Rezultatele căutări pentru: rath

studiu ref combinatia de nutrienti -formula dr Rath de intarire matrice colagen -ceai verde, vitamina c, lizina , prolina

Tipurile IV de metalloproteinaze matrice de colagenază  (MMPs), în special MMP-2 și MMP-9, au fost descoperite că promovează invazia și metastazarea tumorilor maligne.  Degradarea matricei extracelulare (ECM) prin MMP și creșterea expresiei MMP în celulele canceroase și în celulele endoteliale microvasculare tumorale fac ca MMP să fie o țintă atractivă pentru cancer. Concentrată pe un patomechanism comun de creștere și invazie a cancerului, dezintegrarea țesutului conjunctiv, am folosit abordări naturale pentru a crește integritatea și rezistența țesuturilor conjunctive. Folosind principiul sinergiei nutriționale, am dezvoltat un nou amestec de micronutrienți (NM) care conține lizină, prolină, acid ascorbic/vitamina c și extract de ceai verde- egcg.

Acest studiu evaluează potența componentelor EGCG a extractului de ceai verde, în mod independent, comparativ cu cel al NM în modularea modelelor de exprimare a MMP-2 și MMP-9 în patru linii de celule canceroase care exprimă MMP-2, MMP-9 sau ambele. Fibrosarcomul uman (HT-1080), carcinomul hepatocelular (SK-Hep-1), glioblastomul (T-98G), linii celulare de leiomiosarcom uterin (SK-UT-1) cu 10% FBS, penicilină (100 U / ml) și streptomicină (100 mg / ml) în plăci de cultură de țesut cu 24 de godeuri. La confluență apropiată, celulele au fost tratate cu agenți dizolvați în mediu și testate la concentrații indicate în triplicat la fiecare doză. Celulele au fost, de asemenea, tratate cu PMA 100 ng / ml pentru a studia creșterea expresiei MMP-9. Exprimarea MMP a fost evaluată prin zymografia gelatinazei. Celulele de  fibrosarcom și carcinom hepatocelular au exprimat atât MMP-2, cât și MMP-9.Celulele de glioblastom exprimă expresia MMP-9 indusă de MMP-2 și de tratamentul cu PMA. Celulele leimyosarcomului uterin nu au exprimat MMP, ci MMP-9 indusă de PMA. NM a fost cel mai puternic inhibitor dependent de doză pentru MMP, urmat de extractul de ceai verde si EGCG. În concluzie, aceste rezultate sugerează eficiența sporită a nutrienților care lucrează în sinergie pentru a modula căi complexe, cum ar fi expresia MMP.

PMID: 20664983

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20664983

Oncol Rep. 2010 Sep; 24 (3): 747-57.
Efectele comparative ale EGCG, a ceaiului verde și a unui amestec de nutrienți asupra tiparelor exprimării MMP-2 și MMP-9 în liniile de celule canceroase.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Research Institute, Santa Clara, CA 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen -cancer pulmonar

Incidența ridicată a cancerului pulmonar și acțiunea toxică ineficace a abordărilor curente mono și duble cu chimioterapie au ca rezultat supraviețuirea slabă a pacientului. Mai mult, metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt implicate în invazia neoplazică și în metastaze.Bazându-se pe aceasta, autorii au investigat efectul unui amestec micronutrient dietetic (NM) care conține lizină, prolină, arginină, acid ascorbic și extract de ceai verde asupra creșterii tumorale a xenogrefelor A-549 ale carcinomului pulmonar uman la șoarecii niti atimici. În plus, autorii au testat efectul antitumoral in vitro al NM asupra celulelor carcinomului pulmonar A-549 prin măsurarea proliferării celulare prin testul MTT, secreția MMP-2 și -9 prin zymografia gelatinazei și invazia celulară prin Matrigel. Suplimentarea nutritivă a suprimat puternic creșterea tumorilor fără efecte adverse la șoarecii nudi; greutatea tumorii a fost redusă cu 44% (P = .0001) și sarcina tumorală a fost redusă cu 47% (P <.0001) cu suplimente. Zymografia a demonstrat secreția in vitro a MMP-2 de către celulele carcinomului pulmonar uman neinducemată și atât MMP-2 cât și -9 de către celulele tratate cu phorbol 12-myristat 13-acetat (PMA) (200 ng / ml). NM a inhibat secreția ambelor MMP într-o manieră dependentă de doză, cu inhibare totală virtuală la concentrație de 500 microg / ml. Invazia celulelor carcinomului pulmonar uman prin Matrigel a fost semnificativ redusă la 100 ug / ml (64%) și a fost total inhibată la concentrația de NM (P = .01) de 500 microg / ml. Suprimarea creșterii tumorilor pulmonare la șoarecii nudi și inhibarea secreției de MMP și a invaziei Matrigel sugerează că NM poate acționa ca agent anticanceros și ca atare justifică investigații ulterioare.

PMID: 17162651 
DOI: 10.1080 / 01902140601047658

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17162651

Exp Lung Res. 2006 Oct; 32 (9): 441-53.
Efectul antitumor in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare A-549 a cancerului pulmonar.

Informatia autorului

1
 Institutul de Cercetare Dr. Rath, Divizia Cancer , Santa Clara, California 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen

Abstract

Autorii au investigat efectul unui amestec nutritiv (NM) asupra metastazei pulmonare de către celulele melanom B16F0 la șoareci femele C57BL / 6. Șoarecii au fost împărțiți în grupuri egale (de la 1 la 6) și au fost injectați prin vena cozii cu celule B16F0 (grupele 1 până la 4), celule B16FO pretreate cu NM (grupa 5) sau cu soluție salină (grupa 6). Grupurile 1, 3, 4, 5 și 6 au fost hranite cu dieta de control și grupul 2 dieta suplimentată cu 0,5% NM. Grupurile 3 și 4 au primit NM intraperitoneal (IP) și respectiv intravenos (IV). Două săptămâni mai târziu, au fost numărate coloniile metastatice pulmonare. Colonizarea pulmonară a fost redusă cu 63% la șoarecii suplimentați cu dieta NM, cu 86% la șoarecii care au primit NM prin injecții IP și IV și a fost complet inhibata la șoarecii injectați cu celule de melanom pre-tratate cu NM. Aceste rezultate arată că NM este eficient în inhibarea metastazelor celulelor de melanom B16FO.

PMID:  17169857 
DOI: 10.1080 / 01902140601098552

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17169857

Exp Lung Res. 2006 Nov-Dec; 32 (10): 517-30.
Inhibarea metastazelor pulmonare ale celulelor melanom b16fo la șoareci C57BL / 6 printr-un amestec de nutrienți constând din Acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Institutul de Cercetare, Cancer Divizia, Santa Clara, California 95050, SUA.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania – Newsletter Mai – Iunie 2014

EUROPEAN REFERENDUM INITIATIVE
Inițiativa unui Referendum European 22.07.2014
 

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp. Click aici pentru a citi intregul newsletter online.

La sfarsitul lunii Iunie Fundatia Dr Rath a organizat o conferinta la Timisoara cu tema “CANCER: Chimioterapie sau Vitamine?”. Aceasta a fost sustinuta de domnul Paul Anthony Taylor si a avut o participare numeroasa. Multumim voluntarilor si participantilor care si-au adus aportul la succesul conferintei si speram sa organizam evenimente similare si in alte orase ale tarii.

In aceasta editie a newsletter-ului va prezentam cum microelementele nutritive ajuta la reglarea zaharului din sange, ajutand astfel la prevenirea bolii cu cea mai rapida raspandire: diabetul. Articolul il gasiti in sectiuneä “Sănătate naturală”. De asemenea in sectiunea “Politică” putem vedea că un stat inca isi poate impune punctul de vedere in fata companiilor multinationale, Chevron trebuind sa se retraga din Bulgaria din cauza că i s-a refuzat crearea unui cadru legal favorabil exploatarii gazelor de șist.

Cu multe urari de bine
Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

 

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa:
fundatia.dr.rath@gmail.com

Conferinta fundatia RATH

Fundatia Rath(fondata de Dr Matias Rath, cel ce a dezvoltat solutia celulara pentru oprirea raspandiirii cancerelor din tesut, prin intarirea matricii de colagen(mai multe detalii in carte), precum si multe alte solutii naturale la probleme de sanatate, inclusiv una pentru boli de inima impreuna cu dublul castigator premiului Nobel, Dr Linus Pauling, solutie pentru HIV/SIDA)  organizeaza o conferinta pe tema: 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? 

Vedeti si http://www4.dr-rath-foundation.org/
Fundatia de sanatate Dr. Rath Romania 13 martie 2014
 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? – o nouă conferință în Galați și Târgoviște

Image

Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România organizează, la sfârşitul lunii martie o nouă conferinţă ce face parte din campania “Mişcarea Vieţii”, în oraşele Galați – Marți 25 martie 2014 și Târgoviște– Miercuri 26 martie 2014.

Prezentarea va fi susţinută de Paul Anthony Taylor, Directorul executiv al Fundaţiei de Sănătate Dr. Rath.

Conferința va fi tradusă în limba română.

Tema conferinţei:

CANCER: CHIMIOTERAPIE SAU VITAMINE?

Află rezultatele cercetărilor din domeniul sănătăţii naturale care au demonstrat ştiintific faptul că toate mecanismele-cheie care fac din cancer o boală mortală pot fi blocate

Încă de la începutul istoriei, omenirea a fost bântuită de o boală care a rămas esenţialmente incurabilă – cancerul. Timp de aproape un secol, această boală a fost ţinta unei afaceri de investiţii, industria farmaceutică transformând această epidemie într-o afacere în valoare de multe miliarde de dolari.

Rezultatul era previzibil: astăzi, la începutul secolului XXI, cancerul se răspândeşte la scară globală; în cazul celor mai multe tipuri de cancer, rata anuală a mortalităţii este în continuă creştere, iar costurile astronomice ale acestei boli ruinează financiar milioane de bolnavi de cancer, sufocând economia unor întregi naţiuni.

Semnificativ este faptul că, pentru ca omenirea să câștige lupta împotriva cancerului, nu a fost necesară inventarea unor noi abordări de înaltă tehnologie. Descoperirea revoluţionară decisivă în ceea ce priveşte prevenirea eficientă, controlul şi în ultimă instanţă eliminarea cancerului se bazează pe înţelegerea rolului crucial al microelementelor nutritive.

Galați
Marți 25 martie, orele 17.30-19.30
Muzeul de Științe ale Naturii (sala de conferințe) Grădina Botanică, Str. Regiment 11 Siret nr 6A,
Galați

Târgoviște
Miercuri, 26 martie 2014, orele 17.00-19.00
Sala de conferinţe a Casei de Cultură a Sindicatelor, Piața Mihai Viteazu nr. 1, 
Târgoviște

Participarea este gratuită

In atenţia celor care doresc să participe la conferinţă:

Numărul de locuri este limitat. Dacă doriţi să participaţi la conferinţă, vă rugăm să vă înregistraţi până vineri 21 martie trimiţând un scurt mesaj de confirmare, în care menţionaţi conferinţa/oraşul la care veţi participa – conferința din Târgoviște sau conferinţa din Galați – pe adresa de email:

fundatia.dr.rath@gmail.com

Radu Oancea, 
Communication Officer
Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România

Vom rezerva rânduri pentru cei care s-au înregistrat. Persoanele care nu s-au înregistrat dinainte vor fi îndrumate spre locurile rămase disponibile.

Informaţiile despre conferinţă sunt disponibile şi pe site-ul fundaţiei: 
WWW4RO.DR-RATH-FOUNDATION.ORG

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

  

Daca vrei sa te dezabonezi de la newsletter, trimite-ne un email la: 
info.website@dr-rath-foundation.org

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa: 
fundatia.dr.rath@gmail.com

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Stabilizarea pe termen lung a cancerului de colon în stadiul 4 folosind terapia cu dicloroacetat de sodiu DCA

Abstract

Dicloroacetatul de sodiu oral (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, pe baza datelor de la Bonnet et al că DCA poate declanșa apoptoza celulelor canceroase ale plămânului, sânului și creierului. Răspunsul la terapie în studii umane este măsurat prin definiții standard RECIST, care definesc „răspunsul” în funcție de gradul de reducere a tumorii sau de dispariția tumorii la imagistică. Cu toate acestea, Blackburn și colab. Au demonstrat că DCA poate acționa, de asemenea, ca agent citostatic in vitro și in vivo , fără a provoca apoptoza (moarte celulară programată). Este prezentat un caz în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femeie de 57 de ani pentru o perioadă de aproape 4 ani, fără toxicitate gravă. Întrucât istoria naturală a cancerului de colon în stadiul 4 constă într-o evoluție constantă care duce la dizabilitate și moarte, acest caz evidențiază o nouă utilizare a DCA ca agent citostatic cu potențial de menținere a stabilității pe termen lung a cancerului în stadiu avansat.

INTRODUCERE

Medicamentul dicloroacetat de sodiu (DCA) a fost investigat ca o terapie metabolică nouă pentru diferite tipuri de cancer încă din 2007, când Bonnet et al [ 1 ] au publicat un studiu combinat in șobolani in vitro / in vivo care demonstrează eficacitatea DCA în tratarea plămânului uman, sânului și creierului. cancere prin inhibarea piruvatului dehidrogenaza kinazei mitocondriale. Stacpoole și colab. [ 2 – 4 ] au publicat anterior mai multe studii care implică DCA pentru tratamentul acidozei lactice congenitale, care este compus dintr-o colecție de boli mitocondriale moștenite [ 5 ]. Aceste studii au stabilit profilul de siguranță al DCA oral la om. DCA a fost descoperit a fi un medicament sigur, fără toxicitate cardiacă, pulmonară, renală sau măduvă osoasă [ 4 ]. Cel mai grav efect secundar comun constă în neuropatia periferică, care este reversibilă6 ]. Delirul a fost raportat și este reversibil după întreruperea DCA7 ]. Creșterea enzimelor hepatice asimptomatice și reversibile a fost raportată la un procent mic de pacienți3 ]. Lucrările anterioare în acidoza lactică congenitală au permis progresia rapidă a DCA în clinica de cancer. Patru rapoarte au fost publicate acum despre studiile clinice ale cancerului folosind DCA, indicând o recunoaștere din ce în ce mai mare a utilității potențiale a DCA [ 8 – 11 ]. Cu toate acestea, aceste studii care tratează pacienții în stadiu tardiv, au fost în măsură să raporteze doar tratamentul pe perioade relativ scurte de timp.

În lucrarea inițială din 2007 de Bonnet și colab. [ 1 ], a fost raportat că DCA a redus potențialul membranei mitocondriale, rezultând în apoptoză selectivă în celulele canceroase. Mecanismul identificat a fost inhibarea glicolizei aerobe (efectul Warburg) și activarea canalelor ionice de potasiu mitocondriale [ 1 ]. Investigarea ulterioară a DCA a confirmat activitatea anti-cancer în mai multe tipuri de cancer, inclusiv colon [ 12 ], prostată [ 13 ], ovarian [ 14 ], neuroblastom [ 15 ], carcinoid pulmonar [ 16 ], col uterin [ 17 ], endometrial [ 18 ], cololangiocarcinom [ 19 ], sarcom [ 20 ] și limfom cu celule T [ 21 ]. Au fost sugerate și alte acțiuni antineoplastice ale DCA. Acestea includ blocarea angiogenezei [ 22 ], modificări ale expresiei HIF1-α [ 23 ], modificarea regulatorilor de pH V-ATPază și MCT1 și alte regulatoare de supraviețuire a celulelor, cum ar fi PUMA, GLUT1, Bcl2 și p53 [ 24 ]. Cu toate acestea, în căutarea activității citotoxice, multe rapoarte in vitro folosesc concentrații de DCA care este puțin probabil să fie realizate clinic [ 25 ]. Unele studii au utilizat concentrații restrânse și au considerat că DCA este citostatic mai degrabă decât citotoxic, dar capabil să îmbunătățească apoptoza cu alți agenți [ 26 – 28 ]. În raportul cu privire la succesul tratamentului DCA in vivo al cancerului de sân, Sun și colab. [ 26 ] au constatat că DCA este citostatic, inhibând proliferarea fără a crește apoptoza. DCA a fost capabil să reducă semnificativ sarcina metastatică în plămânii șobolanilor într-un model in vivo extrem de metastatic în cancerul de sân. Acest lucru sugerează un nou rol pentru DCA ca agent de stabilizare a cancerului, similar cu o terapie anti-angiogenă. Cu toate acestea, din cunoștința autorilor, nu au fost publicate încă date umane care să susțină utilizarea DCA pentru menținerea pe termen lung a bolii stabile.

Ca urmare a publicării DCA de la Bonnet, la începutul anului 2007, Khan a început utilizarea clinică a DCA pentru a trata pacienții cu cancer cu un prognostic slab sau care nu au reușit să răspundă la terapiile de cancer aprobate. Un protocol de medicamente naturale a fost dezvoltat pentru a aborda toxicitatea neurologică de limitare a dozei, în colaborare cu un medic naturopatic (Andrews). Regimul oral DCA care a fost dezvoltat a inclus trei medicamente naturale acetil L-carnitină [ 29 – 31 ], R-alfa lipoic acid [ 32 – 34 ] și benfotiamină [ 35 – 37 ], în scopul principal de prevenire a neuropatiei. Datele observaționale colectate de la peste 300 de pacienți cu cancer cu boală avansată au relevat beneficii măsurabile ale terapiei DCA în 60% -70% din cazuri. Riscul de neuropatie cu includerea agenților neuroprotectori naturali a fost de aproximativ 20%, cu doze de 20-25 mg / kg pe zi pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână. Creșterea reversibilă a enzimelor hepatice a fost observată la aproximativ 2% la acest grup de pacienți (datele observaționale ale clinicii sunt publicate online pe www.medicorcancer.com ).

Este prezentat un caz de pacient care ilustrează efectele citostatice ale tratamentului oral DCA menținut pe parcursul mai multor ani. Acest pacient a avut un prognostic slab (supraviețuirea mediană de 9-12 luni pentru cancerul colorectal în stadiul 4 folosind chimioterapia paliativă convențională agresivă) [ 38 ]. Pacientul a fost tratat de Khan în cooperare cu medicul naturopatic Andrews, care a elaborat un protocol format din agenți neuroprotectori naturali.

RAPORT DE CAZ

O femeie de 57 de ani a participat la clinica autorului (Khan), în martie 2012, în căutarea terapiei pentru cancerul colorectal metastatic. Pacientul a fost diagnosticat inițial cu cancer rectal la jumătatea anului 2010, când a consultat medicul pentru constipație nouă și dureri de spate scăzute. S-a încercat colonoscopia, dar colonoscopul nu a putut fi avansat din cauza prezenței unei tumori rectale care parțial obstrucționează. Biopsia a confirmat adenocarcinomul colorectal moderat diferențiat. Scanarea computerizată a tomografiei (CT), la momentul respectiv, a demonstrat boala în stadiul 4 cu metastaze hepatice multiple cu diametrul de până la 3 cm, posibile metastaze pulmonare mici și un carcinom rectal inelar care nu a fost ușor măsurat (marginile cancerului au fost greu de diferențiat de cele din jur. țesuturi la tomograf). Pacientul a fost supus unei proceduri de ileostomie buclă pentru a ocoli obstrucția, iar tumora rectală nu a fost excizată. Chirurgia a fost urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab (FOLFIRI + bevacizumab). Inițial pacientul a răspuns la chimioterapie cu o reducere a metastazelor hepatice, o reducere a leziunii rectale primare și o reducere a markerului antigen carcinoembryonic (CEA) din sânge de la 260,9 ng / mL înainte de chimio la 3,5 ng / mL chiar înainte de inițierea terapiei DCA . Răspunsul la chimio a atins un platou. În momentul în care pacientul a fost prezentat la clinica autorului, chimioterapia a cauzat reducerea minimă a bolii și, în esență, a menținut doar stabilitatea.

Pacientul a fost anterior sănătos și a avut un istoric de fumat de 20 de ani. Ea a consumat alcool din când în când. A existat un istoric familial pozitiv de cancer de colon și cancer gastric. Medicamentele au inclus chimioterapia în curs de desfășurare descrisă, clisme/ enemas cu peroxid de hidrogen, vitamina C orală, vitamina D orală ocazională, hidromorfon cu eliberare de timp 32 mg de două ori pe zi și hidromorfon cu acțiune scurtă de 2-4 mg pe cale orală, după cum este necesar pentru durerea „descoperită”. Nu au existat alergii. Ancheta funcțională a scos la iveală unele dureri ale gurii legate de chimioterapia în curs de desfășurare, diaree ușoară (așteptată cu o ileostomie) și sângerare rectală intermitentă ușoară. Au apărut dureri în zona inferioară a spatelui și dureri sacrale până la 6 din 10 intensitate și durere ușoară cu vârful drept la umăr, exacerbată de chimioterapie (simțită a fi dureri legate de metastaze hepatice).

Deoarece chimioterapia era încă eficientă, iar pacientul nu a avut efecte secundare grave, abordarea inițială a fost aceea de a sprijini terapia existentă a pacientului, nu de a o înlocui. Un plan integrator a fost realizat în cooperare cu un medic naturopat (Andrews). Planul a constat în adăugarea de doză mare de vitamina D orală la 10000 unități internaționale pe zi, o schimbare de vitamina C orală la vitamina C 50 g intravenos ( iv .)!!! Săptămânal și adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA) 3000 mg iv . (49 mg / kg) săptămânal (producător: Tokyo Chemical Industry, Statele Unite). Pentru a reduce riscul de reacții adverse DCA, au fost prescrise 3 suplimente naturale: acid alfa lipoic (racemic) 500 mg iv . cu fiecare doză DCA, acid R-alfa lipoic oral 150 mg de 3 ori pe zi, acetil L-carnitină orală 500 mg de 3 ori pe zi și benfotiamină orală 80 mg de două ori pe zi. Infuziile au fost planificate în jurul perfuziilor de chimioterapie (separate cu cel puțin 2 zile de chimioterapie) pentru a evita orice potențial amestec sau interacțiuni medicamentoase. Acidul lipoic nu a fost administrat în zilele de chimioterapie, sau în termen de 1 zi înainte sau după chimioterapie, deoarece este un antioxidant puternic și are potențialul de a reduce eficacitatea chimioterapiei. Terapia integrativă a început în martie 2012. Nu s-au observat reacții adverse, astfel încât DCA a fost crescut la 4000 mg iv . (66 mg / kg) săptămânal. Singurul efect secundar observat la doza mai mare de DCA a fost sedarea ușoară după perfuzie.

S-a adăugat metformină orală pentru a ajuta la sensibilizarea cancerului la chimioterapie, începând cu 500 mg oral o dată pe zi, cu titrare de până la 500 mg de 3 ori pe zi [ 39 ]. Pregabalina a fost adăugată pentru a ajuta la combaterea durerii sacrale neuropatice (începută 50 mg pe zi, titrată până la 50 mg de 3 ori pe zi). Efectele secundare chimioterapice includ greață și vărsături (înainte de inițierea metforminei), iar metformina a fost omisă în zilele în care pacientul s-a simțit rău pentru a preveni toxicitatea potențială, în cazul în care pacientul se deshidratează.

Au fost obținute teste de sânge de referință de rutină, inclusiv număr complet de celule, panou metabolic standard, enzime hepatice și bilirubină (tabelul ( tabelul 1).1 ). A fost disponibilă o scanare CT de bază, care a fost efectuată cu 2 luni înainte de inițierea terapiei integrative cu DCA.

tabelul 1

Panou de sânge înainte de terapia cu dicloroacetat de sodiu

Test de sange Valoare Unități Interval normal
Hemoglobină 131 g / l 115-155
Numărul de celule albe 6.5 × 10 9 / L 4.0-11.0
trombocitele 202 × 10 9 / L 145-400
Glucoză 5.9 mmol / l 2,6-7,0
Uree 6.5 mmol / l 2.5-8.1
Creatinina 64 pmol / L 50-100
Calciu 2,38 mmol / l 2,20-2,65
Albumină 43 g / l 35-52
Bilirubina 15 pmol / L <23
Sodiu 140 mmol / l 136-146
Potasiu 4.2 mmol / l 3.7-5.4
Clorură 102 mmol / l 95-108
Fosfataza alcalină 186 1 U / L 35-122
LDH 167 U / L 110-215
GGT 364 1 U / L <36
AST 33 1 U / L <31
ALT 31 U / L <36
1 Indică o valoare anormală. LDH: Lactat dehidrogenază; GGT: Gamut glutamil transferaza; AST: Aspartat aminotransferaza; ALT: Alanina aminotransferază.

 

După 4 luni de terapie integrativă descrisă, a fost efectuată o nouă scanare CT (Figura (Figura 1),1 ), care a fost raportată ca „stabilă și neschimbată”, dar nu s-au dat măsurători. S-a observat o constatare incidentală a unei pietre la fiere (stabilă și de la scanarea anterioară). Pacientul a devenit frustrat că nu a fost observată nicio îmbunătățire și nu au fost indicate măsurători detaliate în raportul CT. S-a încercat obținerea unei tomografii cu emisie de pozitron pentru a clarifica tumorile vii și necrotice, dar finanțarea guvernamentală nu a putut fi obținută și pacientul a refuzat să plătească privat pentru scanare.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este WJCC-4-336-g001.jpg

Scane tomografice computerizate abdominale după 4 luni de terapie integrativă cu dicloroacetat de sodiu, 5-fluorouracil și medicamente naturale. Sunt prezentate trei felii cu diferite metastaze hepatice măsurabile. A: 23 mm × 33 mm metastaze hepatice; B: metastaze hepatice cu diametrul de 15 mm; C: 11,2 mm × 25 mm metastaze hepatice.

 

După câteva discuții, pacientul a ales să continue terapia și să obțină viitoare tomografii la un alt spital. Până în septembrie 2012, au fost observate efecte secundare în creștere a chimioterapiei, inclusiv oboseală, greață și vărsături. O nouă scanare CT a relevat că toate leziunile hepatice au fost „mai mici sau nu mai au fost identificate”. Cea mai mare reducere a tumorii a fost de doar 2 mm (cu toate acestea, leziunea de 2,5 cm în segmentul hepatic 4a a fost redusă la 2,3 cm). Nu au fost identificate leziuni noi.

După examinarea tomografiei, pacientul a decis să întrerupă chimioterapia, precum și bevacizumab și metformina. DCA iv . a continuat și doza a fost crescută la 4500 mg iv . săptămânal. Greață și vărsături rezolvate. Durerea a rămas sub control. O nouă scanare CT a fost obținută după 3 luni, care a demonstrat o tumoră rectală reziduală cu strictura și încărcare fecală proximală (neschimbată) și „metastaze hepatice, neschimbate în mod semnificativ”. Pacientul a raportat o amorțeală ușoară a degetelor și a degetelor de la picioare. A existat o creștere suplimentară a creșterilor enzimatice hepatice asimptomatice (tabelul ( tabelul 2 ). 2 ). Ambele au fost diagnosticate ca reacții adverse DCA. În timpul terapiei până în acest moment, CEA a arătat fluctuații ușoare, dar a fost considerat general stabil (Figura ( Figura 2 )).

tabel 2

Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, ianuarie 2013

Test de sange Valoare Unități Interval normal
Hemoglobină 134 g / l 115-155
Numărul de celule albe 5.1 × 10 9 / L 4.0-11.0
trombocitele 142 1 × 10 9 / L 145-400
Glucoză 5.5 mmol / l 2,6-7,0
Uree 4.1 mmol / l 2.5-8.1
Creatinina 57 pmol / L 50-100
Calciu 2,24 mmol / l 2,20-2,65
Albumină 39 g / l 35-52
Bilirubina 11 pmol / L <23
Sodiu 140 mmol / l 136-146
Potasiu 4.2 mmol / l 3.7-5.4
Clorură 106 mmol / l 95-108
Fosfataza alcalină 267 1 U / L 35-122
LDH 183 U / L 110-215
GGT 837 1 U / L <36
AST 104 1 U / L <31
ALT 100 U / L <36
1 Indică o valoare anormală. LDH: Lactat dehidrogenază; GGT: Gamut glutamil transferaza; AST: Aspartat aminotransferaza; ALT: Alanina aminotransferază.
Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este WJCC-4-336-g002.jpg

Graficul antigenului carcinoembryonic, pe parcursul terapiei. CEA: antigen carcinoembryonic.

Terapia DCA a fost întreruptă timp de 3 luni pentru a permite rezolvarea efectelor secundare DCA. În acest timp, au fost administrate numai terapii naturale (prescrise de Andrews). Acetil L-carnitina, benfotiamina și acidul alfa lipoic au fost continuate să accelereze recuperarea neuropatiei DCA. S-au adăugat curcumină orală [ 40 ] și honokiol (extract de arbore de magnolie) în încercarea de a menține controlul cancerului [ 41 ]. În perioada în care DCA a fost oprită, CEA a crescut de la 4.1 la 5.1 ng / ml (Figura ( Figura 2 ). 2 ). Neuropatia ușoară DCA s-a rezolvat și enzimele hepatice au început să se îmbunătățească.

Până în martie 2013, din cauza îngrijorării cu privire la costul terapiei cu perfuzie, s-a decis începerea terapiei cu DCA oral. O nouă scanare CT de bază a demonstrat o creștere de 1 mm a unei leziuni a markerului segmentului hepatic 7 și o creștere de 1 mm a unui ganglion limfatic aortocaval, dar a fost raportată ca „aspect stabil al colonului” și „metastaze hepatice stabile”.

DCA oral a fost inițiat la o doză de 500 mg (8,2 mg / kg) de două ori pe zi și au fost continuate suplimente neuroprotectoare constând în acetil L-carnitină orală, benfotiamină și acid R-alfa lipoic. Suplimentele au fost administrate continuu, iar DCA a fost administrat pe un ciclu de 2 săptămâni / 1 săptămână.

În decembrie 2013, medicația pentru durere a fost tranziționată de la hidromorphone la metadonă 10 mg de 3 ori pe zi, pentru simplitate, control îmbunătățit al durerii și economii de costuri.

Pacientul a continuat acest regim cu scanări CT periodice la fiecare 3 până la 6 luni. Pacientul a devenit mai puțin conform cu testarea sângelui regulat din cauza unui program de lucru ocupat. Ea a rămas extrem de funcțională (nivelul 1 ECOG) cu neuropatie cronică ușoară DCA care a fost controlată și nu a afectat funcția ei zilnică. S-a făcut o încercare de creștere a DCA la 500 mg de 3 ori pe zi, dar aceasta a dus la creșterea semnificativă a enzimelor hepatice asimptomatice și la creșterea neuropatiei. Ca urmare, o doză de DCA de 500 mg de două ori pe zi a fost reluată după o scurtă întrerupere a terapiei.

Scanările CT continuă au evidențiat o boală stabilă (Figura Figura 3),3 ), fără să apară leziuni noi. În general, CEA nu a fost modificată semnificativ de la inițierea terapiei DCA (CEA de 3,5 la începutul terapiei DCA, la CEA de 3,7 după aproape 4 ani de terapie). Panoul de sânge general a fost, de asemenea, favorabil la nota de 3 ani (tabelul tabelul3 ) 3 ) și după nota de 4 ani (tabel ( tabelul 4 ).

Tabelul 3

Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, mai 2015

Test de sange Valoare Unități Interval normal
Hemoglobină 134 g / l 115-155
Numărul de celule albe 7.7 × 10 9 / L 4.0-11.0
trombocitele 173 × 10 9 / L 145-400
Glucoză 5.3 mmol / l 2,6-7,0
Uree 5.1 mmol / l 2.5-8.1
Creatinina 70 pmol / L 50-100
Calciu 2,37 mmol / l 2,20-2,65
Albumină g / l 35-52
Bilirubina 8 pmol / L <23
Sodiu 144 mmol / l 136-146
Potasiu 4.1 mmol / l 3.7-5.4
Clorură 104 mmol / l 95-108
Fosfataza alcalină U / L 35-122
LDH 174 U / L 110-215
GGT 156 1 U / L <36
AST 30 U / L <31
ALT 25 U / L <36
1 Indică o valoare anormală. LDH: Lactat dehidrogenază; GGT: Gamut glutamil transferaza; AST: Aspartat aminotransferaza; ALT: Alanina aminotransferază.
Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este WJCC-4-336-g003.jpg

Scanarea tomografică computerizată abdominală după 3 luni suplimentare de terapie integrativă (dicloroacetat de sodiu + 5-fluorouracil + medicamente naturale), urmată de aproape 4 ani de dicloroacetat de sodiu fără terapii conventionale de cancer convenționale. Scanările demonstrează absența creșterii cancerului și absența metastazelor hepatice noi. Sunt prezentate aceleași felii ca în Figura 11 . A: 11,3 mm × 27,5 mm metastaze hepatice; B: Nu există metastaze vizibile; C: Nu există metastaze vizibile.

Tabelul 4

Panou de sânge în timpul terapiei cu dicloroacetat de sodiu, aprilie 2016

Test de sange Valoare Unități Interval normal
Hemoglobină 133 g / l 115-155
Numărul de celule albe 5.2 × 10 9 / L 4.0-11.0
trombocitele 155 × 10 9 / L 145-400
Glucoză mmol / l 2,6-7,0
Uree 4.9 mmol / l 2.5-8.1
Creatinina pmol / L 50-100
Calciu 2,39 mmol / l 2,20-2,65
Albumină 42 g / l 35-52
Bilirubina 9 pmol / L <23
Sodiu 142 mmol / l 136-146
Potasiu 4 mmol / l 3.7-5.4
Clorură 102 mmol / l 95-108
Fosfataza alcalină 101 U / L 35-122
LDH 156 U / L 110-215
GGT 149 1 U / L <36
AST 30 U / L <31
ALT 28 U / L <36
1 Indică o valoare anormală. LDH: Lactat dehidrogenază; GGT: Gamut glutamil transferaza; AST: Aspartat aminotransferaza; ALT: Alanina aminotransferază.

 

În rezumat, după ce a primit chimioterapie convențională pentru aproximativ 18 m, pacientul a primit terapie DCA intravenoasă cu chimioterapie concomitentă pentru aproximativ 6 luni, urmată de terapie DCA intravenoasă și orală, fără tratament terapeutic convențional de cancer timp de aproape 4 ani. În timpul tratamentului cu DCA oral, pacientul a prezentat boli stabile prin scanări CT și boală stabilă prin măsurarea markerului tumoral CEA. De asemenea, a fost stabilă din punct de vedere clinic, fără escaladarea dozei de metadonă, menținerea funcției ECOG nivel 1, neuropatie ușoară stabilă DCA și a fost capabilă să își deruleze propria viata cu succes.

DISCUŢIE

Acest caz de terapie DCA la un pacient cu cancer avansat de colon în stadiul 4 demonstrează o boală stabilă pe termen lung, conform criteriilor clinice, biochimice și radiologice. Durata stabilității în timpul DCA fără alte chimioterapii active este în prezent de 46 de luni (aproape 4 ani), cu un timp de supraviețuire de la diagnosticul inițial al cancerului colorectal în stadiul 4 de 6 ani. Pe baza evaluării statisticilor cancerului SEER a Institutului Național de Cancer 1975-2011, rata de supraviețuire relativă de 5 ani pentru femeile diagnosticate cu cancer de colon / rect în stadiul IV a fost de 14,4% ( http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/ ) . Deși nu se poate concluziona definitiv că DCA a fost eficientă, supraviețuirea pe această durată de timp în absența chimioterapiei în curs de desfășurare ar fi de o probabilitate relativ scăzută. Efectele citostatice, mai degrabă decât efectele citotoxice ale DCA asupra colorectalului și a altor celule canceroase au fost raportate și susțin această constatare clinică [ 23 , 27 , 42 – 44 ]. Până în prezent pacienta rămâne bine din punct de vedere clinic și rămâne pe terapie cu DCA.

Pe lângă menținerea unei boli stabile, acest caz demonstrează tolerabilitatea DCA orală la un pacient cu cancer pentru perioade de timp mult mai lungi decât cele raportate în prezent din studiile clinice publicate la pacienții cu cancer. Chu și colab. [ 11 ] au raportat la 24 de pacienți tratați pentru o perioadă medie de 2 luni, fie 6,25, fie 12,5 mg / kg BID, pe DCA orală continuă, fără suplimente neuroprotectoare. Ei au ajuns la concluzia că doza recomandată în faza 2 a fost de 6,25 mg / kg BID (12,5 mg / kg pe zi), fiind necesară monitorizarea atentă a neuropatiei. Dunbar et al [ 9 ] au recomandat 5 mg / kg BID ca o doză inițială pentru majoritatea pacienților, cu studiul lor administrând 4, 8 sau 12,5 mg / kg BID continuu (timp mediu pe DCA 34 zile), de asemenea, fără suplimente neuroprotectoare. Pacientul din acest raport a luat 500 mg BID, echivalentul a 8,2 mg / kg BID, 2 săptămâni / 1 săptămână off, dar nu a putut tolera această doză de trei ori pe zi (total 25 mg / kg pe zi). Dunbar et al [ 9 ] sugerează că genotiparea pentru polimorfisme în GSTZ1 , enzima metabolizantă DCA din ficat, care este inactivată cu utilizarea continuă a DCA [ 45 ], ar trebui să fie luată în considerare în determinarea dozei inițiale pentru pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare alte lucrări pentru a aduna un număr convingător de genotipuri și date privind toleranța la doză. Un studiu clinic al DCA la mai mulți pacienți cu mielom este în prezent în curs de a contribui la acest grup de date (Australia New Zealand Clinical Trials Register # ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au ). Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina regimul de dozare optimă pentru tratamentul acut sau cronic maxim tolerabil cu DCA și, într-adevăr, ce doză este necesară pentru eficacitate.

Cazul prezentat indică DCA are o mare promisiune ca terapie pentru cancer. Pacientul a obținut un beneficiu semnificativ din terapia ei, cu efecte secundare ușoare și fără toxicitate hematologică, cardiacă, pulmonară sau renală. S-a observat o oarecare toxicitate hepatică (tabelul (tabelul ),2 ), care a fost ușor gestionat prin întreruperea terapiei DCA urmată de ajustarea dozei. A fost raportată o neurotoxicitate periferică ușoară reversibilă. Terapiile naturale care au fost combinate cu DCA (acetil L-carnitină, acid alfa lipoic și benfotiamina) au asistat pacientul cu reducerea efectelor secundare, dar nu se știe că funcționează ca terapii pentru cancer.

În urma acestei scrieri, nu există studii clinice active care să investigheze utilizarea umană a DCA ca agent citostatic. Datorită faptului că DCA nu are brevet, strângerea de fonduri adecvate pentru susținerea unor încercări umane la scară largă este o provocare serioasă. Se speră că acest caz care exemplifică beneficiile DCA oral va stimula investigarea clinică ulterioară.

Pe baza experienței noastre clinice, combinate cu publicațiile existente, terapia DCA off-label este o opțiune pentru pacienții cu tratamente convenționale disponibile limitate, odată ce înțeleg și acceptă riscurile și beneficiile terapiei. Acest raport de caz arată că, chiar și în boala în stadiu avansat, DCA are potențialul de a prelungi viața fără a afecta calitatea vieții unui pacient, în comparație cu chimioterapia cu efectele sale secundare debilitante frecvente sau compromisul funcției fiziologice. Având în vedere costurile rezonabile și toxicitatea modestă, DCA merită investigații suplimentare.

MULȚUMIRI

Autorii doresc să-i mulțumească dr. Humaira Khan pentru asistență și, de asemenea, pacientului pentru susținerea și consimțământul său pentru a-și publica cazul.

COMENTARII

Caracteristicile carcasei

Pacientul feminin de 57 de ani a prezentat constipație și dureri de spate inferioare.

Diagnostic clinic

Pacientul a fost diagnosticat cu un cancer rectal obstrucțional parțial.

Diagnosticul de laborator

Marcator crescut al tumorilor antigenului carcinoembryonic.

Diagnostic imagistic

Masa rectala observata pe colonoscopie.

Diagnostic patologic

Adenocarcinom colorectal moderat diferențiat.

Tratament

Ileostomie de buclă urmată de chimioterapie constând din 5-fluorouracil, irinotecan, leucovorină și bevacizumab, apoi adăugarea de dicloroacetat de sodiu (DCA), apoi DCA fără chimio timp de aproape 4 ani.

Rapoarte conexe

Rapoartele computerizate de scanare a tomografiei demonstrează reducerea cancerului cu chimioterapie combinată + DCA, apoi boală stabilă timp de aproape 4 ani cu DCA și fără chimio.

Explicație la termen

DCA: Dicloroacetat de sodiu; RECIST: Criterii de evaluare a răspunsului pentru tumorile solide; ECOG: grup de oncologie cooperativă estică; SEER: supraveghere, epidemiologie și rezultate finale.

Experiențe și lecții

DCA nu este doar un medicament pro-apoptotic, dar poate acționa, de asemenea, ca un agent citostatic și, prin urmare, poate realiza stabilizarea pe termen lung a cancerului avansat, fără efecte secundare grave, așa cum este ilustrat de acest caz de cancer rectal.

Peer-review

DCA, sarea de sodiu a dicloroacetatului, este un compus chimic ieftin, care a arătat un potențial clar ca tratament alternativ pentru cancer, care a fost utilizat într-o serie de studii cu persoane care suferă de cancer cerebral sau glioblastom. Acesta este un raport de caz bine scris în care terapia DCA orală a dus la stabilizarea tumorii a cancerului de colon în stadiul 4 la o femelă de 57 de ani, pentru o perioadă de peste 3 ani, fără toxicitate gravă. Acest raport acoperă ceea ce promite. Autorii fac o treabă solidă de a explica elementele de bază ale terapiei DCA și rolul acesteia în diferite tipuri de tumori. Alături de adăugarea mecanismelor de acțiune împotriva celulelor canceroase și potențialului terapeutic al DCA, autorii oferă o resursă bună pentru cititorii care nu sunt familiarizați cu terapia DCA, dar oferă și detalii.

Note de subsol

Declarația comitetului de revizuire instituțional: Nu se aplică

Declarație de consimțământ în cunoștință de cauză: Pacientul descris în acest manuscris și-a dat consimțământul pentru a publica cazul în mod anonim.

Declarație de conflict de interese: Unul dintre autorii (Khan) administrează terapia cu dicloroacetat pentru pacienții cu cancer prin Centrele de Cancer Medicor la un cost și fără profit. Clinica este deținută de un membru al familiei acestui autor. Ceilalți autori nu au nimic de dezvăluit.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Tip de specialitate: Medicină, cercetare și experimentare

Țara de origine: Australia

Clasificarea raportului de evaluare inter pares

Grad A (Excelent): 0

Grad B (Foarte bine): B, B

Grad C (Bun): 0

Gradul D (corect): D

Grad E (sărac): 0

Evaluarea inter pares a început: 3 mai 2016

Prima decizie: 17 iunie 2016

Articol în presă: 8 august 2016

P- Reviewer: Lakatos PL, Song J, Zhu YL S- Editor: Ji FF L- Editor: A E- Editor: Wu HL

Referințe

1. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, și colab. Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 : 37–51. PubMed ] Google Scholar ]
2. Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Rolul dicloroacetatului în tratamentul bolilor mitocondriale genetice. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60 : 1478–1487. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat. Pediatrie. 2008; 121 : e1223 – e1228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN și colab. Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii. Pediatrie. 2006; 117 : 1519–1531. PubMed ] Google Scholar ]
5. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 : 126–135. PubMed ] Google Scholar ]
6. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, și colab. Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat. Neurologie. 2006; 66 : 324–330. PubMed ] Google Scholar ]
7. Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Encefalopatie severă și polineuropatie indusă de dicloroacetat. J Neurol. 2010; 257 : 2099–2100. PubMed ] Google Scholar ]
8. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D și colab. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat. Sci Transl Med. 2010; 2 : 31ra34. PubMed ] Google Scholar ]
9. Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, Langaee T, Lew A, Forder JR, Shuster JJ, Wagner DA, Stacpoole PW. Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente. Investiți noi medicamente. 2014; 32 : 452–464. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Garon EB, Christofk HR, Hosmer W, Britten CD, Bahng A, Crabtree MJ, Hong CS, Kamranpour N, Pitts S, Kabbinavar F, și colab. Dicloroacetatul trebuie luat în considerare cu chimioterapia pe bază de platină în tumorile hipoxice, mai degrabă decât ca un singur agent în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J Cancer Res Clin Oncol. 2014; 140 : 443–452. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Chu QS, Sangha R, Spratlin J, Vos LJ, Mackey JR, McEwan AJ, Venner P, Michelakis ED. O fază I marcată deschis, cu un singur braț, escaladarea dozei, studiu de dicloroacetat (DCA) la pacienții cu tumori solide avansate. Investiți noi medicamente. 2015; 33 : 603–610. PubMed ] Google Scholar ]
12. Madhok BM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG. Dicloroacetatul induce apoptoza și arestarea ciclului celular în celulele canceroase colorectale. Br J Rac. 2010; 102 : 1746–1752. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Cao W, Yacoub S, Shiverick KT, Namiki K, Sakai Y, Porvasnik S, Urbanek C, Rosser CJ. Dicloroacetatul (DCA) sensibilizează atât celulele canceroase de prostată Bcl-2, cât și cele care exprimă in vitro la radiații. Prostată. 2008; 68 : 1223–1231. PubMed ] Google Scholar ]
14. Saed GM, Fletcher NM, Jiang ZL, Abu-Soud HM, Diamond MP. Dicloroacetatul induce apoptoza celulelor canceroase ovariene epiteliale printr-un mecanism care implică modularea stresului oxidativ. Reprod. Sci. 2011; 18 : 1253–1261. PubMed ] Google Scholar ]
15. Vella S, Conti M, Tasso R, Cancedda R, Pagano A. Dicloroacetatul inhibă creșterea neuroblastomului acționând în mod specific împotriva celulelor maligne nediferențiate. Int J Rac. 2012; 130 : 1484–1493. PubMed ] Google Scholar ]
16. Fiebiger W, Olszewski U, Ulsperger E, Geissler K, Hamilton G. Citotoxicitatea in vitro a noilor medicamente pe bază de platină și a dicloroacetatului împotriva liniilor de celule carcinoide pulmonare. Clin Transl Oncol. 2011; 13 : 43–49. PubMed ] Google Scholar ]
17. Liu D, Liu S, Jing X, Li X, Li W, Huang Y. Necroza carcinomului cervical prin dicloroacetat eliberat de covorașele poliactidice electrospunctale. Biomateriale. 2012; 33 : 4362–4369. PubMed ] Google Scholar ]
18. Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Dicloroacetatul induce apoptoza în celulele canceroase endometriale. Gynecol Oncol. 2008; 109 : 394–402. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-tratamentul dicloroacetatului, omeprazolului și tamoxifenului au prezentat un efect antiproliferativ sinergic asupra tumorilor maligne: experimente in vivo și un raport de caz. Hepatogastroenterology. 2012; 59 : 994–996. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sorokina LV, Pyatchanina TV, Didenko GV, Kaplia AA, Khyzhnyak SV. Influența dicloroacetatului de sodiu asupra proceselor oxidative din sarcom 37. Exp Oncol. 2011; 33 : 216–221. PubMed ] Google Scholar ]
21. Kumar A, Kant S, Singh SM. Mecanisme moleculare noi de acțiune antitumorală a dicloroacetatului împotriva limfomului celulelor T: Implicarea metabolizării modificate a glucozei, a homeostaziei pH-ului și a reglării supraviețuirii celulare. Chem Biol Interact. 2012; 199 : 29–37. PubMed ] Google Scholar ]
22. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer. Oncogene. 2013; 32 : 1638–1650. PubMed ] Google Scholar ]
23. Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Dicloroacetatul de sodiu (DCA) reduce apoptoza în hipoxia tumorală colorectală. Cancer Lett. 2010; 297 : 75–83. PubMed ] Google Scholar ]
24. Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. Efecte in vitro ale dicloroacetatului și CO2 asupra celulelor hipoxice HeLa. Anticancer Res. 2009; 29 : 4579–4588. PubMed ] Google Scholar ]
25. Kankotia S, Stacpoole PW. Dicloroacetat și cancer: casă nouă pentru un medicament orfan? Biochim Biophys Acta. 2014; 1846 : 617–629. PubMed ] Google Scholar ]
26. Sun RC, Board PG, Blackburn AC. Direcționarea metabolismului cu trioxid de arsen și dicloroacetat în celulele canceroase ale sânului. Mol Cancer. 2011; 10 : 142. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială. Int J Rac. 2010; 127 : 2510–2519. PubMed ] Google Scholar ]
28. Gang BP, Dilda PJ, Hogg PJ, Blackburn AC. Vizarea a două aspecte ale metabolismului în tratamentul cancerului de sân. Cancer Biol Ther. 2014; 15 : 1533–1541. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. De Grandis D. Acetil-L-carnitină pentru tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire scurtă. Droguri CNS. 2007; 21 Supliment 1 : 39–43; discuție 45-46. PubMed ] Google Scholar ]
30. Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crinò L. Un studiu pilot asupra efectului acetil-L-carnitinei în neuropatia periferică indusă de paclitaxel și cisplatină. Tumori. 2005; 91 : 135–138. PubMed ] Google Scholar ]
31. Evans JD, Jacobs TF, Evans EW. Rolul acetil-L-carnitinei în tratamentul neuropatiei periferice diabetice. Ann Farmacoterapie. 2008; 42 : 1686–1691. PubMed ] Google Scholar ]
32. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatie periferică simptomatică la pacienții cu diabet: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 : 456279. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Liu F, Zhang Y, Yang M, Liu B, Shen YD, Jia WP, Xiang KS. Efectul curativ al acidului alfa-lipoic asupra neuropatiei periferice la diabetul de tip 2: un studiu clinic. Zhonghua Yixue Zazhi. 2007; 87 : 2706-2709. PubMed ] Google Scholar ]
34. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA. Tratamentul neuropatiei periferice diabetice simptomatice cu acidul alfa-lipoic anti-oxidant. Un test controlat randomizat multicentric de 3 săptămâni (studiu ALADIN) Diabetologia. 1995; 38 : 1425–1433. PubMed ] Google Scholar ]
35. Winkler G, Kempler P. Pathomecanismul neuropatiei diabetice: fundal al terapiei orientate spre patogeneză. Orv Hetil. 2010; 151 : 971–981. PubMed ] Google Scholar ]
36. Ang CD, Alviar MJ, Dans AL, Bautista-Velez GG, Villaruz-Sulit MV, Tan JJ, Co HU, Bautista MR, Roxas AA. Vitamina B pentru tratarea neuropatiei periferice. Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD004573. PubMed ] Google Scholar ]
37. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Eficacitatea diferitelor regimuri de dozare de benfotiamină în tratamentul neuropatiei diabetice dureroase. Arzneimittelforschung. 1999; 49 : 220–224. PubMed ] Google Scholar ]
38. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, și colab. Terapia inițială cu FOLFOXIRI și bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2014; 371 : 1609–1618. PubMed ] Google Scholar ]
39. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem ale cancerului și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisiunea. Cancer Res. 2009; 69 : 7507–7511. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. stresul reticulului. Apoptoza. 2013; 18 : 1391–1402. PubMed ] Google Scholar ]
41. Wynn ML, Consul N, Merajver SD, Schnell S. Introducerea efectelor Honokiolului pe calea de semnalizare Notch în SW480 Celulele cancerului de colon. Informarea cancerului. 2014; 13 : 1–12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Delaney LM, Ho N, Morrison J, Farias NR, Mosser DD, Coomber BL. Dicloroacetatul afectează proliferarea, dar nu supraviețuirea celulelor canceroase colorectale umane. Apoptoza. 2015; 20 : 63–74. PubMed ] Google Scholar ]
43. Sun RC, Fadia M, Dahlstrom JE, Parish CR, Board PG, Blackburn AC. Reversarea fenotipului glicolitic de către dicloroacetat inhibă creșterea metastatică a cancerului de sân în cancer și în vitro și in vivo. Tratamentul cu cancerul de sân. 2010; 120 : 253–260. PubMed ] Google Scholar ]
44. Sánchez-Aragó M, Chamorro M, Cuezva JM. Selectarea celulelor canceroase cu mitocondrii reprimate declanseaza progresia cancerului de colon. Carcinogeneza. 2010; 31 : 567–576. PubMed ] Google Scholar ]
45. Tzeng HF, Blackburn AC, Board PG, Anders MW. Inactivarea polimorfismului și a speciilor dependente de glutationa transferază zeta prin dicloroacetat. Chem Res Toxicol. 2000; 13 : 231–236. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Mondial al Cazurilor Clinice sunt furnizate aici, prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5067498/?report=classic

Siguranța și rezultatul tratamentului melanomului metastatic folosind 3-bromopiruvat (3-BP): o revizuire concisă a literaturii și studiu de caz

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un nou, promițător agent alchilant anticancer, cu mai multe funcții notabile. Pe lângă inhibarea enzimelor cheie ale glicolizei incluzând hexokinază II și lactat dehidrogenază (LDH), 3BP inhibă, de asemenea, selectiv fosforilarea oxidativă mitocondrială, angiogeneza și producerea de energie în celulele canceroase. Mai mult, 3BP induce producerea de peroxid de hidrogen în celulele canceroase (efect de stres oxidativ) și concurează cu substratul LDH piruvat și lactat.

Există un singur studiu clinic uman publicat care arată că 3BP a fost eficient în tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar. 

LDH este o măsură bună pentru evaluarea tumorii și prezice rezultatul tratamentului mai bine decât prezența unei mase tumorale reziduale. Conform efectului Warburg, LDH este responsabil de sinteza lactatului, care facilitează supraviețuirea celulelor canceroase, progresia, agresivitatea, metastaza și angiogeneza. Lactatul produs prin activitatea LDH alimentează populațiile de celule aerobe din tumorile prin simbioză metabolică.

În melanom, cel mai mortal cancer de piele, moartea celulelor necrotice a indus 3BP în celulele sensibile, în timp ce conținutul ridicat de glutation (GSH) a făcut ca alte celule de melanom să fie rezistente la 3BP. Utilizarea concomitentă a unui depletor/ terminator de GSH cu 3BP a dus la celule de melanom rezistente ucise. Supraviețuirea pacienților cu melanom a fost asociată invers cu niveluri ridicate de LDH în ser, care a fost raportat a fi foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate. Aici, raportăm un bărbat de 28 de ani prezentat cu melanom metastatic în stadiul IV care afectează spatele, pleura stângă și plămânul. Boala a provocat distrugerea totală a plămânului stâng și un nivel ridicat de LDH seric (4.283 U / L). După aprobarea comitetului de etică și consimțământul scris al pacientului, pacientul a primit perfuzii intravenoase 3BP (1-2,2 mg / kg), dar efectul anticancer a fost minim, așa cum este indicat de un nivel seric ridicat de LDH. Acest lucru s-ar fi putut datora conținutului mare de GSH tumoral. La combinarea paracetamolului oral, care epuizează GSH tumoral, cu tratament 3BP, nivelul seric de LDH a scăzut maxim. Deși o perfuzie intravenoasă lentă de 3BP părea să aibă o citotoxicitate minimă, eficacitatea sa anticancer prin această metodă de administrare a fost scăzută. Aceasta s-a datorat, probabil, conținutului mare de GSH tumoral, care a fost crescut după utilizarea concomitentă a paracetamolului depletor GSH. Dacă eficacitatea anticanceră a 3BP este mai mică decât se aștepta, combinația cu paracetamol poate fi necesară pentru sensibilizarea celulelor canceroase la efectele induse de 3BP.

Melanomul metastatic, cel mai mortal cancer de piele, este rezistent la modalitățile actuale de tratament. Alimentarea cu energie a melanomului este derivată din oxidarea glucozei (glicoliză) în centrul tumorii și fosforilarea oxidativă la periferia tumorii [1] , [2] . Cu toate acestea, inhibarea glicolizei este suficientă pentru a limita energia livrată melanomului prin ambele căi, deoarece oxidarea glucozei produce cantități enorme de lactat per efect Warburg [3] . Lactatul rezultat este utilizat pentru a alimenta fosforilarea oxidativă la periferia tumorii într-un fenomen numit simbioză metabolică [1] , [2] ( figura 1A ). Celulele melanomului prezintă efectul Warburg, deoarece folosesc mai mult glucoză și produc mai mult lactat decât melanocitele normale [4] . Lactatul induce acidoza microorganismului celulelor canceroase și creează un microambient toxic pentru celulele canceroase normale și susceptibile. Pe de altă parte, celulele canceroase care pot supraviețui acestui microambient nefavorabil prospera [5] , facilitând progresiv malignitatea și metastazarea ( figura 1A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g001.jpg

Glicoliza și simbioza metabolică în cancerul și metastaza melanomului.

A, 3-bromopiruvat (3BP) vizează pași critici în biologia celulelor canceroase. Glicoliza este principala sursă de energie în celulele canceroase. Producția de lactat care apare prin acest proces oferă multe beneficii pentru celulele canceroase. 3BP este un analog structural al piruvatului și al lactatului și poate fi privit ca un antimetabolit. B, beneficii pe bază de lactat în celulele canceroase. Lactatul poate ajuta fosforilarea oxidativă în unele porțiuni aerobice ale celulelor canceroase și prezintă beneficii importante asupra celulelor canceroase.

Interesant este faptul că lactatul mediază reacțiile inflamatorii [6] , îmbunătățește angiogeneza [7] și este asociat cu scăderea supraviețuirii pacientului, chimiresistența, radiorezistența și scăderea imunității împotriva cancerului [8] ( Figura 1A ). „Lactatul este oglinda și motorul malignității” [9] , facilitând supraviețuirea, progresia și metastazarea celulelor canceroase [8] . Formarea lactatelor este ultima etapă a glicolizei în celulele canceroase și este catalizată de lactat dehidrogenază (LDH). LDH a fost raportat ca fiind cel mai semnificativ marker pentru progresia melanomului și este inclus în sistemul american de stadializare a melanomului Comitetului american pentru cancer (AJCC): pacienții cu LDH ridicat sunt diagnosticați cu melanom M1c în stadiul IV [10] . Sa raportat că nivelul LDH seric a fost foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate [11] .

3-Bromopiruvatul (3BP) este un analog piruvat și lactat ( Figura 1B ) care a arătat activitate antitumorală împotriva unui număr de cancere. 3BP a fost raportat pentru a induce moartea celulelor necrotice în celulele de melanom sensibile [12] și a scădea viabilitatea celulelor limfoblastice acute (TUL) de leucemie acută din copilărie rezistente la glucocorticoizi [13] . Recent, 3BP a fost raportat pentru a trata neuroblastomul agresiv [14] , precum și gliomul și glioblastomul [15] . El Sayed și colab . [15] a raportat că 3BP a exercitat efecte anti-gliom puternice prin epuizarea surselor de energie a celulelor gliomului și inducerea stresului oxidativ. Există un singur studiu clinic publicat care arată eficacitatea 3BP ca agent anticancer și, în cadrul acestui studiu, a fost utilizat pentru tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar uman (HCC) [16] . 3BP a fost administrat prin intermediul chimioembolizării arteriale transcatetere și prin moartea celulelor necrotice induse în țesutul tumoral, după cum se dovedește prin tomografie computerizată cu emisie de pozitron (PET-CT) [16] . Într-adevăr, 3BP a fost raportat la eradicarea HCC [17] . Selectivitatea 3BP față de țesutul cancerului a fost remarcată în mai multe studii [15] , [17] , [18] . 3BP a fost, de asemenea, raportat a fi mai puțin toxic pentru celulele normale atât in vitro, cât și in vivo [15] , [17] , [19] .

3BP are mai multe mecanisme anticanceroase. Este un puternic inhibitor al angiogenezei [20] și al transportatorilor de casete care leagă ATP-ul, care efluxează medicamente chimioterapice și provoacă chimiresistență [19] . Mai mult, 3BP inhibă enzimele cheie implicate în glicoliză, incluzând hexokinază II [17] , gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază [21] și LDH [22] . El Sayed și colab . [23] a raportat că 3BP antagonizează efectele lactatului și piruvatului. În plus, 3BP a fost raportat pentru a inhiba fosforilarea oxidativă [16] și a induce moartea celulelor canceroase prin generarea peroxidului de hidrogen și provocarea stresului oxidativ [15] . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora potențialul 3BP ca agent anticancer care exploatează efectul Warburg și vizează căile energetice critice în celulele canceroase. Informațiile obținute din astfel de lucrări pot fi utile pentru dezvoltarea viitoare a 3BP ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer.

Tratamentele bazate pe o mai bună înțelegere a biologiei melanomului pot fi promițătoare. Raportăm un bărbat în vârstă de 28 de ani, cu melanom metastatic în stadiul IV, care a primit perfuzii intravenoase de 3BP cu efect limitat. Cu toate acestea, combinarea 3BP cu un inhibitor oral al glutationului (GSH) a produs un răspuns mai bun. Combinarea 3BP cu paracetamolul poate fi necesară atunci când răspunsul inițial la 3BP nu este satisfăcător. Aici, ne oferim experiența cu acest caz, examinăm concis literatura de specialitate și discutăm direcții viitoare importante.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 28 de ani, care cântărește 60 kg, s-a prezentat pentru prima dată cu o masă grea, nedureroasă în antebrațul stâng, în ianuarie 2012 și a fost admis la Sohag Cancer Institute. Un sondaj a fost colectat din masă pentru biopsie, iar histopatologia a indicat melanomul ( figura 2A ). Masa a fost excizată chirurgical, iar pacientul a fost externat la 2 săptămâni de la internare. Urmărirea periodică se făcea lunar.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g002.jpg

Melanom metastatic la nivelul plămânului și al peretelui toracic.

A, histopatologia melanomului primar. Secțiunea colorată cu hematoxilină și eozină arată infiltrarea țesutului subcutanat prin foi de melanocite atipice cu nucleoli proeminenți (cap de săgeată) și mitoză anormală (săgeată). Măririle sunt 100 × pentru diapozitivul principal și 400 × pentru inserție. B, cicatricea rămasă după excizia melanomului primar. Tumora primară de melanom se prezintă ca o masă tare (1 cm × 1 cm) în partea superioară a aspectului frontal al antebrațului stâng. Masa a fost de consistență dură, de culoare roșiatică închisă (cu variație de culoare) și prezintă asimetrie cu margini neregulate. CF, melanom metastatic la peretele toracic stâng. C, masiv metastatic bombat prin peretele toracic stâng pentru care a fost administrată radioterapie locală. D, tomografia computerizată (CT) arată distrugerea totală a plămânului stâng cauzată de melanomul metastatic. E, radiografia toracică arată că plămânul drept este cruțat, în timp ce plămânul stâng este total distrus. F, scanarea CT arată că o masă tumorală metastatică circulară imensă ocupă o parte majoră a plămânului stâng.

În iulie 2012, a apărut o recidivă locală, în care a fost simțit un nodul progresiv dur în antebrațul stâng, la locul masei excizate ( Figura 2B ). De asemenea, pacientul a prezentat dureri în spate și peretele toracic stâng. Scanele cu radiografie toracică și tomografia computerizată (CT) au evidențiat o masă pleurală stângă în creștere progresivă care a provocat distrugerea unei porțiuni largi a plămânului stâng, ceea ce a dus la prăbușirea acesteia ( figurile 2C – F ) și trecerea inimii spre partea dreaptă ( dextrocardia). Pacientul a fost tratat cu bifosfonați. Durerea în peretele toracic și în spate a fost intolerabilă, iar pacientul a fost tratat cu medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (ibuprofen și diclofenac), care nu au fost suficiente pentru gestionarea durerii. Pe măsură ce masa de la peretele toracic stâng a continuat să crească, o masă metastatică puternică (5 cm × 3 cm) bombată în afara peretelui toracic ( figura 2C ). Radioterapia locală, care a presupus o doză totală de 25 Gy, administrată în fracții 5-Gy, 5 zile pe săptămână, folosind un accelerator liniar, a fost aplicată la masa bombată.

Pacientul a solicitat consultanță medicală la Departamentul de Oncologie Medicală și Medicină Nucleară din Facultatea de Medicină din Sohag, la Universitatea Sohag (Egipt) și a fost internat pe 13 septembrie 2012. Imediat după internare, evaluarea inițială a relevat că avea dispnee, ortopnee, hipotensiune (BP) , 90/60 mmHg), anorexie, anasarca generalizată (în principal edem nutritiv), deplasare spre dreapta a bătăii apicale cardiace (dextrocardie), masă metastatică bombată prin peretele toracic stâng și regiuni dureroase peste peretele pieptului stâng și spate. Evaluarea de laborator a confirmat hipoxalbuminemia, hipoproteinemia și anemia, împreună cu funcțiile renale și hepatice normale. Întregul plămân stâng al pacientului a fost distrus de metastaza pulmonară, pe scanare CT ( Figurile 2C-F ), fără intrare de aer pe partea stângă. Astfel, pacientul a fost menținut pe masă de oxigen atunci când a fost necesar. Evaluarea radiologică a evidențiat plămânul stâng prăbușit, revărsat pleural pe partea stângă și masă metastatică pe peretele toracic stâng provocând deplasarea mediastinului spre dreapta. Aspiratia ghidata cu ultrasunografie nu a reusit sa elimine lichidul si putin din efuziunea hemoragica a fost aspirata. Nu a fost utilizat tubul intercostal. Pacientul nu a primit tratament legat de melanom, dar a primit tratament de susținere sub formă de infuzie albumină umană fără sare, diuretice, tonice, analgezice nesteroidiene, agenți hemostatici (de exemplu, capron) și o unitate de sânge proaspăt prin transfuzie. .

Pacientul a solicitat tratament cu noi linii de chimioterapie pentru starea lui actuală și a fost în consecință informat despre 3BP, inclusiv mecanismul său de acțiune și posibilele reacții adverse. După ce a primit aprobarea de la Comitetul de Etică al Facultății de Medicină din Sohag și consimțământul scris al pacientului conform Declarației de la Helsinki, tratamentul utilizând 3BP a fost planificat în doze terapeutice sigure, scăzute, pe baza rapoartelor anterioare și a studiilor publicate ale 3BP [15] , [16] , [18] , [24] , [25] . Planul terapeutic a fost conceput pentru a beneficia în siguranță pacientul începând cu cea mai mică doză posibilă, care ar fi administrat prin perfuzie intravenoasă de picurare. Această nouă cale pentru administrarea 3BP fracționează doza calculată. Aceasta poate fi mai sigură decât injecția intra-arterială directă a unei doze de bolus, despre care s-a raportat că în mod eficient, cu o toxicitate minimă, se tratează tumorile hepatice implantate la iepuri [25] . O modificare suplimentară a dozei a fost luată în considerare siguranța tratamentului și tolerabilitatea.

Starea generală a pacientului a fost corectă, cu excepția anasarcei ușoare până la moderate, care a fost parțial ameliorată cu albumină și diuretice fără sare. De asemenea, pacientul a menținut o cantitate bună de urină. În urma tratamentului, pacientul a avut funcții renale și hepatice normale, fără ortopnee sau dispnee. Nivelul LDH seric a fost testat înainte și în timpul tratamentului cu 3BP folosind un analizator Beckman Coulter AU prin intermediul laboratorului automat de patologie clinică din Spitalul Universitar Sohag (Egipt). Înainte de tratament, nivelul seric al LDH a fost ridicat, ceea ce reflectă rata ridicată de glicoliză și metabolismul energetic în tumoră și țesutul metastatic [26] . Urmărirea nivelului seric de LDH a răspuns la un tratament planificat cu 3BP.

Prima perfuzie de 3BP a fost administrată pe 18 septembrie 2012. Pe baza intervalului de dozare de 3BP la om (2-3,5 mg / kg corp) raportat recent de Ko et al . [16] , pacientul a primit 3BP în doză de 1 mg / kg, adăugată la 500 ml glucoză (5%), prin perfuzie intravenoasă cu picurare lentă timp de 2 ore ( Figura 3A ).Tratamentul a fost tolerat, fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate. Membrii echipei de tratament au participat alături de pacient în timpul perfuziei 3BP și au fost disponibile măsuri pentru tratamentul de urgență. Singurul eveniment advers a fost o senzație de arsură ușoară până la moderată la locul perfuziei, care a scăzut la încetinirea vitezei de perfuzie. Nu au fost întâlnite flebite, reacții inflamatorii locale sau reacții alergice. La sfârșitul perfuziei, pacientul era într-o stare generală bună, culcat confortabil în pat și putând să stea, să stea și să meargă. S-a dus la toaletă și apetitul i s-a îmbunătățit.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g003.jpg

Tratamentul cu 3BP (perfuzie intravenoasă).

A, doze de tratament date pacientului. Tratamentul B, 3BP a determinat o scădere moderată a nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, un predictor metabolic al energiei celulelor canceroase. Nivelul LDH seric a scăzut maxim la combinarea paracetamolului și 3BP.

A doua zi, rezultatele au fost promițătoare, întrucât LDH a scăzut moderat de la 4.283 U / L la 3.126 U / L ( Figura 3B ). Atât funcțiile renale, cât și cele hepatice au fost normale ( figura 4 ). Nu au fost înregistrate anomalii metabolice în ceea ce privește gazele arteriale, glucoza serică sau acidul uric seric. Analizele sângelui a fost în indici normali, fără a avea dovezi de anemie hemolitică ( Figura 5 ). Obiceiurile intestinale au fost normale după tratament cu 3BP. Durerea la peretele pieptului stâng și la spate a fost controlată cu un plasture cutanat trans-cutanic duragesic (fentanil).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g004.jpg

3BP nu este toxic pentru funcțiile hepatice sau renale.

A, alanina transaminazei (ALT) se află în raza normală cu tratament cu 3BP (poate apărea o creștere ușoară). B, transaminază aspartată serică (AST) prezintă creșteri moderate cu tratament cu 3BP. C, bilirubina serică se încadrează în intervalul normal cu tratament 3BP. D, albumina serică nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. E, proteina serică este în limitele normale cu tratament 3BP. F, raportul seric de albumină / globulină (A / G) nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. G, creatinina serică se situează în intervalul normal cu tratamentul 3BP. H, uree serică se situează în intervalul normal cu tratament 3BP (poate apărea o creștere moderată).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g005.jpg

3BP nu afectează nivelul glucozei serice sau parametrii hematologici.

Tratamentul A, 3BP nu provoacă hipoglicemie. B, numărul eritrocitelor nu este afectat de tratamentul 3BP. Tratamentul C, 3BP nu provoacă trombocitopenie. Tratamentul D, 3BP nu provoacă leucopenie (leucocitoza s-ar putea datora infecției toracice intercurente). E, nivelul hemoglobinei nu este afectat de tratamentul 3BP.

 

Patru zile mai târziu, nivelul seric al LDH a început să crească din nou și a ajuns la 4.353 U / L.

Pacientul a primit o a doua doză de 3BP – de data aceasta, 1 mg / kg adăugat la 500 ml soluție salină normală (0,9%) a fost admis prin intermediul perfuziei intravenoase prin picurare peste 3 ore. Tratamentul a fost tolerat, iar pacientul a avut senzații de arsură la locul perfuziei comparativ cu prima dată, deoarece rata de perfuzie a fost mai mică. Nu a existat flebita sau anafilaxia.

În următoarele 10 zile, pacientul a primit 6 doze de 3BP (1,5-2,2 mg / kg adăugate la 500 ml soluție salină normală, administrate prin perfuzie intravenoasă prin picurare) ( figura 3A ). Toate evaluările de laborator au evidențiat funcții hepatice și renale normale ( figura 4 ), fără tulburări hematologice, cum ar fi neutopenie sau anemie hemolitică ( figura 5 ). Starea generală a pacientului a fost stabilă la tratamentul cu 3BP. Nivelul LDH seric a fost în jur de jumătate din nivelul inițial la prezentare, dar nu a scăzut la nivelul normal ( Figura 3B ).

Pe 5 octombrie 2012, pacientul a început tratamentul cu paracetamol, un epuizant GSH sigur [27]  [32] , sub formă de comprimate orale, de 500 mg administrate de două ori la fiecare 8 ore timp de 3 zile consecutive. Până a doua zi, pacientul a primit tratament 3BP (2,2 mg / kg adăugat la 500 ml de soluție salină normală, administrat prin perfuzie intravenoasă prin picurare lentă timp de 3 ore timp de 3 zile consecutive), care a fost tolerat fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate.

Urmărirea clinică a relevat un răspuns bun la tratament, astfel cum este evidențiat de o scădere a durerii cu plasture dermice durabile și de o îmbunătățire moderată a apetitului. Edemul ușor al membrelor inferioare a persistat și a fost controlat cu diuretice. Funcțiile renale și hepatice au fost în limitele normale. A fost o scădere accentuată a nivelului seric de LDH până la 1.809 U / L (7 octombrie), 58 U / L (8 octombrie) și 12 U / L (9 octombrie) ( Figura 3B ). Tratamentul a fost oprit, iar pacientul era într-o stare corectă, în afară de o infecție toracică intercurentă și de edem ușor până la moderat al membrelor inferioare.

Infecția toracică se manifestă cu febră, tuse și tulburări respiratorii (dispnee). Examenul toracic a arătat că nu a existat nicio intrare de aer pe partea stângă a pieptului din cauza distrugerii anterioare consemnate. Analiza completa de sânge a evidențiat leucocitoză moderată ( Figura 5D ) și neutrofilie, în concordanță cu infecția. Pneumonia bacteriană a fost considerată în lumina imunocompromisului din cauza malignității și a hipoproteinemiei borderline, iar pacientul a primit injecție intravenoasă de antibiotice adecvate cu spectru larg. Tensiunea arterială a pacientului a fost de 90/60 mmHg, iar funcțiile renale și hepatice au fost normale ( figura 4 ). Hipoxalbuminemia și hipoproteinemia au fost persistente, în mare parte datorită anorexiei și deficienței nutriționale.

Pacientul a avut încă dureri în regiunea din spate și peretele toracic stâng în punctele metastatice, iar acest lucru a fost controlat cu plasture transdermic duragesic. Edemul la ambele membre inferioare a fost moderat sub tratament cu diuretice (cu o bună ieșire de urină). A doua zi, s-a observat febră, tuse, detresă respiratorie și scăderea intrării aerului pe partea dreaptă și s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Edemul membrelor inferioare a persistat și scăderea producției de urină. Din cauza restricției de fluid, pacientul a primit perfuzie de dopamină la unitatea de terapie intensivă, unde tensiunea arterială a crescut la 100/60 mmHg. Producția de urină a crescut și urina proaspătă a fost anulată într-un sac de colectare a urinei. Ficatul și funcțiile renale au fost normale. Evaluarea ecocardiografică a evidențiat o masă metastatică în peretele ventriculului stâng (2,5 cm × 2,5 cm) împreună cu revărsat pericardic moderat. Diagnosticul a fost tamponadă cardiacă iminentă, care poate fi fost secundară metastazelor care a mișcat inima spre dreapta, precum și hipoproteinemie nutrițională. În general, mișcarea cardiacă a fost normală. Pacientul a fost menținut la tratamentul cu antibiotice, dopamină, dobutamină și diuretice în unitatea de terapie intensivă. Edemul la membrele inferioare a scăzut treptat, iar tensiunea arterială a fost stabilă la 100/60 mmHg.

Leucocitoza ( Figura 5D ) și neutrofilia absolută au crescut în ciuda antibioticelor cu spectru larg. Testele funcției hepatice, incluzând transaminază alanină serică (ALT) ( figura 4A ) au fost în intervalul normal, cu o ușoară creștere a transaminazei aspartate serice (AST) ( figura 4B ). În plus, bilirubina serică ( figura 4C ) a fost în limitele normale. Testele funcției renale, cum ar fi creatinina serică ( Figura 4G ) au fost în limita normală, cu o creștere moderată a ureei serice ( Figura 4H ). Pacientul era în suferință respiratorie și hipoxemia a fost evidentă. Pacientul a murit din cauza hipoxemiei pe 12 octombrie 2012.

Discuţie

LDH seric, un parametru bun pentru evaluarea tumorilor, cum ar fi melanomul, este superior prezenței unei mase tumorale reziduale pentru a prezice rezultatul tratamentului. Direcționarea glicolizei și a efectului Warburg cu agenți precum 3BP privează celulele melanomului de energia necesară supraviețuirii, proliferării și metastazelor.

Interesant este că nivelul LDH seric reflectă activitatea energetică metabolică a celulelor canceroase în interiorul masei tumorale, ceea ce poate fi un indicator mai sensibil al activității tumorii decât dimensiunea tumorii. Măsurarea timpurie a nivelului seric de LDH a fost raportată a fi utilă în identificarea răspunsului la chimioterapie. De exemplu, în leucemia pediatrică, nivelurile mai mari de LDH în ALL au fost asociate cu un număr mare de leucocite și celule blastice. În tumorile solide pediatrice, nivelurile ridicate de LDH au fost asociate cu întinderea masei tumorale și stadiul bolii [33] . Mai mult, LDH-A contribuie la dezvoltarea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie [34] . În melanom, LDH este un marker metabolic pentru a detecta progresia și a prezice prognosticul în stadiul IV al bolii [35] . Atunci când se discută despre efectele anticancerigene ale 3BP, estimarea nivelului de LDH seric ca răspuns la tratament este critică, deoarece 3BP este un analog structural atât la lactat cât și la piruvat. Lactatul produs prin activitatea combustibililor LDH în populațiile aerobe din tumorile prin simbioză metabolică ( Figura 1A ) [1] .

Combinând 3BP cu lactat sau piruvat, substraturi de LDH, viabilitatea celulelor canceroase protejate, ceea ce sugerează că 3BP este un antagonist pentru lactat și piruvat. 3BP a fost raportat să concureze cu piruvatul pentru LDH [36] . Mai mult, acesta poate fi transportat în interiorul celulelor canceroase prin intermediul transportorului piruvat-lactat (transportoare monocarboxilate). Reglarea actualizată a acestor transportori duce la o absorbție crescută de 3BP în celulele tumorale [37] . Astfel, 3BP inhibă LDH prin concurența cu substraturile sale [22] .

Paracetamolul (acetaminofen, N-acetil para-amino-fenol) este utilizat pe scară largă în practica pediatrică și la adulți. Paracetamolul este un depletor al GSH și este mai sigur decât acidul salicilic acetilic (aspirina, Aspegic) ca antipiretic, deoarece Aspegic poate induce sindromul Rey [27] . Paracetamolul este tolerat în doze mari [28] . Într-adevăr, nu a existat o creștere a toxicității hepatice la pacienții alcoolici cărora li s-a administrat doza terapeutică maximă de paracetamol (4 g / zi) [29] . Lipsa scăderii maxime a nivelului seric de LDH cu 3BP s-ar putea datora conținutului mare de GSH celular, adică conținutul ridicat de tumori de GSH poate inhiba efectele anticancerigene induse de 3BP. Atunci când paracetamolul depletor GSH a fost utilizat cu 3BP, LDH a scăzut dramatic. În special, această scădere nu s-a datorat inhibării de LDH seric mediată de 3BP, fapt dovedit de lipsa unei scăderi maxime a nivelului seric de LDH doar cu 3BP. Scăderea maximă a LDH la tratamentul combinat a confirmat că GSH tumorală a fost antagonistă la moartea celulelor melanomului indusă de 3BP. Acest lucru ar putea indica o închidere a glicolizei în celulele melanomului și semnalează vindecarea metabolică a melanomului metastatic. În mod similar, Qin și colab . [12] a raportat că unele celule de melanom au fost rezistente la 3BP datorită conținutului lor celular ridicat de GSH, un antioxidant și inhibitor al 3BP. Epuizarea GSH în melanom folosind L-Butionina sulfoximină (BSO), un inhibitor selectiv al biosintezei GSH, celule de melanom rezistente sensibilizate la 3BP și moartea celulelor necrotice induse. Astfel, atunci când răspunsul inițial la tratamentul cu 3BP este slab, poate fi indicat să se combine un depletor GSH cu 3BP.

BSO este un alt consumator de GSH care a fost studiat in vitro, dar care nu a fost studiat la om; paracetamolul este mai sigur decât BSO pentru uz uman. Interesant este că paracetamolul a inhibat creșterea și scăderea dimensiunii tumorii la modelele experimentale [30] . Celulele melanomului care folosesc enzima tirozinază au folosit paracetamolul ca substrat pentru tirozinază. În plus, paracetamolul a omorât celulele melanomului prin epuizarea GSH, creșterea nivelului reactiv al speciilor de oxigen și inducerea toxicității mitocondriale [31] . Paracetamolul a fost, de asemenea, raportat recent că crește activitatea LDH [38]. Combinarea paracetamolului cu 3BP pare promițătoare, deoarece 3BP țintește celulele canceroase în multe puncte. Recent am raportat că 3BP vizează brațul energetic, brațul metastatic (sinteza hialuronanului pe calea acidului uronic) și brațul mitotic al malignității (sinteza ADN), pe lângă țintirea fosfohexose izomerazei, un factor de motilitate autocrină [39] .

În cazul raportat aici, 3BP neformulată (Sigma, SUA) a fost administrată prin perfuzie intravenoasă lentă pentru a minimiza eventualele reacții adverse. Această abordare a fost tolerabilă cu o toxicitate minimă. Starea pacientului a fost stabilă sub tratament de susținere. 3BP și paracetamol au fost administrate atunci când starea pacientului și investigațiile de laborator au fost stabile. O supraveghere medicală atentă a fost oferită în orice moment și nu a fost administrat niciun tratament (cu excepția tratamentului de susținere) atunci când au fost prezente afecțiuni acute. Funcțiile renale normale, funcțiile hepatice și indicii hematologici în timpul tratamentului pot indica faptul că 3BP este un agent anticancer sigur. Creșterea moderată a ureei serice s-ar putea datora antibioticelor administrate pentru infecții toracice severe, stare de infecție sau 3BP.

concluzii

3BP poate fi privit ca un antimetabolit, fiind un analog structural al piruvatului și al lactatului, care poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă lentă cu toxicitate hepatică, renală și hematologică minimă. Eficacitatea anticanceră a 3BP poate fi antagonizată de conținutul mare de GSH tumoral, dar poate fi potențată la administrarea concomitentă a depletorilor de GSH, cum ar fi paracetamolul. Sunt recomandate viitoarele studii clinice care utilizează 3BP ca agent anti-melanom și ca agent anticancer general. Atunci când efectul anticancer al 3BP trebuie să fie potențat, se poate lua în considerare combinația cu paracetamolul.

 

Recunoasteri

Suntem recunoscători bibliotecarilor din biblioteca Facultății de Medicină din Sohag, Universitatea Sohag, Egipt, pentru furnizarea de facilități de bibliotecă care au ajutat la scrierea acestei lucrări.

Referințe

1. Nakajima EC, Van Houten B. Simbioză metabolică în cancer: refocarea lentilelor Warburg. Mol Carcinog. 2012; 52 : 329–337. PubMed ] Google Scholar ]
2. Ho J, de Moura MB, Lin Y și colab. Importanța glicolizei și a fosforilării oxidative în melanomul avansat. Mol Cancer. 2012; 11 : 76–88. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
4. Scott DA, Richardson AD, Filipp FV și colab. Profilul metabolic comparativ al profilului de linii celulare de melanom: dincolo de efectul Warburg. J Biol Chem. 2011; 286 : 42626–42634. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă ridicată? Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 891–899. PubMed ] Google Scholar ]
6. Shime H, Yabu M, Akazawa T și colab. Acidul lactic secretat de tumoră favorizează calea proinflamatoare IL-23 / IL-17. J Immunol. 2008; 180 : 7175–7183. PubMed ] Google Scholar ]
7. Végran F, Boidot R, Michiels C și colab. Fluxul de lactat prin transportorul monocarboxilat de celule endoteliale MCT1 susține o cale NF-κB / IL-8 care conduce angiogeneza tumorală. Cancer Res. 2011; 71 : 2550–2560. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W. Lactat: un actor cheie metabolic în cancer. Cancer Res. 2011; 71 : 6921–6925. PubMed ] Google Scholar ]
9. Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactat: oglindă și motor al malignității tumorii. Semin Radiat Oncol. 2004; 14 : 267–274. PubMed ] Google Scholar ]
10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ și colab. Versiunea finală a stadiului și clasificării melanomului AJCC din 2009. J Clin Oncol. 2009; 27 : 6199–6206. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E și colab. Corelația LDH cu supraviețuirea în melanomul avansat din două studii mari, randomizate (Oblimersen GM301 și EORTC 18951), Eur J Cancer. 2009; 45 : 1807–1814. PubMed ] Google Scholar ]
12. Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare de melanom sensibile. Biochem Biophys Res Comun. 2010; 396 : 495–500. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hulleman E, Kazemier KM, Holleman A și colab. Inhibarea glicolizei modulează rezistența prednisolonului în celulele leucemiei limfoblastice acute. Sânge. 2009; 113 : 2014–2021. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Matsushita K, Uchida K, Saigusa S și colab. Inhibitori ai glicolizei ca o potențială opțiune terapeutică pentru tratarea neuroblastomului agresiv care exprimă GLUT1. J Pediatr Surg. 2012; 47 : 1323–1330. PubMed ] Google Scholar ]
15. El Sayed SM, Abou El-Magd RM, Shishido Y și colab. Terapia genică D-aminoacid oxidaza sensibilizează celulele gliomului la efectul antiglicolitic al 3-brmopiruvatului. Cancer Gene Gene. 2012; 19 : 1–18. PubMed ] Google Scholar ]
16. Ko YH, Verhoeven HA, Lee MJ și colab. Un studiu translațional „raport de caz” pe 3-bromopiruvat („blocant de energie”) al moleculei mici (3BP) ca agent anticancer puternic: de la bancă la pat. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 163–170. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ko YH, Smith BL, Wang Y și colab. Cancere avansate: eradicarea în toate cazurile, folosind terapia cu 3 bromopiruvate pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 324 : 269–275. PubMed ] Google Scholar ]
18. Buijs M, Vossen JA, Geschwind JF și colab. Specificitatea activității anti-glicolitice a 3-bromopiruvatului confirmată prin absorbția de FDG la un model de șobolan de cancer de sân. Investiți noi medicamente. 2009; 27 : 120–123. PubMed ] Google Scholar ]
19. Nakano A, Tsuji D, Miki H și colab. Inhibiția glicolizei inactivează transportatorii ABC pentru a restabili sensibilitatea la medicamente în celulele maligne. Plus unu. 2011; 6 : 1-10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. Stresul oxidativ indus de aminoacizii D, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, care prezintă efecte puternice anticancerigene. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 513–523. PubMed ] Google Scholar ]
21. Barnard JP, Reynafarje B, Pedersen PL. Catabolism cu glucoză în tripanozomii africani. Dovadă că etapa terminală este catalizată de un transportor cu piruvat, capabil să faciliteze absorbția de analogi toxici. J Biol Chem. 1993; 268 : 3654–3661. PubMed ] Google Scholar ]
22. Mulet C, Lederer F. Bromopyruvate ca etichetă de afinitate pentru drojdia de panificator flavocytochrome b2. Studiul cinetic al reacției de inactivare. Eur J Biochem. 1977; 73 : 443–447. PubMed ] Google Scholar ]
23. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, sinergizează cu citratul și exercită noi efecte anti-gliom. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 61–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Vali M, Liapi E, Kowalski J, și colab. Terapia intraarterială cu un nou inhibitor puternic al metabolismului tumorii (3-bromopiruvat): identificarea dozei terapeutice și metoda de injecție la un model animal de cancer la ficat. Radiol J Vasc Interv. 2007; 18 : 95–101. PubMed ] Google Scholar ]
25. Geschwind JF, Ko YH, Torbenson MS și colab. Noua terapie pentru cancerul hepatic: injecție intraarterială directă a unui puternic inhibitor al producției de ATP. Cancer Res. 2002; 62 : 3909–1313. PubMed ] Google Scholar ]
26. Magrath IT. Tratamentul limfoamelor pediatrice: paradigme de plagiat? Ann Oncol. 1997; 1 : 7–14. PubMed ] Google Scholar ]
27. McCullough HN. Acetaminofen și ibuprofen în tratarea febrei și dureri ușoare până la moderate la copii. Sănătatea copilului pediatru. 1998; 3 : 246–250. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Gregoire N, Hovsepian L, Gualano V și colab. Siguranța și farmacocinetica paracetamolului după administrarea intravenoasă de 5 g în primele 24 de ore cu o doză inițială de 2 g. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81 : 401–405. PubMed ] Google Scholar ]
29. Kuffner EK, Dart RC. Utilizarea acetaminofenului la pacienții care beau alcool: dovezi ale studiului actual. Am J Manag Care. 2001; 7 : 592–596. PubMed ] Google Scholar ]
30. Vad NM, Yount G, Moore D și colab. Mecanismul biochimic al acetaminofenului (APAP) induce toxicitate în liniile celulare de melanom. J Pharm Sci. 2009; 98 : 1409–2525. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Vad NM, Kudugunti SK, Graber D și colab. Eficacitatea acetaminofenului la șoarecii C57BL / 6 purtători de melanom B16-F0. Int J Oncol. 2009; 35 : 193–204. PubMed ] Google Scholar ]
32. Wolchok JD, Williams L, Pinto JT și colab. Procesul de faza I cu administrare de paracetamol în doză mare și de carmustină, cu melanom metastatic. Melanom Rez. 2003; 13 : 189–196. PubMed ] Google Scholar ]
33. Al-Saadoon EA, Al-Naama LM, Hassan JK. Activitate serică de lactat dehidrogenază (LDH) la copiii cu boli maligne. Bahrain Med Bull. 2003; 25 : 1–5. Academic Google ]
34. Zhao Y, Butler EB, Tan M. Metodologia metabolismului celular pentru îmbunătățirea terapeuticii cancerului. Moarte celulară Dis. 2013; 4 : 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Bánfalvi T, Edesné MB, Gergye M și colab. Markeri de laborator ai progresiei melanomului. Magy Onkol. 2003; 47 : 89–104. PubMed ] Google Scholar ]
36. Dell’Antone P. Obiectivele 3-bromopiruvatului, un agent anticancer, care se epuizează în energie. Med Chem. 2009; 5 : 491–416. PubMed ] Google Scholar ]
37. Fang J, Quinones QJ, Holman TL și colab. Transportor monocarboxilat legat cu H + (MCT1 / SLC16A1): o potențială țintă terapeutică pentru neuroblastom cu risc ridicat. Mol Farmacol. 2006; 70 : 2108-2115. PubMed ] Google Scholar ]
38. Olaleye MT, Akinmoladun AC, Ogunboye AA și colab. Activitatea antioxidantă și proprietatea hepatoprotectoare a extractelor de frunze de Boerhaavia diffusa Linn împotriva afectării hepatice provocate de acetaminofen la șobolani. Food Chem Toxicol. 2010; 48 : 2200-2205. PubMed ] Google Scholar ]
39. El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA și colab. Efectul Warburg crește starea ROS în stare de echilibru în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticancerigene ale 3-bromopiruvatului prin antagonizarea efectului Warburg) Med Ipotezele. 2013; 81 : 866–870. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Chinezesc de Cancer sunt furnizate aici, prin amabilitatea BioMed Central

Melatonina, un agent anti-cancer de servicii complete: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor

Abstract

Există dovezi foarte credibile că melatonina atenuează cancerul în fazele de inițiere, progresie și metastază. În multe cazuri, au fost propuse mecanisme moleculare care stau la baza acestor acțiuni inhibitoare. Ceea ce este mai degrabă perplex, este numărul mare de procese prin care se presupune că melatonina restricționează dezvoltarea și creșterea cancerului. Aceste acțiuni diverse sugerează că ceea ce este observat este doar epifenomene ale unei acțiuni fundamentale mai fundamentale ale melatoninei care rămâne de dezvăluit. Unele dintre acțiunile de arestare a melatoninei asupra cancerului sunt mediate în mod clar de receptorii membranei, în timp ce altele sunt independente de receptorii membranei și implică acțiuni intracelulare directe ale acestei molecule distribuite ubicuit. Deși accentul cercetării asupra melatoninei / cancerului a fost pus pe rolul indoleaminei în limitarea cancerului de sân, aceasta se schimbă rapid, deoarece multe tipuri de cancer s-au dovedit a fi susceptibile la inhibarea melatoninei. Există mai multe aspecte ale acestei cercetări care ar putea avea aplicații imediate la nivel clinic. Multe studii au arătat că administrarea concomitentă de melatonină îmbunătățește sensibilitatea cancerelor la inhibarea medicamentelor convenționale. Și mai importante sunt concluziile conform cărora melatonina face ca cancerul să fie anterior rezistent la tratament sensibil la aceleași terapii. Melatonina inhibă, de asemenea, procesele moleculare asociate cu metastaza, limitând intrarea celulelor canceroase în sistemul vascular și împiedicându-le să stabilească creșteri secundare la locuri îndepărtate. Aceasta este de o importanță deosebită, deoarece metastaza cancerului contribuie adesea semnificativ la moartea pacientului. Un alt domeniu care merită să fie luat în considerare este legat de capacitatea melatoninei în reducerea consecințelor toxice ale medicamentelor anti-cancer, în timp ce crește eficacitatea acestora. Deși aceste informații sunt disponibile de mai bine de un deceniu, nu au fost exploatate în mod adecvat la nivel clinic. Chiar dacă singurele acțiuni benefice ale melatoninei la pacienții cu cancer sunt capacitatea sa de a atenua toxicitatea acută și pe termen lung a medicamentelor, melatonina trebuie utilizată pentru a îmbunătăți bunăstarea fizică a pacienților. Descoperirile experimentale sugerează însă că avantajele utilizării melatoninei ca un co-tratament cu terapii convenționale de cancer ar depăși cu mult îmbunătățirile în bunăstarea pacienților.

Cuvinte cheie: 
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2017 Apr; 18 (4): 843.
Publicat online 2017 aprilie 17. doi: 10.3390 / ijms18040843
PMCID: PMC5412427
PMID: 28420185

Andrzej Slominski, redactor academic

1. Introducere

În 2004, a fost publicat un scurt comentariu legat de mecanismele explorate atunci prin care melatonina modulează inițierea și progresia cancerului [ 1 ]. În acel rezumat, au fost recunoscute mai multe procese prin care melatonina poate proteja împotriva riscului de cancer. Primul dintre acestea se referă la inițierea cancerului în care melatonina, din cauza acțiunilor sale radicale de epurare [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ], previne deteriorarea ADN-ului nuclear [ 7 , 8 , 9 , 10 ] care rezultă atunci când întâlnește oxigen reactiv. sau specii de azot [ 11 , 12 , 13 ]. ADN-ul mutilat prin orice mijloace poate suferi mutație și poate trece la cancer [ 14 , 15 ]; o astfel de deteriorare apare persistent și, dacă nu este reparată, ea continuă să se acumuleze pe parcursul unei vieți și este probabil o cauză primară de cancer la vârstnici [ 16 ].

La momentul în care a fost scris acest scurt articol, melatonina a fost, de asemenea, raportată să folosească mai multe mijloace pentru a restrânge promovarea cancerului. De exemplu, Blask și colab. 17 ] a descoperit că, prin procese care implică unul dintre cei doi receptori clasici cunoscuți ai membranei (MT1) [ 18 , 19 ], melatonina a limitat absorbția celulară a unui acid gras care favorizează creșterea, adică acidul linoleic (LA). După intrarea sa în celulă, LA este transformată în acid 13-hidroxoctadecadienoic (13-HODE) ceea ce provoacă o serie de evenimente intracelulare care culminează cu proliferarea celulelor canceroase. Unele dintre aceste evenimente implică factorul de creștere epitelială (EGF), fosforilarea și stimularea moleculelor de semnalizare în aval și kinazele activate de mitogen, proteina kinazei kinazei (MEK) și kinazei reglate semnal extracelular (ERK) 1 și 2. Aceste descoperiri au atras interesul, deoarece LA, o grăsime n- 6, este în concentrații mult mai mari în dietele moderne, în comparație cu cea a strămoșilor noștri, iar incidența anumitor tipuri de cancer este în creștere în zonele lumii unde n -6 grăsimi sunt disproporționate. -eliberat în dietă [ 20 , 21 ]. Blask și colab. 22 ] a menționat, de asemenea, că melatonina dietetică, care a fost identificată în alimentele comestibile cu aproximativ un deceniu mai devreme [ 23 , 24 ], poate fi un factor în reducerea riscului de cancer.

În plus față de capacitatea sa de a modifica creșterea tumorii prin reducerea absorbției și metabolizarea LA, până în 2004, s-a constatat, de asemenea, că melatonina inhibă activitatea telomerazei și restrânge creșterea xenogrefelor de cancer de sân uman MCF-7 care cresc la șoareci imunocompromisi [ 25 ]. Această enzimă este cunoscută a fi esențială pentru sinteza proteinelor ribonucleare specializate (telomerele) care extind capetele cromozomilor eucarioti liniari. Aceste extensii moleculare sunt esențiale pentru stabilizarea structurii cromozomiale [ 26 , 27 ] și, întrucât se scurtează cu fiecare diviziune celulară, așa cum apare în celulele normale [ 28 , 29 ], structura cromozomială este slăbită, ceea ce duce la instabilitate genetică și îmbătrânire celulară. Dimpotrivă, reglarea obișnuită a activității telomerazei în celulele canceroase le permite să mențină stabilitatea ADN-ului și să contribuie la imortalizarea acestora, chiar dacă acestea sunt frecvente în mitoze. Astfel, observațiile conform cărora melatonina a reprimat activitatea telomerazei în celulele canceroase ale sânului are implicații pentru inhibarea acestui tip de cancer comun.

Acțiunea antiestrogenică a melatoninei ar putea îmbunătăți, de asemenea, capacitatea indolului de a limita proliferarea cancerului de sân sensibil la hormoni. Această acțiune a fost documentată în experimente care au folosit celule de cancer de sân uman care posedă receptorul de estrogen α (ERα) și au implicat receptorul de membrană MT1 și, eventual, și un loc de legare nucleară (RZRα) [ 30 , 31 ]. Acest efect al melatoninei ca agent oncostatic a apărut, în general, mai puțin robust decât cel care rezultă dintr-o reducere a absorbției LA, dar în cadrul studiilor a fost extrem de reproductibil.

În cele din urmă, mai multe dovezi indirecte au identificat încă un mecanism care ar putea contribui la capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului. Kilic and coworkers [ 32 ], într-o publicație care nu implică cancer, a arătat că melatonina inhibă semnificativ nivelurile de endotelină-1 (ET-1) în creierul pacienților care suferă de un accident vascular cerebral. ET-1, un agent important în promovarea angiogenezei, a fost implicat în controlul extinderii cancerului [ 33 ]. ET-1 este adesea crescut în plasma pacienților cu cancer [ 34 ]; nu numai că promovează ingerarea vaselor de sânge, un proces esențial pentru celulele canceroase pentru a obține nutrienții necesari pentru o creștere rapidă și pentru metastaze, ET-1 protejează, de asemenea, celulele canceroase de apoptoza.

Pe baza concluziilor rezumate mai sus, la concluzia comentariului din 2004 [ 1 ], s-a solicitat utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer. La acel moment, au existat unele studii necontrolate, parțial de succes, de către grupul Lissoni [ 35 , 36 , 37 ], care sugerau că melatonina ar fi utilă în reducerea creșterii cancerului și în îmbunătățirea bunăstării pacientului, dar datele erau foarte fragmentare și neconcludente. În intervalul dintre 2004 și prezent, acest domeniu de cercetare s-a extins rapid, iar datele de astăzi sunt esențial copleșitor de convingătoare că melatonina are utilitate semnificativă ca agent care are un impact negativ asupra mai multor caracteristici ale cancerului experimental [ 38 , 39 , 40 ]. Aceste date sunt revizuite aici și, din nou, rațiunea pentru efectuarea studiilor clinice cu melatonină ca terapie pentru cancer este evident evidentă. Această revizuire nu evaluează toate rapoartele publicate care au confirmat capacitatea melatoninei ca agent anticancer. Mai degrabă, au fost selectate lucrări pentru a ilustra varietatea tipurilor de tumori modulate de melatonină și mai ales unele dintre mecanismele propuse implicate.

2. Inițierea cancerului: Daune și instabilitate genomice

Lezarea genomică și determinarea instabilității nucleotidului contribuie la probabilitatea ca o celulă să devină canceroasă. Având în vedere că aceste tulburări sunt un preludiu al cancerului, agenții / procedurile care slăbesc structura ADN-ului participă la inițierea cancerului [ 41 ]. O mare varietate de agenți atacă din păcate genomul și perturbă stabilitatea acestuia, crescând probabilitatea unei mutații și a unei transformări a cancerului.

2.1.  deteriorarea ADN-ului indusa de radiații ionizate

Un contribuitor major la dezvoltarea cancerului este radiația ionizantă [ 42 ]. În ceea ce privește oncogeneza, consecințele biologice ale radiațiilor ionizante sunt experimentate inițial la nivel genomic atunci când ADN-ul absoarbe energia. O astfel de radiație ionizantă apare în mod normal în natură și a fost dezvoltată din terapii și din alte motive. În timpul expunerii la radiații ionizante, fotonii sau electronii cu energie mare sunt absorbiți de ADN care provoacă excitații sau ionizări, acesta din urmă fiind mai probabil să conducă la mutații și inițierea tumorii ( Figura 1 ) [ 43 ]. Ionizarea moleculelor generează specii moleculare denumite radicali liberi sau specii reactive de oxigen (ROS) sau specii de azot (RNS), care conțin adesea electroni neperecheți, ceea ce le face foarte reactive și dăunătoare [ 44 ]. Radicalii liberi / speciile reactive produse în imediata apropiere a ADN-ului induc ionizarea acestuia care îi modifică funcțiile biologice. Deteriorarea rezultată din expunerea la radiații ionizante este denumită efect direct al acesteia; dacă daunele nu sunt reparate, ADN-ul poate muta [ 43 ]. Pe lângă efectele directe, produsele radiolitice rezultate în urma expunerii la radiații ionizante pot provoca leziuni moleculare și perturbări fiziologice grave. Acestea sunt denumite efectele indirecte ale radiațiilor ionizante.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g001.jpg

Procese chimice implicate în leziuni celulare mediate de radiații ionizante, deoarece acestea se referă la un risc crescut de cancer. Deteriorarea ADN-ului grupat și generarea de radicali hidroxil (• OH) sunt consecințe directe ale expunerii la radiații ionizante. Deteriorarea rezultată în ADN, în special, dar nu exclusiv, sporește posibilitatea mutațiilor genetice, stimulând astfel inițierea cancerului. Atenuarea daunelor aduse ADN-ului și altor molecule în timpul expunerii la radiații cu energie ridicată la nivelul Pământului și în spațiu are implicații importante asupra sănătății. După cum este rezumat în text, melatonina administrată suplimentar are capacitatea semnificativă de a reduce deteriorarea moleculară datorită expunerii la radiații.

Agenții care limitează sau pot reduce distrugerea radiațiilor ionizante sunt identificați ca radioprotectori [ 45 ]. Acestea există în mod natural în circumstanțe endogene și multe au fost fabricate sintetic. Unele radioprotectoare pe care le produc celulele includ enzime antioxidante și agenți de detoxifiere a radicalilor liberi cu greutate moleculară și citoprotectori, adică, scavengerii cu radicali liberi. Există, de asemenea, o serie de protectorii / protectorul ADN-ului produs farmaceutic, de exemplu, benzimidazolii, aminotiolii, aminoglicozidele [ 46 ] etc. detoxifierea directă a radicalilor liberi / speciilor reactive, îmbunătățirea rezistenței la mutageneză, stabilizarea ADN-ului și promovarea reparației ADN-ului. Pe măsură ce leziunea ADN-ului se acumulează, poate precipita mutațiile care conduc la transformarea malignă.

2.2. Melatonina ca RadioProtector

La scurt timp după ce melatonina a fost descoperită ca un exfoliant de radicali liberi direct [ 2 , 3 ], s-a intuit curând că va fi utilă ca agent de radioprotector și anti-cancer [ 47 ]. Această presupunere a fost consolidată de observațiile potrivit cărora melatonina neutralizează foarte eficient radicalul hidroxil devastator (• OH), care teoretic reprezintă până la 70% din daunele genomice care apar la celulele expuse radiațiilor cu energie ridicată. Pomparea ADN-ului prin radiații ionizante produce o serie de daune, de exemplu, pauze ADN cu o singură și cu două fire, legături încrucișate de ADN-proteine ​​etc., toate acestea pot avea ca rezultat negativ rezultatul inițierii cancerului [ 48 ]. .

Că melatonina asigură protecție împotriva radiațiilor ionizante a fost inițial documentată in vivo de Blickenstaff și colegii [ 47 ], în anul următor descoperirii melatoninei ca scutier • OH [ 2 , 49 ]. Acest grup a raportat că jumătate din șoareci iradiați cu o doză normală letală de radiații ionizante (950 cGy întregul corp) au fost protejați de moarte atunci când li s-a administrat melatonină (moartea a fost determinată la 30 de zile după expunerea la radiații). În mod similar, [ 50 ] am observat că melatonina a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea pe 30 de zile a șoarecilor expuși la radiații ionizante de 815 cGy. Într-un studiu asociat, am descoperit că melatonina administrată înainte de expunerea la radiații a întregului corp proteja celulele măduvei osoase sensibile de daunele genomice [ 51 ]. Această observație are o importanță deosebită în discuția actuală, având în vedere că celulele măduvei osoase sunt ușor afectate de o astfel de radiație, iar consecințele în ceea ce privește disfraziile celulelor sanguine sunt semnificative [ 52 ]. Vijayalaxmi și colaboratorii [ 53 , 54 , 55 ] au publicat date suplimentare care verifică faptul că melatonina servește ca agent citoprotector al limfocitelor din sânge expuse la radiații de 150 cGy. Pe baza capacității melatoninei de a reduce procentul de celule care exprimă daune genetice, inclusiv fragmente acentrice, aberații de schimb și micronuclei, s-a dedus în mod justificabil că melatonina funcționează ca un radioprotector eficient și rezistă mutațiilor ADN și inițierea cancerului. Aceste observații au fost extinse la om într-un studiu in vivo / ex vivo [ 55 ]. În acest caz, voluntarilor umani li s-a administrat melatonină oral și, ulterior, s-au colectat limfocite circulante și expuse la radiații ionizante ex vivo. Folosind această paradigmă de tratament cu melatonină, frecvența leziunilor cromozomiale și formarea de micronuclei a fost redusă cu 60-65% în limfocitele prelevate de la indivizii care au fost hrăniți cu melatonină în comparație cu celulele similare colectate din sângele de zi a persoanelor care nu sunt tratate cu melatonină. De asemenea, important, melatonina, într-o gamă foarte mare de doze, este lipsită de citotoxicitate (în celulele normale) și nu influențează negativ frecvența mutației [ 56 , 57 , 58 ].

Rezultatele acestor studii și conexe care documentează acțiunile de protecție a melatoninei de la deteriorarea radiațiilor ionizante la nivelul genomului au fost detaliate pe alte părți [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Capacitatea melatoninei de a proteja ADN-ul nuclear de daunele mediate de radicalii liberi este în concordanță cu capacitatea melatoninei de a se localiza în nucleu [ 64 , 65 , 66 ] și, probabil, în apropierea foarte mare a ADN-ului unde ar trebui să fie protejarea nucleotide de la extrem de distructive • OH; acest agent, din cauza reactivității sale extrem de ridicate, dăunează întotdeauna moleculelor în imediata apropiere a locului unde este produs, adică daunele sunt „la fața locului” [ 67 , 68 ].

Capacitatea melatoninei de a reduce daunele ADN-ului (și asta altor molecule) derivă cu siguranță, cel puțin parțial, din acțiunile de epurare directă a moleculei părinte, precum și a metabolitelor sale [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ]. În plus, acest indol stimulează enzimele antioxidante care îndepărtează ROS-ul înainte de a putea provoca daune [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 ] și ajută la repararea ADN-ului deteriorat [ 80 , 81 ]. Fiecare dintre aceste acțiuni ar limita probabilitatea de distrugere a ADN-ului și, ca urmare, mutageneza, reducând astfel probabilitatea de cancer.

Importanța potențială a melatoninei în reducerea incidenței cancerului datorită acțiunii sale de bază ca radioprotector are, de asemenea, implicații pentru utilizarea sa posibilă în circumstanțe de expunere prelungită la radiații cu doze mici [ 82 , 83 ], cum ar fi apărut în Europa în urma accidentului de la Cernobâl sau, în eventualitate, a detonării unei „bombe murdare radiologice” [ 84 ]. În condiții precum acestea, intensitatea expunerii la radiații este scăzută, dar persistă ani de zile și poate afecta frecvența cancerului pentru zeci sau generații [ 85 ].

La fel ca în cazul radiațiilor cu energie mare, non-vizibile, care se produce pe Pământ (cea care se produce în mod natural și cea din proceduri și terapii de imagistică medicală), radiațiile spațiale cu energie ridicată, mai ales în această eră a călătoriei interplanetare de lungă durată, vor promova probabil celularul prematur îmbătrânire datorită acumulării mai rapide de molecule de stres oxidativ în călătorii spațiali. Cu siguranță, posibilitatea creșterii cancerului de colon, ca exemplu, datorită radiațiilor liniare de transfer liniar de energie (LET) care apar în spațiu este o preocupare [ 86 , 87 ]. Se știe că daunele mediate de radicalii liberi se acumulează mai rapid în celulele / organismele expuse radiațiilor LET, o situație care conduce la creșterea frecvenței mutației și la dezvoltarea cancerului. Este necesar să aveți un scut fizic sau intern fiziologic împotriva unei astfel de deteriorări moleculare în călătorii spațiali. Am propus utilizarea melatoninei ca o astfel de garanție internă pentru a minimiza acțiunile distructive ale iradierii spațiale [ 88 ]. Utilizarea regulată a melatoninei ar putea avea și alte aplicații practice în spațiu, de exemplu, promovarea somnului odihnitor și a stării de bine [ 89 ], stabilizarea ritmurilor circadiene [ 90 , 91 ] și menținerea osului optim [ 92 , 93 ] și a sănătății musculare. [ 94 , 95 , 96 ]. Mai mult decât atât, utilizarea de rutină a iluminatului policromatic pe ambarcațiunea spațială care maximizează producția endogenă de melatonină în călătorii spațiali ar putea fi o soluție parțială pentru reducerea incidenței cancerului, precum și pentru corectarea altor condiții descrise mai sus [ 81 , 97 , 98 ]. În mod clar, este esențial să se găsească mijloace de atenuare a acțiunilor dăunătoare ale radiațiilor cosmice, care pot fi mai complexe decât au dezvăluit studii până în prezent din cauza circumstanțelor unice ale mediului spațial, de exemplu, microgravitate [ 99 ]. Propunem că melatonina ar fi un candidat acceptabil în acest scop, având în vedere că este o moleculă produsă endogen, cu o absență virtuală de toxicitate; această din urmă trăsătură nu este adesea împărtășită de antioxidanții sintetici.

2.3. Alți agenți / procese dăunătoare ADN-ului

În plus față de radiațiile ionizante, o serie de alți factori exogeni și endogeni contribuie la deteriorarea genetică care poate fi un precursor al inițierii cancerului. La fel ca în cazul radiațiilor ionizante, acești factori induc în mod obișnuit vătămarea prin promovarea generarii excesive de specii de oxigen parțial reduse, distructive, adică ROS [ 100 ]. Unii contribuitori exogeni la deteriorarea ADN-ului celular includ poluanți de mediu [ 101 , 102 ], expunerea la metale grele [ 103 , 104 ], medicamente toxice [ 105 , 106 ], substanțe chimice [ 107 , 108 ] ( Figura 2 ), etc. Intracelular, endogen procesele pot, de asemenea, să producă ROS în măsura în care depășește capacitatea rețelei de apărare a antioxidanților de a elimina daunele asociate cu acești metaboliți ai oxigenului. Mai ales, fluxul electoral greșit între complexele respiratorii ale membranei mitocondriale interne face ca electronii să fie direcționați greșit, permițându-le să reducă chimic moleculele de oxigen aflate la sol în apropiere pentru a genera O2 •  [ 109 , 110 , 111 , 112 ]. Acest lucru apare în special la complexele I și III. În mod similar, activitatea metabolică, în special în timpul proceselor enzimatice, determină producerea de ROS dăunătoare ( Figura 2 ) [ 113 ]. ROS / RNS sunt implicate în mod evident în leziunile moleculare care preced o mutație și inițierea cancerului. Deși este bine demonstrat faptul că speciile reactive atacă în mod direct și afectează genomul, alte specii parțial reduse, de exemplu, hidroxynonenal, un produs al peroxidării lipidelor, au și potențial cancerigen [ 114 ]. Astfel, orice agent sau proces care limitează formarea lor sau neutralizează rapid ROS / RNS ar reduce de asemenea incidența cancerului. Aceste acțiuni intră în joc mai ales în mitocondrii, deoarece sunt un sit principal al generației de radicali liberi.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g002.jpg

Așa cum este ilustrat aici, există numeroși factori / procese exogene și endogene care duc la formarea intracelulară a derivaților de oxigen redus. Un contribuitor major la generarea de radicali liberi endogeni este scăparea de electroni (e  ) din complexele respiratorii ale lanțului de transport de electroni. Aceasta generează O2 •  care este rapid dismutat la H2O2 și, prin reacția Haber-Weiss / Fenton, acest derivat de oxigen este transformat în • OH. În plus, O2 •  produs în mitocondrii se poate difuza și în citosol prin canale anionice dependente de tensiune (VDAC, cunoscut și sub numele de porin). ROS-urile marcate cu un X sunt depistate direct de melatonină și metaboliții săi. De asemenea, melatonina stimulează (↑) activitățile enzimelor care metabolizează H 2 O 2 în molecule inofensive, H 2 O și O2. Enzimele care se dovedesc a fi stimulate sau protejate de deteriorarea prin melatonină includ glutationa peroxidază (GPx), glutation reductază (GRd) și catalază (CAT).  , electron; + , atom de hidrogen; GSH, glutation redus; GSSG, glutation oxidat; NADP + , nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (redus); NADPH, fosfat de nucleotidă adenină nicotinamidă (oxidată); PRx, tiaredoxin peroxidază; SOD2, disoxida superoxid mitocondrial; TM, metal de tranziție; TRx, tioredoxină (oxidată / redusă); TRxP, tioredoxin reductază.

Având în vedere concentrația mai mare de melatonină a epatică a radicalilor liberi în mitocondrii în raport cu unele alte organele subcelulare [ 65 ], capacitatea melatoninei de a detoxifica ROS atât în ​​spațiul intermembran cât și în matrice este cu siguranță posibilă și a fost documentată [ 115 ]. Judecând după eficacitatea mai mare în protejarea mitocondriilor împotriva daunelor, în comparație cu antioxidanții vizați de mitocondrie, produși sintetic [ 116 , 117 ], melatonina însăși a fost clasificată ca un antioxidant țintit mitocondriei [ 73 , 81 , 118 ] și poate avea și un transportor pentru a ajuta transferul său în celulă și, eventual, în matricea mitocondrială [ 119 , 120 ], ceea ce îi permite să se concentreze în acest organel [ 65 , 73 , 81 ]. Activitățile superioare de epurare radicală [ 115 , 121 , 122 , 123 ], precum și capacitatea lor de a promova activitățile enzimelor antioxidante [ 75 , 76 , 78 , 79 ], permit melatoninei și metaboliților săi să protejeze mai multe macromolecule, inclusiv ADN-ul, de deteriorarea acestora procesele de atenuare care sunt un precursor al cancerului.

2.4. Elemente transpunibile și daune ADN

Stabilitatea genomică este de asemenea sub influența elementelor transpuse. Unul dintre acestea, elementul lung intercalat (L1), care este prezent în genomul uman, există ca sute de mii de copii, cu până la 100 dintre aceste loci rămase funcționale [ 124 , 125 ]. După cum s-a observat în neuroni, Evrony și colegii [ 126 ] au arătat că expresia unui procent mic din L1-urile active fixate și poate unele loci polimorfe determină inserții de 0,04–0,07 de novo pe celulă normală [ 40 ]. Un locus L1 funcțional cu lungime completă poate induce producția de mRNA și proteine ​​ORF1p și ORF2p. Aceste proteine ​​se leagă de mRNA L1 nou generat pentru a forma o ribonucleoproteină activă retrotranspozițional (RNP). Ca o capperonă endogenă, Belancio și colaboratorii [ 127 ] au verificat că ORF1p funcționează ca o proteină structurală care stabilizează acizii nucleici. Mai mult, acest grup a raportat, de asemenea, că ORF2p conține o endonuclează care poate tăia ADN-ul, precum și o transcriptază inversă care este capabilă să sintetizeze ADNc L1 în nucleu [ 127 ]. În cele din urmă, L1 dăunează și ADN-ului genomic, provocând rupturi de catenă dublă, care probabil ar avea potențial mutagen.

Rezultatele lui de Haro et al. 128 ] se referă direct la acest lucru și documentează rolul important al melatoninei în influențarea expresiei L1, care este de obicei reglementată în cazurile de cancer uman. Așa cum s-a menționat mai sus, L1 promovează instabilitatea genomică prin producerea de rupturi de catenă dublă și prin mutageneză inserțională. Melatonina, printr-un proces care necesită interacțiunea sa cu receptorul de melatonină al membranei MT1, reduce mobilitatea L1 în celulele canceroase cultivate prin reglarea mRNA L1 și a proteinei ORF1. Important, acest grup a observat, de asemenea, că sângele bogat în melatonină, colectat de la indivizi noaptea, a inhibat ARNm L1 în xenografe de cancer uman. În schimb, sângele sărac în melatonină, care a fost colectat de la persoane expuse la lumină noaptea, nu a avut niciun efect asupra mRNA L1 sau a proteinei ORF1. Din aceasta, grupul a dedus că orice proces care reduce nivelul de melatonină nocturnă, de exemplu, poluarea ușoară sau vârsta înaintată, ar îmbunătăți, de asemenea, probabilitatea de exprimare a L1 și de deteriorare a ADN-ului ( Figura 3 ). Pentru detalii suplimentare despre procesele prin care retrotranspozonii au impact asupra stabilității genomice, cititorii sunt încurajați să vadă recenzii de Belancio și colab. 129 , 130 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g003.jpg

Această figură ilustrează rolul probabil al melatoninei în influențarea expresiei L1 și a afectării ADN-ului. În timpul zilei ( stânga ), care nivelurile de melatonină circulante sunt la nivelul lor mai mic, ARNm L1 cauzează leziuni ADN mediate de L1. Noaptea în întuneric ( centru ), creșterea melatoninei în sânge acționează asupra receptorului de melatonină MT1 pentru a suprima mRNA L1 și proteina ORF1 (cadru deschis de citire). Prin acest mijloc, melatonina reduce stabilitatea genomică asociată L1 reducând astfel riscul de cancer. Contaminarea nopții cu lumină reduce nivelul de melatonină care duce la mRNA ridicat de L1 și la exprimarea proteinelor provocând leziuni ale ADN-ului mediate de L1 ( dreapta ).

2.5. Melatonina si Reparatie  ADN

Odată deteriorat, ADN-ul poate fi reparat [ 131 , 132 ]; aceste procese de renovare sunt importante și în reducerea riscului de inițiere a cancerului. Această reconstrucție a ADN-ului rănit este un proces continuu și este inițiată atunci când genomul prezintă oricare dintre o varietate de leziuni, de exemplu, modificări oxidative, produse de alchilare, baze modificate și pauze cu un singur fir (SSB) și cu două fire (DSB) [ 133 , 134 ] etc. Această din urmă depreciere este cea mai gravă formă de deteriorare a ADN-ului [ 135 ]. Un genom desfigurat este stimulul care inițiază procesele de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) [ 136 , 137 ]. Acestea constau într-o serie de evenimente complexe care vindecă leziunile ADN. Cu toate acestea, dacă daunele sunt extrem de dăunătoare, aceasta poate depăși capacitatea DDR de a repara leziunile și are loc moartea celulară [ 132 , 138 ]. Eliminarea celulelor afectate grav oferă, de asemenea, protecție împotriva inițierii cancerului atunci când apare înainte ca celula să se dubleze [ 139 ]. În timp ce o discuție extinsă a proceselor de reparație a ADN-ului nu depășește scopul acestei revizuiri [ 140 , 141 , 142 ], acestea sunt importante în recuperarea unui genom sănătos și în evitarea patologiilor ulterioare [ 137 , 138 ], de exemplu, cancer. Deși sunt încă preliminare, există date care atestă faptul că melatonina avansează procesele de reparare a ADN-ului [ 81 , 143 , 144 , 145 ]. Rolul central pe care DDR îl are în menținerea stabilității genomice îl justifică ca o țintă importantă pentru terapia anticancerigenă [ 146 ].

3. Melatonina și progresia cancerului

Au existat o multitudine de studii publicate care confirmă faptul că melatonina deferează evoluția cancerelor experimentale atât în ​​condiții in vitro, cât și in vivo, în carcinogeneza chimică și în xenografe de cancer uman. Multe tipuri de cancer au fost studiate și au fost propuse multiple mecanisme de bază [ 40 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 ]. Acest domeniu de cercetare are o istorie investigativă foarte lungă, cu unele dintre cele mai vechi studii apărute în urmă cu aproape 40 de ani [ 151 , 152 , 153 , 154 , 155 ]. Mai mult, unele dintre rezultatele experimentale pot explica rezultatul rapoartelor epidemiologice care au observat un risc crescut de cancer la persoanele ale căror niveluri de melatonină sunt compromise [ 156 , 157 ]. Printre o gamă largă de experți, există un acord solid potrivit căruia melatonina este capabilă să retardeze evoluția cancerului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, utilizarea sa în acest scop la nivel clinic a fost remarcabil de redusă [ 158 , 159 ]. Acest lucru este deosebit de dezamăgitor, deoarece melatonina este o moleculă generată endogen care nu are toxicitate notabilă sau efecte secundare negative la aproape orice doză [ 57 , 58 , 81 ]. Se pare că lipsa testării, utilizării sau promovării rezultă din faptul că, ca o moleculă ieftină, care nu este brevetabilă, câștigurile financiare asociate utilizării sale ar fi minime. În SUA, NIH continuă să susțină minim studiile de melatonină / cancer, multe dintre acestea manifestând o inhibare substanțială a cancerului; Cu toate acestea, aceste descoperiri nu au fost traduse la nivel clinic.

Probabil ca o consecință a unui defect în metabolismul oxidativ în membrana mitocondrială interioară, multe celule canceroase prezintă o producție crescută de ROS [ 160 ]. Aceste creșteri ale semnalizării oxidative au fost implicate în avansarea unei varietăți de tipuri de cancer [ 161 ]. Mai mult decât atât, li sa propus ca ROS să fie implicat în inițierea cancerului (așa cum este rezumat mai sus), precum și în transformarea malignă (așa cum este rezumat mai jos) și în rezistența la chimioterapii. În cel puțin unele celule canceroase, o creștere compensatorie a enzimelor antioxidante îndepărtează excesul de ROS din mediul intracelular.

Există câteva dovezi care au determinat speculația că nivelurile speciilor mai ridicate decât normal parțial reduse ar promova de fapt proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru, teoretic, s-ar realiza prin capacitatea ROS de a inactiva fosfatazele PI3K / AKT (serină / treonină proteină kinas B) incluzând fosfaza și tensin omolog (PTEN), precum și proteina tirozină fosfatază 1B (PTP1B) [ 162 , 163 ]; aceste modificări pot accelera semnalizarea P13K / AKT pro-proliferativă [ 164 ]. Pe lângă faptul că ajută la proliferarea celulelor, perturbațiile PI3K / AKT au fost legate de supraviețuirea celulelor tumorale, inclusiv rezistența lor la unele chimioterapii [ 162 ]. De asemenea, ROS poate fi implicat în avansarea creșterii de noi a vaselor de sânge în tumori cu progres rapid [ 165 ]; angiogeneza este o față necesară a creșterii tumorii pentru a furniza nutrienți și a ajuta metastaza [ 166 ].

În ciuda studiilor delimitate în paragraful anterior, de departe marea majoritate a datelor susține ideea că nivelurile ridicate de ROS suprimă creșterea și funcționarea tumorii [ 100 ]. Astfel, stimularea suplimentară a generarii speciilor de oxigen reactiv (sau reducerea activităților enzimelor antioxidante) împinge celulele canceroase până la punctul de a nu se întoarce cauzând o încetare a proliferării și morții celulare. Acțiunile ROS-urilor foarte ridicate intră în joc în sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapii [ 100 ].

Există o serie de mijloace prin care ROS compromite supraviețuirea celulelor tumorale. 2 •  declanșează eliberarea rapidă a citocromului c din mitocondrie, ceea ce contribuie la seria de procese care mediază apoptoza celulelor canceroase; aceasta implică o permeabilizare dependentă de VDAC a mitocondriilor ( figura 4 ) [ 167 ]. În mitocondrii, citocromul c este în mod normal complexat cu cardiolipină; acest complex trebuie încălcat pentru a permite translocarea citocromului c în citosol. În prezența H 2 O 2 , cardiolipina este oxidată, astfel se disociază de citocromul C, permițând acesteia din urmă să iasă din mitocondrie unde continuă procesul de apoptoză.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g004.jpg

Figura ilustrează unele dintre procesele prin care melatonina poate media apoptoza celulelor canceroase. În celulele canceroase, spre deosebire de celulele normale, melatonina îmbunătățește generarea reactivă a speciilor de oxigen (ROS), ceea ce duce la moartea celulară prin apoptoză. Textul trebuie consultat pentru detalii.

Alte mijloace prin care speciile reduse parțial de oxigen elimină celulele canceroase este prin promovarea autofagiei [ 168 , 169 , 170 ], prin stimularea necroptozei, adică, moartea celulelor programate de tip III [ 171 ], ferroptoza descrisă recent, care depinde de concentrațiile de fier intracelulare. dar este ne-apoptotică [ 172 ] și chemosensibilizarea celulelor tumorale la chimioterapii convenționale [ 173 , 174 ]. Pentru o analiză detaliată a proceselor prin care aceste căi de semnalizare mediază moartea celulelor canceroase, cititorul trebuie să consulte Galadari și colaboratorii [ 100 ].

3.1. Cancer mamar

Întreruperea creșterii nocturne a producției și secreției de melatonină din cauza expunerii excesive la lumină în perioada normală întunecată, adică a poluării luminoase, este cunoscută de mult timp în corelație cu un risc mai mare de cancer [ 175 , 176 , 177 , 178 , 179 , 180 ] . Orice modificare a creșterii nocturne a melatoninei circulante este totuși inevitabil însoțită și de o perturbare generală a ritmurilor circadiene, care sunt rezultatul unei defecțiuni a activității ceasului biologic principal, nucleul suprachiasmatic (SCN). Având în vedere că SCN influențează organizarea circadiană a ceasurilor celulare în țesuturile periferice, lumina noaptea, de asemenea, reglează aceste celule. Ca urmare, nu este întotdeauna posibil să descifreze dacă creșterea frecvenței canceroase care se observă la omul care trăiește într-un mediu artificial luminat nocturn este un rezultat al suprimării melatoninei sau din cauza tulburărilor circadiene (cronodisecție) [ 181 , 182 , 183 , 184 ]. Este posibilă implicarea potențială a ritmurilor biologice perturbate ca cauzatoare în cancer, prin faptul că expresia a două gene de ceas, Perioada 1 (Per1) și Perioada 2 (Per2), sunt cunoscute supresoare tumorale în multe țesuturi, inclusiv în epiteliul mamar [ 185 ].

Există multiple mijloace prin care melatonina poate influența creșterea cancerului de sân; unele dintre aceste acțiuni sunt mediate de receptori renumiți de melatonină, în timp ce alții sunt independenți de receptori [ 181 ]. Există doi receptori ai membranei melatoninei care sunt membri ai familiei receptorilor cuplată de proteine ​​G, 7-transmembrană. Ele sunt cel mai frecvent denumite receptori MT1 și MT2 și sunt codificate de genele MTNR1A și, respectiv, MTNR1B [ 19 , 186 ]. Ambii receptori sunt exprimați în multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale ale sânului. Sunt legate de o varietate de căi de transducție a semnalului diferite și prin diferite proteine ​​G [ 187 , 188 , 189 ]. Receptorul MT1, în special, a făcut obiectul unei investigații ample în ceea ce privește implicarea sa în cancerul de sân [ 40 ]. În plus, melatonina influențează cancerul de sân prin procese care nu implică receptorii membranei MT1 / MT2. Capacitatea sa de a intra în celule prin difuzie sau, eventual, prin intermediul transportorului de glucoză [ 119 ] îi permite să se lege de calmodulina proteinei reglatoare Ca2 + [ 190 , 191 ]. Aceasta duce la abilitatea melatoninei de a spori fosfoactivarea și transactivarea unui număr de factori de transcripție și a site-urilor de legare nucleare care sunt implicate în modularea sa de proliferare a celulelor canceroase de sân [ 192 , 193 ]. Melatonina modulează, de asemenea, transcripția RORα după ce indoleamina interacționează cu receptorul membranei MT1 [ 40 ]; acest lucru poate avea legătură și cu cancerul de sân.

Alte acțiuni independente de receptor ale melatoninei care ajută la explicarea activității sale oncostatice adesea marcate includ capacitatea sa de a modula starea redox a celulelor canceroase și, eventual, prin modificarea metabolismului intracelular al glutationului [ 194 ]. Există, de asemenea, dovezi că melatonina stimulează capacitatea celulelor canceroase de sân să-și reînnoiască telomerele de scurtare, ceea ce ar ajuta la imortalizarea acestor celule [ 25 ]. În cele din urmă, atenția a fost recent orientată asupra capacității melatoninei de a influența micro-mediu imunitar al celulelor canceroase [ 195 ]; acesta ar putea fi un mijloc major prin care melatonina controlează creșterea celulelor canceroase. Acțiunile epigenetice ale melatoninei au fost, de asemenea, propuse să fie implicate în reglarea cancerului de sân, dar acest domeniu de cercetare nu a fost explorat pe larg [ 196 ].

Rezultatele rapoartelor atât clinice cât și experimentale au fost utilizate pentru a justifica concluzia că melatonina este un agent produs endogen capabil să reprime cancerul de sân [ 197 , 198 , 199 , 200 ]. Această concluzie este consolidată de dovezi indirecte conform cărora cancerul de sân este mai frecvent la femeile de vârstă mijlocie / vârstnice și la cele expuse în mod repetat la lumină noaptea [ 178 , 181 ], ambele fiind asociate de obicei cu niveluri mai mici decât cele normale de melatonină201 ]. .

În esență, fiecare aspect al capacității melatoninei de a obstrucționa creșterea tumorii mamare a fost examinat. Melatonina, inclusiv la concentrații fiziologice (1 nM), exercită acțiuni citotoxice, anti-mitotice și pro-apoptotice în aceste celule [ 40 , 202 , 203 ]. Că melatonina are funcții antiproliferative au fost validate atât în ​​linii celulare de cancer de sân ER-pozitive, cât și ERa-negative [ 179 , 204 ]. În majoritatea acestor rapoarte, melatonina a acționat prin intermediul receptorului de membrană MT1 pentru a împiedica proliferarea celulelor canceroase de sân. Un singur raport [ 205 ] a afirmat că atât receptorii MT1 cât și MT2 au fost necesari pentru melatonină pentru a preveni deteriorarea ADN-ului mediată de p53. Alte acțiuni ale melatoninei care sunt probabil legate de capacitatea melatoninei de a împiedica activitatea mitotică a celulelor canceroase mamare include capacitatea sa de a opri ciclul celular în faza G1 [ 206 ], de a reduce activitatea aromatazei [ 207 ], de a menține controlul aerobic glicoliză (efect Warburg) și de a restrânge absorbția n -6 grăsime, acid linoleic (LA), un factor de creștere pentru celulele canceroase ale sânului [ 208 ].

În comparație cu metabolismul celulelor normale, cel al cancerului de sân ar trebui clasificat ca neregulat. Nicăieri nu este mai evident acest lucru decât în ​​cazul metabolismului glucozei. Multe celule canceroase, așa cum este descris inițial de Warburg [ 209 ], prezintă un nivel neobișnuit de ridicat de absorbție a glucozei cu metabolismul său prin glicoliză, chiar și atunci când oxigenul este disponibil în abundență. Acest fenomen, denumit efect Warburg, este însoțit de o creștere mare a utilizării glutaminei care este transformată în cele din urmă în α-cetoglutarat în mitocondrii; această moleculă intră apoi în ciclul acidului tricarboxilic (TAC). Atât glucoza, cât și glutamina ajută la creșterea accelerată a celulelor canceroase, deoarece furnizează substraturi pentru nucleotide prin șuntul de fosfat pentoză (glucoză) și proteine ​​și lipide generate în timpul metabolismului glutaminei în TAC.

Cel mai probabil modelul cel mai amplu investigat, care ilustrează capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului de sân este cel care folosește xenografe de cancer de sân uman care cresc la șobolani nude imunocompromisi. În acest model, xenografe izolate de țesut pot fi monitorizate cu atenție, deoarece artera unică care furnizează tumora și singura venă care o scurge poate fi canulată. Aceasta permite ca toți nutrienții sau medicamentele care intră în tumoră și toți metaboliții care ies să fie monitorizați [ 210 ].

În 2004, Blask și colaboratorii [ 17 ] au publicat un raport semnal care a confirmat că nivelurile nocturne de melatonină din sânge uman sunt adecvate pentru a forța închiderea xenogrefelor de cancer de sân uman care cresc la șobolani imunosupresați. Ei au perfuzat tumorile care cresc în aceste condiții, fie cu sânge uman în timpul zilei (conținând niveluri scăzute de melatonină), fie cu sânge nocturn (conținând valori crescute de melatonină) și au observat că probele de sânge în timpul zilei nu au avut un efect măsurabil asupra metabolismului xenogrefelor. În schimb, perfuzia lor cu sânge noaptea a inhibat nivelurile CAMP, absorbția acidului linoleic (un factor de creștere a tumorilor) și transformarea acestuia în acid 13-hidroxi-octadecadienoic (13-HODE), un stimul mitogen pentru tumori. Și mai interesant, dacă donatorii de sânge au fost expuși la lumină noaptea, care au suprimat parțial nivelurile ridicate de sânge nocturn (cu aproximativ o treime), când au fost perfuzate în xenografe de cancer de sân, acele probe au fost incapabile să reprime metabolismul tumorii [ 17 ]. Acea melatonină a fost molecula din sânge care a fost responsabilă pentru inhibarea cancerului a fost demonstrată atunci când efectele asupra tumorilor au fost blocate prin utilizarea unui antagonist al receptorului melatoninei MT1 / MT2. Mai mult decât atât, adăugarea de melatonină suplimentară la probele de sânge care conțin valori de melatonină parțial suprimate a restabilit capacitatea lor de a inhiba metabolismul transplanturilor de cancer.

Studiul lui Blask și colab. 17 ] a fost urmată de o serie de rapoarte ale aceluiași grup care au confirmat capacitatea melatoninei de a valorifica metabolismul și proliferarea celulară în acest model de xenograft unic. Blask și colab. 211 ] a testat recent dacă melatonina ar modifica glicoliza aerobă (efect Warburg) în xenografturile cancerului de sân. Efectul Warburg este comun pentru numeroase tumori, inclusiv cancerul de sân și rezultă atunci când sursa principală de ATP în celulele canceroase este rezultatul glicolizei aerobe, spre deosebire de fosforilarea oxidativă mitocondrială în țesuturile normale. Ceea ce au descoperit a fost că parametrii care caracterizau glicoliza aerobă (absorbția de glucoză și conversia acesteia în lactat) și caracteristicile metabolice (nivelurile CAMP și metabolismul acizilor grași) au fost puternic afectate de lumină: mediu întunecat în care au fost menținute animalele care dețin xenografe. Când șobolanii au fost păstrați sub o lumină de 12:12: ciclu întunecat (cu întuneric noaptea), s-au menținut ritmuri circadiene marcate ale nivelurilor de cAMP tumorii, nivelurile totale de acizi grași, absorbția acidului linoleic și conversia acestuia în 13-HODE. Fiecare dintre acești indici a fost suprimat noaptea și crescut în timpul zilei, când nivelurile de melatonină din sânge erau la nadir. În mod similar, absorbția de glucoză, producția de lactat, încorporarea de H3-timidină și ADN-ul total în xenogrefele tumorale au fost mari în timpul zilei și scăzute noaptea, adică invers corelate cu ciclul melatoninei [ 211 ]. Când lumina 12:12: ciclul întunecat a fost contaminat cu lumină de joasă intensitate noaptea, a apărut o imagine semnificativ diferită. Astfel, cu nivelurile scăzute de melatonină pe parcursul perioadei de 24 de ore, toți markerii tumorii măsurați au rămas persistent într-o stare ridicată de activitate; aceste creșteri au fost corelate cu creșterea accelerată a tumorii.

Aceste descoperiri pot avea implicații importante pentru situația din lumea reală. Dacă necesită doar o inhibare modestă a nivelului de melatonină nocturnă pentru a promova creșterea cancerului de sân, femeile care trăiesc într-un mediu luminat artificial (de exemplu, în orașe sau lucrători de noapte) pot fi predispuse la tumori ale sânului cu creștere mai rapidă, așa cum s-a observat deja în epidemiologie studii [ 177 , 178 , 181 ]. De asemenea, din moment ce producția de melatonină scade odată cu vârsta la majoritatea indivizilor, pierderea acesteia poate contribui și la riscul crescut de cancer de sân tipic la femeile în vârstă. În cele din urmă, pot exista femei care suferă de hipomelatoninemie endogenă, care pot avea o tendință crescută de a dezvolta cancer de sân. Din același motiv, un vârf de melatonină nocturnă atenuat poate fi un biomarker pentru a prezice probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer de sân sau cancer în general.

O recenzie recentă a lui Hill et al. 40 ] rezumă elegant rapoartele care au definit în mod cuprinzător rolul melatoninei în controlul metabolismului tumorii și creșterea modelului de xenografe transplantate la șobolani imunocompromisi. Acest sondaj subliniază, de asemenea, mecanismele moleculare care mediază acțiunile de inhibare a melatoninei asupra acestor tumori. Deoarece acești oameni de știință sunt singurul grup care folosește acest model unic, toate rapoartele publicate în acest domeniu provin din laboratorul lor.

Acțiunile inhibitoare ale melatoninei asupra cancerului de sân experimental au fost evident confirmate în multe rapoarte [ 39 , 40 ] și au fost propuse o varietate de acțiuni diferite pentru a explica efectele antiproliferative ale melatoninei în aceste celule. Cel puțin pentru celulele cancerului de sân uman MCF7, acțiunile supresive ale melatoninei par să depindă, în parte, de semnalizarea estrogenului; astfel, este necesar receptorii de estrogen α (ERα). BRAC1 , o genă care influențează sensibilitatea la cancerul de sân, funcționează ca ligază ubiquitină, ceea ce sugerează că sistemul ubiquitină-proteazom poate fi implicat în susceptibilitatea la cancerul de sân [ 212 ]. După cum o imaginăm, ERα, proteinele apoptotice și proteinele ciclului celular sunt toate substraturile ligazelor ubiquitină cheie (SCF skp2 ; E6AP; SCF B-Trcp ) și sunt sub influența melatoninei. Având în vedere că sistemul ubiquitină-proteozom, atunci când este disfuncțional, este un factor de risc pentru cancerul de sân, modelul propus ne sugerează utilizarea posibilă a melatoninei, precum și a medicamentelor care inhibă proteazomul, de exemplu, bortezomib, pentru a suprima cancerul [ 212 ]. Pentru o descriere detaliată a ipotezei prin care melatonina poate utiliza sistemul ubiquitină-proteazom pentru a modula proliferarea celulelor canceroase de sân, cititorul trebuie să consulte Vriend și Reiter [ 212 ]. Utilizarea combinată a melatoninei și a inhibitorului proteazomului pentru a limita proliferarea cancerului de sân poate avea, de asemenea, avantajul reducerii toxicității medicamentelor care inhibă proteazomul [ 213 ]. Capacitatea melatoninei de a limita toxicitatea multor medicamente a fost verificată în mod repetat [ 214 , 215 , 216 ].

Teoria referitoare la melatonină și sistemul proteazom implicat în acțiunile anticancerigene ale melatoninei a fost extinsă recent pentru a include o acțiune probabilă asupra proteinei 1 de morfogeneză constitutivă (COP1) [ 217 ]. Această teorie oferă, de asemenea, un context pentru acțiunile antioxidante ale melatoninei datorită interacțiunilor sale potențiale cu super-complexul format din COP9, senzorul de stres oxidativ Keap1 și deubiquitinaza USP15 [ 217 ] ( Figura 5 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g005.jpg

Un rezumat al acțiunilor teoretice ale melatoninei asupra proteinei fotomorfogene constitutive 1 (COP1), deoarece poate avea legătură cu cancerul. COP1, care presupunem că este influențat de melatonină, controlează expresia mai multor ținte în caseta albastră (verifică culoarea), impactând astfel tumorigeneza, precum și metabolismul glucidelor și lipidelor. Includerea COP9 poate avea legătură cu acțiunile antioxidante ale melatoninei. Se presupune că se presupune efectul direct al melatoninei asupra proteazomului.

3.2. Acțiuni sinergice ale melatoninei în cancerul de sân

În 2002, am susținut utilizarea doxorubicinei în combinație cu melatonina ca tratament pentru cancer, anticipând că acțiunile acestor medicamente ar reprima sinergic creșterea tumorii [ 105 ], deoarece ambele medicamente blochează independent proliferarea celulelor canceroase. O justificare suplimentară pentru a sugera utilizarea lor combinată a fost aceea că melatonina poate împiedica toxicitatea doxorubicinei în alte locuri, de exemplu, inima, fără a afecta eficacitatea antraciclinei la nivelul tumorii. În cele din urmă, am propus că dacă melatonina ar reduce toxicitatea colaterală a doxorubicinei, doxorubicina ar putea fi administrată la o doză mai mare de tratament, deoarece cantitatea administrată este în mod normal limitată de acțiunile sale negative asupra țesuturilor normale.

În combinație cu o varietate de tratamente anti-cancer, melatonina s-a dovedit invariabil a sinergiza cu acești agenți în uciderea celulelor canceroase. De exemplu, melatonina a stimulat în continuare moartea celulelor apoptotice promovată de trioxidul de arsen; aceasta a implicat o producție mărită de ROS intracelular, reglarea expresiei Redd1 și o activare a căii p38 / JNK (c-JUN-N-kinaza terminală) în celulele canceroase ale sânului uman [ 218 ]. De asemenea, atunci când este combinată cu puromicină, melatonina a avut sinergic un efect inhibitor asupra celulelor canceroase de sân MDA-MB 231; aceasta a inclus o reducere a expresiei preRRNA 45S în timp ce o reglementare în jos a factorilor de legare în amonte XPO1 și IPO7, procaspază 3 și Bcl-xl [ 219 ]. Când a fost utilizată cu acid retinoic trans-trans și somatostatină, melatonina a fost un ajutor pentru aceste molecule în reducerea viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 220 ]. În mod similar, în combinație cu vitamina D3, arestarea de creștere a celulelor amplificate de melatonină a celulelor canceroase ale sânului uman.

Kosar și colegii [ 221 ] au cuplat doxorubicina și melatonina pentru a investiga în mod specific dacă combinațiile ar fi un tratament îmbunătățit pentru cancer. Ei au anticipat că ambele medicamente împreună ar avea o acțiune mai mare de ucidere asupra celulelor canceroase ale sânului uman (MCF-7) decât ar face individual. Interesul lor deosebit a fost dacă potențialul receptor tranzitoriu vanilloid 1 (TRPV1), un canal permeabil la calciu, care este modulat de melatonină și îngrădit de stresul oxidativ, este implicat în doxorubicină plus moartea celulelor cancerului de sân mediate de melatonină. Pentru a certifica o interacțiune, acești lucrători au măsurat o varietate de parametri incluzând nivelurile intracelulare de ROS, depolarizarea membranei mitocondriale, procaspasa 9 și activitățile poli (ADP riboză) polimerază (PARP), activitățile caspazei 9 și caspasei 3 și gradul de apoptoză. Tratamentul combinat a exagerat aceste modificări, dincolo de cea cauzată de singurul tratament. Autorii au ajuns la concluzia că melatonina a susținut acțiunile doxorubicinei datorită rolului său de reglare pe canalul TRPV1, care a dus la un nivel crescut de apoptoză al celulelor MCF-7.

Două studii realizate de același grup au comparat capacitatea radiațiilor ionizante singure sau cuplate cu melatonina în raport cu moartea celulelor canceroase. În ambele cazuri, melatonina a sensibilizat celulele canceroase la deteriorarea radiațiilor, așa cum este exemplificat printr-un efect inhibitor mai puternic asupra proliferarii celulare, a stopării ciclului celular și a inhibării proteinelor implicate în vindecarea cu două fire a ADN-ului [ 222 ]. În acest caz, animalele au fost tratate cu melatonină înainte de radioterapia. Al doilea studiu a dat rezultate similare și a sugerat că acțiunea de îmbunătățire a melatoninei în cancerele tratate cu radiații legate de modularea sa p53 [ 223 ].

Una dintre preocupările care au fost adesea exprimate în raport cu utilizarea melatoninei cu terapii anti-cancer a fost aceea că indoleamina poate păstra celulele canceroase, așa cum face țesuturile normale, adică ar scădea eficacitatea medicamentelor care combate cancerul. După cum au relevat studiile rezumate mai sus, însă, în fiecare situație în care melatonina a fost utilizată ca tratament complementar, s-a dovedit a fi benefică prin îmbunătățirea terapiei anti-cancer. Aceste constatări sunt în concordanță cu specificul contextului acțiunilor melatoninei, și anume faptul că protejează celulele normale de deteriorare în timp ce dăunează în continuare celulelor canceroase. Acest răspuns diferențial a fost observat într-o serie de rapoarte224 ].

3.3. Cancer ovarian

Cancerul ovarian, printre tumorile maligne ginecologice, prezintă de obicei un prognostic slab și este adesea mortal [ 225 , 226 , 227 ]. În lipsa metodelor de detectare precoce, acest cancer este frecvent într-un stadiu avansat când este descoperit. Astfel, există mari urgențe pentru noi strategii de tratament.

Concluziile lui Kim et al. 228 ] sunt în concordanță cu utilitatea potențială a utilizării melatoninei ca strategie de inhibare a cancerului ovarian. Acest grup a raportat că combinarea cisplatinei și melatoninei a provocat un efect inhibitor sinergic asupra viabilității celulelor canceroase ovariene (SK-OV-3) în timp ce melatonina, așa cum s-a raportat și în alte părți, a protejat celulele ovariene normale de citotoxicitatea mediată de cisplatină. Melatonina plus cisplatina au crescut conținutul de ADN sub-G1 și numărul de celule canceroase ovariene pozitive TUNEL față de cel cauzat fie de singurul tratament. Combinația a ridicat, de asemenea, sinergic clivajul caspazei 3 și polimerazei polipo (ADP riboză) (PARP), inhibând în același timp fosforilarea kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK) și defosforilarea cenazei ribozomale S6 90-kDa (p90RSK) și șocului termic proteine ​​care sunt în mod normal induse de cisplatină [ 228 ]. Pe baza acestor măsuri, autorii au ajuns la concluzia că melatonina poate fi utilă ca tratament al co-tratamentului cancerului ovarian cu cisplatină pentru a suprima evoluția cancerului și pentru a ameliora efectele secundare toxice ale chimioterapiei.

Chuffa și colegii [ 229 ] au examinat pe larg capacitatea melatoninei de a inhiba cancerul ovarian indus de substanțe chimice într-un model de șobolan care preferă etanolul, dezvoltat la instituția lor. Aceste animale au fost selectate pentru studiu, deoarece alcoolul poate fi co-cancerigen pentru cancerul ovarian. Tumorile mediate chimic au fost induse prin injectarea de 7, 12-dimetil-benz [ a ] antracen direct sub bursa ovariană. În acest model, melatonina a redus frecvența carcinoamelor ovariene, sarcoamelor și teratoamelor chistice, diagnosticate pe baza subtipului histologic [ 229 ]. Studii ulterioare au confirmat faptul că evenimentele moleculare asociate în mod normal cu acest tip de cancer ovarian experimental au fost inversate prin tratament cu melatonină [ 230 , 231 , 232 ]. Cel mai recent, profilarea cantitativă a acestor tumori a verificat acțiunile largi de modulare a melatoninei pe căile de semnalizare esențiale în celulele canceroase ovariene [ 233 ], ceea ce sugerează posibilitatea ca melatonina să fie considerată o oportunitate terapeutică pentru femeile cu această boală mortală. La nivel clinic, melatonina nu a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru cancerul ovarian. Pe de altă parte, nivelurile de melatonină serică sunt mai scăzute la femeile cu cancer ovarian, comparativ cu controalele de sex feminin cu potrivire la vârstă. Aceasta oferă dovezi slabe că melatonina endogenă scăzută poate fi un factor contributiv la cancerul ovarian.

3.4. leiomiosarcom

Folosind un cancer izolat țesut care crește la șobolani nude, Dauchy și colab. 234 ] a raportat că melatonina, furnizată în apa de băut, a inhibat semnificativ creșterea tumorilor de leiomiosarcom; acesta este un cancer muscular rar, mezenchimic, derivat. La animalele hrănite cu melatonină, tumorile au regresat în decurs de 10 zile, în timp ce la animalele tratate cu non-melatonină tumorile au continuat să crească. Calculând cantitatea de melatonină consumată zilnic, autorii au simțit că valorile melatoninei din sânge sunt în intervalul farmacologic. Melatonina, așa cum se întâmplă în xenografe de cancer de sân descrise mai sus, a inhibat absorbția LA și acumularea de 13-HODE intracelular. Mai mult, activarea ERK1 / 2, MEK, AKT și absorbția de 3H-timidină de către cancere au fost deprimate ca urmare a consumului de melatonină. Aceste schimbări sunt foarte probabil legate de mecanismele prin care melatonina a suprimat mărirea leiomiosarcomului. Deoarece acțiunile melatoninei au fost blocate folosind antagonistul receptorului melatoninei, S20928, autorii au estimat în mod just că acțiunile melatoninei asupra celulelor canceroase au fost mediate de receptori. S20928 blochează atât receptorul de melatonină al membranei MT1 cât și MT2.

Același grup a efectuat studii similare câțiva ani mai târziu. Folosind același tip de tumoare, au fost perfuzate cu sânge în timpul zilei (melatonină scăzută) sau noaptea (melatonină ridicată) colectate de la femeile sănătoase pre-menopauză. La fel ca în studiul lor anterior, autorii raportează că infuzia de sânge nocturn în xenogrefe de leiomiosarcom a suprimat toate aspectele creșterii tumorii, adică absorbția LA, nivelul ERK1 / 2 și MEK și acumularea de 13-HODE intracelular [ 235 ]. De asemenea, la fel ca în primul raport, punctele finale măsurate au fost inhibate de antagonistul receptorului neselectiv, S20928. Spre deosebire de studiul inițial, ei [ 234 , 235 ] au descoperit, de asemenea, că melatonina suprima glicoliza aerobă (efectul Warburg) în tumorile musculare netede.

3.5. Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic, dacă este frecvent letal, deoarece este diagnosticat târziu din cauza absenței simptomelor precoce și, atunci când este descoperit, poate fi rezistent la radioterapie și chimioterapii. Chimioterapiile convenționale pentru cancerul pancreatic sunt gemcitabina (2,2-difluoro-2-dezoxicitidină), care se administrează frecvent în combinație cu 5-fluorouracil sau capecitabina prodrog [ 236 , 237 ]. Că melatonina poate îmbunătăți sensibilitatea celulelor canceroase pancreatice la chimioterapii este sugerată de rezultatele Uguz și colaboratori [ 238 ]. Au incubat celule tumorale pancreatice de șobolan (AR42J) cu chimioterapii convenționale (5-fluorouracil, cisplatină sau doxorubicină) în prezența melatoninei și au observat că acest tratament a provocat depolarizarea membranei mitocondriale mai mare și a crescut numărul de celule care au suferit apoptoză în raport cu celulele tratate numai cu medicamentele farmaceutice. În mod similar, mai puțini hamsteri injectați cu N-nitrosobis (2-oxopropil) amină (BOP) au dezvoltat cancer pancreatic dacă li s-a administrat concomitent melatonină și cei care au dezvoltat cancer au supraviețuit mai mult [ 239 , 240 ]. Autorii au atribuit efectele benefice ale melatoninei capacității sale de a regla echilibrul redox celular. Aceste descoperiri indică faptul că melatonina poate interfera atât cu inițierea, cât și cu progresia cancerului pancreatic, cel puțin atunci când tumorile sunt consecința administrării BOP. Acțiunile pro-oxidante ale melatoninei au fost, de asemenea, sugerate ca mijloc prin care melatonina a ucis celulele pancreatice umane [ 241 ].

Un aspect major al utilizării melatoninei în combinație cu medicamentele chimioterapeutice la animalele care prezintă tumori pancreatice este faptul că indoleamina a îmbunătățit semnificativ funcția normală a celulelor prin scăderea nivelului de peroxidare a lipidelor și restabilirea activităților enzimelor antioxidante [ 242 , 243 ]. Aceste acțiuni singure, indiferent de capacitatea melatoninei de a avea activitate sinergică de a ucide cancerul cu chimioterapii, ar justifica utilizarea ei la pacienții tratați cu aceste cancere devastatoare.

Clinic, numai Lissoni și colaboratorii [ 244 ] au utilizat melatonina ca o terapie pentru cancerul pancreatic. Aceste studii necontrolate au indicat că melatonina, în general, părea să aibă efecte favorabile în ceea ce privește amplificarea eficacităților chimioterapeutice ale medicamentelor și modularea stării imunologice a pacienților. Numai pe baza acestor descoperiri, nu există date suficiente pentru a sugera utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer pancreatic. Cu toate acestea, atunci când este luată în considerare împreună cu rezultatele studiilor la animale, importanța utilizării clinice a melatoninei la pacienții cu cancer pancreatic devine mai evidentă.

3.6. Cancerul hepatic

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă boală hepatobiliară din lume și are o rată mare de mortalitate. În momentul în care acest cancer este diagnosticat, acesta a avansat adesea până la stadiul în care tratamentele disponibile prezintă o eficacitate limitată și, în multe cazuri, aceste tumori sunt rezistente la apoptoză, astfel încât tratamentul eficient nu este posibil. Rezistența HCC la apoptoză pare să implice inhibitori ai proteinelor apoptozei (IAP) [ 245 , 246 , 247 ] care, în mod normal, împiedică moartea celulelor prin limitarea activării caspazei [ 248 ].

Pe baza rezultatelor studiilor care au precedat investigația lor, Fan et al. 249 ] a considerat că, eventual, melatonina poate depăși rezistența HCC la apoptoză. Inițial, HCC au fost obținute de la 100 de pacienți pentru a le examina pentru prezența mai multor membri IAP (XIAP, cIAP-1, cIAP-2, survivin și levin) folosind imunocitochimie. IAP-urile identificate cel mai frecvent în aceste epruvete au fost XIAP, cIAP-1, cIAP-2 și supraviețuitor. Pentru a determina efectul melatoninei asupra acestor proteine, au fost utilizate două linii celulare de hepatom uman, Hep G2 și SMMC-7721. Primul efect evident al melatoninei a fost faptul că indolul a inhibat în mod semnificativ creșterea ambelor linii celulare de hepatom. Această modificare a fost asociată cu inducerea apoptozei însoțită de reglarea XIAP și supraviețuire. Melatonina a redus, de asemenea, expresia COX-2 și a redus activarea AKT atât în ​​celulele Hep G2, cât și în SMMC-7721. Cu ajutorul unui inhibitor selectiv al COX-2, LY 294002, Fan și colegii [ 249 ] au documentat că apoptoza mediată de melatonină a vizat calea COX-2 / PI3K / AKT, ceea ce duce la suprimarea IAPs, supraviețuire și XIAP. Autorii sugerează că abilitatea melatoninei de a inversa rezistența la apoptoză în celulele hepatomului poate face din acest agent o terapie valoroasă pentru HCC. Acțiunea inhibitoare a melatoninei asupra creșterii celulelor canceroase hepatice ar fi putut fi și mai dramatică dacă a fost administrată în combinație cu terapii convenționale pentru această afecțiune.

Cu presupunerea că utilizarea melatoninei cu un medicament convențional ar ucide celule suplimentare de hepatom, Lin și coworkers [ 250 ] au combinat sorafenib, singurul agent farmaceutic aprobat pentru tratamentul HCC și melatonină. Fiecare medicament, în mod independent și în funcție de doză, a redus proliferarea celulelor de hepatom HuH7. Când este utilizat ca tratament de co-tratament, melatonina plus sorafenibul au îmbunătățit sinergic efectul inhibitor al creșterii asupra celulelor hepatomului, incluzând o scădere a clonogenității lor și o apoptoză crescută. Aceste modificări au fost corelate cu activarea caspasei 3 și a căii JNK / c-iun. Inhibitorul fosforilării c-Jun, SP600125, a prevenit apoptoza crescută indusă de tratamentul combinat. Calea JNK / c-Jun poate fi activată de mai mulți agenți / procese, dintre care unul este ROS. Astfel, melatonina poate să fi îmbunătățit capacitatea de a ucide celulele canceroase în timpul tratamentului combinat, funcționând ca un pro-oxidant, lucru pe care îl face adesea în celulele canceroase [ 224 , 251 ]. Există, totuși, și alte explicații potențiale [ 252 ].

Având în vedere cât de comună și cât de serioasă este HCC la nivel mondial, opțiunile de tratament sunt o nevoie destul de neîndeplinită. Pe baza eficacității ridicate a melatoninei în inhibarea carcinomului hepatocelular experimental însoțit de absența esențială a evenimentelor adverse atunci când este utilizat de om, trebuie încercat ca un co-tratament la pacienții cu această boală catastrofală.

3.7. Cancer colorectal

Cancerul colorectal este de mare îngrijorare, deoarece este o malignitate comună și este a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [ 226 ]. În general, acest cancer este considerat a fi legat de dietă, și anume, o dietă constând din cantități mari de carne și legume și fructe bogate în fibre. Wei și colegii [ 253 ] au examinat capacitatea melatoninei de a promova apoptoza celulelor canceroase de colon și au încercat să definească mecanismele prin care melatonina a obținut acest lucru într-o linie de celule colorectale umane (LoVo). Ei au descoperit că abilitatea melatoninei de a stimula apoptoza acestor celule canceroase a fost asociată cu defosforilarea și inhibarea importului de histon deacetilază (HDAC4) în nucleu. Apoptoza mediată de melatonină a fost prevenită atunci când celulele au fost tratate cu siRNA specific HDAC4. Wei și colab. 253 ] a observat, de asemenea, că proteina kinazei II α (CaMKIIα) dependentă de Ca-C2 activă în mod constitutiv, a redus translocația nucleară a HDAC4 și a limitat moartea celulelor canceroase colorectale. Acest studiu nu numai că documentează capacitatea melatoninei de a spori distrugerea celulelor canceroase de colon, așa cum s-a arătat și într-un studiu anterior [ 254 ], dar oferă și câteva informații legate de posibilul mecanism implicat. Deoarece acest cancer poate fi influențat de dietă, rezultatele prezintă un interes special, deoarece legumele și fructele bogate în fibre, care nu sunt o parte majoră a dietei occidentale, conțin în mod normal cantități semnificativ mai mari de melatonină decât produsele de origine animală [ 255 , 256 , 257 ].

Leon și colab. 258 ] a investigat și rolul melatoninei în controlul creșterii celulelor canceroase colorectale. Folosind linii celulare de cancer de colon Caco-2 și TP4, ambele de origine umană, au explorat endoteliul-1 (ET-1) ca un factor care influențează creșterea și invazia celulelor colorectale. ET-1, o peptidă secretată de numeroase tumori solide, funcționează ca un factor de supraviețuire a celulelor canceroase prin stimularea proliferării celulelor, a ingestiunii vaselor de sânge și a reprimării apoptozei. Când s-a adăugat la mediul de cultură, melatonina a inhibat expresia ARNm edn-1 (care este etapa inițială în sinteza ET-1) și eliberarea de ET-1 din celulele canceroase colorectale. Reducerea expresiei edn-1 a fost legată de o inactivare a transcrierii FoxO și NF-κB. Autorii au luat aceste descoperiri ca dovezi că melatonina, care este sintetizată în mod normal în tractul gastrointestinal, poate fi implicată în inhibarea cancerului de colon prin influențarea producției de ET-1.

3.8. Cancer de plamani

Am propus recent că melatonina trebuie încercată ca terapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 120 ]. Acesta este un cancer obișnuit, cu o rată de supraviețuire slabă de 5 ani de 10% -20% [ 259 ]. Eliminarea chirurgicală a tumorii și chimiradioterapia sunt cele mai frecvente paradigme de tratament, dar au o eficiență limitată. Mai mult decât atât, aceasta din urmă terapie are efecte secundare grave asupra celulelor non-canceroase, care reduc și utilizarea acesteia [ 260 ]. Astfel, există o căutare agresivă de agenți non-toxici care pot fi un tratament direct pentru NSCLC sau ca co-adjuvant care ar reduce consecințele nedorite ale tratamentelor convenționale.

Melatonina, după cum s-a menționat aici, inhibă o varietate de tipuri de cancer care include cancerul pulmonar la șoarecii induși de uretan [ 261 , 262 ]. Antigenul nuclear cu celule proliferate (PCNA) este considerat un marker al moleculelor pentru proliferarea cu inhibarea PCNA fiind considerat o strategie anticancer rezonabilă [ 263 ]. Fan și colab. 264 ] au arătat că melatonina reglează expresia PCNA și crește moartea celulelor canceroase pulmonare A549 și PC9. Există, de asemenea, dovezi că melatonina poate reduce metastaza NSCLC [ 265 ]. Reducerea potențialului metastazic al celulelor canceroase pulmonare a fost asociată cu exprimarea scăzută a miosinei catenei ușoare kinazei (MLCK) și osteopontinei (OPN) și fosforilării lanțului ușor miosin (MLC) împreună cu reglarea expresiei ocludinei, care este implicată calea kinezei c-jun-N-terminale (JNK). În lumina acestor descoperiri, Fan and coworkers [ 264 ] au sugerat melatonina ca tratament pentru NSCLC și, de asemenea, ca co-tratament cu chimioterapie sau radioterapie. Sugestia de co-tratament a fost făcută cu speranța de a reduce efectele secundare nocive ale acestor medicamente convenționale, îmbunătățind astfel bunăstarea pacienților.

3.9. Cancer osos

S-a demonstrat că melatonina inhibă proliferarea celulelor osteosarcomului MG-63, dar mecanic această acțiune rămâne inexplicabilă [ 266 , 267 ]. Având în vedere alte studii care arată că inhibarea melatoninei a creșterii celulelor canceroase implică kinazele activate cu mitogen și semnalizarea AKT, Liu și colab. 268 ] a examinat modificările acestor căi de semnalizare în încercarea de a determina dacă acestea se referă și la mecanismele prin care melatonina interferează cu proliferarea celulelor osteosarcomului. În celulele umane de osteosarcom MG-63, melatonina a inhibat semnificativ fofoactivarea ERK1 / 2, dar nu a avut efect nici asupra p38, JNK sau AKT. Această acțiune a melatoninei a fost duplicată atunci când celulele au fost tratate cu un inhibitor selectiv, PD98059, al MEK. De asemenea, când celulele MG-63 au fost incubate cu o combinație de melatonină și PD98059, aceasta a blocat foarte eficient activarea ERK1 / 2. Astfel, inhibarea ERK1 / 2 este probabil implicată în procesul prin care melatonina arestează celulele osteosarcomului MG-63 în fazele G1 și G2 / M ale ciclului celular [ 268 ]. În schimb, din moment ce p38, JNK și AKT nu au fost modificate prin tratament cu melatonină, s-a ajuns la concluzia că aceste căi nu sunt implicate.

3.10. glioblastomul

Celulele stem asemănătoare glioblastomului au fost izolate de tumorile multiforme ale glioblastomului pacienților în scopul explorării posibilului rol al melatoninei în modularea creșterii lor [ 269 ]. Aceste culturi primare au fost tratate cu 1 mol / L melatonină, o concentrație arătată anterior că interferează cu progresia malignă a acestor celule [ 270 , 271 ]. Melatonina a avut un efect inhibitor semnificativ asupra proliferării celulelor canceroase și interacțiunea EZH2-STAT3 în aceste celule, împreună cu fosforilarea acestui complex, fiind de asemenea afectată ca urmare a tratamentului cu melatonină. În mod clar, melatonina a avut acțiuni inhibitoare asupra celulelor stem ale glioblastomului în cultură; dacă aceste interacțiuni apar în tumorile de glioblastom multiforme in vivo, melatonina se poate dovedi utilă în țintirea acestui tip de cancer. Autorii nu au testat dacă capacitatea melatoninei de a modifica creșterea celulelor stem de tip glioblastom a implicat receptorii clasici ai membranei pentru indoleamină. Dacă este aplicabil nivelului clinic, rezultatele lui Chen și colab. 269 ] ar fi extrem de importante, având în vedere că glioblastomul multiforme este cel mai frecvent dintre tumorile gliale și este extrem de agresiv.

3.11. leucemie

Acea melatonină a modulat inducerea apoptozei în celulele leucemiei umane tratate cu hipertermie (0937) a fost verificată de Quintana și colaboratori [ 272 ]. Hipertermia a apărut ca o abordare comună pentru a ajuta la uciderea celulelor canceroase; de obicei este combinat cu radioterapia sau chimioterapia [ 273 , 274 ]. În studiul actual, melatonina, care de la sine este un agent anti-cancer, atunci când este combinată cu hipertermie (43 ° C) a sporit răspunsurile apoptotice ale celulelor leucemiei mieloide acute umane. Hipertermia a declanșat apoptoza prin mecanisme care implică caspaza 8, hidroliza Bid, eliberarea citocromului C din mitocondrie, urmată de activarea caspazei 9 și a caspazei 3 [ 272 ]. Atunci când melatonina a fost adăugată la mediul de incubare, a amplificat foarte mult moartea celulelor canceroase mediate de hipertermie, exagerand calea apoptotică intrinsecă. Deși melatonina este bine recunoscută pentru toxicitatea scăzută sub temperaturile corpului euthermiei, efectele sale în timpul hipertermiei induse de întregul corp, care este utilizat pentru tratarea mai multor situri metastatice, încă au fost testate.

3.12. Cancer de prostată

Nivelurile de melatonină din sânge sunt invers legate de evoluția cancerului de prostată [ 275 ]. Pacienții cu concentrații crescute ale metabolitului principal de melatonină urinară, 6-hidroximelatonină sulfat, au o probabilitate semnificativ mai mică de a avea o etapă avansată a bolii [ 276 ], iar aportul oral al indoleaminei pineale a încetinit recidiva biochimică a tumorii de prostată independent de androgeni într-un caz clinic [ 277 ]. Aceste descoperiri indică un rol central al melatoninei în reprimarea progresiei cancerului de prostată și sugerează în continuare promisiunea melatoninei ca agent anticancer. Potențialul terapeutic al acestui produs secretor pineal este atribuit diferitelor sale funcții fiziologice care restricționează comportamentele agresive ale celulelor canceroase de prostată [ 278 ].

Dovezi experimentale abundente demonstrează că melatonina exercită un efect anti-proliferativ atât asupra celulelor canceroase umane sensibile la rogen, cât și a celor hormonare-refractare [ 279 , 280 ], și că tratamentul in vivo cu melatonină reduce dimensiunea tumorilor xenografe la un animal intact sau castrat modele [ 281 , 282 ]. Acțiunea inhibitoare a creșterii melatoninei implică inducerea apoptozei [ 283 ] sau a stopului ciclului celular [ 284 ]. În plus, administrarea de melatonină a demonstrat că limitează densitatea microvessel și afectează vascularizarea modelelor de xenografă LNCaP [ 285 , 286 , 287 ]. Aceste observații sugerează că melatonina interferează cu procesele de angiogeneză în tumorile de prostată, ceea ce este un factor major care determină progresia cancerului [ 288 ]. Melatonina controlează, de asemenea, generarea de specii de oxigen reactiv (ROS) și crește semnificativ conținutul total de glutation în celulele canceroase de prostată [ 289 , 290 ]. Datorită acțiunilor sale în reglarea redox, melatonina modulează stresul oxidant intracelular și determină astfel evoluția malignă a bolii. În plus, indoleamina influențează producerea de citokine și chemokine de către celulele canceroase de prostată umane [ 291 ] și la pacienții cu tumori avansate de prostată [ 292 ]. Aceste descoperiri sugerează fie funcții antiinflamatorii sau imunostimulatoare ale melatoninei în mărirea apărării gazdei împotriva progresiei cancerului. Interesant este că s-a dovedit că melatonina promovează diferențierea de neuroendocrine (NE) a celulelor canceroase de prostată [ 293 , 294 ]. În general, transdiferențierea celulară NE susține creșterea agresivă a tumorilor de prostată existente într-un mod independent de androgeni și facilitează dezvoltarea rezistenței la terapia anticancerigenă [ 295 ]. Astfel, achiziția fenotipului NE după tratamentul cu melatonină pare să fie contradictorie cu proprietățile oncostatic ale indolului. Melatonina a indus apariția unor extensii lungi asemănătoare dendriticului și a corpurilor celulare rotunjite mai mici, o modificare morfologică similară cu cea care apare atunci când celulele canceroase de prostată suferă o diferențiere NE. Cu toate acestea, caracteristici moleculare distincte, inclusiv markeri NE și tipare de expresie genică nu au fost detectate ca răspuns la melatonină în comparație cu semnalele de diferențiere regulate, cum ar fi retragerea de androgeni [ 294 ]. Administrarea de melatonină a prelungit durata de viață a șoarecilor TRAMP (adenocarcinom transgenic al prostatei de șoarece), care este un model clasic al carcinomului NE [ 296 ] și a blocat eficient creșterea tumorii [ 294 ]. Astfel, modul în care exact melatonina declanșează diferențierea NE a celulelor canceroase de prostată și dacă acest proces contribuie la activitatea supresivă a tumorii a indoleaminei este încă o dezbatere.

Spectrul larg de efecte biologice determinate de melatonină subliniază mecanismele diverse ale acțiunii sale de combatere a evoluției cancerului de prostată. Acum este în general acceptat faptul că melatonina își exercită funcția anticancer, fie printr-o interacțiune cu receptorii săi specifici, fie într-o manieră independentă de receptori. Două forme de receptori proteici (MT1 și MT2) au fost identificate la om, cu afinitate de legare diferită pentru melatonină. Ambii sunt receptori cuplate cu proteina G și promovează o cascadă de semnalizare în aval după o interacțiune cu indolul.

Descoperirea receptorilor de melatonină pe celulele canceroase de prostată, în special MT1, a îmbunătățit în mod semnificativ înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza activității antitumorale a melatoninei în cancerul de prostată avansat. Expresia MT1 a fost detectată în liniile de celule de cancer de prostată umană [ 279 , 280 , 297 ], țesuturi xenografe [ 281 ], precum și în probele de pacient [ 277 ]. Când celulele LNCaP cu cancer de prostată sensibile la androgeni au fost tratate cu analogul melatoninei, 2- [ 125 I] -amatonină, care este de asemenea un agonist MT1 cu afinitate ridicată, proliferarea celulară a fost dramatic inhibată [ 277 , 280 ]. Mai mult, efectele 2-iodomelatoninei au fost în mod specific deprimate de luzindol, un antagonist neselectiv atât al MT1 cât și al MT2, dar nu au fost influențate de antagonistul selectiv MT2 4-fenil-2-propionamidotetralină (4-P-PDOT) [ 298 ]. Dovada acumulată susține cu tărie că implicarea receptorului de melatonină, în special MT1, în medierea efectelor inhibitoare ale melatoninei asupra creșterii celulelor canceroase de prostată. MT1 acționează pe mai multe căi de semnalizare, de exemplu, activează proteinele kinazelor A și C (PKA și PKC) în paralel, ceea ce duce la reglarea transcripțională a inhibitorului ciclului celular p27 Kip1 [ 297 , 299 ]. În același timp, axa melatonină-MT1 reprimă efectele de stimulare a creșterii factorului de creștere a epidermei (EGF) prin atenuarea expresiei de ciclină D1 indusă de EGF, blocând astfel progresia ciclului celular, deși faza G1 [ 282 ].

Una dintre cele mai importante interacțiuni MT1 activată se referă la semnalizarea receptorului de androgeni (AR). Este bine cunoscut faptul că programul transcripțional reglat prin AR joacă un rol esențial în conducerea progresiei cancerului de prostată [ 300 ]. Tratamentul cu melatonină nu modulează nivelurile de proteine ​​AR, legarea AR cu androgenul său ligand sau recrutarea AR la elementele sale de reglare pe cromatină. Mai degrabă, MT1 determină translocarea AR de la nucleu la citoplasmă, care depinde de activarea semnalizării PKC și astfel scade activitatea transcripțională a receptorului nuclear [ 301 , 302 , 303 ]. Aceste acțiuni variate pe care le efectuează receptorii melatoninei reprezintă colectiv pentru activitatea anti-proliferativă a melatoninei și întârzie dezvoltarea tumorilor de prostată la stadii mai avansate.

Cu toate acestea, există încă controverse cu privire la rolul exact al receptorilor de melatonină în protecția mediată de melatonină împotriva progresiei cancerului de prostată. Deși au fost identificate pe celulele AR-pozitive LNCaP, siturile de legare pentru 2- [ 125 I] -amatonină au fost nedetectabile pe membrana celulelor canceroase de prostată AR-negative, cum ar fi PC3 și DU145 [ 279 , 282 ]. Aceste descoperiri au sugerat niveluri scăzute sau chiar absența receptorilor melatoninei și, astfel, efectele biologice ale melatoninei în aceste modele celulare nu au fost posibil mediate de activitatea receptorilor specifici. Interesant este că mecanismele dependente de MT1 ale acțiunii melatoninei au fost defecte în celulele canceroase de prostată AR-nule, dar nu AR-intacte, ceea ce poate implica și o interacțiune funcțională între axa melatonină-MT1 și semnalizarea AR. În mod surprinzător într-un test radioreceptor, site-urile de legare pentru 2- [ 125 I] -amatonină, au fost găsite în extracte nucleare de celule DU145 [ 279 ], implicând prezența receptorilor de melatonină în compartimentul nuclear. Sunt necesare dovezi suplimentare pentru a confirma această observație, iar funcția acestui receptor de melatonină localizat în nucleu în evoluția cancerului de prostată necesită explorare suplimentară.

Mecanismele fără implicarea receptorilor proteici pentru melatonină au fost, de asemenea, demonstrate în cancerul de prostată. În aceste scenarii, indolul declanșează direct o serie de cascade de semnalizare care în cele din urmă împiedică creșterea progresivă a celulelor canceroase de prostată avansate. De exemplu, kinazul p38 și c-JUN N-terminalul kinazei (JNK) au fost ambele activate și au contribuit direct la moartea apoptotică indusă de melatonină în celulele LNCaP [ 304 ]. P53 a fost, de asemenea, raportat să participe la acțiunea pro-apoptotică a melatoninei în celulele canceroase de prostată, întrucât indoleamina a reprimat nivelurile de regulatori negativi ai p53, inclusiv MDM2 și Sirt1 [ 224 , 283 ]. Diferențierea NE declanșată prin tratamentul cronic cu melatonină a fost independentă de receptorii membranei melatoninei sau de activitatea PKA [ 293 ], dar a necesitat activarea persistentă a căii ERK / MAPK [ 294 ]. Mai mult, melatonina a atenuat nivelurile de proteine ​​HIF-1 a prin abrogarea căii p70S6K / RPS6 / eIF4B [ 305 ], care este responsabilă pentru traducerea genei HIF-1α [ 306 ]. În afară de transducția semnalului, melatonina a îmbunătățit expresia miRNA3195 și miRNA374b, un mecanism epigenetic pentru a reduce la tăcere factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) și genele HIF-1α [ 287 ]. Prin urmare, melatonina a restricționat abundența factorilor angiogeni, provocând efecte anti-angiogene și antioxidante pentru a interfera cu progresia cancerului de prostată [ 305 ]. Luate împreună, aceste evenimente de semnalizare în aval conduc la o multitudine de efecte biologice ale melatoninei, care contribuie probabil la proprietățile oncostatic ale melatoninei în cancerul de prostată avansat ( Figura 6 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g006.jpg

Mecanisme de acțiune oncostatică a melatoninei în timpul progresiei cancerului de prostată; acestea sunt fie independente de funcțiile receptorilor de melatonină ( stânga ), fie mediate prin interacțiunea specifică a indoleaminei cu receptorii săi ( dreapta ). Cascate multiple de semnalizare sunt induse sau inactivate în celulele canceroase de prostată după tratamentul cu melatonină, ceea ce duce la o varietate de efecte biologice ale produsului secretor pineal. Consultați textul pentru detalii suplimentare. T, testosteron; P, fosforilare.

4. Melatonina: provocarea cancerului rezistent la tratament pentru a deveni sensibil la tratament

Rezistența tumorilor la terapiile legate de endocrine complică adesea tratamentul cu succes. Ca exemplu, cancerul de sân este frecvent rezistent la tratamentele anti-estrogen. Studiile in vitro au arătat că celulele canceroase ale sânului ERα + MCF-7 devin receptive la tratamentul anti-estrogen dacă se adaugă melatonină la mediul de cultură [ 307 ]. În plus, în situațiile în care întunericul este contaminat cu lumina (poluare ușoară) sau la persoanele în vârstă (unde nivelul de melatonină este scăzut), rezistența cancerului la medicamente poate fi o consecință.

Pe baza observațiilor ca acestea, Dauchy și colegii [ 308 ] au testat dacă un ritm de melatonină circadiană amortizată a contribuit la rezistența tumorală la o terapie convențională, în acest caz tamoxifen (TAM), într-un model animal. Șobolanii nudiți atimici care poartă celule canceroase de sân MCF ERα + implantate subcutanat au fost adăpostiți într-o lumină: ciclul întunecat de la 12:12 unde noaptea era întunecată sau contaminată cu lumină de intensitate scăzută (denumită expunere la lumină slabă noaptea sau dLAN), care a restrâns substanțial creșterea nocturnă a nivelului de melatonină circulantă. Așa cum s-a arătat în studiile anterioare [ 309 , 310 ], dLAN a avansat latența până la debutul tumorilor în comparație cu cele la șobolani expuși la întunericul nocturn. Când animalelor expuse dLAN au primit TAM, tumorile au fost rezistente la medicament și au continuat să se mărească. În schimb, la șobolanii păstrați sub lumină în timpul zilei și la întuneric de 12 ore pe timp de noapte, tratamentul cu TAM a determinat încetarea creșterii tumorii, adică nu au fost rezistenți la tratamentul cu TAM ( figura 7 ). Prin urmare, suprimarea nocturnă a melatoninei din cauza dLAN a fost probabil consecință în scăderea sensibilității tumorilor la TAM [ 308 ]. Tulburările circadiene nu au putut fi însă respinse complet ca factor contribuitor la rezistența TAM, deoarece, în timp ce sistemul circadian a continuat să funcționeze, funcția sa a fost grav compromisă.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g007.jpg

Răspunsuri diferențiale ale tumorilor mamare umane în creștere subcutanată la tamoxifen (TAM) zilnic injectat intraperitoneal (TAM) sau simultan cu melatonină (MLT, administrată în apa potabilă) la șobolani expuși la lumină slabă noaptea (dLAN). Lumina: ciclul întunecat a fost 12:12. dLAN a suprimat creșterea nocturnă ( A ) a melatoninei endogene care a fost restaurată prin adăugarea de melatonină în apa de băut. dLAN (puncte roșii și linie) a avansat latența până la creșterea tumorii recunoscută ( B ) în comparație cu cea a șobolanilor expuși la 12:12 unde noaptea era întunecată (puncte negre și linie). De asemenea, TAM administrat la șobolani expuși la dLAN nu a reușit să inhibe creșterea tumorii (puncte și linii albastre), adică au fost rezistenți la TAM. Prin comparație, când tratamentul TAM a fost instituit la șobolani cărora li s-a administrat melatonină, mărirea tumorii a fost inhibată (puncte verzi și linii), adică au devenit sensibile la TAM. Mecanismele speculate pentru a explica sensibilitatea crescută a tumorilor la TAM sunt multiple și sunt rezumate în text. Figura extrasă din datele publicate de Dauchy și colab. 308 ].

Pe lângă monitorizarea extinderii cancerului, la concluzia studiului lor, Dauchy și colab. 308 ] a măsurat, de asemenea, o varietate de parametri fiziologici, metabolici și moleculari ai acestor tumori. Deși rezultatele nu au identificat mecanismele specifice care reprezintă rezistența TAM (o sensibilitate crescută după tratamentul cu melatonină), se pare că aceste procese sunt complexe și implică încă căi de semnalizare, precum și evenimente transcripționale și metabolice. Tratamentul cu melatonină a avut, totuși, consecințe metabolice și moleculare în tumorile care ar putea să-și schimbe sensibilitatea la TAM. De exemplu, a suprimat glicoliza aerobă (efectul Warburg), absorbția LA și transformarea acesteia în agent mitogen, 13-HODE. Melatonina a atenuat de asemenea foarte mult expresia ERK1 / 2 fosforilată totală și fosforilată, AKT, SRC, cAMP, STAT3, FAK, LPEB și NK-κB. Unele dintre aceste procese au fost implicate anterior în rezistența tumorii la TAM [ 311 , 312 ]. STAT3 poate merita o atenție specială în această situație, deoarece este un punct de convergență a unui număr de semnale care inhibă cancerul și este implicat în proliferarea celulelor, activitatea metabolică și supraviețuirea multor tumori [ 311 ]. STAT3, care este inhibat de melatonină, promovează expresia genelor importante pentru creșterea tumorii, adică Myc și ciclina D1 [ 313 ]. Cu siguranță, opera lui Dauchy și colab. 308 ] este cel mai aproape de a explica procesele moleculare prin care melatonina modulează sensibilitatea cancerului de sân uman la TAM în mod specific și, eventual, la chimioterapii mai general.

Acest grup consideră că melatonina suprimată datorată dLAN este contribuția majoră la pierderea sensibilității acestor tumori la TAM. Dacă da, acest lucru are implicații evidente pentru tratamentul cancerului uman, deoarece, în orașele din întreaga lume, contaminarea perioadei întunecate zilnice (poluarea luminoasă) este răspândită. De fapt, studiile epidemiologice au arătat că anumite tipuri de cancer sunt mai frecvente într-un mediu urban, în care contaminarea nopții cu lumină artificială este frecventă, decât în ​​mediul rural, unde poluarea luminoasă este redusă [ 314 ]. Alte tipuri de cancer care s-au dovedit a fi rezistente la diferite terapii convenționale, dar devin sensibile atunci când sunt expuse la melatonină sunt rezumate în tabelul 1 .

tabelul 1

Studii în care administrarea de melatonină a depășit rezistența tumorilor la terapiile convenționale.

Tip de cancer Celulele rezistente la Acțiune propusă de melatonină Referinţă
Gliom uman (celule A172 și U87MG) Ligandul receptorului de deces (TRAIL) Sensibilitate crescută a receptorului de deces (DR5) 315 ]
Sarcom Ewing uman (celule SK-N-Mc) Vincristine sau ifosofamidă Potențializarea căii apoptotice extrinseci 316 ]
Carcinom hepatocelular (probe de țesut de la pacienți cu cancer) Diferite chimioterapii sau radioterapii Inhibarea supraviețuitorului și a XIAP 249 ]
Adenocarcinom pulmonar uman (celule SK-LU-1) cisplatina Oprirea ciclului celular în faza S 260 ]
Xenografe de cancer de sân uman (celule MCF-7) doxorubicina Inhibarea kinazei reglate circadian 317 ]
Xenografe de cancer de sân uman (celule MCF-7) tamoxifenul Inhibarea kinazei reglate circadian 308 ]
Cancer de sân uman (celule MCF-7) Radiații ionizante Reducerea reparației ADN 222 ]
Cancer de sân uman (celule MCF-7) Radiații ionizante Modularea p53 223 ]

5. Rolul melatoninei în metastaza cancerului

Metastaza cancerului, responsabilă pentru majoritatea deceselor din cauza malignității, este un proces pe mai multe etape care necesită celulele canceroase să scape din locația primară, să supraviețuiască în circulație și să crească în locuri îndepărtate [ 318 ]. Datorită gamei largi de funcționalități ale melatoninei, eforturile de a înțelege rolul oncostatic al melatoninei s-au mutat recent spre procesul de metastaze tumorale. Evidența crescândă a legat acțiunile melatoninei la numeroase mecanisme celulare și organice de metastaze realizate atât de cancer, cât și de celulele neoplazice din microambientul tumoral [ 319 ]. Acestea includ reglarea interacțiunii celulă-celulă-matrice, matricea extracelulară (ECM), remodelarea prin metaloproteinaze matriciale (MMPs), reorganizarea citoscheletelor, tranziția epitelial-mezenchimală și angiogeneza.

O caracteristică caracterizată a celulelor tumorale diseminate este flexibilitatea substanțială a interacțiunilor lor adezive cu celulele vecine sau elementele ECM. Deoarece celulele canceroase sunt invazive, întreruperea joncțiunilor celulă-celule permite celulelor să se despartă de masa tumorii primare, iar modificările interacțiunii celulă-matrice permit celulelor să pătrundă în stroma adiacentă [ 320 ]. O varietate de structuri epiteliale distincte din punct de vedere compozițional și funcțional, cum ar fi joncțiunile strânse (TJs), joncțiunile adherens (AJs), joncțiunile gap (GJs), desmosomii și hemidesmosomii sunt responsabili de menținerea polarizării celulare, păstrând colectiv arhitectura celulară a epiteliului. Dintre acestea, s-a demonstrat că melatonina a exercitat un efect inhibitor asupra invaziei cancerului prin modularea expresiei moleculelor de adeziune celulară asociate cu TJ și AJ. Un exemplu notabil este faptul că melatonina s-a dovedit a converti o linie de celule de cancer de sân uman, MCF-7, într-un fenotip redus invaziv prin creșterea expresiei E-cadherinei, un membru prototipic al cadherinelor clasice tip 1 găsite la AJs [ 321 ].

Pierderea E-cadherinei în celulele canceroase este considerată o modificare caracteristică a joncțiunii celulare în faza timpurie a metastazelor [ 322 ]. Pe lângă afectarea interacțiunilor intercelulare, pierderea E-cadherinei duce la diseminarea metastatică prin reglarea numeroase căi de semnal și inducerea multor factori de transcripție prin partenerul său de legătură intracelulară, β-catenină [ 323 , 324 ]. Recent, într-un studiu de diseminare a cancerului gastric, acțiunea melatoninei asupra reglării E-cadherinei a fost controlată prin întreruperea interacțiunii NF-κB cu C / EBPβ [ 325 ]. O altă joncțiune dintre celule și celule implicate în efectele negative ale melatoninei asupra răspândirii tumorii și metastazelor este TJs. Ca un control pentru difuzarea paracelulară a ionilor și a diverselor molecule, TJ-urile ocupă roluri pivot în menținerea integrității celulare. În timp ce coeziunea arhitecturii TJ este perturbată de expresia modificată și / sau distribuția proteinelor TJ, celulele canceroase pot deveni extrem de mobile și invazive [ 326 ]. Nivelurile crescute de ocludină, o proteină transmembranară prezentă în TJs, au fost observate, deoarece melatonina a combătut eficient migrația unei linii celulare de cancer pulmonar uman, A549 [ 327 ]. S-a arătat că ocludina reglează activarea localizată cu membrană a PI3K și localizarea de vârf a proteinelor de polaritate, aPKC-Par3 și PATJ, pentru a promova migrarea direcțională a celulelor epiteliale [ 328 ].

Expresia rafinată a genelor care codifică moleculele de adeziune implicate în interacțiunea dintre celule și ECM a fost legată de acțiunile melatoninei asupra celulelor canceroase invadatoare. Un exemplu vizibil este receptorul de integrină, o familie de glicoproteine ​​heterodimerice care conectează indicii de la mediul extracelular la aparatul de semnalizare intracelular [ 329 ]. S-a raportat că expresia α v β 3 integrină a fost amortizată în timp ce melatonina și-a exercitat efectele inhibitoare asupra invaziei celulelor de gliom în condiții hipoxice [ 330 ]. Nivelul de expresie al α v integrină a fost demonstrat a fi nu numai corelat cu, ci și implicat funcțional în păstrarea unui statut extrem de invaziv în cancerul de prostată și gât [ 331 , 332 ]. În schimb, răspunsul migrator al celulelor canceroase de sân a fost reprimat de melatonină prin inducerea integrinei β1 [ 321 ]. Aceste rezultate reflectă faptul că melatonina mediază o interacțiune bine coordonată între adeziunea celulă-celulă și matricea celulară, împiedicând celulele neoplastice să scape de masa tumorii primare și să invadeze stroma vecină.

În plus față de un micro-mediu local care susține celulele tumorale primare să migreze, metastaza are nevoie și de o nișă pre-metastatică pentru ca celulele tumorale circulante să se depună și să se colonizeze în locuri îndepărtate [ 333 ]. Componenta principală a unui astfel de „sol străin” este ECM, o structură extrem de dinamică, care este prezentă în toate organele și este în continuă remodelare. Cele mai semnificative enzime responsabile de remodelarea ECM sunt MMPs [ 334 , 335 ]. ECM furnizează nu numai schele fizice esențiale pentru moleculele de adeziune de atașat, dar servește și ca un rezervor de ligand prin înlăturarea diverși factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere a fibroblastului de bază (bFGF) și factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) [ 336 ]. Degradarea ECM de către MMPs eliberează aceste indicii biochimice cruciale, care la rândul lor stimulează diseminarea cancerului prin inducerea angiogenezei și a limfangogenezei [ 337 , 338 , 339 ]. S-a demonstrat că melatonina modulează funcția și nivelul de exprimare al MMP-urilor [ 334 ]. Se raportează că melatonina a prezentat un efect represiv asupra activității catalitice a MMP-9 prin fixarea directă în situsul său activ într-o linie de celule adenocarcinom gastric [ 340 ]. În plus, s-a constatat că reglarea descendentă a MMP-9 mediată de melatonină este asociată unei reglementări transcigenale epigenetice sau NF-κB în investigarea migrației orale a celulelor canceroase [ 341 ], metastazei cancerului renal [ 342 ] și migrației celulelor carcinomului nazofaringian [ Respectiv 335 ]. Aceste descoperiri dezvăluie un rol predominant pentru melatonină în combaterea metastazelor tumorale prin remodelarea ECM mediată de MMP-9.

Așa cum s-a menționat mai sus, rafinarea creșterii dintre interacțiunile celulă și celulă-matrice controlează flexibilitatea celulelor canceroase care le permite să primească indicii extracelulare, fie de la ECM în sine, fie de la moleculele care interacționează ECM. Aceste semnale externe guvernează organizarea proteinelor cito-scheletice, care sunt centrale pentru mișcarea celulară directă. A fost verificat un efect inhibitor al melatoninei asupra migrației celulelor canceroase de sân și metastazelor prin rearanjarea microfilamentului și microtubulilor reglată de ROCK (Rho-asociat protein protein-kinase). În plus față de împiedicarea activității enzimatice a ROCK kinazei, melatonina a frânat constant invazia cancerului prin atenuarea expresiei mai multor regulatori cheie ai citoscheletului, cum ar fi ROCK-1 [ 343 , 344 ] și MLCK [ 326 ]; acest lucru identifică o capacitate de melatonină în reorganizarea cito-scheletului prin orchestrarea diferitelor molecule de semnalizare în timpul metastazelor tumorale.

Dovezile acumulare au sugerat că manipularea tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT), un proces prin care celulele epiteliale se îndreaptă spre fenotipul mezenchimal și devin extrem de mobile [ 345 ], influențează în mod semnificativ dezvoltarea cancerului și metastaza [ 345 , 346 , 347 ]. Un astfel de schimbător în polaritatea, morfologia și comportamentul celulelor este controlat de o multitudine de evenimente transcripționale și de semnalizare declanșate de numeroși stimuli externi [ 174 ]. Cascade de semnalizare, cum ar fi NF-κB, Wnt, Notch, Hedgehog, AP-1 și factorul de creștere [ 348 , 349 , 350 ], precum și factorii de transcripție în aval (de exemplu, Melc, Slug, Twist și Zeb) [ 346 ] s-a dovedit a fi reglementată în celulele metastazice care sunt supuse EMT. S-a documentat că melatonina împiedică diseminarea EMT și a celulelor canceroase prin interferența semnalizării NF-κB [ 325 ].

Un alt regulator major al EMT care a fost implicat în acțiunile melatoninei este calea Wnt / β-catenină. Datorită capacității sale de a se lega de E-cadherină, β-catenina reprezintă un element constitutiv central al joncțiunilor adherens [ 351 ]. Pe măsură ce EMT continuă, reglarea în jos a E-cadherinei eliberează β-catenina din structura joncțională, permițând translocarea β-cateninei în nucleele unde β-catenina acționează ca un factor de transcripție pentru a activa expresia genelor Wnt țintă, inclusiv Melcul și Melc. Surplusul de β-catenină citoplasmatică este fosforilat și vizat proteasomului pentru degradare printr-un complex de distrugere format din glicogen sintaza kinază 3 β (GSK3β), axină, polipoză coli adenomatoasă (APC) și cazeina kinază 1, ca semnal Wnt este oprit. Este documentat faptul că melatonina activează GSK3β prin interferarea cu fosforilarea Akt pentru a promova descompunerea β-cateninei și a împiedica EMT într-un model xenogref de metastază a cancerului de sân [ 352 ], sugerând un control circadian al EMT în răspândirea malignității prin reglarea GSK3β. În plus, un semnal de factor oncogenic de creștere, calea HER-2 (receptorul uman al factorului de creștere epidermică-2) / calea MAPK / Erk, a fost raportat recent ca a fost implicat în represiunea prin EMAT și metastaza cu stadiul târziu în celulele canceroase ale sânului Rsk2 [ 353 ]. Acest rezultat deschide o posibilitate pentru utilizarea favorabilă a melatoninei în tratamentul cancerului de sân HER2 pozitiv.

În timpul dezvoltării și evoluției cancerului, se dezvoltă structuri capilare extinse pentru a furniza nu numai oxigen și nutrienți, ci și o cale pentru ca celulele neoplastice să scape de situl primar. Procesul de angiogeneză, definit ca fiind formarea de noi vase de sânge din vasculatura preexistentă necesită interacțiuni complexe între celulele endoteliale și microambientul [ 354 ]. Mai multe căi cheie de semnalizare, incluzând, dar fără a se limita la, factori de creștere, integrine, receptori de suprafață celulară, citokine, chemokine, lipide și ECM, sunt recunoscute a fi cruciale pentru angiogeneză [ 355 ]. Printre acestea, VEGF este un puternic factor de creștere pro-angiogen, care joacă un rol cheie în angiogeneza tumorală și metastaza [ 356 ] și a apărut ca o țintă terapeutică a terapiei cancerului [ 357 ]. S-a dovedit că impactul melatoninei asupra inhibării angiogenezei este legat de o reducere a secreției de VEGF la pacienții cu tumori progresive [ 36 ]. Un astfel de efect inhibitor poate fi explicat prin observațiile din numeroase studii asupra cancerului, conform cărora melatonina a promovat cifra de afaceri a factorului 1-inductibil de hipoxie (HIF-1α), un factor de transcriere cunoscut pentru a influența expresia genică a VEGF [ 271 , 287 , 358 , 359 ].

S-a arătat, de asemenea, că melatonina atenuează expresia și eliberarea endotelinei-1 (ET-1) în celulele cancerului de colon prin inactivarea FoxO1 și NF-[B [ 258 ]. ET-1 funcționează ca un vasoconstrictor care influențează mai multe etape ale angiogenezei tumorale [ 360 ]. Aceste descoperiri evidențiază un rol suplimentar al melatoninei în metastaza tumorii prin contracararea răspunsurilor angiogene. Aceste și alte acțiuni ale melatoninei în determinarea invaziei și metastazelor celulelor canceroase sunt rezumate în Figura 8 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g008.jpg

Reprezentarea schematică a multiplelor mecanisme implicate în inhibarea metastazei cancerului mediată de melatonină. EMT: tranziție epitelial-mezenchimală; ET1: Endothelin-1; GSK3β: Glicogen sintaza kinază 3β; HER-2: Receptor de factor de creștere a epidermei uman-2; MAPK: Proteina kinaza activată cu mitogen; MLCK: Minoza lanțului kinazei; MMP-9: Metaloproteinază matricială-9; ROCK1: proteina kinaza 1 asociată cu Rho; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară.

6. Observații și perspective finale

Cantitatea de date publicate care susțin activitatea oncostatică a melatoninei asupra cancerului experimental este mare. Ceea ce este oarecum deranjant, însă, sunt mecanismele foarte variate care au fost propuse pentru a explica procesele prin care melatonina realizează aceste activități ( Figura 9 ). Se pare că există tot atâtea mecanisme profunzite, precum există tipuri de tumori despre care s-a raportat că este constrâns de indoleamină. De exemplu, următoarele acțiuni ale melatoninei au fost propuse în mod tentativ pentru a explica activitatea anti-cancer: anti-angiogeneză, modularea proceselor de transducție a semnalului receptorilor de membrană MT1 și MT2, activități pro-oxidante și antioxidante, reducerea absorbției factorului de creștere, inhibarea directă a enzimelor care metabolizează inactivi către cancerigenii activi indirecti, inversarea efectului Warburg, acțiuni de inhibare a telomerazei, inducerea proceselor epigenetice, antiinflamare, etc. Dacă există unul, numitorul comun pentru aceste acțiuni diferențiale nu a fost dezvăluit. Acțiuni multiple ale melatoninei sunt la fel de comune în celulele normale ca în țesuturile canceroase. Din această cauză, am propus recent că funcția de bază a melatoninei la nivel molecular rămâne neidentificată și ceea ce se măsoară sunt doar epifenomene ale funcției fundamentale a melatoninei [ 73 , 81 ]. Acest situs / mecanism de acțiune necunoscut speculat al melatoninei este o reminiscență a bosonului Higgs al științelor fizice înainte de a fi identificat.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g009.jpg

Sunt enumerate multiplele mijloace care au fost propuse prin care melatonina poate interfera cu creșterea tumorilor experimentale. Casetele albastre identifică procesul care este afectat de melatonină în timp ce casetele verzi enumeră posibilele mecanisme implicate. Informațiile din roșu menționează acțiunile sinergice ale melatoninei cu radioterapie sau chimioterapii ( stânga ) și pe dreapta se observă că unele tipuri de cancer rezistente la terapie pot fi sensibile prin tratamentul cu melatonină.

Una dintre cele mai extraordinare dezvăluiri recente cu privire la activitatea melatoninei în referire la biologia celulelor canceroase este capacitatea sa de a converti cancerele rezistente la radio sau chimioterapie într-o stare sensibilă la terapie. Din nou, bazele care au stat la baza acestei transformări au scăpat de identificare. Se pare că o explicație potențială pentru acest fenomen este capacitatea melatoninei de a sincroniza sau de a desincroniza procesele de ceas din celulele canceroase. Starea ritmurilor metabolice moleculare din celulele individuale modifică probabil răspunsul lor la stimuli externi, inclusiv la medicamente. Din același motiv, capacitatea melatoninei de a ridica sensibilitatea celulelor canceroase la inhibarea medicamentelor oncostatice poate provoca din efectele sale asupra ritmurilor biologice celulare. Cu toate acestea, chiar înainte de clarificarea mecanismelor implicate, s-ar părea convenabil să se utilizeze melatonina pentru a modula sensibilitatea cancerului la medicamentele convenționale, precum și pentru a reduce toxicitatea acestora.

Celulele mutate care sunt destinate să se dezvolte în țesutul canceros sunt capabile să înflorească într-un microambient puternic inflamat. În plus, aceștia pot evita recunoașterea imunității și își pot limita reactivitatea imună [ 361 ]. Dacă aceste caracteristici ale tumorilor recent definite pot fi depășite cu contramăsuri adecvate, poate fi evitată probabilitatea ca o tumoră să câștige dominația și să suferă o evoluție a cancerului. Este documentat faptul că activarea leucocitelor în microambientul tumoral extinde deteriorarea celulară deja experimentată de celulele mutate contribuind la transformarea neoplazică suplimentară. Mecanismele care contribuie la această deteriorare sporită intensifică radicalii liberi și cresc creșterea și factorii angiogeni [ 362 ]. Activarea genei citokine de către celule adecvate crește concentrațiile de citokine în microambientul tumoral care promovează proliferarea celulară și progresia tumorii [ 195 ]. Studiile au arătat că renunțarea la răspunsul inflamator local prin inhibarea NF-B este un ajutor pentru limitarea expansiunii tumorii [ 363 , 364 , 365 ].

Că melatonina modulează translocarea NF-B în nucleu și legarea sa la ADN a fost adesea observată [ 366 , 367 , 368 ]. Aceste acțiuni ar putea fi relevante pentru capacitatea melatoninei de a evolua la progresia tumorii, deoarece ar putea influența statutul redox și micro-mediu imunitar al tumorii. Deși s-a arătat că melatonina inhibă NF-κB în celulele normale, luând în considerare specificul contextului acțiunilor indoleaminei [ 224 ], pentru a presupune că îndeplinește aceeași funcție în celulele canceroase, cu toate acestea, este probabil că nu este prudent. În cele din urmă, melatonina suprimă răspunsurile inflamatorii a fost confirmată de rutină [ 368 , 369 , 370 , 371 ].

Exozomii sunt vezicule mici legate de membrană, care sunt evacuate din celule în microambientul lor; aceste pachete conțin o gamă largă de proteine, cum ar fi mARN și miRNAs [ 372 ]. Datorită locației lor în afara și între celule, acestea pot juca un rol esențial în comunicarea dintre celule și celule [ 373 ]. Prin schimbarea stării imune a microambientului, exosomii eliberați din celulele tumorale pot transmite informații metastatice celulelor normale adiacente; aceste informații cred că, în parte, ajută celulele canceroase în realizarea unei scăpări imune [ 374 ]. De asemenea, în microambientul tumoral, se găsesc celule capabile de imunitate, inclusiv celule T, celule T reglatoare (Tregs), celule dendritice, macrofage și celule stromale. Aceste componente afectează starea tumorii, precum și modalitatea de tratament a tumorii [ 375 ]. Se cunoaște că melatonina are potențial imunomodulator semnificativ [ 369 ] și, prin urmare, poate influența conversația dintre celulele imune și celulele tumorale. În acest sens, melatonina influențează proliferarea celulelor tumorale, invazia, etc. În timp ce acțiunile imunologice ale melatoninei sunt bine documentate în multe condiții experimentale, acțiunile sale asupra celulelor imune specifice și exosomilor microambientului tumoral au fost neinvestigate. Într-un studiu menit să examineze eliberarea veziculelor din celulele interstițiale normale ale veziculei seminale, melatonina a influențat vărsarea exosomilor (de asemenea, a ectosomilor și a corpurilor multivesiculare), ceea ce duce la modificări ale semnalizării paracrine a celulelor adiacente [ 376 ]. Având în vedere importanța sistemului imunitar pentru biologia celulelor tumorale, examinarea stării imune a celulelor și a exosomilor din microambientul celulelor tumorale ar fi informativă în ceea ce privește înțelegerea rolului melatoninei în determinarea progresiei tumorii [ 377 ].

Sinuciderea celulară datorată apoptozei este acceptată ca un mijloc comun prin care chimioterapiile, radiațiile ionizante etc., omoară celulele. Mai mult, odată ce această cale de moarte celulară este inițiată și caspazele călăului sunt activate, s-a crezut că acest proces s-a finalizat, adică celula va imploda. Totuși, se pare că unele celule extrem de rezistente nu au decât o experiență aproape de moarte, deoarece mențin o linie de viață în cazul în care microambientul devine mai favorabil. Astfel, chiar dacă unele celule pot fi la un pas de moarte, acestea sunt capabile să recupereze aproape în totalitate dacă circumstanțele în care există există se îmbunătățesc; procesul de recuperare nou descoperit a fost numit anastază.

Anastazia apare atât în ​​celulele canceroase, cât și în celule normale. Celulele canceroase care supraviețuiesc tratamentului pot da naștere recurenței tumorilor, astfel încât tratamentul, în esență, nu reușește. Deși mecanismele moleculare care guvernează anastazia sunt încă definite pe deplin [ 378 ], există un mare interes în identificarea moleculelor care vor împiedica recuperarea celulelor canceroase, permițându-le să continue pe calea apoptozei. În schimb, există un interes la fel de puternic pentru a identifica molecule care ar grăbi anastazia în celulele normale, permițându-le să supraviețuiască și să își recapete funcția. De exemplu, revitalizarea celulelor normale care au fost aproape de moarte ar avea implicații importante pentru cardiomiocite care au prezentat leziune de ischemie / reperfuzie sau neuroni și glia la pacienții cu accident vascular cerebral.

Pe baza a ceea ce se cunoaște despre specificul contextual al acțiunilor melatoninei, se pare că melatonina poate fi utilă în uciderea celulelor canceroase deja deteriorate, promovând în același timp supraviețuirea țesutului normal rănit, adică atât prevenirea, fie promovarea anastazei în funcție de tipul sau circumstanțele celulare ( figura 10 ). Desigur, se știe că acțiunile melatoninei variază între cancer și celule normale [ 81 , 224 ]. Dacă se consideră că melatonina are astfel de acțiuni diferențiale în celulele care supraviețuiesc celor mai grele afecțiuni, aceasta ar avea implicații importante în terapiile de cancer, precum și la pacienții cu atac de cord și accident vascular cerebral etc.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g010.jpg

Anastasis, o funcție celulară recent descoperită, descrie recuperarea pe care o suferă o celulă după ce apoptoza a fost inițiată, dar apoi stimulul care a lansat procesul de apoptoză este retras. După cum este ilustrat aici, pe baza a ceea ce se cunoaște despre specificul contextului acțiunilor melatoninei, funcția melatoninei asupra anastazei va diferi între celulele normale și cele canceroase. Astfel, adăugarea melatoninei la celulele canceroase într-un moment în care apoptoza inițiată este retrasă va împinge celulele canceroase pe calea apoptozei, în timp ce sub același tratament, celulele normale vor fi induse să se recupereze mai rapid.

Toxicitatea colaterală și letalitatea colaterală a chimioterapiei și radioterapiilor sunt îngrijorări serioase cu privire la utilizarea lor. Deteriorarea țesuturilor normale cauzate de chimioterapii sunt acute și cronice. Melatonina, în numeroase paradigme experimentale, s-a dovedit a atenua leziunile acute, normale ale celulelor, de exemplu, mucozita orală datorată radiațiilor ionizante [ 379 ], precum și toxicitatea cardio-hepatică și renală a multor medicamente [ 105 , 380 ]. În raport cu consecințele cronice, leziunile cardiace rezultate din administrarea chimioterapiei pot duce la o funcție cardiacă compromisă pe termen lung. Deoarece melatonina protejează inima de la mai multe procese adverse [ 381 , 382 , 383 , 384 , 385 , 386 ], este foarte probabil ca insuficiența cardiacă cronică, care să pună viața în viață, să poată fi evitată. În ciuda descoperirilor ca acestea, aplicarea acestor informații în situații clinice a fost îndoielnică și, probabil, neetică. Melatonina este, în esență, o moleculă non-toxică produsă endogen, care este disponibilă la o puritate de grad farmaceutic pentru a fi utilizată la om și ar trebui pusă în aplicare imediată, sau minim, testare imediată, în situații în care apare o deteriorare normală a țesutului colateral. Există multe persoane care ar putea beneficia de asemenea co-tratamente.

Recunoasteri

Shun-Fa Yang, grant # CHS-2016-E-002-Y2.

Contribuții ale autorilor

Russel J. Reiter, a organizat recenzia, a scris porțiuni din recenzie, a editat manuscrisul și a aprobat manuscrisul final; Sergio A. Rosales-Corral, a pregătit figurile, a citit și a aprobat manuscrisul final; Dun-Xian Tan, a scris porțiuni ale recenziei, a verificat referințele citite și a aprobat manuscrisul final; Lilan Qin, a verificat acuratețea citărilor citite și revizuirea finală aprobată; Shun-Fa Yang, A scris porțiuni din subvenție, a citit și aprobat manuscrisul final; Kexin Xu, a scris porțiuni din manuscris, a citit și aprobat manuscrisul final. Dario Acuna-Castroviejo a examinat lucrările pentru includere și a citit și aprobat manuscrisul final.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Reiter RJ Mecanisme de inhibare a cancerului de melatonină. J. Pineal Res. 2004; 37 : 213–214. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2004.00165.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Tan DX, Chen LD, Poeggeler B., Manchester LC, Reiter RJ Melatonina: un potențial și endogenă spargător de radicali hidroxil. J. Pineal Res. 1993; 1 : 57–60. Academic Google ]
3. Poeggeler B., Saarela S., Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden L. Melatonina – Un puternic potențial sondator de radicali endogeni și donator de electroni: Noi aspecte ale chimiei de oxidare a indolului evaluate în vitro. Ann. NY Acad. Sci. 1994; 738 : 419–420. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1994.tb21831.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Allegra M., Reiter RJ, Tan DX, Gentile C., Tesoriere L., Livrea MA Chimia interacțiunilor melatoninei cu speciile reactive. J. Pineal Res. 2003; 34 : 1-10. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.02112.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Zavodnik IB, Domanski AV, Lapshina EA, Bryszewska M., Reiter RJ Melatonina elimină direct radicalii liberi generați în globulele roșii și într-un sistem fără celule: măsurători de chemiluminiscență și calcule teoretice. Știința vieții 2006; 79 : 391–400. doi: 10.1016 / j.lfs.2006.01.030. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Velkov ZA, Velkov YZ, Galunska BT, Paskalev DN, Tadjer AV Melatonină: investigație chimico-chimică și biochimică a activității antioxidante. Euro. J. Med. Chem. 2009; 44 : 2834–2839.