Rezultatele căutări pentru: rath

studiu ref combinatia de nutrienti -formula dr Rath de intarire matrice colagen -ceai verde, vitamina c, lizina , prolina

Tipurile IV de metalloproteinaze matrice de colagenază  (MMPs), în special MMP-2 și MMP-9, au fost descoperite că promovează invazia și metastazarea tumorilor maligne.  Degradarea matricei extracelulare (ECM) prin MMP și creșterea expresiei MMP în celulele canceroase și în celulele endoteliale microvasculare tumorale fac ca MMP să fie o țintă atractivă pentru cancer. Concentrată pe un patomechanism comun de creștere și invazie a cancerului, dezintegrarea țesutului conjunctiv, am folosit abordări naturale pentru a crește integritatea și rezistența țesuturilor conjunctive. Folosind principiul sinergiei nutriționale, am dezvoltat un nou amestec de micronutrienți (NM) care conține lizină, prolină, acid ascorbic/vitamina c și extract de ceai verde- egcg.

Acest studiu evaluează potența componentelor EGCG a extractului de ceai verde, în mod independent, comparativ cu cel al NM în modularea modelelor de exprimare a MMP-2 și MMP-9 în patru linii de celule canceroase care exprimă MMP-2, MMP-9 sau ambele. Fibrosarcomul uman (HT-1080), carcinomul hepatocelular (SK-Hep-1), glioblastomul (T-98G), linii celulare de leiomiosarcom uterin (SK-UT-1) cu 10% FBS, penicilină (100 U / ml) și streptomicină (100 mg / ml) în plăci de cultură de țesut cu 24 de godeuri. La confluență apropiată, celulele au fost tratate cu agenți dizolvați în mediu și testate la concentrații indicate în triplicat la fiecare doză. Celulele au fost, de asemenea, tratate cu PMA 100 ng / ml pentru a studia creșterea expresiei MMP-9. Exprimarea MMP a fost evaluată prin zymografia gelatinazei. Celulele de  fibrosarcom și carcinom hepatocelular au exprimat atât MMP-2, cât și MMP-9.Celulele de glioblastom exprimă expresia MMP-9 indusă de MMP-2 și de tratamentul cu PMA. Celulele leimyosarcomului uterin nu au exprimat MMP, ci MMP-9 indusă de PMA. NM a fost cel mai puternic inhibitor dependent de doză pentru MMP, urmat de extractul de ceai verde si EGCG. În concluzie, aceste rezultate sugerează eficiența sporită a nutrienților care lucrează în sinergie pentru a modula căi complexe, cum ar fi expresia MMP.

PMID: 20664983

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20664983

Oncol Rep. 2010 Sep; 24 (3): 747-57.
Efectele comparative ale EGCG, a ceaiului verde și a unui amestec de nutrienți asupra tiparelor exprimării MMP-2 și MMP-9 în liniile de celule canceroase.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Research Institute, Santa Clara, CA 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen -cancer pulmonar

Incidența ridicată a cancerului pulmonar și acțiunea toxică ineficace a abordărilor curente mono și duble cu chimioterapie au ca rezultat supraviețuirea slabă a pacientului. Mai mult, metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt implicate în invazia neoplazică și în metastaze.Bazându-se pe aceasta, autorii au investigat efectul unui amestec micronutrient dietetic (NM) care conține lizină, prolină, arginină, acid ascorbic și extract de ceai verde asupra creșterii tumorale a xenogrefelor A-549 ale carcinomului pulmonar uman la șoarecii niti atimici. În plus, autorii au testat efectul antitumoral in vitro al NM asupra celulelor carcinomului pulmonar A-549 prin măsurarea proliferării celulare prin testul MTT, secreția MMP-2 și -9 prin zymografia gelatinazei și invazia celulară prin Matrigel. Suplimentarea nutritivă a suprimat puternic creșterea tumorilor fără efecte adverse la șoarecii nudi; greutatea tumorii a fost redusă cu 44% (P = .0001) și sarcina tumorală a fost redusă cu 47% (P <.0001) cu suplimente. Zymografia a demonstrat secreția in vitro a MMP-2 de către celulele carcinomului pulmonar uman neinducemată și atât MMP-2 cât și -9 de către celulele tratate cu phorbol 12-myristat 13-acetat (PMA) (200 ng / ml). NM a inhibat secreția ambelor MMP într-o manieră dependentă de doză, cu inhibare totală virtuală la concentrație de 500 microg / ml. Invazia celulelor carcinomului pulmonar uman prin Matrigel a fost semnificativ redusă la 100 ug / ml (64%) și a fost total inhibată la concentrația de NM (P = .01) de 500 microg / ml. Suprimarea creșterii tumorilor pulmonare la șoarecii nudi și inhibarea secreției de MMP și a invaziei Matrigel sugerează că NM poate acționa ca agent anticanceros și ca atare justifică investigații ulterioare.

PMID: 17162651 
DOI: 10.1080 / 01902140601047658

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17162651

Exp Lung Res. 2006 Oct; 32 (9): 441-53.
Efectul antitumor in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare A-549 a cancerului pulmonar.

Informatia autorului

1
 Institutul de Cercetare Dr. Rath, Divizia Cancer , Santa Clara, California 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen

Abstract

Autorii au investigat efectul unui amestec nutritiv (NM) asupra metastazei pulmonare de către celulele melanom B16F0 la șoareci femele C57BL / 6. Șoarecii au fost împărțiți în grupuri egale (de la 1 la 6) și au fost injectați prin vena cozii cu celule B16F0 (grupele 1 până la 4), celule B16FO pretreate cu NM (grupa 5) sau cu soluție salină (grupa 6). Grupurile 1, 3, 4, 5 și 6 au fost hranite cu dieta de control și grupul 2 dieta suplimentată cu 0,5% NM. Grupurile 3 și 4 au primit NM intraperitoneal (IP) și respectiv intravenos (IV). Două săptămâni mai târziu, au fost numărate coloniile metastatice pulmonare. Colonizarea pulmonară a fost redusă cu 63% la șoarecii suplimentați cu dieta NM, cu 86% la șoarecii care au primit NM prin injecții IP și IV și a fost complet inhibata la șoarecii injectați cu celule de melanom pre-tratate cu NM. Aceste rezultate arată că NM este eficient în inhibarea metastazelor celulelor de melanom B16FO.

PMID:  17169857 
DOI: 10.1080 / 01902140601098552

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17169857

Exp Lung Res. 2006 Nov-Dec; 32 (10): 517-30.
Inhibarea metastazelor pulmonare ale celulelor melanom b16fo la șoareci C57BL / 6 printr-un amestec de nutrienți constând din Acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Institutul de Cercetare, Cancer Divizia, Santa Clara, California 95050, SUA.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania – Newsletter Mai – Iunie 2014

EUROPEAN REFERENDUM INITIATIVE
Inițiativa unui Referendum European 22.07.2014
 

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp. Click aici pentru a citi intregul newsletter online.

La sfarsitul lunii Iunie Fundatia Dr Rath a organizat o conferinta la Timisoara cu tema “CANCER: Chimioterapie sau Vitamine?”. Aceasta a fost sustinuta de domnul Paul Anthony Taylor si a avut o participare numeroasa. Multumim voluntarilor si participantilor care si-au adus aportul la succesul conferintei si speram sa organizam evenimente similare si in alte orase ale tarii.

In aceasta editie a newsletter-ului va prezentam cum microelementele nutritive ajuta la reglarea zaharului din sange, ajutand astfel la prevenirea bolii cu cea mai rapida raspandire: diabetul. Articolul il gasiti in sectiuneä “Sănătate naturală”. De asemenea in sectiunea “Politică” putem vedea că un stat inca isi poate impune punctul de vedere in fata companiilor multinationale, Chevron trebuind sa se retraga din Bulgaria din cauza că i s-a refuzat crearea unui cadru legal favorabil exploatarii gazelor de șist.

Cu multe urari de bine
Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

 

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa:
fundatia.dr.rath@gmail.com

Conferinta fundatia RATH

Fundatia Rath(fondata de Dr Matias Rath, cel ce a dezvoltat solutia celulara pentru oprirea raspandiirii cancerelor din tesut, prin intarirea matricii de colagen(mai multe detalii in carte), precum si multe alte solutii naturale la probleme de sanatate, inclusiv una pentru boli de inima impreuna cu dublul castigator premiului Nobel, Dr Linus Pauling, solutie pentru HIV/SIDA)  organizeaza o conferinta pe tema: 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? 

Vedeti si http://www4.dr-rath-foundation.org/
Fundatia de sanatate Dr. Rath Romania 13 martie 2014
 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? – o nouă conferință în Galați și Târgoviște

Image

Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România organizează, la sfârşitul lunii martie o nouă conferinţă ce face parte din campania “Mişcarea Vieţii”, în oraşele Galați – Marți 25 martie 2014 și Târgoviște– Miercuri 26 martie 2014.

Prezentarea va fi susţinută de Paul Anthony Taylor, Directorul executiv al Fundaţiei de Sănătate Dr. Rath.

Conferința va fi tradusă în limba română.

Tema conferinţei:

CANCER: CHIMIOTERAPIE SAU VITAMINE?

Află rezultatele cercetărilor din domeniul sănătăţii naturale care au demonstrat ştiintific faptul că toate mecanismele-cheie care fac din cancer o boală mortală pot fi blocate

Încă de la începutul istoriei, omenirea a fost bântuită de o boală care a rămas esenţialmente incurabilă – cancerul. Timp de aproape un secol, această boală a fost ţinta unei afaceri de investiţii, industria farmaceutică transformând această epidemie într-o afacere în valoare de multe miliarde de dolari.

Rezultatul era previzibil: astăzi, la începutul secolului XXI, cancerul se răspândeşte la scară globală; în cazul celor mai multe tipuri de cancer, rata anuală a mortalităţii este în continuă creştere, iar costurile astronomice ale acestei boli ruinează financiar milioane de bolnavi de cancer, sufocând economia unor întregi naţiuni.

Semnificativ este faptul că, pentru ca omenirea să câștige lupta împotriva cancerului, nu a fost necesară inventarea unor noi abordări de înaltă tehnologie. Descoperirea revoluţionară decisivă în ceea ce priveşte prevenirea eficientă, controlul şi în ultimă instanţă eliminarea cancerului se bazează pe înţelegerea rolului crucial al microelementelor nutritive.

Galați
Marți 25 martie, orele 17.30-19.30
Muzeul de Științe ale Naturii (sala de conferințe) Grădina Botanică, Str. Regiment 11 Siret nr 6A,
Galați

Târgoviște
Miercuri, 26 martie 2014, orele 17.00-19.00
Sala de conferinţe a Casei de Cultură a Sindicatelor, Piața Mihai Viteazu nr. 1, 
Târgoviște

Participarea este gratuită

In atenţia celor care doresc să participe la conferinţă:

Numărul de locuri este limitat. Dacă doriţi să participaţi la conferinţă, vă rugăm să vă înregistraţi până vineri 21 martie trimiţând un scurt mesaj de confirmare, în care menţionaţi conferinţa/oraşul la care veţi participa – conferința din Târgoviște sau conferinţa din Galați – pe adresa de email:

fundatia.dr.rath@gmail.com

Radu Oancea, 
Communication Officer
Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România

Vom rezerva rânduri pentru cei care s-au înregistrat. Persoanele care nu s-au înregistrat dinainte vor fi îndrumate spre locurile rămase disponibile.

Informaţiile despre conferinţă sunt disponibile şi pe site-ul fundaţiei: 
WWW4RO.DR-RATH-FOUNDATION.ORG

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

  

Daca vrei sa te dezabonezi de la newsletter, trimite-ne un email la: 
info.website@dr-rath-foundation.org

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa: 
fundatia.dr.rath@gmail.com

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Calcificarea pineală este asociată cu tumora cerebrală primară pediatrică

Supnya Tuntapakul 1Amnat Kitkhuandee 2Jaturat Kanpittaya 3Jeffrey Johns 1Nutjaree Pratheepawanit Johns 1Afilieri extinde

Abstract

Scop: Melatonina a fost asociată cu diferite tumori, inclusiv tumora pe creier și s-a dovedit că inhibă creșterea celulelor neuroblastomului și a glioamelor la modelele animale. De asemenea, pacienții cu glioblastom care au primit melatonină au raportat o supraviețuire mai bună decât martorii. Calcificarea pineală poate duce la scăderea producției de melatonină de către glandele calcificate. Acest studiu a evaluat asocierea dintre calcificarea pineală și tumora cerebrală primară la copii și adolescenți.

Metode: Revizuirea fișei medicale a fost efectuată la 181 de pacienți <15 ani care au suferit tomografie computerizată a creierului (CT) în perioada 2008-2012. Calcificarea pineală a fost identificată folosind scanarea CT a creierului de către un neurochirurg experimentat. Tumora cerebrală primară a fost confirmată prin scanare CT și histologie, iar asocierea cu calcificarea pineală a fost estimată utilizând regresia logistică multiplă, ajustată pentru vârstă și sex.

Rezultate: Tumora cerebrală primară a fost detectată la 51 de pacienți (vârsta medie 9,0 ani, abaterea standard 4,0 ani), meduloblastomul fiind cel mai frecvent (11 pacienți). Calcificarea pineală a fost detectată la 12 pacienți (23,5%) cu tumoră cerebrală primară, în timp ce doar 11 pacienți (8,5%) fără tumoră au avut calcificare pineală. Ajustată în funcție de vârsta și sexul pacienților, calcificarea pineală a fost asociată cu o creștere a tumorii cerebrale primare de 2,82 de ori (odds ratio 2,82; interval de încredere 95% 1,12-7,08, P = 0,027).

Concluzie: Calcificarea pineală pare să fie asociată cu tumora primară a creierului. Sunt discutate și garantate studii suplimentare pentru a explora această legătură.

Terapia fotodinamică pentru adenocarcinomul ductal pancreatic

Cancer (Basel). 2021 septembrie; 13(17): 4354.

Publicat online 28 august 2021. doi:  10.3390/cancers13174354 PMC8431269 PMID:34503165

Vida Karimnia , Frank J. Slack , 2 și Jonathan P. Celli 1, *Sumit Sahni, editor academic , Anubhav Mittal, 

editor academic , Jaswinder Samra, editor academic și Michael Höpfner, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Rezumat simplu

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Numeroase studii clinice care evaluează diferite combinații de chimioterapie și agenți țintiți și radioterapie nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de studii au indicat că terapia fotodinamică (PDT) poate fi o abordare viabilă pentru tratamentul unor tumori pancreatice. PDT, care utilizează lumina pentru a activa un agent fotosensibilizant în țesutul țintă, a cunoscut o adoptare pe scară largă, în primul rând pentru aplicații dermatologice și alte aplicații în care livrarea luminii superficiale este relativ simplă. Cu toate acestea, progresele în furnizarea luminii prin fibră optică și dozimetrie au fost valorificate pentru a permite PDT chiar și pentru zonele interne dificile, inclusiv pancreasul.

Abstract

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Studiile clinice cu diferite chimioterapie, radioterapie, agenți țintiți și strategii combinate nu au reușit, în general, să ofere o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii pacienților cu boală nerezecabilă. Terapia fotodinamică (PDT) este o abordare bazată pe fotochimie care permite uciderea selectivă a celulelor folosind agenți de localizare a tumorii activați de lumină vizibilă sau infraroșie apropiată. În ultimii ani, studiile clinice au demonstrat fezabilitatea tehnică a PDT pentru pacienții cu PDAC local avansat, în timp ce un număr tot mai mare de literatură preclinică a arătat că PDT poate depăși rezistența la medicamente și poate viza boli problematice și agresive. Dovezile emergente sugerează, de asemenea, capacitatea PDT de a viza stroma PDAC, despre care se știe că acționează atât ca o barieră în calea administrării medicamentelor, cât și ca partener de semnalizare care promovează tumora. Aici, trecem în revistă literatura care indică un rol emergent al PDT în managementul clinic al PDAC, inclusiv potențialul de combinare cu alți agenți vizați și medicamentul ARN.

Cuvinte cheie:

Mergi la:

1. Introducere

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre tumorile maligne umane, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 10% în SUA [ 1 , 2 ]. Intervenția chirurgicală este posibilă doar la 20% până la 30% dintre pacienți și opțiunile sunt limitate în special pentru pacienții cu boală nerezecabilă [ 3 ]. Acolo unde este posibilă rezecția, se efectuează procedura Whipple sau pancreaticoduodenectomia, în care se îndepărtează capul pancreasului, duodenul, vezica biliară și canalul biliar. Aceasta este o procedură complexă cu un impact semnificativ asupra calității vieții [ 4 , 5]. Practic, toate studiile clinice cu medicamente pentru chimioterapie, agenți țintiți și combinații nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii și majoritatea pacienților ajung în cele din urmă să primească tratament paliativ [ 6 , 7 ].

Pentru pacienții cu boală avansată, tratamentul paliativ a implicat în mod tradițional chimioterapia fie cu 5-fluorouracil (5-FU) fie cu gemcitabină. Într-un studiu clinic raportat în 1997, s-a descoperit că gemcitabina oferă un avantaj ușor de supraviețuire (mediană = 5,65 luni) în comparație cu 5-FU (mediană = 4,41 luni) și o îmbunătățire modestă a calității vieții [ 8 ].]. De atunci, gemcitabina a devenit un suport pentru îngrijirea paliativă a PDAC avansat. Mai recent, a fost folosit un cocktail multimedicament numit FOLFIRINOX, care este combinația de 5-FU cu alte trei regimuri de chimioterapie (oxaliplatin, irinotecan și leucovorin). În comparație cu gemcitabină, regimul FOLFIRINOX realizează un beneficiu semnificativ în supraviețuirea medie de 11,1 luni față de 6,8 luni pentru gemcitabină, deși cu efecte toxice semnificativ crescute, făcându-l o opțiune viabilă numai pentru pacienții care sunt altfel relativ sănătoși [ 9 ]. Într-un studiu ulterior, s-a observat că beneficiul de supraviețuire a fost îmbunătățit în continuare folosind o combinație modificată de FOLFIRINOX [ 10 ]. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că rămâne o nevoie urgentă de strategii pentru a depăși această boală.

Această revizuire se concentrează asupra literaturii clinice și preclinice care explorează rolul potențial al terapiei fotodinamice (PDT) în managementul clinic al PDAC. PDT este o modalitate bazată pe fotochimie care distruge selectiv țesutul țintă prin excitarea unui fotosensibilizator (PS) cu lumină de o lungime de undă adecvată. PS este de obicei administrat intravenos urmat de o perioadă de întârziere pentru a permite acumularea în tumoră înainte de iradiere utilizând un sistem de eliberare luminoasă adecvat țesutului țintă. În timp ce PS în sine se acumulează de preferință în țesuturile maligne, se obține un grad suplimentar de selectivitate prin direcționarea luminii către țesutul țintă (figura 1) [ 11 ]. Modul exact de livrare a luminii depinde foarte mult de locul anatomic al tratamentului. Pentru tratamentul cancerului pancreatic, livrarea luminii laser este realizată prin fibre optice interstițiale plasate direct în leziune fie sub ghidare CT, fie sub ultrasunete endoscopic [ 12 , 13 ], așa cum se discută mai detaliat mai jos.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g001.jpg

figura 1

Schema fluxului de lucru PDT. După administrarea PS, există o perioadă de întârziere în care PS se acumulează în țesutul malign, urmată de activarea luminii la locul țintă.

PDT a fost aprobat de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a trata pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, cancer esofagian și cheratoză actinic, precum și degenerescență maculară legată de vârstă [ 14 , 15 , 16 ]. Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, eficacitatea PDT pentru mezoteliom, prostată, vezică urinară, cancer de creier și cancer de cap și gât, precum și infecții bacteriene, fungice și virale [ 16 , 17 , 18 , 19 ]]. În multe cazuri, agenții fotosensibilizanți sunt, de asemenea, utilizați în afara etichetei, cu succese remarcate de către medicii care se simt confortabil cu administrarea de fotomedicină și lumină cu laser. În această revizuire, ne concentrăm în mod special asupra stării preclinice și clinice a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic, o boală letală care prezintă provocări multiple pentru tratamentul prin orice modalitate. Vom examina în mod specific modul în care biologia cancerului pancreatic, care se caracterizează printr-o implicare proeminentă a stromalei, prezintă provocări pentru livrarea medicamentelor și implicații și oportunități pentru PDT.

Mergi la:

2. Mecanismul PDT și implementarea clinică

Când moleculele PS absorb lumina, ele sunt supuse excitației de la starea fundamentală la o stare excitată, în funcție de lungimea de undă a fotonului incident. Moleculele excitate scad rapid înapoi la nivelul lor de vibrație cel mai scăzut al stării excitate electronice din care pot reveni la starea fundamentală fie prin dezintegrare neradiativă, fie prin emiterea de fotoni cu lungime de undă mai mare și energie mai mică (fluorescență). Aceste procese au o durată de viață scurtă (de ordinul nanosecundelor) și nu duc la fotochimie ulterioară. Cu toate acestea, emisia de fluorescență din PS, ca fluorofor de localizare a tumorii, este de neprețuit în scopuri imagistice, așa cum a fost revizuită pe larg în altă parte [ 20 ].]. O altă posibilitate este ca moleculele PS excitate să treacă printr-o traversare intersistem într-o stare de triplet excitat. Durata de viață a acestor stări este lungă (de ordinul microsecundelor sau milisecundelor), deoarece stările de spin sunt paralele în loc de anti-paralele. Astfel, este interzis ca moleculele PS să revină la starea fundamentală. În schimb, ei ar putea fie să inițieze reacții fotochimice prin transferul de electroni pentru a forma specii reactive de oxigen (ROS) (tip 1), fie să-și transfere energia moleculei de oxigen triplet în starea fundamentală ( 3 O 2 ) pentru a da naștere moleculei de oxigen singlet ( 1 ). O 2 ) prin călire prin coliziune (tip 2). Aceste produse sunt foarte reactive și pot provoca toxicitate celulară (Figura 2) [ 20 , 21 ]. Deși PS de tip 1 sunt eficiente chiar și într-un mediu hipoxic, toate PS actuale aprobate clinic, inclusiv cele care au fost studiate pentru cancerul pancreatic, transmit toxicitate în primul rând prin mecanismul de tip 2 [ 22 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g002.jpg

Figura 2

Fotofizica și fotochimia PDT-ului. Săgețile verticale din casete indică stările de spin a electronilor.

PDT oferă mai multe avantaje inerente. În funcție de localizarea PS, PDT poate deteriora sau modifica direct ținte în celulele tumorale. În plus, deoarece lumina vizibilă sau aproape infraroșie utilizată în PDT este neionizantă, PDT nu poartă toxicitatea acumulată asociată cu radioterapie [ 12 , 23 ]. Cu toate acestea, spre deosebire de radiațiile ionizante, o provocare remarcată cu PDT este pătrunderea limitată a lungimilor de undă roșii și infraroșii apropiate în țesut. Livrarea luminii pentru locurile interne, cum ar fi pancreasul, necesită o planificare atentă a tratamentului și dozimetrie, deși soluții inovatoare au fost dezvoltate și validate clinic, așa cum se discută mai jos.

Mergi la:

3. PDT pentru cancerul pancreatic: dezvoltare preclinica timpurie

PDT pentru cancerul pancreatic a fost evaluat folosind o mare varietate de modele preclinice și agenți fotosensibilizanți. PS-urile de prima generație testate pe cancerul pancreatic au fost molecule organice simple cu selectivitate inerentă moderată pentru țesuturile neoplazice. Mai mulți agenți PS, cum ar fi derivatul hematoporfirinei (HpD), eterul dihematoporfirinei (DHE) și Photofrinul au avut un dezavantaj de a provoca fotosensibilitate a pielii de până la 2-3 luni [ 24 ].]. Mai mult, necroza produsă în cancerul pancreatic în unele studii pe animale (rozătoare) folosind DHE, feoforbide A și ftalocianină sulfonată de aluminiu (AlSPc) a provocat complicații notabile, cum ar fi perforația duodenală, datorită acumulării semnificative de PS în țesutul din jur. Cu toate acestea, utilizarea unei doze mai mici de PS a redus semnificativ daunele. Acest lucru ar putea fi evitat prin protejarea duodenului în timpul expunerii la lumină și, de asemenea, a fost considerat mai puțin probabil să fie problematic în duodenul uman, care este mult mai gros decât duodenul în modelele animale utilizate în studii [ 24 , 25 , 26 , 27 ]]. Această lucrare a subliniat în general importanța selecției PS și a strategiei de livrare a luminii. După cum se discută mai jos, aceste studii preclinice timpurii au deschis calea pentru munca clinică în plus față de investigația preclinică amplă și continuă a răspunsului PDAC la PDT și combinații PDT cu alte tratamente pentru PDAC.

Mergi la:

4. PDT clinică pentru cancerul pancreatic: planificare, ghidare și monitorizare a tratamentului

Pe parcursul ultimilor 20 de ani, s-au înregistrat progrese semnificative în utilizarea clinică a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic folosind diferiți fotosensibilizatori și strategii pentru a furniza lumină pancreasului. 

Un studiu clinic pilot al PDT pentru cancerul pancreatic a fost realizat de Bown et al. în 2002, la 16 pacienţi care au utilizat mezotetrahidroxifenilclorina (mTHPC) [ 12 ]. Pentru a depăși limitarea atenuării luminii în țesut, lumina a fost furnizată folosind fibre optice poziționate sub ghidaj tomografic computerizat (Figura 3A). Rezultatul a arătat o necroză tumorală substanțială. Durata mediană de supraviețuire după PDT a fost de 9,5 luni și nu a existat nicio mortalitate legată de tratament. 

Un studiu clinic mai recent de fază I/II a stabilit cu succes siguranța și fezabilitatea tehnică a PDT pentru PDAC local avansat folosind verteporfină [ 28 ]. Acest studiu a fost compus din două faze. Prima fază a fost dedicată stabilirii zonei de necroză pe baza dozei de lumină administrată pentru a alege cea mai bună doză de lumină pentru a doua parte a studiului care a utilizat fibre multiple. Cu doza aleasă de verteporfină de 0,4 mg kg -1 , scopul primei faze a fost obținerea unei doze ușoare pentru a produce o zonă de necroză de cel puțin 12 mm în diametru folosind doar o singură fibră. Au început cu o doză inițială de lumină de 5 J cm-1 și a dublat-o atâta timp cât nu a existat nicio dovadă de toxicitate la niciunul dintre pacienți. Rezultatele indică faptul că o necroză de 12 mm poate fi obținută la iradiere de 40 J cm -1 . În a doua fază a experimentului, lumina a fost livrată direct în tumoare prin mai multe fibre optice cu vârfuri difuzoare lungi de 1-2 cm poziționate subcutanat sub ghidare CT. Laserul de 690 nm a fost calibrat pentru a furniza 5 J cm -1de-a lungul fiecărui vârf difuzor al fibrei. Mai mult, deși unii pacienți care au fost tratați cu o singură fibră au prezentat complicații ușoare până la moderate după PDT, cum ar fi dureri abdominale, creștere tranzitorie a amilazei și diaree, nu au existat complicații severe legate de PDT. De fapt, niciun pacient nu a prezentat probleme cu fotosensibilitatea și nu a fost raportată nicio dovadă de obstrucție duodenală precoce. Pacienții care au fost tratați cu mai multe fibre, totuși, au prezentat dovezi de modificare inflamatorie de-a lungul tractului acului. Investigațiile au arătat că, deși intensitatea luminii în acele regiuni a fost semnificativ mai mică decât zonele de emisie, câmpurile suprapuse din cauza utilizării mai multor fibre au condus la acele zone să primească o doză mai mare decât pacienții tratați cu o singură fibră. În plus,

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g003.jpg

Figura 3

PDT interstițial percutan.

În planificarea tratamentelor PDT, dozimetria precisă este un aspect cheie. În plus, în cazul PDT, dozimetria poate fi o provocare, implicând interacțiuni complexe între lumină (și penetrarea luminii prin țesut) și concentrațiile locale de fotosensibilizant și oxigen, care sunt determinanți cheie ai eficacității clinice a PDT. Planificarea tratamentului necesită de obicei o combinație de măsurare clinică precisă a acestor componente, combinată cu simulare [ 29 ]. Într-un studiu clinic PDAC la care se face referire mai sus, imaginile CT cu contrast pre-tratament au fost utilizate pentru a analiza valorile diferenței de contrast și, în cele din urmă, pentru a analiza volumul leziunii induse de PDT [ 28 ].]. În general, măsurătorile dozimetriei pot fi clasificate fie ca dozimetrie explicită, implicită sau surogat (folosind un marker de dozimetrie împrumutat) [ 29 , 30 ]. În dozimetria explicită, principalele componente ale reacției fotodinamice (lumină, fotosensibilizator și oxigen) sunt măsurate direct și încorporate într-un model de doză. Dozimetria implicită ia în considerare efectele nemăsurabile pentru contribuția la livrarea dozei, cum ar fi fotoalbirea [ 31 ]. În dozimetria surogat, unii markeri vor fi împrumuți de practica clinică standard. De exemplu, cantitatea de absorbție a contrastului în CT ar putea prezice eficacitatea PDT. Ca rezultat, ar putea fi considerată o măsurătoare de dozimetrie surogat să prescrie doze de lumină pe baza contrastului pre-tratament.

Alte studii au profitat de proximitatea stomacului ca o cale de endoscopie la pancreas pentru PDT ghidat cu ultrasunete endoscopic (EUS) [ 32 ]. În această metodă, după injectarea porfimerului de sodiu, o fibră de diametru mic cu un difuzor de lumină cilindric este trecută prin acul EUS și folosită pentru a ilumina țesutul cu lumină laser (Figura 3B). Choi și colab. a raportat primul studiu clinic de EUS-PDT în cancerul pancreatic. Volumul mediu de necroză produs de PDT în acel studiu a fost de 4,0 cm 3 [ 33 ]. Un studiu clinic recent de fază I al EUS-PDT mediată de porfimer sodiu, urmat de chimioterapie cu nab-paclitaxel și gemcitabină, pe pacienți cu cancer pancreatic local avansat, a demonstrat în continuare siguranța și fezabilitatea acestei metode34 ].]. Deși eficient, porfimerul de sodiu are un timp de înjumătățire lung pe scara zilelor, ceea ce duce la o durată prelungită a fotosensibilității cutanate după procedură. Tratamentul a dus la un timp mediu de supraviețuire fără progresie de 2,6 luni. Studiul a mai arătat că chimioterapia după EUS-PDT poate duce la reducerea stadiilor tumorii și, în cele din urmă, poate permite încercarea de rezecție chirurgicală. Beneficiind de timpul scurt de înjumătățire al verteporfinei pe scara orelor și de faptul că este un fotosensibilizant de a doua generație aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite, oferind în același timp un avantaj semnificativ de siguranță a pacientului, un studiu clinic publicat în 2021 a evaluat eficacitatea PDT mediată de verteporfină administrată sub îndrumarea EUS la pacienții cu cancer pancreatic local avansat 13 ]]. Acest studiu pilot a fost efectuat pe opt pacienți în stadiile 1-3. Tratamentul a rezultat ca zona de necroză tumorală să fie vizibilă pe CT după 48 de ore la majoritatea pacienților, precum și indici mai mici de hipertensiune portală stângă și implicare vasculară arterială. Studiul a concluzionat că PDT-ul mediat de verteporfină, ghidat de EUS, este o terapie sigură și promițătoare pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral la pacienții selectivi cu cancer pancreatic care nu au răspuns la chimioterapie.

În mod colectiv, aceste studii indică fezabilitatea și siguranța utilizării clinice a PDT pentru cancerul pancreatic. Datele suplimentare dintr-un studiu de grup mai mare cu o varietate de condiții, cum ar fi diferite doze de energie, care nu au fost utilizate în aceste studii, vor ajuta la consolidarea factorilor optimi de procedură pacient.

Mergi la:

5. Rolul PDAC Stroma și Implicațiile pentru PDT

PDAC se caracterizează prin dezvoltarea unei strome fibrotice deosebit de dense, incluzând componente celulare și necelulare, cum ar fi celulele stelate pancreatice (PSC), care se diferențiază în celule fibroblastice eterogene, colagen de tip I, celule imune, adipocite și hialuronan [ 35 ] . Acest micromediu complex joacă roluri multiple în reglarea creșterii tumorii și a răspunsului la terapie și, așa cum sa discutat aici, prezintă provocări și oportunități pentru PDT.

O consecință importantă a reacției desmoplastice profunde în PDAC este impactul stresului compresiv din stroma fibrotică acumulată, nu numai asupra celulelor canceroase, ci și asupra vaselor de sânge și limfatice (Figura 4) [ 36 ]. Vasele de sânge și limfatice nefuncționale limitează drenajul din tumoră, determinând o presiune crescută a lichidului interstițial (IFP) [ 37 , 38 , 39 , 40 ]. Pe măsură ce IFP crește la valoarea presiunii microvasculare (MVP), transportul moleculelor către tumoră se oprește, ceea ce poate duce la impermeabilitatea unor părți mari ale tumorii PDAC la livrările terapeutice [ 41 ]. Aceste tumori hipovasculare sunt, de asemenea, foarte hipoxice, cu procentul de oxigen scăzând de la 7,5%, care este nivelul estimat în pancreasul normal, la 0,3% în tumora pancreatică [ 42 ].]. În timp ce țintirea vascularizației tumorale pe de o parte este o țintă pentru terapie, atunci când vascularizația este distrusă pentru a întrerupe nutriția în celulele canceroase, poate provoca, de asemenea, hipoxie prin stimularea mai multor căi de semnalizare [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rolul hipoxiei este și mai complicat în PDT, care necesită oxigen și poate, de asemenea, exacerba hipoxia în tumori prin consumul de oxigen care este deja prezent pentru a produce ROS.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-04354-g004.jpg

Figura 4

Micromediul tumoral biofizic.

Provocarea hipoxiei tumorale a motivat eforturile de a proiecta strategii de livrare/producere a oxigenului pentru a îmbunătăți răspunsul PDT în PDAC. De exemplu, au existat multe studii care utilizează microbule încărcate cu oxigen pentru a furniza oxigen micromediului tumoral [ 49 , 50 , 51 ]. În plus, deoarece pe măsură ce celulele progresează spre malignitate, ele devin capabile să producă o cantitate excesivă de H 2 O 2 , unele studii s-au concentrat pe producția de oxigen in situ prin reacția dintre H 2 O 2 și nanoparticule, nanotoze sau catalază [ 52 , 53 ]. , 54 ].

Stroma profundă și rigidă din PDAC nu numai că exacerba PS și livrarea de oxigen, dar poate reduce, de asemenea, orice livrare de medicamente către tumoră. Prima abordare pentru a îmbunătăți livrarea medicamentelor a fost să țintiți terapeutic componentele stromei. Această abordare a apărut mai târziu ca o sabie cu două tăișuri, deoarece, deși îndepărtarea stromei a crescut livrarea medicamentului către tumoră, a eliminat, de asemenea, barierele fizice și biochimice care au inhibat progresia tumorii [ 55 ]. O altă abordare a fost utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină (ABR) care reduc TGF-p; astfel, inhibă producția de colagen [ 37 , 56]. Mai mult, țintirea receptorilor 1 și 2 din domeniul discoidinei (DDR1 și DDR2), care este o cale pentru promovarea progresiei tumorii, în paralel cu chimioterapia convențională, are potențialul de a îmbunătăți rezultatul tratamentului PDAC [ 57 ]. Semnalizarea ariciului sonic (Shh) este un alt factor important în dezvoltarea PDAC [ 58 ]. Modelul preclinic de șoarece al studiilor privind cancerul pancreatic a demonstrat o livrare mai bună a medicamentelor după inhibarea căii Shh [ 59 ]. Deși această abordare s-a arătat promițătoare într-un studiu clinic de fază I [ 60 ], ea a eșuat în faza II [ 61 ]. Mai mult, un studiu ulterior a demonstrat că inhibarea Shh a condus la accelerarea progresiei PDAC [ 62 ].]. O altă abordare pentru îmbunătățirea administrării medicamentelor și hipoxiei a fost remodelarea vaselor de sânge PDAC prin transformarea căii de semnalizare a factorului de creștere-β (TGF-β) care este implicată în adeziunea celulelor endoteliale vasculare tumorale la pericite (capilare) [ 63 , 64 ]. În plus, inelele heteroaromatice din PS-uri le fac predispuse la agregare, limitând astfel producția de ROS și scăzând fototoxicitatea [ 65 , 66 ]. Unele strategii inovatoare au depășit această provocare și prin încapsularea PS-urilor în nano purtători. Acest lucru poate facilita livrarea PS-urilor către tumoră sau celulele stromale vizate fără auto-stingere [ 67 , 68 , 69]. Rolul PDT în acest context este discutat mai târziu în această revizuire în secțiunea direcții emergente și viitoare.

Discuțiile între celulele PDAC și componentele celulare proeminente și interacțiunile mecanice dintre matricea extracelulară și PDAC au roluri vitale în creșterea tumorii, invazia și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 70 , 71 , 72 ]. Celulele stelate pancreatice (PSC) sunt un jucător cheie în micromediul tumoral PDAC [ 73 ].]. În pancreasul normal, PSC-urile rămân în general într-un fenotip repaus. În PDAC, PSC-ul repaus poate adopta un fenotip activat cu o funcție modificată dramatic ca participanți la diafonia tumorală-stromă paracrină. Stimularea prin TGF-β și EGF activează PSC-urile promovând proliferarea, migrarea și producția de laminină, fibronectină, colagen de tip I și III, contribuind la activarea comportamentului invaziv care este marcat de reglarea în jos a E-caderinei și reglarea în sus a N-caderinei, consecvent. cu EMT crescută și adoptarea unui fenotip mai mobil [ 74 , 75 ].

Deși rolul interacțiunilor dintre celulele PDAC și PSC-urile activate, care, prin diferențiere, sunt sursa majoră de fibroblaste asociate cancerului (CAF) în PDAC, a fost studiat pe larg, o înțelegere completă a eterogenității CAF și a rolurilor pe care diferitele subtipuri de CAF le joacă. este încă în curs de dezvoltare. Recent, studiile s-au concentrat pe coexistența a două subtipuri distincte de CAF în PDAC: CAF care exprimă un nivel ridicat de α-SMA care a fost implicat cu un rol de supresie tumorală și este localizat în principal adiacent celulelor canceroase (myCAF) și CAF care exprimă niveluri ridicate de citokine și chemokine, asociate cu comportamentul de promovare a tumorii și sunt situate mai departe de celulele canceroase (iCAF) [ 76 ].]. Un studiu in vivo al secvențierii ARN-ului unicelular pe PDAC a confirmat existența subtipurilor myCAF și iCAF și a identificat un nou subtip CAF numit CAF prezentatoare de antigen (apCAF) care poate activa celulele T CD4 + într-o manieră dependentă de antigen [ 77 ] . Studiul nostru anterior a arătat că, în timp ce răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența a două fenotipuri fibroblastice (myCAF și iCAF), efectul a fost mai semnificativ în coculturi care au dat naștere la fenotipul iCAF, care au fost, de asemenea, cele mai chimiorezistente [ 78 ].

Supraexpresia și acumularea proteinelor ECM în PDAC contribuie la dezvoltarea unei strome fibrotice rigide, ceea ce duce nu numai la restricționarea fizică a penetrării medicamentului, ci și la mecanotransducția anormală în celulele canceroase [ 72 , 79 ]. Integrinele constituie o superfamilie de 24 de receptori heterodimerici de suprafață celulară și joacă un rol vital în transducerea semnalelor mecanice între componentele intracelulare și extracelulare [ 80 ]. Având în vedere că integrinele reglează proliferarea celulară, aderența, invazia și progresia cancerului, nu este surprinzător faptul că unele integrine au fost utilizate ca potențiale ținte terapeutice în PDAC [ 81 , 82 , 83 , 84 ]]. Deși au existat unele studii care s-au concentrat pe impactul PDT asupra integrinelor în diferite tipuri de cancer, nu au existat studii care să investigheze țintirea integrinelor cu PDT în PDAC [ 85 , 86 , 87 ].

Mai mult, este important de știut că atât proprietățile biofizice, cât și cele biochimice au un impact în cele din urmă asupra soartei tumorii. Deși rigiditatea asociată cu desmoplazia PDAC poate promova invazia și malignitatea, interacțiunile biochimice dintre celulele ECM și PDAC pot, de asemenea, regla creșterea tumorii și invazia celulară [ 88 , 89 , 90 , 91 ]. De exemplu, în modelele de cultură celulară 3D, invazia crescută a PDAC a fost observată într-un mediu mai moale (bogat în colagen I) în comparație cu un mediu mai rigid, bogat în laminină, subliniind importanța atât a proprietăților biochimice, cât și a celor mecanice ale ECM [ 92 , 93 ].]. Există, de asemenea, o distincție între activarea comportamentului invaziv (care poate fi promovat prin limitarea și rigiditatea materialului înconjurător) și invazia în sine, care necesită degradarea enzimatică (și, prin urmare, înmuierea) a ECM pentru a permite motilitatea invazivă. În mod remarcabil, în același studiu, s-a arătat că populațiile de celule rezistente la medicamente cu invazivitate crescută corelată cu creșterea EMT au fost, de asemenea, mai sensibile la PDT [ 92 ]. Acest lucru este în concordanță cu un raport anterior care a arătat, de asemenea, o creștere a EMT în celulele PDAC rezistente la medicamente [ 94 ].

Mergi la:

6. PDT în combinație cu alte terapii

Combinația de PDT cu medicamentele chimioterapice clasice s-a arătat promiță pentru sinergie și pentru a reduce potențial doza de chimioterapie și toxicitatea sistemică asociată [ 95 , 96 , 97 ]. Chimiorezistența în cancer este asociată parțial cu caracteristica de rezistență la moartea celulelor prin semnalizare antiapoptotică crescută [ 98 ]. S-a demonstrat că PDT țintește proteinele anti-apoptotice, cum ar fi BCL-2, înclinând astfel echilibrul către semnalizarea pro-apoptotică și făcând celulele canceroase mai receptive la chimioterapie [ 99 ]. Gemcitabina, deși oferă doar un beneficiu marginal de supraviețuire, a rămas tratamentul principal pentru cancerul pancreatic avansat [ 96 , 100 ].]. S-a demonstrat că combinația de PDT cu gemcitabină în doză mică a redus semnificativ volumul tumorii pancreatice fără niciun efect advers in vivo101 ]. Un studiu a investigat posibilitatea de a spori eficacitatea oxaliplatinei folosind derivați de benzoporfirina (BPD, verteporfină)-PDT în modele de cultură 3D [ 102 ].]. Rezultatele acestui studiu indică faptul că combinația acestor terapii a fost semnificativ mai eficientă în comparație cu oricare dintre terapii în monoterapie. Acest lucru s-a datorat mecanismelor citotoxice distincte ale acestor terapii. În timp ce oxaliplatina a indus deteriorarea ADN-ului, BPD-PDT a vizat în principal membrana mitocondrială și, ca urmare, nu a avut nicio suprapunere în toxicitatea agentului de chimioterapie. Acesta este un punct important de luat în considerare, deoarece oferă o mai bună gestionare a bolii țesutului sănătos. De asemenea, studiul a arătat că combinarea a două terapii distincte mecanic nu a garantat îmbunătățirea răspunsului la terapie și a subliniat necesitatea unor modele relevante din punct de vedere fiziologic pentru a evalua combinațiile. Efecte similare ale tratamentului au fost observate în alte modele de cancer care sugerează, în general, sinergizarea PDT-ului cu chimioterapiile pe bază de platină.103 , 104 , 105 , 106 ]. Mai mult, PDT și chimioterapia nu numai că au mecanisme distincte de acțiune în interiorul celulei, dar vizează și diferite celule din tumoră. Rezultatele unui model 3D de PDAC au arătat că, în timp ce chimioterapia a fost capabilă să scadă volumul viu al sferoidului, aproape că nu a avut niciun efect asupra celulelor invadatoare. Același studiu a arătat că rezultatul opus a fost adevărat pentru PDT, unde celulele invadatoare au murit cel mai mult după tratament [ 92 ]. În plus, s-a demonstrat că PDT este capabil să perturbe joncțiunile aderente dintre celulele canceroase [ 107 ].]. Acest lucru ar putea fi semnificativ dacă PDT este administrat înainte de chimioterapie, îmbunătățind transportul paracelular al medicamentului în noduli, precum și prin epuizarea stromei înconjurătoare, așa cum sa discutat mai devreme. În plus, utilizarea PDT ca pre-tratament în care producția de ROS pe bază de lumină prin proiectare nu este suficientă pentru a depăși pragul de citotoxicitate, dar provoacă un răspuns biologic. Această abordare, care a fost denumită amorsare fotodinamică (PDP), s-a dovedit că depășește rezistența la chimioterapie prin combinație cu activarea receptorului de vitamina D3 în micromediul tumorii pancreatice (TME) [ 108 ].

Pe lângă interacțiunea cu chimioterapiile clasice, PDT poate juca, de asemenea, un rol inerent complementar cu alte abordări bazate pe lumină. Terapia fototermală (PTT) este o tehnică terapeutică care utilizează agenți fototermici (de obicei aur) pentru a converti lumina absorbită în căldură, care induce moartea celulelor canceroase [ 109 , 110 ]. Această metodă în sine sau în combinație cu alte terapii a fost utilizată pentru cancerul pancreatic. Combinația dintre PDT și PTT oferă o strategie promițătoare pentru a îmbunătăți eficiența terapeutică în PDAC [ 111 ].]. Deși PTT în sine nu poate elimina toate celulele canceroase din tumoră din cauza căldurii constante pierdute de sângele circulant, atunci când este combinată cu PDT, poate compensa (pentru eficacitatea redusă) PDT dependentă de oxigen în tumora hipoxică [ 112 , 113 ]. ].

O provocare inerentă în tratamentul PDT al tumorilor solide este limitarea pătrunderii luminii în țesutul biologic. Terapia sonodinamică (SDT) este o altă strategie dependentă de ROS care funcționează pe baza interacțiunii sinergice dintre medicamente și ultrasunete. Datorită coeficientului de atenuare a țesutului relativ scăzut al ultrasunetelor, acesta poate pătrunde adânc în țesut [ 114 ]. O altă strategie dependentă de ROS este terapia chimiodinamică (CDT), care funcționează pe baza conversiei H 2 O 2 în radicali hidroxil toxici (OH) și duce la apoptoza celulară [ 115 ]. Combinația de PDT și SDT sau CDT sunt abordări relativ noi care pot depăși hipoxia în PDAC și, ca rezultat, pot spori generarea de ROS în cancerul pancreatic [ 116 ,117 , 118 ].

PDT este, de asemenea, favorabilă combinației cu terapia cu radiații (RT), cu care împărtășește dozimetrie similară și comunități suprapuse de practicieni și fizicieni medicali. De exemplu, s-a demonstrat că radiația Cerenkov produsă de razele X de înaltă energie care trec prin țesut poate activa PS [ 119 , 120 , 121 .]. Fotosensibilizatorii pentru PDT pot servi și ca radiosensibilizatori, oferind potențial o livrare îmbunătățită a radiațiilor către țesutul țintă, reducând în același timp doza totală de radiații. Combinația dintre PDT și RT a fost, de asemenea, explorată prin combinația inovatoare de nanoparticule radioluminiscente care sunt excitate în timpul RT cu raze X care pătrund în țesutul profund, producând luminiscență care, la rândul său, activează PS conjugat pentru a obține un efect PDT în doză mică în adâncime. țesut [ 122 ]. Un studiu recent asupra modelelor de cocultură 3D a cancerului pancreatic a investigat dacă PDT-ul se sinergizează cu RT atunci când este combinat în absența nanoparticulelor și a arătat efectul benefic al PDT asupra eficacității RT [ 123 ].]. Acest studiu sugerează potențialul PDT indus de nanoscintilator ca o altă strategie pentru tratamentul țesuturilor profunde, în care ambele terapii sunt activate simultan de radiațiile ionizante.

Terapia cu blocarea punctelor de control imun (ICB) a demonstrat răspunsuri promițătoare în mai multe tipuri de cancer. Un studiu recent a cercetat efectul PDT, RT și PTT asupra stimulării unui număr de efecte de modulare imunitar [ 124 ]. În cancerul pancreatic, cu toate acestea, terapia ICB a arătat beneficii limitate, deoarece TME-ul său s-a dovedit a fi foarte imunosupresor [ 125 ]. Efectele imunologice ale PDT, cum ar fi eliberarea de antigene și factori imunogeni din ROS generat, fac din PDT o opțiune interesantă pentru combinarea cu imunoterapia în tumori [ 126 ]. Într-un studiu de model de șoarece, aceștia au fost capabili să stimuleze activarea celulelor T și să depășească rezistența imună adaptivă prin combinarea PDT cu inhibitorul BRD4 (BID4i) [ 125 ].

Mergi la:

7. Direcții emergente și viitoare

Având în vedere rolul remarcat al stromei în progresia PDAC și ca o barieră în administrarea medicamentelor, conceptul de direcționare terapeutică a stromei PDAC a apărut ca o strategie potențial importantă. După cum sa discutat aici, mai multe linii de dovezi sugerează că PDT poate avea un rol de jucat în acest context. Într-un model de co-cultură PDAC 3D, s-a arătat că, în timp ce nodulii în prezența fibroblastelor erau mai chimiorezistenți, răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența fibroblastelor [ 78 ]. Un alt studiu asupra PDAC cocultivat cu fibroblaste în monostrat a arătat moartea celulelor PDAC nesemnificativ mai mare în prezența fibroblastelor neactivate [ 127 ].]. Mai mult, un studiu a demonstrat că PDT nu numai că a epuizat fibroblastele stromale, dar a întrerupt și diafonia cu partenerii de semnalizare stromală care au condus la creșterea supraviețuirii tumorii [ 128 ]. Combinate cu dovezi suplimentare că PDT poate induce defalcarea componentelor ECM [ 129 ], aceste rezultate preclinice indică în mod colectiv un rol potențial pentru PDT în epuizarea componentelor stromale PDAC celulare și non-celulare pentru a îmbunătăți livrarea ulterioară a medicamentului. Din punct de vedere clinic, acest scenariu ar putea fi valorificat prin activarea PS la momente timpurii după livrare, atunci când acumularea inițială stromală este cea mai mare.

Având în vedere modul în care PDT poate juca un rol în următoarea generație de terapii pentru cancer, oportunitatea interacțiunilor cu medicina ARN apare ca o cale potențial interesantă de investigare. În ultimii ani, medicina ARN a demonstrat un potențial interesant pentru o mare varietate de boli, inclusiv, în special, PDAC, prin țintirea microARN-urilor (miARN) [ 130 , 131 , 132 , 133 ].]. MiARN-urile sunt mici (~ 18-25 nucleotide) ARN necodificatori care pot lega mARN-urile țintă într-o manieră specifică secvenței pentru a induce reglarea descendentă post-transcripțională. Mai multe studii au identificat deja miARN-uri cu expresie modificată semnificativ între pancreasul normal și țesuturile PDAC; printre acestea, miR-21, miR-196a și miR-196b, care sunt puternic corelate cu scăderea supraviețuirii [ 134 , 135 ]. Într-un model de șoarece de supraexprimare a miR-21, s-a dezvăluit că șoarecii dezvoltă tumori în țesutul în care miR-21 este supraexprimat și că aceste tumori depind de expresia continuă a miR-21 pentru supraviețuire [ 136 ] . Aceste linii de dovezi evidențiază rolul „dependenței de oncomiR” în reglarea căilor cheie care promovează creșterea tumorii, supraviețuirea și chimiorezistența.137 ]. În plus, epuizarea miR-21 folosind o nanoparticulă pentru a transporta un inhibitor anti-miARN inhibă, de asemenea, creșterea organoide, sugerând potențialul acestei abordări ca strategie terapeutică [ 130 ]. În același timp, această abordare deschide noi căi potențiale de sinergie cu PDT. S-a demonstrat că inhibarea miR-21 crește nivelurile factorului pro-apoptotic BAX, în timp ce PDT cu verteporfină este cunoscut că țintește factorii anti-apoptotici BCL-2 și BCL-XL [ 138 , 139 ]. În mod similar, țintirea unui alt onco-miR PDAC, miR-196b, s-a dovedit, de asemenea, că promovează rezistența la apoptoza în stadiu avansat în celulele PDAC [ 140 ].]. Combinația PDT cu inhibarea terapeutică selectivă a acestor oncomiR ar putea crește sinergic raportul Bax/Bcl-2 (pro-/anti-apoptotic) în celulele PDAC și ar putea înclina balanța spre apoptoză în aceste celule altfel rezistente la medicamente. În plus față de sinergie la nivel molecular, combinația cu PDT ar putea, de asemenea, să îmbunătățească livrarea medicamentelor ARN prin epuizarea componentelor stromale. După cum s-a menționat mai sus, stroma fibrotică notoriu densă din PDAC este problematică pentru administrarea practic a tuturor agenților terapeutici și acest lucru poate fi valabil mai ales pentru medicina ARN. În timp ce diferite strategii anti-miARN au fost discutate în ultimul deceniu, o lipsă de livrare adecvată la majoritatea țesuturilor bolii a limitat utilizările terapeutice actuale la bolile hepatice și renale. În mod colectiv,

Mergi la:

8. Concluzii

În mod colectiv, literatura indică mai multe roluri semnificative pentru PDT în managementul clinic al PDAC. Studiile clinice discutate mai sus au stabilit tehnicile pentru administrarea luminii care permit PDT ca tratament primar pentru PDAC local avansat, care ar putea juca un rol cheie în special pentru boala care nu este rezecabilă. Cu toate acestea, răspunsurile biologice la PDT pot, de asemenea, să se sinergizeze cu terapiile sistemice ca parte a unei strategii complete de tratament. În același timp, cercetările active și în curs de desfășurare continuă să dezvăluie noi roluri pentru PDT și potențialul său de a interacționa cu alte strategii promițătoare care abia încep să apară.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, VK, FJS și JPC; metodologie, VK și JC; software, VK; validare, VK, FJS și JPC; analiza formală, VK și JPC; investigație, VK și JPC; resurse, JPC; curatarea datelor, VK și JPC; scris — pregătire originală a proiectului, VK; scriere – revizuire și editare, VK și JPC; vizualizare, VK; supraveghere, JPC; administrarea proiectelor, JPC; achiziție de finanțare, VK, FJS și JPC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Recunoaștem cu recunoștință finanțarea de la Institutul Național al Cancerului către Parteneriatul UMass Boston-Dana Farber/Harvard Cancer Center U54 (U54CA156734). Mulțumim Oracle și Colegiului de Științe și Matematică de la UMass Boston pentru sprijinul acordat de VK.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mizrahi JD, Surana R., Valle JW, Shroff RT Cancer pancreatic. Lancet. 2020; 395 :2008–2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30974-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Adenocarcinom pancreatic. N. Engl. J. Med. 2014; 371 :1039–1049. doi: 10.1056/NEJMra1404198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Quilbe A., Moralès O., Baydoun M., Kumar A., ​​Mustapha R., Murakami T., Leroux B., De Schutter C., Thecua E., Ziane L., et al. Un tratament eficient de terapie fotodinamică pentru adenocarcinomul pancreatic uman. J. Clin. Med. 2020; 9 :192. doi: 10.3390/jcm9010192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Castillo CF-D., Morales-Oyarvide V., McGrath D., Wargo JA, Ferrone CR, Thayer SP, Lillemoe KD, Warshaw AL Evoluția procedurii Whipple la Spitalul General din Massachusetts. Interventie chirurgicala. 2012; 152 :S56–S63. doi: 10.1016/j.surg.2012.05.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Gagner M., Palermo M. Procedura Laparoscopic Whipple: Revizuirea literaturii. J. Chirurgie hepato-biliar-pancreatică. 2009; 16 :726–730. doi: 10.1007/s00534-009-0142-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Adamska A., Domenichini A., Falasca M. Pancreatic Ductal Adenocarcinom: Current and Evolving Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :1338. doi: 10.3390/ijms18071338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kamisawa T., Wood LD, Itoi T., Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet. 2016; 388 :73–85. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00141-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Burris H., Storniolo A. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: Gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. EURO. J. Cancer. 1997; 33 :S18–S22. doi: 10.1016/S0959-8049(96)00324-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Conroy T., Desseigne F., Ychou M., Bouché O., Guimbaud R., Bécouarn Y., Adenis A., Raoul J.-L., Gourgou-Bourgade S., De La Fouchardière C., et. al. FOLFIRINOX versus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N. Engl. J. Med. 2011; 364 :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Conroy T., Hammel P., Hebbar M., Ben Abdelghani M., Wei AC, Raoul J.-L., Choné L., Francois E., Artru P., Biagi JJ, et al. FOLFIRINOX sau Gemcitabină ca terapie adjuvantă pentru cancerul pancreatic. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :2395–2406. doi: 10.1056/NEJMoa1809775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Agostinis P., Berg K., Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Gollnick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A., Kessel D., et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 :250–281. doi: 10.3322/caac.20114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Bown SG, Rogowska AZ, EWhitelaw D., Lees WR, Lovat L., Ripley P., Jones L., Wyld P., Gillams A., Hatfield AWR Terapia fotodinamică pentru cancerul pancreasului. Intestin. 2002; 50 :549–557. doi: 10.1136/gut.50.4.549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hanada Y., Pereira SP, Pogue B., Maytin EV, Hasan T., Linn B., Mangels-Dick T., terapia fotodinamică cu verteporfină ghidată de Wang KK EUS pentru cancerul pancreatic. Test gastro-intestinal. Endosc. 2021; 94 :179–186. doi: 10.1016/j.gie.2021.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mahmoudi K., Garvey KL, Bouras A., Cramer G., Stepp H., Raj JGJ, Bozec D., Busch TM, Hadjipanayis CG Terapia fotodinamică cu acid 5-aminolevulinic pentru tratamentul gliomelor de grad înalt. J. Neuro-Oncol. 2019; 141 :595–607. doi: 10.1007/s11060-019-03103-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mecanisme de acțiune a terapiei fotodinamice cu verteporfină pentru tratamentul degenerescenței maculare legate de vârstă. Surv. Oftalmol. 2000; 45 :195–214. doi: 10.1016/S0039-6257(00)00158-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

O’Connor AE, Gallagher W., Byrne AT Porphyrin and Nonporphyrin Photosenitizers in Oncology: Preclinic and Clinical Advances in Photodynamic Therapy. Fotochimie. Fotobiol. 2009; 85 :1053–1074. doi: 10.1111/j.1751-1097.2009.00585.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Alsaab HO, Alghamdi MS, Alotaibi AS, Alzhrani R., Alwuthaynani F., Althobaiti Y., Almalki AH, Sau S., Iyer AK Progress in Clinical Trials of Photodynamic Therapy for Solid Tumors and Role of Nanomedicine. cancere. 2020; 12 :2793. doi: 10.3390/cancers12102793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Queirós C., Garrido PM, Silva JM, Filipe P. Photodynamic therapy in dermatology: Beyond current indications. Dermatol. Acolo. 2020; 33 :13997. doi: 10.1111/dth.13997. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Simone CB, Cengel KA Terapia fotodinamică pentru cancerul pulmonar și mezoteliom pleural malign. Semin. Oncol. 2014; 41 :820–830. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Celli JP, Spring BQ, Rizvi I., Evans CL, Samkoe KS, Verma S., Pogue B., Hasan T. Imaging and Photodynamic Therapy: Mechanisms, Monitoring, and Optimization. Chim. Rev. 2010; 110 :2795–2838. doi: 10.1021/cr900300p. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Baptista MS, Cadet J., Di Mascio P., Ghogare AA, Greer A., ​​Hamblin MR, Lorente C., Nunez SC, Ribeiro MS, Thomas AH, et al. Reacții de oxidare fotosensibilizată de tip I și tip II: linii directoare și căi mecaniciste. Fotochimie. Fotobiol. 2017; 93 :912–919. doi: 10.1111/php.12716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Sun J., Du K., Diao J., Cai X., Feng F., Wang S. GSH și H2O2 Terapie fotodinamică țintită de mitocondrii co-activabile în normoxie și hipoxie. Angew. Chim. Int. Ed. 2020; 59 :12122–12128. doi: 10.1002/anie.202003895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sorrin AJ, Ruhi MK, Ferlic NA, Karimnia V., Polacheck WJ, Celli JP, Huang H., Rizvi I. Photodynamic Therapy and the Biophysics of the Tumor Microenvironment. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :232–259. doi: 10.1111/php.13209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mikvy P., Messman H., MacRobert AJ, Pauer M., Sams VR, Davies CL, Stewart JC, Bown SG Terapia fotodinamică a unui model de cancer pancreatic transplantat folosind meta-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) Br. J. Cancer. 1997; 76 :713–718. doi: 10.1038/bjc.1997.451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Schroder T., Chen IW, Sperling M., Bell RH, Jr., Brackett K., Joffe SN Captarea derivatului hematoporfirinei și terapia fotodinamică în carcinomul pancreatic. J. Surg. Oncol. 1988; 38 :4–9. doi: 10.1002/jso.2930380103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nuutinen P., Chatlani P., Bedwell J., MacRobert A., Phillips D., Bown S. Distribuția și efectul fotodinamic al ftalocianinei de aluminiu disulfonate în pancreas și țesuturile adiacente la hamsterul auriu sirian. Br. J. Cancer. 1991; 64 :1108–1115. doi: 10.1038/bjc.1991.473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Evrard S., Keller P., Hajri A., Balboni G., Mendoza-Burgos L., Damgé C., Marescaux J., Aprahamian M. Experimental pancreatic cancer in the rat treated by photodynamic therapy. BJS. 2005; 81 :1185–1189. doi: 10.1002/bjs.1800810835. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Huggett MT, Jermyn M., Gillams A., Illing R., Mosse S., Novelli M., Kent E., Bown SG, Hasan T., Pogue BW și colab. Studiu de fază I/II al terapiei fotodinamice cu verteporfină în cancerul pancreatic local avansat. Br. J. Cancer. 2014; 110 :1698–1704. doi: 10.1038/bjc.2014.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Pogue BW, Elliott JT, Kanick SC, Davis SC, Samkoe KS, Maytin EV, Pereira SP, Hasan T. Revizuirea dozimetriei terapiei fotodinamice: abordări reducționiste și surogat pentru a facilita succesul clinic. Fiz. Med. Biol. 2016; 61 :R57–R89. doi: 10.1088/0031-9155/61/7/r57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Wilson BC, Patterson MS, Lilge L. Dozimetrie implicită și explicită în terapia fotodinamică: O nouă paradigmă. Lasere Med. Sci. 1997; 12 :182–199. doi: 10.1007/BF02765099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kim MM, Darafsheh A. Surse de lumină și tehnici de dozimetrie pentru terapia fotodinamică. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :280–294. doi: 10.1111/php.13219. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Chan H.-H., Nishioka NS, Mino M., Lauwers GY, Puricelli WP, Collier KN, Brugge WR Terapia fotodinamică ghidată de EUS a pancreasului: un studiu pilot. Test gastro-intestinal. Endosc. 2004; 59 :95–99. doi: 10.1016/S0016-5107(03)02361-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Choi J.-H., Oh D., Lee JH, Park J.-H., Kim K.-P., Lee SS, Lee Y.-J., Lim Y.-S., Song TJ, Lee SS, şi colab. Experiența umană inițială a terapiei fotodinamice ghidate de ultrasunete endoscopice cu un fotosensibilizator nou și un cateter flexibil cu lumină laser. Endosc. 2015; 47 :1035–1038. doi: 10.1055/s-0034-1392150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

DeWitt JM, Sandrasegaran K., O’Neil B., House MG, Zyromski NJ, Sehdev A., Perkins SM, Flynn J., McCranor L., Shahda S. Studiu de fază 1 al terapiei fotodinamice ghidate de EUS pentru local cancer pancreatic avansat. Test gastro-intestinal. Endosc. 2019; 89 :390–398. doi: 10.1016/j.gie.2018.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Kota J., Hancock J., Kwon J., Korc M. Cancerul pancreatic: Stroma și terapiile vizate actuale și emergente. Rac Lett. 2017; 391 :38–49. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Padera TP, Stoll BR, Tooredman JB, Capen D., Di Tomaso E., Jain RK Celulele canceroase comprimă vasele intratumorale. Natură. 2004; 427 :695. doi: 10.1038/427695a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Chauhan VP, Martin JD, Liu H., Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, Stylianopoulos T., Mousa AS, Han X., Adstamongkonkul P., et al. Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentului și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale. Nat. comun. 2013; 4 :2516. doi: 10.1038/ncomms3516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Nia H., Liu H., Seano G., Datta M., Jones D., Rahbari N., Incio J., Chauhan V., Jung K., Martin JD și colab. Stresul solid și energia elastică ca măsurători de mecanopatologie tumorală. Nat. Biomed. ing. 2017; 1 :1–11. doi: 10.1038/s41551-016-0004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Stylianopoulos T., Martin J., Chauhan V., Jain SR, Diop-Frimpong B., Bardeesy N., Smith BL, Ferrone CR, Hornicek FJ, Boucher Y., et al. Cauze, consecințe și remedii pentru stresul solid indus de creștere în tumorile murine și umane. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :15101–15108. doi: 10.1073/pnas.1213353109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Nia H., Datta M., Seano G., Huang P., Munn LL, Jain RK Cuantificarea stresului solid și a energiei elastice din tumorile excizate sau in situ. Nat. Protoc. 2018; 13 :1091–1105. doi: 10.1038/nprot.2018.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Nieskoski MD, Marra K., Gunn JR, Hoopes PJ, Doyley MM, Hasan T., Trembly BS, Pogue BW Collagen Complexity Define Spatially Microregions of Total Tissue Pressure in Pancreatic Cancer. Sci. Rep. 2017; 7 :10093. doi: 10.1038/s41598-017-10671-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Muz B., de la Puente P., Azab F., Azab AK Rolul hipoxiei în progresia cancerului, angiogeneza, metastazele și rezistența la terapie. hipoxie. 2015; 3 :83–92. doi: 10.2147/HP.S93413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Neesse A., Michl P., Frese KK, Feig C., Cook N., Jacobetz MA, Lolkema MP, Buchholz M., Olive KP, Gress TM și colab. Biologie stromală și terapie în cancerul pancreatic. Intestin. 2011; 60 :861–868. doi: 10.1136/gut.2010.226092. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nagy JA, Chang S.-H., Shih S.-C., Dvorak AM, Dvorak HF Heterogeneity of the Tumor Vasculature. Semin. Tromb. Hemost. 2010; 36 :321–331. doi: 10.1055/s-0030-1253454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Guillaumond F., Iovanna JL, Vasseur S. Metabolismul celulelor tumorale pancreatice: Focus on glycolysis and its connected metabolic pathways. Arc. Biochim. Biophys. 2014; 545 :69–73. doi: 10.1016/j.abb.2013.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Bailey KM, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A., Wojtkowiak JW, Hart CP, Zhang X., Leos R., Martinez GV, Baker AF, Gillies RJ Evaluarea fenomenului „furt” privind eficacitatea promedicamentului activat cu hipoxie TH-302 în cancerul pancreatic. Plus unu. 2014; 9 :e113586. doi: 10.1371/journal.pone.0113586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Tangutoori S., Spring BQ, Mai Z., Palanisami A., Mensah LB, Hasan T. Livrarea simultană de terapii citotoxice și biologice folosind lipozomi nanofotoactivabili îmbunătățește eficacitatea tratamentului într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2016; 12 :223–234. doi: 10.1016/j.nano.2015.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Wang HW, Putt ME, Emanuele MJ, Shin DB, Glatstein E., Yodh AG, Busch TM Schimbările induse de tratament în oxigenarea tumorii prezic rezultatul terapiei fotodinamice. Cancer Res. 2004; 64 :7553–7561. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3632. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

McEwan C., Owen J., Stride E., Fowley C., Nesbitt H., Cochrane D., Coussios C., Borden M., Nomikou N., McHale AP și colab. Microbule care transportă oxigen pentru terapia sonodinamică îmbunătățită a tumorilor hipoxice. J. Control. Eliberare. 2015; 203 :51–56. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

McEwan C., Kamila S., Owen J., Nesbitt H., Callan B., Borden M., Nomikou N., Hamoudi R., Taylor MA, Stride E., et al. Terapie combinată sonodinamică și antimetaboliți pentru tratamentul îmbunătățit al cancerului pancreatic folosind microbule încărcate de oxigen ca vehicul de livrare. Biomateriale. 2016; 80 :20–32. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Jahanban-Esfahlan R., De La Guardia M., Ahmadi D., Yousefi B. Modulating tumor hypoxia by nanomedicine for effective cancer therapy. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :2019–2031. doi: 10.1002/jcp.25859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Zhang T., Jiang Z., Chen L., Pan C., Sun S., Liu C., Li Z., Ren W., Wu A., Huang P. Nanoparticule PCN-Fe(III)-PTX pentru terapia chimio-fotodinamică ghidată prin RMN de înaltă eficiență în cancerul pancreatic prin atenuarea hipoxiei tumorale. Nano Res. 2020; 13 :273–281. doi: 10.1007/s12274-019-2610-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Kang S., Gil Y.-G., Min D.-H., Jang H. Nonrecurring Circuit Nanozymatic Enhancement of Hypoxic Pancreatic Cancer Phototherapy Using Speckled Ru-Te Hollow Nanorods. ACS Nano. 2020; 14 :4383–4394. doi: 10.1021/acsnano.9b09974. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Deng Y., Jia F., Chen S., Shen Z., Jin Q., Fu G., Ji J. Oxidul nitric ca o soluție universală pentru terapia fotodinamică îmbunătățită: ameliorarea hipoxiei, epuizarea glutationului și speciile reactive de azot generaţie. Biomateriale. 2018; 187 :55–65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Jiang B., Zhou L., Lu J., Wang Y., Liu C., You L., Guo J. Stroma-Targeting Therapy in Pancreatic Cancer: One Coin With Two Sides? Față. Oncol. 2020; 10 :576399. doi: 10.3389/fonc.2020.576399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Li L., Yang Z., Fan W., He L., Cui C., Zou J., Tang W., Jacobson O., Wang Z., Niu G. și colab. Nanoreactor de biocataliză de organosilică mezoporoasă polimerizată in situ pentru îmbunătățirea terapiei anticancer mediate de ROS. Adv. Funct. Mater. 2020; 30 :1907716. doi: 10.1002/adfm.201907716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Aguilera K., Huang H., Du W., Hagopian MM, Wang Z., Hinz S., Hwang TH, Fleming JB, Castrillon DH, Ren X. și colab. Inhibarea receptorului 1 al domeniului discoidinei reduce tumorigenitatea mediată de colagen în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :2473–2485. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Bailey JM, Swanson BJ, Hamada T., Eggers JP, Singh PK, Caffery T., Ouellette MM, Hollingsworth MA Sonic Hedgehog Promotes Desmoplasia in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :5995–6004. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Olive KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, Gopinathan A., McIntyre D., Honess D., Madhu B., Goldgraben MA, Caldwell ME, Allard D. și colab. Inhibarea semnalizării ariciului îmbunătățește livrarea chimioterapiei într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Ştiinţă. 2009; 324 :1457–1461. doi: 10.1126/science.1171362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Jimeno A., Weiss GJ, Miller WH, Gettinger S., Eigl B., Chang ALS, Dunbar J., Devens S., Faia K., Skliris G., et al. Studiu de fază I a inhibitorului căii de arici IPI-926 la pacienții adulți cu tumori solide. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2766–2774. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Amakye D., Jagani Z., Dorsch M. Unraveling therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nat. Med. 2013; 19 :1410–1422. doi: 10.1038/nm.3389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Lee JJ, Perera RM, Wang H., Wu D.-C., Liu XS, Han S., Fitamant J., Jones PD, Ghanta K., Kawano S., et al. Răspunsul stromal la semnalizarea Hedgehog limitează progresia cancerului pancreatic. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 :E3091–E3100. doi: 10.1073/pnas.1411679111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Dijke PT, Arthur HM Controlul extracelular al semnalizării TGFβ în dezvoltarea și boală vasculară. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2007; 8 :857–869. doi: 10.1038/nrm2262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Lin S.-Z., Xu J.-B., Ji X., Chen H., Xu H.-T., Hu P., Chen L., Guo J.-Q., Chen M.- Y., Lu D., şi colab. Emodin inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin reglarea factorului de creștere transformator-β/drosophila mamelor împotriva căii decapentaplegice și a microARN-urilor asociate angiogenezei. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :5865–5871. doi: 10.3892/mmr.2015.4158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Chambre L., Saw WS, Ekineker G., Kiew LV, Chong WY, Lee HB, Chung LY, Bretonnière Y., Dumoulin F., Sanyal A. Acces direct fără surfactant la nanogeluri cu legături încrucișate de porfirina pentru fotodinamică și Terapia Fototermală. Bioconjugate Chim. 2018; 29 :4149–4159. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Lim C.-K., Heo J., Shin S., Jeong K., Seo YH, Jang W.-D., Park CR, Park SY, Kim S., Kwon IC Nanophotosensibilizatori spre terapia fotodinamică avansată a cancerului . Rac Lett. 2013; 334 :176–187. doi: 10.1016/j.canlet.2012.09.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Yu Z., Li H., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane cu nanoparticule derivate de alginat de sodiu amfifil încapsulate în fotosensibilizare. Int. J. Pharm. 2014; 473 :501–509. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.07.046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Roh YJ, Kim JH, Kim I.-W., Na K., Park JM, Choi M.-G. Terapie fotodinamică folosind nanoparticule polimerice încapsulate cu fotosensibilizare pentru a depăși funcția subfamiliei G2 a transportorului de casete de legare ATP în cancerul pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :1487–1496. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Li H., Yu Z., Wang S., Long X., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Micelele derivate de chitosan amfifil încapsulate cu fotosensibilizare: Fotoactivitatea și îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane . J. Photochem. Fotobiol. B: Biol. 2015; 142 :212–219. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.10.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Jung H.-Y., Fattet L., Yang J. Molecular Pathways: Linking Tumor Microenvironment to Epithelial-Mesenchymal Transition in Metastasis. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :962–968. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Polireddy K., Chen Q. Cancerul pancreasului: căi moleculare și progrese curente în tratament. J. Cancer. 2016; 7 :1497–1514. doi: 10.7150/jca.14922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Mahadevan D., Von Hoff DD Interacțiuni tumoră-stromă în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :1186–1197. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0686. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Vonlaufen A., Phillips P., Xu Z., Goldstein D., Pirola RC, Wilson J., Apte M. Pancreatic Stellate Cells and Pancreatic Cancer Cells: An Unholy Alliance: Figura 1. Cancer Res. 2008; 68 :7707–7710. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1132. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Kikuta K., Masamune A., Watanabe T., Ariga H., Itoh H., Hamada S., Satoh K., Egawa S., Unno M., Shimosegawa T. Celulele stelate pancreatice promovează tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pancreatice. Biochim. Biophys. Res. comun. 2010; 403 :380–384. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Bachem MG, Schünemann M., Ramadani M., Siech M., Beger H., Buck A., Zhou S., Schmid-Kotsas A., Adler G. Celulele de carcinom pancreatic induc fibroza prin stimularea proliferării și sintezei matricei celule stelate. Gastroenterologie. 2005; 128 :907–921. doi: 10.1053/j.gastro.2004.12.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Öhlund D., Handly-Santana A., Biffi G., Elyada E., Almeida AS, Ponz-Sarvise M., Corbo V., Oni TE, Hearn SA, Lee EJ, et al. Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2017; 214 :579–596. doi: 10.1084/jem.20162024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Elyada E., Bolisetty M., Laise P., Flynn WF, Courtois ET, Burkhart RA, Teinor JA, Belleau P., Biffi G., Lucito MS, et al. Analiza încrucișată a celulelor unicelulare a adenocarcinomului ductal pancreatic dezvăluie fibroblaste asociate cu cancer care prezintă antigen. Cancer Discov. 2019; 9 :1102–1123. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Karimnia V., Rizvi I., Slack FJ, Celli JP Fotodistrucția fibroblastelor stromale îmbunătățește răspunsul tumoral la PDT în modelele de cocultură 3D pentru cancerul pancreatic. Fotochimie. Fotobiol. 2021; 97 :416–426. doi: 10.1111/php.13339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Egeblad M., Rasch MG, Weaver VM Interacțiune dinamică între schela de colagen și evoluția tumorii. Curr. Opinează. Cell Biol. 2010; 22 :697–706. doi: 10.1016/j.ceb.2010.08.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Reader CS, Vallath S., Steele CW, Haider S., Brentnall A., Desai A., Moore KM, Jamieson N., Chang D., Bailey P., et al. Integrina αvβ6 conduce cancerul pancreatic prin diverse mecanisme și reprezintă o țintă eficientă pentru terapie. J. Pathol. 2019; 249 :332–342. doi: 10.1002/path.5320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Turaga RC, Sharma M., Mishra F., Krasinskas A., Yuan Y., Yang JJ, Wang S., Liu C., Li S., Liu Z.-R. Modularea stromei fibrotice asociate cu cancer de către o proteină țintită a integrinei αvβ3 pentru tratamentul cancerului pancreatic. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 11 :161–179. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Jin S., Lee W.-C., Aust D., Pilarsky C., Cordes N. β8 Integrin Mediates Pancreatic Cancer Cell Radiochemoresistance. Mol. Cancer Res. 2019; 17 :2126–2138. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1352. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Mei Y., Li Y., Yang X., Zhou C., Li Z., Zheng X., Ye J., Li C., Zhang X., Yuan J., și colab. O peptidă țintită pe integrină α6 optimizată pentru tomografia cu emisie de pozitroni/imagini prin rezonanță magnetică a cancerului pancreatic și a leziunii sale precanceroase. Clin. Transl. Med. 2020; 10 :e157. doi: 10.1002/ctm2.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Hamidi H., Ivaska J. Every step of the way: Integrins in cancer progression and metastasis. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :31–46. doi: 10.1038/s41568-018-0038-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Gao L., Zhang C., Gao D., Liu H., Yu X., Lai J., Wang F., Lin J., Liu Z. Eficacitate antitumorală îmbunătățită printr-o combinație de integrine αvβ6-țintite Terapia fotodinamică și inhibarea punctului de control imun. Teranostice. 2016; 6 :627–637. doi: 10.7150/thno.14792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Pacheco-Soares C., Maftou-Costa M., Costa CGDCM, Silva ACDS, Moraes KCM Evaluation of photodynamic therapy in adhesion protein expression. Oncol. Lett. 2014; 8 :714–718. doi: 10.3892/ol.2014.2149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Runnels JM, Chen N., Ortel B., Kato D., Hasan T. Fotosensibilizare mediată de BPD-MA in vitro și in vivo: aderența celulară și expresia integrinei β1 în celulele cancerului ovarian. Br. J. Cancer. 1999; 80 :946–953. doi: 10.1038/sj.bjc.6690448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Laklai H., Miroshnikova YA, Pickup MW, Collisson EA, Kim GE, Barrett AS, Hill RC, Lakins JN, Schlaepfer DD, Mouw JK și colab. Genotipul reglează tensiunea țesutului adenocarcinomului ductal pancreatic pentru a induce fibroza matricelulară și progresia tumorii. Nat. Med. 2016; 22 :497–505. doi: 10.1038/nm.4082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Pickup MW, Mouw JK, Weaver VM Matricea extracelulară modulează caracteristicile cancerului. EMBO Rep. 2014; 15 :1243–1253. doi: 10.15252/embr.201439246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Nguyen AV, Nyberg KD, Scott MB, Welsh AM, Nguyen AH, Wu N., Hohlbauch SV, Geisse NA, Gibb EA, Robertson AG și colab. Rigiditatea celulelor canceroase pancreatice este asociată cu potențialul invaziv crescut. Integr. Biol. 2016; 8 :1232–1245. doi: 10.1039/C6IB00135A. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Rice AJ, Cortes E., Lachowski D., Cheung BCH, Karim SA, Morton J., Hernández ADR Rigiditatea matricei induce tranziția epitelial-mezenchimală și promovează chemoresistența în celulele canceroase pancreatice. Oncogeneza. 2017; 6 :e352. doi: 10.1038/oncsis.2017.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Cramer GM, Jones DP, El-Hamidi H., Celli JP Compoziția și reologia ECM reglează creșterea, motilitatea și răspunsul la terapia fotodinamică în modelele 3D de adenocarcinom ductal pancreatic. Mol. Cancer Res. 2017; 15 :15–25. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Nguyen-Ngoc K.-V., Cheung KJ, Brenot A., Shamir E., Gray R., Hines W., Yaswen P., Werb Z., Ewald AJ ECM micromediul reglementează migrația colectivă și diseminarea locală în mod normal și epiteliul mamar malign. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :E2595–E2604. doi: 10.1073/pnas.1212834109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Shah AN, Summy JM, Zhang J., Park SI, Parikh NU, Gallick GE Development and Characterization of Gemcitabine-Resistant Pancreatic Tumor Cells. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 :3629–3637. doi: 10.1245/s10434-007-9583-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Zhang F., Wu Q., Liu H. NIR activarea promedicamentului bazată pe nanomateriale declanșate de lumină către terapia cancerului. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2020; 12 :e1643. doi: 10.1002/wnan.1643. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Celli JP, Solban N., Liang A., Pereira SP, Hasan T. Terapia fotodinamică pe bază de verteporfină depășește insensibilitatea la gemcitabină într-un panou de linii celulare de cancer pancreatic. Laser Surg. Med. 2011; 43 :565–574. doi: 10.1002/lsm.21093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Wang Y., Wang H., Zhou L., Lu J., Jiang B., Liu C., Guo J. Terapia fotodinamică a cancerului pancreatic: de unde venim și încotro mergem? Fotodiagnostic Photodyn. Acolo. 2020; 31 :101876. doi: 10.1016/j.pdpdt.2020.101876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Kessel D., Reiners JJ, Jr. Apoptoză și autofagie după fotoleziunea reticulului mitocondrial sau endoplasmatic. Fotochimie. Fotobiol. 2007; 83 :1024–1028. doi: 10.1111/j.1751-1097.2007.00088.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

N’Guessan KF, Davis HW, Chu Z., Vallabhapurapu SD, Lewis CS, Franco RS, Olowokure O., Ahmad SA, Yeh JJ, Bogdanov VY, et al. Eficacitatea sporită a combinației de nanovesicule țintite de gemcitabină și fosfatidilserina împotriva cancerului pancreatic. Mol. Acolo. 2020; 28 :1876–1886. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Xie Q., Jia L., Liu Y.-H., Wei C.-G. Efectul anticancerigen sinergic al terapiei combinate cu gemcitabină și fotodinamică asupra cancerului pancreatic in vivo. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 :737–741. doi: 10.3748/wjg.15.737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Broekgaarden M., Rizvi I., Bulin A.-L., Petrovic L., Goldschmidt R., Massodi I., Celli JP, Hasan T. Terapia fotodinamică neoadjuvantă mărește eficacitatea imediată și prelungită a oxaliplatinei în organoizii cancerului pancreatic metastatic. Oncotarget. 2018; 9 :13009–13022. doi: 10.18632/oncotarget.24425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Rizvi I., Celli JP, Evans CL, Abu-Yousif AO, Muzikansky A., Pogue B., Finkelstein D., Hasan T. Synergistic Enhancement of Carboplatin Efficacy with Photodynamic Therapy in a Three-Dimensional Model for Micrometastatic Ovarian Cancer . Cancer Res. 2010; 70 :9319–9328. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Anbil S., Rizvi I., Celli JP, Alagic N., Pogue BW, Hasan T. Impactul măsurilor de răspuns la tratament asupra planificării terapiei fotodinamice și a rezultatelor într-un model tridimensional al cancerului ovarian. J. Biomed. Opta. 2013; 18 :098004. doi: 10.1117/1.JBO.18.9.098004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zuluaga MF, Lange N. Combinație de terapie fotodinamică cu agenți anti-cancer. Curr. Med. Chim. 2008; 15 :1655–1673. doi: 10.2174/092986708784872401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Broekgaarden M., Anbil S., Bulin A.-L., Obaid G., Mai Z., Baglo Y., Rizvi I., Hasan T. Modulation of redox metabolism negates cancer-associated fibroblasts-induced treatment resistance in o platformă de cultură 3D heterotipică a cancerului pancreatic. Biomateriale. 2019; 222 :119421. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Celli JP, Rizvi I., Blanden AR, Massodi I., Glidden MD, Pogue B., Hasan T. O platformă bazată pe imagistică pentru evaluarea cantitativă, cu conținut ridicat, a răspunsului terapeutic în modelele tumorale 3D. Sci. Rep. 2014; 4 :3751. doi: 10.1038/srep03751. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Anbil S., Pigula M., Huang H.-C., Mallidi S., Broekgaarden M., Baglo Y., De Silva P., Simeone DM, Mino-Kenudson M., Maytin EV, et al. Activarea receptorilor de vitamina D și amorsarea fotodinamică permit chimioterapie durabilă în doze mici. Mol. Cancer Ther. 2020; 19 :1308–1319. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Zhang F., Han X., Hu Y., Wang S., Liu S., Pan X., Wang H., Ma J., Wang W., Li S. și colab. Terapia fototermală intervențională Brahiterapie îmbunătățită: o nouă strategie de combatere a cancerului pancreatic profund. Adv. Sci. 2019; 6 :1801507. doi: 10.1002/advs.201801507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Shunhao W., Chi C., Wang S., Wang L., Liang P., Liu F., Shang W., Wang W., Zhang F., Lingxiong W. și colab. Un studiu comparativ de intervenție clinică și terapie fototermală intervențională pentru cancerul pancreatic. Adv. Mater. 2017; 29 :1700448. doi: 10.1002/adma.201700448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Li H., Wang P., Deng Y., Zeng M., Tang Y., Zhu W.-H., Cheng Y. Combinație de direcționare activă, eliberare declanșată de enzime și colorant fluorescent în nanoclustere de aur pentru endomicroscopie- terapie fototermală/fotodinamică ghidată pentru adenocarcinomul ductal pancreatic. Biomateriale. 2017; 139 :30–38. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.05.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Li W., Zhang H., Guo X., Wang Z., Kong F., Luo L., Li Q., ​​Zhu C., Yang J., Lou Y., și colab. Verdele de indocianină stabilizat cu nanosfere de aur ca platformă de terapie fotodinamică-fototermică sincronă care inhibă creșterea tumorii și metastaza. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2017; 9 :3354–3367. doi: 10.1021/acsami.6b13351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Vankayala R., Huang Y.-K., Kalluru P., Chiang C.-S., Hwang KC Prima demonstrație a distrugerii terapeutice fotodinamice mediate de nanorodurile de aur a tumorilor prin activarea luminii infraroșii apropiate. Mic. 2014; 10 :1612–1622. doi: 10.1002/smll.201302719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Li YJ, Huang P., Jiang CL, Jia DX, Du XX, Zhou JH, Han Y., Sui H., Wei XL, Liu L. și colab. Efectul antitumoral indus sonodinamic al acidului 5-aminolevulinic asupra celulelor canceroase pancreatice. Ultrasunete Med. Biol. 2014; 40 :2671–2679. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2014.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Sun H., Zhang Y., Chen S., Wang R., Chen Q., Li J., Luo Y., Wang X., Chen H. Nanocatalizatori fototermici Fenton pentru terapia sinergică a cancerului în al doilea infraroșu apropiat Fereastră. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2020; 12 :30145–30154. doi: 10.1021/acsami.0c07013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Ni K., Aung T., Li S., Fatuzzo N., Liang X., Lin W. Cadrul metalo-organic la scară nanometrică Mediates Radical Therapy to Enhance Cancer Imunotherapy. Chim. 2019; 5 :1892–1913. doi: 10.1016/j.chempr.2019.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zhou Y., Wang M., Dai Z. Designul molecular și provocările legate de sensibilizatorii pentru terapia sonodinamică a cancerului. Mater. Chim. Față. 2020; 4 :2223–2234. doi: 10.1039/D0QM00232A. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Chen J., Luo H., Liu Y., Zhang W., Li H., Luo T., Zhang K., Zhao Y., Liu J. Nanoplatformă autoprodusă cu oxigen pentru ameliorarea hipoxiei și rezistența la rupere la Tratamentul sonodinamic al cancerului pancreatic. ACS Nano. 2017; 11 :12849–12862. doi: 10.1021/acsnano.7b08225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Blum NT, Zhang Y., Qu J., Lin J., Huang P. Recent Advances in Self-Exciting Photodynamic Therapy. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :594491. doi: 10.3389/fbioe.2020.594491. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Clement S., Anwer A., ​​Deng W., Wilson BC, Allen C., Goldys EM Terapia fotodinamică activată cu raze X nucleare: O soluție pentru tratarea cancerului pancreatic (Prezentare conferință) Opt. Metode de tratare a tumorilor. Detecta. Mech. Teh. Photodyn. Terapia XXVIII. 2019; 10860 :1086009. doi: 10.1117/12.2508957. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Cline B., Delahunty I., Xie J. Nanoparticule pentru a media terapia fotodinamică indusă de raze X și terapia fotodinamică cu radiații Cherenkov. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2019; 11 :e1541. doi: 10.1002/wnan.1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Chen W., Zhang J. Utilizarea nanoparticulelor pentru a permite radiații simultane și terapii fotodinamice pentru tratamentul cancerului. J. Nanosci. Nanotehnologia. 2006; 6 :1159–1166. doi: 10.1166/jnn.2006.327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Bulin A.-L., Broekgaarden M., Simeone D., Hasan T. Terapia fotodinamică cu doze mici se armonizează cu terapia cu radiații pentru a induce efecte benefice asupra sferoizilor heterocelulari pancreatici. Oncotarget. 2019; 10 :2625–2643. doi: 10.18632/oncotarget.26780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Anand S., Chan T., Hasan T., Maytin E. Perspective actuale pentru tratamentul tumorilor solide prin terapii cu radiații fotodinamice, fototermale sau ionizante combinate cu inhibarea punctului de control imun (o revizuire) Pharmaceuticals. 2021; 14 :447. doi: 10.3390/ph14050447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Sun F., Zhu Q., Li T., Saeed M., Xu Z., Zhong F., Song R., Huai M., Zheng M., Xie C. și colab. Reglarea metabolismului glucozei cu nanoparticule de promedicament pentru promovarea fotoimunoterapiei cancerului pancreatic. Adv. Sci. 2021; 8 :2002746. doi: 10.1002/advs.202002746. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Kleinovink JW, Van Driel PB, Snoeks TJ, Prokopi A., Fransen MF, Cruz LJ, Mezzanotte L., Chan A., Löwik CW, Ossendorp F. Combinația de terapie fotodinamică și imunoterapie specifică eradica eficient tumorile stabilite. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1459–1468. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0515. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Lu J., Roy B., Anderson M., Leggett CL, Levy MJ, Pogue B., Hasan T., Wang KK Terapia fotodinamică mediată de verteporfină și porfimer de sodiu mărește moartea celulelor canceroase pancreatice fără a activa celulele stromale în micromediu. J. Biomed. Opta. 2019; 24 :118001. doi: 10.1117/1.JBO.24.11.118001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Celli JP Interacțiuni stromale ca regulatori ai creșterii tumorii și a răspunsului terapeutic: o țintă potențială pentru terapia fotodinamică? Isr. J. Chem. 2012; 52 :757–766. doi: 10.1002/ijch.201200013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. 

Jafari R., Cramer GM, Celli JP Modularea rigidității matricei extracelulare prin fotoreticulare mediată de riboflavină reglează motilitatea invazivă și răspunsul la tratament într-un model de tumoră pancreatică 3D. Fotochimie. Fotobiol. 2019; 96 :365–372. doi: 10.1111/php.13191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

Gilles M.-E., Hao L., Huang L., Rupaimoole R., López-Casas PP, Pulver E., Jeong JC, Muthuswamy SK, Hidalgo M., Bhatia SN și colab. Medicament personalizat cu ARN pentru cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2018; 24 :1734–1747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. 

Sicard F., Gayral M., Lulka H., Buscail L., Cordelier P. Targeting miR-21 for the Therapy of Pancreatic Cancer. Mol. Acolo. 2013; 21 :986–994. doi: 10.1038/mt.2013.35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Zhao G., Wang B., Liu Y., Zhang J.-G., Deng S.-C., Qin Q., Tian K., Li X., Zhu S., Niu Y. și colab. . miRNA-141, reglat în jos în cancerul pancreatic, inhibă proliferarea și invazia celulară prin țintirea directă a MAP4K4. Mol. Cancer Ther. 2013; 12 :2569–2580. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0296. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. 

Tu M.-J., Pan Y.-Z., Qiu J.-X., Kim EJ, Yu A. MicroRNA-1291 vizează calea FOXA2-AGR2 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase pancreatice și tumorigeneza. Oncotarget. 2016; 7 :45547–45561. doi: 10.18632/oncotarget.9999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. 

Muller S., Raulefs S., Bruns P., Afonso-Grunz F., Plötner A., ​​Thermann R., Jäger C., Schlitter AM, Kong B., Regel I. și colab. Secvențierea de generație următoare dezvăluie noi ARNm, lncRNAs, miARNs, sdRNAs și un piRNA reglați diferențial în cancerul pancreatic. Mol. Cancer. 2015; 14 :1–18. doi: 10.1186/s12943-015-0358-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Rachagani S., Macha M., Menning MS, Dey P., Pai P., Smith LM, Mo Y.-Y., Batra SK Modificări ale expresiei microARN (miARN) în timpul dezvoltării și progresiei cancerului pancreatic într-o inginerie genetică KrasG12D;model mouse-ul Pdx1-Cre (KC). Oncotarget. 2015; 6 :40295–40309. doi: 10.18632/oncotarget.5641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Medina PP, Nolde MJ, Slack F. Dependența de OncomiR într-un model in vivo de limfom pre-celula B indus de microARN-21. Nat. Cell Biol. 2010; 467 :86–90. doi: 10.1038/nature09284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Li Y., Sarkar FH MicroARN Targeted Therapeutic Approach for Pancreatic Cancer. Int. J. Biol. Sci. 2016; 12 :326–337. doi: 10.7150/ijbs.15017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. 

Dong J., Zhao Y.-P., Zhou L., Zhang T.-P., Chen G. Reglarea ascendentă a Bcl-2 indusă de miR-21 printr-o interacțiune directă este asociată cu apoptoza și chemoresistența în MIA PaCa- 2 celule canceroase pancreatice. Arc. Med. Res. 2011; 42 :8–14. doi: 10.1016/j.arcmed.2011.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. 

Kessel D., Castelli M. Dovezi că bcl-2 este ținta a trei fotosensibilizatori care induc un răspuns apoptotic rapid¶ Photochem. Fotobiol. 2007; 74 :318–322. doi: 10.1562/0031-8655(2001)0740318ETBITT2.0.CO2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. 

Wang H.-L., Zhou R., Liu J., Chang Y., Liu S., Wang X.-B., Huang M.-F., Zhao Q. MicroRNA-196b inhibă apoptoza târzie a pancreasului celulele canceroase prin țintirea CADM1. Sci. Rep. 2017; 7 :11467. doi: 10.1038/s41598-017-11248-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)


ALTE FORMATE
ACȚIUNI
ACȚIUNE
RESURSE
  • Articole similare
  • Citat de alte articole
  • Legături către bazele de date NCBI

Trastuzumab și interleukina-2 în cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv :Un studiu pilot 

Tanya Repka ;Elena G. Chiorean ; Juliette Gay ;Katherine E. Herwig ; Virginia K. Kohl ; Douglas Yee ;Jeffrey S. Miller

Informații despre autor și articol

Clin Cancer Res (2003) 9 (7): 2440–2446.

Abstract

Scop: Trastuzumab ca agent unic are activitate în cancerul de sân metastatic; cu toate acestea, mecanismul de acțiune pentru această activitate clinică este incert. În timp ce are loc întreruperea semnalizării membrilor familiei erbB, trastuzumab mediază, de asemenea, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi in vitro și in vivo . Pe baza acestor date, a fost efectuat un studiu clinic pentru a testa dacă interleukina (IL)-2, prin creșterea numărului de celule FcRγIII + natural killer (NK) și a funcției citolitice in vivo , atunci când este adăugată la trastuzumab, poate crește eficacitatea, poate fi administrată în siguranță, și evitați utilizarea chimioterapiei.

Design experimental: În acest studiu de fază I, 10 pacienți cu cancer de sân metastatic cu supraexprimare a HER2 au fost tratați cu IL-2 (1,75 × 106 UI /m2 / zi, sc – intre low dose< 6 000 000 si ultra low < 1 000 000) timp de 7 săptămâni și trastuzumab (4 mg/kg încărcare și apoi 2 mg/kg săptămânal) timp de 6 săptămâni. Au fost evaluate siguranța, răspunsurile imune in vitro și răspunsurile clinice.

Rezultate: Zece femei au primit un total de 12 cicluri de terapie (fiecare ciclu a durat 7 săptămâni). Nu au fost observate toxicități semnificative și un pacient a necesitat o reducere a dozei de IL-2. Printre pacienții evaluabili (10 cicluri), răspunsurile au fost un răspuns parțial, cinci cazuri de boală stabilă și patru cazuri de boală progresivă. Testele imune in vitro au arătat expansiunea celulelor NK și uciderea crescută a celulelor NK mediată de trastuzumab a țintelor cancerului de sân (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi) într-o manieră specifică HER2, dar nu s-au corelat cu răspunsurile clinice.

Concluzii: Trastuzumab + IL-2 este un regim ambulatoriu bine tolerat care are ca rezultat expansiunea celulelor NK cu uciderea țintită îmbunătățită in vitro a celulelor care exprimă HER2. Aceste date preliminare sugerează că această strategie poate aduce beneficii pacienților cu cancer de sân metastatic pretratați puternic.

INTRODUCERE

Factorii de creștere și receptorii lor sunt cunoscuți că joacă roluri critice în dezvoltarea, creșterea celulară și diferențierea. Mulți receptori posedă activitate tirozin kinază intrinsecă care este activată la interacțiunea receptorului cu ligandul său înrudit. Amplificarea genică a genei receptorului 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2) (1, 2) este observată frecvent într-un număr de tumori primare, ceea ce sugerează că supraexprimarea acestui receptor al factorului de creștere poate contribui la transformare și tumorigeneză (3) . Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu cancer de sân supraexprimă HER2 (4, 5). În cele mai multe cazuri, supraexpresia proteinei HER2 este corelată cu amplificarea genei și este asociată cu un rezultat clinic slab la pacienții cu cancer de sân pozitiv la ganglionii limfatici.

Mai multe linii de dovezi susțin un rol direct pentru supraexpresia p185HER2 (produsul genei HER2) în patogeneza și cursul clinic slab al tumorilor umane. În timp ce omologul HER2 de șobolan, proto-oncogena neu, este asociat cu inducerea neuroblastoamelor (6) , supraexprimarea erbB2 (neu) la șoarecii transgenici induce tumori mamare (7) . În plus, anticorpii specifici la domeniul extracelular al proteinei bazate pe membrană codificată de gena HER2/neu vor inhiba creșterea tumorilor care supraexprimă HER2 (8, 9). Aceste date sunt în concordanță cu un rol direct al proto-oncogenei HER2 atât în ​​transformarea malignă, cât și în tumorigenitatea sporită și indică o țintă potențială pentru terapia cancerului. Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat de șoarece care a fost aprobat pentru tratamentul femeilor cu cancer de sân metastatic.

În timp ce trastuzumab are o eficacitate superioară atunci când este combinat cu chimioterapie (10, 11, 12) , este clar că trastuzumabul în monoterapie are activitate semnificativă la pacienții cu tumori care supraexprimă HER2 (13, 14, 15) . Într-un studiu pe 114 pacienți care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică, Vogel și colab. au arătat că ratele de răspuns au fost de 26% (CR + PR 3 ) și 38% (răspuns complet + PR + SBD > 6 luni) pentru pacienții care aveau 2 sau 3+ prin IHC (16) . Când au fost luați în considerare numai pacienții care au fost IHC 3+ sau hibridizare in situ cu fluorescență pozitive, ratele de răspuns obiectiv au fost substanțial mai mari (35% și, respectiv, 34%), în timp ce cei care au fost IHC 2+ și fluorescență.hibridizarea in situ negativă nu a avut niciun răspuns. Beneficiile de supraviețuire în acest studiu au fost similare cu cele raportate în studiile care au utilizat trastuzumab plus chimioterapie (16) .

Mecanismele potențiale de acțiune ale trastuzumabului sunt diverse și nu au fost încă pe deplin elucidate. Am arătat anterior că trastuzumab, prin domeniul său Fc IgG1, poate îmbunătăți ADCC împotriva țintelor cancerului de sân care supraexprimă HER2/neu (17) . În plus, Clynes și colab. (18) au raportat că ADCC poate fi un mecanism important pentru răspunsurile induse de trastuzumab in vivo , deoarece xenogrefele dependente de HER2 la șoarecii tratați cu anticorpi anti-Her2/neu nu au fost inhibate în absența FcyRIII.

Am fost interesați de diferite modalități de imunoterapie ca adjuvant la terapiile citotoxice standard (19) și am câștigat o experiență considerabilă în utilizarea IL-2 în ambulatoriu, sc, cu doze mici pentru a crește numărul de celule NK, ceea ce ar trebui să sporească ADCC (20, 21) . Concluzia noastră din studiile care utilizează IL-2 sc cu agent unic în ambulatoriu timp de până la 12 săptămâni este că terapia este sigură cu toxicitate gestionabilă. IL-2 subcutanat a crescut numărul absolut de celule NK circulante de aproximativ 10 ori și a indus o creștere a funcției acestor limfocite împotriva unei serii de ținte pentru cancerul de sân (17, 22). Cu toate acestea, natura nespecifică a acestei activări imune nu s-a dovedit a avea beneficii clinice. În acest studiu, am fost interesați să determinăm dacă IL-2 și trastuzumab ar putea fi administrate concomitent în siguranță și, prin stimularea numărului și funcției celulelor NK, servesc la îmbunătățirea ADCC împotriva celulelor țintă a cancerului de sân care poartă HER2.

MATERIALE ȘI METODE

Studiu clinic.

Pacienții cu un diagnostic de cancer de sân avansat HER2/neu-pozitiv [2+ sau 3+ de către Herceptest (Dako)] de orice tip histologic au fost înscriși într-un studiu pilot aprobat de Comitetul pentru Subiecți Umani de la Universitatea din Minnesota și de Food and United States Administrarea medicamentelor. Toți pacienții au fost tratați anterior cu chimioterapie standard, radioterapie sau intervenție chirurgicală. Pacienților li se cerea să aibă un scor Karnofsky de cel puțin 70% și o speranță de viață de cel puțin 4 luni. Boala evaluabilă sau măsurabilă nu a fost necesară pentru intrarea în acest studiu pilot. Au fost necesare funcții adecvate de organ și următorii parametri hematologici: Hb ≥ 9 g/dl netransfuzat; număr de trombocite ≥ 100 × 10 9 /litru netransfuzat; și un număr absolut de neutrofile > 1,5 × 10 9/litru fără factori de creștere.

Pacienții cu boală cardiacă activă sau insuficiență cardiacă simptomatică care necesită intervenție medicală, fracțiune de ejecție ≤40% sau alte anomalii valvulare sau aritmii care pot predispune pacienții la insuficiență cardiacă congestivă au fost excluși. Pacienții nu ar putea primi medicamente imunosupresoare concomitente. Toți pacienții au avut un istoric complet și un examen fizic, teste hematologice și biochimice de rutină, radiografie toracică, electrocardiogramă și determinarea fracției de ejecție prin scanare MUGA înainte de intrarea în studiu. Au fost, de asemenea, obținute tomografie computerizată de bază sau scanări imagistice prin rezonanță magnetică ale locurilor bolii și markerul tumoral CA27.29.

Toți pacienții au semnat un acord specific protocolului. IL-2 subcutanat (furnizat de Chiron Corp., Emeryville, CA) a fost administrat la 1,75 × 10 6 UI/m2 / zi × 49 de zile, pe baza studiilor de creștere a dozei efectuate anterior (20) . Toți pacienții au primit premedicații profilactice constând din acetaminofen (650 mg, po), ibuprofen (400 mg, po) și difenhidramină (50 mg, po) cu 30 de minute înainte și 4 ore după fiecare doză sc de IL-2. S-a recomandat pacienților să administreze IL-2 cu 4 ore înainte de culcare. Pacienții care au dezvoltat simptome constituționale greu de tolerat sau retenție de lichide, care nu au constituit toxicitate limitatoare de doză, și-au scăzut doza de IL-2 la 1,25 × 10 6 UI/m 2/zi. Doza mai mică a fost apoi continuată pentru restul studiului. Dacă IL-2 a fost întreruptă din cauza toxicității, a fost repornită la 1,25 × 106 UI /m2 / zi. Dacă IL-2 a fost întreruptă din alte motive, a fost reluată cu aceeași doză. Trastuzumab a fost început la 1 săptămână după doza inițială de IL-2 (ziua 8) și a fost perfuzat săptămânal timp de șase săptămâni (6 doze). Doza inițială de trastuzumab a fost de 4 mg/kg (peste 90 min), cu doze săptămânale ulterioare (în zilele 15, 22, 29, 36 și 43) de 2 mg/kg (peste 30 min). Nu s-au administrat premedicații pentru terapia cu trastuzumab, cu excepția cazului în care au apărut reacții. Meperidina (25-50 mg, iv) a fost utilizată pentru reacții la perfuzie cu frisoane sau frisoane.

Funcția cardiacă a fost monitorizată prin scanarea MUGA în mijlocul studiului și în decurs de 7 zile după finalizarea tratamentului. Numărările complete de sânge și diferențiale și panourile chimice au fost efectuate săptămânal în timp ce pacientul era în studiu. Evaluarea tumorii a fost făcută în ziua 1 și la terminarea studiului. PR a fost definită ca o reducere de ≥50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale tuturor bolilor măsurabile bidimensional în comparație cu măsurătorile pretratament. SBD a fost definit ca nicio modificare a bolii măsurabile pe durata studiului.

Studii in vitro .

PBMC-urile au fost obținute după centrifugarea cu densitate Ficoll-Hypaque. Probele de pacienți au fost testate proaspete, fără alte manipulări. PBMC donatori normali au fost îmbogățiți în continuare pentru celule NK utilizând o coloană MACS, așa cum este specificat de producător (Miltenyi, Auburn, CA), rezultând o puritate de > 85% celule CD56 + /CD3  NK. Linia celulară de cancer de sân uman SKBR-3 și linia celulară K562 derivată din leucemie mielogenă cronică (Colecția Americană de Cultură de Tip, Manassas, VA) au fost cultivate folosind condiții stabilite. Testele de citotoxicitate au fost efectuate la rapoartele E:T indicate folosind PBMC ale pacienților sau celule NK ale donatorilor normali împotriva liniilor celulare într-un test de eliberare a 51 Cr de 4 ore (17). Trastuzumab (Herceptin; Genentech, Inc., San Francisco, CA) la o concentrație de 1 μg/ml, ser pacientului sau ser normal a fost adăugat la ținte cu 30 de minute înainte de fiecare test și a rămas pentru incubarea de 4 ore. Liza specifică a fost calculată așa cum sa raportat anterior (17) .

Rezultatele punctelor experimentale obținute din experimente multiple au fost raportate ca medie ± 1 SE. Nivelurile de semnificație au fost determinate prin analiza testului t Student pe două fețe .

REZULTATE

Zece pacienți cu cancer de sân metastatic au fost înrolați în acest studiu și au primit un total de 12 cicluri de trastuzumab și IL-2. Vârsta medie a fost de 51 de ani (interval, 32-69 de ani). Majoritatea pacienților aveau boală viscerală (60%), iar restul pacienților prezentau leziuni osoase și cutanate. Toți pacienții au primit tratament anterior și au avut boală metastatică progresivă. Saizeci la suta dintre pacienti au primit chimioterapie anterior, iar 30% au primit doua sau mai multe regimuri. Cincizeci la suta dintre pacienti au primit anterior regimuri care contin trastuzumab cu sau fara chimioterapie. Patruzeci la sută dintre pacienți au progresat după terapia hormonală anterioară. Dintre cei 10 pacienți, 3 au avut o boală metastatică primară, iar 7 pacienți au progresat la boală metastatică din cancerul mamar primar în stadiul II sau III după fie chimioterapie (neo) adjuvantă ( n= 5) sau terapie hormonală ( n = 2).

Toți pacienții au fost evaluați pentru toxicitate. Un pacient a dezvoltat o ușoară retenție de lichide după 3 săptămâni de tratament și a necesitat o reducere a dozei de IL-2 la 1,25 × 106 UI /m2 / zi pentru restul studiului. Majoritatea pacienților au primit mai mult de 80% din terapia planificată ( Tabelul 1 ). Nu au fost observate toxicități neașteptate. Toxicitățile atât hematologice cât și nonhematologice au fost minime. Un pacient a dezvoltat anemie de gradul III (Hb 7,1 de la Hb inițial 9,3 la debutul studiului). Nu a fost observată nicio toxicitate cardiacă în urma terapiei combinate ( Fig. 1). Doi pacienți au prezentat toxicitate nonhematologică de grad III: un pacient a avut dispnee, despre care se credea că este legată de tumoră, care s-a rezolvat după terapie, iar un pacient a avut constipație considerată a fi datorată tratamentului analgezic opioid.

Doi pacienți (două cicluri) nu au fost evaluați pentru răspuns. O pacientă s-a retras după 3 săptămâni din motive personale (ciclul 10), iar 2 luni mai târziu s-a reînrolat și a finalizat studiul, primind 100% din terapia planificată (ciclul 11). Un pacient nu a avut nicio boală măsurabilă la intrarea în studiu (ciclul 4). Dintre cele 10 cicluri evaluabile de trastuzumab și IL-2, răspunsurile au fost 1 PR, 5 cazuri de SBD (4 cu o scădere a CA27.29) și 4 cazuri de PD.

Pacientul care a obținut un PR (ciclul 1) a primit anterior un transplant de celule stem periferice pentru tratamentul bolii metastatice și nouă scheme de chimioterapie distincte ulterioare, inclusiv trastuzumab în monoterapie și în combinație cu chimioterapie, fără niciun răspuns. Ea a avut un răspuns obiectiv la regimul de trastuzumab și IL-2 cu rezoluția aproape completă a leziunilor metastatice ale țesuturilor moi de pe spate. Acest răspuns a durat 2 luni după ce terapia a fost întreruptă și ulterior a progresat. Ea nu a răspuns la chimioterapie ulterioară. După obținerea aprobării Food and Drug Administration și a consiliului de revizuire instituțional pentru retratamentul cu trastuzumab și IL-2, ea a primit un al doilea ciclu al acestei terapii și a avut SBD și o scădere a CA27.29 (ciclul 2). Intervalul de timp dintre ciclul 1 și ciclul 2 a fost de 12 luni.

PBMC-urile și serul au fost colectate de la pacienții aflați în studiu. Numărul absolut de celule NK circulante a crescut in vivo de aproximativ 10 ori până în ziua 28 de terapie, indiferent de răspunsul clinic ( Fig. 2 ). Numărul absolut de celule T nu s-a modificat pe parcursul perioadei de monitorizare. PBMC-urile au fost testate împotriva țintelor K562 HER2/neu-negative și țintelor SKBR-3 HER2/neu-pozitive înainte de intrarea în studiu și în timpul terapiei. Pentru a testa dacă celulele NK derivate de la pacient ar putea fi „pre-armate” cu trastuzumab in vivo pentru a ucide ținte in vitro, celulele derivate de la pacient au fost testate singure (martor) sau în prezența pacientului și a serului uman normal. Activitatea litică nespecifică împotriva țintelor K562 a fost crescută semnificativ în timpul terapiei, așa cum era de așteptat cu creșterea numărului de celule NK. Incubarea cu trastuzumab, serul pacientului sau ser uman normal nu a modificat această citotoxicitate nespecifică K562 ( Fig. 3).). În absența trastuzumabului sau a serului pacientului, 24 ± 5,1% din țintele SKBR-3 cu supraexprimare HER2/neu au fost lizate de celulele pacientului în curs de terapie (>28 de zile), comparativ cu studiul preliminar de 6 ± 4% (nivel de bază), reprezentativ pentru creșterea uciderea din cauza doar SC IL-2. Spre deosebire de celulele K562, liza specifică a SKBR-3 a fost îmbunătățită și mai mult prin adăugarea de trastuzumab (52 ± 6,3%) sau de ser al pacientului (58 ± 7,5%), comparativ cu serul uman normal (16 ± 4,8%), care nu a contribuit la activitate adăugată ( P <0,01; Fig. 3 ). Uciderea similară, dar mai puțin crescută a fost observată împotriva țintelor MCF-7 cu expresie scăzută a HER2/neu (datele nu sunt prezentate).

Am studiat în continuare probe de ser de la pacienți aflați în studiu împotriva celulelor NK donatoare normale. Celulele mononucleare au fost îmbogățite pentru celule NK folosind margele imunomagnetice. Serul de la pacienți înainte de intrarea în studiu și din probele colectate în ziua 28, înainte de următoarea doză de trastuzumab (un ser minim), au fost adăugate celulelor NK normale și țintelor SKBR-3. S-au văzut două modele. La pacienții care nu au primit niciodată trastuzumab anterior, a existat o creștere marcată a activității ADCC serice în timpul tratamentului, comparativ cu studiul preliminar. În mod surprinzător, la pacienții la 2-8 săptămâni libere de la un curs anterior de trastuzumab, activitatea ADCC seric a fost încă menținută ( Fig. 4).). Acest lucru sugerează că timpul de înjumătățire biologic al acestei activități poate dura multe săptămâni între dozele de trastuzumab și sprijină luarea în considerare a creșterii intervalului de trastuzumab între perfuzii.

DISCUŢIE

Una din opt femei va fi afectată de cancer de sân la un moment dat în timpul vieții. Deși s-au făcut progrese cu agenții de chimioterapie mai noi și combinarea chimioterapiei cu anticorpi monoclonali, terapia actuală pentru pacienții cu boală metastatică este încă inadecvată. Agenții de chimioterapie pot avea o morbiditate considerabilă și, în cele din urmă, boala devine rezistentă la chimioterapie. Trastuzumab este un anticorp umanizat care recunoaște HER2/neu pe celulele maligne; cu toate acestea, mecanismul său exact de acțiune este mai puțin înțeles (23) . Efectele inhibitoare ale trastuzumabului asupra cancerului de sân se pot datora unor acțiuni precum: ( a ) îmbunătățirea degradării receptorului c-erbB-2 (24) ; ( b) inhibarea progresiei ciclului celular și suprimarea moleculelor de reglare a apoptozei, cum ar fi Akt și fosfatidilinozitol 3′-kinaza (25) ; și ( c ) suprimarea angiogenezei (26) și a metastazelor (27) . Unul dintre mecanismele propuse de acțiune antitumorală a trastuzumabului este prin ADCC (17, 18) .

Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a determina siguranța trastuzumab combinat cu o doză deja stabilită de IL-2 sc zilnic, în ambulatoriu. Nu au existat toxicități neașteptate, iar efectul secundar principal a fost hematologic, cu anemie ușoară și neutropenie. Nu s-a observat nicio toxicitate cardiacă la monitorizarea atentă a fracțiilor de ejecție cardiacă pre-, mijloc și post-ciclu. Obiectivul secundar al studiului a fost evaluarea răspunsurilor imune in vivo și in vitro induse de trastuzumab în combinație cu IL-2 sc. Am documentat creșterea numărului de celule NK și uciderea crescută a țintelor cancerului de sân prin ADCC. Acest ADCC specific HER2/neu necesită doar semnalizare prin FcRγIII (CD16) și nu necesită cooperare din partea moleculei de adeziune intercelulară 1/β 2Interacțiunile antigenului-3 asociate cu funcția integrinei sau leucocitelor CD2 între celulele NK și țintele cancerului de sân, așa cum am arătat anterior (17) .

În acest studiu, arătăm că ( a ) celulele NK pot fi extinse în siguranță in vivo cu terapia ambulatorie cu IL-2, ( b ) trastuzumab mărește uciderea celulelor NK a țintelor cancerului de sân într-o manieră specifică HER2/neu și ( c ) minim serul pacientului conține niveluri fiziologice de trastuzumab capabil să medieze ADCC.

Deoarece nu am analizat efectul trastuzumabului singur, este de remarcat faptul că pacienții pretratați anterior cu trastuzumab au avut niveluri detectabile de ADCC atunci când au fost testați cu celule NK normale. Acest lucru se corelează cu datele farmacocinetice recente care arată că timpul de înjumătățire plasmatică al trastuzumabului administrat săptămânal este de 28,5 zile (28) , ceea ce sugerează că intervale mai lungi între administrarea de trastuzumab pot fi la fel de eficiente ca și dozele săptămânale. Datele noastre arată o activitate biologică eficientă ( adică ADCC) cu trastuzumab la o concentrație de 1 μg/ml, ceea ce concordă cu activitatea arătată în studiile anterioare utilizând concentrații de 1-10 μg/ml (29) . 4În plus, deoarece nu am comparat trastuzumab în monoterapie cu trastuzumab + IL-2, va fi dificil de determinat dacă intensificarea ADCC de către trastuzumab singur ar fi generat răspunsuri obiective sau beneficii clinice, dar pacientul 1 este instructiv. Acest pacient a fost tratat intens cu transplant de celule stem și a avut PD atât prin trastuzumab singur, cât și prin trastuzumab în combinație cu chimioterapie.

În această cohortă mică de pacienți, nu am observat nicio corelație între obținerea unui răspuns clinic sau toxicitate și punctele finale biologice, inclusiv expansiunea celulelor NK sau gradul de activitate ADCC. Aceste date sunt similare cu constatările unui studiu publicat recent de doze crescânde de trastuzumab și IL-2 zilnic la pacienții cu tumori solide, care nu au arătat nicio corelație între răspunsurile clinice și citotoxicitatea in vitro (30) . De asemenea, este posibil ca trastuzumab și IL-2 să se sinergizeze în stimularea altor funcții efectoare ale celulelor NK, cum ar fi producția de citokine (22) . Recent, Parihar et al. (31)au demonstrat că celulele canceroase de sân umane acoperite cu Herceptin cultivate cu celule NK umane purificate în prezența IL-12 au indus secreție puternică de citokine, cum ar fi IFN-γ, factorul de necroză tumorală α și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite. În plus, rezultatele preliminare ale unui studiu clinic de fază I efectuat de același grup demonstrează o corelație între nivelurile crescute de citokine derivate de NK IFN-γ și factorii antiangiogenici și răspunsul clinic la terapia cu trastuzumab și IL-12 (32) . Alții au arătat, de asemenea, că combinațiile de trastuzumab cu citokine, precum și moleculele de fuziune recent dezvoltate ale anticorpilor anti-HER2 legați de IL-2 sau IL-12, pot fi importante în creșterea imunității antitumorale (33, 34) .

În rezumat, trastuzumab și IL-2 sunt bine tolerate ca terapie ambulatorie, iar acest regim evită toxicitățile chimioterapiei. Un PR și 5 cazuri de SBD la pacienții pretratați intens au fost observate pe durata scurtă a studiului. Pe măsură ce anticorpii monoclonali mai umanizați și himerici intră în practica clinică, va fi important să se determine dacă ADCC împreună cu alte mecanisme efectoare are un rol semnificativ în mediarea răspunsurilor tumorale obiective. Pentru a valida în continuare această abordare, este în desfășurare un studiu mai amplu care utilizează trastuzumab și IL-2, cu o durată mai lungă de tratament, la pacienții cu cancer de sân metastatic.

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat prin prezenta reclamă în conformitate cu 18 USC Secțiunea 1734 numai pentru a indica acest fapt.

1

Sprijinit parțial de Centrul General de Cercetare Clinică Grant M01-RR00400 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare și Genetech Corp.

3

Abrevierile folosite sunt: ​​PR, răspuns parțial; CR, răspuns complet; ADCC, citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi; NK, ucigaș natural; PBMC, celulă mononucleară din sângele periferic; IL, interleukină; PD, boală progresivă; SBD, boală stabilă; IHC, imunohistochimie; Hb, hemoglobină; MUGA, scanare de achiziție cu porți multiple.

4

Date despre medicamente pentru aprobarea Administrației pentru Alimente și Medicamente: Herceptin, 9/1998, http://www.fda.gov/cder/drug/default.htm.Fig. 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Terapia cu trastuzumab și IL-2 nu a provocat cardiotoxicitate. Fracțiile de ejecție au fost monitorizate de MUGA înainte de tratament ( Pre-Tx ; n = 11), la jumătatea terapiei ( Mid-Tx ; n = 9) și în decurs de 7 zile după finalizarea tratamentului ( Post-Tx ; n = 6). Sunt prezentate media ± SE a fracțiilor de ejecție la fiecare moment de timp. Nu au existat diferențe statistice între punctele de timp.Fig. 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

sc IL-2 mărește efectorii celulelor NK. Numerele absolute de celule NK (CD56 + /CD3  ) și de celule T (CD3 + ) au fost determinate prin înmulțirea numărului absolut de limfocite din hemograma completă cu procentul fiecărui tip de celulă respectiv. Procentele au fost determinate prin citometrie în flux din fereastra cu limfocite a populației de celule mononucleare.Fig. 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Terapia cu IL-2 + trastuzumab crește ADCC la țintele cancerului de sân care supraexprimă HER2/neu. PBMC de la pacienții cu cancer de sân au fost studiate în teste de citotoxicitate cu eliberare de crom în 4 ore împotriva țintelor K562 ( grafice de sus ) și SKBR-3 ( grafice de jos ). Celulele au fost colectate de la pacienți și testate înainte de studiu ( grafice din stânga ), după 14 zile de terapie chiar înainte de perfuzia săptămânală cu trastuzumab ( grafice din mijloc ) și înainte de perfuzia săptămânală cu trastuzumab la sau după ziua 28 din studiu ( grafice din dreapta ). PBMC-urile pacienților au fost testate numai cu mediu ( Martor ), trastuzumab proaspăt adăugat ex vivo (1 μg/ml), ser normal 25% ( ser normal), și 25% ser al pacientului colectat în același timp cu PBMC-urile ( ser pacientului ). Din cele cinci eșantioane incluse în studiul preliminar pentru SKBR-3 ( graficul din stânga jos ), trei din cinci au fost de la pacienți care nu au primit niciodată trastuzumab anterior, iar dintre cei doi care au primit trastuzumab anterior, unul a avut activitatea inițială a ADCC înainte de studiu și unul nu a primit. . Nu au existat diferențe între aceste condiții față de țintele K562 HER2/neu-negative. În schimb, după ziua 14 sau ziua 28 de studiu, atât trastuzumab a adăugat ex vivo , cât și serul pacientului a crescut citotoxicitatea împotriva țintelor SKBR-3 HER2/neu-pozitive, comparativ cu serul martor sau normal ( P < 0,01). n reprezintă numărul de mostre de pacienți testate pentru fiecare afecțiune.Fig. 4.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Serul de la pacientele cu cancer de sân aflate în studiu este capabil să medieze ADCC. Serul de la pacienții aflați în studiu a fost testat împotriva țintelor SKBR-3 și a celulelor NK obținute de la donatori normali voluntari. PBMC-urile de la subiecți normali au fost îmbogățite pentru celule NK folosind margele imunomagnetice. Serul de la pacienți înainte de studiu și din probele colectate în ziua 28, înainte de următoarea doză de trastuzumab (un ser minim), au fost adăugate celulelor NK normale și țintelor SKBR-3. Citotoxicitatea în absența serului sau cu ser normal a fost întotdeauna mai mică de 10%. Au fost observate două modele cu serul pacientului. La pacienții care nu au primit niciodată trastuzumab ( n = 5), a existat o creștere marcată a activității ADCC serice în timpul tratamentului, comparativ cu studiul preliminar. În schimb, la pacienții cu 2-8 săptămâni libere de la terapia anterioară cu trastuzumab ( n= 5), activitatea ADCC serică a fost încă prezentă, chiar înainte de începerea terapiei de studiu.

tabelul 1

IL-2 și trastuzumab eliberate și răspunsul la terapie

Ciclul aIL-2/trastuzumab finalizatstarea HER2Răspuns (boală) bRăspuns (CA27.29)
100%/100% 2+ relatii cu publicul 40 până la 38 
100%/100% 2+ SBD 384 până la 318 
33%/33% — reducere după 16 zile pentru PD 3+ PD 43 până la 35 
100%/100% 3+ NE c 43 până la 35 
81%/66% — reducere după 34 de zile pentru PD 3+ PD nl d 
e 100%/100% 3+ SBD 60 până la 49 
86%/83% 2+ PD 58 la 61 
100%/100% 3+ SBD 200 până la 117 
100%/100% 3+ SBD nl 
10 49%/42% — reducere după 24 de zile din motive personale 2+ NE 75 la n/a f 
11 100%/100% 2+ SBD 157 până la 134 
12 82%/83% 2+ PD nl 

A

Ciclurile 1 și 2 au fost același pacient; ciclurile 10 și 11 au fost același pacient.

b

Pacienții au fost considerați evaluabili pentru răspuns dacă au avut o boală măsurabilă înainte de studiu și au putut fi evaluați la terminarea studiului.

c

Ciclul 4 nu a fost evaluabil (NE) pentru răspuns, deoarece nu a avut nicio boală măsurabilă.

d

nl, normal.

e

Ciclul 6 a necesitat o reducere a dozei de IL-2 după 3 săptămâni de tratament.

f

Ciclul 10: CA27.29 nu a fost disponibil (n/a) când pacientul a întrerupt tratamentul.

Referințe

1Coussens L., Yang-Feng TL, Liao YC, Chen E., Gray A., McGrath J., Seeburg PH, Libermann TA, Schlessinger J., Francke U. Receptorul tirozin kinazei cu omologie extinsă cu receptorul EGF împărtășește locația cromozomială cu 

neu oncogene.Știință (Wash. DC),230

: 1132-1139,  1985.

2Akiyama T., Sudo C., Ogawara H., Toyoshima K., Yamamoto T. Produsul genei umane c-erbB-2: o glicoproteină de 185 kilodalton cu activitate tirozin kinază.Știință (Wash. DC),232

: 1644-1646,  1986.

3Salomon DS, Brandt R., Ciardiello F., Normanno N. Peptide legate de factorul de creștere epidermic și receptorii lor în bolile maligne umane.Crit. Rev. Oncol. Hematol.,19

: 183-232,  1995.

4Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A., McGuire WL Cancerul de sân uman: corelația recăderii și supraviețuirea cu amplificarea oncogenei Her-2/neu.Știință (Wash. DC),235

: 177-182,  1987.

5Ravdin PM, Chamness GC Proto-oncogenei c-erbB-2 ca marker prognostic și predictiv în cancerul de sân: o paradigmă pentru dezvoltarea altor markeri macromoleculari – o revizuire.Gene (Amst.),159

: 19-27,  1995.

6Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA Oncogena neu codifică o proteină legată de receptorul factorului de creștere epidermic.Natura (Londra),319

: 226-230,  1986.

7Guy CT, Webster MA, Schaller M., Parsons TJ, Cardiff RD, Muller WJ Exprimarea protooncogenei neu în epiteliul mamar al șoarecilor transgenici induce boala metastatică.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII,89

: 10578-10582,  1992.

8Hudziak RM, Lewis GD, Winget M., Fendly BM, Shepard HM, Ullrich A. p185HER2 Anticorpul monoclonal are efecte antiproliferative 

in vitro și sensibilizează celulele tumorale de sân uman la factorul de necroză tumorală.Mol. Celulă. Biol.,9

: 1165-1172,  1989.

9Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC, Fendly BM, Maneval D., Mordenti J., Figari I., Kotts CE, Palladino MA, Jr., Ullrich A. Terapia cu anticorpi monoclonali a cancerului uman: preluarea protooncogenei HER2 la clinică .J. Clin. Imunol.,11

: 117-127,  1991.

10Pegram M., Hsu S., Lewis G., Pietras R., Beryt M., Sliwkowski M., Coombs D., Baly D., Kabbinavar F., Slamon D. Efectele inhibitoare ale combinațiilor de anticorpi HER2/neu și chimioterapeutice agenți utilizați pentru tratamentul cancerului de sân uman.Oncogene,18

: 2241-2251,  1999.

11Slamon DJ, Leyland-Jones B., Shak S., Fuchs H., Paton V., Bajamonde A., Fleming T., Eiermann W., Wolter J., Pegram M., Baselga J., Norton L. Administrare concomitentă de anticorp monoclonal anti-HER2 și chimioterapie de primă linie pentru cancerul de sân metastatic cu supraexprimare a HER2: un studiu de fază III, multinațional, randomizat, controlat.N. Engl. J. Med.,344

: 783-792,  2001.

12Ligibel JA, Winer EP Trastuzumab/combinații de chimioterapie în cancerul de sân metastatic.Semin. Oncol.,29 (Supliment. 11)

: 38-43,  2002.

13Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J., Baughman S., Benz CC, Dantis L., Sklarin NT, Seidman AD, Hudis CA, Moore J., Rosen PP, Twaddell T., Henderson IC, Norton L. Phase II studiu al anticorpului monoclonal anti-p185HER2 umanizat recombinant intravenos săptămânal la pacienții cu cancer de sân metastatic cu supraexprimare HER2/neu.J. Clin. Oncol.,14

: 737-744,  1996.

14Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D., Robert NJ, Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter JM, Paton V., Shak S., Lieberman G., Slamon DJ Studiu multinațional al eficacității și siguranței anti-HER umanizat -2 anticorp monoclonal la femeile care au cancer de sân metastatic supraexprimant HER-2 care a progresat după chimioterapie pentru boala metastatică.J. Clin. Oncol.,17

: 2639-2648,  1999.

15Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D., Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L., Slamon DJ, Murphy M., Novotny WF, Burchmore M., Shak S., Stewart SJ Monoterapia cu Herceptin de primă linie în cancerul de sân metastatic.Oncologie (Basel),61 (Supliment 2)

: 37-42,  2001.

16Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D., Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L., Slamon DJ, Murphy M., Novotny WF, Burchmore M., Shak S., Stewart SJ, Press M. Eficacitatea și siguranța trastuzumabului ca un singur agent în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic cu supraexprimare a HER2.J. Clin. Oncol.,20

: 719-726,  2002.

17Cooley S., Burns LJ, Repka T., Miller JS Citotoxicitatea celulelor ucigașe naturale a țintelor cancerului de sân este îmbunătățită de două mecanisme distincte de citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi împotriva LFA-3 și HER2/neu.Exp. Hematol.,27

: 1533-1541,  1999.

18Receptorii Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV inhibitori Fc modulează citotoxicitatea 

in vivo împotriva țintelor tumorale.Nat. Med.,6

: 443-446,  2000.

19Burns LJ, Weisdorf DJ, DeFor TE, Ogle KM, Hammer C., Miller JS Îmbunătățirea activității antitumorale a unei grefe de celule progenitoare din sângele periferic prin mobilizarea cu IL-2 plus G-CSF la pacienții cu cancer de sân avansat.Exp. Hematol.,28

: 96-103,  2000.

20Miller JS, Tessmer-Tuck J., Peirson BA, Weisdorf D., McGlave P., Blazar BR, Katsanis E., Verfaillie C., Lebkowski J., Radford JR, Jr., Burns LJ Interleukina-2 subcutanată cu doză mică după transplantul autolog generează activitate susținută 

in vivo a celulelor ucigașe naturale.Biol. Transpl. măduvă sanguină,3

: 34-44,  1997.

21Burns, LJ, Weisdorf, DJ, DeFor, TE, Vesole, DH, Repka, TL, Blazar, BR, Burger, SR, Panoskaltsis-Mortari, A., Keever-Taylor, CA, Zhang, MJ. și Miller, JS , Imunoterapia pe bază de IL-2 după transplantul autolog pentru limfom și cancer de sân induce activarea imună și eliberarea de citokine: un studiu de fază I/II. Transplant de măduvă osoasă, în presă, 2003.

22Carson WE, Parihar R., Lindemann MJ, Personeni N., Dierksheide J., Meropol NJ, Baselga J., Caligiuri MA Interleukin-2 îmbunătățește răspunsul celulelor natural killer la celulele canceroase de sân Her2/neu-pozitive acoperite cu Herceptin.EURO. J. Immunol.,31

: 3016-3025,  2001.

23Mendelsohn J., Baselga J. Familia de receptori EGF ca ținte pentru terapia cancerului.Oncogene,19

: 6550-6565,  2000.

24Klapper LN, Vaisman N., Hurwitz E., Pinkas-Kramarski R., Yarden Y., Sela MA subclasa de anticorpi monoclonali inhibitori ai tumorii la ErbB-2/HER2 blochează diafonia cu receptorii factorului de creștere.Oncogene,14

: 2099-2109,  1997.

25Yakes FM, Chinratanalab W., Ritter CA, King W., Seelig S., Arteaga CL Inhibarea indusă de Herceptin a fosfatidilinozitol-3 kinazei și Akt este necesară pentru efectele mediate de anticorpi asupra p27, ciclinei D1 și acțiunii antitumorale.Cancer Res.,62

: 4132-4141,  2002.

26Petit AM, Rak J., Hung MC, Rockwell P., Goldstein N., Fendly B., Kerbel RS. 

in vitro și 

in vivo : implicații angiogene pentru terapia de transducție a semnalului a tumorilor solide.A.m. J. Pathol.,151

: 1523-1530,  1997.

27Sliwkowski MX, Lofgren JA, Lewis GD, Hotaling TE, Fendly BM, Fox JA Studii nonclinice care abordează mecanismul de acțiune al trastuzumab (Herceptin).Semin. Oncol.,26

: 60-70,  1999.

28Harris KA, Washington CB, Lieberman G., Lu JF, Hass R., Bruno R. Un model de farmacocinetică populațională (PK) pentru trastuzumab (Herceptin) și implicații pentru dozarea clinică.Proc. A.m. Soc. Clin. Oncol.,21

: 488a

 2002.

29Carter P., Presta L., Gorman CM, Ridgway JBB, Henner D., Wong WLT, Rowland AM, Kotts C., Carver ME, Shepard HM Umanizarea unui anticorp anti-p185 HER2 pentru terapia cancerului uman.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII,89

: 4285-4289,  1992.

30Fleming GF, Meropol NJ, Rosner GL, Hollis DR, Carson WE, Caligiuri M., Mortimer J., Tkaczuk K., Parihar R., Schilsky RL, Ratain MJ Un studiu de fază I a dozelor crescânde de trastuzumab combinat cu interleukină subcutanată zilnică 2: raport al grupului B 9661 de cancer și leucemie.Clin. Cancer Res.,8

: 3718-3727,  2002.

31Parihar R., Dierksheide J., Hu Y., Carson WE IL-12 îmbunătățește răspunsul citokinei celulelor ucigașe naturale la celulele tumorale acoperite cu Ab.J. Clin. Investig.,110

: 983-992,  2002.

32Parihar, R., Nadella, P., Jensen, R., Dierksheide, J., Van Buskirk, A., Shapiro, C. și Carson, W. Un studiu de fază I cu interleukina-12 și Herceptin dezvăluie o corelație între creșterea producției de citokine de către celulele natural killer și răspunsul clinic. 

În: Genentech Solid Tumor Investigators’ Meeting, 2002.

33Penichet ML, Dela Cruz JS, Shin SU, Morrison SLA recombinant proteina de fuziune IgG3-(IL-2) pentru tratamentul tumorilor umane care exprimă HER2/neu.Zumzet. Anticorpi,10

: 43-49,  2001.

34Peng LS, Penichet ML, Morrison SL O proteină de fuziune a anticorpului IL-12 IgG3 cu lanț unic păstrează specificitatea anticorpului și bioactivitatea IL-12 și demonstrează activitate antitumorală.J. Immunol.,163

: 250-258,  1999.

Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare

Jurnalul Britanic al Cancerului volum 124 , pagini697–709 ( 2021 ) Citați acest articol

corecție a acestui articol a fost publicată pe 10 iunie 2021

Acest articol a fost actualizat

Abstract

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai frecventă tumoare cerebrală primară la adulți și continuă să prezinte o supraviețuire slabă, în ciuda tratamentului multimodal prin chirurgie și chimioradioterapie. Adăugarea câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) – o abordare în care câmpurile electrice alternative exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli – la terapia standard, s-a dovedit că extinde supraviețuirea pacienților cu GBM nou diagnosticat, GBM recurent și mezoteliom, ducând la aprobarea clinică a acestei abordări de către FDA. TTFields reprezintă o modalitate anti-cancer neinvazivă constând din câmpuri electrice alternante de intensitate scăzută (1–3 V/cm), frecvență intermediară (100–300 kHz), furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare cutanate configurate pentru a oferi o acoperire optimă a locului tumoral. Deși inițial s-a demonstrat că TTFields inhibă proliferarea celulelor canceroase prin interferarea cu aparatul mitotic, devine din ce în ce mai clar că TTFields prezintă un mecanism larg de acțiune prin perturbarea unei multitudini de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, permeabilitatea celulelor și răspunsurile imunologice, pentru a provoca efecte terapeutice. efecte. Această revizuire descrie progresele în înțelegerea noastră actuală a mecanismelor prin care TTFields mediază efectele anticancer. În plus, rezumăm peisajul studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile clinice viitoare pentru TTFields. 

fundal

Glioblastomul (GBM) este cel mai frecvent și mai agresiv tip de tumoră cerebrală primară, provocând aproximativ 2500 de decese în fiecare an în Regatul Unit 1 și majoritatea a aproximativ 200.000 de decese legate de tumorile sistemului nervos central din întreaga lume în fiecare an. 2 , 3 Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu GBM constă în rezecția chirurgicală maximă urmată de radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ). Cu toate acestea, chiar și cu această combinație de tratament, supraviețuirea globală mediană (SG) este de aproximativ 10-16 luni, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind timp de 5 ani sau mai mult de la momentul diagnosticului, 4 , 5 și acest scenariu s-a îmbunătățit . foarte puțin în ultimele patru decenii. 6Prin urmare, există o nevoie critică de strategii de tratament mai eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții care se confruntă cu acest diagnostic devastator.

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reprezintă o modalitate terapeutică anticancer neinvazivă emergentă care implică livrarea transcutanată de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută (1–3 V/cm), de frecvență intermediară (100–300 kHz) (abordarea). este cunoscută și ca terapie cu câmp electric alternativ) care exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli. Efectele benefice ale terapiei TTFields sunt influențate de durata tratamentului (cu dovezi că aplicarea >18 ore/zi îmbunătățește supraviețuirea 7 ), intensitatea câmpului electric (unde intensitatea crescută conferă o reducere mai mare a proliferării celulare) și frecvența câmpului electric, 8care variază între tipurile de cancer – în cazul celulelor gliom, TTFields sunt furnizate clinic la o frecvență optimă de 200 kHz. 9

De asemenea, s-a demonstrat că frecvența câmpului alternativ oferă efecte biologice diferite. Câmpurile electrice de joasă frecvență (<1 kHz) influențează polarizarea membranei celulare și pot modifica comportamentul țesutului excitabil, cum ar fi declanșarea potențialului de acțiune în celulele neuronale. 10 Pe de altă parte, câmpurile de înaltă frecvență (>500 kHz) fac ca moleculele încărcate și/sau polare din interiorul celulelor să vibreze, creând frecare și determinând transferul energiei cinetice între molecule, care poate fi radiată ca energie termică, conducând la țesut. Incalzi. 11Câmpurile electrice alternative de frecvență intermediară (100–500 kHz) nu generează suficientă energie termică pentru a provoca încălzirea semnificativă a țesuturilor și alternează prea repede pentru a declanșa declanșarea potențialului de acțiune și, în consecință, s-a considerat inițial că nu au efecte benefice. 12 Cu toate acestea, Kirson et al. a demonstrat că câmpurile electrice alternante de joasă intensitate furnizate la 100–300 kHz au inhibat cu succes creșterea celulelor canceroase, atât in vitro (folosind linii celulare derivate din melanom, gliom, plămâni, prostată și cancer de sân), cât și in vivo, prin interferarea cu polimerizarea microtubulilor în timpul mitoză. 9 Aceste constatări au condus la primul studiu pilot (EF-07) pe pacienții GBM lansat în 2004 13și, în cele din urmă, la dezvoltarea TTFields ca strategie pentru tratarea cancerului (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1: Cronologia istorică a apariției TTFields ca terapie nouă pentru pacienții GBM.

Ulterior, s-a constatat că, pe lângă efectele sale antimitotice, TTFields pot influența un spectru de procese biologice, inclusiv autofagia, repararea ADN-ului, imunitatea antitumorală și migrarea celulelor tumorale, pe lângă modificarea membranei celulare și, eventual, bariera hematoencefalică (BBB). ) permeabilitate. Această revizuire examinează apariția TTFields ca modalitate terapeutică de tratare a GBM și evidențiază mecanismele moleculare care ar putea contribui la eficacitatea sa anticanceroasă. De asemenea, rezumăm peisajul actual al studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile viitoare pentru TTFields în clinică.

TTFields ca modalitate terapeutică emergentă

Studiul EF-14 reprezintă un studiu de referință, deoarece a fost primul studiu dintr-un deceniu care a arătat o creștere a OS la pacienții cu GBM nou diagnosticat de la adăugarea chimioterapiei cu temozolomidă (TMZ) la îngrijirea standard. 14 , 15 , 16 , 17 După randomizarea la sfârșitul chimioradioterapiei, adăugarea TTFields la menținerea chimioterapiei TMZ a crescut semnificativ OS median cu 4,9 luni (20,9 față de 16,0 luni cu TMZ singur). 16 , 17 Important, adăugarea de TTFields nu a fost asociată cu nicio creștere semnificativă a ratelor de evenimente adverse sistemice (48% față de 44% cu TMZ singur, P = 0,58), iar utilizarea continuă a TTFields pare să fie asociată cu menținerea sau îmbunătățirea calității vieții. 18 , 19 , 20 Datele din studiul EF-14 au condus la aprobarea TTFields de către FDA în 2015 pentru GBM nou diagnosticat. 21

Livrare TTFields

Cel mai utilizat sistem clinic de livrare TTFields, Optune (Novocure™), constă din patru rețele de traductoare, un generator de câmp și o sursă de energie (prezentată în Fig.  2 ). Pentru GBM, cele patru rețele de traductoare sunt atașate în perechi, ortogonal pe scalpul pacientului. Capul pacientului trebuie ras în mod constant pentru a permite contactul optim al matrițelor de traductoare cu scalpul, iar poziționarea optimă a matricei este determinată utilizând software-ul de simulare NovoTAL™ (Novocure Ltd., Haifa, Israel), pe baza locației tumorii și a dimensiunii și forma capului pacientului. 22Fiecare matrice de traductoare este alcătuită din nouă discuri ceramice, fiecare cu o acoperire superficială cu hidrogel pentru a îmbunătăți conductivitatea cu pielea. Generatorul de câmp furnizează câmpuri electrice alternative prin intermediul rețelelor de traductoare prin creier și către locul tumorii.

figura 2
Fig. 2: Sistemul Optune.

Principalul eveniment advers al TTFields este dermatita de contact iritantă sau alergică la locul atașării matricei de traductoare, rezultată din expunerea prelungită la transpirație, hidrogel, adeziv sau o combinație a acestor factori. Cu toate acestea, complicațiile cutanate sunt de obicei de grad scăzut (evenimente adverse de gradul 1-2) și pot fi gestionate cu ușurință prin corticosteroizi topici, modificarea poziționării matricei și/sau protejarea pielii cu pansamente sterile. 23

Eficiența costurilor TTFields

Considerații financiare importante sunt asociate cu încorporarea terapiei TTFields în standardul de îngrijire pentru pacienții GBM. În prezent, Novocure, singurul producător al sistemelor terapeutice de livrare TTFields, închiriază Optune pacienților pentru un cost lunar total de aproximativ 21.000 USD (sub rezerva reducerilor negociate de furnizorii de asistență medicală/plătitori). 24 Acest cost acoperă sistemul de livrare TTFields și include rețele de traductoare, planificarea layout-ului matricei, instruirea pacientului/medicului și asistență tehnică 24 de ore pe zi. 25 Cheltuielile suplimentare asociate cu implementarea TTFields pot include personal suplimentar și instruire, 22 și costurile asociate cu gestionarea morbidităților legate de tratament. 26

Au existat trei studii majore care estimează costurile asociate cu adăugarea TTFields la terapia standard de îngrijire pentru GBM, toate utilizând datele din studiile EF-14. Bernard-Arnoux et al. 27 au folosit date intermediare EF-14, în timp ce Connock și colab. 28 și Guzauskas și colab. 29 au folosit rezultatele finale ale studiului. În timpul modelării economice, ipotezele făcute de Bernard-Arnoux et al. şi Connock şi colab. s-au bazat pe o perspectivă a asigurărilor naționale de sănătate franceză, în timp ce analizele lui Guzauskas și colab. s-au bazat pe perspectiva asistenței medicale din SUA. Toate cele trei studii s-au bazat pe prețul de listă complet al terapiei TTFields și, prin urmare, nu includ reduceri potențiale negociate de plătitorii de asistență medicală.

Bernard-Arnoux et al. 0,34 ani de viață câștigați (LYG) din adăugarea TTFields la întreținerea TMZ, cu un cost suplimentar de 185.476 EUR, în timp ce Connock și colab. estimat 0,604 LYG cu un cost suplimentar de 453.848 EUR. Aceste două studii au estimat apoi raportul cost-eficacitate incremental (ICER, o măsură sumară care compară valoarea economică a unei anumite intervenții cu o alta exprimată ca cost pe LYG) la 549.909 EUR și, respectiv, 510.273 EUR. Ambele studii au analizat supraviețuirea folosind modele statistice care nu au putut lua în considerare schimbarea (scăderea) ratelor de risc pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Aceasta este o limitare importantă, deoarece datele epidemiologice sugerează că, pe măsură ce un pacient supraviețuiește mai mult, probabilitatea de deces se reduce. De exemplu,30 Prin urmare, deși datele din studiul EF-14 sugerează că adăugarea de TTFields poate crește OS pe 5 ani de la 5% la 13%, studiile lui Bernard-Arnoux și colab. şi Connock şi colab. nu a luat în considerare pe deplin impactul supraviețuitorilor pe termen lung dincolo de perioada de probă. Acest lucru a dus la beneficii incrementale de supraviețuire pe parcursul vieții (LYG) raportate aproape de beneficiul median al OS observat în perioada de probă. Prin contrast, Guzauskas et al. date integrate EF-14 cu date epidemiologice externe GBM și date privind speranța de viață din SUA pentru a estima supraviețuirea condiționată pe termen lung (integrarea similară a studiilor oncologice și a datelor epidemiologice pentru a modela supraviețuirea pe termen lung a fost anterior luată în considerare de NICE în decizia sa de a licenția ipilimumab pentru melanom metastatic 31 , 32). În consecință, modelul Guzauskas estimează 1,25 LYG din adăugarea TTFields la TMZ și estimează un ICER corespunzător de 150.452 USD.

Ca atare, Japonia, Israel și Suedia au inclus TTFields în sistemele lor naționale de rambursare în urma evaluărilor cost-eficiență, în timp ce Germania a aprobat TTFields pentru rambursare națională pe baza unei analize comparative a eficacității clinice, fără a ține seama de costuri. După cum sa menționat mai sus, metoda de estimare a supraviețuirii viitoare dincolo de timpul observat în studiu este o ipoteză critică în cadrul oricărui model. Plătitorii de asistență medicală care preferă modelele extrapolate ale ratei de risc constant ale lui Bernard-Arnoux și Connock ar putea să nu fie dispuși să adopte terapia. Adoptarea de către sistemele de asistență medicală care includ considerații de eficiență a costurilor ca un factor major de luare a deciziilor, cum ar fi NHS din Regatul Unit sau sistemele australian și canadian, 33 , 34 .este probabil să depindă de modul în care acele sisteme aleg să modeleze supraviețuirea pe termen lung.

Disponibilitatea clinică a TTFields

Deși numărul pacienților cărora li se administrează TTFields a crescut de când această abordare a fost aprobată pentru prima dată pentru utilizare la pacienții GBM (2909 pacienți la nivel mondial în 2019, comparativ cu 605 pacienți în 2015), 35 , 36 se crede că mulți mai mulți pacienți cu indicații aprobate ar putea beneficia de Tratament TTFields (în medie, 30% dintre pacienții GBM eligibili primesc în prezent TTFields în țările în care terapia este disponibilă). 29 , 37 Există o variație geografică substanțială a disponibilității TTFields în utilizarea clinică a Optune, majoritatea pacienților care primesc TTFields locuind în Statele Unite (aproximativ de două ori mai mulți pacienți primesc TTFields în Statele Unite comparativ cu restul lumii) . 37După cum sa subliniat mai sus, costurile ridicate ale tratamentului și diferențele în modelarea supraviețuirii pe termen lung reprezintă factorii majori ai variației geografice în utilizarea TTFields la nivel mondial. În special, există o oarecare reticență de a adopta TTFields în cadrul comunității neuro-oncologice; acest lucru ar putea fi alimentat de o serie de factori. În primul rând, costul ridicat al terapiei TTFields (discutat mai sus) poate reprezenta o barieră în calea adopției la nivel individual sau național. În al doilea rând, au fost ridicate preocupări valide că pacienții din grupul de control al studiului EF-14 nu au primit niciun tratament placebo, 16 , cum ar fi prin intermediul unui dispozitiv TTFields simulat. Cu toate acestea, solicitarea pacienților să poarte un dispozitiv simulat (ideal > 18 ore pe zi) fără potențial de beneficiu ar prezenta probabil propriile provocări etice, 38iar obiectivele obiective, cum ar fi OS (care a demonstrat beneficii de supraviețuire cu TTFields în studiul EF-14) este puțin probabil să fie influențate în mod substanțial de lipsa placebo sau de orbire. În al treilea rând, o povară percepută a pacienților care trebuie să poarte și să poarte dispozitivul cu o conformitate ridicată poate contribui la reticența de a adopta sau prescrie TTFields; cu toate acestea, datele obiective sugerează că calitatea vieții la acești pacienți nu este redusă. 19 , 20 În mod critic, multă reticență de a adopta TTFields poate proveni din faptul că mecanismele de acțiune pentru TTFields sunt în prezent mai puțin bine definite în raport cu modalitățile terapeutice mai stabilite. 39Se poate aștepta ca, pe măsură ce tehnologiile continuă să evolueze și pe măsură ce produsele concurente intră pe piață, TTFields ar putea deveni din ce în ce mai accesibile. În plus, orice îmbunătățire a eficacității terapeutice a TTFields ar putea, de asemenea, să îmbunătățească ICER și să faciliteze absorbția TTFields de către sistemele de asistență medicală care în prezent nu consideră că tehnologia este rentabilă, inclusiv NHS (NICE 40 ). Pentru a îmbunătăți eficacitatea TTFields, este necesară o înțelegere îmbunătățită a diferitelor efecte mecanice ale acestei terapii și a modului în care aceste efecte pot fi exploatate pentru a crește indicele terapeutic al regimurilor bazate pe TTFields.

Mecanisme moleculare pentru efectele anticancer ale TTFields

Dovezile tot mai mari sugerează că efectele terapeutice ale TTFields pot fi asociate cu o gamă diversă de mecanisme intracelulare. Acest lucru nu este, probabil, surprinzător, având în vedere abundența unei game largi de molecule încărcate și polarizabile în interiorul celulelor asupra cărora TTFields ar putea exercita forțe biofizice. Deși spectrul de efecte provocate rămâne incomplet înțeles, datele emergente sugerează că, pe lângă efectele antimitotice ale TTFields, o multitudine de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, autofagia, migrarea celulelor, permeabilitatea și răspunsurile imunologice, sunt perturbate de TTFields pentru a provoca cancerul. efecte. Un rezumat al mecanismelor moleculare raportate prin care TTFields influențează toxicitatea celulelor tumorale este prezentat în Fig.  3 .

figura 3
Fig. 3: Rezumatul mecanismelor de acțiune ale TTFields.

Efectele antimitotice ale TTFields

Principalele mecanisme de acțiune prin care se crede că aplicarea TTFields mediază efectele sale terapeutice sunt antimitotice. Natura cu divizarea rapidă a celulelor canceroase, în raport cu țesutul normal, stă la baza sensibilității lor specifice la TTFields. Mai mult, compararea susceptibilității TTFields între diferite linii de celule canceroase demonstrează o corelație inversă între timpul de dublare tipic al liniilor celulare și moartea celulară indusă de TTFields. 41 Cu toate acestea, efectele câmpurilor TTF depind și de frecvența specifică a câmpurilor electrice alternative aplicate; 9prin urmare, calibrarea unei frecvențe optime pentru a exercita efecte citotoxice asupra unui anumit tip de celule canceroase în intervalul intermediar (100-300 kHz) este, de asemenea, postulată pentru a facilita efectele specifice cancerului ale TTFields asupra mitozei. În timpul segregării cromozomilor, cromozomii se aliniază la placa de metafază, iar cromatidele surori sunt separate și trase către polii opuși ai celulei de către fusul mitotic. Fusul mitotic este format dintr-o serie de microtubuli, cuprinzând polimeri de tubulină, fiecare subunitate de tubulină având un moment dipol relativ ridicat. 42Când se aplică TTFields, dimerii de tubulină se aliniază cu câmpul electric, care interferează cu procesul normal de polimerizare-depolimerizare a microtubulilor în timpul mitozei. Aceasta, la rândul său, are ca rezultat formarea anormală a fusului, care poate duce la oprirea celulară în mitoză timp de câteva ore, ducând în cele din urmă la moartea celulelor mitotice. În alte cazuri, eșecul punctului de control al ansamblului fusului (SAC), 43 , 44 , un punct de control mitotic care se asigură că toți cromozomii sunt atașați corespunzător de fusul mitotic înainte de a trece la anafaza pentru a permite segregarea corectă a cromozomilor, 45 ar putea duce la ieșirea aberantă a metafazei, segregarea anormală a cromozomilor, multinuclearea și, în consecință, moartea celulară. 43 , 46Interesant, s-a demonstrat că inhibarea farmacologică a kinazei monopolar spindle 1 (MPS1) a regulatorului cheie SAC folosind inhibitorul IN-3 în combinație cu TTFields s-a demonstrat că crește anomaliile nucleare, stoparea ciclului celular G2/M și moartea celulară apoptotică în raport cu oricare dintre tratamentele utilizate. ca o singură terapie în liniile celulare de glioblastom. 47 În plus, utilizarea acestei combinații (TTFields + IN-3) în celule GBM cultivate a oferit un răspuns terapeutic durabil timp de 72 de ore după încetarea TTFields, evidențiind utilitatea clinică potențială a unor astfel de strategii combinatorii de a rezista recreșterii tumorii în timpul pauzelor de livrare. de terapie TTFields la pacienți (de exemplu, pauze în terapie din cauza toxicității cutanate asociate cu TTFields). 47Un studiu clinic de fază 1 al inhibitorului MPS1 puternic BAY1217389 48 (NCT02366949) a fost finalizat recent; prin urmare, studiile clinice viitoare care să evalueze utilizarea inhibării SAC pentru a spori eficacitatea TTFields ar fi fezabile.

Cu TTFields, deși câmpul electric este uniform în celulele care nu se replic, este neuniform în celulele care se divizează din cauza structurii „clepsidră” adoptată de celulele divizate după anafază. Câmpurile electrice neuniforme generează forțe care provoacă dielectroforeza, în care intensitatea câmpului este crescută la brazdă în timpul citokinezei, determinând acumularea de molecule încărcate și/sau dipolare aici. 13 În timpul citokinezei, complexul mitotic de septină (cuprinzând septinele 2, 6 și 7) este în mod normal recrutat pe linia mediană a fusului și pe brazda de clivaj în anafază și se adună într-o structură inelară, unde poziționează brazda de clivaj pentru a limita contracția la planul ecuatorial. și restricționează determinanții la domenii corticale separate. 49 , 50Complexul de septină este, de asemenea, implicat în legarea încrucișată a actinei, miozinei II non-musculare și RhoA, facilitând contracția miozinei pe bază de actină, care dirijează ingresarea brazdei de clivaj și oferă forțele contractile necesare pentru a separa fizic celulele fiice care se formează unele de altele. 50 , 51 , 52S-a demonstrat că terapia TTFields previne localizarea complexului de septine mitotice la linia mediană a arborelui și brazda de clivaj în anafază datorită dielectroforezei induse de TTFields. Eșecul localizării adecvate a complexului de septine duce, de asemenea, la segregarea cromozomială anormală, durata prelungită în mitoză și modificări morfologice în membrana celulelor care sunt caracteristice morții celulare apoptotice post-mitotice, cum ar fi blebbing și ruptura membranei celulare 46 (Fig.  3A ) .

Efectele câmpurilor TTF asupra răspunsului la deteriorarea ADN-ului

Mai multe studii au raportat că TTFields sensibilizează liniile celulare de gliom la radioterapie. S-a demonstrat că expunerea la TTFields înainte de radioterapie întârzie repararea leziunilor ADN-ului induse de radiații, sporește catastrofa mitotică și reduce supraviețuirea liniei celulare de gliom. 53 , 54 În plus, supraviețuirea celulară a fost scăzută în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) tratate cu TTFields înainte sau după tratamentul cu radioterapie în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie; cu toate acestea, expunerea celulelor la câmpurile TTF înainte de radioterapie a fost mai toxică. 55Aceste constatări ar putea avea implicații asupra momentului de aplicare a TTFields în studii preclinice și clinice viitoare, cu aplicarea TTFields înainte sau imediat după, radioterapie care poate optimiza eficacitatea terapeutică. De asemenea, s-a sugerat că terapia TTFields interferează cu eficiența reparării ADN-ului. Giladi şi colab. au găsit mai multe focare γH2AX (un marker stabilit al leziunii ADN) în celulele gliomului la 24 de ore după radioterapie în grupul de combinație, comparativ cu oricare dintre tratamente în monoterapie. Aceste rezultate sugerează că sensibilitatea crescută la radioterapie observată cu TTFields ar putea fi mediată atât prin creșterea leziunilor ADN, cât și prin reducerea capacității de reparare în urma tratamentelor TTFields. 53

În concordanță cu aceste constatări, analiza exprimării genice diferențiale a arătat că expresia genelor care codifică proteinele de reparare a ADN-ului BRCA1, ATRIP, MLH1, MRE11A, FANCM și FANCD2 a fost semnificativ redusă în liniile celulare NSCLC tratate cu TTFields, în comparație cu expresia inițială și că această reglare în jos a fost mai pronunțată în liniile celulare care au fost mai sensibile la câmpurile TTF în comparație cu liniile celulare care sunt mai rezistente la câmpurile TTF. 55 BRCA1 joacă un rol central în repararea ADN-ului de recombinare omoloagă (HRR), recrutând, împreună cu BRCA2, filamentele RAD51 la locurile de deteriorare a ADN-ului. 56 , 57 , 58În timpul recombinării omoloage, RAD51 mediază căutarea omologiei secvenței și invazia catenei în cromatida soră și previne degradarea nucleolitică a furcilor de replicare blocate. Prin urmare, 59 focare RAD51 pot fi utilizate pentru a monitoriza eficiența HRR, celulele care rețin focarele RAD51 timp de 24 de ore după radioterapie fiind asociate cu rupturi persistente ale ADN-ului dublu catenar (DSB) și în cele din urmă cu moartea celulară. Giladi şi colab. a arătat o creștere a focarelor persistente RAD51 la 24 de ore după tratamentul combinat (radioterapie plus TTFields) în comparație cu oricare dintre tratamente în monoterapie, sugerând că eficiența redusă a reparației observată cu TTFields ar putea fi rezultatul deprecierii HRR după aplicarea TTFields. În special, cinetica de reparare a îmbinării terminalelor neomoloage nu a fost afectată de tratamentul TTFields. 53

Pe lângă rolul lor în HRR, genele BRCA cooperează cu proteinele din calea anemiei Fanconi pentru a menține stabilitatea furcii de replicare a ADN-ului. 60 Karanam și colab. a arătat că stresul de replicare a fost crescut cu TTFields și că dinamica furcii de replicare a fost afectată. 61 Măsurarea încorporării nucleotidelor marcate în catenele de ADN nou sintetizate în timpul replicării ADN-ului servește ca o citire robustă pentru stresul de replicare și dinamica furcii de replicare. 62Karanam și colab. a arătat că lungimea fibrei ADN a fost mai scurtă în celulele H157 și H1299 tratate cu TTFields în comparație cu lungimea fibrei ADN în celulele netratate, iar diferența de lungime a fibrei ADN între grupuri a crescut în timp, indicând faptul că TTFields interferează cu progresia furcii de replicare și induc stresul de replicare. În plus, autorii au demonstrat prezența altor markeri de stres de replicare în urma tratamentelor TTFields, 61 , cum ar fi focarele crescute de replicare a proteinei A (RPA) (RPA este recrutat la intermediarii ADN monocatenar (ssDNA) în timpul replicării ADN-ului, unde protejează expuși. ssADN din nucleaze și împiedică ssADN-ul să se recoapeze 63) și creșterea formării buclei R (regiuni de acid nucleic cu 3 catene care se formează atunci când o furcă de replicare se ciocnește cu mașina de transcripție; acestea sunt produse cu o rată mai mare în timpul stresului de replicare). 64 În cele din urmă, autorii au demonstrat o expresie redusă a genelor complexe de întreținere a mini-cromozomului (MCM) MCM6 și MCM10 61 (complexul MCM funcționează ca o helicază ADN care este crucială pentru inițierea replicării și asamblarea furcii de replicare). În mod colectiv, aceste date sugerează că reglarea în jos a genelor căii anemiei BRCA/Fanconi de către TTFields are ca rezultat o creștere a DSB-urilor induse de stresul de replicare și o eficiență redusă a reparației DSB din cauza cineticii HRR afectate (Fig.  3B ).). Deoarece celulele canceroase demonstrează adesea dependență excesivă de un repertoriu redus de procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului, 65 , 66 viitoarele strategii combinatorii care exploatează aceste vulnerabilități induse de TTFields ar putea fi deosebit de eficiente.

Efectele TTFields asupra autofagiei

Rolurile autofagiei în cancer sunt diverse. În fazele incipiente ale inițierii cancerului, reglarea în sus a autofagiei prezintă funcții supresoare tumorale, în timp ce autofagia poate fi activată pentru a promova supraviețuirea celulelor canceroase și rezistența la tratament în etapele ulterioare ale dezvoltării cancerului. 67 Studiile anterioare au demonstrat că celulele tratate cu TTFields prezintă caracteristici caracteristice autofagiei, cum ar fi volumul și granularitatea crescută a celulelor și formarea de autofagozomi cu membrană dublă. 46 , 68 , 69 , 70Când celulele sunt supuse autofagiei, lanțul ușor al proteinei asociate microtubulilor 3 (LC3-I) este convertit în LC3-II prin lipidare de către proteina 7 legată de autofagie (ATG7), permițând recrutarea acesteia în membrana veziculelor autofagice, unde activează ATG5, o componentă cheie în formarea veziculelor autofagice. 71 Ca atare, LC3 este adesea folosit ca marker pentru monitorizarea autofagiei. 72 Shteingauz et al. a observat o creștere a proteinei LC3-II în celulele canceroase în urma aplicării TTFields. 68 Cu toate acestea, nivelurile crescute de LC3-II nu se corelează întotdeauna cu creșterea autofagiei și pot, de asemenea, semnifica refacerea redusă a autofagozomilor din cauza defectelor de transport autofagozom și fuziunea autofagozomului cu lizozomul. 73În consecință, fluxul autofagic, care descrie întregul proces de autofagie (formarea autofagozomului, maturarea, fuziunea cu lizozomi și degradarea lizozomală a constituenților citoplasmatici) trebuie măsurat pentru a determina gradul de autofagie. Măsurarea diferenței dintre nivelurile LC3-II în prezența și absența unui inhibitor de lizozom, cum ar fi clorochina (care inhibă fuziunea autofagozom-lizozom), permite determinarea cât de mult LC3-II este degradat într-o manieră dependentă de lizozom, deoarece se oprește. fluxul autofagic înainte ca degradarea lizozomală să poată avea loc și, prin urmare, indică gradul de degradare care ar fi avut loc în timpul tratamentului, reflectând gradul de autofagie. 74Combinarea clorochinei cu TTFields s-a demonstrat că crește semnificativ nivelurile LC3-II în celule în raport cu celulele de control și față de celulele tratate cu TTFields în absența clorochinei, indicând faptul că TTFields crește fluxul autofagic și activează autofagia. 68

De asemenea, s-a demonstrat că terapia TTFields induce segregarea cromozomială anormală, 43 și evenimentele mitotice aberante au fost legate de activarea crescută a autofagiei. 75 de celule tratate cu TTFields care au suferit mitoză aberantă (identificate ca celule care prezintă un număr anormal de cromozomi sau morfologie celulară anormală) s-au dovedit a fi mai susceptibile de a activa autofagia în comparație cu celulele care nu s-au divizat pe parcursul experimentului sau celulele care au suferit. diviziune celulară normală, 68sugerând că evenimentele mitotice aberante induse de TTFields ar putea conduce la activarea autofagiei. Fenomenul „dorifagiei” descrie turnover-ul specific mediat de autofagie a sateliților centrosomiali care duce la erori de segregare a cromozomilor și instabilitate cromozomială. 76 Având în vedere datele descrise mai sus, ar fi interesant să se determine dacă TTFields are un impact asupra proteinelor centrosomale prin degradarea mediată de autofagie.

Se știe că calea de semnalizare fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt)/ținta mamiferelor a rapamicinei (TOR) suprimă activarea autofagiei. 77 Kim şi colab. a constatat că expresia Akt2 și țintele din aval ale complexului mTOR (mTORC) 1, proteina de legare 4E 1 (4EBP1) și proteina ribozomală S6 kinaza de 70 kDa (p70S6K), a fost reglată în jos în celulele gliomului după terapia TTFields și că fosforilarea de mTOR la ​​Ser2448 a fost redus. Re-exprimarea Akt2 a prevenit inducerea autofagiei mediată de TTFields, indicând faptul că semnalizarea căii Akt2 reglează autofagia în celulele tratate cu TTFields și că TTFields activează autofagia prin suprimarea acțiunii inhibitorii a căii PI3K/Akt/mTOR asupra autofagiei. 69În plus, funcția mTORC1 este inhibată de diferite tipuri de stres în interiorul celulei. De exemplu, kinaza dependentă de AMP (AMPK), care fosforilează și inhibă mTORC1, suprimând astfel efectele inhibitoare ale mTORC1 asupra autofagiei, 78 este activată de niveluri de energie scăzută (ATP). Shteingauz şi colab. a demonstrat că nivelurile intracelulare de ATP au fost reduse în celulele supraviețuitoare după aplicarea TTFields și că distrugerea AMPK a prevenit reglarea în sus a autofagiei mediată de TTFields, sugerând că activarea AMPK a fost necesară pentru activarea crescută a autofagiei în celulele tratate cu TTFields. 68 Împreună, aceste date sugerează că activarea autofagiei în celulele GBM tratate cu TTFields ar putea fi mediată prin reglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR (Fig.  3C ).).

Nu este încă clar dacă activarea autofagiei de către TTFields servește ca un semnal de supraviețuire a celulei sau ca un semnal de moarte celulară. Unele studii au arătat că inhibarea autofagiei îmbunătățește uciderea celulelor canceroase cu TTFields, sugerând că reglarea în sus a autofagiei ar putea acționa ca un mecanism de rezistență la TTFields și evidențiind astfel potențiala utilizare a inhibării autofagiei ca strategie de îmbunătățire a eficacității terapeutice. 68 Alții, totuși, au raportat că inhibarea autofagiei reduce uciderea celulelor canceroase cu TTFields. 69 De exemplu, Silginer et al. a raportat că moartea celulară mediată de TTFields a avut loc într-o manieră independentă de caspază și că autofagia a jucat un rol important în moartea celulară mediată de TTFields. 70Cu toate acestea, s-a demonstrat că moartea celulară mediată de TTFields are loc atât prin căi dependente de caspază (caracteristică morții celulelor apoptotice) cât și independente de caspază, 43 , 46 , 70 , sugerând că tipul de moarte celulară activat la aplicarea TTFields ar putea fi condiționat, influențată, de exemplu, de tipul de cancer și contextul genetic. 70 , 79 Mecanismele de reglementare care direcționează autofagia să acționeze ca un semnal pro-supraviețuire sau pro-moarte după TTFields justifică studii suplimentare, dar ar putea facilita identificarea unor populații definite de pacienți care sunt cel mai probabil să beneficieze de inhibarea concomitentă a autofagiei.

TTFfields și imunitatea înnăscută

Macrofagele joacă un rol central în guvernarea naturii răspunsurilor imune și reprezintă populația dominantă de celule imune infiltrante în GBM, constituind ~ 30-40% din masa tumorii. 80 Macrofagele pot presupune unul dintre cele două fenotipuri: macrofagele M1 sunt considerate proinflamatoare și secretă citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), IL-12 și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), 81 pentru a iniția o imunitate . raspuns; Macrofagele M2 sunt implicate în rezolvarea inflamației și eliberează citokine antiinflamatorii, inclusiv IL-10 și factorul de creștere transformator-β (TGF-β). În plus, macrofagele sunt ele însele stimulate de citokine. 81 , 82Citokinele inflamatorii stimulează macrofagele să producă oxid nitric (NO), care induce reacții toxice împotriva agenților patogeni invadatori și reglează funcția celulelor imune ale gazdei, cum ar fi celulele T, celulele prezentatoare de antigen, mastocitele, neutrofilele și celulele natural killer. NO este convertit din L-arginina de către NO sintaza inductibilă (iNOS) în timpul inflamației. Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 mediază reglarea iNOS în macrofage prin activarea factorului de transcripție a factorului nuclear κB (NF-κB) și a proteinei p38 protein kinazei activate de mitogen (MAPK), semnal extracelular. kinaza reglată (Erk)1/2 și kinaza activată de c-Jun (JNK). În plus, atunci când macrofagele sunt activate pentru prima dată de citokine, concentrațiile scăzute de NO pot stimula calea de semnalizare NF-kB pentru a regla expresia iNOS într-o buclă de feedback pozitiv. 83 Park și colab. 84a arătat că nivelurile de exprimare a ARNm ale IL-1p și TNF-a au fost semnificativ crescute în celulele macrofage murine RAW 264,7 după tratamentul TTFields. Terapia TTFields a reglat, de asemenea, iNOS atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei, în concordanță cu producția crescută de NO în aceste celule. În plus, a fost detectată o creștere a IL-1p, TNF-a și IL-6 secretate în mediul de celule RAW 264.7 tratate cu TTFields co-cultivate cu celule canceroase 4T1. Aceste date indică faptul că TTFields promovează denaturarea fenotipului macrofagelor către un fenotip proinflamator. În plus, celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură din celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o reducere a viabilității celulare în comparație cu celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură al celulelor RAW 264.7 netratate,84

Speciile reactive de oxigen (ROS), care sunt produse și de macrofage, funcționează ca mesageri secundari care activează atât căile de semnalizare NF-κB, cât și MAPK în cadrul acestor celule. 85 În circumstanțe normale, inhibitorul proteinei NF-kB (IkB-α) se leagă de și inhibă NF-kB, sechestrându-l în citoplasmă. Atât ROS, cât și TNF-α pot media activarea semnalizării MAPK 85 și IκB kinazei (IKK), care fosforilează IκB-α, având ca rezultat poliubiquitinarea și degradarea proteazomală ulterioară. Acest proces eliberează subunitatea transcripțională p65 din complexul NF-kB, care apoi se poate transloca în nucleu și poate regla transcripția genelor țintă, inclusiv a celor care codifică citokine proinflamatorii. 86Interesant, secreția de ROS a fost crescută în celulele RAW 264,7 după tratamentul TTFields. În plus, celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o fosforilare crescută a IkB-α, a subunității NF-kB p65 și a p38 MAPK. 84 Aceste date sugerează că terapia TTFields mediază efectele sale de imunitate antitumorală prin reglarea căilor de semnalizare NF-κB și MAPK în macrofagele RAW 264.7 și crește potențialul ca TTFields să ofere o modalitate de a depăși mecanismele de evadare imună asociate în mod obișnuit cu glioblastom. 87

TTFields sporesc moartea celulelor imunogene

Folosind un model de iepure de cancer metastatic, Kirson et al. 88 a arătat că aplicarea terapiei TTFields la celulele VX-2 (carcinoame cu celule scuamoase) implantate în capsula renală a redus semnificativ metastazele la distanță în plămâni. Deoarece plămânii nu au fost tratați direct, efectul abscopal observat a fost cel mai probabil mediat de sistemul imunitar. Într-adevăr, a existat o creștere semnificativă a infiltrației celulelor T CD45+, celulelor T helper CD4+ și celulelor T citotoxice CD8+ în plămânii iepurilor tratați, confirmând faptul că TTFields poate stimula imunitatea antitumorală in vivo. 88

Voloshin și colab. 89au arătat că TTFields induc translocarea membranei și expunerea ulterioară a calreticulinei însoțitoare, precum și secreția modelului molecular asociat de deteriorare ATP și proteina 1 a casetei de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), ambele ducând la moarte imunogenă în celulele canceroase. În plus, celulele dendritice, atunci când sunt co-cultivate cu celule tratate cu TTFields, au demonstrat o activitate fagocitară îmbunătățită și o reglare în sus a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II și a markerilor de activare CD40 și CD80, care indică maturizarea îmbunătățită a celulelor dendritice și moartea celulelor imunogene. În special, combinarea TTFields cu un inhibitor al proteinei de moarte celulară programată 1 (PD-1) a redus volumul tumorii la șoarecii purtători de tumori pulmonare și de colon în comparație cu controlul simulat și în comparație cu șoarecii tratați cu TTFields sau cu inhibitorul singur,89 sugerând că inhibarea PD-1 ar putea promova în continuare răspunsul imun antitumoral provocat de tratamentul cu TTFields. PD-1 funcționează în mod normal prin întreruperea activării celulelor T, prevenind astfel activarea răspunsului imun; acest punct de control imunitar, precum și altele, este esențial pentru a preveni hiperactivarea sistemului imunitar, care poate duce la tulburări autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă și scleroza multiplă), dar celulele canceroase pot exploata acest mecanism pentru a evita celulele mediate de răspunsul imun. moarte. 90 Inhibitorii punctelor de control imunitare, cum ar fi anti-PD-1, permit astfel celulelor T să omoare din nou celulele canceroase și să îmbunătățească și mai mult răspunsul imunitar anticancer indus de terapia TTFields (Fig.  3D ).). Mai multe studii clinice care evaluează utilizarea inhibitorilor punctelor de control imune în glioblastom sunt în desfășurare, în timp ce combinația de TTFields cu terapia anti-PD-1 este în prezent evaluată la pacienții cu NSCLC (NCT02973789), 91 putând oferi o platformă importantă pentru evaluarea viitoarelor studii clinice. o combinație similară pentru tratarea pacienților cu glioblastom.

TTFields suprimă migrarea celulelor canceroase

GBM-urile sunt tumori local invazive. Deoarece migrarea extinsă și infiltrarea celulelor gliomului în țesutul cerebral sănătos contribuie la rezistența terapeutică și la rezultate slabe, restrângerea acestor proprietăți reprezintă o strategie terapeutică atrăgătoare. 92 Studiile atât ale lui Kim și colab. şi Silginer şi colab. a demonstrat că aplicarea terapiei TTFields la celule GBM stabilite a redus semnificativ migrarea și invazia celulelor canceroase, așa cum a fost determinată prin utilizarea sistemelor Transwell și de vindecare a rănilor prin zgârietură. 54 , 70Silginer et al. a identificat, de asemenea, efecte anti-migratorii similare ale TTFields asupra celulelor inițiatoare de gliom, care pot suferi de auto-reînnoire și pot iniția tumorigeneza; aceasta este o constatare importantă având în vedere rolul cheie jucat de celulele inițiatoare de gliom în medierea rezistenței terapeutice și recapitularea ierarhiei celulelor tumorale după tratament. 93 , 94 , 95 În mod interesant, rezultatele au indicat că efectele anti-infiltrative ale TTFields au fost mediate de reglarea în jos a căilor de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT în celulele gliom, care modulează reglarea transcripțională a metaloproteinazei matricei (MMP) 2 şi MMP9 (Fig.  3E ). 54În plus, s-a constatat că TTFields reduc expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie (HIF)-1α și suprimă dezvoltarea vasculară folosind celule endoteliale ale venei ombilicale umane într-un tub endotelial in vitro bazat pe Matrigel™. testul de formare. 54 Capacitatea celulelor inițiatoare de gliom de a remodela micromediul tumoral, inclusiv prin interacțiune complexă cu celulele endoteliale, a fost implicată în natura lor agresivă. 95 Prin urmare, aceste constatări sugerează că TTFields pot limita invazivitatea GBM prin reducerea clivajului mediat de MMP prin proteinele ECM din creierul înconjurător de către celulele gliom și, potențial, reducerea aportului de nutrienți prin limitarea neovascularizării prin reducerea producției de VEGF și HIF-1α în celulele gliom.

TTFields sporesc permeabilitatea membranei celulare și concentrațiile intracelulare de medicamente

În timp ce proteinele integrale ale membranei mediază transportul moleculelor mari prin membrana celulară prin transport pasiv sau activ, moleculele mici și ionii pot difuza pur și simplu prin membrana celulară prin găuri mici care punctează suprafața membranei celulare. 96 Chang și colab. 97 a folosit microscopia electronică de scanare pentru a dezvălui că TTFields a crescut atât numărul, cât și dimensiunea găurilor în membrana celulelor gliom, cu o dimensiune medie a găurilor de 240,6 ± 91,7 nm 2 în celulele tratate cu TTFields, comparativ cu 129,8 ± 31,9 nm 2în celulele netratate. Important este că aceste modificări par a fi specifice cancerului, deoarece nu au fost observate modificări în structura membranei celulelor fibroblaste umane sănătoase. În plus, autorii au observat o creștere semnificativă a absorbției de reactivi asociati membranei cu o dimensiune de 20 kDa și nu mai mare de 50 kDa, în celulele de gliom cu TTFields. Aceste modificări au fost reversibile și au revenit la normal în 24 de ore de la încetarea tratamentului TTFields 97 (Fig.  3F ). Datele emergente sugerează, de asemenea, că aplicarea terapiei TTFields ar putea interfera cu integritatea barierei hematoencefalice prin perturbarea tranzitorie a localizării proteinelor cu joncțiune strânsă, cum ar fi claudin 5 și ZO-1. 98 Studiile suplimentare și rezultatele acestora vor fi foarte informative.

Aceste descoperiri sugerează că terapia TTFields are potențialul de a crește concentrațiile intracelulare/intratumorale ale chimioterapiei și, prin urmare, oferă o explicație rațională pentru creșterea raportată a sensibilității la medicamentele chimioterapeutice observată după terapia TTFields – poate chiar explicând îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii pacientului observată în Test EF-14 când TTFields a fost combinat cu TMZ. 16Prin urmare, în teorie, TTFields ar putea îmbunătăți eficacitatea clinică a multor farmacoterapii, independent de mecanismul medicamentului, prin creșterea concentrației de medicament în mod selectiv în celulele neoplazice. Aceste studii evidențiază, de asemenea, implicații importante pentru proiectarea rațională a combinațiilor TTFields-chimioterapie și programarea medicamentelor, deoarece asigurarea TTFields livrat înainte de administrarea medicamentului ar putea ajuta la optimizarea răspunsului terapeutic (de exemplu, ieșirea poate fi benefică pentru a întârzia dozele de medicamente până la câteva ore după pauzele programate). în terapia TTFields).

O prezentare generală și o actualizare a studiilor clinice TTFields

Peisajul în curs de dezvoltare al studiilor clinice care evaluează terapia TTFields pentru tratarea tumorilor intracraniene și extracraniene a susținut până în prezent aprobările FDA (și un marcaj CE european pentru Optune) pentru indicațiile de glioblastom și mezoteliom recurent și nou diagnosticat (discutate mai jos). În plus, peste 25 de studii clinice înregistrate care evaluează TTFields sunt active în prezent. 99

GBM recurent

Din 2006 până în 2009, 237 de pacienți cu GBM recurent au fost înrolați într-un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-11, primul studiu de fază 3 care a investigat eficacitatea TTFields ca monoterapie la om) și tratați fie cu TTFields (120 de pacienți) sau numai chimioterapie (117 pacienţi). Obiectivul primar a fost OS, iar obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS), supraviețuirea la un an, calitatea vieții (QoL) și siguranța/toxicitatea. Deși nu a existat o diferență semnificativă în OS sau SSP la pacienții tratați cu TTFields în comparație cu grupul de control cu ​​chimioterapie (6,6 vs 6,0 luni și, respectiv, 2,2 vs 2,1 luni), s-a ajuns la concluzia că terapia cu TTFields este la fel de eficientă ca chimioterapia la alegerea medicului în tratamentul GBM recurent, cu beneficiile suplimentare ale mai puține evenimente adverse severe și îmbunătățirea generală a QoL.20 Rezultatele studiului EF-11 au condus la aprobarea de către FDA a TTFields ca tratament pentru recurența GBM în urma chimioterapiei standard de îngrijire. 21

GBM nou diagnosticat

Între 2009 și 2014, un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-14) a înrolat pacienți pentru a primi fie TTFields plus TMZ adjuvant (466 pacienți) fie TMZ singur (229 pacienți). Toți pacienții au finalizat radioterapia inițială cu TMZ concomitent înainte de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost PFS. Obiectivul secundar a fost OS, cu obiective exploratorii suplimentare, inclusiv PFS la 6 luni, QoL și funcția cognitivă. TTFields cu TMZ au crescut semnificativ atât PFS, cât și OS ale pacienților cu GBM nou diagnosticați cu 2,7 luni (6,7 vs 4,0 luni, P  < 0,001) și 4,9 luni (20,9 vs 16,0 luni, P = 0,004), respectiv, comparativ cu tratamentul cu TMZ singur. La doi ani de la începerea studiului, 43% dintre pacienții randomizați pentru a primi tratament cu TTFields plus TMZ erau încă în viață, comparativ cu 29% în grupul doar cu TMZ. Adăugarea de TTFields la TMZ nu a compromis QoL sau a crescut rata evenimentelor adverse grave. 16 În urma rezultatelor studiului EF-14, FDA a aprobat TTFields împreună cu TMZ concomitent pentru tratamentul GBM nou diagnosticat după rezecția maximă și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei standard de îngrijire. 21

Metastaze cerebrale și tumori extracraniene

Studiile clinice care evaluează impactul TTFields pentru tratarea metastazelor cerebrale de la NSCLC și o serie de alte afecțiuni maligne extracraniene (inclusiv mezoteliom, NSCLC și cancer pancreatic, ovarian, hepatic și gastric) progresează activ. Aceste studii sunt rezumate în Tabelul  1 . Deși nu este posibil să se furnizeze un comentariu detaliat asupra fiecărui studiu în cadrul acestei revizuiri, rezultatele studiului STELLAR, finalizat în 2019, ar trebui evidențiate. 100Acest studiu clinic de fază 2 cu un singur braț a examinat siguranța și eficacitatea administrării continue a TTFields (>18 ore pe zi) la 150 kHz în combinație cu chimioterapie standard pentru a trata pacienții cu mezoteliom pleural malign naiv nerezecabil. Studiul a demonstrat SG mediană încurajatoare și PFS de 18,2 și, respectiv, 7,6 luni, care sunt considerate a reprezenta un progres major în comparație cu OS și PFS de 12,1 și 5,7 luni pentru controalele istorice care au primit doar chimioterapie standard. 101 În lumina studiului STELLAR, TTFields a primit aprobarea FDA pentru utilizare în combinație cu chimioterapie pentru tratarea mezoteliomului pleural malign în temeiul scutirii pentru dispozitive umanitare 102(un cadru de reglementare care ajută la facilitarea aprobării dispozitivului pentru boli rare; aceasta recunoaște provocarea de a genera dovezi clinice cu o populație limitată de pacienți și, deși trebuie menținute criterii stricte de siguranță, dispozitivul poate fi scutit de anumite cerințe de eficacitate, sub rezerva unui anumit profit și restricții de utilizare). Această aprobare a stabilit terapia TTFields ca primul tratament pentru mezoteliom aprobat de FDA în peste 15 ani. Un rezumat al studiilor clinice TTFields cheie finalizate și în curs este detaliat în Tabelul  1 .Tabelul 1 Studii clinice cheie TTFields – finalizate și în curs.

Masa de dimensiuni complete

Concluzii și oportunități viitoare

Alte aplicații potențiale pentru TTFields includ extinderea populației de pacienți care primesc această terapie prin studii suplimentare pentru care datele preclinice existente și emergente susțin studii clinice (de exemplu, colorectale, renale și mamare). În plus, ar putea fi luată în considerare investigarea cancerelor care nu au fost încă studiate în contextul TTFields – cancerele hematologice, de exemplu. Mai multe studii clinice cheie în curs de desfășurare (vezi Tabelul  1) evaluarea eficacității combinării TTFields cu agenți anticancer existenți într-o gamă largă de tipuri de cancer, împreună cu creșterea datelor mecanice derivate din studii preclinice, va ajuta la clarificarea rolului TTFields în schemele de tratament și la stabilirea fezabilității de a face TTFields mai ușor disponibil într-o zonă mai largă. gamă de tipuri de cancer în anii următori. Pe măsură ce cancerele din diferite regiuni anatomice câștigă atenție, ar putea fi necesare reproiectări ale matricei de traductoare pentru a asigura livrarea optimă a TTFields în noile regiuni anatomice, menținând în același timp QoL.

Tumorile maligne pediatrice solide, inclusiv tumorile cerebrale, reprezintă un indiciu clar al necesității unor terapii anticancer mai puțin dăunătoare. 103 Cercetările preclinice în curs de desfășurare sugerează că TTFields ar putea demonstra eficacitatea în GBM pediatric, meduloblastom și ependimom, 104 în timp ce rapoartele de caz limitate/serie sugerează că tratamentul cu TTFields la copii este probabil să fie sigur. 105 , 106 Unul dintre aceste studii a indicat că TTFields a fost tolerabil la cinci pacienți pediatrici cu gliom de grad înalt, cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dintre care trei au prezentat răspunsuri parțiale atunci când au primit TTFields împreună cu chimioterapie și/sau radiații. 106Studiul utilizării TTFields pentru a îmbunătăți rezultatele și a evita morbiditatea substanțială asociată cu utilizarea chimioterapiei și radioterapiei la copii este un domeniu de investigație care ar trebui să fie prioritizat. În acest scop, un studiu inițiat de investigator (NCT03033992) care testează fezabilitatea TTFields pentru copiii cu gliom supratentorial de grad înalt recurent sau progresiv și ependimom este în desfășurare; Cu toate acestea, ar fi de dorit studii suplimentare și date de urmărire pe termen lung.

În ceea ce privește tratamentul pacienților adulți cu GBM nou diagnosticat, chiar și cu îmbunătățiri ale rezultatului după adăugarea TTFields, supraviețuirea pentru majoritatea pacienților rămâne sub 2 ani, 16 evidențiind nevoia continuă de a spori în continuare eficacitatea TTFields și chimioradioterapie actuală. Studiul EF-14 a concluzionat că conformitatea cu terapia TTFields a corelat cu îmbunătățirea OS la pacienții cu GBM. Pacienții cu o complianță de peste 90% (≥ 18 ore de TTFields zilnic) au avut un OS median de 28,7 luni de la diagnostic și o rată de supraviețuire la 5 ani de 29,3%, 7 și analiza bazată pe simulare a datelor EF-14 Faza 3 sugerează că doza totală de TTFields eliberată la locul tumorii se corelează puternic cu OS. 107Având în vedere aceste constatări, este clar că orice metodă care ar putea crește în mod eficient timpul de utilizare a TTFields (cum ar fi portabilitatea îmbunătățită a dispozitivului clinic 108 ) sau să crească intensitatea în regiunile țintă ar trebui să susțină îmbunătățiri ale eficacității terapeutice.

Datele preclinice emergente prezentate în această revizuire sugerează o rațiune mecanică puternică pentru utilizarea TTFields în combinație cu o serie de terapii țintite molecular pentru a îmbunătăți eficacitatea. Datele preclinice au arătat că inhibitorii PD-1 pot crește imunitatea antitumorală cu TTFields 89 și susțin un studiu clinic în curs de desfășurare care investighează eficacitatea combinării inhibitorilor PD-1 cu TTFields pentru tratamentul pacienților cu NSCLC (LUNAR NCT02973789 – vezi Tabelul  1 ). A fost descrisă o stare de „BRCAness” (deficiență în BRCA sau în funcția HRR asociată) după reglarea în jos mediată de TTFields a genelor BRCA (discută mai sus). 53 , 55Cancerele cu deficit de BRCA sunt caracterizate printr-o vulnerabilitate inerentă la inhibitorii de reparare a ruperii ADN-ului cu o singură catenă, cum ar fi inhibitorii PARP, 109 , 110 sub conceptul de letalitate sintetică din cauza eficienței HRR afectate. 111 Datele preclinice au arătat că TTFields și olaparib, un inhibitor de PARP1, sunt sinergizate pentru a crește distrugerea celulelor în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie. 61Studiile viitoare care combină TTFields cu inhibarea PARP, inclusiv un studiu activ (recrutarea a început la începutul anului 2020) folosind niraparib și TTFields în GBM (NCT04221503), vor fi foarte informative. De asemenea, ar trebui luată în considerare combinația TTFields cu alte procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului. În acest sens, echipa noastră investighează în mod activ combinațiile TTFields care încorporează inhibarea căii anemiei Fanconi, deoarece această cale a fost implicată în rezistența terapeutică la TMZ 112 , 113 , 114 și demonstrează, de asemenea, letalitatea sintetică cu pierderea BRCA. 60

„BRCAness” indus de TTFields ar putea, de asemenea, îmbunătăți răspunsul la radioterapie. Acest efect a fost demonstrat într-un număr de proiecte de cercetare preclinice. 55 , 115 , 116 Prin urmare, s-ar putea presupune că administrarea simultană a TTFields cu chimioradioterapie în clinică ar trebui să maximizeze influența de modulare a răspunsului la deteriorarea ADN a TTFields și ar putea duce la un efect sinergic. În mod încurajator, un studiu pilot al TTFields concomitent cu radioterapie și TMZ la zece pacienți nou diagnosticați cu GBM a demonstrat că acest regim nu crește toxicitatea. 117 Acest studiu este extins într-un studiu clinic de fază 2 (NCT03869242), iar un studiu similar de fază 3 este în prezent în înregistrare (TRIDENT – vezi tabelul  1 ).). În cele din urmă, studiile viitoare ar trebui să urmărească și identificarea și caracterizarea biomarkerilor predictivi care ar putea ajuta la identificarea pacienților care beneficiază cel mai probabil de tratamentul TTFields.

După cum este evident din studiile preclinice și clinice evidențiate în această revizuire, TTFields are un potențial mare, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, de a îmbunătăți rezultatele pentru mulți pacienți diagnosticați cu o serie de tipuri de cancer. Continuarea îmbunătățirii cunoștințelor noastre despre mecanismele moleculare care stau la baza toxicității celulare bazate pe TTFields și specificității tumorii/indicelui terapeutic va ajuta, sperăm, adoptarea în continuare a acestei noi modalități și integrarea în strategiile de tratament existente și noi pentru a îmbunătăți rezultatele pentru o gamă largă de cohorte de pacienți cu cancer. .

Istoricul modificărilor

Referințe

  1. Philips, A., Henshaw, DL, Lamburn, G. & O’Carroll, MJ Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor negativ de mediu sau de stil de viață. J. Environ. Public Health v. 2018 , 7910754 (2018).Google Academic 
  2. Patel, AP, Fisher, JL, Nichols, E., Abd-Allah, F., Abdela, J., Abdelalim, A., Abraha, HN, Agius, D., Alahdab, F., Alam, T. & Allen , CA Povara globală, regională și națională a creierului și a altor cancere ale SNC, 1990-2016: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2016. Lancet Neurol . 18 , 376–393 (2019).
  3. Alexander, BM, Ba, S., Berger, MS, Berry, DA, Cavenee, WK, Chang, SM și colab. Mediu global de învățare inovator adaptativ pentru glioblastom: GBM AGILE. Clin. Cancer Res. 24 , 737–743 (2018).PubMed Google Academic 
  4. Ostrom, QT, Cote, DJ, Ascha, M., Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, JS Incidența și supraviețuirea gliomului la adulți în funcție de rasă sau etnie în Statele Unite Din 2000 până în 2014. JAMA Oncol. 4 , 1254–1262 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  5. Stupp, R., Hegi, ME, Mason, WP, van den Bent, MJ, Taphoorn, MJ, Janzer, RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 10 , 459–466 (2009).CAS PubMed Google Academic 
  6. Cancer Research UK. Abordarea cancerelor cu nevoi substanțiale nesatisfăcute: strategia noastră de cercetare. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/our-research-strategy/tackle-cancers-with-substantial-unmet-need (2017).
  7. Toms, S., Kim, C., Nicholas, G. & Ram, Z. Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorii este un prognostic pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14. J. Neuro-Oncol. 141 , 467–473 (2019).CAS Google Academic 
  8. Kirson, ED, Dbalý, V., Tovarys, F., Vymazal, J., Soustiel, JF, Itzhaki, A. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152–10157 (2007).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Kirson, ED, Gurvich, Z., Schneiderman, R., Dekel, E., Itzhaki, A., Wasserman, Y. şi colab. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 64 , 3288–3295 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  10. Moghadam, M., Firoozabadi, S. & Janahmadi, M. 50 Hz alternarea câmpurilor magnetice de frecvență extrem de joasă afectează excitabilitatea, aprinderea și forma potențialului de acțiune prin interacțiunea cu canalele ionice din neuronii melcului. Environmentalist 28 , 341–347 (2008).Google Academic 
  11. Cheung, AY & Neyzari, A. Deep local hyperthermia for cancer therapy: external electromagnetic and ultrasound techniques. Cancer Res. 44 , 4736s–4744s (1984).CAS PubMed Google Academic 
  12. Davies, AM, Weinberg, U. & Palti, Y. Domenii de tratare a tumorilor: o nouă frontieră în terapia cancerului. Ann. NY Acad. Sci. 1291 , 86–95 (2013).PubMed Google Academic 
  13. Eilon, DK, Vladimír, D., František, T., Josef, V., Jean, FS, Aviran, I. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152 (2007).Google Academic 
  14. Cohen, MH, Johnson, JR & Pazdur, R. Rezumatul aprobării medicamentelor pentru administrarea de alimente și medicamente: temozolomidă plus radioterapie pentru tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat. Clin. Cancer Res. 11 , 6767–6771 (2005).
  15. Kesari, S. & Ram, Z. Domenii de tratare a tumorilor plus chimioterapie versus chimioterapie singura pentru glioblastom la prima recurenta: o analiza post-hoc a studiului EF-14. CNS Oncol. 6 , 185–193 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  16. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, A., Read, W., Steinberg, DM, Lhermitte, B. și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. Asooc. 318 , 2306–2316 (2017).CAS Google Academic 
  17. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, AA, Kesari, S., Steinberg, DM, Toms, SA și colab. Terapia de întreținere cu câmpuri de tratare a tumorilor plus temozolomidă vs temozolomidă singură pentru glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. conf. univ. 314 , 2535–2543 (2015).CAS Google Academic 
  18. Zhu, JJ, Demireva, P., Kanner, AA, Pannullo, S., Mehdorn, M., Avgeropoulos, N. și colab. Calitatea vieții legate de sănătate, screening-ul cognitiv și starea funcțională într-un studiu randomizat de fază III (EF-14) a câmpurilor de tratare a tumorii cu temozolomidă, comparativ cu temozolomidă în monoterapie în glioblastomul nou diagnosticat. J. Neuro-Oncol. 135 , 545–552 (2017).CAS Google Academic 
  19. Mrugala, MM, Engelhard, HH, Dinh Tran, D., Kew, Y., Cavaliere, R., Villano, JL et al. Experiență de practică clinică cu sistemul NovoTTF-100A pentru glioblastom: Setul de date din registrul pacienților (PRIDe). Semin. Oncol. 42 , e33–e43 (2015).Google Academic 
  20. Stupp, R., Wong, ET, Kanner, AA, Steinberg, D., Engelhard, H., Heidecke, V. şi colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. EURO. J. Cancer 48 , 2192–2202 (2012).PubMed Google Academic 
  21. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Aprobare înainte de comercializare (PMA): Optune. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P100034S013 (2020).
  22. Chaudhry, A., Benson, L., Varshaver, M., Farber, O., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. Sistemul NovoTTF (TM)-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizare a sistemului NovoTAL (TM). Lumea J. Surg. Oncol. 13 , 316 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  23. Lacouture, M., Davis, ME, Elzinga, G., Butowski, N., Tran, D., Villano, J. şi colab. Caracteristicile și gestionarea evenimentelor dermatologice cu sistemul novoTTF-100A, un nou dispozitiv anti-mitotic pentru tratamentul glioblastomului recurent (rGBM). Neuro. Oncol. 15 , 229–229 (2013).Google Academic 
  24. Novocure. Formularul S-1 declarație de înregistrare în conformitate cu Securities Act din 1933: Novocure Limited: Securities and Exchange Commission din Statele Unite. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1645113/000119312515308245/d940664ds1.htm (2015).
  25. Novocure. Informarea pacientului și manualul de operare. https://www.optune.com/content/pdfs/Optune_PIOM_8.5×11.pdf (2019).
  26. William, W., Yeun, Mi. Y., Ashley, K., Martin, C., Marjolaine, G.-L., Patrick, G.-S. et al. Evaluarea costurilor asociate cu evenimentele adverse la pacienții cu cancer. PLoS ONE 13 , e0196007 (2018).Google Academic 
  27. Bernard-Arnoux, F., Lamure, M., Ducray, F., Aulagner, G., Honnorat, J. & Armoiry, X. Cost-eficiența terapiei câmpurilor de tratare a tumorii la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro. Oncol. 18 , 1129–1136 (2016).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Connock, M., Auguste, P., Dussart, C., Guyotat, J. & Armoiry, X. Cost-eficacitatea câmpurilor de tratare a tumorii adăugate la temozolomidă de întreținere la pacienții cu glioblastom: o evaluare actualizată folosind un model de supraviețuire partiționat. J. Neuro-Oncol. 143 , 605–611 (2019).CAS Google Academic 
  29. Guzauskas, GF, Pollom, EL, Stieber, VW, Wang, BCM & Garrison, LP Jr. Domenii de tratare a tumorilor și temozolomidă de întreținere pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu cost-eficacitate. J. Med. Eco. 22 , 1006–1013 (2019).PubMed Google Academic 
  30. Porter, KR, McCarthy, BJ, Berbaum, ML & Davis, FG Supraviețuirea condiționată a tuturor pacienților cu tumori cerebrale primare în funcție de vârstă, comportament și histologie. Neuroepidemiologie 36 , 230–239 (2011).PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. Larkin, J., Hatswell, AJ, Nathan, P., Lebmeier, M. & Lee, D. Impactul prezis al utilizării ipilimumabului asupra supraviețuirii în melanomul avansat sau metastatic tratat anterior în Marea Britanie. PLoS ONE 10 , e0145524 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Ipilimumab pentru melanom avansat (nerezecabil sau metastatic) tratat anterior: îndrumări și linii directoare (TA268). https://www.nice.org.uk/guidance/ta268 (2012).
  33. McCabe, C., Claxton, K. & Culyer, A. Pragul de rentabilitate NICE. Pharmacoeconomics 26 , 733–744 (2008).PubMed Google Academic 
  34. Taylor, C. & Jan, S. Evaluarea economică a medicamentelor. Aust. Prescr. 40 , 76–78 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  35. Novocure. Novocure raportează statisticile operaționale și rezultatele financiare pentru 2015. https://www.novocure.com/novocure-reports-2015-operating-statistics-and-financial-results/ (2016).
  36. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2019 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-provides-company-update/ (2020).
  37. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2018 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018-financial-results-and-provides-company-update/ (2019).
  38. Mehta, M., Wen, P., Nishikawa, R., Reardon, D. & Peters, K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați. Crit. Rev. Oncol. Hemat. 111 , 60–65 (2017).CAS Google Academic 
  39. Wick, W. TTFields: de unde vine tot scepticismul? Neuro. Oncol. 18 , 303–305 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
  40. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Tumorile cerebrale (primare) și metastazele cerebrale la adulți Ghidul NICE [NG99]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng99 (2018).
  41. Lavy Shahaf, G., Giladi, M., Schneiderman, R., Kinzel, A., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. P04.17 Răspunsul liniilor de celule canceroase la câmpurile de tratare a tumorii: rezultatele unei meta-analize. Neuro. Oncol. 20 , iii282–iii282 (2018).PubMed Central Google Academic 
  42. Kline-Smith, S. & Walczak, CE Ansamblul fusului mitotic și segregarea cromozomilor: Reorientarea asupra dinamicii microtubulilor. Mol. Celulă. 15 , 317–327 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  43. Moshe, G., Rosa, SS, Tali, V., Yaara, P., Mijal, M., Roni, B. și colab. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci. Rep. 5 , 18046 (2015).Google Academic 
  44. Joshua, JT, Jordane, P., Jack, AT & Eric, TW Răspunsul lui Tubulin la câmpurile electrice externe prin simulări de dinamică moleculară. PLoS ONE 13 , e0202141 (2018).Google Academic 
  45. Andrea, M. & Kevin, HG Punctul de control al axului: perspective structurale în semnalizarea dinamică. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 3 , 731 (2002).Google Academic 
  46. Nidhi, G., Aaron, Y., Talia, SH, Sze Xian, L., Eric, TW și Kenneth, DS Câmpurile de tratare a tumorilor perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).Google Academic 
  47. Kessler, AF, Frömbling, GE, Gross, F., Hahn, M., Dzokou, W., Ernestus, R.-I. et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Dis. 4 , 77 (2018).Google Academic 
  48. Schulze, VK, Klar, U., Kosemund, D., Wengner, AM, Siemeister, G., Stöckigt, D. și colab. Tratarea cancerului prin abrogarea punctului de control al ansamblului fusului: descoperirea a doi candidați clinici, BAY 1161909 și BAY 1217389, care vizează kinaza MPS1. J. Med. Chim. 63 , 8025–8042 (2020).CAS PubMed Google Academic 
  49. Field, CM, Coughlin, M., Doberstein, S., Marty, T. & Sullivan, W. Caracterizarea mutanților de anilină dezvăluie roluri esențiale în localizarea septinei și integritatea membranei plasmatice. Dezvoltare 132 , 2849–2860 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  50. Spiliotis, ET, Kinoshita, M. & Nelson, WJ. O schelă mitotică de septin necesară pentru congresarea și segregarea cromozomilor de mamifere. Science 307 , 1781–1785 (2005).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Paul, F., Eric, H., Michael, L., Mena, K., Paknoosh, P. & Alisa, P. Un complex de anilină-Ect2 stabilizează microtubulii fusului central de la cortex în timpul citokinezei. PLoS ONE 7 , e34888 (2012).Google Academic 
  52. Goldbach, P., Wong, R., Beise, N., Sarpal, R., Trimble, WS & Brill, JA Stabilizarea inelului de actomiozină permite citokineza spermatocitelor în Drosophila. Mol. Biol. Celula 21 , 1482–1493 (2010).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Giladi, M., Munster, M., Schneiderman, RS, Voloshin, T., Porat, Y., Blat, R. şi colab. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat. Oncol. 12 , 206 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  54. Kim, E., Song, H., Yoo, S. și Yoon, M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 7 , 65125–65136 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
  55. Karanam, NK, Srinivasan, K., Ding, L., Sishc, B., Saha, D. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și reducerea ADN-ului dublu catenar capacitatea de reparare a ruperii în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 8 , e2711 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
  56. Davies, AA, Masson, J.-Y., McIlwraith, MJ, Stasiak, AZ, Stasiak, A., Venkitaraman, AR și colab. Rolul BRCA2 în controlul recombinării RAD51 și al proteinei de reparare a ADN-ului. Mol. Cell 7 , 273–282 (2001).CAS PubMed Google Academic 
  57. Scully, R., Chen, J., Plug, A., Xiao, Y., Weaver, D., Feunteun, J. și colab. Asocierea BRCA1 cu Rad51 în celulele mitotice și meiotice. Cell 88 , 265-275 (1997).CAS PubMed Google Academic 
  58. Venkitaraman, AR Funcțiile BRCA1 și BRCA2 în răspunsul biologic la deteriorarea ADN-ului. J. Cell Sci. 114 , 3591–3598 (2001).CAS PubMed Google Academic 
  59. Mason, JM, Chan, YL, Weichselbaum, RW & Bishop, DK Roluri non-enzimatice ale RAD51 uman la furcile de replicare blocate. Nat. comun. 10 , 4410 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  60. Kais, Z., Rondinelli, B., Holmes, A., O’leary, C., Kozono, D, D’andrea Alan d. et al. FANCD2 menține stabilitatea furcii în tumorile cu deficiență de BRCA1/2 și promovează repararea alternativă a ADN-ului final. Cell Rep. 15 , 2488–2499 (2016).
  61. Karanam, NK, Hao-Ding, L., Aroumougame, A. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: implicații pentru terapia cancerului. Transl. Res . 217 , 33–46 (2020).
  62. Quinet, A., Carvajal-Maldonado, D., Lemacon, D. & Vindigni, A. Analiza fibrelor ADN: mind the gap! Metodă. Enzimol. 591 , 55–82 (2017).CAS Google Academic 
  63. Luke, AY, Ricardo, JA, Nilisha, P., Colleen, CC, Joshua, AK, Rajika, LP și colab. Un model structural și dinamic pentru asamblarea proteinei de replicare A pe ADN monocatenar. Nat. comun. 9 , 1–14 (2018).Google Academic 
  64. Belotserkovskii, BP, Tornaletti, S., D’souza, AD & Hanawalt, Generarea buclei R PC în timpul transcripției: formarea, procesarea și rezultatele celulare. DNA Repair 71 , 69–81 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  65. Pearl, LH, Schierz, AC, Ward, SE, Al-Lazikani, B. și Pearl, FM Oportunități terapeutice în cadrul răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nat. Rev. Cancer 15 , 166–180 (2015).CAS PubMed Google Academic 
  66. Rominiyi, O., Gomez-Roman, N., Lad, N., Al-Tamimi, Y., Jellinek, D., Chalmers, A. et al. Evaluarea preclinică a combinațiilor care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în modele 2D și 3D de celule stem de glioblastom [rezumat]. Neuro. Oncol. 20 , iii297 (2018).PubMed Central Google Academic 
  67. Yun, CW & Lee, SH Rolurile autofagiei în cancer. Int. J. Mol. Sci. 19 , 3466 (2018).PubMed Central Google Academic 
  68. Shteingauz, A., Porat, Y., Voloshin, T., Schneiderman, RS, Munster, M., Zeevi, E. şi colab. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorii (TTFields). Moartea celulară Dis. 9 , 1074 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  69. Kim, EH, Jo, Y., Sai, S., Park, MJ, Kim, JY, Kim, JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 38 , 6630–6646 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  70. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R. & Roth, P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele preclinice de gliom. Moartea celulară Dis. 8 , e2753 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  71. Tanida, I., Ueno, T. & Kominami, E. LC3 și autofagie. Metode Mol. Biol. 445 , 77–88 (2008).CAS PubMed Google Academic 
  72. Saori, RY & Noboru, M. Monitorizarea și măsurarea autofagiei. Int. J. Mol. Sci. 18 , 1865 (2017).Google Academic 
  73. Orhon, I. & Reggiori, F. Teste pentru a monitoriza progresia autofagiei în culturile celulare. Celulele . 6 , 20 (2017).
  74. Mauthe, M., Orhon, I., Rocchi, C., Zhou, X., Luhr, M., Hijlkema, K.-J. et al. Clorochina inhibă fluxul autofagic prin scăderea fuziunii autofagozom-lizozom. Autophagy 14 , 1435–1455 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  75. Inoue, T., Nakayama, Y., Li, Y., Matsumori, H., Takahashi, H., Kojima, H. şi colab. Knockdown SIRT 2 crește autofagia bazală și previne moartea după alunecare prin prelungirea anormală a opririi mitotice care este indusă de inhibitorii de microtubuli. FEBS J. 281 , 2623–2637 (2014).CAS PubMed Google Academic 
  76. Holdgaard, SG, Cianfanelli, V., Pupo, E., Lambrughi, M., Lubas, M., Nielsen, JC et al. Autofagia selectivă menține integritatea centrozomului și mitoza precisă prin rotația sateliților centriolari. Nat. comun. 10 , 4176 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  77. Paquette, M., El-Houjeiri, L. & Pause, A. căile mTOR în cancer și autofagie. Cancers 10 , 18 (2018).PubMed Central Google Academic 
  78. Garcia, D. & Shaw, RJ AMPK: mecanisme de detectare a energiei celulare și restabilire a echilibrului metabolic. Mol. Celula 66 , 789–800 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  79. Gera, N., Yang, A., Holtzman, TS, Lee, SX, Wong, ET & Swanson, KD Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  80. Chen, Z. & Hambardzumyan, D. Micromediul imunitar în subtipurile de glioblastom. Față. Imunol. 9 , 1004 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  81. Wang, N., Liang, H. & Zen, K. Mecanismele moleculare care influențează echilibrul de polarizare m1-m2 al macrofagelor. Față. Imunol. 5 , 614–614 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  82. Arango Duque, G. & Descoteaux, A. Citokine macrofage: implicarea în imunitate și boli infecțioase. Față. Imunol. 5 , 491–491 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  83. Tripathi, P., Tripathi, P., Kashyap, L. & Singh, V. Rolul oxidului nitric în reacțiile inflamatorii. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 51 , 443-452 (2007).
  84. Park, J.-I., Song, K.-H., Jung, S.-Y., Ahn, J., Hwang, S.-G., Kim, J. și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-κB/MAPK. Tehnol. Cancer Res. T https://doi.org/10.1177/1533033819868225 (2019).Articol Google Academic 
  85. Tan, H.-Y., Wang, N., Li, S., Hong, M., Wang, X. & Feng, Y. Speciile reactive de oxigen în polarizarea macrofagelor: reflectând rolul său dublu în progresia și tratamentul uman . Dis. Oxid. Med. 2016 , 2795090 (2016).Google Academic 
  86. Ting, L., Lingyun, Z., Donghyun, J. și Shao-Cong, S. Semnalizarea NF-κB în inflamație. Transduct de semnal. Gudron. 2 , 17023 (2017).Google Academic 
  87. Brown, NF, Carter, TJ, Ottaviani, D. & Mulholland, P. Harnessing the immune system in glioblastom. Br. J. Cancer 119 , 1171–1181 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  88. Kirson, ED, Giladi, M., Gurvich, Z., Itzhaki, A., Mordechovich, D., Schneiderman, RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin. Exp. Metastasis 26 , 633–640 (2009).PubMed PubMed Central Google Academic 
  89. Voloshin, T., Kaynan, N., Davidi, S., Porat, Y., Shteingauz, A., Schneiderman, RS et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol. Imun. 69 , 1191–1204 (2020).CAS Google Academic 
  90. Jiang, X., Wang, J., Deng, X., Xiong, F., Ge, J., Xiang, B. și colab. Rolul micromediului tumoral în evadarea imună a tumorii mediată de PD-L1/PD-1. Mol. Cancer 18 , 10 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
  91. Weinberg, U., Farber, O., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson, E. Câmpuri de tratare a tumorilor (150 kHz) concomitent cu tratamentul standard de îngrijire pentru stadiul 4 de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) după insuficiență de platină: studiul LUNAR de fază III [Abstract CT173]. Cancer Res . 79 (2019).
  92. Birch, JL, Strathdee, K., Gilmour, L., Vallatos, A., McDonald, L., Kouzeli, A. şi colab. Un nou inhibitor cu molecule mici de MRCK previne invazia condusă de radiații în glioblastom. Cancer Res. 78 , 6509–6522 (2018).CAS PubMed Google Academic 
  93. Singh, SK, Hawkins, C., Clarke, ID, Squire, JA, Bayani, J., Hide, T. și colab. Identificarea celulelor inițiatoare de tumori cerebrale umane. Nature 432 , 396–401 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  94. Bao, S., Wu, Q., McLendon, RE, Hao, Y., Shi, Q., Hjelmeland, AB și colab. Celulele stem de gliom promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nature 444 , 756–760 (2006).CAS PubMed Google Academic 
  95. Prager, BC, Bhargava, S., Mahadev, V., Hubert, CG & Rich, JN Celulele stem de glioblastom: conducerea rezilienței prin haos. Trends Cancer 6 , 223–235 (2020).PubMed PubMed Central Google Academic 
  96. Szachowicz-Petelska, B., Figaszewski, Z. & Lewandowski, W. Mecanisme de transport prin membranele celulare ale complexelor conținute în medicamentele antitumorale. Int. J. Pharm . 222 , 169–182 (2001).
  97. Chang, E., Patel, CB, Pohling, C., Young, C., Song, J., Flores, TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 4 , 113 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  98. Kessler, AF, Salvador, E., Domröse, D., Burek, M., Schaeffer, C., Tempel Brami, C. și colab. Integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este afectată de câmpurile de tratare a tumorii (TTFields) in vitro și in vivo. Int. J. Radiat. Oncol. 105 , S162–S163 (2019).Google Academic 
  99. Biblioteca Națională de Medicină a NIH SUA. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov (2020).
  100. Ceresoli, GL, Aerts, JG, Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S., van Meerbeeck, JP et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 20 , 1702–1709 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  101. Vogelzang, NJ, Rusthoven, JJ, Symanowski, J., Denham, C., Kaukel, E., Ruffie, P. şi colab. Studiu de fază III al pemetrexedului în combinație cu cisplatină versus cisplatină în monoterapie la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J. Clin. Oncol. 21 , 2636–2644 (2003).CAS PubMed Google Academic 
  102. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Sistem NovoTTF™-100L -H180002. https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/novottftm-100l-system-h180002 (2019).
  103. Adamson, PC Îmbunătățirea rezultatului pentru copiii cu cancer: Dezvoltarea de noi agenți vizați. CA Cancer J. Clin. 65 , 212–220 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
  104. Branter, J., Estevez-Cebrero, M., Grundy, R., Basu, S. & Smith, S. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) au efecte antiproliferative asupra liniilor celulare de tumori cerebrale pediatrice de grad înalt [Rezumat 4637]. Cancer Res. 78 , 4637 (2018).Google Academic 
  105. O’Connell, D., Shen, V., Loudon, W. & Bota, DA Primul raport privind utilizarea câmpurilor de tratare a tumorii în combinație cu bevacizumab la un pacient pediatric: un raport de caz. CNS Oncol. 6 , 11–18 (2017).PubMed Google Academic 
  106. Green, AL, Mulcahy Levy, JM, Vibhakar, R., Hemenway, M., Madden, J., Foreman, N. și colab. Câmpuri de tratare a tumorilor în gliomul pediatric de grad înalt. Copil. Nerv. Syst. 33 , 1043–1045 (2017).Google Academic 
  107. Ballo, MT, Urman, N., Lavy-Shahaf, G., Grewal, J., Bomzon, Z. & Toms, S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o simulare numerică la scară largă -analiza bazată pe date din studiul randomizat de fază 3 EF-14. Int. J. Radiat. Oncol. 104 , 1106–1113 (2019).Google Academic 
  108. Kinzel, A., Ambrogi, M., Varshaver, M. & Kirson, ED Domenii de tratare a tumorilor pentru tratamentul glioblastomului: satisfacția pacientului și conformitatea cu sistemul Optune® de a doua generație. Clin. Med. Perspective: Oncol. 13 , 1–7 (2019).Google Academic 
  109. Bryant, HE, Schultz, N., Thomas, HD, Parker, KM, Flower, D., Lopez, E. și colab. Uciderea specifică a tumorilor cu deficit de BRCA2 cu inhibitori ai polimerazei poli(ADP-riboză). Nature 434 , 913–917 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  110. Farmer, H., McCabe, N., Lord, CJ, Tutt, AN, Johnson, DA, Richardson, TB și colab. Dirijarea defectului de reparare a ADN-ului în celulele mutante BRCA ca strategie terapeutică. Nature 434 , 917–921 (2005).CAS PubMed Google Academic 
  111. Helleday, T. Mecanismul de bază pentru letalitatea sintetică PARP și BRCA: clarificarea neînțelegerilor. Mol. Oncol. 5 , 387–393 (2011).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  112. Patil, AA, Sayal, P., Depondt, M.-L., Beveridge, RD, Roylance, A., Kriplani, DH și colab. Re-exprimarea FANCD2 este asociată cu gradul de gliom și inhibarea chimică a căii Anemia Fanconi sensibilizează glioamele la agenți chimioterapeutici. Oncotarget 5 , 6414 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
  113. Rominiyi, O., Myers, K., Gomez-Roman, N., Lad, N., Dar, D., Jellinek, D. și colab. RDNA-12. Calea anemiei Fanconi (FA) și glioblastom: o nouă bază pentru combinațiile țintite de răspuns la deteriorarea ADN [Resum RNDA-12]. Neuro. Oncol. 21 , vi209–vi209 (2019).
  114. MacLeod, G., Bozek, DA, Rajakulendran, N., Monteiro, V., Ahmadi, M., Steinhart, Z. şi colab. Ecranele CRISPR-Cas9 la nivel de genom expun vulnerabilități genetice și mecanisme de sensibilitate la temozolomidă în celulele stem de glioblastom. Cell Rep. 27 , 971–986.e979 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  115. Li, T., Shukla, G., Peng, C., Lockamy, V., Liu, H. & Shi, W. Impactul dozimetric al unui dispozitiv de câmpuri de tratare a tumorii pentru pacienții cu glioblastom supuși radioterapiei simultane. Față. Oncol. 8 , 51 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  116. Straube, C., Oechsner, M., Kampfer, S., Scharl, S., Schmidt-Graf, F., Wilkens, JJ și colab. Impactul dozimetric al matrițelor de traductoare în câmpul de tratare a tumorilor (TTField) asupra planurilor de tratament pentru glioblastoame – un studiu de planificare. Radiat. Oncol. 13 , 31 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
  117. Grossman, R., Limon, D., Bokstein, F., Harosh, CB & Ram, Z. Studiu randomizat de fază II din domeniile de tratare a tumorilor plus radioterapie plus temozolamidă comparativ cu radioterapie plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat [Rezumat ]. Cancer Res. 79 , CT203 (2019).Google Academic 
  118. Mehta, M., Gondi, V., Ahluwalia, M. & Brown, P. Radiochirurgie urmată de câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) pentru metastazele cerebrale (1-10) de la NSCLC în studiul de fază III METIS. Ann. Oncol . 30 , v659 (2019).
  119. Pless, M., Droege, C., Von Moos, R., Salzberg, M. & Betticher, D. Un studiu de fază I/II de terapie pe câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru plămânul avansat cu celule non-mici cancer. Lung Cancer 81 , 445–450 (2013).PubMed Google Academic 
  120. Ceresoli, G., Aerts, J., Madrzak, J., Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S. et al. STELLAR — rezultatele finale ale unui studiu de fază 2 a TTFields cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign. J. Thorac. Oncol. 13 , S397–S398 (2018).Google Academic 
  121. Hanna, N., Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F., von Pawel, J. și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior cu chimioterapie. J. Clin. Oncol. 22 , 1589–1597 (2004).CAS PubMed Google Academic 
  122. Rivera, F., Benavides, M., Gallego, J., Guillen-Ponce, C., Lopez-Martin, J. & Kung, M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 19 , 64–72 (2019).CAS PubMed Google Academic 
  123. Von Hoff, DD, Ervin, T., Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J., Moore, M. et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 369 , 1691–1703 (2013).Google Academic 
  124. Picozzi, V., Weinberg, U., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson E. PANOVA-3: un studiu de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor cu nab-paclitaxel și gemcitabină pentru tratamentul de primă linie al pancreaticului local avansat adenocarcinom (LAPC) [Rezumat P-260]. Ann. Oncol . 30 , mdz155-259 (2019).
  125. Vergote, I., von Moos, R., Manso, L., Van Nieuwenhuysen, E., Concin, N. & Sessa, C. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol. Oncol. 150 , 471–477 (2018).CAS PubMed Google Academic 
  126. Hanker, LC, Loibl, S., Burchardi, N., Pfisterer, J., Meier, W., Pujade-Lauraine, E. şi colab. Impactul terapiei de linia a doua până la a șasea asupra supraviețuirii cancerului ovarian recidivat după terapia primară pe bază de taxan/platină. Ann. Oncol. 23 , 2605–2612 (2012).CAS PubMed Google Academic 
  127. Kirson, ED, Giladi, M., Bomzon, Z., Weinberg, U. & Farber, O. INNOVATE-3: studiu internațional randomizat de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru tratamentul platinei -cancer ovarian rezistent [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 36 , TPS5614 (2018).Google Academic 
  128. Grosu, A., Gkika, E., Brunner, TB, Thimme, R. & Weinberg, U. Studiu HEPANOVA de faza II a domeniilor de tratare a tumorilor concomitent cu sorafenib pentru carcinomul hepatocelular avansat [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 37 , TPS470 (2019).Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Ola Rominiyi, Aurelie Vanderlinden

Autori și afilieri

  1. Weston Park Cancer Centre, Departamentul de Oncologie și Metabolism, Universitatea din Sheffield Medical School, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi, Aurelie Vanderlinden și Spencer James Collis
  2. Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Royal Hallamshire, Spitalele didactice Sheffield NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi & Yahia Al-Tamimi
  3. Departamentul de Oncologie Clinică, Weston Park Hospital, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieSusan Jane Clenton și Caroline Bridgewater

Contribuții

OR și SpJC au conceptualizat revizuirea. AV, OR și SpJC au contribuit la scrierea primelor proiecte ale lucrării. Toți autorii au contribuit la scrierea, revizuirea și editarea lucrării.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Ola Rominiyi sau Spencer James Collis .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor

Nu se aplică.

Interese concurente

OR și SpJC sunt beneficiari ai unui sistem Inovitro™ (împrumutat de la Novocure) și participă la întâlnirea anuală a utilizatorilor Inovitro™ găzduită de Novocure. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informații de finanțare

SAU și SpJC recunosc sprijinul financiar din partea Colegiului Regal al Chirurgilor, Neurocare, Yorkshires Brain Tumor Charity (fostă BTRS) și Brain Tumor Charity. SAU, SpJC și CB recunosc sprijinul financiar din partea Sheffield Hospitals Charity. SAU, AV, YAT și SpJC sunt susținute de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield / Facilitatea de Cercetare Clinică NIHR Sheffield și toți autorii doresc să recunoască sprijinul financiar amabil pentru a acoperi costurile de publicare oferite de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield. Opiniile exprimate sunt ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul de Sănătate și Asistență Socială.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Rominiyi, O., Vanderlinden, A., Clenton, SJ și colab. Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare. Br J Cancer 124 , 697–709 (2021). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

Descărcați citarea

  • Primit02 aprilie 2020
  • Revizuit16 septembrie 2020
  • Admis05 octombrie 2020
  • Publicat04 noiembrie 2020
  • Data emiterii16 februarie 2021
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5