Rezultatele căutări pentru: rath

studiu ref combinatia de nutrienti -formula dr Rath de intarire matrice colagen -ceai verde, vitamina c, lizina , prolina

Tipurile IV de metalloproteinaze matrice de colagenază  (MMPs), în special MMP-2 și MMP-9, au fost descoperite că promovează invazia și metastazarea tumorilor maligne.  Degradarea matricei extracelulare (ECM) prin MMP și creșterea expresiei MMP în celulele canceroase și în celulele endoteliale microvasculare tumorale fac ca MMP să fie o țintă atractivă pentru cancer. Concentrată pe un patomechanism comun de creștere și invazie a cancerului, dezintegrarea țesutului conjunctiv, am folosit abordări naturale pentru a crește integritatea și rezistența țesuturilor conjunctive. Folosind principiul sinergiei nutriționale, am dezvoltat un nou amestec de micronutrienți (NM) care conține lizină, prolină, acid ascorbic/vitamina c și extract de ceai verde- egcg.

Acest studiu evaluează potența componentelor EGCG a extractului de ceai verde, în mod independent, comparativ cu cel al NM în modularea modelelor de exprimare a MMP-2 și MMP-9 în patru linii de celule canceroase care exprimă MMP-2, MMP-9 sau ambele. Fibrosarcomul uman (HT-1080), carcinomul hepatocelular (SK-Hep-1), glioblastomul (T-98G), linii celulare de leiomiosarcom uterin (SK-UT-1) cu 10% FBS, penicilină (100 U / ml) și streptomicină (100 mg / ml) în plăci de cultură de țesut cu 24 de godeuri. La confluență apropiată, celulele au fost tratate cu agenți dizolvați în mediu și testate la concentrații indicate în triplicat la fiecare doză. Celulele au fost, de asemenea, tratate cu PMA 100 ng / ml pentru a studia creșterea expresiei MMP-9. Exprimarea MMP a fost evaluată prin zymografia gelatinazei. Celulele de  fibrosarcom și carcinom hepatocelular au exprimat atât MMP-2, cât și MMP-9.Celulele de glioblastom exprimă expresia MMP-9 indusă de MMP-2 și de tratamentul cu PMA. Celulele leimyosarcomului uterin nu au exprimat MMP, ci MMP-9 indusă de PMA. NM a fost cel mai puternic inhibitor dependent de doză pentru MMP, urmat de extractul de ceai verde si EGCG. În concluzie, aceste rezultate sugerează eficiența sporită a nutrienților care lucrează în sinergie pentru a modula căi complexe, cum ar fi expresia MMP.

PMID: 20664983

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20664983

Oncol Rep. 2010 Sep; 24 (3): 747-57.
Efectele comparative ale EGCG, a ceaiului verde și a unui amestec de nutrienți asupra tiparelor exprimării MMP-2 și MMP-9 în liniile de celule canceroase.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Research Institute, Santa Clara, CA 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen -cancer pulmonar

Incidența ridicată a cancerului pulmonar și acțiunea toxică ineficace a abordărilor curente mono și duble cu chimioterapie au ca rezultat supraviețuirea slabă a pacientului. Mai mult, metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt implicate în invazia neoplazică și în metastaze.Bazându-se pe aceasta, autorii au investigat efectul unui amestec micronutrient dietetic (NM) care conține lizină, prolină, arginină, acid ascorbic și extract de ceai verde asupra creșterii tumorale a xenogrefelor A-549 ale carcinomului pulmonar uman la șoarecii niti atimici. În plus, autorii au testat efectul antitumoral in vitro al NM asupra celulelor carcinomului pulmonar A-549 prin măsurarea proliferării celulare prin testul MTT, secreția MMP-2 și -9 prin zymografia gelatinazei și invazia celulară prin Matrigel. Suplimentarea nutritivă a suprimat puternic creșterea tumorilor fără efecte adverse la șoarecii nudi; greutatea tumorii a fost redusă cu 44% (P = .0001) și sarcina tumorală a fost redusă cu 47% (P <.0001) cu suplimente. Zymografia a demonstrat secreția in vitro a MMP-2 de către celulele carcinomului pulmonar uman neinducemată și atât MMP-2 cât și -9 de către celulele tratate cu phorbol 12-myristat 13-acetat (PMA) (200 ng / ml). NM a inhibat secreția ambelor MMP într-o manieră dependentă de doză, cu inhibare totală virtuală la concentrație de 500 microg / ml. Invazia celulelor carcinomului pulmonar uman prin Matrigel a fost semnificativ redusă la 100 ug / ml (64%) și a fost total inhibată la concentrația de NM (P = .01) de 500 microg / ml. Suprimarea creșterii tumorilor pulmonare la șoarecii nudi și inhibarea secreției de MMP și a invaziei Matrigel sugerează că NM poate acționa ca agent anticanceros și ca atare justifică investigații ulterioare.

PMID: 17162651 
DOI: 10.1080 / 01902140601047658

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17162651

Exp Lung Res. 2006 Oct; 32 (9): 441-53.
Efectul antitumor in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare A-549 a cancerului pulmonar.

Informatia autorului

1
 Institutul de Cercetare Dr. Rath, Divizia Cancer , Santa Clara, California 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen

Abstract

Autorii au investigat efectul unui amestec nutritiv (NM) asupra metastazei pulmonare de către celulele melanom B16F0 la șoareci femele C57BL / 6. Șoarecii au fost împărțiți în grupuri egale (de la 1 la 6) și au fost injectați prin vena cozii cu celule B16F0 (grupele 1 până la 4), celule B16FO pretreate cu NM (grupa 5) sau cu soluție salină (grupa 6). Grupurile 1, 3, 4, 5 și 6 au fost hranite cu dieta de control și grupul 2 dieta suplimentată cu 0,5% NM. Grupurile 3 și 4 au primit NM intraperitoneal (IP) și respectiv intravenos (IV). Două săptămâni mai târziu, au fost numărate coloniile metastatice pulmonare. Colonizarea pulmonară a fost redusă cu 63% la șoarecii suplimentați cu dieta NM, cu 86% la șoarecii care au primit NM prin injecții IP și IV și a fost complet inhibata la șoarecii injectați cu celule de melanom pre-tratate cu NM. Aceste rezultate arată că NM este eficient în inhibarea metastazelor celulelor de melanom B16FO.

PMID:  17169857 
DOI: 10.1080 / 01902140601098552

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17169857

Exp Lung Res. 2006 Nov-Dec; 32 (10): 517-30.
Inhibarea metastazelor pulmonare ale celulelor melanom b16fo la șoareci C57BL / 6 printr-un amestec de nutrienți constând din Acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Institutul de Cercetare, Cancer Divizia, Santa Clara, California 95050, SUA.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania – Newsletter Mai – Iunie 2014

EUROPEAN REFERENDUM INITIATIVE
Inițiativa unui Referendum European 22.07.2014
 

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp. Click aici pentru a citi intregul newsletter online.

La sfarsitul lunii Iunie Fundatia Dr Rath a organizat o conferinta la Timisoara cu tema “CANCER: Chimioterapie sau Vitamine?”. Aceasta a fost sustinuta de domnul Paul Anthony Taylor si a avut o participare numeroasa. Multumim voluntarilor si participantilor care si-au adus aportul la succesul conferintei si speram sa organizam evenimente similare si in alte orase ale tarii.

In aceasta editie a newsletter-ului va prezentam cum microelementele nutritive ajuta la reglarea zaharului din sange, ajutand astfel la prevenirea bolii cu cea mai rapida raspandire: diabetul. Articolul il gasiti in sectiuneä “Sănătate naturală”. De asemenea in sectiunea “Politică” putem vedea că un stat inca isi poate impune punctul de vedere in fata companiilor multinationale, Chevron trebuind sa se retraga din Bulgaria din cauza că i s-a refuzat crearea unui cadru legal favorabil exploatarii gazelor de șist.

Cu multe urari de bine
Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

 

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa:
fundatia.dr.rath@gmail.com

Conferinta fundatia RATH

Fundatia Rath(fondata de Dr Matias Rath, cel ce a dezvoltat solutia celulara pentru oprirea raspandiirii cancerelor din tesut, prin intarirea matricii de colagen(mai multe detalii in carte), precum si multe alte solutii naturale la probleme de sanatate, inclusiv una pentru boli de inima impreuna cu dublul castigator premiului Nobel, Dr Linus Pauling, solutie pentru HIV/SIDA)  organizeaza o conferinta pe tema: 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? 

Vedeti si http://www4.dr-rath-foundation.org/
Fundatia de sanatate Dr. Rath Romania 13 martie 2014
 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? – o nouă conferință în Galați și Târgoviște

Image

Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România organizează, la sfârşitul lunii martie o nouă conferinţă ce face parte din campania “Mişcarea Vieţii”, în oraşele Galați – Marți 25 martie 2014 și Târgoviște– Miercuri 26 martie 2014.

Prezentarea va fi susţinută de Paul Anthony Taylor, Directorul executiv al Fundaţiei de Sănătate Dr. Rath.

Conferința va fi tradusă în limba română.

Tema conferinţei:

CANCER: CHIMIOTERAPIE SAU VITAMINE?

Află rezultatele cercetărilor din domeniul sănătăţii naturale care au demonstrat ştiintific faptul că toate mecanismele-cheie care fac din cancer o boală mortală pot fi blocate

Încă de la începutul istoriei, omenirea a fost bântuită de o boală care a rămas esenţialmente incurabilă – cancerul. Timp de aproape un secol, această boală a fost ţinta unei afaceri de investiţii, industria farmaceutică transformând această epidemie într-o afacere în valoare de multe miliarde de dolari.

Rezultatul era previzibil: astăzi, la începutul secolului XXI, cancerul se răspândeşte la scară globală; în cazul celor mai multe tipuri de cancer, rata anuală a mortalităţii este în continuă creştere, iar costurile astronomice ale acestei boli ruinează financiar milioane de bolnavi de cancer, sufocând economia unor întregi naţiuni.

Semnificativ este faptul că, pentru ca omenirea să câștige lupta împotriva cancerului, nu a fost necesară inventarea unor noi abordări de înaltă tehnologie. Descoperirea revoluţionară decisivă în ceea ce priveşte prevenirea eficientă, controlul şi în ultimă instanţă eliminarea cancerului se bazează pe înţelegerea rolului crucial al microelementelor nutritive.

Galați
Marți 25 martie, orele 17.30-19.30
Muzeul de Științe ale Naturii (sala de conferințe) Grădina Botanică, Str. Regiment 11 Siret nr 6A,
Galați

Târgoviște
Miercuri, 26 martie 2014, orele 17.00-19.00
Sala de conferinţe a Casei de Cultură a Sindicatelor, Piața Mihai Viteazu nr. 1, 
Târgoviște

Participarea este gratuită

In atenţia celor care doresc să participe la conferinţă:

Numărul de locuri este limitat. Dacă doriţi să participaţi la conferinţă, vă rugăm să vă înregistraţi până vineri 21 martie trimiţând un scurt mesaj de confirmare, în care menţionaţi conferinţa/oraşul la care veţi participa – conferința din Târgoviște sau conferinţa din Galați – pe adresa de email:

fundatia.dr.rath@gmail.com

Radu Oancea, 
Communication Officer
Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România

Vom rezerva rânduri pentru cei care s-au înregistrat. Persoanele care nu s-au înregistrat dinainte vor fi îndrumate spre locurile rămase disponibile.

Informaţiile despre conferinţă sunt disponibile şi pe site-ul fundaţiei: 
WWW4RO.DR-RATH-FOUNDATION.ORG

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

  

Daca vrei sa te dezabonezi de la newsletter, trimite-ne un email la: 
info.website@dr-rath-foundation.org

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa: 
fundatia.dr.rath@gmail.com

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Un studiu controlat randomizat preliminar al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat

Abstract

fundal

Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală populară în Taiwan, care a fost utilizată pe scară largă pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer. Puține studii clinice au raportat aplicarea și eficiența sa în strategiile de chimioterapie terapeutică. Am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, pentru a investiga dacă AC administrat timp de 30 de zile a avut o siguranță și eficacitate acceptabile la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie.

Metode

Pacienții cu adenocarcinom avansat și/sau metastatic, status de performanță (PS) 0-2 și funcție adecvată a organelor care au fost tratați anterior cu chimioterapie standard au fost desemnați aleatoriu pentru a primi scheme de chimioterapie de rutină cu AC (20 ml de două ori pe zi) pe cale orală timp de 30 de zile sau placebo. Obiectivul principal a fost supraviețuirea globală (SG) la 6 luni; obiectivele secundare au fost rata de control al bolii (DCR), calitatea vieții (QoL), evenimentul advers (AE) și caracteristicile biochimice în decurs de 30 de zile de tratament.

Rezultate

Din august 2010 până în iulie 2012, 37 de subiecți cu cancer gastric, pulmonar, hepatic, mamar și colorectal (17 în grupul AC, 20 în grupul placebo) au fost înrolați în studiu. Progresia bolii a fost cauza principală de deces la 4 (33,3 %) care au primit AC și 8 (66,7 %) la placebo. OS medii au fost de 5,4 luni pentru grupul AC și 5,0 luni pentru grupul placebo ( p  = 0,340), iar DCR-urile au fost de 41,2 și, respectiv, 55 % ( p  = 0,33). Cele mai multe funcții hematologice, hepatice sau renale nu au diferit semnificativ între cele două grupuri, dar numărul de trombocite a fost mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo ( p  = 0,02). Evaluările QoL au fost similare în cele două grupuri, cu excepția faptului că grupul AC a arătat îmbunătățiri semnificative în calitatea somnului ( p. = 0,04).

Concluzii

Deși am găsit o rată de mortalitate mai mică și o medie mai lungă de OS în grupul AC decât în ​​grupul de control, A. cinnamomea combinată cu chimioterapie nu s-a dovedit că îmbunătățește rezultatul pacienților cu cancer avansat, posibil din cauza dimensiunii mici a eșantionului. De fapt, combinația poate prezenta un risc potențial de scădere a numărului de trombocite. Vor fi necesare studii clinice adecvate pentru a aborda această întrebare.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov NCT01287286 .

fundal

Cancerul este o problemă serioasă de sănătate în Asia, iar acum este principala cauză de deces în țările din Asia Pacific, cum ar fi China, Japonia, Coreea și Taiwan. Cele mai frecvent diagnosticate cancere în Asia de Est, în ordine descrescătoare, sunt plămânul, sânul, colonul și rectul, iar principalele cauze de deces prin cancer sunt cancerul pulmonar, stomacal și hepatic [ 1 ]. Garcia şi colab. a raportat că în anul 2007, aproximativ 3,3 milioane de oameni au fost diagnosticați cu cancer și 2,3 milioane de oameni au murit din cauza cancerului în Asia de Est. Raportul lor a prezis, de asemenea, că până în 2020, se estimează că 7,1 milioane de cazuri noi de cancer vor fi diagnosticate în fiecare an dacă strategiile existente de prevenire și management rămân neschimbate [ 2 ].

Principalele terapii convenționale pentru cancer sunt chirurgia, chimioterapia și radioterapia. Cu toate acestea, aceste terapii au numeroase limitări: (1) Majoritatea pacienților cu cancer sunt diagnosticați prea târziu pentru a fi supuși unei intervenții chirurgicale, în ciuda progreselor în cercetarea biomarker și radiografică; (2) deși chimioterapia și radioterapia sunt eficiente împotriva cancerului, ele au, de asemenea, efecte secundare și complicații grave (de exemplu, oboseală, durere, diaree, greață, vărsături și reacții cutanate); (3) majoritatea cancerelor avansate au o rată de supraviețuire mai mică de 5 ani, iar recurența sau metastaza este destul de frecventă chiar și după rezecția chirurgicală; și (4) deoarece unele tipuri de cancer sunt relativ rezistente la chimio sau radio, chimioterapia citotoxică sistemică și radioterapia sunt minim eficiente în îmbunătățirea supraviețuirii pacientului [ 3 , 4]]. Din aceste motive, și în ciuda incertitudinii asupra beneficiilor sale din cauza lipsei unor studii științifice bine controlate, pacienții cu cancer au apelat din ce în ce mai mult la medicina complementară și alternativă (CAM) pentru tratament [ 5 ]. Un studiu recent a arătat că în Taiwan, până la 50,4% dintre adulți și 84,6% dintre femei folosesc o anumită formă de CAM pentru a trata cancerul [ 6 ].

Antrodia cinnamomea (AC), o ciupercă medicală bine-cunoscută folosită în Taiwan, are mai multe funcții farmacologice, inclusiv efecte antioxidante, anti-mâncărime și hepatoprotectoare, așa cum au demonstrat studiile experimentale [ 7 , 8 ]. Extractul AC conține un amestec complex de ingrediente bioactive, inclusiv triterpenoide, steroizi, polizaharide și compuși fenil și bifenil [ 9 ]. A devenit recent popular ca un potențial agent terapeutic complementar și alternativ pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer [ 10 ]. Studiile anterioare au arătat că derivatul de maleimidă izolat din AC atenuează migrarea și invazia celulelor canceroase de sân [ 11].]. Investigațiile lui Hsu și colab. au arătat că extractul de corp fructifer AC prezintă un efect citotoxic semnificativ împotriva liniei celulare de hepatom Hep G2 și celulelor PLC/PRF/5 [ 12 ]. În plus, extractul de AC are efecte antiproliferative adjuvante asupra celulelor hepatomului in vitro și in vivo atunci când este combinat cu agenți antitumorali prin inhibarea expresiilor genei de rezistență la medicamente multiple (MDR) și a căii de inhibare dependentă de COX-2 a fosfo-AKT. (p-AKT) [ 13 ]. Cu toate acestea, efectele clinice ale AC asupra cancerului nu au fost încă demonstrate în studiile pe oameni. Pentru a crește înțelegerea efectelor A. cinnamomeape pacienții cu cancer, am proiectat studiul preliminar și am lucrat cu oncologi și un producător pentru a soluționa unele dintre controversele legate de tratamentul AC. În plus, am evaluat și siguranța și atenuarea simptomelor ca urmare a tratamentului cu AC în combinație cu chimioterapie pentru pacienții în stadii avansate.Mergi la:

Metode

Designul studiului și selecția pacienților

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb a fost întreprins în Departamentul de Oncologie Medicală al Spitalului Medical Kaohsiung Chang Gung (KCGMH) între august 2010 și iulie 2012. Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică KCGMH (IRB-98-3904A3) și înregistrat la clinicaltrials.gov sub codul de identificare NCT01287286. Toți participanții au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la studiu.

Pacienții cu vârsta ≥18 ani erau eligibili dacă prezentau adenocarcinoame avansate sau recurente, netratate, în stadiul III-IV, care au fost confirmate histologic sau citologic; a primit anterior regimuri standard de chimioterapie; și a avut o stare de performanță (PS) a Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-2. Pacienții au fost excluși dacă erau însărcinate sau alăptează; a folosit orice alt agent de investigare în cele 28 de zile anterioare înregistrării; a avut o boală actuală gravă; a avut un număr anormal de celule sanguine, un test al funcției hepatice sau clearance-ul creatininei; sau a avut hipersensibilitate cunoscută la orice formulă de AC de pe piață.

Tratament

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Participanții au primit formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. A. cinnamomea utilizat în studiu a cuprins în principal 2100 polizaharide mg, 172 mg triterpenoide și mg de acid 2687.5 γ-aminobutiric, iar simbolul Taiwan numărul de omologare națională de calitate (SNQ) a fost A00851. Extractul apos din miceliu de AC a prezentat activitate citotoxică cu o valoare IC50 > 400 μg/ml în celule RAW 264,7 murine. În plus, starea de liofilizare a miceliului AC a fost administrată timp de 28 de zile și, respectiv, 90 de zile pentru a evalua toxicitatea orală la șobolani Sprague-Dawley (SD) [ 14 , 15].]. Ambele studii au arătat nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) și sunt sigure de utilizat ca suplimente alimentare sau nutraceutice.

Tulpinile de AC au fost furnizate de Centrul de Cercetare și Dezvoltare (New Bellus Enterprises Co., Ltd, Tainan, Taiwan). Extractele au fost preparate așa cum a fost descris anterior de Cheng și colab. [ 16]. Pe scurt, AC a fost cultivat mai întâi cu bulion cu extract de malț (MEA) I care conține 1,5% agar, 1,5% extract de malț, 2% glucoză și 0,1% peptonă la 30 °C timp de 7-10 zile. Micelii AC au fost inoculați în bulion MEA I și incubați la 30 ° C cu agitare timp de 8-10 zile. După sterilizare la 121 °C timp de 30 de minute, extractele fermentate au fost centrifugate la 3000 g timp de 10 minute și apoi pătrunse printr-o membrană de ultrafiltrare de 3000 MW. Placebo a fost făcut din malț, zaharoză și gumă xantan pentru a obține o culoare, un aspect și un gust comparabile cu AC. Atât soluția AC, cât și soluția placebo au fost produse de Amon Biotech Co., Ltd (Lot nr. AC9905245TA, Data de expirare/ EXP.: iunie 2010/ iunie 2013). Controlul calitatii a fost asigurat. Soluțiile de AC și placebo au fost ambalate în pachete de aluminiu opace sigilate;numai codurile de tratament și instrucțiunile de administrare au fost tipărite pe exteriorul pachetului pentru a asigura orbirea cu succes a pacienților.

Pacienții eligibili cu cancer pulmonar au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină cu cisplatină dozată la 60 – 75 mg/m 2 sau o zonă de carboplatină sub curbă (ASC5). Următoarele regimuri au fost adoptate succesiv pentru acest studiu, la discreția investigatorului, în conformitate cu ghidurile Rețelei Naționale de Cancer (NCCN) pentru pacienții cu cancer de sân, stomac, ficat și cancer colorectal: pe bază de adriamicină, taxani sau vinorelbină , chimioterapie pe bază de 5-fluorouracil (5-FU) și oxaliplatină (Tabel 1) [ 17 ]. După prima doză de chimioterapie standard, pacienții au început tratamentul cu un aport de agent pentru 30 de zile și au fost rugați să returneze recipientele la următoarea vizită programată (în zilele 7, 15 și 30). Numărarea cutiilor nefolosite a servit drept măsură pentru respectarea tratamentului. Pacienții au fost retrași din studiu dacă nu au apărut la următoarele două vizite programate sau dacă nu au folosit cel puțin 80 % din tratamentul furnizat la 75 % din intervalele de tratament.

tabelul 1

Protocoale chimioterapeutice pentru diferite tipuri de cancer avansat conform ghidurilor NCCN și evenimentelor lor adverse

Tipul de cancerRegimuri chimioterapeuticeEvenimente adverse frecvente
PlămânPe bază de platinăGreață, vărsături, nefrotoxicitate, suprimarea măduvei osoase
SânulPe bază de adriamicină sau pe bază de taxaniSuprimarea măduvei osoase, greață, vărsături, alopecie
StomacOxaliplatin/5-fluouracilGreață, vărsături, mucozită, diaree, suprimarea măduvei osoase
FicatAdriamicină și CisplatinăGreață, vărsături, suprimare a măduvei osoase, nefrotoxicitate
colorectalPe bază de oxaliplatină sau pe bază de irinotecanGreață, vărsături, diaree, suprimarea măduvei osoase

Evaluarea eficacității și siguranței

Obiectivul principal al acestei analize a fost supraviețuirea globală (SG). OS a fost calculat de la data randomizării până la data decesului sau la ultimele 6 luni de urmărire. Obiectivele secundare au fost rata de control al bolii (DCR) (răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) și boala stabilă (SD)), așa cum este determinat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1. Evaluările tumorii folosind tomografii computerizate au fost efectuate înainte de A. cinnamomeatratament și 30 de zile după aceea. Alte măsuri de rezultat secundar au inclus calitatea vieții (QoL), evenimentul advers (AE) și evaluările clinice și de laborator efectuate la momentul inițial și la 30 de zile după administrare. QoL a fost măsurată folosind chestionarul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament-Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30) și Inventarul de oboseală multidimensională (MFI-20). Incidența și severitatea EA au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 3.0 ale Institutului Național al Cancerului.

analize statistice

Caracteristicile inițiale și datele clinice ale pacienților tratați cu chimioterapie plus AC sau placebo sunt prezentate ca număr și medie ± abatere standard (SD). Supraviețuirea globală (OS) pentru ambele grupuri a fost măsurată de la randomizare până la deces din orice cauză. Pacienții care erau în viață, dar pierduți de urmărire au fost excluși la ultima dată de urmărire. OS a fost ilustrat cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier și au fost utilizate teste de rang log pentru a compara supraviețuirea între cele două grupuri. Testul Chi-pătrat a fost utilizat pentru a compara răspunsul la tratament în cele două grupuri, separate ca DCR vs. boala progresivă (PD). Datele privind QoL, evaluările clinice și de laborator pentru testele pre și post-test în cadrul grupului AC și grupului placebo au fost evaluate prin testul Wilcoxon cu rang semnat. Diferențele de eficacitate între cele două grupuri au fost determinate de Mann-WhitneyU -test. Toate analizele statistice au fost efectuate cu SPSS versiunea 18 pentru Windows. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.Mergi la:

Rezultat

Între august 2010 și iulie 2012, un total de 37 de pacienți au fost recrutați în studiu și luați în considerare pentru analiza completă (Fig. 1). Dintre cei 37, 17 au primit chimioterapie cu A. cinnamomea , iar 20, chimioterapie cu placebo. Datele demografice ale pacientului și caracteristicile bolii sunt prezentate în tabel 2.Fig. 1

Diagrama fluxului

masa 2

Caracteristicile inițiale ale pacienților tratați cu chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)
Sex (masculin/femeie)10/78/12
Vârsta (Media ± SD)56,71 ± 9,6153,10 ± 10,86
Greutatea corporală în kg (Media ± SD)61,98 ± 9,0960,36 ± 11,11
Luni de tratament anterior (Media ± SD)9,80 ± 3,468,55 ± 4,03
Localizarea tumorii (stadiul TNM, AJCC, 2002)
 Plămân (stadiul IV)17
 Sân (stadiul IV)44
 Stomac (stadiile III-IV)55
 Ficat (stadiile III-IV)31
 colorectal (stadiul IV)43

La analiza de 30 de zile, pacienții au experimentat un program de 2,35 și 1,75 cicluri de chimioterapie în timpul tratamentului cu AC și, respectiv, placebo. Patru cazuri de progresie a bolii (23,5 %) au avut loc în grupul AC și 4 (20 %) în grupul placebo și nu au fost înregistrate decese sau retrageri. Până la data limită la 6 luni de tratament, un total de 12 pacienți au murit (32,4 %), 25 de pacienți supraviețuiau (67,6 %) și 4 pacienți din grupul placebo au fost pierduți din urmărire. Progresia bolii a fost cauza principală de deces la 4 (33,3 %) care au primit placebo cu AC și 8 (66,7 %). Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în supraviețuire între grupurile de tratament; OS medii au fost de 5,4 luni (grupul AC) și 5,0 luni (grupul placebo; p  = 0,340; Fig. 2). După cum se arată în tabel 3, 29 din cei 37 de pacienți (13 pacienți din grupul AC și 16 pacienți din grupul placebo) au avut leziuni măsurabile și au putut fi evaluați pentru răspuns pe baza criteriilor RECIST. Nu a fost observat niciun răspuns complet în niciunul dintre grupurile de tratament. Trei pacienți din grupul AC au obținut PR, patru pacienți au fost SD, iar restul de șase pacienți au fost PD. În grupul placebo, trei pacienți au obținut PR, opt pacienți au fost SD, iar restul de cinci pacienți au fost PD. DCR-urile au fost de 41,2 și, respectiv, 55% în grupurile AC și, respectiv, placebo. Nu au existat diferențe semnificative în DCR obiectiv vs. PD în cele două grupuri ( p  = 0,33).Fig. 2

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire la 6 luni pentru chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Tabelul 3

Cel mai bun răspuns general și rată de control al bolii pe RECIST (Populație cu analiză completă)

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)valoarea p
Cel mai bun răspuns general, Nr. (%) a
Răspuns complet (CR)00
Răspuns parțial (PR)3 (17,6)3 (15)
Boală stabilă (SD)4 (23,5)8 (40)
Boală progresivă (BP)6 (35,3)5 (25)
Necunoscut4 (23,5)4 (20)
Rata de control al bolii (CR + PR + SD)7 (41,2)11 (55)0,33

a Proporția de pacienți al căror cel mai bun răspuns global este răspunsul complet, răspunsul parțial sau boala stabilă conform RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului în tumori solide)

Toți pacienții au completat cele două forme de calitate a vieții (Tabel 4). Majoritatea evaluărilor EORTC-QLQ-C30 nu au arătat diferențe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce privește scorurile medii de la momentul inițial la 30 de zile, dar calitatea somnului sa îmbunătățit semnificativ mai mult în grupul AC decât în ​​grupul placebo ( p  = 0,04). ). Nu a existat nicio diferență în nivelurile de oboseală pe subscala generală a MFI-20 între cele două grupuri.

Tabelul 4

Calitatea vieții pacienților cu cancer tratați cu chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)p -valoarea aChimioterapia + placebo ( n  = 20)p -valoarea avaloarea b
Pre-testPost-testPre-testPost-test
EORTCQLQ-C30
 Stare generala49,51 ± 11,2055,55 ± 28,630,0853,75 ± 26,2753,07 ± 23,100,280,76
 Oboseală26,79 ± 27,2334,72 ± 36,030,1828,33 ± 18,1941,52 ± 28,160,060,32
 Greață și vărsături22,54 ± 34,3210 ± 18,680,089,16 ± 18,3116,66 ± 26,640,240,51
 Durere14,70 ± 21,9525,55 ± 30,120,0419,16 ± 23,7421,92 ± 28,890,380,77
 Dificultăți de respirație9,80 ± 19,5911,11 ± 20,570,3113,33 ± 19,9419,29 ± 25,610,150,30
 Tulburari ale somnului47,05 ± 42,5840,00 ± 36,070,3746,66 ± 38,0861,40 ± 35,590,010,04
 Lipsa poftei de mâncare27,45 ± 35,8122,22 ± 29,990,4418,33 ± 27,5131,57 ± 34,190,030,44
 Constipație15,68 ± 20,8017,77 ± 27,790,2821,66 ± 31,118,77 ± 18,730,020,29
 Diaree5,88 ± 13,096,66 ± 13,800,121,66 ± 7,4510,52 ± 24,970,210,86
IMF – 20
 Oboseala generala10,41 ± 1,5010,6 ± 2,260,3510,55 ± 1,8410,15 ± 2,030,210,41
 Oboseala fizica12,23 ± 0,9012,13 ± 1,410,3311,95 ± 0,8212,25 ± 1,110,240,78
 Activitate redusă11,23 ± 1,6011,66 ± 0,900,4711,20 ± 1,5411,15 ± 1,260,430,12
 Motivație redusă12,76 ± 1,8213,00 ± 1,410,1512,55 ± 1,2312,50 ± 1,390,330,37
 Oboseala mentală11,17 ± 1,0711,33 ± 1,110,2010,9 ± 1,7711,95 ± 1,350,010,28

un test de rang semnat Wilcoxon (în cadrul grupului)

b Testul Mann-Whitney U (diferențe de eficacitate între două grupuri)

Toți parametrii de laborator au fost comparabili în grupul AC și grupul placebo în comparație cu valoarea inițială și tendințe similare între ambele grupuri au fost observate pe parcursul perioadei de studiu (Tabel 5). După 30 de zile de tratament, grupul AC a arătat o scădere semnificativă a numărului de trombocite ( p  < 0,01). De asemenea, am detectat o diferență semnificativă în scăderile numărului de trombocite în cele două grupuri ( p  = 0,02). Alți biomarkeri testați nu au demonstrat schimbări semnificative în cele două grupuri.

Tabelul 5

Urmărirea datelor privind greutatea corporală, hematologice și non-hematologice pentru pacienții care iau chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)p -valoarea aChimioterapia + placebo ( n  = 20)p -valoarea avaloarea b
Pre-testPost-testPre-testPost-test
hematologice
 WBC (10 3 /ul)6,1 ± 2,6411,55 ± 1,300,385,75 ± 3,2311,47 ± 1,480,340,10
 Hemoglobina (g/dl)11,57 ± 1,176,17 ± 2,770,4311,75 ± 2,035,69 ± 2,160,770,79
 Trombocite (10 3 /ul)179,11 ± 65,11141,71 ± 63,47<.001201 ± 68,97196,55 ± 74,470,330,02
 Non-hematologic
Bilirubina (mg/dl)0,64 ± 0,170,79 ± 0,780,480,49 ± 0,190,62 ± 0,280,120,62
 AST (u/l)37,88 ± 22,0139,62 ± 26,380,3327,75 ± 11,6826,50 ± 9,730,300,07
 ALT (u/l)29,70 ± 17,5028,70 ± 15,460,1420,33 ± 10,2829,89 ± 9,460,420,09
 Creatinină (mg/dl)0,82 ± 0,290,86 ± 0,300,110,72 ± .170,78 ± 0,170,100,73
 Greutatea corporală (kg)61,98 ± 9,0961,24 ± 9,130,2160,36 ± 11,1159,45 ± 11,360,130,53

un test de rang semnat Wilcoxon (în cadrul grupului)

b Testul Mann-Whitney U (diferențe de eficacitate între două grupuri

Diverse evenimente adverse legate de tratament (orice grad) datorate chimioterapiei plus fie A. cinnamomea, fie placebo în acest studiu sunt raportate în tabel. 6. Plângerile gastrointestinale au fost cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul studiului. Cele mai multe dintre plângerile gastrointestinale au fost de gradul 1-2 în grupul AC. În plus, un pacient care a primit placebo a raportat diaree de grad 3 (creștere la ≥7 scaune pe zi). Patru pacienți au suferit dureri abdominale severe în grupul placebo din cauza progresiei bolii. EA de gradul 3-4 la alți pacienți din ambele grupuri au fost legate de progresia bolii, cu excepția faptului că un pacient de 81 de ani cu cancer gastric din grupul AC a dezvoltat sângerare gastrointestinală superioară (GI) după 10 doze de AC.

Tabelul 6

Evenimente adverse (EA) frecvente la 37 de pacienți cu cancer tratați cu chimioterapie plus fie A. cinnamomea, fie placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)
Gradul 1–2, N (%)Gradul 3–4, N (%)Gradul 1–2, N (%)Gradul 3–4, N (%)
Durere abdominală5 (29,4)1 (5)4 (20)
Diaree3 (17,6)1 (5)
Gură uscată1 (5,9)
Vedere încețoșată1 (5)
Dispneea2 (11,8)
Hemoragie intracraniană1 (5,9)
Sângerare gastrointestinală superioară1 (5,9)1 (5)
Infecţie1 (5,9)2 (10)

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu clinic randomizat dublu-orb a examinat impactul tratamentului cu A. cinnamomea de 30 de zile asupra eficacității și siguranței asociate cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat. În ciuda rațiunii științifice puternice din industria biotehnologiei [ 12 , 18 , 19 ], combinația dintre AC și regimurile standard de chimioterapie nu a reușit să îmbunătățească ratele de supraviețuire și răspuns ale grupului AC în comparație cu cele ale grupului placebo la pacienții cu cancer avansat.

Un studiu preclinic recent a demonstrat efectul antitumoral al AC asupra celulelor canceroase pulmonare non-mici, atât in vitro, cât și in vivo, cu imagistica de bioluminiscență și a indicat că inhibarea proliferării tumorii poate fi legată de apoptoza indusă [ 20 ]. Mai mult, s-a dovedit că AC sporește efectul citotoxic al chimioterapiei asupra cancerului ovarian și a celulelor hepatomului [ 13 , 21 ]. Aceste rezultate au determinat ca AC să fie utilizat pe scară largă în anumite populații și a menținut prețul său ridicat în Taiwan. Cu toate acestea, succesul dulce al agenților de medicină pe bază de plante sau populară în studiile pe animale și gustul amar din studiile clinice au fost recent un subiect major de discuție în cercetare [ 22].]. Factorii experimentali cunoscuți, inclusiv modelul animal, selecția țintei, doza recomandată și diferențele de comorbidități, influențează toate tratamentele de la terapia celulară până la aplicarea de noi medicamente [ 23 ]. În ciuda inexistenței unui efect anti-cancer clar găsit în acest studiu, având în vedere analizele OS și DCR ale tratamentului cu AC, o descoperire potențială este că AC nu afectează progresia cancerului atunci când este combinată cu chimioterapia.

Cancerul avansat sau metastatic este asociat în mod previzibil cu provocări și sarcini care pot duce la simptome de oboseală, toxicități ale terapiei cancerului și calitatea vieții și mortalitatea pacientului compromise [ 24 , 25 ]. Producerea de specii reactive de oxigen (ROS) este un contributor important la aceste simptome și anomalii metabolice [ 26 ]. Deși AC este utilizat pentru protecție împotriva daunelor oxidative și eliminarea oboselii [ 27 , 28], acest studiu nu a găsit un beneficiu semnificativ asupra oboselii sau a rezultatelor legate de QoL la pacienții tratați cu AC. Doar pentru calitatea somnului AC a fost mai eficient decât placebo. Se știe că tulburările de somn afectează 30-50% dintre pacienții cu cancer și contribuie la riscuri suplimentare de depresie, oboseală, durere crescută și scădere a ratei de supraviețuire [ 29 , 30 ]. Dovezile sunt în creștere că perturbările în ritmicitatea biologică sunt, de asemenea, relevante pentru cancer. Proprietățile mitotice ale celulelor canceroase în sine, tratamentele cancerului, momentul administrării tratamentului și, eventual, calitatea vieții pacienților cu cancer, toate afectează rezultatele [ 31].]. Un studiu recent a raportat că calitatea slabă a somnului poate fi asociată cu creșteri ale indicatorilor de stres oxidativ și scăderi ale anti-oxidanților de captare a radicalilor liberi [ 32 ]. Cu toate acestea, puține studii până în prezent au investigat relația dintre AC și îmbunătățirea calității somnului. Această constatare din studiul nostru, că AC poate îmbunătăți calitatea somnului, merită explorată în continuare, dar dovezile nu susțin o recomandare puternică. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a examina impacturile potențiale ale modelului integrativ de îngrijire asupra rezultatelor specifice, cum ar fi oboseala indusă de chimioterapie și cea legată de cancer, precum și alte preocupări legate de QoL.

În mintea multor pacienți, A. cinnamomea este o componentă naturală cu conținut ridicat de antioxidanți și polizaharide. Lipsa de toxicitate raportată în studiile anterioare ar putea indica faptul că este sigur pentru utilizare ca ingredient alimentar funcțional [ 33 , 34 ]. Cu toate acestea, evenimentele adverse observate la pacienții tratați cu AC în studiul nostru au fost în general în concordanță cu profilul său de evenimente adverse cunoscut. Un studiu publicat în China a concluzionat că proprietatea și aroma AC sunt reci și amare [ 35 ]. Conform teoriei medicinei tradiționale chineze (MTC), funcția de barieră a mucoasei gastrice este inhibată după administrarea unei cantități excesive de medicament amar și rece, ceea ce poate duce la deteriorarea stomacului [ 36].]. Dacă aceste medicamente sunt luate pe o perioadă îndelungată sau în doze mari, scăderea prostaglandinei E2 și creșterea produselor peroxidării lipidelor din mucoasa gastrică va produce stres oxidativ și însoțitorii acestuia, cum ar fi inflamația. Descoperirile noastre au arătat că AC provoacă iritații ușoare până la moderate în tractul gastrointestinal la aport, în special la pacienții debili. Incidența reacțiilor gastrointestinale, inclusiv durerea abdominală și diareea, a fost mult mai mare în grupul AC (47,1 %) decât în ​​grupul placebo. În practica clinică, reacțiile gastro-intestinale asociate AC pot fi atenuate prin păstrarea bucăților de ghimbir ( Zingiber officinale Roscoe) în gură după ingestia de AC, deoarece acest medicament cald și acriș poate înfrâna frigul și amărăciunea, conform compatibilității TCM a plantelor. medicamente [ 37]. Studii recente au demonstrat că ghimbirul poate oferi un efect protector împotriva leziunilor gastrice induse de medicamente și are o potențială capacitate de prevenire a ulcerului [ 38 , 39 ]. Cu toate acestea, deoarece mecanismul precis al interacțiunii AC și ghimbir încă nu a fost elucidat, nu putem exclude posibilitatea ca un efect antagonist al agenților combinați să joace un anumit rol.

Majoritatea pacienților înrolați din ambele grupuri aveau adenocarcinom avansat și primeau regimuri similare de chimioterapie. Parametrii de laborator privind siguranța hematologică și non-hematologică au fost comparabili în ambele grupuri de tratament. A existat o scădere semnificativă a numărului de trombocite în decurs de 30 de zile de la tratamentul adjuvant cu AC. Datele noastre au indicat, de asemenea, o diferență mare în scăderea nivelului de trombocite între cele două grupuri la pacienții cu cancer pulmonar (83,5 % față de -5,0 %) și cancer gastric (22,4 % față de -4,9 %). Cu toate acestea, relația dintre scăderea numărului de trombocite și tratamentul adjuvant cu AC nu a fost bine stabilită în studiul nostru.

Trombocitopenia în sine este uneori doar o valoare de laborator de hârtie, iar toxicitatea nu afectează siguranța pacientului sau rezultatul. Cu toate acestea, un număr de trombocite sub 10 × 10 9 /L (și poate < 5 × 10 9 /L) duce adesea la un risc crescut de sângerare la pacienții cu cancer și poate accelera morbiditatea [ 40 , 41 ]. Pacienții expuși la agenți chimioterapeutici, cum ar fi ciclofosfamidă (CTX), metotrexat (MTX), 5-FU, citarabină (Ara-C) și etoposidă (VP-16), prezintă un risc mai mare de a prezenta trombocitopenie datorită efectelor lor asupra producerea de progenitori de celule sanguine [ 42]. În studiul nostru, puțini pacienți au primit agenții chimioterapeutici de mai sus, cu excepția 5-FU pentru cancerul hepatic sau colorectal. Amploarea trombocitopeniei a fost analizată în ambele grupuri, iar pacienții cu cancer hepatic sau colorectal nu au prezentat diferențe semnificative față de ceilalți. Deși această observație a durat doar o perioadă scurtă, descoperirea poate implica o asociere între AC și efectul său de scădere a trombocitelor la pacienții cu cancer pulmonar sau gastric. Majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra activității antiplachetare a AC ca un potențial agent terapeutic pentru tratarea tulburărilor tromboembolice [ 43 , 44].]. Cu toate acestea, nicio dovadă definitivă nu demonstrează că AC interferează cu procesele de producție, distrugere și reunire a trombocitelor. Suntem pe deplin conștienți de faptul că dimensiunea eșantionului nostru a fost limitată și că analiza datelor din studiul nostru a avut restricții. Cu toate acestea, efectul nociv al AC în tratamentul cancerului este necunoscut publicului, în special în cazul pacienților cu cancer avansat, astfel încât rezultatele acestui studiu ar putea oferi câteva date preliminare.

Dimensiunea redusă a eșantionului și recrutarea pacienților cu diferite tipuri de cancer reprezintă cea mai importantă problemă a studiului nostru. Din acest motiv, este posibil ca studiul să fi avut o putere insuficientă pentru a detecta diferențe semnificative pentru efectele anticancer. Știm că fiecare cancer are propriile caracteristici și curs natural, dar este important să gestionăm simptomele legate de cancer și evenimentele adverse ale chimioterapiei, în special în stadiul avansat. Deși ar putea fi anticipate rezultate dezamăgitoare pentru pacienții cu cancer în stadiu avansat, chiar și cu utilizarea extractului de plantă. Putem observa în continuare unele fenomene, inclusiv siguranța și simptomele fizice, după tratamentul cu AC. Rezultatele ar trebui să fie informative pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții noștri.

Acest studiu clinic a avut mai multe limitări. În primul rând, acest extract de plantă are multiple mecanisme puternice și activitate diferită, dar acest studiu a fost testat doar la unele teste și, de fapt, este un experiment marginal. În al doilea rând, tratamentul a durat doar 30 de zile, astfel încât modificările asociate ale indicatorilor de prognostic nu au putut fi demonstrate. Un tratament cu AC mai lung sau continuat poate fi necesar pentru a se observa modificări semnificative clinic ale stării de bine a pacientului. În al treilea rând, din cauza restricțiilor privind colectarea de probe de la pacienții cu cancer avansat, studiul nici nu a evaluat relația dintre un cancer țintă și utilizarea AC și nici nu a elucidat efectele tratamentului cu AC. În cele din urmă, AC nu este încă reglementat de Food and Drug Administration. Unele studii au raportat anterior, de asemenea, că diferite extracte din A. camphorataa prezentat activitate citotoxică, deci este necesară determinarea dozei citotoxice și a valorii IC50 înainte de a fi o terapie complementară [ 45 ]. Investigații suplimentare folosind un eșantion mai mare, cancer distinct în stadiu incipient, tratament pe termen lung și design riguros vor fi necesare pentru a determina eficacitatea A. cinnamomea .Mergi la:

Concluzii

A. cinnamomea este un medicament popular popular și a atras o mare atenție datorită reputației sale pentru activitatea anticanceroasă împotriva mai multor tipuri de cancer, dar puține informații sunt disponibile cu privire la aplicarea sa clinică. Acest studiu este primul care raportează efectele terapeutice ale acestei ciuperci medicale la pacienții cu cancer avansat care primesc chimioterapie standard. Rata medie de supraviețuire la 6 luni nu a fost semnificativ diferită între grupuri (5,4 luni față de 5 luni, AC față de placebo, respectiv). Singura diferență semnificativă între grupuri a fost numărul de trombocite, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost îmbunătățită semnificativ în grupul AC. În general, AC combinat cu chimioterapia nu a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu cancer avansat.Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Spitalul Memorial Chang Gung cu XMRPG890251. MY Tsai și HHE Chiu au contribuit în mod egal la această lucrare. Medicamentul de studiu Antrodia cinnamomea a fost furnizat de Amon Biotech Co., Ltd. Autorii le mulțumesc tuturor medicilor și asistentelor care au grijă de pacienții din Departamentul de Oncologie de la KCGMH.

Finanțarea

Acest studiu nu a fost finanțat de nicio organizație.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele conexe au fost furnizate în manuscris sub formă de figuri și tabele.

Contribuții ale autorilor

MYT și YHC au participat la misiunea la KCGMH, au colectat date, au interpretat rezultatele finale, au efectuat studiul și au scris manuscrisul. MYT și YC Huang au fost implicați în analiza statistică. HMR și YLS au participat la evaluarea clinică și la înscriere. CWK și YHC au luat parte la colectarea datelor. HHEC și YC Hung au fost responsabili pentru proiectarea și coordonarea studiului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Aprobarea etică și acordul de participare

Aprobarea etică a fost primită de la Consiliul de revizuire instituțional al Fundației Medicale Chang Gung (număr de protocol: ID 98-3904A3). Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris.Mergi la:

Abrevieri

5-FU5-fluorouracil
ACAntrodia cinnamomea
AEEveniment advers
Ara-CCitarabina
CAMMedicina complementara si alternativa
CRRăspuns complet
CTCAECriteriile comune de terminologie ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimentele adverse
CTXCiclofosfamidă
DCRRata de control al bolii
ECOGGrupul cooperativ de oncologie de Est
EORTC-QLQ-C30Organizația europeană pentru cercetare și tratament-chestionar pentru calitatea vieții
GIGastrointestinal
KCGMHSpitalul medical Kaohsiung Chang Gung
MDRRezistență la mai multe medicamente
IMFInventarul de oboseală multidimensional
MTXMetotrexat
NCCNNational Comprehensive Cancer Network
NOAELNivel fără efecte-adverse observate
OSSupraviețuirea generală
p-AKTfosfo-AKT
relatii cu publiculRăspuns parțial
PSStarea de performanță
QoLCalitatea vieții
RECISTĂCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide
ROSSpecii reactive de oxigen
SDSprague-dawley
SDDeviație standard
SDBoală stabilă
SNQTaiwan Simbol al calității naționale
TCMMedicină tradițională chinezească
VP-16Etoposid

Mergi la:

Informații despre colaborator

Ming-Yen Tsai, Telefon: +886-7-731 7123-2332, E-mail: moc.liamg@6110eairussim .

Kun-Ming Rau, Telefon: +886-7-731 7123-2332, E-mail: wt.gro.hmgc@85uarmk .Mergi la:

Referințe

1. Magrath I, Litvak J. Cancerul în țările în curs de dezvoltare: oportunitate și provocare. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 :862–74. doi: 10.1093/jnci/85.11.862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Garcia M, Jemal A, Ward EM, Center MM, Hao Y, Siegel RL, et al. Fapte și cifre globale despre cancer 2007. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2007. [ Google Scholar ]3. Urruticoechea A, Alemany R, Balart J, Villanueva A, Viñals F, Capellá G. Recent advances in cancer therapy: an overview. Curr Pharm Des. 2010; 16 :3–10. doi: 10.2174/138161210789941847. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Institutul Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate din SUA. Fișe informative privind efectele secundare ale chimioterapiei. http://www.cancer.gov/cancertopics/coping/physicaleffects/chemo-side-effects . Accesat 29 aprilie 2015.5. Li X, Yang G, Li X, Zhang Y, Yang J, Chang J și colab. Medicina tradițională chineză în îngrijirea cancerului: o revizuire a studiilor clinice controlate publicate în limba chineză. Plus unu. 2013; 8 :e60338. doi: 10.1371/journal.pone.0060338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Lee YW, Chen TL, Shih YR, Tsai CL, Chang CC, Liang HH și colab. Terapia adjuvantă cu medicina tradițională chineză îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân avansat: un studiu bazat pe populație. Cancer. 2014; 120 :1338–44. doi: 10.1002/cncr.28579. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lee TH, Lee CK, Tsou WL, Liu SY, Kuo MT, Wen WC. Un nou agent citotoxic din miceliul fermentat în stare solidă de Antrodia camphorata. Planta Med. 2007; 73 :1412–5. doi: 10.1055/s-2007-990232. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Ao ZH, Xu ZH, Lu ZM, Xu HY, Zhang XM, Dou WF. Niuchangchih (Antrodia camphorata) și potențialul său în tratarea bolilor hepatice. J Etnofarmacol. 2009; 121 :194–212. doi: 10.1016/j.jep.2008.10.039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hsieh YH, Chu FH, Wang YS, Chien SC, Chang ST, Shaw JF și colab. Antrocamphin A, un principal antiinflamator din corpul fructifer al Taiwanului ofungus camhoratus și mecanismele sale. J Agric Food Chim. 2010; 58 :3153–8. doi: 10.1021/jf903638p. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Patel S, Goyal A. Evoluții recente în ciuperci ca terapii anti-cancer: o revizuire. 3. Biotehnologie. 2012; 2 :1–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kumar KJ, Vani MG, Chueh PJ, Mau JL, Wang SY. Antrodin C inhibă tranziția epitelială la mezenchimală și metastaza celulelor canceroase de sân prin suprimarea căilor de semnalizare Smad2/3 și β-cateninei. Plus unu. 2015; 10 :e0117111. doi: 10.1371/journal.pone.0117111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Hsu YL, Kuo YC, Kuo PL, Ng LT, Kuo YH, Lin CC. Efectele apoptotice ale extractului din corpurile fructifere de Antrodia camphorata în liniile celulare de carcinom hepatocelular uman. Cancer Lett. 2005; 221 :77–89. doi: 10.1016/j.canlet.2004.08.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Chang CY, Huang ZN, Yu HH, Chang LH, Li SL, Chen YP și colab. Efectele adjuvante ale extractelor de Antrodia camphorata combinate cu agenți antitumorali asupra celulelor de hepatom uman rezistente la multidrog. J Etnofarmacol. 2008; 118 :387–95. doi: 10.1016/j.jep.2008.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Chiu YJ, Nam MK, Tsai YT, Huang CC. Evaluarea toxicității orale subacute la șobolani pentru cultura de miceliu Antrodia cinnamomea liofilizat „antro-Gem” J Testing Qual Assur. 2013; 2 :145–53. [ Google Scholar ]15. Huang CC, Nam MK, Tsai YT, Lan A. Evaluarea toxicității sub-cronice și teratogenității miceliului Antrodia cinnamomea. Life Sci J. 2014; 11 :1090–8. [ Google Scholar ]16. Cheng PC, Huang CC, Chiang PF, Lin CN, Li LL, Lee TW și colab. Efectele radioprotectoare ale Antrodia cinnamomea sunt sporite asupra celulelor imune și inhibate asupra celulelor canceroase. Int J Radiat Biol. 2014; 90 :841–52. doi: 10.3109/09553002.2014.911989. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. National Comprehensive Cancer Network, Inc. [SUA]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp . Accesat la 15 octombrie 2015.18. Liu YW, Lu KH, Ho CT, Sheen LY. Efectele protectoare ale Antrodia cinnamomea împotriva leziunilor hepatice. J Tradit Complement Med. 2012; 2 :284–94. doi: 10.1016/S2225-4110(16)30114-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Song TY, Hsu SL, Yen GC. Inducerea apoptozei în celulele hepatomului uman de către miceliul Antrodia camphorata în cultură scufundată. J Etnofarmacol. 2005; 100 :158–67. doi: 10.1016/j.jep.2005.02.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Chiou JF, Wu AT, Wang WT, Kuo TH, Gelovani JG, Lin IH și colab. O evaluare preclinica a extractelor alcoolice de Antrodia camphorata în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici folosind imagistica moleculară non-invazivă. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :914561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Liu FS, Yang PY, Hu DN, Huang YW, Chen MJ. Antrodia camphorata induce apoptoza și sporește efectul citotoxic al paclitaxelului în celulele canceroase ovariane umane. Int J Gynecol Cancer. 2011; 21 :1172–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Meng QX, Roubin RH, Hanrahan JR. Investigarea etnofarmacologică și ghidată de bioactivitate a cinci plante medicinale anticanceroase TCM. J Etnofarmacol. 2013; 148 :229–38. doi: 10.1016/j.jep.2013.04.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ouseph S, Tappitake D, Armant M, Wesselschmidt R, Derecho I, Draxler R, et al. Foaia de parcurs pentru cercetarea clinică a terapiilor celulare: lecții învățate despre cum să mutați o terapie celulară într-un studiu clinic. Citoterapie. 2015; 17 :339–343. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.10.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Cleeland CS, Sloan JA, Cella D, Chen C, Dueck AC, Janjan NA, et al. Grup de lucru multisimptom CPRO (evaluarea simptomelor cancerului folosind rezultatele raportate de pacient). Recomandări pentru includerea mai multor simptome ca obiective în studiile clinice privind cancerul: un raport al grupului de lucru multisimptom ASCPRO (evaluarea simptomelor cancerului folosind rezultatele raportate de pacient). Cancer. 2013; 119 :411–20. doi: 10.1002/cncr.27744. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Fan G, Filipczak L, Chow E. Grupuri de simptome la pacienții cu cancer: o revizuire a literaturii. Curr Oncol. 2007; 14 :173–9. doi: 10.3747/co.2007.145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, Massa E, Serpe R, Deiana L, et al. Eficacitatea administrării de l-carnitină asupra oboselii, stării nutriționale, stresului oxidativ și calității vieții asociate la 12 pacienți cu cancer avansat supuși terapiei anticancer. Nutriție. 2006; 22 :136–45. doi: 10.1016/j.nut.2005.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang CC, Hsu MC, Huang WC, Yang HR, Hou CC. Extractul bogat în triterpenoizi din Antrodia camphorata îmbunătățește oboseala fizică și performanța la exerciții fizice la șoareci. Evid Based Complement Alternat Med. 2012; 2012 :364741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Hseu YC, Chang WC, Hseu YT, Lee CY, Yech YJ, Chen PC și colab. Protecția daunelor oxidative prin extract apos din micelia Antrodia camphorata în eritrocitele umane normale. Life Sci. 2002; 71 :469–82. doi: 10.1016/S0024-3205(02)01686-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, Klauber MR, Marler MR. Mortalitatea asociată cu durata somnului și insomnie. Arch Gen Psihiatrie. 2002; 59 :131–136. doi: 10.1001/archpsyc.59.2.131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Irwin MR. Depresia și insomnia în cancer: prevalență, factori de risc și efecte asupra rezultatelor cancerului. Curr Psihiatrie Rep. 2013; 15 :404. doi: 10.1007/s11920-013-0404-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Mecanisme neuroendocrino-imune ale comorbidităților comportamentale la pacienții cu cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 :971–82. doi: 10.1200/JCO.2007.10.7805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Gulec M, Ozkol H, Selvi Y, Tuluce Y, Aydin A, Besiroglu L, et al. Stresul oxidativ la pacienții cu insomnie primară. Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2012; 37 :247–51. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Chen TI, Chen CW, Lin TW, Wang DS, Chen CC. Evaluarea toxicității dezvoltării ciupercilor medicinale Antrodia cinnamomea TT Chang și WN Chou (Basidiomicete superioare) miceliu de cultură scufundată la șobolani. Int J Med Ciuperci. 2011; 13 :505–11. doi: 10.1615/IntJMedMushr.v13.i6.20. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Chang JB, Wu MF, Lu HF, Chou J, Au MK, Liao NC și colab. Evaluarea toxicologică a Antrodia cinnamomea la șoareci BALB/c. In Vivo. 2013; 27 :739–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Su ZC, Ruan SB. Investigarea Xingwei, Guijing și eficacitatea camforatului Antrodia din Taiwan. Clin J Chinese Med. 2013; 20 :26–30. [ Google Scholar ]36. Qiu SH, Sun BQ, Li L. Studiu experimental asupra influenței medicamentelor utilizate în mod obișnuit pentru amărăciune și răceală asupra efectului de barieră al mucoasei gastrice. Ghidul chinezesc J Med. 2007; 9 :140–2. [ Google Scholar ]37. Pang B, Yu XT, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ și colab. Efectul Rhizoma coptidis (Huang Lian) asupra tratarii diabetului zaharat. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015 :921416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Wang Z, Hasegawa J, Wang X, Matsuda A, Tokuda T, Miura N și colab. Efectele protectoare ale ghimbirului împotriva ulcerelor gastrice induse de aspirină la șobolani. Yonago Acta Med. 2011; 54 :11–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nanjundaiah SM, Annaiah HN, Dharmesh SM. Efectul gastroprotector al extractului de rizom de ghimbir (Zingiber officinale): rolul acidului galic și al acidului cinamic în H(+), K(+)-ATPaza/H. pylori inhibiție și mecanism antioxidant. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :249487. doi: 10.1093/ecam/nep060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Stanworth SJ, Hyde C, Heddle N, Rebulla P, Brunskill S, Murphy MF. Transfuzie profilactică de trombocite pentru hemoragie după chimioterapie și transplant de celule stem. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4 :CD004269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Lopes RD, Ohman EM, Granger CB, Honeycutt EF, Anstrom KJ, Berger PB și colab. Urmărirea de șase luni a pacienților cu trombocitopenie în spital în timpul anticoagulării pe bază de heparină (din complicațiile după trombocitopenia cauzată de registrul heparină [CATCH]) Am J Cardiol. 2009; 104 :1285–91. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.06.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kuhn JG. Toxicitate hematopoietică asociată chimioterapiei. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59 (Supliment 4):4–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lu WJ, Lin SC, Lan CC, Lee TY, Hsia CH, Huang YK și colab. Efectul Antrodia camphorata asupra activării trombocitelor mediate de tromboză arterială inflamatorie: rolul pivot al protein kinazei C. ScientificWorldJournal. 2014; 2014 :745802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Tsai TC, Tung YT, Kuo YH, Liao JW, Tsai HC, Chong KY și colab. Efectele antiinflamatorii ale Antrodia camphorata, un medicament pe bază de plante, într-un model de ischemie a pielii de șoarece. J Etnofarmacol. 2015; 159 :113–21. doi: 10.1016/j.jep.2014.11.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Geethangili M, Tzeng YM. Revizuirea efectelor farmacologice ale antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la BMC Complementary and Alternative Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea BioMed Central

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .  

Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:

  1. Nu este nevoie să călătoriți. Vă puteți întâlni cu echipa noastră de oncologi și asistenți medicali oncologici printr- un videoclip securizat pentru sprijin continuu .
  2. Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
  3. Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.

Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie

  • Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
  • O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
  • Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
  • Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
  • Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
  • Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
  • Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.

Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate

Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: ​​metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.

Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.

Metformina și cancerul de sân

Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân

Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).

Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).

Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului. 

Diagrama celulei care descompune capacitățile fiecărei părți

Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar

S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).

În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).

Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii

Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b). 

O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).

Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.

Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).

Alăturați-vă grupului Facebook CareOncology

Statine și cancer de sân

Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân

Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).

Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).

Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).

Statinele vizează celulele de cancer mamar

Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator

[și]

German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).

Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).

Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).

Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare

Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).

Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.

Mebendazol și cancer de sân

Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).

Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).

Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).

Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).

Doxiciclina și cancerul de sân

Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).

Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).

Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).

Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.

Dovezile noastre: Studiul METRICS

Ce este METRICS?

METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.

Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.

Primele rezultate METRICS

Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .

Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.

Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).

Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.

Mai multe despre Protocolul COC

Ce este Protocolul COC?

Protocolul COC este un regim de tratament combinat format din medicamente autorizate, conceput special de Care Oncology pentru utilizare adjuvantă alături de tratamentele obișnuite ale unui pacient (adică standardul de îngrijire).

Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.

Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.

Siguranța este primordială

Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.

Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.

Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în ​​combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.

O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer

Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.

Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).

Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).

Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).

Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației

Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).

Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).

Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.

Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.    

O terapie adjuvantă pe termen lung

Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.

Modelul oncologic al îngrijirii

Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient

Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.

Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.

*************************************************** ********************************

Notă importantă

Scopul acestui articol

Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.

Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.

NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.

Drepturi de autor

Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.

Brevet

Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.

*************************************************** ********************************

Referințe

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.

Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.

Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.

Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.

Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.

Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.

Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.

Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.

Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.

Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.

DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.

El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.

Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.

Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.

Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.

Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.

Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.

Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.

Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.

Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.

Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.

Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.

Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.

Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.

Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.

Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.

Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.

Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.

Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.

Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.

Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.

Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.

Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.

Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.

Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.

Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.

Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.

Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, ​​Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.

Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.

Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.

Impactul Itraconazolului după chimioterapia de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de tract biliar metastatic

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer septembrie 2015, 35 (9) 4923-4927;

Abstract

Scop: Am evaluat eficacitatea și siguranța itraconazolului după chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer metastatic al tractului biliar (BTC). Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv datele de la pacienții cu BTC diagnosticați histologic cu metastaze la distanță care au primit una sau mai multe linii de chimioterapie și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Dintre 28 de pacienți înrolați, 26 (93%) au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (ASC4) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni. Doi pacienți au primit docetaxel plus itraconazol împreună cu irinotecan. Au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale, cu o rată de răspuns de 57%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,0 luni. Pe parcursul a 160 de cicluri, 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut neutropenie de grad 3/4 și, respectiv, trombocitopenie. Doi pacienți (7%) au prezentat neutropenie febrilă. 

Concluzie: Chimioterapia combinată cu itraconazol după chimioterapia de primă linie este promițătoare pentru pacienții cu BTC metastatic.

Cancerul tractului biliar (BTC) include cancerul care apare din vezica biliară, căile biliare și ampula lui Vater. Incidența BTC este relativ rară și variază în funcție de regiunea geografică și de grupul etnic rasial. În Japonia, 11.345 de pacienți au fost diagnosticați recent în 2010 ( 1 ), iar incidența este de aproximativ 10 ori mai mare decât în ​​Marea Britanie. Prognosticul bolii nerezecabile, recurente sau metastatice este slab. O combinație de gemcitabină și cisplatină sau oxaliplatină este considerată regimul standard de primă linie ( 2 , 3). Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chimioterapia de linia a doua, deși au fost raportate unele beneficii ale chimioterapiei de linia a doua. Nu au existat studii randomizate care să investigheze chimioterapia de linia a doua pentru BTC. Cu toate acestea, 63 din 410 (15%) pacienți din studiul ABC-02 din Marea Britanie și 63 din 84 (75%) pacienți din studiul japonez BT22 au primit chimioterapie de linia a doua, iar supraviețuirea mediană globală (OS) a fost similară în cele două studii (11,7 și respectiv 11,2 luni) ( 2 , 4 ). O revizuire sistematică a studiilor de fază II și a analizelor retrospective a relevat un SO mediu de 7,2 luni după chimioterapia de linia a doua ( 5 ).

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 6 , 7 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele de arici (Hh) în celulele stem canceroase (CSC) ( 8 ). Din 2008, am tratat pacienții cu BTC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și, în acest document, raportăm studiul nostru explorator retrospectiv care a avut ca scop evaluarea eficacității și toxicității regimurilor care conțin itraconazol pentru tratamentul BTC refractar.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu BTC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară și care au primit ulterior chimioterapie în asociere cu itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament. Regimurile citotoxice care conțin docetaxel au fost administrate în asociere cu itraconazol. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la 400 mg / zi în zilele −2 până la 2, la fiecare 2 săptămâni. S-au făcut modificări ale dozei pentru a menține numărul scăzut al globulelor albe din sânge (WBC) și al numărului de trombocite între 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului până la recuperarea numărului de globule neutre și de neutrofile absolute. Regimul a fost continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților.Toți pacienții au fost direcționați către instituția noastră de la spitale terțiare, iar 20 (71%) au fost direcționați după progresie în timpul chimioterapiei anterioare. În perioada ianuarie 2008 – august 2013, 28 de pacienți cu BTC metastatic au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță și 19 (68%) au avut metastaze multiple de organe. Optsprezece (64%) pacienți au suferit anterior două sau mai multe linii de chimioterapie. Douăzeci și trei (82%) de pacienți au avut boală progresivă în timpul chimioterapiei anterioare și 18 (64%) au început regimuri care conțin itraconazol în termen de 30 de zile de la ultima dată a chimioterapiei anterioare. Stenturile pentru conducte biliare au fost plasate la șase (21%) pacienți înainte de tratamentul chimioterapiei cu itraconazol. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul I.

Regimurile conțineau docetaxel, gemcitabină și carboplatină plus itraconazol (DGC plus itraconazol) la 25 de pacienți și docetaxel și irinotecan plus itraconazol la doi pacienți. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 2-17). Douăzeci și cinci de pacienți (89%) au întrerupt regimul citotoxic inițial cu itraconazol în șase cicluri. Cinci (18%) pacienți au prezentat progresia bolii în timpul regimului inițial. Detaliile regimului DGC plus itraconazol au fost raportate anterior ( 9 ). Pe scurt, dozelor inițiale de docetaxel intravenos, carboplatin, gemcitabină și au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), aria de sub curba de 4 mg min -1 ml -1 (ziua 1) și 1000 mg / m 2 (zi 1), respectiv.

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul unei mediane de șase cicluri de chimioterapie cu itraconazol, au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale ( Tabelul II ), obținând o rată de răspuns la chimioterapie de 57% [95% interval de încredere (IC) = 39-75%). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale primare și trei au fost supuși radioterapiei. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), cu date de la cinci pacienți cenzurați ( Figura 1 ).

Toxicități. În timpul administrării a 160 de cicluri, toți pacienții au primit G-CSF ( Tabelul III ). Nouăsprezece (68%), 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut anemie de grad 3/4, respectiv neutropenie și, respectiv, trombocitopenie. Nouăsprezece (68%) au necesitat transfuzie de globule roșii ambalate atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat o transfuzie de trombocite. Doi (7%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Niciun pacient nu a avut neuropatie periferică senzorială de gradul 2 sau mai mult. Nu au existat decese legate de tratament.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (n = 28).

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea unei combinații de chimioterapie cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratamentul pacienților cu BTC metastatic refractar, mai mult de jumătate dintre pacienți demonstrând un răspuns. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al controalelor istorice. O revizuire sistematică a relevat un SO mediu după chimioterapia de linia a doua a fost de 7,2 luni (IC 95% = 6,2-8,2 luni) ( 5 ).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la chimioterapia combinată cu itraconazol (n = 28).

Tabelul III.

Toxicități pe parcursul a 160 de cicluri de chimioterapie combinată cu itraconazol (n = 28).

Protocolul actual de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare, indicând faptul că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 6 , 7 ). După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale adăpostesc CSC ( 10 ). Conceptul de CSC-uri, sau celule care inițiază tumori, a fost propus pentru a explica metastaza și recurența după expunerea la chimioterapie. CSC-urile se caracterizează prin auto-reînnoire, multi-diferențiere și chimiorezistență și au fost izolate de diferite tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinom ( 11 ). CSC-urile au fost, de asemenea, asociate cu tranziția epitelială-mezenchimală, care joacă un rol esențial în invazia tumorii ( 12). Tumorile reziduale bogate în CSC pretratate supraexprimă P-gp ( 13 , 14 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici, care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 15 ), iar rezistența celulelor canceroase pretratate sau CSC la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 16 ).

Figura 1.

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale (OS) după chimioterapie cu itraconazol (n = 28). OS este prezentat de linia continuă, în timp ce liniile de încredere de 95% sunt indicate prin linii punctate. OS median a fost de 12,0 luni (interval de încredere de 95% = 9,1-24,6 luni).

În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hh în CSC și în celulele canceroase (89. Calea de semnalizare Hh joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 17 ). Expresia Smoothend (Smo) a fost detectată în aproximativ 70% din specimenele de cancer pancreatic ( 18 ), iar calea de semnalizare Hh a fost studiată pe larg în cancerul pancreatic. Inhibarea semnalizării Hh de către ciclopamină a redus auto-reînnoirea CSC pancreatice și a inversat chemoresistance ( 19 ). modelul murin al cancerului pancreatic, inhibitorul Hh AZD8542 a prevenit creșterea tumorii și metastazele prin afectarea microambientului tumorii din jur ( 20). O analiză recentă intermediară a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu cancer pancreatic netratat a arătat că antagonistul Smo vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a avut o eficacitate favorabilă cu toxicități acceptabile ( 21 ). Itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hh ( 22 ). Am administrat agenți citotoxici cu itraconazol la 38 de pacienți cu cancer pancreatic refractar și am găsit o eficacitate favorabilă în comparație cu controalele istorice ( 23 ).

Li și colab. a confirmat activarea căii de semnalizare Hh în cancerul de vezică biliară; 76 (82%) și 66 (70%) specimene au exprimat Hh sonic și respectiv Gli1, iar starea de expresie a fost corelată cu factorii prognostici cunoscuți și OS ( 24 ). Matsushita și colab. a raportat că ciclopamina și Smo siRNA au inhibat proliferarea, iar Smo siRNA a inhibat tranziția epitelială-mezenchimală și invazia in vitro ( 25 ). Kisslich și colab. a demonstrat inhibarea creșterii celulelor BTC in vitro folosind ciclopamină și inhibitorul de transcripție Hh Gant-61 și un efect citotoxic sinergic a fost evident în combinație cu cisplatină ( 26 ).

Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiul clinic al itraconazolului pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămân, piele, ovarian, sân și pancreatic ( 9 , 23 , 27 – 31 ). S-a raportat că adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a îmbunătățit OS într-un studiu prospectiv, randomizat, de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar ( 28 , 30 ) . Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare, având în vedere eficacitatea, toxicitățile și conformitatea în practica zilnică.

Modificarea dozei în prezentul studiu a fost complicată și solicitată pentru o monitorizare atentă. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer de sân sau ovarian refractar ( 9 , 30 , 31 ), am lansat un studiu de fază II al docetaxelului combinat, gemcitabinei și itraconazolului pentru malignitatea ginecologică utilizând o modificare simplificată a dozei și continuarea până la protocol de progresie a bolii (UMIN000013951).

Limitările prezentului studiu includ dimensiunea redusă a eșantionului, natura observațională și retrospectivă și protocolul complicat de modificare a dozei. Cu toate acestea, constatările de aici sunt încurajatoare pentru pacienții cu BTC refractar, deoarece chimioterapia combinată cu itraconazol a demonstrat eficacitate favorabilă cu toxicitate acceptabilă după chimioterapia de primă linie pentru BTC metastatic refractar la tratament. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și poate reduce costurile medicale în țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte de interese financiare cu privire la acest studiu.
  • Primit pe 4 mai 2015.
  • Revizuirea a primit 9 iunie 2015.
  • Acceptat la 11 iunie 2015.
  • Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
    ( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html [În japoneză]. Ultima accesare la 18 ianuarie 2015 . Google Scholar
  2.  
    1. C Valle J ,
    2. Wasan H ,
    3. Palmer DH ,
    4. Cunningham D ,
    5. Anthoney A ,
    6. Maraveyas A ,
    7. Madhusudan S ,
    8. Iveson T ,
    9. Hughes S ,
    10. Pereira SP ,
    11. Roughton M ,
    12. Bridgewater J ,
    13. ABC-02 Investigatori de proces
    : Cisplatină plus gemcitabină versus gemcitabină pentru cancerul tractului biliar . N Engl J Med 362 : 1273 – 1281 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  3.  
    1. Sharma A ,
    2. Dwary AD ,
    3. Mohanti BK ,
    4. Deo SV ,
    5. Pal S ,
    6. Sreenivas V ,
    7. Raina V ,
    8. Shukla NK ,
    9. Thulkar S ,
    10. Garg P ,
    11. Chaudhary SP
    : Cea mai bună îngrijire de susținere comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de vezică biliară nerezecabil: un studiu controlat randomizat . J Clin Oncol 28 : 4581 – 4586 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Okusaka T ,
    2. Nakachi K ,
    3. Fukutomi A ,
    4. Mizuno N ,
    5. Ohkawa S ,
    6. Funakoshi A ,
    7. Nagino M ,
    8. Kondo S ,
    9. Nagaoka S ,
    10. Funai J ,
    11. Koshiji M ,
    12. Nambu Y ,
    13. Furuse J ,
    14. Miyazaki M ,
    15. Nimura Y
    : Gemcitabină singură sau în asociere cu cisplatină la pacienții cu cancer al tractului biliar: un studiu comparativ multicentric în Japonia . Br J Cancer 103 : 469 – 474 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Lamarca A ,
    2. Hubner RA ,
    3. David Ryder W ,
    4. Valle JW
    : Chimioterapia de linia a doua în cancerul biliar avansat: o revizuire sistematică . Ann Oncol 25 : 2328 – 2338 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  7.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  8.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  9.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  10.  
    1. Zhou BB ,
    2. Zhang H ,
    3. Damelin M ,
    4. Geles KG ,
    5. Grindley JC ,
    6. Dirks PB
    : Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Wang M ,
    2. Xiao J ,
    3. Shen M ,
    4. Yahong Y ,
    5. Tian R ,
    6. Zhu F ,
    7. Jiang J ,
    8. Du Z ,
    9. Hu J ,
    10. Liu W ,
    11. Qin R
    : Izolarea și caracterizarea celulelor de colangiocarcinom extrahepatic tumorigen cu proprietăți asemănătoare celulelor stem . Int J Cancer 128 : 72 – 81 , 2011 . PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Xie G ,
    2. Yao Q ,
    3. Liu Y ,
    4. Du S ,
    5. Liu A ,
    6. Guo Z ,
    7. Soare A ,
    8. Ruan J ,
    9. Chen L ,
    10. Voi C ,
    11. Yuan Y
    : Tranziția epitelial-mezenchimală indusă de IL-6 promovează generarea de celule stem asemănătoare cancerului de sân analog culturilor mammosferice . Int J Oncol 40 : 1171 – 1179 , 2012 . PubMed Google Scholar
  13.  
    1. Hong SP ,
    2. Wen J ,
    3. Bang S ,
    4. Parcul S ,
    5. Cântecul SY
    : Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  14.  
    1. Yao J ,
    2. Un Y ,
    3. Wie JS ,
    4. Ji ZL ,
    5. Lu ZP ,
    6. Wu JL ,
    7. Jiang KR ,
    8. Chen P ,
    9. Xu ZK ,
    10. Miao Y
    : Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile de celule pancreatice . Swiss Med Wkly 141 : w13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Kethireddy S ,
    2. Anzi D
    : Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Iida N ,
    2. Takara K ,
    3. Ohmoto N ,
    4. Nakamura T ,
    5. Kimura T ,
    6. Wada A ,
    7. Hirai M ,
    8. Sakaeda T ,
    9. Okumura K
    : Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
  17.  
    1. Berman DM ,
    2. Karhadkar SS ,
    3. Maitra A ,
    4. Montes De Oca R ,
    5. Gerstenblith MR ,
    6. Briggs K ,
    7. Parker AR ,
    8. Shimada Y ,
    9. Eshleman JR ,
    10. Watkins DN ,
    11. Beachy PA
    : Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 : 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Thayer SP ,
    2. di Magliano MP ,
    3. Heiser PW ,
    4. Nielsen CM ,
    5. Roberts DJ ,
    6. Lauwers GY ,
    7. Qi YP ,
    8. Gysin S ,
    9. Fernández-del Castillo C ,
    10. Yajnik V ,
    11. Antoniu B ,
    12. McMahon M ,
    13. Warshaw AL ,
    14. Hebrok M
    : Ariciul este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
  19.  
    1. Huang FT ,
    2. Zhuan-Sun YX ,
    3. Zhuang YY ,
    4. Wei SL ,
    5. Tang J ,
    6. Chen WB ,
    7. Zhang SN
    : Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
  20.  
    1. Hwang RF ,
    2. Moore TT ,
    3. Hattersley MM ,
    4. Scarpitti M ,
    5. Yang B ,
    6. Devereaux E ,
    7. Ramachandran V ,
    8. Arumugam T ,
    9. Ji B ,
    10. CD Logsdon ,
    11. Brown JL ,
    12. Godin R
    : Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. De Jesus-Acosta A ,
    2. O’Dwyer PJ ,
    3. Ramanathan DD ,
    4. Von Hoff DD ,
    5. Maitra A ,
    6. Rasheed A ,
    7. Zheng L ,
    8. Rajeshkumar NV ,
    9. Le DT ,
    10. Hoering A ,
    11. Bolejack V ,
    12. Yabuuchi S ,
    13. Laheru DA
    : Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ( supl 3 ): abstr 25 , 2014 . Google Scholar
  22.  
    1. Kim J ,
    2. Aftab BT ,
    3. Tang JY ,
    4. Kim D ,
    5. Lee AH ,
    6. Rezaee M ,
    7. Kim J ,
    8. Chen B ,
    9. Regele EM ,
    10. Borodovsky A ,
    11. Riggins GJ ,
    12. Epstein EH Jr. . ,
    13. Beachy PA ,
    14. Rudin CM
    : Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Ikuta S ,
    4. Tani S ,
    5. Inoue K ,
    6. Yamanaka N
    : Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare . Anticancer Res în presă . Google Scholar
  24.  
    1. Li J ,
    2. Wu T ,
    3. Lu J ,
    4. Cao Y ,
    5. Cântecul N ,
    6. Yang T ,
    7. Dong R ,
    8. Yang Y ,
    9. Zang L ,
    10. Du X ,
    11. Wang S
    : Dovezi imunohistochimice ale valorii prognostice a componentelor căii arici în carcinomul vezicii biliare primare . Surg Today 42 : 770 – 775 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  
    1. Matsushita S ,
    2. Onishi H ,
    3. Nakano K ,
    4. Nagamatsu I ,
    5. Imaizumi A ,
    6. Hattori M ,
    7. Oda Y ,
    8. Tanaka M ,
    9. Katano M
    : Calea de semnalizare arici este o potențială țintă terapeutică pentru cancerul vezicii biliare . Cancer Sci 105 : 272 – 280 , 2014 . PubMed Google Scholar
  26.  
    1. Kiesslich T ,
    2. Mayr C ,
    3. Wachter J ,
    4. Bach D ,
    5. Fuereder J ,
    6. Wagner A ,
    7. Alinger B ,
    8. Pichler M ,
    9. Di Fazio P ,
    10. Ocker M ,
    11. Berr F ,
    12. Neureiter D
    : Calea ariciului activat este o țintă potențială pentru intervenția farmacologică în cancerul tractului biliar . Mol Cell Biochem 396 : 257 – 268 , 2014 . PubMed Google Scholar
  27.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 . doi: 10.1634 / teoncolog. 2012-314 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  28.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de fază 2 a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  29.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  30.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Inoue K
    : Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Itraconazol ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ, la bărbații cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică

Oncolog. 2013 februarie; 18 (2): 163–173.Publicat online 2013 ianuarie 22. 

doi:  10.1634 / theoncologist.2012-314 PMCID: PMC3579600 PMID: 23340005

Emmanuel S. Antonarakis , Elisabeth I. Heath , David C. Smith , Dana Rathkopf , Amanda L. Blackford , Daniel C. Danila , Serina King , Anja Frost , A. Seun Ajiboye , Ming Zhao , un Janet Mendonca , un Sushant K. Kachhap , Michelle A. Rudek , a și Michael A. Carducci

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentareMergi la:

Abstract

Fundal.

Medicamentul antifungic itraconazol inhibă angiogeneza și semnalizarea arici și întârzie creșterea tumorii la modelele de xenogrefă de cancer de prostată murin. Am efectuat un studiu de fază II, necomparativ, randomizat, evaluând eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol oral la bărbații cu cancer de prostată metastatic.

Pacienți și metode.

Am repartizat în mod aleatoriu 46 de bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) care nu au primit chimioterapie pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) itraconazol până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost rata de supraviețuire fără progresie (PPFS) a antigenului prostatic specific (PSA) la 24 de săptămâni; o rată de succes de 45% în ambele brațe a fost prespecificată ca fiind o semnificație clinică. Obiectivele secundare au inclus rata de supraviețuire fără progresie (PFS) și rata de răspuns PSA (criteriile Grupului de lucru pentru cancerul de prostată). Rezultatele exploratorii au inclus enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC), măsurătorile serice ale androgenilor, precum și analize farmacocinetice și farmacodinamice.

Rezultate.

Brațul cu doză mare s-a înscris până la finalizare ( n = 29), dar brațul cu doză mică s-a închis devreme ( n = 17) din cauza unei reguli de inutilitate prespecificată. Ratele PPFS la 24 săptămâni au fost de 11,8% în brațul cu doză mică și 48,0% în brațul cu doză mare. Timpul mediu al SFP a fost de 11,9 săptămâni și, respectiv, de 35,9 săptămâni. Ratele de răspuns PSA au fost 0%, respectiv 14,3%. În plus, itraconazolul a avut efecte favorabile asupra numărului de CTC și a suprimat semnalizarea ariciului în probele de biopsie cutanată. Itraconazolul nu a redus nivelurile serice de testosteron sau sulfat de dehidroepiandrostendionă. Toxicitățile frecvente au inclus oboseală, greață, anorexie, erupții cutanate și un sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem.

Concluzie.

Doza mare de itraconazol (600 mg / zi) are o activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatic care nu este mediată de suprimarea testosteronului.

Implicatii Practice :

Acest studiu a investigat două doze de medicament antifungic oral, itraconazolul, pentru a determina dacă are activitate antitumorală la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Rezultatele au arătat că, deși doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu a avut efecte antitumorale semnificative, doza mare de itraconazol (600 mg / zi) a avut o anumită activitate la acești pacienți. Mai mult, efectele itraconazolului par să fie asociate cu inhibarea semnalizării Ariciului în biopsiile cutanate și nu au fost cauzate de suprimarea testosteronului. Prin urmare, itraconazolul poate fi o opțiune de tratament non-hormonală pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care doresc să prevină sau să întârzie utilizarea chimioterapiei. În timp ce itraconazolul nu este la fel de eficient ca alți agenți noi pentru cancerul de prostată avansat (de ex abirateronă, enzalutamidă), este un medicament generic care poate fi luat în considerare dacă costul acestor agenți mai noi este prohibitiv sau în părți ale lumii unde abirateronă și enzalutamidă pot să nu fie disponibile.Mergi la:

I ntroducere

Deși terapia cu deprivare de androgeni este o terapie inițială foarte eficientă pentru bărbații cu cancer de prostată avansat, toți pacienții vor progresa în cele din urmă către o stare cunoscută sub numele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care este invariabil fatal. Până de curând, terapiile care prelungesc viața pentru pacienții cu CRPC metastatică erau limitate, constând doar din chimioterapia cu docetaxel [ 1 ]. În ultimii 2 ani, au fost adăugate trei modalități suplimentare în armamentarul nostru pentru CRPC metastatic: produsul de imunoterapie autolog sipuleucel-T [ 2 ], agentul de chimioterapie cabazitaxel [ 3 ] și noul inhibitor de androgen-biosinteză abirateronă [ 4 ]. Mai mult decât atât, doi agenți suplimentari (radiofarmaceutic radiofarmaceutic-223 pentru țintă) [ 5] și inhibitorul de semnalizare androgen enzalutamidă [ 6 ]) au fost raportate recent că extind supraviețuirea la acești pacienți. În ciuda acestor progrese, niciuna dintre aceste terapii nu este curativă, iar timpii de supraviețuire pentru bărbații cu CRPC metastatică rămân scurți (20-24 luni) [ 7 ]. În această lumină, noi ținte biologice continuă să fie explorate [ 8 ] pentru a extinde opțiunile de tratament pentru bărbații cu CRPC.

Dezvoltarea medicamentelor este un proces lung și costisitor, care necesită, în medie, 15 ani și 80 milioane USD pentru a aduce pe piață un singur medicament [ 9 ]. Pentru a crește eficiența acestui proces, a fost creată o bibliotecă de medicamente care conține> 3.000 de compuși existenți, permițând screeningul in vitro al medicamentelor vechi pentru funcții biologice noi [ 10 ]. Această bibliotecă de medicamente a fost examinată recent pentru agenți care pot inhiba angiogeneza, o țintă potențial importantă a terapiei împotriva cancerului de prostată [ 11 ]. Un „hit” neașteptat din acest ecran a fost agentul antifungic itraconazol, care s-a dovedit a inhiba proliferarea celulelor endoteliale in vitro (spre deosebire de alte antifungice azolice) [ 12 ] și a împiedica migrarea celulelor endoteliale și formarea tubului capilar [13 ]. Deși ținta sa antiangiogenă este incertă, un studiu a sugerat că itraconazolul inhibă ținta mamiferelor de rapamicină în celulele endoteliale prin afectarea traficului de colesterol [ 14 ]. In vivo, s-a constatat că itraconazolul inhibă neovascularizarea la un model de șoarece Matrigel ™ (BD Biosciences, San Diego, CA), întârzie creșterea tumorii într-un model de șoareci xenogrefă rezistent la castrare (22Rv1) și inhibă metastazele în AT6.3 model de șoarece cu cancer de prostată [ 12 ]. În mod curios, s-a descoperit că itraconazolul inhibă puternic semnalizarea Ariciului (Hh), o cale de dezvoltare care reglementează interacțiunile epiteliale-mezenchimale, supraviețuirea celulară și angiogeneza [ 15].]. În acest scop, studiile in vitro au arătat că itraconazolul a inhibat proliferarea liniei celulare Hh reporter Shh-Light2 prin antagonizarea Smoothened [ 16 ]. În plus, itraconazolul a indus inhibarea creșterii tumorii la un model de meduloblastom de șoarece (Ptch +/− p53 – / – ) cu supraactivare constitutivă a semnalizării Hh. În acest model de alogrefă, itraconazolul a modulat în jos expresia intratumorală a GLI1 , o genă țintă Hh [ 16 ].

Deoarece itraconazolul este deja aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca agent antifungic la doze orale în intervalul 200-600 mg / zi [ 17 ], am efectuat un studiu de fază II care examinează eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol (200 mg / zi și 600 mg / zi) la bărbații cu CRPC metastatic. Acest studiu a fost determinat de activitatea clinică încurajatoare a altor agenți antiangiogeni la pacienții cu CRPC [ 18 ] și de alte date care sugerează că reglarea în sus a componentelor căii Hh poate conduce la CRPC [ 19 ]. În plus, costul itraconazolului generic este doar o fracțiune din cel al altor terapii noi pentru CRPC, cum ar fi abiraterona și enzalutamida.Mergi la:

P atienti și M etode

Pacienți

Populația noastră țintă a fost bărbații cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie citotoxică. Pacienților li s-a cerut să aibă adenocarcinom de prostată confirmat histologic, boală progresivă în ciuda „nivelurilor de castrare” a testosteronului seric (<50 ng / dL) și metastaze la distanță vizibile radiografic la tomografie computerizată (CT) sau scanări osoase de tehneziu-99. Pacienții trebuiau să aibă trei sau mai multe valori crescânde ale antigenului prostatic specific seric (PSA) la 4 săptămâni distanță, ultima valoare fiind ≥2,0 ng / ml, în conformitate cu liniile directoare ale Grupului de lucru pentru cancerul de prostată (PCWG) [ 20 ]. Alte criterii de eligibilitate au inclus vârsta> 18 ani, un scor al statutului de performanță al Grupului Cooperativ Oncologic Estic (ECOG) ≤2, o speranță de viață> 6 luni și funcția adecvată a rinichilor, ficatului și măduvei osoase.

Pacienții au fost excluși dacă au primit un antiandrogen oral în decurs de 6 săptămâni, au primit vreodată chimioterapie pentru CRPC metastatic, au luat corticosteroizi sistemici, au avut un sindrom de malabsorbție, au luat medicamente metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4, au avut o tumoră malignă anterioară în decurs de 3 ani, a avut boli infecțioase, pulmonare sau cardiace majore, a avut insuficiență cardiacă congestivă simptomatică sau a avut un interval QT corectat> 450 msec la electrocardiografie. Tratamentul anterior cu ketoconazol a fost permis.

Comisiile de revizuire de la toate instituțiile au aprobat studiul, care a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază II, necomparativ, deschis, randomizat, realizat la patru instituții ale consorțiului de studii clinice privind cancerul de prostată [ 21 ]. Pacienții au fost randomizați (1: 1) pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) de itraconazol. Aceste doze au fost alese deoarece itraconazolul este deja aprobat de FDA ca agent antifungic la doze cuprinse între 200 și 600 mg / zi și deoarece datele din modelele animale au sugerat că, deși 200 mg ar putea fi suficiente pentru a inhiba angiogeneza, dozele ≥ 600 mg ar putea fi să fie necesară pentru a suprima semnalizarea Hh.

Itraconazolul a fost furnizat sub formă de capsule generice de 100 mg (Sandoz, Princeton, NJ). Pacienții alocați brațului cu doză mică au primit două capsule de 100 mg o dată pe zi; pacienții din brațul cu doze mari au primit trei capsule de 100 mg de două ori pe zi. Deoarece absorbția itraconazolului depinde de aciditatea gastrică, pacienții au fost instruiți să ia capsule de itraconazol cu ​​o băutură carbogazoasă și împreună cu alimente sau în termen de 30 de minute după masă. Pacienților nu li sa permis să ia concomitent antiacide, blocante ale histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni. Tratamentul a continuat fie până la o toxicitate imposibil de administrat, sau până la progresia clinică sau radiografică. Important, tratamentul nu a fost întrerupt pentru creșterea PSA [ 20 ].

Evaluări

Evaluările clinice au inclus un examen fizic, măsurători ale semnelor vitale, evaluarea scorului ECOG, revizuirea medicamentelor concomitente, evaluări de laborator (studii chimice și hematologice) și revizuirea evenimentelor adverse și au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Evaluările de eficacitate au inclus măsurarea serică a PSA la fiecare 4 săptămâni și CT (piept, abdomen și pelvis) și evaluări de scanare osoasă din tehnetiu-99 a întregului corp la fiecare 12 săptămâni.

Măsuri finale

Obiectivul principal a fost eliberarea de progresia PSA (rata de supraviețuire fără progresie PSA [PPFS] rate) la 24 de săptămâni după randomizare. Progresia PSA a fost definită ca o creștere de ≥25% a PSA de la nadir (și cu ≥2 ng / ml), necesitând confirmarea ≥ 4 săptămâni mai târziu (criterii PCWG) [ 20 ]. Deși rata PPFS nu este un surogat validat al beneficiului clinic, acest obiectiv a fost ales pentru a examina dovezile preliminare ale activității clinice în cadrul unui studiu de fază II mic. Un obiectiv secundar cheie, care ar putea fi considerat mai semnificativ clinic, a fost lipsa de progresie (rata de supraviețuire fără progresie [PFS]) la 24 de săptămâni. A fost definită progresia [ 20] ca progresie clinică (agravarea simptomelor legate de boală sau noi complicații legate de cancer), progresie radiografică (la CT, mărire ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă ale țesuturilor moi conform Evaluării răspunsului în tumorile solide [RECIST] , versiunea 1.0 [ 22 ]; la scanarea osoasă, două sau mai multe leziuni osoase confirmate noi) sau deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.

Obiectivele secundare au inclus durata mediană a PPFS, rata de răspuns PSA (≥ 50% scăderea PSA față de valoarea inițială, menținută timp de ≥ 4 săptămâni), cel mai bun răspuns PSA (procentul maxim de scădere PSA față de valoarea inițială), timpul PFS median și rata obiectivă de răspuns în softul măsurabil -leziuni tisulare (răspuns parțial, scăderea ≥30% a diametrului total al leziunilor țintă; boală progresivă, creștere ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă sau a uneia sau mai multor leziuni noi; boală stabilă, modificarea diametrului sumă al țintei leziuni care nu îndeplinesc parametrii de mai sus; RECIST, versiunea 1.0 [ 22 ]). Un final final secundar a fost siguranța; evenimentele adverse au fost clasificate utilizând Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse de la Institutul Național al Cancerului, versiunea 3.0.

Analiza celulelor tumorale circulante

Probele de sânge (7,5 ml) pentru enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC) au fost colectate la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu și au fost analizate folosind sistemul CellSearch® (Veridex, Raritan, NJ), așa cum s-a descris anterior [ 23 ]. Rezultatele au fost exprimate ca număr de CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Probele de plasmă au fost colectate la momentul inițial și înainte de administrarea itraconazolului (concentrație minimă [C min ]) și la 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile de Itraconazol și 4-hidroxiitraconazol au fost evaluate utilizând un test validat de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă, în intervalul de 2-2.000 ng / ml.

Analiza axei suprarenale

Pentru a examina dacă itraconazolul a suprimat sau nu funcția corticală suprarenală, mai mulți hormoni ai axei suprarenale au fost evaluați la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni în studiu: testosteron, sulfat de dehidroepiandrostendionă (DHEA-S), cortizol, aldosteron și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) . Testosteronul seric și aldosteronul seric au fost măsurate utilizând un test de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă. Folosind această metodă, limita inferioară de detectare a testosteronului este de 1 ng / dL. Nivelurile serice de DHEA-S și plasmă de ACTH au fost măsurate utilizând un test imunologic de chimioluminiscență. Cortizolul seric a fost măsurat utilizând o imunoanaliză enzimatică.

Nivelurile factorilor de creștere endotelială vasculară

Pentru a evalua efectele antiangiogene într-o analiză exploratorie, plasma a fost colectată pentru măsurarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile totale de VEGF au fost măsurate utilizând testul imunosorbent legat de enzima Quantikine® (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Analiza căii Hh

Deoarece semnalizarea Hh este prezentă în pielea și foliculii de păr, am examinat expresia ARNm GLI1 (un marker al activării căii Hh) folosind biopsii de 3 mm cu pumn de la piele cu păr obținute la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. ARN-ul a fost extras din specimene de biopsie cutanată, iar nivelurile de expresie ale GLI1 au fost evaluate prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă în timp real (SABiosciences-Qiagen, Frederick, MD), așa cum s-a descris anterior [ 24 ].

Analize statistice

Pe baza studiilor anterioare [ 25], am estimat că până la 20% dintre pacienții cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie anterioară ar fi lipsiți de progresia PSA (așa cum s-a definit mai sus) după 24 de săptămâni de studiu. Am emis ipoteza că itraconazolul (la ambele niveluri de doză) ar preveni progresia PSA la 24 de săptămâni la ~ 45% dintre bărbați (adică am considerat că o îmbunătățire absolută de 25%> 20% este semnificativă din punct de vedere clinic). Douăzeci și nouă de pacienți pe braț ar acorda o putere de 83% pentru a detecta o îmbunătățire a ratei PPFS de 24 de săptămâni (obiectivul primar) de la 20% (controale istorice) la 45% folosind un α pe două fețe de 0,05. O rată de 45% a PPFS pe 24 de săptămâni în fiecare braț a fost predefinită pentru a constitui un succes (indicând demnitatea pentru studii suplimentare). Pentru a monitoriza inutilitatea tratamentului,ambele brațe aveau reguli de oprire precoce preconizate care au fost aplicate după nouă (o treime din total) și 15 (o jumătate din total) pacienți au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În fiecare braț, dacă ar fi mai puțin de doi dintre cei nouă bărbați care au atins obiectivul primar sau dacă ar fi mai puțin de patru din cei 15 bărbați care au atins obiectivul principal, atunci brațul respectiv s-ar închide pentru inutilitate. Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu observarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.

Studiul nu a fost alimentat pentru a permite statistici inferențiale care compară brațele de tratament. Analiza Kaplan – Meier a fost utilizată pentru a estima obiectivele de timp până la eveniment și 95% IC. Caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între brațe folosind testul exact al lui Fisher, testul t Student sau testul de sumă de rang Wilcoxon ( valorile p sunt doar descriptive deoarece toate diferențele sunt rezultatul variației șansei induse de randomizare). Obiectivele farmacodinamice și farmacocinetice au fost raportate ca tendințe în timp folosind statistici descriptive; asocierile dintre aceste măsuri exploratorii și rezultatele clinice au fost căutate utilizând coeficientul de corelație Pearson ( r ).Mergi la:

R ezultate

Pacienți

Brațul cu doză mare a fost înscris până la finalizare (29 pacienți), în timp ce brațul cu doză mică a fost închis devreme din cauza inutilității după ce au fost înrolați 17 bărbați (în acest braț, au existat două succese în primii nouă pacienți și înscrierea a continuat până când 15 au fost evaluabili pentru obiectivul primar; la acel moment, au fost înrolați doi pacienți suplimentari, dar nu s-a mai realizat obiectivul primar) (Fig. 1). Caracteristicile inițiale ale pacienților au apărut în general echilibrate (tabelul 1); a existat o tendință către niveluri de bază mai scăzute ale PSA în brațul cu doză mică și o tendință către mai multe metastaze numai osoase în brațul cu doză mare. O treime din pacienții din ambele brațe au primit ketoconazol anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 11,9 săptămâni în brațul cu doză mică și de 23,6 săptămâni în brațul cu doză mare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520001.jpg

Figura 1.

Diagrama consort.

Tabelul 1.

Caracteristici demografice și clinice de bază

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t01.jpg

Abrevieri: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigen specific prostatei.

Punct final principal

Toți cei 17 pacienți din brațul cu doză mică și 25 din 29 de pacienți din brațul cu doză mare (patru bărbați au ieșit din studiu înainte de 24 de săptămâni din cauza toxicității) au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În brațul cu doză mică, estimarea ratei PPFS pe 24 de săptămâni a fost de 11,8% (doi din 17 bărbați; IC 95%, 1,5% -36,4%), nereușind să atingă obiectivul primar. În schimb, brațul cu doze mari a atins obiectivul primar, demonstrând o estimare a ratei PPFS pe 24 de săptămâni de 48,0% (12 din 25 bărbați; IC 95%, 27,8% -68,7%).

Obiective secundare

Timpurile medii ale PPFS au fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 5,6-20,0 săptămâni) și 17,0 săptămâni (IC 95%, 12,4-32,0 săptămâni) în brațele cu doză mică și, respectiv, cu doze mari (Fig. 2A). Estimările ratei PFS pe 24 de săptămâni au fost de 18,8% (IC 95%, 6,8% –52,0%) și 61,6% (IC 95%, 46,1% –84,6%) în cele două brațe, respectiv. Timpul median al SFP a fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 11,9-28,1 săptămâni) și 35,9 săptămâni (IC 95%, 21,6-47,4 săptămâni) (Fig. 2B). Ratele de răspuns PSA (≥50% declin PSA) au fost 0% (95% CI, 0% –19,5%) și 14,3% (95% CI, 4,0% –32,7%) (Fig. 2C), respectiv. Dintre cei cu boală măsurabilă la momentul inițial, 7,7% (IC 95%, 1,8% –33,9%) și 11,1% (IC 95%, 3,4% –33,1%) dintre pacienții din cele două brațe au obținut un răspuns obiectiv parțial, respectiv (Fig. 2D). În cele din urmă, estimarea mediană a timpului de dublare a PSA (PSADT) a fost mai lungă în ambele brațe ale studiului după inițierea tratamentului, deși această modificare a fost semnificativă doar din punct de vedere statistic în brațul cu doză mare (PSADT median de bază, 2,4 luni; PSADT median în studiu, 7,7 luni ; diferență, +5,3 luni; p <.01) și nu în brațul cu doză mică (PSADT median de bază, 2,7 luni; PSADT median de studiu, 5,8 luni; diferență, +3,1 luni; p = .07).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520002.jpg

Figura 2.

Efectele clinice ale itraconazolului. (A): Curbele Kaplan-Meier ale PPFS la bărbații cărora li se administrează doze mici și doze mari de itraconazol. (B): Curbele Kaplan-Meier ale SFP în fiecare braț de tratament. (C): Parcele de cascadă care prezintă cele mai bune răspunsuri PSA în rândul bărbaților care primesc doze mici și doze mari de itraconazol. Asteriscul indică o valoare PSA tăiată. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele de hash. (D): Graficele cascadei care prezintă cele mai bune răspunsuri obiective în leziunile măsurabile conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.0. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele (și pumnalele).

Abrevieri: CI, interval de încredere; PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Siguranță

Evenimentele adverse au fost în general mai frecvente în doza mare decât în ​​brațul cu doză mică (masa 2). Toxicitățile frecvente la ambele brațe au inclus oboseală, durere, greață și constipație. De asemenea, o constelație de evenimente adverse cuprinzând hipertensiune arterială, hipokaliemie și edem a fost de interes special, sugerând un sindrom de exces mineralocorticoid secundar (vezi evaluările axei suprarenalei de mai jos). Manifestările acestui sindrom au fost mai frecvente la brațul cu doze mari.

tabel 2.

Evenimente adverse

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t02.jpg

Evenimentele adverse de gradul 3 din brațul cu doze mici au inclus oboseală (5,9%), anorexie (5,9%) și erupții cutanate (5,9%). Toxicitățile de gradul 3 în brațul cu doze mari au inclus hipokaliemie (10,3%), hipertensiune (6,9%) și erupții cutanate (3,4%). Nu au existat toxicități de gradul 4. Procentele de pacienți care au ieșit din studiu ca urmare a toxicităților au fost de 5,9% în brațul cu doză mică (un pacient a dezvoltat erupție cutanată) și 13,8% în brațul cu doză mare (un pacient a dezvoltat oboseală, un pacient a dezvoltat anorexie, unul pacientul a dezvoltat o erupție cutanată, iar un pacient a dezvoltat arterită temporală [nu este legată de medicamente]).

Enumerare CTC

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au avut perechi de probe de sânge inițiale și post-tratament recoltate pentru enumerarea CTC. Treizeci și doi de bărbați au avut un număr favorabil de CTC (<5 CTC la 7,5 ml sânge); 96,9% dintre aceștia au păstrat numărul favorabil de CTC timp de 12 săptămâni. Opt bărbați au avut un număr de CTC de bază nefavorabil (≥ 5 CTC pe 7,5 ml sânge); cinci (62,5%) dintre aceștia s-au transformat în CTC favorabile, după tratament. Datele de la acei pacienți care convertesc de la numărul CTC nefavorabil la cel favorabil sunt prezentate aici: 28 → 3, 15 → 1, 7 → 0, 6 → 0 și 6 → 0 CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Șaisprezece pacienți din brațul cu doză mică (94,1%) și 26 de pacienți din brațul cu doză mare (89,7%) au avut probe de plasmă inițiale și post-tratament asociate pentru analize farmacocinetice. Valorile medii ale concentrației plasmatice de itraconazol (C min ) au fost de 370,0 ng / ml (interval, 86,9-653,1 ng / ml) și 1,517,0 ng / ml (interval, 673,8-2,360,2 ng / ml) în brațele cu doze mici și mari, respectiv. Medii plasmatice de 4-Hidroxi C min Valorile au fost 723.5 ng / ml (interval, 289.2-1,157.8 ng / ml) și 2,630.8 ng / ml (interval, 1,036.0-4,225.6 ng / ml), respectiv. Au existat corelații semnificative între un nivel mai ridicat de itraconazol C min și atât o durată mai lungă de PPFS ( r = 0,56; p = .003), cât și o scădere mai mare a PSA ( r= 0,39; p = .03) (suplimentar online Fig. 1). Corelații semnificative statistic similare au fost observate cu 4-hidroxititraconazol (datele nu sunt prezentate).

Analiza axei suprarenale

Nici o doză mică, nici o doză mare de itraconazol nu au provocat suprimarea nivelului seric de testosteron sau DHEA-S. În mod neașteptat, doza mică și doza mare de itraconazol par să crească ușor testosteronul seric (Fig. 3A) și DHEA-S (Fig. 3B) niveluri, respectiv. În plus, doza mare (dar nu doza mică) de itraconazol a suprimat puternic aldosteronul seric (Fig. 3C) în timp ce crește ACTH plasmatic (Fig. 3D). Nu au existat efecte cu doza de itraconazol asupra cortizolului seric la 4 săptămâni sau 12 săptămâni (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3.

Efectele endocrine ale itraconazolului. (A): Efectul itraconazolului cu doze mici și mari asupra concentrațiilor serice de testosteron (datele sunt prezentate ca mediane și intervale intercuartile). (B): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de DHEA-S. (C): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de aldosteron. (D): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor plasmatice de ACTH.

Abrevieri: ACTH, hormon adrenocorticotrop; DHEA-S, dehidroepiandrostendion-sulfat.

Analiza VEGF

Doza mică de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului plasmatic al VEGF fie la 4 săptămâni ( p = .59), fie la 12 săptămâni ( p = .11). La fel, doza mare de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului VEGF la 4 săptămâni ( p = 0,72) sau 12 săptămâni ( p = 0,76).

Analiza căii Hh

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au prezentat probe de biopsie cutanată inițială și post-tratament recoltate pentru analiza expresiei GLI1 . GLI1 a fost downmodulat la 33% și 68% dintre pacienții din brațele cu doze mici și, respectiv, (Fig. 4A). Procentul pacienților care au obținut o downmodulare dublă sau mai mare în GLI1 cu itraconazol a fost de 28% (11 din 40), comparativ cu 68% dintre pacienții cărora li sa administrat vismodegib (un antagonist puternic al căii Hh) în studiile anterioare [ 26 ]. Timpul mediu PPFS a fost mai lung la bărbații care au atins downmodulația GLI1 ( p = .028) (Fig. 4B) și a existat, de asemenea, o tendință spre un interval PFS mai lung la bărbații cu modulație descendentă GLI1 ( p = .128) (Fig. 4C). În cele din urmă, a existat o corelație semnificativă între o downmodulație GLI1 mai puternică și o scădere mai mare a PSA ( r = 0,38; p = 0,01) (Fig. 4D). Interesant este că toți cei cinci pacienți care au realizat conversii CTC favorabile au prezentat, de asemenea, o downmodulare a GLI1 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004a.jpg

Figura 4.

Modularea GLI1 de către itraconazol. (A): Graficele cascadei care prezintă modulația GLI1 în biopsiile cu pumn de piele, descrise ca o schimbare a pliurilor în expresia GLI post-tratament comparativ cu valorile inițiale. (B): Curbele Kaplan – Meier care descriu PPFS în funcție de starea modulației GLI1 . (C): Curbele Kaplan – Meier care descriu PFS în funcție de starea modulației GLI1 . (D): Scatterplot care arată asocierea dintre modulația GLI1 și schimbarea PSA.

Abrevieri: PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004b.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4.

Continuat.Mergi la:

D iscutie

Acest studiu de fază II este primul care examinează itraconazolul ca agent antineoplazic în cancerul uman. Demonstrăm că, la bărbații cu chimioterapie metastatică-CRPC netratată, doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu are eficacitate antitumorală semnificativă, în timp ce doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate clinică modestă, așa cum sugerează PPFS mai lungi și PFS ori decât în ​​datele istorice [ 25 ]. Important, durata PFS observată aici (35,9 săptămâni) este comparabilă cu estimările de timp PFS (interval, 30-40 săptămâni) ale altor agenți experimentali aprobați de FDA în această populație de pacienți (mitoxantronă, docetaxel, tasquinimod și cabozantinib) [ 1 , 18 , 27], deși timpul PFS nu este un surogat al beneficiului clinic. În special, activitatea itraconazolului nu pare a fi mediată de suprimarea testosteronului (deși nu a fost efectuată o analiză cuprinzătoare a axei androgenilor) și poate fi asociată cu modularea descendentă a semnalizării Hh. Alternativ, itraconazolul poate avea efecte benefice în afara țintei asupra altor ținte necunoscute.

Un alt antifungic azolic, ketoconazolul, a fost folosit pe etichetă de mai mulți ani ca terapie pentru CRPC. Ketoconazolul funcționează prin suprimarea sintezei de androgeni extragonadali [ 28 ] (inhibând neselectiv mai multe enzime CYP), dar prezintă o toxicitate semnificativă fără dovezi că prelungește durata de supraviețuire [ 29 ]. Cu toate acestea, sa demonstrat că inhibitorul selectiv al CYP17 abirateronă îmbunătățește rezultatele supraviețuirii la bărbații cu CRPC metastatic pretratat cu docetaxel [ 4].], rezultând în aprobarea FDA. Aici, demonstrăm că itraconazolul nu suprima testosteronul circulant sau nivelurile de DHEA-S (deși nivelurile de androstendionă și dihidrotestosteron nu au fost măsurate), sugerând un mecanism antitumoral alternativ sau suplimentar. Mai mult, itraconazolul pare să aibă activitate atât la pacienții netratați anterior cu ketoconazol, cât și la cei care nu au primit ketoconazol.

Angiogeneza tumorală și semnalizarea Hh sunt ambele implicate în creșterea, progresia și metastaza cancerului de prostată [ 15 , 30 ]. Deși blocarea fiecărei căi separat nu a reușit să producă noi terapii împotriva cancerului de prostată [ 26 , 31], inhibarea ambelor căi simultan cu itraconazolul reprezintă o abordare rațională. În acest studiu, nu am observat modularea nivelurilor circulante de VEGF, dar asta nu înseamnă neapărat că itraconazolul nu are efecte antiangiogene la om. Abilitatea noastră de a interoga angiogeneza a fost limitată de lipsa probelor de biopsie tumorală și pentru că am evaluat doar unul dintre mulți factori angiogeni circulanți (deși niciunul nu a fost în mod constant asociat cu beneficiul clinic al terapiilor antiangiogene). În plus, deși am observat downmodularea GLI1 în probele de biopsie a pielii, nu am interogat semnalizarea Hh în tumori; prin urmare, oferim doar dovezi indirecte că suprimarea căii Hh este un mecanism potențial de acțiune al itraconazolului. În cele din urmă, asocierea dintreModificarea descendentă a GLI1 și activitatea clinică a itraconazolului nu pot fi cauzale și pot reflecta pur și simplu un efect farmacodinamic care nu este legat de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă impulsul de a examina alți inhibitori ai căii Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbații cu CRPC.

Un interes deosebit a fost apariția unui sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem într-o manieră dependentă de doză. Deși aceste manifestări sunt de obicei legate de hiperaldosteronism [ 32 ], nivelurile de aldosteron au fost puternic suprimate la pacienții noștri. Acest lucru crește posibilitatea apariției unui sindrom de exces mineralocorticoid secundar (cu precursori crescuți de aldosteron), așa cum sa raportat la pacienții tratați cu abirateronă [ 4 , 33]. În acest scop, am descoperit niveluri crescute de corticosteron și deoxicorticosteron la un pacient care a dezvoltat toate cele trei caracteristici ale acestui sindrom. Cu toate acestea, spre deosebire de abirateronă (și ketoconazol), itraconazolul nu a suprimat producția de cortizol și nu necesită suplimentarea cu glucocorticoizi. Într-adevăr, combinația de itraconazol și corticosteroizi este contraindicată și poate induce sindromul Cushing prin afectarea metabolismului corticosteroizilor de către CYP3A4 [ 34 ]. În cele din urmă, creșterile ușoare observate în nivelurile serice de testosteron și DHEA-S pot fi rezultatul creșterii ACTH în amonte, deși aceste creșteri ale nivelurilor de androgen au fost modeste.

În concluzie, acest studiu sugerează că doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatică care ar putea fi asociată cu suprimarea căii Hh, deși un efect mediat de androgen nu poate fi exclus. Studiile în curs evaluează acum impactul itraconazolului ca agent antineoplazic la pacienții cu cancer pulmonar, cancer mamar și carcinom bazocelular. Studiile viitoare la pacienții cu cancer de prostată vor compara itraconazolul cu placebo la bărbații cu CRPC nemetastatic, având ca scop extinderea duratei de supraviețuire fără metastaze la această populație. În plus, sunt de asemenea planificate studii clinice care utilizează antagoniști Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbați cu CRPC.

Consultați www.TheOncologist.com pentru materiale suplimentare disponibile online.Mergi la:

Material suplimentar

Date suplimentare:Faceți clic aici pentru a vizualiza.Mergi la:

O recunoaștere

Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului Apărării / Fundației pentru Cancerul de Prostată Consorțiul Clinic pentru Probe de Cancer de Prostat (DOD / PCF-PCCTC). Mulțumim pacienților care s-au oferit voluntari să participe la acest studiu și familiilor lor. Suntem recunoscători tuturor membrilor personalului de studiu de la fiecare site, asistenților medicali de cercetare, personalului farmaciei și asistentei medicale principale Rana Sullivan.

Studiul a fost susținut de Commonwealth Foundation for Cancer Research (MAC), David H. Koch Charitable Foundation (MAC), a Conquer Cancer Foundation 2009 Young Investigator Award (ESA), DOD acordă W81XWH-09–1-0149 (MAC) și PC051385 (MAC), precum și nucleul de farmacologie analitică al Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins (NIH acordă P30 CA006973 și UL1 RR025005). Această publicație a fost posibilă prin numărul de subvenții UL1RR025005 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR), o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH) și NIH Roadmap for Medical Research. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH.Mergi la:

A utor C contribuții

Concepție / Design: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Daniel C. Danila, Michael A. Carducci

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Analiza și interpretarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Scriere manuscrisă: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Aprobarea finală a manuscrisului: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. CarducciMergi la:

D isclosures

Autorii nu au indicat relații financiare.Mergi la:

R eferințe

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004; 351 : 1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND și colab. Imunoterapie Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab. Prednison plus cabazitaxel sau mitoxantronă pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare care progresează după tratamentul cu docetaxel: Un studiu randomizat deschis. Lancet. 2010; 376 : 1147–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A și colab. Abirateronă și creșterea supraviețuirii în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1995–2005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Nilsson S, Franzén L, Parker C și colab. Radiu-223 vizat de os în cancerul de prostată simptomatic, refractar la hormoni: un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, de fază II. Lancet Oncol. 2007; 8 : 587–594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Scher HI, Fizazi K, Saad F și colab. Supraviețuire crescută cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012; 367 : 1187–1197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Antonarakis ES, Eisenberger MA. Extinderea opțiunilor de tratament pentru cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 2055–2058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144 : 646-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Prețul inovației: noi estimări ale costurilor de dezvoltare a medicamentelor. J Health Econ. 2003; 22 : 151–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Sullivan DJ., Jr Noi utilizări pentru droguri vechi. Natură. 2007; 448 : 645–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kluetz PG, Figg WD, Dahut WL. Inhibitori ai angiogenezei în tratamentul cancerului de prostată. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 : 233–247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem Biol. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Xu J, Dang Y, Ren YR și colab. Traficul de colesterol este necesar pentru activarea mTOR în celulele endoteliale. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 4764–4769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N și colab. Semnalizarea arici în regenerarea prostatei, neoplazie și metastază. Natură. 2004; 431 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim J, Tang JY, Gong R și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii Arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Janssen-Ortho, Inc. Itraconazol prescribing information, 2001. [Accesat la 12 decembrie 2012]. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020083s040s041s044lbl.pdf .18. Pili R, Häggman M, Stadler WM și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, a tasquinimodului la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrate, cu simptome minime. J Clin Oncol. 2011; 29 : 4022–4028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Tzelepi V, Karlou M, Wen S și colab. Exprimarea componentelor căii Hedgehog în micromediul carcinomului de prostată: mutarea echilibrului către semnalizarea autocrină. Histopatologie. 2011; 58 : 1037-1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Scher HI, Halabi S, Tannock I și colab. Proiectarea și punctele finale ale studiilor clinice pentru pacienții cu cancer de prostată progresiv și niveluri de testosteron castrat: Recomandări ale Grupului de lucru pentru studiile clinice privind cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2008; 26 : 1148–1159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Morris MJ, Basch EM, Wilding G și colab. Consorțiul Departamentului Apărării pentru studiile clinice privind cancerul de prostată: un nou instrument pentru cercetarea clinică a cancerului de prostată. Cancer Clin Genitourin. 2009; 7 : 51–57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC și colab. Analiza celulelor tumorale circulante la pacienții cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2023–2029. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Seifert AW, Zheng Z, Ormerod BK și colab. Ariciul sonic controlează creșterea organelor genitale externe prin reglarea cineticii ciclului celular. Nat Commun. 2010; 1 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 3 privind eficacitatea și siguranța atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici. Cancer. 2007; 110 : 1959–1966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC și colab. Studiu de fază I a inhibitorului căii arici vismodegib (GDC-0449) la pacienții cu tumori refractare, avansate local sau metastatice solide. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 2502–2511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Smith DC, Smith MR, Sweeney C și colab. Cabozantinib la pacienții cu cancer de prostată avansat: rezultatele unui studiu de întrerupere randomizată de fază II. J Clin Oncol. 2012 [Epub înainte de tipărire] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Trump DL, Havlin KH, Messing EM și colab. Doze mari de ketoconazol în cancerul de prostată hormon-refractar avansat: efecte endocrinologice și clinice. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1093-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Small EJ, Halabi S, Dawson NA și colab. Retragerea antiandrogenului singur sau în asociere cu ketoconazol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen: Un studiu de fază III (CALGB 9583) J Clin Oncol. 2004; 22 : 1025-1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Carmeliet P, Jain RK. Mecanisme moleculare și aplicații clinice ale angiogenezei. Natură. 2011; 473 : 298-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yu EM, Jain M, Aragon-Ching JB. Inhibitori ai angiogenezei în terapia cancerului de prostată. Discov Med. 2010; 10 : 521-530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E și colab. Aldosteron și hipertensiune arterială. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6 : 83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Attard G, Reid AH, Yap TA și colab. Studiul clinic de fază I a unui inhibitor selectiv al CYP17, acetat de abirateronă, confirmă faptul că cancerul de prostată rezistent la castrare rămâne de obicei condus de hormoni. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4563–4571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG și colab. Sindromul Cushing datorat interacțiunii dintre corticosteroizi și itraconazol. Ann Pharmacother. 2004; 38 : 46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncologist sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell