Rezultatele căutări pentru: rath

studiu ref combinatia de nutrienti -formula dr Rath de intarire matrice colagen -ceai verde, vitamina c, lizina , prolina

Tipurile IV de metalloproteinaze matrice de colagenază  (MMPs), în special MMP-2 și MMP-9, au fost descoperite că promovează invazia și metastazarea tumorilor maligne.  Degradarea matricei extracelulare (ECM) prin MMP și creșterea expresiei MMP în celulele canceroase și în celulele endoteliale microvasculare tumorale fac ca MMP să fie o țintă atractivă pentru cancer. Concentrată pe un patomechanism comun de creștere și invazie a cancerului, dezintegrarea țesutului conjunctiv, am folosit abordări naturale pentru a crește integritatea și rezistența țesuturilor conjunctive. Folosind principiul sinergiei nutriționale, am dezvoltat un nou amestec de micronutrienți (NM) care conține lizină, prolină, acid ascorbic/vitamina c și extract de ceai verde- egcg.

Acest studiu evaluează potența componentelor EGCG a extractului de ceai verde, în mod independent, comparativ cu cel al NM în modularea modelelor de exprimare a MMP-2 și MMP-9 în patru linii de celule canceroase care exprimă MMP-2, MMP-9 sau ambele. Fibrosarcomul uman (HT-1080), carcinomul hepatocelular (SK-Hep-1), glioblastomul (T-98G), linii celulare de leiomiosarcom uterin (SK-UT-1) cu 10% FBS, penicilină (100 U / ml) și streptomicină (100 mg / ml) în plăci de cultură de țesut cu 24 de godeuri. La confluență apropiată, celulele au fost tratate cu agenți dizolvați în mediu și testate la concentrații indicate în triplicat la fiecare doză. Celulele au fost, de asemenea, tratate cu PMA 100 ng / ml pentru a studia creșterea expresiei MMP-9. Exprimarea MMP a fost evaluată prin zymografia gelatinazei. Celulele de  fibrosarcom și carcinom hepatocelular au exprimat atât MMP-2, cât și MMP-9.Celulele de glioblastom exprimă expresia MMP-9 indusă de MMP-2 și de tratamentul cu PMA. Celulele leimyosarcomului uterin nu au exprimat MMP, ci MMP-9 indusă de PMA. NM a fost cel mai puternic inhibitor dependent de doză pentru MMP, urmat de extractul de ceai verde si EGCG. În concluzie, aceste rezultate sugerează eficiența sporită a nutrienților care lucrează în sinergie pentru a modula căi complexe, cum ar fi expresia MMP.

PMID: 20664983

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20664983

Oncol Rep. 2010 Sep; 24 (3): 747-57.
Efectele comparative ale EGCG, a ceaiului verde și a unui amestec de nutrienți asupra tiparelor exprimării MMP-2 și MMP-9 în liniile de celule canceroase.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Research Institute, Santa Clara, CA 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen -cancer pulmonar

Incidența ridicată a cancerului pulmonar și acțiunea toxică ineficace a abordărilor curente mono și duble cu chimioterapie au ca rezultat supraviețuirea slabă a pacientului. Mai mult, metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt implicate în invazia neoplazică și în metastaze.Bazându-se pe aceasta, autorii au investigat efectul unui amestec micronutrient dietetic (NM) care conține lizină, prolină, arginină, acid ascorbic și extract de ceai verde asupra creșterii tumorale a xenogrefelor A-549 ale carcinomului pulmonar uman la șoarecii niti atimici. În plus, autorii au testat efectul antitumoral in vitro al NM asupra celulelor carcinomului pulmonar A-549 prin măsurarea proliferării celulare prin testul MTT, secreția MMP-2 și -9 prin zymografia gelatinazei și invazia celulară prin Matrigel. Suplimentarea nutritivă a suprimat puternic creșterea tumorilor fără efecte adverse la șoarecii nudi; greutatea tumorii a fost redusă cu 44% (P = .0001) și sarcina tumorală a fost redusă cu 47% (P <.0001) cu suplimente. Zymografia a demonstrat secreția in vitro a MMP-2 de către celulele carcinomului pulmonar uman neinducemată și atât MMP-2 cât și -9 de către celulele tratate cu phorbol 12-myristat 13-acetat (PMA) (200 ng / ml). NM a inhibat secreția ambelor MMP într-o manieră dependentă de doză, cu inhibare totală virtuală la concentrație de 500 microg / ml. Invazia celulelor carcinomului pulmonar uman prin Matrigel a fost semnificativ redusă la 100 ug / ml (64%) și a fost total inhibată la concentrația de NM (P = .01) de 500 microg / ml. Suprimarea creșterii tumorilor pulmonare la șoarecii nudi și inhibarea secreției de MMP și a invaziei Matrigel sugerează că NM poate acționa ca agent anticanceros și ca atare justifică investigații ulterioare.

PMID: 17162651 
DOI: 10.1080 / 01902140601047658

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17162651

Exp Lung Res. 2006 Oct; 32 (9): 441-53.
Efectul antitumor in vivo și in vitro al unui amestec unic de nutrienți asupra liniei celulare A-549 a cancerului pulmonar.

Informatia autorului

1
 Institutul de Cercetare Dr. Rath, Divizia Cancer , Santa Clara, California 95050, SUA.

studii ref ormula DR. RATH de oprire a raspandirii cancerelor tesut prin intarirea matricii colagen

Abstract

Autorii au investigat efectul unui amestec nutritiv (NM) asupra metastazei pulmonare de către celulele melanom B16F0 la șoareci femele C57BL / 6. Șoarecii au fost împărțiți în grupuri egale (de la 1 la 6) și au fost injectați prin vena cozii cu celule B16F0 (grupele 1 până la 4), celule B16FO pretreate cu NM (grupa 5) sau cu soluție salină (grupa 6). Grupurile 1, 3, 4, 5 și 6 au fost hranite cu dieta de control și grupul 2 dieta suplimentată cu 0,5% NM. Grupurile 3 și 4 au primit NM intraperitoneal (IP) și respectiv intravenos (IV). Două săptămâni mai târziu, au fost numărate coloniile metastatice pulmonare. Colonizarea pulmonară a fost redusă cu 63% la șoarecii suplimentați cu dieta NM, cu 86% la șoarecii care au primit NM prin injecții IP și IV și a fost complet inhibata la șoarecii injectați cu celule de melanom pre-tratate cu NM. Aceste rezultate arată că NM este eficient în inhibarea metastazelor celulelor de melanom B16FO.

PMID:  17169857 
DOI: 10.1080 / 01902140601098552

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17169857

Exp Lung Res. 2006 Nov-Dec; 32 (10): 517-30.
Inhibarea metastazelor pulmonare ale celulelor melanom b16fo la șoareci C57BL / 6 printr-un amestec de nutrienți constând din Acid ascorbic, lizină, prolină, arginină și extract de ceai verde.

Informatia autorului

1
Dr. Rath Institutul de Cercetare, Cancer Divizia, Santa Clara, California 95050, SUA.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania – Newsletter Mai – Iunie 2014

EUROPEAN REFERENDUM INITIATIVE
Inițiativa unui Referendum European 22.07.2014
 

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp.

Fundatia de Sanatate Dr. Rath iti prezinta cele mai recente stiri si articole relevante pentru sanatatea si starea ta de bine, aparute in ultimul timp. Click aici pentru a citi intregul newsletter online.

La sfarsitul lunii Iunie Fundatia Dr Rath a organizat o conferinta la Timisoara cu tema “CANCER: Chimioterapie sau Vitamine?”. Aceasta a fost sustinuta de domnul Paul Anthony Taylor si a avut o participare numeroasa. Multumim voluntarilor si participantilor care si-au adus aportul la succesul conferintei si speram sa organizam evenimente similare si in alte orase ale tarii.

In aceasta editie a newsletter-ului va prezentam cum microelementele nutritive ajuta la reglarea zaharului din sange, ajutand astfel la prevenirea bolii cu cea mai rapida raspandire: diabetul. Articolul il gasiti in sectiuneä “Sănătate naturală”. De asemenea in sectiunea “Politică” putem vedea că un stat inca isi poate impune punctul de vedere in fata companiilor multinationale, Chevron trebuind sa se retraga din Bulgaria din cauza că i s-a refuzat crearea unui cadru legal favorabil exploatarii gazelor de șist.

Cu multe urari de bine
Fundatia de Sanatate Dr. Rath Romania

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

 

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa:
fundatia.dr.rath@gmail.com

Conferinta fundatia RATH

Fundatia Rath(fondata de Dr Matias Rath, cel ce a dezvoltat solutia celulara pentru oprirea raspandiirii cancerelor din tesut, prin intarirea matricii de colagen(mai multe detalii in carte), precum si multe alte solutii naturale la probleme de sanatate, inclusiv una pentru boli de inima impreuna cu dublul castigator premiului Nobel, Dr Linus Pauling, solutie pentru HIV/SIDA)  organizeaza o conferinta pe tema: 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? 

Vedeti si http://www4.dr-rath-foundation.org/
Fundatia de sanatate Dr. Rath Romania 13 martie 2014
 

CANCER: Chimioterapie sau vitamine? – o nouă conferință în Galați și Târgoviște

Image

Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România organizează, la sfârşitul lunii martie o nouă conferinţă ce face parte din campania “Mişcarea Vieţii”, în oraşele Galați – Marți 25 martie 2014 și Târgoviște– Miercuri 26 martie 2014.

Prezentarea va fi susţinută de Paul Anthony Taylor, Directorul executiv al Fundaţiei de Sănătate Dr. Rath.

Conferința va fi tradusă în limba română.

Tema conferinţei:

CANCER: CHIMIOTERAPIE SAU VITAMINE?

Află rezultatele cercetărilor din domeniul sănătăţii naturale care au demonstrat ştiintific faptul că toate mecanismele-cheie care fac din cancer o boală mortală pot fi blocate

Încă de la începutul istoriei, omenirea a fost bântuită de o boală care a rămas esenţialmente incurabilă – cancerul. Timp de aproape un secol, această boală a fost ţinta unei afaceri de investiţii, industria farmaceutică transformând această epidemie într-o afacere în valoare de multe miliarde de dolari.

Rezultatul era previzibil: astăzi, la începutul secolului XXI, cancerul se răspândeşte la scară globală; în cazul celor mai multe tipuri de cancer, rata anuală a mortalităţii este în continuă creştere, iar costurile astronomice ale acestei boli ruinează financiar milioane de bolnavi de cancer, sufocând economia unor întregi naţiuni.

Semnificativ este faptul că, pentru ca omenirea să câștige lupta împotriva cancerului, nu a fost necesară inventarea unor noi abordări de înaltă tehnologie. Descoperirea revoluţionară decisivă în ceea ce priveşte prevenirea eficientă, controlul şi în ultimă instanţă eliminarea cancerului se bazează pe înţelegerea rolului crucial al microelementelor nutritive.

Galați
Marți 25 martie, orele 17.30-19.30
Muzeul de Științe ale Naturii (sala de conferințe) Grădina Botanică, Str. Regiment 11 Siret nr 6A,
Galați

Târgoviște
Miercuri, 26 martie 2014, orele 17.00-19.00
Sala de conferinţe a Casei de Cultură a Sindicatelor, Piața Mihai Viteazu nr. 1, 
Târgoviște

Participarea este gratuită

In atenţia celor care doresc să participe la conferinţă:

Numărul de locuri este limitat. Dacă doriţi să participaţi la conferinţă, vă rugăm să vă înregistraţi până vineri 21 martie trimiţând un scurt mesaj de confirmare, în care menţionaţi conferinţa/oraşul la care veţi participa – conferința din Târgoviște sau conferinţa din Galați – pe adresa de email:

fundatia.dr.rath@gmail.com

Radu Oancea, 
Communication Officer
Fundaţia de Sănătate Dr. Rath – România

Vom rezerva rânduri pentru cei care s-au înregistrat. Persoanele care nu s-au înregistrat dinainte vor fi îndrumate spre locurile rămase disponibile.

Informaţiile despre conferinţă sunt disponibile şi pe site-ul fundaţiei: 
WWW4RO.DR-RATH-FOUNDATION.ORG

Dr. Rath Health Foundation

Fundația de Sănătate Dr. Rath – România
Phoenix Center – Calea Buzești nr 75-77 et.6 cam.54
București 011013 România
Website: www4ro.dr-rath-foundation.org

Ne gasesti si pe:

  

Daca vrei sa te dezabonezi de la newsletter, trimite-ne un email la: 
info.website@dr-rath-foundation.org

Daca ai vreo intrebare sau vrei sa ne trimiti un comentariu sau o sugestie, viziteaza site-ul Fundatiei Dr. Rath Romania:
www4ro.dr-rath-foundation.org
sau trimite-ne un email pe adresa: 
fundatia.dr.rath@gmail.com

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

tratamente naturale pentru varice

Tratamentul varicelor naturale
Potrivit unui raport din 2012 publicat în Journal of the American Medical Association, „opțiunile de tratament pentru varice variază de la conservatoare (de exemplu, medicamente, ciorapi de compresie, modificări ale stilului de viață) până la minim invazive (de exemplu, scleroterapie sau ablație endoluminală), până la invazive ( tehnici chirurgicale), la hibrid (combinație de ≥1 terapii). ”(3)

Un raport din 2007 publicat în Jurnalul Colegiului Regal al Chirurgilor din Anglia a descoperit că leziunile nervoase în urma intervențiilor chirurgicale varicoase sunt frecvente și că mai mult de jumătate dintre pacienții tratați vor dezvolta unele locații recurente de varicoză în termen de 10 ani de la operație. (4)

Varicele sunt întotdeauna un simptom al unei afecțiuni subiacente de insuficiență venoasă. Acest lucru este adevărat dacă aveți sau nu alte simptome precum durere și umflare. Dacă vizitați un dermatolog sau un medic pentru a vorbi despre opțiunile de tratament, vi se va recomanda să efectuați mai întâi anumite modificări ale stilului de viață, înainte de a fi luate în considerare chiar și intervențiile chirurgicale. Acestea pot ajuta foarte mult la scăderea acumulării de sânge în vene, oferind în același timp multe alte avantaje, cum ar fi mai multă energie, pielea mai limpede, o mai bună sănătate a inimii și o digestie îmbunătățită. Iar partea cea mai bună este că remediile naturale reprezintă prea puțin riscuri și sunt mult mai puțin costisitoare decât chirurgiile.

Iată cinci tratamente naturiste pentru varice:

1. Exercițiu fizic

exerciții fizice regulate reprezinta unul dintre cele mai bune lucruri pe care le puteți face pentru a îmbunătăți fluxul de sânge și a reduce inflamația, pe care le puteți adăuga la lista extinsă de beneficii pentru exerciții fizice. Institutul Național al Inimii, Sângelui și Plămânului afirmă că șezândul/statul (în special cu o postură slabă – cum ar fi postura capului înainte – sau picioarele încrucișate) sau stând o perioadă lungă de timp fără să vă mișcați mult, este asociat cu un risc crescut pentru varice și alte forme de acumulare de sânge. (5)

Când stai nemiscat prea mult timp, este mai greu pentru venele tale să-ți pompeze sângele eficient înapoi în inimă și să combată efectele gravitației. Exercitiul fizic este, de asemenea, o modalitate excelentă de a ajuta la echilibrarea hormonilor în mod natural, de a pierde în greutate sau de a menține o greutate corporală sănătoasă și de a scădea tensiunea arterială, care poate contribui la toate varicele.

Institutul vascular Carolina recomandă prevenirea varicelor prin efectuarea ridicărilor picioarelor, ridicarea gambei, picioarele bicicletei și alunecările laterale pentru a consolida și întinde venele în jurul picioarelor. (6) Exercițiile cu impact scăzut, cum ar fi mersul pe jos, înotul și bicicleta, sunt de asemenea ideale pentru bolnavii de varice, deoarece diminuează presiunea.

Dacă simțiți durere când începeți să faceți exerciții fizice, luați-o încet și încercați să înghețați sau să încălziți mușchii dureri după un antrenament. De asemenea, puteți ridica picioarele pentru a ajuta la scăderea umflăturii și a durerii sau puteți încerca ciorapi de compresie pentru a crea o presiune blândă în sus a piciorului care împiedică sângele să se acumuleze.

Exercițiul fizic regulat încurajează o mai bună circulație a sângelui la nivelul picioarelor, care ajută la miscarea sângelui care s-a colectat în vene. De asemenea, exercițiile fizice ajută la scăderea tensiunii arteriale a unei persoane, care este un alt factor care contribuie la varice

Exercitiile cu impact scazut ajuta la antrenarea muschilor gambei fara eforturi excesive. Exerciții eficiente, cu impact redus, includ:

înot
mers
ciclism

2. Ciorapi de compresie

Ciorapii de compresie sunt disponibili de la majoritatea farmaciilor și pot ajuta prin aplicarea presiunii pe picioare. Acest lucru ajută mușchii și venele să mute sângele spre inimă.

Un studiu din 2018 a constatat că persoanele care au utilizat ciorapi cu compresie ridicată la genunchi cu o presiune de 18 până la 21 mmHg timp de o săptămână, au raportat o reducere a durerii și a durerilor asociate varicelor.

Ciorapii de compresie se găsesc în farmacii sau magazine online.

3. Menținerea unei greutăți sănătoase

Persoanele supraponderale au mai multe șanse să dezvolte vene varicoase, în special femeile supraponderale și persoanele în vârstă. excesul de greutate corporală exercită o presiune mai mare asupra venelor și poate contribui la inflamație sau reflux, în special în cele mai mari vene superficiale, cum ar fi vena safena la nivelul picioarelor.

Potrivit unui raport publicat de Huffington Post despre legătura dintre obezitate și varice, pentru persoanele supraponderale varicele sunt adesea mai dificil de evaluat și de tratat, deoarece acestea trec neobservate până când progresează pentru a fi mai inflamate și mai mari ca mărime (până la lungime de patru sau cinci centimetri, adânc în interiorul piciorului). (7)

 

4. Extracte de plante

 

 Uleiuri esențiale pentru echilibrarea hormonilor

Multe uleiuri esențiale diferite sunt benefice pentru îmbunătățirea fluxului sanguin, reducând, de asemenea, inflamația si dezechilibrele hormonale

Unul dintre cele mai bune pentru tratarea specifică a problemelor venelor este uleiul esential de chiparos, care are capacitatea de a crește circulația și de a sprijini sistemul circulator. Încercați să frecați cinci picături de ulei esențial de chiparos pe zona problematică de două ori pe zi, timp de câteva săptămâni. Dacă simțiți dureri musculare, umflături sau besici ale pielii, încercați să utilizați alte uleiuri esențiale diluate, cum ar fi menta, arborele de ceai/tea tree și uleiul de lavandă în cantități mici pentru a calma zonele cu probleme.

Extractele din plante și uleiurile esențiale trebuie diluate în uleiurile purtătoare înainte de a fi aplicate topic sau utilizate într-un difuzor pentru aromaterapie.

 

Murele și castanul salbatic , două plante care au mii de ani și remedii populare populare, s-au dovedit a fi atât eficiente cât și sigure pentru tratarea varicelor. Ambele au fost studiate pentru insuficiența venoasă cronică care provoacă durere, umflarea gleznei, senzații de greutate, mâncărime și crampe de picioare ale nopții. 8 , 9 ) De asemenea, sunt benefice pentru reducerea retenției de apă, probleme circulatorii, umflare, diaree, crampe PMS și alte afecțiuni legate de piele.

Fructele plantei de mure pot fi consumate sau făcute în extracte sau ceai.

Murele conține un puternic antioxidant cunoscut sub numele de antocianozide care întărește și protejează vasele de sânge și capilarele. Dilatează vasele de sânge, scade tensiunea arterială și îmbunătățește structura colagenului pereților venei, ceea ce menține venele puternice și eficiente. Găsiți un extract standard de mure care conține 25% antocianozide la 160 mg de două ori pe zi.

Castan salbatic

 unul dintre cele mai populare remedii pentru tratarea varicelor în mod natural, și din motive întemeiate! Conține o substanță chimică activă cunoscută sub denumirea de aescină; un agent vasoprotector care inhibă enzima care cauzează deteriorarea vaselor de sânge.

Aescin are calități astringente care contractează, strânge și micșorează vasele de sânge și funcționează la fel de bine ca și folosind o pereche de ciorapi de compresie. De asemenea, castanul subtiează sângele și crește circulația reducând astfel formarea de vene varicoase. Acțiunea sa diuretică și proprietățile antiinflamatorii reduc durerea și umflarea.

Un studiu de revizuire din 2006 sugerează că extractul de castan salbatic, Aesculus hippocastanum L., poate ajuta la reducerea durerii la picioare, a greutății și a mâncărimii la persoanele cu insuficiență venoasă cronică, care este o cauză majoră a varicelor. Aesculus hippocastanum L. este disponibil pentru a fi achiziționat în magazinele de sănătate și online.

În 2006, cercetătorii cu Cochrane Collaboration au analizat studii care implică utilizarea extractului oral de castan la persoanele cu insuficiență venoasă cronică și au constatat o îmbunătățire a semnelor și simptomelor insuficienței venoase cronice cu extractul de castan comparativ cu placebo. Extractul de castan a dus la o reducere semnificativă a durerii și umflături la nivelul picioarelor în comparație cu placebo.

Cercetătorii au concluzionat că, pe baza dovezilor, extractul de castan are potențial ca tratament de scurtă durată pentru insuficiența venoasă cronică. Cu toate acestea, niciunul dintre studii nu a evaluat dacă extractul poate reduce aspectul varicelor. Castanul integral este considerat nesigur de FDA și poate duce la greață, vărsături, diaree, cefalee, convulsii, insuficiență circulatorie și respiratorie și chiar moarte. Ceaiul, frunzele, nucile și alte forme brute ale plantei de castan ar trebui de asemenea evitate.

Luați extractul standardizat de castan de cal care conține 100 mg de aescină o dată pe zi. acesta este cel mai apropiat supliment pe care l-am putut găsi)

combinati cu ghimpe paduret (200 miligrame zilnic), extract de semințe de struguri (200 miligrame zilnic) și vitamina E (400 UI zilnic) pentru a ajuta la creșterea fluxului de sânge, protejarea venelor și obținerea unor efecte naturale de subțiere a sângelui.

Un studiu de revizuire din 2010 raportează că extractul de pin de mare, Pinus maritima și extractul de Ghimpele pădurețului, Ruscus aculeatus, pot reduce atât umflarea picioarelor, fie edemul, care este adesea asociat cu varice.

Ruscus aculeatus este disponibil pentru a fi achiziționat în magazinele de sănătate și online

 

Ghimpele paduret

Butcher’s Broom este o plantă excelentă pe care să o folosești pentru îmbunătățirea eficienței venei și care ajută organismul să-și creeze proprii steroizi pentru a stimula rezistența la venă. De asemenea, tonifică și netezește pereții venei, readucându-l la forma inițială și reducând păianjenul și varicele vizibile. Crește circulația și reduce inflamația.

plantă din familia crinului, ghimpele paduret ( Ruscus aculeatus ) este, de asemenea, cunoscută sub denumirea de holly box sau sfantul genunchi. Conține ruscogenine, constituenți care susțin susțin că întărește colagenul în pereții vaselor de sânge și îmbunătățește circulația.

Efectele secundare pot include plângeri digestive, cum ar fi indigestie sau greață. Persoanele cu hipertensiune arterială înaltă sau hiperplazie benignă a prostatei nu ar trebui să ia fără a consulta mai întâi un medic. Nu a fost stabilită siguranța la femeile însărcinate sau care alăptează sau la copii.

 nu trebuie luat cu medicamente pentru hipertensiune arterială, hiperplazie benignă a prostatei sau inhibitori de MAO decât dacă sunt sub supraveghere medicală.

Luați extractul standardizat  cu un conținut de ruscogenină de 200-300 mg o dată pe zi.

 

Potrivit Institutului Național de Sănătate, extract de semințe de struguri, Vitis vinifera, pe cale orală, poate ajuta la reducerea umflăturii la nivelul picioarelor inferioare și a altor simptome ale insuficienței venoase cronice, deși în prezent există dovezi limitate pentru eficacitatea acesteia.

Extracte de semințe de struguri și scoarță de pin: Extractul de semințe de struguri ( Vitis vinifera ) și extractul de scoarță de pin ( Pinus maritima ) ambele conțin complexe oligomerice de proantocianidină (OPC), antioxidanți care par să întărească structura conjunctivă a țesuturilor vaselor de sânge și reduc inflamația.

Studiile preliminare sugerează că OPC-urile ajută persoanele cu diverse vene. Extractul de semințe de struguri nu trebuie confundat cu extractul de semințe de grapefruit. Cele mai frecvente reacții adverse sunt plângerile digestive, cum ar fi greața și stomacul deranjat

Scoarta de pin

Extractul de scoarță de pin (aka Picnogenol) este un remediu excelent pentru venă, care provine din pinul maritim francez. Are cantități mari de acizi fenolici, flavonoide și proantocianidine, care reduc vizibil inflamația și varicele. Extractul de scoarță de pin îmbunătățește, de asemenea, circulația și restabilește elasticitatea și rezistența pereților venei, reducând în același timp crampele picioarelor și durerea asociată varicelor. S-a demonstrat că reduce vizibil grupurile de vene de păianjen.

Luați 50 mg de pycnogenol de două ori pe zi.

Persoanele cu afecțiuni autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, scleroza multiplă și boala Crohn, nu ar trebui să ia înapoi pin sau extract de struguri decât dacă este sub supravegherea unui medic din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar.

persoană prescrisă cu medicamente subțiere de sânge ar trebui să evite să ia extract de semințe de struguri, ca supliment alimentar, deoarece poate interacționa cu medicația și crește riscul de sângerare.acelasi avertisment valabil si pentru usturoi si ceapa si alte alimente care subtiaza sangele.sfatul meu este sa incercati mai intai remediile naturale pina la medicatie…

Siguranța scoarței de pin și a extractelor din struguri nu au fost stabilite la femeile însărcinate sau care alăptează sau la copii.

Scoarța de pin sau extractele din struguri nu trebuie combinate cu medicamente care suprimă sistemul imunitar sau cu corticosteroizi, decât dacă sunt sub supraveghere medicală.

 

absint

A lua mușcături din plante înainte de mese poate ajuta corpul tău să producă bilă atât de necesară pentru o digestie adecvată și să promoveze regularitatea. Constipația este una dintre cauzele principale ale varicelor, astfel încât digestia bună și ușoară este esențială pentru prevenirea varicelor.

De asemenea, puteți lua magneziu o dată pe zi sau adăugați psyllium în dieta dvs. cu multă apă pentru a ajuta la prevenirea constipației.

Calendula/Galbenele

Dacă varicele tale produc mâncărime, uscare, inflamatie sau iritate, atunci calendula este exact ceea ce trebuie să ameliorezi simptomele. Proprietățile sale antiinflamatorii reduc umflarea și reduc durerile, restabilind pielea și îmbunătățind circulația.

Puteți să faceți propriul dvs. ulei de plante infuzat , sau să alegeți unul la magazinul local de produse alimentare de sănătate. Aplicați ușor uleiul într-o mișcare ascendentă spre inimă de două ori pe zi.

Ardeiul Cayenne este bogat în Vitamina C și flavonoide care ajută la protejarea vaselor de sânge de radicalii liberi. De asemenea, promovează formarea de colagen în pereții venei pentru a ajuta la menținerea lor sănătoasă și elastică. Conținutul de capsaicină din Cayenne îi oferă proprietăți antiinflamatorii, analgezice și subțiri ale sângelui care pot ajuta la reducerea varicelor.

Puteți lua cayenne sub formă de capsulă sau o puteți aplica sub formă de cremă pe venele afectate într-o mișcare ușoară în sus.

Gotu Kola

Triterpenoizii găsiți în gotu kola ajută la întărirea vaselor de sânge și vene și ajută la îmbunătățirea fluxului sanguin și a integrității pereților venei. De asemenea, reduce scurgerea venelor, insuficiența și inflamația.

Luați un supliment gotu kola care include 60 mg de triterpenoizi o dată pe zi

 

Utilizarea de remedii naturale

Suplimentele nu au fost testate pentru siguranță și rețineți că nu a fost stabilită siguranța suplimentelor la femeile însărcinate, la mamele care alăptează, la copii și la cele cu condiții medicale sau care iau medicamente. Puteți obține sfaturi despre utilizarea suplimentelor , dar dacă aveți în vedere utilizarea unui remediu sau a unui medicament alternativ pentru varice, discutați mai întâi cu furnizorul de îngrijiri primare. Auto-tratarea oricărei afecțiuni și evitarea sau amânarea îngrijirii standard poate avea consecințe grave.

De asemenea, Universitatea din Maryland Medical Center recomandă un aport crescut de rutină , un tip de bioflavonoid care poate proteja pereții venelor și să îi ajute să funcționeze mai bine. Bioflavonoidele ajută la ameliorarea umflăturii, durerilor și durerilor din varice și pot fi găsite în semințele de struguri, scoarța de pin, merișorul, păducelul, afine și alte plante care furnizează antioxidanți precum vitamina C. ( 10 )

5. O dietă antiinflamatoare

Anumite alimente ajută la inversarea inflamației și la îmbunătățirea fluxului sanguin, făcând posibilă vindecarea varicelor mai repede și împiedică formarea viitoarelor. O dietă săracă – bogată în lucruri precum grăsimile trans/saturate/hidrogenate , zahărul, cofeina, alcoolul și alimentele procesate – poate contribui la deteriorarea arterială, circulația scăzută, probleme de tensiune arterială, dezechilibre hormonale și creșterea în greutate. Multe dintre aceste alimente sunt, de asemenea, alimente cu conținut ridicat de sodiu , care se deshidratează și conțin toxine care pot agrava umflarea varicelor.

Unele dintre cele mai bune alimente antiinflamatoare pentru reducerea aspectului varicelor includ:

 

  • Alimentele bogate în potasiu pot fi un tratament la domiciliu pentru varice
    Alimentele bogate în potasiu, cum ar fi tomate avocado banane migdalele și nucile de fistic, pot ajuta varicele prin reducerea retenției de apă în organism.
    Alimentele sărate sau bogate în sodiu pot determina organismul să rețină apa, astfel încât reducerea alimentelor sărate poate reduce retenția de apă. Alimentele bogate în potasiu pot ajuta la reducerea retenției de apă.
  • Alimentele bogate în potasiu includ migdale și nuci de fistic linte și fasole albă cartofi legume cu frunze unii pești, cum ar fi somonul și tonul
    Alimentele cu fibre ajută la menținerea sanatatii intestinelor în mișcare și la prevenirea constipației. Acest lucru poate fi important, deoarece încordarea poate agrava supapele deteriorate sau le poate agrava.
  • Alimente bogate în fibre – Fibrele ajută la îmbunătățirea sănătății inimii și sunt, de asemenea, necesare funcțiilor digestive sănătoase. Consumul de 30-40 de grame de fibre în fiecare zi este o modalitate excelentă de a preveni constipația, ceea ce poate provoca balonare și creșterea presiunii asupra venelor din jurul abdomenului și picioarelor. Alimentele bogate în fibre pentru a mânca includ semințele de chia și semințele de in (care sunt și alimente omega-3 , care sunt antiinflamatoare), legume, fructe proaspete și leguminoase înmuiate / încolțite și boabe antice.Alimentele bogate în fibre includ fructe legume nuci, semințe și leguminoase
    ovăz, grâu și semințe de in alimente cu cereale integrale
    Persoanele supraponderale sunt mai predispuse la varice, prin urmare, eliminarea oricărui exces de kilograme poate reduce presiunea asupra venelor și poate atenua umflarea și disconfortul.

     

  • Alimentele bogate în antioxidanți – Antioxidantii, cum ar fi flavonoidele (prezente în fructe de pădure), vitamina C și vitamina E (ambele prezente în legumele verzi și citricele), ajută la întărirea venelor, la combaterea inflamației și la îmbunătățirea sănătății arteriale. Vitamina E este cunoscută pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, acționează ca un diluant natural al sângelui și este legată de sănătatea inimii. Vitamina C este un puternic antiinflamator și benefic pentru sănătatea pielii.
  • Adăugarea de alimente care conțin flavonoide poate ajuta, de asemenea, o persoană să-și micșoreze varicele.

    Flavonoidele îmbunătățesc circulația sângelui, ceea ce va menține curgerea sângelui și face mai puțin probabil să se adune în vene. De asemenea, ajută la reducerea tensiunii arteriale în artere și pot relaxa vasele de sânge, toate acestea pot reduce varicele.

    Alimentele care conțin flavonoide includ legume, inclusiv  ardei iute, usturoi , ceapă, ardei gras, spanac și broccoli citrice și struguri, cireșe, mere și afine
    cacao

     

  • Diuretice naturale – Medicii folosesc uneori pastile diuretice pentru a ajuta la creșterea urinării și la reducerea retenției sau umflarea apei. Puteți obține același efect în condiții de siguranță consumând lucruri precum ierburi proaspete (pătrunjel, cilantro, busuioc), fenicul, verdeață de păpădie, castravete, sparanghel și țelină, usturoi ceapa dar si pepeni si cirese/visine si citrice.
  • Alimentele bogate în magneziu – Acumularea de sânge, problemele de tensiune arterială și crampele picioarelor (precum sindromul picioarelor neliniștite ) sunt semne de avertizare a deficiențelor în electroliți precum potasiu și magneziu. Pentru a depăși aceste simptome, crește aportul de lucruri precum verdeață frunză, avocado, banane, legumele crucifere și cartofii dulci.
  • Mâncăruri picante – Alimentele cu condimente precum ardeiul cayenne sau curry ajută la încălzirea organismului și la curgerea sângelui, adăugându-se circulației sănătoase și chiar controlul apetitului / al greutății.
  • Pește sălbătic – Peștele și fructele de mare precum somonul sălbatic, macroule, hamsiile, sardinele și tonul furnizează acizi grași omega-3, care sunt importanți pentru fluxul sanguin corect.

 
7. Alegeți haine nerestrictive

Purtarea de haine potrivite poate restricționa fluxul de sânge. O persoană poate descoperi că circulația lor este îmbunătățită prin purtarea hainelor care se potrivesc, care nu restricționează aportul de sânge la nivelul corpului inferior.

Purtarea de încălțăminte plată în loc de tocuri înalte poate ajuta, de asemenea, cu varice la nivelul picioarelor.

 

8. Mențineți picioarele ridicate

Menținerea picioarelor înalte, ideal la aceeași înălțime cu inima sau deasupra acesteia va ajuta la îmbunătățirea circulației. Acest lucru reduce presiunea în venele picioarelor și gravitația va ajuta sângele să curgă lin înapoi spre inimă.

O persoană ar trebui să își propună să mențină picioarele ridicate dacă vor sta așezate pe perioade lungi de timp, cum ar fi în timpul lucrului sau în repaus.

 

9. Masaj

Masarea ușoară a zonelor afectate poate ajuta la menținerea sângelui în mișcare prin vene. O persoană poate folosi uleiuri de masaj blând sau hidratant pentru efecte optime.

Este esențial să evitați apăsarea directă asupra venelor, deoarece acest lucru poate deteriora țesutul fragil

Oțetul de cidru de mere (ACV) – ACV îmbunătățește circulația în pereții venei și este un antiinflamator eficient. Multe persoane constată că utilizarea ACV și Hamamelis pe varice ajută la reducerea umflarii și  îmbunătățește aspectul în doar câteva săptămâni.

Hamamelis

Deși nu ai lua neapărat Hamamelis intern, calitățile sale astringente îl fac o plantă excelentă de folosit extern pe vene varicoase pentru a strânge, tonifia și a micsora venele vizibile. Această acțiune ajută la restabilirea elasticității naturale a venei și poate ajuta la ameliorarea durerii și a mâncărimii asociate varicelor.

Pur și simplu folosiți bumbac și aplicați Hamamelis pe zonele afectate, cu o mișcare blândă în sus de 2-3 ori pe zi.

 Reflexologie: Reflexologia  se concentrează în principal pe picioare. Un studiu mic a comparat reflexoterapia cu odihna la 55 de femei însărcinate. Reflexologia a redus semnificativ umflarea picioarelor.

Femeile însărcinate trebuie să consulte medicul înainte de a avea reflexoterapie. Unele surse spun că reflexoterapia nu trebuie făcută în primul trimestru.

cauze

  • Modificări hormonale în timpul sarcinii și menopauzei.
  • A fi supraponderal crește presiunea asupra venelor.
  • Ședința sau picioarele prelungite restricționează circulația și pune presiune asupra venelor.
  • Constipatie cronica
  • genetică
  • Îmbătrânire

Deși la unele persoane, varicele pot fi o problemă cosmetică, la alte persoane, ele pot provoca dureri de umflare și inconfortabil, greutăți sau durere sau pot fi un semn al bolilor de inimă sau al tulburărilor circulatorii. Dacă sunt lăsate netratate, varicele pot duce la complicații grave, cum ar fi flebita (inflamația venelor), ulcerații ale pielii și cheaguri de sânge.

În orice moment, dacă varicele devin umflate, roșii sau fragede și calde la atingere sau dacă există răni, ulcerații sau o erupție cutanată în apropierea venei varicoase, consultați medicul dumneavoastră.

 

Deși avem tendința să le gândim la ele ca fiind o problemă a femeii, atât bărbații, cât și femeile dezvoltă vene varicoase – acele vene voluminoase care au o culoare întunecata și de culoare închisă (de obicei albastru sau violet). De fapt, potrivit Departamentului de Sănătate și Științe Umane, aproximativ 50 la sută la 55 la sută dintre femei și 40 la sută la 45 la sută din bărbați din SUA suferă de un fel de problemă a venelor, varicele afectând aproximativ jumătate din toți oamenii peste 50 ani. (1)

Ele sunt o problemă comună în rândul femeilor mai în vârstă sau gravide din cauza influențelor hormonale și tind să se dezvolte în timp, pe măsură ce cineva îmbătrânește și venele își pierd elasticitatea naturală din cauza creșterii nivelului inflamației.
Femeile sunt cel puțin de două ori mai mari decât bărbații să dezvolte vene varicoase, dar persoanele de orice vârstă și rasă pot fi afectate. (2) De obicei, se observă cel mai mult – și, prin urmare, cea mai mare preocupare pentru persoanele cu pielea deschisă la culoare.

Există o serie de moduri diferite de prevenire și tratare a varicelor, de la chirurgii scumpe până la utilizarea uleiurilor esențiale naturale. Înainte de a apela la creme cu prescripție iritantă sau chirurgii laser scumpe – care nu sunt întotdeauna eficiente și ar trebui să fie considerate cu adevărat opțiuni de ultimă soluție – este bine să încercați mai întâi remedii varice pentru a reduce vizibilitatea venelor bombate, fără a implica prea multe riscuri.

Varice vs. vene păianjen - Dr. Ax


Varice vs. vene de păianjen: sunt aceleași lucruri?

În timp ce oamenii folosesc adesea acești doi termeni în mod interschimbabil, aceste două afecțiuni ale pielii sunt de fapt oarecum diferite. Aparițiile lor nu sunt exact aceleași, deși cauzele lor sunt oarecum similare.

Venele de păianjen ( telangiectazii ) arată de obicei ca niște linii fine sau forme asemănătoare cu pânza. Unii oameni descriu venele de păianjen drept „ciorchini de stele”, deoarece tind să apară cât mai multe puncte întunecate concentrate împreună într-o singură zonă, mai ales pe suprafața pielii.

La fel ca varicele, venele de păianjen se manifestă în mod normal pe picioare, pe spatele coapselor, viței, gleznelor și picioarelor. Venele de păianjen sunt de obicei mai mici decât varicele și nu sunt la fel de dureroase sau pot provoca simptome, deoarece sunt localizate pe straturile de piele de suprafață. O altă afecțiune similară se numește vene reticulare, care sunt mai mari decât venele păianjen, dar mai mici decât varicele.


Ce provoacă varicele?

Motivul pentru care varicele apar albastru este pentru că dețin sânge deoxigenat. Se dezvoltă pe picioare cel mai adesea (în special coapsele și vițeii), dar din moment ce orice venă poate deveni varicoasă, acestea apar și pe alte părți ale corpului uneori, inclusiv fața, stomacul sau spatele inferior. 11 )

Cine primește varice cel mai mult? Potrivit departamentului Intervențional de Radiologie și Chirurgie de la Spitalul Universității din Pennsylvania, persoanele cu cele mai multe șanse să dezvolte varice sunt: ​​( 12 )

  • persoanele în vârstă, în special cele cu vârsta de peste 40 de ani
  • persoane supraponderale sau obeze
  • persoanele care au locuri de muncă care le impun să stea sau să stea timp de mai multe ore, permițând sângelui să se „adune” în picioare sau fluxul de sânge să încetinească
  • cei cu nivel fizic de activitate scăzută și un stil de viață sedentar
  • persoane cu circulație slabă și niveluri ridicate de inflamație, cauzate de lucruri precum o dietă slabă, lipsa exercițiilor fizice, leziuni la membre, dezechilibre hormonale și cantități mari de stres
  • femeile însărcinate sau cele care au născut recent
  • adolescenții care trec prin pubertate, femeile care administrează anticonceptionale sau femeile care trec prin menopauză
  • cei cu membrii familiei care au avut varice
  • persoane cu pielea deschisă la culoare care au cunoscut niveluri ridicate de expunere la soare și leziuni ale pielii

Pe lângă dezvoltarea unor vene inestetice, persoanele cu varice se confruntă uneori cu simptome precum oboseala, durerile musculare și „membrele grele” ( 13 ).

Majoritatea dermatologilor vă vor spune că nu există o cauză singulară pentru varice, deși mecanismul prin care se dezvoltă este bine înțeles. Motivul care stă la baza formării varicelor se datorează faptului că venele devin întinse și umplute cu sânge stagnant. După cum o descrie Fundația Vasculară pentru Boli, „Sub presiunea gravitației, aceste vene continuă să se extindă și, în timp, pot deveni mai lungi, răsucite, îngroșate, îngroșate și dureroase” ( 14 ).

În mod normal, sângele călătorește din inimă în jurul corpului către diverse celule printr-o rețea de artere și capilare. Se întoarce apoi la inimă prin vene, care, în mod normal, mișcă sângele doar într-o direcție. Mișcarea mușchilor ajută la stoarcerea venelor, care pompează sângele înapoi la inimă (un motiv pentru care exercitiul regulat este benefic pentru circulație).

Venele conțin valve unidirecționale care au un mecanism încorporat pentru a ajuta sângele să curgă într-o direcție greșită, dar în varice, o porțiune din sânge începe să se deplaseze înapoi, ceea ce provoacă umflarea. Slăbiciunea valvelor venelor contribuie la o circulație slabă, deși nu se înțelege în întregime de ce unele valve ale oamenilor funcționează mai mult decât altele. Pe măsură ce sângele începe să se adune în vene varicoase, pereții venelor devin rigizi și își pierd o parte din elasticitatea naturală și capacitatea de a pompa sângele înapoi în inimă în mod eficient. 15 )

Deoarece varicele se formează în cazul în care valvele încetează să funcționeze corect, ele apar adesea în jurul venelor profunde sau perforate. Marea venă safenă, numită uneori și venă safenă lungă, este o venă mare, subcutanată, în interiorul picioarelor, care este una dintre cele mai frecvente pentru a declanșa varice. Această problemă a acumulării de sânge în anumite vene se numește insuficiență venoasă și se termină extinzând vena, deoarece sângele rămâne stagnat și vena se întărește.

Unele dintre motivele care stau la baza acestui proces de acumulare de sânge se poate datora factorilor de risc precum:

  • modificări hormonale, cum ar fi sarcina sau menopauza: Studiile sugerează că femeile sunt mai susceptibile să dezvolte vene varicoase decât bărbații din cauza efectelor hormonale. Credința este că hormonii dominanți de sex feminin tind să relaxeze mai des venele și să crească probabilitatea scurgerii de sânge, în special în timpul sarcinii, pubertății, când luați pilule anticonceptionale sau în timpul tranziției la menopauză. Femeile însărcinate produc, de asemenea, o cantitate crescută de sânge pentru a sprijini copilul în creștere și, prin urmare, sunt susceptibile la acumularea de sânge în picioare sau în apropierea stomacului, deoarece încearcă să lupte împotriva forței gravitației și a presiunii.
  • anomalii structurale (congenitale) ale venelor
  • vene inflamate sau cheaguri de sânge în vene
  • leziuni la vene, boli de inimă sau o obstrucție care blochează fluxul sanguin normal
  • creșterea în greutate: circulația poate încetini atunci când cineva crește în greutate dacă persoana respectivă are, de asemenea, o inflamație crescută, în plus venele sunt supuse unei presiuni mai mari atunci când trebuie să fie transportată o greutate mai mare a corpului.

Varicele sunt o problemă serioasă și ceva de care să vă faceți griji?

De cele mai multe ori, varicele nu vor cauza simptome și sunt o problemă cosmetică, nu una care probabil va contribui la probleme mai grave de sănătate. Cantitatea de sânge care se acumulează în vene este mică, iar majoritatea sângelui este încă trimis înapoi la inimă. Cu toate acestea, puteți gândi la ele ca la un semn de avertizare că ceva afectează fluxul normal de sânge.

În unele cazuri, varicele se pot rupe de fapt și pot provoca complicații, cum ar fi răni deschise pe piele și umflături. Când sunt prezente simptome dureroase, cele mai frecvente sunt durerile musculare sau umflarea gleznelor și picioarelor, ceea ce poate îngreuna somnul, munca, exercițiile fizice și mersul normal.

Unele persoane, în special femeile însărcinate, se dezvoltă, de asemenea, cu greutate sau plinătate la nivelul picioarelor, neliniște, oboseală, durere, crampe, ulcerații și mâncărimi ale pielii și îngroșarea și decolorarea pielii. Există, de asemenea, un risc mic ca varicele să conducă la coagularea sângelui ( tromboflebite ), caz în care va fi necesar un tratament imediat.


Gânduri finale asupra varicelor

  • Potrivit Departamentului de Sănătate și Științe Umane, aproximativ 50 la 55% dintre femei și 40 la sută la 45 la sută dintre bărbați din SUA suferă de un fel de problemă a venelor, varicele afectând aproximativ jumătate din toți oamenii de 50 de ani și mai mari .
  • Femeile sunt cel puțin de două ori mai mari decât bărbații să dezvolte vene varicoase, dar persoanele de orice vârstă și rasă pot fi afectate.
  • Tratamentul varicelor naturale include exerciții fizice, menținerea unei greutăți sănătoase, uleiuri esențiale pentru echilibrarea hormonilor, o dietă antiinflamatoare și ierburi naturale precum murele și castanul de cal.
  • Ca parte a unei diete antiinflamatorii, cele mai bune alimente pentru a trata varicele includ alimente bogate în fibre, alimente bogate în antioxidanți, diuretice naturale, alimente bogate în magneziu, alimente picante, pește prins în sălbăticie și oțet de cidru de mere.
  • La fel ca varicele, venele de păianjen se manifestă în mod normal pe picioare, pe spatele coapselor, viței, gleznelor și picioarelor. Venele de păianjen sunt de obicei mai mici decât varicele și nu sunt la fel de dureroase sau pot provoca simptome, deoarece sunt localizate pe straturile de piele de suprafață.

 

BONUS:

Un remediu natural unic care atenuează varicele

Rafie Hamidpour 1 , 2 * și Luay Rashan 2

1 Departamentul de Medicină pe bază de plante, Pars Bioscience Research Center, Leawood, Kansas, SUA

2 Centrul de biodiversitate, divizia de plante medicinale, Universitatea din Dhofar, Oman

*Autorul corespunzator:
Dr. Rafie Hamidpour
Pars Bioscience Research Center SUA
14109 Cambridge Lane, Leawood
Kansas 66224, SUA
Tel: (913) 432-0107
Fax: (913) 432-5708
E-mail: rafie@parsbioscience.com

Data primirii: 03 august 2017; Data acceptată: 26 septembrie 2017; Data publicării: 30 septembrie 2017

Referire: Hamidpour R, Rashan L (2017) Un remediu natural unic care atenuează varicele. Transl Biomed Vol 8: No. 3: 127. doi: 10.21767 / 2,172-0,479.1000127

Accesați mai multe articole înrudite la Traducere Biomedicină

Comentariu

Varicele sunt vene umflate, răsucite, care devin foarte vizibile chiar sub suprafața pielii. Această afecțiune comună poate apărea în orice parte a corpului, dar varicele se găsesc de obicei la nivelul picioarelor. Varicele sunt cauzate cel mai frecvent de o slăbire a valvelor venelor și a pereților venei. În timp ce varicele nu sunt de obicei grave, simptomele comune includ dureri ușoare până la moderate, umflături și mâncărimi ale picioarelor. Pacienții au la dispoziție o varietate de tratamente. Modificările stilului de viață și procedurile medicale diferite pot reduce durerea și pot îmbunătăți aspectul pielii. Sunt cunoscute și forme de medicament alternativ care ajută la tratarea varicelor. Capsulele de mușețel 5 și unguentul sunt remedii pe bază de plante recent dezvoltate, care s-au dovedit că ameliorează simptomele varicelor. Pars Bioscience este încântat să fie primul care a pus aceste remedii noi disponibile comercial.

Dezvoltarea varicelor este adesea cauzată de slăbirea valvelor și pereților venoși. Valvele deteriorate permit sângelui să curgă înapoi și să se adune în vene, determinându-le să se umfle. Pereții venei slăbiți sunt mai lungi, mai late și mai puțin elastici decât în ​​mod normal; acest lucru face ca separațiile clapelor valvelor să se separe, ceea ce duce la mai multă colocare de sânge și vene umflate, răsucite. Factorii de risc care cresc șansele de a dezvolta varice includ vârstă, sex (femei), istoric familial, obezitate și perioade lungi de inactivitate [ 1 , 2 ]. Durerea ușoară, umflarea și pielea inestetică sunt în mod normal singurele simptome ale varicelor, dar uneori se pot dezvolta și alte afecțiuni, mai grave, precum dermatita și tromboflebita (cheag de sânge venos). Tratamentul varicelor variază în funcție de gravitate. Exercițiul fizic și pierderea în greutate sunt două modificări ale stilului de viață care pot reduce durerea și împiedică formarea altor vene varicoase [ 1 ]. Pentru pacienții cu complicații mai grave, mai multe proceduri medicale pot ameliora durerea și pot îmbunătăți aspectul pielii. Aceste proceduri includ scleroterapia, intervențiile chirurgicale cu laser și strippingul venelor, printre altele [ 2 ]. După cum se dovedește Chamomile 5, medicina alternativă poate fi, de asemenea, un tratament eficient pentru varice.

Musetelul 5 este disponibil sub formă de capsule sau unguent ( figura 1 ). Ambele au fost dovedite clinic pentru a ajuta la întărirea pereților venoși, reduce vizibilitatea varicelor, reduce inflamația. Mai mult, reduc și previne varicele pe le, ajută la decolorarea varicelor și participă, de asemenea, la efectul de vindecare și antiulcer. Acest produs poate ajuta, de asemenea, în stimularea sistemului imunitar și ajută la construirea de noi celule [ 3 – 14 ]. Imaginile celor două produse și mai multe informații despre efectul lor terapeutic pot fi găsite mai jos. Mușețelul 5 este un remediu natural unic, care poate fi folosit pentru cazurile ușoare până la moderate de varice.

transbiomedicine-pars-bioscience-llc

Figura 1: Pars Bioscience LLC.

Mușețelul 5 are două formulări;

• Forme de dozare topice care constă în următoarele ingrediente: Semințe de castan salbatic; Extract de aloe vera; Mentha piperita; Ulei de mușețel plus miere și alți excipienți.

• Forma de dozare a capsulelor care include diferite ingrediente în comparație cu actualitatea și după cum urmează: galbenele Calendula officinalis ; Frunze de hamamelis, extract de semințe de fenicul, extract de flori de mușețel și semințe negrilicaNigella sativa ).

Capsulele de mușețel sunt un remediu sigur și natural, care conține un amestec de ierburi complementare selectate, care au prezentat efecte potențiale antiinflamatorii, antioxidante, de stimulare a imunității și vindecare.

Proprietăți

• Ajută la întărirea și menținerea peretelui venelor

• Ajută la reducerea vizibilității venei pe suprafața pielii

• Poate crește tonusul venos și protecția vasculară

• Îmbunătățește microcirculația și fluxul capilar

Indicații: vene varicoase ușoare până la moderate.

Mușețelul 5 topic constă din cinci ierburi și aditivi bine studiați și demonstrați clinic. Forma topică de Chamomile 5 a fost testată la peste 650 de pacienți care suferă de păianjen și varice ușoare. Acest remediu natural a arătat funcții diversificate la subiecții care suferă de păianjen și varice.

Conform clinicienilor care au utilizat acest produs în ultimii cinci ani, Chamomile 5 a arătat următoarele proprietăți:

• Posibile proprietăți antiinflamatorii și vindecătoare

• Reduce semnificativ simptome precum senzația de greutate, durere și edem.

• Are activitate vasodilatatoare, care se poate datora proprietății sale antioxidante.

• Îmbunătățește tonusul vascular și drenajul limfatic datorită conținutului ridicat de flavonoide.

• Reduce aspectul venelor firului sub piele, în special a celor superficiale.

• Ajută la decolorarea varicelor în 2-3 săptămâni

În timp ce, mușețelul 5 capsule, este format din cinci plante bine cercetate. Acest produs a fost testat pe mai mult de 250 de pacienți care suferă de varice ușoare-moderate.

Conform feedback-ului clinicienilor care s-au folosit în ultimii trei ani, se pare că acesta are următoarele caracteristici:

• Activitate antiinflamatoare potențială

• Edemul picioarelor semnificativ redus.

• Prezentă hipocolestrolemie și proprietăți antiatherogenice și cardio-protectoare

• stimularea sistemului imunitar.

• Proprietăți antioxidante

Pe de altă parte, s-a observat un efect sinergic atunci când ambele preparate se iau alături unul cu celălalt și în multe feluri. Acest lucru a fost observat clinic la mai mult de 86 de pacienți tratați de ambele forme de mușețel 5.

Reacții adverse: În unele cazuri, au fost raportate reacții adverse minore atunci când au fost administrate sub formă orală. Au fost raportate stomac și dureri abdominale (de la 3% la 5%).

Contraindicatii: Nu se pot atribui precautii sau contraindicatii folosirii musetelului 5.

Doza: Oral-trei capsule zilnic după mese. Subiect: de trei până la patru ori pe zi.

Unguentul de mușețel 5 este un preparat natural unic, care constă dintr-un amestec de castan , ceară de albine, extract de aloe vera și ulei de mușețel cu diferite raporturi. În plus, conține și alte ingrediente (excipienți și conservanți). După cum este indicat în literatura de specialitate, castanul  întărește vasele de sânge și reduce aspectul venelor de ață. Aloe are un efect puternic de vindecare și antiulcer. Mai mult, mușețelul joacă un rol important în stimularea sistemului imunitar și are un efect antiinflamator. Întrucât, uleiul de susan ajută la construirea de noi celule și la producerea de prostaglandine. De asemenea, are proprietăți antioxidante, deoarece conține mulți acizi grași.

Utilizări de unguent de mușețel 5

• Întărește vasele de sânge.

• Reduce aspectul venelor firului sub piele.

• Are efect antiinflamator.

• Reduce și previne varicele și venele de păianjen pe picioare.

• Ajută la decolorarea varicelor.

Cum se utilizează unguent de mușețel 5

• Puneți o cantitate mică de unguent în zonele afectate. Masează-l ușor până dispare unguentul.

• Nu este necesar să folosiți nicio presiune în timpul masării venelor delicate.

• Aplicați unguentul de 3 până la 4 ori pe zi.

• Vei începe să vezi rezultatele în doar 4 săptămâni și vei continua să vezi și să simți efecte vindecătoare pe parcursul mai multor luni. Unele vene vor dispărea complet în 4-8 săptămâni, altele pot dura mai mult și, prin urmare, recomandăm tratamentul pe termen lung în cazuri severe.

• Preferăm dacă pacientul ridică picioarele în timpul de odihnă.

Contraindicații: Nu au fost raportate contraindicații privind utilizarea unguentului, chiar dacă sunt utilizate ca adjuvant cu alte preparate farmaceutice.

Interacțiune : Niciuna raportată până acum.

Reacții adverse: Unguentul de mușețel 5 este în general bine tolerat și nu are efecte secundare.

De ce să folosești suplimente naturiste pe bază de plante: Folosind metode de fabricație actualizate, remedii din plante sunt acum mai sigure decât orice produse farmaceutice fabricate de om sau dezvoltate sintetic. Aceste remedii sunt 100% naturale, cultivate organic și sigure pentru corpul și familia ta, deoarece toate produsele naturale au efecte adverse reduse în comparație cu cele sintetice. Aceste produse pe bază de plante sunt 100% naturale, sigure și ieftine.

Referințe

 

 

Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului

Abstract

Pe măsură ce sunt descoperite tot mai multe legături între cancer și metabolism, sunt luate în considerare noi abordări pentru tratarea cancerului folosind aceste mecanisme. Restricția dietetică a caloriilor sau a macronutrienților a arătat un mare potențial în studiile la animale atât pentru a reduce incidența și creșterea cancerului, cât și pentru a acționa sinergic cu alte strategii de tratament. Aceste studii au arătat, de asemenea, că restricția dietetică vizează simultan multe dintre căile moleculare care sunt vizate individual de medicamentele anticancerigene. Prin urmare, sistemul insulina / insulina-factor de creștere-1 (IGF-1) a apărut ca un regulator cheie al căilor de creștere a cancerului. Deși scăderea nivelului de insulină cu dietă sau medicamente, cum ar fi metformina și diazoxidul pare, în general, benefică, unii practicieni folosesc, de asemenea, creșteri strategice ale nivelului de insulină în combinație cu medicamente chimioterapice. Acest lucru indică un spectru larg de posibilități pentru modularea sistemului insulină / IGF-1 în tratamentul cancerului. Cu o atenție specifică asupra restricției dietetice, administrării insulinei și a diazoxidului – medicament care scade insulina, astfel de modificări ale sistemului insulină / IGF-1 sunt subiectul acestei revizuiri. Deși datele preclinice sunt promițătoare, subliniem că reglarea insulinei și răspunsul metabolic la o anumită dietă diferă adesea între șoareci și oameni. Astfel, trebuie subliniată necesitatea colectării mai multor date umane.

Introducere

Se recunoaște din ce în ce mai mult că nu numai vârsta, ci și denaturalizarea hranei, a stilului de viață și a mediului nostru sunt parțial responsabile pentru creșterea actuală a bolilor necomunicabile, cum ar fi obezitatea, diabetul zaharat tip II (T2D) și tipurile de cancer conexe. 1 , 2 , 3 , 4 Acest lucru a motivat cercetarea intervențiilor asupra stilului de viață și a medicamentelor pentru prevenirea și tratamentul acestor boli. Una dintre cele mai promițătoare intervenții este restricția dietetică (DR) a caloriilor în general sau a macronutrienților specifici, întrucât s-a demonstrat constant că prelungește durata de viață și sănătatea într-o gamă largă de organisme model și, probabil, și de oameni, în comparație cu restritiile aporturi alimentare. 5 , 6 DR vizează metabolismul întregului corp, hormoni cu impact, substraturi metabolice și căi de semnalizare moleculară care au un rol în tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea și T2D. În mod intrigant, aceleași căi sunt implicate din ce în ce mai mult în dezvoltarea și creșterea cancerului, deoarece tot mai multe asociații și paralele dintre obezitate, T2D și un metabolism anormal al pacienților cu cancer devin evidente. Un exemplu important este rezistența la insulină: absorbția redusă a glucozei la pacienții cu cancer în comparație cu controalele sănătoase în timpul unei cleme de glucoză hiperinsulinemice euglicemice a fost observată în mod obișnuit nu numai în perioada 7,8 , dar și înainte de pierderea în greutate sau de malnutriție. 8 , 9 , 10 Aceasta a fost legată de inflamația cronică la nivel scăzut indusă de citokine pro-inflamatorii eliberate de tumoră și de macrofagele asociate tumorii (a se vedea recenzia asupra cașexiei în aceeași problemă a acestei probleme de actualitate). De-a lungul acestor linii, rezistența la insulină în T2D și obezitate pare legată de inflamația cronică de grad scăzut indusă de o eliberare crescută de citokine pro-inflamatorii din țesutul adipos predominant visceral și celulele imune asociate, combinate cu o eliberare scăzută a hormonului sensibilizator la insulină adiponectina. 11 Mai mult, hiperglicemia însăși, care rezultă din rezistența la insulină, induce un mediu pro-inflamator prin efectul său asupra celulelor imune. 12 , 13 , 14 Împreună, caracteristicile patologice ale T2D – în special concentrații serice crescute de citokine inflamatorii, glucoză, insulină și factorul liber de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) – furnizează un mediu pro-tumorigenic care ar putea reprezenta risc crescut de pacienți diabetici și obezi pentru dezvoltarea cancerului pe diverse site-uri 11 , precum și prognosticul mai rău al pacienților cu cancer care prezintă una sau mai multe dintre aceste anomalii. 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25

Deși inflamația este un motor puternic al creșterii tumorii, 26 este scopul acestei revizuiri să se concentreze pe conexiunea dintre semnalizarea insulină / IGF-1 și cancer și să discute posibilitățile de a modula aceste interacțiuni prin intervenții tip restrictii dietetice DR și farmaceutice pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului. Ne referim aici la DR ca orice intervenție care fie restricționează cantitatea totală de energie consumată fără a modifica raportul de macronutrienți (restricția calorică; CR) sau restricționează un anumit macronutrient fără a scădea neapărat conținutul energetic al dietei. De obicei, CR implică o reducere cu 20–50% a aportului de energie, menținând în același timp un aport suficient de vitamine și minerale esențiale. 27 Poate fi obținută prin restricție cronică de energie, cea mai extremă formă fiind înfometarea/ post  pe termen scurt (STS, care corespunde postului numai cu apă) sau regimuri de post intermitent (IF), cum ar fi consumul de alimente numai  o data în fiecare zi.

Insulina, IGF-1 și cancer

Căi moleculare

Insulina și IGF-urile, IGF-1 și IGF-2, sunt peptide similare structural, cu roluri importante în controlul metabolismului și creșterii, ca răspuns la semnalele de nutrienți și la starea nutrițională. IGF-1-1 și IGF-2 sunt produse în principal în ficat și, într-o măsură mai mică, la nivel local, în țesuturile țintă, unde acestea exercită acțiuni autocrine și paracrine. Ambele au efecte biologice similare, care sunt cauzate de legarea la receptorul IGF-1 (IGF-1R), în timp ce IGF-2R este specific pentru IGF-2 și se consideră că nu are nici un rol fiziologic decât să servească la degradarea IGF-2 28 ( fig. 1 ). Concentrațiile serice ale IGF-2 cresc în copilărie și apoi se scad la 500 mm / ml, 29 , deși concentrații anormale de IGF-2 pot apărea în anumite condiții, cum ar fi tumorile producătoare de IGF-2. 30 IGF-1 este scăzut la naștere, crește de-a lungul pubertății și scade odată cu vârsta înaintată, concentrația sa fiind aproximativ de trei ori mai mică decât cea a IGF-2. 29 Biodisponibilitatea IGF-urilor este reglată de o clasă de șase proteine ​​care leagă IGF (IGFBP-1–6), care sunt, de asemenea, produse în ficat. Producția de IGF-1 și cea mai abundentă proteină de legare în plasmă, IGFBP-3, apare prin semnalizarea mediată de hormonul de creștere, iar insulina influențează biodisponibilitatea IGF-1 prin controlul transcrierii IGFBP-1. 31

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f1.jpg

Legarea la insulină / receptor IGF. Ca receptori ai tirozin kinazei, receptorii IR și IGF, constau dintr-un domeniu de legare a ligandului extracelular și un domeniu citosolic de tirozin kinaza care se autofosforilează la legarea ligandului și transfosforilează mai multe substraturi care inițiază semnalizarea în aval. IR împărtășește omologia ~ 50 și 80% cu domeniul de legare a ligandului și, respectiv, a tirozin kinazei a receptorului IGF-1 (IGF-1R). 30 Există în două izoforme, IR-A și IR-B, care promovează în principal efecte mitogene sau metabolice, în funcție de ligand și contextul celular, permițând flexibilitatea celulelor în a răspunde în principal la unul sau altul stimul. În general, IR-A este asociat în mod preferențial cu semnalizarea mitogenă și anti-apoptotică, în timp ce IR-B este asociat cu diferențierea celulelor și efectele metabolice. 30 O expresie predominantă de IR-A a fost găsită în mod corespunzător în țesutul fetal și tumorile cu producție autocrină de IGF-2, care leagă acest receptor cu afinitate de 30–40% în comparație cu insulina. 210 În acest fel, aceste tumori promovează proliferarea celulelor în mod autocrin. 30 , 211 IGF-2 se leagă, de asemenea, de IGF-1R, în timp ce IGF-1 se leagă de propriile IGF-1R și de receptorii hibrizi ai IGF-1R și IR-A, precum și de IGF-1R și IR-B. 30 , 212 Concentrațiile fiziologice ale insulinei nu arată o legare măsurabilă la IGF-1R atât in vitro 30 câtși in vivo . 213 Cu toate acestea, la mamifere, insulina poate fi controlorul major al acțiunii insulinei / IGF-1 datorită efectului său asupra biodisponibilității IGF-1. 43

 

Insulina este un hormon cheie pentru coordonarea aportului de nutrienți cu producerea și stocarea de energie, atât prin acțiuni excitatorii, cât și prin inhibare. Insulina este secretată de celulele β pancreatice, glicemia fiind principalul secret la om. Ca un hormon anabolic, insulina accelerează absorbția glucozei în diferite țesuturi și promovează sinteza lipidelor în ficat, inhibând simultan lipoliza, proteoliza, glicogenoliza, ketogeneza și gluconeogeneza. Această din urmă funcție este deosebit de importantă pentru abilitatea binecunoscută a insulinei de a scădea și regla nivelul glicemiei într-un interval fiziologic restrâns în faza postprandială. 32

Insulina este, de asemenea, bine stabilită ca un hormon stimulator al creșterii. 33 În acest sens, efectele sale sunt paralele cu cele ale IGF-1 și IGF-2. Acest lucru se datorează nu doar asemănării structurale dintre insulină și IGF, dar și gradului ridicat de omologie dintre receptorul de insulină (IR) și receptorii IGF ( Figura 1 ). IR, IGF-1R și receptorii lor hibrizi sunt exprimați de majoritatea tumorilor umane, prin care expresia predominantă a izoformei IR-A se corelează cu un grad de diferențiere slab. 30 Printre căile activate de semnalizarea IR și IGF-1R se numără mamasa RAS-RAF-MEK1 / 2-extracelulară kinază reglată (ERK) -1/2 și fosfatidilinositol-3-kinază (PI3K) -AKT-mamifer ținta căii rapamicinei (mTOR), două căi fundamentale pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale ( Figura 2 ). Serin / treonina proteina kinază mTOR face parte dintr-un complex proteic numit mTORC1, care are roluri importante în creșterea și metabolismul celulelor tumorale. Nivelurile reduse de glucoză, insulină și IGF-1 sau, mai general, DR activează o rețea de detectare a energiei constând din AMPK, SIRT1, PPARα și PGC-1α, cu potențialul de a contracara proliferarea celulelor tumorale. 35 , 36 AMPK activarea de medicamente anti-diabetice, cum ar fi metformina, este considerată în prezent un adjuvant benefic la terapia standard a cancerului. 37 , 38

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f2.jpg

Rețea de semnalizare insulină / IGF-1 și modularea acesteia prin restricție dietetică. Restricția dietetică sub formă de restricție generală de calorii sau restricție specifică de carbohidrați sau proteine ​​are efecte specifice asupra sistemului insulină / IGF-1 care transduiește semnale celulare prin intermediul receptorilor săi de insulină și tirozin kinază IGF-1. Această imagine poate oferi doar o imagine de ansamblu parțială a complexității acestei rețele de semnalizare. Acțiunea clasică a kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK) -1 și ERK-2 este translocarea lor în nucleul unde activează factori de transcripție mitogenă. În mod similar, mTORC1 vizează factorii de transcripție care cresc proliferarea și contracarează apoptoza. Activarea mTORC1 prin IR / IGF-1R-PI3K-AKT converge cu activarea sa de către aminoacizi la membrana lizozomală. Acolo, guanozina trifosfatază (GTPază) Rheb (Ras omolog îmbogățit în creier) stimulează activitatea mTOR, în timp ce o lipsă de semnale de creștere activează tuberina supresoare a tumorii (TSC2), care se translucă la membrana lizozomală și inhibă activarea mTORC1 stimulată de Rheb. 214 Nivelurile ridicate de insulină activează AKT care fosforilează și inactivează TSC2, în timp ce retragerea CR sau a glucozei induc stresul energetic, scade raportul intracelular ATP / AMP și activează TSC2 prin fenoza kinazei B1 (LKB1) – semnalizarea proteinei kinaza activată cu monofosfat (AMPK). AMPK poate inhiba direct mTORC1 prin fosforilarea proteinei asociate cu reglarea mTOR (Raptor). AMPK are acțiuni similare cu histona deacetilază clasa III SIRT1, care este o enzimă dependentă de NAD + care este activată și sub tensiunea energetică indusă de DR printr-o creștere a raportului NAD + / NADH. 36 AMPK și SIRT1 se amplifică reciproc și ambele activează proteina coactivatorului gamma 1 a activat cu proliferatorul peroxisom (PGC-1α) care cooperează cu receptorul α (PPARα) activat de proliferatorul peroxisom pentru a induce schimbări metabolice majore sub DR, cum ar fi o reglare superioară a lipidelor oxidarea și reglarea în jos a glicolizei. 35 mTORC1 inhibă aceste acțiuni, oferind o altă legătură la insulina / semnalizarea IGF-1.

Sistemul insulină / IGF-1 și metabolismul celulelor tumorale

În afară de câteva excepții, glucoza are un rol cheie în metabolismul celulelor tumorale și conexiunea sa la proliferare și protecția celulelor. După cum este cunoscut încă din studiile seminale ale lui Otto Warburg și colab. 39 , 40 , 41 cele mai multe tumori fermentează glucoza la lactat chiar și sub o cantitate suficientă de oxigen, care în celulele normale ale aceluiași țesut ar transforma piruvatul, produsul final al glicolizei, în mitocondrii pentru o utilizare suplimentară oxidativă. Această caracteristică particulară a metabolismului celulelor tumorale este acum cunoscută sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliză aerobă”. Este baza tomografiei cu emisie pozitivă (PET) cu fluor-2-deoxi-d-glucoză (FDG) moleculară (PET) cu FDG analog cu glucoză marcată radioactiv ( figura 3 ). O absorbție ridicată de glucoză în celulele tumorale nu servește numai pentru producerea de energie, ci și pentru protecția împotriva speciilor de oxigen reactiv endogen și exogen, deoarece NADPH, un produs secundar al căii fosfatului de pentoză oxidativă, este utilizat pentru regenerarea glutationului, un important antioxidant celular.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f3.jpg

Căile glicolitice în celulele tumorale. Schița celor mai importante căi metabolice care degradează glucoza într-o celulă tumorală. Adaptarea glucozei în citoplasmă se realizează prin intermediul unor transportere specifice (GLUT) care sunt adesea supraexpresate în celulele tumorale. Aici enzima hexokinază (HK) fosforilează glucoza la glucoza-6-fosfat (glucoza-6-P). Acest metabolit fie este degradat la piruvat prin mai multe etape intermediare ale glicolizei sau servește ca precursor pentru conversia în ribuloză-5-fosfat în partea oxidativă a căii fosfatului pentoase (PPP). În PPP, CO 2 este eliberat și se produce echivalentul reducător NADPH.Ribuloza-5-fosfat generată servește drept bază pentru sinteza de novo a nucleotidelor sau este transformată în diferite zaharuri C3-C7 prin reacția transketolază / transaldolază în partea neoxidantă a PPP. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este de obicei transportat în mitocondrie, transformat în acetil-CoA și canalizat în ciclul TCA pentru degradarea oxidativă. În caz de oxigenare insuficientă, mitocondrii disfuncționale sau reprogramare metabolică prin hiperactivarea semnalizării AKT-mTOR, piruvatul este transformat din ce în ce mai mult în lactat prin enzima lactat dehidrogenază (LDH). Lactatul este transportat în afara celulei de către transportoarele monocarboxilate (MCTs). Căile PI3K-AKT cresc rata glicolitică prin mecanismele descrise și

descrise în textul principal. Săgețile punctate indică mai mulți pași intermediari.

Pe o bază moleculară, s-a constatat că calea PI3K-AKT-mTORC1 contribuie semnificativ la activitatea glicolitică ridicată a multor celule tumorale. 42 AKT direct și indirect – prin activarea mTOR, care promovează stabilizarea factorului de transcripție-factor inductibil de hipoxie-1α – stimulează expresia transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice cheie ( figura 3 ). AKT fosforilează, de asemenea, factorul de transcripție pro-apoptotic și anti-proliferativ FOXO1, care duce la excluderea sa din nucleu și degradarea citosolică, conectând astfel metabolismul celulelor tumorale cu progresia și supraviețuirea ciclului celular.

Prin urmare, nivelurile ridicate de IGF-1 și insulină în microambient asigură un mecanism plauzibil de carcinogeneză și creștere precoce a tumorii prin semnalizare anti-apoptotică și reprogramare metabolică mediată de calea PI3K-AKT-mTORC1. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că diabetul și obezitatea cresc în principal riscul pentru cancerele care prezintă un fenotip Warburg. 43 Relevanța acestei căi pentru tumorogeneză este demonstrată de faptul că oamenii cu sindrom Laron, un defect recesiv moștenit al receptorului hormonului de creștere, prezintă IGF-1 extrem de scăzut și concentrații de insulină reduse și, de obicei, nu dezvoltă cancer în ciuda prevalenței ridicate a obezitate și dislipidemie. 44 , 45

Tumorile umane stimulate de insulina in vitro includ linii cancerului de sân, 46 , 47 de colon, 48 49 , 50 , 51melanomele si leucemie. 52 În plus, majoritatea celulelor canceroase sunt extrem de vulnerabile la retragerea glicemiei, 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , o caracteristică pe care o datorează reprogramării metabolice, ceea ce duce la căi de proliferare activ active și la „dependența de glucoză”. De fapt, hiperglicemia în sine stimulează creșterea tumorii prin mecanisme distincte și adesea amplifică acțiunea de promovare a creșterii insulinei. 60 Astfel, 100 ng / ml de insulină au crescut ratele de proliferare a liniilor de celule de cancer la sân, colon, prostată și vezică urinară în mod dependent de glucoză, obținând o proliferare mai mare cu 7–44% atunci când sunt combinate cu concentrații de glucoză diabetogenice de 11 m. concentrații de glucoză de 5,5 m m fără adăugare de insulină. 61 Mai mult, glucoza ridicată și insulina au modificat activitatea mai multor gene de adeziune și migrare a celulelor, crescând capacitatea migratorie și durata locomoției. Aceasta a coincis cu o regrupare a căii PI3K, 61 și o creștere de 29 și 66% a expresiei Akt în MDA-MB-468 sân și, respectiv, linii celulare de cancer de colon SW480. 62

În ciuda acestor indicii ale sensibilității tumorii la insulină, nu este clar în ce măsură modularea insulinei și a nivelurilor de IGF-1 este capabilă să influențeze proliferarea cancerelor progresive care au devenit autosuficiente în creștere și semnale metabolice, așa cum este ilustrat de exemplu prin : (i) expresia izoformelor transportoare de glucoză independente de insulină; (ii) supraexprimarea concomitentă a IR-A și IGF-2; (iii) câștigul mutațiilor funcționale în gena PIK3CA , care codifică subunitatea catalitică a PI3K uman; și (iv) pierderea mutațiilor funcționale în PTEN , care codifică fosfatazul PTEN care inhibă PI3K.Acest lucru poate reprezenta nu numai un mecanism de rezistență împotriva inhibitorilor specifici IR și IGF-1R, ci și împotriva insulinei dietetice și farmacologice și a modulației IGF-1. Kalaany și Sabatini au arătat la șoareci NOD-SCID (diabet non-obez, imunodeficient sever combinat) că tumorile xenograftate cu activarea constitutivă a AKT fie prin câștiguri în PIK3CA, fie prin pierderea PTEN sunt rezistente la CR și insensibile la insulină și IGF-1 tratament in vitro . În același timp, tumorile fără o astfel de activare constitutivă au fost stimulate de insulină și IGF-1 și au răspuns la CR cu rate crescute de apoptoză mediate prin FOXO1. 63 Acest lucru este o reminiscență a studiilor clasice ale carcinomului mamar indus de 7,12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) la șobolan de Heuson și Legros. La șobolanii care au purtat această tumoră, inducerea diabetului de tip 1 cu aloxan a fost urmată până la 90% din cazuri prin debut rapid de remisie, în timp ce tratamentul cu insulină și în special tratamentul combinat cu insulină și glucoză au stimulat creșterea tumorii considerabil. 64 Aceste tumori sensibile la insulină au regresat, de asemenea, ca răspuns la 60% CR, iar tratamentul cu insulină in vitro a indus o creștere paralelă a sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei. Cu toate acestea, unele tumori au atins aparent o creștere autonomă, fără a răspunde la retragerea insulinei sau la CR, similar cu tumorile cu AKT activat în mod constitutiv studiat de Kalaany și Sabatini.

Cu toate acestea, rămân unele inconsistențe. De exemplu, gliomul U87-MG care s-a găsit rezistent la CR atunci când a fost crescut ca o xenogrefă subcutanată la șoarecii NOD-SCID 63 a fost sensibil la CR atunci când a fost crescut orthotopic la șoarecii cu un fundal genetic diferit. 66 Astrocitomul malign al mouse-ului CT-2A a răspuns la CR atunci când a fost crescut orthotopic sau subcutanat la șoarecii C57BL / 6J, în ciuda deficiențelor de PTEN și TSC2 și de activare constitutivă AKT. 67 În mod special, retardarea creșterii a fost însoțită de o scădere a fosforilării domeniilor AKT și IGF-1R / IR tirozin kinazei, scăderea producției de IGF-1 și reglarea expresiei proteice IGF-1R în tumorile ( figura 4 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f4.jpg

Efectele CR pe expresia mRNA IGF-1 și IGF-1R și creșterea astrocitomului CT-2A. Pentru condițiile a și b , tumorile au fost implantate în creierul șoarecilor C57BL / 6J. La 10 zile după implantarea tumorii, șoarecii au fost schimbați la întâmplare fie la o dietă nerestricționată (UR; n = 9), fie la CR ( n = 9), care a urmărit reducerea greutății corporale cu ~ 30%. În starea c , tumorile au fost implantate subcutanat și CR au început de la ziua 14; curba de supraviețuire Kaplan-Meier indică o supraviețuire semnificativ mai lungă pentru CR comparativ cu UR ( P = 0.01). Figura părți reproduse cu permisiunea de la 67 .

 

S-a arătat în plus că, în unele cazuri, inclusiv un procent mare de cancere pulmonare cu celule non-umane umane, activitatea AKT poate fi scăzută, în ciuda pierderii de PTEN ; într-un cadru experimental, astfel de cancere au fost sensibile la activarea în amonte de insulină și IGF-1 și au fost regresate în timpul CR. 68Alte mutații comune la oncogene precum RAS și BRAF sau supresoare tumorale, cum ar fi TP53, nu au afectat sensibilitatea acestor celule tumorale la insulină și IGF-1 in vitro sau la CR in vivo . 63

 Împreună, aceste descoperiri indică faptul că (i) sensibilitatea tumorilor la insulină și IGF-1 paralelizează răspunsul lor la CR și (ii) nici starea de activare a PI3K-AKT în sine, nici starea mutației genelor individuale nu prevăd sensibilitatea. de tumori atât la factorii de creștere, cât și la nivelul CR; în schimb, mediul metabolic al gazdei (șoarecii NOD-SCID prezintă semne de diabet zaharat tip 1 și tip 2 69 ) și conformitatea genetică între gazdă și tumoare (xenograft / alogrefă / isograft) par să aibă rolul dominant.

Există idei că activarea constitutivă a semnalizării PI3K-AKT ar putea fi exploatată terapeutic, deoarece stă la baza unui răspuns diferențial la stres între celulele maligne și benigne, astfel încât numai acestea din urmă își măresc rezistența împotriva insultelor citotoxice la reducerea factorilor de creștere induse de CR.70 La șoarecii C57BL / 6J, CR a promovat rezistența la stres într-o manieră dependentă de FOXO1, 71 care nu ar apărea în celulele tumorale cu inactivare FOXO din cauza AKT activ activ. Am argumentat recent că un răspuns la stres diferențial similar, deși mai puțin pronunțat, poate fi, de asemenea, indus de o dietă ketogenă (KD). 72 O KD este de obicei definită ca o dietă izocalorică suficient de scăzută în CHO și suficient de mare în grăsimi pentru a induce creșteri semnificative (⩾0,5 mmol / l la om) ale corpurilor cetonice (KBs) β-hidroxibutirat și acetoacetat (denumită „cetoză”) . Prin urmare, poate fi considerată o dietă care imită postul. Aceasta ar fi de o valoare specială pentru pacienții care urmează radioterapie de câteva săptămâni în timpul căreia postul îndelungat nu este nicio opțiune. Starea de cetoză, indusă de niveluri scăzute de insulină, poate fi benefica în general pacienților cu cancer, deoarece s-a dovedit că coprurile cetone KB-urile inhibă glicoliza în diferite linii de celule tumorale 73 , 74 și probabil, de asemenea, pacienții, 75 , 76 , 77și celulele tumorale au adesea lipsă de enzime 78 , 79 , 80 , 81 sau oxigenarea 82 pentru a utiliza eficient cetone pentru producerea de energie. Mai mult, în xenografe de glioblastom s-a demonstrat că KB-urile pot inversa parțial modificările genetice care apar în aceste tumori. 83

În concluzie, efectele benefice pot fi obținute prin scăderea nivelului de insulină și IGF-1 la pacienții cu tumori sensibile la insulină și insulininsensibile.

Ca o notă finală, au fost descrise unele tumori experimentale a căror creștere este suprimată de insulină și stimulată prin inducerea diabetului de tip 1, adenocarcinomul R3230AC al șobolanului fiind tumora cea mai intens studiată de acest tip. 84 , 85 , 86 Salter și colab. Au găsit un efect de suprimare a tumorilor insulinei și glucagonului, și în special al combinației lor . 87 și a fost reprodus în diferite sisteme experimentale. 88 , 89 Hepatomul Morris, care a fost suprimat și de insulină, 90 a fost stimulat prin post acut, 91 și s-a descoperit ulterior că acidul linoleic și arahidonic eliberat din țesutul adipos au fost principalele substraturi care promovează creșterea tumorii. 92 În mod similar, într-un model hamster de cancer pancreatic, nivelurile ridicate de substrat de glucoză, acid linoleic și alți acizi grași mobilizați prin diabetul indus de streptozocină au îmbunătățit semnificativ creșterea tumorii, care a fost prevenită prin tratamentul cu insulină. 93 Colectiv, aceste tumori experimentale oferă dovezi nu pentru un efect direct de suprimare a creșterii insulinei, ci efecte indirecte, cum ar fi o influență asupra substraturilor de promovare a creșterii metabolice a căror abundență globală este controlată de insulină.

restrictia dietetica DR și efectul său asupra sistemului insulină / IGF-1

Importanța sistemului insulină / IGF-1 pentru efectele antitumorale ale DR este exemplificată de faptul că administrarea in vivo a IGF-1 94 , 95 , 96 a salvat complet tumorile sensibile la CR de inhibarea creșterii induse de CR. Prin urmare, este important să revizuiți efectele diferitelor regimuri de DR asupra nivelurilor circulante ale acestor factori de creștere și a altor substraturi influențate de aceștia. Relevante pentru multe studii preclinice sunt investigațiile ample la șoarecii masculi C57BL / 6, care sunt rezumate în tabelul 1 și comparate cu datele de la oameni rezistenți la insulină, deoarece mulți pacienți cu cancer sunt, de asemenea, rezistenți la insulină. Din tabelul 1 , este deja evident că șoarecii și oamenii pot răspunde diferit la același regim de DR, fapt important pe care îl vom elabora ulterior.

tabelul 1

Efectul metabolic al diferitelor regimuri de restricție dietetică la șoarecii C57BL / 6 și la oameni rezistenți la insulină
Parametru FGF21


IGF-1


Insulină


Glucoză


BHB


Greutate corporala


specie Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman
Foame
Restricția de calorii ↗a ↗a ↘a ↘a ↘ab ↘b ↘b ↘ab ↗b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, izocaloric ↑, – ↘b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, hipocaloric ↘b ↘b ↘b
KD, izocaloric -, ↓ -, ↓ ↓, –
KD, hipocaloric ↗a ↗ a ↘a ↘a

Abrevieri: BHB, β-hidroxibutirat; FGF21, factorul de creștere a fibroblastului 21; KD, dieta ketogenă.

a, care depinde în principal de gradul de restricție proteică; b, depinde în principal de gradul de restricție a CHO.

Dieta care conține proteine ​​este definită ca o dietă care conține <10E% proteine. Se presupune că KD conține> 10E% proteine.

Restricția de calorii

Datorită scăderii simultane a celor trei macronutrienți și a energiei, CR induce un răspuns metabolic complex care nu este simplu de atribuit unuia dintre acești factori individuali. Mitchell și colab. 97 au arătat că 10–40% CR în decurs de 3 luni la șoareci C57BL / 6 (corespunzând la aproximativ o zecime din durata lor de viață) scade concentrația de glucoză din sânge, insulină și IGF-1, aceasta din urmă prezentând cea mai mare dependență de severitatea CR.

Multe dintre efectele metabolice ale CR în organismele model sunt, de asemenea, observate la om. 5 CR reduce nivelul insulinei în post și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la persoanele supraponderale, prin care aceste efecte pot fi mai accentuate cu IF obișnuit în comparație cu CR cronică. 98 , 99 O dietă CR care furnizează 600 kcal / zi pe parcursul a 8 săptămâni a scăzut semnificativ insulina de post de la 151 la 65 pmol / l și nivelul de glucoză de la 9,2 la 5,7 mmol / l la persoanele supraponderale cu T2D, cu cele mai mari scăderi deja aparente după 1 săptămână . 100 Kitada și colab. 101 a arătat că 7 săptămâni de 25% CR au redus semnificativ nivelul insulinei și markerii inflamatori la bărbații obezi sănătoși. Interesant este că incubarea celulelor musculare scheletice umane cu ser obținut de la acești subiecți după intervenție a dus la o creștere a expresiei PGC-1 a, a activității AMPK și SIRT1 și a biogenezei mitocondriale. Mercken și colab. 102 probe de țesut investigate de la m. vastus lateralis al indivizilor care urmează CR pe termen lung (în medie 9,6 ani) de ~ 30% comparativ cu dieta tipică occidentală. Prin urmare, transcrierea PI3K și AKT a fost reglementată în jos 1,7 și, respectiv, de 2 ori, în timp ce transcrierile PGC-1 au fost crescute de 7 ori, iar fosforilarea AKT a fost redusă cu 35–50%. Acest lucru indică faptul că CR cronică reduce semnalizarea PI3K-AKT la om.

Spre deosebire de rozătoare, nivelurile de IGF-1 la om nu sunt de obicei reduse cu CR cronice decât dacă proteina este restricționată 103 (vezi mai jos). STS, pe de altă parte, scade nivelul de IGF-1, glucoză și insulină și crește nivelul de KB comparabil cu 40% CR peste 3 săptămâni la șoareci. 104

Din punct de vedere clinic, este bine stabilit că pierderea în greutate și activitatea fizică pot reduce nivelul de insulină cu 10-30% și că scăderea insulinei cu 25% poate fi asociată cu o îmbunătățire absolută a 5% a mortalității prin cancer de sân. 105 Deși acest lucru nu este generalizabil pentru alți pacienți cu cancer, în special pentru cei cu risc de malnutriție, postul intermitent IF și postul pe termen scurt STS ar putea fi considerate opțiuni terapeutice în astfel de cazuri; recomandările pentru implementarea lor sunt date de Simone și colab. 106 sau Klement și Champ.72

Restricția carbohidraților

Răspunsul metabolic al diferitelor tulpini de șoareci la restricția CHO diferă și este, de asemenea, influențat de aportul total de energie și de procentul restului de macronutrienți. Un biomarker clasic de restricție CHO este cantitatea de corpi ketoni KB circulânzi.

Insulina și glucagonul sunt hormonii cheie care reglează ketogeneza prin controlul fluxului de acizi grași nesterifați asupra ficatului pentru producția de corpi ketoni KB. 107 În mod paradoxal, șoarecii C57BL / 6 câștigă greutate corporală excesivă, prezintă hiperlipidemie și au concomitent niveluri ridicate de KB și glucoză atunci când sunt alimentate cu un KD fără restricții cu> 10% energie (E%) din proteine. 108 , 109 Prin urmare, nivelurile de insulină sunt doar ușor scăzute, dar scad semnificativ odată cu nivelurile de glucoză din sânge și greutatea corporală odată ce aportul de calorii este de asemenea limitat. 109 Acest lucru este în contrast cu oamenii sănătoși, în care dietele keto KD-urile fără restricții, cu un aport adecvat de proteine, tind să scadă greutatea corporală și nivelul de insulină, 110 îmbunătățesc compoziția corpului prin creșterea masei fără grăsimi 110 , 111 și scăderea markerilor inflamatori. 112 Unii autori susțin că restricția CHO ar trebui să fie prima abordare în tratamentul T2D, deoarece îmbunătățește controlul glucozei pe termen lung, scade nivelul insulinei și permite reducerea sau chiar eliminarea medicamentelor anti-diabetice. 113 Într-adevăr, investigarea cineticii de glucoză și a secreției de insulină după o masă scăzută de CHO (20E% CHO, 65E% grăsimi) la cinci babuini adulți tineri au evidențiat perturbări minime ale homeostazei glucozei, în contrast puternic cu un CHO ridicat (65E% CHO, 20E% grasime) masa. 114 În mod constant, s-a demonstrat că efectele metabolice ale postului la om sunt mediate în mare parte de absența CHO. 115 Acesta este motivul pentru utilizarea ketogenice KD-urilor ca diete de imitare a postului în mediul oncologic în care menținerea masei fără grăsime este importantă. 116 , 117

Restricție de proteine

Mitchell și colab. 97 au descoperit că restricția izocalorică a proteinelor, până la 12E% pe parcursul a 3 luni, nu a fost capabilă să reproducă modificările metabolice benefice induse de CR la șoarecii masculi C57BL / 6, în special scăderea concentrațiilor de IGF-1. Cu toate acestea, alte studii au raportat niveluri reduse de IGF-1 la șoarecii acestei tulpini, atunci când proteina a fost restricționată la <10E% în contextul fie dietei ad-libitum cu CHO 118 ridicate sau cu 119 grăsimi bogate în grăsimi. La șoarecii alimentați ad libitum, s-a dovedit că o restricție de proteine ​​de 8 săptămâni la 5E% 120 sau restricție de metionină 121 imită câteva dintre efectele metabolice ale CR, cum ar fi scăderea trigliceridelor, a glucozei din sânge și a nivelului de insulină. Pe termen lung, totuși, astfel de diete pot afecta creșterile în masa corporală slabă, iar cinci din cele nouă diete experimentale cu proteine ​​limitate la 5E% s-au dovedit a nu fi durabile din cauza pierderii în greutate excesivă (> ​​20%), prolapsului rectal sau eșecul în prosperare (Tabelul suplimentar S1 din 118 ).

O modificare a concentrațiilor de IGF-1 este un marker pentru modificările acute ale echilibrului de azot care depinde de aportul de proteine, dar și de aportul total de energie. 122 , 123 , 124 , 125 Insulina, de exemplu, inhibă descompunerea proteinelor, facilitând menținerea echilibrului pozitiv de azot atunci când proteina este înlocuită cu CHO. În consecință, nivelurile de IGF-1 la oameni sănătoși au scăzut semnificativ în timpul postului pe termen scurt STS 122 , 123 sau faza de inițiere a unei diete ketogene KD 126, dar au fost nealterate după câteva săptămâni de KD 110 sau CR pe termen lung, cu aport adecvat de proteine. 127

Un alt biomarker al restricției proteice este factorul de creștere a fibroblastului 21 (FGF21). FGF21 a fost descris inițial ca un hormon de post care este reglat în ficat prin PPARa și reglează parțial ketogeneza în timpul înfometării sau KDs; 128 Un rol important pentru SIRT1 în expresia FGF21 a fost, de asemenea, recent demonstrat. 129 Cu toate acestea, un studiu care utilizează șoareci de deconectare Fgf21 a constatat că FGF21 nu era necesar pentru ketoogeneză sau alte adaptări la un KD. 119 Ulterior, s-a arătat că restricția proteică de facto în timpul înfometării sau dietelor cu deficit de proteine ​​este cea care crește concentrațiile de FGF21, deoarece numai dietele cu <10E% din proteine, 128 , 130 , dar nu și cele cu un aport mai mare de proteine, 119 , 131 au condus la o reglare a expresiei și secreției hepatice FGF21, independent de aportul de energie sau CHO. 131 Acest lucru este în concordanță cu datele de la oameni care arată că o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​(5E% proteine) a crescut concentrațiile plasmatice de FGF21 cu 171% în 4 săptămâni, în ciuda supraalimentării calorice. 131 Alte date indică faptul că epuizarea aminoacizilor singulari, cum ar fi metionina, este suficientă pentru producerea hepatică de FGF21. 121 Există date care arată că FGF21 acționează ca un hormon sensibilizant la insulină și normalizator al glucozei în stările diabetice și contribuie la acțiunea medicamentelor anti-diabetice. 132

Restricția proteinei limitează, de asemenea, activarea mTORC1 prin mecanisme distincte de reglarea sa prin IR / IGF-1R-PI3K-Akt. În general se crede că activarea mTORC1 de către aminoacizi specifici, în special leucina, începe cu recrutarea sa în membrana lizozomală de GTPazele numite Rags, care sunt concentrate acolo ca heterodimeri constând din RagA sau RagB combinate cu RagC sau RagD. Acești heterodimeri fac parte dintr-un supercomplex cu reacție la aminoacizi, care conține și complexe proteice Ragulator și adenozin trifosfatază. La rândul său, acest supercomplex este considerat a fi activat de aminoacizii transportați din lumenul lizozomal de proteine ​​transmembranare, care în acest fel acționează ca senzori de aminoacizi. De asemenea, au fost descrise recent două moduri alternative de activare mTORC1 independente de Rag. S-a descoperit că glutamina, dar nu leucina, activează mTORC1 printr-o cale care necesită factorul de ribozilare ADP-1 GTPază și adenozina trifosfatază vacuolară pentru translocarea și fixarea mTORC1, respectiv, la membrana lizozomală. 134 Thomas și colab. 135 a descris o cale care implică legarea de aminoacizi, dar nu de insulină, a micii GTPază Rab1A și mTORC1, cu recrutarea ulterioară a membranelor Golgi unde mTORC1 este activat de Rheb. Acest studiu a identificat Rab1A ca un oncogen în anumite tipuri de cancer umane a căror supraexpresie promovează creșterea tumorii stimulată de aminoacizi, dar, de asemenea, face ca aceste celule să fie vulnerabile la restricțiile de aminoacizi. 135

La om, activarea AMPK de la antrenamentul într-o stare epuizată cu glicogen nu a fost influențată de aportul de proteine. 136 Alte date au arătat că restricția CHO este suficientă pentru a activa rețeaua AMPK-SIRT1 – PGC-1 a la om chiar și în condițiile unui consum caloric. 137 Aceste descoperiri completează modificările hormonale și metabolice menționate anterior induse de restricția CHO 115 și indică faptul că CHO-urile au un rol mai dominant decât proteina în răspunsul la post.

În rezumat, restricția proteică exercită efecte specifice asupra IGF-1, FGF21 și a activității mTOR care contribuie probabil la efectele de prelungire a vieții și anticancerigene observate atunci când rozătoarele sunt plasate pe dietele cu conținut redus de proteine. Aceste efecte pot fi parțial imitate de restricția anumitor aminoacizi. Pe de altă parte, restricția severă a aportului total de proteine, adică fie dietele cu proteine ​​foarte scăzute (<10E%), fie aportul moderat de proteine ​​combinate cu restrictiile calorice CR, cu scopul de a reduce nivelurile de IGF-1 prezintă riscul de greutate și pierderea de masă fără grăsimi. Acest lucru ar avea efecte dăunătoare pentru pacienții cu cancer, împiedicând astfel dietele cu restricții severe de proteine ​​de la un rol ca intervenții de susținere al/la pacienții cu cancer.

DR și ritard de creștere a tumorilor

Date despre animale

Două meta-analize au evaluat dovezile pentru inhibarea creșterii tumorii de către restrictiile calorice CR.Concentrându-se pe studii asupra tumorilor mamare spontane la șoareci publicate între 1942 și 1995, Dirx și colab. 138 au descoperit că CR a dus la o dezvoltare a tumorii în medie cu 55% mai mică la șoarecii hrăniți cu CR decât la controalele ad libitum . Într-o meta-analiză recentă, 40 din 44 de studii (90,9%) au arătat un efect inhibitor al tumorii la CR la animalele de laborator în ceea ce privește incidența, progresia sau metastaza tumorii. 27 Dovada unui rol protector al diferitelor protocoale IF a fost mai slabă, dar tot mai ales pozitivă. Mai mult, opt din nouă studii preclinice evaluate în această metaanaliză au arătat că p dieta ketogenica KD a fost capabil să încetinească creșterea tumorii, adesea chiar ca monoterapie. 27

Într-un studiu care nu este inclus în aceste meta-analize, Frimberger et al. 139 nu a atins doar o întârziere a creșterii tumorii, dar în 36% din cazuri, o remisiune completă a carcinoamelor scuamoase cu celule scuamoase induse de benzo (α) piren. Șoarecii din acest studiu s-au plasat pe o restricție maxim tolerabilă atât de calorii, cât și de proteine, care a fost însoțită de o pierdere extremă de până la 50% din greutatea corporală.

La șoarecii C57BL / 6, un KD fără restricții cu 13E% din creșterea tumorilor cu proteine ​​a redus creșterea după transplantul de celule carcinomice pulmonare Lewis în comparație cu o dietă cu CHO ridicat (77E% CHO), iar acest lucru a devenit semnificativ atunci când proteina a fost restricționată în continuare la 5E% și înlocuita cu grăsime. 119 Într-un alt studiu, un număr mai mic de metastaze pulmonare a fost observat atunci când șoarecii din această tulpină care poartă melanomul B16 au fost alimentați cu o dietă zero-CHO, proteină zero (100E% din acizii grași polinesaturați). 140 În schimb, creșterea astrocitomului CT-2A la acești șoareci nu a fost influențată de un KD nerestricționat care conține proteine ​​17E%, 141 , dar redus în mod semnificativ la un KD restricționat caloric care conține doar 8E% proteine, împreună cu reduceri semnificative ale glicemiei și IGF. -1. 142 Aceste descoperiri ar putea fi corelate cu anomaliile metabolice pe care acești șoareci le dezvoltă pe KD care nu sunt concomitent sărace în proteine, așa cum s-a discutat mai sus.

În majoritatea studiilor, efectele antitumorale ale restricției carbohidratilor CHO au fost obținute fără restrictii calorice CR concomitente. În studiile care au demonstrat inhibarea creșterii tumorii de o dieta ketogenica KD alimentata ad libitum, a existat o creștere semnificativă a nivelurilor de corpi ketoni KB, dar nu neapărat scăderea nivelului de glucoză din sânge sau a greutății corporale.  74 , 140 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 În unele modele, de asemenea, dietele non-ketogenice cu carbohidrati CHO redusi(10–15E% CHO) au dus la o retardare semnificativă a creșterii tumorii, care a fost corelată cu nivelurile scăzute ale glicemiei și insulinei. . 149 , 150

Date clinice

Suportul preclinic mare pentru restrictii calorice CR ca terapie antitumorală implică un posibil rol pentru restrictiile calorice CR în prevenirea cancerului uman, tratamentul și supraviețuirea legate de cancer. 151 Cu toate acestea, studiile clinice pentru a-și testa efectele la pacienți au început recent și rezultatele publicate ale intervențiilor CR sunt limitate la mici studii pilot sau rapoarte de caz, 75 , 76 , 77 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 pe care le rezumăm în tabelul 2 . Un studiu a raportat tratamentul cu succes al unui pacient cu cancer ovarian în stadiu final printr-o dietă care permite doar 300-400 kcal / zi. 158 În mod special, analiza bioimpedanței a indicat că pierderea în greutate corporală de 21 kg în decurs de 6 luni <2 kg a constat în masa musculară.

tabel 2

Studii clinice și rapoarte de caz privind diferite regimuri de restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului
Primul autor Nebeling 75 Safdie 152 Zuccoli 153 Chu-Shore 154 Schmidt155 Amenda 76 Schroeder77 Campion 156 Rieger 157 Oshakbayev158 Schwartz 159
Anul publicării 1995 2009 2010 2010 2011 2012 2013 2014 2014 2014 2015
Numărul de pacienți 2 10 1 5 16 10 11 6 20 1 2
Vârsta (ani) P1: 3. P2 (P2): 8.5 63 (44–78) 65 8,8 (2,6–47,3) 50,5 (30–65) 62 (52–73) 65 (50–86) 59,5 (34–62) 57 (30–72) 41 P1: 55. P2: 52
Entitate tumorală P1: Astrozitom anaplastic în stadiul IVP2: Astrozitomul cerebelos în stadiul III Carcinoame IIA-VI în stadiu variat al sânului (4), prostatei (2), ovarului (1), uterului (1), plămânului (1) și esofagului (1) Glioblastom multiform Tumori complexe de scleroză tuberotică, printre altele angiomiolipomele renale și tumorile cu celule gigant subendimale Diferite carcinoame și metastaze în stadiul IV Carcinoamele din stadiul IV ale sânului ( n = 2), colorectum (3), plămânului (2), ovarului (1), esofagului (1) și trompei uterine (1) Carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât în ​​stadiul III și IV Glioblastom multiform Glioblastom multiform Carcinom ovarian în stadiul III – IV (T3N2M1) Glioblastom multiform
Tip dieta KD STS CR-KD KD KD KD KD KD ( n = 5), CR-KD (1) KD CR CR-KD
Energie (kcal / d) P2: 2 200 0 600 N / A N / A 1236 ± 161 N / A N / A N / A 300-400 P1: ≈1900. P2: ≈1800
Durata dietei P1: 62 săptămâni.P2: 8 săptămâni 48–140 ore înainte și 5–56 ore după CT 8 luni 40.2 (3-66) luni 7 (0,4–12) săptămâni 27.5 (26–28) Tage 1–4 zile 7,5 (3–12) luni 6–8 săptămâni sau, respectiv, până la progres 6 luni
Terapia concomitentă P1: Niciuna.P2: Parțial CT CT Parțial RCT Sirolismus (1) Nici unul Nici unul Nici unul RCT ( n = 4), CT adjuvant (2) Nici unul Activitate fizică de cel puțin 10 000 de pași pe zi Nici unul
Greutatea corporală la inițierea dietei (kg) P1: 11. P2: 24 N / A 58 N / A 71,5 (46,3-103,4) N / A 77,8 (64,4–130,2) 78,3 ± 16,1 74 P1: 85. P2: 79
Schimbarea greutății corporale (kg) N / A P1 și P2: −3,2 kg.P4: -2,7 kg −8 (−14%) N / A −3,0 ± 0,5 (−4,1 ± 0,7%, P = 0,08) N / A −5,7 ± 7,5 (−8,7 ± 7,8%, P = 0,05) −1.86 (−2,2%, P<0,05) −21 (−28%) P1: −5 (−6%). P2: −5 (−6%)
Încetarea precoce din cauza efectelor secundare legate de dietă 0 0 0 1 (afectare cognitivă percepută subiectiv) 4 (oboseală, probleme familiale) 0 0 0 3 (afectarea calității vieții) 0
Glicemie (mg / dl) în timpul dietei (modificare comparativ cu valoarea inițială) P1 și P2: 70–90 N / A 63 N / A N / A NA (−3,2 ± 3,7, NS) N / A 84 ± 7,1 (↓, P = 0,02) 92 ± 9,1 (↓, NS) 49-95 P1: <80 (↓). P2: <100 (fără modificări)
Corpuri cetonice (mmol / l) în timpul dietei P1: 4,5–5;P2: 2–3 N / A N / A N / A P1 + P2: 2–4
Validarea cetozei Blood + urină N / A Urină Sânge Urină Sânge N / A Urina + sânge Urină N / A Sânge
Reacții adverse legate de dietă Nici unul P7: Lighthead gradul I, scăderea tensiunii arteriale Hiperuricemie ușoară, hipoproteinemie ușoară N / A Nici unul Constipație de gradul I ( n = 2), oboseală de gradul I (4), oboseală de gradul II (1) Primele 10-15 zile: dureri de cap, greață, icoree din tractul genital, mâncărimi ale pielii, urină noroasă cu disurie ocazională și febră până la 38,3 ° C P1: Niciuna. P2: Hipercolesterinemie, cefalee între săptămâna 6 și 8
Rezultat clinic P1: cu 21,77% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni, nicio modificare a dimensiunii tumorii în scanarea RMN, îmbunătățirea semnificativă a calității vieții.Stabilitate până la 62 de săptămâni de urmărire. P2: cu 21,84% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni Reducerea generală și substanțială a efectelor secundare asociate CT, comparativ cu dieta ad libitum .Severitatea scăzută a reacțiilor adverse legate de CT la patru pacienți care au postit pe parcursul tuturor ciclurilor de CT. Efecte CT asupra tumorii așa cum era de așteptat. După rezecția incompletă, toate RMN scanează negativ până la sfârșitul dietei;recidiva 78 de zile de la sfârșitul dietei Apariția simultană a creșterii tumorii, stagnare și formarea tumorii noi la 3/3 copii;stagnare la 2/2 adulți;ameliorarea crizelor epileptice la 3/5 pacienți Doar 5 din 16 pacienți capabili să respecte dieta până la sfârșitul studiului.Acești 5 aveau boală stabilă. Corelație semnificativă între boala stabilă sau regresie parțială în FDG-PET și cetoză în raport cu valoarea inițială Scăderea concentrației medii de lactat în tumori Niveluri de glicemie semnificativ mai scăzute decât în ​​grupul de control, chiar și în timpul administrării glucocorticoidelor Nicio influență asupra bolii Boala stabilă P1: progres după 4 săptămâni. P2: progres după 12 săptămâni.

Abrevieri: CR, restricție de calorii; CT, chimioterapie; KD, dieta ketogenă; NA, nu este disponibil; NS, nesemnificative; P1, pacientul 1; P2, pacient 2; RCT, radiochimioterapie; STS, înfometare pe termen scurt.

 

Am încercat să includem toate studiile care au indicat efectele anticancerigene ale intervenției.

Într-o evaluare a 10 pacienți, s-a constatat că infometarea pe termen scurt STS înainte și / sau după chimioterapie a redus slăbiciunea, oboseala și reacțiile adverse gastro-intestinale legate de terapie. 152 Important, postul nu a afectat efectul citotoxic al chimioterapiei asupra celulelor tumorale. Acest lucru poate indica faptul că răspunsul la stres diferențiat indus de post între tumoră și țesutul normal poate fi obținut și la om.

Există șapte rapoarte de caz pentru tratamentul glioblastomului multiform cu o dieta ketogenica restrictionata caloric CR-KD. Deși această dietă a obținut o remisiune de 5 ani atunci când a fost utilizată ca monoterapie, 75 progresele obișnuite în 12 săptămâni au avut loc în alte două cazuri. 159 Rezultatele obținute prin combinarea CR-KD cu chimioterapia sau radioterapia au fost mai promițătoare, fiind realizate remisiuni între 4 luni și 4 ani. 75 ,153 , 160 , 161

Mai mulți pacienți cu glioblastom recurent au fost tratați în studiul ERGO de Rieger și colab. 157 cu dieta keto KD consumata ad libitum. Tot aici, nu s-au obținut efecte clinice asupra creșterii tumorii cu KD ca monoterapie, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 5 săptămâni (interval de 3-13 săptămâni). Cu toate acestea, terapia de salvare ulterioară cu bevacizumab și continuarea KD a dus la un răspuns la șase din cei șapte pacienți, iar autorii au confirmat într-un experiment de șoarece că combinația de KD și bevacizumab, dar nu și KD singură, a fost superioară pentru bevacizumab combinat cu chow standard în ceea ce privește supraviețuirea și dimensiunea tumorii. 157 O explicație parțială pentru eșecul KD ca monoterapie în studiul ERGO s-ar putea baza pe faptul că nu a existat o scădere semnificativă a nivelului de glucoză din sânge sau HbA1c și doar o parte dintre pacienți au atins cetoza stabilă. 157 Conform lui Seyfried et al. 162 raportul dintre nivelul glucozei din sânge și nivelul KB (ambele măsurate în mmol / l) ar trebui să fie sub 1,5% pentru a permite gestionarea metabolică a cancerului cerebral malign. Deoarece insulina inhibă ketogeneza, nivelurile scăzute de insulină sunt o condiție necesară pentru a atinge o astfel de stare metabolică.

Importanța nivelului scăzut de insulină și a nivelului ridicat de cetone este implicată și de studiul pilot al lui Fine și colab. 76 în care cinci din nouă pacienți cu evoluție anterioară au răspuns la o KD de 4 săptămâni cu remisiune parțială sau boală stabilă, după cum se consideră scanările FDG-PET; acești cinci pacienți au prezentat niveluri de KB semnificativ mai mari comparativ cu valorile inițiale ale celor patru nerespondenți. Prin urmare, cetoza a fost corelată invers cu nivelul insulinei. Împreună cu celelalte rapoarte care măsoară absorbția mai mică de FDG sau o scădere a nivelului de lactat intratumoral, așa cum este rezumat în tabelul 2 , acest lucru implică faptul că o dieta keto KD este capabila să influențeze metabolismul celulelor tumorale prin scăderea nivelului de insulină și creșterea concentrațiilor de corpuri cetonice.

În plus, micile studii de hrănire parenterală au obținut indicii directe că o dietă pe bază de lipide (grăsimi care contribuie cu 80% calorii non-proteice) întârzie proliferarea celulelor tumorale în timp ce o dietă pe bază de dextroză (dextroză contribuind cu 100% calorii non-proteice) o accelerează. 163 O dietă mixtă (grăsime care contribuie cu 45% calorii non-proteice) investigată într-un alt studiu nu a avut efect asupra cineticii celulelor tumorale. 164 În sfârșit, unele studii, dar nu toate, au descoperit o supraviețuire mai slabă la pacienții care au primit sprijin nutrițional sub formă de suplimente glicemice ridicate 165 sau nutriție parenterală totală. 166 Aceasta ar putea fi luată ca un avertisment pentru a monitoriza încărcarea calorică și glicemică a dietei pentru a evita supranutriția pacienților care ar semăna cu hrănirea animalelor de control în studiile preclinice DR.

Întrebarea critică a conceptului de DR: implicații pentru oameni

Împreună, se pare că oamenii sunt mai sensibili la cantitatea și calitatea carbohidratilor  CHO din dieta lor decât șoarecii în care aportul bogat în proteine ​​poate stimula decisiv producția de insulină. 108 , 118 Acest lucru nu este surprinzător, dat fiind faptul că dieta specifică speciilor la șoareci este foarte diferită de omul care este omnivor și în mare parte din evoluția lor a consumat diete cu sarcină scăzută glicemic. 167 Mai mult, șoarecii și oamenii diferă substanțial în cinetica insulinei și controlul glicemiei. 69 , 168 Expresia carbohidraților și lipidelor de șoarece pe celulele tumorale umane xenografate a fost, de asemenea, descrisă și ar putea modifica răspunsul unor astfel de tumori la microambientul metabolic. 169 Împreună, aceste descoperiri pun sub semnul întrebării relevanța unor astfel de modele tumorale pentru oameni și complică transpunerea intervențiilor testate la șoareci la subiecți umani. 170

Acest lucru este valabil și pentru DR: o investigație amănunțită a efectelor prelungite pe viață ale DR la șoareci arată că creșterea în greutate în grupul de control alimentat ad libitum este cea mai importantă covariață care explică cea mai mare parte a variației răspunsului diferitelor tulpini la DR. 171 Făcând presupunerea rezonabilă că mecanismele din spatele efectelor de prelungire a vieții DR sunt responsabile și pentru acțiunea antitumorală, ar trebui să concluzionăm că DR la om este cel mai eficient dacă ar putea înlocui o dietă care duce la creșterea în greutate și tulburări metabolice atunci când consumat ad libitum .117 Prototipul unei astfel de diete este dieta occidentală, care concomitent are un conținut ridicat de CHO-uri și grăsimi rafinate. Astfel, s-ar putea aștepta ca CR, restricția CHO sau alte diete de imitare a postului 172 să fie eficiente împotriva creșterii tumorii la om. Cu toate acestea, trebuie să se considere că șoarecii au o rată metabolică de aproximativ șapte ori mai mare decât oamenii, iar tumorile lor experimentale afișează o dublare mai rapidă a timpului și ponderi relative mai mari. 173 , 174 Spre deosebire de șoarecii care par potriviți și viabili chiar și cu mase tumorale foarte mari, oamenii dezvoltă în general cachexia avansată și mor atunci când masele tumorale au atins deja 0,1% din greutatea corporală. 174 Mai mult, pierderea în greutate relativă a rozătoarelor sub un anumit regim de DR este mai rapidă și extremă decât la om, cu o pierdere în greutate de până la 50% la animalele purtătoare de tumoră. 139 Astfel, efectele oricărui regim de DR sunt agravate la șoareci, explicând de ce DR ca monoterapie a funcționat în studii preclinice, dar nu la oameni. Prin urmare, studierea oamenilor este necesară urgent pentru a determina relația doză-efect a intervențiilor DR în tratamentul cancerului uman.

Intervenții farmaceutice

Modularea insulinei plasmatice și a nivelurilor de IGF-1 prin intervenții farmaceutice este o abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului. Interesul larg este acum concentrat pe biguanida metformin 37 ,38 (a se vedea recenzia în aceeași problemă a acestui număr actual), precum și pe inhibitorii IR și IGF-1R.37 Acarboza inhibitoare a α-glucozidazei, care suprimă mai multe tumori, dar promovează simultan tumorile renale ale șobolanului Sprague Dawley, 175 a fost recent revizuită. 176 Întrucât o discuție extinsă despre aceste medicamente este dincolo de sfera de aplicare a acestei recenzii, ne referim cititorul la lucrarea de referință și ne concentrăm discuția pe două intervenții mai puțin menționate pentru care o experiență preclinică și clinică a fost realizată de unul dintre noi (MKF) . Acestea sunt administrarea de insulină în sine pentru a potența efectul chimioterapiei și administrarea diazoxidului de medicament pentru reducerea insulinei.

Administrarea insulinei pentru tratamentul cancerului

Deși oarecum contraincurent, au fost publicate rapoarte care sugerează că insulina poate fi utilizată terapeutic pentru a trata cancerul în anumite condiții. O abordare este de a utiliza efectele de reducere a glucozei insulinei pentru a retrage acest substrat metabolic preferat din celulele canceroase. Ideea nu este nouă, așa cum a fost deja Otto Warburg și colab. 177 „… au ținut animalele tumorale în conținut foarte scăzut de zahăr din sânge în convulsii de insulină timp de ore”. Deși aceste experimente nu au avut efecte asupra viabilității tumorii, conceptul a fost ulterior luat de Wilhelm Brünings 178 , 179 care a combinat doze maxim tolerabile de tratament cu insulină cu dieta keto KD într-o „metodă de deglicare” („Entzuckerungsmethode”) pentru tratamentul bolnavi de cancer la nivelul capului și gâtului din clinica sa.Rezultatele, publicate în 1941/1942, au indicat o rată foarte mare de remisiuni parțiale și complete după câteva săptămâni de tratament, dar tumorile au devenit refractare după 2-3 luni. Deși rezultatele nu au putut fi replicate de alții, 180 de 15 ani mai târziu, Joseph Weiss 181 a reușit să obțină o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la 20 din 90 de pacienți cu cancer incurabili, cu o metodă similară. În cele din urmă, există două rapoarte de caz conform cărora administrate în mod repetat doze mari de insulină rezultând în comă hipoglicemică (cea mai mică cantitate de glucoză din sânge 22 mg / dl) au putut aduce cancer metastatic în remisiunea completă cu o durată de cel puțin 1 an. 182

O a doua abordare folosind administrarea de insulină constă în administrarea de medicamente chimioterapeutice cu doze mici la debutul hipoglicemiei după administrarea intravenoasă a insulinei (de obicei 0,3–0,4 UI / kg), urmată de glucoză hipertonică. Această așa-numită terapie de potențare a insulinei este ipotezată pentru a crește absorbția de medicamente în celulele tumorale și, în plus, a le sensibiliza la substanțele chimioterapeutice prin capacitatea insulinei de a accelera progresia ciclului celular în faza S.183 Totuși, ambele aceste mecanisme in vitro nu au fost responsabile pentru îmbunătățirea drastică a insulinei a citotoxicității metotrexatului analog al acidului folic la celulele canceroase ale sânului MCF-7.184 Dar, într-un studiu preclinic asupra carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA, această eficiență sporită a metotrexatului a fost cu mult depășită de efectul stimulator de creștere al pretratării de 3 zile cu perfuzii combinate cu insulină / glucoză. 185 În cadrul unui studiu pilot clinic efectuat pe 14 pacienți cu cancer avansat, infuziile combinate de insulină / glucoză au fost deci începute cel mult 18 ore înainte de administrarea de metotrexat / 5FU. 186 Deși rezultatele au fost amestecate cu privire la eficacitatea crescută a tratamentului combinat, au existat câteva indicii că durerea asociată tumorii ar putea fi redusă, posibil datorită acțiunii antiinflamatoare a insulinei. 186 În prezent, terapia de potențare a insulinei este practicată de peste 400 de terapeuți din întreaga lume, iar puținele date disponibile indică faptul că ar putea permite reducerea dozelor chimioterapice fără a compromite eficacitatea. 187

Reducerea nivelului de insulină cu diazoxid

Diazoxidul este o benzotiadiazină nondiuretică care are un efect antihipertensiv și produce hiperglicemie prin scăderea nivelului de insulină prin activarea canalelor K + sensibile la ATP, care au o funcție cheie în controlul eliberării insulinei. 188 , 189 În plus, diazoxidul stimulează degradarea insulinei în sistemul lizozomal. 190 Cu 300 mg diazoxid pe zi, nivelul insulinei în condiții de repaus a scăzut de la 177 la 123 pmol / l ( P <0,01), iar eliberarea de insulină ca răspuns la administrarea de 100 g de glucoză orală a scăzut de la 223 la 55,6 nmol × min / l ( P <0,002 ) la pacienții obezi cu sindrom ovar polichistic. 191 Acest efect a fost mai puțin pronunțat la femeile sănătoase non-obeze, cu o scădere a eliberarii de insulină de la 108 la 49,3 nmol × min / l ( P = 0,05). 192 La pacienții moderat supraponderali cu sindrom de ovare polichistice, 300 mg diazoxid pe zi au redus și IGF-1 de la 314,5 la 219,5 ng / ml ( P <0,01). 193 Mai mult, diazoxidul inhibă secreția de glucagon la omul sănătos 194 și la câine, 195 , dar stimulează eliberarea de glucagon la șobolani. 196

Dozele orale tipice de diazoxid pentru tratamentul pacienților care suferă de hiperinsulinemie 197 , 198 și hipertensiune rezistentă 199 au fost de 400 mg pe zi, cu doze maxime de 800 199, respectiv 1500 mg / zi, 197 . Principalele efecte secundare recunoscute ale diazoxidului administrat oral sunt retenția de lichide, ameteala și creșterea părului lanugo. 197 , 198 , 199

Efectul diazoxidului asupra creșterii cancerului a fost examinat în carcinoamele mamare induse de DMBA și N-metil-N-nitrosurea (MNU). 200 , 201 Determinarea nivelului de glucoză și insulină din sângele animalelor purtătoare de tumori induse de DMBA a arătat că inducerea tumorii în sine a dus la niveluri semnificativ mai mari de glucoză și insulină decât la animalele de control. Creșterea dozelor de diazoxid a dus la un număr tot mai mare de remisiuni. După încetarea tratamentului cu diazoxid din cauza progresiei, 30% răspunsuri de revenire au fost observate la animalele care au avut o primă remisie din cauza diazoxidului. Această a doua remisie după retragerea medicamentului este caracteristică terapiei hormonale. Spre deosebire de debutul rapid al remisiunilor observate după inducerea diabetului cu aloxan, 64 debutul remisiunilor cu diazoxid a fost întârziat și a început la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului; cauza acestei întârzieri este neclară.

Tratamentul carcinomului mamar indus de MNU mai agresiv la șobolan, cu 300 mg / kg diazoxid administrat la 5 zile / săptămână, a indus o remisie la 55% din animale. Acest efect a fost eliminat complet prin tratament suplimentar cu 2 UI depun insulină / zi. 200 Astfel, s-a dovedit un efect al diazoxidului mediat de insulină.

Terapia combinată cu o doză mică (75 mg / kg) de diazoxid și agenții de alchilare melphalan sau N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoi (CNC) -omega-lizină au crescut eficacitatea terapeutică a ambelor citostatice până la două ori în Carcinom mamar de șobolan indus de MNU. 202 Cu toate acestea, după încheierea tratamentului cu diazoxid și agenți de alchilare, tumorile din acest grup au crescut mai rapid decât în ​​cazul controlelor. În carcinoamele mamare de șobolan induse de DMBA, combinația de diazoxid și acetat de medroxiprogesteron a crescut moderat rata de remisie, dar a scurtat clar durata de remisie. 203 În schimb, adăugarea de 200 mg diazoxid pe kg la 5 mg / kg tamoxifen a prelungit sinergic durata de remisie și a scăzut greutatea tumorii, deși ultimul efect a fost pierdut la doza mai mare de 50 mg / kg tamoxifen ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Terapia combinată cu tamoxifen și diazoxid de carcinom mamar de șobolan indus de DMBA.(reprodus din ref. 203 )
Tamoxifen 5 mg / kg


Tamoxifen 50 mg / kg


Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg
Remisiune (%) 53 47 50 59
Greutatea tumorii în comparație cu controalele (%) 75 49 31 39
Durata remisiunii (săptămâni) 7 12 8.5 12

Într-un studiu pilot clinic, diazoxidul a fost utilizat la o doză relativ mică de 200-300 mg / zi. 186 Pentru includere, nivelul maxim de toleranță a glucozei în condiții de repaus a fost de 110 mg / dl și 180 mg / dl după o încărcare orală de glucoză cu 75 g. Nouă pacienți cu cancer de sân au fost incluși, iar cel mai bun răspuns a fost observat la o femeie în vârstă de 60 de ani, care a avut niveluri de glucoză de numai 56–105–115 mg / dl după o încărcătură orală de glucoză. După progresia metastazelor ei cutanate în timpul tamoxifenului, i s-a adăugat 200 mg diazoxid pe zi; nivelul glucozei în condiții de repaus a crescut până la 90 mg / dl și, în mod surprinzător, a dispărut hiperhidroza indusă de tamoxifen. Remisiunea parțială cu această combinație s-a încheiat după 7 luni, când metastazele hepatice au fost detectate sonografic. Două luni mai târziu, ambele medicamente au fost retrase din cauza metastazelor cutanate în creștere rapidă și a revărsării pleurale. Alte două luni mai târziu, pacientul a prezentat un răspuns de revenire cu durata de 4 luni, cu dispariția efuziunilor pleurale, remisiunea parțială a metastazelor cutanate și dimensiunea stabilă a metastazelor hepatice. La doi pacienți suplimentari cu evoluție anterioară a bolii, tratamentul cu diazoxid a dus la o boală stabilă de 8 (combinată cu tamoxifen) și 4 luni (monoterapie). 186

Studiile in vitro au descoperit alte mecanisme de acțiune prin care diazoxidul a suprimat proliferarea celulelor T leucemice acute 204 umane și creșterea celulelor canceroase umane. 205 Cu toate acestea, creșterea celulelor canceroase umane de colon 206 și în special celulele de gliom uman în vitro 207 , 208 și la șoarecii nude 207 a fost stimulată prin deschiderea de canale K + mediate de diazoxid. Canalele K +sensibile la ATP s-au găsit prin urmare supraexprimate în liniile celulare de gliom U87 și U251 și țesutul de gliom uman și deschiderea lor prin diazoxid a stimulat progresia și proliferarea ciclului celular prin activarea căii kinazei reglate prin semnal extracelular. 207 În principiu, hiperglicemia asociată diazoxidului poate crea, de asemenea, îngrijorarea cu privire la stimularea tumorii cerebrale, având în vedere legătura bine stabilită între hiperglicemie și evoluția cancerului cerebral. 17 , 18 , 23 , 24 Cu toate acestea, terapia cu diazoxid de neonatală cronică în zilele postnatale 2–12 nu a indus leziuni sau modificări morfologice ale anatomiei creierului la șoareci, 209 și, după cunoștința noastră, nu a fost raportat gliom sau metastază cerebrală la om după tratament cu diazoxid.

concluzii

Un număr mare de date preclinice au indicat că inhibarea sistemului insulină / IGF-1 are un beneficiu terapeutic pentru animalele purtătoare de cancer. Cu toate acestea, rozătoarele și omul diferă în unele aspecte ale reglării lor metabolice ca răspuns la o anumită dietă sau la o intervenție farmaceutică care vizează sistemul insulină / IGF-1. La animale, în special DR în diferitele sale forme (CR / IF / STS, KD, restricție de proteine) a arătat un potențial de direcționare simultană a mai multor căi asociate cu insulina și semnalizarea IGF, de obicei fără efecte grave sau chiar cu efecte secundare benefice. cum ar fi un răspuns la stres diferențial între țesutul normal și tumorile.

Am revizuit datele umane pentru a obține următoarele concluzii preliminare privind modularea insulinei / IGF-1 la om:

(i) DR ar putea fi considerat ca un tratament de susținere în timpul terapiei cancerului, datorită efectelor antitumorale probabile și datorită efectelor sale benefice asupra metabolismului uman .Având în vedere menținerea masei musculare și efectele pozitive benefice ale ketozei, dieta keto KDs și infometarea pe termen scurt STS trebuie comparate cu restrictii calorice R cronice sau restricții proteice în studiile clinice.

 (ii) Medicamentele cu reducere a insulinei, cum ar fi metformina și diazoxidul, oferă o altă oportunitate pentru îmbunătățirea rezultatului cancerului la pacienți. Cu toate că administrarea lor este probabil mai ușor de realizat decât aderarea la un regim de DR, acestea nu imită toate efectele DR. Similar cu DR, potențialul lor anti-neoplazic la om este încă insuficient investigat. Cel puțin pentru metformină, se poate aștepta ca studiile clinice curente să prindă acest lucru. Diazoxidul a fost studiat cu succes la animale, a prezentat primele efecte într-un studiu pilot clinic și merită să fie examinat în continuare. Același lucru poate fi valabil și pentru terapia de potențare a insulinei. Aceste abordări pot fi opțiuni utile în ambiția de a exploata repertoriul complet al insulinei / modulației IGF-1 împotriva cancerului.

Logo-ul oncogenezei

Link to Publisher's site
Oncogeneza . 2016 Feb; 5 (2): e193.
Publicat online 2016 februarie 15. doi: 10.1038 / oncsis.2016.2
PMCID: PMC5154349
PMID: 26878387
Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului
RJ Klement 1, * și MK Fink 2

notițe

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

  • Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, ÓKeefe JH, Lindeberg S, Cordain L. Dieta occidentală și stilul de viață și bolile civilizației . Res Rep Clin Cardiol 2011; 2 : 15–35. Academic Google ]
  • Klement RJ, Gonder U, Orsó E, Paul S, Schilling F, Spitz J. Proceedings of the 2nd symposium annual of the German Society for Paleo Nutrition organizat în 2014 . J Evo Health 2013; 1 : 6. Google Scholar ]
  • Ruiz-Núñez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DAJ, Muskiet FAJ. Stilul de viață și dezechilibrele nutriționale asociate bolilor occidentale: cauzele și consecințele inflamației sistemice cronice de grad scăzut într-un context evolutiv . J Nutr Biochem 2013; 24 : 1183–1201. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holly JMP, Zeng L, Perks CM. Cancerele epiteliale în era post-genomică: ar trebui să ne reconsiderăm stilul de viață ? Cancer Metastasis Rev 2013; 32 : 673–705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni .Știință 2010; 328 : 321–326. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cava E, Fontana L. Funcționează restricția calorică la om ? Îmbătrânire (Albany NY) 2013; 5 : 507–514. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Permert J, Adrian TE, Jacobsson P, Jorfelt L, Fruin AB, Larsson J. Este o rezistență profundă la insulină periferică la pacienții cu cancer pancreatic cauzată de un factor asociat cu tumora ? Am J Surg 1993; 165 : 61–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Matsumoto A. Efectele eliminării tumorii și pierderea în greutate corporală asupra rezistenței la insulină la pacienții cu cancer . Chirurgie 1994; 116 : 62–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marat D, Noguchi Y, Yoshikawa T, Tsuburaya A, Ito T, Kondo J. Rezistență la insulină și conținut de glicogen în țesut în stare purtătoare de tumoare . Hepatogastroenterologie 1999; 46 : 3159–3165. PubMed ] Google Scholar ]
  • McCall JL, Tuckey JA, Parry BR. Factorul necroza tumora serica alfa si rezistenta la insulina in cancerul gastro-intestinal . Br J Surg 1992; 79 : 1361–1363. PubMed ] Google Scholar ]
  • Doyle SL, Donohoe CL, Lysaght J, Reynolds JV. Obezitate viscerală, sindrom metabolic, rezistență la insulină și cancer . Proc Nutr Soc 2012; 71 : 181–189. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shanmugam N, Reddy MA, Guha M, Natarajan R. Expresia indusă de glucoză cu gene citokine proinflamatorii și gene chemokine în celulele monocitice . Diabet 2003; 52 : 1256–1264. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wen Y, Gu J, Li SL, Reddy MA, Natarajan R, Nadler JL. Glicemia crescută și diabetul promovează expresia genei a citokinei 12 în macrofagele de șoarece . Endocrinologie 2006; 147 : 2518–2525. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P. Efecte proinflamatorii ale glucozei și efecte antiinflamatorii ale insulinei: relevanță pentru bolile cardiovasculare . Am J Cardiol 2007; 99 : 15B – 26B. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestu I, Pastor M, Aparicio J, Oltra A, Herranz C, Montalar J et al. Factorii prognostici de pretratare pentru supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici: Un nou indice de prognostic și validarea a trei indici prognostici cunoscuți la 341 de pacienți . Ann Oncol 1997; 8 : 547–553. PubMed ] Google Scholar ]
  • Weiser MA, Cabanillas ME, Konopleva M, Thomas Da, Pierce Sa, Escalante CP și colab. Relația dintre durata remisiunii și hiperglicemia în timpul chimioterapiei prin inducție pentru leucemia limfocitară acută cu un regim hiperfracționat de ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină și dexametazonă / metotrexat-catarabină . Rac 2004; 100 : 1179–1185. PubMed ] Google Scholar ]
  • McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie 2008; 63 : 286–291. PubMed ] Google Scholar ]
  • Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol 2009; 27 : 1082–1086.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lamkin DM, Spitz DR, Shahzad MMK, Zimmerman B, Lenihan DL, DeGeest K și colab. Glucoza ca factor prognostic în carcinomul ovarian . Rac 2009; 115 : 1021–1027. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabetul zaharat de tip 2 definit clinic și prognosticul în cancerul mamar în stadiu incipient . J Clin Oncol 2011; 29 : 54–60. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L și colab. Impactul diabetului și hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer mamar avansat . Exp Diabet Res 2012; 2012 : 732027. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Minicozzi P, Berrino F, Sebastiani F, Falcini F, Vattiato R, Cioccoloni F și colab. Glicemia crescută și obezitatea crescând semnificativ și independent riscul de deces al cancerului de sân în boala pozitivă a receptorului hormonal . Eur J Cancer 2013; 49 : 3881–3888. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme . Strahlenther Onkol 2014; 190 : 933–938. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol 2015; 124 : 119–126. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M, Rallis G, Daniilidis K, Theodoropoulos G și colab. Niveluri serice de IL-6, TNFα și CRP la pacienții cu cancer colorectal grecesc: implicații prognostice . World J Gastroenterol 2005; 11 : 1639–1643. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Coussens LM, Werb Z. Inflamatii si cancer . Natura 2002; 420 : 860–867. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului la modelele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS ONE 2014; 9 : e115147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cianfarani S. Factorul de creștere asemănător insulinei-II: noi roluri pentru un actor vechi .Endocrinol frontal (Lausanne) 2012; 3 : 118. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Yu H, Mistry J, Nicar MJ, Khosravi MJ, Diamandis A, Van Doorn J și colab. Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF-I, IGF-I liber și IGF-II) și proteine ​​de legătură cu factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 și ALS) în circulația sângelui . J Clin Lab Anal1999; 13 : 166–172. PubMed ] Google Scholar ]
  • Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Izoforme ale receptorilor de insulină și ale hibrizilor receptorilor de insulină / insulinici ai factorilor de creștere în fiziologie și boli . Endocr Rev2009; 30 : 586–623. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Proteine ​​care leagă factorul de creștere asemănător insulinei în ser și alte fluide biologice: reglare și funcții . Endocr Rev 1997; 18 : 801–831. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sonksen P, Sonksen J. Insulina: înțelegerea acțiunii sale în sănătate și boli . Br J Anaesth 2000; 85 : 69–79. PubMed ] Google Scholar ]
  • Straus DS. Acțiuni de stimulare a creșterii insulinei in vitro și in vivo . Endocr Rev 1984; 5 : 356–369. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. Căile de semnalizare ale kinazei MAP în cancer . Oncogene2007; 26 : 3279–3290. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Ligandii α activați prin proliferarea peroxisomului ca medicamente anticanceroase care vizează metabolismul mitocondrial . Curr Pharm Biotechnol 2013;14 : 342–356. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Meynet O, Ricci JE. Restricția calorică și cancerul: mecanisme moleculare și implicații clinice .Tendințe Mol Med 2014; 20 : 419–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M. Familia de receptori ai insulinei și a factorului de creștere asemănător insulinei în neoplazie: o actualizare . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 159–169. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nowak K, Eldredge-Hindy H, Champ CE. Metformin: legătura dulce dintre genetica tumorii și metabolism ? OA Cancer 2014; 2 : 7. Google Scholar ]
  • Warburg O, Posener K, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Biochem Zeitschr1924; 152 : 309–343. Academic Google ]
  • Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Klin Wochenschr 1925; 4 : 12–18.Academic Google ]
  • Warburg O, Wind F, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Tumoren im Körper . Klin Wochenschr1926; 5 : 829–838. Academic Google ]
  • Robey RB, Hay N. Este Akt „Warburg kinasa”? – Interacțiuni ale metabolismului Akt-energiei .Semin Cancer Biol 2009; 19 : 25–31. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Feinman RD. Insulina, restricția carbohidraților, sindromul metabolic și cancerul . Exp Rev Endocrin Metab 2014; 10 : 15–24. PubMed ] Google Scholar ]
  • Laron Z. Axa GH-IGF1 și longevitatea. Paradigma deficienței de IGF1 . Hormoni 2008; 7 : 24–27. PubMed ] Google Scholar ]
  • Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL. Obezitate, diabet și cancer: cunoaștere a relației dintr-o coortă cu deficiență de receptori de hormoni de creștere . Diabetologia 2015; 58 : 37–42. PubMed ] Google Scholar ]
  • Osborne CK, Monaco ME, Lippman ME, Kahn CR. Corelația dintre legarea la insulină, degradarea și activitatea biologică în celulele canceroase ale sânului uman în cultura țesuturilor pe termen lung .Cancer Res 1978; 38 : 94–102. PubMed ] Google Scholar ]
  • Osborne CK, Monaco ME, Kahn CR, Huff K, Bronzert D, Lippman ME. Inhibarea directă a creșterii și antagonismului acțiunii insulinei de către glucocorticoizi în celulele canceroase ale sânului în cultură . Cancer Res 1979; 39 : 2422–2428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cezard JP, Forgue-Lafitte ME, Chamblier MC, Rosselin GE. Efectul care favorizează creșterea, activitatea biologică și legarea insulinei în celulele canceroase intestinale umane în cultură . Cancer Res 1981; 41 : 1148–1153. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sinclair J, McClain D, Taetle R. Efectele insulinei și ale factorului I de creștere a insulinei asupra creșterii celulelor leucemiei umane în mediu fără ser și fără proteine . Sânge 1988; 72 : 66–72. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vetter U, Schlickenrieder JH, Zapf J, Hartmann W, Heit W, Hitzler H și colab. Celulele leucemice umane: legarea receptorilor și efectele biologice ale insulinei și factorilor de creștere asemănătoare insulinei . Leuk Res 1986; 10 : 1201–1207. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yamanouchi T, Tsushima T, Akanuma Y, Kasuga M, Mizoguchi H, Takaku F. Caracteristicile receptorilor de insulină și ale acțiunii insulinei în linia celulară de leucemie mielogenă umană K-562. Diabetul 1985; 34 : 347–352. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rodeck U, Herlyn M, Menssen HD, Furlanetto RW, Koprowsk H. Metastatic, dar nu și linii de celule de melanom primare cresc in vitro independent de factorii de creștere exogeni . Int J Cancer 1987; 40: 687–690. PubMed ] Google Scholar ]
  • Demetrakopoulos GE, Linn B, Amos H. Pierderea rapidă a ATP de către celulele tumorale private de glucoză: contrast cu celulele normale . Biochem Biophys Res Commun 1978; 82 : 787–794. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shim H, Chun YS, Lewis BC, Dang CV. O cale unică apoptotică dependentă de glucoză indusă de c-Myc . Proc Natl Acad Sci SUA 1998; 95 : 1511–1516. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Li Y, Liu L, Tollefsbol TO. Restricția de glucoză poate prelungi durata de viață normală a celulelor și poate afecta creșterea celulelor precanceroase prin controlul epigenetic al expresiei hTERT și p16 .FASEB J 2010; 24 : 1442–1453. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Priebe A, Tan L, Wahl H, Kueck A, He G, Kwok R și colab. Privarea de glucoză activează AMPK și induce moartea celulelor prin modularea Akt în celulele canceroase ovariene . Gynecol Oncol 2011;122 : 389-395. PubMed ] Google Scholar ]
  • Aykin-Burns N, Ahmad IM, Zhu Y, Oberley LW, Spitz DR. Nivelurile crescute de superoxid și H2O2 mediază sensibilitatea diferențială a celulelor canceroase față de celulele normale la privarea de glucoză . Biochem J 2009; 418 : 29–37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Graham NA, Tahmasian M, Kohli B, Komisopoulou E, Zhu M, Vivanco I. Privarea de glucoză activează o buclă de amplificare metabolică și de semnalizare care duce la moartea celulelor . Mol Syst Biol 2012; 8 : 589. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mathews EH, Stander BA, Joubert AM, Liebenberg L. Supraviețuirea culturii de celule tumorale în urma privării de glucoză și glutamină la concentrații fiziologice tipice . Nutriție 2014; 30 : 218–227.PubMed ] Google Scholar ]
  • Garcı-Jiménez C, Garcia-Martínez JM, Chocarro-Calvo A, De la Vieja A. O nouă legătură între diabet și cancer: semnalizare WNT / b-catenină îmbunătățită prin glucoză ridicată . J Mol Endocrinol2014; 52 : R51 – R61. PubMed ] Google Scholar ]
  • Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B și colab. Concentrațiile diabetice de glucoză și insulină modulează transcriptomul și proteinele implicate în migrarea celulelor tumorale, adeziunea și proliferarea . Br J Cancer 2011; 104 : 345–352. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Tomas NM, Masur K, Piecha JC, Niggemann B, Zänker KS. Akt și fosfolipasa Cy sunt implicate în reglarea creșterii și migrației cancerului de sân MDA-MB-468 și a celulelor cancerului de colon SW480 atunci când sunt cultivate cu niveluri diabetogene de glucoză și insulină . Note BM Res 2012 2012; 5 : 214. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice . Natura2009; 458 : 725–731. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei și al diabetului aloxan asupra creșterii in vivo a carcinomului mamar de șobolan . Eur J Cancer 1970; 6 : 349–351. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei asupra sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei în cultura de organ a carcinomului mamar de șobolan și a influxului de pretratare a insulinei și a diabetului aloxan . Cancer Res 1971; 31 : 59–65. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncologie 2013; 114 : 25–32. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res 2008; 9 : 7751–7762. PubMedGoogle Scholar ]
  • Curry NL, Mino-Kenudson M, Oliver TG, Yilmaz ÖH, Yilmaz VO, Moon JY și colab. Tumorile Pten-nul care coabitează în același plămân prezintă activare AKT diferențială și sensibilitate la restricția dietetică . Rac Discov 2013; 3 : 908–921. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chaparro RJ, Konigshofer Y, Beilhack GF, Shizuru JA, McDevitt HO, Chien YH. Șoarecii diabetici neobesi exprimă aspecte ale diabetului de tip 1 și ale celui de tip 2 . Proc Natl Acad Sci SUA 2006;103 : 12475–12480. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic . Cancer Res 2010; 70 : 1564–1572. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Yamaza H, Komatsu T, Wakita S, Kijogi C, Park S, Hayashi H și colab. FoxO1 este implicat în efectul antineoplastic al restricției calorice . Îmbătrânirea celulei 2010; 9 : 372–382. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ, Champ CE. Calorii, carbohidrați și terapia cancerului cu radiații: exploatarea celor cinci R-uri prin manipulare dietetică . Cancer Metastasis Rev 2014; 33 : 217–229. Articol gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetatul reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2 .Cancer Cell Int 2009; 9 : 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab.Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cașexia cancerului pancreatic .Cancer Metab 2014; 2 : 18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nebeling L, Miraldi F, Shurin S, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr 1995; 14 : 202-208. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Segal-isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: Un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți . Nutriție 2012; 28 : 1028–1035. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schroeder U, Himpe B, Pries R, Vonthein R, Nitsch S, Wollenberg B. Declinul lactatului în țesutul tumoral după dieta ketogenă: studiu in vivo de microdializă la pacienții cu cancer la cap și gât . Nutr Cancer 2013; 65 : 843–849. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tisdale MJ, Brennan RA. Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Brit J Cancer 1983; 47 : 293–297. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Skinner R, Trujillo A, Ma X, Beierle EA. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg 2009; 44 : 212–216. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer 2011; 11 : 315. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab 2013; 10 : 47. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Scholar Google ]
  • Otto C, Klingelhöffer C, Biggermann L, Melkus G, Mörchel P, Jürgens C și colab. Analiza metabolismului corpurilor cetonice și lactatului de către celulele tumorale gastro-intestinale in vitro .Aktuel Ernährungsmed 2014; 39 : 51–59. Academic Google ]
  • Woolf EC, Scheck AC. Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res 2015; 56 : 5-10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cohen ND, Hilf R. Influența insulinei asupra răspunsurilor induse de estrogen în carcinomul mamar R3230AC . Cancer Res 1975; 35 : 560–567. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hilf R, Hissin PJ, Shafie SM. Interrelații de reglementare pentru acțiunea insulinei și a estrogenului în tumorile mamare . Cancer Res 1978; 38 : 4076–4085. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hilf R, Livingston JN, Crofton DH. Efectele diabetului și hormonilor steroizi sexuali asupra activității receptorului insulinei tirozin kinazei în adenocarcinoamele mamare R3230AC . Cancer Res 1988; 48 : 3742–3750. PubMed ] Google Scholar ]
  • Salter JM, de Meyer R, Cel mai bun CH. Efectul insulinei și glucagonului asupra creșterii tumorii .Br Med J 1958; 2 : 5–7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Goranson ES, Cinits E, Hercz A. Efectul glucagonului asupra creșterii tumorii . Cancer Res 1959; 19: 512–514. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pavelić K, Vuk-Pavlović S. Creșterea retardată a tumorilor murine in vivo prin imunitate și fagocitoză stimulată de insulină și glucagon . J Natl Cancer Inst 1981; 66 : 889–92. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Dauchy RT. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul diabetului acut indus de streptozotocină . Cancer Res 1987; 47 : 1756–1761. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Nagel WO, Dauchy RT, Miceli LA, Austin JE. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul unui post acut . Cancer Res 1986; 46 : 3469–3475. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Dauchy RT. Identificarea acizilor linoleici și arahidoni ca factori ai sângelui hiperlipemic care cresc [3H] încorporarea timidinei în hepatom 7288CTC perfuzat în Situ1 . Cancer Res 1988; 48: 3106–3111. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ. Reversarea creșterii crescute a cancerului pancreatic în diabet zaharat de insulină . Chirurgie 1995; 118 : 453–457. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hursting SD, Switzer BR, franceză JE, Kari FW. Hormonul de creștere: axa factorului de creștere asemănător insulinei este un mediator al inhibării leucemiei celulare mononucleare indusă de restricție la șobolani Fischer . Cancer Res 1993; 53 : 2750–2757. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dunn SE, Kari FW, French J, Leininger JR, Travios G, Wilson R și colab. Restricția dietetică reduce nivelurile de factor de creștere asemănătoare insulinei, care modulează apoptoza, proliferarea celulelor și progresia tumorii la șoarecii cu deficit de p53 . Cancer Res 1997; 57 : 4667–4672. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nogueira LM, Lavigne JA, Chandramouli GVR, Lui H, Barrett JC, Hurstling SD. Efectele dependente de doză ale restricției calorice asupra expresiei genelor, metabolismului și progresiei tumorii sunt parțial mediate de factorul de creștere asemănător insulinei . Cancer Med 2012; 1 : 275–288. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mitchell SE, Delville C, Konstantopedos P, Hurst J, Derous D, Green C și colab. Efectele nivelurilor gradate de restricție calorică: II. Impactul restricțiilor de calorii și proteine ​​pe termen scurt asupra nivelului de hormoni circulanți, a homeostaziei glucozei și a stresului oxidativ la șoarecii masculi C57BL / 6 . Oncotarget 2015; 6 : 23213–23237. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, Frystyk J, Dillon B, Evans G și colab. Efectele restricției de energie intermitentă sau continuă asupra pierderii în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală: un studiu randomizat la femeile supraponderale tinere . Int J Obes (Lond) 2011; 35 : 714–727.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie M, Wright C, Pegington M, Mcmullan D, Mitchell E, Martin B și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v. Restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale . Brit J Nutr 2013; 110 : 1534–1547. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversarea diabetului tip 2: Normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic . Diabetologia 2011; 54 : 2506–2514. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kitada M, Kume S, Takeda-Watanabe A, Tsuda S, Kanasaki K, Koya D. Restricția de calorii la bărbații supraponderali îmbunătățește modificările metabolice legate de obezitate și adaptările celulare prin efecte anti-îmbătrânire, incluzând eventual activarea AMPK și SIRT1 . Biochim Biophys Acta 2013; 1830 : 4820–4827. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mercken EM, Crosby SD, Dudley W, Jebailey L, Krzysik-Walker S, Villareal DT și colab. Restricția calorică la om inhibă calea PI3K / AKT și induce un profil de transcriere mai tânăr . Îmbătrânirea celulei 2013; 12 : 645–651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om .Îmbătrânire celulară 2008 7 : 681–687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mahoney LB, Denny CA, Seyfried TN. Restricția calorică la șoarecii C57BL / 6 J imită postul terapeutic la om . Lipid Heal Dis 2006; 5 : 13. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Irwin ML. Intervenții de pierdere în greutate și supraviețuirea cancerului de sân: a sosit momentul . J Clin Oncol 2014; 32 : 2197–2199. PubMed ] Google Scholar ]
  • Simone BA, Champ CE, Rosenberg AL, Berger AC, Anne RP, Monti DA și colab. Înfometarea selectivă a celulelor canceroase prin manipulare dietetică: metode și implicații clinice . Futur Oncol2013; 9 : 959–976. PubMed ] Google Scholar ]
  • Robinson AM, Williamson DH. Rolul fiziologic al corpurilor cetonelor ca substraturi și semnale în țesuturile mamiferelor . Physiol Rev 1980; 60 : 143-187. PubMed ] Google Scholar ]
  • Borghjid S, Feinman RD. Răspunsul șoarecilor C57Bl / 6 la o dietă fără carbohidrați . Nutr Metab2012; 9 : 69. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Meidenbauer JJ, Ta N, Seyfried TN. Influența unei diete ketogene, ulei de pește și restricția calorică asupra metaboliților și lipidelor plasmatice la șoarecii C57BL / 6 J. Nutr Metab 2014; 11 : 23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Volek JS, Sharman MJ, Love DM, Avery NG, Gómez AL, Scheett TP și colab. Compoziția corporală și răspunsurile hormonale la o dietă restricționată în carbohidrați . Metabolism 2002; 51 : 864–870. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ, Frobel T, Albers T, Fikenzer S, Prinzhausen J. Un studiu de caz pilot privind impactul unei diete ketogenice autorecretate asupra parametrilor biochimici și a performanței la persoanele sănătoase și fizice active . Nutr Med 2013; 1 : 10. Google Scholar ]
  • Forsythe CE, Phinney SD, Fernandez ML, Quann EE, Wood RJ, Bibus DM și colab. Comparația dietelor cu conținut scăzut de grăsimi și carbohidrați cu compoziția circulantă a acizilor grași și markerii inflamației . Lipide 2008; 43 : 65–77. PubMed ] Google Scholar ]
  • Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC și colab. Restricția dietetică a carbohidraților ca primă abordare în managementul diabetului. Analiza critică și baza de dovezi . Nutriție 2015; 31 : 1–13. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fabbrini E, Higgins PB, Magkos F, Bastarrachea Ra, Voruganti VS, Comuzzie AG și colab. Răspuns metabolic la mâncăruri cu conținut ridicat de carbohidrați și carbohidrați, într-un model de primate neumane . Am J Physiol Endocrinol Metab 2013; 304 : E444 – E451. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klein S, Wolfe RR. Restricția carbohidraților reglează răspunsul adaptativ la post . Am J Physiol1992; 262 : E631 – E636. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ. Restricție de calorii sau carbohidrați? Dieta ketogenă ca o altă opțiune pentru tratamentul de susținere a cancerului . Oncolog 2013; 18 : 1056. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ. Imitarea restricției calorice: ce zici de manipularea macronutrienților? Un răspuns la Meynet și Ricci . Tendințe Mol Med 2014; 20 : 471–472. PubMed ] Google Scholar ]
  • Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, Ruohonen K, Wu LE, Cogger VC și colab. Raportul dintre macronutrienți, nu aportul caloric, determină sănătatea cardiometabolică, îmbătrânirea și longevitatea la șoarecii hrăniți ad libitum . Cell Metab 2014; 19 : 418–430. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Stemmer K, Zani F, Habegger KM, Neff C, Kotzbeck P, Bauer M și colab. FGF21 nu este necesară pentru homeostază cu glucoză, cetoză sau suprimarea tumorii asociate cu diete ketogene la șoareci .Diabetologia 2015; 58 : 2414–2423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Solon-Biet SM, Mitchell SJ, Coogan SCP, Cogger VC, Gokarn R, McMahon AC și colab. Raportul proteic la carbohidrați și restricția calorică: compararea rezultatelor metabolice la șoareci . Republica celulară 2015; 11 : 1529–1534. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lees EK, Król E, Grant L, Shearer K, Wyse C, Moncur E și colab. Restricția metioninei restabilește un fenotip metabolic mai tânăr la șoarecii adulți, cu modificări ale factorului de creștere a fibroblastului 21 . Îmbătrânirea celulei 2014; 13 : 817–827. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Componente dietetice care reglează concentrațiile de somatomedină-C serice la om . J Clin Invest 1983; 71 : 175–182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Modificări ale somatomedinei C plasmatice ca răspuns la ingestia dietelor cu conținut variabil de proteine ​​și energie . JPEN J Parenter Enteral Nutr 1984; 8 : 407–411. PubMed ] Google Scholar ]
  • Donahue SP, Phillips LS. Răspunsul IGF-1 la sprijinul nutrițional la pacienții subnutriți din spital: un posibil indicator de modificare a stării nutriționale . Am J Clin Nutr 1989; 50 : 962–969. PubMed ] Google Scholar ]
  • Smith WJ, Underwood LE, Clemmons DR. Efectele restricției calorice sau proteice asupra factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și proteinelor care leagă IGF la copii și adulți . J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 : 443–449. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fraser DA, Thoen J, Bondhus S, Haugen M, Reseland JE, Djoseland O și colab. Reducerea leptinei serice și IGF-1, dar a menținut numărul de limfocite T și activarea după o dietă ketogenă la pacienții cu artrită reumatoidă . Clin Exp Rheumatol 2000; 18 : 209–214. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om . Îmbătrânirea celulei2009; 7 : 681–687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, Koukos G, Flier JS, Maratos-Flier E. Factorul 21 de fibroblast hepatic este reglat de pparα și este un mediator cheie al metabolismului lipidic hepatic în stările cetotice . Cell Metab 2007; 5 : 426–437. PubMed ] Google Scholar ]
  • Li Y, Wong K, Giles A, Jiang J, Lee JW, Adams AC și colab. SIRT1 hepatic atenuează steatoza hepatică și controlează echilibrul energetic la șoareci prin inducerea factorului de creștere a fibroblastului 21 . Gastroenterologie 2010; 146 : 539–549. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Asrih M, Altirriba J, Rohner-Jeanrenaud F, Jornayvaz FR. Dieta cetogenă afectează semnalizarea FGF21 și promovează răspunsurile inflamatorii diferențiale în ficat și țesutul adipos alb . PLoS ONE2015; 10 : e0126364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, Redman LM, Bray GA, Noland RC și colab. FGF21 este un semnal endocrin de restricție a proteinelor . J Clin Invest 2014; 124 : 3913–3922.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kim KH, Lee MS. FGF21 ca mediator al răspunsurilor adaptative la stres și beneficiile metabolice ale medicamentelor anti-diabetice . J Endocrinol 2015; 226 : R1 – R16. PubMed ] Google Scholar ]
  • Abraham RT. Biologie celulara. Sensibilizarea cu aminoacizi . Știință 2015; 347 : 128–129. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jewell JL, Kim YC, Russell RC, Yu F, Park HW, Plouffe SW și colab. Reglarea diferențială a mTORC1 de leucină și glutamină . Știință 2015; 347 : 194–198. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Thomas JD, Zhang YJ, Wei YH, Cho JH, Morris LE, Wang HY și colab. Rab1A este un activator mTORC1 și un oncogen colorectal . Cancer Cell 2014; 26 : 754–769. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Taylor C, Bartlett JD, van de Graaf CS, Louhelainen J, Coyne V, Iqbal Z și colab. Ingestia de proteine ​​nu afectează semnalizarea AMPK indusă de exerciții fizice atunci când se află într-o stare epuizată de glicogen: implicații pentru un nivel scăzut de competiție . Eur J Appl Physiol 2013; 113 : 1457–1468. PubMed ] Google Scholar ]
  • Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Efectul compoziției macronutrienților dietetici asupra expresiei și activității AMPK și SIRT1 în mușchiul scheletului uman . Horm Metab Res 2012; 44 : 650–655. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dirx MJM, Zeegers MPA, Dagnelie PC, Van Den Bogaard T, Van Den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză . Int J Cancer 2003; 106 : 766–770. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frimberger E, Dagnelie PC, Ries P. Karzinomtherapie durch controliertes Fixează . Dtsch Zschr Onkol 1992; 24 : 1–9. Academic Google ]
  • Magee BA, Potezny N, Rofe AM, Conyers RA. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci 1979; 57 : 529–539. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab 2007; 4: 5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetone în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer 2003; 89 : 1375–1382. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. Creșterea celulelor canceroase gastrice umane la șoarecii nud este întârziată de o dietă ketogenă suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer 2008; 8 : 122. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab 2010; 7 : 74. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign . PLoS ONE 2012; 7 : e36197. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. Dietele cetogene sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenografe de cancer pulmonar . Clin Cancer Res 2013; 19 : 3905–3913. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Hao G, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii nude este întârziată de dieta ketogenă cu sau fără acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16 : 2061–2068. PubMed ] Google Scholar ]
  • Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D et al. Inhibarea creșterii tumorii cu neuroblastom prin dieta ketogenă și / sau restricție de calorii într-un model de șoarece CD1-Nu . PLoS ONE 2015; 10 : e0129802. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Venkateswaran V, Haddad AQ, Fleshner NE, Fan R, Sugar LM, Nam R și colab. Asocierea hiperinsulinemiei induse de dietă cu creșterea accelerată a xenogrefelor de cancer de prostată (LNCaP) . J Natl Cancer Inst 2007; 99 : 1793–1800. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY și colab. O dietă cu conținut scăzut de proteine ​​în carbohidrați încetinește creșterea tumorii și previne inițierea cancerului . Cancer Res 2011; 71 : 4484–4493. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dan TD, Wright CM, Simone NL, Dan E. Ce beneficii ar putea aduce restricția calorică pacienților cu cancer ? Futur Oncol 2014; 10 : 2543–2546. PubMed ] Google Scholar ]
  • Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri . Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 : 988–1007.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab 2010; 7 : 33. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chu-Shore CJ, Thiele EA. Creșterea tumorii la pacienții cu complex de scleroză tuberotică în dieta ketogenă . Brain Dev 2010; 32 : 318–322. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab 2011; 8 : 54. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol 2014; 117 : 125–131. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rieger J, Bähr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol 2014; 44 : 1843–1852. Articol gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
  • Oshakbayev KP, Alibek K, Ponomarev IO, Uderbayev NN, Dukenbayeva BA. Terapia de schimbare a greutății ca tratament potențial pentru carcinomul ovarian în stadiu final . AM J Cazul Rep 2014;15 : 203–211. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab 2015; 3 : 3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kalamian M, Zupec-Kania B, Favara BE, Liepa GU. Dieta cetogenă ca terapie adjuvantă pentru tumorile cerebrale. În: Primul simpozion internațional privind tratamente dietetice pentru epilepsie și alte tulburări neurologice. Prezentare poster 2008.
  • Moore K, Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Wiley, Hoboken, NJ, SUA, 2012, pp. 397–400. Academic Google ]
  • Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneza 2014; 35 : 515–527. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F și colab. Efectul manipulării substratului energetic asupra proliferării celulelor tumorale la pacienții cu cancer alimentați parenteral . Clin Nutr 1991; 10 : 228–232. PubMed ] Google Scholar ]
  • Westin T, Stein H, Niedobitek G, Lundholm K, Edström S. Răspunsul citokinetic al tumorilor la nutriția parenterală totală la pacienții cu cancer de cap și de gât . Am J Clin Nutr 1991; 53 : 764–768.PubMed ] Google Scholar ]
  • Rabinovitch R, Grant B, Berkey BA, Raben D, Ang KK, Fu KK și colab. Impactul suportului nutrițional asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer de celule scuamoase la nivelul capului și gâtului avansat local tratat cu radioterapie definitivă: o analiză secundară a studiului RTOG 90-03 . Gâtul capului 2006; 28 : 287–296. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nixon DW, Lawson DH, Kutner MH, Moffitt SD, Ansley J, Heymsfield SB și colab. Efectul nutriției parenterale totale asupra supraviețuirii în cancerul de colon avansat . Cancer Detect Prev 1981; 4 : 421–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cordain L, Miller JB, Eaton SB, Mann N, Holt SHA, Speth JD. Raporturile de subzistență plantă-animală și estimările energetice ale macronutrienților în dietele vânătorilor-culegători la nivel mondial . Am J Clin Nutr 2000; 71 : 682–692. PubMed ] Google Scholar ]
  • PC Chandrasekera, Pippin JJ. Din rozătoare și bărbați: reglementarea glucozei specifice speciilor și cercetarea diabetului de tip 2 . ALTEX 2013; 31 : 157–176. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ecsedy JA, Holthaus KA, Yohe HC, Seyfried TN. Expresia acidului sialic de șoarece pe gangliozidele unui glomom uman crescut ca xenogref la șoarecii SCID . J Neurochem 1999; 73 : 254–259. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lai M, Chandrasekera PC, Barnard ND. Tu esti ceea ce mananci sau esti? Provocările de a transpune rozătoarele bogate în grăsimi la obezitatea umană și diabetul . Nutr Diabet 2014; 4 : e135.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Sohal RS, Forster MJ. Restricția calorică și procesul de îmbătrânire: o critică . Radic Biol Med gratuit 2014; 73 : 366–382. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea . Cell Metab 2015; 22 : 86–99. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Demetrius L. De șoareci și bărbați . EMBO Rep 2005; 6 Supliment 1: S39 – S44.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Bozzetti F, Zupec-Kania B. Spre o dietă specifică cancerului . Clin Nutr 2015. (e-pub înainte de tipărire 23 ianuarie 2015; doi: 10.1016 / j.clnu.2015.01.013).
  • Schlüter G. Toxicologia acarbozei, cu referire specială la studii de carcinogenitate pe termen lung. În: Creutzfeldt W (ed). Acarboză pentru tratamentul diabetului zaharat . Springer: Berlin, 1988. Google Scholar ]
  • McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Acarboza, carbohidrații lente și prebioticele promovează sănătatea metabolică și longevitatea prin stimularea producției intestinale de GLP-1 . Inimă deschisă 2015; 2 : e000205 – e000205. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Warburg O, Wind F, Negelein E. Metabolizarea tumorilor din organism . J Gen Physiol 1927; 8 : 519–530. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 1. Mitteilung: Ueber eine diätetisch-hormonale Beeinflussung des Krebses . Münch med Wschr 1941; 88 : 117–123. Academic Google ]
  • Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 2. Mitteilung: Klinische Anwendungen der diätetisch-hormonalen Krebsbeeinflussung („Entzuckerungsmethode”) . Münch med Wschr 1942; 89 : 71–76.Academic Google ]
  • Schulte G, Schütz H. Insulina în der Krebsbehandlung . Münch med Wschr 1942; 89 : 648–650.Academic Google ]
  • Weiss J. Über Erfahrungen mit Insulina și kohlenhidratreduzierender Diät bei inkurablen Krebskranken . Med Klin 1957; 52 : 1190–1191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Koroljow S. Două cazuri de tumori maligne cu metastaze tratate aparent cu succes cu comă hipoglicemică . Psihiatru Q 1962; 36 : 261–270. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ayre SG, Garcla și Bellon DP, Garcia DP Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med 2000; 55 : 330–334. PubMed ] Google Scholar ]
  • Alabaster O, Vonderhaar BK, Shafie SM. Modificarea metabolică prin insulină îmbunătățește citotoxicitatea metotrexatului în celulele canceroase ale sânului MCF-7 . Eur J Cancer Clin Oncol1981; 17 : 1223–1228. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fink M, Berger M. Ist eine Optimierung der Tumortherapie durch eine gezielte Beeinflussung des Insulinspiegels möglich? În: Kadach U, Kaufmann M, Kubli F (eds). Aktuelle Onkologie, Band 27: Hormone, Antihormone, Zytostatika zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms . Zuckschwerdt: München, 1986. 162–176. Academic Google ]
  • Fink M, Abenhardt W, Ostermayr B, Berger M. Insulină și diazoxid pentru tratamentul cancerului. Rezultatele studiilor pilot clinice . Onkologie 1991; 14 : 158–164. Academic Google ]
  • Damyanov C, Gerasimova D, Maslev I, Gavrilov V. Chimioterapie cu doze mici cu insulină (terapie de potențare a insulinei) în combinație cu hormonoterapie pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare . ISRN Urol 2012; 2012 : 140182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Sturgess NC, Kozlowski RZ, Carrington Ca, Hales CN, Ashford ML. Efectele sulfonilureelor ​​și diazoxidului asupra secreției de insulină și a canalelor sensibile la nucleotide într-o linie celulară care secretă insulina . Br J Pharmacol 1988; 95 : 83–94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Trube G, Rorsman P, Ohno-Shosaku T. Efectele opuse ale tolbutamidei și diazoxidului pe canalul K + dependent de ATP în celulele β pancreatice de șoarece . Arcul Pflügers 1986; 407 : 493–499. PubMed ] Google Scholar ]
  • Skoglund G, Ahrén B, Lundquist I. Determinarea biochimică a activității enzimei lizozomale a insulelor în urma tratamentului de stimulare a crinofagiei cu diazoxid la șoareci . Diabetul zaharat1987; 6 : 81–84. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold Ka, Plymate SR, Clore JN și colab. Suprimarea insulinei serice prin diazoxid reduce nivelul testosteronului seric la femeile obeze cu sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab 1989; 68 : 1027–1032. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nestler JE, Singh R, Matt DW, Clore JN, Blackard WG. Suprimarea nivelului de insulină serică prin diazoxid nu modifică testosteronul seric sau nivelul globulinei care leagă hormonii sexuali la femeile sănătoase, neobese . Am J Obstet Gynecol 1990; 163 : 1243–1246. PubMed ] Google Scholar ]
  • Krassas GE, Kaltsas TT, Pontikides N, Jacobs H, Blum W, Messinis I. Niveluri de leptină la femeile cu sindrom ovar polichistic înainte și după tratamentul cu diazoxid . Eur J Endocrinol 1998; 139 : 184–189. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tamburrano G, Lala A, Mauceri M, Leonetti F, Libianchi S, Andreani D. Test de perfuzie cu diazoxid la pacienții cu insulinom unic benign . Horm Res 1983; 17 : 141–146. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hillaire-Buys D, Ribes G, Blayac JP, Loubatières-Mariani MM. Un nou derivat al benzotiadiazinei, LN 5330: efecte asupra hormonilor pancreatici . Diabetologia 1984; 27 : 583–586. PubMed ] Google Scholar ]
  • Eaton RP, Schade DS. Efectul secreției hormonale indusă de diazoxid asupra concentrației plasmatice de trigliceride la șobolan . Diabetologia 1980; 18 : 301–306. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDa, Morte JA. Diazoxid în administrarea pacienților cu insulinom . World J Surg 1986; 10 : 586–591. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kühnau jr J, Martin W. Mehrjährige Behandlung des Hyperinsulinismus mit Diazoxid . Dtsch med Wschr 1972; 97 : 1870–1873. PubMed ] Google Scholar ]
  • Meier A, Weidmann P, Glück Z, Keusch G, Grimm M, Minder I și colab. Vergleich von oralem Diazoxid and Minoxidil bei therapieresistenter Hypertonie . Klin Wochenschr 1980; 58 : 681–687. PubMed ] Google Scholar ]
  • Berger MR, Fink M, Feichter GE, Janetschek P. Efectele diabetului zaharat reversibile induse asupra carcinomelor mamare autohtone induse chimic la șobolani Sprague-Dawley . Int J Cancer 1985; 35 : 395–401. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fink M, Berger M. Tratamentul carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA prin inducerea diabetului cu diazoxid . J Steroid Biochem 1983; 19 : 48S abstract 142. Google Scholar ]
  • Klenner T, Berger MR, Zelezny O, Fink M, Schmähl D. Eficacitatea antineoplazică a melphalanului și N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoil-ω-lizinei, în combinație cu diazoxid sau insulină în carcinomul mamar autohton al sprague- Șobolan Dawley . J Cancer Res Clin Oncol 1990; 116 : 45–50. PubMed ] Google Scholar ]
  • Berger M, Tilhein B, Fink M, Schmähl B. Terapia carcinomelor mamare de șobolan induse de 7,12-DMBA, cu combinații de diaxozidă și tamoxifen sau acetat de medroxiprogesteronă . J Steroid Biochem 1983; 19 : 47S abstract 141. Google Scholar ]
  • Holmuhamedov E, Lewis L, Bienengraeber M, Holmuhamedova M, Jahangir A, Terzic A. Suprimarea proliferării celulelor tumorale umane prin țintirea mitocondrială . FASEB J 2002; 16 : 1010–1016. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ding J, Ge D, Guo W, Lu C. Inhibarea creșterii mediate de diazoxid în celulele canceroase umane prin intermediul reglării transcripției D1 a ciclinei mediate de β-catenină . Lung 2009; 187 : 61–67. PubMed ] Google Scholar ]
  • Abdul M, Hoosein N. Canale de ioni de potasiu cu tensiune în cancerul de colon . Oncol Rep 2002; 9: 961–964. PubMed ] Google Scholar ]
  • Huang L, Li B, Li W, Guo H, Zou F. Canalele de potasiu sensibile la ATP controlează proliferarea celulelor gliomului prin reglarea activității ERK . Carcinogeneza 2009; 30 : 737–744. PubMed ] Google Scholar ]
  • Canalele Q Q, Tian X, Wu Y, Wu R, Pi M, Li C. Canalele de tensiune K + sensibile la ATP și sensibile la ATP sunt asociate cu proliferarea celulară și tumorigeneza gliomului uman . Oncol Rep2014; 31 : 842–848. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cox MM, Wendler CC, Erdelyi I, Beck A, Zeiss C, Rivkees SA. Terapia cronică cu diazoxid neonatal nu este asociată cu efecte adverse . Online J Biol Sci 2014; 14 : 49–56.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • O’Dell SD, Ziua INM. Molecule în focar: factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-II) . Int J Biochem Cell Biol 1998; 30 : 767–771. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A și colab. Receptorul de insulină este izoforma A, un receptor recent recunoscut, de înaltă afinitate, asemănător cu factorul de creștere II în celulele fetale și canceroase . Mol Cell Biol 1999; 19 : 3278–3288. Articol gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
  • Singh P, Alex JM, Bast F. Receptor de insulină (IR) și receptor de insulină asemănător factorului de creștere (IGF-1 R) sisteme de semnalizare: noi strategii de tratament pentru cancer . Med Oncol2014; 31 : 805. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Gallagher EJ, Alikhani N, Tobin-Hess A, Blank J, Buffin NJ, Zelenko Z și colab. Fosforilarea receptorului de insulină prin insulină endogenă sau analogul de insulină AspB10 promovează creșterea tumorilor mamare, independent de receptorul IGF-I . Diabet 2013; 62 : 3553–3560.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTpase este o țintă directă a activității GAP TSC2 și reglementează semnalizarea mTOR . Genes Dev 2003; 17 : 1829–1834. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Oncogeneză sunt oferite aici, prin amabilitatea Nature Publishing Group

Răspuns complet al Cancerului rectal nivel local avansat (stadiul III) la Chimiradioterapie susținută metabolic cu hipertermie

Abstract
Istoric: Cancerul rectal avansat local este definit ca o masă rectală care nu poate fi rezecată fără o mare probabilitate de a rămâne reziduala boala la locul tumorii. În timp ce tratamentul standard pentru cancerul rectal avansat local este chimioradioterapia urmată de o intervenție chirurgicală, acest studiu raportează un pacient cu adenocarcinom rectal invaziv local care a obținut o remisiune patologică și clinică completă după ce a primit o combinație chimioterapie susținută metabolic(MSCT), radioterapie (RT) și hipertermie (HT) .
Prezentarea cazului: o femeie de 81 de ani a suferit o rectosigmoidoscopie la un spital de referință în urma unei plângeri de scaune sângeroase pentru o perioadă de 20 de zile. Rectosigmoidoscopia a evidențiat o tumoră ulcerată care începe la nivelul sfincterului anal. Un examen patologic de material de biopsie a evidențiat adenocarcinomul invaziv moderat diferențiat, iar pacientul a primit un diagnostic de scădere a stadiului III (T3N2M0) cancer de rect. Când urmărirea ulterioară a evidențiat obstrucția colonică, pacientului i s-a recomandat rezecție abdominoperineală (APR) și a fost sesizat după refuzul tratamentului chirurgical. Pacientul a primit o combinație susținută metabolic de oxaliplatină, 5-florouracil (5-FU) și folinatul de calciu (FOLFOX6) concomitent cu radioterapie RT și hipertermie HT locale și, în cele din urmă, nu a fost supus niciodată unei intervenții chirurgicale. 27 de luni de la PET-CT scanare fără boală , pacientul rămâne fără semne de recurență a bolii.
Concluzie: Conform concluziilor prezentului studiu, tratamentul nechirurgical și realizarea completă clinică și patologică remisiunea adenocarcinomului rectal local avansat poate fi posibilă printr-o combinație de chimioterapie sustinuta metabolic MSCT, radioterapie RT și hipertermie HT.

Introducere
Cu aproape 1,4 milioane de cazuri noi diagnosticate în 2012 și 607.000 decese înregistrate în 2008, statisticile arată că cancerul colorectal la nivel mondial este al treilea cancer cel mai frecvent diagnosticat în rândul bărbaților și al al doilea cancer cel mai frecvent diagnosticat la femei [1,2].
managementul cancerului colorectal depinde în mare măsură de localizarea masa tumorala. Cu toate acestea, rezecția chirurgicală este piatra de temelie a curativului
tratament [3]. Pentru tumorile rectale inferioare, care sunt localizate în termen de până la 6 cm din marginea anală, rezecție abdominoperineală (APR), cu un an colostomia iliacă, a fost considerată de mult timp standardul de aur [4]. Dacă este așa tumorile sunt, de asemenea, avansate local (etapele II și III), tratament chirurgical este precedat de CRT concomitent bazat pe 5-florouracil [5,6].
În timp ce tratamentul standard pentru adenocarcinom rectal avansat local este chemoradioterapie neoadjuvantă (CRT) urmată de o intervenție chirurgicală [6]
tratament prin chimioterapie susținută metabolic (MSCT), radioterapia și hipertermia nu au fost niciodată raportate.
MSCT -chimioterapia sustnuta metabolic este o abordare a administrării chimioterapiei bazată pe Ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” [7] și 1924 lui constată că celulele canceroase efectuează în schimb glicoliza
de fosforilare oxidativă pentru generarea de energie [8]. În practică, acesta implică un post negru cu apa de 8-10 ore începând cu ziua precedentă, aplicarea doze farmaceutice de insulină obișnuită și dezvoltarea de ușoara hipoglicemie înainte de administrarea medicamentelor chimioterapeutice. Este utilizat pentru a îmbunătăți efectele citotoxice ale chimioterapiei și pentru a scădea toxicitatea lor. În mod similar, hipertermia (HT) este o formă de tratament care expune țesutul corpului la temperaturi care depășesc 42 ° C în scopul îmbunătățirii efectelor tumoricidale atât ale radioterapiei, cât și ale chimioterapiei.
Aici, cazul unui pacient cu adenocarcinom rectal local avansat care a obținut o remisiune patologică și clinică completă după primire este raportată o combinație chimioterapie sustinuta metabolic MSCT, radioterapie RT și hiperermie HT.

O femeie de 81 de ani a suferit o rectosigmoidoscopie la un spital de referință în urma unei plângeri de scaune sângeroase, constipație severă și umflare abdominală pentru o perioadă de 20 de zile.Rectosigmoidoscopia a evidențiat o tumoră ulcerată și vegetativă care începe la nivelul sfincterului anal intern, infiltrându-se pe un segment de 7-8 cm din peretele rectului și obstrucționând două treimi din lumenul rectal distal. O examinare patologică a materialului de biopsie a relevat adenocarcinomul invaziv moderat diferențiat (Figura 1). Un RMN abdominal suplimentar (imagistică prin rezonanță magnetică) a evidențiat în mod similar o îngroșare circulară și difuză a unui segment de 7 cm din peretele rectal și îngustarea lumenului intestinal. Nu a evidențiat o extindere semnificativă a zonei perirectale. O tomografie computerizată (tomografie computerizată) efectuată la aceeași dată cu îmbunătățirea contrastului oral și intravenos al abdomenului și pelvisului a relevat, de asemenea, mai multe limfadenopatii, cea mai mare măsurând 1 cm, în zona perirectală. Un întreg corp ( 18 F) -florodeoxiglucoză (FDG) -PET-CT efectuat la scurt timp după aceea a confirmat prezența unei mase care se întinde pe un segment de rect de 5,5 cm și care determină o îngroșare de până la 22 mm a peretelui rectului (figura 2) . În timp ce PET-CT a demonstrat o absorbție intensă de FDG patologică în concordanță cu cancerul rectal primar, valoarea maximă a absorbției standardizate (SUV max ) fiind foarte mare (27,2), nu a demonstrat metastaze la distanță. Pacientul a fost diagnosticat cu stadiul III (T3N2Mx) adenocarcinom rectal distal. Chiar dacă chimioradierea concomitentă bazată pe 5 florouracil (CRT), urmată de o intervenție chirurgicală, este standardul de îngrijire pentru cancerul rectal avansat local (etapele II și III) [5], deoarece tumora pacientului era slabă și pacientul a obstrucționat colonic după în continuare, i s-a recomandat în cele din urmă o rezecție abdominoperineală (APR) care necesită o colostomie iliacă permanentă [9]. Din cauza riscului de complicații și impact asupra calității vieții, pacientul raportat în studiul de față nu a fost dispus să fie supus unei APR.

Figura 1: Examen histopatologic care arată adenocarcinom invaziv moderat diferențiat.

Pacientul a fost trimis ulterior la spitalul nostru pentru tratament și administrare ulterioară. Examenul de sânge efectuat la sosirea pacientului a evidențiat niveluri ușor crescute de antigen carcinoembryogenic seric (CEA) (7,8 ng / ml) și niveluri normale de antigen de carbohidrați 19-9 (CA 19-9) (10 U / ml).

Pentru pacient, a fost proiectat un protocol chimioterapie sustinuta metabolic MSCT constând dintr-o combinație de oxaliplatină, 5-florouracil (5-FU) și ca-folinat (FOLFOX6) care trebuie administrate după aplicarea dozelor farmaceutice de insulină. Cu acordul scris și informat al pacientului, acest protocol a fost livrat în fiecare săptămână timp de 3 luni.Livrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie s-au făcut întotdeauna împreună cu monitorizarea glicemiei. Concomitent cu chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT; pacientul a primit, de asemenea, o radioterapie cu fascicul extern, care a fost administrat în doză totală de 50,6 Gy în 22 fracții administrate 5 zile pe săptămână pe o perioadă de o lună. Pacientul a primit hipertermie HT local o dată pe săptămână pe toată durata chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT, ulterior fiecărei sesiuni de chimioterapie. Dispozitivul de hipertermie Oncotherm (Troisdorf, Germania) EHY-3010, care utilizează energie electromagnetică și produce un câmp electric modulat, cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz, care este generat de doi electrozi activi și care trece prin corpul pacientului, a fost folosit în stimularea căldurii. De-a lungul ședințelor de hipertermie, în timp ce un electrod mobil de 30 × 40 cm a fost poziționat la zona colorectală pelvină, un al doilea electrod contor staționar a rămas într-o poziție fixă ​​sub pacient. În conformitate cu liniile directoare stabilite de Societatea Americană de Malignități de suprafață peritoneală, fiecare sesiune de hipertermie a durat 60 de minute [10]. De asemenea, în conformitate cu recomandările consensului, încălzirea până la 44 C a fost realizată prin creșterea treptată a puterii electrozilor de la 80 W (Watt) la 130 W [8]. După 12 sesiuni de chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT și hipertermie HT, precum și 22 de sesiuni deradioterapie RT, pacientul a suferit un al doilea PET-CT (Figura 3). Evaluarea PET-CT a demonstrat răspunsul la boală, cu tumora primară în rect care prezintă recesiune. În timp ce inițial tumora se întindea pe un segment de 5,5 cm din rect și avea un SUV maxim de 27,2, al doilea raport PET-CT a relevat o implicare a unui segment de 3 cm al peretelui rectului și un SUV max de 3,9, care a fost evaluat ca fiind legate de inflamația indusă de radiații. Pacientul a continuat să primească același protocol de chimioterapie susținut metabolic urmat de ședințe de hipertermie locală de 60 de minute pentru o perioadă de 6 luni după a doua evaluare PET-CT. O evaluare PET-CT la sfârșitul a 6 luni a evidențiat absența malignitate  în concordanță cu FDG . Pacientul a fost referit pentru rezecție anterioară scăzută, pe care pacientul a refuzat-o din nou. La 27 de luni de la pacient, în cele din urmă, PET-CT fără boală și rămâne fără patologie. Examinările de rutină, cu screening-uri CEA și CA 19-9 și o evaluare CT abdominală la fiecare 3 luni, nu au evidențiat nicio dovadă de recurență.

Discuție Cancerul rectal avansat local nu poate fi rezecat fără o mare probabilitate de a lăsa o boală reziduală microscopică sau brută pe locul inițial al tumorii din cauza fixării tumorii sau a aderării la țesutul vecin [9]. Prin urmare, tratamentul standard în cazul majorității pacienților cu boală avansată local încorporează mai multe modalități, inclusiv CRT preoperator, chirurgie și chimioterapie postoperatorie [11].Semnificația CRT preoperatorie a fost cercetată pe scară largă și că CRT preoperator atinge rate ridicate de control local și rate de supraviețuire globale de cinci ani de aproximativ 60% pentru pacienții cu cancer rectal local avansat a fost raportată în mai multe studii retrospective [12-15]. CRT standard constă în infuzional-terapie bazată pe 5 FU și fracționare RT simultană (45 până la 50 Gy administrată pe o perioadă de 5,5 până la 6 săptămâni) [16]. Explorarea chirurgicală se efectuează la patru până la opt săptămâni după CRT neoadjuvant și se administrează chimioterapie suplimentară după operație [9]. Dintre modalitățile de tratament utilizate în tratamentul cazului de față, chimioterapia susținută metabolic se bazează pe ipoteza Warburg, fenomen denumit și „efectul Warburg”. Conform acestei ipoteze, deficiența de fosforilare oxidativă și glicoliza crescută în celulele canceroase sunt cauzele primare ale cancerului, iar o degradare a metabolismului la nivel celular este cauza tranziției progresive de la normalitate la malignitate [17].

chimioterapia sustinuta metabolic MSCT este centrat pe diferite tipuri de intervenții metabolice îndreptate spre corectarea acestei degradări metabolice la nivel celular. În practică, modificarea metabolică a celulelor canceroase se realizează prin utilizarea insulinei, care împreună cu factorii de creștere I și II (IGF), precum insulina, este centrală pentru mecanismul creșterii autonome și al malignității celulelor canceroase [18]. Studiile sugerează că insulina îmbunătățește efectele citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice, în primul rând, prin creșterea fluidității membranei și a permeabilității, prin urmare, permițând o penetrare crescută a medicamentului [16,19-21]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină, mai târziu interiorizate prin endocitoză receptormediată, au fost, de asemenea, discutate ca fiind cauzele creșterii nivelului de medicament intracelular și rezultând o citotoxicitate crescută [22-25].Modificarea metabolică pe care o produce insulina în celulele canceroase este, cel mai important, legată de reacția încrucișată a insulinei cu receptorii IGF localizați pe membranele celulelor canceroase. Această reacție încrucișată extinde fracția în faza S a ciclului celular [26] și face ca celulele canceroase să fie mai susceptibile la efectele citotoxice ale medicamentelor anticancerigene, în special în cazul agenților specifici fazei ciclului celular [27]. Prin urmare, adăugarea insulinei la regimurile de chimioterapie permite utilizarea unor doze sistemice mai mici de medicament cu o eficacitate crescută – deoarece se obțin doze mai mari intracelulare în celulele canceroase – și un nivel crescut de siguranță – întrucât concentrația mai mică de receptori de insulină pe celulele normale le scutește. intensitatea efectelor citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice [28].

Figura 2: -florodeoxiglucoza (18F) a întregului corp (FDG) -PET-CT care prezintă prezența unei mase, care se întinde pe un segment de 5,5 cm al rectului asociat cu îngroșarea peretelui rectal.

Figura 3: Urmărirea PET-CT care prezintă contracția tumorii primare și scăderea îngroșării peretelui rectal.

hipertemia HT este a doua formă de tratament nestandard în care a fost prezentat acest caz. HT hipertemia este definita ca o formă de tratament în care țesutul corpului este expusa la temperaturi ridicate (până la 45 ° C) pentru a deteriora și ucide celulele canceroase sau pentru a face celulele canceroase mai sensibile la efectele radiațiilor și ale anumitor medicamente anticanceroase [29,30 ]. Efectele antitumorale ale HT hipertemiei au fost clar demonstrate [31-34]. Numeroase studii clinice efectuate de la începutul anilor ’70 au arătat că hipertemia HT îmbunătățește semnificativ eficacitatea atât chimioterapie CT cât și radioterapia RT prin interferirea reparației daunelor ADN-ului indus de radiații [35] și prin interacțiunea sinergică cu medicamentele citotoxice [36]. Când radioterapia RT se administrează în combinație cu hipertemia HT, studiile in vivo au demonstrat că efectul radioterapiei poate fi sporit cu un factor cuprins între 1,2 și 5 [37,38]. hipertemia HT este, de asemenea, raportat ca fiind cel mai puternic radiosensibilizator până în prezent. Că administrarea de agenți chimioterapici, inclusiv analogi de platină, agenți de alchilare și nitrosuree, împreună cu hipertemia HT, îmbunătățește eficacitatea acestor medicamente cu un factor cuprins între 1,2 și 10 în practic toate liniile celulare a fost, de asemenea, raportată [39]. Disconfortul general, anxietatea pacientului și durerea din cauza „fenomenului punctului fierbinte” (efecte secundare acute la subacute specifice cauzate de interfața electrică) au fost raportate ca fiind probleme frecvente legate de hipertemia HT local de tumori cu adâncime în până la 60% din pacienți [40]. Pacientul raportat în prezentul studiu a prezentat un disconfort ușor în primele 3 ședințe de hipertemia HT. Acest disconfort a rezolvat ulterior. Pacientul nu a prezentat simptome de toxicitate târzie precum disfuncția intestinală cronică, ulcerația intestinului sau vezicii urinare sau obstrucția / strictura ureterelor. Astfel de semne de toxicitate nu au fost observate la niciun pacient inclus într-un studiu clinic în faza II efectuat de Rau B și colab. fie [41].

Deși nu există rapoarte despre tratamentul nechirurgical al adenocarcinomului rectal cu nivel slab local avansat folosind radioterapie RT și hipertemia HT combinat cu chimioterapie sustinuta metabolic MSCT, diverse studii ne randomizate și randomizate pentru cancerul rectal au demonstrat un răspuns local îmbunătățit cu utilizarea combinată de hipertemia HT și radiochemoterapie standard [42]. Un studiu randomizat care a utilizat hipertemia HT endocavitara în plus față de radioterapie cu tumori T4 avansate local a raportat că rata de rezecție radicală a fost semnificativ crescută în grupul de tratament combinat (55% față de 27,1% doar cu radioterapie) și că pacienții din grupul de tratament combinat a îmbunătățit semnificativ ratele de supraviețuire de 5 ani (36% față de 7%) [43]. Folosind tehnici similare ca studiul menționat anterior, Mori și colab. a tratat 11 pacienți cu cancer rectal adânc așezat (AC Dukes) și a raportat beneficii în 6 din 11 cazuri [44]. Un studiu de fază III care a tratat 146 de pacienți cu cancer de rect (AC de Dukes) fie prin RT preoperatorie și HT, fie RT preoperatorie singură, cu pacienții din brațul de control desemnați pentru o intervenție chirurgicală fără tratament preoperator, au raportat creșterea semnificativă a ratelor complete de răspuns (22,7%) vs. 5,3%) și ratele de supraviețuire de 5 ani de 66,7% față de 50% numai după RT și 40,5% în brațul de control [45].

Spre deosebire de pacienții din studiile menționate anterior, cazul raportat în prezent a primit chimioterapie sustinuta metabolic MSCT și nu a fost niciodată supusa rezecției. Indiferent că nu a fost supus niciodată unei intervenții chirurgicale, pacientul a menținut o stare fără boală.

După cunoștința noastră, acesta este primul studiu care discută utilizarea MSCT, RT și HT pentru tratamentul adenocarcinoamelor rectale invazive local. Având în vedere beneficiile pe care le-a obținut cazul de față, sunt necesare cercetări suplimentare în aceste domenii pentru standardizarea acestor modalități de tratament.

Concluzie Acest studiu, care este limitat la un pacient și discută o perioadă de urmărire de 27 de luni, demonstrează că tratamentul nechirurgical și obținerea unui răspuns clinic și patologic complet este posibil prin intermediul unei combinații de MSCT, RT și HT .

Referinte

  1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M (2013) Cancer Incidence and Mortality Worldwide. IARC GLOBOCAN 2012: 1. [Ref.]
  2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, et al. (2011) Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 61: 69-90. [Ref.]
  3. McCourt M, Armitage J, Monson JR (2009) Rectal cancer. Surgeon 7: 162-169. [Ref.]
  4. Portier G, Bonhomme N, Platonoff I, Lazorthes F (2005) Use of Malone antegrade continence enema in patients with perineal colostomy after rectal resection. Dis Colon Rectum 48: 499-503 [Ref.]
  5. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, et al. (2004) Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351: 1731-1740. [Ref.]
  6. National Comprehensive Cancer Network (2013) Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN Rectal Cancer Version 1.
  7. WARBURG O (1956) On the origin of cancer cells. Science 123: 309- 314. [Ref.]
  8. Warburg OK, Posener E, Negelein (1924) About the Strffwechsel of carcinoma cell. Biochem Z 152: 309-344.
  9. Minsky BD, Cohen AM (1989) Conservative management of invasive rectal cancer: alternative to abdominoperineal resection. Oncology (Williston Park) 3: 137-142. [Ref.]
  10. Turaga K, Levine E, Barone R, Sticca R, Petrelli N, et al. (2014) Consensus guidelines from The American Society of Peritoneal Surface Malignancies on standardizing the delivery of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in colorectal cancer patients in the United States. Ann Surg Oncol 21: 1501-1505. [Ref.]
  11. Willet CG, Rodriguez-Bigas MA, Ryan DP (2011) Treatment of locally advanced unresectable or recurrent rectal cancer. UpToDate. [Ref.]
  12. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, Shia J, Mazumdar M, et al. (2005) Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer. Ann Surg 241: 829-836. [Ref.]
  13. Valentini V, Coco C, Rizzo G, Manno A, Crucitti A, et al. (2009) Outcomes of clinical T4M0 extra-peritoneal rectal cancer treated with preoperative radiochemotherapy and surgery: a prospective evaluation of a single institutional experience. Surgery 145: 486-494. [Ref.]
  14. Mohiuddin M, Regine WF, John WJ, Hagihara PF, McGrath PC, et al. (2000) Preoperative chemoradiation in fixed distal rectal cancer: dose time factors for pathological complete response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46: 883-888. [Ref.]
  15. Chan AK, Wong AO, Langevin J, Jenken D, Heine J, et al. (2000) Preoperative chemotherapy and pelvic radiation for tethered or fixed rectal cancer: a phase II dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48: 843-856. [Ref.]
  16. Braendengen M, Tveit KM, Berglund A, Birkemeyer E, Frykholm G, et al. (2008) Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol 26: 3687-3694. [Ref.]
  17. Demetrius LA, Coy JF, Tuszynski JA (2010) Cancer proliferation and therapy: the Warburg effect and quantum metabolism. Theor Biol Med Model 7: 2. [Ref.]
  18. Ayre SG, Garcia y Bellon DP, Garcia DP Jr (2000) Insulin, chemotherapy, and the mechanisms of malignancy: the design and the demise of cancer. Med Hypotheses 55: 330-334. [Ref.]
  19. Schilsky RL, Bailey BD, Chabner BA (1981) Characteristics of membrane transport of methotrexate by cultured human breast cancer cells. Biochem Pharmacol 30: 1537-1542. [Ref.]
  20. Shinitzky M, Henkart P (1979) Fluidity of cell membranes–current concepts and trends. Int Rev Cytol 60: 121-147. [Ref.]
  21. Jeffcoat R (1979) The biosynthesis of unsaturated fatty acids and its control in mammalian liver. Essays Biochem 15: 1-36. [Ref.]
  22. Poznansky MJ, Singh R, Singh B, Fantus G (1984) Insulin: carrier potential for enzyme and drug therapy. Science 223: 1304-1306. [Ref.]
  23. Yoshimasa Y, Namba Y, Hanaoka M, Kohno M, Okamoto M, et al. (1984) A new approach to the detection of autoantibodies against insulin receptors that inhibit the internalization of insulin into human cells. Diabetes 33: 1051-1054. [Ref.]
  24. Gasparro FP, Knobler RM, Yemul SS, Bisaccia E, Edelson RL (1986) Receptor-mediated photo-cytotoxicity: synthesis of a photoactivatable psoralen derivative conjugated to insulin. Biochem Biophys Res Commun 141: 502-509. [Ref.]
  25. Ayre SG (1989) New approaches to the delivery of drugs to the brain. Med Hypotheses 29: 283-291. [Ref.]
  26. Goustin AS, Leof EB, Shipley GD, Moses HL (1986) Growth factors and cancer. Cancer Res 46: 1015-1029. [Ref.]
  27. Gross GE, Boldt DH, Osborne CK (1984) Perturbation by insulin of human breast cancer cell cycle kinetics. Cancer Res 44: 3570-3575. [Ref.]
  28. Zapf J, Froesch ER (1986) Insulin-like growth factors/somatomedins: structure, secretion, biological actions and physiological role. Horm Res 24: 121-130. [Ref.]
  29. Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, et al. (2002) The cellular and molecular basis of hyperthermia. Crit Rev Oncol Hematol 43: 33-56. [Ref.]
  30. Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, Rau B, Gellermann J, et al. (2002) Hyperthermia in combined treatment of cancer. Lancet Oncol 3: 487-497. [Ref.]
  31. Petrovich Z, Langholz B, Gibbs FA, Sapozink MD, Kapp DS, et al. (1989) Regional hyperthermia for advanced tumors: a clinical study of 353 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16: 601-607. [Ref.]
  32. Kakehi M, Ueda K, Mukojima T, Hiraoka M, Seto O, et al. (1990) Multi-institutional clinical studies on hyperthermia combined with radiotherapy or chemotherapy in advanced cancer of deep-seated organs. Int J Hyperthermia 6: 719-740. [Ref.]
  33. Takahashi T, Horie H, Kojima O, Itoh M (1993) Preoperative combined treatment with radiation, intraluminal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppositories for patients with rectal cancer. Surg Today 23: 1043- 1048. [Ref.]
  34. Nishimura Y, Hiraoka M, Akuta K, Jo S, Nagata Y, et al. (1992) Hyperthermia combined with radiation therapy for primarily unresectable and recurrent colorectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23: 759-768. [Ref.]
  35. Herman TS, Teicher BA, Jochelson M, Clark J, Svensson G, et al. (1988) Rationale for use of local hyperthermia with radiation therapy and selected anticancer drugs in locally advanced human malignancies. Int J Hyperthermia 4: 143-158. [Ref.]
  36. Bull JM (1984) n update on the anticancer effects of a combination of chemotherapy and hyperthermia. Cancer Res 44(10 Suppl): 4853s-4856s. [Ref.]
  37. Stewart FA, Denekamp J (1978) The therapeutic advantage of combined heat and X rays on a mouse fibrosarcoma. Br J Radiol 51: 307-316. [Ref.]
  38. Marino C, Cividalli A (1992) Combined radiation and hyperthermia: effects of the number of heat fractions and their interval on normal and tumour tissues. Int J Hyperthermia 8: 771-781. [Ref.]
  39. Skibba JL, Jones FE, Condon RE (1982) Altered hepatic disposition of doxorubicin in the perfused rat liver at hyperthermic temperatures. Cancer Treat Rep 66: 1357-1363. [Ref.]
  40. Feldmann HJ, Molls M, Adler S, Meyer-Schwickerath M, Sack H (1991) Hyperthermia in eccentrically located pelvic tumors: excessive heating of the perineal fat and normal tissue temperatures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20: 1017-1022. [Ref.]
  41. Rau B, Wust P, Hohenberger P, Löffel J, Hünerbein M, et al. (1998) Preoperative hyperthermia combined with radiochemotherapy in locally advanced rectal cancer: a phase II clinical trial. Ann Surg 227: 380-389. [Ref.]
  42. Ohno S, Sumiyoshi Y, Mori M, Sugimachi K (2002) Hyperthermia for rectal cancer. Surgery 131(1 Suppl): S121-S127. [Ref.]
  43. Berdov BA, Menteshashvili GZ (1990) Thermoradiotherapy of patients with locally advanced carcinoma of the rectum. Int J Hyperthermia 6: 881-890. [Ref.]
  44. Mori M, Sugimachi K, Matsuda H, Ohno S, Inoue T, et al. (1989) Preoperative hyperthermochemoradiotherapy for patients with rectal cancer. Dis Colon Rectum 32: 316-322. [Ref.]
  45. You QS, Wang RZ, Suen GQ, Yan FC, Gao YJ, et al. (1993) Combination preoperative radiation and endocavitary hyperthermia for rectal cancer: long-term results of 44 patients. Int J Hyperthermia 9: 19-24. [Ref.]

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Abstract

Au fost înregistrate puține progrese în supraviețuirea generală a glioblastomului multiform (GBM) în mai mult de 40 de ani. Aici, raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 38 de ani care a prezentat dureri de cap cronice, greață și vărsături însoțite de crize motorii parțiale stângi și slăbiciune a membrului stâng superior.Imagistica îmbunătățită prin rezonanță magnetică a creierului a scos la iveală o leziune chistică solidă în spațiul parțial drept care sugerează glioblastom multiform GBM. Testarea serică a evidențiat deficiența de vitamina D și nivelurile crescute de insulină și trigliceride. Înainte de rezecția tumorii subtotale și standardul de îngrijire (SOC), pacientul a efectuat un post negru cu  apă de 72 de ore. În urma postului, pacientul a inițiat o dietă ketogenă suplimentată cu vitamine / minerale (KD) timp de 21 de zile, care a administrat 900 kcal / zi. Pe lângă radioterapie, chimioterapie cu temozolomidă și dieta ketogenica KD (crescut la 1.500 kcal / zi în ziua 22), pacientul a primit metformină (1.000 mg / zi), metilfolat (1.000 mg / zi), fosfat de cloroquina (15