Rezultatele căutări pentru: rect

Un studiu randomizat de interleukină-2 subcutanată cu doze mici plus melatonină versus îngrijire de susținere numai la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează sub 5-fluorouracil și folați

S Barney 1P Lissoni M Cazzaniga La Ardizzoia S Meregalli V Fossati L Fumagalli F Brivio G Tancini

Abstract

Chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) și folați reprezintă terapia standard de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, în timp ce în prezent nu există un tratament convențional de a doua oară. Datorită importanței sale în generarea unui răspuns imun anticancer eficient, interleukina-2 (IL-2) ar putea constitui o nouă terapie promițătoare a cancerului de colon avansat. În general, IL-2 poate determina regresiile tumorale în cancerul de colon numai atunci când este administrată în doze mari toxice. Studiile noastre preliminare au arătat că hormonul pineal melatonina poate amplifica activitatea IL-2, care devine activă și la doze mici în mai multe histotipuri tumorale. Pe baza, am efectuat un studiu clinic pentru a evalua impactul dozei mici de IL-2 plus melatonină asupra timpului de supraviețuire în cancerul de colon metastatic, care a progresat ca răspuns la 5-FU plus folați. Studiul a inclus 50 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, care nu au răspuns sau au progresat după răspunsul inițial la chimioterapie de primă linie cu 5-FU și folați. Pacienții au fost randomizați pentru a primi îngrijiri de susținere singure sau IL-2 subcutanat cu doze mici (3 milioane UI/zi timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) plus melatonină (40 mg/zi oral). Nu a avut loc o regresie spontană a tumorii la pacienții cărora li s-a administrat numai îngrijire de susținere. Un răspuns parțial a fost obținut la 3/25 de pacienți tratați cu imunoterapie. Supraviețuirea procentuală la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați numai cu îngrijire de susținere (9/25 vs. 3/25, p < 0,05).

Articole similare

Efectul protector al consumului de ceai verde asupra cancerului colorectal variază în funcție de factorii stilului de viață

Hyejin Kim1,Jeonghee Lee1,Jae Hwan Oh2,Hee Jin Chang2,Dae Kyung Sohn2,Aesun Shin3șiJeongseon Kim1,*

1Departamentul de Știință Biomedicală a Cancerului, Școala Absolventă de Știință și Politică a Cancerului, Centrul Național al Cancerului, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea

2Centrul pentru Cancer Colorectal, Spitalul National Cancer Center, National Cancer Center, 323, Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do 10408, Coreea

3Departamentul de Medicină Preventivă, Colegiul de Medicină al Universității Naționale din Seul, 103, Deahak-ro, Jongno-gu, Seul 03080, Coreea

*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

Nutrienți 2019 , 

11 (11), 2612; 

https://doi.org/10.3390/nu11112612

Primit: 5 septembrie 2019 / 

Revizuit: 23 octombrie 2019 / 

Acceptat: 23 octombrie 2019 / 

Publicat: 1 noiembrie 2019

Descărcați PDF 

Răsfoiți cifre

Examinare rapoarte Export de citate

Abstract

Constatările inconsecvente privind consumul de ceai verde și riscul de cancer colorectal (CRC) în mai multe studii epidemiologice ar putea rezulta din variații ale factorilor stilului de viață. Prin urmare, am examinat dacă aportul crescut de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR și modul în care riscul de CRC a fost modificat de efectul protector al consumului de ceai verde și de cinci factori legați de sănătate. Un studiu caz-control care a inclus 2742 de participanți (922 de cazuri și 1820 de controale) a fost efectuat în Coreea. Consumul de ceai verde a fost evaluat folosind un chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor. Riscul de CRC a fost cu aproximativ 40% mai mic la participanții la cel mai mare tertil de aport de ceai verde decât la participanții la cel mai scăzut tertil de aport de ceai verde. Dintre cei cinci factori de stil de viață examinați, indicele de masă corporală ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR. În ceea ce privește interacțiunile dintre consumul de ceai și factorii stilului de viață, consumul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață. Cu toate acestea, consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Consumul crescut de ceai verde ar putea fi util pentru a reduce riscul de CCR la cei cu un stil de viață nesănătos.

Cuvinte cheie: cancer ; cancer colorectal ; studiu caz-control ; ceai verde ; factori ai stilului de viață

1. Introducere

O creștere rapidă a incidenței cancerului colorectal (CRC) a fost observată la nivel mondial; Ratele CRC aproape s-au dublat între 2002 și 2018 din cauza unei schimbări a stilului de viață și a dietei [ 

1 , 

2 , 

3 , 

4 ]. În special, CRC este al doilea cancer cel mai răspândit în țările asiatice, cum ar fi Coreea de Sud [ 

5 , 

6 ]. În ceea ce privește dieta, aportul de băuturi, inclusiv ceaiul, a crescut de trei ori pe parcursul unui deceniu în Coreea [ 

7 ]. Dintre varietatea de ceaiuri, ceaiul verde poate avea efecte benefice asupra CRC datorită conținutului său de polifenoli [ 

8 , 

9 ]. Mai mult, ceaiul verde poate influența mai multe etape ale carcinogenezei prin reducerea capacității antioxidante și prevenirea inflamației.

10 , 

11 ]. Deși studiile experimentale au demonstrat că ceaiul verde contribuie puternic la scăderea riscului de CCR, studiile epidemiologice anterioare au raportat rezultate inconsistente [ 

12 , 

13 , 

14 ]. O meta-analiză recentă a 12 studii caz-control și 17 studii de cohortă cu 1.642.007 de participanți a identificat o asociere inversă între riscul de CRC și consumul de ceai verde [ 

12 ]; cu toate acestea, nu au existat astfel de asocieri într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [ 

13 ] și într-un studiu caz-control australian [ 

14 ]. În plus, dovezile care leagă CRC cu consumul de ceai au fost clasificate drept limitate [ 

15 ].Atât aportul de ceai verde, cât și factorii de stil de viață au probabil roluri esențiale în carcinogeneza colorectală. O serie de factori legați de sănătate, cum ar fi indicele de masă corporală (IMC), consumul de alcool, activitatea fizică, fumatul și indicele inflamator al dietei (DII), au fost asociați cu riscul CRC [ 

16 , 

17 , 

18 ]. Deși unii dintre factorii investigați s-au dovedit a fi legați de consumul de ceai verde [ 

19 ], niciun studiu nu a examinat efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra riscului CRC în Coreea de Sud. În plus, rezultatele variabile ale studiilor epidemiologice privind riscul de CRC cu aportul de ceai verde ar putea fi rezultatul a numeroși factori ai stilului de viață.Astfel, am examinat dacă consumul de ceai verde a fost asociat cu un risc mai scăzut de CCR. În plus, am determinat interacțiunile dintre CRC și factorii stilului de viață și modul în care riscul de CRC a fost modificat de interacțiunea dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață.

2. Materiale și metode

2.1. Studiază Populația

Detaliile acestui studiu caz-control au fost raportate în altă parte [ 

18 , 

20]. Acest studiu caz-control a fost inițiat în 2010 la Centrul Național al Cancerului (NCC), Coreea. Cazurile au fost recrutate de la pacienți nou diagnosticați cu CCR în perioada august 2010 și august 2013 la Centrul pentru CCR. Din cei 1070 de persoane care au fost de acord să participe la studiu, doi pacienți au fost excluși din cauza aportului de energie improbabil (<500 sau ≥4000 kcal/zi) și 145 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete. Prin urmare, 923 de pacienți au fost incluși în această analiză. Controalele au fost recrutate de la persoane care au vizitat Centrul de Prevenire și Detectare a Cancerului din același spital pentru controale de sănătate între octombrie 2007 și decembrie 2014. Dintre cei 14.201 de participanți sănătoși, 5.044 și 120 de persoane au fost excluse din cauza datelor alimentare incomplete și a aportului energetic neplauzibil ( <500 sau respectiv ≥4000 kcal/zi). Pentru restul de 9037 de participanți, două controale per caz au fost corelate în funcție de vârstă (în decurs de cinci ani) și sex. Ulterior, 27 de participanți au fost excluși din cauza consumului extrem de ceai (>1600 g/zi). În cele din urmă, 2742 de participanți au fost incluși în analiza finală (922 de cazuri și 1820 de controale;

Figura S1 ). Toți subiecții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) al NCC (număr IRB: NCCNCS-10-350 și NCC2015-0202).

2.2. Evaluarea factorilor stilului de viață

Participanții au fost rugați să completeze chestionare auto-administrate cu privire la caracteristicile demografice și ale stilului de viață, cum ar fi fumatul și activitatea fizică. Datele privind aportul alimentar au fost colectate de la toți participanții folosind o metodă validată a chestionarului de frecvență a alimentelor semicantitative (SQFFQ) [ 

21 ] de către un dietetician bine instruit. Aportul total de energie și consumul de ceai verde au fost obținute din datele SQFFQ, iar frecvența medie de mâncare și dimensiunile tipice ale porțiilor într-un an au fost calculate utilizând software-ul Computer-Aided Nutritional Analysis Program 4.0 (Can-Pro 4.0) (Can-Pro 4.0; Korea Nutrition Society, Seul, Coreea). Consumul de ceai verde a fost definit ca cantitatea de apă cu frunze uscate de ceai verde. Am calculat DII folosind o ecuație stabilită anterior [ 

22 , 

23]. În studiul nostru, 35 de componente alimentare și nutritive au fost incluse pentru a calcula DII: carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre, acizi grași saturați, acizi grași polinesaturați, acizi grași mononesaturați, 

n -3 acizi grași, 

n -6 acizi grași, colesterol, tiamină, riboflavină, niacină, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, acid folic, vitamina A, vitamina D, vitamina E, β-caroten, fier, magneziu, seleniu, zinc, usturoi, ghimbir, ceapă, piper, antocianidină, flavan -3-ol, flavonă, flavanol, flavanonă și izoflavonă.

2.3. Factorii stilului de viață

Factorii stilului de viață, cum ar fi IMC anterior, fumatul (fumător actual, fost sau niciodată), consumul de alcool (fumător actual, fost sau niciodată), activitatea fizică (da sau nu) și DII, au fost selectați pe baza dovezi anterioare ale factorilor de risc pentru CCR și asocierea lor cu CRC conform datelor [ 

16 , 

17 , 

18 , 

22 ]. În primul rând, am constatat că IMC anterior (cu doi ani înainte de diagnostic) a fost asociat mai semnificativ cu CCR în studiul nostru decât IMC actual, așa cum sa arătat în munca noastră anterioară [ 

18 ].]. Ca rezultat, IMC anterior a fost folosit ca indice pentru obezitate. În al doilea rând, activitatea fizică a fost definită ca efort fizic regulat. În al treilea rând, consumul de alcool și fumatul au fost alese și clasificate ca niciodată sau niciodată pe baza studiilor anterioare [ 

16 , 

17 ]. În al patrulea rând, DII a fost selectat ca criteriu pentru o dietă sănătoasă pe baza lucrărilor noastre anterioare care arăta o asociere pozitivă între DII și riscul de CCR [ 

18 , 

22 ], iar participanții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de valoarea mediană a aportului controale.

2.4. Analize statistice

Diferențele de vârstă și aportul alimentar (variabile continue) între cazuri și martori au fost analizate folosind testul t Student. Alți factori demografici și de stil de viață categoriali au fost testați folosind testul chi pătrat.Asociațiile consumului de ceai verde cu CCR au fost evaluate folosind modele de regresie logistică ajustate pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR (da sau nu), educație (<12 ani sau ≥12 ani) și factorii stilului de viață, inclusiv IMC anterior (≥25 kg). /m2 

sau <25 kg/ 

m2), exerciții fizice regulate (da sau nu), fumat (fumător vreodată sau nu fumător), consumul de alcool (băutor vreodată sau nu bău niciodată) și DII (mari sau scăzut) în funcție de locul anatomic (adică, cancer de colon și rect ). Consumul de ceai verde a fost împărțit în tertile în funcție de distribuția în grupul martor, tertilul cel mai scăzut considerat ca referință pentru toate analizele. Tendințele au fost testate cu valorile mediane ale consumului de ceai verde în fiecare grup tertil ca variabile continue. În ceea ce privește asocierile dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR, au fost utilizate modele multivariabile pentru a lua în considerare ajustarea pentru antecedentele familiale de gradul I de CCR, educație și aportul de ceai verde și, în plus, ajustarea pentru ceilalți factori ai stilului de viață, după cum este necesar, stratificați în funcție de locul anatomic. În plus, au fost efectuate analize de regresie logistică multinomială pentru a identifica interacțiunile dintre factorii stilului de viață și consumul de ceai verde în relație cu riscul CRC. Interacțiunile dintre fiecare factor legat de sănătate și consumul de ceai verde au fost analizate utilizând un test al raportului de probabilitate, modelul conținând principalele efecte și covariabile și au fost, de asemenea, stratificate în funcție de locul anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză. cu modelul conținând efectele principale și covariabile și acestea au fost, de asemenea, stratificate în funcție de situs anatomic. Pentru a clarifica și mai mult riscul de CRC luând în considerare factorii legați de sănătate, asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul CRC a fost stratificată prin fumat, consumul de alcool și valorile DII, care pot prezenta unele interacțiuni în analiză.Toate analizele statistice au fost efectuate la un nivel de semnificație de 5% utilizând pachetul statistic SAS (SAS 9.4; SAS Institute, Cary, NC, SUA).

3. Rezultate

3.1. Caracteristici generale

Distribuția caracteristicilor generale ale cazurilor și controalelor este prezentată în 

Tabelul 1 . S-au observat diferențe semnificative în funcție de grup; grupul de cazuri a fost mai probabil să aibă un IMC anterior mai mic (în ultimii doi ani, 

p = 0,048), un istoric familial mai mare de CCR ( 

p < 0,001), un nivel de educație mai scăzut ( 

p < 0,001) și să facă mișcare mai puțin regulat ( 

p < 0,001) decât grupul de control. Cu toate acestea, nu au fost găsite diferențe în ceea ce privește vârsta, sexul, IMC, consumul de alcool sau fumatul.

Tabelul 1. Caracteristici generale ale populației studiate.

Masa

Aportul mediu zilnic de energie a fost de 2027,6 kcal/zi pentru grupul de caz și de 1701,5 kcal/zi pentru grupul de control ( 

p < 0,001). În medie, grupul de caz a consumat mai puțin ceai verde ( 

p < 0,001) și a avut un DII mai mare ( 

p = 0,001) decât grupul de control.

3.2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul de CRC în funcție de site anatomic

A fost examinată asocierea dintre CRC și aportul de ceai verde în funcție de locul anatomic ( 

Tabelul 2 ). Numărul de pacienți cu CCR, cancer de colon și cancer rectal a fost de 922, 462 și, respectiv, 444 de participanți. Cei din cel mai înalt tertil au avut un risc mai mic de CRC decât cei din cel mai mic tertil (odds ratio (OR) 0,59; interval de încredere 95% (95% CI) 0,46–0,76; 

p pentru tendință <0,001) în modelul multivariat. După stratificarea după locul anatomic, aceste asocieri au fost puțin mai puternice în rândul pacienților cu cancer rectal decât în ​​rândul celor cu cancer de colon.

Tabelul 2. Asociații între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de locul anatomic.

Masa

3.3. Asociații între factorii stilului de viață și riscul de CRC după site anatomic

Tabelul 3 prezintă asocierea dintre factorii stilului de viață și riscul de CCR. Printre factorii examinați, un IMC anterior scăzut (OR 0,78; 95% CI 0,63-0,97) și un nivel ridicat de activitate fizică (OR 0,47; 95% CI 0,38-0,57) au fost asociate cu un risc redus de CCR în modelul multivariat. În analiza stratificată în funcție de locul anatomic, a fost observată o asociere negativă cu riscul de CCR pentru IMC anterior scăzut (OR 0,60; 95% CI 0,46–0,78) și exerciții fizice mai regulate (OR 0,51; 95% CI 0,39–0,66) în rândul pacienților cu cancer de colon și pentru un nivel ridicat de activitate fizică în rândul pacienților cu cancer rectal (OR 0,43; 95% CI 0,33–0,56).

Tabelul 3. Asociații între factorii legați de sănătate modificabili și riscul CRC în funcție de locul anatomic.

Masa

3.4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC

Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor modificabili ai stilului de viață asupra riscului de CCR este prezentat în 

Tabelul 4 . Au fost dezvăluite modele de risc diferite și obscure în legătură cu ceaiul verde și cu factorii stilului de viață. Asocierea dintre consumul de ceai verde și riscul de CCR, cancer de colon și cancer rectal, stratificat în continuare prin fumatul de tutun, consumul de alcool și DII, sunt prezentate în 

Figura 1 , 

Figura 2 și 

Figura 3., respectiv. Consumul moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la cei cu un DII ridicat, dar consumul mare de ceai a scăzut în mod constant riscul de CRC. La cei nefumători, cei care nu au băut niciodată și la cei cu DII scăzut, consumul mare a avut un efect protector, dar consumul moderat de ceai verde nu a avut niciun efect, iar aceste efecte protectoare păreau a fi mai relevante pentru cancerul rectal decât pentru cancerul de colon.

Nutrienți 11 02612 g001 550

Figura 1. Consumul de ceai verde și riscul de CRC stratificat după caracteristicile demografice.

Nutrienți 11 02612 g002 550

Figura 2. Consumul de ceai verde și riscul de cancer de colon stratificat după caracteristicile demografice.

Nutrienți 11 02612 g003 550

Figura 3. Consumul de ceai verde și riscul de cancer rectal stratificat după caracteristicile demografice.

Tabelul 4. Efectul protector al consumului de ceai verde și al factorilor legați de sănătate asupra CRC.

Masa

4. Discutie

În acest studiu caz-control, consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au contribuit la riscul de CCR atât independent, cât și reciproc. În general, consumul ridicat de ceai verde, cu sau fără luarea în considerare a factorilor stilului de viață, a scăzut riscul de CRC. Cu toate acestea, în ceea ce privește consumul moderat de ceai verde, s-au observat modele de risc diferite în funcție de stilul de viață sănătos și nesănătos. În special, a fost demonstrat un risc crescut de CRC în rândul fumătorilor mereu, al băutorilor mereu și al grupului cu dietă cu inflamație ridicată. Efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC a variat în funcție de factorii stilului de viață și era probabil să fie mai puternic la pacienții cu cancer rectal decât la pacienții cu cancer de colon.Efectele consumului de ceai verde asupra riscului de CRC rămân inconsistente. În studiul de față, am constatat că aportul ridicat de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR global, așa cum sa arătat în studiile anterioare [ 

12 , 

19 , 

24 ]. În plus, în acord cu dovezile anterioare [ 

25], efectele protectoare ale ceaiului verde au fost probabil substanțiale în rândul celor cu un stil de viață nesănătos în acest studiu. Recent, o meta-analiză a 29 de studii din Asia, Europa, Australia și America cu 1.642.007 de participanți care examinează asocierea dintre riscul de CCR și aportul general de ceai în analize stratificate a evidențiat o asociere inversă între consumul de ceai verde (OR 0,87; IC 95% 0,43–0,98), sex feminin (OR 0,86; 95% CI 0,78–0,94) și cancer rectal (OR 0,91; 95% CI 0,85–0,99) [ 

12 ]. Extractul de ceai verde poate afecta factorii cheie de transcripție în liniile celulare de cancer de colon uman [ 

26 ] și poate reduce expresia genelor în celulele canceroase rectale in vitro [ 

11 ]]. Cu toate acestea, o asociere pozitivă modestă limită între consumul de ceai (nu pe bază de plante) și cancerul de colon a fost raportată într-o analiză comună a 13 studii prospective de cohortă efectuate în America de Nord și Europa riscul relativ (RR) pentru o creștere de 250 g/zi, 1,04; 95% CI 1,00–1,07) [ 

27 ]. Nu s-au observat astfel de asocieri între consumul de ceai verde și riscul CRC în funcție de localizarea anatomică după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie într-un studiu de cohortă prospectiv chinez [ 

13 ] sau un studiu caz-control australian [ 

14 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate în rândul participanților care în cea mai mare parte nu au consumat ceai verde (aproape 85% dintre participanți nu au fost băutori de ceai verde) [ 

14 ].] sau cei cu un stil de viață deja sănătos, cum ar fi femeile care nu fumează și nu beau alcool [ 

13 ], sugerând că, pe lângă consumul ridicat de ceai verde, factorii stilului de viață ar putea avea un rol principal substanțial în incidența CRC.IMC ridicat și inactivitatea fizică au fost factori de risc independenți pentru CCR în acest studiu; Activitatea fizică a fost cea mai puternică dintre factorii de sănătate investigați asociați cu CCR în funcție de locul anatomic. Mai multe studii anterioare au descoperit că o varietate de factori legați de sănătate, cum ar fi creșterea glicemiei a jeun, colesterolul total ridicat, lipsa hormonilor de postmenopauză, lipsa aspirinei, lipsa screening-ului cancerului și înălțimea au fost asociați cu un risc crescut de CCR. [ 

19 , 

28 , 

29 , 

30 ]. În Physician’s Health Study, vârsta, fumatul și consumul zilnic de alcool au fost factori de risc pentru cancerul de colon și rectal [ 

29 ].]. În Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai, vârsta, IMC, raportul talie-șold, activitatea fizică, consumul de carne roșie și consumul de legume și fructe au fost identificați ca factori de risc pentru CRC general [ 

19 ]. Interesant, Yang și colab. [ 

19 ] au raportat că interacțiunile dintre consumul de ceai verde și factorii stilului de viață au fost observate, dar nu au fost semnificative; riscul de CRC în rândul băutorilor obișnuiți de ceai verde a fost substanțial redus în comparație cu cel al celor care nu consumă, dar numai la participanții care au avut un stil de viață nesănătos (adică, stratificati după activitatea fizică ca da, RR 0,64; 95% CI 0,38–1,07 sau nu, RR 0,52; IC 95% 0,31–0,88; 

ppentru interacțiune = 0,57). În studiul de față, am observat interacțiuni semnificative ale consumului de ceai verde cu fumatul de tutun, consumul de alcool și un DII ridicat (datele nu sunt prezentate). Mai mult, aportul mare de ceai verde a fost asociat cu un risc scăzut de CCR, dar un risc inconsecvent în funcție de factorii stilului de viață a fost găsit în grupul de aport moderat de ceai verde, similar cu constatările anterioare [ 

25 , 

31 ].Deși o asociere la doză-răspuns între consumul de ceai verde și riscul de CCR a fost examinată în studii epidemiologice anterioare [ 

12 , 

32 , 

33 ], am găsit modele de risc diferite pentru CRC și cantitatea de consum de ceai verde, în funcție de starea de fumat și de consum și de un dietă cu inflamație ridicată. Consumul ridicat de ceai verde a scăzut riscul de CRC, dar un consum moderat de ceai verde a crescut riscul de CRC la fumătorii mereu, la cei care beau și la grupul cu DII ridicat. La cei care nu fumează niciodată, la cei care nu beau și la grupul cu DII scăzut, consumul ridicat de ceai verde a avut și un efect protector, dar un consum moderat nu a avut niciun efect. În mod similar, un studiu caz-control bazat pe spitale din China [ 

34] au raportat rezultate inconsecvente; consumul de ceai a scăzut aproximativ riscul de cancer oral. Totuși, în analiza efectelor comune ale fumatului, consumului de alcool și consumului de ceai luând în considerare cinci categorii (zero și quartile unu până la patru), cel mai mare risc de cancer a fost evidențiat în categoria mijlocie comparativ cu celelalte categorii. Nu există dovezi ale efectului protector al consumului de ceai verde care interacționează cu fumatul și consumul de alcool asupra CRC. Cel mult, trei explicații probabile pentru această constatare ar putea fi următoarele. În primul rând, fiecare factor de stil de viață (fumatul, consumul de alcool și o dietă cu inflamație ridicată) ar putea atenua efectul protector al ceaiului verde asupra CCR. Este clar că factorii examinați sunt cunoscuți a fi asociați cu predispoziții la diferite boli, inclusiv cancerul [ 

22 ,

35 , 

36 ]. Mai mult, a fost raportat efectul sinergic între alcool și tutun în cancer [ 

34 , 

35 ]. În acest studiu, aproape 70% dintre cei care au băut mereu au fost fumători (datele nu sunt prezentate), sugerând că efectul sinergic a modificat posibil deja asocierea adevărată dintre factorii legați de sănătate și CCR. În al doilea rând, temperatura ceaiului, vârsta la inițierea consumului de ceai, concentrația de ceai consumat și durata consumului de ceai, care sunt cunoscuți ca factori modificabili ai riscului de cancer [ 

34 ].], nu au fost luate în considerare în acest studiu. În al treilea rând, cantitatea de ceai verde consumată în al doilea tertil (maximum, 21,28 g/zi; mediană, 5,08 g/zi) ar putea fi insuficientă pentru a identifica o asociere cu riscul de CRC. Pe baza dovezilor privind concentrația de catechine în ceaiul verde [ 

37 ], s-ar putea specula că aproape 4,26 mg până la 8,51 mg de catechine au fost consumate de către pacienții din a doua tertilă de consum de ceai verde. Cu toate acestea, Bettuzzi et al. [ 

38 ] a arătat că eficacitatea ceaiului verde în reducerea leziunilor premaligne de cancer de prostată se datorează catechinelor la 600 mg/zi. Sunt necesare studii viitoare pentru a clarifica asocierea răspunsului la doză dintre consumul de ceai verde și CRC.Mecanismul de bază al efectului protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC necesită investigații suplimentare, dar consumul de ceai verde și factorii stilului de viață pot contribui la riscul CRC atât în ​​mod independent, cât și reciproc. Ceaiul verde ar putea modifica procesul cancerigen colorectal prin mai multe procese intracelulare și extracelulare, cum ar fi activitatea antioxidantă, reducerea inflamației, modificări ale microbiotei intestinale, inhibarea enzimatică a metabolismului lipidelor sau glucozei și modificări epigenetice [ 

10 , 

11 , 

26 , 

39 ]. Studii recente pe animale au demonstrat că extractul de ceai verde poate inhiba apariția și formarea leziunilor precanceroase la nivelul colonului [ 

8 , 

40 ].]. În special, efectul protector al ceaiului verde s-a dovedit a fi mai eficient într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă occidentală, care era bogată în grăsimi și zaharuri simple, decât într-un grup de șoareci hrăniți cu o dietă de control [ 

40 ]. Mai mult, studiile experimentale au arătat că un polifenol de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), suprimă activitatea celulelor stem de cancer colorectal [ 

9 , 

29 , 

41 ], conducând astfel la reglarea proliferării, diferențierii și apoptozei celulare, în special prin calea de semnalizare Wnt [ 

9 , 

39 , 

42 ]. În plus, EGCG modulează un număr de ARNm și proteine ​​în carcinogeneza colorectală [ 

26 ,

42 ]. Cu toate acestea, efectul protector al ceaiului verde asupra riscului de CRC ar putea fi modificat de factorii de mediu. Țigările conțin mai mult de 60 de substanțe chimice cancerigene, iar riscul de CRC poate diferi în funcție de susceptibilitatea genetică a unui individ la fumul de țigară [ 

43 ]. În ceea ce privește consumul de alcool și o dietă nesănătoasă [ 

41 , 

44], interacțiunea factorilor de mediu cu polimorfismele genelor ar putea afecta asocierea cu riscul de CRC. Mai mult, locul anatomic poate afecta efectul protector al ceaiului verde luând în considerare factorii stilului de viață. În studiul de față, un model similar al efectului protector al ceaiului verde și al factorilor stilului de viață asupra CRC a fost găsit pentru cancerul rectal, dar nu pentru cancerul de colon. Deoarece colonul și rectul diferă în procesele lor fiziologic multifuncționale, cum ar fi metabolismul acidului biliar, activitatea enzimatică și compoziția microbiotei, factorii de mediu și aportul de ceai verde pot avea efecte diferite asupra carcinogenezei colorectale datorită situsului anatomic [ 

42 , 

45 , 

46 ]]. În special, un nivel mai scăzut de Bifidobacterium, despre care se știe că protejează mediul microbian intestinal, a fost găsit la pacienții cu neoplasme rectale [ 

47 ]. Mai mult, un studiu caz-control [ 

24 ] și o meta-analiză [ 

12 ] au raportat, de asemenea, asocieri inverse ale consumului de ceai verde și, respectiv, total de ceai, cu riscul de CRC care au fost limitate la cancerul rectal. Cu toate acestea, dovezile sunt limitate, justificând studii suplimentare asupra oricăror mecanisme conexe.Efectul protector al consumului ridicat de ceai verde asupra incidenței CCR ar putea fi util pentru persoanele cu obiceiuri de viață nesănătoase, cum ar fi consumul de alcool sau tutun. În plus, ar trebui luate în considerare intervențiile de sănătate publică pentru a promova atât un aport crescut de ceai verde, cât și aderarea la un stil de viață sănătos pentru a reduce riscul de CCR. Cu toate acestea, acest studiu a avut câteva limitări care trebuie remarcate. În primul rând, pe baza condiției caz-control, acest studiu ar putea avea informații potențiale și prejudecăți de selecție; este posibil ca controalele să fi fost mai conștiente de sănătate decât cazurile. Acest factor poate duce la o asociere supraestimată între consumul de ceai verde și CRC. În al doilea rând, ar trebui menționat confuzia reziduală; probabil că există pentru a distorsiona adevărata asociere dintre consumul de ceai verde și riscul de CRC. Al treilea,

37 ]. În al patrulea rând, deoarece acest studiu a inclus doar populația coreeană, acest rezultat nu poate fi generalizat; prin urmare, trebuie interpretat cu prudență.

5. Concluzii

În concluzie, atât consumul mare de ceai verde, cât și un stil de viață sănătos au fost asociate în mod independent cu un risc redus de CRC. Efectul protector al consumului de ceai verde luând în considerare factorii stilului de viață asupra CRC a fost evident demonstrat, în special în grupul cu cel mai mare aport de ceai verde. Aceste descoperiri ar putea oferi o nouă înțelegere a rolului benefic al consumului de ceai verde în etiologia CCR și o nouă strategie pentru prevenirea CCR în funcție de starea de fumat și de consum.

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la 

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/11/2612/s1 , Figura S1: Organigrama de selecție a populației studiate.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: HK și JK; metodologie: HK și JK; analiză: HK; resurse: JL, JHO, HJC, DKS și AS; curatarea datelor: JL, JHO, HJC, DKS și AS; scriere—pregătirea proiectului original: HK și JK; scriere — revizuire și editare: HK, AS și JK; supraveghere: HK și JK; administrarea proiectului: JK; și achiziție de finanțare: JK

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de granturi de la Centrul Național de Cancer din Coreea (NR: 1710882 și 1910330).

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

  1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018 , 68 , 394–424. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  2. Huxley, RR; Ansary-Moghaddam, A.; Clifton, P.; Czernichow, S.; Parr, CL; Woodward, M. Impactul factorilor de risc alimentar și de stil de viață asupra riscului de cancer colorectal: O prezentare cantitativă a dovezilor epidemiologice. Int. J. Cancer 2009 , 125 , 171–180. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  3. Parkin, DM; Bray, F.; Ferlay, J.; Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005 , 55 , 74–108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  4. Shin, A.; Kim, KZ; Jung, KW; Park, S.; A câștigat, YJ; Kim, J.; Kim, DY; Oh, JH Tendință de creștere a incidenței cancerului colorectal în Coreea, 1999–2009. Cancer Res. Trata. 2012 , 44 , 219–226. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  5. Shin, HR; Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Yim, SH; Sung, J.; Seo, SW; Kim, KY; Lee, SY; Kong, IS; et al. Incidența națională a cancerului pentru anul 2002 în Coreea. Cancer Res. Trata. 2007 , 39 , 139–149. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  6. Jung, KW; A câștigat, YJ; Kong, HJ; Lee, ES Statistici despre cancer în Coreea: incidență, mortalitate, supraviețuire și prevalență în 2015. Cancer Res. Trata. 2018 , 50 , 303–316. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  7. Lee, HS; Duffey, KJ; Popkin, BM Intrarea Coreei de Sud în economia alimentară globală: Schimbări în consumul de alimente între 1998 și 2009. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2012 , 21 , 618–629. [ Google Scholar ]
  8. Hao, X.; Xiao, H.; Ju, J.; Lee, MJ; Lambert, JD; Yang, CS Polifenolii din ceaiul verde inhibă tumorigeneza colorectală la șobolanii F344 tratați cu azoximetan. Nutr. Cancer 2017 , 69 , 623–631. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  9. Chen, Y.; Wang, XQ; Zhang, Q.; Zhu, JY; Li, Y.; Xie, CF; Li, XT; Wu, JS; Geng, SS; Zhong, CY Epigallocatechin-3-Galat inhibă celulele stem ale cancerului colorectal prin suprimarea căii Wnt/β-Catenin. Nutrients 2017 , 9 , 572. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  10. Peluso, I.; Serafini, M. Antioxidanți din ceaiul negru și verde: de la modularea alimentară a stresului oxidativ la mecanismele farmacologice. Br. J. Pharmacol. 2017 , 174 , 1195–1208. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  11. Hu, Y.; McIntosh, GH; Le Leu, RK; Somashekar, R.; Meng, XQ; Gopalsamy, G.; Bambaca, L.; McKinnon, RA; Young, GP Suplimentarea cu nuci de Brazilia și extract de ceai verde reglează biomarkerii țintiți legați de riscul de cancer colorectal la om. Br. J. Nutr. 2016 , 116 , 1901–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  12. Chen, Y.; Wu, Y.; Du, M.; Chu, H.; Zhu, L.; Tong, N.; Zhang, Z.; Wang, M.; Gu, D.; Chen, J. O asociere inversă între consumul de ceai și riscul de cancer colorectal. Oncotarget 2017 , 8 , 37367. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  13. Nechuta, S.; Shu, X.-O.; Li, H.-L.; Yang, G.; Ji, B.-T.; Xiang, Y.-B.; Cai, H.; Chow, W.-H.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv despre consumul de ceai și riscul de cancer al sistemului digestiv: Rezultatele studiului de sănătate a femeilor din Shanghai. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 1056–1063. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  14. Green, CJ; De Dauwe, P.; Boyle, T.; Tabatabaei, SM; Fritschi, L.; Heyworth, JS Consumul de ceai, cafea și lapte și riscul de cancer colorectal. J. Epidemiol. 2014 , 24 , 146–153. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  15. Dietă, nutriție, activitate fizică și cancer colorectal. Disponibil online: https://www.wcrf.org/sites/default/files/Colorectal-cancer-report.pdf (accesat la 3 septembrie 2019).
  16. Liang, PS; Chen, TY; Giovannucci, E. Fumatul de țigară și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 2009 , 124 , 2406–2415. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  17. Romieu, I.; Straif, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; Islami, F.; Negri, E.; Tramacere, I.; La Vecchia, C.; Scotti, L.; Bagnardi, V.; et al. Consumul de alcool și riscul de cancer colorectal: o metaanaliză globală și răspuns la doză a studiilor publicate. Ann. Oncol. 2011 , 22 , 1958–1972. [ Google Scholar ]
  18. Cho, Y.; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Scorul de risc genetic, factorii combinați ai stilului de viață și riscul de cancer colorectal. Cancer Res. Trata. 2019 , 51 , 1033. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  19. Yang, G.; Shu, X.-O.; Li, H.; Chow, W.-H.; Ji, B.-T.; Zhang, X.; Gao, Y.-T.; Zheng, W. Studiu de cohortă prospectiv al consumului de ceai verde și al riscului de cancer colorectal la femei. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007 , 16 , 1219–1223. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  20. Gunathilake, MN; Lee, J.; Cho, YA; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Interacțiunea dintre activitatea fizică, polimorfismul genetic PITX1 rs647161 și riscul de cancer colorectal la o populație coreeană: un studiu caz-control. Oncotarget 2018 , 9 , 7590–7603. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  21. Ahn, Y.; Kwon, E.; Shim, JE; Park, MK; Joo, Y.; Kimm, K.; Park, C.; Kim, DH Validarea și reproductibilitatea chestionarului de frecvență alimentară pentru studiul epidemiologic al genomului coreean. EURO. J. Clin. Nutr. 2007 , 61 , 1435–1441. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  22. Cho, Y.; Lee, J.; Oh, J.; Shin, A.; Kim, J. Indicele inflamator dietetic și riscul de cancer colorectal: Un studiu caz-control în Coreea. Nutrients 2016 , 8 , 469. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  23. Shivappa, N.; Steck, SE; Hurley, TG; Hussey, JR; Hébert, JR Proiectarea și dezvoltarea unui indice inflamator alimentar derivat din literatură, bazat pe populație. Sănătate Publică Nutr. 2014 , 17 , 1689–1696. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  24. Ji, BT; Chow, WH; Hsing, AW; McLaughlin, JK; Dai, Q.; Gao, YT; Blot, WJ; Fraumeni JF, Jr. Consumul de ceai verde și riscul de cancer pancreatic și colorectal. Int. J. Cancer 1997 , 70 , 255–258. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  25. Lettieri-Barbato, D.; Tomei, F.; Sancini, A.; Morabito, G.; Serafini, M. Efectul alimentelor și băuturilor vegetale asupra capacității antioxidante non-enzimatice plasmatice la subiecții umani: O meta-analiză. Br. J. Nutr. 2013 , 109 , 1544–1556. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  26. Morris, J.; Moseley, VR; Cabang, AB; Coleman, K.; Wei, W.; Garrett-Mayer, E.; Wargovich, MJ Reducerea metilării promotorului utilizând EGCG (epigallocatechin-3-galat) restabilește expresia RXRα în celulele cancerului de colon uman. Oncotarget 2016 , 7 , 35313. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  27. Zhang, X.; Albanes, D.; Beeson, WL; Van Den Brandt, PA; Buring, JE; Potop, A.; Freudenheim, JL; Giovannucci, EL; Goldbohm, RA; Jaceldo-Siegl, K. Risc de cancer de colon și consumul de cafea, ceai și băuturi răcoritoare îndulcite cu zahăr: Analiza grupată a studiilor prospective de cohortă. J. Natl. Cancer Inst. 2010 , 102 , 771–783. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  28. Shin, A.; Joo, J.; Yang, H.-R.; Bak, J.; Park, Y.; Kim, J.; Oh, JH; Nam, B.-H. Model de predicție a riscului pentru cancerul colorectal: studiu National Health Insurance Corporation, Coreea. PLoS ONE 2014 , 9 , e88079. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  29. Sofer, JA; Gaziano, JM; Gelber, RP; Lee, I.-M.; Buring, JE; Kurth, T. Dezvoltarea unui scor de risc pentru cancerul colorectal la bărbați. A.m. J. Med. 2007 , 120 , 257–263. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  30. Wei, EK; Colditz, GA; Giovannucci, EL; Fuchs, CS; Rosner, BA Riscul cumulativ de cancer de colon până la vârsta de 70 de ani, în funcție de starea factorului de risc, folosind datele din Studiul de sănătate a asistentelor. A.m. J. Epidemiol. 2009 , 170 , 863–872. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  31. Serafini, M.; Villano, D.; Spera, G.; Pellegrini, N. Molecule redox și prevenirea cancerului: importanța înțelegerii rolului rețelei antioxidante. Nutr. Cancer 2006 , 56 , 232–240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  32. Sinha, R.; Cross, AJ; Daniel, CR; Graubard, BI; Wu, JW; Hollenbeck, AR; Gunter, MJ; Park, Y.; Freedman, ND Consumul de cafea și ceai cu cofeină și decofeinizată și riscul de cancer colorectal într-un studiu prospectiv amplu. A.m. J. Clin. Nutr. 2012 , 96 , 374–381. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  33. van den Brandt, PA Cafea sau ceai? Un studiu de cohortă prospectiv privind asocierile consumului de cafea și ceai cu mortalitatea generală și specifică cauzei la bărbați versus femei. EURO. J. Epidemiol. 2018 , 33 , 183–200. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  34. Chen, F.; El, BC; Yan, LJ; Liu, FP; Huang, JF; Hu, ZJ; Lin, Z.; Zheng, XY; Lin, LS; Zhang, ZF; et al. Consumul de ceai și interacțiunile acestuia cu fumatul și consumul de alcool asupra cancerului oral în sud-estul Chinei. EURO. J. Clin. Nutr. 2017 , 71 , 481–485. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  35. Boffetta, P.; Hashibe, M. Alcool și cancer. Lancet Oncol. 2006 , 7 , 149–156. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  36. Shiels, MS; Katki, HA; Freedman, ND; Purdue, deputat; Wentzensen, N.; Trabert, B.; Kitahara, CM; Furr, M.; Li, Y.; Kemp, TJ; et al. Fumatul de țigări și variațiile markerilor sistemici imunitari și de inflamație. J. Natl. Cancer Inst. 2014 , 106 , dju294. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  37. Ploile, TM; Agarwal, S.; Maki, KC Efectele antiobezității catechinelor din ceaiul verde: o revizuire mecanică. J. Nutr. Biochim. 2011 , 22 , 1–7. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  38. Bettuzzi, S.; Brausi, M.; Rizzi, F.; Castagnetti, G.; Peracchia, G.; Corti, A. Chimioprevenirea cancerului de prostată uman prin administrarea orală a catechinelor de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar dintr-un studiu de un an de dovadă a principiului. Cancer Res. 2006 , 66 , 1234–1240. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  39. Yuan, X.; Long, Y.; Ji, Z.; Gao, J.; Fu, T.; Yan, M.; Zhang, L.; Su, H.; Zhang, W.; Wen, X. Consumul de lichid de ceai verde alterează microbiomul intestinal și oral uman. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2018 , 62 , 1800178. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  40. Ward, RE; Benninghoff, AD; Healy, BJ; Li, M.; Vagu, B.; Hintze, KJ Consumul total al dietei occidentale afectează diferențial răspunsul la ceaiul verde la modelele de rozătoare cu boli cronice, comparativ cu dieta AIN93G. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2017 , 61 , 1600720. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  41. Cho, YA; Lee, J.; Oh, JH; Chang, HJ; Sohn, DK; Shin, A.; Kim, J. Modelul dietetic inflamator, varianta genetică IL-17F și riscul de cancer colorectal. Nutrients 2018 , 10 , 724. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  42. Toden, S.; Tran, H.-M.; Tovar-Camargo, OA; Okugawa, Y.; Goel, A. Epigallocatechin-3-galatul vizează celulele stem asemănătoare cancerului și îmbunătățește chemosensibilitatea la 5-fluorouracil în cancerul colorectal. Oncotarget 2016 , 7 , 16158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  43. Song, N.; Shin, A.; Jung, HS; Oh, JH; Kim, J. Efectele interacțiunilor dintre variantele genetice comune și fumatul asupra cancerului colorectal. BMC Cancer 2017 , 17 , 869. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  44. Crous-Bou, M.; Rennert, G.; Cuadras, D.; Salazar, R.; Cordero, D.; Rennert, HS; Lejbkowicz, F.; Kopelovich, L.; Lipkin, SM; Gruber, SB Polimorfisme în genele metabolismului alcoolului ADH1B și ALDH2, consumul de alcool și cancerul colorectal. PLoS ONE 2013 , 8 , e80158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  45. Iacopetta, B. Există două laturi ale cancerului colorectal. Int. J. Cancer 2002 , 101 , 403–408. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  46. Ahn, J.; Sinha, R.; Pei, Z.; Dominianni, C.; Wu, J.; Shi, J.; Goedert, JJ; Hayes, RB; Yang, L. Microbiomul intestinal uman și riscul de cancer colorectal. J. Natl. Cancer Inst. 2013 , 105 , 1907–1911. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  47. Youssef, O.; Lahti, L.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Ehsan, H.; Carpelan-Holmstrom, M.; Koskensalo, S.; Bohling, T.; Rautelin, H.; et al. Compoziția microbiotei scaunelor diferă la pacienții cu neoplasme de stomac, colon și rectal. Săpa. Dis. Sci. 2018 , 63 , 2950–2958. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]

© 2019 de către autori. Licențiat MDPI, Basel, Elveția. Acest articol este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii și condițiile licenței Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

Managementul carcinomului colorectal metastatic cu peptide GcMAF Forte și Thymus: Raport de caz

Dmitry Klokol * și Mihail TepponeStellar Biomolecular Research, Germania
Autor corespondent:Dmitry Klokol, Stellar Biomolecular Research, Germania, Tel: +60169687977 Email:

Abstract

În ultimii ani , imunoterapia a câștigat un rol important în managementul cancerului . Efectele imunostimulatoare ale peptidelor derivate din timus asupra carcinogenezei au fost studiate în mod activ atât la animale, cât și la oameni. Sa constatat că factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) are un efect puternic asupra activității fagocitare a macrofagelor. Efectele imunostimulatoare ale GcMAF și peptidele timusului pot fi combinate eficient împreună și cu alte modalități de tratament ale cancerului. Raportul de caz actual demonstrează rezultatele combinației dintre GcMAF Forte și HT Thymus (peptide ale timusului) în managementde adenocarcinom colorectal metastatic. Acest studiu de caz sugerează că imunoterapia prescrisă individual poate fi o alternativă promițătoare în gestionarea formelor avansate de cancer, mai ales atunci când opțiunile de tratament sunt limitate.

Introducere

Ficatul este cel mai frecvent loc de metastazare a cancerului colorectal Secundare în ficat se găsesc la 25-35% dintre pacienții care merg la operație de tumori colorectale primare [ 1 ]. Îndepărtarea simultană a nodulilor hepatici metastatici solitar în timpul operației primare este efectuată pe scară largă de chirurgi din întreaga lume în ultimii 50 de ani și a devenit un standard de aur. Conform bazei de date SEER a Institutului Național al Cancerului , rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul colorectal în stadiul IVeste de 11-12%. În cazul reapariției metastazelor hepatice după îndepărtarea chirurgicală într-o singură etapă a tumorii primare și a nodulului hepatic secundar, pacienții cu boală rezecabilă au o supraviețuire mediană de 14-20 de luni, iar pacienții cu boală nerezecabilă au o supraviețuire mediană de 4-12 luni. În ciuda regimurilor chimioterapeutice existente, rata de supraviețuire la 5 ani este de numai 0-2% [ 2 ].

În ultimii ani , imunoterapia câștigă popularitate în tratamentul formelor avansate de cancer datorită toxicității sale minime și siguranței remarcabile în comparație cu chimioterapia convențională. Cercetătorii studiază efectele peptidelor derivate din timus asupra carcinogenezei diferitelor forme de cancer. Peptidele timusului au un potențial foarte mare de a-și regla activitatea funcțională prin stimularea dezvoltării și maturării celulelor T funcționale din medula centrală a timusului. Celulele T funcționale mature intră în circulație și oferă un răspuns adaptativ adecvat al sistemului imunitar [ 3 ].

În afară de celulele T, macrofagele joacă, de asemenea, un rol vital în imunitatea anticancer. Macrofagele asigură fagocitoza celulelor canceroase , eliberează TNF (factor de necroză tumorală) și alte citokine care provoacă citoliza tumorală, induc apoptoza celulelor tumorale, reduc neoangiogeneza în locul tumorii și induc proliferarea și activarea altor celule imunocompetente. Cercetările dr. Nobuto Yamamoto au descoperit rolul factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) în creșterea activității fagocitare a macrofagelor, efecte anticancer semnificative și efect antineoangeogeneză [ 4 ].

Până acum nu am întâlnit publicații despre aplicarea GcMAF și a peptidelor timusului în managementul cancerului colorectal. Cazul prezentat mai jos ni s-a părut interesant, deoarece există date insuficiente privind eficacitatea unei astfel de abordări în tratamentul formelor avansate de cancer.

Raport de caz

Un pacient în vârstă de 34 de ani a fost diagnosticat cu adenocarcinom sigmoid în iunie 2013. În august 2013 pacientul a suferit colectomie sigmoidă într-unul din centrele medicale private în timpul căreia a fost observat și îndepărtat un nodul hepatic subcentimetrul solitar. Raportul histopatologic al specimenului chirurgical a concluzionat adenocarcinom moderat diferențiat (T3N1M1). Raportul histopatologic a confirmat că nodul hepatic a fost în concordanță cu leziunea primară. Toate marjele erau clare. Patru din cei 15 ganglioni limfatici regionali au fost pozitivi pentru adenocarcinom. Perioada postoperatorie a fost fără evenimente, iar pacientul s-a recuperat bine. Pacientul a primit chimioterapie adjuvantă de primă liniecu regim FOLFOX (Oxaliplatin plus 5-fluoruracil si leucovorin). Pacientul a fost monitorizat de chirurg și oncolog. La șase luni după terminarea regimului FOLFOX, nivelul seric de CEA începe să crească. Scanarea CT repetată a toracelui, abdomenului și pelvisului a arătat prezența leziunilor secundare în lobul drept al ficatului, precum și limfadenopatie aortocavă. În caz contrar, nu au fost găsite dovezi de recidivă locală sau leziuni toracice. Pacientul nu a fost de acord cu niciun tratament invaziv, adică terapie de ablație, perfuzii arteriale hepatice sau intervenție chirurgicală, totuși, a fost de acord pentru chimioterapie de linia a doua. A fost administrat regimul FOLFIRI (Irinitecan plus acid folic, 5-fluouracil și leucovorin). Deși pacientul a prezentat unele efecte secundare ale chimioterapiei, cum ar fi diaree, oboseală și scăderea numărului de sânge, șase cicluri dechimioterapia au fost finalizate. Restabilirea scanărilor PET după chimioterapia de linia a doua a arătat leziuni hepatice avide. Pacientul a refuzat orice tratament suplimentar și chiar a refuzat urmărirea pentru următoarele 10 luni. Ulterior, atunci când a revenit pentru urmărire, pacientul a prezentat durere în regiunea hipocondrială dreaptă cu o masă palpabilă în acea zonă, oboseală, pierderea poftei de mâncare, tulburări ale testului funcției hepatice din cauza nivelului crescut de transaminaze, gamma-glutamiltransferază și fosfatază alcalină și nivel seric de CEA semnificativ crescut. Scanarea CT a demonstrat o leziune imensă în lobul drept al ficatului de până la 14 cm în diametrul cel mai mare și 4 leziuni mai mici de 2-3 cm în diametru, localizate tot în lobul drept.

În martie 2015 pacientul și familia au decis să opteze pentru imunoterapie cu GcMAF și peptide ale timusului. Terapia a constat din GcMAF Forte (GcMAF combinat cu HNW-HA – acid hialuronic cu greutate moleculară mare; LabRMS Therapeutics Ltd) injecții subcutanate de 2 ml săptămânal și HT Thymus ( extrase de peptide de timus , MF Plus Ltd) injecții intramusculare de 500 mg de 3 ori pe săptămână. În plus, a fost administrată suplimentarea cu vitamina D3 4.000 UI pe zi pentru a spori efectul GcMAF. Durata fiecărui ciclu de tratament a fost de patru luni. Ca instrument de diagnostic complementar, înainte de începerea imunoterapieis-a făcut radio-termometrie, a cărei constatări corespundeau cu cele ale CT: măsurătorile au arătat o creștere a temperaturii interne în zonele leziunilor hepatice cu 2-3 grade.

La două luni după începerea imunoterapiei cu GcMAF Forte cu HMW-HA (LabRMS Therapeutics Ltd) și HT Thymus (MF Plus Ltd), pacientul a avut o îmbunătățire dramatică a simptomelor clinice, cum ar fi durerea, oboseala și pierderea poftei de mâncare. După finalizarea cursului inițial de tratament cu GcMAF Forte și testul funcției hepatice HT Thymus sa normalizat complet, nivelul seric al antigenului carcinoembrionar (CEA) a scăzut, iar radiotermometria a arătat scăderea temperaturii în zonele leziunilor hepatice.

Perioada de odihnă dintre ciclurile de imunoterapie a fost de 2 luni. În septembrie 2015, administrarea GcMAF Forte și HT Thymus a fost continuată. În timpul perioadei de tratament a existat o scădere semnificativă a nivelului CEA ( Figura 1 ) și creșterea numărului de monocite ( Figura 2 ). Testul funcției hepatice a avut o tendință lentă spre normalizare. Studiul imagistic a arătat o boală stabilă, iar radiotermometria a demonstrat temperatura internă normală în locul leziunilor hepatice. Nu au existat efecte secundare ale tratamentului cu GcMAF Forte și HT Thymus.

clinico-celular-imunologie-Modificarea-nivelurilor-CEA-serice

Figura 1: Modificarea nivelurilor serice de CEA la pacientul observat cu carcinom colorectal metastatic în timpul imunoterapiei cu GcMAF Forte și HT Thymus.

clinico-celular-imunologie-Modificare-număr-monocite

Figura 2: Schimbarea numărului de monocite la pacientul observat cu carcinom colorectal metastatic în timpul imunoterapiei cu GcMAF Forte și HT Thymus.

Discuţie

Leziunile metastatice ale ficatului sunt frecvent întâlnite în cancerele colorectale și contribuie la creșterea mortalității la acest grup de pacienți [ 1 ]. În ciuda faptului că rezecția chirurgicală în combinație cu chimioterapia este considerată standardul de aur al tratamentului, o astfel de abordare are limitările sale. În primul rând, mai puțin de 25% dintre leziuni sunt rezecabile, cu o rată de supraviețuire maximă la 5 ani de până la 35% și, în al doilea rând, nu toți pacienții sunt agreați pentru operație și/sau chimioterapie din cauza ratei mari de morbiditate și a numeroaselor efecte secundare [ 2 ].

O astfel de situație creează loc pentru imunoterapie. Atât extractele GcMAF Forte, cât și HT Thymus au efecte secundare și toxicitate minime. GcMAF Forte permite realizarea unui control bun asupra progresiei tumorii prin activarea directă a fagocitozei și stimularea eliberării de TNF-α, prin urmare inducerea necrozei în interiorul tumorii. O formulare de GcMAF Forte (LabRMS Therapeutics Ltd) cu HMW-HA asigură o eliberare lentă a ingredientului activ și reduce frecvența administrării la o săptămână.

HT Thymus (MF Plus Ltd) este un amestec de peptide purificate, fracționate și filtrate derivate din timusul animal. Peptidele timusului reglează activitatea și induc diferențierea limfocitelor T, astfel încât pot contribui la apărarea gazdei împotriva cancerului. Studiile au raportat că extractele de timus reduc riscul de complicații infecțioase la pacienții care urmează un tratament pentru cancer și, de asemenea, ar putea avea efecte benefice asupra ratei de supraviețuire [ 3 , 5 ].

Anterior, atât GcMAF, cât și peptidele timusului au fost administrate independent ca tratament complementar chimioterapiei , cu scopul de a spori eficacitatea acesteia și de a atenua efectul imunosupresor negativ al agenților chimioterapeutici [ 6 , 7 ]. Acest raport de caz sugerează că combinația de GcMAF Forte și HT Thymus este o metodă sigură, netoxică de imunoterapie împotriva cancerului, care poate ajuta la obținerea unor rezultate mai bune la pacienții care nu sunt supuși rezecției chirurgicale și/sau chimioterapiei. Propunem ca cercetările clinice și științifice ulterioare să obțină mai multe date despre eficacitatea GcMAF Forte și HT Thymus în managementul cancerului și să îmbunătățească imunoterapia existentă. protocoale.

Dezvăluire

Nu a fost primită nicio finanțare în timpul pregătirii acestui articol. Stellar Biomolecular Research este o organizație non-profit și nu are niciun interes comercial în această publicație.

Pacientul și familia nu și-au exprimat obiecții la această publicație, dar nu au fost de acord să împărtășească datele imagistice.

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese cu privire la publicarea acestui articol.

Referințe

  1. Sheth KR, Clary BM (2005) Managementul metastazelor hepatice din cancerul colorectal. Clin Colon Rectal Surg 18: 215-223.
  2. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, Sumetchotimetha W, Rangsin R, et al. (2002) Tendințe în supraviețuirea pe termen lung după rezecția ficatului pentru metastazele hepatice colorectale. Ann Surg 235: 759-766.
  3. Shoham J, Theodor E, Brenner HJ, Goldman B, Lusky A și colab. (1980) Îmbunătățirea sistemului imunitar al pacienților cu cancer tratați cu chimioterapie prin tratament simultan cu extract de timic. CancImmunolImmunother 9: 173-180.
  4. Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N (2002) Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D3 (GcMAF) asupra angiogenezei. JNCI J Natl Cancer Inst94:1311-1319.
  5. Wolf E, Milazzo S, Boehm K, Zwahlen M, Horneber M (2011)Peptide timice pentru tratamentul pacienților cu cancer (Review).Cochrane Database Syst Rev.
  6. Uto Y, Hori H, Kubo K, Ichihashi M, Sakamoto N și colab. (2012) GcMAF: imunoterapie de generație următoare, Nature 485: 67-70.
  7. Inui T, Kuchiike D, Kubo K, Mette M, Uto Y, et al. (2013) Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res 33: 2917-2919.

Referire: Klokol D, Teppone M (2016) Management of Metastatic Colorctal Carcinoma with GcMAF Forte and Thymus Peptides: A Case Report. J Clin Cell Immunol 7:449.

Copyright: © 2016 Klokol D, et al. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originală să fie creditate.

Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF

Nobuto Yamamoto 1Hirofumi Suyama Hiroaki Nakazato Nobuyuki Yamamoto Yoshihiko Koga

Abstract

Proteina seric de legare a vitaminei D (proteina Gc) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer colorectal a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc este glicozilată de alfa-N-acetilgalactosaminidaza seric (Nagalase) secretată de celulele canceroase. Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, ceea ce duce la imunosupresie. Tratamentul treptat al proteinei Gc purificate cu beta-galactozidază și sialidază imobilizate a generat cel mai puternic factor de activare a macrofagelor (GcMAF) descoperit vreodată, dar nu produce niciun efect secundar la om. Macrofagele tratate cu GcMAF (100 microg/ml) dezvoltă o variație enormă de receptori și sunt foarte tumoricide pentru o varietate de tipuri de cancer, fără discriminare. Administrarea a 100 nanograme (ng)/om activează maxim macrofagele sistemice care pot ucide celulele canceroase. Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ 6 zile, 100 ng GcMAF (GENERATIA 1) au fost administrați săptămânal la opt pacienți cu cancer colorectal nonanemici care au primit anterior rezecție tumorală, dar încă au purtat cantități semnificative de celule tumorale metastatice. Pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitățile precursoare ale MAF ale tuturor pacienților au crescut și, invers, activitățile lor serice Nagalase au scăzut. Deoarece Nagalase seric este proporțional cu sarcina tumorală, activitatea Nagalazei serice a fost utilizată ca indice de prognostic pentru analiza cursului de timp al terapiei GcMAF. După 32-50 de administrări săptămânale de 100 ng GcMAF, toți pacienții cu cancer colorectal au prezentat niveluri de control sănătoase ale activității serice Nagalase, indicând eradicarea celulelor tumorale metastatice. Timp de 7 ani de la finalizarea terapiei cu GcMAF, activitatea lor serica Nagalase nu a crescut, indicând nicio recidivă a cancerului, ceea ce a fost susținut și de scanările CT anuale ale acestor pacienți.

Terapia fotodinamică pentru cancerul colorectal: o revizuire sistematică a cercetării clinice

Keegan Guidolin , MD  https://orcid.org/0000-0001-6482-8024 , Lili Ding , MD MSc , […], Han Yan , MDMarina Englesakis HBA , MLIS  https://orcid.org/0000-0002-2199-1056Sami Chadi , MD MScFayez Quereshy , MD MBAși Gang Zheng , PhD  gang.zheng@uhnresearch.ca ,+4 -4Vedeți toți autorii și afilierile

https://doi.org/10.1177/15533506221083545

Abstract

fundal

Terapia fotodinamică (PDT) este o modalitate terapeutică care poate fi utilizată pentru a elimina tumorile folosind generarea localizată de specii reactive de oxigen prin combinarea unui fotosensibilizator, lumină și oxigen molecular. Această modalitate este promițătoare ca terapie adjuvantă în managementul cancerului colorectal și ar putea fi încorporată în planurile de tratament neoadjuvant sub auspiciile unor studii clinice prospective.

Metode

Am efectuat o căutare a literaturii primare publicate până în ianuarie 2021, pe baza ghidurilor PRISMA. Au fost incluse studii clinice primare ale PDT pentru managementul cancerului colorectal. Screening-ul, includerea, evaluarea calității și colectarea datelor au fost efectuate în dublu exemplar. Analizele au fost descriptive sau tematice.

Rezultate

Au fost incluse 19 studii, dintre care majoritatea erau serii de cazuri. Numărul total de pacienți raportați că au primit PDT pentru cancer colorectal a fost de 137, dintre care aproape toți au primit PDT cu intenție paliativă. Cel mai frecvent fotosensibilizant a fost derivatul de hematoporfiină sau Photofrin. Doza de lumină utilizată a variat de la 32 J/cm2  la 500 J/ cm2 . Răspunsul complet al tumorii (vindecarea) a fost raportat în 40%, cu răspuns parțial raportat în 43,2%. Ameliorarea simptomatică a fost raportată la 51,9% dintre pacienți. În total, au fost raportate 32 de complicații, dintre care cea mai frecventă a fost o reacție de fotosensibilitate a pielii.

Concluzii

PDT pentru managementul cancerului colorectal nu a fost bine studiat, în ciuda rezultatelor promițătoare în serii de cazuri clinice timpurii. Sunt necesare studii clinice noi, bine concepute, prospective pentru a stabili și defini rolul PDT în managementul cancerului colorectal.

fundal

Terapia fotodinamică (PDT) este o modalitate terapeutică care distruge celulele țintă folosind generarea de specii reactive de oxigen prin excitarea unui fotosensibilizant. Fotosensibilizatorii pot fi administrați local sau intravenos și ulterior excitați prin iradiere cu o lungime de undă specifică a luminii, utilizând de obicei un laser. PDT este cel mai frecvent investigat pentru potențialul său ablativ în contextul cancerului și a fost aplicat clinic la un număr mare de tipuri de cancer, inclusiv cancer de piele non-melanom, diverse tipuri de cancer gastro-intestinal, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de creier, cancer de sân. , cancer la cap și gât, cancer genito-urinar și multe altele. 

1Este deosebit de atractiv deoarece mecanismul prin care PDT abate tumorile economisește țesuturile conjunctive, afectând doar celulele vii și rezultând mai puține cicatrici și distorsiuni anatomice în comparație cu alte modalități chirurgicale și ablative. 

2PDT oferă oportunitatea de a viza strâns țesuturile maligne printr-o combinație de localizare a fotosensibilizatorului și livrarea direcționată a luminii. Datorită necesității de a furniza lumină precis, PDT este probabil cel mai ușor implementat în locurile tumorale ușor accesibile, cum ar fi pielea, plămânii și tractul gastrointestinal. O cantitate mare de date preclinice sugerează că PDT poate fi utilizată pentru a elimina cancerele colorectale; cu toate acestea, traducerea clinică a acestor date a fost limitată și niciun fotosensibilizant nu este aprobat, recomandat sau utilizat în mod expres pentru tratarea cancerului colorectal. 

3Acest decalaj se poate datora confuziei în jurul populației ideale de pacienți tratați și regimului de tratament, ca urmare a multitudinii de variabile potențiale implicate. Am căutat să sintetizăm datele clinice existente într-o manieră sistematică, în special pentru a clarifica care pacienți sunt cel mai probabil să beneficieze și ce regim este cel mai probabil să reușească. Aceasta este prima revizuire sistematică a literaturii clinice care investighează utilizarea PDT pentru managementul cancerului colorectal.

Metode

Protocolul de revizuire

Protocolul nostru de revizuire a fost elaborat a priori și înregistrat în registrul internațional prospectiv al revizuirilor sistematice (PROSPERO, CRD42021233971) la 28 februarie 2021.

Strategia de căutare

Am efectuat o căutare sistematică a literaturii de specialitate MEDLINE (1946-prezent), Medline In-Process/ePubs (zilnic), Embase (1947-prezent), Cochrane Central Register of Controlled Trials (1991-prezent), Cochrane Database of Systematic Reviews (2005). –prezent) și PsycINFO (1806–prezent). S-a căutat în baza de date Web of Science (Clarivate) (1900-prezent). În cele din urmă, a fost căutată în baza de date Scopus (Elsevier, 1960-prezent). Toate bazele de date au fost căutate în aceeași zi, luni, 4 ianuarie 2021. O actualizare a căutării a fost efectuată la 1 mai 2021, care nu a găsit noi studii eligibile.Procesul de căutare a urmat manualul Cochrane 

4 și Cochrane Methodological Expectations of Cochrane Intervention Reviews (MECIR) 

5 pentru efectuarea căutării, ghidul PRISMA 

6 pentru raportarea căutării și ghidul PRESS pentru evaluarea inter pares a strategiilor de căutare 

7 bazată pe Ghidul PRESS 2015 Lista de verificare bazată pe dovezi utilizată pentru a evita potențialele erori de căutare.Au fost efectuate căutări preliminare, iar literatura de text integral a fost extrasă pentru potențiale cuvinte cheie și termeni de vocabular controlați corespunzători (cum ar fi titlurile de subiecte medicale pentru Medline și descriptori EMTREE pentru Embase). Blocurile de concept ale strategiei de căutare au fost construite pe subiectele: Terapie fotodinamică ȘI Cancer colorectal ȘI Studii. Rezultatele au fost limitate la limba engleză și subiecții umani.

Selectarea studiilor, extragerea datelor și evaluarea calității

Doi recenzori instruiți (KG și LD) au identificat în mod independent articolele eligibile pentru revizuire ulterioară prin efectuarea unui screening inițial al rezumatelor identificate. Articolele au fost luate în considerare pentru includere dacă au raportat rezultatele pacienților umani supuși terapiei fotodinamice (adică administrarea atât a unui fotosensibilizator, cât și a unei doze ușoare) pentru gestionarea unui cancer colorectal primar. Dezacordul dintre evaluatori a fost rezolvat în discuția dintre cei doi evaluatori inițiali și un al treilea evaluator instruit (HY). Revizorii au evaluat în mod independent calitatea studiilor și au extras datele. Evaluarea calității a fost efectuată folosind instrumente de evaluare critică a Institutului Joanna-Briggs pentru a fi utilizate în revizuiri sistematice, după cum este adecvat pentru proiectarea studiului. 

8 , 9

Rezumarea datelor

Din cauza calității în general slabe a studiului și a unui grad mare de eterogenitate în design, parametrii raportați și rezultatele raportate ale studiului, nu a fost efectuată nicio analiză statistică formală. S-au efectuat analize numerice descriptive prin analiza de frecvență acolo unde a fost cazul. S-au efectuat analize tematice acolo unde a fost cazul pentru evaluarea datelor calitative.

Rezultate

Procesul de căutare și selecție a literaturii

Căutarea noastră inițială a rezultat în 1651 de citări. După eliminarea citărilor duplicate (310), 1341 de citări au fost verificate pentru relevanță, dintre care 1289 au fost excluse. Dintre celelalte 52 de studii care au fost supuse evaluării integrale pentru eligibilitate, 19 au fost incluse în cele din urmă în studiul 10 – 28 (vezi Figura 1 ).

Figura 1 . Diagrama de flux PRISMA a includerii citatelor.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Caracteristicile studiului

Caracteristicile studiului sunt incluse în 

tabelul 1. Din cele 19 articole incluse, 137 de pacienți au primit PDT pentru cancer colorectal. Aproape toate studiile au înrolat exclusiv pacienți pentru indicații paliative, cu tumori care au fost considerate „inoperabile” sau care au primit una sau mai multe forme de terapie în trecut. Definiția „inoperabil” a variat ușor între studii, dar a inclus de obicei pacienți care nu au putut primi terapii standard de îngrijire din cauza comorbidității medicale, din motive anatomice sau care au refuzat terapiile convenționale oferite. Am inclus 12 serii de cazuri, patru studii de cohortă și trei rapoarte de caz; toate au fost studii cu un singur centru. Anul mediu de publicare a fost 1995 (interval 1986–2019). Cele mai utilizate populații cu un grup eterogen de boli, dintre care doar un subgrup erau pacienți cu cancer colorectal (de exemplu, orice cancer gastrointestinal). Ca urmare, Informațiile demografice nu au fost disponibile în mod fiabil pentru cohortele de pacienți din aceste studii cu cancer colorectal. Patru studii au examinat efectul atât al PDT-ului, cât și al altei modalități terapeutice administrate concomitent (explorare/rezecție operativă în trei, polipectomie într-una); toate celelalte studii au examinat doar efectul PDT.Tabelul 1 . Detalii demografice și de studiu. PDT = terapie fotodinamică.

Studiun*Sex feminin, n (%)Vârsta (Interval)Design de studiuIndicație de tratamentTratament concomitent
Herrera-Ornelas şi colab. 1986115 (45,5)56 b (40–67)Seria de cazuriCancer rectal recurentRezecția operativă a cancerului recurent la 5/11 pacienți, explorarea operatorie la toți
Jin şi colab. 198910Seria de cazuriCancer gastrointestinal avansat inoperabil sau recurentNici unul
Barr şi colab. 1990105 (50)73 a (44–90)Seria de cazuriCancer colorectal inoperabilNici unul
Patrice şi colab. 1990 (Boli și științe digestive)163 (18,8)74,5 a (63–88)Seria de cazuriCancer gastrointestinal inoperabilNici unul
Patrice şi colab. 1990 (Revista de fotochimie și fotobiologie)214 (19,1)75 a,cSeria de cazuriCancer gastrointestinal inoperabil, leziuni <40 mm în diametrul cel mai mare, doar stadiul M0Nici unul
Karanov și colab. 199133 (100)70 b (36–72)Seria de cazuriCancer rectal persistent/recurent, numai în stadiul T1N0M0, cu contraindicații pentru alte terapiiNici unul
Kashtan și colab. 199163 (50)69 b (37–91)Seria de cazuriTratamentul paliativ al cancerului rectal local avansatNici unul
Foultier şi colab. 199451 (20)Seria de cazuriCancer gastrointestinal inoperabilNici unul
Allardice et al. 1994135 (38,5)63 (54–75)Seria de cazuriDiagnosticul preoperator al malignității intraabdominale, excluzând pacienții cu malignitate avansatăRezecția operativă a tumorilor primare ca de obicei
Harlow şi colab. 199574 (57,1)71 b (49–73)Seria de cazuriAdenocarcinom rectal recurent în urma tratamentului chirurgical ± adjuvantRezecția operativă a cancerului recurent
Mlkvy şi colab. 1995 (Neoplasm)3Seria de cazuriTumori gastrointestinale inoperabileNici unul
Mlkvy şi colab. 1995 (Jurnalul European de Cancer)11 (100)45 cSeria de cazuriTumori duodenale sau colorectale inoperabile secundare polipozei adenomatoase familialeNici unul
Regula şi colab. 19952Studiu de cohortăTumori gastrointestinale inoperabileNici unul
Fromm și colab. 199610 (0)60 cRaport de cazRecidiva anastomotică a cancerului rectosigmoidNici unul
Mlkvy şi colab. 199811 (100)45 cStudiu de cohortăTumori gastrointestinale inoperabileNici unul
Privalov și colab. 20021Studiu de cohortăOrice malignitate, standard de terapie de îngrijire contraindicatăNici unul
Nakamura și colab. 200321 (2)72 a,b,cRaport de cazCancer rectal, intervenție chirurgicală recurentă sau refuzatăPolipectomie cu capcană
Sun și colab. 201653; 23 PDT, 30 de îngrijire standard16 (30,2); 7 (30,4) PDT, 9 (30) îngrijire standard41,9 (23–58) PDT, 41,9 (27–56) îngrijire standardStudiu de cohortăCancer colorectal recurentNici unul
Zhang şi colab. 201910 (0)56 cRaport de cazAdenocarcinom rectal (T2N0M0) cu marjă pozitivă asupra patologiei postoperatorii, pacientul a refuzat intervenția chirurgicalăNici unul

a Pacienții tratați numai pentru cancer colorectal.

b Mediu.

c Mediană.

d Date suplimentare indisponibile.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORCalitatea studiului a fost în general slabă, cu un grad enorm de eterogenitate în proiectarea, efectuarea și raportarea caracteristicilor metodologice cheie ( 

Tabelul suplimentar S1 ). Din cauza lipsei relative de dovezi și a calității similare a studiilor, niciun studiu nu a fost exclus din motive de calitate slabă.

Specificații de tratament

Parametrii precisi de tratament utilizați în aceste studii au variat în funcție de fotosensibilizant, doza de fotosensibilizant, intervalul medicament-lumină, lungimea de undă de excitație laser, doza de lumină și modul de livrare a luminii ( 

Tabelul 2).). Cel mai frecvent fotosensibilizant utilizat a fost Derivatul Hematoporfirinei (HpD, sau similar, utilizat în nouă studii), urmat de Photofrin (șapte studii; rețineți că HpD și Photofrin sunt în esență același medicament, dar au fost raportate diferit în sursele primare, la fel și fiind raportat ca atare aici); 5-ALA a fost utilizat în trei studii, iar Radachlorin a fost folosit într-unul. HpD a fost utilizat în mod obișnuit în doze între 2,5 mg/kg și 5 mg/kg și administrat printr-o perfuzie intravenoasă lentă. Photofrin a fost utilizat universal la 2 mg/kg și administrat printr-o perfuzie IV comparativ mai rapidă. 5-ALA a fost utilizat la 30 mg/kg sau 60 mg/kg și a fost administrat oral în doze fracționate timp de câteva ore. Intervalul de lumină medicament a variat în funcție de fotosensibilizatorul utilizat: HpD-PDT a avut un interval de lumină medicament de 48-72 de ore, Photofrin a avut un interval de lumină medicament de 24-48 de ore,Tabelul 2 . Rezumatul parametrilor tratamentului și al rezultatelor pe studiu. PDT = terapie fotodinamică; HpD = derivat de hematoporfirina; ALA = acid aminolevulinic; IV = intravenos; LGIB = sângerare gastrointestinală inferioară.

StudiuPlan de tratamentTratament fotosensibilizantIntervalul medicament-luminăLungimea de undă laserMetoda de livrare cu laserDoza LaserComplicațiiÎmbunătățirea simptomelorRăspuns completRăspuns parțialNiciun raspunsRăspuns subiectivSupraviețuirea mediană
Herrera-Ornelas şi colab. 1986Explorarea chirurgicală și rezecția tumorii recurente în 5/11, urmată de livrare luminoasă (intra-operator sau post-operator)HpD, 3 mg/kg IV; 2 mg/kg Photofrin2-4 zile630 nmIradiere cu fascicul extern sau interstițial, livrare de fibre transabdominale (intra-operatorie) sau transperineale (post-operatorie)100–400 J/cm2 , 100–200 mW/cm2 , 600–3600s per 10 cm2 situs (fascicul extern); 400–700 J/cm, 1000 mW, 900–2.400 s per 1 cm site (iradiere interstițială)2/11 – reacție de fotosensibilitate5/113/110/118/11Reacție inflamatorie moderată până la severă cu necroză hemoragică severă pe histologie; tratament bine tolerat11 luni
Jin şi colab. 1989Lumina livrată către unul sau mai multe locuri în funcție de dimensiunea tumoriiHpD, 5 mg/kg, IV48-72 ore630 nmFascicul extern (1–2 cm de la tumoră) sau iradiere interstițială, livrare de fibre transanale100–250 J/cm2 , 100–300 mWNici unulNu este raportat1/107/102/10Necroză tumorală până la ∼10 mm adâncime; degenerarea și necroza celulelor tumorale pe histologieNu este raportat
Barr şi colab. 1990Lumină livrată în până la 4 locațiiHpD, 2,5 mg/kg, IV peste 30 de minute48 de ore630 nmIradiere interstițială, livrare de fibre transanale50 J, 50–100 mW, 500-1000s3/10 – LGIB care necesită transfuzie (2/10), reacție de fotosensibilitate (1/10)7/102/108/100/10Cele mai bune rezultate cu tumori mici8 luni a
Patrice şi colab. 1990 (Boli și științe digestive)Tratament/loc de leziune 8 mmHpD, 2,5 mg/kg sau 5 mg/kg, IV72 de ore632 nmFascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale150 J/cm 2 sau 220 J/cm 2 , 300–400 mW, 300 de secunde pe site de 8 mm1/16 – stenoză care necesită dilatareNu este raportat8/165/163/16Toleranță la tratament asemănătoare cu colonoscopia standardNu este raportat
Patrice şi colab. 1990 (Revista de fotochimie și fotobiologie)1 sau 2 tratamenteHpD, 2,5 mg/kg sau 5 mg/kg, IV72 de ore632 nmFascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale150 J/cm2 sau 220 J/cm2 , 300–400 mW, 300s per situs de 8 mm; vârful fibrei menținut între 2–2,5 cm de suprafață1/21 – reacție de fotosensibilitate, 1/21 – durere, 1/21 – edem de origine hepatică, 1/21 – perforație intestinală, 1/21 – stenozăNu este raportat10/2121/11Toleranță la tratament asemănătoare cu colonoscopia standard25,6 luni b
Karanov și colab. 19912–3 locuri de iradiere, 1–4 ședințe în funcție de dimensiunea tumoriiHp/5, 5,1–6 mg/kg, perfuzie IV lentă72 de ore630 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale320–400 J/cm2 , 150–650 mW1/3 – metroragieNu este raportat3/30/30/3Necroză albă și ulcerație la locul de tratament; epitelizare la 10-15 zile post-tratament; mucoasa palida slab vascularizata la 6 luni post-tratament9 luni
Kashtan și colab. 19912 tratamente etapeFotofrină, 2 mg/kg, perfuzie IV timp de 5-10 minute24-48 de ore630 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale50, 100, 150 sau 200 J/cm2 , 1000 mW, 480–2.880 s1/6 – reacție de fotosensibilitate1/62/63/61/6Răspuns inflamator, friabilitate și edem la locul de tratamentNu este raportat
Foultier şi colab. 1 994Tratat în segmente de leziune de 8 mmHpD, 5 mg/kg, IV peste 60 de minute72 de ore632 nmFascicul extern (2–2,5 cm de la tumoră, fascicul cu diametrul de 1 cm), livrare de fibre transanale220 J/cm 2 , 400 mW, 300 s per loc de 8 mm1/5 – stenoza asimptomatica, 1/5 – bronzare usoaraNu este raportatNu este raportatNu este raportatNu este raportatNecroză albă și ulcerație la locul de tratamentNu este raportat
Allardice et al. 1994Iradierea patului chirurgical și/sau a tumorii reziduale, în urma intervenției chirurgicaleHpD, 3 mg/kg, 5 mg/kg sau 111 mg/m 2 , IV48 de ore510 nm sau 630 nmFascicul extern, livrarea de fibre transabdominale sau transperineale32–63 J/cm2 , <1.800s2/13 – scurgere anastomotică, 1/13 – scurgere anastomotică și fistulă, 1/13 – abces subfrenic; autorii afirmă că este puțin probabil ca PDT să țină seama de orice complicațiiNu este raportat8/9 c1/9 cNu este raportat27 de luni
Harlow şi colab. 1995Explorarea chirurgicală și rezecția tumorii recidivante, urmată de livrare luminoasă (intra-operator sau post-operator)Fotofrină, 2 mg/kg, IV24-48 de ore630 nmIradiere cu fascicul extern sau interstițial, livrare de fibre transabdominale (intra-operatorie) sau transperineale (post-operatorie)50 J/cm2 , 300–400 mW/cm2 ( fascicul extern); 300 J/cm, 300–400 mW/cm, prin până la 4 fibre (iradiere interstițială)1/7 – reacție de fotosensibilitate, scurgere ureterală bilateralăNu este raportatNu este raportatNu este raportatNu este raportatNu este raportat22,5 luni
Mlkvy şi colab. 1995 (neoplasm)2–7 pete interstițiale5-ALA, 60 mg/kg, PO6 ore628 nmFascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale100 J/cm2 , 570 mW/cm de fibră (fascicul extern); 50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s per loc (iradiere interstițială)Reacție de fotosensibilitate, greață și vărsături, creșteri tranzitorii ale AST raportate în totalul cohortei; nesubdivizat pe locul tumoriiNu este raportat7/70/7Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratament; necroza tumorală până la .5–1.8 mm adâncimeNu este raportat
Mlkvy şi colab. 1995 (Jurnalul European de Cancer)2-4 site-uriFotofrină, 2 mg/kg, IV48 de ore628 nmIradiere interstițială, livrare de fibre transanale50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s per loc1/1 – reacție de fotosensibilitateNu este raportat1/10/10/1Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratament; ulcerație superficială la locul tratamentului la 1 săptămână după tratament, vindecată complet la 6 săptămâni după tratamentNu este raportat
Regula şi colab. 1995Tratament cu două doze; pacienții colorectali au primit aceeași doză, 2-7 locuri5-ALA, 30 sau 60 mg/kg, PO6 ore628 nm sau 630 nmIradiere interstițială, livrare de fibre transanale50 J, 50 mW, 1000s per loc (iradiere interstițială, 2 locuri)Nu este raportatNu este raportat2/20/20/2Necroză albicioasă și exudat fibrinos la locul de tratamentNu este raportat
Fromm și colab. 19962 tratamente, intr-o sedinta, 13 minute intre ele5-ALA, 60 mg/kg, PO6 ore633 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale50 J/cm2 , 200 mW/ cm2Nici unulNu este raportat1/10/10/1Necroză albicioasă la locul tratamentului la 9 zile după tratament; recidivă la 6 luni, tratată cu succes cu un singur tratament de 100 J/ cm2Nu este raportat
Mlkvy et al 19982-4 site-uriFotofrină, 2 mg/kg, IV48 de ore628 nmFascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale100 J/cm2 , 570 mW/cm de fibră (fascicul extern);
50 J, 50 mW sau 100 J, 100 mW, 1000s, per loc (iradiere interstițială)
1/1 – reacție de fotosensibilitateNu este raportat1/10/10/1Necroză albicioasă la locul de tratament și desprinderea tumorii; tumoare cu stadii scăzute până la microadenomNu este raportat
Privalov și colab. 2002Un singur tratamentRadaclorina, .8–1,2 mg/kg, IV1–2 ore662 nmFascicul extern sau iradierea interstițială, livrarea de fibre transanale100–500 J / cm2Nici unulNu este raportat0/11/10/1Crusta densă, neagră, la locul tratamentului la 1 săptămână după tratament; vindecare completă la 6-8 săptămâni după tratamentNu este raportat
Nakamura și colab. 2003Polipectomie inițială pentru debulking, urmată de PDT o săptămână mai târziuHpD, 2,5 mg/kg, IV48-72 ore627,8 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale150–280 mWNici unul2/22/20/20/2Ulcer de vindecare observat la 7-10 zile după PDT, vindecat complet la 3 luni48,5 luni
Sun și colab. 20161-3 locuri de tratament PDT, fără chimio-radioterapieFotofrină, 2 mg/kg48 de ore630 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale200 J/cm2 , 278 mW/cm, 720s per segment, suprapunere de 5 mm între locurile de tratament6/23 d – fistulă (2/23), reacție de fotosensibilitate (1/23), LGIB (3/23)12/23 e (52,2%)2/23 f14/23 f7/23 fDurata șederii a scăzut cu 6,25 zile în grupul PDT ( p =.036)6,23±1,65 luni g
Numai chimio-radioterapieChimio-radioterapie adjuvantăNu se aplică15/30 d – fistulă (5/30), fotosensibilitate (3/30), LGIB (4/30), toxicitate sistemică (2/30), altele (1/30)8/30 e (26,7%) p<.052/30 f10/30 f18/30 f3,01±1,12 luni g
Zhang şi colab. 20192 site-uriFotofrină, 2 mg/kg, IV48 de ore630 nmFascicul extern, livrarea fibrelor transanale60 J/cm2 100
mW/cm2 , 600s per loc
1/1 – stenoză care necesită dilatareNu este raportat1/10/10/1Nu este raportat60 de luni

un 1 pacient dispărut.

b Supraviețuirea mediană raportată numai pentru cei 10 pacienți care au prezentat un răspuns complet.

c Rezultate raportate pentru numai 9 pacienți cu cancer colorectal.

p ​​= 0,031.

p < 0,05.

p = .035.

p = .013.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATORToate studiile, cu excepția a două, au folosit o lungime de undă de excitație laser de aproximativ 630 nm (Allardice și colab. 

19 au folosit 510 nm sau 630 nm pentru HpD, iar Privalov și colab. 

12au folosit 662 nm pentru fotosensibilizatorul lor Radachlorin). Lumina a fost administrată folosind una din două metode: fie iradierea cu fascicul extern (în care un fascicul de lumină laser este îndreptat spre tumoră folosind o fibră optică), fie iradierea interstițială (în care o fibră optică cu un difuzor cilindric este introdusă în parenchimul tumoral). ). În general, mai multe studii au folosit iradierea cu fascicul extern în comparație cu iradierea interstițială (15 vs 11); cu toate acestea, opt studii au folosit o combinație a ambelor, cu opt care efectuează numai iradierea cu fascicul extern și trei efectuând doar iradierea interstițială. Toate studiile, cu excepția celor trei, au furnizat fibra optică transanal printr-un endoscop; studiile rămase au administrat lumină concomitent cu intervenția chirurgicală transabdominală și fie au furnizat lumină intraoperator, a plasat fibre optice în timpul intervenției chirurgicale care au fost ulterior utilizate pentru a furniza lumină sau au introdus fibre optice prin rana perineală în urma unei rezecție abdominoperineală. Doza de lumină administrată a variat între studii de la 32 J/cm

(2) –500 J/cm 

(2) , cu cea mai comună doză de lumină scăzând în jur de ~200 J/cm 

(2) (vezi 

Figura 2 ). Puterea a variat de la 50 mW/cm 

(2) –1000 mW/cm 

(2) . Timpul de tratament a variat de la 300 de secunde (5 minute) la 3.600 de secunde (60 de minute).

Figura 2 . Graficul forestier al dozelor de energie luminoasă utilizat în studiile incluse.

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Rezultate

Complicațiile tratamentului au fost raportate în 18 studii, patru raportând nicio complicație. Cea mai frecvent raportată complicație a fost fotosensibilitatea pielii (de obicei manifestată ca o arsură superficială la expunerea la lumina soarelui, raportată la cel puțin nouă pacienți); alte complicații comune au inclus sângerare gastrointestinală inferioară (cinci pacienți) și stenoză (care necesită în mod variabil dilatare, patru pacienți). În plus, s-a raportat că cinci pacienți au suferit o fistulă de vreun fel, s-a raportat că un pacient a suferit o perforație intestinală, iar altul s-a raportat că a suferit de o scurgere ureterală care necesită stentarea ureterală; totuși, aceasta a fost la un pacient care a primit o rezecție abdominoperineală și a primit lumină transperineală. În total, au fost raportate 32 de complicații.

10 care au raportat o rată a complicațiilor de 26,1% la pacienții tratați cu PDT, comparativ cu 50% la pacienții cărora li s-a efectuat chimio-radioterapie adjuvantă standard de îngrijire (

 p = 0,031).Cinci studii au raportat ameliorarea simptomatică, toate studiile raportând cel puțin un anumit grad de îmbunătățire a simptomelor (simptomele specifice au variat, dar au inclus sângerare, obstrucție și durere) la pacienții care au suferit PDT pentru cancer colorectal. În total, 27/52 (51,9%) de pacienți au raportat o ameliorare simptomatică. Singurul studiu care a comparat o cohortă de pacienți tratați cu PDT cu o cohortă tratată fără, a fost Sun și colab. 

10 care au descoperit că 52,2% dintre pacienții tratați cu PDT au prezentat îmbunătățiri ale simptomelor, comparativ cu 26,7% dintre pacienții tratați cu chimio-radioterapie adjuvantă standard de îngrijire ( 

p < 0,05).

Răspunsul tumoral

Studiile au raportat variabil răspunsul tumorii la PDT; două studii nu au raportat niciun rezultat al răspunsului tumoral ( 

Tabelul 2). La cei care au raportat răspunsul tumoral, răspunsul a fost raportat ca răspuns complet, parțial sau fără răspuns (deși nu toate studiile au raportat toate aceste categorii). Printre cei care au raportat răspuns complet (definit ca regresie completă a tumorii în orice moment în timpul urmăririi), rata de răspuns complet a fost de 46/115 (40%). Printre cei care au raportat răspuns parțial (definit în mod variabil ca regresie incompletă sau oprire temporară a creșterii tumorii), rata de răspuns parțial a fost de 38/88 (43,2%). Răspunsul complet sau parțial a fost raportat la 82/103 (79,6%) dintre pacienți care au raportat astfel de răspunsuri. Nu s-a raportat niciun răspuns la 21/95 (22,1%) dintre pacienții cu raportarea lipsei de răspuns. Singurul studiu care a comparat o cohortă de pacienți tratați cu PDT cu o cohortă tratată fără, a fost Sun și colab. 

10care au găsit o rată mai mare de răspuns complet și parțial în grupul tratat cu PDT în comparație cu grupul standard de îngrijire (8,7% față de 6,7% și, respectiv, 60,9% față de 33,3%).Șaisprezece studii au raportat răspunsuri subiective la tratamentul cu PDT, opt raportând necroză albă, patru raportând ulcerații superficiale și trei raportând exudat fibrinos la locul de tratament în prima săptămână de tratament. Necroza a fost frecvent observată la evaluarea histologică a oricărei biopsii de leziune. Vindecarea completă a fost raportată încă de la 6 săptămâni după tratament în două studii. În plus, trei studii au raportat că toleranța la tratament a fost comparabilă cu cea a endoscopiei. Două studii au raportat adâncimea efectivă a tratamentului, unul raportând un interval între 5 și 18 mm în adâncime a necrozei, 

17 și al doilea raportând necroză la ~10 mm 

26 ; în mod similar, Barr și colab. 

25 au raportat că în mod subiectiv, tumorile mai mici aveau mai multe șanse de a fi ablate.Supraviețuirea mediană a fost raportată în nouă studii, cu o medie de 22,5 luni (interval 6,23-60). Sun și colab. 

10 au comparat direct o cohortă care a primit PDT cu o alta care nu a primit PDT, constatând o supraviețuire medie mai mare la pacienții tratați cu PDT în comparație cu cei care au primit terapie standard de îngrijire (6,23 ± 1,65 luni vs 3,01 ± 1,12 luni, 

p = 0,013).

Discuţie

Terapia fotodinamică este o modalitate de tratament relativ nouă, care a fost demonstrată temeinic, atât în ​​studii preclinice, cât și în studii clinice, că este capabilă de ablația tumorii, dar rămâne slab utilizată în practica clinică, în ciuda promisiunii sale pentru multe aplicații moderne și în creștere, inclusiv în management. a cancerului rectal. În prezent, aproape toate PDT clinice pentru cancer se desfășoară folosind Photofrin (Pinnacle Biologics) ca fotosensibilizant și folosind un ansamblu laser distribuit de aceeași companie pentru gestionarea anumitor tumori endobronșice și esofagiene. O altă aplicație clinică semnificativă a PDT este în managementul cancerului de piele non-melanom, unde fotosensibilizatorul este aplicat local.Motivele pentru adoptarea în general slabă a PDT ca modalitate sunt frecvent discutate în literatura PDT, dar pot fi rezumate în general ca provocări legate de complexitatea terapiei. PDT se bazează pe livrarea unei doze corecte de agent fotosensibilizant (administrat de obicei intravenos) unei tumori, urmată de iradierea la un anumit moment de timp după administrarea medicamentului, cu o anumită lungime de undă și putere de ieșire a luminii, pentru o anumită perioadă de timp, fie prin iradiere cu fascicul extern, fie prin iradiere interstițială, la unul sau mai multe locuri. Întreaga procedură poate fi apoi repetată de orice număr de ori. Chiar dacă toți acești parametri pot fi atinși și furnizați în mod constant pacienților, efectul terapeutic poate să nu fie consecvent între pacienți din cauza variației în dimensiunea și forma atât a tumorii, cât și a pacientului,Toate aceste complexități ale planului de tratament se reflectă în marea eterogenitate a parametrilor de tratament utilizați în studiile analizate în acest articol. Diferitele încercări ale autorilor de a-și modifica protocolul – fie 

ad-hoc , fie 

post-hoc – pot fi văzute în 

Tabelul 2 . De exemplu, Barr et al. 

25 Mlkvy şi colab. 

13 , 16 , 17 şi Patrice şi colab. 

23 , 24 par să-și fi schimbat parametrii dozei de lumină la jumătatea studiului, iar Kashtan și colab. 

21a conceput un protocol de „intensificare” oarecum complex pentru a le crește doza de lumină în funcție de efectul observat. Toate acestea reflectă complexitatea implicată în optimizarea PDT pentru managementul cancerului colorectal.Am găsit doar un studiu rezonabil de bine realizat care face o comparație semnificativă între PDT și un grup de control 

10; studiile rămase au fost extrem de eterogene în ceea ce privește populația de studiu, parametrii de tratament și rezultatele măsurate. În plus, au fost în general studii mai mici, cu putere statistică limitată. În ciuda acestor dezavantaje, aceste studii oferă motive convingătoare pentru a crede că PDT este o modalitate terapeutică viabilă care poate fi implementată cu mare efect la pacienții cu cancer colorectal. Am descoperit că 79,6% dintre pacienții din aceste studii au prezentat cel puțin un răspuns tumoral parțial la terapie, cu 40% experimentând o ablație completă a tumorii. În plus, 51,9% dintre pacienți au raportat îmbunătățirea simptomelor după PDT, cu un profil de siguranță rezonabil. Toate aceste rezultate trebuie înțelese ținând cont de faptul că toate aceste studii au fost efectuate pe pacienți care nu aveau alte opțiuni de tratament viabile, subestimând astfel adevăratul potențial terapeutic al PDT. Aceste rezultate timpurii promițătoare necesită un studiu clinic mai robust din punct de vedere metodologic și statistic al PDT într-o populație dedicată și bine definită de pacienți cu cancer colorectal.Viitoarele studii clinice ale PDT colorectale trebuie să se uite la lucrările anterioare pentru îndrumare atunci când se determină metodologia cea mai robustă din punct de vedere științific și, în ciuda eterogenității observate în aceste studii, apar câteva teme comune. În primul rând, cel mai frecvent utilizat fotosensibilizator folosit a fost HpD sau Photofrin (în mare parte identic), Photofrin fiind agentul cel mai ușor disponibil pe piață. În al doilea rând, pentru Photofrin PDT a fost universal utilizată o doză de 2 mg/kg, o lungime de undă laser de ~ 630 nm și un interval de lumină medicament de 24-48 de ore. Livrarea luminii este cea mai dificilă și variabilă componentă a PDT; cu toate acestea, studiile cu Photofrin furnizează de obicei o doză ușoară între 50 și 100 J/cm2 

cu o putere între 100 și 500 mW/ 

cm2. Metoda optimă de livrare a luminii rămâne incertă, multe studii utilizând atât fascicul extern, cât și iradierea interstițială; acest lucru reflectă conflictul în curs între metoda de iradiere interstițială poate mai robustă din punct de vedere științific și abordarea mai pragmatică a iradierii cu fascicul extern. Decizia între aceste metode trebuie luată pe baza expertizei și confortului clinicienilor și biofizicienilor locali. Acești parametri pot sta la baza metodologiei viitoarelor studii care doresc să efectueze PDT, în special pentru cancerul colorectal.Interesul clinicienilor pentru PDT pentru cancerul colorectal a fost la apogeu acum două decenii și de atunci a scăzut, cu un progres rapid corespunzător în alte opțiuni de tratament non-chirurgical, cum ar fi chimioterapia și radioterapia. Cu toate acestea, având în vedere interesul recent pentru terapia totală neoadjuvantă și de conservare a sfincterului, nu mai este posibil ca oncologii să ignore potențialele beneficii terapeutice oferite de PDT în bună conștiință. PDT are potențialul de a fi utilizat în combinație cu alte terapii neoadjuvante, adjuvante și non-operatorii pentru a gestiona cancerul colorectal. Mai multe studii clinice la scară largă, prospective, randomizate sunt necesare înainte ca PDT să poată fi pe deplin integrată în calea de tratament pentru cancerul colorectal; in orice caz, capacitatea de a repeta PDT pe termen nelimitat și de a elimina tumorile într-un mod extrem de precis și țintit, cu toxicitate limitată în afara țintei, îl face un instrument extrem de atractiv de adăugat la arsenalul oncologului. Sperăm că această revizuire poate genera interes pentru PDT ca modalitate ablativă adjuvantă pentru managementul cancerului colorectal și poate ajuta la ghidarea viitorilor clinicieni și cercetători în realizarea unor studii mai bine concepute.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească Programul de formare pentru chirurgi și oameni de știință de la Universitatea din Toronto, Programul de burse Hold’em for Life Oncology și Programul de burse de doctorat Banting și Best (KG), precum și Programul de catedre de cercetare din Canada (GZ).

Declarație de interese conflictuale

Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțarea

Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

ID-uri ORCID

Keegan Guidolin MD 

https://orcid.org/0000-0001-6482-8024Marina Ennglesakis HBA MLIS 

https://orcid.org/0000-0002-2199-1056

Notă de subsol

Contribuții ale autoruluiKG, GZ, SC și FQ au conceput studiul. ME a efectuat căutarea literaturii. KG, LD și HY au efectuat screening-ul, revizuirea și extragerea citatelor. Manuscrisul a fost scris de KG și revizuit de LD, HY, ME, SC, FQ și GZ.

ID-uri ORCID

Keegan Guidolin MD 

https://orcid.org/0000-0001-6482-8024Marina Ennglesakis HBA MLIS 

https://orcid.org/0000-0002-2199-1056

Referințe

1.Yanovsky RL, Bartenstein DW, Rogers GS. Terapia fotodinamică pentru tumorile solide: o revizuire a literaturii. 

Photodermatol Photoimmunol Photomed . 2019;35(5):295-303.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

2.Li X, Lovell JF, Yoon J. Dezvoltarea clinică și potențialul terapiilor fototermale și fotodinamice pentru cancer. 

Nat Rev Clin Oncol . 2020;17(11):657-674.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

3.Kawczyk-Krupka A, Bugaj AM, Latos W. Terapia fotodinamică în tratamentul cancerului colorectal – Starea actuală a cercetării preclinice. 

Fotodiagnostic Photodyn Ther . 2016;13:158-174.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

4.Higgins JPTGS. 

Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor . Colaborarea Cochrane; 2011.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

5.Higgins JPTLT, Chandler J, Tovey D, Churchill R. 

Expectations Methodological of Cochrane Intervention Reviews , 105. The Cochrane Collaboration; 2016.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

6.Moher D, Liberati A, Tetzlaff J. Articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. 

PLoS Med . 2009;6(7):b2535.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

Google Academic

7.McGowan J, Sampson M, Salzwedel DM. PRESS Review peer of Electronic Search Strategies: 2015 Guideline Statement. 

J Clin Epidemiol . 2016;75:40-46.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

8.Moola SMZ, Tufanaru C, Aromataris E, Sears K, Sfetcu R, Currie M, et al. 

Capitolul 7: Evaluări sistematice ale etiologiei și riscului . Manual pentru sinteza probelor: JBI; 2020.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Google Academic

9.Munn Z, Barker TH, Moola S. Calitatea metodologică a studiilor seriilor de caz: o introducere în instrumentul de evaluare critică JBI. 

Sinteza probelor JBI . 2020;18(10):2127-2133.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

10.Sun BO, Li W, Liu N. Efectul curativ al tratamentului adjuvant fotodinamic recent cu fotofrină la pacienții tineri cu cancer colorectal avansat. 

Oncol Lett . 2016;11(3):2071-2074.

Crossref

PubMed

ESTE I

Google Academic

11.Zhang SQ, Liu KJ, Yao HL. Terapia fotodinamică ca terapie de salvare pentru cancerul microscopic rezidual după rezecția anterioară ultra-joasă: un raport de caz. 

World J Clin Cases . 2019;7(6):798-804.

Crossref

PubMed

Google Academic

12.Privalov V, Lappa A, Seliverstov O. 

Studii clinice ale unui nou fotosensibilizant cu clor pentru terapia fotodinamică a tumorilor maligne , 4612. SPIE; 2002.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

Google Academic

13.Mĺkvy P, Messmann H, Regula J. Terapia fotodinamică pentru tumorile gastrointestinale folosind trei fotosensibilizatori–ALA induse de PPIX, Photofrin și MTHPC. Un studiu pilot. 

Neoplasm . 1998;45(3):157-161.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

PubMed

Google Academic

14.Fromm D, Kessel D, Webber J. Fezabilitatea terapiei fotodinamice folosind fotosensibilizarea endogenă pentru cancerul de colon. 

Arch Surg . 1996;131(6):667-669.

Crossref

PubMed

Google Academic

15.Regula J, MacRobert AJ, Gorchein A. Fotosensibilizarea și terapia fotodinamică a tumorilor esofagiene, duodenale și colorectale folosind protoporfirina IX indusă de acid aminolevulinic 5 – un studiu pilot. 

Gut . 1995;36(1):67-75.

Crossref

PubMed

Google Academic

16.Mikvy P, Messmann H, Debinski H. Terapia fotodinamică pentru polipi în polipoza adenomatoasă familială – un studiu pilot. 

Eur J Cancer . 1995;31(7-8):1160-1165.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

Google Academic

17.Mlkvy P, Messmann H, Regula J. Sensibilizarea și terapia fotodinamică (PDT) a tumorilor gastrointestinale cu acid 5-aminolevulinic (ALA) indusă de protoporfirina IX (PPIX). Un studiu pilot. 

Neoplasm . 1995;42(3):109-113.

PubMed

Google Academic

18.Harlow SP, Rodriguez-Bigas M, Mang T. Terapia fotodinamică intraoperatorie ca adjuvant la chirurgia pentru cancerul rectal recurent. 

Ann Surg Oncol . 1995;2(3):228-232.

Crossref

PubMed

Google Academic

19.Allardice JT, Abulafi AM, Grahn MF. Terapia fotodinamică intraoperatorie adjuvantă pentru carcinomul colorectal: un studiu clinic. 

Oncologie chirurgicală . 1994;3(1):1-10.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

20.Foultier MT, Vonarx-Coinsman V, De Brito LX. Analiza citometriei în flux ADN sau cinetică celulară a 33 de cancere gastrointestinale mici tratate prin terapie fotodinamică. 

Cancer . 1994;73(6):1595-1607.

Crossref

PubMed

Google Academic

21.Kashtan H, Papa MZ, Wilson BC. Utilizarea terapiei fotodinamice în tratamentul cancerului rectal masiv avansat. Studiu de faza I/II. 

Dis Colon Rectum . 1991;34(7):600-605.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

22.Karanov S, Shopova M, Getov H. Terapia fotodinamică în cancerul gastrointestinal. 

Laser Surg Med . 1991;11(5):395-398.

Crossref

PubMed

Google Academic

23.Patrice T, Foultier MT, Yactayo S. Terapia fotodinamică endoscopică cu derivat de hematoporfirina în gastroenterologie. 

J Photochem Photobiol B Biol . 1990;6(1-2):157-165.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

24.Patrice T, Foultier MT, Yactayo S. Terapia fotodinamică endoscopică cu derivat de hematoporfirina pentru tratamentul primar al neoplasmelor gastrointestinale la pacienții inoperabili. 

Dig Dis Sci . 1990;35(5):545-552.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google Academic

25.Barr H, Krasner N, Boulos PB. Terapia fotodinamică pentru cancerul colorectal: un studiu pilot cantitativ. 

Br J Surg . 1990;77(1):93-96.

Crossref

PubMed

Google Academic

26.Jin ML, Yang BQ, Zhang W. Terapia fotodinamică pentru tratamentul tumorilor gastrointestinale avansate. 

Laser Med Sci . 1989;4(3):183-186.

Crossref

Google Academic

27.Herrera-Ornelas L, Petrelli NJ, Mittelman A. Terapia fotodinamică la pacienții cu cancer colorectal. 

Cancer . 1986;57(3):677-684.

Crossref

PubMed

Google Academic

28.Nakamura T, Fukui H, Ishii Y. Terapia fotodinamică cu polipectomie pentru cancerul rectal. 

Gastrointest Endosc . 2003;57(2):266-269.

ACCESAȚI REFERINȚĂ

Crossref

PubMed

Google AcademicArată mai puține

Anexa 1

Strategia de căutare Medline Ovid MEDLINE(R) 1946 până la 31 decembrie 2020.

#Căutări
1exp Neoplasme colorectale/
2(adenocarcinom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
3(adenom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
4(cancer* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
5(carcinom* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
6(malign* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
7(metasta* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
8(neoplasm* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
9(tumor* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
10(tumor* adj3 (colorect* sau colon* sau rect* sau intestin* sau intestin gros* sau intestin* sau anal sau anus sau perianal sau perianal sau circumanal sau sigmoid*)).mp,kw.
11sau/1-10 [ Cancer de colon / rectal / colorectal ]
12exp Fotochimioterapia/
13agenţi fotosensibilizanţi/ sau 5-metoxipsoralen/ sau acid aminolevulinic/ sau eter dihematoporfirinic/ sau ficuzină/ sau furocumarine/ sau derivat de hematoporfirină/ sau hematoporfirine/ sau metoxsalen/ sau trioxsalen/ sau verteporfină/
14Fototerapie/
15exp Hematoporfirine/
16terapie fotodinamică*.mp.
17terapie foto-dinamică*.mp.
18fotochimioterapie*.mp.
19foto-chimioterapie*.mp.
20fotoradiat*.mp.
21foto-radiat*.mp.
22fotosensibilizare*.mp.
23fotosensibilitate*.mp.
24fototerapie*.mp.
25fototerapie*.mp.
26nanofotosensibilitate*.mp.
27nano-fotosensibilitate*.mp.
28XPDT.mp.
29„X-PDT”.mp.
30photoactivat*.mp.
31photo-activat*.mp.
32129497-78-5.rn.
33133513-12-9.rn.
34136752-88-0.rn.
3514459-29-1.rn.
36274679-00-4.rn.
3787806-31-3.rn.
38„CL 184.116”.mp.
39„CL 184116”.mp.
40„CL 318.952”.mp.
41Heemaporfirina??.mp.
42Hematoporfirina??.mp.
43Hamatoporfirina??.mp.
44Hematoporfirina??.mp.
45Hemdomine??.mp.
46Methoxsalen??.mp.
47U4VJ29L7BQ.rn.
48paladiu-bacteriofeoforbide?.mp.
49Pd-bacteriofeoforbide?.mp.
50Pd-Bpheid??.mp.
51Photodyn??.mp.
52„Photosan 3”.mp.
53Polihematoporfirina??.mp.
54Porfimer??.mp.
55Porfimere??.mp.
56Porfimerum??.mp.
57Tookad??.mp.
58Trioxsalen??.mp.
59Y6UY8OV51T.rn.
60Verteporfin??.mp.
610X9PA28K43.rn.
62verteporfină??.mp.
63Visudyne??.mp.
64„WST 09”.mp.
65„WST-09”.mp.
66„WST09”.mp.
67Y3834SIK5F.mp.
68298-81-7.rn.
693902-71-4.rn. [trioxsalen]
708mop.mp.
718-mop.mp.
72Ammoidin??.mp.
73Bergapten??.mp.
74bpd-ma??.mp.
75Deltasoralen??.mp.
76Dermox??.mp.
77Geroxalen??.mp.
78Meladinina??.mp.
79Meladinină??.mp.
80Meloxină??.mp.
81Methoxa-dome??.mp.
82Metoxi psoralen??.mp.
83Metoxipsoralen??.mp.
84nsc 71047??.mp.
85nsc71047??.mp.
86Oxsoralen??.mp.
87Pentaderm??.mp.
88Puvalen??.mp.
89Trimetilpsoralen??.mp.
90Trioxisalenum??.mp.
91Trioxysalen??.mp.
92Trisoralen??.mp.
93Ultramop??.mp.
94Xantotoxina??.mp.
95sau/12-94 [ Terapia fotodinamică și termeni înrudiți ]
9611 și 95 [ CRC + Terapie Fotodinamică ]
97limită 96 la limba engleză
98(animal sau animale sau maimuță sau maimuțe sau babuin sau babuin sau liliac sau lilieci sau pasăre sau mistreț sau mistreț sau bonobo sau bonobo sau bovine sau cămilă sau cămile sau canin sau canini sau pisică sau pisici sau vite sau pui sau găini sau cimpanzei sau cimpanzei sau câine sau câini sau dromedar sau dromadari sau rață sau rațe sau cabaline sau cabaline sau pisici sau feline sau dihor sau dihori sau broaște sau broaște sau păsări sau păsări sau capră sau capre sau iepuri sau iepuri sau găini sau găini sau cal sau cai sau miel sau miei sau vite sau macac sau macaci sau mandril sau mandril sau soareci sau nurca sau nurci sau maimuta sau maimuta sau soarece sau murina sau ovine sau porc sau porc sau purcel sau purcei sau pasare sau porc sau urangutan sau urangutani sau iepuri sau iepuri sau șobolan sau șobolani sau rozătoare sau rozătoare sau oaie sau porc sau tamarin sau tamarin sau tigru sau tigri sau veterinar saumedic veterinar sau veterinari sau păsări de apă sau păsări de apă sau nevăstuică sau nevăstuici sau veterinar* sau (veterinar* sau pește sau crustacee)).ti,jw.
9997 nu 98
100exp animal/ nu (ex animale/ și exp oameni/)
10197 nu 100
102limita 97 la oameni
10399 sau 101 sau 102
104eliminați duplicatele din 103
105Studiu clinic, faza III/
106exp Trial clinic/
107Studii clinice, faza III ca subiect/
108Studiu comparativ/
109Studiu clinic controlat/
110Studii clinice controlate ca subiect/
111Studii transversale/
112Metoda dublu-orb/
113Proba de echivalare/
114Încercările de echivalență ca subiect/
115exp Studii de control de caz/
116exp Studii de cohortă/
117exp Trial randomizat controlat/
118exp Studii controlate randomizate ca subiect/
119Studii longitudinale/
120Meta-analiză ca subiect/
121Meta-analiză/
122Studii multicentre ca subiect/
123Studiu multicentric/
124Studiu de observare/
125Studii observaționale ca subiect/
126placebo/
127Studiu clinic pragmatic/
128Studii clinice pragmatice ca subiect/
129Studii prospective/
130Studii retrospective/
131Revizuire sistematică/
132Recenzii sistematice ca subiect/
133Studii de validare/
134(„faza 1” sau „faza 1” sau „faza I”).mp.
135(„faza 2” sau „faza 2” sau „faza II”).mp.
136(„faza 3” sau „faza 3” sau „faza III”).mp.
137((multicentric* sau multicentric*) adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
138((neinferioritate sau non-inferioritate) adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
139((singură sau dublă sau triplă sau înaltă) adj3 (orb* sau mască*)).mp.
140(caz control* adj2 (studiu sau studii)).mp.
141(comparativ adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
142(conceal* adj2 allocat*).mp.
143(controlat adj1 clinic adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
144(transversal* adj2 (studiu sau studii)).mp.
145(echivalen* adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
146(evaluare adj1 (studiu sau studii)).mp.
147(longitudinal* adj2 (studiu sau studii)).mp.
148(meta-anal* sau metanal* sau metaanal*).mp.
149(observaţional adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
150(prezentare de ansamblu? adj4 (recenzie sau recenzii)).mp.
151(pragmatic adj2 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
152(prospectiv* adj2 (studiu sau studii)).mp.
153(retrospectiv* adj2 (studiu sau studii)).mp.
154(superioritate adj4 (proces? sau studiu sau studii)).mp.
155(adj4 sistematic (recenzie sau recenzii sau prezentare generală sau prezentari generale)).mp.
156(validare adj1 (studiu sau studii)).mp.
157cohorta*.mp.
158placebo*.mp.
159cantitativ*.mp.
160cvasialeatorie*.mp.
161aleatoriu*.mp.
162cercetare*.hw,pt.
163semicantitative.mp.
164Studii de fezabilitate/
165(fezabilitate adj2 (studiu sau studii)).mp.
166Proiecte pilot/
167(pilot adj2 (proiect? sau studiu sau studii sau încercare?)).mp.
168sau/105-167 [ Studii ]
169104 și 168 [ CRC + Terapie Fotodinamică + Studii ]

DESCHIDE ÎN VIZUALIZATOR

Material suplimentar

Material suplimentar

Vă rugăm să găsiți următorul material suplimentar vizualizat și disponibil pentru descărcare prin Figshare în caseta de afișare de mai jos. Acolo unde există mai multe articole, puteți derula prin fiecare filă pentru a vedea fiecare articol separat.

Vă rugăm să rețineți că toate materialele suplimentare au aceeași licență ca și articolul cu care este asociat aici

Terapia fotodinamică în tratamentul cancerului colorectal: stadiul tehnicii în studiile clinice

doi: 10.1016/j.pdpdt.2015.04.004. Epub 2015 27 aprilie.

Aleksandra Kawczyk-Krupka 1Andrzej M Bugaj 2Wojciech Latos 3Katarzyna Zaremba 4Katarzyna Wawrzyniec 5Aleksander Sieroń 3Afilieri extinde

Abstract

Context: Terapia fotodinamică (PDT) este utilizată în multe domenii oncologice diferite. De asemenea, în gastroenterologie, unde au fost câteva încercări de tratare atât a leziunii premaligne, cât și a cancerului colorectal avansat. Această revizuire își propune să ofere o privire de ansamblu asupra aplicării PDT în cancerul colorectal în domeniul studiilor clinice pentru a sublinia potențialul curativ și insuficient exploatat al acestuia.

Materiale și metode: A fost revizuită literatura privind PDT pentru cancerul colorectal cu următoarele titluri de subiecte medicale termeni de căutare: cancer colorectal, terapie fotodinamică, studii clinice. Articolele au fost selectate după relevanța lor pentru subiect.

Rezultate: Există multe rezultate pozitive și promițătoare din faza I la II/III pentru utilizarea PDT în cancerul colorectal atât în ​​tumorile mai puțin avansate, cât și în terapia paliativă a leziunilor avansate.

Observații finale: PDT pare a fi o opțiune de tratament sigură și fezabilă pentru cancerul colorectal. Ipotezele teoretice confirmate de multe rezultate ale studiilor preclinice, luând în considerare un număr tot mai mare de studii clinice analizate, ar trebui să conducă la dezvoltarea unor standarde optimizate prin utilizarea PDT în tratamentul cancerului colorectal.

Extractul de usturoi îmbătrânit are un efect potențial supresor asupra adenoamelor colorectale la oameni 

Shinji TanakaKen Haruma Masaharu Yoshihara Goro Kajiyama Kazuya Kira Harunobu Amagase Kazuaki Chayama

Jurnalul de nutriție , volumul 136, numărul 3, martie 2006, paginile 821S–826S, 

https://doi.org/10.1093/jn/136.3.821SPublicat:01 martie 2006

ABSTRACT

Studiile epidemiologice și pe animale sugerează AGE și constituenții săi organosulfurați, cum ar fi S -alilcisteina și S-alilmercaptocisteina au efecte anticancerigene. Pentru a confirma aceste efecte la oameni, a fost efectuat un studiu clinic preliminar dublu-orb, randomizat, folosind doze mari de AGE (AGE 2,4 ml/zi) ca tratament activ și AGE cu doze mici (AGE 0,16 ml/zi) ca martor. pacienți cu adenoame colorectale — leziuni precanceroase ale intestinului gros. Studiul a înrolat 51 de pacienți care au fost diagnosticați ca purtători de adenoame colorectale. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în cele două grupuri după ce adenoamele mai mari de 5 mm în diametru au fost îndepărtate prin polipectomie. Numărul și dimensiunea adenoamelor chiar înainte de administrare (0 luni) și la 6 și 12 luni după administrare au fost măsurate prin colonoscopie. Treizeci și șapte de pacienți (19 în grupul activ, 18 în grupul de control) au finalizat studiul și au fost evaluați pentru eficacitatea AGE.P = 0,04). Rezultatele sugerează că AGE suprimă progresia adenoamelor colorectale la om. Se pare că AGE are mai multe căi de reducere a incidenței cancerului și de a suprima creșterea și proliferarea acestuia.

 Supliment: Semnificația usturoiului și a constituenților săi în cancer și boli cardiovasculare

Alimentele cu potențial de prevenire a cancerului sunt folosite în multe studii epidemiologice și animale, iar usturoiul este considerat un astfel de aliment ( 1 ). Buiatti et al. ( 2 ), într-un studiu caz-control cu ​​1.016 cazuri de cancer gastric confirmate histologic și 1.159 controale populației în Italia, a raportat că riscul scăzut de cancer a fost legat de consumul de condimente, ulei de măsline și usturoi. Tu și colab. ( 3 ), în interviuri cu 564 de pacienți cu cancer gastric și 1.131 martori din China, au raportat că ratele cancerului gastric au fost ridicate și au relevat o reducere semnificativă a riscului de cancer gastric asociat cu consumul crescut de legume allium. Steinmetz şi colab. ( 4) au raportat că consumul de usturoi a fost invers asociat cu riscul de cancer de colon dintr-un studiu de cohortă prospectiv pe 41.837 de femei din Iowa. Într-o revizuire critică a literaturii epidemiologice, Fleischauer et al. ( 5 ) au raportat că dovezile din studiile disponibile sugerează totuși că consumul de usturoi are un efect preventiv asupra cancerelor de stomac și colorectal.

AGE este un produs de usturoi procesat. Este extras într-un proces pe termen lung, standardizat cu S -alilcisteină (SAC) 4 ( 6 ) și enumerat în US Pharmacopeia/NF ca Garlic Fluidextract într-o monografie ( 7 ). AGE a fost studiat pe scară largă în diferite domenii farmacologice și biologice, inclusiv cancer, cardiovascular, imunologic, metabolism și alte categorii. Datorită naturii procesului de extracție cu etanol apos, constituenții principali ai AGE sunt compușii solubili în apă. În timpul a ceea ce se numește procesul de îmbătrânire al extracției, mulți compuși chimici volatili și instabili, cum ar fi alicina, un tiosulfinat, sunt transformați în compuși mai stabili și utilizați pentru a crea compuși unici, cum ar fi S.-alilmercaptocisteina (SAMC) si altele. Deoarece AGE nu are compuși duri sau toxici, poate fi luat de oameni pentru o lungă perioadă de timp fără efecte secundare toxice sau contraindicații cu medicamente ( 8 – 11 ). Printre efectele AGE, sa raportat că prezintă activități antitumorale. Mecanismele asociate ale AGE și ale constituenților săi organosulfurați au fost raportate în mai multe studii pe animale. De exemplu, AGE a inhibat formarea tumorii cutanate de către 12 – O -tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA) la șoarecii inițiați cu 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) și a avut activitate antitumorală ( 12 ).). SAC, unul dintre constituenții organosulfurați ai AGE, a inhibat tumorigeneza colonică și aberațiile nucleare induse de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) într-o manieră dependentă de doză și a stimulat activitatea glutation S -transferazei hepatice și colonice (GST), despre care se știe că ajută la detoxifierea multor agenți cancerigeni, inclusiv cancerigeni din ficat și colon ( 13 ); AGE a redus, de asemenea, incidența tumorilor mamare la șobolani induse de DMBA, iar incidența a fost corelată proporțional cu reducerea ADN-ului legat de DMBA ( 14 ). În plus, AGE a inhibat creșterea celulelor de carcinom pulmonar Sarcom-180 și a liniei celulare de cancer pulmonar Lewis (LL/2) transplantate la șoareci și a crescut activitățile ucigașe naturale (NK) și ucigașe ale celulelor splinei ( 15 ).). Astfel, aceste și alte rapoarte sugerează că AGE poate avea efecte de prevenire a cancerului.

Endoscopia este utilizată pe scară largă pentru diagnosticarea și tratamentul cancerului colorectal și adenomelor. Colonoscopia a fost folosită în mai multe studii clinice de intervenție pentru a investiga eficacitatea preventivă a ingredientelor și medicamentelor dietetice, cum ar fi fibrele alimentare ( 16 , 17 ), calciul ( 18 ), vitaminele antioxidante ( 19 ), aspirina ( 20 ) și dacă slindac ( 19). 21 ) sau celecoxib ( 22 ) în polipoza adenomatoasă familială pot fi capabile să prevină sau să trateze adenoamele colorectale.

Am efectuat un studiu preliminar de intervenție clinică dublu-orb pentru a evalua efectul AGE asupra dezvoltării adenoamelor colorectale la pacienții care utilizează o metodă de colonoscopie stabilită ( 23 ).

Aspectul epidemiologic și contextul AGE în cancer.

Studiile epidemiologice caz-control din nord-estul Chinei ( 3 ) și Italia ( 2 ) au arătat tendințe inverse puternice în dezvoltarea riscului de cancer de stomac cu o creștere a aportului alimentar de usturoi. Mai mult, o serie de studii pe animale au raportat efectele inhibitoare ale usturoiului și ale constituenților săi asupra dezvoltării și creșterii cancerului. Mai exact, AGE și constituenții săi au demonstrat efecte anticancerigene într-o serie de modele de cancer, inclusiv tumori ale vezicii urinare, celule melanom, celule neuroblastom, cancer de piele, cancer de sân, cancer de colon, cancer de prostată, cancer esofagian, cancer de stomac și plămân, cancer de prostată, și eritroleucemia și mutageneza indusă de aflatoxină, așa cum se observă în studiile enumerate în Tabelul 1 .

TABELUL 1

Prezentare generală a inhibării creșterii cancerului de către AGE și constituenții săi

CancerIn vivo (model animal)In vitro (cultură de celule canceroase)
Vezica urinara Șoareci ( 40 , 49 – 52 )  
Sânul Sobolani ( 14 , 24 , 56 – 66 ), caini ( 67 – 68 ) Om ( 53 – 55 ) 
Colon Șoareci ( 25 – 26 , 69 ), șobolani ( 27 – 29 ) Om ( 70 ) 
Eritroleucemie  Om ( 33 , 71 ) 
Esofag Sobolani ( 72 )  
Ficat  Șobolan ( 46 , 73 – 74 ) 
Plămân Șoareci ( 75 – 77 ) Om ( 55 ) 
Melanomul  Uman ( 78 – 79 ), murin ( 79 ) 
Neuroblastom  Om ( 80 ) 
Prostata  Om ( 12 , 34 , 81 – 82 ) 
Piele Șoareci ( 15 , 47 , 73 – 83 )  
Stomac Șoareci ( 75 – 77 )  

Deschide într-o filă nouă

Deși structura chimică a AGE este destul de diferită de usturoiul crud proaspăt, s-a raportat că este eficient în diferite domenii, inclusiv în sistemele in vivo și in vitro ( 6 ). Un preparat de usturoi poate să nu aibă nevoie de compuși duri și volatili pentru a fi eficient, în timp ce poate fi necesară o prelucrare adecvată pentru a crește conținutul de compuși activi ( 24 ). Astfel, este rezonabil să se utilizeze AGE pentru studii clinice.

Inhibarea creșterii tumorilor de colon induse de carcinogen: date aberante ale focarelor de criptă și alte studii.

Wargovich ( 25 ) a descoperit că sulfura de dialil (DAS), un constituent al usturoiului, a redus semnificativ (cu 74%) incidența cancerului de colon indus de 20 de injecții săptămânale cu cancerigen DMH. De asemenea, DAS și SAC, un constituent al AGE, au redus semnificativ incidența cancerului de colon indus de un carcinogen, DMH. Cei doi compuși, precum și diverși alți compuși organosulfurați din AGE, au stimulat activitatea GST ( 13 ) și, de asemenea, au inhibat semnificativ daunele nucleare cauzate de DMH, scăzând astfel toxicitatea acestui carcinogen ( 26 ).

Focarele de cripte aberante sunt considerate ca fiind cei mai probabili precursori ai cancerului de colon. Administrarea SAC a inhibat dezvoltarea în colon a o treime până la jumătate din focarele induse de DMH atunci când sunt administrate înainte de cancerigen (faza de inițiere). Mai mult, s-a descoperit că SAC îmbunătățește semnificativ activitatea GST nu numai în ficat, ci și în intestinul subțire proximal și mijlociu. Astfel, SAC a inhibat dezvoltarea leziunilor precanceroase la nivelul colonului și a îmbunătățit activitatea sistemelor enzimatice din ficat și intestinul subțire care detoxifică agenții cancerigeni ( 27 ).). Administrarea a 0,4 și 0,8 doze maxim tolerate de SAC încorporate în dieta experimentală a scăzut semnificativ numărul focarelor de cripte aberante atunci când sunt administrate în timpul inițierii, dar nu a avut efect în timpul promovării induse de agenții cancerigeni DMH sau azoximetan (AOM). Șobolanii cărora li s-a administrat S -etilmercaptocisteină, S -propilmercaptocisteină și S -propaglilcisteină au prezentat focare crescute, dar s-a determinat că acest lucru se datorează scăderii aportului alimentar cauzat de compuși ( 28 ).

Cercetări suplimentare efectuate de grupul lui Wargovich au descoperit că AGE ar putea schimba metabolismul AOM cancerigen și astfel inhiba formarea focarelor de criptă aberante induse de AOM ( 29 ). Șobolanii (masculi F344) au primit AOM (15 mg/kg săptămânal, intraperitoneal) timp de 2 săptămâni. În studiul de inițiere, li s-a administrat, de asemenea, AGE (120, 600 sau 3000 mg/kg) timp de trei zile consecutive cu o săptămână înainte și inclusiv perioada de 2 săptămâni de expunere la OMA. AGE a inhibat semnificativ focarele de criptă aberante induse de AOM. Când AGE a fost administrat la 2 săptămâni după tratamentul cu OMA timp de 4 săptămâni (post-inițiere), a avut doar un efect preventiv ușor ( 29 ).

Studiu clinic uman de intervenție: efectul AGE asupra adenoamelor colorectale.

Pacienții înrolați în acest studiu clinic aveau vârste cuprinse între 40 și 79 de ani, cărora prin colonoscopie s-a determinat că purtătoare de adenoame colorectale și ale căror adenoame au fost îndepărtate prin polipectomie dacă dimensiunile lor erau > 5 mm în diametru. Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) de la Spitalul Universitar Hiroshima, iar toți subiecții au furnizat consimțământul informat în scris.

Două preparate dozate de AGE au fost furnizate de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. O formă activă de doză mare a constat din șase capsule de AGE înalt, care conțineau echivalentul a 2,4 ml de AGE zilnic. Forma de control, cu doză mică, a constat din șase capsule, care conțineau echivalentul a 0,16 ml de AGE zilnic.

Datorită aprobării IRB și din motive etice, în plus față de modul orb, a fost necesară o concentrație scăzută de AGE pentru a funcționa ca preparat de control, deoarece pacienții din ambele grupuri aveau cancer de colon. Fiecare subiect eligibil a fost repartizat aleatoriu fiecărui preparat de testare în ordinea înscrierii și a luat-o într-o doză de trei capsule de două ori pe zi timp de 12 luni. Un asistent de cercetare a spart controlul orb după ce datele și subiecții evaluați au fost fixați.

Urmărirea endoscopie a intestinului gros a fost efectuată la 6 și 12 luni după administrarea oricărui preparat, iar endoscopistii au înregistrat localizarea și dimensiunea oricărui și a tuturor adenoamelor colorectale. Când un adenom a fost îndepărtat prin polipectomie, proba sa a fost examinată histologic folosind tehnica standard.

Dintre 51 de pacienți înrolați (25 în grupul activ, 26 în grupul de control), 37 de pacienți (19 în grupul activ, 18 în grupul de control) au finalizat studiul. Doisprezece pacienți au fost retrași în decurs de 6 luni – unul pentru pretratamentul colonoscopiilor de urmărire deficitară, unul care a luat în mod regulat un preparat cu aspirină interzis în protocolul de testare și ceilalți care au avut probleme personale sau de familie. Caracteristicile inițiale administrate ale subiecților care au finalizat studiul sunt prezentate în Tabelul 2 și nu a existat nicio diferență semnificativă în două grupuri.

MASA 2

Caracteristicile inițiale ale subiecților evaluați cu eficacitate 1

Control activ
n = 19n = 18P -valoarea
Gen – nr. (%)    
Masculin 15 (78,9) 12 (66,7) 0,48 2 
Vârsta – a. 57,6 ± 1,3 61,3 ± 2,0 0,28 3 
Gamă 49–69 51–76  
Nr de adenoame 4 0,95 ± 0,31 0,22 ± 0,10 0,15 3 
Dimensiunea totală a adenoamelor 5 –mm 2,84 ± 0,97 0,39 ± 0,20 0,14 3 

1

±valorile sunt medii ± SE.

2

Testul exact al probabilității lui Fisher.

3

Testul U Mann-Whitney.

4

Calculat ca 0 atunci când nu a existat adenom.

5

Mărimea totală a adenoamelor a fost calculată ca suma diametrelor adenomului.

Deschide într-o filă nouă

Schimbările în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor sunt prezentate în Figura 1 . Numărul de adenoame din grupul de control a crescut proporțional la 0,56 ± 0,22 (media ± SE) la 6 luni după inițierea studiului și 1,44 ± 0,41 la 12 luni, în timp ce numărul de adenoame din grupul activ a fost suprimat la 0,68 ± 0,38 la 12 luni. 12 luni ( P < 0,05). Modificarea dimensiunii totale a adenoamelor a fost similară cu numărul de adenoame și a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri atât la 6, cât și la 12 luni ( P = 0,04).FIGURA 1

<img src="https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig1.jpeg?Expires=1671145466&Signature=ON4K7zEbkBidUh1JvtI9e-eWciSjhW42WEzJb~aT0s5PnISpvYpANqhbRoGa5ZJYo15Bo0EZLACy-KbSalZUXhv3Rgh0n99Zfc630kelvnHc2xGM~QTeKBHRDg9abeP97pfdXLNN0uKlwSH24DhfqDvqA2dGXR7zsbnMrsZfd4IioIMOSiwYQyuUnOvnbv3tns7t5nB9OR-kdXGkICa2LCk0Vm-iFhS9VpjIuNAJhnhJgVY4AKE–XE4OsGBhCojqQnDtQLa50f-LiURuO00YI3zBS5ChlLLShauRP2rS-WXDSChMEIstUCRKEI91Q0yEYKPL-6AwaXLb7OqGHsAhA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA&quot; alt="Modificări în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au finalizat studiul. Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05; ++, P

Deschide într-o filă nouăDescărcați diapozitivul

Modificări în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au finalizat studiul. Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05; ++, P < 0,01 (testul Wilcoxon’s Signed Rank pentru comparație cu valoarea de bază).

Schimbările în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au avut inițial adenoame la momentul inițial sunt prezentate în Figura 2 . Numărul de adenoame a crescut la 0,50 ± 0,29 ( n = 4) la 12 luni în grupul de control, în timp ce cei din grupul activ a scăzut la 0,63 ± 0,32 ( n = 8) la 12 luni. Dimensiunea totală a adenoamelor în perioada de 6 până la 12 luni a crescut la 2,56 ± 1,04 mm ( n = 9) în grupul de control și a scăzut la 0,86 ± 1,08 mm ( n = 14) în grupul activ comparativ cu grupul de control ( P = 0,03).FIGURA 2

<img src="https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig2.jpeg?Expires=1671145466&Signature=v0zbNI6S~j1AqgF4Epu8gWvmJSqYSetKo7A8rp9xmGjpNFnxNHYfHB9yBWHnHxNWgvurJm9-3cUw-UyElfyPeNSKr5ZUI2A396doJA07gEmKzG9aKozgGjO8rAZQDK4h7cyZ0Z2TirttVNVcqLlQMeD8YEA9hZH4M-~jx0st0GQIPSjtu9lIF~9gwg5AaL6V4AAcqBCirseSLmRE0wGoaeP3Uxw7PJB5RpivEf5fOFgEU4ue4vm8dcnVE41KzqFcQM5vE0qt4eP0R-QwbfJogQDosVykqNOi44hXFQYsL5geNcSzP71m18o75mBpoL7l72sL8v5eMq4x4CSEidvtVA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA&quot; alt="Modificări ale numărului și mărimii totale a adenoamelor la subiecții care aveau adenom la începutul studiului (nivel de bază). Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P

Deschide într-o filă nouăDescărcați diapozitivul

Modificări ale numărului și mărimii totale a adenoamelor la subiecții care aveau adenom la începutul studiului (nivel de bază). Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05 (testul Wilcoxon Signed Rank pentru comparație cu linia de bază).

Efectele secundare au fost observate la un subiect care a avut mâncărimi la spate în grupul activ și la trei subiecți care au avut eczemă la membrele superioare, durere epigastrică și glosită la control. Aportul de preparate poate fi continuat, cu excepția unui subiect cu durere epigastrică. Dintre cei șapte subiecți care au suferit polipectomie la colonoscopiile de urmărire, un subiect din grupul de control a avut un carcinom al mucoasei detectat histologic și toți ceilalți polipi au fost adenoame.

Posibile mecanisme de acțiune.

Multe studii in vitro și in vivo au sugerat posibile efecte de prevenire a cancerului ale AGE și ale constituenților săi. În 1990, Institutul Național al Cancerului din SUA a inițiat Programul Designer Food pentru a determina care alimente au jucat un rol important în prevenirea cancerului și a concluzionat că usturoiul poate fi cel mai puternic aliment în ceea ce privește proprietățile de prevenire a cancerului ( 1 ). Mecanismele efectelor anticancer ale usturoiului și ale constituenților săi au fost examinate folosind mai mulți agenți cancerigeni chimici și mutageni atât in vivo, cât și in vitro. S-a demonstrat că compușii organosulfurați ai usturoiului inhibă creșterea modelelor tumorale și modulează activitatea diverșilor agenți cancerigeni chimici.

Îmbunătățirea enzimelor detoxifiante

Mecanismele anticancerigene includ detoxifierea substanțelor cancerigene sau a metaboliților cancerigeni și inhibarea formării metaboliților cancerigeni. Constituenții din AGE, cum ar fi SAC, au provocat o creștere semnificativă a activității GST, care este responsabilă pentru detoxifierea unei varietăți de xenobiotice electrofile, inclusiv metaboliții benzo(a)pirenului [B(a)P] ai stomacului de șoarece ( 30 ). Această creștere a activității a avut loc ca urmare a creșterii sintezei de novo a proteinei enzimatice.

Incidența și frecvența tumorilor de colon induse la șoarecii CF-1 femele au fost inhibate semnificativ prin pretratamentul SAC. SAC a îmbunătățit activitatea GST în ficat și a crescut izoenzimele GST, GST-α și GST- μ . Aceste rezultate au sugerat că SAC a prezentat activitate chimiopreventivă prin exercitarea unor efecte specifice asupra sistemelor de detoxifiere a carcinogenului. AGE a redus excreția metabolitului clorzoxazonei (CZX), 6-OH-hidroxiclorzoxazona (6-OHCZX) ( 31 ).

AGE și S – metil cisteină (SMC) au inhibat zona focarelor pozitive ale glutationului S -transferazei forma placentară (GST-P), care sunt cei mai eficienți markeri pentru leziunile hepatocelulare inițiate de dietilnitrozamină. SMC a scăzut numărul de focare GST-P-pozitive atunci când sunt administrate atât în ​​faza de inițiere, cât și în etapa de promovare. SMC a inhibat activitatea ornitin decarboxilazei și a scăzut proporția de hepatocite care exprimă antigenul nuclear celular în proliferare. Mai mult, SMC a indus proto-oncogenele de răspuns timpuriu, transcripțiile ARNm c-jun, prin reglare în jos.

Inhibarea atât a formării, cât și a bioactivării nitrozaminelor cancerigene

SAC inhibă formarea și bioactivarea carcinogenului hepatic, nitrozomorfolina (NMOR). Adăugarea de SAC la o soluție de nitrit de sodiu și morfolină a împiedicat acești doi compuși să genereze NMOR. SAC a prevenit, de asemenea, capacitatea NMOR de a muta un model celular ( 31 ). Mai mult, s-a descoperit că SAC, DAS și disulfura de dialil (DADS) au fost mai eficiente decât acidul ascorbic izomolar în reducerea mutagenității NMOR ( 32 ).

Se crede că citotoxicitatea tumorală a majorității medicamentelor antitumorale clasice este mediată de capacitatea lor de a induce apotoză. SAMC, un compus unic generat în timpul procesului de îmbătrânire a usturoiului și găsit numai în AGE, a inhibat creșterea a două linii celulare de eritroleucemie, HEL și OCIM-1 ( 33 ), într-o manieră dependentă de doză. Încorporarea timidinei marcate radioactiv a fost redusă în celulele tratate cu SAMC, iar analiza ADN-ului cu greutate moleculară mare a arătat fragmentare. SAMC pare a fi un agent antiproliferativ eficient împotriva celulelor eritroleucemice care induce moartea celulelor prin apoptoză. SAMC a redus, de asemenea, secreția și activitatea antigenului specific de prostată și a antigenului de membrană specific prostatei în celulele de carcinom de prostată uman sensibil la androgeni (LNCaP) ( 34 ).). Mai mult, SAMC a diminuat creșterea celulară și a modificat concentrațiile de poliamine. Rezultatele sugerează că SAMC poate împiedica enzima de sintetizare a poliaminei, ornitin decarboxilaza, fie prin îmbunătățirea formării de glutation redus, un inhibitor cunoscut al ornitin decarboxilazei, fie prin reacția directă cu ornitin decarboxilază la fragmentul tiol nucleofil.

Inhibarea legării carcinogenului de ADN

Legarea agenților cancerigeni de ADN este un mecanism de inițiere a carcinogenezei. Există mai multe proceduri experimentale privind efectele preventive ale usturoiului asupra formării aductilor ADN. Liu și colab. ( 14) au determinat influența suplimentelor alimentare cu pudră de usturoi asupra tumorilor mamare induse de DMBA și asupra apariției in vivo a aducților DMBA-ADN mamari la șobolani. Consumul de pulbere de usturoi a redus semnificativ legarea in vivo a DMBA de ADN-ul celulelor mamare. GST în țesutul mamar de la șobolani hrăniți cu praf de usturoi alimentar a crescut. Furnizarea de pudră de usturoi crud alimentar sau extractul său de apă a redus legarea DMBA-ADN. Deși praful de usturoi crud nu a influențat semnificativ apariția aducților DMBA-ADN, AGE a redus formarea de aducti DMBA în țesutul mamar. SAC a scăzut, de asemenea, legarea DMBA la ADN ( 24 ). Hageman şi colab. ( 35) a observat că SAC a scăzut semnificativ formarea de aduct B(a)P-ADN în limfocitele din sângele periferic uman stimulate in vitro. AGE a îmbunătățit inhibarea selenitului a aducților ADN de celule epiteliale mamare induse de DMBA. Combinarea selenitului cu AGE sau SAC a inhibat în continuare formarea de aducti ADN ( 36 ).

Efecte antitumorale indirecte prin creșterea sistemului imunitar

Un alt mecanism posibil de prevenire a cancerului și suprimare a progresiei cancerului este îmbunătățirea imunității prin usturoi, în special AGE. Usturoiul este un posibil modificator de răspuns biologic. Weisberger et al. ( 37 ) au raportat mai întâi creșterea imunității tumorale de către usturoi și ulterior au fost raportate o varietate de efecte imunostimulatoare ale usturoiului. Deoarece anumite boli pot fi cauzate de disfuncția imunitară, modificarea funcțiilor imune de către usturoi poate contribui la tratarea și prevenirea acestor boli.

Există, de asemenea, dovezi că usturoiul poate modula imunitatea antitumorală. Extractul apos și fracția polară au crescut producția de interleukină (IL)-1, iar fracția de tiosulfinat a îmbunătățit activitatea NK. Extractul apos de usturoi a crescut producția de IL-2, dar nu a stimulat blastogeneza limfocitelor.

Kyo și colab. ( 15 ) au descoperit că AGE ar putea fi un imunopotențiator semnificativ și ar putea prezenta activitate antitumorală prin modularea imună. AGE a inhibat creșterea Sarcom-180 cu 50% și LL/2 cu 20%. Activitatea celulelor ucigașe a splinei împotriva Sarcomului-180 a fost îmbunătățită semnificativ de AGE ( P < 0,01), dar nu de polizaharida kawaratake (PSK), un medicament de control pozitiv, iar activitatea celulelor NK împotriva liniei celulare YAC-1 a fost îmbunătățită de ambele AGE ( P < 0,01) și PSK ( P < 0,05). Deoarece AGE nu a avut un efect direct asupra LL/2 și Sarcom-180 in vitro, acest lucru sugerează că efectele sale au fost prin creșterea imunității și nu prin citotoxicitate ( 15 , 38 ).

S-a descoperit că AGE are o anumită capacitate de a ucide direct celulele tumorale ale vezicii urinare MBT2 în eprubete ( 39 ). De asemenea, a suprimat semnificativ dezvoltarea tumorii la șoarecii implantați cu celule canceroase ale vezicii urinare, reducând incidența și creșterea tumorii cu 40% și, respectiv, 60%, fără toxicitate aparentă sau efecte secundare ( 40 ). Efectele sale au fost similare cu cele ale Bacilului Calmette-Guérin. S-a sugerat că AGE poate fi un excelent adjuvant pentru tratamentul tradițional ( 39 , 40 ).

AGE și fracțiunea sa proteică 4 (F4), au sporit citotoxicitatea limfocitelor din sângele periferic uman împotriva celulelor tumorale. Lau și colab. ( 41 ) au determinat efectele AGE și F4 asupra exploziei oxidative chimioluminiscente a liniei celulare de macrofage murine J774 și macrofagelor peritoneale provocate de tioglicolat obținute de la șoareci BALB/c. O creștere semnificativă legată de doză a exploziei oxidative a fost observată cu AGE și fracțiunea proteică. Fracția proteică a îmbunătățit, de asemenea, blastogeneza limfocitelor T. Datele sugerează că compușii de usturoi pot servi ca modificatori ai răspunsului biologic prin creșterea funcțiilor macrofagelor și limfocitelor T. Hirao și colab. ( 42) au observat că F4 stimulează puternic macrofagele peritoneale la șoareci în ceea ce privește utilizarea glucozei și prezintă activitate citostatică in vitro. F4 are, de asemenea, o activitate mitogenă asupra celulelor splinei. In vivo, F4 a indus stimularea activității de eliminare a carbonului la șoareci. Mai mult, această fracțiune proteică a stimulat semnificativ activitatea ucigașă activată de limfokină (IL-2). Fracția proteică a sporit, de asemenea, proliferarea limfocitelor induse de IL-2 și concanavalin-A, sugerând o posibilă reducere a dozei de IL-2 în imunoterapia cancerului ( 43 ).

Aceste rezultate indică faptul că F4 este un imunopotențiator foarte eficient și poate fi utilizat pentru imunoterapie. AGE a stimulat proliferarea celulelor splinei de șoarece și eliberarea de citokine, cum ar fi IL-2, factorul de necroză tumorală-α și interferonul-γ, a crescut activitățile NK și a îmbunătățit fagocitoza macrofagelor peritoneale.

Astfel de stimulări imune pot fi unul dintre posibilele mecanisme ale efectului anticancer al AGE și al constituenților săi.

Efect antimutagenic

Se știe că substanțele naturale de origine vegetală posedă potențial antimutagenic. Au fost raportate mai multe efecte antitumorale prin mecanisme antimutagene. Dion şi colab. ( 44 ) a constatat că AGE a redus semnificativ formarea in vitro a NMOR. SAC și analogul său nonalilic S – propil cisteină au blocat eficient formarea NMOR. SAC a redus mutagenitatea NMOR în Salmonella typhimurium TA100. SAC a redus numărul de revertanți de histidină pe placă, în timp ce DADS a redus numărul de colonii mutante. Șase compuși organosulfurați, DADS, disulfura de dipropil, DAS, sulfura de alil metil, alil mercaptanul și cisteina inhibă mutagenitatea sucului de porc fiert folosind S. typhimuriumTA98 în prezența fracției microzomale hepatice de șobolan (S-9) ( 45 ). Aceste rezultate sugerează că compușii de usturoi testați în acest studiu sunt antimutagenici și, potențial, anticancerigeni.

Folosind S. typhimurium TA100 ca tulpină de testare bacteriană și S-9 ca sistem de activare metabolică, Yamasaki și colab. ( 46 ) a arătat că alixina, care a fost identificat ca un compus de stres produs de usturoi și unul dintre constituenții din AGE, a inhibat mutația înapoi indusă de aflatoxina B1 (AFB1). Allixin a inhibat legarea [ 3H ]-AFB1 de ADN-ul timusului de vițel și a redus formarea de aducti AFB1-ADN. În plus, alixina a prezentat o inhibare dependentă de concentrație a formării metaboliților organosolubili și a conjugaților de glutation ai [ 3H ]-AFB1. Allixin a inhibat mutageneza indusă de AFB1 și legarea metaboliților de ADN. Nishino și colab. ( 47) a demonstrat activitatea antitumorală a alixinei. Allixin a inhibat metabolismul fosfolipidelor îmbunătățit al celulelor cultivate indus de un promotor tumoral, TPA. Mai mult, alixină a suprimat activitatea de promovare a TPA asupra formării tumorii de piele la șoarecii inițiați de DMBA. Das et al. ( 48 ) au observat că extractul de usturoi a redus semnificativ clastogenitatea a trei mutageni, mitomicina C, ciclofosfamidă și arseniatul de sodiu.

Concluzii.

Rezultatele acestui studiu, precum și ale studiilor epidemiologice și de bază anterioare care susțin și sunt în concordanță cu acest studiu, sugerează că AGE are un efect supresor asupra progresiei adenoamelor colorectale la om. Acest efect pare a fi multifactorial și reduce mulți factori de risc de cancer. Este urgent necesar să se efectueze investigații la scară mai mare pentru a confirma acest studiu și efectele sale pozitive.

Mulțumim domnului Keisou Kono, asistent de cercetare, al Asociației Farmaceutice din orașul Hiroshima și Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., furnizor de suplimente de testare. De asemenea, mulțumim doamnei Donna Dunn și doamnei Jane Nguyen pentru asistență în pregătirea manuscrisului.

CITATE DIN LITERATURA

1.CaragayAB.Alimente și ingrediente pentru prevenirea cancerului.Tehnologia alimentară.1992;46:65–8.

Google Academic

WorldCat

2.BuiattiE,Palli D,Decarli A,Amadori D,Avellini C,Bianchi S,Biserni R,Cipriani F,Cocco P, şi colab. Un studiu caz-control al cancerului gastric și al dietei în Italia.Int J Cancer.1989;44:611–6.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

3.TuW,Blot WJ,Chang Y,Ershow A,Yang ZT,Un Q,Henderson FI,Fraumeni JF,Wang T.Legume Allium și risc redus de cancer de stomac.J Natl Cancer Inst.1989;81:162–4.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

4.SteinmetzKA,Kushi LH,Bostick RM,Folsom AR,Olar JD.Legume, fructe și cancer de colon în Iowa Women’s Health Study.Am J Epidemiol.1994;139:1–15.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

5.FleischauerLA,arab L.Usturoiul și cancerul: o revizuire critică a literaturii epidemiologice.J Nutr.2001;131:1032S–40S.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

6.AmagaseH,Petesch B,Matsuura H,Kasuga S,Itakura Y.Aportul de usturoi și componentele sale bioactive.J Nutr.2001;131:955S–62S.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

7.Farmacopeea Statelor Unite – Formularul național (USP25 NF20)Fluidextract de usturoi,2002.Rockville, Maryland:Convenția Farmacopeală a Statelor Unite; 2002. p. 2553.

Google Academic

Previzualizare Google

WorldCat

COPAC

8.NiiharaY,Borek C,Amagase H.Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo privind siguranța utilizării extractului de usturoi învechit (Kyolic) pentru pacienții sub tratament cu anticoagulare orală (coumadin).FASEB J.2004;18:A911.

Google Academic

WorldCat

9.RozenfeldV,Sisca T,Callahan A,Crain J.Studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo al extractului de usturoi îmbătrânit la pacienții stabilizați sub terapie cu warfarină.Proceedings of the American Society of Health-System Pharmacists;20003–7 decembrie;Las Vegas,Nevada.

Google Academic

Previzualizare Google

WorldCat

COPAC

10.RozenfeldV,Sisca T,Crain J,Callahan K.Studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu usturoi la pacienți stabilizați sub tratament cu warfarină.Proceedings of the 18th Annual Eastern States Conference for Pharmacy Residents and Preceptors;199921–24 apr;Baltimore, Maryland.

11.BudoffMJ,Takasu J,Flores FR,Niihara Y,lu B,Lau BH,Rosen RT,Amagase H.Inhibarea progresiei calcificării coronariene folosind extract de usturoi îmbătrânit la pacienții care primesc terapie cu statine: un studiu preliminar.Prev Med.2004;39:985–91.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

12.NishinoH,Iwashima A,Itakura Y,Matsuura H,Fuwa T.Activitatea antitumorală a extractelor de usturoi.Oncologie.1989;46:277–80.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

13.SumiyoshiH,Wargovici MJ.Chimioprevenirea cancerului de colon indus de 1,2-dimetilhidrazină la șoareci prin compuși organosulfurați naturali.Cancer Res.1990;50:5084–7.

Google Academic

PubMed

WorldCat

14.LiuJ,Lin RI,Milner JA.Inhibarea tumorilor mamare induse de 7,12-dimetilbenz[ 

a ]antracen și a aducților ADN de către pudra de usturoi.Carcinogeneza.1992;13:1847–51.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

15.KyoE,Uda N,Suzuki A,Kakimoto M,Ushijima M,Kasuga S,Itakura Y.Imunomodularea și activitățile antitumorale ale extractului de usturoi îmbătrânit.Fitomedicina.1998;5:259–67.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

16.AlbertsDS,Martinez PE MINE,Icre DJ,Guillen-Rodriguez JM,Marshall JR,van Leeuwen JB,Reid PE MINE,Ritenbaugh C,Vargas PA, şi colab. Lipsa efectului unui supliment de cereale bogat în fibre asupra recurenței adenomelor colorectale.N Engl J Med.2000;342:1156–62.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

17.SchatzkinA,Lanza E,Corel D,Lance P,Iber, Caan B, şi colab. Lipsa efectului unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și bogată în fibre asupra recurenței adenoamelor colorectale.N Engl J Med.2002;342:1149–1155.

Google Academic

Crossref

WorldCat

18.BaronJA,plajă M,Mandel JS,van Stolk RU,Haile RW,Sandler RS,Rothstein R,Veri RW,Snover DC, şi colab. Suplimente de calciu pentru prevenirea adenoamelor colorectale.N Engl J Med.1999;340:101–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

19.GreenbergER,Baron JA,Tosteston TD,Freeman DH,Beck GJ,Legătură JH,Colacchio TA,Coller JA,Frankl HD, şi colab. Un studiu clinic de vitamine antioxidante pentru prevenirea adenomului colorectal.N Engl J Med.1994;331:141–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

20.SandlerRS,Halabi S,Baron JA,Budinger S,Paskett E,Keresztes R,Petrelli N,Pipas JM,Karp DD, şi colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale la pacienții cu cancer colorectal anterior.N Engl J Med.2003;348:883–90.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

21.GiardielloFM,Hamilton SR,Krush AJ,Piantadosi S,Hylind LM,Celano P,Booker SV,Robinson CR,Offerhaus GJ.Tratamentul adenoamelor colonice și rectale cu sulinac în polipoza adenomatoasă familială.N Engl J Med.1993;328:1313–6.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

22.SteinbachG,Lynch P.M,Phillips RK,Wallace MH,Şoim E,Gordon GB,Wakabayashi N,Saunders B,Shen Y, şi colab. Efectul celecoxibului, un inhibitor al ciclooxigenazei-2, în polipoza adenomatoasă familială.N Engl J Med.2000;342:1946–52.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

23.TanakaS,Haruma K,Kunihiro M,Nagata S,Kitadai Y,Manabe N,Sumii M,Yoshihara M,Kajiyama G, şi colab. Efectele usturoiului în vârstă (AGE) asupra adenoamelor colorectale: un studiu dublu-orb.Hiroshima J Med Sci.2004;53:39–45.

Google Academic

PubMed

WorldCat

24.AmagaseH,Milner J.Impactul diferitelor surse de usturoi și ale constituenților acestora asupra legării 7,12-dimetilbenz[a]antracenului de ADN-ul celulelor mamare.Carcinogeneza.1993;14:1627–31.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

25.WargoviciMJ.Sulfura de dialil, o componentă aromatică a usturoiului (Allium sativum) inhibă cancerul de colon indus de dimetilhidrazină.Carcinogeneza.1987;8:487–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

26.SumiyoshiH,Wargovici MJ.Efectul compușilor organosulfurați asupra toxicității nucleare induse de 1,2-dimetil-hidrazină și activității GST în colonul de șoarece.Proc Am Assoc Cancer Res.1989;30:181.

Google Academic

WorldCat

27.HatonoS,Jimenez A,Wargovici MJ.Efectul chimiopreventiv al 

S -alilcisteinei și relația sa cu enzima de detoxifiere glutation 

S – transferaza.Carcinogeneza.1996;17:1041–4.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

28.HatonoS,Wargovici MJ.Rolul usturoiului în prevenirea bolilor – modele preclinice. În:Lachance PP, editor.Nutraceutice: Designer Foods III Usturoi, soia și lemn dulce.Connecticut:Food & Nutrition Press;1997. p.139–151.

Google Academic

Previzualizare Google

WorldCat

COPAC

29.UdaN,McKee K,Velasco MA,Montoya RG,pădure C,Wargovici MJ.Efectele chimioprotectoare ale extractului de usturoi îmbătrânit asupra fazei de carcinogeneză a colonului.Proc Am Assoc Cancer Res.1996;37:274.

Google Academic

WorldCat

30.GudiVA,Singh SV.Efectul sulfurei de dialil, un anti-carcinogen natural, asupra enzimelor de detoxifiere dependente de glutation ale țesuturilor femele de șoarece CD-1.Biochem Pharmacol.1991;42:1261–5.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

31.DionPE MINE,Milner JA.Usturoiul inhibă metabolismul clorzoxazonei mediat de citocromul P450 2E1.FASEB J.1997;11:A370.

Google Academic

WorldCat

32.MilnerJA,Schaffer EM,Dion M.Efectele anticancerigene ale usturoiului și ale constituenților asociați asupra carcinogenezei induse chimic.Actele celui de-al 2-lea Congres Internațional de Fitomedicină;199611-14 septembrie;Munchen, Germania. p.S-110.

33.SigounasG,Prostituată J,Anagnostou A,Steiner M.

S -alilmercaptocisteina, un compus tioalil stabil, induce apoptoza în liniile celulare de eritroleucemie.Nutr Cancer.1997;28:153–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

34.PintoJT,Qiao C,Xing J,Rivlin RS,Protomastro ML,Weissler ML,Tao Y,Taler H,Heston WD, şi colab. Efectele derivaților tioalil de usturoi asupra creșterii, concentrației de glutation și formării de poliamine a celulelor umane de carcinom de prostată în cultură.Am J Clin Nutr.1997;66:398–405.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

35.HagemanGJ,van Herwijnen MH,Schilderman PA,Rhijnsburger EH,Moonen E J,Kleinjans JC.Reducerea efectelor constituenților usturoiului asupra formării aductului ADN în limfocitele umane in vitro.Nutr Cancer.1997;27:177–85.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

36.SchafferEM,Liu JZ,Milner JA.Pudra de usturoi și compușii de sulf alil îmbunătățesc capacitatea selenitului alimentar de a inhiba aductii ADN mamar induși de 7,12-dimetilbenz[a]antracen.Nutr Cancer.1997;27:162–8.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

37.WeisbergerLA FEL DE,Pensky J.Efecte inhibitoare tumorale derivate dintr-un principiu activ de usturoi (Allium sativum).Ştiinţă.1957;126:1112–4.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

38.KyoE,Uda N,Kasuga S,Itakura Y.Efectele imunomodulatoare ale extractului de usturoi îmbătrânit. Proceedings of the Recent Advances on the Nutritional Benefits Incomplete using usturoi ca supliment.Universitatea de Stat din Pennsylvania și Institutul Național al Cancerului;199815–17 noiembrie;Plaja Newport,California.

Google Academic

Previzualizare Google

WorldCat

COPAC

39.RiggsDR,DeHaven JI,Lamm DL.Tratament cu Allium sativum (usturoi) pentru carcinomul murin cu celule tranziționale.Cancer.1997;79:1987–94.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

40.RiggsDR,Lamm DL,Campbell PF,Dehaven JL.Efectele antitumorale ale extractului de usturoi îmbătrânit administrat oral în modelul de cancer al vezicii urinare murin MBT2.J Urol.1995;153:1029.

Google Academic

WorldCat

41.LauBH,Yamasaki T,Gridley DS.Compușii usturoiului modulează funcțiile macrofagelor și limfocitelor T.Mol Biother.1991;3:103–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

42.HiraoY,Sumioka eu,Nakagami S,Yamamoto M,Hatono S,Yoshida S,Fuwa T,Nakagawa S.Activarea celulelor imunorespondente de către fracția proteică din extractul de usturoi îmbătrânit.Phytother Res.1987;1:161–4.

Google Academic

Crossref

WorldCat

43.MoriokaN,Sze LL,Morton DL,Irie RF.O fracție proteică din extractul de usturoi îmbătrânit crește citotoxicitatea și proliferarea limfocitelor umane mediate de interleukina-2 și concanavalina A.Cancer Immunol Immunother.1993;37:316–22.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

44.DionPE MINE,Milner JA.Formarea și bioactivarea nitrozomorfolinei este inhibată de 

S – alil cisteină.FASEB J.1996;10:A498.

Google Academic

WorldCat

45.TsaiSJ,Jenq SN,Lee H.Disulfura de dialil naturală inhibă formarea de amine aromatice heterociclice cancerigene în sucul de porc fiert.Mutageneză.1996;11:235–40.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

46.YamasakiT,Teel RW,Lau BHS.Efectul alixinei, o fitoalexină produsă de usturoi, asupra mutagenezei, legării ADN-ului și metabolismului aflatoxinei B1.Cancer Lett.1991;59:89–94.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

47.NishinoH,Nishino A,Takayasu J,Iwashima A,Itakura Y,Kodera Y,Matsuura H,Fuwa T.Activitatea antitumorală a alixinei, un compus de stres produs de usturoi.Cancer J.1990;3:20–1.

Google Academic

WorldCat

48.DasT,Roychoudhury A,Sharma A,Talukder G.Modificarea clastogenității a trei clastogeni cunoscuți prin extract de usturoi la șoareci in vivo.Environ Mol Mutagen.1993;21:383–8.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

49.LauBH,Woolley JL,Mlaştină CL,Barker GR,Koobs DH,Torrey RR.Superioritatea imunoterapiei intralezionale cu Corynebacterium parvum și Allium sativum în controlul carcinomului murin cu celule tranziționale.J Urol.1986;136:701–5.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

50.LauBHS,Barker GR,Mlaştină CL.Imunoterapia intralesională a tumorii vezicii urinare murine.Proceedings of the 85th Annual Meeting of the American Society for Microbiology;19853–7 martie;Las Vegas, Nevada. E-95.

51.MlaştinăCL,Torrey RR,Woolley JL,Barker GR,Lau BHS.Superioritatea imunoterapiei intralezionale cu Cornebacterium pravum și Allium sativum în controlul cancerului de vezică urinară murin.J Urol.1987;137:359–62.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

52.LammDL,Riggs DR,Dehaven JL.Imunoterapia intralesională a carcinomului murin cu celule tranziționale folosind extract de usturoi.Proceedings of the 1st World Congress on the Health Signification of Usturoi și Constituenții usturoiului;199028–30 august;Washington DCp.30.

53.TiwariRK,Pinto J,Lin RIS,Qiao CH,Guo L,Ito K,Osborne MP.Efectele biochimice ale componentelor usturoiului în celulele epiteliale ale sânului uman.Tratament pentru cancerul de sân.1993;27:80.

Google Academic

WorldCat

54.LiG,Qiao CH,Lin RI,Pinto J,Osborne MP,Tiwari RK.Efectele anti-proliferative ale constituenților de usturoi în celulele canceroase de sân umane cultivate.Oncol Rep.1995;2:787–91.

Google Academic

PubMed

WorldCat

55.SigounasG,Prostituată J,Anagnostou A,Steiner M.

S -alilmercaptocisteina inhibă proliferarea celulară și reduce viabilitatea eritroleucemiei, liniilor celulare de cancer de sân și prostată.Nutr Cancer.1997;27:186–91.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

56.MilnerJA,Liu JZ.Prevenirea tumorilor mamare induse de 7,12-dimetilbenz[a]antracen prin suplimentarea alimentară cu pulbere de usturoi.Proceedings of the 1st World Congress on the Health Signification of Usturoi și Constituenții usturoiului.199028–30 august;Washington DC. p.25.

57.ZoumasC,Amagase H,Milner J.Impactul lipidelor, proteinelor și metioninei dietetice asupra capacității usturoiului de a scădea legarea 7,12-dimetilbenz[a]antracenului de ADN-ul mamar.FASEB J.1992;6:A1392.

Google Academic

WorldCat

58.SchafferEM,Milner JA.Suplimentarea cu pudră de usturoi inhibă creșterea acizilor grași dietetici ai aducților ADN mamar induși de 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA).Actele celui de-al 16-lea Congres Internațional de Nutriție.199727 iulie–1 august;IUNS; 1997. p.67.

59.AmagaseH,Milner J.Impactul surselor alimentare de usturoi asupra legării 7,12-dimetilbenz[a]antracenului de ADN.FASEB J.1992;6:A1493.

Google Academic

WorldCat

60.LiuJ,Milner J.Influența pudrei de usturoi dietetice cu și fără suplimente de seleniu asupra aductilor cancerigeni mamari.FASEB J.1990;4:A1117.

Google Academic

WorldCat

61.SchafferEM,Liu JZ,Milner JA.Pudra de usturoi și compușii de sulf alil îmbunătățesc capacitatea selenitului alimentar de a inhiba aductii ADN mamar induși de 7,12-dimetilbenz[a]antracen.Nutr Cancer.1997;27:162–8.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

62.AmagaseH,Schaffer EM,Milner JA.Componentele dietetice modifică capacitatea usturoiului de a suprima aductii ADN mamar induși de 7,12-dimetilbenz[a]antracen.J Nutr.1996;126:817–24.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

63.LiuJZ,Lin X Y,Milner JA.Pudra de usturoi alimentară crește conținutul de glutation și activitatea glutation 

S -transferazei în ficatul și țesuturile mamare de șobolan.FASEB J.1992;6:A1493.

Google Academic

WorldCat

64.LinX Y,Liu JZ,Milner J.Usturoiul alimentar suprimă aductii ADN cauzați de compușii 

N -nitrozoși.Carcinogeneza.1994;15:349–52.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

65.LinX Y,Liu JZ,Milner JA.Pudra de usturoi alimentară suprimă formarea in vivo a aductelor ADN induse de compușii 

N -nitrozo în ficat și mama.FASEB J.1992;6:A1392.

Google Academic

WorldCat

66.LiuJZ,Schaffer EM,Pegg AE,Milner JA.Usturoiul alimentar inhibă carcinogeneza mamară indusă de 

N -metilnitrozuree.FASEB J.1995;9:A991.

Google Academic

Crossref

WorldCat

67.SundaramSG,Milner JA.Impactul compușilor organosulfurați din usturoi asupra celulelor tumorale mamare canine în cultură.Cancer Lett.1993;74:85–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

68.SundaramSG,Milner JA.Efectele antitumorale ale compușilor organosulfurați din usturoi împotriva celulelor tumorale mamare canine.FASEB J.1992;6:2639.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

69.SundaramS,Milner JA.Disulfura de dialil suprimă creșterea xenogrefelor de celule tumorale de colon umane la șoarecii nuzi atimici.J Nutr.1996;126:1355–61.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

70.KnowlesL,Milner J.Constituenții usturoiului modifică progresia și proliferarea ciclului celular.FASEB J.1997;11:A1391.

Google Academic

WorldCat

71.SigounasG,Prostituată J,Anagnostou A,Steiner M.

S -alilmercaptocisteina inhibă proliferarea celulară și reduce viabilitatea eritroleucemiei, liniilor celulare de cancer de sân și prostată.Nutr Cancer.1997;27:186–91.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

72.WargoviciMJ,pădure C,ing VWS,Stephens LC,gri K.Chimioprevenirea cancerului esfagian indus de 

N -nitrometil-benzilamină la șobolani prin tioesterul natural, sulfura de dialil.Cancer Res.1988;48:6872–5.

Google Academic

PubMed

WorldCat

73.TadiPP,Teel RW,Lau BH.Potențialul anticancerigen și anticancerigen al usturoiului.Int Clin Nutr Rev.1990;10:423–9.

Google Academic

WorldCat

74.TadiPP,Teel RW,Lau BHS.Compușii organosulfurați ai usturoiului modulează mutageneza, metabolismul și legarea de ADN a aflatoxinei B 

1.Nutr Cancer.1991;15:87–95.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

75.SpanninsVL,Mott AW,Barany G,Wattenberg LW.Efectele trisulfurei de alil metil asupra activității glutation 

S -transferazei în neoplazia indusă de bp la șoarece.Nutr Cancer.1986;8:211–5.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

76.SpanninsVL,Barany G,Wattenberg VW.Efectele compușilor organosulfurați din usturoi și ceapă asupra neoplaziei induse de benzo-[a]-piren și a activității glutation 

S – transferazei la șoarece.Carcinogeneza.1988;9:131–4.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

77.WattenbergLW,Spannins VL,Barany G.Inhibarea carcinogenezei 

N -nitrodietilaminei la șoareci prin compuși organosulfurați naturali și monoterpene.Cancer Res.1989;49:2689–92.

Google Academic

PubMed

WorldCat

78.HoonDSB,Sze L,Lin RI,Irie RF.Modularea antigenelor canceroase și creșterea melanomului uman prin extract de usturoi îmbătrânit.Proceedings of the 1st World Congress on the Health Signification of Usturoi și Constituenții usturoiului;199028–30 august;Washington DCp.26.

79.TakeyamaH,Hoon DSB,Saxton RE.Morton Dl, Irie RF. Inhibarea creșterii și modularea markerilor celulari ai melanomului de către 

S – alil cisteină.Oncologie.1993;50:63–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

80.WelchC,Wuarin L,Sidell N.Efectul antiproliferativ al compusului de usturoi 

S – alil cisteină asupra celulelor neuroblastomului uman in vitro.Cancer Lett.1992;63:211–9.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

81.PintoJT,Qiao C,Xing J,Suffoletto B,Rivlin RS,Heston W.Constituenții usturoiului modifică expresia biomarkerilor pentru celulele carcinomului de prostată uman.FASEB J.1997;11:A439.

Google Academic

WorldCat

82.PintoJ,Rivlin R.Usturoiul și prevenirea cancerului de prostată. În:Lachance PP, editor.Nutraceutice: Designer Foods III Usturoi, soia și lemn dulce.Connecticut:Food & Nutrition Press;1997. p.177–187.

Google Academic

Previzualizare Google

WorldCat

COPAC

83.ReeveVE,Bosnic M,Rozinova E,Boehm-Wilcox C.Un extract de usturoi protejează de suprimarea hipersensibilității de contact indusă de radiații ultraviolete B (280–320 nm)..Photochem Photobiol.1993;58:813–7.

Google Academic

Crossref

PubMed

WorldCat

Abrevieri

  • AFB1aflatoxina B1
  • AOMazoximetan
  • B(a)Pbenzo(a)piren
  • CZXclorzoxazona
  • DASsulfură de dialil
  • TATIIdisulfură de dialil
  • DMBA7,12-dimetilbenz[a]antracen
  • DMH1,2-dimetilhidrazină
  • GSTglutation S -transferaza
  • GST-Pglutation S -transferaza forma placentara
  • 6-OHCZX6-OH-hidroxiclorzoxazonă
  • ILinterleukina
  • LL/2Celulele de carcinom pulmonar Lewis
  • NKucigaș natural
  • NMORnitrozomorfolină
  • PSKpolizaharidă de kawaratake; membrană
  • SACS -alil cisteină
  • SAMCS -alilmercaptocisteină
  • SMCS -metil cisteină
  • TPA12 – O -tetradecanoilforbol-13-acetat

Note de subsol

1

Publicat într-un supliment pentru The Journal of Nutrition. Prezentat la simpozionul „Semnificația usturoiului și a constituenților săi în cancer și boli cardiovasculare”, care a avut loc în perioada 9-11 aprilie 2005 la Universitatea Georgetown, Washington, DC. Simpozionul a fost sponsorizat de Strang Cancer Prevention Center, afiliat cu Weill Medical College din Cornell University și Harbor-UCLA Medical Center, și co-sponsorizat de American Botanical Council, American Institute for Cancer Research, American Society for Nutrition, Life Extension Foundation, Centre de nutriție generală, Asociația Națională a Alimentelor Nutriționale, Societatea de Imagistică a Aterosclerozei, Centrul Susan Samueli pentru Medicină Integrativă de la Universitatea din California, Irvine. Simpozionul a fost susținut de Alan James Group, LLC, Agencias Motta, SA, Antistress AG, Armal, Birger Ledin AB, Ecolandia Internacional, Essential Sterolin Products (PTY) Ltd., Grand Quality LLC, IC Vietnam, Intervec Ltd., Jenn Health, Kernpharm BV, Laboratori Mizar SAS, Magna Trade, Manavita BVBA, MaxiPharm A/S, Nature’s Farm, Naturkost S. Rui as, Nichea Company Limited, Nutra-Life Health & Fitness Ltd., Oy Valioravinto Ab, Panax, PT. Nutriprima Jayasakti, Purity Life Health Products Limited, Quest Vitamins, Ltd., Sabinco SA, The AIM Companies, Valosun Ltd., Wakunaga of America Co. Ltd. și Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Editorii invitați pentru publicația suplimentului au fost Richard Rivlin, Matthew Budoff și Harunobu Amagase.Editor invitat Dezvăluire: R. Rivlin a primit granturi de cercetare de la Wakunaga of America, Ltd. și a primit un onorariu pentru a servi ca co-președinte al conferinței; M. Budoff a primit granturi de cercetare de la Wakunaga of America, Ltd. și a primit un onorariu pentru a servi ca co-președinte al conferinței; iar Harunobu Amagase este angajat de Wakunaga of America, Ltd.© 2006 Societatea Americană pentru Nutriție

Asocierea aporturilor alimentare de morcovi/caroten cu incidența și mortalitatea cancerului colorectal în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămân, colorectal și ovarian

Zongze Jiang1,2 , Huilin Chen 3,4 , Ming Li 2,5 , Wei Wang 1,2 , Chuanwen Fan1,2 și Feiwu Long1,2 *

  • 1 Departament de chirurgie gastrointestinală, chirurgie bariatrică și metabolică, Școala de Sănătate Publică din China de Vest și Spitalul al patrulea din China de Vest, Universitatea Sichuan, Chengdu, China
  • 2 Centrul de Cercetare pentru Nutriție, Metabolism și Siguranța Alimentelor, West China-PUMC CC Chen Institute of Health, Universitatea Sichuan, Chengdu, China
  • 3 Departamentul de Imunologie, Institutul de Științe Medicale de bază, Academia Chineză de Științe Medicale, Beijing, China
  • 4 Școala de Medicină de bază, Peking Union Medical College, Beijing, China
  • 5 Departamentul de Nutriție, Igiena Alimentară și Toxicologie, Centrul de Cercetare pentru Evaluarea Alimentelor Sănătoase, Școala de Sănătate Publică din China de Vest și Spitalul IV al Chinei de Vest, Universitatea Sichuan, Chengdu, China

Context: Dovezile privind efectul aportului alimentar de morcov/caroten asupra asocierii cu riscul de cancer colorectal (CRC) sunt contradictorii. Am căutat să examinăm asocierea aportului de morcov/caroten cu incidența și mortalitatea CRC în cohorta de screening pentru cancerul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO).

Metode: În total, 101.680 de participanți au fost înscriși în perioada noiembrie 1993 și iulie 2001 din cohorta PLCO. Am folosit analizele de regresie Cox multivariabile pentru a estima ratele hazardului și intervalul de încredere de 95%. Au fost efectuate analize de subgrup și teste de interacțiune pentru a examina potențialii modificatori ai efectului. Am aplicat în continuare modelul aditiv generalizat pentru a explora tendința neliniară a expunerii la rezultatele legate de cancer.

Rezultate: au fost documentate un total de 1.100 de cazuri de CRC și 443 de decese legate de cancer. Am observat că a 4-a chintilă a aportului de morcovi din dietă a fost asociată cu un risc cu 21% mai mic de incidență a CRC, în comparație cu grupul de chintilă cea mai mică ( chintila HR ajustată complet4vs.quintil1 = 0,79, IC 95% = 0,65–0,97, p .pentru tendință = 0,05), în timp ce HR-ul ajustat a fost de 0,95 (95%CI = 0,89–1,02) cu creșterea per SD a aportului de morcovi și nu au fost detectate asocieri semnificative statistic între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC. . Nu au fost observate asocieri semnificative statistic între aportul de morcovi/caroten și mortalitatea CRC. În plus, nu au existat relații neliniare doză-răspuns între aportul de morcov alimentar, α- și β-caroten și incidența și mortalitatea CRC (toate neliniaritatea p > 0,05). De notat, s-a observat statutul de fumat ca modificator al asocierii aportului alimentar de morcovi cu incidența CRC, dar nu și mortalitatea.

Concluzii: În rezumat, acest studiu de cohortă prospectiv mare din SUA a indicat că un consum moderat de morcovi a fost asociat cu o incidență mai scăzută a CRC, ceea ce sugerează că un anumit interval de doză de morcovi consumați ar putea contribui la un potențial efect de prevenire a cancerului, nu cu atât mai mult. cu atât mai bine.

Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este a treia cea mai frecventă cauză de deces cauzat de cancer în Statele Unite, cu aproape 147.950 de cazuri incidente și 53.200 de decese prin cancer în 2020 ( 1 ). În afară de factorii de risc bine stabiliți (de exemplu, factorii de mediu și genetici) care joacă un rol crucial în patogeneza CCR ( 2 , 3 ), mai mult de jumătate dintre pacienți pot fi atribuiți altor factori de risc, inclusiv fumatul, dieta, băutul, obezitatea și, prin urmare, pot fi potențial prevenite ( 4 ). Deși dovezile emergente sugerează că nutrienții sau alimentele dietetice pentru prevenirea cancerului, inclusiv calciul ( 5 , 6 ), fibrele ( 7 ), produsele lactate ( 8 ) și cerealele integrale ( 8 ).9 ) au fost asociate cu un risc mai mic de cancer colorectal, acesta rămâne controversat.

Morcovii sunt bogați în cantități mari de antioxidanți carotenoizi (α- și -β-caroten) care ar putea avea un rol potențial în prevenirea cancerului ( 10 , 11 ). Mai multe meta-analize privind consumul de morcovi au indicat că aportul de morcovi a fost invers asociat cu riscul de apariție a mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul gastric ( 12 ), pulmonar ( 13 ), de prostată ( 14 ), de sân ( 15 ) și cancer urotelial ( 16 ). Cu toate acestea, studiile epidemiologice au descris o asociere inversă ( 17 – 20 ) sau nulă ( 21 – 23 ).) a aporturilor alimentare de α-/β-caroten cu risc de CRC. Recent, un studiu de cohortă prospectiv pe 57.053 de danezi a arătat că consumul de morcovi cruzi a fost asociat cu o scădere cu 17% a riscului de CRC ( 24 ). Având în vedere diferențele de geografie și obiceiurile alimentare, rămâne neclar dacă rezultatele ar fi stabile pentru adulții din SUA. Între timp, nu există dovezi ale efectului consumului alimentar de morcovi asupra mortalității prin CRC.

Prin urmare, pentru a oferi cele mai fiabile dovezi prospective cu privire la asocierea aportului de morcov alimentar cu riscul de CRC, analizăm, respectiv, asocierea aportului de morcov alimentar, aportul de α- și -β-caroten cu riscul de incidență și mortalitate a CRC folosind un studiu multicentric randomizat controlat de date din studiul de screening pentru prostata, plamani, colorectal si ovarian (PLCO).

Metode

Sursa datelor și populația studiată

Studiul de screening al cancerului PLCO este un studiu randomizat, controlat, realizat pentru a investiga dacă anumite examinări de screening ar reduce mortalitatea cauzată de cancerele PLCO. Designul și metodele specifice ale studiului au fost ilustrate anterior în altă parte ( 25 ). Aproximativ 155.000 de participanți au fost recrutați din 1993 până în 2001 prin intermediul a 10 centre de screening din Statele Unite, printr-un plan de recrutare detaliat. Apoi, au fost repartizați aleatoriu în două grupuri (grupul de control care a primit îngrijiri obișnuite, în timp ce brațul de intervenție a primit teste de screening). Studiul PLCO a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Institutului Național al Cancerului din SUA și de fiecare centru de studiu și au fost obținute consimțământuri informate scrise de la toți participanții eligibili.

Am stabilit criterii de includere pentru a identifica cazurile eligibile în cohorta noastră finală. Aceștia ar fi excluși în continuare după cum urmează: (1) nici un chestionar de referință returnat (BQ) ( n = 4918) și orice antecedente de cancer colorectal înainte de BQ ( n = 34); (2) nu au completat Chestionarul privind istoricul dietei (DHQ) ( n = 33.230) și DHQ-ul invalid pentru lipsa datei de finalizare a DHQ-ului, data finalizării DHQ-ului înainte de data morții, prezența a ≥8 răspunsuri de frecvență lipsă sau extrem valorile aportului de calorii [adică, top 1% sau inferior 1%]) ( n = 5.221); (3) antecedente de cancer înainte de intrarea în DHQ ( n = 9.682) și fără timp de urmărire după DHQ ( n= 122). În cele din urmă, 101.680 de subiecți au fost incluși în cohorta noastră.

Colectarea datelor și evaluarea dietei

Informațiile auto-raportate despre sex, rasă, brațul de încercare, indicele de masă corporală (IMC), nivelul educațional, starea civilă, consumul de aspirină, fumatul de țigară, antecedentele familiale de cancer colorectal și istoricul diabetului au fost colectate din BQ. Datele dietetice, inclusiv vârsta la DHQ, consumul de alcool, aportul alimentar de morcovi/caroten, aportul de energie din dietă și nutrienții suplimentari (beta-caroten, calciu, vitamina A, vitamina C, vitamina D și vitamina E), au fost colectate de la DHQ (versiunea 1.0, Institutul Național al Cancerului 2007), care a fost un chestionar de frecvență alimentară (FFQ) autoadministrat, conceput pentru a evalua dimensiunea porțiilor și frecvența consumului a 124 de produse alimentare și utilizarea suplimentelor în ultimul an și a fost validat cu o mai bună utilizare. performanța în estimarea aportului alimentar decât două FFQ utilizate pe scară largă ( 26) la momentul studiului PLCO efectuat. Sondajul continuu al aportului de alimente de către persoane din 1994-1996, disponibil de la USDA Food Surveys Research Group, și Nutrition Data Systems for Research (NDS-R) de la Universitatea din Minnesota a fost aplicat pentru a calcula aportul zilnic al tuturor nutrienților din baza de date ( 27 ). În acest studiu au fost obținute trei variabile de expunere (aportul alimentar de morcov, α- și β-caroten alimentar).

Determinarea incidenței și mortalității cancerului colorectal

Valoarea timpului a fost urmărită de la data finalizării DHQ până la data evenimentelor care au avut loc pentru prima dată, inclusiv diagnosticul de cancer colorectal, abandonul, decesul prin cancer colorectal sau sfârșitul urmăririi (incidența până la 31 decembrie 2009; și mortalitatea prin 31 decembrie 2015). Diagnosticul CRC a fost stabilit printr-o fișă medicală actualizată anual. Decesele au fost identificate în principal prin (1) chestionare trimise anual prin poștă, (2) rapoarte de la rude, prieteni sau medici și (3) legătura periodică cu Indexul Național al Decesului. Obiectivele noastre finale interesate au fost incidența și mortalitatea cancerului colorectal.

Analize statistice

Aporturile alimentare de morcov, α- și β-caroten au fost ajustate pentru aportul de energie cu metoda reziduală ( 28 ). Distribuțiile acestora au fost transformate cu scorul Z ca variabile continue și apoi au fost împărțite în chintile ca variabile categoriale, iar chintila cea mai mică a fost ca referent. Variabilele continue sunt exprimate ca mediană (IQR, interval intercuartil), iar variabilele categoriale sunt prezentate ca numere (frecvență). Am aplicat testul Kruskal-Wallis H și testul chi-pătrat al lui Pearson pentru a compara diferențele de bază, dacă este cazul. Analizele de regresie Cox multivariabile au fost utilizate pentru a estima rapoartele hazardului (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95%. Ipoteza de risc proporțional a covariatelor de referință pentru modelul Cox a fost verificată folosind reziduurile Schoenfeld ( 29) (toate p > 0,05). Potențialele factori de confuzie au fost selectați conform strategiei de modificare a estimării ( 30) (schimbarea cu peste 10% a estimărilor efectului) și factori de risc cunoscuți în literatură. Valorile lipsă ale covariatelor au fost tratate ca variabile inactiv în analizele de regresie Cox multivariabile. Mai exact, modelul complet ajustat a inclus vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul educațional, consumul de aspirine, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet, antecedente familiale de cancer colorectal și aportul de energie din dietă și utilizarea suplimentară a beta-carotenului, calciului, vitaminei A, vitamina C, vitamina D și vitamina E. Am analizat, de asemenea, tendința liniară a fiecărei chintile de aport alimentar de morcov, α- și β-caroten cu ajustare energetică, introducând valoarea mediană ca variabilă continuă în model.

Au fost efectuate analize de subgrup, inclusiv vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul educațional, consumul de aspirina, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet și antecedente familiale de cancer colorectal. Efectul de interacțiune asupra fiecărui strat a fost comparat folosind teste de probabilitate. Pentru a aborda tendința doză-răspuns între aportul alimentar de morcov/caroten și incidența și mortalitatea cancerului colorectal, ajustarea curbei netede a fost efectuată cu un model de regresie Cox multivariabil folosind modelul aditiv generalizat (GAM, Restricted Cubic Spline Functions). Aici, am exclus subiecții cu valori < 1 sau > 90 de procente ale aportului alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie (adică, pentru a reduce impactul potențial asupra asocierii analizelor doză-răspuns).

Au fost efectuate următoarele analize de sensibilitate: (1) excluderea cazurilor diagnosticate sau decedate în primii 5 ani de urmărire; (2) excluderea valorilor extreme ale aportului energetic din alimentație (<800/>4.000 kcal/zi pentru bărbați și <500/>3.500 kcal/zi pentru femei); (3) ajustat suplimentar pentru alți factori, inclusiv fructe (continuu), magneziu alimentar (continuu), sodiu alimentar (continuu), potasiu alimentar (continuu), cereale integrale (continuu), legume (continuu), zaharuri adăugate (continuu), fibre (continuu) și acizi grași saturati (continuu). Toate analizele au fost efectuate folosind R Statistical Software ( http://www.R-project.org , The R Foundation) și platforma de analiză Free Statistics ( 31 ). Testele au fost cu două cozi, iar nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05.

Rezultate

Caracteristicile participantului

În consecință, 101.680 de subiecți au fost selectați pentru analiza finală a datelor ( Figura 1 ). Caracteristicile de bază sunt prezentate în Tabelul 1 . Valoarea mediană a aportului alimentar de morcovi (fără ajustare pentru aportul de energie) a fost de 4,3 g/zi, variind de la 0 la 205,3 g/zi. În comparație cu participanții cu cea mai mare chintilă (Q5) de consum de morcovi dietetici, participanții cu cea mai mică chintilă (Q1) au prezentat o proporție mai mare de bărbați (72,8% față de 36,2%), rasă neagră, consum de aspirina, IMC mai mare (70,4% vs. .60,4%), și aport energetic mai mare (2132,0 kcal/zi față de 1597,0 kcal/zi) și fumatul de țigară anterior/actual (48,2% față de 39,3%;15,4% față de 5,0%).Figura 1

FIGURA 1 . Diagrama de flux a participanților la studiu din studiul de screening PLCO.Tabelul 1

TABELUL 1 . Caracteristicile inițiale ale populației de studiu în funcție de chintile de aport alimentar de morcovi ajustat în funcție de energie la 101680 de participanți din SUA.

Aportul alimentar de morcovi/caroten ajustat în funcție de energie și incidența cancerului colorectal

Un total de 1.100 de participanți au fost diagnosticați cu CCR după o urmărire mediană de 9,4 ani (896.327,8 persoană-ani), iar rata de incidență a fost de 12,27 la 10.000 persoană-ani. După cum se arată în Tabelul 2 , am observat un efect invers asupra asocierii dintre aportul de morcovi și incidența CRC la nivelul chintilei 4, care a arătat că HR ajustat pe mai multe variabile a fost 0,79 (95% CI = 0,65–0,97, tendința p = 0,05), comparativ cu grupul de referință; și HR ajustat corespunzător al riscului de cancer a fost de 0,95 (IC 95% = 0,89–1,02) cu creșterea per SD a aportului de morcovi. Cu toate acestea, nu a fost detectată nicio asociere statistică între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC după ajustarea pentru covariabile.Masa 2

TABELUL 2 . Asocierea dintre aportul alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie și riscul de incidență a cancerului colorectal în studiul de screening al cancerului PLCO.

Rezultatele analizelor subgrupurilor au indicat că asocierile dintre aportul alimentar de morcovi și riscul de CRC au fost stabile în aproape toate subgrupurile ( Tabelul suplimentar 1 ). O excepție a modificatorului efectului semnificativ a fost reprezentată de statutul de fumat, care a arătat o asociere mai puternică pentru participanții care nu au fumat niciodată decât cei cu antecedente de fumat ( p pentru interacțiune = 0,027). Analizele de sensibilitate au arătat că rezultatele corelației dintre aportul de morcov/caroten și riscul de CRC au fost substanțial robuste față de constatările din Tabelul 2 și Tabelul suplimentar 3 . Graficele care se potrivesc cu curba netedă ale aportului de morcov/caroten cu risc de CRC nu au evidențiat nicio dovadă a unei tendințe neliniare (toate ppentru neliniaritate > 0,05, figurile 2A–C ).Figura 2

FIGURA 2 . Analize de răspuns pentru asocierile dintre aportul alimentar de morcov (A) ajustat în funcție de energie, aportul alimentar de α-caroten (B) , aportul alimentar de β-caroten (C) și incidența cancerului colorectal; și asocierile dintre aportul alimentar de morcovi ajustat în funcție de energie (D) , aportul alimentar de α-caroten (E) , aportul alimentar de β-caroten (F)și mortalitatea prin cancer colorectal au fost efectuate cu potrivire curbă lină folosind modelul aditiv generalizat. Rapoartele de risc și intervalul de încredere de 95% au fost calculate prin modelul de regresie Cox multivariabil complet ajustat, incluzând vârsta, sexul, rasa, brațul de încercare, starea civilă, IMC, nivelul de educație, consumul de aspirină, fumatul de țigară, consumul de alcool, diabet, istoric familial de cancer colorectal, aportul de energie din dietă, beta-caroten suplimentar, calciu suplimentar, vitamina A suplimentară, vitamina C suplimentară, vitamina D suplimentară și vitamina E suplimentară. Liniile continue reprezintă estimări punctuale, iar liniile întrerupte reprezintă intervale de încredere corespunzătoare de 95%. Histogramele arată procentul de participanți care aparțin fiecărui nivel de aport alimentar specific de morcov/caroten, ajustat în funcție de energie.

Aportul alimentar de morcovi/caroten ajustat în funcție de energie și mortalitatea prin cancer colorectal

Un total de 443 de cazuri au murit din cauza CCR după o urmărire mediană de 14,5 ani (1.353.326,28 persoană-ani), iar rata mortalității a fost de 3,27 la 10.000 persoană-ani. După cum se arată în Tabelul 3 , în modelul Cox complet ajustat, a fost observată doar o asociere sugestivă, dar nu semnificativă, cu mortalitatea prin cancer pentru aportul de morcovi (HR quintile5vs.quintile1 = 0,87, 95%CI = 0,64–1,18, tendința p = 0,297) și HR ajustat corespunzător a fost de 0,94 (IC 95% = 0,84–1,05), cu o creștere per SD a aportului de morcovi. S-au obținut rezultate similare privind asocierea aportului alimentar de α-caroten cu mortalitatea colorectală (modelul 3: HR quintile5vs.quintile1 = 0,91, 95%CI = 0,62–1,35, tendința p = 0,417; și HR cu increment SD = 0,94, IC 95% = 0,8–1,11); și pentru aportul alimentar de β-caroten (modelul 3: HR chintila 5 vs. chintila 1 = 0,91, 95%CI = 0,61–1,36, tendința p = 0,344; și HR cu increment SD = 1,00, 95%CI = 0,86–1,17 ). Rezultatele analizelor subgrupurilor nu au arătat modificări semnificative ale efectului în grupurile prespecificate (toate p pentru interacțiune > 0,05, Tabelul suplimentar 2 ). În analizele de sensibilitate, asocierile nule ale aportului alimentar de morcov/caroten au fost robuste la mortalitatea prin cancer colorectal ( Tabelul suplimentar 4 ). Analizele doză-răspuns au sugerat că nu există o relație neliniară între aportul de morcovi/caroten și mortalitatea prin cancer colorectal (toate p .pentru neliniaritate > 0,05, figurile 2D–F ).Tabelul 3

TABELUL 3 . Asocierea dintre aportul alimentar de morcov/caroten ajustat în funcție de energie și riscul de mortalitate prin cancer colorectal în studiul de screening al cancerului PLCO.

Discuţie

În această cohortă prospectivă de 101.680 de adulți din SUA, am constatat că doar grupul chintila 4 de aporturi de morcovi dietetici, dar nu aporturile alimentare de α- și β-caroten, au avut un risc mai mic de cancer colorectal, în comparație cu grupul de referință. Între timp, asocierile nule au fost de asemenea detectate între aportul de morcov alimentar, α- și β-caroten și mortalitatea prin cancer colorectal. Rezultate similare au fost susținute în mai multe analize de sensibilitate. De remarcat, asocierea consumului de morcovi dietetic a fost modificată de statutul de fumat cu incidența cancerului colorectal, dar nu și de mortalitate.

Deși efectul consumului de morcovi asupra mai multor tipuri de risc de cancer a fost investigat pe scară largă, rezultatele au fost mixte. În analiza noastră, cu excepția grupului chintila 4 de aporturi de morcovi, totuși, nu au existat asocieri semnificative prezentate în alte grupuri de chintile. Asocierea inversă observată a studiului nostru a fost apropiată de o cohortă prospectivă anterioară de la danezi ( 17), în care au ilustrat că un aport mai mare de morcovi cruzi (>32 g/zi) a fost legat de un risc cu 17% mai mic de CCR, în comparație cu nici un aport de morcovi cruzi (HR = 0,83, 95% CI = 0,71–0,98). ), dar în ceea ce privește aportul de morcov crud <32 g/zi, nu a fost observată nicio asociere semnificativă cu riscul scăzut de CCR (HR = 0,93, 95%CI = 0,82–1,06). De remarcat, au existat și unele diferențe. Rezultatele noastre, bazate pe o cohortă prospectivă mare de 101.680 de adulți din SUA, au constatat că un consum moderat de morcovi (Q4, >7,60–15,30 g/zi), dar nu cel mai mare consum de morcovi (Q5, >15,30 g/zi) a fost asociat cu un risc mai mic de incidență a CRC, în comparație cu cel mai scăzut consum de morcov (Q1, <1,95 g/zi), în timp ce cohorta daneză a arătat că un aport mai mare de morcovi cruzi a fost asociat cu un risc mai scăzut de incidență a CRC. Am clasificat în continuare aportul alimentar de morcovi în trei grupuri (0, 0–32 g/zi și ≥32 g/zi), iar cel mai mare aport de morcovi a fost, de asemenea, asociat cu incidența CRC (HR ≥32 g/zi față de niciunul). = 0,75, IC 95% = 0,46–1,24) după ajustarea completă. Dimensiunea mică a evenimentelor ar putea reduce puterea statistică, în care doar 56 (0,8%) cazuri incidente și 26 (0,4%) decese cu CRC au fost în grupul de aport de morcov ≥32 g/zi și să scadă asocierea cu riscul CRC. Unii factori de confuzie reziduali, cum ar fi obiceiurile alimentare și evaluarea expunerii pot explica diferența dintre analizele doză-răspuns ale consumului de morcovi și incidența CRC la o populație diferită și, prin urmare, trebuie interpretate cu prudență. În plus, am explorat asocierea consumului de morcovi cu mortalitatea CRC,

Efectul de prevenire a cancerului al consumului de morcovi ar putea fi explicat că morcovii sunt bogați în antioxidanți carotenoizi, cum ar fi α- și β-caroten, care au arătat un efect potențial de prevenire a dezvoltării cancerului. Prin urmare, am examinat în continuare asocierea dintre aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC și mortalitate, dar nu au fost observate asocieri inverse semnificative statistic, respectiv. Acest lucru a fost în conformitate cu rezultatele unei meta-analize a nouă studii controlate randomizate ( 32 ), în care nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența cancerului colorectal. Cu toate acestea, alte două studii caz-control la populația chineză ( 18 , 19) au observat o asociere inversă a aportului alimentar de α- și β-caroten cu riscul de cancer colorectal. Diferențele în designul studiului retrospectiv, numărul de eșantioane, evaluarea expunerii, potențiala părtinire a reamintirii și factorii de confuzie neajustați pot contribui la constatările conflictului. O altă interpretare biologică ar putea fi aceea că morcovii sunt, de asemenea, o sursă majoră de falcarinol (FaOH), falcarindiol (FaDOH), care s-a demonstrat că inhibă transformările neoplazice la modelele de șobolani cu efect de prevenire a dezvoltării cancerului colorectal ( 33 , 34 ). . Astfel, descoperirile noastre au susținut că efectele potențiale de prevenire a cancerului asupra CRC ar putea deriva din alte componente specifice, mai degrabă decât α- și β-caroten.

În mod interesant, am descoperit că statutul de fumat a fost un modificator al efectului asupra relației dintre consumul de morcovi și incidența cancerului colorectal ( p pentru interacțiune = 0,027). În straturile de nefumători niciodată, HR-ul riscului de CCR a fost de 0,99 (95%CI = 0,99–1, p < 0,01), chiar dacă asocierea a fost slabă. Rezultatul a fost constant cu cercetările anterioare conform cărora fumatul, ca factor de risc bine stabilit, ar putea atenua sau inversa efectul protector observat al carotenoidelor dietetice asupra apariției CRC ( 17 ).

Există câteva limitări inevitabile în studiul actual. În primul rând, natura studiilor observaționale a dus la confuzie reziduală care nu a putut fi pe deplin exclusă. În al doilea rând, generalizarea concluziilor poate limita de locația geografică și diferențele populației. În al treilea rând, nu am putut lua în considerare datele privind schimbările dinamice din cauza absenței măsurătorilor repetate ale nutrienților din dietă. În al doilea rând, ne lipsesc datele despre morcovi cruzi, fierți și sucul de morcovi din cauza datelor crude limitate, astfel încât am fost imposibil să distingem și să analizăm în continuare efectul acestora asupra riscului de cancer colorectal. În plus, unele studii epidemiologice au publicat rezultate inconsistente despre asocierea concentrației serice de α- și β-caroten cu incidența CRC ( 18 , 35 ).). Am fost interesați de acest lucru, dar pentru datele brute limitate, nu am putut analiza în continuare asocierea dintre morcov/caroten seric și riscul de CRC.

În rezumat, această cohortă prospectivă din SUA a indicat că consumul moderat de morcovi dietetici a fost asociat cu un risc mai scăzut de incidență a CRC, în timp ce nu au fost observate asocieri semnificative statistic între aportul alimentar de α- și β-caroten și incidența CRC. Aportul alimentar de morcov, α- și β-caroten a fost nul asociat cu mortalitatea CRC. În plus, am constatat că statutul de fumat a modificat asocierea aportului alimentar de morcovi cu incidența CRC, dar nu și mortalitatea. Rezultatele au adăugat dovezi pentru efectul potențial de prevenire a cancerului al aportului alimentar de morcovi asupra incidenței CRC, dar ar trebui interpretate cu prudență. Sunt necesare studii de cohortă mai mari, prospective și bine concepute pentru a verifica rezultatele la alte populații.

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Studiul PLCO a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Institutului Național al Cancerului din SUA și fiecare centru de studiu și consimțământul informat scris au fost obținute de la toți participanții eligibili. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuții ale autorului

ZJ: conceperea, proiectarea și achiziția de date. WW, CF și FL: suport administrativ. ZJ și HC: analiza și interpretarea datelor. ZJ, CF și ML: revizuirea manuscrisului. Toți autorii: scrierea manuscrisului, aprobarea finală și răspunderea pentru toate aspectele muncii, asigurând integritatea și acuratețea.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii mulțumesc Institutului Național al Cancerului pentru accesul la datele NCI colectate de Studiul de screening al cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian (PLCO).

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2022.888898/full#supplementary-material

Referințe

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistici cancerului colorectal, 2020. CA Cancer J Clin. (2020) 70:145–64. doi: 10.3322/caac.21601

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Thomas D. Studii de asociere genă-mediu: abordări emergente. Nat Rev Genet. (2010) 11:259–72. doi: 10.1038/nrg2764

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

3. de la Chapelle A. Predispoziție genetică la cancerul colorectal. Nat Rev Cancer. (2004) 4:769–80. doi: 10.1038/nrc1453

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Islami F, Goding Sauer A, Miller KD, Siegel RL, Fedewa SA, Jacobs EJ, et al. Proporția și numărul de cazuri de cancer și decese atribuite factorilor de risc potențial modificabili în Statele Unite. CA Cancer J Clin. (2018) 68:31–54. doi: 10.3322/caac.21440

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și riscul de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet. (1985) 1:307–9. doi: 10.1016/S0140-6736(85)91082-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, Nomura AM, Henderson BE, Kolonel LN. Aportul de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: Studiul de cohortă multietnic. Am J Epidemiol. (2007) 165:784–93. doi: 10.1093/aje/kwk069

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Bradbury KE, Murphy N, Key TJ. Dieta și cancerul colorectal în Biobank din Marea Britanie: un studiu prospectiv. Int J Epidemiol. (2020) 49:246–58. doi: 10.1093/ije/dyz064

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Barrubés L, Babio N, Becerra-Tomás N, Rosique-Esteban N, Salas-Salvadó J. Asociația dintre consumul de produse lactate și riscul de cancer colorectal la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor epidemiologice. Adv Nutr. (2019) 10:S190–211. doi: 10.1093/advances/nmy114

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Aune D, Chan DS, Lau R, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, et al. Fibre alimentare, cereale integrale și risc de cancer colorectal: revizuire sistematică și metaanaliză doză-răspuns a studiilor prospective. BMJ. (2011) 343:d6617. doi: 10.1136/bmj.d6617

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Huang J, Weinstein SJ, Yu K, Männistö S, Albanes D. Betacarotenul seric și mortalitatea generală și specifică cauzei. Circ Res. (2018) 123:1339–49. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313409

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Buijsse B, Feskens EJ, Schlettwein-Gsell D, Ferry M, Kok FJ, Kromhout D și colab. Carotenul plasmatic și alfa-tocoferol în relație cu mortalitatea de 10 ani și de toate cauzele specifice la vârstnicii europeni: Sondajul în Europa privind nutriția și persoanele în vârstă, o acțiune concertată (SENECA). Am J Clin Nutr. (2005) 82:879–86. doi: 10.1093/ajcn/82.4.879

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Fallahzadeh H, Jalali A, Momayyezi M, Bazm S. Efectul consumului de morcovi în prevenirea cancerului gastric: o meta-analiză. J Cancer gastric. (2015) 15:256–61. doi: 10.5230/jgc.2015.15.4.256

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Xu H, Jiang H, Yang W, Song F, Yan S, Wang C și colab. Este consumul de morcovi asociat cu un risc scăzut de cancer pulmonar? O meta-analiză a studiilor observaționale. Br J Nutr. (2019) 122:488–98. doi: 10.1017/S0007114519001107

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

14. Xu X, Cheng Y, Li S, Zhu Y, Xu X, Zheng X și colab. Consumul alimentar de morcovi și riscul de cancer de prostată. Eur J Nutr. (2014) 53:1615–23. doi: 10.1007/s00394-014-0667-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Chen H, Shao F, Zhang F, Miao Q. Asocierea dintre aportul alimentar de morcovi și cancerul de sân: o meta-analiză. Medicament. (2018) 97:e12164. doi: 10.1097/MD.0000000000012164

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Luo X, Lu H, Li Y, Wang S. Aportul de morcovi și incidența cancerului urotelial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. (2017) 8:77957–62. doi: 10.18632/oncotarget.19832

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Chaiter Y, Gruber SB, Ben-Amotz A, Almog R, Rennert HS, Fischler R, et al. Fumatul atenuează asocierea negativă dintre consumul de carotenoizi și riscul de cancer colorectal. Cancerul cauzează controlul. (2009) 20:1327–38. doi: 10.1007/s10552-009-9354-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Huang J, Lu MS, Fang YJ, Xu M, Huang WQ, Pan ZZ și colab. Carotenoidele serice și riscul de cancer colorectal: un studiu caz-control în Guangdong, China. Mol Nutr Food Res. (2017) 61:1700267. doi: 10.1002/mnfr.201700267

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Lu MS, Fang YJ, Chen YM, Luo WP, Pan ZZ, Zhong X și colab. Un aport mai mare de carotenoizi este asociat cu un risc mai mic de cancer colorectal la adulții chinezi: un studiu caz-control. Eur J Nutr. (2015) 54:619–28. doi: 10.1007/s00394-014-0743-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Okuyama Y, Ozasa K, Oki K, Nishino H, Fujimoto S, Watanabe Y. Asociații inverse între concentrațiile serice de zeaxantina și alți carotenoizi și neoplasmul colorectal în japoneză. Int J Clin Oncol. (2014) 19:87–97. doi: 10.1007/s10147-013-0520-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Männistö S, Yaun SS, Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO, Albanes D, et al. Carotenoizii dietetici și riscul de cancer colorectal într-o analiză comună a 11 studii de cohortă. Am J Epidemiol. (2007) 165:246–55. doi: 10.1093/aje/kwk009

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Park SY, Nomura AM, Murphy SP, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Aportul de carotenoizi și riscul de cancer colorectal: studiul de cohortă multietnică. J Epidemiol. (2009) 19:63–71. doi: 10.2188/jea.JE20080078

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

23. Slattery ML, Benson J, Curtin K, Ma KN, Schaeffer D, Potter JD. Carotenoizi și cancer de colon. Am J Clin Nutr. (2000) 71:575–82. doi: 10.1093/ajcn/71.2.575

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

24. Deding U, Baatrup G, Christensen LP, Kobaek-Larsen M. Aportul de morcovi și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă prospectiv de 57.053 de danezi. Nutrienți. (2020) 12:332. doi: 10.3390/nu12020332

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

25. Prorok PC, Andriole GL, Bresalier RS, Buys SS, Chia D, Crawford ED, et al. Echipa de proiect pentru screeningul cancerului de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Proiectarea studiului de screening pentru cancerul de prostată, plămân, colorectal și ovarian (PLCO). Control Clin Trials. (2000) 21:273–9S. doi: 10.1016/S0197-2456(00)00098-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Subar AF, Thompson FE, Kipnis V, Midthune D, Hurwitz P, McNutt S și colab. Validarea comparativă a chestionarelor privind frecvența alimentelor Block, Willett și National Cancer Institute: studiul Eating at America’s Table. Am J Epidemiol. (2001) 154:1089–99. doi: 10.1093/aje/154.12.1089

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Subar AF, Midthune D, Kulldorff M, Brown CC, Thompson FE, Kipnis V și colab. Evaluarea abordărilor alternative de atribuire a valorilor nutriționale grupurilor de alimente în chestionarele de frecvență a alimentelor. Am J Epidemiol. (2000) 152:279–86. doi: 10.1093/aje/152.3.279

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Willett WC, Howe GR, Kushi LH. Ajustarea pentru aportul total de energie în studii epidemiologice. Am J Clin Nutr. (1997) 65:1220–28S; discuție 1229S−1231S. doi: 10.1093/ajcn/65.4.1229S

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Tahir MR, Tran QX, Nikulin MS. Compararea modelului de supraviețuire hipertabastică cu alte funcții unimodale ale ratei de risc folosind un test de bunătate a potrivirii. Stat Med. (2017) 36:1936–45. doi: 10.1002/sim.7244

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Maldonado G, Greenland S. Studiu de simulare a strategiilor de selecție a factorilor de confuzie. Am J Epidemiol. (1993) 138:923–36. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116813

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Su NJ, Huang CY, Liu J, Kang DY, Wang SL, Liao LJ și colab. Asocierea dintre LH/FSH inițial și rata nașterilor vii după transferul de embrioni proaspeți la femeile cu sindrom de ovar polichistic. Sci Rep. (2021) 11:20490. doi: 10.1038/s41598-021-99850-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Druesne-Pecollo N, Latino-Martel P, Norat T, Barrandon E, Bertrais S, Galan P, et al. Suplimentarea cu beta-caroten și riscul de cancer: o revizuire sistematică și metaanaliză a studiilor controlate randomizate. Int J Cancer. (2010) 127:172–84. doi: 10.1002/ijc.25008

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Kobaek-Larsen M, Baatrup G, KhataeiNotabi M, El-Houri RB, Pipó-Ollé E, Christensen Arnspang E, et al. Oxilipinele poliacetilenice dietetice, falcarinolul și falcarindiolul previn inflamația și transformarea neoplazică colorectală: un studiu mecanicist și răspuns la doză într-un model de șobolan. Nutrienți. (2019) 11:2223. doi: 10.3390/nu11092223

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Kobaek-Larsen M, El-Houri RB, Christensen LP, Al-Najami I, Fretté X, Baatrup G. Poliacetilene alimentare, falcarinol și falcarindiol, izolate din morcovi previne formarea de leziuni neoplazice în colonul șobolanilor induși de azoximetan . Funcție alimentară. (2017) 8:964–74. doi: 10.1039/C7FO00110J

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Wakai K, Suzuki K, Ito Y, Kojima M, Tamakoshi K, Watanabe Y, et al. Carotenoidele serice, retinolul și tocoferolii și riscul de cancer colorectal într-o cohortă japoneză: modificarea efectului în funcție de sex pentru carotenoizi. Nutr Cancer . (2005) 51:13–24. doi: 10.1207/s15327914nc5101_3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: morcov, caroten, cancer colorectal, cohortă, PLCO

Referire: Jiang Z, Chen H, Li M, Wang W, Fan C și Long F (2022) Association of Dietary Carrot/Caroten Intakes With Colorectal Cancer Incidence and Mortality in the Prostata, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial. Față. Nutr. 9:888898. doi: 10.3389/fnut.2022.888898

Primit: 03 martie 2022; Acceptat: 09 mai 2022;
Publicat: 17 iunie 2022.

Editat de:Rafaela Rosario , Universitatea din Minho, Portugalia

Revizuite de:Valerio Leoni , Universitatea din Milano Bicocca, Italia

Xin Xu , Universitatea Zhejiang, China

Copyright © 2022 Jiang, Chen, Li, Wang, Fan și Long. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Feiwu Long, longfw1978@sina.com

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Aportul de morcovi și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă prospectiv pe 57.053 de danezi

Nutrienți. . doi:  10.3390/nu12020332 PMC7071341PMID: 32012660

Ulrik Deding , 1, 2 Gunnar Baatrup , 1, 2 Lars Porskjær Christensen , 3 și Morten Kobaek-Larsen 1, 2, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Morcovii sunt consumați în întreaga lume. Mai multe studii de meta-analiză privind consumul de morcovi au indicat că morcovii joacă un rol central ca legumă protectoare împotriva dezvoltării diferitelor tipuri de cancer. Un rol de prevenire a cancerului al morcovilor este plauzibil deoarece ei sunt principala sursă alimentară a oxilipinelor poliacetilenice bioactive falcarinol (FaOH) și falcarindiol (FaDOH), care au demonstrat activitate antiproliferativă și antiinflamatoare în numeroase studii in vitro. În plus, FaOH purificat și FaDOH au demonstrat, în studii recente pe șobolani amorsați cu cancer colorectal (CRC), un efect anti-neoplazic într-o manieră dependentă de doză. Mecanismele de acțiune pentru acest efect par să se datoreze inhibării biomarkerilor proinflamatori și ai factorului de transcripție pentru inflamație și cancer. In orice caz, studiile privind efectul preventiv CRC al morcovilor într-o cohortă mare încă lipsesc. Prin urmare, am examinat riscul de a fi diagnosticați cu CCR, așa cum a fost prezis de consumul de morcovi la o populație daneză de 57.053 de persoane, cu o urmărire lungă. Aportul auto-raportat de morcovi cruzi la o valoare inițială de 2-4 morcovi sau mai mult în fiecare săptămână (>32 g/zi) a fost asociat cu o scădere cu 17% a riscului de CCR cu o urmărire medie de >18 ani, comparativ cu indivizi care nu consumă morcovi cruzi chiar și după ajustări extinse ale modelului (HR 0,83 CI 95% 0,71; 0,98). Un aport sub 2-4 morcovi în fiecare săptămână (<32 g/zi) nu a fost asociat în mod semnificativ cu un risc redus de CCR (HR 0,93 CI 95% 0,82; 1,06). Rezultatele acestui studiu prospectiv de cohortă susțin în mod clar rezultatele studiilor efectuate la șobolani amorsați de cancer pentru CRC și, prin urmare, un efect preventiv al CRC al morcovilor. 

1. Introducere

Efectele de prevenire a cancerului ale fructelor și legumelor au fost studiate intens de peste 30 de ani. Conform cercetărilor epidemiologice timpurii, există o asociere inversă între aportul de fructe și legume și riscul de a dezvolta cancere [ 1 , 2 , 3 ]; cu toate acestea, studii epidemiologice recente indică faptul că pentru cancerele comune, cum ar fi cancerul de sân, colorectal, pulmonar și de prostată, există o asociere mică sau deloc între consumul total de fructe și legume și riscul de cancer [ 4 , 5 ].]. În studiile timpurii, efectele de prevenire a cancerului ale fructelor și legumelor au fost atribuite în principal conținutului lor de minerale, fibre și antioxidanți. Cu toate acestea, fructele și legumele au o compoziție foarte variată de nutrienți și alți constituenți și, prin urmare, este încă posibil să fie identificate efecte de prevenire a cancerului pentru consumul de fructe și legume individuale. În special, legumele conțin o mare varietate de compuși cu multe bioactivități interesante care nu au legătură cu efectele antioxidante. Unii dintre acești constituenți bioactivi pot contribui la potențialele efecte de prevenire a cancerului ale legumelor și, astfel, pot ajuta la obținerea unei înțelegeri mai profunde a efectelor lor de promovare a sănătății în general [ 6 , 7 , 8 ]]. Acesta este, de exemplu, cazul dacă ne uităm la legumele apiacee, cum ar fi morcovii, care sunt consumate în întreaga lume și în special în America de Nord și în țările europene.

Morcovii sunt bogați în antioxidanți carotenoizi precum β- și α-caroten, iar studiile epidemiologice au arătat că un conținut ridicat de β-caroten în sânge este corelat cu o incidență scăzută a cancerelor și a altor boli [ 9 , 10 , 11 ]. În majoritatea țărilor europene și America de Nord, mai mult de 50% din aportul de β-caroten este asigurat de morcovi, deși în aceste regiuni ale lumii, consumul de morcovi este mai bine corelat cu aportul de α-caroten [ 12 ]. Mai multe studii au găsit, de asemenea, corelații negative mai puternice ale dezvoltării cancerului și în special a cancerului pulmonar cu aportul de α-caroten mai degrabă decât de β-caroten [ 13 , 14 ].]. Astfel, este larg acceptat faptul că morcovii joacă un rol central ca legumă protectoare împotriva dezvoltării cancerului, ceea ce este susținut de studii recente de meta-analiză privind consumul de morcovi în legătură cu dezvoltarea cancerului de sân, gastric, pulmonar și de prostată [ 15 , 16 , 17 , 18 ]. Efectul de prevenire a cancerului al acestei legume a fost explicat în principal prin conținutul ridicat de carotenoizi; cu toate acestea, studiile de intervenție au arătat că suplimentarea cu carotenoide nu protejează împotriva dezvoltării acestei boli [ 10 , 11 , 19 ]]. Prin urmare, α-carotenul și β-carotenul pot fi biomarkeri pentru aportul de alți constituenți bioactivi din morcovi cu efecte de prevenire a cancerului. Astfel de potențiali compuși anticancer sunt într-adevăr prezenți în morcovi și includ în principal fenilpropanoizi [ 20 ] și oxilipine poliacetilenice [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ], dintre care ultimul tip de constituenți bioactivi sunt cei mai studiati ambii. vitro și in vivo.

Principalele oxilipine poliacetilenice din morcovi sunt falcarinolul (FaOH) și falcarindiolul (FaDOH), iar morcovii sunt sursa alimentară majoră a acestui tip de compuși bioactivi, deși sunt prezenți și în alte legume apiacee, cum ar fi țelina, țelina, feniculul și pătrunjelul. 28 , 29 , 30 ]. FaOH și FaDOH au primit o atenție considerabilă în ultimii ani datorită activităților lor citotoxice și antiinflamatorii in vitro [ 21 , 24 , 25 , 26 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ].] și, recent, efectele anti-neoplazice ale acestor oxilipine poliacetilenice au fost demonstrate în modele de șobolan amorsat de cancer pentru cancerul colorectal (CRC) [ 21 , 23 , 27 ].

CRC este a treia cauză a decesului cauzat de cancer în țările dezvoltate și este probabil asociată cu un stil de viață modern, caracterizat prin activitate fizică limitată, consum de alcool și modificări ale dietei [ 35 , 36 ]. CRC este un tip de cancer metastatic care se dezvoltă într-un proces în mai multe etape, de la celule epiteliale normale prin inflamație la focare aberante de criptă și stadii progresive de adenom, până la carcinoame [ 37 , 38 ].]. Pentru a reduce incidența și consecințele CCR, trebuie identificate strategii eficiente de prevenire și tratament. Datorită fazei precanceroase lungi a acestei boli, intervenția alimentară poate exercita efecte favorabile asupra formării polipilor și/sau inhibării transformării adenoamelor în CRC. Descoperiri recente indică faptul că consumul pe termen lung al unei diete bogate în legume poate preveni dezvoltarea CCR [ 39 , 40 ].]. Inflamația cronică pare să joace un rol cheie în dezvoltarea CRC. Nivelurile ciclooxigenazei 2 (COX-2) sunt scăzute în țesutul normal, dar sunt induse rapid ca răspuns precoce la factorii de creștere, citokinele și promotorii tumorali asociați cu inflamație, proliferare anormală, angiogeneză, invazie și metastaze și existența unei asocieri între Supraexprimarea CRC și COX-2 pare a fi stabilită [ 41 , 42 , 43]. Studiile privind efectele anti-neoplazice ale FaOH și FaDOH în tumorile de șobolani amorsați de cancer pentru CRC au demonstrat că aceste oxilipine poliacetilenice inhibă biomarkerii proinflamatori și factorii de transcripție pentru inflamație și cancer, cum ar fi COX-2, interleukina 6 (IL-6). ), factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și factorul nuclear kappa-amplificator de lanț ușor al celulelor B activate (NF-κB) [ 21 ]. Prin urmare, morcovii conțin compuși bioactivi care vizează dezvoltarea CRC și, prin urmare, aportul de morcovi ar putea fi una dintre cele mai importante măsuri alimentare pentru prevenirea CRC. Oxilipinele poliacetilenice sunt, totuși, sensibile la căldură, lumină și oxidare, iar investigațiile anterioare ale morcovilor albiți sau fierți au arătat că conținutul acestor compuși bioactivi poate fi redus cu până la 70% prin procesare termică.44 , 45 ]. În plus, sucul de morcovi reprezintă o altă sursă de oxilipine poliacetilenice, dar conținutul acestor compuși bioactivi este redus și în sucul de morcovi în comparație cu morcovii cruzi datorită solubilității scăzute în apă și posibilului tratament termic, precum și pH-ului sucului de morcov [ 46 ]. Pe de altă parte, disponibilitatea acestor compuși poate fi crescută în legumele procesate datorită modificării structurii și digestibilității alimentelor, crescând astfel biodisponibilitatea acestora, ceea ce poate compensa într-o oarecare măsură efectul de prevenire a cancerului al morcovilor cruzi față de morcovii procesați. Acest lucru este în concordanță cu faptul că nu au fost observate diferențe majore în efectele de prevenire a cancerului ale legumelor crude față de cele fierte, inclusiv morcovii [ 47 ].].

Cu toate acestea, încă lipsesc studii mai specifice asupra efectului asupra unei populații umane pentru a concluziona dacă aportul de morcovi reduce riscul de CRC și ce cantitate de morcov este suficientă. Scopul acestui studiu a fost de a investiga riscul de a fi diagnosticat cu CCR, așa cum este prezis de consumul de morcovi într-o populație mare de studiu daneză, cu o urmărire lungă.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Studiază Populația

Acest studiu a fost realizat ca un studiu de cohortă prospectiv care investighează riscul de CRC la indivizii incluși inițial în studiul Diet, Cancer and Health [ 48 ]. Urmărirea a fost efectuată folosind registrele naționale daneze (descrise în detaliu mai jos).

În total, au fost invitate la participare 160.725 de persoane cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani, care s-au născut în Danemarca, cu reședința în zona Aarhus sau Copenhaga și nu aveau un diagnostic anterior de cancer înregistrat. Includerea pentru cohorta Dietă, Cancer și Sănătate a fost inițiată în 1993 și s-a încheiat în 1997. Persoanele fizice au primit informații și invitații scrise. În cazul în care nu au răspuns, mementourile au fost distribuite cu trei săptămâni după invitația inițială. După încă trei săptămâni fără răspuns, a fost trimisă o nouă scrisoare de invitație. Participanții au completat un chestionar validat cu 192 de articole privind frecvența alimentelor privind consumul lor de alimente și băuturi clasificate în ultimele 12 luni [ 48 , 49 , 50 ]]. În plus, indivizii au completat un chestionar privind stilul de viață care colectează date despre factorii cunoscuți de risc de cancer, inclusiv istoricul de fumat, alcool, activitate fizică, boli anterioare, educație și ocupație. Un tehnician de laborator a efectuat măsurători ale înălțimii și greutății fiecărui individ participant [ 48 ]. Persoanele au fost urmărite până la 31 decembrie 2016 sau până când au fost diagnosticate cu CCR, au murit sau au emigrat (și, prin urmare, au fost pierdute pentru urmărire).

2.2. Date din registre

Sistemul danez de înregistrare civilă deținea informații cu privire la numărul personal de identificare al tuturor persoanelor cu reședința permanentă în Danemarca, precum și datele migrației și datele morții [ 51 ]. Acest lucru a făcut posibilă urmărirea fiecărui individ în registrele naționale în acest studiu. Registrul danez al cancerului înregistrează toate incidențele de neoplasme maligne și unele leziuni precanceroase și benigne în populația daneză [ 52 ] și a fost folosit pentru a identifica diagnosticele CRC.

2.3. Expunere

Deoarece morcovii sunt sursa alimentară majoră a compușilor bioactivi de interes, aceștia au fost principala expunere în acest studiu. În chestionarul de frecvență alimentară au fost încorporate elemente referitoare la aportul de morcovi cruzi, aportul de suc de morcovi și morcovii pregătiți/fierți. Deoarece nivelurile de FaOH și FaDOH scade semnificativ atunci când morcovii sunt albiți sau gătiți, morcovii prelucrați termic prezintă un interes mai mic decât cei crudi în raport cu măsurile de prevenire a cancerului. Același lucru este și cazul sucului de morcovi, așa cum este descris în introducere. Prin urmare, morcovul crud a fost ales ca principală expunere, dar sucul de morcovi și morcovii procesați termic au fost incluse în analizele de sensibilitate. Participanții au raportat frecvența aportului variind de la niciodată până la 8 sau de mai multe ori pe zi. Folosind dimensiuni standard ale porțiilor, aportul zilnic în grame a fost apoi calculat folosind FoodCalc [53 ]. Acest lucru a dus la 11 valori posibile diferite ale aportului în grame pe zi (g/zi) per individ, variind de la 0 la 487,5 g pe zi. Doza de FaOH și FaDOH necesară pentru a identifica potențialele reduceri de risc în dezvoltarea CRC este necunoscută. Cu toate acestea, studii recente privind efectul FaOH și FaDOH asupra leziunilor precursoare ale CRC la șobolanii induși de azoimetan indică faptul că un efect de prevenire a cancerului la oameni poate fi obținut cu un aport de mai mult de 2,5 mg din fiecare poliacetilenă pe zi [ 21 , 23 ]. ]. Conținutul de FaOH și FaDOH variază considerabil între genotipurile de morcov [ 45 , 54 , 55 ]] dar pe baza rezultatelor din studiile la șobolani amorsați cu CRC, se estimează că aportul de morcovi cruzi ar trebui să fie de cel puțin între 30 și 100 g pe zi pentru a obține o doză de poliacetilene pentru prevenirea cancerului. Deși, efectul de prevenire a cancerului al FaOH și FaDOH observat anterior la șobolani a fost un efect logaritmic doză-răspuns [ 21 ].], se presupune că aportul de morcovi va avea ca rezultat un efect neliniar datorită variabilității concentrației acestor poliacetilene în diferite genotipuri de morcov disponibile comercial. Astfel, variabila de expunere trebuie tratată categoric. Pe baza acestor informații și după investigarea distribuției aportului de morcov crud în populația studiată și a incidenței CRC în fiecare dintre cele 11 grupuri posibile de g/zi, o clasificare suplimentară a consumului de morcov crud, mai puțin de 32 g/zi și mai mult. s-au efectuat mai mult de 32 g/zi.

2.4. Rezultat

Rezultatul a fost definit ca orice diagnostic de CRC. Diagnosticele CRC au fost identificate prin codurile ICD-10 din registre. Codurile ICD-10 identificate ca CRC au fost C180–189, C199 și C209.

2.5. Covariabile

Sexul și vârsta au fost incluse în modelul II. Vârsta a fost împărțită în trei grupe de 50-54, 55-59 și 60-65 de ani. Tromboza anterioară a arterei cerebrale sau coronare și aportul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost incluse în modelul III ca variabile dihotomice create din răspunsurile auto-raportate la chestionarul privind stilul de viață. Fumatul, consumul de alcool, indicele de masă corporală (IMC) și scorul echivalentelor metabolice (MET) au fost incluse în modelul IV și s-au bazat pe răspunsurile auto-raportate din chestionarul privind stilul de viață, cu excepția IMC, care a fost calculat pe baza înălțimii și greutății, care a fost măsurat de un tehnician de laborator la momentul inițial și clasificat ca scăzut (<18,5), normal (18,5–25) și ridicat (>25). Fumatul a fost clasificat ca nefumător, fost fumător și actual fumător. Consumul de alcool a fost clasificat ca fără consum de alcool, aportul în cadrul recomandărilor curente și aportul peste recomandările actuale. Recomandările daneze cu risc scăzut erau la momentul colectării datelor din populația de studiu nu mai mult de 14 unități pe săptămână pentru femei și nu mai mult de 21 de unități pe săptămână pentru bărbați, dar astăzi recomandările au fost modificate la <7 unități pentru femei și < 14 unități pentru bărbați [56 ]. Scorul MET a fost calculat din nivelurile de activitate auto-raportate în chestionarul privind stilul de viață și clasificat ca quartile în populația studiată. Aportul altor legume rădăcinoase (țelină, rădăcină de ghimbir și morcov parțial congelat din amestec de legume) și aportul tuturor celorlalte legume (fără rădăcinoase sau morcovi) au fost incluse în modelul V și au fost derivate din chestionarul de frecvență alimentară. Alte legume rădăcinoase și toate celelalte legume au fost clasificate ca quartile de aport în populația studiată.

2.6. Etică

Studiul Diet, Cancer and Health a fost aprobat inițial de comitetele științifice relevante și de agenția daneză de protecție a datelor. Consimțământul individual informat a fost obținut de la fiecare participant pentru a lega datele cohortei cu informațiile din registrele naționale [ 48 ]. În studiul curent sunt publicate doar analizele și rezultatele anonimizate agregate.

2.7. Analize statistice

X2 _-s-au folosit teste pentru a compara caracteristicile de bază. Au fost create curbele de proporție a incidenței cumulate ale diagnosticelor CRC, în care au fost cenzurate indivizii care au murit sau au emigrat. Întrucât includerea pentru studiu a fost făcută într-o perioadă mai mare de patru ani, timpul posibil de urmărire a variat între indivizi. Prin urmare, curbele de proporție a incidenței cumulate au fost limitate la 7157 de zile, ceea ce a fost cel mai scurt timp posibil de observare pentru persoanele în viață în Danemarca fără diagnostic de CRC până la 31 decembrie 2016 (de la ultima zi de includere până la 31 decembrie 2016). Au fost realizate modele de regresie a hazardului proporțional Cox testând corelațiile dintre consumul de morcov crud și incidența CRC. Modelul I a fost un model de regresie univariat, iar modelul II–V au fost modele multivariate, ajustându-se din ce în ce mai mult pentru alți factori. Alte rădăcinoase și legume în general au fost incluse în modelele de regresie ca covariabile pentru a izola efectul morcovilor. Caracteristicile demografice, obiceiurile stilului de viață și aportul de medicamente care influențează activitatea COX-2 au fost incluse și ca covariabile în modele. Au fost efectuate teste pentru interacțiunile dintre variabila principală de expunere și fiecare dintre covariatele incluse în modelul complet. Au fost de asemenea efectuate analize de sensibilitate care investighează sucul de morcovi, morcovii procesați și aportul total de morcovi (crud, procesat și suc combinat) ca expuneri. Analiza de sensibilitate a fost efectuată folosind vârsta ca timp, comparând indivizi de aceeași vârstă în loc de ajustare pentru grupa de vârstă la intrare ca covariabilă în modelele de regresie. Reziduurile Schoenfeld au fost examinate pentru a verifica ipoteza pericolelor proporționale.57 , 58 , 59 ].

Mergi la:

3. Rezultate

Din 160.725 de persoane invitate, 57.053 au participat la studiul Diet, Cancer and Health. În total, 585 de persoane au fost excluse din cauza diagnosticului anterior CRC și 593 de persoane au fost excluse din cauza lipsei de informații pentru covariate. Informații complete au fost obținute pentru 55.875 de persoane care erau eligibile pentru analiză. În total, 1889 (3,38%) au fost diagnosticați cu CCR în timpul urmăririi (figura 1). Timpul de urmărire a variat de la 3 la 8438 zile, cu o medie de 6845 zile.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-12-00332-g001.jpg

figura 1

Organigrama a 160.725 de persoane invitate pentru a participa la „Dietă, Cancer și Sănătate”.

Investigarea celor 11 grupuri de aport zilnic auto-raportat de morcov crud și incidența CCR bazată pe registru a arătat un model (ajustat pentru vârstă și sex), în care grupurile care raportau un aport mai mic de 32 g/zi au avut o scădere nesemnificativă a riscului. între 0,88 și 0,91 (raport de risc (HR)). Grupurile de peste 32 g/zi au avut un risc semnificativ scăzut între 0,68 și 0,81 (HR), deși nesemnificativ în subgrupurile sub 1300.

La momentul inițial, 7916 indivizi au raportat că nu au mâncat niciodată morcovi cruzi în ultimele 12 luni. În total, 31.545 au avut un consum calculat mai mic de 32 g/zi și 16.414 indivizi au avut un consum calculat mai mare de 32 g/zi. Incidența CCR a fost de 3,9% pentru cei care nu mănâncă morcovi cruzi, 3,5% pentru cei care mănâncă mai puțin de 32 g/zi și 2,9% pentru cei care mănâncă mai mult de 32 g/zi. Testele X2 au arătat diferențe semnificative în incidența CCR în funcție de consumul de morcov crud, sex, grupe de vârstă, aportul de AINS, IMC și aportul de alcool. Nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de tromboza anterioară a arterei cerebrale sau coronare, scorul MET, toate celelalte aport de legume sau aportul de alte legume rădăcinoase (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale persoanelor cu și la indivizii fără incidență a cancerului colorectal (CRC) în timpul urmăririi, n = 55.875.

VariabilNivelCRC a
n = 1889
Fără CRC
n = 53.986
Total
n = 55.875
p -Valoare
Aportul de morcovi cruziNici unul306 (3.9) a7610 (96,1) b7916
0-32 g/zi1105 (3,5)30.440 (96,5)31.545
Peste 32 g/zi478 (2,9)15.936 (97,1)16.414<0,001
GenFemeie857 (2,9)28.373 (97,1)29.230
Masculin1032 (3,9)25.613 (96,1)26.645<0,001
FumatNon fumător586 (3,0)18.993 (97,0)19.579
Fost fumator603 (3,7)15.513 (96,3)16.116
Actual fumător700 (3,5)19.480 (96,5)20.180<0,001
aportul de AINSNu1347 (3,6)36.311 (96,4)37.658
da542 (3,0)17.675 (97,0)18.217<0,001
Indicele de masa corporalaNormal717 (3,0)23.386 (97,0)24.103
Scăzut16 (3,4)459 (96,6)475
Înalt1156 (3,7)30.141 (96,3)31.297<0,001
Anterior cerebral sauNu1830 (3,4)52.278 (96,6)54.108
tromboza arterei coronareda59 (3,3)1708 (96,7)17670,974
Consumul de alcoolÎn cadrul recomandării1006 (3,2)30.918 (96,8)31.924
Fara alcool41 (3,2)1254 (96,8)1295
Exces de recomandare842 (3,7)21.814 (96,3)22.6560,001
Grupă de vârstă50–54 de ani634 (2,7)22.990 (97,3)23.624
55-59 de ani591 (3,4)16.701 (96,6)17.292
60–65 de ani664 (4,4)14.295 (95,6)14.959<0,001
Altă rădăcină1-a quartila478 (3,4)13.457 (96,6)13.935
legumea 2-a quartila486 (3,5)13.481 (96,5)13.967
a 3-a quartila496 (3,5)13.489 (96,5)13.985
a 4-a quartila429 (3,1)13.559 (96,9)13.9880,116
Toate celelalte legume1-a quartila485 (3,5)13.444 (96,5)13.929
a 2-a quartila481 (3,4)13.500 (96,6)13.981
a 3-a quartila466 (3,3)13.491 (96,7)13.957
a 4-a quartila457 (3,3)13.551 (96,7)14.0080,738
MET—h/săptămână1-a quartila498 (3,5)13.721 (96,5)14.219
a 2-a quartila467 (3,3)13.783 (96,7)14.250
a 3-a quartila466 (3,4)13.073 (96,6)13.539
a 4-a quartila458 (3,3)13.409 (96,7)13.8670,677

Deschide într-o fereastră separată

a CRC = Cancer colorectal b Valorile dintre paranteze sunt procente de rând.

3.1. Comparație între consumul ridicat, scăzut și lipsit de morcovi

Proporția de incidență cumulativă a CRC a fost mai mare cu o scădere a aportului de morcovi cruzi. Proporțiile de incidență cumulate au crescut pe parcursul urmăririi pentru toate cele trei grupuri de expunere (Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-12-00332-g002.jpg

Figura 2

Proporțiile de incidență cumulativă ale incidenței cancerului colorectal (CRC) în funcție de aportul auto-raportat de morcov crud la momentul inițial, inclusiv intervale de încredere de 95%.

Modelul de regresie a hazardului proporțional Cox univariat (modelul I) a arătat scăderi semnificative ale riscului de CRC la cei cu un aport mai mic de 32 g/zi (HR 0,82 CI95% 0,72; 0,93) și la cei cu un aport de peste 32 g/zi ( HR 0,66 CI95% 0,57; 0,76), comparativ cu cei care nu consumă morcovi cruzi. După ajustarea pentru sex și vârstă (modelul II), diferențele de risc au fost scăzute și o diferență semnificativă a fost observată doar la subgrupul care consuma mai mult de 32 g/zi (HR 0,79 CI95% 0,68; 0,91). Ajustările ulterioare (modelul III până la V) au avut doar un efect minim asupra estimărilor de risc pentru aportul de morcov crud. Acest lucru a dus la o diferență semnificativă a riscului pentru subgrupul care mănâncă mai mult de 32 g/zi (HR 0,83 CI95% 0,71; 0,98) și o diferență nesemnificativă a riscului pentru subgrupul care mănâncă mai puțin de 32 g/zi (HR 0,93 CI95% 0,82; 1,06). ),Figura 3).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-12-00332-g003.jpg

Figura 3

Diagramă forestieră care vizualizează rezultatele unui model de regresie a hazardului proporțional cox univariat și a patru multivariate care estimează riscul de CRC în funcție de aportul de morcov crud auto-raportat. Model I: Model de regresie cox univariat. Model II: Ajustat pentru grupa de vârstă și sex. Model III: ajustat în continuare pentru tromboza anterioară a arterei cerebrale sau coronare și aportul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Model IV: ajustat în continuare pentru MET, IMC, fumat și consumul de alcool. Model V: ajustat în continuare pentru aportul de alte legume rădăcinoase și pentru toate celelalte aporturi de legume.

3.2. Analize de sensibilitate

Analizele de sensibilitate au arătat că sucul de morcovi, morcovii pregătiți/fierți sau aportul total de morcovi nu au fost asociate statistic semnificativ cu incidența CRC. Analizele posibilelor interacțiuni între consumul de morcov crud și fiecare dintre covariatele din modelul V nu au identificat interacțiuni semnificative. Analiza de sensibilitate efectuată utilizând vârsta ca timp a dus la HR similare pentru aportul de morcov crud > 32 g/zi ca și analizele principale. Riscurile de CRC au fost semnificative statistic la 0,71, 0,80, 0,80, 0,85 și, respectiv, 0,84 în modelul I până la V pentru cei cu un aport > 32 g/zi, comparativ cu cei care nu mănâncă morcov crud. Examinarea reziduurilor Schoenfeld a verificat ipoteza pericolelor proporționale.

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu de cohortă prospectiv, o populație de 57.053 de danezi a fost utilizată pentru a explora asocierea dintre aportul alimentar de morcovi și riscul de CRC. Rezultatele au arătat că aportul ridicat de morcov, corespunzător la >32 g morcov crud pe zi, a fost asociat cu un risc scăzut de CCR cu 17%, în timp ce o diferență nesemnificativă a riscului de CCR a fost observată pentru cei care consumă mai puțin de 32 g morcov crud pe zi, comparativ cu celor care nu mănâncă morcov crud. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează relația directă dintre consumul de morcovi și incidența CCR, deși într-un studiu anterior folosind date din două studii caz-control care au inclus 1225 de cazuri de CCR, s-a arătat că legumele crude și în anumiți morcovi cruzi au cauzat reduceri de risc cu 20% pentru CRC [ 60]. Un rol preventiv al morcovului în dezvoltarea CRC este plauzibil deoarece morcovii reprezintă principala sursă alimentară a oxilipinelor poliacetilenice bioactive FaOH și FaDOH, care au demonstrat efecte anti-proliferative în celulele canceroase [ 25 , 29 ] și efecte anti-neoplazice în CRC. -șobolani amorsați într-o relație dependentă de doză [ 21 , 23 ]. Rolul preventiv al FaOH și FaDOH în relație cu CRC este probabil legat de proprietățile lor de alchilare care conduc la alchilarea covalentă și inhibarea markerilor pro-inflamatorii, a enzimelor și a factorilor de transcripție inflamatori care joacă un rol important în dezvoltarea cancerului și în special a CRC [ 21 ]. , 61]. Conform studiilor preclinice la șobolan, se poate obține o doză de poliacetilene pentru prevenirea cancerului, la un aport de peste 30 g de morcovi cruzi pe zi, ceea ce confirmă în plus efectele de prevenire a cancerului ale morcovilor, așa cum s-a demonstrat în acest studiu de cohortă.

Pe baza numeroaselor studii in vitro privind efectele anti-proliferative ale FaOH și FaDOH asupra celulelor canceroase, este clar că FaOH este mai citotoxic decât FaDOH [ 21 , 25 , 29 , 30 , 31 ]. În plus, s-a demonstrat că FaOH inhibă in vitro creșterea liniei celulare de adeocarcinom colorectal epitelial uman Caco-2 și că acest efect este îmbunătățit sinergic atunci când este combinat cu FaDOH [ 25 ]. În studiile recente privind efectele anti-neoplazice ale FaOH și FaDOH la șobolanii amorsați cu CRC, raportul acestor poliacetilene a fost de 1:1 în dietele testate pentru șobolani, dar alte rapoarte ar fi putut duce la efecte de prevenire a CRC și mai mari sau mai mici [ 21 ]. , 23]. Astfel, nu numai concentrația de FaOH și FaDOH în morcovi poate fi importantă pentru efectele de prevenire a cancerului ale morcovilor, ci și raportul dintre aceste poliacetilene.

Factorii care au influență asupra conținutului de oxilipine poliacetilenice din morcovii consumați includ pe lângă procesare, așa cum se menționează în introducere, și depozitarea și locația cultivării și nu cel puțin genotipul. Pe de altă parte, sistemul de cultură, adică cultivarea organică versus cultivarea non-organică, nu afectează conținutul acestor constituenți bioactivi [ 45 , 54 ].]. În consecință, există un potențial de optimizare a conținutului de oxilipine poliacetilenice din morcovi și astfel de a crește posibilul efect de prevenire a cancerului al morcovilor și al produselor din morcovi. Există diferențe considerabile în conținutul și raportul de FaOH și FaDOH între diferitele soiuri de morcov disponibile în Danemarca și pe cele marcate în general. Acest lucru complică tabloul în raport cu efectul preventiv al aportului de morcov asupra CRC, dar arată și că există un potențial uriaș de optimizare a aportului de FaOH și FaDOH în selectarea soiurilor de morcov pentru consum uman cu un profil optim de compoziție a acestor oxilipine poliacetilenice. Prin urmare, alegerea soiului potrivit de morcov ar putea crește efectul preventiv asupra CRC. Amărăciunea este considerată ca un gust nedorit al morcovilor,62 ]. Prin urmare, morcovii cruzi sunt de obicei curățați înainte de a fi consumați. Peelingul nu numai că modifică profilul de compoziție al FaOH și FaDOH al morcovului crud decojit, dar are și un efect asupra aportului acestor poliacetilene, deoarece concentrația lor este mai mare în coajă per g greutate proaspătă în comparație cu restul morcovului, iar acest lucru este deosebit. cazul FaDOH. Astfel, un efect optim de prevenire CRC al morcovilor nu depinde doar de soi, ci și de modul în care morcovii sunt procesați înainte de consum.

Alte legume apiacee, cum ar fi țelina, țelina, feniculul, pătrunjelul și păstârnacul, conțin și FaOH și FaDOH, iar pentru unele dintre aceste legume concentrațiile de FaOH și FaDOH în părțile comestibile ale acestor legume sunt chiar mai mari decât în ​​morcovi [ 28 ]. , 29]. Cu toate acestea, aceste legume par să nu contribuie în mod semnificativ la aportul general de poliacetilene, în principal pentru că sunt consumate în cantități mult mai mici în comparație cu morcovii și pentru că rădăcinoasele precum țelina și păstârnacul sunt adesea supuse procesării termice, ducând la pierderi considerabile de poliacetilene, ca este cazul morcovilor. Sa constatat că aportul tuturor celorlalte legume, inclusiv al legumelor apiacee, nu are niciun impact semnificativ asupra riscului de CRC, deoarece nicio altă rădăcină sau toate celelalte legume nu au fost asociate cu incidența CRC, așa cum s-a demonstrat în modelul V (Figura 3). Prin urmare, studiile anterioare care raportează o incidență mai mică a cancerului cu un aport mai mare de legume, se pot datora parțial consumului de morcovi.

Studiul se bazează pe o reamintire auto-raportată de 1 an a diferitelor aporturi alimentare și acest lucru este de obicei corelat cu o anumită părtinire. În primul rând, reamintirea auto-raportată va avea ca rezultat o anumită părtinire, deoarece participanții vor avea dificultăți în a-și aminti aportul alimentar, precum și supraestimarea componentelor alimentelor sănătoase [ 63 , 64 ].]. În plus, consumatorii de morcovi pot avea un comportament mai sănătos în general, deși ajustările pentru MET, consumul de alte legume, fumatul și consumul de alcool nu au afectat în mod semnificativ raporturile de risc. Dacă aportul de morcov crud auto-raportat al participanților este fie în mod aleatoriu supra- și subestimează aportul real, fie supraestimează sistematic, scăderea riscului de CRC corelat cu aportul de morcov crud este probabil subestimată. Mai mult, adevărata scădere a riscului de a dezvolta CCR ar fi probabil și mai mare dacă tipul și manipularea morcovilor ar fi controlate.

În chestionarul privind frecvența alimentelor, participanții au raportat consumul de morcovi cruzi pe săptămână, iar în studiul nostru, efectul asupra incidenței CRC a fost observat în aportul de până la 2-4 morcovi, corespunzând la > 32 g morcov crud în fiecare zi, adică jumătate din un morcov crud de dimensiuni mici în fiecare zi. În studiul de față, soiurile de morcov nu au fost raportate. Cu toate acestea, dacă ne uităm la conținutul de poliacetilene dintr-un morcov mediu, acest lucru nu va oferi 24 de ore de protecție a celulelor epiteliale și astfel efectul morcovilor pare să fie pe termen lung. S-a dovedit că perioada de jumătate a FaOH și FaDOH este de aproximativ 5-6 ore în circulația sanguină după aportul de suc de morcovi [ 30 , 65 , 66 ].

Morcovii pregătiți/fierți, sucul de morcovi și aportul total de morcovi nu au fost statistic asociate semnificativ cu incidența CRC așa cum era de așteptat, chiar dacă acest lucru poate crește biodisponibilitatea oxilipinelor poliacetilenice bioactive. Acest lucru se datorează probabil unei pierderi mari de FaOH și FaDOH în metodele de preparare sau conservare, așa cum este descris în introducere.

Participanții au fost diferite de neparticipanți, deoarece neparticipanții în ansamblu aveau un statut socio-economic mai scăzut decât participanții [ 48 ]. Aceasta ar însemna că rezultatele ar putea să nu fie transferabile populației generale, deși posibilitatea ca oxilipinele poliacetilenice să afecteze straturile socio-economice în moduri diferite este considerată improbabilă. Acest lucru este susținut și de faptul că nu au fost găsite interacțiuni între aportul de morcov crud și orice covariabilă, chiar dacă comportamentele care afectează sănătatea sunt adesea asociate cu statutul socio-economic.

Mergi la:

5. Concluzii

Aportul auto-raportat de morcov crud la o valoare inițială de 2-4 morcovi sau mai mult în fiecare săptămână (>32 g/zi) a fost asociat cu o scădere cu 17% a riscului de CCR, cu o urmărire medie de peste 18 ani, comparativ cu persoanele care nu consumă morcovi cruzi chiar și după ajustări extinse ale modelului. Un aport sub 2-4 morcovi în fiecare săptămână (<32 g/zi) nu a fost asociat în mod semnificativ cu riscul de CRC.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii doresc să recunoască și să mulțumească grupului de studiu Diet, Cancer and Health și Societății Daneze de Cancer pentru accesul la date și consultări cu privire la interpretările rezultatelor.

Mergi la:

Abrevieri

IMCIndicele de masa corporala
COXCiclooxigenaza
CRCCancer colorectal
FaOHFalcarinol
FaDOHFalcarindiol
HRGrad de periculozitate
ÎNTÂLNITEchivalente metabolice
AINSMedicament antiinflamator nesteroidian

Mergi la:

Contribuții ale autorului

UD și MK-L.: analiză statistică. UD, MK-L., GB și LPC: interpretarea datelor. LPC, MK-L., UD, GB: scrierea, revizuirea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Block G., Patterson B., Subar A. Fructe, legume și prevenirea cancerului: O revizuire a dovezilor epidemiologice. Nutr. Cancer. 1992; 18 :1–29. doi: 10.1080/01635589209514201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Steinmetz KA, Potter JD Legume, fructe și prevenirea cancerului: o revizuire. J. Am. Dietă. conf. univ. 1996; 96 :1027–1039. doi: 10.1016/S0002-8223(96)00273-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Greenwald P., Clifford CK, Milner JA Dieta și prevenirea cancerului. EURO. J. Cancer. 2001; 37 :948–965. doi: 10.1016/S0959-8049(01)00070-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Cheie TJ Fructe și legume și riscul de cancer. Br. J. Cancer. 2011; 104 :6–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6606032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Boffetta P., Couto E., Wichmann J., Ferrari P., Trichopoulos D., Bueno-de-Mesquita HB, van Duijnhoven FJ, Büchner FL, Key T., Boeing H., et al. Aportul de fructe și legume și riscul general de cancer în Investigația Europeană Prospectivă în Cancer și Nutriție (EPIC) J. Natl. Cancer Inst. 2010; 102 :529–537. doi: 10.1093/jnci/djq072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Higdon JV, Delage B., Williams DE, Dashwood RH Legumele crucifere și riscul de cancer uman: dovezi epidemiologice și bază mecanică. Pharmacol. Res. 2007; 55 :224–236. doi: 10.1016/j.phrs.2007.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Liu RH Componentele care promovează sănătatea din fructe și legume din dietă. Adv. Nutr. 2013; 4 :384S–392S. doi: 10.3945/an.112.003517. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Brandt K., Christensen LP, Hansen-Møller J., Hansen SL, Haraldsdottir J., Jespersen L., Purup S., Kharazmi A., Barkholt V., Frøkiær H., și colab. Compuși care promovează sănătatea în legume și fructe: O abordare sistematică pentru identificarea componentelor plantelor cu impact asupra sănătății umane. Trends Food Sci. Tehnol. 2014; 15 :384–393. doi: 10.1016/j.tifs.2003.12.003. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Huang J., Weinstein SJ, Yu K., Männistö S., Albanes D. Betacarotenul seric și mortalitatea generală și specifică cauzei. Circ. Res. 2018; 123 :1339–1349. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J., Cullen MR, Glass A., Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B., Williams JH și colab. Efectele unei combinații de β(beta)-caroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar și bolilor cardiovasculare. N. ing. J. Med. 1996; 334 :1150–1155. doi: 10.1056/NEJM199605023341802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Greenberg ER, Baron JA, Karagas MR, Stukel TA, Nierenberg DW, Stevens MM, Mandel JS, Haile RW Mortalitatea asociată cu concentrația plasmatică scăzută de betacaroten și efectul suplimentării orale. JAMA. 1996; 275 :699–703. doi: 10.1001/jama.1996.03530330043027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

O’Neill ME, Carroll Y., Corridan B., Olmedilla B., Granado F., Blanco I., Van den Berg H., Hininger I., Rousell AM, Chopra M., et al. O bază de date europeană cu carotenoizi pentru a evalua aportul de carotenoizi și utilizarea acestuia într-un studiu comparativ cu cinci țări. Br. J. Nutr. 2001; 85 :499–507. doi: 10.1079/BJN2000284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Michaud DS, Feskanich D., Rimm EB, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Giovannucci E. Aportul de carotenoizi specifici și riscul de cancer pulmonar în 2 cohorte prospective din SUA. A.m. J. Clin. Nutr. 2000; 72 :990–997. doi: 10.1093/ajcn/72.4.990. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Knekt P., Järvinen R., Teppo L., Aromaa A., Seppänen R. Rolul diferitelor carotenoide în prevenirea cancerului pulmonar. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91 :182–184. doi: 10.1093/jnci/91.2.182. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Xu H., Jiang H., Yang W., Song F., Yan S., Wang C., Fu W., Li H., Lyu C., Gan Y., și colab. Este consumul de morcovi asociat cu un risc scăzut de cancer pulmonar? O meta-analiză a studiilor observaționale. Br. J. Nutr. 2019; 122 :488–498. doi: 10.1017/S0007114519001107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Chen H., Shao F., Zhang F., Miao Q. Asociația dintre consumul alimentar de morcovi și cancerul de sân: O meta-analiză. Medicament. 2018; 97 :e12164. doi: 10.1097/MD.0000000000012164. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Fallahzadeh H., Jalali A., Momayyezi M., Bazm S. Efectul consumului de morcovi în prevenirea cancerului gastric: O meta-analiză. J. Cancerul gastric. 2015; 15 :256–261. doi: 10.5230/jgc.2015.15.4.256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Xu X., Cheng Y., Li S., Zhu Y., Xu X., Zheng X., Mao Q., Xie L. Consumul alimentar de morcovi și riscul de cancer de prostată. EURO. J. Nutr. 2014; 53 :1615–1623. doi: 10.1007/s00394-014-0667-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Grupul de studiu pentru prevenirea cancerului alfa-tocoferol, beta-caroten Efectul vitaminei E și al beta-carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la bărbații fumători. N. ing. J. Med. 1994; 330 :1029–1035. doi: 10.1056/NEJM199404143301501. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Yang RL, Yan ZH, Lu Y. Fenilpropanoizi citotoxici din morcov. J. Agric. Food Chim. 2008; 56 :3024–3027. doi: 10.1021/jf7036517. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Kobaek-Larsen M., Baatrup G., Notabi MK, El-Houri RB, Pipó-Ollé E., Christensen EA, Christensen LP. studiu pe un model de șobolan. Nutrienți. 2019; 11 :2223. doi: 10.3390/nu11092223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Kobaek-Larsen M., Nielsen DS, Kot W., Krych Ł., Christensen LP, Baatrup G. Efectul poliacetilenelor alimentare falcarinol și falcarindiol asupra compoziției microbiotei intestinale într-un model de șobolan de cancer colorectal. BMC Res. Note. 2018; 11 :411. doi: 10.1186/s13104-018-3527-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Kobaek-Larsen M., El-Houri RB, Christensen LP, Al-Najami I., Fretté X., Baatrup G. Poliacetilene alimentare, falcarinol și falcarindiol, izolate din morcovi previne formarea leziunilor neoplazice la nivelul colonului de azoximetan -sobolani indusi. Funcție alimentară. 2017; 8 :964–974. doi: 10.1039/C7FO00110J. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Zaini RG, Brandt K., Clench MR, Le Maitre CL Efectele compușilor bioactivi din morcovi ( Daucus carota L.), poliacetilene, beta-caroten și luteină asupra celulelor leucemiei limfoide umane. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2012; 12 :640–652. doi: 10.2174/187152012800617704. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Purup S., Larsen E., Christensen LP Efecte diferențiale ale falcarinolului și alifatice C17 -poliacetilene înrudite asupra proliferării celulelor intestinale. J. Agric. Food Chim. 2009; 57 :8290–8296. doi: 10.1021/jf901503a. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Young JF, Duthie SJ, Milne L., Christensen LP, Duthie GG, Bestwick CS Efectul bifazic al falcarinolului asupra proliferării celulelor Caco-2, deteriorarea ADN-ului și apoptoza. J. Agric. Food Chim. 2007; 55 :618–623. doi: 10.1021/jf0616154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Kobæk-Larsen M., Christensen LP, Vach W., Ritskes-Hoitinga J., Brandt K. Efectele inhibitorii ale hrănirii cu morcovi sau (-)-falcarinol asupra dezvoltării leziunilor preneoplazice induse de azoximetan în colonul șobolanului. J. Agric. Food Chim. 2005; 53 :1823–1827. doi: 10.1021/jf048519s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Kramer M., Mühleis A., Conrad J., Leitenberger M., Beifuss U., Carle R., Kammerer DR Cuantificarea poliacetilenelor în plante apiacee prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cuplată cu detectarea matricei de diode. Z. Naturforsch. C. 2011; 66 :319–327. doi: 10.5560/ZNC.2011.66c0319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Zidorn C., Johrer K., Ganzera M., Schubert B., Sigmund EM, Mader J., Greil R., Ellmerer EP, Stuppner H. Polyacetylenes from the Apiaceae legume morcov, țelină, fenicul, pătrunjel și păstârnac și activitățile lor citotoxice. J. Agric. Food Chim. 2005; 53 :2518–2523. doi: 10.1021/jf048041s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Christensen LP, Brandt K. Poliacetilene bioactive în plantele alimentare din familia Apiaceae: Apariție, bioactivitate și analiză. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41 :683–693. doi: 10.1016/j.jpba.2006.01.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 31. 

Matsunaga H, Katano M, Yamamoto H, Fujito H, Mori M, Takata K. Activitatea citotoxică a compușilor poliacetilenici în Panax ginseng CA Meyer. Chim. Farmacia. Taur. 1990; 38 :3480–3482. doi: 10.1248/cpb.38.3480. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar32. 

Um YR, Kong CK, Lee JI, Kim YA, Nam TJ, Seo Y. Evaluarea constituenților chimici din Glehnia littoralis pentru activitatea antiproliferativă împotriva celulelor canceroase de colon umane HT-29. Proces Biochim. 2010; 45 :114–119. doi: 10.1016/j.procbio.2009.08.016. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Metzger BT, Barnes DM, Reed JD Morcovul purpuriu ( Daucus carota L.) poliacetilene scad expresia indusă de lipopolizaharide a proteinelor inflamatorii în celulele macrofage și endoteliale. J. Agric. Food Chim. 2008; 56 :3554–3560. doi: 10.1021/jf073494t. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Alanko J., Kurahashi Y., Yoshimoto T., Yamamoto S., Baba K. Panaxynol, un compus poliacetilenic izolat din medicamentele orientale, inhibă lipoxigenazele mamiferelor. Biochim. Pharmacol. 1994; 48 :1979–1981. doi: 10.1016/0006-2952(94)90598-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Lee J., Jeon J., Meyerhardt JA Dieta și stilul de viață la supraviețuitorii cancerului colorectal. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2015; 29 :1–27. doi: 10.1016/j.hoc.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Vogelstein B., Kinzler KW Natura în mai multe etape a cancerului. Trends Genet. 1993; 9 :138–141. doi: 10.1016/0168-9525(93)90209-Z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Lucas C., Barnich N., Nguyen HTT Microbiota, inflamație și cancer colorectal. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :1310. doi: 10.3390/ijms18061310. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Kyrø C., Skeie G., Loft S., Overvad K., Christensen J., Tjønneland A., Olsen A. Aderarea la un indice alimentar nordic sănătos este asociată cu o incidență mai mică a cancerului colorectal la femei: The Diet , Cancer și sănătate studiu de cohortă. Br. J. Nutr. 2013; 109 :920–927. doi: 10.1017/S0007114512002085. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Leenders M., Siersema P., Overvad K., Tjønneland A., Olsen A., Boutron-Ruault M., Bastide N., Fagherazzi G., Katzke V., Kühn T., et al. Subtipuri de fructe și legume, varietate în consum și risc de cancer de colon și rectal în Investigația Europeană Prospectivă în Cancer și Nutriție. Int. J. Cancer. 2015; 137 :2705–2714. doi: 10.1002/ijc.29640. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Gupta RA, Dubois RN Prevenirea și tratamentul cancerului colorectal prin inhibarea ciclooxigenazei-2. Nat. Rev. Cancer. 2001; 1 :11–21. doi: 10.1038/35094017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Gupta RA, DuBois RN, Wallace MC Noi căi pentru prevenirea cancerului colorectal: țintirea activității ciclo-oxigenazei-2. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2002; 16 :945–956. doi: 10.1053/bega.2002.0353. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Castellone MD, Teramoto H., Gutkind JS Cyclooxygenase-2 and colorectal cancer chemoprevention: The beta-catenin connection. Cancer Res. 2006; 66 :11085–11088. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2233. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Hansen SL, Purup S., Christensen LP Bioactivitatea falcarinolului și influența prelucrării și depozitării asupra conținutului său în morcovi ( Daucus carota L.) J. Sci. Agricultura alimentară. 2003; 83 :1010–1017. doi: 10.1002/jsfa.1442. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Christensen LP Alifatic C 17 -poliacetilene de tip falcarinol ca potențiali compuși care promovează sănătatea în plantele alimentare din familia Apiaceae. Brevetul recent. Alimente Nutr. Agric. 2011; 3 :64–77. doi: 10.2174/2212798411103010064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Aguiló-Aguayo I., Brunton N., Rai DK, Balagueró E., Hossain MB, Valverde J. Nivelurile de poliacetilenă în suc de morcovi, efectul pH-ului și procesării termice. Food Chim. 2014; 152 :370–377. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.11.146. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Link LB, Potter JD Raw versus legume gătite și riscul de cancer. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2004; 13 :1422–1435. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Tjønneland A., Olsen A., Boll K., Stripp C., Christensen J., Engholm G., Overvad K. Designul studiului, variabilele de expunere și determinanții socioeconomici ai participării la Diet, Cancer and Health: A population- studiu de cohortă prospectiv bazat pe 57.053 de bărbați și femei din Danemarca. Scand. J. Sănătate Publică. 2007; 35 :432–441. doi: 10.1080/14034940601047986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Overvad K., Tjønneland A., Haraldsdóttir J., Ewertz M., Jensen OM Dezvoltarea unui chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor pentru a evalua aportul de alimente, energie și nutrienți în Danemarca. Int. J. Epidemiol. 1991; 20 :900–905. doi: 10.1093/ije/20.4.900. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tjønneland A., Overvad K., Haraldsdóttir J., Bang S., Ewertz M., Jensen OM Validarea unui chestionar semicantitativ de frecvență a alimentelor dezvoltat în Danemarca. Int. J. Epidemiol. 1991; 20 :906–912. doi: 10.1093/ije/20.4.906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Pedersen CB Sistemul danez de înregistrare civilă. Scand. J. Sănătate Publică. 2011; 39 (Supl. 7):22–25. doi: 10.1177/1403494810387965. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Gjerstorff ML Registrul danez al cancerului. Scand. J. Sănătate Publică. 2011; 39 (Supl. 7):42–45. doi: 10.1177/1403494810393562. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Lauritsen J. Foodcalc v.1.3. [(accesat la 1 decembrie 2019)]; 2019 Disponibil online: https://github.com/jesperldk/FoodCalc54. 

Bach V., Kidmose U., Kristensen HL, Edelenbos M. Calitatea consumului de morcovi ( Daucus carota L.) cultivat într-un singur sistem de cultură convențional și trei sisteme de cultură ecologică pe parcursul a trei ani. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :9803–9811. doi: 10.1021/acs.jafc.5b03161. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Dawid C., Dunemann F., Schwab W., Nothnagel T., Hofmann T. Bioactive C 17 -Polyacetylenes in carots ( Daucus carota L.): Current knowledge and future perspectives. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :9211–9222. doi: 10.1021/acs.jafc.5b04357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Pachetul de prevenire al autorităților sanitare daneze Alcool [(accesat la 1 decembrie 2019)];Disponibil online: https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2018/Forebyggelsespakke-Alkohol57. 

R Core Team . R: Un limbaj și mediu pentru calculul statistic. R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria: 2019. [(accesat la 1 decembrie 2019)]. Disponibil online: https://www.r-project.org Google Scholar ]58. 

Gerds TA, Ozenne B. Publicare: Format Output of Various Routines in a Suitable Way for Reports and Publication. [(accesat la 2 noiembrie 2019)];Versiunea pachetului R. Disponibil online: https://cran.r-project.org/package=Publish59. 

Therneau T. _A Package for Survival Analysis in S_. [(accesat la 2 noiembrie 2019)];Versiunea 2.38. Disponibil online: https://cran.r-project.org/package=survival60. 

Franceschi S., Parpinel M., La Vecchia C., Favero A., Talamini R., Negri E. Rolul diferitelor tipuri de legume și fructe în prevenirea cancerului de colon, rect și sân. Epidemiologie. 1998; 9 :338–341. doi: 10.1097/00001648-199805000-00020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Heydenreuter W., Kunold E., Sieber SA Produsele naturale Alkynol vizează ALDH2 în celulele canceroase prin legarea ireversibilă la situsul activ. Chim. comun. 2015; 51 :15784–15787. doi: 10.1039/C5CC06424D. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Kreutzmann S., Christensen LP, Edelenbos M. Investigarea amărăciunii la morcovi ( Daucus carota L.) bazată pe analize chimice și senzoriale cantitative. LWT – Științe alimentare Tehnol. 2008; 41 :193–205. doi: 10.1016/j.lwt.2007.02.024. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Miller TM, Abdel-Maksoud MF, Crane LA, Marcus AC, Byers TE Efectele părtinirii aprobării sociale asupra consumului auto-raportat de fructe și legume: un studiu controlat randomizat. Nutr. J. 2008; 7:18 . doi: 10.1186/1475-2891-7-18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Althubaiti A. Prejudecățile informaționale în cercetarea în sănătate: definiție, capcane și metode de ajustare. J. Multidisciplinar. Sănătatec. 2016; 9 :211–217. doi: 10.2147/JMDH.S104807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Hansen-Møller J., Hansen SL, Christensen LP, Jespersen L., Brandt K., Haraldsdóttir J. Cuantificarea poliacetilenelor prin LC–MS în plasma umană după aportul de suc proaspăt de morcov ( Daucus carota L.); Proceedings of the Dietary Phytochemicals and Human Health; Salamanca, Spania. 18–20 aprilie 2002; pp. 203–204. [ Google Scholar ]66. 

Haraldsdóttir J., Jespersen L., Hansen-Møller J., Hansen SL, Christensen LP, Brandt K. Recent developments in bioavailability of falcarinol; Proceedings of the Health Promoting Compounds in Legumes and Fruits; Karrebæksminde, Danemarca. 6–8 noiembrie 2002. [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal 

EBioMedicine. doi:  10.1016/j.ebiom.2014.11.010 PMC4484515PMID: 26137537

Sanjeev Krishna , a, ⁎ Senthil Ganapathi , Irina Chis Ster , Mohamed EM Saeed , Matt Cowan , Caroline Finlayson , 

Hajnalka Kovacsevics , Herwig Jansen , e, 1 Peter G. Kremsner ,Thomas Efferth , c și Thomas Devinder Kumar b

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

fundal

Artesunatul este un agent antimalaric cu activitate anticanceroasă largă în experimente in vitro și animale și rapoarte de caz. Artesunatul nu a fost studiat în studii clinice riguroase pentru efectele anticancer.

Scop

Pentru a determina efectul anticancer și tolerabilitatea artesunatului oral în cancerul colorectal (CRC).

Metode

Acesta a fost un studiu cu un singur centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții planificați pentru rezecția curativă a CRC cu un singur loc primar confirmat prin biopsie au fost randomizați (n = 23) prin cod generat de computer furnizat în plicuri opace pentru a primi preoperator fie 14 doze zilnice de artesunat oral (200 mg; n = 12) sau placebo (n). = 11). Principala măsură a rezultatului a fost proporția de celule tumorale supuse apoptoză (semnificativ dacă > 7% au prezentat colorație Tunel). Rezultatele imunohistochimice secundare au evaluat acești markeri tumorali: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 și p53 și răspunsurile clinice.

Constatări

20 de pacienți (artesunat = 9, placebo = 11) au finalizat studiul pe protocol. Grupurile de randomizare au fost comparabile clinic și pentru caracteristicile tumorii. Apoptoza în > 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artesunat și, respectiv, placebo. Folosind analiza bayesiană, probabilitățile ca efectul unui tratament cu artesunat să reducă Ki67 și să crească expresia CD31 au fost 0,89 și, respectiv, 0,79. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, 1 pacient din grupul cu artesunat și 6 pacienți din grupul placebo au dezvoltat CCR recurent.

Interpretare

Artesunatul are proprietăți anti-proliferative în CRC și este în general bine tolerat.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) contribuie cu 9-10% din povara anuală globală de cancer la bărbați (746.000 de cazuri) și la femei (614.000 de cazuri) ( Ferlay și colab., 2012 ). În Marea Britanie, 110 cazuri noi sunt diagnosticate zilnic, pacienții mai în vârstă sunt expuși în special risc de deces ( UK CR, 2014 ) și cu > 50% din cazurile nou diagnosticate având boală local avansată (T3/T4). Rezecția este singurul tratament curativ pentru CCR non-metastatic, dar acesta trebuie combinat cu chimio- și/sau radioterapie neo-adjuvantă, pentru a reduce stadiul prezentărilor mai avansate.

Prognosticul cu cele mai bune tratamente disponibile nu crește supraviețuirea fără boală sau globală peste ~ 60% la 5 ani de la diagnostic. Pentru majoritatea pacienților, accesul la modalități avansate de tratament lipsește, este prea costisitor pentru a fi disponibil pe scară largă sau este asociat cu o morbiditate semnificativă, compromițându-le astfel supraviețuirea. Prin urmare, există o nevoie continuă și urgentă de a dezvolta terapii CRC noi, ieftine, eficiente pe cale orală și sigure. O abordare este de a studia medicamentele existente care au deja unele proprietăți anticancerigene în medii experimentale și de a evalua siguranța și eficacitatea lor în studii in vivo .

Artesunatul este derivat din artemisinină, care este extrasă din Artemisia annua L. și este un antimalaric utilizat pe scară largă care poate fi administrat pe cale orală, rectală și parenterală ( Gomes et al., 2009 , Kremsner and Krishna, 2004 , Kremsner et al., 2012 , Nealon şi colab., 2002 , Hien şi colab., 1992 , Hien şi colab., 1994 , Jiang şi colab., 1982 ). La scurt timp după izolarea artemisininei de către un program al guvernului chinez, au fost raportate pentru prima dată proprietățile anticancer ale artemisininei ( Efferth și colab., 2007 , Krishna și colab., 2008 ). Ulterior, multe studii de artemisinine folosind in vitroiar modelele animale au confirmat capacitatea lor remarcabilă de a exercita efecte anti-cancer largi ( Efferth et al., 2007 ). Ele reduc proliferarea celulară și angiogeneza și declanșează apoptoza ( Anfosso și colab., 2006 , Efferth și colab., 1996 , Efferth și colab., 2001 ).

Au existat doar rapoarte de cazuri izolate la oameni de efecte anticancer ale artemisininelor (revizuit Krishna et al., 2008 ). Acestea includ cazuri de melanom uveal metastatic ( Berger et al., 2005 ), carcinom cu celule scuamoase laringiene ( Singh și Verma, 2002 ) și macroadenom hipofizar ( Singh și Panwar, 2006 ). Un studiu deschis chinezesc a tratat pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici și a arătat un timp prelungit până la progresia cancerului în comparație cu martorii când artesunatul a fost adăugat la tratamentul convențional ( Zhang et al., 2008 ), dar niciun beneficiu asupra mortalității. Un studiu pilot deschis asupra pacienților cărora li s-a administrat artesunat pentru cancer de col uterin avansat a sugerat că acesta a fost bine tolerat și a îmbunătățit simptomele (Jansen și colab., 2011 ). A existat un studiu de fază II privind activitatea artesunatului în tumorile nerezecabile ale câinilor ( Rutteman et al., 2013 ) și eficacitatea extractelor de A. annua în 5 sarcoame veterinare ( Breuer și Efferth, 2014 ). Acest studiu examinează efectele anti-CRC și tolerabilitatea artesunatului utilizat ca monoterapie într-un proiect de studiu riguros.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică Wandsworth (Wandsworth UK, Ref: 08/H0803/3) și a fost înregistrat (ISCRTN05203252).

2.2. Proiectare de încercare

Acesta a fost un studiu unic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu randomizare echilibrată a pacienților (1:1), realizat la Universitatea St George din Londra, Marea Britanie și St. George’s Healthcare NHS Trust.

2.3. Participanți pentru incluziune

Participanții eligibili au fost cu adenocarcinom colorectal cu un singur loc primar confirmat prin biopsie; varsta 21-90 ani; cu toate etapele susceptibile de tratament chirurgical și care nu necesită tratament neoadjuvant; cu rezecție curativă planificată; și cu acordul scris, informat.

2.4. Criteriu de excludere

Acestea au fost: contraindicația utilizării artesunatului din cauza hipersensibilității; sarcina; istoric de probleme de auz sau echilibru; imunosupresie sau medicație concomitentă cunoscută că interacționează cu artesunatul (vezi mai jos); greutate < 50 kg sau > 100 kg; anemie severa (hemoglobina < 8 g/dL); alte intervenții planificate, în afară de standardul de îngrijire; incapacitatea de a da consimțământul informat; incapacitatea sau refuzul de a lua măsuri contraceptive eficiente la femeile aflate la vârsta fertilă; boală cronică de rinichi de NKF D/QOFI stadiul 3 sau mai sus (eGFR < 60 ml/min); bilirubina > 2 din limita superioară a normalului fără hemoliză sau boală hepatică cronică cunoscută.

2.5. Recrutare

Recrutarea a avut loc la St George’s Healthcare NHS Trust din Londra în perioada 9 martie 2009 – 15 octombrie 2012.

2.6. Intervenții

Pacienții au primit două săptămâni de medicamente experimentale (artesunat sau placebo) chiar înainte de operație și îngrijire standard. Artesunatul (Arinate® 100 mg) a fost fabricat de Famar Italia SpA și tabletele placebo potrivite au fost fabricate de MPF în Țările de Jos sub o licență de producție în conformitate cu UE cGMP certificată de Dafra Pharma (Belgia). Medicamentul de studiu a fost ambalat, etichetat și certificat de B&C CliniPack (Belgia) și a fost în dimensiuni de ambalaj de 30 × 100 mg și a fost primit, depozitat și eliberat de Farmacia de la St George’s Healthcare NHS Trust.

Doza de artesunat pentru studiu a fost de 200 mg pe cale orală, zilnic timp de paisprezece zile, cu medicația oprită cu 48-72 de ore înainte de operație.

Medicamentul a fost furnizat în blistere cu o cutie pentru pacient furnizată de 14 doze, suficiente pentru durata studiului.

Nu a existat nicio întârziere în intervenția chirurgicală dacă pacienții au intrat în acest studiu, nicio altă modificare a managementului clinic, iar regula de 62 de zile (care necesită tratament în această perioadă de timp după confirmarea diagnosticului) a fost respectată cu strictețe.

2.7. Rezultate

Obiectivul principal al studiului a fost prezența sau absența apoptozei semnificative în celulele epiteliale ale specimenului de tumoră definită ca > 7% din celulele cu caracteristici apoptotice.

Rezultatele secundare au inclus șapte colorări imunohistochimice aplicate specimenelor de tumoră încorporate în parafină și cuantificate atât în ​​celulele epiteliale, cât și în fibroblaste: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), starea c-MYC și starea receptorului EGF; densitatea microvaselor care determină cantitatea grupului de proteină de diferențiere 31 (CD31); activitate proliferativă evaluată cu colorarea Ki67 și expresia proteinei supresoare tumorale p53. Fiecare pată la fiecare pacient a fost evaluată în general în 6 zone microscopice cu un sistem semiautomat (în câteva cazuri au fost evaluate 7 sau 8 zone, iar în unele – în special pentru fibroblaste – măsurători mai mici de 6 sau nicio zonă nu au putut fi evaluate).

2.8. Mostre de sânge

Au fost prelevate trei probe de sânge: (1) la momentul inițial, (2) după o săptămână de medicație (în urma modificării protocolului pentru o monitorizare sporită a siguranței) și (3) după terminarea tratamentului de două săptămâni (chiar înainte de operație). În fiecare probă, măsurile de siguranță au inclus determinarea potasiului, sodiului, creatininei, ureei, albuminei, fosfatazei alcaline, ALT, bilirubinei, hemoglobinei, numărului de trombocite și numărului de celule albe. Antigenul carcinoembrionar (CEA) a fost monitorizat acolo unde a fost disponibil la pacienți la momentul inițial și după randomizare.

2.9. Rezultate secundare

Acestea au fost măsuri de siguranță și tolerabilitate (atât clinice, cât și de laborator) în conformitate cu criteriile convenționale evaluate prin compararea rezultatelor inițiale ale testelor de sânge cu cele din timpul sau după tratament și eficacitatea anticancer (cu markerii descriși mai sus).

2.9.1. Modificări ale rezultatelor

Nu au existat modificări la punctele finale predefinite.

2.10. Marime de mostra

Un calcul orientativ al mărimii eșantionului, având în vedere natura de pionierat a acestui studiu pilot, a fost efectuat cu privire la rezultatul primar înainte de a începe studiul, pe baza ipotezei că este puțin probabil ca cancerul colorectal să prezinte apoptoză semnificativă dacă nu este tratat. S-a anticipat că majoritatea pacienților din grupul placebo (mai mult de 95%) au mai puțin de 7% din celule cu caracteristici apoptotice. Majoritatea pacienților (mai mare de 60%) din grupul cu artesunat s-a anticipat să aibă apoptoză semnificativă. Această diferență mare a fost derivată din estimările de referință publicate ale indicilor apoptotici ( Yamamoto și colab., 1998 , Ikenaga și colab., 1996 , Bendardaf și colab., 2003).). Cu dimensiuni egale ale grupului, s-a estimat că o dimensiune a eșantionului de 2*11 are o putere de 80% și acceptă o eroare de tip I de 5% pentru superioritate, ținând cont de faptul că în majoritatea studiilor pilot scopul este de a demonstra dovada conceptului ( Arain et al., 2010 ) mai degrabă decât să testeze exclusiv o ipoteză.

2.11. Randomizare

Subiecții au fost randomizați pentru a primi fie artesunat, fie placebo în număr egal. Randomizarea a fost efectuată folosind un cod generat de computer, iar rezultatele au fost furnizate în plicuri opace și sigilate de Dafra Pharma. După înscrierea și alocarea următorului număr de studiu din serie, participanții au primit pachetul lor de randomizare de către un farmacist. Copii ale cheii codurilor de randomizare au fost deținute numai de farmacistul de studii clinice, iar etapele de alocare și ascundere au fost efectuate în Belgia. Codul nu a fost deschis anchetatorilor, pacienților, colectorilor de date până când colectarea datelor nu s-a încheiat, rezultatele histologice au fost analizate și seturile de date au fost blocate.

2.12. Generarea secvenței și mecanismul de ascundere a alocării

Medicamentele de studiu au fost pre-ambalate în blistere și numerotate consecutiv pentru fiecare participant conform programului de randomizare. Fiecărui participant i s-a atribuit un număr de comandă odată ce și-a dat consimțământul la studiu și după verificări de eligibilitate și au primit pachetul de medicamente cu numărul de randomizare corespunzător.

2.13. Orbire

A devenit necesară deblocarea alocației pentru 2 participanți pe parcursul studiului, la cererea MHRA, după primirea notificării evenimentelor adverse. Orbirea a fost menținută pentru toți anchetatorii și codurile au fost furnizate de către biroul sponsorului (SGUL) către MHRA.

2.14. Colectarea și structura datelor

Datele imunohistopatologice au generat măsurători multiple per individ, deoarece numărul de lame a diferit în funcție de dimensiunile tumorilor. Fiecare măsurătoare reprezintă o estimare a colorării celulelor canceroase găsite pe o lamă, 0 indicând nicio colorare observată pe o secțiune. Prin urmare, setul de date moștenește o structură ierarhică cu pacienții la nivelul unu și în cadrul măsurătorilor individuale la nivelul doi. Cu excepția celor trei indivizi (Fig. 1) nu există înregistrări considerate lipsă pentru analiza statistică.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr1.jpg

Fig. 1

Diagrama fluxului pacientului.

Evaluarea eligibilității a fost înregistrată după ce 6 pacienți au fost randomizați, astfel încât aceștia adăugați la cei 17 pacienți randomizați după screening să dea numărul total de pacienți randomizați (n = 23).

2.15. Analiza Statistică Explorativă

Natura tuturor variabilelor de date a fost evaluată grafic și rezumată în consecință cu medii/mediane abatere standard pentru datele continue sau proporții pentru datele binare. Corelațiile au fost explorate cu coeficientul lui Spearman.

2.16. Rezultate imunochimie și analiză inferențială a datelor

Un model de efecte aleatoare (componente de varianță) a fost folosit pentru datele imunochimice pentru a capta corect variabilitățile acestora, având în vedere structurile lor ierarhice inerente.

Pacienții au fost urmăriți cu măsurători CEA la fiecare 6 luni și scanări CT anuale pentru reapariția bolii. Timpul de la intervenție chirurgicală până la prima recidivă a bolii a fost modelat cu analiza supraviețuirii. Pacientul CRC06 a fost inclus în analiza de supraviețuire și, deși nu au fost obținute probe pentru imunochimie, se știa că pacientul a supraviețuit. Pacientul CRC13 a fost inițial randomizat la artesunat, dar a fost inclus în analiza de supraviețuire ca placebo, deoarece nu a primit niciun medicament (conform analizei protocolului). Pacientul CRC21 a fost considerat lipsă și este furnizată o analiză de sensibilitate, inclusiv în grupul cu artesunat sau placebo. Modelul de risc proporțional (PH) Cox a fost aplicat pentru a investiga raportul de risc al recurenței bolii pentru artesunat în comparație cu placebo.

2.17. Inferență statistică

Analiza Bayesiană bazată pe model și abordările frecventiste clasice au fost aplicate după caz. Semnificația statistică frecventistă este asociată în mod convențional cu valorile p mai mici de 0,05 cu incertitudinea parametrilor evaluați prin intervalele de încredere (IC) de 95%. Estimările parametrilor în inferența bayesiană sunt rezumate prin mediile lor posterioare și intervalele credibile de 95% (CrI) corespunzătoare. Inițial, nu s-au presupus cunoștințe prealabile pentru parametrul care cuantifică efectul tratamentului, adicădiferența dintre mediile grupului în ceea ce privește măsurătorile imunochimice și inferența care a fost făcută. Dacă există informații anterioare, atunci este adecvat să se evalueze modul în care se schimbă valorile parametrilor pe baza acestor dovezi. Ki67 și CD31 au fost singurele colorări cu informații anterioare anti-CRC disponibile ( Li și colab., 2007 , Jansen și colab., 2011 ). O analiză de sensibilitate a fost efectuată cu Ki67. Software-ul statistic utilizat a inclus OpenBUGS ( Thomas et al., 2006 ) STATA (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13 . College Station, TX: StataCorp LP) și R ( Team RDC, 2011 ).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Fluxul de participanți

Fig. 1rezumă fluxurile de pacienți. 12 pacienți au fost randomizați pentru a primi artesunat și 11 la placebo. 2 pacienți nu au primit artesunat în ciuda randomizării (unul a călătorit pentru o intervenție chirurgicală în afara Regatului Unit și nu a putut fi urmărit, iar data de expirare a medicamentului pentru lotul relevant a fost atinsă când celălalt pacient a participat). Un receptor de artesunat nu a putut fi evaluat pentru obiectivul principal, deoarece nicio tumoare nu a fost identificată prin histologie după operație. Recrutarea s-a încheiat după ce numerele planificate au fost randomizate.

3.2. Date de referință

Caracteristicile demografice și clinice de bază sunt rezumate întabelul 1. Există comparabilitate între grupuri, inclusiv pentru montarea lui Dukes.

tabelul 1

Caracteristici demografice, clinice și de laborator inițiale.

Artesunat
N = 12
Media (SD)
Placebo
n = 11
Media (SD)
Numerele a
(artesunat/placebo)
Demografie3
Vârsta (a)69 (11)66 (14)12/10
Sex (%, F)0,580,64
Etnie (% caucazieni)0,830,82
Înălțime (m)1,70 (0,12)1,62 (0,08)10/9
Greutate (kg)74 (16,7)75 (66, 85)11/10

Biochimie
Sodiu (mmol/L)140 (1) a139 (2,28)11/11
Albumină (g/L)38 (5,7)36 (5,7)11/11
ALT (U/L)23 (8)24 (10) a11/11
Bilirubina (μmol/L)9 (3)8 (3)9/11
Creatinină (μmol/L)73 (23)65 (15)9/11
Uree (mmol/L)5 (2)5 (1)9/11

Hematologie
Hemoglobina (g/dL)11,5 (2)12.2 (2) a9/11
Număr de celule albe (/L)5,3 (2,8)6,7 (2)9/11
Numărul de trombocite (/L)370000 (20000) a31300 (78000)8/11

scena ducilor
A22
B53
C126
C211

Deschide într-o fereastră separată

a Numărul de pacienți care contribuie la fiecare valoare este indicat în ultima coloană.

3.3. Rezultatul primar

55% dintre primitorii placebo și 67% dintre pacienții tratați cu artesunat au obținut rezultatul primar (pacienți la care proporția de celule apoptotice a fost > 7%). În proiectarea acestui studiu, s-a presupus că doar ≤ 1/11 pacienți care au primit placebo ar avea > 7% din celulele tumorale care prezintă apoptoză. Valorile inițiale mai mari neprevăzute la primitorii placebo au împiedicat detectarea unui efect artesunat în rezultatul primar. Rezultatele colorării pentru Tunel ca variabilă continuă sunt înmasa 2.

masa 2

„Mijloacele mari” prezise ale rezultatelor imunohistochimiei. Rezultatele sunt prezentate pe o scară liniară pe grupuri de tratament cu intervalele lor de 95% credibile în urma unei analize bayesiane care ia în considerare variabilitatea în cadrul măsurătorilor individuale, precum și cea dintre diferiți indivizi din cluster. Probabilitatea unui efect este probabilitatea ca diferența dintre mediile mari din cele două grupuri (artesunat-placebo) să fie mai mare decât 0 (și nu este o valoare p). *Pentru Ki67 toate estimările corespunzătoare cu priorități informative sunt prezentate după analiza de sensibilitate, cu prioritățile sceptice prezentate mai întâi, urmate de priorități informative. Rezultatele pentru unele colorații epiteliale au fost corelate între ele la primitorii placebo (EGFR și c-MYC; r = 0,664; 0,026) și pentru primitorii de artesunat (EGFR și p53, r = 0,68; p = 0,04, şi Tunel şi p53r = 0,87; p = 0,0025).

MarkerArtesunatePlaceboP unui efectDiferență sau schimbareAnaliza de sensibilitate (anterior)
Rău95% CrIRău95% CrI
Epitelială
cMYC45(27, 53)43(27, 64)0,592,6 (− 22, 26)
CD318(3,12)5(2,9)0,792,6 (− 4, 9)
EGFR32(12, 58)27(9, 45)0,665,4 (− 24, 32)
p5325(5, 45)18(3,35)0,727 (− 20, 30)
tunel18(4,32)20(7,32)0,4− 2 (− 20, 17)
VEGF38(21, 54)43(40, 75)0,45− 5 (− 28, 17)
Ki67*33(13, 52)49(31, 66)0,11− 16 (− 42, 10)N (0, 1000)
Neinformativ
34(14, 53)48(31, 65)0,13− 15 (− 40, 10)N (0, 100)
Vag informativ
38(22, 54)44(29, 59)0,23− 6 (− 22, 10,1)N (0, 10)
Informativ
32(12, 51)49(32, 66)0,08− 18 (− 42, 8)N (− 15, 1000)
Neinformativ
32(13, 51)49(32, 66)0,08− 18 (− 42, 8)N (− 15, 100)
Vag informativ
32(17, 49)48(33, 63)0,03− 15 (− 31, 0)N (− 15, 10)
Informativ

Fibroblast
c-MYC7(− 7, 21)19(7,32)0,10− 12 (− 30, 7)
CD3113(− 2, 26)11(0, 23)0,581 (− 17, 19)
EGFR0,1(− 0,5, 0,7)0,4(0, 0,9)0,21− 0,3 (− 1, 1)
Ki675(− 3, 12)10(3,16)0,16− 5 (− 15, 5)
p530,7(− 0,8, 2,1)0,9(− 0,3, 2)0,40− 0,2 (− 2,1, 1,2)
tunel3(0, 5)4(1,6)0,310,8 (− 4, 3)
VEGF0,2(− 0,02, 0,5)0,2(0,1, 0,3)0,520,02 (− 0,3–0,3)

Deschide într-o fereastră separată

3.4. Rezultate secundare

3.4.1. Analize imunohistochimice

masa 2prezintă analiza rezultatelor imunohistochimiei. Un model cu efecte aleatoare scalat liniar oferă distribuțiile posterioare ale mediilor grupului, CrI de 95% a acestora și diferențele lor estimate între grupuri. Distribuțiile posterioare estimate ale diferențelor dintre grupurile de tratament se află pe ambele părți ale lui 0 pentru majoritatea măsurătorilor, sugerând că cele două grupuri de tratament nu diferă semnificativ pentru majoritatea markerilor analizați.

Interesant este că probabilitatea unei reduceri a colorării Ki67 după artesunat este de 89-92% (masa 2; un rezultat care este 1–0,11, deoarece Ki67 este reglat în jos) folosind un prealabil non-informativ asupra diferenței Ki67 dintre grupuri și rezultând o diferență posterioară de -16 (-42, 10) pentru tratament. Un rezultat similar este confirmat dacă încrederea în jurul valorii parametrului este crescută, așa cum este ilustrat înFig. 2A. Cu un antecedent informativ optimist pentru artesunat de − 15 (N (− 15,10)), probabilitatea unui efect de artesunat crește la 97% (1–0,03;masa 2), prin modificarea distribuțiilor parametrilor așa cum este rezumat înFig. 2b.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr2.jpg

Fig. 2

2a Colorație Ki67 în grupurile de tratament. Sunt afișate rezultatele individuale pentru colorarea celulelor epiteliale Ki67 (% pozitive), mediile mari din fiecare grup de tratament, așa cum sunt prezise de modelul cu efecte aleatoare și predicțiile individuale. Intervalele intercuartile sunt prezentate pentru măsurătorile brute, iar intervalele credibile de 95% corespund mediilor prezise individuale și de grup. Această analiză a fost efectuată sub ipoteza lipsă la întâmplare(MAR) cu incertitudine mare în ceea ce privește mijloacele individuale ale indivizilor dispăruți, așa cum se aștepta și se arată pentru 3 indivizi randomizați să primească artesunat, dar care nu pot fi analizați din motivele prezentate în rezultate. Aceste rezultate corespund unei ipoteze anterioare neinformative cu privire la diferența dintre cele două grupuri. 2b Analiza de sensibilitate la diferite informații anterioare privind diferența dintre cele două grupuri în ceea ce privește Ki67 — analiza a fost justificată de rezultatele experimentale publicate. Probabilitatea ca diferența dintre artesunat și placebo să fie negativă rămâne ridicată chiar și în condițiile sceptice înainte de lipsa efectului (0,77).

Pentru a finaliza această analiză, am inclus un prealabil informativ sceptic pentru acest parametru (N (0, 10)). În ciuda acestui fapt, probabilitatea unui efect artesunat rămâne la o probabilitate de 0,77 cu o valoare medie adevărată estimată la − 16 (− 22,10;masa 2). CD31 a oferit, de asemenea, o probabilitate mare (0,79) pentru un efect de tratament. Imunocolorații reprezentative sunt prezentate înFig. 3.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr3.jpg

Fig. 3

Colorarea imunohistochimică a biomarkerilor în cancerul colorectal. (a) Detectarea celulelor apoptotice prin testul Tunel, (b) Ki67, (c) p53, (d) EGFR, (e) c-MYC, (f) CD31, (g) VEGF, (h) control negativ ( fără anticorp primar). Mărire: × 250. Pentru determinarea expresiei proteinei, a fost utilizată metoda de detectare a polimerului UltraVision (kit de la Thermo Fisher Scientific GmbH, Dreieich, Germania), așa cum este detaliat în Metode suplimentare. Diapozitivele imunocolorate au fost scanate de Panoramic Desk (scanerul digital de diapozitive 3D Histotech Pannoramic, Budapesta, Ungaria) și interpretate (Cuantificarea diapozitivelor imunocolorate) cu software-ul de vizualizare panoramică (NuclearQuant și membraneQuant, 3DHISTECH) în care au fost numărate nucleul sau membrană colorate pozitiv în fiecare zonă adnotată definită. Parametrii de evaluare au inclus numărul total de obiecte detectate (nucleu sau membrană) în fiecare zonă adnotată, media pozitivității și intensității. Colorațiile nucleare (Ki67, p53, c-MYC, TUNEL) au fost cuantificate folosind software-ul Nuclear Qant, iar colorațiile legate de membrană și citosol au fost cuantificate cu software-ul MembraneQuant (3D histoQuant). Rezultatele sunt înmasa 2.

3.4.2. Analiza supraviețuirii

Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, au existat 6 recidive în grupul placebo și 1 recidivă la un primitor de artesunat.Fig. 4ilustrează rezultatele unui model de hazarduri proporționale al lui Cox. Raportul de risc al recurenței primei boli este de 0,16 (IC 95% (0,02, 1,3)) în grupul cu artesunat, comparativ cu placebo. Supraviețuirea peste 2 ani în grupul cu artesunat este estimată la 91% (95% CI (54%, 98%)), în timp ce supraviețuirea primei recidive în grupul placebo este de doar 57% (95% CI (28%, 78%). ). O analiză completă a sensibilității pentru pacientul CRC21 este dată în Tabelul suplimentar 1 și sugerează că, dacă acest pacient a fost în grupul artesunatului fără recidivă la 3 ani, atunci o valoare p pentru un efect artesunat asupra supraviețuirii ar fi p = 0,07 (IC 95% 0,02, 1,21).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr4.jpg

Fig. 4

Curbele de recurență de supraviețuire prezise de modelul hazardelor proporționale Cox. S-a presupus că pacientul CRC21 lipsește complet la întâmplare (vă rugăm să consultați Tabelul suplimentar 1 pentru o analiză completă a sensibilității). În grupul placebo, 2 pacienți au murit în decurs de un an (108, 170) zile, lăsând 10 (83%) în studiu, alți 2 în următorul an (383, 663 zile), lăsând 8 (66%) în studiu și ceilalți doi au murit în al treilea an de urmărire (749 și, respectiv, 990), lăsând 50% pacienți după al treilea an. Singurul deces din grupul cu artesunat a avut loc după 552 de zile, lăsând 9 pacienți (90%) supraviețuind după al treilea an. Aceste estimări brute susțin estimările din datele de mai sus.

3.4.3. Nivelurile CEA

Șase artesunat și 4 primitori placebo au avut niveluri de CEA măsurate înainte și după medicația de probă (și înainte de rezecție, clasificate ca reduse, stabile sau crescute). Niciun pacient cu artesunat nu a avut niveluri crescute de CEA, în timp ce 3 pacienți din grupul placebo au avut valori crescute (p = 0,03, testul exact Fisher).

3.5. Evenimente adverse

Șase pacienți (26% pentru populația ITT) au avut evenimente adverse (2 severe,Tabelul 3și Tabelul suplimentar 1). Două evenimente adverse posibil legate de medicamentul studiat sunt descrise în detaliu. În restul de 4 cazuri, 2 complicații (scurgeri anastomotice după intervenție chirurgicală) au fost considerate puțin probabil a fi legate de artesunat, iar un caz de anemie feriprivă (fără neutropenie) a fost atribuit bolii de bază. A existat un raport de greață. Descrieri detaliate a 2 cazuri de neutropenie sunt prezentate mai jos și ilustrate înFig. 5.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gr5.jpg

Fig. 5

Evenimente adverse.

A. Hemoglobina pacientului CRC 04 (cercuri roșii umplute, g/dl), numărul total de celule albe (pătrate albastre umplute, × 10 − 9 /L), numărul de neutrofile (triunghiuri verzi, × 10 − 9 /L) și numărul de trombocite (diamante gri , x) sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). b. Nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar al CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). c. Rezultatele hematologice ale CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0) cu simboluri ca în a. Tx este o transfuzie de eritrocite.

Tabelul 3

Evenimente adverse. Pentru alocarea tratamentului, consultațiFig. 2A.

Numărul de studiuEvenimentDin cauza bolii preexistenteLegat de medicamentul de studiuSerios?Tratamentul de studiuRezultat
CRC 004Neutropenie și anemieNuEventualNRezolvat
CRC 007Neutropenie și anemieNuEventualYOpritRezolvat
CRC 017Greață, dar fără vărsăturiNuEventualNContinuat neschimbatRezolvat
CRC 018Scurgere anastomoticăNuNu are legăturăYRezolvat
CRC 019Scurgere anastomoticăNuImprobabilYOpritRezolvat
CRC 022AnemiedaImprobabilNContinuat neschimbatRezolvat

Deschide într-o fereastră separată

CRC04: O femeie de 81 ani 51 kg a prezentat anemie și o schimbare a obiceiului intestinal și s-a descoperit că avea un carcinom de colon ascendent inelar mare, polipoid, care nu producea obstrucție la colonoscopie. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. Nu au existat dovezi de răspândire metastatică la scanările de stadializare (CEA = 3 μg/L). Revizuirea ei la mijlocul tratamentului a fost neremarcabilă. S-a întors pentru operație și s-a dovedit a fi anemică și neutropenică (Fig. 4A). A fost transfuzată, făcând din acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE (v4.0; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf ). Neutropenia ei și-a revenit în ziua următoare.

Ea a suferit o hemicolectomie laparoscopică pe partea dreaptă cu o recuperare fără evenimente. I s-a oferit chimioterapie postoperatorie din cauza pT3 moderat diferențiat, adenocarcinomul în stadiul B al lui Dukes, pe care a refuzat-o. Acesta a fost definit ca un eveniment advers non-sever, deoarece nu a existat o prelungire a spitalizării.

CRC07: O femeie de 79 ani 50 kg a prezentat anemie, sângerare rectală și o schimbare a obiceiului intestinal în lunile precedente. Ea a avut antecedente de carcinom endometrial și a suferit o histerectomie abdominală totală și salpingo-ooforectomie bilaterală urmată de radioterapie cu 11 ani înainte.

Colonoscopia a confirmat un adenocarcinom cu strictura impracticabila la flexura splenica. Stadializarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului a exclus metastazele. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. CEA ei a fost de 212 μg/L, dar a scăzut abrupt după artesunat (până la un nadir de 56 μg/L,Fig. 4b) și nicio altă intervenție. A avut o trombocitoză persistentă, dar a dezvoltat anemie și leucopenie, care au fost observate în ziua operației planificate (Fig. 4c). Screening-ul ei pre-chirurgical efectuat cu 5 zile înainte de operație a arătat, de asemenea, anemie și leucopenie. Operația ei a fost întârziată și, după consultarea corespunzătoare a unui expert și examinarea măduvei osoase, anemia ei a fost tratată cu transfuzii de sânge și neutropenia ei persistentă cu G-CSF, făcând și acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE.

Aspirația măduvei osoase a prezentat eritropoieză normală, cu granulopoieză displazică și stop de maturare. Unii precursori mieloizi au fost vacuolați cu asincronie nucleocitoplasmatică, dar fără mieloblaste în exces. Megacariocitele erau abundente. A existat o ușoară creștere a celulelor plasmatice. Constatările au fost în concordanță cu mielosupresia indusă de medicament.

Numărul de neutrofile a crescut după 2 zile de G-CSF, care a fost oprit. Pacientul a suferit o hemicolectomie stângă cu rezecție în bloc a unui segment mic de intestin subțire și colonic primar și intestin subțire implicat la 11 zile după artesunat, fără complicații postoperatorii și scădere a numărului de trombocite (Fig. 4c). Adenocarcinomul a fost clasificat ca Dukes’ C1 și T4abN2M0. S-a constatat că tumora este adenocarcinom de tip inel cu sigiliu slab diferențiat cu invazie vasculară extramurală. Ea a fost sfătuită să facă chimioterapie adjuvantă, deoarece riscul de recidivă era de ~ 50%. Ea a refuzat și a optat singură pentru supraveghere. După 3 ani de urmărire, se confirmă că nu are simptome și boli și continuă să ducă o viață independentă.

Mergi la:

4. Discutie

Acesta este primul studiu randomizat, dublu-orb, care testează proprietățile anti-CRC ale artesunatului oral. Evadarea din apoptoză este un semn distinctiv al celulelor tumorale ( Fiandalo și Kyprianou, 2012 ), indici apoptotici mai mari fiind asociați cu CRC mai agresive ( Alcaide și colab., 2013 ). Obiectivul primar predefinit (proporția de pacienți cu colorare Tunel pozitivă > 7% a celulelor tumorale) după tratamentul cu artesunat nu a fost informativ, probabil pentru că o proporție neașteptat de mare (55%) dintre primitorii placebo a depășit pragul predefinit. Cu toate acestea, mai multe obiective secundare au dat rezultate încurajatoare, în ciuda limitărilor unei dimensiuni reduse a studiului și a unei variații inerente în cuantificarea markerilor imunohistochimici.

Artesunatul are o probabilitate foarte mare (0,97, calculată cu un anterior informativ în analiza bayesiană,Fig. 2b) de efect asupra colorării Ki67 a celulelor tumorale. Acest lucru este în concordanță cu o probabilitate ridicată a efectului artesunatului asupra colorării cu Ki67 a fibroblastelor (0,84;masa 2). Ki67 este un marker al proliferării celulelor tumorale a cărui suprareglare este asociată cu un prognostic mai prost în cancerul colorectal. Alți markeri ai biologiei tumorii au fost, de asemenea, afectați de artesunat, deși cu probabilități mai mici (de exemplu, probabilitate de 0,79 pentru exprimarea crescută a CD31). Într-un caz (Fig. 4b) a existat o scădere de ~ 75% a nivelurilor circulante de CEA după 2 săptămâni de tratament cu artesunat în monoterapie.

Probabilitatea de supraviețuire fără recurență a fost, de asemenea, mai mare după artesunat comparativ cu placebo (la 3 ani 0,89 comparativ cu 0,5;Fig. 3) deși intervalele de încredere pentru aceste estimări se suprapun (HR 0,16, p = 0,091, Tabelul suplimentar 1) din cauza numărului mic de pacienți și, prin urmare, a evenimentelor incluse în acest studiu. Până la această analiză, nu au existat decese la primitorii de artesunat (în ciuda faptului că unii pacienți au un prognostic relativ prost) și 3 decese la primitorii placebo.

Doi pacienți care au fost la limita inferioară de greutate pentru includerea în acest studiu (50 kg, administrând o doză eficientă de 4 mg/kg de artesunat/zi) au dezvoltat leucopenie (Fig. 4). Într-un caz, acest lucru s-a inversat la scurt timp după oprirea artesunatului, în timp ce în celălalt G-CSF ar fi putut grăbi recuperarea. Examenul măduvei osoase a sugerat un efect toxic al artesunatului. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile recente în malarie ale unei neutropenii dependente de doză cu artesunat (> 4 mg/kg) ( Bethell și colab., 2010 ), deși examinările măduvei osoase nu au fost efectuate înainte. Am instituit monitorizarea la mijlocul tratamentului pentru neutropenie după observații asupra malariei, dar nu am observat această complicație la alți pacienți. Leucopenia asociată cu artesunat poate fi dependentă de doză la pacienții cu cancer, așa cum este în cazul malariei și, deși s-a observat hemoliză întârziată după utilizarea artemisininei ( Rolling și colab., 2012 , Rolling și colab., 2014).) nu a fost o complicatie la pacientii nostri. În studiile viitoare, poate fi mai sigur să se limiteze doza zilnică de artesunat la < 4 mg/kg și să se monitorizeze complicațiile hematologice. O publicație recentă despre un studiu de determinare a dozei de artesunat în boala cancerului de sân metastatic sugerează că 200 mg o dată pe zi pot fi tolerate până la 3 săptămâni ( Ericsson și colab., 2014 ).

Recidiva hepatică a fost cea mai frecventă la pacienții noștri, urmată de situsurile peritoneale și ovariene, ceea ce sugerează că însămânțarea este în principal hematogenă și transperitoneală. Deoarece pacienții aveau margini circumferențiale și longitudinale clare la intervenție chirurgicală și metastazele detectabile nu au fost identificate la randomizare, este probabil ca micrometastazele răspândite prin invazia vasculară (VI) să fi cauzat recidiva. Experiența anterioară sugerează că VI prezice scăderea supraviețuirii în CCR ( Ganapathi și colab., 2011 , Liang și colab., 2007 , Talbot și colab., 1980 , Betge și colab., 2012).). Pacienții cu diseminare criptică a CCR pot beneficia de terapia sistemică neo-adjuvantă, iar artesunatul poate fi deosebit de potrivit, deoarece de obicei nu întârzie intervenția chirurgicală. De asemenea, reduce metastazele hepatice la un model animal ( Li et al., 2007 ).

Aceste observații oferă informații critice pentru proiectarea unor studii ulterioare. În evaluarea proprietăților sale neo-adjuvante, am examinat, de asemenea, mecanismele de acțiune ale artesunatului în CRC uman. Artesunatul nu restabilește apoptoza în celulele tumorale în studiul nostru, ci mai degrabă scade expresia unui Ki67. Ki67 este, de asemenea, un marker important de prognostic în CRC, spre deosebire de CD31, care este crescut în expresie. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile necontrolate făcute în cancerul de col uterin ( Jansen și colab., 2011 ), unde a fost observată și o scădere a colorării Ki67, deși scăderea colorării cu CD31 a vaselor de sânge în acel studiu contrastează cu observațiile noastre. Observații detaliate de laborator asupra mecanismelor anticanceroase ale artesunatului, cum ar fi proliferarea ( Efferth și colab., 2003 ,Efferth și colab., 2007 , Yeung și colab., 2013 ) și expresia markerilor de celule tumorale ( Konkimalla și colab., 2009 , Efferth și colab., 2004 , Konkimalla și Efferth, 2010 ) (inclusiv pentru angiogeneză) pot fi acum interpretate în lumina observaţiilor in vivo . Ar trebui implementate studii clinice mai ample cu artesunat, care urmăresc să ofere regimuri anticancer bine tolerate și convenabile și pot oferi o intervenție în cazul în care niciuna nu este disponibilă în prezent, precum și beneficii sinergice cu regimurile actuale.

Mergi la:

Finanțare și mulțumiri

Artesunatul și placebo au fost donate de Dafra Pharma (Turnhout, Belgia). Mulțumim Dr. Jan Poliniecki pentru estimările dimensiunii eșantionului și sprijinul statistic pentru Comitetul de monitorizare a siguranței datelor, domnului Nikolaos Katsoulas pentru sprijinul clinic și doamnei Doris Rohr pentru asistența tehnică cu imunohistochimie. Acest studiu nu a primit nicio finanțare directă. MEMS a fost finanțat de o bursă de doctorat de la Consiliul Național de Cercetare, Sudan. Acest studiu este dedicat memoriei lui Yasmin Krishna.

Contribuții ale autorului

SK și HJ au conceput studiul și l-au proiectat împreună cu PGK, DK și TE; ICS a efectuat analize statistice, SG, MC, DK și SK au recrutat și gestionat pacienți; HK a gestionat studiul; CF a furnizat analize histopatologice clinice; TE și MEMS au analizat imunohistochimia; SK a scris prima versiune la care toți autorii au contribuit la producerea versiunii finale. Niciun autor nu declară un conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

 Finanțare

☆☆ Acest studiu nu a primit nicio finanțare specifică. Medicamentul și placebo au fost furnizate de Dafra pharmaceuticals.

Anexa A Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2014.11.010 .

Mergi la:

Anexa A. Date suplimentare

Material suplimentar 1.

Click aici pentru a vizualiza. (18K, docx)

Material suplimentar 2.

Click aici pentru a vizualiza. (544K, document)

Mergi la:

Referințe

  • Alcaide J., Funez R., Rueda A. Rolul și valoarea prognostică a apoptozei în carcinomul colorectal. BMC Clin. Pathol. 2013; 13 (1):24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Anfosso L., Efferth T., Albini A., Pfeffer U. Profilele de expresie în microarray ale genelor legate de angiogeneză prezic răspunsul celulelor tumorale la artemisinine. Pharmacogenomics J. 2006; 6 (4):269–278. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Arain M., Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA Ce este un studiu pilot sau de fezabilitate? O revizuire a practicii actuale și a politicii editoriale. BMC Med. Res. Metoda. 2010; 10:67 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bendardaf R., Ristamaki R., Kujari H. Indicele apoptotic și expresia bcl-2 ca factori de prognostic în carcinomul colorectal. Oncologie. 2003; 64 (4):435–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Berger TG, Dieckmann D., Efferth T. Artesunate în tratamentul melanomului uveal metastatic – primele experiențe. Oncol. Rep. 2005; 14 (6):1599–1603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Betge J., Pollheimer MJ, Lindtner RA Invazia vasculară intramurală și extramurală în cancerul colorectal: semnificația prognostică și calitatea raportării patologiei. Cancer. 2012; 118 (3):628–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bethell D., Se Y., Lon C. Risc dependent de doză de neutropenie după cursuri de 7 zile de monoterapie cu artesunat la pacienții cambodgieni cu malarie acută cu Plasmodium falciparum . Clin. Infecta. Dis. 2010; 15 :e105–e114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Breuer E., Efferth T. Tratamentul sarcomului veterinar încărcat cu fier de către Artemisia annua . Nat. Prod. Bioprospect. 2014; 4 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Rucker G., Falkenberg M. Detectarea apoptozei în celulele leucemice KG-1a tratate cu medicamente experimentale. Arzneimittelforschung. 1996; 46 (2):196–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar CR Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Int. J. Oncol. 2001; 18 (4):767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A. Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines. Mol. Pharmacol. 2003; 64 (2):382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Ramirez T., Gebhart E., Halatsch ME Tratamentul combinat al liniilor celulare multiforme de glioblastom cu artesunatul anti-malarie și inhibitorul de tirozin kinaza receptorului factorului de creștere epidermic OSI-774. Biochim. Pharmacol. 2004; 67 (9):1689–1700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 (8):e693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Abelo A. Farmacocinetica populației artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2014; 70 :1453–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. 2012. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] (accesat la 11 iulie 2014) [ Google Scholar ]
  • Fiandalo MV, Kyprianou N. Controlul caspazei: protagoniștii apoptozei celulelor canceroase. Exp. Oncol. 2012; 34 (3):165–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ganapathi S., Kumar D., Katsoulas N. Cancerul colorectal la tineri: tendințe, caracteristici și rezultat. Int. J. Culoare. Dis. 2011; 26 (7):927–934. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO Artesunatul rectal pre-referire pentru a preveni decesul și invaliditatea în malaria severă: un studiu controlat cu placebo. Lancet. 2009; 373 (9663):557–566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hien TT, Arnold K., Vinh H. Comparația supozitoarelor de artemisinină cu artesunatul intravenos și chinina intravenoasă în tratamentul malariei cerebrale. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1992; 86 :582–583. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hien TT, Arnold K., Hung NG Tratament cu artemisinină-meflochină cu doză unică pentru malarie acută necomplicată. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1994; 88 :688–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ikenaga M., Takano Y., Saegusa M. Apoptoza cancerelor de colon evaluată prin metoda de etichetare a nick-ului ADN in situ. Pathol. Int. 1996; 46 (1):33–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Anticancer Res. 2011; 31 (12):4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jiang JB, Li GQ, Guo XB, Kong YC, Arnold K. Activitatea antimalarică a meflochinei și qinghaosu. Lancet. 1982; ii :285–288. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Konkimalla VB, Efferth T. Inhibarea celulelor canceroase care supraexprimă receptorul factorului de creștere epidermic de către alcaloidul izochinolin de tip aforfină, dicentrin. Biochim. Pharmacol. 2010; 79 (8):1092–1099. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Konkimalla VB, McCubrey JA, Efferth T. Rolul căilor de semnalizare din aval ale receptorului factorului de creștere epidermic pentru activitatea artesunatului în celulele canceroase. Curr. Țintele medicamentelor pentru cancer. 2009; 9 (1):72–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kremsner PG, Krishna S. Combinații antimalarice. Lancet. 2004; 364 :285–294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kremsner PG, Taylor T., Issifou S. Un regim de artesunat intravenos simplificat pentru malaria severă. J. Infectează. Dis. 2012; 205 (2):312–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Krishna S., Bustamante L., Haynes RK, Staines HM Artemisinins: importanța lor tot mai mare în medicină. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Int. J. Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Liang P., Nakada I., Hong JW Semnificația prognostică a invaziei vaselor de sânge și limfatice detectate imunohistochimic în carcinomul colorectal: impactul său asupra prognosticului. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 (2):470–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nealon C., Dzeing A., Muller-Romer U. Biodisponibilitatea intramusculară și eficacitatea clinică a artesunatului la copiii gabonezi cu malarie severă. Antimicrobian. Agenti Chemother. 2002; 46 (12):3933–3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rolling T., Schmiedel S., Wichmann D., Wittkopf D., Burchard GD, Cramer JP. Malar. J. 2012; 11 :169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rolling T., Agbenyega T., Issifou S. Hemoliza întârziată după tratamentul cu artesunat parenteral la copiii africani cu malarie severă – un studiu prospectiv cu două centre. J. Infectează. Dis. 2014; 209 (12): 1921–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rutteman GR, Erich SA, Mol JA Studiu de teren privind siguranța și eficacitatea artesunatului pentru câini cu tumori nerezecabile. Anticancer Res. 2013; 33 (5):1819–1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Singh NP, Panwar VK Raport de caz al unui macroadenom hipofizar tratat cu artemeter. Integr. Cancer Ther. 2006; 5 (4):391–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Singh N., Verma K. Raport de caz al unui carcinom cu celule scuamoase laringiene tratat cu artesunat. Arc. Oncol. 2002; 2002 :279–280. [ Google Scholar ]
  • Talbot IC, Ritchie S., Leighton MH, Hughes AO, Bussey HJ, Morson BC Semnificația clinică a invaziei venelor de către cancerul rectal. Br. J. Surg. 1980; 67 (6):439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Echipa RDC R: Un limbaj și mediu pentru calculul statistic. 2011. http://www.R-project.org/ (accesat la 12 iulie 2014)
  • Thomas A., O’ Hara R., Ligges U., Sturtz S. Making BUGS open. R News. 2006; 6 (1):12–17. [ Google Scholar ]
  • Marea Britanie CR Bowel Cancer Statistics. 2014. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/bowel/ (accesat la 11 iulie 2014)
  • Yamamoto T., Igarashi N., Kato Y., Kobayashi M., Kawakami M. Apoptoza în adenomul și adenocarcinomul precoce al colonului. Histol. Histopatol. 1998; 13 (3):743–749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yeung TM, Buskens C., Wang LM, Mortensen NJ, Bodmer WF Activarea miofibroblastelor în metastazele ganglionilor limfatici din cancerul colorectal. Br. J. Cancer. 2013; 108 (10):2106–2115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele de la 

eBioMedicine sunt furnizate aici prin amabilitatea lui 

Elsevier