Rezultatele căutări pentru: rinichi

pietre la rinichi – cauze adevărate si tratament (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

 

pietre la rinichi – cauze adevărate (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

Un studiu recent larg mediatizat a susținut că suplimentele de vitamina C au crescut riscul de a dezvolta pietre la rinichi cu aproape un factor de doi. [1] Studiul a declarat ca pietrele renale au fost cel mai probabil formate din oxalat de calciu, care pot fi formate în prezența de vitamina C (ascorbat), dar nu a analizat pietrele la rinichi ale participanților. În schimb, sa bazat pe un studiu diferit de pietre la rinichi în cazul în care ascorbat nu a fost testat. Acest tip de studiu prost organizat nu ajută profesiei medicale sau a publicului, ci provoacă confuzie.

Studiul a urmat 23,355 de oameni suedezi timp de un deceniu. Ei au fost împărțiți în două grupuri, unul care nu a luat suplimente (22,448) și altul care au luat suplimente de vitamina C (907). Dieta medie pentru fiecare grup a fost intabulata, dar nu și în multe detalii. Apoi, participanții care au dezvoltat pietre la rinichi din fiecare grup au fost intabulati, iar grupul care a luat vitamina C, parea sa aiba un risc mai mare de pietre la rinichi. Riscul suplimentar de pietre la rinichi de la ascorbat prezentate in studiu este foarte scăzut, 147 la 100.000  persoane-ani, sau doar 0,15% pe an.

Puncte-cheie ‘ pierdute’ de mass-media:

  • Numărul de pietre la rinichi din participantii la studiu care au luat ascorbat a fost foarte scăzut (31 de pietre renale în peste un deceniu), astfel încât șansele de eroare statistică în studiu sunt destul de ridicate.
  • Studiul a fost observational. Este pur și simplu tabelat aportul de vitamina C și numărul de pietre la rinichi pentru a încerca să se găsească o asociere între ele.
  • Această metodă nu implică un factor cauzal, deoarece nu a fost un studiu randomizat, controlat, adica vitamina C nu a fost dat la un grup ales la întâmplare.
  • Acest tip de studiu observațional este plin de limitări care fac concluzia sa fie nesigura.
  • Aceasta contrazice studiile anterioare, care au demonstrat în mod clar că ascorbat de doze mari nu produce pietre la rinichi. [2-6]
  • Autorii studiului concluzioneaza că ascorbat a provocat rata scăzută de pietre renale se datorează probabil unei corelații între alegerea de a lua un supliment de vitamina C, cu un alt aspect dieta al participanților .
  • Studiul nu a putut determina natura acestui tip de corespondență, deoarece lipsea un studiu detaliat al dietei fiecărui pacient și o analiză chimică a fiecărei pietre renale pentru a oferi un indiciu cu privire la cauza probabilă.

Deci, avem un studiu prost conceput, care nu a determinat ce a format un fel de piatră, sau ceea ce a cauzat pietrele care au fost formate. Acestea sunt defecte grave. Formularea concluziilor de la un astfel de studiu poate fi cu greu un bun exemplu de „medicina bazată pe dovezi.“

Diferite tipuri de pietre la rinichi (calculi renali)

Există o varietate considerabilă de pietre la rinichi. Aici sunt cinci cele bine cunoscute:

1. pietre renale fosfat de calciu sunt comune și se dizolvă cu ușurință în urină , acidifiata prin vitamina C.

2. calculilor  relali de oxalat de calciu sunt de asemenea frecvente , dar ele nu se dizolvă în urină acidă. Vom discuta acest tip de mai jos.

 3. pietre renale de Magneziu fosfat de amoniu (struvit)   sunt mult mai puțin frecvente, de multe ori apar după o infecție. se dizolva in urina acidifiata prin vitamina C.

4. Calculii renali de acid uric rezulta dintr – o problema metabolizarii de purine (baza chimică a adeninei, xantina, teobromină [în ciocolată] și acid uric). Acestea se pot forma într-o stare, cum ar fi guta.

5. pietre renale cistină rezulta dintr – o incapacitate ereditară de a resorbi cistină. Cele mai multe pietre renale la copii sunt de acest tip, iar acestea sunt rare.

Oxalatul oximoron

Problema oxalat / vitamina C apare contradictorie. Oxalatul este prezent în calculi de oxalat și pietre  renale de oxalat sunt comune. Ascorbat (ionul activ în vitamina C) poate crește ușor producția organismului de oxalat. Cu toate acestea, în practică, vitamina C nu crește formarea de calculi de oxalat. Emanuel Cheraskin, MD, DMD, profesor de medicina orala de la Universitatea din Alabama, explică de ce:. „Vitamina C în urină tinde să se lege de calciu și să scadă forma sa liberă Acest lucru înseamnă mai puține șanse de calciu de separare ca oxalat de calciu (pietre renale) . „[7] de asemenea, efectul diuretic de vitamina C reduce concentrația de oxalat din urină .  râuri care se deplasează rapid lasa puține depuneri  de aluviuni. În cazul în care dupa o consultare, un medic recomandă că aveti în special predispozitie la formarea calculilor de oxalat, citiți sugestiile de mai jos înainte de a abandona beneficiile de vitamina C. Din nou: vitamina C crește oxalat, dar inhibă unirea calciului și oxalat.

Oxalatul este generat de multe alimente in dieta, inclusiv spanac (mg oxalat 100-200 pe uncie de spanac), rubarbă și sfecla. [8-10] ceai și cafea sunt considerate a fi cea mai importantă sursă de oxalat in dieta multor oameni, până la 150-300 mg / zi. [8,11] Acest lucru este considerabil mai mult decât ar fi probabil generat de o doză ascorbat de 1000 mg / zi. [5,12]

Studiul  de care discutăm nu a cataloga aportul participanților de oxalat, dar, în medie au avut aportul relativ ridicate (mai multe cani) de ceai și cafea. Este posibil ca cei care au avut pietre la rinichi le-au avut înainte de începerea studiului, sau le-au facut în timpul studiului, din cauza unui aport deosebit de mare de oxalat. De exemplu, participanții care au luat vitamina C se poate sa fi încercat să rămână sănătoși, dar subsetul celor care au pietre la rinichi s-ar putea, de asemenea sa fi încercat să rămână sănătoși si sa  bea o mulțime de ceai sau cafea, sau sa consume legume cu frunze verzi, cum ar fi spanac. Sau ar fi putut fi persoane în vârstă care s-au deshidratat,lucru care este, de asemenea, foarte frecvente in randul barbatilor, care sunt active afara în timpul verii. Printre cei mai importanți factori in formarea de pietre la rinichi este deshidratarea, în special în rândul persoanelor în vârstă. [13]

rezumând:

  • Ascorbat în doze mari sau mici, în general, nu provoacă o creștere semnificativă în oxalat urinar. [2-6]
  • Ascorbat tinde să prevină formarea de pietre la rinichi de oxalat de calciu. [3,4]
  • Factorii de risc pentru pietre la rinichi includ un istoric de hipertensiune, obezitate, deshidratare cronică, dieta săracă și un aport alimentar scazut de magneziu.

Magneziu

pietre la rinichi și deficit de magneziu împărtășesc aceeași listă de cauze, inclusiv o dieta bogata in zahar, alcool, oxalați, și cafea. Magneziul are un rol important în prevenirea formării pietrelor la rinichi. [14] Magneziul stimulează producția de calcitonină, care atrage calciu din sânge și din țesuturi moi înapoi în oase, prevenind formarea unor forme de pietre la rinichi și artrita. Magneziu suprima hormon paratiroidian, împiedicând o ruperea/fracturarea de oase. Magneziul transformă vitamina D3 în forma sa activă, astfel încât acesta poate ajuta la absorbtia calciului. Magneziul este necesar pentru a activa o enzimă care este necesară pentru a forma osul nou. Magneziul regleaza transportul activ de calciu. Toți acești factori ajuta plasarea de calciu în cazul în care aceasta trebuie să fie și nu la formarea de  pietre la rinichi.

Unul dintre multele sarcini ale magneziului este de a menține calciu în soluție pentru a preveni solidificarea în cristale; chiar și în momente de deshidratare, în cazul în care există suficient magneziu, calciu, va rămâne în soluție. Magneziul este un pivot de tratament pentru pietre la rinichi. Dacă nu aveți suficient magneziu pentru a ajuta la dizolvarea calciului, se va termina cu diverse forme de calcifiere. Aceasta se traduce prin pietre renale, spasme musculare, fibrozită, fibromialgie si ateroscleroza (ca in calcificarea arterelor). Dr. George Bunce a demonstrat clinic relația dintre pietre la rinichi și deficit de magneziu. Încă din anul 1964, Bunce a raportat beneficiile administrării unei doze de 420 mg de oxid de magneziu pe zi la pacienții care au avut un istoric de formare de calculi frecvent. [14,15] În cazul in care oxid de magneziu e slab absorbit, alte forme de magneziu absorbabile mai bine vor funcționa mai bine.

calculi de oxalat de calciu poate fi în mod eficient preveniti prin obținerea unei cantități adecvate de magneziu, fie prin alimente bogate în magneziu (hrisca, legume verzi, fasole, nuci) sau suplimente de magneziu. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi (mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal  echilibru  1: 1 de magneziu : calciu). Pentru a preveni un efect laxativ, ia un supliment care este ușor absorbabil, cum ar fi citrat de magneziu, chelat, malat sau clorură. oxid de magneziu, menționat mai sus, este ieftin și disponibil pe scară largă. Cu toate acestea, oxidul de magneziu este absorbit doar aproximativ 5% și, astfel, acționează în principal ca laxativ. [14] Lapte de magnezie (hidroxid de magneziu), este chiar mai mult de un laxativ și nepotrivit pentru suplimentare. citrat de magneziu este o alegere bună: ușor de găsit, relativ ieftin și bine absorbit.

Rolul vitaminei C in prevenirea si dizolvarea de pietre la rinichi (TRATAMENT pietre rinichi)

Piatra de rinichi de fosfat de calciu poate exista numai într-un tract urinar, care nu este acid. Acidul ascorbic (cea mai comună formă de vitamina C a) acidifica urina, dizolvând astfel pietre renale fosfat și prevenind formarea acestora.

urina acida va dizolva pietre renale fosfat de magneziu și amoniu, care altfel ar necesita indepartarea chirurgicala. Acestea sunt aceleași pietre  renale struvite asociate cu infecții ale tractului urinar. Atât infecția și piatra sunt ușor vindecat cu vitamina C in doze mari. Ambele sunt aproape 100%, care pot fi prevenite cu un consum zilnic de mult mai mare decat DZR de cantități de acid ascorbic. O gorilă are un aport de aproximativ 4000 mg de vitamina C pe zi, în dieta sa naturală. DZR SUA pentru om este de numai 90 mg.

Comună piatra renala de oxalat de calciu se poate forma într-o urină acidă indiferent dacă se ia vitamina C sau nu. Cu toate acestea, acest tip de piatră poate fi prevenite prin cantități adecvate de vitamine B-complex și magneziu. Orice supliment  comun  B complex, de două ori pe zi, plus aproximativ 400 miligrame de magneziu, este de obicei adecvat

O duzina de moduri pentru a reduce riscul de pietre la rinichi

1. Maximizarea consumul de lichide. [13] Mai ales beti sucuri de fructe și legume. Portocale, struguri și morcov ca sucuri sunt bogate în citrați care inhibă atât acumularea de acid uric și, de asemenea, opresc formarea sărurilor de calciu . [16]

2.  Controlul pH-ului urină. Urina puțin acidă ajută la prevenirea infecțiilor tractului urinar, dizolvă atât fosfat și acest tip de pietre renale și nu va provoca calculi de oxalat. Și, desigur, o modalitate de a face urina ușor acida este de a lua vitamina C.

3. Evitați oxalați in exces- nu mâncati (mult) rubarbă, spanac, ciocolata, sau ceai sau cafea.

4. slabiti. Fiind supraponderali este asociat cu un risc crescut substantial de pietre la rinichi. [17]

5. Calciul nu este, probabil, adevăratul vinovat. calciu scăzut poate provoca în sine pietre renale de calciu [18].

6. Cele mai multe pietre la rinichi sunt compuși de calciu si inca multi americani sunt deficitari de calciu. In loc de scadere a aportului de calciu, mai degraba reduceti excesul de fosfor din dieta prin evitarea băuturilor carbogazoase, în special cola. băuturi răcoritoare Cola conțin cantități excesive de fosfor ca acid fosforic. Acesta este același acid, care este utilizat de stomatologi pentru a dizolva smalțul dinților înainte de a aplica rășini de lipire.

7. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi. Mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal echilibru  1: 1 magneziu:calciu. Mulți oameni mănâncă diete alimentare „moderni“  procesate si nu consumă cantități optime de magneziu.

8. Ia un bun supliment de vitamina B complex de două ori pe zi, care conține piridoxină (vitamina B6). Un deficit de vitamina B6 produce pietre la rinichi la animalele de laborator. deficit de vitamina B6 este foarte frecvent la om. Un deficit de vitamina B1 (tiamina), de asemenea, este asociat cu pietre renale/calculi renali. [19]

9. Pentru pietre renale de acid uric/ purina  (guta), se va opri consumul de carne. tabele de nutriție și manuale indică carnea ca principala sursă purine din dieta. Tratamentul natural adauga si consumul de suc vișine ca post. Consumul crescut de vitamina C ajută prin îmbunătățirea excreției urinare a acidului uric. [12]. Pentru aceste pietre renale, utilizați ascorbat tamponat „C“.

10. Persoanele cu pietre renale de cistina (doar 1% din totalul pietrelor la rinichi) ar trebui să urmeze o dietă săracă în metionină și utilizarea tamponată de vitamina C.

11. Pietrele la rinichi sunt asociate cu aportul ridicat de zahăr, astfel încât să se mănânce mai puțin (sau deloc) zahăr adaugat. [20]

12. Infecțiile pot provoca condiții care favorizează formarea de pietre renale , cum ar fi urina prea concentrata (de la febră transpirație, vărsături sau diaree). O bună practică de îngrijire medicală preventivă va va rasplati

referinte:

1. Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, Åkesson A. (2013) suplimente de acid ascorbic și incidența de pietre la rinichi printre oameni: Un studiu prospectiv. Publicat online: 4 februarie 2013. doi: 10.1001 / jamainternmed.2013.2296

2. Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE (1994) Efectul de doze mari de vitamina C pe niveluri de oxalat urinar. J Urology 151: 834-837.

3. S Hickey, Saul AW. (2008) Vitamina C: Adevărata poveste, Factorul de vindecare remarcabilă și controversată. Publicații de bază de sănătate ISBN-13: 9781591202233

4. Hickey S, Roberts H. (2005) Vitamina C nu produce pietre la rinichi.http://orthomolecular.org/resources/omns/v01n07.shtml

5. Robitaille L, Mamer OA, Miller WH Jr, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Rousseau C, Hoffer LJ. Excreția de acid oxalic, după administrarea de acid ascorbic intravenoasă.Metabolism. 2009 februarie; 58 (2): 263-9. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.09.023.

6. SJ Padayatty, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J, Levine M. (2010) Vitamina C: utilizarea intravenoasă de către practicieni medicina complementara si alternativa si efecte adverse. PLoS One. 5 (7): e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414.

7. Cheraskin E, Ringsdorf, M Jr, Vitamina C Connection Sisley E (1983). Bantam Books. ISBN-13: 9780553244342

8. SC Noonan, Savage GP (1999) Conținutul oxalatului din alimente și efectul său asupra oamenilor. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 8: 64-74.

9. Kawazua Y, Okimurab M, Ishiic T, Yuid S. (2003) varietăți și diferențe sezoniere în conținutul oxalat din spanac. Scientia Horticulturae 97: 203-210

10. Proietti S, Moscatelloși S, Famiani F, Battistelli A. (2009) Creșterea conținutului de acid ascorbic și calitatea nutritivă în frunze de spanac în timpul aclimatizarii fiziologice la temperatură scăzută. Plant Physiol Biochem. 47 (8): 717-23.

11. Gasinska A, Gajewska D. (2007)  ceai și cafea ca principalele surse de oxalat in dietele de pacienti cu pietre renale de oxalat . ROCZN. PZH 58 (1): 61-67.

12. Pauling L. (2006) Cum să trăiești mai mult și simt mai bine. OSU Press ISBN-13: 9780870710964

13. Manz F, Wentz A. (2005) Importanța bunei hidratari pentru prevenirea bolilor cronice. Nutr Rev 63 (6 Pt 2): S2-S5.

14. Dean C. (2007) Miracolul de magneziu. Ballantine Books. ISBN-13: 9780345494580

15. Bunce GE, Li BW, Pret NO, Greenstreet R. (1974) Distribuția de calciu și magneziu în fracțiuni omogenatul de rinichi de șobolan care însoțesc deficit de magneziu nephrocalcinosis indusă. Exp Mol Pathol. 21 (1): 16-28.

16. Sucul de Carper J. Portocala poate preveni formarea pietrelor la rinichi, Lancaster Intelligencer-Journal, 05 ianuarie 1994

17. Bagga HS, Chi T, Miller J, Stoller ML. (2013) noi perspective în patogeneza de calculi renali.Uroi Clin North Am. 2013 februarie; 40 (1): 1-12. doi: 10.1016 / j.ucl.2012.09.006.

18. LH Smith, și colab (1974) Evaluarea medicală a urolitiaza. Clinici urologice din America de Nord. 1: 2, 241-260.

19. Hagler L, Herman RH, (1973), metabolismul oxalatilor, II. American Journal of Clinical Nutrition, 26 (8): 882-889.

20. JA Thom, și colab (1978) Influența glucidelor rafinate asupra excreției urinare de calciu. British Journal of Urology, 50 (7): 459-464.

 

Medicina Nutritionala este Medicina Ortomoleculara

Medicina orthomoleculara foloseste terapia nutritionala sigura, eficienta în lupta împotriva bolilor. Pentru mai multe informații: http://www.orthomolecular.org

 

Găsi un doctor

Pentru a localiza un medic orthomolecular in apropiere: http://orthomolecular.org/resources/omns/v06n09.shtml

 

Ortomoleculara Medicina News Service peer-review este o resursă informațională non-profit și non-comerciala.

 

Editorial Review Board:

Ian Brighthope, MD (Australia)
Ralph K. Campbell, MD (USA)
Carolyn Dean, MD, ND (USA)
Damien Downing, MD (Marea Britanie)
Dean Elledge, DDS, MS (USA)
Michael Ellis, MD (Australia)
Martin P. Gallagher, MD, DC (USA)
Michael Gonzalez, dr.hab, Ph.D. (Puerto Rico)
William B. Grant, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Steve Hickey, Ph.D. (Regatul Unit)
Michael Janson, MD (SUA)
Robert E. Jenkins, DC (USA)
Bo H. Jonsson, MD, Ph.D. (Suedia)
Thomas Levy, MD, JD (SUA)
Stuart Lindsey, Pharm.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jorge R. Miranda-Massari, Pharm.D. (Puerto Rico)
Karin Munsterhjelm-Ahumada, MD (Finlanda)
Erik Paterson, MD (Canada)
W. Todd Penberthy, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Gert E. Schuitemaker, Ph.D. (Olanda)
Robert G. Smith, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jagan Nathan Vamanan, MD (India)

Andrew W. Saul, Ph.D. (Statele Unite ale Americii), Editor și persoana de contact. Email: omns@orthomolecular.org Aceasta este o adresă de numai comentarii; OMNS nu este în măsură să răspundă la e-mailuri cititor individuale. Cu toate acestea, cititorii sunt încurajați să scrie cu punctele de vedere. Comentariile cititorilor devin proprietatea OMNS și pot sau nu pot fi utilizate pentru publicare.

Cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

Tratament alternativ cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer rinichi/renal/vezica urinara de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=rinichi

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=renal

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=vezica+urinara

modificat dupa o sursa scrisa de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc | 

Există două tipuri majore de cancer renal:

– carcinom renal /carcinom celule renale (CCR) și

– carcinom  urotelial  carcinom celule uroteriale (CCU).

tratamentul alternativ cancer  rinichi  de mai jos se va ocupa cu ambele tipuri de celule, dar CCR este cel mai bine cunoscut tip de cancer renal.

De fapt, CCR este responsabil pentru aproximativ 80% din toate cazurile de cancer la rinichi.

CCU acoperă cele mai multe alte tipuri de cancer rinichi, dar unele tipuri de cancer de rinichi sunt chiar carcinoame cu celule scuamoase .

Lucruri care pot provoca cancer renal includ fumatul, utilizarea medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofen și naproxen, obezitatea, un istoric familial de cancer de rinichi (de exemplu, gene defectuoase, deși acest lucru este rar, de obicei, obiceiuri proaste se mostenesc precum o dieta „de familie” care cauzeaza cancer), hepatita C, etc

Cancer este cauzat in esenta de microorganisme pleomorfice care , precum o ciuperca/ fungus, invadeaza celulele vulnerabile si se raspandesc si inmultesc necontrolat pe fond de aciditate celulara(pH < 7 ,implicit si nivel scazut de oxigen celular) si imunitate joasa, care sunt in interiorul celulelor canceroase (vezi „Cauzele cancerului” ), Astfel una dintre „cauze” de cancer rinichi sunt lucruri care primesc aceste microorganisme in interiorul celulelor în număr mare.

Cu toate acestea, produsele alimentare care slăbesc sistemul imunitar, în mod direct sau indirect, pot provoca, de asemenea cancer pentru ca aceste microorgansime pleomorfice (cu mai mutle forme) care sunt prezente si in organsime sanatoase in 3 forme inofensive, pot lua alte 13 forme daunatoare  NUMAI daca imunitatea e scazutasi le permite.

Tratamente cancer rinichi alternativ :

Protocolul (combinatia de tratamente cancer sinergice) axat pe dieta Budwig

Protocolul axat pe dieta Budwig (asa cum este descris si in carte) este una dintre cele mai bune tratamente pentru cancer naturale, care se poate face acasa. S-a dovedit a fi eficient împotriva fiecărui tip de cancer.

Numai dieta Dr Budwig(expert senior al guvernului german in grasimi si medicamente, considerata una din autoritatile mondiale in grasimi, nominalizata la Nobel de 6 ori) are 2 premii Nobel acordate ca fundament stiintific.Bogata in.doze ridicate  de grasimi esentiale omega 3 (de exemplu din ulei de in BIO) ce devin hidrosolubile in amestec cu proteine sulfurice si usor absorbabile de organsim, aceasta a fost conceputa special pentru a face 3 lucruri de CRITICE pentru olnavii cancer  avansati:

sa asigure energie necesara supravieturii din doze ridicate de grasimi hidrosolubile  omega 3 (printre putinele tipuri grasimi permise in cancer si cele mai recomandate  );

– sa creasca oxigenarea celulara, implicit si alcalinitatea fortat;

“Dr. Szent-Gyorgy a câștigat Premiul Nobel în 1937 pentru descoperirea că acizii grași esențiali, combinati cu  proteine bogate în sulf (cum ar fi cele gasite in produsele lactate) produc  creșteri a oxigenarii corpului.”        

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1937/szent-gyorgyi-bio.html )

– sa previna  si sa opreasca

CASEXIA (CLICK AICI)!

Pe langa dieta Budwig,  acesta cuprinde inca MINIM 6 tratamente cancer  alternative,. sinergice cu acesta:

– tratamente cancer imunitare (mai puternice e in carte),

– vitamina b17 din surse naturale( de exemplu 40-50 samburi caise zilnic, raspanditi pe parcursul unei zile, cu mese) ,

– bai de soare(minim 30 min – o ora zilnic FARA creme protectie ) combinate cu ,

– miscare aerobica moderata in aer oxigenat si mediu pe cat posibil lipsti de poluanti si chimicale- de exemplu o plimbare in parc, lucru  in gradina,etc

odihna adecvata, in special noaptea intre 22-03 pentru melatonina cu suplimentare 20 mg seara si evitare TV laptop mobil lumina artificiala si alte radiatii artificiale seara

– lucruri din terapia Dr Gerson si terapia Dr Kelley (sucuri legume si fructe– min 2 litri zilnic, detox ficat si curatare rinichi ) ,

probiotice lactice inclusiv muraturi de fermentatie naturala si iaurt kefir sana de tara si bors crud etc

– aparate electro

– suplimente minerale

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a stins o rata de curabilitate cancere 90% pe o perioada de 50 ani!!

 

Sunt multe zeci de pagini de spus, detalii complete protoculul Budwig in carte, inclusiv plan alimentar pentru inceput in ANEXA III.

protocolul cancer Dr Budwig-click aici .

DE LUAT IN CALCUL:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/14/dieta-budwig-bolnavi-cancer-avansatslabiti/(mai ales daca sunteti caz avansat, cu suplimente pentru casexie :

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/casexie-cancer/) ,

Daca tumora e mare si ameninta viata prin dimensiunile sale, se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

Pentru cei ce vor face totusi chimio/radio:

POST NEGRU cu apa sau suc legume max 350 kcal zi 48 ore inainte si 24 ore dupa CHIMIOTERAPIE

 

NEAPARAT PROBIOTICE DACA BOLNAVUL A FACUT SAU FACE CHIMIOTERAPIE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/08/03/probioticele-antibioticele-si-chimioterapia-important/

si CHIAR DACA NU, PROBIOTICE LACTICE SI ALIMENTE FERMENTATE SA NU LIPSEASCA(bors crud, iaurt, kefir ,sana de tara, varza murata si muraturi – NU in otet)

 

Astragalus sa NU lipseasca mai ales in chimio/radio:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2017/03/12/astragalus-previne-cancerul/

 

DACA A FACUT/FACE RADIATII, luati si :

alge marine(chlorella, spirulina) ,vitamina C,ALA, etc 

suc de iarba de grau verde

 

O curatare  de ficat (ARMURARIU sa nu lipseasca) si alte organe nu strica:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/01/06/29671/

daca aveti stari de greata si voma(semn de intoxicare a ficatului, ce necesita detoxofiere): https: //tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/03/03/combaterea-starilor-de-greata-si-voma/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/03/16/detox-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/05/12/tratamente-natur-icter-complicatie-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/07/hulda-clark-cancer/

REINTARESC IMPORTANTA SUPORTULUI EMOTIONAL, A PACII INTERIOARE si  NADEJDII si a DRAGOSTEI (CREDINTA!!!), ODIHNA NOAPTEA ( plus 20-50 mg MELATONINA si evitarea TV wifi telefoane mobile microunde lumina artificiala si alte surse radiatii artificiale in special seara) si EXPUNEREA LA SOARE ZIUA MINIM 30 minute ( si vitamina D3 5000 -20000 UI mai ales iarna ) si MISCARE IN AER CURAT ( de ex. plimbare in parc, lucru in gradina, camp , etc ),SPOVEDANIE si IMPARTASANIE si SFANTUL MASLU DES, mai vorbim cu prietenul nostru bunul Dumnezeu si mai des ….)  PACEA SUFLETEASCA SI NADEJDE CONTEAZA

MERGETI SI LA SFANTUL MASLU!

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/02/05/vindecare-cancer-alte-boli-trupesti-si-sufletesti-prin-sfantul-maslu/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reiki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

Si in egala masura, ATENTIE MAXIMA la chimio si radio ‘terapii’ si la CASEXIE – ACESTEA TOATE POT SA UCIDA!

Insa, pe langa acesta , combinatia tratamente cancer include alte minim 6 tratamente ce au vindecat individual cancere(  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente, in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia)

iata cateva sugestii(de adaugat la protocolul Dr Budwig):

Am sa prezint  in continuare tratamente cancer nutritionale (voi reveni la finalul articolului cu detalii despre dispozitivele electro):

  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

Note:

a. A se vedea exemplul cu coenzima Q10(click aici) pentru a intelege la ce ma refer prin doze mari. Doze ridicate sunt importante pentru ca tratamentele cancer alternative (inclusiv tratamente naturale cancer )sa dea rezultate . 

b.Exista insa cazuri in care, alte probleme specifice de sanatate nu permit doze ridicate( precum ceaiul verde pentru cardiaci, ceai Essiac pentru femei gravide, diabetici, etc. strugurii pentru diabetici, etc.) Am mentionat si aici si in carte.

c.In orice tratament natural cancer  , incepeti cu doze MICI si cresteti TREPTAT  pe masura ce organismul de obijnuieste cu si tolereaza bine  dozele

Acestea sunt cateva;vedeti si unde am scris in carte: ce as face daca as avea cancer

 

Multi pacienti abandonati de medicina clasica, in stadii terminale – aflati pe pat de moarte, a salvat aceasta combinatie de tratamente, care desi simplu si usor de pus in aplicare acasa, fara costuri (nu include nici macar suplimente naturiste, la baza), este extrem de eficienta tocmai datorita multiplelor moduri in care ajuta un pacient.

.

Pentru pietre la rinichi, curatare renala -click si se poate opta pentru apa ionizata alcalina :

 pietrele la rinichi sunt formate din calciu, acid fosforic si acid uric. Calciul insa nu este decit elementul de legatura din interiorul pietrelor,necesar pentru a minimiza efectele otravitoare ale acidului fosforic si uric. De aceea ingerarea de apa ionizata alcalina ajuta la dizolvarea deseurilor acide si la eliberarea calciului.

Alte probleme rinichi – dupa neutralizarea deseurilor din singe de catre apa ionizata alcalina ,rinichii sunt nevoiti sa filtreze toxinele.Cu cit se consuma mai multa apa ionizata alcalin cu atit mai diluati vor fi acizii din singe si cu atit mai usor le va fi rinichilor sa elimine deseurile.

Dr. William Donald Kelley, autorul cartii “ONE ASWER TO CANCER “:
“Apa alcalina ionizata este cea mai mare realizare in domeniul sanatatii de la descoperirea penicilinei de catre doctorul Sir Alexander Fleming.” 

A se vedea de asemena cartea gratuita DrKelley ” One answer to cancer”, capitolul IV pentru detox ficat si curatare rinichi

Alta carte gratuita despre detoxifiere pe care v-o ofer astazi, cartea Dr Schulze, de asemenea despre Detox si curatare organe interne -click aici

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Antrodia cinnamomea si cancer pulmonar celule mici

Introducere : Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală extrem de rară originară din regiunile împădurite din Taiwan. Posedă numeroase activități biologice, în special efecte anti-tumorale prezentate în diferite celule canceroase in vitro și modele animale in vivo. Cu toate acestea, există puține rapoarte clinice despre AC ca tratament pentru pacienții cu cancer. Acest raport încearcă să demonstreze efectul terapeutic al AC cultivat în vase (DAC) asupra unui pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat oral pentru o perioadă lungă de timp. Un bărbat de 88 de ani, cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială, a vizitat ambulatoriul cu simptome de dispnee și tuse timp de două săptămâni. După un diagnostic de SCLC, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza efectelor secundare și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără terapie suplimentară.

Diagnostic : SCLC în stadiu limitat (T4N2M1a, stadiul IV) după radiografie toracică, biopsie ghidată de tomografie computerizată și diagnostic patologic. Pacientului i s-a prescris DAC cu o doză crescândă, de la 5 g/zi până la 10 g/zi DAC, timp de șase luni, fără tratament de radioterapie sau chimioterapie.

Rezultate: DAC a făcut ca tumora să se micșoreze substanțial. În mod surprinzător, pacientul a supraviețuit timp de 32 de luni fără recidivă după șase luni de tratament cu DAC. Examenele de laborator au indicat că starea de sănătate a pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, revenind la niveluri aproape normale. În special, a avut o calitate bună a vieții, cu un scor ridicat al indicelui Barthel. Din păcate, acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută.

Concluzie: DAC poate exercita un efect anticancerigen, care poate duce la regresia tumorii. Acest lucru se presupune a fi realizat prin efectele combinate imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice ale DAC mediate prin căi multiple de semnalizare. Propunem ca DAC să poată fi utilizat ca medicament complementar pentru a prelungi speranța de viață și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu SCLC.

1. Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este cel mai agresiv dintre toate subtipurile de cancer pulmonar și cuprinde aproximativ 15% din cancerul pulmonar, în timp ce cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cuprinde aproximativ 85% [ 1 ]. Are un prognostic sumbru și este foarte asociat cu fumatul. Majoritatea pacienților pot răspunde la terapia primară, dar rata de supraviețuire este slabă, iar timpul mediu de supraviețuire este raportat a fi de aproximativ 14-20 de luni în cazurile de boală în stadiu limitat și, respectiv, de 7-10 luni cu boala în stadiu extins [ 2 ] . Rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru SCLC în stadii limitate și extinse au fost raportate a fi doar 12-17% și, respectiv, 2% [ 3 ]. În general, SCLC duce la mortalitate în 2-4 luni fără niciun tratament după diagnostic [ 4]. În SCLC în stadiu limitat, se poate administra terapia concomitentă de chimioradiere (CCRT) pentru a trata masa tumorală și ganglionii limfatici. Cu toate acestea, mulți pacienți cu această boală în stadiu avansat aleg să refuze tratamentul din cauza dificultăților cauzate de efectele secundare ale CCRT.

În Australia, se estimează că aproximativ 17% până la 87% dintre pacienții cu cancer au folosit o formă sau alta de terapie complementară în timpul tratamentului lor pentru cancer [ 5 ]. Există numeroase motive și factori care contribuie pentru ca pacienții cu cancer să ia în considerare utilizarea medicinei complementare și alternative (CAM), cum ar fi suferința fizică și emoțională asociată cu diagnosticul, opțiunile limitate de tratament în contextul efectelor adverse debilitante ale tratamentului și lipsa de beneficii substanțiale de supraviețuire în cancerele avansate [ 5 ]. Motivele frecvente pentru o medie de 51% dintre pacienții cu cancer care utilizează CAM au fost îmbunătățirea cancerului și a sănătății generale și reducerea complicațiilor care decurg din cancer sau terapie [ 6 ].

Ciuperca medicinală Antrodia cinnamomea (AC) este un medicament popular chinezesc bine-cunoscut în Taiwan, cunoscut că posedă numeroase activități biologice, în special un efect anti-tumoral în celulele canceroase in vitro și modelele animale in vivo [ 7 , 8 ]. Este considerat un agent fitoterapeutic alternativ eficient sau un adjuvant pentru tratamentul cancerului și a bolilor legate de imunitate, având în vedere diverșii compuși bioactivi ai săi [ 9]]. Un total de 225 de compuși au fost izolați, identificați și elucidați structural, inclusiv macromolecule (acizi nucleici, proteine ​​și polizaharide), molecule mici (benzenoizi, lignani, benzochinone și derivați ai acidului maleic/succinic), terpenoide (lanostan triterpene, ergostan). triterpene, diterpene, monoterpene și steroizi), nucleotide (nucleobaze și nucleozide), acizi grași și esteri ai acizilor grași [ 10 ]. Studiile cumulate in vitro și vivo au evidențiat antidiabetic și antihiperlipidemic [ 11 ], antihipertensiv [ 12 ], antiinflamator [ 13 ], antioxidant [ 14 ], antimicrobian [ 15 ], preventiv pentru boli cardiovasculare [ 16]], efecte imunomodulatoare [ 17 ], hepatoprotectoare [ 18 ] și neuroprotectoare [ 19 ]. Efectele anticanceroase ale AC pot implica efectele sinergice ale unui amestec de compuși bioactivi în care fiecare compus este responsabil pentru propriile mecanisme moleculare specifice, inclusiv promovarea apoptozei, oprirea ciclului celular, anti-migrarea, anti-angiogeneza și antiinflamație [ 10 ]. În plus, AC acționează indirect împotriva tumorilor prin îmbunătățirea sistemului imunitar prin promovarea unei stări dominante Th1 și a activităților celulelor ucigașe naturale prin componenta sa unică de polizaharidă [ 20].]. Pe de altă parte, extractele etanolice din pulbere de miceliu AC (EEAC) au exercitat efecte anti-angiogenice prin suprimarea fosforilării receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) și expresia kinazelor pro-angiogenice în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane tratate cu VEGF. (HUVECs), în plus față de reducerea expresiei Janus kinazei 2 (JAK2) și fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 21 ].

Există foarte puține referințe la cercetările clinice privind utilizarea AC pentru pacienții cu cancer. Anterior, un studiu uman dublu-orb (Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01,287,286) publicat în 2016 a evaluat efectele clinice AC în combinație cu chimioterapie [ 22 ]. În acest studiu, pacienții eligibili cu adenocarcinoame în stadiul III-IV (cancer de plămân, sân, stomac, ficat sau colorectal), au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină și, ulterior, au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Singura diferență semnificativă găsită a fost în numărul de trombocite al pacienților, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ [ 22].]. Cu toate acestea, rezultatele nu au arătat o diferență semnificativă în rata medie de supraviețuire la 6 luni. Cu toate acestea, acest studiu ar fi putut fi prematur deoarece tratamentul a durat doar 30 de zile.

În acest raport, demonstrăm efectul anti-tumoral, împreună cu rezultatele de îmbunătățire a sănătății, al unui pacient care a administrat numai AC cultivat în vase (DAC) timp de 6 luni, ceea ce i-a prelungit timpul de supraviețuire la 32 de luni, comparativ cu media de 2– 4 luni în cazuri similare fără tratament DAC [ 4 ].Mergi la:

2. Raport de caz

2.1. Raport de caz

Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-05, Formular nr. E6C0021106-03). Pacientul ales a fost un bărbat de 88 de ani cu SCLC. Toate datele de examinare au fost colectate și analizate, inclusiv radiografie toracică, tomografie computerizată (CT) și teste hematologice. Starea de bine a pacientului a fost monitorizată pe tot parcursul studiului prin interviuri regulate.

În decembrie 2015, un bărbat de 88 de ani cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială a vizitat ambulatoriul de la Spitalul Jen-Ai – Filiala Dali (Taichung, Taiwan) cu simptome de dispnee și tuse timp de 2 săptămâni. De asemenea, a slăbit 2 kg în ultimele trei săptămâni. El a negat febră sau frisoane, dureri în piept, hemoptizie, greață sau vărsături, dureri abdominale, diaree sau disurie. Examenul fizic a arătat crestături bazilare prin auscultare toracică. Datele de laborator nu au arătat nicio leucocitoză (globule albe, număr de leucocite 7520/uL). WBC segmentat a fost de 72,6%. O radiografie toracică a evidențiat o masă tumorală în câmpul pulmonar inferior drept. O biopsie ghidată de CT a fost aranjată pentru examinare patologică ulterioară (figura 1A). Examenul patologic a arătat carcinom infiltrant cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat, formare nucleară și activitate mitotică crescută ( Tabelul S1 ). Imunohistochimia a evidențiat factorul de transcripție tiroidian 1 (TTF-1) (+), CD56 (+), cromogranina A (-), enolaza specifică neuronului (NSE) (-) și sinaptofizina (slab +). În plus, CT toracic a arătat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în cea mai mare dimensiune) în câmpul pulmonar inferior drept, limfadenopatie mediastinală și revărsat pleural pe partea dreaptă (figura 1A). Nivelul antigenului carcinoembrionar (CEA) a fost de 18,4 ng/mL (valori de referință: bărbați <3,4 ng/mL, fumat <6,2 ng/mL). Specimenele de biopsie au fost diagnosticate histologic ca SCLC în decembrie 2015. După cum a concluzionat într-o reuniune multidisciplinară a Comitetului pentru Cancer, stadializarea clinică a fost stadiul IV (cT4N2M1a, stadiu limitat). Cu toate acestea, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza potențialelor efecte secundare asociate și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără alte terapii oncologice. Cronologia medicală este conturată înFigura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g001.jpg

figura 1

Antrodia cinnamomea (DAC) cultivată în vase micșorează tumora la un pacient cu cancer cu administrare timp de numai 6 luni. Imaginea CT a pacientului ( a ) din decembrie 2015 a evidențiat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în dimensiunea cea mai mare) în plămânul inferior drept și ( b ) în iulie 2017 a arătat că masa tumorală s-a redus remarcabil în dimensiune (8,89 × 3,90 cm). în cea mai mare dimensiune).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g002.jpg

Figura 2

Cronologia intervențiilor și a rezultatelor. Casetele verzi din stânga descriu prezentările clinice și diagnosticul clinic, în timp ce casetele roșii din partea dreaptă dezvăluie intervențiile și rezultatele.

Ulterior, pacientul a acceptat să ia DAC (de la 5 g/zi până la 10 g/zi) dizolvat în apă o dată pe zi, pentru un total de 6 luni, din februarie până în iulie 2016. Dieta pacientului, medicamentul și viața de zi cu zi au fost ingrijite de sotia pacientului in perioada tratamentului DAC. În această perioadă, simptomele sale de durere în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse productivă s-au îmbunătățit treptat. Prin urmare, a trăit o calitate decentă a vieții, așa cum indică scorul ridicat al indicelui Barthel (100/100). În iulie 2017, scanarea CT toracică de urmărire a arătat că masa tumorală s-a redus semnificativ în dimensiune (8,89 × 3,90 cm în cea mai mare dimensiune) (figura 1b). După perioada de tratament cu DAC, pacientul nu a prezentat niciun simptom de cancer pulmonar în stadiu terminal, cum ar fi dificultăți de respirație, dureri în piept, tuse, hemoptizie sau oboseală.

După ce a luat DAC, nivelurile crescute ale zahărului a jeun și ale hemoglobinei glicate au revenit la valorile normale (Figura 3a), tensiunea arterială diastolică (DBP) a crescut (Figura 3a), nivelurile de alanin transaminaze (ALT) și aspartat aminotransferaze (AST) au fost reduse, proteina C reactivă (CRP) a scăzut în intervalul normal (Figura 3b), creatinina serică a scăzut, ratele estimate de filtrare glomerulară (eGFR) au revenit la valorile normale (Figura 3c), numărul de neutrofile segmentate a scăzut înapoi la nivelul inițial și numărul scăzut de limfocite a revenit la nivelul normal (Figura 3d).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g003.jpg

Figura 3

Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) în timpul perioadei de tratament cu DAC. ( a ) HbA1c crescut a revenit la intervalul normal. Nivelurile ridicate ale zahărului de post au scăzut, de asemenea, până la nivelul normal. ( b ) Nivelurile ALT și AST au fost îmbunătățite. Nivelurile CRP au revenit la intervalul normal. ( c ) Nivelurile de creatinine serice au scăzut. eGFR scăzut a crescut la intervalul normal. ( d) Seg a revenit la nivelul de bază. Numărul scăzut de Lym a revenit la nivelul normal. Numărările Mono, Eos și Baso au rămas staționare. GAC = glucose ante cibum (inainte de mese); HbA1c = hemoglobina glicata; BW = greutatea corporală; PAS = tensiunea arterială sistolică; DBP = tensiunea arterială diastolică; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat aminotransferaza; CRP = proteină C-reactivă; eGFR = ratele de filtrare glomerulară estimate; Seg = numărul de neutrofile segmentat; Lym = limfocit; Mon = monocit; Eos = eozinofil; Baso = bazofil.

În iulie 2016, pacientul a avut un episod major de depresie la moartea soției sale din cauza unui atac de cord și a încetat în mod neașteptat să mai folosească DAC. Doi ani mai târziu (în august 2018), acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută, care nu a fost asociată cu SCLC în stadiu limitat.

2.2. Prepararea extractului de metanol

Corpuri fructifere de AC (sinonime: Antrodia camphorata; Taiwanofungus camphoratus; Ganoderma comphoratus; Ganoderma camphoratum ) au fost colectate din Yuli, județul Hualien, Taiwan, în mai 2012. Specia a fost identificată de profesorul asociat Guan-Jhong Huang la Departamentul de Farmaceutică Chineză. Științe și resurse de medicină chineză, China Medical University, Taichung, Taiwan. Un exemplar de voucher a fost depus la Departamentul de Științe Vieții și Institutul de Biotehnologie, Universitatea Națională Dong Hwa. AC a fost cultivat pe mediu de agar artificial într-o cutie Petri. Pulberea brută DAC a fost furnizată de Longs Biotech Co., Ltd. (Hualien, Taiwan). Extractul cu metanol (MeOH) din pulberea brută DAC a fost preparat urmând procedura modificată nepublicată [ 23 ] de către Antrodia cinnamomea Association of Taiwan Treasure (o asociație independentă din Taipei, Taiwan).

2.3. Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale extractelor metanolice din DAC

Profilarea metaboliților și cuantificarea unui extract metanolic de DAC a fost efectuată în urma procedurii modificate nepublicate [ 23 ] de către Asociația A. cinnamomea din Taiwan Treasure. Pe scurt, cuantificarea conținutului fiecărui compus indice în DAC a fost efectuată prin analiza HPLC. Suprafețele de vârf ale compușilor index din cromatograma extractului metanolic de DAC (cu o concentrație de încărcare cunoscută, de exemplu, 100 ppm) au fost apoi definite, iar cantitățile au fost calculate pe baza cantității calibrate din standardul intern (toluen sau dexametazonă, 5 ppm) curbe de calibrare.

Profilele HPLC ale extractului metanolic din AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi) (Figura 4a), DAC (corpi fructiferi) (Figura 4b) și DAC (corpi fructiferi și micelii) (Figura 4c) au fost evaluate și furnizate de A. cinnamomea Association of Taiwan Treasure. Extractul metanolic din DAC (corpi fructiferi) a arătat un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, care conținea aceiași șapte compuși indici. DAC (corpi fructiferi și micelii) are, de asemenea, un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, dar un raport mai mare de acid dehidrosulfurenic (DSA) și acid dehidroeburicoic (DEA) în comparație cu DAC (corpi fructiferi). Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere sălbatice AC [ 23 ] și limitele lor de detectare sunt prezentate întabelul 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g004.jpg

Figura 4

Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale unui extract metanolic de Antrodia cinnamomea (AC) cultivată . ( a ) AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi); ( b ) DAC (corpi fructiferi); ( c ) DAC (corpi fructiferi și micelii). K = (R, S)-antcină K; C = (R, S)-antcină C; H = (R, S)-antcin H; B = (R, S)-antcin B; A = (R, S)-antcin A; DSA = acid dehidrosulfurenic; DEA = acid dehidroeburicoic; AC = Antrodia cinnamomea ; Tol. = toluen (standard intern); Dex. = dexametazonă (standard intern).

tabelul 1

Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere AC sălbatice și limitele lor de detectare.

Compuși indexațiLimita de detectare (mg/g)
Triterpenoide de tip ergostan(R,S)-antcin K0,002
(R,S)-antcină C0,002
(R,S)-antcin H0,004
(R,S)-antcin B0,002
(R,S)-antcin A0,007
Triterpenoide de tip lanostanDSA0,003
Divizia Narcotice0,002

Mergi la:

3. Discuție

3.1. Cazul pacientului

În general, stadiul IV SCLC duce la mortalitate în decurs de 2-4 luni de la diagnosticare fără tratament din cauza malignității sale agresive. În cazul raportat aici, un pacient cu SCLC care a primit doar DAC timp de șase luni a reușit să supraviețuiască timp de 32 de luni după diagnosticul clinic. În plus, în timpul perioadei de tratament cu DAC, durerile în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse persistentă s-au îmbunătățit treptat. În plus, o creștere a greutății corporale de la 60,8 la 69,0 kg după tratamentul DAC poate sugera că pacientul și-a recăpătat condiția fizică normală (Figura 3A).

Tumora SCLC a pacientului a fost redusă în dimensiune după șase luni de tratament cu DAC. DAC ar putea inhiba proliferarea celulelor SCLC și ar putea promova apoptoza celulară datorită antrocinei, un compus activ din corpurile fructifere AC, care crește nivelul de caspază-3 scindată și raportul Bax/Bcl2 și reglează în jos calea de semnalizare JAK/STAT prin creșterea microARN. expresia let-7c [ 7 ]. În plus, glucanul sulfatat din micelia AC (SGA) ar putea suprima, de asemenea, viabilitatea și migrarea celulelor tumorale SCLC printr-un efect inhibitor asupra axei TGF-β/FAK/AKT [ 24 ]. Majoritatea pacienților cu SCLC recidivă în decurs de un an după tratament [ 3]. În acest caz, pacientul a supraviețuit fără recidivă timp de peste doi ani după șase luni de tratament cu DAC. Dacă orice activitate tumorală rămâne după tratamentul cu DAC, un pacient cu SCLC va recidivă în decurs de un an din cauza dublării rapide și a metastazelor larg răspândite ale SCLC. Mai mult, SGA a potențat și citotoxicitatea indusă de cisplatină în celulele canceroase pulmonare [ 24 ]. Acest lucru implică faptul că DAC poate acționa și ca adjuvant pentru pacienții cu SCLC supuși chimioterapiei cu cisplatină.

Pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) a reluat valorile normale ale zahărului din sânge și ale hemoglobinei glicate de la 140 la 94 mg/dl și, respectiv, de la 7,2% la 6,2%, de la prima diagnosticare a SCLC până la terminarea tratamentului cu DAC. În comparație cu ultimii doi ani fără tratament cu DAC, glicemia și nivelul hemoglobinei glicate ale pacientului au variat între 127 și 107 mg/dL și, respectiv, între 7,6% și 6,6% ( Tabelul S2 ). Având în vedere că aportul alimentar al pacientului nu s-a modificat în acea perioadă, îmbunătățirea poate fi atribuită cel mai probabil efectului antidiabetic al AC datorită mai multor compuși antidiabetici ai săi, cum ar fi DEA, antcin K, acid eburicoic, DSA și antcin B. [ 11 , 25 , 26 , 27].

În ceea ce privește îmbunătățirea funcției hepato-renale la pacienții cu SCLC, s-a raportat că micelia AC scade stresul oxidativ asociat cu reducerea expresiei caspazei clivate -3, -8 și -9 și a nivelurilor fosfor-protein kinazei B ( Akt) și factorul fosfor-nuclear-kB (NF-kB) în ficat [ 28 ]. Antcin B și antcin K, compușii din corpurile fructifere AC, pot exercita un efect de scădere dependent de doză asupra nivelurilor serice de ALT și AST și pot scădea incidența necrozei hepatice printr-un mecanism antiinflamator asociat cu reglarea în jos a IL- 1β, TNF-α, iNOS, COX-2 și NF-kB în țesuturile hepatice [ 29]. Antcin H din corpurile fructifere AC poate proteja împotriva leziunilor hepatice prin întreruperea legării p-JNK de Sab, un receptor și substrat al p-JNK din membrană exterioară, care interferează cu activarea auto-susținută dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS). cascada protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) [ 30 ]. S-a descoperit că antrochinonolul, o componentă din micelia AC, ameliorează hipertensiunea arterială și îmbunătățește funcția renală prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. A scăzut concentrațiile de citokine proinflamatorii în rinichi prin modularea căii NF-κB [ 31 ].

În timpul perioadei de tratament cu DAC, tensiunea arterială diastolică (DBP) și sistolică (TAS) au crescut de la 52 la 64 mmHg și, respectiv, de la 102 la 106 mmHg. Mai mult, după perioada de tratament cu DAC, DBP a revenit de la 64 la 59 mmHg. Cu toate acestea, TAS a crescut de la 106 la 112 mmHg (Figura 3A). Diferențele dintre presiunea sistolică și diastolică în timpul perioadei de tratament cu DAC au fost scăzute în contrast cu diferențele dintre presiunea sistolica și diastolică în perioada fără tratament cu DAC. Acest lucru poate sugera o creștere a elasticității peretelui arterial în timpul perioadei de tratament cu DAC, deși creșterea DBP poate fi un potențial efect secundar al DAC.

În 2016, un studiu clinic care evaluează efectele terapeutice ale AC la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie standard a concluzionat că numărul de trombocite a fost semnificativ mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo după 30 de zile de tratament. Cu toate acestea, nu am observat nicio dovadă că DAC interferează cu procesele de producție de trombocite, deoarece numărul de trombocite al pacientului nu a arătat o schimbare evidentă după șase luni de tratament cu DAC ( Figura S1e ).

3.2. Ce factori influențează eficacitatea utilizării AC?

În 2016, un studiu clinic a arătat că AC nu a afectat progresia dimensiunilor tumorii în cancerul gastric, pulmonar, hepatic, de sân și colorectal atunci când a fost combinat cu chimioterapie, după o perioadă scurtă de tratament care a durat doar 30 de zile [ 22].]. Ei au postulat că necesitatea unui tratament pe termen lung poate arăta eficacitatea AC. În acest studiu, pacientul nostru a primit tratament cu AC pentru o perioadă mai lungă, fără efectele secundare ale chimioterapiei. În schimb, am demonstrat efectul anti-tumoral după o perioadă lungă de timp folosind DAC (șase luni). În special, pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) și hipertensiune arterială și-a reluat un nivel normal de zahăr din sânge, funcțiile renale și numărul de neutrofile și limfocite, precum și funcțiile hepatice în intervalul normal. Extractul apos de miceliu AC utilizat în studiul uman a fost compus în principal din 2100 mg polizaharide, 172 mg triterpenoide și 2687,5 mg acid y-aminobutiric. În plus, participanților la studiul clinic de o durată mult mai scurtă li sa administrat un extract apos în formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. În contrast,pacientului nostru i sa administrat doar 10 g de DAC o dată pe zi timp de șase luni. Pulberea brută de DAC constă din polizaharide, benzenoide și compuși indici care reprezintă mai multe activități biologice, cum ar fi imunomodularea, activitatea anticancer, activitatea antiinflamatoare, activitatea anti-diabet, hepato-protecția și protecția renală. Cu toate acestea, după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serice ale pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (Figura S1a–d ). În ciuda acestui fapt, DAC a exercitat aparent un efect anti-tumoral asupra pacientului cu SCLC în timpul terapiei pe termen lung. Un aport pe termen lung de DAC pare benefic, în special la pacienții cu SCLC. Emitem ipoteza că efectul de inhibare a tumorii al DAC, împreună cu beneficiile pentru sănătate susținute de citirile hematologice și biochimice, contribuie la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie. În plus, siguranța DAC este, de asemenea, atestată de îmbunătățirea funcției hepatice și renale ale pacientului.

3.3. Profilele HPLC ale unui extract metanolic de DAC

În Taiwan, AC este o ciupercă extrem de rară care apare în mod natural și este considerată cel mai scump medicament pe bază de plante din cauza cererii mari pentru acesta. În prezent, AC poate fi cultivat prin mai multe metode, inclusiv cultivarea în stare de lemn, cultivarea în vase Petri, fermentația în stare solidă și fermentația scufundată. Condițiile de cultură, cum ar fi metodele de cultivare, temperatura, pH-ul și timpul, pot afecta în mod semnificativ compoziția și conținutul componentelor bioactive, care, din neatenție, afectează impactul terapeutic al produsului de cultură. Cultivarea lemnului este metoda cea mai apropiată de starea de creștere a ciupercilor AC sălbatice. Triterpenoizii sunt abundenți și sunt considerați componentele active majore ale organismelor fructifere AC responsabile pentru numeroase efecte farmacologice și terapeutice [ 32].]. Rezultatele noastre au arătat că DAC conține un profil compus indice foarte similar cu cel al corpurilor fructifere AC cultivate în stare lemnoasă. Rezultatele noastre au arătat că DAC ar putea fi considerat un mod de propagare fiabil pentru satisfacerea cererii tot mai mari de ciuperci AC sălbatice.Mergi la:

4. Concluzii

La acest pacient cu SCLC, tratamentul unic a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin utilizarea DAC până la 10 g/zi timp de șase luni. Efectele DAC par să prelungească supraviețuirea fără recidivă și să îmbunătățească calitatea vieții prin funcțiile sale antidiabetice, hepatoprotectoare și reno-protectoare. Deși, în acest caz, nu am putut demonstra efectele sale imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, ca în literatura de specialitate, îmbunătățirile dramatice ale pacientului ar putea fi atribuite acestor mecanisme. Mai presus de toate, am arătat că DAC poate fi utilizat ca un medicament complementar cu mecanisme multiple pentru a reduce dimensiunea tumorii și a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie la un pacient cu SCLC. Un singur caz, desigur, nu este suficient pentru a stabili o concluzie certă.Sunt necesare mai multe studii clinice pentru a confirma efectele DAC asupra cancerului pulmonar. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care arată efectul terapeutic al DAC la un pacient cu SCLC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală, Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan, pentru comentariile cu privire la RMN și CT. Autorii îi mulțumesc lui Shui-Tein Chen, președinte al Antrodia cinnamomeaAsociația Taiwan Treasure, pentru furnizarea cu amabilitate a profilelor HPLC ale AC cultivat în starea lemnului și analiză cantitativă. Îi mulțumim, de asemenea, lui Tzung-Fu Hsieh, profesor asistent, Departamentul de biologie vegetală și microbiană, Plants for Human Health Institute, NC State University, NC Research Campus; Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de Burse POSCO, Programul de Cercetare; și Steven Michael Taub, Consultant de cercetare, FBM UNIL, Lausanne, Elveția, pentru asistență în revizuirea acestui manuscris. Apreciem profund Jacky Chia, fiul pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (o rudă a primului autor), pentru că a furnizat fișele și datele medicale.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1010-660X/55/10/640/s1 : Figura S1: Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu SCLC pe parcursul a 32 de luni de supraviețuire. Tabelul S1: Examenul patologic al SCLC. Tabelul S2: Nivelurile glicemiei și hemoglobinei glicate ale pacientului în ultimii doi ani fără tratament cu DAC.Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,3 M, zip)Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, C.-TH și C.-FW; metodologie, HL și C.-TH; investigatie, HL si C.-TH; curatarea datelor, HL; scris — pregătire originală a proiectului, HL; scriere—revizuire și editare, C.-TH și C.-FW; supraveghere, C.-FWMergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.Mergi la:

Referințe

1. Basumallik N., Agarwal M. StatPearl. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2019. Cancer, Lung Small Cell (Oat Cell) [ Google Scholar ]2. El Maalouf G., Rodier JM, Faivre S., Raymond E. Ne-am putea aștepta să îmbunătățim supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici? Cancer de plamani. 2007; 57 : S30–S34. doi: 10.1016/S0169-5002(07)70425-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Jackman DM, Johnson BE Small-Cell pulmonar cancer. Lancet. 2005; 366 :1385–1396. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67569-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Nishino K., Imamura F., Kumagai T., Uchida J., Akazawa Y., Okuyama T., Tomita Y. Small-Cell pulmonar carcinom with long-Term survival: A case report. Oncol. Lett. 2011; 2 :827–830. doi: 10.3892/ol.2011.355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Jones E., Nissen L., McCarthy A., Steadman K., Windsor C. Exploring the Use of Complementary and Alternative Medicine in Cancer Patients. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 doi: 10.1177/1534735419854134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras6. Keene MR, Heslop IM, Sabesan SS, Glass BD Utilizarea medicinei complementare și alternative în cancer: o revizuire sistematică. Completa. Acolo. Clin. Practică. 2019; 35 :33–47. doi: 10.1016/j.ctcp.2019.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yeh CT, Huang WC, Rao YK, Ye M., Lee WH, Wang LS, Tzeng DT, Wu CH, Shieh YS, Huang CY și colab. O antrocină lactonă sesquiterpenică din Antrodia camphorata modulează negativ semnalizarea JAK2/STAT3 prin microARN let-7c și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare. Carcinogeneza. 2013; 34 :2918–2928. doi: 10.1093/carcin/bgt255. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Chen YC, Liu YC, El-Shazly M., Wu TY, Chang JG, Wu YC Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce stoparea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :833. doi: 10.3390/ijms20040833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Geethangili M., Tzeng YM Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Huang CH, Chen YJ, Lin CC Antrodia cinnamomea (A. camphorata, Neu Chang Chih): O ciupercă poliporă excepțională cu potențiale efecte antitumorale și imuno-modulatoare. Curr. Top. Nutraceutical Res. 2012; 10 :61–74. [ Google Scholar ]11. Lin CH, Kuo YH, Shih CC Acid eburicoic, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice la miotuburi C2C12 tratate cu palmitat și la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2314. doi: 10.3390/ijms18112314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Liu DZ, Liang YC, Lin SY, Lin YS, Wu WC, Hou WC, Su CH Activități antihipertensive ale unei culturi în stare solidă a Taiwanofungus camphoratus (Chang-chih) la șobolani hipertensivi spontan. Biosci. Biotehnologia. Biochim. 2007; 71 :23–30. doi: 10.1271/bbb.60268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Yen IC, Shi LS, Chung MC, Ahmetaj-Shala B., Chang TC, Lee SY Antrolone, un nou benzoid derivat din Antrodia cinnamomea , inhibă răspunsul inflamator indus de LPS în celulele macrofage RAW264.7 prin echilibrarea NF- [Formula: Vezi textul] Căile B și Nrf2. A.m. J. Chin. Med. 2018; 46 :1297–1313. doi: 10.1142/S0192415X18500684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Lee MT, Lin WC, Wang SY, Lin LJ, Yu B., Lee TT Evaluarea efectelor antioxidante și antiinflamatorii potențiale ale pulberii de Antrodia cinnamomea și a mecanismelor moleculare subiacente prin căile dominate de Nrf2 și NF-κB la puii de carne găini. Polt. Sci. 2018; 97 :2419–2434. doi: 10.3382/ps/pey076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Lien HM, Tseng CJ, Huang CL, Lin YT, Chen CC, Lai YY Activitatea antimicrobiană a extractelor de Antrodia camphorata împotriva bacteriilor orale. Plus unu. 2014; 9 :e105286. doi: 10.1371/journal.pone.0105286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Li YH, Chung HC, Liu SL, Chao TH, Chen JC Un nou efect inhibitor al extractului de Antrodia camphorata asupra migrației celulelor musculare netede vasculare și formării neointimei la șoareci. Int. Heart J. 2009; 50 :207–220. doi: 10.1536/ihj.50.207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Chen YY, Lo CP, Lin CC, Hsieh YH Efectele Taiwanofungus camhoratus asupra activităților imune nespecifice și specifice la șoareci. Micologie. 2018; 9 :129–135. doi: 10.1080/21501203.2018.1437837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Chen YR, Chang KT, Tsai MJ, Lee CH, Huang KJ, Cheng H., Ho YP, Chen JC, Yang HH, Weng CF Antrodia cinnamomea au exaltat profund reversiunea celulelor stelate hepatice activate prin alterarea proteinelor celulare. Food Chim. Toxicol. 2014; 69 :150–162. doi: 10.1016/j.fct.2014.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Yang PS, Lin PY, Chang CC, Yu MC, Yen TL, Lan CC, Jayakumar T., Yang CH Antrodia camphorata potențează neuroprotecția împotriva ischemiei cerebrale la șobolani prin downregulation of iNOS/HO-1/Bax and Activated Caspase-3 și inhibarea formării radicalilor hidroxil. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2015; 2015 :232789. doi: 10.1155/2015/232789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Liu JJ, Huang TS, Hsu ML, Chen CC, Lin WS, Lu FJ, Chang WH Efectele antitumorale ale polizaharidelor parțial purificate din Antrodia camphorata și mecanismul acțiunii sale. Toxicol. Aplic. Pharmacol. 2004; 201 :186–193. doi: 10.1016/j.taap.2004.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Huang TT, Lan YW, Ko YF, Chen CM, Lai HC, Ojcius DM, Martel J., Young JD, Chong KY Antrodia cinnamomea produce efecte anti-angiogenice prin inhibarea căii de semnalizare VEGFR2. J. Etnofarmacol. 2018; 220 :239–249. doi: 10.1016/j.jep.2018.03.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Tsai MY, Hung YC, Chen YH, Chen YH, Huang YC, Kao CW, Su YL, Chiu HH, Rau KM Un studiu preliminar randomizat controlat al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat. Complement BMC. Altern. Med. 2016; 16 :322. doi: 10.1186/s12906-016-1312-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen CY, Chien SC, Tsao NW, Lai CS, Wang YY, Hsiao WW, Chu FH, Kuo YH, Wang SY Profilarea metaboliților și compararea bioactivității în corpurile fructifere Antrodia cinnamomea și Antrodia salmonea . Planta Med. 2016; 82 :244–249. doi: 10.1055/s-0035-1558141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Lin TY, Tseng AJ, Qiu WL, Chao CH, Lu MK Un glucan sulfatat din Antrodia cinnamomea reduce expresia Slug prin reglarea axei TGFbeta/AKT/GSK3beta în cancerul pulmonar. Glucide. Polim. 2019; 210 :175–184. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.01.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kuo YH, Lin CH, Shih CC Proprietăți antidiabetice și antihiperlipidemice ale unui compus triterpenoid, acid dehidroeburicoic, de la Antrodia camphorata in vitro și la șoareci induși de streptozotocină. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :10140–10151. doi: 10.1021/acs.jafc.5b04400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kuo YH, Lin CH, Shih CC, Yang CS Antcin K, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice prin intermediul transportorului de glucoză 4 și fosforilării protein kinazei activate de AMP în mușchi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2016; 2016 :4867092. doi: 10.1155/2016/4867092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang HT, Wang SL, Nguyen VB, Kuo YH Izolarea și identificarea compușilor antidiabetici potențiali din Antrodia cinnamomea – O ciupercă taiwaneză comestibilă. Molecule. 2018; 23 :2864. doi: 10.3390/molecules23112864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Liu Y., Wang J., Li L., Hu W., Qu Y., Ding Y., Meng L., Teng L., Wang D. Hepatoprotective Effects of Antrodia cinnamomea : The Modulation of Oxidative Stress Signaling in un model de șoarece de leziune hepatică acută indusă de alcool. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2017; 2017 :7841823. doi: 10.1155/2017/7841823. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Li ZW, Kuang Y., Tang SN, Li K., Huang Y., Qiao X., Yu SW, Tzeng YM, Lo JY, Ye M. Activitățile hepatoprotective ale Antrodia camphorata și compușii săi triterpenoizi împotriva ficatului indus de CCl4 răni la șoareci. J. Etnofarmacol. 2017; 206 :31–39. doi: 10.1016/j.jep.2017.05.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Huo Y., Win S., Than TA, Yin S., Ye M., Hu H., Kaplowitz N. Antcin H protejează împotriva leziunilor hepatice acute prin perturbarea interacțiunii kinazei c-Jun-N-Terminal cu Mitocondriile. Antioxid. Semnal redox. 2017; 26 :207–220. doi: 10.1089/ars.2016.6833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Chen JR, Ko J., Yeh WJ, Huang WC, Yang HY Efectele renoprotective ale antrochinolonului la șobolani cu hipertensiune indusă de ester metilic N(omega)-nitro-l-arginine. Nutrienți. 2018; 10 :1521. doi: 10.3390/nu10101521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Du YC, Wu TY, Chang FR, Lin WY, Hsu YM, Cheng FT, Lu CY, Yen MH, Tsui YT, Chen HL și colab. Profilul chimic al fracției concentratoare de triterpenoid citotoxic și caracterizarea ingredientelor stereo-izomeri de ergostan din Antrodia camphorata. J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 58 :182–192. doi: 10.1016/j.jpba.2011.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6843373/

celulele copii avortati si vaccinurile Covid si alte vaccinuri

Ce este HEK?

De Christian Hacking

HEK 293 este o linie de celule umane creată folosind un rinichi de la un bebeluș avortat și disecat în Olanda între anii 1972 și 1973. Este a doua cea mai comună linie de celule și este folosită intens în „cercetarea biomedicală și farmaceutică”. De asemenea, este folosită în crearea vaccinurilor și în cercetări privind cancerul.

Cum este folosită în vaccinurile Covid?

HEK 293 a fost folosită de toți producătorii celor trei vaccinuri Covid disponibile în Marea Britanie (articolul este scris în februarie 2021 – n.tr.), într-unul dintre următoarele moduri:

  1. A fost folosită, împreună cu alte linii celulare umane, pentru a dezvolta o proteină spike prin inginerie genetică (aceea pentru care vaccinul mARN produce „codificarea”) în faza inițială de dezvoltare a vaccinului1.
  2. Vaccinul Pfizer și Vaccinul Moderna, produse după „noua tehnologie”, au fost testate pe HEK 293 înainte de a începe testele clinice pe oameni. Testele se desfășoară în continuare pentru toate loturile noi2.
  3. În final, vaccinul Oxford-AstraZeneca, realizat cu „tehnologie tradițională”, a creat o populație de viruși slabiți în culturi de celule HEK 293, care a fost apoi filtrată și curățată, rămânând doar mici componente celulare și resturi de ADN3.

De unde vine numele de HEK 293?

Numele este format din două părți.

În primul rând, HEK vine de la „Human Embryonic Kidney” [rinichi embrionar uman – n.tr]. Rinichiul în cauză a fost disecat de la o fetiță olandeză sănătoasă, de origini necunoscute, de către o echipă de la Universitatea Leiden din  Olanda în 1972. În ciuda includerii termenului „embrionar” în acronim, fetița în cauză avea 12-13 săptămâni când a fost ucisă pentru a se preleva celule din rinichii funcționali. Însărcinat cu cercetarea a fost numit Alex Jan Van der Eb; este încă în viață și locuiește tot în Olanda.

Când a fost întrebat de FDA în 2001 despre această problemă, D. Van der Eb a confirmat că a fost vorba despre un „fetus” avortat intenționat și a oferit detalii răscolitoare despre experimentele avute în vedere.

„Așadar, materialul de rinichi fetal prelevat, era după cum urmează: rinichiul provenea de la un fetus cu istorie necunoscută a familiei, obținut probabil în 1972. Data exactă nu mai este cunoscută. Fetusul, din câte îmi amintesc, era complet normal. Nimic nu era în neregulă. Motivele avortului nu îmi sunt cunoscute. Probabil că le știam la momentul respectiv, dar am uitat aceste informații”.5

El a mai confirmat că a făcut personal disecția declarând:

„Ambele linii celulare (HEK 293 și PER.C6) au fost realizate în laboratorul meu și de asemenea celulele, materialul de început, a fost preparat de mine la Universitatea din Leiden.”6

Numărul 293 reprezintă numărul de experimente efectuate de un alt cercetător, un canadian pe nume Frank Graham, și care au fost necesare pentru a manipula genetic celulele pentru a se putea multiplica la infinit într-un mediu artificial. El a realizat acest lucru folosind o metodă nouă cunoscută drept „tehnica calciului”. Linia celulară rezultată era robustă, creștea repede, era ușor de transectat cu ADN străin și capabilă să producă o cantitate mare de proteine recombinante.8

Cum au fost obținute inițial celulele HEK?

Din cauza pierderii convenabile a înregistrărilor, este imposibil să spunem exact cum au fost inițial obținute celulele HEK sau câte „specimene” de copil nenăscut au fost necesare în total. Oricum, asta nu înseamnă că nu știm nimic. Pe 27 octombrie 2003, specialistul în etică Alvin Wong i-a scris lui Van der Eb, încercând să clarifice problema. Dr. Van der Eb a confirmat că înregistrările s-au pierdut, la fel cum declarase și pentru FDA, dar a admis că a lucrat cu țesuturi provenind atât din avorturi spontane cât și induse.

Folosind această informație, mulți au presupus tot ce era mai bine despre linia HEK, sugerând că puteau proveni de la un avort natural dar, la o cercetare mai atentă a tehnicilor de prelevare a țesuturilor fetale, o asemenea presupunere devine cam prea optimistă. Aceasta întrucât extragerea și cultivarea de celule vii este incredibil de dificilă. Pentru a se asigura șansele cele mai mari de reușită, fătul trebuie să fie sănătos, intact și steril. Un embriolog și profesor emerit de anatomie confirmă:

„Pentru a susține 95% din celule, țesutul viu trebuie prelevat în primele 5 minute după avort. În aproximativ o oră, celulele vor continua să se deterioreze până la nivelul la care specimenele devin inutile.”9

WI-38

O altă linie de celule obișnuită, folosită în vaccinul ROR (rujeolă-oreion-rubeolă), este WI-38. La fel ca în cazul HEK 293, numele ne spune foarte multe despre originile acestei linii.

WI vine de la Wistar Institute, comunitate de cercetare din Pennsylvania. Numărul 38 este cel al experimentelor făcute pe fetuși nenăscuți pentru a obține linia celulară. Crearea ei ne dă o perspectivă relevantă despre procedurile folosite.

Potrivit paginii WI-38 de pe Wikipedia, fătul a fost folosit fără ca mama să-și fi dat înainte consimțământul.

Copii nenăscuți aleși special pentru acest scop

Primul lucru care trebuie observat este că aceste avorturi sunt planificate. Deși este posibil ca trupurile de bebeluși disecate de Dr. Van der Eb să fi fost avortate natural, este totuși puțin probabil ca părțile acestor trupuri să fi putut fi folosite în procerea HEK 293 pentru că fetușii avortați natural de regulă nu sunt sănătoși și nu poți prezice când vor fi născuți.

Acest aspect devine clar când cercetăm linia WI-38. Răspunzând unor întrebări despre WI-38, cercetătorul șef din SUA Leonard Hayflick a confirmat faptul că colegul său din Suedia, Dr. Sven Gard, a ales cu grijă un fetus, pe baza sănătății acestuia. Scriind într-un chestionar medical, acesta declară:

„Acest fetus a fost ales de Dr. Sven Gard, special pentru acest scop. Ambii părinți sunt cunoscuți și, din păcate pentru această poveste, sunt căsătoriți unul cu celălalt, sunt bine și în viață, trăind probabil în Stockholm. Avortul a fost făcut întrucât au considerat ca au prea mulți copii. Nu au existat antecedente de boli pentru niciunul dintre părinți și nici antecedente pentru vreun cancer specific în familiile lor.” 10

Linii celulare mai recente, precum WalVax 2, confirmă continuarea acestei practici. În documentul care însoțește linia celulară se stipulează (sublinierea ne aparține):

„Am obținut 9 fetuși printr-o monitorizare riguroasă, bazată pe criterii de includere specificate cu mare atenție.”

Copii nenăscuți disecați în condiții speciale

După ce a fost făcută selecția, echipa de cercetare trebuie să coordoneze medicul care efectuează avortul cu ceilalți tehnicieni, pentru a preleva organele intacte, vii și sterile.

Pentru ca organele prelevate să aibă „viabilitate optimă”, copilul trebuie disecat iar organele extrase în primele 5 minute de la avort. De asemenea, nu se folosesc anestezice pentru a nu modifica activitatea celulară a organelor pe care cercetătorul vrea să le obțină.11

Într-un articol publicat în revista NatureMeredith Wadman dă o tentă ambiguă unor asemenea evenimente când descrie că „o fată, lungime 20 centimetri” a fost „învelită într-o pânză sterilă de culoare verde” și livrată către Institutul Karolinska în nord-vestul Stockholmului. Ceea ce nu precizează ea este că un mare spital universitar este lipit de institut, însemnând că „livrarea” se putea face în câteva minute. Alte mărturii oficiale atestă acest fapt.

Renumitul doctor Ian Donald, pionierul scannerelor cu ultrasunete, susține și el că a fost martor la disecții WI-38, desfășurate la Institutul Karolinska și pe care le descrie astfel:

„Experimentele s-au desfășurat pe bebeluși avortați și pentru scurt timp încă în viață dar cărora nu le-a fost îngăduită nici măcar mila unei anestezii în timp ce se zvârcoleau și țipau în agonie, iar când utilitatea lor a expirat, au fost executați și aruncați ca niște gunoaie.”12

În stufoasa sa carte „Fetusul ca donator pentru transplant – perspective științifice, sociale și etice”, imunologul Dr. Peter McCullagh oferă descrieri detaliate ale metodelor folosite pe duzini de „donatori de țesut fetal” începând din anii 1970 încoace, inclusiv moartea prin decapitare, expunere la condiții periculoase, disecare și testare de medicamente a unor fetuși aflați în perioade cuprinse între 7 și 26 săptămâni de sarcina. Ginecologul și fostul avorționist Dr. Bermard Nathanson ne prezintă propria lui perspectivă asupra avorturilor și, citând din cartea lui McCullagh, susține că experimentele din Suedia se desfășurau cam așa:

„…în Suedia înțepau sacul femeii gravide în 14-16 săptămâni, după care puneau o clamă în capul copilului, il trăgeau pe canalul uterului, făceau o gaură în capul copilului și, cu ajutorul unei mașini de aspirat, scoteau afară celulele creierului… Au fost folosiți fetuși umani cu vârste între 7 și 21 de săptămâni, proveniți din avorturi legale. Asta e în Suedia. Data concepției era estimată pe baza lungimii cap-șezut și așa mai departe. Ficatul și rinichii fetali erau repede recoltați și cântăriți. Ceea ce se face acum la 21 de săptămâni sau 18 sau 16 săptămâni este ceea ce se numește avort cu prostaglandină. Se injectează o substanță în uter. Femeia intră apoi într-un mini-travaliu și elimină copilul. În 50% din cazuri, fătul este încă în viață, dar asta nu-i oprește. Pur și simplu vor deschide fără anestezie abdomenul fătului, vor scoate ficatul și rinichii, etc.”

Într-un document de cercetare al Universității din Toronto din iunie 1952, comentând asupra metodei folosite în experimentele lor, se sugerează că aceste tehnici sunt universale pentru cercetătorii care lucrează în domenii învecinate cu avortul.

„Nu au fost folosite specimene macerate și în mulți embrioni inima încă bătea la momentul când au recepționat virusul de laborator.”

Copii nenăscuți avortați prin cezariană pentru a preveni contaminarea

Al treilea aspect care trebuie observat în procesul de extracție este sterilitatea.

Cei mai îndemânatici avorționiști o pot obține până la un anumit nivel prin tehnici chirugicale de avort, dar se consideră că avortul prin cezariană sau histerectomia sunt „prin excelență” cele mai bune avorturi pentru recoltarea de țesuturi fetale.14

Potrivit lui Gonzalo Herranz, fost șef al Comitetului de Etică Medicală din Spania, cea mai buna metodă de a evita „contaminarea cu microorganisme” este livrarea fătului prin cezariană sau prin extirparea uterului.15

O analiză din 1982 a istoriei donării de țesuturi confirmă multe dintre cele de mai sus, afirmând că:

„Țesutul fetal pentru transplant trebuie «recoltat» în câteva minute de la livrare. Ideal este prin histerectomie, cu fătul livrat in utero. Medicamentele care ar reduce activitatea fiziologică a fătului trebuie evitate. Fetusul va fi astfel cât se poate de viu și apt la momentul deschiderii.”

Metode ceva mai moderne, precum cea folosită în crearea liniei celulare WalVax 2 în 2015 în China, presupun inducerea unei nașteri și păstrarea fătului în propriul sac amniotic sau „pungă cu apă” până la momentul disecției.

La treisprezece ani după ce Dr. Alex Van der Eb (împreună cu Dr. Graham) a creat HEW 293, el a creat o linie celulară separată numită PER.C6 dintr-un alt copil nenăscut și ucis intenționat printr-un avort social la vârsta de 18 săptămâni. Acești trei factori: monitorizarea parentală, extracția intactă și sterilizarea apar în descrierea pe care a dat-o către FDA privind experimentul. El declară (sublinierea autorului):

„Așadar, am izolat retina de la un fetus, de la un fetus sănătos din câte am putut să-mi dau seama, în vârstă de 18 săptămâni. Nu era nimic special în istoria familiei iar sarcina fusese complet normală până la vârsta de 18 săptămâni, dovedindu-se că era un avort indicat social – abortus provocatus, și asta pentru că pur și simplu femeia voia să scape de fetus.”16

Celulele în cauză au fost izolate și înghețate în azot lichid până în 1995, când au fost dezghețate pentru „generarea celulelor PER.C6”. 17

Examinând, așadar, crearea unor linii celulare mai bine documentate și studiind propria descrierea a unui experiment susecvent a Dr. Van der Eb, devine foarte improbabil că HEK 293 a fost obținut prin metode etice.

În cartea sa „Etica liniei HEK 293” Alvin Wong concluzionează că, deși nu poate exista o „certitudine morală” în privința HEK 293, totuși:

„…este mult mai probabil că țesutul provine de la un avort provocat. Situația mult mai convenabilă de a preleva țesut printr-un avort programat și selectat decât a aștepta un avort spontan neprevăzut sprijină această posibilitate.”

Câte organe de copii nenăscuți a recoltat Dr. Van der Eb înaintea fetiței ai cărei rinichi au fost folosiți pentru a face HEK 293?

În absența documentației, nu este clar câte mostre proaspete de țesut fetal au fost cerute de Frank Graham (și furnizate de Alex Van der Eb) pentru a obține celebra linie celulară. Deși este puțin probabil ca 293 de fetuși să fi fost disecați în procesul de producție al HEK 293, unii experți sugerează că au fost peste 100.

Deși, în lipsa dovezilor, ar trebui să presupunem varianta cea mai fericită, implorăm cititorii să se gândească serios la implicațiile unor experimente de așa natură.

Știm că în crearea liniei WI-38, 32 de copii au fost uciși și disecați.19 Dacă mai adăugăm experimentele adiționale pentru a obține virusul rubeolei și experimentele subsecvente pentru testări, numărul total de bebeluși uciși urcă la 99. Știm de asemenea că cel puțin 5 bebeluși au fost uciși pentru crearea liniei MRC-5 în 1970 și 9 bebeluși pentru producția WalVax 2 în 2015.

În lumina acestor fapte, cifrele mici devin foarte improbabile. Cel puțin putem spune că ideea că dezvoltarea vaccinul Covid s-a bazat parțial și pe un „unic avort tragic” este falsă și nu poate fi decât rezultatul unei ignorări intenționate a faptelor.

Note:

  1. Preluare de pe site-ul Children of God life: „Acest brevet american descrie cum se produc moleculele ARN prin codarea proteinelor de fuziune (precum proteina spike) și se testează în timpul dezvoltării. Se folosește o varietate de linii celulare, printre care și HEK 293, dar nu se specifică care linie celulară este folosită pentru vaccinul COVID-19”.
  2. Ghidul FDA specifică faptul că „fiecare lot de medicamente trebuie să respecte standardele de calitate, astfel încât să fie sigure și eficiente” – prin extensie rezultă că fiecare lot va trebui testat pe celule umane înainte de a fi lansat pe piață.
  3. Deisher et al, 2015, Legătura epidemiologică și molegulară dintre fabricarea vaccinurilor și prevalența tulburărilor din spectrul autismului examinează posibilul impact al fragmentelor de ADN rămase după centrifugare în vaccinurile de tehnologie mai veche.
  4. Cuvântul „embrion” avea un înțeles ușor diferit în anii 1960-1970 și nu era rezevat doar fetușilor de vârste foarte fragede.
  5. FDA 2001, Comitetul Consultativ pentru Vaccinuri și Produse Biologice Relaționate, P81, [14-22], a fost eliminat de pe site-ul web dar o copie needitată poate fi accesată aici.
  6. FDA 2001, Comitetul Consultativ pentru Vaccinuri și Produse Biologice Relaționate, P77, [11-12], a fost eliminat de pe site-ul web dar o copie needitată poate fi accesată aici.
  7. Experimentul inițial poate fi citit aici.
  8. Un înscris semnat de D. Alvin Wong, care susține că ar fi comunicat cu Van der Eb prin email în 2003, aceasta este înregistrată în documentul său „Etica liniei HEK 293” disponibil aici, P475.
  9. C. Ward Kischer, embriolog și profesor emerit de anatomie, specialist în embriologie umană, Universitatea din Arizona, Facultatea de Medicină (Tucson, Arizona). Interviu personal cu Debra Vinnedge 7-02, Conferința ALL.
  10. Sven, S. Plotkin, K. McCarthy, Profilaxia cu Gammaglobulină; Virusul inactiv de rubeolă; Producția și controlul biologic al vaccinurilor cu viruși atenuați de rubeolă; Amer J Dis Child Vol, disponibil aici.
  11. „Medicamentele care ar reduce activitatea fiziologică a fătului trebuie evitate. Fetusul va fi astfel cât se poate de viu și apt la momentul deschiderii.”, citând-o pe Alderson, Priscilla (nota de subsol nr. 14).
  12. Ian Donald descrie experimentele la care personal a fost martor la Karolinska – totul în numele științei.
  13. 01-06-1988; Marx, Paul; Confesiunile unui misionar pro-viațăhttps://www.amazon.com/dp/155922021X
  14. McCullagh, Peter, „Fetusul ca donator pentru transplant – perspective științifice, sociale și etice” (1987), p.106
  15. 26-04-1988; Herranz, Gonzalo; Il Sabato, no. 15; Un răspuns la un articol anterior publicat în același cotidian de Paolo Cuchiarelli și Marina Ricci.
  16. FDA 2001, Comitetul Consultativ pentru Vaccinuri și Produse Biologice Relaționate, P91, a fost eliminat de pe site-ul web dar o copie needitată poate fi accesată aici.
  17. FDA 2001, Comitetul Consultativ pentru Vaccinuri și Produse Biologice Relaționate, P92, a fost eliminat de pe site-ul web dar o copie needitată poate fi accesată aici.
  18. Acker, Pamela, Vaccinurile: O Perspectivă Catolică (2020).
  19. Cifra este obținută prin analiza metodologiei din două documente de cercetare scrise de Hayflick. Primul document a fost redactat împreună cu Moore în 1961 și poate fi citit aici iar al doilea în 1964 și poate fi văzut aici.

Prevenirea cancerului colorectal prin prebiotice

Abstract

Cancerul colorectal (CRC), al treilea cel mai frecvent cancer din lume, a crescut recent în țările emergente din cauza factorilor de mediu și a stilului de viață. Mulți dintre acești factori sunt aduși de industrializare, care include lipsa de activitate fizică, dieta slabă, întreruperea ritmului circadian și creșterea consumului de alcool. Acestea pot crește riscul de CRC prin schimbarea mediului colonic și prin modificarea compoziției microbiotei intestinale, o stare denumită disbioză intestinală. Prebioticele, care sunt substanțe nutritive care pot ajuta la menținerea homeostaziei microbiene intestinale și la atenuarea disbiozei, ar putea fi benefice în prevenirea inflamației și a CRC. Acești nutrienți pot împiedica efectele disbiozei prin încurajarea creșterii bacteriilor benefice implicate în producția de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), imunitatea anti-inflamatorie,menținerea barierei epiteliale intestinale, a mecanismelor pro-apoptotice și a altor mecanisme celulare. Această revizuire își propune să rezume rapoartele recente despre implicația prebioticelor și a mecanismelor probabile în prevenirea și tratamentul CRC. Diverse studii experimentale, în special în microbiomul intestinal, au demonstrat în mod eficient efectul protector al prebioticelor în evoluția CRC. Prin urmare, cunoașterea cuprinzătoare este urgentă pentru a înțelege aplicațiile clinice ale prebioticelor în prevenirea sau tratamentul CRC.au demonstrat efectul protector al prebioticelor în evoluția CRC.

Microorganisme. 2021 iunie; 9 (6): 1325.Publicat online 2021 iunie 18. 

doi:  10.3390 / microorganisms9061325 PMCID: PMC8234836 PMID: 34207094

Manijeh Mahdavi , Isabelle Laforest-Lapointe , 2 și Eric Massé 1, *Seong-Tshool Hong, editor academic

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este clasificat ca al treilea cancer cel mai frecvent diagnosticat la bărbați și al doilea la femeile din întreaga lume [ 1 ]. CRC este a patra cauză majoră de decese cauzate de cancer și se preconizează că rata incidenței și mortalității sale va crește cu 60%, la peste 2,2 milioane de cazuri noi și 1,1 milioane de decese până în 2030 [ 2 ]. Se presupune că această creștere este produsul mai multor factori, cum ar fi dezvoltarea economică, schimbările de mediu, stilul de viață mai sedentar, obezitatea, alcoolul, consumul de alimente și carne procesate și longevitatea crescută [ 3 ]. Este important de remarcat faptul că, în ultimele decenii, incidența CRC cu debut precoce, care este în general definit ca CRC diagnosticat la populațiile cu vârsta mai mică de 50 de ani, crește într-un ritm alarmant în întreaga lume [4 , 5 ]. În timp ce motivele acestei creșteri globale sunt neclare [ 6 ], factorii stilului de viață, cum ar fi dieta, pot fi factorul principal care contribuie în comparație cu modificările genetice sau mutațiile, care reprezintă o proporție mai mică de cazuri 7 ].

Dieta joacă un rol cheie atât în ​​prevenirea, cât și în dezvoltarea CRC [ 8 , 9 ]. Într-adevăr, pe baza concluziilor unei meta-analize recente, există o corelație izbitoare între consumul de carne și ratele CRC [ 10 ]. Atât carnea roșie prelucrată, cât și cea neprelucrată cresc riscul de CRC prin schimbarea patologică a mediului colonic, inclusiv a compoziției microbiomului intestinal, mediază astfel o tranziție cheie de la homeostazia colonului la disbioza colonică. Această stare de perturbație a colonului poate activa cascade de semnalizare imunitară pro-tumorigenă, ducând la inflamații pro-cancerigene, producerea de cancerigen și reacții celulare transformate la gazde vulnerabile, rezultând progresia CRC [ 11].].

Cu toate acestea, consumul ridicat de fibre dietetice, considerate ca prebiotice, a fost asociat cu riscuri reduse de CRC, sugerând un efect protector al acestor molecule [ 12 , 13 ]. Deși corpul covârșitor de dovezi este în favoarea efectelor benefice ale prebioticelor, unele studii au raportat un efect pro-tumorigen al oligozaharidelor, de exemplu, inulina, în unele modele animale și în studiile in vitro [ 14 ].

Prebioticele sunt recunoscute drept componente alimentare nedigestibile care conferă beneficii pentru sănătate asociate cu modularea microbiotei intestinului gazdei, care sunt denumite probiotice [ 15 ]. Prebioticele pot fi clasificate pe baza numărului de monomeri legați împreună, cum ar fi dizaharide, oligozaharide (3-10 monomeri) și polizaharide. Cele mai multe criterii favorabile pentru clasificarea materialelor prebiotice sunt oligozaharide, care cuprinde: xylooligosaccharides (XOs), fructooligozaharide (FOS), isomaltooligosaccharides (OMI), transgalactooligozaharide (TOS), galactooligozaharide (GOS) și oligozaharide soia (SBOS) [ 16 , 17]. Alte polizaharide dietetice, cum ar fi celuloza, hemiceluloza, amidonul, inulina sau pectina, pot fi eventual prebiotice18 ].

Există un număr tot mai mare de dovezi care descriu efectul preventiv al prebioticelor asupra CRC. În această recenzie, evidențiem cercetările recente efectuate la șoareci, șobolani și oameni care descriu utilizarea cu succes și nereușită a prebioticelor. Discutăm despre mecanismele potențiale ale prebioticelor care conferă prevenirea cancerului colorectal în ceea ce privește efectele lor asupra structurii microbiomului intestinal și a producției de metaboliți microbieni în mediul colonului.

2. Prebiotice și CRC

Eficacitatea prebioticelor în CRC este bine susținută de studii pe animale. Cercetări recente efectuate pe șoareci Apc Min / + au arătat că o dietă care conține saponinele triterpenoide prebiotice din Gynostemma pentaphylum (GpS) are ca rezultat un număr considerabil redus de polipi din colon realizat prin interacțiunea mutualistă dintre un probiotic, Bifidobacterium animalis și triterpenoid saponine [ 19 ]. Un alt studiu recent a raportat că polizaharidele de jujube ca prebiotice au avut efecte protectoare împotriva cancerului colorectal indus de azoximetan / sulfat de sodiu dextran (AOM / DSS) la șoarecii C57BL / 6 [ 20]. În alte studii efectuate pe șoareci, rezultate similare au fost obținute prin efectele prebiotice ale polizaharidelor dintr-o cianobacterie numită Nostoc commune Vaucher (NVPS) [ 21 ], gumă de salcâm [ 22 ], polizaharide (GLP) de ciuperci Ganoderma lucidum (Lingzhi ) împreună cu GpS [ 23 ] și 50% chitină-glucan cu amidon de cartof crud [ 24 ] (vezitabelul 1pentru un rezumat). La șobolanii Wistar cu CRC indus, făina Yacón ca sursă de fructooligozaharide poate ajuta la menținerea integrității sănătății intestinale a acestora [ 25 ]. În mod similar, acest prebiotic, împreună cu probioticul comercial VSL # 3 ® (Sigma-Tau Pharmaceuticals, Gaithersburg, MD, SUA) au prezentat beneficii suplimentare la șoarecii C57BL6 / J, în comparație cu utilizarea VSL # 3 ® singur, culminând cu un reducere semnificativă a leziunilor precursoare ale CRC [ 26 ]. În alte noi cercetări pe șobolani care dezvoltă CRC, fie genetic, fie prin inducție cancerigenă, cum ar fi AOM / DSS, diverse prebiotice, cum ar fi galacto-oligozaharide derivate din lactuloză [ 27 ], inulină [ 28]], compușii fenolici precum antocianine și acid ellagic din semințele Myrciaria jaboticaba ((Vell.) O.Berg) [ 29 ] și Djulis ( Chenopodium formosanum ), o cultură de cereale nativă [ 30 ], au avut efecte preventive împotriva progresiei CRC (masa 2). În special, impactul pozitiv al prebioticelor asupra progresiei CRC poate fi observat în diferite linii celulare ale colonului uman prin utilizarea fructo-oligozaharidelor (FOS) [ 31 ], a fibrelor dietetice solubile extrase din inflorescența de pătlagină [ 32 ] și a fracției de polizaharide din ciuperci Cantharellus cibarius [ 33 ], respectiv (Tabelul 3).

tabelul 1

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) Utilizarea diferitelor prebiotice la șoareci.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
19 ]Cercetare la șoareci
Apc Min / +
Saponine triterpenoide din Gynostemma pentaphylumAnimal Bifidobacterium✓ Bacteriile potențiale dăunătoare suprimate, cum ar fi bacteriile reducătoare de sulf.✓ A promovat bacteriile producătoare de SCFA.✓ O puternică proprietate antiinflamatorie și anticanceroasă în modelele de mouse Apc Min / + .✓ Modularea bacteriilor comensale intestinale.✓ GpS este bine servit ca stimul de creștere pentru B. animalis prin activările unei serii de gene care codifică ARNr și diverse molecule de proteine ​​de biogeneză.✓ Sarcina de polip redusă la șoarecii Apc Min / + .✓ Producerea de acizi grași cu lanț scurt și mediu.✓ Biogeneza reglementată și căile metabolice.
20 ]Cercetarea șoarecilor CRC C57BL / 6 indusă de
AOM) / DSS 1
Polizaharide Jujube (JP)
Chines fructe
✓ Efecte de protecție semnificative împotriva CRC și o activitate puternică în reglarea disbiozei și menținerea unei ecologii microbiene echilibrate.✓ A existat o scădere semnificativă a Firmicutes / Bacteroidetes după tratamentul cu JP.✓ Microbiota intestinală modulată pozitiv și care afectează anumite căi metabolice care contribuie la sănătatea gazdei.✓ Ar putea provoca variații ale populațiilor specifice de microorganisme, în timp ce conversia microbiană a polizaharidelor afectează alte căi și procese colonice, cum ar fi producția de SCFA.✓ JP intervention affected cellular component genes, including those in the cytosol, cytoplasm, plasma membrane, membrane, and integral components of membrane, to relieve the negative consequences AOM/DSS induction.
[21]Research
AOM/DSS-induced CRC C57BL/6J mice
the polysaccharides from N. commune (NVPS) 2✓ Enhanced immune activity of microenvironment in intestinal tract.✓ Alleviated this malignancy to some degree, including reduced number and size of tumor and decreased expression of markers of CRC.✓ Community composition of gut microbiota was modulated as a whole at the phylum and genus levels after treatment with NVPS. The data showed NVPS were able to reverse the microbiota community shift caused by AOM/DSS in group model, of which 6 phyla (FirmicutesBacteroidetesProteobacteriaVerrucomicrobiaCyanobacteria, and Actinobacteria) and 57 genera were affected.✓ SCFA-producing bacteria are the main action microorganism of NVPS on colon tumorigenesis in mice, indicated by impacts of NVPS on the population and metabolites of bacteria in the intestine.✓ NVPS can regulate the metabolic process and reshape the metabolism mode of gut microbiota in colorectal cancer mice, which may be an important pattern of NVPS-induced inhibition against colon tumorigenesis by modulating gut microbiota.✓ Activated macrophages in vitro to suppress colorectal cancer.
[22]Research
BALB/C mice
Acacia gum 3(Lactobacillus plantarum MBTU-HK1)✓ TNF-α levels were significantly reduced due to anti-inflammatory activity of acacia gum.✓ The fermentation of acacia gum by colonic bacteria releases butyrate. Butyrate serves as a potent anti-inflammatory agent by inhibiting NFKB.✓ Reduction in the levels of β-glucuronidase.
[23]Research
ApcMin/+ mice
Mushroom Ganoderma lucidum (Lingzhi) polysaccharides (GLP) along with the saponins extracted from Gynostemma pentaphyllum (GpS), an herbal tea✓ Profoundly improved the inflamed gut barrier of ApcMin/+ mice by reducing polyps, shifting colonic M1 to M2 macrophages, positively reverting E-cadherin/N-cadherin ratio, and down-regulating oncogenic signaling molecules.✓ Promoted short-chain fatty acids SCFAs-producing bacteria and abridged sulfate-reducing bacteria in a time-dependent manner.✓ G-protein coupled-receptors were significantly stimulated in the treated mice, accompanied by the modulated expressions of histone deacetylases, anti-cancer gut hormone PYY, and PPAPγ.✓ Modulated the relationship between the host and the gut microbiota.
[24]Research
TS4Cre × cAPCl◦×468
mice
50% chitin-glucan (KitoZyme SA, Herstal, Belgium) and 50% raw potato starch, prepared at Purdue University, West Lafayette, IN, USA✓ Changed microbiota population significantly.✓ Increased SCFA-producing bacteria.✓ Augmented SCFA-related functional pathways.✓ Elevated the levels of SCFA metabolites.✓ Increased the relative abundances in both acetate-producing bacteria Bifidobacterium and both butyrate-producing clostridial cluster XIVa bacteria Lachnospiraceae unclassified and Anaerostipes.✓ Se crede că Lachnospiraceae neclasificate și Anaerostipes beneficiază de funcțiile barierei intestinale ale gazdei prin antiinflamare, anti-tumorigeneză și excludere de agenți patogeni în colon.✓ Creșterea bacteriilor producătoare de SCFA a dus la creșterea căilor metabolice ale butanoatului și propanoatului la tratamentul cu fibre ridicate.

Deschideți într-o fereastră separată

1 Azoximetan / sulfat de sodiu Dextran, comuna Nostoc Vaucher ( comuna N. ), o cianobacterie macroscopică, 3 este o fibră solubilă utilizată ca aditiv alimentar.

tabel 2

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diferite prebiotice la șobolani.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
25 , 26 ]Cercetează
șobolani Wistar
Făină Yacón-fructooligozaharide✓ pH redus.✓ Permeabilitatea intestinală: prebioticele afectează integritatea barierei intestinale prin creșterea producției de mucus epitelial și menținerea integrității joncțiunilor strânse care împiedică translocația bacteriană.✓ Capacitate antioxidantă totală.✓ Raportul TNF-α / IL-10.✓ SCFA cu producție mai mare de acizi acetic, propionic și butiric.✓ Modulația sistemului imunitar este observată cu o producție mai mare de defensine antibacteriene, sIgA și citokine antiinflamatorii, în principal IL-10.
28 ]Cercetare
2 model Șobolani
1-Dezvoltarea cancerului de colon prin azoximetan carcinogen (AOM) și sulfat de sodiu de dextran (DSS).
2-
mutație genetică în gena APC
Alimente bogate în inulină
15,7% în chorizo ​​și 10% în șuncă gătită
✓ Populații de microbiote de colon benefice îmbunătățite, dând naștere la producția in situ de acizi grași cu lanț scurt (SCFA), cum ar fi acizii propionici și butirici.✓ Creșterea semnificativă a populațiilor de Bacteroidetes, în principal datorită creșterii familiilor de Bacteroidetes și Prevotellaceae , împreună cu o reducere a Firmicutes .✓ A crescut genul Blautia antiinflamator și fibre fermentativ , care aparține acestei familii Lachnospiraceae .✓ Reducerea populațiilor bacteriene proinflamatorii importante, cum ar fi cele din genul Desulfovibrio și Bilophila .✓ Significantly reduced the number of hyperplastic Peyer’s patches in the small intestine mucosa.✓ Increased cecum weight (the whole cecum, including cecum containing feces) as the cecum works as a bioreactor, where microbiota flourish in the presence of fermentable fibers, such as inulin, increasing the weight of this organ and its contents.✓ Reduced (49.9%) the number of colon polyps.
[27]Research
Rat where CRC was generated using AOM/DSS
GOSLu (galacto-oligosaccharides derived from lactulose)
2 g per rat
✓ Significantly reduced populations of pro-inflammatory bacteria families and species, and significant increases in interesting beneficial populations, such as Bifidobacterium.✓ Allowed diverse SCFAs. In this study, a 56.9% increase in the caecum production of propionate was clearly observed, in a statistically significant way.✓ There was a statistically significant reduction in tumor number and area.✓ Increased Bacteroidetes and reduced Firmicutes populations and a reduction in Desulfovibrio genus (Desulfovibrionaceae family) populations.✓ Increased Phascolarctobacterium genus (which belongs to the Acidaminococcaceae family, a Firmicute).
[29]Research
Rat with induced carcinogenesis
Jabuticaba [Myrciaria jaboticaba (Vell.) O.Berg] seeds, a native berry from a multi-stemmed tree indigenous to Brazil isthe richest source of phenolic compounds, such as anthocyanins and ellagic acidYogurt
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus and Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus
✓ Increased Bacteroidetes abundance and a decreased Firmicutes abundance.✓ Reduced bacterial metabolizing enzymes-β-glucoronidase, β-glucosidase, β-galactosidase, mucinase, and nitroreductase, thus reducing colonic tumor incidence; inhibited the growth of BacteroidesClostridium, and Propionibacterium spp., thus enhancing the abundance of Lactobacillus and Bifidobacterium species.✓ Ellagic acid and ellagitannins are the main compounds in LJE, can be degraded in the gut producing urolithins, which in turn has shown to inhibit the proliferation of cancer cells by regulating cellular activities and signaling pathways and to decrease the activation of proinflammatory cytokines in the gut.✓ Equalized the biodiversity of bacteria by changing the abundance of FirmicutesBacteroidetes, and Proteobacteria phyla in rats.
[30]Research
carcinogen-induced rat model
Djulis (Chenopodium formosanum) is a native cereal crop
10% djulis in the experimental diet is equal to 44 g djulis for a 60 kg human per
day
✓ Inhibited the progress of CRC by regulating the colonic secretion of mucins.✓ Had an inhibitory effect on the progression from primary to advanced precancerous lesions during colon carcinogenesis.✓ Se speculează că Djulis ar putea furniza fibre dietetice prebiotice pentru promovarea creșterii L. acidophilus în intestin. Expresia COX-2 a fost redusă. Poate suprima carcinogeneza colonului printr-o cale asociată inflamației.✓ Foci de criptă aberante distale reduse (ACF).✓ Numărul redus de foci săraci de mucină (MDF).✓ Scăderea expresiei Bcl-2 în toate grupurile tratate cu Djulis.

Deschideți într-o fereastră separată

Tabelul 3

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diverse prebiotice în liniile celulare.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
31 ]Cercetare Activitate
inhibitoare a creșterii celulare
în celulele DLD-1 și
celulele WirDr
fructo-oligozaharide (FOS)Bifidobacterium longus (BB536-y)✓ Aportul BB536-y cu FOS a fost asociat cu o rată mai mare de detectare a Bifidobacterium decât cea a BB536-y singur.✓ Conținutul de acid butiric, acid izobutiric și acid acetic, și anume de SCFA, a fost, de asemenea, scăzut.✓ Analiza rezultatelor culturii de celule DLD-1 și celule WirDr în prezența acidului butiric, a acidului izobutiric și a acidului acetic a arătat că fiecare dintre substanțe a prezentat o activitate semnificativă de inhibare a creșterii celulare, activitatea fiind cea mai mare pentru butiric acid, urmat de cel pentru acidul izobutiric și acidul acetic.
32 ]Cercetează
linia celulară HT29
Fibre dietetice solubile extrase din inflorescența plantaină (PIF) 1✓ A promovat creșterea L. casei și B. bifidum care inhibă indirect creșterea tulpinilor patogene și protejează intestinul.✓ Bogat în SCFA, în special cel obținut din fermentarea de B. bifidum .✓ Studiul a identificat în special reglarea în sus a uneia dintre proteinele cheie care induc apoptotice – factorul inductor al apoptozei, asociat mitocondriilor. Astfel, este evident din rezultatele experimentale că supernatantul de fermentație conține SCFA care induce apoptoza mediată de ROS în celulele HT29.
33 ]Cercetarea
liniilor celulare și testul MTT 2
Fracțiune polizaharidică din ciuperci Cantharellus cibariusPotențialul prebiotic a fost dezvăluit în raport cu tulpinile Lactobacillus . S-a descoperit că polizaharidele brute inhibă proliferarea celulelor cancerului de colon cu absența simultană a toxicității față de celulele normale.

1 O sursă bogată de fibre dietetice și polifenoli prezintă potențial anticancerigen în celulele cu cancer de colon HT29. 2 Activitate antiproliferativă (test MTT). Proliferarea celulară a fost evaluată prin intermediul testului MTT, în care sarea galbenă de tetrazoliu (MTT) este metabolizată de celule viabile în cristale violete de formazan.

Deși modelele animale au susținut cu tărie efectele favorabile ale prebioticelor asupra sarcinii CRC, studiile la om sunt încă limitate [ 34 ].

Într-un studiu de studiu clinic care a implicat 140 de pacienți perioperatori cu CRC (90 de bărbați și 50 de femei, cu vârsta cuprinsă între 40-75 de ani) în China, aport oral de 30 g supliment prebiotic (Hangzhou Niuqu Biotech Co., Hainengbo, China) care conține fructooligozaharidă (25%) ), xilooligozaharida (25%), polidextroza (25%) și dextrina rezistentă (25%) au prezentat efecte semnificative asupra indicilor imunologici atât în ​​perioadele preoperatorii, cât și postoperatorii ale pacientului cu CRC. Mai mult, prebioticele au schimbat abundența a patru microbiote comensale ( Bacteroides , Bifidobacterium , Escherichia-Shigella și Enterococcus) și agenți patogeni oportunisti la acești pacienți 35 ]. Deși aceste studii arată efecte pozitive ale prebioticelor în mediile clinice (Tabelul 4), alte studii nu susțin utilizarea suplimentelor prebiotice pentru a reduce riscul mortalității prin CRC la femeile aflate în postmenopauză [ 36 ]. De fapt, au investigat influența suplimentelor de fibre prebiotice clasificate ca solubile și insolubile într-un studiu de cohortă care a inclus 160.195 de femei aflate în postmenopauză în Statele Unite [ 36 ]. Aceste date controversate sugerează că sunt necesare mai multe cercetări pentru a explica complet impactul lor clinic în reducerea sarcinii CRC la nivelurile populației.

Tabelul 4

Prevenirea cancerului colorectal (CRC) folosind diferite substanțe prebiotice în studiile clinice la om.

ReferinţăTipul de studiuPrebioticProbioticeMecanism de acțiune
35 ]Research
Human, un studiu paralel randomizat, dublu-orb, fără tratament, studiu clinic care a implicat 140 de pacienți perioperatori (90 de bărbați și 50 de femei, cu vârste cuprinse între 40 și 75 de ani)
30 g supliment prebiotic (Hangzhou Niuqu Biotech Co., Hainengbo, China) care conține fructooligozaharidă (25%), xilooligozaharidă (25%), polidextroză (25%) și dextrină rezistentă (25%)✓ Indicatori imunologici serici îmbunătățiți (niveluri crescute de IgG și IgM preoperator. Postoperator suplimentarea a îmbunătățit nivelurile de IgG, IgA, limfocite B totale (CD19 +) și celule T supresoare / citotoxice (CD3 + CD8 +).✓ Prebioticele au crescut nivelul transferinei, deoarece prebioticele ameliorează reacția inflamatorie a corpului, rezultând un nivel crescut de transferină.✓ S-a modificat comunitatea microbiană intestinală la nivel de gen: o scădere a bacteroidelor în grupul prebiotic / pre. Abundența de Bifidobacterium și Enterococcus a crescut semnificativ în grupul prebiotic / pre. Se propune ca Bifidobacteria să prevină CRC prin reglarea microbiotei intestinale, îmbunătățirea răspunsului imun al gazdei și degradarea potențialilor cancerigeni.✓ A crescut abundența agenților patogeni intestinali oportunisti și a tulpinilor inofensive ale speciilor Escherichia .
36 ]Cohorta
femeilor aflate în postmenopauză în Statele Unite
Suplimentele din fibre prebiotice clasificate ca solubile sau insolubileConstatările nu susțin utilizarea suplimentelor prebiotice pentru a reduce riscul de cancer colorectal sau mortalitate specifică cancerului colorectal în rândul femeilor aflate în postmenopauză.

Mergi la:

3. Mecanisme de prebiotic în prevenirea CRC

3.1. Modularea microbiomului intestinal și menținerea unei homeostazii microbiene

Definiția prebioticelor de către Asociația Științifică Internațională pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP) este „o componentă fermentată selectiv care permite modificări speciale, atât în ​​compoziția, cât și / sau în activitatea microbiotei gastrointestinale, care oferă beneficii asupra bunăstării și sănătății gazdei” [ 37 ]. Utilizarea prebioticelor ar trebui să mărească proliferarea uneia sau a unui număr limitat de bacterii din colon și metaboliții lor specifici, care pot avea un efect valoros asupra tratamentelor anti-cancer [ 38 ]. Prebioticele pot exercita efecte benefice asupra sănătății asupra colonului prin metabolizarea acestora de către bacterii specifice [ 39 ]. Acești nutrienți determină declinul sau creșterea anumitor grupuri bacteriene în funcție de tipul de prebiotic [ 40]. Studiile au indicat faptul că alimentele bogate în inulină pot spori producătorii proeminenți de propionat în populațiile de bacteroidete , în principal datorită unei creșteri semnificative a familiilor Bacteroidaceae , Porphyromonadaceae și, în special, Prevotellacea [ 28 ]. Inulina ajută, de asemenea, la reducerea firului Firmicutes , în principal datorită populației mai scăzute de Lachnospiraceae . Trebuie remarcat faptul că raporturile ridicate de Firmicutes / Bacteroidetes sunt legate în principal de boli asociate inflamației, cum ar fi obezitatea sau diabetul [ 41 , 42]. Prin urmare, raportul mai mic demonstrat în acest studiu a indicat un efect protector al inulinei. În plus, consumul de inulină a dus la o reducere substanțială a populațiilor bacteriene pro-inflamatorii, cum ar fi cele legate de genul Desulfovibrio și Bilophila [ 28 ]. Mai mult, într-o cercetare recentă pe șobolani cu CRC indusă, compușii fenolici prebiotici, cum ar fi antocianine, acid elagic și ellagitanine, au reușit să restabilească biodiversitatea bacteriilor din toate grupurile prin schimbarea abundenței filamentelor Firmicutes , Bacteroidetes și Proteobacteria [ 29].]. Alte prebiotice cu astfel de caracteristici în suprimarea bacteriilor dăunătoare și menținerea homeostaziei microbiene colonice sunt rezumate întabelul 1tabelul 2Tabelul 3 și Tabelul 4.

Unele dintre prebioticele cheie care sunt cel mai ușor de prelucrat de către microbiota intestinală sunt zaharuri specifice identificate ca oligozaharide, care pot fi clasificate ca oligozaharide nedigestibile (NDO). Aceste oligozaharide au legături glicozidice speciale ale atomilor de carbon anomerici din unitatea monozaharidică care nu pot fi descompuse de enzimele tractului gastrointestinal uman [ 43 ]. Cele mai frecvente dintre NDO, fructooligozaharidele (FOS), galactooligozaharidele (GOS) și Xylooligosaccharides (XOS) afectează compoziția microbiotei [ 44 ], rezultând un număr mai mare de Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp. [ 45 , 46 , 47 , 4849 ]. Mai mult, Fernández, J. și colab. (2018), au raportat Galacto-oligozaharide, derivate din lactuloză, care au reprezentat creșterea numărului de bacteroidete și Bifidobacterium și reducerea populațiilor de Firmicutes . Lor de cercetare , de asemenea , a demonstrat mai mare număr de alți producători , cum ar fi propionat bun Paraprevotella și Parabacteroides genul, ambele din care sunt asociate cu beneficii pentru sănătate , inclusiv protecția împotriva condițiilor de intestine pro-inflamatorii și CRC [ 27 ].

3.2. Producerea de metaboliți de fermentație: SCFA

Multe dintre efectele benefice ale modificărilor microbiene sunt mediate de metaboliții prebiotici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) [ 50 ]. Cu toate acestea, unele prebiotice, cum ar fi extractul de semințe de jaboticaba ( Myrciaria jaboticaba ), au compuși fenolici de acid elagic și ellagitanine care pot fi degradate în intestin în urolitine. S-a arătat că compusul urolitinic inhibă propagarea celulelor canceroase prin reglarea căilor de semnalizare și a activităților celulare și minimizarea stimulării citokinelor proinflamatorii în intestin [ 51 ].

Printre produsele de fermentare ale prebioticelor din microbiotă, SCFA sunt considerate cele mai importante [ 52 ]. SCFA sunt molecule mici produse de anumite tipuri de bacterii, cum ar fi Bifidobacterium spp. și Lactobacillus spp. care influențează în mod critic metabolismul colonocitelor, metabolismul celular, răspunsul imun al gazdei și sănătatea, căile de semnalizare, epigenetica și expresia genelor prin multiple mecanisme [ 50 , 53 , 54 ]. Fermentarea prebioticelor de către bacteriile intestinale produce mulți metaboliți și gaze, inclusiv SCFA, ale căror compuși cei mai izbiți sunt butiratul, propionatul și acetatul [ 50 , 52]. Acestea pot fi utilizate ca surse de energie absorbite de mucoasa colonică și ajută colonocitele să mențină bariera mucoasă de protecție [ 55 ]. În timp ce acetatul este metabolizat de mușchi, rinichi, inimă și creier pentru gluconeogeneză (sinteza glucozei din carbohidrați), propionatul este un substrat neoglucogen care poate inhiba sinteza colesterolului și regla lipogeneza în țesutul adipos [ 56 ]. În schimb, butiratul este metabolizat de bacteriile comensale ale colonului, unde joacă un rol critic ca substrat preferențial și diferențiază celula de control prin diferite mecanisme discutate mai jos [ 57 ]. Deoarece prebioticele produc o varietate de SCFA din fermentarea microbiotei, fibrele prebiotice specifice ar trebui selectate pentru tratamentul bolilor inflamatorii [58 ]. De exemplu, făina Yacón ca sursă de fructooligozaharide la animalele cu carcinogeneză colorectală indusă induce o producție mai mare de acizi acetic, propionic și butiric și SCFA totale [ 25 ]. În plus, alimentele bogate în inulină dau naștere la producția in situ de SCFA, cum ar fi acizii propionici și butirici [ 28 ] sau lactuloza, provocând astfel o creștere semnificativă a producției de propionat [ 27 ]. Mai mult, există dovezi convingătoare pentru eliberarea butiratului din consumul de gumă de salcâm [ 22 ] și o producție mai mare de acetat împreună cu butirat prin utilizarea NVPS [ 21 ] și chitin-glucan [ 24]]. În cele din urmă, SCFA sunt, de asemenea, responsabile de multe funcții fiziologice importante, inclusiv păstrarea pH-ului luminal, oprirea creșterii agentului patogen, influențarea motilității intestinului și reducerea cancerului de colon prin inducerea apoptozei celulelor canceroase [ 59 ].

3.2.1. Receptoare cuplate proteine ​​G (GPCR)

Pe lângă faptul că servesc ca sursă de energie, SCFA acționează și ca liganzi care leagă receptori cuplați specifici de proteine ​​G (GPCR) de colonocite și celule imune [ 60 ]. Ca atare, ele pot acționa ca molecule de semnalizare pentru a reduce producția de citokine proinflamatorii și pentru a crește numărul total de celule T (Treg) reglatoare din intestinul gros, prin GPCR [ 61 ]. GPCR43 (FFAR2), GPCR41 (FFAR3) și GPCR109A sunt principalele GPCR care se leagă în mod specific de SCFA. În timp ce atât GPCR41, cât și GPCR43 se pot lega de butirat, propionat și acetat, GPCR109A pare să fie mai specific butiratului [ 60 ]. Majoritatea modificărilor anticancerigene ale microbiotei intestinale sunt cauzate de acești receptori [ 24 , 62 , 63 ,64 ]. De exemplu, SCFA stimulează GPCR43 pe celulele T reglatoare, activând expansiunea acestora și prevenind inflamația procarcinogenă [ 65 ]. În plus, Bishehsari și colab. (2018) au demonstrat că, atunci când nivelurile de butirat au crescut, la șoarecii polipozici specifici colonului tratați cu 50% chitină-glucan și 50% amidon de cartof crud ca prebiotic, expresia GPCR109A a fost sporită, iar numărul tumorilor a fost redus [ 24 ].

3.2.2. Efecte epigenetice

SCFA-urile pot inhiba carcinogeneza prin mai multe mecanisme. Unul dintre aceste mecanisme este inducerea modificării histonei, ceea ce duce la suprimarea semnalizării NF-κB în celule [ 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ]. Aceste variații pot avea multe efecte în funcție de genele afectate [ 66 , 67 , 68 , 70 , 71 ]. De exemplu, un studiu a arătat că butiratul induce apoptoza celulară în liniile celulare de cancer de colon și previne creșterea acestora prin creșterea expresiei p57 [ 32 , 68]. Într-adevăr, butiratul crește transcripția p57 mARN prin inhibarea activității histonei deacetilazei (HDAC) [ 68 ]. Astfel, s-a propus butiratul să prezinte efecte pozitive asupra pacienților cu CRC, determinând apoptoza CRC, reducând inflamația, modulând stresul oxidativ și îmbunătățind funcția de barieră epitelială72 ].

Reglarea expresiei MUC4 este o altă ilustrare epigenetică a SCFA care împiedică carcinogeneza colorectală. Studiile au arătat că butiratul scade expresia HNF-4α în liniile celulare ale cancerului de colon, ceea ce, la rândul său, reduce expresia MUC4. Mucinele, codificate de genele MUC, mediază interacțiunile tumorale cu celulele imune, încurajând proliferarea celulară și metastaza. Datorită rolului său de ligand al receptorului tirozin kinază ErbB2, MUC4 a avut un interes deosebit [ 66 ]. În sfârșit, un mecanism unic al efectelor epigenetice ale SCFA este impactul butiratului asupra splinei tirozin kinazei (Syk), o tirozin kinază nereceptoare care joacă un rol esențial în progresul cancerului [ 73 ]. SCFA inhibă, de asemenea, enzima COX-2 și astfel scad producția de prostaglandine [ 30]. Împreună, acestea contribuie la creșterea activității apoptotice și la scăderea proliferării celulelor tumorale, permițând în același timp celulelor normale să prolifereze [ 9 ].

3.3. Efecte directe ale prebioticelor

Prebioticele posedă alte proprietăți, cum ar fi modificarea expresiei genelor în celulele bacteriene din cecum, colon și fecale; îmbunătățirea absorbției micronutrienților în colon; și modularea enzimelor metabolizatoare xenobiotice [ 74 , 75 ]. Guma de salcâm, o fibră solubilă prebiotică, a redus semnificativ nivelurile de β-glucuronidază la șoareci cu CRC indusă [ 22 ]. Fidelis M și colab. (2021) au raportat ingrediente polifenolice din extractul de semințe de jaboticaba, inclusiv castalagin, vescalagin, procyanidin A2 și acid ellagic, pot scădea enzimele metabolizante bacteriene, cum ar fi β-glucozidaza, mucinaza, β-glucoronidaza, β-galactosidaza și nitroreductaza, ceea ce duce la reducerea colonului incidența cancerului. În plus, polifenolii pot preveni proliferarea Clostridium, Bacteroides și Propionibacterium spp., Sporind astfel abundența speciilor benefice de Bifidobacterium și Lactobacillus . Mecanismul plauzibil pentru acest efect antimicrobian al polifenolilor ar putea fi direcționat prin legarea hidrogenului a grupelor lor hidroxil de straturile lipidice ale membranelor celulare și, de asemenea, intercalarea sau legarea hidrogenului cu bazele de acid nucleic ale ARN și ADN. Prin urmare, aceste mecanisme inhibă creșterea bacteriilor și chelarea ionilor de fier din intestin, creând un mediu neprimitor pentru creșterea microorganismelor aerobe, în principal a bacteriilor gastropatogene [ 29 ].

Alte studii au afirmat că aproximativ 10% din constituenții fenolici sunt biodisponibili și restul părților sunt scindate de microbiota intestinală în alte substanțe fenolice cu greutate moleculară mică, care pot fi fie modulate, fie absorbite de microbiotă [ 76 ]. Făina Yacón este, de asemenea, o sursă de acizi fenolici, în principal acizi cafeici și acizi clorogeni, ambii acționând ca un antioxidant care ajută la reducerea stresului oxidativ [ 77 ]. Mai mult, făina Yacón poate crește producția de mucus epitelial și menține integritatea joncțiunilor strânse intestinale care împiedică translocația bacteriană [ 78]. În plus, prebioticele precum oligozaharidele pot interacționa cu receptorul bacterian prin imitarea conjugatului glicol microvillus și apoi împiedică atașarea agenților patogeni de celulele epiteliale, inhibând în mod eficient colonizarea agenților patogeni [ 79 , 80 ].

Prebioticele, cum ar fi polizaharidele de jujube, au arătat că pot afecta anumite căi metabolice care contribuie la sănătatea gazdei, cum ar fi căile cheie implicate în metabolism, caseta care leagă ATP (ABC) și transportorii de sisteme cu două componente și transportorii ABC, inclusiv cei prevăzuți a fi implicați metabolismul zahărului și aminoacizilor [ 20 ]. În mod similar, genele a șase căi cheie au fost exprimate diferențial la șoarecii cu cancer colorectal care consumă NVPS. Aceste căi includ procese metabolice legate de aminoacizi, cofactori, metabolismul vitaminelor, biosinteza și metabolismul glicanului și biosinteza altor căi ale metabolitilor secundari responsabili de procesele celulare și de semnalizare [ 21]. De asemenea, se presupune că prebioticele sunt absorbite direct în celulele colonului și schimbă profilul de exprimare a genei gazdă. Folosind oligozaharide cu diferite grade de polimerizare (DP), un studiu de cercetare a validat faptul că numai prebioticele cu DP scăzut pot amplifica producția de IL-10 și IFN-γ în celulele T CD4 +, sugerând absorbția sa integrală prin colon și apoi modularea imunității intestinale răspuns [ 81 ].

3.4. Imunomodulare

Prebioticele care mențin o microbiotă intestinală sănătoasă pot asigura atât apărarea imună, cât și prevenirea bolilor, cum ar fi CRC, prin scăderea proliferării celulare, stimulând inducerea apoptozei, inhibarea angiogenezei și întârzierea procesului metastatic [ 82 , 83 ]. Prebioticele precum Yacón pot avea un efect direct de imunomodulare și pot crește nivelurile de sIgA. Creșterea nivelurilor de sIgA este atribuită conținutului de FOS al Yacón fermentat în cecum de către membrii genului Bifidobacterium [ 84]]. În plus, suplimentarea cu Yacón are un efect semnificativ asupra sistemului imunitar, fapt evidențiat de un raport mai scăzut în raportul TNF-α / IL-10, reprezentând un echilibru între citokinele pro și antiinflamatoare. IL-10 este produs de limfocitele Th2 și inhibă citokinele dependente de macrofage sintetizate de celulele Th1 care produc și TNF-α [ 85 ]. Astfel, se pare că există o buclă de autoreglare în care TNF-α stimulează producția de IL-10, care, la rândul său, reduce sinteza TNF-α [ 86]. Șoarecii BALB / c suplimentați cu un produs pe bază de Yacón, care a inclus FOS, au arătat o creștere a procentului de celule T reglatoare (T reg) în colon și aceste celule produc, de asemenea, IL-10. În general, se observă modulații ale sistemului imunitar cu o producție mai mare de defensine antibacteriene, sIgA și citokine antiinflamatoare, în principal IL-10 [ 25 ].

Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu CRC, suplimentarea prebiotică a crescut semnificativ nivelul IgG și IgM preoperator [ 35 ]. Cu toate acestea, postoperator suplimentarea a îmbunătățit nivelurile de IgG, IgA, limfocite B totale (CD19 +) și celule T supresoare / citotoxice (CD3 + CD8 +). Utilizarea prebioticelor a crescut nivelul transferinei, care a ameliorat reacția inflamatorie a corpului. Autorii acestui studiu au concluzionat că aportul prebiotic este recomandat pentru a îmbunătăți indicatorii imunologici serici la pacienții cu CRC cu o săptămână înainte de operație35 ].

Mai mult, NVPS ar putea activa macrofagele in vitro pentru a suprima cancerul colorectal [ 87 ]. Ciuperca Ganoderma lucidum (Lingzhi) polizaharide (GLP), împreună cu saponinele extrase din Gynostemma pentaphyllum (GpS), un ceai de plante, au îmbunătățit în mod clar bariera intestinală inflamată a șoarecilor. Acest efect este mediat prin reducerea polipilor, deplasarea macrofagelor colonului M1 la M2, inversarea pozitivă a raportului E-caderină / N-caderină și reglarea în jos a moleculelor de semnalizare oncogenice [ 23 ].Mergi la:

4. Concluzii

Utilizarea prebioticelor este o strategie de terapie promițătoare, care este sigură în diferite condiții clinice. Suplimentarea bogată în fibre, inclusiv prebiotice, modifică semnificativ o comunitate de microbiote, crește bacteriile producătoare de SCFA, amplifică căile funcționale legate de SCFA și crește nivelul metaboliților SCFA. În special, majoritatea studiilor au arătat că o creștere a SCFA este relevantă pentru o scădere semnificativă a încărcăturilor tumorale. Beneficiile consumului de prebiotice includ activități antimicrobiene împotriva agenților patogeni intestinali, modularea sistemului imunitar, reducerea inflamației intestinale și a colitei, prevenirea CRC, homeostazia intestinală și reglarea metabolismului energetic al gazdei. Perspectivele viitoare indică faptul că microbiota intestinală poate fi îmbogățită și reglementată prin adăugarea de prebiotice în dietă,cu accent deosebit pe compușii biologic activi existenți în alimentele de origine vegetală și care pot atenua sau atenua dezvoltarea CRC.Mergi la:

Contribuțiile autorului

Pregătirea proiectului original, MM; scriere, recenzie și editare, MM, IL-L. și EM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Munca în laboratorul E. Massé a fost susținută de un grant de funcționare MOP69005 de la Institutele Canadiene de Cercetare în Sănătate (CIHR) și NIH Team Grant R01 GM092830-06A1.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Pitchumoni CS, Broder A. Capitolul 2 – Epidemiologia cancerului colorectal. În: Floch MH, editor. Neoplazia colorectală și microbiomul colorectal. Academic Press; Cambridge, MA, SUA: 2020. pp. 5–33. [ Google Scholar ]2. Arnold M., Sierra MS, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Modele și tendințe globale în incidența și mortalitatea cancerului colorectal. Intestin. 2017; 66 : 683–691. doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310912. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Rawla P., Sunkara T., Barsouk A. Epidemiologia cancerului colorectal: Incidență, mortalitate, supraviețuire și factori de risc. Prz. Gastroenterol. 2019; 14 : 89–103. doi: 10.5114 / pg.2018.81072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Torre LA, Soerjomataram I., Hayes RB, Bray F., Weber TK, Jemal A. Modele și tendințe globale în incidența cancerului colorectal la adulții tineri. Intestin. 2019; 68 : 2179-2185. doi: 10.1136 / gutjnl-2019-319511. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Vuik FE, Nieuwenburg SA, Bardou M., Lansdorp-Vogelaar I., Dinis-Ribeiro M., Bento MJ, Zadnik V., Pellisé M., Esteban L., Kaminski MF, și colab. Incidența crescândă a cancerului colorectal la adulții tineri din Europa în ultimii 25 de ani. Intestin. 2019; 68 : 1820–1826. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-317592. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Akimoto N., Ugai T., Zhong R., Hamada T., Fujiyoshi K., Giannakis M., Wu K., Cao Y., Ng K., Ogino S. Incidența crescândă a cancerului colorectal cu debut precoce – Un îndemn la acțiune. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2021; 18 : 230–243. doi: 10.1038 / s41571-020-00445-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lui RN, Tsoi KKF, Ho JMW, Lo CM, Chan FCH, Kyaw MH, Sung JJY Incidența globală crescândă a cancerului colorectal cu debut tânăr pe 5 continente: o analiză de regresie a punctelor de îmbinare a 1.922.167 de cazuri. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2019; 28 : 1275–1282. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-18-1111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Key TJ, Bradbury KE, Perez-Cornago A., Sinha R., Tsilidis KK, Tsugane S. Dieta, nutriția și riscul de cancer: Ce știm și care este calea de urmat? BMJ. 2020; 368 : m511. doi: 10.1136 / bmj.m511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Seesaha PK, Chen X., Wu X., Xu H., Li C., Jheengut Y., Zhao F., Liu L., Zhang D. Interacțiunea dintre factorii dietetici, microbiomul intestinal și cancerul colorectal: un nou era prevenirii cancerului colorectal. Viitorul Oncol. 2020; 16 : 293–306. doi: 10.2217 / fon-2019-0552. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Chan DS, Lau R., Aune D., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Norat T. Incidența cărnii roșii și procesate și a cancerului colorectal: meta-analiză a studiilor prospective. Plus unu. 2011; 6 : e20456. doi: 10.1371 / journal.pone.0020456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Rossi M., Mirbagheri S., Keshavarzian A., Bishehsari F. Nutraceuticals in colorectal cancer: A mechanistic approach. Euro. J. Pharmacol. 2018; 833 : 396-402. doi: 10.1016 / j.ejphar.2018.06.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aune D., Chan DSM, Lau R., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Norat T. Fibre dietetice, cereale integrale și riscul de cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a prospectivului studii. BMJ. 2011; 343 : d6617. doi: 10.1136 / bmj.d6617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Reynolds A., Mann J., Cummings J., Winter N., Mete E., Te Morenga L. Calitatea carbohidraților și sănătatea umană: o serie de recenzii sistematice și meta-analize. Lancet. 2019; 393 : 434-445. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31809-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Oliero M., Calvé A., Fragoso G., Cuisiniere T., Hajjar R., Dobrindt U., Santos MM Oligozaharidele cresc efectul genotoxic al colibactinei produse de tulpinile pks + Escherichia coli. Cancer BMC. 2021; 21 : 172. doi: 10.1186 / s12885-021-07876-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Pineiro M., Asp N.-G., Reid G., Macfarlane S., Morelli L., Brunser O., Tuohy K. Reuniunea tehnică a FAO privind prebioticele. J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 : S156 – S159. doi: 10.1097 / MCG.0b013e31817f184e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Annison G., Illman RJ, Topping DL Amidonul acetilat, propionilat sau butirilat crește acizii grași cu intestin gros cu lanț scurt, preferențial, atunci când sunt hrăniți la șobolani. J. Nutr. 2003; 133 : 3523–3528. doi: 10.1093 / jn / 133.11.3523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Patterson JA, Burkholder KM Aplicarea prebioticelor și probioticelor în producția de păsări de curte. Poult. Știință. 2003; 82 : 627–631. doi: 10.1093 / ps / 82.4.627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Baurhoo B., Letellier A., ​​Zhao X., Ruiz-Feria CA Cecal populații de lactobacili și bifidobacterii și populații de Escherichia coli după provocarea in vivo de Escherichia coli la păsările hrănite cu diete cu lignină purificată sau mananoligozaharide . Poult. Știință. 2007; 86 : 2509–2516. doi: 10.3382 / ps.2007-00136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Liao W., Khan I., Huang G., Chen S., Liu L., Leong WK, Li XA, Wu J., Wendy Hsiao WL Bifidobacterium animalis: veriga lipsă pentru efectul preventiv al cancerului Gynostemma pentaphyllum . Microbi intestinali. 2020; 24 : 1-14. doi: 10.1080 / 19490976.2020.1847629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Ji X., Hou C., Gao Y., Xue Y., Yan Y., Guo X. Analiza metagenomică a efectelor modulatoare ale microbiotei intestinale a polizaharidelor jujube (Ziziphus jujuba Mill.) Într-un model de șoarece cu cancer colorectal. Food Funct. 2020; 11 : 163–173. doi: 10.1039 / C9FO02171J. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Guo M., Li Z. Polizaharidele izolate din comuna Nostoc Vaucher inhibă tumorogeneza colonului asociată colitei la șoareci și modulează microbiota intestinală. Food Funct. 2019; 10 : 6873–6881. doi: 10.1039 / C9FO00296K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Chundakkattumalayil HC, Kumar S., Narayanan R., Raghavan KT Rolul L. plantarum KX519413 ca probiotic și guma de salcâm ca prebiotic în întărirea tractului gastro-intestinal. Microorganisme. 2019; 7 : 659. doi: 10.3390 / microorganisms7120659. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Khan 2019 I., Huang G., Li XA, Liao W., Leong WK, Xia W., Bian X., Wu J., Hsiao WLW Polizaharidele de ciuperci și saponinele jiaogulan exercită efecte preventive ale cancerului prin modelarea microbiotei intestinale și microambient la șoareci Apc Min / + . Farmacol. Rez. 2019; 148 : 104448. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.104448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Bishehsari F., Engen PA, Preite NZ, Tuncil YE, Naqib A., Shaikh M., Rossi M., Wilber S., Green SJ, Hamaker BR, și colab. Tratamentul cu fibre dietetice corectează compoziția microbiotei intestinale, promovează producția de SCFA și suprimă carcinogeneza colonului. Genele. 2018; 9 : 102. doi: 10.3390 / genes9020102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Verediano TA, Viana ML, Tostes MDGV, de Oliveira DS, Nunes LDC, Costa NMB Yacón (Smallanthus sonchifolius) au prevenit inflamația, stresul oxidativ și modificările intestinale într-un model animal de carcinogeneză colorectală. J. Sci. Food Agric. 2020; 100 : 5442-5449. doi: 10.1002 / jsfa.10595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Dos Santos Cruz BC, da Silva Duarte V., Giacomini A., Corich V., de Paula SO, da Silva Fialho L., Guimarães VM, de Luces Fortes Ferreira CL, Gouveia Peluzio MDC Synbiotic VSL # 3 și yacon- produsul pe bază modulează microbiota intestinală și previne dezvoltarea leziunilor pre-neoplazice într-un model de carcinogeneză colorectală. Aplic. Microbiol. Biotehnologie. 2020; 104 : 8837–8857. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Fernández J., Moreno FJ, Olano A., Clemente A., Villar CJ, Lombó F. O preparare galacto-oligozaharidică derivată din lactuloză protejează împotriva dezvoltării cancerului colorectal într-un model animal. Față. Microbiol. 2018; 9 : 2004. doi: 10.3389 / fmicb.2018.02004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Fernández J., Ledesma E., Monte J., Millán E., Costa P., de la Fuente VG, García MTF, Martínez-Camblor P., Villar CJ, Lombó F. Produse tradiționale din carne procesată Refăcute către Alimentele funcționale bogate în inulină reduc polipii în două modele de animale cu cancer colorectal. Știință. Rep. 2019; 9 : 14783. doi: 10.1038 / s41598-019-51437-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fidelis M., Santos JS, Escher GB, Rocha RS, Cruz AG, Cruz TM, Marques MB, Nunes JB, do Carmo MAV, de Almeida LA, și colab. Polifenoli de jabuticaba [Myrciaria jaboticaba (Vell.) O.Berg] semințe încorporate într-un model de iaurt exercită activitate antioxidantă și modulează microbiota intestinală a cancerului de colon indus de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani. Food Chem. 2021; 334 : 127565. doi: 10.1016 / j.foodchem.2020.127565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Lee CW, Chen HJ, Chien YH, Hsia SM, Chen JH, Shih CK Combinație sinbiotică de Djulis (Chenopodium formosanum) și Lactobacillus acidophilus inhibă carcinogeneza colonului la șobolani. Nutrienți. 2019; 12 : 103. doi: 10.3390 / nu12010103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Ohara T., Suzutani T. Aportul de Bifidobacterium longum și Fructo-oligozaharidele previne carcinogeneza colorectală. Euroasian J. Hepato. Gastroenterol. 2018; 8 : 11–17. doi: 10.5005 / jp-journals-10018-1251. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Madhavan A., T RR, Thomas S., Nisha P. Acizi grași cu lanț scurt, metaboliți de fermentație îmbogățiți ai fibrelor alimentare solubile din Musa paradisiaca determină celulele canceroase ale colonului HT29 în apoptoză. Plus unu. 2019; 14 : e0216604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Nowacka-Jechalke N., Nowak R., Juda M., Malm A., Lemieszek M., Rzeski W., Kaczyński Z. Nouă activitate biologică a fracției polizaharidice din Cantharellus cibarius și caracterizarea sa structurală. Food Chem. 2018; 268 : 355–361. doi: 10.1016 / j.foodchem.2018.06.106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Rafter J., Bennett M., Caderni G., Clune Y., Hughes R., Karlsson PC, Klinder A., ​​O’Riordan M., O’Sullivan GC, Pool-Zobel B., și colab. Sinbioticele dietetice reduc factorii de risc de cancer la pacienții cu cancer polipectomizat și de colonA.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 : 488–496. doi: 10.1093 / ajcn / 85.2.488. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Xie X., He Y., Li H., Yu D., Na L., Sun T., Zhang D., Shi X., Xia Y., Jiang T. și colab. Efectele prebioticelor asupra indicatorilor imunologici și asupra structurii microbiotei intestinale la pacienții cu cancer colorectal perioperator. Nutriție. 2019; 61 : 132–142. doi: 10.1016 / j.nut.2018.10.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Skiba MB, Kohler LN, Crane TE, Jacobs ET, Shadyab AH, Kato I., Snetselaar L., Qi L., Thomson CA The Association between Prebiotic Fiber Supplement Use and Colorectal Cancer Risk and Mortality in the Women Health Initiative. Cancer Epidemiol. Anterior Biomark. 2019; 28 : 1884–1890. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0326. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Ambalam P., Raman M., Purama RK, Doble M. Probiotice, prebiotice și prevenirea cancerului colorectal. Cele mai bune practici. Rez. Clin. Gastroenterol. 2016; 30 : 119–131. doi: 10.1016 / j.bpg.2016.02.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Gibson GR, Hutkins R., Sanders ME, Prescott SL, Reimer RA, Salminen SJ, Scott K., Stanton C., Swanson KS, Cani PD, și colab. Document de consens al experților: declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP) privind definiția și domeniul de aplicare al prebioticelor. Nat. Pr. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 14 : 491-502. doi: 10.1038 / nrgastro.2017.75. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B., Morelli L., Canani RB, Flint HJ, Salminen S., și colab. Declarația consensuală a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotice. Nat. Pr. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 : 506–514. doi: 10.1038 / nrgastro.2014.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bach Knudsen KE Degradarea microbiană a glucidelor complexe din cereale integrale și impactul asupra acizilor grași cu lanț scurt și asupra sănătății. Adv. Nutr. 2015; 6 : 206–213. doi: 10.3945 / an.114.007450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Ley RE, Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI Obezitatea modifică ecologia microbiană intestinală. Proc. Nat. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 11070-11075. doi: 10.1073 / pnas.0504978102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S., Gordon JI Microbi intestinali umani asociați cu obezitatea. Natură. 2006; 444 : 1022–1023. doi: 10.1038 / 4441022a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Mano MCR, Neri-Numa IA, da Silva JB, Paulino BN, Pessoa MG, Pastore GM Oligozaharide biotehnologie: O abordare a revoluției prebiotice asupra industriei. Aplic. Microbiol. Biotehnologie. 2018; 102 : 17–37. doi: 10.1007 / s00253-017-8564-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Bruno-Barcena JM, Azcarate-Peril MA Galacto-oligozaharide și cancer colorectal: Hrănirea probiomului nostru intestinal. J. Funct. Alimente. 2015; 12 : 92–108. doi: 10.1016 / j.jff.2014.10.029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Ladirat SE, Schoterman MH, Rahaoui H., Mars M., Schuren FH, Gruppen H., Nauta A., Schols HA Explorarea efectelor galacto-oligozaharidelor asupra microbiotei intestinale a adulților sănătoși care primesc tratament cu amoxicilină. Fr. J. Nutr. 2014; 112 : 536-546. doi: 10.1017 / S0007114514001135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Maria A., Margarita T., Iilia I., Iskra I. Expresia genică a enzimelor implicate în utilizarea xilooligozaharidelor de către tulpini de Lactobacillus . Biotehnologie. Echipează. 2014; 28 : 941–948. doi: 10.1080 / 13102818.2014.948257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Paganini D., Uyoga MA, Kortman GAM, Cercamondi CI, Moretti D., Barth-Jaeggi T., Schwab C., Boekhorst J., Timmerman HM, Lacroix C., și colab. Galacto-oligozaharidele prebiotice atenuează efectele adverse ale fortificării fierului asupra microbiomului intestinal: un studiu controlat randomizat la sugarii din Kenya. Intestin. 2017; 66 : 1956–1967. doi: 10.1136 / gutjnl-2017-314418. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Vulevic J., Juric A., Walton GE, Claus SP, Tzortzis G., Către RE, Gibson GR Influența amestecului galacto-oligozaharidic (B-GOS) asupra microbiotei intestinale, a parametrilor imuni și a metabonomiei la persoanele în vârstă. Fr. J. Nutr. 2015; 114 : 586–595. doi: 10.1017 / S0007114515001889. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Lin SH, Chou LM, Chien YW, Chang JS, Lin CI Efecte prebiotice ale xilooligozaharidelor asupra îmbunătățirii echilibrului microbiotei la subiecți umani. Gastroenterol. Rez. Exersează. 2016; 2016 : 5789232. doi: 10.1155 / 2016/5789232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Van der Beek CM, Dejong CHC, Troost FJ, Masclee AAM, Lenaerts K. Rolul acizilor grași cu lanț scurt în inflamația colonului, carcinogeneza și protecția și vindecarea mucoasei. Nutr. Rev. 2017; 75 : 286-305. doi: 10.1093 / nutrit / nuw067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Loo YT, Howell K., Chan M., Zhang P., Ng K. Modularea microbiotei intestinului uman de către fenolici și alimente bogate în fibre fenolice. Compr. Rev. Food Science. Food Saf. 2020; 19 : 1268–1298. doi: 10.1111 / 1541-4337.12563. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Ríos-Covián D., Ruas-Madiedo P., Margolles A., Gueimonde M., de Los Reyes-Gavilán CG, Salazar N. Acizii grași cu lanț scurt intestinal și legătura lor cu dieta și sănătatea umană. Față. Microbiol. 2016; 7 : 185. doi: 10.3389 / fmicb.2016.00185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. McNabney SM, Acizi grași cu lanț scurt Henagan TM în colon și țesuturi periferice: un accent pe butirat, cancer de colon, obezitate și rezistența la insulină. Nutrienți. 2017; 9 : 1348. doi: 10.3390 / nu9121348. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Sivaprakasam S., Bhutia YD, Ramachandran S., Ganapathy V. Receptorii de suprafață celulară și nucleare din colon ca ținte pentru metabolitii bacterieni și relevanța sa pentru sănătatea colonului. Nutrienți. 2017; 9 : 856. doi: 10.3390 / nu9080856. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Janout V., Kollárová H. Epidemiologia cancerului colorectal. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. 2001; 145 : 5-10. doi: 10.5507 / bp.2001.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Wong JM, de Souza R., Kendall CW, Emam A., Jenkins DJ Colonic health: Fermentare și acizi grași cu lanț scurt. J. Clin. Gastroenterol. 2006; 40 : 235–243. doi: 10.1097 / 00004836-200603000-00015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Ahmad MS, Krishnan S., Ramakrishna BS, Mathan M., Pulimood AB, Murthy SN Butiratul și metabolismul glucozei de către colonocite în colita experimentală la șoareci. Intestin. 2000; 46 : 493-499. doi: 10.1136 / gut.46.4.493. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Tsai YL, Lin TL, Chang CJ, Wu TR, Lai WF, Lu CC, Lai HC Probiotice, prebiotice și ameliorarea bolilor. J. Biomed. Știință. 2019; 26 : 3. doi: 10.1186 / s12929-018-0493-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Sun Y., O’Riordan MX Reglarea patogeniei bacteriene prin acizi grași cu lanț scurt intestinal. Adv. Aplic. Microbiol. 2013; 85 : 93–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Sivaprakasam S., Prasad PD, Singh N. Beneficiile acizilor grași cu lanț scurt și receptorii lor în inflamație și carcinogeneză. Farmacol. Ther. 2016; 164 : 144–151. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2016.04.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Vieira AT, Vinolo MAR Capitolul 9 – Reglarea funcției celulelor imune prin acizi grași cu lanț scurt și impactul lor asupra artritei. În: Watson RR, Preedy VR, editori. Alimentele bioactive ca intervenții dietetice pentru artrită și boli inflamatorii conexe. A 2-a ed. Academic Press; Cambridge, MA, SUA: 2019. pp. 175–188. [ Google Scholar ]62. Lu Y., Fan C., Li P., Lu Y., Chang X., Qi K. Acizii grași cu lanț scurt previn obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi la șoareci prin reglarea receptorilor cuplați la proteine ​​G și a microbiotei intestinale . Știință. Rep. 2016; 6 : 37589. doi: 10.1038 / srep37589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Sivaprakasam S., Gurav A., Paschall AV, Coe GL, Chaudhary K., Cai Y., Kolhe R., Martin P., Browning D., Huang L., și colab. Un rol esențial al Ffar2 (Gpr43) în promovarea mediată de fibre dietetice a compoziției sănătoase a microbiotei intestinale și a suprimării carcinogenezei intestinale. Oncogeneza. 2016; 5 : e238. doi: 10.1038 / oncsis.2016.38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Thangaraju M., Cresci GA, Liu K., Ananth S., Gnanaprakasam JP, Browning DD, Mellinger JD, Smith SB, Digby GJ, Lambert NA, și colab. GPR109A este un receptor cuplat cu proteina G pentru butiratul produsului de fermentație bacteriană și funcționează ca un supresor tumoral în colon. Cancer Res. 2009; 69 : 2826–2832. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Bultman SJ Căi moleculare: interacțiuni gen-mediu care reglementează inducerea proliferării și apoptozei fibrelor dietetice prin butirat pentru prevenirea cancerului. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 799–803. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Algamas-Dimantov A., Yehuda-Shnaidman E., Peri I., Schwartz B. Controlul epigenetic al HNF-4α în celulele carcinomului de colon afectează expresia MUC4 și malignitatea. Celulă. Oncol. 2013; 36 : 155–167. doi: 10.1007 / s13402-012-0123-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Hamer HM, Jonkers D., Venema K., Vanhoutvin S., Troost FJ, Brummer RJ Articolul de recenzie: Rolul butiratului asupra funcției colonice. Aliment. Farmacol. Ther. 2008; 27 : 104–119. doi: 10.1111 / j.1365-2036.2007.03562.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Hu S., Liu L., Chang EB, Wang JY, Raufman JP Butiratul inhibă miR-92a pro-proliferativă prin diminuarea transcripției clusterului miR-17-92a indusă de c-Myc în celulele cancerului de colon uman. Mol. Cancer. 2015; 14 : 180. doi: 10.1186 / s12943-015-0450-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Lee JC, Maa MC, Yu HS, Wang JH, Yen CK, Wang ST, Chen YJ, Liu Y., Jin YT, Leu TH Butiratul reglează expresia c-Src și a kinazei de adeziune focală și inhibă invazia celulară a omului celulele canceroase ale colonului. Mol. Cancer. 2005; 43 : 207–214. doi: 10.1002 / mc.20117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Schilderink R., Verseijden C., Seppen J., Muncan V., van den Brink GR, Lambers TT, van Tol EA, de Jonge WJ Butiratul SCFA stimulează producția epitelială de acid retinoic prin inhibarea HDAC epitelial. A.m. J. Fiziol. Gastrointest. Fiziol hepatic. 2016; 310 : G1138 – G1146. doi: 10.1152 / ajpgi.00411.2015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Sonnemann J., Marx C., Becker S., Wittig S., Palani CD, Krämer OH, Beck JF Efecte anticanceroase dependente de p53 și independente de p53 ale diferiților inhibitori ai histone deacetilazei. Fr. J. Rac. 2014; 110 : 656–667. doi: 10.1038 / bjc.2013.742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Canani RB, Costanzo MD, Leone L., Pedata M., Meli R., Calignano A. Efecte potențiale benefice ale butiratului în bolile intestinale și extraintestinale. Lumea J. Gastroenterol. 2011; 17 : 1519–1528. doi: 10.3748 / wjg.v17.i12.1519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Dasgupta N., Thakur BK, Ta A., Dutta P., Das S. Suprimarea splinei tirozin kinazei (Syk) prin histonă dezacetilarea promovează, În timp ce BAY61-3606, un inhibitor de Syk sintetic, abrogă apoptoza colonocitelor prin activarea ERK. J. Cell. Biochimie. 2017; 118 : 191–203. doi: 10.1002 / jcb.25625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Raman M., Ambalam P., Kondepudi KK, Pithva S., Kothari C., Patel AT, Purama RK, Dave JM, Vyas BR Potențialul probioticelor, prebioticelor și sinbioticelor pentru gestionarea cancerului colorectal. Microbi intestinali. 2013; 4 : 181–192. doi: 10.4161 / gmic.23919. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Kaźmierczak-Siedlecka K., Dacă A., Fic M., van de Wetering T., Folwarski M., Makarewicz W. Metode terapeutice de modificare a microbiotei intestinale în managementul cancerului colorectal – Transplant de microbiote fecale, prebiotice, probiotice și sinbiotice . Microbi intestinali. 2020; 11 : 1518–1530. doi: 10.1080 / 19490976.2020.1764309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Cardona F., Andrés-Lacueva C., Tulipani S., Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI Beneficiile polifenolilor asupra microbiotei intestinale și implicațiile asupra sănătății umane. J. Nutr. Biochimie. 2013; 24 : 1415–1422. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2013.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Teng MW, Darcy PK, Smyth MJ Stable IL-10: Un nou tratament terapeutic care promovează imunitatea tumorală. Celula cancerului. 2011; 20 : 691–693. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.11.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Sina C., Kemper C., Derer S. Sistemul complementului intestinal în boala inflamatorie a intestinului: modelarea funcției de barieră intestinală. Semin. Immunol. 2018; 37 : 66–73. doi: 10.1016 / j.smim.2018.02.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Shoaf K., Mulvey GL, Armstrong GD, Hutkins RW Galactooligozaharidele prebiotice reduc aderența Escherichia coli enteropatogenă la celulele de cultură tisulară. Infecta. Imun. 2006; 74 : 6920–6928. doi: 10.1128 / IAI.01030-06. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Monteagudo-Mera A., Rastall RA, Gibson GR, Charalampopoulos D., Chatzifragkou A. Mecanisme de adeziune mediate de probiotice și prebiotice și impactul lor potențial asupra sănătății umane. Aplic. Microbiol. Biotehnologie. 2019; 103 : 6463–6472. doi: 10.1007 / s00253-019-09978-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Ito H., Takemura N., Sonoyama K., Kawagishi H., Topping DL, Conlon MA, Morita T. Gradul de polimerizare a fructanilor de tip inulină afectează diferențial numărul de bacterii ale acidului lactic, funcțiile imune intestinale și imunoglobulina A secreție în cecum de șobolan. J. Agric. Food Chem. 2011; 59 : 5771–5778. doi: 10.1021 / jf200859z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Kotecha R., Takami A., Espinoza JL Fitochimicale dietetice și chemoprevenție a cancerului: o revizuire a dovezilor clinice. Oncotarget. 2016; 7 : 5251-52529. doi: 10.18632 / oncotarget.9593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Hosseini A., Ghorbani A. Terapia cancerului cu fitochimicale: dovezi din studiile clinice. Avicenna J. Phytomed. 2015; 5 : 84–97. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Pabst O. Noi concepte în generarea și funcțiile IgA. Nat. Pr. Immunol. 2012; 12 : 821–832. doi: 10.1038 / nri3322. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Kumari R., Kumar S., Ahmad MK, Singh R., Pradhan A., Chandra S., Kumar S. Raport TNF-α / IL-10: un predictor independent pentru boala coronariană la populația din nordul Indiei. Diabet Metab. Syndr. 2018; 12 : 221–225. doi: 10.1016 / j.dsx.2017.09.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Gorosito Serrán M., Fiocca Vernengo F., Beccaria CG, Acosta Rodriguez EV, Montes CL, Gruppi A. Rolul de reglementare al celulelor B în autoimunitate, infecții și cancer: Perspective dincolo de producția de IL10. FEBS Lett. 2015; 589 : 3362–3369. doi: 10.1016 / j.febslet.2015.08.048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Guo M., Li Z., Huang Y., Shi M. Polizaharidele din comuna Nostoc Vaucher activează macrofagele prin căile NF-κB și AKT / JNK1 / 2 pentru a suprima creșterea cancerului colorectal in vivo. Food Funct. 2019; 10 : 4269-4279. doi: 10.1039 / C9FO00595A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din microorganisme sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8234836/

Itraconazol ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ, la bărbații cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică

Oncolog. 2013 februarie; 18 (2): 163–173.Publicat online 2013 ianuarie 22. 

doi:  10.1634 / theoncologist.2012-314 PMCID: PMC3579600 PMID: 23340005

Emmanuel S. Antonarakis , Elisabeth I. Heath , David C. Smith , Dana Rathkopf , Amanda L. Blackford , Daniel C. Danila , Serina King , Anja Frost , A. Seun Ajiboye , Ming Zhao , un Janet Mendonca , un Sushant K. Kachhap , Michelle A. Rudek , a și Michael A. Carducci

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentareMergi la:

Abstract

Fundal.

Medicamentul antifungic itraconazol inhibă angiogeneza și semnalizarea arici și întârzie creșterea tumorii la modelele de xenogrefă de cancer de prostată murin. Am efectuat un studiu de fază II, necomparativ, randomizat, evaluând eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol oral la bărbații cu cancer de prostată metastatic.

Pacienți și metode.

Am repartizat în mod aleatoriu 46 de bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) care nu au primit chimioterapie pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) itraconazol până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal a fost rata de supraviețuire fără progresie (PPFS) a antigenului prostatic specific (PSA) la 24 de săptămâni; o rată de succes de 45% în ambele brațe a fost prespecificată ca fiind o semnificație clinică. Obiectivele secundare au inclus rata de supraviețuire fără progresie (PFS) și rata de răspuns PSA (criteriile Grupului de lucru pentru cancerul de prostată). Rezultatele exploratorii au inclus enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC), măsurătorile serice ale androgenilor, precum și analize farmacocinetice și farmacodinamice.

Rezultate.

Brațul cu doză mare s-a înscris până la finalizare ( n = 29), dar brațul cu doză mică s-a închis devreme ( n = 17) din cauza unei reguli de inutilitate prespecificată. Ratele PPFS la 24 săptămâni au fost de 11,8% în brațul cu doză mică și 48,0% în brațul cu doză mare. Timpul mediu al SFP a fost de 11,9 săptămâni și, respectiv, de 35,9 săptămâni. Ratele de răspuns PSA au fost 0%, respectiv 14,3%. În plus, itraconazolul a avut efecte favorabile asupra numărului de CTC și a suprimat semnalizarea ariciului în probele de biopsie cutanată. Itraconazolul nu a redus nivelurile serice de testosteron sau sulfat de dehidroepiandrostendionă. Toxicitățile frecvente au inclus oboseală, greață, anorexie, erupții cutanate și un sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem.

Concluzie.

Doza mare de itraconazol (600 mg / zi) are o activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatic care nu este mediată de suprimarea testosteronului.

Implicatii Practice :

Acest studiu a investigat două doze de medicament antifungic oral, itraconazolul, pentru a determina dacă are activitate antitumorală la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Rezultatele au arătat că, deși doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu a avut efecte antitumorale semnificative, doza mare de itraconazol (600 mg / zi) a avut o anumită activitate la acești pacienți. Mai mult, efectele itraconazolului par să fie asociate cu inhibarea semnalizării Ariciului în biopsiile cutanate și nu au fost cauzate de suprimarea testosteronului. Prin urmare, itraconazolul poate fi o opțiune de tratament non-hormonală pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care doresc să prevină sau să întârzie utilizarea chimioterapiei. În timp ce itraconazolul nu este la fel de eficient ca alți agenți noi pentru cancerul de prostată avansat (de ex abirateronă, enzalutamidă), este un medicament generic care poate fi luat în considerare dacă costul acestor agenți mai noi este prohibitiv sau în părți ale lumii unde abirateronă și enzalutamidă pot să nu fie disponibile.Mergi la:

I ntroducere

Deși terapia cu deprivare de androgeni este o terapie inițială foarte eficientă pentru bărbații cu cancer de prostată avansat, toți pacienții vor progresa în cele din urmă către o stare cunoscută sub numele de cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care este invariabil fatal. Până de curând, terapiile care prelungesc viața pentru pacienții cu CRPC metastatică erau limitate, constând doar din chimioterapia cu docetaxel [ 1 ]. În ultimii 2 ani, au fost adăugate trei modalități suplimentare în armamentarul nostru pentru CRPC metastatic: produsul de imunoterapie autolog sipuleucel-T [ 2 ], agentul de chimioterapie cabazitaxel [ 3 ] și noul inhibitor de androgen-biosinteză abirateronă [ 4 ]. Mai mult decât atât, doi agenți suplimentari (radiofarmaceutic radiofarmaceutic-223 pentru țintă) [ 5] și inhibitorul de semnalizare androgen enzalutamidă [ 6 ]) au fost raportate recent că extind supraviețuirea la acești pacienți. În ciuda acestor progrese, niciuna dintre aceste terapii nu este curativă, iar timpii de supraviețuire pentru bărbații cu CRPC metastatică rămân scurți (20-24 luni) [ 7 ]. În această lumină, noi ținte biologice continuă să fie explorate [ 8 ] pentru a extinde opțiunile de tratament pentru bărbații cu CRPC.

Dezvoltarea medicamentelor este un proces lung și costisitor, care necesită, în medie, 15 ani și 80 milioane USD pentru a aduce pe piață un singur medicament [ 9 ]. Pentru a crește eficiența acestui proces, a fost creată o bibliotecă de medicamente care conține> 3.000 de compuși existenți, permițând screeningul in vitro al medicamentelor vechi pentru funcții biologice noi [ 10 ]. Această bibliotecă de medicamente a fost examinată recent pentru agenți care pot inhiba angiogeneza, o țintă potențial importantă a terapiei împotriva cancerului de prostată [ 11 ]. Un „hit” neașteptat din acest ecran a fost agentul antifungic itraconazol, care s-a dovedit a inhiba proliferarea celulelor endoteliale in vitro (spre deosebire de alte antifungice azolice) [ 12 ] și a împiedica migrarea celulelor endoteliale și formarea tubului capilar [13 ]. Deși ținta sa antiangiogenă este incertă, un studiu a sugerat că itraconazolul inhibă ținta mamiferelor de rapamicină în celulele endoteliale prin afectarea traficului de colesterol [ 14 ]. In vivo, s-a constatat că itraconazolul inhibă neovascularizarea la un model de șoarece Matrigel ™ (BD Biosciences, San Diego, CA), întârzie creșterea tumorii într-un model de șoareci xenogrefă rezistent la castrare (22Rv1) și inhibă metastazele în AT6.3 model de șoarece cu cancer de prostată [ 12 ]. În mod curios, s-a descoperit că itraconazolul inhibă puternic semnalizarea Ariciului (Hh), o cale de dezvoltare care reglementează interacțiunile epiteliale-mezenchimale, supraviețuirea celulară și angiogeneza [ 15].]. În acest scop, studiile in vitro au arătat că itraconazolul a inhibat proliferarea liniei celulare Hh reporter Shh-Light2 prin antagonizarea Smoothened [ 16 ]. În plus, itraconazolul a indus inhibarea creșterii tumorii la un model de meduloblastom de șoarece (Ptch +/− p53 – / – ) cu supraactivare constitutivă a semnalizării Hh. În acest model de alogrefă, itraconazolul a modulat în jos expresia intratumorală a GLI1 , o genă țintă Hh [ 16 ].

Deoarece itraconazolul este deja aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) ca agent antifungic la doze orale în intervalul 200-600 mg / zi [ 17 ], am efectuat un studiu de fază II care examinează eficacitatea antitumorală a două doze de itraconazol (200 mg / zi și 600 mg / zi) la bărbații cu CRPC metastatic. Acest studiu a fost determinat de activitatea clinică încurajatoare a altor agenți antiangiogeni la pacienții cu CRPC [ 18 ] și de alte date care sugerează că reglarea în sus a componentelor căii Hh poate conduce la CRPC [ 19 ]. În plus, costul itraconazolului generic este doar o fracțiune din cel al altor terapii noi pentru CRPC, cum ar fi abiraterona și enzalutamida.Mergi la:

P atienti și M etode

Pacienți

Populația noastră țintă a fost bărbații cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie citotoxică. Pacienților li s-a cerut să aibă adenocarcinom de prostată confirmat histologic, boală progresivă în ciuda „nivelurilor de castrare” a testosteronului seric (<50 ng / dL) și metastaze la distanță vizibile radiografic la tomografie computerizată (CT) sau scanări osoase de tehneziu-99. Pacienții trebuiau să aibă trei sau mai multe valori crescânde ale antigenului prostatic specific seric (PSA) la 4 săptămâni distanță, ultima valoare fiind ≥2,0 ng / ml, în conformitate cu liniile directoare ale Grupului de lucru pentru cancerul de prostată (PCWG) [ 20 ]. Alte criterii de eligibilitate au inclus vârsta> 18 ani, un scor al statutului de performanță al Grupului Cooperativ Oncologic Estic (ECOG) ≤2, o speranță de viață> 6 luni și funcția adecvată a rinichilor, ficatului și măduvei osoase.

Pacienții au fost excluși dacă au primit un antiandrogen oral în decurs de 6 săptămâni, au primit vreodată chimioterapie pentru CRPC metastatic, au luat corticosteroizi sistemici, au avut un sindrom de malabsorbție, au luat medicamente metabolizate de citocromul P450 (CYP) 3A4, au avut o tumoră malignă anterioară în decurs de 3 ani, a avut boli infecțioase, pulmonare sau cardiace majore, a avut insuficiență cardiacă congestivă simptomatică sau a avut un interval QT corectat> 450 msec la electrocardiografie. Tratamentul anterior cu ketoconazol a fost permis.

Comisiile de revizuire de la toate instituțiile au aprobat studiul, care a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază II, necomparativ, deschis, randomizat, realizat la patru instituții ale consorțiului de studii clinice privind cancerul de prostată [ 21 ]. Pacienții au fost randomizați (1: 1) pentru a primi doze mici (200 mg / zi) sau doze mari (600 mg / zi) de itraconazol. Aceste doze au fost alese deoarece itraconazolul este deja aprobat de FDA ca agent antifungic la doze cuprinse între 200 și 600 mg / zi și deoarece datele din modelele animale au sugerat că, deși 200 mg ar putea fi suficiente pentru a inhiba angiogeneza, dozele ≥ 600 mg ar putea fi să fie necesară pentru a suprima semnalizarea Hh.

Itraconazolul a fost furnizat sub formă de capsule generice de 100 mg (Sandoz, Princeton, NJ). Pacienții alocați brațului cu doză mică au primit două capsule de 100 mg o dată pe zi; pacienții din brațul cu doze mari au primit trei capsule de 100 mg de două ori pe zi. Deoarece absorbția itraconazolului depinde de aciditatea gastrică, pacienții au fost instruiți să ia capsule de itraconazol cu ​​o băutură carbogazoasă și împreună cu alimente sau în termen de 30 de minute după masă. Pacienților nu li sa permis să ia concomitent antiacide, blocante ale histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni. Tratamentul a continuat fie până la o toxicitate imposibil de administrat, sau până la progresia clinică sau radiografică. Important, tratamentul nu a fost întrerupt pentru creșterea PSA [ 20 ].

Evaluări

Evaluările clinice au inclus un examen fizic, măsurători ale semnelor vitale, evaluarea scorului ECOG, revizuirea medicamentelor concomitente, evaluări de laborator (studii chimice și hematologice) și revizuirea evenimentelor adverse și au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni. Evaluările de eficacitate au inclus măsurarea serică a PSA la fiecare 4 săptămâni și CT (piept, abdomen și pelvis) și evaluări de scanare osoasă din tehnetiu-99 a întregului corp la fiecare 12 săptămâni.

Măsuri finale

Obiectivul principal a fost eliberarea de progresia PSA (rata de supraviețuire fără progresie PSA [PPFS] rate) la 24 de săptămâni după randomizare. Progresia PSA a fost definită ca o creștere de ≥25% a PSA de la nadir (și cu ≥2 ng / ml), necesitând confirmarea ≥ 4 săptămâni mai târziu (criterii PCWG) [ 20 ]. Deși rata PPFS nu este un surogat validat al beneficiului clinic, acest obiectiv a fost ales pentru a examina dovezile preliminare ale activității clinice în cadrul unui studiu de fază II mic. Un obiectiv secundar cheie, care ar putea fi considerat mai semnificativ clinic, a fost lipsa de progresie (rata de supraviețuire fără progresie [PFS]) la 24 de săptămâni. A fost definită progresia [ 20] ca progresie clinică (agravarea simptomelor legate de boală sau noi complicații legate de cancer), progresie radiografică (la CT, mărire ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă ale țesuturilor moi conform Evaluării răspunsului în tumorile solide [RECIST] , versiunea 1.0 [ 22 ]; la scanarea osoasă, două sau mai multe leziuni osoase confirmate noi) sau deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.

Obiectivele secundare au inclus durata mediană a PPFS, rata de răspuns PSA (≥ 50% scăderea PSA față de valoarea inițială, menținută timp de ≥ 4 săptămâni), cel mai bun răspuns PSA (procentul maxim de scădere PSA față de valoarea inițială), timpul PFS median și rata obiectivă de răspuns în softul măsurabil -leziuni tisulare (răspuns parțial, scăderea ≥30% a diametrului total al leziunilor țintă; boală progresivă, creștere ≥20% a diametrului sumar al leziunilor țintă sau a uneia sau mai multor leziuni noi; boală stabilă, modificarea diametrului sumă al țintei leziuni care nu îndeplinesc parametrii de mai sus; RECIST, versiunea 1.0 [ 22 ]). Un final final secundar a fost siguranța; evenimentele adverse au fost clasificate utilizând Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse de la Institutul Național al Cancerului, versiunea 3.0.

Analiza celulelor tumorale circulante

Probele de sânge (7,5 ml) pentru enumerarea celulelor tumorale circulante (CTC) au fost colectate la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu și au fost analizate folosind sistemul CellSearch® (Veridex, Raritan, NJ), așa cum s-a descris anterior [ 23 ]. Rezultatele au fost exprimate ca număr de CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Probele de plasmă au fost colectate la momentul inițial și înainte de administrarea itraconazolului (concentrație minimă [C min ]) și la 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile de Itraconazol și 4-hidroxiitraconazol au fost evaluate utilizând un test validat de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă, în intervalul de 2-2.000 ng / ml.

Analiza axei suprarenale

Pentru a examina dacă itraconazolul a suprimat sau nu funcția corticală suprarenală, mai mulți hormoni ai axei suprarenale au fost evaluați la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni în studiu: testosteron, sulfat de dehidroepiandrostendionă (DHEA-S), cortizol, aldosteron și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) . Testosteronul seric și aldosteronul seric au fost măsurate utilizând un test de cromatografie lichidă – spectrometrie de masă. Folosind această metodă, limita inferioară de detectare a testosteronului este de 1 ng / dL. Nivelurile serice de DHEA-S și plasmă de ACTH au fost măsurate utilizând un test imunologic de chimioluminiscență. Cortizolul seric a fost măsurat utilizând o imunoanaliză enzimatică.

Nivelurile factorilor de creștere endotelială vasculară

Pentru a evalua efectele antiangiogene într-o analiză exploratorie, plasma a fost colectată pentru măsurarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. Concentrațiile totale de VEGF au fost măsurate utilizând testul imunosorbent legat de enzima Quantikine® (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Analiza căii Hh

Deoarece semnalizarea Hh este prezentă în pielea și foliculii de păr, am examinat expresia ARNm GLI1 (un marker al activării căii Hh) folosind biopsii de 3 mm cu pumn de la piele cu păr obținute la momentul inițial și după 4 săptămâni și 12 săptămâni de studiu. ARN-ul a fost extras din specimene de biopsie cutanată, iar nivelurile de expresie ale GLI1 au fost evaluate prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă în timp real (SABiosciences-Qiagen, Frederick, MD), așa cum s-a descris anterior [ 24 ].

Analize statistice

Pe baza studiilor anterioare [ 25], am estimat că până la 20% dintre pacienții cu CRPC metastatic care nu primiseră chimioterapie anterioară ar fi lipsiți de progresia PSA (așa cum s-a definit mai sus) după 24 de săptămâni de studiu. Am emis ipoteza că itraconazolul (la ambele niveluri de doză) ar preveni progresia PSA la 24 de săptămâni la ~ 45% dintre bărbați (adică am considerat că o îmbunătățire absolută de 25%> 20% este semnificativă din punct de vedere clinic). Douăzeci și nouă de pacienți pe braț ar acorda o putere de 83% pentru a detecta o îmbunătățire a ratei PPFS de 24 de săptămâni (obiectivul primar) de la 20% (controale istorice) la 45% folosind un α pe două fețe de 0,05. O rată de 45% a PPFS pe 24 de săptămâni în fiecare braț a fost predefinită pentru a constitui un succes (indicând demnitatea pentru studii suplimentare). Pentru a monitoriza inutilitatea tratamentului,ambele brațe aveau reguli de oprire precoce preconizate care au fost aplicate după nouă (o treime din total) și 15 (o jumătate din total) pacienți au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În fiecare braț, dacă ar fi mai puțin de doi dintre cei nouă bărbați care au atins obiectivul primar sau dacă ar fi mai puțin de patru din cei 15 bărbați care au atins obiectivul principal, atunci brațul respectiv s-ar închide pentru inutilitate. Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu observarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.Aceste reguli de oprire au fost în concordanță cu respectarea unei limite superioare a unui interval de încredere exact (90%) unilateral care a exclus rata ipoteză de succes de 45%.

Studiul nu a fost alimentat pentru a permite statistici inferențiale care compară brațele de tratament. Analiza Kaplan – Meier a fost utilizată pentru a estima obiectivele de timp până la eveniment și 95% IC. Caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparate între brațe folosind testul exact al lui Fisher, testul t Student sau testul de sumă de rang Wilcoxon ( valorile p sunt doar descriptive deoarece toate diferențele sunt rezultatul variației șansei induse de randomizare). Obiectivele farmacodinamice și farmacocinetice au fost raportate ca tendințe în timp folosind statistici descriptive; asocierile dintre aceste măsuri exploratorii și rezultatele clinice au fost căutate utilizând coeficientul de corelație Pearson ( r ).Mergi la:

R ezultate

Pacienți

Brațul cu doză mare a fost înscris până la finalizare (29 pacienți), în timp ce brațul cu doză mică a fost închis devreme din cauza inutilității după ce au fost înrolați 17 bărbați (în acest braț, au existat două succese în primii nouă pacienți și înscrierea a continuat până când 15 au fost evaluabili pentru obiectivul primar; la acel moment, au fost înrolați doi pacienți suplimentari, dar nu s-a mai realizat obiectivul primar) (Fig. 1). Caracteristicile inițiale ale pacienților au apărut în general echilibrate (tabelul 1); a existat o tendință către niveluri de bază mai scăzute ale PSA în brațul cu doză mică și o tendință către mai multe metastaze numai osoase în brațul cu doză mare. O treime din pacienții din ambele brațe au primit ketoconazol anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 11,9 săptămâni în brațul cu doză mică și de 23,6 săptămâni în brațul cu doză mare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520001.jpg

Figura 1.

Diagrama consort.

Tabelul 1.

Caracteristici demografice și clinice de bază

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t01.jpg

Abrevieri: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigen specific prostatei.

Punct final principal

Toți cei 17 pacienți din brațul cu doză mică și 25 din 29 de pacienți din brațul cu doză mare (patru bărbați au ieșit din studiu înainte de 24 de săptămâni din cauza toxicității) au putut fi evaluați pentru obiectivul primar. În brațul cu doză mică, estimarea ratei PPFS pe 24 de săptămâni a fost de 11,8% (doi din 17 bărbați; IC 95%, 1,5% -36,4%), nereușind să atingă obiectivul primar. În schimb, brațul cu doze mari a atins obiectivul primar, demonstrând o estimare a ratei PPFS pe 24 de săptămâni de 48,0% (12 din 25 bărbați; IC 95%, 27,8% -68,7%).

Obiective secundare

Timpurile medii ale PPFS au fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 5,6-20,0 săptămâni) și 17,0 săptămâni (IC 95%, 12,4-32,0 săptămâni) în brațele cu doză mică și, respectiv, cu doze mari (Fig. 2A). Estimările ratei PFS pe 24 de săptămâni au fost de 18,8% (IC 95%, 6,8% –52,0%) și 61,6% (IC 95%, 46,1% –84,6%) în cele două brațe, respectiv. Timpul median al SFP a fost de 11,9 săptămâni (IC 95%, 11,9-28,1 săptămâni) și 35,9 săptămâni (IC 95%, 21,6-47,4 săptămâni) (Fig. 2B). Ratele de răspuns PSA (≥50% declin PSA) au fost 0% (95% CI, 0% –19,5%) și 14,3% (95% CI, 4,0% –32,7%) (Fig. 2C), respectiv. Dintre cei cu boală măsurabilă la momentul inițial, 7,7% (IC 95%, 1,8% –33,9%) și 11,1% (IC 95%, 3,4% –33,1%) dintre pacienții din cele două brațe au obținut un răspuns obiectiv parțial, respectiv (Fig. 2D). În cele din urmă, estimarea mediană a timpului de dublare a PSA (PSADT) a fost mai lungă în ambele brațe ale studiului după inițierea tratamentului, deși această modificare a fost semnificativă doar din punct de vedere statistic în brațul cu doză mare (PSADT median de bază, 2,4 luni; PSADT median în studiu, 7,7 luni ; diferență, +5,3 luni; p <.01) și nu în brațul cu doză mică (PSADT median de bază, 2,7 luni; PSADT median de studiu, 5,8 luni; diferență, +3,1 luni; p = .07).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520002.jpg

Figura 2.

Efectele clinice ale itraconazolului. (A): Curbele Kaplan-Meier ale PPFS la bărbații cărora li se administrează doze mici și doze mari de itraconazol. (B): Curbele Kaplan-Meier ale SFP în fiecare braț de tratament. (C): Parcele de cascadă care prezintă cele mai bune răspunsuri PSA în rândul bărbaților care primesc doze mici și doze mari de itraconazol. Asteriscul indică o valoare PSA tăiată. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele de hash. (D): Graficele cascadei care prezintă cele mai bune răspunsuri obiective în leziunile măsurabile conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.0. Tratamentul prealabil cu ketoconazol este indicat de barele (și pumnalele).

Abrevieri: CI, interval de încredere; PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Siguranță

Evenimentele adverse au fost în general mai frecvente în doza mare decât în ​​brațul cu doză mică (masa 2). Toxicitățile frecvente la ambele brațe au inclus oboseală, durere, greață și constipație. De asemenea, o constelație de evenimente adverse cuprinzând hipertensiune arterială, hipokaliemie și edem a fost de interes special, sugerând un sindrom de exces mineralocorticoid secundar (vezi evaluările axei suprarenalei de mai jos). Manifestările acestui sindrom au fost mai frecvente la brațul cu doze mari.

tabel 2.

Evenimente adverse

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00213-1252-t02.jpg

Evenimentele adverse de gradul 3 din brațul cu doze mici au inclus oboseală (5,9%), anorexie (5,9%) și erupții cutanate (5,9%). Toxicitățile de gradul 3 în brațul cu doze mari au inclus hipokaliemie (10,3%), hipertensiune (6,9%) și erupții cutanate (3,4%). Nu au existat toxicități de gradul 4. Procentele de pacienți care au ieșit din studiu ca urmare a toxicităților au fost de 5,9% în brațul cu doză mică (un pacient a dezvoltat erupție cutanată) și 13,8% în brațul cu doză mare (un pacient a dezvoltat oboseală, un pacient a dezvoltat anorexie, unul pacientul a dezvoltat o erupție cutanată, iar un pacient a dezvoltat arterită temporală [nu este legată de medicamente]).

Enumerare CTC

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au avut perechi de probe de sânge inițiale și post-tratament recoltate pentru enumerarea CTC. Treizeci și doi de bărbați au avut un număr favorabil de CTC (<5 CTC la 7,5 ml sânge); 96,9% dintre aceștia au păstrat numărul favorabil de CTC timp de 12 săptămâni. Opt bărbați au avut un număr de CTC de bază nefavorabil (≥ 5 CTC pe 7,5 ml sânge); cinci (62,5%) dintre aceștia s-au transformat în CTC favorabile, după tratament. Datele de la acei pacienți care convertesc de la numărul CTC nefavorabil la cel favorabil sunt prezentate aici: 28 → 3, 15 → 1, 7 → 0, 6 → 0 și 6 → 0 CTC pe 7,5 ml sânge.

Farmacocinetica și farmacodinamica

Farmacocinetica

Șaisprezece pacienți din brațul cu doză mică (94,1%) și 26 de pacienți din brațul cu doză mare (89,7%) au avut probe de plasmă inițiale și post-tratament asociate pentru analize farmacocinetice. Valorile medii ale concentrației plasmatice de itraconazol (C min ) au fost de 370,0 ng / ml (interval, 86,9-653,1 ng / ml) și 1,517,0 ng / ml (interval, 673,8-2,360,2 ng / ml) în brațele cu doze mici și mari, respectiv. Medii plasmatice de 4-Hidroxi C min Valorile au fost 723.5 ng / ml (interval, 289.2-1,157.8 ng / ml) și 2,630.8 ng / ml (interval, 1,036.0-4,225.6 ng / ml), respectiv. Au existat corelații semnificative între un nivel mai ridicat de itraconazol C min și atât o durată mai lungă de PPFS ( r = 0,56; p = .003), cât și o scădere mai mare a PSA ( r= 0,39; p = .03) (suplimentar online Fig. 1). Corelații semnificative statistic similare au fost observate cu 4-hidroxititraconazol (datele nu sunt prezentate).

Analiza axei suprarenale

Nici o doză mică, nici o doză mare de itraconazol nu au provocat suprimarea nivelului seric de testosteron sau DHEA-S. În mod neașteptat, doza mică și doza mare de itraconazol par să crească ușor testosteronul seric (Fig. 3A) și DHEA-S (Fig. 3B) niveluri, respectiv. În plus, doza mare (dar nu doza mică) de itraconazol a suprimat puternic aldosteronul seric (Fig. 3C) în timp ce crește ACTH plasmatic (Fig. 3D). Nu au existat efecte cu doza de itraconazol asupra cortizolului seric la 4 săptămâni sau 12 săptămâni (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc9991112520003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3.

Efectele endocrine ale itraconazolului. (A): Efectul itraconazolului cu doze mici și mari asupra concentrațiilor serice de testosteron (datele sunt prezentate ca mediane și intervale intercuartile). (B): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de DHEA-S. (C): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor serice de aldosteron. (D): Efectul dozei mici și mari de itraconazol asupra concentrațiilor plasmatice de ACTH.

Abrevieri: ACTH, hormon adrenocorticotrop; DHEA-S, dehidroepiandrostendion-sulfat.

Analiza VEGF

Doza mică de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului plasmatic al VEGF fie la 4 săptămâni ( p = .59), fie la 12 săptămâni ( p = .11). La fel, doza mare de itraconazol nu a fost asociată cu o modificare a nivelului VEGF la 4 săptămâni ( p = 0,72) sau 12 săptămâni ( p = 0,76).

Analiza căii Hh

Cincisprezece pacienți din brațul cu doză mică (88,2%) și 25 de pacienți din brațul cu doză mare (86,2%) au prezentat probe de biopsie cutanată inițială și post-tratament recoltate pentru analiza expresiei GLI1 . GLI1 a fost downmodulat la 33% și 68% dintre pacienții din brațele cu doze mici și, respectiv, (Fig. 4A). Procentul pacienților care au obținut o downmodulare dublă sau mai mare în GLI1 cu itraconazol a fost de 28% (11 din 40), comparativ cu 68% dintre pacienții cărora li sa administrat vismodegib (un antagonist puternic al căii Hh) în studiile anterioare [ 26 ]. Timpul mediu PPFS a fost mai lung la bărbații care au atins downmodulația GLI1 ( p = .028) (Fig. 4B) și a existat, de asemenea, o tendință spre un interval PFS mai lung la bărbații cu modulație descendentă GLI1 ( p = .128) (Fig. 4C). În cele din urmă, a existat o corelație semnificativă între o downmodulație GLI1 mai puternică și o scădere mai mare a PSA ( r = 0,38; p = 0,01) (Fig. 4D). Interesant este că toți cei cinci pacienți care au realizat conversii CTC favorabile au prezentat, de asemenea, o downmodulare a GLI1 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004a.jpg

Figura 4.

Modularea GLI1 de către itraconazol. (A): Graficele cascadei care prezintă modulația GLI1 în biopsiile cu pumn de piele, descrise ca o schimbare a pliurilor în expresia GLI post-tratament comparativ cu valorile inițiale. (B): Curbele Kaplan – Meier care descriu PPFS în funcție de starea modulației GLI1 . (C): Curbele Kaplan – Meier care descriu PFS în funcție de starea modulației GLI1 . (D): Scatterplot care arată asocierea dintre modulația GLI1 și schimbarea PSA.

Abrevieri: PFS, supraviețuire fără progresie; PPFS, supraviețuire fără progresie PSA; PSA, antigen specific prostatei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc999111252004b.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4.

Continuat.Mergi la:

D iscutie

Acest studiu de fază II este primul care examinează itraconazolul ca agent antineoplazic în cancerul uman. Demonstrăm că, la bărbații cu chimioterapie metastatică-CRPC netratată, doza mică de itraconazol (200 mg / zi) nu are eficacitate antitumorală semnificativă, în timp ce doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate clinică modestă, așa cum sugerează PPFS mai lungi și PFS ori decât în ​​datele istorice [ 25 ]. Important, durata PFS observată aici (35,9 săptămâni) este comparabilă cu estimările de timp PFS (interval, 30-40 săptămâni) ale altor agenți experimentali aprobați de FDA în această populație de pacienți (mitoxantronă, docetaxel, tasquinimod și cabozantinib) [ 1 , 18 , 27], deși timpul PFS nu este un surogat al beneficiului clinic. În special, activitatea itraconazolului nu pare a fi mediată de suprimarea testosteronului (deși nu a fost efectuată o analiză cuprinzătoare a axei androgenilor) și poate fi asociată cu modularea descendentă a semnalizării Hh. Alternativ, itraconazolul poate avea efecte benefice în afara țintei asupra altor ținte necunoscute.

Un alt antifungic azolic, ketoconazolul, a fost folosit pe etichetă de mai mulți ani ca terapie pentru CRPC. Ketoconazolul funcționează prin suprimarea sintezei de androgeni extragonadali [ 28 ] (inhibând neselectiv mai multe enzime CYP), dar prezintă o toxicitate semnificativă fără dovezi că prelungește durata de supraviețuire [ 29 ]. Cu toate acestea, sa demonstrat că inhibitorul selectiv al CYP17 abirateronă îmbunătățește rezultatele supraviețuirii la bărbații cu CRPC metastatic pretratat cu docetaxel [ 4].], rezultând în aprobarea FDA. Aici, demonstrăm că itraconazolul nu suprima testosteronul circulant sau nivelurile de DHEA-S (deși nivelurile de androstendionă și dihidrotestosteron nu au fost măsurate), sugerând un mecanism antitumoral alternativ sau suplimentar. Mai mult, itraconazolul pare să aibă activitate atât la pacienții netratați anterior cu ketoconazol, cât și la cei care nu au primit ketoconazol.

Angiogeneza tumorală și semnalizarea Hh sunt ambele implicate în creșterea, progresia și metastaza cancerului de prostată [ 15 , 30 ]. Deși blocarea fiecărei căi separat nu a reușit să producă noi terapii împotriva cancerului de prostată [ 26 , 31], inhibarea ambelor căi simultan cu itraconazolul reprezintă o abordare rațională. În acest studiu, nu am observat modularea nivelurilor circulante de VEGF, dar asta nu înseamnă neapărat că itraconazolul nu are efecte antiangiogene la om. Abilitatea noastră de a interoga angiogeneza a fost limitată de lipsa probelor de biopsie tumorală și pentru că am evaluat doar unul dintre mulți factori angiogeni circulanți (deși niciunul nu a fost în mod constant asociat cu beneficiul clinic al terapiilor antiangiogene). În plus, deși am observat downmodularea GLI1 în probele de biopsie a pielii, nu am interogat semnalizarea Hh în tumori; prin urmare, oferim doar dovezi indirecte că suprimarea căii Hh este un mecanism potențial de acțiune al itraconazolului. În cele din urmă, asocierea dintreModificarea descendentă a GLI1 și activitatea clinică a itraconazolului nu pot fi cauzale și pot reflecta pur și simplu un efect farmacodinamic care nu este legat de eficacitatea medicamentului. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu oferă impulsul de a examina alți inhibitori ai căii Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbații cu CRPC.

Un interes deosebit a fost apariția unui sindrom de hipokaliemie, hipertensiune și edem într-o manieră dependentă de doză. Deși aceste manifestări sunt de obicei legate de hiperaldosteronism [ 32 ], nivelurile de aldosteron au fost puternic suprimate la pacienții noștri. Acest lucru crește posibilitatea apariției unui sindrom de exces mineralocorticoid secundar (cu precursori crescuți de aldosteron), așa cum sa raportat la pacienții tratați cu abirateronă [ 4 , 33]. În acest scop, am descoperit niveluri crescute de corticosteron și deoxicorticosteron la un pacient care a dezvoltat toate cele trei caracteristici ale acestui sindrom. Cu toate acestea, spre deosebire de abirateronă (și ketoconazol), itraconazolul nu a suprimat producția de cortizol și nu necesită suplimentarea cu glucocorticoizi. Într-adevăr, combinația de itraconazol și corticosteroizi este contraindicată și poate induce sindromul Cushing prin afectarea metabolismului corticosteroizilor de către CYP3A4 [ 34 ]. În cele din urmă, creșterile ușoare observate în nivelurile serice de testosteron și DHEA-S pot fi rezultatul creșterii ACTH în amonte, deși aceste creșteri ale nivelurilor de androgen au fost modeste.

În concluzie, acest studiu sugerează că doza mare de itraconazol (600 mg / zi) poate avea activitate antitumorală modestă la bărbații cu CRPC metastatică care ar putea fi asociată cu suprimarea căii Hh, deși un efect mediat de androgen nu poate fi exclus. Studiile în curs evaluează acum impactul itraconazolului ca agent antineoplazic la pacienții cu cancer pulmonar, cancer mamar și carcinom bazocelular. Studiile viitoare la pacienții cu cancer de prostată vor compara itraconazolul cu placebo la bărbații cu CRPC nemetastatic, având ca scop extinderea duratei de supraviețuire fără metastaze la această populație. În plus, sunt de asemenea planificate studii clinice care utilizează antagoniști Hh mai puternici (de exemplu, vismodegib, LDE225) la bărbați cu CRPC.

Consultați www.TheOncologist.com pentru materiale suplimentare disponibile online.Mergi la:

Material suplimentar

Date suplimentare:Faceți clic aici pentru a vizualiza.Mergi la:

O recunoaștere

Acest studiu a fost realizat în cadrul Departamentului Apărării / Fundației pentru Cancerul de Prostată Consorțiul Clinic pentru Probe de Cancer de Prostat (DOD / PCF-PCCTC). Mulțumim pacienților care s-au oferit voluntari să participe la acest studiu și familiilor lor. Suntem recunoscători tuturor membrilor personalului de studiu de la fiecare site, asistenților medicali de cercetare, personalului farmaciei și asistentei medicale principale Rana Sullivan.

Studiul a fost susținut de Commonwealth Foundation for Cancer Research (MAC), David H. Koch Charitable Foundation (MAC), a Conquer Cancer Foundation 2009 Young Investigator Award (ESA), DOD acordă W81XWH-09–1-0149 (MAC) și PC051385 (MAC), precum și nucleul de farmacologie analitică al Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins (NIH acordă P30 CA006973 și UL1 RR025005). Această publicație a fost posibilă prin numărul de subvenții UL1RR025005 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR), o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH) și NIH Roadmap for Medical Research. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH.Mergi la:

A utor C contribuții

Concepție / Design: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Daniel C. Danila, Michael A. Carducci

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Analiza și interpretarea datelor: Emmanuel S. Antonarakis, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Scriere manuscrisă: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. Carducci

Aprobarea finală a manuscrisului: Emmanuel S. Antonarakis, Elizabeth I. Heath, David C. Smith, Dana Rathkopf, Amanda L. Blackford, Daniel C. Danila, Serina King, Anja Frost, A. Seun Ajiboye, Ming Zhao, Janet Mendonca, Sushant A. Kachhap, Michelle A. Rudek, Michael A. CarducciMergi la:

D isclosures

Autorii nu au indicat relații financiare.Mergi la:

R eferințe

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR și colab. Docetaxel plus prednison sau mitoxantronă plus prednison pentru cancerul de prostată avansat. N Engl J Med. 2004; 351 : 1502–1512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND și colab. Imunoterapie Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411–422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, și colab. Prednison plus cabazitaxel sau mitoxantronă pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare care progresează după tratamentul cu docetaxel: Un studiu randomizat deschis. Lancet. 2010; 376 : 1147–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A și colab. Abirateronă și creșterea supraviețuirii în cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 1995–2005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Nilsson S, Franzén L, Parker C și colab. Radiu-223 vizat de os în cancerul de prostată simptomatic, refractar la hormoni: un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo, de fază II. Lancet Oncol. 2007; 8 : 587–594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Scher HI, Fizazi K, Saad F și colab. Supraviețuire crescută cu enzalutamidă în cancerul de prostată după chimioterapie. N Engl J Med. 2012; 367 : 1187–1197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Antonarakis ES, Eisenberger MA. Extinderea opțiunilor de tratament pentru cancerul de prostată metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 : 2055–2058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celula. 2011; 144 : 646-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Prețul inovației: noi estimări ale costurilor de dezvoltare a medicamentelor. J Health Econ. 2003; 22 : 151–185. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Chong CR, Sullivan DJ., Jr Noi utilizări pentru droguri vechi. Natură. 2007; 448 : 645–646. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kluetz PG, Figg WD, Dahut WL. Inhibitori ai angiogenezei în tratamentul cancerului de prostată. Expert Opin Pharmacother. 2010; 11 : 233–247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Chong CR, Xu J, Lu J și colab. Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem Biol. 2007; 2 : 263–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, și colab. Itraconazolul inhibă angiogeneza și creșterea tumorii în cancerul pulmonar cu celule mici. Cancer Res. 2011; 71 : 6764-6772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Xu J, Dang Y, Ren YR și colab. Traficul de colesterol este necesar pentru activarea mTOR în celulele endoteliale. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 4764–4769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N și colab. Semnalizarea arici în regenerarea prostatei, neoplazie și metastază. Natură. 2004; 431 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim J, Tang JY, Gong R și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii Arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Janssen-Ortho, Inc. Itraconazol prescribing information, 2001. [Accesat la 12 decembrie 2012]. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020083s040s041s044lbl.pdf .18. Pili R, Häggman M, Stadler WM și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, a tasquinimodului la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrate, cu simptome minime. J Clin Oncol. 2011; 29 : 4022–4028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Tzelepi V, Karlou M, Wen S și colab. Exprimarea componentelor căii Hedgehog în micromediul carcinomului de prostată: mutarea echilibrului către semnalizarea autocrină. Histopatologie. 2011; 58 : 1037-1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Scher HI, Halabi S, Tannock I și colab. Proiectarea și punctele finale ale studiilor clinice pentru pacienții cu cancer de prostată progresiv și niveluri de testosteron castrat: Recomandări ale Grupului de lucru pentru studiile clinice privind cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2008; 26 : 1148–1159. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Morris MJ, Basch EM, Wilding G și colab. Consorțiul Departamentului Apărării pentru studiile clinice privind cancerul de prostată: un nou instrument pentru cercetarea clinică a cancerului de prostată. Cancer Clin Genitourin. 2009; 7 : 51–57. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shaffer DR, Leversha MA, Danila DC și colab. Analiza celulelor tumorale circulante la pacienții cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2023–2029. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Seifert AW, Zheng Z, Ormerod BK și colab. Ariciul sonic controlează creșterea organelor genitale externe prin reglarea cineticii ciclului celular. Nat Commun. 2010; 1 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 3 privind eficacitatea și siguranța atrasentanului la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni metastatici. Cancer. 2007; 110 : 1959–1966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC și colab. Studiu de fază I a inhibitorului căii arici vismodegib (GDC-0449) la pacienții cu tumori refractare, avansate local sau metastatice solide. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 2502–2511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Smith DC, Smith MR, Sweeney C și colab. Cabozantinib la pacienții cu cancer de prostată avansat: rezultatele unui studiu de întrerupere randomizată de fază II. J Clin Oncol. 2012 [Epub înainte de tipărire] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Trump DL, Havlin KH, Messing EM și colab. Doze mari de ketoconazol în cancerul de prostată hormon-refractar avansat: efecte endocrinologice și clinice. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1093-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Small EJ, Halabi S, Dawson NA și colab. Retragerea antiandrogenului singur sau în asociere cu ketoconazol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen: Un studiu de fază III (CALGB 9583) J Clin Oncol. 2004; 22 : 1025-1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Carmeliet P, Jain RK. Mecanisme moleculare și aplicații clinice ale angiogenezei. Natură. 2011; 473 : 298-307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yu EM, Jain M, Aragon-Ching JB. Inhibitori ai angiogenezei în terapia cancerului de prostată. Discov Med. 2010; 10 : 521-530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E și colab. Aldosteron și hipertensiune arterială. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6 : 83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Attard G, Reid AH, Yap TA și colab. Studiul clinic de fază I a unui inhibitor selectiv al CYP17, acetat de abirateronă, confirmă faptul că cancerul de prostată rezistent la castrare rămâne de obicei condus de hormoni. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4563–4571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG și colab. Sindromul Cushing datorat interacțiunii dintre corticosteroizi și itraconazol. Ann Pharmacother. 2004; 38 : 46–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncologist sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

Endocrinol frontal (Lausanne). 2021; 12: 644298.Publicat online 2021 mart 31. doi:  10.3389 / fendo.2021.644298PMCID: PMC8045760PMID: 33868174

Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

David J. Easty , Christine J. Farr , 2, * și Bryan T. Hennessy 3, 4Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență DisclaimerMergi la:

Abstract

Vitamina D este un hormon steroid puternic care induce schimbări pe scară largă în expresia genelor și controlează căile biologice cheie. Aici revizuim fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. Utilitatea ca agent terapeutic este limitată de efectele hipercalcemice și încercările de a ocoli această problemă au folosit superagoniști de vitamina D, cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. O avertizare suplimentară este că vitamina D mediază efecte multiple multiple. Unele dintre acestea (anti-fibroză) sunt benefice la pacienții cu COVID-19 și cancer pancreatic, în timp ce altele (imunitate redusă), pot fi benefice prin atenuarea furtunii de citokine la pacienții cu COVID-19 avansat, dar dăunătoare în cancerul pancreatic .Superagoniștii de vitamina D reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Cu toate acestea, pentru a avea succes această abordare va necesita agoniști cu specificitate mare a țesutului celular.

Introducere

Vitamina D este un hormon steroid cu efecte bine caracterizate asupra metabolismului osos și a homeostaziei calciului. Mai recent, atenția sa concentrat asupra efectelor non-clasice, inclusiv roluri importante în reglarea răspunsului imun și a funcției pulmonare și efecte mai puțin bine descrise în mai multe țesuturi suplimentare, cum ar fi sistemul cardiovascular ( 1 – 3 ).

Deficitul de vitamina D pare a fi răspândit la nivel global, deși există lacune semnificative în date pentru țările cu venituri mici ( 4 , 5 ). Deficitul a fost definit ca calcidiol seric (25 OH vitamina D) mai mic de 50 nmol / L în SUA. Insuficiența apare între 50-75 nmol / L. Pentru a reduce riscul de boli infecțioase, Societatea Endocrină din SUA a recomandat calcidiolul seric să fie peste 75 nmol / L ( 6 ). Aproximativ 40% dintre europeni trăiesc cu deficit moderat (sub 50nmol / L tăiat) și 5% din populația SUA au deficit sever cu niveluri serice mai mici de 30nmol / L ( 5 , 7). Nivelurile serice de calcidiol prezintă variații sezoniere, iar la sfârșitul iernii, 36% dintre adulții tineri din SUA au vitamina D insuficientă (70 ± 25 nmol / L) ( 8 ).

În țările dezvoltate, deficiența pare mai frecventă în cadrul anumitor populații. În Marea Britanie, acest lucru include BAME (etnici negri, asiatici și minoritari), vârstnici și obezi ( 9 , 10 ).

Calcidiolul seric scăzut a fost legat de susceptibilitatea crescută la o varietate de boli, inclusiv boli renale, dermatologice, cardiovasculare și autoimune, infecții și cancer ( 11 , 12 ). Dovezile sugerează că vitamina D poate proteja împotriva infecției cu COVID-19 și poate reduce severitatea simptomelor la pacienții spitalizați cu pneumonie virală severă. Aceasta ar putea implica inhibarea vitaminei D a furtunii de citokine și efecte anti-fibrotice în sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) responsabilă de o mare mortalitate în COVID-19 ( 3 , 13 , 14 ).

Aici vom analiza pe scurt fiziologia vitaminei D și reglarea transcripției genei țintă. Descriem legarea receptorului activat de vitamina D (VDR) de elementele ADN din promotorii genelor țintă în asociere cu coactivatori și corepresori. Apoi, discutăm interacțiunea superagonistului cu vitamina D (VDSA) cu procesul normal de transcripție pentru a supraîncărca expresia genei țintă. Apoi, în partea principală a acestei revizuiri, descriem fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. În cele din urmă, discutăm abordările pentru dezvoltarea VDSA-urilor terapeutice utile în unele boli comune la om.Mergi la:

Vitamina D Fiziologie

Fiziologia vitaminei D a fost examinată pe larg ( 3 , 15 ) și este luată în considerare doar pe scurt aici. Colecalciferolul se obține din sinteza cutanată indusă de lumina ultravioletă și într-o măsură mai mică din dietă. În interiorul pielii, precursorul colesterolului 7-dehidrocolesterol este transformat în vitamina D3, care este hidroxilată la 25 (OH) -D3 (calcidiol) în ficat și apoi la metabolitul activ, 1,25 (OH) 2-D3 (1α, 25-dihidroxicolecalciferol, (calcitriol) în rinichi. Important, conversia calcidiolului în calcitriol are loc, de asemenea, în mai multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale normale și maligne și macrofage activate, sugerând o funcție autocrină / paracrină în celulele care nu reglementează calciu ( 15 , 16 ) .

Calcitriolul se leagă de receptorul vitaminei D (VDR), un receptor al hormonului nuclear și factor de transcripție, prezent în majoritatea țesuturilor umane ( 17). VDR conține un domeniu de legare a ligandului (LBD) cuprinzând o foaie β și 13 structuri elicoidale α. Helix H-12 conține un domeniu de funcție de activare-2 (AF-2), care formează un buzunar de legare hidrofobă pentru vitamina D și analogii săi. Vitamina D leagă buzunarul de legare a ligandului (LBP) al VDR-LBD și declanșează o schimbare conformațională care are ca rezultat dimerizarea și legarea co-activatorului și co-represorului. VDR-urile activate se leagă de elementele receptorului vitaminei D (VDRE) din regiunile promotor și amplificator ale genelor țintă pentru a regla expresia genelor. Modelul de legare a VDR în cadrul genomului și identitatea și numărul de gene vizate depinde de tipul de celulă specific, cu între 200 și 1000 de gene țintă de vitamina D per celulă) ( 17 , 18 ).

VDR-urile se leagă de VDRE fie ca homodimeri, fie ca heterodimeri, cu receptorul retinoid X (RXR). Factorii de transcripție bazali se leagă, de asemenea, împreună cu coactivatorii transcripționali, inclusiv: receptor de steroizi coactivator-1 (SRC-1), receptor de glucocorticoizi care interacționează proteina-1 (GRIP1), receptor de steroizi coactivator 1 (SRC-1), amplificat în cancerul de sân 1 (AIB -1) și proteina care interacționează cu receptorul glucocorticoid (GRIP), vezi mai jos). Complexul VDR / RXR / VDRE modulează epigenomul prin recrutarea coactivatorilor care cresc acetilarea histonei și reglează transcripția. Complexele VDR / RXR se leagă, de asemenea, de VDRE în asociere cu co-represori pentru a suprima transcripția genelor țintă de vitamina D. VDR interacționează, de asemenea, cu proteinele modificatoare ale cromatinei, inclusiv BRD7 și KDM6B ( 19). Semnalizarea vitaminei D are ca rezultat reglarea în sus sau în jos a expresiei genelor implicate în funcțiile celulare comune. Aceasta include proliferarea, diferențierea, aderența celulară, apoptoza și autofagia și afectează mai multe procese biologice cheie, cum ar fi fibroza, inflamația și imunitatea, care sunt frecvent perturbate în boală ( 3 , 20 ).

Vitamina D și sistemul imunitar

Vitamina D are efecte multiple asupra imunității celulare și umorale. Pe de o parte, vitamina D stimulează sistemul imunitar înnăscut prin modularea activității receptorilor Toll-Like (TLR). Calcitriolul se leagă de VDR în macrofage, rezultând o producție crescută de peptide secretate antimicrobiene, cum ar fi defensina și catelicidina și CD14, o glicoproteină, co-receptor pentru TLR ( 21 ). Aici, citokinele Th1 promovează un răspuns pro-inflamator. Pe de altă parte, vitamina D reglează în jos răspunsul imun adaptiv, care poate avea efecte benefice, protejând împotriva autoimunității ( 22 ) (vezi mai jos). Calcitriolul inhibă activarea celulelor B și promovează activitatea celulelor Treg, ducând la activarea Th2 mediată de citokine și suprimarea celulelor Th1 ( 23). Activarea celulelor T necesită inducerea expresiei VDR care are loc în aval de semnalizarea receptorului de celule T (TCR) și activarea căii p38 a hărții kinazei ( 24 ). Vitamina D influențează funcția neutrofilelor și a macrofagelor. Activitatea neutrofilelor este scăzută ( 25 ), rezultând probabil un efect benefic global la pacienții cu COVID-19 și PDAC. Cu toate acestea, vitamina D crește formarea de capcane extracelulare neutrofile (NET), ochiuri compuse din fibre ADN, histone și enzime proteolitice. Se postulează că NET-urile pot duce la efecte dăunătoare la pacienții cu COVID-19 și PDAC) ( 26 , 27) (Vezi mai jos). Alternativ, un alt grup a raportat că vitamina D a redus expresia citokinelor proinflamatorii și a inhibat formarea NET, efect observat doar la doze mici ( 28 ). Rezultatele divergente dintre aceste studii pot reflecta modelul animal utilizat și diferențele dintre doze. Vitamina D influențează și funcția macrofagelor; un fenotip M1 proinflamator, antitumoral inițial este transformat în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale.

Semnalizarea vitaminei D este controlată printr-un mecanism de feedback. Activarea VDR reglează în sus expresia CYP24A1 , codificând vitamina D3 24-hidroxilaza o enzimă care inactivează calcidiolul și calcitriolul, într-o reacție dependentă de citocromul P450. Această reacție apare în ficat și rinichi și previne toxicitatea la niveluri fiziologice ale vitaminei D ( 20 , 29 ). VDR-urile se localizează, de asemenea, în membrană și mediază acțiuni non-genomice, cu efecte dependente de ligand asupra transducției semnalului, care afectează activitatea kinazei și fosfatazei. Interacționează cu membrană Calcitriolul VDR (mVDR, de asemenea , cunoscut sub numele de răspuns rapid asociată membranei steroidul-legare proteine (1,25-Marrs). Semnalele mVDR viaprotein kinaza activată cu mitogen (MAPK) și AMP ciclic (AMPc). Cu toate acestea, multe dintre aceste efecte apar doar la concentrații supra-fiziologice de calcitriol, iar semnificația acestor căi rămâne incertă ( 18 , 29 ).

Vitamina D și activitatea fizică

Mulți factori se combină pentru a regla nivelurile de vitamina D (vezi mai jos) și aceștia pot include mai multe mecanisme mai puțin cunoscute. Datele din studiul ARIC (10 342 de participanți) sugerează că exercițiul fizic este asociat cu calcidiol seric crescut. Deficitul de vitamina D (<20 ng / ml) a fost semnificativ redus la persoanele care îndeplinesc nivelurile de activitate fizică recomandate de American Heart Association ( 30 ).

Date recente sugerează că exercițiile fizice cresc imunitatea și scad riscul de cancer. Activitatea fizică în timpul liber a fost asociată cu rate scăzute în 13 din 26 de tipuri de cancer studiate, deși melanomul și cancerul de prostată au fost excepții cu risc crescut ( 31 ). Efectul bolilor infecțioase este mai puțin sigur, deși s-a sugerat că activitatea fizică oferă beneficii împotriva COVID-19 ( 32 , 33 ). Beneficiile activității fizice sunt probabil multifactoriale, dar pot include niveluri crescute de vitamina D, cu toate acestea, este dificil să se excludă efectele cauzalității inverse în astfel de studii.Mergi la:

Superagoniștii vitaminei D

Au fost sintetizați peste 3000 de analogi ai vitaminei D (VAD), derivați cel mai direct din calcitriol și conținând o varietate de modificări. Scopul a fost de a produce analogi cu legare VDR îmbunătățită și stabilitate crescută la metabolism. Structura acestor compuși a fost descrisă anterior și o descriere detaliată suplimentară depășește scopul acestei revizuiri ( 34 ). Modificările structurale ale vitaminei D au fost de obicei făcute în patru locații: lanțul lateral, inelul A, inelul CD și sistemul triene. Mai recent, s-au descris și mimici nesteroidieni ai vitaminei D ( 34 ). Până în prezent, au existat puține studii comparative ale vitaminei D și VDSA în studiile clinice. Majoritatea datelor provin din in vitrostudii și modele animale. Analogii vitaminei D au fost caracterizați folosind teste in vitro , incluzând afinitatea de legare a VDR, testele genei reporter și testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. Cu toate acestea, întrucât testele genei reporter pot fi influențate de absorbția analogică și de metabolism, poate fi necesară o analiză suplimentară a VDA în drojdie sau transcriere fără celule pentru a demonstra o activitate crescută ( 35 ).

Superagoniștii de vitamina D (VDSA) demonstrează o activitate semnificativ crescută în comparație cu calcitriolul. Efectele fiziologice crescute sunt observate în testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. VDSA cresc, de asemenea, activitatea transcripțională în teste folosind gena reporter inserată în aval de promotori care conțin VDRE. Mecanismele pentru proprietățile superagoniste pot include: (1) dimerizarea VDR-RXR îmbunătățită, (2) recrutarea crescută a co-activatorului și (3) sensibilitatea redusă la metabolism ( 36 , 37 ).

Au fost descriși diverși coactivatori VDR. Acestea includ proteina de interacțiune VDR (DRIP205), cunoscută și sub numele de MED1 (mediator al subunității de transcripție ARN polimerază II), care interacționează direct cu receptorul. Au fost descrise interacțiuni suplimentare cu coactivatori: SRC-1, AIB-1 și GRIP ( 38 ). Interesant este faptul că mulți analogi care afișează recrutarea selectivă a co-activatorului demonstrează, de asemenea, o selectivitate îmbunătățită a țesutului pentru activitate. Aici, efectele specifice țesuturilor pot apărea secundar legării complexului preferențial VDA VDR / RXR de VDRE la promotorii din amonte de gena țintă, așa cum sa sugerat pentru tipul IP9 de VDRE ( 37 , 39 ).

Studiile de cristalografie cu raze X ale VDA complexate cu VDR au dat informații mecaniciste utile pentru proiectarea ligandilor. Orientarea în cadrul LBP influențează activitatea agonistă, iar compușii cu modificări ale lanțului lateral 20-epi stau în interiorul acestui buzunar pentru a promova legarea coactivatorului, mediază transcripția la o concentrație de 100 de ori mai mică decât calcitriolul ( 40 ). Diverse modificări suplimentare ale lanțului lateral au generat, de asemenea, liganzi cu activitate superagonistă ( 34 ). Îndepărtarea C19 din interiorul inelului A a dus la compuși de 19-nici vitamina D (inclusiv paricalcitol) cu activitate pro-diferențiată și anti-proliferativă crescută pe celulele canceroase și activitate calcemică scăzută.

În cele din urmă, derivații modificați inel C / D, cum ar fi analogii 14-epi ai calcitriolului, inclusiv TX527 și TX522 (inecalcitol), prezintă, de asemenea, efecte anti-proliferative semnificativ crescute în testele in vitro și efecte calcemice mai mici comparativ cu calcitriolul. Activitatea crescută a fost asociată cu o asociere mai strânsă a acestor VDA cu coactivatorii SRC-1 și DRIP205, unde a fost necesară o doză de 10 ori mai mică de inecalcitol pentru interacțiunea VDR-coactivator comparativ cu calcitriolul ( 40 ).

Pe de altă parte, semnalizarea vitaminei D poate fi, de asemenea, îmbunătățită prin scăderea interacțiunii VDR cu corepresori, rezultând transcrierea crescută. Cu toate acestea, până în prezent, VDA-urile care inhibă interacțiunile corepressorului nu au fost descrise ( 41 ).

Au fost descrise mai multe VDA cu eficacitate sporită. Structurile care conțin lanțuri laterale fluorurate sunt rezistente la degradare. Acești compuși, inclusiv CD578, mediază legarea crescută a coactivatorului VDR și o activitate pro-diferențiere mai puternică în comparație cu vitamina D in vitro . Fluorizarea stabilizează H12 rezultând o legare îmbunătățită la SRC-1, pentru VDR / CD578 în comparație cu VDR / calcitriol ( 42 ).

Mai recent, Corcoran și colab. ( 43 ) descriu, de asemenea, VDA modificate în punct dublu, derivate din calcitriol cu ​​activitate superagonistă. În comparație cu calcitriolul, acești compuși sunt mai puțin calcemici cu o toxicitate mai mică (rezultând o scădere în greutate mai mică la animalele experimentale) și mediază de peste zece ori efectele pro-diferențierii crescute în liniile celulare de keratinocite (HaCat) și leucemie mieloidă acută (HL60).

În cele din urmă, un grup din China a raportat sinteza de noi liganzi VDR cu structuri non-secosteroide bazate pe o coloană vertebrală de fenil pirolil pentan. Studiile preclinice sugerează că unele dintre acestea (inclusiv compusul I5) pot fi utile pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic [( 44 ); discutat mai jos].

VDA-urile au fost, de asemenea, identificate folosind screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor de compuși chimici și metodele de screening in silico ( 45 , 46 ) au analizat un set de 21 potențiale VDA identificate anterior prin screening-ul cu un randament ridicat al unei biblioteci de compuși chimici 10K (setul de date Tox21 qHTS). Interesant este că au descoperit o gamă largă de substanțe chimice structurate cu activitate VDA. Majoritatea acestor compuși au indus semnalizarea VDR prin efecte asupra heterodimerizării cu RXRα și recrutarea coactivatorului și corepresorului ( 46 ).Mergi la:

Patologia vitaminei D

Recunoscut în mod tradițional pentru rolul său în rahitismul copiilor și în osteomalacia adulților, există o recunoaștere tot mai mare că deficitul de vitamina D poate conferi un risc crescut în multiple condiții suplimentare, variind de la COVID-19 la cancer ( 20 , 47 , 48 ). Sunt recunoscute mai multe roluri extra-scheletice pentru vitamina D, dar acest lucru a dus la un număr mic de opțiuni terapeutice care utilizează agoniști de vitamina D. Pacienții cu insuficiență renală cronică și hiperparatiroidism secundar au fost tratați cu paricalcitol ( 49 ) și psoriazisul în plăci cu calcipotriol topic ( 50)). Datele epidemiologice și studiile preclinice sugerează că deficiența de vitamina D poate juca un rol în mai multe boli comune, cum ar fi cancerul, boala coronariană, fibroza și bolile infecțioase și autoimune ( 12 , 20 ). Prin urmare, există un interes actual în ceea ce privește posibilele efecte benefice ale suplimentării cu vitamina D. În plus, apare o nouă idee că VDA poate oferi noi căi terapeutice pentru mai multe boli comune.

Autoimunitate

În concordanță cu rolul său în inhibarea răspunsului imunitar dobândit, vitamina D pare să scadă riscul de boli autoimune (inclusiv diabetul zaharat de tip 1 ( 51 ), scleroza multiplă (SM) și lupus eritematos sistemic) și bolile mediate de imunitate, cum ar fi intestinul inflamator( boală) (IBD). Datele epidemiologice și preclinice susțin un rol pentru vitamina D în SM. În mod interesant, calcitriolul a redus demielinizarea în encefalomielita experimentală autoimună (EAM), un model de șoarece de SM. Acest lucru a fost asociat cu creșterea activității Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1 ( 52 ). Cu toate acestea, un rol terapeutic în IBD și bolile autoimune, inclusiv SM a fost limitat din cauza hipercalcemiei de vitamina D la dozele necesare pentru tratament ( 20 ,53 ).

Afecțiuni musculo-scheletice

Vitamina D protejează împotriva riscului de fractură prin mai multe mecanisme, inclusiv efecte asupra osului, forței musculare și imunoreglării. Studii multiple găsesc o asociere pozitivă între calcidiolul seric și densitatea minerală osoasă. Mai mult, vitamina D afectează în mod direct funcția musculară pentru a reduce riscul de căderi. În cele din urmă, osteoporoza pare a fi inițiată de citokine pro-inflamatorii, determinând metabolismul osos crescut și vitamina D poate regla inflamația prin efecte asupra sistemului imunitar, reducând astfel riscul de fractură 54 , 55 ).

Numeroase studii epidemiologice au analizat calcidiolul seric și riscul de fracturi osteoporotice. Datele sunt în conflict cu unele studii care arată sprijinul pentru un efect protector ( 56 , 57 ). În concordanță cu această idee, mai multe studii intervenționale cu vitamina D indică un risc redus de fractură ( 54 ). În plus, o meta-analiză a suplimentării (vitamina D plus calciu) versus riscul de fractură, a constatat o reducere semnificativă a fracturilor totale și a concluzionat că vitamina D este o intervenție preventivă utilă pentru reducerea riscului de fractură ( 58 ).

În cele din urmă, o meta-analiză recentă a 41 738 de pacienți a studiat corelația dintre calcidiolul seric și riscul fracturilor osteoporotice senile. Nivelurile serice ridicate au fost asociate cu un risc redus de fracturi de șold la pacienții vârstnici, dar nu cu o reducere a riscului total de fractură. Autorii au sugerat că rezultatele disparate observate în studiile anterioare ar fi putut apărea din cauza selecției locurilor de fractură studiate și a analizei atât a fracturilor osteoporotice perimenopauzale, cât și a celor senile ( 59 ).

Fibroză

Fibroza patologică apare în multiple boli. În urma unei leziuni repetitive există o înlocuire a parenchimului cu cicatrici ca țesutul, asemănător unei plăgi nevindecate. Apare în țesuturi precum ficatul (asociat cu alcool și infecții virale cronice) și rinichi, fibroza este determinată de eliberarea de TGF-β din macrofage sau celule parenchimatoase deteriorate, împreună cu factori de creștere (precum CTGF și PDGF). Acești mediatori activează căile de transducție a semnalului în celulele stromale și cresc producția matricei extracelulare (ECM). Semnalizarea TGF-β mediază fosforilarea SMAD2 și SMAD3. Apoi, un complex SMAD2 / 3/4 se translocează în nucleu, se leagă de elementele care leagă SMAD și determină expresia genelor pro-fibrotice ( 60 ).

VDR interacționează direct cu SMAD3 și inhibă transducția semnalului TGF-β-SMAD, efect independent de transcripția mediată de VDR ( 60 , 61) au găsit calcitriolul inhibat TGF-β reglarea în sus a genelor pro-fibrotice în celulele epiteliale ale rinichilor șoarecilor și a redus inhibitorul activatorului plasminogen-1 și expresia α-SMA. Aceiași autori au continuat să sintetizeze două VDA care au inhibat TGF-β fără activarea expresiei genice clasice VDR. Au descoperit 1,25-lactonă și doi derivați sintetici de 1,25-lactonă (DLAM) inhibat semnale pro-fibrotice fără hipercalcemie. Cristalografia cu raze X a găsit interacțiunea 1,25-lactonă și DLAM cu helixul H12 diferită de calcitriol, oferind o explicație mecanicistă pentru proprietățile lor și un șablon pentru încercări ulterioare de a proiecta noi VDA utile terapeutic. Autorii au sugerat că VDA-urile selective se pot dovedi utile pentru tratamentele anti-fibroză ( 60 , 61 ).

Lucrările efectuate de Evans și colegii săi au constatat că celulele stelate hepatice în repaus (HSC) s-au extins rapid în urma leziunilor țesuturilor, rezultând fibroză în ficatul murin. Acest răspuns a fost inhibat de calcipotriol VDA ( 62 ). Interesant este faptul că șoarecii receptorilor de vitamina D knock out (VDRKO) au dezvoltat fibroză hepatică spontană. Mai mult, activarea semnalizării VDR a inhibat transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice în HSC. Autorii au sugerat că ligandii VDR ar putea fi o terapie potențială în fibroza hepatică ( 62 ). Un efect similar a fost observat pentru celulele stelate pancreatice (PSC) cu reprimarea calcipotriolului pancreatitei cronice la un model de șoarece ( 63). Mai mult, o serie de alte grupuri au descoperit inhibarea VDA a fibrozei în țesuturi suplimentare folosind modele animale în inimă, rinichi și piele [revizuite în ( 13 ) și referințe în interior].

Fibroza patologică apare în multiple boli, inclusiv boala renală, colonul și cancerul pancreatic (asociate cu fibroblaste asociate cancerului (CAF) și în plămânii pacienților cu COVID-19 care dezvoltă ARDS (discutat mai jos). Inhibarea vitaminei D a TGF-β- Calea de semnalizare SMAD poate oferi o abordare terapeutică utilă la astfel de pacienți.

Boală infecțioasă

S-a sugerat că statutul scăzut de vitamina D conferă un risc crescut de infecții respiratorii virale, inclusiv gripă ( 20 ). Unele studii preclinice susțin această idee. Incubația celulelor epiteliale bronșice umane primare cu calcitriol in vitro crește secreția de citokine proinflamatorii CXCL8 și CXCL10. Se poate aștepta ca astfel de citokine să recruteze macrofage și să joace un rol în răspunsurile antivirale ( 64 ). Un rol protector pentru suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu infecții respiratorii rămâne încă controversat. O meta-analiză a constatat un risc redus de infecții acute ale tractului respirator superior și inferior după suplimentare ( 65). Un studiu clinic recent controlat aleatoriu a constatat un efect pozitiv pentru vitamina D la pacienții cu gripă ( 66 ). Cu toate acestea, unele alte studii nu au găsit niciun efect semnificativ și, într-un studiu clinic, durata simptomelor a fost crescută comparativ cu controalele placebo [( 67 ); revizuit în ( 68 )]. Vitamina D a inhibat fibroza pulmonară în mai multe modele de șoareci și poate avea potențial terapeutic în fibroza pulmonară idiopatică ( 2 ). Un interes actual se referă la rolul protector de vitamina D în patogeneza COVID-19.Mergi la:

COVID-19

COVID-19 (boala coronavirusului 2019) este cauzat de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Virusul este strâns legat de mai multe coronavirusuri de lilieci și se pare că COVID-19 a început ca o boală zoonotică, cu dezvoltarea ulterioară a transmiterii între oameni. După izolarea inițială a SARS-CoV-2 în Wuhan (China), COVID-19 a devenit acum pandemie ( 69 ). La nivel global, in data de 30 – lea octombrie 2020, au existat cazuri confirmate de 44,592,789 COVID-19, inclusiv 1,175,553 de decese (Organizația Mondială a Sănătății (OMS) Tabloul de bord interactiv COVID-19 site -ul web Disponibil din:. Www.WHO.INT , 2020) ; între timp, metodele interactive bazate pe web continuă să urmărească progresul COVID-19 ( 70 ).

Receptorul SARS-CoV-2 este enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), care mediază intrarea virală împreună cu activitatea proteazei TMPRSS2 ( 71 ). Celulele epiteliale alveolare de tip II și enterocitele sunt ținte principale pentru infecție, iar afectarea inimii, plămânilor, ficatului și rinichilor (organe care exprimă ACE2) este în mare parte responsabilă de mortalitate la pacienții cu COVID-19 ( 72). Severitatea COVID-19 corespunde gradului de răspuns imun al gazdei împotriva virusului. Infecția are ca rezultat efecte care variază de la: simptome respiratorii asimptomatice până la ușoare (cel mai frecvent), leziuni pulmonare severe (pneumonie virală și ARDS), urmate de șoc septic și insuficiență multiplă a organelor. Dintre pacienții care prezintă COVID-19 în Wuhan (China), ARDS a apărut la 42% dintre cei cu pneumonie severă și la 61-81% din cazurile admise în terapie intensivă ( 73 , 74 ); un studiu separat chinez a raportat decesele a aproximativ 65% dintre pacienții cu SDRA ( 75 ).

Dovezi pentru un rol de protecție pentru vitamina D în COVID-19

Se acumulează dovezi din mai multe surse care sugerează un rol protector pentru vitamina D împotriva COVID-19 ( 48 ). Dovezi indirecte sugerează că populațiile prezise a fi insuficiente / deficiente de vitamina D au rate mai mari de infecție și severitate a COVID-19. Aceasta include persoanele cu diabet, hipertensiune și obezitate, toate asociate cu un nivel scăzut de vitamina D și creșterea mortalității COVID-19 76 ). Concentrația serică de calcidiol depinde de iradierea solară. Prin urmare, mortalitatea este crescută la persoanele de culoare, cu o piele mai melanizată și rate reduse proporțional de sinteză a vitaminei D. Aceasta include persoanele BAME din Marea Britanie și afro-americanii din SUA ( 9 , 10). În concordanță cu acest lucru, un mic studiu efectuat pe 392 de lucrători din sănătate din Birmingham, (Marea Britanie), a constatat că ratele crescute de seroconversie la pacienții cu etnie BAME au fost asociate cu un deficit (<30 nmol / l) de vitamina D ( 77 ). Cu toate acestea, alte explicații posibile nu pot fi excluse, incluzând probabil diferențe în factorii socioeconomici ( 78 – 80 ).

De asemenea, în concordanță cu această idee, latitudinea a fost asociată cu mortalitatea COVID-19, probabil legată de rata sintezei cutanate mediate de UV a vitaminei D ( 76 ). Mai mult, un studiu comparativ pe 20 de națiuni europene a constatat o corelație negativă semnificativă între nivelul mediu de vitamina D și țările care compară mortalitatea asociată COVID-19 ( 81 ). Cu toate acestea, astfel de abordări ecologice au fost criticate, deoarece factorii de confuzie (inclusiv metodele de screening local și detectarea cazurilor de COVID-19) vor face analiza dificilă ( 82 ).

Studiile, care leagă starea și rezultatul vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabelul 1. Majoritatea studiilor au fost retrospective cu un număr mic de pacienți. Vitamina D serică a fost corelată cu rezultatul (biochimic, imagistic și clinic, în funcție de studiu) la pacienții cu COVID-19. Atât timpul de testare a vitaminei serice D (uneori cu ani înainte de infecția cu COVID-19; vezi mai jos), cât și limita de insuficiență / deficit de vitamina D au variat între studii.

tabelul 1

Studii observaționale, corelând starea vitaminei D cu rezultatul (severitatea bolii și mortalității) la pacienții cu COVID-19.

StudiuNProiectaEfectReferinţă
Pacienții diagnosticați cu COVID-19 au fost anchetați pentru calcidiol seric și torace CT73Retrospectiv, observaționalVD mai mare este asociat cu o afectare pulmonară redusă și un rezultat mai bun. VDD b asociată cu un risc crescut de mortalitate.83 )
Pacienți ≥65 ani, COVID-19 pozitiv. Grupuri: VDD (≤30 nmol / L) versus VD complet. Evaluat pentru mortalitatea în spital, cerință pentru NIV. Biochimie și torace CT.105Retrospectiv, observaționalBrațul COVID-19-pozitiv a avut calcidiol seric mai mic comparativ cu brațul COVID-19-negativ. Pacientul cu VDD a avut o incidență crescută a NIV c și a admiterii în dependență ridicată.84 )
Calcidiol seric versus rezultat pozitiv al SARS-CoV-2.107Retrospectiv, observaționalVD serică este semnificativ mai scăzută la pacienții cu SARS-CoV-2 pozitivi85 )
Calcidiol seric măsurat la pacienți în ziua internării și la 8 săptămâni după diagnosticarea PCR a COVID-19. Rezultate comparativ cu simptome, CT toracic, biochimie.109
Studiu de cohortă prospectiv, observațional
VDD a fost frecventă și nu un indicator al patologiei observate în scanările CT sau a severității simptomelor.86 )
Calcidiol seric la pacienții spitalizați cu COVID-19 comparativ cu severitatea bolii134Retrospectiv, observaționalVDD este asociat cu o severitate mai mare a bolii87 )
Pacienții diagnosticați cu COVID-19, investigați pentru calcidiol seric la prima prezentare versus boală severă (IMV d sau deces).185Retrospectiv, observaționalVDD (≤30 nmol / L) a fost asociat cu un risc mai mare de boală severă.88 )
Concentrația serică de calcidiol comparativ cu rezultatul clinic și mortalitatea datorată infecției cu SARS-CoV-2. Acolo unde VD <75 nmol / L este insuficient235Analiza transversalăAsociere semnificativă între insuficiența VD și creșterea mortalității.89 )
Calcidiol seric în grupul pozitiv și negativ COVID-19347Retrospectiv, observaționalNu există nicio diferență semnificativă între grupuri.90 )
Calcidiol sau calcitriol seric măsurat în anul anterior testului COVID-19 comparativ cu riscul testului pozitiv.489Retrospectiv, observaționalStarea VDD a fost asociată cu un risc crescut de COVID-19.91 )
Un nivel anterior al calcidiolului seric a fost comparat cu riscul de infecție cu SARS-CoV-2 și severitatea bolii. Unde VD <75 nmol / L este suboptim.7807Retrospectiv, observaționalVD serică scăzută a fost asociată cu o probabilitate crescută de infecție cu COVID-19 și spitalizare.92 )
Concentrația serică de calcidiol versus pozitivitatea SARS-CoV-2.190.000Retrospectiv, observaționalConcentrația serică a VD este invers asociată cu pozitivitatea SARS-CoV-2.(78)
Baseline serum calcidiol versus COVID-19 mortality.341,484Retrospectiv, observational. UK Biobank studiu.No association between VD concentration and risk of severe infection and mortality.(93)
VDD patients diagnosed with COVID-19 received: standard dose cholecalciferol or high dose ergocalciferol
for 5 days
4serie cazuridoza mare VD (supliment) scurteaza internarea, micsoreaza nevoia de oxigen si marker inflamator.(94)
Serum calcidiol testat in controale versus pacienti COVID-19145stiu cazuri controale deficit VD creste riscul COVID-19, observat clar in severe infectii.(95)
Pacienți vârstnici fragili, cu infecție COVID-19. VD primit în 3 grupuri: (1) precedent și (2) post diagnostic sau (3) fără supliment.77Cvasi-experimentalSupraviețuirea a fost crescută în grupa 1, cu suplimentare regulată în anul precedent96 )

Deschideți într-o fereastră separată

o VD, vitamina D; b VDD, deficiență VD; c NIV, ventilație neinvazivă; d IMV, ventilație mecanică invazivă.

Majoritatea studiilor au constatat că starea scăzută a vitaminei D a fost asociată cu severitatea crescută a bolii și cu riscul de mortalitate; acest lucru a fost confirmat de o meta-analiză recentă 97 ). Pe de altă parte, unele rapoarte nu au găsit dovezi pentru un rol protector al vitaminei D ( 48 , 86 ) și a unui mare studiu din Marea Britanie despre Biobancă ( 93 ).

Grant și McDonnell au pus la îndoială dacă analiza multivariată din studiul Biobank din Marea Britanie a fost prea ajustată pentru variabilele de confuzie. Mai mult, ei au susținut că efectele protectoare nu ar fi putut fi observate în studiu din cauza vitaminei serice scăzute la majoritatea participanților ( 98 ). În cele din urmă, în acest studiu, vitamina D a fost testată cu 10-14 ani înainte de pandemia COVID-19. Prin urmare, s-a pus întrebarea dacă nivelurile serice vor rămâne neschimbate și ar fi un indicator util pentru nivelurile din momentul infecției ( 99 , 100 ). O avertizare suplimentară este că bolile inflamatorii acute (probabil inclusiv COVID-19) pot afecta nivelurile serice de calcidiol. Prin urmare, măsurătorile la momentul diagnosticului pot fi mai puțin fiabile decât probele ajustate sezonier ( 101 ).

Un studiu cvasi-experimental a constatat că supraviețuirea a fost crescută la pacienții vârstnici fragili la care a existat suplimentarea regulată a vitaminei D în anul precedent infecției cu COVID-1996 ). În cele din urmă, Entrenas Castillo și colegii săi raportează un mic studiu clinic pilot la pacienții cu COVID-19, în care doza mare de calcidiol oral a redus cerința de admitere în terapie intensivă ( 102 ).

Suplimentarea cu vitamina D pare să protejeze împotriva COVID-19. Contraintuitiv, vitamina D crește ACE2 și facilitează intrarea SARS-CoV-2. Cu toate acestea, efectele protectoare pot fi explicate în parte prin stimularea vitaminei D a sistemului imunitar înnăscut, cu posibile efecte suplimentare asupra sistemului renină-angiotensină (RAS). Legarea SARS-CoV-2 de ACE2 determină o creștere a activității ACE și a producției de angiotensină II, rezultând vasoconstricție, edem pulmonar și severitate crescută a COVID-19. Calcitriolul poate juca un rol protector aici prin inducerea expresiei ACE2 și inhibarea activității reninei ( 103 – 105 ). Interacțiunile dintre RAS și vitamina D în COVID-19 avansat sunt discutate în continuare [vezi mai jos și prezentate înfigura 1 (funcția B)].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g001.jpg

figura 1

Căi de semnalizare în faza târzie ARDS la pacienții cu COVID-19; rolul vitaminei D Progresia bolii este influențată de infiltratul stromal / inflamator. Celulele epiteliale sunt colorate în albastru, celule stelate pulmonare (galbene), limfocite (verzi) și celule mieloide: macrofage M1, M2 și neutrofile (gri). Celulele epiteliale alveolare de tip II (ATE2) infectate cu SARS-CoV-2 eliberează IL8, recrutând celule inflamatorii, cu secreție de neutrofile de IL-6 contribuind la furtuna de citokine. Fibroza pulmonară apare prin două căi. Macrofagele și celulele stelate pulmonare secretă angiotensina II, promovând formarea miofibroblastelor și crescând formarea ECM cu boala membranei hialine. Celulele ATE2 secretă TGF-β, care conduce fenotipul miofibroblastului. Efectele prezise ale vitaminei D sunt marcate cu roșu A-J așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: B: semnalizare ACE / Ang II / AT1R crescută; C: Reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD; D: Inhibarea eliberării pro-inflamatorii de chemokine; E: Creșterea peptidelor antimicrobiene, defensinelor și catelicidinei; F: Menține integritatea joncțiunii strânse a celulelor epiteliale; G: Creșterea activității Treg; J: Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării NET. Efectele VDA D și E sunt probabil mai relevante în stadiile incipiente ale infecțiilor tractului respirator COVID-19.

Luate împreună, datele sugerează că vitamina D joacă un rol protector la pacienții cu infecție COVID și poate reduce severitatea ARDS. Cu toate acestea, această ipoteză rămâne neconfirmată și datele dintr-o serie de studii clinice în curs privind suplimentarea cu vitamina D sunt așteptate cu nerăbdare pentru a răspunde mai bine la această întrebare [masa 2și revizuit în ( 21 )].

tabel 2

Studii clinice intervenționale reprezentative care investighează vitamina D la pacienții cu COVID-19.

Identificatorul studiului:Design de studiua Doze / Regim / TraseuNParticipanțistare
NCT04483635Faza 3
controlată cu placebo
b Doza de încărcare orală VD de 100.000 UI + 10000 UI VD săptămânal. Incidența finală a infecției cu COVID-19.2414c Îngrijirea pacienților cu HCW pentru pacienții cu COVID-19Încă nu recrutezi
NCT04535791Faza 3
controlată cu placebo
VD, 4.000 UI pe zi, oral, timp de 30 de zile. Punct final: starea infecției COVID-19.400HCW îngrijirea pacienților cu COVID-19Recrutare
NCT04536298Faza 3
controlată cu placebo
VD zilnic timp de 4 săptămâni. Obiective: spitalizare și / sau deces, risc de infecție la un membru al gospodăriei.2700Nou diagnosticat cu COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04386850Faza 2 / Faza 3
controlată cu placebo
Calcidiol, 25 mcg o dată pe zi timp de 2 luni. Obiective:
incidența ARM 1 a infecției, severitatea bolii,
spitalizare și deces.
ARM 2 severitate și deces.
1500ARM 1 Prevenirea în HCW. și
ARM 2 Tratamentul pacienților infectați cu COVID-19.
Recrutare
NCT04334005Nu se aplicăVD, 25000 UI, oral, zilnic. Timp de 10 săptămâni. Puncte finale: cerință pentru admiterea d IAV, e NIV și f ICU.200Simptomatic non-sever, pacienți infectați cu COVID-19.
Exclude pacienții care prezintă ARDS.
Încă nu recrutezi
NCT04363840Faza 2VD, 50.000 UI, oral o dată pe săptămână timp de 14 zile + Aspirină 81 mg, în fiecare zi. Punct final: spitalizare.1080g Pacienți VDD cu infecție COVID-19 nouă (24h).Încă nu recrutezi
NCT04385940Faza 3VD, 50.000 UI, oral,
Determinați VD scăzut (<50 nmol / L), obiectiv: severitatea bolii, spitalizare.
64VDD la pacienții internați / ambulatori cu infecție COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04525820Nu se aplică
controlat cu placebo
VD cu doză mare unică (140.000 UI) plus 800 UI de VD pe zi versus 800 UI de VD pe zi. Punct final: Durata spitalizării
până la externare sau deces
80Pacient
internat în curs COVID-19
VDD
Încă nu recrutezi

o Doze / Regim în grupul de intervenție; b VD, vitamina D; c Lucrători din domeniul sănătății (HCW); d Ventilație asistată invazivă (IAV); e Ventilație asistată neinvazivă (NAV); f Unitatea de terapie intensivă (UTI). g VDD, deficiență VD.Mergi la:

Sindromul bolii respiratorie acute

În scopul descrierii ARDS poate fi separat în faze acute și tardive ( 106 ). Vitamina D poate fi dăunătoare la începutul COVID-19 datorită atenuării răspunsului anticorpului. În schimb, poate fi benefic la pacienții cu COVID-19 avansat. Atenuarea răspunsului imun previne probabil furtuna de citokine și poate reduce severitatea ARDS ( 13 , 14 ). Aici luăm în considerare rolurile de protecție prezise pentru vitamina D în fiecare etapă.

Faza acută

SARS-CoV-2 crește rapid și dăunează țesutului pulmonar. În primele câteva zile există un aflux de neutrofile și macrofage în spațiul alveolar, rezultând alveolită și pierderea unei bariere epiteliale alveolare intacte. Acest lucru duce la edem intra alveolar și membranele hialine sunt depuse pe membranele subsolului, rezultând leziuni alveolare difuze (DAD) caracteristice ARDS ( 107). Aici, vitamina D întârzie patologia prin scăderea activității neutrofilelor și menține integritatea legăturilor strânse ale celulelor epiteliale ale căilor respiratorii prin reglarea ascendentă a ocludinei și claudinei-5 în joncțiunile strânse. Infiltratul celular inflamator produce citokine și chemokine proinflamatorii, constituind o furtună de citokine care determină dezvoltarea ARDS. Vitamina D protejează împotriva dezvoltării ARDS prin inhibarea eliberării de citokine (inclusiv IL-6, IFN-γ, IL-1β) și chemokine precum CXCL8 și CXCL10 ( 21 , 106 ). Pe de altă parte, vitamina D crește formarea NET și sa sugerat că aceasta contribuie la severitatea inflamației pulmonare ( 108 ).

Faza târzie

Faza târzie a ARDS (7-10 zile după leziunea inițială) este dominată de un proces fibro-proliferativ care umple alveolele cu țesut de granulație, cu producție crescută de ECM și proliferarea miofibroblastelor și a celulelor alveolare de tip II. Aceasta este urmată de fibroză pulmonară ireversibilă (figura 1). Sistemul renină-angiotensină (RAS) joacă un rol în dezvoltarea ARDS. Două căi de semnalizare în aval de ACE și ACE2 joacă roluri concurente. Semnalele axei ACE2 / Ang 1-7 / MasR sunt antiinflamatorii și anti-fibrotice, în timp ce axa ACE / Ang II / AT1R determină inflamația, fibroza și vasoconstricția. Patologia ARDS este condusă de a doua cale, prin Ang II nereglementat, derivat în mare parte din fibroblaste pulmonare și macrofage activate. Ang II stimulează apoi activarea miofibroblastelor pulmonare ( 109 , 110 ). Vitamina D este protectoare, reduce producția de Ang II și crește semnalizarea ACE2 / Ang 1-7 / MasR, care poate preveni furtuna de citokine și inhiba dezvoltarea ARDS ( 21). Dovezile sugerează că deficitul de vitamina D poate agrava ARDS ( 111 ).

După cum sa discutat anterior, VDA inhibă transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice și pro-inflamatorii prin interferența transcripțională cu Smad2 / 3 în ficat [( 62 ); vezi mai sus] și pancreas ( 63 , 112 ) (vezi mai jos). Același mecanism funcționează probabil și în bolile pulmonare, în special având în vedere identificarea recentă a celulelor stelate pulmonare, sugerând că agenții anti-fibrotici precum paricalcitolul pot fi benefici la pacienții cu SDRA ( 13 ).

Studiile clinice actuale ale vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabel 2. Majoritatea studiilor utilizează vitamina D. Orală. Dozele de vitamina D variază de la o singură doză de 25.000 UI ( NCT04334005 ) la 50.000 UI de vitamina D, o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni ( NCT04363840 ). Liu și colab. ( 113 ) au sugerat că o singură doză mare de vitamina D (300.000 UI) poate fi utilizată pentru tratamentul COVID-19. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un tratament eficient pentru pacienții cu COVID-19 ( 13 ).Mergi la:

Cancer

Vitamina D influențează carcinogeneza prin mai multe mecanisme, inclusiv: (a) promovarea diferențierii și inhibării tranziției mezenchimale epiteliale, (b) reglarea celulelor stem canceroase, (c) reprogramarea expresiei genice și inducerea pauzei în fibroblastele asociate cancerului (CAF) ) și (d) modularea răspunsului imun ( 63 , 114 , 115 ). Studiile observaționale sugerează că statutul scăzut de vitamina D este asociat cu un risc crescut de incidență și mortalitate prin cancer ( 12 , 116 ). În concordanță cu această idee, studiile anterioare au descoperit o corelație inversă semnificativă între iradierea UVB și ratele de mortalitate pentru mai multe tipuri de cancer ( 117 , 118).

Studii privind suplimentarea cancerului și a vitaminei D

O mare intervenție cu vitamina D, un studiu clinic de control aleatoriu (VITAL) nu a găsit o reducere semnificativă a punctului final primar al mortalității prin cancer ( 119 ). Analiza ulterioară a găsit dovezi pentru un efect protector; o a doua analiză a datelor a sugerat scăderea mortalității prin cancer la unele subgrupuri de indivizi înscriși care au primit vitamina D ( 18 , 120 ). Foarte recent, o analiză suplimentară a datelor VITAL sugerează că vitamina D reduce riscul de cancer metastatic sau fatal ( 121 ). Aparent în concordanță cu această idee, o meta-analiză a 10 studii clinice (81362 participanți grupați) a constatat că suplimentarea cu vitamina D a fost asociată cu un risc semnificativ mai mic de mortalitate prin cancer ( 47). În cele din urmă, o meta-analiză a studiilor clinice, care a testat suplimentarea cu doză mare de vitamina D (6537 participanți), a constatat o scădere semnificativă a mortalității prin cancer, deși nu a existat nicio reducere a incidenței cancerului ( 122 ). Interesant este faptul că mai multe studii la scară largă indică în mod colectiv un efect mai mare asupra progresiei decât protecția împotriva carcinogenezei, în concordanță cu rapoartele anterioare ( 123 ).

Studiile axate pe tumori specifice pot oferi un set de date mai omogen pentru analiză. Aici descriem suplimentarea cu vitamina D în studii preventive (cancer de sân și colon și melanom) și studii clinice la pacienți cu cancer avansat de colon și pancreas.

O meta-analiză a suplimentării cu vitamina D în cancerul de sân (72.275 de participanți) a constatat că reducerea relativă a riscului a fost sub 30%, ceea ce se află în limita inutilității studiului ( 124 ). Pe de altă parte, două studii suplimentare oferă dovezi care sugerează suplimentarea cu vitamina D la persoanele sănătoase inhibă carcinogeneza și mediază o reducere a incidenței cancerului de sân ( 125 , 126 ).

Studiile epidemiologice și studiile clinice au investigat rolul suplimentării serului cu calcidiol și vitamina D asupra riscului de cancer colorectal. Studii prospective multiple sugerează că deficiența de vitamina D este un factor de risc pentru cancerul colorectal ( 127 ). Pe de altă parte, studiile de suplimentare cu vitamina D au dat rezultate mixte. Nu s-a observat nicio reducere a riscului în Inițiativa pentru sănătatea femeilor, un studiu în care 18.176 de femei au primit vitamina D și 18.106 au primit un placebo pentru o medie de 7 ani ( 128 ). Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu a fost pusă la îndoială cu privire la doza mică de vitamina D (400 UI / zi) utilizată pentru suplimentarea ( 129 ).

Rolul vitaminei D în melanom este complex. O meta-analiză recentă a descris o corelație pozitivă între calcidiolul circulant și riscul de melanom. Aici iradierea cu ultraviolete B este un factor de risc major, iar analiza relației dintre calcidiolul seric și melanom este confundată de expunerea la soare. Important, nu a apărut niciun risc crescut de melanom cu suplimentarea cu vitamina D ( 130 ). Interesant este faptul că mai multe studii preclinice recente au sugerat că 7-dehidrocolesterol (un precursor al vitaminei D) exercită activitate antitumorală în melanom 131 ).

Date preclinice extinse din liniile celulare cultivate in vitro susțin activitatea anti-proliferativă și pro-diferențiată a vitaminei D în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată și melanomul ( 132 , 133 ); aceste efecte au apărut la concentrații suprafiziologice de calcitriol (vezi mai jos) ( 28 ).

Studiile care au urmat efectul suplimentării cu vitamina D au fost efectuate și la pacienții cu cancer: în timpul supravegherii cancerului de prostată indolent și a tratamentului adjuvant al colonului și al cancerului de sân HER2 + ( 134 – 137 ).

Interesant este că în studiul de prostată o a doua biopsie (efectuată după un an de suplimentare cu vitamina D) a constatat o scădere a numărului de nuclee pozitive sau a scorului Gleason la 55% dintre subiecți; cu toate acestea, nu a existat nicio modificare semnificativă în PSA ( 134 ).

Un număr mic de studii au evaluat suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu cancer avansat. Studiul clinic SUNSHINE, faza II, a înrolat 139 de pacienți netratați cu cancer colorectal. Două grupuri au primit vitamina D (fie 400, fie 4.000 UI pe zi) în combinație cu cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire. Acest lucru a dus la o supraviețuire mediană fără progresie de 13 luni în grupul cu doze mari, comparativ cu 11 luni în grupul cu doză mică ( 138 ). Se așteaptă date mai definitive din studiile clinice în curs.

În cele din urmă, nivelurile de vitamina D au fost măsurate la 1267 de pacienți cu PDAC. Serul de pre-tratament și OS au fost comparate la pacienții cu niveluri suficiente (> 50 nmol / L), comparativ cu nivelurile deficitare (<25 nmol / L). Supraviețuirea a fost crescută la pacienții cu seruri suficiente versus deficiente în PDAC în stadiu incipient, dar nu la pacienții cu PDAC în stadiu avansat ( 139 ). Acest interesant studiu observațional necesită studii clinice suplimentare pentru a determina dacă suplimentarea cu vitamina D ar putea îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic (vezi mai jos).

Analiza studiilor clinice ale nutrienților precum vitamina D este complexă și poate necesita o abordare diferită, în comparație cu metodele utilizate în mod obișnuit pentru a urmări răspunsurile farmacologice. Heaney se concentrează asupra importanței alegerii unui interval de doze plauzibil centrat în jurul locului în care apare o stare inadecvată la o stare adecvată și sugerează orientări generale pentru studiile nutrienților ( 140 ).

Mai recent, Boucher explorează în continuare ideile lui Heaney și factorii suplimentari care complică analiza studiilor de suplimentare cu vitamina D ( 141 ); alte probleme confuze sunt, de asemenea, discutate în altă parte ( 18 , 120 , 121 ).Mergi la:

Efectul hipercalcemic al liganzilor VDR

Calcitriolul are efecte antitumorale la modelele animale de diferite tipuri de cancer și, în plus, promovează activitățile antitumorale ale diferiților agenți chimioterapeutici, inclusiv 5FU, Gemcitabină și Paclitaxel (Tabelul 3). Cu toate acestea, acest lucru nu a fost întotdeauna tradus în studii clinice și se crede că se datorează în mare măsură proprietăților hipercalcemice ale calcitriolului, limitând dozele care pot fi administrate ( 154 ), dar pot reflecta și parțial deficiențe în proiectarea studiului ( 155 ).

Tabelul 3

Studii preclinice ale VDA (analogi de vitamina D) la modele animale de diferite tipuri de cancer.

TumoraLivrare / dozăVD agonistEfectReferinţă
Prostate Ca, model de șobolan Dunning.sc, 1mcg, 3x / săptămână x3 săptămâni.CalcitriolInhibarea creșterii tumorii142 )
Boală pulmonară metastaticăsc, viteza minipump osmotică continuă 1 µg / kg / 24 h x18 zile 2,5 µl / h.CalcitriolPrevine apariția bolilor pulmonare143 )
Cancer ovarian, xenogrefăgavage v placebo, 0,3 sau 1,0 μg / kg greutate corporală într-un volum de 20 μL, ODCalcitriolSuprimarea creșterii144 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.0,25 și 1,25 mcg / kgCalcitriolInhibarea creșterii tumorii, hipercalcemie145 )
Cancerul vezicii urinare, xenogrefasc, μg / mouse / zi, x3 zile GEM (6 mg / mouse / zi, cisplatină (0,12 mg / mouse / zi).CalcitriolÎmbunătățește activitatea GEM și a cisplatinei146 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 2,5 și 5 mcg kg3 × / săptămână x28 zileCalcitriolInhibarea creșterii tumorii147 )
Celulă scuamoasă Ca Xenograftip, 80/160 / 320μg / mouse / ziInecalcitolInhibarea creșterii tumorii, creșterea apoptozei, scăderea proliferării148 )
Ca prostată, xenogrefăip, 1300μg / kg3 × / săptămână x42 zileInecalcitolScade cu 50% greutatea tumorii149 )
Ca prostată, xenogrefăip, 0,5μg / kg o dată la două zile x45daysSeocalcitolInversarea efectelor stimulatoare ale creșterii PTHrP150 )
Xenogrefa de cancer pancreaticsc, 2,5μg / kg3 × / săptămânăParicalcitolInhibarea creșterii tumorii151 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 0,3μg / kg2 × / săptămână, x3 săptămâniMART-10Inhibarea creșterii tumorii152 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.ipCalcipotriolInhibarea creșterii tumorii, fără hipercalcemie145 )
Cancer de piele non-melanom indus de UVAplicație topicăCalcipotriolScăderea numărului și a suprafeței tumorilor combinate cu diclofenac153 )
Cancer pancreatic, model ortotopicip, 60 mg / kg QDX20, +/- GEM.CalcipotriolRemodelarea stromală indusă, creșterea GEM intratumorală, volumul tumoral redus, supraviețuirea crescută.63 )

Deschideți într-o fereastră separată

Nivelurile fiziologice de calcitriol la om, variază între 0,05-0,16nM. La modelele animale, activitatea antitumorală a vitaminei D necesită niveluri suprafiziologice ( 156 ), iar mecanismul terapeutic aici este distinct de o simplă corecție a deficitului de vitamina D. Nivelurile suprafiziologice ale calcitriolului duc la o toxicitate limitativă a hipercalcemiei. Aceasta reduce doza care poate fi administrată pacienților și este o explicație posibilă pentru efectele antitumorale mai puțin marcate observate în studiile clinice (Tabelul 3), comparativ cu datele preclinice (Tabelul 4) ( 166 ).

Tabelul 4

Studii clinice finalizate cu VDA în diferite tipuri de cancer.

Tumora, dimensiunea probeiLivrare / dozăMedicamentRezultatReferinţă
Cancer de prostată
n = 37
Rocaltrol (0,5 mcg / kg) în ziua 1 + docetaxel (36 mg / m (2)) în ziua 2, repetat săptămânal timp de 6 săptămâni.Calcitriol30/37 (81%) au obținut răspunsul PSA. 22 au avut o reducere de 75% a PSA.156 )
Cancer de prostată
n = 250
DN-101, formularea PO, docetaxel săptămânal de 36 mg / m 2 iv timp de 3 săptămâni de la un ciclu de 4 săptămâni combinat cu 45mcg DN-101 v placebo PO 1 zi înainte de docetaxel.CalcitriolÎn general, ratele de răspuns PSA au fost 63% (DN-101) și 52% (placebo), P = 0,07.157 )
Cancer de prostată
n = 34
PO Dexametazonă, 1 mg OD + 0,5 mcg calcitriol la începutul săptămânii 5. Carboplatina (zona sub curbă (ASC) = 2) a început săptămâna 7CalcitriolRăspunsul PSA la 13 din 34 de pacienți și a avut un profil de efect secundar acceptabil158 )
Cancer de prostată
n = 30
Calcitriolul 0,5 pg / kg PO, 4 doze divizate timp de 4 ore , în ziua 1 + docetaxel 36 mg / m (2) iv în ziua 2 a fiecărei săptămâni de tratament și acid zoledronic 4 mg iv în ziua 2 la 1 st și 5 th săptămână .CalcitriolRăspunsul PSA în 47,8%159 )
NSCLC metastatic
Faza I / II
n = 34
Doze crescătoare: 30, 45, 60 și 80 mcg / m (2), calcitriol iv q21, înainte de docetaxel 75 mg / m (2) și cisplatină 75 mg / m (2)CalcitriolObiectivul predefinit 50% RR nu a fost îndeplinit160 )
Cancer pancreatic, nerezecabil
n = 25
Calcitriol 0,5 u / kg în ziua 1, docetaxel 36 mg / m (2) IV în ziua 2, administrat săptămânal timp de trei săptămâni consecutive și 1 săptămână fără tratament.CalcitriolCreștere modestă a TTP, 3/25 PR, 7/25 boală stabilă. TTP median 15 săptămâni și OS median 24 săptămâni.161 )
Carcinom hepatocelular  
n = 33
PO, 10μg / zi, până la 1 anSeocalcitol2 răspuns complet (CR), 12 boli stabile (SD), 19 boli progresive (PD).162 )
Cancer pancreatic n = 36PO, 10-15μg / zi x 8 săptămâniSeocalcitolNu OR163 )
Cancer de prostată 
n = 54
PO, MTD 4mg / d + Docetaxel, maxim 18/52InecalcitolRata de răspuns de 85%. Conform declinului PSA de 30%164 )
Cancer de sân metastatic cutanat
n = 19
Topic 100 μg / zi, 6 săptămâniCalcipotriol3 pacienți, reducerea cu 50% a diametrului leziunilor tratate165 )
Cancer de sân metastatic    
n = 24
PO, 4-7 µg / zi timp de 8 săptămâni + taxanParicalcitolMajoritatea femeilor au tolerat 2-3 mcg / zi (până la 7 µg pe zi fără hipercalcemie151 )

Deschideți într-o fereastră separată

Administrarea de calcitriol pe cale orală (1,5-2,5 mcg / zi sau 10,5-17,5 mcg / săptămână) a fost asociată cu o rată de hipercalcemie de 20-30% la pacienții cu cancer de prostată ( 156 , 167 ). VDSA, cum ar fi inecalcitolul, care prezintă o activitate hipercalcemică de până la 100 de ori mai mică, au fost dezvoltate în încercarea de a eluda această problemă.

Paricalcitolul demonstrează efecte preclinice antitumorale în diferite tipuri de cancer și o activitate anti-fibrotică clară. Reiter și colegii săi au descoperit că paricalcitolul (dar nu calcitriolul) inhibă fibroza in vivo în modelul CCl 4 al șoarecelui , o constatare probabil de o semnificație deosebită în PDAC ( 168 ).

Adenocarcinom ductal pancreatic

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) are unul dintre cele mai slabe prognoze ale tuturor tumorilor solide. Acest lucru reflectă probabil mai mulți factori, inclusiv desmoplasia. Desmoplasia este o creștere a proliferării celulelor stromale a fibroblastelor pozitive ale mușchilor alfa netezi (α-SMA) cu formare crescută a matricei extracelulare. Stroma desmoplazică restricționează vasculatura, împiedicând administrarea chimioterapiei și inhibând răspunsul imun. În plus, căile de semnalizare reciprocă apar între PDAC și PSC și majoritatea studiilor găsesc PSC activate care facilitează creșterea PDAC ( 169 , 170 ). Un mare interes înconjoară PSC-urile și HSC-urile în metastazele hepatice din PDAC, celulele responsabile de desmoplasie ( 171). Cancerele care apar în capul pancreatic comprimă ieșirea biliară, scăzând absorbția vitaminelor liposolubile. VDR este exprimat de PSC și celule PDAC. VDA-urile reduc activarea PSC și sunt potențiali agenți de direcționare stromală; există, de asemenea, efecte terapeutice presupuse asupra celulelor maligne ( 172 ). În concordanță cu aceasta, un ecran letal sintetic la nivelul genomului a identificat VDR ca fiind una din cele 27 de gene validate care au sensibilizat linia celulelor de cancer pancreatic (Panc1) la gemcitabină ( 173 ).

VDR este exprimat în PSC, HSC și în fibroblaste asociate cancerului (CAF) derivate din aceste celule. Activarea VDR suprimă proprietățile pro-fibrotice și pro-tumorigenice ale fibroblastelor asociate cancerului (CAF). Mai mult, fibroza pancreatică spontană apare la șoarecii knockout VDR, în concordanță cu rolul de inhibare VDR a activării PSC ( 62 ). Important, calcitriolul, produsul natural al metabolismului vitaminei D și al VDA sintetice, inhibă creșterea tumorii la xenogrefele de cancer pancreatic ( 63 , 151 ). În plus, în studiile preclinice, calcitriolul a potențat activitatea citotoxică a gemcitabinei în xenogrefele de linie celulară a cancerului pancreatic uman (Capan-1), cu promovarea apoptozei dependente de caspază (Tabelul 3). Luate împreună, datele sugerează că calcitriolul exercită efecte anti-fibrotice asupra CAF în cazurile de cancer pancreatic. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice cu calcitriol nu au demonstrat în general activitatea așteptată din studiile preclinice, în parte din cauza hipercalcemiei care limitează doza ( 161 ).

O combinație de calcitriol și docetaxel în PDAC a dus la o creștere modestă a timpului până la progresie, cu 3/25 răspunsuri parțiale (PR) și 7/25 pacienți cu boală stabilă (SD), (Tabelul 4) ( 161 ). Recent, au apărut mai multe VDA noi, iar datele studiilor clinice sugerează că pot avea efecte antitumorale în unele tipuri specifice de cancer.

VDSA, cum ar fi calcipotriolul și inecalcitolul (care prezintă până la 100-200 ori mai puțină activitate hipercalcemică) au fost dezvoltate pentru a ocoli problema hipercalcemiei care limitează doza ( 164 , 174 ). Calcipotriolul a indus modificări morfologice în PSC, cu formarea de picături lipidice și scăderea expresiei α-SMA. Calcipotriolul a mediat modificările la nivelul genomului la nivelul expresiei genice specifice (cu 664 creșteri și 1616 scade), inclusiv reglarea descendentă a IL-6, factorul 1 derivat din strom (SDF-1) și colagen. Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile promovează diferențierea și oprirea PSC. Într-un model ortotopic de șoarece de PDAC, calcipotriolul a redus desmoplasia și a îmbunătățit eficacitatea antitumorală a gemcitabinei, rezultând o creștere cu 58% a supraviețuirii comparativ cu gemcitabina în monoterapie ( 63). Acest studiu important a devenit baza mai multor studii clinice care testează VDA pentru activitatea anti-stromală la pacienții cu PDAC ( 13 ).

Un studiu foarte recent susține datele publicate de grupul Evans în 2014. Folosind un roman VDSA, acestea replică unele dintre descoperirile originale într-un model animal de PDAC. Kang și colegii săi au sintetizat 57 de noi liganzi VDR non-secosteroidieni (vezi mai sus). Trei dintre acești compuși au inhibat activarea PSC și, în combinație cu gemcitabina, unul dintre aceștia (compusul I5) a demonstrat activitate antitumorală. În studiile la animale, activitatea I5 a prezentat o activitate similară cu calcipotriolul cu efecte calcemice minore ( 44 ).

Am planificat anterior un studiu de testare a inecalcitolului (un VDSA biodisponibil oral) în combinație cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină / Nab-paclitaxel la pacienții cu PDAC avansat. Din păcate, inecalcitolul a devenit indisponibil cu puțin timp înainte de deschiderea studiului nostru clinic de fază II, când producția Hybrigenics a întrerupt producția în 2018. Majoritatea studiilor VDA din PDAC au utilizat paricalcitol, care face în prezent obiectul mai multor studii clinice în curs (Tabelul 5), inclusiv propriul nostru studiu de fază II recent deschis la pacienții cu PDAC metastatic, ( identificator ClinicalTrials.gov : NCT04617067 ).

Tabelul 5

Studii clinice finalizate și în curs de desfășurare care implică Paricalcitol la pacienții cu PDAC.

Identificatorul studiului:Design de studiuDozare / regim / caleNPaciențistare
NCT02030860Faza I.Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.15Neoadjuvant și postoperator.Efectuat
NCT03520790Faza I. Studiu de siguranță la intrare și
formulări de faza II (IV sau orală).
Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână sau PO OD, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.112MetastaticRecrutare
NCT03883919Faza I.Paricalcitol, 75 mcg IV pe D1 și D8 combinat cu Irinotecan lipozomal și 5-FU / LV.20PDAC avansat, progresat pe GEM.Recrutare
NCT03519308Faza I.Paricalcitol și Nivolumab cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.20PDAC respectabilRecrutare
NCT04054362Faza II.
PINBALL
Nab-Pac și GEM plus sau minus cisplatină, urmat de Paricalcitol, 25 mcg PO (zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15 într-un ciclu de 28 de zile)14MetastaticRecrutare
NCT03331562Faza II.Pembrolizumab cu paricalcitol (25 mcg IV 3 x pe săptămână) versus placebo.24PDAC avansatRecrutare
NCT03415854Faza II.Nab-Pac, GEM și Cisplatin. Plus paricalcitol la progresia bolii.14MetastaticRecrutare
NCT03138720Faza IIParicalcitol cu ​​Nab Pac, GEM și cisplatină, 24NeoadjuvantRecrutare
NCT03300921
Studiu farmacodinamic de fază Ib .
Brațul A: 50 mcg IV săptămânal; Brațul B: 12 ​​mcg PO o dată pe zi20NeoadjuvantRecrutare
NCT02930902Faza IbBrațul A: Paricalcitol IV peste D1, 8 și 15 și pembrolizumab IV d1 sau Brațul B: mai sus, plus GEM și Nab-paclitaxel IV D1, 8 și 15.23NeoadjuvantRecrutare

Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile sunt probabil agenți de direcționare stromali utili în PDAC, dar această problemă este complicată de eterogenitatea stromală ( 175 ). Au fost descrise două subtipuri de PSC. CAF inflamatorii (iCAF) sunt α-SMA scăzute / IL-6 ridicate și chemokine expres (CXC11 și CXC12), în timp ce CAF miofibroblaste (MyCAF) sunt celule contractile, de remodelare a stromelor, cu α-SMA ridicată / IL-6 scăzută. Căile de semnalizare reciprocă între PDAC și celulele stromale (myoCAF și iCAF) sunt descrise înFigurile 2 și 3respectiv. În cadrul eșantioanelor chirurgicale nemanipulate, iCAF-urile sunt situate la distanță de celulele PDAC, în timp ce myCAF-urile au fost strâns juxtapuse ( 181 ). Inhibarea iCAF a redus volumul PDAC în studiile pe animale, prin calea IL1-α (IL-1R, JAK / STAT, IL-6), sugerând că aceste celule stromale sunt o țintă utilă pentru terapia stromală ( 180 ). Blocarea semnalizării IL-6 de la CAF inflamatorii poate fi o cale terapeutică utilă și rezultatele sunt așteptate dintr-un studiu de fază II ( NCT02767557 ), testarea efectelor Nab-paclitaxelului și gemcitabinei cu Tocilizumab (un anticorp monoclonal anti-receptor IL-6) la pacienți cu PDAC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g002.jpg

Figura 2

Căi de semnalizare reciprocă între PDAC și miofibroblaste (myCAF) și rolul vitaminei D, modificat din ( 169 , 176 , 177 ). Celulele sunt colorate ca înfigura 1. Celulele epiteliale (PDAC) sunt albastre și celulele stromale, (PSC) sunt galbene. Sunt prezentate două căi largi: un secretom derivat din PDAC, incluzând TGF-β și Sonic hedgehog (SHH), semnalizare superioară și mecanică prin integrina ECM / β-1 și FAK (partea inferioară a figurii). TGF-β conduce un fenotip miofibroblast. Semnalele SHH prin GLI pentru a promova displazia. Liganzii derivați din myCAF (inclusiv IGF1, AXL, TYRO3 și TGFα) susțin creșterea tumorii și inhibă apoptoza. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: o Pro-diferențiere și anti-proliferare; C Inhibarea fibrozei și reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD a genelor pro-fibrotice și H Promovarea autofagiei în celulele PDAC și CAF cu furnizare de alanină către celulele PDAC ( 178 , 179 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g003.jpg

Figura 3

Căi de semnalizare reciprocă în cadrul PDAC și iCAF, modificate de la ( 170 , 180 ) și rolul vitaminei D. Sunt, de asemenea, indicate interacțiunile celulelor tumorale cu celulele imune (macrofagele tumorale asociate (TAM), neutrofilele și celulele T. Celulele sunt colorate ca înFigurile 1 și 2. Căile de semnalizare stromală / inflamatorie influențează progresia PDAC. Creșterea celulelor PDAC este determinată de citokine și factori de creștere: LIF, IL-6 și SAA1 (derivat din iCAF), IL-4 (din TH2) și TGFα din TAM. Celulele PDAC secretă IL-1α sau TGF pentru a conduce un fenotip iCAF sau mio-CAF. VDA au efecte directe asupra cancerului, celulelor stromale și imune și efecte indirecte asupra căilor de semnalizare intercelulară. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: D Inhibarea eliberării de citokine și de chemokine pro-inflamatorii; E Creșterea producției de macrofage a catelicidinei și a produsului de scindare (LL-37), asociată cu un fenotip al celulelor stem canceroase; G Suprimarea imunității: activitate crescută Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1; I Conversia fenotipului M1 antitumoral în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale și J Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării de NET. Rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat și este discutat mai sus. Toate cifrele, tabelele și imaginile vor fi publicate sub o licență Creative Commons CC-BY și trebuie obținută permisiunea pentru utilizarea materialelor protejate prin drepturi de autor din alte surse (inclusiv figuri și imagini reeditate / adaptate / modificate / parțiale și imagini de pe internet) .Este responsabilitatea autorilor să achiziționeze licențele, să urmeze orice instrucțiuni de citare solicitate de deținătorii de drepturi terți și să acopere eventualele costuri suplimentare.

Studiile privind expresia genelor descriu subtipuri de PDAC, afișând comportamente biologice și clinice distincte. PDAC-urile clasice sunt bine diferențiate, răspund mai bine la chimioterapia bazată pe 5FU și au un prognostic mai bun decât subtipul slab diferențiat, de tip bazal ( 182 ). Studiile de secvențiere cu celule unice ale organoizilor stabiliți din biopsiile PDAC au găsit amestecuri de celule clasice și bazale de subtip care coexistă într-o singură tumoare. În acest caz, chimioterapia ar putea selecta pentru subpopulațiile rezistente ale celulelor PDAC și se poate observa o schimbare a subtipului în timpul tratamentului ( 183 ).

Inducerea diferențierii myCAF împreună cu inhibarea semnalizării citokinelor în iCAF ar putea crește efectele terapeutice ale chimioterapiei. O combinație de VDA și un anticorp neutralizant care vizează semnale de la iCAFG (anti IL-6R sau LIF) ar putea îmbunătăți răspunsul la cel mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire.

VDA, cum ar fi paricalcitolul și calcipotriolul, mediază schimbările globale ale expresiei genelor și afectează mai multe căi (rezumate în Tabelul 6), incluzând: (1) efecte anti-stromale, (2) efecte directe anti-proliferative și pro-diferențierea asupra celulelor PDAC și (3) efecte asupra sistemului imunitar.

Tabelul 6

Efectele prezise ale VDA-urilor în PDAC și COVID-19.

Efectul vitaminei D / VDAPDACCOVID-19 (ARDS)Referinţă
APro-diferențiere /
anti-proliferare
Benefic aIncert172 , 184 )
BCrește axa ACE2 / Ang 1-7 / MasR, inhibă semnalizarea ACE / Ang II.IncertBenefic109 , 110 , 185 )
CInhibarea fibrozei. Reglează în jos transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice.BeneficBenefic62 , 63 )
DInhibarea citokinei și a eliberării de chemokine pro-inflamatorii.BeneficBenefic63 , 186 )
ECrește producția de macrofage de peptide antimicrobiene, defensine și catelicidinăDaunatoare bBenefic187 , 188 )
FMenține integritatea articulațiilor strânse ale celulelor epitelialeIncertBenefic21 )
GSuprimă imunitatea: crește activitatea Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1DaunatoareBenefic52 , 187 )
HPromovează autofagiaIncert cIncert178 , 179 , 189 )
EuFenotipul M1 antiinflamator, antitumoral se transformă în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumoraleIncert dIncert75 , 190 )
JScăderea activității neutrofilelorBenefic eBenefic e21 , 191 )

a VDA promovează diferențierea celulelor canceroase și a PSC. b Produsul de clivaj activ al catelicidinei (LL-37) este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem PDAC. c Autofagia apare în CAF și aminoacizii rezultanți (inclusiv alanina) sunt puse la dispoziția celulelor PDAC vecine. Autofagia este probabil un mecanism pro-supraviețuire în celulele PDAC; d polarizarea M2 poate contribui la faza fibroproliferativă a ARDS. e Se așteaptă ca scăderea activării neutrofilelor să fie benefică; cu toate acestea, rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat.

Vitamina D are ca rezultat efecte multiple, dintre care unele pot fi dăunătoare la pacienții cu PDAC avansat. Un studiu mai recent a constatat că calcipotriolul a inhibat proliferarea CAF și a redus secreția factorilor pro-tumorigenici PGE2, factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și IL-6, în concordanță cu efectele antitumorale cunoscute ale VDA ( 187 ). Acest lucru a fost, de asemenea, în concordanță cu studiile anterioare care au arătat că LIF este secretat de PSC, stimulează progresia tumorii și poate fi o țintă terapeutică utilă la pacienții cu PDAC ( 170 ). Cu toate acestea, o nouă constatare a fost că calcipotriolul a redus proliferarea celulelor T CD8 +, a scăzut IFN-γ și IL-17 și a crescut secreția IL-10, indicând un efect imunosupresor ( 187). Mai mult, autorii au discutat rolul peptidei catelicidine inductibile de vitamina D și produsul său de clivaj activ (LL-37) în PDAC. Lucrările anterioare au arătat că LL-37 este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem canceroase în PDAC ( 188 ). În cele din urmă, vitamina D crește formarea NET și lucrări recente sugerează că acest lucru îmbunătățește micrometastazele hepatice la pacienții cu PDAC ( 192 ).

Paricalcitolul mediază efecte benefice asupra sistemului imunitar. Un studiu pilot al paricalcitolului neoadjuvant la pacienții cu PDAC rezecabil a constatat o creștere de 10-100 de ori a migrației celulelor T în tumori după 28 de zile de tratament ( 193 ). Mai mult, o serie de recenzii sugerează utilizarea VDA pentru a inhiba activitatea imunosupresivă a celulelor stromale și speranța este că acest lucru va îmbunătăți răspunsul la inhibitorii punctului de control la pacienții cu PDAC ( 194 , 195 ).

Studiile clinice care utilizează paricalcitol vor beneficia cel mai mult de efectele anti-stromale și de îmbunătățirea ulterioară a administrării chimioterapiei. Luate împreună, datele sugerează că, în general, VDA, cum ar fi calcipotriolul, scad activitatea pro-inflamatorie la pacienții cu PDAC ( 187 ). Astfel, se estimează că VDSA-urile din studiile clinice vor avea ca rezultat beneficii semnificative derivate din scăderea inflamației și a desmoplasiei, dar și cu efecte dăunătoare asupra sistemului imunitar. Este posibil ca agoniștii selectivi cu activare redusă a celulelor Treg, păstrând în același timp o inhibare puternică a eliberării de citokine (IL-6), să fie deosebit de benefice la pacienții cu cancer pancreatic (Tabelul 6Figura 3).

Subtipul PDAC este influențat de factori intrinseci (genetici și epigenetici) și extrinseci, inclusiv chimioterapie și infiltratul stromal / inflamator. Inhibarea activităților TAM și a neutrofilelor are ca rezultat o trecere de la subtipul bazal la cel clasic. În cele din urmă, interesul actual înconjoară rolul super-potențierilor în PDAC. În studiile preclinice, inhibarea membrilor familiei BET a dus la o trecere de la subtipul bazal la cel clasic, implicând probabil o reglare descendentă a P63 ( 196 , 197 ). Este posibil ca inhibitorii BET să sensibilizeze tumorile de subtip bazal la terapia combinată anti-stromală și chimioterapie, sugerând noi abordări terapeutice.Mergi la:

Discuție și perspective

Există o recunoaștere din ce în ce mai mare a importanței rolurilor extra-scheletice ale vitaminei D. Mai multe procese biologice cheie controlate de vitamina D sunt perturbate în bolile comune și s-a anticipat mult timp că aceasta ar putea oferi noi ținte terapeutice. Eforturile de a viza căile de semnalizare a vitaminei D s-au concentrat pe (a) corectarea deficitului ca măsură profilactică pentru scăderea severității bolii și (b) utilizarea VDA ca agenți terapeutici în boala avansată. Este instructiv să se compare rolul agenților de semnalizare a vitaminei D la pacienții cu PDAC sau COVID-19 (Tabelul 6). Cele mai multe studii actuale privind COVID-19 au abordat boala timpurie, în timp ce studiile efectuate la pacienții cu PDAC s-au concentrat asupra setării neoadjuvante sau metastatice, iar boala premalignă nu a fost vizată.

Datele epidemiologice sugerează că deficiența de vitamina D este frecventă și poate juca un rol în mai multe boli, inclusiv bolile cardiovasculare și autoimune ( 11 ); Fan, 2020 # 276}. Studii multiple au abordat rolul suplimentării cu vitamina D în afecțiunile extra-scheletice. Unele studii, dar nu toate, au găsit efecte pozitive pentru suplimentarea infecțiilor respiratorii, inclusiv a gripei ( 66 , 68 ). Interpretarea în astfel de studii este complicată de dezacordul privind nivelurile serice de calcidiol necesare pentru suficiență ( 198 ), de factori multipli de confuzie ( 18 , 120 , 121 ) și de aplicarea metodelor concepute pentru testarea medicamentelor, mai degrabă decât a nutrienților (140 , 141 ).

Mai multe studii clinice în curs la pacienți cu COVID-19 abordează boala în stadiu incipient și prevenirea infecției cu vitamina D ( NCT04483635 și NCT04535791 ), alte studii au inițiat pacienții cu supliment de vitamina D imediat după diagnosticul COVID-19 ( NCT04536298 și NCT04536298 ) . Niciun studiu actual nu începe intervenția la pacienții cu COVID-19 după dezvoltarea ARD. Deși majoritatea acestor studii clinice au utilizat vitamina D; un studiu iranian ( NCT04386850 ) a folosit calcidiol (revizuit în ( 21 )). Teste anormale ale funcției hepatice (LFT) sunt observate la 14-53% dintre pacienții cu COVID-19, reflectând probabil expresia ACE2 în colangiocite ( 199). Calcidiolul pare o alegere bună pentru suplimentare, deoarece nu necesită activare în ficat; calcitriolul ar putea fi, de asemenea, un agent eficient. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un agent util pentru viitoarele studii clinice la pacienții cu COVID-19 ( 13 ).

În fața noilor agenți patogeni virali emergenți, vor exista în mod inevitabil perioade fără tratament eficient în timpul înainte ca vaccinurile să poată fi preparate. Disponibilitatea VDSA cu activitate anti-fibrotică poate oferi o abordare utilă la pacienții cu ARDS secundar gripei, COVID-19 sau altor infecții ale tractului respirator viral încă necunoscute.

Studiile clinice ale VDA în cancerul pancreatic s-au concentrat asupra bolii în stadiu avansat. Leziunile premaligne se întâlnesc frecvent la pacienți înainte de dezvoltarea PDAC. Aceasta include neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN) observată devreme în timpul dezvoltării PDAC atât în ​​pancreasul uman, cât și în modelele de șoareci modificate genetic. Leziunile premaligne sunt frecvent prezente la pacienții cu pancreatită cronică cu un risc crescut de 15 ori de PDAC (atunci când sunt prezenți mai mult de 5 ani) ( 200 ) și sindrom de pancreatită ereditară, unde riscul este crescut de> 25 de ori ( 201 ). Activarea stromală și depunerea ECM au loc în jurul PanIN-urilor și poate că tratamentul profilactic cu vitamina D sau VDA ar reduce incidența dezvoltării cancerului pancreatic la acești pacienți cu risc ridicat.

Noi instrumente au devenit recent disponibile pentru interpretarea efectelor terapiei țintite stromale în PDAC. În primul rând, studiile privind expresia genelor au identificat subtipuri de PDAC și celule stromale care prezintă comportamente biologice și clinice distincte și, în al doilea rând, organoizi, o nouă tehnologie care schimbă jocul, care permite analiza căilor de semnalizare reciprocă dintre cancer și celulele stromale. S-ar putea ca o combinație de VDSA și Tocilizumab (un anticorp monoclonal al receptorului IL-6) care vizează MyCAF și iCAF să ofere un adjuvant util celui mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu PDAC.

Rezultatele studiilor clinice care testează vitamina D au găsit adesea o activitate scăzută comparativ cu așteptările anterioare bazate pe studii preclinice. Acest lucru a stimulat încercările de a descoperi VDSA cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. Un al doilea obiectiv a fost descoperirea agoniștilor cu specificitate ridicată a țesutului celular. Căutarea de noi VDSA-uri a folosit screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor chimice și metodele bazate pe modelarea computerizată. Ecranele cu randament ridicat sunt adesea dependente de promotorii utilizați pentru a conduce citirea genei reporter și de liniile celulare utilizate pentru test. Hirschfeld și colegii săi au plasat o secvență parțială de promotor din gena α-SMA în amonte de o proteină reporter fluorescentă verde, pentru a specifica funcția miofibroblastă ( 202). Gena reporter a fost exprimată într-o linie de celule stelate hepatice de șobolan și acest sistem ar putea oferi o analiză valoroasă pentru un screening de mare randament pentru a găsi VDA cu activitate anti-fibrotică. Vitamina D promovează probabil un amestec de efecte benefice și dăunătoare în orice boală specială și luarea în considerare aTabelul 6sugerează că agoniștii selectivi care conduc căi specifice pot fi cei mai utili pentru tratament. În cele din urmă, selectarea VDA-urilor care afișează o reglare scăzută a expresiei CYP24A1 poate duce la creșterea activității.

Un număr mare de dovezi sugerează că vitamina D și VDA au probabil potențial terapeutic în mai multe boli comune. S-ar putea să anticipăm în curând o mai bună înțelegere a rolului lor în cancer și bolile infecțioase. Două seturi de studii clinice, cuprinzând 42 și 11 studii la pacienți cu COVID-19 și respectiv PDAC, vor furniza date în următorii 2-3 ani. Speranța este că, în cazul în care astfel de studii dau rezultate pozitive, aceasta va acționa ca o trambulină pentru a încuraja izolarea altor VDSA eficiente. VDA selective reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Ele pot fi utile în mai multe boli, de la ARDS la pacienții cu COVID-19 până la creșterea tumorii și metastaze la pacienții cu cancer pancreatic.Mergi la:

Contribuțiile autorului

DE și CF au dezvoltat ideea revizuirii. Toți autorii au contribuit la scrierea manuscrisului și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Li YC. Mecanismul molecular al vitaminei D în sistemul cardiovascular . J Investig Med (2011) 59 : 868-71. 10.2310 / JIM.0b013e31820ee448 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tzilas V, Bouros E, Barbayianni I, Karampitsakos T, Kourtidou S, Ntassiou M, și colab. . Vitamina D previne fibroza pulmonară experimentală și prezice supraviețuirea la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică . Pulm Pharmacol Ther (2019) 55 : 17–24. 10.1016 / j.pupt.2019.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Bilezikian JP, Bikle D, Hewison M, Lazaretti-Castro M, Formenti AM, Gupta A și colab. . MECANISME ÎN ENDOCRINOLOGIE: Vitamina D și COVID-19 . Eur J Endocrinol (2020) 183 : R133–47. 10.1530 / EJE-20-0665 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Cashman KD. Cerințe privind vitamina D pentru viitor – Lecții învățate și trasarea unei căi înainte . Nutrienți (2018) 10 . 10.3390 / nu10050533 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Mogire RM, Mutua A, Kimita W, Kamau A, Bejon P, Pettifor JM, și colab. . Prevalența deficitului de vitamina D în Africa: o revizuire sistematică și meta-analiză . Lancet Glob Health (2020) 8 : e134–42. 10.1016 / S2214-109X (19) 30457-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP și colab. . Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficitului de vitamina D: un ghid de practică clinică a societății endocrine . J Clin Endocrinol Metab (2011) 96 : 1911-30. 10.1210 / jc.2011-0385 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Bouillon R. Statutul de vitamina D în Africa este mai rău decât pe alte continente . Lancet Glob Health (2020) 8 : e20-1. 10.1016 / S2214-109X (19) 30492-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Insuficiența vitaminei D în rândul adulților tineri sănătoși cu viață liberă . Am J Med (2002) 112 : 659-62. 10.1016 / S0002-9343 (02) 01091-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Kohlmeier M. Evitarea deficitului de vitamina D pentru a încetini pandemia COVID-19 . BMJ Nutr Prev Health (2020) 3 : 67–73. 10.1136 / bmjnph-2020-000096 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Patel A, Abdulaal A, Ariyanayagam D, Killington K, Denny SJ, Mughal N și colab. . Investigarea asocierii dintre etnie și rezultatele sănătății în SARS-CoV-2 într-o populație de îngrijire secundară din Londra . PloS One (2020) 15 : e0240960. 10.1371 / journal.pone.0240960 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Infante M, Ricordi C, Sanchez J, Clare-Salzler MJ, Padilla N, Fuenmayor V, și colab. . Influența vitaminei D asupra autoimunității insulelor și a funcției beta-celulare în diabetul de tip 1 . Nutrienți (2019) 11 . 10.3390 / nu11092185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Fan X, Wang J, Song M, Giovannucci EL, Ma H, Jin G și colab. . Starea vitaminei D și riscul de mortalitate cauzată de toate cauzele și cauzele specifice într-o cohortă mare: rezultate de la Biobankul din Marea Britanie . J Clin Endocrinol Metab (2020) 105 . 10.1210 / clinem / dgaa432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Evans RM, Lippman SM. Lumina strălucitoare asupra pandemiei COVID-19: un punct de control al receptorului de vitamina D în apărarea vindecării neregulate a rănilor . Cell Metab (2020) 32 : 704-9. 10.1016 / j.cmet.2020.09.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Jain SK, Parsanathan R. Poate co-suplimentarea cu vitamina D și L-cisteină să reducă deficitul de 25 (OH) -vitamină D și mortalitatea asociată cu COVID-19 la afro-americani ? J Am Coll Nutr (2020) 39 : 694-9. 10.1080 / 07315724.2020.1789518 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Holick MF. Cancer, lumina soarelui și vitamina D . J Clin Transl Endocrinol (2014) 1 : 179-86. 10.1016 / j.jcte.2014.10.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, și colab. . Expresia extrarenală a 25-hidroxivitaminei d (3) -1 alfa-hidroxilazei . J Clin Endocrinol Metab (2001) 86 : 888-94. 10.1210 / jcem.86.2.7220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Maestro MA, Molnar F, Mourino A, Carlberg C. Receptorul vitaminei D 2016: liganzi noi și perspective structurale . Expert Opin Ther Pat (2016) 26 : 1291–306. 10.1080 / 13543776.2016.1216547 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Carlberg C, Munoz A. O actualizare a semnalizării vitaminei D și a cancerului . Semin Cancer Biol (2020). 10.1016 / j.semcancer.2020.05.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Carlberg C. Semnalizarea vitaminei D în contextul imunității înnăscute: concentrarea asupra monocitelor umane . Front Immunol (2019) 10 : 2211. 10.3389 / fimmu.2019.02211 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Plum LA, DeLuca HF. Vitamina D, boli și oportunități terapeutice . Nat Rev Drug Discovery (2010) 9 : 941–55. 10.1038 / nrd3318 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Quesada-Gomez JM, Entrenas-Castillo M, Bouillon R. Stimularea receptorului vitaminei D pentru reducerea sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) la pacienții cu infecții cu coronavirus SARS-CoV-2: revizuită Ms SBMB 2020_166 . J Steroid Biochem Mol Biol (2020) 202 : 105719. 10.1016 / j.jsbmb.2020.105719 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamina D în autoimunitate: mecanisme moleculare și potențial terapeutic . Front Immunol (2016) 7 : 697. 10.3389 / fimmu.2016.00697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Pawlik A, Anisiewicz A, Filip-Psurska B, Nowak M, Turlej E, Trynda J, și colab. . Calcitriolul și analogii săi stabilesc microambientul imunosupresor care determină metastaza în cancerul de glandă mamară de șoarece 4T1 . Int J Mol Sci (2018) 19 . 10.3390 / ijms19072116 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N, Geisler C. Vitamina D controlează semnalizarea receptorului antigenului celulelor T și activarea celulelor T umane . Nat Immunol (2010) 11 : 344-9. 10.1038 / ni.1851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Hirsch D, Archer FE, Joshi-Kale M, Vetrano AM, Weinberger B. Scăderea răspunsurilor antiinflamatorii la vitamina D în neutrofilele neonatale . Mediators Inflammation (2011) 2011 : 598345. 10.1155 / 2011/598345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Agraz-Cibrian JM, Giraldo DM, Urcuqui-Inchima S. 1,25-Dihidroxivitamina D3 induce formarea unor structuri asemănătoare capcanei extracelulare neutrofile și modulează transcrierea genelor ale căror produse sunt proteine ​​asociate cu capcane extracelulare neutrofile: Un studiu pilot . Steroizi (2019) 141 : 14–22. 10.1016 / j.steroids.2018.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Malaguarnera L. Vitamina D3 ca potențiali adjuvanți de tratament pentru COVID-19 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12113512 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Chen C, Weng H, Zhang X, Wang S, Lu C, Jin H și colab. . Vitamina D cu doză mică protejează displazia bronhopulmonară indusă de hiperoxie prin inhibarea capcanelor extracelulare neutrofile . Front Pediatr (2020) 8 : 335. 10.3389 / fped.2020.00335 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. 25-hidroxivitaminei D-24-hidroxilaza (CYP24A1): rolul său important în degradarea vitaminei D . Arch Biochem Biophys (2012) 523 : 9-18. 10.1016 / j.abb.2011.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chin K, Zhao D, Tibuakuu M, Martin SS, Ndumele CE, Florido R, și colab. . Activitatea fizică, vitamina D și bolile cardiovasculare aterosclerotice incidente la albi și negri: Studiul ARIC . J Clin Endocrinol Metab (2017) 102 : 1227–36. 10.1210 / jc.2016-3743 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM și colab. . Asociația activității fizice în timpul liber cu risc de 26 de tipuri de cancer la 1,44 milioane de adulți . JAMA Intern Med (2016) 176 : 816–25. 10.1001 / jamainternmed.2016.1548 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Scartoni FR, Sant’Ana LO, Murillo-Rodriguez E, Yamamoto T, Imperatori C, Budde H, și colab. . Exerciții fizice și sistemul imunitar la vârstnici: implicații și importanță în perioada pandemică COVID-19 . Front Psychol (2020) 11 : 593903. 10.3389 / fpsyg.2020.593903 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zhang X, Li X, Sun Z, He Y, Xu W, Campbell H și colab. . Activitate fizică și COVID-19: un studiu de randomizare observațional și mendelian . J Glob Health (2020) 10 : 020514. 10.1101 / 2020.08.01.20166405 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Maestro MA, Molnar F, Carlberg C. Vitamina D și analogii săi sintetici . J Med Chem (2019) 62 : 6854-75. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00208 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Peleg S. Bazele moleculare pentru acțiunea diferențială a analogilor vitaminei D . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]36. Freedman LP, Reszka AA. Cofactorii receptorilor de vitamina D: funcție, reglare și selectivitate . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]37. Leyssens C, Verlinden L, Verstuyf A. Viitorul analogi ai vitaminei D . Front Physiol (2014) 5 : 122. 10.3389 / fphys.2014.00122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jusu S, Presley JF, Williams C, Das SK, Jean-Claude B, Kremer R. Examinarea interacțiunii VDR / RXR / DRIP205, localizarea intranucleară și legarea ADN-ului în keratinocite transformate în ras și implicația sa pentru proiectarea vitaminei D optime Terapia în cancer . Endocrinologie (2018) 159 : 1303-27. 10.1210 / ro.2017-03098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Vraci M, Carlberg C. Recunoașterea selectivă a vitaminei selectivitate promotor conformații receptorilor D mediaza de analogi ai vitaminei D . Mol Pharmacol (1999) 55 : 1077–87. 10.1124 / mol.55.6.1077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Eelen G, Verlinden L, Rochel N, Claessens F, De Clercq P, Vandewalle M, și colab. . Acțiunea superagonistă a analogilor 14-epi ai 1,25-dihidroxivitaminei D explicată prin interacțiunea receptorului vitamina D-coactivator . Mol Pharmacol (2005) 67 : 1566–73. 10.1124 / mol.104.008730 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Mutchie TR, Yu OB, Di Milo ES, Arnold LA. Situri de legare alternative la receptorul vitaminei D și liganzii acestora . Mol Cell Endocrinol (2019) 485 : 1-8. 10.1016 / j.mce.2019.01.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Eelen G, Valle N, Sato Y, Rochel N, Verlinden L, De Clercq P, și colab. . Superagonistic fluorurați analogi ai vitaminei D3 stabilizează helix 12 al receptorului vitaminei D . Chem Biol (2008) 15 : 1029–34. 10.1016 / j.chembiol.2008.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Corcoran A, Nadkarni S, Yasuda K, Sakaki T, Brown G, Kutner A, și colab. . Evaluarea biologică a analogilor modificați cu punct dublu al 1,25-dihidroxivitaminei D2 ca agenți potențiali anti-leucemici . Int J Mol Sci (2016) 17 ( 2 ): 91. 10.3390 / ijms17020091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Kang Z, Wang C, Tong Y, Li Y, Gao Y, Hou S și colab. . Modulatorul nou al receptorului de vitamina D nesecosteroid combinat cu Gemcitabina îmbunătățește terapia cancerului pancreatic prin remodelarea microambientului tumoral . J Med Chem (2021) 64 : 629-643. 10.1021 / acs.jmedchem.0c01197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Khedkar SA, Samad MA, Choudhury S, Lee JY, Zhang D, Thadhani RI și colab. . Identificarea unor noi agoniști ai receptorului de vitamina D non-secosteroidieni cu efecte cardio-protectoare puternice și lipsiți de hipercalcemie . Sci Rep (2017) 7 : 8427. 10.1038 / s41598-017-08670-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mahapatra D, Franzosa JA, Roell K, Kuenemann MA, Houck KA, Reif DM și colab. . Confirmarea datelor de screening de mare viteză și noi perspective mecaniciste asupra interacțiunilor VDR-xenobiotice prin teste ortogonale . Sci Rep (2018) 8 : 8883. 10.1038 / s41598-018-27055-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Zhang X, Niu W. Metaanaliza studiilor controlate randomizate privind suplimentul cu vitamina D și incidența și mortalitatea cancerului . Biosci Rep (2019) 39 : BSR20190369. 10.1042 / BSR20190369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Ferrari D, Locatelli M, Briguglio M, Lombardi G. Există o legătură între starea vitaminei D, riscul infecției cu SARS-CoV-2 și severitatea COVID-19 ? Cell Biochem Funct (2020) 39 : 35–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, și colab. . Paricalcitol pentru hiperparatiroidismul secundar în transplantul renal . J Am Soc Nephrol (2015) 26 : 1205-14. 10.1681 / ASN.2013111185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Liu J, Wang W, Liu K, Wan D, Wu Z, Cao Z și colab. . Polimorfismele genei receptorilor de vitamina D sunt asociate cu susceptibilitatea psoriazisului și răspunsul clinic la calcipotriol la pacienții psoriazici . Exp Dermatol (2020) 29 : 1186–90. 10.1111 / exd.14202 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Dawson-Hughes B, Staten MA, Knowler WC, Nelson J, Vickery EM, LeBlanc ES, și colab. . Expunerea intratrială la vitamina D și diabetul cu debut nou la adulții cu prediabet: o analiză secundară din studiul privind vitamina D și diabetul de tip 2 (D2d) . Diabetes Care (2020) 43 : 2916-22. 10.2337 / dc20-1765 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Haghmorad D, Yazdanpanah E, Jadid Tavaf M, Zargarani S, Soltanmohammadi A, Mahmoudi MB, și colab. . Prevenirea și tratamentul șoarecilor experimentali induși de encefalomielita auto cu 1, 25-dihidroxivitamină D3 . Neurol Res (2019) 41 : 943-57. 10.1080 / 01616412.2019.1650218 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Laverny G, Penna G, Vetrano S, Correale C, Nebuloni M, Danese S, și colab. . Eficacitatea unui agonist puternic și sigur al receptorilor de vitamina D pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale . Immunol Lett (2010) 131 : 49-58. 10.1016 / j.imlet.2010.03.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Laird E, Ward M, McSorley E, Strain JJ, Wallace J, Vitamina D. și sănătatea oaselor: mecanisme potențiale . Nutrients (2010) 2 : 693-724. 10.3390 / nu2070693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Arima K, Mizukami S, Nishimura T, Tomita Y, Nakashima H, Abe Y și colab. . Epidemiologia asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și afecțiunile musculo-scheletice la persoanele în vârstă: o revizuire a literaturii . J Physiol Anthropol (2020) 39:38 . 10.1186 / s40101-020-00249-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Holvik K, Ahmed LA, Forsmo S, Gjesdal CG, Grimnes G, Samuelsen SO și colab. . Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D prezic fractura șoldului la vârstnici: un studiu NOREPOS . J Clin Endocrinol Metab (2013) 98 : 3341-50. 10.1210 / jc.2013-1468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Ginsberg C, Katz R, de Boer IH, Kestenbaum BR, Chonchol M, Shlipak MG și colab. . Raportul de 24,25 la 25-hidroxivitamină D și riscul de fractură la adulții vârstnici: Studiul de sănătate cardiovasculară . Bone (2018) 107 : 124–30. 10.1016 / j.bone.2017.11.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Weaver CM, Alexander DD, CJ Boushey, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS și colab. . Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de fracturi: o meta-analiză actualizată de la Fundația Națională pentru Osteoporoză . Osteoporos Int (2016) 27 : 367–76. 10.1007 / s00198-015-3386-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Wang N, Chen Y, Ji J, Chang J, Yu S, Yu B. Relația dintre vitamina D serică și riscul de fractură la vârstnici: o meta-analiză . J Orthop Surg Res (2020) 15 : 81. 10.1186 / s13018-020-01820-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [&nbs