Rezultatele căutări pentru: rinichi

pietre la rinichi – cauze adevărate si tratament (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

 

pietre la rinichi – cauze adevărate (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

Un studiu recent larg mediatizat a susținut că suplimentele de vitamina C au crescut riscul de a dezvolta pietre la rinichi cu aproape un factor de doi. [1] Studiul a declarat ca pietrele renale au fost cel mai probabil formate din oxalat de calciu, care pot fi formate în prezența de vitamina C (ascorbat), dar nu a analizat pietrele la rinichi ale participanților. În schimb, sa bazat pe un studiu diferit de pietre la rinichi în cazul în care ascorbat nu a fost testat. Acest tip de studiu prost organizat nu ajută profesiei medicale sau a publicului, ci provoacă confuzie.

Studiul a urmat 23,355 de oameni suedezi timp de un deceniu. Ei au fost împărțiți în două grupuri, unul care nu a luat suplimente (22,448) și altul care au luat suplimente de vitamina C (907). Dieta medie pentru fiecare grup a fost intabulata, dar nu și în multe detalii. Apoi, participanții care au dezvoltat pietre la rinichi din fiecare grup au fost intabulati, iar grupul care a luat vitamina C, parea sa aiba un risc mai mare de pietre la rinichi. Riscul suplimentar de pietre la rinichi de la ascorbat prezentate in studiu este foarte scăzut, 147 la 100.000  persoane-ani, sau doar 0,15% pe an.

Puncte-cheie ‘ pierdute’ de mass-media:

  • Numărul de pietre la rinichi din participantii la studiu care au luat ascorbat a fost foarte scăzut (31 de pietre renale în peste un deceniu), astfel încât șansele de eroare statistică în studiu sunt destul de ridicate.
  • Studiul a fost observational. Este pur și simplu tabelat aportul de vitamina C și numărul de pietre la rinichi pentru a încerca să se găsească o asociere între ele.
  • Această metodă nu implică un factor cauzal, deoarece nu a fost un studiu randomizat, controlat, adica vitamina C nu a fost dat la un grup ales la întâmplare.
  • Acest tip de studiu observațional este plin de limitări care fac concluzia sa fie nesigura.
  • Aceasta contrazice studiile anterioare, care au demonstrat în mod clar că ascorbat de doze mari nu produce pietre la rinichi. [2-6]
  • Autorii studiului concluzioneaza că ascorbat a provocat rata scăzută de pietre renale se datorează probabil unei corelații între alegerea de a lua un supliment de vitamina C, cu un alt aspect dieta al participanților .
  • Studiul nu a putut determina natura acestui tip de corespondență, deoarece lipsea un studiu detaliat al dietei fiecărui pacient și o analiză chimică a fiecărei pietre renale pentru a oferi un indiciu cu privire la cauza probabilă.

Deci, avem un studiu prost conceput, care nu a determinat ce a format un fel de piatră, sau ceea ce a cauzat pietrele care au fost formate. Acestea sunt defecte grave. Formularea concluziilor de la un astfel de studiu poate fi cu greu un bun exemplu de „medicina bazată pe dovezi.“

Diferite tipuri de pietre la rinichi (calculi renali)

Există o varietate considerabilă de pietre la rinichi. Aici sunt cinci cele bine cunoscute:

1. pietre renale fosfat de calciu sunt comune și se dizolvă cu ușurință în urină , acidifiata prin vitamina C.

2. calculilor  relali de oxalat de calciu sunt de asemenea frecvente , dar ele nu se dizolvă în urină acidă. Vom discuta acest tip de mai jos.

 3. pietre renale de Magneziu fosfat de amoniu (struvit)   sunt mult mai puțin frecvente, de multe ori apar după o infecție. se dizolva in urina acidifiata prin vitamina C.

4. Calculii renali de acid uric rezulta dintr – o problema metabolizarii de purine (baza chimică a adeninei, xantina, teobromină [în ciocolată] și acid uric). Acestea se pot forma într-o stare, cum ar fi guta.

5. pietre renale cistină rezulta dintr – o incapacitate ereditară de a resorbi cistină. Cele mai multe pietre renale la copii sunt de acest tip, iar acestea sunt rare.

Oxalatul oximoron

Problema oxalat / vitamina C apare contradictorie. Oxalatul este prezent în calculi de oxalat și pietre  renale de oxalat sunt comune. Ascorbat (ionul activ în vitamina C) poate crește ușor producția organismului de oxalat. Cu toate acestea, în practică, vitamina C nu crește formarea de calculi de oxalat. Emanuel Cheraskin, MD, DMD, profesor de medicina orala de la Universitatea din Alabama, explică de ce:. „Vitamina C în urină tinde să se lege de calciu și să scadă forma sa liberă Acest lucru înseamnă mai puține șanse de calciu de separare ca oxalat de calciu (pietre renale) . „[7] de asemenea, efectul diuretic de vitamina C reduce concentrația de oxalat din urină .  râuri care se deplasează rapid lasa puține depuneri  de aluviuni. În cazul în care dupa o consultare, un medic recomandă că aveti în special predispozitie la formarea calculilor de oxalat, citiți sugestiile de mai jos înainte de a abandona beneficiile de vitamina C. Din nou: vitamina C crește oxalat, dar inhibă unirea calciului și oxalat.

Oxalatul este generat de multe alimente in dieta, inclusiv spanac (mg oxalat 100-200 pe uncie de spanac), rubarbă și sfecla. [8-10] ceai și cafea sunt considerate a fi cea mai importantă sursă de oxalat in dieta multor oameni, până la 150-300 mg / zi. [8,11] Acest lucru este considerabil mai mult decât ar fi probabil generat de o doză ascorbat de 1000 mg / zi. [5,12]

Studiul  de care discutăm nu a cataloga aportul participanților de oxalat, dar, în medie au avut aportul relativ ridicate (mai multe cani) de ceai și cafea. Este posibil ca cei care au avut pietre la rinichi le-au avut înainte de începerea studiului, sau le-au facut în timpul studiului, din cauza unui aport deosebit de mare de oxalat. De exemplu, participanții care au luat vitamina C se poate sa fi încercat să rămână sănătoși, dar subsetul celor care au pietre la rinichi s-ar putea, de asemenea sa fi încercat să rămână sănătoși si sa  bea o mulțime de ceai sau cafea, sau sa consume legume cu frunze verzi, cum ar fi spanac. Sau ar fi putut fi persoane în vârstă care s-au deshidratat,lucru care este, de asemenea, foarte frecvente in randul barbatilor, care sunt active afara în timpul verii. Printre cei mai importanți factori in formarea de pietre la rinichi este deshidratarea, în special în rândul persoanelor în vârstă. [13]

rezumând:

  • Ascorbat în doze mari sau mici, în general, nu provoacă o creștere semnificativă în oxalat urinar. [2-6]
  • Ascorbat tinde să prevină formarea de pietre la rinichi de oxalat de calciu. [3,4]
  • Factorii de risc pentru pietre la rinichi includ un istoric de hipertensiune, obezitate, deshidratare cronică, dieta săracă și un aport alimentar scazut de magneziu.

Magneziu

pietre la rinichi și deficit de magneziu împărtășesc aceeași listă de cauze, inclusiv o dieta bogata in zahar, alcool, oxalați, și cafea. Magneziul are un rol important în prevenirea formării pietrelor la rinichi. [14] Magneziul stimulează producția de calcitonină, care atrage calciu din sânge și din țesuturi moi înapoi în oase, prevenind formarea unor forme de pietre la rinichi și artrita. Magneziu suprima hormon paratiroidian, împiedicând o ruperea/fracturarea de oase. Magneziul transformă vitamina D3 în forma sa activă, astfel încât acesta poate ajuta la absorbtia calciului. Magneziul este necesar pentru a activa o enzimă care este necesară pentru a forma osul nou. Magneziul regleaza transportul activ de calciu. Toți acești factori ajuta plasarea de calciu în cazul în care aceasta trebuie să fie și nu la formarea de  pietre la rinichi.

Unul dintre multele sarcini ale magneziului este de a menține calciu în soluție pentru a preveni solidificarea în cristale; chiar și în momente de deshidratare, în cazul în care există suficient magneziu, calciu, va rămâne în soluție. Magneziul este un pivot de tratament pentru pietre la rinichi. Dacă nu aveți suficient magneziu pentru a ajuta la dizolvarea calciului, se va termina cu diverse forme de calcifiere. Aceasta se traduce prin pietre renale, spasme musculare, fibrozită, fibromialgie si ateroscleroza (ca in calcificarea arterelor). Dr. George Bunce a demonstrat clinic relația dintre pietre la rinichi și deficit de magneziu. Încă din anul 1964, Bunce a raportat beneficiile administrării unei doze de 420 mg de oxid de magneziu pe zi la pacienții care au avut un istoric de formare de calculi frecvent. [14,15] În cazul in care oxid de magneziu e slab absorbit, alte forme de magneziu absorbabile mai bine vor funcționa mai bine.

calculi de oxalat de calciu poate fi în mod eficient preveniti prin obținerea unei cantități adecvate de magneziu, fie prin alimente bogate în magneziu (hrisca, legume verzi, fasole, nuci) sau suplimente de magneziu. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi (mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal  echilibru  1: 1 de magneziu : calciu). Pentru a preveni un efect laxativ, ia un supliment care este ușor absorbabil, cum ar fi citrat de magneziu, chelat, malat sau clorură. oxid de magneziu, menționat mai sus, este ieftin și disponibil pe scară largă. Cu toate acestea, oxidul de magneziu este absorbit doar aproximativ 5% și, astfel, acționează în principal ca laxativ. [14] Lapte de magnezie (hidroxid de magneziu), este chiar mai mult de un laxativ și nepotrivit pentru suplimentare. citrat de magneziu este o alegere bună: ușor de găsit, relativ ieftin și bine absorbit.

Rolul vitaminei C in prevenirea si dizolvarea de pietre la rinichi (TRATAMENT pietre rinichi)

Piatra de rinichi de fosfat de calciu poate exista numai într-un tract urinar, care nu este acid. Acidul ascorbic (cea mai comună formă de vitamina C a) acidifica urina, dizolvând astfel pietre renale fosfat și prevenind formarea acestora.

urina acida va dizolva pietre renale fosfat de magneziu și amoniu, care altfel ar necesita indepartarea chirurgicala. Acestea sunt aceleași pietre  renale struvite asociate cu infecții ale tractului urinar. Atât infecția și piatra sunt ușor vindecat cu vitamina C in doze mari. Ambele sunt aproape 100%, care pot fi prevenite cu un consum zilnic de mult mai mare decat DZR de cantități de acid ascorbic. O gorilă are un aport de aproximativ 4000 mg de vitamina C pe zi, în dieta sa naturală. DZR SUA pentru om este de numai 90 mg.

Comună piatra renala de oxalat de calciu se poate forma într-o urină acidă indiferent dacă se ia vitamina C sau nu. Cu toate acestea, acest tip de piatră poate fi prevenite prin cantități adecvate de vitamine B-complex și magneziu. Orice supliment  comun  B complex, de două ori pe zi, plus aproximativ 400 miligrame de magneziu, este de obicei adecvat

O duzina de moduri pentru a reduce riscul de pietre la rinichi

1. Maximizarea consumul de lichide. [13] Mai ales beti sucuri de fructe și legume. Portocale, struguri și morcov ca sucuri sunt bogate în citrați care inhibă atât acumularea de acid uric și, de asemenea, opresc formarea sărurilor de calciu . [16]

2.  Controlul pH-ului urină. Urina puțin acidă ajută la prevenirea infecțiilor tractului urinar, dizolvă atât fosfat și acest tip de pietre renale și nu va provoca calculi de oxalat. Și, desigur, o modalitate de a face urina ușor acida este de a lua vitamina C.

3. Evitați oxalați in exces- nu mâncati (mult) rubarbă, spanac, ciocolata, sau ceai sau cafea.

4. slabiti. Fiind supraponderali este asociat cu un risc crescut substantial de pietre la rinichi. [17]

5. Calciul nu este, probabil, adevăratul vinovat. calciu scăzut poate provoca în sine pietre renale de calciu [18].

6. Cele mai multe pietre la rinichi sunt compuși de calciu si inca multi americani sunt deficitari de calciu. In loc de scadere a aportului de calciu, mai degraba reduceti excesul de fosfor din dieta prin evitarea băuturilor carbogazoase, în special cola. băuturi răcoritoare Cola conțin cantități excesive de fosfor ca acid fosforic. Acesta este același acid, care este utilizat de stomatologi pentru a dizolva smalțul dinților înainte de a aplica rășini de lipire.

7. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi. Mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal echilibru  1: 1 magneziu:calciu. Mulți oameni mănâncă diete alimentare „moderni“  procesate si nu consumă cantități optime de magneziu.

8. Ia un bun supliment de vitamina B complex de două ori pe zi, care conține piridoxină (vitamina B6). Un deficit de vitamina B6 produce pietre la rinichi la animalele de laborator. deficit de vitamina B6 este foarte frecvent la om. Un deficit de vitamina B1 (tiamina), de asemenea, este asociat cu pietre renale/calculi renali. [19]

9. Pentru pietre renale de acid uric/ purina  (guta), se va opri consumul de carne. tabele de nutriție și manuale indică carnea ca principala sursă purine din dieta. Tratamentul natural adauga si consumul de suc vișine ca post. Consumul crescut de vitamina C ajută prin îmbunătățirea excreției urinare a acidului uric. [12]. Pentru aceste pietre renale, utilizați ascorbat tamponat „C“.

10. Persoanele cu pietre renale de cistina (doar 1% din totalul pietrelor la rinichi) ar trebui să urmeze o dietă săracă în metionină și utilizarea tamponată de vitamina C.

11. Pietrele la rinichi sunt asociate cu aportul ridicat de zahăr, astfel încât să se mănânce mai puțin (sau deloc) zahăr adaugat. [20]

12. Infecțiile pot provoca condiții care favorizează formarea de pietre renale , cum ar fi urina prea concentrata (de la febră transpirație, vărsături sau diaree). O bună practică de îngrijire medicală preventivă va va rasplati

referinte:

1. Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, Åkesson A. (2013) suplimente de acid ascorbic și incidența de pietre la rinichi printre oameni: Un studiu prospectiv. Publicat online: 4 februarie 2013. doi: 10.1001 / jamainternmed.2013.2296

2. Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE (1994) Efectul de doze mari de vitamina C pe niveluri de oxalat urinar. J Urology 151: 834-837.

3. S Hickey, Saul AW. (2008) Vitamina C: Adevărata poveste, Factorul de vindecare remarcabilă și controversată. Publicații de bază de sănătate ISBN-13: 9781591202233

4. Hickey S, Roberts H. (2005) Vitamina C nu produce pietre la rinichi.http://orthomolecular.org/resources/omns/v01n07.shtml

5. Robitaille L, Mamer OA, Miller WH Jr, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Rousseau C, Hoffer LJ. Excreția de acid oxalic, după administrarea de acid ascorbic intravenoasă.Metabolism. 2009 februarie; 58 (2): 263-9. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.09.023.

6. SJ Padayatty, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J, Levine M. (2010) Vitamina C: utilizarea intravenoasă de către practicieni medicina complementara si alternativa si efecte adverse. PLoS One. 5 (7): e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414.

7. Cheraskin E, Ringsdorf, M Jr, Vitamina C Connection Sisley E (1983). Bantam Books. ISBN-13: 9780553244342

8. SC Noonan, Savage GP (1999) Conținutul oxalatului din alimente și efectul său asupra oamenilor. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 8: 64-74.

9. Kawazua Y, Okimurab M, Ishiic T, Yuid S. (2003) varietăți și diferențe sezoniere în conținutul oxalat din spanac. Scientia Horticulturae 97: 203-210

10. Proietti S, Moscatelloși S, Famiani F, Battistelli A. (2009) Creșterea conținutului de acid ascorbic și calitatea nutritivă în frunze de spanac în timpul aclimatizarii fiziologice la temperatură scăzută. Plant Physiol Biochem. 47 (8): 717-23.

11. Gasinska A, Gajewska D. (2007)  ceai și cafea ca principalele surse de oxalat in dietele de pacienti cu pietre renale de oxalat . ROCZN. PZH 58 (1): 61-67.

12. Pauling L. (2006) Cum să trăiești mai mult și simt mai bine. OSU Press ISBN-13: 9780870710964

13. Manz F, Wentz A. (2005) Importanța bunei hidratari pentru prevenirea bolilor cronice. Nutr Rev 63 (6 Pt 2): S2-S5.

14. Dean C. (2007) Miracolul de magneziu. Ballantine Books. ISBN-13: 9780345494580

15. Bunce GE, Li BW, Pret NO, Greenstreet R. (1974) Distribuția de calciu și magneziu în fracțiuni omogenatul de rinichi de șobolan care însoțesc deficit de magneziu nephrocalcinosis indusă. Exp Mol Pathol. 21 (1): 16-28.

16. Sucul de Carper J. Portocala poate preveni formarea pietrelor la rinichi, Lancaster Intelligencer-Journal, 05 ianuarie 1994

17. Bagga HS, Chi T, Miller J, Stoller ML. (2013) noi perspective în patogeneza de calculi renali.Uroi Clin North Am. 2013 februarie; 40 (1): 1-12. doi: 10.1016 / j.ucl.2012.09.006.

18. LH Smith, și colab (1974) Evaluarea medicală a urolitiaza. Clinici urologice din America de Nord. 1: 2, 241-260.

19. Hagler L, Herman RH, (1973), metabolismul oxalatilor, II. American Journal of Clinical Nutrition, 26 (8): 882-889.

20. JA Thom, și colab (1978) Influența glucidelor rafinate asupra excreției urinare de calciu. British Journal of Urology, 50 (7): 459-464.

 

Medicina Nutritionala este Medicina Ortomoleculara

Medicina orthomoleculara foloseste terapia nutritionala sigura, eficienta în lupta împotriva bolilor. Pentru mai multe informații: http://www.orthomolecular.org

 

Găsi un doctor

Pentru a localiza un medic orthomolecular in apropiere: http://orthomolecular.org/resources/omns/v06n09.shtml

 

Ortomoleculara Medicina News Service peer-review este o resursă informațională non-profit și non-comerciala.

 

Editorial Review Board:

Ian Brighthope, MD (Australia)
Ralph K. Campbell, MD (USA)
Carolyn Dean, MD, ND (USA)
Damien Downing, MD (Marea Britanie)
Dean Elledge, DDS, MS (USA)
Michael Ellis, MD (Australia)
Martin P. Gallagher, MD, DC (USA)
Michael Gonzalez, dr.hab, Ph.D. (Puerto Rico)
William B. Grant, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Steve Hickey, Ph.D. (Regatul Unit)
Michael Janson, MD (SUA)
Robert E. Jenkins, DC (USA)
Bo H. Jonsson, MD, Ph.D. (Suedia)
Thomas Levy, MD, JD (SUA)
Stuart Lindsey, Pharm.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jorge R. Miranda-Massari, Pharm.D. (Puerto Rico)
Karin Munsterhjelm-Ahumada, MD (Finlanda)
Erik Paterson, MD (Canada)
W. Todd Penberthy, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Gert E. Schuitemaker, Ph.D. (Olanda)
Robert G. Smith, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jagan Nathan Vamanan, MD (India)

Andrew W. Saul, Ph.D. (Statele Unite ale Americii), Editor și persoana de contact. Email: omns@orthomolecular.org Aceasta este o adresă de numai comentarii; OMNS nu este în măsură să răspundă la e-mailuri cititor individuale. Cu toate acestea, cititorii sunt încurajați să scrie cu punctele de vedere. Comentariile cititorilor devin proprietatea OMNS și pot sau nu pot fi utilizate pentru publicare.

Cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

Tratament alternativ cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer rinichi/renal/vezica urinara de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=rinichi

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=renal

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=vezica+urinara

modificat dupa o sursa scrisa de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc | 

Există două tipuri majore de cancer renal:

– carcinom renal /carcinom celule renale (CCR) și

– carcinom  urotelial  carcinom celule uroteriale (CCU).

tratamentul alternativ cancer  rinichi  de mai jos se va ocupa cu ambele tipuri de celule, dar CCR este cel mai bine cunoscut tip de cancer renal.

De fapt, CCR este responsabil pentru aproximativ 80% din toate cazurile de cancer la rinichi.

CCU acoperă cele mai multe alte tipuri de cancer rinichi, dar unele tipuri de cancer de rinichi sunt chiar carcinoame cu celule scuamoase .

Lucruri care pot provoca cancer renal includ fumatul, utilizarea medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofen și naproxen, obezitatea, un istoric familial de cancer de rinichi (de exemplu, gene defectuoase, deși acest lucru este rar, de obicei, obiceiuri proaste se mostenesc precum o dieta „de familie” care cauzeaza cancer), hepatita C, etc

Cancer este cauzat in esenta de microorganisme pleomorfice care , precum o ciuperca/ fungus, invadeaza celulele vulnerabile si se raspandesc si inmultesc necontrolat pe fond de aciditate celulara(pH < 7 ,implicit si nivel scazut de oxigen celular) si imunitate joasa, care sunt in interiorul celulelor canceroase (vezi „Cauzele cancerului” ), Astfel una dintre „cauze” de cancer rinichi sunt lucruri care primesc aceste microorganisme in interiorul celulelor în număr mare.

Cu toate acestea, produsele alimentare care slăbesc sistemul imunitar, în mod direct sau indirect, pot provoca, de asemenea cancer pentru ca aceste microorgansime pleomorfice (cu mai mutle forme) care sunt prezente si in organsime sanatoase in 3 forme inofensive, pot lua alte 13 forme daunatoare  NUMAI daca imunitatea e scazutasi le permite.

Tratamente cancer rinichi alternativ :

Protocolul (combinatia de tratamente cancer sinergice) axat pe dieta Budwig

Protocolul axat pe dieta Budwig (asa cum este descris si in carte) este una dintre cele mai bune tratamente pentru cancer naturale, care se poate face acasa. S-a dovedit a fi eficient împotriva fiecărui tip de cancer.

Numai dieta Dr Budwig(expert senior al guvernului german in grasimi si medicamente, considerata una din autoritatile mondiale in grasimi, nominalizata la Nobel de 6 ori) are 2 premii Nobel acordate ca fundament stiintific.Bogata in.doze ridicate  de grasimi esentiale omega 3 (de exemplu din ulei de in BIO) ce devin hidrosolubile in amestec cu proteine sulfurice si usor absorbabile de organsim, aceasta a fost conceputa special pentru a face 3 lucruri de CRITICE pentru olnavii cancer  avansati:

sa asigure energie necesara supravieturii din doze ridicate de grasimi hidrosolubile  omega 3 (printre putinele tipuri grasimi permise in cancer si cele mai recomandate  );

– sa creasca oxigenarea celulara, implicit si alcalinitatea fortat;

“Dr. Szent-Gyorgy a câștigat Premiul Nobel în 1937 pentru descoperirea că acizii grași esențiali, combinati cu  proteine bogate în sulf (cum ar fi cele gasite in produsele lactate) produc  creșteri a oxigenarii corpului.”        

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1937/szent-gyorgyi-bio.html )

– sa previna  si sa opreasca

CASEXIA (CLICK AICI)!

Pe langa dieta Budwig,  acesta cuprinde inca MINIM 6 tratamente cancer  alternative,. sinergice cu acesta:

– tratamente cancer imunitare (mai puternice e in carte),

– vitamina b17 din surse naturale( de exemplu 40-50 samburi caise zilnic, raspanditi pe parcursul unei zile, cu mese) ,

– bai de soare(minim 30 min – o ora zilnic FARA creme protectie ) combinate cu ,

– miscare aerobica moderata in aer oxigenat si mediu pe cat posibil lipsti de poluanti si chimicale- de exemplu o plimbare in parc, lucru  in gradina,etc

odihna adecvata, in special noaptea intre 22-03 pentru melatonina cu suplimentare 20 mg seara si evitare TV laptop mobil lumina artificiala si alte radiatii artificiale seara

– lucruri din terapia Dr Gerson si terapia Dr Kelley (sucuri legume si fructe– min 2 litri zilnic, detox ficat si curatare rinichi ) ,

probiotice lactice inclusiv muraturi de fermentatie naturala si iaurt kefir sana de tara si bors crud etc

– aparate electro

– suplimente minerale

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a stins o rata de curabilitate cancere 90% pe o perioada de 50 ani!!

 

Sunt multe zeci de pagini de spus, detalii complete protoculul Budwig in carte, inclusiv plan alimentar pentru inceput in ANEXA III.

protocolul cancer Dr Budwig-click aici .

DE LUAT IN CALCUL:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/14/dieta-budwig-bolnavi-cancer-avansatslabiti/(mai ales daca sunteti caz avansat, cu suplimente pentru casexie :

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/casexie-cancer/) ,

Daca tumora e mare si ameninta viata prin dimensiunile sale, se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

Pentru cei ce vor face totusi chimio/radio:

POST NEGRU cu apa sau suc legume max 350 kcal zi 48 ore inainte si 24 ore dupa CHIMIOTERAPIE

 

NEAPARAT PROBIOTICE DACA BOLNAVUL A FACUT SAU FACE CHIMIOTERAPIE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/08/03/probioticele-antibioticele-si-chimioterapia-important/

si CHIAR DACA NU, PROBIOTICE LACTICE SI ALIMENTE FERMENTATE SA NU LIPSEASCA(bors crud, iaurt, kefir ,sana de tara, varza murata si muraturi – NU in otet)

 

Astragalus sa NU lipseasca mai ales in chimio/radio:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2017/03/12/astragalus-previne-cancerul/

 

DACA A FACUT/FACE RADIATII, luati si :

alge marine(chlorella, spirulina) ,vitamina C,ALA, etc 

suc de iarba de grau verde

 

O curatare  de ficat (ARMURARIU sa nu lipseasca) si alte organe nu strica:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/01/06/29671/

daca aveti stari de greata si voma(semn de intoxicare a ficatului, ce necesita detoxofiere): https: //tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/03/03/combaterea-starilor-de-greata-si-voma/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/03/16/detox-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/05/12/tratamente-natur-icter-complicatie-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/07/hulda-clark-cancer/

REINTARESC IMPORTANTA SUPORTULUI EMOTIONAL, A PACII INTERIOARE si  NADEJDII si a DRAGOSTEI (CREDINTA!!!), ODIHNA NOAPTEA ( plus 20-50 mg MELATONINA si evitarea TV wifi telefoane mobile microunde lumina artificiala si alte surse radiatii artificiale in special seara) si EXPUNEREA LA SOARE ZIUA MINIM 30 minute ( si vitamina D3 5000 -20000 UI mai ales iarna ) si MISCARE IN AER CURAT ( de ex. plimbare in parc, lucru in gradina, camp , etc ),SPOVEDANIE si IMPARTASANIE si SFANTUL MASLU DES, mai vorbim cu prietenul nostru bunul Dumnezeu si mai des ….)  PACEA SUFLETEASCA SI NADEJDE CONTEAZA

MERGETI SI LA SFANTUL MASLU!

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/02/05/vindecare-cancer-alte-boli-trupesti-si-sufletesti-prin-sfantul-maslu/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reiki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

Si in egala masura, ATENTIE MAXIMA la chimio si radio ‘terapii’ si la CASEXIE – ACESTEA TOATE POT SA UCIDA!

Insa, pe langa acesta , combinatia tratamente cancer include alte minim 6 tratamente ce au vindecat individual cancere(  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente, in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia)

iata cateva sugestii(de adaugat la protocolul Dr Budwig):

Am sa prezint  in continuare tratamente cancer nutritionale (voi reveni la finalul articolului cu detalii despre dispozitivele electro):

  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

Note:

a. A se vedea exemplul cu coenzima Q10(click aici) pentru a intelege la ce ma refer prin doze mari. Doze ridicate sunt importante pentru ca tratamentele cancer alternative (inclusiv tratamente naturale cancer )sa dea rezultate . 

b.Exista insa cazuri in care, alte probleme specifice de sanatate nu permit doze ridicate( precum ceaiul verde pentru cardiaci, ceai Essiac pentru femei gravide, diabetici, etc. strugurii pentru diabetici, etc.) Am mentionat si aici si in carte.

c.In orice tratament natural cancer  , incepeti cu doze MICI si cresteti TREPTAT  pe masura ce organismul de obijnuieste cu si tolereaza bine  dozele

Acestea sunt cateva;vedeti si unde am scris in carte: ce as face daca as avea cancer

 

Multi pacienti abandonati de medicina clasica, in stadii terminale – aflati pe pat de moarte, a salvat aceasta combinatie de tratamente, care desi simplu si usor de pus in aplicare acasa, fara costuri (nu include nici macar suplimente naturiste, la baza), este extrem de eficienta tocmai datorita multiplelor moduri in care ajuta un pacient.

.

Pentru pietre la rinichi, curatare renala -click si se poate opta pentru apa ionizata alcalina :

 pietrele la rinichi sunt formate din calciu, acid fosforic si acid uric. Calciul insa nu este decit elementul de legatura din interiorul pietrelor,necesar pentru a minimiza efectele otravitoare ale acidului fosforic si uric. De aceea ingerarea de apa ionizata alcalina ajuta la dizolvarea deseurilor acide si la eliberarea calciului.

Alte probleme rinichi – dupa neutralizarea deseurilor din singe de catre apa ionizata alcalina ,rinichii sunt nevoiti sa filtreze toxinele.Cu cit se consuma mai multa apa ionizata alcalin cu atit mai diluati vor fi acizii din singe si cu atit mai usor le va fi rinichilor sa elimine deseurile.

Dr. William Donald Kelley, autorul cartii “ONE ASWER TO CANCER “:
“Apa alcalina ionizata este cea mai mare realizare in domeniul sanatatii de la descoperirea penicilinei de catre doctorul Sir Alexander Fleming.” 

A se vedea de asemena cartea gratuita DrKelley ” One answer to cancer”, capitolul IV pentru detox ficat si curatare rinichi

Alta carte gratuita despre detoxifiere pe care v-o ofer astazi, cartea Dr Schulze, de asemenea despre Detox si curatare organe interne -click aici

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer: rezultate ale cohortei prospective NutriNet-Santé

  1. Thibault Fiolet , master stagiar 1 în epidemiologie şi biostatistică ,  
  2. Bernard Srour , farmacist , doctorand în epidemiologie 1 ,  
  3. Laury Sellem , master stagiar în nutriție și sănătate publică ,  
  4. Emmanuelle Kesse-Guyot , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  5. Benjamin Allès , cercetător junior în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  6. Caroline Méjean , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 2 ,  
  7. Mélanie Deschasaux , cercetător post-doctoral în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  8. Philippine Fassier , cercetător post-doctoral în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  9. Paule Latino-Martel , nutriție și sănătate publică master stagiar 1 ,  
  10. Marie Beslay , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  11. Serge Hercberg , profesor de nutriție și sănătate publică, șeful echipei EREN 4 ,  
  12. Céline Lavalette , master stagiar 1 în epidemiologie și biostatistică ,  
  13. Carlos A Monteiro , profesor de nutriție și sănătate publică 3 ,  
  14. Chantal Julia , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 4 ,  
  15. Mathilde Touvier , cercetător principal în epidemiologie nutrițională, șef al grupului de nutriție și cancer la EREN 1
  16. Corespondență către: B Srour b.srour@eren.smbh.univ-paris13.fr
  • Acceptat la 10 ianuarie 2018

Abstract

Obiectiv Evaluarea asociilor prospective dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.

Proiectare Studiu de cohortă bazat pe populație.

Cadre și participanți 104 980 de participanți cu vârsta de cel puțin 18 ani (vârsta medie 42,8 ani) din cohorta franceză NutriNet-Santé (2009-17). Aporturile dietetice au fost colectate folosind înregistrări alimentare repetate pe 24 de ore, concepute pentru a înregistra consumul obișnuit al participanților pentru 3300 de alimente diferite. Acestea au fost clasificate în funcție de gradul lor de prelucrare prin clasificarea NOVA.

Principalele măsuri de rezultat Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de sân, de prostată și colorectal, evaluate prin modele multivariabile de risc proporțional Cox ajustate pentru factorii de risc cunoscuți.

Rezultate Consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu un risc general mai mare de cancer (n=2228 de cazuri; raportul de risc pentru o creștere de 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18); P pentru tendință <0,001) și riscul de cancer de sân (n=739 de cazuri; hazard ratio 1,11 (1,02 la 1,22); P pentru tendință=0,02). Aceste rezultate au rămas semnificative statistic după ajustarea pentru mai mulți markeri ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și carbohidrați și/sau un model occidental derivat prin analiza componentelor principale).

Concluzii În acest studiu prospectiv amplu, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al diferitelor dimensiuni ale procesării (compoziția nutrițională, aditivii alimentari, materialele de contact și contaminanții neoformați) în aceste asociații.

Înregistrarea studiului Clinicaltrials.gov NCT03335644 .

Introducere

Cancerul reprezintă o povară majoră la nivel mondial, cu 14,1 milioane de cazuri noi diagnosticate în 2012. 1 Potrivit World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, aproximativ o treime dintre cele mai frecvente neoplasme ar putea fi evitate prin schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare în țările dezvoltate. ţări. 2 Prin urmare, atingerea unei diete echilibrate și diversificate (împreună cu evitarea consumului de tutun și reducerea consumului de alcool) ar trebui considerată unul dintre cei mai importanți factori de risc modificabili în prevenirea primară a cancerului. 3

În același timp, în ultimele decenii, dietele din multe țări s-au îndreptat către o creștere dramatică a consumului de alimente ultraprocesate. 8 După ce au fost supuse mai multor procese fizice, biologice și/sau chimice, aceste produse alimentare sunt concepute pentru a fi sigure din punct de vedere microbiologic, convenabile, foarte gustoase și accesibile. 10 Mai multe sondaje (în Europa, SUA, Canada, Noua Zeelandă și Brazilia) care evaluează consumul individual de alimente, cheltuielile cu alimente casnice sau vânzările la supermarketuri au sugerat că produsele alimentare ultraprocesate contribuie la între 25% și 50% din totalul zilnic. aportul de energie. 10 11 12 13 14 15 16 1718

Această tendință alimentară poate fi îngrijorătoare și merită investigată. Mai multe caracteristici ale alimentelor ultraprocesate pot fi implicate în cauzarea bolilor, în special a cancerului. În primul rând, alimentele ultraprocesate au adesea un conținut mai mare de grăsimi totale, grăsimi saturate și zahăr și sare adăugate, împreună cu o densitate mai mică de fibre și vitamine. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Dincolo de compoziția nutrițională, contaminanții neoformați, dintre care unii au proprietăți cancerigene (cum ar fi acrilamida, aminele heterociclice și hidrocarburile aromatice policiclice), sunt prezenți în produsele alimentare prelucrate tratate termic ca urmare a Maillard. reacţie. 20În al doilea rând, ambalajele alimentelor ultraprocesate pot conține unele materiale în contact cu alimentele pentru care s-au postulat proprietăți cancerigene și perturbatoare endocrine, precum bisfenolul A. 21 În sfârșit, alimentele ultraprocesate conțin aditivi alimentari autorizați, 22 dar controversați, precum ca nitrit de sodiu în carnea procesată sau dioxid de titan (TiO 2 , pigment alb alimentar), pentru care s-a sugerat carcinogenitatea pe modele animale sau celulare. 23 24

Studierea efectelor potențiale asupra sănătății alimentelor ultraprocesate este un domeniu de cercetare foarte recent, facilitat de dezvoltarea clasificării NOVA a produselor în funcție de gradul lor de prelucrare a alimentelor. 9 Cu toate acestea, dovezile epidemiologice care leagă consumul de alimente ultraprocesate de riscul de îmbolnăvire sunt încă foarte rare și se bazează în mare parte pe studii transversale și ecologice. 25 26 27 Puținele studii efectuate au observat că consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială într-o cohortă prospectivă de studenți spanioli. 28 29 30

Din cunoștințele noastre, acest studiu prospectiv a fost primul care a evaluat asocierea dintre consumul de produse alimentare ultraprocesate și incidența cancerului, pe baza unui studiu de cohortă amplu cu evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar.

Metode

Populația de studiu

Studiul NutriNet-Santé este o cohortă în curs de desfășurare bazată pe web, lansată în 2009 în Franța, cu scopul de a studia asocierile dintre nutriție și sănătate, precum și determinanții comportamentelor alimentare și a stării nutriționale. Această cohortă a fost descrisă anterior în detaliu. 31 Pe scurt, participanții în vârstă de peste 18 ani cu acces la internet au fost recrutați continuu din rândul populației generale din mai 2009 prin intermediul unor vaste campanii multimedia. Toate chestionarele sunt completate online folosind un site web dedicat ( www.etude-nutrinet-sante.fr). Participanții sunt urmăriți folosind o platformă online conectată la adresa lor de e-mail. Aceștia își pot schimba oricând adresa de e-mail, numărul de telefon sau adresa poștală pe site-ul NutriNet-Santé. Buletine informative și alerte despre chestionare noi sunt trimise prin e-mail. În cazul unei probleme de „e-mail nelivrat”, participanții sunt contactați prin telefon și apoi prin poștă obișnuită. Studiul NutriNet-Santé este realizat conform ghidurilor Declarației de la Helsinki, iar consimțământul informat electronic este obținut de la fiecare participant.

Colectare de date

La includere, participanții au completat un set de cinci chestionare legate de caracteristicile sociodemografice și ale stilului de viață (de exemplu, data nașterii, sexul, ocupația, nivelul educațional, statutul de fumat, numărul de copii), 32 antropometrie (înălțime, greutate), aportul alimentar ( vezi mai jos), 33 34 activitate fizică (Chestionar internațional de activitate fizică validat de șapte zile (IPAQ)), 35 și starea de sănătate (antecedente personale și familiale de boli, consumul de droguri, inclusiv utilizarea tratamentului hormonal pentru menopauză și contraceptive orale și starea de menopauză) .

Participanții au fost invitați să completeze o serie de trei înregistrări alimentare neconsecutive, validate, bazate pe web, de 24 de ore la fiecare șase luni (pentru a varia sezonul finalizării), repartizate aleatoriu pe o perioadă de două săptămâni (două zile lucrătoare și o zi de weekend). 36 37 38Pentru a fi incluse în componenta de nutriție a cohortei NutriNet-Santé, doar două înregistrări alimentare au fost obligatorii. Nu am exclus participanții dacă nu au completat toate chestionarele opționale. Am făcut media aporturilor alimentare medii din toate înregistrările dietetice de 24 de ore disponibile în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant și le-am considerat ca aporturi alimentare uzuale de bază în această analiză prospectivă. Înregistrările alimentare de 24 de ore, bazate pe web NutriNet-Santé, au fost testate și validate pe baza unui interviu de către un dietetician instruit și împotriva biomarkerilor din sânge și urinare. 36 37Participanții au folosit interfața web dedicată pentru a declara toate alimentele și băuturile consumate pe o perioadă de 24 de ore pentru fiecare dintre cele trei mese principale (mic dejun, prânz, cină) și orice altă ocazie de luat masa. Dimensiunile porțiilor au fost estimate folosind fotografii validate anterior sau recipiente obișnuite. 39 Am identificat subraportarea alimentară pe baza metodei propuse de Black, utilizând rata metabolică bazală și limita Goldberg și am exclus sub-raportatorii aportului de energie. 40 Am calculat aportul mediu zilnic de alcool, micronutrienți și macronutrienți și energie utilizând baza de date NutriNet-Santé, care conține mai mult de 3300 de articole diferite. 41Am estimat cantitățile consumate din preparate compozite folosind rețete franțuzești validate de profesioniștii în nutriție. Aportul de sodiu a fost evaluat printr-un modul specific inclus în evidențele de 24 de ore, luând în considerare sodiul nativ din alimente, sare adăugată în timpul gătirii și sare adăugată pe farfurie. A fost validat împotriva biomarkerilor de excreție urinară de sodiu. 37

Gradul de prelucrare a alimentelor

Am clasificat toate alimentele și băuturile din tabelul de compoziție NutriNet-Santé într-una dintre cele patru grupuri de alimente din NOVA, un sistem de clasificare a alimentelor bazat pe amploarea și scopul prelucrării industriale a alimentelor. 42 43Acest studiu s-a concentrat în primul rând pe grupul NOVA „alimente ultraprocesate”. Această grupă include pâinea și chiflele ambalate produse în masă; gustări ambalate dulci sau sărate; cofetarie si deserturi industrializate; sifone si bauturi indulcite; chiftele de carne, nuggets de pasăre și pește și alte produse din carne reconstituite transformate cu adaos de conservanți, alții decât sarea (de exemplu, nitriți); taitei instant si supe; mâncăruri gata congelate sau la raft; și alte produse alimentare fabricate în cea mai mare parte sau în întregime din zahăr, uleiuri și grăsimi și alte substanțe care nu sunt utilizate în mod obișnuit în preparatele culinare, cum ar fi uleiurile hidrogenate, amidonul modificat și izolatele proteice. Procesele industriale includ în special hidrogenarea, hidroliza, extrudarea, turnarea, remodelarea și preprocesarea prin prăjire. Agenți aromatizanți, coloranți, emulgatori, umectanți,

Grupa de alimente ultraprocesate este definită prin opoziție cu celelalte grupe NOVA: „alimente neprocesate sau minim procesate” (alimente de bază proaspete, uscate, măcinate, refrigerate, congelate, pasteurizate sau fermentate, cum ar fi fructele, legumele, legumele, orezul, paste, ouă, carne, pește sau lapte), „ingrediente culinare procesate” (sare, uleiuri vegetale, unt, zahăr și alte substanțe extrase din alimente și folosite în bucătărie pentru a transforma alimentele neprocesate sau minim procesate în preparate culinare) și „alimente procesate” (conserve de legume cu adaos de sare, fructe uscate acoperite cu zahăr, produse din carne conservate numai prin sărare, brânzeturi, pâine neambalată proaspăt făcută și alte produse fabricate cu adaos de sare, zahăr sau alte substanțe din „produse culinare prelucrate”. grupa ingrediente”). După cum s-a descris anterior, 44am identificat preparate alimentare de casă și artizanale, le-am descompus folosind rețete standardizate și am aplicat ingredientelor lor clasificarea NOVA. Precizia și exemplele sunt prezentate în anexa 1.

Constatarea cazului

Participanții s-au autodeclarat evenimente de sănătate prin chestionarul anual privind starea de sănătate, printr-un chestionar de control specific pentru evenimentele de sănătate (la fiecare trei luni) sau în orice moment printr-o interfață specifică de pe site-ul studiului. Pentru fiecare incident de cancer declarat, un medic din echipa de studiu a contactat participanții și le-a cerut să furnizeze orice fișă medicală relevantă. Dacă este necesar, medicii studiului au contactat medicul pacientului și/sau spitalele pentru a colecta informații suplimentare. Ulterior, un comitet de experți de medici a revizuit toate datele medicale. Echipa noastră de cercetare a fost prima din Franța care a obținut autorizația prin decret în Consiliul de Stat (nr 2013-175) de a lega datele din cohortele noastre la bazele de date medico-administrative ale sistemului național de asigurări de sănătate (bazele de date SNIIRAM). Prin urmare, am completat evenimentele de sănătate declarate cu informațiile din aceste baze de date, limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care ar putea să nu raporteze boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer.

Am obținut fișe medicale pentru mai mult de 90% din cazurile de cancer. Datorită validității ridicate a auto-raporturilor (95% dintre cazurile de cancer auto-declarate pentru care s-a obținut o fișă medicală au fost confirmate de către medicii noștri), am inclus ca cazuri pe toți participanții care au raportat autonom cazuri de cancer, cu excepția cazului în care au fost identificați ca participanți non-caz. printr-un raport de patologie, caz în care i-am clasificat ca non-cazuri.

analize statistice

Până la 1 ianuarie 2017, am inclus 104 980 de participanți fără cancer la momentul inițial care au furnizat cel puțin două înregistrări alimentare valide de 24 de ore în timpul primilor lor doi ani de urmărire. Diagrama se află în anexa 2. Pentru fiecare participant, am calculat proporția (procent g/zi) de alimente ultraprocesate în dieta totală. Am determinat proporția de alimente ultraprocesate din dietă prin calcularea unui raport de greutate mai degrabă decât a unui raport energetic, pentru a lua în considerare alimentele procesate care nu oferă energie (în special băuturile îndulcite artificial) și factorii nenutriționali legați de procesarea alimentelor. (de exemplu, contaminanți neoformați, aditivi alimentari și modificări ale structurii alimentelor crude). Pentru toate covariatele, cu excepția activității fizice, mai puțin de 5% din valori lipseau și au fost imputate valorii modale (pentru variabilele categoriale) sau medianei (pentru variabilele continue). Valorile corespunzătoare sunt furnizate în nota de subsol latabelul 1 . Proporția valorilor lipsă a fost mai mare pentru activitatea fizică (14%), deoarece răspunsurile la toate întrebările IPAQ au fost necesare pentru a calcula scorul. Pentru a evita imputarea masivă pentru un număr neneglijabil de participanți sau excluderea celor cu date lipsă și riscul de părtinire a selecției, am inclus o clasă lipsă în modele pentru această variabilă. Am examinat diferențele dintre caracteristicile de bază ale participanților între sferturi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate din dietă, utilizând analiza varianței sau χ 2teste acolo unde este cazul. Am folosit modele de riscuri proporționale Cox cu vârsta ca scară de timp primară pentru a evalua asocierea dintre proporția de alimente ultraprocesate din dietă (codificate ca o variabilă continuă sau ca sferturi specifice sexului) și incidența generală, a sânilor, a prostatei și a colonectului. cancer. În aceste modele, cancerele din alte locații decât cea studiată au fost cenzurate la data diagnosticării (adică le-am considerat a fi non-cazuri pentru cancerul de interes și au contribuit cu ani persoană până la data diagnosticării cancerului lor) . Am estimat ratele hazardului și intervalele de încredere de 95%, cu trimestrul cel mai scăzut ca categorie de referință. Am generat diagrame log-log (supraviețuire) versus log-timp pentru a confirma ipotezele de proporționalitate a riscului. Am testat tendința liniară utilizând scorul ordinal pe sferturi specifice sexului de alimente ultraprocesate. Participanții au contribuit cu timpul personal până la data diagnosticului de cancer, data ultimului chestionar completat, data decesului sau 1 ianuarie 2017, oricare dintre acestea a avut loc prima. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi.

tabelul 1 

Caracteristicile de bază ale populației de studiu în funcție de sferturi specifice sexului de consum de alimente ultraprocesate (n=104 980), cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 * . Valorile sunt numere (procente), dacă nu se specifică altfel

Modelele au fost ajustate în funcție de vârstă (scală de timp), sex, indice de masă corporală (kg/m 2 , continuu), înălțime (cm, continuă), activitate fizică (ridicată, moderată, scăzută, calculată conform recomandărilor IPAQ 35 ).), starea de fumat (niciodată sau foști fumători, fumători actuali), numărul de înregistrări alimentare de 24 de ore (continuu), consumul de alcool (g/zi, continuu), aportul de energie (fără alcool, kcal/zi, continuu), istoric familial de cancer (da/nu) și nivelul de educație (mai puțin de liceu, la mai puțin de doi ani după liceu, doi sau mai mulți ani după liceu). Pentru analizele cancerului de sân, am făcut ajustări suplimentare pentru numărul de copii biologici (continuu), starea menopauzei la momentul inițial (menopauză/perimenopauză/non-menopauză), tratamentul hormonal pentru menopauză la momentul inițial (pentru analizele postmenopauzei, da/nu) și utilizarea contracepției orale la momentul inițial (pentru analizele de premenopauză, da/nu) (modelul 1=modelul principal). Pentru a testa influența potențială a calității nutriționale a dietei în relația dintre aportul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer, acest model a fost ajustat suplimentar pentru aportul de lipide, sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru o dietă occidentală. model derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental.45 Metodele sunt descrise în anexa 4.

Am efectuat analize de sensibilitate bazate pe modelul 1 prin excluderea cazurilor de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant pentru a evita părtinirea cauzalității inverse, testând cincimi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate în dietă în loc de specificul sexului. trimestre și testarea ajustărilor ulterioare pentru depresia predominantă la momentul inițial (da/nu), utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (da/nu), modelul alimentar sănătos (continuu, detalii în anexa 3), numărul de țigări fumate în ani de pachet (continuu) , consumul total de fructe și legume (continuu) și sezonul de includere în cohortă (primăvara/vara/toamna/iarna). De asemenea, am investigat asocierea dintre alimentele ultraprocesate și riscul general de cancer, separat, în diferite straturi ale populației: bărbați, femei, adulți mai tineri (sub 40 de ani), adulți în vârstă (40 de ani sau peste), fumători, nefumători, participanți cu un nivel ridicat de activitate fizică și cei cu un nivel scăzut până la moderat de activitate fizică. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.

Analizele secundare au testat asocierile dintre proporția din dieta fiecăreia dintre celelalte trei categorii NOVA de procesare a alimentelor (continuă) și riscul de cancer, folosind modele Cox multivariate ajustate pentru covariatele modelului 1. Toate testele au fost două fețe, cu P<0,05 considerat a fi semnificativ statistic. Am folosit SAS versiunea 9.4 pentru analize.

Implicarea pacientului

Întrebarea de cercetare dezvoltată în acest articol corespunde unei preocupări puternice a participanților implicați în cohorta NutriNet-Santé și a publicului în general. Rezultatele acestui studiu vor fi diseminate participanților la NutriNet-Santé prin intermediul site-ului web al cohortei, seminarii publice și un comunicat de presă.

Rezultate

Un total de 104 980 de participanți (22 821 (21,7%) bărbați și 82 159 (78,3%) femei) au fost incluși în studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 42,8 (SD 14,8, interval 18,0-72,8) ani. Numărul mediu de înregistrări alimentare per participant în primii doi ani de urmărire a fost de 5,4 (SD 2,9); minimul a fost 2, dar a reprezentat doar 7,2% (7558/104 980) dintre participanți. După lansarea studiului până la sfârșitul lunii mai 2009, jumătate din înregistrări au fost completate între iunie și noiembrie, iar cealaltă jumătate între decembrie și mai. tabelul 1prezintă principalele caracteristici de bază ale participanților în funcție de sferturi din proporția de alimente ultraprocesate din dietă. În comparație cu trimestrul cel mai scăzut, participanții din cel mai mare trimestru al consumului de alimente ultraprocesate au avut tendința de a fi mai tineri, fumători actuali și mai puțin educați, cu antecedente familiale de cancer mai puține și un nivel de activitate fizică mai scăzut. Mai mult, au avut un aport mai mare de energie, lipide, carbohidrați și sodiu, împreună cu un aport mai mic de alcool. Deși a existat o proporție mai mare de femei decât bărbați în această cohortă, contribuția alimentelor ultraprocesate la dieta generală a fost foarte similară între bărbați și femei (18,74% pentru bărbați și 18,71% pentru femei; P=0,7). Distribuția proporției de alimente ultraprocesate în dietă în populația studiată este prezentată în anexa 5.fig 1 ).

Fig 1

Fig 1

Contribuția relativă a fiecărui grup de alimente la consumul de alimente ultraprocesate în dietă

În timpul urmăririi (426 362 ani persoană, durata mediană de urmărire cinci ani), au fost diagnosticate și validate 2228 de cazuri de cancer de prim incident, dintre care 739 de cancere de sân (264 în premenopauză, 475 în postmenopauză), 281 de cancere de prostată și 153 cancerele colorectale. Dintre aceste 2228 de cazuri, 108 (4,8%) au fost identificate în timpul urmăririi mortalității cu baza de date națională CépiDC. Rata abandonului școlar în cohorta NutriNet-Santé a fost de 6,7%. Tabelul 2 prezintă asocieri între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și riscurile de cancer general, de sân, de prostată și colorectal. Figura 2arată curbele de incidență cumulativă corespunzătoare. În modelul 1, consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu riscuri crescute de cancer global (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18), P<0,001 ) și cancerul de sân (1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02). Ultima asociere a fost observată mai specific pentru cancerul de sân în postmenopauză (P=0,04), dar nu și pentru cancerul de sân în premenopauză (P=0,2). Asocierea cu riscul general de cancer a fost semnificativă statistic în toate straturile populației investigate, după ajustarea covariatelor modelului 1: la bărbați (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,02 la 1,24). ), P=0,02, 663 cazuri și 22 158 non-cazuri), la femei (1,13 (1,06 la 1,20), P<0,001,

masa 2 

Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de prostată, colorectal și de sân, din modelele de risc proporțional Cox multivariabile * , cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 (n=104 980)

Fig 2

Fig 2

Incidența cumulativă a cancerului (riscul general de cancer) în funcție de sferturi din proporția alimentelor ultraprocesate din dietă

Mai precis, grăsimile și sosurile ultraprocesate (P=0,002) și produsele zaharoase (P=0,03) și băuturile (P=0,005) au fost asociate cu un risc crescut de cancer general, iar produsele ultraprocesate cu zahăr au fost asociate cu riscul de apariție a cancerului. cancer de sân (P=0,006) (anexa 6).

Ajustarea ulterioară pentru mai mulți indicatori ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și sare – modelul 2; modelul occidental – modelul 3; sau ambii – modelul 4) nu a modificat aceste constatări. Coeficientul de corelație Pearson între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și modelul alimentar occidental a fost scăzut (0,06). În mod constant, analizele efectuate conform metodei propuse de Lange și colab. pentru a evalua o potențială mediere a relației dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer de către acești factori nutriționali nu au evidențiat un efect de mediere semnificativ statistic al vreunuia dintre factorii testați. 45 Efectele mediate au variat între 0% și 2%, cu toate P>0,05 (anexa 4).

Nicio asociere nu a fost semnificativă statistic pentru cancerele de prostată și colorectal. Cu toate acestea, am observat o tendință limită nesemnificativă de creștere a riscului de cancer colorectal asociat cu consumul de alimente ultraprocesate (raport de risc pentru trimestrul 4 față de trimestrul 1: 1,23 (1,08 la 1,40), P pentru tendință = 0,07) în modelul 4.

Analizele de sensibilitate (ajustate pentru covariatele modelului 1, datele netabulate) excluzând cazurile de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire au furnizat rezultate similare (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,10 ( 1,03 până la 1,17), P=0,005 pentru riscul general de cancer, 1367 cazuri și 102 502 non-cazuri incluse; 1,15 (1,03 până la 1,29), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 441 cazuri și 80 940 non-cazuri incluse). În mod similar, rezultatele au rămas neschimbate atunci când am exclus cancerele de cancer nevalidate (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru riscul general de cancer, 1967 de cazuri și 102 752 non-cazuri incluse; 1,12 (1,02 până la 1,23), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 677 cazuri și 81 274 non-cazuri incluse).

Am obținut rezultate similare atunci când am inclus doar participanții cu cel puțin șase înregistrări de 24 de ore (risc general de cancer: raport de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,13 (1,06 la 1,21), P<0,001, 1494 de cazuri și 47 920 non-cazuri incluse) și când am re-inclus participanții cu o singură înregistrare de 24 de ore (riscul total de cancer: 1,11 (1,06 până la 1,16), P<0,001, 2383 cazuri și 122 196 non-cazuri incluse).

Constatările au fost, de asemenea, similare atunci când am codificat proporția de alimente ultraprocesate din dietă ca cincimi specifice sexului în loc de sferturi (riscul general de cancer: raportul de risc pentru cea mai mare cincime față de cea mai mică 1,25 (1,08 la 1,47), P pentru tendință <0,001; sân risc de cancer: 1,25 (0,96 până la 1,63), P pentru tendință=0,03).

Ajustarea ulterioară pentru următoarele variabile, în plus față de covariatele modelului 1, nu a modificat rezultatele: utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,06 la 1,17) , P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân), depresie predominantă la momentul inițial (1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 la 1,22), P = 0,02 pentru cancerul de sân), model alimentar sănătos (1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,10 (1,00 la 1,21), P = 0,04 pentru cancerul de sân), consumul total de fructe și legume în g/zi ( 1,10 (1,04 până la 1,16), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 până la 1,22), P = 0,03 pentru cancerul de sân), numărul de țigări fumate în ani de pachet (1,13 (1,07 până la 1,19), P<0,001 pentru cancerul general ; 1,13 (1,03 la 1.24), P=0,009 pentru cancerul de sân) și sezonul de includere în cohortă (1,12 (1,06 la 1,18), P<0,001 pentru cancerul general; 1,12 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân).

De asemenea, am testat alte metode pentru gestionarea datelor lipsă, cum ar fi imputarea multiplă și analiza completă a cazului (adică excluderea participanților cu date lipsă pentru cel puțin o covariabilă). 46 Rezultatele au fost foarte asemănătoare pentru analiza imputației multiple (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001, 2228 cazuri și 10 2752 non-cazuri pentru cancer global; 1,11 (1,01 la 1,21), P=0,02, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân) și pentru analiza completă a cazului (1,11 (1,05 la 1,18), P<0,001, 1813 cazuri și 82 824 non-cazuri -cazuri pentru cancerul global; 1,14 (1,03 la 1,26), P=0,01, 579 cazuri și 64 642 non-cazuri pentru cancerul de sân).

Ca analiză secundară, am testat, de asemenea, asocieri între proporțiile celorlalte trei grade NOVA de procesare a alimentelor și riscul de cancer. Nu am găsit asocieri semnificative între proporțiile de „ingrediente culinare procesate” sau „alimente procesate” cu risc de cancer în orice locație (toate P>0,05). Cu toate acestea, și în concordanță cu constatările noastre, consumul de „alimente minime/neprocesate” a fost asociat cu riscuri mai mici de cancer general și de sân (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente neprocesate în dietă 0,91 (0,87 la 0,95) , P<0,001, 2228 cazuri și 102 752 non-cazuri pentru cancerul global; 0,42 (0,19 până la 0,91), P=0,03, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân), în analizele multivariabile ajustate pentru covariatele modelului 1.

Discuţie

În această mare cohortă prospectivă, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu creșteri semnificative de 12% a riscului de cancer general și 11% a riscului de cancer de sân. Câteva studii au sugerat anterior că alimentele ultraprocesate contribuie la creșterea riscului de tulburări cardiometabolice – cum ar fi obezitatea, 29 hipertensiunea, 30 și dislipidemia 28 – dar niciun studiu epidemiologic prospectiv anterior nu a evaluat asocierea dintre procesarea alimentelor și riscul de cancer.

Interpretare și comparare cu alte studii

Nu este disponibilă nicio estimare a proporției de alimente ultraprocesate în dietă la nivel național în Franța. Cu toate acestea, în studiul INCA3 reprezentativ la nivel național, realizat de Agenția Franceză pentru Siguranța Alimentară în 2016, 4Alimentele „transformate” au inclus produse de patiserie dulci, biscuiți, deserturi lactate, înghețată, piure de fructe și fructe în sirop, sucuri de fructe și legume, supe și ciorbe, sandvișuri, pizza și produse de patiserie sărate, precum și preparate mixte compuse din ou, carne , pește, legume și/sau alimente bogate în amidon (cereale, leguminoase sau cartofi). Mai mult de jumătate din alimentele „transformate” consumate în afara unităților de alimentație publică de către adulții cu vârsta cuprinsă între 18-79 de ani au fost fabricate industrial, aproximativ o treime au fost de casă, iar restul au fost realizate manual (de exemplu, de catering). Aceste cifre ilustrează ponderea importantă a alimentelor procesate, și în special prelucrate industrial, în dieta adulților francezi.

Ar putea fi formulate mai multe ipoteze pentru a explica descoperirile noastre. Prima se referă la calitatea nutrițională în general mai slabă a dietelor bogate în alimente ultraprocesate. Dietele care includ o proporție mai mare de produse alimentare procesate au avut tendința de a fi mai bogate în energie, sodiu, grăsimi și zahăr și mai sărace în fibre și micronutrienți în mai multe studii efectuate în diferite țări. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Alimentele ultraprocesate au fost, de asemenea, asociate cu un răspuns glicemic mai mare și un efect de sațietate mai scăzut. 47Deși nu este determinantul unic, aportul excesiv de energie, grăsimi și zahăr contribuie la creșterea în greutate și la riscul de obezitate, obezitatea fiind recunoscută ca un factor de risc major pentru sânul, stomacul, ficatul, colonul, esofagul, pancreasul, rinichii, vezica biliară în postmenopauză. , cancere de endometru, ovar, ficat și (avansat) de prostată și malignități hematologice. 29 De exemplu, se estimează că grăsimea corporală la femeile aflate în postmenopauză contribuie cu 17% din povara cancerului de sân. 2 În plus, majoritatea alimentelor ultraprocesate, cum ar fi supele deshidratate, carnea procesată, biscuiții și sosurile, au un conținut ridicat de sare. Alimentele conservate cu sare sunt asociate cu un risc crescut de cancer gastric. 29În schimb, aportul de fibre alimentare scade riscul de cancer colorectal, cu un nivel de dovezi convingător, 29 și poate reduce, de asemenea, riscul de cancer de sân. 3 Cu toate acestea, asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer observate în acest studiu au fost semnificative din punct de vedere statistic, în ciuda ajustării pentru indicele de masă corporală și au rămas semnificative după ajustarea ulterioară pentru un model alimentar de tip occidental și/sau energia, grăsimile, zahărul. și conținutul de sare din dietă. Analizele de mediere nu au susținut un efect puternic al componentei „calității nutriționale” în această asociere, sugerând că alți compuși bioactivi conținuti în alimentele ultraprocesate pot contribui la explicarea asociațiilor observate.

O a doua ipoteza se refera la gama larga de aditivi continuti in alimentele ultraprocesate. Deși nivelurile maxime autorizate protejează în mod normal consumatorii împotriva efectelor adverse ale fiecărei substanțe individuale dintr-un anumit produs alimentar 48 , efectul asupra sănătății al aportului cumulat pentru toate alimentele ingerate și efectele potențiale ale cocktail-ului/interacțiunii rămân în mare parte necunoscute. Peste 250 de aditivi diferiți sunt autorizați pentru adăugarea produselor alimentare în Europa și SUA. 22 49 Pentru unii dintre ei, studiile experimentale pe modele animale sau celulare au sugerat proprietăți cancerigene care merită investigații suplimentare la om. 23 24 50 51 52 53 Un exemplu este dioxidul de titan (TiO2 ), un aditiv alimentar obișnuit care conține particule nanometrice și care este utilizat ca agent de albire sau în ambalaje în contact cu alimente sau băuturi pentru a oferi o textura și proprietăți antimicrobiene mai bune. Studiile experimentale, efectuate în principal pe modele de rozătoare, sugerează că acest aditiv ar putea iniția sau promova dezvoltarea leziunilor pre-neoplazice la nivelul colonului, precum și a inflamației intestinale cronice. Organizația Mondială a Sănătății și Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului au evaluat TiO2 ca fiind „posibil cancerigen pentru oameni” (grupul 2B). 24 Efectele îndulcitorilor artificiali intensi, cum ar fi aspartamul, asupra metabolismului uman și asupra compoziției și funcționării microbiotei intestinale sunt, de asemenea, controversate. 53Deși studiile experimentale anterioare pe animale au confirmat siguranța aspartamului, relevanța acestora pentru rezultatele sănătății umane a fost pusă sub semnul întrebării, în special în ceea ce privește potențiala carcinogenitate pe termen lung. 51 O altă îngrijorare este formarea nitrozaminelor cancerigene în carnea care conțin nitrit de sodiu atunci când carnea este carbonizată sau suprafiertă. Acești compuși N-nitrozo pot fi implicați în cauzarea cancerului colorectal. 23 52

În al treilea rând, procesarea alimentelor și în special tratamentele termice produc contaminanți neoformați (de exemplu, acrilamidă) în produsele ultraprocesate, cum ar fi cartofii prăjiți, biscuiții, pâinea sau cafeaua. O meta-analiză recentă a constatat o asociere modestă între acrilamidă alimentară și riscul de cancer renal și endometrial la nefumători. 54 În plus, Agenția Europeană pentru Siguranța Alimentară a considerat că dovezile din studiile pe animale sunt suficiente pentru a clasifica acrilamida ca genotoxică. 20

În cele din urmă, bisfenolul A este un alt contaminant suspectat de migrare din ambalajele din plastic ale alimentelor ultraprocesate. Proprietățile sale de perturbator endocrin au determinat Agenția Europeană pentru Produse Chimice să o considere „o substanță foarte îngrijorătoare”. 55 Dovezile tot mai mari sugerează implicarea în dezvoltarea mai multor boli netransmisibile, inclusiv cancerul legat de perturbatorii endocrini. 21

Punctele forte și limitele studiului

Punctele forte ale acestui studiu se referă la designul său prospectiv și la dimensiunea mare a eșantionului, împreună cu o evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar. Înregistrările alimentare repetate pe 24 de ore (inclusiv 3300 de produse alimentare diferite) sunt mai precise decât fie chestionarele privind frecvența alimentelor cu grupuri de alimente agregate, fie datele privind achizițiile în gospodărie. Cu toate acestea, unele limitări ar trebui recunoscute. În primul rând, așa cum se întâmplă în general în cohortele bazate pe voluntari, participanții la cohorta NutriNet-Santé au fost mai des femei, cu comportamente conștiente de sănătate și niveluri socio-profesionale și educaționale mai înalte decât populația generală franceză. 56Acest lucru ar putea limita generalizarea constatărilor și ar fi putut duce la o incidență mai mică a cancerului în comparație cu estimările naționale (rata de incidență standardizată pe vârstă și sex la 100 000 de persoane pe an: 786 de cazuri în cohorta noastră față de 972 de cazuri în Franța 57) și o expunere generală mai scăzută la alimente ultraprocesate, cu un contrast mai mic între categoriile extreme. Aceste puncte ar tinde să conducă la subestimarea puterii asociațiilor. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea ca prejudecățile de selecție să fi condus la o supraestimare a unor asocieri. În al doilea rând, o oarecare clasificare greșită în categoria NOVA „alimente ultraprocesate” nu poate fi exclusă. În al treilea rând, în ciuda unei strategii multi-surse pentru determinarea cazurilor (combinând validarea evenimentelor de sănătate declarate de participanți, bazele de date medico-administrative de la asigurările de sănătate și registrul național de decese), detectarea exhaustivă a cazurilor de cancer nu poate fi garantată. În plus, puterea statistică a fost limitată pentru unele locații de cancer (cum ar fi cancerul colorectal), care ar putea să ne fi afectat capacitatea de a detecta asocieri ipotetice. În continuare, durata urmăririi a fost relativ limitată, deoarece cohorta a fost lansată în 2009. Ne-a permis să studiem mai ales asocierile pe termen mediu între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. Așa cum este de obicei cazul în epidemiologia nutrițională, am presupus că expunerea măsurată la momentul inițial (mai ales că am făcut media unei perioade de expunere de doi ani) reflectă de fapt, în general, obiceiurile alimentare obișnuite ale individului la vârsta adultă, inclusiv cu câțiva ani înaintea lui. sau intrarea ei în cohortă. Cu toate acestea, deoarece unele procese cancerigene pot dura câteva decenii, va fi important în viitor să se reevalueze asocierile dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer în cohortă, pentru a investiga efectele pe termen mai lung. Aceasta va fi una dintre perspectivele muncii noastre pentru următorii cinci până la 10 ani. În cele din urmă, deși am inclus o gamă largă de factori de confuzie în analize, ipoteza confuziei reziduale care rezultă din factorii comportamentali nemăsurați și/sau imprecizia în măsura covariatelor incluse nu poate fi exclusă în totalitate datorită designului observațional al acestui studiu. De exemplu, contracepția orală a fost o variabilă binară în modelele de cancer de sân, deoarece dozele precise, tipul și durata utilizării contraceptivelor pe parcursul vieții reproductive nu erau disponibile. Studiile controlate randomizate au fost mult timp considerate singurul standard de aur pentru eliminarea părtinirii confuze, dar nu surprind consumul așa cum este în viața de zi cu zi. În plus, un studiu de investigare a expunerii pentru care se suspectează un efect dăunător nu ar fi fezabil din punct de vedere etic. Cohorta noastră mare de observații a fost, prin urmare, adaptată în mod special pentru a oferi perspective în acest domeniu.

Concluzii și implicații politice

Din cunoștințele noastre, acest studiu a fost primul care a investigat și evidențiat o creștere a riscului de cancer general – și mai precis de sân – asociat cu consumul de alimente ultraprocesate. Aceste rezultate ar trebui confirmate de alte studii observaționale la scară largă, bazate pe populație, în diferite populații și setari. Sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al compoziției nutriționale, al aditivilor alimentari, al materialelor de contact și al contaminanților neoformați în această relație. Creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate duce la o povară tot mai mare a cancerului și a altor boli netransmisibile. Astfel, acțiunile de politică care vizează reformularea produselor, impozitarea și restricțiile de comercializare a produselor ultraprocesate și promovarea alimentelor proaspete sau minim procesate pot contribui la prevenirea primară a cancerului.9 Mai multe țări au introdus deja acest aspect în recomandările lor nutriționale oficiale în numele principiului precauției. 58 59

Ce se știe deja pe această temă

  • Alimentele ultraprocesate sunt adesea caracterizate de o calitate nutrițională mai scăzută și de prezența aditivilor, a substanțelor din ambalaj în contact cu alimentele și a compușilor formați în timpul producției, procesării și depozitării.
  • Câteva studii au observat că aportul de alimente ultraprocesate este asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială la studenții spanioli.
  • Deși lipsesc datele epidemiologice referitoare la riscul de cancer, studiile mecaniciste sugerează potențiale efecte cancerigene ale mai multor componente întâlnite în mod obișnuit în alimentele ultraprocesate.

Ce adaugă acest studiu

  • Acest studiu a evaluat asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer într-o cohortă mare prospectivă
  • O creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân
  • Dacă se confirmă în alte populații și setari, aceste rezultate sugerează că creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate conduce la o povară tot mai mare a cancerului în următoarele decenii.

Mulțumiri

Mulțumim sincer tuturor voluntarilor cohortei NutriNet-Santé. Le mulțumim, de asemenea, Véronique Gourlet, Lucien Martinez, Nathalie Arnault, Stephen Besseau, Laurent Bourhis, Yasmina Chelghoum, Than Duong Van, Younes Esseddik, Paul Flanzy, Julien Allègre, Mac Rakotondrazafy, Régis Gatibelza, Fabien Szabo, Roland Andrianasolo, Luditoumata, Luvine Ursule, Cédric Agaesse, Claudia Chahine, Anne-Elise Dussoulier și Marion Genest pentru contribuția lor tehnică la studiul NutriNet-Santé.

Note de subsol

  • Contributori: TF și BS au contribuit în mod egal și sunt co-primi autori. TF, BS, CJ, EKG, CAM, BA și MT au conceput cercetarea. SH, MT, CJ și EKG au condus cercetarea. TF a făcut analiza statistică, supravegheată de MT și BS. TF și MT au scris lucrarea. BS a făcut analize de sensibilitate și a fost responsabil de revizuirea lucrării. Toți autorii au contribuit la interpretarea datelor, au revizuit fiecare proiect pentru conținut intelectual important și au citit și au aprobat manuscrisul final. MT este garantul.
  • Finanțare: Studiul NutriNet-Santé a fost susținut de următoarele instituții publice: Ministère de la Santé, Institut de Veille Sanitaire (InVS), Institut National de la Prevention et de l’Education pour la Santé (INPES), Région Ile-de- Franța (CORDDIM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Conservatoire National des Arts et Métiers (CNAM) și Université Paris 13. MD și PF au fost finanțate de o bursă de doctorat de la Cancéropôle Ile de France/Région Ile de France (finanțare publică). BS a fost finanțat de Institutul Național al Cancerului din Franța (numărul de grant INCa_8085). Cercetătorii au fost independenți de finanțatori. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; redactarea raportului;
  • Interese concurente: Toți autorii au completat formularul de dezvăluire uniformă ICMJE la www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponibil la cerere de la autorul corespunzător) și declară: niciun sprijin din partea vreunei organizații pentru lucrarea trimisă, în afară de cea descrisă mai sus; nu există relații financiare cu orice organizație care ar putea avea un interes în munca depusă în ultimii trei ani; nicio altă relație sau activitate care ar putea părea să fi influențat munca depusă.
  • Aprobare etică: Studiul NutriNet-Santé a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Institutului Francez pentru Sănătate și Cercetare Medicală (IRB Inserm nr. 0000388FWA00005831) și Comisia Națională de Informatică și Libertăți (CNIL nr. 908450/nr 909216). Consimțământul informat electronic a fost obținut de la fiecare participant.
  • Declarație de transparență: MT (garantul) afirmă că manuscrisul este o relatare sinceră, exactă și transparentă a studiului raportat; că nu au fost omise aspecte importante ale studiului; și că au fost explicate orice discrepanțe din studiu, așa cum a fost planificat (și, dacă este relevant, înregistrat).
  • Partajarea datelor: Nu există date suplimentare disponibile.

Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixe, să adapteze, să construiască pe această lucrare în mod necomercial și să licențieze lucrările lor derivate pe diferite termeni, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător și utilizarea să fie necomercială. Consultați: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

Referințe

    1. Ferlay J ,
    2. Soerjomataram I ,
    3. Dikshit R ,
    4. et al
    . Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012 . Int J Cancer 2015 ; 136 : E359 – 86 . doi: doi:10.1002/ijc.29210 pmid: 25220842 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
  1. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului Internațional/Institutul American de Cercetare a Cancerului. Estimări de prevenire a cancerului pentru dietă, nutriție, grăsime corporală și activitate fizică. 2017. wcrf.org/cancer-preventability-estimates .
    1. Latino-Martel P ,
    2. Cottet V ,
    3. Druesne-Pecollo N ,
    4. et al
    . Băuturi alcoolice, obezitate, activitate fizică și alți factori nutriționali și risc de cancer: o revizuire a dovezilor . Crit Rev Oncol Hematol 2016 ; 99 : 308 – 23 . doi: doi:10.1016/j.critrevonc.2016.01.002 pmid: 26811140 CrossRefPubMedGoogle Academic
  2. ANSES (Agenția Franceză pentru Alimentație, Mediu și Sănătate și Siguranță Ocupațională). Étude individuelle nationale des consommations alimentaires 3 (INCA 3). 2017. https://www.anses.fr/fr/content/inca-3-evolution-des-habitudes-et-modes-de-consommation-de-nouveaux-enjeux-en-mati%C3%A8re-de .
    1. Monteiro CA ,
    2. Moubarac JC ,
    3. tunul G ,
    4. Ng SW ,
    5. Popkin B
    . Produsele ultraprocesate devin dominante în sistemul alimentar global . Obes Rev 2013 ; 14 ( Suppl 2 ): 21 – 8 . doi: doi:10.1111/obr.12107 pmid: 24102801 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Moodie R ,
    2. Stuckler D ,
    3. Monteiro C ,
    4. et al. ,
    5. Lancet NCD Action Group
    . Profituri și pandemii: prevenirea efectelor nocive ale tutunului, alcoolului și industriilor alimentare și băuturilor ultraprocesate . Lancet 2013 ; 381 : 670 – 9 . doi: doi:10.1016/S0140-6736(12)62089-3 pmid: 23410611 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Batal M ,
    3. Martins AP ,
    4. et al
    . Produse alimentare procesate și ultraprocesate: tendințe de consum în Canada din 1938 până în 2011 . Can J Diet Pract Res 2014 ; 75 : 15 – 21 . doi: doi:10.3148/75.1.2014.15 pmid: 24606955 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Venn D ,
    2. Banwell C ,
    3. Dixon J
    . Practicile alimentare în evoluție din Australia: un amestec riscant de continuitate și schimbare . Public Health Nutr 2017 ; 20 : 2549 – 58 . doi: doi:10.1017/S136898001600255X pmid: 27652992 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Monteiro CA ,
    2. tunul G ,
    3. Moubarac JC ,
    4. Levy RB ,
    5. Louzada MLC ,
    6. Jaime PC
    . Deceniul ONU al Nutriției, clasificarea alimentelor NOVA și problemele cu ultraprocesarea . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 5 – 17 . doi: doi:10.1017/S1368980017000234 pmid: 28322183 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Luiten CM ,
    2. Steenhuis IH ,
    3. Eyles H ,
    4. Ni Mhurchu C ,
    5. Waterlander NOI
    . Alimentele ultraprocesate au cel mai prost profil de nutrienți, dar sunt cele mai disponibile produse ambalate într-un eșantion de supermarketuri din Noua Zeelandă – CORRIGENDUM . Public Health Nutr 2016 ; 19 : 539 . doi: doi:10.1017/S1368980015002840 pmid: 26419699 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Adams J ,
    2. Alb M
    . Caracterizarea dietelor din Regatul Unit în funcție de gradul de procesare a alimentelor și asocierile cu datele socio-demografice și obezitatea: analiză transversală a Sondajului național privind dieta și nutriția din Regatul Unit (2008-12) . Int J Behav Nutr Phys Act 2015 ; 12 : 160 . doi: doi:10.1186/s12966-015-0317-y pmid: 26684833 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Cediel G ,
    2. Reyes M ,
    3. da Costa Louzada ML ,
    4. et al
    . Alimente ultraprocesate și zaharuri adăugate în dieta chiliană (2010) . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 125 – 33 . doi: doi:10.1017/S1368980017001161 pmid: 28625223 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Costa Louzada ML ,
    2. Martins AP ,
    3. Canella DS ,
    4. et al
    . Alimentele ultraprocesate și profilul alimentar nutrițional în Brazilia . Rev Saude Publica 2015 ; 49 : 38 . pmid: 26176747PubMedGoogle Academic
    1. Martínez Steele E ,
    2. Baraldi LG ,
    3. Louzada ML ,
    4. Moubarac JC ,
    5. Mozaffarian D ,
    6. Monteiro CA
    . Alimente ultra-procesate și zaharuri adăugate în dieta SUA: dovezi dintr-un studiu transversal reprezentativ la nivel național . BMJ Open 2016 ; 6 : e009892 . doi: doi:10.1136/bmjopen-2015-009892 pmid: 26962035 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Martins AP ,
    3. Claro RM ,
    4. Levy RB ,
    5. tunul G ,
    6. Monteiro CA ,
    7. Dovezi din Canada
    . Consumul de alimente ultraprocesate și impactul probabil asupra sănătății umane . Public Health Nutr 2013 ; 16 : 2240 – 8 . doi: doi:10.1017/S1368980012005009 pmid: 23171687 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Batal M ,
    3. Louzada ML ,
    4. Martinez Steele E ,
    5. Monteiro CA
    . Consumul de alimente ultraprocesate prezice calitatea dietei în Canada . Pofta de mâncare 2017 ; 108 : 512 – 20 . doi: doi:10.1016/j.appet.2016.11.006 pmid: 27825941 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Poti JM ,
    2. Mendez MA ,
    3. Ng SW ,
    4. Popkin BM
    . Este gradul de prelucrare și comoditate a alimentelor legat de calitatea nutrițională a alimentelor achiziționate de gospodăriile din SUA? Am J Clin Nutr 2015 ; 101 : 1251 – 62 . doi: doi:10.3945/ajcn.114.100925 pmid: 25948666 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Slimani N ,
    2. Deharveng G ,
    3. Southgate DA ,
    4. et al
    . Contribuția alimentelor foarte procesate industrial la aportul de nutrienți și modelele populațiilor de vârstă mijlocie în studiul European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition . Eur J Clin Nutr 2009 ; 63 ( Supliment 4 ) : S206-25 . doi: doi:10.1038/ejcn.2009.82 pmid: 19888275 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Louzada ML ,
    2. Martins AP ,
    3. Canella DS ,
    4. et al
    . Impactul alimentelor ultraprocesate asupra conținutului de micronutrienți din dieta braziliană . Rev Saude Publica 2015 ; 49:45 . _ _ pmid: 26270019PubMedGoogle Academic
    1. Panel privind contaminanții din lanțul alimentar
    . Acrilamidă în alimente . Jurnalul EFSA 2015 ; 13 : 4104 doi: doi:10.2903/j.efsa.2015.4104 .CrossRefGoogle Academic
    1. Muncke J
    . Substanțe chimice care perturbă sistemul endocrin și alte substanțe de îngrijorare în materialele care vin în contact cu alimentele: o revizuire actualizată a evaluării expunerii, a efectelor și a riscurilor . J Steroid Biochem Mol Biol 2011 ; 127 : 118 – 27 . doi: doi:10.1016/j.jsbmb.2010.10.004 pmid: 21073950 CrossRefPubMedGoogle Academic
  3. Uniunea Europeană. Baza de date cu aditivi alimentari autorizati. 2008. https://ec.europa.eu/food/safety/food_improvement_agents/additives/database_en .
    1. Bouvard V ,
    2. Loomis D ,
    3. Guyton KZ ,
    4. et al. ,
    5. Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Monografiei Cancerului
    . Carcinogenitatea consumului de carne roșie și procesată . Lancet Oncol 2015 ; 16 : 1599 – 600 . doi: doi:10.1016/S1470-2045(15)00444-1 pmid: 26514947 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Grupul de lucru IARC pentru evaluarea riscurilor cancerigene pentru oameni
    . Negru de fum, dioxid de titan și talc . IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2010 ; 93 : 1 – 413 . pmid: 21449489PubMedGoogle Academic
    1. Canella DS ,
    2. Levy RB ,
    3. Martins AP ,
    4. et al
    . Produse alimentare ultraprocesate și obezitatea în gospodăriile braziliene (2008-2009) . PLoS One 2014 ; 9 : e92752 . doi: doi:10.1371/journal.pone.0092752 pmid: 24667658 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Juul F ,
    2. Hemmingsson E
    . Tendințe în consumul de alimente ultraprocesate și obezitate în Suedia între 1960 și 2010 . Public Health Nutr 2015 ; 18 : 3096 – 107 . doi: doi:10.1017/S1368980015000506 pmid: 25804833 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Louzada ML ,
    2. Baraldi LG ,
    3. Steele EM ,
    4. et al
    . Consumul de alimente ultraprocesate și obezitatea la adolescenții și adulții brazilieni . Prev Med 2015 ; 81 : 9 – 15 . doi: doi:10.1016/j.ypmed.2015.07.018 pmid: 26231112 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Rauber F ,
    2. Campagnolo PD ,
    3. Hoffman DJ ,
    4. Vitolo , domnule
    . Consumul de produse alimentare ultraprocesate și efectele acestuia asupra profilului lipidic al copiilor: un studiu longitudinal . Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 ; 25 : 116 – 22 . doi: doi:10.1016/j.numecd.2014.08.001 pmid: 25240690 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Mendonça RD ,
    2. Pimenta AM ,
    3. Gea A ,
    4. et al
    . Consumul de alimente ultraprocesate și riscul de suprapondere și obezitate: studiu de cohortă al Universității din Navarra Follow-Up (SUN) . Am J Clin Nutr 2016 ; 104 : 1433 – 40 . doi: doi:10.3945/ajcn.116.135004 pmid: 27733404 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Mendonça RD ,
    2. Lopes AC ,
    3. Pimenta AM ,
    4. Gea A ,
    5. Martinez-Gonzalez MA ,
    6. Bes-Rastrollo M
    . Consumul de alimente ultraprocesate și incidența hipertensiunii într-o cohortă mediteraneană: Proiectul Seguimiento Universidad de Navarra . Am J Hypertens 2017 ; 30 : 358 – 66 . pmid: 27927627PubMedGoogle Academic
    1. Hercberg S ,
    2. Castetbon K ,
    3. Czernichow S ,
    4. et al
    . Studiul Nutrinet-Santé: un studiu prospectiv bazat pe web privind relația dintre nutriție și sănătate și determinanții modelelor alimentare și a stării nutriționale . BMC Public Health 2010 ; 10 : 242 . doi: doi:10.1186/1471-2458-10-242 pmid: 20459807 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Vergnaud AC ,
    2. Touvier M ,
    3. Méjean C ,
    4. et al
    . Acord între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar socio-demografic din studiul NutriNet-Santé . Int J Public Health 2011 ; 56 : 407 – 17 . doi: doi:10.1007/s00038-011-0257-5 pmid: 21538094 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Peneau S ,
    3. Touvier M ,
    4. et al
    . Validitatea greutății și înălțimii auto-raportate pe web: rezultatele studiului Nutrinet-Santé . J Med Internet Res 2013 ; 15 : e152 . doi: doi:10.2196/jmir.2575 pmid: 23928492 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Touvier M ,
    2. Méjean C ,
    3. Kesse-Guyot E ,
    4. et al
    . Comparație între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar antropometric autoadministrat . Eur J Epidemiol 2010 ; 25 : 287 – 96 . doi: doi:10.1007/s10654-010-9433-9 pmid: 20191377 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Craig CL ,
    2. Marshall AL ,
    3. Sjöström M ,
    4. et al
    . Chestionar internațional de activitate fizică: fiabilitatea și validitatea în 12 țări . Med Sci Sports Exercice 2003 ; 35 : 1381 – 95 . doi: doi:10.1249/01.MSS.0000078924.61453.FB pmid: 12900694 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Touvier M ,
    2. Kesse-Guyot E ,
    3. Méjean C ,
    4. et al
    . Comparație între o fișă alimentară interactivă, bazată pe web, autoadministrată 24 de ore și un interviu realizat de un dietetician pentru studii epidemiologice la scară largă . Br J Nutr 2011 ; 105 : 1055 – 64 . doi: doi:10.1017/S0007114510004617 pmid: 21080983 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Castetbon K ,
    3. Laporte F ,
    4. et al
    . Validarea unui instrument de înregistrare alimentară pe zi, bazat pe web, autoadministrat, împotriva biomarkerilor urinari . Br J Nutr 2015 ; 113 : 953 – 62 . doi: doi:10.1017/S0007114515000057 pmid: 25772032 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Castetbon K ,
    3. Laporte F ,
    4. et al
    . Corelații între fructe, legume, pește, vitamine și acizi grași estimate prin înregistrările alimentare neconsecutive bazate pe web și biomarkerii respectivi ai stării nutriționale . J Acad Nutr Diet 2016 ; 116 : 427 – 438.e5 . doi: doi:10.1016/j.jand.2015.09.017 pmid: 26522988 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Le Moulenc N ,
    2. Deheeger M ,
    3. Preziozi P ,
    4. et al
    . Validation du manuel photo utilisé pour l’enquête alimentaire de l’étude SU.VI.MAX [Validarea carnetului de mărime a porției de alimente utilizat în studiul SU.VI.MAX] . Cahiers de Nutrition et de Diététique 1996 ; 31 : 158 – 64 .Google Academic
    1.  AE negru
    . Evaluarea critică a aportului de energie folosind limita Goldberg pentru aportul de energie: rata metabolică bazală. Un ghid practic pentru calculul, utilizarea și limitările acestuia . Int J Obes Relat Metab Disord 2000 ; 24 : 1119 – 30 . doi: doi:10.1038/sj.ijo.0801376 pmid: 11033980 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Etude Nutrinet Santé
    Table de composition des aliments, étude NutriNet-Santé [Tabel de compoziție a alimentelor, studiu NutriNet-Santé] . Les éditions INSERM/Economica , 2013 .Google Academic
    1. Monteiro CA ,
    2. tunul G ,
    3. Levy RB ,
    4. et al
    . NOVA. Steaua strălucește puternic . World Nutrition 2016 ; 7 : 28-38 . _ _Google Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Parra DC ,
    3. tunul G ,
    4. Monteiro CA
    . Sisteme de clasificare a alimentelor bazate pe procesarea alimentelor: semnificație și implicații pentru politici și acțiuni: o revizuire și o evaluare sistematică a literaturii . Curr Obes Rep 2014 ; 3 : 256 – 72 . doi: doi:10.1007/s13679-014-0092-0 pmid: 26626606 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Julia C ,
    2. Martinez L ,
    3. Allès B ,
    4. et al
    . Contribuția alimentelor ultraprocesate în dieta adulților din studiul francez NutriNet-Santé . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 27 – 37 . doi: doi:10.1017/S1368980017001367 pmid: 28703085 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lange T ,
    2. Vansteelandt S ,
    3. Bekaert M
    . O abordare simplă unificată pentru estimarea efectelor naturale directe și indirecte . Am J Epidemiol 2012 ; 176 : 190 – 5 . doi: doi:10.1093/aje/kwr525 pmid: 22781427 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Sterne JA ,
    2.  IR alb ,
    3. Carlin JB ,
    4. et al
    . Imputarea multiplă pentru datele lipsă în cercetarea epidemiologică și clinică: potențial și capcane . BMJ 2009 ; 338 : b2393 . doi: doi:10.1136/bmj.b2393 pmid: 19564179 Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Fardet A
    . Alimentele procesate minim sunt mai sățioase și mai puțin hiperglicemiante decât alimentele ultraprocesate: un studiu preliminar cu 98 de alimente gata de consum . Food Funct 2016 ; 7 : 2338-46 . _ _ doi: doi:10.1039/C6FO00107F pmid: 27125637 CrossRefPubMedGoogle Academic
  4. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Aditivi alimentari. 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/food-additives/en/ .
  5. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Lista de stare a aditivilor alimentari. 2017. https://www.fda.gov/food/ingredientspackaginglabeling/foodadditivesingredients/ucm091048.htm .
    1. Chang X ,
    2. Zhang Y ,
    3. Tang M ,
    4. Wang B
    . Efectele expunerii la nano-TiO2 asupra sănătății: o meta-analiză a studiilor experimentale . Nanoscale Res Lett 2013 ; 8:51 . _ _ doi: doi:10.1186/1556-276X-8-51 pmid: 23351429 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Panel privind aditivii alimentari și sursele de nutrienți adăugate la alimente
    . Aviz cu privire la reevaluarea aspartamului (E 951) ca aditiv alimentar . Jurnalul EFSA 2013 ; 11 : 3496 .Google Academic
    1. Santarelli RL ,
    2. Vendeuvre JL ,
    3. Naud N ,
    4. et al
    . Procesarea cărnii și carcinogeneza de colon: carnea gătită, tratată cu nitriți și oxidată cu heme înalt promovează focarele sărăcite în mucină la șobolani . Cancer Prev Res (Phila) 2010 ; 3 : 852 – 64 . doi: doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0160 pmid: 20530708 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Suez J ,
    2. Korem T ,
    3. Zeevi D ,
    4. et al
    . Îndulcitorii artificiali induc intoleranța la glucoză prin modificarea microbiotei intestinale . Natura 2014 ; 514 : 181 – 6 . doi: doi:10.1038/nature13793 pmid: 25231862 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Virk-Baker MK ,
    2. Nagy TR ,
    3. Barnes S ,
    4. Groopman J
    . Acrilamidă alimentară și cancer uman: o revizuire sistematică a literaturii . Nutr Cancer 2014 ; 66 : 774 – 90 . doi: doi:10.1080/01635581.2014.916323 pmid: 24875401 CrossRefPubMedGoogle Academic
  6. Agenția Europeană pentru Produse Chimice (ECHA). Document de sprijin al Comitetului statelor membre pentru identificarea 4,4’-izopropilidendifenolului (bisfenolul a) ca substanță foarte îngrijorătoare din cauza proprietăților sale toxice pentru reproducere (articolul 57 c). Adoptat la 2 decembrie 2016. https://echa.europa.eu/documents/10162/b10d6a00-8e47-9b14-4f61-c779a8dc8450 .
    1. Andreeva VA ,
    2. Salanave B ,
    3. Castetbon K ,
    4. et al
    . Comparația caracteristicilor sociodemografice ale cohortei electronice NutriNet-Santé mari cu datele recensământului francez: problema părtinirii voluntarilor revizuită . J Epidemiol Community Health 2015 ; 69 : 893 – 8 . doi: doi:10.1136/jech-2014-205263 pmid: 25832451 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
  7. Institutul National al Cancerului. Les Cancer în Franța. 2014. http://www.unicancer.fr/sites/default/files/Les%20cancers%20en%20France%20-%20Edition%202014%20-%20V5.pdf .
    1. Ministerul Sănătății din Brazilia
    Orientări alimentare pentru populația braziliană. Ministerul Sănătăţii din Brazilia , 2014 .Google Academic
  8. Haut Conseil de la Santé Public. Avis relatif à la révision des repères alimentaires pour les adultes du futur Programul National Nutrition Santé 2017-2021, 2017. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=600 .

Tratamentul cu pectina citrice modificata în cancerul de prostată cu recidivă biochimică non-metastatică: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Abstract

Terapia optimă a cancerului de prostată cu recidivă biochimică (BRPC) după tratamentul local este evazivă. O pectină de citrice modificată stabilită (PectaSol® , P-MCP), o polizaharidă alimentară, este un antagonist stabilit al galectinei- 3 , o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. Pe baza dinamicii PSA, raportăm siguranța și analiza rezultatului primar al unui studiu prospectiv de fază II al P-MCP în BRPC non-metastatic. Au fost înrolați 60 de pacienți, iar un pacient s-a retras după o lună. Pacienți ( n= 59) au primit P-MCP, 4,8 grame X 3/zi, timp de șase luni. Obiectivul principal a fost rata fără progresia PSA și timpul îmbunătățit de dublare a PSA (PSADT). Obiectivele secundare au fost rata fără progresie radiologică și toxicitate. Pacienții care nu au progresat prin PSA și radiologic la șase luni au continuat timp de încă douăsprezece luni. După șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie, cu un PSA scăzut/stabil în 58% ( n = 34) sau o îmbunătățire a PSADT în 75% ( n = 44) și cu scanări negative și au intrat a doua fază de tratament de douăsprezece luni. PSADT median sa îmbunătățit semnificativ ( p = 0,003). Progresia bolii în primele 6 luni a fost observată doar la 22% ( n= 13), cu progresia PSA în 17% ( n = 10), iar PSA și progresia radiologică în 5% (n = 3). Niciun pacient nu a dezvoltat toxicitate de gradul 3 sau 4.

PMCID: PMC8706421PMID: 34959847
  • PMC8706421
Logo al nutrienților

Nutrienți. Decembrie 2021; 13(12): 4295.

Publicat online 28 nov 2021. doi:  10.3390/nu13124295

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

1. Introducere

Cu peste 207.000 de cazuri nou diagnosticate în SUA anual, cancerul de prostată este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați din SUA [ 1 ]. În timp ce modalitățile de tratament localizate vindecă adesea pacienții cu boală localizată, aproximativ 30% demonstrează recidivă biochimică la zece ani. Managementul ideal al acestor pacienți rămâne evaziv în prezent. Tratamentul cu radiații administrat pentru o boală malignă recurentă suspectată după o perioadă de observație după prostatectomie, cunoscută și sub numele de radioterapie de salvare (SRT), oferă beneficii pe termen lung la unii pacienți, iar utilizarea tratamentului de privare de androgeni (ADT) continuă să fie discutabilă. 2]. În timp ce ADT reduce în mod eficient nivelurile serice de PSA la majoritatea pacienților, beneficiile sale pe termen lung asupra supraviețuirii și calității vieții rămân neclare. Datele subliniază incidența toxicităților acumulative cu ADT, care poate compensa orice beneficiu potențial de supraviețuire din intervenția timpurie și poate afecta calitatea vieții [ 3 ].

Istoria naturală a bărbaților cu cancer de prostată biochimic recidivat, fără castrare, este destul de mixtă. Ele pot rămâne asimptomatice și lipsite de dovezi clinice de boală timp de mulți ani [ 4 ]. Date extinse despre istoricul natural al recidivelor pacienților după intervenție chirurgicală și după radioterapie curativă indică faptul că timpul de dublare a PSA (PSADT) prezice probabilitatea de supraviețuire fără metastaze și cancer de prostată specific [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. PSADT de ❤ luni, 3,00-8,99 luni și ≥nouă luni poate fi asociat cu un prognostic slab, intermediar și bun în progresia bolii și dezvoltarea bolii metastatice evidente. În plus, ghidurile Grupului de lucru privind antigenul de prostată privind PSADT au determinat că dovezile clinice susțin PSADT ca marker predictiv al progresiei cancerului în rândul pacienților cu cancer de prostată post-terapie locală care se confruntă cu recurență biochimică [ 12 ]. Astfel, PSADT a fost utilizat în designul studiului nostru pentru a defini obiectivele.

Evaluarea noilor compuși în această populație de pacienți rămâne o provocare din cauza lipsei unei metodologii validate. Timpul necesar până la apariția efectelor clinice și radiologice convenționale este adesea lung. Cunoscând PSADT și alte dinamici ale nivelurilor de PSA în prezicerea rezultatului acestei populații, modificările timpului de dublare observate în timpul tratamentului au fost o abordare populară aplicată în studiile clinice concepute pentru screeningul compușilor potențial activi [ 4 , 13 , 14 ].

PectaSol® _Pectina de citrice modificată (P-MCP; ecoNugenics Inc, Santa Rosa, CA, SUA) este derivată din miezul cojilor de citrice și este tratată cu enzime, pH și temperatură. Este un inhibitor competitiv administrat oral al galectinei-3 (Gal-3), o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. P-MCP este o formă de supliment alimentar de pectină compusă din greutate moleculară mică și grad scăzut de esterificare pentru a permite absorbția din epiteliul intestinal subțire în circulație. Fibrele de pectină netratate sunt prea lungi și mari ca structură. Astfel, sunt fibre alimentare nedigerabile care trec prin tractul gastrointestinal. Pectina este clasificată de US-FDA ca fiind în general considerată sigură (GRAS). P-MCP produce efecte pleiotrope, inclusiv, dar fără a se limita la, antagonismul său față de Gal-3, care au demonstrat beneficii în studiile preclinice și clinice. Datele preclinice și clinice sugerează că P-MCP este activ la pacienții cu cancer de prostată [15 , 16 , 17 ]. Mai exact, în cancer, P-MCP modulează mai mulți pași de limitare a vitezei ai cascadei metastatice [ 18 ]. P-MCP poate afecta, de asemenea, rezistența celulelor canceroase la chimioterapie și sensibilitatea la radiații. În plus, studiat în bolile fibrotice, P-MCP modulează mulți dintre pașii implicați în patogeneza fibrozei de organ și reduce fibroza la rinichi, inimă, ficat și țesutul adipos. Alte beneficii ale MCP includ detoxifiere, antiinflamatoare, antioxidante și îmbunătățirea funcției imunitare [ 18 ].

Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibilul efect clinic al P-MCP susțin testarea ulterioară a acestui compus. În plus, mecanismele de acțiune ale P-MCP ar sugera că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei la un grup de pacienți cu stări relativ scăzute de sarcină a bolii, cum ar fi în paradigma recidivă biochimică non-metastatică. Pentru a evalua activitatea clinică a P-MCP în această stare precoce a bolii, am folosit metodologia raportată anterior [ 4 , 13 , 14 ] pentru a evalua siguranța și eficacitatea preliminară a compușilor non-hormonali asupra progresiei pacienților cu cancer de prostată recidivat, nemetastatic. Sunt raportate rezultatele (analiza rezultatului primar) ale studiului nostru prospectiv de fază II.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Criterii de includere

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 21 de ani și prezentau adenocarcinom de prostată dovedit histologic. Toți participanții au suferit prostatectomie radicală și/sau radioterapie cu fascicul extern sau brahiterapie, cu, ulterior, o creștere confirmată a nivelului seric de PSA (în cel puțin trei teste consecutive, la interval de cel puțin două săptămâni) de ≥0,2 ng/mL după prostatectomia radicală. sau ≥2 ng/mL peste nadir după radioterapie. Participarea pacienților nu a necesitat dovezi ale metastazelor locoregionale sau la distanță determinate de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) scanare cu antigen de membrană specifică prostatei (PSMA). Toate modalitățile anterioare de tratament local, inclusiv radiații și intervenții chirurgicale, au fost finalizate cu cel puțin trei luni înainte de tratament în acest studiu. Pacienți cu tratament sistemic anterior cu terapie de privare de androgeni (ADT), medicamente experimentale, steroizi în doze mari, sau alte tratamente pentru cancer au fost întrerupte cu cel puțin șase luni înainte de admiterea în studiu. Toți pacienții au avut un nivel normal de testosteron seric > 150 ng/ml și măduvă osoasă adecvată (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 103 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 3 /L), renale (creatinina ≤ 2,5 ori limita superioară a serului normal) și hepatice (bilirubină totală ≤ 1,5 mg/dL, aspartat aminotransferaza (AST) și alanin transaminaza (ALT) ≤ 2 × limita superioară a intervalului normal). În plus, toți pacienții aveau o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, o speranță de viață > 6 luni la intrarea în studiu. Bărbații au fost excluși dacă au avut o boală intercurrentă necontrolată care a limitat respectarea studiului. Toți pacienții participanți au semnat un formular de consimțământ aprobat de consiliul de revizuire instituțional (IRB). Registrul clinic; NCT01681823 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01681823 , accesat pe 22 noiembrie 2021.

Participanții la studiu au fost recrutați din cinci centre medicale din Israel (Meir, Rabin, Rambam, Soroka și Tel-Aviv Sourasky). Sponsorul a furnizat P-MCP (PectaSol-C® , EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA) pentru a fi administrat oral la 4,8 grame × 3/zi, administrat pacienților în pachete de 270 de capsule. O ilustrare a designului studiului este înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g001.jpg

figura 1

Design de studiu. BRPC (Cancer de prostată cu recidivă biochimică); P-MCP (PectaSol® Pectină de citrice modificată); @ 6 luni (la șase luni); ADT (tratament de privare de androgeni); PET-PSMA (Tomografie cu emisie de pozitroni-Scanare cu antigen de membrană specifică prostatei; CT (Tomografie computerizată); H&P (Istoric și fizic).

2.2. Toxicitatea și starea bolii la evaluările lunare de urmărire

Pacienții au fost evaluați pentru toxicități, examene fizice, niveluri de PSA seric, testosteron, CRP și galectin-3. Evaluările complete ale stării bolii au inclus tomografia cu emisie de pozitroni PET-PSMA după șase luni la pacienții fără progresie clinică sau PSA sau mai devreme după progresia clinică sau PSA.

2.3. Durata tratamentului

Tratamentul a continuat până la progresia bolii biochimice sau clinice sau până la toxicitatea limitatoare de doză. Progresia biochimică a fost caracterizată ca o creștere ≥25% a nivelului PSA la șase luni față de valoarea inițială, fără o prelungire PSADT. Progresia clinică a bolii este definită ca orice nouă dovadă lunară de progresie la o examinare rectală digitală sau scanări la șase luni, care sugerează recidiva locală sau la distanță a bolii. Durata a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la prima observare a unui eveniment de terminare, deces din orice cauză sau întreruperea tratamentului din orice motiv. Pacienților fără dovezi de progresie a bolii (PSA și/sau radiologic) sau toxicitate limitatoare de doză după șase luni au primit încă douăsprezece luni de tratament.

2.4. Evaluarea siguranței toxicității

Toxicitatea a fost definită conform criteriilor comune de toxicitate NCI. Tratamentul ar fi oprit pentru un pacient cu toxicitate de gradul 3-4. În acel moment, pacienții ar fi urmăriți săptămânal până la gradul ≤ 1 și apoi reincepe tratamentul. Terapia va fi oprită la reapariția evenimentelor de gradul 3/4 și pentru orice toxicitate care necesită mai mult de patru săptămâni pentru a reveni la gradul ≤1.

2.5. Analize statistice

Analiza a fost efectuată utilizând primele șase luni de administrare cu suplimentul investigațional. Obiectivul principal de eficacitate al acestui studiu a fost rata pacienților fără progresie a PSA (definită ca o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și/sau pacienții cu îmbunătățire (prelungire) a PSADT față de valoarea inițială. Calculul PSADT a folosit logaritmul natural de doi împărțit la panta găsită din măsurarea unei regresii liniare cu logaritmul natural al PSA în funcție de timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul înainte de înscrierea pacienților au fost utilizate pentru a calcula PSADT pre-tratament de referință. PSADT post-inicial a fost calculat folosind nivelurile PSA obținute la momentul inițial și lunar în timpul tratamentului. Obiectivele secundare au fost rata de pacienți fără progresie radiologică, toxicitate și beneficii ale tratamentului în funcție de grupa de risc PSADT (de ex.

O dimensiune a cohortei de șaizeci de pacienți cu o putere statistică de 85% a fost utilizată pentru a evalua scăderea ratei de progresie a PSA la șase luni, de la 80% (date raportate despre istoria naturală a dinamicii PSA fără terapie activă) [ 4 ] la 40% (cu Terapia P-MCP) și rata de îmbunătățire (alungire) PSADT de la 25% (istorie naturală raportată fără tratament activ) [ 19 ] la 50% (cu terapie P-MCP).

Comparațiile între parametrii pre și post-tratament și în cadrul grupurilor au fost analizate prin Wilcoxon Signed Rank pentru date distribuite anormal sau un test Student t cu două cozi pentru date normal distribuite, cu rezultatele raportate ca număr, procent, medie sau mediană și abaterea standard (SD).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Șaptezeci și cinci ( n = 75) de pacienți au fost evaluați pentru includere. Cincisprezece pacienți au fost considerați a fi în afara criteriilor de includere. Motivele excluderii au fost boala metastatică ( n = 13) și lipsa unei creșteri confirmate a PSA ( n = 2). Astfel, au fost incluși șaizeci de pacienți eligibili (vârsta medie 74 de ani, intervalul 53-89 de ani). Tratamentul tumorii primare a constat în intervenții chirurgicale în 13% ( n = 8), radiații în 57% ( n = 34) și ambele în 30% ( n = 18). Pacienții cu progresie a PSA după criteriile prezentului studiu (adică, o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului a fost observată la 88% ( n = 53). Caracteristicile pacientilor sunt intabelul 1.

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor pacientului înainte de tratament.

ParametruPre-tratament ( n = 60)
Vârsta (ani): mediană (interval)73 (53–89)
Gleason: % ( n )
630% ( n = 18)
747% ( n = 28)
8–1023% ( n = 14)
Terapie locală: % ( n )
Prostatectomie radicală13% ( n = 8)
Radioterapia (RT)57% ( n = 34)
Chirurgie + RT30% ( n = 18)
ADT anterior52% ( n = 31)
PSA (ng/mL): mediană (interval)4,13 (0,25–30)
Progresia PSA (creștere ≥25% în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului)88% ( n = 53)
Gruparea de risc PSADT (luni): % ( n )
Slab < 310% ( n = 6)
Intermediar 3–8,9938% ( n = 23)
Bun ≥ 952% ( n = 31)
PSADT (luni): mediană (interval)
Întreaga cohortă9,12 (1,4–55)
Risc PSADT scăzut2,3 (1,6–2,82)
Risc intermediar5,21 (3,23–8,94)
Risc bun14,74 (9,10–54,6)

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Toxicitate și conformitate

Nu au fost raportați pacienți cu toxicitate severă de grad 3/4. Douăzeci la sută ( n = 12) au avut toxicitate de gradul 1 (balonare) care a fost tranzitorie și reversibilă și nu a necesitat întreruperea tratamentului. Un pacient (cu un PSADT cu risc intermediar) și-a retras consimțământul după o lună. Din restul de 59 de pacienți, după șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie cu o scădere sau stabilizare a PSA și/sau îmbunătățire (prelungire) PSADT și cu scanări negative și au intrat în al doilea tratament de 12 luni. fază. În mod specific, față de pre-tratamentul inițial, 75% ( n = 44) au avut o îmbunătățire (prelungire) a PSADT și 58% ( n = 34) au avut o stabilizare/scădere a PSA. PSADT median s-a îmbunătățit semnificativ ( p= 0,003), cu o PSADT mediană (interval) pretratament de 9,12 (1,4–55) luni față de o PSADT mediană (interval) post-tratament de 15,2 (1,4–677,0) luni.masa 2șiFigura 2rezuma caracteristicile tratamentului și răspunsul la nivelul antigenului specific prostatic, modificările timpului de dublare și progresia bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g002.jpg

Figura 2

Răspuns la terapie, nicio progresie definită ca o scădere/stabil PSA și/sau îmbunătățire a PSADT ( n , %).

masa 2

Caracteristicile tratamentului și răspunsul la 6 luni.

ParametruÎntreaga cohortă
n = 59)
Conform
grupării de risc pre-studiu PSADT (luni).
Slab
<3,00
n = 6)
Intermediar
3,00–8,99
n = 22)
Bun
≥9,00
n = 31)
Răspunsul general la terapie
(scăderea sau stabilizarea PSA și/sau prelungirea PSADT, cu scanări negative)
78% ( n = 46)66% ( n = 4)77% ( n = 17)81% ( n = 25)
Răspunsul PSA
Stabil – scăzut58% ( n = 34)0% ( n = 0)45% ( n = 10)77% ( n = 24)
Progresie42% ( n = 25)100% ( n = 6)55% ( n = 12)23% ( n = 7)
luni PSADT (interval median)15,3 (1,4–677)2,35 (1,4–2,97)6,5 (3,2–8,1)20,4 (9,2–677)
Gruparea de risc PSADT9% ( n = 5)20% ( n = 12)71% ( n = 42)
alungirea PSADT75% ( n = 44)66% ( n = 4)82% ( n = 18)71% ( n = 22)
O mai bună grupare a riscurilor PSADT27% ( n = 16)66% ( n = 4)55% ( n = 12)nu se aplică
Răspunsul radiologic
Scanări negative95% ( n = 56)83% ( n = 5)91% ( n = 20)100% ( n = 31)
Progresia bolii5% ( n = 3)17% ( n = 1)9% ( n = 2)0% ( n = 0)

Deschide într-o fereastră separată

3.3. Analiza PSADT

Beneficiile terapiei în ceea ce privește stabilizarea PSA (fără modificare a nivelului)/scăderea și/sau prelungirea PSADT (% dintre pacienți și mediană) au fost observate în toate grupurile de risc PSADT (masa 2). În plus, a existat o schimbare favorabilă a grupării de risc PSADT în timpul terapiei (masa 2,Figura 3), cu o scădere a numărului de pacienți cu un risc PSADT slab (<3 luni) și intermediar (3,00–8,99 luni) de la 48% ( n = 29) înainte de terapie la 29% ( n = 17) după terapie și un creșterea numărului de pacienți cu PSADT de risc bun (≥9,00) de la 52% ( n = 31) înainte de terapie la 71% ( n = 42) după terapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g003.jpg

Figura 3

Gruparea riscului PSADT: pre- versus post-P-MCP ( n , %).

În general, 27% dintre pacienți ( n = 16) și-au schimbat în mod favorabil gruparea de risc PSADT. Mai exact, 55% ( n = 12/22) dintre pacienții cu gruparea inițială de risc intermediar PSADT (3–8,99 luni) l-au îmbunătățit la un risc bun (≥ nouă luni) și 66% ( n = 4/6) dintre pacienții cu Gruparea de risc PSADT inițială slabă (<3 luni) l-a îmbunătățit la risc intermediar (Figura 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g004.jpg

Figura 4

Modificarea PSADT post-P-MCP în diferite grupuri de risc PSADT înainte de tratament ( n , %).

O analiză de subgrup a grupării de risc PSADT (tabelul 1șimasa 2) au evidențiat o modificare semnificativă a PSADT mediană după terapia cu P-MCP (față de valoarea inițială) la pacienții cu risc bun (PSADT median 20,4 față de 14,7 luni, p = 0,0006) și intermediar (6,5 față de 5,21 luni, p = 0,0025).

Progresia bolii în primele șase luni de terapie a fost observată doar în 22% ( n = 13), cu progresia PSA (o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) doar (fără progresie radiografică) în 17% ( n = 10) și atât PSA cât și progresia radiologică în 5% ( n = 3). De remarcat, în total, au fost observate trei pacienți cu o progresie radiografică, progresie PSA în timpul tratamentului (o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și nicio prelungire a PSADT.

Mergi la:

4. Discutie

Acest studiu clinic a evaluat fezabilitatea, siguranța și beneficiul P-MCP la pacienții cu cancer de prostată cu niveluri crescute de PSA după radiații sau prostatectomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal, cu 58% dintre pacienți fără progresie a PSA și 75% cu prelungirea PSADT față de valoarea inițială. În plus, au fost observate ratele de pacienți fără progresie a PSA și cu prelungire PSADT, indiferent de gruparea de risc PSADT inițială. Din nou, sub terapia P-MCP, majoritatea pacienților cu un PSADT cu risc inițial scăzut sau intermediar și-au îmbunătățit gruparea de risc PSADT (adică, s-au schimbat de la slab la intermediar și intermediar la bun). În plus, doar 5% dintre pacienți au avut o progresie semnificativă a bolii (radiologică) sub terapie. In cele din urma, o analiză de subgrup a grupurilor de risc PSADT a evidențiat o schimbare semnificativă a PSADT (terapie post-P-MCP versus valoarea inițială) la pacienții cu risc intermediar și bun. În prezent, un astfel de efect în micile (n = 6) ar putea fi observat grupul cu risc scăzut și sunt necesare studii suplimentare cu un număr mai substanțial de bărbați cu PSADT cu risc scăzut pentru a confirma un astfel de efect.

Deoarece pacienții eligibili nu au alte dovezi de boală activă la momentul înscrierii, conform studiilor clinice raportate anterior la astfel de pacienți [ 4 , 14 ], ne-am bazat pe modificările dinamicii PSA ca semnal potențial pentru activitatea antitumorală. Pe baza datelor anterioare, orice expresie a dinamicii PSA (de exemplu, PSADT, pante PSA) reprezintă cel mai puternic prognosticator în această populație [ 4 , 11 ].]. Deși numărul este mic și nu se pot trage concluzii definitive, la toți cei trei pacienți cu progresie a bolii radiologice în timpul tratamentului din prezentul studiu, s-au observat progresia PSA la tratament și nici o prelungire a PSADT (în conformitate cu datele care sugerează că obiectivele a dinamicii PSA și PSADT sunt în corelație cu controlul bolii).

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a identifica o scădere cu 50% a ratei de progresie a bolii observată la șase luni, de la 80% la 40%. Acest obiectiv a fost selectat pe baza datelor anterioare din această cohortă de pacienți, indicând faptul că 80% dintre pacienții eligibili pentru acest studiu ar continua să demonstreze dovezi ale progresiei la 6 luni fără tratament [ 4 ]. Deși scăderea cu 50% a ratei de progresie la 6 luni nu a fost validată în raport cu evenimentele relevante clinic (de exemplu, metastaze osoase sau supraviețuire), a fost utilizată ca obiectiv final în studiile anterioare la această populație de pacienți [ 4 ].]. Prin urmare, considerăm că aceasta reprezintă o alegere realistă de potențială semnificație clinică de utilizat în screening-ul inițial pentru un semnal de activitate. Validarea suplimentară a acestei abordări va necesita studii de fază III special concepute.

Incidența și severitatea reacțiilor adverse legate de medicamente au fost modeste și reversibile, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul conform protocolului. Aceste constatări sunt în concordanță cu clasificarea FDA a P-MCP ca GRAS și susțin că acest compus este adecvat pentru tratamentul pe termen lung.

Observațiile privind stabilizarea/răspunsul PSA și prelungirea PSADT la pacienții tratați cu P-MCP sunt în concordanță cu datele preclinice și clinice anterioare. Proteina extracelulară galectin-3 participă la procesul de tumorigeneză prin diferite mecanisme, inclusiv inflamația, proliferarea celulară, angiogeneza și progresia către o stare metastatică evidentă prin aderența celulelor canceroase-endoteliale în organe îndepărtate. Nivelul seric crescut de galectin-3 a fost raportat la pacienții cu cancer de prostată [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26]. P-MCP este un inhibitor competitiv oral al galectinei-3, iar datele preclinice și clinice preliminare sugerează că este activ la pacienții cu cancer de prostată [ 17 , 18 ].

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. A fost luat în considerare un braț placebo; cu toate acestea, având în vedere pozitivitatea percepută a P-MCP, s-a considerat că un control placebo prezintă dificultăți pentru acumularea pacientului. În plus, deși studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze [ 11 ] și al supraviețuirii globale [ 7 , 9 ] sau ambele [ 19 , 27 ], o altă limitare este dacă modificările PSA și PSADT sunt obiective acceptabile. pentru studiile clinice la această populație de pacienți.

Mergi la:

5. Concluzii

Prezentul studiu sugerează că P-MCP în BRPC are un beneficiu potențial și este sigur, așa cum este evident prin modificările PSADT, rate mai mici decât cele așteptate de progresie a bolii în comparație cu datele istorice și nicio toxicitate semnificativă. Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibila activitate clinică a P-MCP observate în prezentul studiu susțin testarea ulterioară a acestui compus la această populație de pacienți. Mai mult, mecanismele de acțiune ale P-MCP sugerează că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei bolii la un grup de pacienți cu stări de povară relativ scăzută a bolii, cum ar fi cancerul de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică. Pentru concluzii mai definitive cu privire la eficacitatea P-MCP la această populație de pacienți,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc ecoNugenics, Inc. (Santa Rosa, CA, SUA) pentru furnizarea de sprijin P-MCP și finanțare. Anat Stern și Barry Wilk pentru asistența acordată în studiul și editarea manuscrisului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

DK, MF, AP: Investigație, IK, ER, DS, IL, RM, OY, DM, IW, RG, HD, KR, NR, IE, DK: Conceptualizare, Metodologie, Investigație, Analiză formală, Scriere — Schiță originală, Revizuire & Editare, Administrare proiecte, Supraveghere. MF: Conceptualizare, Investigare, AP: Investigare. IK: Investigație. ER: Anchetă. DS: Anchetă. IL: Anchetă. RM: Anchetă. OY: Anchetă. DM: Anchetă. IW: Anchetă. RG: Anchetă. KR: Anchetă. NR: Anchetă. IE: Conceptualizare, Metodologie, Investigare, Analiză formală, Redactare schiță originală, Revizuire și editare, Administrare proiecte, Supraveghere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost furnizată de EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul Institutional Review Board (IRB) al instituțiilor noastre. Studiul a fost înregistrat la clinicaltrials.gov ( NCT01681823 ).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Furnizat la cerere.

Mergi la:

Conflicte de interes

IE dezvăluie că este dezvoltatorul companiei care sponsorizează suplimentele alimentare. Ceilalți autori nu declară niciun potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2019; 69 :7–34. doi: 10.3322/caac.21551. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Artibani W., Porcaro AB, De Marco V., Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol. Int. 2017; 100 :251–262. doi: 10.1159/000481438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR Diabet și boli cardiovasculare în timpul terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2006; 24 :4448–4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Keizman D., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci M., Denmeade S., Drake C., Pili R., Antonarakis ES, Hudock S., Eisenberger M. Lenalidomide în cancerul de prostată recidivat biochimic nonmetastatic: rezultate ale un studiu dublu-orb, randomizat de fază I/II. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5269–5276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Pound C., Partin A., Eisenberger M., Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Zelefsky MJ, Ben-Porat L., Scher HI, Chan HM, Fearn PA, Fuks ZY, Leibel SA, Venkatraman E. Predictori de rezultat pentru creșterea stării PSA după radioterapie cu fascicul extern definitiv pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :826–831. doi: 10.1200/JCO.2005.02.111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M., Dorey FJ, Walsh PC, Partin AW Risc de mortalitate specifică cancerului de prostată în urma recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 :433–439. doi: 10.1001/jama.294.4.433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Antonarakis ES, Feng Z., Trock BJ, Humphreys EB, Carducci MA, Partin AW, Walsh PC, Eisenberger MA Istoria naturală a progresiei metastatice la bărbații cu recurență a antigenului specific de prostată după prostatectomie radicală: urmărire pe termen lung . BJU Int. 2012; 109 :32–39. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10422.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L., Lubeck D., Chen MH Punct final surogat pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 :1376–1383. doi: 10.1093/jnci/djg043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zhou P., Chen M.-H., McLeod D., Carroll PR, Moul JW, D’Amico AV Predictori ai cancerului de prostată – Mortalitatea specifică după prostatectomie radicală sau terapie cu radiații. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :6992–6998. doi: 10.1200/JCO.2005.01.2906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J., Keizman D., Carducci MA, Eisenberger MA Modificările cineticii PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent cu PSA tratați cu agenți nonhormonali. Cancer. 2011; 118 :1533–1542. doi: 10.1002/cncr.26437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Arlen PM, Bianco F., Dahut WL, D’Amico A., Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW, Kattan MW, Lee A. și colab. Ghidurile grupului de lucru pentru antigenul specific de prostată privind timpul de dublare a antigenului specific de prostată. J. Urol. 2008; 179 :2181–2185. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Rosenbaum E., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci MA, Pili R., Laufer M., Deweese TL, Eisenberger MA Marimastat în tratamentul pacienților cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic: o perspectivă randomizată, dublu-orb, Studiu de faza I/II. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4437–4443. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Paller CJ, Ye X., Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP și colab. Un studiu randomizat de fază II al extractului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2012; 16 :50–55. doi: 10.1038/pcan.2012.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Conti S., Vexler A., ​​Hagoel L., Kalich-Philosoph L., Corn BW, Honig N., Shtraus N., Meir Y., Ron I., Eliaz I., et al. Pectina citrice modificată ca potențial sensibilizant pentru radioterapie în cancerul de prostată. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :1225–1234. doi: 10.1177/1534735418790382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Pienta KJ, Naik H., Akhtar A., ​​Yamazaki K., Replogle TS, Lehr J., Donat TL, Tait L., Hogan V., Raz A. Inhibirea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată la șobolan prin orală administrarea de pectină de citrice modificată. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87 :348–353. doi: 10.1093/jnci/87.5.348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Guess BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003; 6 :301–304. doi: 10.1038/sj.pcan.4500679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Eliaz I., Raz A. Pleiotropic Effects of Modified Citrus Pectin. Nutrienți. 2019; 11 :2619. doi: 10.3390/nu11112619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Antonarakis ES, Chen Y., Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, McLeod DG. Centrul pentru Cercetarea Bolilor de Prostată, baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 :378–385. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09878.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Harazono Y., Kho DH, Balan V., Nakajima K., Hogan V., Raz A. Galectin-3 extracelular programează rezistența la multidrog prin semnalizarea Na+/K+-ATPaza și P-glicoproteina. Oncotarget. 2015; 6 :19592–19604. doi: 10.18632/oncotarget.4285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Balan V., Nangia-Makker P., Kho DH, Wang Y., Raz A. Proteina Galectin-3 fosforilata cu tirozină este rezistentă la scindarea antigenului specific de prostată (PSA). J. Biol. Chim. 2012; 287 :5192–5198. doi: 10.1074/jbc.C111.331686. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Glinskii OV, Sud S., Mossine VV, Mawhinney TP, Anthony DC, Glinsky GV, Pienta KJ, Glinsky VV Inhibarea metastazei osoase a cancerului de prostată prin mimica sintetică a antigenului TF/inhibitorul galectinei-3 lactuloză-l-leucină. Neoplazie. 2012; 14 :65–73. doi: 10.1593/neo.111544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Gao X., Hogan V., Raz A. Galectin-3 inhibă diferențierea osteoblastelor prin semnalizarea Notch. Neoplazie. 2014; 16 :939–949. doi: 10.1016/j.neo.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Hogan V., Chen W., Ali-Fehmi R., Mehra R., Raz A. Galectin-3 Cleavage Alters Bone Remodeling: Different Outcomes in Breast și metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2016; 76 :1391–1402. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Zimel M., Heath E., Hogan V., Raz A. Galectin-3 în micromediul tumorii osoase: Un far pentru managementul metastazelor scheletale individuale. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :333–346. doi: 10.1007/s10555-016-9622-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nakajima K., Heilbrun LK, Hogan V., Smith D., Heath E., Raz A. Asociații pozitive între nivelurile de galectin-3 și PSA la pacienții cu cancer de prostată: un studiu clinic prospectiv-I. Oncotarget. 2016; 7 :82266–82272. doi: 10.18632/oncotarget.12619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Paller CJ, Olatoye D., Xie S., Zhou X., Denmeade SR, Eisenberger MA, Antonarakis ES, Carducci MA, Rosner GL Efectul frecvenței și duratei măsurării PSA asupra calculelor timpului de dublare a PSA la bărbații cu biochimic cancer de prostată recurent. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2013; 17 :28–33. doi: 10.1038/pcan.2013.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

„Sondaj în lumea reală” a cancerului controlat cu hidrogen( apa hidrogenata / gaz hidrogen inhalat ) : un raport de urmărire a 82 de pacienți cu cancer avansat

Abstract

Tratamentul avansat al cancerului este o provocare uriașă și sunt necesare idei și strategii noi. Hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii care pot fi exploatate pentru a controla cancerul, apariția și progresia cărora este strâns legată de peroxidare și inflamație. Am efectuat un studiu prospectiv de urmărire pe 82 de pacienți cu cancer în stadiul III și IV tratați cu inhalare de hidrogen folosind metoda „dovezi reale”. După 3-46 de luni de urmărire, 12 pacienți au murit în stadiul IV. 

După 4 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat îmbunătățiri semnificative ale oboselii, insomniei, anorexiei și durerii. În plus, 41,5% dintre pacienți au avut o stare fizică îmbunătățită, cel mai bun efect fiind obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai slab la pacienții cu cancer pancreatic și ginecologic. Din cele 58 de cazuri cu unul sau mai mulți markeri tumorali anormali crescuți, markerii au fost scazuți la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după inhalarea de hidrogen în 36,2%. Cea mai mare scădere a markerului a fost în cancerul pulmonar realizat și cea mai scăzută în tumorile maligne pancreatice și hepatice. Din cele 80 de cazuri cu tumori vizibile în imagistică, rata totală de control al bolii a fost de 57,5%, remisia completă și parțială apărând la 21-80 de zile (mediana 55 de zile) după inhalarea hidrogenului. Rata de control a bolii a fost semnificativ mai mare la pacienții în stadiul III decât la pacienții în stadiul IV (83,0% și, respectiv, 47,7%), cu cea mai scăzută rată de control a bolii la pacienții cu cancer pancreatic. 

Nu a fost observată nicio toxicitate hematologică, deși în cazuri individuale au fost observate reacții adverse minore care s-au rezolvat spontan. 

La pacientii cu cancer avansat, hidrogenul inhalat poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților și poate controla progresia cancerului.

 Inhalarea de hidrogen este un tratament simplu, cu costuri reduse, cu puține reacții adverse, care justifică investigații suplimentare ca strategie pentru reabilitarea clinică a pacienților cu cancer avansat. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207).

Med Gas Res. 2019 iulie-sept; 9(3): 115–121.

Publicat online 23 sept 2019. doi:  10.4103/2045-9912.266985

PMCID: PMC6779007PMID: 31552873

Ji-Bing Chen , 

1, Xiao-Feng Kong , 

2, You-Yong Lv , 

Shu-Cun Qin , 

Xue-Jun Sun , 

Feng Mu , 

Tian-Yu Lu , 

1, 2 și 

Ke-Cheng Xu , MD 

1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Copyright : © 2019 Medical Gas ResearchAcesta este un jurnal cu acces deschis, iar articolele sunt distribuite în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0, care permite altora să remixeze, să modifice și să construiască pe baza lucrării în mod necomercial, atâta timp cât se acordă meritul corespunzător. iar noile creații sunt licențiate în condiții identice.Acest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

nota: apa hidrogenata se dovedeste de multe ori a fi cel putin la fel de eficienta desi cantitatea dizolvata de hidrogen este mult mai mica.dizolvati magneziu intr-un vas cu apa acoperit bine cu un capac pentru a preveni evaporarea gazului H2 -cea mai simpla metoda generare H2 in apa – daca nu va permiteti un aparat profesional apa hidrogenata( ionizator apa , etc)

Introducere

Cancerul este principala cauză de deces la nivel mondial, iar incidența sa este încă în creștere. În ultima jumătate de secol, s-au înregistrat progrese semnificative în cercetarea fundamentală și clinică privind cancerul, cu o scădere a incidenței și mortalității anumitor tipuri de cancer. Acest lucru se datorează în mare măsură prevenției primare (de exemplu , renunțarea la fumat) și screening-ului precoce al cancerului, mai degrabă decât eficacității oricărui medicament anume. 1 Tratamentele actuale, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală pot fi o sabie cu două tăișuri, deoarece utilizarea lor poate crește celulele tumorale circulante și poate promova progresia cancerului și metastaza la distanță. 2 , 3 , 4 , 5 , 6Strategiile de tratament de precizie bazate pe detectarea moleculară nu au arătat beneficii la majoritatea pacienților cu cancer, dezvoltarea de medicamente de precizie fiind disponibilă doar pentru 3-13% dintre pacienți. 7 , 8 Studiile au arătat că terapia țintită induce secreție ridicată de proteom, ceea ce duce la metastazarea cancerului. 9 Astfel, sunt necesare tratamente alternative pentru cancer pentru a evita aceste provocări.

Biologia hidrogenului molecular și terapia cu hidrogen sunt domenii noi de cercetare în curs de dezvoltare. 10 , 11 , 12 S-a demonstrat că hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii și, deoarece apariția și progresia cancerului sunt strâns legate de peroxidare și inflamație, hidrogenul poate juca un rol în controlul cancerului. Folosind metoda „dovezilor din lumea reală” 13 , 14 , 15 am efectuat un studiu de urmărire retrospectiv și prospectiv pe pacienții cu cancer avansat care se recuperează după terapia cu hidrogen.

Mergi la:

subiecte și METODE

Subiecte

Am analizat două seturi de pacienți: (1) Investigarea retrospectivă a pacienților ( n = 14) tratați cu inhalare de hidrogen la domiciliu din martie 2014 până în aprilie 2018, în principal prin vizite la domiciliu și fișe medicale spitalicești. (2) Studiu prospectiv pe 68 de pacienți înscriși după mai 2018. Inhalarea de hidrogen a fost efectuată în principal în Guangdong Xukecheng Health Care Studio, China. Medicii specializați au oferit îngrijire și îndrumare voluntarilor, au revizuit materialele relevante după cum a fost necesar și au efectuat studii observaționale „prospective”. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale.. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant. Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Au fost incluși toți pacienții care au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) pacient cu cancer avansat conform diagnosticului patologic și imagistic cert; (2) pacientul nu a răspuns la tratamentele convenționale, nu a putut primi tratament convențional din cauza afecțiunilor și bolilor sistemice sau a respins tratamentele convenționale; (3) pacientul a avut alte simptome, cum ar fi pofta de mancare, oboseala, insomnie si durere; (4) pacientul cu tumori existente sau/sau markeri tumorali anormali; (5) în vârstă de 20–80 de ani, fără insuficiență cardiacă, cerebrală, pulmonară și renală și anomalii mentale evidente, capabile să descrie simptomele.

Metoda de inhalare a hidrogenului

Hidrogenul a fost produs de un nebulizator cu hidrogen-oxigen (numărul de licență: AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditec Co., Ltd., Shanghai, China). Pacientul a rămas așezat sau culcat, a inhalat un amestec de hidrogen (66,7%) și oxigen (33,3%) cu respirație spontană în tub sau mască nazală și un debit de gaz de 3000 ml/min. Inhalarea de hidrogen trebuie continuată timp de > 3 ore pe zi timp de cel puțin 3 luni consecutive.

Evaluare imagistică

Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pe baza modificărilor dimensiunii tumorii detectate prin tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică, după cum urmează 16: răspuns complet (RC), toate leziunile țintă au dispărut, nu au apărut leziuni noi, iar markerii tumorali au fost normali pentru cel puțin 4 săptămâni; răspuns parțial (PR), reducerea diametrului maxim al leziunii țintă cu 30% timp de cel puțin 4 săptămâni; boala stabila (SD), suma diametrului maxim al leziunii tinta nu a scazut prin PR sau a crescut cu boala progresiva; boala progresiva, diametrul maxim al leziunii tinta a crescut cu cel putin 20% sau au aparut noi leziuni. Rata de control al bolii (DCR) a fost calculată ca CR + PR + SD ca proporție din numărul total de pacienți tratați.

Scorul de calitate a vieții

Calitatea vieții pacientului a fost evaluată utilizând scala Core 30 Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. 17 Scala QLQ-C30 are un total de 30 de itemi, inclusiv 5 subscale funcționale (funcție fizică, funcție de rol, funcție cognitivă, funcție emoțională și funcție socială) și 3 subscale de simptome (oboseală, durere, greață/vărsături), 6 măsuri individuale și 1 scară generală a calității vieții. Evaluarea a fost efectuată o dată la două săptămâni înainte și după inhalarea hidrogenului. Evaluarea a fost efectuată de un clinician care a fost orb la starea bolii.

Scorul de stare fizică

Starea fizică a pacienților a fost evaluată înainte și după tratament folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO în cinci puncte al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) din Statele Unite. Starea fizică a fost clasificată astfel: îmbunătățire, scădere a scorului cu 1 punct sau mai mult; deteriorare, creștere a scorului de 1 punct sau mai mult; stabilitate, nicio modificare a scorului.

Detectarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici au fost măsurați folosind un sistem automat de electrochimiluminiscență (e 411; Roche, Basel, Elveția) pentru determinarea cantitativă a markerilor, inclusiv proteina alfa fetală, antigenul carcinoembrionar (nr. 11731629, Roche), antigenul carbohidrat (CA) 19-9 (nr. 11776193, Roche), CA125 (nr. 11776223, Roche) și CA153 (nr. 03045838, Roche). 18 Selectarea acestor markeri s-a bazat pe indicatori anormali raportați în fișele medicale, fiecare pacient având un interval de markeri crescuti (0, 1 sau multiplu) la momentul diagnosticului.

analize statistice

Testele t pereche au fost utilizate pentru a analiza diferențele în scorurile de calitate a vieții între grupuri, iar testele chi-pătrat au fost utilizate pentru a analiza diferențele de fitness, markeri tumorali și evaluarea imagistică între grupuri. Diferențele semnificative au fost indicate de P < 0,05. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul GraphPad (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA).

Mergi la:

R ezultate

Date clinice ale 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Un total de 82 de pacienți au fost urmăriți (14 la domiciliu și 68 de pacienți în clinica noastră). Datele clinicopatologice ale pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Date clinicopatologice ale pacienților cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

ParametriiDate
Sex
 Femeie29 (35)
 Masculin53 (65)
Varsta (an)
 20–408 (10)
 41–6048 (58)
 61–8526 (32)
Tipul de cancer
 Cancer pulmonar fără celule mici19 (23)
 Cancer hepatocelular11 (13)
 Malignitate ginecologică16 (20)
 Cancer pancreatic10 (12)
 Cancer mamar6 (7)
 Malignitate gastrointestinală6 (7)
 Malignitate a sistemului urinar6 (7)
 Alții8 (10)
stadiul TNM
 III21 (26)
 IV61 (74)
Terapia concomitentă
 Nici unul28 (34)
 Chimioterapia, terapie țintită sau terapie endocrină54 (66)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă n (procent) și sunt analizate prin testul chi-pătrat. TNM: tumoră, ganglioni limfatici și metastaze.

Timpul de urmărire și supraviețuirea a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Toți pacienții au fost urmăriți timp de 3-46 de luni, cu un timp mediu de 6 luni. Urmărirea a continuat timp de 3-6 luni în 45 de cazuri (55%), timp de 7-12 luni în 33 de cazuri (40%) și numai în 1 caz fiecare timp de 13, 14, 26 și 46 de luni. Douăsprezece pacienți au murit (toți în stadiul IV), cu patru cazuri de cancer pancreatic (toate progresia tumorală), două cazuri de cancer hepatic (insuficiență hepatică și infecție pentru un caz fiecare), un caz de cancer pulmonar (proteina-1 a morții celulare programate). pneumonie asociată cu anticorpi (PD-1), trei cazuri de malignitate ginecologică (câte un caz de obstrucție intestinală, infecție abdominală și progresie tumorală), un caz de malignitate gastro-intestinală (sângerare gastrointestinală superioară masivă) și un alt caz (infecție). ).

Calitatea vieții

Treizeci de pacienți au fost evaluați prospectiv prin scorul QLQ-C30. După 2 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat o reducere a dispneei și o creștere a apetitului, precum și îmbunătățiri semnificative ale funcțiilor lor fizice, de rol și emoționale, cu oboseală, greață, vărsături și insomnie reduse. După 4 săptămâni de tratament, funcția cognitivă, durerea, apetitul, constipația și diareea s-au îmbunătățit semnificativ (masa 2).

masa 2

Scorurile calității vieții la pacienții cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

Indicator de evaluareScorul pre-tratamentDouă săptămâni după tratamentValoarea P (2 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)Patru săptămâni după tratamentValoarea p (4 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)
Funcția fizică55,06±23,6463,98±20,300,001768,06±22,930,0010
Funcția de rol59,14±33,5769,89±28,680,004576,88±30,630,0004
Funcția cognitivă52,15±26,7862,22±29,400,285065,05±29,610,0035
Funcția emoțională51,08±33,3262,63±30,420,000465,59±29,560,0024
Oboseală61,65±30,2043,37±27,420,000237,99±29,650,0001
Durere35,48±34,8932,80±31,470,361721,50±26,590,0009
Greață/vărsături23,12±32,6811,29±23,330,001910,75±22,990,0374
Dispneea30,11±29,0019.35±24.000,039018,28±24,100,0463
Insomnie65,59±29,1751,61±28,340,000341,93±28,500,0012
anorexie48,39±38,3437,63±36,250,030526,88±33,800,0024
Constipație36,56±34,8132,26±31,600,354223,65±28,790,0435
Diaree19,35±28,2515,05±22,510,25479,68±17,620,0367

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă media ± abaterea standard ( n = 82) și sunt analizate prin testul t pereche .

Evaluarea aptitudinii fizice

Starea fizică a pacienților a fost evaluată folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, 42% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a condiției fizice, 34% au prezentat stabilitate și 24% au prezentat o deteriorare. Rata de îmbunătățire la pacienții tratați numai cu inhalare de hidrogen a fost de 32%, iar cea a pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente a fost de 44%; și nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri ( P = 0,295). Comparativ cu înainte de tratament, rata de îmbunătățire a pacienților în stadiul III a fost de 57%, iar cea a pacienților în stadiul IV a fost de 36%, fără diferențe semnificative între grupuri ( P= 0,572). Au existat variații în îmbunătățirea aptitudinii fizice în rândul pacienților cu diferite tipuri de tumori. Cea mai mare îmbunătățire a aptitudinii fizice a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (68%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic (0%) și pacienții cu tumori ginecologice (12%) au prezentat cea mai mică îmbunătățire. Îmbunătățirea pacienților cu cancer pulmonar a fost semnificativ mai mare decât a pacienților cu cancer ginecologic și pancreatic (Tabelul 3).

Tabelul 3

Starea fizică a pacienților cu cancer avansat cu diferite tipuri de cancer

Tipul de cancerPacienți ( n )Îmbunătățire (%)Stabilizare (%)Deteriorare (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici19682110
Cancer hepatocelular113636270,2178
Malignitate ginecologică161256310,0039
Cancer pancreatic6257500,2159
Cancer mamar10060400,0020
Malignitate gastrointestinală63317500,1037
Malignitate a sistemului urinar6336700,1037
Alții82550250,1166

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Modificări ale markerilor tumorali la 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Înainte de tratamentul cu hidrogen, un total de 58 de pacienți aveau markeri tumorali crescuti. La trei luni de la tratamentul cu hidrogen, markerii tumorali au fost scazuti la 36% dintre pacienti, 16% nu au prezentat modificari si 48% au prezentat o crestere. Cazurile tipice cu markeri tumorali scazuti sunt prezentate infigura 1. Scăderea inițială a markerilor tumorali a avut loc pe o perioadă de 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după tratament. În comparație cu nivelurile de expresie dinaintea tratamentului, scăderea expresiei markerului tumoral la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen în monoterapie și la cei care au primit tratamente combinate a fost de 22%, respectiv 42%, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de pacienți ( P= 0,3131). Nu a fost observată nicio creștere a markerilor tumorali după terapia prin inhalare cu hidrogen la pacienții cu markeri tumorali normali înainte de tratament. Cincizeci și opt de pacienți cu biomarkeri crescuti au fost analizați în funcție de diferitele lor tipuri de tumori. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, cea mai mare scădere a markerilor tumorali a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (75%), în timp ce nu s-a observat nicio scădere la pacienții cu cancer pancreatic și hepatic (Tabelul 4). Au existat diferențe semnificative în modificările markerilor tumorali post-tratament între pacienții cu cancer pulmonar și cei cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g001.jpg

figura 1

Markerii tumorali au fost scazuti in cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A, B) Domnișoara Y, 28 de ani. Uterul și atașamentele au fost îndepărtate din cauza cancerului ovarian stâng în decembrie 2017. După 3 luni, examenul markerului tumoral a fost crescut de două ori și nu au existat simptome la tomografie computerizată, ecografie și endoscopie. Inhalarea de hidrogen a început pe 9 mai 2018, 3-4 ore pe zi. După 2 săptămâni, markerii tumorali CA19-9 (A) și antigenul carcinoembrionar (CEA) (B) au fost revizuiți și complet reduse la normal (linii punctate în figură). Până la începutul anului 2019, nu a existat nicio recidivă.

Tabelul 4

Modificări ale markerilor tumorali la pacienții cu cancer avansat cu diferite tipuri de tumori

Tipul de cancerPacienți ( n )Scădea (%)Nicio schimbare (%)Crește (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici1675619
Malignitate ginecologică161515690,0059
Cancer pancreatic8029710,0041
Cancer hepatocelular7025750,0025
Malignitate gastrointestinală5400600,1939
Cancer mamar42550250,0680
Alții2500500,5886

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Răspunsul tumoral a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 82 de pacienți care au participat la studiu, 80 aveau tumori înainte de înscriere, iar ceilalți doi pacienți aveau doar markeri tumorali crescuti. Dintre cei 80 de pacienți cu tumori, unul (1%) a prezentat CR, 15 (19%) au prezentat PR, 30 (38%) au prezentat SD și 34 (42%) au prezentat boală progresivă după 3 luni de tratament cu inhalare de hidrogen, cu un DCR de 57,5%. Cazul tipic de reducere a tumorii este prezentat înFigura 2. CR și PR au apărut în decurs de 21-80 de zile, cu un timp mediu de 55 de zile. DCR la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen doar a fost de 54% și 59% la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente, fără diferențe semnificative în DCR între cele două grupuri ( P = 0,5917). Din perspectiva stadializării tumorii, DCR a pacienților în stadiul III (83%) a fost semnificativ mai mare decât a pacienților în stadiul IV (48%) (Tabelul 5). DCR mai mare a fost atins pentru pacienții cu cancer pulmonar (79%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic au prezentat cel mai scăzut DCR (20%) și a fost singurul grup care a arătat o diferență semnificativă în DCR în comparație cu pacienții cu cancer pulmonar ( P = 0,0161) .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g002.jpg

Figura 2

Reducerea tumorii în cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A) Domnișoara Z, în vârstă de 52 de ani, a avut tuse iritabilă și a fost diagnosticată cu tomografie computerizată (CT) cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) în 27 octombrie 2016, a arătat o masă pulmonară mijlocie dreaptă (4,1 cm × 3,9). cm) cu invazie hilară. (B, C) Endoscopia bronșică a arătat că o leziune hemoragico-erozivă a fost localizată la bronhia principală dreaptă (săgeata albă), iar biopsia a arătat carcinom cu celule scuamoase slab diferențiat (C). (D) Pacientul a refuzat chimioterapia și a inhalat hidrogen din 4 noiembrie 2016, cel puțin 4 ore pe zi. După 1 săptămână, tusea s-a redus și respirația a devenit lină. După 2,5 luni, pe 13 ianuarie 2017, s-a efectuat PET-CT și nu s-au observat leziunile inițiale din plămâni. Până acum, pacientul a supraviețuit fără boală până acum.

Tabelul 5

Răspunsul tumoral al pacienților cu cancer avansat în stadiul III și IV cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

EtapăPacienți ( n )CR (%)RELATII CU PUBLICUL (%)SD (%)PD (%)DCR (%)P -valoarea
III195215816840,0167
IV61018315149

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt analizate prin testul chi-pătrat. CR: Răspuns complet; PR: răspuns parțial; SD: boala stabila; PD: boala progresiva; DCR: rata de control al bolii, care a fost calculată ca CR + PR + SD.

Efecte secundare ale a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 29 de pacienți tratați numai cu inhalare de hidrogen, nu a fost găsită nicio toxicitate hematologică (datele nu sunt prezentate pentru testul de rutină a sângelui), 1 pacient a dezvoltat disconfort gastric și frisoane, 1 pacient a dezvoltat amețeli (care au dispărut spontan după câteva zile). Din cei 53 de pacienți tratați cu tratamente combinate cu inhalare de hidrogen, 1 pacient a prezentat dureri de cap (care a dispărut spontan în 3-5 zile), 1 a dezvoltat epistaxis ocazional (sângerare minoră și s-a rezolvat treptat), iar 1 pacient a raportat uscăciune a cavității nazale, care a dispărut. la câteva ore după încetarea inhalării.

Mergi la:

DISCUȚIE _

Investigațiile privind potențialul hidrogenului de a trata tumorile au o istorie lungă și o mulțime de dovezi. Încă din 1975, Dole et al. 19 au raportat că hidrogenul inhibă cancerul. Șoarecilor nuzi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase li s-a administrat un amestec de 97,5% hidrogen și 2,5% oxigen (la o presiune de 8 atmosfere), iar tumora s-a micșorat semnificativ după 2 săptămâni, în timp ce grupul de control care a primit oxigen hiperbaric-heliu nu a prezentat astfel de modificări. În 2008, Saitoh et al. 20a raportat că apa electrolitică îmbogățită cu hidrogen cu pH neutru a inhibat eficiența formării coloniilor și dimensiunea coloniei celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane, fără a avea un efect inhibitor semnificativ asupra celulelor epitelioide normale ale limbii și, de asemenea, a inhibat creșterea și capacitatea de migrare a fibrosarcomului HT-1080 uman. celule. În 2009, Saitoh et al. 21 a raportat, de asemenea, că apa îmbunătățită cu conținut de hidrogen de platină-coloid a avut un efect inhibitor asupra formării coloniilor și dimensiunii celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane. În 2011, Zhao et al. 22 au descoperit că hidrogenul a prevenit apariția limfomului indus de radiații. În 2015, Runtuwene et al. 23au raportat că hidrogenul a crescut rata de supraviețuire a șoarecilor purtători de tumori cu carcinom de colon 26, a indus apoptoza celulelor canceroase și a sporit sensibilitatea celulelor canceroase de colon la 5-fluorouracil. Observațiile noastre cu privire la 82 de pacienți cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen cu respirație spontană sugerează că terapia cu hidrogen acționează în patru moduri. În primul rând, terapia prin inhalare cu hidrogen îmbunătățește calitatea vieții pacienților. După inhalarea hidrogenului timp de 2 săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a respirației, apetitului, oboselii și insomniei, iar după 4 săptămâni, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale durerii, constipației și diareei. În al doilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate îmbunătăți starea fizică. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă îmbunătățire fizică, întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic și pancreatic. În al treilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate reduce markerii tumorali. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă reducere a markerilor, în timp ce cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic.

Tratamentul cancerului avansat este o provocare majoră. Dintre medicamentele pentru cancer aprobate de administrațiile americane și europene de medicamente, 67% și 57% nu au prezentat nicio dovadă de supraviețuire pe termen lung și, respectiv, de îmbunătățire a calității vieții. 24 , 25 Liang şi colab. 26 a constatat că micromediul tumoral asociat cu chimioterapie și radioterapie a îmbunătățit malignitatea celulelor canceroase conducând la un fenotip asemănător tulpinii. Într-un studiu pe 413 pacienți cu metastaze cerebrale de diferite cauze, Amelot și colab. 27a constatat că medicamentele anticanceroase, în special paclitaxelul și derivații săi, au promovat metastazele cerebrale și reduc supraviețuirea fără boală a pacienților. O analiză recentă a sugerat că toate tratamentele utilizate în mod obișnuit, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală, pot provoca o creștere a celulelor tumorale circulante și pot promova progresia cancerului și metastazele la distanță. 28 Astfel, efectele pozitive ale inhalării hidrogenului asupra bolnavilor de cancer sunt foarte încurajatoare.

Conform observațiilor noastre ulterioare, efectul hidrogenului asupra controlului cancerului nu este legat doar de tipul tumorii, ci și de modul de livrare. În acest studiu, hidrogenul a fost inhalat la 66,7%, cu un debit de 3000 ml/min. Din moment ce Ohsawa et al. 29 au raportat în 2007 că inhalarea a 2% hidrogen poate preveni leziunile de ischemie/reperfuzie cerebrală, majoritatea cercetătorilor au folosit 1-4% hidrogen pentru a studia efectele biologice moleculare ale hidrogenului. Rapoartele despre efectele presiunii ridicate sau ale hidrogenului cu concentrație mare sunt rare, deși Dole și colab. 19a raportat că 97,5% hidrogen livrat sub 8 atmosfere a inhibat cu succes carcinomul cu celule scuamoase de piele. În plus, difuzivitatea extrem de mare a hidrogenului oferă o garanție a livrării sale rapide în întregul corp, precum și o cerință mai mare pentru timpul zilnic și total de inhalare. Yamamoto și colab. 30a studiat distribuția hidrogenului la șobolani după inhalare continuă la 3%. Concentrația de hidrogen în mușchi a crescut treptat cu timpul în primele 20 de minute, atingând cea mai mare concentrație în ficat și cea mai scăzută în rinichi. Timpul de inhalare în acest studiu a depășit 3 ore pe zi, unii pacienți primind tratament timp de 8 ore continuu. Se poate specula că acest lucru poate explica scăderea markerilor tumorali la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) și apariția CR și PR la 21-80 de zile (mediana 55 de zile). Acesta este primul raport al terapiei prin inhalare cu hidrogen care are ca rezultat scăderea markerilor tumorali și contracția tumorii. Mai mult, în acest studiu, pacienții au inhalat un amestec de hidrogen și oxigen, nu hidrogen pur. Hipoxia poate induce modificări metabolice și poate promova progresia tumorii maligne în mod adaptativ.31 , 32 Astfel, descoperirile noastre demonstrează că inhalarea oxigenului împreună cu hidrogenul ajută la controlul progresiei cancerului. În cele din urmă, hidrogenul poate fi livrat prin inhalare, băut apă bogată în hidrogen și injectare salină bogată în hidrogen. Hidrogenul este un gaz inert, iar solubilitatea sa în apă este foarte scăzută, astfel încât este dificil de asigurat că concentrația necesară în țesuturi este atinsă prin consumul de apă bogată în hidrogen. S-a raportat că hidrogenul din creier este nedetectabil după ce ai băut apă bogată în hidrogen. 33Deși injecția cu soluție salină bogată în hidrogen poate crește rapid concentrația de hidrogen din sânge, perfuzia continuă cu cantități mari de soluție salină va provoca reținerea apei-sare. Inhalarea hidrogenului este cea mai simplă metodă de livrare, iar inhalarea a 66,7% hidrogen poate realiza creșteri rapide ale concentrației de hidrogen în țesuturi, atingând în general un vârf de 520 μM în 30 de minute. Inhalarea susținută de hidrogen menține niveluri ridicate din sânge, echivalent cu 600 μM care inhibă creșterea celulelor canceroase in vitro . 34 Eficiența inhalării hidrogenului este ușor afectată de instrumentul de inhalare (eficiența măștilor este mai mare decât cea a unui cateter nazal), uniformitatea și stabilitatea respirației și starea funcției pulmonare de bază.

În 2014, Hanahan 35 a criticat utilizarea termenului „război împotriva cancerului”, care a sporit utilizarea medicamentelor toxice sau a tratamentului excesiv de agresiv pentru cancerul incurabil. Acest termen a dus la ca mulți pacienți cu cancer avansat să primească tratamente foarte recomandate cu efecte secundare severe, mai degrabă decât să li se ofere acces la îngrijiri paliative. Haines 36 a propus că a sosit momentul să schimbăm termenul „război împotriva cancerului”. Efectele selective antioxidante, antiinflamatorii și de condiționare a semnalului ale hidrogenului pot juca un rol major în îmbunătățirea micromediului canceros. 37 Mai recent, hidrogenul molecular a fost asociat și cu funcția imunitară, reînviind CD8 +Celulele T în stare epuizată prin menținerea funcției mitocondriale și restabilirea funcției lor antitumorale, îmbunătățind astfel prognosticul pacienților cu cancer avansat. 38 Aplicarea hidrogenului este simplă, cu costuri reduse și puține reacții adverse, ceea ce reprezintă un avantaj important pentru reabilitarea la domiciliu centrată pe pacient, bazată pe familie.

Acest studiu de observație ulterioară este primul care arată că inhalarea în concentrații mari de hidrogen poate îmbunătăți calitatea vieții și starea fizică și poate controla progresia cancerului la pacienții cu cancer avansat. Pentru a asigura eficacitatea terapeutică, hidrogenul inhalat trebuie eliberat în concentrații suficient de mari pentru a permite intrarea rapidă în țesuturi și cu suficient timp pentru a produce un efect de acumulare a dozei. În acest raport, subliniem importanța reabilitării și a intervenției auxiliare, mai degrabă decât a tratamentului în sens general. Cu toate acestea, sunt necesari mai mulți pacienți de fiecare tip de cancer pentru a valida această abordare. Investigațiile ulterioare vor clarifica, de asemenea, aspecte precum regimul optim de tratament (doză, durata, modul de administrare și eficacitatea reabilitării cu hidrogen combinată cu tratamentul general) și mecanismul prin care tratamentul cu hidrogen controlează cancerul (cum ar fi îndepărtarea radicalilor reactivi de oxigen și controlul inflamației). Aceste informații sunt importante pentru dezvoltarea terapiei eficiente cu hidrogen pentru pacienții cu cancer avansat.

Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale . Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant.

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În forma în care pacienții sau tutorii lor legali și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice ale pacienților să fie raportate în jurnal. Pacienții sau tutorii lor legali înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a le ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Datele individuale ale participanților care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după deidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la întâlniri științifice și/sau prin publicare într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern.

Mergi la:

REFERENȚE _

1. 

Siegel RL, Jemal A, Wender RC, Gansler T, Ma J, Brawley OW. O evaluare a progresului în controlul cancerului. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :329–339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Neeman E, Ben-Eliyahu S. Chirurgia și stresul promovează metastaza cancerului: noi perspective asupra mecanismelor mediatoare perioperatorii și a implicării imune. Comportamentul creierului Imun. 2013; 30 (Supliment): S32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci Transl Med. 2017; 9 :eaan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Zenitani M, Nojiri T, Hosoda H, et al. Chimioterapia poate promova metastaza hepatică prin îmbunătățirea formării nișei metastatice la șoareci. J Surg Res. 2018; 224 :50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Li T, Zeng ZC, Wang L, et al. Radiația îmbunătățește potențialul de metastază pe termen lung al carcinomului hepatocelular rezidual la șoarecii nuzi prin tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TMPRSS4. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Lapchak PA, Zhang JH. Standardizarea datelor și managementul calității. Transl Stroke Res. 2018; 9 :4–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Hodson R. Medicină de precizie. Natură. 2016; 537 :S49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Tannock IF, Hickman JA. Limitele medicinei personalizate împotriva cancerului. N Engl J Med. 2016; 375 :1289–1294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Obenauf AC, Zou Y, Ji AL, et al. Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresia tumorii. Natură. 2015; 520 :368–372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Sano M, Suzuki M, Homma K, et al. Terapie nouă promițătoare cu hidrogen gazos pentru medicina de urgență și de îngrijire critică. Acute Med Surg. 2018; 5 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogenul molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 :102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicinei cu hidrogen. Pharmacol Ther. 2014; 144 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Stand CM, Karim S, Mackillop WJ. Date din lumea reală: spre atingerea obiectivului în îngrijirea cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16 :312–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Krause JH, Saver RS. Dovezi din lumea reală în lumea reală: dincolo de FDA. Am J Law Med. 2018; 44 :161–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Xu H, Ping Y, Lin H, He P, Li W, Dai H. Strategii și rezultate antiplachetare la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic noncardioembolic dintr-un studiu din lumea reală cu o urmărire de cinci ani. Transl Stroke Res. 2017; 8 :228–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Clarke LP, Sriram RD, Schilling LB. Imagistica ca biomarker: standarde pentru măsurătorile schimbării în rezumatul atelierului de terapie. Acad Radiol. 2008; 15 :501–530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Bjordal K, de Graeff A, Fayers PM, et al. Un studiu de teren în 12 țări privind EORTC QLQ-C30 (versiunea 3.0) și modulul specific pentru cancerul capului și gâtului (EORTC QLQ-H&N35) la pacienții cu cap și gât. Grupul EORTC pentru calitatea vieții. Eur J Cancer. 2000; 36 :1796–1807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Girard R, Zeineddine HA, Fam MD, et al. Biomarkerii plasmatici ai inflamației reflectă convulsii și activitatea hemoragică a malformațiilor cavernoase cerebrale. Transl Stroke Res. 2018; 9 :34–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbară: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 :152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează inhibarea creșterii clonale preferențiale pentru tumori față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantă intracelulară. Oncol Res. 2008; 17 :247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa dizolvată cu hidrogen suplimentată cu nanocoloizi cu platină inhibă creșterea celulelor de carcinom al limbii umane, de preferință, față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 :156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Zhao L, Zhou C, Zhang J și colab. Hidrogenul protejează șoarecii de limfomul timic indus de radiații la șoarecii BALB/c. Int J Biol Sci. 2011; 7 :297–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Hidrogenul-apa îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 :e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Prasad V. Medicamentele împotriva cancerului îmbunătățesc supraviețuirea sau calitatea vieții? BMJ. 2017; 359 :j4528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Prasad V, De Jesús K, Mailankody S. O strategie suplimentară pentru combaterea prețului ridicat al medicamentelor anticancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 :629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Liang Y, Zhong Z, Huang Y, et al. Celulele canceroase asemănătoare stem sunt inductibile prin creșterea instabilității genomice în celulele canceroase. J Biol Chem. 2010; 285 :4931–4940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Amelot A, Terrier LM, Mathon B, et al. Chimioterapia anticancer poate promova progresia metastazelor cerebrale? Med Oncol. 2018; 35:35 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Martin OA, Anderson RL. Editorial: Metastaze induse de terapie. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 :219–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med. 2007; 13 :688–694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazului hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen în țesut la șobolan. Sci Rep. 2019; 9 :1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kakkad S, Krishnamachary B, Jacob D, et al. Perspective imagistice moleculare și funcționale asupra rolului hipoxiei în agresivitatea cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38 :51–64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Al Tameemi W, Dale TP, Al-Jumaily RMK, Forsyth NR. Metabolismul celulelor canceroase modificat de hipoxie. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică în modelul de șoarece 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 :e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Ono H, Nishijima Y, Adachi N, et al. Un studiu de bază privind inhalarea hidrogenului molecular (H2) la pacienții cu ischemie cerebrală acută pentru verificarea siguranței cu parametri fiziologici și măsurarea nivelului de H2 în sânge. Med Gas Res. 2012; 2:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Hanahan D. Regândirea războiului împotriva cancerului. Lancet. 2014; 383 :558–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Haines I. Războiul împotriva cancerului: timpul pentru o nouă terminologie. Lancet. 2014; 383 :1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Iida A, Nosaka N, Yumoto T, et al. Aplicarea clinică a hidrogenului ca tratament medical. Med Okayama. 2016; 70 :331–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Akagi J, Baba H. Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8+ epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 :301–311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Medical Gas Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer – Medknow Publications

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig4_HTML.jpg

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig6_HTML.jpg

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH  ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 3943 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig5_HTML.jpg

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancerSistem modelMetodologieTratament(e)Tip de terapie combinatăDoza de VitC aScopRezultatele OmicsRef.
Proteomica
 colorectallinii celulare DiFi (RS și XM Difi).MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximabțintitînaltIpoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT159 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MSTratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mMînaltIdentificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA160 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS24 h tratament cu 2 mM VitCînaltEfectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic161 ]
 Neuroblastomlinie celulară SH-SY5YSUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)scăzutIdentificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3162 ]
 GastricLinie celulară AGSMALDI-TOF MS24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitCînaltInvestigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor163 ]
 leucemielinie celulară NB4MALDI–TOFTratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)mediuIdentificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO164 ]
 SarcomȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltIdentificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5165 ]
 colorectalȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltModificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului166 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitCChimioterapiemediuDescrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1167 ]
 leucemielinie celulară HL-60LC-MS/MS48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)Chimio + Supliment alimentarscăzutEvaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat96 ]
 Sân, Plămânlinii celulare A549 și MDA-MB-231MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)AntiinflamatornetratateDescifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)97 ]
Transcriptomica
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq48 h tratament cu 0,1 mM VitCscăzutA examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale168 ]
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq7 zile tratament cu 100 μM ascorbatscăzutPentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene36 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231ARN-seqTratament de 3 zile cu 100 μM VitCscăzutAnaliza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale169 ]
 Celula Renalălinie celulară 786-OARN-seqTratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)scăzutExaminați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii170 ]
 Vezica urinaralinie celulară T24ARN-seq0,25 mM VitC, timp nsmediuExplorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.171 ]
 HepatocelularModel de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7MicroarrayTratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbatînaltEvaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială172 ]
 LimfomLiniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)Microarraynetratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)netratateIdentificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5173 ]
 leucemielinii celulare HL60 și MOLM13ARN-seqTratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)mediuAnalizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece174 ]
 Sânullinie celulară MCF-7MicroarrayTratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)ChimioterapieînaltElucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante175 ]
Metabolomica
 Sân, colorectallinii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29LC-MSTratament de 4 ore cu ascorbat 3 mMînaltObțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen176 ]
 Sân, colorectallinii celulare MCF7 și HT29CE-TOF MS1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)înaltÎnțelegeți mecanismele anticancer ale VitC– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase177 ]
 colorectallinii celulare HCT116 și VACO432LC-MS/MS2 mM VitC timp de 30 min până la 2 oreînaltClarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF32 ]
 Hepatocelularlinie celulară SMMC-7721Spectroscopie RMN48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitCChimioterapieînaltEvaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU5-fluorouracil
AGSLinia celulară de adenocarcinom gastric
AMLLeucemie mieloidă acută
APCCelula prezentatoare de antigen
ATOTrioxid de arsen
AUFAuranofin
BLADCancerul vezicii urinare
BRCancer mamar
BSCCea mai bună îngrijire de susținere
CLLLeucemie limfocitară cronică
CRCCancer colorectal
CSC-uriCelulele stem canceroase
CmaxConcentrația serică maximă atinsă
DHAAcid dehidroascorbic
DLTToxicități limitatoare de doză
DoxDoxiciclina
d-TPPderivat de TPP dodecil-TPP
EMTTranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPIEpitelială
ESI-FT ICR MSElectrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GBGlioblastom
GBMGlioblastom multiform
GCCancer gastric
BijuterieGemcitabină
HCCCarcinom hepatocelular
HNCCancer la cap și gât
ICIInhibitori ai punctelor de control imun
IR/RTIradiere/radioterapie
IVCVitC intravenos în doze mari
JQ1Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MSCromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEUleucemie
BUZEPiscina de fier labil
PLAMÂNULCancer de plamani
LYMLimfom
MALDI-TOF MSDesorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRCCancer colorectal metastatic
mEHTElectrohipertermie modulată
MELMelanomul
MESMezenchimal
MMMielom multiplu
MMRReparație nepotrivire
MoAMecanisme de acțiune
MTDDoza maximă tolerată
NBNeuroblastom
NSCLCCancer pulmonar non-celule mici
OCVitC administrat oral
ORALCancer bucal
ORRRata de răspuns obiectiv
OSSupraviețuirea generală
OVCCancer ovarian
OxaOxaplatină
PCCancer de prostată
PDACAdenocarcinom ductal pancreatic
PFSSupraviețuire fără progresie
QoLCalitatea vieții
RCCCarcinom cu celule renale
RTTerapie cu radiatii
SARSarcom
SILACEtichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TETZece unsprezece enzimă de translocare
TETATrietilentetramină
TMZTemozolomidă
URICancerele urinare
VitCVitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [