Rezultatele căutări pentru: rinichi

Abstract

fundal

Prognosticul cancerului pancreatic este prost, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 7%. Deși mai multe tratamente noi de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și trebuie să dezvoltăm tratamente de chimioterapie mai noi pentru a îmbunătăți ratele de răspuns și supraviețuirea globală (OS). HF10 este un virus oncolitic cu mutații spontane derivat dintr-un virus herpes simplex-1 și are potențialul de a arăta un efect antitumoral puternic împotriva afecțiunilor maligne, fără a deteriora țesutul normal. Ne-am propus să evaluăm siguranța și eficacitatea antitumorală în studiul de fază I de creștere a dozei de injectare directă a HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea ecografiei endoscopice (EUS) în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină.

Metode

Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. HF10 a fost injectat o dată la 2 săptămâni și a continuat de până la patru ori în total, cu excepția cazului în care apare toxicitate limitatoare de doză (DLT). Un total de nouă subiecți din trei cohorte cu creșterea dozei au fost planificate să fie înrolați în acest studiu. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței, iar obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității.

Rezultate

Doisprezece pacienți s-au înrolat în acest studiu clinic și zece subiecți au primit această terapie. Cinci pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și doi pacienți au dezvoltat evenimente adverse (EA) grave (perforație a duodenului, disfuncție hepatică). Cu toate acestea, toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Răspunsurile tumorale au fost trei răspunsuri parțiale (PR), patru boli stabile (SD) și două boli progresive (PD) din nouă subiecți care au finalizat tratamentul. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR și șase SD. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat un downstaging și în cele din urmă au obținut răspuns chirurgical complet (RC).

Concluzii

Injecția directă cu HF10 sub ghidul EUS în combinație cu erlotinib și gemcitabină a fost un tratament sigur pentru cancerul pancreatic local avansat. Terapia combinată cu HF10 și chimioterapia ar trebui explorată în continuare în studii prospective ample. Înregistrarea studiului: Acest studiu a fost înregistrat prospectiv în UMIN-CTR (UMIN000010150) pe 4 martie 2013.

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Cuvinte cheie: cancer pancreatic, virus oncolitic, HF10, ghid EUS

fundal

Numărul deceselor din cauza cancerului pancreatic a crescut și acum este a patra cauză de mortalitate prin cancer în Statele Unite, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 7% [1], care a fost similară în populația japoneză [ 2 ]. Chirurgia oferă singura șansă de vindecare, dar majoritatea pacienților prezintă un stadiu avansat și doar 15-20% dintre aceștia sunt candidați pentru rezecția curativă [ 3 , 4] .]. Chimioterapia poate juca un rol mai important în tratamentul cancerului pancreatic avansat sau inoperabil. Deși apariția mai multor tratamente noi de chimioterapie a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii, toți pacienții vor progresa în cele din urmă și vor muri din cauza bolii. Prin urmare, trebuie să dezvoltăm noi tratamente anti-cancer pentru a obține o îmbunătățire suplimentară a prognosticului.

Datorită caracteristicilor lor distincte în replicare și răspunsuri imune antitumorale, virusurile oncolitice (OV) sunt considerate a fi o nouă opțiune în terapia cancerului. Majoritatea OV-urilor dezvoltate în trecut au fost generate pentru a crește selectivitatea și eficacitatea tumorii. Cu toate acestea, spre deosebire de acești mutanți OV modificați artificial, HF10 este un OV mutat spontan derivat dintr-un virus herpes simplex-1 (HSV-1). Din punct de vedere genetic, HF10 îi lipsește în mod natural expresia UL43 , UL49.5 , UL55 , UL56 și transcrierile asociate latenței și supraexprimă UL53 și UL54 [ 5]]. Deși efectul acestor modificări genetice este încă în curs de investigare, pe baza studiilor anterioare, caracteristicile HF10 pot fi rezumate în următoarele cinci puncte: 1. selectivitate tumorală ridicată, 2. replicare virală ridicată, 3. inițierea unui efect citopatic, 4. intermedierea efectului puternic de observator și 5. efect antitumoral puternic împotriva diferitelor afecțiuni maligne [ 5 ]. În plus, s-a raportat că lipsa expresiei UL 56 poate reduce neuroinvazivitatea [ 6 ]. În urma acestor rezultate, au fost raportate studii clinice de succes cu rezultate promițătoare în diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân metastatic recurent [ 7 , 8 ], carcinom cu celule scuamoase recidivante de cap și gât (HNSCC) [ 9 ]], cancer pancreatic nerezecabil [ 10 ], cancere refractare și superficiale [ 11 ] și melanom [ 12 ].

Până în prezent, OV nu au prezentat toxicități grave sau rezistență terapeutică, spre deosebire de medicamentele chimioterapeutice care pot provoca toxicități severe de limitare a dozei (DLT). Întrucât OV și medicamentele chimioterapeutice au mecanisme de acțiune diferite între ele, este de așteptat ca terapia combinată să crească efectul antitumoral cu efecte secundare limitate. Deși datele privind HF10 din studiile preclinice și clinice sugerează că aplicațiile terapeutice pot fi dezvoltate cu o marjă de siguranță ridicată, terapiile combinate ideale cu chimioterapie sau agenți imunoterapeutici necesită încă mai multe investigații [5] .]. În acest studiu, am efectuat studiul de fază I de escaladare a dozei de injectare directă cu HF10 în cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină. Am evaluat siguranța și eficacitatea antitumorală a unei noi terapii triple combinate. Rezultatele pe termen mediu au fost raportate anterior [ 13 ] și aici raportăm rezultatele finale ale studiului nostru.

Metode

Design de studiu

Acesta a fost un studiu deschis de fază I cu un singur braț. Acest studiu a fost înregistrat în UMIN-CTR (UMIN000010150) și a fost aprobat de Comitetul de etică din institutul nostru. Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.

Următoarele criterii de includere au fost utilizate pentru selecția pacienților: 1) Pacienți diagnosticați histopatologic cu cancer pancreatic prin aspirație cu ac fin ghidată de EUS (EUS-FNA) și considerați ca nerezecabile local avansat fără metastaze la distanță (inclusiv metastaze ganglionare non-regionale). ) după discuții cu departamentul de chirurgie pe baza Ghidurilor de practică clinică NCCN în oncologie [ 14 ] (Fișier suplimentar 1: Tabelul S1); 2) Accesibil pentru injectarea de HF10 sub îndrumarea EUS; 3) Cel puțin o leziune măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST); 4) Starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2; 5) Speranța de viață estimată mai mare de 3 luni; 6) Peste 20 de ani și mai mic de 80 de ani; 7) funcție adecvată a măduvei osoase (număr de globule albe ≧ 4000/mm ³ , număr de neutrofile ≧ 2000/mm ³ , număr de trombocite ≧ 100.000/mm ^{3 )}); 8) Funcție renală adecvată (clearance-ul creatininei (ecuația Cockroft-Gault)≧60 ml/min); 9) Funcție hepatică adecvată (bilirubina totală seric ≦ 2 ori limitele superioare ale normalului (ULN), transaminaze ≦ 1,5 ori ULN); 10) Pacienții care au furnizat consimțământul informat în scris; 11) Anticorp HSV-1 pozitiv.

Criteriile de excludere au fost următoarele: diateză hemoragică; Ascită, revărsat pleural, revărsat cardiac de tratat; Infecție activă; Cancerele active duplicate (cancer duplicat sincron sau cancer metacron cu mai puțin de 5 ani de perioadă fără boală); Creșterea presiunii intracraniene de tratat din cauza metastazelor cerebrale; femeile însărcinate sau care alăptează; Alergic la vaccinul viu; Utilizarea medicamentelor anti HSV; Implementarea imunoterapiei pentru cancer; Antigen HBs pozitiv, anticorp HCV sau anticorp HIV; Insuficiență suprarenală, hemodializă, rinichi unilateral.

Tratament

După un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină (gemcitabină 1000 mg/m2 săptămânal timp de 3 săptămâni, urmată de o repaus de 1 săptămână; erlotinib 100 mg oral, o dată pe zi), cei considerați tolerabili pentru ciclul următor au fost candidații finali. Injecția cu HF 10 a fost începută în ziua 1 a ciclului 2. Numărul de injecții cu HF10 conform ghidului EUS trebuia să fie de patru ori în total (o dată la 2 săptămâni), cu excepția cazului în care apare DLT. DLT a fost definit ca toxicitate non-hematologică mai mare decât gradul III, conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 (CTCAE v4.0), neutropenie febrilă sau trombocitopenie care necesită transfuzie. Trei cohorte, un total de nouă subiecți au fost planificate să fie înrolați în acest studiu [Cohorta 1 (1 × 10 ⁶ pfu/zi × 4 ori): trei subiecți, Cohorta 2 (3 × 10 ⁶pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți, Cohorta 3 (1 × 10 ⁷ pfu/zi x de 4 ori): trei subiecți] (Fig. 1). Dacă nu a existat DLT în primele trei cazuri ale fiecărei cohorte, studiul a fost continuat cu următoarea cohortă până când a fost determinată doza maximă tolerată (MTD). Dacă unul din trei cazuri a prezentat DLT, trei cazuri suplimentare au fost înregistrate pentru aceeași cohortă. Dacă nu a existat DLT în cele trei cazuri suplimentare, procesul a fost continuat cu următoarea cohortă. Dacă unul dintre ei prezenta DLT, doza nu a fost crescută având în vedere că a depășit MTD. Dacă două din trei cazuri au prezentat DLT, nu au mai fost adăugate cazuri.

Fig. 1

Programul tratamentului

Injecția de HF10 a fost efectuată sub îndrumarea EUS pentru a livra virusul în tumoră.

Evaluări

Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței (frecvența și gradul de toxicitate). Evenimentele adverse (EA) au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0 (CTCAE v3.0). Un Comitet de Evaluare a Securității a fost organizat periodic în timpul studiului și a fost discutată corelația dintre injectarea de HF 10 și AE. Obiectivul secundar a fost evaluarea eficacității (răspuns complet (RC), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD)), care a fost efectuată printr-o tomografie computerizată (CT), care a fost efectuată la cel putin o data la 4 saptamani conform criteriilor RECIST. Un CR a fost definit ca dispariția tuturor bolilor cunoscute determinată de două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță. Un CR realizat după abord chirurgical a fost definit ca CR chirurgical. Un PR a fost definit ca o scădere cu cel puțin 30% a bolii măsurabile prin două observații la cel puțin 3 săptămâni distanță și nicio dovadă a vreunei leziuni noi sau progresia oricărei leziuni existente. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului. Incapacitatea de a demonstra o scădere cu 30% a dimensiunii tumorii sau o creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni, precum și nicio leziune nouă timp de mai mult de 6 săptămâni, a fost definită ca SD. O creștere cu 20% a dimensiunii uneia sau mai multor leziuni măsurabile sau apariția oricăror leziuni noi a fost definită ca PD. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data înscrierii până la data PD. Supraviețuirea globală (OS) a fost calculată de la data înscrierii până la data decesului.

Rezultate

Evaluarea siguranței

Din iunie 2013 până în mai 2015, 12 pacienți au fost înrolați în studiu. Două cazuri au fost excluse înainte de injectarea HF10 din cauza pneumoniei interstițiale și a metastazelor ganglionare după un ciclu de terapie cu erlotinib și gemcitabină. Zece subiecți, inclusiv un subiect care abandonează, au primit această terapie (Tabel 1). Cinci din zece subiecți au prezentat mielosupresie (gradul III) cauzată de chimioterapie. Doi din zece subiecți au dezvoltat reacții adverse grave. Un caz a dezvoltat peritonită perforativă după stenoză duodenală. Un alt caz a dezvoltat disfuncție hepatică de gradul IV la 1 săptămână după a treia injecție de HF10, iar tratamentul a fost întrerupt în acest moment (Tabel 2). Toate aceste evenimente au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10. Nu a existat nicio complicație legată de EUS sau injecția ghidată de EUS de HF10.

tabelul 1

Profilele pacienților

Pacientul nr.		Vârstă	Conținut (pfu) X Ora	Locul de injectare	Stadializarea ^unui (radiologic)	Stadializarea ^unui (postoperator)
Cohorta 1	HF-1-02	anii 60	1X10 ⁶ X4	Capul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-1-04	anii 60	1X10 ⁶ X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-1-05	anii 60	1X10 ⁶ X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	IIA (T3N0M0)
Cohorta 2	HF-2-01	anii 60	3X10 ⁶ X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-2-02	anii 60	3X10 ⁶ X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	IIA (T3N0M0)
	HF-2-03	anii 60	3X10 ⁶ X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
Cohorta 3	HF-3-01	anii 60	1X10 ⁷ X3	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-02	anii 50	1X10 ⁷ X4	Capul pancreasului (procesul uncinat)	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-03	anii 60	1X10 ⁷ X4	Corpul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA
	HF-3-04	anii 60	1X10 ⁷ X4	Capul pancreasului	III (T4N0M0)	ACEA

^a Pe baza Ghidurilor NCCN de practică clinică în oncologie [ 13 ]

masa 2

Evaluarea siguranței

Pacientul nr.		Toxicitatea HF10	DLT	Evaluare (CTCAE ver. 4.0)
Cohorta 1	HF-1-02	(−)	(−)	Scăderea numărului de neutrofile și trombocite de gradul III, stenoză duodenală, peritonită perforativă
	HF-1-04	(−)	(−)	Febră de gradul II, creșterea bilirubinei sanguine (insuficiență a stentului), pneumonie interstițială (după tratament)
	HF-1-05	(−)	(−)	ACEA
Cohorta 2	HF-2-01	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III
	HF-2-02	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III
	HF-2-03	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III și creșterea ALT de gradul II
Cohorta 3	HF-3-01	(−)	(−)	Tulburare hepatobiliară de gradul IV
	HF-3-02	(−)	(−)	ACEA
	HF-3-03	(−)	(−)	ACEA
	HF-3-04	(−)	(−)	Scăderea neutrofilelor de gradul III

Toxicitate limitatoare de doză de DLT

Evaluarea eficacității

Nouă subiecți care au efectuat patru injecții cu HF10 au fost incluși pentru evaluarea eficacității.

Răspunsurile generale au fost trei PR, patru SD și două PD. Răspunsurile leziunii țintă au fost trei PR, șase SD din nouă subiecți. Răspunsul efectiv global (PR + SD) a fost de 78%. Mediana PFS a fost de 6,3 luni, în timp ce mediana OS a fost de 15,5 luni. Doi subiecți din Cohorta 1 și 2 au prezentat o stadializare scăzută, fiind reevaluați ca cancer rezecabil și, în final, au obținut CR chirurgical (Tabel 3).

Tabelul 3

Evaluarea eficacității

Pacientul nr.		Evaluare (RECIST ver. 1.1)			Timp până la răspuns (zile)	Durata răspunsului (zile)	PFS (zile)	OS (zile)
Pacientul nr.		Răspunsul țintă	Răspuns general	Răspunsul chirurgical	Timp până la răspuns (zile)	Durata răspunsului (zile)	PFS (zile)	OS (zile)
Cohorta 1	HF-1-02	SD	PD				119	150
	HF-1-04	SD	PD				91	465
	HF-1-05	relatii cu publicul	relatii cu publicul	CR	48	288	335	611
Cohorta 2	HF-2-01	SD	SD				663	1211
	HF-2-02	relatii cu publicul	relatii cu publicul	CR	13	444	456	1189
	HF-2-03	SD	SD				48	336
Cohorta 3	HF-3-02	SD	SD				217	694
	HF-3-03	SD	SD				69	273
	HF-3-04	relatii cu publicul	relatii cu publicul		34	156	189	255

Supraviețuirea fără progresie a PFS , supraviețuirea globală a OS , răspunsul parțial PR , boala SD stabilă, răspunsul complet CR

Cazuri cu CR chirurgical

Primul caz a fost o femeie de 66 de ani din Cohorta 1 care a primit HF10 de 1,0 x 10 ⁶ pfu × 4 ori și a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori după studiul clinic. Pancreatectomia distală a fost efectuată la 5 luni de la înregistrare, iar specimenul rezecat a arătat o dispariție de 99% a celulelor canceroase din tumoră (Fig. 2). Am examinat infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ prin imunocolorare. Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea celulelor canceroase reziduale și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din celulele canceroase (Fig. 3). Din păcate, ea a dezvoltat diseminare peritoneală la 6 luni după operație și timpul de supraviețuire a fost de 22 de luni. Al doilea caz a fost un bărbat de 65 de ani din Cohorta 2 care a primit HF10 de 3,0 x 10 ⁶ pfu x 4 ori. Acest pacient a avut radioterapie de 1,8 Gy × 28 de ori înainte de studiul clinic. Invazia plexului arterei mezenterice superioare a arătat o scădere a dimensiunii după injectarea HF10, iar el a suferit pancreaticoduodenectomie la 7 luni de la înregistrare. Specimenul rezecat a arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase (Fig. 4). La imunocolorare, a fost detectată infiltrarea celulelor CD8+ alături de celulele canceroase (Fig. 5). Deși scanarea CT a evidențiat recidiva în ganglionii limfatici mezenterici la 6 luni după intervenție chirurgicală, s-a obținut supraviețuire pe termen lung și timpul de supraviețuire a fost de 39,6 luni.

Fig. 2

a O suprafață tăiată a corpului pancreatic a arătat un țesut fibros în zona în care a fost localizată tumora (HF-1-05). b La analiza histologică, 99% din celulele canceroase au dispărut și au fost înlocuite cu țesut fibrotic. c Fotomicrografia de mare putere a dezvăluit un mic țesut canceros rezidual (cerc)

Fig. 3

Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-1-05). a Au fost evaluate trei zone aflate la distanțe diferite (cerc) față de cancerul rezidual (cerc cu linie de puncte). b , c Infiltrarea celulelor CD4+ și CD8+ a fost semnificativă în fibroza din apropierea țesutului canceros rezidual (zona 3) și a devenit obscură pe măsură ce zonele s-au retras din țesutul canceros

Fig. 4

a O suprafață tăiată a capului pancreatic al HF-2-02. Imaginea din stânga a arătat fibroză în mijloc, iar cea din dreapta a arătat o imagine mărită. b Constatările histopatologice ale tumorii la nivelul capului pancreatic au arătat o dispariție de 90% a celulelor canceroase cu fibroză

Fig. 5

Evaluarea infiltrării celulelor CD4+ și CD8+ în jurul țesutului canceros (HF-2-02). a Au fost evaluate trei zone diferite (cerc). b , c Fotomicrografia de mare putere a arătat persistența difuză a celulelor canceroase (săgeată), iar infiltrarea celulelor CD8+ a fost detectată de-a lungul celulelor canceroase

Discuţie

În acest studiu, am efectuat un studiu de fază I de creștere a dozei de terapie cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil sub îndrumarea EUS în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, care a fost sigur și eficient cu toate dozele (1 × ¹⁰⁶ , 3 × 10 ⁶ sau 1 × 10 ⁷ pfu/zi × 4 ori).

Din 1997, terapia cu gemcitabină a fost tratamentul standard de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil local avansat sau metastatic, cu o rată medie de supraviețuire de 4,4–5,6 luni [15 , 16 ] . Au fost investigate mai multe tratamente combinate pe bază de gemcitabină; cu toate acestea, majoritatea nu au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea față de gemcitabină în monoterapie [ 17-29 ], cu excepția terapiei combinate cu gemcitabină plus elrotinib, care a arătat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale timp de 2 săptămâni în medie [ 30 ] . Mai recent, terapia cu FOLFIRINOX (leucovorină, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin) [ 31 ] și terapia cu gemcitabină plus nab-paclitaxel [ 32] au fost aprobate pentru cancerul pancreatic nerezecabil în Japonia. Au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea și sunt acum utilizate ca chimioterapie de primă linie pentru cancerele pancreatice nerezecabile. Cu toate acestea, deoarece majoritatea pacienților progresează în cele din urmă cu aceste terapii, sunt necesare terapii noi.

HF10 a arătat un efect antitumoral promițător cu o marjă de siguranță ridicată în studiile clinice inițiate de investigator pentru cancerul pancreatic [ 5 ]. Studiul clinic de fază I folosind HF10 în cancerul pancreatic avansat a fost raportat de la departamentul de chirurgie II de la Universitatea Nagoya din Japonia [ 10 ]. Ei au inițiat studii pilot prin injectarea a șase pacienți cu cancer pancreatic nerezecabil cu trei doze de HF10 (1 × 10 ⁵ / doi pacienți, 5 × 10 ⁵ / un pacient și 1 × 10 ^{6 )}/trei pacienţi). Ei au observat un potențial terapeutic bazat pe nivelurile markerului tumoral, supraviețuire, constatări patologice și radiografie de diagnostic. Important este că nu au existat efecte secundare adverse la acești pacienți. Deoarece gemcitabina este un medicament anticancer care a fost bine investigat în combinație cu multe OV în diferite afecțiuni maligne, inclusiv cancerul pancreatic [ 33 – 37 ], combinația de HF10 și gemcitabină poate fi o terapie ideală împotriva cancerului pancreatic pentru a obține un efect antitumoral puternic cu minim. efecte secundare. Având în vedere rezultatele unui studiu japonez de fază II privind cancerul pancreatic folosind gemcitabină și erlotinib cu toleranță acceptabilă și efecte adverse ușoare [ 38], am decis să combinăm HF10 cu gemcitabină și erlotinib în studiul nostru. Cinci din 10 pacienți au prezentat mielosupresie de gradul III și un pacient a prezentat pneumonie interstițială după tratament, dar toți și-au revenit prin întreruperea tratamentului. Din păcate, doi pacienți au dezvoltat reacții adverse grave (peritonită perforativă și disfuncție hepatică). În ceea ce privește peritonita perforativă a HF-1-02, tumora a prezentat radiologic invazie directă a duodenului de la început. În cele din urmă, tumora a provocat obstrucția duodenului cu presiune crescută în interiorul lumenului, ceea ce a dus la perforație. Ca rezultat, toate AE apărute în studiul nostru au fost considerate ca AE fără legătură cu HF10 și nu a existat nicio creștere a AE în funcție de doza de HF10, crescând până la 1 × 10 7 pfu/zi x de 4 ^ori .

Este de remarcat faptul că, deși mediana PFS în studiul nostru a fost relativ scurtă, de 6,3 luni, mediana OS a fost de 15,5 luni și doi pacienți au obținut supraviețuire pe termen lung peste 3 ani. Interesant este că pacientul care a obținut cea mai lungă supraviețuire nu a suferit o intervenție chirurgicală și cel mai bun răspuns global a fost SD, sugerând dezvoltarea imunității dobândite prin acest tratament. În ceea ce privește constatările histopatologice, studiile clinice anterioare au arătat că HF10 a crescut numărul de celule CD4+, CD8+ și natural killer din tumoră, ceea ce poate duce la reducerea creșterii tumorii și la prelungirea ratelor de supraviețuire [5 , 7 , 8 ]]. În două cazuri care au fost operate în studiul nostru, infiltrarea celulelor CD4+ sau CD8+ a fost bine detectată în zona din apropierea celulelor canceroase reziduale. Se consideră că efectele antitumorale ale OV nu sunt doar distrugerea directă a celulelor canceroase, ci și stimularea imunității antitumorale, iar aceste rezultate susțin ipoteza de mai sus.

Concluzii

Terapia cu injecție directă cu HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil, sub îndrumarea EUS, în combinație cu administrarea de erlotinib și gemcitabină, a fost sigură și a demonstrat eficacitate antitumorală cu cele mai mari decât cele utilizate în studiile anterioare. Terapia combinată cu HF10 ar trebui explorată în continuare în studii prospective mari. În viitorul apropiat, intenționăm să efectuăm un studiu clinic în combinație de HF10 și gemcitabină cu tratament cu nab-paclitaxel, care vizează cancerul pancreatic nerezecabil, cu sau fără metastaze.

Fișier suplimentar

Fișier suplimentar 1: ^{(19K, docx)}

Tabelul S1. Criterii care definesc starea de rezecabilitate. (DOCX 18 kb)

Mulțumiri

Autorii doresc să-i mulțumească Dr. Yukihiro Nishiyama (Universitatea Nagoya) pentru invenția HF10 și doamnei Kazue Kawamura (Centrul de Cercetare pentru Terapia Imună a Cancerului, Școala de Medicină a Universității Nagoya) pentru consolidarea datelor.

Finanțarea

Autorii declară că nu a fost primită nicio finanțare pentru cercetare.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Respectarea ghidurilor CONSORT

Acest studiu aderă la ghidul CONSORT și o listă de verificare CONSORT completă a fost trimisă ca fișier suplimentar.

Abrevieri

AE	Eveniment advers
CR	Răspuns complet
CT	Tomografie computerizata
CTCAE	Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse
DLT	Toxicitate limitatoare de doză
ECOG	Grupul Cooperativ de Oncologie de Est
EUS	Ecografia endoscopică
EUS-FNA	Aspirație cu ac fin ghidată de EUS
HNSCC	Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât
HSV-1	Virusul herpes simplex-1
MTD	doza maximă tolerată
OS	Supraviețuirea generală
OV	Virusul oncolitic
PD	Boală progresivă
PFS	Supraviețuire fără progresie
relatii cu publicul	Răspuns parțial
PS	Starea de performanță
RECISTĂ	Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide
SD	Boală stabilă
datoria externă	Limitele superioare ale normalului

Contribuțiile autorilor

Concepție și design: HY, KH1 (Hideki Kasuya), IT1 (Takuya Ishikawa), VIB, NY. Elaborarea metodologiei: HY, NY, IT2 (Toru Ichinose). Achizitie de date: KH2 (Hiroki Kawashima), IT2, KN, GH. Analiza și interpretarea datelor: OE, TM, KY. Scrierea, revizuirea și/sau revizuirea manuscrisului: HY, KH1, IT1, KH2, OE, VIB, NY, IT2, KN, TM, KY, GH. Suport administrativ, tehnic sau material (de exemplu, raportarea sau organizarea datelor, construirea bazelor de date): HY, IT2, NY, TM. Supravegherea studiului: KH1, KY, GH. Toți autorii au citit și în cele din urmă au aprobat manuscrisul.

Note

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar Nagoya (Număr de referință: 3299). Consimțământul informat scris de participare a fost obținut de la toți pacienții din acest studiu.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Note de subsol

Adnotare: Rezultatele pe termen mediu ale acestui studiu au fost prezentate în reuniunea Asociației Internaționale de Pancreatologie (IAP) din 2016 (Sendai, Japonia) (Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H: Faza 1 de escaladare a dozei studiu clinic de injectare ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil Pancreatology 2016, 16(4, Suppliment): S17).

Material electronic suplimentar

Versiunea online a acestui articol (10.1186/s12885-018-4453-z) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Informații despre colaborator

Yoshiki Hirooka, Telefon: +81-52-744-2602, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@akoorih .

Hideki Kasuya, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ayusak .

Takuya Ishikawa, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@ukatihsi .

Hiroki Kawashima, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@awak-h .

Eizaburo Ohno, E-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@onoe .

Itzel B. Villalobos, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@leztisotsub .

Yoshinori Naoe, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@eoany .

Toru Ichinose, Email: pj.ca.u-ayogan.dem@esonihci-t .

Nobuto Koyama, E-mail: pj.oc.oib-arakat@namayok .

Maki Tanaka, Email: pj.oc.oib-arakat@ymakanat .

Yasuhiro Kodera, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@aredoky .

Hidemi Goto, e-mail: pj.ca.u-ayogan.dem@otogh .

Referințe

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (1):7–30. doi: 10.3322/caac.21332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Furuse J, Gemma A, Ichikawa W, Okusaka T, Seki A, Ishii T. Studiu de supraveghere post-marketing al erlotinib plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic în Japonia: analiza finală POLARIS. Jpn J Clin Oncol. 2017; 47 (9):1–8. doi: 10.1093/jjco/hyx075. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Sener SF, Fremgen A, Menck HR, Winchester DP. Cancer pancreatic: un raport al tendințelor de tratament și de supraviețuire pentru 100.313 de pacienți diagnosticați în perioada 1985-1995, folosind Baza Națională de Date despre Cancer. J Am Coll Surg. 1999; 189 (1):1–7. doi: 10.1016/S1072-7515(99)00075-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Myrehaug S, Sahgal A, Russo SM, Lo SS, Rosati LM, Mayr NA, Lock M, Small W, Jr, Dorth JA, Ellis RJ, et al. Radioterapie corporală stereotactică pentru cancerul pancreatic: progrese recente și direcții viitoare. Expert Rev Anticancer Ther. 2016; 16 (5):523–530. doi: 10.1586/14737140.2016.1168698. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H și colab. Semnătura genomică a virusului herpes simplex oncolitic natural HF10 și rolul său terapeutic în studiile preclinice și clinice. Front Oncol. 2017; 7 :149. doi: 10.3389/fonc.2017.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Koshizuka T, Goshima F, Takakuwa H, Nozawa N, Daikoku T, Koiwai O, Nishiyama Y. Identificarea și caracterizarea produsului genei UL56 al virusului herpes simplex tip 2. J Virol. 2002; 76 (13):6718–6728. doi: 10.1128/JVI.76.13.6718-6728.2002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y, Nakao A. Studiu pilot al terapiei virale oncolitice folosind virusul herpes simplex mutant (HF10) împotriva cancerului mamar metastatic recurent. Ann Surg Oncol. 2006; 13 (8):1078–1084. doi: 10.1245/ASO.2006.08.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 8.

Nakao A, Kimata H, Imai T, Kikumori T, Teshigahara O, Nagasaka T, Goshima F, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în cancerul de sân recurent. Ann Oncol. 2004; 15 (6):988–989. doi: 10.1093/annonc/mdh225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar9.

Fujimoto Y, Mizuno T, Sugiura S, Goshima F, Kohno S, Nakashima T, Nishiyama Y. Injectarea intratumorală a virusului herpes simplex HF10 în carcinomul cu celule scuamoase recidivante de cap și gât. Acta Otolaryngol. 2006; 126 (10):1115–1117. doi: 10.1080/00016480600702100. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, Nomura N, Kanzaki A, Misawa M, Shirota T, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H și colab. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (3):167–175. doi: 10.1038/cgt.2010.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Ferris RL, Gross ND, Nemunaitis JJ, Andtbacka RHI, Argiris A, Ohr J, Vetto JT, Senzer NN, Bedell C, Ungerleider RS, et al. Studiul de fază I de terapie intratumorală folosind HF10, un HSV-1 oncolitic, demonstrează siguranța la pacienții cu HSV plus /HSV- cu cancere refractare și superficiale. J Clin Oncol. 2014; 32 (15 Suppl): 6082. [ Google Scholar ]12.

Andtbacka RHI, Ross MI, Agarwala SS, Taylor MH, Vetto JT, Neves RI, Daud A, Khong HT, Ungerleider RS, Boran A, et al. Rezultatele preliminare ale studiului de fază II a tratamentului combinat cu HF10, un virus oncolitic HSV-1 competent de replicare și ipilimumab la pacienții cu melanom nerezecabil sau metastatic în stadiul Mb, Inc sau IV. J Clin Oncol. 2016; 34 (15 Suppl): 9543. [ Google Scholar ]13.

Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Kasuya H, Tanaka M, Goto H. Studiu clinic de fază 1 cu escaladare a dozei de injecție ghidată de EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil. Pancreatologie. 2016; 16 (4, Supliment): S17. doi: 10.1016/j.pan.2016.06.071. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, Benson AB, 3rd, Binder E, Cardin DB, Cha C, et al. Adenocarcinom pancreatic, versiunea 2.2017, ghiduri de practică clinică NCCN în oncologie. J Natl Compr Cancer Netw. 2017; 15 (8):1028–1061. doi: 10.6004/jnccn.2017.0131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P și colab. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 (6):2403–2413. doi: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Katopodis O, Souglakos J, Stathopoulos E, Christopoulou A, Kontopodis E, Kotsakis A, Kalbakis K, Kentepozidis N, Polyzos A, Hatzidaki D și colab. Tratamentul de primă linie cu gemcitabină, oxaliplatin și erlotinib pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat sau metastatic: un studiu multicentric de fază II al Hellenic Oncology Research Group (HORG) Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74 (2):333–340. doi: 10.1007/s00280-014-2509-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson AB., Al treilea studiu de fază III al gemcitabinei în combinație cu fluorouracil față de gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol. 2002; 20 (15):3270–3275. doi: 10.1200/JCO.2002.11.149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, Biglietto M, Rabitti P, Uomo G, Cigolari S, Testa A, Maiello E, Lopez M. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu pancreas local avansat și/sau metastatic carcinom: un studiu prospectiv, randomizat de fază III al Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer. 2002; 94 (4):902–910. doi: 10.1002/cncr.10323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Abou-Alfa GK, Letourneau R, Harker G, Modiano M, Hurwitz H, Tchekmedyian NS, Feit K, Ackerman J, De Jager RL, Eckhardt SG și colab. Studiu randomizat de fază III cu exatecan și gemcitabină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat netratat. J Clin Oncol. 2006; 24 (27):4441–4447. doi: 10.1200/JCO.2006.07.0201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, Bowry C, Buckels JA, Marimastat Pancreatic Cancer Study G Marimastat ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 2001; 19 (15):3447–3455. doi: 10.1200/JCO.2001.19.15.3447. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, Gonnermann M, Schonekas H, Rost A, Neuhaus H, Haag C, Clemens M, Heinrich B și colab. Studiu randomizat de fază III cu gemcitabină plus cisplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2006; 24 (24):3946–3952. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1490. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, Glimelius B, Bajetta E, Schuller J, Saletti P, Bauer J, Figer A, Pestalozzi B și colab. Gemcitabină plus capecitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic avansat: un studiu randomizat, multicentric, de fază III al Swiss Group for Clinical Cancer Research și Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2007; 25 (16):2212–2217. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0886. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Kindler HL. Cancerul pancreatic: o actualizare. Curr Oncol Rep. 2007; 9 (3):170–176. doi: 10.1007/s11912-007-0018-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, Andre T, Zaniboni A, Ducreux M, Aitini E, Taieb J, et al. Gemcitabină în asociere cu oxaliplatină comparativ cu gemcitabină în monoterapie în cancerul pancreatic local avansat sau metastatic: rezultatele unui studiu de fază III GERCOR și GISCAD. J Clin Oncol. 2005; 23 (15):3509–3516. doi: 10.1200/JCO.2005.06.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.

Moore MJ, Hamm J, Dancey J, Eisenberg PD, Dagenais M, Fields A, Hagan K, Greenberg B, Colwell B, Zee B și colab. Comparația gemcitabinei față de inhibitorul de metaloproteinază matriceală BAY 12-9566 la pacienții cu adenocarcinom pancreas avansat sau metastatic: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2003; 21 (17):3296–3302. doi: 10.1200/JCO.2003.02.098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, van Laethem JL, Peeters M, Fuchs M, Zimmermann A, John W, Von Hoff D, Arning M și colab. Un studiu de fază III pemetrexed plus gemcitabină versus gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil sau metastatic. Ann Oncol. 2005; 16 (10):1639–1645. doi: 10.1093/annonc/mdi309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH, Jr, Jeffrey GM, Cisar LA, Morganti A, Orlando N, Gruia G, Miller LL. Irinotecan plus gemcitabină nu are un avantaj de supraviețuire în comparație cu monoterapia cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic, în ciuda ratei crescute de răspuns tumoral. J Clin Oncol. 2004; 22 (18):3776–3783. doi: 10.1200/JCO.2004.12.082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, Polyzos A, Papakotoulas P, Fountzilas G, Potamianou A, Ziras N, Boukovinas J, Varthalitis J și colab. Un studiu multicentric de fază III care compară irinotecan-gemcitabină (IG) cu monoterapia cu gemcitabină (G) ca tratament de primă linie la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic. Br J Cancer. 2006; 95 (5):587–592. doi: 10.1038/sj.bjc.6603301. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.

Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A, Schoffski P, Post S, Verslype C, Neumann H și colab. Studiu de fază III cu gemcitabină plus tipifarnib în comparație cu gemcitabină plus placebo în cancerul pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2004; 22 (8):1430–1438. doi: 10.1200/JCO.2004.10.112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA și colab. Erlotinib plus gemcitabină în comparație cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază III al Grupului de studii clinice Institutului Național al Cancerului din Canada. J Clin Oncol. 2007; 25 (15):1960–1966. doi: 10.1200/JCO.2006.07.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardiere C, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 (19):1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N Engl J Med. 2013; 369 (18):1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Bhattacharyya M, Francis J, Eddouadi A, Lemoine NR, Hallden G. Un adenovirus oncolitic defect în legarea pRb (dl922-947) poate elimina eficient celulele canceroase pancreatice și tumorile in vivo în combinație cu 5-FU sau gemcitabină. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (10):734–743. doi: 10.1038/cgt.2011.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Cherubini G, Kallin C, Mozetic A, Hammaren-Busch K, Muller H, Lemoine NR, Hallden G. Adenovirusul oncolitic AdDeltaDelta îmbunătățește uciderea selectivă a celulelor canceroase în combinație cu medicamente care dăunează ADN-ului în modelele de cancer pancreatic. Gene Ther. 2011; 18 (12):1157–1165. doi: 10.1038/gt.2011.141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Kangasniemi L, Parviainen S, Pisto T, Koskinen M, Jokinen M, Kiviluoto T, Cerullo V, Jalonen H, Koski A, Kangasniemi A, et al. Efectele adenovirusurilor oncolitice modificate cu capside și combinațiile lor cu gemcitabină sau silicagel asupra cancerului pancreatic. Int J Cancer. 2012; 131 (1):253–263. doi: 10.1002/ijc.26370. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Leitner S, Sweeney K, Oberg D, Davies D, Miranda E, Lemoine NR, Hallden G. Mutanții adenovirali oncolitici cu deleții ale genei E1B19K sporesc apoptoza indusă de gemcitabină în celulele carcinomului pancreatic și eficacitatea anti-tumorală in vivo. Clin Cancer Res. 2009; 15 (5):1730–1740. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Onimaru M, Ohuchida K, Nagai E, Mizumoto K, Egami T, Cui L, Sato N, Uchino J, Takayama K, Hashizume M, et al. Combinația cu gemcitabină în doză mică și adenovirusul replicativ condiționat dependent de promotorul hTERT crește citotoxicitatea prin mecanismele lor de diafonie în cancerul pancreatic. Rac Lett. 2010; 294 (2):178–186. doi: 10.1016/j.canlet.2010.01.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Okusaka T, Furuse J, Funakoshi A, Ioka T, Yamao K, Ohkawa S, Boku N, Komatsu Y, Nakamori S, Iguchi H și colab. Studiu de fază II al erlotinib plus gemcitabină la pacienții japonezi cu cancer pancreatic nerezecabil. Cancer Sci. 2011; 102 (2):425–431. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01810.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articole de la

BMC Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea

BioMed Central

Selectivitatea tumorală a parvovirusurilor oncolitice: de la modele in vitro și animale la pacienții cu cancer

mart.1

Assia L. Angelova¹ , Karsten Geletneky^1,2 , Jürg PF Nüesch¹ și Jean Rommelaere¹ *

¹ Programul de infecții și cancer, Divizia de Virologie Tumorală, Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), Heidelberg, Germania
² Departamentul de Neurochirurgie, Universitatea din Heidelberg, Heidelberg, Germania

Viroterapia oncoliticăde cancer se numără printre modalitățile inovatoare aflate în curs de dezvoltare și mai ales promițătoare pentru țintirea tumorilor, care sunt rezistente la tratamentele convenționale. În prezent, cel puțin o duzină de viruși, aparținând la nouă familii diferite de virusuri, sunt testați în cadrul diferitelor studii clinice la pacienții cu cancer. Dovezile preclinice în continuă creștere care arată că parvovirusul autonom de șobolan H-1 (H-1PV) este capabil să omoare celulele tumorale care rezistă tratamentelor convenționale și să obțină o vindecare completă a diferitelor tumori umane pe modele animale, argumentează pentru includerea sa în arsenalul de oncolitice. viruși cu un potențial deosebit de promițător de traducere de la preclinic la clinic. Administrarea sigură a parvovirusului oncolitic la om se bazează pe preferința intrinsecă a acestor agenți pentru proliferarea rapidă, metabolică,selectivitate tumorală sau oncotropism ). Prezenta revizuire rezumă și discută (i) dovezile preclinice ale inocuității H-1PV pentru celulele normale și țesuturile sănătoase in vitro și, respectiv, la animale, (ii) evaluările toxicologice ale terapiei mono- sau combinate cu H-1PV în virusul purtător de tumori- modele animale permisive, precum și (iii) rezultate istorice ale infecției experimentale a pacienților cu cancer uman cu H-1PV. În total, aceste date pledează împotriva riscului ca H-1PV să inducă efecte toxice semnificative la pacienții umani. Acest profil de siguranță extrem de favorabil a permis traducerea cercetării preclinice H-1PV într-un studiu clinic de fază I/IIa aflat în curs de desfășurare.

Conceptul de viroterapie oncolitică pentru tratamentul cancerului

Viroterapia oncolitică este una dintre modalitățile inovatoare în curs de dezvoltare pentru a viza tumorile care sunt refractare la tratamentele chirurgicale convenționale și radio/chimioterapice. În timp ce posibilitatea utilizării unor viruși pentru a lupta împotriva cancerului a fost propusă la începutul secolului al XX-lea, domeniul a cunoscut o revigorare izbitoare în ultimele trei decenii, odată cu dezvoltarea virologiei moleculare și a ingineriei genetice. Termenul „viruși oncolitici” (OV) desemnează virușii vii nepatogeni care pot infecta și ucide celulele maligne fără a provoca daune țesuturilor normale. Din cauza constrângerilor de spațiu, conceptul de viroterapie oncolitică va fi subliniat pe scurt mai jos, iar citările vor fi limitate la unele articole de recenzie recente ( Liu și colab., 2007 ; Haseley și colab., 2009).; Meerani și Yao, 2010 ; Wong și colab., 2010 ; Friedman și colab., 2012 ; Russel și colab., 2012 ; Singh și colab., 2012 ; Ahmed, 2013 ; Bartlett și colab., 2013 ; Goldufsky și colab., 2013 ; Vacchelli şi colab., 2013 ; Lichty et al., 2014 ; Vähä-Koskela și Hinkkanen, 2014 ; Woller et al., 2014 ), la care cititorii sunt consultați pentru mai multe detalii.

Viroterapia cancerului se bazează pe patru proprietăți principale ale OV, așa cum este prezentat în Figura 1 .

(i) Oncoselectivitatea este o condiție sine qua non- evidentă pentru viroterapie oncolitică. Selectivitatea infecției cu OV și a replicării celulelor tumorale este o caracteristică inerentă a anumitor specii de virus sau un rezultat al adaptării virusului sau al ingineriei genetice țintite. Acest oncotropism reflectă dependența etapelor distincte ale ciclului de viață OV de modificările moleculare (epi)genetice specifice tumorii. Rezultă în special din faptul că, pe de o parte, majoritatea tumorilor au dezvoltat mecanisme de suprimare a răspunsurilor utilizate de celulele normale pentru a limita infecția cu virus și, pe de altă parte, căile de semnalizare care promovează creșterea celulelor tumorale favorizează și replicarea virusului.

(ii) Oncoliza poate fi indusă într-un mod direct de către OV ca rezultat al replicării virusului și/sau al exprimării produselor genice citotoxice virale în celulele tumorale infectate. Un atu major al OV constă în modul lor multimecanistic de ucidere a celulelor maligne, care diferă de procesele de moarte celulară declanșate de agenții convenționali anti-cancer. Această particularitate poate fi raționalizată de nevoia virusului de a preveni interferarea efectelor citopatice premature (CPE) cu producerea virusului și este exploatată terapeutic pentru a depăși rezistența dezvoltată de multe celule tumorale la terapiile convenționale.

(iii) Efecte oncolitice indirecte ale observatorilor contribuie, de asemenea, într-o măsură semnificativă la activitatea oncosupresivă a OV, care poate media în acest fel uciderea celulelor canceroase neinfectate. Aceste efecte oncolitice indirecte induse de OV pot rezulta din perturbarea vasculaturii tumorale și angiogeneză, eliberarea de citokine toxice din celulele imune infectate rezidente tumorale sau infiltrate și chiar mai important, din răspunsurile imune sistemice antitumorale. Într-adevăr, moartea celulelor tumorale cauzată de OV este adesea imunogenă, ceea ce duce la activarea celulelor imune înnăscute și la prezentarea eficientă a antigenelor asociate tumorii care provoacă imunitate adaptivă antitumorală. Viroterapia oncolitică poate fi considerată fie din punct de vedere virocentric, fie din punct de vedere imunocentric, în funcţie de faptul dacă se pune accent pe oncoliza directă indusă de virus sau pe stimularea mediată de virus a răspunsurilor imune antitumorale. La modelele animale, ambele mecanisme par să acționeze în combinație, având în același timp greutăți relative diferite în funcție de tumora țintă individuală.

(iv) OV-urile competente pentru replicare sunt utilizate în speranța de a obține amplificarea intratumorală a inoculului inițial și producerea de virioni descendenți, care se pot răspândi la celulele tumorale neinfectate, inclusiv metastazele la distanță, până când întregul țesut tumoral este afectat. În timp ce această multiplicare a fost observată în unele modele de tumori animale, răspândirea extinsă a OV la locurile de creștere a tumorii rămâne să fie documentată în mediile clinice.Figura 1

FIGURA 1. EFECTELE ANTITUMORALE DIRECTE ȘI INDIRECTE ALE VIRUSURILOR ONCOLITICE (OV). Celulele normale rezistă infecției cu OV din cauza blocării ciclului de viață viral înainte de inducerea efectelor citopatice. În schimb, OV-urile pot perturba cel puțin trei tipuri de celule în cadrul tumorii. Celulele canceroase infectate suferă un tip de moarte imunogenă (oncoliză directă), care este uneori (de exemplu, figura), dar nu întotdeauna însoțită de producția de virus; această oncoliză duce la activarea diferitelor celule imunitare (verzi), indiferent de infecția lor directă cu virusul, generând astfel răspunsurile imune anti-cancer. În plus, infecția cu OV (avortivă) a celulelor imune și endoteliale din interiorul tumorii are ca rezultat producerea de citokine citotoxice și, respectiv, efecte anti-vasculare/angiogenice, care ambele contribuie la oncoliza mediată de virus într-un mod indirect. Celulele tumorale neinfectate pot servi și ca ținte pentru aceste efecte oncolitice indirecte.

Potențialul abordării viroterapeutice oncolitice este susținut de dovezi substanțiale ale efectelor oncosupresive induse de OV atât la nivel preclinic, cât și la nivel clinic. Peste o mie de pacienți au fost tratați acum cu OV prin injecție intratumorală și/sau perfuzie intravenoasă în timpul studiilor clinice de fază I-III. Dovezi convingătoare ale imunității anti-cancer induse de OV au fost obținute pentru un virus herpes simplex oncolitic recombinant, arătând că administrarea sa intratumorală la pacienții cu melanom malign metastatic a condus la regresia completă a tumorilor injectate și neinjectate la 8/50 de pacienți tratați (Kaufman et . al., 2010 ). De asemenea, s-a demonstrat că un virus oncolitic vaccinia poate ajunge la locurile tumorale prin extravazarea din vasele de sânge tumorale ( Breitbach et al., 2013).), acordând credit utilizării administrării sistemice de OV pentru țintirea metastazelor. Într-adevăr, într-un studiu clinic anterior, autorii au arătat că un poxvirus oncolitic derivat din vaccinul vaccinului, utilizat ca vehicul pentru livrarea și exprimarea transgenelor, realizează replicarea selectivă a cancerului după perfuzia intravenoasă la pacienții cu tumori solide avansate, refractare la tratament ( Breitbach și colab., 2011 ). Răspândirea OV la locurile tumorii după administrare sistemică a fost demonstrată clinic cu încă un virus. Un reovirus oncolitic a fost perfuzat intravenos înainte de intervenția chirurgicală pentru a rezeca metastazele hepatice ale cancerului colorectal. S-au realizat transportul și livrarea celulelor imune ale reovirusului, precum și recuperarea virusului replicat din tumoră, confirmând țintirea reovirusului intravenos a carcinomului de colon metastatic (Adair și colab., 2012 ). OV, care sunt cele mai avansate în dezvoltarea clinică, includ herpes simplex oncolitic, vaccinia, reo- și adenovirusurile, acestea din urmă fiind autorizate în China pentru utilizare împotriva cancerului de cap și gât ( Garber, 2006 ). Ritmul activităților clinice în domeniu s-a accelerat considerabil, iar OV-urile aparținând nu mai puțin de nouă familii diferite de virusuri fac în prezent obiectul diferitelor studii clinice la pacienții cu cancer.

Aceste studii clinice au confirmat că OV, așa cum era de așteptat din oncoselectivitatea lor, pot fi administrate în siguranță la oameni. Într-adevăr, tolerabilitatea clinică a OV a fost în general excelentă, iar toxicitățile limitatoare ale dozei au fost observate doar rar. Interesant este că cele mai frecvente efecte adverse – simptome asemănătoare gripei tranzitorii – nu se suprapun cu cele cauzate de alți agenți anticancerigen, susținând posibilitatea combinării viroterapiei oncolitice cu modalitățile terapeutice actuale. Deoarece studiile viitoare vor utiliza probabil doze mai mari de OV, nu este garantat că viroterapie eficientă va fi întotdeauna lipsită de toxicitate. Cu toate acestea, această îngrijorare trebuie să fie echilibrată cu riscul terapiilor curente, care se apropie de limita superioară a tolerabilității. Un risc de siguranță specific OV se referă la răspândirea virală de la pacientul tratat la contacte. In orice caz,Makower şi colab., 2003 ; Pecora și Lorence, 2007 ; Hughes et al., 2014 ).

Printre OV, parvovirusul autonom H-1 de șobolan, subiectul acestei revizuiri, merită o considerație specială ca agent anti-cancer candidat. Dovezile preclinice în continuă creștere demonstrează capacitatea acestui virus de a ucide celulele tumorale care rezistă tratamentelor convenționale anti-cancer și de a obține o vindecare completă a diferitelor tumori pe modele animale, ceea ce este important, fiind în același timp inofensiv pentru celulele netransformate și țesuturile normale (Rommelaere et . al., 2010 ). În prezent, parvovirusul H-1 se află într-un studiu clinic de fază I/IIa conceput pentru a documenta doza maximă tolerată și profilul de siguranță la pacienții cu glioblastom multiform recurent.

Parvovirusul oncolitic H-1

Parvovirusul oncolitic H-1 (H-1PV) aparține familiei Parvoviridae , subfamiliei Parvovirinae , genului Protoparvovirus și speciei Rodent protoparvovirus 1 (Figura 2 ). Ca toate parvovirusurile, H-1PV este un virus mic (25 nm în diametru) neînvelit caracterizat printr-o capsidă icosaedrică și un genom liniar ADN monocatenar de aproximativ 5.000 de nucleotide (Tattersall, 2006 ) . ADN-ul genomic viral cuprinde două unități de transcripție care sunt controlate de promotorii P4 și P38 și codifică proteinele virale nestructurale (NS) și structurale (VP), respectiv (Cotmore și Tattersall, 2014 ; Cotmore și colab., 2014).). Proteina NS NS1 joacă un rol major în ciclul de viață viral, fiind esențială pentru replicarea ADN-ului viral, expresia genelor și efectele citotoxice induse de virus (Nüesch, 2006; Hristov și colab., 2010; Nüesch și colab . , 2012 ) . Li și colab., 2013 ). H-1PV se replică autonom în celulele țintă, în strânsă dependență de proliferarea celulară și factorii de diferențiere ( Cornelis și colab., 2006 ). Gazda naturală a H-1PV este șobolanul, infecția căruia poate fi fie patogenă și chiar letală (la fetușii și nou-născuții neprotejați imunologic) sau inaparentă clinic (la animalele adulte). După cum se documentează mai jos, sub in vitroîn condiții, virusul se replică de preferință în și ucide culturi de celule umane și de șobolan transformate sau derivate din tumori, fără a induce citotoxicitate în omologii lor corespunzători netransformați/nemaligni (Rommelaere și colab., 2005 , 2010 ) . Mai mult decât atât, observațiile de mai sus care ilustrează oncoselectivitatea parvovirusului H-1 au fost extinse în continuare la modelele animale, în care s-a raportat că H-1PV suprimă eficient formarea tumorii și provoacă o regresie izbitoare a tumorilor stabilite ( oncosupresie , vezi mai jos) ( Rommelaere și Cornelis ). , 1991 ).Figura 2

FIGURA 2. CARACTERISTICILE PARVOVIRUSULUI H-1 . (A) MODEL in silico al suprafeței capsidei H-1PV care arată cele două, trei și cinci axe de simetrie ( Allaume et al., 2012 ). (B) Harta simplificată a expresiei genelor virale. Genomul ADN viral monocatenar (ss) se termină în secvențe palindromice unice (Pal), care servesc ca origini auto-amorsante ale replicării pentru sinteza formelor de replicare dublu catenară/șabloane de transcripție. Transcripția este controlată de promotorii P4 și P38 care sunt indicați prin săgeți și expresia directă a proteinelor nestructurale (NS) și respectiv a capsidei (VP). (C)Schema simplificată a ciclului de viață viral care descrie pașii principali care conduc la producerea virusului și inducerea efectelor citopatice (CPE). Pașii stimulați de transformare oncogenă cunoscuți și presupusi sunt indicați prin cercuri roșii întregi și, respectiv, întrerupte.

Mecanisme de oncoselectivitate a protoparvovirusului rozătoarelor

Oncoselectivitatea intrinsecă a parvovirusului este un fenomen complex bazat parțial pe mai mulți determinanți specifici celulei tumorale, care sunt subreprezentați în celulele nemaligne. Disponibilitatea factorilor de replicare și transcripție celulară, supraexprimarea proteinelor celulare cunoscute că interacționează cu cele parvovirale (în special cu NS1), activarea căilor metabolice implicate în reglarea funcțională a NS1, toate contribuie la preferința parvovirusului pentru tumoră, si nu pentru celulele normale. Căile moleculare implicate în țintirea celulelor tumorale H-1PV sunt trecute în revistă într-o publicație recentă a laboratorului nostru ( Nüesch et al., 2012 ), în timp ce cele mai importante in vitroși studiile pe animale care oferă dovezi ale oncoselectivității și inofensiunii parvovirusului într-un mediu non-malign sunt rezumate în prezenta revizuire (vezi secțiunile următoare). Deși este fezabilă atenuarea PV prin inginerie genetică ( Daeffler și colab., 2003 ), utilizarea acestor viruși ca agenți anti-cancer nu se bazează pe această strategie, deoarece inocuitatea PV de tip sălbatic pentru țesuturile normale evită necesitatea de a atenuează toxicitatea nedorită.

Din cunoștințele noastre, nu există dovezi care să indice că preferința PV pentru infectarea celulelor tumorale rezultă dintr-o competență mai mare a acestor celule pentru legarea și internalizarea virusului. În schimb, celulele neoplazice par să ofere un mediu intracelular care este deosebit de permisiv pentru cel puțin o parte sau întregul curs al ciclului de viață PV. Această permisivitate mai mare a celulelor tumorale nu poate fi urmărită la un singur factor, ci mai degrabă implică mai mulți factori celulari care controlează diferiți pași ai ciclului de viață PV și fiecare dă infecție un impuls distinct (Figura 2) .). Astfel, acești factori sunt probabil să coopereze în promovarea infecției cu virus, impactul factorilor care acționează mai târziu depinzând de finalizarea etapelor anterioare din ciclul viral. Un număr de celule tumorale furnizează toți factorii necesari pentru replicarea completă a virusului, rezultând în producția de particule descendente și liza celulară. Alte celule tumorale sunt semi-permisive (și sunt ucise în absența eliberării de virioni descendenți), iar câteva rămân rezistente la infecție. De asemenea, trebuie precizat că omul nu este gazda naturală a rozătoarelor PV, iar celulele umane normale pot prezenta restricții diferite și/sau suplimentare pentru infecția cu PV, în comparație cu celulele rozătoarelor.Lachmann şi colab., 2008 ; Bär et al., 2015 ). În consecință, activarea constitutivă a acestei cascade printr-un mecanism neconvențional în celulele tumorale umane reprezintă un determinant specific uman al oncoselectivității PV.

Majoritatea determinanților celulari ai oncoselectivității PV, așa cum au fost identificați până acum, controlează ciclul de viață viral într-un mod pozitiv (Figura 3 ).

• Unii dintre acești factori nu sunt strict specifici tumorii, ci caracteristici celulelor în proliferare. Exemple ale acestora sunt ciclina A/CDK2 ( Bashir și colab., 2000 ; Adeyemi și Pintel, 2012 ) și E2F ₍ Deleu și colab., 1999).), care sunt markeri celulari de fază S și controlează conversia genomului ADN monocatenar PV în forme replicative dublu catenar/șabloane de transcripție și, respectiv, activarea promotorului precoce PV P4. Ambii factori sunt astfel esențiali pentru debutul replicării PV, contribuind la dependența de faza S a acestor viruși. Deși o parte din celulele tumorale poate fi latente și unele țesuturi normale se auto-reînnoiesc rapid, componenta proliferativă a multor tumori le diferențiază de țesuturile normale din jur, în mod esențial repaus, oferind o țintă pentru infecția PV și contribuind astfel la îmbunătățirea replicării virusului și CPE în țesuturile neoplazice versus normale.

• Alți determinanți ai oncoselectivității PV sunt mai specifici pentru celulele transformate malign în care sunt supraexprimați sau activați ca urmare a modificărilor (epi)genetice care apar în aceste celule. S-a demonstrat că câțiva factori de acest tip promovează pași distincti ai ciclului de viață PV. Acești pași includ:

(i) intrare virală : ruperea anvelopei nucleare dependentă de PKCα și CDK1 ( Porwal și colab., 2013 ).

(ii) expresia genei virale : activarea promotorului PV timpuriu P4 de către Ets și factorii de transcripție ATF ( Perros și colab., 1995 ; Fuks și colab., 1996 ).

(iii) amplificarea ADN viral : activarea proteinei replicative PV NS1 prin fosforilarea mediată de PDK1, PKC și radixină (Rdx) ( Dettwiler și colab., 1999 ; Lachmann și colab., 2003 , 2008 ; Nüesch și colab., 2009). Bär et al., 2015 ); iniţierea dependentă de HMGB1 a amplificării ADN-ului de la originea virală din dreapta ( Cotmore şi Tattersall, 1998 ; Cotmore şi colab., 2000 ); facilitarea replicării virale printr-un răspuns la deteriorarea ADN-ului mediat de kinaza ATM ( Adeyemi și colab., 2010 ).

(iv) ansamblu de capside de descendență virală : transport nuclear dependent de fosforilare Raf-1 al intermediarilor de capside ( Riolobos și colab., 2010 ).

(v) maturarea virionilor : ieșire dependentă de XPO1, PKB, PKC și Rdx ( Eichwald și colab., 2002 ; Nüesch și colab., 2009 ; Bär și colab., 2013 , 2015 ).

(vi) efecte citopatice : expresia țintelor potențiale PV, inclusiv izoforme distincte de tropomiozină (TPM) ( Nüesch și Rommelaere, 2007 ) sau factori de control, de exemplu, ciclina B1 ( Adeyemi și Pintel, 2014 ); producerea de efectori citotoxici, cum ar fi catepsina B (CTSB) ( Di Piazza și colab., 2007 ) și CKII ( Nüesch și Rommelaere, 2006 ); Activarea dependentă de PDK1 și PKCι a funcției citotoxice NS1 ( Nüesch și Rommelaere, 2006 ; Bär și colab., 2015 ).Figura 3

FIGURA 3. DETERMINANȚII CELULARI PRESUPUTIVI AI ONCOSELECTIVITĂȚII PV. Pașii indicați ai ciclului de viață PV (dreptunghiuri) s-au dovedit a fi controlați de factori celulari (cercuri) cunoscuți a fi reglați la amplificarea genelor, expresia și nivelurile funcționale prin proliferarea celulară (albastru) și transformarea oncogenă (roșu). Lista factorilor nu este exhaustivă și exemplifică mediatorii candidați ai permisivității sporite a celulelor neoplazice pentru infecția cu PV. Dovezile privind contribuția acestor factori la oncotropismul PV sunt experimentale pentru câțiva dintre ei (PDK1, PKCη, Ets, ATF, Raf-1), dar circumstanțiale pentru ceilalți. Pentru mai multe detalii, vezi textul principal (pag. 4–5). CDK2, kinaza 2 dependentă de ciclină; PDK1, kinaza 1 dependentă de fosfoinozitide; PKC, protein kinaza C; Rdx, radixină; HMGB1, proteina 1 a grupului cu mobilitate ridicată; ATM, proteină mutantă de ataxie-telangiectazie; Raf-1, proteina fibrosarcom-1 accelerată rapid; XPO1, exportin-1; PKB, protein kinaza B; E2F, factor de transcripție E2F; Ets, factor de transcripție specific transformării E26; ATF, factor de transcripție activator; CKII, cazein kinaza II; TPM, tropomiozină; CTSB, catepsina B.

Rolul jucat de unii dintre acești factori în oncotropismul PV a fost susținut de faptul că funcția lor de ajutor a fost stimulată în celulele transformate, salvând cel puțin într-o oarecare măsură defectul ciclului de viață viral din celulele normale.

Oncoselectivitatea unui număr de OV poate fi urmărită și din deficiența frecventă, în celulele tumorale, a mecanismelor care permit celulelor normale să contracareze infecția cu virus, în special, interferonul de tip I și răspunsurile la stres. De-a lungul acestei linii, s-a demonstrat că Protoparvovirusul MVM de șoarece induce răspunsul la interferon de tip I și este sensibil la acesta în celulele normale de șoarece, în timp ce un mecanism de evaziune încă evaziv părea să fie declanșat de virus în omologii lor transformați, împiedicând interferonii să fie produs ( Grekova et al., 2010a , b). Rezultă că în acest sistem, oncoselectivitatea PV a constat într-o componentă suplimentară, și anume, absența modulatorilor negativi ai infecției PV în celulele transformate. Nu este clar dacă aceste date pot fi extrapolate la celulele neoplazice umane față de cele normale. S-a raportat recent că diferite celule tumorale umane nu reușesc să dezvolte un răspuns cu interferon de tip I la infecția cu PV (inclusiv H-1PV). Cu toate acestea, acest eșec a fost observat și în celulele umane normale ( Paglino și colab., 2014), punând la îndoială dacă răspunsul interferonului joacă vreun rol în oncoselectivitatea protoparvovirusurilor rozătoarelor din celulele umane. Ar trebui reamintit din nou în această privință că omul nu este gazda naturală a protoparvovirusurilor rozătoarelor și, prin urmare, unii dintre factorii care limitează ciclul de viață viral pot diferi între celulele din gazde naturale și heterologe.

Dovezi in vitro a oncoselectivității H-1PV

Observațiile de pionierat care demonstrează că H-1PV nu reușește să inducă CPE în culturi umane normale (de exemplu, rinichi embrionari și amnios) au fost publicate de Toolan și Ledinko (1965) . Inocuitatea H-1PV pentru celulele non-maligne a fost confirmată ulterior într-un număr de studii in vitro , așa cum este rezumat în Tabelul 1 .Tabelul 1

TABELUL 1 . DOVEZI IN VITRO ALE ONCOSELECTIVITĂȚII H-1PV .

De exemplu, infecția cu H-1PV a fost comparată cantitativ într-o serie de culturi nepermanente de fibroblaste (ante)de piele umane normale și omologii lor respectivi transformați cu SV40. Deși virusul a fost adsorbit și preluat atât de celulele normale, cât și de cele transformate, numai în acestea din urmă, H-1PV a fost capabil să inducă uciderea și degenerarea progresivă a culturii. În plus, a fost găsită o diferență izbitoare în capacitatea fibroblastelor normale față de cele transformate de a susține ADN-ul viral și sinteza proteinelor. Doar transformanții SV40, dar nu și omologii lor netransformați, ar putea oferi mediul intracelular necesar pentru a sprijini finalizarea ciclului litic H-1PV și eliberarea virionilor descendenți infecțioși (Chen și colab., 1986; Faisst și colab . , 1989). Observații similare au fost făcute atunci când au fost utilizate linii de celule de keratinocite stabilite derivate din carcinomul cu celule scuamoase umane. Uciderea eficientă indusă de virus și infecția productivă au fost observate în keratinocitele derivate din carcinomul cu celule scuamoase ale limbii umane, obrajilor, supraglotei și feței. În contrast, celulele epidermice umane normale izolate din sânul adult sănătos și utilizate după o trecere in vitro (culturi cu număr redus de treceri) au fost rezistente la infecția cu H-1PV ( Chen și colab., 1989 ; Faisst și colab., 1989 ). Într-un alt studiu, s-au stabilit linii sau culturi in vitro cu număr redus de treceri derivate fie din specimene de tumoră mamară umană, fie din țesut mamar peritumoral normal.de la același pacient au fost utilizate pentru a evidenția oncoselectivitatea H-1PV. Efectele citotoxice izbitoare induse de virusul oncolitic observate în culturile derivate din tumori au fost absente în respectivele controale normale derivate din ţesut ( Dupressoir şi colab., 1989 ; Van Pachterbeke şi colab., 1993 , 1997 ). În plus, în celulele derivate din carcinomul mamar invaziv, spre deosebire de epiteliul normal de sân, a fost documentat un model distinct de fosforilare a proteinei citotoxice virale majore NS1 ( Muharram et al., 2010 ). De asemenea, a fost raportată uciderea selectivă indusă de H-1PV a celulelor de carcinom hepatic uman față de hepatocite normale. Culturi cu număr de trecere scăzut stabilite din țesut hepatic sănătosnu a reușit să susțină expresia NS1 și, prin urmare, au fost refractare la infecția litică ( Moehler și colab., 2001 ). În scopul pregătirii unei platforme preclinice pentru aplicarea clinică a H-1PV la pacienții cu tumori cerebrale și la pacienții cu alte tumori originare din sistemul nervos, toxicitatea virusului a fost evaluată în astrocitele umane primare normale , celulele gliale și neuronii corticali.de asemenea. Datele au arătat că morfologia, activitatea metabolică și integritatea membranei celulelor de mai sus au rămas nemodificate chiar și după infecția cu H-1PV în doză mare. În timp ce în celulele de neuroblastom maligne, s-a observat o expresie abundentă a NS1 și sa constatat că are ca rezultat stoparea celulară a G2, nu au putut fi detectate niveluri scăzute de NS1 în astrocite normale și culturi gliale mixte. Într-adevăr, deși acesta din urmă ar putea crește un virus recombinant care transduce EGFP, eficiența transducției a fost de peste 10 ori mai mică decât în linia celulară de neuroblastom raportată a fi cea mai puțin sensibilă la citotoxicitatea indusă de H-1PV (Lacroix și colab., 2010) . , 2014 ). În acord cu aceste date, inocuitatea virusului pentru astrocitele adulte umane normalea fost de asemenea descris. S-a demonstrat că, în timp ce declanșează permeabilizarea membranei lizozomale și moartea mediată de catepsină în celulele derivate din gliom uman, H-1PV a fost netoxic pentru culturile normale de astrocite ( Di Piazza și colab., 2007 ). Datele experimentale care ilustrează absența toxicității induse de H-1PV în celulele normale au provenit și din studii care au folosit modele preclinice de limfom non-Hodgkin. Spre deosebire de celulele derivate din limfomul Burkitt, care erau foarte susceptibile la distrugerea indusă de H-1PV și susțineau niveluri ridicate de producție de virioni descendenți, limfocitele B nemaligne, inclusiv celulele B cu memorie normale, s-a dovedit a rezista infecției, toxicitatea minoră fiind observată numai atunci când culturile au fost infectate cu doze mari de H-1PV. Deoarece limfocitele B normale nu au putut să exprime EGFP după transducția cu un virus recombinant care transduce EGFP, acest efect toxic minim nu a avut legătură cu expresia genei virale ( Angelova și colab., 2009a ). Rezistența normală a celulelor imune umane la infecția cu PV a fost raportată și de alți autori. S-a demonstrat că celulele și monocitele dendritice imature sau mature își păstrează viabilitatea după provocarea cu H-1PV ( Moehler și colab., 2003 ), în timp ce, în contrast, linia celulară de monocite U937 derivată din limfomul histiocitar uman este printre cele in vitro .sistemele fiind cele mai sensibile la efectele litice H-1PV ( Rayet et al., 1998 ). Dovezile inofensivității PV pentru celulele mononucleare normale din sângele periferic sunt de o importanță deosebită având în vedere aplicațiile clinice actuale și viitoare ale H-1PV. S-a demonstrat că, deși nivelurile bazale ale formelor replicative ADN virale au fost detectate în ultimele celule, nu a putut fi observată nicio infecție productivă, chiar și după stimularea mitogenului ( Grekova și colab., 2010a , b ). Rezultate similare au fost raportate de Moralès et al. (2012) și Raykov și colab. (2013) .

Dovezi in vivo a oncoselectivității H-1PV

După ce experimentele in vitro folosind diferite culturi primare și cu număr de trecere scăzut au demonstrat că infecția cu H-1PV a celulelor umane normale este abortivă, nu duce la moartea celulelor și nu induce CPE sau nu induce CPE minor (vezi mai sus), diferite modele de tumori animale au fost explorat apoi în laboratorul nostru pentru a testa oncoselectivitatea PV sub in vivoconditii. Cele mai extinse studii pe animale au fost efectuate folosind două modele tumorale, și anume gliom și adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC), care se disting printr-un prognostic sumbru și reprezintă ținte potențiale pentru aplicațiile clinice de viroterapie oncolitică bazată pe H-1PV. Șobolanii, adică gazda permisivă naturală a virusului, au fost grefați cu tumorile respective și s-a efectuat o urmărire pe termen lung a animalelor după tratamentul cu H-1PV, pentru a evalua capacitatea de suprimare a tumorii a virusului. și pentru a dezvălui orice semne de toxicitate indusă de virus și/sau alte efecte adverse.

Gliom

Doar aproximativ 50% dintre pacienții cu tumori cerebrale maligne de origine glială supraviețuiesc la 1 an de la diagnosticul inițial. În plus, opțiunile de tratament standard duc doar la îmbunătățiri modeste ale rezultatului gliomului ( Stummer și colab., 2006 ). H-1PV oncolitic, a cărui capacitate de a ucide selectiv celulele derivate din gliom printr-un mecanism mediat de catepsină a fost demonstrată in vitro ( Di Piazza et al., 2007).), se crede că reprezintă o alternativă terapeutică promițătoare. În acest sens, dovezile experimentale obținute în laboratorul nostru care arată că injecția intracerebrală sau sistemică de H-1PV duce la regresia gliomului la șobolanii imunocompetenți purtători de tumori autologe RG-2 ortotopice și la animalele imunodeficiente implantate cu glioame U87 umane fără a provoca efecte secundare toxice, este de importanță preclinică majoră ( Di Piazza și colab., 2007 ; Geletneky și colab., 2010 ; Kiprianova și colab., 2011)). Aceste efecte nu au putut fi atinse numai prin terapia intratumorală locală directă, ci și după inoculare intravenoasă și chiar intranazală a virusului, deși pentru aplicare sistemică a trebuit să se utilizeze doze semnificativ mai mari de virus. Efectul injecției intracerebrale de H-1PV aplicată la șobolani sănătoși sau purtători de gliom asupra activității CTSB a fost investigat de Di Piazza și colab. (2007) . În creierul sănătos, activitatea CTSB s-a dovedit a fi foarte scăzută și nu este afectată semnificativ de tratamentul cu H-1PV. În schimb, în glioamele tratate cu H-1PV a fost detectată o îmbunătățire izbitoare a activității CTSB, împreună cu o creștere a cantității totale de enzimă asociată tumorii. Examinarea histologică a glioamelor tratate cu H-1PV crescute la șobolani imunocompetenți ( Geletneky și colab., 2010) a demonstrat că, pe lângă cauzarea remisiunii și îmbunătățirea supraviețuirii animalelor, tratamentul cu H-1PV nu a fost asociat cu afectarea normală a țesutului cerebral sau a altor organe și a fost însoțit doar de semne minore de inflamație. În acord cu datele anterioare in vitro și in vivo ( Di Piazza și colab., 2007), activarea CTSB a fost observată numai în celulele tumorale infectate cu H-1PV, dar nu și în țesutul peritumoral din jur. ADN-ul parvoviral a putut fi detectat în tumoră și în țesutul cerebral peritumoral la 48 de ore după infecție (pi). Răspândirea virusului a crescut și mai mult cu timpul și la 72 h pi ADN-ul viral a putut fi detectat suplimentar în emisfera creierului controlaterală, în cerebel și în organe îndepărtate (inima, plămânii, ficat, splină și rinichi), dar doar tranzitoriu, deoarece nu există virusuri. ADN-ul ar putea fi dezvăluit în orice țesut normal 2 săptămâni pi Transcripția virusului și acumularea NS1 au fost puternic limitate la resturile tumorale, deși nedetectabile în țesuturile normale din jur, argumentând astfel replicarea selectivă a H-1PV în celulele tumorale. Pentru a confirma această afirmație, replicarea virusului a fost comparată în două grupuri de animale, adică, la purtători de gliom și la șobolani martor sănătoși. Producția de virus infecțios în creierul șobolanilor purtători de tumori tratați cu H-1PV a fost cu două ordine de mărime mai mare decât în creierul animalelor martor, care nu aveau tumori, dar au fost injectate cu aceeași cantitate de virus. Această replicare preferențială a H-1PV în țesutul neoplazic, fără a induce modificări histopatologice în țesutul normal al creierului, a oferit dovezi convingătoare că H-1PV păstrează oncotropismul afișat în culturile celulare subși în condiții in vivo ( Geletneky și colab., 2010 ).

Într-un model de șobolan cu imunodeficiență de gliom uman, s-au testat atât administrări intratumorale, cât și multiple sistemice (intravenoase) de H-1PV și s-au dovedit a avea ca rezultat suprimarea tumorii fără a fi însoțită de niciun efect secundar asociat tratamentului. Toate animalele supuse viroterapiei H-1PV au rămas active și au crescut în greutate până la sfârșitul perioadei de observație ( Geletneky și colab., 2010).). Expresia proteinei PV NS1 a fost detectată în zonele tumorale necrotice, dar nu în țesutul cerebral normal din jur, în acord cu observațiile făcute la animalele imunocompetente purtătoare de gliom (vezi mai sus). Lucrarea lui Geletneky et al. a ridicat în continuare întrebarea dacă o aplicare intranazală H-1PV ar putea, de asemenea, să obțină eficiență terapeutică și să suprime creșterea xenogrefelor de gliom uman la șobolanii imunodeficienți. După cum au raportat Kiprianova și colab. (2011), o singură instilare intranazală a virusului a condus la o regresie semnificativă a gliomului și la prelungirea supraviețuirii animalelor, fără nicio toxicitate pentru toate, cu excepția țesuturilor tumorale. Într-adevăr, toți markerii de replicare a virusului au fost exprimați exclusiv în tumoră. Aceste rezultate sugerează o alternativă sigură și eficientă la administrarea H-1PV prin calea intracraniană invazivă standard.

Adenocarcinom ductal pancreatic

Adenocarcinomul ductal pancreatic este una dintre cele mai letale afecțiuni gastrointestinale, provocând fiecare al șaselea deces cauzat de cancer în Europa ( Jemal și colab., 2007 ). Boala este foarte rezistentă la tratamentele actuale: rezecția chirurgicală, care realizează cea mai bună supraviețuire pe termen lung de până acum, este fezabilă doar la o minoritate de pacienți ( Finlayson și Birkmeyer, 2003 ). S-a demonstrat că infecția oncolitică cu H-1PV a celulelor derivate din PDAC in vitro are ca rezultat moartea eficientă a celulelor induse de virus, chiar și atunci când celulele au fost rezistente la chimioterapice standard, de exemplu, gemcitabină ( Angelova și colab., 2009b ). Mai mult, capacitatea H-1PV de a suprima PDAC a fost studiată și in vivo. Într-un model de șobolan ortotopic singeneic al PDAC, o singură injecție intratumorală de H-1PV a fost aplicată la 2 săptămâni după implantarea celulelor de carcinom pancreatic de șobolan în pancreas. Evaluarea expresiei virusului a demonstrat că H-1PV a fost exprimat selectiv în tumoră, spre deosebire de țesuturile normale. O explozie inițială a expresiei virusului în tumoră și țesutul pancreatic din jur a fost observată la scurt timp după injectarea virusului. Transcrierile H-1PV au fost de asemenea detectate în organele limfoide. Din ziua 10 încolo, expresia virusului s-a estompat în țesuturile pancreatice normale și în alte țesuturi viscerale îndepărtate, dar a rămas persistentă în tumoră ( Angelova și colab., 2009b ). Într-un mediu imunodeficient, o țintire selectivă similară a tumorii și absența toxicității au fost observate la șobolanii nuzi tratați cu H-1PV purtători de PDAC ( Li și colab., 2013).).

Într-un alt studiu, șobolanii nuzi purtători de xenogrefă de carcinom cervical uman au fost utilizați pentru a demonstra o oprire și regresie a creșterii tumorii dependente de doză de virus. Expresia NS1 a fost detectată numai în rinichi și la niveluri foarte scăzute. În mod remarcabil, nicio pierdere în greutate sau alte efecte adverse nu au fost documentate la niciunul dintre animalele tratate ( Li et al., 2013 ).

Recent, au fost inițiate două experimente pe animale la scară largă folosind șobolani imunocompetenți permisivi de virus pentru a oferi dovezi preclinice suplimentare ale profilului de siguranță favorabil H-1PV. Virusul a fost aplicat intravenos la șobolani sănătoși, fie ca o singură doză mare, fie ca injecții multiple. Dozele de virus au fost considerate echivalente sau mai mari decât cele rezultate din amplificarea virală după infectarea tumorilor cerebrale. Se știe că șobolanul este gazda naturală a H-1PV și acesta din urmă poate persista în populațiile normale de șobolani printr-un mecanism încă necunoscut. Această persistență indică faptul că și șobolanii care nu poartă tumori sunt capabili pentru replicarea parvovirusului, făcând acest model animal o alegere potrivită pentru detectarea posibilelor efecte secundare ale aplicării terapeutice H-1PV. Indiferent de regimul de administrare utilizat, mortalitatea animalelor sau modificări macroscopice ale organelor nu au fost observate. Hiperplazia difuză minimă a tractului biliar și dezvoltarea centrului germinativ în splină au fost detectate după multiple aplicații H-1PV. Cu toate acestea, modificările hepatice au fost reversibile într-o perioadă de recuperare de 2 săptămâni. Nu au putut fi evidențiate efecte toxice induse de virus prin măsurarea parametrilor sanguini (hematologie, chimie, coagulare). In acord cudate in vitro , celulele mononucleare din sânge nu au prezentat modificări funcționale după injectarea virusului și a putut fi detectată eliberarea măsurabilă de citokine. Tratamentul cu H-1PV a condus la dezvoltarea anticorpilor IgG. Virusul a fost eliminat în principal prin fecale ( Geletneky et al., 2015a ). Mai mult, aceiași autori au demonstrat că H-1PV este nepatogen la șobolanii adulți și infecția nu afectează funcțiile sistemului nervos central sau autonom, chiar și după o injecție directă în creier (Geletneky et al., 2015b ) .

Luate împreună, datele descrise mai sus furnizează dovezi experimentale ale oncoselectivității H-1PV la animalele adulte de la gazda sa naturală, șobolanul, rezultând suprimarea tumorii în absența oricăror semne patologice (Tabelul 2 ) . Această inocuitate a fost demonstrată și la șobolanii tineri ( Jacoby și Ball-Goodrich, 1995 ; Gaertner și colab., 1996 ), în concordanță cu studiile anterioare care arătau că efectele patologice ar putea fi observate numai dacă infecția animalelor a avut loc în primele câteva zile. după naștere ( Jacoby și colab., 1979 ). În general, acest profil de siguranță favorabil sprijină traducerea în continuare a aplicațiilor H-1PV în clinică.Masa 2

TABELUL 2 . DOVEZI IN VIVO ALE ONCOSELECTIVITĂȚII H-1PV .

Evaluarea eficacității antitumorale H-1PV utilizând modele de xenogrefe la șoareci nepermisivi

Au fost efectuate studii suplimentare (rezumate în Tabelul 3 ) pentru a testa activitatea supresoare a H-1PV pe xenogrefele tumorale umane la șoarecii primitori imunodeficienți. Deoarece șoarecele este o gazdă nepermisivă pentru H-1PV, aceste studii nu sunt informative în ceea ce privește oncoselectivitatea H-1PV, dar sunt mult relevante pentru evaluarea capacității de suprimare a virusului împotriva țintelor tumorii umane.Tabelul 3

TABELUL 3 . SUPRIMAREA INDUSĂ DE H-1PV A XENOGREFELOR TUMORALE UMANE LA MODELE DE ȘOARECE .

Capacitatea H-1PV de a inhiba creșterea tumorilor umane xenotransplantate la șoarecii primitori imunocompromiți a fost documentată pentru prima dată de Dupressoir și colab. (1989) și susținută în continuare de Faisst și colab. (1998) . Dupressoir et al. au raportat că atât aplicarea locală (intratumorală) cât și cea sistemică (intravenoasă) a virusului duc la suprimarea semnificativă a creșterii carcinomului mamar uman și, în unele cazuri, la revenire, fără efecte secundare dăunătoare detectabile asociate infecției. În munca lui Faisst și colab., carcinoamele subcutanate cu creștere rapidă au fost stabilite prin implantarea carcinomului cervical uman.celule la șoareci SCID imunodeficienți. Animalele purtătoare de tumori au fost ulterior injectate intratumoral cu diferite doze de H-1PV. Au fost observate expresia intratumorală a genei H-1PV și regresia tumorală dependentă de doză. Acest studiu a furnizat dovezi experimentale care arată că o singură injecție locală de H-1PV este suficientă pentru a induce regresia, într-un mediu receptor imunodeficient, a anumitor carcinoame solide umane.

Observații similare au fost făcute de Angelova și colab. (2009a) într-un model de limfom uman. O singură injecție intratumorală de H-1PV la șoarecii SCID purtători de limfom Burkitt umani a dus la o regresie rapidă a tumorii. Mai mult, s-a demonstrat că dozele mici de H-1PV pot obține și un efect terapeutic puternic, chiar și atunci când virusul a fost aplicat în stadii avansate ale bolii. Analizele histochimice au demonstrat răspândirea H-1PV la tumori îndepărtate, netratate cu virus, în plus față de replicarea intratumorală și exprimarea proteinelor în țesuturile tumorale tratate cu virus.

Wang şi colab. (2012) au raportat că într-un model de carcinom gastric uman in vivo , expresia NS1 indusă ex vivo în celulele canceroase gastrice slab diferențiate le împiedică să formeze tumori la șoarecii nuzi. Acest studiu a fost în acord cu un raport anterior ( Zhang et al., 1997 ) care arată că aplicarea intratumorală a H-1PV la șoarecii purtători de carcinom gastric uman are ca rezultat o inhibare eficientă a tumorii. Important este că această oncosupresie nu a fost însoțită de nicio reacție secundară toxică, chiar și atunci când virusul a fost aplicat atât timp cât de două ori pe săptămână timp de 3 săptămâni. Lipsa similară de toxicitate a fost observată după un tratament intraperitoneal la animale.

Regresia tumorii și remisiunea completă la șoarecii nuzi purtători de carcinom pancreatic uman ( Angelova și colab., 2009b ) sau șoareci NOD/SCID ( Li și colab., 2013 ) au fost observate după ce doza critică de H-1PV a fost atinsă într-o doză de virus- experiment de escaladare. Această regresie nu a fost asociată cu toxicitatea detectabilă. Foarte important, materialul tumoral primar derivat din carcinomul pancreatic a fost utilizat în studiul lui Li și colab. (2013) .

Testarea preclinice a tratamentelor combinatorii pe bază de H-1PV

Pentru a evalua capacitatea de cooperare a H-1PV și a gemcitabinei pentru suprimarea creșterii carcinomului pancreatic într-un model de șobolan ortotopic, animalele purtătoare de tumori au fost tratate secvenţial mai întâi cu gemcitabină și 2 săptămâni mai târziu cu H-1PV într-un protocol în două etape (Tabelul). 4). Deoarece cei doi agenți induc căi diferite de moarte (apoptoză și, respectiv, moartea celulară mediată de catepsină), se așteaptă ca oncoliza declanșată de H-1PV să evite caracteristicile antiapoptotice (adică rezistența la gemcitabină) dobândite de multe celule tumorale în timpul progresiei PDAC. Datele au demonstrat într-adevăr că potențialul anti-PDAC al medicamentului a fost îmbunătățit semnificativ atunci când parvovirusul a fost adăugat la tratament. Tratamentul combinat nu a fost însoțit de toxicitate aditivă, așa cum este ilustrat de rezultatele unei evaluări toxicologice extinse efectuate în acest model ( Angelova și colab., 2009b).). Funcțiile măduvei osoase, ficatului și rinichilor de șobolan au fost monitorizate prin măsurarea factorilor de decizie relevanți clinic. Markerii din sânge ai activității măduvei osoase nu au fost afectați, cu excepția scăderii induse de gemcitabină a nivelurilor reticulocitelor și monocitelor. Nivelurile de bilirubină, aspartat aminotransferază (ASAT) și alanin aminotransferază (ALAT) au fost crescute atât la grupurile de animale netratate, cât și la cele tratate cu gemcitabină, reflectând procesele litice de grad scăzut, tipice ficatului șobolanilor purtători de PDAC. Aplicarea H-1PV ca tratament de linia a doua a restabilit nivelurile acestor markeri la intervalele lor fiziologice normale respective. Nivelurile creatininei au rămas stabile după tratamentul combinatoriu, arătând un clearance renal nealterat.Tabelul 4

TABELUL 4 . SIGURANȚA TRATAMENTELOR COMBINATORII PE BAZĂ DE H-1PV .

Observații similare au fost făcute atunci când celulele PDAC sau carcinom cervical stabilite, precum și materialul tumoral PDAC primar derivat de la pacient, au fost utilizate pentru implantare la șobolani imunodeficienți sau, respectiv, la șoareci NOD/SCID (Li et al., 2013), pentru a evalua eficacitatea antitumorală și biosecuritatea H-1PV combinată cu acid valproic (VPA). VPA aparține clasei de inhibitori ai histon deacetilazei (HDAC) și s-a dovedit că întărește citotoxicitatea multor OV, inclusiv virusul stomatitei veziculoase ( Alvarez-Breckenridge și colab., 2012 ), virusul herpes simplex ( Otsuki și colab., 2008). ), și adenovirusuri ( Van Oosten și colab., 2007), prin inhibarea expresiei genelor celulare implicate în răspunsurile imune antivirale și/sau prin stimularea expresiei genelor necesare pentru ciclul de viață viral ( Nguyen și colab., 2010 ). In vitro , s-a demonstrat că VPA îmbunătățește citotoxicitatea mediată de H-1PV NS1 prin creșterea acetilării proteinelor și a activității transcripționale reglate în sus ( Li și colab., 2013 ). În acord cu datele in vitro , tratamentul cu H-1PV in vivo , urmat de administrarea de VPA, a fost lipsit de pierdere în greutate sau alte semne de toxicitate și a dus la regresia tumorală sinergică și prelungirea supraviețuirii. În plus, această abordare combinatorie a permis reducerea dozelor de H-1PV la un nivel care este suboptim într-un cadru monoterapeutic.

În total, datele preclinice argumentează în mod convingător împotriva unui risc semnificativ ca parvovirusul H-1 oncolitic să inducă efecte toxice severe atunci când este aplicat la pacientul uman. Mai mult decât atât, este puțin probabil ca tratamentul cu H-1PV să prezinte un risc de mutageneză inserțională, deoarece nu se știe că parvovirusurile autonome se integrează în genomul celulei gazdă ( Richards și Armentrout, 1979 ; Ron și Tal, 1985 ). Acest profil de siguranță extrem de favorabil (Figura 4 ) împreună cu activitățile anticancer proeminente justifică luarea în considerare a H-1PV ca alternativă de tratament mono-, combinată sau de linia a doua la strategiile toxice convenționale actuale.Figura 4

FIGURA 4. DOVEZI PRECLINICE ALE SIGURANȚEI H-1PV .

Dovezi clinice ale tolerabilității H-1PV

În ciuda izolării frecvente a H-1PV din țesuturile pacienților cu cancer și din tumorile transplantabile sau ca contaminant al liniilor celulare derivate din tumori umane în anii 1970 ( Toolan și colab., 1960 ), toate încercările de a izola virusul din țesuturile umane normale nemaligne au eșuat. ( Toolan şi colab., 1962 ; Rommelaere şi Tattersall, 1989 ). Nicio dovadă experimentală convingătoare a unei asocieri între vreo boală umană și o infecție anterioară cu H-1PV nu a putut fi găsită. Indicațiile inițiale ale unui posibil rol al H-1PV în problemele gestaționale nu au fost confirmate de studiile ulterioare, care nu au reușit să dezvăluie prezența anticorpilor specifici H-1PV sau a virionilor H-1PV în seruri sau probe de țesut obținute după avorturi umane spontane ( Monif şi colab., 1965 ;Neuman şi colab., 1970 ).

Dovezi clinice timpurii importante care arată că aplicarea H-1PV la oameni este bine tolerată și lipsită de toxicitate secundară au fost furnizate după infecția experimentală a pacienților cu cancer uman, în cadrul unui acord de utilizare compasivă. În studiul de pionierat al lui Toolan și colab. (1965) , doi pacienți (o fată de 12 și 13 ani) cu osteosarcom diseminat avansat au fost inoculați intramuscular cu H-1PV la o doză de aproximativ 1 × ¹⁰⁹unități formatoare de plăci (pfu) ale unei formulări de virus non-GMP. La unul dintre pacienți a fost aplicată și o injecție directă de virus în tumora din zona șoldului drept. Unul dintre pacienți a dezvoltat febră de până la 38,5°C în primele 10 zile după administrarea virusului, dar nu a fost în mod clar atribuită inoculării virusului din cauza prezenței unei infecții concomitente a tractului urinar. Temperatura corpului a revenit la normal după 5 zile. Pacienta a fost externată în ziua 15 fără simptome clinice suplimentare, dar a murit din cauza progresiei tumorii la scurt timp după readmisia la spital în ziua 38 după tratamentul cu H-1PV. Al doilea pacient care suferă de boală metastatică avansată nu a prezentat efecte secundare asociate tratamentului viral. La ambii pacienti, Injecția cu H-1PV a condus la o viremie extinsă și la producerea de anticorpi neutralizanți specifici H-1PV. În general, nu au putut fi observate efecte secundare specifice de organ induse de virus și siguranța și tolerabilitatea H-1PV au fost considerate bune la ambii pacienți.

Într-un studiu ulterior, care a avut loc în Franța în cadrul unui studiu clinic intitulat „Studiu clinic de fază I privind posibila utilizare a parvovirusului H-1 în tratamentul cancerului”, 12 pacienți cu metastaze cutanate provenite din diferite tipuri de tumori solide (de sân). adenocarcinomul, melanomul, carcinomul pulmonar cu celule mari, carcinomul pancreatic și leiomiosarcomul renal) au fost supuse unei creșteri intralezionale a dozei (1 × 10 8 , 1 × ¹⁰ 9 ^, 1 × 10 ¹⁰ pfu) tratament cu H-1PV ( Le Cesne și colab. ., 1993). Virusul a fost administrat în mod repetat, cu intervale de 10 zile fără tratament. Seroconversia a fost detectată în zilele 10-15 după prima injecție cu virus. Doar o febră moderată până la aproximativ 38°C (la 3 din cei 12 pacienți), o creștere izolată a creatininei și gamma-glutamil transferazei (GGT), dar nu au putut fi observate alte reacții adverse toxice asociate cu H-1PV, argumentând pentru un profil excelent de siguranță al acestui virus oncolitic la om. De asemenea, este de remarcat faptul că la doi din șapte pacienți cu carcinom mamar boala stabilă a fost documentată pe toată perioada de observație. Prezența ADN-ului/proteinelor virale în extractele tumorale a fost investigată la patru subiecți și la toți au putut fi găsite genomi/proteine virale după administrarea de H-1PV atât în leziunile țintă (metastaze la care a fost administrat virusul), cât și în leziunile martor. (metastaze la distanță de locul injectării). Aceasta a confirmat o expunere sistemică la virus, așa cum a demonstrat deja viremie.

Cu sprijinul acestor date încurajatoare privind siguranța la om, a fost planificat și inițiat un următor studiu clinic cu H-1PV la pacienții cu tumori cerebrale maligne ( Geletneky et al., 2012 , 2014a , b) .). Acest studiu a folosit trei moduri de aplicare a virusului care nu au fost testate în rapoartele din 1965 și 1993, și anume injectarea intratumorală, injectarea direct în parenchimul cerebral care mărginește tumora și injecțiile intravenoase. Din punct de vedere al siguranței și tolerabilității, aceste căi de administrare a parvovirusului au fost potențial mai dificile, deoarece particulele virale active din sistemul nervos central (SNC) ar putea duce la encefalită sau meningită, iar o perfuzie intravenoasă ar putea duce la o expunere sistemică mai rapidă în comparație cu eliberarea H-1PV în circulație după injectare intramusculară, subcutanată sau intracutanată. Studiul a fost planificat ca un studiu de creștere a dozei la intervale de doze de 1 × 10 ⁶ , 5 × 10 ⁷ și 1 × 10 ⁹pfu. Preparatul H-1PV a fost produs conform standardelor GMP, oferind astfel concentrații și puritate certificate de virus.

Tratamentul inițial a fost prin injectarea intratumorală a jumătate din doza totală per pacient, urmată de o perioadă de observație de 9 zile în care virusul ar putea interacționa cu tumora. Rezecția tumorii a fost efectuată în ziua 10 și a doua jumătate a dozei a fost administrată prin injecții multiple în creierul din jurul tumorii. Au fost tratați trei pacienți per grup de doză și, din motive de siguranță, a fost permis un interval de timp de 28 de zile (între primul și al doilea pacient) sau de 18 zile (între al doilea și al treilea pacient dintr-un grup). Toate injecțiile cu virus au fost bine tolerate, fără efecte secundare sau patologie asociate virusului. Au fost detectate unele efecte adverse, dar acestea au fost evaluate fără legătură cu tratamentul cu virus și nu a fost găsită nicio toxicitate care limitează doza. Nu am detectat niciun semn de febră sau simptome asemănătoare gripei și în special niciun semn de patologie a SNC. Măsurătorile genomilor virali din sânge au arătat rezultate pozitive în grupul cu doze intermediare și cu doze mari, indicând pătrunderea H-1PV prin bariera hematoencefalică, din nou fără semne de toxicitate sistemică.

După ce datele de siguranță ale brațului pacientului intratumoral au fost revizuite de experți externi și de agenția federală responsabilă (Institutul Paul-Ehrlich, Langen, Germania), a fost acordată permisiunea de a trece la brațul de testare intravenoasă (Geletneky și colab. , 2014a , b ). Aici, pacienților li s-a injectat o doză totală de 5 × 10 ⁷ sau 1 × 10 ⁹pfu de H-1PV. Toți pacienții au primit zilnic infuzii virale de 10% din doza totală în zilele 1 până la 5, urmate de o perioadă de recuperare de 4 zile. În ziua 10, au fost efectuate intervenții chirurgicale și injectarea intraparenchimatoase a celei de-a doua jumătate a dozei planificate de H-1PV, ca și în primul braț de studiu. De asemenea, după injectarea intravenoasă, nu am observat niciun efect secundar, în special, nicio febră și niciun semn de infecții cu virus tipice. Măsurătorile farmacocinetice au arătat concentrații măsurabile de H-1PV în primele 5 zile (și la unii pacienți pentru încă una), iar ADN-ul virusului a fost prezent constant în perioada de 22 de ore dintre injecțiile zilnice indicând expunere continuă.

Un alt aspect important al siguranței tratamentului cu H-1PV este biosecuritatea și posibila eliminare a virusului de către pacienții tratați. Prin urmare, pacienții au fost internați în condiții de carantină până când au generat un răspuns cu anticorpi sau s-au dovedit a fi negativi pentru H-1PV în probele de evacuare (fecale, urină și salivă). Doar cantități mici de ADN virus au putut fi detectate în unele sonde de fecale, în timp ce saliva și urina au fost în mod constant negative. Încă nu se știe dacă rezultatele pozitive ale testului indică virusul activ și infecțios sau numai acizii nucleici virali.

În concluzie, pe baza a trei aplicații la om, H-1PV poate fi considerat sigur și bine tolerat cel puțin la o doză cumulată de 1 × 10 ⁹ pfu. Simptomele asemănătoare gripei pot apărea în timpul tratamentului, dar acest lucru nu a putut fi confirmat în ultimul studiu cu virusul GMP. Astfel, nu se poate exclude ca aceste simptome să fie legate de impuritățile preparatului viral și nu cauzate de virusul în sine. O altă consecință a datelor actuale de siguranță este că necesitatea ca pacienții să fie ținuți în izolare ar trebui reconsiderată pentru studiile viitoare.

Declarație privind conflictul de interese

Jean Rommelaere a primit granturi de cercetare de la ORYX GmbH & Co.KG. Assia L. Angelova, Karsten Geletneky și Jean Rommelaere au un interes de proprietate (inclusiv brevete) în Centrul German de Cercetare a Cancerului. Jürg PF Nüesch nu are niciun conflict de interese de declarat.

Mulțumiri

AA a fost susținută de un grant de cercetare de la ORYX GmbH & Co.KG. Primul studiu clinic de fază I/IIa cu parvovirus H-1 la pacienții cu glioblastom multiform (ParvOryx01) a fost finanțat de ORYX GmbH & Co.KG. Autorii ar dori să-i mulțumească dr. Jacek Hajda pentru evaluarea datelor de siguranță ParvOryx01 și dr. Michael Dahm pentru discuțiile utile.

Referințe

Adair, RA, Roulstone, V., Scott, KJ, Morgan, R., Nuovo, GJ, Fuller, M. și colab. (2012). Transportul celular, livrarea și replicarea selectivă a unui virus oncolitic în tumoare la pacienți. Sci. Transl. Med. 4, 138ra77. doi: 10.1126/scitranslmed.3003578

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Adeyemi, R. și Pintel, DJ (2012). Replicarea virusului minut al șoarecilor în celulele murine este facilitată de epuizarea p21 indusă viral. J. Virol. 86, 8328–8332. doi:10.1128/JVI.00820-12

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Adeyemi, RO, Landry, S., Davis, ME, Weitzman, MD și Pintel, DJ (2010). Virusul parvovirus minut al șoarecilor induce un răspuns la deteriorarea ADN-ului care facilitează replicarea virală. PLoS Pathog. 6:e1001141. doi:10.1371/journal.ppat.1001141

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Adeyemi, RO și Pintel, DJ (2014). Depleția ciclinei B1 indusă de parvovirus previne intrarea mitotică a celulelor infectate. PLoS Pathog. 10:e1003891. doi:10.1371/journal.ppat.1003891

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Ahmed, M. (2013). Virușii oncolitici ca agenți terapeutici pentru cancerul de prostată. Adv. Teh. Biol. Med. 1, 107. doi:10.4172/atbm.1000107

Allaume, X., El-Andaloussi, N., Leuchs, B., Bonifati, S., Kulkarni, A., Marttila, T., et al. (2012). Redirecționarea parvovirusului H-1PV de șobolan către celulele canceroase prin inginerie genetică a capsidei virale. J. Virol. 86, 3452–3465. doi:10.1128/JVI.06208-11

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Alvarez-Breckenridge, CA, Yu, J., Price, R., Wei, M., Wang, Y., Nowicki, MO, et al. (2012). Acidul valproic inhibitor al histonei deacetilazei diminuează acțiunea celulelor NK împotriva celulelor de glioblastom infectate cu virusul oncolitic prin inhibarea semnalizării STAT5/T-BET și generarea de interferon gamma. J. Virol. 86, 4566–4577. doi:10.1128/JVI.05545-11

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Angelova, AL, Aprahamian, M., Balboni, G., Delecluse, HJ, Feederle, R., Kiprianova, I., et al. (2009a). Parvovirusul oncolitic de șobolan H-1PV, un candidat pentru tratamentul limfomului uman: studii in vitro și in vivo. Mol. Acolo. 17, 1164–1172. doi:10.1038/mt.2009.78

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Angelova, AL, Aprahamian, M., Grekova, SP, Hajri, A., Leuchs, B., Giese, NA, et al. (2009b). Îmbunătățirea terapiei pe bază de gemcitabină a carcinomului pancreatic prin parvovirusul oncolitic H-1PV. Clin. Cancer Res. 15, 511–519. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1088

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Bär, S., Rommelaere, J. și Nüesch, JPF (2013). Transportul vezicular al particulelor de parvovirus descendenți prin ER și Golgi reglează maturarea și citoliza. PLoS Pathog. 9:e1003605. doi:10.1371/journal.ppat.1003605

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Bär, S., Rommelaere, J. și Nuesch, JPF (2015). Fosforilarea PDK1 determinată de PKCη/Rdx: un mecanism nou care promovează supraviețuirea celulelor canceroase și permisivitatea pentru liza indusă de parvovirus. PLoS Pathog. 11:e1004703. doi:10.1371/journal.ppat.1004703

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Bartlett, DL, Liu, Z., Sathaiah, M., Ravindranathan, R., Guo, Z., He, Y., și colab. (2013). Virușii oncolitici ca vaccinuri terapeutice împotriva cancerului. Mol. Cancer 12, 103. doi:10.1186/1476-4598-12-103

Bashir, T., Horlein, R., Rommelaere, J. și Willwand, K. (2000). Ciclina A activează mecanismul de alungire dependent de delta ADN polimerază in vitro: un model de replicare a ADN-ului parvovirus. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 97, 5522–5527. doi:10.1073/pnas.090485297

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Breitbach, CJ, Arulanandam, R., De Silva, N., Thorne, SH, Patt, R., Daneshmand, M., și colab. (2013). Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 73, 1265–1275. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2687

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Breitbach, CJ, Burke, J., Jonker, D., Stephenson, J., Haas, AR, Chow, LQ și colab. (2011). Livrarea intravenoasă a unui poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit împotriva cancerului la om. Natura 477, 99–104. doi:10.1038/nature10358

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, YQ, de Foresta, F., Hertoghs, J., Avalosse, BL, Cornelis, JJ și Rommelaere, J. (1986). Uciderea selectivă a fibroblastelor umane transformate cu virusul simian 40 de către parvovirusul H-1. Cancer Res. 46, 3574–3579.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Chen, YQ, Tuynder, MC, Cornelis, JJ, Boukamp, P., Fusenig, NE, şi Rommelaere, J. (1989). Sensibilizarea keratinocitelor umane la uciderea de către parvovirus H-1 are loc în timpul transformării lor maligne, dar nu necesită ca acestea să fie tumorigene. Carcinogeneza 10, 163–167. doi:10.1093/carcin/10.1.163

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cornelis, JJ, Deleu, L., Koch, U. și Rommelaere, J. (2006). „Parvovirus oncosuppression”, în The Parvoviruses , eds JR Kerr, SF Cotmore, ME Bloom, RM Linden și CR Parrish (Londra: Hodder Arnold), 365–384.

Cotmore, SF, Agbandje-McKenna, M., Chiorini, JA, Mukha, DV, Pintel, DJ, Qiu, J., et al. (2014). Familia Parvoviridae. Arc. Virol. 159, 1239–1247. doi:10.1007/s00705-013-1914-1

Cotmore, SF, Christensen, J. și Tattersall, P. (2000). Două site-uri de legare a inițiatorului distanțate larg creează o origine de replicare a parvovirusului dependentă de HMGB1. J. Virol. 74, 1332–1341. doi:10.1128/JVI.74.3.1332-1341.2000

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cotmore, SF și Tattersall, P. (1998). Proteinele grupului 1/2 cu mobilitate ridicată sunt esențiale pentru inițierea replicării ADN-ului de tip cerc rulant la originea acului de păr parvovirus. J. Virol. 72, 8477–8484.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Cotmore, SF și Tattersall, P. (2014). Parvovirusuri: mic nu înseamnă simplu. Annu. Pr. Virol. 1, 517–537. doi:10.1146/annurev-virology-031413-085444

Daeffler, L., Hörlein, R., Rommelaere, J. și Nüesch, JP (2003). Modularea activităților citotoxice ale virusului minut al șoarecilor prin mutageneză direcționată în cadrul regiunii de codificare NS. J. Virol. 77, 12466–12478. doi:10.1128/JVI.77.23.12466-12478.2003

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Deleu, L., Pujol, A., Faisst, S., and Rommelaere, J. (1999). Activarea promotorului P4 al virusului parvovirus minut autonom la șoareci în faza S timpurie este necesară pentru infecția productivă. J. Virol. 73, 3877–3885.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Dettwiler, S., Rommelaere, J. şi Nüesch, JP (1999). Funcțiile de derulare ADN ale proteinei NS1 ale virusului minut al șoarecilor sunt modulate în mod specific de izoforma lambda a proteinei kinazei C. J. Virol. 73, 7410–7420.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Di Piazza, M., Mader, C., Geletneky, K., Herrero Y Calle, M., Weber, E., Schlehofer, J., et al. (2007). Activarea citosolică a catepsinelor mediază uciderea indusă de parvovirus H-1 a celulelor gliom rezistente la cisplatină și TRAIL. J. Virol. 81, 4186–4198. doi:10.1128/JVI.02601-06

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Dupressoir, T., Vanacker, JM, Cornelis, JJ, Duponchel, N. și Rommelaere, J. (1989). Inhibarea de către parvovirusul H-1 a formării tumorilor la șoareci și colonii nuzi in vitro de către celulele epiteliale mamare umane transformate. Cancer Res. 49, 3203–3208.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Eichwald, V., Daeffler, L., Klein, M., Rommelaere, J. și Salomé, N. (2002). Proteinele NS2 ale virusului parvovirus minute la șoareci sunt necesare pentru evacuarea nucleară eficientă a virionilor descendenți în celulele de șoarece. J. Virol. 76, 10307–10319. doi:10.1128/JVI.76.20.10307-10319.2002

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Faisst, S., Guittard, D., Benner, A., Cesbron, JY, Schlehofer, JR, Rommelaere, J., et al. (1998). Regresia dependentă de doză a tumorilor derivate din celulele HeLa la șoarecii SCID după infecția cu parvovirus H-1. Int. J. Cancer 75, 584–589. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19980209)75:4<584::AID-IJC15>3.3.CO;2-G

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Faisst, S., Schlehoffer, JR și zur Hausen, H. (1989). Transformarea celulelor umane de către virusurile oncogene susține permisivitatea pentru propagarea parvovirusului H-1. J. Virol. 63, 2152–2158.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Finlayson, E. și Birkmeyer, JD (2003). Efectele volumului spitalicesc asupra speranței de viață după operații selectate de cancer la adulții în vârstă: o analiză a deciziei. J. Am. col. Surg. 196, 410–417. doi:10.1016/S1072-7515(02)01753-2

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Friedman, GK, Cassady, KA, Beierle, EA, Markert, JM și Gillespie, GY (2012). Direcționarea celulelor stem canceroase pediatrice cu viroterapie oncolitică. Pediatr. Res. 71(4 Pt 2), 500–510. doi:10.1038/pr.2011.58

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Fuks, F., Deleu, L., Dinsart, C., Rommelaere, J. şi Faisst, S. (1996). Activarea dependentă de oncogene Ras a promotorului P4 al virusului minut al șoarecilor printr-un element P4 proximal care interacționează cu familia Ets de factori de transcripție. J. Virol. 70, 1331–1339.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Gaertner, DG, Smith, AL și Jacoy, RO (1996). Inducerea eficientă a infecției persistente și prenatale cu parvovirus la șobolani. Virus Res. 44, 67–78. doi:10.1016/0168-1702(96)01351-2

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Garber, K. (2006). China aprobă prima terapie cu virus oncolitic din lume pentru tratamentul cancerului. J. Natl. Cancer Inst. 98, 298–300. doi:10.1093/jnci/djj111

Geletneky, K., Huesing, J., Rommelaere, J., Schlehofer, JR, Leuchs, B., Dahm, M., et al. (2012). Studiu de fază I/IIa al administrării intratumorale/intracerebrale sau intravenoase/intracerebrale a parvovirusului H-1 (ParvOryx) la pacienții cu glioblastom multiform progresiv primar sau recurent: protocolul ParvOryx01. BMC Cancer 12:99. doi:10.1186/1471-2407-12-99

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Geletneky, K., Angelova, A., Leuchs, B., Bhat, R., Just, A., Capper, D. și colab. (2014a). Combinație de injectare intravenoasă și intracerebrală a parvovirusului oncolitic H-1 într-un studiu clinic de fază I/IIa la pacienți cu glioblastom multiform recurent: penetrarea virusului H-1 peste bariera hemato-encefalică. Neuro-oncologie 16 (Suppl. 5), v83–v84. doi:10.1093/neuonc/nou255.21

Geletneky, K., Huesing, J., Rommelaere, J., Schlehofer, JR, Leuchs, B., Dahm, M., et al. (2014b). Prima aplicare combinată intravenoasă și intracerebrală a unui virus oncolitic, parvovirusul H-1, într-un studiu clinic de fază I/Iia la pacienții cu glioblastom multiform recurent (ParvOryx01). J. Clin. Oncol. 32, 5s. doi:10.1186/1471-2407-12-99

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Geletneky, K., Kiprianova, I., Ayache, A., Koch, R., Herrero Y Calle, M., Deleu, L., et al. (2010). Regresia glioamelor avansate de șobolan și uman prin tratament local sau sistemic cu parvovirus H-1 oncolitic la modele de șobolan. Neuro-oncologie 12, 804–814. doi:10.1093/neuonc/noq023

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Geletneky, K., Leoni, AL, Pohlmeyer-Esch, G., Loebhard, S., Baetz, A., Leuchs, B., et al. (2015a). Patologia, distribuția organelor și răspunsurile imune după injecția intravenoasă unică și repetată la șobolani cu parvovirus H1 de grad clinic. Comp. Med. 65, 23–35.

Geletneky, K., Leoni, AL, Pohlmeyer-Esch, G., Loebhard, S., Leuchs, B., Hoefer, C. și colab. (2015b). Biodisponibilitatea, biodistribuția și toxicitatea SNC a parvovirusului H1 de grad clinic după injectarea intravenoasă și intracerebrală la șobolani. Comp. Med. 65, 36–45.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Goldufsky, J., Sivendran, S., Harcharik, S., Pan, M., Bernardo, S., Stern, RH, şi colab. (2013). Terapia cu virus oncolitic pentru cancer. Virother oncolitic. 2, 31–46. doi:10.2147/OV.S38901

Grekova, S., Aprahamian, M., Giese, N., Schmitt, S., Giese, T., Falk, CS și colab. (2010a). Celulele imune participă la activitatea oncosupresivă a parvovirusului H-1PV și sunt activate ca urmare a infecției lor abortive cu acest agent. Cancer Biol. Acolo. 10, 1280–1289. doi:10.4161/cbt.10.12.13455

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Grekova, S., Zawatzky, R., Hörlein, R., Cziepluch, C., Mincberg, M., Davis, C., și colab. (2010b). Activarea unui răspuns antiviral în celulele de șoarece normale, dar netransformate: un nou determinant al oncotropismului virusului mic al șoarecilor. J. Virol. 84, 516–531. doi:10.1128/JVI.01618-09

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Haseley, A., Alvarez-Breckenridge, C., Chaudhury, AR și Kaur, B. (2009). Progrese în terapia cu virus oncolitic pentru gliom. Brevetul recent. CNS Drug Discov. 4, 1–13. doi:10.2174/157488909787002573

Hristov, G., Krämer, M., Li, J., El-Andaloussi, N., Mora, R., Daeffler, L., et al. (2010). Prin proteina sa nestructurală NS1, parvovirusul H-1 induce apoptoza prin acumularea de specii reactive de oxigen. J. Virol. 84, 5909–5922. doi:10.1128/JVI.01797-09

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Hughes, T., Coffin, RS, Lilley, CE, Ponce, R. și Kaufman, HL (2014). Analiza critică a unui herpesvirus oncolitic care codifică factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului malign. Virother oncolitic. 3, 11–20. doi:10.2147/OV.S36701

Jacoby, RO și Ball-Goodrich, L. (1995). Infecții cu parvovirus la șoareci și șobolani. Semin. Virol. 6, 329–337. doi:10.1006/smvy.1995.0039

Jacoby, RO, Bhatt, PN și Jonas, AM (1979). „Boli virale”, în The Laboratory Rat, voi. 1: Biologie și boli , eds HJ Baker, JR Lindsey și SH Weisbroth (New York, NY: Academic Press), 271–306.

Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Murray, T., Xu, J. și Thun, MJ (2007). Statistica cancerului, 2007. CA Cancer J. Clin. 57, 43–66. doi:10.3322/canjclin.57.1.43

Kaufman, HL, Kim, DW, DeRaffele, G., Mitcham, J., Coffin, RS și Kim-Schulze, S. (2010). Imunitatea locală și la distanță indusă de vaccinarea intralezională cu un virus herpes oncolitic care codifică GM-CSF la pacienții cu melanom în stadiul IIIc și IV. Ann. Surg. Oncol. 17, 718–730. doi:10.1245/s10434-009-0809-6

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Kiprianova, I., Thomas, N., Ayache, A., Fischer, M., Leuchs, B., Klein, M. și colab. (2011). Regresia gliomului la modele de șobolan prin aplicarea intranazală a parvovirusului H-1. Clin. Cancer Res. 17, 5333–5342. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-3124

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Lachmann, S., Rommelaere, J. și Nüesch, JPF (2003). Noul PKCeta este necesar pentru a activa funcțiile replicative ale proteinei majore nestructurale NS1 a virusului minut al șoarecilor. J. Virol. 77, 8048–8060. doi:10.1128/JVI.77.14.8048-8060.2003

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Lachmann, S., Bär, S., Rommelaere, J. și Nüesch, JP (2008). Interferența parvovirusului cu semnalizarea intracelulară: mecanismul activării PKCeta în fibroblastele A9 infectate cu MVM. Celulă. Microbiol. 10, 755–769. doi:10.1111/j.1462-5822.2007.01082.x

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Lacroix, J., Leuchs, B., Li, J., Hristov, G., Deubzer, HE, Kulozik, AE și colab. (2010). Parvovirusul H1 induce selectiv efecte citotoxice asupra celulelor neuroblastomului uman. Int. J. Cancer 127, 1230–1239. doi:10.1002/ijc.25168

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Lacroix, J., Schlund, F., Leuchs, B., Adolph, K., Sturm, D., Bender, S., şi colab. (2014). Efectele oncolitice ale parvovirusului H-1 în meduloblastom sunt asociate cu reprimarea regulatorilor principali ai neurogenezei precoce. Int. J. Cancer 134, 703–716. doi:10.1002/ijc.28386

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Le Cesne, A., Dupressoir, T., Janin, N., Spielmann, M., Le Chevalier, T., Sancho-Garnier, H., et al. (1993). Administrarea intralezională a unui virus viu, parvovirus H1 (PVH-1) la pacienții cu cancer: un studiu de fezabilitate. Proc. A.m. Soc. Clin. Oncol. 12, 297.

Li, J., Bonifati, S., Hristov, G., Marttila, T., Valmary-Degano, S., Stanzel, S., et al. (2013). Combinație sinergică de acid valproic și parvovirus oncolitic H-1PV ca terapie potențială împotriva carcinoamelor cervicale și pancreatice. EMBO Mol. Med. 5, 1537–1555. doi:10.1002/emmm.201302796

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Lichty, BD, Breitbach, CJ, Stojdl, DF și Bell, JC (2014). Devine virală cu imunoterapie împotriva cancerului. Nat. Apoc. 14, 559–567. doi:10.1038/nrc3770

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Liu, TC, Galanis, E. și Kirn, D. (2007). Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat. Clin. Practică. Oncol. 4, 101–117. doi:10.1038/ncponc0736

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Makower, D., Rozenblit, A., Kaufman, H., Edelman, M., Lane, ME, Zwiebel, J., și colab. (2003). Studiu clinic de fază II de administrare intralezională a adenovirusului oncolitic ONYX-015 la pacienții cu tumori hepatobiliare cu studii p53 corelative. Clin. Cancer Res. 9, 693–702.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Meerani, S. și Yao, Y. (2010). Viruși oncolitici în terapia cancerului. EURO. J. Sci. Res. 40, 156–171.

Moehler, M., Blechacz, B., Weiskopf, N., Zeidler, M., Stremmel, W., Rommelaere, J., și colab. (2001). Infecție eficientă, uciderea celulelor apoptotice și transferul de gene al celulelor de hepatom uman, dar nu al hepatocitelor primare de către parvovirus H1 și vectori derivați. Gena cancerului Ther. 8, 158–167. doi:10.1038/sj.cgt.7700288

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Moehler, M., Zeidler, M., Schede, J., Rommelaere, J., Galle, PR, Cornelis, JJ, și colab. (2003). Parvovirusul oncolitic H1 induce eliberarea proteinei de șoc termic72 în celulele tumorale umane susceptibile, dar este posibil să nu afecteze celulele imune primare. Gena cancerului Ther. 10, 477–480. doi:10.1038/sj.cgt.7700591

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Monif, GR, Sever, JL și Cochran, WD (1965). Virusurile H-1 și RV și sarcina: studii serologice ale anumitor grupuri de femei gravide. J. Pediatr. 67, 253–256. doi:10.1016/S0022-3476(65)80248-7

Moralès, O., Richard, A., Martin, N., Mrizak, D., Sénéchal, M., Miroux, C. și colab. (2012). Activarea unui răspuns al celulelor T CD4+ umane ajutătoare și nu reglatoare de către parvovirusul H-1 oncolitic. PLoS ONE 7:e32197. doi:10.1371/journal.pone.0032197

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Muharram, G., Le Rhun, E., Loison, I., Wizla, P., Richard, A., Martin, N. și colab. (2010). Parvovirusul H-1 induce efecte citopatice în culturile derivate din carcinomul mamar. Cancer mamar Res. Trata. 121, 23–33. doi:10.1007/s10549-009-0451-9

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Neuman, SJ, McCallin, PF și Sever, JL (1970). Încercările de a izola virusul H-1 din avorturile umane spontane: un raport negativ. Teratologie 3, 279–281. doi:10.1002/tera.1420030311

Nguyen, TL, Wilson, MG și Hiscott, J. (2010). Virușii oncolitici și inhibitori ai histon-deacetilazei – o strategie cu mai multe direcții de a viza celulele tumorale. Cytokine Growth Factor Rev. 21, 153–159. doi:10.1016/j.cytogfr.2010.03.002

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Nüesch, JP, Bär, S., Lachmann, S. și Rommelaere, J. (2009). Proteinele familiei Ezrin-radixin-moesin sunt implicate în replicarea și răspândirea parvovirusului. J. Virol. 83, 5854–5863. doi:10.1128/JVI.00039-09

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Nüesch, JP, Lacroix, J., Marchini, A. și Rommelaere, J. (2012). Căi moleculare: parvovirusurile rozătoarelor – mecanisme de oncoliză și perspective pentru tratamentul clinic al cancerului. Clin. Cancer Res. 18, 3516–3523. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2325

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Nüesch, JPF (2006). „Regularea funcțiilor proteinelor non-structurale prin sinteză diferențială, modificare și trafic”, în Parvoviruses , eds JR Kerr, SF Cotmore, ME Bloom, RM Linden și CR Parrish (Londra: Hodder Arnold), 275–287.

Nüesch, JPF și Rommelaere, J. (2006). Interacțiunea NS1 cu CKII alfa: complex proteic nou care mediază citotoxicitatea indusă de parvovirus. J. Virol. 80, 4729–4739. doi:10.1128/JVI.80.10.4729-4739.2006

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Nüesch, JPF și Rommelaere, J. (2007). O proteină adaptor virală care modulează activitatea cazein kinazei II induce efecte citopatice în celulele permisive. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 104, 12482–12487. doi:10.1073/pnas.0705533104

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Otsuki, A., Patel, A., Kasai, K., Suzuki, M., Kurozumi, K., Chiocca, EA, et al. (2008). Inhibitorii histonei deacetilazei măresc eficacitatea antitumorală a virusurilor oncolitice pe bază de herpes. Mol. Acolo. 16, 1546–1555. doi:10.1038/mt.2008.155

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Paglino, JC, Andres, W. și van den Pol, AN (2014). Parvovirusurile autonome nici nu stimulează și nici nu sunt inhibate de răspunsul interferonului de tip I în celulele umane normale sau canceroase. J. Virol. 88, 4932–4942. doi:10.1128/JVI.03508-13

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Pecora, AL și Lorence, RM (2007). „Experiența clinică de fază I cu administrarea intravenoasă a PV701, un virus oncolitic”, în Cancer Drug Discovery and Development: Gene Therapy for Cancer , eds KK Hunt, SA Vorburger și SG Swisher (Totowa, NJ: Humana Press Inc), 399– 411.

Perros, M., Deleu, L., Vanacker, JM, Kherrouche, Z., Spruyt, N., Faisst, S., et al. (1995). CRE-urile din amonte participă la activitatea bazală a virusului minut al promotorului P4 de șoareci și la stimularea acestuia în celulele transformate cu ras. J. Virol. 69, 5506–5515.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Porwal, M., Cohen, S., Snoussi, K., Popa-Wagner, R., Anderson, F., Dugot-Senant, N., și colab. (2013). Parvovirusurile provoacă distrugerea anvelopei nucleare prin activarea enzimelor cheie ale mitozei. PLoS Pathog. 9:e1003671. doi:10.1371/journal.ppat.1003671

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Rayet, B., Lopez-Guerrero, JA, Rommelaere, J. şi Dinsart, C. (1998). Inducerea morții celulare programate de către parvovirus H-1 în celulele U937: conexiune cu calea de semnalizare a TNFα. J. Virol. 72, 8893–8903.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Raykov, Z., Grekova, SP, Hörlein, R., Leuchs, B., Giese, T., Giese, NA, și colab. (2013). TLR-9 contribuie la detectarea imunității înnăscute antivirale a parvovirusurilor de rozătoare MVMp și H-1PV de către celulele imune umane normale. PLoS ONE 8:e55086. doi:10.1371/journal.pone.0055086

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Richards, RG și Armentrout, RW (1979). Evenimente timpurii în replicarea parvovirusului: lipsa integrării virusului minut al șoarecilor în ADN-ul celulei gazdă. J. Virol. 30, 397–399.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Riolobos, L., Valle, N., Hernando, E., Maroto, B., Kann, M. și Almendral, JM (2010). Oncoliză virală care vizează controlul semnalizării Raf-1 al transportului nuclear. J. Virol. 84, 2090–2099. doi:10.1128/JVI.01550-09

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Rommelaere, J. şi Cornelis, JJ (1991). Activitatea antineoplazică a parvovirusurilor. J. Virol. Metodele 33, 233–251. doi:10.1016/0166-0934(91)90024-T

Rommelaere, J., Giese, N., Cziepluch, C. și Cornelis, JJ (2005). „Parvoviruses as anticancer agents”, în Viral Therapy of Human Cancers , eds JG Sinkovics și JC Horvath (New York, NY: Marcel Dekker), 627–675.

Rommelaere, J., Geletneky, K., Angelova, AL, Daeffler, L., Dinsart, C., Kiprianova, I., et al. (2010). Parvovirusurile oncolitice ca terapii pentru cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 21, 185–195. doi:10.1016/j.cytogfr.2010.02.011

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Rommelaere, J. şi Tattersall, P. (1989). „Oncosupresia de către parvovirusuri”, în CRC Handbook of Parvoviruses , ed. P. Tijssen (Boca Raton, FL: CRC Press), 41.

Ron, D. și Tal, J. (1985). Coevoluția celulelor și a virusului ca mecanism pentru persistența virusului minut limfotrop al șoarecilor în celulele L. J. Virol. 55, 424–430.

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | Google Academic

Russel, SJ, Peng, KW și Bell, JC (2012). Viroterapia oncolitică. Nat. Biotehnologia. 30, 658–670. doi:10.1038/nbt.2287

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Singh, PK, Doley, J., Ravi Kumar, G., Saho, AP și Tiwari, AK (2012). Virușii oncolitici și direcționarea lor specifică către celulele tumorale. Indian J. Med. Res. 136, 571–584.

Stummer, W., Pichlmeier, U., Meinel, T., Wiestler, OD, Zanella, F., Reulen, HJ, și colab. (2006). Chirurgie ghidată de fluorescență cu acid 5-aminolevulinic pentru rezecția gliomului malign: un studiu multicentric de fază III randomizat controlat. Lancet Oncol. 7, 392–401. doi:10.1016/S1470-2045(06)70665-9

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Tattersall, P. (2006). „Evoluția taxonomiei parvovirale”, în The Parvoviruses , eds JR Kerr, SF Cotmore, ME Bloom, RM Linden și CR Parrish (Londra: Hodder Arnold), 5–14.

Toolan, H. şi Ledinko, N. (1965). Creșterea și citopatogenitatea virusurilor H în culturile de celule umane și simiene. Natura 208, 812–813. doi:10.1038/208812a0

Toolan, HW, Buttle, GAH și Kay, HEM (1962). Izolarea virusurilor H-1 și H-3 direct din embrioni umani. Proc. A.m. conf. univ. Cancer Res. 3, 368.

Toolan, HW, Dalldorf, G., Barclay, M., Chandra, S. şi Moore, AE (1960). Un agent neidentificat, filtrabil, izolat din tumori umane transplantate. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 46, 1256–1258. doi:10.1073/pnas.46.9.1256

Toolan, HW, Saunders, EL, Southam, CM, Moore, AE și Levin, AG (1965). Viremia virusului H-1 la om. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 119, 711–715. doi:10.3181/00379727-119-30278

Vacchelli, E., Eggermont, A., Sautès-Fridman, C., Galon, J., Zitvogel, L., Kroemer, G., și colab. (2013). Viruși oncolitici pentru terapia cancerului. Oncoimunologie 2, e24612. doi:10.4161/onci.24612

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Vähä-Koskela, M. și Hinkkanen, A. (2014). Restricții tumorale la virusul oncolitic. Biomedicine 2, 163–194. doi:10.3390/biomedicines2020163

Van Pachterbeke, C., Tuynder, M., Cosyn, JP, Lespagnard, L., Larsimont, D. şi Rommelaere, J. (1993). Parvovirusul H-1 inhibă creșterea culturilor de țesut mamar pe termen scurt derivate din tumori, dar nu normale. Int. J. Cancer 55, 672–677. doi:10.1002/ijc.2910550427

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Van Pachterbeke, C., Tuynder, M., Brandenburger, A., Leclercq, G., Borras, M. şi Rommelaere, J. (1997). Sensibilitate variabilă a celulelor de carcinom mamar uman la efectul toxic al parvovirusului H-1. EURO. J. Cancer 33, 1648–1653. doi:10.1016/S0959-8049(97)00153-6

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Van Oosten, RL, Earel, JK Jr. și Griffith, TS (2007). Inhibitorii histonei deacetilazei sporesc distrugerea Ad5-TRAIL a celulelor tumorale de prostată rezistente la TRAIL prin creșterea activității caspazei-2. Apoptoza 12, 561–571. doi:10.1007/s10495-006-0009-9

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Wang, YY, Liu, J., Zheng, Q., Ran, ZH, Salomé, N., Vogel, M., și colab. (2012). Efectul proteinei nestructurale parvovirus H-1 NS1 asupra tumorigenicității celulelor canceroase gastrice umane. J. Dig. Dis. 13, 366–373. doi:10.1111/j.1751-2980.2012.00601.x

Pubmed Rezumat | Text complet Pubmed | CrossRef Full Text | Google Academic

Woller, N., Gürlevik, E., Ureche, CI, Schumacher, A. și Kühnel, F. (2014). Virușii oncolitici ca vaccinuri anticanceroase. Față. Oncol. 4:188. doi:10.3389/fonc.2014.00188

Wong, HH, Lemoine, NR și Wang, Y. (2010). Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: depășirea obstacolelor. Virușii 2, 78–106. doi:10.3390/v2010078

Zhang, SY, Chen, LJ și Yang, QL (1997). Efectul parvovirusului H-1 asupra adenocarcinomului stomacal uman transplantat la șoareci nuzi. laborator. Anim. Comp. Med. 17, 137–138.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Cuvinte cheie: viroterapie oncolitică a cancerului, virusuri oncolitice, oncotropism, oncoselectivitate, parvovirus H-1, evaluare preclinică, studii toxicologice, profil de siguranță

Referire: Angelova AL, Geletneky K, Nüesch JPF și Rommelaere J (2015) Tumor selectivity of oncolitic parvoviruses: from in vitro and animal models to cancer patients. Față. Bioing. Biotehnologia. 3:55. doi: 10.3389/fbioe.2015.00055

Primit: 16 decembrie 2014; Lucrare în așteptare publicată: 25 februarie 2015;
Acceptat: 05 aprilie 2015; Publicat: 22 aprilie 2015

Editat de:John M. Hardham , Zoetis Inc., SUA

Revizuite de:Isabel Cristina Pires , Universitatea din Trás-os-Monts și Alto Douro, Portugalia

Caroline Breitbach , Jennerex Inc., SUA

Copyright: © 2015 Angelova, Geletneky, Nüesch și Rommelaere. Acesta este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali sau licențiatorul și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Jean Rommelaere, Programul de infecții și cancer, Divizia de virologie tumorală, Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), Im Neuenheimerfeld 280, Heidelberg 69120, Germania j.rommelaere@dkfz-heidelberg.de

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Factorul de creștere opioid și tratamentul cancerului pancreatic uman: o revizuire

feb.1

World J Gastroenterol. 7 martie 2014; 20(9): 2218–2223.

Publicat online 2014 Mar 7. doi: 10.3748/wjg.v20.i9.2218

PMCID: PMC3942827 PMID: 24605021

Ian S Zagon și Patricia J McLaughlin

Abstract

Factorul de creștere opioid (OGF), denumit chimic [ ^Met5 ]-encefalină, și receptorul său, receptorul OGF (OGFr), formează o axă biologică care reglează tonic proliferarea celulară prin întârzierea G1 _.Interfața /S a ciclului celular în condiții homeostatice sau în neoplazie. Modularea căii OGF-OGFr mediază cursul cancerului pancreatic, cu OGF exogen sau reglarea în sus a OGFr reprimând creșterea celulelor canceroase pancreatice umane în cultură și la șoarecii nuzi. Terapia cu OGF singură sau în combinație cu chimioterapiile standard, cum ar fi gemcitabină și 5-fluorouracil, are ca rezultat o inhibare sporită a sintezei ADN și a creșterii tumorii. Manipularea moleculară a OGFr confirmă faptul că receptorul este specific pentru acțiunea inhibitoare a OGF. Studiile preclinice au justificat studii clinice de fază I și de fază II folosind perfuzii cu OGF ca tratament pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat, nerezecabil. OGF, o neuropeptidă endogenă, este o substanță sigură, non-toxică,

Sfat principal: Bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) pentru cancerul pancreatic uman se bazează pe inhibarea sintezei ADN-ului prin reglarea pozitivă a kinazelor inhibitoare dependente de ciclină. Studiile preclinice care utilizează linii celulare de cancer pancreatic uman au demonstrat că interacțiunea OGF cu receptorul său selectiv receptorul OGF (OGFr) este un determinant fiziologic al proliferării celulare. Adăugarea de OGF la chimioterapiile standard îmbunătățește eficacitatea tratamentului. Studiile la șoareci nuzi confirmă că axa OGF-OGFr reglează progresia cancerului pancreatic. Studiile clinice care utilizează OGF pentru tratamentul pacienților cu tumori pancreatice nerezecabile arată că OGF este un nou opioid endogen care este sigur, non-toxic, provoacă efecte secundare neglijabile și reduce dimensiunea tumorii pancreatice la persoanele care au eșuat alte terapii.

INTRODUCERE

Sunt necesare terapii noi pentru cancerul pancreatic uman pentru a trata cei peste 45000 de oameni din Statele Unite care vor fi diagnosticați cu acest cancer în 2013[ 1 ]. Decesul din cauza acestui cancer se apropie de același număr, cu estimări de peste 38 000 de persoane care au murit de cancer pancreatic în 2013. Bărbații au crescut incidența și ratele de deces în comparație cu femeile; grupurile etnice negre au cea mai mare incidență[ 1 , 2 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani variază între 5% și 6% și nu s-au schimbat în mai mult de un deceniu de cercetare[ 2 ]. Sunt necesare terapii bazate pe mecanismele de bază ale bolii.

Standardul de îngrijire pentru cancerul pancreatic este gemcitabina. Acest anti-metabolit este un analog nucleozidic care blochează replicarea ADN-ului sau inhibă ribonucleotid reductaza, o enzimă necesară pentru a produce dezoxiribonucleotidele necesare pentru replicarea ADN-ului; ambele căi induc apoptoza și încetinesc creșterea tumorii [ 3 ]. Cu toate acestea, gemcitabina nu poate fi utilizată dacă pacientul are alergii (de exemplu , coloranți, aditivi, alimente), alte boli (de exemplu , rinichi, ficat, hepatită, inimă, plămâni, diabet, gută) sau infecții. Radioterapia nu poate fi combinată cu gemcitabină, iar femeile aflate la vârsta fertilă sunt încurajate să nu ia gemcitabină, deoarece poate provoca malformații congenitale[ 3 ].

Au fost identificate noi căi endogene de peptide care oferă ținte noi pentru alternative terapeutice netoxice pentru cancerul pancreatic. Cunoștințele noastre despre biologia cancerului pancreatic susțin necesitatea unor tratamente care vizează biologia acestui cancer.

OPIOIDE ENDOGENE

O peptidă opioidă endogenă și receptorul său au fost identificate pentru prima dată cu mai bine de 3 decenii în urmă ca fiind un inhibitor important al proliferării celulelor canceroase umane [ 4 , 5 ]. Studiile în desfășurare asupra axei factorului de creștere opioid (OGF)-receptor OGF (OGFr) au caracterizat această cale și au definit abordări mecaniciste pentru tratamentul neoplaziei[ 6 ]. Peptida este denumită chimic [ ^Met5 ]-encefalină și este o neuropeptidă cu 5 aminoacizi secretată de creier și identificată inițial ca un opioid endogen de către oamenii de știință la mijlocul anilor 1970 [ 7-9 ] . Această peptidă a fost redenumită OGF după descoperirea caracteristicilor sale de modulare a creșterii în celulele de neuroblastom de șoarece și în dezvoltarea creierului de șobolan.4 , 5 , 10 ], și pentru a distinge funcția sa farmacologică de neurotransmisie. OGF este derivat atât din genele preproenkefalinei, cât și din pro-opiomelanocortin[ 11 ] și este tradus și degradat rapid în sângele uman. Studiile au arătat că OGF este autocrin și paracrin produs în țesuturi care provin din derivați dermici, țesuturile creierului și intestinal având cele mai mari niveluri de peptidă [ 12,13 ] .

Efectele inhibitoare ale OGF asupra replicării celulelor au fost înregistrate pentru prima dată în dezvoltarea creierului de șobolan [ 14 , 15 ] și în studiile de cultură de țesut pe neuroblastomul [16-19] la șoarece și uman . OGF inhibă sinteza ADN-ului și replicarea celulară a celulelor și țesuturilor normale[ 20 , 21 ], neoplazia umană[ 22 ] și bacterii[ 23 ]. Acțiunea principală a OGF este de a regla kinazele inhibitoare în procesul ciclului celular. Activitatea OGF este mediată de receptor, legată de doză, dependentă de timp și reversibilă. Peptida este prezentă în țesuturile în curs de dezvoltare și reînnoire și a fost localizată în țesuturile embrionare și în multe cancere umane[ 24 – 27].

RECEPTORI DE OPIOIDE

Receptorii opioizi clasici au fost descoperiți în 1973 de trei laboratoare independente[ 28 – 30 ] și au fost identificați în creier și țesuturi gastrointestinale. Pe baza activităților lor de legare la radioizotopi, trei clase de receptori – mu (MOR), delta (DOR) și kappa (KOR) au fost caracterizate în omogenate membranare ca receptori citoplasmatici transmembranari cu 7 membri. Structurile genice și proteice pentru receptorii clasici sunt omoloage și mulți dintre liganzii opioizi reacţionează încrucişat cu mai mult de un receptor. OGF se leagă de receptorii DOR și MOR. Cu toate acestea, o serie de studii biochimice și farmacologice au demonstrat că OGF se leagă și de un nou receptor opioid, OGFr, care este localizat pe membrana nucleară[ 31 – 33 ].]. Secvențierea OGFr dezvăluie o omologie mică sau deloc cu receptorii opioizi clasici. Cu toate acestea, OGFr prezintă caracteristici farmacologice ale receptorilor opioizi, cum ar fi stereospecificitatea liganzilor și blocarea antagoniștilor opioizi [ 34 ]. Studiile de fracționare subcelulară a OGFr în dezvoltarea creierului de șobolan și a celulelor neuroblastomului arată că OGFr este asociat cu membrana nucleară, iar studiile de microscopie imunoelectronică au arătat că OGF se co-localizează cu OGFr pe membrana nucleară exterioară și în interiorul nucleului[ 35 ].

AXA OGF-OGFR: STUDII PRECLINICE IN VITRO

OGF și OGFr sunt prezente în celulele pancreatice umane (PANC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3 și Capan-1) crescute în cultură, xenogrefate la șoareci nuzi sau specimene chirurgicale obținute în timpul rezecției tumorii [ 36-39 ] . Studiile in vitro care utilizează celule PANC-1 arată că receptorul are afinitate de legare specifică și saturabilă la [ ^Met5 ]-encefalina radiomarcată, cu legare îmbogățită în fracțiunea nucleară a celulelor[ 38 ]. Experimente de competiție folosind liganzi pentru receptorii opioizi clasici [de exemplu , [D-Ala ² , NMe-Phe ⁴ , Gly-ol ⁵ ]-encefalina] (DAMGO), [D-Pen ^2,5]-encefalina (DPDPE), dinorfina A1-8, morfina] nu înlocuiesc afinitatea [ ^Met5 ]-encefalinei pentru OGFr[ 38 ] susținând selectivitatea peptidei și receptorului.

Eficacitatea OGF a fost caracterizată într-o serie de studii de cultură tisulară[ 37 ]. OGF inhibă sinteza ADN și creșterea celulelor PANC-1 într-o manieră dependentă de doză (reduceri de 42%) și temporală (reduceri de până la 48% la 120 de ore) față de culturile martor, acțiunea sa fiind mediată de receptor și reversibilă. Absorbția ligandului endogen folosind anticorpi OGF a negat inhibarea creșterii asociată cu administrarea de peptide exogene. OGF are un efect omniprezent asupra celulelor canceroase pancreatice derivate din tumori în diferite stadii de diferențiere. Administrarea de OGF timp de 72 de ore inhibă creșterea (până la 37%) a celulelor Capan-1 și MIA PaCa-2, linii celulare canceroase bine diferențiate[ 40 , 41 ], BxPC-3, o linie celulară moderat bine până la slab diferențiată [40, 41]42 ], precum și PANC-1, o linie celulară nediferențiată de cancer pancreatic[ 43 ].

Regimurile terapeutice combinatorii sunt adesea mai eficiente decât terapia cu un singur agent. Gemcitabina este standardul de îngrijire pentru neoplazia pancreatică avansată și, de asemenea, acționează prin inhibarea sintezei ADN[ 3 ]. Folosind celule MIA PaCa-2 crescute în condiții de fază log, combinația de OGF (10 ^-6 mol/L) și gemcitabină (10 ^-8 mol/L) reduce numărul de celule de la nivelurile de control cu mai mult de 45% în 48 de ore, în timp ce fiecare compus singur inhibă creșterea cu mai puțin de 22% în aceeași perioadă de timp. Acțiunea OGF, dar nu a gemcitabinei, este mediată de un receptor sensibil la naloxonă și este reversibilă. Combinarea OGF cu 5-fluorouracil (5-FU; 10 ^-6mol/L) mărește și acțiunea inhibitorie. Pe o perioadă de 96 de ore, OGF și 5-FU reduc numărul de celule cu până la 30%, în timp ce fiecare compus singur reduce numărul de celule cu până la 18% [ 39 ].

Specificitatea OGF și OGFr a fost documentată într-o varietate de experimente folosind diferite linii celulare de cancer pancreatic uman. Specificitatea OGF a fost confirmată prin adăugarea de liganzi multipli care sunt specifici pentru receptorii opioizi clasici, dar nu au niciun efect asupra proliferării celulare și/sau creșterii celulelor sau tumorilor [ 37-39 ] . Absorbția OGF de către anticorpii la peptida endogenă deprimă creșterea, demonstrând specificitatea acestei peptide. Testele de legare în competiție folosind liganzi clasici cum ar fi DAMGO, DPDPE, morfină, etilcetociclazocină și alții nu duc la nicio pierdere a legării OGF la OGFr, sugerând o afinitate mică sau deloc a altor liganzi pentru OGFr[ 38 ].

Selectivitatea și specificitatea OGFr pentru ligandul OGF au fost demonstrate în mai multe experimente. În cultura de țesut, distrugerea siRNA a ARN-ului și expresia proteinei OGFr are ca rezultat culturi care cresc mai repede decât martorii, deoarece nu există niciun receptor disponibil pentru interacțiunea cu OGF inhibitor endogen. Adăugarea de OGF exogen la culturile lipsite de OGFr nu are acțiune inhibitoare (Figura(Figura 1).1). În cele din urmă, experimentele de transfecție tranzitorie care elimină receptorii opioizi clasici folosind ARNsi la MOR, DOR sau KOR nu duc la nicio modificare a proliferării celulare în condiții homeostatice sau după adăugarea de OGF[ 44 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-20-2218-g001.jpg

figura 1

Receptorul factorului de creștere opioid este necesar pentru acțiunea inhibitoare a factorului de creștere opioid și acțiunea stimulatoare a NTX asupra creșterii culturilor de celule pancreatice umane MIA PaCa-2. Celulele au fost transfectate cu ARNsi al receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) sau ARNsi amestecat timp de 24 de ore și apoi tratate cu 10-6 ^mol /L. Factorul de creștere opioid (OGF) sau NTX sau 100 μL de apă sterilă timp de 72 de ore; compușii și mediile au fost înlocuite zilnic. Valorile sunt exprimate ca medie ± SE pentru numărul de celule din 2 alicote/godeu și cel puțin 2 godeuri/tratament. ^bP < 0,001 față de culturile netransfectate.

STUDII IN VIVO PRIVIND INHIBIREA OGF A CREȘTERII TUMORULUI PANCREATIC

Transplantul de linii celulare de cancer pancreatic uman BxPC-3 în șoareci nuzi a stabilit un model pentru a studia modul în care OGF inhibă incidența și creșterea tumorii[ 36 ]. Șoarecii atimici au fost inoculați subcutanat cu celule BxPC-3 și injectați intraperitoneal de 3 ori pe zi cu 5 mg/kg OGF sau soluție salină sterilă. Șoarecii tratați cu OGF au prezentat o întârziere de 43% în timpul apariției inițiale a tumorii în raport cu martorii (10,6 d). Foarte important, 62% dintre șoarecii tratați cu OGF nu au avut tumori în ziua în care 100% dintre șoarecii injectați cu soluție salină au avut tumori vizibile, ceea ce sugerează că OGF inhibă proliferarea celulelor tumorale în așa fel încât să prevină apariția tumorii. Pentru acei șoareci care au primit OGF și care au dezvoltat tumori, creșterea a fost semnificativ mai lentă față de șoarecii cărora li s-a injectat soluție salină.

Studiile care utilizează celule MIA PaCa-2 au fost efectuate la șoareci nuzi care au primit terapie combinată de OGF și/sau gemcitabină[ 39 ]. Măsurarea creșterii tumorii pancreatice umane (MIA PaCa-2) la șoarecii nuzi a evidențiat reduceri marcate ale progresiei tumorii sub toate modalitățile de tratament, dar terapia combinată a dus la tumori cu reduceri marcate ale dimensiunii față de șoarecii martor, precum și la șoareci care au primit fie OGF singur. (10 mg/kg pe zi) sau gemcitabină în monoterapie (120 mg/kg la fiecare a treia ^zi ) (Figura(Figura 2).2). Volumul tumorii după 45 de zile de tratament s-a redus cu aproximativ 83% în grupul de terapie combinată comparativ cu martori (8900 mm ³ ), în timp ce reducerile volumului tumorii au fost de 45% și 56% pentru șoarecii cărora li s-a administrat numai OGF sau, respectiv, gemcitabină în monoterapie. controale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-20-2218-g002.jpg

Figura 2

Creșterea tumorii a tumorilor MIA PaCa-2 xenogrefate în șoareci nuzi. Animalele au fost injectate cu 10 mg/kg factor de creștere a opioidului (OGF) zilnic, 120 mg/kg gemcitabină la fiecare 3 zile (gemzar), atât OGF, cât și Gemzar, sau 0,1 ml de soluție salină sterilă zilnic (martor). Volumele tumorii au fost monitorizate cu șublere pe o perioadă de timp de 45 de zile. Valorile reprezintă media ± SE pentru toți șoarecii din grup. Vezi manuscrisul original[ 39 ] pentru comparații statistice.

Relația dintre nivelurile OGFr și progresia tumorilor pancreatice umane la șoarecii nuzi a fost investigată prin testarea activității de legare a OGFr și a expresiei genei OGFr în tumori de volum mic, mediu sau mare[ 45 ]. Capacitatea de legare a OGFr și activitatea transcripțională a OGFr nu au fost dependente de dimensiunea tumorii și au fost nemodificate între tumorile mici și mari. Interesant, nivelurile plasmatice de OGF au fost scăzute de până la 7,9 ori la șoarecii netratați cu tumori în comparație cu șoarecii normali, netumorigenici, sugerând că producția de peptidă inhibitoare, dar nu a receptorului, poate fi deficitară pe măsură ce cancerul progresează[ 45]. Aceste date susțin faptul că administrarea exogenă de OGF este importantă ca terapie, deoarece receptorul este prezent și funcționează în tumorile de șoarece în stadiu avansat.

Supraexprimarea OGFr în celulele tumorale transplantate în șoareci nuzi a confirmat că axa OGF-OGFr asigură controlul reglator tonic, homeostatic al neoplaziei pancreatice[ 46 , 47 ].]. Celulele MIA PaCa-2 au fost transfectate stabil pentru a supraexprima OGFr, donate selectiv și expandate și inoculate la șoareci nuzi; au fost monitorizate modificările fenotipice ale tumorigenei. Analiza numărului de receptori a arătat că țesutul tumoral transfectat a avut o capacitate de legare de peste 4 ori mai mare decât tumorile de tip sălbatic. Incidența tumorii la șoarecii care au primit celulele manipulate molecular a fost redusă cu până la 50% de la animalele inoculate cu linii celulare de tip sălbatic sau transfectate cu vector gol. Latența pentru apariția unei tumori măsurabile a fost crescută cu 30%, în timp ce volumele tumorii au fost scăzute cu 70% în comparație cu măsurătorile la șoareci care au primit celule transfectate cu constructe de ADNc vector gol. Tratamentul șoarecilor cu o supraexprimare a OGFr a redus volumele tumorii și mai mult, cu reduceri de până la 55% înregistrate[ 47]. Prin urmare, OGFr este un regulator al proliferării celulelor neoplazice care are un impact asupra expresiei tumorigene pancreatice umane. Numai modificarea numărului receptorului poate preveni sau întârzia cancerul pancreatic uman.

AXA OGF-OGFR: MECANISM DE ACȚIUNE

Mecanismul de acțiune al OGF este direcționat spre sinteza ADN-ului și este direcționat către calea kinazei inhibitoare dependentă de ciclină p21 în cancerul pancreatic uman [ 37 , 48 , 49 ]. Acțiunea OGF este mediată de receptorul OGFr. Spre deosebire de căile mecaniciste ale multor chimioterapii standard, investigațiile au arătat că OGF este non-toxic și nu induce apoptoza[ 50 ]. Folosind o varietate de linii de celule canceroase umane, studiile au demonstrat că OGF nu reduce numărul de celule prin schimbarea altor căi biologice asociate cu migrarea, diferențierea sau moartea celulară [ 50-52 ] . Analizele citometrice în flux ale liniilor celulare BxPC-3 tratate cu OGF dezvăluie o creștere notabilă a numărului de celule în G_{Faza 0} /G ₁ și reducerea compensatorie a proporției de celule în fazele S și G ₂ /M. Procentul de celule mitotice marcate a fost crescut în faza G0 _/ G1 [ ₄₈ ] . Studiile ulterioare care utilizează culturi sincronizate de celule pancreatice BxPC-3 au fost direcționate către descifrarea căii specifice din ciclul celular care este vizată de OGF și s-au concentrat pe calea retinoblastomului[ 49 ]. Sa constatat că OGF a scăzut fosforilarea proteinei retinoblastomului, dar nu a modificat nivelul general al proteinei retinoblastomului. Schimbarea a fost corelată cu o reducere a activității kinazei dependente de ciclină (cdk-2) și creșterea expresiei p21 [ 49 ].]. În general, celulele canceroase pancreatice umane exprimă căi inhibitoare ale kinazei p21 dependente de ciclină, în timp ce multe alte tipuri de cancer (de exemplu , carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului) utilizează căile inhibitoare ale kinazei p16 dependente de ciclină din cauza delețiilor sau mutațiilor în calea p21. . Prezența unei căi intacte este importantă pentru a menține un echilibru homeostatic al replicării celulare, permițând mutarea unei căi, așa cum este adesea cazul în neoplazie. Cerința unei axe OGF-OGFr intacte pentru reglarea neoplaziei pancreatice a fost coroborată într-un studiu [ 44 ] prin care mai mult de 30 de linii de celule canceroase umane au fost transfectate pentru a reprima expresia ADNc OGFr și OGFr. Lipsa OGFr a făcut ca OGF să fie ineficient în inhibarea proliferării.

STUDII CLINICE PRIVIND SIGURANȚA ȘI EFICACITATEA OGF PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC UMAN

Studiile preclinice asupra OGF nu au arătat nicio toxicitate și o eficacitate semnificativă în reprimarea progresiei cancerului pancreatic. Studiile clinice pentru a evalua tratamentul cu OGF al cancerului pancreatic avansat au fost efectuate de Zagon și colab.[ 52 ] și Smith și colab.[ 53 ] la Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania. Doza maximă tolerată (DMT) a fost stabilită la 250 μg/kg perfuzată pe o perioadă de 30 min[ 52]. Pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat nerezecabil au fost tratați cu MTD pentru a stabili siguranța și toxicitatea. Nu au fost raportate efecte adverse legate de ritmul cardiac, valorile sanguine, starea neurologică sau alte teste de laborator; hipotensiunea arterială a fost toxicitatea limitatoare de doză. De interes au fost semnele de eficacitate arătate de numărul mic de pacienți din acest studiu de fază I. Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții din studiu, inclusiv cei cărora li s-a administrat o singură doză de OGF, a fost de peste 8,5 luni, iar doi pacienți au avut o rezoluție a metastazelor hepatice. Aceste observații susțin studiile clinice suplimentare privind OGF ca tratament al cancerului pancreatic avansat.

A fost efectuat un studiu clinic prospectiv de fază II deschis cu 24 de pacienți care nu au reușit chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic avansat, în care pacienții au fost tratați săptămânal cu 250 μg/kg OGF prin perfuzie intravenoasă[ 54 ].]. Rezultatele au fost dimensiunea tumorii măsurată prin tomografie computerizată, timpul de supraviețuire și calitatea vieții. Probele de sânge au fost evaluate pentru nivelurile de OGF după 4 și 8 săptămâni de perfuzie. Datele privind tratamentul cu OGF au fost comparate cu rezultatele obținute de la un grup de control (n-166) de pacienți de vârstă echivalentă care nu au reușit terapia și au fost externați la îngrijirea hospice. Pacienții tratați cu OGF au avut o creștere de trei ori a timpului mediu de supraviețuire în comparație cu pacienții netratați. Dimensiunea tumorii a fost stabilizată sau redusă la 62% dintre pacienții cu cancer care au primit OGF și au supraviețuit mai mult de 8 săptămâni pentru a efectua tomografia. Nivelurile plasmatice ale encefalinei au crescut semnificativ la 4 și 8 săptămâni, nivelurile sanguine ajungând la aproximativ 55 pg/mL în comparație cu valorile inițiale de 8 pg/mL. În cele din urmă, nu au fost observate efecte adverse asupra chimiei sângelui, confirmând siguranța și lipsa de toxicitate a OGF. Feedback-ul pacienților cărora li s-a administrat OGF și a îngrijitorilor lor cu privire la calitatea vieții au indicat că perfuzia cu OGF nu a indicat niciun stres sau durere.

BIOTERAPIE OGF

Studiile preclinice care utilizează o varietate de linii celulare de adenocarcinom pancreatic uman care reprezintă neoplasme pancreatice nediferențiate până la bine diferențiate au demonstrat că OGF inhibă sinteza ADN și proliferarea celulară in vitro . Acțiunea OGF este mediată de OGFr, este reversibilă și nu implică căi apoptotice. OGF este o peptidă endogenă care este ușor degradată, fără modificarea migrării, diferențierii sau supraviețuirii celulelor și, prin urmare, poate fi considerată o bioterapie. Specificitatea și selectivitatea axei OGF-OGFr confirmă faptul că această axă este un factor determinant al proliferării celulare într-o varietate de cancere umane.

Investigațiile axei OGF-OGFr în modele de șoarece de cancer cu linii de celule umane transplantate în șoareci nuzi au confirmat și au extins studiile de cultură de țesut. OGF exogen a reprimat progresia tumorii în toate situațiile, iar tumorile crescute din celulele care supraexprimă OGFr au fost inhibate în creșterea lor. Combinația OGF și chimioterapia a oferit o eficacitate sporită în reducerea dimensiunii tumorii.

Din punct de vedere clinic, OGF este o bioterapie sigură, non-toxică, care extinde supraviețuirea și reduce sarcina tumorală la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil. În rezumat, axa OGF-OGFr ar trebui explorată atât ca terapie primară pentru cancerul pancreatic, cât și ca cale adjuvantă cu alte chimioterapii.

MULȚUMIRI

Autorii recunosc tehnicienii și colaboratorii facultății care au asistat în această cercetare.

Note de subsol

Sprijinit parțial de Granturi de la NIH, Philip Morris Statele Unite ale Americii și Departamentul de Sănătate din Pennsylvania, precum și cadouri generoase de la Paul I și Anna E Shockey Family Foundation

P- Revizori: Cheng JT, Shi CJ S- Editor: Ma YJ L- Editor: A E- Editor: Wu HL

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Referințe

Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA ( eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, Institutul Național al Cancerului. Disponibil de la: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010 .2.

Statistici și rezultate ale tratamentului cancerului pancreatic. Disponibil de la: http://www.cancercenter.com/pancreatic-cancer/statistics/3.

Gemcitabină. Disponibil de la: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/gemcitabine .4.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Naltrexona modulează răspunsul tumoral la șoarecii cu neuroblastom. Ştiinţă. 1983; 221 :671–673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Antagoniștii opioizi inhibă creșterea neuroblastomului murin metastatic. Rac Lett. 1983; 21 :89–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) Brain Res Brain Res Rev. 2002; 38 :351–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Hughes J. Izolarea unui compus endogen din creier cu proprietăți farmacologice asemănătoare morfinei. Brain Res. 1975; 88 :295–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Morgan BA, Morris HR. Identificarea a două pentapeptide înrudite din creier cu activitate puternică agonistă a opiaceelor. Natură. 1975; 258 :577–580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Pasternak GW, Simanov R, Snyder SH. Caracterizarea unui factor endogen asemănător morfinei (encefalina) în creierul mamiferelor. Mol Pharmacol. 1976; 12 :504–513. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Dimensiunea creierului și conținutul celular crescut la șobolanii sugari tratați cu un antagonist opiacee. Ştiinţă. 1983; 221 :1179–1180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Watson SJ, Akil H. Studii recente asupra fragmentelor precursoare de dinorfină și enkefaline în sistemul nervos central. Adv Biochem Psychopharmacol. 1982; 33 :35–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Localizarea imunoreactivității encefalinei în diverse țesuturi și celule ale șobolanului în curs de dezvoltare și adult. Țesut celular Res. 1986; 246 :561–565. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Meilandt WJ, Yu GQ, Chin J, Roberson ED, Palop JJ, Wu T, Scearce-Levie K, Mucke L. Creșterile de encefaline contribuie la deficiențe neuronale și comportamentale într-un model de șoarece transgenic al bolii Alzheimer. J Neurosci. 2008; 28 :5007–5017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Distribuția imunoreactivității encefalinei în celulele germinative ale cerebelului de șobolan în curs de dezvoltare. Ştiinţă. 1985; 227 :1049–1051. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează proliferarea celulară în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 412 :68–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sisteme opioide endogene, stres și cancer. În: Plotnikoff NP, Murgo AJ, Faith RE, Good RA, editori. Enkefaline-Endorfine: Stresul și sistemul imunitar. New York: Plenum Press; 1986. p. 81–100. [ Google Scholar ]17.

Zagon IS, McLaughlin PJ, Goodman SR, Rhodes RE. Receptori opioizi și opioizi endogene în diverse tipuri de cancer umane și animale. J Natl Cancer Inst. 1987; 79 :1059–1065. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Zagon IS, McLaughlin P. Opioide endogene și reglarea creșterii unei tumori neuronale. Life Sci. 1988; 43 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează creșterea celulelor tumorale neuronale în cultură. Brain Res. 1989; 490 :14–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Hauser KF, McLaughlin PJ, Zagon IS. Opioidele endogene reglează creșterea dendritică și formarea coloanei vertebrale în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 416 :157–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

McLaughlin PJ, Zagon IS. Modularea neuroblastomului uman transplantat la șoareci nuzi de către sistemele opioide endogene. Life Sci. 1987; 41 :1465–1472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.

Zagon IS, Wu Y, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid inhibă sinteza ADN-ului în epiteliul limbii șoarecelui într-o manieră dependentă de ritmul circadian. Am J Physiol. 1994; 267 :R645–R652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Un factor de creștere opioid reglează replicarea microorganismelor. Life Sci. 1992; 50 :1179–1187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Wu Y, McLaughlin PJ, Zagon IS. Ontogenia factorului de creștere opioid, [Met5]-encefalina, expresia genei preproenkefalinei și receptorul opioid zeta în aorta în curs de dezvoltare și adultă a șobolanului. Dev Dyn. 1998; 211 :327–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

McLaughlin PJ, Levin RJ, Zagon IS. Reglarea creșterii carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului uman în cultura de țesut prin factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :991–998. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Bisignani GJ, McLaughlin PJ, Ordille SD, Beltz MS, Jarowenko MV, Zagon IS. Proliferarea cancerului de celule renale umane în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. J Urol. 1999; 162 :2186–2191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Zagon IS, Porterfield NK, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid – axa receptorului factorului de creștere opioid inhibă proliferarea cancerului de sân triplu negativ. Exp Biol Med (Maywood) 2013; 238 :589–599. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Pert CB, Snyder SH. Receptor de opiacee: demonstrație în țesutul nervos. Ştiinţă. 1973; 179 :1011–1014. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Terenius L. Interacțiunea stereospecifică dintre analgezicele narcotice și o plasmă sinaptică o fracțiune de membrană a cortexului cerebral de șobolan. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1973; 32 :317–320. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. Legarea stereospecifică a puternicului analgezic narcotic (3H) Etorphine la omogenatul creierului de șobolan. Proc Natl Acad Sci USA. 1973; 70 :1947–1949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Caracterizarea situsurilor de legare a opioidelor în neuroblastomul murin. Brain Res. 1988; 449 :80–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Demonstrarea și caracterizarea zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, într-o linie celulară de neuroblastom. Brain Res. 1990; 511 :181–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Zagon IS, Gibo D, McLaughlin PJ. Expresia zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, în adenocarcinomul metastatic al cerebelului uman. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 :325–327. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Martin WR. Antagonişti opioizi. Pharmacol Rev. 1967; 19 :463–521. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Zagon IS, Ruth TB, McLaughlin PJ. Distribuția nucleocitoplasmatică a factorului de creștere opioid și a receptorului acestuia în epiteliul limbii. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2005; 282 :24–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Zagon IS, Hytrek SD, Smith JP, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid (OGF) inhibă cancerul pancreatic uman transplantat la șoareci nuzi. Rac Lett. 1997; 112 :167–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Zagon IS, Smith JP, McLaughlin PJ. Proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :577–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Zagon IS, Smith JP, Conter R, McLaughlin PJ. Identificarea și caracterizarea receptorului factorului de creștere opioid în adenocarcinomul pancreatic uman. Int J Mol Med. 2000; 5 :77–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Zagon IS, Jaglowski JR, Verderame MF, Smith JP, Leure-Dupree AE, McLaughlin PJ. Chimioterapia combinată cu gemcitabină și bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) mărește inhibarea creșterii adenocarcinomului pancreatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56 :510–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Yunis AA, Arimura GK, Russin DJ. Carcinom pancreatic uman (MIA PaCa-2) în cultură continuă: sensibilitate la asparaginază. Int J Cancer. 1977; 19 :128–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Kyriazis AP, Kyriazis AA, Scarpelli DG, Fogh J, Rao MS, Lepera R. Linia de adenocarcinom pancreatic uman Capan-1 în cultura de țesut și șoarecele nud: caracteristici morfologice, biologice și biochimice. Sunt J Pathol. 1982; 106 :250–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Tan MH, Nowak NJ, Loor R, Ochi H, Sandberg AA, Lopez C, Pickren JW, Berjian R, Douglass HO, Chu TM. Caracterizarea unei noi linii primare de tumori pancreatice umane. Cancer Invest. 1986; 4 :15–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Lieber M, Mazzetta J, Nelson-Rees W, Kaplan M, Todaro G. Stabilirea unei linii celulare tumorale continue (panc-1) dintr-un carcinom uman al pancreasului exocrin. Int J Cancer. 1975; 15 :741–747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Zagon IS, Donahue RN, McLaughlin PJ. Axa factorului de creștere opioid-receptor factor de creștere opioid este un determinant fiziologic al proliferării celulare în diverse tipuri de cancer umane. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297 :R1154–R1161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Receptorul factorului de creștere opioid este nealterat odată cu progresia cancerului pancreatic și de colon uman. Int J Oncol. 2006; 29 :489–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.

Zagon IS, Verderame MF, Hankins J, McLaughlin PJ. Supraexprimarea receptorului factorului de creștere opioid potențează inhibarea creșterii în celulele canceroase pancreatice umane. Int J Oncol. 2007; 30 :775–783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Zagon IS, Kreiner S, Heslop JJ, Conway AB, Morgan CR, McLaughlin PJ. Prevenirea și întârzierea progresiei cancerului pancreatic uman prin supraexprimarea stabilă a receptorului factorului de creștere opioid. Int J Oncol. 2008; 33 :317–323. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Zagon IS, Roesener CD, Verderame MF, Ohlsson-Wilhelm BM, Levin RJ, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid reglează ciclul celular al neoplaziilor umane. Int J Oncol. 2000; 17 :1053–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Cheng F, McLaughlin PJ, Verderame MF, Zagon IS. Axa OGF-OGFr utilizează calea p21 pentru a restricționa progresia cancerului pancreatic uman. Mol Cancer. 2008; 7 :5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioidele și calea apoptotică în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2003; 37 :79–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioide și diferențiere în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2005; 39 :495–505. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Zagon IS, Rahn KA, McLaughlin PJ. Opioidele și migrația, chemotaxia, invazia și aderarea celulelor canceroase umane. Neuropeptide. 2007; 41 :441–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, Harvey HA, Mauger DT, Ahmad M, Demers LM, Stanley WB, McLaughlin PJ, Zagon IS. Tratamentul cancerului pancreatic avansat cu factor de creștere opioid: faza I. Medicamente anticanceroase. 2004; 15 :203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Smith JP, Bingaman SI, Mauger DT, Harvey HH, Demers LM, Zagon IS. Factorul de creștere opioid îmbunătățește beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Acces deschis J Clin Trials. 2010; 2010 :37–48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Rolul acidului alfa-lipoic în contracararea toxicității induse de paclitaxel și doxorubicină: un studiu controlat randomizat la pacienții cu cancer de sân

ian.28

Suport Care Cancer. 2022; 30(9): 7281–7292.

Publicat online 21 mai 2022. doi: 10.1007/s00520-022-07124-0

PMCID: PMC9385783 PMID: 35596774

Rehab H. Werida , ¹Reham A. Elshafiey , ¹Asser Ghoneim , ²Sherif Elzawawy , ³ și Tarek M. Mostafa ⁴

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context și obiectiv

Paclitaxelul și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate. Acest studiu a avut ca scop investigarea rolului acidului alfa-lipoic (ALA) în contracararea neuropatiei induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a inclus 64 de paciente cu cancer de sân care au fost randomizate în grupul de control ( n = 32) care au primit 4 cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă (la fiecare 21 de zile), urmate de doze săptămânale de paclitaxel timp de 12 săptămâni plus comprimate placebo o dată pe zi și grupul ALA ( n = 32) care au primit același regim chimioterapeutic plus ALA 600 o dată pe zi timp de 6 luni. Pacienții au fost evaluați prin criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTCAE versiunea 4.0) pentru gradarea neuropatiei și prin chestionarul de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12). Evaluarea a inclus, de asemenea, ecocardiografia și evaluarea nivelurilor serice ale peptidei natriuretice cerebrale (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei (NT). Datele au fost analizate prin testul t pereche și neîmperecheat , testul U Mann-Whitney și testul chi pătrat.

Rezultate

În comparație cu placebo, ALA a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradului neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12 după sfârșitul săptămânii a 9- ^a și a 12 – ^a de aport de paclitaxel ( p = 0,039, p = 0,039, p = 0,03, p = 0,004, respectiv). La sfârșitul ciclurilor de chimioterapie, ALA a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină ( p < 0,05) în comparație cu datele inițiale și cu placebo.

Concluzie

Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și a cardiotoxicității induse de doxorubicină la femeile cu cancer de sân.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov: NCT03908528 .

Informatie suplimentara

Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1007/s00520-022-07124-0.

Introducere

Cancerul mamar reprezintă cea mai frecvent diagnosticată malignitate și a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. Paclitaxelul și doxorubicina sunt agenți citotoxici care sunt utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului de sân. În ciuda eficacității lor, atât paclitaxelul, cât și doxorubicina sunt asociate cu neurotoxicitate și, respectiv, cardiotoxicitate cumulative și potențiale [ 2 , 3 ].

Neuropatia periferică (NP) indusă de paclitaxel este o consecință a activării cascadei inflamatorii cu creșterea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β) și interleukina-6. (IL-6) [ 4 ]. Mai mult, paclitaxelul poate supraregla metaloproteinaza matricei-3 (MMP3), care joacă un rol important în procesele inflamatorii și degenerative în urma leziunilor nervoase [ 5 ]. Stresul oxidativ joacă un rol critic în cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină prin lezarea celulară directă, inducerea apoptozei și activarea factorului nuclear-kappa B (NF-ĸB), care la rândul său stimulează producerea și eliberarea de mediatori inflamatori [ 6 ].

Factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) este o citokină inflamatorie binecunoscută și un potențial mediator pentru dezvoltarea neuropatiei periferice [ 7 ]. Inflamația vasculară dependentă de semnalizarea factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) este printre țintele candidate pentru atenuarea rigidizării aortice și cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 8 ]. Malondialdehida (MDA) este unul dintre produsele finale ale peroxidării lipidelor și reprezintă un biomarker util pentru stresul oxidativ care a fost identificat a fi unul dintre principalele mecanisme implicate în neuropatie [ 9 ] și cardiotoxicitatea indusă de chimioterapie [ 10 ]. Neurotensina este o neuropeptidă endogenă implicată în modularea transmiterii și percepției semnalului de durere [ 11 ].]. Neurotensina stimulează mastocitele care, la rândul lor, eliberează numeroși mediatori neurosensibilizanți și proinflamatori, cu exacerbarea ulterioară a durerii neuropatice [ 12 ]. Peptida natriuretică cerebrală (BNP) este secretată de inimă ca răspuns la hipertrofia ventriculară [ 13 ]. Există o corelație puternică între nivelul BNP și atât gradul de scădere a fracției de ejecție a ventriculului stâng [ 14 ], cât și creșterea diametrelor end-diastolice ale ventriculului stâng la pacienții cărora li se administrează doxorubicină [ 15 ].

Sa propus ca acidul alfa-lipoic să aibă activități antioxidante și antiinflamatorii [ 16 ]. Sa raportat că acidul alfa-lipoic exercită efecte benefice în multe afecțiuni, inclusiv boli cardiovasculare, complicații cardiovasculare [ 17 ] și polineuropatie asociată diabetului [ 18 ].

Sa raportat că acidul alfa-lipoic (ALA) are activitate antioxidantă prin eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS), regenerând antioxidanți endogeni, inclusiv glutation, vitamina E și C și prin activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ]. Acidul alfa-lipoic (ALA) inhibă eficient factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6) și creșterea eliberării de citokine antiinflamatoare, cum ar fi interleukina-10 [ 21 ]. S-a raportat că ALA este sigură și eficientă în tratamentul neuropatiei diabetice simptomatice [ 22 ]. Un fost studiu preclinic a raportat că ALA poate proteja inima împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină prin atenuarea stresului oxidativ.23 ].

În acest context, datele menționate mai sus ne-au încurajat să derulăm studiul actual care a avut ca scop evaluarea rolului protector al alfa-lipoic față de neurotoxicitatea indusă de paclitaxel și cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină la femeile cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatul primar a fost procentul de pacienți cu grad de neuropatie senzorială periferică > 2 și variația scorului total al chestionarului de neurotoxicitate cu 12 itemi (Ntx-12). Rezultatul secundar au fost modificările atât ale constatărilor ecocardiografice, cât și ale nivelurilor serice ale factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA), neurotensinei (NT) și peptidei natriuretice cerebrale (BNP).

Pacienți și metode

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat în perioada martie 2019 – octombrie 2020 pe 64 de femei cu cancer de sân în stadiul II și III, care au fost recrutate de la Centrul Oncologic Tanta și Spitalul Universitar Principal Alexandria, Departamentul de Oncologie Clinică. Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării al Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării al Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic pe ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528. Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris. Toate femeile înscrise erau din Orientul Mijlociu și egiptene, ceea ce se referă la grupul etnic și naționalitatea. Criteriile de includere au fost pacienți adulți (vârsta ≥ 18 și < 70 de ani) cu cancer de sân diagnostic confirmat prin biopsie și cu cancer de sân în stadiul II și III, conform Comitetului mixt american pentru cancer (sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân) [ 24 ]. , 25 ]. Pacienții cu status de performanță (< 2) conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) au fost incluși în studiu. Pacienți cu parametri hematologici adecvați (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 10 ⁹ /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 ⁹/L, nivelul hemoglobinei ≥ 10 g/dl), o funcție hepatică adecvată (bilirubină serică < 1,5 mg/dl) și o funcție renală adecvată (creatinină serică < 1,5 mg/dl, clearance-ul creatininei (CrCl) > 45 ml/min). incluse de asemenea în studiu. Criteriile de excludere au fost femeile cu expunere anterioară la antracicline și agenți neurotoxici (Cis-platină, vincristină, paclitaxel, docetaxel, foscarnet, hidrazidă a acidului izonicotinic „INH”, etc.) în ultimele 6 luni și femeile cu semne de metastază la evaluare initiala. Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, utilizarea concomitentă de vitamine antioxidante (vitamina A, C, E), anticonvulsivante, antidepresive triciclice, alte medicamente utilizate pentru medicamentele durerii neuropatice (gabapentin, lamotrigină, carbamazepină), prezența dovezilor clinice pentru boli cardiace severe (angina pectorală). , hipertensiune arterială necontrolată, aritmii și fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng < 50%) și neuropatie periferică preexistentă rezultată din alte cauze, cum ar fi diabetul și tulburările cerebrale. Femeile cu diabet, femeile cu boli inflamatorii (colită ulceroasă, artrită reumatoidă), femeile însărcinate și care alăptează și femeile care au fost candidate pentru anticorpi monoclonali precum Trastuzumab (pacienți HER2 pozitivi) au fost, de asemenea, excluse din studiu.

Pacienții au fost randomizați prin metoda plicurilor sigilate în două grupuri: grupul 1 (grupul de control; n = 32) care a primit patru cicluri de regim AC (fiecare ciclu a fost administrat la fiecare 21 de zile și a inclus doxorubicină 60 mg/m2 ^care a fost diluată cu 250 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 30 min și ciclofosfamidă 600 mg/m2 ^care a fost diluată cu 500 ml soluție salină normală și administrată intravenos timp de 60 min) urmate de 12 cicluri de paclitaxel (ciclurile au fost administrate săptămânal și fiecare ciclu a inclus paclitaxel 80 mg/m2 ^care a fost diluat cu 500 ml ser fiziologic normal și administrat prin perfuzie intravenoasă timp de 90 min) plus comprimate placebo și grupul 2 (grupul ALA; n = 32) care au primit același regim de chimioterapie plus ALA 600 mg o dată pe zi timp de 6 luni.

Doza de acid alfa-lipoic utilizată în timpul studiului actual (600 mg pe zi) a fost selectată în funcție de unele studii anterioare și a demonstrat că o doză orală de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi a îmbunătățit simptomele neuropatice la pacienții diabetici cu polineuropatie [ 18 ]. ] și a oferit efect cardio-protector cu îmbunătățirea ulterioară a disfuncției ventriculare stângi subclinice la pacienții asimptomatici cu diabet zaharat de tip 1 [ 26 ]. În plus, doza implicată de acid alfa-lipoic în timpul studiului actual vine în conformitate cu un studiu publicat recent, raportat eficacitatea suplimentării cu acid alfa-lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie [ 27 ].

Este demn de menționat că antagonist 5-HT3 intravenos plus pantoprazol au fost administrați tuturor participanților înainte de fiecare ciclu ca terapie profilactică împotriva greaței, vărsăturilor și tulburărilor gastrointestinale induse de chimioterapie. Toți pacienții au fost supuși unei analize complete de sânge înainte de fiecare ciclu de chimioterapie. Investigatorului i s-a furnizat un cod de randomizare sigilat pentru fiecare medicament disponibil generat de un cercetător independent. Orbirea a fost menținută prin asigurarea faptului că aspectul și culoarea comprimatelor placebo și ALA sunt identice.

Demografie și măsurători antropometrice

Toți participanții au fost supuși la colectarea de date demografice (vârstă), la antecedentele medicației, la examinare fizică și la măsurarea greutății și înălțimii cu calcularea ulterioară a indicelui de masă corporală: IMC = [greutate (kg) ÷ înălțime ² (m)].

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel

Clasificarea neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel a fost evaluată utilizând criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE versiunea 4.0, 2009) [ 28 ] care au clasificat neuropatia senzorială periferică în 5 grade. Grad (1) uşoară şi asimptomatică; gradul (2) simptome moderate; gradul (3) simptome severe; gradul (4) consecințe care pun viața în pericol; și gradul (5) de deces, așa cum este ilustrat în Tabelul din Anexă ( I ). Toți participanții din cele două grupuri de studiu au fost evaluați clinic și clasificați pentru neuropatie senzorială periferică înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel și după al ^treilea , al ^șaselea , al 9 – ^lea și al 12- ^leasaptamana de administrare de paclitaxel. În plus, a fost utilizat un chestionar de neurotoxicitate cu 12 articole (Ntx-12) din grupul validat de evaluare funcțională a terapiei cancerului/oncologie ginecologică (FACT/GOG-Ntx-12; versiunea 4: tabelul apendice II ) pentru a evalua severitatea și impactul neuropatie asupra vieții pacienților. Fiecare item din chestionarul Ntx-12 este reprezentat de o scară de tip Likert, care variază de la 0 la 4, cu 0 se referă la deloc, 1 înseamnă puțin, 2 înseamnă oarecum, 3 înseamnă destul de puțin și 4 se referă la foarte mult. . Scorul a fost calculat folosind itemul invers, după cum urmează: (răspuns cu 4 itemi = scor item). Suma scorurilor la itemi individuale este înmulțită cu 12 și apoi împărțită la numărul de itemi la care s-a răspuns. Cu cât scorul Ntx-12 este mai mare, cu atât calitatea vieții (QOL) este mai bună.

Evaluarea clinică a cardiotoxicității induse de doxorubicină

Evaluarea ecocardiografică a cardiotoxicității asociate chimioterapiei a fost făcută la momentul inițial și după ultimul ciclu de doxorubicină/ciclofosfamidă (AC). Evaluarea ecocardiografică a fost efectuată cu ajutorul aparatului cu ultrasunete Vivid 5 (Horten, Norvegia).

Prelevare de sânge și analize biochimice

Aproximativ 1 oră înainte de începerea primului ciclu de chimioterapie (de referință) și 1 oră după ultimul ciclu AC (pentru evaluarea BNP) și ultimul ciclu de paclitaxel (pentru evaluarea neurotensinei, MDA și TNF-α), 5 ml de sânge venos a fost extras prin puncție venoasă antecubitală de la fiecare participant între orele 8:30 și 10:30 într-o eprubetă simplă și centrifugat la 3000 rpm timp de 10 minute. Serurile separate au fost congelate la -80 °C până la analiza parametrilor biochimici. Nivelurile serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și neurotensinei (NT) au fost determinate prin testul imun-sorbant legat de enzime sandwich cu anticorpi dublu (Sun Red, Biological Technology Co., Ltd, Shanghai, China). Malondialdehida (MDA) ca marker de stres oxidativ a fost determinată prin metoda descrisă anterior de Draper și Hadly.29 ].

Evaluarea aderenței participanților și a tolerabilității medicamentelor

Acidul alfa-lipoic și tabletele placebo au fost furnizate la intervale lunare și aderarea participanților a fost evaluată prin rata de reumplere a medicamentelor și prin numărul de pastile. Participanții au fost, de asemenea, urmăriți prin apeluri telefonice și prin întâlniri directe în timpul ciclurilor de chimioterapie pentru a evalua aderarea lor și pentru a raporta orice reacții adverse legate de medicamente folosind chestionarul privind efectele adverse. Reacțiile adverse au fost colectate și din datele de laborator ale pacienților și din fișa pacientului. Pacienții au fost întrebați despre orice reacții adverse legate de toate medicamentele studiate. Deoarece cele două grupuri au fost similare în regimul de chimioterapie și au fost diferite numai în ALA și placebo, așa că putem atribui orice diferență în efectele secundare raportate ALA, în special durerii de cap, greață, disconfort abdominal sau dureri abdominale.

Calculul dimensiunii eșantionului

Dimensiunea necesară a eșantionului a fost calculată utilizând software-ul G*Power versiunea 3.1.0 (Institut für Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Dusseldorf, Germania). S-a estimat că o dimensiune totală a eșantionului de 64 de pacienți ar avea o putere de 95,2% pentru a detecta o mărime a efectului medie spre mare de 0,92 în rezultatul măsurat.

analize statistice

Analiza statistică a fost realizată de pachetul software statistic SPSS versiunea 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Datele au fost testate pentru normalitate folosind testele Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk. Datele distribuite în mod normal au fost comparate folosind testul t Student . Datele nedistribuite în mod normal au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. De asemenea, testul Mann-Whitney U sau Chi-Square a fost utilizat pentru a compara datele non-parametrice dintre cele două brațe, inclusiv gradarea neuropatiei și scorurile totale Ntx-12, după caz. Testul chi-pătrat a fost utilizat pentru datele categorice. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05.

Rezultate

Înrolarea pacienților, randomizarea și urmărirea pe parcursul studiului sunt demonstrate în Fig. (1). Un număr total de 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II și III au fost evaluați pentru eligibilitate și 53 de femei au fost excluse (nu îndeplinesc criteriile de includere ( n = 39) și au refuzat să participe ( n = 14)). Prin urmare, 72 de pacienți au fost randomizați în cele două grupuri de studiu ( n = 36 pentru fiecare grup). În timpul perioadei de urmărire, un număr total de 8 femei au abandonat în ambele grupuri ca urmare a pierderii urmăririi ( n = 2), a schimbării regimului de chimioterapie ( n = 5) și a neconformității ( n = 1) . Analiza finală a inclus 64 de pacienți cu 32 de femei în fiecare grup.

Fig. 1

Organigrama de înregistrare a pacienților, randomizarea și urmărirea în timpul studiului

La momentul inițial, cele două grupuri de studiu erau similare statistic în ceea ce privește vârsta, datele antropometrice (greutate, înălțime și indicele de masă corporală), starea menopauzei, stadiile bolii, tipurile de intervenții chirurgicale, scorul ECOG, nivelul glicemiei a jeun, fracția de ejecție ( EF), nivelul peptidei natriuretice ale creierului (BNP), gradul de neuropatie (gradul 0), scorul total Ntx-12 și dozele cumulate de agenți chimioterapeutici, așa cum este ilustrat în tabel ((1).1). În plus, a existat o diferență nesemnificativă a markerilor biologici (TNF-α, MDA și neurotensină) între cele două grupuri de studiu, așa cum este demonstrat în tabelul ((22).

tabelul 1

Datele demografice de referință și caracteristicile clinice ale celor două grupuri de studiu

Date demografice	Grupul de control ( n = 32)	Grupa ALA ( n = 32)	valoarea p
Varsta (ani)	49,56 ± 9,18(36–63)	48,19 ± 7,83(36–62)	0,521
Greutate (kg)	80,50 ± 12,56	79,16 ± 13,31	0,679
Înălțime (cm)	160,91 ± 6,31	160,06 ± 6,89	0,611
IMC (kg/ ^m2 )	31,23 ± 5,48	31,01 ± 5,45	0,873
BSA (m ² )	1,89 ± 0,16	1,87 ± 0,17	0,604
Stare de menopauză
premenopauză	18 (56,3%)	20 (62,5%)	0,611
Postmenopauză	14 (43,8%)	12 (37,5%)
Stadiul bolii
II	17 (53,1%)	16 (50%)	0,802
III	15 (46,9%)	16 (50%)
Tip de intervenție chirurgicală
MRM	18 (56,3%)	20 (62,5%)	0,611
BCS	14 (43,8%)	12 (37,5%)
Scorul ECOG
0	11 (34,4%)	9 (28,1%)	0,590
1	21 (67,6%)	23 (71,9%)
FBG (mg/dl)	89,53 ± 8,08	88,03 ± 9,33	0,494
Fracția de ejecție (%)	67 (60–73)	65,5 (58–71)	0,081
BNP (ng/L)	57,04 ± 18,66	56,66 ± 23,11	0,943
Grad neuropatie	0	0	1
Scorul Ntx-12	45,06 ± 1,50	45,16 ± 1,57	0,838
Dozele cumulate medii de agenți chimioterapeutici
Doxorubicină	453,77 ± 37,60	448,69 ± 40,40	0,604
Ciclofosfamidă	4537,73 ± 375,89	4486,87 ± 403,99	0,604
Paclitaxel	1815,09 ± 150,36	1794,75 ± 161,60	0,604

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, interval, număr și procent

Datele au fost analizate prin test t nepereche , test Mann-Whitney U sau test chi-pătrat, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

IMC , indicele de masă corporală; BSA , suprafața corpului; MRM , mastectomie radicală modificată; BCS , chirurgie de conservare a sânilor; ECOG , Eastern Cooperative Oncology Group; FBG , glicemia a jeun; BNP , peptidă natriuretică cerebrală; Scorul Ntx-12, scorul total al chestionarului de neutotoxicitate-12

masa 2

Fracția de ejecție și markerii biologici ai celor două grupuri de studiu înainte și după ciclurile de chimioterapie

Parametrii	Grupul de control ( n = 32)	Grupa ALA ( n = 32)	valoarea p
EF (%)
Înainte de chimioterapie	67 (60–73)	65,5 (58–71)	0,081
După chimioterapie	61,5 (55–68)	58,5 (55–69)	0,113
Test T pereche	< 0,0001 ^*	< 0,0001 ^*
BNP (ng/L)
Înainte de chimioterapie	57,04 ± 18,66	56,66 ± 23,11	0,943
După chimioterapie	88,48 ± 35,64	48,56 ± 17,71	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,039 ^*
TNF-α (pg/L)
Înainte de chimioterapie	67,51 ± 19,46	74,18 ± 27,02	0,261
După chimioterapie	120,43 ± 36,24	79,07 ± 36,88	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,562
MDA (nmol/ml)
Înainte de chimioterapie	7,16 ± 1,80	7,03 ± 2,02	0,788
După chimioterapie	8,36 ± 1,60	6,12 ± 1,81	0,0001 ^*
Test T pereche	0,001 ^*	0,012 ^*
NT (Pmol/L)
Înainte de chimioterapie	68,27 ± 16,20	70,19 ± 19,89	0,673
După chimioterapie	88,57 ± 19,50	60,11 ± 11,55	< 0,0001 ^*
Test T pereche	< 0,0001 ^*	0,002 ^*

Datele sunt prezentate ca medie ± abatere standard, mediană (interval)

Datele au fost analizate prin testul t , testul Mann-Whitney U sau testul rangurilor semnate de Wilcoxon, după caz

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

Fracția de ejecție EF , peptida natriuretică a creierului BNP , factorul alfa de necroză tumorală TNF-α , malondialdehida MDA , neurotensină NT

^* Semnificativ

Pe parcursul tratamentului cu paclitaxel, a existat o creștere a gradelor de neuropatie și o scădere a scorului total la chestionarul FACT/GOG-Ntx-12 în ambele grupuri de studiu. A existat o diferență nesemnificativă între gradele neuropatiei și scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 între cele două grupuri de studiu în cursul ciclurilor de paclitaxel, cu excepția săptămânii a 9- ^a și a 12- ^{a .}După săptămâna a 9- ^a și a 12 – ^a , procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul cu acid alfa-lipoic în comparație cu grupul de control (6,3 față de 25%; p = 0,039; și 6,3 față de 25%; p = 0,039, respectiv). Cu toate acestea, după 9 ^și 12^{în a- a} săptămână, a existat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu în procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 1 (31,3 față de 50%; p = 0,127; și 18,8 față de 37,5%; p = 0,095, respectiv) și gradul 2 neuropatie senzorială periferică (43,8 față de 43,8%; p = 1,000; și 56,3 față de 56,3%; p = 1,000, respectiv) așa cum se arată în Fig. (2a). Scorul total al chestionarului FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA în comparație cu grupul de control (31,69 ± 2,83 față de 30,28 ± 2,29; p = 0,03; și 29,25 ± 2,44 față de 27,53 ± 4 , respectiv 1,070; ). Scorul total al datelor obținute la chestionarul Ntx-12 sunt prezentate în Fig. (2b).

Fig. 2

Evaluarea clinică a neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel. Datele au fost analizate prin testul Mann-Whitney U sau testul chi-pătrat, după caz. Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05. ( a ) Clasificarea neuropatiei pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului. ( b ) Scorul total Ntx-12 pentru cele două grupuri de studiu pe parcursul tratamentului

În ceea ce privește rezultatele ecocardiografiei și în comparație cu datele de bază, ambele grupuri au prezentat o scădere semnificativă a fracției de ejecție (FE) după intervenție ( p < 0,0001 și , respectiv, p < 0,0001). În plus, fracția de ejecție a arătat o variație nesemnificativă între cele două grupuri de studiu după tratament ( p = 0,113), așa cum este ilustrat în tabel ((22).

În ceea ce privește datele obținute cu markerii biologici și în comparație cu datele inițiale, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină după intervenție ( p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,001 și p < 0,0001, respectiv). Pe de altă parte, după intervenție, grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, MDA și neurotensină ( p = 0,039, p = 0,012 și , respectiv, p = 0,002) cu o creștere nesemnificativă a nivelului seric de TNF-α ( p = 0,56). Comparația dintre cele două grupuri de studiu după intervenție a arătat că grupul ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină în comparație cu grupul de control ( p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0001 și p < 0,0001, respectiv). Datele obținute cu markerii biologici sunt prezentate în tabel ((22).

În ceea ce privește efectele adverse raportate, a existat o diferență nesemnificativă între cele două grupuri de studiu ( p > 0,05). Aceste rezultate înseamnă că adăugarea de ALA la chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență crescută a efectelor adverse. În acest context, suplimentul de acid alfa-lipoic 600 mg pe zi a fost bine tolerat. Efectele adverse raportate sunt demonstrate în tabelul ((33).

Tabelul 3

Evenimente adverse raportate în cadrul celor două grupuri de studiu

	Grupa II (placebo) ( n = 32)		Grupa I (ALA) ( n = 32)		valoarea p
Nu	%	Nu	%
Greaţă	2	6.3	2	6.3	1.00
Durere abdominală	1	3.1	2	6.3	0,554
Ameţeală	3	9.4	2	6.3	0,641
Durere de cap	2	6.3	3	9.4	0,641
Neutropenie de gradul 1 și 2	6	18.8	7	21.9	0,756
Leucopenie de gradul 1 și 2	11	34.4	9	28.1	0,590
Infecţie	5	15.6	3	9.4	0,450
Oboseala de gradul 1	27	84.4	24	75.1	0,351
Oboseală de gradul 2 și 3	2	6.3	0	0	0,151

Datele sunt prezentate ca număr și procent

Datele au fost analizate prin testul chi-pătrat

Nivelul de semnificație a fost stabilit la p < 0,05

neutropenie de gradul 1 (număr de neutrofile: 2000–1500/mm ³ ); neutropenie de gradul 2 (număr de neutrofile: 1000– < 1500/mm ³ ); leucopenie de gradul 1 (număr WBCS: < 4000–3000/mm ³ ); leucopenie gradul 2 (număr WBCS: < 3000–2000/mm ³ ); oboseala de gradul 1 (oboseala atenuata prin odihna); oboseala de gradul 2 (oboseala neatenuata prin odihna si limiteaza activitatea instrumentala); oboseală de gradul 3 (oboseala nu este atenuată prin odihnă și limitează activitatea de autoîngrijire)

tractul gastrointestinal GIT

Discuţie

Acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III.

Până la sfârșitul zilelor de ⁹^și 12săptămâni de administrare de paclitaxel, procentul de pacienți cu neuropatie senzorială periferică de gradul 3 a fost semnificativ mai mic în grupul ALA decât cei din grupul de control, iar scorul total FACT/GOG-Ntx-12 a fost semnificativ mai mare în grupul ALA comparativ cu grupul de control. . Efectul favorabil al ALA asupra scorului total Ntx-12 a fost tradus clinic prin îmbunătățirea severității neuropatiei și impactul acesteia asupra vieții pacienților, inclusiv ameliorarea durerilor articulare, probleme asociate cu mânuirea butonului și mersul și disconfortul mâinilor și picioarelor. Descoperirile noastre obținute cu gradarea neuropatiei și scorul total Ntx-12 indică efectul protector al ALA împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel, care poate fi atribuită efectelor sale antiinflamatorii și antioxidante.4 ]. În plus, sa raportat că ALA ca antioxidant exercită efect neuro-protector și poate fi utilizat pentru a trata polineuropatia cumulativă indusă de taxani [ 30 ]. Mai mult, efectul neuro-protector al ALA poate fi atribuit efectului său favorabil asupra nivelului de neurotensine, care poate stimula mastocitele cu secreția ulterioară de mediatori neuro-sensibilizanți și pro-inflamatori care exacerba durerea neuropatică [ 31 ]. Descoperirile noastre sunt compatibile cu constatările unui studiu anterior care a postulat că administrarea concomitentă de ALA cu oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal a dus la prevenirea neuropatiei asociate cu oxaliplatină la 53% dintre pacienți [ 32 ].]. Descoperirile noastre sunt, de asemenea, comparabile cu cele ale unui studiu anterior și au arătat că ALA a redus neuropatia periferică indusă de docetaxel / cisplatină la pacienții cu cancer gastric [ 30 ]. Mai mult, rezultatele noastre vin în paralel cu un studiu anterior care a raportat prezența unei diferențe semnificative statistic în scorul total FACT/GOG-Ntx-12 între grupul ALA și grupurile de control la pacienții care au primit neuropatie periferică indusă de chimioterapie [ 33 ]. Dimpotrivă, rezultatul nostru pare în contradicție cu un studiu raportat anterior efectuat pe pacienții care au primit chimioterapie pe bază de platină și a evidențiat absența diferenței semnificative statistic între grupul ALA și grupul placebo în ceea ce privește efectele lor asupra neuropatiei periferice [ 34 ].

Deși ALA exercită un efect benefic asupra nivelului BNP, a existat o diferență nesemnificativă în fracția de ejecție între grupul de control și grupul ALA după intervenție. Descoperirea noastră anterioară poate fi atribuită noțiunii că fracția de ejecție a ventriculului stâng (LV) nu este un instrument sensibil pentru detectarea precoce a bolilor cardiace subclinice [ 35 ]. În acest context, biomarkerii cardiaci circulanți reprezintă un instrument reproductibil și sensibil pentru detectarea precoce a toxicității cardiace induse de chimioterapie [ 36 ].]. Rezultatul nostru anterior referitor la fracția de ejecție pare în acord cu un studiu raportat anterior și a demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în fracția de ejecție între grupul ALA și grupul de control la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie takotsubo tranzitorie [ 37 ].

Au fost raportate date contradictorii despre efectele acidului alfa-lipoic asupra peptidei natriuretice ale creierului (BNP), factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-α), malondialdehidei (MDA) și neurotensinei. S-a demonstrat că a existat o creștere a BNPlevel în timpul tratamentului cu doxorubicină [ 38 ] și ALA poate ameliora cardiotoxicitatea asociată cu doxorubicină [ 22 ] și poate reduce evenimentele cardiovasculare la pacienții aflați în hemodializă [ 39 ]. În schimb, un studiu anterior a arătat că nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelul BNP între grupul ALA și grupul de control la 12 luni după tratament la pacienții cu o experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo [ 37 ].]. În ceea ce privește TNF-α, unele studii anterioare au arătat că ALA a scăzut nivelul de TNF-α la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinica a ventriculului stâng [ 26 ] și la pacienții cu fibrilație atrială [ 40 ]. Cu toate acestea, alți autori au raportat lipsa efectului benefic al ALA asupra nivelului seric de TNF-α la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 41 ]. Un studiu clinic anterior a raportat că ALA 300 mg de două ori pe zi timp de 4 luni a scăzut semnificativ MDA la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cu disfuncție subclinică a ventriculului stâng [ 26 ]. Dimpotrivă, suplimentarea cu ALA nu a produs nicio modificare semnificativă a nivelului seric de malondialdehidă la pacienții aflați în hemodializă [ 42 ].

În timpul studiului actual și în comparație cu datele de bază, grupul de control a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de BNP, TNF-α, malondialdehidă (MDA) și neurotensină după intervenție. Aceste rezultate pot fi atribuite cardiotoxicității asociate cu doxorubicină [ 3 ], doxorubicină și reglări pozitive asociate cu paclitaxel a citokinelor proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 43 , 44 ], stresul oxidativ indus de doxorubicină [ 23 , 45 ] și paclitaxel. neuropatie periferică secundară activării cascadei inflamatorii [ 4 , 11]. În ceea ce privește grupul de ALA, suplimentarea cu ALA a arătat o scădere semnificativă a nivelului seric de BNP în comparație cu valoarea inițială și cu grupul de control. Efectul benefic al ALA asupra nivelului BNP poate fi explicat pe baza activităților sale antioxidante și antiinflamatorii [ 19 , 46 ] care, la rândul lor, pot oferi efect cardio-protector. În plus, ALA poate scădea BNP seric și hipertrofia cardiacă prin atenuarea ARNm și a nivelurilor de proteine ale C/EBPβ, care este responsabilă pentru hipertrofia cardiomiocitelor [ 47 ].]. După intervenție, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de TNF-α în comparație cu grupul de control, care poate fi atribuit capacității ALA de a suprima factorul nuclear-kappa B cu scăderea ulterioară a producției de citokine proinflamatorii, inclusiv TNF-α [ 21 ]. ]. În plus, după tratament, grupul ALA a arătat un nivel seric MDA semnificativ mai scăzut în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Efectul favorabil al ALA asupra nivelului de MDA este atribuit activității sale antioxidante cu specii reactive de oxigen ulterioare, regenerarea antioxidanților endogeni, inclusiv glutation, vitamina E, vitamina C și activitatea sa de chelare a metalelor [ 19 , 20 ].]. În plus, grupul ALA a arătat un nivel semnificativ mai scăzut de neurotensină în comparație cu datele de bază și cu grupul de control. Acest efect benefic al ALA asupra neurotensinei poate fi legat de ideea că ALA poate scădea în mod eficient producția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv TNF-α, IL-1β și IL-6 [ 21 ] care provoacă stimuli inflamatori ai durerii cu îmbunătățirea ulterioară a eliberarea de neurotensine [ 4 , 11 ]. Efectul general favorabil al ALA asupra BNP, TNF-α și MDA vine în conformitate cu unele studii anterioare [ 26 , 39 , 40 ] și în contradicție cu altele [ 37 , 41 , 42 ]]. Aceste rezultate contradictorii pot fi atribuite diferenței în starea de bază a bolii, diferenței în dozele implicate de ALA și variației în durata tratamentului.

Datele generale obținute cu studiul actual au arătat că ALA a fost bine tolerat și eficient ca terapie adjuvantă împotriva toxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân. Studiul actual nu a avut ca scop evaluarea efectului ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici secundar proiectării sale și necesitatea unei perioade lungi de urmărire pentru a evalua interacțiunea dintre chimioterapie și ALA. În acest context, recomandăm studii longitudinale suplimentare care urmăresc să examineze efectul ALA asupra eficacității agenților chimioterapeutici, deoarece există date contradictorii despre interacțiunea dintre ALA și unele tipuri de chimioterapie. Unii autori au emis ipoteza că terapiile antioxidante pot antagoniza efectele antitumorale prin reducerea daunelor oxidative [ 48 ].]. Pe de altă parte, au fost publicate mai multe rapoarte de caz care sugerează că ALA de obicei în combinație cu alți agenți poate avea activitate anticanceroasă [ 49 , 50 ].

Punctele forte ale studiului actual includ proiectarea sa ca un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo. În plus și după cunoștințele autorilor, acest studiu clinic poate fi primul care evaluează efectul acidului alfa-lipoic asupra neurotoxicității și toxicității cardiace induse de paclitaxel și doxorubicină și efectul său asupra nivelului de neurotensine serice la femeile cu stadiu. Cancerul de sân în stadiul II și III. Cu toate acestea, studiul actual are unele limitări, inclusiv dimensiunea relativ mică a eșantionului și perioada de urmărire relativ scurtă. Dimensiunea eșantionului utilizat în timpul studiului actual poate să nu fie suficient de mare pentru a detecta un efect asupra cardiotoxicității, din cauza frecvenței scăzute a acestei toxicități la dozele implicate de doxorubicină. În plus, utilizarea dozei fixe pentru acid alfa-lipoic și implicațiile analizei per protocol reprezintă alte limitări ale studiului. Prin urmare, sunt încă necesare studii la scară mai mare și mai longitudinale, cu implicarea diferitelor doze de acid alfa-lipoic.

Concluzie

Acest studiu clinic prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a avut ca scop evaluarea rolului protector al acidului alfa-lipoic împotriva neuropatiei senzoriale periferice induse de paclitaxel și a cardiotoxicității asociate cu doxorubicină la pacienții cu cancer de sân în stadiul II și III. Rezultatele obținute cu studiul actual au arătat că implicarea acidului alfa-lipoic 600 mg pe zi ca terapie adjuvantă la doxorubicină și paclitaxel a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a gradului NCI-CTCAE a neuropatiei senzoriale periferice și a scorului total FACT/GOG-Ntx-12. În plus, acidul alfa-lipoic a produs o scădere semnificativă a nivelurilor serice ale peptidei natriuretice ale creierului (BNP), markerului inflamator (TNF-α), markerului de stres oxidativ (MDA) și neurotensinei (NT). In orice caz, Acidul alfa-lipoic nu a produs un efect semnificativ asupra fracției de ejecție a ventriculului stâng în comparație cu grupul de control, ceea ce poate fi atribuit dimensiunii mici a eșantionului și sensibilității scăzute a fracției de ejecție a ventriculului stâng ca instrument de detectare a bolilor cardiace subclinice. În acest context, acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare. acidul alfa-lipoic poate oferi îngrijiri de susținere în cancer și poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru a atenua neuropatia periferică indusă de paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină. Cu toate acestea, aceste rezultate justifică investigații suplimentare.

Informatie suplimentara

Mai jos este linkul către materialul electronic suplimentar.

Fișier suplimentar1 (DOCX 82 KB) ^{(82K, docx)}

Fișier suplimentar2 (PDF 363 KB) ^{(363K, pdf)}

Mulțumiri

Autorii apreciază sincer medicii și radiologii de la Centrul Oncologic Tanta, Tanta, Egipt, pentru ajutorul și recomandările lor valoroase. Suntem sincer recunoscători cardiologului Dr. Hesham Sobhy pentru ajutorul acordat în efectuarea ecocardiografiei. Le suntem recunoscători pacienților pentru participarea și cooperarea lor.

Contribuția autorului

Tarek M. Mostafa, Rehab Werida și Asser Ghoneim au revizuit literaturile și au construit designul studiului. Evaluarea eligibilității și înscrierea participanților au fost efectuate de Sherif Elzawawy. Colectarea datelor clinice și investigațiile de laborator ale probelor colectate au fost efectuate de Reham Elshafiey. Tarek M. Mostafa și Rehab Werida au efectuat analiza statistică. Toți autorii au scris, revizuit și aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Finanțare cu acces deschis oferită de Autoritatea de finanțare pentru știință, tehnologie și inovare (STDF) în cooperare cu Banca egipteană de cunoștințe (EKB). Tabletele de acid alfa-lipoic, tabletele placebo și kiturile necesare pentru evaluarea biomarkerului au fost finanțate de Reham A. Elshafiey. Analizele experimentale au fost efectuate în Laboratoarele Facultății de Farmacie din Universitățile Tanta și Damanhour.

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile la cerere rezonabilă.

Declarații

Aprobare etică

Studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki din 1964 și modificările sale ulterioare. Studiul a fost aprobat atât de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Universității Damanhur (Număr de aprobare: 219PP10) cât și de Comitetul de etică a cercetării din cadrul Ministerului Sănătății (Număr de aprobare: 13–2019/4). Studiul a fost înregistrat ca studiu clinic la ClinicalTrials.gov cu ID: NCT03908528 .Consimțământul pentru participare

Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.Consimțământ pentru publicare

Toți autorii au aprobat versiunea finală a acestui manuscris.Conflict de interese

Autorii nu declară interese concurente.

Note de subsol

Repere

– Acidul alfa-lipoic a provocat o îmbunătățire semnificativă a gradării neuropatiei NCI-CTCAE și a scorului Ntx-12.

– Acidul alfa-lipoic a suprimat semnificativ nivelurile de BNP, TNF-α, MDA și neurotensină.

– Acidul alfa-lipoic poate reprezenta o terapie adjuvantă promițătoare pentru atenuarea neuropatiei asociate cu paclitaxel și pentru a contracara cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informații despre colaborator

Rehab H. Werida, e- mail: ge.ude.umd.mrahp@adeirwbaher .

Reham A. Elshafiey, e- mail: moc.liamg@yeifahsle.maher .

Asser Ghoneim, E- mail: ge.ude.umd.mrahp@mienohg.ressa .

Sherif Elzawawy, e- mail: moc.oohay@ywawazfirehs .

Tarek M. Mostafa, Email: ge.ude.atnat.mrahp@afatsom.kerat .

Vizualizați acest număr special

Referințe

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Statistici globale de cancer 2020: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021; 71 :209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.

Mekhail TM, Markman M. Paclitaxel în terapia cancerului. Expert Opin Pharmacother. 2002; 3 (6):755–766. doi: 10.1517/14656566.3.6.755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.

Senkus E, Jassem J. efectele cardiovasculare ale tratamentului cancerului sistemic. Tratamentul cancerului rev. 2011; 37 (4): 300–311. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.

Wang XM, Lehky TJ, Brell JM, Dorsey SG. Descoperirea citokinelor ca ținte pentru neuropatia periferică dureroasă indusă de chimioterapie. Citokină. 2012; 59 (1):3–9. doi: 10.1016/j.cyto.2012.03.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.

Nishida K, Kuchiiwa S, Oiso S, Futagawa T, Masuda S, Takeda Y, Yamada K. Up-regulation of matrix metaloproteinase-3 in the dorsal root ganglion of rats with paclitaxel-induced neuropathy. Cancer Sci. 2008; 99 (8):1618–1625. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00877.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.

Volkova M, Russell R. Cardiotoxicitatea antraciclinei: prevalență, patogeneză și tratament. Curr Cardiol Rev. 2011; 7 (4):214–220. doi: 10.2174/157340311799960645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.

Sommer C, Kress M. Descoperiri recente asupra modului în care citokinele proinflamatorii provoacă durere: mecanisme periferice în hiperalgezia inflamatorie și neuropatică. Neurosci Lett. 2004; 361 :184–187. doi: 10.1016/j.neulet.2003.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.

Clayton ZS, Brunt VE, Hutton DA, Casso AG, Ziemba BP, Melov S, Campisi J, Seals DR. Inflamația mediată de factorul de necroză tumorală și remodelarea matricei extracelulare stau la baza rigidizării aortice induse de agentul chimioterapeutic comun doxorubicină. Hipertensiune. 2021; 77 (5):1581–1590. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16759. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.

Chakraborty A, Chowdhury S, Bhattacharyya M. Efectul metforminei asupra stresului oxidativ, stresului nitrozativ și biomarkerilor inflamatori la pacienții cu diabet de tip 2. Diabet Res Clin Pract. 2011; 93 (1):56–62. doi: 10.1016/j.diabres.2010.11.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.

Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S. cardiotoxicitate indusă de chimioterapie: prezentare generală a rolurilor stresului oxidativ. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015 :795602. doi: 10.1155/2015/795602. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.

Kleczkowska P, Lipkowski AW. Neurotensină și receptori de neurotensină: caracteristică, relație structură-activitate și modularea durerii – o revizuire. Eur J Pharmacol. 2013; 716 (1–3):54–60. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.

Theoharides T, Stewart J, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :796–802. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.

Baughman KL. Peptida natriuretică de tip B: o fereastră către inimă. N Engl J Med. 2002; 347 (3):158–159. doi: 10.1056/NEJMp020057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.

Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D și colab. Atenuarea compensării sistemului peptidic natriuretic cardiac endogen în insuficiența cardiacă cronică: rolul prognostic al concentrației plasmatice a peptidei natriuretice cerebrale la pacienții cu disfuncție cronică simptomatică a ventriculului stâng. Circulaţie. 1997; 96 :509–516. doi: 10.1161/01.cir.96.2.509. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.

Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Remes J, Vuolteenaho O, Hartikainen J. Peptide natriuretice ca markeri ai cardiotoxicității în timpul tratamentului cu doxorubicină pentru limfomul non-Hodgkin. Eur J Haematol. 1999; 62 :135–141. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01734.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.

Odabasoglu F, Halici Z, Aygun H, Halici M, Atalay F, Cakir A, Cadirci E, Bayir Y, Suleyman H. Acidul α-lipoic are proprietăți antiinflamatorii și antioxidative: un studiu experimental la șobolani cu caragenan -inflamaţii cronice induse acute şi pelete de bumbac. Br J Nutr. 2011; 105 :31–43. doi: 10.1017/S0007114510003107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.

Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Attia HA, Hasan IH, Al-Amin M, Al-Ajmi H, Mohamad RA. Răspunsuri cardiace adverse la acidul alfa-lipoic într-un model cu diabet de șobolan: mecanisme posibile? J Physiol Biochem. 2013; 69 :761–778. doi: 10.1007/s13105-013-0252-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.

Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samiguullin R. Tratamentul oral cu acid alfa-lipoic îmbunătățește polineuropatia diabetică simptomatică: procesul SYDNEY 2. Îngrijirea diabetului. 2006; 29 (11):2365–2370. doi: 10.2337/dc06-1216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.

Bast A, Haenen GR. Acid lipoic: un antioxidant multifuncțional. BioFactors. 2003; 17 (1–4):207–213. doi: 10.1002/biof.5520170120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.

Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. Farmacologia acidului lipoic antioxidant. Gen Pharmacol. 1997; 29 (3):315–331. doi: 10.1016/s0306-3623(96)00474-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.

Haghighatdoost F, Hariri M. Efectul acidului alfa-lipoic asupra mediatorilor inflamatori: o revizuire sistematică și meta-analiză asupra studiilor clinice randomizate. Eur J Pharmacol. 2019; 849 :115–123. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.

Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Acid alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Int J Endocrinol. 2012; 2012 :456279. doi: 10.1155/2012/456279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.

Al-Majed AA, Gdo AM, Al-Shabanah OA, Mansour MA. Acidul alfa-lipoic ameliorează toxicitatea miocardică indusă de doxorubicină. Pharmacol Res. 2002; 46 (6):499–503. doi: 10.1016/s1043661802002311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.

Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ. Comitetul mixt american pentru stadializarea cancerului și raportarea rezultatelor finale: manual pentru stadializarea cancerului 1991. Ed. a 4-a. Philadelphia, Pa: JB Lippincott; 1991:45-4825.

Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. Ediția a opta AJCC Cancer Staging Manual: continuarea construirii unei punți de la o abordare bazată pe populație la o abordare mai „personalizată” a stadializării cancerului. CA Cancer J Clin. 2017; 67 (2):93–99. doi: 10.3322/caac.21388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.

Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM, Eid MA, El-Afify DR. Acidul alfa-lipoic îmbunătățește disfuncția ventriculară stângă subclinica la pacienții asimptomatici cu diabet de tip 1. Rev Diabet Stud. 2013; 10 (1):58–67. doi: 10.1900/RDS.2013.10.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.

Syahrir M, Andayani YD, Djamaludin N, Maksudin ES, Muharramah PF, Rosyidi Kgs M, Haddani H, Bahar E. Eficacitatea suplimentării cu acid alfa lipoic în neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Bioscientia Medicina: J Biomed Transl Res. 2020; 5 (1):94–98. doi: 10.32539/bsm.v5i1.162. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.

Institutul Național al Cancerului NIH, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. (2009). Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.0 https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06 14_QuickReference_8.5×11.pdf29.

Draper HH, Hadly M. Determinarea malonaldehidei ca indice al peroxidării lipidelor. Metode Enzimol. 1990; 186 :421–431. doi: 10.1016/0076-6879(90)86135-i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.

Gedlicka C, Kornek GV, Schmid K, Scheithauer W. Amelioration of docetaxel/cisplatin induced polyneuropathy by acid alfa-lipoic. Ann Oncol. 2003; 14 (2):339–340. doi: 10.1093/annonc/mdg051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.

Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol. 2016; 778 :96–102. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.086. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.

Gedlicka C, Scheithauer W, Schüll B, Kornek GV. Tratamentul eficient al polineuropatiei cumulative induse de oxaliplatin cu acid alfa-lipoic. J Clin Oncol. 2002; 20 :3359–3361. doi: 10.1200/JCO.2002.99.502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.

Ajewole VB, Cox JE, Swan JT, Chikermane SG, Lamoth B, Iso T, Okolo LO, Ford CL, Schneider AM, Hobaugh EC, Baker KR. Incidența neuropatiei periferice induse de chimioterapie în decurs de 12 săptămâni de la începerea chimioterapiei neurotoxice pentru mielom multiplu sau limfom: un studiu prospectiv, unic, observațional. Suport Care Cancer. 2020; 28 (4):1901–1912. doi: 10.1007/s00520-019-05006-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.

Guo Y, Jones D, Palmer JL, Forman A, Dakhil SR, Velasco MR, Weiss M, Gilman P, Mills GM, Noga SJ, Eng C, Overman MJ, Fisch MJ. Acid alfa-lipoic oral pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Suport Care Cancer. 2014; 22 (5):1223–1231. doi: 10.1007/s00520-013-2075-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.

Chemaly ER, Chaanine AH, Sakata S, Hajjar RJ. Raportul de stres al volumului vascular cerebral-perete ca indicator ajustat la sarcină și ajustat la rigiditate al performanței sistolice ventriculare în încărcarea cronică. J Appl Physiol. 2012; 113 (8):1267–1284. doi: 10.1152/japplphysiol.00785.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.

Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C, Durand JB, Gibbs H, Zafarmand AA, Ewer MS. Complicațiile cardiovasculare ale terapiei cancerului: diagnostic, patogeneză și management. Circulaţie. 2004; 109 (25):3122–3131. doi: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.

Marfella R, Barbieri M, Sardu C, Rizzo MR, Siniscalchi M, Paolisso P, Ambrosino M, Fava I, Materazzi C, Cinquegrana G, Gottilla R, Elia LR, D’andrea D, Coppola A, Rambaldi PF, Mauro C, Mansi L. Paolisso G Efectele terapiei cu acid alfa-lipoic asupra inervației inimii simpatice la pacienții cu experiență anterioară de cardiomiopatie tranzitorie takotsubo. J Cardiol. 2016; 67 (2):153–161. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.

Lu X, Zhao Y, Chen C, Han C, Xue L, Xing D, Huang O, Tao M. BNP ca marker pentru predicția precoce a cardiotoxicității induse de antraciclină la pacienții cu cancer de sân. Oncol Lett. 2019; 18 (5):4992–5001. doi: 10.3892/ol.2019.10827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.

Elewa HA, Zalat ZAK, Keshk WA, Werida RH. Rolul acidului alfa-lipoic în protecția împotriva evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu hemodializă. J Biosci Appl Res. 2020; 6 (3):121–132. doi: 10.21608/jbaar.2020.106655. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.

Sardu C, Santulli G, Santamaria M, Barbieri M, Sacra C, Paolisso P, D’Amico F, Testa N, Caporaso I, Paolisso G, Marfella R, Rizzo MR. Efectele acidului alfa lipoic asupra citokinelor multiple și biomarkerilor și recurența fibrilației atriale în decurs de 1 an de la ablația cu cateter. Sunt J Cardiol. 2017; 119 (9):1382–1386. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.01.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.

Mirtaheri E, Gargari BP, Kolahi S, Dehghan P, Asghari-Jafarabadi M, Hajalilou M, ShakibaNovin Z, MesgariAbbasi MJ. Efectele suplimentării cu acid alfa-lipoic asupra biomarkerilor inflamatori și a metaloproteinazei-3 matriceale la pacienții cu artrită reumatoidă. Am Coll Nutr. 2015; 34 (4):310–317. doi: 10.1080/07315724.2014.910740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.

Ahmadi A, Mazooji N, Roozbeh J, Mazloom Z, Hasanzade J. Efectul suplimentării cu acid alfa-lipoic și vitamina E asupra stresului oxidativ, inflamației și malnutriției la pacienții cu hemodializă. Iran J Rinichi Dis. 2013; 7 (6):461–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Yu J, Wang C, Kong Q, Wu X, Lu JJ, Chen X. Progrese recente în cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină și potențialul protector al produselor naturale. Fitomedicina. 2018; 40 :125–139. doi: 10.1016/j.phymed.2018.01.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.

Zhang H, Li Y, De Carvalho-Barbosa M, Kavelaars A, Heijnen CJ, Albrecht PJ, Dougherty PM. Infiltrarea ganglionului rădăcinii dorsale de către macrofage contribuie la neuropatia periferică indusă de chimioterapie cu paclitaxel. J Pain. 2016; 17 (7):775–786. doi: 10.1016/j.jpain.2016.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.

Alkuraishy HM, Al-Gareeb A, Hussein R. Rolul potențial al acidului tioctic în atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină. Deschideți Acc J Oncol Med. 2018; 1 (3):80–83. doi: 10.32474/OAJOM.2018.01.000120. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.

Kwiecień B, Dudek M, Bilska-Wilkosz A, Knutelska J, Bednarski M, Kwiecień I, Zygmunt M, Iciek M, Sokołowska-Jeżewicz M, Sapa J, Włodek L. In vivo anti-inflammatory activity of lipoic acid derivatives in soareci. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2013; 67 :331–338. doi: 10.5604/17322693.1046290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.

Zou J, Gan X, Zhou H, Chen X, Guo Y, Chen J, Yang X, Lei J. Acidul alfa-lipoic atenuează hipertrofia cardiacă prin inhibarea activării C/EBPbeta. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399 :321–329. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.

Lamson DW, Brignall MS. Antioxidanții în terapia cancerului: acțiunile și interacțiunile lor cu terapiile oncologice. Altern Med Rev. 1999; 4 :304–329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA/N (acid a-lipoic/naltrexonă în doză mică) pentru persoanele cu cancer pancreatic metastatic și nemetastatic: un raport de 3 cazuri noi. Integ Cancer Ther. 2009; 8 :416–422. doi: 10.1177/1534735409352082. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.

Guais A, Baronzio G, Sanders E, et al. Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC™) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz. Investește noi medicamente. 2012; 30 :200–211. doi: 10.1007/s10637-010-9552-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Tratament cu ultrasunete focalizate de mare intensitate pentru cancerul pancreatic avansat

ian.14

Cancer pancreatic

Articolul de revizuire | Acces deschis

Volumul 2014 | ID articol 205325 | https://doi.org/10.1155/2014/205325Afișează citarea

Yufeng Zhou¹Afișați mai multe

Editor academic: Niccola Funel

Abstract

Cancerul pancreatic are o mortalitate ridicată, dar are puține modalități de tratament eficiente. Ecografia focalizată de înaltă intensitate (HIFU) devine o abordare emergentă de ablație neinvazivă a tumorii solide în clinici. O varietate de tumori solide au fost încercate pe mii de pacienți în ultimii cincisprezece ani cu mare succes. Principiul, mecanismul și rezultatul clinic al HIFU au fost introduse mai întâi. Toate cele 3022 de cazuri clinice de tratament HIFU pentru cancerul pancreatic avansat în monoterapie sau în combinație cu chimioterapie sau radioterapie în 241 de lucrări publicate au fost revizuite și rezumate pentru eficacitatea, ameliorarea durerii, rata beneficiului clinic, supraviețuirea, scorul Karnofsky de performanță (KPS), modificări. în dimensiunea tumorii, apariția ecogenității, nivelul seric, evaluarea diagnostică a rezultatului și complicațiile asociate. Răspunsul imun indus de ablația HIFU poate deveni o modalitate eficientă de tratament al cancerului. Sunt de asemenea acoperite comentarii pentru un rezultat mai bun și provocările actuale ale tehnologiei HIFU.

1. Cancerul pancreatic

Pancreasul este un organ esențial al glandei în sistemul digestiv și endocrin, producând hormoni (adică, insulină, glucagon și somatostatina) în fluxul sanguin și secretând suc pancreatic către intestinul subțire sau intestin. Deși cancerul pancreatic este al doisprezecelea cel mai frecvent cancer la om, rata mortalității sale este de până la 98% [ 1 ].] și este a patra cauză de deces prin cancer. 338.000 de cazuri noi au fost diagnosticate în 2012, iar prevalența estimată a cancerului pancreatic pe 5 ani este de 4,1 la 100.000 în lume. Aproximativ 55% dintre cazurile de cancer pancreatic au apărut în țări mai dezvoltate, cum ar fi America de Nord și Europa, în timp ce Africa și Asia au cea mai mică incidență. Societatea Americană de Cancer estimează că aproximativ 46.420 de persoane (23.530 bărbați și 22.890 femei) vor fi diagnosticate cu cancer pancreatic și dintre ei 39.590 de persoane (20.170 bărbați și 19.420 femei) vor muri în Statele Unite în 2014. În Europa, numărul de decese corespunzător este estimat la 80.266 de persoane (40.069 bărbați și 40.197 femei) [ 2 ]. O analiză genetică cuprinzătoare a 24 de cancere pancreatice a arătat o medie de 63 de modificări genetice. Aceste modificări au definit 12 căi și procese de semnalizare celulară de bază în 67 până la 100% dintre tumori, ceea ce sugerează complexitatea geneticii tumorii pancreatice [ 3 ].

Datorită absenței simptomelor specifice și a screening-ului eficient, majoritatea cancerelor pancreatice sunt diagnosticate în stadiul târziu (TNM III sau IV) cu boală local avansată (60%) și metastatică (20%). Doar aproximativ 15 până la 20% dintre pacienți pot suferi rezecție chirurgicală curativă, iar supraviețuirea la 5 ani este de doar 30%. Chirurgia asociază, de asemenea, un risc considerabil de morbiditate și mortalitate. Dacă tumorile sunt implicate cu artera mezenterică superioară și/sau cu axa celiacă chiar și în stadiile incipiente, ele sunt, de asemenea, considerate în general nerezecabile. Ficatul, plămânii peritoneului, oasele și creierul sunt locurile populare ale metastazelor în cancerul pancreatic, sortate după posibilitățile lor. Se observă ocazional metastaze la mușchi, piele, inimă, pleură, stomac, ombilic, rinichi, apendice, cordon spermatic și prostată. Gemcitabina este medicamentul standard de aur pentru cancerul pancreatic avansat; cu toate acestea, răspunsul său clinic beneficiu (CBR) este de 12 până la 23,8%, iar supraviețuirea mediană este prelungită doar cu încă 10 zile. Erlotinib este singurul medicament vizat aprobat de Food and Drug Administration (FDA). Chimioterapia, radioterapia și medicamentele vizate sunt destul de ineficiente pentru această malignitate [4 ]. Supraviețuirea medie a pacienților cu cancer pancreatic este mai mică de 3 luni fără terapie și mai puțin de 6 până la 12 luni cu terapie. Supraviețuirea totală la 1, 3 și 5 ani a pacienților cu cancer pancreatic este de 16%, 5% și, respectiv, 4% [ 5 ]. Prin urmare, o soluție alternativă pentru cazurile inoperabile este de dorit.

Majoritatea pacienților cu cancer pancreatic au dureri abdominale severe și o scădere semnificativă a calității vieții, care se datorează în principal apropierii pancreasului de duoden, ficat, stomac, jejun și colon transvers. Durerea este de obicei surdă și iradiază până la talie, uneori ascuțită și severă și poate fi atât neuropatică, cât și inflamatorie, atât din cauza expansiunii tumorale, cât și a invaziei plexului celiac și mezenteric. Somnul și apetitul vor fi afectate atunci când o tumoare avansată invadează plexul solar. Ameliorarea durerii pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat pentru a le îmbunătăți calitatea vieții este o provocare continuă. Deși un număr tot mai mare de opioide eficiente sunt disponibile pentru atenuarea durerii, aceste analgezice au efecte adverse evidente, cum ar fi vărsături, constipație și disforie la depresia respiratorie.

Deși ablația cu radiofrecvență (RFA), injecția percutanată cu etanol, crioablația, ablația cu microunde și termoterapia interstițială indusă de laser au fost utilizate pe scară largă pentru a induce necroza coagulativă pentru diferite tumori solide, rămâne dificil să le folosești pentru a le gestiona pe cele aflate în locații dificile, cum ar fi malignități pancreatice. Ablația precisă în cancerul pancreatic avansat este necesară din cauza înclinației ridicate a complicațiilor în parenchimul pancreatic înconjurător; în caz contrar, se va produce o fistulă pancreaticocutanată și pancreatită severă. Deci, niciunul dintre ele nu este standardizat pentru afecțiunile maligne pancreatice. RFA a fost utilizat pentru coagularea cancerului pancreatic nerezecabil, dar doi pacienți au murit din cauza complicațiilor severe în 20 de cazuri tratate [ 6 ].

2. Tehnologia și mecanismul HIFU

Interacțiunea ultrasunetelor la mare intensitate cu țesutul și, ulterior, modificările fizice și biologice au fost investigate de zeci de ani [ 8 ]. Ecografia terapeutică poate fi clasificată în funcție de intensitate; intensitatea scăzută (0,125–3 W/ ) este de a stimula răspunsurile fiziologice sau de a accelera transportul medicamentelor prin piele, în timp ce intensitățile mari (>5 W/cm ^{2 ).}) intenționează să distrugă selectiv țesutul într-un mod controlat. Prin focalizarea fasciculelor ultrasunete de mare putere în interiorul corpului uman, departe de sursă, necroza aproape completă a tumorii situate în regiunea focală, în special a celor aflate în locații dificile, ar putea fi realizată cu succes fără deteriorarea țesutului intermediar. Chirurgia cu ultrasunete a fost propusă pentru prima dată ca instrument distrugător pentru cercetarea neurochirurgicală [ 9 ]. În anii 1950, frații Fry au aplicat ultrasunete focalizate de mare intensitate (HIFU) pentru a trata 50 de pacienți cu boala Parkinson [ 10 ], iar primul caz de cancer de sân prin HIFU a fost raportat în 1961 [ 11 ]. Hipertermia cu ultrasunete a fost utilizată pentru tratamentul glaucomului în anii 1980 [ 12 ]. Apariția imagisticii clinice și a tehnicilor de control pe computer la începutul anilor 1990 a făcut ca implementarea practică a HIFU să fie fezabilă și acceptabilă. În 1996, au fost raportate 20 de cazuri de ablație a cancerului de vezică superficială folosind HIFU [ 13 ]. Aplicarea pe scară largă a HIFU în clinici a început de la tratamentul cu succes la o pacientă cu osteosarcom din Chongqing, China, în 1997. În ultimii 15 ani, peste 30.000 de cazuri de fibrom uterin și cancer la ficat, sân, pancreas, oase și rinichi. au fost efectuate folosind HIFU cu rezultate promițătoare [ 14 ].

Avantajele majore ale tehnologiei HIFU sunt rezumate după cum urmează, dar fără a se limita [ 15 , 16 ]. HIFU este o procedură complet neinvazivă. Nu este nevoie de incizii sau transfuzii în ablația tumorii; astfel riscurile și complicațiile asociate cu procedurile invazive ar putea fi minimizate. Intensitatea acustică este doar la un nivel ridicat în regiunea focală, dar nu și în țesutul intermediar, reducând semnificativ efectele secundare, cum ar fi arsurile pielii, disconfortul și leziunile colaterale (adică, hemoragia). O gamă largă de tumori ar putea fi tratată dacă este disponibilă fereastra de transmisie acustică. Din cauza lipsei radiațiilor ionizante implicate cu HIFU, teoretic, nu există o limitare a numărului de sesiuni. Tratamentul HIFU poate fi efectuat cu pacientul fie pe deplin conștient, ușor sedat, fie sub anestezie generală ușoară. Cel mai important,

Ablația HIFU este efectuată sub îndrumarea imagistică prin rezonanță magnetică (MR) sau cu ultrasunete (US). Au fost dezvoltate traductoare HIFU compatibile magnetic, iar ghidarea MR (MRgHIFU sau MRgFUS) permite țintirea cancerului, evaluarea leziunilor tisulare și monitorizarea tratamentului prin termometrie. RMN-ul este uneori superior la pacienții obezi (limitat la <113 kg pentru portal), dar mai costisitor și mai laborios. Termometria MR are rata de cadre temporală tipică de 1 până la 4 secunde și rezoluție spațială de 2 mm × 2 mm × 6 mm. Prin urmare, poate fi mai potrivit pentru încălzire lentă. MRgHIFU a fost deja aprobat de FDA pentru terapia clinică a fibromului uterin și a cancerului de sân. In comparatie, Tratamentele ghidate cu ultrasunete (USgHIFU) pot verifica condițiile acustice din calea de propagare HIFU folosind aceeași modalitate de energie și pot examina modificările de ecogenitate în imaginea în modul B în timp real, dar nu pot afișa hărțile de temperatură. Elastografia în sonografie și RMN poate măsura rigiditatea țesutului și are potențialul de a evalua formarea leziunii.

Examenul patologic ilustrează dovezi clare de necroză coagulativă omogenă, distrugere celulară, nuclei picnotici sau nuclei se micșorează și resturile celulare în regiunea țintă. Granița dintre leziune și țesutul înconjurător este extrem de ascuțită, cuprinzând doar câteva straturi celulare (~50 μm). În margine se găsesc țesuturi de granulație, fibroblaste imature, celule inflamatorii și capilare noi. Vasele mici (<2 mm în diametru) din tumoră, inclusiv ramurile arterelor și venelor, sunt puternic distruse, ceea ce este conformat de dispariția nucleilor de celule endoteliale, indistincția marginilor celulare și întreruperea joncțiunilor dintre celulele individuale. Trombi intravasculari împrăștiați se găsesc adesea în vasele distruse. Ca rezultat, circulația sanguină este redusă sau nu există în tumora ablată HIFU și o margine periferică subțire de îmbunătățire a contrastului în jurul necrozei coagulative. Termoliza în capilar nu este la fel de eficientă ca în vasele mai mari [ 17 ].

Mecanismele HIFU sunt o sinergie a efectelor termice, a efectelor mecanice și a efectelor biologice [ 14 ]. Creșterea rapidă a temperaturii peste 70°C în câteva secunde în regiunea focală provoacă necroză, lichefiere și fibroză a țesuturilor. Deși majoritatea morții celulare inițiale se datorează necrozei din leziuni termice, HIFU poate induce și apoptoza, care este mecanismul major al morții celulare în hipertermie și are loc la doze termice mai mici decât necroza termică. În celulele apoptotice, nucleul celular se distruge prin degradarea rapidă a ADN-ului de către endonucleaze de la sine [ 18 ].]. Țesutul poate fi considerat fluid vâscos conținut de membrane. Când o undă acustică se propagă prin ea, va avea loc deplasarea relativă a straturilor de țesut și mișcarea direcțională sau microfluxul fluidului. Forțele de forfecare mari produse de microstreaming pot provoca leziuni tranzitorii membranelor celulare. Frecarea vâscoasă a diferitelor straturi de fluid are ca rezultat creșterea temperaturii. cavitația cu bule, dinamica unei cavități de gaz cu răspuns la presiunea acustică alternantă compresivă și rarefracțională, este un fenomen comun în terapia cu ultrasunete. Cavitatea gazului funcționează ca un amplificator eficient pentru depunerea de căldură, dar o concentrație mai mare va duce la schimbarea leziunii de la forma unui trabuc la un mormoloc cu capul îndreptându-se spre sursă, ceea ce face ca controlul ablației să fie dificil și imprevizibil în ciuda eficienței îmbunătățite a terapiei. Dacă temperatura este aproape de 100°C, poate apărea fierbere în țesut. O cavitate vaporizată cu liză completă a țesuturilor poate fi produsă prin mișcarea bulei mari de fierbere, dar fără denaturarea proteinei [23 ].

Ablația HIFU pentru pacienții cu cancer în stadiu incipient este curativă, iar o marjă normală a țesutului este stabilită să fie de aproximativ 1,5 până la 2,0 cm. În schimb, este paliativ pentru cei cu cancer avansat, împiedicând creșterea tumorii și îmbunătățind calitatea vieții. După ablația HIFU, 5 până la 10% dintre pacienți sunt sub o febră ușoară (~38,5°C) timp de aproximativ o săptămână. Mai mulți pacienți cu carcinom hepatocelular uriaș au avut febră severă până la 39,5°C timp de 2 până la 3 săptămâni. Severitatea și durata febrei par să fie direct legate de volumul de țesut ablat. 20 până la 30% dintre pacienți prezintă dureri locale ușoare și ușoare în decurs de 1 săptămână după ablația HIFU, dar numai 5 până la 10% dintre ei primesc analgezice orale timp de 3 până la 5 zile. Fibrele nervoase au fost, de asemenea, deteriorate de HIFU în 4 cazuri de tumoră osoasă malignă. Cu toate acestea, funcțiile nervoase (de exemplu, senzație și mișcare) s-au recuperat complet la doi pacienți și s-au recuperat parțial în decurs de 1 an la ceilalți. HIFU poate ameliora durerea de origine tumorală, care nu este bine controlată de antineoplastie și farmacologie cu succes la pacienți.24 ]. În total, HIFU poate distruge țesutul, ucide celulele tumorale, poate limita proliferarea malignă, poate reduce durerea și poate preveni metastazele.

3. Aplicație HIFU pentru cancerul pancreatic

HIFU a fost folosit ca abordare paliativă pentru cancerul pancreatic avansat (stadiile II-IV TNM), mai ales în China de la sfârșitul anilor 1990; Coreea și Japonia au adoptat și ele această modalitate; au fost raportate câteva cazuri în Europa, dar niciunul în SUA, din cauza lipsei aprobării FDA în prezent. Cazuri clinice au fost raportate din 2001. Există în total 241 de lucrări despre aplicarea HIFU a cancerului pancreatic avansat în clinici și revizuire (mai ales în chineză) până în 2013, așa cum se arată în Figura 1.. Numărul total de pacienți tratați numai cu HIFU, HIFU cu chimioterapie și HIFU cu radioterapie este de 3022 (77,74%), 668 (17,19%) și, respectiv, 197 (5,07%). Criteriile de includere sunt de obicei dovezi ale cancerului pancreatic confirmate patologic fie prin biopsie în laparotomia inițială, fie prin biopsie cu ac fin ghidată de ecografie sau diagnosticate prin tomografie computerizată (CT) sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/CT și analiză serică; prezența cancerului pancreatic inoperabil pe baza unui consult chirurgical sau a refuzului de a face pancreaticoduodenectomie sau alte tratamente; diametrul minim al unei tumori solide (≥1,0 cm); Scorul de la scara de performanță Karnofsky (KPS) de cel puțin 70%; măduvă osoasă adecvată (număr de globule albe 42500/ml, număr de trombocite 480.000/ml și hemoglobină 48 g/ml), renale (concentrația creatininei serice <1,5 mg/dL, azotul ureic din sânge <20 mg%) și funcțiile hepatice (nivelul transaminazelor serice <2 × intervalul normal superior), cu excepția hiperbilirubinemiei datorată icterului obstructiv; nu au fost efectuate tratamente antitumorale paliative în ultimele 3 luni. Criteriile de excludere sunt intoleranța la tratamentul HIFU; radioterapie sau chimioterapie administrată în ultimele 3 luni; speranța de viață ❤ luni; tumora invadând peretele duodenal; parametrii hematogeni instabili; infecție severă și activă; iar pacientul care are icter din cauza obstrucției biliare. Pacienții bărbați sunt de aproximativ 1,7 ori mai mulți decât femeile; vârsta pacientului variază de la 15 la 89 de ani cu o valoare medie de 60,8 ani; cancerele la nivelul capului pancreasului sunt puțin mai multe decât cele din corp și coadă; majoritatea pacienților au cancere TNM-III și IV; dimensiunea cancerului variază de la 2 cm până la 11 cm.1 . Este important de reținut că informații detaliate despre pacienți și cancer nu sunt publicate în fiecare raport clinic.

tabelul 1 Statistici ale pacienților cu cancer pancreatic avansat tratați cu HIFU sau în asociere cu chimioterapie sau radioterapie.

figura 1

Numărul de publicații și pacienți cu cancer pancreatic avansat tratați cu HIFU sau în asociere cu chimioterapie sau radioterapie din 2001 până în 2013.

Semnalele vitale, cum ar fi respirația și ritmul cardiac, tensiunea arterială și saturația de oxigen și dioxid de carbon, trebuie monitorizate în timpul ablației HIFU. Anestezia poate fi utilizată fie pentru a evita experiența dureroasă, fie pentru a garanta imobilizarea țintei [ 19 ]. HIFU se efectuează de obicei ca o procedură de caz de zi și se efectuează în medie 6,7 ședințe pe pacienți. Reducerea substanțială a durerii asociate tumorii poate fi obținută în majoritatea cazurilor chiar și după o ședință HIFU. Ameliorarea durerii, inclusiv ameliorarea completă (CR) și ameliorarea parțială (PR), este de aproximativ 71,33% în cazurile raportate din 1938, așa cum sunt enumerate în tabelul 2.. Calitatea vieții, cum ar fi apetitul, somnul și starea mentală, este îmbunătățită în majoritatea cazurilor, iar rata medie a beneficiului clinic (CBR) în 508 cazuri este de 71,06%. Mecanismul de ameliorare a durerii nu este pe deplin înțeles, dar ipotezat la următoarele mecanisme: fibrele nervoase din tumoră sunt deteriorate sau suferă apoptoză prin efectele termice; plexul solar vizat poate fi inactivat pentru a bloca semnalul durerii care urmează să fie transferat la creier; presiunea asupra nervului aplicată de tumoră ar fi redusă din cauza contracției tumorii. Cu toate acestea, HIFU are un efect mai mic sau deloc asupra ameliorării durerii obstructive. Creșterea medie a KPS de HIFU în 290 de cazuri raportate este de aproximativ 1,5 ori. Supraviețuirea este evaluată prin metoda Kaplan-Meir. În 806 cazuri, supraviețuirea mediană este de 10,03 luni. HIFU poate ucide celulele tumorale și poate bloca alimentarea cu sânge. Ulterior,

tabelul 2 Statistici privind numărul de ședințe, ameliorarea durerii, rata beneficiilor clinice și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic avansat, supuși terapiei HIFU sau în asociere cu chimioterapie sau radioterapie.

Prezența trombilor intravasculari împrăștiați după ablația HIFU va duce la malabsorbția necrozei tisulare și la atrofia lentă a fibrozei canceroase. Structurile din jurul pancreasului determină că ablația HIFU asupra cancerului pancreatic este în cea mai mare parte de natură paliativă și nu o va reduce conform celorlalte tumori solide. Ca urmare, dimensiunea tumorilor ablate poate să nu fie redusă semnificativ, dar poate fi chiar crescută pe termen scurt din cauza edemului de pe margine, care este prezentat în tabelul 3.. Prin urmare, dimensiunea cancerului pancreatic nu poate fi utilizată pentru a evalua eficacitatea HIFU. În plus, fezabilitatea ecoului în țintă variază semnificativ în rapoartele clinice, de la 0% la 100%. Ecogenitatea sporită se datorează în principal prezenței cavitației sau bulelor de fierbere, iar dimensiunea acesteia este mai mică decât dimensiunea reală a leziunii termice.

Tabelul 3 Statistici privind modificarea mărimii tumorii, ecogenitatea în imaginea cu ultrasunete în modul B și scorul Karnofsky de performanță (KPS) al pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși terapiei HIFU.

Semnele vitale, funcția hepatică și renală, arsurile pielii, reacțiile locale și efectele sistemice sunt monitorizate și înregistrate înainte, în timpul și după HIFU. Toate efectele secundare asociate cu ablația HIFU și raportate în lucrările publicate sunt rezumate și prezentate în Figura 2 . Cele mai multe dintre ele sunt complicații moderate și minore, cum ar fi arsuri superficiale ale pielii de gradul I și II, edem, febră, încălzirea tumorii, disfuncție gastro-intestinală (GI) (de exemplu, distensie abdominală și anorexie cu ușoară greață) și dureri abdominale ușoare la pacientul tratat. regiuni [ 25 ]. Stratul subcutanat și pielea sunt ocazional îngroșate și umflate, iar ulterior ecogenitatea este crescută. Aceste complicații minore sunt inevitabile și în principal asociate cu ultrasunetele în sine. Pancreatita este o preocupare critică, deoarece HIFU poate liza mecanic celulele și elibera enzimele pancreatice. Cu toate acestea, celulele pancreatice nu suferă liză în fixarea termică până când enzimele intracelulare nu au fost complet denaturate și inactivate, ceea ce minimizează riscul de pancreatită în ablația HIFU. 15 cazuri de pancreatită au fost acute și s-au recuperat de obicei în decurs de o săptămână. Într-un studiu pe 35 de pacienți cu cancer pancreatic, toți aceștia au avut necroză a corpului vertebral în jumătatea anterioară și 10 pacienți au avut necroză a grăsimii subcutanate, așa cum a fost identificată prin RMN (vezi Figura 3 ) [ 7 ]]. Toate cazurile au fost asimptomatice, fără a fi nevoie de tratament suplimentar. Pacienții cu obstrucție biliară extrahepatică au fost introduși cu stent metalic intestinal înainte de tratamentul HIFU pentru a reduce icterul; nu a avut loc nicio deformare, deplasare sau ocluzie a stentului după tratamentul HIFU. Un pacient a avut tromboză de venă portă și a fost spitalizat timp de 7 zile [ 26 ]. Comprimarea suplimentară a venei portă de către tumora edematoasă după ablația HIFU poate fi motivul coagulării inadecvate a sângelui. Un pseudochist mare înconjurat de modificări inflamatorii a fost găsit în mezenterul anterior pancreasului, care poate fi cauzat de perforarea întârziată a chistului în apropierea tumorii pancreatice din cauza leziunii peretelui chistic [ 25 ].]. Arsuri ale pielii de gradul trei au fost găsite la aplicarea timpurie a HIFU și ar putea fi evitate după utilizarea adecvată a balonului cu apă și o examinare atentă a stării de cuplare [ 24 ]. În cererea preliminară au fost găsite și două cazuri de pancreatită ușoară [ 27 ]. S-a observat o sângerare tranzitorie a tractului gastrointestinal superior din cauza unei sonde nazogastrice. Doi pacienți au avut fistule tumorale-duodenale cu dureri abdominale severe (vezi Figura 4 ) [ 28 ]. Cu toate acestea, majoritatea complicațiilor majore ar putea fi evitate printr-o planificare atentă a tratamentului și monitorizare în timpul procedurii. O energie scăzută este de preferat dacă producerea de necroză este eficientă.

Figura 2

Rezumatul complicațiilor găsite în ablația HIFU pentru cancerul pancreatic avansat.

Figura 3

Zone mari de necroză adipoasă (cap săgeată) și necroză a corpului vertebral (săgeată) de-a lungul căii de propagare a ultrasunetelor la un pacient cu cancer pancreatic la două săptămâni după ablația HIFU în imagine rezonantă magnetică ponderată T1 cu grăsimi saturate după perfuzia de gadoliniu (utilizată cu permisiunea [ 7 ]).

Figura 4

Necroză (asterisc) în capul pancreasului cu mărire a marginii, o fistulă între tumora pancreatică și intestinul adiacent cu densitățile de aer pete (săgeți lungi și subțiri) și comunicarea dintre duoden și cavitatea ablată prin perturbarea focală a stentului duodenal ( vârf de săgeată) într-un CT de urmărire după ablația HIFU (utilizat cu permisiunea [ 7 ]).

Scopul diagnosticului post-tratament este de a verifica generarea necrozei în țintă și dimensiunea acesteia. CT poate demonstra clar dimensiunea și forma tumorii, așa cum se arată în Figura 5. Dar CT este insensibil la țesutul adipos, nu este de încredere pentru a evalua funcționalitatea marginii tumorii și dificil pentru tumora hipovasculară. CT cu contrast sau CT cu detector multiplu (MDCT) sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) este, de asemenea, utilizat înainte și după HIFU pentru a evalua necroza prin absența vascularității în cadrul tumorii, dar nu și activitatea sa metabolică. Substanțele de contrast iodate sunt interzise celor care sunt alergici la iod. Doza de contrast utilizată în RMN este mai mică decât cea a CT. Viteza sa lentă de injectare nu poate provoca disconfort sau alergie la pacienți. Capacitatea de diagnosticare devine mai bună cu scanarea dinamică multiplă, deoarece RMN are nonionizare, așa cum se arată în Figura 6. RMN-ul ponderat T1 oferă o anatomie de contrast de imagine bună, în timp ce cel ponderat T2 este sensibil la coagularea tumorii și lichefierea necrozei. Doppler-ul color cu ultrasunete este, de asemenea, sensibil la fluxul sanguin din interiorul tumorii, așa cum se arată în Figura 7. Introducerea unui agent de contrast cu ultrasunete (de exemplu, microbule) ar putea îmbunătăți raportul semnal-zgomot și acuratețea diagnosticului. Dimensiunea tumorii nu este un punct de referință de încredere pentru a evalua eficacitatea HIFU în tratarea cancerului pancreatic. Persistența lipsei de îmbunătățire sugerează un control local cu succes al tumorii. RMN-ul cu contrast funcționează excelent în evaluarea rapidă a răspunsului terapeutic al tumorii ablate. PET sau PET-CT sunt utile pentru diagnosticarea și stadializarea cancerului pancreatic și pentru evaluarea rezultatului tratamentului HIFU. Tomografia computerizată cu emisie de foton unic (SPECT) așa cum se arată în Figura 8, o imagistică funcțională, demonstrează metabolismul activ al celulelor canceroase viabile. Imagistica ecografică în timp real este de obicei efectuată în timpul HIFU pentru a examina ecogenitatea atât în calea tumorii, cât și în calea de cuplare acustică. Cu toate acestea, modificările hiperecogene ale țintei nu se corelează precis cu leziunea reală.

(A)
(b)

Figura 5

Imagistica CT nu arată nicio modificare aparentă a pancreasului (a) înainte și (b) după terapia HIFU (utilizată cu permisiunea [ 18 ]).

(A)
(b)

Figura 6

Imagini RM ponderate T1 cu gradient de contrast dinamic îmbunătățit (a) înainte și (b) la 2 săptămâni după ablația HIFU pentru cancerul pancreatic avansat cu un diametru de 4,5 cm. Nicio dovadă de îmbunătățire a contrastului în leziunea tratată (vârful săgeții) nu ilustrează necroza de coagulare completă (utilizată cu permisiunea [ 19 ]).

(A)
(b)

Figura 7

Ecografia cancerului pancreatic (a) înainte și (b) după terapia HIFU care arată creșterea ecogenității tumorii, dar scăderea vascularității, un indicator al necrozei coagulative (utilizat cu permisiunea [ 20 ]).

(A)
(b)

Figura 8

O scanare PET-CT efectuată (a) înainte de HIFU demonstrează un SUVmax de 7,5 g/mL și (b) la 3 luni după HIFU demonstrează necroză coagulativă în interiorul tumorii și scăderea SUVmax de 5,3 g/mL (utilizat cu permisiunea [ 21 ]) .

În regiunea periferică, celulele tumorale sunt deteriorate letal. În contrast, cele fixate termic în regiunea centrală arată normali și similare cu celulele viabile cu păstrarea structurii celulare așa cum se arată în Figura 9 . Atât microscopia electronică, cât și examenul histochimic enzimatic au evidențiat o moarte celulară ireversibilă. La autopsie, tumora a fost înlocuită cu o cicatrice la 10 luni după ablația HIFU și nu a rămas nicio leziune în masă aparentă [ 18 ].

(A)
(b)

Figura 9

Colorația H&E a cancerului pancreatic după ablația HIFU arată (a) dispariția nucleelor și a necrozei și (b) celulele canceroase fixate termic (utilizate cu permisiunea [ 22 ]).

După tratamentul clinic HIFU, nivelurile serice de amilază și amilază urinară sunt măsurate printr-un test radioimunometric ca markeri surogat pentru pancreatita traumatică. CA19-9, CA242 și CEA pot fi scăzute cu 49,41%, 34,93% și, respectiv, 28,41%, ceea ce demonstrează absența pancreatitei, așa cum este enumerată în Tabelul 4 .

Tabelul 4 Comparația nivelurilor serice înainte și după tratamentul HIFU.

4. HIFU concomitent cu chimioterapie și radioterapie

Chimioterapia și chimioradierea (CRT) este un tratament adjuvant pentru cancerul pancreatic rezecat, dar cel primar pentru boala avansată local. Chimioterapia adjuvantă cu 5-fluorouracil sau combinația de 5-fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatină (FOLFIRINOX) poate crește supraviețuirea la 5 ani (aproximativ 10 până la 20%) în mai multe studii randomizate mari. În contrast, CRT adjuvant este controversat cu practicile favorizante în SUA, dar nu este recomandat în Europa din cauza absenței studiilor randomizate. FOLFIRINOX este un nou standard pentru cancerul pancreatic avansat, dar are toxicități semnificative [ 29 ]. Datele de siguranță la pacienții cu o stare suboptimă nu sunt disponibile, așa că trebuie luată precauție în utilizarea acestuia.

Tumorile hipovasculare avansate sunt mai sensibile la șocul termic din cauza lipsei de recuperare a vascularizației după leziunea termică. Astfel, combinația de HIFU cu chimioterapie pentru tumorile avansate este foarte atractivă deoarece eficacitatea chimioterapiei este limitată de distanța mare dintre celulele tumorale și vasele de sânge. După chimioterapie, dar înainte de ablația HIFU, se constată o creștere a fluxului sanguin în interiorul tumorii folosind ultrasunete cu contrast (CE-US). Apoi, hipervascularitatea tumorii este schimbată în hipovascularitate prin terapia HIFU, iar vascularizația vaselor mari prin tumoră rămâne nedeteriorată. Pe măsură ce HIFU crește, permeabilitatea celulelor endoteliale vasculare (poate datorită atât cavitației intravasculare, cât și efectelor termice) permite agentului chimioterapeutic să pătrundă prin vas în spațiul interstițial al tumorii,30 ]. Reducerea vascularizației prin tumoră întârzie eliminarea medicamentului și crește concentrația medicamentului. Deci hipertermia cu ultrasunete poate reduce doza necesară și efectele adverse ale chimioterapiei. Deși principiul de lucru al diverșilor agenți chimioterapeutici și stadiul lor vizat asupra metabolismului și proliferării celulare sunt diferite, HIFU combinat și chimioterapia au toate ca rezultat un rezultat mai bun, ameliorarea durerii ridicate, CBR și supraviețuire mai lungă. În plus, injectarea intra-arterică în loc de venă poate reduce concentrația în sistemul circulant și poate crește tolerabilitatea pacienților.

Ablația HIFU urmată de radioterapie este, de asemenea, o metodă promițătoare. Fluxul sanguin redus poate preveni disiparea căldurii, poate duce la deteriorarea celulelor tumorale și hipoxie, poate crește citotoxicitatea și poate îmbunătăți sensibilitatea radioterapiei. Radioterapia este eficientă pentru celulele bogate în oxigen, iar hipertermia, în schimb, funcționează bine pentru cele hipoxice. Deoarece fibroza produsă după hipertermie influențează efectele radiațiilor, HIFU se efectuează după sau concomitent cu radioterapia.

Studiile clinice arată că o combinație de HIFU și chimioterapie sau radioterapie poate obține o CBR mai mare și o supraviețuire mai lungă decât modalitatea unică. Efectele secundare observate sunt asociate cu HIFU, chimioterapia și radioterapia în sine. Nu există nicio îmbunătățire a complicațiilor prin combinarea modalităților terapeutice așa cum se arată în Figura 10 . Plantele chinezești au fost, de asemenea, folosite împreună cu tratamentul HIFU [ 31 , 32 ]. Cu toate acestea, numărul de cazuri este prea mic pentru a evalua pe deplin eficacitatea acestuia.

Figura 10

Rezumat al complicațiilor găsite în combinația ablației HIFU cu chimioterapie și radioterapie pentru cancerul pancreatic avansat.

5. Răspunsul imun indus de HIFU

Recent, răspunsul imun indus de HIFU, suprimarea activității tumorii și reglarea în jos a markerilor tumorali au atras atenția ca o abordare eficientă a tratamentului cancerului. Recunoașterea selectivă și distrugerea celulelor tumorale de către sistemul imunitar al gazdei joacă un rol important în imunitatea antitumorală, care necesită exprimarea antigenelor tumorale. Sistemul imunitar la majoritatea pacienților cu cancer nu reușește să controleze dezvoltarea și creșterea cancerului inițial și să prevină recurența locală și metastazele după terapiile convenționale din cauza procesării slabe a antigenului tumoral și a citokinelor imunosupresoare eliberate de tumoră. HIFU poate activa imunitatea antitumorală a gazdei pentru a controla micrometastazele și a genera rezistență tumorală [ 33 ]. Activitatea crescută a celulelor NK, populația de limfocite CD4+ și raportul CD4+/CD8+ în circulația sanguină a pacienților cu cancer sunt găsite după ablația HIFU, așa cum este listat în Tabelul 5.. Unele studii clinice au arătat concentrații mai mari de celule dendritice, macrofage și limfocite B în grupul de tratament HIFU. Până acum, mecanismele care stau la baza creșterii imunității antitumorale nu sunt complet înțelese. Cantități mari de resturi tumorale produse de HIFU pot fi eliberate și reabsorbite in situ. O varietate de antigene tumorale rămân în resturile tumorale cu și fără caracteristici tipice de deteriorare termică. Celulele T circulante se activează în mod specific față de antigenele tumorale. Temperatura ridicată desfășoară proteinele din starea nativă la o stare mai aleatorie de organizare inferioară, ceea ce poate duce fie la pierderea, fie la păstrarea determinanților antigenici. Reglarea în creștere a proteinei de șoc termic (HSP) prin hipertermie poate stimula, de asemenea, răspunsul imun. HIFU distruge structura tumorii și scade viabilitatea acesteia, precum și suprimarea sistemului imunitar. Inflamația aseptică indusă de necroza pancreatică în ablația HIFU duce la acumularea locală de IL-1 și IL-2, care ar ajusta imunitatea antitumorală a gazdei.34 , 35 ].

Tabelul 5 Rezumat statistic al factorilor imunitari înainte și după ablația HIFU la pacienții cu cancer pancreatic.

6. Comentarii pentru un rezultat mai bun

Deși HIFU este o modalitate terapeutică generală sigură și neinvazivă pentru cancerul pancreatic, necesită o pregătire preoperatorie atentă, precum și performanță operatorie [ 36 ]. Înțelegerea factorilor pentru complicații, recrutarea pacienților adecvați, pregătirea cu atenție preoperatorie, selectarea parametrilor corespunzători de funcționare HIFU și acordarea atenției organelor vitale adiacente în timpul procedurii sunt pași necesari pentru reducerea la minimum a complicațiilor severe [ 7 ].]. Pacienții cu cicatrici extinse sau cicatrici care se află pe calea fasciculului acustic ar trebui excluși, deoarece țesutul cicatricial absoarbe puternic ultrasunetele și poate duce la o arsură a pielii. Obstrucția gazelor intestinale sau a osului la propagarea undelor acustice către țintă trebuie îndepărtată pentru a minimiza riscul de a provoca leziuni termice neintenționate. Prin urmare, gazele din stomac și colon trebuie evacuate prin pregătirea atentă a intestinului, cum ar fi alimente lichide și fără lapte timp de 3 zile, post cu 12 ore înainte de tratament, o clismă dimineața devreme în ziua tratamentului, inserarea unui cateter urinar (catharsis) și presiunea vezicii urinare intraoperatorii. Consumul de apă degazată poate elimina rapid gazele intestinale, dar are o durată efectivă scurtă. Medicamentul poate fi mai util, cum ar fi administrarea orală a dezvoltatorului cu ultrasunete gastroenter cu soluție rapidă. Pielea de la locul de intrare a valurilor ar fi rasă pentru a evita captarea bulelor, degazată cu un dispozitiv de aspirație cu vacuum și degresată cu alcool 95%. Dacă este necesar, se poate pune revărsat pleural artificial pentru a asigura fereastra acustică. Poziționarea corectă este selectată prin observarea traseului acustic în sonografie. Aplicarea unei ușoare presiuni abdominale pe abdomen, cum ar fi folosirea unui balon cu apă moale, ajută, de asemenea, la comprimarea intestinului și la curățarea ferestrei acustice. Mișcarea respiratorie în timpul tratamentului răspândește energia acustică pe o zonă mai mare a țintei decât era de așteptat și poate duce la coagularea incompletă a tumorii și deteriorarea țesuturilor adiacente. Dacă este prea grav în funcționare, ar fi aplicată anestezie generală cu intubație endotraheală și ventilație mecanică pentru a permite suspendarea provizorie a respirației cu inflație pulmonară controlată, precum și reducerea durerii și disconfortului asociate cu ablația HIFU. Urmărirea mișcării respiratorii în timp real ar permite o schimbare rapidă a focalizării în sincronizare cu poziția țintă, dar necesită dovezi în practică. Operatorii trebuie să monitorizeze modificările imagistice ale organelor vitale adiacente, cum ar fi miocardul, diafragma și ansele intestinale. Detectarea complicațiilor cât mai devreme posibil permite asigurarea unui management adecvat și imediat. Un traductor cu deschidere mare ar putea scădea intensitatea acustică la suprafața corpului și ar putea reduce tendința de ardere a pielii din cauza unui unghi convergent larg, care este o ipoteză care necesită mai multă clinică sau Urmărirea mișcării respiratorii în timp real ar permite o schimbare rapidă a focalizării în sincronizare cu poziția țintă, dar necesită dovezi în practică. Operatorii trebuie să monitorizeze modificările imagistice ale organelor vitale adiacente, cum ar fi miocardul, diafragma și ansele intestinale. Detectarea complicațiilor cât mai devreme posibil permite asigurarea unui management adecvat și imediat. Un traductor cu deschidere mare ar putea scădea intensitatea acustică la suprafața corpului și ar putea reduce tendința de ardere a pielii din cauza unui unghi convergent larg, care este o ipoteză care necesită mai multă clinică sau Urmărirea mișcării respiratorii în timp real ar permite o schimbare rapidă a focalizării în sincronizare cu poziția țintă, dar necesită dovezi în practică. Operatorii trebuie să monitorizeze modificările imagistice ale organelor vitale adiacente, cum ar fi miocardul, diafragma și ansele intestinale. Detectarea complicațiilor cât mai devreme posibil permite asigurarea unui management adecvat și imediat. Un traductor cu deschidere mare ar putea scădea intensitatea acustică la suprafața corpului și ar putea reduce tendința de ardere a pielii din cauza unui unghi convergent larg, care este o ipoteză care necesită mai multă clinică sau Detectarea complicațiilor cât mai devreme posibil permite asigurarea unui management adecvat și imediat. Un traductor cu deschidere mare ar putea scădea intensitatea acustică la suprafața corpului și ar putea reduce tendința de ardere a pielii din cauza unui unghi convergent larg, care este o ipoteză care necesită mai multă clinică sau Detectarea complicațiilor cât mai devreme posibil permite asigurarea unui management adecvat și imediat. Un traductor cu deschidere mare ar putea scădea intensitatea acustică la suprafața corpului și ar putea reduce tendința de ardere a pielii din cauza unui unghi convergent larg, care este o ipoteză care necesită mai multă clinică saudovezi in vivo . Dacă tumorile sunt localizate în capul pancreatic, rămâne o posibilitate substanțială de obstrucție biliară sau afectare a căilor biliare cauzate de ablația termică. Un stent endobiliar trebuie plasat de rutină înainte de ablația HIFU. La putere mare, fiecare sesiune ar trebui să aibă loc în decurs de 1 oră. Leziunile ar trebui să acopere întreaga zonă tumorală și se vor efectua mai multe ședințe pentru un rezultat satisfăcător pe termen lung.

7. Provocări HIFU

În ciuda numărului mare de cazuri clinice promițătoare de HIFU privind cancerul pancreatic avansat, studiile randomizate și controlate la scară largă în mai multe centre cu urmărire pe termen lung nu au fost efectuate până în prezent pentru a confirma aceste constatări sau pentru a determina dacă HIFU poate îmbunătățește supraviețuirea globală prin inducerea răspunsului tumoral local cu sau fără chimioterapie, radioterapie sau medicament țintit [ 37 ]. Este posibil ca experiențele din China să nu fie aplicabile țărilor occidentale. Planificarea adecvată a tratamentului HIFU pentru coagularea completă, dar este de dorit o marjă tisulară suficientă pentru a reduce recurența. Sunt necesare, de asemenea, criterii standard pentru a evalua atât eficiența cât și pe termen lung și eficacitatea HIFU asupra cancerului pancreatic avansat. Pretratamentul HIFU pe marginea tumorii pancreatice rezecabile poate fi, de asemenea, bun pentru un rezultat chirurgical mai bun. Nu a fost stabilită o doză standardizată de HIFU, chimioterapie sau radioterapie, așa că utilizarea curentă este în mare parte empirică. O combinație eficientă de modalități de tratament este în prezent în curs de investigare.

Pare clar că HIFU își găsește rolurile în clinici, deși dezvoltarea sa tehnică este încă la început [ 16 ].]. Evoluțiile viitoare vor implica accelerarea tratamentelor și îmbunătățirea direcționării și monitorizării tratamentului. Artefactul de mișcare datorat respirației și bătăilor inimii este, de asemenea, o preocupare în clinici și trebuie monitorizat în timp real pentru livrarea consecventă a energiei HIFU în timpul expirării finale sau inspirației. O soluție alternativă este direcționarea electrică a focalizării de către matricea fază pentru a menține ținta expusă în mod constant. În mod ideal, neomogenitatea și atenuarea țesuturilor pot fi compensate folosind un design cu matrice fază pentru formarea precisă a fasciculului. Pentru a estima doza termică, sunt necesare puterea acustică a dispozitivului, caracteristicile acustice și biologice ale tumorii și atenuarea de-a lungul căii ultrasunetelor (în primul rând peretele abdominal și viscerele) [ 23 ].]. Unul dintre factorii majori care limitează aplicarea largă a HIFU este absența termometriei bazate pe ultrasunete și rata scăzută a cadrelor și rezoluția celui bazat pe RMN. Sistemul HIFU trebuie îmbunătățit pentru a funcționa mai adecvat pentru cancerele pancreatice avansate.

Conflict de interese

Autorul declară că nu există conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări.

Referințe

A. Jemal, F. Bray, MM Center, J. Ferlay, E. Ward și D. Forman, „Global cancer statistics”, CA: A Cancer Journal for Clinicians , voi. 61, nr. 2, p. 69–90, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Malvezzi, P. Bertuccio, F. Levi, C. La Vecchia și E. Negri, „Predicțiile europene ale mortalității prin cancer pentru anul 2013”, Annals of Oncology , voi. 24, nr. 3, ID articol mdt010, p. 792–800, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Jones, X. Zhang, DW Parsons și colab., „Căile de semnalizare de bază în cancerele pancreatice umane relevate de analizele genomice globale”, Science , voi. 321, nr. 5897, p. 1801–1806, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
EK Nakakura și CJ Yeo, „Periampullary and pancreatic cancer”, în Surgery of the Liver, Biliary Tract, and Pancreas , LH Blumgart, Ed., pp. 849–857, Saunders, Phladelphia, Pa, SUA, 2007.Vizualizați la: Google Scholar
J. Faivre, D. Forman, J. Estève, M. Obradovic și M. Sant, „Supraviețuirea pacienților cu cancer primar de ficat, cancer pancreatic și cancer de tract biliar în Europa”, Jurnalul European de Cancer , voi. 34, nr. 14, p. 2184–2190, 1998.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
Y. Matsui, A. Nakagawa, Y. Kamiyama, K. Yamamoto, N. Kubo și Y. Nakase, „Termocoagularea selectivă a cancerelor pancreatice nerezecabile prin utilizarea încălzirii capacitive cu radiofrecvență”, Pancreas , voi. 20, nr. 1, p. 14–20, 2000.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
SE Jung, SH Cho, JH Jang și J. Han, „Ablația cu ultrasunete concentrată de mare intensitate în cancerul hepatic și pancreatic: complicații”, Abdominal Imaging , voi. 36, nr. 2, p. 185–195, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
RW Wood și AL Loomis, „XXXVIII. Efectele fizice și biologice ale undelor sonore de înaltă frecvență de mare intensitate”, Philosophical Magazine , vol. 4, nr. 22, p. 417–436, 1927.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JG Lynn, RL Zwemer, AJ Chick și colab., „O nouă metodă pentru generarea și utilizarea ultrasunetelor focalizate în biologia experimentală”, Journal of General Physiology , voi. 26, p. 179–193, 1942.Vizualizați la: Google Scholar
WJ Fry și FJ Fry, „Cercetare neurologică fundamentală și neurochirurgie umană folosind ultrasunete intense.”, Tranzacții IRE privind electronica medicală , vol. 7, p. 166–181, 1960.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
RC Hickey, WJ Fry, R. Meyers, FJ Fry și JT Bradbury, „Iradierea pituitară umană cu ultrasunete concentrat: un raport inițial asupra efectului în cancerul de sân avansat”, Archives of Surgery , voi. 83, p. 620–633, 1961.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
FL Lizzi, DJ Coleman, J. Driller, M. Ostromogilsky, S. Chang și P. Greenall, „Ultrasonic hyperthermia for oftalmic surgery”, IEEE Transactions on Sonics and Ultrasonics , voi. 31, nr. 5, p. 473–481, 1984.Vizualizați la: Google Scholar
G. Vallancien, M. Harouni, B. Guillonneau, B. Veillon și J. Bougaran, „Ablația tumorilor superficiale ale vezicii urinare cu piroterapie extracorporală focalizată”, Urologie , voi. 47, nr. 2, p. 204–207, 1996.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
YF Zhou, „Ecografia concentrată de înaltă intensitate în ablația clinică a tumorii”, World Journal of Clinical Oncology , voi. 2, nr. 1, p. 8–27, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
L. Zhang și Z. Wang, „Ablația tumorii cu ultrasunete concentrată de mare intensitate: revizuirea a zece ani de experiență clinică”, Frontiers of Medicine in China , voi. 4, nr. 3, p. 294–302, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
G. ter Haar, „Exploarea interacțiunii ultrasunetelor cu țesutul pentru beneficii terapeutice: ultrasunete focalizate de mare intensitate”, Ultrasound in Obstetrics & Gynecology , voi. 32, nr. 5, p. 601–604, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
P. Li, S. Zhu, W. He et al., „Tratamentul cu ultrasunete concentrat de mare intensitate pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil”, Hepatobiliary and Pancreatic Diseases International , voi. 11, nr. 6, p. 655–660, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
A. Sofuni, F. Moriyasu, T. Sano și colab., „Potențialul actual al ultrasunetelor concentrate de mare intensitate pentru carcinomul pancreatic”, Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences , voi. 18, nr. 3, p. 295–303, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
F. Wu, Z. Wang, H. Zhu și colab., „Fezabilitate a tratamentului cu ultrasunete concentrat de mare intensitate ghidat de SUA la pacienții cu cancer pancreatic avansat: experiență inițială”, Radiology , voi. 236, nr. 3, p. 1034–1040, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
K. Wang, L. Liu, Z. Meng și colab., „Ecografia concentrată de înaltă intensitate pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic”, Chinese Journal of Ultrasound in Medicine , voi. 22, p. 796–798, 2006.Vizualizați la: Google Scholar
K. Wang, Z. Chen, Z. Meng și colab., „Efectul analgezic al terapiei cu ultrasunete concentrate de înaltă intensitate pentru cancerul pancreatic nerezecabil”, Jurnalul Internațional de Hipertermie , voi. 27, nr. 2, p. 101–107, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
H. Wang, D. Zhou și W. Zhao, „Răspunsul benefic al pacienților în vârstă cu cancer pancreatic avansat după tratamentul HIFU”, Chinese Journal of Clinicians , voi. 6, p. 7784–7786, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
TD Khokhlova și JH Hwang, „HIFU pentru tratamentul paliativ al cancerului pancreatic”, Journal of Gastrointestinal Oncology , voi. 2, nr. 3, p. 175–184, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
F. Wu, Z. Wang, W. Chen și colab., „Ablația cu ultrasunete concentrată de intensitate ridicată extracorporală în tratamentul a 1038 de pacienți cu carcinoame solide în China: o prezentare generală”, Ultrasonics Sonochemistry , voi. 11, nr. 3-4, p. 149–154, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
LL Xiong, JH Hwang, XB Huang și colab., „Experiența clinică timpurie folosind ultrasunete concentrate de înaltă intensitate pentru ameliorarea cancerului pancreatic inoperabil”, Journal of the Pancreas , voi. 10, nr. 2, p. 123–129, 2009.Vizualizați la: Google Scholar
F. Orsi, L. Zhang, P. Arnone și colab., „Ablația cu ultrasunete concentrată de mare intensitate: terapie eficientă și sigură pentru tumorile solide în locații dificile”, American Journal of Roentgenology , voi. 195, nr. 3, p. W245–W252, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
X. Wang și JZ Sun, „Studiu preliminar al ultrasunetelor concentrate de mare intensitate în tratarea pacienților cu carcinom pancreatic avansat”, Chinese Journal of General Surgery , voi. 17, p. 654–655, 2002.Vizualizați la: Google Scholar
JY Lee, BI Choi, JK Ryu și colab., „Chimioterapia concomitentă și terapia cu ultrasunete concentrată de intensitate înaltă pulsată pentru tratamentul cancerului pancreatic nerezecabil: experiențe inițiale”, Korean Journal of Radiology , voi. 12, nr. 2, p. 176–186, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CT. Hsueh, „Cancerul pancreatic: standarde actuale, actualizări de cercetare și direcții viitoare”, Journal of Gastrointestinal Oncology , voi. 2, p. 123–125, 2011.Vizualizați la: Google Scholar
HJ Jang, J. Lee, D. Lee, W. Kim și JH Hwang, „Aplicațiile clinice actuale și viitoare ale ultrasunetelor focalizate de înaltă intensitate (HIFU) pentru cancerul pancreatic”, Gut and Liver , voi. 4, nr. 1, p. S57–S61, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
X.-G. Ge, Y. Wang, W.-H. Sun și colab., „Combinația de ultrasunete concentrate de înaltă intensitate și Xiao Ji Zhi Tong San în tratarea carcinomului pancreatic”, Chinese Journal of Medical Imaging Technology , voi. 22, nr. 8, p. 1223–1226, 2006.Vizualizați la: Google Scholar
K. Wang, H. Gao, Z. Meng și colab., „Formula din plante Qingrehuashi combinată cu ultrasunete concentrate de mare intensitate pentru tratarea cancerului pancreatic avansat”, Chongqing Medicine , voi. 42, nr. 27, p. 3231–3233, 2013.Vizualizați la: Google Scholar
F. Wu, Z. Wang, Y. Cao și colab., „Expresia antigenelor tumorale și a proteinei de șoc termic 70 în celulele cancerului de sân după ablația cu ultrasunete concentrată de mare intensitate”, Annals of Surgical Oncology , voi. 14, nr. 3, p. 1237–1242, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
Z. Hu, XY Yang, Y. Liu și colab., „Investigarea imunității anti-tumorale induse de HIFU într-un model de tumoră murină”, Journal of Translational Medicine , voi. 5, articolul 34, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
G. Schueller, A. Stift, J. Friedl și colab., „Hipertermia îmbunătățește răspunsul imun celular la carcinomul hepatocelular uman, ulterior coculturii cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale”, Jurnalul Internațional de Oncologie , voi. 22, nr. 6, p. 1397–1402, 2003.Vizualizați la: Google Scholar
K. Wang, H. Zhu, Z. Meng și colab., „Evaluarea siguranței ultrasunetelor focalizate de mare intensitate la pacienții cu cancer pancreatic”, Onkologie , voi. 36, nr. 3, p. 88–92, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
Y. Yuan, H. Shen, X.-Y. Hu, F.-Y. Gu, M.-D. Li și X. Zhong, „Tratament multidisciplinar cu chimioterapie, medicamente vizate și ultrasunete concentrate de mare intensitate în carcinomul pancreatic avansat”, Medical Oncology , voi. 29, nr. 2, p. 957–961, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic

Drepturi de autor

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

CoQ10 și tratamentul cancerului

ian.14

După zece ani de raportare necruțătoare a Life Extension® cu privire la beneficiile CoQ10 în tratamentul cancerului, agenția finanțată de guvern, Institutul Național al Cancerului (NCI), și-a publicat recent părerile asupra acestui subiect. În raportul lor, NCI a recunoscut în cele din urmă că CoQ10 poate fi un tratament adjuvant eficient pentru cancer.

Dr. Gary Gonzalez, MD, în mai 2022

De mai bine de un deceniu, Life Extension® a raportat mici studii clinice care demonstrează efecte benefice la cei cu anumite tipuri de cancer care suplimentează cu coenzima Q10.Studiile mai recente nu numai că au documentat îmbunătățiri clinice, dar au identificat și mecanisme probabile prin care CoQ10 poate ajuta la încetinirea creșterii tumorii. Unele dintre aceste mecanisme includ creșterea imunității, suprimarea factorului de creștere a endoteliului vascular (care facilitează angiogeneza tumorii) și reducerea markerilor inflamatori care pot facilita propagarea celulelor canceroase.Melanomul și cancerul de sân sunt două tipuri de afecțiuni maligne pentru care CoQ10 a demonstrat beneficii clinice substanțiale. 1,2 Din păcate, mass-media și instituția de cancer au ignorat aceste descoperiri promițătoare care ar putea salva multe vieți.De exemplu, un studiu recent asupra melanomului a comparat efectele administrării de interferon alfa cu sau fără CoQ10 zilnic (400 mg). A existat un risc uimitor de 10 ori mai mic de metastază în grupul cu supliment de CoQ10 ! Acest efect a fost chiar mai pronunțat pentru cei cu melanom mai avansat, unde pacienții cu supliment de CoQ10 au fost de 13 ori mai puțin probabil să dezvolte metastaze. Alfa interferonul este un medicament care stimulează imunitatea care poate induce efecte secundare atât de severe încât pacienții trebuie să îl întrerupă. În acest studiu, 2 doar 22% din CoQ10-pacienții suplimentați au dezvoltat reacții adverse, comparativ cu 82% care nu au luat suplimentar CoQ10.Editorialele noastre au criticat dur Institutul Național al Cancerului pentru că nu a finanțat studii mai mari pentru a stabili exact cât de eficient poate fi CoQ10 ca terapie adjuvantă a cancerului.Ne face plăcere să retipărim o actualizare a Institutului Național al Cancerului, care își prezintă opiniile cu privire la rolul pe care CoQ10 îl poate juca în tratamentul cancerului. Având în vedere că acest raport provine dintr-o agenție federală care este în mod normal părtinitoare împotriva terapiilor alternative, suntem destul de mulțumiți de echilibrul relativ pe care îl oferă acest raport.Suntem în dezacord cu insinuarea Institutului Național al Cancerului cu privire la efectele secundare ale CoQ10, deoarece acestea sunt probabil rezultatul cancerului de bază și/sau problemelor cauzate de medicamentele chimiotoxice. Dintre zecile de mii de membri sănătoși Life Extension® care folosesc CoQ10, niciunul nu raportează aceste efecte secundare.Întrebări și răspunsuri despre coenzima Q10

Ce este coenzima Q10?Coenzima Q 10 este un compus care este produs în mod natural în organism. Q și 10 din coenzima Q10 se referă la grupurile de substanțe chimice care alcătuiesc coenzima. Coenzima Q10 este cunoscută și sub aceste alte denumiri:CoQ10.Q10.Vitamina Q10.Ubichinona.Ubidecarenona.O coenzimă ajută o enzimă să-și facă treaba. O enzimă este o proteină care accelerează viteza cu care au loc reacțiile chimice naturale în celulele corpului. Celulele corpului folosesc coenzima Q10 pentru a produce energia necesară pentru ca celulele să crească și să rămână sănătoase. De asemenea, organismul folosește coenzima Q10 ca antioxidant. Un antioxidant este o substanță care protejează celulele de substanțele chimice numite radicali liberi. Radicalii liberi pot deteriora ADN-ul (acidul dezoxiribonucleic). Genele, care sunt bucăți de ADN, spun celulelor cum să funcționeze în organism și când să crească și să se dividă. Deteriorarea ADN-ului a fost legată de anumite tipuri de cancer. Protejând celulele împotriva radicalilor liberi, antioxidanții ajută la protejarea organismului împotriva cancerului.Coenzima Q10 se găsește în majoritatea țesuturilor corpului. Cele mai mari cantități se găsesc în inimă, ficat, rinichi și pancreas. Cele mai mici cantități se găsesc în plămâni. Cantitatea de coenzimă Q10 din țesuturi scade pe măsură ce oamenii îmbătrânesc.

Care este istoria descoperirii și utilizării coenzimei Q10 ca tratament complementar sau alternativ pentru cancer?Coenzima Q10 a fost identificată pentru prima dată în 1957. Structura sa chimică a fost determinată în 1958. Interesul pentru coenzima Q10 ca posibil tratament pentru cancer a început în 1961, când s-a constatat că unii pacienți cu cancer aveau o cantitate mai mică decât cea normală de ea în sânge. Niveluri scăzute ale coenzimei Q10 în sânge au fost găsite la pacienții cu mielom, limfom și cancer de sân, plămân, prostată, pancreas, colon, rinichi și cap și gât.Studiile sugerează că coenzima Q10 poate ajuta sistemul imunitar să funcționeze mai bine. Parțial din această cauză, coenzima Q10 este utilizată ca terapie adjuvantă pentru cancer. Terapia adjuvantă este tratamentul administrat în urma tratamentului primar pentru a crește șansele de vindecare.

Care este teoria din spatele afirmației că coenzima Q10 este utilă în tratarea cancerului?Coenzima Q10 poate fi utilă în tratarea cancerului, deoarece întărește sistemul imunitar. De asemenea, studiile sugerează că analogii CoQ10 (medicamente similare cu CoQ10) pot preveni în mod direct creșterea celulelor canceroase. Ca antioxidant, coenzima Q10 poate ajuta la prevenirea dezvoltării cancerului.Consultați rezumatul profesioniștilor din domeniul sănătății PDQ despre coenzima Q10 pentru mai multe informații despre teoria din spatele studiului coenzimei Q10 în tratamentul cancerului.

Cum se administrează coenzima Q10?Coenzima Q10 este de obicei administrată pe cale orală sub formă de pastilă (tabletă sau capsulă). Poate fi administrat și prin injecție într-o venă (IV). În studiile pe animale, coenzima Q10 este administrată prin injecție.

Au fost efectuate studii preclinice (de laborator sau pe animale) folosind coenzima Q10?Au fost efectuate o serie de studii preclinice cu coenzima Q10. Cercetările într-un laborator sau folosind animale sunt efectuate pentru a afla dacă un medicament, o procedură sau un tratament este probabil să fie util la om. Aceste studii preclinice sunt efectuate înainte de începerea oricărei teste pe oameni. Majoritatea studiilor de laborator ale coenzimei Q10 au analizat structura sa chimică și modul în care funcționează în organism. Următoarele au fost raportate din studiile preclinice ale coenzimei Q10 și cancerului:Studiile pe animale au descoperit că coenzima Q10 întărește sistemul imunitar și ajută organismul să lupte împotriva anumitor infecții și tipuri de cancer.Coenzima Q10 a ajutat la protejarea inimii animalelor de studiu cărora li sa administrat medicamentul anticancer doxorubicină, o antraciclină care poate provoca leziuni ale mușchiului inimii.Studiile de laborator și pe animale au arătat că analogii coenzimei Q10 pot opri creșterea celulelor canceroase.

Au existat unele studii clinice cu un număr mic de oameni, dar modul în care au fost realizate studiile și cantitatea de informații raportate a făcut neclar dacă beneficiile erau cauzate de coenzima Q10 sau de altceva. Majoritatea studiilor nu au fost randomizate sau controlate. Studiile controlate randomizate oferă cel mai înalt nivel de dovezi:În studiile randomizate, voluntarii sunt repartizați aleatoriu (întâmplător) unuia dintre 2 sau mai multe grupuri care compară diferiți factori legați de tratament.În studiile controlate, un grup (numit grup de control) nu primește noul tratament studiat. Grupul de control este apoi comparat cu grupurile care primesc noul tratament, pentru a vedea dacă noul tratament face diferența.Unele studii de cercetare sunt publicate în reviste științifice. Majoritatea revistelor științifice au experți care examinează rapoartele de cercetare înainte de a fi publicate, pentru a se asigura că dovezile și concluziile sunt solide. Aceasta se numește evaluare de la egal la egal. Studiile publicate în reviste științifice evaluate de colegi sunt considerate dovezi mai bune. Niciun studiu clinic randomizat cu coenzima Q10 ca tratament pentru cancer nu a fost publicat într-o jurnal științific evaluat de colegi.

Următoarele au fost raportate din studiile cu coenzima Q10 la oameni:Studiu randomizat cu coenzima Q10 și doxorubicinăUn studiu randomizat pe 20 de pacienți a analizat dacă coenzima Q10 ar proteja inima de daunele cauzate de doxorubicină, medicamentul antraciclină. Rezultatele acestui studiu și ale altora au arătat că coenzima Q10 scade efectele nocive ale doxorubicinei asupra inimii.

Studii ale coenzimei Q10 ca terapie adjuvantă pentru cancerul de sân(minim 390 mg/zi)

Au fost efectuate studii mici privind utilizarea coenzimei Q10 după tratamentul standard la pacienții cu cancer de sân:
Într-un studiu al coenzimei Q10 la 32 de paciente cu cancer de sân, s-a raportat că unele semne și simptome de cancer au dispărut la 6 pacienți. Detalii au fost date pentru doar 3 din cei 6 pacienți. Cercetătorii au raportat, de asemenea, că toți pacienții din studiu au folosit mai puține medicamente pentru durere, au îmbunătățit calitatea vieții și nu au slăbit în timpul tratamentului.
Într-un studiu de urmărire, două paciente care au avut cancer de sân rămas după intervenție chirurgicală au fost tratate cu doze mari de coenzima Q10 timp de 3 până la 4 luni. S-a raportat că, după tratamentul cu doze mari de coenzimă Q10, cancerul a dispărut complet la ambii pacienți.
Într-un al treilea studiu condus de aceiași cercetători, 3 paciente cu cancer de sân au primit doze mari de coenzimă Q10 și au fost urmărite timp de 3 până la 5 ani. Studiul a raportat că un pacient a avut remisiune completă a cancerului care s-a răspândit la ficat, altul a avut remisiunea cancerului care s-a extins la peretele toracic, iar al treilea nu a avut cancer de sân găsit după intervenție chirurgicală.Nu este clar, însă, dacă beneficiile raportate în aceste studii au fost cauzate de terapia cu coenzima Q10 sau altceva.
Studiile au prezentat următoarele puncte slabe:Studiile nu au fost randomizate sau controlate.Pacienții au folosit alte suplimente în plus față de coenzima Q10.Pacienții au primit tratamente standard înainte sau în timpul terapiei cu coenzima Q10.Detaliile nu au fost raportate pentru toți pacienții din studii.
Rapoarte anecdotice ale coenzimei Q10
Rapoartele anecdotice sunt descrieri incomplete ale istoricului medical și al tratamentului unuia sau mai multor pacienți. Au existat rapoarte anecdotice că coenzima Q10 a ajutat unii pacienți cu cancer să trăiască mai mult, inclusiv pacienții cu cancer de pancreas, plămân, colon, rect și prostată. Pacienții descriși în aceste rapoarte, totuși, au primit și alte tratamente decât coenzima Q10, inclusiv chimioterapie, radioterapie și intervenții chirurgicale.

Au fost raportate efecte secundare sau riscuri ale coenzimei Q10?Nu au fost raportate efecte secundare grave din utilizarea coenzimei Q10. Cele mai frecvente efecte secundare includ următoarele:Insomnie (incapacitatea de a adormi sau de a rămâne adormit).Niveluri mai mari decât cele normale ale enzimelor hepatice.Erupții cutanate.Greaţă.Durere în partea superioară a abdomenului.Ameţeală.Senzație de sensibilitate la lumină.Senzație de iritabilitate.Durere de cap.Arsuri la stomac.Te simti foarte obosit.Este important să verificați cu furnizorii de servicii medicale pentru a afla dacă coenzima Q10 poate fi utilizată în siguranță împreună cu alte medicamente. Anumite medicamente, cum ar fi cele care sunt utilizate pentru a scădea colesterolul, tensiunea arterială sau nivelul zahărului din sânge, pot reduce efectele coenzimei Q10. Coenzima Q10 poate modifica modul în care organismul utilizează warfarina (un medicament care împiedică coagularea sângelui) și insulina.

Referințe

1. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007 iunie;100(6):387-91.2. Melanom Res. 2007 iunie 17(3):177-83.

q10_antioxidants_cancer-1-1 Download

Aplicații locoregionale în doze mici de IL-2 pentru tumorile gastrointestinale

nov.22

World J Gastroenterol. 21 septembrie 2005; 11(35): 5525–5529. doi: 10.3748/wjg.v11.i35.5525

PMC4320365PMID: 16222748

Zachary Krastev , V Koltchakov , R Tomova , S Deredjian , A Alexiev , D Popov , B Tomov , Jan-Willem Koten , John Jacobs și

Willem Den Otter

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

SCOP: Să exploreze fezabilitatea interleukinei 2 locale (IL-2) la pacienții cu diferite forme de cancer abdominal. Acest lucru a necesitat experimentarea cu intervalul de timp dintre aplicațiile IL-2 și metodele de aplicare.

METODE: Șaisprezece pacienți cu stadii III și IV de malignități gastrointestinale (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul nostru de Gastroenterologie au fost tratați cu IL-2 aplicat locoregional în doze mici.

REZULTATE: Nu au fost întâlnite probleme majore în aplicarea IL-2 locoregională. La 6 din 16 pacienți, s-a obținut o îmbunătățire modestă, dar utilă clinic. Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă.

CONCLUZIE: Acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat. Terapia locală cu IL-2 dă numai efecte adverse neglijabile. Rezultatele sugerează că este important să se aplice intratumoral. IL-2 locală poate fi administrată adjuvant la regimurile terapeutice standard și nu implică intervenții chirurgicale complexe. Aceste rezultate inițiale sunt încurajatoare.

INTRODUCERE

Tratamentul cancerului cu aplicare intratumorală sau peritumorală de IL-2 este foarte eficient la șoarecii cu, de exemplu, limfom[ 1 ] transplantat și carcinom[ 2 ] de colon și la cobai cu carcinom hepatic transplantat[ 3 ]. În practica veterinară, este, de asemenea, foarte eficient în carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine[ 4 , 5 ] și în sarcoizii ecvine (tumori fibro-epiteliale)[ 6 ]. În cele din urmă, este eficient la pacienții umani cu carcinom urinar superficial recurent după rezecția tumorii transuretrale[ 7 , 8 ], la pacienții cu carcinom nazofaringian avansat[ 9 ] și la pacienții cu metastaze pulmonare ale carcinomului cu celule renale [9]10 ]. Evident, tratamentul local cu IL-2 nu vindecă toate tumorile. Adică, într-un experiment sau într-un studiu, de obicei, doar 50-70% dintre animalele cu tumori mari, metastazate sunt vindecate sau prezintă o regresie completă a tumorii, în timp ce unele tumori precum limfomul EL4 și carcinomul MOT nu sunt sensibile[ 11 ].

Un efect binecunoscut al IL-2 este scurgerea vasculară. Acest efect secundar limitează sever aplicarea sistemică a IL-2. Cu toate acestea, la nivel local, această scurgere vasculară pare a fi crucială pentru efectul terapeutic [ 2 , 12 , 13 ]. IL-2 aplicat local induce scurgeri vasculare locale și edem local, ceea ce duce la necroză tumorală masivă, o trăsătură caracteristică la majoritatea animalelor de experiment după 5-20 zile de tratament local cu IL-2. IL-2 aplicată local induce, de asemenea, angiogeneza și atrage numeroase macrofage și limfocite care invadează resturile tumorale și sporesc imunitatea specifică împotriva tumorii[ 2 , 14 ]. Animalele care sunt vindecate de o tumoare transplantată sunt imune la această tumoare[ 1 , 3, 15 ], sugerând că un răspuns imun este esențial pentru vindecare.

Recent am aplicat cu succes terapia locală cu IL-2 unui pacient cu carcinom hepatocelular[ 16 ] și unui pacient cu mezoteliom[ 17]. Aceste rezultate au justificat continuarea terapiei locale cu IL-2. În studiul de față, am aplicat terapia IL-2 locoregională la 16 pacienți cu cancer cu afecțiuni gastrointestinale maligne (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul de Gastroenterologie Universitară din Sofia, Bulgaria. Nu a fost disponibil un tratament alternativ pentru acești pacienți. Scopul nostru principal a fost de a studia fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în cancerul abdominal avansat. În al doilea rând, am dorit să stabilim dacă s-ar putea obține o îmbunătățire clinică cu acest tratament. Prezentăm rezultatele tratamentului local IL-2 al pacienților cu o varietate de cancere abdominale avansate.