Rezultatele căutări pentru: rinichi

pietre la rinichi – cauze adevărate si tratament (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

 

pietre la rinichi – cauze adevărate (Și de ce vitamina C NU favorizeaza formarea de pietre la rinichi-calculi renali)

Un studiu recent larg mediatizat a susținut că suplimentele de vitamina C au crescut riscul de a dezvolta pietre la rinichi cu aproape un factor de doi. [1] Studiul a declarat ca pietrele renale au fost cel mai probabil formate din oxalat de calciu, care pot fi formate în prezența de vitamina C (ascorbat), dar nu a analizat pietrele la rinichi ale participanților. În schimb, sa bazat pe un studiu diferit de pietre la rinichi în cazul în care ascorbat nu a fost testat. Acest tip de studiu prost organizat nu ajută profesiei medicale sau a publicului, ci provoacă confuzie.

Studiul a urmat 23,355 de oameni suedezi timp de un deceniu. Ei au fost împărțiți în două grupuri, unul care nu a luat suplimente (22,448) și altul care au luat suplimente de vitamina C (907). Dieta medie pentru fiecare grup a fost intabulata, dar nu și în multe detalii. Apoi, participanții care au dezvoltat pietre la rinichi din fiecare grup au fost intabulati, iar grupul care a luat vitamina C, parea sa aiba un risc mai mare de pietre la rinichi. Riscul suplimentar de pietre la rinichi de la ascorbat prezentate in studiu este foarte scăzut, 147 la 100.000  persoane-ani, sau doar 0,15% pe an.

Puncte-cheie ‘ pierdute’ de mass-media:

  • Numărul de pietre la rinichi din participantii la studiu care au luat ascorbat a fost foarte scăzut (31 de pietre renale în peste un deceniu), astfel încât șansele de eroare statistică în studiu sunt destul de ridicate.
  • Studiul a fost observational. Este pur și simplu tabelat aportul de vitamina C și numărul de pietre la rinichi pentru a încerca să se găsească o asociere între ele.
  • Această metodă nu implică un factor cauzal, deoarece nu a fost un studiu randomizat, controlat, adica vitamina C nu a fost dat la un grup ales la întâmplare.
  • Acest tip de studiu observațional este plin de limitări care fac concluzia sa fie nesigura.
  • Aceasta contrazice studiile anterioare, care au demonstrat în mod clar că ascorbat de doze mari nu produce pietre la rinichi. [2-6]
  • Autorii studiului concluzioneaza că ascorbat a provocat rata scăzută de pietre renale se datorează probabil unei corelații între alegerea de a lua un supliment de vitamina C, cu un alt aspect dieta al participanților .
  • Studiul nu a putut determina natura acestui tip de corespondență, deoarece lipsea un studiu detaliat al dietei fiecărui pacient și o analiză chimică a fiecărei pietre renale pentru a oferi un indiciu cu privire la cauza probabilă.

Deci, avem un studiu prost conceput, care nu a determinat ce a format un fel de piatră, sau ceea ce a cauzat pietrele care au fost formate. Acestea sunt defecte grave. Formularea concluziilor de la un astfel de studiu poate fi cu greu un bun exemplu de „medicina bazată pe dovezi.“

Diferite tipuri de pietre la rinichi (calculi renali)

Există o varietate considerabilă de pietre la rinichi. Aici sunt cinci cele bine cunoscute:

1. pietre renale fosfat de calciu sunt comune și se dizolvă cu ușurință în urină , acidifiata prin vitamina C.

2. calculilor  relali de oxalat de calciu sunt de asemenea frecvente , dar ele nu se dizolvă în urină acidă. Vom discuta acest tip de mai jos.

 3. pietre renale de Magneziu fosfat de amoniu (struvit)   sunt mult mai puțin frecvente, de multe ori apar după o infecție. se dizolva in urina acidifiata prin vitamina C.

4. Calculii renali de acid uric rezulta dintr – o problema metabolizarii de purine (baza chimică a adeninei, xantina, teobromină [în ciocolată] și acid uric). Acestea se pot forma într-o stare, cum ar fi guta.

5. pietre renale cistină rezulta dintr – o incapacitate ereditară de a resorbi cistină. Cele mai multe pietre renale la copii sunt de acest tip, iar acestea sunt rare.

Oxalatul oximoron

Problema oxalat / vitamina C apare contradictorie. Oxalatul este prezent în calculi de oxalat și pietre  renale de oxalat sunt comune. Ascorbat (ionul activ în vitamina C) poate crește ușor producția organismului de oxalat. Cu toate acestea, în practică, vitamina C nu crește formarea de calculi de oxalat. Emanuel Cheraskin, MD, DMD, profesor de medicina orala de la Universitatea din Alabama, explică de ce:. „Vitamina C în urină tinde să se lege de calciu și să scadă forma sa liberă Acest lucru înseamnă mai puține șanse de calciu de separare ca oxalat de calciu (pietre renale) . „[7] de asemenea, efectul diuretic de vitamina C reduce concentrația de oxalat din urină .  râuri care se deplasează rapid lasa puține depuneri  de aluviuni. În cazul în care dupa o consultare, un medic recomandă că aveti în special predispozitie la formarea calculilor de oxalat, citiți sugestiile de mai jos înainte de a abandona beneficiile de vitamina C. Din nou: vitamina C crește oxalat, dar inhibă unirea calciului și oxalat.

Oxalatul este generat de multe alimente in dieta, inclusiv spanac (mg oxalat 100-200 pe uncie de spanac), rubarbă și sfecla. [8-10] ceai și cafea sunt considerate a fi cea mai importantă sursă de oxalat in dieta multor oameni, până la 150-300 mg / zi. [8,11] Acest lucru este considerabil mai mult decât ar fi probabil generat de o doză ascorbat de 1000 mg / zi. [5,12]

Studiul  de care discutăm nu a cataloga aportul participanților de oxalat, dar, în medie au avut aportul relativ ridicate (mai multe cani) de ceai și cafea. Este posibil ca cei care au avut pietre la rinichi le-au avut înainte de începerea studiului, sau le-au facut în timpul studiului, din cauza unui aport deosebit de mare de oxalat. De exemplu, participanții care au luat vitamina C se poate sa fi încercat să rămână sănătoși, dar subsetul celor care au pietre la rinichi s-ar putea, de asemenea sa fi încercat să rămână sănătoși si sa  bea o mulțime de ceai sau cafea, sau sa consume legume cu frunze verzi, cum ar fi spanac. Sau ar fi putut fi persoane în vârstă care s-au deshidratat,lucru care este, de asemenea, foarte frecvente in randul barbatilor, care sunt active afara în timpul verii. Printre cei mai importanți factori in formarea de pietre la rinichi este deshidratarea, în special în rândul persoanelor în vârstă. [13]

rezumând:

  • Ascorbat în doze mari sau mici, în general, nu provoacă o creștere semnificativă în oxalat urinar. [2-6]
  • Ascorbat tinde să prevină formarea de pietre la rinichi de oxalat de calciu. [3,4]
  • Factorii de risc pentru pietre la rinichi includ un istoric de hipertensiune, obezitate, deshidratare cronică, dieta săracă și un aport alimentar scazut de magneziu.

Magneziu

pietre la rinichi și deficit de magneziu împărtășesc aceeași listă de cauze, inclusiv o dieta bogata in zahar, alcool, oxalați, și cafea. Magneziul are un rol important în prevenirea formării pietrelor la rinichi. [14] Magneziul stimulează producția de calcitonină, care atrage calciu din sânge și din țesuturi moi înapoi în oase, prevenind formarea unor forme de pietre la rinichi și artrita. Magneziu suprima hormon paratiroidian, împiedicând o ruperea/fracturarea de oase. Magneziul transformă vitamina D3 în forma sa activă, astfel încât acesta poate ajuta la absorbtia calciului. Magneziul este necesar pentru a activa o enzimă care este necesară pentru a forma osul nou. Magneziul regleaza transportul activ de calciu. Toți acești factori ajuta plasarea de calciu în cazul în care aceasta trebuie să fie și nu la formarea de  pietre la rinichi.

Unul dintre multele sarcini ale magneziului este de a menține calciu în soluție pentru a preveni solidificarea în cristale; chiar și în momente de deshidratare, în cazul în care există suficient magneziu, calciu, va rămâne în soluție. Magneziul este un pivot de tratament pentru pietre la rinichi. Dacă nu aveți suficient magneziu pentru a ajuta la dizolvarea calciului, se va termina cu diverse forme de calcifiere. Aceasta se traduce prin pietre renale, spasme musculare, fibrozită, fibromialgie si ateroscleroza (ca in calcificarea arterelor). Dr. George Bunce a demonstrat clinic relația dintre pietre la rinichi și deficit de magneziu. Încă din anul 1964, Bunce a raportat beneficiile administrării unei doze de 420 mg de oxid de magneziu pe zi la pacienții care au avut un istoric de formare de calculi frecvent. [14,15] În cazul in care oxid de magneziu e slab absorbit, alte forme de magneziu absorbabile mai bine vor funcționa mai bine.

calculi de oxalat de calciu poate fi în mod eficient preveniti prin obținerea unei cantități adecvate de magneziu, fie prin alimente bogate în magneziu (hrisca, legume verzi, fasole, nuci) sau suplimente de magneziu. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi (mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal  echilibru  1: 1 de magneziu : calciu). Pentru a preveni un efect laxativ, ia un supliment care este ușor absorbabil, cum ar fi citrat de magneziu, chelat, malat sau clorură. oxid de magneziu, menționat mai sus, este ieftin și disponibil pe scară largă. Cu toate acestea, oxidul de magneziu este absorbit doar aproximativ 5% și, astfel, acționează în principal ca laxativ. [14] Lapte de magnezie (hidroxid de magneziu), este chiar mai mult de un laxativ și nepotrivit pentru suplimentare. citrat de magneziu este o alegere bună: ușor de găsit, relativ ieftin și bine absorbit.

Rolul vitaminei C in prevenirea si dizolvarea de pietre la rinichi (TRATAMENT pietre rinichi)

Piatra de rinichi de fosfat de calciu poate exista numai într-un tract urinar, care nu este acid. Acidul ascorbic (cea mai comună formă de vitamina C a) acidifica urina, dizolvând astfel pietre renale fosfat și prevenind formarea acestora.

urina acida va dizolva pietre renale fosfat de magneziu și amoniu, care altfel ar necesita indepartarea chirurgicala. Acestea sunt aceleași pietre  renale struvite asociate cu infecții ale tractului urinar. Atât infecția și piatra sunt ușor vindecat cu vitamina C in doze mari. Ambele sunt aproape 100%, care pot fi prevenite cu un consum zilnic de mult mai mare decat DZR de cantități de acid ascorbic. O gorilă are un aport de aproximativ 4000 mg de vitamina C pe zi, în dieta sa naturală. DZR SUA pentru om este de numai 90 mg.

Comună piatra renala de oxalat de calciu se poate forma într-o urină acidă indiferent dacă se ia vitamina C sau nu. Cu toate acestea, acest tip de piatră poate fi prevenite prin cantități adecvate de vitamine B-complex și magneziu. Orice supliment  comun  B complex, de două ori pe zi, plus aproximativ 400 miligrame de magneziu, este de obicei adecvat

O duzina de moduri pentru a reduce riscul de pietre la rinichi

1. Maximizarea consumul de lichide. [13] Mai ales beti sucuri de fructe și legume. Portocale, struguri și morcov ca sucuri sunt bogate în citrați care inhibă atât acumularea de acid uric și, de asemenea, opresc formarea sărurilor de calciu . [16]

2.  Controlul pH-ului urină. Urina puțin acidă ajută la prevenirea infecțiilor tractului urinar, dizolvă atât fosfat și acest tip de pietre renale și nu va provoca calculi de oxalat. Și, desigur, o modalitate de a face urina ușor acida este de a lua vitamina C.

3. Evitați oxalați in exces- nu mâncati (mult) rubarbă, spanac, ciocolata, sau ceai sau cafea.

4. slabiti. Fiind supraponderali este asociat cu un risc crescut substantial de pietre la rinichi. [17]

5. Calciul nu este, probabil, adevăratul vinovat. calciu scăzut poate provoca în sine pietre renale de calciu [18].

6. Cele mai multe pietre la rinichi sunt compuși de calciu si inca multi americani sunt deficitari de calciu. In loc de scadere a aportului de calciu, mai degraba reduceti excesul de fosfor din dieta prin evitarea băuturilor carbogazoase, în special cola. băuturi răcoritoare Cola conțin cantități excesive de fosfor ca acid fosforic. Acesta este același acid, care este utilizat de stomatologi pentru a dizolva smalțul dinților înainte de a aplica rășini de lipire.

7. Ia un supliment de magneziu de cel puțin 300-400 mg / zi. Mai poate fi de dorit pentru a menține un ideal echilibru  1: 1 magneziu:calciu. Mulți oameni mănâncă diete alimentare „moderni“  procesate si nu consumă cantități optime de magneziu.

8. Ia un bun supliment de vitamina B complex de două ori pe zi, care conține piridoxină (vitamina B6). Un deficit de vitamina B6 produce pietre la rinichi la animalele de laborator. deficit de vitamina B6 este foarte frecvent la om. Un deficit de vitamina B1 (tiamina), de asemenea, este asociat cu pietre renale/calculi renali. [19]

9. Pentru pietre renale de acid uric/ purina  (guta), se va opri consumul de carne. tabele de nutriție și manuale indică carnea ca principala sursă purine din dieta. Tratamentul natural adauga si consumul de suc vișine ca post. Consumul crescut de vitamina C ajută prin îmbunătățirea excreției urinare a acidului uric. [12]. Pentru aceste pietre renale, utilizați ascorbat tamponat „C“.

10. Persoanele cu pietre renale de cistina (doar 1% din totalul pietrelor la rinichi) ar trebui să urmeze o dietă săracă în metionină și utilizarea tamponată de vitamina C.

11. Pietrele la rinichi sunt asociate cu aportul ridicat de zahăr, astfel încât să se mănânce mai puțin (sau deloc) zahăr adaugat. [20]

12. Infecțiile pot provoca condiții care favorizează formarea de pietre renale , cum ar fi urina prea concentrata (de la febră transpirație, vărsături sau diaree). O bună practică de îngrijire medicală preventivă va va rasplati

referinte:

1. Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, Åkesson A. (2013) suplimente de acid ascorbic și incidența de pietre la rinichi printre oameni: Un studiu prospectiv. Publicat online: 4 februarie 2013. doi: 10.1001 / jamainternmed.2013.2296

2. Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE (1994) Efectul de doze mari de vitamina C pe niveluri de oxalat urinar. J Urology 151: 834-837.

3. S Hickey, Saul AW. (2008) Vitamina C: Adevărata poveste, Factorul de vindecare remarcabilă și controversată. Publicații de bază de sănătate ISBN-13: 9781591202233

4. Hickey S, Roberts H. (2005) Vitamina C nu produce pietre la rinichi.http://orthomolecular.org/resources/omns/v01n07.shtml

5. Robitaille L, Mamer OA, Miller WH Jr, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Rousseau C, Hoffer LJ. Excreția de acid oxalic, după administrarea de acid ascorbic intravenoasă.Metabolism. 2009 februarie; 58 (2): 263-9. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.09.023.

6. SJ Padayatty, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J, Levine M. (2010) Vitamina C: utilizarea intravenoasă de către practicieni medicina complementara si alternativa si efecte adverse. PLoS One. 5 (7): e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414.

7. Cheraskin E, Ringsdorf, M Jr, Vitamina C Connection Sisley E (1983). Bantam Books. ISBN-13: 9780553244342

8. SC Noonan, Savage GP (1999) Conținutul oxalatului din alimente și efectul său asupra oamenilor. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 8: 64-74.

9. Kawazua Y, Okimurab M, Ishiic T, Yuid S. (2003) varietăți și diferențe sezoniere în conținutul oxalat din spanac. Scientia Horticulturae 97: 203-210

10. Proietti S, Moscatelloși S, Famiani F, Battistelli A. (2009) Creșterea conținutului de acid ascorbic și calitatea nutritivă în frunze de spanac în timpul aclimatizarii fiziologice la temperatură scăzută. Plant Physiol Biochem. 47 (8): 717-23.

11. Gasinska A, Gajewska D. (2007)  ceai și cafea ca principalele surse de oxalat in dietele de pacienti cu pietre renale de oxalat . ROCZN. PZH 58 (1): 61-67.

12. Pauling L. (2006) Cum să trăiești mai mult și simt mai bine. OSU Press ISBN-13: 9780870710964

13. Manz F, Wentz A. (2005) Importanța bunei hidratari pentru prevenirea bolilor cronice. Nutr Rev 63 (6 Pt 2): S2-S5.

14. Dean C. (2007) Miracolul de magneziu. Ballantine Books. ISBN-13: 9780345494580

15. Bunce GE, Li BW, Pret NO, Greenstreet R. (1974) Distribuția de calciu și magneziu în fracțiuni omogenatul de rinichi de șobolan care însoțesc deficit de magneziu nephrocalcinosis indusă. Exp Mol Pathol. 21 (1): 16-28.

16. Sucul de Carper J. Portocala poate preveni formarea pietrelor la rinichi, Lancaster Intelligencer-Journal, 05 ianuarie 1994

17. Bagga HS, Chi T, Miller J, Stoller ML. (2013) noi perspective în patogeneza de calculi renali.Uroi Clin North Am. 2013 februarie; 40 (1): 1-12. doi: 10.1016 / j.ucl.2012.09.006.

18. LH Smith, și colab (1974) Evaluarea medicală a urolitiaza. Clinici urologice din America de Nord. 1: 2, 241-260.

19. Hagler L, Herman RH, (1973), metabolismul oxalatilor, II. American Journal of Clinical Nutrition, 26 (8): 882-889.

20. JA Thom, și colab (1978) Influența glucidelor rafinate asupra excreției urinare de calciu. British Journal of Urology, 50 (7): 459-464.

 

Medicina Nutritionala este Medicina Ortomoleculara

Medicina orthomoleculara foloseste terapia nutritionala sigura, eficienta în lupta împotriva bolilor. Pentru mai multe informații: http://www.orthomolecular.org

 

Găsi un doctor

Pentru a localiza un medic orthomolecular in apropiere: http://orthomolecular.org/resources/omns/v06n09.shtml

 

Ortomoleculara Medicina News Service peer-review este o resursă informațională non-profit și non-comerciala.

 

Editorial Review Board:

Ian Brighthope, MD (Australia)
Ralph K. Campbell, MD (USA)
Carolyn Dean, MD, ND (USA)
Damien Downing, MD (Marea Britanie)
Dean Elledge, DDS, MS (USA)
Michael Ellis, MD (Australia)
Martin P. Gallagher, MD, DC (USA)
Michael Gonzalez, dr.hab, Ph.D. (Puerto Rico)
William B. Grant, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Steve Hickey, Ph.D. (Regatul Unit)
Michael Janson, MD (SUA)
Robert E. Jenkins, DC (USA)
Bo H. Jonsson, MD, Ph.D. (Suedia)
Thomas Levy, MD, JD (SUA)
Stuart Lindsey, Pharm.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jorge R. Miranda-Massari, Pharm.D. (Puerto Rico)
Karin Munsterhjelm-Ahumada, MD (Finlanda)
Erik Paterson, MD (Canada)
W. Todd Penberthy, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Gert E. Schuitemaker, Ph.D. (Olanda)
Robert G. Smith, Ph.D. (STATELE UNITE ALE AMERICII)
Jagan Nathan Vamanan, MD (India)

Andrew W. Saul, Ph.D. (Statele Unite ale Americii), Editor și persoana de contact. Email: omns@orthomolecular.org Aceasta este o adresă de numai comentarii; OMNS nu este în măsură să răspundă la e-mailuri cititor individuale. Cu toate acestea, cititorii sunt încurajați să scrie cu punctele de vedere. Comentariile cititorilor devin proprietatea OMNS și pot sau nu pot fi utilizate pentru publicare.

Cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

Tratament alternativ cancer rinichi /cancer renal si cancer vezica urinara

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer rinichi/renal/vezica urinara de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=rinichi

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=renal

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=vezica+urinara

modificat dupa o sursa scrisa de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc | 

Există două tipuri majore de cancer renal:

– carcinom renal /carcinom celule renale (CCR) și

– carcinom  urotelial  carcinom celule uroteriale (CCU).

tratamentul alternativ cancer  rinichi  de mai jos se va ocupa cu ambele tipuri de celule, dar CCR este cel mai bine cunoscut tip de cancer renal.

De fapt, CCR este responsabil pentru aproximativ 80% din toate cazurile de cancer la rinichi.

CCU acoperă cele mai multe alte tipuri de cancer rinichi, dar unele tipuri de cancer de rinichi sunt chiar carcinoame cu celule scuamoase .

Lucruri care pot provoca cancer renal includ fumatul, utilizarea medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofen și naproxen, obezitatea, un istoric familial de cancer de rinichi (de exemplu, gene defectuoase, deși acest lucru este rar, de obicei, obiceiuri proaste se mostenesc precum o dieta „de familie” care cauzeaza cancer), hepatita C, etc

Cancer este cauzat in esenta de microorganisme pleomorfice care , precum o ciuperca/ fungus, invadeaza celulele vulnerabile si se raspandesc si inmultesc necontrolat pe fond de aciditate celulara(pH < 7 ,implicit si nivel scazut de oxigen celular) si imunitate joasa, care sunt in interiorul celulelor canceroase (vezi „Cauzele cancerului” ), Astfel una dintre „cauze” de cancer rinichi sunt lucruri care primesc aceste microorganisme in interiorul celulelor în număr mare.

Cu toate acestea, produsele alimentare care slăbesc sistemul imunitar, în mod direct sau indirect, pot provoca, de asemenea cancer pentru ca aceste microorgansime pleomorfice (cu mai mutle forme) care sunt prezente si in organsime sanatoase in 3 forme inofensive, pot lua alte 13 forme daunatoare  NUMAI daca imunitatea e scazutasi le permite.

Tratamente cancer rinichi alternativ :

Protocolul (combinatia de tratamente cancer sinergice) axat pe dieta Budwig

Protocolul axat pe dieta Budwig (asa cum este descris si in carte) este una dintre cele mai bune tratamente pentru cancer naturale, care se poate face acasa. S-a dovedit a fi eficient împotriva fiecărui tip de cancer.

Numai dieta Dr Budwig(expert senior al guvernului german in grasimi si medicamente, considerata una din autoritatile mondiale in grasimi, nominalizata la Nobel de 6 ori) are 2 premii Nobel acordate ca fundament stiintific.Bogata in.doze ridicate  de grasimi esentiale omega 3 (de exemplu din ulei de in BIO) ce devin hidrosolubile in amestec cu proteine sulfurice si usor absorbabile de organsim, aceasta a fost conceputa special pentru a face 3 lucruri de CRITICE pentru olnavii cancer  avansati:

sa asigure energie necesara supravieturii din doze ridicate de grasimi hidrosolubile  omega 3 (printre putinele tipuri grasimi permise in cancer si cele mai recomandate  );

– sa creasca oxigenarea celulara, implicit si alcalinitatea fortat;

“Dr. Szent-Gyorgy a câștigat Premiul Nobel în 1937 pentru descoperirea că acizii grași esențiali, combinati cu  proteine bogate în sulf (cum ar fi cele gasite in produsele lactate) produc  creșteri a oxigenarii corpului.”        

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1937/szent-gyorgyi-bio.html )

– sa previna  si sa opreasca

CASEXIA (CLICK AICI)!

Pe langa dieta Budwig,  acesta cuprinde inca MINIM 6 tratamente cancer  alternative,. sinergice cu acesta:

– tratamente cancer imunitare (mai puternice e in carte),

– vitamina b17 din surse naturale( de exemplu 40-50 samburi caise zilnic, raspanditi pe parcursul unei zile, cu mese) ,

– bai de soare(minim 30 min – o ora zilnic FARA creme protectie ) combinate cu ,

– miscare aerobica moderata in aer oxigenat si mediu pe cat posibil lipsti de poluanti si chimicale- de exemplu o plimbare in parc, lucru  in gradina,etc

odihna adecvata, in special noaptea intre 22-03 pentru melatonina cu suplimentare 20 mg seara si evitare TV laptop mobil lumina artificiala si alte radiatii artificiale seara

– lucruri din terapia Dr Gerson si terapia Dr Kelley (sucuri legume si fructe– min 2 litri zilnic, detox ficat si curatare rinichi ) ,

probiotice lactice inclusiv muraturi de fermentatie naturala si iaurt kefir sana de tara si bors crud etc

– aparate electro

– suplimente minerale

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a stins o rata de curabilitate cancere 90% pe o perioada de 50 ani!!

 

Sunt multe zeci de pagini de spus, detalii complete protoculul Budwig in carte, inclusiv plan alimentar pentru inceput in ANEXA III.

protocolul cancer Dr Budwig-click aici .

DE LUAT IN CALCUL:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/14/dieta-budwig-bolnavi-cancer-avansatslabiti/(mai ales daca sunteti caz avansat, cu suplimente pentru casexie :

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/casexie-cancer/) ,

Daca tumora e mare si ameninta viata prin dimensiunile sale, se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

Pentru cei ce vor face totusi chimio/radio:

POST NEGRU cu apa sau suc legume max 350 kcal zi 48 ore inainte si 24 ore dupa CHIMIOTERAPIE

 

NEAPARAT PROBIOTICE DACA BOLNAVUL A FACUT SAU FACE CHIMIOTERAPIE:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/08/03/probioticele-antibioticele-si-chimioterapia-important/

si CHIAR DACA NU, PROBIOTICE LACTICE SI ALIMENTE FERMENTATE SA NU LIPSEASCA(bors crud, iaurt, kefir ,sana de tara, varza murata si muraturi – NU in otet)

 

Astragalus sa NU lipseasca mai ales in chimio/radio:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2017/03/12/astragalus-previne-cancerul/

 

DACA A FACUT/FACE RADIATII, luati si :

alge marine(chlorella, spirulina) ,vitamina C,ALA, etc 

suc de iarba de grau verde

 

O curatare  de ficat (ARMURARIU sa nu lipseasca) si alte organe nu strica:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/01/06/29671/

daca aveti stari de greata si voma(semn de intoxicare a ficatului, ce necesita detoxofiere): https: //tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/03/03/combaterea-starilor-de-greata-si-voma/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/03/16/detox-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/05/12/tratamente-natur-icter-complicatie-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/07/hulda-clark-cancer/

REINTARESC IMPORTANTA SUPORTULUI EMOTIONAL, A PACII INTERIOARE si  NADEJDII si a DRAGOSTEI (CREDINTA!!!), ODIHNA NOAPTEA ( plus 20-50 mg MELATONINA si evitarea TV wifi telefoane mobile microunde lumina artificiala si alte surse radiatii artificiale in special seara) si EXPUNEREA LA SOARE ZIUA MINIM 30 minute ( si vitamina D3 5000 -20000 UI mai ales iarna ) si MISCARE IN AER CURAT ( de ex. plimbare in parc, lucru in gradina, camp , etc ),SPOVEDANIE si IMPARTASANIE si SFANTUL MASLU DES, mai vorbim cu prietenul nostru bunul Dumnezeu si mai des ….)  PACEA SUFLETEASCA SI NADEJDE CONTEAZA

MERGETI SI LA SFANTUL MASLU!

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/02/05/vindecare-cancer-alte-boli-trupesti-si-sufletesti-prin-sfantul-maslu/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reiki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

Si in egala masura, ATENTIE MAXIMA la chimio si radio ‘terapii’ si la CASEXIE – ACESTEA TOATE POT SA UCIDA!

Insa, pe langa acesta , combinatia tratamente cancer include alte minim 6 tratamente ce au vindecat individual cancere(  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente, in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia)

iata cateva sugestii(de adaugat la protocolul Dr Budwig):

Am sa prezint  in continuare tratamente cancer nutritionale (voi reveni la finalul articolului cu detalii despre dispozitivele electro):

  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

Note:

a. A se vedea exemplul cu coenzima Q10(click aici) pentru a intelege la ce ma refer prin doze mari. Doze ridicate sunt importante pentru ca tratamentele cancer alternative (inclusiv tratamente naturale cancer )sa dea rezultate . 

b.Exista insa cazuri in care, alte probleme specifice de sanatate nu permit doze ridicate( precum ceaiul verde pentru cardiaci, ceai Essiac pentru femei gravide, diabetici, etc. strugurii pentru diabetici, etc.) Am mentionat si aici si in carte.

c.In orice tratament natural cancer  , incepeti cu doze MICI si cresteti TREPTAT  pe masura ce organismul de obijnuieste cu si tolereaza bine  dozele

Acestea sunt cateva;vedeti si unde am scris in carte: ce as face daca as avea cancer

 

Multi pacienti abandonati de medicina clasica, in stadii terminale – aflati pe pat de moarte, a salvat aceasta combinatie de tratamente, care desi simplu si usor de pus in aplicare acasa, fara costuri (nu include nici macar suplimente naturiste, la baza), este extrem de eficienta tocmai datorita multiplelor moduri in care ajuta un pacient.

.

Pentru pietre la rinichi, curatare renala -click si se poate opta pentru apa ionizata alcalina :

 pietrele la rinichi sunt formate din calciu, acid fosforic si acid uric. Calciul insa nu este decit elementul de legatura din interiorul pietrelor,necesar pentru a minimiza efectele otravitoare ale acidului fosforic si uric. De aceea ingerarea de apa ionizata alcalina ajuta la dizolvarea deseurilor acide si la eliberarea calciului.

Alte probleme rinichi – dupa neutralizarea deseurilor din singe de catre apa ionizata alcalina ,rinichii sunt nevoiti sa filtreze toxinele.Cu cit se consuma mai multa apa ionizata alcalin cu atit mai diluati vor fi acizii din singe si cu atit mai usor le va fi rinichilor sa elimine deseurile.

Dr. William Donald Kelley, autorul cartii “ONE ASWER TO CANCER “:
“Apa alcalina ionizata este cea mai mare realizare in domeniul sanatatii de la descoperirea penicilinei de catre doctorul Sir Alexander Fleming.” 

A se vedea de asemena cartea gratuita DrKelley ” One answer to cancer”, capitolul IV pentru detox ficat si curatare rinichi

Alta carte gratuita despre detoxifiere pe care v-o ofer astazi, cartea Dr Schulze, de asemenea despre Detox si curatare organe interne -click aici

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de creier precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире

Aplicații locoregionale în doze mici de IL-2 pentru tumorile gastrointestinale

World J Gastroenterol. 21 septembrie 2005; 11(35): 5525–5529.  doi:  10.3748/wjg.v11.i35.5525

PMC4320365PMID: 16222748

Zachary Krastev , V Koltchakov , R Tomova , S Deredjian , A Alexiev , D Popov , B Tomov , Jan-Willem Koten , John Jacobs și 

Willem Den Otter

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

SCOP: Să exploreze fezabilitatea interleukinei 2 locale (IL-2) la pacienții cu diferite forme de cancer abdominal. Acest lucru a necesitat experimentarea cu intervalul de timp dintre aplicațiile IL-2 și metodele de aplicare.

METODE: Șaisprezece pacienți cu stadii III și IV de malignități gastrointestinale (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul nostru de Gastroenterologie au fost tratați cu IL-2 aplicat locoregional în doze mici.

REZULTATE: Nu au fost întâlnite probleme majore în aplicarea IL-2 locoregională. La 6 din 16 pacienți, s-a obținut o îmbunătățire modestă, dar utilă clinic. Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă.

CONCLUZIE: Acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat. Terapia locală cu IL-2 dă numai efecte adverse neglijabile. Rezultatele sugerează că este important să se aplice intratumoral. IL-2 locală poate fi administrată adjuvant la regimurile terapeutice standard și nu implică intervenții chirurgicale complexe. Aceste rezultate inițiale sunt încurajatoare.

INTRODUCERE

Tratamentul cancerului cu aplicare intratumorală sau peritumorală de IL-2 este foarte eficient la șoarecii cu, de exemplu, limfom[ 1 ] transplantat și carcinom[ 2 ] de colon și la cobai cu carcinom hepatic transplantat[ 3 ]. În practica veterinară, este, de asemenea, foarte eficient în carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine[ 4 , 5 ] și în sarcoizii ecvine (tumori fibro-epiteliale)[ 6 ]. În cele din urmă, este eficient la pacienții umani cu carcinom urinar superficial recurent după rezecția tumorii transuretrale[ 7 , 8 ], la pacienții cu carcinom nazofaringian avansat[ 9 ] și la pacienții cu metastaze pulmonare ale carcinomului cu celule renale [9]10 ]. Evident, tratamentul local cu IL-2 nu vindecă toate tumorile. Adică, într-un experiment sau într-un studiu, de obicei, doar 50-70% dintre animalele cu tumori mari, metastazate sunt vindecate sau prezintă o regresie completă a tumorii, în timp ce unele tumori precum limfomul EL4 și carcinomul MOT nu sunt sensibile[ 11 ].

Un efect binecunoscut al IL-2 este scurgerea vasculară. Acest efect secundar limitează sever aplicarea sistemică a IL-2. Cu toate acestea, la nivel local, această scurgere vasculară pare a fi crucială pentru efectul terapeutic [ 2 , 12 , 13 ]. IL-2 aplicat local induce scurgeri vasculare locale și edem local, ceea ce duce la necroză tumorală masivă, o trăsătură caracteristică la majoritatea animalelor de experiment după 5-20 zile de tratament local cu IL-2. IL-2 aplicată local induce, de asemenea, angiogeneza și atrage numeroase macrofage și limfocite care invadează resturile tumorale și sporesc imunitatea specifică împotriva tumorii[ 2 , 14 ]. Animalele care sunt vindecate de o tumoare transplantată sunt imune la această tumoare[ 1 , 315 ], sugerând că un răspuns imun este esențial pentru vindecare.

Recent am aplicat cu succes terapia locală cu IL-2 unui pacient cu carcinom hepatocelular[ 16 ] și unui pacient cu mezoteliom[ 17]. Aceste rezultate au justificat continuarea terapiei locale cu IL-2. În studiul de față, am aplicat terapia IL-2 locoregională la 16 pacienți cu cancer cu afecțiuni gastrointestinale maligne (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul de Gastroenterologie Universitară din Sofia, Bulgaria. Nu a fost disponibil un tratament alternativ pentru acești pacienți. Scopul nostru principal a fost de a studia fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în cancerul abdominal avansat. În al doilea rând, am dorit să stabilim dacă s-ar putea obține o îmbunătățire clinică cu acest tratament. Prezentăm rezultatele tratamentului local IL-2 al pacienților cu o varietate de cancere abdominale avansate.

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

Toți cei 16 pacienți au fost internați la Clinica de Gastroenterologie pentru cancer gastrointestinal primar sau metastatic. Toți pacienții care au fost internați în acest studiu IL-2 au fost cazuri avansate cu boală progresivă (PD, stadiile III și IV), fie inoperabili, fie nepotriviți pentru chimioterapie sau radioterapie standard la momentul admiterii. Întotdeauna un medic oncolog clinic a fost consultat pentru a exclude faptul că radioterapie sau chimioterapie ulterioară ar fi încă o opțiune valabilă. În toate cazurile a existat un diagnostic histopatologic. Chimioterapia sau radioterapia anterioară a fost oprită cu cel puțin 3 luni înainte de tratamentul cu IL-2. Pacienții au fost admiși în studiu, numai în cazul în care afecțiunile grave non-tumorale au fost absente, cum ar fi bolile cardiace, pulmonare, endocrine sau de rinichi. IL-2 a fost aplicat numai în urma unor informații extinse ale pacienților și cu acordul deplin al acestora. Toți pacienții au fost tratați în perioada 1999-2003. În tabel​Tabelul 11sunt rezumate caracteristicile acestor pacienţi.

tabelul 1

Caracteristicile pacientilor. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.SexTumora primaraMetastazeAscita neoplazicaCalea și doza de aplicare a IL-2Inducerea necrozei
W1MPancreatic CaFicat, ganglioni limfatici abdominali1,5 MIU ip
W2FStomacul CaFicat, ganglioni limfatici abdominali4,5 MIU ip
W3Fcolorectal CaFicat, plămân4,5 MIU ip+itda
W4Fcolorectal CaFicat, ganglioni limfatici abdominali4,5 MIU-lda
W5Mcolorectal CaPeritoneu+1,5 MIU ip+it
W6FCa ovarianPlămân, peritoneu, splină+4,5 MIU-l
W7FMama CaFicat, plămân, peritoneu+4,5 MIU ip
W8MHemangiosarcomFicat, peritoneu, ganglioni limfatici abdominali+revărsat pleural4,5 MIU ip+it
Nu.SexTumora primaraMetastazeAscita neoplazicaCalea de aplicare a IL-2Inducerea necrozei
M1MHCC, ciroză hepatică4,5/9 MIU-l
M2MHCC, ciroză hepatică4,5 MIU-lda
M3MMezoteliom abdominalPeritoneu9 MIU it+ip
M4Fcolorectal CaFicat9 MIU-lda
M5FMama CaFicat, oase, piele1,5 MIU-l
M6FMama CaFicat4,5/9 MIU-l
M7MHCC, ciroză hepatică4,5 MIU-lda

Deschide într-o fereastră separată

Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; ip, intraperitoneal; it, intratumoral; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2.

Interleukina-2

S-a folosit IL-2 uman recombinant (rhIL-2; Proleukin; activitate specifică 18106 UI/mg) de la Chiron. RhIL-2 a fost dizolvat conform instrucțiunilor producătorului și, dacă este necesar, diluat în continuare cu 1% albumină și 0,9% NaCl.

Tratament

Intenția noastră principală a fost să aplicăm IL-2 cât mai aproape de tumoră (primară sau metastatică) și la locul reacției imune antitumorale. IL-2 intraperitoneal direct a fost aplicat în carcinoza peritoneului. La pacienții W5, W7 și W8, IL-2 ar putea fi instilat direct în ascita malignă. La pacienții W1, W2, W3 și M3, „ascita” a fost produsă artificial prin perfuzarea a 500 și 2 000 ml NaCl 0,9% în cavitatea peritoneală. Ulterior, IL-2 a fost injectată în această „ascita”, pentru a asigura o răspândire intraperitoneală a IL-2.

În tumorile hepatice (primare sau metastatice), IL-2 a fost injectată direct în tumoră folosind un ac fin sub control cu ​​ultrasunete sau prin artera hepatică sub control cu ​​raze X. La pacienții cu cancer de colon cu tumoră primară nerezectată, IL-2 a fost aplicată endoscopic direct în tumoră. Când a fost posibil, IL-2 a fost, de asemenea, injectată direct în tumorile peritoneale accesibile.

Am aplicat IL-2 săptămânal și lunar timp de 2 luni. La pacienții cu aplicații săptămânale, IL-2 a fost injectată în fiecare săptămână la interval de 7 zile, iar la pacienții cu aplicații lunare, IL-2 a fost aplicată în fiecare lună la intervale de 30 de zile. Aceasta a fost urmată de aplicarea IL-2 la intervale de 3 luni.

La începutul tratamentului, când a fost posibil, am indus artificial necroză pentru a stimula reactivitatea imună[ 18 , 19 ]. În acest scop, cu 10 zile înainte de începerea tratamentului cu IL-2, am aplicat proceduri unice de ablație locală-injectare percutanată cu etanol la cinci pacienți cu tumori hepatice (primare sau metastatice) și la un pacient cu cancer colorectal primar nerezectat-ablație endoscopica.

Comitetul de etică

Protocolul de tratament a fost acceptat de comitetul de etică al spitalului nostru din Sofia.

Efectul tratamentului

(1) Efectul terapiei a fost evaluat astfel: răspuns complet (RC: dispariția tuturor tumorilor și a semnelor de boală); răspuns parțial (PR: reducerea >50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau pentru boala măsurabilă unidimensional o reducere de ≥50% în măsurarea tumorii liniare comparativ cu cele dinaintea tratamentului); boală stabilă (SD: <50% reducere sau o creștere cu <25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional în comparație cu cele dinaintea tratamentului fără leziuni noi pentru cel puțin 4 săptămâni); sau PD (creștere cu ≥25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional comparativ cu cele anterioare tratamentului/sau apariția unor noi leziuni). Răspunsul la tratament a fost evaluat cu scanare CT și control cu ​​ultrasunete; (2) Se crede că IL-2 este eficientă în terapia paliativă a efuziunilor neoplazice[20 ]. Din acest motiv, la pacienții cu ascită malignă, am evaluat și efectul tratamentului nostru asupra acumulării de lichid conform următoarelor criterii: dacă a existat o dispariție completă a ascitei fără reacumulare de lichid mai mult de 30 de zile, a fost definită ca CR. ; dacă ascita a scăzut, dar a existat totuși lichid asimptomatic minim, nefiind nevoie de drenaj suplimentar în 30 de zile, a fost un PR; dacă a existat o acumulare suplimentară de lichid care necesită paracenteze în decurs de 30 de zile, a fost considerată un eșec. Pacienții au fost evaluați prin control ecografic și numărul de paracenteze. Criteriile noastre de evaluare sunt similare cu cele raportate de Lissoni et al [ 20 ], dar nu am drenat lichidul ascitic înainte de aplicarea IL-2 pentru a permite o mai bună răspândire a IL-2.

Această evaluare a fost efectuată la 3 și 6 luni după începerea tratamentului. Separat, am evaluat indicele Karnofsky la pacienți pentru a urmări schimbările în calitatea vieții.

Mergi la:

REZULTATE

Fezabilitate

Aplicarea IL-2 la locul tumorii a fost fezabilă la toți pacienții. Nu au fost întâlnite obstacole majore. Aplicarea IL-2 locoregională în doze de 1,5-9 MUI IL-2 nu a provocat disconfort nejustificat, chiar și la pacienții în stare generală proastă.

Efect terapeutic

Efectele clinice ale aplicării locale de IL-2 sunt prezentate în tabel​Masa 2.2. (1) După tratamentul cu IL-2, majoritatea pacienților (12/16) au avut PD. Un pacient din schema „săptămânală” (W4) și trei pacienți din schema „lunară” (M2, M7 și M8) au avut SD. Acești patru pacienți aveau PD la începutul terapiei, iar stabilizarea bolii lor este un succes care a fost dovedit de supraviețuirea lor (Tabel​(Masa 2).2). Pacientul W4 a fost cahectic la prima prezentare. După tratamentul cu IL-2, starea ei s-a îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50 a devenit 80), a avut SD timp de 7 luni. Ulterior, metastazele hepatice au progresat lent, testele funcției hepatice s-au înrăutățit, dar tumora primară din colon nu a progresat. Supraviețuirea ei a fost de 28 de luni. Pacientul M2 a prezentat SD timp de 8 luni. Era într-o stare clinică relativ bună și așa a rămas. Pacientul M7 a avut SD de mai bine de 2 ani (la momentul diagnosticului de HCC era decompensat, avea ciroză Copil C și diabet) și s-a bucurat de o calitate a vieții îmbunătățită. Acest pacient nu a murit din cauza tumorii, ci din cauza cirozei hepatice. Pacientul M8 a avut SD timp de 23 luni. La momentul redactării acestei lucrări a fost înregistrată o progresie a tumorii, dar ea este încă în stare generală bună. (2). Ascita neoplazica. Toți pacienții cu efuziune malignă au fost din schema „săptămânală”. Două dintre ele au prezentat o reducere completă a ascitei (2/4) după tratamentul cu IL-2, iar celelalte două au prezentat eșec la tratamentul cu IL-2. Pacienții care au răspuns au fost pacienții S5 și S8. La acești doi pacienți, IL-2 a fost aplicată inițial direct în revărsatul neoplazic, dar odată cu reducerea ascitei, aplicațiile ulterioare de IL-2 au fost făcute în ascită artificială. Pacientul W8 a avut o reducere completă a ascitei și o reducere semnificativă a revărsatului pleural, deși metastazele hepatice au progresat. Calitatea vieții după tratamentul cu IL-2 sa îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50% a devenit 80%). Pacientul W5 a avut o reducere completă a ascitei și o îmbunătățire a calității vieții (Karnofsky de 70% a devenit 90%), permițându-i să-și reia activitățile obișnuite. (3) În concluzie, 6 din 16 pacienți au părut să beneficieze mai mult sau mai puțin de aplicarea IL-2 la locul tumorii. Trei din opt pacienți din schema „săptămânală” s-au îmbunătățit – unul a avut SD și doi au avut o reducere a ascitei și, de asemenea, 3/8 pacienți din schema „lunară” au prezentat SD. Rezultatele terapeutice nu au fost diferite între programul de tratament „săptămânal” și „lunar”. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu.

masa 2

Efect terapeutic după luna a 3 -a și supraviețuire. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.SexTumora primaraEfect clinicRevărsat neoplazicKarnofsky înainte și după tratament (%)*Supraviețuire mo
W1MPancreatic CaPD30-304
W2FStomacul CaPD80-603
W3Fcolorectal CaPD80-60L
W4Fcolorectal CaSD50-8028
W5Mcolorectal CaPDReducere totală70-9010
W6FCa ovarianPDEșec60-502
W7FMama CaPDEșec60-401
W8MHemangiosarcomPDReducere totală50-8012
Nu.SexTumora primaraEfect clinicKarnofsky înainte și după tratament (%)*Supraviețuire mo
M1MHCC Ciroza hepaticăPD70-704
M2MHCC Ciroza hepaticăSD80-8024A
M3MMezoteliom abdominalPD80-506
M4Fcolorectal CaPD80-70L
M5FMama CaPD40-401
M6FMama CaPD80-80L
M7MHCC Ciroza hepaticăSD90-9027
M8FHCC Ciroza hepaticăSD80-9024A

Deschide într-o fereastră separată

Am supraviețuit de la începutul terapiei cu IL-2 până la moarte; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2; A, viu; L, pierdut pentru urmărire; Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; PD, boală progresivă; SD, boala stabila.

Efecte adverse

Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă. Adesea a fost observată febră moderată, deși rar peste 38,2 °C. O erupție cutanată locală tranzitorie a fost observată la un pacient după aplicarea intraperitoneală a IL-2.

Mergi la:

DISCUŢIE

Acest studiu arată că tratamentul cancerului, prezentat la o clinică gastro-intestinală, cu IL-2 aplicată locoregional în doze de 1,5-9 MUI a fost fezabil. Nu au apărut probleme majore. Tratamentul locoregional cu IL-2 a indus un câștig clinic modest, dar util: 6/16 pacienți au beneficiat de acest tratament. Patru pacienți au avut SD de ceva timp după tratamentul cu IL-2 și doi au prezentat o reducere a ascitei. Patru pacienți au avut un indice Karnofsky îmbunătățit. Doi pacienți au trăit considerabil mai mult decât era de așteptat clinic (>24 și 27 luni).

Probabil scurgerile vasculare care cauzează edem și necroza tumorală ulterioară sunt efecte indirecte ale aplicării locale de IL-2. IL-2 are efecte imune pleiotrope in vivo și duce probabil la reacția macrofagelor și la homing a limfocitelor specifice. Inducerea necrozei tumorale prin iradiere[ 19 ] sau Cisplatin[6,18 ] îmbunătățește în continuare efectul terapeutic al următoarelor injecții locale de IL-2 Prin urmare, necroza a fost indusă la cinci dintre pacienții noștri. Am aplicat o singură procedură de ablație locală, care nu poate crea necroză semnificativă și, prin urmare, nu poate duce la efectul terapeutic observat numai la pacienții noștri.

În timp ce chimioterapia cancerului este de obicei asociată cu reacții adverse grave, cum ar fi greață și oboseală extinsă, leucopenie și legate de aceste infecții, astfel de caracteristici nu au fost observate la pacienții tratați cu aplicații locale de IL-2 în aceste doze. Un alt avantaj al acestui tratament este că IL-2 poate fi aplicată de obicei fără intervenții chirurgicale complexe. În plus, acest tratament este ieftin, deoarece sunt necesare doar cantități limitate de IL-2.

Câștigul terapeutic ar putea fi chiar mai bun dacă ne putem ajusta protocolul. Rezultatele acestui studiu de fezabilitate justifică, astfel, continuarea cu un studiu mai amplu pentru a stabili în continuare efectul aplicării locale de IL-2 în cancerul gastro-intestinal avansat în combinație cu tratamentul anti-cancer standard.

În concluzie, acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat.

Aplicarea locală a IL-2 la pacienții cu malignități GI avansate a condus la o îmbunătățire clinică modestă, dar utilă la 6 din 16 pacienți.

Importante sunt absența efectelor adverse sau a disconfortului grav și cheltuielile limitate.

Mergi la:

Note de subsol

Editor științific Guo SY Editor de limbă Elsevier HK

Mergi la:

Referințe

1. 

Maas RA, Dullens HF, De Jong WH, Den Otter W. Imunoterapia șoarecilor cu o povară mare de limfom diseminat cu interleukină în doză mică 2. Cancer Res. 1989; 49 :7037–7040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Kusnierczyk H, Pajtasz-Piasecka E, Koten JW, Bijleveld C, Krawczyk K, Den Otter W. Dezvoltarea ulterioară a terapiei locale IL-2 a cancerului: tratamentul cu IL-2 multiplu versus unic al carcinomului de colon murin transplantat. Cancer Immunol Immunother. 2004; 53 :445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Balemans LTM, Mattijssen V, Steerenberg PA, Van Driel BE, De Mulder PHM, Den Otter W. Terapia locoregională cu interleukina 2 modificată cu polietilenglicol a unui carcinom hepatocelular cu creștere intradermică la cobai induce activitate antitumorală mediată de celule T. Cancer Immunol Immunother. 1993; 37 :7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rutten VP, Ruitenberg EJ. Dozele mici de interleukină-2 pot vindeca carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine mari. Anticancer Res. 1993; 13 :2453–2455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rhode C, Stewart R, Faber JA, Ruitenberg EJ. Terapia carcinomului cu celule scuamoase oculare bovine cu doze locale de interleukină-2: 67% regresii complete după 20 de luni de urmărire. Cancer Immunol Immunother. 1995; 41 :10–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Spoormakers TJ, Klein WR, Jacobs JJ, Van Den Ingh TS, Koten JW, Den Otter W. Comparația eficacității tratamentului local al sarcoizilor ecvine cu IL-2 sau cisplatină/IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 :179–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Den Otter W, Dobrowolski Z, Bugajski A, Papla B, Van der Meijden APM, Koten JW, Boon TA, Siedlar M, Zembala M. Interleukin-2 intravezical în carcinomul vezicii urinare papilare T1: regresia leziunii marker în 8 din 10 pacienti. J Urol. 1998; 159 :1183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Pizza G, Severini G, Menniti D, De Vinci C, Corrado F. Regresia tumorală după injectarea intralezională de interleukină 2 (IL-2) în cancerul vezicii urinare. Raport preliminar. Int J Cancer. 1984; 34 :359–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Jacobs JJ, Hordijk GJ, Jürgenliemk-Schulz IM, Terhaard CH, Koten JW, Battermann JJ, Den Otter W. Tratamentul carcinoamelor nazofaringiene stadiul III-IV prin iradiere cu fascicul extern și doze mici locale de IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :792–798. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Huland E, Heinzer H, Huland H. Tratamentul carcinomului renal metastatic pulmonar la 116 pacienți care utilizează interleukin-2 inhalat (IL-2) Anticancer Res. 1999; 19 :2679–2683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Den Otter W, De Groot JW, Bernsen MR, Heintz AP, Maas R, Hordijk GJ, Hill FW, Klein WR, Ruitenberg EJ, Rutten VP. Regimuri optime pentru terapia locală a tumorii IL-2. Int J Cancer. 1996; 66 :400–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Baselmans AH, Koten JW, Battermann JJ, Van Dijk JE, Den Otter W. Mecanismul de regresie a limfosarcomului SL2 solid după terapia locală cu IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2002; 51 :492–498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Jacobs JJ, Sparendam D, Den Otter W. Terapia locală cu interleukină 2 este cea mai eficientă împotriva cancerului atunci când este injectată intratumoral. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :647–654. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Balemans LT, Steerenberg PA, Koppenhagen FJ, Kremer BH, De Mulder PH, Claessen AM, Scheper RJ, Den Otter W. Terapia PEG-IL-2 a cancerului avansat la cobai. Impactul tumorii primare și efectul benefic al ciclofosfamidei. Int J Cancer. 1994; 58 :871–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Van Es RJ, Baselmans AH, Koten JW, Van Dijk JE, Koole R, Den Otter W. Tratamentul IL-2 perilezional al unui model de cancer de cap și gât VX2 poate induce o activitate antitumorală sistemică. Anticancer Res. 2000; 20 :4163–4170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Krastev Z, Koltchakov V, Popov D, Alexiev A, Koten JW, Den Otter W. Un caz de carcinom hepatocelular (HCC): tratament cu aplicare locală de alcool și interleukina 2 (IL-2) Hepatogastroenterologie. 2003; 50 :1647–1649. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Krastev Z, Koltchakov V, Vladov N, Popov D, Milev A, Koten JW, Den Otter W. Un mezoteliom care este sensibil la IL-2 aplicat local. Cancer Immunol Immunother. 2001; 50 :226–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Bernsen MR, Van Der Velden AW, Everse LA, Dullens HF, Den Otter W, Heintz AP. Interleukina-2: speranță în cazurile de tumori rezistente la cisplatină. Cancer Immunol Immunother. 1998; 46 :41–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Everse LA, Renes IB, Jürgenliemk-Schulz IM, Rutgers DH, Bernsen MR, Dullens HF, Den Otter W, Battermann JJ. Interleukina-2 locală în doză mică induce imunitatea sistemică atunci când este combinată cu radioterapia cancerului. Un studiu preclinic. Int J Cancer. 1997; 72 :1003–1007. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Lissoni P, Mandalà M, Curigliano G, Ferretti G, Moro C, Ardizzoia A, Malugani F, Tancini G, Tisi E, Arrigoni C, et al. Raport de progres privind terapia paliativă a 100 de pacienți cu revărsări neoplazice prin interleukină-2 intracavitară în doză mică. Oncologie. 2001; 60 :308–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Baishideng Publishing Group Inc

Rolul promițător pentru Gc-MAF în imunoterapia cancerului -studii clinice cu 1st si 2nd generation GcMAF

Caspian J Intern Med. Toamna 2017; 8(4): 228–238. doi: 10.22088/cjim.8.4.228 PMC5686300PMID: 29201312

Ehsan Saburi , PhD, 1, 2 Amin Saburi , MD, 3 and Mostafa Ghanei , MD *, 3

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Imunoterapia a fost folosită de ani de zile în multe tipuri de terapie a cancerului. Recent, imunoterapia cancerului s-a concentrat asupra mecanismelor care pot spori dezvoltarea imunității mediate celular. Medicamentele anticancer sunt administrate pentru a inhiba factorii imunosupresori, cum ar fi enzima nagalase, care este produsă de celulele neoplazice și distruge factorul de activare a macrofagelor (Gc-MAF). Medicamentele anti-neoplazice pot spori, de asemenea, activitatea celulelor imune împotriva tumorilor. Astfel de medicamente prezintă un mare potențial în imunoterapia cancerului folosind mecanisme umane naturale împotriva neoplasmelor.

Cancerul este una dintre cele mai frecvente și importante cauze de mortalitate și morbiditate la om. În țările dezvoltate, cancerul impune un cost uriaș în sistemul de sănătate. Deși terapia cancerului a avansat considerabil în ultimele decenii, rata mortalității prin cancer a continuat să crească ( 1 ). Tratamentele disponibile pentru cancer variază și includ chimioterapie (mitomizină, cisplatină), radioterapie și medicamente pe bază biologică (terapie genetică, tratament ARNi, tratament hormonal și imunoterapie) ( 2 – 4 ). Accentul actual al dezvoltării medicamentelor este pe medicamentele biologice. Aceste medicamente au fost concepute pentru a viza patofiziologia celulelor și țesuturilor canceroase. Angiogeneza, genele de supresie tumorală și antigenele de suprafață sunt câteva dintre țintele pentru aceste medicamente pe bază biologică (5 ). Imunoterapia cu peptide și imunoterapia celulară sunt două dintre cele mai interesante domenii în imunoterapia cancerului. Celulele T, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale și macrofagele ca celule imunitare sunt în centrul imunoterapiei împotriva cancerului ( 6 ). Noi anticorpi, cum ar fi bevacizumab (Avastin), care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și erlotinib (Tarceva), care este un inhibitor al kinazei care blochează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) ( 7 ), au fost adăugați la chimioterapie. tratamente și au condus la o îmbunătățire modestă a ratelor de supraviețuire ( 6 – 8 ). Aceste tratamente se referă la derivați ai țesuturilor canceroase și previn extinderea și răspândirea tumorii, dar originea țesuturilor neoplazice rămâne ( 9 ).10 ). Medicamentele anticancer nu sunt pe deplin eficiente pentru tratamentul tuturor pacienților. Histopatologia țesutului canceros relevă deficiențe în mecanismele defensive ale celulelor imune precum macrofagele și neutrofilele. Se pare că acumularea acestor celule ar putea fi eficientă în tratamentul acestor boli ( 9 ). Gc-MAF este un medicament promițător, nou, neaprobat ca factor de activare a macrofagelor (MAF) pentru tratarea cancerului. Există dovezi solide ale eficacității sale la pacienții cu cancer, dar un număr de cercetători rămân în îndoială. Studiul actual a investigat articole care conțin baze științifice credibile pentru a ajunge la o concluzie adecvată despre acest produs (tabelul 1).

tabelul 1

studii privind eficacitatea terapiei Gc-MAF asupra cancerelor specifice

AutorTipul de cancerDoza de Gc-MAF
Terapie suplimentarăDuratăMarime de mostraUrmareRaspuns
1Yamamoto 2008, (21)prostata100 (din)
IM, săptămânal
Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală14 până la 25 de săptămâni16Activitatea Nagalazei sericefara recidiva timp de 7 ani
2Bradstreet 2012, (41)ASD4 până la 100 (din) IM, săptămânalnici unul14 săptămâni (±4 SD)40Activitatea Nagalasei serice și manifestăriRăspunsul iCGI
și scăderea activității Nagalase pe parcursul a 100 de zile (medie)
3Rupte 2013, (43)Cancer, SM, CFS, ALS, AutismÎn diverse cantități și intervale de timpInfuzie cu celule stem sau administrare de suplimente.1 până la 6 luni7Teste diagnostice specializateTratament sau îmbunătățire aprobat de către specialist
4Rupte 2013, (37)diverse tipuri de cancere avansate100 (din) IM, săptămânalTerapii complementare la diferiți pacienți, cum ar fi injecții cu hormoni, iradiere și chimioterapie, terapia cu Herceptin și altele.10 până la 88 de săptămâni20Activitatea Nagalazei sericeTratament aprobat de specialist
5Inui 2013, (36)carcinom metastatic
de ficat, prostată și timus
0,5 ml IM o dată sau de două ori pe săptămână
SECOND GENERATION
Terapie cu celule hiper T/NK, radiații, acid alfa lipoic, terapie cu vitamina C în doze mari, vitamina D3 și
terapie cu hipertermie
14 până la 25 de săptămâni3Teste diagnostice specializatefara recidiva timp de 1 an
6Inui 2014, (35)carcinom ductal invaziv0,5 ml, de două ori pe săptămână IM
SECOND GENERATION
Terapia sonodinamică (TSD) și terapia hormonală3 luni1PET/CT toracicfara recidiva aproape 1 an
7Secție 2014, (74)tip avansat avansat de cancer în stadiul 4OA-GcMAF (880 de) zilnicDietă specializată, suplimente cu D3, acid acetilsalicilic în doză mică1 până la 4 săptămâni7Nagalaza serică sau activitate anecdotică, Teste diagnostice specializatescăderea volumului tumorii cu aproximativ 25% într-o săptămână
8Chaiyasit 2015, (38)Cancer tiroidian2200ng/0,5 ml IM, săptămânal
SECOND GENERATION
nici unul5 săptămâniunuTestul funcției tiroidiene (FT3, FT4, TSH)Reducerea markerului CA19-9, 2 ani.
9Inui 2015, (40)cancer pancreatic (cu metastaze)colostru MAF, de 2 ori, pe cale orală
SECOND GENERATION
nici unul< O lunăunuSemne clinice
(stadiul final)
săptămâni în comă, pacientul a început să vorbească și să mănânce
10Inui 2015, (40)CFScolostru-MAF, zilnic, pe cale orală
SECOND GENERATION
nici unulCateva zile2Semne clinicea scăzut semnificativ Semnele clinice
11ianuarie 2016 (42)25 de ani. istoric Scleroza multipla0,5 ml (1500 ng/0,5 ml) GcMAF, IM și SC, de două ori pe săptămână.
SECOND GENERATION
nici unul6 saptamaniunuSemne clinicemers cu asistență (după 4 ani), redobândirea controlului urinar
12Inui 2016, (39)Cancer pulmonar fără celule mici (stadiul 3B)0,5 ml (1500 ng/0,5 ml), de două ori pe săptămână, IM
SECOND GENERATION
SDT, TTF și terapie cu ozon9 luniunuenolază specifică
neuronului (NSE) și
tomografie computerizată cu contrast (CT)
a scăzut la intervalul normal (<16,3 ng/ml)

Deschide într-o fereastră separată

Funcția, proprietățile biologice și farmacologice ale Gc-globulinei și Gc-MAF: Proteina de legare a vitaminei D (DBP) Gc-globulina (componentă specifică grupului uman), pe lângă depozitarea și transportul vitaminei D, are un important rol fiziologic. funcționează ca un captator al G-actinei extracelulare pentru a crește chemotaxia neutrofilelor și activarea macrofagelor ( 11 ). Studiile au arătat că Gc-globulina este o proteină cu o structură similară albuminei, care este un receptor al vitaminei D3 active ( 12). Gc-globulina joacă un rol în reglarea sistemului imunitar, activitatea osteoclastică și ca apărare primară împotriva factorilor infecțioși, cum ar fi virusul imunodeficienței și sepsisul. Gc-globulina atunci când este modificată este capabilă să afecteze activarea și fortificarea celulelor imune care prezintă activitate anticanceroasă. Aceste molecule activează macrofagele după glicozilare prin β-galactozidază și sialidaza limfocitelor B și, respectiv, T. Acest produs susține activitatea fagocitelor, superoxidazei și imunopotențiatoare a Gc-MAF (factor de activare a macrofagului specific de grup;fig 1) ( 11 – 13 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cjim-8-228-g001.jpg

figura 1

Cascadă generație Gc-MAF (11, 14)

Macrofagele activate de Gc-MAF oferă proprietăți diferite care sunt eficiente împotriva unei varietăți de cancere în modele umane și animale ( 14 , 15 ). Mai mult decât atât, fenotipurile de Gc-globuline influențează nivelurile MAF din ser ( 16 ) și activează macrofagele peritoneale de șoarece ( 17 ). Studiile anterioare au confirmat că Gc ca precursor al Gc-MAF este considerabil nespecific sau chiar complet glicozilat la pacienții cu cancer (fig 2) ( 18 – 20 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cjim-8-228-g002.jpg

Figura 2

Mecanismul activităților Gc-MAF împotriva neoplasmului (8, 16).

Activitatea precursorului MAF a fost, de asemenea, pierdută sau redusă după tratamentul cu Gc-globulină în unele linii de celule canceroase. Acest lucru pare să rezulte din ɑ-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) glicozilată secretată de celulele canceroase ( 18 ). Nagalase a fost detectat la mulți pacienți cu cancer, dar nu și la indivizi sănătoși ( 19 ). Studiile au arătat că producția de nagalază are o relație reciprocă cu nivelul Gc-MAF și cu imunosupresia ( 14 , 19 , 21 ). S-a demonstrat că nivelurile serice ale nagalazei sunt buni predictori ai unor tipuri de cancer ( 22). Nivelul nagalazei din ser se corelează cu sarcina tumorală și s-a demonstrat că terapia Gc-MAF progresează, activitatea nagalazei scade ( 21 ).

Gc-MAF și angiogeneza: Un aspect al imunoterapiei cancerului este inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un agent în progresia cancerului și au fost sugerați mulți agenți de chimioterapie sau imunoterapii pentru inhibarea acesteia ( 23 – 25 ). S-a demonstrat că Gc-MAF poate inhiba angiogeneza indusă de prostaglandina proinflamatoare E1 ( 26 ). Stimulează formarea 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP) în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC) ( 27 ) și o mediază prin receptorul CD36 ( 28 ). Efectul Gc-MAF asupra chemotaxiei sau activării macrofagelor tumoricide este probabil principalul mecanism împotriva angiogenezei.

Gc-MAF pentru tratamentul celulelor canceroase in vitro: Inflamația indusă de un adjuvant este esențială pentru scăderea timpului necesar și pentru optimizarea și dezvoltarea răspunsului imun ( 29 ). Fagocitoza și antigenele sunt prezente în macrofagele amorsate de inflamație și sunt cruciale pentru dezvoltarea anticorpilor facilitati de Gc-MAF ca adjuvant. Administrarea Gc-MAF stimulează progenitorii celulelor imune pentru mitogeneză extinsă, activează macrofagele și produce anticorpi. „Acest lucru indică faptul că Gc-MAF este un adjuvant puternic pentru imunizare.” Liniile de celule canceroase nu se dezvoltă în gene tumorale în modelele de șoarece după imunizarea inițiată cu Gc-MAF ( 29 – 31) și efectul Gc-MAF a fost aprobat pentru stimularea macrofagelor pentru angiogeneză, proliferare, migrare și inhibare metastatică asupra tumorilor induse de linia celulară de cancer de sân uman MCF-7 ( 15 , 32 ).

Un studiu anterior a verificat că tratamentul cu Gc-MAF în macrofagele derivate din autism moderează expresia genică dereglată ( 33 ) și are același efect pentru a contracara neurotoxicitatea oxaliplatinei, un medicament pentru chimioterapie pentru cancer ( 34 ).

Gc-MAF pentru tratamentul cancerului: Inui et al. a raportat că Gc-MAF a dus la dispariția completă a tuturor simptomelor și complicațiilor la o femeie de 55 de ani cu cancer de sân prezentând ca o tumoare axilară dreaptă, metastază spinală, tumori nodulare intrapleurale și revărsat pleural drept. Protocolul a inclus: „o doză mare de Gc-MAF de a doua generație (0,5 ml) administrată de două ori pe săptămână intramuscular pentru un total de 21 de injecții”. Pentru a obține cele mai bune rezultate au fost utilizate terapii complementare precum terapia sonodinamică (TSD).În mai puțin de un an s-a observat o creștere semnificativă a procentului de monocite împreună cu o scădere rapidă a markerilor tumorali fără efecte secundare grave ( 35 ).

Yamamoto și colab. a arătat că administrarea de Gc-MAF la 16 pacienți cu cancer de prostată a condus la îmbunătățiri la toți pacienții fără recidivă ( 21 ). Inui et al. a raportat că un bărbat în vârstă de 74 de ani diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple era în remisie completă la nouă luni după inițierea terapiei GcMAF simultan cu hipercelule T/NK, vitamina C în doză mare și terapia cu acid alfa lipoic ( 36 ). Thyer și colab. au raportat că trei bărbați cu cancer de prostată au prezentat niveluri crescute de nagalase serice. La aproximativ un an de la debutul tratamentului cu GcMAF, acestea au arătat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ( 37 ).). Un studiu a evaluat o scădere a activității precursorului Gc-MAF la pacienții cu cancer oral cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) și la pacienții cu cancer pancreatic și a arătat o îmbunătățire a sistemului imunitar ( 22 ). Inui et al. a studiat imunoterapia cancerului cu Gc-MAF de a doua generație ( 36 ). Pe lângă Gc-MAF, ei au administrat alternativ celule imunitare, acid alfa lipoic, vitamina C și vitamina D3 ( 36 ). Gc-MAF a fost verificat pentru utilizare în cancerul de colon, tiroida ( 38 ), plămân ( 39 ), ficat, timus ( 36 ), pancreas ( 40 ), vezică urinară și cancer ovarian și carcinom scuamos al limbii ( 37 ).). De asemenea, a fost aprobat pentru boli non-neoplazice precum autismul ( 41 ), scleroza multiplă ( 42 , 43 ), sindromul de oboseală cronică (SFC) ( 40 ), osteoporoza juvenilă ( 44 ) și lupusul eritematos sistemic ( 45 ).

Selectarea pacientului: este important să știm care pacienți și ce tipuri de cancer sunt cei mai buni candidați pentru terapia Gc-MAF. Cancerele de prostată, sân, colon, ficat, stomac, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovarian, cap/gât și creier, fibrosarcoame și melanoame sunt tipurile de cancer testate până acum ( 37 ). Răspunsul tumoricid la terapia cu Gc-MAF a cancerului depinde de tipul acestuia și de stadiul actual. În primul rând, deoarece antigenele membranei celulare au fost prezentați macrofagelor activate, administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la cancer în diferite stadii și tipuri a arătat efecte curative la diferite perioade de urmărire ( 30 , 46 ).

Terapia Gc-MAF a fost raportată a fi mai eficientă și mai rapidă pentru tratamentul celulelor tumorale nediferențiate, cum ar fi adenocarcinomul de sân și celulele canceroase de prostată, decât cu celule diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos. Această rată curativă pare să depindă atât de numărul de receptori pe un anumit antigen pentru macrofage, cât și de cantitatea de antigene prezente în fiecare celulă ( 37 ). Anemia și alte tulburări hematologice pot încurca eficacitatea Gc-MAF; prin urmare, acest tratament a fost sugerat pentru pacienții non-anemici. Studiile in vitro au arătat că celulele umane de prostată și cancer de sân sunt sensibile la efectele Gc-MAF, independent de activarea macrofagelor ( 15 , 47 ).). În aceste studii, celulele canceroase tratate in vitro cu Gc-MAF păreau să aibă efectele fenotipului lor neoplazic și ale potențialului metastatic, oferind astfel o bază biologică pentru a explica rezultatele obținute la pacienții cu cancer de prostată și de sân ( 11 , 12 ).

Doza, frecvența și durata tratamentului administrării Gc-MAF: Este important să se determine doza de Gc-MAF, frecvența administrării și durata de timp necesară pentru răspunsul la terapie înainte de a putea fi luate decizii cu privire la administrarea acestuia. Studiile au arătat că administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la pacienții cu cancer a avut efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer ( 30 , 46 ). Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ o săptămână, acesta trebuie administrat săptămânal. În studiile pe animale, doza pentru administrarea de Gc-MAF pentru activarea macrofagelor este considerată a fi 20-100 pg/șoarece ( 48 ).

Macrofagele umane activate in vitro cu Gc-MAF (100 pg/ml) au ucis 60% și 86% din liniile celulare de cancer de sân MCF-7 la un raport efector/țintă de 1,5 după 4 ore și, respectiv, 18 ore de incubare. Prin urmare, potența Gc-MAF este de 1.000 de ori mai mare decât cea a MAF derivat din lizo-alchilglicerol (BCG-tumoare). Administrarea intramusculară săptămânală in vivo de Gc-MAF (100 ng) timp de 16-22 săptămâni a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer de sân ( 21 , 35-37 , 46 , 49 ) .

Este probabil ca frecvența administrării să depindă de răspunsul individual asociat cu polimorfismul receptorului de vitamina D (VDR). Ar trebui luată în considerare asocierea dintre polimorfismele genelor care codifică VDR. Răspunsuri diferențiate la Gc-MAF au fost observate în monocite umane ( 26 ), precum și în cancerul de sân metastatic ( 50 ). Aceste studii au demonstrat că indivizii care adăpostesc diferite genotipuri VDR au avut răspunsuri diferite la Gc-MAF și că unele genotipuri au fost mai receptive decât altele. . S-ar putea propune ca doza și durata tratamentului să fie modificate în funcție de genotipul individual VDR. Această observație ridică problema interacțiunii moleculare dintre Gc-MAF și VDR.

Există dovezi că capacitatea VDR de a se transloca în membrana plasmatică exterioară induce o funcție nespecifică și rapidă în interacțiunea cu vitamina D ( 51 , 52 ). Alinierea moleculară între capătul amino terminal al Gc-MAF și capătul carboxil al VDR ( 37 ) este sugerată ca situs de interacțiune. Acidul oleic un acid gras nesaturat, legat de Gc-MAF și stabilizează și facilitează translocarea complexului în membrana plasmatică ( 53 , 54 ).). Se pare că Gc-MAF și VDR au mai multe locuri de interacțiune care sugerează interacțiune directă fără a fi nevoie de vitamina D, Gc-globulina împreună cu vitamina D pot fi internalizate în celule, iar interacțiunea cu VDR poate avea loc mai puternic și mai mult intracelular ( 11 , 55 , 56 ).

S-a demonstrat că macrofagele activate de Gc-MAF se leagă imediat (mai puțin de 30 min) de celulele neoplazice de prostată, sân, colon, oral și ovarian in vitro, dar există o lipsă de dovezi clinice despre acțiunea macrofagelor activate după Gc. Administrarea -MAF la celulele canceroase ( 21 ) De asemenea, la 48 h după administrarea a 50 pg Gc-MAF la şoareci, un număr mare de celule secretoare de anticorpi au fost observate prin testele pe plăci Jerne ( 48 ).

S-a raportat că celulele tumorale de ascită Ehrlich ucise prin căldură nu mai erau transplantabile la șoareci după șase zile de tratament cu Gc-MAF ( 29 ). În plus, ar trebui să se țină cont de faptul că răspunsul organismului care găzduiește un cancer trebuie să ia în considerare un factor important atunci când vine vorba de imunoterapie cu Gc-MAF. De fapt, rolul inflamației sistemice și al polimorfismelor genei VDR în prognosticul pacienților cu cancer avansat a fost demonstrat recent ( 57 ).

Medicamente adjuvante: în unele studii, medicamente adjuvante (INF-α și anti-trombină-3) sau imunoterapia suplimentară (terapie cu celule NK/T) au fost utilizate pentru a crește eficiența Gc-MAF ( 36 , 58 ). Gc-MAF poate fi eficient în prevenirea progresiei leziunilor prin factori însoțitori precum angiopoietina mediată de receptorul VEGF-A, FGF-2 și CD36 ( 27 , 28 ). Trebuie determinat rolul medicamentelor de chimioterapie în asociere cu terapia Gc-MAF. Administrarea Gc-MAF pentru pacienții cu cancer activează exclusiv macrofagele ca o celulă importantă în imunitatea adaptivă. S-a demonstrat că Gc-MAF nu activează direct alte celule imunitare, cum ar fi celulele dendritice ( 35), dar că macrofagele care contribuie la antigenele procesate prin medierea complexului antigen MHC-II la celulele T pare să fie implicate predominant celulele B ( 21 ). Gc-MAF susține imunitatea umorală prin producerea, dezvoltarea și eliberarea de cantități mari de anticorpi împotriva cancerului. Dovezile clinice dintr-un model uman de pacienți cu cancer de sân susțin această ipoteză ( 36 , 37 ). Există, de asemenea, dovezi care confirmă rolul tumoricid al Gc-MAF prin medierea receptorului Fc ( 59 ).

Când se explorează rolul altor tipuri de chimioterapie în combinație cu Gc-MAF, rolul nutriției nu poate fi trecut cu vederea. Un scor PINI favorabil este asociat cu supraviețuirea prelungită a pacienților cu cancer avansat și este logic să presupunem că pacienții cu cancer care pot preveni apariția sau prezența cașexiei vor avea un răspuns mult mai puternic la imunoterapia cu Gc-MAF ( 60 ). Complexitatea modificărilor sistemului imunitar ca răspuns la inflamația cronică asociată cu cașexia este mult mai mare decât se preconizase anterior. Este probabil ca cele mai bune răspunsuri terapeutice să fie observate atunci când aspectele nutriționale și inflamatorii sunt luate împreună cu stimularea sistemului imunitar ( 61 ).

Efecte secundare: Efectele secundare ale chimioterapiei în cancer sunt o complicație importantă. Deși activitatea anticanceroasă optimizată a Gc-MAF are loc la 100 ng/om, cu o creștere de 30 de ori a indicelui de digestie al capacității fagocitare și o creștere de 15 ori a capacității de generare de superoxid a monocitelor (macrofage) care aderă sângele periferic, se pare că administrarea a mai mult de 10 ori din acest interval de doze pentru o perioadă de 3-6 luni este sigură ( 48 , 62 ). Mecanismul natural de activare a macrofagelor de către Gc-MAF este atât de natural și nu ar trebui să aibă efecte secundare asupra oamenilor sau modelelor animale chiar și în cultura celulară ( 15 , 37 , 47 , 63 ).). În plus față de aceste considerații, trebuie remarcat faptul că nu au fost raportate efecte secundare nocive ale tratamentului cu Gc-MAF, chiar și atunci când a fost administrat cu succes copiilor cu autism ( 64 ).

Markeri pentru răspunsul la tratament: informațiile din investigațiile clinice anterioare privind eficacitatea Gc-MAF au evaluat răspunsul la tratament folosind metode clinice (cum ar fi măsurarea nivelului de nagalază). Alte metode valide sunt necesare pentru a dovedi afirmația de „a fi fără cancer în perioada de urmărire”, cum ar fi un studiu histopatologic. Dovezile demonstrează că nivelurile serice persistente de PSA la 24 de săptămâni după terapia cu Gc-MAF ar putea sugera contrariul ( 21 ). Pe lângă eficacitatea Gc-MAF asupra activității macrofagelor, acesta poate fi un potențial agent anti-angiogenic ( 28 ) și un inhibitor al migrării celulelor canceroase în absența macrofagelor ( 47 ).

Utilizare ulterioară pentru tratamentul cancerului: deși multe tipuri de cancer sunt în centrul terapiei Gc-MAF, acesta nu a fost utilizat ca tratament clinic pentru cancerul pulmonar și cerebral. În studiul inițial a arătat un efect antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci ( 65 ). Gc-MAF a fost evaluat pentru nagalaza derivată din celulele adenocarcinomului glandei salivare, iar cercetătorii au concluzionat că „datele sugerează cu tărie că HSG alfa-nagalaza acționează ca un factor de imunodeficiență la pacienții cu cancer” ( 20 ). Neoplasmele faciale pot fi o țintă viitoare pentru terapia Gc-MAF.

Articolele despre imunoterapia cancerului se concentrează pe medicamentele care pot inhiba răspândirea neoplasmelor prin activarea celulelor imune, cum ar fi limfocitele celulelor T și celulele ucigașe naturale. Agoniştii receptorului asemănător Toll, tratamente pe bază de celule dendritice şi vaccinuri pe bază de microorganisme, cum ar fi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) au fost sugerate pentru imunoterapia cancerului ( 5 , 66 ). Activarea sau modificarea celulelor ucigașe naturale, celulele dendritice, DC, CTL, INF și IL-2 au fost toate recomandate pentru imunoterapia cancerului ( 67). Majoritatea medicamentelor disponibile pe bază de imunitate pentru oncoterapie îndeplinesc o funcție specifică, cum ar fi inhibarea angiogenezei sau inducerea apoptozei, dar scopul este de a găsi un medicament care să poată acoperi toate aceste aspecte terapeutice. Imunoterapia pentru cancer ar trebui să aibă, de preferință, o eficacitate mai mare, cu mai puține efecte adverse. Această revizuire s-a concentrat pe un nou medicament care este adesea neglijat în proiectele și studiile de imunoterapie împotriva cancerului. Discuțiile în prezent ignoră activarea celulelor imune împotriva cancerului Gc-globuline și Gc-MAF. Investigațiile clinice au confirmat eficacitatea Gc-MAF la pacienții cu cancer. Deși Gc-MAF nu este un medicament de rutină în imunoterapia cancerului, mecanismul acestui medicament a fost pe deplin elucidat.

Țesuturile inflamate, cum ar fi cele infectate sau țesuturile agresate de celulele neoplazice, eliberează metaboliți lipidici ai membranei celulare, cum ar fi lizofosfotidilcolina (lyso-Pc) ( 67 – 69 ). Gc-globulina ca DBP este necesară pentru activarea macrofagelor. Când țesutul neoplazic este prezent, Gc-globulina ca precursor poate fi hidrolizată și activată cu sialidaza limfocitelor T și p-galactozidaza limfocitelor B amorsate cu lizo-Pc în mod treptat pentru a produce MAF puternic ( 11 ). Acest lucru are ca rezultat conversia Gc-globulinei în Gc-MAF, care activează macrofagele în celulele neoplazice fagocite. Când macrofagele nu pot fi activate corespunzător, infecția și neoplasmele pot forma o tumoare agresivă ( 11 ).

Dacă o sursă externă poate furniza cantitatea necesară de Gc-MAF pentru a activa macrofagele, se inițiază fagocitoza și tumora va scădea. S-a raportat că nagalaza nu poate glicozila Gc-MAF, deoarece are specificitate numai pentru globulina Gc ( 70 ).

Mai multe rapoarte au convenit asupra mecanismului funcției Gc-MAF. Sa demonstrat că activarea macrofagelor derivate din inflamație cu participarea limfocitelor B și T este mecanismul principal ( 71 ). Administrarea intra-tumorală a BCG sau a altor celule bacteriene prin inflamația indusă în țesuturile canceroase poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate ( 72 ). Aceste rapoarte au clarificat dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor și au furnizat termenul de antigen asociat tumorii (TAA); cu toate acestea, s-a dovedit că inflamația indusă de BCG în țesutul normal non-cancer nu are niciun efect asupra țesutului neoplazic ( 72 ).). Țesutul tumoral inflamat (tratat cu BCG) este capabil să elibereze metaboliți lipidici din membrana celulelor tumorale, cum ar fi alchilglicerolii și lizo-alchilfosfolipidele, deoarece membranele celulare neoplazice conțin alchilfosfolipide ( 35 ). Atât alchilglicerolii, cât și lizo-alchilfosfolipidele pot acționa ca agenți de activare a macrofagelor și sunt de cel puțin 400 de ori mai puternici decât lizofosfolipidele. Acest lucru indică faptul că macrofagele puternic activate prin adăugarea de Gc-MAF pot prezenta activitate tumoricidă. Acest lucru poate explica motivul pentru care inflamația are un efect direct asupra limitării țesutului canceros ( 35 ).

Investigațiile clinice anterioare au confirmat eficacitatea Gc-MAF. În plus față de activarea macrofagelor existente, Gc-MAF este un factor mitogen puternic care poate stimula celulele progenitoare mieloide pentru a crește numărul de celule macrofage sistemice de 40 de ori în patru zile ( 48 ). Disponibilitatea recentă a Gc-MAF pe bază de alimente, care este Gc-MAF produs în timpul fermentației produselor lactate, poate oferi noi domenii de cercetare și aplicare a acestei abordări promițătoare ( 73 ).

Deși Gc-MAF a fost utilizat cu succes pentru imunoterapia pacienților cu cancer, aspectul acestora ar trebui luat în considerare pentru cercetările viitoare.

În concluzie, activarea și contribuția celulelor (limfocite NK și T helper) și factorii legați de imunoterapie sunt mai complicate și mai costisitoare decât utilizarea terapiei Gc-MAF. Mai mult, aceste celule și factori au arătat o activitate puternică de aproximativ 10 ori mai mică decât macrofagele activate în mod natural (amorsate de inflamație). Există o nevoie de a proiecta studii suplimentare pentru a compara direct eficacitatea imunoterapiei de rutină a cancerului folosind terapia NK activată față de terapia Gc-MAF.

De asemenea, trebuie pusă întrebarea de ce acest medicament nu a fost încă aprobat de FDA. În ciuda îndoielilor ridicate ca urmare a unor studii clinice, eficacitatea acestui medicament a fost susținută de mai multe studii. Se pare că există motive non-științifice care împiedică aprobarea FDA.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Dr. Ashraf Karbasi și Dr. Marco Ruggiero pentru comentariile lor valoroase.

Mergi la:

Conflict de interese:

Nu există conflict de interese.

Mergi la:

Abreviere

ASD ; Tulburări din spectrul autist, BCG ; Bacilul Calmette-Guerin, cAMP ; 3′-5′-adenozin monofosfat ciclic, CFS : sindrom de oboseală cronică, EGFR ; Receptor al factorului de creștere epidermică, FT3 ; Tri-iodotironină liberă, FT4 ; tiroxina liberă, Gc ; Componentă specifică grupului, Gc-MAF ; Componentă specifică grupului-Factor de activare a macrofagelor, HCT116 ; linie celulară de cancer colorectal , HepG2 ; linie celulară de hepatom uman, IM ; intramuscular, INF-a ; interferon-a, lizo-Pc ; lizofosfotidil colină, MAF; Factor de activare a macrofagelor, MCF-7 ; linie celulară de cancer de sân uman, MS ; Scleroza multiplă, Nagalase ; a-N-acetilgalactosaminidază, celulă NK ; celula ucigașă naturală, PBMC ; celule mononucleare din sângele periferic, ARNi ; ARN interferând, SC ; subcutanat, SCC ; carcinom cu celule scuamoase, SDT ; Terapia Sonodinamică, SRBC ; hematii de oaie, TSH ; hormon de stimulare a tiroidei, VDBP=DBP ; proteina de legare a vitaminei D, VDR ; receptor de vitamina D, VEGF ; Factorul de creștere a endoteliului vascular.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cheon S, Agarwal A, Popovic M, et al. Acuratețea predicțiilor clinicienilor privind supraviețuirea în cancerul avansat: o revizuire. Ann Palliat Med. 2016; 5 :22–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combinarea conjugatelor anticorpi-medicament și a terapiei împotriva cancerului mediată imun: la ce să vă așteptați? Biochem Pharmacol. 2016; 102 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. Noi strategii de terapie genetică pentru tratamentul cancerului: o revizuire a brevetelor recente. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 :297–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Terapia hormonală pentru supraviețuitorii cancerului ovarian: revizuire sistematică și meta-analiză. Menopauza. 2016; 23 :335–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 :309–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIIB, care compară terapia cu bevacizumab cu sau fără erlotinib, după terminarea chimioterapiei, cu bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici non-mici. J Clin Oncol. 2013; 31 :3926–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Dickler MN, Rugo HS, Eberle CA, et al. Un studiu de fază II cu erlotinib în combinație cu bevacizumab la pacienții cu cancer de sân metastatic. Clin Cancer Res. 2008; 14 :7878–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, et al. Inhibarea triplă a EGFR, Met și VEGF suprimă recreșterea cancerului pulmonar declanșat de HGF, rezistent la erlotinib, care adăpostește o mutație EGFR. J Thorac Oncol. 2014; 9 :775–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hudis CA. Implicațiile clinice ale terapiilor antiangiogene. Oncologie (Williston Park) 2005; 19 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Toomey PG, Vohra NA, Ghansah T, Sarnaik AA, Pilon-Thomas SA. Imunoterapia pentru afecțiuni gastrointestinale maligne. Controlul cancerului. 2013; 20 :32–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Proteina Gc (proteina care leagă vitamina D): genotiparea Gc și activitatea precursorului GcMAF. Anticancer Res. 2005; 25 :3689–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteia. Clin Chim Acta. 2006; 372 :33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile beta-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia. Anticancer Res. 2002; 22 :4297–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Debruyne E, Speeckaert M, Weygaerde YV, Delanghe J. Fenotipul Gc-globulinei influențează nivelurile de factor de activare a macrofagelor (MAF) în ser. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 :1855–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Uto Y, Yamamoto S, Takeuchi R, et al. Efectul precursorului factorului de activare a macrofagelor derivat din Gc (preGcMAF) asupra activării fagocitare a macrofagelor peritoneale de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 :2489–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Matsuura T, Uematsu T, Yamaoka M, Furusawa K. Efectul alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din celulele glandei salivare adenocarcinomului asupra bioactivității factorului de activare a macrofagelor. Int J Oncol. 2004; 24 :521–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Yamamoto N, Suyama H. ​​Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Allard B, Turcotte M, Spring K, et al. Terapia anti-CD73 afectează angiogeneza tumorii. Int J Cancer. 2014; 134 :1466–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chowdhary S, Chamberlain M. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului. Expert Rev Neurother. 2013; 13 :937–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wang Q, Li T, Wu Z, et al. Noul concept de proteină de fuziune a receptorului momeală VEGF care vizează mai multe izoforme VEGF oferă un efect anti-angiogeneză remarcabil in vivo. Plus unu. 2013; 8 :e70544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 :1311–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, et al. Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo. Anticancer Res. 2013; 33 :2881–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Un rol nou pentru o componentă majoră a axei vitaminei D: factorul de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D induce apoptoza celulelor canceroase de sân uman prin stimularea macrofagelor. Nutrienți. 2013; 5 :2577–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Efectele GcMAF in vitro asupra transcripției sistemului endocannabinoid, formarea receptorilor și activitatea celulară a macrofagelor derivate din autism. J Neuroinflamație. 2014; 11:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc contracarează leziunile neuronale induse de oxaliplatină. Medicamente anticanceroase. 2015; 26 :197–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Inui T, Makita K, Miura H, et al. Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală. Anticancer Res. 2014; 34 :4589–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie. 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Chaiyasit K, Toshio I, Wiwanitkit V. Utilizarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc pentru managementul cancerului tiroidian. J Cancer Res Ther. 2015; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Inui T, Amitani H, Kubo K, et al. Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și domenii de tratare a tumorii. Anticancer Res. 2016; 36 :3767–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Inui T, Kubo K, Kuchiike D, et al. Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz. Anticancer Res. 2015; 35 :4545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu proteina Gc – factor de activare a macrofagelor. Autism Insights. 2012; 4:31 . [ Google Scholar ]42. 

Inui T, Katsuura G, Kubo K, et al. Raport de caz: Tratamentul GcMAF la un pacient cu scleroză multiplă. Anticancer Res. 2016; 36 :3771–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Efectele terapeutice ale GcMAF deglicozilat înalt purificat în imunoterapia pacienților cu boli cronice. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]44. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Orchard PJ. Glicozidaze limfocitare defecte în cascada de activare a macrofagelor a osteopetrozei juvenile. Sânge. 1996; 88 :1473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori de ascită Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Hashimoto Y. Un studiu asupra mecanismului de activare a macrofagelor exudatului peritoneal de la șoareci MRL/MpJ-lpr/lpr. Hokkaido Igaku Zasshi. 1988; 63 :781–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ruggiero M, Pacini S, Aterini S, et al. Polimorfismul genei receptorului vitaminei D este asociat cu cancerul de sân metastatic. Oncol Res. 1998; 10 :43–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Capiati D, Benassati S, Boland RL. 1, 25(OH)2-vitamina D3 induce translocarea receptorului vitaminei D (VDR) la membrana plasmatică în celulele musculare scheletice. J Cell Biochim. 2002; 86 :128–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ceglia L, Harris SS. Vitamina D și rolul său în mușchii scheletici. Calcif Tissue Int. 2013; 92 :151–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Dovezi ale unei noi asocieri a acizilor grași nesaturați cu Gc (proteina care leagă vitamina D) Biochem Biophys Res Commun. 1988; 153 :1019–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Ruggiero M, Ward E, Smith R, et al. Acid oleic, proteină de legare a vitaminei d glicozilate, oxid nitric: o triadă moleculară făcută letală pentru cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :3569–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Chlon TM, Taffany DA, Welsh J, Rowling MJ. Retinoizii modulează expresia partenerilor endocitari megalin, cubilin și disabled-2 și absorbția proteinei care leagă vitamina D în celulele mamare umane. J Nutr. 2008; 138 :1323–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Karbasi A, Saburi A. Vitamina D și cancerul de sân. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 :1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Punzi T, Fabris A, Morucci G, et al. Nivelurile proteinei C-reactive și polimorfismele receptorilor de vitamina d ca markeri în prezicerea sindromului cahectic la pacienții cu cancer. Mol Diagn Ther. 2012; 16 :115–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, ​​Miyashita K. Carcinogeneza pancreatică: apoptoza și angiogeneza. Pancreas. 2004; 28 :317–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]61. 

Khatami M. Inflamație nerezolvată: „tsunami imunitar” sau eroziune a integrității în țesuturile imunoprivilegiate și sensibile la imun și boli inflamatorii acute și cronice sau cancer. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11 :1419–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Bradstreet J, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale Alfa-N-acetilgalactozaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. [ Google Scholar ]65. 

Hirota K, Nakagawa Y, Takeuchi R, et al. Efectul antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci. Anticancer Res. 2013; 33 :2911–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Thomas A, Hassan R. Immunotherapies for non-small-cell pulmonar cancer and mezotheliom. Lancet Oncol. 2012; 13 :e301–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Fuchs B, Schiller J, Wagner U, Häntzschel H, Arnold K. Raportul fosfatidilcolină/lizofosfatidilcolină în plasma umană este un indicator al severității artritei reumatoide: investigații prin 31 P RMN și MALDI-TOF MS. Clin Biochem. 2005; 38 :925–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Ruggiero M, Pacini S. Axa vitaminei D în boala renală cronică-State of the art and future perspectives. Eur Nephrol. 2011; 5 :15–9. [ Google Scholar ]71. 

Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu. Ştiinţă. 1971; 172 :271–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Ruggiero M. Macrofage ale țesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) ca elemente cheie ale răspunsului imun la factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D. Ital J Anat Embryol. 2011; 116 :136. [ Google Scholar ]74. 

Ward E, Smith R, Branca JV, et al. Experiența clinică a imunoterapiei cancerului integrat cu acid oleic complexat cu proteina de legare a vitaminei D deglicozilate. Am J Immunol. 2014; 10 :23–32. [ Google Scholar ]


Articole din 

Caspian Journal of Internal Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Universității de Științe Medicale Babol

Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagilor derivat din proteine ​​​​Gc, GcMAF 1

Transl Oncol. 2008 iulie; 1(2): 65–72. doi:  10.1593/tlo.08106 PMC2510818 PMID: 18633461

Nobuto Yamamoto , Hirofumi Suyama ,  și Nobuyuki Yamamoto *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Proteina serică Gc (cunoscută ca proteină de legare a vitaminei D 3 ) este precursorul principalului factor de activare a macrofagelor (MAF). Activitatea precursorului MAF a proteinei serice Gc a pacienților cu cancer de prostată a fost pierdută sau redusă deoarece proteina Gc a fost glicozilată de α- N seric.-acetilgalactosaminidaza (Nagalase) secretata de celulele canceroase. Prin urmare, macrofagele pacienților cu cancer de prostată care au proteina Gc glicozilată nu pot fi activate, ceea ce duce la imunosupresie. Tratamentul treptat al proteinei Gc purificate cu β-galactozidază și sialidază imobilizate a generat cel mai puternic MAF (numit GcMAF) descoperit vreodată, care nu produce niciun efect advers la om. Macrofagele activate de GcMAF dezvoltă o variație considerabilă a receptorilor care recunosc anormalitatea suprafeței celulelor maligne și sunt extrem de tumoricide. Șaisprezece pacienți nonanemici cu cancer de prostată au primit administrare săptămânală de 100 ng de GcMAF. Pe măsură ce activitatea precursorului MAF a crescut, activitatea lor seric Nagalase a scăzut. Deoarece activitatea serică a Nagalazei este proporțională cu sarcina tumorală, întreaga analiză a cursului de timp pentru terapia GcMAF a fost monitorizată prin măsurarea activității Nagalase serice. După 14 până la 25 de administrări săptămânale de GcMAF (100 ng/săptămână), toți cei 16 pacienți au avut niveluri serice foarte scăzute de Nagalase, echivalente cu cele ale valorilor de control sănătoase, ceea ce indică faptul că acești pacienți nu prezintă tumori. Nu a apărut nicio recidivă timp de 7 ani.

Introducere

Cancerul de prostată este cea mai frecventă afecțiune malignă în rândul bărbaților în vârstă. Tratamentul cancerului metastatic cu terapie hormonală controlează temporar simptomele la 70% până la 80% dintre pacienți [ 1 ]. După o perioadă de remisie, apare invariabil o recidivă. După progresie, nu este disponibil un tratament eficient, iar supraviețuirea mediană este de aproximativ 6 luni [ 2 ]. Prin urmare, boala metastatică progresivă refractară la hormoni rămâne o provocare terapeutică. Având în vedere mecanismele despre care se crede că sunt implicate în dezvoltarea bolii recurente, efortul viguros este concentrat pe identificarea tratamentelor nonendocrine [ 2-5 ].]. Cu toate acestea, abordările terapeutice capabile de tumoricide la celulele canceroase hormon-refractare și de îmbunătățire a calității vieții sunt limitate la o anumită imunoterapie fără a provoca efecte adverse.

Administrarea intratumorală a bacilului Calmette-Guérin (BCG) sau a altor celule bacteriene poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate, sugerând dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor [ 6,7 ]. Cu toate acestea, administrarea de BCG în țesuturile normale necanceroase nu are ca rezultat niciun efect semnificativ asupra tumorilor. Țesuturile normale necanceroase inflamate eliberează metaboliți lipidici membranosi, lizofosfatidilcolină (lyso-Pc) și alte lizofosfolipide, care activează eficient macrofagele [ 8-10 ]. Țesuturile canceroase inflamate eliberează și metaboliți lipidici, lizoalchilfosfolipide și alchilgliceroli, deoarece membranele celulelor canceroase conțin alchilfosfolipide [ 11–13 ].]. Atât lizoalchilfosfolipidele, cât și alchilglicerolii sunt de aproximativ 400 de ori mai puternici agenți de activare a macrofagelor decât lizofosfolipidele în ceea ce privește dozele minime necesare pentru activarea optimă a macrofagelor [ 12-16 ]. Acest lucru sugerează că macrofagele puternic activate pot ucide celulele canceroase și explică, de asemenea, de ce inflamația intratumorală eradicează celulele canceroase [ 14,15 ].

Activarea macrofagelor derivate din inflamație este principalul proces de activare a macrofagelor, care necesită proteina serică Gc (cunoscută ca proteină de legare a vitaminei D 3 ) [ 17–19 ] și participarea limfocitelor B și T [ 8–10,20–24 ]. Proteina Gc poartă o trizaharidă (figura 1) constând din N -acetilgalactozamină cu galactoză diramificată și terminale de acid sialic la 420 reziduu de treonină [ 20–24 ]. Această oligozaharidă este hidrolizată de p-galactozidaza membranoasă inductibilă ( Bgl i ) a limfocitelor B amorsate cu inflamație (sau tratate cu lizo-Pc) pentru a produce un factor de proactivare a macrofagelor. Aceasta este hidrolizată în continuare de Neu-1 sialidaza membranoasă a limfocitelor T pentru a produce MAF, proteina cu N -acetilgalactozamină ca zahăr rămas [ 20-24 ] (Figura 1 a). Astfel, proteina Gc este precursorul principalului MAF [ 20-24 ]. Cu toate acestea, activitatea precursorului MAF a proteinei Gc a pacientului cu cancer de prostată este pierdută sau redusă, deoarece proteina Gc din serul lor este glicozilată de α – N -acetilgalactosaminidaza (Nagalase) serica secretată de celulele canceroase [ 25,26 ] (Figura 1 b). Proteina Gc glicozilată nu poate fi convertită în MAF, rezultând nicio activare a macrofagelor. Macrofagele sunt principalele celule fagocitare și prezentatoare de antigen. Deoarece activarea macrofagelor pentru fagocitoză și prezentarea antigenului la limfocitele B și T este primul pas indispensabil în dezvoltarea imunității umorale și celulare, lipsa activării macrofagelor duce la imunosupresie [ 25-30 ]. Pacienții cu cancer avansat au activități Nagalase serice ridicate, ducând la lipsa activării macrofagelor și la imunosupresie severă, ceea ce explică de ce pacienții cu cancer mor cu infecție copleșitoare (de exemplu, pneumonie) [ 25,26 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este tlo0102_0065_fig001.jpg

figura 1

Ilustrarea schematică a formării MAF (a), deglicozilarea proteinei Gc (b) și tratamentul treptat al proteinei Gc cu β-galactozidază și sialidază imobilizate pentru a genera GcMAF (c). Asteriscul (*) indică celulele B amorsate de inflamație: celulele B pot fi tratate cu un metabolit lipidic membranos inflamat, de exemplu, lizofosfatidilcolină.

Tratamentul treptat al proteinei Gc purificate cu β-galactozidază și sialidază imobilizate generează cel mai puternic MAF (numit GcMAF) [ 20-24 ] (Figura 1 c), care nu produce efecte adverse la om [ 14,15,23,27 ]. Administrarea a 100 ng de GcMAF la om are ca rezultat activarea maximă a macrofagelor cu indice de ingestie crescut de 30 de ori și capacitatea de generare a superoxidului de 15 ori crescută [ 23 ] în 3,5 ore. GcMAF are, de asemenea, o capacitate mitogenă puternică de a acționa asupra celulelor progenitoare mieloide, ducând la o creștere de 40 de ori a numărului de celule macrofage sistemice în 4 zile [ 23,31 ]. Astfel de macrofage sistemice puternic activate sunt recrutate chimiotactic în leziunile inflamate prin creșterea de 180 de ori a numărului de celule macrofage [ 31 ].]. Macrofagele activate de GcMAF dezvoltă o variație considerabilă a receptorilor care recunosc anormalitatea suprafeței celulelor canceroase și ucid celulele canceroase [ 14,15,32-34 ]. Toate celulele maligne au anomalii ale membranei la suprafața lor celulară. O serie de antigene glicolipide, glicoproteice și mucine au fost identificate și desemnate ca antigene asociate tumorii pe suprafața celulei unei largi varietati de celule tumorale umane [ 35 ]. Când macrofagele umane au fost tratate in vitro cu 100 pg GcMAF/ml timp de 3 ore și s-a adăugat o linie celulară de cancer de prostată LNCaP cu un raport efector/țintă de 1,5, aproximativ 51% și 82% din celulele LNCaP au fost distruse în 4 și 18 ore. de incubație, respectiv [ 14,15 ]. Asta in vitrocapacitatea tumoridă a macrofagelor activate de GcMAF ne-a determinat să investigăm eficacitatea terapeutică a GcMAF pentru cancerul de prostată. Terapia GcMAF ca modalitate unică de remediu poate eradica cel mai eficient cancerul de sân și cancerul colorectal metastatic [ 34,36 ]. Deși, în ultimii ani, antigenul prostatic specific (PSA) a fost utilizat ca indice de diagnostic și prognostic pentru cancerul de prostată [ 37,38 ], este de dorit mai multă precizie a indicelui prognostic pentru eficacitatea terapeutică a GcMAF pentru pacienții cu cancer de prostată. Deoarece activitatea Nagalazei serice a pacienților cu cancer este direct proporțională cu sarcina tumorală [ 25,26,32,33 ], activitatea Nagalazei serice a fost utilizată eficient ca indice de diagnostic pentru o varietate de tipuri de cancer [ 14,15,25,26,32, 33,39] și ca indice de prognostic pentru radioterapie [ 25 ], rezecția chirurgicală a tumorilor [ 26 ] și terapia GcMAF pentru modele preclinice și clinice de adenocarcinom mamar [ 32-34 ] și cancere colorectale [ 36 ].

Mergi la:

Materiale și metode

Produse chimice și reactivi

Soluția salină tamponată cu fosfat (PBS) a conținut 1 mM fosfat de sodiu și 0,15 M NaCI. Când monocitele din sângele periferic aderă la substratul vasului, ele se comportă ca macrofage care prezintă o sinteza crescută de hidrolaze. Pentru manipulare in vitroși cultivarea celulelor mononucleare din sângele periferic care conțin monocite/macrofage (macrofage pe scurt) și limfocite (celule B și T), a fost utilizat 0,1% mediu RPMI-1640 suplimentat cu albumină de ou (mediu EA). Serurile pentru izolarea proteinei Gc1 (izoforma majoră Gc) au fost donate de membrii institutului și au fost testate în mod obișnuit pentru a fi lipsite de virus folosind teste ELISA pentru anticorpi împotriva imunodeficienței umane și a virusurilor hepatitei B și C (Cambridge Biotechnology, Cambridge, Marea Britanie și Abbott Laboratories, Abbot Park, IL). Proteina Gc a fost purificată prin cromatografie de afinitate cu vitamina D [ 23,40 ]. β-galactozidaza și sialidaza au fost achiziționate de la Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN și au fost imobilizate pe Sepharose [ 21-23 ]. Lizofosfatidilcolină (liso-Pc) șip – nitrofenil N -acetil-a- d – galactozaminida au fost cumpărate de la Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).

Procedura de pregătire a GcMAF

Serul a fost inactivat la căldură la 60°C timp de 1 oră și a fost amestecat cu sulfat de amoniu saturat 30% care precipită fracția de proteină Gc [ 41 ]. Precipitatul a fost dizolvat în PBS (pH 7,4) care conține 0,5% Triton X-100 și 0,3% tri – n -butil fosfat și a fost ținut peste noapte la temperatura camerei pentru a elimina contaminanții microbieni care conțineau lipide, inclusiv virușii înveliți, dacă există. Probele au fost precipitate cu sulfat de amoniu saturat 30%, dizolvate în tampon citrat la pH 4,0 şi păstrate peste noapte. Proteina Gc a fost purificată utilizând cromatografia de afinitate cu 25-hidroxivitamina D3 [ 40]. Această specificitate cromatografică față de proteina Gc dă proteină Gc extrem de pură și elimină toate contaminările posibile ale macromoleculelor. Analiza electroforetică a dovedit puritatea proteinei Gc (MW52.000). Incubarea treptată a proteinei Gc purificate cu β-galactozidază și sialidază imobilizate a produs, probabil, cel mai puternic MAF (GcMAF) descoperit vreodată [ 21-23 ] (Figura 1 c). Enzimele imobilizate au fost îndepărtate prin centrifugare. Astfel, GcMAF este pur și lipsit de contaminarea enzimelor. Produsul final, GcMAF, a fost filtrat printr-un filtru cu legare scăzută de proteine, Millex-HV (Millipore Corp., Bedford, MA) pentru sterilizare.

Deoarece structura moleculară a GcMAF este identică cu cea a MAF uman nativ (figura 1a și c ), nu ar trebui să aibă efecte adverse asupra oamenilor. De fapt, numeroase administrări (de peste 10 ori pentru o perioadă de 3 până la 6 luni) de GcMAF (100–500 ng/om) la 12 oameni nu au prezentat semne de efecte adverse [ 15,23 ]. Doza optimă de GcMAF pentru om, pentru a obține capacitatea fagocitară cu indicele de ingestie crescut de 30 de ori și capacitatea de generare de superoxid de 15 ori crescută a monocitelor/macrofagelor din sângele periferic, sa dovedit a fi de aproximativ 100 ng/om. Controlul calității preparării GcMAF a fost efectuat pentru testele de activitate, sterilitate și siguranță.

Terapia GcMAF pentru pacienții cu cancer de prostată

Participanții. Un grup de 16 pacienți nonanemici cu cancer de prostată a fost inclus în acest studiu. Deși activitățile serice de Nagalase ale pacienților prostatectomizati indică cantități semnificative de celule tumorale metastazate, tomografia computerizată nu a detectat leziuni tumorale metastazate în alte organe. Acești pacienți au primit terapie GcMAF exclusiv și excluzând terapia combinată cu inducerea eritropoiezei. Astfel, pacienții cu cancer de prostată anemici nu erau eligibili în program. Studiul a fost aprobat de comitetele instituționale de cercetare și etică ale grupului de imunoterapie Nagasaki, Nagasaki, Japonia, și de către consiliul de evaluare instituțional al grupului de imunoterapie Hyogo, Hyogo, Japonia. Participanții și-au dat consimțământul informat în scris înainte de a intra în studiu.

administrarea GcMAF. Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ 6 zile [ 12,13 ], 100 ng de GcMAF au fost administrate intramuscular o dată pe săptămână.

Proceduri care trebuie utilizate pentru studiul clinic și parametrii studiului. Probele de ser (> 2 ml) au fost colectate săptămânal sau bisăptămânal imediat înainte de fiecare administrare de GcMAF și au fost utilizate pentru analiza prognostică. Evaluarea detaliată a răspunsului pacientului la fiecare administrare de GcMAF a fost efectuată prin determinarea atât a activității precursoare a MAF a proteinei Gc serice, cât și a activității Nagalazei serice. Deoarece activitatea Nagalazei serice este proporțională cu sarcina tumorală [ 26,32,33 ], evaluarea cinetică a răspunsului curativ la terapia GcMAF a fost efectuată prin determinarea activității Nagalazei serice ca indice de prognostic pe parcursul întregului curs terapeutic al tuturor celor 16 pacienți. Valorile PSA au fost, de asemenea, determinate imediat înainte de acest studiu.

Test pentru activitatea precursorului MAF a proteinei Gc din serul pacientului

Au fost colectate probe de sânge de oameni sănătoși în tuburi care conțineau EDTA pentru a preveni coagularea. O probă de sânge de 5 ml și 5 ml de soluție salină (0,9% NaCl) au fost amestecate și așezate ușor pe un tub de centrifugă de 15 ml care conține 3 ml de Lymphoprep (similar cu Ficoll; Polysciences, Inc, Warrington, PA) și centrifugat la 800°C. g timp de 15 minute. Banda densă de celule albe sub formă de celule mononucleare din sângele periferic care conține monocite/macrofage (macrofage pe scurt) și limfocite (celule B și T) a fost colectată folosind o pipetă Pasteur. Amestecul de celule albe a fost spălat de două ori cu PBS, suspendat în mediu EA și plasat în godeuri de 16 mm. Incubare timp de 45 de minute într-un 5 % CO2incubatorul la 37°C a permis aderența macrofagelor la suprafața de plastic. Amestecul de limfocite și macrofage aderente ale oamenilor sănătoși a fost tratat cu 1 pg lizo-Pc/ml în mediu EA timp de 30 de minute. Datorită aderenței macrofagelor la substratul plastic, limfocitele și macrofagele au fost spălate separat cu PBS, amestecate și cultivate în mediu EA care conține 0,1% ser de pacienți cu cancer de prostată sau oameni sănătoși ca sursă de proteină Gc. După 3 ore de cultivare, macrofagele au fost testate pentru capacitatea de generare de superoxid [ 25,26]. Macrofagele au fost spălate cu PBS și incubate în 1 ml de PBS care conține 20 ug de citocrom c timp de 10 minute. La treizeci de minute după adăugarea de acetat de forbol-12-miristat (5 pg/ml), capacitatea macrofagelor de generare de superoxid a fost determinată spectrofotometric la 550 nm. Datele au fost exprimate ca nanomoli de superoxid produs pe minut la 106 celule (macrofage). Aceste valori reprezintă activitatea precursorului MAF a proteinei Gc din serul pacientului [ 28,29]. Activitatea precursorului MAF pierdută sau redusă a proteinei Gc din serul pacientului este exprimată ca o scădere a generării de superoxid în comparație cu controlul proteinei Gc umană sănătoasă. Astfel, activitatea precursorului MAF măsoară atât capacitatea fiecărui pacient de a activa macrofagele, cât și potențialul imunitar. Cu toate acestea, pierderea activității precursorului MAF are ca rezultat imunosupresie.

Cultivarea amestecului de limfocite și macrofage tratate cu lizo-Pc în mediu EA fără ser are ca rezultat producerea a 0,5 până la 0,85 nmol superoxid/min per 106 celule [ 41,42 ]. Astfel, dacă serul pacientului (0,1%) generează <0,85 nmol superoxid/min per 106 celule, se consideră că activitatea precursoare a serului pacientului Gc este pierdută.

Determinarea activității nagalazei în fluxul sanguin al pacientului

Serurile pacientului (300 ui) au fost precipitate cu sulfat de amoniu saturat 70%. Precipitatele au fost dizolvate în tampon citrat de sodiu 50 mM (pH 6,0) şi au fost dializate împotriva aceluiaşi tampon la 4°C timp de 2 ore. Dializatele au fost aduse până la 1 ml în volum și testate pentru activitatea Nagalase [ 25,26 ]. Soluția de substrat (250 ui) a conținut 5 umol de p – nitrofenil N -acetil- a- d – galactozaminidă în tampon citrat 50 mM (pH 6,0). Reacția a fost inițiată prin adăugarea a 250 ui din probele dializate, ținute la 37°C timp de 60 de minute și încheiată prin adăugarea a 200 ui de 10% TCA. După centrifugarea amestecului de reacție, 300 pl de Na2CO3 0,5 Msoluția a fost adăugată la supernatant. Cantitatea de p -nitrofenol eliberat a fost determinată spectrofotometric la 420 nm și a fost exprimată ca nanomoli pe minut per miligram de proteină [ 25,26 ]. Concentrațiile de proteine ​​au fost estimate prin metoda Bradford [ 43 ].

Timpul de înjumătățire al activității Nagalase in vivo este mai mic de 24 de ore, deoarece am observat o scădere bruscă a activității Nagalase în 24 de ore după rezecția tumorii [ 26 ]. Totuși, activitatea Nagalazei în serul colectat este extrem de stabilă, probabil din cauza prezenței unui inhibitor de produs și este foarte reproductibilă după păstrarea serurilor la 4°C timp de mai mult de 6 luni [ 26 ].

Serurile de control sănătoase prezintă niveluri scăzute (0,35–0,65 nmol/min per miligram) ale activității enzimatice. Aceasta este activitatea enzimatică a α-galactozidazei care poate cataboliza substratul cromogen (adică p – nitrofenil N -acetil-α- d – galactozaminidă) pentru Nagalase [ 25,26,28 ]. Reducerea activității serice a Nagalazei la 0,65 nmol/min per miligram sau mai puțin la pacienții în timpul terapiei GcMAF servește drept demonstrație că sarcina tumorală a fost eradicată.

Mergi la:

Rezultate

Istoricul terapeutic și parametrii imunodiagnostici ai pacienților cu cancer de prostată nonanemici

Istoricul terapeutic a 16 pacienți cu cancer de prostată înainte de terapia GcMAF este rezumat întabelul 1. Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală. Deoarece soarta și stadializarea bolii maligne se corelează cu sarcina tumorală și gradul de imunosupresie [ 25,26 ], potența imună și indicele de sarcină tumorală pentru fiecare pacient trebuie determinate înainte de a intra în terapia GcMAF, indiferent de intervalul de timp după prostatectomie și /sau terapie hormonală (tabelul 1).

tabelul 1

Istoricul terapeutic și parametrii de diagnostic ai pacienților cu cancer de prostată.

RabdatorIstoria terapeuticăTerapie pre-GcMAF *
Nu.Varsta (ani)PSAInterventie chirurgicalaPSAEndocrinPSAPrecursorNagalase
16416.5Nuda21.70,824,92
2762.5Pxy<0,1Nici unul3,523.192.30
34635.4Pxy0,3da8.22.442,85
4684.5Nuda4.22.263.25
56868.4Pxy0,2da0,093,773.15
65020.5Pxy0,1da1.02.203,73
75618.0Pxy0,2da3.42,881,95
86125.3Pxy0,2Nici unul5.82.293.45
9568.4Nuda6.52,852.50
10538.0Pxy0,1Nici unul3.80,854,72
116616.6Nuda10.22.054.02
126622.5Pxy0,1da4.22,753,62
13686.2Nuda10.11.025.34
14733.1Nuda3.22.233,52
15586.0Pxy0,1Nici unul7.81,684.32
16636.6Nuda5.82.223,58
4,840,39 

Deschide într-o fereastră separată

Pxy indică prostatectomie.

* Teste de terapie pre-GcMAF pentru PSA, activitatea precursorului (nmol/min per 106 

celule ) și Nagalase (nmol/min per miligram). Activitatea precursorului de <0,9 nmol/min per 106 

celule nu poate dezvolta capacitatea fagocitară a macrofagelor și este considerată a fi o pierdere a activității precursorului.

 Media a șapte controale sănătoase.

 Acest nivel de activitate este activitatea enzimatică a α-galactozidazei și nu a Nagalazei.

Deoarece activarea macrofagelor pentru fagocitoză și prezentarea antigenului la celulele B și T este primul pas indispensabil pentru dezvoltarea imunitară, lipsa activării macrofagelor duce la imunosupresie [ 26,27 ]. Deoarece proteina Gc serică este precursorul principalului MAF, activitatea precursorului MAF a proteinei Gc serică a pacientului a fost mai întâi determinată. Așa cum se arată întabelul 1, activitățile precursoare MAF ale proteinei Gc serice ale pacienților cu cancer de prostată au fost pierdute (<0,85 nmol superoxid/min la 106 celule ) sau au fost reduse. Deoarece pierderea sau scăderea activității precursoare a MAF a proteinei Gc a pacientului rezultă din glicozilarea proteinei Gc de către Nagalase seric secretat de celulele canceroase [ 25,26 ] (Figura 1 b), au fost determinate activitățile Nagalase serice ale acestor pacienți cu cancer. Pacienții care au o activitate precursoare mai scăzută a proteinei Gc au avut o activitate serica Nagalaza mai mare (tabelul 1). Deoarece activitatea Nagalazei serice a pacienților cu cancer este direct proporțională cu sarcina lor tumorală [ 26,32,33 ], activitatea Nagalazei serice indică cantitatea totală a tumorii primare (dacă nu este prostatectomizată) și a celulelor tumorale metastazate. Astfel, activitatea Nagalase serica a pacienților individuali ar trebui utilizată ca control de bază pentru analiza prognostică în timpul terapiei GcMAF. Valorile PSA ale fiecărui pacient la diagnosticul inițial, după prostatectomie și înainte de a intra în terapia GcMAF sunt, de asemenea, prezentate întabelul 1.

Activitatea precursorului MAF a proteinei Gc și a activității nagalazei serice ca parametri de prognostic în timpul terapiei GcMAF pentru pacienții cu cancer de prostată

În cursul terapiei GcMAF, au fost analizate activitatea precursorului MAF și activitatea Nagalazei serice a cinci pacienți. Pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitatea precursorului MAF a tuturor celor cinci pacienți a crescut și activitatea lor seric Nagalase a scăzut invers, așa cum se arată înmasa 2. Pentru a ilustra corelarea cantitativă a acestor parametri, cursul de timp al activității precursorului MAF al pacientului individual cu cancer de prostată a fost reprezentat în funcție de activitatea Nagalazei serice corespunzătoare. Pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitatea precursorului MAF a crescut cu o scădere concomitentă a activității Nagalazei serice, așa cum se arată înFigura 2. Acești parametri de prognostic ai tuturor celor cinci pacienți individuali se încadrează în aceeași corelație liniară inversă. Când activitatea precursorului MAF a crescut spre valoarea controlului sănătos, activitățile Nagalazei serice ale acestor pacienți au scăzut spre nivelul controlului sănătos (Figura 2). Astfel, acești parametri de malignitate ai pacienților cu cancer de prostată au servit ca indici de prognostic excelenți. Deoarece Nagalase seric este proporțional cu sarcina tumorală [ 26,32,33 ], pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, activitatea Nagalazei serice a scăzut și, concomitent, sarcina tumorală a scăzut. Astfel, întreaga analiză a cursului de timp a sarcinii tumorale în timpul terapiei GcMAF a tuturor celor 16 pacienți ar trebui efectuată prin măsurarea activității Nagalase serice ca indice de prognostic. Scăderea cinetică a activității Nagalazei serice ne permite să imaginăm un proces curativ al malignității ca o scădere a sarcinii tumorale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este tlo0102_0065_fig002.jpg

Figura 2

Corelația inversă între activitatea precursorului MAF a proteinei Gc serice și activitatea serică a α – N -acetilgalactosaminidazei (Nagalase) a pacienților cu cancer de prostată în timpul terapiei GcMAF

masa 2

Corelația activității precursoare MAF a pacienților individuali cu cancer de prostată cu activitatea lor nagalazei în ser în timpul terapiei GcMAF.

Pacientul nr.Timp analizat (săptămâni)Activitatea precursorului Superoxid (nmol)Nagalase (nmol/min per miligram)
1 (7) *02,881,95
13.381,74
23,511,59
43,611.32
63.441.19
103,921.08
124.050,96
214.130,68
2 (8)02.293.45
12.402,89
22,622,75
32,882.43
42,922.21
63.212.02
103.331,69
143,621,38
173,720,94
214.290,66
3 (6)02.203,73
12.283.09
22,752,73
43.183.34
83.032.18
113.332.01
153,501,89
193,651,67
233,751.29
264.240,67
4 (12)02,752,62
13.113.16
23.162.01
33.201,82
93.251,71
163.351.43
224.230,64
5 (13)01.025.34
11.225.11
21,374,87
31,684.31
41,974.12
92.223,54
143,811.10
183,790,83
244.280,72
control 4.250,52

Deschide într-o fereastră separată

* Numerele din paranteze se referă la nr. în

tabelul 1.

 Valoarea medie a cinci controale sănătoase.

Studiu în timp al activității nagalazei serice a pacienților cu cancer de prostată în timpul terapiei GcMAF

Analizele cursului de timp ale activității Nagalase serice ale pacienților cu cancer de prostată evaluează eficacitatea GcMAF. Acești pacienți au avut activități inițiale de Nagalase variind de la 1,95 la 5,34 nmol/min per miligram (tabelul 1). Așa cum se arată înFigura 3, activitățile Nagalase serice ale tuturor celor 16 pacienți au scăzut pe măsură ce terapia GcMAF a progresat. După aproximativ 14 până la 25 de administrări (14–25 săptămâni) a 100 ng de GcMAF, toți cei 16 pacienți au avut niveluri foarte scăzute de activitate a Nagalasei serice echivalente cu cele ale valorilor de control sănătoase, cuprinse între 0,37 și 0,68 nmol/min per miligram. Aceste activități enzimatice scăzute sunt cele ale α-galactozidazei și nu ale Nagalazei specifice maligne [ 25,26]. Deoarece activitatea serică a Nagalazei este proporțională cu sarcina tumorală, rezultatele sugerează că acești pacienți nu au celule canceroase. Pe parcursul a 7 ani de observație după terminarea terapiei cu GcMAF, acești pacienți nu au prezentat nicio creștere a activităților lor serice Nagalase, indicând nicio recidivă a cancerului de prostată. Mai mult, scanările tomografice computerizate anuale ale acestor pacienți au confirmat că aceștia nu au recidivat tumora timp de 7 ani.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este tlo0102_0065_fig003.jpg

Figura 3

Studiu în timp al terapiei GcMAF a 16 pacienți cu cancer de prostată cu α – N -acetilgalactosaminidază (Nagalase) seric ca indice de prognostic.

Rata curativă a terapiei GcMAF pentru cancerul de prostată depinde de gradul de anomalie a suprafeței celulare

Celulele canceroase slab diferențiate (numite nediferențiate) ar trebui să aibă mai multe anomalii la suprafața celulei decât celulele canceroase moderat/imediat diferențiate (numite diferențiate pe scurt) [ 34,36 ]. Deoarece macrofagele activate recunosc eficient și ucid rapid celulele canceroase care au mai multe anomalii, macrofagele activate ucid celulele nediferențiate mai rapid decât celulele diferențiate [ 34,36 ]. Astfel, scăderea rapidă a activităților Nagalase serice în timpul terapiei GcMAF implică mai multe anomalii în celulele nediferențiate. După cum se arată în studiul cursului de timp al terapiei GcMAF înFigura 3, activitatea Nagalase serica a pacientului nr. 2, 5, 7, 8, 9, 11, 12 și 16, de exemplu, au scăzut brusc în primele câteva săptămâni (până la 4 săptămâni), urmată de o scădere lentă în timpul perioadei terapeutice rămase (aproximativ 8-14 săptămâni). ). Aceste grafice de regresie tumorală bifazică sugerează că celulele nediferențiate sunt amestecate cu celule diferențiate în cadrul tumorilor [ 34,36 ]. Astfel, celulele nediferențiate au fost ucise rapid în primele câteva săptămâni, iar celulele diferențiate au fost ucise lent în perioada terapeutică GcMAF rămasă. Aceste populații de celule mixte păreau să fie dezvoltate prin diferențiere în timpul creșterii celulelor tumorale nediferențiate [ 34,36]]. În schimb, pacienții nr. 1, 6, 10, 13 și 15 au arătat că activitatea lor seric Nagalase a scăzut liniar și a atins rapid valorile de control între 14 și 18 săptămâni. Aceste rate curative liniare, în scădere, sunt mai lente decât ratele curative ale populației nediferențiate din populația mixtă menționată anterior (adică, nediferențiate și diferențiate) de cancere de prostată. Prin urmare, cel din urmă grup de tumori este deja diferențiat și diferențierea ulterioară a acestor tumori nu a avut loc în timpul creșterii tumorii. Rezultate similare au fost observate și în timpul terapiei GcMAF pentru pacienții cu cancer de sân metastatic [ 34 ].

Corelația dintre activitatea nagalazei serice și nivelurile de PSA în timpul terapiei GcMAF

Deoarece activitatea Nagalazei serice este un indice excelent pentru estimarea sarcinii tumorale [ 26,32 ], nivelurile serice de PSA au fost comparate cu activitatea Nagalazei serice în timpul terapiei GcMAF a cinci pacienți cu cancer de prostată. Așa cum se arată înTabelul 3, Nivelurile PSA ale pacienților prostatectomizati au scăzut pe măsură ce Nagalase seric a scăzut în timpul terapiei cu GcMAF. La pacienții fără rezecție tumorală, totuși, deși activitatea Nagalazei serice a scăzut pe măsură ce terapia GcMAF a progresat, valorile lor PSA au rămas neschimbate. Rezultatul sugerează că PSA derivat din prostată purtătoare de tumori nu s-a schimbat în timp ce sarcina tumorală a scăzut. Deoarece inflamația indusă de tumoră în țesuturile necanceroase de prostată determină secreția de PSA [ 38 ], PSA produs din aceste țesuturi de prostată necanceroase inflamate nu poate fi schimbat prin scăderea sarcinii tumorale.

Tabelul 3

Corelația dintre activitatea nagalazei serice și PSA în timpul studiului cursului de timp al terapiei GcMAF pentru pacienții cu cancer de prostată.

Pacientul nr.Varsta (ani)Săptămâni testate după primul GcMAFActivitate specifică a nagalazei (nmol/min per miligram)PSA (ng/ml)
A16702,5327.60
22.2727.20
42.0025.90
51,9428.25
61,9323.79
121.4726.74
240,6925.95
A28303,6618.02
22,9415.64
32,7413.91
42,6318.77
52,5521.94
100,7218.53
A36002.1858,49
31,8542,49
41,7756,54
51,6263,61
61,6282.30
71,5465,20
100,8458,45
A4 (prostatectomie)7603,9411.85
13.4410.56
42.465.22
121,920,33
151.360,24
200,690,10
A5 (prostatectomie)6602.005,82
11,795.43
21,694.05
41.493.12
61,382,77
91.212.46
131.191,89
181.070,86
210,920,14
260,620,10

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

Discuţie

Diagnosticul și prognosticul cancerului de prostată au fost ajutate de disponibilitatea măsurării PSA [ 37,38 ]. Când pacienții au primit prostatectomie radicală, a fost observată o scădere bruscă a nivelurilor ridicate de PSA la valori foarte scăzute (tabelul 1). Astfel, PSA este produs predominant din leziunile tumorale primare de prostată în comparație cu leziunile metastazate. Deși Nagalase seric a scăzut în timpul terapiei cu GcMAF la pacienții cu prostată purtătoare de tumoră, PSA a rămas neschimbat (Tabelul 3). Prin urmare, valorile PSA nu pot fi utilizate pentru teste de prognostic în timpul terapiei GcMAF.

Antigenul specific de prostată, ca serin protează, a fost considerat a fi specific pentru malignitatea prostatică și una dintre enzimele de degradare a matricei extracelulare care este necesară pentru invazivitatea țesuturilor canceroase [ 44,45 ]. Cu toate acestea, țesutul normal inflamat de prostată poate elibera PSA [ 38], în special în anumite stări de boală, cum ar fi hipertrofia benignă a prostatei și prostatita. Acțiunea enzimatică invazivă a PSA canceros asupra țesuturilor prostatice necanceroase din jur induce un proces inflamator ușor care poate determina celulele necanceroase de prostată să elibereze PSA. Din cauza predominanței producției de PSA în țesuturile prostatice, testul PSA nu poate estima cu exactitate pierderea fracționată a sarcinii tumorale. Acest lucru este confirmat în articolul de față prin analiza comparativă a activității Nagalazei serice cu PSA în timpul terapiei GcMAF (Tabelul 3).

În plus, PSA, fiind o serin protează, poate să nu fie limitată la prostată. S-a demonstrat că antigenul specific prostatic este produs de țesuturile extraprostatice, incluzând neoplasmul glandelor salivare, epiteliul glandular cloacogen și țesuturile mamare normale și canceroase ale femeilor [ 46–48 ]. Astfel, PSA este mai puțin specific malignității prostatice.

În contrast, Nagalase este secretat exclusiv din celulele canceroase, dar nu din țesuturile normale (chiar și din țesuturile necanceroase inflamate). Astfel, nivelul activității Nagalase în fluxul sanguin este proporțional cu sarcina tumorală la gazde [ 25,28,29 ] și a fost utilizat ca indice de prognostic pentru terapia GcMAF pentru modelele de cancer preclinice și clinice [ 14,15,25, 32–34,36 ]. Nagalase seric deglicozilează proteina Gc serică. Proteina Gc glicozilată își pierde activitatea precursorului MAF și nu poate fi convertită în MAF, rezultând nicio activare a macrofagelor care să conducă la imunosupresie [ 25,26 ]. Astfel, măsurarea activității Nagalazei serice și a activității precursoare a MAF a proteinei Gc serice ne permite să vedem gradul de imunosupresie și starea bolii.

Deoarece trizaharida proteinei Gc din fluxul sanguin este eficient desglicozilată de Nagalase seric [ 25-28 ] (Figura 1 b), serul Nagalase pare a fi o endo-Nagalaza, dar nu ca o exo-enzimă în mediul ser coloidal. Când GcMAF (100 ng) este administrat pacienților cu cancer, GcMAF nu este afectat de Nagalase seric al pacientului [ 34,36 ], ocolește proteina Gc glicozilata și acționează direct asupra macrofagelor pentru o activare extinsă. Astfel de macrofage puternic activate dezvoltă o variație considerabilă a receptorilor, recunosc anomaliile suprafeței celulelor maligne și eradicează celulele canceroase [ 34,36 ]. Această natură fundamentală a macrofagelor de a recunoaște anomaliile celulelor maligne este universală pentru toate tipurile de cancer. De fapt, administrarea de GcMAF (100 ng/săptămână) la pacienții cu cancer nonanemic a arătat efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer fără discernământ [ 15,33,34,36]]. Tipurile de cancer testate până acum sunt de prostată, sân, colon, stomac, ficat, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovar, cap/gât, melanomul și fibrosarcom [ 34 ]. Progresul terapiei GcMAF pentru aceste tipuri de cancer este monitorizat prin măsurarea activității Nagalasei serice specifice celulelor maligne, care se găsește universal la pacienții cu o mare varietate de cancere [ 25,26 ]. Ratele curative ale diferitelor tipuri de cancer depind de gradul de anomalie a suprafeței celulare care corespunde gradului de diferențiere a celulelor maligne. Precizia măsurării activității Nagalase ne-a permis să determinăm gradul de anomalie a suprafeței celulare prin rata curativă în timpul terapiei GcMAF. Celulele tumorale nediferențiate sunt ucise mai eficient decât celulele diferențiate.34,36 ]. De fapt, adenocarcinoamele, cum ar fi celulele canceroase de sân și prostată, sunt nediferențiate și ucise rapid de macrofagele activate, în timp ce celulele canceroase bine diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos, sunt distruse lent de macrofagele activate. Rate curative mai rapide, care necesită mai puțin de 22 de săptămâni, au fost întotdeauna observate în timpul terapiei GcMAF pentru cancerul de sân [ 34 ].]. În schimb, terapia GcMAF pentru carcinoamele cu celule scuamoase bine diferențiate, cum ar fi cancerele de cap/gât, necesită mai mult de 75 de săptămâni. Astfel, rata curativă mai rapidă a cancerului de prostată se datorează recunoașterii eficiente de către macrofage a anomaliei suprafeței celulelor canceroase de prostată. Cu toate acestea, o varietate de cancere conțin populație mixtă de celule nediferențiate și diferențiate în cadrul unei tumori (de exemplu, cancere de sân și colorectal) [ 34,36 ]. Acest tip de diferențiere fină în cancerul de prostată este cunoscut de mulți ani. În 1977, Gleason [ 49] a separat modelele histologice ale cancerului de prostată într-un model de diferențiere de gradul 1 până la 5, tiparul tumoral de gradul 1 fiind cel mai diferențiat și modelul de gradul 5 fiind cel mai puțin diferențiat (slab diferențiat sau nediferențiat). Modelul tumoral de gradul 3 (Gleason gradul 3) este cel mai frecvent model histologic și este considerat moderat bine diferențiat. Cu toate acestea, se poate interpreta cu ușurință modelul histologic al gradului 3 (diagrama schematică dezvoltată de Gleason) ca un amestec de celule diferențiate (gradul 1) și celule cel puțin diferențiate (nediferențiate) (gradul 5). Acest lucru poate explica graficele de regresie tumorală bifazică în timpul terapiei GcMAF pentru majoritatea cancerului de prostată fiind un amestec de celule diferențiate și nediferențiate. Datorită disponibilității măsurătorilor de precizie a Nagalasei serice, au fost posibile măsurătorile ratei curative ale tumorilor în timpul terapiei GcMAF și estimarea gradului de diferențiere a tumorii. Prin urmare, semnificația terapiei GcMAF pentru cancer a fost mult îmbunătățită prin descoperirea Nagalasei specifice celulelor canceroase care poate monitoriza cu precizie rata regresiei tumorii în timpul terapiei cu GcMAF.32–34,36 ].

Mergi la:

Note de subsol

1 Această investigație a fost susținută parțial de Grantul AI-32140 al Serviciului de Sănătate Publică din SUA și de un grant al Fundației Elsa U. Pardee.

Mergi la:

Referințe

1. 

Klein LA. Carcinom de prostată. N Engl J Med. 1968; 300 :824–833. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Eisenberger MA, Simon R, O’Dwyer PJ, Wittes RE, Friedman MA. O reevaluare a chimioterapiei citotoxice nonhormonale în tratamentul carcinomului de prostată. J Clin Oncol. 1985; 3 :827–841. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Maulard-Durdux C, Dufour B, Hennequin C, Chretien Y, Delaninian S, Housset M. Studiu de fază II al combinației orale de ciclofosfamidă și etoposide orale la pacienții cu carcinom de prostată refractar la hormoni. Cancer. 1996; 77 :1144–1148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Raghavan D. Chimioterapia non-hormonală pentru cancerul de prostată: principii de tratament și aplicare la testarea noilor medicamente. Semin Oncol. 1988; 15 :371–389. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Tannock IF. Există dovezi că chimioterapia este benefică pentru pacienții cu carcinom de prostată? J Clin Oncol. 1985; 3 :1013–1021. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Morton D, Eibler FR, Malmgren RA, Wood WC. Factori imunologici care influențează răspunsul la imunoterapie în melanomul malign. Interventie chirurgicala. 1970; 68 :158–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu . Ştiinţă. 1971; 172 :271–273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Efectele produselor de inflamație asupra sistemului imunitar: lizofosfatidilcolina stimulează macrofagele. Cancer Immunol Immunother. 1986; 21 :174–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Contribuția celulelor neaderente tratate cu lizofosfatidilcolină la mecanismul de activare a macrofagelor. Proc Soc Exp Biol Med. 1990; 193 :118–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–2013. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ, Pieringer PA. Activarea macrofagelor de către analogi eterici ai lizofosfolipidelor. Cancer Immunol Immunother. 1987; 25 :185–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yamamoto N, St Claire DA, Homma S, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor de șoarece de către alchilgliceroli, produși de inflamație ai țesuturilor canceroase. Cancer Res. 1988; 48 :6044–6049. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Yamamoto N, Ueda M. Tratamentul pacienților cu cancer cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) eradicează rapid celulele canceroase. J Imunalt. 2006; 29 :677–678. [ Google Scholar ]15. 

Yamamoto N, Ueda M. Immunology 2004. Bologna, Italia: Medmond Ltd; 2004. Eficacitatea terapeutică a factorului de activare a macrofagelor (GcMAF) derivat de proteina de legare a vitaminei D (proteina Gc) pentru cancerele de prostată și de sân; pp. 201–204. [ Google Scholar ]16. 

Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Yamamoto N, Homma S, Millman I. Identificarea factorului seric necesar pentru activarea in vitro a macrofagelor: rolul proteinei de legare a vitaminei D (componentă specifică grupului, Gc) în activarea lizofosfolipidelor macrofagelor peritoneale de șoarece. J Immunol. 1991; 147 :273–280. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Yamamoto N, Homma S, Haddad JG, Kowalski MN. Proteina de legare a vitaminei D 3 necesară pentru activarea in vitro a macrofagelor după tratamentul cu dodecilglicerol al celulelor peritoneale de șoarece. Imunologie. 1991; 74 :420–424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Homma S, Yamamoto M, Yamamoto N. Proteina de legare a vitaminei D (componenta specifică grupului, Gc) este singura proteină serică necesară pentru activarea macrofagelor după tratamentul celulelor peritoneale cu lizofosfatidilcolină. Immunol Cell Biol. 1993; 71 :249–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Yamamoto N, Homma S. Proteina de legare a vitaminei D 3 (componentă specifică grupului, Gc) este un precursor pentru semnalul de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88 :8539–8543. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a β-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–2802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile β-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D 3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–1164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Yamamoto N. Vitamina D și sistemul imunitar. În: Delves PJ, Roitt I, editori. Enciclopedia de imunologie. a 2-a ed. Londra, Anglia: Academic Press Ltd; 1998. p. 2494–2499. [ Google Scholar ]25. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D și imunosupresia la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–2831. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Urade M. Utilitatea prognostică a α – N -acetilgalactosaminidazei serice și imunosupresia au rezultat din glicozilarea proteinei Gc serice la pacienții cu cancer oral. Cancer Res. 1997; 57 :295–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Yamamoto N, Ueda M. Immunology 2004. Bologna, Italia: Medmond Ltd; 2004. Eradicarea HIV prin tratamentul pacienților infectați cu HIV/SIDA cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D (proteina Gc) (GcMAF) pp. 197–200. [ Google Scholar ]28. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Srinivasula SM. Modificarea structurală a proteinei serice de legare a vitaminei D 3 și imunosupresia la pacienții infectați cu HIV. SIDA Res Hum Retrovirusuri. 1995; 11 :1373–1378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Yamamoto N. Semnificația patogenă a α – N -acetilgalactosaminidazei găsite în glicoproteina gp160 de anvelopă a virusului imunodeficienței umane tip 1. SIDA Res Hum Retroviruses. 2006; 22 :262–271. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto N, Urade M. Semnificația patogenă a α – N -acetilgalactosaminidazei găsite în hemaglutinina virusului gripal. Microbii Infectează. 2005; 7 :674–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectele antitumorale ale factorului de activare a macrofagelor derivate din proteine ​​de legare a vitaminei D 3 asupra șoarecilor purtători de tumoră Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–2192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Yamamoto N, Suyama H, Yamamoto NY, Ushijima N. Imunoterapia pacienţilor cu cancer de sân metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D (GcMAF) Int J Cancer. 2008; 122 :461–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Zhang S, Zhang HS, Reuter VE, Slovin SF, Scher HI, Livingston PO. Exprimarea antigenelor țintă potențiale pentru imunoterapie pe cancerul de prostată primar și metastatic. Clin Cancer Res. 1998; 4 :293–302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Yamamoto N, Suyama H, Nakazato H, Yamamoto NY, Koga Y. Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF. Cancer Immunol Immunother. 2008; 57 :1007–1016. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Murphy GP. A doua conferință de la Stanford privind standardizarea internațională a testelor PSA. Cancer. 1995; 75 :1–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Murphy GP, Barren RJ, Erickson SJ, Bowes BW, Wolfert RL, Bartsch G, Klocker H, Pointaner J, Reissigl A, cLeod DG și colab. Evaluarea și compararea a doi noi markeri de carcinom de prostată. Antigenul specific prostatic liber și antigenul specific de membrană prostatică. Cancer. 1996; 74 :809–818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. α – N -acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Link RP, Perlman KL, Pierce EA, Schnoes HK, DeLuca HF. Purificarea proteinei de legare a vitaminei D din ser uman prin cromatografie cu 25-hidroxivitamina D3- Sepharose . Biochimie anală. 1986; 157 :262–269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Yamamoto N, Willett NP, Lindsay DD. Participarea proteinelor serice la activarea macrofagelor provocată de inflamație. Inflamaţie. 1994; 18 :311–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Yamamoto N, Kumashiro R, Yamamoto M, Willett NP, Lindsay ND. Reglarea activării macrofagelor provocată de inflamație de către doi factori serici, proteina de legare a vitaminei D 3 și albumina. Infectează Imun. 1993; 61 :5388–5391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteină utilizând principiul legării proteine-colorant. Biochimie anală. 1976; 72 :248–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Mignatti P, Rifkin DB. Biologia și biochimia proteinazelor în invazia tumorală. Physiol Rev. 1993; 73 :161–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Osterling JE. Antigenul specific de prostată: o evaluare critică a celui mai util marker tumoral pentru adenocarcinomul de prostată. J Urol. 1991; 145 :907–923. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kamoshida S, Tsutsumi Y. Localizarea extra prostatică a fosfatazei acide de prostată și a antigenului specific prostatic: distribuția în epiteliul glandular cloacogen și expresia dependentă de sex în glanda anală umană. Hum Pathol. 1990; 21 :1108–1111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Van Krieken TH. Imunoreactivitatea markerului de prostată în neoplasmele glandelor salivare. O capcană rară în imunohistochimie. Am J Surg Pathol. 1993; 17 :410–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Yu H, Giai M, Diamandis EP, Katsaros D, Southerland DJA, Levesque MA, Roagna R, Ponzone R, Sismondi P. Antigenul specific prostatic este un nou indicator de prognostic favorabil pentru femeile cu cancer de sân. Cancer Res. 1995; 55 :2104–2110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Gleason DF. Grupul de Cercetare Urologică Cooperativă a Administrației Veteranilor: Clasificarea histologică și stadializarea clinică a carcinomului de prostată. În: Tannenbaum M, editor. Patologia urologică: Prostata. Philadelphia, PA: Lea & Febiger; 1977. p. 171–198. [ Google Scholar ]

Boswellia serrata actioneaza asupra edemului cerebral la pacientii iradiati pentru tumori cerebrale

Un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb

dr. Simon Kirste,Dr. Markus Treier,Dr. Sabine Jolie Wehrle,Dr. Gerhild Becker,Mona Abdel-Tawab PhD,Kathleen Gerbeth,Dr. Martin Johannes Hug … Vezi toți autorii

https://doi.org/10.1002/cncr.25945

Abstract

FUNDAL:

Pacienții iradiați pentru tumori cerebrale suferă adesea de edem cerebral și sunt de obicei tratați cu dexametazonă, care are diverse efecte secundare. Pentru a investiga activitatea Boswellia serrata (BS) în edemul asociat radioterapiei, am efectuat un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb.

METODE:

Patruzeci și patru de pacienți cu tumori cerebrale maligne primare sau secundare au fost repartizați aleatoriu la radioterapie plus BS 4200 mg/zi sau placebo. Volumul edemului cerebral din secvența imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) ponderată T2 a fost analizat ca obiectiv primar. Obiectivele secundare au fost toxicitatea, funcția cognitivă, calitatea vieții și nevoia de medicamente antiedematoase (dexametazonă). Au fost prelevate probe de sânge pentru a analiza concentrația serică a acizilor boswellici (AKBA și KBA).

REZULTATE:

În comparație cu valoarea inițială și dacă a fost măsurată imediat după terminarea radioterapiei și a tratamentului BS/placebo, s-a constatat o reducere a edemului cerebral de >75% la 60% dintre pacienții cărora li s-a administrat BS și la 26% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo ( P = 0,023) . Aceste constatări se pot baza pe un efect antitumoral suplimentar. Nu au existat evenimente adverse severe în niciunul dintre grupuri. În grupul BS, 6 pacienți au raportat disconfort gastrointestinal minor. BS nu a avut un impact semnificativ asupra calității vieții sau a funcției cognitive. Doza de dexametazonă în timpul radioterapiei în ambele grupuri nu a fost diferită statistic. Acizii boswellici ar putea fi detectați în serul pacienților.

CONCLUZII:

BS a redus semnificativ edemul cerebral măsurat prin RMN în populația studiată. BS ar putea economisi steroizi pentru pacienții care primesc iradiere a creierului. Descoperirile noastre vor trebui validate în continuare în studii mai mari. Cancer 2011. © 2011 American Cancer Society.

Boswellia serrata (BS) este un extract de tămâie indiană. Există foarte puține date publicate despre efectele BS asupra edemului cerebral și tumorilor cerebrale. Cel mai promițător studiu a venit de la Streffer et al, 1 care au investigat utilizarea preparatului BS H15 la 12 pacienți cu edem cerebral și au demonstrat un răspuns clinic sau radiologic la 8 din 12 pacienți. Boeker și Winking 2 au avut rezultate similare într-un mic studiu prospectiv. Într-o revizuire sistematică, Ernst 3au găsit 7 studii clinice controlate care investighează efectele antiinflamatorii ale BS. Aceste studii au fost legate de tratamentul astmului bronșic, al artritei reumatoide, al bolii Crohn, al colitei colagenoase și al osteoartritei. Nu au fost ridicate probleme serioase de siguranță în niciunul dintre studiile BS publicate. Am efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb pentru a investiga eficacitatea BS asupra edemului cerebral la pacienții iradiați pentru tumori cerebrale.

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

Un total de 44 de pacienți au fost înrolați în studiu. Datele demografice, tumorale și radioterapie sunt prezentate în Tabelul 1 . Cele 2 grupuri repartizate aleatoriu au fost bine echilibrate. Diagrama de flux CONSORT pentru studiu este prezentată în Figura 1 . Toți pacienții au primit radioterapie creierului întreg sau radioterapie parțială a creierului la mai mult de 60% din volumul creierului. Radioterapia creierului întreg a fost planificată prin simulare cu raze X bidimensionale, în timp ce radioterapia parțială a creierului a fost planificată tomografie computerizată tridimensională (Oncentra MasterPlan, Nucletron, Veenendaal, Țările de Jos). Radioterapia a fost administrată de un accelerator liniar de 6MeV (Varian Clinac 600C).

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
figura 1Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointEste prezentată o diagramă de flux CONSORT pentru studiu.

Tabelul 1. Date demografice, tumorale și terapie

BoswelliaPlacebo
Vârsta, y, medie (interval)60 (32-74)58 (39-83)
Sex, bărbat/femeie12/1012/10
Fumător, da/nu/fost8/11/37/12/3
Tumora, n
 Tumora cerebrală primară (glioblastom)47
Metastaze, n
 Cancer de plamani
  NSCLC86
  SCLC32
 Cancer mamar24
 Melanomul22
 Cancer ovarian11
 Cancer de rinichi10
 Cancer esofagian10
Terapie
 Doza totală, Gy, medie3840
 Doză/fracție, Gy, medie2.52.4
 Durata radioterapiei și BS/placebo, săptămână, medie3.03.3
  • NSCLC indică cancer pulmonar fără celule mici; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici; BS, Boswellia serrata .

Design de studiu

În Germania, H15 ( preparatul Boswellia utilizat pentru studiul actual) este vândut ca supliment alimentar. Deoarece H15 nu are efecte adverse raportate, un studiu clasic de escaladare a dozei de fază 1 pentru a găsi o doză maximă tolerată a fost considerat inutil și am decis să efectuăm un studiu pilot. A fost selectat un design dublu-orb, randomizat pentru a obține date care reflectă cea mai mică părtinire posibilă. Studiul nu a schimbat în niciun fel radioterapia bine stabilită pentru tumorile cerebrale și nu a reprezentat un risc suplimentar pentru pacienți.

Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu. Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al Universității Albert-Ludwigs Freiburg și a fost realizat conform Declarației de la Helsinki.

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost (1) tumoră cerebrală primară sau metastaze cerebrale; (2) radioterapie a creierului întreg sau parțial (>60% din creier iradiat) cu o doză de 30-60 Gy într-o fracționare de 5 × 1,8-3,0 Gy/săptămână; (3) fără radioterapie anterioară în creier; (4) vârsta > 18 ani; și (5) consimțământ informat scris. Criteriile de excludere au fost (1) indicele Karnofsky <50; (2) sarcina; (3) dexametazonă >24 mg/zi înainte de radioterapie; și (4) lipsa unei condiții fizice/psihice adecvate pentru a oferi consimțământul informat în scris.

BS și Placebo

După un sfat atent din partea farmaciștilor, luând în considerare conținutul, standardizarea și disponibilitatea, produsul BS H15 (350 mg; Hecht Pharma, Stinstedt, Germania) a fost selectat pentru utilizare în studiu. H15 nu conține alte ingrediente în afară de BS. Capsulele au fost cumpărate de farmacia Spitalului Universitar Freiburg. Numerele de lot ale produsului au fost exact enumerate. Producătorul nu a fost informat despre proces.

După consultarea cu un farmacolog, doza în grupul de tratament activ a fost stabilită la 4200 mg/zi (3×4 capsule/zi), în primul rând din cauza dificultăților potențiale asociate cu înghițirea unui număr mare de capsule. Deoarece BS este disponibil ca supliment alimentar și nu au fost raportate efecte adverse considerabile, nu a existat o doză maximă definită. Este de remarcat faptul că Boeker și Winking 2 au raportat rezultate mai bune cu extract de 3600 mg BS decât cu 2400 mg și nu au raportat efecte cu 1200 mg.

Capsulele placebo conţineau excipientul lactoză.

Orbire și randomizare

Randomizarea a fost efectuată de un farmacist folosind un program de randomizare generat de computer pe 48 de numere de tratament. Alocarea a fost efectuată utilizând blocuri echilibrate de 4 BS distribuitoare/placebo 1:1. Un număr de tratament consecutiv a fost alocat indivizilor incluși în studiu.

Pentru orbire, capsulele H15 au fost sigilate într-o altă capsulă din farmacie. Folosind aceste capsule cu dublu strat, mirosul caracteristic al BS nu a putut fi perceput. Capsulele placebo care conțin lactoză au fost produse cu același înveliș. Aprovizionarea pentru o săptămână a fost transferată în cutii de plastic, care au fost etichetate cu numărul de tratament individual al pacientului.

Capsulele BS/placebo au fost livrate Departamentului de Radio-oncologie de la Spitalul Universitar Freiburg. Din motive de securitate, plicurile pentru decodarea de urgență au fost transferate și personalului orb. Codul de randomizare a fost păstrat în farmacie până la încheierea studiului și a fost închisă baza de date. Nu a fost deschis niciun plic de urgență. Această procedură a asigurat că toți pacienții și personalul au fost orbiți. În plus, obiectivul principal a fost evaluat de un neuroradiolog independent care nu cunoștea pacienții și a eliminat doar imaginile cu rezonanță magnetică.

Curs de studiu

După acordarea consimțământului informat scris, pacienții au primit BS/placebo în ordine consecutivă după lista de randomizare într-o cutie care conține 84 de capsule timp de 1 săptămână (3×4 capsule/zi începând cu prima zi de radioterapie). Examenele inițiale și vizitele de studiu săptămânale (examen fizic, EORTC-QLQ 30, stare mini-mentală, criterii comune de toxicitate [CTC], medicație cu dexametazonă) au fost efectuate de un medic. La fiecare vizită de studiu, fiecare pacient a returnat cutia goală și a primit BS/placebo pentru săptămâna următoare. După luarea în considerare a stării clinice a fiecărui pacient, a fost definită doza necesară de dexametazonă. La sfârșitul radioterapiei, BS/placebo a fost întrerupt. Prima vizită de urmărire a avut loc la 4 săptămâni după terminarea radioterapiei.

Obiectivele de studiu

Obiectivul principal al studiului a fost volumul edemului cerebral la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) ponderată T2 după terapie, în comparație cu volumul la momentul inițial (adică înainte de începerea radioterapiei). Volumul edemului (cm³) a fost calculat prin înmulțirea extinderii edemului în 3 direcții (x, y, z). Deplasarea liniei mediane și dimensiunea ventriculilor au fost, de asemenea, măsurate. Imagistica RMN a fost efectuată la 3 momente: înainte de începerea terapiei, la sfârșitul terapiei și la 4 săptămâni după terminarea radioterapiei (plus BS/placebo).

Obiectivele secundare ale studiului au fost medicația cu dexametazonă (mg/săptămână), toxicitatea (scorul RTOG/EORTC-CTC), calitatea vieții (scalele medii de funcționare ale EORTC-QLQ 30), funcționarea cognitivă (mini-examenul stării mentale), și supraviețuirea fără progresie. În plus, nivelurile serice ale acizilor boswellici au fost măsurate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță combinată cu spectrometrie de masă.

Doza de dexametazonă a fost determinată de situația clinică a fiecărui pacient înainte și în timpul terapiei. Doza a fost crescută când au apărut simptomele presiunii intracraniene; a scăzut când pacientul era asimptomatic. Deoarece studiul a fost unul dublu-orb, medicii responsabili pentru doza de dexametazonă nu au introdus o părtinire. Dozele de dexametazonă au fost date ca medie și interval, deoarece valorile medii au fost părtinite de valori aberante unice. Datele despre durata terapiei cu steroizi înainte de începerea radioterapiei nu au fost colectate.

Nivelurile serice ale BS

S-a demonstrat că nivelurile serice ale acizilor boswellici ating un vârf la 1-2 ore după ingestia orală și un platou 2 ore mai târziu. 4 Profilul farmacocinetic specificat a fost verificat într-un test cu un subiect de sex masculin; după ingestia orală a 1750 mg BS (H15), nivelurile serice ale acizilor boswellici AKBA și KBA au fost măsurate la fiecare oră timp de 6 ore. Acest test a dovedit că este posibil să se preleveze probe de sânge ale pacienților în timpul fazei de platou în orice moment al zilei.

Extractele din diferite specii de Boswellia constau din diferiți compuși ai acidului boswellic. 5 Se știe că preparatul BS utilizat (H15) conține AKBA și KBA în concentrații relevante. 6 La subiectul testat, s-au găsit niveluri serice de KBA de până la 34,23 ng/mL. AKBA a fost găsit în concentrații serice scăzute, cu un maxim de 2,83 ng/mL și un minim de 1,16 ng/mL, ceea ce este aproape de limita de detecție. AKBA nu a putut fi prezentat în serul pacienților din studiu. Acest lucru se poate datora concentrațiilor sub limita de detecție de 1 ng/mL.

Măsurarea concentrațiilor de acid boswellic a fost efectuată în Laboratorul central al farmaciștilor germani (Eschborn, Germania). Probele de sânge au fost centrifugate, iar serul a fost congelat la -80°C imediat. Metoda cromatografiei lichide de înaltă performanță/spectrometrie de masă în tandem pentru analiză a fost publicată în altă parte. 4

Statistici

În plus față de statisticile descriptive, a fost efectuat testul de rang Wilcoxon (grup BS versus grup placebo) pentru semnificație ( P < 0,05). Pentru testarea pe două fețe, a fost calculată o putere de 80% și α = 0,05 o dimensiune a eșantionului de n = 19 pentru fiecare grup și a fost rotunjită la n = 20 per grup. Pentru o mai bună demonstrare a rezultatelor, răspunsul la edem a fost clasificat în funcție de următoarele grupe: (1) creșterea edemului, >105% din valoarea inițială (eroare de 5%); (2) edem constant, 75%-105% din valoarea inițială; (3) scăderea ușoară a edemului, 25%-75% din valoarea inițială; (4) scădere mare a edemului, <25% din valoarea inițială. Datele brute au stat la baza testării statistice.

Analiza supraviețuirii fără progresie a fost efectuată folosind metoda Kaplan-Meier și testul log-rank. Pentru gestionarea datelor și calcule statistice, au fost utilizate Microsoft Excel 2002, jmp 5.01 (SAS Institute) și Sigma Plot 8.0 (SPSS).

REZULTATE

Măsurătorile RMN

La sfârșitul radioterapiei și la prima vizită de urmărire au fost evaluate modificările relative ale volumului edemului comparativ cu valoarea inițială. La sfârșitul radioterapiei, 60% dintre pacienții care au primit BS au atins o scădere a edemului la <25% din valorile inițiale sau nu au prezentat deloc edem. În grupul placebo, doar 26% dintre pacienți au atins acest rezultat optim (Figura 2 ). În acel moment, 13% dintre pacienții din grupul BS și 21% dintre pacienții din grupul placebo au avut o creștere a volumului edemului la >105% din valoarea inițială. La urmărire, la 4 săptămâni după terminarea terapiei și după întreruperea BS sau placebo, modificările volumelor de edem în ambele grupuri au convergit din nou (Figura 2 ).

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 2Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointRezultatele sunt prezentate pentru obiectivul principal: volumul relativ al edemului cerebral în comparație cu valoarea inițială pentru Boswellia serrata versus placebo după terapie și la urmărire (4 săptămâni după terapie).

Volumul mediu măsurat și calculat al edemului la momentul inițial a fost de 188,4 mL (interval, 0-617,3 mL) în grupul placebo și 159,3 mL (interval, 0-506,2 mL) în grupul BS ( P = 0,86). În timpul radioterapiei, aceste valori s-au schimbat la 97,4 mL (interval, 0-346,8 mL) în grupul placebo și 45,7 mL (interval, 0-264,0 mL) în grupul BS ( P = 0,023). După 4 săptămâni de urmărire, valorile au fost de 83,3 mL (interval, 0-352,7 mL) și, respectiv, 73,9 mL (interval, 0-413,1 mL).

Imaginile RMN tipice ale unui pacient care primește BS sunt prezentate în Figura 3 . Acest pacient nu a avut nevoie de dexametazonă în timpul tratamentului cu radioterapie.

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 3Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointImaginile de rezonanță magnetică ponderate T2 ale unui pacient din grupul Boswellia serrata cu metastaze de la cancer pulmonar (adenocarcinom) sunt prezentate (a) la momentul inițial, (b) după radioterapie și (c) la urmărire (4 săptămâni după radioterapie) .

Stratificarea pacienților în tumori cerebrale primare și secundare nu a schimbat rezultatele. Datorită numărului scăzut de pacienți în subgrupuri, rezultatele stratificate nu au fost semnificative.

Deoarece răspunsul tumoral la radioterapie poate avea un efect remarcabil asupra rezultatului edemului, acest obiectiv a fost investigat cu atenție. La pacienții cu BS, volumul tumorii (cea mai mare leziune) sa modificat de la o medie de 24,4 cm3 înainte de radioterapie la 2,9 cm3 după radioterapie, comparativ cu 19,9 cm3 până la 16,1 cm3 în grupul placebo. Această diferență a fost semnificativă statistic ( P = 0,008). Răspunsul tumoral a fost, de asemenea, evaluat conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). În grupul placebo, 18% dintre pacienți au avut boală progresivă (PD), 36% boală stabilă (SD), 36% răspuns parțial (PR) și 10% răspuns complet (RC). În grupul BS, 0% au avut PD, 62% au avut SD, 25% au avut PR și 13% au avut CR.

Pentru a investiga dacă grupul BS a experimentat reducerea edemului primar sau reducerea edemului secundar prin scăderea volumului tumorii, a fost calculat raportul dintre volumul tumorii RMN ponderat T1 și volumul edemului RMN ponderat T2 (raportul T1/T2). Înainte de terapie, acest raport a fost de 0,11 în grupul placebo și 0,15 în grupul BS. După terapie, a fost 0,15 în grupul placebo și 0,06 în grupul BS. Acesta poate fi un indiciu pentru reducerea edemului prin BS, în funcție de un efect antitumoral suplimentar.

Măsurătorile RMN ale deplasării liniei mediane și dimensiunea ventriculilor s-au corelat cu dimensiunea edemului, dar nu au produs rezultate semnificative.

Utilizarea dexametazonei

În grupul placebo, precum și în grupul BS, valoarea mediană a dozei de dexametazonă a fost de 0 mg/săptămână înainte și în timpul terapiei. Intervalele înainte de terapie au fost 0-84 mg/săptămână în grupul placebo și 0-112 mg/săptămână în grupul BS. Intervalele în timpul terapiei au fost 0-122 mg/săptămână în grupul placebo și 0-84 mg/săptămână în grupul BS. Aceste diferențe nu au fost semnificative statistic.

Efecte adverse

Efectele adverse frecvente ale radioterapiei au fost aceleași în grupul placebo și BS (dermatită, alopecie). Simptomele presiunii intracraniene crescute (greață, vărsături, amețeli, convulsii epileptice și dureri de cap) înregistrate de scorul RTOG/EORTC-CTC sunt prezentate în Tabelul 2 . Doi pacienți au avut toxicitate de gradul 3 și 4, ambii fiind în grupul placebo (greață de gradul 3 la 1 pacient și crize epileptice de gradul 4 la 1 pacient). Pacientul cu criza epileptică a trebuit să întrerupă radioterapia și studiul.Tabelul 2. Simptomele presiunii intracraniene în timpul terapiei, numărul de pacienți

Clasa CTCBoswelliaPlacebo
0123401234
Greaţă165100183010
Vărsături200200211000
Ameţeală154200192100
Crize de epilepsie220000210001
Gradul durerii (VAS 0-10)01-23-45-6>601-23-45-6>6
Durere de cap114420162040
  • CTC indică criterii comune de toxicitate; VAS, scară vizuală analogică.

La 6 pacienţi din grupul BS, a apărut diaree de gradul 1-2, comparativ cu niciun pacient din grupul placebo. Nu a apărut niciun alt efect advers asociat cu grupul BS sau grupul placebo.

Mulți pacienți au avut o problemă semnificativă la înghițirea a 12 capsule relativ mari de BS sau placebo pe zi, dar cei mai mulți dintre pacienți au învățat să facă față acestei probleme. Un pacient care a avut metastaze de la cancer esofagian nu a putut înghiți capsulele. Doi pacienți au refuzat să înghită în continuare capsulele și au întrerupt studiul în prima săptămână de tratament.

Calitatea vieții și funcționarea mentală

Indicele Karnofsky median al pacienților cu BS și placebo la momentul inițial a fost de 70 și, respectiv, 80. Nu s-a schimbat remarcabil în timpul radioterapiei (80 și 70 la sfârșitul radioterapiei). După 4 săptămâni de urmărire, indicele Karnofsky median a fost de 80 în ambele grupuri. Toate diferențele nu au fost semnificative statistic.

Calitatea vieții a fost măsurată folosind chestionarul EORTC QLQ-30 la momentul inițial, după radioterapie și după 4 săptămâni de urmărire. Folosind scalele funcționale (fizică, rol, funcționare emoțională, cognitivă și socială și starea globală de sănătate), pacienții din grupul placebo și din grupul BS la momentul inițial au atins un scor mediu de 55,9 și, respectiv, 54,3 puncte (maximum, 100 de puncte) . După radioterapie și după 4 săptămâni de urmărire, grupul BS a avut un scor ușor mai bun, cu 58,6 și, respectiv, 61,3 puncte, comparativ cu 56,2 și 53,8 puncte în grupul placebo. Diferențele nu au fost semnificative statistic. Toți pacienții au avut o calitate a vieții comparativ scăzută.

În plus față de chestionarul EORTC-QLQ 30, pacienții au fost supuși unui mini test de stare mentală (MMT). Scorul mediu MMT la momentul inițial a fost de 28 de puncte în grupul placebo și de 29 de puncte în grupul BS (maximum, 30 de puncte). La sfârșitul radioterapiei și după 4 săptămâni de urmărire, pacienții cu BS au atins o medie de 27 și, respectiv, 29 de puncte, față de 28 și 26 de puncte în grupul placebo. Diferențele nu au fost semnificative statistic.

La momentul inițial, 100% din chestionarele EORTC-QLQ 30 și MMT din ambele grupuri au fost evaluabile. După radioterapie, 81% din EORTC-QLQ 30 și 80% din chestionarele MMT au fost evaluabile. După 4 săptămâni de urmărire, 55% din EORTC-QLQ 30 și 55% din chestionarele MMT au fost evaluabile. Chestionarele lipsă s-au datorat nerespectării pacientului sau decesului la scurt timp după terapie. Acest lucru poate influența rezultatele calității vieții.

Supraviețuire fără progresie

Supraviețuirea fără progresie, care ar putea fi un parametru pentru un efect antitumoral al BS, nu a diferit între cele 2 grupuri. Acest lucru este arătat de diagramele Kaplan-Meier din Figura 4 ( P = 0,68; test de rang log, BS vs placebo). Timpul mediu de urmărire a fost de 250 de zile.

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii
Figura 4Deschideți în vizualizatorul de figuriPower pointEste prezentat un diagramă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie. Pacienții care nu au reușit au murit sau au avut recidivă tumorală; pacienții care au fost cenzurați erau în viață și nu au fost recidive la ultima lor vizită (test log-rank, BS versus placebo; P = 0,68).

Nivelurile serice ale acidului boswellic

Pentru a dovedi absorbția BS la pacienți, au fost măsurate nivelurile serice ale acizilor boswellici KBA și AKBA. AKBA nu a putut fi prezentat în niciuna dintre cele 48 de probe examinate (concentrație sub limita de detecție), iar KBA nu a fost prezentat în niciuna dintre cele 24 de mostre de pacienți placebo. În 19 din cele 24 de probe de BS, a fost observată o concentrație medie de 64,9 ng/mL (interval, 5,12-153,49 ng/mL) KBA. În 5 dintre probele de BS, nu a fost găsit niciun KBA. Două dintre aceste probe au provenit de la pacienți care nu au continuat studiul mai târziu; 3 probe au provenit de la pacienți ale căror alte probe au fost pozitive și care au avut dificultăți în respectarea medicației.

La pacientul cu cele mai mari niveluri serice de BS (5 probe, toate pozitive cu o concentrație medie de KBA de 123,1 ng/mL [interval, 53,25-153,49 ng/mL]) a fost observată una dintre cele mai mari reduceri de edem. Volumul edemului său a fost redus cu mai mult de 300 ml de la momentul inițial până la momentul de după radioterapie.

DISCUŢIE

Pe lângă utilizarea spirituală, Boswellia sau tămâia a fost folosită ca medicament de sute de ani. 7 În ultimii ani au fost identificate mecanismele de acțiune ale acizilor boswellici. 8 Takada și colab . 9 au arătat că AKBA poate potența apoptoza, poate inhiba invazia și poate desființa osteoclastogeneza în diferite linii de celule canceroase umane. S-a constatat că mecanismul acestor acțiuni este o suprimare a factorului nuclear κB (NF-kB) și a expresiei genelor reglate de NF-kB. S-a demonstrat în continuare că acizii boswellici posedă proprietăți antiinflamatorii puternice in vitro prin inhibarea 5-lipoxigenazei, elastazei leucocitare umane și a căii NF-kB. 10 , 11Cathepsina G a fost identificată ca o altă țintă a acizilor boswellici. 11

În cercetarea clinică, s-au putut demonstra efectele pozitive ale acizilor boswellic în tratamentul bolilor inflamatorii. 3 , 12 Există studii clinice despre utilizarea acizilor boswellic în astm bronșic 13 , artrita reumatoidă 14 , boala Crohn 15 , colita colagenoasă 16 , și osteoartrita genunchiului. 17 , 18 Din cunoștințele noastre, există doar primele rezultate ale observației clinice pentru tratamentul edemului cerebral cu acizi boswellici. 1 , 2

În studiul nostru, pacienții care au luat extract de BS au avut semnificativ mai puțin edem cerebral decât pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce doza mediană de dexametazonă a fost aceeași în grupul BS și în grupul placebo.

Întrucât edemul cerebral și procesele sale inflamatorii sunt cauze majore de morbiditate la pacienții cu tumori cerebrale, tratamentul acestor fenomene a fost întotdeauna de mare importanță. Cel mai eficient medicament pentru pacienții cu edem cerebral este steroizii, în majoritatea cazurilor dexametazona. Cu toate acestea, steroizii au efecte adverse rezonabile, cum ar fi imunosupresia, modificări mentale sau chiar sindromul Cushing. Mai mult, există dovezi că dexametazona influențează terapiile împotriva cancerului prin stabilizarea barierelor hemato-encefalică și sânge-tumoare și prin reducerea perfuziei tumorii. 19 În urmă cu câțiva ani, s-a demonstrat că utilizarea steroizilor influențează răspunsul vascular la radiații 20 și inhibă direct apoptoza în celulele gliomului malign uman. 21Cu toate acestea, în ciuda eforturilor puternice, un medicament de înlocuire adecvat pentru dexametazonă nu a fost încă găsit. Acizii boswellici ar putea fi baza pentru un nou tip de medicamente antiinflamatoare și, prin urmare, antiedem, cu efecte adverse scăzute, inducerea suplimentară a apoptozei și fără modularea sensibilității la medicamente (și la radiații). 19 Pe lângă primele rezultate clinice 1 , 2 , studiul nostru poate fi un pas suplimentar în această direcție.

În acest studiu, pacienții care au primit BS au arătat un răspuns tumoral mai bun la radioterapie. Acesta nu a fost un punct final planificat și, prin urmare, trebuie luat în considerare cu atenție. Cu toate acestea, această observație poate fi un indiciu al unui efect citotoxic sau radiosensibilizant al BS, care va trebui investigat în studii ulterioare cu medicamente de lungă durată pentru BS. De asemenea, trebuie să se stabilească dacă impactul BS asupra edemului cerebral poate fi cauzat de un efect antitumoral.

Designul prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb al acestui studiu face ca rezultatele acestuia să fie extrem de fiabile. Cu toate acestea, studiul va trebui confirmat printr-un studiu de fază 3. În proiectarea unui astfel de studiu, ar trebui luate în considerare unele puncte slabe ale studiului raportat. În primul rând, majoritatea pacienților au avut probleme la înghițirea a 12 capsule mari pe zi; încercările viitoare ar trebui să încerce să furnizeze acizii boswellici într-o formă mai concentrată. 22O altă posibilitate ar putea fi dezvoltarea unui produs BS cu o componentă cu acțiune izolată și aplicabil intravenos. În al doilea rând, având în vedere profilul de toxicitate excelent al BS, un studiu de fază 3 ar trebui să utilizeze o doză și mai mare, în special dacă produsul BS poate fi mai concentrat. În al treilea rând, hrana pacienților aflați în studiu ar trebui să fie atent observată. A fost demonstrat de Sterk et al 23că aportul alimentar poate modifica în mod remarcabil biodisponibilitatea acizilor boswellici. Prin adăugarea de grăsimi la nutriția normală, nivelurile serice de BS ar putea fi crescute în continuare. În al patrulea rând, măsurarea calității vieții ar trebui să fie mai bine adaptată la situația pacienților cu tumori cerebrale; nici MMT, nici EORTC QLQ 30 nu pare a fi cel mai bun instrument pentru măsurarea calității vieții în acest context. Un alt studiu ar putea folosi mai multe instrumente individuale testate în îngrijirea paliativă, cum ar fi SEIQoL. 24 În al cincilea rând, trebuie înregistrată durata tratamentului cu dexametazonă înainte de studiu și trebuie dat un program exact pentru scăderea dozei de dexametazonă. În cele din urmă, efectul BS asupra tumorii ar trebui inclus ca obiectiv final al studiului.

Un viitor studiu de fază 3 ar trebui să ia în considerare cele mai importante puncte pentru un potențial beneficiu clinic al BS: un efect asupra edemului cerebral cu posibilă reducere a dozei necesare de dexametazonă și un efect antitumoral. Va trebui investigat dacă ambele se reflectă în calitatea vieții pacienților.

La pacienții noștri, BS a redus semnificativ edemul cerebral măsurat prin RMN. Nu au existat evenimente adverse severe privind BS. Rezultatele acestui studiu nu sugerează utilizarea BS ca înlocuitor al dexametazonei la pacienții tratați cu iradiere cerebrală; cu toate acestea, ei arată că BS ar putea permite economisirea steroizilor. Studiul va trebui confirmat prin investigații ulterioare.

DEZVOLVĂRI CONFLICTULUI DE INTERESE

Autorii nu au făcut dezvăluiri.

REFERINȚE

  • 1 Streffer JR , Bitzer M , Schabet M , et al. Răspunsul edemului cerebral asociat cu radiochimioterapie la un agent fitoterapeutic, H15 . Neurologie . 2001 ; 56 : 1219 – 1221 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 2 Boeker DK , Winking M. Rolul acizilor boswellici în terapia gliomului malign [în germană] . Dt Aerztebl . 1997 ; 94 : 1197 – 1199 .Google Academic
  • 3 Ernst E. Tămâie: revizuire sistematică . B Med J . 2008 ; 337 : a2813 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 4 Reising K , Meins J , Bastian B , et al. Determinarea acizilor boswellici în creier și plasmă prin cromatografie lichidă de înaltă performanță/spectrometrie de masă în tandem . Chimie anală . 2005 ; 77 : 6640 – 6645 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 5 Buchele B , Zugmaier W , Simmet T. Analiza acizilor triterpenici pentaciclici din rășini de gumă de tămâie și fitofarmaceutice aferente prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Identificarea acidului lupeolic, o nouă triterpenă pentaciclică . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2003 ; 791 : 21 – 30 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 6 Ennet D , Poetsch F , Groditsch D. Tămâie indiană . Dtsch Apoth Ztg . 2000 ; 140 : 105 – 113 .Google Academic
  • 7 Martinez D , Lohs K , Janzen J. Tămâie și smirnă: istorie culturală și impact economic, botanică, chimie, medicină [germană]. Stuttgart, Germania: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH . 2009 .Google Academic
  • 8 Poeckel D , Werz O. Boswellic acids: biological actions and molecular targets . Curr Med Chem . 2006 ; 13 : 3359 – 3369 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 9 Takada Y , Ichikawa H , Badmaev V , Aggarwal BB. Acidul acetil-11-ceto-beta-boswellic potențează apoptoza, inhibă invazia și elimină osteoclastogeneza prin suprimarea expresiei genelor reglate de NF-kappa B și NF-kappa B. J Immunol . 2006 ; 176 : 3127 – 3140 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 10 Kruger P , Daneshfar R , Eckert GP , et al. Metabolismul acizilor boswellici in vitro și in vivo . Drug Metab Dispos . 2008 ; 36 : 1135 – 1142 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 11 Poeckel D , Werz O. Boswellic acids: biological actions and molecular targets . Curr Med Chem . 2006 ; 13 : 3359 – 3369 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 12 HP de amoniu. Acizi boswellici în bolile inflamatorii cronice . Planta Med . 2006 ; 72 : 1100 – 1116 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 13 Gupta I , Gupta V , Parihar A , et al. Efectele rășinii de gumă Boswellia serrata la pacienții cu astm bronșic: rezultatele unui studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, de 6 săptămâni . Eur J Med Res . 1998 ; 3 : 511 – 514 .CASPubMedGoogle Academic
  • 14 Sander O , Herborn G , Rau R. Este H15 (extract de rășină din Boswellia serrata, „tămâie”) un supliment util pentru terapia medicamentoasă consacrată a poliartritei cronice? Rezultatele unui studiu pilot dublu-orb [în germană] . Z Reumatol . 1998 ; 57 : 11 – 16 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 15 Gerhardt H , Seifert F , Buvari P , et al. Terapia bolii Crohn active cu extract de Boswellia serrata H 15 [în germană] . Z Gastroenterol . 2001 ; 39 : 11 – 17 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 16 Madisch A , Miehlke S , Eichele O , et al. Extract de Boswellia serrata pentru tratamentul colitei colagenoase. Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric . Int J Dis colo-rectal . 2007 ; 22 : 1445 – 1451 .CrossrefPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 17 Kimmatkar N , Thawani V , Hingorani L , Khiyani R. Eficacitatea și tolerabilitatea extractului de Boswellia serrata în tratamentul osteoartritei genunchiului — un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo . Fitomedicina . 2003 ; 10 : 3 – 7 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 18 Sontakke S , Thawani V , Pimpalkhute P , et al. Studiu clinic deschis, randomizat, controlat al extractului de Boswellia serrata în comparație cu valdecoxib în osteoartrita genunchiului . Indian Pharmacol . 2007 ; 39 : 27 – 29 .CrossrefWeb of Science®Google Academic
  • 19 Glaser T , Winter S , Groscurth P , et al. Acizi boswellici și gliom malign: inducerea apoptozei, dar fără modularea sensibilității la medicamente . Br J Cancer . 1999 ; 80 : 756 – 765 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 20 Evans ML , Graham MM , Mahler PA , Rasey JS. Utilizarea steroizilor pentru a suprima răspunsul vascular la radiații . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1987 ; 13 : 563 – 567 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 21 Weller M , Schmidt C , Roth W , Dichgans J. Chimioterapia gliomului malign uman: prevenirea eficacității prin dexametazonă ? Neurologie . 1997 ; 48 : 1704 – 1709 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 22 Sengupta K , Alluri KV , Satish AR , et al. Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo al eficacității și siguranței 5-Loxinului pentru tratamentul osteoartritei genunchiului . Artrita Res Ther . 2008 ; 10 : R85 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 23 Sterk V , Buchele B , Simmet T. Efectul aportului alimentar asupra biodisponibilității acizilor boswellici dintr-un preparat din plante la voluntari sănătoși . Planta Med . 2004 ; 70 : 1155 – 1160 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic
  • 24 Wettergren L , Kettis-Lindblad A , Sprangers M , Ring L. Utilizarea, fezabilitatea și proprietățile psihometrice ale unui instrument individualizat de calitate a vieții: o revizuire sistematică a SEIQoL-DW . Qual Life Res . 2009 ; 18 : 737 – 746 .CrossrefCASPubMedWeb of Science®Google Academic

Reutilizarea artemisininei și a derivaților săi ca medicamente anticancerigene: o șansă sau o provocare?

Front Pharmacol. doi:  10.3389/fphar.2021.828856 PMC8758560PMID:  35035355

Zhaowu Ma , 1 , † Clariis Yi-Ning Woon , 2 , † Chen-Guang Liu , Jun-Ting Cheng , Mingliang You , 3 , 4 Gautam Sethi , 

Andrea Li-Ann Wong , 6 , 7 Paul Chi-Lui Ho , Daping Zhang , 1 , * Peishi Ong , 2 , * Lingzhi Wang , 5 , 6 , * și 

Boon-Cher Goh 5 , 6 , 7

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Cancerul a devenit o problemă de sănătate globală, reprezentând unul din șase decese. În ciuda progreselor recente în terapia cancerului, există încă o nevoie din ce în ce mai mare de noi terapii ușor accesibile. Procesul de descoperire și dezvoltare a medicamentelor este anevoios și durează mulți ani și, deși este în desfășurare, timpul până când compușii de plumb actuali ajung la faza de testare clinică este foarte lung. Reutilizarea medicamentelor a câștigat recent o atenție semnificativă, deoarece accelerează procesul de descoperire a unor noi entități pentru terapia anticancer. Un astfel de potențial candidat este medicamentul antimalaric, artemisinina, care a demonstrat activități anticancer in vitro și in vivo.. În această revizuire, sunt rezumate mecanismele moleculare și celulare majore care stau la baza efectului anticancer al artemisininei și al derivaților săi. Mai mult, mecanismele majore de acțiune și unele căi cheie de semnalizare ale acestui grup de compuși au fost revizuite pentru a explora potențiale ținte care contribuie la proliferarea și metastazarea celulelor tumorale. În ciuda profilului său stabilit în tratamentul malariei, au fost discutate proprietățile farmacocinetice, potența anticancer și formulările actuale care împiedică traducerea clinică a artemisininei ca agent anticancer. În cele din urmă, sunt identificate potențiale soluții sau strategii noi pentru a depăși blocajele în reutilizarea compușilor de tip artemisinină ca medicamente anticancer.

Aplicarea clinică a artemisininelor în terapia cancerului

Câteva studii clinice efectuate au folosit ART pentru a înțelege eficacitatea artemisininelor în cancerul de sân, cancerul colorectal și alte tumori solide (Tabelul 3) ( Krishna și colab., 2015 ; von Hagens și colab., 2017 ; Deeken și colab., 2018 ). Doza eficientă de ART a variat până la 200 mg/zi, ceea ce a fost sigur și bine tolerat ( von Hagens și colab., 2017 ; von Hagens și colab., 2019 ).

TABELUL 3

Studii clinice umane cu artemisinine.

Designul studiului și populațiaRegimul de dozareDate de eficacitateDate de siguranțăRef
Studiu deschis de fază 1 pe 23 de pacienți cu cancer de sân metastaticART oral 100 mg OD SAU 150 mg OD SAU 200 mg OD Adăugați la terapia oncologică bazată pe ghid 4 săptămâniFără remisie totală sau parțialăART oral 200 mg/zi (2,2–3,9 mg/kg/zi) a fost bine tolerat și sigurARTIC M33/2 ( von Hagens et al., 2017 )
S-a constatat că 10 pacienți au boala stabilă (considerată ca un beneficiu clinic)
Au fost înregistrate 72 de EA care au fost posibil legate de ART
5 pacienți au prezentat progresie
86,1% dintre reacțiile adverse posibil legate de TAR au fost rezolvate la momentul ultimei vizite de studiu
Studiu prospectiv monocentric și deschis necontrolat de fază I de determinare a dozei pe 13 pacienți cu cancer de sân metastatic pentru utilizare pe termen lung cu compasiuneART oral 100 mg OD SAU 150 mg OD SAU 200 mg OD Terapia suplimentară la terapia oncologică bazată pe ghid6 pacienți cu 150 sau 200 mg OD (1,8–3,3 mg/kg BW/zi) au avut boala stabilă până la ultima urmărireFără probleme majore de siguranțăvon Hagens şi colab. (2019)
6 pacienți au prezentat evenimente adverse de gradul 3 posibil legate de TAR.
4 pacienți care au luat 100 mg OD (<2 mg/kg/zi) au prezentat progresie
2 pacienți care au luat 150 mg OD (2,1–2,7/kg/zi) au prezentat progresie
1 pacient care a luat 200 mg OD (3,9–4,1 mg/kg/zi) a prezentat progresie
Cea mai lungă perioadă de tratament a fost atinsă cu 150 mg OD (1,8–2,7 mg/kg/zi)
Studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo 23 de pacienți cu cancer colorectal 12 au primit tratament, 11 au primit placeboART oral 200 mg/zi timp de 14 zileScăderea expresiei Ki-67 (probabilitate = 97%)6 pacienți au avut evenimente adverse, 2 au fost posibil legați de TAR.Krishna și colab. (2015)
Expresie crescută a CD31 (probabilitate = 79%)

Creșterea probabilității de supraviețuire fără recidivă comparativ cu placebo după 3 ani (0,89 vs 0,5)
Niciun pacient care a primit ART nu a avut niveluri crescute de antigen carcinoembrionar (CEA) în comparație cu grupul placebo în care 3 pacienți au avut niveluri crescute de CEA
2 pacienți care se aflau la limita inferioară a greutății de includere au dezvoltat leucopenie
Faza I 19 pacienți adulți cu tumori solide refractareIV ART 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile administrate sub formă de împingere IV de 5 minuteNiciun pacient nu a avut răspuns complet sau parțial18 mg/kg într-un ciclu de administrare de 3 săptămâni Zi 1/Zi 8 s-a dovedit a fi doza maximă toleratăDeeken și colab. (2018)
max la doza maximă tolerată a fost de 415 ng/ml
Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus mielosupresie, disfuncție hepatică, greață și vărsături necontrolate, hipersensibilitate
Au fost raportate efecte secundare ale anemiei, oboselii, N&V, anorexiei, amețelii
4 pacienți aveau boală stabilă, dintre care 3 aveau cancer ampular, renal și ovarian. Au fost la nivelurile de doză de 18, 12 și, respectiv, 8 mg/kg
Celălalt cu boală stabilă a fost la doza de 18 mg/kg și a experimentat o reducere cu 10% a măsurilor tumorale
Faza I de creștere a dozei studiul 28 de femei cu neoplazie intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3)ART intravaginal Grupa 1: un ciclu de tratament de inserții de 50 mg. Următoarele 3 grupuri: 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de inserție(e) de 200 mg, în săptămânile 0, 2 și 4 ale studiului Fiecare ciclu de tratament a inclus o singură doză de insert vaginal timp de 5 nopți la rândRegresia histologică la CIN1 sau mai puțin observată la 68% dintre subiecțiFără efecte secundare intolerabile care să ducă la retragereTrimble și colab. (2020)
Nu au fost raportate evenimente adverse de gradul 3 sau 4
>60% regresie histologică în toate cele 4 grupuri de dozare
3 participanți nu au raportat efecte secundare vizibile
Timpul mediu până la regresie mai scurt la subiecții care au primit mai multe cicluri de tratament, comparativ cu unul singur
Tratament în general sigur și bine tolerat
Faza I 120 de pacienți cu NSCLC avansatMartor: vinorelbină + cisplatină (NP) Tratament: NP + artesunat 120 mg/ziNicio diferență semnificativă în rata de supraviețuire pe termen scurt, timpul mediu de supraviețuireToxicitatea între grupul de tratament și grupul de control nu diferă semnificativZhang şi colab. (2008)
rata controlată a bolii semnificativ mai mare în grupul de tratament
Timp până la progresie semnificativ mai lung în grupul de tratament
2 pacienți cu melanom uveal metastatic în plus față de chimioterapia standardArtesunate pe bază de utilizare compasivăUn pacient a prezentat un răspuns temporar la adăugarea ART la FotemustineBine tolerat, fără experiență de efecte secundare suplimentareBerger şi colab. (2005)
Celălalt pacient a prezentat stabilizarea și regresia metastazelor splinei și pulmonare
Adjuvant promițător în tratamentul melanomului

Deschide într-o fereastră separată

Un studiu clinic efectuat la pacienți cu tumori solide a evidențiat doza maximă tolerată de ART IV ca 18 mg/kg într-un regim de Zi 1/Ziua 8 cu un ciclu de administrare de 3 săptămâni cu toxicități limitatoare de doză, cum ar fi mielosupresia, disfuncția hepatică și necontrolată. greață și vărsături ( Deeken și colab., 2018 ). Alte efecte secundare au inclus anemie, oboseală, amețeli și anorexie ( Deeken și colab., 2018 ) la o doză mult mai mică decât doza eficientă utilizată în studiile in vivo . Acest rezultat indică faptul că studiile in vivo nu reprezintă cu exactitate date de toxicitate la om. În timp ce gama terapeutică eficientă in vivo poate fi de până la 200 mg/kg/zi, aceeași doză nu poate fi utilizată la om. Trebuie avută prudență în continuarea cu doze mai mari de ART, care sunt probabil să fie mai eficiente, dar mai puțin sigure.

Un alt studiu a arătat activitatea anticanceroasă a ART la pacienții cu cancer colorectal, ceea ce este în concordanță cu studiile anterioare in vitro și in vivo ( Li și colab., 2008 ; Chen GQ. și colab., 2020 ). Tratamentul cu 200 mg ART oral a crescut rata de supraviețuire fără recurență comparativ cu placebo după 3 ani ( Krishna și colab., 2015 ), dar doi pacienți la limita inferioară a greutății au dezvoltat leucopenie.

Studiul ARCTIC M33/2 efectuat la pacienții cu cancer de sân metastatic a folosit TAR ca adjuvant pentru tratamentul cancerului bazat pe ghidul pacienților timp de 4 săptămâni; 10 din 23 de pacienți au avut boală stabilă, în timp ce cinci pacienți au prezentat progresia bolii ( von Hagens și colab., 2017 ). Prin urmare, în timp ce 200 mg ART oral a fost stabilită ca o doză relativ sigură, eficacitatea acestei doze rămâne neconcludentă. Studiul ARCTIC M33/2 a fost extins pentru utilizare pe termen lung cu compasiune la 13 pacienți care nu au prezentat niciun eveniment advers relevant din punct de vedere clinic în studiul original de fază I. Rezultatele studiului de urmărire au sugerat efectele dependente de doză ale ART; un număr mai mare de pacienți cărora li sa administrat doze mai mici (100 mg/kg/zi) au prezentat progresie a bolii decât pacienții cărora li s-a administrat doze mai mari (von Hagens și colab., 2019 ). La unii pacienți, au fost raportate până la 37 de luni de utilizare a ART, demonstrând siguranța utilizării pe termen lung a ART oral la acest interval de doze.

Puține studii clinice care au fost efectuate până în prezent sunt limitate la studiile de fază I care au implicat populații de studiu relativ mici. Prin urmare, studii mai bine concepute sunt asteptate

Introducere

Cancerul a reprezentat o provocare din ce în ce mai mare în sistemul de sănătate și este una dintre cele mai mari probleme de sănătate la nivel mondial. Este a doua cauză de deces la nivel mondial după boala cardiacă ischemică. În 2018, boala a dus la aproximativ 9,6 milioane de decese ( Organizația 2018 ). O creștere a cazurilor de cancer asociate cu îmbătrânirea populației poate crește presiunea asupra sistemului de sănătate și este cu siguranță un motiv de îngrijorare ( Board, 2015 ).

În ciuda progresului semnificativ în terapia cancerului în ultimul deceniu, chimioterapia este încă principalul tratament ( Institutul Național al Cancerului, 2015 ). Terapiile noi, cum ar fi terapia țintită și imunoterapia, nu sunt ușor accesibile din cauza costului lor ridicat. În plus, terapia țintită arată adesea eficacitate în anumite tipuri de cancer care prezintă biomarkeri selectați la un grup mic de pacienți, iar majoritatea pacienților cu cancer nu răspund la imunoterapie ( Ventola, 2017 ). Prin urmare, există încă o cerere nesatisfăcută de a dezvolta medicamente anticancer mai eficiente și mai ieftine și de a identifica compușii principali pentru dezvoltarea acestor medicamente.

Costul dezvoltării unui nou medicament împotriva cancerului este extrem de mare, iar procesul de la identificarea țintei până la studiile clinice de fază III necesită timp. Prin urmare, reutilizarea medicamentelor devine o abordare alternativă din ce în ce mai explorată la conducta tradițională de descoperire și dezvoltare a medicamentelor ( Lim et al., 2021 ; Ren et al., 2021 ). Deoarece datele despre medicamentele existente sunt disponibile în mare măsură, nu sunt necesare studii suplimentare privind farmacologia, farmacocinetica și siguranța acestora ( Sleire et al., 2017 ). Astfel, reutilizarea medicamentelor poate reduce foarte mult durata procesului de dezvoltare a medicamentelor și timpul de a ajunge pe piață ca terapie oncologică ( Parvathaneni et al., 2019).), reducând considerabil costul și crescând accesul pacienților la tratament ( Parvathaneni et al., 2019 ).

Un grup de compuși care este în prezent explorat pentru reutilizarea medicamentelor este artemisinina (ARS) și derivații săi (denumite în continuare artemisinine). Artemisininele sunt trioxani sesquiterpenici (Figura 1A) care au fost utilizate clinic pentru tratarea malariei ( Augustin și colab., 2020 ; Wang și colab., 2020 ; Wang și colab., 2021 ). Doza maximă recomandată este de 200 mg pe zi timp de 3 zile pentru terapia orală a malariei necomplicate ( Organizația, 2015). Acest regim de dozare s-a dovedit a fi sigur și eficient pentru tratamentul malariei. Cu toate acestea, cancerul este o afecțiune cronică care poate necesita un tratament pe termen lung cu artemisinine, spre deosebire de o infecție acută precum malaria. În plus, tratamentul cancerului poate necesita o doză mai mare de medicament pentru a fi eficient, ceea ce duce la niveluri mai mari de toxicitate decât cea observată în tratamentul malariei. Pentru tratamentul malariei severe se recomandă 2,4 mg/kg de artesunat IV (ART) administrat la 0, 12 și 24 de ore timp de până la 7 zile, ceea ce este considerabil mai mare decât cel necesar pentru tratarea malariei necomplicate și a reacțiilor adverse întârziate. au fost raportate hemolize la această doză ( Prevention, 2020, 28 mai). Nu este clar dacă astfel de reacții adverse vor fi mai proeminente la dozele utilizate pentru tratamentul cancerului, deoarece nu a fost încă stabilit un regim de dozare pentru tratamentul cancerului. Prin urmare, siguranța artemisininelor în terapia cancerului pe termen lung necesită investigații suplimentare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-828856-g001.jpg

FIGURA 1

Structura chimică și activitatea anticanceroasă a artemisininelor. (A) Structura chimică a artemisininelor (B) Activitatea anticanceroasă multifuncțională a artemisininelor.

Artemisininele au demonstrat activitate anticanceroasă puternică în mai multe tipuri de cancer ( Wong et al., 2017 ) (Figura 1B). Artemisininele, ART și dihidroartemisinina (DHA) au prezentat efecte terapeutice împotriva mai multor tipuri de tumori, cum ar fi cancerul de sân ( Zhang et al., 2015 ; Yao Y. et al., 2018 ; Wen et al., 2018 ), cancerul de prostată ( Xu et al., 2018). al., 2016 ; Zhou et al., 2017 ), cancer ovarian ( Wu et al., 2012 ; Zhou et al., 2020 ), cancer pancreatic ( Zhou et al., 2013 ) și cancer pulmonar ( Zhou și colab., 2013) . , 2012 ; Zuo et al., 2014 ). Artemisininele acționează împotriva celulelor canceroase prin diferite căi, cum ar fi inducerea apoptozei ( Zhu și colab., 2014 ; Zuo și colab., 2014).) și ferroptoza prin generarea de specii reactive de oxigen (ROS) ( Zhu și colab., 2021 ) și provocând oprirea ciclului celular ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Tin și colab., 2012 ). Prin urmare, artemisininele pot funcționa pe mai multe ținte și pot afecta mai multe căi de semnalizare ( Wong și colab., 2017 ). Mai mult, se știe că ARS este bine tolerat și sigur la doze mici, reducând riscul de toxicitate intolerabilă ( Efferth, 2017 ). Astfel, artemisininele prezintă un mare potențial de reutilizare ca medicamente anticanceroase.

În timp ce majoritatea studiilor au arătat eficacitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a artemisininelor, până în prezent au fost efectuate studii clinice limitate la subiecți umani. Prin urmare, caracterul practic al translației clinice a artemisininelor ca agenți anticancer este incert. Această recenzie subliniază activitatea potențială anticanceroasă a artemisininelor. În plus, sunt discutate în detaliu proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor, unul dintre cele mai importante aspecte în dezvoltarea medicamentelor anticancer. Acest articol de revizuire va îmbunătăți înțelegerea noastră cu privire la limitările dezvoltării artemisininelor ca medicamente anticancer la subiecții umani și va sugera soluții potențiale și noi strategii pentru a depăși aceste provocări.

Mergi la:

Strategia de căutare

Am efectuat o căutare în literatură pe PubMed, Scopus și embase. Prima căutare a avut ca scop identificarea studiilor privind efectul anticancer al artemisininelor; astfel au fost utilizați termenii de căutare („artemisinine” [Mesh] ȘI „Neoplasms” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI (cancer [Titlu/Rezumat]). Strategia de căutare este ilustrată înFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-828856-g002.jpg

FIGURA 2

Strategia de căutare primară pentru proprietățile anticanceroase ale artemisininelor.

S-a efectuat o altă căutare pentru a înțelege proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor și au fost utilizați următorii termeni de căutare ((„artemisinins” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI ((„Farmacocinetics” [Mesh]) SAU (farmacocinetic [Titlu/Rezumat])). Dublatele au fost eliminate folosind Endnote și titlurile și rezumatele au fost verificate în conformitate cu criteriile de excludere, așa cum este ilustrat înFigura 2.

Mergi la:

Farmacocinetica artemisininelor

Este important să înțelegem proprietățile farmacocinetice ale unui medicament pentru a determina potențialul său de utilizare clinică. Au fost efectuate multe studii pentru a determina parametrii farmacocinetici ai artemisininelor. Principalele caracteristici farmacocinetice ale artemisininelor și anume absorbția, distribuția, metabolismul și excreția sunt elaborate în Absorbția artemisininelor – Eliminarea artemisininelor .

Absorbția artemisininelor

O valoare ASC 0-∞ (aria sub curba de la momentul 0 extrapolată la timp infinit) de 657 μg h L −1 a fost observată într-un studiu pe voluntari sănătoși cărora li sa administrat oral 4 mg/kg de ART ( Na-Bangchang și colab., 2004 ). Pentru a calcula biodisponibilitatea absolută, această valoare a fost comparată cu cea a unui alt studiu pe voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză IV de 4 mg/kg de ART (valoarea AUC 0-∞ de 3.038 μg h L −1 ) ( Li și colab., 2009 ). Prin urmare, biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 21,6%. În schimb, valoarea ASC 0-∞ a unui grup de pacienți cu malarie necomplicată care au primit 200 mg de ART oral a fost considerabil mare (4868 μg h L -1), indicând faptul că starea bolii poate afecta absorbția ( Newton și colab., 2002 ) deoarece pacienții cu malarie experimentează o expunere mai mare decât cea a voluntarilor sănătoși, așa cum este indicat de valorile AUC 0-∞ .

Pentru a înțelege mai bine potențialul translațional al artemisininelor ca agenți anticancerigen, au fost evaluate și valorile concentrației maxime (C max ). Valorile C max ale DHA au variat între 0,558–1,270 μM la voluntari sănătoși ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ). La voluntarii sănătoși care au primit ART oral, valorile C max au variat între 0,174–1,830 μM ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Batty și colab., 2002 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ; Diem Thuy și colab., 2008; Li și colab., 2009 ). Mai mult, valorile C max au fost comparate cu IC50valorile liniilor celulare canceroase promițătoare obținute in vitro pentru a înțelege limitările în traducerea clinică. În comparație cu voluntarii sănătoși, pacienții cu malarie necomplicate au prezentat valori C max ridicate de 3,9–4,6 μM pentru utilizarea ART ( Binh și colab., 2001 ; Newton și colab., 2002 ) și 3,7–4,03 μM pentru DHA ( Binh și colab . ., 2001 ; Newton şi colab., 2002 ). Astfel, starea bolii afectează absorbția artemisininelor și sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine farmacocinetica artemisininelor la pacienții cu cancer.

Distribuția artemisininelor

S-a raportat că artesunatul are un volum mic de distribuție (Vd/F) de 0,0106–0,0920 L/kg, deoarece ART are o solubilitate bună și nu este lipofil [28]. Prin urmare, ART nu s-ar distribui bine în țesuturi și ar putea fi mai eficient în tratarea cancerelor precum leucemia, carcinomul hepatocelular (HCC) sau carcinomul cu celule renale, deoarece ficatul și rinichiul sunt organe foarte perfuzate. Artesunatul ar putea fi, de asemenea, util pentru tratamentul cancerelor metastatice. Un Vd/F scăzut implică, de asemenea, un timp scurt de înjumătățire prin eliminare (t 1/2 ). În contrast, s-a înregistrat că ARS are un Vd/F mult mai mare, variind de la 33,7 ± 16,1 la 38,4 ± 18,9 L/kg ( Ashton et al., 1998).) deoarece ARS este mai lipofil și mai puțin solubil în apă decât ART. Cu toate acestea, ARS este convertit în metabolitul activ DHA în organism, care are o solubilitate bună cu Vd/F de 1,46 L/kg raportat la pacienții cu cancer de sân metastatic ( Ericsson și colab., 2014 ).

Eliminarea artemisininelor

Studiile farmacocinetice au arătat un t 1/2 relativ scurt de artemisinine. Pentru ART, t 1/2 a fost de 0,41 ore ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) după o doză orală de 100 mg la voluntari sănătoși. La o doză de 4 mg/kg, a fost raportată t 1/2 din 0,74 h ( Na-Bangchang şi colab., 2004 ). În general, t 1/2 a fost raportat a fi mai mic de 1 oră și dependent de doză; cu toate acestea, variațiile t 1/2 cu doza nu sunt drastice. Un t scăzut 1/2valoarea se aliniază cu o valoare scăzută a Vd/F, ceea ce implică faptul că este necesară o schemă de dozare mai frecventă pentru tratamentul anticancer cu ART, deoarece acesta este eliminat din organism relativ rapid. Clearance-ul oral al ART a fost raportat a fi de 20,6 ± 10,6 L/h/kg ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) pentru o doză orală de 100 mg, care este considerabil mare. Datorită solubilității sale ridicate, ART este eliminată prin rinichi. Este important să înțelegeți metabolismul și clearance-ul unui medicament pentru a determina doza recomandată. Cu toate acestea, pentru a determina cu succes un regim de dozare, trebuie identificată valoarea C max dorită.

Provocările în reutilizarea artemisininelor ca medicamente anticancer pot fi depășite prin utilizarea diferitelor formulări și terapii combinate bazate pe proprietățile farmacocinetice ale acestor medicamente.

Mergi la:

Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor

Artemisininele posedă activitate anti-cancer, deși mecanismele de bază rămân neclare. În general, artemisininele acționează prin căi similare, deoarece au o structură specială numită punte de peroxid, care este puternic asociată cu citotoxicitatea necesară activităților lor antimalarice și anticanceroase ( Liao și colab., 2014 ; Tran și colab., 2014 ; Xu et al. , 2015 ; Tong et al., 2016 ). Un model de moarte celulară a dezvăluit un mecanism anticancer distins al artemisininelor prin inducerea morții celulare feroptotice ( Zhu și colab., 2021).). Alte mecanisme comune de acțiune includ inducerea autofagiei, oprirea ciclului celular și apoptoza. Inhibarea proliferării celulare și a metastazelor a fost observată atât în ​​studiile in vitro , cât și in vivo ( Hou și colab., 2008 ; Michaelis și colab., 2010 ; Wang și colab., 2012 ; Tran și colab., 2014 ; Xu și colab ., 2014; 2015 ; Tong et al., 2016 ) (Figura 3). Prin urmare, căi multiple de semnalizare sunt implicate în activitățile anticancer ale artemisininelor în diferite tipuri de cancer. Această secțiune se concentrează pe mecanismele comune, care sunt detaliate în continuare întabelul 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-12-828856-g003.jpg

FIGURA 3

Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor. O vedere schematică a căilor de diafonie moleculară a implicat mecanisme anticanceroase ale artemisininelor, inclusiv (A) inducerea feroptozei, (B) inducerea autofagiei, (C) oprirea ciclului celular, (D) creșterea apoptozei, (E) inhibarea angiogenezei, și (F) invazie și metastază.

TABELUL 1

IC 50 și Mecanismele artemisininelor in vitro .

Tipul de cancerLinie celularaValoarea IC50 ( µM )Mecanism de acțiuneRef
24 ore48H72H
Artemisinina
 Cancerul vezicii biliareGBC-SD49,1 ± 1,69Reglați p16, reduceți CDK4 și ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1Jia și colab. (2016a)
NOZ58,6 ± 1,77
Activați caspaza-3 pentru a induce apoptoza
Induce colapsul Δψm prin eliberarea citocromului c
Induce generarea de inhibarea ROS a motilității și migrării celulare
 HCCHepG210.4250Depinde de doză și timpWeifeng et al. (2011)
SMMC-7721290
HepG214.0Hou şi colab. (2008)
Inhiba invazia si metastaza celulelor HCC
BEL74079,90
Huh-78,90Suprima activarea p-p38, ERK1/2 în celulele HCC
Inhibați invazia celulară prin modificarea echilibrului MMP2 și TIMP2
Activați Cdc42 pentru a crește aderența și a reduce metastaza
Induce stoparea ciclului celular în faza G1
Creșterea producției de Cip1/p21 și Kip1/p27
Reglați în jos CDK-urile și ciclinele
Induce apoptoza prin inducerea modificării exprimării proteinelor legate de apoptoză
 Cancer de plamaniA549Reglați metastazele, migrarea și invazia prin suprimarea EMT și CSCTong și colab. (2016)
Apăsați calea de semnalizare Wnt/β-catenina
Inhiba ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1 și pentru a suprima viabilitatea celulară
H1299
NCI-H292Induceți privarea de cisteină și inhibați GPX4 pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase la ferroptoză într-o manieră dependentă de timp și doză
 Cancer mamarMDA-MB-453Yao și colab., 2018b ; Chen și colab., 2020a )
MCF7
 Cancer de colonHCT116>80,0
Induce producerea de ROS prin reacția cu fierul
SW480>80,0
HT29>80,0
 Cancer endometrialIshikawaInhibați CDK-4 și induceți oprirea ciclului celular în faza G1Tran şi colab. (2014)
Întrerupe legarea NF-kB la regiunea sensibilă la artemisinina a promotorului CDK4
Întrerupeți localizarea subunității p65 și p50 NF-kB în nucleele celulei
Promovează interacțiunea dintre p65-IkB-α și p50-IkB-α
 rabdomiosarcomTE671Generarea ROSBeccafico și colab. (2015)
RD18
Dihidroartemisinina
 Leucemie mieloidăK56211.3Induce autofagiaWang şi colab. (2012)
Reglează nivelul ROS intracelular
Induce apoptoza prin activarea cascadei de caspaze
 Cancer pancreaticBxPC-340,6 ± 6,8Induce stoparea ciclului celular G0/G1 într-o manieră dependentă de dozăChen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 )
AsPC-1
Scădeți expresia NF-kB/p65
PANC-148,9 ± 6,1Inhibați NF-kB și reglați în jos VEGF, IL-8, COX-2 și MMP-9
Reduce activitatea de legare a ADN-ului NF-kB/p65 și promovează activitatea antiangiogenă
 Carcinom hepatocelularHepG213.4Induce stoparea ciclului celular în faza G1Hou şi colab. (2008)
Hep3B10.3Creșterea producției de Cip1/p21 și Kip1/p27
Huh-79.6
BEL-74049.3Reglați în jos CDK-urile și ciclinele
Induce apoptoza prin inducerea modificării exprimării proteinelor legate de apoptoză
 Cancer de plamaniA549Induce apoptozaLiao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 )
H1229Blocați progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S prin suprimarea expresiei ciclinei D1
Reglați metastazele, migrarea și invazia prin suprimarea EMT și CSC
Apăsați calea de semnalizare Wnt/β-catenina
Suprima viabilitatea celulară
 Cancer ovarianOVCA-4205,64 ± 0,33Inhibați creșterea celulelor într-o manieră dependentă de doză și timpJiao și colab., 2007 ; Chen și colab., 2009b )
OVCA-4393,83 ± 0,14Induce apoptoza prin țintirea familiei Bcl-2
OVCA-4334,48 ± 0,21Scăderea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL care sunt proteine ​​antiapoptotice
OVCAR-105,72 ± 0,07
Creșteți proteinele promotoare Bax și Bad
crește PARP
Activați caspazele
HEI5,51 ± 0,27
Induce stoparea ciclului celular în faza G2
OVCA-43214,0 ± 0,50
OVCAR-314,9 ± 0,28
OCC-113,8 ± 0,53
SK-OV-314,6 ± 0,42
ALST15,2 ± 0,37
 Fibrosarcomcelule HT-1080Inhiba transcripția și expresia MMP-9 și MMP-2, prin urmare suprimând invazia și migrarea induse de PMAHwang şi colab. (2010)
Suprimă NF-kB și AP-1 stimulate de PMA
Lucrați prin calea de semnalizare PKC, ERK și JNK pentru a suprima invazia mediată de PMA
Blocați căile de semnalizare PKCα/Raf/MAPK și NF-κB/AP-1
 Carcinom cu celule scuamoase de cap și gâtFadu85,425.7Inhiba fosforilarea constitutivă și activarea STAT3Jia și colab. (2016b)
HEp-241.424.5
Blocați selectiv fosforilarea Jak2
Cal-2744,79,70
 rabdomiosarcomTE67150,0Generarea ROSBeccafico și colab. (2015)
Induce apoptoza
RD18
 NeuroblastomUKF-NB-34,50 ± 0,30Induce apoptoza prin activarea caspazei-3Michaelis și colab. (2010)
UKF-NB-66,24 ± 0,19
 Cancer de plamaniNCI-H292Crește degradarea feritinei de către lizozomi determinând o creștere a fierului liber în celule, ceea ce duce la sensibilizarea la ferroptozăYao și colab., 2018b ; Chen și colab., 2020a )
 Cancer de colonHCT1161.20
HT291.25
Reglează homeostazia fierului prin semnalizare între proteina de reglare a fierului (IRP) și elementul sensibil la fier (IRE)
SW4801.25
LOVO1.20
RKO1,80
Inhibă GPX4 și provoacă privarea de cisteină
 Cancer mamarMDA-MB-453Creșterea sensibilității celulelor la moartea celulară indusă de RSL3
Artesunate
 Cancer cervicalHeLa5.4725.7Induce citotoxicitateLuo și colab. (2014)
Creșteți radiosensibilitatea HeLa, dar nu și SiHa
Induce apoptoza și necroza în HeLa
SiHa6.3424.5
 Cancer mamarMCF-7Supreglați expresia lui Beclin1Hamacher-Brady și colab., 2011 ; Chen și colab., 2014b ; Chen și colab., 2020a )
MDA-MB-231Induce autofagia
Suprimă viabilitatea celulară prin autofagie
T47D
MDA-MB-453
Induce stoparea ciclului celular in faza G2/M Cauza mitocondrial lizozomal
fragmentare
Activați moartea celulară a MCF-7
 NeuroblastomUKF-NB-32,69 ± 0,10Activați caspaza-3 pentru a induce apoptozaMichaelis și colab. (2010)
Induce stresul oxidativ
UKF-NB-63,54 ± 0,42
 Sarcomul lui KaposiKS-IMMInduce apoptozaDell’Eva și colab. (2004)
Suprima angiogeneza
 Cancer ovarianHEY15,80 ± 1,62Induce ROSGreenshields și colab. (2017)
Inhiba diviziunea celulara si induce oprirea ciclului celular
HEY27,34 ± 0,56
IGROV-18,82 ± 1,18Modulați expresia proteinei de reglare a ciclului celular și semnalizarea mTOR
OVCAR85,51 ± 1,06
ROS și citotoxicitate dependentă de fier
Cauza faza G2/M dependentă de ROS
OVCAR315,0 ± 6,38
oprirea ciclului celular
SKOV-323,6 ± 3,86
Cauza oprirea ciclului celular în faza G1 independentă de ROS
TOV-21G6,11 ± 0,64
Interferează cu semnalizarea mTORC1 prin inhibarea fosforilării proteinei ribozomale p70 S6K1 și S6 din aval
OV-9031,9 ± 4,15
TOV-112D0,51 ± 0,03
Lucrați prin căi dependente de caspază și independente de caspază
HO8910Induce ROS și ADN dublu catenar
A2780Reglați în jos RAD51 pentru a crește sensibilitatea la cisplatină
HEI
Sensibilizează celulele la cisplatină acționând sinergic cu cisplatină pentru a induce rupturi dublu catenare
Inhibă formarea focarelor RAD51 induse de cisplatină
 Cancer pancreaticMiaPaCa-2Induce moartea celulară independentă de caspază și non-apopticăYouns și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 )
BxPC-3279,3
Induce modificarea potențialului membranei mitocondriale și moartea celulară mediată de ROS
Panc-126.8
CFPAC-1142,8
Inhiba creșterea și proliferarea
Induce apoptoza
Induce activarea caspazei 3 și a caspazei 7
Potenția efectul gemcitabinei în inhibarea creșterii
 Carcinom cu celule renaleCaki-16,70Induce stoparea ciclului celular în faza G2/MJeong şi colab. (2015)
786-O11.0Induce moartea celulară prin generarea de ROS și epuizarea epuizării intracelulare a ATP
SN12C-GFP23.0
 rabdomiosarcomTE67110.0Induce apoptoza prin producerea de ROSBeccafico și colab. (2015)
RD1810.0
Induce expresia myo-miRs, miR-133a și miR-206 care se bazează pe ROS și independent de p38
 OsteosarcomHOS52,8Inhiba proliferareaXu și colab. (2011)
Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M
 leucemieJ-Jhan1,33 ± 0,14Induce stoparea ciclului celular în faza G2/MSteinbrück şi colab. (2010)
J164,39 ± 0,44Induce apoptoza prin generarea de ROSEfferth și colab., 2007 ; Steinbrück și colab., 2010 )
SKM-161.238.428.6Inhiba proliferareaXu și colab. (2015)
Induce apoptoza
Îmbunătățește aderența celulară și inhibă metastaza prin calea Wnt/β-catenină prin blocarea translocației subcelulare a β-cateninei și E-cadherinei la joncțiunile aderente ale membranei
Creșterea chimiosensibilității la alți agenți
CEM~0,10Generați ROS și induceți apoptoza prin calea intrinsecăEfferth şi colab. (2007)
Molt-4~0,50
Sinergizați cu doxorubicină pentru a
Cabana78~6,0intensifică apoptoza
Jurkat parental A3~2,0
 Cancer de plamaniH692,54 ± 0,23Induce stoparea ciclului celular în faza G2/MSteinbrück şi colab. (2010)
H1299Inhiba migrația, invazia și metastaza prin suprimarea EMT și CSCTong și colab. (2016)
A549100
Suprima calea Wnt/β-cateninei
Inhibați ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1
Suprima viabilitatea celulară
H1395150Inhiba proliferareaRasheed și colab. (2010)
LXF28960,0
Inhibă activitatea u-PA, expresia proteinei și ARNm
H4607.50Inhiba capacitatea de transactivare a NF-kB
Calu310.0
Inhibați factorii de transcripție AP-1
H129912.5Reglează transcripția MMP-2, MMP-7 și u-PA.
Reglează invazia și metastaza
NCI-H292Creșteți sensibilizarea la ferroptozăChen şi colab. (2020a)
 Cancer de colonHCT1162.2029,9 ± 2,49Inhiba viabilitatea celularăSteinbrück și colab., 2010 ; Chen și colab., 2017b ; Chen și colab., 2020a )
Inhiba biosinteza acizilor grasi
Induce apoptoza prin activarea căii mitocondriale și producția de lipide ROS
Inhiba calea NF-kB
Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M
Inhiba activitatea u-PA, proteinele si
CLY20,3 ± 2,20Inhibă proliferarea cel mai puternic în CLY, urmat de Lovo, apoi HT-29Li și colab., 2008 ; Chen și colab., 2020a )
Lovo30,6 ± 0,73
Promovarea apoptozei
Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M cel mai proeminent în HT-29
HT-2982,3 ± 3,74
Induce stoparea ciclului celular în faza S cel mai proeminent în CLY.
SW480
Inhiba calea Wnt hiperactivă
Creșteți sensibilizarea la ferroptoză
 Carcinom hepatocelularHepG220.5Huh-7 și Hep3B: induc apoptoza dependentă de ROSHou și colab., 2008 ; Zeng și Zhang, 2011 ; Pang și colab., 2016 )
Hep3B39.4
HepG2: induce apoptoza independentă de ROS
BEL740415.0
Reduceți viabilitatea celulară
Huh-79.22Hem alchilat care găzduiește sintetaza de oxid nitric într-o manieră dependentă de doză pentru a atenua proliferarea
 GlioblastomU25173,3 ± 1,32Induce apoptoza și necrozaSteinbrück și colab., 2010 ; Berdelle și colab., 2011 )
Induce deteriorarea oxidativă a ADN-ului
LN-229Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M
 MelanomulSK-Mel-2894,4 ± 2,93Induce apoptozaSteinbrück şi colab. (2010)
 Cancer de prostatăDU14570,5 ± 5,81 pMInduce apoptozaSteinbrück şi colab. (2010)

Deschide într-o fereastră separată

Inducerea ferroptozei

Ferroptoza, o formă oxidativă, dependentă de fier, de moarte celulară reglată, este caracterizată prin acumularea de ROS și produse de peroxidare a lipidelor la niveluri letale ( Stockwell et al., 2017 ). Dovezile emergente sugerează că declanșarea ferroptozei este o strategie terapeutică promițătoare pentru a ucide celulele canceroase, în special pentru eradicarea afecțiunilor maligne agresive care sunt rezistente la terapiile tradiționale ( Liang et al., 2019 ). În comparație cu celulele normale, feritina, o proteină majoră de depozitare a fierului, esențială pentru homeostazia fierului, este supraexprimată în multe celule canceroase ( Buranrat și Connor, 2015). De obicei, nivelul ridicat de feritină în sânge este un marker de prognostic slab la pacienții cu cancer, ceea ce duce la o boală agresivă. Alte molecule endogene, cum ar fi glutationul, nicotinamida adenin dinucleotidă fosfat și glutation peroxidaza 4 (GPX4) au fost, de asemenea, strâns legate de reglarea feroptozei ( Stockwell și colab., 2017 ).

Dihidroartemisinina face celulele canceroase mai sensibile la ferroptoză prin creșterea acumulării celulare de ioni liberi datorită capacității sale de a induce degradarea lizozomală a feritinei într-o manieră independentă de autofagie ( Chen X. și colab., 2020 ). Dihidroartemisinina a crescut ferroptoza indusă de inhibarea GPX4 în unele celule canceroase atât în ​​modele in vitro , cât și in vivo prin knockout-ul inductibil al GPX4 ( Chen X. și colab., 2020 ). Du şi colab. a dezvăluit că DHA, principalul metabolit activ al ART, ar putea fi un agent terapeutic promițător pentru a ținti în mod preferențial celulele de leucemie mieloidă acută prin inducerea ferroptozei ( Du și colab., 2019 ). Jiang şi colab.a demonstrat că ART ar putea regla bazinul de fier labil (LIP) prin promovarea degradării lizozomale a feritinei prin acidificarea lizozomală, inducând astfel moartea celulară dependentă de ROS în celulele HCC. Acumularea de fier labil în reticulul endoplasmatic a promovat producția excesivă de ROS și perturbarea severă a reticulului endoplasmatic, ducând la moartea celulelor. Aceste descoperiri sugerează că ART este un agent anti-HCC sigur care perturbă homeostazia fierului ( Jiang et al., 2021 ). În plus, artesunatul a îmbunătățit foarte mult efectele anticancer ale dozei mici de sorafenib împotriva HCC prin inducerea stresului oxidativ și feritinofagiei mediate de lizozomi, două aspecte esențiale ale ferroptozei ( Li ZJ. și colab., 2021 ). Mai mult, Hamacher-Brady et al.a demonstrat că ART ar putea declanșa moartea celulară programată (PCD) în celulele canceroase într-o manieră dependentă de nivelul de fier liber și de generarea de ROS ( Hamacher-Brady și colab., 2011 ). Mai mult, artesunatul ar putea inhiba turnover-ul autofagozomilor și ar putea cauza gruparea perinucleară a autofagozomilor, a endozomilor timpurii și târzii și a lizozomilor. Fierul lizozomal a fost sursa letală de ROS în amonte de permeabilizarea membranei exterioare mitocondriale, deoarece chelarea fierului lizozomal a blocat toți parametrii măsurați ai PCD indusă de ART, în timp ce încărcarea cu fier lizozomal a sporit moartea. Doi inhibitori lizozomali, clorochina și bafilomicina A1, au redus PCD indusă de ART, demonstrând că funcția lizozomală este necesară în procesul de semnalizare a PCD ( Hamacher-Brady și colab., 2011).). Efectul anticancer al ART poate fi atribuit, cel puțin parțial, feroptozei.

Inducerea autofagiei

Dovezile emergente sugerează că inducerea autofagiei este unul dintre mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor ( Wang et al., 2012 ; Chen K. et al., 2014 ). Mitocondriile sunt organite moleculare importante care reglează atât apoptoza, cât și autofagia (PCD de tip II), iar generarea de ROS este unul dintre factorii declanșatori ai disfuncției mitocondriale. S-a observat că autofagia indusă de DHA în celulele leucemie K562, evidențiată de expresia proteinei LC3-II, este dependentă de ROS ( Wang et al., 2012 ). Efectul inhibitor al DHA asupra proliferării celulelor leucemie K562 a fost, de asemenea, dependent de nivelul de fier, indicând o asociere între autofagie și ferroptoză ( Wang et al., 2012 ).

Într-un studiu asupra celulelor canceroase de sân, ART ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei [53]. Mai mult, ART a sensibilizat celulele canceroase de sân la chimioterapie cu epirubicină. Ca rezultat, ART a fost considerată un candidat terapeutic în terapia cancerului de sân [53]. Un studiu recent a evaluat efectele antineoplazice ale ART în celulele difuze de limfom cu celule B mari ( Chen et al., 2021 ). Rezultatele au arătat că ART a prezentat activitate anticancer prin multiple mecanisme de acțiune, inclusiv autofagie, așa cum este evidențiată de supraexprimarea LC3B-I/II, în timp ce expresia p62 a fost reglată în jos într-o manieră dependentă de doză după 24 de ore de tratament ART. În continuare, Chen și colab. investighează activitatea antitumorală a DHA în celulele canceroase ale esofagului ( Chen X. et al., 2020). Rezultatele au arătat că DHA ar putea inhiba capacitatea de migrare a celulelor Eca109 și TE-1 prin inducerea autofagiei. Ma și colab. de asemenea, au demonstrat rezultate similare că DHA a redus semnificativ viabilitatea celulelor Eca109 într-o manieră dependentă de doză și timp ( Ma et al., 2020 ). Împreună, aceste studii indică faptul că autofagia este unul dintre mecanismele cheie care stau la baza morții celulelor canceroase tratate cu artemisinina și derivații săi.

Inducerea opririi ciclului celular

Administrarea de artemisinine a dus la oprirea ciclului celular într-o manieră dependentă de doză ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Chen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 ). Oprirea ciclului celular în faza G1 a fost observată în liniile celulare de cancer al vezicii biliare GBC-SD și NOZ ( Jia J. și colab., 2016 ), celulele LNCaP, PC3 și DU145 de cancer de prostată ( Steinbrück și colab., 2010 ), A549 și Celule de cancer pulmonar H1299 ( Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ), celule de cancer pancreatic BxPC-3 și AsPC-1 ( Chen și colab., 2010 ), celule de hepatom uman ( Hou și colab., 2008 ) , celule de cancer ovarian ( Greenshields et al., 2017) și celulele umane de cancer endometrial Ishikawa ( Tran și colab., 2014 ).

Inducerea opririi ciclului celular în faza G1 de către artemisinine este mediată de mai multe căi, inclusiv reglarea în jos a kinazei 4 dependente de ciclină (CDK4) și expresiei ciclinei D1 ( Hou și colab., 2008 ; Liao și colab., 2014 ; Tran și colab. al., 2014 ; Jia J. et al., 2016 ; Tong et al., 2016 ), ambele promovând proliferarea celulară. Mai mult, artemisinina a îmbunătățit expresia p16 ( Jia J. și colab., 2016 ), un supresor tumoral care inhibă CDK și limitează progresia ciclului celular. Oprirea ciclului celular în faza G2 M a fost observată și în alte linii celulare, inclusiv J-Jhan, HCT116, H69, U251 ( Steinbrück și colab., 2010).), celulele de osteosarcom uman ( Xu și colab., 2011 ), cancerul de sân ( Chen K. și colab., 2014 ) și celulele de carcinom renal ( Jeong și colab., 2015 ) în urma administrării ART. În celulele de carcinom renal și celulele de cancer ovarian, oprirea ciclului celular în faza G 2 / M mediată de ART a fost dependentă de generarea ROS ( Jeong și colab., 2015 ; Greenshields și colab., 2017 ). În celulele canceroase de sân, ART a provocat oprirea ciclului celular în faza G 2 / M prin reglarea autofagiei ( Chen K. și colab., 2014 ). Oprirea ciclului celular este unul dintre mecanismele moleculare cheie ale activității anticanceroase a artemisininelor.

Creșterea apoptozei

S-a raportat că artemisininele induc apoptoza în J16, DU145, SK-Mel-28 ( Steinbrück și colab., 2010 ), leucemie ( Efferth și colab., 2007 ; Zhou și colab., 2007 ), HepG2, hepatomul Hep3B ( Hou și colab., 2007). al., 2008 ), cancer ovarian ( Jiao et al., 2007 ), sarcom-IMM Kaposi ( Dell’Eva et al., 2004 ), cancer de col uterin ( Luo et al., 2014 ), SKM-1 ( Xu et al . ., 2015 ), glioblastom ( Berdelle et al., 2011 ), neuroblastom ( Michaelis et al., 2010 ), rabdomiosarcom embrionar ( Beccafico et al., 2015 ), cancer pancreatic ( Youns et al., 2009 ).), și celulele cancerului colorectal ( Li și colab., 2008 ; Chen X. și colab., 2017 ). Similar cu oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei a fost cauzată de o multitudine de căi de semnalizare.

O cale comună prin care artemisininele au indus apoptoza este generarea de ROS care, la rândul său, dăunează organelelor, ADN-ului și proteinelor, ducând în cele din urmă la moartea celulelor canceroase ( Efferth și colab., 2007 ; Beccafico și colab., 2015 ; Pang și colab . ., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Apoptoza dependentă de ROS cauzată de calea intrinsecă mediată de Bax a fost observată în celulele Huh-7 și Hep3B după tratamentul cu ART ( Pang și colab., 2016).), în care a provocat activarea mitocondrială și eliberarea citocromului c și activarea ulterioară a caspazei-9. conducând la activarea caspazei-3, o caspază călău care distruge structurile celulare, cum ar fi poli (ADP-riboză) polimeraza, o enzimă implicată în repararea ADN-ului, care provoacă moartea celulelor ( Hou et al., 2008 ; Jia J. et al., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Într-un alt studiu, expunerea la artemisinine a condus la o creștere dependentă de doză a clivajului caspazei-3 în celulele HepG2 ( Hou și colab., 2008 ). Acest proces a fost evident și în leucemia K562 ( Zhou și colab., 2007 ) și celulele canceroase pancreatice ( Youns și colab., 2009 ). Cu toate acestea, activarea caspazei-3 nu este întotdeauna dependentă de ROS. Ambiistudiile in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, că ART ar putea induce apoptoza independentă de ROS în celulele HepG2 ( Pang și colab., 2016 ).

Inhibarea angiogenezei

Angiogeneza este un factor cheie în creșterea tumorii, invazia și metastaza. Este parțial mediată de factorul de transcripție NF-kB și de factorii pro-angiogenici (inclusiv VEGF, IL-8, COX-2 și MMP-9) ( Ferrara și Kerbel, 2005 ; Liu și colab., 2021 ). Dihidroartemisinina a arătat efect anti-angiogenic atât în ​​modelele de angiogeneză in vitro , cât și în modelele tumorale derivate din cancerul pancreatic in vivo ( Wang et al., 2011 ). Este posibil ca aceste efecte să fie mediate de inhibarea căii NF-kB și a factorilor de creștere pro-angiogenici din aval. În acest studiu, rezultatele au arătat că tratamentul celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane cu DHA a dus la o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare și a formării tubului capilar.

Factorul de transcripție pleiotrop NF-kB reglează expresia mai multor gene, inclusiv VEGF și IL-8 ( Huang și colab., 2000 ). Activitatea constitutivă NF-kB conduce la supraexprimarea constitutivă a VEGF și IL-8, care contribuie la fenotipul angiogenic al cancerului pancreatic uman. După tratamentul cu DHA, scăderea expresiei VEGF și IL-8 in vitro și in vivo este asociată cu scăderea proliferării și a neovascularizării.

Artesunatul poate inhiba expresia VEGF, care este strâns legată de nivelul de VEGF secretat în mediul condiționat. Artesunatul are potențiale efecte anti-leucemie pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice sau ca adjuvant la regimurile standard de chimioterapie ( Zhou et al., 2007 ). Folosind celule KS-IMM derivate din leziunile de sarcom Kaposi ale pacienților cu transplant de rinichi, Dell E’va și colab. a demonstrat că ART ar putea inhiba creșterea celulelor canceroase și a celulelor endoteliale normale ale cordonului ombilical uman ( Dell’Eva și colab., 2004 ) ART reduce, de asemenea, angiogeneza in vivoîn ceea ce privește vascularizarea dopurilor Matrigel injectate subcutanat în șoareci singenici. În rezumat, ART este un medicament candidat promițător cu costuri reduse pentru tratamentul sarcomului Kaposi hipervascularizat. și pentru prevenirea angiogenezei tumorale.

Inhibarea căilor de semnalizare cheie

NF-kB este un factor de transcripție care reglează apoptoza și promovează tumorigeneza, proliferarea celulară, metastaza și angiogeneza la activare ( Chen H. și colab., 2009 ). Prin urmare, inhibarea căii NF-kB poate bloca aceste procese și poate duce la apoptoza celulară. În celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și PANC-1, DHA a inhibat NF-kB și a scăzut producția de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), IL-8, COX-2 și MMP-9 ( Wang et al., 2011 ) , promovând angiogeneza. NF-kB activează transcripția ciclinei D1 și Bcl-2. DHA a inhibat atât Bcl-2, cât și ciclina D1 ( Chen H. și colab., 2009 ), care sunt produșii genici din aval ai NF-kB. Întreruperea căii NF-B în diferite puncte a fost, de asemenea, observată în HCT116 ( Chen X. et al., 2017) și celulele canceroase pulmonare ( Rasheed și colab., 2010 ), după administrarea de ART, celulele HT-1080 ( Hwang și colab., 2010 ) după administrarea de DHA și celulele umane de cancer endometrial Ishikawa ( Tran și colab., 2014 ) după ARS administrare.

Tong și colab. a demonstrat că ARS, DHA și ART au indus oprirea ciclului celular în faza G1, inhibând astfel proliferarea celulelor A549 și H1299. Mai mult, artemisininele au inhibat alți markeri tumorali maligni prin migrare, invazie, celule stem canceroase și tranziție eptelial-mezenchimală (EMT) și au scăzut creșterea tumorii în modelul de șoarece xenogrefă. Folosind IWP-2, inhibitorul căii Wnt/β-cateninei și ARNsi Wnt5a, Tong și colab. a arătat că efectul anticancer al artemisininelor depinde parțial de inactivarea semnalizării Wnt/β-cateninei. Artemisinina a redus semnificativ nivelurile de proteine ​​ale Wnt5-a/b și a crescut nivelurile de NKD2 și Axin2 și, în cele din urmă, a inhibat calea Wnt/β-cateninei ( Tong și colab., 2016 ). Xu și colab.a demonstrat că ART a indus apoptoza celulei SKM-1 într-o manieră dependentă de doză și timp prin inhibarea căii de semnalizare hiperactivă a β-cateninei ( Xu și colab., 2015 ).

Artemisininele inhibă proliferarea celulară și metastaza ( Hou și colab., 2008 ; Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ). Inhibarea căii Wnt/β-cateninei în cancerul pulmonar de către celulele DHA și SKM-1 prin ART a condus la creșterea expresiei E-cadherinei ( Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ), care mediază adeziunea celulă-celulă. . Aderența crescută celulă-celulă a suprimat metastaza tumorii ( Xu și colab., 2015). Într-un model de celule de fibrosarcom uman HT-1080, efectul anti-invaziv al DHA a fost cauzat de inhibarea fosforilării PKCalpha/Raf/ERK și JNK și reducerea activării NF-kB și AP-1, conducând astfel la reglarea în jos. a expresiei MMP-9. Prin urmare, DHA este un agent anti-metastatic eficient care funcționează prin reglarea în jos a expresiei MMP-9 ( Hwang și colab., 2010 ). Într-un alt studiu asupra celulelor HepG2, ARS a activat Cdc42, promovând acțiunea E-cadherinei, care este necesară pentru aderența celulară ( Weifeng și colab., 2011).). În plus, administrarea de artemisinine a reglat în jos expresia genei antigenului nuclear al celulelor proliferative, MMP2, p-p38, p-ERK1/2, markerii CSC și proteinele legate de EMT, care promovează creșterea tumorii, proliferarea și metastaza în cancerul pulmonar și celulele HCC și ale acestora. reglarea în jos ar inhiba creșterea tumorii ( Rasheed și colab., 2010 ; Weifeng și colab., 2011 ; Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ). Artemisininele au inhibat proliferarea în cancerul de prostată, osteosarcomul uman, HepG2 și celulele canceroase pancreatice ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Youns și colab., 2009 ; Xu și colab., 2011 ; Zeng și Zhang, 2011 ).

În general, artemisininele acționează prin căi multiple prin reglarea țintelor cheie de suprimare a ciclului celular, inducerea apoptozei, inhibarea căii de semnalizare NF-κB și suprimarea semnalizării protein kinazei activate de mitogen (MAPK).

Mergi la:

Eficacitatea anticanceroasă a artemisininelor in vitro și modele in vivo

Artemisininele au fost recunoscute ca antimalarice, dar au demonstrat un mare potențial anticancer în studii in vitro și in vivo (masa 2).

MASA 2

Doza și mecanismele de acțiune ale artemisininelor in vivo .

AnimalRegimul de dozareModelul boliiMecanisme, siguranță și eficacitateReferinţă
Medicamente: artemisinina
Șoareci masculi BALB/c nuzi100 mg/kg pe zi pe cale orală timp de 30 de zileModele de șoarece cu xenogrefă pentru cancerul vezicii biliare GBC-SD și NOZEfect inhibitor asupra tumorilor derivate din celule GBCJia și colab. (2016b)
Reduceți volumul și greutatea tumorii
Inhiba proliferarea celulara
Șoareci masculi BALB/c nuzi atimici100 mg/kg pe zi pe cale oralăModel de xenogrefă de cancer de prostată LNCaPInhiba proliferarea celulelor LNCaP in vivoWilloughby Sr și colab. (2009)
Creșterea inhibată a xenogrefelor LNCaP
Reduceți dimensiunea și volumul tumorii
Tumorile nu prezentau vascularizație grosieră și păreau galben pal, ca țesutul avascular
Nu au fost observate efecte secundare adverse
Șoareci nuzi BALB/cC0: 0 mg/kg/zi C1: 50 mg/kg/zi C2: 100 mg/kg/zi cu creșterea treptată a dozeiXenogrefă ortotopică de carcinom hepatocelular HepG2Inhiba metastazeleWeifeng et al. (2011)
Reduceți numărul de tumori găsite în plămâni în comparație cu grupul de control
Rata de inhibiție a tumorii:
C1: 51,8%
C1: 51,8%
Femele BALB/c-șoareci nud60 mg/kg/ziModel de xenogrefă A549 NSCLCInhibarea creșterii tumoriiTong și colab. (2016)
Reduce greutatea și volumul tumorii
Nu a provocat o pierdere semnificativă în greutate
Femele de șoareci nuzi atimici50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabinăModel de xenogrefă de carcinom hepatocelular HepG2Inhibați creșterea tumorii (30,0 și 39,4% pentru 50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi)Hou şi colab. (2008)
crește efectul anticancer al gemcitabinei
Nu există efecte toxice observabile
Femele de șoareci nuzi atimici50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabinăModel de xenogrefă de carcinom hepatocelular Hep3BInhibați ușor creșterea tumoriiHou şi colab. (2008)
Asocierea cu gemcitabina nu crește inhibarea creșterii tumorii
Induce stoparea fazei G1 și apoptoza
Medicamente: dihidroartemisinina
Femele de șoareci Balb/c-nud60 mg/kg/ziModel de xenogrefă A549 NSCLCScade semnificativ volumul si greutatea tumoriiTong și colab. (2016)
Nicio pierdere semnificativă în greutate corporală
Șoareci masculi nuzi BALB/c2 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi 50 mg/kg/zi injectare ip timp de 21 de zileXenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3Creșterea lentă a tumoriiWang şi colab. (2011)
Scade volumul tumorii
2 mg/kg/zi: 569 ± 69 mm 3
5 mg/kg/zi: 389 ± 44 mm 3
10 mg/kg/zi: 244 ± 36 mm 3
Control: 730 ± 90 mm 3
Reduceți semnificativ densitatea microvaselor
Inhiba angiogeneza
Femele de șoareci nuzi atimici50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabinăModel de xenogrefă de carcinom hepatocelular HepG2Inhiba creșterea tumorii (36,1 și 60,6% pentru 50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi)Hou şi colab. (2008)
Creșterea efectului anticancer al gemcitabinei
Nu există efecte toxice observabile
Femele de șoareci nuzi atimici50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabinăModel de xenogrefă de carcinom hepatocelular Hep3BInhiba creșterea tumoriiHou şi colab. (2008)
Creșterea efectului antitumoral atunci când este combinată cu gemcitabină
Induce stoparea ciclului celular în faza G1
Induce apoptoza
Șoareci masculi nuzi BALB/c10 mg/kg/zi injecție ip SAU combinație cu gemcitabină 100 mg/kg BDModel de xenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3Reduceți volumul tumorii și suprimați creșterea tumoriiWang şi colab. (2010a)
Tratamentul combinat a redus volumul tumorii mai semnificativ
Scăderea Ki-67
Suprimă activitatea de legare a ADN-ului NF-kB și reglează în jos produsele genetice înrudite
Îmbunătățește efectul antitumoral al gemcitabinei
BALB/c șoareci masculi50 mg/kg/zi, de 5 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâniXenogrefă de carcinom cu celule scuamoase de cap și gât Cal-27Reduceți semnificativ dimensiunea, volumul și greutatea tumoriiJia și colab. (2016b)
Nicio pierdere semnificativă în greutate corporală
Femela nud atimic șoareci Foxn1nu/Foxn1+5 mg/kg/zi SAU în combinație cu injecția intraperitoneală a dietei DOXModel de xenogrefă de cancer pulmonar GPX4 iKO H292Suprima creșterea tumoriiChen şi colab. (2020a)
Scăderea expresiei Ki-67
Îmbunătățiți efectul terapiei țintite GPX4
Medicamente: artesunat
Femele de șoareci Balb/c-nud60 mg/kg/ziModel de xenogrefă A549 NSCLCInhibați creșterea tumorii pentru a reduce semnificativ volumul și greutatea tumoriiTong și colab. (2016)
Nu a provocat pierderi semnificative în greutate corporală
Șoareci femele BALB/c-nu50 mg/kg/zi 100 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi injectare ip 18 zileModel de xenogrefă de osteosarcom uman HOSInhibați creșterea tumorii în funcție de doză și reduceți volumul tumoriiXu și colab. (2011)
A provocat o oarecare scădere a greutății corporale
Femele BALB/c șoareci nuzi atimici25 mg/kg/zi 50 mg/kg/zi 100 mg/kg/ziModel de xenogrefă de cancer pancreatic Panc-1Suprima creșterea tumoriiDu şi colab. (2010)
25 mg/kg/zi: 33%
50 mg/kg/zi: 44%
100 mg/kg/zi: 65%
Bine tolerat și fără toxicitate observabilă
Șoareci femele C57BL/6100 mg/kg injecție ipModel ID8 de cancer ovarian murinInhibă creșterea tumorii și reduce dimensiunea tumoriiGreenshields și colab. (2017)
Fără toxicitate evidentă sau pierdere semnificativă a greutății corporale
C57BL/6 și șoareci masculi (CD-1) BR nuzi167 mg/kg/ziModel de xenogrefă KS-IMMSuprimă creșterea tumorii și reduce greutatea tumorii în mod semnificativDell’Eva și colab. (2004)
Șoareci masculi BALB/c100 mg/zi SAU în combinație cu radioterapieXenogrefă de cancer de col uterin HeLa și SiHaInhibați creșterea xenogrefelor HeLa în combinație cu iradiereaLuo și colab. (2014)
Creșterea radiosensibilității xenogrefei HeLa
Nu a modificat semnificativ radiosensibilitatea xenogrefei SiHa
Athymic BALB/c șoareci masculi nuzi50 mg/kg/zi oralModel de xenogrefă pentru cancerul capului și gâtului HN9Inhiba creșterea tumoriiRoh și colab. (2017)
Sinergizați cu trigonelina pentru a suprima creșterea tumorii
Scade GSH și crește γH2AX
Femele BALB/c șoareci nuzi100 mg/kg/zi injecție ipModel de xenogrefă de carcinom cu celule renale 786-OExercită efect antitumoral și inhibă creșterea tumoriiJeong şi colab. (2015)
Prevenirea angiogenezei și a metastazelor
reduce Ki-67 pentru a reduce proliferarea
Femele de șoareci nuzi atimici50 mg/kg singur SAU în combinație cu cisplatină 2 mg/kg timp de 16 zileXenogrefe de cancer ovarian A2780 și HO8910Sinergizați cu cisplatina pentru a inhiba creșterea tumoriiWang şi colab. (2015)
ARS singur nu a prezentat efect antitumoral semnificativ
Femele de șoareci nu/nu atimici25 mg/kg/zi injecție ipModel de xenogrefă pentru rabdomiosarcom embrionar TE671Inhibă semnificativ creșterea tumorii (reducere de 50% a masei)Beccafico și colab. (2015)
Reduceți procentul de celule în faza mitotică (celule H3r + ve)
Crește expresia pho-p38 și scad nivelurile de miogenină și PAX7
Nu a afectat greutatea corporală
Artesunat iv injectat pentru eseu de metastază sau aplicat pe CAM superioarăModelul metastazei embrionului de pui (CAM).Inhibarea metastazelor (scăderea numărului de celule metastazate)Rasheed și colab. (2010)
Suprima creșterea tumorii și reduce dimensiunea tumorii pe CAM superioară.
Reglați în jos MMP-2, MMP-7 și ARNm u-PA.
Inhiba invazia
Femele de șoareci nuzi atimici300 mg/kg de două ori pe săptămânăXenogrefe de cancer colorectal HT29, CLY și LovoSuprima creșterea tumoriiLi şi colab. (2008)
Rata inhibitoare a creșterii tumorii CLY = 50,5%
Rata inhibitoare a creșterii tumorii Lovo = 52,2%
HT29: inhibiție mai puțin semnificativă, HT29 mai puțin sensibil la artesunat
Soareci femele nu/nu atimici50 mg/kg SAU 100 mg/kg SAU 200 mg/kg ip de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâniModel de xenogrefă de leucemie mieloidă cronică KBM-5Suprima creșterea tumoriiKim şi colab. (2015)
Reglați în jos expresia Ki-67
Reglați în jos expresia VEGF
Activați caspaza-3
Inhiba fosforilarea p38, ERK, CREB, STAT5 și JAK2
Suprima expresia proteinelor de apoptoză, cum ar fi bcl-2, bcl-xL, IAP-1/2
Induce expresia proteinelor bax și p21

Deschide într-o fereastră separată

Eficacitatea anticancer in vitro

Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua efectul artemisininelor împotriva diferitelor tipuri de cancer. Pentru DHA, valorile IC50 au variat între 1,20–15,2 μM ( Jiao și colab., 2007 ; Hou și colab., 2008 ; Chen T. și colab., 2009 ; Michaelis și colab., 2010 ; Wang și colab., 2012 ) . , cu excepția celulelor de cancer pancreatic BxPC-3 ( Chen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 ), celulele de rabdomiosarcom TE671 ( Beccafico și colab., 2015 ) și capul Fadu, Hep-2 și Cal-27 și celulele canceroase scuamoase ale gâtului ( Jia L. et al., 2016 ) care au fost foarte rezistente. Acest IC 50intervalul a fost considerabil mai mare decât cel al C max la voluntarii sănătoși (0,558-1,27 μM). Numai liniile celulare de cancer de colon HCT116, HT29, SW480 și LOVO au prezentat valori IC50 în intervalul C max ( Yao Z. și colab., 2018 ; Chen GQ. și colab., 2020 ). Pentru ART, valorile IC50 variază între 2,0–39,4 μM ( Efferth și colab., 2007 ; Hou și colab., 2008 ; Li și colab., 2008 ; Youns și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 ; Michaelis și colab., 2008; al., 2010 ; Rasheed și colab., 2010 ; Steinbrück și colab., 2010 ; Zeng și Zhang, 2011Luo și colab., 2014 ; Beccafico et al., 2015 ; Jeong și colab., 2015 ; Xu și colab., 2015 ; Pang și colab., 2016 ; Greenshields și colab., 2017 ; Chen GQ. et al., 2020 ). În concordanță cu intervalul valorilor C max (0,174–1,83 μM), cu excepția celulelor de leucemie CEM, J-Jhan și Molt-4 ( Efferth și colab., 2007 ; Steinbrück și colab., 2010 ) și celulele canceroase ovariane TOV-112D ( Greenshields et al., 2017 ) care se află în raza de acțiune. Valoarea ridicată a IC50 este o barieră semnificativă în aplicarea clinică a utilizării artemisininei la oameni, deoarece dozele mari in vivopoate duce la probleme de toxicitate. Terapia combinată poate fi, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică, deoarece artemisininele pot face sinergie cu alte medicamente pentru a crește eficacitatea.

Eficacitatea anticancer in vivo

Mai multe studii au demonstrat eficacitatea artemisininelor în modelele animale purtătoare de tumori. Tipurile de cancer identificate in vitro au fost tratate eficient cu artemisinine in vivo . Studiile in vivo au folosit regimuri de dozare mai agresive de artemisinine cu doze eficiente cuprinse între 50 și 100 mg/kg/dand au arătat o toxicitate redusă la animale ( Hou și colab., 2008 ; Willoughby Sr și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 , Wang și colab., 2011 , Weifeng și colab., 2011 , Xu și colab., 2011 , Jeong și colab., 2015 , Jia L. și colab., 2016 , Jia și colab., 2016b ;Tong și colab., 2016 ). În xenogrefele HepG2 HCC, s-au observat rate de inhibare a tumorii de până la 79,6% după administrarea a 100 mg/kg/zi de ARS ( Weifeng et al., 2011 ). Un alt studiu a raportat o inhibare de 60,6% a creșterii tumorii după administrarea a 100 mg/kg/zi de DHA ( Hou și colab., 2008 ). Deoarece liniile celulare HCC nu au fost evidențiate în studiile in vitro anterioare , mecanismul de bază al eficacității DHA observat în xenogrefele HCC in vivo ar trebui explorat în continuare.

La acest interval de dozare, artemisininele au arătat un efect semnificativ și concludent asupra inhibării creșterii tumorii. Cu toate acestea, doza de 100 mg/kg/zi s-ar traduce la 3 g/zi pentru un adult de 60 kg, ceea ce este semnificativ mai mare decât doza sigură și eficientă stabilită pentru tratamentul malariei (200 mg/zi) ( Organization, 2015 ). Un alt rezultat promițător a fost observat în xenogrefele de cancer colorectal LOVO unde rata de inhibare a creșterii tumorii a fost de 52,2% ( Li și colab., 2008 ) la o doză de 300 mg/kg de două ori pe săptămână. Această discrepanță în regimurile de dozare între cazurile de malarie și studiile in vivo pe modele de șoareci xenogrefă poate face dificilă traducerea clinică.

În special, dintre mulți derivați ai artemisininei, ART are cele mai extinse date, astfel încât are cel mai mare potențial de a fi dezvoltat pentru utilizare ulterioară în tratamentul cancerului la om.

Mergi la:

fază II sunt necesare pentru a investiga efectul artemisininelor asupra unui număr mai mare de pacienți și pentru a obține o perspectivă mai bună asupra siguranței și eficacității utilizării artemisininelor, în special a ART, ca agenți potențiali anticancer la populații mari.

Mergi la:

Perspective de viitor

Artemisininele, în special ART, s-au dovedit a fi medicamente promițătoare pentru a fi reutilizate pentru tratamentul cancerului. În viitor, ar trebui efectuate studii suplimentare de fază II și III pentru a obține o mai bună înțelegere a profilului de siguranță și eficacitate pe termen lung al artemisininelor la populații mari. Ar trebui explorate strategii suplimentare pentru a accelera dezvoltarea artemisininelor ca agenți anticancerigen.

Terapia combinată

Terapia combinată folosește mai mulți agenți pentru a trata o singură afecțiune, o strategie care este folosită în mod obișnuit în tratamentul cancerului. Utilizarea terapiei combinate are avantaje ale efectelor sinergice și aditive, deoarece diferite medicamente pot lucra pe căi moleculare diferite pentru a exercita un efect anticancer mai mare, conducând astfel la o eficacitate mai mare. Deoarece valorile IC50 ale tratamentului cancerului cu artemisinine sunt relativ mari, terapia combinată poate fi utilizată pentru a profita de efectul sinergic și pentru a reduce IC50 și pentru a minimiza orice toxicitate legată de doză deoarece terapia combinată permite utilizarea de doze mai mici de agenți multipli.

 sinergism.Tabelul 4

TABELUL 4 . Terapii combinate promițătoare de artemisinine.

TABELUL 4

Terapii combinate promițătoare de artemisinine.

Agent combinat cu DHA/ARTLinie celulară/model de boalăEfectRef
Medicamente: dihidroartemisinina
Onconasemezoteliom uman MSTO-211HEfecte antitumorale sinergice semnificative cu onconazaShen şi colab. (2016)
Scăderea drastică a valorilor IC50 de la monoterapie cu onconază sau DHA la terapia combinată. În celulele SK-MES-1, valoarea IC50 a ambelor a scăzut de la ~1200 la ~10 uM. În celulele Spc-A-1, valoarea IC50 a onconazei a fost de până la 0,001 pM atunci când a fost administrată împreună cu DHA.
Celule NSCLC NCI-H661, SK-MES-1, SPC-A-1 și A549
DoxorubicinăCelulele de carcinom hepatocelular Hep3bcrește efectele de inducere a apoptozei ale doxorubicineiYang şi colab. (2019b)
Inhibă expresia P-gp care provoacă rezistență la doxorubicină
Celulele canceroase de sân MCF-7Terapia combinată a activat cascadele de caspază mai mult decât monoterapiaWu şi colab. (2013)
Apoptoza sensibilizată cu DHA declanșată de doxorubicină
Cancer de col uterin HeLa, OVCAR-3 ovarian, MCF-7 de sân, PC-3 de prostată și celule de cancer pulmonar A549Scăderea viabilității celulareTai și colab. (2016)
Efect sinergic pentru inducerea apoptozei
GemcitabinăA2780 celule de cancer ovarianInduce generarea de ROS și crește expresia HO-1, un marker al stresului oxidativ, deci suprimarea expresiei CDAYang şi colab. (2019a)
Reglarea în jos a CDA determină inhibarea inactivării metabolice a gemcitabinei și un efect sinergic general
CI variază de la 0,6–0,9, în funcție de raportul de concentrație al medicamentelor administrate, cu un valori aberanți de 1,3 când raportul dintre gemcitabină și DHA a fost de 1:1
Celulele canceroase pancreatice Panc-1 și BxPC-3DHA blochează în mod semnificativ activarea NF-kB de către gemcitabină, sporind efectul antitumoral al gemcitabineiWang şi colab. (2010b)
CisplatinăCelulele NSCLC A549 și A549/DDPCreșterea apoptozei în terapia combinatăZhang şi colab. (2013b)
Efect sinergic asupra inhibării proliferării celulare
Terapia combinată are o valoare IC50 mai mică în comparație cu monoterapia
CI = 0,6706 în A549 și 0,5674 în A549/DDP.
CitarabinaCelule de leucemie mieloidă acută HEL92.1.7, MV4-11, U937, ML-2, M07e, MOLM-13, CMK, CMS, mFLT3, MOLM-13-RES și M07ePotențarea activității citarabineiDrenberg şi colab. (2016)
Efect sinergic în celulele MV4-11 și ML-2
Efect sinergic mai bun observat atunci când DHA a fost administrat ca pre-tratament, urmat de citarabină
5-fluorouracilCelule de cancer colorectal HCT116, HCT116 TP53 -/- , SW480 și HT29DHA potențează activitatea antitumorală a 5-FU, terapia combinată provoacă efecte citotoxice mai puternice și scade valorile IC50 , chiar și pentru HCT116 TP53-/- care este rezistent la 5-FU.Yao și colab. (2018b)
Terapia combinată reduce numărul de celule HCT116 TP53-/- care se reproduc
Crește generarea de ROS intracelular, inducând apoptoza
CarboplatinăCelulele de carcinom ovarian A2780 și OVCAR-3Scade viabilitatea atunci când este utilizat în combinație – cu 69% în celulele A2780 și cu 72% în celulele OVCAR-3Chen şi colab. (2009b)
Creșterea sinergică a apoptozei celulelor OVCAR-3
Efectul aditiv al celulelor A2780
DictamninăCelulele de cancer pulmonar A549DHA mărește citotoxicitatea indusă de dictamninăAn şi colab. (2013)
DHA mărește apoptoza indusă de dictamnină prin calea dependentă de caspază-3
Apo2L/TRAILCelulele canceroase pancreatice PANC-1 și BxPC-3Inhibarea sinergică a creșteriiKong şi colab. (2012)
DHA îmbunătățește apoptoza indusă de Apo2L/TRAIL prin calea ROS
Indicele de combinație <1 indicând efectul sinergic
GefitinibCelule NSCLC NCI-H1975Potențiază efectul apoptotic al gefitinibuluiJin şi colab. (2017)
Potențiază efectul gefitinibului asupra scăderii exprimării Cdk1 și ciclinei B1
Efectul sporit al gefitinibului asupra inhibării migrației și invaziei celulare
Efectul sporit al gefitinibului asupra scăderii p-Akt, p-mTOR și p-STAT3
Efectul îmbunătățit al gefitinibului asupra reglării în sus a Bax și a diminuării Bcl-2
Trioxid de arsenCelulele de cancer pulmonar A549Efect sinergic asupra viabilității celulareChen şi colab. (2017a)
Efect sinergic asupra leziunilor ADN
Efect sinergic asupra producției de ROS intracelular
Efect sinergic în inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular
OnconaseXenogrefă A549 NSCLCȘoarecii care au fost tratați cu combinație (onconază 3 mg/kg urmată de DHA 10 mg/ml a doua zi) au prezentat o suprimare îmbunătățită a creșterii tumorii și a angiogenezeiShen şi colab. (2016)
Greutatea medie corporală s-a modificat doar ușor și nu au fost observate efecte adverse evidente
GemcitabinăA2780 xenogrefă de cancer ovarianȘoarecii care au fost tratați cu combinație (DHA 95 mg/kg și gemcitabină 10 mg/kg) injectați în zilele 0, 3, 6 și 9 au experimentat un efect sporit asupra inhibării creșterii tumorii, ducând la eliminarea completă a tumorii.Yang şi colab. (2019a)
Nicio modificare a greutății corporale
CarboplatinăA2780 și xenogrefă de cancer ovarian OVCAR-3Șoarecii care au fost tratați cu combinația (DHA 10 sau 25 mg/kg/5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni cu carboplatină la o doză unică de 120 mg/kg, o dată în ziua 0) au prezentat o inhibare sporită a creșterii tumorii (70%) în ambele modele A2780 și OVCAR-3, în comparație cu monoterapia cu DHA (41% în xenogrefa A2780 și 37% în xenogrefa OVCAR-3) cu modificare minimă a greutății corporaleChen şi colab. (2009b)
Scăderea raportului Bcl-2/Bax și a pro-caspazei 8
CisplatinăXenogrefe NSCLC A549 și A549/DDPS-a demonstrat că șoarecii care au fost tratați cu o combinație de cisplatină (2 mg/kg/3 zile) și DHA (50, 100 sau 200 mg/kg/zi) au o suprimare mai mare a expresiei VEGF și o scădere semnificativă a numărului de vase de sânge în comparație. la monoterapieZhang şi colab. (2013b)
DHA a sporit efectul chimioterapeutic al cisplatinei, rezultând o regresie semnificativă în comparație cu monoterapia
Creșterea dozelor de DHA a crescut, de asemenea, concentrația de cisplatină în celulele tumorale
DoxorubicinăModel de tumoră heterologă a cancerului de col uterin HeLaȘoarecii care au primit terapie combinată (15 mg/kg DHA și 15 mg/kg doxorubicină) au experimentat o inhibare sinergică a dimensiunii tumorii și o reducere mai semnificativă a dimensiuniiTai și colab. (2016)
Nu s-a observat nicio toxicitate la inimă, splină, ficat și rinichi și nicio modificare a greutății
Apo2L/TRAILXenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3Șoarecii care au primit terapie combinată (DHA 10 mg/kg/zi și Apo2L/TRAIL 50 µg/zi) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a volumului tumorii în comparație cu cei care au primit DHA sau Apo2L/TRAIL în monoterapieKong şi colab. (2012)
DHA potențează efectul antitumoral al Apo2L/TRAIL.
Terapia combinată a avut o apoptoză mai mare și o expresie mai scăzută a PCNA, un marker de proliferare celulară, decât monoterapia
Medicamente: artesunatul
CisplatinăCelulele de cancer pulmonar A549Efect sinergic asupra antiproliferării indusă de cisplatinăLi şi colab. (2021b)
Valorile CI < 1, valorile CI scad pe măsură ce concentrația de medicamente crește
ART a sensibilizat celulele canceroase A549 la apoptoză și oprirea ciclului celular G2/M indusă de cisplatină
Reglarea în creștere a expresiei P21, P53 și Bax și reglarea în jos a expresiei Bcl-2 în tratamentul combinat
Creșterea activității caspazei în terapia combinată
BortezomibCelulele de leucemie mieloidă acută MV4-11Efect sinergic asupra antiproliferării, apoptozei și autofagieiHu şi colab. (2019)
Reglarea în creștere a proteinei pro-apoptotice Bim și a proteinei legate de autofagie LC3B în terapia combinată
Creșterea activării caspazelor
Reglați în jos expresia Bcl-2
BromocriptinaCelule de adenom hipofizar de șobolan GH3 și MMQEfect sinergic asupra inhibării creșterii celulare și inducerea morții celulare Efect sinergic asupra reducerii viabilității celulareWang şi colab. (2017)
Inhiba proliferarea celulară și oprirea ciclului celular în faza G1
Terapia combinată a indus apoptoza într-un mod dependent de caspază
TriptolidePANC-1, CFPAC-1 celule canceroase pancreaticeEfecte inhibitoare sporite și efect sinergic asupra viabilității celulareLiu și Cui, (2013)
Efect sinergic asupra activării caspazelor și, prin urmare, apoptozei
Efect sinergic asupra reglării în jos a proteinelor de șoc termic Hsp20 și Hsp27
DoxorubicinăJ16, CEM, Molt-4, Hut78, J-Neo, J-Bcl-2, J-caspase-8 -/- , Jurkat A3 FADD -/- , Jurkat A3 parental și CEM-Dox R celule de leucemieSinergizați pentru a îmbunătăți apoptozaEfferth şi colab. (2007)
SorafenibCelule de carcinom cu celule renale metastatice Caki-1, 786-O și SN12C-GFPEfect sinergic asupra citotoxicitățiiJeong şi colab. (2015)
Sorafenib sensibilizează celulele RCC la stresul oxidativ mediat de ART.
Celulele de carcinom hepatocelular SK-hep1 și SM-7721Efect sinergic asupra apoptozei datorită efectelor inhibitorii duble asupra căilor RAF/MAPK și PI3K/AKT/mTORYao și colab. (2020)
Indicele de combinație <1
TemozolomidăCelule de glioblastom LN229, A172 și U87MGART crește moartea celulară indusă de temozolomidăBerte și colab. (2016)
AlicinaCelulele de osteosarcom MG-63, U20S, 143-B, SaOS-2 și HOSEfect sinergic asupra inhibării viabilității celulareJiang şi colab. (2013)
Efect sinergic asupra inducerii apoptozei
Supreglarea activării caspazei în terapia combinată
OxaliplatinaCancerul de sân MCF7, cancerul de colon HCT116 și celulele canceroase pulmonare A549ART exercită un efect aditiv pentru a reduce numărul de celule și viabilitatea celulelorLiu și colab. (2011)
Lenalidomidă
Lenalidomida a îmbunătățit efectul ART asupra celulelor A549 și MCF7
Gemcitabină
RituximabCelulele B maligneRituximabul crește susceptibilitatea apoptozei induse de ARTSieber şi colab. (2009)
CitarabinaCelule de leucemie mieloidă acută HEL92.1.7, MV4-11, U937, ML-2, M07e, MOLM-13, CMK, CMS, mFLT3, MOLM-13-RES și M07eEfect sinergic atunci când este administrat atât simultan, cât și secvenţialDrenberg şi colab. (2016)
Terapia combinată a îmbunătățit activitatea antileucemică
CisplatinăA549 xenogrefă de cancer pulmonarART sensibilizează celulele A549 la cisplatină și tratamentul combinat de cisplatină la 3 mg/kg/doză la fiecare 3 zile și ART la 200 mg/kg/doză zilnic pe cale orală timp de 3 săptămâni. a condus la o inhibare mai semnificativă a creșterii tumorii decât la monoterapieLi şi colab. (2021b)
Nicio diferență în greutatea corporală în terapia combinată
AlicinaXenogrefă de osteosarcom uman MG-63Șoarecii care au primit terapia combinată de ART 50 mg/kg OD și alicină 5 mg/kg OD au suprimat semnificativ creșterea tumorii în comparație cu monoterapiaJiang şi colab. (2013)
CitarabinaXenogrefe de leucemie mieloidă acută MV4-11-luc, ML-2 și MOLM-13Șoarecii care au primit terapia combinată cu ART 120 mg/kg/zi timp de 5 zile și citarabină 6,25 mg/kg/zi timp de 5 zile au prezentat o scădere a infiltrației leucemice, deși nu a existat o prelungire a ratei de supraviețuire globală.Drenberg şi colab. (2016)
SorafenibXenogrefă SK-7721 HCCTratamentul combinat cu sorafenib 2,5 mg/kg și ART 100 mg/kg a redus creșterea tumorii într-o măsură mai mare decât monoterapiaJing şi colab. (2019)
Xenogrefă RCC metastatică 786-OART potențează efectele antitumorale ale sorafenibuluiJeong şi colab. (2015)
TemozolomidăXenogrefă de glioblastom U87MGTratamentul concomitent repetat a prelungit perioada medie de supraviețuireBerte și colab. (2016)
Tratamentul combinat cu temzolomidă 5 mg/kg de 5 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni și ART 100 mg/kg timp de 9 săptămâni a inhibat creșterea tumorii mai eficient decât monoterapia
TriptolideXenogrefă de cancer pancreatic PANC-1 și CFPAC-1Șoareci care au primit terapie combinată (triptolidă 50 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 50 μg/kg și ART 100 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 100 mg/kg a experimentat un efect sinergic asupra inhibării creșterii tumorii, care a determinat o scădere mai mare a dimensiunii tumorii decât monoterapia.Liu și Cui, (2013)
Nicio modificare semnificativă a greutății corporale în tratamentul combinat

Deschide într-o fereastră separată

Modelele de xenogrefă animale au arătat că combinația de artemisinine cu onconază ( Shen și colab., 2016 ), gemcitabină ( Yang și colab., 2019a ), carboplatină ( Chen T. și colab., 2009 ), cisplatină ( Zhang YJ. și colab., 2009). , 2013 ; Li W. și colab., 2021 ), doxorubicină ( Tai și colab., 2016 ), Apo2L/TRAIL ( Kong și colab., 2012 ), alicină ( Jiang și colab., 2013 ), citarabină ( Drenberg și colab., 2013). ., 2016 ), sorafenib ( Jeong et al., 2015 ; Jing et al., 2019 ), triptolida [17] și temozolomida ( Berte și colab., 2016 ) pot exercita un efect sinergic asupra leucemiei (Drenberg și colab., 2016 ), carcinom cu celule renale ( Jeong și colab., 2015 ), glioblastom ( Berte și colab., 2016 ), plămân ( Zhang YJ. și colab., 2013 ; Shen și colab., 2016 ; Li W . și colab., 2021 ), ovarian ( Chen T. și colab., 2009 ; Yang și colab., 2019a ), cervical ( Tai și colab., 2016 ), pancreatic ( Kong și colab., 2012 ; Liu și Cui, 2013 ) și cancerul de ficat ( Jing și colab., 2019 ). Multe studii au raportat efectul sinergic al ART cu chimioterapia convențională asupra inhibării creșterii tumorii fără o scădere semnificativă a greutății corporale ( Kong et al., 2012Liu și Cui, 2013 ; Shen și colab., 2016 ; Tai și colab., 2016 ; Yang şi colab., 2019a ; Li W. et al., 2021 ), sugerând o eficacitate îmbunătățită fără o creștere evidentă a toxicității. Eliminarea completă a unei tumori de cancer ovarian a fost observată într-un studiu care a folosit terapia combinată cu DHA și gemcitabină.

În rezumat, terapia combinată este o strategie promițătoare pentru a avansa reutilizarea artemisininelor ca terapii anticanceroase. Deoarece s-au efectuat mai multe studii de terapie combinată pentru DHA decât pentru ART, utilizarea DHA în studiile clinice umane ar trebui, de asemenea, explorată în cercetările viitoare. Ar trebui de asemenea efectuate studii clinice care explorează ART sau DHA ca adjuvant la chimioterapia convențională.

Nanoformulare

Pentru a depăși limitările care rezultă din proprietățile farmacocinetice slabe ale artemisininelor, ar trebui explorate noi metode de administrare care ar putea îmbunătăți profilul de absorbție și eliminare al artemisininelor. Au fost efectuate mai multe studii in vitro și in vivo pentru a investiga utilizarea nanoparticulelor, nanopurtătorilor și lipozomilor ca purtători pentru ARS, ART și DHA pentru a îmbunătăți livrarea acestora către celulele canceroase. Aceste noi formulări au îmbunătățit solubilitatea, expunerea și stabilitatea, a crescut absorbția celulară și au îmbunătățit permeabilitatea și retenția în celulele canceroase de sân, colorectal, hepatic, pulmonar și de col uterin ( Chen J. et al., 2014 ; Chen et al., 2015 ; Tran și colab., 2015 ; Leto și colab., 2016Liu și colab., 2016 ; Tran și colab., 2016 ; Tran și colab., 2017 ; Wang și colab., 2018 ; Wang şi colab., 2019 ; Phung și colab., 2020 ). Atât studiile in vitro , cât și in vivo au evidențiat rezultate promițătoare cu valori scăzute ale IC 50 ( Zhang et al., 2015 ; Leto și colab., 2016 ) și rate ridicate de inhibare a tumorii ( Jin și colab., 2013 ; Chen și colab., 2015). Wang şi colab., 2016b , Liu şi colab., 2016 , Dong şi colab., 2019 , Wang şi colab., 2019 ;Li și colab., 2020 ).

Într-un studiu efectuat pe celulele tumorale de sân BT474 (HER2+) realizate folosind nanoparticule lipozomale pentru administrarea medicamentelor, valorile IC50 au variat între 0,07–0,39 µM ( Zhang YJ. și colab., 2013 ), indicând o potență ridicată. Într-un alt studiu, valorile IC50 au scăzut de la 127 ± 8,5 µM când s-a administrat ARS liber la 69 ± 23 µM atunci când lipozomii au fost administrați ( Leto et al., 2016 ), demonstrând capacitatea lipozomilor de a crește eficacitatea ARS. Multe formulări au folosit eliberarea medicamentului dependentă de pH în mediul ușor acid al celulelor tumorale ( Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Dong și colab., 2019 ; Wan și colab., 2019 ; Wang și colab ., 2019; 2019) pentru livrarea țintită a medicamentului și acumularea crescută a medicamentului în celulele tumorale, reducând simultan interacțiunile neintenționate în afara țintei. Acest lucru ar fi putut contribui la o citotoxicitate mai mare observată cu utilizarea unor nanoformulări noi decât cu utilizarea medicamentelor libere ( Chen J. și colab., 2014 ; Chen și colab., 2015 ; Tran și colab., 2015 ; Wang și colab., 2015. , 2016b ; Tran și colab., 2017 ; Dong și colab., 2019 ).

După administrarea nanoformulării, aceeași eficacitate a fost demonstrată în studiile in vivo , în timp ce o creștere a efectului antitumoral a fost observată la modelele de șoareci purtători de tumori ( Jin și colab., 2013 ; Chen și colab., 2015 ; Zhang și colab., 2015 ); Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Liu și colab., 2016 ; Wang și colab., 2018 ; Dong și colab., 2019 ; Wang și colab., 2019 ; Li și colab., 2020 ; Phung et al., 2020). Efectul antitumoral a fost măsurat utilizând volumul tumorii și rata de inhibare a creșterii tumorii. Într-un studiu care a folosit nanoconjugate, volumul tumorii mamare a fost de 989 ± 164 mm 3 după tratamentul cu formula de nanoconjugat, comparativ cu 1.417 ± 148 mm 3 după tratamentul cu medicamentul liber ( Li et al., 2020 ). Un alt studiu efectuat pe modelul de șoareci purtători de tumoră cu carcinom pulmonar Lewis a raportat o rată de inhibare a creșterii tumorii de 84,6% după tratamentul cu nanoparticule de polietilenă DHA, comparativ cu 29,9% după tratamentul cu DHA liber. Rata de supraviețuire a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (83,3%) decât cea a DHA liber (16,7%) ( Liu et al., 2016 ).

În cercetările viitoare, terapia combinată și nanotehnologia ar trebui explorate în continuare. Combinațiile de DHA cu oxaliplatină ( Duan și colab., 2019 ), DHA cu sorafenib ( Wang și colab., 2019 ), DHA cu docetaxel ( Li și colab., 2020 ) și DHA cu paclitaxel ( Phung și colab., 2020). ) împreună cu utilizarea nanoparticulelor au fost studiate, iar datele in vitro și in vivo sunt promițătoare, ceea ce implică viabilitatea lor pentru studiile pe oameni.

Concluzii finale

În ciuda provocărilor, este posibilă reutilizarea artemisininelor pentru tratamentul cancerului. Artemisinina și derivații săi au efecte anticancerigene împotriva mai multor tipuri de cancer. deoarece acţionează prin diferite căi, deşi potenţa lor variază în funcţie de tipurile de cancer. Eficacitatea lor a fost demonstrată și in vivostudii cu dovezi de inhibare a creșterii tumorii la modelele de șoareci purtători de tumori. Câteva studii pe oameni au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare că artemisininele, în special ART, sunt sigure pentru utilizare, deși eficacitatea lor este încă relativ limitată. Limitările datorate proprietăților lor farmacocinetice, cum ar fi distribuția tisulară scăzută, timpul de înjumătățire scurt și toxicitatea imprevizibilă la doze mari împiedică translația clinică a acestora. Cu toate acestea, există opțiuni viabile, cum ar fi utilizarea terapiei combinate și a nanoformulărilor care pot depăși barierele farmacocinetice ale artemisininelor. La doze mari de artemisinine sunt utilizate în tratamentul cancerului, modelele de predicție a toxicității ar trebui utilizate pentru a se asigura că toxicitatea severă este controlată ( Li S. et al., 2021). Deși artemisininele au un potențial mare ca agenți anticancerigen, sunt necesare studii suplimentare extinse pe oameni înainte ca medicamentul să poată fi stabilit ca agent anticancerigen.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

ZM și CW au contribuit în egală măsură la redactarea articolului; C-GL, J-TC, MY, GS și AW au contribuit la achiziția datelor, pregătirea figurilor, analiza și interpretarea datelor și revizuirea manuscrisului. PH, DZ, PO, LW, B-CG au contribuit la proiectarea structurii și la conceperea și proiectarea studiului.

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de următoarele granturi de cercetare de la Consiliul Național de Cercetare Medicală, Singapore (NMRC/CSASI/0006/2016 (B-CG) și NMRC/CG/M005/2017_NCIS (LW)). Granturi pentru finanțarea semințelor programului comun de cancer NCIS și NUS (NUHSRO/2020/122/MSC/07/Cancer) (B-CG și LW).

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Referințe

  • An FF, Liu YC, Zhang WW, Liang L. (2013). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza indusă de dictamnină printr-o cale dependentă de caspază în celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 10 ), 5895–5900. 10.7314/APJCP.2013.14.10.5895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ashton M., Gordi T., Trinh NH, Nguyen VH, Nguyen DS, Nguyen TN și colab. (1998). Farmacocinetica artemisininei la adulți sănătoși după doze orale unice de 250, 500 și 1000 mg . Biopharm. Drug Dispos 19 ( 4 ), 245–250. 10.1002/(sici)1099-081x(199805)19:4<245:aid-bdd99>3.0.co;2-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Augustin Y., Staines HM, Krishna S. (2020). Artemisinine ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor . Pharmacol. Acolo. 216 , 107706. 10.1016/j.pharmthera.2020.107706 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Batty KT, Iletr KE, Powell SM, Martin J., Davis TM (2002). Biodisponibilitatea relativă a artesunatului și dihidroartemisininei: investigații în ficatul izolat de șobolan perfuzat și în voluntarii caucazieni sănătoși . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 66 ( 2 ), 130–136. 10.4269/ajtmh.2002.66.130 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Beccafico S., Morozzi G., Marchetti MC, Riccardi C., Sidoni A., Donato R., et al. (2015). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS și P38 MAPK și contracarează creșterea tumorii in vivo în celulele de rabdomiosarcom embrionar . Carcinogeneza 36 ( 9 ), 1071–1083. 10.1093/carcin/bgv098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Berdelle N., Nikolova T., Quiros S., Efferth T., Kaina B. (2011). Artesunatul induce leziuni oxidative ale ADN-ului, rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și răspunsul la deteriorarea ATM/ATR în celulele canceroase . Mol. Cancer Ther. 10 ( 12 ), 2224–2233. 10.1158/1535-7163.MCT-11-0534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Berger TG, Dieckmann D., Efferth T., Schultz ES, Funk JO, Baur A., ​​și colab. (2005). Artesunatul în tratamentul melanomului uveal metastatic – Primele experiențe . Oncol. Rep. 14 ( 6 ), 1599–1603. 10.3892/or.14.6.1599 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Berte N., Lokan S., Eich M., Kim E., Kaina B. (2016). Artesunatul îmbunătățește răspunsul terapeutic al celulelor de gliom la Temozolomidă prin inhibarea recombinării omoloage și a senescenței . Oncotarget 7 ( 41 ), 67235–67250. 10.18632/oncotarget.11972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Binh TQ, Ilett KF, Batty KT, Davis TM, Hung NC, Powell SM și colab. (2001). Biodisponibilitatea orală a dihidroartemisininei la voluntari vietnamezi și la pacienții cu malarie Falciparum . Br. J. Clin. Pharmacol. 51 ( 6 ), 541–546. 10.1046/j.1365-2125.2001.01395.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Board NRODONHP (2015). Singapore Cancer Registry Raport anual de registru 2015 . [ Google Scholar ]
  • Buranrat B., Connor JR (2015). Efectele citoprotectoare ale feritinei asupra morții celulelor canceroase de sân induse de doxorubicină . Oncol. Rep. 34 ( 5 ), 2790–2796. 10.3892/or.2015.4250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen GQ, Benthani FA, Wu J., Liang D., Bian ZX, Jiang X. (2020a). Compușii de artemisinină sensibilizează celulele canceroase la ferroptoză prin reglarea homeostaziei fierului . Cell Death Differ 27 ( 1 ), 242–254. 10.1038/s41418-019-0352-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen H., Gu S., Dai H., Li X., Zhang Z. (2017a). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 la trioxidul de arsen prin apoptoză . Biol. Urmă Elem. Res. 179 ( 2 ), 203–212. 10.1007/s12011-017-0975-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2010). Efectele inhibitoare ale creșterii dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-kappaB . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 ( 6 ), 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2009a). Efectele de inhibiție a creșterii ale dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-Κb . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 , 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen J., Guo Z., Wang HB, Zhou JJ, Zhang WJ, Chen QW (2014a). Nanoparticule mezoporoase multifuncționale ca rezervoare Fe(2+) sensibile la pH și vehicule de artemisinină pentru inhibarea sinergică a creșterii tumorii . Biomateriale 35 ( 24 ), 6498–6507. 10.1016/j.biomaterials.2014.04.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen J., Zhang W., Zhang M., Guo Z., Wang H., He M., și colab. (2015). Degradarea artemisininei mediată de Mn(II) pe baza nanosferelor Fe3O4@MnSiO3-FA pentru terapia cancerului in vivo . Nanoscale 7 ( 29 ), 12542–12551. 10.1039/c5nr02402a [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen K., Shou LM, Lin F., Duan WM, Wu MY, Xie X. și colab. (2014b). Artesunatul induce oprirea ciclului celular G2/M prin inducerea autofagiei în celulele canceroase de sân . Medicamente anticancer 25 ( 6 ), 652–662. 10.1097/CAD.0000000000000089 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen T., Li M., Zhang R., Wang H. (2009b). Dihidroartemisinina induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase ovariene umane la terapia cu carboplatină . J. Cel Mol Med 13 ( 7 ), 1358–1370. 10.1111/j.1582-4934.2008.00360.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen X., He LY, Lai S., He Y. (2020b). Dihidroartemisinina inhibă migrarea celulelor canceroase esofagiene prin inducerea autofagiei . Oncol. Lett. 20 ( 4 ), 94. 10.3892/ol.2020.11955 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen X., Wong YK, Lim TK, Lim WH, Lin Q., Wang J. și colab. (2017b). Artesunatul activează apoptoza intrinsecă a celulelor HCT116 prin suprimarea sintezei acizilor grași și a căii NF-Κb . Moleculele 22 ( 8 ). 10.3390/molecules22081272 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen Y., Wang F., Wu P., Gong S., Gao J., Tao H., et al. (2021). Artesunatul induce apoptoza, autofagia și ferroptoza în celulele difuze de limfom cu celule B mari prin afectarea semnalizării STAT3 . Cell Signal 88 , 110167. 10.1016/j.cellsig.2021.110167 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Deeken JF, Wang H., Hartley M., Cheema AK, Smaglo B., Hwang JJ, și colab. (2018). Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne avansate ale tumorilor solide . Cancer Chemother. Pharmacol. 81 ( 3 ), 587–596. 10.1007/s00280-018-3533-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Dell’Eva R., Pfeffer U., Vené R., Anfosso L., Forlani A., Albini A., et al. (2004). Inhibarea angiogenezei in vivo și creșterea tumorilor de xenogrefă a sarcomului Kaposi de către artesunatul anti-malaria . Biochim. Pharmacol. 68 ( 12 ), 2359–2366. 10.1016/j.bcp.2004.08.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Diem Thuy LT, Ngoc Hung L., Danh PT, Na-Bangchang K. (2008). Absența farmacocineticii artesunatului dependentă de timp la subiecții sănătoși în timpul administrării orale de 5 zile . EURO. J. Clin. Pharmacol. 64 ( 10 ), 993–998. 10.1007/s00228-008-0506-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Dong L., Wang C., Zhen W., Jia X., An S., Xu Z., și colab. (2019). Nanosfere de polidopamină goale coordonate cu fier biodegradabile pentru livrarea dihidroartemisininei și terapia îmbunătățită selectiv în celulele tumorale . J. Mater. Chim. B 7 ( 40 ), 6172–6180. 10.1039/c9tb01397k [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Drenberg CD, Buaboonnam J., Orwick SJ, Hu S., Li L., Fan Y., et al. (2016). Evaluarea artemisininelor pentru tratamentul leucemiei mieloide acute . Cancer Chemother. Pharmacol. 77 ( 6 ), 1231–1243. 10.1007/s00280-016-3038-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Du J., Wang T., Li Y., Zhou Y., Wang X., Yu X., și colab. (2019). DHA inhibă proliferarea și induce ferroptoza celulelor leucemice prin degradarea feritinei dependentă de autofagie . Radic liber. Biol. Med. 131 , 356–369. 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Du JH, Zhang HD, Ma ZJ, Ji KM (2010). Artesunatul induce moartea celulelor asemănătoare oncozei in vitro și are activitate antitumorală împotriva xenogrefelor de cancer pancreatic in vivo . Cancer Chemother. Pharmacol. 65 ( 5 ), 895–902. 10.1007/s00280-009-1095-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Duan X., Chan C., Han W., Guo N., Weichselbaum RR, Lin W. (2019). Nanomedicamentele imunostimulatoare se sinergizează cu imunoterapia de blocare a punctelor de control pentru a eradica tumorile colorectale . Nat. comun. 10 ( 1 ), 1899. 10.1038/s41467-019-09221-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T. (2017). De la planta antică la medicamentul modern: Artemisia Annua și Artemisinin pentru terapia cancerului . Semin. Cancer Biol. 46 , 65–83. 10.1016/j.semcancer.2017.02.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. (2007). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină . PLoS ONE 2 ( 8 ), e693. 10.1371/journal.pone.0000693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Äbelö A. (2014). Farmacocinetica populației a artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic . EURO. J. Clin. Pharmacol. 70 ( 12 ), 1453–1463. 10.1007/s00228-014-1754-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ferrara N., Kerbel RS (2005). Angiogeneza ca țintă terapeutică . Natura 438 ( 7070 ), 967–974. 10.1038/nature04483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Greenshields AL, Shepherd TG, Hoskin DW (2017). Contribuția speciilor reactive de oxigen la oprirea și uciderea creșterii celulelor canceroase ovariane de către medicamentul anti-malaria artesunat . Mol. Carcinog 56 ( 1 ), 75–93. 10.1002/mc.22474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N., et al. (2011). Artesunatul activează apoptoza mitocondrială în celulele canceroase de sân prin producerea de specii de oxigen lizozomal reactiv catalizat de fier . J. Biol. Chim. 286 ( 8 ), 6587–6601. 10.1074/jbc.M110.210047 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hou J., Wang D., Zhang R., Wang H. (2008). Terapia experimentală a hepatomului cu artemisinină și derivații săi: activitate in vitro și in vivo , chemosensibilizare și mecanisme de acțiune . Clin. Cancer Res. 14 ( 17 ), 5519–5530. 10.1158/1078-0432.CCR-08-0197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hu LJ, Jiang T., Wang FJ, Huang SH, Cheng XM, Jia YQ (2019). Efectele artesunatului combinat cu bortezomib asupra apoptozei și autofagiei celulelor de leucemie mieloidă acută in vitro și mecanismul acestuia . Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 40 ( 3 ), 204–208. 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Huang S., Robinson JB, Deguzman A., Bucana CD, Fidler IJ (2000). Blocarea semnalizării factorului nuclear-kappaB inhibă angiogeneza și tumorigenicitatea celulelor canceroase ovariene umane prin suprimarea expresiei factorului de creștere a endoteliului vascular și a interleukinei 8 . Cancer Res. 60 ( 19 ), 5334–5339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hwang YP, Yun HJ, Kim HG, Han EH, Lee GW, Jeong HG (2010). Suprimarea invaziei celulelor tumorale induse de PMA de către dihidroartemisinină prin inhibarea mecanismelor dependente de PKCalpha/Raf/MAPK și NF-kappaB/AP-1 . Biochim. Pharmacol. 79 ( 12 ), 1714–1726. 10.1016/j.bcp.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jeong DE, Song HJ, Lim S., Lee SJ, Lim JE, Nam DH și colab. (2015). Reutilizarea medicamentului anti-malaria Artesunatul ca agent terapeutic nou pentru carcinomul metastatic cu celule renale datorită atenuării creșterii tumorale, metastazei și angiogenezei . Oncotarget 6 ( 32 ), 33046–33064. 10.18632/oncotarget.5422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jia J., Qin Y., Zhang L., Guo C., Wang Y., Yue X., și colab. (2016a). Artemisinina inhibă liniile celulare canceroase ale vezicii biliare prin declanșarea opririi ciclului celular și a apoptozei . Mol. Med. Rep. 13 ( 5 ), 4461–4468. 10.3892/mmr.2016.5073 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jia L., Song Q., Zhou C., Li X., Pi L., Ma X. și colab. (2016b). Dihidroartemisinina ca inhibitor presupus al STAT3, suprimă creșterea carcinomului cu celule scuamoase la cap și gât prin țintirea semnalizării Jak2/STAT3 . PLoS ONE 11 ( 1 ), e0147157. 10.1371/journal.pone.0147157 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jiang W., Huang Y., Wang JP, Yu XY, Zhang LY (2013). Efectul anticancerigen sinergic al artesunatului combinat cu alicina în linia celulară de osteosarcom in vitro și in vivo . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 8 ), 4615–4619. 10.7314/APJCP.2013.14.8.4615 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jiang Z., Wang Z., Chen L., Zhang C., Liao F., Wang Y., și colab. (2021). Artesunatul induce moartea celulară mediată de ROS derivată din ER prin perturbarea rezervorului de fier labil și redistribuirea fierului în celulele de carcinom hepatocelular . A.m. J. Cancer Res. 11 ( 3 ), 691–711. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jiao Y., Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J., Fan SJ (2007). Dihidroartemisinina este un inhibitor al creșterii celulelor canceroase ovariane . Acta Pharmacol. Sin 28 ( 7 ), 1045–1056. 10.1111/j.1745-7254.2007.00612.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jin H., Jiang AY, Wang H., Cao Y., Wu Y., Jiang XF (2017). Dihidroartemisinina și Gefitinib inhibă sinergic creșterea celulelor NSCLC și promovează apoptoza prin calea Akt/mTOR/STAT3 . Mol. Med. Rep. 16 ( 3 ), 3475–3481. 10.3892/mmr.2017.6989 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jin M., Shen X., Zhao C., Qin X., Liu H., Huang L. și colab. (2013). Studiu in vivo al efectelor nanolipozomilor artesunat asupra xenogrefelor de carcinom hepatocelular uman la șoareci nuzi . Livrare droguri. 20 ( 3-4 ), 127–133. 10.3109/10717544.2013.801047 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Jing W., Shuo L., Yingru X., Min M., Runpeng Z., Jun X. și colab. (2019). Artesunatul promovează sensibilitatea la Sorafenib în carcinomul hepatocelular . Biochim. Biophys. Res. comun. 519 ( 1 ), 41–45. 10.1016/j.bbrc.2019.08.115 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kim C., Lee JH, Kim SH, Sethi G., Ahn KS (2015). Artesunatul suprimă creșterea tumorii și induce apoptoza prin modularea mai multor cascade oncogene într-un model de șoarece cu xenogrefă de leucemie mieloidă cronică . Oncotarget 6 ( 6 ), 4020–4035. 10.18632/oncotarget.3004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kong R., Jia G., Cheng ZX, Wang YW, Mu M., Wang SJ și colab. (2012). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza mediată de Apo2l/TRAIL în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în sus mediată de ROS a receptorului morții 5 . PLoS ONE 7 ( 5 ), e37222. 10.1371/journal.pone.0037222 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Krishna S., Ganapathi S., Ster IC, Saeed ME, Cowan M., Finlayson C., et al. (2015). Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal . EBioMedicine 2 ( 1 ), 82–90. 10.1016/j.ebiom.2014.11.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Leto I., Coronnello M., Righeschi C., Bergonzi MC, Mini E., Bilia AR (2016). Eficacitatea sporită a artemisininei încărcate în lipozomii conjugați cu transferină față de lipozomii stealth împotriva celulelor canceroase de colon HCT-8 . ChemMedChem 11 , 1745–1751. 10.1002/cmdc.201500586 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Yang DX, Wang L., Sun ZX (2008). Sensibilitatea diferențială a liniilor celulare de cancer colorectal la artesunat este asociată cu exprimarea beta-cateninei și a E-caderinei . EURO. J. Pharmacol. 588 ( 1 ), 1–8. 10.1016/j.ejphar.2008.03.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li N., Guo W., Li Y., Zuo H., Zhang H., Wang Z., şi colab. (2020). Construcția și activitățile antitumorale ale nanoconjugatelor docetaxel-dihidroartemisinine legate de disulfură . Coloizii Surf. B Biointerfaces 191 , 111018. 10.1016/j.colsurfb.2020.111018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li Q., ​​Cantilena LR, Leary KJ, Saviolakis GA, Miller RS, Melendez V., et al. (2009). Profilele farmacocinetice ale artesunatului după doze unice intravenoase la 0,5, 1, 2, 4 și 8 Mg/kg la voluntari sănătoși: un studiu de fază I. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 81 ( 4 ), 615–621. 10.4269/ajtmh.2009.09-0150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li S., Yu Y., Bian X., Yao L., Li M., Lou YR, et al. (2021a). Predicția dozei hepatotoxice orale de produse naturale derivate din medicamentele tradiționale chinezești pe baza clasificatorului SVM și modelării PBPK . Arc. Toxicol. 95 ( 5 ), 1683–1701. 10.1007/s00204-021-03023-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li W., Ma G., Deng Y., Wu Q., Wang Z., Zhou Q. (2021b). Artesunate prezintă efecte anti-cancer sinergice cu cisplatină asupra celulelor canceroase pulmonare A549 prin inhibarea căii MAPK . Gene 766 , 145134. 10.1016/j.gene.2020.145134 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li ZJ, Dai HQ, Huang XW, Feng J., Deng JH, Wang ZX și colab. (2021c). Artesunatul face sinergie cu Sorafenib pentru a induce ferroptoza in carcinomul hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 42 ( 2 ), 301–310. 10.1038/s41401-020-0478-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liang C., Zhang X., Yang M., Dong X. (2019). Progrese recente în inductorii de ferroptoză pentru terapia cancerului . Adv. Mater. 31 ( 51 ), e1904197. 10.1002/adma.201904197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liao K., Li J., Wang Z. (2014). Dihidroartemisinina inhibă proliferarea celulară prin calea AKT/GSK3β/cyclinD1 și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare A549 . Int. J. Clin. Exp. Pathol. 7 ( 12 ), 8684–8691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lim HY, Ong PS, Wang L., Goel A., Ding L., Li-Ann Wong A., și colab. (2021). Celastrol în terapia cancerului: evoluții recente, provocări și perspective . Rac Lett. 521 , 252–267. 10.1016/j.canlet.2021.08.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu CG, Li J., Xu Y., Li W., Fang SX, Zhang Q., și colab. (2021). ARN-uri lungi necodificatoare și ARN-uri circulare în angiogeneza tumorală: de la mecanisme la semnificația clinică . Mol. Acolo. Oncolitici 22 , 336–354. 10.1016/j.omto.2021.07.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu K., Dai L., Li C., Liu J., Wang L., Lei J. (2016). Nanoparticule țintite auto-asamblate pe baza de conjugat de polietilen glicol-dihidroartemisinină cu opt brațe modificat cu transferină . Sci. Rep. 6 , 29461. 10.1038/srep29461 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu WM, Gravett AM, Dalgleish AG (2011). Agentul antimalaric Artesunatul posedă proprietăți anticanceroase care pot fi îmbunătățite prin strategii combinate . Int. J. Cancer 128 ( 6 ), 1471–1480. 10.1002/ijc.25707 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Liu Y., Cui YF (2013). Sinergismul efectelor citotoxicității ale tratamentului combinat cu triptolide și artesunat în liniile celulare de cancer pancreatic . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 9 ), 5243–5248. 10.7314/APJCP.2013.14.9.5243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R., și colab. (2014). Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele canceroase de col uterin in vitro și in vivo . Radiat. Oncol. 9 ( 1 ), 84. 10.1186/1748-717X-9-84 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ma Q., Liao H., Xu L., Li Q., ​​Zou J., Sun R. și colab. (2020). Oprirea ciclului celular dependent de autofagie în celulele canceroase esofagiene expuse la dihidroartemisinină . Bărbie. Med. 15 , 37. 10.1186/s13020-020-00318-w [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Michaelis M., Kleinschmidt MC, Barth S., Rothweiler F., Geiler J., Breitling R., et al. (2010). Efectele anti-cancer ale artesunatului într-un panou de linii celulare de neuroblastom chimiorezistente . Biochim. Pharmacol. 79 ( 2 ), 130–136. 10.1016/j.bcp.2009.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Na-Bangchang K., Krudsood S., Silachamroon U., Molunto P., Tasanor O., Chalermrut K., et al. (2004). Farmacocinetica dihidroartemisininei și artesunatului oral la voluntari thailandezi sănătoși . Sud Est. Asian J. Trop. Med. Sănătate Publică 35 ( 3 ), 575–582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Institutul National al Cancerului. (2015). Chimioterapia pentru tratarea cancerului . Disponibil: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/chemotherapy .
  • Newton PN, van Vugt M., Teja-Isavadharm P., Siriyanonda D., Rasameesoroj M., Teerapong P., et al. (2002). Comparația biodisponibilităților antimalarice ale artesunatului oral și dihidroartemisininei în malaria acută Falciparum . Antimicrobian. Agenti Chemother. 46 ( 4 ), 1125–1127. 10.1128/aac.46.4.1125-1127.2002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Organizația WH (2018). Cancer . Disponibil: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer .
  • Organizația WH (2015). Ghid pentru tratamentul malariei . 3 ed. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Pang Y., Qin G., Wu L., Wang X., Chen T. (2016). Artesunatul induce apoptoza dependentă de ROS printr-o cale intrinsecă mediată de Bax în celulele Huh-7 și Hep3B . Exp. Cel Res 347 ( 2 ), 251–260. 10.1016/j.yexcr.2016.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Parvathaneni V., Kulkarni NS, Muth A., Gupta V. (2019). Reutilizarea medicamentelor: un instrument promițător pentru a accelera procesul de descoperire a medicamentelor . Drug Discov. Astăzi 24 ( 10 ), 2076–2085. 10.1016/j.drudis.2019.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Phung CD, Le TG, Nguyen VH, Vu TT, Nguyen HQ, Kim JO și colab. (2020). Nanoparticule de paclitaxel PEGilat și dihidroartemisinin pentru eliberarea simultană de paclitaxel și dihidroartemisinin în cancerul colorectal . Farmacia. Res. 37 ( 7 ), 129. 10.1007/s11095-020-02819-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Prevenire CFDCA (2020). Aprobarea FDA a artesunatului pentru injecție pentru tratamentul malariei severe . Disponibil: https://www.cdc.gov/malaria/new_info/2020/artesunate_approval.html (Accesat 28 mai 2020).
  • Rasheed SA, Efferth T., Asangani IA, Allgayer H. (2010). Prima dovadă că medicamentul antimalaric artesunatul inhibă invazia și metastaza in vivo în cancerul pulmonar prin țintirea proteazelor extracelulare esențiale . Int. J. Cancer 127 ( 6 ), 1475–1485. 10.1002/ijc.25315 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ren B., Kwah MX, Liu C., Ma Z., Shanmugam MK, Ding L., et al. (2021). Resveratrol pentru terapia cancerului: provocări și perspective de viitor . Rac Lett. 515 , 63–72. 10.1016/j.canlet.2021.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Roh JL, Kim EH, Jang H., Shin D. (2017). Inhibarea Nrf2 inversează rezistența celulelor canceroase de cap și gât rezistente la cisplatină la ferroptoza indusă de artesunat . Redox Biol. 11 , 254–262. 10.1016/j.redox.2016.12.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Shen R., Li J., Ye D., Wang Q., Fei J. (2016). Combinația de onconază și dihidroartemisinin suprimă sinergic creșterea și angiogeneza carcinomului pulmonar fără celule mici și mezoteliomului malign . Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai) 48 ( 10 ), 894–901. 10.1093/abbs/gmw082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Sieber S., Gdynia G., Roth W., Bonavida B., Efferth T. (2009). Tratamentul combinat al celulelor B maligne folosind anticorpul anti-CD20 Rituximab și artesunatul anti-malaria . Int. J. Oncol. 35 ( 1 ), 149–158. 10.3892/ijo_00000323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Reutilizarea medicamentelor în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016/j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Steinbrück L., Pereira G., Efferth T. (2010). Efectele artesunatului asupra citokinezei și progresiei ciclului celular G₂/M a celulelor tumorale și a drojdiei în devenire . Cancer Genomics Proteomics 7 ( 6 ), 337–346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H., Bush AI, Conrad M., Dixon SJ și colab. (2017). Ferroptoza: un nexus reglat al morții celulare care leagă metabolismul, biologia redox și boala . Celula 171 ( 2 ), 273–285. 10.1016/j.cell.2017.09.021 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tai X., Cai XB, Zhang Z., Wei R. (2016). Inhibarea in vitro și in vivo a viabilității celulelor tumorale prin tratamentul combinat cu dihidroartemisinină și doxorubicină și mecanismul de bază . Oncol. Lett. 12 ( 5 ), 3701–3706. 10.3892/ol.2016.5187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Teja-isavadharm P., Watt G., Eamsila C., Jongsakul K., Li Q., ​​Keeratithakul G., și colab. (2001). Farmacocinetica comparativă și cinetica efectului artesunatului administrat pe cale orală la voluntari sănătoși și la pacienții cu malarie Falciparum necomplicate . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 65 ( 6 ), 717–721. 10.4269/ajtmh.2001.65.717 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tin AS, Sundar SN, Tran KQ, Park AH, Poindexter KM, Firestone GL (2012). Efectele antiproliferative ale artemisininei asupra celulelor canceroase de sân umane necesită expresia reglată în jos a factorului de transcripție E2F1 și pierderea genelor ciclului celular țintă E2F1 . Medicamente anticanceroase 23 ( 4 ), 370–379. 10.1097/CAD.0b013e32834f6ea8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tong Y., Liu Y., Zheng H., Zheng L., Liu W., Wu J. și colab. (2016). Artemisinina și derivații săi pot inhiba în mod semnificativ tumorigeneza pulmonară și metastaza tumorală prin semnalizarea Wnt/β-catenină . Oncotarget 7 ( 21 ), 31413–31428. 10.18632/oncotarget.8920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tran BN, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2017). Dezvoltarea combinației de artesunat cu paclitaxel încărcat în nanoparticule de acid poli-D,l-lactic-co-glicolic pentru livrare sistemică pentru a prezenta un răspuns chimioterapeutic sinergic . Drug Dev. Ind. Pharm. 43 ( 12 ), 1952–1962. 10.1080/03639045.2017.1357729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tran KQ, Tin AS, Firestone GL (2014). Artemisinina declanșează o oprire a ciclului celular G1 a celulelor canceroase endometriale umane Ishikawa și inhibă activitatea și expresia promotorului kinazei-4 dependente de ciclină prin perturbarea semnalizării transcripționale a factorului nuclear-Κb . Medicamente anticanceroase 25 ( 3 ), 270–281. 10.1097/CAD.0000000000000054 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tran TH, Nguyen AN, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2016). Îmbunătățirea activității artesunatului împotriva celulelor canceroase de sân prin calea de apoptoză indusă prin încărcare în purtătorii de lipide . Artif. Cell Nanomed Biotechnol 44 ( 8 ), 1979–1987. 10.3109/21691401.2015.1129616 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tran TH, Nguyen TD, Poudel BK, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS și colab. (2015). Dezvoltarea și evaluarea nanocapsulelor lipidice acoperite cu chitosan încărcate cu artesunat ca sistem potențial de livrare a medicamentelor împotriva cancerului de sân . AAPS PharmSciTech 16 ( 6 ), 1307–1316. 10.1208/s12249-015-0311-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Trimble CL, Levinson K., Maldonado L., Donovan MJ, Clark KT, Fu J. și colab. (2020). Un prim studiu de dovadă a conceptului la om de artesunat intravaginal pentru a trata neoplazia intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3) . Ginecol. Oncol. 157 ( 1 ), 188–194. 10.1016/j.ygyno.2019.12.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ventola CL (2017). Imunoterapia cancerului, partea 3: provocări și tendințe viitoare . P t 42 ( 8 ), 514–521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Osburg J., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., et al. (2017). Studiu prospectiv de fază I necontrolat, deschis, pentru a defini o doză bine tolerată de artesunat oral ca terapie suplimentară la pacienții cu cancer de sân metastatic (ARTIC M33/2) . Cancer mamar Res. Trata. 164 ( 2 ), 359–369. 10.1007/s10549-017-4261-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., Elsässer M., et al. (2019). Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare cu compasiune) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2) . Fitomedicină 54 , 140–148. 10.1016/j.phymed.2018.09.178 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wan X., Zhong H., Pan W., Li Y., Chen Y., Li N., şi colab. (2019). Eliberarea programată a dihidroartemisininei pentru terapia sinergică a cancerului utilizând un cadru metalo-organic mineralizat CaCO3 . Angew. Chim. Int. Ed. Engl. 58 ( 40 ), 14134–14139. 10.1002/anie.201907388 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang B., Hou D., Liu Q., Wu T., Guo H., Zhang X. și colab. (2015). Artesunatul sensibilizează celulele canceroase ovariene la cisplatină prin reducerea RAD51 . Cancer Biol. Acolo. 16 ( 10 ), 1548–1556. 10.1080/15384047.2015.1071738 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Xia G., Zhou S., și colab. (2016a). Livrarea ghidată magnetic de DHA și ioni de Fe pentru terapia îmbunătățită a cancerului, bazată pe degradarea sensibilă la pH a nanoparticulelor Fe3O4@C@MIL-100(Fe) încărcate cu DHA . Biomateriale 107 , 88–101. 10.1016/j.biomaterials.2016.08.039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Zhao G., Xia G., et al. (2016b). Controllable Synthesis of Dual-MOFs Nanostructures for pH-Responsive Artemisinin Delivery, Magnetic Resonance and Optical Dual-Model Imaging-Guided Chemo/photothermal Combinational Cancer Therapy. Biomaterials 100, 27–40. 10.1016/j.biomaterials.2016.05.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang J., Xu C., Wong Y. K., Liao F. L., Jiang T., Tu Y. (2020). Malaria Eradication. Lancet 395 (10233), e69. 10.1016/S0140-6736(20)30223-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang J., Xu C., Wong Y. K., Ma N., Liao F. L., Jiang T., et al. (2021). Triple Artemisinin-Based Combination Therapies for Malaria: Proceed with Caution. Lancet 396 (10267), 1976. 10.1016/S0140-6736(20)32400-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang L., Hu Y., Hao Y., Li L., Zheng C., Zhao H., et al. (2018). Tumor-targeting Core-Shell Structured Nanoparticles for Drug Procedural Controlled Release and Cancer Sonodynamic Combined Therapy. J. Control. Release 286, 74–84. 10.1016/j.jconrel.2018.07.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang S. J., Gao Y., Chen H., Kong R., Jiang H. C., Pan S. H., et al. (2010a). Dihydroartemisinin Inactivates NF-kappaB and Potentiates the Anti-tumor Effect of Gemcitabine on Pancreatic Cancer Both In Vitro and In Vivo . Cancer Lett. 293 (1), 99–108. 10.1016/j.canlet.2010.01.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang S. J., Sun B., Cheng Z. X., Zhou H. X., Gao Y., Kong R., et al. (2011). Dihydroartemisinin Inhibits Angiogenesis in Pancreatic Cancer by Targeting the NF-Κb Pathway. Cancer Chemother. Pharmacol. 68 (6), 1421–1430. 10.1007/s00280-011-1643-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang S. J., Sun B., Pan S. H., Chen H., Kong R., Li J., et al. (2010b). Experimental Study of the Function and Mechanism Combining Dihydroartemisinin and Gemcitabine in Treating Pancreatic Cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 48 (7), 530–534. [PubMed] [Google Scholar]
  • Wang X., Du Q., Mao Z., Fan X., Hu B., Wang Z., et al. (2017). Combined Treatment with Artesunate and Bromocriptine Has Synergistic Anticancer Effects in Pituitary Adenoma Cell Lines. Oncotarget 8 (28), 45874–45887. 10.18632/oncotarget.17437 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang Z., Duan X., Lv Y., Zhao Y. (2019). Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR)-targeted Lipid Nanoparticles for the Delivery of Sorafenib and Dihydroartemisinin in Liver Cancers. Life Sci. 239, 117013. 10.1016/j.lfs.2019.117013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wang Z., Hu W., Zhang JL, Wu XH, Zhou HJ (2012). Dihidroartemisinina induce autofagia și inhibă creșterea celulelor K562 de leucemie mieloidă umană încărcate cu fier prin toxicitatea ROS . FEBS Open Bio 2 , 103–112. 10.1016/j.fob.2012.05.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., și colab. (2011). Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman . Fitomedicină 18 ( 2-3 ), 158–162. 10.1016/j.phymed.2010.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wen L., Liu L., Wen L., Yu T., Wei F. (2018). Artesunate promovează oprirea ciclului celular G2/M în celulele canceroase de sân MCF7 prin activarea ATM . Cancerul de sân 25 ( 6 ), 681–686. 10.1007/s12282-018-0873-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Willoughby JA, Sundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL (2009). Artemisinina blochează creșterea cancerului de prostată și progresia ciclului celular prin întreruperea interacțiunilor Sp1 cu promotorul kinazei-4 dependente de ciclină (CDK4) și inhibând expresia genei CDK4 . J. Biol. Chim. 284 ( 4 ), 2203–2213. 10.1074/jbc.M804491200 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wong YK, Xu C., Kalesh KA, He Y., Lin Q., Wong WSF și colab. (2017). Artemisinina ca medicament anticancer: progrese recente în profilarea țintei și mecanismele de acțiune . Med. Res. Apoc. 37 ( 6 ), 1492–1517. 10.1002/med.21446 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wu B., Hu K., Li S., Zhu J., Gu L., Shen H., și colab. (2012). Dihidroartiminisina inhibă creșterea și metastaza cancerului ovarian epitelial . Oncol. Rep. 27 ( 1 ), 101–108. 10.3892/or.2011.1505 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wu GS, Lu JJ, Guo JJ, Huang MQ, Gan L., Chen XP și colab. (2013). Activitatea anti-cancer sinergică a combinației de dihidroartemisinină și doxorubicină în celulele canceroase de sân . Pharmacol. Rep. 65 ( 2 ), 453–459. 10.1016/s1734-1140(13)71021-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu G., Zou WQ, Du SJ, Wu MJ, Xiang TX, Luo ZG (2016). Mecanismul de apoptoză indusă de dihidroartemisinină în celulele PC3 de cancer de prostată: o analiză proteomică bazată pe iTRAQ . Life Sci. 157 , 1–11. 10.1016/j.lfs.2016.05.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu N., Zhou X., Wang S., Xu LL, Zhou HS, Liu XL (2015). Artesunatul induce apoptoza celulelor SKM-1 prin inhibarea căii de semnalizare hiperactive a β-cateninei . Int. J. Med. Sci. 12 ( 6 ), 524–529. 10.7150/ijms.11352 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu Q., Li ZX, Peng HQ, Sun ZW, Cheng RL, Ye ZM și colab. (2011). Artesunatul inhibă creșterea și induce apoptoza în linia celulară HOS de osteosarcom uman in vitro și in vivo . J. Zhejiang Univ. Sci. B 12 ( 4 ), 247–255. 10.1631/jzus.B1000373 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang S., Zhang D., Shen N., Wang G., Tang Z., Chen X. (2019a). Dihidroartemisinina crește eficacitatea terapeutică a gemcitabinei în cancerul ovarian prin inducerea speciilor reactive de oxigen . J. Cel Biochem 120 ( 1 ), 634–644. 10.1002/jcb.27421 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang Y., He J., Chen J., Lin L., Liu Y., Zhou C., și colab. (2019b2019). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de carcinom hepatocelular care exprimă mutante P53 (R248Q) la doxorubicină prin inhibarea expresiei P-Gp . Biomed. Res. Int. 2019 , 1–10. 10.1155/2019/8207056 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yao X., Zhao CR, Yin H., Wang K., Gao JJ (2020). Activitatea antitumorală sinergică a sorafenibului și a artesunatului în celulele de carcinom hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 41 ( 12 ), 1609–1620. 10.1038/s41401-020-0395-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yao Y., Guo Q., Cao Y., Qiu Y., Tan R., Yu Z., și colab. (2018a). Derivații de artemisinină inactivează fibroblastele asociate cancerului prin suprimarea semnalizării TGF-β în cancerul de sân . J. Exp. Clin. Cancer Res. 37 ( 1 ), 282–314. 10.1186/s13046-018-0960-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yao Z., Bhandari A., Wang Y., Pan Y., Yang F., Chen R., și colab. (2018b). Dihidroartemisinina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului împotriva unei linii celulare rezistente de cancer colorectal . Biochim. Biophys. Res. comun. 501 ( 3 ), 636–642. 10.1016/j.bbrc.2018.05.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Youns M., Efferth T., Reichling J., Fellenberg K., Bauer A., ​​Hoheisel JD (2009). Profilul expresiei genetice identifică actori cheie noi implicați în efectul citotoxic al artesunatului asupra celulelor canceroase pancreatice . Biochim. Pharmacol. 78 ( 3 ), 273–283. 10.1016/j.bcp.2009.04.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zeng QP, Zhang PZ (2011). Artesunatul atenuează proliferarea celulelor tumorale prin alchilarea sintaza de oxid nitric care adăpostește hemul . Oxid nitric 24 ( 2 ), 110–112. 10.1016/j.niox.2010.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang JL, Wang Z., Hu W., Chen SS, Lou XE, Zhou HJ (2013a). DHA reglează angiogeneza și îmbunătățește eficiența CDDP pentru tratamentul carcinomului pulmonar . Microvasc. Res. 87 , 14–24. 10.1016/j.mvr.2013.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang YJ, Gallis B., Taya M., Wang S., Ho RJ, Sasaki T. (2013b). Derivații de artemisinină sensibili la pH și formulările de nanoparticule lipidice inhibă creșterea celulelor canceroase de sân in vitro și induc o reglare în jos a membrilor familiei HER . PLoS ONE 8 ( 3 ), e59086. 10.1371/journal.pone.0059086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang YJ, Zhan X., Wang L., Ho RJ, Sasaki T. (2015). Dimerul de artemisinină sensibil la pH din nanoparticulele lipidice este eficient împotriva cancerului de sân uman într-un model de xenogrefă . J. Pharm. Sci. 104 ( 5 ), 1815–1824. 10.1002/jps.24407 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP și colab. (2008). Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate: un studiu controlat randomizat . Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 6 ( 2 ), 134–138. 10.3736/jcim20080206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhou C., Pan W., Wang XP, Chen TS (2012). Artesunatul induce apoptoza printr-o cale intrinsecă independentă de caspază mediată de Bak în celulele de adenocarcinom pulmonar uman . J. Cel Physiol 227 ( 12 ), 3778–3786. 10.1002/jcp.24086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhou HJ, Wang WQ, Wu GD, Lee J., Li A. (2007). Artesunatul inhibă angiogeneza și reglează în jos expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele K562 de leucemie mieloidă cronică . Vascul Pharmacol. 47 ( 2-3 ), 131–138. 10.1016/j.vph.2007.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhou Y., Wang X., Zhang J., He A., Wang YL, Han K., și colab. (2017). Artesunatul suprimă viabilitatea și mobilitatea celulelor canceroase de prostată prin UCA1, buretele miR-184 . Oncotarget 8 ( 11 ), 18260–18270. 10.18632/oncotarget.15353 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhou Y., Li X., Chen K., Ba Q., Zhang X., Li J., și colab. (2021). Optimizare structurală și evaluare biologică pentru noi derivați de artemisinin împotriva cancerelor hepatice și ovariene . EURO. J. Med. Chim. 211 , 113000. 10.1016/j.ejmech.2020.113000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhou ZH, Chen FX, Xu WR, Qian H., Sun LQ, Lü XT și colab. (2013). Efectul de îmbunătățire al dihidroartemisininei asupra proliferării celulelor T γδ umane și uciderii celulelor canceroase pancreatice . Int. Imunofarmacol 17 ( 3 ), 850–857. 10.1016/j.intimp.2013.09.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu S., Liu W., Ke X., Li J., Hu R., Cui H., și colab. (2014). Artemisinina reduce proliferarea celulară și induce apoptoza în neuroblastom . Oncol. Rep. 32 ( 3 ), 1094–1100. 10.3892/or.2014.3323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhu S., Yu Q., Huo C., Li Y., He L., Ran B. și colab. (2021). Ferroptoza: un mecanism nou al artemisininei și derivaților săi în terapia cancerului . Curr. Med. Chim. 28 ( 2 ), 329–345. 10.2174/0929867327666200121124404 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zuo ZJ, Wang ST, Jiang LX, Xin YX, Li W., Xu ZH și colab. (2014). Efectul iradierii combinate cu dihidroartemisinina asupra apoptozei celulelor GLC-82 ale cancerului pulmonar uman și studiul mecanismului său . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 34 ( 10 ), 1220–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din 

Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea 

Frontiers Media SA

Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal 

EBioMedicine. doi:  10.1016/j.ebiom.2014.11.010 PMC4484515PMID: 26137537

Sanjeev Krishna , a, ⁎ Senthil Ganapathi , Irina Chis Ster , Mohamed EM Saeed , Matt Cowan , Caroline Finlayson , 

Hajnalka Kovacsevics , Herwig Jansen , e, 1 Peter G. Kremsner ,Thomas Efferth , c și Thomas Devinder Kumar b

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

fundal

Artesunatul este un agent antimalaric cu activitate anticanceroasă largă în experimente in vitro și animale și rapoarte de caz. Artesunatul nu a fost studiat în studii clinice riguroase pentru efectele anticancer.

Scop

Pentru a determina efectul anticancer și tolerabilitatea artesunatului oral în cancerul colorectal (CRC).

Metode

Acesta a fost un studiu cu un singur centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții planificați pentru rezecția curativă a CRC cu un singur loc primar confirmat prin biopsie au fost randomizați (n = 23) prin cod generat de computer furnizat în plicuri opace pentru a primi preoperator fie 14 doze zilnice de artesunat oral (200 mg; n = 12) sau placebo (n). = 11). Principala măsură a rezultatului a fost proporția de celule tumorale supuse apoptoză (semnificativ dacă > 7% au prezentat colorație Tunel). Rezultatele imunohistochimice secundare au evaluat acești markeri tumorali: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 și p53 și răspunsurile clinice.

Constatări

20 de pacienți (artesunat = 9, placebo = 11) au finalizat studiul pe protocol. Grupurile de randomizare au fost comparabile clinic și pentru caracteristicile tumorii. Apoptoza în > 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artesunat și, respectiv, placebo. Folosind analiza bayesiană, probabilitățile ca efectul unui tratament cu artesunat să reducă Ki67 și să crească expresia CD31 au fost 0,89 și, respectiv, 0,79. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, 1 pacient din grupul cu artesunat și 6 pacienți din grupul placebo au dezvoltat CCR recurent.

Interpretare

Artesunatul are proprietăți anti-proliferative în CRC și este în general bine tolerat.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) contribuie cu 9-10% din povara anuală globală de cancer la bărbați (746.000 de cazuri) și la femei (614.000 de cazuri) ( Ferlay și colab., 2012 ). În Marea Britanie, 110 cazuri noi sunt diagnosticate zilnic, pacienții mai în vârstă sunt expuși în special risc de deces ( UK CR, 2014 ) și cu > 50% din cazurile nou diagnosticate având boală local avansată (T3/T4). Rezecția este singurul tratament curativ pentru CCR non-metastatic, dar acesta trebuie combinat cu chimio- și/sau radioterapie neo-adjuvantă, pentru a reduce stadiul prezentărilor mai avansate.

Prognosticul cu cele mai bune tratamente disponibile nu crește supraviețuirea fără boală sau globală peste ~ 60% la 5 ani de la diagnostic. Pentru majoritatea pacienților, accesul la modalități avansate de tratament lipsește, este prea costisitor pentru a fi disponibil pe scară largă sau este asociat cu o morbiditate semnificativă, compromițându-le astfel supraviețuirea. Prin urmare, există o nevoie continuă și urgentă de a dezvolta terapii CRC noi, ieftine, eficiente pe cale orală și sigure. O abordare este de a studia medicamentele existente care au deja unele proprietăți anticancerigene în medii experimentale și de a evalua siguranța și eficacitatea lor în studii in vivo .

Artesunatul este derivat din artemisinină, care este extrasă din Artemisia annua L. și este un antimalaric utilizat pe scară largă care poate fi administrat pe cale orală, rectală și parenterală ( Gomes et al., 2009 , Kremsner and Krishna, 2004 , Kremsner et al., 2012 , Nealon şi colab., 2002 , Hien şi colab., 1992 , Hien şi colab., 1994 , Jiang şi colab., 1982 ). La scurt timp după izolarea artemisininei de către un program al guvernului c