Rezultatele căutări pentru: san

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

ceai verde in radioterapia cancerului de san

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a testa ipoteza că administrarea de epigalocatechin-3-galat (EGCG), un polifenol prezent din abundență în ceaiul consumat pe scară largă, inhibă proliferarea celulară, invazia și angiogeneza la pacienții cu cancer mamar.

EGCG în capsule de 400 mg a fost administrat oral de trei ori pe zi la pacienții cu cancer de sân care urmează tratament cu radioterapie. Parametrii legați de proliferarea celulară, invazie și angiogeneză au fost analizați în timp ce probele de sânge au fost colectate în diferite momente de timp pentru a determina eficacitatea tratamentului EGCG. În comparație cu pacienții cărora li s-a administrat radioterapie singură, cei cărora li s-a administrat radioterapie plus EGCG pentru o perioadă prelungită de timp (două până la opt săptămâni) au prezentat niveluri serice semnificativ mai mici de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), factor de creștere a hepatocitelor (HGF),și activarea redusă a metaloproteinazei-9 și a metaloproteinazei-2 (MMP9 / MMP2). Adăugarea de seruri obținute de la pacienții tratați cu combinație de radioterapie și hrănire EGCG timp de 2-8 săptămâni până laculturile in vitro de celule MDA-MB-231 umane extrem de metastazate au dus la următoarele modificări semnificative: (1) suprimarea proliferării și invaziei celulare; (2) oprirea ciclurilor celulare în faza G0 / G1; (3) reducerea activării MMP9 / MMP2, expresiilor Bcl-2 / Bax, receptorului c-Met, NF-κB și fosforilării Akt. Celulele MDA-MB-231 expuse la EGCG de 5-10 µM au arătat, de asemenea, o creștere semnificativă a efectelor radiației γ care induc apoptoza, concomitent cu un nivel redus de proteine ​​NF-κB și fosforilare AKT. Aceste rezultate oferă dovezi nedeclarate până acum că EGCG a potențat eficacitatea radioterapiei la pacienții cu cancer de sân și ridică posibilitatea ca acest polifenol de ceai să fie un adjuvant terapeutic împotriva cancerului de sân metastatic uman.

Curr Mol Med. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 15 martie.Publicat în forma finală editată ca:Curr Mol Med. 2012 februarie; 12 (2): 163–176.

PMCID: PMC3305796

NIHMSID: NIHMS355759

PMID: 22280355

Activități anti-cancer ale extractului ceai verde Epigallocatechin-3-Gallate la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

G. Zhang , 1, * Y. Wang , 2, # Y. Zhang , 3, # X. Wan , 4, # J. Li , 5, # K. Liu , 1, # F. Wang , 6, # K Liu , 1, # Q. Liu , C. Yang , P. Yu , Y. HuangS. Wang , P. Jiang , Z. Qu , J. Luan , H. Duan , L. Zhang , A. Hou , S. Jin , T-C Hsieh , 9 și E. Wu 6, *

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

INTRODUCERE

Cancerul de sân este a doua cauză principală de decese cauzate de cancer la femeile din Statele Unite [ 1 ]. Investigațiile bazate pe populație au sugerat că factorii dietetici pot afecta incidența cancerului de sân [ 2 , 3 ]. De exemplu, studiile epidemiologice au raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer mamar la femeile asiatice americane [ 4 ] și chinezești [ 5 ].

Ceaiul este cea mai populară băutură din lume, lângă apă. Dintre polifenolii prezenți în ceaiul verde (aproximativ 30% din greutatea totală a frunzelor de ceai), un polifenol major, epigalocatechin-3-galatul (EGCG), a arătat efecte inhibitoare asupra diferitelor etape ale tumorigenezei pe baza experimentelor in vitro și in vivo. studii folosind modele animale de carcinogeneză [ 6 – 21 ]. Activitățile antitumorigene atribuite expunerii la EGCG includ inhibarea proliferării celulare și creșterea tumorii [ 6 , 10 – 14 , 21 ], inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular [ 7 , 11 , 12 ,17 , 21 ], inhibarea invaziei și metastazelor [ 8 , 12 , 15 , 16 , 18 , 21 ] și suprimarea angiogenezei [ 20 , 21 ]. La nivel molecular, EGCG inhibă semnificativ legarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) cu receptorul său [ 22 ]. Mai mult, extractul de ceai verde (GTE) sau EGCG scad, de asemenea, semnificativ secreția de VEGF în mediul de cultură și reduc expresia mRNA VEGF în celulele MDA-MB-231 [ 23 , 24 ]. Mai mult, EGCG inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice [25 ]. În cele din urmă, EGCG inhibă sinteza și activarea MMP2 și MMP9 specifice invaziei tumorale în celulele DU-145 ale carcinomului de prostată uman [ 26 ]. Cu toate acestea, concentrațiile eficiente de EGCG utilizate în majoritatea experimentelor, inclusiv studiile noastre anterioare, au depășit cu mult concentrațiile plasmatice de EGCG observate la oameni și animale (În general, vârful concentrației plasmatice de EGCG uman este în intervalul micromolar mic după doză orală unică de EGCG, Polifenon E (un preparat standardizat de polifenol de ceai verde) sau ceai verde) [ 27 – 29 ]. Această problemă persistentă de biodisponibilitate și diferențele metabolice dintre animale și oameni o fac dificilă în extrapolarea rezultatelor experimentelor in vitro la situații.in vivo și de la animale la om, în ciuda faptului că au existat mai mult de nouă sute de lucrări care raportează efectele EGCG împotriva cancerului până în prezent (combinând „EGCG” ȘI „cancer” în PubMed).

Pentru a explora utilizarea EGCG ca terapie adjuvantă pentru carcinogeneză și pentru a obține informații suplimentare despre mecanismul său de acțiune, a fost efectuat un studiu clinic pilot, în special, pentru a testa ipoteza că EGCG ar putea spori eficacitatea radioterapiei la pacienții diagnosticați cu cancer de sân . Ca dovadă de principiu, ne-am concentrat asupra parametrilor legați de inhibarea proliferării celulare, invaziei și angiogenezei.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienți

Un total de zece pacienți de sex feminin (vârstă mediană, 46 de ani; interval, 38-55 ani) cu stadii avansate local (T 3 , T 4 și / sau N 0- N 3) cancerul de sân neinflamator supus radioterapiei au fost înscriși pentru acest studiu. Femeile gravide nu erau eligibile. Criteriile de selecție ale pacienților au inclus, de asemenea: funcții de organe necompromise (măduva osoasă, ficat și rinichi), o speranță de viață de 12 săptămâni (w) și dovezi ale leziunilor măsurabile bidimensional, determinate de tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau palpare. Comitetul de evaluare a eticii instituționale (IERB) al spitalului chinez PLA 107 a aprobat protocolul (număr: 03B006), iar studiul pilot a fost realizat în conformitate cu liniile directoare pentru buna practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au fost obligați să completeze un consimțământ informat aprobat de IERB înainte de inițierea tratamentului. Cei zece pacienți (sânii tuturor pacienților au fost excizați prin intervenție chirurgicală înainte de acest studiu) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri:grupul 1 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastaze) au primit tratament EGCG și radioterapie, în timp ce grupul 2 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastază) au primit un placebo (radioterapie) în loc de EGCG. Mai exact, pacienților cu cancer de sân li s-a administrat EGCG pe cale orală (400 mg în 2 capsule, cu 100 ml de apă) de 3 ori pe zi sau un placebo (capsulă goală) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w (5 săptămâni, la fel în continuare) și 3 -w ciclu post radioterapie. EGCG (> 95%, Lot 710291) izolat din ceai verde a fost obținut de la Taiyo Green Power Co., Ltd., Wuxi, China, iar capsulele au fost preparate în Școala de Farmacie de la Universitatea Yantai. Cu excepția radioterapiei sau EGCG plus radioterapia, pacienții au fost de acord să se abțină de la autoadministrarea altor medicamente în timpul experimentului de 8 w.

Seră umană

Probele de sânge au fost colectate de la pacienți după un post peste noapte, cu excepția apei potabile. Zece probe de sânge ml au fost colectate înainte de 0 oră (0 ore) și 2 ore (2 ore) după administrarea EGCG sau placebo. Probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C până la analiza probei.

Determinarea nivelurilor serice VEGF și HGF de către ELISA

Probele de ser (0-h și 2-h) de la pacienții cărora li s-a administrat placebo sau EGCG au fost analizate pentru modificări în VEGF și HGF folosind kituri ELISA achiziționate de la R&D Systems (Minneapolis, MN), conform instrucțiunilor furnizate de producător. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF.

Cultura celulară și teste de proliferare / viabilitate Ex Vivo

Celulele extrem de metastazate ale cancerului de sân MDA-MB-231 uman au fost obținute din colecția American Type Culture Collection (Manassas, VA). Celulele au fost cultivate în DMEM (Sigma, Co., MO) suplimentat cu 10% ser de la pacienții cu cancer mamar sau 10% ser fetal bovin (FBS). Proliferarea a fost testată la 48- și 72-h folosind kitul MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) 2,5-difeniltetrazolium bromură) (Invitrogen, Carlsbad, CA) urmând instrucțiunile producătorului. Viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând testul de excludere a colorantului albastru trypan după ce celulele au fost tratate timp de 36 de ore cu EGCG, radiație γ și EGCG plus radiație γ. Pentru a determina efectele EGCG asupra viabilității celulare tratate cu radiații γ și a expresiilor proteice din celule, celulele la confluență de 80% au fost placate în placa cu șase godeuri. Douăzeci și patru de ore mai târziu,celulele au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Grey (Gy). Treizeci și șase de ore mai târziu, celulele tratate cu radiația y au fost utilizate pentru analize ale viabilității celulare sau ale expresiilor proteice. Radiația a fost livrată folosind unSursă de 60 Co cu o distanță sursă-balon de 40 cm și o rată a dozei de 1,36 Gy / min. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza tranziției fazei ciclului celular și inducerea apoptozei prin citometrie în flux

Celulele au fost detașate în PBS / 2 mM EDTA, centrifugate la 1.000 rpm timp de 5 minute și apoi resuspendate ușor în 250 uL de soluție hipotonică de fluorocrom (PBS, 50 ug iodură de propidiu, 0,1% citrat de sodiu și 0,1% Triton X-100) cu RNaza A (100 unități / ml). Conținutul ADN a fost analizat prin citometrie în flux (Becton Dickinson FACS Vantage SE, San Jose, CA). Distribuția ciclului celular și apoptoza au fost determinate pe baza conținutului de ADN și , respectiv, a populației de celule sub-G 1 .

Analiza invaziei Ex Vivo

Pentru determinarea invaziei celulare, s-au folosit camere transwell modificate care conțin filtre de policarbonat acoperite cu fibronectină și matrigel (Costar, Corning, Inc., NY). Celule (2,5 × 10 4) au fost pretratate timp de 1 oră cu 10% ser de la pacienți și însămânțate pe camera superioară conținând 0,2 ml mediu fără ser; camera inferioară a fost umplută cu 0,66 ml DMEM suplimentat cu 10% din probele de ser autolog (pentru a servi ca chimioatractor). După incubare timp de 16 ore la 37 ° C, celulele care au invadat la suprafața inferioară a filtrului au fost fixate și colorate folosind iodură de propidiu. Celulele de pe partea superioară a filtrului au fost îndepărtate folosind un răzuitor de cauciuc. Celulele invadate de pe partea inferioară a filtrului au fost numărate și înregistrate pentru imagini prin microscopie cu fluorescență (obiectiv 10 ×; Nikon, TE2000-U, Japonia). Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Zimografie cu gelatină

Probele de ser de la pacienți sau supernatantele (fără ser) din camera superioară a camerei transwell în testul de invazie au fost analizate pentru activarea MMP9 / MMP2. Sera pacienților sau mediul condiționat au fost supuși 10% SDS-PAGE conținând 0,1% gelatină în condiții nereducătoare. După electroforeză, gelurile au fost spălate cu 2,5% Triton X-100 pentru a elimina SDS și apoi incubate într-un tampon în curs de dezvoltare (50 mM tampon Tris-HCI [pH 7,4], 10 mM CaCI 2 ) peste noapte la 37 ° C. Gelurile au fost colorate cu 0,25% Coomassie Brilliant Blue R-250 și decolorate în aceeași soluție fără colorant. Activarea gelatinazei a fost vizualizată ca benzi clare pe fundalul de gelatină colorată în albastru. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza Western Blot

Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu ser de la pacienții cu radioterapie care au luat EGCG sau au luat placebo și au fost colectate la 48 de ore. Pentru detectarea p-Akt, celulele au fost tratate timp de 30 de minute cu aceste seruri. Pentru analiza efectelor in vitro ale EGCG asupra nivelului proteinelor de NF-γB și fosforilarea Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy de γ raze în absența sau prezența EGCG 5-10 µM sau a inhibitorului NF-κB (Bay = Bay 11-7082) și PI3K / Akt (Ly = Ly294002). Cantități egale de extracte de celule tratate (60 µg) au fost rezolvate prin SDS-PAGE, transferate în membranele nitrocelulozice și testate cu anticorpi primari (de la Cell Signaling Technology, MA) împotriva factorului nuclear Bcl-2, Bax, c-Met uman. (NF-κB p-65), Akt, p-Akt (Ser473 ), respectiv β-actină și apoi anticorpi secundari conjugați cu peroxidază de hrean. β-actina a fost utilizată ca control al încărcării. Detectarea a fost făcută folosind un sistem de chemiluminescență îmbunătățit (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL).

Analize statistice

Analiza statistică a fost făcută folosind ANOVA unidirecțional sau bidirecțional urmat de testul post hoc adecvat (Bonferroni) și testul t Student, precum și regresia liniară simplă cu software-ul SPPS 13.0. Datele sunt reprezentate ca media ± SD, un asterisc P <0,05, un asterisc dublu P <0,01 și un asterisc triplu P <0,001. Pentru toate testele, valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.Mergi la:

REZULTATE SI DISCUTII

Niveluri reduse de VEGF și HGF din sânge EGCG, precum și scăderea activării MMP9 / MMP2 atunci când sunt administrate pe cale orală la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

O diagramă de flux schematică care ilustrează proiectarea acestui studiu pilot este prezentată în Fig. ( 1 ). De remarcat, pacienții cu cancer mamar au început să primească doze orale de EGCG concomitent cu inițierea radioterapiei. În grupul căruia i s-a administrat EGCG (n = 5) pentru 8-w, o scădere semnificativă a nivelurilor de VEGF seric (Fig. 2A), HGF (Fig. 2B) și activitatea MMP9 / MMP2 (Fig. 3) a fost observată începând cu 2-w, care a fost menținută pe durata a 8-w a studiului. În comparație cu grupul care a primit doar radioterapie (n = 5), nivelurile serice de VEGF în grupul EGCG au scăzut cu o medie de 0,6 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (1-w), 1,0 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (2 -w), 1,3 ± 0,1 pg / 10 6 plachete (4-w), 1,2 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (6-w), și 0,9 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (8-w), respectiv, reprezentând inhibiție medie de 34%, 53%, 70%, 67% și 63% ( P <0,01, P <0,05, P <0,001, P <0,05 și P<0,001), respectiv. În mod corespunzător, nivelurile serice de HGF din grupul EGCG au scăzut cu o medie de 84,0 ± 22,0 pg / ml, 109,7 ± 23,5 pg / ml, 180,8 ± 32,2 pg / ml, 145,6 ± 17,5 pg / ml și 125,8 ± 19,8 pg / ml, respectiv, reprezentând inhibiție medie de 14%, 18%, 28%, 22% și 20% ( P <0,05, P <0,05, P <0,01 și P <0,05) la 1-w, 2-w, 4-w , 6-w și respectiv 8-w. Mai mult, nivelurile de ser activ MMP-9 (A-MMP9) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,3 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori și 0,7 ± 0,1 ori, respectiv, reprezentând o inhibiție medie de 31%, 40%, 50% și 55% ( P <0,01, P <0,001 și P <0,001) la 2-w, 4-w, 6-w și respectiv 8-w (Fig. 3E), în timp ce nivelurile serice MMP-2 zimogeni (z-MMP2) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,2 ± 0,1 ori, 0,4 ± 0,1 ori, 0,43 ± 0,03 ori și 0,5 ± 0,1 ori , respectiv, reprezentând inhibiție medie de 22%, 33%, 43% și 51% ( P <0,01, P <0,01 și P <0,01) la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, respectiv (Fig. 3E).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f1.jpg

Fig. (1)

Diagramă schematică a experimentelor.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f2.jpg

Fig. (2)

Scăderea serului VEGF ( A ) și HGF ( B) niveluri de EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 săptămâni (w) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 1-w, 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG ( 2 ore de probe de sânge în post). Nivelurile serice de VEGF și HGF au fost determinate de ELISA. Valorile sunt afișate ca medie ± SD pentru fiecare grup de la 0-h (0-w) la 8-w. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. Nivelurile de semnificație au fost determinate folosind testul ANOVA și Bonferroni sau t Student-Test. * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f3.jpg

Fig. (3)

Inhibarea activării serului MMP9 / MMP2 de către EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Probele de sânge au fost obținute conform descrierii dinFig. 2legendă. Activarea MMP9 / MMP2 în seruri a fost analizată folosind zimografie. În ( C ) și ( D ), pacienții cu cancer de sân Z și J au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. În ( A ) și ( B ) Pacienții cu cancer de sân X și Y din grupul de control au primit radioterapie singură în timpul tratamentului cu 8 EG fără EGCG. Activarea zimogenilor MMP9 / MMP2 serici (z-MMP9 / z-MMP2; activități de gelatinază M r 72.000 și M r 92.000) și MMP9 activ (A-MMP9; Mr 88.000) a fost determinată prin analiza zimografiei cu gelatină. Valorile (activarea relativă a zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) de 3 probe pentru fiecare probă, este afișat doar un set de geluri. În ( E ), activarea zimogenilor serici A-MMP9 / z-MMP2 în probele de sânge ale tuturor pacienților a fost analizată prin zimografie cu gelatină și analiză statistică. Așa cum s-a descris mai sus, toate probele de ser provin de la pacienții cu cancer de sân (n = 5) care au primit tratament EGCG pentru 8-w sub radioterapie și pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singură în timpul celor 8 -w fără tratament EGCG. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001 (n = 3).

Multe rezultate clinice au arătat că creșterea nivelului sanguin al VEGF și HGF, precum și activitatea MMP2 / MMP9 la pacienții cu cancer mamar sunt strâns asociate cu progresia și metastaza cancerului mamar. Un studiu pe 200 de femei a arătat că nivelurile serice de VEGF au fost semnificativ mai mari la pacienții cu cancer de sân comparativ cu martorii ( P <0,001). Nivelurile sistemice de VEGF au fost reduse semnificativ la pacienții cu cancer mamar după excizia tumorii ( P <0,05) [ 33 ]. Un alt studiu pe 44 de pacienți cu cancer de sân a indicat faptul că operația chirurgicală cu altă terapie poate reduce semnificativ nivelul serului VEGF la acești pacienți; a existat o strânsă corelație între nivelul seric al VEGF și prognosticul cancerului [ 34]. Un studiu pe 40 de pacienți cu cancer de sân cu metastaze a raportat, de asemenea, că, înainte de chimioterapie, nivelul mediu al VEGF la pacienții cu cancer de sân a fost de 496,6 pg / ml, de 4,7 ori mai mare decât cel al controalelor sănătoase ( P <0,001). Chimioterapia intensivă pentru cancerul de sân are ca rezultat o scădere semnificativă a nivelului seric de VEGF [ 35 ]. În plus, o investigație privind nivelurile serice de HGF la 124 de pacienți consecutivi cu cancer mamar invaziv a raportat că pacienții cu cancer mamar cu stadii mai avansate de stadiu tumoral-ganglion-metastază s-au dovedit a avea HGF solubil în ser mai mare [ 36]. Alte investigații individuale privind nivelurile serice de HGF la 134 și 200 de pacienți cu cancer de sân primar, precum și 51 de pacienți cu metastaze ale cancerului de sân au indicat, de asemenea, că nivelurile serice de HGF au fost semnificativ crescute la pacienții cu cancer de sân [ 37 – 39 ] și asociate cu evoluția clinică a pacienți cu cancer de sân metastatic, cum ar fi dimensiunea tumorii, starea nodală și dovezi histologice ale invaziei și metastazei venoase. Au existat rapoarte care arată că valorile medii ale nivelurilor de activitate MMP-2 și MMP-9 au fost semnificativ mai mari la cei 80 de pacienți cu cancer de sân investigați decât la serurile de control (22 de voluntari sănătoși) [ 40 ]; s-a constatat o scădere puternică a nivelurilor serice pro-MMP-9 la 88 de pacienți cu cancer mamar după 1 lună ( P<0,05) și după 6 luni ( P <0,01) după operație [ 41 ]. Evident, toate aceste dovezi clinice indică faptul că reducerea nivelurilor sanguine de VEGF, HGF, MMP-2 și MMP-9 sugerează un prognostic clinic bun pentru pacienții cu cancer mamar cu progresie și / sau metastază după chimioterapie, radioterapie și / sau chirurgical /Operație. În prezentul studiu, am demonstrat că administrarea orală de EGCG a redus semnificativ nivelul sanguin al VEGF (Fig. 2A) și HGF (Fig. 2B) la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie comparativ cu pacienții fără tratament EGCG. Efectul a fost observat la 2-w sau 4-w și a rămas timp de 8-w după ce pacienții au luat EGCG. La pacienții de control, care nu au primit tratament EGCG sub radioterapie, nivelurile sanguine ale VEGF și HGF nu s-au modificat semnificativ. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF (Fig. 2A). În plus, am analizat neutrofilele probelor de sânge și nu am observat nicio modificare semnificativă a% neutrofilelor din probele de sânge între grupul martor și grupul EGCG în timpul experimentului. EGCG a redus secreția VEGF și expresia ARNm în celulele MDA-MB-231 in vitro și ex vivo, care au fost confirmate de testele noastre (datele nu sunt prezentate) și alte cercetări [ 23 , 24 ]. Credem că administrarea orală de EGCG ar putea reduce nivelul de VEGF din sânge asociat tumorii. De asemenea, am demonstrat că, comparativ cu pacienții cu cancer de sân fără tratament EGCG, activarea zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici a fost semnificativ redusă la pacienții cu cancer mamar după administrarea EGCG pentru 4-w, 6-w și 8-w (Fig. 3). Toate aceste rezultate clinice arată că pacienții cu cancer de sân care au luat EGCG sub radioterapie au primit terapie benefică în reducerea factorilor legați de progresia cancerului de sân.

Inhibarea ex-vivo a proliferării și invaziei în celulele canceroase ale sânului uman cu ser de la pacienții care au primit EGCG și supuși radioterapiei

În continuare am comparat efectele ex vivo ale serurilor de la pacienții cu cancer mamar care utilizează celule cu cancer mamar MDA-MB-231. Serurile au fost luate de la 0 h (0 w) la 8 w, de la grupul care a primit radioterapie singur și de la grupul care a primit EGCG și radioterapie (n = 5, pentru fiecare grup). Comparativ cu grupul de control (radioterapie singură), serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG (radioterapia EGCG +) au suprimat în mod semnificativ și în funcție de timp proliferarea MDA-MB-231 (Fig. 4A). În plus, serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG au suprimat semnificativ invazia celulelor MDA-MB-231 cu 49% ( P <0,05) comparativ cu grupul de control (Fig. 4B). În plus, am constatat, de asemenea, că serurile de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG au efecte inhibitoare similare asupra proliferării și invaziei în liniile celulare ale cancerului de sân uman celulele MDA-MB-435S și MDA-MB-468 (datele nu sunt prezentate) , indicând faptul că nu există o prejudecată a liniei celulare pentru efectele asupra cancerului de sân.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f4.jpg

Fig. (4)

Inhibarea ex vivo a proliferării și invaziei celulelor cu cancer de sân uman foarte metastazate de seruri de la pacienții cu radioterapie cu cancer de sân care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost recoltate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG (2-h post mostre de sânge). Probele de ser de la pacienți au fost, de asemenea, utilizate pentru teste ex vivo pentru proliferare și invazie. ( A) Inhibarea proliferării celulelor MDA-MB-231 prin tratament pentru 48 de ore și 72 de ore cu serurile de 0-8 w. Valorile sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru fiecare grup (n = 5). ( B ) Inhibarea invaziei celulelor MDA-MB-231 prin tratament timp de 16 ore cu serurile de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y, X și Z care iau EGCG pentru 8-w (n = 5) sau C, D , E, F și G nu iau EGCG (n = 5) (panoul din stânga). Panoul din dreapta arată celulele MDA-MB-231 colorate cu iodură de propidiu care invadează prin camera transwell acoperită cu matrigel. Celulele au fost tratate respectiv 16 ore cu serul la 8-w de la pacienții de control E care au primit radioterapie singură și pacientul cu radioterapie Z care a luat EGCG pentru 8-w. Analiza statistică a fost efectuată utilizând testul ANOVA și Bonferroni sau testul t Student . ( A, B). * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Inducerea Ex Vivo a opririi și opoptozei ciclului celular, suprimarea activării MMP-9 / MMP-2, creșterea nivelului Bax și scăderea expresiilor Bcl-2, c-Met și NF-γB, precum și fosforilarea Akt în Celulele cancerului de sân uman de la Sera de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG

Studiile ulterioare au arătat că, comparativ cu serul de 2 ore la 8-w de la pacienții C, D, E și F din grupul de control, serul de 2 ore la 8-w de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y și Z din grupul tratat cu EGCG a prezentat următoarele proprietăți: i) apoptoza indusă și oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în celulele MDA-MB-231 (Fig. 5A); (ii) activarea redusă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadatoare (Fig. 5B). În plus, în comparație cu serul de 2 ore la 8-w de la pacientul de control reprezentativ C, serul de 2 ore la 8-w de la pacientul reprezentativ J în grupul tratat cu EGCG a redus expresia proteinei anti-apoptotice Bcl -2 și a îmbunătățit expresia proteinei pro-apoptotice Bax în celulele MDA-MB-231 (Fig. 6A), ducând la reducerea raportului dintre Bcl-2 și Bax. Același ser de 2 ore a redus, de asemenea, expresia proteinelor receptorului c-Met (Fig. 6B) și NF-κB (Fig. 6C) și a suprimat fosforilarea (Ser 473 ) a lui Akt (Fig. 6D) în celulele canceroase.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f5.jpg

Fig. (5)

Inducerea opririi și apoptozei ciclului celular și inhibarea activării MMP9 / MMP2 la supernatanții celulelor MDA-MB-231 de către seruri de la pacienții cu radioterapie care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu radioterapie cu cancer de sân J, Q, Z și Y au primit doze orale de EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân C, D, E și F din grupul de control au primit radioterapie singuri. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG pe a 8-a w. ( A ) Celulele tratate timp de 48 de ore cu serurile au fost analizate pentru conținutul de ADN prin citometrie în flux. Probele de celule tratate cu seruri de 8 w de la pacienții J, Q, Z și Y (J8w, Q8w, Z8w și Y8w) au fost mai eficiente decât probele de control (C8w, D8w, E8w și F8w) în inducerea apoptozei (celule din sub-G 1fază) și oprirea fazei G 0 / G 1 . ( B ) Celulele MDA-MB-231 au fost cultivate timp de 16 ore în camera transwell acoperită cu fibronectină și matrigel (fără ser) după pretratare timp de 1 oră cu mediu DMEM conținând 10% din 0-h sau 8-w ser de la pacienții J, Q, Z și Y din grupul EGCG și, respectiv, pacienții C, D, E și F din grupul de control. Activarea zimogenilor activi MMP9 (A-MMP9) și MMP2 (z-MMP2) a fost analizată la supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadante. Valorile (activarea relativă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru 3 teste din fiecare probă și este prezentat un singur set de geluri. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Student’s t- test. * P <0,05 (n = 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f6.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (6)

Reducerea ex vivo a expresiilor proteice ale Bcl-2 / Bax, c-Met și NF-κB p-65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman prin ser de la pacientul cu radioterapie J care ia EGCG pentru 8- w. Pacientul cu radioterapie cu cancer de sân J a primit doză orală de EGCG pentru 8-w, în timp ce pacientul cu radioterapie C din grupul de control nu a primit EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG la 8-a w. După ce celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu 0 h ser (C0h, J0h) la 0 w și 2 h ser (C8w, J8w) la 8 w de la pacienți, respectiv, cantități egale de proteine ​​din celula totală lizatele au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a Bcl-2 / Bax (A) , c-Met ( B), NF-κB p-65 (C) și p-Akt (D) au fost realizate. Pentru analiza p-Akt, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu fiecare 0 h ser (C0h, J0h) la 0-w sau 2-h ser la 8-w (C8w, J8w) de la pacienți, respectiv. În ( A, B și C ), densitatea benzii (normalizată la β-actină) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). În (D) , densitatea benzii (normalizată la Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). Pentru un experiment, au fost efectuate 3 teste și este prezentat un singur set de geluri. În ( A, B și C), comparativ cu celulele tratate cu serul 0 h și 8-w de la pacientul C la control (C0h și C8w), expresia Bax a fost semnificativ îmbunătățită și expresiile Bcl-2, c-Met și NF-κB au fost reduse semnificativ în celulele MDA-MB-231 de serul de 8 w de la pacientul tratat cu EGCG J (J8w). În (D) , comparativ cu celulele tratate cu serurile C0h și C8w de la pacientul C din grupul de control, fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 a fost semnificativ redusă de serul J8w din EGCG- pacientul tratat J. Analiza statistică a fost efectuată folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05 (n = 3).

Una dintre etapele principale de reglare a morții celulelor apoptotice este controlată de raportul dintre membrii anti-apoptotici și pro-apoptotici ai familiei de proteine ​​Bcl-2, care determină susceptibilitatea la apoptoză. Bcl-2 și inhibitorul său dominant Bax sunt regulatori cheie ai creșterii celulare și apoptozei. Supraexprimarea Bcl-2 îmbunătățește supraviețuirea celulară prin suprimarea apoptozei, dar supraexprimarea Bax accelerează moartea celulară. NF-κB este un regulator de transcripție nucleară cu un motiv specific pentru transcrierea Bcl-2 [ 42 – 44]. Calea PI3K / Akt acționează ca un semnal de supraviețuire (anti-apoptotic) și joacă un rol cheie în reglarea schimbării apoptotice a celulelor cancerului de sân. Akt își poate exercita efectele anti-apoptotice în mai multe moduri diferite, cum ar fi reglarea negativă a factorilor proapoptotici și stimularea căii de supraviețuire a NF-κB [ 45 – 48 ]. Activarea Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 duce la inhibarea apoptozei induse de chimioterapie / radioterapie, care are ca rezultat rezistența la tratament [ 47 ]. Bax, Bcl-2, p-Akt și NF-κB au devenit țintele importante de acțiune ale agenților anticancer [ 44 , 47 , 49 – 52]. Aici, rezultatele noastre au arătat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au îmbunătățit raportul de apoptoză, au reglat nivelul Bax și au reglementat în jos nivelurile de Bcl-2, p-Akt și NF-κB în cancerul de sân celule. Rezultatele noastre sugerează că suprimarea căii p-Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 prin reducerea fosforilării expresiei Akt și NF-κB în celulele cancerului mamar ar contribui în mare măsură la creșterea apoptozei celulelor cancerului mamar și poate fi unul dintre mecanismele de acțiune importante pentru serurile pacienților tratați cu EGCG împotriva proliferării și invaziei celulelor cancerului de sân.

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și expresiei NF-κB și fosforilării Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații ³

Testul in vitro a indicat că viabilitatea relativă a celulelor în celulele MDA-MB-231 a fost redusă după ce celulele au fost tratate fie cu radiație γ la o doză de 8 Gy sau EGCG la concentrații de 5 pM până la 10 pM. Astfel de concentrații de EGCG au reglat semnificativ reducerea viabilității celulare în doza de celule MDA-MB-231 tratate cu radiații γ (Fig. 7A). Mai mult, EGCG la 5 µM și 10 µM a reglat dramatic nivelul proteinei NF-κB p65 și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 tratate cu radiații γ, deși tratamentul cu EGCG singur a redus NF- Nivelul proteinei κB p65 (Fig. 7B) și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele canceroase (Fig. 7C).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f7.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (7)

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și a nivelului de proteine ​​ale NF-κB p65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ. Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy (Rad8) în absența sau prezența EGCG la concentrații de 5 uM (E5) sau 10 uM (E10). După ce celulele tratate au fost cultivate timp de 36 de ore, viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând un test de excludere a colorantului albastru trypan (A) ; cantitățile egale de proteine ​​din lizatele celulare totale au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a NF-κ B p-65 (B) și p-Akt (C)au fost efectuate. Bay 11-7082 (BAY), inhibitorul NF-κB și Ly294002 (LY), inhibitorul PI3K / Akt, au fost utilizate ca control pozitiv, respectiv. Densitatea benzii (normalizată la β-actină pentru NF-κB sau la Akt pentru p-Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului (desemnată ca 100%). Analiza statistică a fost efectuată utilizând ANOVA bidirecțională urmată de testul post hoc Bonferroni pentru a stabili dacă au existat diferențe semnificative între grupuri. Valorile cu litere diferite (a – d) diferă semnificativ ( P <0,05). c / s și d / s reprezintă efecte radiații γ semnificativ îmbunătățite prin tratamentul EGCG comparativ cu tratamentul fie cu radiație γ, fie cu EGCG singur (c / s, P <0,001, ANOVA bidirecțional; d / s, P <0,0001 , ANOVA cu două căi).

Nivelurile crescute de VEGF și HGF, precum și activitățile MMP9 / MMP2 sunt asociate cu proliferarea celulelor canceroase, invazie și metastază, precum și cu angiogeneză [ 53 – 59 ]. Rezultatele noastre prezente arată că nivelurile de VEGF și HGF din sânge și activarea MMP9 / MMP2 la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie au fost semnificativ reduse sau inhibate prin administrarea orală de EGCG. Efectele inhibitoare asupra acestor factori pot rezulta din acțiunile directe și indirecte ale EGCG. S-a raportat că HGF, acționând prin receptorul său c-Met, joacă un rol important în majoritatea tumorilor solide umane [ 60 ]. HGF induce expresia VEGF în celulele canceroase și este un comutator cheie pentru activarea angiogenezei [ 61]. S-a raportat că inhibarea mediată de adenovirus a MMP-9 (Ad-MMP-9) cu radioterapie a scăzut nivelurile de NF-κB și proteina activatoare 1, ambele contribuind la radiorezistența celulelor MDA-MB-231 in vitro și in vivo ; tratamentul cu Ad-MMP-9 plus radiații a regresat complet creșterea tumorii în modelul de cancer de sân ortotopic [ 62]. Rezultatele noastre actuale ale reducerii MMP-9 la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG pot contribui la scăderea nivelului de NF-κB și inhibarea proliferării în celulele cancerului de sân. În lucrarea noastră, am demonstrat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au redus expresiile Bcl-2 / Bax și NF-κB și au suprimat fosforilarea Akt, precum și au inhibat activarea zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în invadarea MDA- Celule MB-231. Aceste efecte antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG ar putea fi cauzate de EGCG și de reducerea in vivo a VEGF, HGF și MMP9 / MMP2 indusă de metaboliții săi . Într-adevăr, Yang și colab. [ 27 , 63 ] și Chow și colab. [ 28 , 29] au raportat farmacocinetica EGCG și a metaboliților săi în serurile umane, deși pot exista câțiva metaboliți necunoscuți în serurile umane și efectele lor antitumorale de sondat. Chow și colab . a raportat, de asemenea, că concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) la oamenii tratați cu EGCG (n = 8) a fost de aproximativ 3,4 µg / ml (egală cu 7,4 µM) după administrarea orală de EGCG 29]. Aici, am confirmat că EGCG la 5 µM reduce semnificativ viabilitatea celulară, expresia proteinei NF-κB și fosforilarea Akt în celulele cancerului mamar; o astfel de concentrație de EGCG sporește semnificativ efectele radiației γ asupra celulelor cancerului de sân. Aceste activități ar putea juca un rol important în efectele antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG, așa cum am observat în prezentul studiu. Descoperirile noastre sugerează că EGCG poate avea efecte terapeutice adjuvante extinse împotriva cancerului de sân metastatic uman, care poate fi implicat în calea de transducție a semnalului VEGF / HGF-c-Met-PI3K / Akt-NF-κB.Mergi la:

MULȚUMIRI

Această lucrare este susținută de subvenții de la Ministerul Educației din Republica Populară Chineză către GZ, de la Ministerul Resurselor Umane și Securității Sociale din Republica Populară Chineză către GZ, de la Departamentul de Știință și Tehnologie din provincia Shandong la GZ (Y2008C71; 2009GG10002087), Proiecte de la Universitatea Yantai către GZ, un grant de la Fundația Națională de Științe Naturale din China către GZ (Nr. 30973553), un grant de la PLA și Fondul de cercetare pentru medicină și sănătate către YW (06G034), NDSU Fondurile de cercetare ale facultății (NDSU și ND EPSCoR) (EW) și Grantul pentru proiectul pilot (EW) de la Centrele de Excelență în Cercetare Biomedică (COBRE) acordă NIH P20 RR020151 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR). NCRR este o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH).Conținutul acestui raport este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reflectă neapărat opiniile oficiale ale NIH sau NCRR. Finanțatorii nu au avut nici un rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2011: impactul eliminării disparităților socioeconomice și rasiale asupra deceselor premature cauzate de cancer. CA Cancer J Clin. 2011; 61 (4): 212–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Haenszel W, Kurihara M. Studii ale migranților japonezi. I. Mortalitatea prin cancer și alte boli în rândul japonezilor din Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 1968; 40 (1): 43-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC și colab. Modele de migrație și riscul de cancer mamar la femeile asiatico-americane. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (22): 1819-1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer mamar la americanii asiatici. Int J Rac. 2003; 106 (4): 574-579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang M, Holman CD, Huang JP, Xie X. Ceaiul verde și prevenirea cancerului de sân: un studiu de caz-control în sud-estul Chinei. Carcinogeneză. 2007; 28 (5): 1074-1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Efectele ceaiurilor verzi, oolong și negre și ale componentelor conexe asupra proliferării și invaziei celulelor hepatomului în cultură. Citotehnologie. 1999; 31 (1-2): 37-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de către metaboliții in vivo ai ceaiurilor. Cancerul Nutr. 2000; 38 (2): 265-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Suprimarea aderenței și invaziei celulelor hepatomului în cultură de către compușii de ceai prin activitate antioxidativă. Rac Lett. 2000; 159 (2): 169–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lu G, Liao J, Yang G, Reuhl KR, Hao X, Yang CS. Inhibarea progresiei adenomului către adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă la șoareci A / J de către polifenoli de ceai și cofeină. Cancer Res. 2006; 66 (23): 11494–11501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lu YP, Lou YR, Xie JG și colab. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-) – epigallocatechin gallate (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 2002; 99 (19): 12455–12460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Thangapazham RL, Singh AK, Sharma A, Warren J, Gaddipati JP, Maheshwari RK. Polifenolii de ceai verde și galatul său de epigalocatechină constitutivă inhibă proliferarea celulelor cancerului de sân uman in vitro și in vivo . Rac Lett. 2007; 245 (1-2): 232-241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Consumul oral de polifenoli de ceai verde inhibă semnalizarea indusă de factorul de creștere asemănător insulinei într-un model autohton de șoarece de cancer de prostată. Cancer Res. 2004; 64 (23): 8715-8722. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Wang ZY, Huang MT, Ho CT și colab. Efect inhibitor al ceaiului verde asupra creșterii papiloamelor cutanate stabilite la șoareci. Cancer Res. 1992; 52 (23): 6657-6665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Garbisa S, Biggin S, Cavallarin N, Sartor L, Benelli R, Albini A. Invazie tumorală: foarfece moleculare tocite de ceai verde. Nat Med. 1999; 5 (11): 1216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Garbisa S, Sartor L, Biggin S, Salvato B, Benelli R, Albini A. Gelatinaze tumorale și invazie inhibată de ceaiul verde flavanol epigalocatechin-3-galat. Cancer. 2001; 91 (4): 822-832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL, Agarwal R, Mukhtar H. Epigalocatechin-3-galat constituent al ceaiului verde și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 (24): 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Sazuka M, Murakami S, Isemura M, Satoh K, Nukiwa T. Efecte inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazelor in vivo ale celulelor carcinomului pulmonar de șoarece. Rac Lett. 1995; 98 (1): 27-31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Taniguchi S, Fujiki H, Kobayashi H și colab. Efectul galatului de (-) – epigalocatechină, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazelor pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece. Rac Lett. 1992; 65 (1): 51-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Cao Y, Cao R. Angiogeneza inhibată de consumul de ceai. Natură. 1999; 398 (6726): 381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nature Rev. 2009; 9 (6): 429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Rodriguez SK, Guo W, Liu L, Band MA, Paulson EK, Meydani M. Cateina ceaiului verde, epigalocatechina-3-galat, inhibă semnalizarea angiogenă a factorului de creștere endotelial vascular prin perturbarea formării unui complex receptor. Int J Rac. 2006; 118 (7): 1635–1644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Masuda M, Suzui M, Lim JT, Deguchi A, Soh JW, Weinstein IB. Epigalocatechin-3-galatul scade producția de VEGF în celulele carcinomului capului și gâtului și sânului prin inhibarea căilor de transducție a semnalului legate de EGFR. J Exp Ther Oncol. 2002; 2 (6): 350–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sartippour MR, Shao ZM, Heber D și colab. Ceaiul verde inhibă inducerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în celulele cancerului de sân uman. J Nutr. 2002; 132 (8): 2307–2311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Bigelow RL, Cardelli JA. Catechinele de ceai verde, (-) – Epigalocatechin-3-galat (EGCG) și (-) – Epicatechin-3-galat (ECG), inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice. Oncogen. 2006; 25 (13): 1922–1930. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Vayalil PK, Katiyar SK. Tratamentul epigalocatechinei-3-galat inhibă matricea metaloproteinazelor-2 și-9 prin inhibarea activării protein kinazelor mitogene, c-jun și NF-kappaB în celulele DU-145 ale carcinomului prostatic uman. Prostata. 2004; 59 (1): 33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Yang CS, Chen L, Lee MJ, Balentine D, Kuo MC, Schantz SP. Nivelurile de sânge și urină de catehine de ceai după ingestia de diferite cantități de ceai verde de către voluntari umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1998; 7 (4): 351-354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow HH, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 (9): 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Chow HH, Hakim IA, Vining DR și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 (12): 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Senger DR, Van de Water L, Brown LF și colab. Factorul de permeabilitate vasculară (VPF, VEGF) în biologia tumorii. Cancer Metastasis Rev. 1993; 12 (34): 303-324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Taichman NS, Young S, Cruchley AT, Taylor P, Paleolog E. Neutrofilele umane secretă factor de creștere endotelial vascular. J leucocit Biol. 1997; 62 (3): 397–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Verheul HM, Hoekman K, Luykx-de Bakker S, și colab. Trombocit: transportor al factorului de creștere endotelial vascular. Clin Cancer Res. 1997; 3 (12 Pt 1): 2187-2190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Lowery AJ, Sweeney KJ, Molloy AP, Hennessy E, Curran C, Kerin MJ. Efectul menopauzei și histerectomiei asupra factorului de creștere endotelial vascular sistemic la femeile supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerul de sân. Cancer BMC. 2008; 8 : 279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jing J, Zhao YB, Li HJ, Lu Q. Schimbarea și semnificația clinică a nivelului seric VEGF înainte și după pacienții tratați cu cancer de sân. Sichuan da xue xue bao Yi xue ban. 2006; 37 (6): 889-892. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tang JH, Zhao JH, Gong JP, Qin JW, Pan LQ, Xu ZY. Efectele chimioterapiei asupra nivelurilor de factor angiogen circulant la pacienții cu cancer de sân. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29 (3): 210–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Sheen-Chen SM, Liu YW, Eng HL, Chou FF. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14 (3): 715–717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Taniguchi T, Toi M, Inada K, Imazawa T, Yamamoto Y, Tominaga T. Concentrațiile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer mamar. Clin Cancer Res. 1995; 1 (9): 1031-1034. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Toi M, Taniguchi T, Ueno T și colab. Semnificația nivelului circulant al factorului de creștere a hepatocitelor ca indicator prognostic în cancerul de sân primar. Clin Cancer Res. 1998; 4 (3): 659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Eichbaum MH, de Rossi TM, Kaul S, Bruckner T, Schneeweiss A, Sohn C. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor / factorului de dispersie la pacienții cu metastaze hepatice din cancerul de sân. Tumora Biol. 2007; 28 (1): 36-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. La Rocca G, Pucci-Minafra I, Marrazzo A, Taormina P, Minafra S. Detecție zimografică și corelații clinice ale MMP-2 și MMP-9 în serurile de cancer mamar. Br J Rac. 2004; 90 (7): 1414-1421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Quaranta M, Daniele A, Coviello M, și colab. MMP-2, MMP-9, VEGF și CA 15.3 în cancerul de sân. Anticancer Res. 2007; 27 (5B): 3593–3600. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Viatour P, Bentires-Alj M, Chariot A și colab. NF-kappa B2 / p100 induce expresia Bcl-2. Leucemie. 2003; 17 (7): 1349–1356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Wei MC, Zong WX, Cheng EH și colab. Proapoptotic BAX și BAK: o poartă de acces necesară către disfuncția mitocondrială și moarte. Ştiinţă. 2001; 292 (5517): 727-730. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Marsden VS, O’Connor L, O’Reilly LA și colab. Apoptoza inițiată prin activarea caspazei reglată de Bcl-2 independent de apoptozomul citocromului c / Apaf-1 / caspazei-9. Natură. 2002; 419 (6907): 634–637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Sizemore N, Leung S, Stark GR. Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinază ca răspuns la interleukina-1 duce la fosforilarea și activarea subunității NF-kappaB p65 / RelA. Mol Cell Biol. 1999; 19 (7): 4798–4805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB. Activarea NF-kappaB prin factor de necroză tumorală necesită Akt serin-treonin kinaza. Natură. 1999; 401 (6748): 82-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Wang CY, Mayo MW, Baldwin AS., Jr TNF și apoptoza indusă de terapia cancerului: potențare prin inhibarea NF-kappaB. Ştiinţă. 1996; 274 (5288): 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Mayo LD, Donner DB. Rețeaua supresor tumoral-oncoproteină PTEN, Mdm2, p53. Trends Biochem Sci. 2002; 27 (9): 462–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Patel JB, Mehta J, Belosay A și colab. Agenții noi de blocare a metabolismului acidului retinoic au activități inhibitoare puternice asupra celulelor cancerului de sân uman și a creșterii tumorii. Br J Rac. 2007; 96 (8): 1204–1215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gupta S, Afaq F, Mukhtar H. Implicarea factorului nuclear-kappa B, Bax și Bcl-2 în inducerea opririi ciclului celular și apoptoza de către apigenină în celulele carcinomului de prostată uman. Oncogene. 2002; 21 (23): 3727–3738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T. Terapia țintită împotriva proteinelor asociate cu Bcl-2 în celulele cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2005; 7 (6): R940 – R952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Aggarwal BB. Factor nuclear-kappaB: inamicul din interior. Celula cancerului. 2004; 6 (3): 203-208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parr C, Watkins G, Mansel RE, Jiang WG. Factorii de reglare a factorului de creștere a hepatocitelor în cancerul de sân la om. Clin Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1): 202–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Weis SM, Cheresh DA. Consecințele fiziopatologice ale permeabilității vasculare induse de VEGF. Natură. 2005; 437 (7058): 497-504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rodriguez-Manzaneque JC, Lane TF, Ortega MA, Hynes RO, Lawler J, Iruela-Arispe ML. Trombospondina-1 suprimă creșterea spontană a tumorii și inhibă activarea matricei metaloproteinazei-9 și mobilizarea factorului de creștere endotelial vascular. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (22): 12485–12490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gupta VK, Jaskowiak NT, Beckett MA și colab. Factorul de creștere endotelial vascular îmbunătățește supraviețuirea celulelor endoteliale și radiorezistența tumorii. Jurnalul cancerului. 2002; 8 (1): 47-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chakraborty G, Jain S, Kundu GC. Osteopontina promovează creșterea tumorii mamare și angiogeneza dependente de factorul de creștere vascular endotelial. prin mecanisme autocrine și paracrine. Cancer Res. 2008; 68 (1): 152-161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Tuck AB, Elliott BE, Hota C, Tremblay E, Chambers AF. Migrarea indusă de osteopontină, integrin-dependentă a celulelor epiteliale mamare umane implică activarea receptorului factorului de creștere a hepatocitelor (Met) Cell Cell J Biochem. 2000; 78 (3): 465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Suzuki M, Mose E, Galloy C, Tarin D. Expresia genei osteopontinei determină performanța metastatică spontană a xenogrefelor ortotopice de cancer de sân uman. Sunt J Pathol. 2007; 171 (2): 682-692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Trusolino L, Comoglio PM. Receptorul factorului de dispersie și al semaforinei: semnalizarea celulară pentru creșterea invazivă. Nature Rev Cancer. 2002; 2 (4): 289–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Zhang YW, Su Y, Volpert OV, Vande Woude GF. Factorul de creștere a hepatocitelor / factorul de dispersie mediază angiogeneza prin VEGF pozitiv și reglarea negativă a trombospondinei 1. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100 (22): 12718–12723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Kunigal S, Lakka SS, Joseph P, Estes N, Rao JS. Inhibarea matricei metaloproteinazei-9 reglează în jos activitatea factorului nuclear indus de radiații-kappa B care duce la apoptoză în tumorile mamare. Clin Cancer Res. 2008; 14 (11): 3617–3626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Chen D, Wang CY, Lambert JD, Ai N, Welsh WJ, Yang CS. Inhibarea catechol-O-metiltransferazei hepatice umane de către catechinele de ceai și metaboliții acestora: relația structură-activitate și studii de modelare moleculară. Biochem Pharmacol. 2005; 69 (10): 1523-1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

resveratrol cancer san

Cancerul Nutr. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 9 iulie.Publicat în forma finală editată :

Cancerul Nutr. 2012 apr; 64 (3): 393-400.

 Doi:  10.1080 / 01635581.2012.654926 PMCID: PMC3392022 NIHMSID: NIHMS388064 PMID: 22332908

Trans- Resveratrol modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer mamar

Weizhu Zhu , Wenyi Qin , Ke Zhang , George E. Rottinghaus , Yin-Chieh Chen , Beth Kliethermes și Edward R. Sauter

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență

Abstract

Trans- resveratrolul, prezent în concentrație ridicată în pielea strugurilor roșii și a vinului roșu, are un efect antiproliferativ dependent de doză in vitro, previne formarea tumorilor mamare și a fost susținut ca agent chemopreventiv. Pe baza studiilor in vitro care demonstrează că trans- resveratrolul reglează în jos expresia 1) ADN metiltransferazelor și 2) a cancerului care promovează prostaglandina (PG) E 2 , am stabilit dacă trans- resveratrolul a avut un efect legat de doză asupra metilării ADN și a expresiei prostaglandinelor în oameni. Treizeci și nouă de femei adulte cu risc crescut de cancer mamar au fost randomizate în mod dublu-orb până la placebo, 5 sau 50 mg trans resveratrolul de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Evaluarea metilării a 4 gene legate de cancer ( p16, RASSF-1α, APC, CCND2 ) a fost efectuată pe probe de ductoscopie mamară. Specia predominantă de resveratrol în ser a fost metabolitul glucuronid. Total tranznivelurile serice ale metabolitului de resveratrol și glucuronid au crescut după consumul ambelor doze de trans- resveratrol ( P <0,001 pentru ambele). Metilarea RASSF-1 α a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans- resveratrol seric ( P = .047). Modificarea metilării RASSF-1 α a fost direct legată de modificarea PGE 2 ( P= .045). Această lucrare oferă informații noi despre efectele trans- resveratrolului asupra sânului femeilor cu risc crescut de cancer mamar, inclusiv o scădere a metilării genei supresoare tumorale RASSF-1 α. Datorită dimensiunii limitate a eșantionului, constatările noastre ar trebui validate într-un studiu mai amplu.

INTRODUCERE

Trans- resveratrolul este un polifenol prezent în alimente care a fost recunoscut ca agent anticancer ( 1 ). De cis izomerul este în general prezent la niveluri mai scăzute în produsele alimentare și considerate a avea proprietăți anticancer mai puțin potent ( 2 ). Trans- resveratrolul se găsește în concentrație mare în pielea strugurilor roșii și în vinul roșu, cu cantități mai mici în dud și arahide. Niveluri ridicate se găsesc și în rizomul P. cuspidatum , iar majoritatea suplimentelor alimentare trans- resveratrol conțin P. cuspidatum . Trans- resveratrolul inhibă proliferarea epitelială a sânului uman într-un mod dependent de doză și de timp ( 3), sugerând că agentul are efecte chemopreventive. Agentul a inhibat formarea leziunilor mamare preneoplazice mamare de șoarece ( 4 ). De asemenea, a redus incidența tumorilor mamare cu 45% și multiplicitatea cu 55% atunci când a fost administrată ca parte a dietei la o doză de 10 părți pe milion la șobolanii femele Sprague Dawley tratați cu DMBA comparativ cu șobolanii tratați cu DMBA care nu au primit resveratrol. ( 5 ).

Un studiu caz-control a demonstrat un risc relativ de cancer de sân de 0,39 la femeile cu niveluri ridicate și 0,50 la femeile cu niveluri intermediare ale aportului total de resveratrol comparativ cu cele cu un nivel scăzut de ingestie ( 6 ). În ciuda dovezilor preclinice și epidemiologice convingătoare ale efectelor chemopreventive ale agentului, studiile care abordează mecanismul său de acțiune la om sunt limitate și se concentrează asupra efectului resveratrolului asupra proliferării.

Insulele CpG ale multor gene care sunt în mare parte nemetilate în țesutul normal sunt hipermetilate în grade diferite în cancerul de sân ( 7 ). Hipermetilarea se poate dezvolta devreme în procesul de carcinogeneză. Am demonstrat în epiteliul ductal al sânului la femei cu risc normal de cancer mamar că modificările de metilare apar la genele supresoare tumorale după ingestia polifenolilor genisteină și daidzeină prezente în soia ( 8 ). Se știe că metilarea dinucleotidelor CpG este mediată de cel puțin 3DNAmetil transferaze (DNMT): DNMT1, DNMT3a și DNMT3b ( 9 , 10 ). Scăderea expresiei DNMT1 și 3b într-o linie celulară de cancer de colon a dus la reexprimarea genelor supresoare tumorale ( 11 ). Am raportat anterior cătrans- resveratrolul a scăzut expresia DNTMT1 și 3b în celulele cancerului de sân într-o manieră dependentă de doză ( 12 ). Este plauzibil faptul că expresia redusă a ADN metiltransferazei 1 și 3b indusă de trans- resveratrol poate duce la demetilare și reexpresie a genelor supresoare tumorale.

Trans- resveratrolul este absorbit eficient după administrarea orală ( 13 ) și metabolizat rapid prin glucuronidare și sulfatare în ficat ( 14 ). Acest lucru este similar cu alte substanțe botanice, cum ar fi soia, unde polifenolii genistein și daidzein ( 15 ) sunt metabolizați rapid. În sânge, trans- resveratrolul se leagă atât de albumină, cât și de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) ( 16 ), ceea ce ajută la livrarea sa către suprafața celulei epiteliale pentru absorbția membranei celulare, permițând efectul biologic intracelular ( 16 ). Glucoronida poate fi scindată enzimatic ( 17 ) sau trans- resveratrol sulfat hidrolizat ( 18) la forma sa liberă, astfel încât, după administrarea resveratrolului, nivelurile intracelulare la rinichi, de exemplu, au fost predominant sub forma liberă, dar în urină predomină metaboliții ( 19 ). Se pare că cel puțin unii derivați de resveratrol au, de asemenea, un efect antiproliferativ ( 20 ).

Studiile preclinice sugerează că proprietățile chemopreventive ale trans- resveratrolului se datorează apoptoticului agentului, opririi ciclului celular, inhibării kinazei și proprietăților antiangiogene ( 21 ). Pe baza observației noastre că trans- resveratrolul reglează în jos DNMT-urile în cancerul de sân cu receptor estrogen pozitiv ( 12 ), am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer de sân, pentru a determina efectele dependente de doză ale trans. -resveratrol pe 4 gene, inclusiv 3 ( CCND-2 , p16 și RASSF-1 α) pe care le-am demonstrat anterior ( 22) au fost semnificativ mai răspândite în tumoare decât în ​​specimenele de țesut normal, iar gena APC , a cărei metilare aberantă este prezentă în special în forme mai agresive de cancer, cum ar fi cancerul de sân inflamator ( 23 ). De asemenea, am evaluat efectele resveratrolului asupra expresiei E 2 a prostaglandinei (PG) sistemice și specifice sânilor . Mai multe linii de dovezi susțin proprietățile de promovare a tumorii ale PGE 2 . Expresia PGE 2 este direct legată de proliferarea celulară ( 24 ), tumorile maligne ale sânului produc mai mult PGE 2 decât tumorile benigne ale sânului sau țesutul mamar normal ( 25 ) și femeile cu cancer mamar care au avut PGE 2nivelurile peste 15 ng / g au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai slabă decât cele cu niveluri ≤15 ng / g ( 26 ). Am corelat modificările PGE 2 și ale metilării genelor cu doza de resveratrol și cu nivelurile circulante ale agentului și ale metaboliților săi.

Dozele de resveratrol au fost alese pe baza a ceea ce este disponibil în mod obișnuit în magazinele naturiste. Doza mai mică de trans- resveratrol este aproximativ de două ori cantitatea pe care o primește o persoană când consumă 2 pahare de vin roșu ( 14 ). Un studiu preclinic care a administrat o doză de resveratrol echivalentă cu aproximativ 14 mg / zi resveratrol la un om de 70 kg a suprimat în mod semnificativ formarea tumorilor mamare ( 5 ). Doza mai mare este mai mare decât se găsește în general în alimente, dar am dorit să evaluăm o doză mai mare de agent promovat pentru consum ca nutraceutic în magazinele de produse naturiste ( 27 ).Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Subiecte

Pentru a fi eligibile, femeile trebuiau să aibă un risc crescut de cancer mamar, definit ca având o rudă de gradul I cu cancer mamar, un risc Gail de> 1,66% din dezvoltarea cancerului mamar în următorii 5 ani și / sau un istoric personal de o biopsie mamară care demonstrează hiperplazie atipică, in situ sau cancer de sân invaziv (tratat anterior și în prezent lipsit de boală). Fiecare participant a semnat consimțământul informat aprobat de un comitet de evaluare internă înainte de înscriere. Participantul a fost apoi randomizat în mod dublu-orb prin metoda plicurilor sigilate și a luat o capsulă de două ori pe zi timp de 12 săptămâni conținând 1 din 3 preparate: placebo, P. cuspidatum cu 5 mg trans- resveratrol sau P. cuspidatum cu 50 mg de trans-resveratrol. Regimul de două ori pe zi (mai degrabă decât dozarea zilnică) a fost ales din cauza metabolismului rapid al compusului părinte ( 27 ).

Au fost excluse femeile însărcinate, care alăptau sau care alăptaseră în decurs de 20 de luni de la înscrierea la studiu. Femeile nu ar fi putut lua estrogeni și / sau progestini exogeni în luna anterioară înscrierii sau în timpul studiului. Ei trebuie să fi fost supuși unui examen negativ de sân și, pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult, o mamografie benignă în termen de 6 luni de la înscriere. Subiecții au fost rugați să nu consume vin roșu sau să mănânce duduri și să limiteze consumul de arahide / produse de arahide la 1 oz. zilnic în timpul studiului. Consumul obișnuit de macronutrienți a fost evaluat și menținut la niveluri constante pe tot parcursul studiului. Consumul de medicamente pe bază de plante care conținea sau ar putea conține fitoestrogeni activi hormonal a fost interzis. Suplimentele alimentare funcționale concentrate (de exemplu, capsule sau pulberi) nu au fost permise.De asemenea, au fost excluse femeile care au menținut o dietă vegană sau macrobiotică. Subiecții care au luat tamoxifen, raloxifen sau un inhibitor de aromatază au fost excluși.

Subiecții au fost întrebați la momentul înscrierii dacă luau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și aceste informații au fost înregistrate. Subiecților care iau AINS li s-a cerut să își mențină practica normală de utilizare. Subiecților li s-a dat un calendar pe care să înregistreze fiecare capsulă luată. Subiecții considerați că ingerează zilnic peste 500 µg trans- resveratrol din toate sursele au fost considerați neevaluabili. Preparatele trans- resveratrol au fost furnizate ca un singur lot de către InterHealth Nutraceuticals (Benicia, CA). A fost utilizat un preparat placebo constând din celuloză microcristalină. La întoarcere vizite 4 și 12 săptămâni după începerea trans-resveratrol, participanții au fost întrebați dacă au existat efecte secundare legate de medicamente. Conformitatea a fost evaluată printr-un calendar de capsule și prin colectarea de capsule neutilizate.

Colectarea specimenelor

Lichidul aspirat pentru mamelon (NAF) și probele de ser au fost colectate la momentul inițial, 4 și 12 săptămâni după pornirea agentului. Probele de ductoscopie mamară (MD) au fost colectate la momentul inițial și la 12 săptămâni, așa cum s-a descris anterior ( 28 , 29 ). NAF și serul au fost utilizate pentru a analiza PGE 2 . Serul a fost, de asemenea, utilizat pentru a măsura totalul trans – și totalul cis-metaboliti ai resveratrolului si resveratrolului (glucuronid si sulfat). Probele de MD au fost utilizate pentru a evalua modificările metilării. Pentru colectarea MD, a fost utilizată o rețea pentru mamelon pentru a indica locația canalului canulat la momentul inițial. S-au făcut încercări de a canula același canal înainte și după tratament. Toate analizele specimenelor au fost efectuate în mod orbit.

qMS-PCR

Un ADN purtător de spermă de somon a fost adăugat la ADN extras din fiecare probă MD, care a fost apoi tratată cu bisulfit de sodiu. O strategie PCR în 2 pași a fost utilizată pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 . Prima rundă PCR de ADN MD a fost efectuată pentru cele 4 gene folosind un kit AmpliTaq Gold PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA), în care atât copiile metilate cât și nemetilate ale unei gene specifice din probă au fost amplificate cu un primer universal a stabilit. Pentru a doua rundă de SYBR pe bază de verde qMSP, produsele PCR diluate au fost amplificate cu primerii specifici ai celor 4 gene atât pentru ADN metilat cât și pentru ADN nemetilat. Seturile de primer pentru qMSP au fost raportate anterior ( 30 , 31 ). S-a calculat procentul de ADN metilat din fiecare probă ( 32%)). ADN care a fost 100% metilat sau 100% nemetilat a fost utilizat pentru a genera o curbă standard pentru a cuantifica procentul de ADN metilat din fiecare probă.

Validare qMS-PCR

Pentru a verifica specificitatea produselor qMS-PCR din a doua rundă, ampliconii selectați pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 au fost subclonați utilizând sistemul de clonare TOPO-TA (Invitrogen, Carlsbad, CA). ADN-ul plasmidic din 5-6 clone pozitive a fost izolat și secvențiat folosind un analizor ADN 3730 ADN (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Cuantificarea resveratrolului

Capsule

Identitatea botanică a materialului furnizat de InterHealth Nutraceuticals a fost confirmată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) la momentul inițial și asigurarea că degradarea nu a avut loc confirmată prin analiza capsulelor aleatorii, anual, ulterior. Două capsule de fiecare tip (placebo, resveratrol cu ​​doze mici, resveratrol cu ​​doze mari) au fost evaluate anual. Standardul pentru calcularea curbei standard a fost obținut de la Sigma. Deoarece la speciile de plante pot fi prezenți atât trans- resveratrol, cât și cis- resveratrol, ambii izomeri au fost măsurați. Forma cis a agliconei a fost obținută prin expunerea UV la trans– izomer. Probele au fost analizate pentru resveratrol total după hidroliza enzimatică a resveratrolului beta-D-glucopiranozide de glucozidază (Sigma) urmată de analiza HPLC cu UV (306 nm) și detectarea fluorescenței (ex 324 nm, em 370 nm).

Ser

Am încercat să măsurăm atât trans- și cis- resveratrolul liber, cât și cel conjugat , precum și metaboliții resuronatrolului glucuronid și sulfat așa cum este descris ( 33 , 34 ). Izomerii de resveratrol în 0,10 ml ser au fost incubați la 37 ° C peste noapte fără enzimă, β-D-glucuronidază / sulfatază și sulfatază (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), acidulați la pH 3,0 cu acid acetic, vortexați și centrifugați la 13.000 rpm timp de 5 min. Probele au fost apoi adăugate la coloanele C18 Sep-pak-vac precondiționate (Waters). Coloanele au fost spălate cu apă și trans – și cis-resveratrol eluat cu metanol. Eluantul de metanol a fost dus la sec, reconstituit și analizat folosind un sistem de detectare HPLC ESA CoulArray Model 5600 cu 4 canale împreună cu o pompă HPLC isocratică ESA conectată la un autosamplator Spectrasystem AS3500 Thermo Separation Products utilizând un Luna (250 mm × 4,6 mm) coloană (Phenomenex) cu o fază mobilă de metanol / 50 mM acetat de sodiu (pH 4,8) (47:53, v / v). Setările CoulArray au fost de 200, 300, 450 și 600 mV. O curbă standard a fost construită folosind standardele cis și trans- resveratrol (Sigma). Deoarece metaboliții individuali de resveratrol sulfat și glucuronid nu erau disponibili cu ușurință, cis – și trans- resveratrol gratuit (fără enzimă), cis total – șis-au determinat concentrațiile trans- resveratrol (β-D-glucuronidază / sulfatază), și concentrațiile totale de sulfat de resveratrol (sulfatază). Nu s-a identificat cis – nici trans- resveratrol liber. Prin urmare, pentru a determina concentrația totală de glucuronid de resveratrol, am scăzut concentrația de sulfat de resveratrol total din concentrația combinată de trans – plus cis- resveratrol total . Eficiența extracției a fost> 90% -95%. Analiza duplicat a fost efectuată pentru multe dintre probe, cu rezultate consistente.

PGE 2

Fiecare specimen NAF și ser, standard și control au fost analizate în duplicat. PGE 2 a fost măsurat prin imunotest conform descrierii anterioare ( 35 ) conform instrucțiunilor producătorului (Assay Design, Inc., Ann Arbor, MI). Pe scurt, probele au fost diluate în tampon de testare de 100 µL furnizat de producător, pipetate în godeuri adecvate, incubate timp de 2 ore la temperatura camerei pe un agitator de plăci, spălate, soluție de substrat adăugată, urmată de incubare de 1 oră și absorbanță măsurată la 405 nm. O curbă standard a fost pregătită folosind diluții seriale ale PGE 2 . O curbă logistică cu 4 parametri a fost creată din standardele de concentrație cunoscută de PGE 2 și PGE 2concentrațiile de probe necunoscute se potrivesc ecuației standard de regresie a curbei, corectate pentru volumul alicotei și exprimate ca nanograme de PGE 2 / ml din proba originală. Calitatea potrivirii curbei standard, R 2 , a fost de 0,9993. A fost furnizat și utilizat un standard QA. CV-ul a fost <10% în intervalul standard.

Analize statistice

Au fost efectuate atât analize în cadrul grupului, cât și între grupuri. Nivelurile serice de resveratrol au fost transformate în logaritm înainte de analiză. A fost folosit un test t asociat pentru a detecta diferențele dintre punctele de timp pentru nivelurile de resveratrol și PGE 2 . Un test între grupul t a fost utilizat pentru a analiza diferențele dintre grupurile de tratament în variabile cantitative, cum ar fi fracțiile de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2 . Regresia liniară a fost efectuată pentru a investiga relațiile dintre variabilele cantitative, cum ar fi modificarea nivelurilor de resveratrol și modificările PGE 2 și a fracției de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS JMP.Mergi la:

REZULTATE

Subiecte

Trei sute șase femei au fost examinate și 39 de subiecți înscriși. Motivele pentru care femeile nu au fost eligibile au inclus faptul că nu îndeplinesc criteriile de risc ridicat și / sau au primit un medicament sau un supliment alimentar nepermis în criteriile de excludere. Două femei și-au luat capsulele conform prescripției pentru cel puțin 4 săptămâni și 31 pentru întreaga perioadă de 12 săptămâni a studiului. Dintre cei 8 care nu au finalizat studiul, 1 s-a retras înainte de colectarea eșantionului inițial, 6 au abandonat după colectarea eșantionului din motive personale și o persoană s-a retras înainte de colectarea eșantionului de 12 săptămâni din cauza efectelor secundare. Unul dintre cei 31 de participanți care au terminat studiul a fost exclus din analiza statistică, deoarece timpul de la administrarea ultimei doze de medicamente până la recoltarea eșantionului a depășit 12 ore și trans -12 săptămâni-concentrația de resveratrol în serul său a fost <5% din concentrația de 4 săptămâni, în timp ce toate celelalte comparații de 4 și 12 săptămâni ale nivelurilor de trans- resveratrol au fost similare. O treime dintre participanții la grupurile de resveratrol cu ​​doze mici și placebo și 22% dintre participanții la grupul cu doze mari de resveratrol, au indicat că iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în momentul înscrierii în studiu. Utilizarea AINS nu a avut un efect semnificativ. la expresia PGE 2 și nici nu am găsit o interacțiune semnificativă între utilizarea AINS și nivelurile de PGE 2 sau de resveratrol.

Am putut analiza biomarkeri în toate momentele în NAF în 22/30 (73%) și în ser la 28/30 (93%) femei. Vârsta medie (61 de ani vs. 59,5 ani vs. 54 de ani) în grupurile placebo comparativ cu doze mici vs. O mediană de 98,2% din capsulele recomandate au fost consumate în timpul studiului. În general, efectele secundare au fost puține și ușoare. Singurul individ care s-a retras din cauza efectelor secundare a avut un istoric de sindrom de colon iritabil și a prezentat diaree CTC grad 1 9 săptămâni în tratament.

Nivelurile de resveratrol în capsule și în ser

La începutul studiului, se presupune că capsulele conțin placebo, 5 și 50 mg conțineau în medie 0 mg, 5,2 mg și respectiv 52,5 mg trans- resveratrol. CV-ul pentru măsurători a fost <10%. Conținutul trans- resveratrol al capsulelor a fost evaluat la intervale anuale ulterior, cu un CV în timp <10%. Timpurile medii și mediane de la ultima doză de resveratrol până la colectarea serului au fost de 4,2 și respectiv 3,4 ore, cu o medie și o medie de 3,8 și 3,5 ore la punctul de timp de 4 săptămâni și 4,7 și 3,3 ore la punctul de timp de 12 săptămâni. Timpurile medii și mediane au fost similare în rândul celor 3 grupuri, la fel ca și intervalul (până la 7,7, 8,6 și 10,9 ore) în grupurile cu resveratrol cu ​​doze mici și, respectiv, cu placebo.

Nivelurile totale (liber plus metaboliți) trans- resveratrol au fost detectabile la 6/30 (20%) probe de ser la momentul inițial. Nivelurile au crescut semnificativ la 4 și 12 săptămâni (Fig. 1A) după ce participanții au luat fie resveratrol cu ​​doze mici, fie mari ( P <.001 pentru toți), dar nu după tratamentul cu placebo. Tratamentul cu resveratrol în doze mari a dus la niveluri mai ridicate la 4 și 12 săptămâni decât după tratamentul cu doze mici ( P <0,001 pentru ambele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f1.jpg

FIG. 1

Concentrațiile serice (ng / ml) de resveratrol după tratament. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a totalului trans (tRes; A) și cis (cRes; B) resveratrol, precum și resveratrol glucuronid (gRes; C) și sulfat (sRes; D) metaboliți 4 și 12 săptămâni după două ori -administrarea zilnică de placebo, doze mici sau mari de resveratrol. Sunt incluse bare de eroare standard. (*) deasupra barelor indică o modificare semnificativă față de valoarea inițială, P <0,05. Numărul de persoane din fiecare grup a fost după cum urmează: placebo, 9; doză mică de resveratrol, 12; și resveratrol în doze mari, 9.

Total cis- resveratrol (Fig. 1B) nu a fost detectabil în niciunul (0/32) din probele de ser inițiale și nici în probele la 4 și 12 săptămâni în grupurile placebo și cu doze mici de resveratrol. Nivelurile de cis- resveratrol au variat de la 0% –5,2% din resveratrolul total în grupul cu doze mari la 4 și 12 săptămâni. Nu am reușit să detectăm resveratrol gratuit în niciuna dintre probele de ser.

De asemenea, am măsurat metaboliții resveratrolului total și ai sulfatului total și, prin urmare, am calculat metaboliții glucuronidici totali în fiecare probă. Specia de glucuronide (Fig. 1C) cuprind 93% -100% din metaboliți, cu speciile de sulfat (Fig. 1D) cuprinzând restul. Creșterea metaboliților glucuronidici a fost similară cu cea a trans- resveratrolului după tratamentul cu resveratrol cu ​​doze mici și mari.

PGE 2 nu a fost modificat semnificativ de doza sau de nivelul circulant de resveratrol

Am evaluat expresia PGE 2 în ambele NAF (Fig. 2A) și ser (Fig. 2B) înainte și după tratamentul cu resveratrol. Nivelurile PGE 2 nu s-au modificat semnificativ după 4 sau 12 săptămâni de tratament cu resveratrol fie în NAF, fie în ser.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms388064f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 2

Concentrațiile PGE 2 (ng / ml) după tratamentul cu resveratrol. Modificarea [comparativ cu valoarea inițială (BL)] a nivelului de lichid aspirat pentru mamelon (NAF; A) și a nivelului seric (B) de PGE 2 4 și 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea metilării ADN este legată de concentrația de resveratrol

Am evaluat efectul dozei de resveratrol asupra modificării metilării ADN-ului (Fig. 3). Am putut măsura metilarea ADN-ului în cele 4 gene ( p16, CCND2, APC și RASSF-1a ) la momentul inițial și 12 săptămâni la 22/30 (73%) femei. Nici resveratrolul cu doze mici și nici mari nu a avut un efect semnificativ asupra oricăreia dintre cele 4 gene studiate. Cu toate acestea, fracția de ADN RASSF-1 α metilat a scăzut, în timp ce cea a APC a crescut pentru 3 din 4 femei după doze mari de resveratrol comparativ cu înainte de tratament. Datorită variabilității concentrației de resveratrol în rândul femeilor care primesc doze similare, am evaluat apoi schimbarea metilării pe baza concentrației de resveratrol în circulație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f3.jpg

FIG. 3

Procent ADN metilat în genele supresoare tumorale după tratamentul cu resveratrol. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a procentului de metilare a p16 , APC, RASSF-1a și CCND2 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea atât a resveratrolului seric, cât și a NAF PGE 2 Prezic schimbarea metilării RASSF-1 α

Am determinat modul în care nivelul de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid din ser s-a corelat cu modificarea fracției de ADN care a fost metilată. Nivelul nici unei specii nu s-a corelat cu modificarea metilării p16 , APC și CCND2 . Pe de altă parte, concentrația mai mare a ambelor specii s-a corelat cu o scădere mai mare a metilării α RASSF-1 ( P = 0,047) după 12 săptămâni de tratament (Fig. 4A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f4.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 4

Modificarea metilării RASSF-1a vs. schimbarea concentrației (A) trans- resveratrol și (B) NAF PGE 2 . A fost efectuată regresia liniară folosind cele mai mici pătrate pentru montarea modelului. Metilarea RASSF-1a a scăzut semnificativ odată cu creșterea concentrației trans- resveratrolului total ( P = 0,047, r 2 = -0,14) și cu scăderea PGE 2 ( P = 0,045, r 2 = 0,18).

De asemenea, am evaluat corelația dintre modificarea NAF și serul PGE 2 după tratament cu modificarea nivelului de ADN metilat pentru fiecare genă studiată. Modificarea PGE 2 serică nu a fost legată de modificarea metilării pentru niciuna dintre cele 4 gene. Modificarea NAF PGE 2 nu a fost legată de modificarea metilării p16, APC și nici CCND2 , în timp ce schimbarea fracției de ADN RASSF-1a metilat după tratament ( P = 0,045) s-a corelat pozitiv cu modificarea NAF PGE 2 (Fig. 4B).Mergi la:

DISCUŢIE

Am observat că specia predominantă de resveratrol în circulație a fost metabolitul glucuronid. Rapoartele sugerează că glucuronidul și majoritatea metaboliților sulfați au mai puțină activitate biologică decât compusul liber ( 36 ). Am proiectat studiul pe baza dovezilor că resveratrolul liber era prezent în țesuturi, cu metaboliții resveratrolului predominând în circulație. Probele MD și NAF nu au furnizat suficient material pentru analize de resveratrol. Deoarece investigația noastră a înscris persoane sănătoase, colectarea și analiza țesuturilor nu au fost fezabile. Un raport recent ( 37) care au tratat 20 de indivizi (10 per grup) cunoscuți a avea cancer colorectal cu 1 din 2 doze de resveratrol timp de 8 zile înainte de rezecția chirurgicală, a constatat că resveratrolul liber „a reprezentat o porțiune mult mai mare din totalul speciilor de resveratrol din țesutul colorectal decât în ​​plasmă la un punct de timp echivalent postdozare. ” Acest raport a demonstrat, de asemenea, o scădere semnificativă a proliferării în țesutul colorectal după tratament. Raportul demonstrează că, deși conjugarea resveratrolului liber după ingestie duce la identificarea metaboliților ca specie predominantă în circulație, forma liberă a resveratrolului poate fi încă găsită la niveluri semnificative în țesuturile colorectale patologice și maligne ( 37 ). Deoarece bacteriile intestinale metabolizează resveratrolul ( 38), raportul fracționar al metaboliților poate varia între țesuturi intestinale și alte țesuturi.

Am raportat anterior un efect dependent de doză al trans-resveratrolului asupra expresiei genei ADN metitransferază ( 12 ) în celulele cancerului de sân in vitro. În prezentul raport, deși am observat o tendință nesemnificativă către metilarea RASSF-1a mai mică în funcție de doză, a existat o scădere semnificativă a metilării legate de nivelul circulant atât al trans- resveratrolului total, cât și al metabolitului său glucuronid (datele despre metaboliți nu sunt prezentate). Într-un raport anterior care a evaluat efectele chemopreventive ale polifenolilor din soia genisteină și daidzeină ( 8), am observat că nivelul circulant al genisteinei a fost un predictor mai bun al modificării metilării decât doza. Credem că acest lucru este valabil și pentru tratamentul cu polifenol resveratrol, probabil, deoarece rata la care compusul este metabolizat și eliminat variază de la individ la individ.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că resveratrolul scade ciclooxigenaza (COX) -1 și -2 ( 39 ), ceea ce duce la o scădere a PGE 2 ( 40 ). Deși nu am observat o scădere a PGE 2 legată de doza sau nivelul circulant de trans- resveratrol sau metaboliții agentului, a existat o scădere semnificativă a expresiei PGE 2 în NAF în asociere cu o scădere a RASSF-1a (dar nu și a APC, p16, sau CCND2 ) metilare. Am raportat anterior că metilarea RASSF1a crește odată cu progresia bolii de la precancer la cancer în probele de țesut intraductal și de sân ( 22).). Scăderea metilării RASSF-1a și asocierea metilării scad cu scăderea PGE 2 sunt în concordanță cu efectele chemopreventive cunoscute ale resveratrolului.

Am observat o creștere dependentă de doză a trans- resveratrolului și a metabolitului glucuronid după ambele 4 și 12 săptămâni de tratament. Trans a fost izomerul resveratrol predominant în circulație, izomerul cis cuprinzând 5,2% sau mai puțin din totalul detectat. Specia serică predominantă, având în vedere resveratrolul liber și metaboliții, a fost metabolitul glucuronid, care cuprinde 93% -100% din totalul prezent în fiecare probă. Acest lucru este similar cu un raport anterior, după un tratament de scurtă durată, în care metabolitul glucuronid conținea 95% – 97% din speciile de resveratrol detectate în circulație. În acel studiu, resveratrolul liber nu a fost detectat în plasmă, dar a fost ușor detectat în țesutul colorectal benign și malign la aceiași subiecți ( 37). Atât resveratrolul liber, cât și metaboliții pot pătrunde în celulele din mai multe țesuturi ( 41 ). Bănuim că metaboliții glucuronid și sulfat sunt scindați intracelular de glucuronidaze și sulfataze la forma lor liberă în sân.

Un punct forte al studiului nostru este că, după cunoștințele noastre, acesta este primul raport care evaluează efectele dependente de doză ale resveratrolului asupra metilării ADN la un grup de indivizi cu risc crescut de cancer. Un al doilea punct forte a fost designul studiului, care a fost prospectiv, dublu-orb și controlat cu placebo. Limitările studiului au inclus dimensiunea modestă a eșantionului și faptul că nu am exclus de la înscriere persoanele care foloseau AINS. Deși utilizarea AINS nu pare să influențeze PGE 2 sau resveratrol, nu putem fi siguri că utilizarea AINS nu ne-a limitat capacitatea de a detecta un efect al resveratrolului asupra expresiei PGE 2 . De asemenea, nu putem exclude posibilitatea ca o doză mai mare de resveratrol să fi fost mai eficientă în scăderea PGE 2. Un studiu recent a indicat că dozele de 500 și 1000 mg pe zi au fost bine tolerate și au avut un efect antiproliferativ semnificativ asupra țesutului cancerului colorectal ( 34 ).

În concluzie, demonstrăm că izomerul trans și metabolitul glucuronid predomină în circulație după administrarea cronică de trans- resveratrol, cu o creștere dependentă de doză în ambele. Metilarea RASSF-1a a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid în circulație și cu scăderea expresiei PGE 2 în sân. Observațiile noastre preliminare sugerează un mecanism nou pentru efectul chemopreventiv al trans- resveratrolului în sânul femeilor cu risc crescut.Mergi la:

CONFIRMARE

Acest studiu a fost finanțat parțial din grantul NIH CA124818.Mergi la:

Informații despre colaboratori

Weizhu Zhu, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Wenyi Qin, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Ke Zhang, Secția de biostatistică, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

George E. Rottinghaus, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea din Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Yin-Chieh Chen, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Beth Kliethermes, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Edward R. Sauter, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T și colab. Resveratrolul inhibă transcripția și activitatea ciclooxigenazei-2 în celulele epiteliale mamare umane tratate cu ester de forbol. J Biol Chem. 1998; 273 : 21875-21882. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Roberti M, Pizzirani D, Simoni D, Rondanin R, Baruchello R și colab. Sinteza și evaluarea biologică a resveratrolului și a analogilor ca agenți inducători de apoptoză. J Med Chem. 2003; 46 : 3546–3554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Mgbonyebi OP, Russo J, Russo IH. Efect antiproliferativ al resveratrolului sintetic asupra celulelor epiteliale ale sânului uman. Int J Oncol. 1998; 12 : 865–869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Banerjee S, Bueso-Ramos C, Aggarwal BB. Suprimarea 7,12-dimetilbenz (a) carcinogenezei mamare induse de antracen la șobolani de către resveratrol: rolul factorului nuclear-kappaB, ciclooxigenazei 2 și metaloproteazei matricei 9. Cancer Res. 2002; 62 : 4945–4954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Levi F, Pasche C, Lucchini F, Ghidoni R, Ferraroni M, și colab. Risveratrol și risc de cancer mamar. Eur J Rac Prev. 2005; 14 : 139–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Widschwendter M, Jones PA. Metilarea ADN și carcinogeneza sânilor. Oncogene. 2002; 21 : 5462-5482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL și colab. Izoflavonele din soia au un efect antiestrogen și modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile sănătoase în premenopauză. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 238–244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bestor TH. ADN metiltransferazele mamiferelor. Hum Mol Genet. 2000; 9 : 2395–2402. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leu YW, Rahmatpanah F, Shi H, Wei SH, Liu JC și colab. Interferența ARN dublu a DNMT3b și DNMT1 îmbunătățește demetilarea ADN și reactivarea genei. Cancer Res. 2003; 63 : 6110–6115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW și colab. DNMT1 și DNMT3b cooperează pentru a reduce la tăcere genele din celulele canceroase umane. Natură. 2002; 416 (6880): 552–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Qin W, Zhu W, Sauter ER. Resveratrolul a indus metilarea ADN în cancerul de sân ER +. Proc Am Assn Cancer Res. 2005; 96 : 2750A. [ Google Scholar ]13. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr, Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrolul ca agent antiinflamator și anti-îmbătrânire: mecanisme și implicații clinice. Mol Nutr Food Res. 2005; 49 : 405–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Rowland I, Faughnan M, Hoey L, Wahala K, Williamson G și colab. Biodisponibilitatea fitoestrogenilor. Br J Nutr. 2003; 89 (Supliment 1): S45 – S58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jannin B, Menzel M, Berlot JP, Delmas D, Lancon A și colab. Transportul resveratrolului, un agent chemopreventiv al cancerului, către ținte celulare: legarea proteinelor plasmatice și absorbția celulară. Biochem Pharmacol. 2004; 68 : 1113–1118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Wang LX, Heredia A, Song H, Zhang Z, Yu B și colab. Glucuronidele de resveratrol ca metaboliți ai resveratrolului la om: caracterizare, sinteză și activitate anti-HIV. J Pharm Sci. 2004; 93 : 2448–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Santner SJ, Feil PD, Santen RJ. Producția in situ de estrogen prin calea estronei sulfatazei în tumorile mamare: importanță relativă față de calea aromatazei. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59 : 29–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancerigen: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 : 449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Colin D, Lancon A, Delmas D, Lizard G, Abrossinow J, și colab. Activitățile antiproliferative ale resveratrolului și ale compușilor înrudiți în celulele HepG2 derivate din hepatocite umane sunt asociate cu tulburări celulare biochimice relevate prin analize de fluorescență. Biochimie. 2008; 90 : 1674–1684. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Delmas D, Lancon A, Colin D, Jannin B, Latruffe N. Resveratrolul ca agent chemopreventiv: o moleculă promițătoare pentru combaterea cancerului. Ținte de droguri Curr. 2006; 7 : 423-442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Zhu W, Qin W, Hewett JE, Sauter ER. Evaluarea cantitativă a hipermetilării ADN în țesutul și fluidele mamare maligne și benigne. Int J Rac. 2010; 126 : 474–482. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Van der Auwera I, Van Laere SJ, Van den Bosch SM, Van den Eynden GG, Trinh BX și colab. Metilarea aberantă a promotorului genei adenomatoase de polipoză coli (APC) este asociată cu fenotipul inflamator al cancerului de sân. Br J Rac. 2008; 99 : 1735–1742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD, DuBois RN. Modularea apoptozei și a expresiei Bcl-2 de către prostaglandina E2 în celulele cancerului de colon uman. Cancer Res. 1998; 58 : 362–366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, și colab. Activități antiangiogene și antitumorale ale inhibitorilor ciclooxigenazei-2. Cancer Res. 2000; 60 : 1306–1311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fulton AM, Gimotty P, Alonsozana E, Dorsey R, Kundu N. Nivelurile ridicate de prostaglandină E2 (PGE2) în cancerul de sân la om sunt asociate cu o supraviețuire slabă pe termen lung. Proc Am Assn Cancer Res. 2000; 41 : 3660A. [ Google Scholar ]27. Chachay VS, Kirkpatrick CM, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB și colab. Resveratrol: pastile pentru a înlocui o dietă sănătoasă? Br J Clin Pharmacol. 2011; 72 : 27–38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Sauter ER, Daly M, Linahan K, Ehya H, Engstrom PF și colab. Nivelurile de antigen specific prostatei în lichidul aspirat pentru mamelon se corelează cu riscul de cancer mamar. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1996; 5 : 967–970. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Sauter ER, Ehya H, Klein-Szanto AJ, Wagner-Mann C, MacGibbon B. Rezultatele ductoscopiei fibro-optice la femeile cu și fără descărcare spontană a mamelonului. Cancer. 2005; 103 : 914-921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Gustafson KS, Furth EE, Heitjan DF, Fansler ZB, Clark DP. Profilarea metilării ADN a leziunilor intraepiteliale scuamoase cervicale folosind probe de citologie pe bază de lichide: o abordare care utilizează analiza caracteristică a receptorului. Cancer. 2004; 102 : 259–268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. House MG, Guo M, Iacobuzio-Donahue C, Herman JG. Progresia moleculară a metilării promotorului în neoplasmele papilare mucinoase intraductale (IPMN) ale pancreasului. Carcinogeneză. 2003; 24 : 193–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fackler MJ, McVeigh M, Mehrotra J, Blum MA, Lange J și colab. Test de PCR cantitativ multiplex metilare specific pentru detectarea hipermetilării promotorului în gene multiple în cancerul de sân. Cancer Res. 2004; 64 : 4442–4452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Wang D, Hang T, Wu C, Liu W. Identificarea principalilor metaboliți ai resveratrolului în urina de șobolan prin HPLC-MS / MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005; 829 : 97–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Yu C, Shin YG, Chow A, Li Y, Kosmeder JW și colab. Metabolizarea resveratrolului la om, șobolan și șoarece. Pharm Res. 2002; 19 : 1907–1914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Sauter ER, Qin W, Schlatter L, Hewett JE, Flynn JT. Celecoxibul scade concentrațiile de prostaglandină E2 în lichidul aspirat pentru mamelon de la femeile cu risc crescut postmenopauză și femeile cu cancer de sân. Cancer BMC. 2006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Delmas D, Aires V, Limagne E, Dutartre P, Mazue F și colab. Transportul, stabilitatea și activitatea biologică a resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 : 48–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rodrigo R, Miranda A, Vergara L. Modularea sistemului antioxidant endogen de polifenoli ai vinului în bolile umane. Clin Chim Acta. 2011; 412 : 410–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Murias M, Handler N, Erker T, Pleban K, Ecker G și colab. Analogii resveratrolului ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2: sinteză și relație structură-activitate. Bioorg Med Chem. 2004; 12 : 5571–5578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Dave M, Attur M, Palmer G, Al-Mussawir HE, Kennish L, și colab. Resveratrolul antioxidant protejează împotriva apoptozei condrocitelor prin efecte asupra polarizării mitocondriale și a producției de ATP. Artrita reumatică. 2008; 58 : 2786-2797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Juan ME, Maijo M, Planas JM. Cuantificarea trans-resveratrolului și a metaboliților săi în plasma și țesuturile de șobolan prin HPLC. J Pharm Biomed Anal. 2010; 51 : 391-398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Dr Ioan Alexie SUA sustine pe Dr Flavia Grosan

Dr. Ion Alexie: „Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii şi nu au cu ce. O felicit pe dr. Flavia Groşan pentru soluţii şi rezultate” 

Dr. Ion Alexie, medic primar boli inecţioase spital Las Vegas a vorbit în exclusivitate în cadrul emisiunii „Sinteza Zilei” de la Antena 3 despre cazul medicului pneumolog Flavia Groşan şi despre protocolale de tratament din România.

Dr. Ion Alexie, medic primar boli inecţioase spital Las Vegas, a vorbit despre protocolale de tratament din România care, după opinia sa, ar trebui să fie mai flexibile. Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii dar nu au cu ce şi fiecare caută soluţii.

Cazul medicului pneumolog Flavia Groşan, unde s-au întregistrat rezultate, este un exemplu care ar trebui luat în considerare şi apaptat nu judecat, este de părere medicul.

„Nu avem un protocol de tratament perfect”

„Dna doctor a avut norocul să trateze pacienții foarte devreme și dacă, cu adevărat a vindecat 1.000 de pacienți sau poate 500, sau poate 700, este un lucru de aplaudat și nu trebuie să fie judecată şi mai ales într-un mod acuzator. Ştim cu toții că aceasta este o boală foarte nouă și se schimbă în permanență și peste tot căutăm tratamentele cele mai bune, este adevărat nu avem un protocol perfect.

„Protocolul din România ar trebui să fie mai flexibil să fie mai ușor adaptabil la toate categoriile de pacienţi”

„Protocolul din România ar trebui să fie mai flexibil să fie mai ușor adaptabil, la toate categoriile de pacienţi. O altă problemă care este şi în România şi în Statele Unite şi în toată lumea, este că în faza virală, faza în care noi ar trebui să omorâm virusul, protocoalele din toată lumea sunt prost făcute.

În America nu ne dă voie să folosim Remdesivirul, singurul antiviral pe care îl avem, pentru că ei zic că trebuie să îl folosim numai după ce pacientul este hypoxic. Atunci este prea târziu, pentru că mulți dintre ei poate au pierdut deja 40-50% din funcția pulmonară.

„Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii şi nu au cu ce. Fiecare caută soluţii”

În România aveți două medicamente antivirale, care nu se găsesc în farmacii. Doamna doctor și toţi doctorii de familie care vor să trateze acești pacienți nu au cu ce să îi trateze în ambulator. Nu este niciun medicament. De aceea fiecare încearcă pe experiența lui să folosească anumite medicamente și după părerea mea este foarte bine ce a făcut doamna doctor. A reușit niște tratamente foarte bune. Atâta timp cât pacienții dumnealor nu au suferit de la medicamente și nu au avut complicații, eu o felicit”, a spus medicul Ion Alexie la Antena 3.

Citeşte şi:Dr. Monica Pop, despre schema de tratament a medicului Flavia Groşan: „Este foarte bine adaptată. Este extraordinar ceea ce face” | VIDEO

Interviu exclusiv cu medicul român care a vindecat altfel bolnavii COVID: „Eu respect nişte legi ale fizicii. Gândesc când fac o schemă de tratament”

Dr. Adina Alberts, despre reacțiile adverse ale vaccinărilor: „Totul este trecut sub tăcere, mușamalizat”

Medicul Flavia Groșan a dezvăluit schema de tratament cu care spune că a vindecat mii de pacienți infectați cu coronavirus

https://www.antena3.ro/actualitate/sanatate/dr-ion-alexie-sua-tratament-covid-flavia-grosan-596323.html

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/

46 de rezidenți ai unui azil de bătrâni din Spania au murit după vaccinul anti covid. Autoritățile sanitare au oprit administrarea rapelului de la Pfizer

46 de rezidenți ai căminelor care au primit prima doză de la vaccinul Pfizer-BioNTech împotriva COVID-19 la începutul lunii ianuarie au murit, relatează presa spaniolă, preluată de LifeSiteNews. Personalul a raportat mai întâi un focar de coronavirus la Nuestra Señora del Rosario, o casă de bătrâni din provincia Cadiz, Andaluzia, în Spania, pe 12 ianuarie, în urma unei campanii de distribuire a vaccinurilor.
Ministerul locuințelor și familiilor a intervenit în unitatea privată care găzduiește peste 100 de rezidenți și unde presa locală informa din 4 februarie că28 din  cei 94 de rezidenți, precum și 12 membri ai personalului au fost testați pozitiv cu COVID-19.
La o altă casă de bătrâni din aceeași provincie din sud-vestul Spaniei, în Novo Sancti Petri, din Chiclani, 22 de rezidenți vârstnici au murit și 103 au fost infectați în urma campaniei de vaccinare.
În întreaga lume au fost raportate focare similare și decese în urma vaccinării:ADVERTISEMENT

  • 29 de vârstnici au murit în Norvegia la scurt timp după vaccinarea cu serul Pfizer.
  • 13 decese in rîndul celor 40 de rezidenți de la o casă de îngrijire medicală din Germania au fost considerate o „coincidență tragică”.
  • 10 decese ale unor pacienți germani la un centru de îngrijiri paliative, în câteva ore până la patru zile, de la vaccinarea COVID-19 au fost considerate o „coincidență”.
  • 22 din cei 72 de oameni din azilul de bătrâni din Basingstoke, Anglia, au murit în urma vaccinării.
  • 24 de vârstinici dintr-un azil de bătrâni din Syracuse, NY, au murit din cauza COVID-19 începând cu 9 ianuarie 2021, în ciuda faptului că au fost vaccinate din 22 decembrie 2020.
  • 7 adulți care locuiesc într-o casă de îngrijire din Saskatoon au fost testați pozitiv pentru coronavirus la o săptămână după ce rezidenții au fost vaccinați la Sherbrooke Community Center, potrivit CBC. Nu au existat cazuri pozitive în momentul vaccinării.
  • Șapte rezidenți dintr-o unitate de îngrijire din Montreal au dat rezultate pozitive pentru Covid-19 în termen de 28 de zile de la vaccinarea cu Pfizer, determinând provincia Quebec să amâne a doua doză de Pfizer.
  • Abercorn Care Home din Scoția, care a început vaccinările COVID-19 pe 14 decembrie 2020, a înregistrat un focar de virus până pe 10 ianuarie, iar Serviciul Național de Sănătate din regiune a refuzat să comenteze dacă rezidenții vaccinați erau bolnavi.
  • 10 cazuri de COVID-19 au fost raportate pe 28 ianuarie în rândul persoanelor în vârstă care primiseră ambele doze de vaccin Pfizer la o singură casă de îngrijire din Stockholm, Suedia. Rezidenții au fost vaccinați pe 27 decembrie și din nou pe 19 ianuarie.
  • Numărul de morți COVID-19 din mica enclavă britanică Gibraltar era de 16, înainte de a se lansa campania de vaccinare Pfizer pe 10 ianuarie 2021. După imunizare, până la 53 de decese au apărut 10 zile mai târziu și 70 după alte șapte zile. Potrivit Reuters,
  • Autoritatea pentru Sănătate din Gibraltar a declarat că „nu existc dovezi ale vreunei legături cauzale” între 6 dintre decesele care au fost investigate și vaccinul Pfizer, în ciuda faptului că persoanele au dat rezultate negative pentru Covid-19 înainte de vaccinare, dar pozitiv „în zilele imediat următoare”.
  • În Israel, 4.500 de cazuri COVID-19 au apărut la pacienți după ce au primit o doză de vaccin Pfizer. 375 dintre acești pacienți vaccinați au necesitat spitalizare, a informat presa israeliană pe 12 ianuarie.
  • https://www.activenews.ro/externe/46-de-rezidenti-ai-unui-azil-de-batrani-din-Spania-au-murit-dupa-vaccinul-anti-covid.-Autoritatile-sanitare-au-oprit-administrarea-rapelului-de-la-Pfizer-165287

Revizuirea și metaanaliza sistematică arată un profil specific de micronutrienți la persoanele cu sindrom Down: calciu sanguin , seleniu și zinc mai scăzute , celule roșii din cupru și zinc și calciu și sodiu salivar crescute

Abstract

Diferite profiluri metabolice, precum și comorbidități sunt frecvente la persoanele cu sindrom Down (DS). Prin urmare, este relevant să știm dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt de asemenea diferite. Această revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele de vârstă și potrivite de sex fără DS. Am identificat șaizeci și nouă de studii din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin principalele baze de date medicale electronice PubMed, Scopus și Web of knowledge. Am efectuat metaanaliza datelor pe patru oligoelemente esențiale (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și cinci vitamine (vitamina A, B9 , B12, D și E). Persoanele cu DS au prezentat niveluri sanguine mai mici de Ca (diferență medie standard (SMD) = −0,63; 95% interval de încredere (CI): -1,16 până la –0,09), Se (SMD = -0,99; IC 95%: -1,55 până la – 0,43) și Zn (SMD = -1,30; IC 95%: -1,75 până la -0,84), în timp ce nivelurile de celule roșii ale Zn (SMD = 1,88; IC 95%: 0,48 la 3,28) și Cu (SMD = 2,77; 95% CI: 1,96 la 3,57) au fost mai mari. Au avut, de asemenea, niveluri salivare mai mari de Ca (SMD = 0,85; IC 95%: 0,38 la 1,33) și Na (SMD = 1,04; IC 95%: 0,39 la 1,69). Descoperirile noastre conform cărora nivelurile de micronutrienți sunt diferite la persoanele cu DS ridică întrebarea dacă aceste diferențe sunt legate de diferitele profiluri metabolice, comorbidități comune sau doar reflectă DS.

Introducere

Sindromul Down (DS) sau trisomia 21 este o afecțiune congenitală caracterizată prin trăsături fenotipice, precum și creșterea și dezvoltarea scăzute. Factorii majori de risc matern sunt vârsta înaintată [ 1 ] și deteriorarea metabolismului folat-homocisteinei [ 2 ]. Femeile însărcinate pot fi examinate dacă transportă un făt cu DS [ 3 ]. Dacă aceste rezultate sunt în afara liniei, medicii pot confirma diagnosticul prenatal [ 4 , 5 ]. La nivel global, majoritatea sarcinilor confirmate se încheie; Ratele medii de încetare a sarcinii DS sunt de 67% și 85% [ 6 ]. Cu toate acestea, DS rămâne cea mai frecventă cauză genetică recunoscută de întârziere mentală și se raportează că afectează aproximativ 1 din 732 de sugari americani născuți pe viață (∼0.14%) [ 7 ]. Niveluri similare se găsesc în Olanda (între 0,14 și 0,15%) [ 8 ]. Din cauza unei tendințe în creștere a vârstei materne avansate, frecvența DS a fost mai mult decât dublată în ultimele decenii [ 9 ]. Mai mult, prevalența acestei condiții de viață crește pe măsură ce speranța de viață a persoanelor cu DS a crescut la 60 de ani [ 10 ].

DS este asociat cu diverse comorbidități care limitează viața sau pot pune viața în pericol. Boala cardiacă congenitală este cea mai frecventă cauză de deces la vârsta adultă, pneumonie și alte infecții respiratorii atât la copil, cât și la senescență [ 9 ]. În plus, persoanele cu DS suferă frecvent de alte complicații care le afectează calitatea vieții (QoL). Ei suferă de diferite grade de deficiență cognitivă care le pot împiedica funcția de memorie [ 11 ] și tulburări neurodezvoltate, cum ar fi tulburările din spectrul autismului. Boli neurologice cu debut precoce, cum ar fi demența și convulsia, sunt relativ frecvente [ 12 , 13 ]. Viteza metabolică de repaus este redusă la persoanele cu DS, făcându-le mai predispuse la dezvoltarea tulburărilor metabolice, ca excesul de greutate, obezitatea și diabetul [ 14 – 16 ]. Afecțiunile mediate imun, cum ar fi boala celiacă și tulburările tiroidiene (hipo- sau hipertiroidism, și tiroidită autoimună), afectează mai frecvent și persoanele cu DS [ 17 ]. Datorită ratelor ridicate de comorbiditate, ghiduri clinice specifice sunt elaborate pentru a gestiona sănătatea și calitatea vieții persoanelor cu DS (4).

Pe lângă aceste stări clinice, mai multe profiluri metabolice sunt diferite la persoanele cu DS: profilul aminoacizilor (serotonină scăzută [ 18 , 19 ] și serină [ 20 ], lizină ridicată [ 21 ] și cisteină [ 20 ] în sânge), gama scăzută Niveluri de acid amobutiric și glutamat în sistemul nervos central [ 22 ]. De asemenea, apar modificări hormonale, în special disfuncția tiroidiană (T-4 și TSH ridicat) și disfuncția gonadală (FSH și LH ridicat) [ 23 , 24 ]. În ciuda acestor observații, studiile clinice nu au furnizat dovezi că normalizarea aminoacizilor sau a profilului hormonilor tiroidieni îmbunătățește sănătatea, creșterea sau QoL [ 23 , 25 ].

Micronutrienții îndeplinesc funcții metabolice complexe pentru a păstra echilibrul metabolic [ 26 ]: Fe și oligoelementele Zn, Cu și Se acționează ca coenzime, în timp ce vitaminele A, C și E, acționează ca epiderme cu radicali liberi. Deficiența sau supraîncărcarea lor poate contribui la lezarea celulelor. Deoarece există o prevalență ridicată a comorbidităților și a diferențelor profilurilor metabolice, realizăm studiul actual pentru a evalua dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt diferite. Prin urmare, efectuăm o revizuire sistematică și un studiu de meta-analiză privind starea micronutrienților la persoanele cu DS.

materiale si metode

Utilizăm elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și meta-analize (PRISMA) [ 27 ] pentru a îmbunătăți actuala revizuire sistematică și meta-analiză ( S1 PRISMA Checklist și S1 Fig ). Înainte autorii (AS și NR) au elaborat protocolul de studiu care este disponibil la cerere.

Căutare de literatură și metaanaliză

Am efectuat actuala revizuire sistematică și meta-analiză pentru a recunoaște toate studiile care măsoară concentrațiile a cinci oligoelemente (Cu, Fe, Mn, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P), și șase vitamine (vitaminele A, B9, B12, C, D și E) în sânge întreg, celule roșii, plasmă, ser, păr sau salivă în rândul persoanelor cu DS și simultan la vârstă, sex și rase potrivite controale sănătoase. Am identificat studii relevante din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin căutarea bazelor de date medicale electronice, PubMed, Scopus și Web of knowledge ( text S1 ). Pentru a găsi studii suplimentare, am verificat și listele de referință ale tuturor articolelor relevante.

Articole originale au fost incluse dacă îndeplineau ambele criterii; 1) au măsurat nivelurile de micronutrienți în eșantioanele pe care le studiem (sânge integral, plasmă, ser, celule roșii, păr și salivă) la persoanele cu DS și controale sănătoase și 2) au furnizat rezultate, inclusiv numărul total de subiecți și controale cu medie și abatere standard (SD). De asemenea, am inclus studii care furnizează suficiente date (cum ar fi mediana, primul quartil și al treilea quartile, sau mediana și intervalul, sau eroarea mediană și standard) pentru a calcula media și SD. Am exclus studiile care au măsurat expresia proteinei sau ARNm a micronutrienților în țesuturi sau probe, altele decât celulele roșii.

Am extras din fiecare publicație inclusă; primul nume autor, anul publicării, locația studiului, testul care a fost utilizat pentru măsurarea micronutrienților, tipul specimenului prelevat de la subiecți, numărul subiecților și controalele, caracteristicile demografice, media ± SD a nivelurilor de micronutrienți și scara utilizată a niveluri de micronutrienți.

Am efectuat toate analizele statistice folosind Review Manager Version (versiunea 5.3. Copenhaga: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Așa cum am explicat în altă parte [ 28 ], am creat tipul continuu de rezultat și am introdus numărul de participanți la grupurile de subiect și de control și media și SD a nivelurilor de micronutrienți. Efectele fixe și efectele aleatorii au fost utilizate în mod interschimbabil ca model de analiză. Heterogeneitatea a fost determinată folosind testele statistice Q și indicele I 2 . Conform ghidurilor Cochrane, un I 2 mai mic de 40% ar însemna că incoerența dintre studii nu este importantă. În acest caz, am planificat să utilizăm modelul cu efecte fixe. Dacă estimările I 2 au fluctuat mai mult de 40%, am intenționat să folosim procedura de efecte aleatoare ca model de analiză. De asemenea, diferența medie standardizată (SMD) și diferența medie (MD) au fost utilizate în mod interschimbabil pentru măsurarea efectului. SMD a fost aplicat dacă studiile au utilizat diferite scale de măsurare sau analize. În caz contrar, am folosit MD pentru măsurarea efectului. Diferența de publicare a fost evaluată atunci când au existat cinci sau mai mult de cinci studii folosind gradul de asimetrie a complotului pâlniei. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Selectarea studiului și extragerea datelor

Așa cum se recomandă în ghidurile PRISMA și ilustrate grafic în Fig 1 , selecția studiului este o procedură compusă din patru etape principale: identificare, screening, eligibilitate și includere. Etapa de „identificare” care vizează achiziția tuturor lucrărilor relevante este un proces care include căutări înainte și înapoi și apoi eliminarea înregistrărilor duplicate. Etapa „ecranizare” constă în ecranizarea rezultatelor pe baza titlului și / sau a abstractului. Lucrările aparent relevante sunt examinate de autori pentru „eligibilitate”. Ultima etapă este includerea articolelor care îndeplinesc criteriile eligibile în revizuirea sistematică și în meta-analiză, dacă este cazul. Căutarea inițială a dus la 4.656 de înregistrări ( Fig. 1 ). După eliminarea publicațiilor duplicate (n = 1.450) și excluderea recenziilor, scrisorilor, editorialelor sau capitolelor de carte (n = 701), au fost identificate 2.505 de manuscrise discrete pentru revizuire. Dintre acestea, 2.388 de publicații au fost excluse pe baza titlului și / sau a rezumatului. Am revizuit restul de 117 publicații. Pe baza revizuirii amănunțite, am exclus 40 de publicații suplimentare: opt articole au fost excluse deoarece nu au raportat date adecvate [ 29 – 36 ] alte opt pentru că un grup de control sănătos nu avea [ 37 – 44 ]. Una era o înregistrare duplicată [ 45 ]. Este posibil ca unele rezumate sau titluri să fie înrudite, dar textele complete nu erau disponibile pentru a obține date suficiente pentru analiză sau pentru a se asigura că sunt relevante [ 46 – 76 ]. În cele din urmă, au fost incluse șaizeci și nouă de studii [ 77 – 145 ]. Meta-analiza a fost efectuată atunci când au existat trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. Astfel, nu am putut efectua sinteza cantitativă atunci când au existat mai puțin de trei comparații. Caracteristicile studiilor incluse sunt rezumate în tabelele S1 , S2 și S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g001.jpg

Rezultatele căutării și selectarea studiului.

Evaluarea calitatii

Am evaluat calitatea studiilor incluse folosind Newcastle – Ottawa Scale (NOS) concepute pentru studii observaționale [ 146 ]. NOS este compus pentru evaluarea a trei aspecte principale ale studiilor observaționale; selectarea eșantionului, comparabilitatea cazurilor și controalelor și expunerea. Folosind această scală, scorurile posibile variază de la 0 la 9. Studiile cu scoruri de 7–9 stele au cel mai mic risc de părtinire și reprezintă cea mai înaltă calitate, în timp ce studiile cu scoruri mai mici de 4 stele au cel mai mare risc de părtinire și cea mai mică calitate . Studiile cu scoruri de 4-6 stele au un risc moderat de părtinire și calitate.

Rezultate

Au fost efectuate mai mult de treizeci de meta-analize și Tabelul S4 oferă o imagine de ansamblu asupra tuturor acestor meta-analize și a rezultatelor relevante. Aici, datorită limitărilor de spațiu, rezultatele metaanalizelor asociate cu valoarea p semnificativă sunt exprimate în tabelul 1 . Rezultate semnificative au fost obținute pentru oligoelementele Cu, Se și Zn și pentru mineralele Ca și Na (Fig. (Fig. 2 – 14 )) Cu toate acestea, rezultatele cele mai frapante au fost legate de oligoelementul Zn. Treizeci și unu de studii au fost preluate pe Măsurări Zn [ 77 – 107 ]. Au fost publicate între 1970 și 2014 și toate, cu excepția celor patru, efectuate în Europa [ 81 – 88 , 90 – 98 , 102 ] sau în America. nivelurile de sânge de Zn la persoanele cu DS decât la subiecții de control. De asemenea, valorile plasmatice, serice și celulele roșii ale valorilor Zn au fost mai mici, dar nivelurile de păr Zn au fost mai mari la persoanele cu DS. s-au evidențiat concentrații mai scăzute de sânge la persoanele cu DS. În plus, sângele Ca a fost scăzut, dar nivelurile salivare de Ca și Na au fost crescute ( tabelul 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g002.jpg

Metaanaliza nivelului sanguin de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g014.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare de sodiu.

tabelul 1

Rezumatul metaanalizelor asociate valorii p semnificative.
Rezultat Comparații (n) Cazuri (n) Controale (n) Heterogeneitate valoarea chi 2 p Incoerența I 2 % Masura efect SMD 95% CI Valoarea generală a efectului Z p
Sânge Zn 30 794/768 405.87 (<.00001) 93 −1.30 [−1.75, −0.84] 5.59 (<.00001)
Plasma Zn 17 343/356 234,06 (0,0005) 93 −1.23 [−1.93, −0.54] 3,47 (0,0005)
Ser Zn 13 451/412 107.29 (<.00001) 89 −1.44 [−1.93, −0.95] 5.75 (<.00001)
RBC Zn 6 95/123 69,70 (<.00001) 93 1,88 [0,48, 3,28] 2,63 (0,009)
RBC Zn 4 78/95 15.95 (0.001) 81 2,62 [1,59, 3,66] 4.97 (<.00001)
Păr Zn 3 155/97 4.58 (0.1) 56 −0.54 [−0.97, −0.12] 2,50 (0,01)
RBC Cu 5 83/125 13,88 (0,008) 71 2,77 [1,96, 3,57] 6.74 (<.00001)
Sânge Se 16 287/517 162.31 (<.00001) 91 −0.99 [−1.55, −0.43] 3,44 (0,0006)
Ser Se 4 108/115 5,35 (0,15) 44 −0.60 [−0.97, −0.23] 3,21 (0,001)
Sânge întreg Se 3 32/124 3,22 (0,20) 38 −2.60 [−3.32, −1.89] 7.11 (<.00001)
Sânge Ca 4 98/154 9,92 (0,02) 70 −0.63 [−1.16, −0.09] 2,28 (0,02)
Saliva Ca 8 274/243 104.04 (<.00001) 93 0,85 [0,38, 1,33] 3,53 (0,0004)
Saliva Na 8 203/173 56,99 (<.00001) 88 1,04 [0,39, 1,69] 3,14 (0,002)

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g003.jpg

Metaanaliza nivelurilor plasmatice de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g004.jpg

Metaanaliza nivelurilor serice ale zincului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g005.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g006.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g007.jpg

Metaanaliza nivelurilor de zinc ale părului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g008.jpg

Meta-analiza nivelului intra-eritrocitelor de cupru.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g009.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g010.jpg

Metaanaliza nivelului seric al seleniului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g011.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g012.jpg

Metaanaliza nivelului de calciu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g013.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare ale calciului.

Discuţie

Prezenta revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura curentă la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele. Am identificat șaizeci și nouă de studii efectuate de baze de date medicale electronice până în aprilie 2016. Meta-analiza a fost efectuată dacă există trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. În consecință, am putut efectua meta-analiza datelor privind patru oligoelemente (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și patru vitamine (vitamina A , B9, B12, D și E). Așa cum s-a menționat în tabelul 1 , persoanele cu DS au avut niveluri mai mici de sânge pentru Zn, Se și Ca și niveluri mai mari de celule roșii pentru Cu și Zn (Figs. ( Fig. 2 – 14 )). s-au găsit niveluri de Ca și Na. Nu s-au constatat diferențe între cazuri și controale în ceea ce privește nivelurile de Cl, Fe, K, Mg, P și vitamine.

Am găsit dovezi că starea micronutrienților este diferită la persoanele cu DS pentru oligoelementele Cu, Se și Zn, precum și pentru mineralele Ca și Na. Anomaliile aminoacizilor și nivelurile ridicate de hormon paratiroidian (PTH) pot fi implicate în modificările micronutrienților la persoanele cu DS. Consecințele importante (inclusiv disfuncția tiroidiană, tulburările imunitare și anomaliile de creștere) care vor urma acestei afecțiuni sunt printre cele mai frecvente comorbidități la persoanele cu DS.

cauze

Anomalii de aminoacizi

Analiza lichidului amniotic a indicat creșteri ale nivelului de aminoacizi esențiali din grupul DS comparativ cu grupul sănătos. Acest lucru ar putea reflecta o deficiență profundă de aminoacizi la făturile cu DS, așa cum s-a demonstrat în țesuturile corticale [ 147 ]. Deficitul de aminoacizi esențiali persistă la persoanele în vârstă cu DS [ 148 ]. Prin urmare, persoanele cu DS afișează profilul modificat de aminoacizi de la gestație de-a lungul vieții. Metabolizarea anormală a aminoacizilor ar putea predispune indivizii la probleme grave de sănătate, important la tulburări cerebrale și de comportament. Acest lucru ar putea explica de ce demența apare mai frecvent și mai devreme la persoanele cu DS [ 149 ]. În plus, aminoacizii și legarea lor la oligoelemente (în special Zn) ajută la menținerea nivelurilor adecvate de oligoelemente [ 150 , 151 ]. Histidina se numără printre aminoacizii care contribuie în special la formarea complexului aminoacid-metal. Studiile au arătat reducerea nivelului de histidină în țesuturile creierului persoanelor cu DS [ 152 ]. Astfel, anomaliile de aminoacizi ar putea crește excreția urinară de Zn și, prin urmare, să producă deficiență de Zn la persoanele cu DS. Pe de altă parte, din moment ce elementul de urmărire Se ia parte la formarea unor aminoacizi [ 153 ], la rândul său, deficiența sa poate agrava anomaliile de aminoacizi legate de DS și sechele relevante, de exemplu deficiența de Zn. În timp ce absorbția de metale în globulele roșii pare să crească pe măsură ce nivelurile de Zn și Cu pe globulele roșii au fost crescute. Creșterea acestor metale implică o creștere a activității enzimei CuZn superoxid dismutaza în globulele roșii de la persoanele cu DS [ 154 ].

Hormonul paratiroidian (PTH)

Este capabil să inhibe reabsorbția proximă a ionilor precum Ca și Na [ 155 ] și să inducă secreția salivară a acestor electroliți [ 156 ]. Prin urmare, nivelurile salivare ridicate de Ca și Na ar putea reflecta niveluri ridicate de PTH care au fost găsite la indivizii cu DS [ 142 ]. În plus, sunt sugerate concentrații salivare ridicate de calciu ca indicator al osteoporozei [ 157 ], iar problemele ortopedice și densitatea minerală osoasă scăzută (BMD) sunt printre cele mai frecvent întâlnite probleme la persoanele cu DS [ 158 ]. Prin urmare, nivelurile ridicate de calciu salivar pot reprezenta concentrații scăzute de calciu în fluidul extracelular, ceea ce duce la creșterea nivelului de PTH și, prin urmare, la reducerea DMO la persoanele cu DS. Așa cum era de așteptat, suplimentarea cu Ca ar putea fi eficientă în reducerea concentrațiilor de PTH și în îmbunătățirea densitatii osoase la persoanele cu DS [ 159 ].

Alte

Există și alte caracteristici fiziologice legate de DS care pot produce modificări ale oligoelementului. De remarcat, multe proteine ​​[ 160 ] participă la homeostazia Zn [ 161 ] și, prin urmare, orice modificări legate de aceste proteine ​​sunt reflectate de concentrațiile de Zn alterate. În special metalotioneinele care au proteine ​​de legare a metalelor cu greutate moleculară mică au afinitate cu metale specifice (favorabil Cu și Zn) și, prin urmare, afectează absorbția, distribuția și metabolismul acestor metale [ 162 ].

Modelul animal al DS a arătat că nivelurile mai ridicate de metalotioneină 3 în astrocitele trisomice [ 163 ] ar putea justifica concentrații mai mici de Zn liberă. Transportul Cu este mediat de transportatori, în special de transportorul de Cu (Ctr) 1. Malabsorbția intestinală a Cu indusă de deficiența genei Ctr1 în celulele intestinale murine a dus la acumularea de cupru tisulară [ 164 ]. Trebuie investigat dacă absorbția intestinală de Cu la persoanele cu DS este afectată. Între timp, concentrațiile de superoxid dismutaza (SOD1) sunt crescute în celulele roșii de la persoanele cu DS [ 144 ]. Nivelurile ridicate de Cu și SOD1 în celulele roșii ar putea duce la stres oxidativ și degenerare celulară [ 165 ]. Deoarece chiar și exercițiile fizice obișnuite nu au fost de ajutor în reducerea nivelurilor de SOD1 [ 166 ], se pare că efortul trebuie direcționat spre prevenirea acumulării de Cu / Zn în celulele roșii. Cu toate acestea, în ceea ce privește Se, aportul alimentar este sugerat ca fiind cel mai bun factor determinant al stării de Se și Se, cu câteva excepții (de exemplu, nutriția parenterală și sindromul imunodeficienței dobândite), este bine absorbit [ 167 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de Se la persoanele cu DS par să fie rezultatul unui aport inadecvat. În total, în acest moment, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare evaluarea micronutrienților (în special Zn) în gestionarea comorbidităților și în prevenirea unor complicații potențiale cu persoanele cu DS. Când se prescriu suplimente nutritive, medicii ar trebui să fie conștienți de toate medicamentele pe care le ia pacientul și să fie vigilenți pentru apariția efectelor toxice [ 168 , 169 ].

Consecințe

Disfuncție tiroidiană

Persoanele cu DS sunt un grup vulnerabil la tulburările tiroidiene [ 170 ]. Disfuncția tiroidiană poate fi o cauză a funcției intelectuale mai scăzute [ 171 ] și a ratei metabolice bazale inferioare [ 172 ]. Prin urmare, este important să se identifice cauzele responsabile de această afecțiune. Deficiența fie oligoelementului Zn [ 172 , 173 ] sau Se [ 173 , 174 ] poate provoca deteriorarea metabolismului hormonilor tiroidieni. Suplimentarea cu Zn s-a dovedit a fi promițătoare în îmbunătățirea funcției tiroidiene la persoanele cu DS și niveluri scăzute de Zn175 , 176 ]. În ceea ce privește suplimentarea Se, efectul a fost modest în populația generală [ 177 ]. Nu s-a evaluat încă dacă terapia Se poate îmbunătăți funcția tiroidiană la persoanele cu DS sau nu.

Tulburări imune

Imunodeficiența, bolile infecțioase și tulburările autoimune sunt frecvent observate la persoanele cu DS [ 178 ], în măsura în care DS este exprimată ca model de imunodeficiență [ 179 ]. Deficiența persistentă de Zn poate duce la inflamație, exacerbând starea clinică a pacienților care suferă de boli inflamatorii și autoimune [ 180 ]. În timp ce deficiența de Se a fost frecvent legată de dezvoltarea și exacerbarea infecțiilor virale și a complicațiilor aferente, de exemplu cardiomiopatie [ 181 , 182 ].

Anomalii de creștere și probleme ortopedice

Ca joacă un rol crucial în creșterea oaselor și în mineralizarea musculară, iar deficiența acesteia poate provoca osteoporoză sau osteomalacia [ 183 ]. În plus, Zn este implicat în activitatea osteogenă, iar deficiența acesteia poate provoca sau agrava anomalii de creștere la persoanele cu DS [ 184 ].

Efecte posibile ale vârstei și sexului

Printre studiile incluse în metaanaliza prezentă, puține studii au examinat efectul vârstei [ 78 , 82 – 84 , 185 ] și / sau a genului [ 78 , 82 , 93 , 107 ] asupra stării de micronutrien la persoanele cu DS, dintre care majoritatea erau legate de măsurile de Zn din sânge. Aceste studii au arătat că femeile și bărbații cu DS nu diferă la nivelul Zn. Cu toate acestea, dovezile nu au fost concludente în ceea ce privește efectul vârstei la nivelurile de Zn. Un studiu a arătat că, comparativ cu copiii sănătoși fără DS, copiii cu DS aveau niveluri mai mici de Zn, care erau aproape comparabile cu cele observate la persoanele în vârstă sănătoase fără DS [ 84 ]. În plus, un studiu a demonstrat că concentrațiile de Se în plasmă și eritrocite tind să crească odată cu vârsta la persoanele cu și fără DS. De asemenea, acestea tind să fie mai mari la femei decât la bărbați [ 108 ]. Alte studii nu au indicat niciun efect al vârstei sau al genului.

Directii viitoare

O limitare a tuturor acestor meta-analize este aceea că acestea nu pot clarifica direct cauza și efectul. Mai clar nu s-a răspuns încă dacă diferențele de micronutrienți la persoanele cu DS sunt rezultatul comportamentului sedentar și al aportului nutrițional, deoarece DS este o afecțiune asociată cu necesitățile scăzute de nutrienți și capacitatea de exercițiu limitată [ 186 ] sau o caracteristică a sindromului. ca modelul lor de creștere diferit. În primul caz, studii longitudinale de monitorizare a măsurilor de micronutrienți și relația lor cu starea clinică și aportul la persoanele cu DS pot aborda această problemă. Ultimul caz ridică o serie de întrebări fundamentale bazate pe experiențe anterioare despre anomalii de aminoacizi și disfuncții tiroidiene, care, așa cum am menționat mai sus, sunt considerate o caracteristică a DS, care normalizarea prin tratament s-a dovedit ineficientă în îmbunătățirea stării lor clinice. Astfel, studii fundamentale, observaționale sau clinice pot releva a. dacă profilul micronutrienților din DS este corelat cu starea clinică sau QoL, b. dacă suplimentele cu micronutrienți sunt capabile să le îmbunătățească. Deoarece rămâne o posibilă posibilitate ca un model fiziologic specific diferit de aminoacizi, hormoni și micronutrienți să reflecte DS.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2017; 12 (4): e0175437.
Publicat online 2017 aprilie 19. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0175437
PMCID: PMC5396920
PMID: 28422987
Amene Saghazadeh , 1, 2 Maryam Mahmoudi , 3, 4 Atefeh Dehghani Ashkezari , 1, 5 Nooshin Oliaie Rezaie , 1, 6 și Nima Rezaei 1, 6, 7, *
Jacobus P. van Wouwe, editor

Informatii justificative

Lista de verificare SIS PRISMA

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

S1 Text

Strategia de căutare.

(DOCX)

S1 Tabel

Urmele și sindromul Down.

(DOCX)

S2 Tabel

Minerale și sindrom Down.

(DOCX)

S3 Tabel

Vitaminele și sindromul Down.

(DOCX)

S4 Tabel

Rezumatul metaanalizelor.

(DOCX)

S1 Fig

Diagrama de flux PRISMA

(DOC)

Declarație de finanțare

Autorul (autorii) nu a primit nicio finanțare specifică pentru această lucrare.

Disponibilitatea datelor

Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele de informații de sprijin.

Referințe

1. Allen EG, Freeman SB, Druschel C, Hobbs CA, O’Leary LA, Romitti PA, și colab. Vârsta maternă și riscul de trisomie 21, evaluată prin originea nondisuncției cromozomiale: un raport al proiectelor de sindrom Down și Atlanta . Genetica umană . 2009; 125 ( 1 ): 41–52. doi: 10.1007 / s00439-008-0603-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, și colab. Metabolizarea anormală a folatului și mutația genei metilenetetrahidrofolat reductazei pot fi factori de risc matern pentru sindromul Down . Revista americană de nutriție clinică . 1999; 70 ( 4 ): 495–501. PubMed ] Google Scholar ]
3. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, și colab. Screeningul prenatal pentru sindromul Down cu utilizarea markerilor serici materni . Jurnalul de medicină din New England . 1992; 327 ( 9 ): 588–93. doi: 10.1056 / NEJM199208273270902 [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Roizen NJ, sindromul Patterson D. Down . Lancetul . 2003; 361 ( 9365 ): 1281–9. PubMed ] Google Scholar ]
5. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, Haddow JE, Neveux LM, Ehrich M, și colab. Secvențiere ADN a plasmei materne pentru detectarea sindromului Down: un studiu internațional de validare clinică . Genetica în medicină . 2011; 13 ( 11 ): 913–20. doi: 10.1097 / GIM.0b013e3182368a0e [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Natoli JL, Ackerman DL, McDermott S, Edwards JG. Diagnosticul prenatal al sindromului Down: o revizuire sistematică a ratelor de încetare (1995–2011) . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 2 ): 142–53. doi: 10.1002 / pd.2910 [ PubMed ] Scholar Google ]
7. Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiologia sindromului Down . Retardări mentale și analize de cercetare privind dizabilitățile de dezvoltare . 2007; 13 ( 3 ): 221–7. doi: 10.1002 / mrdd.20157 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. van Gameren ‐ Oosterom H, Buitendijk SE, Bilardo CM, Pal ‐ de Bruin KM, Van Wouwe JP, Mohangoo AD. Prevalența neschimbată a sindromului Down în Olanda: rezultă dintr-o cohortă națională de 11 ani la nivel național . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 11 ): 1035–40. doi: 10.1002 / pd.3951 [ PubMed ] Scholar Google ]
9. Bittles AH, Bower C, Hussain R, Glasson EJ. Cele patru vârste ale sindromului Down . Jurnalul European de Sănătate Publică . 2007; 17 ( 2 ): 221–5. doi: 10.1093 / eurpub / ckl103 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Englund A, Jonsson B, Zander CS, Gustafsson J, Annerén G. Modificări ale mortalității și cauzelor de deces la populația sindromului Down suedez . American Journal of Medical Genetics Partea A. 2013; 161 ( 4 ): 642–9. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lott IT, Dierssen M. Deficitele cognitive și complicațiile neurologice asociate la persoanele cu sindrom Down . Neurologie Lancet . 2010; 9 ( 6 ): 623–33. doi: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70112-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbiditatea tulburărilor din spectrul autist la copiii cu sindrom Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1999; 41 ( 3 ): 153–8. PubMed ] Google Scholar ]
13. Lai F, Williams RS. Un studiu prospectiv al bolii Alzheimer în sindromul Down . Arhivele de neurologie . 1989; 46 ( 8 ): 849–53. PubMed ] Google Scholar ]
14. Rubin SS, Rimmer JH, Chicoine B, Braddock D, McGuire DE. Prevalența excesului de greutate la persoanele cu sindrom Down . Retard mintal . 1998; 36 ( 3 ): 175–81. doi: 10.1352 / 0047-6765 (1998) 036 <0175: OPIPWD> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Cronk C, Crocker AC, Pueschel SM, Shea AM, Zackai E, Pickens G, și colab. Diagrame de creștere pentru copiii cu sindrom Down: vârsta de la o lună la 18 ani . Pediatrie . 1988; 81 ( 1 ): 102–10. PubMed ] Google Scholar ]
16. Milunsky A, Neurath PW. Diabetul zaharat în sindromul Down . Arhivele sănătății mediului: un jurnal internațional . 1968; 17 ( 3 ): 372–6. PubMed ] Google Scholar ]
17. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Annerén G. Disfuncția tiroidiană în sindromul Down: relație cu vârsta și autoimunitatea tiroidă . Arhivele bolii în copilărie . 1998; 79 ( 3 ): 242–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Tu J- B, Zellweger H. DEFICIENȚA DE SÂNGER-SEROTONIN ÎN SINDROMUL DOWN . Lancetul . 286 ( 7415 ): 715–7. PubMed ] Google Scholar ]
19. Rosner F, Ong B, Paine R, Mahanand D. ACTIVITATEA Sângelui-SEROTONIN ÎN SINDROMUL TRISOMIC ȘI DE TRADUCERARE . Lancetul . 1965; 285 ( 7397 ): 1191–3. PubMed ] Google Scholar ]
20. Lejeune J, Rethore MO, de Blois MC, Peeters M, Naffah J, Megarbane A și colab. [ Aminoacizi și trisomie 21 ]. Annales de genetique . 1992; 35 ( 1 ): 8–13. Epub 1992/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
21. Heggarty HJ, Ball R, Smith M, Henderson MJ. Profilul de aminoacizi în sindromul Down . Arhivele bolii în copilărie . 1996; 74 ( 4 ): 347–9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Reynolds GP, Warner CEJ. Deficitul de neurotransmițător de aminoacizi în țesutul creierului cu sindrom Down . Scrisori de neuroștiință . 1988; 94 ( 1–2 ): 224–7. PubMed ] Google Scholar ]
23. Van Trotsenburg ASP, Vulsma T, van Rozenburg-Marres SLR, van Baar AL, Ridder JCD, Heymans HSA și colab. Efectul tratamentului cu tiroxină a început în perioada neonatală asupra dezvoltării și creșterii copiilor cu sindrom Down de doi ani: un studiu clinic randomizat . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 2005; 90 ( 6 ): 3304–11. PubMed ] Google Scholar ]
24. Hsiang YHH, Berkovitz GD, Bland GL, Migeon CJ, Warren AC, Opitz JM și colab. Funcția gonadală la pacienții cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1987; 27 ( 2 ): 449–58. doi: 10.1002 / ajmg.1320270223 [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Partington MW, MacDonald MRA, Tu JB. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) în sindromul Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1971; 13 ( 3 ): 362–72. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fang YZ, Yang S, Wu G. Radicali liberi, antioxidanți și nutriție . Nutriție (Burbank, județul Los Angeles, Calif) . 2002; 18 ( 10 ): 872–9. PubMed ] Google Scholar ]
27. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și metaanalize: declarația PRISMA . Analele medicinii interne . 2009; 151 ( 4 ): 264–9. PubMed ] Google Scholar ]
28. Saghazadeh A, Rezaei N. Niveluri de factor neurotrofic derivate din creier în autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of Autism and Developmental Disorders . 2017; 47 ( 4 ): 1018–29. doi: 10.1007 / s10803-016-3024-x [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Garaiova I, Muchova J, Sustrova M, Blazicek P, Sivonova M, Kvasnicka P, și colab. Relația dintre sistemele antioxidante și unii markeri ai stresului oxidativ la persoanele cu sindrom Down . Biologia . 2004; 59 ( 6 ): 787–94. Academic Google ]
30. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarcerii stresului oxidativ sunt semnificativ crescuți în sindromul Down . Biologie și medicină radicală gratuită . 1998; 25 ( 9 ): 1044–8. Epub 1998/12/31. PubMed ] Google Scholar ]
31. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpenè E, Guidicini G, Rangoni A, și colab. Starea imun-endocrină și boala celiacă la copiii cu sindrom Down: Relații cu zinc și eficiență cognitivă . Buletinul de cercetare a creierului . 2001; 55 ( 2 ): 313–7. PubMed ] Google Scholar ]
32. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Starea nutrițională a zincului la copiii cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2010; 133 ( 1 ): 20–8. Epub 2009/05/27. doi: 10.1007 / s12011-009-8408-8 [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Lloret A, Calzone R, Dunster C, Manini P, d’Ischia M, Degan P, și colab. Diferite modele de stări pro-oxidante in vivo într-un set de boli genetice legate de cancer sau de îmbătrânire . Biologie și medicină radicală gratuită . 2008; 44 ( 4 ): 495–503. Epub 2007/12/07. PubMed ] Google Scholar ]
34. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, și colab. Modificări legate de vârstă ale imunității mediate de umor și de celule la copiii cu sindrom Down care trăiesc acasă . Cercetare pediatrică . 1987; 22 ( 5 ): 536–40. Epub 1987/11/01. doi: 10.1203 / 00006450-198711000-00013 [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Roizen NJ, Amarose AP. Anomalii hematologice la copiii cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1993; 46 ( 5 ): 510–2. Epub 1993/06/15. doi: 10.1002 / ajmg.1320460509 [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Furtuna W. Hipercarotenemia la copiii cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 283–6. Epub 1990/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
37. Biselli JM, Zampieri BL, Goloni-Bertollo EM, Haddad R, Fonseca MF, Eberlin MN și colab. Polimorfismele genetice modulează metabolismul folat al indivizilor brazilieni cu sindrom Down . Rapoarte biologie moleculară . 2012; 39 ( 10 ): 9277–84. Epub 2012/08/21. doi: 10.1007 / s11033-012-1629-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
38. El-Gendy H, Mokhtar HM. Homocisteina, un indicator al alternării căii de metilare în sindromul Down și reglarea acestuia prin terapia cu acid folic . Revista de cercetare în științe medicale . 2007; 12 ( 2 ): 86–9. Academic Google ]
39. Jackson CV, Holland AJ, Williams CA, Dickerson JW. Vitamina E și boala Alzheimer la subiecții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 6 ): 479–84. Epub 1988/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
40. Marreiro DdN, de Sousa AF, Nogueira NdN, Oliveira FE. Efectul suplimentării zincului asupra metabolizării hormonilor tiroidieni la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2009; 129 ( 1–3 ): 20–7. doi: 10.1007 / s12011-008-8280-y [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Mendes CC, Raimundo AM, Oliveira LD, Zampieri BL, Marucci GH, Biselli JM și colab. Ștergerea DHFR 19-bp și polimorfismele SHMT C1420T și concentrațiile de metabolit ale căii folate la indivizii cu sindrom Down . Testare genetică și biomarkeri moleculari . 2013; 17 ( 4 ): 274–7. Epub 2013/02/21. PubMed Central PMCID: PMCPMC3609604. doi: 10.1089 / gtmb.2012.0293 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Nordstrom M, Paus B, Andersen LF, Kolset SO. Aspecte dietetice legate de sănătate și obezitate în sindromul Williams, sindrom Down și sindrom Prader-Willi . Cercetări alimentare și nutriție . 2015; 59 : 25487. Epub 2015/02/06. PubMed Central PMCID: PMCPMC4317472. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Soler Marin A, Xandri Graupera JM. Starea nutrițională a persoanelor cu dizabilități intelectuale cu sindrom Down . Nutricion hospitalaria . 2011; 26 ( 5 ): 1059–66. Epub 2011/11/11. doi: 10.1590 / S0212-16112011000500021 [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Tenenbaum A, Malkiel S, Wexler ID, Levy-Khademi F, Revel-Vilk S, Stepensky P. Anemia la copiii cu sindromul down . Revista internațională de pediatrie . 2011; 2011 : 813541 Epub 2011/09/24. PubMed Central PMCID: PMCPMC3173951. doi: 10.1155 / 2011/813541 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Neve J, Molle L, Hanocq M, Sinet PM, Van Geffel R. Eritrocitele și concentrațiile plasmatice ale elementelor plasmatice în evaluările clinice: zinc, cupru și seleniu la normali și pacienți cu sindrom Down și fibroză chistică . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1983; 5 ( 2 ): 75–9. Epub 1983/04/01. doi: 10.1007 / BF02916627 [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Anneren G, Gebre-Medhin M. Urmărește elementele și transportă proteinele în serul copiilor cu sindrom Down și ale fraților sănătoși care trăiesc în același mediu . Nutriția umană Nutriția clinică . 1987; 41 ( 4 ): 291–9. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
47. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH. Concentrații crescute de seleniu plasmatic și eritrocit, dar scăderea activității peroxidazei glutationului de eritrocit după suplimentarea cu seleniu la copiii cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1989; 78 ( 6 ): 879–84. Epub 1989/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
48. Baeteman MA, Mattei MG, Baret A, Mattei JF. Superoxid-dismutaza cupru-zinc imunoreactiv (SOD-1) în trisomia mozaic 21 și subiecții normali . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 3 ): 341–4. Epub 1984/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zincul și funcția imună în sindromul Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1980; 69 ( 2 ): 183–7. Epub 1980/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
50. Bruhl HH, Foni J, Lee YH, Madow A. Concentrații plasmatice de magneziu, plumb, litiu, cupru și zinc la persoanele cu retard mintal . Jurnal american de deficiență mentală . 1987; 92 ( 1 ): 103–11. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
51. Carratelli M, Porcaro L, Ruscica M, De Simone E, Bertelli AA, Corsi MM. Metaboliți reactivi ai oxigenului și statutul prooxidant la copiii cu sindromul Down . Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică . 2001; 21 ( 2 ): 79–84. Epub 2002/02/05. PubMed ] Google Scholar ]
52. Cengiz M, Șapte M, Cengiz S, Yuksel A, Iscan MY. Vitamina și starea mineralelor în sindromul Down . Elemente de urmărire și electrocite . 2000; 17 ( 3 ): 156–60. Academic Google ]
53. Centrul J, Beange H, McElduff A. Persoanele cu retard mental au o prevalență crescută a osteoporozei: un studiu al populației . Revista americană de retard mental: AJMR . 1998; 103 ( 1 ): 19–28. Epub 1998/07/25. doi: 10.1352 / 0895-8017 (1998) 103 <0019: PWMRHA> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Ciaccio M, Piccione M, Giuffre M, Macaione V, Vocca L, Bono A și colab. Profilul aminoacizilor și starea oxidativă la copiii afectați de sindromul Down înainte și după tratamentul nutrițional suplimentar . Revista italiană de biochimie . 2003; 52 ( 2 ): 72–9. Epub 2003/12/18. PubMed ] Google Scholar ]
55. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. [ Vitamina C la copiii cu trisomie 21 ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. Epub 1989/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
56. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. Acid ascorbic la copiii cu sindrom Down . Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. PubMed ] Google Scholar ]
57. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. [ Zinc din sânge la pacienții cu sindrom Down și relațiile sale cu statutul lor imunitar ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 2 ): 71–5. Epub 1989/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
58. Concolino D, La Gamba G, Pelaggi P, Pascuzzi A, Pietragalla E, Bonapace G, și colab. Macrocitoză în ciuda concentrațiilor scăzute de fier și feritină în sindromul Down . Revista italiană de pediatrie . 2001; 27 ( 5 ): 791–3. Academic Google ]
59. Frischer H, Chu LK, Ahmad T, Justice P, Smith GF. Superoxid dismutază și anomalii de glutation peroxidază în eritrocite și celule limfoide din sindromul Down . Progrese în cercetarea clinică și biologică . 1981; 55 : 269–89. Epub 1981/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
60. Gericke GS, Hesseling PB, Brink S, Tiedt FC. Ultrastructura leucocitelor și metabolismul folatului în sindromul Down . Jurnal medical din Africa de Sud = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde . 1977; 51 ( 12 ): 369–74. Epub 1977/03/19. PubMed ] Google Scholar ]
61. Ibarra B, Rivas F, Medina C, Franco Ma E, Romero-Garcia F, Enriquez C, și colab. Studii hematologice și biochimice la copii cu sindrom Down . Annales de genetique . 1990; 33 ( 2 ): 84–7. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kamiński K, Oyanagui Y, Królak B, Schuścik M. Superoxidul activitate de dismutază în plasmă și eritrocite a copiilor cu trisomie 21 și a părinților lor . Pediatrie și subiecte conexe . 1996; 35 ( 1 ): 49–53. Academic Google ]
63. Licastro F, Mocchegiani E, Masi M, Fabris N. Modularea sistemului neuroendocrin și a funcțiilor imune prin suplimentarea zincului la copiii cu sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 4 ): 237–9. Epub 1993/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
64. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JWT. Starea de vitamine și zinc în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( 2 ): 121–6. PubMed ] Google Scholar ]
65. Palmer S. Influența nutriției de vitamina A asupra răspunsului imun: descoperiri la copiii cu sindromul Down . Revista internațională pentru cercetarea vitaminelor și nutriției Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungsforschung Journal international de vitaminologie și nutrition . 1978; 48 ( 2 ): 188–216. Epub 1978/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
66. Purice M, Maximilian C, Dumitriu I, Ioan D. Zinc și cupru în plasma și eritrocitele copiilor cu sindromul Down . Endocrinologie . 1988; 26 ( 2 ): 113–7. Epub 1988/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
67. Schmid F, Christeller S, Rehm W. [ Studii privind starea vitaminelor B1, B2 și B6 în sindromul Down ]. Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. Epub 1975/09/11. PubMed ] Google Scholar ]
68. Schmid F, Christeller S, Rehm W. Vitamina B1, B2 și B6 în sindromul Down . Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. PubMed ] Google Scholar ]
69. Shah SN, Johnson RC, Singh VN. Niveluri de vitamine antioxidante, peroxidare lipidică și statut imun la subiecții cu sindrom Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1990; 587 : 313–5. Academic Google ]
70. Sinet PM, Neve J, Nicole A, Molle L. Seleniu plasmatic scăzut în sindromul Down (trisomie 21) . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 2 ): 275–7. PubMed ] Google Scholar ]
71. Solomon BD. Comentariu la: Expresia beta-sintazei cistathioninei și observații histopatologice la placentele pacienților cu sindrom Down . Journal of Neonatal-Perinatal Medicine . 2015; 8 ( 2 ): 73–5. doi: 10.3233 / NPM-15915031 [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Cântecul C, He J, Chen J, Liu Y, Xiong F, Wang Y și colab. Efectul ciclului unitar de carbon asupra metilării ADN-ului global la copiii cu sindrom Down . Rapoarte de medicină moleculară . 2015; 12 ( 6 ): 8209–14. doi: 10.3892 / mmr.2015.4439 [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Šustrová M, Krivošíková Z, Spustová V, Štefíková K. Deficitul de vitamina D la persoanele cu sindrom în jos și prevalență precoce a osteoporozei . Reumatologia . 2008; 22 ( 3 ): 87–94. Academic Google ]
74. Varga P, Oláh AV, Oláh É. Modificări biochimice la pacienții cu sindrom Down . Orvosi hetilap . 2008; 149 ( 26 ): 1203–13. doi: 10.1556 / OH.2008.28327 [ PubMed ] Scholar Google ]
75. Wachowicz B, Kdziora J. [ Conținut scăzut de fier de sânge la copiii cu sindrom Down ]. Endokrynologia Polska . 1974; 25 ( 1 ): 9–13. Epub 1974/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
76. Westermarck T, Antila E, Johansson E, Lindh U, Nordberg UR. Suplimentarea cu seleniu și modificarea oligoelementelor în sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 2 ): 125–6. Academic Google ]
77. Halsted J, Smith JC Jr. PLASMA-ZINC ÎN SĂNĂTATE ȘI Boli . Lancetul . 1970; 295 ( 7642 ): 322–4. PubMed ] Google Scholar ]
78. Milunsky A, Hackley BM, Halstead JA. Niveluri de zinc plasmatice, eritrocite și leucocite în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1970; 14 ( 2 ): 99–105. PubMed ] Google Scholar ]
79. Cutress TW. Compoziția, debitul și pH-ul salivelor mixte și parotide de la trisomic 21 și alți subiecți cu retard mintal . Arhivele de biologie orală . 1972; 17 ( 7 ): 1081–94. PubMed ] Google Scholar ]
80. McBean LD, Smith JC Jr, Berne BH, Halsted JA. Concentrație serică de zinc și alfa-macroglobulină în infarct miocardic, ulcer de decubit, mielom multiplu, carcinom prostatic, sindrom down și sindrom nefrotic . Clinica Chimica Acta . 1974; 50 ( 1 ): 43–51. PubMed ] Google Scholar ]
81. Tukiainen E, Tuomisto J, Westermarck T, Kupiainen H. Natura scăderii prelevării de 5 hidroxitriptamine prin trombocitele pacienților cu sindrom Down . Acta pharmacologica și toxicologica . 1980; 47 ( 5 ): 365–70. Epub 1980/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
82. Barlow PJ, Sylvester PE, Dickerson JW. Nivelurile de metale ale părului la pacienții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( Pt 3 ): 161–8. Epub 1981/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
83. Neve J, Sinet PM, Molle L, Nicole A. Seleniu, zinc și cupru în sindromul Down (trisomia 21): niveluri de sânge și relații cu glutation peroxidază și superoxid dismutaza . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1983; 133 ( 2 ): 209–14. Epub 1983/09/30. PubMed ] Google Scholar ]
84. Fabris N, Amadio L, Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Franceschi C. timic HORMONI DEFICIENȚA IN NORMAL îmbătrânită și sindromul Down: ESTE O PRIMARĂ EȘECUL timusul? Lancetul . 1984; 323 ( 8384 ): 983-6. PubMed ] Google Scholar ]
85. Neve J, Vertongen F, Cauchie P, Gnat D, Molle L. Seleniu și glutationă peroxidază la pacienții cu plasmă și eritrocite ale sindromului Down (trisomie 21) . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1984; 28 ( Pt 4 ): 261–8. Epub 1984/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
86. Anneren G, Johansson E, Lindh U. Profilele de elemente ale celulelor sanguine individuale de la pacienții cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 2 ): 259–63. Epub 1985/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
87. Franceschi C, Chiricolo M, Licastro F, Zannotti M, Masi M, Mocchegiani E, și colab. Suplimentarea orală de zinc în sindromul Down: refacerea activității endocrine timice și a unor defecte imune . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 169–81. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
88. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Studii imunologice ale pacienților cu sindrom Down. Măsurători de autoanticorpi și anticorpi serici la antigene dietetice în raport cu nivelurile de zinc . Acta medica Scandinavica . 1988; 224 ( 5 ): 473–7. Epub 1988/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
89. Noble RL, Warren RP. Analiza populațiilor de celule din sânge, zinc plasmatic și activitate de celule ucigașe naturale la copiii mici cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 193-201. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
90. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, și colab. Imunodeficiența și concentrațiile plasmatice de zinc la copiii cu sindrom Down: o monitorizare pe termen lung a suplimentării orale de zinc . Imunologie clinică și imunopatologie . 1991; 58 ( 2 ): 207–16. Epub 1991/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
91. Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Arena G, Masi M, Fabris N. Zincul afectează metabolismul hormonilor tiroidieni la copiii cu sindromul Down: normalizarea hormonului stimulant al tiroidei și a inversării nivelurilor plasmatice ale triiodotironinei prin suplimentarea dietetică de zinc . Revista internațională de neuroștiință . 1992; 65 ( 1–4 ): 259–68. Epub 1992/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
92. Rascon Trincado MV, Lorente Toledano F, Salazar -Villalobos AV. Evaluarea nivelurilor de zinc plasmatic la pacienții cu sindrom Down . Anales espanoles de pediatria . 1992; 37 ( 5 ): 391–3. PubMed ] Google Scholar ]
93. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, și colab. Suplimentarea orală cu zinc la subiecții cu sindrom Down a scăzut infecțiile și a normalizat unii parametri imunitari umorali și celulari . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1994; 38 ( Pt 2 ): 149–62. Epub 1994/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
94. Sustrova M, Strbak V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și terapiei cu zinc . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. Epub 1994/06/01. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] Scholar Google ]
95. Kadrabova J, Madaric A, Sustrova M, Ginter E. Schimbarea profilului de oligoel seric în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1996; 54 ( 3 ): 201–6. Epub 1996/09/01. doi: 10.1007 / BF02784431 [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Toledo C, Alembik Y, Dott B, Finck S, Stoll C. [ Anomalii ale funcției tiroidiene la copiii cu sindrom Down ]. Archives de pediatrie: organe officiel de la Societe francaise de pediatrie . 1997; 4 ( 2 ): 116–20. Epub 1997/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
97. Teksen F, Sayli BS, Aydin A, Sayal A, Isimer A. Metabolismul antioxidant în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1998; 63 ( 2 ): 123–7. Epub 1998/11/21. doi: 10.1007 / BF02778871 [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Kanavin JO, Aaseth J, Birketvedt GS. Hipofuncția tiroidiană în sindromul Down: este legată de stresul oxidativ? Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2000; 78 ( 1–3 ): 35–42. Epub 2001/04/21. doi: 10.1385 / BTER: 78: 1-3: 35 [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Meguid NA, Kholoussi NM, Afifi HH. Evaluarea enzimelor superoxid dismutase și glutation peroxidază și cofactorii acestora la copiii egipteni cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2001; 81 ( 1 ): 21–8. Epub 2001/08/18. doi: 10.1385 / BTER: 81: 1: 21 [ PubMed ] Google Scholar ]
100. Soto-Quintana M, Alvarez-Nava F, Rojas-Atencio A, Granadillo V, Fernandez D, Ocando A, și colab. [ Diminuarea concentrațiilor plasmatice de zinc și modificarea numărului de subpopulații limfocite la pacienții cu sindrom Down ]. Investigacion clinica . 2003; 44 ( 1 ): 51–60. Epub 2003/04/22. PubMed ] Google Scholar ]
101. Siqueira WL, de Oliveira E, Mustacchi Z, Nicolau J. Concentrații de electroliți în saliva copiilor cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani cu sindrom Down . Chirurgie orală, medicină orală, patologie orală, radiologie orală și endodontie . 2004; 98 ( 1 ): 76–9. Epub 2004/07/10. doi: 10.1016 / S107921040400277X [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Yenigun A, Ozkinay F, Cogulu O, Coker C, Cetiner N, Ozden G și colab. Nivelul de zinc al părului în sindromul Down . Sindromul Down, cercetare și practică: revista Sarah Duffen Center / Universitatea din Portsmouth . 2004; 9 ( 2 ): 53–7. Epub 2004/08/31. PubMed ] Google Scholar ]
103. Fernández DR, Vásquez ADC, Hernández M, Ocando AM, Manzanilla JG, Soto M și colab. Aplicarea medicală a programului de cuptor rapid utilizat în determinarea ETA-AAS de Cu și Zn în plasma de sânge a copiilor cu sindromul down . Spectroscopia atomică . 2005; 26 ( 3 ): 117–24. Academic Google ]
104. Marques RC, de Sousa AF, do Monte SJ, Oliveira FE, do Nascimento Nogueira N, Marreiro DN. Starea nutritivă a zincului la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2007; 120 ( 1–3 ): 11–8. Epub 2007/10/06. doi: 10.1007 / s12011-007-0061-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Siqueira WL, Siqueira MF, Mustacchi Z, de Oliveira E, Nicolau J. Parametri salivari la sugarii cu vârsta cuprinsă între 12 și 60 de luni cu sindrom Down . Îngrijiri speciale în stomatologie: publicația oficială a Asociației Americane a Medicilor Dentiști din Spital, a Academiei de Stomatologie pentru Handicapi și a Societății Americane pentru Stomatologie Geriatrică . 2007; 27 ( 5 ): 202–5. Epub 2007/11/10. PubMed ] Google Scholar ]
106. Meguid NA, Dardir AA, EM El-Sayed, Ahmed HH, Hashish AF, Ezzat A. Homocisteină și stres oxidativ la copiii egipteni cu sindrom Down . Biochimie clinică . 2010; 43 ( 12 ): 963–7. Epub 2010/05/11. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2010.04.058 [ PubMed ] Google Scholar ]
107. Farzin L, Sajadi F, Kupai L. Studiul profilurilor de urme serice în sindromul Down . Zahedan Journal of Research in Medical Sciences . 2014; 16 ( 6 ): 77–9. Academic Google ]
108. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH, Plantin LO. Seleniu în plasmă și eritrocite la pacienții cu sindrom Down și controale sănătoase. Variația în raport cu vârsta, sexul și activitatea peroxidazei de glutation în eritrocite . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 4 ): 508–14. Epub 1985/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
109. Areias C, Sampaio-Maia B, Macho V, Leal I, Melo P, de Andrade C. Chimica din saliva copiilor cu sindromul Down explică prevalența cariei lor scăzută? Revista europeană de stomatologie pediatrică: jurnal oficial al Academiei Europene de Medicină Pediatrică . 2013; 14 ( 1 ): 23–6. Epub 2013/04/20. PubMed ] Google Scholar ]
110. Barden HS. Valorile de vitamina A și caroten ale subiecților cu retard mintal instituționalizați cu și fără sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1977; 21 ( 1 ): 63–74. Epub 1977/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
111. Barden HS. Vitamina A și nivelurile de caroten din sindromul Down și alți subiecți retardați care prezintă anomalii ale smalțului din stomatologie permanentă . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1978; 22 ( 3 ): 213–21. Epub 1978/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
112. Bras A, Monteiro C, Rueff J. Stresul oxidativ în trisomie 21. Un posibil rol în cataractogeneză . Pediatrie și genetică oftalmică . 1989; 10 ( 4 ): 271–7. Epub 1989/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
113. Chapman MJ, Donoghue CE, Saggers BA, Stern J. Parotid saliva sodică în boala Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1967; 11 ( 3 ): 185–93. PubMed ] Google Scholar ]
114. Chávez CJ, Ortega P, Leal J, D’Escrivan A, González R, Miranda LE. Deficitul de vitamina A și starea nutrițională la pacienții cu sindrom Down . Anales de Pediatria . 2010; 72 ( 3 ): 185–90. doi: 10.1016 / j.anpedi.2009.10.024 [ PubMed ] Google Scholar ]
115. Coburn SP, Schaltenbrand WE, Mahuren JD, Clausman RJ, Townsend D. Efectul tratamentului cu megavitamină asupra performanței mentale și a concentrațiilor plasmatice de vitamina B6 la adulți tineri cu retard mental . Revista americană de nutriție clinică . 1983; 38 ( 3 ): 352–5. Epub 1983/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
116. David O, Fiorucci GC, Tosi MT, Altare F, Valori A, Saracco P și colab. Studii hematologice la copii cu sindrom Down . Hematologie și oncologie pediatrică . 1996; 13 ( 3 ): 271–5. Epub 1996/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
117. Davidovich E, DJ Aframian, Shapira J, Peretz B. O comparație a sialochimiei, a pH-ului oral și a stării de sănătate orală a copiilor cu sindrom Down cu copii sănătoși . Revista internațională de stomatologie pediatrică / British Paedodontic Society [și] Asociația Internațională de Stomatologie pentru Copii . 2010; 20 ( 4 ): 235–41. Epub 2010/06/12. PubMed ] Google Scholar ]
118. De Sousa MC, Vieira RB, Dos Santos DS, Carvalho CAT, Camargo SEA, Mancini MNG, și colab. Antioxidantii si biomarkerii daunelor oxidative la saliva pacientilor cu sindrom Down . Arhivele de biologie orală . 2015; 60 ( 4 ): 600–5. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2014.09.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
119. Del Arco C, Riancho JA, Luzuriaga C, Gonzalez-Macias J, Florez J. Starea de vitamina D la copiii cu sindrom Down . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1992; 36 ( Pt 3 ): 251–7. Epub 1992/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
120. Ercis M, Balci S, Atakan N. Manifestări dermatologice a 71 de copii cu sindrom Down internați într-o unitate de genetică clinică . Genetica clinică . 1996; 50 ( 5 ): 317–20. Epub 1996/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
121. Fillon-Emery N, Chango A, Mircher C, Barbe F, Blehaut H, Herbeth B și colab. Concentrații de homocisteină la adulți cu trisomie 21: efectul vitaminelor B și al polimorfismelor genetice . Revista americană de nutriție clinică . 2004; 80 ( 6 ): 1551–7. Epub 2004/12/09. PubMed ] Google Scholar ]
122. Garcez ME, Peres W, Salvador M. Stresul oxidativ și parametrii hematologici și biochimici la persoanele cu sindrom Down . Procesul clinicii Mayo . 2005; 80 ( 12 ): 1607–11. Epub 2005/12/14. doi: 10.4065 / 80.12.1607 [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Garlet TR, Parisotto EB, GdS de Medeiros, Radin Pereira LC, Dison Machado Moreira EA, Dalmarco EM, și colab. Stres oxidativ sistemic la copii și adolescenți cu sindrom Down . Științele vieții . 2013; 93 ( 16 ): 558–63. doi: 10.1016 / j.lfs.2013.08.017 [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Gromadzińska J, Wasowicz W, Sklodowska M. Activitatea peroxidazei de glutation, peroxizii lipidici și starea de seleniu la sânge la pacienții cu sindrom Down . Chimie clinică și medicină de laborator . 1988; 26 ( 5 ): 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
125. Hestnes A, Stovner LJ, Husoy O, Folling I, Fougner KJ, Sjaastad O. Tulburări hormonale și biochimice în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1991; 35 ( Pt 3 ): 179–93. Epub 1991/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
126. Howell A, Mason AS, Brown E, Watts RW, Chanarin I, McPherson K și colab. Mărimea celulelor roșii și acidul uric în sindromul Down . Revista Scandinavă de Hematologie . 1973; 11 ( 2 ): 140–7. PubMed ] Google Scholar ]
127. Jara L, Ondarza A, Blanco R, Rivera L. Compoziția salivei parotide la copiii chilieni cu sindrom Down . Arhivele de biologie și medicină experimentală . 1991; 24 ( 1 ): 57–60. Epub 1991/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
128. Kedziora J, Bartosz G, Gromadzinska J, Sklodowska M, Wesowicz W, Scianowski J. Peroxizii lipidici în plasma sanguină și apărarea antioxidantă enzimatică a eritrocitelor în sindromul Down . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1986; 154 ( 3 ): 191–4. Epub 1986/02/15. PubMed ] Google Scholar ]
129. Licastro F, Marocchi A, Penco S, Porcellini E, Lio D, Dogliotti G, și colab. Sindromul Down susține teoria homocisteinei aterogenezei? Experiență la subiecți vârstnici cu trisomie 21 . Arhive de gerontologie și geriatrie . 2006; 43 ( 3 ): 381–7. Epub 2006/03/15. doi: 10.1016 / j.archger.2006.01.003 [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Mallet B, Poulet P, Ayme S, Mattei MG, Mattei JF, Rebuffel P. Eritrocitele niveluri de cupru la copiii cu trisomie 21 . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1979; 23 ( 3 ): 219–25. Epub 1979/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
131. Nandha Kumar S, Gane B, Ramachandra Rao K, Bhat VB. Metabolismul folatului și al homocisteinei la copiii indieni cu sindrom Down . Cercetări pediatrice curente . 2014; 18 ( 1 ): 11–4. Academic Google ]
132. Obermann-Borst SA, van Driel LM, Helbing WA, de Jonge R, Wildhagen MF, Steegers EA și colab. Defecte cardiace congenitale și biomarkeri de metilare la copii: un studiu de caz de control . Revista europeană de investigații clinice . 2011; 41 ( 2 ): 143–50. Epub 2010/09/28. doi: 10.1111 / j.1365-2362.2010.02388.x [ PubMed ] Google Scholar ]
133. Pallardo FV, Degan P, d’Ischia M, Kelly FJ, Zatterale A, Calzone R și colab. Mai multe dovezi pentru o stare pro-oxidantă de vârstă fragedă la pacienții cu sindrom Down . Biogerontologie . 2006; 7 ( 4 ): 211–20. Epub 2006/04/14. doi: 10.1007 / s10522-006-9002-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
134. Parisotto EB, Garlet TR, de Liz Oliveira Cavalli VL, Zamoner A, da Rosa JS, Bastos J, și colab. Intervenția antioxidantă atenuează stresul oxidativ la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2014; 35 ( 6 ): 1228–36. doi: 10.1016 / j.ridd.2014.03.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
135. Parisotto EB, Giaretta AG, Zamoner A, Moreira EAM, Fröde TS, Pedrosa RC, și colab. Persistența beneficiului unei terapii antioxidante la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2015; 45–46 : 14–20. doi: 10.1016 / j.ridd.2015.07.010 [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Pastor MC, Sierra C, Dolade M, Navarro E, Brandi N, Cabre E și colab. Enzimele antioxidante și starea acidului gras la eritrocitele pacienților cu sindrom Down . Chimie clinică . 1998; 44 ( 5 ): 924–9. Epub 1998/05/20. PubMed ] Google Scholar ]
137. Pueschel SM, Hillemeier C, Caldwell M, Senft K, Mevs C, Pezzullo JC. Vitamina A absorbție gastrointestinală la persoanele cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 269–75. Epub 1990/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
138. Real de Asua D, Parra P, Costa R, Moldenhauer F, Suarez C. Studiu transversal al fenotipurilor obezității și rezistenței la insulină la adulții cu sindromul down . Jurnal pentru diabet și metabolism . 2014; 38 ( 6 ): 464–71. Epub 2014/12/30. PubMed Central PMCID: PMCPMC4273033. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
139. Sakadamis A, Angelopoulou N, Matziari C, Papameletiou V, Souftas V. Masa osoasă, funcția gonadală și evaluarea biochimică la bărbații tineri cu trisomie 21 . Revista europeană de obstetrică, ginecologie și biologie reproductivă . 2002; 100 ( 2 ): 208–12. Epub 2001/12/26. PubMed ] Google Scholar ]
140. Schwertner C, Santos Moreira MJ, Faccini LS, Hashizume LN. Compoziția biochimică a salivei și biofilmei dentare a copiilor cu sindrom Down . Revista internațională de stomatologie pediatrică . 2016; 26 ( 2 ): 134–40. doi: 10.1111 / ipd.12168 [ PubMed ] Scholar Google ]
141. Shah SN, Johnson RC. Vitamina antioxidantă (A și E) la subiecții sindromului Down . Cercetarea nutriției . 1989; 9 ( 7 ): 709–15. Academic Google ]
142. Stagi S, Lapi E, Romano S, Bargiacchi S, Brambilla A, Giglio S, și colab. Determinanți ai nivelului de vitamina d la copii și adolescenți cu sindromul down . Revista internațională de endocrinologie . 2015; 2015 : 896758 Epub 2015/02/17. PubMed Central PMCID: PMCPMC4320854. doi: 10.1155 / 2015/896758 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
143. Sukla KK, Jaiswal SK, Rai AK, Mishra OP, Gupta V, Kumar A, și colab. Rolul polimorfismelor genice ale căilor folate-homocisteine ​​și cofactorilor nutriționali în sindromul Down: Un studiu de triadă . Reproducerea umană (Oxford, Anglia) . 2015; 30 ( 8 ): 1982–93. Epub 2015/06/05. PubMed ] Google Scholar ]
144. Torsdottir G, Kristinsson J, Hreidarsson S, Snaedal J, Johannesson T. Copper, ceruloplasmină și superoxid dismutaza (SOD1) la pacienții cu sindrom Down . Farmacologie și toxicologie . 2001; 89 ( 6 ): 320–5. Epub 2002/03/21. PubMed ] Google Scholar ]
145. Yamato F, Takaya J, Yasuhara A, Teraguchi M, Ikemoto Y, Kaneko K. Creșterea calciului intracelular la neutrofile la pacienții cu sindrom Down . Pediatrics international: jurnal oficial al Societatii Japonia de Pediatrie . 2009; 51 ( 4 ): 474–7. Epub 2009/04/30. PubMed ] Google Scholar ]
146. Wells GA, Shea B, O’connell D, Peterson JEA, Welch V, Losos M, și colab. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor non-recunoscute în meta-analize. 2000.
147. Whittle N, Sartori SB, Dierssen M, Lubec G, Singewald N. Creierul sindromului fetal Down prezintă niveluri aberante de neurotransmițători critici pentru dezvoltarea creierului normal . Pediatrie . 2007; 120 ( 6 ): e1465–71. Epub 2007/11/14. doi: 10.1542 / peds.2006-3448 [ PubMed ] Google Scholar ]
148. Coppus AW, Fekkes D, Verhoeven WM, Tuinier S, Egger JI, van Duijn CM. Aminoacizi plasmatici și neopterină la persoanele sănătoase cu sindrom Down . Jurnalul transmisiei neuronale (Viena, Austria: 1996) . 2007; 114 ( 8 ): 1041–5. Epub 2007/04/03. PubMed Central PMCID: PMCPMC2794348. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
149. Wisniewski KE, Wisniewski HM, Wen GY. Apariția modificărilor neuropatologice și a demenței bolii Alzheimer în sindromul Down . Analele neurologiei . 1985; 17 ( 3 ): 278–82. doi: 10.1002 / ana.410170310 [ PubMed ] Google Scholar ]
150. Giroux EL, Henkin RI. Concurență pentru zinc între albumina serică și aminoacizi . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Subiecte generale . 1972; 273 ( 1 ): 64–72. PubMed ] Google Scholar ]
151. Sharma SS, Dietz KJ. Semnificația aminoacizilor și moleculelor derivate de aminoacizi în răspunsurile plantelor și adaptarea la stresul metalelor grele . Journal of Experimental Botany . 2006; 57 ( 4 ): 711–26. doi: 10.1093 / jxb / erj073 [ PubMed ] Google Scholar ]
152. Weitzdoerfer R, Stolzlechner D, Dierssen M, Ferreres J, Fountoulakis M, Lubec G. Reducerea nucleozidului difosfat kinazei B, inhibitorului de PIB-Rab al disocierii PIB-ului și proteinei de legare a nucleotidelor de triadă histidină în creierul sindromului Down fetal . Expresie proteică în creierul sindromului Down . 2001; 61 : 347–59. PubMed ] Google Scholar ]
153. Bottino NR, Banks CH, Irgolic KJ, Micks P, Wheeler AE, Zingaro RA. Seleniu care conține aminoacizi și proteine ​​din algele marine . Phytochemistry . 1984; 23 ( 11 ): 2445–52. Academic Google ]
154. Sinet PM. Metabolismul derivaților de oxigen din sindromul Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1982; 396 ( 1 ): 83–94. PubMed ] Google Scholar ]
155. Agus ZS, Gardner LB, Beck LH, Goldberg M. Efectele hormonului paratiroid asupra reabsorbției tubulare renale de calciu, sodiu și fosfat . Jurnalul American de Fiziologie – Conținut moștenit . 1973; 224 ( 5 ): 1143. PubMed ] Google Scholar ]
156. Schneider P, Paunier L, Sizonenko PC, Wyss M. Efectele hormonului paratiroid asupra proteinei totale, a calciului, magneziului, fosforului, a sodiului și a potasiului din saliva parotidă normală a omului . Revista europeană de investigații clinice . 1977; 7 ( 2 ): 121–6. PubMed ] Google Scholar ]
157. Rabiei M, Masooleh IS, Leyli EK, Nikoukar LR. Concentrația salivară de calciu ca instrument de screening pentru osteoporoza postmenopauză . Revista internațională de boli reumatice . 2013; 16 ( 2 ): 198–202. doi: 10.1111 / 1756-185X.12003 [ PubMed ] Google Scholar ]
158. Angelopoulou N, Matziari C, Tsimaras V, Sakadamis A, Souftas V, Mandroukas K. Densitatea minerală osoasă și forța musculară la bărbații tineri cu retard mental (cu și fără sindromul Down) . Tissue International calificat . 2000; 66 ( 3 ): 176–80. PubMed ] Google Scholar ]
159. Zubillaga P, Garrido A, Mugica I, Ansa J, Zabalza R, Emparanza JI. Efectul suplimentării de vitamina D și calciu asupra cifrei de afaceri osoase la adulți instituționalizați cu sindrom Down . Revista europeană de nutriție clinică . 2006; 60 ( 5 ): 605–9. Epub 2006/01/05. doi: 10.1038 / sj.ejcn.1602357 [ PubMed ] Google Scholar ]
160. Coleman JE. Proteine ​​de zinc: enzime, proteine ​​de stocare, factori de transcripție și proteine ​​de replicare . Revizuirea anuală a biochimiei . 1992; 61 ( 1 ): 897–946. PubMed ] Google Scholar ]
161. Tapiero H, Tew KD. Urme de element în fiziologia și patologia umană: zinc și metalotioneine . Biomedicină și farmacoterapie . 2003; 57 ( 9 ): 399–411. PubMed ] Google Scholar ]
162. Ștefanidou M, Maravelias C, Dona A, Spiliopoulou C. Zinc: un oligoelement polivalent . Arhivele de toxicologie . 2006; 80 ( 1 ): 1–9. Epub 2005/09/28. doi: 10.1007 / s00204-005-0009-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
163. Ballestin R, Blasco-Ibanez JM, Crespo C, Nacher J, Lopez-Hidalgo R, Gilabert-Juan J, și colab. Astrocitele modelului murin pentru sindromul Down Ts65Dn afișează zinc ionic intracelular redus . Neurochimie internațională . 2014; 75 : 48–53. Epub 2014/06/10. doi: 10.1016 / j.neuint.2014.05.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
164. Nose Y, Kim B-E, Thiele DJ. Ctr1 conduce la absorbția intestinală a cuprului și este esențial pentru creștere, metabolismul fierului și funcția cardiacă neonatală . Metabolism celular . 2006; 4 ( 3 ): 235–44. doi: 10.1016 / j.cmet.2006.08.009 [ PubMed ] Google Scholar ]
165. IT Lott, Head E, Doran E, Busciglio J. Beta-amiloid, stres oxidativ și sindromul down . Cercetări actuale Alzheimer . 2006; 3 ( 5 ): 521–8. Epub 2006/12/16. PubMed ] Google Scholar ]
166. Ordonez FJ, Rosety M, Rosety-Rodriguez M. Exercițiul regulat nu a modificat în mod semnificativ activitatea de dismutază a superoxidului la adolescenții cu sindrom Down . Jurnalul britanic de medicină sportivă . 2006; 40 ( 8 ): 717–8. Epub 2006/07/26. PubMed Central PMCID: PMCPMC2579468. doi: 10.1136 / bjsm.2005.024315 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
167. Daniels LA. Metabolizarea seleniului și biodisponibilitatea . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1996; 54 ( 3 ): 185–99. doi: 10.1007 / BF02784430 [ PubMed ] Google Scholar ]
168. Schrauzer GN. Selenometionina: o revizuire a semnificației sale nutritive, a metabolizării și a toxicității . The Journal of Nutrition . 2000; 130 ( 7 ): 1653–6. PubMed ] Google Scholar ]
169. Prun LM, Rink L, Haase H. Toxina esențială: impactul zincului asupra sănătății umane . Revista internațională de cercetare ecologică și sănătate publică . 2010; 7 ( 4 ): 1342 doi: 10.3390 / ijerph7041342 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
170. Fort P, Lifshitz F, Bellisario R, Davis J, Lanes R, Pugliese M, și colab. Anomalii ale funcției tiroidiene la sugarii cu sindrom Down . Jurnalul de pediatrie . 1984; 104 ( 4 ): 545–9. PubMed ] Google Scholar ]
171. Pueschel SM, Pezzullo JC. Disfuncția tiroidiană în sindromul descendent . Jurnalul american al bolilor copiilor . 1985; 139 ( 6 ): 636–9. PubMed ] Google Scholar ]
172. Regele JC. Efectul aportului scăzut de zinc asupra ratei metabolice bazale, a hormonilor tiroidieni și a utilizării proteinelor la bărbații adulți . J Nutr . 1986; 116 : 1045–53. PubMed ] Google Scholar ]
173. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Influența deficitului de zinc și seleniu asupra parametrilor legate de metabolismul hormonilor tiroidieni . Cercetări hormonale și metabolice . 1996; 28 ( 05 ): 223–6. PubMed ] Google Scholar ]
174. Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Deficiența de seleniu, metabolismul hormonilor tiroidieni și deiodinazele hormonilor tiroidieni . The American Journal of Clinical Nutrition . 1993; 57 ( 2 ): 236S – 9S. PubMed ] Google Scholar ]
175. Bucci I, Napolitano G, Giuliani C, Lio S, Minnucci A, Giacomo FD și colab. Suplimentarea cu sulfat de zinc îmbunătățește funcția tiroidiană la copii hipozincemici . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1999; 67 ( 3 ): 257–68. PubMed ] Google Scholar ]
176. Napolitano G, Palka G, Lio S, Bucci I, De Remigis P, Stuppia L, și colab., Editori. Deficitul de zinc este o cauză a hipotiroidismului subclinic în sindromul Down? 1989.
177. Berger M, Reymond M, Shenkin A, Rey F, Wardle C, Cayeux C și colab. Influența suplimentelor de seleniu asupra modificărilor post-traumatice ale axei tiroidiene: un studiu controlat cu placebo . Medicină pentru terapie intensivă . 2001; 27 ( 1 ): 91–100. PubMed ] Google Scholar ]
178. Ram G, Chinen J. Infecții și imunodeficiență în sindromul Down . Imunologie clinică și experimentală . 2011; 164 ( 1 ): 9–16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
179. Burgio GR, Ugazio A, Nespoli L, Maccario R. Sindromul Down: un model de imunodeficiență . Serii de articole originale defecte de naștere . 1983; 19 ( 3 ): 325 [ PubMed ] Google Scholar ]
180. Bonaventura P, Benedetti G, Albarède F, Miossec P. Zinc și rolul său în imunitate și inflamație . Recenzii autoimunitate . 2015; 14 ( 4 ): 277–85. doi: 10.1016 / j.autrev.2014.11.008 [ PubMed ] Google Scholar ]
181. Beck MA, Levander OA, Handy J. Deficiență de seleniu și infecție virală . The Journal of nutrition . 2003; 133 ( 5 ): 1463S – 7S. PubMed ] Google Scholar ]
182. Dworkin BM. Deficiența de seleniu în infecția cu HIV și sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) . Interacțiuni chimico-biologice . 1994; 91 ( 2 ): 181–6. PubMed ] Google Scholar ]
183. Harrison M, Fraser R. STRUCTURA osoasă ȘI METABOLISMUL LA RATURILE DE CALCUM-DEFICIENT . Jurnalul de Endocrinologie . 1960; 21 ( 2 ): 197–205. PubMed ] Google Scholar ]
184. Vogt K, Mellor J, Tong G, Nicoll R. Acțiunile zincului eliberat sinaptic la sinapsele de fibre de mușchi hipocampal . Neuron . 2000; 26 ( 1 ): 187–96. PubMed ] Google Scholar ]
185. Šustrová M, Štrbák V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și zinoterapiei . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] Scholar Google ]
186. Millar AL, Fernhall B, Burkett LN. Efectele antrenamentului aerob la adolescenții cu sindrom Down . Medicină și știință în sport și exerciții fizice . 1993; 25 ( 2 ): 270–4. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt oferite aici, prin intermediul Bibliotecii Publice de Știință

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

se cauta donatori sange (sanatosi)

O matusa de a mea (Novac Tasia) este internata la Fundeni si are nevoie de trombocite urgent.Rog pe cei dintre dvs care sunteti SANATOSI si puteti dona sa va prezentati maine  dimineata la cel mai apropiat centru de recoltare din orasul IN CARE LOCUITI si sa faceti un gest umanitar>Rog sa aveti buletinul de identitate si sa specificati pentru cine este donatia.

Multumim din suflet.Dumnezeu sa va intoarca inmiit mila !!