Rezultatele căutări pentru: san

Cancer san triplu negativ vindecat cu Vasc si vitamina C intravenos

O femeie de 47 de ani cu antecedente de 2 ani de cancer san triplu negativ TNBC în stadiul 2 al sânului stâng, a prezentat o masă de 7 cm și o mărire a ganglionilor limfatici axilari la acelasi san. Refuză tratamentul oncologic și decide să meargă în Mexic pentru un program de dietă și de detoxifiere oferit la un spital CAM. În timp ce a stat în Mexic pentru o perioadă de 28 de zile, a primit zilnic 30-100 g de Vitamina C IntraVenos (IVC). De asemenea, a făcut 4 runde de terapie cu celule dendritice autologe, transplant de celule stem de măduvă osoasă autologă, mai multe runde de terapie cu infraroșu FAR hipertermie și terapie cu cameră de oxigen hiperbaric HBOT, și a luat mai multe suplimente zilnice pe bază de plante împreună cu alte tratamente CAM. După ce s-a întors în SUA, a făcut periodic studii de laborator și mamografii sub îngrijirea unui medic local. În continuare, a făcut săptămânal IVC și a luat suplimentele recomandate de CAM. Timp de o perioadă de 18 luni, nu a avut nici un simptom iar celulele tumorale circulante Biocept au fost între 10 și 13. În jurul vârstei de 47 de ani, mamografia ei a arătat o leziune suspectă la sânul stâng. Pacienta a refuzat din nou chimioterapia sfătuită de echipa ei de tratament oncologic și, de data aceasta, a optat să vină la clinica noastră în loc de spitalul CAM din Mexic. O tomografie cu emisie de pozitroni computerizată (PET/CT) a arătat o masă necrotică centrală de 4,2 x 6,7 cm cu SUV 7,4 în sânul stâng. Ganglionii limfatici mediastinali și axilari au fost măriți cu captarea focală intensă de FDG. A început tratamentul cu văsc (VAE), intravenos (IV) si intratumoral (IT). După cum era de așteptat, un răspuns febril a fost observat la 24 de ore după fiecare perfuzie cu vâsc IT și IV. A primit un total de 9 IT VAE pe o perioadă de aproximativ 2 luni. Doza a fost crescută treptat de la 10 mg la 200 mg. În această perioadă, a primit și 7 injecții subcutanate de vâsc (SC) 10-20 mg, precum și 9 VAE IV. Doza de VAE IV a crescut de la 60 la 100 mg. Pe parcursul a 2 luni, pacienta a avut o vitalitate mai bună iar calitatea sa de sănătate s-a îmbunătățit. Examenul cu ultrasunete a arătat că masa de pe sânul stâng s-a micșorat la 4,3 x 4,8 cm. Injecțiile și perfuziile cu VAE au fost întrerupte timp de aproximativ 2 luni în așteptarea intervenției chirurgicale. A fost efectuată o tumorectomie la sânul stâng. Raportul de patologie macroscopică a evidențiat o cavitate bine circumscrisă cu centru necrotic de 2,8 x 2,2 cm. Rezultatele histopatologice au evidențiat țesut mamar cu abces, necroză abundentă, numeroase histiocite, fibroză densă și proliferare de fibroblast în amestec cu sânge recent și vechi. Țesutul mamar rămas a prezentat modificări fibrochistice. Nu a existat nicio dovadă de malignitate. La un an după ce a început VAE, antigenele ei de carcinom, CA 15-3 au fost de 9 U/ml și CA 27,29 au scăzut la 21 U/ml, rămânând stabile 3 ani mai târziu la 7 și, respectiv, 17. La două luni după a 9-a doză de VAE IV, ea a reluat VAE IV săptămânal timp de aproximativ 4 săptămâni. Deoarece nu a existat tumoră, nu a fost instituită IT VAE. Împreună cu VAE IV săptămânală, pacienta a făcut și vitamina C intravenos săptămânal, care a crescut treptat de la 30 g la 90 g. Pacientul a continuat VAE SubCutanat după ce VAE IV a fost oprit. În prezent, la aproximativ 3 ani mai târziu, pacienta face 10 mg SC VAE 3 zile pe săptămână și o dată la 6-8 săptămâni primește 100 mg IV VAE. Pacienta face periodic o ecografie a sânului și a axilei. Ultimul ei rezultat ecografic al ganglionilor limfatici indică faptul că dimensiunile ganglionilor ei axilari au revenit la normal. Ganglionii ei limfatici continuă să aibă între 1 și 2 cm în diametrul lor cel mai mare. În plus, ea a continuat să fie fără tumori (tumor free), fără simptome și nu se plânge de niciun efect secundar.

Consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer: rezultate ale cohortei prospective NutriNet-Santé

  1. Thibault Fiolet , master stagiar 1 în epidemiologie şi biostatistică ,  
  2. Bernard Srour , farmacist , doctorand în epidemiologie 1 ,  
  3. Laury Sellem , master stagiar în nutriție și sănătate publică ,  
  4. Emmanuelle Kesse-Guyot , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  5. Benjamin Allès , cercetător junior în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  6. Caroline Méjean , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 2 ,  
  7. Mélanie Deschasaux , cercetător post-doctoral în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  8. Philippine Fassier , cercetător post-doctoral în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  9. Paule Latino-Martel , nutriție și sănătate publică master stagiar 1 ,  
  10. Marie Beslay , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 1 ,  
  11. Serge Hercberg , profesor de nutriție și sănătate publică, șeful echipei EREN 4 ,  
  12. Céline Lavalette , master stagiar 1 în epidemiologie și biostatistică ,  
  13. Carlos A Monteiro , profesor de nutriție și sănătate publică 3 ,  
  14. Chantal Julia , cercetător principal în epidemiologie nutrițională 4 ,  
  15. Mathilde Touvier , cercetător principal în epidemiologie nutrițională, șef al grupului de nutriție și cancer la EREN 1
  16. Corespondență către: B Srour b.srour@eren.smbh.univ-paris13.fr
  • Acceptat la 10 ianuarie 2018

Abstract

Obiectiv Evaluarea asociilor prospective dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.

Proiectare Studiu de cohortă bazat pe populație.

Cadre și participanți 104 980 de participanți cu vârsta de cel puțin 18 ani (vârsta medie 42,8 ani) din cohorta franceză NutriNet-Santé (2009-17). Aporturile dietetice au fost colectate folosind înregistrări alimentare repetate pe 24 de ore, concepute pentru a înregistra consumul obișnuit al participanților pentru 3300 de alimente diferite. Acestea au fost clasificate în funcție de gradul lor de prelucrare prin clasificarea NOVA.

Principalele măsuri de rezultat Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de sân, de prostată și colorectal, evaluate prin modele multivariabile de risc proporțional Cox ajustate pentru factorii de risc cunoscuți.

Rezultate Consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu un risc general mai mare de cancer (n=2228 de cazuri; raportul de risc pentru o creștere de 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18); P pentru tendință <0,001) și riscul de cancer de sân (n=739 de cazuri; hazard ratio 1,11 (1,02 la 1,22); P pentru tendință=0,02). Aceste rezultate au rămas semnificative statistic după ajustarea pentru mai mulți markeri ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și carbohidrați și/sau un model occidental derivat prin analiza componentelor principale).

Concluzii În acest studiu prospectiv amplu, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al diferitelor dimensiuni ale procesării (compoziția nutrițională, aditivii alimentari, materialele de contact și contaminanții neoformați) în aceste asociații.

Înregistrarea studiului Clinicaltrials.gov NCT03335644 .

Introducere

Cancerul reprezintă o povară majoră la nivel mondial, cu 14,1 milioane de cazuri noi diagnosticate în 2012. 1 Potrivit World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, aproximativ o treime dintre cele mai frecvente neoplasme ar putea fi evitate prin schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare în țările dezvoltate. ţări. 2 Prin urmare, atingerea unei diete echilibrate și diversificate (împreună cu evitarea consumului de tutun și reducerea consumului de alcool) ar trebui considerată unul dintre cei mai importanți factori de risc modificabili în prevenirea primară a cancerului. 3

În același timp, în ultimele decenii, dietele din multe țări s-au îndreptat către o creștere dramatică a consumului de alimente ultraprocesate. 8 După ce au fost supuse mai multor procese fizice, biologice și/sau chimice, aceste produse alimentare sunt concepute pentru a fi sigure din punct de vedere microbiologic, convenabile, foarte gustoase și accesibile. 10 Mai multe sondaje (în Europa, SUA, Canada, Noua Zeelandă și Brazilia) care evaluează consumul individual de alimente, cheltuielile cu alimente casnice sau vânzările la supermarketuri au sugerat că produsele alimentare ultraprocesate contribuie la între 25% și 50% din totalul zilnic. aportul de energie. 10 11 12 13 14 15 16 1718

Această tendință alimentară poate fi îngrijorătoare și merită investigată. Mai multe caracteristici ale alimentelor ultraprocesate pot fi implicate în cauzarea bolilor, în special a cancerului. În primul rând, alimentele ultraprocesate au adesea un conținut mai mare de grăsimi totale, grăsimi saturate și zahăr și sare adăugate, împreună cu o densitate mai mică de fibre și vitamine. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Dincolo de compoziția nutrițională, contaminanții neoformați, dintre care unii au proprietăți cancerigene (cum ar fi acrilamida, aminele heterociclice și hidrocarburile aromatice policiclice), sunt prezenți în produsele alimentare prelucrate tratate termic ca urmare a Maillard. reacţie. 20În al doilea rând, ambalajele alimentelor ultraprocesate pot conține unele materiale în contact cu alimentele pentru care s-au postulat proprietăți cancerigene și perturbatoare endocrine, precum bisfenolul A. 21 În sfârșit, alimentele ultraprocesate conțin aditivi alimentari autorizați, 22 dar controversați, precum ca nitrit de sodiu în carnea procesată sau dioxid de titan (TiO 2 , pigment alb alimentar), pentru care s-a sugerat carcinogenitatea pe modele animale sau celulare. 23 24

Studierea efectelor potențiale asupra sănătății alimentelor ultraprocesate este un domeniu de cercetare foarte recent, facilitat de dezvoltarea clasificării NOVA a produselor în funcție de gradul lor de prelucrare a alimentelor. 9 Cu toate acestea, dovezile epidemiologice care leagă consumul de alimente ultraprocesate de riscul de îmbolnăvire sunt încă foarte rare și se bazează în mare parte pe studii transversale și ecologice. 25 26 27 Puținele studii efectuate au observat că consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială într-o cohortă prospectivă de studenți spanioli. 28 29 30

Din cunoștințele noastre, acest studiu prospectiv a fost primul care a evaluat asocierea dintre consumul de produse alimentare ultraprocesate și incidența cancerului, pe baza unui studiu de cohortă amplu cu evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar.

Metode

Populația de studiu

Studiul NutriNet-Santé este o cohortă în curs de desfășurare bazată pe web, lansată în 2009 în Franța, cu scopul de a studia asocierile dintre nutriție și sănătate, precum și determinanții comportamentelor alimentare și a stării nutriționale. Această cohortă a fost descrisă anterior în detaliu. 31 Pe scurt, participanții în vârstă de peste 18 ani cu acces la internet au fost recrutați continuu din rândul populației generale din mai 2009 prin intermediul unor vaste campanii multimedia. Toate chestionarele sunt completate online folosind un site web dedicat ( www.etude-nutrinet-sante.fr). Participanții sunt urmăriți folosind o platformă online conectată la adresa lor de e-mail. Aceștia își pot schimba oricând adresa de e-mail, numărul de telefon sau adresa poștală pe site-ul NutriNet-Santé. Buletine informative și alerte despre chestionare noi sunt trimise prin e-mail. În cazul unei probleme de „e-mail nelivrat”, participanții sunt contactați prin telefon și apoi prin poștă obișnuită. Studiul NutriNet-Santé este realizat conform ghidurilor Declarației de la Helsinki, iar consimțământul informat electronic este obținut de la fiecare participant.

Colectare de date

La includere, participanții au completat un set de cinci chestionare legate de caracteristicile sociodemografice și ale stilului de viață (de exemplu, data nașterii, sexul, ocupația, nivelul educațional, statutul de fumat, numărul de copii), 32 antropometrie (înălțime, greutate), aportul alimentar ( vezi mai jos), 33 34 activitate fizică (Chestionar internațional de activitate fizică validat de șapte zile (IPAQ)), 35 și starea de sănătate (antecedente personale și familiale de boli, consumul de droguri, inclusiv utilizarea tratamentului hormonal pentru menopauză și contraceptive orale și starea de menopauză) .

Participanții au fost invitați să completeze o serie de trei înregistrări alimentare neconsecutive, validate, bazate pe web, de 24 de ore la fiecare șase luni (pentru a varia sezonul finalizării), repartizate aleatoriu pe o perioadă de două săptămâni (două zile lucrătoare și o zi de weekend). 36 37 38Pentru a fi incluse în componenta de nutriție a cohortei NutriNet-Santé, doar două înregistrări alimentare au fost obligatorii. Nu am exclus participanții dacă nu au completat toate chestionarele opționale. Am făcut media aporturilor alimentare medii din toate înregistrările dietetice de 24 de ore disponibile în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant și le-am considerat ca aporturi alimentare uzuale de bază în această analiză prospectivă. Înregistrările alimentare de 24 de ore, bazate pe web NutriNet-Santé, au fost testate și validate pe baza unui interviu de către un dietetician instruit și împotriva biomarkerilor din sânge și urinare. 36 37Participanții au folosit interfața web dedicată pentru a declara toate alimentele și băuturile consumate pe o perioadă de 24 de ore pentru fiecare dintre cele trei mese principale (mic dejun, prânz, cină) și orice altă ocazie de luat masa. Dimensiunile porțiilor au fost estimate folosind fotografii validate anterior sau recipiente obișnuite. 39 Am identificat subraportarea alimentară pe baza metodei propuse de Black, utilizând rata metabolică bazală și limita Goldberg și am exclus sub-raportatorii aportului de energie. 40 Am calculat aportul mediu zilnic de alcool, micronutrienți și macronutrienți și energie utilizând baza de date NutriNet-Santé, care conține mai mult de 3300 de articole diferite. 41Am estimat cantitățile consumate din preparate compozite folosind rețete franțuzești validate de profesioniștii în nutriție. Aportul de sodiu a fost evaluat printr-un modul specific inclus în evidențele de 24 de ore, luând în considerare sodiul nativ din alimente, sare adăugată în timpul gătirii și sare adăugată pe farfurie. A fost validat împotriva biomarkerilor de excreție urinară de sodiu. 37

Gradul de prelucrare a alimentelor

Am clasificat toate alimentele și băuturile din tabelul de compoziție NutriNet-Santé într-una dintre cele patru grupuri de alimente din NOVA, un sistem de clasificare a alimentelor bazat pe amploarea și scopul prelucrării industriale a alimentelor. 42 43Acest studiu s-a concentrat în primul rând pe grupul NOVA „alimente ultraprocesate”. Această grupă include pâinea și chiflele ambalate produse în masă; gustări ambalate dulci sau sărate; cofetarie si deserturi industrializate; sifone si bauturi indulcite; chiftele de carne, nuggets de pasăre și pește și alte produse din carne reconstituite transformate cu adaos de conservanți, alții decât sarea (de exemplu, nitriți); taitei instant si supe; mâncăruri gata congelate sau la raft; și alte produse alimentare fabricate în cea mai mare parte sau în întregime din zahăr, uleiuri și grăsimi și alte substanțe care nu sunt utilizate în mod obișnuit în preparatele culinare, cum ar fi uleiurile hidrogenate, amidonul modificat și izolatele proteice. Procesele industriale includ în special hidrogenarea, hidroliza, extrudarea, turnarea, remodelarea și preprocesarea prin prăjire. Agenți aromatizanți, coloranți, emulgatori, umectanți,

Grupa de alimente ultraprocesate este definită prin opoziție cu celelalte grupe NOVA: „alimente neprocesate sau minim procesate” (alimente de bază proaspete, uscate, măcinate, refrigerate, congelate, pasteurizate sau fermentate, cum ar fi fructele, legumele, legumele, orezul, paste, ouă, carne, pește sau lapte), „ingrediente culinare procesate” (sare, uleiuri vegetale, unt, zahăr și alte substanțe extrase din alimente și folosite în bucătărie pentru a transforma alimentele neprocesate sau minim procesate în preparate culinare) și „alimente procesate” (conserve de legume cu adaos de sare, fructe uscate acoperite cu zahăr, produse din carne conservate numai prin sărare, brânzeturi, pâine neambalată proaspăt făcută și alte produse fabricate cu adaos de sare, zahăr sau alte substanțe din „produse culinare prelucrate”. grupa ingrediente”). După cum s-a descris anterior, 44am identificat preparate alimentare de casă și artizanale, le-am descompus folosind rețete standardizate și am aplicat ingredientelor lor clasificarea NOVA. Precizia și exemplele sunt prezentate în anexa 1.

Constatarea cazului

Participanții s-au autodeclarat evenimente de sănătate prin chestionarul anual privind starea de sănătate, printr-un chestionar de control specific pentru evenimentele de sănătate (la fiecare trei luni) sau în orice moment printr-o interfață specifică de pe site-ul studiului. Pentru fiecare incident de cancer declarat, un medic din echipa de studiu a contactat participanții și le-a cerut să furnizeze orice fișă medicală relevantă. Dacă este necesar, medicii studiului au contactat medicul pacientului și/sau spitalele pentru a colecta informații suplimentare. Ulterior, un comitet de experți de medici a revizuit toate datele medicale. Echipa noastră de cercetare a fost prima din Franța care a obținut autorizația prin decret în Consiliul de Stat (nr 2013-175) de a lega datele din cohortele noastre la bazele de date medico-administrative ale sistemului național de asigurări de sănătate (bazele de date SNIIRAM). Prin urmare, am completat evenimentele de sănătate declarate cu informațiile din aceste baze de date, limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care ar putea să nu raporteze boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer.

Am obținut fișe medicale pentru mai mult de 90% din cazurile de cancer. Datorită validității ridicate a auto-raporturilor (95% dintre cazurile de cancer auto-declarate pentru care s-a obținut o fișă medicală au fost confirmate de către medicii noștri), am inclus ca cazuri pe toți participanții care au raportat autonom cazuri de cancer, cu excepția cazului în care au fost identificați ca participanți non-caz. printr-un raport de patologie, caz în care i-am clasificat ca non-cazuri.

analize statistice

Până la 1 ianuarie 2017, am inclus 104 980 de participanți fără cancer la momentul inițial care au furnizat cel puțin două înregistrări alimentare valide de 24 de ore în timpul primilor lor doi ani de urmărire. Diagrama se află în anexa 2. Pentru fiecare participant, am calculat proporția (procent g/zi) de alimente ultraprocesate în dieta totală. Am determinat proporția de alimente ultraprocesate din dietă prin calcularea unui raport de greutate mai degrabă decât a unui raport energetic, pentru a lua în considerare alimentele procesate care nu oferă energie (în special băuturile îndulcite artificial) și factorii nenutriționali legați de procesarea alimentelor. (de exemplu, contaminanți neoformați, aditivi alimentari și modificări ale structurii alimentelor crude). Pentru toate covariatele, cu excepția activității fizice, mai puțin de 5% din valori lipseau și au fost imputate valorii modale (pentru variabilele categoriale) sau medianei (pentru variabilele continue). Valorile corespunzătoare sunt furnizate în nota de subsol latabelul 1 . Proporția valorilor lipsă a fost mai mare pentru activitatea fizică (14%), deoarece răspunsurile la toate întrebările IPAQ au fost necesare pentru a calcula scorul. Pentru a evita imputarea masivă pentru un număr neneglijabil de participanți sau excluderea celor cu date lipsă și riscul de părtinire a selecției, am inclus o clasă lipsă în modele pentru această variabilă. Am examinat diferențele dintre caracteristicile de bază ale participanților între sferturi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate din dietă, utilizând analiza varianței sau χ 2teste acolo unde este cazul. Am folosit modele de riscuri proporționale Cox cu vârsta ca scară de timp primară pentru a evalua asocierea dintre proporția de alimente ultraprocesate din dietă (codificate ca o variabilă continuă sau ca sferturi specifice sexului) și incidența generală, a sânilor, a prostatei și a colonectului. cancer. În aceste modele, cancerele din alte locații decât cea studiată au fost cenzurate la data diagnosticării (adică le-am considerat a fi non-cazuri pentru cancerul de interes și au contribuit cu ani persoană până la data diagnosticării cancerului lor) . Am estimat ratele hazardului și intervalele de încredere de 95%, cu trimestrul cel mai scăzut ca categorie de referință. Am generat diagrame log-log (supraviețuire) versus log-timp pentru a confirma ipotezele de proporționalitate a riscului. Am testat tendința liniară utilizând scorul ordinal pe sferturi specifice sexului de alimente ultraprocesate. Participanții au contribuit cu timpul personal până la data diagnosticului de cancer, data ultimului chestionar completat, data decesului sau 1 ianuarie 2017, oricare dintre acestea a avut loc prima. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi.

tabelul 1 

Caracteristicile de bază ale populației de studiu în funcție de sferturi specifice sexului de consum de alimente ultraprocesate (n=104 980), cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 * . Valorile sunt numere (procente), dacă nu se specifică altfel

Modelele au fost ajustate în funcție de vârstă (scală de timp), sex, indice de masă corporală (kg/m 2 , continuu), înălțime (cm, continuă), activitate fizică (ridicată, moderată, scăzută, calculată conform recomandărilor IPAQ 35 ).), starea de fumat (niciodată sau foști fumători, fumători actuali), numărul de înregistrări alimentare de 24 de ore (continuu), consumul de alcool (g/zi, continuu), aportul de energie (fără alcool, kcal/zi, continuu), istoric familial de cancer (da/nu) și nivelul de educație (mai puțin de liceu, la mai puțin de doi ani după liceu, doi sau mai mulți ani după liceu). Pentru analizele cancerului de sân, am făcut ajustări suplimentare pentru numărul de copii biologici (continuu), starea menopauzei la momentul inițial (menopauză/perimenopauză/non-menopauză), tratamentul hormonal pentru menopauză la momentul inițial (pentru analizele postmenopauzei, da/nu) și utilizarea contracepției orale la momentul inițial (pentru analizele de premenopauză, da/nu) (modelul 1=modelul principal). Pentru a testa influența potențială a calității nutriționale a dietei în relația dintre aportul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer, acest model a fost ajustat suplimentar pentru aportul de lipide, sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru o dietă occidentală. model derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental.45 Metodele sunt descrise în anexa 4.

Am efectuat analize de sensibilitate bazate pe modelul 1 prin excluderea cazurilor de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant pentru a evita părtinirea cauzalității inverse, testând cincimi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate în dietă în loc de specificul sexului. trimestre și testarea ajustărilor ulterioare pentru depresia predominantă la momentul inițial (da/nu), utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (da/nu), modelul alimentar sănătos (continuu, detalii în anexa 3), numărul de țigări fumate în ani de pachet (continuu) , consumul total de fructe și legume (continuu) și sezonul de includere în cohortă (primăvara/vara/toamna/iarna). De asemenea, am investigat asocierea dintre alimentele ultraprocesate și riscul general de cancer, separat, în diferite straturi ale populației: bărbați, femei, adulți mai tineri (sub 40 de ani), adulți în vârstă (40 de ani sau peste), fumători, nefumători, participanți cu un nivel ridicat de activitate fizică și cei cu un nivel scăzut până la moderat de activitate fizică. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.

Analizele secundare au testat asocierile dintre proporția din dieta fiecăreia dintre celelalte trei categorii NOVA de procesare a alimentelor (continuă) și riscul de cancer, folosind modele Cox multivariate ajustate pentru covariatele modelului 1. Toate testele au fost două fețe, cu P<0,05 considerat a fi semnificativ statistic. Am folosit SAS versiunea 9.4 pentru analize.

Implicarea pacientului

Întrebarea de cercetare dezvoltată în acest articol corespunde unei preocupări puternice a participanților implicați în cohorta NutriNet-Santé și a publicului în general. Rezultatele acestui studiu vor fi diseminate participanților la NutriNet-Santé prin intermediul site-ului web al cohortei, seminarii publice și un comunicat de presă.

Rezultate

Un total de 104 980 de participanți (22 821 (21,7%) bărbați și 82 159 (78,3%) femei) au fost incluși în studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 42,8 (SD 14,8, interval 18,0-72,8) ani. Numărul mediu de înregistrări alimentare per participant în primii doi ani de urmărire a fost de 5,4 (SD 2,9); minimul a fost 2, dar a reprezentat doar 7,2% (7558/104 980) dintre participanți. După lansarea studiului până la sfârșitul lunii mai 2009, jumătate din înregistrări au fost completate între iunie și noiembrie, iar cealaltă jumătate între decembrie și mai. tabelul 1prezintă principalele caracteristici de bază ale participanților în funcție de sferturi din proporția de alimente ultraprocesate din dietă. În comparație cu trimestrul cel mai scăzut, participanții din cel mai mare trimestru al consumului de alimente ultraprocesate au avut tendința de a fi mai tineri, fumători actuali și mai puțin educați, cu antecedente familiale de cancer mai puține și un nivel de activitate fizică mai scăzut. Mai mult, au avut un aport mai mare de energie, lipide, carbohidrați și sodiu, împreună cu un aport mai mic de alcool. Deși a existat o proporție mai mare de femei decât bărbați în această cohortă, contribuția alimentelor ultraprocesate la dieta generală a fost foarte similară între bărbați și femei (18,74% pentru bărbați și 18,71% pentru femei; P=0,7). Distribuția proporției de alimente ultraprocesate în dietă în populația studiată este prezentată în anexa 5.fig 1 ).

Fig 1

Fig 1

Contribuția relativă a fiecărui grup de alimente la consumul de alimente ultraprocesate în dietă

În timpul urmăririi (426 362 ani persoană, durata mediană de urmărire cinci ani), au fost diagnosticate și validate 2228 de cazuri de cancer de prim incident, dintre care 739 de cancere de sân (264 în premenopauză, 475 în postmenopauză), 281 de cancere de prostată și 153 cancerele colorectale. Dintre aceste 2228 de cazuri, 108 (4,8%) au fost identificate în timpul urmăririi mortalității cu baza de date națională CépiDC. Rata abandonului școlar în cohorta NutriNet-Santé a fost de 6,7%. Tabelul 2 prezintă asocieri între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și riscurile de cancer general, de sân, de prostată și colorectal. Figura 2arată curbele de incidență cumulativă corespunzătoare. În modelul 1, consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu riscuri crescute de cancer global (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18), P<0,001 ) și cancerul de sân (1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02). Ultima asociere a fost observată mai specific pentru cancerul de sân în postmenopauză (P=0,04), dar nu și pentru cancerul de sân în premenopauză (P=0,2). Asocierea cu riscul general de cancer a fost semnificativă statistic în toate straturile populației investigate, după ajustarea covariatelor modelului 1: la bărbați (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,02 la 1,24). ), P=0,02, 663 cazuri și 22 158 non-cazuri), la femei (1,13 (1,06 la 1,20), P<0,001,

masa 2 

Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de prostată, colorectal și de sân, din modelele de risc proporțional Cox multivariabile * , cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 (n=104 980)

Fig 2

Fig 2

Incidența cumulativă a cancerului (riscul general de cancer) în funcție de sferturi din proporția alimentelor ultraprocesate din dietă

Mai precis, grăsimile și sosurile ultraprocesate (P=0,002) și produsele zaharoase (P=0,03) și băuturile (P=0,005) au fost asociate cu un risc crescut de cancer general, iar produsele ultraprocesate cu zahăr au fost asociate cu riscul de apariție a cancerului. cancer de sân (P=0,006) (anexa 6).

Ajustarea ulterioară pentru mai mulți indicatori ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și sare – modelul 2; modelul occidental – modelul 3; sau ambii – modelul 4) nu a modificat aceste constatări. Coeficientul de corelație Pearson între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și modelul alimentar occidental a fost scăzut (0,06). În mod constant, analizele efectuate conform metodei propuse de Lange și colab. pentru a evalua o potențială mediere a relației dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer de către acești factori nutriționali nu au evidențiat un efect de mediere semnificativ statistic al vreunuia dintre factorii testați. 45 Efectele mediate au variat între 0% și 2%, cu toate P>0,05 (anexa 4).

Nicio asociere nu a fost semnificativă statistic pentru cancerele de prostată și colorectal. Cu toate acestea, am observat o tendință limită nesemnificativă de creștere a riscului de cancer colorectal asociat cu consumul de alimente ultraprocesate (raport de risc pentru trimestrul 4 față de trimestrul 1: 1,23 (1,08 la 1,40), P pentru tendință = 0,07) în modelul 4.

Analizele de sensibilitate (ajustate pentru covariatele modelului 1, datele netabulate) excluzând cazurile de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire au furnizat rezultate similare (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,10 ( 1,03 până la 1,17), P=0,005 pentru riscul general de cancer, 1367 cazuri și 102 502 non-cazuri incluse; 1,15 (1,03 până la 1,29), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 441 cazuri și 80 940 non-cazuri incluse). În mod similar, rezultatele au rămas neschimbate atunci când am exclus cancerele de cancer nevalidate (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru riscul general de cancer, 1967 de cazuri și 102 752 non-cazuri incluse; 1,12 (1,02 până la 1,23), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 677 cazuri și 81 274 non-cazuri incluse).

Am obținut rezultate similare atunci când am inclus doar participanții cu cel puțin șase înregistrări de 24 de ore (risc general de cancer: raport de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,13 (1,06 la 1,21), P<0,001, 1494 de cazuri și 47 920 non-cazuri incluse) și când am re-inclus participanții cu o singură înregistrare de 24 de ore (riscul total de cancer: 1,11 (1,06 până la 1,16), P<0,001, 2383 cazuri și 122 196 non-cazuri incluse).

Constatările au fost, de asemenea, similare atunci când am codificat proporția de alimente ultraprocesate din dietă ca cincimi specifice sexului în loc de sferturi (riscul general de cancer: raportul de risc pentru cea mai mare cincime față de cea mai mică 1,25 (1,08 la 1,47), P pentru tendință <0,001; sân risc de cancer: 1,25 (0,96 până la 1,63), P pentru tendință=0,03).

Ajustarea ulterioară pentru următoarele variabile, în plus față de covariatele modelului 1, nu a modificat rezultatele: utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,06 la 1,17) , P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân), depresie predominantă la momentul inițial (1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 la 1,22), P = 0,02 pentru cancerul de sân), model alimentar sănătos (1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,10 (1,00 la 1,21), P = 0,04 pentru cancerul de sân), consumul total de fructe și legume în g/zi ( 1,10 (1,04 până la 1,16), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 până la 1,22), P = 0,03 pentru cancerul de sân), numărul de țigări fumate în ani de pachet (1,13 (1,07 până la 1,19), P<0,001 pentru cancerul general ; 1,13 (1,03 la 1.24), P=0,009 pentru cancerul de sân) și sezonul de includere în cohortă (1,12 (1,06 la 1,18), P<0,001 pentru cancerul general; 1,12 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân).

De asemenea, am testat alte metode pentru gestionarea datelor lipsă, cum ar fi imputarea multiplă și analiza completă a cazului (adică excluderea participanților cu date lipsă pentru cel puțin o covariabilă). 46 Rezultatele au fost foarte asemănătoare pentru analiza imputației multiple (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001, 2228 cazuri și 10 2752 non-cazuri pentru cancer global; 1,11 (1,01 la 1,21), P=0,02, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân) și pentru analiza completă a cazului (1,11 (1,05 la 1,18), P<0,001, 1813 cazuri și 82 824 non-cazuri -cazuri pentru cancerul global; 1,14 (1,03 la 1,26), P=0,01, 579 cazuri și 64 642 non-cazuri pentru cancerul de sân).

Ca analiză secundară, am testat, de asemenea, asocieri între proporțiile celorlalte trei grade NOVA de procesare a alimentelor și riscul de cancer. Nu am găsit asocieri semnificative între proporțiile de „ingrediente culinare procesate” sau „alimente procesate” cu risc de cancer în orice locație (toate P>0,05). Cu toate acestea, și în concordanță cu constatările noastre, consumul de „alimente minime/neprocesate” a fost asociat cu riscuri mai mici de cancer general și de sân (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente neprocesate în dietă 0,91 (0,87 la 0,95) , P<0,001, 2228 cazuri și 102 752 non-cazuri pentru cancerul global; 0,42 (0,19 până la 0,91), P=0,03, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân), în analizele multivariabile ajustate pentru covariatele modelului 1.

Discuţie

În această mare cohortă prospectivă, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu creșteri semnificative de 12% a riscului de cancer general și 11% a riscului de cancer de sân. Câteva studii au sugerat anterior că alimentele ultraprocesate contribuie la creșterea riscului de tulburări cardiometabolice – cum ar fi obezitatea, 29 hipertensiunea, 30 și dislipidemia 28 – dar niciun studiu epidemiologic prospectiv anterior nu a evaluat asocierea dintre procesarea alimentelor și riscul de cancer.

Interpretare și comparare cu alte studii

Nu este disponibilă nicio estimare a proporției de alimente ultraprocesate în dietă la nivel național în Franța. Cu toate acestea, în studiul INCA3 reprezentativ la nivel național, realizat de Agenția Franceză pentru Siguranța Alimentară în 2016, 4Alimentele „transformate” au inclus produse de patiserie dulci, biscuiți, deserturi lactate, înghețată, piure de fructe și fructe în sirop, sucuri de fructe și legume, supe și ciorbe, sandvișuri, pizza și produse de patiserie sărate, precum și preparate mixte compuse din ou, carne , pește, legume și/sau alimente bogate în amidon (cereale, leguminoase sau cartofi). Mai mult de jumătate din alimentele „transformate” consumate în afara unităților de alimentație publică de către adulții cu vârsta cuprinsă între 18-79 de ani au fost fabricate industrial, aproximativ o treime au fost de casă, iar restul au fost realizate manual (de exemplu, de catering). Aceste cifre ilustrează ponderea importantă a alimentelor procesate, și în special prelucrate industrial, în dieta adulților francezi.

Ar putea fi formulate mai multe ipoteze pentru a explica descoperirile noastre. Prima se referă la calitatea nutrițională în general mai slabă a dietelor bogate în alimente ultraprocesate. Dietele care includ o proporție mai mare de produse alimentare procesate au avut tendința de a fi mai bogate în energie, sodiu, grăsimi și zahăr și mai sărace în fibre și micronutrienți în mai multe studii efectuate în diferite țări. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Alimentele ultraprocesate au fost, de asemenea, asociate cu un răspuns glicemic mai mare și un efect de sațietate mai scăzut. 47Deși nu este determinantul unic, aportul excesiv de energie, grăsimi și zahăr contribuie la creșterea în greutate și la riscul de obezitate, obezitatea fiind recunoscută ca un factor de risc major pentru sânul, stomacul, ficatul, colonul, esofagul, pancreasul, rinichii, vezica biliară în postmenopauză. , cancere de endometru, ovar, ficat și (avansat) de prostată și malignități hematologice. 29 De exemplu, se estimează că grăsimea corporală la femeile aflate în postmenopauză contribuie cu 17% din povara cancerului de sân. 2 În plus, majoritatea alimentelor ultraprocesate, cum ar fi supele deshidratate, carnea procesată, biscuiții și sosurile, au un conținut ridicat de sare. Alimentele conservate cu sare sunt asociate cu un risc crescut de cancer gastric. 29În schimb, aportul de fibre alimentare scade riscul de cancer colorectal, cu un nivel de dovezi convingător, 29 și poate reduce, de asemenea, riscul de cancer de sân. 3 Cu toate acestea, asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer observate în acest studiu au fost semnificative din punct de vedere statistic, în ciuda ajustării pentru indicele de masă corporală și au rămas semnificative după ajustarea ulterioară pentru un model alimentar de tip occidental și/sau energia, grăsimile, zahărul. și conținutul de sare din dietă. Analizele de mediere nu au susținut un efect puternic al componentei „calității nutriționale” în această asociere, sugerând că alți compuși bioactivi conținuti în alimentele ultraprocesate pot contribui la explicarea asociațiilor observate.

O a doua ipoteza se refera la gama larga de aditivi continuti in alimentele ultraprocesate. Deși nivelurile maxime autorizate protejează în mod normal consumatorii împotriva efectelor adverse ale fiecărei substanțe individuale dintr-un anumit produs alimentar 48 , efectul asupra sănătății al aportului cumulat pentru toate alimentele ingerate și efectele potențiale ale cocktail-ului/interacțiunii rămân în mare parte necunoscute. Peste 250 de aditivi diferiți sunt autorizați pentru adăugarea produselor alimentare în Europa și SUA. 22 49 Pentru unii dintre ei, studiile experimentale pe modele animale sau celulare au sugerat proprietăți cancerigene care merită investigații suplimentare la om. 23 24 50 51 52 53 Un exemplu este dioxidul de titan (TiO2 ), un aditiv alimentar obișnuit care conține particule nanometrice și care este utilizat ca agent de albire sau în ambalaje în contact cu alimente sau băuturi pentru a oferi o textura și proprietăți antimicrobiene mai bune. Studiile experimentale, efectuate în principal pe modele de rozătoare, sugerează că acest aditiv ar putea iniția sau promova dezvoltarea leziunilor pre-neoplazice la nivelul colonului, precum și a inflamației intestinale cronice. Organizația Mondială a Sănătății și Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului au evaluat TiO2 ca fiind „posibil cancerigen pentru oameni” (grupul 2B). 24 Efectele îndulcitorilor artificiali intensi, cum ar fi aspartamul, asupra metabolismului uman și asupra compoziției și funcționării microbiotei intestinale sunt, de asemenea, controversate. 53Deși studiile experimentale anterioare pe animale au confirmat siguranța aspartamului, relevanța acestora pentru rezultatele sănătății umane a fost pusă sub semnul întrebării, în special în ceea ce privește potențiala carcinogenitate pe termen lung. 51 O altă îngrijorare este formarea nitrozaminelor cancerigene în carnea care conțin nitrit de sodiu atunci când carnea este carbonizată sau suprafiertă. Acești compuși N-nitrozo pot fi implicați în cauzarea cancerului colorectal. 23 52

În al treilea rând, procesarea alimentelor și în special tratamentele termice produc contaminanți neoformați (de exemplu, acrilamidă) în produsele ultraprocesate, cum ar fi cartofii prăjiți, biscuiții, pâinea sau cafeaua. O meta-analiză recentă a constatat o asociere modestă între acrilamidă alimentară și riscul de cancer renal și endometrial la nefumători. 54 În plus, Agenția Europeană pentru Siguranța Alimentară a considerat că dovezile din studiile pe animale sunt suficiente pentru a clasifica acrilamida ca genotoxică. 20

În cele din urmă, bisfenolul A este un alt contaminant suspectat de migrare din ambalajele din plastic ale alimentelor ultraprocesate. Proprietățile sale de perturbator endocrin au determinat Agenția Europeană pentru Produse Chimice să o considere „o substanță foarte îngrijorătoare”. 55 Dovezile tot mai mari sugerează implicarea în dezvoltarea mai multor boli netransmisibile, inclusiv cancerul legat de perturbatorii endocrini. 21

Punctele forte și limitele studiului

Punctele forte ale acestui studiu se referă la designul său prospectiv și la dimensiunea mare a eșantionului, împreună cu o evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar. Înregistrările alimentare repetate pe 24 de ore (inclusiv 3300 de produse alimentare diferite) sunt mai precise decât fie chestionarele privind frecvența alimentelor cu grupuri de alimente agregate, fie datele privind achizițiile în gospodărie. Cu toate acestea, unele limitări ar trebui recunoscute. În primul rând, așa cum se întâmplă în general în cohortele bazate pe voluntari, participanții la cohorta NutriNet-Santé au fost mai des femei, cu comportamente conștiente de sănătate și niveluri socio-profesionale și educaționale mai înalte decât populația generală franceză. 56Acest lucru ar putea limita generalizarea constatărilor și ar fi putut duce la o incidență mai mică a cancerului în comparație cu estimările naționale (rata de incidență standardizată pe vârstă și sex la 100 000 de persoane pe an: 786 de cazuri în cohorta noastră față de 972 de cazuri în Franța 57) și o expunere generală mai scăzută la alimente ultraprocesate, cu un contrast mai mic între categoriile extreme. Aceste puncte ar tinde să conducă la subestimarea puterii asociațiilor. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea ca prejudecățile de selecție să fi condus la o supraestimare a unor asocieri. În al doilea rând, o oarecare clasificare greșită în categoria NOVA „alimente ultraprocesate” nu poate fi exclusă. În al treilea rând, în ciuda unei strategii multi-surse pentru determinarea cazurilor (combinând validarea evenimentelor de sănătate declarate de participanți, bazele de date medico-administrative de la asigurările de sănătate și registrul național de decese), detectarea exhaustivă a cazurilor de cancer nu poate fi garantată. În plus, puterea statistică a fost limitată pentru unele locații de cancer (cum ar fi cancerul colorectal), care ar putea să ne fi afectat capacitatea de a detecta asocieri ipotetice. În continuare, durata urmăririi a fost relativ limitată, deoarece cohorta a fost lansată în 2009. Ne-a permis să studiem mai ales asocierile pe termen mediu între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. Așa cum este de obicei cazul în epidemiologia nutrițională, am presupus că expunerea măsurată la momentul inițial (mai ales că am făcut media unei perioade de expunere de doi ani) reflectă de fapt, în general, obiceiurile alimentare obișnuite ale individului la vârsta adultă, inclusiv cu câțiva ani înaintea lui. sau intrarea ei în cohortă. Cu toate acestea, deoarece unele procese cancerigene pot dura câteva decenii, va fi important în viitor să se reevalueze asocierile dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer în cohortă, pentru a investiga efectele pe termen mai lung. Aceasta va fi una dintre perspectivele muncii noastre pentru următorii cinci până la 10 ani. În cele din urmă, deși am inclus o gamă largă de factori de confuzie în analize, ipoteza confuziei reziduale care rezultă din factorii comportamentali nemăsurați și/sau imprecizia în măsura covariatelor incluse nu poate fi exclusă în totalitate datorită designului observațional al acestui studiu. De exemplu, contracepția orală a fost o variabilă binară în modelele de cancer de sân, deoarece dozele precise, tipul și durata utilizării contraceptivelor pe parcursul vieții reproductive nu erau disponibile. Studiile controlate randomizate au fost mult timp considerate singurul standard de aur pentru eliminarea părtinirii confuze, dar nu surprind consumul așa cum este în viața de zi cu zi. În plus, un studiu de investigare a expunerii pentru care se suspectează un efect dăunător nu ar fi fezabil din punct de vedere etic. Cohorta noastră mare de observații a fost, prin urmare, adaptată în mod special pentru a oferi perspective în acest domeniu.

Concluzii și implicații politice

Din cunoștințele noastre, acest studiu a fost primul care a investigat și evidențiat o creștere a riscului de cancer general – și mai precis de sân – asociat cu consumul de alimente ultraprocesate. Aceste rezultate ar trebui confirmate de alte studii observaționale la scară largă, bazate pe populație, în diferite populații și setari. Sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al compoziției nutriționale, al aditivilor alimentari, al materialelor de contact și al contaminanților neoformați în această relație. Creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate duce la o povară tot mai mare a cancerului și a altor boli netransmisibile. Astfel, acțiunile de politică care vizează reformularea produselor, impozitarea și restricțiile de comercializare a produselor ultraprocesate și promovarea alimentelor proaspete sau minim procesate pot contribui la prevenirea primară a cancerului.9 Mai multe țări au introdus deja acest aspect în recomandările lor nutriționale oficiale în numele principiului precauției. 58 59

Ce se știe deja pe această temă

  • Alimentele ultraprocesate sunt adesea caracterizate de o calitate nutrițională mai scăzută și de prezența aditivilor, a substanțelor din ambalaj în contact cu alimentele și a compușilor formați în timpul producției, procesării și depozitării.
  • Câteva studii au observat că aportul de alimente ultraprocesate este asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială la studenții spanioli.
  • Deși lipsesc datele epidemiologice referitoare la riscul de cancer, studiile mecaniciste sugerează potențiale efecte cancerigene ale mai multor componente întâlnite în mod obișnuit în alimentele ultraprocesate.

Ce adaugă acest studiu

  • Acest studiu a evaluat asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer într-o cohortă mare prospectivă
  • O creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân
  • Dacă se confirmă în alte populații și setari, aceste rezultate sugerează că creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate conduce la o povară tot mai mare a cancerului în următoarele decenii.

Mulțumiri

Mulțumim sincer tuturor voluntarilor cohortei NutriNet-Santé. Le mulțumim, de asemenea, Véronique Gourlet, Lucien Martinez, Nathalie Arnault, Stephen Besseau, Laurent Bourhis, Yasmina Chelghoum, Than Duong Van, Younes Esseddik, Paul Flanzy, Julien Allègre, Mac Rakotondrazafy, Régis Gatibelza, Fabien Szabo, Roland Andrianasolo, Luditoumata, Luvine Ursule, Cédric Agaesse, Claudia Chahine, Anne-Elise Dussoulier și Marion Genest pentru contribuția lor tehnică la studiul NutriNet-Santé.

Note de subsol

  • Contributori: TF și BS au contribuit în mod egal și sunt co-primi autori. TF, BS, CJ, EKG, CAM, BA și MT au conceput cercetarea. SH, MT, CJ și EKG au condus cercetarea. TF a făcut analiza statistică, supravegheată de MT și BS. TF și MT au scris lucrarea. BS a făcut analize de sensibilitate și a fost responsabil de revizuirea lucrării. Toți autorii au contribuit la interpretarea datelor, au revizuit fiecare proiect pentru conținut intelectual important și au citit și au aprobat manuscrisul final. MT este garantul.
  • Finanțare: Studiul NutriNet-Santé a fost susținut de următoarele instituții publice: Ministère de la Santé, Institut de Veille Sanitaire (InVS), Institut National de la Prevention et de l’Education pour la Santé (INPES), Région Ile-de- Franța (CORDDIM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Conservatoire National des Arts et Métiers (CNAM) și Université Paris 13. MD și PF au fost finanțate de o bursă de doctorat de la Cancéropôle Ile de France/Région Ile de France (finanțare publică). BS a fost finanțat de Institutul Național al Cancerului din Franța (numărul de grant INCa_8085). Cercetătorii au fost independenți de finanțatori. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; redactarea raportului;
  • Interese concurente: Toți autorii au completat formularul de dezvăluire uniformă ICMJE la www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponibil la cerere de la autorul corespunzător) și declară: niciun sprijin din partea vreunei organizații pentru lucrarea trimisă, în afară de cea descrisă mai sus; nu există relații financiare cu orice organizație care ar putea avea un interes în munca depusă în ultimii trei ani; nicio altă relație sau activitate care ar putea părea să fi influențat munca depusă.
  • Aprobare etică: Studiul NutriNet-Santé a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Institutului Francez pentru Sănătate și Cercetare Medicală (IRB Inserm nr. 0000388FWA00005831) și Comisia Națională de Informatică și Libertăți (CNIL nr. 908450/nr 909216). Consimțământul informat electronic a fost obținut de la fiecare participant.
  • Declarație de transparență: MT (garantul) afirmă că manuscrisul este o relatare sinceră, exactă și transparentă a studiului raportat; că nu au fost omise aspecte importante ale studiului; și că au fost explicate orice discrepanțe din studiu, așa cum a fost planificat (și, dacă este relevant, înregistrat).
  • Partajarea datelor: Nu există date suplimentare disponibile.

Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixe, să adapteze, să construiască pe această lucrare în mod necomercial și să licențieze lucrările lor derivate pe diferite termeni, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător și utilizarea să fie necomercială. Consultați: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

Referințe

    1. Ferlay J ,
    2. Soerjomataram I ,
    3. Dikshit R ,
    4. et al
    . Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012 . Int J Cancer 2015 ; 136 : E359 – 86 . doi: doi:10.1002/ijc.29210 pmid: 25220842 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
  1. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului Internațional/Institutul American de Cercetare a Cancerului. Estimări de prevenire a cancerului pentru dietă, nutriție, grăsime corporală și activitate fizică. 2017. wcrf.org/cancer-preventability-estimates .
    1. Latino-Martel P ,
    2. Cottet V ,
    3. Druesne-Pecollo N ,
    4. et al
    . Băuturi alcoolice, obezitate, activitate fizică și alți factori nutriționali și risc de cancer: o revizuire a dovezilor . Crit Rev Oncol Hematol 2016 ; 99 : 308 – 23 . doi: doi:10.1016/j.critrevonc.2016.01.002 pmid: 26811140 CrossRefPubMedGoogle Academic
  2. ANSES (Agenția Franceză pentru Alimentație, Mediu și Sănătate și Siguranță Ocupațională). Étude individuelle nationale des consommations alimentaires 3 (INCA 3). 2017. https://www.anses.fr/fr/content/inca-3-evolution-des-habitudes-et-modes-de-consommation-de-nouveaux-enjeux-en-mati%C3%A8re-de .
    1. Monteiro CA ,
    2. Moubarac JC ,
    3. tunul G ,
    4. Ng SW ,
    5. Popkin B
    . Produsele ultraprocesate devin dominante în sistemul alimentar global . Obes Rev 2013 ; 14 ( Suppl 2 ): 21 – 8 . doi: doi:10.1111/obr.12107 pmid: 24102801 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Moodie R ,
    2. Stuckler D ,
    3. Monteiro C ,
    4. et al. ,
    5. Lancet NCD Action Group
    . Profituri și pandemii: prevenirea efectelor nocive ale tutunului, alcoolului și industriilor alimentare și băuturilor ultraprocesate . Lancet 2013 ; 381 : 670 – 9 . doi: doi:10.1016/S0140-6736(12)62089-3 pmid: 23410611 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Batal M ,
    3. Martins AP ,
    4. et al
    . Produse alimentare procesate și ultraprocesate: tendințe de consum în Canada din 1938 până în 2011 . Can J Diet Pract Res 2014 ; 75 : 15 – 21 . doi: doi:10.3148/75.1.2014.15 pmid: 24606955 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Venn D ,
    2. Banwell C ,
    3. Dixon J
    . Practicile alimentare în evoluție din Australia: un amestec riscant de continuitate și schimbare . Public Health Nutr 2017 ; 20 : 2549 – 58 . doi: doi:10.1017/S136898001600255X pmid: 27652992 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Monteiro CA ,
    2. tunul G ,
    3. Moubarac JC ,
    4. Levy RB ,
    5. Louzada MLC ,
    6. Jaime PC
    . Deceniul ONU al Nutriției, clasificarea alimentelor NOVA și problemele cu ultraprocesarea . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 5 – 17 . doi: doi:10.1017/S1368980017000234 pmid: 28322183 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Luiten CM ,
    2. Steenhuis IH ,
    3. Eyles H ,
    4. Ni Mhurchu C ,
    5. Waterlander NOI
    . Alimentele ultraprocesate au cel mai prost profil de nutrienți, dar sunt cele mai disponibile produse ambalate într-un eșantion de supermarketuri din Noua Zeelandă – CORRIGENDUM . Public Health Nutr 2016 ; 19 : 539 . doi: doi:10.1017/S1368980015002840 pmid: 26419699 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Adams J ,
    2. Alb M
    . Caracterizarea dietelor din Regatul Unit în funcție de gradul de procesare a alimentelor și asocierile cu datele socio-demografice și obezitatea: analiză transversală a Sondajului național privind dieta și nutriția din Regatul Unit (2008-12) . Int J Behav Nutr Phys Act 2015 ; 12 : 160 . doi: doi:10.1186/s12966-015-0317-y pmid: 26684833 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Cediel G ,
    2. Reyes M ,
    3. da Costa Louzada ML ,
    4. et al
    . Alimente ultraprocesate și zaharuri adăugate în dieta chiliană (2010) . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 125 – 33 . doi: doi:10.1017/S1368980017001161 pmid: 28625223 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Costa Louzada ML ,
    2. Martins AP ,
    3. Canella DS ,
    4. et al
    . Alimentele ultraprocesate și profilul alimentar nutrițional în Brazilia . Rev Saude Publica 2015 ; 49 : 38 . pmid: 26176747PubMedGoogle Academic
    1. Martínez Steele E ,
    2. Baraldi LG ,
    3. Louzada ML ,
    4. Moubarac JC ,
    5. Mozaffarian D ,
    6. Monteiro CA
    . Alimente ultra-procesate și zaharuri adăugate în dieta SUA: dovezi dintr-un studiu transversal reprezentativ la nivel național . BMJ Open 2016 ; 6 : e009892 . doi: doi:10.1136/bmjopen-2015-009892 pmid: 26962035 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Martins AP ,
    3. Claro RM ,
    4. Levy RB ,
    5. tunul G ,
    6. Monteiro CA ,
    7. Dovezi din Canada
    . Consumul de alimente ultraprocesate și impactul probabil asupra sănătății umane . Public Health Nutr 2013 ; 16 : 2240 – 8 . doi: doi:10.1017/S1368980012005009 pmid: 23171687 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Batal M ,
    3. Louzada ML ,
    4. Martinez Steele E ,
    5. Monteiro CA
    . Consumul de alimente ultraprocesate prezice calitatea dietei în Canada . Pofta de mâncare 2017 ; 108 : 512 – 20 . doi: doi:10.1016/j.appet.2016.11.006 pmid: 27825941 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Poti JM ,
    2. Mendez MA ,
    3. Ng SW ,
    4. Popkin BM
    . Este gradul de prelucrare și comoditate a alimentelor legat de calitatea nutrițională a alimentelor achiziționate de gospodăriile din SUA? Am J Clin Nutr 2015 ; 101 : 1251 – 62 . doi: doi:10.3945/ajcn.114.100925 pmid: 25948666 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Slimani N ,
    2. Deharveng G ,
    3. Southgate DA ,
    4. et al
    . Contribuția alimentelor foarte procesate industrial la aportul de nutrienți și modelele populațiilor de vârstă mijlocie în studiul European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition . Eur J Clin Nutr 2009 ; 63 ( Supliment 4 ) : S206-25 . doi: doi:10.1038/ejcn.2009.82 pmid: 19888275 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Louzada ML ,
    2. Martins AP ,
    3. Canella DS ,
    4. et al
    . Impactul alimentelor ultraprocesate asupra conținutului de micronutrienți din dieta braziliană . Rev Saude Publica 2015 ; 49:45 . _ _ pmid: 26270019PubMedGoogle Academic
    1. Panel privind contaminanții din lanțul alimentar
    . Acrilamidă în alimente . Jurnalul EFSA 2015 ; 13 : 4104 doi: doi:10.2903/j.efsa.2015.4104 .CrossRefGoogle Academic
    1. Muncke J
    . Substanțe chimice care perturbă sistemul endocrin și alte substanțe de îngrijorare în materialele care vin în contact cu alimentele: o revizuire actualizată a evaluării expunerii, a efectelor și a riscurilor . J Steroid Biochem Mol Biol 2011 ; 127 : 118 – 27 . doi: doi:10.1016/j.jsbmb.2010.10.004 pmid: 21073950 CrossRefPubMedGoogle Academic
  3. Uniunea Europeană. Baza de date cu aditivi alimentari autorizati. 2008. https://ec.europa.eu/food/safety/food_improvement_agents/additives/database_en .
    1. Bouvard V ,
    2. Loomis D ,
    3. Guyton KZ ,
    4. et al. ,
    5. Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Monografiei Cancerului
    . Carcinogenitatea consumului de carne roșie și procesată . Lancet Oncol 2015 ; 16 : 1599 – 600 . doi: doi:10.1016/S1470-2045(15)00444-1 pmid: 26514947 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Grupul de lucru IARC pentru evaluarea riscurilor cancerigene pentru oameni
    . Negru de fum, dioxid de titan și talc . IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2010 ; 93 : 1 – 413 . pmid: 21449489PubMedGoogle Academic
    1. Canella DS ,
    2. Levy RB ,
    3. Martins AP ,
    4. et al
    . Produse alimentare ultraprocesate și obezitatea în gospodăriile braziliene (2008-2009) . PLoS One 2014 ; 9 : e92752 . doi: doi:10.1371/journal.pone.0092752 pmid: 24667658 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Juul F ,
    2. Hemmingsson E
    . Tendințe în consumul de alimente ultraprocesate și obezitate în Suedia între 1960 și 2010 . Public Health Nutr 2015 ; 18 : 3096 – 107 . doi: doi:10.1017/S1368980015000506 pmid: 25804833 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Louzada ML ,
    2. Baraldi LG ,
    3. Steele EM ,
    4. et al
    . Consumul de alimente ultraprocesate și obezitatea la adolescenții și adulții brazilieni . Prev Med 2015 ; 81 : 9 – 15 . doi: doi:10.1016/j.ypmed.2015.07.018 pmid: 26231112 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Rauber F ,
    2. Campagnolo PD ,
    3. Hoffman DJ ,
    4. Vitolo , domnule
    . Consumul de produse alimentare ultraprocesate și efectele acestuia asupra profilului lipidic al copiilor: un studiu longitudinal . Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 ; 25 : 116 – 22 . doi: doi:10.1016/j.numecd.2014.08.001 pmid: 25240690 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Mendonça RD ,
    2. Pimenta AM ,
    3. Gea A ,
    4. et al
    . Consumul de alimente ultraprocesate și riscul de suprapondere și obezitate: studiu de cohortă al Universității din Navarra Follow-Up (SUN) . Am J Clin Nutr 2016 ; 104 : 1433 – 40 . doi: doi:10.3945/ajcn.116.135004 pmid: 27733404 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Mendonça RD ,
    2. Lopes AC ,
    3. Pimenta AM ,
    4. Gea A ,
    5. Martinez-Gonzalez MA ,
    6. Bes-Rastrollo M
    . Consumul de alimente ultraprocesate și incidența hipertensiunii într-o cohortă mediteraneană: Proiectul Seguimiento Universidad de Navarra . Am J Hypertens 2017 ; 30 : 358 – 66 . pmid: 27927627PubMedGoogle Academic
    1. Hercberg S ,
    2. Castetbon K ,
    3. Czernichow S ,
    4. et al
    . Studiul Nutrinet-Santé: un studiu prospectiv bazat pe web privind relația dintre nutriție și sănătate și determinanții modelelor alimentare și a stării nutriționale . BMC Public Health 2010 ; 10 : 242 . doi: doi:10.1186/1471-2458-10-242 pmid: 20459807 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Vergnaud AC ,
    2. Touvier M ,
    3. Méjean C ,
    4. et al
    . Acord între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar socio-demografic din studiul NutriNet-Santé . Int J Public Health 2011 ; 56 : 407 – 17 . doi: doi:10.1007/s00038-011-0257-5 pmid: 21538094 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Peneau S ,
    3. Touvier M ,
    4. et al
    . Validitatea greutății și înălțimii auto-raportate pe web: rezultatele studiului Nutrinet-Santé . J Med Internet Res 2013 ; 15 : e152 . doi: doi:10.2196/jmir.2575 pmid: 23928492 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Touvier M ,
    2. Méjean C ,
    3. Kesse-Guyot E ,
    4. et al
    . Comparație între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar antropometric autoadministrat . Eur J Epidemiol 2010 ; 25 : 287 – 96 . doi: doi:10.1007/s10654-010-9433-9 pmid: 20191377 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Craig CL ,
    2. Marshall AL ,
    3. Sjöström M ,
    4. et al
    . Chestionar internațional de activitate fizică: fiabilitatea și validitatea în 12 țări . Med Sci Sports Exercice 2003 ; 35 : 1381 – 95 . doi: doi:10.1249/01.MSS.0000078924.61453.FB pmid: 12900694 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Touvier M ,
    2. Kesse-Guyot E ,
    3. Méjean C ,
    4. et al
    . Comparație între o fișă alimentară interactivă, bazată pe web, autoadministrată 24 de ore și un interviu realizat de un dietetician pentru studii epidemiologice la scară largă . Br J Nutr 2011 ; 105 : 1055 – 64 . doi: doi:10.1017/S0007114510004617 pmid: 21080983 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Castetbon K ,
    3. Laporte F ,
    4. et al
    . Validarea unui instrument de înregistrare alimentară pe zi, bazat pe web, autoadministrat, împotriva biomarkerilor urinari . Br J Nutr 2015 ; 113 : 953 – 62 . doi: doi:10.1017/S0007114515000057 pmid: 25772032 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lassale C ,
    2. Castetbon K ,
    3. Laporte F ,
    4. et al
    . Corelații între fructe, legume, pește, vitamine și acizi grași estimate prin înregistrările alimentare neconsecutive bazate pe web și biomarkerii respectivi ai stării nutriționale . J Acad Nutr Diet 2016 ; 116 : 427 – 438.e5 . doi: doi:10.1016/j.jand.2015.09.017 pmid: 26522988 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Le Moulenc N ,
    2. Deheeger M ,
    3. Preziozi P ,
    4. et al
    . Validation du manuel photo utilisé pour l’enquête alimentaire de l’étude SU.VI.MAX [Validarea carnetului de mărime a porției de alimente utilizat în studiul SU.VI.MAX] . Cahiers de Nutrition et de Diététique 1996 ; 31 : 158 – 64 .Google Academic
    1.  AE negru
    . Evaluarea critică a aportului de energie folosind limita Goldberg pentru aportul de energie: rata metabolică bazală. Un ghid practic pentru calculul, utilizarea și limitările acestuia . Int J Obes Relat Metab Disord 2000 ; 24 : 1119 – 30 . doi: doi:10.1038/sj.ijo.0801376 pmid: 11033980 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Etude Nutrinet Santé
    Table de composition des aliments, étude NutriNet-Santé [Tabel de compoziție a alimentelor, studiu NutriNet-Santé] . Les éditions INSERM/Economica , 2013 .Google Academic
    1. Monteiro CA ,
    2. tunul G ,
    3. Levy RB ,
    4. et al
    . NOVA. Steaua strălucește puternic . World Nutrition 2016 ; 7 : 28-38 . _ _Google Academic
    1. Moubarac JC ,
    2. Parra DC ,
    3. tunul G ,
    4. Monteiro CA
    . Sisteme de clasificare a alimentelor bazate pe procesarea alimentelor: semnificație și implicații pentru politici și acțiuni: o revizuire și o evaluare sistematică a literaturii . Curr Obes Rep 2014 ; 3 : 256 – 72 . doi: doi:10.1007/s13679-014-0092-0 pmid: 26626606 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Julia C ,
    2. Martinez L ,
    3. Allès B ,
    4. et al
    . Contribuția alimentelor ultraprocesate în dieta adulților din studiul francez NutriNet-Santé . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 27 – 37 . doi: doi:10.1017/S1368980017001367 pmid: 28703085 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Lange T ,
    2. Vansteelandt S ,
    3. Bekaert M
    . O abordare simplă unificată pentru estimarea efectelor naturale directe și indirecte . Am J Epidemiol 2012 ; 176 : 190 – 5 . doi: doi:10.1093/aje/kwr525 pmid: 22781427 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Sterne JA ,
    2.  IR alb ,
    3. Carlin JB ,
    4. et al
    . Imputarea multiplă pentru datele lipsă în cercetarea epidemiologică și clinică: potențial și capcane . BMJ 2009 ; 338 : b2393 . doi: doi:10.1136/bmj.b2393 pmid: 19564179 Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Fardet A
    . Alimentele procesate minim sunt mai sățioase și mai puțin hiperglicemiante decât alimentele ultraprocesate: un studiu preliminar cu 98 de alimente gata de consum . Food Funct 2016 ; 7 : 2338-46 . _ _ doi: doi:10.1039/C6FO00107F pmid: 27125637 CrossRefPubMedGoogle Academic
  4. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Aditivi alimentari. 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/food-additives/en/ .
  5. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Lista de stare a aditivilor alimentari. 2017. https://www.fda.gov/food/ingredientspackaginglabeling/foodadditivesingredients/ucm091048.htm .
    1. Chang X ,
    2. Zhang Y ,
    3. Tang M ,
    4. Wang B
    . Efectele expunerii la nano-TiO2 asupra sănătății: o meta-analiză a studiilor experimentale . Nanoscale Res Lett 2013 ; 8:51 . _ _ doi: doi:10.1186/1556-276X-8-51 pmid: 23351429 CrossRefPubMedGoogle Academic
    1. Panel privind aditivii alimentari și sursele de nutrienți adăugate la alimente
    . Aviz cu privire la reevaluarea aspartamului (E 951) ca aditiv alimentar . Jurnalul EFSA 2013 ; 11 : 3496 .Google Academic
    1. Santarelli RL ,
    2. Vendeuvre JL ,
    3. Naud N ,
    4. et al
    . Procesarea cărnii și carcinogeneza de colon: carnea gătită, tratată cu nitriți și oxidată cu heme înalt promovează focarele sărăcite în mucină la șobolani . Cancer Prev Res (Phila) 2010 ; 3 : 852 – 64 . doi: doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0160 pmid: 20530708 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
    1. Suez J ,
    2. Korem T ,
    3. Zeevi D ,
    4. et al
    . Îndulcitorii artificiali induc intoleranța la glucoză prin modificarea microbiotei intestinale . Natura 2014 ; 514 : 181 – 6 . doi: doi:10.1038/nature13793 pmid: 25231862 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
    1. Virk-Baker MK ,
    2. Nagy TR ,
    3. Barnes S ,
    4. Groopman J
    . Acrilamidă alimentară și cancer uman: o revizuire sistematică a literaturii . Nutr Cancer 2014 ; 66 : 774 – 90 . doi: doi:10.1080/01635581.2014.916323 pmid: 24875401 CrossRefPubMedGoogle Academic
  6. Agenția Europeană pentru Produse Chimice (ECHA). Document de sprijin al Comitetului statelor membre pentru identificarea 4,4’-izopropilidendifenolului (bisfenolul a) ca substanță foarte îngrijorătoare din cauza proprietăților sale toxice pentru reproducere (articolul 57 c). Adoptat la 2 decembrie 2016. https://echa.europa.eu/documents/10162/b10d6a00-8e47-9b14-4f61-c779a8dc8450 .
    1. Andreeva VA ,
    2. Salanave B ,
    3. Castetbon K ,
    4. et al
    . Comparația caracteristicilor sociodemografice ale cohortei electronice NutriNet-Santé mari cu datele recensământului francez: problema părtinirii voluntarilor revizuită . J Epidemiol Community Health 2015 ; 69 : 893 – 8 . doi: doi:10.1136/jech-2014-205263 pmid: 25832451 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
  7. Institutul National al Cancerului. Les Cancer în Franța. 2014. http://www.unicancer.fr/sites/default/files/Les%20cancers%20en%20France%20-%20Edition%202014%20-%20V5.pdf .
    1. Ministerul Sănătății din Brazilia
    Orientări alimentare pentru populația braziliană. Ministerul Sănătăţii din Brazilia , 2014 .Google Academic
  8. Haut Conseil de la Santé Public. Avis relatif à la révision des repères alimentaires pour les adultes du futur Programul National Nutrition Santé 2017-2021, 2017. https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=600 .

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

cancer san / mamar, hipertermie – cazuri clinica ceha Spania

Cazul 1: Cancer de sân cu metastaze pulmonare și peretelui toracic

Epuizarea răspunsului de protecție la șocul termic induce leziuni tumorale semnificative prin apoptoză după tratamentul electrohipertermiei modulate a izogrefelor cu cancer de sân triplu negativ.

Rabdator:

femeie de 48 de ani

Diagnostic:

Cancer de sân cu metastaze pulmonare și peretelui toracic.

Tratament:

Chimioterapia (Tamoxifen), Oncotermie (16 sedinte)

Rezultate:

Remiterea completă a bolii (imaginea b)

Medic responsabil:

Prof. D. Grönemeyer și Dr. H. Sahinbas

Spital:

Institutul de Microterapie, Universitatea Witten Herdecke, Bochum, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul 2: Cancer mamar, metastaze cerebrale

Rabdator:

femeie de 52 de ani

Diagnostic:

Cancer de sân cu metastaze cerebrale.

Tratament:

Radioterapie hiperfracționată, oncotermie și vaccin cu celule dendritice

Rezultate:

remiterea parțială a bolii

Medic responsabil:

Investigator: Dr. WP. Institutul Brockmann: Dr. WP. Brockman

Spital:

Institutul OncoLight, Hamburg, Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

Cazul clinic 3: Cancer mamar, recidivă peretelui toracic.

Rabdator:

femeie de 58 de ani

Diagnostic:

Carcinom mamar, recidivă în peretele toracic cu metastaze în pleura.

Tratament:

Mastectomie și reconstrucție. Chimioterapia (vinorelbină/mitomicina) și Oncotermie în peretele toracic.

Rezultate:

Remisie parțială, asimptomatică după tratament. Durerea dispare.

Medic responsabil:

prof. dr. A. Herzog

Spital:

Institutul Fachklinik Dr. Herzog, Nidda (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

ceai verde in radioterapia cancerului de san

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a testa ipoteza că administrarea de epigalocatechin-3-galat (EGCG), un polifenol prezent din abundență în ceaiul consumat pe scară largă, inhibă proliferarea celulară, invazia și angiogeneza la pacienții cu cancer mamar.

EGCG în capsule de 400 mg a fost administrat oral de trei ori pe zi la pacienții cu cancer de sân care urmează tratament cu radioterapie. Parametrii legați de proliferarea celulară, invazie și angiogeneză au fost analizați în timp ce probele de sânge au fost colectate în diferite momente de timp pentru a determina eficacitatea tratamentului EGCG. În comparație cu pacienții cărora li s-a administrat radioterapie singură, cei cărora li s-a administrat radioterapie plus EGCG pentru o perioadă prelungită de timp (două până la opt săptămâni) au prezentat niveluri serice semnificativ mai mici de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), factor de creștere a hepatocitelor (HGF),și activarea redusă a metaloproteinazei-9 și a metaloproteinazei-2 (MMP9 / MMP2). Adăugarea de seruri obținute de la pacienții tratați cu combinație de radioterapie și hrănire EGCG timp de 2-8 săptămâni până laculturile in vitro de celule MDA-MB-231 umane extrem de metastazate au dus la următoarele modificări semnificative: (1) suprimarea proliferării și invaziei celulare; (2) oprirea ciclurilor celulare în faza G0 / G1; (3) reducerea activării MMP9 / MMP2, expresiilor Bcl-2 / Bax, receptorului c-Met, NF-κB și fosforilării Akt. Celulele MDA-MB-231 expuse la EGCG de 5-10 µM au arătat, de asemenea, o creștere semnificativă a efectelor radiației γ care induc apoptoza, concomitent cu un nivel redus de proteine ​​NF-κB și fosforilare AKT. Aceste rezultate oferă dovezi nedeclarate până acum că EGCG a potențat eficacitatea radioterapiei la pacienții cu cancer de sân și ridică posibilitatea ca acest polifenol de ceai să fie un adjuvant terapeutic împotriva cancerului de sân metastatic uman.

Curr Mol Med. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 15 martie.Publicat în forma finală editată ca:Curr Mol Med. 2012 februarie; 12 (2): 163–176.

PMCID: PMC3305796

NIHMSID: NIHMS355759

PMID: 22280355

Activități anti-cancer ale extractului ceai verde Epigallocatechin-3-Gallate la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

G. Zhang , 1, * Y. Wang , 2, # Y. Zhang , 3, # X. Wan , 4, # J. Li , 5, # K. Liu , 1, # F. Wang , 6, # K Liu , 1, # Q. Liu , C. Yang , P. Yu , Y. HuangS. Wang , P. Jiang , Z. Qu , J. Luan , H. Duan , L. Zhang , A. Hou , S. Jin , T-C Hsieh , 9 și E. Wu 6, *

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

INTRODUCERE

Cancerul de sân este a doua cauză principală de decese cauzate de cancer la femeile din Statele Unite [ 1 ]. Investigațiile bazate pe populație au sugerat că factorii dietetici pot afecta incidența cancerului de sân [ 2 , 3 ]. De exemplu, studiile epidemiologice au raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer mamar la femeile asiatice americane [ 4 ] și chinezești [ 5 ].

Ceaiul este cea mai populară băutură din lume, lângă apă. Dintre polifenolii prezenți în ceaiul verde (aproximativ 30% din greutatea totală a frunzelor de ceai), un polifenol major, epigalocatechin-3-galatul (EGCG), a arătat efecte inhibitoare asupra diferitelor etape ale tumorigenezei pe baza experimentelor in vitro și in vivo. studii folosind modele animale de carcinogeneză [ 6 – 21 ]. Activitățile antitumorigene atribuite expunerii la EGCG includ inhibarea proliferării celulare și creșterea tumorii [ 6 , 10 – 14 , 21 ], inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular [ 7 , 11 , 12 ,17 , 21 ], inhibarea invaziei și metastazelor [ 8 , 12 , 15 , 16 , 18 , 21 ] și suprimarea angiogenezei [ 20 , 21 ]. La nivel molecular, EGCG inhibă semnificativ legarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) cu receptorul său [ 22 ]. Mai mult, extractul de ceai verde (GTE) sau EGCG scad, de asemenea, semnificativ secreția de VEGF în mediul de cultură și reduc expresia mRNA VEGF în celulele MDA-MB-231 [ 23 , 24 ]. Mai mult, EGCG inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice [25 ]. În cele din urmă, EGCG inhibă sinteza și activarea MMP2 și MMP9 specifice invaziei tumorale în celulele DU-145 ale carcinomului de prostată uman [ 26 ]. Cu toate acestea, concentrațiile eficiente de EGCG utilizate în majoritatea experimentelor, inclusiv studiile noastre anterioare, au depășit cu mult concentrațiile plasmatice de EGCG observate la oameni și animale (În general, vârful concentrației plasmatice de EGCG uman este în intervalul micromolar mic după doză orală unică de EGCG, Polifenon E (un preparat standardizat de polifenol de ceai verde) sau ceai verde) [ 27 – 29 ]. Această problemă persistentă de biodisponibilitate și diferențele metabolice dintre animale și oameni o fac dificilă în extrapolarea rezultatelor experimentelor in vitro la situații.in vivo și de la animale la om, în ciuda faptului că au existat mai mult de nouă sute de lucrări care raportează efectele EGCG împotriva cancerului până în prezent (combinând „EGCG” ȘI „cancer” în PubMed).

Pentru a explora utilizarea EGCG ca terapie adjuvantă pentru carcinogeneză și pentru a obține informații suplimentare despre mecanismul său de acțiune, a fost efectuat un studiu clinic pilot, în special, pentru a testa ipoteza că EGCG ar putea spori eficacitatea radioterapiei la pacienții diagnosticați cu cancer de sân . Ca dovadă de principiu, ne-am concentrat asupra parametrilor legați de inhibarea proliferării celulare, invaziei și angiogenezei.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienți

Un total de zece pacienți de sex feminin (vârstă mediană, 46 de ani; interval, 38-55 ani) cu stadii avansate local (T 3 , T 4 și / sau N 0- N 3) cancerul de sân neinflamator supus radioterapiei au fost înscriși pentru acest studiu. Femeile gravide nu erau eligibile. Criteriile de selecție ale pacienților au inclus, de asemenea: funcții de organe necompromise (măduva osoasă, ficat și rinichi), o speranță de viață de 12 săptămâni (w) și dovezi ale leziunilor măsurabile bidimensional, determinate de tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau palpare. Comitetul de evaluare a eticii instituționale (IERB) al spitalului chinez PLA 107 a aprobat protocolul (număr: 03B006), iar studiul pilot a fost realizat în conformitate cu liniile directoare pentru buna practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au fost obligați să completeze un consimțământ informat aprobat de IERB înainte de inițierea tratamentului. Cei zece pacienți (sânii tuturor pacienților au fost excizați prin intervenție chirurgicală înainte de acest studiu) au fost repartizați aleatoriu în două grupuri:grupul 1 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastaze) au primit tratament EGCG și radioterapie, în timp ce grupul 2 cinci pacienți (3 metastaze și 2 recidivate cu metastază) au primit un placebo (radioterapie) în loc de EGCG. Mai exact, pacienților cu cancer de sân li s-a administrat EGCG pe cale orală (400 mg în 2 capsule, cu 100 ml de apă) de 3 ori pe zi sau un placebo (capsulă goală) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w (5 săptămâni, la fel în continuare) și 3 -w ciclu post radioterapie. EGCG (> 95%, Lot 710291) izolat din ceai verde a fost obținut de la Taiyo Green Power Co., Ltd., Wuxi, China, iar capsulele au fost preparate în Școala de Farmacie de la Universitatea Yantai. Cu excepția radioterapiei sau EGCG plus radioterapia, pacienții au fost de acord să se abțină de la autoadministrarea altor medicamente în timpul experimentului de 8 w.

Seră umană

Probele de sânge au fost colectate de la pacienți după un post peste noapte, cu excepția apei potabile. Zece probe de sânge ml au fost colectate înainte de 0 oră (0 ore) și 2 ore (2 ore) după administrarea EGCG sau placebo. Probele de ser au fost alicotate și depozitate la -80 ° C până la analiza probei.

Determinarea nivelurilor serice VEGF și HGF de către ELISA

Probele de ser (0-h și 2-h) de la pacienții cărora li s-a administrat placebo sau EGCG au fost analizate pentru modificări în VEGF și HGF folosind kituri ELISA achiziționate de la R&D Systems (Minneapolis, MN), conform instrucțiunilor furnizate de producător. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF.

Cultura celulară și teste de proliferare / viabilitate Ex Vivo

Celulele extrem de metastazate ale cancerului de sân MDA-MB-231 uman au fost obținute din colecția American Type Culture Collection (Manassas, VA). Celulele au fost cultivate în DMEM (Sigma, Co., MO) suplimentat cu 10% ser de la pacienții cu cancer mamar sau 10% ser fetal bovin (FBS). Proliferarea a fost testată la 48- și 72-h folosind kitul MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) 2,5-difeniltetrazolium bromură) (Invitrogen, Carlsbad, CA) urmând instrucțiunile producătorului. Viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând testul de excludere a colorantului albastru trypan după ce celulele au fost tratate timp de 36 de ore cu EGCG, radiație γ și EGCG plus radiație γ. Pentru a determina efectele EGCG asupra viabilității celulare tratate cu radiații γ și a expresiilor proteice din celule, celulele la confluență de 80% au fost placate în placa cu șase godeuri. Douăzeci și patru de ore mai târziu,celulele au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Grey (Gy). Treizeci și șase de ore mai târziu, celulele tratate cu radiația y au fost utilizate pentru analize ale viabilității celulare sau ale expresiilor proteice. Radiația a fost livrată folosind unSursă de 60 Co cu o distanță sursă-balon de 40 cm și o rată a dozei de 1,36 Gy / min. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza tranziției fazei ciclului celular și inducerea apoptozei prin citometrie în flux

Celulele au fost detașate în PBS / 2 mM EDTA, centrifugate la 1.000 rpm timp de 5 minute și apoi resuspendate ușor în 250 uL de soluție hipotonică de fluorocrom (PBS, 50 ug iodură de propidiu, 0,1% citrat de sodiu și 0,1% Triton X-100) cu RNaza A (100 unități / ml). Conținutul ADN a fost analizat prin citometrie în flux (Becton Dickinson FACS Vantage SE, San Jose, CA). Distribuția ciclului celular și apoptoza au fost determinate pe baza conținutului de ADN și , respectiv, a populației de celule sub-G 1 .

Analiza invaziei Ex Vivo

Pentru determinarea invaziei celulare, s-au folosit camere transwell modificate care conțin filtre de policarbonat acoperite cu fibronectină și matrigel (Costar, Corning, Inc., NY). Celule (2,5 × 10 4) au fost pretratate timp de 1 oră cu 10% ser de la pacienți și însămânțate pe camera superioară conținând 0,2 ml mediu fără ser; camera inferioară a fost umplută cu 0,66 ml DMEM suplimentat cu 10% din probele de ser autolog (pentru a servi ca chimioatractor). După incubare timp de 16 ore la 37 ° C, celulele care au invadat la suprafața inferioară a filtrului au fost fixate și colorate folosind iodură de propidiu. Celulele de pe partea superioară a filtrului au fost îndepărtate folosind un răzuitor de cauciuc. Celulele invadate de pe partea inferioară a filtrului au fost numărate și înregistrate pentru imagini prin microscopie cu fluorescență (obiectiv 10 ×; Nikon, TE2000-U, Japonia). Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Zimografie cu gelatină

Probele de ser de la pacienți sau supernatantele (fără ser) din camera superioară a camerei transwell în testul de invazie au fost analizate pentru activarea MMP9 / MMP2. Sera pacienților sau mediul condiționat au fost supuși 10% SDS-PAGE conținând 0,1% gelatină în condiții nereducătoare. După electroforeză, gelurile au fost spălate cu 2,5% Triton X-100 pentru a elimina SDS și apoi incubate într-un tampon în curs de dezvoltare (50 mM tampon Tris-HCI [pH 7,4], 10 mM CaCI 2 ) peste noapte la 37 ° C. Gelurile au fost colorate cu 0,25% Coomassie Brilliant Blue R-250 și decolorate în aceeași soluție fără colorant. Activarea gelatinazei a fost vizualizată ca benzi clare pe fundalul de gelatină colorată în albastru. Fiecare experiment a fost repetat de trei ori.

Analiza Western Blot

Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu ser de la pacienții cu radioterapie care au luat EGCG sau au luat placebo și au fost colectate la 48 de ore. Pentru detectarea p-Akt, celulele au fost tratate timp de 30 de minute cu aceste seruri. Pentru analiza efectelor in vitro ale EGCG asupra nivelului proteinelor de NF-γB și fosforilarea Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy de γ raze în absența sau prezența EGCG 5-10 µM sau a inhibitorului NF-κB (Bay = Bay 11-7082) și PI3K / Akt (Ly = Ly294002). Cantități egale de extracte de celule tratate (60 µg) au fost rezolvate prin SDS-PAGE, transferate în membranele nitrocelulozice și testate cu anticorpi primari (de la Cell Signaling Technology, MA) împotriva factorului nuclear Bcl-2, Bax, c-Met uman. (NF-κB p-65), Akt, p-Akt (Ser473 ), respectiv β-actină și apoi anticorpi secundari conjugați cu peroxidază de hrean. β-actina a fost utilizată ca control al încărcării. Detectarea a fost făcută folosind un sistem de chemiluminescență îmbunătățit (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL).

Analize statistice

Analiza statistică a fost făcută folosind ANOVA unidirecțional sau bidirecțional urmat de testul post hoc adecvat (Bonferroni) și testul t Student, precum și regresia liniară simplă cu software-ul SPPS 13.0. Datele sunt reprezentate ca media ± SD, un asterisc P <0,05, un asterisc dublu P <0,01 și un asterisc triplu P <0,001. Pentru toate testele, valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.Mergi la:

REZULTATE SI DISCUTII

Niveluri reduse de VEGF și HGF din sânge EGCG, precum și scăderea activării MMP9 / MMP2 atunci când sunt administrate pe cale orală la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie

O diagramă de flux schematică care ilustrează proiectarea acestui studiu pilot este prezentată în Fig. ( 1 ). De remarcat, pacienții cu cancer mamar au început să primească doze orale de EGCG concomitent cu inițierea radioterapiei. În grupul căruia i s-a administrat EGCG (n = 5) pentru 8-w, o scădere semnificativă a nivelurilor de VEGF seric (Fig. 2A), HGF (Fig. 2B) și activitatea MMP9 / MMP2 (Fig. 3) a fost observată începând cu 2-w, care a fost menținută pe durata a 8-w a studiului. În comparație cu grupul care a primit doar radioterapie (n = 5), nivelurile serice de VEGF în grupul EGCG au scăzut cu o medie de 0,6 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (1-w), 1,0 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (2 -w), 1,3 ± 0,1 pg / 10 6 plachete (4-w), 1,2 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (6-w), și 0,9 ± 0,1 pg / 10 6 trombocite (8-w), respectiv, reprezentând inhibiție medie de 34%, 53%, 70%, 67% și 63% ( P <0,01, P <0,05, P <0,001, P <0,05 și P<0,001), respectiv. În mod corespunzător, nivelurile serice de HGF din grupul EGCG au scăzut cu o medie de 84,0 ± 22,0 pg / ml, 109,7 ± 23,5 pg / ml, 180,8 ± 32,2 pg / ml, 145,6 ± 17,5 pg / ml și 125,8 ± 19,8 pg / ml, respectiv, reprezentând inhibiție medie de 14%, 18%, 28%, 22% și 20% ( P <0,05, P <0,05, P <0,01 și P <0,05) la 1-w, 2-w, 4-w , 6-w și respectiv 8-w. Mai mult, nivelurile de ser activ MMP-9 (A-MMP9) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,3 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori, 0,5 ± 0,1 ori și 0,7 ± 0,1 ori, respectiv, reprezentând o inhibiție medie de 31%, 40%, 50% și 55% ( P <0,01, P <0,001 și P <0,001) la 2-w, 4-w, 6-w și respectiv 8-w (Fig. 3E), în timp ce nivelurile serice MMP-2 zimogeni (z-MMP2) din grupul EGCG (n = 5) au scăzut cu o medie de 0,2 ± 0,1 ori, 0,4 ± 0,1 ori, 0,43 ± 0,03 ori și 0,5 ± 0,1 ori , respectiv, reprezentând inhibiție medie de 22%, 33%, 43% și 51% ( P <0,01, P <0,01 și P <0,01) la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, respectiv (Fig. 3E).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f1.jpg

Fig. (1)

Diagramă schematică a experimentelor.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f2.jpg

Fig. (2)

Scăderea serului VEGF ( A ) și HGF ( B) niveluri de EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 săptămâni (w) în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 1-w, 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG ( 2 ore de probe de sânge în post). Nivelurile serice de VEGF și HGF au fost determinate de ELISA. Valorile sunt afișate ca medie ± SD pentru fiecare grup de la 0-h (0-w) la 8-w. Toate probele au fost analizate în trei exemplare și a fost calculată media valorilor. Nivelurile de semnificație au fost determinate folosind testul ANOVA și Bonferroni sau t Student-Test. * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f3.jpg

Fig. (3)

Inhibarea activării serului MMP9 / MMP2 de către EGCG administrat oral la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie. Probele de sânge au fost obținute conform descrierii dinFig. 2legendă. Activarea MMP9 / MMP2 în seruri a fost analizată folosind zimografie. În ( C ) și ( D ), pacienții cu cancer de sân Z și J au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. În ( A ) și ( B ) Pacienții cu cancer de sân X și Y din grupul de control au primit radioterapie singură în timpul tratamentului cu 8 EG fără EGCG. Activarea zimogenilor MMP9 / MMP2 serici (z-MMP9 / z-MMP2; activități de gelatinază M r 72.000 și M r 92.000) și MMP9 activ (A-MMP9; Mr 88.000) a fost determinată prin analiza zimografiei cu gelatină. Valorile (activarea relativă a zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) de 3 probe pentru fiecare probă, este afișat doar un set de geluri. În ( E ), activarea zimogenilor serici A-MMP9 / z-MMP2 în probele de sânge ale tuturor pacienților a fost analizată prin zimografie cu gelatină și analiză statistică. Așa cum s-a descris mai sus, toate probele de ser provin de la pacienții cu cancer de sân (n = 5) care au primit tratament EGCG pentru 8-w sub radioterapie și pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singură în timpul celor 8 -w fără tratament EGCG. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001 (n = 3).

Multe rezultate clinice au arătat că creșterea nivelului sanguin al VEGF și HGF, precum și activitatea MMP2 / MMP9 la pacienții cu cancer mamar sunt strâns asociate cu progresia și metastaza cancerului mamar. Un studiu pe 200 de femei a arătat că nivelurile serice de VEGF au fost semnificativ mai mari la pacienții cu cancer de sân comparativ cu martorii ( P <0,001). Nivelurile sistemice de VEGF au fost reduse semnificativ la pacienții cu cancer mamar după excizia tumorii ( P <0,05) [ 33 ]. Un alt studiu pe 44 de pacienți cu cancer de sân a indicat faptul că operația chirurgicală cu altă terapie poate reduce semnificativ nivelul serului VEGF la acești pacienți; a existat o strânsă corelație între nivelul seric al VEGF și prognosticul cancerului [ 34]. Un studiu pe 40 de pacienți cu cancer de sân cu metastaze a raportat, de asemenea, că, înainte de chimioterapie, nivelul mediu al VEGF la pacienții cu cancer de sân a fost de 496,6 pg / ml, de 4,7 ori mai mare decât cel al controalelor sănătoase ( P <0,001). Chimioterapia intensivă pentru cancerul de sân are ca rezultat o scădere semnificativă a nivelului seric de VEGF [ 35 ]. În plus, o investigație privind nivelurile serice de HGF la 124 de pacienți consecutivi cu cancer mamar invaziv a raportat că pacienții cu cancer mamar cu stadii mai avansate de stadiu tumoral-ganglion-metastază s-au dovedit a avea HGF solubil în ser mai mare [ 36]. Alte investigații individuale privind nivelurile serice de HGF la 134 și 200 de pacienți cu cancer de sân primar, precum și 51 de pacienți cu metastaze ale cancerului de sân au indicat, de asemenea, că nivelurile serice de HGF au fost semnificativ crescute la pacienții cu cancer de sân [ 37 – 39 ] și asociate cu evoluția clinică a pacienți cu cancer de sân metastatic, cum ar fi dimensiunea tumorii, starea nodală și dovezi histologice ale invaziei și metastazei venoase. Au existat rapoarte care arată că valorile medii ale nivelurilor de activitate MMP-2 și MMP-9 au fost semnificativ mai mari la cei 80 de pacienți cu cancer de sân investigați decât la serurile de control (22 de voluntari sănătoși) [ 40 ]; s-a constatat o scădere puternică a nivelurilor serice pro-MMP-9 la 88 de pacienți cu cancer mamar după 1 lună ( P<0,05) și după 6 luni ( P <0,01) după operație [ 41 ]. Evident, toate aceste dovezi clinice indică faptul că reducerea nivelurilor sanguine de VEGF, HGF, MMP-2 și MMP-9 sugerează un prognostic clinic bun pentru pacienții cu cancer mamar cu progresie și / sau metastază după chimioterapie, radioterapie și / sau chirurgical /Operație. În prezentul studiu, am demonstrat că administrarea orală de EGCG a redus semnificativ nivelul sanguin al VEGF (Fig. 2A) și HGF (Fig. 2B) la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie comparativ cu pacienții fără tratament EGCG. Efectul a fost observat la 2-w sau 4-w și a rămas timp de 8-w după ce pacienții au luat EGCG. La pacienții de control, care nu au primit tratament EGCG sub radioterapie, nivelurile sanguine ale VEGF și HGF nu s-au modificat semnificativ. Se raportează că trombocitele și celulele tumorale, precum și neutrofilele, contribuie la nivelul serului VEGF [ 30 – 32 ], care ar putea fi afectat de radioterapie. In prezentul studiu, am folosit pg / 10 6 trombocite si pg / ml pentru a reprezenta nivelurile de VEGF și HGF în seruri de brevete, respectiv. Având în vedere modificările trombocitelor la pacienții individuali în timpul radioterapiei, am utilizat nivelurile serice relative de VEGF în pg / 10 6 trombocite la pacienți pentru a analiza modificările VEGF (Fig. 2A). În plus, am analizat neutrofilele probelor de sânge și nu am observat nicio modificare semnificativă a% neutrofilelor din probele de sânge între grupul martor și grupul EGCG în timpul experimentului. EGCG a redus secreția VEGF și expresia ARNm în celulele MDA-MB-231 in vitro și ex vivo, care au fost confirmate de testele noastre (datele nu sunt prezentate) și alte cercetări [ 23 , 24 ]. Credem că administrarea orală de EGCG ar putea reduce nivelul de VEGF din sânge asociat tumorii. De asemenea, am demonstrat că, comparativ cu pacienții cu cancer de sân fără tratament EGCG, activarea zimogenilor MMP9 și MMP2 activi serici a fost semnificativ redusă la pacienții cu cancer mamar după administrarea EGCG pentru 4-w, 6-w și 8-w (Fig. 3). Toate aceste rezultate clinice arată că pacienții cu cancer de sân care au luat EGCG sub radioterapie au primit terapie benefică în reducerea factorilor legați de progresia cancerului de sân.

Inhibarea ex-vivo a proliferării și invaziei în celulele canceroase ale sânului uman cu ser de la pacienții care au primit EGCG și supuși radioterapiei

În continuare am comparat efectele ex vivo ale serurilor de la pacienții cu cancer mamar care utilizează celule cu cancer mamar MDA-MB-231. Serurile au fost luate de la 0 h (0 w) la 8 w, de la grupul care a primit radioterapie singur și de la grupul care a primit EGCG și radioterapie (n = 5, pentru fiecare grup). Comparativ cu grupul de control (radioterapie singură), serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG (radioterapia EGCG +) au suprimat în mod semnificativ și în funcție de timp proliferarea MDA-MB-231 (Fig. 4A). În plus, serurile de 2 ore la 8-w din grupul tratat cu EGCG au suprimat semnificativ invazia celulelor MDA-MB-231 cu 49% ( P <0,05) comparativ cu grupul de control (Fig. 4B). În plus, am constatat, de asemenea, că serurile de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG au efecte inhibitoare similare asupra proliferării și invaziei în liniile celulare ale cancerului de sân uman celulele MDA-MB-435S și MDA-MB-468 (datele nu sunt prezentate) , indicând faptul că nu există o prejudecată a liniei celulare pentru efectele asupra cancerului de sân.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f4.jpg

Fig. (4)

Inhibarea ex vivo a proliferării și invaziei celulelor cu cancer de sân uman foarte metastazate de seruri de la pacienții cu radioterapie cu cancer de sân care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) au primit trei doze orale de EGCG (400 mg) zilnic timp de 8 w în timpul ciclurilor de radioterapie de 5 w și 3 w după aceea. Pacienții cu cancer de sân (n = 5) din grupul de control care au primit radioterapie singuri în timpul celor 8-w fără tratament EGCG. Probele de sânge au fost recoltate la 0-h, la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-w, 4-w, 6-w și 8-w, la 2 ore după doza de EGCG (2-h post mostre de sânge). Probele de ser de la pacienți au fost, de asemenea, utilizate pentru teste ex vivo pentru proliferare și invazie. ( A) Inhibarea proliferării celulelor MDA-MB-231 prin tratament pentru 48 de ore și 72 de ore cu serurile de 0-8 w. Valorile sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru fiecare grup (n = 5). ( B ) Inhibarea invaziei celulelor MDA-MB-231 prin tratament timp de 16 ore cu serurile de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y, X și Z care iau EGCG pentru 8-w (n = 5) sau C, D , E, F și G nu iau EGCG (n = 5) (panoul din stânga). Panoul din dreapta arată celulele MDA-MB-231 colorate cu iodură de propidiu care invadează prin camera transwell acoperită cu matrigel. Celulele au fost tratate respectiv 16 ore cu serul la 8-w de la pacienții de control E care au primit radioterapie singură și pacientul cu radioterapie Z care a luat EGCG pentru 8-w. Analiza statistică a fost efectuată utilizând testul ANOVA și Bonferroni sau testul t Student . ( A, B). * P <0,05; ** P <0,01; și *** P <0,001.

Inducerea Ex Vivo a opririi și opoptozei ciclului celular, suprimarea activării MMP-9 / MMP-2, creșterea nivelului Bax și scăderea expresiilor Bcl-2, c-Met și NF-γB, precum și fosforilarea Akt în Celulele cancerului de sân uman de la Sera de la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG

Studiile ulterioare au arătat că, comparativ cu serul de 2 ore la 8-w de la pacienții C, D, E și F din grupul de control, serul de 2 ore la 8-w de la pacienții cu radioterapie J, Q, Y și Z din grupul tratat cu EGCG a prezentat următoarele proprietăți: i) apoptoza indusă și oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în celulele MDA-MB-231 (Fig. 5A); (ii) activarea redusă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadatoare (Fig. 5B). În plus, în comparație cu serul de 2 ore la 8-w de la pacientul de control reprezentativ C, serul de 2 ore la 8-w de la pacientul reprezentativ J în grupul tratat cu EGCG a redus expresia proteinei anti-apoptotice Bcl -2 și a îmbunătățit expresia proteinei pro-apoptotice Bax în celulele MDA-MB-231 (Fig. 6A), ducând la reducerea raportului dintre Bcl-2 și Bax. Același ser de 2 ore a redus, de asemenea, expresia proteinelor receptorului c-Met (Fig. 6B) și NF-κB (Fig. 6C) și a suprimat fosforilarea (Ser 473 ) a lui Akt (Fig. 6D) în celulele canceroase.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f5.jpg

Fig. (5)

Inducerea opririi și apoptozei ciclului celular și inhibarea activării MMP9 / MMP2 la supernatanții celulelor MDA-MB-231 de către seruri de la pacienții cu radioterapie care iau EGCG pentru 8-w. Pacienții cu radioterapie cu cancer de sân J, Q, Z și Y au primit doze orale de EGCG pentru 8-w. Pacienții cu cancer de sân C, D, E și F din grupul de control au primit radioterapie singuri. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG pe a 8-a w. ( A ) Celulele tratate timp de 48 de ore cu serurile au fost analizate pentru conținutul de ADN prin citometrie în flux. Probele de celule tratate cu seruri de 8 w de la pacienții J, Q, Z și Y (J8w, Q8w, Z8w și Y8w) au fost mai eficiente decât probele de control (C8w, D8w, E8w și F8w) în inducerea apoptozei (celule din sub-G 1fază) și oprirea fazei G 0 / G 1 . ( B ) Celulele MDA-MB-231 au fost cultivate timp de 16 ore în camera transwell acoperită cu fibronectină și matrigel (fără ser) după pretratare timp de 1 oră cu mediu DMEM conținând 10% din 0-h sau 8-w ser de la pacienții J, Q, Z și Y din grupul EGCG și, respectiv, pacienții C, D, E și F din grupul de control. Activarea zimogenilor activi MMP9 (A-MMP9) și MMP2 (z-MMP2) a fost analizată la supernatanții celulelor MDA-MB-231 invadante. Valorile (activarea relativă a zimogenilor activi MMP9 și MMP2) sunt prezentate ca medie ± SD (Bar) pentru 3 teste din fiecare probă și este prezentat un singur set de geluri. Analiza statistică a fost făcută folosind testul ANOVA și Student’s t- test. * P <0,05 (n = 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f6.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (6)

Reducerea ex vivo a expresiilor proteice ale Bcl-2 / Bax, c-Met și NF-κB p-65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman prin ser de la pacientul cu radioterapie J care ia EGCG pentru 8- w. Pacientul cu radioterapie cu cancer de sân J a primit doză orală de EGCG pentru 8-w, în timp ce pacientul cu radioterapie C din grupul de control nu a primit EGCG. Probele de sânge au fost colectate la 0-h la 0 w (imediat înainte de administrarea EGCG) și la 2-h după administrarea EGCG la 8-a w. După ce celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu 0 h ser (C0h, J0h) la 0 w și 2 h ser (C8w, J8w) la 8 w de la pacienți, respectiv, cantități egale de proteine ​​din celula totală lizatele au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a Bcl-2 / Bax (A) , c-Met ( B), NF-κB p-65 (C) și p-Akt (D) au fost realizate. Pentru analiza p-Akt, celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu fiecare 0 h ser (C0h, J0h) la 0-w sau 2-h ser la 8-w (C8w, J8w) de la pacienți, respectiv. În ( A, B și C ), densitatea benzii (normalizată la β-actină) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). În (D) , densitatea benzii (normalizată la Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului C0h (desemnat ca 1.00). Pentru un experiment, au fost efectuate 3 teste și este prezentat un singur set de geluri. În ( A, B și C), comparativ cu celulele tratate cu serul 0 h și 8-w de la pacientul C la control (C0h și C8w), expresia Bax a fost semnificativ îmbunătățită și expresiile Bcl-2, c-Met și NF-κB au fost reduse semnificativ în celulele MDA-MB-231 de serul de 8 w de la pacientul tratat cu EGCG J (J8w). În (D) , comparativ cu celulele tratate cu serurile C0h și C8w de la pacientul C din grupul de control, fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 a fost semnificativ redusă de serul J8w din EGCG- pacientul tratat J. Analiza statistică a fost efectuată folosind testul ANOVA și Bonferroni. * P <0,05 (n = 3).

Una dintre etapele principale de reglare a morții celulelor apoptotice este controlată de raportul dintre membrii anti-apoptotici și pro-apoptotici ai familiei de proteine ​​Bcl-2, care determină susceptibilitatea la apoptoză. Bcl-2 și inhibitorul său dominant Bax sunt regulatori cheie ai creșterii celulare și apoptozei. Supraexprimarea Bcl-2 îmbunătățește supraviețuirea celulară prin suprimarea apoptozei, dar supraexprimarea Bax accelerează moartea celulară. NF-κB este un regulator de transcripție nucleară cu un motiv specific pentru transcrierea Bcl-2 [ 42 – 44]. Calea PI3K / Akt acționează ca un semnal de supraviețuire (anti-apoptotic) și joacă un rol cheie în reglarea schimbării apoptotice a celulelor cancerului de sân. Akt își poate exercita efectele anti-apoptotice în mai multe moduri diferite, cum ar fi reglarea negativă a factorilor proapoptotici și stimularea căii de supraviețuire a NF-κB [ 45 – 48 ]. Activarea Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 duce la inhibarea apoptozei induse de chimioterapie / radioterapie, care are ca rezultat rezistența la tratament [ 47 ]. Bax, Bcl-2, p-Akt și NF-κB au devenit țintele importante de acțiune ale agenților anticancer [ 44 , 47 , 49 – 52]. Aici, rezultatele noastre au arătat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au îmbunătățit raportul de apoptoză, au reglat nivelul Bax și au reglementat în jos nivelurile de Bcl-2, p-Akt și NF-κB în cancerul de sân celule. Rezultatele noastre sugerează că suprimarea căii p-Akt și a căii NF-κB / Bcl-2 prin reducerea fosforilării expresiei Akt și NF-κB în celulele cancerului mamar ar contribui în mare măsură la creșterea apoptozei celulelor cancerului mamar și poate fi unul dintre mecanismele de acțiune importante pentru serurile pacienților tratați cu EGCG împotriva proliferării și invaziei celulelor cancerului de sân.

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și expresiei NF-κB și fosforilării Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații ³

Testul in vitro a indicat că viabilitatea relativă a celulelor în celulele MDA-MB-231 a fost redusă după ce celulele au fost tratate fie cu radiație γ la o doză de 8 Gy sau EGCG la concentrații de 5 pM până la 10 pM. Astfel de concentrații de EGCG au reglat semnificativ reducerea viabilității celulare în doza de celule MDA-MB-231 tratate cu radiații γ (Fig. 7A). Mai mult, EGCG la 5 µM și 10 µM a reglat dramatic nivelul proteinei NF-κB p65 și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele MDA-MB-231 tratate cu radiații γ, deși tratamentul cu EGCG singur a redus NF- Nivelul proteinei κB p65 (Fig. 7B) și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele canceroase (Fig. 7C).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms355759f7.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. (7)

Efectele in vitro ale EGCG asupra viabilității celulare și a nivelului de proteine ​​ale NF-κB p65, precum și fosforilarea (Ser 473 ) a Akt în celulele cancerului de sân uman tratate cu radiații γ. Celulele MDA-MB-231 au fost tratate cu radiații γ la o doză de 8 Gy (Rad8) în absența sau prezența EGCG la concentrații de 5 uM (E5) sau 10 uM (E10). După ce celulele tratate au fost cultivate timp de 36 de ore, viabilitatea relativă a celulei a fost determinată utilizând un test de excludere a colorantului albastru trypan (A) ; cantitățile egale de proteine ​​din lizatele celulare totale au fost separate prin SDS-PAGE și analiza Western blot a NF-κ B p-65 (B) și p-Akt (C)au fost efectuate. Bay 11-7082 (BAY), inhibitorul NF-κB și Ly294002 (LY), inhibitorul PI3K / Akt, au fost utilizate ca control pozitiv, respectiv. Densitatea benzii (normalizată la β-actină pentru NF-κB sau la Akt pentru p-Akt) prezentată ca medie ± SD este relativă cu cea a controlului (desemnată ca 100%). Analiza statistică a fost efectuată utilizând ANOVA bidirecțională urmată de testul post hoc Bonferroni pentru a stabili dacă au existat diferențe semnificative între grupuri. Valorile cu litere diferite (a – d) diferă semnificativ ( P <0,05). c / s și d / s reprezintă efecte radiații γ semnificativ îmbunătățite prin tratamentul EGCG comparativ cu tratamentul fie cu radiație γ, fie cu EGCG singur (c / s, P <0,001, ANOVA bidirecțional; d / s, P <0,0001 , ANOVA cu două căi).

Nivelurile crescute de VEGF și HGF, precum și activitățile MMP9 / MMP2 sunt asociate cu proliferarea celulelor canceroase, invazie și metastază, precum și cu angiogeneză [ 53 – 59 ]. Rezultatele noastre prezente arată că nivelurile de VEGF și HGF din sânge și activarea MMP9 / MMP2 la pacienții cu cancer mamar sub radioterapie au fost semnificativ reduse sau inhibate prin administrarea orală de EGCG. Efectele inhibitoare asupra acestor factori pot rezulta din acțiunile directe și indirecte ale EGCG. S-a raportat că HGF, acționând prin receptorul său c-Met, joacă un rol important în majoritatea tumorilor solide umane [ 60 ]. HGF induce expresia VEGF în celulele canceroase și este un comutator cheie pentru activarea angiogenezei [ 61]. S-a raportat că inhibarea mediată de adenovirus a MMP-9 (Ad-MMP-9) cu radioterapie a scăzut nivelurile de NF-κB și proteina activatoare 1, ambele contribuind la radiorezistența celulelor MDA-MB-231 in vitro și in vivo ; tratamentul cu Ad-MMP-9 plus radiații a regresat complet creșterea tumorii în modelul de cancer de sân ortotopic [ 62]. Rezultatele noastre actuale ale reducerii MMP-9 la pacienții cu radioterapie care au primit EGCG pot contribui la scăderea nivelului de NF-κB și inhibarea proliferării în celulele cancerului de sân. În lucrarea noastră, am demonstrat că serurile de la pacienții care au luat EGCG au redus expresiile Bcl-2 / Bax și NF-κB și au suprimat fosforilarea Akt, precum și au inhibat activarea zimogenilor activi MMP9 și MMP2 în invadarea MDA- Celule MB-231. Aceste efecte antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG ar putea fi cauzate de EGCG și de reducerea in vivo a VEGF, HGF și MMP9 / MMP2 indusă de metaboliții săi . Într-adevăr, Yang și colab. [ 27 , 63 ] și Chow și colab. [ 28 , 29] au raportat farmacocinetica EGCG și a metaboliților săi în serurile umane, deși pot exista câțiva metaboliți necunoscuți în serurile umane și efectele lor antitumorale de sondat. Chow și colab . a raportat, de asemenea, că concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) la oamenii tratați cu EGCG (n = 8) a fost de aproximativ 3,4 µg / ml (egală cu 7,4 µM) după administrarea orală de EGCG 29]. Aici, am confirmat că EGCG la 5 µM reduce semnificativ viabilitatea celulară, expresia proteinei NF-κB și fosforilarea Akt în celulele cancerului mamar; o astfel de concentrație de EGCG sporește semnificativ efectele radiației γ asupra celulelor cancerului de sân. Aceste activități ar putea juca un rol important în efectele antitumorale ale serurilor de la pacienții tratați cu EGCG, așa cum am observat în prezentul studiu. Descoperirile noastre sugerează că EGCG poate avea efecte terapeutice adjuvante extinse împotriva cancerului de sân metastatic uman, care poate fi implicat în calea de transducție a semnalului VEGF / HGF-c-Met-PI3K / Akt-NF-κB.Mergi la:

MULȚUMIRI

Această lucrare este susținută de subvenții de la Ministerul Educației din Republica Populară Chineză către GZ, de la Ministerul Resurselor Umane și Securității Sociale din Republica Populară Chineză către GZ, de la Departamentul de Știință și Tehnologie din provincia Shandong la GZ (Y2008C71; 2009GG10002087), Proiecte de la Universitatea Yantai către GZ, un grant de la Fundația Națională de Științe Naturale din China către GZ (Nr. 30973553), un grant de la PLA și Fondul de cercetare pentru medicină și sănătate către YW (06G034), NDSU Fondurile de cercetare ale facultății (NDSU și ND EPSCoR) (EW) și Grantul pentru proiectul pilot (EW) de la Centrele de Excelență în Cercetare Biomedică (COBRE) acordă NIH P20 RR020151 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare (NCRR). NCRR este o componentă a Institutelor Naționale de Sănătate (NIH).Conținutul acestui raport este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reflectă neapărat opiniile oficiale ale NIH sau NCRR. Finanțatorii nu au avut nici un rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.sau pregătirea manuscrisului. Autorii ar dori să își exprime mulțumirile Dr. Arthur Pardee (Institutul de cancer Dana-Farber) și Dr. CS Yang (Universitatea de Stat din New Jersey) pentru mare ajutor în scris, Dr. Eric T. Wong (Beth Israel Deaconess Medical Center), Dr. Mehdi A. Fini (Universitatea din Colorado), Ronald E. Vincent (BIOCON Scientific) și Enrico Sassi (North Dakota State University) pentru lectură atentă.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Statisticile despre cancer, 2011: impactul eliminării disparităților socioeconomice și rasiale asupra deceselor premature cauzate de cancer. CA Cancer J Clin. 2011; 61 (4): 212–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Haenszel W, Kurihara M. Studii ale migranților japonezi. I. Mortalitatea prin cancer și alte boli în rândul japonezilor din Statele Unite. J Natl Cancer Inst. 1968; 40 (1): 43-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC și colab. Modele de migrație și riscul de cancer mamar la femeile asiatico-americane. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (22): 1819-1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer mamar la americanii asiatici. Int J Rac. 2003; 106 (4): 574-579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang M, Holman CD, Huang JP, Xie X. Ceaiul verde și prevenirea cancerului de sân: un studiu de caz-control în sud-estul Chinei. Carcinogeneză. 2007; 28 (5): 1074-1078. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Efectele ceaiurilor verzi, oolong și negre și ale componentelor conexe asupra proliferării și invaziei celulelor hepatomului în cultură. Citotehnologie. 1999; 31 (1-2): 37-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de către metaboliții in vivo ai ceaiurilor. Cancerul Nutr. 2000; 38 (2): 265-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Zhang G, Miura Y, Yagasaki K. Suprimarea aderenței și invaziei celulelor hepatomului în cultură de către compușii de ceai prin activitate antioxidativă. Rac Lett. 2000; 159 (2): 169–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lu G, Liao J, Yang G, Reuhl KR, Hao X, Yang CS. Inhibarea progresiei adenomului către adenocarcinom într-un model de tumorigeneză pulmonară indusă de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă la șoareci A / J de către polifenoli de ceai și cofeină. Cancer Res. 2006; 66 (23): 11494–11501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lu YP, Lou YR, Xie JG și colab. Aplicațiile topice ale cofeinei sau (-) – epigallocatechin gallate (EGCG) inhibă carcinogeneza și cresc selectiv apoptoza în tumorile cutanate induse de UVB la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 2002; 99 (19): 12455–12460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Thangapazham RL, Singh AK, Sharma A, Warren J, Gaddipati JP, Maheshwari RK. Polifenolii de ceai verde și galatul său de epigalocatechină constitutivă inhibă proliferarea celulelor cancerului de sân uman in vitro și in vivo . Rac Lett. 2007; 245 (1-2): 232-241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Consumul oral de polifenoli de ceai verde inhibă semnalizarea indusă de factorul de creștere asemănător insulinei într-un model autohton de șoarece de cancer de prostată. Cancer Res. 2004; 64 (23): 8715-8722. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Wang ZY, Huang MT, Ho CT și colab. Efect inhibitor al ceaiului verde asupra creșterii papiloamelor cutanate stabilite la șoareci. Cancer Res. 1992; 52 (23): 6657-6665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Garbisa S, Biggin S, Cavallarin N, Sartor L, Benelli R, Albini A. Invazie tumorală: foarfece moleculare tocite de ceai verde. Nat Med. 1999; 5 (11): 1216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Garbisa S, Sartor L, Biggin S, Salvato B, Benelli R, Albini A. Gelatinaze tumorale și invazie inhibată de ceaiul verde flavanol epigalocatechin-3-galat. Cancer. 2001; 91 (4): 822-832. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL, Agarwal R, Mukhtar H. Epigalocatechin-3-galat constituent al ceaiului verde și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 (24): 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Sazuka M, Murakami S, Isemura M, Satoh K, Nukiwa T. Efecte inhibitoare ale infuziei de ceai verde asupra invaziei in vitro și metastazelor in vivo ale celulelor carcinomului pulmonar de șoarece. Rac Lett. 1995; 98 (1): 27-31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Taniguchi S, Fujiki H, Kobayashi H și colab. Efectul galatului de (-) – epigalocatechină, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazelor pulmonare cu linii celulare de melanom B16 de șoarece. Rac Lett. 1992; 65 (1): 51-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Cao Y, Cao R. Angiogeneza inhibată de consumul de ceai. Natură. 1999; 398 (6726): 381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Nature Rev. 2009; 9 (6): 429–439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Rodriguez SK, Guo W, Liu L, Band MA, Paulson EK, Meydani M. Cateina ceaiului verde, epigalocatechina-3-galat, inhibă semnalizarea angiogenă a factorului de creștere endotelial vascular prin perturbarea formării unui complex receptor. Int J Rac. 2006; 118 (7): 1635–1644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Masuda M, Suzui M, Lim JT, Deguchi A, Soh JW, Weinstein IB. Epigalocatechin-3-galatul scade producția de VEGF în celulele carcinomului capului și gâtului și sânului prin inhibarea căilor de transducție a semnalului legate de EGFR. J Exp Ther Oncol. 2002; 2 (6): 350–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sartippour MR, Shao ZM, Heber D și colab. Ceaiul verde inhibă inducerea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în celulele cancerului de sân uman. J Nutr. 2002; 132 (8): 2307–2311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Bigelow RL, Cardelli JA. Catechinele de ceai verde, (-) – Epigalocatechin-3-galat (EGCG) și (-) – Epicatechin-3-galat (ECG), inhibă semnalizarea HGF / Met în celulele epiteliale mamare imortalizate și tumorigenice. Oncogen. 2006; 25 (13): 1922–1930. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Vayalil PK, Katiyar SK. Tratamentul epigalocatechinei-3-galat inhibă matricea metaloproteinazelor-2 și-9 prin inhibarea activării protein kinazelor mitogene, c-jun și NF-kappaB în celulele DU-145 ale carcinomului prostatic uman. Prostata. 2004; 59 (1): 33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Yang CS, Chen L, Lee MJ, Balentine D, Kuo MC, Schantz SP. Nivelurile de sânge și urină de catehine de ceai după ingestia de diferite cantități de ceai verde de către voluntari umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1998; 7 (4): 351-354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow HH, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 (9): 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Chow HH, Hakim IA, Vining DR și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 (12): 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Senger DR, Van de Water L, Brown LF și colab. Factorul de permeabilitate vasculară (VPF, VEGF) în biologia tumorii. Cancer Metastasis Rev. 1993; 12 (34): 303-324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Taichman NS, Young S, Cruchley AT, Taylor P, Paleolog E. Neutrofilele umane secretă factor de creștere endotelial vascular. J leucocit Biol. 1997; 62 (3): 397–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Verheul HM, Hoekman K, Luykx-de Bakker S, și colab. Trombocit: transportor al factorului de creștere endotelial vascular. Clin Cancer Res. 1997; 3 (12 Pt 1): 2187-2190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Lowery AJ, Sweeney KJ, Molloy AP, Hennessy E, Curran C, Kerin MJ. Efectul menopauzei și histerectomiei asupra factorului de creștere endotelial vascular sistemic la femeile supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerul de sân. Cancer BMC. 2008; 8 : 279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jing J, Zhao YB, Li HJ, Lu Q. Schimbarea și semnificația clinică a nivelului seric VEGF înainte și după pacienții tratați cu cancer de sân. Sichuan da xue xue bao Yi xue ban. 2006; 37 (6): 889-892. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tang JH, Zhao JH, Gong JP, Qin JW, Pan LQ, Xu ZY. Efectele chimioterapiei asupra nivelurilor de factor angiogen circulant la pacienții cu cancer de sân. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29 (3): 210–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Sheen-Chen SM, Liu YW, Eng HL, Chou FF. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2005; 14 (3): 715–717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Taniguchi T, Toi M, Inada K, Imazawa T, Yamamoto Y, Tominaga T. Concentrațiile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor la pacienții cu cancer mamar. Clin Cancer Res. 1995; 1 (9): 1031-1034. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Toi M, Taniguchi T, Ueno T și colab. Semnificația nivelului circulant al factorului de creștere a hepatocitelor ca indicator prognostic în cancerul de sân primar. Clin Cancer Res. 1998; 4 (3): 659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Eichbaum MH, de Rossi TM, Kaul S, Bruckner T, Schneeweiss A, Sohn C. Nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor / factorului de dispersie la pacienții cu metastaze hepatice din cancerul de sân. Tumora Biol. 2007; 28 (1): 36-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. La Rocca G, Pucci-Minafra I, Marrazzo A, Taormina P, Minafra S. Detecție zimografică și corelații clinice ale MMP-2 și MMP-9 în serurile de cancer mamar. Br J Rac. 2004; 90 (7): 1414-1421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Quaranta M, Daniele A, Coviello M, și colab. MMP-2, MMP-9, VEGF și CA 15.3 în cancerul de sân. Anticancer Res. 2007; 27 (5B): 3593–3600. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Viatour P, Bentires-Alj M, Chariot A și colab. NF-kappa B2 / p100 induce expresia Bcl-2. Leucemie. 2003; 17 (7): 1349–1356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Wei MC, Zong WX, Cheng EH și colab. Proapoptotic BAX și BAK: o poartă de acces necesară către disfuncția mitocondrială și moarte. Ştiinţă. 2001; 292 (5517): 727-730. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Marsden VS, O’Connor L, O’Reilly LA și colab. Apoptoza inițiată prin activarea caspazei reglată de Bcl-2 independent de apoptozomul citocromului c / Apaf-1 / caspazei-9. Natură. 2002; 419 (6907): 634–637. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Sizemore N, Leung S, Stark GR. Activarea fosfatidilinozitolului 3-kinază ca răspuns la interleukina-1 duce la fosforilarea și activarea subunității NF-kappaB p65 / RelA. Mol Cell Biol. 1999; 19 (7): 4798–4805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB. Activarea NF-kappaB prin factor de necroză tumorală necesită Akt serin-treonin kinaza. Natură. 1999; 401 (6748): 82-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Wang CY, Mayo MW, Baldwin AS., Jr TNF și apoptoza indusă de terapia cancerului: potențare prin inhibarea NF-kappaB. Ştiinţă. 1996; 274 (5288): 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Mayo LD, Donner DB. Rețeaua supresor tumoral-oncoproteină PTEN, Mdm2, p53. Trends Biochem Sci. 2002; 27 (9): 462–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Patel JB, Mehta J, Belosay A și colab. Agenții noi de blocare a metabolismului acidului retinoic au activități inhibitoare puternice asupra celulelor cancerului de sân uman și a creșterii tumorii. Br J Rac. 2007; 96 (8): 1204–1215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Gupta S, Afaq F, Mukhtar H. Implicarea factorului nuclear-kappa B, Bax și Bcl-2 în inducerea opririi ciclului celular și apoptoza de către apigenină în celulele carcinomului de prostată uman. Oncogene. 2002; 21 (23): 3727–3738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T. Terapia țintită împotriva proteinelor asociate cu Bcl-2 în celulele cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2005; 7 (6): R940 – R952. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Aggarwal BB. Factor nuclear-kappaB: inamicul din interior. Celula cancerului. 2004; 6 (3): 203-208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parr C, Watkins G, Mansel RE, Jiang WG. Factorii de reglare a factorului de creștere a hepatocitelor în cancerul de sân la om. Clin Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1): 202–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Weis SM, Cheresh DA. Consecințele fiziopatologice ale permeabilității vasculare induse de VEGF. Natură. 2005; 437 (7058): 497-504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Rodriguez-Manzaneque JC, Lane TF, Ortega MA, Hynes RO, Lawler J, Iruela-Arispe ML. Trombospondina-1 suprimă creșterea spontană a tumorii și inhibă activarea matricei metaloproteinazei-9 și mobilizarea factorului de creștere endotelial vascular. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (22): 12485–12490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Gupta VK, Jaskowiak NT, Beckett MA și colab. Factorul de creștere endotelial vascular îmbunătățește supraviețuirea celulelor endoteliale și radiorezistența tumorii. Jurnalul cancerului. 2002; 8 (1): 47-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Chakraborty G, Jain S, Kundu GC. Osteopontina promovează creșterea tumorii mamare și angiogeneza dependente de factorul de creștere vascular endotelial. prin mecanisme autocrine și paracrine. Cancer Res. 2008; 68 (1): 152-161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Tuck AB, Elliott BE, Hota C, Tremblay E, Chambers AF. Migrarea indusă de osteopontină, integrin-dependentă a celulelor epiteliale mamare umane implică activarea receptorului factorului de creștere a hepatocitelor (Met) Cell Cell J Biochem. 2000; 78 (3): 465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Suzuki M, Mose E, Galloy C, Tarin D. Expresia genei osteopontinei determină performanța metastatică spontană a xenogrefelor ortotopice de cancer de sân uman. Sunt J Pathol. 2007; 171 (2): 682-692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Trusolino L, Comoglio PM. Receptorul factorului de dispersie și al semaforinei: semnalizarea celulară pentru creșterea invazivă. Nature Rev Cancer. 2002; 2 (4): 289–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Zhang YW, Su Y, Volpert OV, Vande Woude GF. Factorul de creștere a hepatocitelor / factorul de dispersie mediază angiogeneza prin VEGF pozitiv și reglarea negativă a trombospondinei 1. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100 (22): 12718–12723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Kunigal S, Lakka SS, Joseph P, Estes N, Rao JS. Inhibarea matricei metaloproteinazei-9 reglează în jos activitatea factorului nuclear indus de radiații-kappa B care duce la apoptoză în tumorile mamare. Clin Cancer Res. 2008; 14 (11): 3617–3626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Chen D, Wang CY, Lambert JD, Ai N, Welsh WJ, Yang CS. Inhibarea catechol-O-metiltransferazei hepatice umane de către catechinele de ceai și metaboliții acestora: relația structură-activitate și studii de modelare moleculară. Biochem Pharmacol. 2005; 69 (10): 1523-1531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

resveratrol cancer san

Cancerul Nutr. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 9 iulie.Publicat în forma finală editată :

Cancerul Nutr. 2012 apr; 64 (3): 393-400.

 Doi:  10.1080 / 01635581.2012.654926 PMCID: PMC3392022 NIHMSID: NIHMS388064 PMID: 22332908

Trans- Resveratrol modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer mamar

Weizhu Zhu , Wenyi Qin , Ke Zhang , George E. Rottinghaus , Yin-Chieh Chen , Beth Kliethermes și Edward R. Sauter

Informații despre autor

 Informații privind drepturile de autor și licență

Abstract

Trans- resveratrolul, prezent în concentrație ridicată în pielea strugurilor roșii și a vinului roșu, are un efect antiproliferativ dependent de doză in vitro, previne formarea tumorilor mamare și a fost susținut ca agent chemopreventiv. Pe baza studiilor in vitro care demonstrează că trans- resveratrolul reglează în jos expresia 1) ADN metiltransferazelor și 2) a cancerului care promovează prostaglandina (PG) E 2 , am stabilit dacă trans- resveratrolul a avut un efect legat de doză asupra metilării ADN și a expresiei prostaglandinelor în oameni. Treizeci și nouă de femei adulte cu risc crescut de cancer mamar au fost randomizate în mod dublu-orb până la placebo, 5 sau 50 mg trans resveratrolul de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Evaluarea metilării a 4 gene legate de cancer ( p16, RASSF-1α, APC, CCND2 ) a fost efectuată pe probe de ductoscopie mamară. Specia predominantă de resveratrol în ser a fost metabolitul glucuronid. Total tranznivelurile serice ale metabolitului de resveratrol și glucuronid au crescut după consumul ambelor doze de trans- resveratrol ( P <0,001 pentru ambele). Metilarea RASSF-1 α a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans- resveratrol seric ( P = .047). Modificarea metilării RASSF-1 α a fost direct legată de modificarea PGE 2 ( P= .045). Această lucrare oferă informații noi despre efectele trans- resveratrolului asupra sânului femeilor cu risc crescut de cancer mamar, inclusiv o scădere a metilării genei supresoare tumorale RASSF-1 α. Datorită dimensiunii limitate a eșantionului, constatările noastre ar trebui validate într-un studiu mai amplu.

INTRODUCERE

Trans- resveratrolul este un polifenol prezent în alimente care a fost recunoscut ca agent anticancer ( 1 ). De cis izomerul este în general prezent la niveluri mai scăzute în produsele alimentare și considerate a avea proprietăți anticancer mai puțin potent ( 2 ). Trans- resveratrolul se găsește în concentrație mare în pielea strugurilor roșii și în vinul roșu, cu cantități mai mici în dud și arahide. Niveluri ridicate se găsesc și în rizomul P. cuspidatum , iar majoritatea suplimentelor alimentare trans- resveratrol conțin P. cuspidatum . Trans- resveratrolul inhibă proliferarea epitelială a sânului uman într-un mod dependent de doză și de timp ( 3), sugerând că agentul are efecte chemopreventive. Agentul a inhibat formarea leziunilor mamare preneoplazice mamare de șoarece ( 4 ). De asemenea, a redus incidența tumorilor mamare cu 45% și multiplicitatea cu 55% atunci când a fost administrată ca parte a dietei la o doză de 10 părți pe milion la șobolanii femele Sprague Dawley tratați cu DMBA comparativ cu șobolanii tratați cu DMBA care nu au primit resveratrol. ( 5 ).

Un studiu caz-control a demonstrat un risc relativ de cancer de sân de 0,39 la femeile cu niveluri ridicate și 0,50 la femeile cu niveluri intermediare ale aportului total de resveratrol comparativ cu cele cu un nivel scăzut de ingestie ( 6 ). În ciuda dovezilor preclinice și epidemiologice convingătoare ale efectelor chemopreventive ale agentului, studiile care abordează mecanismul său de acțiune la om sunt limitate și se concentrează asupra efectului resveratrolului asupra proliferării.

Insulele CpG ale multor gene care sunt în mare parte nemetilate în țesutul normal sunt hipermetilate în grade diferite în cancerul de sân ( 7 ). Hipermetilarea se poate dezvolta devreme în procesul de carcinogeneză. Am demonstrat în epiteliul ductal al sânului la femei cu risc normal de cancer mamar că modificările de metilare apar la genele supresoare tumorale după ingestia polifenolilor genisteină și daidzeină prezente în soia ( 8 ). Se știe că metilarea dinucleotidelor CpG este mediată de cel puțin 3DNAmetil transferaze (DNMT): DNMT1, DNMT3a și DNMT3b ( 9 , 10 ). Scăderea expresiei DNMT1 și 3b într-o linie celulară de cancer de colon a dus la reexprimarea genelor supresoare tumorale ( 11 ). Am raportat anterior cătrans- resveratrolul a scăzut expresia DNTMT1 și 3b în celulele cancerului de sân într-o manieră dependentă de doză ( 12 ). Este plauzibil faptul că expresia redusă a ADN metiltransferazei 1 și 3b indusă de trans- resveratrol poate duce la demetilare și reexpresie a genelor supresoare tumorale.

Trans- resveratrolul este absorbit eficient după administrarea orală ( 13 ) și metabolizat rapid prin glucuronidare și sulfatare în ficat ( 14 ). Acest lucru este similar cu alte substanțe botanice, cum ar fi soia, unde polifenolii genistein și daidzein ( 15 ) sunt metabolizați rapid. În sânge, trans- resveratrolul se leagă atât de albumină, cât și de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) ( 16 ), ceea ce ajută la livrarea sa către suprafața celulei epiteliale pentru absorbția membranei celulare, permițând efectul biologic intracelular ( 16 ). Glucoronida poate fi scindată enzimatic ( 17 ) sau trans- resveratrol sulfat hidrolizat ( 18) la forma sa liberă, astfel încât, după administrarea resveratrolului, nivelurile intracelulare la rinichi, de exemplu, au fost predominant sub forma liberă, dar în urină predomină metaboliții ( 19 ). Se pare că cel puțin unii derivați de resveratrol au, de asemenea, un efect antiproliferativ ( 20 ).

Studiile preclinice sugerează că proprietățile chemopreventive ale trans- resveratrolului se datorează apoptoticului agentului, opririi ciclului celular, inhibării kinazei și proprietăților antiangiogene ( 21 ). Pe baza observației noastre că trans- resveratrolul reglează în jos DNMT-urile în cancerul de sân cu receptor estrogen pozitiv ( 12 ), am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer de sân, pentru a determina efectele dependente de doză ale trans. -resveratrol pe 4 gene, inclusiv 3 ( CCND-2 , p16 și RASSF-1 α) pe care le-am demonstrat anterior ( 22) au fost semnificativ mai răspândite în tumoare decât în ​​specimenele de țesut normal, iar gena APC , a cărei metilare aberantă este prezentă în special în forme mai agresive de cancer, cum ar fi cancerul de sân inflamator ( 23 ). De asemenea, am evaluat efectele resveratrolului asupra expresiei E 2 a prostaglandinei (PG) sistemice și specifice sânilor . Mai multe linii de dovezi susțin proprietățile de promovare a tumorii ale PGE 2 . Expresia PGE 2 este direct legată de proliferarea celulară ( 24 ), tumorile maligne ale sânului produc mai mult PGE 2 decât tumorile benigne ale sânului sau țesutul mamar normal ( 25 ) și femeile cu cancer mamar care au avut PGE 2nivelurile peste 15 ng / g au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai slabă decât cele cu niveluri ≤15 ng / g ( 26 ). Am corelat modificările PGE 2 și ale metilării genelor cu doza de resveratrol și cu nivelurile circulante ale agentului și ale metaboliților săi.

Dozele de resveratrol au fost alese pe baza a ceea ce este disponibil în mod obișnuit în magazinele naturiste. Doza mai mică de trans- resveratrol este aproximativ de două ori cantitatea pe care o primește o persoană când consumă 2 pahare de vin roșu ( 14 ). Un studiu preclinic care a administrat o doză de resveratrol echivalentă cu aproximativ 14 mg / zi resveratrol la un om de 70 kg a suprimat în mod semnificativ formarea tumorilor mamare ( 5 ). Doza mai mare este mai mare decât se găsește în general în alimente, dar am dorit să evaluăm o doză mai mare de agent promovat pentru consum ca nutraceutic în magazinele de produse naturiste ( 27 ).Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Subiecte

Pentru a fi eligibile, femeile trebuiau să aibă un risc crescut de cancer mamar, definit ca având o rudă de gradul I cu cancer mamar, un risc Gail de> 1,66% din dezvoltarea cancerului mamar în următorii 5 ani și / sau un istoric personal de o biopsie mamară care demonstrează hiperplazie atipică, in situ sau cancer de sân invaziv (tratat anterior și în prezent lipsit de boală). Fiecare participant a semnat consimțământul informat aprobat de un comitet de evaluare internă înainte de înscriere. Participantul a fost apoi randomizat în mod dublu-orb prin metoda plicurilor sigilate și a luat o capsulă de două ori pe zi timp de 12 săptămâni conținând 1 din 3 preparate: placebo, P. cuspidatum cu 5 mg trans- resveratrol sau P. cuspidatum cu 50 mg de trans-resveratrol. Regimul de două ori pe zi (mai degrabă decât dozarea zilnică) a fost ales din cauza metabolismului rapid al compusului părinte ( 27 ).

Au fost excluse femeile însărcinate, care alăptau sau care alăptaseră în decurs de 20 de luni de la înscrierea la studiu. Femeile nu ar fi putut lua estrogeni și / sau progestini exogeni în luna anterioară înscrierii sau în timpul studiului. Ei trebuie să fi fost supuși unui examen negativ de sân și, pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult, o mamografie benignă în termen de 6 luni de la înscriere. Subiecții au fost rugați să nu consume vin roșu sau să mănânce duduri și să limiteze consumul de arahide / produse de arahide la 1 oz. zilnic în timpul studiului. Consumul obișnuit de macronutrienți a fost evaluat și menținut la niveluri constante pe tot parcursul studiului. Consumul de medicamente pe bază de plante care conținea sau ar putea conține fitoestrogeni activi hormonal a fost interzis. Suplimentele alimentare funcționale concentrate (de exemplu, capsule sau pulberi) nu au fost permise.De asemenea, au fost excluse femeile care au menținut o dietă vegană sau macrobiotică. Subiecții care au luat tamoxifen, raloxifen sau un inhibitor de aromatază au fost excluși.

Subiecții au fost întrebați la momentul înscrierii dacă luau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și aceste informații au fost înregistrate. Subiecților care iau AINS li s-a cerut să își mențină practica normală de utilizare. Subiecților li s-a dat un calendar pe care să înregistreze fiecare capsulă luată. Subiecții considerați că ingerează zilnic peste 500 µg trans- resveratrol din toate sursele au fost considerați neevaluabili. Preparatele trans- resveratrol au fost furnizate ca un singur lot de către InterHealth Nutraceuticals (Benicia, CA). A fost utilizat un preparat placebo constând din celuloză microcristalină. La întoarcere vizite 4 și 12 săptămâni după începerea trans-resveratrol, participanții au fost întrebați dacă au existat efecte secundare legate de medicamente. Conformitatea a fost evaluată printr-un calendar de capsule și prin colectarea de capsule neutilizate.

Colectarea specimenelor

Lichidul aspirat pentru mamelon (NAF) și probele de ser au fost colectate la momentul inițial, 4 și 12 săptămâni după pornirea agentului. Probele de ductoscopie mamară (MD) au fost colectate la momentul inițial și la 12 săptămâni, așa cum s-a descris anterior ( 28 , 29 ). NAF și serul au fost utilizate pentru a analiza PGE 2 . Serul a fost, de asemenea, utilizat pentru a măsura totalul trans – și totalul cis-metaboliti ai resveratrolului si resveratrolului (glucuronid si sulfat). Probele de MD au fost utilizate pentru a evalua modificările metilării. Pentru colectarea MD, a fost utilizată o rețea pentru mamelon pentru a indica locația canalului canulat la momentul inițial. S-au făcut încercări de a canula același canal înainte și după tratament. Toate analizele specimenelor au fost efectuate în mod orbit.

qMS-PCR

Un ADN purtător de spermă de somon a fost adăugat la ADN extras din fiecare probă MD, care a fost apoi tratată cu bisulfit de sodiu. O strategie PCR în 2 pași a fost utilizată pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 . Prima rundă PCR de ADN MD a fost efectuată pentru cele 4 gene folosind un kit AmpliTaq Gold PCR (Applied Biosystems, Foster City, CA), în care atât copiile metilate cât și nemetilate ale unei gene specifice din probă au fost amplificate cu un primer universal a stabilit. Pentru a doua rundă de SYBR pe bază de verde qMSP, produsele PCR diluate au fost amplificate cu primerii specifici ai celor 4 gene atât pentru ADN metilat cât și pentru ADN nemetilat. Seturile de primer pentru qMSP au fost raportate anterior ( 30 , 31 ). S-a calculat procentul de ADN metilat din fiecare probă ( 32%)). ADN care a fost 100% metilat sau 100% nemetilat a fost utilizat pentru a genera o curbă standard pentru a cuantifica procentul de ADN metilat din fiecare probă.

Validare qMS-PCR

Pentru a verifica specificitatea produselor qMS-PCR din a doua rundă, ampliconii selectați pentru p16, RASSF-1α, APC și CCND2 au fost subclonați utilizând sistemul de clonare TOPO-TA (Invitrogen, Carlsbad, CA). ADN-ul plasmidic din 5-6 clone pozitive a fost izolat și secvențiat folosind un analizor ADN 3730 ADN (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Cuantificarea resveratrolului

Capsule

Identitatea botanică a materialului furnizat de InterHealth Nutraceuticals a fost confirmată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) la momentul inițial și asigurarea că degradarea nu a avut loc confirmată prin analiza capsulelor aleatorii, anual, ulterior. Două capsule de fiecare tip (placebo, resveratrol cu ​​doze mici, resveratrol cu ​​doze mari) au fost evaluate anual. Standardul pentru calcularea curbei standard a fost obținut de la Sigma. Deoarece la speciile de plante pot fi prezenți atât trans- resveratrol, cât și cis- resveratrol, ambii izomeri au fost măsurați. Forma cis a agliconei a fost obținută prin expunerea UV la trans– izomer. Probele au fost analizate pentru resveratrol total după hidroliza enzimatică a resveratrolului beta-D-glucopiranozide de glucozidază (Sigma) urmată de analiza HPLC cu UV (306 nm) și detectarea fluorescenței (ex 324 nm, em 370 nm).

Ser

Am încercat să măsurăm atât trans- și cis- resveratrolul liber, cât și cel conjugat , precum și metaboliții resuronatrolului glucuronid și sulfat așa cum este descris ( 33 , 34 ). Izomerii de resveratrol în 0,10 ml ser au fost incubați la 37 ° C peste noapte fără enzimă, β-D-glucuronidază / sulfatază și sulfatază (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), acidulați la pH 3,0 cu acid acetic, vortexați și centrifugați la 13.000 rpm timp de 5 min. Probele au fost apoi adăugate la coloanele C18 Sep-pak-vac precondiționate (Waters). Coloanele au fost spălate cu apă și trans – și cis-resveratrol eluat cu metanol. Eluantul de metanol a fost dus la sec, reconstituit și analizat folosind un sistem de detectare HPLC ESA CoulArray Model 5600 cu 4 canale împreună cu o pompă HPLC isocratică ESA conectată la un autosamplator Spectrasystem AS3500 Thermo Separation Products utilizând un Luna (250 mm × 4,6 mm) coloană (Phenomenex) cu o fază mobilă de metanol / 50 mM acetat de sodiu (pH 4,8) (47:53, v / v). Setările CoulArray au fost de 200, 300, 450 și 600 mV. O curbă standard a fost construită folosind standardele cis și trans- resveratrol (Sigma). Deoarece metaboliții individuali de resveratrol sulfat și glucuronid nu erau disponibili cu ușurință, cis – și trans- resveratrol gratuit (fără enzimă), cis total – șis-au determinat concentrațiile trans- resveratrol (β-D-glucuronidază / sulfatază), și concentrațiile totale de sulfat de resveratrol (sulfatază). Nu s-a identificat cis – nici trans- resveratrol liber. Prin urmare, pentru a determina concentrația totală de glucuronid de resveratrol, am scăzut concentrația de sulfat de resveratrol total din concentrația combinată de trans – plus cis- resveratrol total . Eficiența extracției a fost> 90% -95%. Analiza duplicat a fost efectuată pentru multe dintre probe, cu rezultate consistente.

PGE 2

Fiecare specimen NAF și ser, standard și control au fost analizate în duplicat. PGE 2 a fost măsurat prin imunotest conform descrierii anterioare ( 35 ) conform instrucțiunilor producătorului (Assay Design, Inc., Ann Arbor, MI). Pe scurt, probele au fost diluate în tampon de testare de 100 µL furnizat de producător, pipetate în godeuri adecvate, incubate timp de 2 ore la temperatura camerei pe un agitator de plăci, spălate, soluție de substrat adăugată, urmată de incubare de 1 oră și absorbanță măsurată la 405 nm. O curbă standard a fost pregătită folosind diluții seriale ale PGE 2 . O curbă logistică cu 4 parametri a fost creată din standardele de concentrație cunoscută de PGE 2 și PGE 2concentrațiile de probe necunoscute se potrivesc ecuației standard de regresie a curbei, corectate pentru volumul alicotei și exprimate ca nanograme de PGE 2 / ml din proba originală. Calitatea potrivirii curbei standard, R 2 , a fost de 0,9993. A fost furnizat și utilizat un standard QA. CV-ul a fost <10% în intervalul standard.

Analize statistice

Au fost efectuate atât analize în cadrul grupului, cât și între grupuri. Nivelurile serice de resveratrol au fost transformate în logaritm înainte de analiză. A fost folosit un test t asociat pentru a detecta diferențele dintre punctele de timp pentru nivelurile de resveratrol și PGE 2 . Un test între grupul t a fost utilizat pentru a analiza diferențele dintre grupurile de tratament în variabile cantitative, cum ar fi fracțiile de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2 . Regresia liniară a fost efectuată pentru a investiga relațiile dintre variabilele cantitative, cum ar fi modificarea nivelurilor de resveratrol și modificările PGE 2 și a fracției de p16 metilat , RASSF-1α, APC și CCND2. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS JMP.Mergi la:

REZULTATE

Subiecte

Trei sute șase femei au fost examinate și 39 de subiecți înscriși. Motivele pentru care femeile nu au fost eligibile au inclus faptul că nu îndeplinesc criteriile de risc ridicat și / sau au primit un medicament sau un supliment alimentar nepermis în criteriile de excludere. Două femei și-au luat capsulele conform prescripției pentru cel puțin 4 săptămâni și 31 pentru întreaga perioadă de 12 săptămâni a studiului. Dintre cei 8 care nu au finalizat studiul, 1 s-a retras înainte de colectarea eșantionului inițial, 6 au abandonat după colectarea eșantionului din motive personale și o persoană s-a retras înainte de colectarea eșantionului de 12 săptămâni din cauza efectelor secundare. Unul dintre cei 31 de participanți care au terminat studiul a fost exclus din analiza statistică, deoarece timpul de la administrarea ultimei doze de medicamente până la recoltarea eșantionului a depășit 12 ore și trans -12 săptămâni-concentrația de resveratrol în serul său a fost <5% din concentrația de 4 săptămâni, în timp ce toate celelalte comparații de 4 și 12 săptămâni ale nivelurilor de trans- resveratrol au fost similare. O treime dintre participanții la grupurile de resveratrol cu ​​doze mici și placebo și 22% dintre participanții la grupul cu doze mari de resveratrol, au indicat că iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene în momentul înscrierii în studiu. Utilizarea AINS nu a avut un efect semnificativ. la expresia PGE 2 și nici nu am găsit o interacțiune semnificativă între utilizarea AINS și nivelurile de PGE 2 sau de resveratrol.

Am putut analiza biomarkeri în toate momentele în NAF în 22/30 (73%) și în ser la 28/30 (93%) femei. Vârsta medie (61 de ani vs. 59,5 ani vs. 54 de ani) în grupurile placebo comparativ cu doze mici vs. O mediană de 98,2% din capsulele recomandate au fost consumate în timpul studiului. În general, efectele secundare au fost puține și ușoare. Singurul individ care s-a retras din cauza efectelor secundare a avut un istoric de sindrom de colon iritabil și a prezentat diaree CTC grad 1 9 săptămâni în tratament.

Nivelurile de resveratrol în capsule și în ser

La începutul studiului, se presupune că capsulele conțin placebo, 5 și 50 mg conțineau în medie 0 mg, 5,2 mg și respectiv 52,5 mg trans- resveratrol. CV-ul pentru măsurători a fost <10%. Conținutul trans- resveratrol al capsulelor a fost evaluat la intervale anuale ulterior, cu un CV în timp <10%. Timpurile medii și mediane de la ultima doză de resveratrol până la colectarea serului au fost de 4,2 și respectiv 3,4 ore, cu o medie și o medie de 3,8 și 3,5 ore la punctul de timp de 4 săptămâni și 4,7 și 3,3 ore la punctul de timp de 12 săptămâni. Timpurile medii și mediane au fost similare în rândul celor 3 grupuri, la fel ca și intervalul (până la 7,7, 8,6 și 10,9 ore) în grupurile cu resveratrol cu ​​doze mici și, respectiv, cu placebo.

Nivelurile totale (liber plus metaboliți) trans- resveratrol au fost detectabile la 6/30 (20%) probe de ser la momentul inițial. Nivelurile au crescut semnificativ la 4 și 12 săptămâni (Fig. 1A) după ce participanții au luat fie resveratrol cu ​​doze mici, fie mari ( P <.001 pentru toți), dar nu după tratamentul cu placebo. Tratamentul cu resveratrol în doze mari a dus la niveluri mai ridicate la 4 și 12 săptămâni decât după tratamentul cu doze mici ( P <0,001 pentru ambele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f1.jpg

FIG. 1

Concentrațiile serice (ng / ml) de resveratrol după tratament. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a totalului trans (tRes; A) și cis (cRes; B) resveratrol, precum și resveratrol glucuronid (gRes; C) și sulfat (sRes; D) metaboliți 4 și 12 săptămâni după două ori -administrarea zilnică de placebo, doze mici sau mari de resveratrol. Sunt incluse bare de eroare standard. (*) deasupra barelor indică o modificare semnificativă față de valoarea inițială, P <0,05. Numărul de persoane din fiecare grup a fost după cum urmează: placebo, 9; doză mică de resveratrol, 12; și resveratrol în doze mari, 9.

Total cis- resveratrol (Fig. 1B) nu a fost detectabil în niciunul (0/32) din probele de ser inițiale și nici în probele la 4 și 12 săptămâni în grupurile placebo și cu doze mici de resveratrol. Nivelurile de cis- resveratrol au variat de la 0% –5,2% din resveratrolul total în grupul cu doze mari la 4 și 12 săptămâni. Nu am reușit să detectăm resveratrol gratuit în niciuna dintre probele de ser.

De asemenea, am măsurat metaboliții resveratrolului total și ai sulfatului total și, prin urmare, am calculat metaboliții glucuronidici totali în fiecare probă. Specia de glucuronide (Fig. 1C) cuprind 93% -100% din metaboliți, cu speciile de sulfat (Fig. 1D) cuprinzând restul. Creșterea metaboliților glucuronidici a fost similară cu cea a trans- resveratrolului după tratamentul cu resveratrol cu ​​doze mici și mari.

PGE 2 nu a fost modificat semnificativ de doza sau de nivelul circulant de resveratrol

Am evaluat expresia PGE 2 în ambele NAF (Fig. 2A) și ser (Fig. 2B) înainte și după tratamentul cu resveratrol. Nivelurile PGE 2 nu s-au modificat semnificativ după 4 sau 12 săptămâni de tratament cu resveratrol fie în NAF, fie în ser.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms388064f2.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 2

Concentrațiile PGE 2 (ng / ml) după tratamentul cu resveratrol. Modificarea [comparativ cu valoarea inițială (BL)] a nivelului de lichid aspirat pentru mamelon (NAF; A) și a nivelului seric (B) de PGE 2 4 și 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea metilării ADN este legată de concentrația de resveratrol

Am evaluat efectul dozei de resveratrol asupra modificării metilării ADN-ului (Fig. 3). Am putut măsura metilarea ADN-ului în cele 4 gene ( p16, CCND2, APC și RASSF-1a ) la momentul inițial și 12 săptămâni la 22/30 (73%) femei. Nici resveratrolul cu doze mici și nici mari nu a avut un efect semnificativ asupra oricăreia dintre cele 4 gene studiate. Cu toate acestea, fracția de ADN RASSF-1 α metilat a scăzut, în timp ce cea a APC a crescut pentru 3 din 4 femei după doze mari de resveratrol comparativ cu înainte de tratament. Datorită variabilității concentrației de resveratrol în rândul femeilor care primesc doze similare, am evaluat apoi schimbarea metilării pe baza concentrației de resveratrol în circulație.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f3.jpg

FIG. 3

Procent ADN metilat în genele supresoare tumorale după tratamentul cu resveratrol. Modificarea (comparativ cu valoarea inițială-BL) a procentului de metilare a p16 , APC, RASSF-1a și CCND2 12 săptămâni după administrarea de două ori pe zi a placebo, resveratrol cu ​​doze mici sau mari.

Modificarea atât a resveratrolului seric, cât și a NAF PGE 2 Prezic schimbarea metilării RASSF-1 α

Am determinat modul în care nivelul de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid din ser s-a corelat cu modificarea fracției de ADN care a fost metilată. Nivelul nici unei specii nu s-a corelat cu modificarea metilării p16 , APC și CCND2 . Pe de altă parte, concentrația mai mare a ambelor specii s-a corelat cu o scădere mai mare a metilării α RASSF-1 ( P = 0,047) după 12 săptămâni de tratament (Fig. 4A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms388064f4.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIG. 4

Modificarea metilării RASSF-1a vs. schimbarea concentrației (A) trans- resveratrol și (B) NAF PGE 2 . A fost efectuată regresia liniară folosind cele mai mici pătrate pentru montarea modelului. Metilarea RASSF-1a a scăzut semnificativ odată cu creșterea concentrației trans- resveratrolului total ( P = 0,047, r 2 = -0,14) și cu scăderea PGE 2 ( P = 0,045, r 2 = 0,18).

De asemenea, am evaluat corelația dintre modificarea NAF și serul PGE 2 după tratament cu modificarea nivelului de ADN metilat pentru fiecare genă studiată. Modificarea PGE 2 serică nu a fost legată de modificarea metilării pentru niciuna dintre cele 4 gene. Modificarea NAF PGE 2 nu a fost legată de modificarea metilării p16, APC și nici CCND2 , în timp ce schimbarea fracției de ADN RASSF-1a metilat după tratament ( P = 0,045) s-a corelat pozitiv cu modificarea NAF PGE 2 (Fig. 4B).Mergi la:

DISCUŢIE

Am observat că specia predominantă de resveratrol în circulație a fost metabolitul glucuronid. Rapoartele sugerează că glucuronidul și majoritatea metaboliților sulfați au mai puțină activitate biologică decât compusul liber ( 36 ). Am proiectat studiul pe baza dovezilor că resveratrolul liber era prezent în țesuturi, cu metaboliții resveratrolului predominând în circulație. Probele MD și NAF nu au furnizat suficient material pentru analize de resveratrol. Deoarece investigația noastră a înscris persoane sănătoase, colectarea și analiza țesuturilor nu au fost fezabile. Un raport recent ( 37) care au tratat 20 de indivizi (10 per grup) cunoscuți a avea cancer colorectal cu 1 din 2 doze de resveratrol timp de 8 zile înainte de rezecția chirurgicală, a constatat că resveratrolul liber „a reprezentat o porțiune mult mai mare din totalul speciilor de resveratrol din țesutul colorectal decât în ​​plasmă la un punct de timp echivalent postdozare. ” Acest raport a demonstrat, de asemenea, o scădere semnificativă a proliferării în țesutul colorectal după tratament. Raportul demonstrează că, deși conjugarea resveratrolului liber după ingestie duce la identificarea metaboliților ca specie predominantă în circulație, forma liberă a resveratrolului poate fi încă găsită la niveluri semnificative în țesuturile colorectale patologice și maligne ( 37 ). Deoarece bacteriile intestinale metabolizează resveratrolul ( 38), raportul fracționar al metaboliților poate varia între țesuturi intestinale și alte țesuturi.

Am raportat anterior un efect dependent de doză al trans-resveratrolului asupra expresiei genei ADN metitransferază ( 12 ) în celulele cancerului de sân in vitro. În prezentul raport, deși am observat o tendință nesemnificativă către metilarea RASSF-1a mai mică în funcție de doză, a existat o scădere semnificativă a metilării legate de nivelul circulant atât al trans- resveratrolului total, cât și al metabolitului său glucuronid (datele despre metaboliți nu sunt prezentate). Într-un raport anterior care a evaluat efectele chemopreventive ale polifenolilor din soia genisteină și daidzeină ( 8), am observat că nivelul circulant al genisteinei a fost un predictor mai bun al modificării metilării decât doza. Credem că acest lucru este valabil și pentru tratamentul cu polifenol resveratrol, probabil, deoarece rata la care compusul este metabolizat și eliminat variază de la individ la individ.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că resveratrolul scade ciclooxigenaza (COX) -1 și -2 ( 39 ), ceea ce duce la o scădere a PGE 2 ( 40 ). Deși nu am observat o scădere a PGE 2 legată de doza sau nivelul circulant de trans- resveratrol sau metaboliții agentului, a existat o scădere semnificativă a expresiei PGE 2 în NAF în asociere cu o scădere a RASSF-1a (dar nu și a APC, p16, sau CCND2 ) metilare. Am raportat anterior că metilarea RASSF1a crește odată cu progresia bolii de la precancer la cancer în probele de țesut intraductal și de sân ( 22).). Scăderea metilării RASSF-1a și asocierea metilării scad cu scăderea PGE 2 sunt în concordanță cu efectele chemopreventive cunoscute ale resveratrolului.

Am observat o creștere dependentă de doză a trans- resveratrolului și a metabolitului glucuronid după ambele 4 și 12 săptămâni de tratament. Trans a fost izomerul resveratrol predominant în circulație, izomerul cis cuprinzând 5,2% sau mai puțin din totalul detectat. Specia serică predominantă, având în vedere resveratrolul liber și metaboliții, a fost metabolitul glucuronid, care cuprinde 93% -100% din totalul prezent în fiecare probă. Acest lucru este similar cu un raport anterior, după un tratament de scurtă durată, în care metabolitul glucuronid conținea 95% – 97% din speciile de resveratrol detectate în circulație. În acel studiu, resveratrolul liber nu a fost detectat în plasmă, dar a fost ușor detectat în țesutul colorectal benign și malign la aceiași subiecți ( 37). Atât resveratrolul liber, cât și metaboliții pot pătrunde în celulele din mai multe țesuturi ( 41 ). Bănuim că metaboliții glucuronid și sulfat sunt scindați intracelular de glucuronidaze și sulfataze la forma lor liberă în sân.

Un punct forte al studiului nostru este că, după cunoștințele noastre, acesta este primul raport care evaluează efectele dependente de doză ale resveratrolului asupra metilării ADN la un grup de indivizi cu risc crescut de cancer. Un al doilea punct forte a fost designul studiului, care a fost prospectiv, dublu-orb și controlat cu placebo. Limitările studiului au inclus dimensiunea modestă a eșantionului și faptul că nu am exclus de la înscriere persoanele care foloseau AINS. Deși utilizarea AINS nu pare să influențeze PGE 2 sau resveratrol, nu putem fi siguri că utilizarea AINS nu ne-a limitat capacitatea de a detecta un efect al resveratrolului asupra expresiei PGE 2 . De asemenea, nu putem exclude posibilitatea ca o doză mai mare de resveratrol să fi fost mai eficientă în scăderea PGE 2. Un studiu recent a indicat că dozele de 500 și 1000 mg pe zi au fost bine tolerate și au avut un efect antiproliferativ semnificativ asupra țesutului cancerului colorectal ( 34 ).

În concluzie, demonstrăm că izomerul trans și metabolitul glucuronid predomină în circulație după administrarea cronică de trans- resveratrol, cu o creștere dependentă de doză în ambele. Metilarea RASSF-1a a scăzut odată cu creșterea nivelului de trans -resveratrol și resveratrol-glucuronid în circulație și cu scăderea expresiei PGE 2 în sân. Observațiile noastre preliminare sugerează un mecanism nou pentru efectul chemopreventiv al trans- resveratrolului în sânul femeilor cu risc crescut.Mergi la:

CONFIRMARE

Acest studiu a fost finanțat parțial din grantul NIH CA124818.Mergi la:

Informații despre colaboratori

Weizhu Zhu, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Wenyi Qin, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Ke Zhang, Secția de biostatistică, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

George E. Rottinghaus, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea din Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Yin-Chieh Chen, Școala de Medicină Veterinară, Universitatea Missouri, Columbia, Missouri, SUA.

Beth Kliethermes, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.

Edward R. Sauter, Departamentele de Chirurgie și Patologie, Universitatea din Dakota de Nord Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Grand Forks, Dakota de Nord, SUA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T și colab. Resveratrolul inhibă transcripția și activitatea ciclooxigenazei-2 în celulele epiteliale mamare umane tratate cu ester de forbol. J Biol Chem. 1998; 273 : 21875-21882. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Roberti M, Pizzirani D, Simoni D, Rondanin R, Baruchello R și colab. Sinteza și evaluarea biologică a resveratrolului și a analogilor ca agenți inducători de apoptoză. J Med Chem. 2003; 46 : 3546–3554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Mgbonyebi OP, Russo J, Russo IH. Efect antiproliferativ al resveratrolului sintetic asupra celulelor epiteliale ale sânului uman. Int J Oncol. 1998; 12 : 865–869. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 : 218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Banerjee S, Bueso-Ramos C, Aggarwal BB. Suprimarea 7,12-dimetilbenz (a) carcinogenezei mamare induse de antracen la șobolani de către resveratrol: rolul factorului nuclear-kappaB, ciclooxigenazei 2 și metaloproteazei matricei 9. Cancer Res. 2002; 62 : 4945–4954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Levi F, Pasche C, Lucchini F, Ghidoni R, Ferraroni M, și colab. Risveratrol și risc de cancer mamar. Eur J Rac Prev. 2005; 14 : 139–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Widschwendter M, Jones PA. Metilarea ADN și carcinogeneza sânilor. Oncogene. 2002; 21 : 5462-5482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL și colab. Izoflavonele din soia au un efect antiestrogen și modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile sănătoase în premenopauză. Cancerul Nutr. 2009; 61 : 238–244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Bestor TH. ADN metiltransferazele mamiferelor. Hum Mol Genet. 2000; 9 : 2395–2402. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leu YW, Rahmatpanah F, Shi H, Wei SH, Liu JC și colab. Interferența ARN dublu a DNMT3b și DNMT1 îmbunătățește demetilarea ADN și reactivarea genei. Cancer Res. 2003; 63 : 6110–6115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Rhee I, Bachman KE, Park BH, Jair KW, Yen RW și colab. DNMT1 și DNMT3b cooperează pentru a reduce la tăcere genele din celulele canceroase umane. Natură. 2002; 416 (6880): 552–556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Qin W, Zhu W, Sauter ER. Resveratrolul a indus metilarea ADN în cancerul de sân ER +. Proc Am Assn Cancer Res. 2005; 96 : 2750A. [ Google Scholar ]13. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr, Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–1382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrolul ca agent antiinflamator și anti-îmbătrânire: mecanisme și implicații clinice. Mol Nutr Food Res. 2005; 49 : 405–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Rowland I, Faughnan M, Hoey L, Wahala K, Williamson G și colab. Biodisponibilitatea fitoestrogenilor. Br J Nutr. 2003; 89 (Supliment 1): S45 – S58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Jannin B, Menzel M, Berlot JP, Delmas D, Lancon A și colab. Transportul resveratrolului, un agent chemopreventiv al cancerului, către ținte celulare: legarea proteinelor plasmatice și absorbția celulară. Biochem Pharmacol. 2004; 68 : 1113–1118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Wang LX, Heredia A, Song H, Zhang Z, Yu B și colab. Glucuronidele de resveratrol ca metaboliți ai resveratrolului la om: caracterizare, sinteză și activitate anti-HIV. J Pharm Sci. 2004; 93 : 2448–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Santner SJ, Feil PD, Santen RJ. Producția in situ de estrogen prin calea estronei sulfatazei în tumorile mamare: importanță relativă față de calea aromatazei. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59 : 29–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancerigen: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 : 449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Colin D, Lancon A, Delmas D, Lizard G, Abrossinow J, și colab. Activitățile antiproliferative ale resveratrolului și ale compușilor înrudiți în celulele HepG2 derivate din hepatocite umane sunt asociate cu tulburări celulare biochimice relevate prin analize de fluorescență. Biochimie. 2008; 90 : 1674–1684. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Delmas D, Lancon A, Colin D, Jannin B, Latruffe N. Resveratrolul ca agent chemopreventiv: o moleculă promițătoare pentru combaterea cancerului. Ținte de droguri Curr. 2006; 7 : 423-442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Zhu W, Qin W, Hewett JE, Sauter ER. Evaluarea cantitativă a hipermetilării ADN în țesutul și fluidele mamare maligne și benigne. Int J Rac. 2010; 126 : 474–482. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Van der Auwera I, Van Laere SJ, Van den Bosch SM, Van den Eynden GG, Trinh BX și colab. Metilarea aberantă a promotorului genei adenomatoase de polipoză coli (APC) este asociată cu fenotipul inflamator al cancerului de sân. Br J Rac. 2008; 99 : 1735–1742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD, DuBois RN. Modularea apoptozei și a expresiei Bcl-2 de către prostaglandina E2 în celulele cancerului de colon uman. Cancer Res. 1998; 58 : 362–366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, și colab. Activități antiangiogene și antitumorale ale inhibitorilor ciclooxigenazei-2. Cancer Res. 2000; 60 : 1306–1311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fulton AM, Gimotty P, Alonsozana E, Dorsey R, Kundu N. Nivelurile ridicate de prostaglandină E2 (PGE2) în cancerul de sân la om sunt asociate cu o supraviețuire slabă pe termen lung. Proc Am Assn Cancer Res. 2000; 41 : 3660A. [ Google Scholar ]27. Chachay VS, Kirkpatrick CM, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB și colab. Resveratrol: pastile pentru a înlocui o dietă sănătoasă? Br J Clin Pharmacol. 2011; 72 : 27–38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Sauter ER, Daly M, Linahan K, Ehya H, Engstrom PF și colab. Nivelurile de antigen specific prostatei în lichidul aspirat pentru mamelon se corelează cu riscul de cancer mamar. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1996; 5 : 967–970. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Sauter ER, Ehya H, Klein-Szanto AJ, Wagner-Mann C, MacGibbon B. Rezultatele ductoscopiei fibro-optice la femeile cu și fără descărcare spontană a mamelonului. Cancer. 2005; 103 : 914-921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Gustafson KS, Furth EE, Heitjan DF, Fansler ZB, Clark DP. Profilarea metilării ADN a leziunilor intraepiteliale scuamoase cervicale folosind probe de citologie pe bază de lichide: o abordare care utilizează analiza caracteristică a receptorului. Cancer. 2004; 102 : 259–268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. House MG, Guo M, Iacobuzio-Donahue C, Herman JG. Progresia moleculară a metilării promotorului în neoplasmele papilare mucinoase intraductale (IPMN) ale pancreasului. Carcinogeneză. 2003; 24 : 193–198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fackler MJ, McVeigh M, Mehrotra J, Blum MA, Lange J și colab. Test de PCR cantitativ multiplex metilare specific pentru detectarea hipermetilării promotorului în gene multiple în cancerul de sân. Cancer Res. 2004; 64 : 4442–4452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Wang D, Hang T, Wu C, Liu W. Identificarea principalilor metaboliți ai resveratrolului în urina de șobolan prin HPLC-MS / MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005; 829 : 97–106. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Yu C, Shin YG, Chow A, Li Y, Kosmeder JW și colab. Metabolizarea resveratrolului la om, șobolan și șoarece. Pharm Res. 2002; 19 : 1907–1914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Sauter ER, Qin W, Schlatter L, Hewett JE, Flynn JT. Celecoxibul scade concentrațiile de prostaglandină E2 în lichidul aspirat pentru mamelon de la femeile cu risc crescut postmenopauză și femeile cu cancer de sân. Cancer BMC. 2006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Delmas D, Aires V, Limagne E, Dutartre P, Mazue F și colab. Transportul, stabilitatea și activitatea biologică a resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 : 48–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rodrigo R, Miranda A, Vergara L. Modularea sistemului antioxidant endogen de polifenoli ai vinului în bolile umane. Clin Chim Acta. 2011; 412 : 410–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Murias M, Handler N, Erker T, Pleban K, Ecker G și colab. Analogii resveratrolului ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2: sinteză și relație structură-activitate. Bioorg Med Chem. 2004; 12 : 5571–5578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Dave M, Attur M, Palmer G, Al-Mussawir HE, Kennish L, și colab. Resveratrolul antioxidant protejează împotriva apoptozei condrocitelor prin efecte asupra polarizării mitocondriale și a producției de ATP. Artrita reumatică. 2008; 58 : 2786-2797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Juan ME, Maijo M, Planas JM. Cuantificarea trans-resveratrolului și a metaboliților săi în plasma și țesuturile de șobolan prin HPLC. J Pharm Biomed Anal. 2010; 51 : 391-398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Dr Ioan Alexie SUA sustine pe Dr Flavia Grosan

Dr. Ion Alexie: „Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii şi nu au cu ce. O felicit pe dr. Flavia Groşan pentru soluţii şi rezultate” 

Dr. Ion Alexie, medic primar boli inecţioase spital Las Vegas a vorbit în exclusivitate în cadrul emisiunii „Sinteza Zilei” de la Antena 3 despre cazul medicului pneumolog Flavia Groşan şi despre protocolale de tratament din România.

Dr. Ion Alexie, medic primar boli inecţioase spital Las Vegas, a vorbit despre protocolale de tratament din România care, după opinia sa, ar trebui să fie mai flexibile. Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii dar nu au cu ce şi fiecare caută soluţii.

Cazul medicului pneumolog Flavia Groşan, unde s-au întregistrat rezultate, este un exemplu care ar trebui luat în considerare şi apaptat nu judecat, este de părere medicul.

„Nu avem un protocol de tratament perfect”

„Dna doctor a avut norocul să trateze pacienții foarte devreme și dacă, cu adevărat a vindecat 1.000 de pacienți sau poate 500, sau poate 700, este un lucru de aplaudat și nu trebuie să fie judecată şi mai ales într-un mod acuzator. Ştim cu toții că aceasta este o boală foarte nouă și se schimbă în permanență și peste tot căutăm tratamentele cele mai bune, este adevărat nu avem un protocol perfect.

„Protocolul din România ar trebui să fie mai flexibil să fie mai ușor adaptabil la toate categoriile de pacienţi”

„Protocolul din România ar trebui să fie mai flexibil să fie mai ușor adaptabil, la toate categoriile de pacienţi. O altă problemă care este şi în România şi în Statele Unite şi în toată lumea, este că în faza virală, faza în care noi ar trebui să omorâm virusul, protocoalele din toată lumea sunt prost făcute.

În America nu ne dă voie să folosim Remdesivirul, singurul antiviral pe care îl avem, pentru că ei zic că trebuie să îl folosim numai după ce pacientul este hypoxic. Atunci este prea târziu, pentru că mulți dintre ei poate au pierdut deja 40-50% din funcția pulmonară.

„Toţi medicii din România vor să trateze pacienţii şi nu au cu ce. Fiecare caută soluţii”

În România aveți două medicamente antivirale, care nu se găsesc în farmacii. Doamna doctor și toţi doctorii de familie care vor să trateze acești pacienți nu au cu ce să îi trateze în ambulator. Nu este niciun medicament. De aceea fiecare încearcă pe experiența lui să folosească anumite medicamente și după părerea mea este foarte bine ce a făcut doamna doctor. A reușit niște tratamente foarte bune. Atâta timp cât pacienții dumnealor nu au suferit de la medicamente și nu au avut complicații, eu o felicit”, a spus medicul Ion Alexie la Antena 3.

Citeşte şi:Dr. Monica Pop, despre schema de tratament a medicului Flavia Groşan: „Este foarte bine adaptată. Este extraordinar ceea ce face” | VIDEO

Interviu exclusiv cu medicul român care a vindecat altfel bolnavii COVID: „Eu respect nişte legi ale fizicii. Gândesc când fac o schemă de tratament”

Dr. Adina Alberts, despre reacțiile adverse ale vaccinărilor: „Totul este trecut sub tăcere, mușamalizat”

Medicul Flavia Groșan a dezvăluit schema de tratament cu care spune că a vindecat mii de pacienți infectați cu coronavirus

https://www.antena3.ro/actualitate/sanatate/dr-ion-alexie-sua-tratament-covid-flavia-grosan-596323.html

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/