Context: Cancerul de sân (BC) este cea mai frecventă afecțiune malignă în rândul femeilor din SUA. Se crede că starea și aportul de vitamina D sunt invers asociate cu apariția BC.
Obiective: În revizuirea noastră sistematică și meta-analiză, am evaluat dovezile care leagă 25(OH)D seric (atât în ser, cât și în dietă) cu apariția cancerului de sân (BC).
Sursele de date și extragerea: Doar studiile observaționale din baze de date precum PubMed și Cochrane (1 ianuarie 2000 până la 15 martie 2018) au fost incluse folosind ghidurile PRISMA. Au fost evaluate prejudecățile de publicare și consecvența la replicare, în timp ce s-au armonizat rapoartele de risc (RR, 95% CI) ale BC, per increment fix de 5 expuneri [10 ng/mL de 25(OH)D; 100 UI/zi pentru aportul total/dietetic de vitamina D; deficit de vitamina D; utilizarea suplimentelor). RR-urile au fost combinate folosind modele cu efecte aleatorii.
Analiza datelor: Constatările cumulate din 22 de studii au sugerat o asociere directă netă între deficiența de 25(OH)D și BC, cu RR combinat = 1,91, IC 95%: 1,51-2,41, P < 0,001). Aportul total de vitamina D (RR combinat = 0,99, 95% CI: 0,97-1,00, P = 0,022, per 100 UI/zi) și vitamina D suplimentară (RR cumulat = 0,97, 95% CI: 0,95-1,00, P = 0,026) au fost invers asociate cu BC. Nu a fost găsită nicio dovadă de părtinire a publicării; toate cele 5 expuneri de interes au fost consecvente la replicare.
Concluzii: Deficiența de 25(OH)D a fost direct legată de BC, în timp ce vitamina D totală și aportul suplimentar de vitamina D au avut o relație inversă cu acest rezultat. Studiile clinice randomizate sunt justificate în așteptarea unor dovezi suplimentare din meta-analizele primare ale studiilor observaționale
S-a sugerat că aportul de vitamina D și calciu are efecte protectoare împotriva cancerului de sân; cu toate acestea, datele au fost neconcludente. Prezenta meta-analiză a examinat efectele generale ale aportului de vitamina D, ale nivelurilor circulante de 25(OH)D și 1alfa,25(OH)(2)D și ale aportului de calciu asupra riscului de cancer de sân. Datele din 11 studii despre aportul de vitamina D, 7 studii despre nivelurile circulante de 25(OH)D, 3 studii despre nivelurile circulante ale 1alfa,25(OH)(2)D și 15 studii despre aportul de calciu și riscul de cancer de sân au fost incluse în acest document. analiză. Din meta-analiză, a existat o relație inversă semnificativă între aportul de vitamina D și riscul de cancer de sân, cu un risc relativ general (RR) de aport de vitamina D ridicat versus scăzut pentru cancerul de sân de 0,91 (IC 95% = 0,85-0,97) . S-a descoperit că cea mai mare cuantilă de 25(OH)D circulant este asociată cu o scădere de 45% (OR = 0,55, 95% CI = 0,38-0,80) a cancerului de sân în comparație cu cea mai mică cuantilă. Nu a fost găsită nicio asociere semnificativă pentru nivelul 1alfa,25(OH)(2)D circulant și cancerul de sân (OR = 0,99, IC 95% = 0,68-1,44). Pentru calciu, s-a găsit o scădere cu 19% (RR = 0,81, 95% CI = 0,72-0,90) a riscului de cancer de sân pentru cele cu cea mai mare cuantilă de aport de calciu, comparativ cu cea mai mică cuantilă. Aceste rezultate oferă dovezi puternice că vitamina D și calciul au un efect chimiopreventiv împotriva cancerului de sân. o scădere cu 19% (RR = 0,81, 95% CI = 0,72-0,90) a riscului de cancer de sân a fost găsită pentru cele cu cea mai mare cuantilă de aport de calciu în comparație cu cea mai mică cuantilă.
Într-un studiu prospectiv recent, am raportat o asociere între un nivel scăzut de seleniu seric și supraviețuirea la cinci ani în rândul pacienților cu cancer de sân. Acum am actualizat cohorta pentru a include rate de supraviețuire pe 10 ani. O probă de sânge a fost obținută de la 538 de femei diagnosticate cu primul cancer mamar primar invaziv între 2008 și 2015 în regiunea Szczecin, Polonia. Sângele a fost recoltat înainte de începerea tratamentului. Nivelurile de seleniu seric au fost cuantificate prin spectroscopie de masă. Fiecare pacient a fost repartizat la unul dintre cele patru quartile pe baza distribuției nivelurilor de seleniu seric în întreaga cohortă. Pacienții au fost urmăriți de la diagnostic până la deces sau până la ultimul cunoscut în viață (urmărizare medie 7,9 ani). Supraviețuirea cumulativă actuarială pe 10 ani a fost de 65,1% pentru femeile din cea mai mică cuartilă de seleniu seric, comparativ cu 86,7% pentru femeile din cea mai mare cuartilă (p < 0,001 pentru diferență). Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma efectul protector al seleniului asupra supraviețuirii cancerului de sân. Dacă este confirmat, acest lucru poate duce la o investigație a suplimentării cu seleniu pentru supraviețuirea pacienților cu cancer de sân.
Seleniul este o componentă esențială a mai multor căi metabolice majore, inclusiv sistemul de apărare antioxidantă și sistemul imunitar, iar seleniul este încorporat în 30 de selenoproteine diferite [ 1 , 2 , 3 ]. Selenoproteinele joacă un rol important în antioxidare și în stabilitatea ADN-ului și pot media efectul anticancer al seleniului [ 4 ]. Seleniul are un efect asupra proliferării celulare și asupra morții celulare apoptotice în celulele sănătoase și maligne [ 5 ]. Nivelurile scăzute de seleniu au fost asociate cu o incidență ridicată a mai multor tipuri diferite de cancer [ 3 , 6 ], precum și cu mortalitatea prin cancer [ 7 ]. Aportul de seleniu variază între țări [ 2, 8 , 9 ]. Nivelul de seleniu este mai mare în Statele Unite și Canada decât în Europa [ 8 ]. Studiile controlate randomizate nu au furnizat dovezi clare pentru un impact al suplimentării cu seleniu asupra incidenței sau mortalității cancerului [ 7 ], cu toate acestea, majoritatea studiilor randomizate au fost efectuate în țări cu aport alimentar ridicat de seleniu (cum ar fi Canada și Statele Unite) unde seleniul deficiența este mai puțin frecventă [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ].
Am raportat anterior că în Polonia, nivelurile scăzute de seleniu seric sunt asociate cu riscuri crescute de cancer laringian, pulmonar și colorectal [ 15 , 16 ]. Apar informații despre influența seleniului asupra prognosticului pacienților cu cancer. Un studiu suedez recent a arătat o supraviețuire superioară specifică cancerului de sân la pacienții cu seleniu seric în cel mai înalt quartil (>100,0 μg/L) comparativ cu cel mai mic quartil (<81,0 μg/L) (HR 0,60; 95% CI 0,37–). 0,98) [ 17 ]. Suedia, ca și Polonia, este o țară cu seleniu din sol scăzut [ 2 , 8 , 9 , 18 .]. În Polonia, nivelul mediu de seleniu seric în rândul femeilor este de aproximativ 80–90 μg/L, comparativ cu >130 μg/L în Statele Unite [ 15 , 19 ]. Am raportat o relație între nivelul scăzut de seleniu seric și supraviețuirea la cinci ani a pacienților cu cancer de sân, pulmonar și laringian în Polonia [ 20 , 21 , 22 ]. Obiectivul analizei actuale este de a raporta experiența de supraviețuire de 10 ani a pacienților cu cancer de sân din cohorta noastră anterioară.
Studiul a inclus 538 de pacienți cu cancer de sân care au fost diagnosticați între 2008 și 2015 și care au fost tratați la unul dintre cele două spitale asociate cu Universitatea de Medicină Pomeranian din Szczecin, Polonia. Diagnosticul de cancer mamar invaziv a fost confirmat prin examinarea biopsiei la un laborator central de patologie din Szczecin. Am exclus pacienții cu antecedente de cancer de sân sau alt cancer, femeile cu cancer în stadiul IV (boală metastatică la diagnostic) sau cu DCIS pur. Datele clinice au fost obținute din examinarea dosarelor medicale. Au fost colectate probe de sânge și ADN-ul extras a fost evaluat pentru trei mutații fondatoare în BRCA1(c.5263_5264insC; c.4035delA; c.181T>G) conform protocoalelor standard Toți subiecții au furnizat consimțământul scris pentru ca o probă suplimentară de sânge să fie extrasă și stocată în scopuri de cercetare. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare a eticii instituționale ale instituțiilor gazdă.
2.2. Aprobare etică și consimțământ informat
Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității de Medicină Pomeranian din Szczecin-IRB BN-001/174/05.
2.3. Proceduri analitice
O probă de sânge a fost recoltată de la fiecare pacient participant în timpul unei vizite în ambulatoriu. Pacienților li s-a cerut să postească cel puțin patru ore înainte de a da sânge. Tuburile au fost incubate la temperatura camerei timp de minim 30 de minute pentru a facilita coagularea și apoi au fost centrifugate timp de 12 minute. Serul a fost alicotat în criovioane noi și congelat la -80 ° C. Pacienții au fost incluși în acest studiu dacă proba de sânge a fost prelevată în termen de trei luni de la data diagnosticului și înainte de inițierea tratamentului.
Nivelurile de seleniu seric au fost măsurate folosind un spectrometru de masă cu plasmă cuplat inductiv NexION 350D (Perkin Elmer, Shelton, CT SUA). Spectrometrul a fost echipat cu Universal Cell Technology (UCT). Izotopul de seleniu 78Se a fost selectat pentru determinare prin ICP-MS. Modul KED cu heliu (Kinetic Energy Discrimination sau KED) a fost folosit pentru reducerea interferențelor poliatomice. Standardele de calibrare au fost preparate din 10 ug/mL Standard de calibrare cu mai multe elemente 3 (Perkin Elmer) prin diluarea cu reactiv martor la concentrația finală de 30, 60, 100 și 150 ug/L. Coeficienții de corelație pentru curbele de calibrare au fost întotdeauna mai mari de 0,999. Protocolul de analiză a presupus o diluție de 30 de ori a serului în reactiv martor. Reactivul martor a constat din apă de înaltă puritate (>18 MΩ), TMAH (AlfaAesar, Kandel, Germania), Triton X-100 (PerkinElmer, Shelton, CT, SUA), n -butanol (Merck, Darmstadt, Germania și EDTA disodic (Sigma). Aldrich, Steinheim, Germania). Rodiul a fost stabilit ca standard intern. ClinChek®Serum Control Nivelul I (Rețetă, München, Germania) a fost folosit ca material de referință.
Diferențele dintre nivelurile de seleniu seric între măsurarea curentă și măsurarea utilizată în studiul nostru anterior (17) se datorează schimbării standardului intern de înlocuire a germaniului cu rodiu și prin introducerea calibrării externe potrivite cu matrice.
2.4. Analize statistice
Valoarea medie a seleniului seric a fost estimată pentru diferite subgrupuri și diferențele în nivelurile de seleniu au fost evaluate pentru semnificația statistică folosind testul t Student și ANOVA unidirecțional. Pacienții au fost urmăriți de la data diagnosticării până la primul deces din cauza cancerului de sân, deces din altă cauză sau data ultimei date cunoscute în viață. Ratele de supraviețuire actuarială au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier și diferențele de supraviețuire au fost comparate folosind testul log-rank. Am estimat ratele de risc (univariabile și multivariabile) pentru supraviețuirea specifică cancerului de sân și pentru mortalitatea de orice cauză utilizând analiza de regresie Cox. Modelul multivariabil a inclus toate variabilele care au fost predictori semnificativi ai decesului în modelul univariabil ( p < 0,1). În modelul multivariabil, aValoarea p <0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analiza a fost efectuată folosind TIBCO Software Inc. (2017) (Palo Alto, CA SUA) și Statistica (sistem software de analiză a datelor), versiunea 13 (StatSoft, Krakow, Polonia; http://statistica.io ; accesat la 10 noiembrie 2020 ). ).
3.1. Caracteristicile generale ale populației studiate
Au fost incluse în acest studiu 538 de paciente cu cancer de sân (tabelul 1). Vârsta medie de diagnostic a fost de 62 de ani (interval 26-89 de ani). O mutație germinală BRCA1 a fost prezentă la 11,5% dintre pacienți. Majoritatea cazurilor au fost pozitive pentru receptorul de estrogen (ER) (69,1%); 60,8% aveau ganglioni negativi și 92% aveau o tumoare de dimensiune mai mică de 5 cm. 52,4% dintre pacienți au primit chimioterapie, 57,3% au primit radioterapie și 67,5% au primit tamoxifen.
tabelul 1
Nivelurile medii de seleniu seric în funcție de diferite tratamente, caracteristici clinice.
valorile a p au fost calculate folosind t -Student și ANOVA unidirecțional; b 51–60 vs. ≥71 ani ( p = 0,002); 61–70 vs. ≥71 ani ( p = 0,006); ± abaterea standard; datele lipsă au fost excluse din analiză.
3.2. Nivelul de seleniu seric – Analiza de subgrup
Nivelul mediu de seleniu a fost de 86,2 μg/L (interval 52,12-171,55 μg/L). Nivelurile medii de seleniu au crescut cu vârsta ( p < 0,0001), dar nu au variat în funcție de istoricul de fumat sau de factorii tumorali (dimensiunea tumorii sau statusul ganglionar) ( p > 0,05). Nivelul mediu de seleniu seric în subgrupe este prezentat întabelul 1.
3.3. Mortalitatea de orice cauză, Mortalitatea specifică cancerului de sân
După o perioadă medie de urmărire de 7,9 ani, 121 din cei 538 de pacienți au murit (22,5%); 81 de decese (66,9%) au fost cauzate de cancer mamar, 10 decese (8,7%) din alte tipuri de cancer și 25 de decese (20,7%) din alte cauze. Pentru cinci pacienți (4,1%), cauza morții a fost necunoscută.
Rata generală de supraviețuire la 10 ani a fost de 76,2% pentru întreaga cohortă. Rata de supraviețuire globală pe 10 ani a fost de 65,1% pentru femeile cu seleniu scăzut (cuartila 1), a fost de 75,1% pentru femeile din quartila 2, a fost de 77,7% pentru femeile din quartila 3 și a fost de 86,7% pentru femeile din quartila 4 ( p – long ). rang < 0,001) (masa 2).
masa 2
Supraviețuirea globală și specifică cancerului de sân la 10 ani.
a Seleniu nivel 1 vs. 4 ( p < 0,001); 1 vs. 3 ( p = 0,01); 1 vs. 2 ( p = 0,01); b nivel de seleniu 1 vs. 4 ( p = 0,008); 1 vs. 3 ( p = 0,11); 1 vs. 2 ( p = 0,03); * Quartila 1 interval 52,1–76,7; Quartila 2 interval 76,8–85,1; Quartila 3 interval 85,2–94,6; Quartila 4 interval 94,7–171,5 µg/L.
Comparativ cu femeile din cel mai înalt quartila (quartil-ul 4), riscurile multivariate (HR) pentru mortalitatea de orice cauză au fost 2,35 (95% CI 1,21–4,55, p = 0,01) pentru quartila 1, 1,52 (95% CI 0,76–3,02, p = 0,23) pentru quartila 2 și 1,95 (95% CI 1,01–3,76, p = 0,047 pentru quartila 3 (Tabelul 4). Supraviețuirea globală pe cuartilă este prezentată înfigura 1.
Mortalitatea de toate cauzele la zece ani în funcție de quartila nivelului de seleniu seric, toate femeile.
Ratele de supraviețuire specifice cancerului de sân pe 10 ani au fost mai mici pentru femeile cu un nivel de seleniu în quartila 1 (76,7%) decât pentru femeile din celelalte trei quartile (84,2% pentru quartila 2, 83,4% pentru quartila 3, 87,9 pentru quartila 4) iar diferența a fost semnificativă statistic ( p -rank lung = 0,014) (masa 2). Supraviețuirea specifică cancerului de sân prin quartila de seleniu seric este prezentată grafic înFigura 2.
Supraviețuirea de zece ani specifică cancerului de sân în funcție de quartila nivelului de seleniu seric, toate femeile.
Comparativ cu femeile din quartila 4, riscul univariat (HR) pentru mortalitatea specifică cancerului de sân pentru femeile din quartila 1 a fost de 2,31 (95% CI 1,24–4,31, p = 0,008). (Tabelul 3). Comparativ cu femeile din quartila 4, riscul multivariat (HR) pentru mortalitatea specifică cancerului de sân pentru femeile din quartila a fost de 1,56 (95% CI 0,72–3,40) și această diferență nu a atins semnificație statistică ( p = 0,26) (Tabelul 4).
Tabelul 3
Raportul de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% ale mortalității de toate cauzele și specifice cancerului de sân prin diferite tratamente și caracteristici clinice: analiză univariată.
Raportul de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95% ale mortalității de toate cauzele și specifice cancerului de sân prin diferite tratamente și analiză multivariată a caracteristicilor clinice.
În studiul de față pe 538 de pacienți cu cancer de sân din Szczecin (Polonia) am confirmat că un nivel scăzut de seleniu seric (adică sub 76,8 μg/L) la momentul diagnosticării cancerului de sân a fost asociat cu risc crescut de deces în cei 10 ani. in urma diagnosticului. Rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 57,1% pentru femeile cu un nivel de seleniu în cel mai mic quartila, comparativ cu 86,7% pentru femeile din cel mai înalt quartila. Datele confirmă faptul că în studiul nostru anterior de supraviețuire pe termen mai scurt în același grup de pacienți [ 20 ]. Sandsveden și colab., au publicat rezultate similare, au inclus 1066 de cazuri de cancer de sân [ 17]. Acei autori au observat, de asemenea, o diferență semnificativă în supraviețuirea globală (HR 0,63; 95% CI 0,44–0,89) și în supraviețuirea specifică cancerului de sân (HR 0,60; 95% CI 0,37–0,98) pentru pacientul din cel mai înalt cuartil seric de seleniu (> 100,0 μg/L) comparativ cu cel din quartila cea mai joasă (<81,0 μg/L). Valoarea medie a nivelului de seleniu a fost similară în cohorta poloneză (86,2 μg/L) și în cohorta suedeză (92,2 μg/L) [ 17 ].
Trei publicații au prezentat asocierea dintre seleniul alimentar (mai degrabă decât nivelurile circulante de seleniu) și supraviețuirea la femeile cu cancer de sân [ 23 , 24 , 25 ]. Un al doilea studiu în Suedia a arătat o corelație pozitivă între nivelurile ridicate de seleniu din dietă și supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân [ 23 ]. Cu toate acestea, două studii din SUA nu au confirmat această asociere [ 24 , 25 ].
Datorită variabilității geografice a nivelurilor de seleniu din sol, aportul alimentar în Polonia și Suedia tinde să fie mai mic decât în Statele Unite (SUA) și acesta poate fi motivul pentru care rezultatele studiului diferă. Datele din studiul Nutritional Prevention of Cancer (NPC) sugerează că influența protectoare a seleniului poate fi limitată la indivizii cu niveluri reduse de seleniu [ 10 ]. În studiul nostru, nivelul mediu de seleniu a fost de 86,2 μg/L, comparativ cu Statele Unite, unde seleniul seric mediu pentru femeile cu vârsta de 40 de ani sau mai mult este de 134,7 μg/L [ 19 ].
Nu este bine înțeles cum nivelurile de seleniu afectează prognosticul cancerului de sân. Se crede că încorporarea seleniului în selenoproteine (sub formă de selenocisteină) previne deteriorarea oxidativă și reduce riscul de cancer. Există, de asemenea, câteva alte funcții ale selenoproteinelor care pot avea un impact asupra prognosticului, inclusiv un rol în imunitate și inflamație [ 3 ]. Multe rapoarte in vivo și in vitro au prezentat că seleniul poate preveni cancerul prin afectarea proliferării celulare, apoptozei, stresului oxidativ și imunității (revizuit în [ 4 , 26 ]).
Toți participanții la studiu țineau înainte de recoltarea probei de sânge pentru evaluarea nivelului de seleniu. Măsurarea a fost efectuată înainte de tratament. De asemenea, niciunul dintre factorii gazdă (de exemplu, starea ganglionilor) sau tratamentele primite (de exemplu, chimioterapie) nu au fost asociate cu nivelurile de seleniu, este probabil ca asocierea să se datoreze confuziei nerecunoscute.
Studiul nostru are mai multe limitări. Nu am avut date despre starea IMC. Seleniul a fost măsurat o singură dată și o singură măsurătorile serice reflectă aportul de seleniu pe termen scurt. Deși cohorta de pacienți a fost relativ mare, dimensiunile mici ale eșantionului pentru diferite subgrupuri au fost relativ mici și nu am fost bine împuterniciți în analizele noastre de subgrup. Am observat o asociere semnificativă între seleniu și supraviețuirea cancerului de sân doar în analiza univariată. Asocierea a fost limitată la femeile cu un nivel scăzut de seleniu și nu a fost observată o tendință de supraviețuire în cele patru quartile.
Pe scurt, în această extensie a studiului nostru anterior, confirmăm că un nivel scăzut de seleniu ar putea contribui la o supraviețuire mai proastă și pentru femeile cu cancer de sân. Studiile viitoare în alte regiuni geografice cu niveluri scăzute de seleniu din sol ar trebui făcute pentru a confirma descoperirile noastre. Dacă se confirmă, ar putea fi efectuat un studiu pentru a evalua impactul suplimentării cu seleniu asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de sân.
Mulțumim lui E Putresza pentru suportul tehnic. J. Kotsopoulos este beneficiarul unui Catedră de Cercetare Cancer Care Ontario în Studii asupra populației și al unui Premiu pentru Dezvoltarea Carierei Societății Canadei de Cancer în Prevenire. SA Narod este beneficiarul unui Catedra de Cercetare Canada de nivel I.
Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității de Medicină Pomeranian din Szczecin (IRB BN-001/174/05).
Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile de la autorul respectiv la cerere. Datele nu sunt disponibile public din cauza restricțiilor de confidențialitate.
Jan Lubinski este CEO al Readgene, care este un distribuitor de suplimente de seleniu și oferă măsurarea nivelului de seleniu. Autorii TH, WM și RD sunt angajați ai Readgene. MS, JG, CC, TD, AJ, ML, MF, JK (Józef Kładny), JD, PB, JK (Joanne Kotsopoulos) și SAN nu declară niciun conflict de interese.
Short SP, Williams CS Selenoproteins în Tumorigeneza și Progresia Cancerului. Adv. Cancer Res. 2017; 136 :49–83. doi: 10.1016/bs.acr.2017.08.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Rayman MP Selenium în prevenirea cancerului: O revizuire a dovezilor și mecanismului de acțiune. Proc. Nutr. Soc. 2005; 64 :527–542. doi: 10.1079/PNS2005467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Davis CD, Tsuji PA, Milner JA Selenoproteine și prevenirea cancerului. Annu. Rev. Nutr. 2012; 32 :73–95. doi: 10.1146/annurev-nutr-071811-150740. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Fernandes AP, Gandin V. Compușii seleniului ca agenți terapeutici în cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1850 :1642–1660. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.10.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Navarro Silvera SA, Rohan TE Oligoelemente și riscul de cancer: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Cancerul cauzează controlul. 2007; 18 :7–27. doi: 10.1007/s10552-006-0057-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Vinceti M., Filippini T., Del Giovane C., Dennert G., Zwahlen M., Brinkman M., Zeegers MP, Horneber M., D’Amico R., Crespi CM Selenium for preventing cancer. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2018; 1 :CD005195. doi: 10.1002/14651858.CD005195.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Combs GF, Jr. Seleniul în sistemele alimentare globale. Br. J. Nutr. 2001; 85 :517–547. doi: 10.1079/BJN2000280. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Rayman MP Utilizarea drojdiei cu conținut ridicat de seleniu pentru a ridica statutul de seleniu: Cum se măsoară? Br. J. Nutr. 2004; 92 :557–573. doi: 10.1079/BJN20041251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF, Jr., Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC Caracteristici de bază și efectul suplimentării cu seleniu asupra incidenței cancerului într-un studiu clinic randomizat: un raport rezumat din Studiul Nutrițional Prevenirea Cancerului. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2002; 11 :630–639. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Klein EA, Thompson Jr IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: Trialul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) JAMA. 2011; 306 :1549–1556. doi: 10.1001/jama.2011.1437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Marshall JR, Tangen CM, Sakr WA, Wood DP, Jr., Berry DL, Klein EA, Lippman SM, Parnes HL, Alberts DS, Jarrard DF și colab. Studiu de fază III cu seleniu pentru prevenirea cancerului de prostată la bărbații cu neoplazie intraepitelială prostatică de grad înalt: SWOG S9917. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :1761–1769. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0343. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Algotar AM, Stratton MS, Ahmann FR, Ranger-Moore J., Nagle RB, Thompson PA, Slate E., Hsu CH, Dalkin BL, Sindhwani P. și colab. Studiu clinic de fază 3 care investighează efectul suplimentării cu seleniu la bărbații cu risc crescut de cancer de prostată. Prostata. 2013; 73 :328–335. doi: 10.1002/pros.22573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Karp DD, Lee SJ, Keller SM, Wright GS, Aisner S., Belinsky SA, Johnson DH, Johnston MR, Goodman G., Clamon G. și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III de chimioprevenție a suplimentării cu seleniu la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul I rezecat: ECOG 5597. J. Clin. Oncol. 2013; 31 :4179–4187. doi: 10.1200/JCO.2013.49.2173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Jaworska K., Gupta S., Durda K., Muszyńska M., Sukiennicki G., Jaworowska E., Grodzki T., Sulikowski M., Woloszczyk P., Wójcik J. și colab. Un nivel scăzut de seleniu este asociat cu cancerele pulmonare și laringiene. Plus unu. 2013; 8 :e59051. doi: 10.1371/annotation/f777aaec-b6b8-4480-9cce-18e0f1b8e5d5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Lener MR, Gupta S., Scott RJ, Tootsi M., Kulp M., Tammesoo ML, Viitak A., Metspalu A., Serrano-Fernández P., Kładny J., et al. Nivelurile de seleniu pot acționa ca un marker al riscului de cancer colorectal? BMC Cancer. 2013; 13 :214. doi: 10.1186/1471-2407-13-214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sandsveden M., Nilsson E., Borgquist S., Rosendahl AH, Manjer J. Nivelurile de seleniu seric prediagnostic în relație cu supraviețuirea cancerului de sân și caracteristicile tumorii. Int. J. Cancer. 2020; 6 doi: 10.1002/ijc.33031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Jablońska E., Gromadzińska J., Sobala W., Reszka E., Wasowicz W. Riscul de cancer pulmonar asociat cu statutul de seleniu este modificat la indivizii fumători de polimorfismul Sep15. EURO. J. Nutr. 2008; 47 :47–54. doi: 10.1007/s00394-008-0696-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Laclaustra M., Stranges S., Navas-Acien A., Ordovas JM, Guallar E. Seleniul seric și lipidele serice la adulții din SUA: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) 2003–2004. Ateroscleroza. 2010; 210 :643–648. doi: 10.1016/j.ateroscleroza.2010.01.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Lubiński J., Marciniak W., Muszyńska M., Huzarski T., Gronwald J., Cybulski C., Jakubowska A., Dębniak T., Falco M., Kładny J. și colab. Nivelurile de seleniu seric prezic supraviețuirea după cancerul de sân. Cancer mamar Res. Trata. 2017; 167 :591–598. doi: 10.1007/s10549-017-4525-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Pietrzak S., Wójcik J., Scott RJ, Kashyap A., Grodzki T., Baszuk P., Bielewicz M., Marciniak W., Wójcik N., Dębniak T., și colab. Influența nivelului de seleniu asupra supraviețuirii generale în cancerul pulmonar. J. Trace. Elem. Med. Biol. 2019; 56 :46–51. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Lubiński J., Marciniak W., Muszyńska M., Jaworowska E., Sulikowski M., Jakubowska A., Kaczmarek K., Sukiennicki G., Falco M., Baszuk P. și colab. Nivelurile serice de seleniu și riscul de progresie a cancerului laringian. Plus unu. 2018; 13 :e0184873. doi: 10.1371/journal.pone.0184873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Harris HR, Bergkvist L., Wolk A. Aportul de seleniu și mortalitatea prin cancer de sân într-o cohortă de femei suedeze. Cancer mamar Res. Trata. 2012; 134 :1269–1277. doi: 10.1007/s10549-012-2139-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Saquib J., Rock CL, Natarajan L., Saquib N., Newman VA, Patterson RE, Thomson CA, Al-Delaimy WK, Pierce JP Aportul alimentar, utilizarea suplimentelor și supraviețuirea în rândul femeilor diagnosticate cu cancer de sân în stadiu incipient . Nutr. Cancer. 2011; 63 :327–333. doi: 10.1080/01635581.2011.535957. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Steinbrenner H., Speckmann B., Sies H. Către înțelegerea succesului și eșecurilor în utilizarea seleniului pentru prevenirea cancerului. Semnal antioxid Redox. 2013; 19 :181–191. doi: 10.1089/ars.2013.5246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articolele de la
Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)
Jon-Magnus Tangen, 1,2 Anne Tierens , 3,4 Jo Caers , 5 Marilene Binsfeld , 5 Ole Kristoffer Olstad , 6 Anne-Marie Siebke Trøseid , 6 Junbai Wang , 3 Geir Erland Tjønnfjord , 1,2 și Geir Hetland 2,7Afișați mai multe
Editor academic: Mohamad A. Hussein
Abstract
Patruzeci de pacienți cu mielom multiplu programați să fie supuși chimioterapiei în doze mari cu suport de celule stem autologe au fost randomizați în mod dublu orb pentru a primi tratament adjuvant cu extractul de ciuperci AndoSan, care conține 82% Agaricus blazei Murrill (19 pacienţi) sau placebo (21 pacienţi). Aportul produsului de studiu a început în ziua chimioterapiei de mobilizare a celulelor stem și a continuat până la sfârșitul aplaziei după chimioterapie cu doze mari, o perioadă de aproximativ șapte săptămâni. Treizeci și trei de pacienți au fost evaluabili pentru toate obiectivele studiului, în timp ce toți cei 40 de pacienți incluși au fost evaluabili pentru obiectivele de supraviețuire. În produsul de leucafereză recoltat după mobilizarea celulelor stem, s-au găsit procente crescute de celule Treg și celule dendritice plasmacitoide la pacienții cărora li s-a administrat AndoSan. De asemenea, în acest grup, s-a constatat o creștere semnificativă a nivelurilor serice de IL-1ra, IL-5 și IL-7 la sfârșitul tratamentului. Micromatricea întregului genom a arătat o expresie crescută a genelor de imunoglobuline, a genelor Killer Immunoglobulin Receptor (KIR) și a genelor HLA în grupul Agaricus Mai mult, AndoSan a prezentat un efect antiproliferativ dependent de concentrație asupra celulelor de mielom de șoarece in vitro. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește răspunsul la tratament, supraviețuirea globală și timpul până la noul tratament. Studiul a fost înregistrat la Clinicaltrials.gov NCT00970021 .
1. Introducere
Mielomul multiplu este o afecțiune neoplazică cauzată de transformarea malignă a celulelor plasmatice. Principalele caracteristici clinice sunt insuficiența măduvei osoase, leziunile osoase litice și insuficiența renală. Incidența ajustată de vârstă a mielomului multiplu este de 4/100 000, iar vârsta medie la diagnosticare este de 70 de ani [ 1 ]. Chimioterapia în doze mari cu suport de celule stem autologe este tratamentul standard de primă linie pentru pacienții cu vârsta sub 65-70 de ani, luând în considerare starea generală și comorbiditatea pacienților [ 2 ]]. Majoritatea răspunde bine la tratamentul inițial, dar toți pacienții recidivează în cele din urmă. În ultimii ani, introducerea a trei noi medicamente, talidomidă, bortezomib și lenalidomidă, a îmbunătățit semnificativ rezultatele tratamentului, dar mielomul multiplu rămâne o boală incurabilă. La pacienții cu vârsta sub 65 de ani, supraviețuirea la 10 ani este în prezent estimată la aproximativ 30% [ 3 ].
Agaricus blazeii Murrill (AbM) este o ciupercă comestibilă Basidiomycetes, care crește în mod natural în Piedade, în afara Sao Paulo, în Brazilia. Este utilizat pe scară largă la nivel local ca supliment alimentar și ca tratament pentru diferite afecțiuni medicale [ 4 ]. În anii 1960, AbM a fost adus în Japonia pentru cultivare industrială și acesta a devenit punctul de plecare pentru cercetarea științifică. Corpul fructifer al AbM este bogat în β -glucani, care este un stimulent puternic al sistemului imunitar înnăscut. S-a demonstrat că β -glucanul din AbM are un efect antitumoral atât in vitro (fibrosarcom [ 5 ], cancer ovarian [ 6 ], hepatocarcinom [ 7 ], cât și celule leucemice [ 8 ]]) și pe modele animale (fibrosarcom [ 9 ], mielom multiplu [ 10 ] și cancer pulmonar [ 11 ]). Prin urmare, sa presupus că efectul medicinal al AbM se datorează în principal efectului imunostimulator al β -glucanilor [ 12 ]. Pacienții cu cancer ovarian care au primit AbM în plus față de chimioterapie s-au dovedit a avea o calitate îmbunătățită a vieții și o activitate mai mare a celulelor NK decât pacienții care au primit numai chimioterapie [ 13 ]. Grupul nostru a efectuat anterior o serie de studii in vitro , preclinice și clinice folosind produsul comercial japonez, AndoSan, care conține 82% din AbM împreună cu alte două ciuperci, Grifola frondosa șiHericium erinaceus . O producție crescută de citokine și chemokine a fost demonstrată după incubarea cu AndoSan în culturi cu monocite umane, celule endoteliale ale venei ombilicale și celule dendritice derivate de monocite (MDDC) [ 14 , 15 ]. S-a demonstrat că incubarea cu AndoSan în culturile MDDC crește expresia markerilor de suprafață celulară asociați cu activarea și prezentarea antigenului [ 16 , 17 ]. Mai mult, într-un test ARNm asupra celulelor monocitare incubate cu AndoSan, a existat o reglare în sus a genelor legate de funcția imună, în special în genele conectate cu citokinele proinflamatorii [ 18 ].]. În schimb, la pacienții cu hepatită cronică C care primesc tratament cu AndoSan, genele implicate în apoptoză și proliferarea celulară s-au dovedit a fi suprareglate, dar nu și gene legate de funcția imună [ 19 ]. Sa constatat că administrarea orală de AndoSan are un efect imunosupresor atât la voluntari sănătoși [ 20 ], cât și la pacienții cu boală inflamatorie intestinală [ 21 ]. Motivul diferenței dintre efectul in vitro și in vivo asupra funcției imune se poate datora absorbției diferențiale din intestin a substanțelor cu efecte imunomodulatoare [ 20 ].]. O căutare extinsă în bazele de date Medline și PubMed nu a reușit să arate niciun raport privind efectele toxice ale AbM. De asemenea, studiile de interacțiune a plantelor cu un extract de Agaricus , numit mai târziu AndoSan, au demonstrat o inhibare foarte scăzută a metabolismului citocromului P-450 (mai puțin decât cea pentru ceaiul verde), făcând puțin probabile efectele adverse relevante din punct de vedere clinic [ 22 ].
Pe baza datelor citate mai sus și a experimentelor in vitro incluse în acest raport, care arată un efect antiproliferativ al AndoSan asupra celulelor de mielom de șoarece, am decis să investigăm efectele imunomodulatoare și clinice ale AndoSan administrat ca terapie adjuvantă la pacienții cu mielom multiplu programați să fie supuși unei doze mari. chimioterapie cu suport de celule stem autologe.
2. Materiale și metode
2.1. Design de studiu
Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, care au terminat tratamentul de inducție și au fost programați să fie supuși mobilizării celulelor stem, urmată de chimioterapie în doză mare cu suport de celule stem autologe la Spitalul Universitar din Oslo, Norvegia, au fost eligibili pentru studiu. Pacienții au primit informații scrise și orale despre studiu de către medicul curant. Cu acordul scris, pacienții au fost randomizați într-un mod dublu orb pentru a primi fie AndoSan, fie placebo pe cale orală, 60 ml pe zi, începând din ziua mobilizării celulelor stem și continuând până la sfârșitul aplaziei după chimioterapie cu doze mari, o perioadă de aproximativ șapte săptămâni. . Randomizarea a fost efectuată de o asistentă de studiu care a tras un plic dintr-un teanc pregătit, care conține un număr de la 1 la 50, într-un mod aleatoriu. Fiecare număr corespundea unui tratament alocat (Agaricus sau placebo), care a fost determinat în prealabil prin aruncarea unei monede și cunoscut doar de asistenta de studiu. Produsul de studiu ( Agaricus sau placebo) a fost preparat de asistenta de studiu în sticle identice de sticlă închisă la culoare, identificate doar prin numărul de studiu al pacientului. Astfel, conținutul sticlelor era cunoscut de asistenta din studiu, dar a fost orbit de pacienți și de restul personalului spitalului.
Punctele finale primare au fost (1) modificări ale nivelurilor serice ale citokinelor, chemokinelor și factorilor de creștere din sângele periferic, (2) diferențe ale nivelurilor de expresie ale genelor implicate în activarea imună prin analiza întregului genom, ambele măsurate în ziua includerii și la sfârșitul aportului de produs de studiu și (3) diferențe în produsul de recoltare de celule stem a unui număr de subseturi de celule mononucleare asociate cu sistemul imunitar. Toate probele biologice au fost păstrate la -20°C și analizate împreună la sfârșitul studiului. Orbirea a fost dezlegată după ce au fost efectuate toate testele de laborator. Obiectivele secundare au fost (1) răspunsul clinic la tratament, (2) timpul în neutropenie, (3) zile cu temperatura corporală peste 38,0°C, (4) zile cu antibiotice iv după perfuzia de celule stem, (5) timp până la noi. tratament, (6) supraviețuirea globală, și (7) calitatea vieții. Baza pentru dimensiunea eșantionului () au fost rezultatele a două studii anterioare care au arătat modificări semnificative ale nivelurilor de citokine la voluntari sănătoși ( ) [ 20 ] și la pacienții cu colită ulceroasă ( ) și boala Crohn ( ) [ 21 ] după administrarea de AndoSan. Datele au fost colectate de investigatorul principal și stocate într-un fișier de cercetare de pe serverul Spitalului Universitar din Oslo. Studiul a fost aprobat de Comitetul Regional pentru Etica Cercetarii Medicale si Sanatate (REC South East). Agenția Norvegiană pentru Medicamente a fost informată cu privire la studiu în conformitate cu reglementările naționale.
2.2. Studiu produs
Extractul comercial de ciuperci AndoSan, produs de compania ACE Ltd., Japonia și distribuit de Immunopharma AS, Norvegia, a fost folosit ca sursă de AbM. Extractul conține următoarele ciuperci Basidiomycetes: 82,4% AbM, 14,7% Hericium erinaceus și 2,9% Grifola frondosa . AndoSan este înregistrat ca produs alimentar în Japonia, UE și Norvegia.
Placebo a fost apă cu adăugare de culoare.
2.3. Chimioterapia
Mobilizarea celulelor stem a fost indusă de ciclofosfamidă 2 g/m2 iv și G-CSF. Recoltarea celulelor stem prin leucafereză a fost începută când celulele CD34+ din sângele periferic au fost > 20 × 10 9 /L, adică în zilele +10–+12 după chimioterapia de mobilizare a celulelor stem. Alicote din produsul de leucafereză au fost păstrate congelate și analizate prin citometrie în flux la sfârșitul studiului. Chimioterapia cu doze mari a fost melfalan 200 mg/m2 iv în ziua +2, urmată de reinfuzia de celule stem autologe în ziua 0 [ 23 ].
2.4. Test de proliferare
Un test de încorporare a timidinei 3H a fost efectuat pe celule MOPC315.BM, adică celule de mielom de șoarece [ 24 ]. Celulele au fost suspendate în RPMI 1640 (Lonza, Verviers, Belgia) suplimentat cu 10% ser fetal bovin (Sigma-Aldrich, Diegem, Belgia) și 1% penicilină/streptomicina (Sigma-Aldrich), placate în plăci cu 96 de godeuri (5 × 10 4 /100 μ L/godeu) și cultivat timp de 24 de ore la 37°C și 5% CO 2 în prezența diferitelor concentrații de AndoSan. În ultimele 16 ore de cultură, 0,17 μ Ci de [Metil- 3La fiecare godeu sa adăugat H]timidină (Perkin Elmer, Zaventem, Belgia). ADN-ul a fost recoltat pe plăci de recoltare Multiscreen (Millipore, Carrightwohill, Cork, Irlanda) folosind Filter Mate Harvester (Perkin Elmer). Plăcile au fost uscate timp de 3-4 ore înainte de a adăuga 25 μ L/godeu de Microscint O (Perkin Elmer), urmată de măsurarea radioactivității (cpm) cu TopCount NXT Microplate Scintillation Counter (Perkin Elmer).
2.5. Cuantificarea nivelurilor de citokine
Următoarele niveluri serice de citokine, chemokine și factor de creștere au fost măsurate în ziua includerii și la 1-3 zile după încheierea aportului de AndoSan, utilizând tehnologia imunotestare sandwich multiplex pe bază de bile (Bio-Rad Laboratories AB, Sundbyberg, Suedia) ), urmând cu strictețe instrucțiunile producătorului: IL-1 β , IL-1ra, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-13, Eotaxin, G-CSF, IFN- γ , IP 10, MCAF, MP1- α , MP1- β , PDGF, RANTES și TNF- α .
2.6. Identificarea subseturi de celule T, celule NK și subseturi de celule dendritice în produsul de leucafereză
Produsele de leucafereză au fost suspendate în mediu RPMI 1640 (Life Technologies, Carlsbad, CA, SUA) suplimentat cu ser fetal de vițel 10% și au fost analizate utilizând citometrie în flux. Au fost efectuate analize în opt culori pentru identificarea subgrupurilor de limfocite cu următorii anticorpi monoclonali: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD16, CD25, CD56, CD45, CD45RA, CD45RO, CD9, CD127, CCR7 și HLA- antigeni DR. Toți anticorpii au fost achiziționați de la BD Biosciences (San José, CA, SUA), cu excepția anti-CD8, anti-CD56 și anti-CD127 care au fost achiziționați de la Beckman Coulter (Brea, CA, SUA); anti-CCR7 a fost achiziționat de la sistemele de cercetare și dezvoltare (MN, SUA) și anti HLA-DR de la Biolegend (San Diego, CA, SUA). Kitul de enumerare a celulelor dendritice din sânge (Miltenyi Biotech GmbH, Bergish Gladbach, Germania) a fost utilizat conform protocolului furnizorului pentru a determina celulele dendritice plasmacitoide, celulele dendritice mieloide de tip 1 și tip 2. Analiza citometriei în flux a fost efectuată pe instrumentul LSR II (BD Biosciences). Analiza datelor a fost efectuată folosind software-ul Flow-Jo (Tree Star, Ashland, OR, SUA).
2.7. Studii de expresie genetică
Aspiratul de măduvă osoasă pentru studiile de expresie genetică a fost luat în ziua includerii și la 1-3 zile după încheierea aportului produsului de studiu. Analizele de microarray au fost efectuate folosind matricele Affymetrix GeneChip Human Gene 1.0 ST Arrays (Affymetrix, Santa Clara, CA, SUA), care conține peste 28.000 de transcrieri de gene. 150 ng de ARN total au fost supuse la Ambion WT Expression Kit (Ambion/Life Technologies, Carlsbad, CA, SUA) și GeneChip WT Terminal Labeling Kit (Affymetrix, Santa Clara, CA, SUA) urmând protocoalele producătorilor pentru expresia genei întregului genom. analiză.
Pentru compararea expresiilor genelor, a fost utilizat un model ANOVA bidirecțional. Toate intensitățile brute ale seturilor de date microarray au fost normalizate cuantile [ 25 ]. Genele cu variație scăzută a expresiei, adică intensitatea maximă până la minimă mai mică de diferența de două ori, au fost excluse, lăsând 7564 de gene. Ulterior, o analiză discriminantă liniară a lui Fisher în perechi [ 26 ] a fost utilizată pentru a selecta primele două procente ale genelor cel mai diferit exprimate (adică, 152 de gene) între control și grupul Agaricus . Genele selectate au fost clasificate în patru grupuri folosind algoritmul de grupare K -means [ 25 ]. În plus, datele de microarray au fost analizate prin utilizarea Ingenuity Pathway Analysis ( http://www.ingenuity.com/ ).).
2.8. Date clinice
2.8.1. Clasificare
Pacienții au fost clasificați la includere conform sistemului internațional de stadializare pentru mielom multiplu [ 27 ].
Răspunsul la tratament a fost evaluat prin modificări ale nivelului seric al componentei M de la începutul inducției până la trei luni după chimioterapie cu doze mari, conform criteriilor internaționale de răspuns uniform [ 28 ].
Timpul până la regenerarea neutrofilelor a fost timpul dintre infuzia de celule stem și prima zi a unui număr stabil de neutrofile de sau mai mare.
Timpul până la un nou tratament a fost timpul dintre includerea și începerea chimioterapiei de linia a doua după progresie sau urmărire începând cu 1 iulie 2014.
Supraviețuirea globală a fost perioada dintre includere și urmărire de la 1 iulie 2014 sau deces.
2.8.2. Calitatea vieții
Calitatea vieții legată de sănătate a fost măsurată la începutul studiului și la trei luni după terminarea aplaziei folosind chestionarul QLQ-C 30 validat pentru mielomul multiplu [ 29 ].
2.9. Statistici
Diferențele dintre modificările nivelurilor serice ale citokinelor, chemokinelor și factorului de creștere înainte și după tratament în cele două grupuri de tratament au fost calculate prin testul t Independent Samples din programul IBM SPSS Statistics 21. Același program a fost utilizat pentru calcularea diferențelor în expresia suprafeței celulare a antigenelor leucocitare în produsul de leucafereză. Analizele de supraviețuire au fost efectuate prin testul Kaplan-Meier. Metodele statistice utilizate în analizele expresiei genelor sunt raportate în această secțiune.
3. Rezultate si discutii
3.1. Test de proliferare a mielomului
AndoSan a inhibat semnificativ proliferarea celulelor de mielom murin MOPC315.BM in vitro la o concentrație de 1%. Inhibarea observată a fost dependentă de doză (Figura 1 ).
figura 1Efectul AndoSan asupra proliferării unei linii celulare de mielom multiplu murin
in vitro . Proliferarea celulelor MOPC315.BM a fost evaluată prin încorporarea timidinei marcate cu
3 H în prezența diferitelor concentrații de AndoSan (1,25%-20%). Rezultatele sunt exprimate în procent de proliferare (media ± SD) în raport cu celulele MOPC315.BM cultivate fără AndoSan (= 100%) și reprezintă 3 experimente independente. În cadrul fiecărui experiment, proliferarea a fost evaluată în trei exemplare.
* , ** și *** (testul t al Studentului nepereche ).
3.2. Numărul pacientului
De la începutul lunii august 2009 până la sfârșitul lunii noiembrie 2010, 44 de pacienți consecutivi au fost invitați să participe la studiu și 40 de pacienți au acceptat. Nouăsprezece au fost randomizați în grupul Agaricus și 21 în grupul placebo. Trei pacienți din grupul Agaricus și patru pacienți din grupul placebo s-au retras ulterior din studiu. În consecință, numărul total de pacienți care au finalizat studiul a fost de 33, 16 în grupul Agaricus și 17 în grupul placebo. Toți pacienții incluși au fost evaluați pentru răspunsul la tratament și supraviețuirea, cu excepția a doi pacienți cu boală nesecretoare din fiecare grup, care nu au putut fi evaluați pentru răspunsul la tratament. Caracteristicile pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Includerea a fost oprită conform programului, deoarece dimensiunea eșantionului prevăzută a fost atinsă.
tabelul 1Distribuția pacienților în cele două loturi de studiu. Este indicat stadiul clinic la includere conform International Staging System [
3.3. Citokine, chemokine și factori de creștere a leucocitelor
O creștere semnificativă a nivelurilor serice de IL-1ra, IL-5 și IL-7 de la includere până la sfârșitul aportului produsului de studiu a fost observată în grupul Agaricus . Nu s-au observat diferențe semnificative în niciuna dintre celelalte citokine, chemokine și factori de creștere (Tabelul 2 ).
masa 2Nivelurile și intervalul seric medii sunt afișate pentru citokine, chemokine și factori de creștere (în pg/mL) la includerea și la sfârșitul aportului de produs de studiu pentru
Agaricus ( =16) și grupul placebo ( =17). Relația statistică a diferențelor mediilor celor două grupuri este prezentată în coloana „A/P”.
3.4. Markeri de suprafață celulară în produsul de leucafereză
Au fost observate procente semnificativ mai mari de celule Treg (CD4+, CD127d+ și CD25+) și celule dendritice plasmacitoide (CD303+) în grupul Agaricus comparativ cu grupul placebo (Tabelul 3 ).
Tabelul 3Subseturile de limfocite T și subseturile de celule dendritice.
3.5. Studii de expresie genetică
Studiile de expresie genică au fost efectuate pentru opt pacienți din grupul Agaricus și șase pacienți din grupul placebo la momentul includerii și la sfârșitul studiului. Genele selectate exprimate diferențial au fost grupate în patru grupuri folosind algoritmul de grupare K -means. În grupul trei sunt localizate mai multe gene legate de imunoglobuline (IGKC, IgHV4-31 și IGKC) și gene legate de celulele Natural Killer, adică receptorii de imunoglobuline Killer (KIR2DL3 și KIR2DL4). A fost observat un nivel scăzut de expresie pentru aceste gene în grupul de control și un nivel ridicat de expresie a fost arătat în grupul Agaricus (Figura 3 ).). Sistemul Ingenuity pentru gruparea genelor specifice fenotipului a demonstrat reglarea în sus a genelor HLA endosomatice (Figura 4 ) și a genei CD86 a membranei plasmatice (neprezentată) în grupul Agaricus în raport cu grupul placebo. În plus, această analiză a arătat o reglare în jos a genelor IL-7 și CCL2 (MCP-1) în grupul Agaricus în raport cu grupul placebo, în timp ce expresia genei IL-5 a fost nemodificată (datele nu sunt prezentate).
Înregistrările din studiile de exprimare a genelor sunt înregistrate în GEO (număr de înregistrare GSE 60869).
3.6. Răspunsuri la tratament
Răspunsul la tratament nu a putut fi evaluat oficial la doi pacienți din fiecare grup din cauza bolii nesecretorii. La includere, în grupul Agaricus , 8/17 pacienți au atins cel puțin remisie parțială după tratamentul de inducție, în timp ce cifra corespunzătoare în grupul placebo a fost de 10/19. La sfârșitul studiului, 16/17 pacienți din grupul Agaricus și 18/19 pacienți din grupul placebo au atins un răspuns cel puțin parțial.
Timpul mediu până la regenerarea neutrofilelor a fost de 14,2 zile în grupul Agaricus și de 13,9 zile în grupul placebo (ns).
Zilele cu temperatură peste 38,0°C au fost 3,5 în grupul Agaricus și 3,6 în grupul placebo (ns).
Zilele cu antibiotice iv au fost 8,6 în grupul Agaricus și 10,0 în grupul placebo (ns).
Evaluarea calității vieții legate de sănătate nu a evidențiat diferențe între grupurile de studiu (datele nu sunt prezentate).
3.7. Supravieţuire
La urmărire, 11/19 pacienţi din grupul Agaricus şi 16/21 pacienţi din grupul placebo au început un nou tratament. În grupul placebo, ambii pacienți cu boală nesecretoare au început un nou tratament, în timp ce unul dintre cei doi pacienți cu boală nesecretoare din grupul Agaricus nu a început. Timpul mediu până la noul tratament a fost de 37,3 luni în grupul Agaricus și de 31,4 luni în grupul placebo ( ). Timpul mediu de observare a fost de 29,5 luni (Figura 2 ) ( ).
Figura 2E timpul pentru un nou tratament. Timpul mediu până la noul tratament în grupul
Agaricus ( ) a fost de 37,3 luni (curba superioară (albastru) și în grupul placebo ( ) 31,4 luni (curba inferioară (verde)) ( (ns)).
Figura 3Analiza expresiei genelor.
K – înseamnă algoritm de grupare. Grupul trei. Mai multe gene legate de imunoglobuline (IGKC, IgHV4-31 și IGKC) și gene legate de celulele Natural Killer, receptorii de imunoglobuline Killer (KIR2DL3 și KIR2DL4), sunt grupate împreună. Aceste gene sunt mai puternic exprimate în grupul
Agaricus (coloana din stânga).
Figura 4Analiza căii ingeniozității care arată reglarea în sus a genelor în calea de prezentare a HLA (simboluri în roșu) în grupul
Agaricus și reglarea în jos a genelor HLA (simboluri în verde) în grupul placebo.
În același timp, 13/19 pacienți din grupul Agaricus și 11/21 pacienți din grupul placebo erau în viață. Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul Agaricus și de 47,4 luni în grupul placebo ( ). Timpul mediu de observare a fost de 48,0 luni ( ).
3.8. Discuţie
O creștere semnificativă a nivelurilor serice de IL-1ra, IL-5 și IL-7 a fost găsită în grupul Agaricus comparativ cu placebo, deși genele pentru IL-5 și IL-7 s-au dovedit a fi reglate în jos sau, respectiv, nealterate în analiza expresiei genelor. De asemenea, s-a descoperit că gena pentru chemokină proinflamatoare CCL2 (MCP-1) este reglată în jos în Agaricus în raport cu grupul placebo.
IL-1ra este un inhibitor natural al citokinei proinflamatorii Il-1 β , care servește un modulator pentru o varietate de răspunsuri imune [ 30 ]. În special, IL-1ra recombinantă (Anakinra) este utilizată în tratamentul artritei reumatoide și al unei varietăți de alte boli autoimune [ 31 , 32 ]. Niveluri crescute de IL-1ra au fost documentate în mai multe tipuri de cancer [ 33 ] inclusiv mielomul multiplu, unde este asociat cu un prognostic îmbunătățit [ 34 ]. IL-1ra contracarează IL-1 β , care stimulează producția de IL-6 de către celulele stromei măduvei osoase. IL-6 este un factor important de creștere în mielomul multiplu [ 35]. Într-un studiu clinic, tratamentul cu IL-1ra recombinant la pacienții cu mielom multiplu mocnit sau indolent a fost asociat cu o rată scăzută de proliferare a mielomului [ 36 ]. În acest context, nivelurile crescute de IL-1ra găsite la pacienții tratați cu AndoSan în studiul nostru pot indica un efect pozitiv de tratament al acestui produs. Acest lucru este, de asemenea, în conformitate cu constatarea unei expresii reduse a genei pentru chemokină proinflamatoare CCL2 (MCP-1).
Rolul principal al IL-5 este de a stimula producerea de eozinofile [ 37 ]. S-a demonstrat recent că eozinofilele pot stimula creșterea celulelor plasmatice maligne [ 38 ]. Nivelurile crescute de IL-5 găsite în grupul AndoSan pot fi, prin urmare, interpretate ca un factor negativ, deși a existat un nivel nealterat de exprimare a genei IL-5. Din cunoștințele noastre, nu a fost publicat niciun studiu clinic privind rolul IL-5 în mielomul multiplu.
IL-7 este un stimulator puternic atât al limfocitelor B, cât și al limfocitelor T [ 39 ]. La pacienții cu mielom multiplu tratați cu doze mari de melfalan cu suport de celule stem, s-a observat o creștere treptată a nivelurilor plasmatice de IL-6, IL-7 și IL-15 în aplazie, atingând vârful în ziua +10 după perfuzia de stem hematopoietic. celule [ 40 ]). S-a sugerat că aceste citokine pot stimula proliferarea celulelor T în autogrefă, printre care și celulele T antimielom specifice [ 40 ]. În această perspectivă, nivelurile ridicate de IL-7 găsite în grupul AndoSan pot fi interpretate ca un efect pozitiv al tratamentului.
În produsul cu celule stem recoltate, s-au găsit procente crescute de celule T reglatoare și celule dendritice plasmacitoide.
Celulele T reglatoare (Tregs) constituie o subpopulație de celule T, care modulează sistemul imunitar, menține toleranța la auto-antigene și contracarează bolile autoimune [ 41 ]. Niveluri crescute de Treg în sângele periferic au fost găsite atât în tumorile solide, cât și în bolile hematologice maligne [ 42 , 43 ], inclusiv mielomul multiplu, în care Tregs joacă un rol în reducerea imunosupravegherii [ 44 ]. Excesul de Treg ar putea rezulta din influența citokinelor inflamatorii produse de celulele tumorale și limfocitele care infiltrează tumora [ 44 ].]. Într-un studiu clinic asupra mielomului multiplu, s-a constatat că nivelurile de Treg cresc odată cu creșterea activității bolii. În plus, s-a constatat că nivelurile ridicate de Treg reflectă o supraviețuire fără progresie mai scăzută și o supraviețuire totală la pacienții tratați cu chimioterapie convențională. Cu toate acestea, o valoare predictivă pentru nivelurile de Tregs nu a fost găsită la pacienții tratați cu chimioterapie în doză mare și suport pentru celule stem în acest studiu [ 45 ]. Într-un alt studiu [ 46 ], s-a constatat că echilibrul dintre Treg supresoare și celulele Th-17 proinflamatorii arată o valoare prognostică pentru supraviețuire. În studiul de față, o porțiune crescută de Treg în produsul de leucafereză a fost găsită în Agaricus .grup comparativ cu placebo. Acest lucru poate fi interpretat ca un factor imunosupresor cu impact negativ asupra prognosticului.
Celulele dendritice plasmacitoide (pDC) stimulează atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptativ și induc toleranța. Nivelurile pDC sunt mai scăzute în mielomul multiplu comparativ cu controlul, cele mai scăzute niveluri fiind găsite în cazurile cele mai avansate clinic [ 47 ]. În studiul de față, proporțiile de pDC în produsul de leucafereză au fost mai mari la pacienții cărora li sa administrat AndoSan în comparație cu martor, ceea ce poate sugera că AndoSan are un efect stimulator, adică un efect pozitiv al tratamentului, la acești pacienți.
În ceea ce privește analiza genetică, un model interesant a fost dezvăluit de algoritmul de grupare K -means. În grupul trei, un număr de gene legate de imunoglobuline (adică, IGKC, IgHV4-31 și IGKC) și gene legate de celulele Natural Killer, receptorii de imunoglobuline Killer (adică, KIR2DL3 și KIR2DL4), au fost grupate împreună. Aceste gene au avut un nivel scăzut de expresie în grupul de control, dar au fost foarte exprimate în grupul Agaricus sugerând un efect imunomodulator al AndoSan (Figura 3 ). În plus, folosind sistemul de analiză Ingenuity, o reglare în sus a genelor HLA (Figura 4) și a genei CD86. Într-un studiu anterior, am găsit o suprareglare a CD86, CD83 și CD80 pe celulele dendritice cultivate în prezența lui AndoSan [ 15 ]. În testul de proliferare, a fost găsit un efect inhibitor dependent de doză al lui AndoSan față de celulele de mielom de șoarece, începând de la 1%. Acest lucru indică faptul că AndoSan poate avea, de asemenea, un efect antiproliferativ direct asupra celulelor de mielom, care poate fi semnificativ clinic. În studiile anterioare, a fost raportat un efect inhibitor/tumoricid al Agaricus în fibrosarcom [ 5 , 9 ] și cancer ovarian [ 6 ] și în hepatocarcinomul uman [ 7 ] și celulele leucemice [ 8 ].
O dificultate majoră în interpretarea rezultatelor acestui studiu este faptul că compoziția AbM și, prin urmare, presupusul mecanism de acțiune al acestuia este în prezent neclară. Inițial, sa susținut de la producător că AndoSan conținea 89% carbohidrați, dintre care β -glucanul constituia 28% [ 20 ]. Cu toate acestea, o analiză farmacologică, care a devenit disponibilă public după finalizarea studiului nostru, a arătat că conținutul net de carbohidrați din acest produs este considerabil mai mic, adică doar 2%, corespunzând la 0,09% de β -glucan. Conform acestei analize, majoritatea carbohidraților din acest produs constau din mono- și oligozaharide [ 48]. Prin urmare, principalul mecanism de acțiune al AndioSan poate fi legat de alte substanțe decât β -glucanii.
4. Concluzie
Studiul a arătat dovezi ale unui număr de efecte imunomodulatoare ale AndoSan, utilizat ca terapie adjuvantă la doze mari de melfalan cu suport de celule stem autologe la pacienții cu mielom multiplu, care ar putea avea o semnificație clinică. Cu toate acestea, rezultatele trebuie interpretate cu prudență din cauza dimensiunii limitate a eșantionului din studiu. Nu a fost detectat niciun impact clinic semnificativ statistic al AndoSan, deși tendințele pentru un timp mediu mai lung până la următorul tratament (37,5 luni față de 31,2 luni) și o perioadă mai scurtă de antibiotice iv (8,6 zile față de 10,0 zile) au fost observate în Agaricus .grup. Sunt necesare investigații suplimentare cu privire la efectul AndoSan în mielomul multiplu la populații mai mari de pacienți, cu o dimensiune a eșantionului suficient de mare pentru a detecta diferențele clinice, pentru a clarifica dacă AndoSan poate avea un rol în tratamentul acestei boli.
Dezvăluire
Geir Hetland este cofondator și acționar al Immunopharma AS.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări.
Mulțumiri
Autorii mulțumesc asistentei medicale de studiu Ulla Madsen pentru asistența tehnică excelentă și Dr. Liv TN Osnes pentru efectuarea imunofenotipării aspiratelor de măduvă osoasă de la pacienți, ca parte a diagnosticului de rutină și a urmăririi. AndoSan a fost oferit gratuit de Immunopharma AS, Norvegia, care a oferit și un grant de cercetare pentru a sprijini analizele de laborator. Partea principală a analizei de laborator a fost finanțată de Spitalul Universitar din Oslo.
Referințe
R. Bataille și J.-L. Harrousseau, „Mielom multiplu”, The New England Journal of Medicine , voi. 336, p. 1657–1664, 1997.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
A. Palumbo și K. Anderson, „Mielom multiplu”, The New England Journal of Medicine , voi. 364, nr. 11, p. 1046–1060, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
SY Kristinsson, WF Anderson și O. Landgren, „Îmbunătățirea supraviețuirii pe termen lung în mielomul multiplu până la vârsta de 80 de ani”, Leukemia , voi. 28, nr. 6, p. 1346–1348, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
F. Firenzuoli, L. Gori și G. Lombardo, „Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: revizuirea literaturii și a problemelor farmaco-toxicologice”, Medicină complementară și alternativă bazată pe dovezi , voi. 5, nr. 1, p. 3–15, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
Y. Fujimiya, Y. Suzuki, K.-I. Oshiman și colab., „Efectul tumoricid selectiv al proteoglucanului solubil extras din basidiomicet, Agaricus blazei Murill, mediat prin activarea celulelor ucigașe naturale și apoptoză”, Cancer Immunology Immunology , voi. 46, nr. 3, p. 147–159, 1998.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
H. Kobayashi, R. Yoshida, Y. Kanada și colab., „Suprimarea efectelor suplimentării zilnice orale de beta-glucan extras din Agaricus blazei Murill asupra metastazei diseminate spontane și peritoneale în modelul de șoarece”, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology , vol. 131, nr. 8, p. 527–538, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
K. Sorimachi, K. Akimoto și T. Koge, „Efectul inhibitor al componentelor Agaricu blazei murill asupra formării anormale a fibrelor de colagen în celulele hepatocarcinomului uman”, Bioscience, Biotechnology and Biochemistry , voi. 72, nr. 2, p. 621–623, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Endo, H. Beppu, H. Akiyama și colab., „Agaritina purificată din Agaricus blazei Murrill exercită activitate antitumorală împotriva celulelor leucemice”, Biochimica et Biophysica Acta—General Subjects , voi. 1800, nr. 7, p. 669–673, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
H. Itoh, H. Ito, H. Amano și H. Noda, „Acțiunea inhibitoare a unui complex (1→6) -β -D- glucan -protein (F III-2-b) izolat din Agaricus blazei Murill ( „Himematsutake”) despre șoarecii purtători de fibrosarcom Meth A și mecanismul său antitumoral”, The Japanese Journal of Pharmacology , voi. 66, nr. 2, p. 265–271, 1994.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
K. Murakawa, K. Fukunaga, M. Tanouchi, M. Hosokawa, Z. Hossain și K. Takahashi, „Terapia mielomului in vivo folosind fosfolipide marine în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator al răspunsului imun”, Journal of Oleo Știință , voi. 56, nr. 4, p. 179–188, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
Y. Kimura, T. Kido, T. Takaku, M. Sumiyoshi și K. Baba, „Izolarea unei substanțe anti-angiogenice din Agaricus blazei Murill: acțiunile sale antitumorale și antimetastatice”, Cancer Science , voi. 95, nr. 9, p. 758–764, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Ohno, Y. Sumiyoshi, K. Hashine, A. Shirato, S. Kyo și M. Inoue, „Studiu clinic de fază I al suplimentului alimentar, Agaricus blazei Murill, la pacienții cu cancer în remisie”, Complementar bazat pe dovezi și Medicina alternativă , voi. 2011, ID articol 192381, 9 pagini, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
W.-S. Ahn, D.-J. Kim, G.-T. Chae și colab., „Activitatea celulelor ucigașe naturale și calitatea vieții au fost îmbunătățite prin consumul unui extract de ciupercă, Agaricus blazei Murill Kyowa, la pacienții cu cancer ginecologic supuși chimioterapiei”, International Journal of Gynecological Cancer , voi. 14, nr. 4, p. 589–594, 2004.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Bernardshaw, G. Hetland, LK Ellertsen, AMA Tryggestad și E. Johnson, „Un extract din ciuperca medicinală Agaricus blazei Murill stimulează în mod diferențial producția de citokine proinflamatorii în monocite umane și celulele endoteliale ale venelor umane in vitro,” Inflamație , vol. 29, nr. 4–6, p. 147–153, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
DT Førland, E. Johnson, AMA Tryggestad, T. Lyberg și G. Hetland, „Un extract bazat pe ciuperca medicinală Agaricus blazei Murill stimulează celulele dendritice derivate din monocite la producția de citokine și chemokine in vitro ”, Cytokine , voi. 49, nr. 3, p. 245–250, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
G. Hetland, AMA Tryggestad, T. Espevik et al., „Agaricus blazeii murill ciuperca medicinală și antitumorală activează NF-kappaB prin TLR2 în celulele monocitare și induce expresia markerilor de suprafață celulară și producerea de citokine în celulele dendritice umane derivate din monocite. (MDDC) in vitro,” European Journal of Cancer Supplements , voi. 8, nr. 5, p. 65, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JM Tangen, AMA Tryggestad și G. Hetland, „Stimularea celulelor monocitare umane de către ciuperca medicinală Agaricus blazei Murill induce expresia markerilor de suprafață celulară asociați cu activarea și prezentarea antigenului”, Applied Scientific Reports , voi. 1, nr. 1, p. 1, 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
LK Ellertsen, G. Hetland, E. Johnson și B. Grinde, „Efectul unui extract medicinal din Agaricus blazei Murill asupra expresiei genelor într-o linie celulară de monocite umane, așa cum este examinată prin microarrays și teste imunologice”, International Immunopharmacology , voi. 6, nr. 2, p. 133–143, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
B. Grinde, G. Hetland și E. Johnson, „Efectele asupra expresiei genelor și încărcăturii virale ale unui extract medicinal din Agaricus blazei la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C”, International Immunopharmacology , voi. 6, nr. 8, p. 1311–1314, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
E. Johnson, DT Førland, L. Sætre, SV Bernardshaw, T. Lyberg și G. Hetland, „Efectul unui extract bazat pe ciuperca medicinală Agaricus blazeii Murill asupra eliberării de citokine, chemokine și factori de creștere a leucocitelor în sângele uman ex . vivo și in vivo ”, Scandinavian Journal of Gastroenterology , voi. 47, nr. 9, p. 984–992, 2012.Vizualizați la: Google Scholar
DT Førland, E. Johnson, L. Sætre, T. Lyberg, I. Lygren și G. Hetland, „Efectul unui extract bazat pe ciuperca medicinală Agaricus blazeii Murill asupra expresiei citokinelor și calprotectinei la pacienții cu colită ulceroasă și boala Crohn. boala”, Scandinavian Journal of Immunology , voi. 73, nr. 1, p. 66–75, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Engdal și OG Nilsen, „ Inhibarea in vitro a CYP3A4 prin remedii pe bază de plante utilizate frecvent de pacienții cu cancer”, Phytotherapy Research , voi. 23, nr. 7, p. 906–912, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Lenhoff, M. Hjorth, J. Westin și colab., „Impactul vârstei asupra supraviețuirii după terapia intensivă pentru mielom multiplu: un studiu bazat pe populație de către Grupul de Studiu asupra Mielomului Nordic”, British Journal of Hematology , voi. 133, nr. 4, p. 389–396, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
PO Hofgaard, HC Jodal, K. Bommert și colab., „Un model nou de șoarece pentru mielom multiplu (MOPC315.BM) care permite detectarea spațio-temporală neinvazivă a bolii osteolitice”, PLoS ONE , voi. 7, nr. 12, ID articol e51892, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
J. Wang, „Biologia computațională a expresiei și reglării genomului – o revizuire a bioinformaticii microarray”, Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology , voi. 27, nr. 3, p. 157–159, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
J. Wang, TH Bø, I. Jonassen, O. Myklebost și E. Hovig, „Clasificarea tumorilor și predicția genelor marker prin selecția caracteristicilor și gruparea fuzzy c-means folosind date microarray”, BMC Bioinformatics , voi. 4, articolul 60, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
PR Greipp, J. San Miguel, BG Durie și colab., „Sistemul internațional de stadializare pentru mielomul multiplu”, Jurnalul de Oncologie Clinică , voi. 23, nr. 15, p. 312–320, 2005.Vizualizați la: Google Scholar
BGM Durie, J.-L. Harousseau, JS Miguel și colab., „Criterii internaționale uniforme de răspuns pentru mielomul multiplu”, Leukemia , voi. 20, nr. 9, p. 1467–1473, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
N. Gulbrandsen, F. Wisløff, E. Nord, S. Lenhoff, M. Hjorth și J. Westin, „Analiza cost-utilitate a melfalanului în doză mare cu suport de celule stem din sânge autologe vs. melfalan plus prednison la pacienții mai tineri decât 60 de ani cu mielom multiplu”, Jurnalul European de Hematologie , voi. 66, nr. 5, p. 328–336, 2001.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CA Dinarello, „Familia interleukina-1: 10 ani de descoperire”, The FASEB Journal , vol. 8, nr. 15, p. 1314–1325, 1994.Vizualizați la: Google Scholar
K. Chauffier, J. London, C. Beaudouin și B. Fautrel, „Indications of anakinra”, Presse Medicale , voi. 38, nr. 5, p. 799–807, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
T. Lequerré, P. Quartier, D. Rosellini și colab., „Tratamentul cu antagonist al receptorului de interleukină-1 (anakinra) la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă cu debut sistemic sau boala Still cu debut la adult: experiență preliminară în Franța”, Annals of the Rheumatic Boli , voi. 67, nr. 3, p. 302–308, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CA Dinarello, „De ce să nu tratăm cancerul uman cu blocarea interleukinei-1?” Cancer and Metastasis Reviews , voi. 29, nr. 2, p. 317–329, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
RK Gherardi, L. Bélec, M. Soubrier și colab., „Supraproducția de citokine proinflamatorii dezechilibrate de antagoniștii lor în sindromul POEMS”, Blood , voi. 87, nr. 4, p. 1458–1465, 1996.Vizualizați la: Google Scholar
JA Lust și KA Donovan, „Rolul interleukinei-1 β în patogeneza mielomului multiplu”, Clinicile de hematologie/oncologie din America de Nord , voi. 13, nr. 6, p. 1117–1125, 1999.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JA Lust, MQ Lacy, SR Zeldenrust și colab., „Inducerea unei stări cronice de boală la pacienții cu mielom multiplu mocnit sau indolent prin țintirea producției de interleukină 6 indusă de interleukina 1 β și a componentei proliferative a mielomului”, Mayo Clinic Proceedings , voi. 84, nr. 2, p. 114–122, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Dubucquoi, P. Desreumaux, A. Janin și colab., „Sinteza interleukinei 5 de către eozinofile: asociere cu granule și secreție dependentă de imunoglobulină”, The Journal of Experimental Medicine , voi. 179, nr. 2, p. 703–708, 1994.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
TW Wong, H. Kita, CA Hanson, DK Walters, BK Arendt și DF Jelinek, „Inducerea proliferării celulelor plasmatice maligne de către eozinofile”, PLoS ONE , voi. 8, nr. 7, ID articol e70554, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
TJ Fry și CL Mackall, „Interleukin-7: de la bancă la clinică”, Blood , voi. 99, nr. 11, p. 3892–3904, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Condomines, J.-L. Veyrune, M. Larroque et al., „Citokine imune plasmatice crescute în timpul limfodepleției induse de melfalan în doze mari la pacienții cu mielom multiplu: o fereastră pentru imunoterapie adoptivă”, The Journal of Immunology , voi. 184, nr. 2, p. 1079–1084, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
D. Haribhai, JB Williams, S. Jia și colab., „Un rol necesar pentru celulele T reglatoare induse în toleranță bazată pe extinderea diversității receptorilor de antigen”, Immunity , voi. 35, nr. 1, p. 109–122, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
GJ Bates, SB Fox, C. Han și colab., „Cuantificarea celulelor T de reglementare permite identificarea pacienților cu cancer de sân cu risc ridicat și a celor cu risc de recidivă târzie”, Journal of Clinical Oncology , voi. 24, nr. 34, p. 5373–5380, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Beyer, M. Kochanek, K. Darabi și colab., „Frecvențe reduse și funcție supresoare a celulelor T regulatoare CD4+CD25 hi la pacienții cu leucemie limfocitară cronică după terapia cu fludarabină”, Blood , voi. 106, nr. 6, p. 2018–2025, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
DAA Vignali, LW Collison și CJ Workman, „Cum funcționează celulele T de reglementare”, Nature Reviews Immunology , voi. 8, nr. 7, p. 523–532, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
K. Giannopoulos, W. Kaminska, I. Hus și A. Dmoszynska, „Frecvența celulelor reglatoare T modulează supraviețuirea pacienților cu mielom multiplu: caracterizarea detaliată a stării imune în mielomul multiplu”, British Journal of Cancer , voi. 106, nr. 3, p. 546–552, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
C. Bryant, H. Suen, R. Brown și colab., „Supraviețuirea pe termen lung în mielomul multiplu este asociată cu un profil imunologic distinct, care include clone proliferative de celule T citotoxice și un echilibru favorabil Treg/Th17”, Blood Cancer Jurnal , voi. 3, nr. 9, articolul e148, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Pasiarski, E. Grywalska, A. Kosmaczewska, S. Góźdź și J. Roliński, „Frecvența celulelor dendritice mieloide și limfoide la pacienții cu mielom multiplu este invers corelată cu progresia bolii”, Postepy Higieny i Medycyny Doswiadczalne , vol. 67, p. 926–932, 2013.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
L. Berven, P. Karppinen, G. Hetland și ABC Samuelsen, „Fracția polară cu greutate moleculară mare a extractului de Agaricus blazei Murill, AndoSan, reduce activitatea proteazei asociate tumorii, legumain, în celulele RAW 264.7,” Journal of Medicinal Food , 2014.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.
O femeie de 47 de ani cu antecedente de 2 ani de cancer san triplu negativ TNBC în stadiul 2 al sânului stâng, a prezentat o masă de 7 cm și o mărire a ganglionilor limfatici axilari la acelasi san. Refuză tratamentul oncologic și decide să meargă în Mexic pentru un program de dietă și de detoxifiere oferit la un spital CAM. În timp ce a stat în Mexic pentru o perioadă de 28 de zile, a primit zilnic 30-100 g de Vitamina C IntraVenos (IVC). De asemenea, a făcut 4 runde de terapie cu celule dendritice autologe, transplant de celule stem de măduvă osoasă autologă, mai multe runde de terapie cu infraroșu FAR hipertermie și terapie cu cameră de oxigen hiperbaric HBOT, și a luat mai multe suplimente zilnice pe bază de plante împreună cu alte tratamente CAM. După ce s-a întors în SUA, a făcut periodic studii de laborator și mamografii sub îngrijirea unui medic local. În continuare, a făcut săptămânal IVC și a luat suplimentele recomandate de CAM. Timp de o perioadă de 18 luni, nu a avut nici un simptom iar celulele tumorale circulante Biocept au fost între 10 și 13. În jurul vârstei de 47 de ani, mamografia ei a arătat o leziune suspectă la sânul stâng. Pacienta a refuzat din nou chimioterapia sfătuită de echipa ei de tratament oncologic și, de data aceasta, a optat să vină la clinica noastră în loc de spitalul CAM din Mexic. O tomografie cu emisie de pozitroni computerizată (PET/CT) a arătat o masă necrotică centrală de 4,2 x 6,7 cm cu SUV 7,4 în sânul stâng. Ganglionii limfatici mediastinali și axilari au fost măriți cu captarea focală intensă de FDG. A început tratamentul cu văsc (VAE), intravenos (IV) si intratumoral (IT). După cum era de așteptat, un răspuns febril a fost observat la 24 de ore după fiecare perfuzie cu vâsc IT și IV. A primit un total de 9 IT VAE pe o perioadă de aproximativ 2 luni. Doza a fost crescută treptat de la 10 mg la 200 mg. În această perioadă, a primit și 7 injecții subcutanate de vâsc (SC) 10-20 mg, precum și 9 VAE IV. Doza de VAE IV a crescut de la 60 la 100 mg. Pe parcursul a 2 luni, pacienta a avut o vitalitate mai bună iar calitatea sa de sănătate s-a îmbunătățit. Examenul cu ultrasunete a arătat că masa de pe sânul stâng s-a micșorat la 4,3 x 4,8 cm. Injecțiile și perfuziile cu VAE au fost întrerupte timp de aproximativ 2 luni în așteptarea intervenției chirurgicale. A fost efectuată o tumorectomie la sânul stâng. Raportul de patologie macroscopică a evidențiat o cavitate bine circumscrisă cu centru necrotic de 2,8 x 2,2 cm. Rezultatele histopatologice au evidențiat țesut mamar cu abces, necroză abundentă, numeroase histiocite, fibroză densă și proliferare de fibroblast în amestec cu sânge recent și vechi. Țesutul mamar rămas a prezentat modificări fibrochistice. Nu a existat nicio dovadă de malignitate. La un an după ce a început VAE, antigenele ei de carcinom, CA 15-3 au fost de 9 U/ml și CA 27,29 au scăzut la 21 U/ml, rămânând stabile 3 ani mai târziu la 7 și, respectiv, 17. La două luni după a 9-a doză de VAE IV, ea a reluat VAE IV săptămânal timp de aproximativ 4 săptămâni. Deoarece nu a existat tumoră, nu a fost instituită IT VAE. Împreună cu VAE IV săptămânală, pacienta a făcut și vitamina C intravenos săptămânal, care a crescut treptat de la 30 g la 90 g. Pacientul a continuat VAE SubCutanat după ce VAE IV a fost oprit. În prezent, la aproximativ 3 ani mai târziu, pacienta face 10 mg SC VAE 3 zile pe săptămână și o dată la 6-8 săptămâni primește 100 mg IV VAE. Pacienta face periodic o ecografie a sânului și a axilei. Ultimul ei rezultat ecografic al ganglionilor limfatici indică faptul că dimensiunile ganglionilor ei axilari au revenit la normal. Ganglionii ei limfatici continuă să aibă între 1 și 2 cm în diametrul lor cel mai mare. În plus, ea a continuat să fie fără tumori (tumor free), fără simptome și nu se plânge de niciun efect secundar.
Obiectiv Evaluarea asociilor prospective dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.
Proiectare Studiu de cohortă bazat pe populație.
Cadre și participanți 104 980 de participanți cu vârsta de cel puțin 18 ani (vârsta medie 42,8 ani) din cohorta franceză NutriNet-Santé (2009-17). Aporturile dietetice au fost colectate folosind înregistrări alimentare repetate pe 24 de ore, concepute pentru a înregistra consumul obișnuit al participanților pentru 3300 de alimente diferite. Acestea au fost clasificate în funcție de gradul lor de prelucrare prin clasificarea NOVA.
Principalele măsuri de rezultat Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de sân, de prostată și colorectal, evaluate prin modele multivariabile de risc proporțional Cox ajustate pentru factorii de risc cunoscuți.
Rezultate Consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu un risc general mai mare de cancer (n=2228 de cazuri; raportul de risc pentru o creștere de 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18); P pentru tendință <0,001) și riscul de cancer de sân (n=739 de cazuri; hazard ratio 1,11 (1,02 la 1,22); P pentru tendință=0,02). Aceste rezultate au rămas semnificative statistic după ajustarea pentru mai mulți markeri ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și carbohidrați și/sau un model occidental derivat prin analiza componentelor principale).
Concluzii În acest studiu prospectiv amplu, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al diferitelor dimensiuni ale procesării (compoziția nutrițională, aditivii alimentari, materialele de contact și contaminanții neoformați) în aceste asociații.
Cancerul reprezintă o povară majoră la nivel mondial, cu 14,1 milioane de cazuri noi diagnosticate în 2012. 1 Potrivit World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, aproximativ o treime dintre cele mai frecvente neoplasme ar putea fi evitate prin schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare în țările dezvoltate. ţări. 2 Prin urmare, atingerea unei diete echilibrate și diversificate (împreună cu evitarea consumului de tutun și reducerea consumului de alcool) ar trebui considerată unul dintre cei mai importanți factori de risc modificabili în prevenirea primară a cancerului. 3
În același timp, în ultimele decenii, dietele din multe țări s-au îndreptat către o creștere dramatică a consumului de alimente ultraprocesate. 4 5 6 7 8 După ce au fost supuse mai multor procese fizice, biologice și/sau chimice, aceste produse alimentare sunt concepute pentru a fi sigure din punct de vedere microbiologic, convenabile, foarte gustoase și accesibile. 9 10 Mai multe sondaje (în Europa, SUA, Canada, Noua Zeelandă și Brazilia) care evaluează consumul individual de alimente, cheltuielile cu alimente casnice sau vânzările la supermarketuri au sugerat că produsele alimentare ultraprocesate contribuie la între 25% și 50% din totalul zilnic. aportul de energie. 10 11 12 13 14 15 16 1718
Această tendință alimentară poate fi îngrijorătoare și merită investigată. Mai multe caracteristici ale alimentelor ultraprocesate pot fi implicate în cauzarea bolilor, în special a cancerului. În primul rând, alimentele ultraprocesate au adesea un conținut mai mare de grăsimi totale, grăsimi saturate și zahăr și sare adăugate, împreună cu o densitate mai mică de fibre și vitamine. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Dincolo de compoziția nutrițională, contaminanții neoformați, dintre care unii au proprietăți cancerigene (cum ar fi acrilamida, aminele heterociclice și hidrocarburile aromatice policiclice), sunt prezenți în produsele alimentare prelucrate tratate termic ca urmare a Maillard. reacţie. 20În al doilea rând, ambalajele alimentelor ultraprocesate pot conține unele materiale în contact cu alimentele pentru care s-au postulat proprietăți cancerigene și perturbatoare endocrine, precum bisfenolul A. 21 În sfârșit, alimentele ultraprocesate conțin aditivi alimentari autorizați, 22 dar controversați, precum ca nitrit de sodiu în carnea procesată sau dioxid de titan (TiO 2 , pigment alb alimentar), pentru care s-a sugerat carcinogenitatea pe modele animale sau celulare. 23 24
Studierea efectelor potențiale asupra sănătății alimentelor ultraprocesate este un domeniu de cercetare foarte recent, facilitat de dezvoltarea clasificării NOVA a produselor în funcție de gradul lor de prelucrare a alimentelor. 9 Cu toate acestea, dovezile epidemiologice care leagă consumul de alimente ultraprocesate de riscul de îmbolnăvire sunt încă foarte rare și se bazează în mare parte pe studii transversale și ecologice. 25 26 27 Puținele studii efectuate au observat că consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială într-o cohortă prospectivă de studenți spanioli. 28 29 30
Din cunoștințele noastre, acest studiu prospectiv a fost primul care a evaluat asocierea dintre consumul de produse alimentare ultraprocesate și incidența cancerului, pe baza unui studiu de cohortă amplu cu evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar.
Metode
Populația de studiu
Studiul NutriNet-Santé este o cohortă în curs de desfășurare bazată pe web, lansată în 2009 în Franța, cu scopul de a studia asocierile dintre nutriție și sănătate, precum și determinanții comportamentelor alimentare și a stării nutriționale. Această cohortă a fost descrisă anterior în detaliu. 31 Pe scurt, participanții în vârstă de peste 18 ani cu acces la internet au fost recrutați continuu din rândul populației generale din mai 2009 prin intermediul unor vaste campanii multimedia. Toate chestionarele sunt completate online folosind un site web dedicat ( www.etude-nutrinet-sante.fr). Participanții sunt urmăriți folosind o platformă online conectată la adresa lor de e-mail. Aceștia își pot schimba oricând adresa de e-mail, numărul de telefon sau adresa poștală pe site-ul NutriNet-Santé. Buletine informative și alerte despre chestionare noi sunt trimise prin e-mail. În cazul unei probleme de „e-mail nelivrat”, participanții sunt contactați prin telefon și apoi prin poștă obișnuită. Studiul NutriNet-Santé este realizat conform ghidurilor Declarației de la Helsinki, iar consimțământul informat electronic este obținut de la fiecare participant.
Colectare de date
La includere, participanții au completat un set de cinci chestionare legate de caracteristicile sociodemografice și ale stilului de viață (de exemplu, data nașterii, sexul, ocupația, nivelul educațional, statutul de fumat, numărul de copii), 32 antropometrie (înălțime, greutate), aportul alimentar ( vezi mai jos), 33 34 activitate fizică (Chestionar internațional de activitate fizică validat de șapte zile (IPAQ)), 35 și starea de sănătate (antecedente personale și familiale de boli, consumul de droguri, inclusiv utilizarea tratamentului hormonal pentru menopauză și contraceptive orale și starea de menopauză) .
Participanții au fost invitați să completeze o serie de trei înregistrări alimentare neconsecutive, validate, bazate pe web, de 24 de ore la fiecare șase luni (pentru a varia sezonul finalizării), repartizate aleatoriu pe o perioadă de două săptămâni (două zile lucrătoare și o zi de weekend). 36 37 38Pentru a fi incluse în componenta de nutriție a cohortei NutriNet-Santé, doar două înregistrări alimentare au fost obligatorii. Nu am exclus participanții dacă nu au completat toate chestionarele opționale. Am făcut media aporturilor alimentare medii din toate înregistrările dietetice de 24 de ore disponibile în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant și le-am considerat ca aporturi alimentare uzuale de bază în această analiză prospectivă. Înregistrările alimentare de 24 de ore, bazate pe web NutriNet-Santé, au fost testate și validate pe baza unui interviu de către un dietetician instruit și împotriva biomarkerilor din sânge și urinare. 36 37Participanții au folosit interfața web dedicată pentru a declara toate alimentele și băuturile consumate pe o perioadă de 24 de ore pentru fiecare dintre cele trei mese principale (mic dejun, prânz, cină) și orice altă ocazie de luat masa. Dimensiunile porțiilor au fost estimate folosind fotografii validate anterior sau recipiente obișnuite. 39 Am identificat subraportarea alimentară pe baza metodei propuse de Black, utilizând rata metabolică bazală și limita Goldberg și am exclus sub-raportatorii aportului de energie. 40 Am calculat aportul mediu zilnic de alcool, micronutrienți și macronutrienți și energie utilizând baza de date NutriNet-Santé, care conține mai mult de 3300 de articole diferite. 41Am estimat cantitățile consumate din preparate compozite folosind rețete franțuzești validate de profesioniștii în nutriție. Aportul de sodiu a fost evaluat printr-un modul specific inclus în evidențele de 24 de ore, luând în considerare sodiul nativ din alimente, sare adăugată în timpul gătirii și sare adăugată pe farfurie. A fost validat împotriva biomarkerilor de excreție urinară de sodiu. 37
Gradul de prelucrare a alimentelor
Am clasificat toate alimentele și băuturile din tabelul de compoziție NutriNet-Santé într-una dintre cele patru grupuri de alimente din NOVA, un sistem de clasificare a alimentelor bazat pe amploarea și scopul prelucrării industriale a alimentelor. 9 42 43Acest studiu s-a concentrat în primul rând pe grupul NOVA „alimente ultraprocesate”. Această grupă include pâinea și chiflele ambalate produse în masă; gustări ambalate dulci sau sărate; cofetarie si deserturi industrializate; sifone si bauturi indulcite; chiftele de carne, nuggets de pasăre și pește și alte produse din carne reconstituite transformate cu adaos de conservanți, alții decât sarea (de exemplu, nitriți); taitei instant si supe; mâncăruri gata congelate sau la raft; și alte produse alimentare fabricate în cea mai mare parte sau în întregime din zahăr, uleiuri și grăsimi și alte substanțe care nu sunt utilizate în mod obișnuit în preparatele culinare, cum ar fi uleiurile hidrogenate, amidonul modificat și izolatele proteice. Procesele industriale includ în special hidrogenarea, hidroliza, extrudarea, turnarea, remodelarea și preprocesarea prin prăjire. Agenți aromatizanți, coloranți, emulgatori, umectanți,
Grupa de alimente ultraprocesate este definită prin opoziție cu celelalte grupe NOVA: „alimente neprocesate sau minim procesate” (alimente de bază proaspete, uscate, măcinate, refrigerate, congelate, pasteurizate sau fermentate, cum ar fi fructele, legumele, legumele, orezul, paste, ouă, carne, pește sau lapte), „ingrediente culinare procesate” (sare, uleiuri vegetale, unt, zahăr și alte substanțe extrase din alimente și folosite în bucătărie pentru a transforma alimentele neprocesate sau minim procesate în preparate culinare) și „alimente procesate” (conserve de legume cu adaos de sare, fructe uscate acoperite cu zahăr, produse din carne conservate numai prin sărare, brânzeturi, pâine neambalată proaspăt făcută și alte produse fabricate cu adaos de sare, zahăr sau alte substanțe din „produse culinare prelucrate”. grupa ingrediente”). După cum s-a descris anterior, 44am identificat preparate alimentare de casă și artizanale, le-am descompus folosind rețete standardizate și am aplicat ingredientelor lor clasificarea NOVA. Precizia și exemplele sunt prezentate în anexa 1.
Constatarea cazului
Participanții s-au autodeclarat evenimente de sănătate prin chestionarul anual privind starea de sănătate, printr-un chestionar de control specific pentru evenimentele de sănătate (la fiecare trei luni) sau în orice moment printr-o interfață specifică de pe site-ul studiului. Pentru fiecare incident de cancer declarat, un medic din echipa de studiu a contactat participanții și le-a cerut să furnizeze orice fișă medicală relevantă. Dacă este necesar, medicii studiului au contactat medicul pacientului și/sau spitalele pentru a colecta informații suplimentare. Ulterior, un comitet de experți de medici a revizuit toate datele medicale. Echipa noastră de cercetare a fost prima din Franța care a obținut autorizația prin decret în Consiliul de Stat (nr 2013-175) de a lega datele din cohortele noastre la bazele de date medico-administrative ale sistemului național de asigurări de sănătate (bazele de date SNIIRAM). Prin urmare, am completat evenimentele de sănătate declarate cu informațiile din aceste baze de date, limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care ar putea să nu raporteze boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. limitând astfel orice posibilă părtinire datorată participanților cu cancer care nu își raportează boala investigatorilor studiului. În cele din urmă, am folosit o legătură suplimentară cu registrul național francez al mortalității specifice cauzei (CépiDC) pentru a detecta decesele și cazurile de cancer potențial ratate pentru participanții decedați. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer. Am clasificat cazurile de cancer utilizând clasificarea internațională a bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10). În acest studiu, am considerat ca fiind cazuri toate primele cancere primare diagnosticate între data includerii și 1 ianuarie 2017, cu excepția carcinomului cutanat bazocelular, pe care nu l-am considerat cancer.
Am obținut fișe medicale pentru mai mult de 90% din cazurile de cancer. Datorită validității ridicate a auto-raporturilor (95% dintre cazurile de cancer auto-declarate pentru care s-a obținut o fișă medicală au fost confirmate de către medicii noștri), am inclus ca cazuri pe toți participanții care au raportat autonom cazuri de cancer, cu excepția cazului în care au fost identificați ca participanți non-caz. printr-un raport de patologie, caz în care i-am clasificat ca non-cazuri.
analize statistice
Până la 1 ianuarie 2017, am inclus 104 980 de participanți fără cancer la momentul inițial care au furnizat cel puțin două înregistrări alimentare valide de 24 de ore în timpul primilor lor doi ani de urmărire. Diagrama se află în anexa 2. Pentru fiecare participant, am calculat proporția (procent g/zi) de alimente ultraprocesate în dieta totală. Am determinat proporția de alimente ultraprocesate din dietă prin calcularea unui raport de greutate mai degrabă decât a unui raport energetic, pentru a lua în considerare alimentele procesate care nu oferă energie (în special băuturile îndulcite artificial) și factorii nenutriționali legați de procesarea alimentelor. (de exemplu, contaminanți neoformați, aditivi alimentari și modificări ale structurii alimentelor crude). Pentru toate covariatele, cu excepția activității fizice, mai puțin de 5% din valori lipseau și au fost imputate valorii modale (pentru variabilele categoriale) sau medianei (pentru variabilele continue). Valorile corespunzătoare sunt furnizate în nota de subsol latabelul 1 . Proporția valorilor lipsă a fost mai mare pentru activitatea fizică (14%), deoarece răspunsurile la toate întrebările IPAQ au fost necesare pentru a calcula scorul. Pentru a evita imputarea masivă pentru un număr neneglijabil de participanți sau excluderea celor cu date lipsă și riscul de părtinire a selecției, am inclus o clasă lipsă în modele pentru această variabilă. Am examinat diferențele dintre caracteristicile de bază ale participanților între sferturi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate din dietă, utilizând analiza varianței sau χ 2teste acolo unde este cazul. Am folosit modele de riscuri proporționale Cox cu vârsta ca scară de timp primară pentru a evalua asocierea dintre proporția de alimente ultraprocesate din dietă (codificate ca o variabilă continuă sau ca sferturi specifice sexului) și incidența generală, a sânilor, a prostatei și a colonectului. cancer. În aceste modele, cancerele din alte locații decât cea studiată au fost cenzurate la data diagnosticării (adică le-am considerat a fi non-cazuri pentru cancerul de interes și au contribuit cu ani persoană până la data diagnosticării cancerului lor) . Am estimat ratele hazardului și intervalele de încredere de 95%, cu trimestrul cel mai scăzut ca categorie de referință. Am generat diagrame log-log (supraviețuire) versus log-timp pentru a confirma ipotezele de proporționalitate a riscului. Am testat tendința liniară utilizând scorul ordinal pe sferturi specifice sexului de alimente ultraprocesate. Participanții au contribuit cu timpul personal până la data diagnosticului de cancer, data ultimului chestionar completat, data decesului sau 1 ianuarie 2017, oricare dintre acestea a avut loc prima. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi. Analizele cancerului de sân au fost stratificate suplimentar în funcție de starea de menopauză. Pentru acestea, femeile au contribuit la „modelul de premenopauză” până la vârsta lor la menopauză și la „modelul de postmenopauză” de la vârsta lor la menopauză. Am determinat vârsta la menopauză utilizând chestionarele anuale privind starea de sănătate completate în timpul urmăririi.
tabelul 1
Caracteristicile de bază ale populației de studiu în funcție de sferturi specifice sexului de consum de alimente ultraprocesate (n=104 980), cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 * . Valorile sunt numere (procente), dacă nu se specifică altfel
Modelele au fost ajustate în funcție de vârstă (scală de timp), sex, indice de masă corporală (kg/m 2 , continuu), înălțime (cm, continuă), activitate fizică (ridicată, moderată, scăzută, calculată conform recomandărilor IPAQ 35 ).), starea de fumat (niciodată sau foști fumători, fumători actuali), numărul de înregistrări alimentare de 24 de ore (continuu), consumul de alcool (g/zi, continuu), aportul de energie (fără alcool, kcal/zi, continuu), istoric familial de cancer (da/nu) și nivelul de educație (mai puțin de liceu, la mai puțin de doi ani după liceu, doi sau mai mulți ani după liceu). Pentru analizele cancerului de sân, am făcut ajustări suplimentare pentru numărul de copii biologici (continuu), starea menopauzei la momentul inițial (menopauză/perimenopauză/non-menopauză), tratamentul hormonal pentru menopauză la momentul inițial (pentru analizele postmenopauzei, da/nu) și utilizarea contracepției orale la momentul inițial (pentru analizele de premenopauză, da/nu) (modelul 1=modelul principal). Pentru a testa influența potențială a calității nutriționale a dietei în relația dintre aportul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer, acest model a fost ajustat suplimentar pentru aportul de lipide, sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru o dietă occidentală. model derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental. aportul de sodiu și carbohidrați (modelul 2), pentru un model alimentar occidental derivat din analiza componentelor principale (modelul 3) (detalii în anexa 3) sau pentru toți acești factori nutriționali împreună (modelul 4). În plus, am făcut analize de mediere conform metodei propuse de Lange et al pentru a evalua efectul direct și indirect al relației dintre expunere și rezultat prin următorii mediatori nutriționali: aporturi de sodiu, lipide totale, saturate, mono-nesaturate. și acizi grași poli-nesaturați, carbohidrați și un model alimentar de tip occidental.45 Metodele sunt descrise în anexa 4.
Am efectuat analize de sensibilitate bazate pe modelul 1 prin excluderea cazurilor de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire a fiecărui participant pentru a evita părtinirea cauzalității inverse, testând cincimi specifice sexului din proporția de alimente ultraprocesate în dietă în loc de specificul sexului. trimestre și testarea ajustărilor ulterioare pentru depresia predominantă la momentul inițial (da/nu), utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (da/nu), modelul alimentar sănătos (continuu, detalii în anexa 3), numărul de țigări fumate în ani de pachet (continuu) , consumul total de fructe și legume (continuu) și sezonul de includere în cohortă (primăvara/vara/toamna/iarna). De asemenea, am investigat asocierea dintre alimentele ultraprocesate și riscul general de cancer, separat, în diferite straturi ale populației: bărbați, femei, adulți mai tineri (sub 40 de ani), adulți în vârstă (40 de ani sau peste), fumători, nefumători, participanți cu un nivel ridicat de activitate fizică și cei cu un nivel scăzut până la moderat de activitate fizică. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. De asemenea, am testat modele după limitarea populației de studiu la participanții cu cel puțin șase înregistrări alimentare de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. În mod similar, am testat modele incluzând toți participanții cu cel puțin o înregistrare alimentară de 24 de ore în primii doi ani de urmărire. De asemenea, am testat asocieri între cantitatea (g/d) din fiecare grup de alimente ultraprocesate și riscul de cancer.
Analizele secundare au testat asocierile dintre proporția din dieta fiecăreia dintre celelalte trei categorii NOVA de procesare a alimentelor (continuă) și riscul de cancer, folosind modele Cox multivariate ajustate pentru covariatele modelului 1. Toate testele au fost două fețe, cu P<0,05 considerat a fi semnificativ statistic. Am folosit SAS versiunea 9.4 pentru analize.
Implicarea pacientului
Întrebarea de cercetare dezvoltată în acest articol corespunde unei preocupări puternice a participanților implicați în cohorta NutriNet-Santé și a publicului în general. Rezultatele acestui studiu vor fi diseminate participanților la NutriNet-Santé prin intermediul site-ului web al cohortei, seminarii publice și un comunicat de presă.
Rezultate
Un total de 104 980 de participanți (22 821 (21,7%) bărbați și 82 159 (78,3%) femei) au fost incluși în studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 42,8 (SD 14,8, interval 18,0-72,8) ani. Numărul mediu de înregistrări alimentare per participant în primii doi ani de urmărire a fost de 5,4 (SD 2,9); minimul a fost 2, dar a reprezentat doar 7,2% (7558/104 980) dintre participanți. După lansarea studiului până la sfârșitul lunii mai 2009, jumătate din înregistrări au fost completate între iunie și noiembrie, iar cealaltă jumătate între decembrie și mai. tabelul 1prezintă principalele caracteristici de bază ale participanților în funcție de sferturi din proporția de alimente ultraprocesate din dietă. În comparație cu trimestrul cel mai scăzut, participanții din cel mai mare trimestru al consumului de alimente ultraprocesate au avut tendința de a fi mai tineri, fumători actuali și mai puțin educați, cu antecedente familiale de cancer mai puține și un nivel de activitate fizică mai scăzut. Mai mult, au avut un aport mai mare de energie, lipide, carbohidrați și sodiu, împreună cu un aport mai mic de alcool. Deși a existat o proporție mai mare de femei decât bărbați în această cohortă, contribuția alimentelor ultraprocesate la dieta generală a fost foarte similară între bărbați și femei (18,74% pentru bărbați și 18,71% pentru femei; P=0,7). Distribuția proporției de alimente ultraprocesate în dietă în populația studiată este prezentată în anexa 5.fig 1 ).
Fig 1
Contribuția relativă a fiecărui grup de alimente la consumul de alimente ultraprocesate în dietă
În timpul urmăririi (426 362 ani persoană, durata mediană de urmărire cinci ani), au fost diagnosticate și validate 2228 de cazuri de cancer de prim incident, dintre care 739 de cancere de sân (264 în premenopauză, 475 în postmenopauză), 281 de cancere de prostată și 153 cancerele colorectale. Dintre aceste 2228 de cazuri, 108 (4,8%) au fost identificate în timpul urmăririi mortalității cu baza de date națională CépiDC. Rata abandonului școlar în cohorta NutriNet-Santé a fost de 6,7%. Tabelul 2 prezintă asocieri între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și riscurile de cancer general, de sân, de prostată și colorectal. Figura 2arată curbele de incidență cumulativă corespunzătoare. În modelul 1, consumul de alimente ultraprocesate a fost asociat cu riscuri crescute de cancer global (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (interval de încredere 95% 1,06 la 1,18), P<0,001 ) și cancerul de sân (1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02). Ultima asociere a fost observată mai specific pentru cancerul de sân în postmenopauză (P=0,04), dar nu și pentru cancerul de sân în premenopauză (P=0,2). Asocierea cu riscul general de cancer a fost semnificativă statistic în toate straturile populației investigate, după ajustarea covariatelor modelului 1: la bărbați (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,02 la 1,24). ), P=0,02, 663 cazuri și 22 158 non-cazuri), la femei (1,13 (1,06 la 1,20), P<0,001,
masa 2
Asocieri între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer general, de prostată, colorectal și de sân, din modelele de risc proporțional Cox multivariabile * , cohorta NutriNet-Santé, Franța, 2009-17 (n=104 980)
Mai precis, grăsimile și sosurile ultraprocesate (P=0,002) și produsele zaharoase (P=0,03) și băuturile (P=0,005) au fost asociate cu un risc crescut de cancer general, iar produsele ultraprocesate cu zahăr au fost asociate cu riscul de apariție a cancerului. cancer de sân (P=0,006) (anexa 6).
Ajustarea ulterioară pentru mai mulți indicatori ai calității nutriționale a dietei (aportul de lipide, sodiu și sare – modelul 2; modelul occidental – modelul 3; sau ambii – modelul 4) nu a modificat aceste constatări. Coeficientul de corelație Pearson între proporția de alimente ultraprocesate din dietă și modelul alimentar occidental a fost scăzut (0,06). În mod constant, analizele efectuate conform metodei propuse de Lange și colab. pentru a evalua o potențială mediere a relației dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer de către acești factori nutriționali nu au evidențiat un efect de mediere semnificativ statistic al vreunuia dintre factorii testați. 45 Efectele mediate au variat între 0% și 2%, cu toate P>0,05 (anexa 4).
Nicio asociere nu a fost semnificativă statistic pentru cancerele de prostată și colorectal. Cu toate acestea, am observat o tendință limită nesemnificativă de creștere a riscului de cancer colorectal asociat cu consumul de alimente ultraprocesate (raport de risc pentru trimestrul 4 față de trimestrul 1: 1,23 (1,08 la 1,40), P pentru tendință = 0,07) în modelul 4.
Analizele de sensibilitate (ajustate pentru covariatele modelului 1, datele netabulate) excluzând cazurile de cancer diagnosticate în primii doi ani de urmărire au furnizat rezultate similare (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,10 ( 1,03 până la 1,17), P=0,005 pentru riscul general de cancer, 1367 cazuri și 102 502 non-cazuri incluse; 1,15 (1,03 până la 1,29), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 441 cazuri și 80 940 non-cazuri incluse). În mod similar, rezultatele au rămas neschimbate atunci când am exclus cancerele de cancer nevalidate (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru riscul general de cancer, 1967 de cazuri și 102 752 non-cazuri incluse; 1,12 (1,02 până la 1,23), P=0,02 pentru riscul de cancer mamar, 677 cazuri și 81 274 non-cazuri incluse).
Am obținut rezultate similare atunci când am inclus doar participanții cu cel puțin șase înregistrări de 24 de ore (risc general de cancer: raport de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,13 (1,06 la 1,21), P<0,001, 1494 de cazuri și 47 920 non-cazuri incluse) și când am re-inclus participanții cu o singură înregistrare de 24 de ore (riscul total de cancer: 1,11 (1,06 până la 1,16), P<0,001, 2383 cazuri și 122 196 non-cazuri incluse).
Constatările au fost, de asemenea, similare atunci când am codificat proporția de alimente ultraprocesate din dietă ca cincimi specifice sexului în loc de sferturi (riscul general de cancer: raportul de risc pentru cea mai mare cincime față de cea mai mică 1,25 (1,08 la 1,47), P pentru tendință <0,001; sân risc de cancer: 1,25 (0,96 până la 1,63), P pentru tendință=0,03).
Ajustarea ulterioară pentru următoarele variabile, în plus față de covariatele modelului 1, nu a modificat rezultatele: utilizarea suplimentelor alimentare la momentul inițial (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,12 (1,06 la 1,17) , P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân), depresie predominantă la momentul inițial (1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 la 1,22), P = 0,02 pentru cancerul de sân), model alimentar sănătos (1,11 (1,05 la 1,17), P<0,001 pentru cancerul general; 1,10 (1,00 la 1,21), P = 0,04 pentru cancerul de sân), consumul total de fructe și legume în g/zi ( 1,10 (1,04 până la 1,16), P<0,001 pentru cancerul general; 1,11 (1,01 până la 1,22), P = 0,03 pentru cancerul de sân), numărul de țigări fumate în ani de pachet (1,13 (1,07 până la 1,19), P<0,001 pentru cancerul general ; 1,13 (1,03 la 1.24), P=0,009 pentru cancerul de sân) și sezonul de includere în cohortă (1,12 (1,06 la 1,18), P<0,001 pentru cancerul general; 1,12 (1,02 la 1,22), P=0,02 pentru cancerul de sân).
De asemenea, am testat alte metode pentru gestionarea datelor lipsă, cum ar fi imputarea multiplă și analiza completă a cazului (adică excluderea participanților cu date lipsă pentru cel puțin o covariabilă). 46 Rezultatele au fost foarte asemănătoare pentru analiza imputației multiple (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente ultraprocesate din dietă 1,11 (1,06 la 1,17), P<0,001, 2228 cazuri și 10 2752 non-cazuri pentru cancer global; 1,11 (1,01 la 1,21), P=0,02, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân) și pentru analiza completă a cazului (1,11 (1,05 la 1,18), P<0,001, 1813 cazuri și 82 824 non-cazuri -cazuri pentru cancerul global; 1,14 (1,03 la 1,26), P=0,01, 579 cazuri și 64 642 non-cazuri pentru cancerul de sân).
Ca analiză secundară, am testat, de asemenea, asocieri între proporțiile celorlalte trei grade NOVA de procesare a alimentelor și riscul de cancer. Nu am găsit asocieri semnificative între proporțiile de „ingrediente culinare procesate” sau „alimente procesate” cu risc de cancer în orice locație (toate P>0,05). Cu toate acestea, și în concordanță cu constatările noastre, consumul de „alimente minime/neprocesate” a fost asociat cu riscuri mai mici de cancer general și de sân (raportul de risc pentru o creștere de 10 puncte a proporției de alimente neprocesate în dietă 0,91 (0,87 la 0,95) , P<0,001, 2228 cazuri și 102 752 non-cazuri pentru cancerul global; 0,42 (0,19 până la 0,91), P=0,03, 739 cazuri și 81 420 non-cazuri pentru cancerul de sân), în analizele multivariabile ajustate pentru covariatele modelului 1.
Discuţie
În această mare cohortă prospectivă, o creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu creșteri semnificative de 12% a riscului de cancer general și 11% a riscului de cancer de sân. Câteva studii au sugerat anterior că alimentele ultraprocesate contribuie la creșterea riscului de tulburări cardiometabolice – cum ar fi obezitatea, 29 hipertensiunea, 30 și dislipidemia 28 – dar niciun studiu epidemiologic prospectiv anterior nu a evaluat asocierea dintre procesarea alimentelor și riscul de cancer.
Interpretare și comparare cu alte studii
Nu este disponibilă nicio estimare a proporției de alimente ultraprocesate în dietă la nivel național în Franța. Cu toate acestea, în studiul INCA3 reprezentativ la nivel național, realizat de Agenția Franceză pentru Siguranța Alimentară în 2016, 4Alimentele „transformate” au inclus produse de patiserie dulci, biscuiți, deserturi lactate, înghețată, piure de fructe și fructe în sirop, sucuri de fructe și legume, supe și ciorbe, sandvișuri, pizza și produse de patiserie sărate, precum și preparate mixte compuse din ou, carne , pește, legume și/sau alimente bogate în amidon (cereale, leguminoase sau cartofi). Mai mult de jumătate din alimentele „transformate” consumate în afara unităților de alimentație publică de către adulții cu vârsta cuprinsă între 18-79 de ani au fost fabricate industrial, aproximativ o treime au fost de casă, iar restul au fost realizate manual (de exemplu, de catering). Aceste cifre ilustrează ponderea importantă a alimentelor procesate, și în special prelucrate industrial, în dieta adulților francezi.
Ar putea fi formulate mai multe ipoteze pentru a explica descoperirile noastre. Prima se referă la calitatea nutrițională în general mai slabă a dietelor bogate în alimente ultraprocesate. Dietele care includ o proporție mai mare de produse alimentare procesate au avut tendința de a fi mai bogate în energie, sodiu, grăsimi și zahăr și mai sărace în fibre și micronutrienți în mai multe studii efectuate în diferite țări. 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Alimentele ultraprocesate au fost, de asemenea, asociate cu un răspuns glicemic mai mare și un efect de sațietate mai scăzut. 47Deși nu este determinantul unic, aportul excesiv de energie, grăsimi și zahăr contribuie la creșterea în greutate și la riscul de obezitate, obezitatea fiind recunoscută ca un factor de risc major pentru sânul, stomacul, ficatul, colonul, esofagul, pancreasul, rinichii, vezica biliară în postmenopauză. , cancere de endometru, ovar, ficat și (avansat) de prostată și malignități hematologice. 29 De exemplu, se estimează că grăsimea corporală la femeile aflate în postmenopauză contribuie cu 17% din povara cancerului de sân. 2 În plus, majoritatea alimentelor ultraprocesate, cum ar fi supele deshidratate, carnea procesată, biscuiții și sosurile, au un conținut ridicat de sare. Alimentele conservate cu sare sunt asociate cu un risc crescut de cancer gastric. 29În schimb, aportul de fibre alimentare scade riscul de cancer colorectal, cu un nivel de dovezi convingător, 3 29 și poate reduce, de asemenea, riscul de cancer de sân. 3 Cu toate acestea, asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer observate în acest studiu au fost semnificative din punct de vedere statistic, în ciuda ajustării pentru indicele de masă corporală și au rămas semnificative după ajustarea ulterioară pentru un model alimentar de tip occidental și/sau energia, grăsimile, zahărul. și conținutul de sare din dietă. Analizele de mediere nu au susținut un efect puternic al componentei „calității nutriționale” în această asociere, sugerând că alți compuși bioactivi conținuti în alimentele ultraprocesate pot contribui la explicarea asociațiilor observate.
O a doua ipoteza se refera la gama larga de aditivi continuti in alimentele ultraprocesate. Deși nivelurile maxime autorizate protejează în mod normal consumatorii împotriva efectelor adverse ale fiecărei substanțe individuale dintr-un anumit produs alimentar 48 , efectul asupra sănătății al aportului cumulat pentru toate alimentele ingerate și efectele potențiale ale cocktail-ului/interacțiunii rămân în mare parte necunoscute. Peste 250 de aditivi diferiți sunt autorizați pentru adăugarea produselor alimentare în Europa și SUA. 22 49 Pentru unii dintre ei, studiile experimentale pe modele animale sau celulare au sugerat proprietăți cancerigene care merită investigații suplimentare la om. 23 24 50 51 52 53 Un exemplu este dioxidul de titan (TiO2 ), un aditiv alimentar obișnuit care conține particule nanometrice și care este utilizat ca agent de albire sau în ambalaje în contact cu alimente sau băuturi pentru a oferi o textura și proprietăți antimicrobiene mai bune. Studiile experimentale, efectuate în principal pe modele de rozătoare, sugerează că acest aditiv ar putea iniția sau promova dezvoltarea leziunilor pre-neoplazice la nivelul colonului, precum și a inflamației intestinale cronice. Organizația Mondială a Sănătății și Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului au evaluat TiO2 ca fiind „posibil cancerigen pentru oameni” (grupul 2B). 24 Efectele îndulcitorilor artificiali intensi, cum ar fi aspartamul, asupra metabolismului uman și asupra compoziției și funcționării microbiotei intestinale sunt, de asemenea, controversate. 53Deși studiile experimentale anterioare pe animale au confirmat siguranța aspartamului, relevanța acestora pentru rezultatele sănătății umane a fost pusă sub semnul întrebării, în special în ceea ce privește potențiala carcinogenitate pe termen lung. 51 O altă îngrijorare este formarea nitrozaminelor cancerigene în carnea care conțin nitrit de sodiu atunci când carnea este carbonizată sau suprafiertă. Acești compuși N-nitrozo pot fi implicați în cauzarea cancerului colorectal. 23 52
În al treilea rând, procesarea alimentelor și în special tratamentele termice produc contaminanți neoformați (de exemplu, acrilamidă) în produsele ultraprocesate, cum ar fi cartofii prăjiți, biscuiții, pâinea sau cafeaua. O meta-analiză recentă a constatat o asociere modestă între acrilamidă alimentară și riscul de cancer renal și endometrial la nefumători. 54 În plus, Agenția Europeană pentru Siguranța Alimentară a considerat că dovezile din studiile pe animale sunt suficiente pentru a clasifica acrilamida ca genotoxică. 20
În cele din urmă, bisfenolul A este un alt contaminant suspectat de migrare din ambalajele din plastic ale alimentelor ultraprocesate. Proprietățile sale de perturbator endocrin au determinat Agenția Europeană pentru Produse Chimice să o considere „o substanță foarte îngrijorătoare”. 55 Dovezile tot mai mari sugerează implicarea în dezvoltarea mai multor boli netransmisibile, inclusiv cancerul legat de perturbatorii endocrini. 21
Punctele forte și limitele studiului
Punctele forte ale acestui studiu se referă la designul său prospectiv și la dimensiunea mare a eșantionului, împreună cu o evaluare detaliată și actualizată a aportului alimentar. Înregistrările alimentare repetate pe 24 de ore (inclusiv 3300 de produse alimentare diferite) sunt mai precise decât fie chestionarele privind frecvența alimentelor cu grupuri de alimente agregate, fie datele privind achizițiile în gospodărie. Cu toate acestea, unele limitări ar trebui recunoscute. În primul rând, așa cum se întâmplă în general în cohortele bazate pe voluntari, participanții la cohorta NutriNet-Santé au fost mai des femei, cu comportamente conștiente de sănătate și niveluri socio-profesionale și educaționale mai înalte decât populația generală franceză. 56Acest lucru ar putea limita generalizarea constatărilor și ar fi putut duce la o incidență mai mică a cancerului în comparație cu estimările naționale (rata de incidență standardizată pe vârstă și sex la 100 000 de persoane pe an: 786 de cazuri în cohorta noastră față de 972 de cazuri în Franța 57) și o expunere generală mai scăzută la alimente ultraprocesate, cu un contrast mai mic între categoriile extreme. Aceste puncte ar tinde să conducă la subestimarea puterii asociațiilor. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă în totalitate posibilitatea ca prejudecățile de selecție să fi condus la o supraestimare a unor asocieri. În al doilea rând, o oarecare clasificare greșită în categoria NOVA „alimente ultraprocesate” nu poate fi exclusă. În al treilea rând, în ciuda unei strategii multi-surse pentru determinarea cazurilor (combinând validarea evenimentelor de sănătate declarate de participanți, bazele de date medico-administrative de la asigurările de sănătate și registrul național de decese), detectarea exhaustivă a cazurilor de cancer nu poate fi garantată. În plus, puterea statistică a fost limitată pentru unele locații de cancer (cum ar fi cancerul colorectal), care ar putea să ne fi afectat capacitatea de a detecta asocieri ipotetice. În continuare, durata urmăririi a fost relativ limitată, deoarece cohorta a fost lansată în 2009. Ne-a permis să studiem mai ales asocierile pe termen mediu între consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer. Așa cum este de obicei cazul în epidemiologia nutrițională, am presupus că expunerea măsurată la momentul inițial (mai ales că am făcut media unei perioade de expunere de doi ani) reflectă de fapt, în general, obiceiurile alimentare obișnuite ale individului la vârsta adultă, inclusiv cu câțiva ani înaintea lui. sau intrarea ei în cohortă. Cu toate acestea, deoarece unele procese cancerigene pot dura câteva decenii, va fi important în viitor să se reevalueze asocierile dintre alimentele ultraprocesate și riscul de cancer în cohortă, pentru a investiga efectele pe termen mai lung. Aceasta va fi una dintre perspectivele muncii noastre pentru următorii cinci până la 10 ani. În cele din urmă, deși am inclus o gamă largă de factori de confuzie în analize, ipoteza confuziei reziduale care rezultă din factorii comportamentali nemăsurați și/sau imprecizia în măsura covariatelor incluse nu poate fi exclusă în totalitate datorită designului observațional al acestui studiu. De exemplu, contracepția orală a fost o variabilă binară în modelele de cancer de sân, deoarece dozele precise, tipul și durata utilizării contraceptivelor pe parcursul vieții reproductive nu erau disponibile. Studiile controlate randomizate au fost mult timp considerate singurul standard de aur pentru eliminarea părtinirii confuze, dar nu surprind consumul așa cum este în viața de zi cu zi. În plus, un studiu de investigare a expunerii pentru care se suspectează un efect dăunător nu ar fi fezabil din punct de vedere etic. Cohorta noastră mare de observații a fost, prin urmare, adaptată în mod special pentru a oferi perspective în acest domeniu.
Concluzii și implicații politice
Din cunoștințele noastre, acest studiu a fost primul care a investigat și evidențiat o creștere a riscului de cancer general – și mai precis de sân – asociat cu consumul de alimente ultraprocesate. Aceste rezultate ar trebui confirmate de alte studii observaționale la scară largă, bazate pe populație, în diferite populații și setari. Sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a înțelege mai bine efectul relativ al compoziției nutriționale, al aditivilor alimentari, al materialelor de contact și al contaminanților neoformați în această relație. Creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate duce la o povară tot mai mare a cancerului și a altor boli netransmisibile. Astfel, acțiunile de politică care vizează reformularea produselor, impozitarea și restricțiile de comercializare a produselor ultraprocesate și promovarea alimentelor proaspete sau minim procesate pot contribui la prevenirea primară a cancerului.6 9 Mai multe țări au introdus deja acest aspect în recomandările lor nutriționale oficiale în numele principiului precauției. 58 59
Ce se știe deja pe această temă
Alimentele ultraprocesate sunt adesea caracterizate de o calitate nutrițională mai scăzută și de prezența aditivilor, a substanțelor din ambalaj în contact cu alimentele și a compușilor formați în timpul producției, procesării și depozitării.
Câteva studii au observat că aportul de alimente ultraprocesate este asociat cu o incidență mai mare a dislipidemiei la copiii brazilieni și cu riscuri mai mari de exces de greutate, obezitate și hipertensiune arterială la studenții spanioli.
Deși lipsesc datele epidemiologice referitoare la riscul de cancer, studiile mecaniciste sugerează potențiale efecte cancerigene ale mai multor componente întâlnite în mod obișnuit în alimentele ultraprocesate.
Ce adaugă acest studiu
Acest studiu a evaluat asocierile dintre consumul de alimente ultraprocesate și riscul de cancer într-o cohortă mare prospectivă
O creștere cu 10% a proporției de alimente ultraprocesate din dietă a fost asociată cu o creștere semnificativă de peste 10% a riscurilor de cancer general și de sân
Dacă se confirmă în alte populații și setari, aceste rezultate sugerează că creșterea rapidă a consumului de alimente ultraprocesate poate conduce la o povară tot mai mare a cancerului în următoarele decenii.
Mulțumiri
Mulțumim sincer tuturor voluntarilor cohortei NutriNet-Santé. Le mulțumim, de asemenea, Véronique Gourlet, Lucien Martinez, Nathalie Arnault, Stephen Besseau, Laurent Bourhis, Yasmina Chelghoum, Than Duong Van, Younes Esseddik, Paul Flanzy, Julien Allègre, Mac Rakotondrazafy, Régis Gatibelza, Fabien Szabo, Roland Andrianasolo, Luditoumata, Luvine Ursule, Cédric Agaesse, Claudia Chahine, Anne-Elise Dussoulier și Marion Genest pentru contribuția lor tehnică la studiul NutriNet-Santé.
Note de subsol
Contributori: TF și BS au contribuit în mod egal și sunt co-primi autori. TF, BS, CJ, EKG, CAM, BA și MT au conceput cercetarea. SH, MT, CJ și EKG au condus cercetarea. TF a făcut analiza statistică, supravegheată de MT și BS. TF și MT au scris lucrarea. BS a făcut analize de sensibilitate și a fost responsabil de revizuirea lucrării. Toți autorii au contribuit la interpretarea datelor, au revizuit fiecare proiect pentru conținut intelectual important și au citit și au aprobat manuscrisul final. MT este garantul.
Finanțare: Studiul NutriNet-Santé a fost susținut de următoarele instituții publice: Ministère de la Santé, Institut de Veille Sanitaire (InVS), Institut National de la Prevention et de l’Education pour la Santé (INPES), Région Ile-de- Franța (CORDDIM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Conservatoire National des Arts et Métiers (CNAM) și Université Paris 13. MD și PF au fost finanțate de o bursă de doctorat de la Cancéropôle Ile de France/Région Ile de France (finanțare publică). BS a fost finanțat de Institutul Național al Cancerului din Franța (numărul de grant INCa_8085). Cercetătorii au fost independenți de finanțatori. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; redactarea raportului;
Interese concurente: Toți autorii au completat formularul de dezvăluire uniformă ICMJE la www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponibil la cerere de la autorul corespunzător) și declară: niciun sprijin din partea vreunei organizații pentru lucrarea trimisă, în afară de cea descrisă mai sus; nu există relații financiare cu orice organizație care ar putea avea un interes în munca depusă în ultimii trei ani; nicio altă relație sau activitate care ar putea părea să fi influențat munca depusă.
Aprobare etică: Studiul NutriNet-Santé a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Institutului Francez pentru Sănătate și Cercetare Medicală (IRB Inserm nr. 0000388FWA00005831) și Comisia Națională de Informatică și Libertăți (CNIL nr. 908450/nr 909216). Consimțământul informat electronic a fost obținut de la fiecare participant.
Declarație de transparență: MT (garantul) afirmă că manuscrisul este o relatare sinceră, exactă și transparentă a studiului raportat; că nu au fost omise aspecte importante ale studiului; și că au fost explicate orice discrepanțe din studiu, așa cum a fost planificat (și, dacă este relevant, înregistrat).
Partajarea datelor: Nu există date suplimentare disponibile.
Acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non-Comercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixe, să adapteze, să construiască pe această lucrare în mod necomercial și să licențieze lucrările lor derivate pe diferite termeni, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător și utilizarea să fie necomercială. Consultați: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .
. Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012 . Int J Cancer 2015 ; 136 : E359 – 86 . doi: doi:10.1002/ijc.29210 pmid: 25220842 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
↵Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului Internațional/Institutul American de Cercetare a Cancerului. Estimări de prevenire a cancerului pentru dietă, nutriție, grăsime corporală și activitate fizică. 2017. wcrf.org/cancer-preventability-estimates .
. Produse alimentare procesate și ultraprocesate: tendințe de consum în Canada din 1938 până în 2011 . Can J Diet Pract Res 2014 ; 75 : 15 – 21 . doi: doi:10.3148/75.1.2014.15 pmid: 24606955 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Practicile alimentare în evoluție din Australia: un amestec riscant de continuitate și schimbare . Public Health Nutr 2017 ; 20 : 2549 – 58 . doi: doi:10.1017/S136898001600255X pmid: 27652992 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Deceniul ONU al Nutriției, clasificarea alimentelor NOVA și problemele cu ultraprocesarea . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 5 – 17 . doi: doi:10.1017/S1368980017000234 pmid: 28322183 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Alimentele ultraprocesate au cel mai prost profil de nutrienți, dar sunt cele mai disponibile produse ambalate într-un eșantion de supermarketuri din Noua Zeelandă – CORRIGENDUM . Public Health Nutr 2016 ; 19 : 539 . doi: doi:10.1017/S1368980015002840 pmid: 26419699 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Caracterizarea dietelor din Regatul Unit în funcție de gradul de procesare a alimentelor și asocierile cu datele socio-demografice și obezitatea: analiză transversală a Sondajului național privind dieta și nutriția din Regatul Unit (2008-12) . Int J Behav Nutr Phys Act 2015 ; 12 : 160 . doi: doi:10.1186/s12966-015-0317-y pmid: 26684833 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Alimente ultra-procesate și zaharuri adăugate în dieta SUA: dovezi dintr-un studiu transversal reprezentativ la nivel național . BMJ Open 2016 ; 6 : e009892 . doi: doi:10.1136/bmjopen-2015-009892 pmid: 26962035 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
. Consumul de alimente ultraprocesate și impactul probabil asupra sănătății umane . Public Health Nutr 2013 ; 16 : 2240 – 8 . doi: doi:10.1017/S1368980012005009 pmid: 23171687 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Este gradul de prelucrare și comoditate a alimentelor legat de calitatea nutrițională a alimentelor achiziționate de gospodăriile din SUA? Am J Clin Nutr 2015 ; 101 : 1251 – 62 . doi: doi:10.3945/ajcn.114.100925 pmid: 25948666 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
. Contribuția alimentelor foarte procesate industrial la aportul de nutrienți și modelele populațiilor de vârstă mijlocie în studiul European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition . Eur J Clin Nutr 2009 ; 63 ( Supliment 4 ) : S206-25 . doi: doi:10.1038/ejcn.2009.82 pmid: 19888275 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Impactul alimentelor ultraprocesate asupra conținutului de micronutrienți din dieta braziliană . Rev Saude Publica 2015 ; 49:45 . _ _ pmid: 26270019PubMedGoogle Academic
. Substanțe chimice care perturbă sistemul endocrin și alte substanțe de îngrijorare în materialele care vin în contact cu alimentele: o revizuire actualizată a evaluării expunerii, a efectelor și a riscurilor . J Steroid Biochem Mol Biol 2011 ; 127 : 118 – 27 . doi: doi:10.1016/j.jsbmb.2010.10.004 pmid: 21073950 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Tendințe în consumul de alimente ultraprocesate și obezitate în Suedia între 1960 și 2010 . Public Health Nutr 2015 ; 18 : 3096 – 107 . doi: doi:10.1017/S1368980015000506 pmid: 25804833 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Consumul de produse alimentare ultraprocesate și efectele acestuia asupra profilului lipidic al copiilor: un studiu longitudinal . Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015 ; 25 : 116 – 22 . doi: doi:10.1016/j.numecd.2014.08.001 pmid: 25240690 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Consumul de alimente ultraprocesate și riscul de suprapondere și obezitate: studiu de cohortă al Universității din Navarra Follow-Up (SUN) . Am J Clin Nutr 2016 ; 104 : 1433 – 40 . doi: doi:10.3945/ajcn.116.135004 pmid: 27733404 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
. Studiul Nutrinet-Santé: un studiu prospectiv bazat pe web privind relația dintre nutriție și sănătate și determinanții modelelor alimentare și a stării nutriționale . BMC Public Health 2010 ; 10 : 242 . doi: doi:10.1186/1471-2458-10-242 pmid: 20459807 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Acord între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar socio-demografic din studiul NutriNet-Santé . Int J Public Health 2011 ; 56 : 407 – 17 . doi: doi:10.1007/s00038-011-0257-5 pmid: 21538094 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
. Comparație între versiunile web și pe hârtie ale unui chestionar antropometric autoadministrat . Eur J Epidemiol 2010 ; 25 : 287 – 96 . doi: doi:10.1007/s10654-010-9433-9 pmid: 20191377 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
. Chestionar internațional de activitate fizică: fiabilitatea și validitatea în 12 țări . Med Sci Sports Exercice 2003 ; 35 : 1381 – 95 . doi: doi:10.1249/01.MSS.0000078924.61453.FB pmid: 12900694 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
. Comparație între o fișă alimentară interactivă, bazată pe web, autoadministrată 24 de ore și un interviu realizat de un dietetician pentru studii epidemiologice la scară largă . Br J Nutr 2011 ; 105 : 1055 – 64 . doi: doi:10.1017/S0007114510004617 pmid: 21080983 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Validation du manuel photo utilisé pour l’enquête alimentaire de l’étude SU.VI.MAX [Validarea carnetului de mărime a porției de alimente utilizat în studiul SU.VI.MAX] . Cahiers de Nutrition et de Diététique 1996 ; 31 : 158 – 64 .Google Academic
. Evaluarea critică a aportului de energie folosind limita Goldberg pentru aportul de energie: rata metabolică bazală. Un ghid practic pentru calculul, utilizarea și limitările acestuia . Int J Obes Relat Metab Disord 2000 ; 24 : 1119 – 30 . doi: doi:10.1038/sj.ijo.0801376 pmid: 11033980 CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Academic
. Table de composition des aliments, étude NutriNet-Santé [Tabel de compoziție a alimentelor, studiu NutriNet-Santé] . Les éditions INSERM/Economica , 2013 .Google Academic
. Sisteme de clasificare a alimentelor bazate pe procesarea alimentelor: semnificație și implicații pentru politici și acțiuni: o revizuire și o evaluare sistematică a literaturii . Curr Obes Rep 2014 ; 3 : 256 – 72 . doi: doi:10.1007/s13679-014-0092-0 pmid: 26626606 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Contribuția alimentelor ultraprocesate în dieta adulților din studiul francez NutriNet-Santé . Public Health Nutr 2018 ; 21 : 27 – 37 . doi: doi:10.1017/S1368980017001367 pmid: 28703085 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Imputarea multiplă pentru datele lipsă în cercetarea epidemiologică și clinică: potențial și capcane . BMJ 2009 ; 338 : b2393 . doi: doi:10.1136/bmj.b2393 pmid: 19564179 Text complet GRATUITGoogle Academic
. Alimentele procesate minim sunt mai sățioase și mai puțin hiperglicemiante decât alimentele ultraprocesate: un studiu preliminar cu 98 de alimente gata de consum . Food Funct 2016 ; 7 : 2338-46 . _ _ doi: doi:10.1039/C6FO00107F pmid: 27125637 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Efectele expunerii la nano-TiO2 asupra sănătății: o meta-analiză a studiilor experimentale . Nanoscale Res Lett 2013 ; 8:51 . _ _ doi: doi:10.1186/1556-276X-8-51 pmid: 23351429 CrossRefPubMedGoogle Academic
. Procesarea cărnii și carcinogeneza de colon: carnea gătită, tratată cu nitriți și oxidată cu heme înalt promovează focarele sărăcite în mucină la șobolani . Cancer Prev Res (Phila) 2010 ; 3 : 852 – 64 . doi: doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0160 pmid: 20530708 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
. Acrilamidă alimentară și cancer uman: o revizuire sistematică a literaturii . Nutr Cancer 2014 ; 66 : 774 – 90 . doi: doi:10.1080/01635581.2014.916323 pmid: 24875401 CrossRefPubMedGoogle Academic
↵Agenția Europeană pentru Produse Chimice (ECHA). Document de sprijin al Comitetului statelor membre pentru identificarea 4,4’-izopropilidendifenolului (bisfenolul a) ca substanță foarte îngrijorătoare din cauza proprietăților sale toxice pentru reproducere (articolul 57 c). Adoptat la 2 decembrie 2016. https://echa.europa.eu/documents/10162/b10d6a00-8e47-9b14-4f61-c779a8dc8450 .
. Comparația caracteristicilor sociodemografice ale cohortei electronice NutriNet-Santé mari cu datele recensământului francez: problema părtinirii voluntarilor revizuită . J Epidemiol Community Health 2015 ; 69 : 893 – 8 . doi: doi:10.1136/jech-2014-205263 pmid: 25832451 Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă.
Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin.
Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.
Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății.
În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Beneficii modificate pectinei citrice
MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult.
Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv:
Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?
Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.
Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.
Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.
ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE
Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism.
În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.
Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate.
Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare.
Efectele secundare ale pectinei citrice modificate
Există efecte secundare de la administrarea MCP?
Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.
Pectină de citrice modificată pentru cancer
În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului.
Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3.
Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri:
Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”.
Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.
Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri.
Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului.
Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.
Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA. cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer.
Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului.
Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni.
Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.
Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată.
Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.
Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.
Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.
Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.
În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile.
Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice.
Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.
Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.
Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide.
Viitorul cercetării pectinei citrice modificate
Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol.
Acestea includ:
Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
Pectină de citrice modificată și diabet
Pectina de citrice modificată și fiziopatologie
În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.
Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid.
PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?
Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului.
ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?
Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși.
Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice.
CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?
Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.
Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
