Rezultatele căutări pentru: sarcom ewing

Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Abstract

Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală  (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și  doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.

Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.

 Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute. 

Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.

1. Introducere

Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.

Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă  5 ].

Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în ​​asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.

Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].

Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).

Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.

2. Materiale și metode

Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .

2.1. pacienţii

Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.

2.2. Desemnarea pacientului

Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.

2.3. medicamente și tratament

Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 + și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.

Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).

Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.

În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.

tabelul 1

Program de evenimente pe parcursul studiului.

Lună -0.5 0 1 2 3 6 a 12 a
Consimțământ informat X
Criterii de includere / excludere X
Antecedente medicale / evenimente adverse X X X X X X X X
Examinare fizică* X X X X X X X X
QoL (EORTC / POQOL) X X X X X X
CBC, profil biochimic ** X X X
Analiza urinei X X
Test de sarcina*** X
Plămânii CT X X X X X
Radiografie osoasă sau CT X X X
Scanarea osoasă totală X X
Ultrasunete / CT abdomen X X X
Medicamentul dispensează X X X X X X
Întoarcerea medicamentelor neutilizate X X X X X X
Evaluarea imunologică X X X X X

* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.

** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.

*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.

o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.

2.4. Endpoints

Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.

Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.

Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.

2.5. Estimarea mărimii eșantionului

Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).

2.6. Metode statistice

Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.

Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.

Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă ​​de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].

Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.

Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.

3. Rezultate

Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.

Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .

tabel 2

Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.

Caracteristicile pacientului Frecvență (procentaj) sau
medie (interval)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Sex
Masculin 4 (44,4) 7 (63,6)
Femeie 5 (55,6) 4 (39,4)
Vârsta (ani) 28 (18-48) 39 (11-66)
Grup etnic
caucazian 8 (88,9) 11 (100)
asiatic 1 (11,1)
Statusul familiei
Single / divorțat 8 (88,9) 6 (54,5)
Casatorit / in parteneriat 1 (11,1) 5 (45,5)
Educatie inalta
Formare profesională 5 (55,6) 7 (63,6)
Absolventa / student universitar 4 (44,4) 4 (36,5)
ECOG
0 3 (33,3) 6 (54,6)
1 6 (66,7) 5 (45,4)
≥2
Bolile concomitente 1 (11,1) 3 (27,3)
Sindromul Paget 1 (11,1)
HCV 1 (11,1)
Hiperparatiroidismul primar 1 (11,1)
Tubulopatia renală 1 (11,1)
Medicament curent obișnuit 5 (55,6) 6 (54,6)
Semne și simptome curente
Durere 2 (22,2) 1 (9.1)
Pierdere în greutate 2 (22,2) 1 (9.1)
Tuse 1 (11,1) 1 (9.1)
Dispneea 1 (11,1)

Tabelul 3

Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.

Caracteristicile bolii tumorale Frecvență (procentaj) sau medie (min-max)
Viscum n = 9 Etoposida n = 11
Timpul de la diagnosticarea primară (ani) 4,0 (1,5-10,5) 3,7 (1,4-7,2)
DFS 1 ° interval (luni) 22,3 (2,9-43,3) 27,9 (14,5-39,4)
DFS 2 ° interval (luni) 22,9 (3,0-82,1) 14,9 (1,8-47,4)
Timp de recadere la 2 ° (săptămâni) 13,9 (0,9-76,6) 7,6 (1,9-24,6)
osteosarcom
Chondrosarcomatous 1 (11,1) 2 (18,2)
osteoblaste 4 (44,4) 5 (45,5)
Sarcina celulei arterelor 0 1 (9.1)
Nu este specificat altfel 4 (44,4) 3 (27,3)
Staging (Enneking)
I (IB) 0 1 (9.1)
II (II A, II B) 6 (66,7) 8 (72,7)
III (III, III A, III B) 3 (33,3) 2 (18,2)
Clasificarea
2 8 (88,9) 11 (100)
3 1 (11,1)
4
Metastazele prezente 9 (100) 11 (100)
A doua chimioterapie după prima recidivă 5 (55,6) 4 (36,4)
Timpul de la ultima chimioterapie (ani) 3,0 (0,6-10,5) 2,8 (0,4-7,2)
Radioterapie
Frecvența intervențiilor chirurgicale
3 5 (55,6) 9 (81,8)
4 3 (33,3) 1 (9.1)
5 1 (11,1) 1 (9.1)
Timpul de la ultima operație (luni) 1,5 (0,7-2,0) 2,2 (1,2-5,9)

După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.001.jpg

Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.

Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2014-210198.002.jpg

Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.

În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.

Tabelul 4

Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.

Scara EORTC QLQ-C30 Modificări estimate * 95% CI P -value
Funcționarea fizică
Viscum 7.30 [0,15; 14.44] 0,046
etoposidului -2.45 [-8.93; 4,03] 0.430
Funcționarea rolurilor
Viscum 3,80 [-7.94; 15.54] 0.827
etoposidului -6.31 [-18.28; 5,65] .508
Funcționarea emoțională
Viscum -5.98 [-10.58; -1.37] 0.014
etoposidului -2.48 [-9.84; 4.87] 0.481
Funcționare cognitivă
Viscum -0.92 [-6.49; 4,65] 0.734
etoposidului -5.94 [-12.19; 0,31] 0.061
Funcționarea socială
Viscum 11.76 [4,64; 18.88] 0.003
etoposidului 4,78 [0,51; 9.05] 0.031
Global health / QoL
Viscum 11.17 [2,62; 19,72] 0.013
etoposidului 3,51 [-3.51; 10,54] 0.301
Oboseală
Viscum -9.85 [-16.31; -3.38] 0,005
etoposidului 1.13 [-5.72; 7,99] 0,73
Greață / vărsături
Viscum 0,43 [-2.70; 3,56] 0.779
etoposidului 5,47 [0,28; 10,66] 0.040
Durere
Viscum -10.71 [-18.83; -2.60] 0.012
etoposidului 10.54 [4,64; 16.45] 0,002
Dispnee
Viscum -12.63 [-16.94; -8.32] <0,0001
etoposidului 5,82 [-1.04; 12,68] 0,090
Insomnie
Viscum -11.35 [-20.74; -1.96] 0.020
etoposidului 5.79 [-2.95; 14,53] 0.177
Pierderea apetitului
Viscum -6.40 [-6.40; -6.40] NE 
etoposidului 1.41 [-2.15; 4,96] 0.410
Constipație
Viscum -5.54 [-13.58; 2,50] 0.166
etoposidului -0.62 [-9.65; 8,41] 0.884
Diaree
Viscum 0,83 [-2.81; 4,47] 0,639
etoposidului 2.44 [-1.92; 6,80] 0,251
Probleme financiare
Viscum -11.46 [-16.21; -6.70] <0,0001
etoposidului -2.53 [-6.88; 1.83] 0.234

* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.

 Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.

În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).

Tabelul 5

Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).

Caracteristicile AE Viscum N [%] Etopozida N [%] Total N [%]
Toate AE 16 [18,8] 69 [81,2] 85 [100,0]
AE nepotrivite prin
Severitate
sever 5 [5.88] 26 [30,59] 28 [36,47]
Rezultat
AE neschimbată 4 [4.76] 4 [4.76] 8 [9,52]
AE exacerbată 2 [2,38] 2 [2,38]
Medicamentul de studiu
Reducerea dozei 5 [5.88] 5 [5.88]
Utilizarea a continuat după întrerupere 1 [1,18] 18 [21.18] 19 [22.35]
Utilizați întrerupt 2 [2,35] 14 [16,47] 16 [18,82]
Reacțiile adverse la medicament (ADR) 2 [2,36] 47 [55,29] 49 [57,65]
Cea mai frecventă ADR
neutropenie 12 [25,53] 12 [24,49]
Anemie 6 [12,77] 6 [12.24]
Leucopenie 6 [12,77] 6 [12.24]
Greaţă 5 [10,64] 5 [10,20]
alopecia 4 [8,51] 4 [8,16]

4. Discutie

Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.

Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].

IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.

Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .

Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.

5. Concluzii

Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2014; 2014: 210198.
Publicat online 2014 Mar 31 doi: 10.1155 / 2014/210198
PMCID: PMC3988743
PMID: 24803944
Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.

Conflict de interese

Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.

Referințe

1. Briccoli A, Rocca M, Salone M, și colab. Refacerea metastazelor pulmonare recurente la pacienții cu osteosarcom. Rac . 2005; 104 (8): 1721-1725. PubMed ]
2. Fagioli F, Aglietta M, Tienghi A, și colab. Doze mari de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului recidivat: un studiu efectuat de grupul Sarcoma italian. Journal of Clinical Oncology . 2002; 20 (8): 2150-2156. PubMed ]
3. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, și colab. Tratamentul și rezultatul osteosarcomului recurent: experiență la Rizzoli la 235 pacienți inițial tratați cu chimioterapie neoadjuvantă. Acta Oncologica . 2005; 44 (7): 748-755. PubMed ]
4. Ritter J, Bielack SS. Osteosarcom. Analele Oncologiei . 2010; 21 (suplimentul 7): vii320-vii325. PubMed ]
5. Leary SE, Wozniak AW, Billups CA, și colab. Supraviețuirea pacienților pediatrici după osteosarcomul recidivat: experiența Spitalului de cercetare Sf. Iuda pentru copii. Rac . 2013; 119 (14): 2645-2653.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. EURAMOS-1. Un studiu randomizat al Grupului de Studiu Osteosarcomului European și American pentru optimizarea strategiilor de tratament pentru osteosarcomul resectabil pe baza răspunsului histologic la chimioterapia preoperatorie. ISRCTN67613327, 2009, https://www.skion.nl/workspace/uploads/euramos_1_protocol_v2_1_2009_04_21.pdf .
7. Kebudi R, Görgün Ö, Ayan I. Etopozidul oral pentru sarcoame recurente / progresive din copilărie.Sânge pediatric și cancer . 2004; 42 (4): 320-324. PubMed ]
8. Sandri A, Massimino M, Mastrodicasa L. și colab. Tratamentul cu etopozidul oral pentru ependimoame recidivante din copilărie. Jurnalul de Hematologie Pediatrică / Oncologie . 2005; 27 (9): 486-490. PubMed ]
9. Hugo F, Dittmar T, Treutler EK, Zänker KS, Kuehn JJ. Extrasul din albumul Viscum Iscador P nu provoacă o buclă interleukină-6 autocrină în liniile celulare de limfom B-non-Hodgkin. Onkologie . 2005;28 (8-9): 415-420. PubMed ]
10. Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor al interferonului γ . Cancer Immunology Imunoterapia . 1990; 32 (4): 221-227. PubMed ]
11. Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J. Extractul standardizat de varză sporește răspunsul imun și reglează în jos creșterea tumorală locală și metastatică în modelele murine. Anticancer Research . 2002; 22(6): 4187-4190. PubMed ]
12. Schaffrath B, Mengs U, Schwarz T, și colab. Activitatea anticanceroasă a rViscuminei (lectina vâscului recombinant) în modele de colonizare tumorală cu șoareci imunocompetenți. Anticancer Research . 2001;21 (6): 3981-3987. PubMed ]
13. Kuttan G, Menon LG, Antony S, Kuttan R. Activitatea anticarcinogenă și antimetastatică a lui Iscador.Medicamente anti-cancer . 1997; 8 (1): S15-S16. PubMed ]
14. Hajto T, Hostanska K, Frei K, Rordorf C, Gabius HJ. Creșterea secreției factorului de necroză tumorală a , interleukinei 1 și interleukinei 6 de către celulele mononucleare umane expuse la lectina specifică beta -galactozidului din extractul de vas de la clinic aplicat. Cancer Research . 1990; 50 (11): 3322-3326. PubMed ]
15. Chernyshov VP, Heusser P, Omelchenko LI, și colab. Efectul imunomodulator și clinic al albumului Viscum (Iscador M și Iscador P) la copiii cu infecții respiratorii recurente ca urmare a accidentului nuclear de la Cernobâl. American Journal of Therapeutics . 2000; 7 (3): 195-203. PubMed ]
16. Kienle GS, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate. Jurnalul European de Cercetări Medicale . 2003; 8 (3): 109-119. PubMed ]
17. Möckel B, Schwarz T, Zinke H, Eck J, Langer M, Lentzen H. Efectele lectinei I a vasului asupra liniilor de celule sanguine umane și asupra celulelor sanguine periferice – citotoxicitate, apoptoză și inducție a citokinelor. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 1997; 47 (10): 1145-1151. PubMed ]
18. van Huyen J-PD, Bayry J, Delignat S, și colab. Inducerea apoptozei celulelor endoteliale de către albumul Viscum : un rol pentru proprietățile anti-tumorale ale lectinelor de vasc. Medicină moleculară .2002; 8 (10): 600-606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FCS. Efectele vâslei ( Viscum albumL.) extrag Iscador pe ciclul celular și supraviețuirea celulelor tumorale. Arzneimittel-Forschung / Medicina de cercetare . 2006; 56 (6): 474-482. PubMed ]
20. Hajtò T, Berki T, Pālinkās L, Boldizsār F, Németh P. Investigarea efectului vascului Escador ( Viscum album L.) asupra proliferării și apoptozei timocitelor murine. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 441-446. PubMed ]
21. Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P, și colab. Etapa I a trialului de aviscumina intravenoasa (rViscumina) la pacientii cu tumori solide: un studiu al Organizatiei Europene pentru Cercetare si Tratament al Grupului de Dezvoltare a Noului Medicament de Cancer. Analele Oncologiei . 2004; 15 (12): 1816-1824. PubMed ]
22. Longhi A, Mariani E, Kuehn JJ. Un studiu randomizat cu vâsc adjuvant față de etoposidul pe cale orală la supraviețuirea post-recădere a bolii la pacienții cu osteosarcom. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2009; 1 (1): 31-39.
23. Stein GM, Meink H, Durst J, Berg PA. Eliberarea citokinelor printr-un extract de vâsc lectin-1 (ML-1) fermentat, fără gradient, reflectă diferențele în reactivitatea PBMC la persoanele sănătoase și alergice și la pacienții cu tumori. European Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 51 (3-4): 247-252. PubMed ]
24. Mueller EA, Hamprecht K, Anderer FA. Caracterizarea biochimică a unei componente în extractele de albumină Viscum care ameliorează citotoxicitatea NK umană. Immunopharmacology . 1989; 17 (1): 11-18.PubMed ]
25. Stein GM, Berg PA. Analizele prin citometrie în flux ale activării specifice a celulelor mononucleare din sângele periferic de la donatorii sănătoși, după stimularea in vitro, cu un extract de varză fermentată și lectine de vâsc. European Journal of Cancer . 1998; 34 (7): 1105-1110. PubMed ]
26. Stein GM, Büssing A, Schietzel M. Stimularea maturizării celulelor dendritice in vitro de către un extract de vâsc fermentat. Anticancer Research . 2002; 22 (6): 4215-4219. PubMed ]
27. Mossalayi MD, Alkharrat A, Malvy D. Implicarea oxidului nitric în efectul antitumoral al vascului ( Viscum album L.) extrage iscador pe macrofage umane: comunicare scurtă. Arzneimittel-Forschung / Medicamente de cercetare . 2006; 56 (6): 457-460. PubMed ]
28. Clopper CJ, Pearson ES. Utilizarea limitelor de încredere sau de fiduciar ilustrate în cazul binomului.Biometrice . 1934; 26 (4): 404-413.
29. Blair GE, Cook GP. Cancerul și sistemul imunitar: o prezentare generală. Oncogene . 2008; 27 (45, articolul 5868) [ PubMed ]
30. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Infecția postoperatorie și supraviețuirea crescută la pacienții cu osteosarcom: sunt asociate? Analele Oncologiei Chirurgice . 2007; 14 (10): 2887-2895. PubMed ]
31. Müller CR, Smeland S, Bauer HCF, Sæter G, Strander H. Interferon ca tratament unic adjuvant în osteosarcomul de grad înalt: rezultate pe termen lung ale seriei Spitalul Karolinska. Acta Oncologica .2005; 44 (5): 475-480. PubMed ]
32. Meyers PA, Schwartz CL, MD, Krailo, și colab. Osteosarcomul: adăugarea tripeptidei muramil la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală – un raport al grupului de oncologie pentru copii.Journal of Clinical Oncology . 2008; 26 (4): 633-638. PubMed ]
33. Weleda AG. Iscador în tratamentul cancerului. Recomandări pentru tratament . Ediția a treia.Arlesheim, Elveția: Weleda AG Medical Affairs, Schwäbisch-Gmünd, Germania, Societatea pentru Cercetarea Cancerului; 2013.
34. Janssen O, Scheffler A, Kabelitz D. Efecte in vitro ale extractelor de vâsc și lectine de vâsc.Citotoxicitatea față de celulele tumorale datorată inducerii deceselor programate de celule (apoptoză) Arzneimittel-Forschung / Drug Research . 1993; 43 (11): 1221-1227. PubMed ]
35. Büssing A, Suzart K, Bergmann J, Pfüller U, Schietzel M, Schweizer K. Inducerea apoptozei în limfocitele umane tratate cu Viscum album L. este mediată de lectinele de vâsc. Cancer Letters . 1996; 99(1): 59-72. PubMed ]
36. Büssing A, Vervecken W, Wagner M, Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Exprimarea moleculelor Apo2.7 mitocondriale și activarea Caspase-3 în limfocitele umane tratate cu lectine de vaselină inhibitoare de ribozom și viscotoxine permeabilizante cu membrană celulară. Citometrie . 1999; 37 (2): 133-139. PubMed ]
37. Stein GM, Berg PA. Imunomodulări în curs de dezvoltare Mistelextrakte: ergebnisse von in vitro și ex vivo Studien (abstract) Der Merkurstab . 1997; 50 (2): p. 35.
38. Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generarea de intermediari de oxigen reactivi (ROI) de către thionins de la Viscum album L. Anticancer Research . 1998; 18 (6): 4291-4296. PubMed ]
39. Tabiasco J, Pont F, Fournié JJ, Vercellone A. Viscotoxinele vasului de mistre cresc citotoxicitatea mediată celular de ucigaș. Jurnalul European de Biochimie . 2002; 269 (10): 2591-2600. PubMed ]
40. Kuttan G, Vasudevan DM, Kuttan R. Izolarea și identificarea unei componente de reducere a tumorii din extractul de vasc (Iscador) Letters of Cancer . 1988; 41 (3): 307-314. PubMed ]
41. Becker H, Exner J. Vergleichende Untersuchungen von Misteln verschieden Wirtsbäume an Hand de Flavonoide și Phenolcarbonsäuren. Zeitschrift für Pflanzenphysiologie . 1980; 97 (5): 417-428.
42. Sekeroğlu ZA, Sekeroğlu V. Efectele Viscum albumului L. extract și quercetin asupra citotoxicitățiiinduse de metotrexat la celulele măduvei osoase de șoarece. Mutation Research . 2012; 746 (1): 56-59. PubMed ]

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/

 

Melatonină pentru prevenirea și tratamentul cancerului

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2017 13 iunie; 8 (24): 39896–39921.
Publicat online 2017 mar 18. doi: 10.18632 / oncotarget.16379
PMCID: PMC5503661
PMID: 28415828

Ya Li , 1 Sha Li , # 2 Yue Zhou , 1 Xiao Meng , 1 Jiao-Jiao Zhang , 1 Dong-Ping Xu , 1 și Hua-Bin Li # 1, 3

Abstract

Studiile epidemiologice au indicat o posibilă proprietate oncostatică a melatoninei asupra diferitelor tipuri de tumori. În plus, studii experimentale au documentat că melatonina ar putea exercita inhibiția creșterii asupra unor celule tumorale umane in vitro și în modele animale. Mecanismele care stau la baza includ activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, stimularea apoptozei, reglarea semnalizării pro-supraviețuire și a metabolismului tumorii, inhibarea angiogenezei, metastazelor și inducerea modificării epigenetice. Melatonina ar putea fi, de asemenea, utilizată ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. Melatonina ar putea fi un candidat excelent pentru prevenirea și tratarea mai multor tipuri de cancer, precum cancerul de sân, cancerul de prostată, cancerul gastric și cancerul colorectal. Această revizuire a rezumat eficacitatea anticancerului a melatoninei, pe baza rezultatelor studiilor epidemiologice, experimentale și clinice și a fost acordată o atenție specială mecanismelor de acțiune.

INTRODUCERE

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina, Figura Figura 1)1 ) este un compus indolic secretat în principal de glanda pineală a omului și mamiferelor ca răspuns la întuneric [ 1 ]. Cu excepția pinealului, sinteza melatoninei se găsește și în mai multe alte organe, incluzând retina, tractul gastro-intestinal, pielea, măduva osoasă și limfocitele [ 2 ]. Procesul de biosinteză și metabolism al melatoninei este prezentat în figura ,2 și este inclus doar metabolitul primar 6-sulfatoximelatonină (aMT6s), deoarece este utilizat în mod obișnuit ca producător al nivelului de melatonină circadiană [ 3 – 5 ]. Sinteza și secreția melatoninei sunt reglate de „ceasul biologic principal” situat în nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului [ 6 ]. Deși melatonina este reglată de ceasul circadian central, ar putea modula și ceasul circadian central și oscilatoarele periferice din țesuturi și organe, ceea ce face ca melatonina să fie un marker al ritmurilor circadiene [ 7 ]. Nivelul de melatonină crește noaptea și scade pe parcursul zilei. Studiile au arătat că nivelurile crescute de melatonină pe timp de noapte în sânge ar putea trimite semnale către celulele și organele organismului că este noapte și ajută la organizarea organelor țintă și a sistemelor de organe în ritmuri metabolice homeostatice adecvate [ 8 ]. Prin urmare, lumina noaptea (LAN) ar putea perturba ritmul circadian și producția de melatonină [ 9 ], ceea ce ar putea contribui la dezvoltarea, promovarea și progresia cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g001.jpg

Structura melatoninei

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g002.jpg

Procesul de biosinteză și metabolism al melatoninei

Conform datelor raportate de OMS, cancerul este principala cauză de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, cu aproximativ 14 milioane de cazuri noi și 8,2 milioane de decese asociate cu cancer în 2012 [ 10 ]. Numai în SUA, se estimează că, în 2016, ar putea să apară 1.685.210 noi cazuri de cancer și 595.690 de decese de cancer [ 11 ]. În zilele noastre, pacienții cu cancer se bazează în principal pe tratamentul clinic, de exemplu chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În plus, unele produse naturale au arătat potențialul de prevenire și tratament al cancerului [ 12 – 21 ]. Studiile asupra cancerului și terapiilor anticancerigene au atras o atenție deosebită.

În ultimele decenii, acumularea de dovezi a evidențiat relevanța melatoninei pentru fiziologia și patologia umană. Acum este bine acceptat faptul că melatonina nu este doar un hormon, ci și un protector celular [ 22 ], implicat în imunomodulare, procese antioxidante și hematopoieză [ 23 , 24 ]. Mai mult, o mulțime de studii au arătat că melatonina are proprietăți oncostatice importante, prin mecanisme dependente de receptor și independente de receptori [ 25 ]. Receptorii de melatonină MT1 (codificați de MTNR1A ) și MT2 (codați de MTNR1B ) aparțin grupului receptorului cuplat cu proteina G (GPCR) [ 26 ] și sunt responsabili în principal de medierea efectelor din aval ale melatoninei [ 27 ]. Pentru incidență, sunt implicați în inhibarea adenilciclazei și a AMP-ului ciclic (cAMP), ceea ce duce la reducerea absorbției acidului linoleic. Inhibiția indusă de melatonină la absorbția acidului linoleic este considerată ca un mecanism al efectelor sale antiproliferative [ 28 ]. Mecanismele independente de receptori sunt asociate cu activitatea antioxidantă, reglarea apoptozei, metabolismul tumoral și imunitatea cancerului, inhibarea angiogenezei și migrației și prevenirea perturbării circadiene [ 25 , 29 , 30 ]. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor [ 31 ].

Obiectivul prezentei analize este de a rezuma descoperirile recente asupra proprietății oncostatice a melatoninei, clasificate de cancero-dependenți de hormoni și de cancerul independent de hormoni și de a discuta mecanismele de acțiune, bazate pe rezultatele cercetărilor epidemiologice, studiilor experimentale și clinice încercări.

STUDII EPIDEMIOLOGICE

Mai multe studii epidemiologice susțin un rol protector al melatoninei în cancer, dar nu toate studiile epidemiologice sunt consecvente (tabelul ( tabelul 1).1 ). Unele studii au sugerat o asociere inversă între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului de sân. Conform unei analize doză-răspuns a studiilor observaționale, expunerea LAN ridicată artificial a fost legată de un risc crescut de cancer de sân (RR = 1,17, IC 95%: 1.11-1.23), iar riscul de cancer de sân a fost redus cu 14% cu un creștere de 15 ng / mg creatinină în aMT6s urinare (RR = 0,86, IC 95%: 0,78-0,95), cu o tendință liniară de răspuns la doză (tendință P = 0,003) [ 32 ]. În plus, un studiu de caz-control a constatat că subiecții de sex feminin cu niveluri de melatonină serică ≤ 39,5 pg / ml au un risc semnificativ mai mare de incidență a cancerului de sân (aproximativ 15 ori) comparativ cu subiecții cu niveluri> 39,5 pg / mL (OR = 14,24; 95% CI = 4,32-46,90). Între timp, genotipul GG al genei MTNR1b (care codifică receptorul de melatonină MT2) polimorfismul # 10830963 a ridicat semnificativ riscul de cancer de sân cu aproximativ 21 de ori mai mult decât genotipul CC (OR = 20,67; 95% CI = 4,77-99,33) [ 33 ]. În plus, o metaanaliză care a cuprins 5 studii de caz de control potențial a raportat o relație inversă între riscul de cancer de sân și cele mai ridicate niveluri de aMT6 urinare [ 34 ]. Un alt studiu a evaluat asocierea între riscul de cancer de sân și polimorfismele comune cu un singur nucleotid în genele MTNR1a, MTNR1b și AANAT (care codifică arilalkilamina N-acetiltransferaza) printre 2.073 de cazuri și 2.083 de controale, și a raportat că variația genetică comună în genele MTNR1a și MTNR1b ar putea contribui la susceptibilitatea cancerului de sân, iar asociațiile ar putea varia cu starea menopauzei [ 27 ]. Un studiu de control de caz cuib raportat că un nivel mai mare de aMT6s urinare a fost asociat semnificativ cu un risc mai mic de cancer de sân (OR = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; P (tendință) = 0,004) [ 35 ]. Cu toate acestea, 4 studii de caz de control au sugerat că nu există dovezi că nivelul de melatonină a fost asociat cu riscul de cancer de sân. Un studiu prospectiv de control al cazurilor în rândul femeilor britanice a subliniat că nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic la nivelul urinar aMT6s între femeile cu cancer de sân și femeile sănătoase, indiferent de starea menopauzei [ 36 ]. În plus, un studiu de caz de control cuibărit în Cohorta de observație a Inițiativei pentru Sănătate a Femeilor a raportat că nu există dovezi că nivelurile urinare mai mari de melatonină erau invers legate de riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză [ 37 ]. Rezultatele unui alt studiu de caz de control cuibărit în cohorta de asistenți medicali la Studiul II de sănătate, de asemenea, nu au susținut o asociere globală între nivelul urinar de melatonină și riscul de cancer de sân [ 38 ]. De asemenea, nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între nivelul aMT6s și riscul de cancer de sân (fie în general, fie în funcție de starea menopauzei) într-un studiu de caz controlat în studiul Guernsey III [ 39 ].

tabelul 1

Studii epidemiologice privind nivelul de melatonină și riscurile de cancer
Cancer Tip de studiu Asociere Ref.
cancer mamar analiza doză-răspuns a studiilor observaționale RR = 0,86,
95% CI = 0,78-0,95
32 ]
cancer mamar studiu de caz de control OR = 14,24,
95% CI = 4,32-46,90
33 ]
cancer mamar meta-analiza model de efecte fixe: 95% CI = 0,71-0,95, p = 0,01;
model de efecte aleatorii: 95% CI = 0,68-0,99, p = 0,04
34 ]
cancer mamar studiu de caz de control femei premenopauza: OR = 1,57, 95% CI = 1,07-2,31, p = 0,020;
femei în postmenopauză: OR = 0,58, IC 95% = 0,36–0,95, p = 0,030
27 ]
cancer mamar studiu de control de caz cuibărit SAU = 0,62; IC 95%, 0,41-0,95; p = 0,004 35 ]
cancer mamar studiu de control de caz cuibărit nici o asociere semnificativă 36 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 37 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 38 ]
cancer mamar studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 39 ]
cancer de prostată studiu de caz-cohortă HR = 4,04,
IC 95%: 1.26-12.98
40 ]
cancer de prostată studiu de caz de control cancer de prostată: aOR = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99
prostată în stadiu avansat: aOR = 0,49,
95% CI = 0,26-0,89
41 ]
cancer ovarian studiu retrospectiv p <0,05 42 ]
tumori solide meta-analiza Rata de supraviețuire de un an: RR = 1,90; 95% CI = 1,28-2,83 43 ]
tumori solide meta-analiza RR = 0,60;
95% CI = 0,54-0,67
44 ]
cancer ovarian studiu de caz de control nici o asociere semnificativă 45 ]

În ceea ce privește cancerele, altele decât cancerul de sân, un studiu de cohortă a raportat că bărbații cu niveluri primare de aMT6s urinare dimineața sub mediană aveau un risc de patru ori mai mare de cancer de prostată în comparație cu bărbații cu niveluri peste mediana (HR: 4.04; IC 95%: 1.26-12.98) [ 40 ]. În plus, un studiu de caz-control a subliniat că pacienții cu un nivel ridicat de melatonină-sulfat sau un raport ridicat de melatonină-sulfat / cortizol au fost mai puțin susceptibile de a avea cancer de prostată (OR (aOR) = 0,59, IC 95%: 0,35-0,99 ; aOR = 0,46, IC 95%: 0,27-0,77) sau prostată în stadiu avansat (aOR = 0,49, 95% CI = 0,26-0,89; aOR = 0,33, CI 95% = 0,17-0,62) [ 41 ]. Un studiu retrospectiv a descoperit că nivelurile serice de melatonină la femeile cu cancer ovarian au fost semnificativ mai mici în comparație cu subiecții de control ( p <0,05), indicând că reducerea nivelului de melatonină circulantă ar putea contribui la patogeneza cancerului ovarian [ 42 ]. În plus, conform unei meta-analize a ECR, melatonina a îmbunătățit semnificativ remisiunea completă și parțială (16,5 față de 32,6%; RR = 1,95, IC 95%: 1,49-2,54; p <0,00001), rata de supraviețuire de un an (28,4 vs. 52,2%; RR = 1,90; IC 95%: 1,28-2,83; p = 0,001) pentru tumorile solide și efectele secundare scăzute semnificativ induse de radiochemoterapie, inclusiv neurotoxicitate, trombocitopenie și oboseală. Între timp, efectele au fost acordate pentru diferite tipuri de cancer [ 43 ]. În mod similar, o altă meta-analiză care rezumă 21 de studii clinice, care au abordat toate tumorile solide, a relevat că melatonina ca îngrijire a cancerului adjuvant cu chimioterapie a scăzut mortalitatea de un an (RR = 0,60; IC 95%: 0,54-0,67) și chimioterapia redusă -induse simptome precum astenie, leucopenie, greață, vărsături și hipotensiune arterială [ 44 ]. Cu toate acestea, un studiu de control al cazului cuibărit a arătat că nu a fost observată o asociere evidentă între nivelul de melatonină urinară și riscul de cancer ovarian [ 45 ].

Trebuie menționat că în studiile epidemiologice existente, metodele de evaluare a melatoninei nu sunt uniformizate, deoarece concentrațiile de melatonină au fost măsurate în diferite probe, cum ar fi urina, plasma sau serul. Mai mult decât atât, concentrația de melatonină în corpul uman se modifică cu ritmul circadian, cu toate acestea, nu s-a stabilit care timp de colectare a eșantionului ar putea reflecta cel mai bine efectele biologice ale melatoninei. Aceste diferențe ar putea duce parțial la inconsistența studiilor epidemiologice. În acest caz, studiul de laborator în cultura celulară sau pe modelele de animale ar putea fi mai clar și mai direct pentru a evalua efectul anticancer al melatoninei și a investiga mecanismele posibile implicate în acest proces.

STUDII EXPERIMENTALE

Acumularea dovezilor din studii experimentale a susținut proprietățile anticancerigene ale melatoninei. Având în vedere numărul mare de studii, publicațiile din bazele de date PubMed și Web of Science au fost căutate și au fost identificate articole relevante, revizuite de la egal la egal, publicate în limba engleză în termen de 5 ani.

Cancer dependent de hormoni

Cancer mamar

Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente cancere la femei și una dintre principalele cauze de deces la femeile cu vârste cuprinse între 40 și 55 de ani [ 46 ]. Cercetările privind efectele melatoninei asupra cancerului de sân sunt cele mai mari, posibil datorită faptului că melatonina a demonstrat că modulează mai multe aspecte ale fiziologiei endocrine. Studii timpurii au raportat că melatonina a produs efect antiproliferativ în celulele canceroase ale sânului in vitro [ 47 ] și a inhibat creșterea tumorilor mamare la șobolani [ 48 , 49 ]. După aceea, diferite mecanisme ale efectelor anticancerigene ale melatoninei au fost identificate succesiv, cum ar fi inducerea apoptozei [ 50 ], efectul antiestrogenic prin calea de semnalizare ERα și inhibarea activității aromatazei [ 51 – 53 ], modularea receptorilor melatoninei [ 54 ] și inhibarea invaziei [ 54 ]. 55 ] și angiogeneză [ 56 ].

Studii in vitro

Melatonina a prezentat un efect anti-metastatic asupra liniilor de celule de cancer de sân CMT-U229 și MCF-7, prin inhibarea viabilității și invazivității mamiferelor de cancer de sân și, de asemenea, a medierii expresiei proteinelor asociate tranziției mezenchimale epiteliale [ 57 ]. Efectul anti-invaziv al melatoninei asupra cancerului de sân a fost, de asemenea, prin reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 [ 58 ]. Melatonina a scăzut, de asemenea, proliferarea și viabilitatea și apoptoza indusă în celulele mamare neoplazice, cu o eficacitate mai bună în tumorile ER-pozitive, care au prezentat o expresie ridicată a receptorului MT1 al melatoninei [ 59 ]. În plus, melatonina a prezentat o activitate antiproliferativă și apoptoza stimulată în celula cancerului de sân MDA-MB-361, printr-o modulare simultană a COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare și activare a Apaf -1 / calea apoptotică dependentă de caspază [ 60 ].

S-a demonstrat că melatonina ar putea controla creșterea tumorii la pacienții cu cancer avansat, ceea ce a fost cel puțin parțial prin funcționarea ca o moleculă naturală anti-angiogenă, așa cum rezultă din scăderea nivelului de VEGF din sânge [ 61 ]. Pentru cancerul de sân, melatonina de 1 nM a redus viabilitatea celulelor canceroase umane MCF-7 și MDA-MB-231 și a scăzut atât expresia genică cât și cea proteică a HIF-1 a și VEGF-A ( p <0,05), indicând un efect anti-angiogeneză [ 56 ]. În plus, Alvarez-Garcia și colab . a raportat efectul anti-angiogeneză al melatoninei prin reglarea expresiei VEGF în celulele canceroase ale sânului uman, care a scăzut nivelurile de VEGF în jurul celulelor endoteliale [ 62 ]. Un alt studiu a mai observat că melatonina a fost eficientă în controlul angiogenezei tumorale [ 63 ].

Melatonina ar putea inhiba activitatea aromatazei în celulele canceroase ale sânului. Melatonina de 20 nM a generat un efect anti-aromatază la fel de puternic ca letrozolul de 20 nM, care este un modulator selectiv al enzimei de estrogen și medicament anti-aromatază utilizat clinic în tratamentul cancerului de sân [ 64 ]. Un posibil mecanism al efectului anti-aromataz al melatoninei a fost prin inhibarea activității și expresiei COX [ 65 ]. De asemenea, tratamentul cu melatonină a exercitat o inhibare semnificativă asupra transcrierii genei CYP19A1 și a activității aromatazei asupra fibroblastelor adipoase la sân și fibroblastelor asociate cancerului de sân [ 66 ]. În plus, melatonina ar putea interfera cu reacția desmoplastică în cancerul de sân, prin reglarea în jos a expresiei citokinelor anti-adipogene, care ar putea promova diferențierea fibroblastelor și poate produce o acțiune anti-aromatază, scăzând astfel numărul de celule producătoare de estrogen proximal. la celulele maligne [ 67 ].

Un grup a raportat că melatonina ar putea induce o expresie diferențiată a miRNA și genelor asociate miRNA în celulele canceroase ale sânului uman, indicând un efect oncostatic [ 68 , 69 ]. Mai mult, ei au raportat că tratamentul cu melatonină a exprimat un efect anticancer prin influențarea tiparelor de metilare a ADN-ului, prin reglarea în jos a genelor oncogene ( EGR3 și POU4F2 / Brn-3b ) și reglarea în sus a genei supresoare a tumorii (GPC3) [ 70 ]. În plus, tratamentul pe termen lung al melatoninei ar putea suprima proliferarea și migrarea celulelor canceroase ale sânului parțial prin reglarea miR-24, ceea ce a fost considerat ca un potențial marker tumoral de diagnostic [ 71 ]. Tratarea celulelor MCF-7 transfectate de MT1 cu melatonină ar putea duce la o inhibare semnificativă a creșterii amplificate, în timp ce celulele MDA-MB-231 transfectate MT1 nu au arătat niciun răspuns la melatonină, indicând rolul de mediere al receptorului MT1 în activitatea oncostatică a melatoninei [ 72 ] . În plus, dintre cele 3 linii celulare de cancer de sân ER-negative, numai proliferarea celulelor SK-BR-3 a fost inhibată de melatonină, în ciuda faptului că receptorul MT1 a fost exprimat în toate cele trei linii celulare [ 73 ].

Este de remarcat și efectul sinergetic al melatoninei cu alte medicamente anticancerigene sau radioterapie. Melatonina a îmbunătățit efectele doxorubicinei prin activarea potențialului receptor tranzitorii vanilloid 1 (TRPV1) și apoptoză, precum și prin inducerea morții celulare MCF-7 [ 74 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit moartea celulelor apoptotice indusă de trioxidul de arsen prin generarea ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK în celulele canceroase ale sânului uman [ 75 ]. De altfel, melatonina (3 mM) combinată cu puromicina (1 μM) a exercitat efect inhibitor sinergic asupra celulelor MDA-MB 231, prin atenuarea expresiei preRRNA 45S și a factorului de legare în amonte și prin reglarea în jos a factorului de legare în amonte, XPO1 și IPO7, procaspază 3, și Bcl-xL [ 76 ]. Mai mult, tratamentul combinat al melatoninei cu acidul retinoic all-trans și somatostatinei a sporit efectul inhibitor asupra viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 77 ]. În plus, melatonina combinată cu vitamina D 3 a inhibat sinergic proliferarea cu o oprire de creștere a celulelor aproape completă în celulele MCF-7 [ 78 ]. Melatonina ar putea spori, de asemenea, radiosensibilitatea celulelor canceroase. Pretratarea cu melatonină la celulele canceroase de sân MCF-7 cu o săptămână înainte de radiație ar putea sensibiliza celulele canceroase la efectele ionizante ale radiației, prin inhibarea proliferării, promovarea opririi ciclului celular și inhibarea proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire [ 79 ]. Un alt studiu a sugerat efectul sporitor al melatoninei asupra radiosensibilității celulelor canceroase ale sânului uman ar putea fi asociat cu creșterea expresiei p53 [ 80 ].

Studii in vivo

Un studiu folosind șoareci nud atimici au raportat că melatonina ar putea controla cancerul de sân metastatic prin scăderea expresiei ROCK-1 [ 81 ]. În plus, tratamentul cu melatonină la șoarecii nudiști cu xenografe de cancer de sân a redus dimensiunea tumorii și proliferarea celulelor în comparație cu animalele de control, împreună cu o scădere a expresiei receptorului VEGF 2 și a densității micro-vaselor, ceea ce indică inhibarea angiogenezei [ 82 ]. LAN este o problemă distribuită cu prevalența cancerului de sân la nivel mondial [ 83 ]. Un studiu a documentat efectul pozitiv al LAN asupra ratei de creștere a tumorilor de sân, iar melatonina ar putea inversa efectul prin metilarea ADN-ului global [ 83 ]. Mai mult, un alt studiu a elucidat asocierea între perturbarea circadiană indusă de LAN și riscul crescut de cancer de sân: LAN a perturbat ritmul circadian al glicogen sintazei kinazei 3β (GSK3β) prin perturbarea creșterii nocturne a melatoninei și melatonina a activat GSK3β prin inhibarea serinei -trononina kinaza Fosforilarea Akt și inducerea degradării β-cateninei și inhibarea EMT [ 84 ].

Mai multe studii au raportat efectul sinergetic al melatoninei cu alți agenți anticanceroși asupra cancerului de sân. Administrarea concomitentă de melatonină a mărit semnificativ activitățile pro-diferențiante, antiproliferative și imunomodulatoare prezentate de Lactobacillus plantarum LS / 07 și inulină [ 85 ]. În plus, tratamentul combinat al melatoninei cu Propionibacterium acnes pe șoarecii Balb / C transplantate cu linia de celule EMT6 / P ar putea inhiba metastazarea celulelor canceroase către alte organe, induce apoptoza, reduce angiogeneza și stimulează un răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 [ 86 ]. Un alt studiu a raportat efectul de creștere al melatoninei asupra sensibilității tumorii mamare la adriamycin [ 87 ]. Mai mult, melatonina ar putea potența efectul anti-tumoral al pravastatinei la șobolani cu carcinomul glandei mamare, așa cum se arată prin scăderea frecvenței tumorii cu 69% și latența tumorală cu nouă zile comparativ cu animalele de control [ 88 ]. În plus, rezistența la doxorubicină și rezistența la tamoxifen în cancerul de sân au fost cauzate de perturbarea indusă de LAN a semnalului de melatonină circadiană, iar melatonina ar putea inhiba metabolismul tumoral și kinasa reglată circadiană pentru a restabili sensibilitatea tumorilor la sân la doxorubicină [ 89 ] și tamoxifen [ 90 ] .

Colectiv, melatonina a prezentat efect inhibitor asupra cancerelor de sân ER-pozitivi și ER-negativi. Efectul cancerului de sân al melatoninei nu a fost mediat doar prin interacțiunea sa atât cu receptorii estrogeni, cât și cu receptorii melatoninei, ci și prin activarea diverselor căi de semnalizare independente de receptori și estrogeni. Având în vedere spectrul larg al acțiunii melatoninei asupra cancerului de sân, însoțit de toxicitatea scăzută, acesta ar putea fi considerat ca o alegere terapeutică potențială pentru prevenirea și tratarea cancerului de sân.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este al doilea cancer cel mai frecvent întâlnit și a cincea cauză principală a mortalității prin cancer la bărbați [ 91 ]. S-a constatat că melatonina la concentrații farmacologice ar putea inhiba creșterea celulelor atât a cancerului de prostată atât dependent de androgeni, cât și de androgeni [ 92 ], prin diferite mecanisme.

Studii in vitro

Melatonina a suprimat în mod semnificativ expresia proteinelor asociate angiogenezei HIF-1 a, HIF-2 a și VEGF la nivelul ARNm al celulelor PC-3 sub hipoxie și reglarea miRNA3195 și miRNA374b ar putea media această proprietate anti-angiogenă a melatoninei [ 93 ]. Mai mult, melatonina a prezentat efecte anti-proliferative asupra liniilor de celule canceroase de prostată, LNCaP și 22Rv1, iar mecanismul ar putea implica inactivarea NF-κB, prin activarea dublă a melatoninei MT1 indusă de receptorul de (Gα) / proteina kinază A (PKA) și (Gα q ) / proteina kinază C (PKC), determinând reglarea transcripțională a p27 Kip1 . Mecanismul a implicat de asemenea reglarea semnalizării AR activate prin stimularea PKC [ 94 , 95 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a suprimat acumularea de HIF-1 a prin inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi în celulele PC-3 hipoxice, astfel melatonina ar putea acționa ca un supliment puternic anti-cancer pentru terapia cancerului de prostată [ 96 ]. Sirt1 (sirtuina 1) este o histon deacetilază dependentă de NAD + și supraexprimată în celulele canceroase de prostată [ 97 ]. Melatonina a suprimat semnificativ activitatea Sirt1 in vitro în mai multe linii celulare de cancer de prostată umană, însoțită de o reducere semnificativă a potențialului proliferativ al celulelor PCa [ 98 ]. În plus, melatonina ar putea provoca modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrine, sensibilizând astfel celulele canceroase umane de prostată la apoptoza indusă de citokine, cum ar fi TNF-α sau TRAIL [ 99 ]. Supraexprimarea genei Period 2 (Per2) ar putea duce la o scădere semnificativă a creșterii și viabilității celulelor PCa, iar tratamentul cu melatonină ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase de prostată prin resincronizarea circuitelor de ritm circadian dregregat prin reglarea genelor Per2 și Clock și reglarea Bmal1 [ 100 ].

Studii in vivo

Lumina albastră în timpul zilei ar putea crește melatonina nocturnă și apoi să sporească inhibarea creșterii cancerului de prostată uman la șobolani nude masculine, așa cum se arată prin scăderea ratelor de creștere a tumorilor, niveluri de cAMP tumorale, glicoliză aerobă (efect Warburg), absorbția-metabolismul acidului linoleic și creșterea activități de semnalizare [ 101 ]. Într-un alt studiu, melatonina la celulele canceroase de prostată umană LNCaP, șoarecii xenografiați au inhibat rata de creștere a xenogrefelor prin exercitarea unui efect anti-angiogeneză, prin reducerea densității și expresiei de microzensel a xenogrefului și expresia Ki67, și creșterea expresiei HIF-1 a și a fosforilării Akt. Melatonina a restabilit de asemenea dezechilibrul redox prin promovarea exprimării Nrf2 [ 102 ]. Mai mult, transducția semnalului, îmbogățit de sânge bogat în melatonină, voluntar uman, activitate metabolică și de creștere în xenografe de cancer PC-3 izolate în țesut, printr- un mecanism mediat pe receptorul MT1. Dimpotrivă, sângele colectat de la subiecții umani expuși la LAN a exercitat un efect exact opus prin suprimarea semnalului nocturn de melatonină circadiană [ 103 ]. În plus, administrarea orală de melatonină a inhibat în mod semnificativ tumorigeneza cancerului de prostată, caracterizată prin reducerea greutății prostatei și a genitourinarului, a raportului seric IGF-1 / IGFBP3 și a nivelelor de mARN și proteine ​​ale PCNA și Ki-67, care au fost însoțite de o reducere semnificativă a Sirt1 [ 98 ].

Colectiv, aceste literaturi științifice sprijină aplicarea potențială a melatoninei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată. În special, melatonina ar putea exercita o activitate antiproliferativă asupra celulelor canceroase de prostată independente de androgeni (de exemplu, celulele PC-3), ceea ce face ca melatonina să fie o alegere clinică pentru a amâna recidiva de hormon-refractar sau de cancer de prostată rezistent la castrare în combinație cu terapia de deprivare a androgenilor.

Cancer ovarian

Cancerul ovarian este una dintre principalele cauze de deces în rândul femeilor cu tulburări ale tractului genital [ 104 ]. Deși diverse tehnici și chimioterapii chirurgicale au fost aplicate la tratamentul carcinomului ovarian, prognosticul rămâne slab [ 105 ]. În ultimii ani, câteva studii au raportat efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului ovarian.

Studii in vitro

Melatonina a indus o acumulare de celule canceroase ovariene OVCAR-429 și PA-1 în faza G 1 prin reglarea în jos a CDK 2 și 4 [ 106 ]. În plus, deși melatonina singură nu a arătat citotoxicitate semnificativă împotriva celulelor canceroase umane SK-OV-3, ovariană, melatonina ar putea îmbunătăți sinergic apoptoza indusă de cisplatină. Efectul pro-apoptotic a fost prin inactivarea caspazei-3 și promovarea inhibării mediate de cisplatină a kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK), SIN kinazei ribozomale S6 (p90RSK) și proteinei de șoc termic 27 (HSP27) fosforilare [ 107 ].

Studii in vivo

Un grup a studiat efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului ovarian folosind un model de șobolan care preferă etanolul, în care ovarul stâng a fost inoculat cu tumoră ovariană și ovarul drept a fost utilizat ca control al chirurgiei șaibă [ 108 – 110 ]. Ei au descoperit că melatonina ar putea reduce masele tumorale ovariene și scade incidența adenocarcinomului la șobolani [ 108 ]. Ulterior, au investigat efectul de promovare a apoptozei melatoninei asupra cancerului ovarian. Rezultatele au arătat că masele tumorale absolute și relative au fost semnificativ reduse după terapia cu melatonină, indiferent de consumul de etanol. Terapia cu melatonină a promovat apoptoza, caracterizată prin reglarea p53, BAX și caspaza-3 clivată, precum și prin îmbunătățirea fragmentării ADN-ului [ 109 ]. Mai mult, grupul a descoperit că melatonina atenuează căile de semnalizare dependente de TLR4 MyD88 și TRIF la șobolani cu cancer ovarian [ 110 ]. În plus, receptorii 2 ai factorului de creștere epidermică (Her-2) și 4 (Her-4) au fost strâns legați de progresia și metastazarea cancerului ovarian [ 111 ]. Un studiu a descoperit că melatonina ar putea atenua calea de semnalizare Her-2 în modelul de șobolan care preferă etanolul, prin suprimarea semnificativă a expresiei Her-2, p38 MAPK și p-Akt [ 112 ].

Colectiv, melatonina a arătat un efect anticancer asupra cancerului ovarian, iar mecanismele de bază includ inducerea apoptozei și a stopului ciclului celular și imunoreglarea (receptori similari).

Cancer cervical

Cancerul de col uterin este a doua cauză principală a tumorilor feminine la nivel mondial, iar incidența sa în țările în curs de dezvoltare este mult mai mare decât cea din țările dezvoltate [ 113 ]. Efectul anticancer al melatoninei asupra cancerului de col uterin a fost raportat în câteva studii.

Studii in vitro

Melatonina a scăzut viabilitatea celulelor HeLa și a îmbunătățit semnificativ efectul citotoxic al 3 agenți chimioterapeutici (cisplatină, 5-fluorouracil și doxorubicină), așa cum se arată în activarea crescută a caspazei-3. În special, co-tratarea melatoninei și a cisplatinei a crescut semnificativ raportul dintre celulele care intră în apoptoza mitocondrială prin intermediul unei supraproducții ROS și a mărit semnificativ fragmentarea ADN-ului comparativ cu tratamentul cu cisplatină singur [ 114 ].

Studii in vivo

Melatonina a inhibat creșterea xenogrefelor de cancer de col uterin HeLa perfuzate in situ la șobolani nude, prin inhibarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și semnalizare metabolică a acidului gras [ 115 ]. Mai mult, melatonina a suprimat metabolizarea adenocarcinomului cervical HeLa și proliferarea prin inhibarea transportului de acid linoleic și a producției de acid 13-hidroxoctadecadienoic printr-o transducție a semnalului mediat de receptor [ 116 ].

Melatonina ar putea reduce viabilitatea celulelor canceroase cervicale in vitro și ar putea suprima in vivo metabolismul adenocarcinomului cervical. Mai multe studii sunt necesare pentru a explica pe deplin efectul oncostatic al melatoninei asupra cancerului de col uterin și pentru a sprijini aplicarea clinică a melatoninei.

Cancer endometrial

Cancerul endometrial, la fel ca cancerul de sân, este un neoplasm dependent de estrogen, iar incidența sa crește rapid la nivel mondial [ 117 , 118 ]. Efectul melatoninei asupra cancerului endometrial a fost raportat doar în puține studii.

Studii in vivo

Obezitatea viscerală este un factor de risc al cancerului endometrial, deoarece este asociat cu procesul inflamator cronic [ 119 ]. Ciortea și colab . raportat că, în comparație cu tratamentul de înlocuire a estrogenului, tratamentul combinațional al melatoninei și estrogenului la șobolani ovariectomizați a fost asociat cu greutatea corporală mai mică, mai puțină grăsime intra-retroperitoneală, reducerea proliferării endometriale și mai puțin aspectul atipiei celulare. Aceste rezultate au indicat că suplimentarea cu melatonină ar putea fi utilizată în profilaxia cancerului endometrial la femeile aflate la menopauză [ 119 ].

Cancere independente de hormoni

Cancer oral

Cancerul oral este un tip obișnuit de cancer la nivelul capului și gâtului uman, iar majoritatea cazurilor implică carcinom cu celule scuamoase orale [ 120 ]. În mai multe studii in vitro , melatonina a arătat un efect notabil asupra cancerului oral.

Într-un studiu, melatonina a prezentat un efect anti-metastazic asupra liniilor de celule canceroase orale (HSC-3 și OECM-1), prin atenuarea expresiei și activității MMP-9, care a fost mediată prin scăderea acetilării histonice [ 121 ]. În plus, melatonina ar putea scădea viabilitățile celulare ale liniilor de celule SCC9 și SCC25 (ambele carcinom scuamoase ale limbii) și poate exercita un efect inhibitor asupra expresiei genei pro-metastatice, ROCK-1 și a genelor pro-angiogene, HIF- 1 a și VEGF în linia celulară SCC9 [ 122 ].

Colectiv, melatonina a arătat un efect inhibitor asupra unor celule canceroase orale, iar mecanismele de bază au implicat în principal inhibarea metastazelor și angiogenezei.

Cancer de ficat

Cancerul hepatic este a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel global, iar carcinomul hepatocelular (HCC) este principalul tip de cancer la ficat (70% -80%), care este unul dintre cele mai frecvente cancere cu cea mai mare incidență în țările în curs de dezvoltare [ 123 , 124 ]. Chirurgia rămâne cel mai eficient tratament pentru pacienții cu HCC, dar este adecvat doar pentru cazuri limitate, astfel că este necesară găsirea unui medicament chimioterapeutic eficient [ 125 ]. Efectele melatoninei asupra cancerului de ficat au fost raportate în mai multe studii.

Studii in vitro

Un studiu a relevat mecanismul care stă la baza activității anti-invazive a melatoninei în celulele canceroase hepatice HepG2, care a fost prin suprimarea activității de gelatinaza MMP-9, reglarea expresiei genice MMP-9, reglarea inhibitorului tisular al metaloproteinazelor (TIMP) -1 și a depresiunii NF -κB translocație și activitate transcripțională [ 126 ]. Mai mult, melatonina a arătat, de asemenea, efecte anti-angiogene asupra celulelor canceroase hepatice HepG2 prin interferarea cu activarea transcripțională a VEGF, reducând expresia proteinei Hif1a și activitatea STAT3 [ 127 ]. În plus, este bine stabilit că inhibitorul proteinelor apoptozei (IAP) joacă părți cruciale în rezistența la apoptoză și un studiu a documentat că melatonina ar putea depăși rezistența la apoptoză în carcinomul hepatocelular uman prin suprimarea supraviețuinței și a XIAP (ambele sunt membre ale IAP) prin intermediul COX- Calea 2 / PI3K / AKT [ 128 ]. Mai mult, melatonina a exercitat un efect pro-apoptotic prin exprimarea reglatoare a mediatorului interacționant Bcl-2 (Bim) de FoxO3a pe celulele hepatocarcinomului HepG2, prin activarea factorului de transcripție FoxO3a și a crescut localizarea nucleară a acestuia. Între timp, apoptoza indusă nu a fost observată la hepatocitele umane primare (utilizate ca control) [ 129 ]. Un alt studiu a documentat că melatonina a redus viabilitatea celulelor și a inhibat proliferarea celulelor HepG2, care a fost modulată de receptorul membranei MT1. Între timp, scăderea nivelului de cAMP și creșterea activării ERK indusă de melatonină au fost, de asemenea, responsabile de efectul inhibitor [ 130 ]. Apoptoza celulară mediată de stresul reticulului endoplasmatic (ER) este implicată în dezvoltarea și evoluția cancerului. Un alt studiu a dezvăluit că melatonina ar putea sensibiliza celulele hepatomului uman la apoptoza indusă de stres ER prin reducerea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax și prin creșterea nivelului de proteină omologă C / EBP (CHOP) [ 131 ].

Studii in vivo

Într-un studiu, melatonina a inversat modificarea cauzată de tumora hepatică indusă de N-nitrosodietilamină în enzimele markerului hepatic (ALT, AST), nivelurile de antioxidanți și perturbarea ceasului circadian la șoareci [ 132 ]. Un alt studiu a sugerat că melatonina atenuă hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrosamina la șobolani, prin activarea stresului ER și inducerea apoptozei [ 133 ].

Colectiv, melatonina ar putea inhiba procesul hepatocarcinogenezei în principal prin pro-apoptotice (prin modularea căii COX-2 / PI3K / AKT, raportul Bcl-2 / Bax, activarea stresului ER), anti-angiogeneză și efecte anti-invazive.

Cancer renal

Cancerul renal este extrem de agresiv și cel de-al treilea cancer urologic cel mai frecvent, care reprezintă aproximativ 3% din cancerul adult cu predominanță masculină (raport sexual 3/1) [ 134 ]. Cercetările privind efectul anticancerigen al melatoninei asupra cancerului renal sunt rezumate.

Studii in vitro

Un studiu recent a investigat sistematic efectul anti-metastazic al melatoninei asupra carcinomului cu celule renale (RCC) [ 135 ]. Melatonina a inhibat transactivarea MMP-9 și metastaza tumorii, deși a inhibat calea Akt-MAPKs și activitatea de legare a ADN-NF-κB. Mai mult, analiza clinică a eșantionului a constatat o rată de supraviețuire mai mare la pacienții cu MTNR1A înaltă / MMP-9 scăzută decât la pacienții cu MTNR1A joasă / MMP-9 înaltă [ 135 ]. Melatonina a indus de asemenea apoptoza prin reglarea expresiei Bim în celulele Caki cu cancer renal, atât la nivel transcripțional, cât și la nivel post-translațional [ 136 ]. Mai mult, co-tratarea melatoninei (1 mM) și a thapsigarginei (50 nM) a indus mai multă apoptoză în celulele canceroase renale umane decât tratamentul cu thapsigargină singur, care a fost prin reglarea mediată de ROS a proteinei omologe care leagă CCCAT-potențator [ 137 ] . Co-tratamentul apoptozei induse de melatonină și kahweol, activitate stimulată a DEVDazei (ar putea reflecta activitatea caspazei-3) și fragmentarea ADN-ului celulelor canceroase renale. Mecanismul care a stat la baza a fost elucidat ca inducând reglarea modulatorului de apoptoză reglat cu p53 [ 138 ].

Colectiv, inducerea apoptozei și inhibarea metastazelor sunt principalele efecte ale melatoninei asupra celulelor canceroase renale. Mai mult decât atât, administrarea concomitentă de melatonină cu alte terapii ar putea fi o alegere clinică eficientă pentru pacienții cu cancer renal, având în vedere că melatonina a prezentat un efect de îmbunătățire asupra altor agenți anticancer.

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar este o cauză principală a decesului cauzat de cancer. De exemplu, cancerul pulmonar este cel de-al doilea tip de cancer cel mai frecvent la bărbați, cu aproximativ 17.330 de cazuri noi identificate în 2016 în Brazilia [ 139 ]. Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este o formă majoră de cancer pulmonar [ 140 ], iar literatura publicată a sugerat că perturbarea ritmului de melatonină ar putea crește incidența NSCLC [ 141 ]. În mai multe studii, sa raportat că melatonina este o strategie terapeutică potențială pentru cancerul pulmonar, mai ales că melatonina a arătat că îmbunătățește efectele radioterapiei și ale unor medicamente anticancerigene.

Studii in vitro

Într-un studiu, s-a constatat că în ciclul celular și în regulatorul de apoptoză 2 (CCAR2) – celule canceroase deficitare, melatonina a mărit apoptoza indusă de stresul genotoxic cauzat de iradierea UV. Rezultatele au indicat că melatonina ar putea fi un supliment potențial la medicamentele antitumoare clasice în terapii împotriva cancerului cu deficit de CCAR2 [ 142 ]. În plus, melatonina a suprimat în mod semnificativ migrația și viabilitatea celulelor A549, care ar putea fi prin reglarea în jos a expresiei osteopontinei, miosinei catenă ușoară kinazei, fosforilării lanțului ușor miosin și reglarea expresiei ocludinei care implică calea JNK / MAPK [ 143 ]. Un studiu a arătat că melatonina a crescut eficient inhibițiile induse de berberină ale proliferarii celulare, migrației și apoptozei. Efectul de îmbunătățire a fost posibil prin activarea căilor de semnalizare caspază / Cito C și prin inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK [ 140 ]. În plus, utilizarea inhibitorilor EGFR tirozin kinazei (TKIs) pentru a trata pacienții NSCLC avansați a devenit un standard de îngrijire, dar pacienții NSCLC cu mutații EGFR somatice, în special T790M, au arătat rezistență la medicamente la TKIs. Tratamentul melatoninei cu gefitinib (un tip de TKI) a scăzut efectiv viabilitatea celulelor H1975 care conțin mutația somatică T790M, fosforilarea EGFR în reglare și apoptoza indusă în comparație cu tratamentul cu gefitinib sau melatonină singură [ 144 ].

Judecând după dovezile disponibile, efectul melatoninei a fost mai semnificativ atunci când a fost utilizat ca terapie adjuvantă decât a fi utilizat singur pentru cancerul pulmonar. Îmbunătățirea melatoninei asupra efectelor terapeutice ale gefitinibului, berberinei și doxorubicinei a demonstrat rolul său benefic în prevenirea și tratamentul cancerului pulmonar.

Cancer gastric

Cancerul gastric este una dintre cele mai frecvente forme de cancer la nivel mondial și provoacă o rată a mortalității pe locul doi în rândul tumorilor maligne la nivel mondial [ 145 ]. S-a estimat că au existat 951.600 de cazuri noi și 723.100 de decese cauzate de cancer gastric în 2012 la nivel mondial [ 146 ]. S-a raportat că melatonina inhibă cancerul gastric prin diferite mecanisme în mai multe studii.

Studii in vitro

Într-un studiu, melatonina a inhibat acumularea de HIF-1 a și generarea endogenă de VEGF prin inhibarea RZR / RORγ în celulele hipoxice SGC-7901, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase gastrice [ 147 ]. În afară de aceasta, melatonina a inhibat angiogeneza în linia celulară a cancerului gastric SGC-7901, așa cum se arată prin expresia scăzută a ARNm VEGF și a proteinelor și a expresiei suprimate a mRNA și a proteinei RZR / RORγ nucleare [ 148 ]. În plus, melatonina a fost capabilă să inhibe viabilitatea celulară, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și să inducă apoptoza liniei celulare de cancer gastric AGS, prin activarea JNK și P38 MAPK și prin suprimarea NF-κB. Mai mult, melatonina a potențat semnificativ efectul anti-tumoral al cisplatinei cu o toxicitate sistemică scăzută [ 149 ]. Efectele inhibitoare ale melatoninei asupra proliferării celulare, formării coloniei și eficienței migrației și efectul pro-apoptotic au fost, de asemenea, arătate pe linia de celule adenocarcinom gastric SGC7901 [ 150 ]. În plus, melatonina a inhibat creșterea celulelor foregastrice murine (MFC) în manieră dependentă de doză și timp, prin creșterea p21 și Bax și scăderea Bcl-2, care a fost mediată de receptorii membranosi ai melatoninei [ 151 ]. Într-un alt studiu, melatonina a promovat apoptoza dependentă de doza și inducerea ciclului de celule în faza G 2 / M în celulele MFC, iar mecanismul a fost asociat cu reglarea celulelor T reglatoare CD4 + și CD25 + și cu caseta sa Forkhead p3 (Foxp3) expresie în țesutul tumoral [ 152 ]. În plus, celulele canceroase gastrice SGC7901, cultivate cu melatonină, au arătat fenotip morfologic mai diferențiat în comparație cu celulele netratate, însoțite de reglarea expresiei genice a endocanului și reglarea în jos a activității fosfatazei alcaline și a lactatului dehidrogenazei, două enzime care promovează de-diferențierea în țesutul gastric [ 153 ].

Studii in vivo

Un studiu a descoperit C / EBPβ și NF-κB induse de melatonină ar putea împiedica creșterea tumorii gastrice și diseminarea peritoneală prin inhibarea EMT și inducerea stresului ER [ 154 ]. În plus, melatonina a redus volumul și greutatea tumorii la șoarecii nud purtători de tumoră gastrică și a inhibat proliferarea și angiogeneza prin suprimarea expresiei RZR / RORγ, a proteinei 1 Sentrin (SENP1), HIF-1α și VEGF [ 148 ]. Într-un alt studiu, șoarecii au fost inoculați cu celule MFC și tratați cu diferite doze de melatonină (0, 25, 50 și 100 mg / kg, ip). Rezultatele au arătat că țesutul tumoral a fost redus și numărul Tregs și expresia Foxp3 în țesutul tumoral au fost inhibate prin tratament cu melatonină [ 152 ].

În general, melatonina a arătat un efect inhibitor de remarcat asupra creșterii celulelor canceroase gastrice. Mecanismele de bază au inclus în principal inhibarea angiogenezei, promovarea apoptozei și a efectului de imunoreglare.

Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic este o boală extrem de letală, cu o rată de supraviețuire relativ scăzută de 5 ani [ 155 , 156 ]. Răspunde slab la radioterapie și chimioterapie, deoarece celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză [ 157 ].

Studii in vitro

Într-un studiu, concentrația de 1 mM de melatonină a prezentat un efect inhibitor ridicat asupra proliferării celulare a celulelor carcinomului pancreatic (PANC-1), împreună cu o scădere semnificativă a VEGF [ 158 ]. În plus, melatonina a redus viabilitatea celulelor AR42J tumorii pancreatice prin inducerea modificărilor activității mitocondriale și activarea caspazei-3 [ 159 ]. Mai mult, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a prezentat o inhibiție a creșterii pe linia SW-1990 a celulelor canceroase pancreatice. Mecanismul a fost prin reglarea în jos a expresiei Bcl-2 și prin reglarea expresiei Bax [ 160 ]. Mai mult, melatonina a îmbunătățit citotoxicitatea și apoptoza indusă de 3 agenți chimioterapeutici (5-fluorouracil, cisplatină și doxorubicină) în celulele cancerului pancreatic AR42J in vitro [ 161 ]. Efectul de îmbunătățire a fost caracterizat ca o producție crescută de ROS intracelular, o depolarizare a membranei mitocondriale îmbunătățită și a crescut populația de celule apoptotice.

Studii in vivo

Într-un studiu, melatonina singură sau combinată cu gemicitabină a inhibat creșterea tumorilor transplantate la șoarecii nude, prin efectul pro-apoptotic și pro-necrotic prin reglarea expresiei Bcl-2 și reglarea expresiei Bax [ 160 ]. În plus, melatonina ar putea îmbunătăți activitatea antitumorală a capecitabinei în cancerul pancreatic [ 162 ]. Rezultatele au arătat că, în grupul de tratament cu capecitabină și melatonină, s-a observat adenocarcinom pancreatic indus de N-nitrosobis (2-oxopropil) amină la 66% și respectiv la 33% din animale. Cu toate acestea, în grupul tratat cu combinație de capecitabină și melatonină, doar 10% dintre animale au prezentat adenocarcinom pancreatic.

În general, melatonina a arătat inhibarea creșterii unor celule canceroase pancreatice. Mai mult, melatonina ar putea spori eficacitatea altor agenți anticanceroși asupra cancerului pancreatic, în special gemcitabina, care este în prezent chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.

Cancer colorectal

Cancerul colorectal este una dintre cauzele majore responsabile de decesul prin cancer la nivel mondial [ 163 ], iar în mai multe studii, melatonina a arătat potență anticancer pentru diferite tipuri de cancer colorectal.

Studii in vitro

Un studiu a arătat că melatonina a crescut nivelul ROS și a scăzut viabilitatea celulară a celulelor carcinomului colorectal uman HCT 116 [ 164 ]. Efectul oncostatic al melatoninei a fost, de asemenea, asociat cu activitățile sale antioxidante și antiinflamatorii, contracararea stării oxidative și inhibarea producției de oxid nitric în celulele canceroase de colon [ 165 ]. Într-un alt studiu, proliferarea celulară a fost suprimată în mod semnificativ și apoptoza a fost indusă de melatonină pe celulă LoVo de cancer colorectal la concentrații farmacologice într-un mod dependent de doză [ 166 ]. Mecanismul care a stat la baza sa a fost explicat ca prin importul nuclear histon deacetilazei 4 (HDAC4) și deacetilarea ulterioară a H3 prin inactivarea proteinei kinazei IIα (CaMKII) dependente de Ca 2+ / calmodulin. Endothelin-1 (ET-1) este o peptidă, care acționează ca un protector al celulelor carcinomului de apoptoză și promotor al angiogenezei [ 167 ]. Un studiu a arătat că melatonina ar putea inhiba creșterea tumorii și progresia carcinomului de colon prin reprimarea activării ET-1 [ 168 ]. Un alt studiu a investigat aspectul ultrastructural al citotoxicității melatoninei pe linia de celule a adenocarcinomului de colon uman Caco-2. Rezultatele au arătat că, ultrastructural, celulele Caco-2 au arătat modificări morfologice ale tratamentelor cu melatonină la 1,56 și 0,78 μg / ml cu caracteristici ale degenerescenței celulare, așa cum se arată prin absența microvilli, degenerare mitocondrială, prezența a numeroase vacuole și fragmentarea nucleară, ceea ce indică faptul că melatonina ar putea promova citotoxicitatea în celulele Caco-2 [ 169 ]. Mai mult, un studiu a determinat interacțiunea dintre moartea celulelor și senescența celulară în celulele canceroase colorectale umane induse de melatonină [ 170 ]. Tratamentul cu melatonină cu 10 μM activat de programe de moarte celulară și a indus stoparea cu faza G 1 în faza avansată a celulelor canceroase și a indus efecte dăunătoare nesemnificative asupra cardiomiocitelor neonatale, în comparație cu trichostatina A. În plus, un studiu a raportat o scădere semnificativă a expresiei ARNm a receptorul MT1 al melatoninei în cancerul colorectal în comparație cu țesutul mucoasei sănătoase adiacente [ 171 ].

Melatonina a arătat, de asemenea, un efect sinergic cu alți agenți anticanceroși asupra tumorii colorectale. Combinația de acid ursolic și melatonină a dus la o îmbunătățire a activităților antiproliferative și pro-apoptotice în liniile celulare de cancer de colon SW480 și LoVo. Efectele îmbunătățite au fost prin căile de semnalizare citocrom c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF–B [ 172 ].

Studii in vivo

Un studiu a investigat efectul melatoninei asupra unui model de șoarece de carcinogeneză de colon asociată colitei (CACC). Melatonina a scăzut progresia CACC prin reglarea procesului de autofagie și atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori. De asemenea, melatonina a crescut expresia Nrf2 și a enzimelor antioxidante asociate în colonul de șoareci cu CACC [ 173 ]. Mediul de lumină constantă este legat de incidența ridicată a cancerului de colon, în principal prin provocarea tulburărilor în sistemul de colon neuroendocrin [ 174 ]. Într-un studiu, s-au analizat tiparele preneoplastice la țesutul colonului de la animale expuse la mediu luminos constant (14 zile; 300 lx) și s-a observat inducerea dezvoltării focarelor criptice aberrante (ACF), caracterizată prin creșterea numărului de CD133 + și CD68 + celule. S-a observat, de asemenea, creșterea procesului proliferativ și scăderea proteinei caspază-3. Cu toate acestea, modificările de mai sus au fost inversate prin suplimentarea cu melatonină, prin controlul dezvoltării ACF displazice și a modelelor preneoplastice. Aceste rezultate au arătat că melatonina avea un potențial mare de a controla tiparele preneoplastice induse de lumina constantă [ 175 ].

Colectiv, melatonina ar putea fi o nouă strategie terapeutică atrăgătoare pentru cancerul colorectal, deoarece ar putea regla carcinogeneza, dezvoltarea și evoluția cancerului colorectal. Mecanismele de bază implică mai multe căi de semnalizare, inclusiv reglementarea căilor de semnalizare CaMKII, ET-1, Nrf2 și inducerea ACF.

Alte tipuri de cancer

Efectul anticancer al melatoninei a fost observat și în melanom. Un studiu a relevat că melatonina combinată cu stresul ER (indus de thapsigargin sau tunicamicină) a scăzut viabilitatea celulelor melanomului B16F10, prin calea PI3K / Akt / mTOR [ 176 ]. În plus, melatonina a îmbunătățit activitatea antitumorală a fisetinei în celulele melanomului, așa cum se arată prin inhibarea sporită a viabilității celulare, migrației celulare și formării clonelor, precum și a apoptozei crescute. Mecanismul posibil ar putea fi prin activarea căii apoptotice dependente de citocromul c și prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 [ 177 ]. Într-un alt studiu, concentrațiile scăzute de melatonină (10 −9 -10 −5 M) au suprimat proliferarea celulelor melanomului B16 fără inhibiție asupra fibroblastelor, în timp ce concentrațiile mari (10-4-10-2 M) au inhibat viabilitatea celulelor melanomului, dar activitatea inhibitoare nu a fost la fel de marcată ca cea a celulelor non-tumorale (fibroblaste 3T3). Producția de ROS ar putea contribui la inhibarea viabilității celulare induse de melatonină la concentrații mari de melatonină [ 178 ].

Melatonina a arătat, de asemenea, efectul anti-cancer asupra tumorii care secretă prolactină. Într-un studiu, melatonina a indus apoptoza celulelor tumorale de prolactinom prin inducerea disfuncției mitocondriale și inhibarea metabolismului energetic, atât in vivo (șobolani masculi), cât și in vitro (celule prolactinom) [ 179 ]. Niveluri crescute de patru activități complexe respiratorii mitocondriale și producția de ATP au fost observate în celulele tumorale secretoare de prolactină indusă de E-2, iar melatonina a reprimat activitățile complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP.

Melatonina a arătat, de asemenea, efect anticancer asupra leiomiosarcomului uman (LMS) [ 180 ]. Melatonina a arătat efecte inhibitoare semnificative asupra xenogrefelor LMS umane izolate prin țesut, prin suprimarea glicolizei aerobe (efect Warburg) și a absorbției de acid linoleic tumoral și a altor mecanisme de semnalizare conexe. Melatonina la concentrație fiziologică a inhibat, de asemenea, proliferarea celulară și invazia celulelor în studii de cultură de celule in vitro . Un alt studiu a arătat că melatonina a fost capabilă să inducă moartea celulelor pe o linie de celule de rabdomiosarcom alveolar uman într-o manieră dependentă de doză și timp [ 181 ]. Mai mult, tratamentul cu melatonină la 150 și 300 μg / 30 g greutate timp de 12 zile consecutive ar putea induce o activitate oncostatică și citotoxică foarte eficientă la șoarecii incubați cu celule tumorale de ascită Ehrlich [ 182 ].

Mai mult, melatonina a arătat efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor obținute de la șobolani injectați cu celule de leucemie HL-60, așa cum se arată prin inhibarea semnificativă a activităților caspazei-3 și -9 și revertirea proporțiilor limfocitelor, neutrofilelor și eozinofilelor la bazalele lor valori [ 183 ]. În plus, melatonina a indus moartea celulară în liniile celulare hematologice maligne umane, prin activarea căii extrinseci a apoptozei, reglată prin îmbunătățirea exprimării receptorilor de deces Fas, DR4 și DR5 și liganzii lor Fas L și TRAIL [ 184 ]. Mai mult, un studiu a investigat efectul melatoninei asupra diferitelor celule canceroase, incluzând adenocarcinomul pulmonar A549, celula sw-1353 cu condrosarcom, celula A172 de glioblastom și leucemia mieloidă acută umană HL-60. A fost găsit un efect dublu al melatoninei asupra stării redox intracelulare. Adică, efectul oncostatic al melatoninei depindea de capacitatea sa de a induce fie un mediu antioxidant (care duce la un efect antiproliferativ în unele tumori), fie un mediu prooxidant (care duce la un efect citotoxic la unele tumori) [ 185 ].

Melatonina combinată cu unele medicamente chimioterapeutice ar putea exercita un efect toxic sinergic asupra celulelor maloase A172 de gliom și a celulelor stem tumorale ale creierului [ 186 ], prin reducerea expresiei și funcției transportatorului casetei de legare a adenozinei trifosfat ABCG2 / BCRP, a cărei supraexpresie în glioblastomas maligne este responsabilă pentru rezistența multidrog și recidiva tumorii. În plus, melatonina a arătat un efect antitumoral sinergic cu vincristina și ifosfamida asupra celulelor canceroase de sarcoma Ewing umane SK-N-MC, prin potențarea apoptozei extrinseci [ 187 ].

Efectul anticancer al melatoninei și posibilele mecanisme de acțiune sunt rezumate în Tabelul Tabel,2 , Tabelul 33 și Figura Figura 3,3 , iar efectele sinergice ale melatoninei cu alte chimioterapie sau radioterapie sunt rezumate în Tabelul 4 4 .

masa 2

Efectele in vitro și in vivo ale melatoninei asupra cancerului dependent de hormoni
Tip de studiu Subiect Doza Efect principal Posibile mecanisme Ref.
Cancer mamar
in vitro Celule CMT-U229 și MCF-7 1 mM inhibând metastaza celulelor canceroase N / A 57 ]
in vitro Celule MCF-7/6, MCF-7 / Her2.1 și MCF-7 / CXCR4 10 −9 M inhibând invazia celulelor canceroase reglarea în jos a căii p38 și suprimarea expresiei și activității MMP-2 și -9 58 ]
in vitro 10 fragmente de tumori mamare canine 0,5, 1, 2, 5, 10 mM scăderea proliferării și a viabilității și inducerea apoptozei N / A 59 ]
in vitro Celule MDA-MB-361 1 mM inhibând proliferarea celulară și inducând apoptoza COX-2 / PGE2, p300 / NF-κB și PI3K / Akt / semnalizare; activarea căii apoptotice dependente de Apaf-1 / caspaza 60 ]
in vitro Celule MCF-7 și MDA-MB-231 1 nM efect anti-angiogeneză N / A 56 ]
in vitro Celule MCF-7 1 mM efect anti-angiogeneză N / A 62 ]
in vitr o Celule MDA-MB-231 1 mM efect anti-angiogeneză N / A 63 ]
in vitr o Celula T47D 20 nM efect anti-aromataza acționând ca un modulator selectiv al enzimelor de estrogen 64 ]
in vitro in vitro 1 nM efect anti-aromataza inhibând expresia și activitatea COX 65 ]
in vitro fibroblastele asociate cancerului de sân 10 pM, 1 nM, 10 μM inhibând expresia și activitatea aromatazei inhibând transcripția genei CYP19A1 66 ]
in vitro Celule MCF-7 1 mM scăderea activității și expresiei aromatazei care interferează cu reacția desmoplastică prin reglarea citochinelor anti-adipogene 67 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM, 100 nM inhibând creșterea celulelor canceroase inducerea expresiei diferențiale a miRNA și a genelor asociate miRNA 68 , 69 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM efect de inhibare a creșterii asupra celulelor canceroase influențând tiparele ADN de metilare 70 ]
in vitro Celule MCF-7 1 μM inhibând proliferarea și migrarea celulelor reglementarea în jos a miR-24 71 ]
in vitro Celule MCF-7 1 nM, 100 nM și 10 mM inhibând proliferarea celulară supraexprimarea receptorilor MT1 72 ]
in vitro Celule MDA-MB-231, BT-20, SK-BR-3 10 −9 M inhibând proliferarea celulelor canceroase N / A 73 ]
in vitr o Celule MCF-7 și MDA-MB-231 0,0001- 1 mm controlul metastazelor modularea expresiei ROCK-1 81 ]
in vivo șoareci nud atimici 100 mg / kg p.c.
in vitro Celule MDA-MB-231 0,0001-1 mm scăderea viabilității celulare efect anti-angiogeneză 82 ]
in vivo șoareci nud atimici 40 mg / kg p.c. reducerea dimensiunii tumorii și proliferarea celulelor
in vivo Șoareci BALB / c 33 mg / L în apă potabilă scăderea ratei de creștere a tumorilor indusă de LAN metilare ADN globală 83 ]
in vivo șobolani sânge bogat în melatonină umană afectând invazia celulelor canceroase activarea GSK3β 84 ]
Cancer de prostată
in vit ro Celule PC-3 1 mM efect anti-angiogeneză reglarea miRNA3195 și miRNA374b 93 ]
in vitro Celule LNCaP, 22Rv1 10 −8 M inhibând proliferarea Inactivarea receptorului MT1 de NF-κB 94 , 95 ]
in vitro Celule PC-3 1 nM sau 1 mM suprimarea acumulării de HIF-1 a inactivarea căii spinginozin kinazei 1 și eliminarea radicalilor liberi 96 ]
in vitro linii celulare canceroase multiple 10 nM-2 mM reducerea potențialului proliferativ suprimarea activității Sirt1 98 ]
in vitro Celule LNCaP 1 mM sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de citokine provocând modificări fenotipice, în principal diferențierea neuroendocrinei 99 ]
in vitro LNCaP,
Celule 22Rm1, DU145 și PC3
1 mM inhibând proliferarea resincronizarea circuitelor ritmice circadiene dregulate 100 ]
în vi vo șobolani nude amplificat de lumina albastră timp de zi reducerea activităților metabolice, de semnalizare și de proliferare a cancerului inhibând efectul Warburg 101 ]
in vivo soareci 4 nM inhibând creșterea tumorii scăderea angiogenezei 102 ]
in vivo șobolani nude sânge bogat în melatonină umană (> 100 pg / ml) amortizare a transductiei semnalului, a activității metabolice și de creștere în xenografe de cancer mecanismul de melatonină MT1 mediat de receptori 103 ]
in vivo soareci 10 și 20 mg / L în apa de la robinet inhibarea tumorigenezei cancerului suprimarea activității Sirt1 98 ]
Cancer ovarian
in vitro Celule OVCAR-429 și PA-1 400, 600 și 800 μM inhibarea creșterii tumorii întârzierea G 1 / S prin reglarea în jos a CDK2 și 4 106 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale și incidența adenocarcinoamelor N / A 108 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale și inducerea apoptozei reglarea p53, BAX și scindarea caspazei-3 și îmbunătățirea fragmentării ADN-ului 109 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea volumului tumorii atenuarea căilor de semnalizare induse de MyD88 și TRIF induse de TLR4 110 ]
in vivo șobolani 200 μg / 100 g reducerea maselor tumorale atenuarea nivelurilor Her-2, p38 MAPK, p-AKT și mTOR 112 ]
Cancer cervical
in vivo șobolani nude 500 pM inhibând creșterea tumorii inhibând glicoliza aerobă și semnalizarea metabolică a acizilor grași 115 ]
în viv o șobolani nude 500 pM suprimând metabolismul și proliferarea tumorii inhibarea transportului de acid linoleic și producția de 13 HODE 116 ]

NA înseamnă că nu este disponibil.

Tabelul 3

Activitățile in vitro și in vivo ale melatoninei pe cancerul independent de hormoni
Tip de studiu Subiecte Doza Efect principal Posibile mecanisme Ref.
Cancer oral
in vitro Celule HSC-3, OECM-1 0,5, 1 mM efect anti-metastatic atenuarea expresiei MMP-9 și a activității mediate prin scăderea acetilării histonice 121 ]
in vitro Celule SCC9 1 mM scăderea viabilităților celulare inhibând expresia genelor HIF-1 a , VEGF și ROCK-1 122 ]
Cancer de ficat
in vitro Celule HepG2 1 mM modulând motilitatea și invazivitatea reglarea TIMP-1 și atenuarea MMP-9 prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB 126 ]
in vitro Celule HepG2 1 mM activitate anti-angiogeneză care interferează cu activarea transcripțională a VEGF, prin Hif1a și STAT3 127 ]
in vitro Celule HepG2, SMMC-7721 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M depășirea rezistenței la apoptoză suprimarea supraviețuirii și XIAP prin calea COX-2 / PI3K / AKT 128 ]
in vitro Celule HepG2 50 până la 2000 μM efect pro-apoptotic reglarea lui Bim de către FoxO3a 129 ]
in vitro Celule HepG2 1000 și 2500 μM inhibând proliferarea modularea receptorului de membrană MT1 și activarea cAMP și ERK 130 ]
in vivo Celule HepG2 10 −9 , 10 −7 , 10 −5 , 10 −3 M sensibilizarea celulelor canceroase la apoptoza indusă de stres ER reglarea expresiei COX-2 și a raportului Bcl-2 / Bax, ridicând nivelul CHOP 131 ]
in vivo soareci 0,5 mg / kg inversarea ceasului circadian perturbat de hepatocarcinogeneză N / A 132 ]
in vivo șobolani 1 mg / kg atenuarea hepatocarcinogenelor activarea stresului ER 133 ]
Cancer renal
in vitro Celule Caki-1 și Achn 0,5-2 mM efect anti-metastatic suprimarea căii Akt-MAPKs și a activității de legare a ADN-ului NF-κB 135 ]
in vitro Celule Caki 0,1, 0,5 sau 1 mM inducând apoptoza reglarea expresiei Bim 136 ]
in vitro Celule Caki 1 mM sporirea apoptozei indusă de thapsigargin Reglarea mediată de ROS a proteinei omologe de legare a stimulatorului CCAAT-stimulator 137 ]
in vitro Celule Caki 1 mM sporirea apoptozei induse de kahweol care induce reglarea modulatorului p53-reglat de apoptoză 138 ]
Cancer de plamani
in vitro Celule A549 0,1, 0,5, 0,75, 1,0, 2,5, 5,0 mM suprimarea migrației și viabilității celulare Calea JNK / MAPK 143 ]
Cancer gastric
in vitro Celule SGC-7901 0,01, 0,1, 1, 3 mM a inhibat acumularea de HIF-1a și generarea endogenă de VEGF inhibarea receptorului nuclear al melatoninei RZR / RORγ 147 ]
in vitro Celule AGS 0,25, 0,5, 1, 2, 4 mM inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația și invazia celulelor și inducerea apoptozei activarea JNK și P38 MAPK și suprimarea NF-κB 149 ]
in vitro Celule SGC-7901 10 −9 -10 −3 M inhibarea viabilității celulare, formarea clonelor, migrația celulelor și promovarea apoptozei N / A 150 ]
in vitro celulă MFC murină 4 mM inhibând creșterea cancerului cresterea p21 si Bax si scaderea Bcl-2 mediata de receptorii membranosi ai melatoninei 151 ]
in vitro Celule SGC-7901 10 −4 M inducând diferențierea celulelor reglarea endocanului, reglarea în jos a activităților fosfatazei alcaline și lactatului dehidrogenazei 153 ]
in vitro celulă MFC murină 2, 4, 6, 8, 10 mM promovarea apoptozei și inducerea stopului ciclului celular în faza G 2 / M reglarea în jos a celulelor CD4 + CD25 + și expresia sa p3 caseta Forkhead 152 ]
in vivo soareci 25, 50, 100 mg / kg reducerea țesutului tumoral
in vitro Celule SGC-7901 3 mM inhibarea angiogenezei suprimarea RZR / RORγ, SENP1, HIF-1α și VEGF 148 ]
in vivo șoareci nud N / A reducerea volumului și greutății tumorii și inhibarea proliferării și angiogenezei
in vivo Șoareci BALB / c 5 mg / kg / de două ori / săptămână împiedică creșterea tumorii și diseminarea peritoneală inducerea stresului ER și inhibarea EMT 154 ]
Cancer pancreatic
in vitro Celule PANC-1 1 mM inhibând proliferarea celulară și angiogeneza scăderea VEGF 158 ]
in vitro Celule AR42J 1 mM reducerea viabilității celulare inducând modificări ale activității mitocondriale și activând caspaza-3 159 ]
Cancer colorectal
in vitro HCT 116 celule 10 −6 M scăderea viabilității celulare a cancerului creșterea nivelului ROS 164 ]
in vitro Celule HT-29 10 −6 -10 −2 M efect antiproliferativ acțiunile antioxidante și antiinflamatorii 165 ]
in vitr o Celule LoVo 10 −4 , 10 −3 , 10 −2 , 10 −1 , 1, 2 mM suprimarea proliferării celulare și inducerea apoptozei Importul nuclear HDAC4 mediat de inactivarea CaMKII 166 ]
in vitro Celule Caco-2 și T84 0,1, 0,25, 0,5, 1 mM inhibând creșterea și progresia tumorii reprimarea activării ET-1 168 ]
in vitro Celule Caco-2 1,56, 0,78 μg / ml inducând modificări morfologice ale celulelor canceroase generație de ROS 169 ]
in vitro Celule HCT116 10 μM activarea timpurie a programelor de moarte celulară inducând arestul G 1- faza 170 ]
in vivo soareci 1mg / kg greut inhibând progresia carcinogenezei colonului asociat colitei prevenirea procesului de autofagie, atenuarea nivelului mai multor markeri inflamatori și modularea căii de semnalizare Nrf2 173 ]
in vivo șobolani 10 mg / kg controlul tiparelor preneoplastice controlul dezvoltării ACF displazice 175 ]
melanomul
in vitro Celule B16 10 −4 -10 −2 M reducerea viabilității celulare promovarea producției ROS 178 ]
prolactinoma
in vitro celule de prolactinom 10 −5 -10 −3 M inducând apoptoza activități de reprimare a complexelor respiratorii mitocondriale și producerea de ATP 179 ]
în viv o șobolani 0,25 sau 0,50 mg / zi
leiomiosarcom
in vitro Celule SK-LMS-1 100 nM-1 pM reprimând proliferarea celulară și invazia celulară suprimarea glicolizei aerobe și semnalizarea supraviețuirii 180 ]
in vivo șobolani nude sânge bogat în melatonină umană inhibarea activității proliferative tumorale
Rabdomiosarcom alveolar
in vitro Celule RH30 1, 2 mM inducând moartea celulelor N / A 181 ]
Carcinomul ascit Ehrlich
in vivo soareci 5, 10 mg / kg activitate oncostatică și citotoxică N / A 182 ]
leucemie
in vivo Șobolani injectați cu celule HL-60 20 μg / ml în apă de la robinet efecte anti-apoptotice asupra limfocitelor și neutrofilelor inhibarea activității caspazei-3 și -9 183 ]
in vitro celulă hematologică malignă umană 1 mM inducând moartea celulelor activarea căii extrinseci a apoptozei 184 ]

NA stand pentru nu este disponibil.

Tabelul 4

Efectul sinergetic al melatoninei cu alte medicamente anticanceroase sau radioterapie
Categoria cancerului Tip de studiu Tratament Efect principal Ref.
cancer mamar in vitro melatonină (0,3 mM) + doxorubicină (0,5 sau 1 μM) inducând apoptoza și moartea celulelor prin activarea TRPV1 74 ]
cancer mamar in vitro melatonină (0,5-5 μM) + trioxid de arsen (0,5-5 μM) îmbunătățirea morții celulelor apoptotice prin generarea de ROS, reglarea expresiei Redd1 și activarea căilor p38 / JNK 75 ]
cancer mamar in vitro melatonină (3 mM) + puromicină (1 μM) inhibarea viabilității celulelor canceroase prin inhibarea 45S preRRNA și XPO1 și reglarea IPO7, procaspase 3 și Bcl-xL 76 ]
cancer mamar in vitro melatonină (100 μM) + acid retinoic trans-trans (1 μM) + Somatostatină (1 μM) sporirea efectului inhibitor al creșterii 77 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM) + vitamina D 3 (1 nM) inhibând proliferarea celulelor printr-un mecanism dependent de TGFβ-1 78 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM-1 mM) + radiație ionizantă (0-12 Gy) sensibilizarea celulelor canceroase la radiații prin reglarea în jos a proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire 79 ]
cancer mamar in vitro melatonină (1 nM-1 mM) + radiație (8 Gy) sporirea radiosensibilității celulelor canceroase prin modularea pe p53 80 ]
cancer mamar in vivo melatonină (20 mg / L) + L. plantarum LS / 07 (8,4 ′ 10 8 cfu) + inulină (20 g / kg) Mărirea activităților antiproliferative pro-diferențiante prin îmbunătățirea acțiunii imunomodulatoare 85 ]
cancer mamar in vivo melatonină (10 mg / kg) + P. acnes (1 10106 celule) reducerea angiogenezei, inhibarea metastazelor, inducerea apoptozei prin stimularea unui răspuns imun antitumoral puternic al citokinei de tip Th1 86 ]
cancer mamar in vivo melatonină + adriamicină sensibilizarea tumorii la adriamycin 87 ]
cancer mamar in vivo melatonină (20 g / ml) + pravastatină (100 mg / kg) sporirea efectului anti-tumoral al pravastatinei 88 ]
cancer mamar in vivo melatonină (0,1 μg / ml) + doxorubicină (6 mg / kg) inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor de sân la doxorubicină și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea pe kinază reglementată circadiană 89 ]
cancer mamar in vivo melatonină (0,1 μg / ml) + tamoxifen (80 mg / kg) inhibarea metabolismului tumoral, restabilirea sensibilității tumorilor la sân la tamoxifen și conducerea regresiei tumorii prin inhibarea kinazei reglate circadian 90 ]
cancer ovarian in vitro melatonină (0-2 mM) + cisplatină (80 μM) îmbunătățirea apoptozei induse de cisplatină prin inactivarea cascadei ERK / p90RSK / HSP27 107 ]
cancer cervical in vitro melatonină (1 mM) + cisplatină (20 μM) reducerea viabilității celulare și îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei prin supraproducția ROS și fragmentarea ADN-ului mărit 114 ]
cancer endometrial in vivo melatonină (25 μg / ml) + estrogen scăderea proliferării endometriale și prevenirea apariției atipiei celulare 119 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (0,1 mM) + iradiere UV sporirea apoptozei induse de iradierea UV 142 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (1 mM) + berberină (100 μM) sensibilizarea celulelor canceroase la berberină prin activarea căilor de caspază / citoc C și inhibarea căilor de semnalizare AP-2β / hTERT, NF-κB / COX-2 și Akt / ERK 140 ]
cancer de plamani in vitro melatonină (1 mM) + gefitinib (1 μM) reglarea fosforilării EGFR și inducerea apoptozei prin sensibilizarea celulelor rezistente la TKI la gefitinib 144 ]
cancer pancreatic in vitro melatonină (1,5 mM) + gemcitabină (20 mM) inducerea apoptozei și necrozei prin modularea echilibrului Bcl-2 / Bax 160 ]
în viv o
cancer pancreatic in vitro melatonină (1 mM) + 5-fluorouracil (1 mM) sau cisplatină (20 μM) sau doxorubicină (1 μM) îmbunătățirea citotoxicității și apoptozei prin creșterea producției intracelulare de ROS și îmbunătățirea depolarizării membranei mitocondriale 161 ]
cancer pancreatic in vivo melatonină (20 μg / ml) + capecitabină (50 mg / d) îmbunătățirea activității antitumoare prin scăderea nivelului de lipoperoxid și creșterea activității antioxidante 162 ]
cancer colorectal in vitr o melatonină (1,0 mM)) + acid ursolic (20 μM) îmbunătățirea activităților antiproliferative și pro-apoptotice prin reglarea căilor de semnalizare citocrome c / caspază, MMP9 / COX-2 și p300 / NF-κB 172 ]
melanom in vitro melatonină (0,1-1,0 mM) + taskigargină (1 μM) sau tunicamicină (5 μg / mL) scăderea viabilității celulare prin reglarea căii PI3K / Akt / mTOR 176 ]
melanom in vitro melatonină (0,1-1,0 mM) + fisetină (20 μM) îmbunătățirea activității antitumoare prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-κB / p300 177 ]
glioblastoame in vitro melatonină (1 mM) + temozolomidă
(0–2 mM) sau doxorubicină (0–50 mM) sau mitoxantrone (0–50 mM)
inducerea unui efect toxic sinergic asupra celulelor canceroase prin creșterea metilării promotorului ABCG2 / BCRP 186 ]
Sarcomul Ewing in vitro melatonină (1 mM) + vincristină (5 nM) sau ifosfamidă (0,5 mM) exercitând efect antitumoral sinergic prin potențarea căii apoptotice extrinseci 187 ]

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncotarget-08-39896-g003.jpg

Mecanisme ale efectului anticancer al melatoninei

→ înseamnă promovare, – înseamnă reglementare și – suport pentru inhibare.

STUDII CLINICE

În studiile clinice privind efectul anticancer al melatoninei, melatonina a fost utilizată în principal ca terapie adjuvantă cu alte medicamente chimioterapeutice. Mai multe studii clinice au sugerat că melatonina ar putea spori eficacitatea terapeutică și reduce toxicitatea altor medicamente anticancerigene, așa cum se arată prin răspunsul parțial crescut, regresia tumorală indusă, rata mai mare de supraviețuire și ameliorarea simptomelor de reacții adverse. Conform unui studiu clinic, tratamentul interleukinei-2 cu doză mică subcutanată (3 milioane UI / zi timp de 6 zile / săptămână timp de 4 săptămâni), plus melatonina (40 mg / zi pe cale orală) a crescut semnificativ rata de supraviețuire de 1 an a pacienților cu colorectal metastatic. cancer, comparativ cu îngrijirea de sprijin numai (9/25 vs. 3/25, p <0,05) [ 188 ]. Într-un studiu în faza II, care a inclus 14 pacienți cu cancer de sân metastatic, o administrare orală de 20 mg / zi de melatonină începând cu 7 zile înainte de terapia cu tamoxifen a obținut un răspuns parțial la 4/14 (28,5%) pacienți, a provocat o ușurare a anxietății la majoritatea pacienților și nu a îmbunătățit toxicitatea tamoxifenului. În plus, nivelul seric al IGF-1 a fost scăzut prin terapia combinată [ 189 ]. Un alt studiu clinic a raportat, de asemenea, că melatonina ar putea spori eficacitatea chimioterapiei și a reduce toxicitatea la pacienții cu tumoră solidă metastatică [ 190 ]. În plus, un studiu clinic a evaluat efectul administrării concomitente de melatonină (20 mg / zi oral seara) asupra pacienților cu cancer NSCL metastatic care au primit un regim chimioterapeutic constând din cisplatină și etoposid. Pacienții care au primit melatonină concomitentă au prezentat o rată mai mare de regresie a tumorii și supraviețuire de 5 ani, cu o toleranță mai bună la chimioterapie [ 191 ]. În mod similar, melatonina concomitentă cu irinotecan a obținut un procent mai mare de control al bolii la pacienții cu cancer colorectal metastatic decât irinotecan, deoarece răspunsul parțial și boala stabilă au fost obținute de mai mulți pacienți [ 192 ].

În plus, mai multe studii au raportat că melatonina ar putea fi în măsură să îmbunătățească somnul și calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân. Într-un studiu prospectiv în faza a II-a, melatonina la culcare a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a calității obiectivelor somnului, somnului subiectiv, fragmentării și cantității somnului, severitatea oboselii, calitatea globală a vieții și scale de funcționare socială și cognitivă [ 193 ]. În plus, un studiu clinic randomizat controlat dublu orb, controlat cu placebo, a subliniat că riscul de a dezvolta simptome depresive la subiecții care au primit 6 mg melatonină orală a fost semnificativ mai mic decât cel al subiecților care au luat placebo [ 194 ]. Mai mult, rezultatele secundare ale acestui studiu au raportat că administrarea orală de 6 mg de melatonină cu aproximativ 1 oră înainte de culcare a dus la îmbunătățirea semnificativă a eficienței somnului și la reducerea trezirii după debutul somnului pentru perioada postoperatorie de 2 săptămâni [ 195 ]. Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, a afirmat că, în comparație cu subiecții cu placebo, subiecții care au primit melatonină au raportat creșteri semnificative ale calității subiective a somnului, măsurată de indicele de calitate al somnului de la Pittsburgh (PSQI) [ 196 ]. Un alt studiu a arătat că melatonina combinată cu somatostatină, retinoizi, vitamina D 3 și doza mică de ciclofosfamidă au făcut o acțiune pozitivă în ceea ce privește eficacitatea și supraviețuirea cancerului de sân la om [ 197 ]. Cu toate acestea, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a raportat că tratamentul pe termen scurt cu melatonină nu a produs nicio influență semnificativă asupra nivelurilor de estradiol și IGF-1 / IGBBP-3 la femeile cu antecedente anterioare de stadii de cancer de sân 0-III [ 198 ]. Mai mult, un alt studiu de crossover controlat cu placebo dublu-orb care a inclus 72 de pacienți a sugerat că administrarea orală de melatonină de 20 mg nu a fost capabilă să îmbunătățească oboseala sau alte simptome la pacienții cu cancer avansat [ 199 ].

Colectiv, în studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a spori efectul terapeutic al diverselor medicamente anticancerigene. Între timp, melatonina ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer.

CONCLUZII ȘI PROSPECTE

Efectele melatoninei asupra cancerelor au fost studiate pe scară largă, cu accent pe cancerele dependente de hormoni. Studiile epidemiologice privind asocierea între nivelul de melatonină circadiană și incidența cancerului au condus la concluzii controversate, care au fost fie o asociere semnificativă, fie deloc asociere. Numeroase studii experimentale au indicat un rol oncostatic al melatoninei în diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul mamar, ovarian, prostatic, oral, gastric și colorectal. Mecanismele de bază includ mai multe căi moleculare, care sunt asociate cu activitatea antioxidantă, modularea receptorilor de melatonină MT1 și MT2, reglarea apoptozei, semnalizarea pro-supraviețuire și metabolismul tumorii, inhibarea angiogenezei, invazia și metastazarea și inducerea modificării epigenetice. Melatonina a arătat, de asemenea, potențialul de a fi utilizat ca adjuvant al terapiilor de cancer, prin consolidarea efectelor terapeutice și prin reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei sau ale radiațiilor. În studiile clinice, melatonina a arătat capacitatea de a îmbunătăți efectul terapeutic al diferitelor medicamente anticanceroase și ar putea ajuta la îmbunătățirea calității somnului și a vieții pacienților cu cancer. În general, eficacitatea impresionantă și siguranța melatoninei o susțin ca agent promițător pentru prevenirea și tratarea cancerului.

În viitor, mai multe aspecte despre acțiunea anticancerului a melatoninei ar trebui să fie cercetate în continuare. Pentru studiile epidemiologice, problema principală este inconsistența rezultatelor. Acest lucru se poate întâmpla deoarece s-au utilizat diferite tipuri de probe, timp de colectare a probelor și metode de evaluare a melatoninei. Prin urmare, trebuie comparate diferite metode de evaluare a melatoninei, iar cea mai de încredere ar trebui adoptată în studiile viitoare. În plus, trebuie studiate efectele diferitelor tipuri de probe (cum ar fi urina, plasma sau serul) asupra rezultatelor și trebuie utilizat același tip de probă. Mai mult, timpul de colectare a eșantionului cel mai adecvat trebuie determinat deoarece concentrația de melatonină din corpul uman se modifică cu ritmul circadian. Pentru studii experimentale, trebuie menționat că melatonina reglează fiziologia și biologia moleculară a celulelor printr-o varietate de mecanisme, iar cancerul este o boală eterogenă. Prin urmare, eficacitatea anticancerului a melatoninei nu s-a limitat la mecanismele de acțiune menționate anterior. Pentru incidență, autofagia este o caracteristică proeminentă a morții celulare programate, iar studiile privind efectul melatoninei asupra autofagiei în celulele canceroase sunt foarte puține. În plus, în literatura de specialitate au fost descrise efecte benefice ale melatoninei împotriva disfuncției mitocondriale în diferite patologii. Astfel, există posibilitatea ca efectul oncostatic al melatoninei să fie legat de mitofagie. Cu toate acestea, cercetările aferente în acest subiect sunt insuficiente. Astfel, cercetările viitoare ar putea cuprinde efectul melatoninei asupra autofagiei și mitofagiei și a altor mecanisme moleculare implicate în acțiunea sa anticancerigenă. Pentru studiile clinice, efectul de îmbunătățire a melatoninei asupra mai multor medicamente anticanceroase ar trebui evaluat în continuare. În plus, efectul său direct asupra pacienților cu cancer manifest ar trebui studiat prin administrarea exogenă de melatonină pentru a găsi efectele oncostatice asupra unor tipuri de cancer și pentru a oferi informații despre dozare și siguranța pe termen lung a melatoninei. Mai mult, mecanismele de acțiune ar trebui investigate în continuare.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81372976), Proiectul cheie al Programului provincial de știință și tehnologie din Guangdong (nr. 2014B020205002) și Schema de sute de talente a Universității Sun Yat-Sen.

Abrevieri

Următoarele abrevieri sunt utilizate în acest manuscris:

ACF focare criptice aberante
ALT alanină amino transferază
aMT6s 6-sulfatoximelatoninei
Apaf-1 factorul activator al proteazei apoptotice 1
AR receptor de androgeni
AST aspartat aminotransferaza
Bax Proteina X asociată cu Bcl-2
Bcl-2 Limfomul cu celule B-2
BCLXL Limfomul cu celule B-xL
Bim Mediator care interacționează Bcl-2
CACC carcinogeneza colonului asociată colitei
tabără monofosfat de adenozină ciclică
CaMKII Proteina kinaza Ca 2+ / calmodulin-dependenta de calmodulina
CCAR2 ciclul celular și regulatorul apoptozei 2
A TOCA Proteină omologă C / EBP
COX ciclooxigenaza
DR4 receptor de moarte 4
DR5 receptor de moarte 5
EMT tranziție epitelial-mezenchimală
EGR raspuns timpuriu de crestere
EGFR receptor al factorului de creștere epidermică
ER reticulul endoplasmatic
ERK protein kinază reglată extracelular
ET-1 endotelina-1
Fas sinuciderea asociată factorului
Foxp3 Cutie de furcă p3
GPC3 glipican-3
GPCR Receptor cuplat cu proteine ​​G
GSK3p glicogen sintaza kinază 3β
HCC carcinom hepatocelular
HDAC4 histon deacetilază 4
Her-2 receptor uman al factorului de creștere epidermică2
IAPS inhibitor al proteinelor apoptozei
IGF-1 factori de creștere asemănători insulinei
IGFBP-3 proteina de legare a factorului de creștere asociată insulinei 3
H DACA factorul inductibil de hipoxie
HSP proteine ​​de șoc termic
IPO7 importin-7
JNK c-iunie N-terminal kinazei
LAN lumina noaptea
LMS leiomiosarcom
MAPK proteina kinaza cu mitogen activat
MDA malondialdehidei
MFC carcinom murin foregastric
Mirna microRNA
mTOR țintă mecanicistă a rapamicinei
MMP metaloproteinaza matriceală
MyD88 factorul de diferențiere mieloid 88
NF-kB factorul nuclear κB
NSCLC cancer pulmonar cu celule mici
P53 proteină tumorală 53
PC-3 celule canceroase de prostată
PCNA proliferând antigenul nuclear celular
PER2 Perioada 2
PI3K fosfatidilinositol 3-kinazei
PKA proteina kinaza A
PKB proteina kinazei B
PKC proteina kinazei C
PGE prostaglandină E
REDD1 reglementată în deteriorarea ADN și dezvoltarea 1
CCR carcinom cu celule renale
ROCK Proteina kinază asociată cu Rho
ROS specii reactive de oxigen
SIRT1 sirtuină 1
SCC carcinom pulmonar cu celule scuamoase
SENP1 proteaza specifică sentinei 1
STAT3 Traductoare de semnal și activatori de transcripție 3
TGF transformarea factorului de creștere
TIMP inhibitor tisular al metaloproteinazelor
TKI inhibitori de tirozin kinază
TLR receptorii cu taxă
Treg celule de reglementare
TRIF Interferon-β care induce un domeniu TIR
TNF factorul de necroză tumorală
TRAIL Ligand care induce apoptoza legată de TNF
TRPV1 potențial receptor tranzitor vanilloid 1
VEGF factor de creștere endotelială vasculară
XIAP Inhibitor legat de X al apoptozei
XPO1 exportin 1.

Note de subsol

Contribuit de

Contribuții ale autorilor

Ya Li, Sha Li și Hua-Bin Li au conceput această lucrare; Ya Li, Yue Zhou, Xiao Meng, Jiao-Jiao Zhang și Dong-Ping Xu au scris această lucrare; iar Sha Li și Hua-Bin Li au revizuit lucrarea.

CONFLICTE DE INTERES

Autorii declară niciun conflict de interese.

REFERINȚE

1. Grant SG, Melan MA, Latimer JJ, Witt-Enderby PA. Melatonina și cancerul de sân: mecanisme celulare, studii clinice și perspective viitoare. Rev. Expert Mol Med. 2009; 11 : e5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC, Rosales-Corral S, Tan D, Reiter RJ. Melatonină extrapineală: surse, reglare și funcții potențiale. Cell Cell Life Sci. 2014; 71 : 2997–3025. PubMed ] Google Scholar ]
3. Ekmekcioglu receptorii C. Melatonina la om: rol biologic și relevanță clinică. Farmacoterapie Biomed. 2006; 60 : 97–108. PubMed ] Google Scholar ]
4. Li AN, Xu XR, Li S, Guo YJ, Liu JL, Li HB. Secreția și bioactivitatea melatoninei. Int J Mod Biol Med. 2012; 1 : 21–39. Academic Google ]
5. Stehle JH, Saade A, Rawashdeh O, Ackermann K, Jilg A, Sebestény T, Maronde E. Un sondaj asupra detaliilor moleculare din glanda pineală umană, în lumina filogeniei, structurii, funcției și a bolilor cronobiologice. J Pineal Res. 2011; 51 : 17–43. PubMed ] Google Scholar ]
6. Reiter RJ. Melatonina pineală: Biologia celulară a sintezei și a interacțiunilor sale fiziologice. Endocr Rev. 1991; 12 : 151-180. PubMed ] Google Scholar ]
7. Stehle JH, Von Gall C, Korf HW. Melatonina: o ieșire de ceas, o intrare de ceas. 2003; 15 : 383–389. PubMed ] Google Scholar ]
8. Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Receptorii membranei melatoninei în țesuturile periferice: distribuție și funcții. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2012; 351 : 152–166. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Stevens RG, Brainard GC, Blask DE, Lockley SW, Motta ME. Cancerul de sân și perturbarea circadiană de la iluminatul electric din lumea modernă. CA Cancer J Clin. 2014; 64 : 207–218. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. OMS 2015 Disponibil online: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ro/ (accesat la 17 septembrie 2016)
11. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici privind cancerul, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66 : 7–30. PubMed ] Google Scholar ]
12. Zhang JJ, Li Y, Zhou T, Xu DP, Zhang P, Li S, Li HB. Bioactivități și beneficii pentru sănătate ale ciupercilor, în principal din China. Molecule. 2016; 21 : 938. PubMed ] Google Scholar ]
13. Li Y, Zhang JJ, Xu DP, Zhou T, Zhou Y, Li S, Li HB. Bioactivități și beneficii pentru sănătate ale fructelor sălbatice. Int J Mol Sci. 2016; 17 : 1258. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Zhou Y, Zheng J, Li Y, Xu DP, Li S, Chen YM, Li HB. Polifenoli naturali pentru prevenirea și tratarea cancerului. Nutrienți. 2016; 8 : 515. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Zheng J, Zhou Y, Li Y, Xu DP, Li S, Li HB. Condimente pentru prevenirea și tratarea cancerului. Nutrienți. 2016; 8 : 495. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Xu DP, Zheng J, Zhou Y, Li Y, Li S, Li HB. Extragerea antioxidanților naturali din ciuperca Thelephora ganbajun printr-o tehnică de extracție asistată cu ultrasunete și evaluarea activității antiproliferative a extractului împotriva celulelor canceroase umane. Int J Mol Sci. 2016; 17 : 1664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Zhang YJ, Gan RY, Li S, Zhou Y, Li AN, Xu DP, Li HB. Fitochimice antioxidante pentru prevenirea și tratamentul bolilor cronice. Molecule. 2015; 20 : 21138–21156. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Li AN, Li S, Zhang YJ, Xu XR, Chen YM, Li HB. Resurse și activități biologice ale polifenolilor naturali. Nutrienți. 2014; 6 : 6020–6047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Li F, Li S, Li HB, Deng GF, Ling WH, Wu S, Xu XR, Chen F. Activitatea antiproliferativă a cojilor, pulpelor și semințelor din 61 de fructe. J Funcții alimentare. 2013; 5 : 1298-1309. Academic Google ]
20. Li F, Li S, Li HB, Deng GF, Ling WH, Xu XR. Activități antiproliferative de ceai și infuzii din plante. Functie alimentara. 2013; 4 : 530–538. PubMed ] Google Scholar ]
21. Xia EQ, Deng GF, Guo YJ, Li HB. Activități biologice ale polifenolilor din struguri. Int J Mol Sci. 2010; 11 : 622–646. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Luchetti F, Canonico B, Betti M, Arcangeletti M, Pilolli F, Piroddi M, Canesi L, Papa S, Galli F. Melatonină și funcție de protecție a celulelor. Faseb J. 2010; 24 : 3603–3624. PubMed ] Google Scholar ]
23. Vijayalaxmi Thomas CR, Reiter RJ, Herman TS. Melatonina: De la cercetările de bază la clinicile de tratament împotriva cancerului. J Clin Oncol. 2002; 20 : 2575–2601. PubMed ] Google Scholar ]
24. Cutando A, Lopez-Valverde A, Arias-Santiago S, De Vicente J, De Diego RG. Rolul melatoninei în tratamentul cancerului. Anticancer Res. 2012; 32 : 2747–2753. PubMed ] Google Scholar ]
25. Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, DP Cardinali. Acțiuni terapeutice ale melatoninei în cancer: mecanisme posibile. Integr Cancer Ther. 2008; 7 : 189–203. PubMed ] Google Scholar ]
26. Reppert SM. Receptori ai melatoninei: Biologie moleculară a unei noi familii de receptori cuplați de proteine ​​G. J ritmul Biol. 1997; 12 : 528–531. PubMed ] Google Scholar ]
27. Deming SL, Lu W, Beeghly-Fadiel A, Zheng Y, Cai QY, Long JR, Shu XO, Gao YT, Zheng W. Gene de cale melatonină și risc de cancer la sân în rândul femeilor chineze. Cancer de sân Res Tr. 2012; 132 : 693–699. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Jung B, Ahmad N. Melatonină în managementul cancerului: Progres și promisiune. Cancer Res. 2006; 66 : 9789–9793. PubMed ] Google Scholar ]
29. Sainz RM, Mayo JC, Rodriguez C, Tan DX, Lopez-Burillo S, Reiter RJ. Melatonina și moartea celulelor: acțiuni diferențiale asupra apoptozei în celulele normale și canceroase. Cell Cell Life Sci. 2003; 60 : 1407–1426. PubMed ] Google Scholar ]
30. Hill SM, VP Belancio, Dauchy RT, Xiang S, Brimer S, Mao L, Hauch A, Lundberg PW, Summers W, Yuan L, Frasch T, Blask DE. Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân. Rac de endocr relat. 2015; 22 : R183 – R204. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Reiter RJ. Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Expert Opin Drug Drug. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
32. Yang WS, Deng Q, Fan WY, Wang WY, Wang X. Expunerea la lumină noaptea, durata somnului, melatonina și cancerul de sân: O analiză la doză de răspuns a studiilor observaționale. Eur J Cancer Prev. 2014; 23 : 269–276. PubMed ] Google Scholar ]
33. Abd El Moneim NA, El Masry H, Sorial MM. Un studiu de caz molecular de control privind asocierea hormonului melatoninei și a polimorfismului cu nucleotide unice # 10830963 în gena MTNR1B a receptorului cu cancerul de sân. Orientul Mijlociu J cancer. 2015; 6 : 11–20. Academic Google ]
34. Basler M, Jetter A, Fink D, Seifert B, Kullak-Ublick GA, Troian A. Excreția urinară a melatoninei și asocierea cu cancerul de sân: Meta-analiză și revizuire a literaturii. Îngrijirea sânilor. 2014; 9 : 182–187. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Schernhammer ES, Hankinson SE. Nivelul de melatonină urinară și riscul de cancer de sân postmenopauză în cohorta de studiu a sănătății asistentelor. Epidem cancer Biomar. 2009; 18 : 74–79. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Travis RC, Allen DS, Fentiman IS, Key TJ. Melatonina și cancerul de sân: studiu prospectiv. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 475–482. PubMed ] Google Scholar ]
37. Sturgeon SR, Doherty A, Reeves KW, Bigelow C, Stanczyk FZ, Ockene JK, Liu S, Manson JE, Neuhouser ML. Niveluri urinare de melatonină și risc de cancer de sân postmenopauză: cohortă de observație a inițiativei de sănătate a femeii Epidem cancer Biomar. 2014; 23 : 629–637. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Brown SB, Hankinson SE, Eliassen AH, Reeves KW, Qian J, Arcaro KF, Wegrzyn LR, Willett WC, Schernhammer ES. Concentrația urinară de melatonină și riscul de cancer de sân în studiul de sănătate al asistentelor medicale II. Am J Epidemiol. 2015; 181 : 155–162. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Wang XS, Tipper S, Appleby PN, Allen NE, Key TJ, Travis RC. În studiul de la Guernsey, riscul de melatonină urinară de prim-dimineață și cancer de sân. Am J Epidemiol. 2014; 179 : 584–593. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Sigurdardottir LG, Markt SC, Rider JR, Haneuse S, Fall K, Schernhammer ES, Tamimi RM, Flynn-Evans E, Batista JL, Launer L, Harris T, Aspelund T, Stampfer MJ și alții. Niveluri de melatonină urinară, tulburare de somn și risc de cancer de prostată la bărbații vârstnici. Eur Urol. 2015; 67 : 191–194. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tai S, Huang S, Bao B, Wu M. Raportul urinar melatonină-sulfat / cortizol și prezența cancerului de prostată: Un studiu de caz de control. Sci Rep. 2016; 6 : 29606. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Zhao M, Wan JY, Zeng K, Tong M, Lee AC, Ding JX, Chen Q. Reducerea nivelului circulant de melatonină poate contribui la patogeneza cancerului ovarian: Un studiu retrospectiv. J Rac. 2016; 7 : 831–836. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Wang YM, Jin BZ, Ai F, Duan CH, Lu YZ, Dong TF, Fu QL. Eficacitatea și siguranța melatoninei în chimioterapia concomitentă sau radioterapie pentru tumorile solide: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69 : 1213–1220. PubMed ] Google Scholar ]
44. Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely A, Mills E. Melatonina ca îngrijire a cancerului adjuvant cu și fără chimioterapie: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate. Integr Cancer Ther. 2012; 11 : 293–303. PubMed ] Google Scholar ]
45. Poole EM, Schernhammer E, Mills L, Hankinson SE, Tworoger SS. Melatonină urinară și risc de cancer ovarian. Cancerul provoacă controlul. 2015; 26 : 1501–1506. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Parkin DM. Variația internațională. Oncogene. 2004; 23 : 6329–6340. PubMed ] Google Scholar ]
47. Mediavilla MD, Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina crește expresia P53 și p21 WAF1 în celulele cancerului de sân uman MCF-7 in vitro. Știința vieții 1999; 65 : 415–420. PubMed ] Google Scholar ]
48. Aubert C, Janiaud P, Lecalvez J. Efectul pinealectomiei și melatoninei asupra creșterii tumorii mamare la șobolani SpragueeDawley în diferite condiții de iluminare. J. Transmul neural. 1980; 47 : 121–130. PubMed ] Google Scholar ]
49. Tamarkin L, Cohen M, Roselle D, Reichert C, Lippman M, Chabner B. Inhibarea melatoninei și îmbunătățirea pinealectomiei la 7,12-dimetilbenz (a) tumori mamare induse de antracen la șobolan. Cancer Res. 1981; 41 : 4432–4436. PubMed ] Google Scholar ]
50. Cos S, Mediavilla MD, Fernandez R, Gonzalez-Lamuno D, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina induce apoptoza în celulele cancerului de sân uman MCF-7 in vitro? J Pineal Res. 2002; 32 : 90–96. PubMed ] Google Scholar ]
51. Girgert R, Bartsch C, Hill SM, Kreienberg R, Hanf V. Tracking, efectul antiestrogenic evaziv al melatoninei: O nouă abordare metodologică. Neuroendocrinol Lett. 2003; 24 : 440–444. PubMed ] Google Scholar ]
52. Martinez-Campa C, Alonso-Gonzalez C, Mediavilla MD, Cos S, Gonzalez A, Ramos S, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina inhibă atât activarea ER alfa, cât și proliferarea celulelor canceroase de sân indusă de un metaloestrogen, cadmiu. J Pineal Res. 2006; 40 : 291–296. PubMed ] Google Scholar ]
53. Cos S, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ. Melatonina modulează activitatea aromatazei în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2005; 38 : 136–142. PubMed ] Google Scholar ]
54. Collins A, Yuan L, Kiefer TL, Cheng Q, Lai L, Hill SM. Supraexprimarea receptorului de melatonină MT1 în celulele canceroase ale sânului MCF-7 inhibă formarea de tumori mamare la șoarecii nude. Cancer Lett. 2003; 189 : 49–57. PubMed ] Google Scholar ]
55. Lai L, Yuan L, Cheng Q, Dong CM, Mao LL, Hill SM. Alterarea genei receptorului de melatonină MT1 și expresia acesteia în tumorile primare ale sânului uman și liniile de celule canceroase ale sânului. Tratamentul cu cancerul de sân. 2009; 118 : 293–305. PubMed ] Google Scholar ]
56. Jardim-Perassi BV, Lourenco MR, Doho GM, Grigolo IH, Gelaleti GB, Ferreira LC, Borin TF, Moschetta MG, Zuccari D. Melatonina reglează factorii angiogeni sub hipoxie în liniile celulare de cancer de sân. Agenți anticancer Med Med. 2016; 16 : 347–358. PubMed ] Google Scholar ]
57. Goncalves ND, Colombo J, Lopes JR, Gelaleti GB, Moschetta MG, Sonehara NM, Hellmen E, Zanon CD, Oliani SM, Zuccari D. Efectul melatoninei în markeri epiteliali de tranziție mezenchimală și proprietăți invazive ale cancerului mamar celulelor stem ale caninei și linii celulare umane. Plus unu. 2016; 11 : e0150407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Mao LL, Yuan L, Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM. Inhibarea invaziei celulelor canceroase de sân de către melatonină este mediată prin reglarea căii de semnalizare a proteinei kinazei activate de mitogenul p38. Cancerul de sân Res. 2010; 12 : R107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Lopes JR, Maschio LB, Jardim-Perassi BV, Moschetta MG, Ferreira LC, Martins GR, Gelaleti GB, Zuccari D. Evaluarea tratamentului cu melatonină în cultura primară a tumorilor mamare canine. Oncol Rep. 2015; 33 : 311–319. PubMed ] Google Scholar ]
60. Wang JS, Xiao XS, Zhang Y, Shi DB, Chen WB, Fu LY, Liu LQ, Xie FY, Kang TB, Huang WL, Deng WG. Modularea simultană a semnalizării COX-2, p300, Akt și Apaf-1 prin melatonină pentru a inhiba proliferarea și a induce apoptoza în celulele canceroase ale sânului. J Pineal Res. 2012; 53 : 77–90. PubMed ] Google Scholar ]
61. Lissoni P, Rovelli F, Malugani F, Bucovec R, Conti A, Maestroni G. Activitatea anti-angiogenă a melatoninei la pacienții cu cancer avansat. Neuroendocrinol Lett. 2001; 22 : 45–47. PubMed ] Google Scholar ]
62. Alvarez-Garcia V, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C, Martinez-Campa C, Cos S. Reglarea factorului de creștere endotelială vasculară prin melatonină în celulele canceroase ale sânului uman. J Pineal Res. 2013; 54 : 373–380. PubMed ] Google Scholar ]
63. Zuccari D, Jardim BV, Lopes JR, Borin TF, Gelaleti GB, Moschetta MG, Leonel C, Ferreira LC, Maschio LB, Goncalves NN. Evaluarea factorului 1-Alpha (HIF1) inductibil de hipoxie după tratamentul cu melatonină în linia celulară a cancerului de sân. Eur J Cancer. 2012; 485 : S254 – S255. Academic Google ]
64. Chottanapund S, Van Duursen M, Navasumrit P, Hunsonti P, Timtavorn S, Ruchirawat M, Van den Berg M. Efectul anti-aromatază al resveratrolului și melatoninei asupra celulelor canceroase de sân pozitiv hormonal co-cultivate cu fibroblastele adipoase la sân. Toxicol în Vitro. 2014; 28 : 1215–1221. PubMed ] Google Scholar ]
65. Martinez-Campa C, Gonzalez A, MD Mediavilla, Alonso-Gonzalez C, Alvarez-Garcia V, Sanchez-Barcelo EJ, Cos S. Melatonina inhibă expresia promotorului de aromatază prin reglarea expresiei și activității ciclooxigenazelor în celulele canceroase ale sânului. Br J Rac. 2009; 101 : 1613–1619. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Knower KC, To SQ, Takagi K, Miki Y, Sasano H, Simpson ER, Clyne CD. Melatonina suprimă expresia și activitatea aromatazei în fibroblastele asociate cancerului de sân. Tratamentul cu cancerul de sân. 2012; 132 : 765–771. PubMed ] Google Scholar ]
67. Alvarez-Garcia V, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C, Martinez-Campa C, Cos S. Melatonina intervine în reacția desmoplastică în cancerul de sân prin reglarea producției de citokine. J Pineal Res. 2012; 52 : 282–290. PubMed ] Google Scholar ]
68. Lee SE, Kim SJ, Yang H, Jeong SI, Hwang SY, Park CS, Park YS. Analiza moleculară a modificărilor induse de melatonină în celulele canceroase de sân: Studiul Microarray al efectului anti-cancer al melatoninei. Biochip J. 2011; 5 : 353–361. Academic Google ]
69. Lee SE, Kim SJ, Youn JP, Hwang SY, Park CS, Park YS. Analiza microRNA și a expresiei genice a liniilor de celule de cancer de sân uman expuse la melatonină indicând implicarea efectului anticancer. J Pineal Res. 2011; 51 : 345–352. PubMed ] Google Scholar ]
70. Lee SE, Kim SJ, Yoon HJ, Yu SY, Yang H, Il Jeong S, Hwang SY, Park CS, Park YS. Profilul la nivelul genomului în liniile de celule de cancer de sân uman expuse la melatonină identifică genele metilate diferențial implicate în efectul anticancer al melatoninei. J Pineal Res. 2013; 54 : 80–88. PubMed ] Google Scholar ]
71. Mori F, Ferraiuolo M, Santoro R, Sacconi A, Goeman F, Pallocca M, Pulito C, Korita E, Fanciulli M, Muti P, Blandino G, Strano S. Activitatea multitargeting a miR-24 inhibă anticancerul melatoninei pe termen lung efecte. Oncotarget. 2016; 7 : 20532–20548. doi: 10.18632 / oncotarget.7978. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Yuan L, Collins AR, Dai J, Dubocovich ML, Hill SM. Supraexpresia receptorilor de melatonină MT1 îmbunătățește efectul supresor al creșterii melatoninei în celulele canceroase ale sânului uman. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2002; 192 : 147–156. PubMed ] Google Scholar ]
73. Mao LL, Yuan L, Xiang SL, Zeringue SB, Dauchy RT, Blask DE, Hauch A, Hill SM. Deficiența moleculară (căile) în calea de semnalizare a melatoninei MT1 stă la baza fenotipului care nu răspunde melatoninei în celulele canceroase de sân MDA-MB-231. J Pineal Res. 2014; 56 : 246–253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Kosar PA, Naziroglu M, Ovey IS, Cig B. Efecte sinergice ale doxorubicinei și melatoninei asupra apoptozei și stresului oxidativ mitocondrial în celulele cancerului de sân MCF-7: Implicarea canalelor TRPV1. J membran Biol. 2016; 249 : 129–140. PubMed ] Google Scholar ]
75. Yun SM, Woo SH, Oh ST, Hong SE, Choe TB, Ye SK, Kim EK, Seong MK, Kim HA, Noh WC, Lee JK, Jin HO, Lee YH și colab. Melatonina îmbunătățește moartea celulelor indusă de trioxid de arsenic prin reglarea susținută a expresiei Redd1 în celulele canceroase ale sânului. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2016; 422 : 64–73. PubMed ] Google Scholar ]
76. Jung JH, Sohn EJ, Shin EA, Lee D, Kim B, Jung DB, Kim JH, Yun M, Lee HJ, Park YK, Kim SH. Melatonina suprimă expresia ARN preribozomal 45S și factorul de legare în amonte și îmbunătățește activitatea antitumorală a puromicinei în celulele cancerului de sân MDA-MB-231. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2013; 2013 : 879746. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
77. Margheri M, Pacini N, Tani A, Nosi D, Squecco R, Dama A, Masala E, Francini F, Zecchi-Orlandini S, Formigli L. Efecte combinate ale melatoninei și acidului retinoic all-trans și somatostatinei asupra celulelor canceroase de sân proliferare și moarte: bază moleculară pentru efectul anticancer al acestor molecule. Eur J Pharmacol. 2012; 681 : 34–43. PubMed ] Google Scholar ]
78. Proietti S, Cucina A, D’Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, Bizzarri M. Melatonină și vitamina D-3 reglează sinergic Akt și MDM2 care conduc la inhibarea creșterii dependente de TGF -1 a cancerului de sân celule. J Pineal Res. 2011; 50 : 150–158. PubMed ] Google Scholar ]
79. Alonso-Gonzalez C, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Gomez-Arozamena J, Cos S. Melatonina sensibilizează celulele canceroase de sân uman la radiații ionizante, prin reglarea proteinelor implicate în repararea pauzelor de ADN cu două fire. J Pineal Res. 2015; 58 : 189–197. PubMed ] Google Scholar ]
80. Alonso-Gonzalez C, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Menendez-Menendez J, Gomez-Arozamena J, Garcia-Vidal A, Cos S. Melatonina îmbunătățirea radiosensibilității celulelor canceroase de sân uman este asociată cu modularea proteinelor implicat în biosinteza estrogenului. Cancer Lett. 2016; 370 : 145–152. PubMed ] Google Scholar ]
81. Borin TF, Arbab AS, Gelaleti GB, Ferreira LC, Moschetta MG, Jardim-Perassi BV, Iskander A, Varma N, Shankar A, Coimbra VB, Fabri VA, de Oliveira JG, Zuccari D. Melatonina scade metastaza cancerului de sân prin modularea expresiei protein-1 kinazei asociate Rho. J Pineal Res. 2016; 60 : 3–15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Jardim-Perassi BV, Arbab AS, Ferreira LC, Borin TF, Varma N, Iskander A, Shankar A, Ali MM, Zuccari D. Efectul melatoninei asupra creșterii tumorii și angiogenezei în modelul xenogref al cancerului de sân. Plus unu. 2014; 9 : e853111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
83. Schwimmer H, Metzer A, Pilosof Y, Szyf M, Machnes ZM, Fares F, Harel O, Haim A. Lumina pe timp de noapte și melatonina au efecte opuse asupra tumorilor de cancer de sân la șoareci, evaluate prin rate de creștere și metilare ADN globală. Cronobiol Int. 2014; 31 : 144–150. PubMed ] Google Scholar ]
84. Mao LL, Dauchy RT, Blask DE, Slakey LM, Xiang SL, Yuan L, Dauchy EM, Shan B, Brainard GC, Hanifin JP, Frasch T, Duplessis TT, Hill SM. Acoperirea circadiană a tranziției epiteliale-a-mezenchimale în celulele canceroase ale sânului prin reglarea melatoninei a GSK3. Mol Endocrinol. 2012; 26 : 1808–1820. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Kassayova M, Bobrov N, Strojy L, Orendas P, Demeckova V, Jendzelovsky R, Kubatka P, Kiskova T, Kruzliak P, Adamkov M, Bomba A, Fedorocko P. Anticancer și efectele imunomodulatoare ale lactobacillus plantarum LS / 07, inulină și melatonină în modelul de șobolan indus de NMU pentru cancerul de sân. Anticancer Res. 2016; 36 : 2719–2728. PubMed ] Google Scholar ]
86. Talib WH, Saleh S. Propionibacterium acnes îmbunătățește antitumoral, anti-angiogeneză și efecte imunomodulatoare ale melatoninei asupra cancerului de sân implantat la șoareci. Plus unu. 2015; 10 : e01243844. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Ma C, Li LX, Zhang Y, Xiang C, Ma T, Ma ZQ, Zhang ZP. Efectele de protecție și sensibile ale melatoninei combinate cu adriamicină asupra cancerului de sân ER plus (receptorul de estrogen). Eur J Gynaecol Oncol. 2015; 36 : 197–202. PubMed ] Google Scholar ]
88. Orendas P, Kubatka P, Bojkova B, Kassayova M, Kajo K, Vybohova D, Kruzliak P, Pec M, Adamkov M, Kapinova A, Adamicova K, Sadlonova V, Chmelova M, ș.a. Melatonina potențează efectul anti-tumoral al pravastatinei la modelul de carcinom al glandei mamare de șobolan. Int J Exp Pathol. 2014; 95 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Xiang SL, Dauchy RT, Hauch A, Mao LL, Yuan L, Wren MA, Belancio VP, Mondal D, Frasch T, Blask DE, Hill SM. Rezistența la doxorubicină în cancerul de sân este determinată de lumina, la noaptea, perturbarea semnalului de melatonină circadiană. J Pineal Res. 2015; 59 : 60–69. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
90. Dauchy RT, Xiang SL, Mao LL, Brimer S, Wren MA, Yuan L, Anbalagan M, Hauch A, Frasch T, Rowan BG, Blask DE, Hill SM. Tulburarea circadiană și melatonină prin expunerea la lumină noaptea determină rezistența intrinsecă la terapia cu tamoxifen în cancerul de sân. Cancer Res. 2014; 74 : 4099–4110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
91. Wong MCS, Goggins WB, Wang HHX, Fung FDH, Leung C, Wong SYS, Ng CF, Sung JJY. Incidența și mortalitatea globală pentru cancerul de prostată: analiza tiparelor și tendințelor temporale în 36 de țări. Eur Urol. 2016; 70 : 862–874. PubMed ] Google Scholar ]
92. Sainz RM, Mayo JC, Tan DX, Leon J, Manchester L, Reiter RJ. Melatonina reduce creșterea celulelor canceroase de prostată ducând la diferențierea neuroendocrine printr-un mecanism receptor și PKA independent. Prostată. 2005; 63 : 29–43. PubMed ] Google Scholar ]
93. Sohn EJ, Won G, Lee J, Lee S, Kim SH. Upregularea miRNA3195 și miRNA374b mediază proprietățile anti-angiogene ale melatoninei în celulele canceroase de prostată PC-3 hipoxice. J Rac. 2015; 6 : 19–28. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
94. Tam CW, Shiu S. Interacțiune funcțională între semnalizarea antiproliferativă mediată de receptorul melatoninei și semnalizarea receptorului androgenilor în celulele epiteliale ale prostatei umane: implicații potențiale pentru strategiile terapeutice împotriva cancerului de prostată. J Pineal Res. 2011; 51 : 297–312. PubMed ] Google Scholar ]
95. Shiu S, Leung WY, Tam CW, Liu V, Yao KM. Reglarea transcripțională transcripțională indusă de receptorul MT1 al melatoninei p27 (Kip1) în antiproliferarea cancerului de prostată este mediată prin inhibarea factorului nuclear activ activ kappa B (NF-B): implicații potențiale asupra chimioprevenției și terapiei cancerului de prostată J Pineal Res. 2013; 54 : 69–79. PubMed ] Google Scholar ]
96. Cho SY, Lee HJ, Jeong SJ, Lee HJ, Kim HS, Chen CY, Lee EO, Kim SH. Calea Sphingosin kinazei 1 este implicată în inactivarea alfa HIF-1 indusă de melatonină în celulele canceroase de prostată PC-3 hipoxice. J Pineal Res. 2011; 51 : 87–93. PubMed ] Google Scholar ]
97. Jung-Hynes B, Nihal M, Zhong W, Ahmad N. Rolul istoriei de sirtuină deacetilază SIRT1 în cancerul de prostată: O țintă pentru gestionarea cancerului de prostată prin inhibarea sa? J Biol Chem. 2009; 284 : 3823–3832. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Jung-Hynes B, Schmit TL, Reagan-Shaw SR, Siddiqui IA, Mukhtar H, Ahmad N. Melatonin, un nou inhibitor Sirt1, oferă efecte antiproliferative împotriva cancerului de prostată in vitro în cultură și in vivo în modelul TRAMP. J Pineal Res. 2011; 50 : 140–149. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Rodriguez-Garcia A, Mayo JC, Hevia D, Quiros-Gonzalez I, Navarro M, Sainz RM. Modificările fenotipice cauzate de melatonină au crescut sensibilitatea celulelor canceroase de prostată la apoptoza indusă de citokine. J Pineal Res. 2013; 54 : 33–45. PubMed ] Google Scholar ]
100. Jung-Hynes B, Huang W, Reiter RJ, Ahmad N. Melatonina resincronizează circuitul de ritm circadian denregulat în celulele cancerului de prostată umane. J Pineal Res. 2010; 49 : 60–68. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
101. Dauchy RT, Hoffman AE, Wren-Dail MA, Hanifin JP, Warfield B, Brainard GC, Xiang S, Yuan L, Hill SM, VP Belancio, Dauchy EM, Smith K, Blask DE. Lumina albastră în timpul zilei îmbunătățește inhibiția nocturnă a melatoninei circadiene a creșterii cancerului de prostată uman. Comparativ Med. 2015; 65 : 473–485. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Paroni R, Terraneo L, Bonomini F, Finati E, Virgili E, Bianciardi P, Favero G, Fraschini F, Reiter RJ, Rezzani R, Samaja M. Activitatea antitumorală a melatoninei la un model de șoarece de cancer de prostată umană: relația cu semnalizare hipoxie. J Pineal Res. 2014; 57 : 43–52. PubMed ] Google Scholar ]
103. Dauchy RT, Cecil KS, Dauchy EM, Hanifin JP, Mao LL, Slakey LM, Belancio VP, Hill SM, Brainard GC, Blask DE. Sângele epuizat de melatonină de la bărbații adulți sănătoși expuși la lumină de mediu noaptea stimulează creșterea, transducția semnalului și activitatea metabolică a xenogrefelor de cancer de prostată umane izolate la țesut la șobolani nude. Cancer Res. 2011; 71 : 1324. Academic Google ]
104. Jablonska K, Pula B, Zemla A, Kobierzycki C, Kedzia W, Nowak-Markwitz E, Spaczynski M, Zabel M, Podhorska-Okolow M, Dziegiel P. Expresia receptorului de melatonină MT1 în celulele canceroase ovariene. Int J Mol Sci. 2014; 15 : 23074-23089. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Koshiyama M, Matsumura N, Konishi I. Noțiuni recente de carcinogeneză ovariană: tip i și tip II. Biomed Res Int. 2014; 2014 : 1–11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
106. Shen CJ, Chang CC, Chen YT, Lai CS, Hsu YC. Melatonina suprimă creșterea liniilor celulare de cancer ovarian (OVCAR-429 și PA-1) și potențează efectul arestării g1 prin țintirea CDK-urilor. Int J Mol Sci. 2016; 17 : 176. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
107. Kim JH, Jeong SJ, Kim B, Yun SM, Choi DY, Kim SH. Melatonina îmbunătățește sinergic apoptoza indusă de cisplatină prin defosforilarea ERK / p90 ribozomală S6 kinază / proteină de șoc termic în celulele SK-OV-3. J Pineal Res. 2012; 52 : 244–252. PubMed ] Google Scholar ]
108. Chuffa L, Fioruci-Fontanelli BA, Mendes LO, Favaro WJ, Pinheiro P, Martinez M, Martinez FE. Caracterizarea carcinoamelor ovariene induse chimic într-un model de șobolan care preferă etanolul: Influența tratamentului cu melatonină pe termen lung. Plus unu. 2013; 8 : e8167612. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
109. Chuffa L, Alves MS, Martinez M, Camargo I, Pinheiro P, Domeniconi RF, Junior L, Martinez FE. Apoptoza este declanșată de melatonină într-un model in vivo de carcinom ovarian. Rac de endocr relat. 2016; 23 : 65–76. PubMed ] Google Scholar ]
110. Chuffa L, Fioruci-Fontanelli BA, Mendes LO, Seiva F, Martinez M, Favaro WJ, Domeniconi RF, Pinheiro P, Dos Santos LD, Martinez FE. Melatonina atenuează răspunsul inflamator mediat de TLR4 prin căile de semnalizare dependente de MyD88 și TRIF într-un model in vivo de cancer ovarian. Cancer BMC. 2015; 15 : 34. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
111. Sheng Q, Liu J. Potențialul terapeutic de a viza familia EGFR în cancerul ovarian epitelial. Brit J Cancer. 2011; 104 : 1241–1245. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
112. Ferreira GM, Martinez M, Camargo I, Domeniconi RF, Martinez FE, Chuffa L. Melatonina atenuează nivelurile ei-2, p38 MAPK, p-AKT și mTOR în carcinomul ovarian al șobolanilor care preferă etanol. J Rac. 2014; 5 : 728–735. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
113. Scarinci IC, Garcia FAR, Kobetz E, Partridge EE, Brandt HM, Bell MC, Dignan M, Ma GX, Daye JL, Castle PE. Prevenirea cancerului de col uterin. Cancer. 2010; 116 : 2531–2542. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
114. Pariente R, Pariente JA, Rodriguez AB, Espino J. Melatonina sensibilizează cancerul cervical uman HeLa celulele la citotoxicitatea și apoptoza indusă de cisplatină: Efecte asupra stresului oxidativ și fragmentării ADN-ului. J Pineal Res. 2016; 60 : 55–64. PubMed ] Google Scholar ]
115. Dauchy RT, Dauchy EM, Mao LL, Wren MA, Belancio VP, Hill SM, Blask DE. Neurohormona melatonină circadiană inhibă glicoliza aerobă (efect Warburg) și semnalizarea metabolică a acidului gras în cancerul colorectal și cervical uman. Cancer Res. 2013; 73 : 4001. Academic Google ]
116. Dauchy RT, Dauchy EM, Belancio VP, Mao LL, Hill SM, Sauer LA, Blask DE. Inhibarea melatoninei în transportul acidului linoleic și producerea de 13 HODE în adenocarcinomul cervical uman HeLa are loc prin transducția semnalului mediat de receptori. Cancer Res. 2012; 72 : 5167. Academic Google ]
117. McAlpine JN, Temkin SM, Mackay HJ. Cancer endometrial: Nu cancerul bunicii tale. Cancer. 2016; 122 : 2787–2798. PubMed ] Google Scholar ]
118. Kanishi Y, Kobayashi Y, Noda S, Ishizuka B, Saito K. Efectul inhibitor al creșterii diferențiale a melatoninei pe două linii celulare de cancer endometrial. J Pineal Res. 2000; 28 : 227–233. PubMed ] Google Scholar ]
119. Ciortea R, Costin N, Braicu I, Haragas D, Hudacsko A, Bondor C, Mihu D, Mihu CM. Efectul melatoninei asupra grăsimilor intraabdominale în corelație cu proliferarea endometrială la șobolani ovariectomizați. Anticancer Res. 2011; 31 : 2637–2643. PubMed ] Google Scholar ]
120. Warnakulasuriya S. Epidemiologie globală a cancerului oral și orofaringian. Oncol oral. 2009; 45 : 309–316. PubMed ] Google Scholar ]
121. Yeh CM, Lin CW, Yang JS, Yang WE, Su SC, Yang SF. Melatonina inhibă migrația orală a celulelor canceroase indusă de TPA prin suprimarea activării metaloproteinazei-9 matrice prin acetilarea histonică. Oncotarget. 2016; 7 : 21952–21967. doi: 10.18632 / oncotarget.8009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Goncalves ND, Rodrigues RV, Jardim-Perassi BV, Moschetta MG, Lopes JR, Colombo J, Zuccari D. Markeri moleculari ai angiogenezei și metastazelor în linii de carcinom oral după tratamentul cu melatonină. Agenți anticancer Med Med. 2014; 14 : 1302–1311. PubMed ] Google Scholar ]
123. D’Alessandro LA, Meyer R, Klingmüller U. Carcinomul hepatocelular: O perspectivă biologie a sistemelor. Fiziol frontal. 2013; 4 : 28. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Zhou Y, Li Y, Zhou T, Zheng J, Li S, Li H. Produse dietetice naturale pentru prevenirea și tratarea cancerului hepatic. Nutrienți. 2016; 8 : 156. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
125. Kapitanov T, Neumann UP, Schmeding M. Carcinomul hepatocelular în ciroza hepatică: rezecție chirurgicală versus chimioembolizare transarterială – o meta-analiză. Gastroent Res Pract. 2015; 2015 : 1–8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
126. Ordonez R, Carbajo-Pescador S, Prieto-Dominguez N, Garcia-Palomo A, Gonzalez-Gallego J, Mauriz JL. Inhibarea metaloproteinazei-9 matrice și a factorului nuclear kappa B contribuie la prevenirea melatoninei a motilității și invazivității celulelor canceroase hepatice HepG2. J Pineal Res. 2014; 56 : 20–30. PubMed ] Google Scholar ]
127. Carbajo-Pescador S, Ordonez R, Benet M, Jover R, Garcia-Palomo A, Mauriz JL, Gonzalez-Gallego J. Inhibarea expresiei VEGF prin blocarea semnalizării Hif1 alfa și STAT3 mediază efectul anti-angiogenic al melatoninei în Celulele canceroase hepatice HepG2. Brit J Cancer. 2013; 109 : 83–91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
128. Fan LL, Sun GP, ​​Ma T, Zhong F, Wei W. Melatonina depășește rezistența la apoptoză în carcinomul hepatocelular uman, vizând Survivin și XIAP. J Pineal Res. 2013; 55 : 174-183. PubMed ] Google Scholar ]
129. Carbajo-Pescador S, Steinmetz C, Kashyap A, Lorenz S, Mauriz JL, Heise M, Galle PR, Gonzalez-Gallego J, Strand S. Melatonina induce reglarea transcripțională a Bim de către FoxO3a în celulele HepG2. Brit J Cancer. 2013; 108 : 442–449. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Carbajo-Pescador S, Garcia-Palomo A, Martin-Renedo J, Piva M, Gonzalez-Gallego J, Mauriz JL. Modularea melatoninei a căilor de semnalizare intracelulară în hepatocarcinom Linia de celule HepG2: Rolul receptorului MT1. J Pineal Res. 2011; 51 : 463–471. PubMed ] Google Scholar ]
131. Zha LX, Fan LL, Sun GP, ​​Wang H, Ma T, Zhong F, Wei W. Melatonina sensibilizează celulele umane de hepatom la apoptoza indusă de stresul reticulului endoplasmic. J Pineal Res. 2012; 52 : 322–331. PubMed ] Google Scholar ]
132. Verma D, Hashim OH, Jayapalan JJ, Subramanian P. Efectul melatoninei asupra stării antioxidante și a ritmului de activitate circadiană în timpul hepatocarcinogenezei la șoareci. J Cancer Res Ther. 2014; 10 : 1040–1044. PubMed ] Google Scholar ]
133. Moreira AJ, Ordonez R, Cerski CT, Picada JN, Garcia-Palomo A, Marroni NP, Mauriz JL, Gonzalez-Gallego J. Melatonina activează stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza la șobolani cu hepatocarcinogeneză indusă de dietilnitrosamină. Plus unu. 2015; 10 : e014451712. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
134. Compérat E, Camparo P. Clasificarea histologică a tumorilor renale maligne la un moment de schimbări majore de diagnostic și terapeutic. Diagnosticarea imagistică. 2012; 93 : 221–231. PubMed ] Google Scholar ]
135. Lin Y, Lee L, Lee W, Chu C, Tan P, Yang Y, Chen W, Yang S, Hsiao M, Chien M. Melatonina inhibă transactivarea MMP-9 și metastaza carcinomului cu celule renale prin suprimarea căii Akt-MAPKs și Activitate de legare a ADN-ului NF-B. J Pineal Res. 2016; 60 : 277-290. PubMed ] Google Scholar ]
136. Park EJ, Woo SM, Min KJ, Kwon TK. Reglarea transcripțională și post-translațională a Bim controlează apoptoza în celulele Caki cu cancer renal uman tratate cu melatonină. J Pineal Res. 2014; 56 : 97–106. PubMed ] Google Scholar ]
137. Min KJ, Kim HS, Park EJ, Kwon TK. Melatonina îmbunătățește apoptoza indusă de thapsigargin prin reglarea mediată de speciile de oxigen reactiv de proteină omologă care leagă CCAAT-stimulator în celulele canceroase renale umane. J Pineal Res. 2012; 53 : 99–106. PubMed ] Google Scholar ]
138. Um HJ, Park JW, Kwon TK. Melatonina sensibilizează celulele canceroase renale Caki la apoptoza indusă de kahweol prin reglarea POP-ului mediată de CHOP. J Pineal Res. 2011; 50 : 359–366. PubMed ] Google Scholar ]
139. Costa G, Thuler LCS, Ferreira CG. Modificări epidemiologice în subtipurile histologice de 35.018 cazuri de cancer pulmonar cu celule mici în Brazilia. Cancer de plamani. 2016; 97 : 66–72. PubMed ] Google Scholar ]
140. Lu JJ, Fu LY, Tang ZP, Zhang CL, Qin LJ, Wang JS, Yu ZL, Shi DB, Xiao XS, Xie FY, Huang WL, Deng WG. Melatonina inhibă AP-2 / hTERT, NF-B / COX-2 și Akt / ERK și activează semnalizarea caspasei / Cito C pentru a îmbunătăți activitatea antitumorală a berberinei în celulele canceroase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 : 2985–3001. doi: 10.18632 / oncotarget.6407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Ma ZQ, Yang Y, Fan CX, Han J, Wang DJ, Di SY, Hu W, Liu D, Li XF, Reiter RJ, Yan XL. Melatonina ca anticarcinogen potențial pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Oncotarget. 2016; 7 : 46768–46784. doi: 10.18632 / oncotarget.8776. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Kim W, Jeong JW, Kim JE. Deficitul de CCAR2 mărește apoptoza indusă de stres genotoxic în prezența melatoninei în celulele canceroase pulmonare cu celule mici. Biol tumorii. 2014; 35 : 10919–10929. PubMed ] Google Scholar ]
143. Zhou QY, Gui SY, Zhou Q, Wang Y. Melatonina inhibă migrarea adenocarcinomului pulmonar uman a549 linii celulare care implică calea JNK / MAPK. Plus unu. 2014; 9 : e1011327. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
144. Yun M, Kim EO, Lee D, Kim JH, Kim J, Lee H, Lee J, Kim SH. Melatonina sensibilizează h1975 Celulele canceroase pulmonare non-celulare mici care adăpostesc o mutație a receptorului factorului de creștere a efectului de epidermă T790M la gefitinibul inhibitorului tirozin kinazei. Biochemul fizicului celular. 2014; 34 : 865–872. PubMed ] Google Scholar ]
145. KD echipaj, Neugut AI. Epidemiologia cancerului gastric. Lumea J Gastroentero. 2006; 12 : 354–362. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
146. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Statistici globale despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 87–108. PubMed ] Google Scholar ]
147. Wang RX, Liu H, Xu L, Zhang H, Zhou RX. Implicarea receptorului nuclear RZR / ROR gamma în inactivarea alfa HIF-1 indusă de melatonină în celulele canceroase gastrice umane SGC-7901. Oncol Rep. 2015; 34 : 2541–2546. PubMed ] Google Scholar ]
148. Zhou RX, Wang RX, Song J, Zhang H, Luo JH, Liu H. Melatonina inhibă angiogeneza cancerului gastric de către receptorii nucleari. Faseb J. 2015: 291. Academic Google ]
149. Li WM, Fan MD, Chen YN, Zhao Q, Song CY, Yan Y, Jin Y, Huang ZM, Lin CJ, Wu JS. Melatonina induce apoptoza celulară în celulele AGS prin activarea JNK și p38 MAPK și suprimarea factorului nuclear-Kappa b: O nouă implicație terapeutică pentru cancerul gastric. Biochemul fizicului celular. 2015; 37 : 2323–2338. PubMed ] Google Scholar ]
150. Zhang S, Qi Y, Zhang H, He W, Zhou Q, Gui S, Wang Y. Melatonina inhibă creșterea și migrarea celulelor, dar promovează apoptoza în linia celulară a cancerului gastric, SGC7901. Biochech Histochem. 2013; 88 : 281–289. PubMed ] Google Scholar ]
151. Xu L, Liu H, Zhang H, Wang RX, Cântarea J, Zhou RX. Activitatea de creștere-inhibitoare a melatoninei pe celulele carcinomului antegastric murin in vitro și mecanismul molecular de bază. Rec. Anat. 2013; 296 : 914–2020. PubMed ] Google Scholar ]
152. Liu H, Xu L, Wei JE, Xie MR, Wang SE, Zhou RX. Rolul celulelor T reglatoare CD4 + CD25 + în inhibarea mediată de Melatonină a creșterii celulelor cancine gastrice murine in vivo și in vitro. Anat Rec (Hoboken) 2011; 294 : 781–788. PubMed ] Google Scholar ]
153. Zhang SM, Zuo L, Gui SY, Zhou Q, Wei W, Wang Y. Inducerea diferențierii celulare și promovarea expresiei genelor endocan în cancerul de stomac de melatonină. Republica Mol Biol 2012; 39 : 2843–2849. PubMed ] Google Scholar ]
154. Wu SM, Lin WY, Shen CC, Pan HC, Keh-Bin W, Chen YC, Jan YJ, Lai DW, Tang SC, Tien HR, Chiu CS, Tsai TC, Lai YL, și colab. Melatonina a pornit la tranziția mezenchimală epitelială și la diseminarea peritoneală a tulpinilor ER care semnalează stresul ER prin clivarea C / EBP și NFB mediate de calpaină. J Pineal Res. 2016; 60 : 142–154. PubMed ] Google Scholar ]
155. Leja-Szpak A, Jaworek J, Pierzchalski P, Reiter RJ. Melatonina induce calea de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
156. Han SS, Jang JY, Kim SW, Kim WH, Lee KU, Park YH. Analiza supraviețuitorilor de lungă durată după rezecția chirurgicală pentru cancerul pancreatic. Pancreas. 2006; 32 : 271–275. PubMed ] Google Scholar ]
157. Talar-Wojnarowska R, Malecka-Panas E. Patogeneza moleculară a adenocarcinomului pancreatic: implicații clinice potențiale. Monitor Med Sci. 2006; 12 : RA186 – RA193. PubMed ] Google Scholar ]
158. Lv D, Cui PL, Yao SW, Xu YQ, Yang ZX. Melatonina inhibă expresia factorului de creștere a endoteliului vascular în celulele canceroase pancreatice. Chineză J Cancer Res. 2012; 24 : 310–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
159. Gonzalez A, Del Castillo-Vaquero A, Miro-Moran A, Tapia JA, Salido GM. Melatonina reduce viabilitatea celulelor tumorale pancreatice prin modificarea fiziologiei mitocondriale. J Pineal Res. 2011; 50 : 250–260. PubMed ] Google Scholar ]
160. Xu CF, Wu AR, Zhu H, Fang HY, Xu LL, Ye JX, Shen JQ. Melatonina este implicată în apoptoza și necroza liniei de celule cancer-pancreatice SW-1990 prin modularea echilibrului Bcl-2 / Bax. Farmacoterapie Biomed. 2013; 67 : 133–139. PubMed ] Google Scholar ]
161. Uguz AC, Cig B, Espino J, Bejarano I, Naziroglu M, Rodriguez AB, Pariente JA. Melatonina potențează citotoxicitatea indusă de chimioterapie și apoptoza în celulele tumorale pancreatice de șobolan. J Pineal Res. 2012; 53 : 91–98. PubMed ] Google Scholar ]
162. Ruiz-Rabelo J, Vazquez R, Arjona A, Perea D, Montilla P, Tunez I, Muntane J, Padillo J. Îmbunătățirea activității antitumorale a capecitabinei prin melatonină în cancerul pancreatic. Pancreas. 2011; 40 : 410–414. PubMed ] Google Scholar ]
163. Test A Lea, Allingham-Hawkins D, Levine S. BRAF p.Val600Glu (V600E) testare pentru evaluarea opțiunilor de tratament în cancerul colorectal metastatic. PLoS Curr. 2010; 2 : RRN1187. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
164. Buldak RJ, Pilc-Gumula K, Buldak L, Witkowska D, Kukla M, Polaniak R, Zwirska-Korczala K. Efectele ghrelinului, leptinei și melatoninei asupra nivelurilor speciilor de oxigen reactiv, activității enzimelor antioxidante și viabilității HCT 116 linie de celule de carcinom colorectal uman. Republica Mol Med 2015; 12 : 2275–2282. PubMed ] Google Scholar ]
165. Garcia-Navarro A, Gonzalez-Puga C, Escames G, Lopez LC, Lopez A, Lopez-Cantarero M, Camacho E, Espinosa A, Gallo MA, Acuna-Castroviejo D. Mecanisme celulare implicate în inhibarea melatoninei a HT- 29 proliferarea celulelor cancerului de colon uman în cultură. J Pineal Res. 2007; 43 : 195–205. PubMed ] Google Scholar ]
166. Wei JY, Li WM, Zhou LL, Lu QN, He W. Melatonina induce apoptoza celulelor canceroase colorectale prin importul nuclear HDAC4 mediat de inactivarea CaMKII. J Pineal Res. 2015; 58 : 429–438. PubMed ] Google Scholar ]
167. Rosanò L, Spinella F, Bagnato A. Endothelin 1 în cancer: implicații biologice și oportunități terapeutice. Nat Rev Cancer. 2013; 13 : 637–651. PubMed ] Google Scholar ]
168. Leon J, Casado J, Ruiz S, Zurita MS, Gonzalez-Puga C, Rejon JD, Gila A, de Rueda PM, Pavon EJ, Reiter RJ, Ruiz-Extremera A, Salmeron J. Melatonin reduce expresia endotelinei-1 și secreția în celulele canceroase de colon prin inactivarea FoxO-1 și NF- B. J Pineal Res. 2014; 56 : 415–426. PubMed ] Google Scholar ]
169. Batista A, Da Silva TG, Teixeira A, de Medeiros PL, Teixeira VW, Alves LC, Dos Santos F, Silva EC. Aspecte ultrastructurale ale citotoxicității melatoninei asupra celulelor Caco-2 in vitro. Micron. 2014; 59 : 17–23. PubMed ] Google Scholar ]
170. Hong Y, Won J, Lee Y, Lee S, Park K, Chang KT, Hong Y. Tratamentul cu melatonină induce interacțiunea apoptozei, autofagiei și senescenței în celulele cancerului colorectal uman. J Pineal Res. 2014; 56 : 264–274. PubMed ] Google Scholar ]
171. Nemeth C, Humpeler S, Kallay E, Mesteri I, Svoboda M, Rogelsperger O, Klammer N, Thalhammer T, Ekmekcioglu C. Scăderea expresiei receptorului 1 al melatoninei în adenocarcinoamele colorectale umane. J Biol Regul Homeost Agenți. 2011; 25 : 531–542. PubMed ] Google Scholar ]
172. Wang JS, Guo W, Chen WB, Yu WD, Tian Y, Fu LY, Shi DB, Tong B, Xiao XS, Huang WL, Deng WG. Melatonina potențează efectele antiproliferative și pro-apoptotice ale acidului ursolic în celulele canceroase de colon prin modularea mai multor căi de semnalizare. J Pineal Res. 2013; 54 : 406–416. PubMed ] Google Scholar ]
173. Trivedi PP, Jena GB, Tikoo KB, Kumar V. Autofagie modulată cu melatonină și căi de semnalizare Nrf2 la șoareci cu carcinogeneză de colon asociată colitei. Mol cancerigen. 2016; 55 : 255–267. PubMed ] Google Scholar ]
174. Anisimov VN, Kvetnoy IM, Chumakova NK, Kvetnaya TV, Molotkov AO, Pogudina NA, Popovich IG, Popuchiev VV, Zabezhinski MA, Bartsch H, Bartsch C. Melatonină și colon carcinogeneză. II. Celule care conțin melatonină intestinală și nivel de ser de melatonină la șobolani cu tumori de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină. Exp Toxicol Patol. 1999; 51 : 47–52. PubMed ] Google Scholar ]
175. Kannen V, Marini T, Zanette DL, Frajacomo FT, Silva G, Silva WA, Garcia SB. Acțiunea melatoninei asupra celulelor stem stromale din zona pericriptului în modelul cancerului de colon, sub lumină constantă. Biochem Bioph Res Co. 2011; 405 : 593–598. PubMed ] Google Scholar ]
176. Kim HS, Kim TJ, Yoo YM. Melatonina combinată cu stresul reticulului endoplasmic induce moartea celulelor prin calea PI3K / Akt / mTOR în celulele melanomului B16F10. Plus unu. 2014; 9 : e926273. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
177. Yi CH, Zhang Y, Yu ZL, Xiao Y, Wang JS, Qiu HJ, Yu WD, Tang RR, Yuan YH, Guo W, Deng WG. Melatonina îmbunătățește efectul anti-tumoral al fisetinei prin inhibarea căilor de semnalizare COX-2 / iNOS și NF-B / p300. Plus unu. 2014; 9 : e999437. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
178. Bonmati-Carrion MA, Alvarez-Sanchez N, Hardeland R, Madrid JA, Rol MA. O comparație între celulele melanomului b16 și fibroblastele 3T3 privind viabilitatea celulară și producția ROS în prezența melatoninei, testată pe o gamă largă de concentrații. Int J Mol Sci. 2013; 14 : 3901–3920. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
179. BQ Wang, Yang QH, Xu RK, Xu JN. Nivelurile crescute de activități ale complexelor respiratorii mitocitriale și producția de ATP în 17 celule tumorale secretate de prolactină indusă de estradiol la șobolani masculi sunt inhibate de melatonină in vivo și in vitro. Chin Med J (Engl) 2013; 126 : 4724–4730. PubMed ] Google Scholar ]
180. Mao LL, Dauchy RT, Blask DE, Dauchy EM, Slakey LM, Brimer S, Yuan L, Xiang SL, Hauch A, Smith K, Frasch T, Belancio VP, Wren MA, și colab. Suprimarea melatoninei a glicolizei aerobe (efect Warburg), semnalizarea supraviețuirii și metastazelor în leiomiosarcomul uman. J Pineal Res. 2016; 60 : 167–177. PubMed ] Google Scholar ]
181. Burattini S, Battistelli M, Codenotti S, Falcieri E, Fanzani A, Salucci S. Acțiunea melatoninei în celulele musculare scheletice: Un studiu ultrastructural. Acta Histochem. 2016; 118 : 278–285. PubMed ] Google Scholar ]
182. Batista APC, Da Silva TG, Teixeira AAC, de Medeiros PL, Teixeira VW, Alves LC, Dos Santos FAB. Efectul melatoninei asupra ultrastructurii celulelor tumorale ascite de Ehrlich, durata de viață și histopatologia la șoarecii elvețieni. Știința vieții 2013; 93 : 882–888. PubMed ] Google Scholar ]
183. Delgado J, Terron M, Garcia-Martinez V, Lopez-Sanchez C, Barriga C, Pariente JA, Rodriguez AB. Administrare orală de melatonină și moarte celulară programată de neutrofile, limfocite și alte tipuri de celule de la șobolani injectați cu celule HL-60. J Appl Biomed. 2011; 9 : 197–207. Academic Google ]
184. Casado-Zapico S, Martin V, Garcia-Santos G, Rodriguez-Blanco J, Sanchez-Sanchez AM, Luno E, Suarez C, Garcia-Pedrero JM, Menendez ST, Antolin I, Rodriguez C. Regulamentul expresiei din receptorii morții și liganzii lor prin melatonină în liniile celulare de cancer hematologic și în celulele leucemiei de la pacienți. J Pineal Res. 2011; 50 : 345–355. PubMed ] Google Scholar ]
185. Sanchez-Sanchez AM, Martin V, Garcia-Santos G, Rodriguez-Blanco J, Casado-Zapico S, Suarez-Garnacho S, Antolin I, Rodriguez C. Starea redox intracelulară ca determinant pentru efectele antiproliferative ale melatoninei împotriva citotoxicelor în celulele canceroase . Radical gratuit. 2011; 45 : 1333–1341. PubMed ]