Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

Mergi la:

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

figura 1

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Figura 2

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Mecanism	Referințe
Azorella glabraWedd. (AG)	AG extract	RPMI8226, SKMM1, MM1S	50 pg / ml; 24, 48 h	c-PARP, c-caspaza-3 ↑ Bcl-2 ↓	[ 34 ]
Coptis chinensisFranch.	berberina	U266	0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h	PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑ Bcl-2 ↓	[ 35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod.	Brazilin	U266	60 pM; 0, 6, 12, 24 h	c-caspaza-3, c-PARP ↑ Bcl-xL, HDACs ↓	[ 36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng.	Acid boswellic	U266	50 pmol / L; 4 h	c-caspaza-3, c-PARP ↑ survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓	[ 38 ]
Ligusticum wallichiiFranch.	Tetrametilpirazina (TMP)	RPMI8226	0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h	c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑ Bcl-2, Bcl-xL ↓	[ 39 ]
Curcuma longa Linn	Curcumina	U266, RPMI 8226	10 pM; 24 h	c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑	[ 40 ]
Rheum palmatumLinn	Emodin	U266, RPMI 8226, IM-9	1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h	c-caspaza-3, -9 ↑ Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓	[ 41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis	genipină	U266	100 pM; 0, 24, 48, 72 h	STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓	[ 42 ]
Panax ginsengCAMey.	Compusul K (CK)	U266	0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h	c-PARP, c-caspaza-3 ↑ Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓	[ 43 ]
Sophora flavescensAiton	Matrine	U266, RPMI 8226	0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h	c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑ Bcl-2, MMP ↓	[ 44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara	Oridonin	U266, RPMI8226	1, 2 pg / ml; 24 h	Mcl-1, Bcl-xL ↓	[ 45 ]
Punica granatum L.	Extract de rodii	U266	Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h, P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,	MMP ↓	[ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes	resveratrol	U266, RPMI 8226	0, 15, 25, 30 pM;24 h	Bax, c-caspaza-3 ↑ ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT	[ 47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB)	SB extract	U266, NCI-H929	50 g / ml; 48 h	p27KIP1, Bax ↑ Bcl-2, Bcl-xL ↓	[ 48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN)	Extract de rădăcină SN	RPMI 8226	11, 22, 44 mg / ml	eliberarea cito C ↑ MMP ↓	[ 49 ]

Deschideți într-o fereastră separată

TABEL 2

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Mecanism	Referințe
Nigella sativa Linn	Thymoquinone	MDN, XG-2	10 pM; 24 h	CD95 ↑	[ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Mecanism	Referințe
Aplidium albicans	Alipidin	U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7	0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h	GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑ MMP, Mcl-1, MMP ↓	[ 51 ]
Blister beetles	cantaridina	U266, RPMI 8226, IM-9	5 pM; 24 h	c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑ MMP, Bcl-xL ↓	[ 52 ]
Dolabella auricularia	Dolastin	U266, RPMI 8226, IM-9	5 nM; 24 h	c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑ MMP ↓	[ 53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze	EGCG	OPM1	10 pM; 72 h	Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑	[ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 ^KIP1 , dar CDKI p21 ^WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Figura 3

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Eficacitate	Referințe
Aplidium albicans	Alipidina	MM.1S, MM.1R	MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L	G2 / M oprirea fazei	[ 51 ]
Dolabella auricularia	Dolastina	RPMI8226	0-5 nM; 24 h	G2 / M oprirea fazei	[ 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f.	Triptolida	RPMI8226	0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore	G2 / M oprirea fazei	[ 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod.	Brazilina	U266	60 pM; 6, 12, 24 h	G2 / M oprirea fazei	[ 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr.	Acid boswellic	U266, MM.1S	50 pmol / l; 24 h	G2 / M oprirea fazei	[ 38 ]
Punica granatum L.	Extract de rodii	U266	100, 250 pg / ml; 24 h	Faza G2 / M, oprirea fazei S	[ 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Figura 4

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Mecanism	Referințe
Brucea javanica(L.) Merr.	Bruceantina (bct)	Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase)	0, 25, 50, 100 nM; 24 h	Mecanismul N / A	[ 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi	Wogonina	U266 RPMI 8226	(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h (in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h	<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓ <in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓	[ 66 ]
Citrus paradisMacfad.	Bergamottina	U266	100 pM; 0, 6, 12, 24 h	COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓	[ 67 ]
Solenopsis invictaBuren	Solenopsina A	(in vitro) proliferarea celulelor SVR (in vivo) model de zebră	(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h (in vivo) 6 pg / ml; durata N / A	Akt ↓, FOXO1a ↓	[ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr.	Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal	RPMI8226	17,2-275,6 pM;24 h	Caspase-3, Caspase-8 ↑ VEGF, ciclina D1 ↓	[ 69 ]
Artemisia annua Linn.	artesunate	RPMI8226	3, 6 și 12 pmol / L; 48 h	Mecanismul N / A	[ 70 ]

Deschideți într-o fereastră separată

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă	Compus	Linie celulara	Doza / Durata	Mecanism	Referințe
Coptis chinensis Franch	berberina	U226, RPMI 8266	40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h	miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓	[ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF)	Triptolida	MM.1S	2,5-40 ng / ml; 24 h	miR142-5p / miR181a ↓	[ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă	Compus	Fază	pacienţii	stare	Numărul Nct	Referințe
Agaricus blazeiMurrill	Extractul Agaricus blazei	II	33	terminat	NCT00970021	[ 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn	Curcumina (derivat diferoilmetan)	studiu pilot	33	terminat	NCT00113841	[ 40 ]
cartilaj de rechin	Neovastat (AE-941)	II	125	terminat	NCT00022282	[ 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

Mergi la:

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105, 106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

Mergi la:

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 5

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

Mergi la:

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Mergi la:

Abrevieri

MM	Mielom multiplu
IMiDs	medicamente imunomodulatoare
PIs	proteazomi inhibitori
IMWG	Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS	sindromul de eliberare a citokinelor
FADD	Fas asociat cu moartea
ROS	Specii reactive de oxigen
HDAC	histone deacetilaze
HAT	histone acetiltransferaze
TMP	tetramethylpyrazine
CK	Compusul K
SB	Scutellaria baicalensis
TQ	Thymoquinone
EGCG	Epigallocatechin-3-galat
DAPK2	asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF	factorul de creștere endotelial vascular
PDGF	factor de creștere derivat din plachete
FGF	factor de creștere fibroblast
EGF	factorul de creștere epidermică
TGFp	transformarea factorului de creștere beta
MMPs	matrice metaloproteinazei
TNF	factor de necroză tumorală
Ang-1	angiopoietine
uPAR	receptorul urokinazei
BM	măduvă osoasă
BMM	micromediul măduvei osoase
PCDC4	moartea celulelor programate 4
GR	glucocorticoizi
ABM	Agaricus blazei Murrill
PBMC-	celulele mononucleare din sângele periferic

• PMC6539572

Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.

Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302

PMCID: PMC6539572

PMID: 31075954

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Beomku Kang , ¹ Hyunmin Park , ² și Bonglee Kim ^1, 2, *

Informații autor Informații despre articol Drepturi de autor și informații privind licența Disclaimer

Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Mergi la:

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. [ PubMed] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] retractat

39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

69. Ikeda NEA, Novak EM, Maria DA, Velosa AS, Pereira RMS Sinteza, caracterizarea și evaluarea biologică a complexului flavonoid-metal Rutin-zinc (II). Chem. Interacțiuni. 2015; 239 : 184-191. doi: 10.1016 / j.cbi.2015.06.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Chen H., Shi L., Yang X., Li S., Guo X., Pan L. Artesunate inhibând angiogeneza indusă de celulele RPMI8226 de mielom uman. Int. J. Hematol. 2010; 92 : 587-597. doi: 10.1007 / s12185-010-0697-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Micro ARN Bartel DP: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Cell. 2004; 116 : 281-297. doi: 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Ni Bong IP, Ng CC, Baharuddin P., Zakaria Z. Modele de expresie MicroRNA și predicția țintă în dezvoltarea mielomului multiplu și a malignității. Genele Genom. 2017; 39 : 533-540. doi: 10.1007 / s13258-017-0518-7. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

73. Manier S., Sacco A., Leleu X., Ghobrial IM, Roccaro AM Mici mediul maduvei osoase în proliferarea mielomului multiplu. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 1-5. doi: 10.1155 / 2012/157496.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Löffler D., Brocke-Heidrich K., Pfeifer G., Stocsits C., Hackermüller J., Kretzschmar AK, Burger R., Gramatzki M., Blumert C., Bauer K. Supraviețuirea dependentă de interleukină-6 a multiplelor celulele mielom implică inducerea mediată de STAT3 a microRNA-21 printr-un amplificator foarte conservat.Sânge. 2007; 110 : 1330-1333. doi: 10.1182 / sânge-2007-03-081133. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Chi J., Ballabio E., Chen X.-H., Kušec R., Taylor S., Hay D., Tramonti D., Saunders NJ, Littlewood T., Pezzella F., et al. Expresia microRNA în mielomul multiplu este asociată cu subtipul genetic, izotipul și supraviețuirea. Biol. Direct. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1745-6150-6-23. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Pichiorri F., Suh S.-S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan JP, și colab. MicroARN-urile reglează genele critice asociate cu patogeneza mielomului multiplu.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 12885-12890. doi: 10.1073 / pnas.0806202105. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

77. Pichiorri F., Suh S.-S., Rocci A., de Luca L., Taccioli C., Santhanam R., Zhou W., Benson DM, Hofmainster C., Alder H. Downregulation of micro ARNs inducible p53 192, 194 și 215 afectează bucla autoregulatorie p53 / MDM2 în dezvoltarea mielomului multiplu. Cancer Cell. 2010; 18 : 367-381. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.09.005. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

78. Sax JK, Fei P., Murphy ME, Bernhard E., Korsmeyer SJ, El-Deiry WS Reglarea BID de către p53 contribuie la chemosensibilitate. Nat. Cell Biol. 2002; 4 : 842-849. doi: 10.1038 / ncb866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

79. Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I., Krzeminski P., Gutiérrez NC, Iwakuma T. Mecanismele moleculare ale dereglării p53 în cancer: o prezentare generală a mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2003. doi: 10.3390 / ijms17122003. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

80. Saki N., Abroun S., Hajizamani S., Rahim F., Shahjahani M. Asociația de translocare cromozomială și expresia miRNA cu patogeneza mielomului multiplu. Cell J. 2014; 16 : 99-110. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

81. Zhang C., Liu J., Wang X., Feng Z. Reglarea circuitului de feedback p53 / MDM2 de către micro ARN.ARN Dis. 2015; 2 : e502. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

82. Undi RB, Kandi R., Gutti RK Micro ARN ca regulatori de hematopoieza. Adv. Hematol. 2013; 2013 : 1-20. doi: 10.1155 / 2013/695754. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

83. Liu Y., Zhao L., Li D., Yin Y., Zhang C.-Y., Li J., Zhang Y. Microvesicle-livrarea miR-150 promovează tumorigenesis prin reglarea VEGF și neutralizarea miR-150 atenuează dezvoltarea tumorilor. Proteină celulară. 2013; 4 : 932-941. doi: 10.1007 / s13238-013-3092-z. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

84. Raimondi L., de Luca A., Morelli E., Giavaresi G., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. MicroRNAs: Novel Crossroads între celulele mielomului și micromediul osoase. BioMed Int. 2016; 2016 : 1-12. doi: 10.1155 / 2016/6504593. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

85. Amodio N., di Martino MT, Foresta U., Leone E., Lionetti M., Leotta M., Gullà AM, Pitari MR, Conforti F., Rossi M., et al. miR-29b sensibilizează celulele mielomului multiplu la apoptoza indusă de bortezomib prin activarea unei bucle de reacție cu factorul de transcripție Sp1. Moartea celulelor. 2012; 3 : e436. doi: 10.1038 / cddis.2012.175. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

86. Di Martino MT, Leone E., Amodio N., Foresta U., Lionetti M., Pitari MR, Cantafio MEG, Gullà A., Conforti F., Morelli E., et al. MiR-34a sintetic imită ca un nou agent terapeutic pentru mielomul multiplu: dovezi in vitro și in vivo. Clin. Cancer Res. 2012; 18 : 6260-6270. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1708.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

87. Wu S., Yu W., Qu X., Wang R., Xu J., Zhang Q., Xu J., Li J., Chen L. Argonaute 2 promovează angiogeneza mielomului prin dereglarea microRNA. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 40. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-40. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

88. Leotta M., Biamonte L., Raimondi L., Ronchetti D., Di Martino MT, Botta C., Leone E., Pitari MR, Neri A., Giordano A., și colab. O rețea de supresoare tumorale dependentă de p53 este indusă de inhibarea selectivă miR-125a-5p în celulele mielomului multiplu. J. Cell. Physiol. 2014; 229 : 2106-2116. doi: 10.1002 / jcp.24669. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

89. Luo X., Gu J., Zhu R., Feng M., Zhu X., Li Y., Fei J. Analiza integrativă a miRNA diferențială și a studiului funcțional al miR-21 prin inhibarea țintei de însămânțare în celulele mielomului multiplu ca răspuns la berberină. BMC Syst. Biol. 2014; 8 : 82. doi: 10.1186 / 1752-0509-8-82.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

90. Feng R., Shou J.-W., Zhao Z.-X., He C.Y., Ma C., Huang M., Fu J., Tan X.-S., Li X.- Y., Wen B.-Y., și colab. Transformarea berberinei în forma sa absorbabilă de intestin prin microbiota intestinală. Sci. Rep.2015; 5 : 12155. doi: 10.1038 / srep12155. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

91. Huang X., Yang M., Jin J. Triptolide sporește sensibilitatea celulelor mielomului multiplu la dexametazonă prin micro ARN. Leuk. Limfomul. 2012; 53 : 1188-1195. doi: 10.3109 / 10428194.2011.638069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

92. Firenzuoli F., Gori L., Lombardo G. Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: Revizuirea literaturii și a problemelor farmacotecologice. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2008; 5 : 3-15. doi: 10.1093 / ecam / nem007. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

93. Murakawa K., Fukunaga K., Tanouchi M., Hosokawa M., Hossain Z., Takahashi K. Terapia mielomului in vivo utilizând fosfolipid marin în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator de răspuns imun. J. Oleo Sci. 2007; 56 : 179-188. doi: 10.5650 / jos.56.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

94. Tangen JM, Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad OK, Troseid AM, Wang J., Tjonnfjord GE, Hetland G. Efectele imunomodulatoare ale extractului de ciuperci pe bază de Agaricus blazei murrill și osan la pacienții cu multiple mielomul supus chimioterapiei cu doze mari și transplantul de celule stem autologe: Un studiu clinic randomizat, dublu orb. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 : 718539. doi: 10.1155 / 2015/718539. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

95. Falardeau P., Champagne P., Poyet P., Hariton C., Dupont É. Neovastat, un medicament antiangiogenic multifuncțional, prezent în mod natural, în studiile clinice de fază III. Semin. Oncol. 2001; 28 : 620-625.doi: 10.1016 / S0093-7754 (01) 90035-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

96. Kim C., Kim B. Produsele naturale împotriva cancerului și compușii lor bioactivi care determină apoptoza mediată de stresul ER: O revizuire. Nutrienți. 2018; 10 : 1021. doi: 10.3390 / nu10081021.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

97. Sook SH, Lee HJ, Kim JH, Sohn EJ, Jung JH, Kim B., Kim JH, Jeong SJ, Kim SH Activarea activată a speciilor de oxigen reacționate ale protein kinazei activată de AMP și cina kinazei c-Jun un rol critic în apoptoza indusă de beta-sitosterol în celulele U266 ale mielomului multiplu. Phytother. Res. 2014; 28 : 387-394. doi: 10.1002 / ptr.4999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

98. Kim C., Song HS, Park H., Kim B. Activarea miR-216b dependentă de stresul ER are un rol critic în apoptoza indusă de extracția de etanol de Salvia miltiorrhiza în celule U266 și U937. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 : 1240. doi: 10.3390 / ijms19041240. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

99. Cha JA, Song H.-S., Kang B., Park MN, Park KS, Kim S.H., Shim B.-S., Kim B. MiR-211 joacă un rol critic în Cnidium officinale Makino Extracție, apoptoză mediată de stres ROS / ER în celulele U937 și U266. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 865. doi: 10.3390 / ijms19030865. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

100. Angtuaco EJC, Fassas ABT, Walker R., Sethi R., Barlogie B. Mielom multiplu: Revizuirea clinică și imagistica de diagnosticare. Radiologie. 2004; 231 : 11-23. doi: 10.1148 / radiol.2311020452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

101. Hemaiswarya S., Doble M. Sinergia potențială a produselor naturale în tratamentul cancerului.Phytother. Res. 2006; 20 : 239-249. doi: 10.1002 / ptr.1841. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

102. Amodio N., D’Aquila P., Passarino G., Tassone P., Bellizzi D. Modificări epigenetice în mielomul multiplu: Progrese recente privind rolul ADN și metilarea histonei. Expert Opin. Ther. Ținte. 2017; 21 : 91-101. doi: 10.1080 / 14728222.2016.1266339. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

103. Amodio N., Stamato MA, Juli G., Morelli E., Fulciniti M., Manzoni M., Taiana E., Agnelli L., Cantafio MEG, Romeo E., și colab. Drogarea MALAT1 a lncRNA prin intermediul gap-ului ARN ASO inhibă expresia genică a subunităților proteazomului și declanșează activitatea mielomului antitrombotic.Leucemie. 2018; 32 : 1948-1957. doi: 10.1038 / s41375-018-0067-3. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

104. Amodio N., Raimondi L., Juli G., Stamato MA, Caracciolo D., Tagliaferri P., Tassone P. MALAT1: Un ARN de lungă durată fără codificare pentru abordări anti-cancer vizate. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 63. doi: 10.1186 / s13045-018-0606-4. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

105. Pitari MR, Rossi M., Amodio N., Botta C., Morelli E., Federico C., Gullà A., Caracciolo D., di Martino MT, Arbitrio M., et al. Inhibarea miR-21 restabilește raportul RANKL / OPG în celulele stromale din măduva osoasă derivate din mielom multiplu și afectează activitatea resorbantă a osteoclastelor mature.Oncotarget. 2015; 6 : 27343-27358. doi: 10.18632 / oncotarget.4398. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

106. Morelli E., Biamonte L., Federico C., Amodio N., di Martino MT, Gallo Cantafio ME, Manzoni M., Scionti F., Samur MK, Gulla A., și colab. Vulnerabilitatea terapeutică a mielomului multiplu la miR17PTi, un prim inhibitor de clasă a pri-miR-17-92. Sânge. 2018; 132 : 1050-1063. doi: 10.1182 / sânge-2018-03-836601. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

107. Moudi M., Go R., Yien CYS, Nazre M. Alcaloizi Vinca. Int. J. Prev. Med. 2013; 4 : 1231.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

108. McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017; 31 : 63-75. doi: 10.1007 / s10557-016-6711-0. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Înțelegerea, recunoașterea și gestionarea toxicităților legate de terapiile anticanceroase tintite

Grace K. Dy MD

Dr. Alex A. Adjei, PhD

Prima publicare: 28 mai 2013

https://doi.org/10.3322/caac.21184

Citată de: 106

PUBLICATII :: Dr. Adjei este sustinuta in parte de catre Conquer Cancer Foundation Drug Development Research Professorship.

SECȚIUNI

 PDF

INSTRUMENTE

ACȚIUNE

Abstract

Răspundeți la întrebări și câștigați CME / CNE

Progrese in genomica si biologie moleculara au identificat proteine ​​aberante in celulele canceroase, care sunt obiective atractive pentru terapia cancerului. Deoarece aceste proteine ​​sunt supraexprimate sau dysregulate în celulele canceroase în comparație cu celulele normale, sa presupus că inhibitorii lor vor fi vizați în sens restrâns și relativ netoxici. Cu toate acestea, această speranță nu a fost realizată. Agenții vizați actuali prezintă aceeași frecvență și severitate a toxicității ca și agenții citotoxici tradiționali, diferența principală fiind natura efectelor toxice. Astfel, toxicitatea clasică a chimioterapiei de alopecie, mielosupresie, mucozită, greață și vărsături au fost în general înlocuite cu toxicități vasculare, dermatologice, endocrine, coagulare, imunologice, oculare și pulmonare. Aceste toxicități trebuie recunoscute, prevenite și gestionate în mod optim. CA Cancer J Clin 2013; 63: 249-279. ^{© 2010}Societatea Americana de Cancer, Inc

Introducere

Dezvoltarea unui număr mare de terapii vizate pentru cancer în ultimul deceniu a condus la noi efecte adverse bazate pe mecanisme ale noilor clase de medicamente care afectează practic fiecare sistem de organe din organism. Terminarea precoce a dezvoltării clinice a unora dintre aceste medicamente a fost determinată de toxicități neprevăzute. Mai mult, majoritatea acestor agenți sunt administrați în mod continuu, ceea ce face ca toxicitatea cumulativă să fie un eveniment comun. O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate cu agenți vizați a arătat ceea ce au raportat multe studii individuale: pe lângă îmbunătățirea rezultatelor de supraviețuire, întreruperea tratamentului datorită toxicității și deceselor toxice a fost mai mare pentru acești agenți noi față de grupurile de control. Astfel, pentru terapiile vizate cu eficacitate clinică demonstrabilă, medicii trebuie să fie conștienți de debutul insidios al toxicității subacute până la sfârșitul perioadei asociate cu utilizarea cronică a acestor medicamente. Acest articol își propune să ofere o prezentare succintă a toxicității, asociată cu noi agenți (cu excepția produselor radiofarmaceutice și a conjugatelor de anticorpi) și a implicațiilor relevante pentru gestionarea pacienților.Țintele și toxicitățile asociate discutate în secțiunile următoare sunt reprezentate grafic în figurile 1(obiective de transducție a semnalului) și 2 (ținte imunologice).

figura 1

Deschideți vizualizatorul de imagini PowerPoint

Toxicitățile asociate cu inhibitori ai transducției semnalului.

* Asociat predominant cu anticorpi monoclonali. ATE indică tromboembolismul arterial; CSR, retinopatie seroasă centrală; HZV, virusul herpesului zoster; LV, ventriculul stâng; HAHH, hipertensiune arterială pulmonară; PAOD, boală arterială progresivă ocluzivă; RVO, ocluzia venei retiniene; SCC, cancer de celule scuamoase; VTE, tromboembolism venos.

Figura 2

Deschideți vizualizatorul de imagini PowerPoint

Toxicități asociate cu medicamente care modulează răspunsul imunologic. CTLA4 indică antigen citotoxic T-limfocite 4; IMiD-urile, talidomida și analogii acesteia; MHC, complex histocompatibilitate majoră; PD-1, moartea programată 1; PD-L1, ligand programat de moarte.

Mecanismul de toxicitate

Efectele la țintă, cum ar fi erupția asociată cu inhibitorii căii de semnalizare a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau hipertensiunea cu inhibitori ai căii de semnalizare a receptorului factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGFR), sunt „efecte de clasă” și, prin urmare, dificil de prevenit prin proiectarea diferite molecule active și, prin urmare, trebuie să fie gestionate proactiv. Prin definiție, aceste toxicități bazate pe mecanisme sunt împărtășite de toți agenții care inhibă în mod fiabil o anumită țintă.De obicei, toxicitatea vizată este observată atunci când agenții terapeutici inhibă alte ținte neintenționate.În mod obișnuit, aceste „obiective în afara” împărtășesc structuri sau reziduuri cu obiectivele vizate. Deși aceste toxicități pot fi minimizate prin proiectarea structurii medicamentului pentru a crește selectivitatea față de ținta principală, este posibil ca, în multe cazuri, selectivitatea completă să fie fie imposibilă, fie chiar dorită (de exemplu, eliminarea receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR) – inhibitorul KIT îngustă spectrul activității clinice în tumorile gastrointestinale). Datorită interacțiunii încrucișate a mai multor căi, toxicitatea se poate suprapune, indiferent dacă provine din mecanismele de tip on-or off-target. Mai mult, aceste toxicități se pot manifesta într-o mare varietate de țesuturi și organe. Tabelul 1 oferă un rezumat al frecvenței și a sugerat gestionarea efectelor adverse, atât on-off cât și în afara țintă, care decurg din diferite clase de terapii tintite discutate mai jos

Tabelul 1. Rezumatul efectelor adverse selectate raportate în studiile de înregistrare ale agenților aprobați de FDA (și în cazul agenților selectați în așteptarea revizuirii de către FDA) și gestionarea lor corespunzătoare

CLASA DE DROGURI / TARGET		FRECVENȚĂ		DROGURI	MANAGEMENT a
		AE TOATE TURILE	Clasa AE 3+
dermatologice
Eczemă
Inhibitori ai RFCE		49% -95%	5% -18%	Vandetanib <Erlotinib b , Panitumumab <Cetuximab	Tratamentul profilactic cu minociclină orală sau doxiclină trebuie luat în considerare, în special pentru inhibitorii EGFR / B-raf / MEK. Aplicați protecția solară cu spectru larg. Evitați produsele de piele care conțin alcool.Emolienții și steroizii topici moderați (de exemplu, 1% cremă de hidrocortizon) pot fi aplicați pe pielea uscată 2x-3x zilnic. Antibioticele topice pot fi aplicate pe erupții papulopustulare. Pentru erupție cutanată cu prurit sau tendință moderată, utilizați cremă de triamcinolonă 0,1% sau cremă de hidrocortizon 2,5%. Retineți tratamentul pentru erupția cutanată CTC ≥ grad 3 și începeți administrarea corticosteroizilor pe cale orală dacă erupția cutanată rămâne gravă în ciuda administrării de antibiotice orale. Poate fi reluată când ≤ gradul 1 la doza redusă.Continuați tratamentul profilactic. Evitați utilizarea lansoprazolului cu imatinib datorită riscului potențial crescut de toxicitate dermatologică.
Inhibitori ai HER2		4% -44%	<1% -2%	Trastuzumab, Pertuzumab <Lapatinib
Inhibitori B-raf		36% -37%	0% -8%	Vemurafenib, Dabrafenib
Combinație B-raf / MEK inhibitor		20% -27%	0%	Dabrafenib + Trametinib
Inhibitor MEK		84% -85%	4% -8%	Trametinib
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		8% -40%	<1% -6%	Axitinib, Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib <Regorafenib, Sorafenib, <Ponatinib
inhibitori ai mTOR		22% -59%	<1% -5%	Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ALK / c-met		16%	0%	Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		11% -49%	<1% -7%	Dasatinib <Imatinib <Nilotinib, Ponatinib, Bosutinib
Inhibitori ai BTK		16% -28%	0%	Ibrutinib
Inhibitori HDAC		4% -27%	<1% -8%	romidepsin
Proteazomi inhibitori		18% -19%	1%	bortezomib
Agonist RXR		17% -23%	2% -4%	Bexaroten (risc dependent de doză)	Retineți tratamentul pentru erupție cutanată CTC> 2 grade sau mai mare. Reduceți doza cu 100 mg / m2 / zi la reluarea tratamentului atunci când CTC ≤ gradul 1. Întrerupeți definitiv erupția cutanată exfoliativă / buloasă severă sau dacă este suspectat sindromul Stevens-Johnson.
Agenți imunomodulatori		21% -30%	4%	Thalidomidă, Lenalidomidă, Pomalidomidă	Retineți tratamentul pentru erupție cutanată CTC ≥ 2 sau mai mare. Poate fi reluată la reducerea dozei de 50% la rezoluția până la valoarea inițială sau la toxicitatea de gradul 1. Renunțați permanent la erupții cutanate exfoliative / buloase severe sau dacă este suspectat sindromul Stevens-Johnson.
Anticorp anti-CTLA4		29%	2%	ipilimumab	Pentru erupție moderată, rețineți terapia și reluați după ce dermatita se îmbunătățește sau devine localizată.Administrați corticosteroizi topici (de exemplu, 2,5% hidrocortizon) sau corticosteroizi sistemici, dacă erupțiile cutanate nu se îmbunătățesc într-o săptămână sau în prezența componentelor ulcerative sau buloase. Poate fi reluată terapia după ce doza de prednison este ≤7,5 mg / zi sau echivalentul acesteia. Dacă simptomele se agravează sau dacă prezintă reacții severe (de exemplu, sindromul Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică), întrerupeți definitiv ipilimumabul. Inițiați prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia. Concentrația de steroizi peste o lună poate începe odată cu îmbunătățirea erupției cutanate.
Reacții cutanate de mână-picior
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		6% -50%	2% -17%	Pazopanib <Axitinib ≤ Sunitinib <Sorafenib, Regorafenib, Cabozantinib	Măsurile preventive ar trebui instituite mai devreme (îndepărtarea calusului, reducerea frecării și a traumei directe prin purtarea pantofilor bine montați, a mănușilor, a șosetelor groase, a încălțămintei bine căptușite, a inserțiilor de gel-pad). Aplicați 2x-3x pe zi de hidratante care conțin acid salicilic, uree sau lactat de amoniu recomandate la inițierea tratamentului. Pentru blistere dureroase, corticosteroizii topici trebuie luați în considerare. Întrerupeți tratamentul pentru toxicitate CTC de gradul 2 sau mai dureroase sau intolerabilă. Reducerea dozei trebuie considerată indicată clinic la reluarea tratamentului atunci când toxicitatea se îmbunătățește la gradul CTC <2.
Inhibitori ai angiogenezei care leagă liganzii		11%	3%	Aflibercept + FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai)
Inhibitori ai RFCE		19%	4%	Cetuximab + FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai)
CANCER cutanat cu celule scuamoase / keratoacantom
Inhibitori B-raf		19% -24%	17% -22%	Vemurafenib, Dabrafenib	Examinarea cutanată inițială și evaluarea dermatologică regulată. Tratamentul exciziei locale, așa cum este indicat.
Combinație B-raf / MEK inhibitor		2% -7%	2% -5%	Dabrafenib + Trametinib
Ocular
Inhibitori ai RFCE		4% -18%	0% – <1%	Anomalii corneene, de exemplu, keratoconjunctivită: Panitumumab <Erlotinib a , Cetuximab, Vandetanib	Continuați tratamentul. Luați în considerare utilizarea măsurilor de susținere (lacrimi artificiale, unguent antibacterian dacă se suspectează o infecție suprapusă).Evaluarea oftalmologică este recomandată pacienților cu modificări ale vederii, dureri oculare persistente, fotosensibilitate sau prezența altor anomalii oculare induse de medicamente, cum ar fi tricioza. Retineți tratamentul pentru simptomele CTC de gradul 3.
Inhibitori B-raf		<1% -1,5%	NR	Uveita, ocluzia venei retiniene (RVO): Vemurafenib	Examinarea oftalmologică inițială și periodică trebuie luată în considerare în timpul terapiei cu inhibitor MEK. Retineți tratamentul și coordonați evaluarea oftalmologică pentru modificările vizuale de gradul 2 sau 3 CTC. Dacă nu se administrează RVO sau corioretinopatia, se poate reîncepe tratamentul la o doză mai mică, dacă simptomele se îmbunătățesc imediat la ≤ gradul 1. Pentru recuperarea prelungită sau pentru modificările vizuale de gradul 4, întrerupeți definitiv tratamentul. Chorioretinopatia este, în general, reversibilă după întreruperea tratamentului.
Combinație B-raf / MEK inhibitor		0-2%	2%	Chorioretinopatia: Dabrafenib + Trametinib
Inhibitori MEK		<1-1,5%	NR	Retardarea venelor retinale, corioretropie: Trametinib
Inhibitori ALK / c-met		64%	0%	Tulburări de vedere / adaptare la lumină-întuneric: Crizotinib	Auto-limitate. Nu este necesară întreruperea sau reducerea dozei.
Anticorp anti-CTLA4		<1%	NR	Uveita, iritis, episcleritis: ipilimumab	Administrați corticosteroizi sau picături oftalmice imunosupresoare. S-a recomandat examinarea oftalmologică. Renunțați permanent la simptome severe sau dacă nu răspundeți la terapiile locale menționate mai sus. A fost administrat prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia. Se poate contura peste o lună odată ce simptomele s-au îmbunătățit.
Cardiovascular
Fracția de ejecție a ventriculului stâng a scăzut (LVEF) / insuficiența cardiacă congestivă [CHF]
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		<1% -16%	<1% -7%	Bevacizumab, Aflibercept <Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Ponatinib	Înainte de începerea tratamentului, trebuie făcută o evaluare atentă și tratamentul factorilor de risc (de exemplu, hipertensiune arterială necontrolată, boală coronariană, tulburări de somn, fumat, diabet zaharat, tulburări tiroidiene subclinice, alcool și alte abuzuri potențiale de substanțe). Colaborarea strânsă cu cardiologul este recomandată în special la pacienții cu risc crescut. Evaluarea inițială și periodică (de exemplu, la intervale de 3 luni) a LVEF este recomandată pacienților cu factori de risc cunoscuți. Dacă este simptomatic, FEVS scade până la <50% sau ≥ 10% față de valoarea inițială, reține tratamentul, institui medicamente cu insuficiență cardiacă și repetă măsurarea LVEF. Se poate retrage dacă LVEF se îmbunătățește la o schimbare de 50% sau <10% față de momentul inițial. Întrerupeți tratamentul pentru insuficiența cardiacă CTC ≥ de gradul 3, scăderea LVEF> 20% față de valoarea inițială, declinul LVEF recurent la reechilibrare. Un algoritm reprezentativ de management poate fi găsit la jco.ascopubs.org/content/25/25/3859/F2.large.jpg
Inhibitori ai HER2		2% -7%	<1% -NR	Lapatinib <Trastuzumab, Pertuzumab
Combinație Braf / MEK inhibitor		4% -9% / 0% -2%	0% -2% / 0% -2%	Dabrafenib + trametinib
Inhibitor MEK		8% -10%	<1% -1%	Trametinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		1% -7%	<1% -4%	Imatinib, Nilotinib, Bosutinib <Dasatinib, Ponatinib
Hipertensiune
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		9% -67%	2% -19%	Sorafenib, Bevacizumab <Axitinib ≤ Sunitinib, Pazopanib, Regorafenib, Cabozantinib, Vandetanib ≤ Ponatinib <Aflibercept	BP trebuie controlat înainte de inițierea tratamentului. BP trebuie monitorizat devreme în prima săptămână de tratament, tratamentul anti-hipertensiv ar trebui inițiat prompt, de preferință cu ACEi, dacă nu există contraindicații. BP țintă este <140/90 mm Hg. Tratamentul trebuie întrerupt pentru hipertensiune severă (≥ 200 mm Hg sau ≥110 mm Hg diastolică), urgență hipertensivă sau hipertensiune arterială persistentă, în ciuda medicamentelor antihipertensive. Reducerea dozei ar trebui pusă în aplicare după ameliorarea controlului BP.Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu simptome care amenință viața (de exemplu, sindrom leukoencefalopatie posterioară reversibilă) sau cu hipertensiune arterială persistentă, în ciuda medicamentelor antihipertensive.
Prelungirea intervalului QT
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		NR-14%	<1% -8%	Cabazantinib, Ponatinib << Pazopanib, Sunitinib << Vandetanib (69% au prelungit intervalul QT> 450 ms și 7% au prelungit intervalul QT> 500 ms)	Utilizați cu prudență la pacienții cu boală cardiacă preexistentă (de exemplu, bradicardie, insuficiență cardiacă, anti-aritmică) sau medicamente concomitente care pot prelungi intervalul QT. Se recomandă monitorizarea inițială și periodică a EKG, precum și menținerea unui echilibru adecvat al electroliților.Deoarece acești agenți pot provoca diaree, tulburările electrolitice asociate pot ridica riscul de toxicitate.
Inhibitori ALK / c-met		NR	1,3% -3,5%	Crizotinib (incidență de 3,5% cu o creștere a QTc> 60 msec față de momentul inițial)
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		NR	4%	Ponatinib ≤ Bosutinib <Dasatinib <Nilotinib	Evaluarea riscului și strategia de atenuare (REMS) a fost creat pentru vandetanib și nilotinib. Vandetanibul poate fi prescris numai prin programul REMS. Acești agenți nu trebuie inițiați la pacienții al căror QTcF inițial este> 450 ms, la pacienții cu sindrom QT lung congenital, hipokaliemie necorporată sau hipomagneziemie, antecedente de torsada de vârfuri, insuficiență cardiacă necompensată, bradyarrită. Este necesară aderarea strictă la monitorizarea frecventă a ECG și a echilibrului electrolitic. Niolotinibul trebuie administrat în starea de repaus alimentar (creșterea absorbției și riscul de prelungire a intervalului QTc cu aportul de alimente).Expunerea la vandetanib este crescută la pacienții cu insuficiență renală, iar doza inițială trebuie astfel redusă la 200 mg pe zi dacă clearance-ul creatininei este <50 mLl / minut.Retineți tratamentul dacă QTc se prelungește la ≥ 500 ms.Poate fi reluată la doze reduse dacă QTc <450 ms.
Inhibitori HDAC		4,3%	<1% -2%	Romidepsin, Vorinostat
Evenimente venoase tromboembolice (TEV)
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		1% -14%	3% -9%	Bevacizumab, Sorafenib, Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Ponatinib <Cabozantinib <Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai)	Retineti tratamentul si initiati tratamentul standard anticoagulant; poate relua la doza inițială după stabilizarea pacientului, rezolvarea simptomelor acute și realizarea nivelurilor terapeutice de anticoagulare. Menținerea tratamentului anticoagulant pe durata tratamentului.Anticoagularea profilactică de rutină este recomandată la pacienții care primesc regimuri combinate cu agenți imunomodulatori sau în prezența factorilor de risc (de exemplu, trombofilia cunoscută sau mostenită cunoscută).
Agenți imunomodulatori		9% -22%	8% -21%	Pomalidomidă, Lenalidomidă <Thalidomidă	Trebuie să se țină seama de profilaxia cu heparină cu greutate moleculară mică (echivalentă cu enoxaparina 40 mg o dată pe zi) sau warfarină completă (doza 2-3 INR) la toți pacienții cărora li se administrează un regim multiagent de tratament (de exemplu, în asociere cu dexametazonă cu doze mari sau în asociere cu chimioterapia). Utilizarea aspirinei în monoterapie trebuie limitată numai la pacienții cu factor de risc ≤ 1 (factorii de risc sunt: ​​vârsta> 65 de ani, obezitatea, prezența cateterului venoasei centrale, trombofilia moștenită, vâscozitatea crescută a sângelui, comorbiditățile cum ar fi diabetul zaharat sau boala cardiacă).
Evenimente tromboembolice arteriale
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		1% -11%	1% -8%	Bevacizumab, Aflibercept, Axitinib, Sorafenib, Pazopanib, Sunitinib, Regorafenib, Cabozantinib, Vandetanib <Ponatinib	Tratamentul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu risc de apariție a acestor complicații și trebuie evitat la pacienții cu evenimente recente din ultimele 6-12 luni.Retineți tratamentul după apariția efectelor adverse și luați în considerare întreruperea permanentă a manifestărilor care amenință viața legate de tratament. Dacă reluarea tratamentului este indicată puternic, poate fi reluată la doza inițială după stabilizarea pacientului, rezoluția simptomelor acute și realizarea nivelurilor terapeutice de anticoagulare.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		<1% -11%	<1% -8%	Imatinib <Nilotinib, Bosutinib <Dasatinib << Ponatinib
Respirator
Pneumonită neinfectată / leziuni alveolare difuze / fibroză pulmonară
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		NR	<1%	Sorafenib, Sunitinib	Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții care sunt asimptomatici sau care prezintă simptome ușoare asociate cu modificări radiologice care sugerează pneumonită interstițială. Urmăriți scanarea CT de înaltă rezoluție la fiecare 6-8 săptămâni. Luați în considerare fie întreruperea tratamentului, fie reducerea dozei, împreună cu inițierea corticosteroizilor (0,75-1 mg / kg / zi, prednison sau echivalentul acestuia) pentru simptome moderate odată ce au fost excluse etiologiile infecțioase, neoplazice și altele.Retineți tratamentul pentru apariția rapidă a simptomelor, agravarea simptomelor, în ciuda reducerii dozei de corticosteroizi sau a simptomelor severe la prezentarea inițială. Luați în considerare spitalizarea și efectuați bronhoscopie cu studii de lavaj. Începeți administrarea corticosteroizilor cu doză mare (cel puțin 2 mg / kg / zi prednison sau echivalentul acestuia). Continuați administrarea corticosteroizilor la aceeași doză până când se obține o ameliorare a simptomelor înainte de a începe conicul.
inhibitori ai mTOR		14% -45%	2-4 %%	Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ai RFCE		NR	<1%	Erlotinib a , Cetuximab, Panitumumab
Inhibitori ai HER2		NR	<1%	trastuzumab
Inhibitor ALK / c-met		NR	1,6%	Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		NR	<1,5%	Dasatinib, Imatinib
Proteazomi inhibitori		NR	<1%	Bortezomib, Carfilzomib
Agenți imunomodulatori		NR	<1,5%	Thalidomida, Lenalidomida
					Riscul poate crește cu 5-20 ori mai mare în Asia decât în ​​alte țări. Trecerea terapiei la un alt agent din aceeași clasă de medicamente a înregistrat succese în rapoartele de caz (de exemplu, nilotinib la boala pulmonară interstițială indusă de imatinib, erlotinib după boala pulmonară interstițială indusă de gefitinib). La pacienții cărora li se administrează inhibitori mTOR, tratamentul cu același agent poate fi reintrodus la o reducere de 50% după ameliorarea simptomelor cu ≤ gradul 1 CTC. A fost descrisă, de asemenea, recuperarea reușită cu același agent pentru pneumonita responsabilă cu corticosteroizi pentru erlotinib și imatinib. Întrerupeți definitiv tratamentul la pacienții cu pneumonită care pune viața în pericol. Un algoritm reprezentativ de management pentru inhibitorii căii PI3K / mTOR / AKT poate fi găsit la adresa: annonc.oxfordjournals.org/content/23/8/1943/F2.large.jpg
Anticorp anti-CTLA4		NR	<1%	ipilimumab	Continuați tratamentul dacă pacienții sunt asimptomatici în prezența unor modificări radiologice sugestive pentru pneumonita interstițială. După excluderea etiologiei neoplazice sau infecțioase, se administrează un curs scurt de corticosteroizi la pacienții cu simptome ușoare și cu rezultate radiologice coroborate. Retineți tratamentul pentru simptome moderate până la severe sau dacă simptomele nu se îmbunătățesc în decursul unei săptămâni de tratament cu corticosteroizi. Poate să reia tratamentul dacă simptomele sunt controlate cu doză de prednison ≤ 7,5 mg / zi prednison sau echivalentul său.Inițierea corticosteroizilor sistemici la o doză de prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia pentru pneumonită moderată până la severă. Poate să înceapă o reducere lentă în cel puțin 4 săptămâni după ameliorarea clinică a simptomelor (adică efectul minim asupra activităților instrumentale ale vieții cotidiene). Renunțează permanent la pacienții cu complicații care pun viața în pericol.
Hipertensiunea arterială pulmonară
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		1%	0%	dasatinib	Evaluarea periodică a presiunii arteriale pulmonare sau asupra dezvoltării simptomelor sugestive (dispnee, tuse, retenție de lichide). Retineti terapia daca este CTC de gradul 2 sau mai mare. Tratamentul poate fi reluat după ameliorare, așa cum este indicat clinic. Renunță definitiv la manifestările CTC de gradul 3 sau superior.
Proteazomul inhibitor		2%	<1%	carfilzomib
Gastrointestinal
Mucozită / stomatită
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		7% -50%	1% -13%	Cabazantinib, Ponatinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib << Regorafenib ≤ Sunitinib ≤ Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie pe bază de 5FU (incidență mai mare comparativ cu brațul administrat doar cu chimioterapie)	Evitați purtarea de gură pe bază de alcool sau pe bază de peroxid. Dacă se confirmă infecția, trebuie utilizați agenți antifungici. Vasele de gură anestezice (care conțin în mod obișnuit părți egale de lidocaină, difenhidramină sau dimeticonă și hidroxid de magneziu) pot oferi o ușoară ameliorare a simptomelor dacă sunt ușoare. Institutul de clătire dexametazonă topică (0,1 mg / ml) sau corticosteroizi topici. Persistența simptomelor CTC de gradul 2 sau agravarea simptomelor necesită tratament de reținere și terapie intralezională cu corticosteroizi pentru mucozită severă. Inițierea corticosteroizilor sistemici (prednison 1 mg / kg sau echivalentul acestuia) în cazul unei scutiri inadecvate cu terapie intralezională sau pentru prezentarea CTC ≥ gradul 3. Tratamentul poate fi reluat cu reducerea dozei după ameliorarea simptomelor la CTC ≤ gradul 1. Luați în considerare întreruperea permanentă a tratamentului la pacienții cu prezentări care pun în pericol viața (de exemplu, esofagită concomitentă, diaree sau ulcere vaginale sugerând o implicare larg răspândită).
inhibitori ai mTOR		41% -78%	3% -8%	Temsirolimus, Everolimus
Inhibitori ai RFCE		7% -32%	<1% -3%	Panitumumab <Erlotinib <Cetuximab
Inhibitori ai HER2		14% -28%	0% -1,5%	Lapatinib <Trastuzumab, Pertuzumab
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		5% -7%	<1% -1%	Imatinib <Ponatinib
Diaree / colită
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		18% -66%	<1% -34%	Bevacizumab, Ponatinib <Sorafenib, Axitinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Cabozantinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie	În timpul investigării cauzei diareei, medicamentele anti-motilită (de exemplu loperamidă, difenoxilat / atropină) trebuie inițiate la apariția simptomelor ușoare, în special la pacienții care primesc combinații cu agenți chimioterapici cunoscuți pentru provocarea diareei și la pacienții cărora li se administrează EGFR / -RAF / – inhibitori ai căii metabolice. Retineți tratamentul pentru simptome persistente de gradul 2 CTC în ciuda utilizării agenților anti-motilitate și reluați după ameliorarea valorilor inițiale sau a gradului CTC 1. Puteți lua în considerare adăugarea de octreotidă. Retineți tratamentul pentru diaree CTC ≥ de gradul 3 și reluați la o doză mai mică la ameliorarea valorilor inițiale sau a gradului CTC 1.
Inhibitori ai RFCE		20% -66%	2% – 16%	Panitumumab <Cetuximab <Erlotinib a , Vandetanib
Inhibitori ai HER2		7% – 67%	<1% -14%	Trastuzumab, Pertuzumab <Lapatinib, Trastuzumab sau Pertuzumab în asociere cu chimioterapie
Inhibitori B-raf		28%	<1%	vemurafenib
Combinație B-raf / MEK inhibitor		26% -36%	0% -2%	Dabrafenib + Trametinib
Inhibitor MEK		42% -46%	<1% -1%	Trametinib
Inhibitor BTK		43% -54%	4%	Ibrutinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		14% -82%	<1% -8%	Nilotinib, Ponatinib, Dasatinib, Imatinib, <Bosutinib
Anticorp anti-CTLA4		8% -32%	5%	ipilimumab	Administrați agenți antimotilitari dacă etiologia infecțioasă este exclusă. Retineti terapia pentru simptome moderate.Poate relua tratamentul dacă simptomele s-au îmbunătățit. Dacă simptomele persistă> 5-7 zile în ciuda utilizării agenților antimotilitari, rețineți terapia și începeți administrarea corticosteroizilor sistemici (de exemplu, 0,5 mg / kg și zi de prednison sau echivalentul acestuia) și puteți relua tratamentul dacă simptomele sunt controlate la prednison ≤ 7,5 mg pe zi.Dacă simptomele se înrăutățesc, diaree severă la debut sau persistentă, în ciuda corticosteroizilor orali, întrerupeți definitiv ipilimumabul și administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia. Trebuie să se tune încet peste o lună pentru a evita recrudescența odată ce simptomele s-au îmbunătățit. Evaluarea endoscopică recomandată. Poate lua în considerare alte imunosupresoare cum ar fi infliximab pentru cazuri refractare sau diaree recurentă la reducerea steroidului.
disgeuzia
Inhibitorii receptorului SMO		55%	NR	Vismodegib	Luați în considerare consilierea pentru prepararea alimentelor și a alimentelor. Eficacitatea aditivilor alimentari care sporesc sau schimbă percepția gustului, de exemplu, marmită, miraculină, nori, glutamat de mosodiu, nu este dovedită.
Tulburări musculo – scheletice
Spasme musculare / crampe / mialgie
Inhibitorii receptorului SMO		72%	4%	Vismodegib	Ar trebui instituit un tratament de susținere empirică (de exemplu, menținerea aportului adecvat de lichide și electroliți, a medicamentelor antiinflamatorii și analgezice). Cu tratament de deținere pentru simptomele CTC de gradul 3. Poate fi reluată la o doză mai mică după ameliorare la ≤ gradul 1.
neurologice
neuropatia
Agenți imunomodulatori		6,5% -54%	4%	Pomalidomidă, Lenalidomidă << Thalidomidă	Continuați tratamentul, dar luați în considerare reducerea dozei dacă apar simptome CTC de gradul 1. Retineți tratamentul pentru pacienții cu simptome CTC ≥ grad 2.Instalați medicamente de susținere empirice, după caz.După ameliorarea CTC <gradul 1, se poate relua tratamentul la reducerea dozei de 50%. Luați în considerare utilizarea unei doze mai mici pentru regimul de întreținere cronică. Dacă este recurent utilizând o doză mai mică sau dacă gradul CTC 3 sau mai mare, întrerupeți tratamentul. Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau al acestuia. Pot fi luate în considerare imunoglobulinele IV sau alte imunosupresoare.
Proteazomi inhibitori		14% -47%	<8% -14%	Carfilzomib << Bortezomib	Luați în considerare reducerea dozei pentru simptome ușoare durere sau dacă afectează funcția. Instalați medicamente de susținere empirice, după caz. Retineti tratamentul pentru dureri sau simptome moderate afecteaza activitatile de viata cotidiana. După îmbunătățire, reduceți doza institutului. Luați în considerare programul alternativ (săptămânal) și calea de administrare (subcutanată). Dacă gradul CTC 3 sau mai mare, întrerupeți tratamentul.
Anticorp anti-CTLA4		1%	1%	ipilimumab	Rețineți terapia pentru simptome moderate și instituiți medicamente de susținere empirice, după caz. Poate fi reluată la ameliorarea valorilor inițiale sau dacă se înregistrează gradul 1 al CTC. Întrerupeți definitiv ipilimumab la pacienții cu manifestări CTC de gradul 3.Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia.
Endocrine / metabolice
hipotiroidismul
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		4% -57%	<1% -2%	Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib, Axitinib, Sunitinib <Vandetanib, Cabozantinib	Monitorizați TSH și T4 liber la momentul inițial, la fiecare 2-3 luni și la apariția simptomelor relevante. Inlocuiți înlocuirea hormonului așa cum este indicat.
Agenți imunomodulatori		5% -20%	7%	Lenalidomidă <Thalidomidă
Agonist RXR		29% -53%	2% -4%	Bexaroten (risc dependent de doză)	Administrarea levothyroxinei la 25-50 ug / zi trebuie inițiată concomitent. Monitorizați atât TSH (indicarea conformității cu bexarotenul) cât și nivelurile T4 libere la fiecare 1-2 luni. Deoarece bexarotenul poate determina creșterea metabolismului T4, dozele de înlocuire pot fi la fel de mari ca 200-250 μg / zi.
Hipogonadismul / hipopituitarism
Anticorp anti-CTLA4		4%	<2%	ipilimumab	Monitorizați frecvent simptome, hormoni tiroidieni și electroliți. Pentru pacienții care necesită înlocuire hormonală sau cu simptome severe, nu se acordă tratament și se administrează 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia. Poate să reia ipilimumab odată ce doza de înlocuire a hormonului este stabilă și simptome controlate la prednison 7,5 mg / zi.
inhibitorii c-met / ALK		NR	NR	Hipogonadismul (seria de cazuri a raportat o incidență de 80-100%): Crizotinib	Monitorizați simptomele (disfuncție erectilă, oboseală, pierderea masei musculare etc.) și verificați nivelul de testosteron, luând în considerare terapia de înlocuire cu testosteron, așa cum este indicat.
hipercolesterolemia
inhibitori ai mTOR		70% -87%	<1% -4%	Everolimus, Temsirolimus	Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Inițiați un stil de viață adecvat (exercițiu, dietă, limitarea consumului de alcool) și intervenții farmacologice. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3. Reinițiați-vă la o doză mai mică la momentul inițial sau la gradul 2 CTC.
Agonist RXR		32% -62%	25% -45%	Bexaroten (risc dependent de doză)
Inhibitori JAK		17%	0%	Ruxolitinib
hipertrigliceridemie
inhibitori ai mTOR		50% -83%	<1% -44%	Everolimus, Temsirolimus	Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Instituiți un stil de viață adecvat (exercițiu, dietă, limitarea consumului de alcool, evitarea grapefruitului) și intervenții farmacologice. Corectați hipotiroidismul concomitent. Scopul pentru niveluri <500 mg / dl (sau <300 mg / dl la pacienții cu factori de risc cardiovascular).Reduceți doza dacă> 650 mg / dl (sau> 500 mg / dl) în ciuda tratamentului maxim antihiperlipidemic. Retineți tratamentul dacă> 800 mg / dl din cauza riscului de pancreatită.
Agonist RXR		79%	28% -45%	Bexaroten (risc dependent de doză)	Fenofibratul sau rosuvastatina trebuie inițiate indiferent de profilul lipidic inițial, cu o săptămână înainte de începerea tratamentului. Gemfibrozil este contraindicat deoarece are ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice de bexaroten și creșterea valorilor trigliceridelor. Creșteți monitorizarea prin utilizarea inhibitorilor alternativi ai HMG-CoA reductazei metabolizați de CYP3A4 (de exemplu, scăderea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină).Scopul pentru niveluri <500 mg / dl (sau <300 mg / dl la pacienții cu factori de risc cardiovascular). Corectați hipotiroidismul concomitent. Reduceți doza dacă> 650 mg / dl (sau> 500 mg / dl) în ciuda tratamentului maxim antihiperlipidemic. Retineți tratamentul dacă> 800 mg / dl datorită riscului de pancreatită.
Hiperglicemia
inhibitori ai mTOR		14% -89%	0% -16%	Everolimus, Temsirolimus	Monitorizați îndeaproape zahărul din sânge și hemoglobina A1c. Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Modificări ale stilului de viață al instituției (modificarea regimului alimentar și a regimului de exerciții fizice). Începeți sau ajustați medicamentele antidiabetice pentru fiecare practică clinică standard. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3. Reluați la o doză mai mică la ameliorare până la gradul ≤ 2. Luați în considerare întreruperea permanentă a evenimentelor de gradul 4.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		NR-58%	0-6%	Nilotinib, Ponatinib
hipoglicemia
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		11% -24%	0% -2%	Axitinib, Sorafenib <Pazopanib, Sunitinib, Vandetanib, Ponatinib	Nivelurile de zahăr din sânge la pacienții cu medicamente antidiabetice trebuie monitorizate îndeaproape. Poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului antidiabetic. Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3 sau simptomatic CTC de gradul 2 și întrerupeți tratamentul antidiabetic. Reluați la aceeași doză atunci când glucoza ≥ gradul 1. Pentru toxicitatea recurentă sau dacă a apărut toxicitate în absența unor medicamente antidiabetice, reintroduceți-o la o doză mai mică în cazul în care nivelul de glucoză este de gradul 1. Depreciați pentru toxicitatea CTC persistentă de gradul 3 sau simptomatică CTC de gradul 2 .
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		24% -47%	0% – <1%	Imatinib, Dasatinib, Ponatinib
Agonist RXR		NR	NR	Bexarotene	Modelul murin preclinic sugerează potențialul de a spori activitatea insulinei. Nivelurile de zahăr din sângele la pacienții cu insulină trebuie monitorizate cu atenție și doza de insulină ajustată după cum este necesar.
infecţii
Herpes zoster
Inhibitori JAK		1,9%	0%	Ruxolitinib	Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală de rutină, în special la pacienții cu risc crescut (de exemplu, vârstnici, lipsa vaccinării HZV adecvată vârstei, combinații de chimioterapie sau steroizi etc.)
Proteazomi inhibitori		2% -13%	2%	Carfilzomib (profilaxia antivirală permisă în studiul de înregistrare) <Bortezomib
Constituţional
Febră
Inhibitori B-raf		19% -28%	0% -2%	Regorafenib, Vemurafenib, Dabrafenib	În mod obișnuit, evaluarea auto-limitată, dar clinică, ar trebui efectuată pentru a exclude septicemia. Măsurile conservatoare (hidratarea fluidelor, medicamentele antipiretice, AINS și narcoticele pentru prezența frisoanelor moderate însoțitoare), în general adecvate, sunt instituite prompt și mai devreme. Retineți tratamentul pentru reacția CTC ≥ de gradul 3. Luați în considerare steroizi sistemici și spitalizare. Poate reporni terapia la aceeași doză dacă ≤ gradul 1. Dacă recidivantul CTC de gradul 3 sau gradul 2 intolerabil, considerați steroizi sistemici cu doză redusă la reluarea tratamentului.
Combinație B-raf / MEK inhibitor		69% -71%	5% -9%	Dabrafenib + Trametinib
Inhibitori ai BTK		21%	2%	Ibrutinib
Proteazomi inhibitori		35% -35%	<4%	Bortezomib, Carfilzomib
hematologică
neutropenie
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		3% -77%	1% -37%	Bevacizumab ≤ Regorafenib, Sorafenib, Axitinib, Vandetanib <Pazopanib, Cabozantinib << Ponatinib, Sunitinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul chimioterapic)	Rețineți pentru ANC <500 x 10 6 / L până la ANC 1000 x 10 6 / L și plachete ≥ 50.000 x 10 6 / L. Reluați tratamentul la aceeași doză, în general dacă survine o recuperare în decurs de 1-2 săptămâni. Riscul de toxicitate cu vandetanib, lenalidomidă, ruxolitinib este crescut la pacienții cu insuficiență renală.
inhibitori ai mTOR		14% -31%	<1% -5%	Everolimus, Temsirolimus	Pentru lenalidomida și pomalidomida, reducerea dozei este pusă în aplicare la reluarea tratamentului, dacă se produce citopenie în primele 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Pentru citopenie prelungită, reduceți doza după recuperarea numărului. Dacă reapare citopenia, reduceți în continuare doza. Consultați instrucțiunile specifice de etichetare a produselor pentru lenalidomidă, pomalidomidă și ruxolitinib.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		16% -> 36%	3% -36%	Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib <Ponatinib
Inhibitor BTK		NR	12,5%	Ibrutinib
Inhibitori JAK		19%	7%	Ruxolitinib
Inhibitori HDAC		11% -66%	4% -47%	Romidepsin, Vorinostat
Agonist RXR		17% -47%	16% -26%	Bexaroten (efect dependent de doză)
Agenți imunomodulatori		31% -42%	10% -33%	Thalidomidă <Lenalidomidă, pomalidomidă
trombocitopenia
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		5% -68%	<1% -42%	Bevacizumab Sorafenib, Axitinib, Vandetanib <Regorafenib, Pazopanib, Cabozantinib << Ponatinib, Sunitinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie)	Rețineți până la ANC> 1000 x 10 6 / L și plachete> 50.000 x 10 6 / L. Reluați tratamentul la aceeași doză, în general dacă survine o recuperare în decurs de 1-2 săptămâni.Riscul de toxicitate cu vandetanib, lenalidomidă, ruxolitinib este crescut la pacienții cu insuficiență renală.
inhibitori ai mTOR		19% -54%	0% -3%	Everolimus, Temsirolimus	Pentru lenalidomida, reducerea dozei este pusă în aplicare la reluarea tratamentului, dacă se produce citopenie în primele 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Pentru citopenie prelungită, reduceți doza după recuperarea numărului. Dacă reapare citopenia, reduceți în continuare doza. Consultați etichetarea produsului specific pentru dozarea pe bază de număr de trombocite a ruxolitinibului.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		5% -> 42%	<1% -42%	Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib <Ponatinib
Inhibitor BTK		NR	7%	Ibrutinib
Inhibitori JAK		70%	5%	Ruxolitinib
Inhibitori HDAC		17% -72%	0% -36%	Romidepsin, Vorinostat
Agenți imunomodulatori		22% -24%	4% -12%	Thalidomidă <Lenalidomidă, pomalidomidă
Proteazomi inhibitori		35% -52%	23% -37%	Bortezomib, Carfilzomib <Combinație cu chimioterapie
Cercetări de laborator
Creșterea transaminazelor
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		20% -86%	<1% -12%	Axitinib, Sorafenib ≤ Sunitinib, Regorafenib, Aflibercept cu FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai), Vandetanib, Ponatinib <Pazopanib ≤ Cabozantinib	Monitorizați testele de ficat la momentul inițial și cel puțin o dată pe lună. Retineți tratamentul dacă nivelurile AST sau ALT sunt> 5 × LSVN. Dacă beneficiile reluării depășesc riscul de hepatotoxicitate, pot relua tratamentul la doze reduse la îmbunătățirea nivelurilor ❤ × LSVN. Examinați medicamentele concomitente (de exemplu, interacțiunea cunoscută a simvastatinei cu pazopanib în agravarea hepatotoxicității) Consultați etichetarea produsului specific pentru recomandările de dozare privind pazopanib.
inhibitori ai mTOR		20% -56 %%	1% -4%	Everolimus, Temsirolimus
Agoniștii RXR		NR	1% -4%	Bexaroten (risc dependent de doză)
Inhibitori ai RFCE		38% -43%	1-2%	Erlotinib a , Cetuximab
Inhibitori ai HER2		37% -53%	2-6%	Lapatinib (în asociere cu capecitabină sau letrozol)
Inhibitori B-raf		NR	0,9% -2.8%	vemurafenib
Inhibitori ALK / c-met		11% -15%	3% -7%	Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		12% -53%	1% -9%	Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Bosutinib <Ponatinib
Inhibitori JAK		18% -27%	0% -1.3%	Ruxolitinib
Proteazomi inhibitori		13%	3%	Bortezomib <Carfilzomib
Anticorp anti-CTLA4		<5%	2%	ipilimumab	Monitorizați nivelurile și opriți tratamentul pentru niveluri> 2,5 × ULN care nu se datorează infecțiilor sau metastazelor. Poate să reia tratamentul dacă nivelul revine la valoarea inițială sau ≤ 2,5 × LSVN. Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia pentru> 5 × LSVN. Trebuie întreruptă întreruperea permanentă.Conferința steroidului poate fi inițiată în decurs de o lună odată ce nivelurile prezintă un model de îmbunătățire susținută. Dacă reluarea tratamentului este justificată clinic, mențineți tratamentul cu prednison pentru a menține ALT ≤ 2,5 × LSVN. Utilizarea altor imunosupresoare (de exemplu, micofenolat, tacrolimus, antithimocit globulină) poate fi luată în considerare în cazuri severe sau refractare.
hiperbilirubinemie
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		13% -45%	0% -13%	Vandetanib <Axitinib, Sorafenib, Ponatinib, Cabozantinib ≤ Sunitinib <Regorafenib, Pazopanib	Reducerea tratamentului pentru nivelul total de bilirubină> 3x LSVN (pentru pacienții cu sindrom Gilbert și nivel ridicat de bilirubină totală inițială, poate lua în considerare continuarea tratamentului până la> 1,5 × până la 2x nivelul inițial, după care tratamentul trebuie întrerupt).
hiperlipazemie
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		25% -56%	5% -18%	Axitinib, pazopanib <sorafenib, regorafenib, ponatinib, sunitinib	Retineți tratamentul pentru pacienții cu creșterea asimptomatică, în prezența unor rezultate radiologice sugestive pentru pancreatită. Reluați la reducerea dozei după recuperare până la gradul ≤ 1. Retineți tratamentul pentru orice creștere a nivelului de lipază dacă se suspectează pancreatită simptomatică. Reluați la reducerea dozei la rezolvarea simptomelor și recuperarea lipazei la ≤ gradul 1.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		NR-41%	3% -15%	Imatinib <Nilotinib, Bosutinib <Ponatinib
hipofosfatemie
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei)		13% -57%	2% -32%	Axitinib, Vandetanib <Pazopanib, Cabozantinib, Sunitinib <Sorafenib, Regorafenib, Ponatinib	Monitorizează calciul seric, nivelul vitaminei D și densitatea minerală osoasă. Stări de deficiență stricte cu suplimente necesare.
inhibitori ai mTOR		37% -49%	6% -18%	Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl		NR-57%	5% -8%	Nilotinib, Dasatinib, <Imatinib, Bosutinib, Ponatinib
Hipomagnezemia
Inhibitori ai RFCE		11% -38%	4% -5%	Panitumumab, Cetuximab	Optimizați gestionarea diareei. Limitați utilizarea medicamentelor cu un potențial semnificativ de prelungire a intervalului QT. Suplimentarea orală poate fi încercată, deși acest lucru este în general ineficient și slab tolerat datorită diareei. Săptămâna IV de înlocuire a magneziului poate fi administrată la pacienții cu hipomagneziemie CTC asimptomatică de gradul 2. Pentru pacienții cu grad 3/4 CTC sau hipomagneziemie simptomatică, tratamentul de întrerupere. Este posibilă înlocuirea magneziului intravenos la fiecare 2-3 zile. Tratamentul resumelor mele la aceeași doză odată ce s-a menținut gradul CTC ≤ 1 fără înlocuirea IV.
Inhibitori de angiogeneză multikinazică		19%	1%	Cabozantinib

• ACEi indică inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; AE, efect advers; BP, tensiunea arterială;CTC, criterii comune de toxicitate; LVEF, fracție de ejecție ventriculară stângă; LNV, limita superioară a valorilor normale.
• ^o Sunt propuse abordări generale de management. Consultați fiecare etichetă individuală a produsului pentru indicații mai specifice.
• ^b Date privind erlotinibul aplicabile și gefitinibului.
• ^c Date în parte din seriile retrospective pentru hipoglicemie din inhibitorii multi-kinazei abl.

dermatologice

Efectele adverse cutanate se manifestă printr-o mare varietate de inhibitori ai proteinelor de transducție semnal, incluzând EGFR, RAS / RAF / ERK, țintă pentru mamifere de rapamicină (mTOR) și căi VEGFR de fosfoinozitol 3-kinază (PI3K) / AKT / mamifer. Aceste efecte dependente de doză includ inflamația foliculului pilo-sebacee (erupție papulopustulară, foliculită), alterarea barierei cutanate (fotosensibilitate, hiperpigmentare, xeroză, prurit, fisuri ale pielii, dermatită de radiații) și leziuni cutanate hipertrichoză, trichomegalie și așa mai departe). Șoarecii transgenici care poartă mutantul negativ dominant al EGFR au demonstrat că lipsa activării EGFR a fost asociată cu hiperplazia keratinocitelor epidermale interfolliculare în asociere cu necroza și dispariția foliculilor, însoțită de infiltrarea puternică a celulelor inflamatorii caracteristice unei reacții de corp străin. 2 Studiile histopatologice ale erupțiilor papulopustulare la pacienți au evidențiat observații similare, 3 care oferă o rațiune pentru abordarea generală în tratarea unor astfel de efecte secundare epidermice. Figura 3 prezintă o erupție reprezentativă datorată terapiei cu EGFR TKI.

Figura 3

Deschideți vizualizatorul de imagini PowerPoint

O erupție tipică asociată cu inhibitori TK ai EGFR.

Efectele dermatologice induse de inhibitorii EGFR sunt asociate cu scoruri mai slabe ale calității vieții (QoL), 4 , 5 în special la pacienții mai tineri. 5 De remarcat, statutul de fumat și fototerapia de piele mai scăzută (de exemplu, pigmentarea pielii mai ușoară) au fost corelate invers cu gravitatea excesivă a inhibitorilor TGFI, în timp ce sexul masculin și vârsta mai mică se corelează cu creșterea riscului de erupție cutanată de la anticorpii monoclonali EGFR mAbs). Utilizarea de protecție solară a fost încorporată în diferite ghiduri de practică ca fiind una dintre măsurile preventive recomandate în tratamentul reacțiilor cutanate induse de inhibitorul EGFR. Cu toate acestea, regimul de 4 săptămâni care utilizează protecția solară cu SPF 60 nu a redus incidența și severitatea erupțiilor cutanate și nici nu a îmbunătățit scorurile QoL comparativ cu o formulă placebo într-o mică cohorta de pacienți care au primit un inhibitor al EGFR.Alte studii adverse privind profilaxia negativă includ tazarotenul și pimecrolimusul local. În contrast, administrarea de antibiotice de tetraciclină (tetraciclină, minociclină, doxiclină, limeciclină) ca terapie preventivă a fost asociată cu o severitate redusă a erupției cutanate / foliculită papulopustulară, precum și cu îmbunătățirea QoL. 13 Acest lucru poate fi atribuit acțiunilor nonantibiotice, cum ar fi imunomodulările și efectele antiinflamatorii. 14 Utilizarea lor în mediul profilactic este în prezent recomandată de diverse declarații de consens. 8 , 9 , 13 , 15 Pe de altă parte, în ceea ce privește tratamentul toxicității dermatologice, nu există studii randomizate care să susțină utilizarea tetraciclinelor sau a corticosteroizilor topici. Cu toate acestea, proprietățile lor antiinflamatorii cunoscute și experiența clinică cumulativă până în prezent le fac agenți terapeutici standard de alegere pentru toxicitatea cutanată de la agenții vizați. 8 , 9 , 13 , 15 Aceste abordări sunt în general utilizate pentru erupții care apar la pacienții care primesc alți inhibitori ai kinazei, cum ar fi inhibitorii BRAF și MEK. Tabelul 2 enumeră un rezumat al recomandărilor experților în gestionarea altor toxicități dermatologice.

Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor de tratament pentru alte toxicități dermatologice

TOXICITATE	INTERVENȚIE a
Radiația dermatită	Corticosteroizi topici
	Soluții de uscare nealcoolice pentru leziuni exudative
	Antibiotice când se suspectează o infecție
	Nu se recomandă: emulsie pentoxifilină sau trolamină ca profilaxie
xeroza	Hemoalergenici emolienți sau creme hidratante
	Evitați retinoizii topici sau alte preparate pe care pielea uscată (de exemplu, geluri cu alcool sau peroxid)
	Evitați băile de apă caldă / scăldatul excesiv
pruritul	Antihistaminice orale
	Agenții topici, cum ar fi antihistaminicele, calamina și mentolul, nu ar trebui utilizate în mod obișnuit din cauza datelor limitate / rezultatelor mixte
	Datele limitate privind medicamentele antiepileptice în cazurile refractare
paronychia	Agenți tetraciclinici orali
	Corticosteroizi topici
	Înmuiere antimicrobiană
	Îngrijirea locală (reducerea traumei prin evitarea pantofilor strânși, evitarea manichiurului / pedichiurii)
fisurile	Evitați frecarea pe piele pentru a preveni fisurile
	Adezivul lichid pentru a sigila fisurile poate ajuta la ameliorarea durerii si prevenirea infectiilor
	Banda steroidică și pansamentele hidrocoloide pentru zonele eritematoase

• ^a În general, se recomandă întreruperea temporară a medicamentului în timp ce se instituie intervenții pentru a gestiona reacțiile cutanate cu grad ≥ 3.

În afară de toxicitatea cutanată descrisă mai sus, hiperkeratoza, la frecvențe mai mari, la pacienții care primesc agenți care țintesc RAF kinază, cum ar fi sorafenib (6% până la 7% incidența cSCC și / sau a keratoacantoamelor). Aceste efecte sunt deosebit de severe și mai frecvente cu inhibitorii selectivi BRAF V600E, cum ar fi vemurafenib (24%) și dabrafenib (6%). 17 – 19 Timpul mediu până la debutul cSCC este de aproximativ 2 luni. 18 , 20 Acest fenomen a fost atribuit activării paradoxale a semnalizării MAPK prin transactivarea CRAF, deoarece heterodimerizează cu BRAF legat de inhibitor, 21 , 22 și pare a fi facilitat de prezența RAS mutantă. Dezvoltarea cSCC a fost suprimată prin combinarea cu un inhibitor al MEK, care este în aval față de semnalizarea RAF. 23 , 24 Din cauza riscului scăzut al metastazelor datorate acestor leziuni hiperproliferative, potențialul de regresie spontană și ușurința administrării definitive (de exemplu, rezecția chirurgicală sau abordările ablative locale, cum ar fi crioterapia, terapia fotodinamică sau electrodesicarea), această toxicitate nu necesită întreruperea inhibitorului BRAF. Utilizarea retinoizilor sistemici, cum ar fi bexarotenul, a fost raportată a fi o terapie eficientă ca o alternativă la intervenția chirurgicală atunci când există leziuni multiple și / sau inoperabile. 25 În comparație, nu există CSCC sau alte tulburări hiperproliferative ale pielii cu inhibitori MEK. Rezultatele inițiale din studiul care combină dabrafenib cu tramadinib, un inhibitor MEK, sugerează o incidență mai scăzută a erupției asociate inhibitorului MEK, precum și a cSCC asociat cu inhibitor BRAF (2%), comparativ cu oricare agent. 29

Au fost raportate și alte reacții de tip exantamat, de la erupții maculopapulare până la sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, cu aproape toate clasele de medicamente noi. Unele dintre exantemele mai blânde sunt auto-limitate și tranzitorii. Erupțiile mai severe și mai extinse sunt în general reversibile după întreruperea tratamentului. Anecdotic, în rapoartele timpurii ale pacienților tratați cu vemurafenib, reacțiile severe de hipersensibilitate la medicament, manifestate ca erupții cutanate maculopapulare într-o săptămână de tratament, au fost asociate cu expunerea prealabilă la ipilimumab.În ciuda reacției spongiotice cu infiltrație limfocitică și eozinofilă în biopsii cutanate sugerând erupții cutanate de hipersensibilitate la medicament, această toxicitate nu pare să răspundă la tratamentul cu glucocorticoizi și s-a rezolvat numai după întreruperea tratamentului cu vemurafenib. O reacție dermatologică întârziată unică care poate să apară sau să se agraveze după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai PI3K (date nepublicate). 31 , 32 Această reacție la medicament este receptivă la utilizarea de corticosteroizi și antihistaminice (dacă erupția cutanată este pruritică). Figura 4 prezintă un aspect tipic al unei erupții cutanate moderat severe de la un inhibitor PI3K.

Figura 4

Deschideți vizualizatorul de imagini PowerPoint

O erupție tipică asociată cu inhibitori PI3K.

Eritrodiezirea plantară a palmarului sau reacțiile cutanate mână-picior (HFSR) sunt asociate în mod obișnuit cu inhibitorii multikinazei care vizează VEGFR și alte obiective angiogene și se consideră că reprezintă un fenomen Koebner. Aceasta se referă la provocarea leziunilor cutanate prin diverse declanșatoare, în principal la traumatisme, dar include și alte cauze ale leziunii sau inflamației epidermice, cum ar fi expunerea la temperaturi extreme (fie congelare sau arsuri), mișcări repetitive (forțe de frecare sau presiune) sau alte expuneri ca radiație sau lumină ultravioletă. 33 Figura 5 este un exemplu reprezentativ al HFSR asociat cu un inhibitor multikinazic. Caracteristicile clinice prezente ale blisterelor/basicilor focale și formarea causului în palmele și tălpile expuse traumelor mecanice cu agenții vizați sunt distincte de eritemul difuz cu descuamare exfoliativă și leziuni erozive care pot afecta pielea intertrigină observată în HFSR asociată cu agenți citotoxici cum ar fi antraciclinele și analogii de pirimidină. 34 Constatările histologice comune privind biopsia cutanată pentru ambele includ necroza keratinocitelor, vasele de sânge dilatate în dermă cu infiltrate limfohistiocitare perivasculare, parakeratoză și acantoză epidermică. 34 – 36Se crede că HFSR indusă de chimioterapie apare parțial datorită toxicității locale a excreției concentrate a agenților chimioterapeutici de la glandele sudoripare ecrine. 37 , 38 Aceasta nu este demonstrată în mod consecvent cu HFSR asociat cu VEGFR TKIs. Cu toate acestea, HFSR asociat fie cu chimioterapie citotoxică sau cu VEGFR TKI este cunoscut că este agravată de terapia asociată cu bevacizumab. În mod interesant, totuși, HFSR nu este observat în mod obișnuit cu monoterapia cu bevacizumab, sugerând că, deși calea VEGF este contributivă, inhibarea izolată a VEGF este insuficientă pentru a provoca HFSR. Această ipoteză este susținută de faptul că incidența HFSR este mai mare cu inhibitorii multikinazei comparativ cu bevacizumab.

Figura 5

Deschideți vizualizatorul de imagini PowerPoint

O reacție tipică a pielii de mână-picior asociată cu inhibitori multikinazici.

Tulburările de pigmentare, de obicei depigmentarea parului și a pielii, precum și în câteva cazuri, sunt raportate frecvent la pacienții care primesc agenți care includ c-KIT în spectrul lor de inhibare, cum ar fi imatinib, dasatinib, sunitinib și pazopanib. Acest efect este reversibil după întreruperea tratamentului și se pare că este dependent de doză și de durata tratamentului. Se crede că rolul factorului c-KIT-MITF (factor de transcripție asociat cu microftalmia) în producția de melanină subliniază acest efect de depigmentare.De asemenea, a fost raportată o pigmentare redusă a părului și a pielii pentru inhibitorul MEK selumetinib. În rândul pacienților cu modificări ale pielii care au suferit biopsii cutanate, numărul de melanocite nu a fost redus și nici o schimbare cantitativă a MITF în melanocite. Deși mecanismul rămâne speculativ, se crede că depigmentarea rezultă din pierderea activării căii MAPK, deoarece calea MAPK este utilizată de semnalizarea fiziologică c-KIT-MITF în promovarea producției de pigment. 47 În schimb, hiper- sau repigmentarea paradoxală cu imatinib a fost descrisă rar, deși mecanismul nu este înțeles. 48 – 51Pigmentația de culoare albastru-cenușică indusă de medicamente considerată a fi legată de depunerea hemosiderinei a fost, de asemenea, raportată anecdotic cu vandetanib. Mecanismul care stă la baza acestui fapt nu este, de asemenea, cunoscut.

Alopecia este un efect secundar comun cu inhibitorul receptorului smoothened (SMO), vismodegib, care este un efect asupra țintă, deoarece semnalizarea ariciului este esențială pentru dezvoltarea părului. 53Se observă de obicei și cu agenți care pot inhiba BRAF, cel mai adesea cu vemurafenib, dar, de asemenea, observat cu sorafenib și dabrafenib. Deoarece VEGF este un mediator major al creșterii și ciclului folicular de păr, alopecia 54 poate fi văzută în proporție variată, precum și cu TKI care au activitate inhibitoare a VEGFR. Trebuie remarcat totuși că incidența alopeciei cu acești compuși este relativ rară în comparație cu agenții citotoxici clasici. Compușii care afectează proteinele care reglează ciclul celular și mitoză, cum ar fi inhibitorii de aurora kinază și inhibitorii kinazei de tip polo, prezintă profiluri de toxicitate similare cu agenții citotoxici tradiționali. Nu este surprinzător că alopecia este un efect advers frecvent observat cu mulți dintre acești agenți speciali.

Cardiovascular

Efectele adverse cardiovasculare, care sunt în general, dar nu întotdeauna, reversibile după întreruperea tratamentului, sunt comune cu un număr de agenți noi. Aceste efecte adverse includ disfuncție ventriculară stângă (LV) (fie asimptomatică sau simptomatică), anomalii de conducere / aritmii, hipertensiune arterială și tromboembolism.

Disfuncție LV

Mecanismele exacte care stau la baza disfuncției VS pentru majoritatea acestor agenți nu sunt bine înțelese. Unul dintre primii agenți care trebuie studiați în acest sens a fost trastuzumab, un anticorp anti-HER2. Modelele soarecei au demonstrat importanța semnalizării HER2 în funcția cardiomiocitelor și că pierderea funcției are ca rezultat cardiomiopatia dilatativă. 55 , 56 Creșterea absolută estimată a riscului de reducere a fracției de ejecție a VS (LVEF) și insuficiență cardiacă congestivă (CHF) a fost de 7,2% până la 7,5% și 1,6% până la 1,9% la pacienții cu cancer mamar, , cu cel mai mare risc de CHF – până la 27% – în asociere cu chimioterapia pe bază de antracicline. 57 – 59 Deși experiența cu pertuzumab, un alt anticorp care se leagă la un domeniu diferit HER2 distinct de trastuzumab, nu este la fel de extins, analiza comună recentă a demonstrat rate ale evenimentelor cardiace similare trastuzumabului, fie că pertuzumab a fost administrat singur sau în asociere cu trastuzumab . Disfuncția asimptomatică a VS a fost observată la 6,9% și 6,5% cu acest agent singur sau în asociere cu trastuzumab, în ​​timp ce CHF simptomatică a apărut la 0,3% și 1,1% cu pertuzumab în monoterapie sau în asociere cu trastuzumab, ceea ce a sugerat o creștere notabilă reacții adverse cu această combinație. 60 Lapatinib, un studiu dual oral EGFR / HER2 TKI, comparativ induce evenimente cardiace asimptomatice și simptomatice la 1,4% și 0,2%, respectiv, la pacienții tratați. Având în vedere ritmul mult mai scăzut de cardiotoxicitate cu lapatinib, a fost propus un mecanism alternativ, cum ar fi efectul cardioprotector al activării protein kinazei activate 5′-adenozin monofosfat activat (AMPK) indusă de lapatinib, dar nu de trastuzumab, pentru a explica cardiotoxicitatea diferențială profil. Nu există măsuri eficiente în prevenirea cardiotoxicității cu acești agenți. Strategia optimă, cum ar fi frecvența și metoda utilizată, în monitorizarea cardiotoxicității nu a fost încă stabilită ca metode de screening actuale, cum ar fi ecocardiografia sau scanarea multiplă de achiziție (MUGA), markeri de sânge ai leziunilor miocardice cum ar fi troponina, NT-proBNP și celulele progenitoare endoteliale circulante, tehnicile noi de imagistică, cum ar fi rezonanța magnetică cardiacă și imagistica moleculară, fie că nu au o putere predictivă adecvată, fie că nu sunt încă validate. 63

Disfuncția VL a fost, de asemenea, raportată în asociere cu calea VEGF și inhibitorii ABL kinazei. Modelele pe soarece demonstrează importanța VEGF în menținerea funcției cardiomiocitelor, în timp ce tratamentul cu acești agenți poate determina moartea directă a cardiomiocitelor. 64 – 66 Inhibarea în afara țintă a AMPK pare să sublinieze acest efect pentru inhibitorul multikinazei sunitinib, deoarece restabilirea activității AMPK reduce toxicitatea acestuia în cardiomiocite. În contrast, s-a arătat că c-ABL este principala țintă care mediază toxicitatea cardiomiocitară a imatinibului, în timp ce inhibarea concomitentă a JNK reduce cardiotoxicitatea. Cu toate acestea, există dezacord cu privire la faptul că AMPK sau c-ABL este mediatorul principal al cardiotoxicității (de exemplu, concentrația in vitro necesară pentru a inhiba AMPK este mult mai mare decât ceea ce se poate obține în clinică cu doze terapeutice). studii ulterioare care sugerează în schimb efectul compozit asupra mai multor kinaze, deoarece lipsa selectivității și specificității kinazei este în mare măsură corelată cu riscul lezării cardiomiocitelor de la inhibitorii de kinază cu moleculă mică. Inhibarea unora sau a tuturor membrilor unui grup de kinaze candidate cum ar fi ALK, FGFR4, MEK1 și MEK2 au fost corelate cu leziuni cardiomiocite. 71 Alte efecte independente de kinază AMPK și c-ABL includ afectarea mitocondrială directă cauzată de disfuncția sorafenib și disfuncția lizozomală și de stresul reticulului endoplasmatic de către imatinib, conducând la moartea cardiomiocitelor induse de mitocondriu. În plus, disfuncția proteazomală prelungită poate duce la insuficiență cardiacă la pacienții tratați cu bortezomib sau carfilzomib. Aceste efecte sunt considerate a fi mediate prin semnalizarea maladaptantă a calcineurinei în cardiomiocit. Au fost raportate edem periferic, inclusiv edem periorbital și facial, și creștere în greutate la pacienții care au primit inhibitori MEK și inhibitori ai căii de tratament cu MET, cum ar fi crizotinib, cabozantinib, foretinib și onartuzumab. Deși multe studii nu includ în mod obișnuit evaluarea în serie a funcției LV, edemul periferic poate, în unele cazuri, să fie o manifestare a reducerii fracției de ejecție a LV, observată cu frecvență variabilă în inhibitorii MEK (de exemplu, 8% în studiile de fază incipientă ale trametinibului ). Un model preclinic de inhibare a MEK în cardiomiocite a demonstrat că inhibarea rezultată a activării ERK, coroborată cu activarea p38 și calea JNK, a determinat apoptoza cardiomiocitelor și redresarea funcțională redusă la stresul ischemic. În mod similar, semnalizarea MET este crucială în reducerea apoptozei cardiomiocitelor în condiții hipoxice / ischemice, astfel încât inhibarea acesteia crește mărimea infarctului și mortalitatea într-un model in vivo preclinic. În plus, semnalizarea MET este importantă în reglarea remodelării cardiace și a angiogenezei cardiovasculare. 78 Axa IGF-1R / PI3K / AKT este, de asemenea, implicată în cardioprotecție în timpul leziunilor de reperfuzare și este implicată atât în ​​hipertrofia normală mediată de PI3Kα, cum ar fi în cazul exercițiilor fizice), cât și în regenerarea cardiacă patologică (de exemplu remodelarea patologică cardiacă și fibroza mediată de Semnalizare PI3Kg). 79 Într-adevăr, studiul de fază 3 a anticorpului monoclonal IGF-1R, figitumumab, în ​​asociere cu chimioterapia ca terapie de primă linie în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat a demonstrat o incidență mai mare a evenimentelor cardiace (toate gradele) brațul experimental, cu efecte adverse cardiovasculare FATALE la 3% comparativ cu 1,2%, dintre pacienții din brațul experimental și brațul de control respectiv. De aceea, obiectivele de siguranță cardiacă trebuie să fie luate în considerare în dezvoltarea inhibitorilor acestei căi.

Hipertensiune

Hipertensiunea arterială este un efect advers clasic asupra țintă care rezultă din inhibarea căii VEGF, așa cum se observă în studiile clinice multiple cu bevacizumab (mAb anti-VEGF), aflibercept (VEGF capp) și VEGFR TKI, inclusiv inhibitorii multikinazei sorafenib, sunitinib și regorafenib. 81 Se crede că acest efect este mediat prin întreruperea semnalizării VEGFR2 activată cu oxid nitric, care, în condiții fiziologice, duce la vasodilatație. Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare, un diagnostic clinicoradiologic în care pacienții prezintă dureri de cap și modificări vizuale, cu sau fără convulsii și hipertensiune arterială malignă în asociere cu aspectul RMN clasic, este o manifestare rară, dar severă, asociată cu acești agenți.După cum sugerează și numele, semnele și simptomele sunt, în general, reversibile la întreruperea tratamentului, precum și la optimizarea controlului presiunii arteriale, cu toate că rareori deficitele neurologice reziduale pot persista rar. Un alt sindrom asociat cu hipertensiunea arterială este microangiopatia trombotică (TMA), marcată de disfuncție renală, proteinurie înrăutățitoare, grade diferite de anemie hemolitică și trombocitopenie. Aceasta este, de asemenea, în general reversibilă după încetarea consumului de droguri/MEDICAMENT. S-a demonstrat că reducerea locală a VEGF în rinichi este suficientă pentru a declanșa TMA. Riscul pentru această complicație pare să fie crescut la pacienții cu carcinom renal (RCC), în special atunci când este tratat cu o combinație de agenți anti-VEGF. 43 , 83 Astfel, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și instituirea promptă a medicamentelor antihipertensive atunci când se inițiază tratamentul cu acești agenți. Dacă nu există contraindicații, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanții receptorilor de angiotensină sunt agenți preferați deoarece reduc de asemenea proteinuria asociată cu acești agenți. În contrast, hipotensiunea ortostatică observată cu talidomidă și cu bortezomib se consideră a fi o manifestare a disfuncției autonome ca parte a spectrului neuropatiei induse de medicamente cu acești agenți.

Abnormalități de conduită

Bradicardia sinusală este un efect advers cunoscut al talidomidei, deși incidența sa reală, variind de la 0,12% în studiile de supraveghere postmarketing inițială până la puțin mai mult de 50%, nu este bine documentată din cauza lipsei unei monitorizări sistematice și a unei definiții uniforme. În cadrul unui studiu cu fază 2 cu un singur braț cu monoterapie cu talidomidă pentru mielom multiplu, până la 26% dintre pacienți au prezentat bradicardie sinusală, dintre care 5% au fost considerați a avea CTC de cel puțin gradul 3 severitate. Bradicardie simptomatică a talidomidei a fost raportată la un număr de până la 19% dintre pacienți într-un alt studiu retrospectiv mic. 84 Bradicardia sinusală (ritm cardiac ≤ 45 bătăi / minut) a fost documentată la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat crizotinib la o mică serie de pacienți și pare să fie un marker farmacodinamic asociat cu o rată de răspuns mai mare. Anomaliile de conducere legate de doză, cum ar fi bradicardia și blocul atrioventricular (AV), fără sechele semnificative din punct de vedere clinic, au fost, de asemenea, documentate pentru inhibitorii HSP90 și pentru inhibitorii de MET cum ar fi tivantinibul. Fiziopatologia și evaluarea prelungirii intervalului QT au fost recent revizuite. 87 Agenții cu efecte demonstrate de prelungire a dozei de QT dependentă de doză sau de concentrație includ mai mulți inhibitori ai kinazei (de exemplu sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, nilotinib, dasatinib, vemurafenib, crizotinib) și inhibitori ai deacetilazei histone (HDAC) (romidepsină, panobinostat) . Într-un studiu controlat cu placebo, controlat cu 2 perioade, pentru a evalua efectul asupra intervalului QT, vorinostatul nu pare să prelungească intervalul QT corectat după o singură doză de 800 mg. Prelungirea intervalului QT este legată de inhibarea directă a canalului hERG și screening-ul pentru aceasta apare în stadiile incipiente ale descoperirii medicamentului. Cu toate acestea, prelungirea intervalului QT poate fi limitată la doză și poate duce la întreruperea dezvoltării timpurii a medicamentului, exemplificată de inhibitorul kinazei PIM SGI-1776 și inhibitorul kinazei dependentă de ciclină, AT7519. În timp ce în majoritatea cazurilor, fără sechele semnificative din punct de vedere clinic sau simptomatice, clinicienii trebuie să fie conștienți de prelungirea intervalului QT, care poate fi potențial intensificată și poate duce la aritmii potențial LETALE atunci când sunt prescrise anumite medicamente (de exemplu beta-blocante care exacerbeaza bradicardia) (de exemplu, funcția de LV inferioară sau hipokaliemia concomitentă și / sau hipomagneziemia datorată diareei care duce la torsada vârfurilor în stabilirea prelungirii intervalului QT).

Hemoragie și evenimente tromboembolice

Riscul evenimentelor ischemice / tromboembolice arteriale (ATE), dar nu al tromboembolismului venos, este crescut cu inhibitori ai căii VEGF. 89 , 90 O analiză globală a demonstrat o creștere absolută de 2,1% a incidenței ATE la pacienții care au primit bevacizumab cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie (3,8% față de 1,7%). Analizele multivariate au arătat că vârsta de 65 de ani sau mai mult, istoricul ATE și expunerea la bevacizumab au fost asociate cu ATE în întreaga populație. O analiză similară pentru inhibitorii kinazei VEGFR sorafenib și sunitinib a demonstrat o incidență de 1,4%, reprezentând un risc crescut de 3 ori comparativ cu pacienții de control. Mecanismele postulate implică în principal rolul VEGF și al oxidului nitric în menținerea integrității celulelor endoteliale. Un alt mecanism demonstrat a fost activarea agregării plachetare și degranulării pentru declanșarea cascadei trombozei atunci când complexele de bevacizumab au fost asociate cu receptorul FcyRIIa plachetar. Cu toate acestea, riscul de hemoragie gravă cu acești agenți este la fel de ridicat ca, dacă nu și mai mare, riscul pentru ATE.Incidența globală a evenimentelor hemoragice severe cu bevacizumab a fost de 2,8%, riscurile fiind mai mari la pacienții cu NSCLC, CRC și cancerul colorectal. Efectele adverse FATALE cu chimioterapie combinate cu bevacizumab au fost de 2,5%, comparativ cu 1,7% doar pentru chimioterapie. Într-o meta-analiză, hemoragia a fost cea mai mare cauză a mortalității (1,3%). 93 În mod similar, incidența hemoragiei (toate gradele) pentru inhibitorii kinazei VEGFR sorafenib și sunitinib a fost de 16,7%, cu o incidență de 2,4% pentru evenimente grave de grad înalt. Trebuie remarcat faptul că pacienții cu diateză hemoragică cunoscută, hemoragie activă (de exemplu, hemoptizie) sau tumori cu risc crescut (de exemplu, masa cavitară sau masa toracică localizată central) sunt, în general, excluse din studiile clinice pentru a diminua acest risc. În prezent, nu există recomandări de rutină pentru profilaxia evenimentelor hemoragice sau tromboembolice și este necesară o mai bună înțelegere a stratificării riscului înainte de a se putea recomanda tratamente profilactice. O boală ocluzivă rapidă progresivă arterială periferică a fost descrisă recent cu nilotinib la pacienții cu factori de risc preexistenți. 95 , 96 Cu toate acestea, o incidență reală crescută comparativ cu un grup de control în studii randomizate nu a fost încă demonstrată.

În contrast, un risc crescut de tromboembolism venos (TEV) este un fapt bine stabilit prin utilizarea talidomidei și analogilor săi atunci când este combinată cu alți agenți cum ar fi dexametazona sau doxorubicina (excepția este bortezomibul, care pare să amelioreze riscul de tromboembolism cu talidomidă). 97 , 98 Există un risc mai mare la pacienții nou diagnosticați, în special în primele 4 până la 6 luni. Prin urmare, se recomandă profilaxia cu risc stratificat pentru pacienții cu mielom multiplu cărora le sunt prescrise acești agenți pentru a reduce riscul de TEV la cel puțin 10%. 98 , 99 Aspirina este o alternativă eficientă la heparina cu greutate moleculară mică în rândul pacienților cu profil de risc tromboembolic scăzut. 97 , 100 Există rapoarte contradictorii privind riscul de TEV prin utilizarea bevacizumabului, cu o meta-analiză care a demonstrat un risc crescut de TEV cu tratament cu bevacizumab în comparație cu martor, dar fără risc crescut într-o altă meta-analiză citată anterior. Mai recent, o meta-analiză a sugerat un risc crescut de TEV, dar nu ATE, când anticorpii monoclonali împotriva EGFR (dar nu TKI) sunt combinați cu chimioterapie. 102

Pulmonar

La 0,1% la 15% dintre pacienții cu afecțiuni maligne hematologice tratate cu agenți antineoplazici noi au fost raportate pneumonită neinfecțioasă indusă de medicamente / boala pulmonară interstițială, de la constatările radiografice asimptomatice ale infiltraturilor inflamatorii nespecifice până la cazuri fulminante.Această toxicitate este frecventă la pacienții cu afecțiuni maligne solide tratate cu inhibitori ai mTOR.Pacienții prezintă de obicei tuse și dispnee, cu sau fără febră însoțitoare. Pneumonita apare de obicei în primele 6 luni de tratament și poate fi detectată radiografic încă din primele 2 luni. La pacienții tratați cu temsirolimus la 13 luni, s-a raportat o evidență CT a pneumonitei. Constatările radiografice variază de la aspectul cel mai frecvent constând în opacitati difuzate din sticlă tamponată diformă, la modele clasice de boală pulmonară interstițială indusă de medicamente (ILD), cum ar fi cele care seamănă cu pneumonie interstițială acută (AIP) și ARDS. Diagnosticul diferențial include infecția și progresia bolii cu răspândirea limfangitică. Similar cu erupția cutanată fiind o potențială corelare a răspunsului tratamentului cu inhibitori ai EGFR, apariția radiografică a pneumonitei a fost recent corelată cu eficacitatea medicamentului și cu stabilitatea bolii la pacienții metastazați cu celule renale cu celule renale. Astfel, opinia experților bazată pe observația empirică este aceea de a continua administrarea inhibitorilor mTOR cu supravegherea atentă a pacienților care sunt asimptomatici sau au o tuse ușoară fără dispnee asociată.Dacă pacienții încep să dezvolte dispnee, trebuie luată în considerare reducerea dozei cu sau fără administrarea de corticosteroizi. La pacienții cu simptome severe sau care pun viața în pericol, se recomandă cu fermitate întreruperea sau întreruperea tratamentului, în plus față de evaluarea pulmonară cu bronhoscopie și lavaj bronhoalveolar (BAL) pentru a distinge cauzele infecțioase, împreună cu tratamentul empiric cu corticosteroizi, dacă pieptul CT cu rezoluție înaltă este nediagnostic. Constatările BAL pot, de asemenea, ajuta la distingerea modelului de leziuni pulmonare și a managementului ulterior (limfociteză împreună cu raportul scăzut CD4: CD8 ≤ 1 în pneumonita de hipersensibilitate [raport normal sau înalt nu exclude diagnosticul]; macrofagele încărcate cu hemosiderină în hemoragie alveolară difuză, neutrofilia și pneumocitele tip II atipice cu reacție citotoxică directă și așa mai departe). Etiologia este neclară și factorii de risc nu au fost încă definiți constatați. De asemenea, pneumonita a fost raportată cu câteva inhibitori pan-PI3K în studiile clinice de fază incipientă. 108 , 109 Deși acest lucru este suspectat a fi potențial un efect de clasă, nu se poate stabili o relație de cauzalitate adevărată datorită datelor limitate în acest moment.

Spre deosebire de inhibitorii mTOR, ILD este rar întâlnită, dar este, de asemenea, o complicație potențial periculoasă pentru viață în rândul pacienților care primesc inhibitori ai RFCE. Monitorizarea postmarketing a fie EGFR TKI sau medicamente anticorp monoclonal raportate o incidență de 1,2% la 1,9% la pacienții japonezi versus 0,3% pentru restul lumii. 106 , 110 Printre factorii de risc sugerați se numără vârsta înaintată și pneumonia interstițială preexistentă. 111 modelele in vivo preclinice sugerează că mecanismul poate fi legat de exprimarea redusă a proteinei A a surfactantului în țesuturile pulmonare cu inhibarea EGFR. În plus, în stabilirea leziunilor pulmonare acute, inhibarea EGFR a promovat o reglare a genelor care au ca rezultat o inflamație prelungită. 113 Motivul frecvenței mai mari observate în Japonia este necunoscut. De asemenea, a fost raportată ILD indusă de medicamente datorită bortezomibului, talidomidei și analogilor săi, imatinibului, inhibitorilor de MET (crizotinib, tivantinib) și inhibitorilor HSP cum ar fi 17DMAG. Mecanismul exact este neclar, deși administrarea este similară cu cea recomandată pentru inhibitorii mTOR.

Revărsatul pleural se observă la 16% până la 54% dintre pacienții tratați cu terapie cu dasatinib și răspunde la utilizarea steroizilor împreună cu întreruperea dozei. Aceasta pare a fi atât o doză (risc mai mare cu o doză medie reală> 100 mg / zi), cât și un efect dependent de orar (apariție mai mare utilizând schema de administrare de două ori pe zi). 114 , 115 Patogenia este neclară, deși blocarea PDGFR-β a fost implicată ca cauză a retenției de fluide observată la inhibitorii multikinazei. De asemenea, au fost raportate efuze pleurale la 8% dintre pacienții tratați cu bosutinib, majoritatea cărora au prezentat această toxicitate cu terapii anterioare TKI. 117

O altă toxicitate rară este hipertensiunea arterială pulmonară (HAP), asociată cu dasatinib, cu o incidență raportată de 0,45% până la 1,2%. 118 , 119 Patogeneza este neclară și atribuită efectelor în afara țintei.Îmbunătățirea este de obicei observată la întreruperea tratamentului. Alți inhibitori ai ABL nu par să aibă acest efect asociat. HAPP a fost, de asemenea, raportată la pacienții tratați cu carfilzomib. Cauza și patogeneza nu sunt clare.

Metabolice / endocrine

Hipotiroidismul este cea mai frecventă endocrinopatie de tratament asociată până în prezent cu terapii vizate, de obicei inhibitorii multikinazei. Aceasta a fost clasificată în două moduri: hipotiroidism recurent la pacienții tiroidectomizați, cu hipotiroidism cunoscut, controlat cu suplimente de hormoni exogeni și hipotiroidism de novo. 120 Primul a fost observat cu agenți cum ar fi imatinib, sorafenib, sunitinib și bexaroten, manifestat ca niveluri crescute de TSH, cât mai curând în decurs de 2 săptămâni de tratament.Acest lucru poate fi atribuit metabolismului T3 și T4 îmbunătățit datorită clearance-ului acestora prin creșterea activității deiodinazei de tip 3. În cazul bexarotenului, metabolizarea crescută a hormonului tiroidian nu a fost dependentă de deiodeinază, ci poate fi atribuită în schimb mecanismelor hepatice, cum ar fi creșterea sulfatării. Un alt mecanism sugerat recent este inhibarea dependentă de doză a transportorului MCT8 al hormonului tiroidian în glanda pituitară și în alte organe de către agenții multikinazici menționați anterior, precum și inhibitorii ABL de a doua generație dasatinib și bosutinib.Inhibarea MCT8 este simțită pentru a explica creșterea TSH de la pierderea feedback-ului hormonal tiroidian la nivelul hipofizei / hipotalamusului la pacienții tratați anterior cu tiroidectomizată și reversibilitatea anomaliilor hormonului tiroidian la retragerea agenților. 124

În cazul bexarotenului, hipotiroidismul de novo este mediat central în glanda pituitară prin suprimarea transcrierii subunității B a TSH și inhibarea directă a secreției TSH a tirotrofelor. Deoarece acest efect secundar este aproape universal observat la pacienții supuși tratamentului cu bexaroten, levothyroxina trebuie inițiată concomitent cu bexaroten, împreună cu măsurarea săptămânală a nivelului T4 liber în primele 2 luni, urmată de monitorizare periodică timp de 1 până la 2 luni după aceea. Mecanismul din spatele hipotiroidismului de novo la pacienții cu funcție tiroidiană normală tratați cu agenți multikinazici, precum și talidomidă și analogii acesteia este neclar. Deoarece acest lucru este văzut de obicei în diferite TKI cu activitate împotriva VEGFR, toxicitatea tiroidiană se crede că provine din uzura celulelor foliculare tiroidiene normale datorită inhibării angiogenezei, cu regresia capilară tiroidiană rezultată. 124 Alte mecanisme mediate vasculare propuse includ scăderea absorbției iodului, 125 și tiroidita ischemică, cu o perioadă de tirotoxicoză care precede dezvoltarea hipotiroidismului. Mai recent, inhibarea RET kinazei (de exemplu, de sunitinib, sorafenib, vandetanib) este, de asemenea, presupusă a contribui la hipotiroidism bazat pe rolul său fiziologic în dezvoltarea și funcția celulelor parafoliculare, care la rândul lor reglează / stimulează celulele tiroidiene foliculare într- moda paracrină. Indiferent de mecanism, se recomandă obținerea concentrațiilor TSH pre-tratament, urmată de monitorizarea la fiecare 1-2 luni, cu o ajustare adecvată a instituției sau dozei de terapie de substituție și intervale de testare, după caz.

Hiperparatiroidismul secundar, caracterizat printr-o reducere relativă a fosfatului seric și a calciului urinar, împreună cu o creștere a nivelurilor de PTH în comparație cu valorile prealabile ale tratamentului inițial, cu sau fără reducerea nivelului calciului din sânge, a fost, de asemenea, documentată cu agenții multikinazici sorafenib, sunitinib, imatinib și nilotinib. Schimbările biochimice nu s-au agravat treptat prin terapia pe termen lung și densitatea minerală osoasă (BMD), măsurată prospectiv la pacienții cărora li se administrează imatinib și nilotinib, a fost în general stabilă până la o ușoară creștere pe o perioadă de 2 ani. 126 , 127 Aceste modificări ale nivelului de sânge și BMD se consideră că reflectă sechestrarea acestor minerale în os prin efectul antiosteoclastogen și promovarea diferențierii osteoblastelor prin inhibarea PDGFR de către acești agenți. În timp ce există o creștere corespunzătoare a nivelului de 1,25-dihidroxivitamină D3 ca răspuns la creșterea PTH cu ultimele 3 agenți, nivelurile au fost anormal de scăzute la pacienții tratați cu sorafenib. Astfel, s-a sugerat că monitorizarea de rutină a acestui panou biochimic și BMD nu poate fi necesară pentru pacienții cărora li se administrează imatinib și prin extrapolare pentru agenții care manifestă un profil similar al modificărilor. Cu toate acestea, se consideră că hipovitaminoza D în asociere cu hiperparatiroidismul contribuie la sarcopenia indusă de sorafenib și poate duce la osteomalacie. 129 , 130 Suplimentarea cu vitamina D poate normaliza nivelurile hipofosfatemiei și PTH. 131 , 132 Un studiu prospectiv este justificat pentru a determina semnificația clinică a monitorizării biochimice și a suplimentării cu vitamina D pentru pacienții tratați cu sorafenib.Hipofosfatemia este, de asemenea, un efect secundar frecvent al inhibitorilor mTOR. 133 Un studiu preclinic al rapamicinei a arătat că utilizarea sa a fost însoțită de fosfaturia datorită reglării în jos a purtătorilor de fosfat în tubulii proximali, împreună cu nivelurile crescute de 1,25-dihidroxivitamină D3, dar fără modificări ale concentrațiilor de PTH. În plus, inhibitorii mTOR pot inhiba activitatea osteoclastelor și pot promova osteogeneza in vitro. De asemenea, s-au raportat hipofosfatemie dependentă de doză cu alți agenți multipli, cum ar fi HDAC, MET și inhibitori ALK selectivi, deși efectele scheletice pe termen lung sunt neclar. S-a recomandat monitorizarea periodică, cu măsurători mai frecvente în deficiența moderată până la severă, împreună cu suplimentele de fosfat. Distracția medicamentului este indicată numai în cazuri grave. 133 Deși nu sunt afectate nivelurile minerale ale sângelui, se observă un efect anabolic în oase cu inhibitori de proteazom. Aceasta se consideră a fi direct prin inhibarea diferențierii osteoclastelor și resorbția și stimularea diferențierii osteoblastelor prin întreruperea semnalizării NF-kB indusă de RANKL. 138

Hipogonadismul central care apare rapid în decurs de 2 până la 3 săptămâni de la inițierea tratamentului, așa cum este documentat de reducerea nivelurilor de testosteron, FSH și LH, a fost recent raportat la câțiva pacienți de sex masculin cărora li s-a administrat crizotinib. Acest lucru a fost reversibil după întreruperea tratamentului. 139 Mecanismul exact nu este cunoscut. Impactul asupra calității vieții și potențialul beneficiu al înlocuirii testosteronului, precum și efectele comparabile asupra pacienților de sex feminin, constituie domenii pentru investigații viitoare. Hipogonadismul este, de asemenea, un potențial efect secundar al agenților care modulează răspunsul celulelor T (discutat în subsecțiunea imunologică).

Hiperglicemia și hiperlipidemia sunt efecte de clasă anticipate ale agenților care afectează calea PI3K / AKT / mTOR deoarece această cale mediază semnale în aval de receptorul de insulină. Este interesant să se evidențieze dovezi preclinice care sugerează că tulburările metabolice, cum ar fi hiperglicemia, par a fi mai slabe decât inhibarea PI3K în comparație cu inhibarea PI3K / mTOR dublă în prezența rezistenței la insulină. 141 Hiperlipidemia este, de asemenea, un efect advers anticipat al retinoidelor și rexinoidelor.Aceasta se datorează expresiei mediate de RXR (receptorul X retinoid) a genelor implicate în lipogeneza prin heterodimerizare cu un alt LXR nuclear (receptorul X al ficatului). 142 Hipercolesterolemia ușoară până la moderată pare să fie un efect de clasă al inhibitorilor de JAN (kinaza), așa cum s-a observat și în studiile clinice ale inhibitorilor JAK dezvoltați pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă sau colita ulcerativă. Se recomandă monitorizarea atentă, cu instituirea de agenți hipoglicemianți orali și / sau cu insulină pentru hiperglicemie / diabet, în conformitate cu practica standard. Colaborarea cu un endocrinolog este încurajată. Tratamentele de scădere a lipidelor, cum ar fi fibrații sau inhibitorii HMG CoA reductazei, sunt indicați pentru a evita pancreatita rezultată din nivelurile extrem de ridicate de trigliceride sau colesterol, deși nu există o abordare uniformă a managementului colesterolului și a trigliceridelor în stabilirea bolii metastatice, la rezultate cardiovasculare pe termen lung. Hipotiroidismul nerecunoscut poate complica, de asemenea, dislipidemia observată cu retinoidele / rexinoidele.Corectarea hipotiroidismului va facilita administrarea hipertrigliceridemiei în acest context. Pre-tratamentul cu fenofibrat a fost recomandat înainte de începerea tratamentului cu bexaroten, în timp ce gemfibrozilul nu este recomandat datorită interacțiunilor medicamentoase (nivel crescut de plasma de bexaroten) conducând la creșterea nivelului de trigliceride. Deoarece aceste modificări metabolice sunt rareori periculoase pentru viață, modificarea dozei sau întreruperea tratamentului este în general pusă în aplicare numai în situații cu prezentări severe clinice sau dacă modificările metabolice rămân necontrolate, în ciuda instituției agenților farmacologici, pentru a obține controlul glicemic și al lipidelor.

Pe de altă parte, la pacienții care au luat inhibitorii multikinazei imatinib, dasatinib, sorafenib și sunitinib, s-a raportat scăderea glicemiei sau ameliorarea controlului glicemic la pacienții nediabetici și diabetici, independent de alte modificări ale stilului de viață sau dietetice. Rezultatele dintr-un model murin preclinic au sugerat puternic că acest lucru poate fi mediat prin PDGFR și, într-o mică măsură, inhibarea c-KIT. Mai recent, analiza structurii chimice sugerează un mecanism suplimentar al imatinibului care acționează ca un ligand pentru a modula receptorul farnosoid X (FXR), un factor de transcripție aparținând superfamiliei receptorului nuclear care este implicat în homeostazia glucozei și a lipidelor.Astfel, pacienții diabetici cărora li se prescriu aceste medicamente ar trebui să monitorizeze în mod obișnuit glucoza din sânge, deoarece reducerea dozei sau întreruperea tratamentului antihipoglicemic poate fi necesară pentru a evita hipoglicemia simptomatică.

Hipomagneziemia este o anomalie metabolică obișnuită observată la anticorpii monoclonali împotriva EGFR. Analizele colectate în șapte studii randomizate au demonstrat o incidență totală de 27,2% față de 5,6% în brațul de control. O investigație prospectivă a evidențiat reabsorbția renală a magneziului defectuoasă, hipomagneziemia fiind corelată pozitiv cu durata totală a tratamentului și invers proporțional cu vârsta și valorile inițiale ale concentrației serice de magneziu. Această pierdere de magneziu renală se crede că provine din rolul EGF în reglarea activității și distribuției TRPM6 a canalului de magneziu transepithelial. În plus, s-a descoperit că o mutație punctuală în gena EGFR provoacă hipomagneziemie izolată. 148 , 149 Aceasta este o constatare reversibilă, cu rezoluție între 2 și 3 luni de la încetarea tratamentului în absența suplimentării. În timpul tratamentului activ, totuși, administrarea intravenoasă săptămânală de magneziu nu a putut menține nivelele normale de magneziu, deoarece corecția este tranzitorie și nu poate dura mai mult de 48 de ore. Prin urmare, este necesară o schemă de înlocuire mai frecventă (de exemplu, zilnic sau în fiecare zi) pentru hipomagneziemie severă, în special pentru pacienții simptomatici sau cu risc crescut. Hipomagneziemia este mai puțin frecvent întâlnită în cazul TKI EGFR, ceea ce poate fi atribuită observării faptului că dozele tipice nu pot realiza concentrații plasmatice suficiente pentru a inhiba densitatea TRPM6 indusă de EGF și traficul cu membrană plasmatică. 150

Un număr de alte anomalii biochimice fără sechele semnificative clinic la majoritatea pacienților, cum ar fi hiperamiază și / sau hiperlipazemie, sunt observate cu diferiți agenți. Creșterea creatin-kinazei (CK), majoritatea asimptomatică și fără anomalii asociate cu troponina, a fost raportată la 18% până la 50% dintre pacienții aflați în testele de fază incipientă cu inhibitori duali RAF / MEK sau MEK. 151 – 153 Un studiu prospectiv mic la pacienți cu tumori solide a demonstrat că creșterea CK este mai frecventă cu imatinib decât alte TKI. 154 Corelarea cu mialgii simptomatice / crampe musculare nu este demonstrată în mod constant. 154 , 155

hematologică

Citopenia este observată în terapiile vizate, frecvența și severitatea variind în funcție de clasa medicamentului și de agenții specifici. Deoarece kinazele c-KIT și FLT-3 sunt importante în dezvoltarea celulelor stem hematopoietice și a celulelor precursoare timpurii, au fost propuse diferențe relative de eficacitate față de aceste ținte în rândul diferiților agenți multikinazici ca etiologia bazată pe mielosupresia clinică variabilă (de ex. , sunitinib determinând mai multă neutropenie și trombocitopenie în comparație cu pazopanib). În funcție de agent, acest lucru poate fi un efect dependent de doză și de program, exemplificat de toxicitatea redusă, inclusiv mielosupresia, când dasatinib este administrat în regim de 100 mg o dată pe zi la fel de eficace, comparativ cu doza aprobată de 70 mg de două ori pe zi . În plus, această cunoaștere a fost utilizată pentru a dezvolta agenți malignați hematologici, cum ar fi sorafenibul pentru leucemia pozitivă FLT3-tandem internă pozitivă. De asemenea, datele actuale sugerează că calea PI3K / AKT / mTOR este activată de citokine pentru a conduce proliferarea liniilor de celule hematopoietice. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că toxicitatea hematologică poate fi observată cu inhibitori ai acestei căi. În mod similar, deoarece majoritatea citokinelor hematopoietice transmit semnalele lor în principal pe calea JAK / STAT, 162 anemia și trombocitopenia sunt cele două cele mai frecvente efecte secundare observate cu inhibitorul selectiv JAK1 / 2 ruxolitinib. În schimb, frecvența relativ scăzută a mielosupresiei cu inhibitori ai căii PI3K / AKT / mTOR se presupune că se datorează prezenței kinazelor endogene PIM care pot sprijini creșterea și supraviețuirea celulelor hematopoietice netransformate, în ciuda expunerii la doze farmacologice ale unei inhibitor mTOR, cum ar fi rapamicina.164 Agenții care afectează proteinele care reglează ciclul celular și mitoza, cum ar fi inhibitorii aurora kinazei, inhibitorii kinazei polinoși și inhibitorii kinazei dependenți de ciclină prezintă profiluri de toxicitate similare cu agenții citotoxici tradiționali, cu toxicități hematologice cum ar fi neutropenia și trombocitopenia, efecte secundare care pot fi limitate la doză și dependente de program (de exemplu, administrare continuă versus intermitentă). Neutropenia severă este, de asemenea, rară (<10%) observată la pacienții tratați cu inhibitori de MET și ALK, deși mecanismul din spatele acestui lucru nu este cunoscut. 165 – 167

Trombocitopenia reversibilă este cea mai obișnuită toxicitate hematologică limitată de doză a inhibitorilor HDAC. Studiile mecanice arată că inhibitorii HDAC provoacă hiperplazie megacariocitică și induc trombocitopenia prin întârzierea maturării megacariocitelor și reducerea trombopoiezei fără a provoca apoptoza plachetară prin reprimarea transcripțională a factorului de transcripție eritroidă, GATA-1 și alți factori hematopoietici, probabil mediate de inactivarea HDAC1 și HDAC2. De asemenea, se consideră că reducerea proteinelor RHO-GTPază RAC1, RHOA și CDC42 se bazează pe reducerea formării de plachete, ceea ce duce la trombocitopenie. În ciuda nivelurilor ridicate asociate de trombopoietină văzută ca un răspuns fiziologic la trombocitopenie, utilizarea unui peptid mimetic al trombopoietinei pare să amelioreze această toxicitate într-un model de șoarece. Această trombocitopenie tranzitorie urmată de recuperarea rapidă a revenirii la întreruperea tratamentului, incluzând modificările nivelului de trombopoietină și apariția megacariocitelor în măduva osoasă, este similară cu cea observată cu inhibitorii proteazomilor (cu excepția marizomibului), deși patogeneza moleculară nu este elucidată. 172 , 173 În contrast, trombocitopenia bazată pe mecanisme dependente de doză observată cu inhibitori BCL2 (de exemplu, obatoclax, navitoclax) este legată de apoptoza plachetară și supraviețuirea trombocitelor scăzută în circulație din cauza abrogării funcției BCL-XL. Trombocitopenia care apare în primele 4 săptămâni de tratament pare a fi eludată începând cu o doză mai mică de plumb timp de 1 până la 2 săptămâni înainte de a crește până la doza terapeutică completă. Motivul este că apoptoza selectivă timpurie a trombocitelor mai vechi are ca rezultat generarea unei populații mai tinere de trombocite mai rezistente la apoptoză. 175

Pentru malignitățile cu tumori solide, citopeniile sunt în general administrate prin întreruperea dozei și / sau modificarea dozei, deoarece această toxicitate este privită ca un efect nedorit nedorit asupra precursorilor hematopoietici normali. Cu toate acestea, la pacienții cu malignități hematologice, mielosupresia poate reflecta un efect asupra țintei asupra populației clonale maligne alături de regenerarea inadecvată a progenitorilor hematopoietici normali. Interesant, s-a constatat că mielosupresia este un factor de prognostic negativ independent pentru obținerea răspunsului citogenetic la pacienții cu LMC. Utilizarea profilactică a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pledat pentru a reduce la minimum infecțiile neutropenice asociate atunci când agenții vizați sunt utilizați la pacienții selectați cu risc hematologic cu risc ridicat. Aceasta include utilizarea agenților vizați în combinație cu medicamente citotoxice de chimioterapie, cum ar fi agenții de alchilare sau antracicline, stadiul avansat al bolii, terapiile extinse anterioare și numărul redus al valorilor inițiale ale sângelui. G-CSF poate fi, de asemenea, utilizat ca tratament reactiv atunci când apare neutropenie severă pentru a limita întreruperea medicamentului. 176 – 178

neuropsihice

Au fost raportate neurotoxicitate (cum ar fi hipersomolență, disomie, ataxie, amețeală), inclusiv tulburări ale dispoziției modificate (cum ar fi anxietatea și depresia) cu anumiți inhibitori MEK și PI3K, cu diferențe între medicamente individuale dintr-o clasă potențial legată de capacitatea diferențială bariera hemato-encefalică. Neurotoxicitatea este de asemenea anticipată cu agenți ai căror structuri structurale prezintă similitudine cu agenții psihotrope, cum ar fi benzodiazepinele, exemplificate de inhibitorii aurora kinazei MLN8054 și MLN8237. Simptomele sunt, în general, reversibile, după întreruperea tratamentului. Modele preclinice la șoareci au arătat că fie deficiența înnăscută, fie inhibarea extrinsecă a semnalizării PI3K sau MEK au avut ca rezultat scăderea capacității cognitive și creșterea depresiei și anxietății, deoarece semnalizarea PI3K și MEK este importantă în reglarea neurogenezei și memoriei. Aceste efecte sunt aparent mediate prin reglarea concentrațiilor serotoninei și medierea efectelor factorilor neurotrofici derivați în creier în amigdală. 184-189 Examinarea postmortem într-un mic studiu a arătat o asociere între reducerea activității PI3K / AKT în cortexul prefrontal ventral și tulburarea depresivă majoră. De asemenea, a fost observată reducerea activității catalitice MEK1 în cortexul prefrontal și amigdala la pacienții care s-au sinucis. 190 De notat, modelele preclinice care utilizează tratamentul sistemic cu inhibitori PI3K sau MEK au demonstrat că modificările cognitive și comportamentale ale inhibiției PI3K sau MEK nu pot fi complet inversate cu administrarea de agenți antidepresivi la șoareci cu sensibilitate genetică la depresie / anxietate. 184 , 185 Astfel, liniile directoare de tratament indică, în general, întreruperea medicamentului pentru simptome severe (gradul 3 CTC sau mai mare) sau lipsa de ameliorare în 1-2 săptămâni, în ciuda instituției agenților psihotrope pentru o tulburare a dispoziției moderate (gradul 2 CTC).

Thalidomida, inițial comercializată ca sedativ, provoacă inițial somnolență la 75% dintre pacienții care dezvoltă frecvent tahifilaxie. Alte efecte ale sistemului nervos central (CNS) includ oboseala, tremor ușoară, anxietate, agitație, confuzie și ataxie. Thalidomida provoacă în principal neuropatie periferică senzorală distală, dependentă de doză, chiar și la doze mici (25-50 mg), deși acest lucru este marcat, în mod caracteristic, de pierderea senzorială sau de parestezii. Durerea este mai rar întâlnită în contradicție cu durerea neuropatică care este proeminentă cu bortezomib. În contrast, analogii de talidomidă lenalidomidă și pomalidomidă nu cauzează somnolență, iar alte efecte neurologice, inclusiv neuropatia periferică, sunt rareori observate în timpul utilizării. Mecanismele moleculare responsabile pentru aceste efecte adverse nu sunt bine caracterizate. Nu există agenți farmacologici cu eficacitate dovedită în prevenirea neuropatiei, deși gabapentina și agenții similari au fost utilizați pentru ameliorarea simptomelor  Sunt de obicei puse în aplicare orientări generale, cum ar fi întreruperea dozei și ameliorarea, reintroducerea medicamentului cu reducerea dozei.

Neuropatia periferică emergentă asociată cu inhibitorul proteazomal reversibil bortezomib este recent considerată a fi un rezultat al afectării specifice medicamentului la nivelul ganglionului rădăcinii dorsale, legată de inhibarea proteazelor nonproteazomale off-target, incluzând HtrA2 / Omi, o protează indusă de stres implicată în supraviețuirea celulelor neuronale, mai degrabă decât un efect de clasă. 192 Această neuropatie este, în general, o toxicitate reversibilă care poate fi gestionată prin reducerea / întreruperea dozei, schema modificată (de exemplu, o dată pe săptămână sau de două ori pe săptămână) sau calea de administrare (cale subcutanată care prezintă toxicitate mai mică cu eficacitate similară). 193 , 194 Nu există agenți farmacologici cu eficacitate dovedită în prevenirea neuropatiei și astfel cea mai eficientă abordare este aderarea la recomandările generale care modifică doza, schema sau calea de administrare.195 Rata scăzută de toxicitate observată în cazul carfilzomibului cu inhibitori proteazomi ireversibili cu epoxicetonă echivalentă se datorează selecției sale mai mari pentru subunitatea asemănătoare cu chimiotripsina a proteazomului, cu un efect minim asupra proteazelor nonproteazomale cum ar fi proteinele serice afectate de bortezomib. Marizomib, un alt inhibitor ireversibil de proteazom care inhibă atât activitatea chimiotropinei cât și activitatea similară cu cea a tripsinei, de asemenea, nu determină neuropatie periferică semnificativă. Cu toate acestea, este asociat cu alte efecte neurotoxice, cum ar fi modificări cognitive, halucinații tranzitorii, amețeli și cefalee. 196

Gastro-intestinale / hepatobiliare

Inflamația mucoaselor, variind de la durerea oro-faringolaringiană fără eroziuni evidente la stomatita franc, și diaree sunt întâlnite într-un spectru larg de agenți noi (inhibitori ai căii EGFR / RAF / MEK, inhibitori VEGFR și ABL multikinazici, inhibitori ai aurora kinazei, inhibitori ai chinazei, inhibitori ai căii PI3K / AKT / mTOR), deoarece acestea afectează, cu potență variabilă, procesele fiziologice ale proliferării normale și repararea celulelor cu o cifră de afaceri rapidă care liniară tractul alimentar. Diareea bazată pe mecanisme asociată cu inhibitori ai semnalizării Notch, 197 , 198 cum ar fi inhibitorii gama secretazei, se presupune că se datorează conversiei celulelor cripte intestinale proliferative nediferențiate în celulele calciului secretor. 199 Indiferent de etiologie, tratamentul diareei include utilizarea proactivă a medicamentelor antidiarale / antimotilității cum ar fi loperamidă sau difenoxilat / atropină la primul semn al diareei, pentru a evita deshidratarea care pune viața în pericol ca urmare a diareei prost controlate. Se recomandă tratamentul pentru diareea CTC de gradul 3 sau mai mare și spitalizarea, pe lângă managementul de rutină (de exemplu, cultura scaunului, screening pentru toxina Clostridium difficile ).Utilizarea octreotidului în cazuri refractare poate fi luată în considerare, similar cu utilizarea sa în diareea indusă de chimioterapie sau radiații. În contrast, constipația observată cu talidomidă se consideră a fi legată de neuropatia autonomă indusă de deteriorarea fibrelor mici. Se recomandă utilizarea profilactică de rutină a agenților de înmuiere și / sau a laxativelor prin inițierea tratamentului cu talidomidă.

Hiperbilirubinemia izolată (datorată fracției neconjugate) asociată cu mai mulți inhibitori ai kinazei (de exemplu erlotinib, sorafenib, regorafenib, pazopanib, nilotinib) poate fi legată de capacitatea lor de a inhiba UGT1A1 (uridină-difosfoglucuronat glucuronoziltransferaza 1A1). În schimb, variantele polimorfe din UGT1A1 pot determina hiperbilirubinemia izolată în aceste cazuri în care un sindrom Gilbert de bază este demascat. 201 – 203 Continuarea tratamentului poate fi luată în considerare pentru această etiologie benignă. Cu toate acestea, trebuie efectuată o monitorizare atentă, deoarece pot exista și alte genotipuri însoțitoare care pot conduce la scăderea metabolismului și la concentrații mari de medicament, ceea ce duce la creșterea toxicității (de exemplu, cu sorafenib). 201

oftalmologică

Toxicitatea oculară a fost asociată clasic ca efect de clasă în timpul dezvoltării timpurii a inhibitorilor MEK (AZD6244 [selumetinib], 12,3%, CI-1040 22,4%, PD-0325901 33,3%, RO5126766, 50% RO4987655 27% trametinib 15 %). Simptomele vizuale includ vederea încețoșată, vizibilitatea halo, percepția luminii modificată, fotofobia, diplopia și epifora. Deoarece examinarea oftalmologică de rutină a devenit standard în dezvoltarea acestor medicamente, simptomele încețoșate ale vederii la unii pacienți au fost asociate cu constatările retinopatiei seroase centrale, edemului macular sau ocluzia venei retiniene. Fiziopatologia de bază rămâne obscură, deși dovezile indirecte sugerează că activarea ERK este importantă pentru supraviețuirea fotoreceptorului și că inhibarea MEK are ca rezultat apoptoza și pierderea diferențierii în timpul dezvoltării fotoreceptorului și în condiții de stres oxidativ. 204 , 205 Majoritatea evenimentelor sunt reversibile și fie se rezolvă sau se ameliorează spontan cu întreruperea medicamentului și sunt de mică importanță (gradul CTC 1). Un model preclinic al ocluziei venei retiniene folosind PD0325901 sugerează că inhibarea MEK conduce la modificări ale expresiei genei retinale caracteristice stresului oxidativ și răspunsului inflamator, cu afectarea endoteliului și a barierei retinei sângelui, precum și a efectelor protrombotice. 206 Acuitatea vizuală a fost îmbunătățită după injectarea intraoculară a anticorpilor anti-VEGF. Deoarece ocluzia venei retiniene poate duce la pierderea permanentă a vederii, este imperativ ca evaluarea efectuată de către oftalmolog să fie efectuată pentru pacienții care dezvoltă simptome vizuale.În plus, evaluarea de bază și evaluarea riscurilor înainte de inițierea tratamentului ar trebui să fie abordarea standard pentru această clasă de medicamente. Toxicitatea oculară a inhibitorilor EGFR este cel mai frecvent limitată la anomaliile corneene (keratoconjunctivită, ulcerații corneene) care pot reflecta efectul direct asupra epiteliului cornean sau efectele indirecte prin intermediul glandelor asociate (ectropionul cicatricial, meibomită, ochi uscați).

Reacțiile adverse secundare apar la aproximativ 60% dintre pacienții tratați cu crizotinib. 207 Acestea au reprezentat, de obicei, persistența imaginii ușoare sau fotopsiile în câteva zile de la aportul de droguri, descrise ca lumini de întindere, în special în timpul cazării în condiții de lumină scăzută. Acestea se auto-limitează și nu necesită intervenții specifice. Modificările vizuale, cum ar fi vederea încețoșată sau adaptarea întârziată la lumină / întuneric, sunt, de asemenea, simptome raportate frecvent pentru unii inhibitori HSP90 cum ar fi AUY922 și 17DMAG. 208 – 210 Ancheta preclinică a arătat că raportul de concentrație mare a retinei / plasmei, împreună cu rata lentă de eliminare a agenților implicați, a determinat moartea celulelor fotoreceptoare la șobolani, probabil reprezentând manifestări clinice la pacienți, în timp ce inhibitorii HSP90 cu o rată foarte scăzută a simptomelor vizuale legate de medicament, cum ar fi ganetespib, au avut eliminarea rapidă a retinei și raportul scăzut al retinei / plasmei.

Constituţional

Pierderea în greutate, cu sau fără anorexie sau alte simptome de GI, cum ar fi diareea, este frecvent observată la pacienții tratați cu diferiți agenți noi și este independentă de progresia bolii. 211 S-a demonstrat că acest lucru poate fi legat de sarcopenia indusă de medicament, așa cum sa demonstrat cu sorafenib. Au fost testate diferite intervenții, cum ar fi utilizarea agenților antiinflamatori, dar rămân fără eficacitate dovedită în prevenirea cașexiei cancerului, a cărei pierdere în greutate este doar una din componente. 212 Un studiu randomizat de fază 3 la pacienți cu cancer care a evaluat efectul tratamentului de 4 luni cu un agent progestativ, acid eicosapentaenoic (2,2 g / zi), L- carnitină (4 g / zi), talidomidă (200 mg / zi) sau o combinație a tuturor celor patru agenți au demonstrat că schema de combinație a fost bine tolerată și a îndeplinit obiectivele primare ale masei musculare îmbunătățite, a oboselii reduse și a consumului de energie în repaus, crescând în același timp apetitul în comparație cu celelalte brațe de tratament. Cu toate acestea, dacă toate cele 4 componente sunt necesare este neclară.Agenții anabolizanți, cum ar fi modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici, sunt în studiile clinice pentru prevenirea sau tratamentul cazexiei cauzate de cancer. În schimb, a fost observat un câștig în greutate la unii pacienți înscriși în studiile de inhibitor MEK de primă generație. Deși acest lucru ar fi putut fi legat de edemele raportate în general cu inhibitori MEK, creșterea celulară a fost determinată cel puțin pentru selumetinib datorată creșterii masei musculare scheletice. 214

immunologic

Inversarea efectului supresiv asupra răspunsului imun la celulele T prin blocarea legăturii antigen 4 sau PD-1 a limfocitelor T citotoxice, exemplificată prin ipilimumab sau BMS-936558, conduce la o creștere a activării celulelor T și, prin urmare, , sunt anticipate efecte adverse legate de imunitate. Prezentarea prezintă asemănări cu boala grefă versus gazdă observată la pacienții cu transplant hematopoietic, cu enterocolită și manifestări cutanate care constituie cele mai frecvent observate efecte adverse.Manifestările autoimune pot afecta în mod esențial orice sistem de organe: endocrinopatii (tiroidită autoimună sau hipofizită autoimună marcată de hipotiroidism, insuficiență suprarenală și hipogonadism hipogonadotropic datorată insuficienței pan-pituitare), anemie, hepatită, nefrită, pneumonită, efecte SNC (neuropatie, meningită) (uveită, episcleritis, iritis) și efecte cardiace (pericardită, miocardită) au fost descrise. Trebuie efectuată supravegherea funcției hepatice și a funcției tiroidiene cu teste regulate.Abordările de management includ în mod obișnuit glucocorticoizi în doze mari, în timp ce întreruperea permanentă a agenților este recomandată pentru toxicități severe. În contrast, efectele autoimune asociate cu alemtuzumab sunt în majoritate sindroame mediate de anticorpi cum ar fi anemia autoimună, trombocitopenia și neutropenia, boala Graves, sindromul Guillain-Barre, poliradiculoneuropatia demielinizantă cronică inflamatorie, artrita și vasculitele, cum ar fi sindromul Goodpasture. Mecanismul propus este pierderea auto-toleranței la reconstituirea imună după limfopenia profundă indusă de tratament. 215

Modificările frecvente ale infecțiilor, cum ar fi tractul căilor respiratorii superioare sau infecțiile tractului urinar, sunt observate în cadrul diferitelor terapii vizate, în special atunci când sunt utilizate în combinație cu chimioterapia. Terapia cu bortezomib a fost asociată cu o incidență mai mare a reactivării virusului varicelor zoster și a dezvoltării herpesului zoster în comparație cu tratamentul cu dexametazonă (13% față de 5%). Aceasta poate fi legată de semnalizarea NF-kB modificată în celule mononucleare. Terapia antivirală profilactică are ca rezultat mai puține cazuri de zoster decât nici o profilaxie (3% față de 17%) în studiul randomizat al bortezomibului cu melfalan și prednison. 217 Ruxolitinibul este, de asemenea, asociat cu o incidență de herpes zoster de aproximativ 2 ori mai mare (1,9%) comparativ cu tratamentul cu placebo (0,7%) la pacienții cu mielofibroză. Aceasta este probabil legată de modificarea căii JAK-STAT în celulele mononucleare care afectează supravegherea imună a celulelor T. Există, de asemenea, o incidență oarecum mai mare a zosterului la pacienții tratați cu lenalidomidă cu dexametazonă comparativ cu dexametazona în monoterapie. 219 De remarcat, toți acești agenți determină un anumit grad de limfopenie, care poate contribui la acest risc crescut. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele precoce, astfel încât să poată fi inițiat un tratament prompt.

Fără a aduce atingere efectului imunomodulator cunoscut, indus de talidomidă și analoagele sale asupra TNF-a și a altor citokine (IL-1, IL-6, IL-12), au fost propuse 220 de răspunsuri ale celulelor T modificate ca mecanism în spatele unei constelații de toxicități ca anemii hemolitice autoimune, miocardită, pneumonită și dermatită. Mai mult, deși acești agenți sunt cunoscuți ca provocând mielosupresie dependentă de doză, se crede că modificările în nivelurile citokinelor contribuie la trombocitoza indusă de medicament, eozinofilie și bazofilia observată în timpul tratamentului cu acești agenți la pacienții cu mielofibroză. În cazul terapiei cu lenalidomidă / dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu, s-a observat o creștere a incidenței a două malignități primare comparativ cu placebo / dexametazonă (7% până la 8% față de 2% până la 3%), în mare parte în contextul expunerii anterioare a melfalanului, și cu tratament de întreținere prelungit. 224 , 225 Cu toate acestea, mecanismul este neclar și prevenirea optimă este supusă unei anchete ulterioare.

Riscul variabil de reacții de hipersensibilitate asociate cu perfuzie asociate cu anticorpi monoclonali (mAbs) este în parte legat de gradul conținutului lor de reziduuri murine. Astfel, șoarecii („-momab”) sau mAb himerici („-ximab”> 50% secvență umană) prezintă cel mai mare risc în comparație cu mAbs umanizați („-zumab” până la 95% secvența umană) „Secvență umană 100%) mAbs. Premedicația cu acetaminofen și antihistaminice nu este în mod obișnuit necesară pentru majoritatea mAb-urilor umanizate și complet umane. Această reacție de perfuzare este, în general, un proces non-alergic, mediat de citokine, care se manifestă în primele câteva ore în timpul primei sau celei de-a doua perfuzii. Aceste reacții se diminuează cu administrarea ulterioară și sunt gestionate de obicei în timpul fazei acute prin întreruperea perfuziei medicamentoase și administrarea de medicamente, cum ar fi antihistaminice și corticosteroizi. În cazuri mai severe, sunt indicate măsuri suplimentare de susținere, cum ar fi oxigenul, fluidele intravenoase, bronhodilatatoarele și vasopresorii. O rată mai scăzută de perfuzare, adică jumătate din rata inițială, în timpul „reîncărcării” medicamentului la rezolvarea reacțiilor ușoare până la moderate poate fi realizată și este, de obicei, de succes. Rechallenge nu este recomandat pacienților care prezintă o reacție anafilactică severă. Un mecanism mediat de IgE a fost descris cu cetuximab. Frecvența reacțiilor la perfuzie este semnificativ mai mare în rândul pacienților cu IgE anti-cetuximab circulant detectabil înainte de tratament. Aceasta poate explica diferențele geografice ale incidenței reacțiilor la perfuzie cu cetuximab (22% în Tennessee și Carolina de Nord în comparație cu media națională de 3%), deoarece variațiile valorilor inițiale ale IgE corelează geografic cu frecvența reacțiilor la perfuzie. 226 , 227Premedicația poate fi omisă în siguranță dacă pacienții nu dezvoltă nicio reacție de hipersensibilitate în timpul primelor două perfuzii în zone cu prevalență scăzută a anticorpilor IgE de cetuximab pre-tratament.

concluzii

Un rezumat al frecvențelor raportate ale efectelor adverse importante este prezentat în Tabelul suplimentar 1 pentru a facilita compararea datelor transmise FDA în studiile de înregistrare între diferiți agenți, având în vedere că diferențele inerente pot apărea nu datorită clasei agent / medicament propriu-zis, ci datorită tipul de populație de pacienți implicată. Dincolo de MORBIDITATEA/mortalitatea reprezentată de toxicitatea bazată pe mecanisme, trebuie să recunoaștem că o serie de aceste efecte secundare „pe țintă”, cum ar fi erupția cutanată și hipertensiunea, au fost corelate cu eficacitatea medicamentului, deoarece aceste toxicități sunt un surogat imperfect pentru realizarea nivelurilor terapeutice de droguri. Supravegherea și managementul timpuriu, inclusiv regimurile de prevenire, sunt cheia minimizării întreruperilor de droguri pentru toxicitatea severă. Acest lucru este important nu numai pentru a asigura eficacitatea terapeutică, ci și pentru a evita apariția unor erupții simptomatice ale bolii după retragerea medicamentului. Acest fenomen de boală a bolii a fost raportat pentru TKI-urile EGFR, VEGFR TKI, crizotinib și ruxolitinib. Aceste erupții ale bolii au fost descrise în mod tipic în contextul întreruperii medicamentului la progresia bolii datorită rezistenței dobândite, dar au fost raportate și atunci când medicamentul este întrerupt pentru alte motive inevitabile, cum ar fi înainte de intervenția chirurgicală, pentru a reduce riscul de vindecare ușoară a rănilor cu inhibitori ai Calea VEGF. 228 – 232

În plus, importanța înțelegerii farmacologiei fiecărui agent nu poate fi supraestimată. De exemplu, deoarece lenalidomida suferă în mod predominant excreția renală, prezența disfuncției renale este asociată cu un grad mai mare de mielosupresie și dozele trebuie ajustate corespunzător pentru disfuncția renală. Mulți agenți orali au o solubilitate dependentă de pH, având în general o descreștere a solubilității la un pH mai ridicat. Prin urmare, utilizarea inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniștilor H2 poate determina o reducere a absorbției și o concentrație serică eficientă pentru erlotinib / gefitinib, inhibitori ABL (cu excepția imatinibului), crizotinib și vismodegib. Atenția la alte medicamente concomitente este, de asemenea, importantă, în special deoarece mulți dintre acești agenți vizați sunt substraturi ale CYP3A4 și au interacțiuni medicamentoase relevante care pot agrava toxicitatea sau pot reduce eficacitatea (de exemplu, risc crescut de toxicitate HFSR indusă de regorafenib cu produse de grapefruit datorită inhibării CYP3A4) . Interacțiunile medicamentoase și alimente variază de la un agent la altul și sunt similare.Tabelul 3 rezumă interacțiunile relevante privind alimentele și medicamentele. Lipsa aderenței la administrarea de alimente și administrare recomandată poate duce la scăderea eficacității terapeutice (de exemplu, reducerea concentrației de bosutinib dacă este administrată în starea de repaus alimentar) sau la creșterea toxicității (de exemplu concentrația crescută de nilotinib și riscul de prelungire a intervalului QT dacă este administrat împreună cu alimente). Deși diferite studii au asociat variabilitate interpatibilă în ceea ce privește toxicitatea specifică medicamentului (de exemplu, UGT1A1, polimorfisme unglicotid UGT1A9 [SNP]] cu diaree indusă de sorafenib sau hiperbilirubinemie; SNT FLT3 cu mielosupresie de sunitinib; toxicitate cutanată, SNP VEGF cu hipertensiune indusă de bevacizumab), 233 – 236, aceste rezultate nu trebuie încă să fie validate sau reproduse în mod consecvent, mai ales datorită dimensiunilor mari ale eșantionului necesare. 235 , 236 Aceasta este o provocare continuă cu care se confruntă cercetarea clinică care investighează administrarea farmacogenetic-ghidată a medicamentelor.

Tabelul 3. Transportul medicamentos, metabolismul și alte interacțiuni ale agenților selectați aprobați de FDA în oncologie

MEDICAMENT	SUBSTRATUL CYP3A4 a	Inhibitorul / indusul CYP 3A4 a	Substrat P-GLICOPROTEIN / INHIBITOR b	ADMINISTRARE (EFECTUL ALIMENTAR)	WARFARIN PK / INR PROLONGARE
axitinib	da	Nu	Inhibitor c	Fara efect	Puțin probabil / necunoscut
Cabozantinib	da	Inhibitor slab	inhibitorul	Postul (creșterea Cmax și AUC cu masă bogată în grăsimi)	(Potențial) îmbunătățit
Pazopanib	da	Inhibitor slab	substrat	Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente și comprimate)	(Potențial) îmbunătățit
Regorafenib	da	Inhibitor slab	inhibitorul	Administrați-vă cu făină cu conținut scăzut de grăsimi	(Potențial) îmbunătățit
Sorafenibul	Da d	Inhibitor slab c	inhibitorul	Postul (biodisponibilitate redusă cu făină bogată în grăsimi)	Nici unul
Sunitinib	da	Nu	inhibitorul	Fara efect	Nici unul
vandetanib	Da d	Nu	inhibitorul	Fara efect	Puțin probabil / Necunoscut
everolimus	da	Inhibitor slab c	Substratul / Inhibitor	Cu sau fără alimente (fără efect semnificativ)	Puțin probabil / Necunoscut
Temsirolimus	da	Inhibitor slab c	Substratul / Inhibitor	IV (NA)	Puțin probabil / Necunoscut
Erlotinib	da	Nu	Substratul / Inhibitor	Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente)	Îmbunătățit
lapatinib	da	Inhibitor slab	Substratul / Inhibitor	Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente)	(Potențial) îmbunătățit
vemurafenib	da	Inductor slab	Substratul / Inhibitor	Cu sau fără alimente (necunoscut)	Îmbunătățit
Bosutinib	da	Nu	Substratul / Inhibitor	Administrați-vă cu alimente (creșterea ASC și Cmax cu alimente bogate în grăsimi)	Puțin probabil / Necunoscut
dasatinib	da	Inhibitor slab	Substratul / Inhibitor	Fara efect	(Potențial) îmbunătățit
Imatinib	da	Inhibitor moderat	Substratul / Inhibitor	Administrați cu alimente (necunoscut)	(Potențial) îmbunătățit
Nilotinibului	da	Nu	Substratul / Inhibitor	Postul (creșterea ASC cu masă bogată în grăsimi)	Fara efect
Ponatinib	da	Nu	inhibitorul	Fara efect	Puțin probabil / Necunoscut
Vismodegib	Neglijabil	Nu	substrat	Fara efect	(Potențial) îmbunătățit
romidepsin	da	Nu	substrat	IV (NA)	Îmbunătățit
Vorinostat	Neglijabil	Nu	Nici	Administrați-vă cu alimente (masa bogată în grăsimi crește ASC)	Îmbunătățit
Bexarotene	Da d	Inductor slab / moderat	–	Administrați cu alimente (ASC și Cmax mai mari cu grăsimi comparativ cu glucoza)	Reducerea (potențială)
Lenalidomide	Nu	Nu	substrat	Postul (Cmax redus cu alimente)	Fara efect
Thalidomide	Nu	Nu	–	Modificări minore (<10%) în ASC și Cmax cu masă bogată în grăsimi	Fara efect
bortezomib	da	Slab inhibitor	Nu substrat	IV (NA)	(Potențial) îmbunătățit
carfilzomib	Nu	Inhibitor slab c	Substratul / Inhibitor	IV (NA)	(Potențial) îmbunătățit

• ASC indică suprafața sub curbă; Cmax, concentrația maximă sau maximă; IV, intravenos; NA, nu se aplică; PK, farmacocinetică.
• (de exemplu, suc de grepfrut, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, atazanavir, nefazodonă, saquinavir, telitromicină, ritonavir, indinavir, nelfinavir , voriconazol, conivaptan) trebuie utilizat cu prudență, în general, atunci când este administrat cu agenți care sunt substraturi principale ale CYP3A4. Alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu dihidropiridină, anumiți inhibitori ai HMG-CoA reductazei etc.) pot interacționa cu agenți cu activitate inhibitoare / inducție. Pentru mai multe informații, fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
• ^b inhibitori ai glicoproteinei P (ABCB1), cum ar fi verapamil, itraconazol, ketoconazol, claritromicină, eritromicină, diltiazem, conivaptan pot crește concentrația serică a substraturilor sensibile cum ar fi aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxin, everolimus, fexofenadină, imatinib , lapatinib, maraviroc, nilotinib, bosutinib, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, tolvaptan, topotecan, rivoraxaban. Pentru mai multe informații, www.fda. gov / droguri / developmentapprovalprocess / developmentresources / druginteractionslabeling / ucm093664.htm
• ^c Nici un efect asupra hepatocitelor umane primare sau care nu se așteaptă să fie relevant din punct de vedere clinic în cadrul schemei de dozare la concentrațiile plasmatice terapeutice.
• nu există interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu un inhibitor puternic (de exemplu, itraconazol, ketoconazol).

În ciuda etichetei „terapie specifică”, acești agenți dau naștere la toxicități neprevăzute, în ciuda testelor preclinice riguroase, datorită mecanismelor necunoscute anterior și / sau a multitudinii de proteine ​​aflate în afara țintă. Acestea pot contribui la o toxicitate mai mare atunci când căile paralele sunt inhibate simultan, așa cum se observă în combinațiile inhibitorilor mTOR cu calea VEGF multikinazică sau inhibitorii căii PI3K cu inhibitori ai căii MAPK. 237 – 239 Se speră că, prin disponibilitatea mai multor baze de date și a tehnologiilor avansate de calcul, modelele bazate pe bioinformatică pot prezenta abordări inovatoare in silico pentru a anticipa efectele adverse, identificarea și înțelegerea noilor obiective, precum și a interacțiunilor cu medicamentele pentru a identifica eficient reacții adverse neprevăzute legate de tratament care pot apărea în timpul dezvoltării medicamentelor agenților vizați în viitorul apropiat. 240-242

Referințe

• 1 Niraula, S , Seruga, B , Ocana, A și colab. Prețul plătit pentru progres: o meta-analiză a efectelor nocive ale medicamentelor anticancerate . J Clin Oncol. 2012 ; 30 : 3012-3019 .
  CrossRef PubMed Web of Science® Google Scholar
• 2 Murillas, R , Larcher, F , Conti, CJ , Santos, M , Ullrich, A , Jorcano, JL . Exprimarea unui mutant negativ dominant al receptorului factorului de creștere epidermal în epiderma șoarecilor transgenici provoacă alterarea izbitoare a dezvoltării foliculului pilos și a structurii pielii . EMBO J. 1995 ; 14 : 5216– 5223 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 3 Agero, AL , Dusza, SW , Benvenuto-Andrade, C , Busam, KJ , Myskowski, P , Halpern, AC . Efecte secundare dermatologice asociate cu inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermal . J Am Acad Dermatol. 2006 ; 55 : 657 – la 670 .
  CrossRef PubMed Web of Science® Google Scholar
• 4 Jatoi, A , Thrower, A , Sloan, JA și colab. Protecția solară împiedică erupția indusă de inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)? Rezultatele unui studiu controlat cu placebo din cadrul Grupului Nordic de Tratament pentru Cancer (N05C4) . Oncolog. 2010 ; 15 : 1016 – 1022 .
  Biblioteca online Wiley PubMed Web of Science® Google Scholar
• 5 Joshi, SS , Ortiz, S , Witherspoon, JN și colab. Efectele toxicității dermatologice induse de inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermal asupra calității vieții . Cancer. 2010 ; 116 : 3916 – 3923 .
  Biblioteca online Wiley PubMed Web of Science® Google Scholar
• 6 Jatoi, A , Green, EM , Rowland, KM , Sargent, DJ , Alberts, SR . Prevenția clinică a erupției cutanate induse de cetuximab sever: observații de la 933 de pacienți înscriși în studiul grupului N0147 privind tratamentul cancerului la nord . Oncologie. 2009 ; 77 : la 120 – 123 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 7 Luu, M , Boone, SL , Patel, J și colab. Gradul de severitate mai mare al erupțiilor cutanate induse de erlotinib este asociat cu fototipul inferior al pielii . Clin Exp Dermatol. 2011 ; 36 : 733-738 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 8 Lacouture, ME , Anadkat, MJ , Bensadoun, RJ , și colab. Orientări clinice pentru prevenirea și tratamentul toxicității dermatologice asociate inhibitorului EGFR . Asistență pentru îngrijirea cancerului.2011 ; 19 : 1079-1095 .
  CrossRef PubMed Web of Science® Google Scholar
• 9 Potthoff, K , Hofheinz, R , Hassel, JC și colab. Gestionarea interdisciplinară a reacțiilor cutanate induse de inhibitor EGFR: un aviz expert german . Ann Oncol. 2011 ; 22 : 524-533 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 10 Lacouture, ME , Mitchell, EP , Piperdi, B și colab. Protocolul de evaluare a toxicității cutanate cu panitumumab (STEPP), un studiu randomizat, deschis în fază a II-a, care evaluează impactul unui regim de tratament pre-empativ al pielii asupra toxicității pielii și a calității vieții la pacienții cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol. 2010 ; 28 : 1351-1357 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 11 Domeniul de aplicare, A , Agero, AL , Dusza, SW și colab. Studiu randomizat dublu-orb cu minociclină orală profilactică și tazaroten pentru topic pentru erupția acneei asociată cu cetuximab . J Clin Oncol. 2007 ; 25 : 5390-5396 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 12 Domeniul de aplicare, A , Lieb, JA , Dusza, SW și colab. Un studiu prospectiv randomizat al pimecrolimusului topical pentru erupția acneică asociată cu cetuximab . J Am Acad Dermatol. 2009 ; 61: 614-620 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 13 Bachet, JB , Peuvrel, L , Bachmeyer, C și colab. Folliculita indusă de inhibitori ai EGFR, eficacitatea preventivă și curativă a tetraciclinelor în management și rata de incidență în funcție de tipul de inhibitor EGFR administrat: o revizuire sistematică a literaturii . Oncolog. 2012 ; 17 : 555-568 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 14 Sapadin, AN , Fleischmajer, R. Tetracicline: proprietăți nonantibiotice și implicațiile lor clinice . J Am Acad Dermatol. 2006 ; 54 : 258-265 .
  CrossRef PubMed Web of Science® Google Scholar
• 15 Reguiai, Z , Bachet, JB , Bachmeyer, C și colab. Gestionarea efectelor adverse cutanate induse de anti-EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal): un algoritm terapeutic interdisciplinar francez .Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2012 ; 20 : 1395-1404 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 16 Arnault, JP , Wechsler, J , Escudier, B și colab. Keratoacantoamele și carcinoamele cu celule scuamoase la pacienții care primesc sorafenib . J Clin Oncol. 2009 ; 27 : e59 – e61 .
  CrossRef PubMed Web of Science® Google Scholar
• 17 Chapman, PB , Hauschild, A , Robert, C și colab. S-a îmbunătățit supraviețuirea cu vemurafenib în melanom cu mutația BRAF V600E . N Engl J Med. 2011 ; 364 : 2507-2166 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 18 Falchook, GS , Long, GV , Kurzrock, R și colab. Dabrafenib la pacienții cu melanom, metastaze cerebrale netratate și alte tumori solide: un studiu de fază 1 de escaladare a dozei . Lancet. 2012 ; 379: 1893-1901 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 19 Hauschild, A , Grob, JJ , Demidov, LV , și colab. Dabrafenibul în melanomul metastatic cu mutație BRAF: un trial controlat, randomizat, multicentric, deschis, cu fază 3, randomizat . Lancet. 2012 ; 380 : 358-365 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 20 Flaherty, KT , Puzanov, I , Kim, KB și colab. Inhibarea BRAF cu mutație activată în melanomul metastatic . N Engl J Med. 2010 ; 363 : 809-819 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 21 Poulikakos, PI , Zhang, C , Bollag, G , Shokat, KM , Rosen, N. Inhibitorii RAF tranzacționează dimerii RAF și semnalizarea ERK în celule cu BRAF de tip sălbatic . Natură. 2010 ; 464 : 427-430 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 22 Heidorn, SJ , Milagre, C , Whittaker, S și colab. Kinase-Dead BRAF și oncogene RAS cooperează pentru a conduce progresia tumorii prin CRAF . Cell. 2010 ; 140 : 209-221 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 23 Su, F , Viros, A , Milagre, C și colab. Mutațiile RAS în carcinoamele cu celule scuamoase cutanate la pacienții tratați cu inhibitori BRAF . N Engl J Med. 2012 ; 366 : 207-215 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 24 Oberholzer, PA , Kee, D , Dziunycz, P și colab. RAS mutațiile sunt asociate cu dezvoltarea tumorilor cutanate celulare scuamoase la pacienții tratați cu inhibitori RAF . J Clin Oncol. 2012 ; 30 : 316-321 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 25 Marquez, CB , Smithberger, EE , Bair, SM , și colab. Keratoacantomurile multiple care apar în stabilirea tratamentului cu sorafenib: chimioprofilaxie nouă cu bexaroten . Controlul Cancerului. 2009 ;16 : 66-69 .
  PubMed Web of Science® Google Scholar
• 26 Falchook, GS , Lewis, KD , Infante, JR și colab. Activitatea inhibitorului MEK oral tramatinib la pacienții cu melanom avansat: un studiu de fază 1 de escaladare a dozei . Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 782-789 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 27 Flaherty, KT , Robert, C , Hersey, P , și colab. Îmbunătățirea supraviețuirii prin inhibarea MEK în melanomul cu mutație BRAF . N Engl J Med. 2012 ; 367 : 107-114 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 28 Infante, JR , Fecher, LA , Falchook, GS și colab. Datele privind siguranța, farmacocinetica, farmacodinamică și eficacitatea pentru inhibitorul MEK oral tramatinib: un studiu de escaladare a dozei de fază 1 . Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 773-781 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 29 Weber, KS , Flaherty, KT , Infante, JR și colab. S-au actualizat rezultatele privind siguranța și eficacitatea dintr-un studiu de fază I / II al inhibitorului BRAF oral dabrafenib (GSK2118436) combinat cu inhibitorul oral MEK 1/2 trametinib (GSK1120212) la pacienții cu melanom metastatic naiv BRAFi [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract 8510.
  Google Scholar
• 30 Harding, JJ , Pulitzer, M , Chapman, PB . Vemurafenib reacție cutanată de sensibilitate după ipilimumab . N Engl J Med. 2012 ; 366 : 866-868 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 31 Groen, H , Adjei, A , Dy, G și colab. Un studiu de fază Ib pentru evaluarea inhibitorului PI3-kinazei GDC-0941 cu paclitaxel (P) și carboplatin (C), cu și fără bevacizumab (BEV), la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat . Eur J Cancer. 2011 ; 47 : S595 (abstract 9012).
  CrossRef Web of Science® Google Scholar
• 32 Millham, R , Houk, B , Borzillo, G și colab. Primul studiu pe pacient al PF-04691502, un inhibitor dual intravenos cu inhibitori ai PI3K și mTOR la ​​pacienții cu cancer avansat: Actualizare privind siguranța, eficacitatea și farmacologia [Abstract] . Mol Cancer Ther. 2011 ; 10 ( 11 suppl 1 ): abstract B163.
  Google Scholar
• 33 Sibaud, V , Delord, JP , Chevreau, C. Sorafenib indusă de reacție cutanată mână-picior: un fenomen Koebner? Țintă Oncol. 2009 ; 4 : 307-310 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 34 Degen, A , Alter, M , Schenck, F și colab. Sindromul mână-picior asociat cu terapia tumorală medicală – clasificare și management . J Dtsch Dermatol Ges. 2010 ; 8 : 652-661 .
  Biblioteca online Wiley PubMed Web of Science® Google Scholar
• 35 Yang, CH , Lin, WC , Chuang, CK și colab. Reacția cutanată picior-mânuță la pacienții tratați cu sorafenib: un studiu clinicopatologic al manifestărilor cutanate datorate terapiei cu inhibitori de kinază multicentrică . Br J Dermatol. 2008 ; 158 : 592-596 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 36 Lacouture, ME , Reilly, LM , Gerami, P , Guitart, J. Reacția cutanată a piciorului de mână la pacienții cu cancer tratați cu inhibitori multikinazei sorafenib și sunitinib . Ann Oncol. 2008 ; 19 : 1955-1961 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 37 Jacobi, U , Waibler, E , Schulze, P , și colab. Eliberarea doxorubicinei în transpirație: primul pas pentru a induce sindromul eritrodisesteziei palmar-plantar? Ann Oncol. 2005 ; 16 : 1210-1211 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 38 Martschick, A , Sehouli, J , Patzelt, A și colab. Mecanismul patogenetic al eritrodisesteziei palmar-plantar induse de antracicline . Anticancer Res. 2009 ; 29 : 2307-2333 .
  Web PubMed PubMed Web of Science® Google Scholar
• 39 Lankheet, NA , Blank, CU , Mallo, H și colab. Determinarea sunitinibului și a metabolitului său activ N-desetilsunitinib în transpirația unui pacient . J Anal Toxicol. 2011 ; 35 : 558-565 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 40 Jain, L , Gardner, ER , Figg, WD , Chernick, MS , Kong, HH . Lipsa asocierii între excreția sorafenibului în transpirație și reacția cutanată a mâinii-piciorului . Farmacoterapie. 2010 ; 30 : 52-56 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 41 Flores, RA , Lacouture, ME . Bevacizumab și riscul de sindrom mână-picior asociat chimioterapiei [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract e13591.
  Google Scholar
• 42 Azad, NS , Aragon-Ching, JB , Dahut, WL și colab. Reacția cutanată picior-picior crește odată cu doza cumulată de sorafenib și cu terapia asociată cu factorul de creștere endotelial anti-vascular . Clin Cancer Res. 2009 ; 15 : 1411-1416 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 43 Feldman, DR , Baum, MS , Ginsberg, MS , și colab. Studiul de fază I privind bevacizumab plus dozele escaladate de sunitinib la pacienții cu carcinom renal metastatic . J Clin Oncol. 2009 ; 27 : 1432-1499 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 44 Moss, KG , Toner, GC , Cherrington, JM , Mendel, DB , Laird, AD . Depigmentarea părului este o citire biologică pentru inhibarea farmacologică a KIT la șoareci și la oameni . J. Pharmacol Exp Ther.2003 ; 307 : 476-480 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 45 Kitamura, R , Tsukamoto, K , Harada, K și colab. Mecanismele care stau la baza disfuncției melanocitelor în epidermul vitiligo: rolul interacțiunilor proteine ​​SCF / KIT și efectorul din aval, MITF-M .J Pathol. 2004 ; 202 : 463 – 475 .
  Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
• 46 Schad, K , Baumann Conzett, K , Zipser, MC și colab. Activitatea inhibată de mitogen-proteină / inhibitor de kinază kinază dependentă de semnal extracelular are ca rezultat modificarea bifazică a homeostazei epidermice cu apoptoză keratinocitică și tulburări de pigmentare . Clin Cancer Res. 2010 ;16 : 1058-1064 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 47 Hemesath, TJ , Price, ER , Takemoto, C , Badalian, T , Fisher, DE . MAP kinaza leagă factorul de transcripție Microphthalmia de semnalizarea c-Kit în melanocite . Natură. 1998 ; 391 : 298-301 .
  Crossref CAS PubMed Web de Știință® Google Scholar
• 48 Alexandrescu, DT , Dasanu, CA , Farzanmehr, H , Kauff