Introducere: Tumoarea Wilms este una dintre cancerele generale solide care apar la copii, care are o rată a mortalității de 7-8 la un milion.Rata de vindecare a tumorii Wilms în ultimii 30 de ani a fost dramatic îmbunătățită, dar un remediu adecvat nu este încă pregătit suficient din punct de vedere al aplicării în terapia tumorală la recurență după radioterapie, chirurgie și chimioterapie.Prezentăm un remediu integrativ – hipertermia și tratamentul cu thymosin-α 1 axat pe remedii pe bază de plante – deoarece au existat cazuri în care acest remediu a contribuit la remisia în ficatul transferat în faza a IV-a a tumorii Wilms și la întreținerea stabilă a plămânilor cu leziuni metastatice .Prezentarea cazului: Pacientul nostru, un ambulator feminin coreean mongoloid, a fost tratat de la 25 octombrie 2014 până la 22 iulie 2015.
Remediile naturale cancer pe bază de plante a constat din 8 ml soluție inhalatorie Soramdan S 8 g p.o., Hangamdan S 1 g po, t.i.d., Cheongjangtang 10-30 ml și Spiam HC 8 g p.o.
Terapia medicală integrativă a fost efectuată cu terapie hipertermie (oncotermie) și 1,6 mg de tratament cu thymosin-α 1 (Zadaxin)i.m.
Conform rezultatelor CT pe 15 iulie, 2015, metastazele hepatice nu au mai fost observate, în timp ce metastazele pulmonare s-au menținut stabile fără progresul tumorii.
Concluzii: Terapia medicală integrativă care însoțește tratamentul pe bază de plante în tratamentul tumorii Wilms care prezintă modele de progres după intervenție chirurgicală și chimioterapie poate fi semnificativă ca un nou remediu natural cancer.
plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe
Tumoarea Wilms este, de asemenea, numită nefroblastom și este unul dintre tumorile solide generale care apar la copii, cu o rată a mortalității de 7-8 la un milion de populație [ 1 ].
Intenția noastră a fost de a raporta cazul în care o tumoare pulmonară metastatică a fost menținută stabila, în timp ce partea metastatică a ficatului a fost în remisie după o terapie complementară de hipertermie (oncotermie) și tratamentul cu thymosin-α1 (TA1) (Zadaxin) si un remediu naturist pe bază de plante.Această terapie a fost pusă în aplicare după refuzul pacientului de a fi supus chimioterapiei în urma recurenței tumorii Wilms.Tumora a fost inițial tratată cu chimioterapie, chirurgie și radioterapie, dar a fost recurentă în ciuda re-operației și a chimioterapiei anticanceroase suplimentare.
Prezentarea cazului
Pacientul era o fată coreeană mongoloidă în vârstă de 17 ani care fusese diagnosticată cu tumora Wilms într-un alt spital.Tumora a fost descoperită din cauza rupturii rinichiului stâng în mai 2012. După diagnosticare, s-au aplicat chimioterapia radicală de nefrectomie radicală, actinomicină D, radioterapie și vincristină + doxorubicin + chimioterapie cu actinomicină D timp de 5 luni în spital.Cu toate acestea, în secțiunile LUL și LLL s-a efectuat o rezecție cu pană multiplă deoarece metastazele multiple au apărut în plămâni în iunie 2014. Apoi s-au aplicat vincristină + ifosfamid + carboplatin + etopozid (tabelul 1 ).Cu toate acestea, în octombrie 2014, o scanare PET-CT a arătat o nouă tumoare metastatică dezvoltată în lobul hepatic drept.Eventual, seamănă tumorile în marginea mediană a splinei și o nouă fisură în ligamentum venosum nou dezvoltat.
tabelul 1
Tratamentul înainte de implementarea medicamentelor integrative
Pacientului cu tumora Wilms i s-a recomandat din nou chimioterapia anticanceroasă, dar ea a respins-o și, în schimb, a început tratamentul pe bază de plante ca ambulator în același spital.Pacientul a primit 8 ml de inhalare a soluției nebulizante Soram, SAMAD, HAD S, terapia cu Cheongjangtang, Spiam HC, termoterapia oncotermică (hipertermia) și injecția cu Zadaxin de 2-3 ori pe săptămână timp de 9 luni (tabelul 2 ).Ca rezultat, pieptul a arătat consistență în starea generală a bolii stabile a nodulilor metastazici din plămânul drept și LUL, iar partea metastatică a ficatului a prezentat remisie în timp ce se îmbunătățește constant, așa cum se vede în scanările CT din 8 noiembrie 2014, 7 ianuarie 2015 , 8 aprilie 2015 și 15 iulie 2015 (tabelul 3 , figura 1 ).
Tabelul 2
Prevederi din 25 octombrie 2014, până la 22 iulie 2015
Tabelul 3
Citirea imaginii radiologice
Figura 1
CT scan piept pacient.
Discuţie
Asocierea intervențiilor chirurgicale, radioterapiei și chimioterapiei anticanceroase poate fi de ajutor în creșterea ratei de supraviețuire pe termen lung în tumora Wilms, dar deseori duce la complicații severe la vârsta adultă [ 3 ].
De aceea, este încă necesară scăderea sarcinii de tratament și îmbunătățirea rezultatelor pacientului [ 4 ].
Aplicarea unui remediu pe bază de plante, a terapiei hipertermiei (oncotermie) și a tratamentului cu TA1 (Zadaxin) la pacienții cu tumori Wilms care au vizitat spitalul a arătat un efect terapeutic semnificativ, cu menținerea stabilă a leziunilor pulmonare metastatice și remisia în partea metastatică a ficatului.
Metodele de remedii cancer pe bază de plante sunt inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicamente pe bază de plante orale și injecție rectală.Inhalarea soluției de nebulizator Soram este o metodă care vaporizeaza lichidul extras din aburul ierburilor și îl injectează în cavitatea nazală.Medicamentul oral oriental și Cheongjangtang au fost făcut sub formă de pilule, aburi și capsule din ierburi simple sau multiple într-o farmacie, astfel încât acestea să poată fi absorbite de corpul pacientului prin injecție rectală sau administrare orală simplă.
Soluția de nebulizator Soram este produsă din ginseng sălbatic șiCordyceps sinensis .200 g dePanax ginseng sălbatic, de aproximativ 6 ani, se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid.200 g de Cordyceps sinensis se spală cu apă curentă, se decantează în 2000 ml apă distilată, iar decoctul se distilează pentru a produce 1.500 ml de lichid.Cele două fluide se amestecă la un raport de 1: 1, se filtrează cu filtre de 0,45 și 0,2 um și apoi se sterilizează în fiole de 8 ml.Fiecare terapie cu nebulizator a fost realizată cu această soluție și un nebulizator cu ultrasunete (OMRON, NE-U17) timp de 20 de minute.
Soramdan S a fost amestecat cu ginseng sălbatic la o temperatură de peste 120 ° C și Panax ginseng fin măcinat , care este procesat la presiune ridicată, la un raport de 7: 3, apoi se amestecă bine cu aceeași cantitate de mierea mixta și cu amestec puternic amestecată la un raport de 2: 1: 1: 2 în pastile de 8 grame, învelită în folie de aur.
HAD S a fost produsă din Cordyceps militaris , Panax ginsengradix (radacina) , Commiphora myrrha , calculus bovis, margarita, prelucratBoswellia(tamaie) carteri , procesat Panax notoginseng radix și tubercul Cremastra appendiculata prelucrat la un raport de 3: 2: 2: 2: 2: 2 : 4: 4.Acestea au fost măcinate și puse în capsule de 500 mg.
Spiam HC a fost fabricat din Panax ginseng , Salvia miltiorrhiza , Sanguisorba officinalis și Artemisia capillaris Thunberg cu miere la un raport de 1: 1;apoi, a fost făcută într-o pastilă, învelită în folie de aur.
Pentru Cheongjangtang, rizomul Panax ginseng a fost îndepărtat, curățat bine și prelucrat timp de 3 ore la 120 ° C prin autoclavă.S-au curățat din nou 600 mg din Panax ginseng prelucrate, decojite cu 6 litri de apă distilată sterilizată pentru a obține 5 litri de lichid de decoctare.Acesta a fost diluat cu apă distilată sterilizată, ajustând salinitatea la 0,9%.
Panax ginseng este planta reprezentativă cu efect antitumoral.Este procesat la temperaturi ridicate și presiune și este inclus în soluția de nebulizator Soram, Soramdan S, Spiam HC și Cheongjangtang care au fost administrate pacientului nostru.
S-a demonstrat că tratamentul celulelor canceroase in vivo și in vitro cu Rg3 conduce la reducerea proliferării, metastazelor și mortalității [ 5 , 6 , 7 ].La prelucrarea ginsengului cu căldură la 120 ° C, cele mai multe vârfuri ale ginsenozidelor Rb1, Rb2, Rc și Rd au dispărut, iar prezența ginsenosidelor mai puțin polare 20 (S, R) -Rg3, Rk1 și Rg5 a fost recent detectată [ 8 ].Lee și colab.[ 9 ] au raportat despre controlul recurenței și scăderea metastazelor în ganglionii limfatici la pacienții cu cancer mamar metastatic, precum și scăderea părții metastatice a plămânului la pacienții cu infecție metastatică a vezicii urinare după ingerarea HAD S și administrarea soluției de nebulizator Soram.Spiam HC este compus din P. ginseng , S. miltiorrhiza , S. officinalis și A. capillarisThunberg.S. miltiorrhiza conține przewaquinone C, despre care se știe că are activitate anticanceroasă.Fracțiunile de S. miltiorrhiza s-au raportat că au efecte anticanceroase excelente în experimentele in vitro și in vivo [ 10 ].Extractul hidrotermic din S. officinalis are efecte antiproliferative și activitate apoptotică în celulele canceroase orale HSC4 și HN22 la om;în plus, o polizaharidă solubilă în apă extrasă din rădăcina S. officinalis L este raportată că mărește imunitatea și inhibă celulele tumorale [ 11 ].Feng și colab.[ 12 ] au raportat despre potențialul efect antiproliferativ al fracției polizaharidice solubile în apă extrasă din A. capillarisThunberg pe carcinomul nazofaringian uman.
Zadaxin este un preparat pur, sintetic de timalfazin (TA1), o peptidă acetilată amino-terminală de 28 de aminoacizi care circulă în sânge în mod natural și contribuie la răspunsul imun al gazdei în combaterea cancerului.Zadaxin stimulează celulele ucigașe naturale împotriva cancerului [ 14 ].Inhibă direct creșterea in vitro a anumitor celule canceroase [ 15 ].
După cum arată studiul nostru de caz, terapia anticanceroasa medicală integrată constând în medicină plante orientală, oncotermie și Zadaxin a contribuit la remisia părții metastatice și inhibarea progresului tumorii Wilms după o intervenție chirurgicală și chimioterapie si radiati fără succes.Acest raport de caz are semnificație deoarece demonstrează că medicina plante orientală combinată cu oncotermie și Zadaxin are un efect terapeutic asupra tumorilor și poate completa radioterapia sau chimioterapia anticanceroasă.Este necesară prudență atunci când se face o concluzie privind efectul medicinii plantelor orientale, oncotermiei și terapiei cu Zadaxin asupra tumorii Wilms pe baza acestui raport.Sunt necesare mai multe cercetări clinice pentru a furniza dovezi pentru validitatea acestui tratament complementar.
Concluzie
Pacientul nostru a fost diagnosticat cu tumora Wilms și a fost tratat cu chimioterapie și radiații.Cu toate acestea, testul PET-CT a arătat că o nouă tumoare metastatică din lobul hepatic drept a fost recent dezvoltată.Pacientul a vizitat spitalul pentru a primi medicina coreeană, care a fost compusă din inhalarea soluției de nebulizator Soram, medicina orală pe bază de plante și injecția rectală.De asemenea, a primit terapia hipertermie și tratamentul TA1 în același timp.Conform rezultatelor tratamentelor simultane, starea pacientului a prezentat o menținere stabilă a leziunii pulmonare metastatice și a remisiunii în partea metastatică a ficatului.
Declarație de etică
Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.
Declarație de dezvăluire
Autorii nu au conflicte de interes pentru a declara.
Referințe
Isabel T, Moreira C, Scanlan T, Molyneux L, Kampondeni S, Hesseling P, și alții: SIOP PODC: orientări clinice pentru administrarea copiilor cu tumori Wilms într-un cadru cu venituri mici.Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 5-11.
Pritchard-Jones K, Moroz V, Vujanic G, Powis M, Walker J, Messahel B, et al: Tratamentul și rezultatul pacienților cu tumori Wilms: o analiză a tuturor cazurilor înregistrate în studiul UKW3.Ann Oncol 2012; 23: 2457-2463.
Tao YF, Lu J, Du XJ, Sun LC, Zhao X, Peng L și alții: inhibitorul selectiv Survivin YM155 induce apoptoza în celulele tumorale Wilms SK-NEP-1.BMC Cancer 2012; 12: 619.
Fishbein AB, Wang CZ, Li XL și alții: Ginsengul asiatic sporește efectul anti-proliferativ al 5-fluorouracilului asupra cancerului colorectal uman: comparație între ginseng alb și roșu.Arch Pharm Res 2009; 32: 505-513.
Wang CZ, Aung HH, Zhang B și colab.: Efectele chemopreventive ale rădăcinii rădăcinoase Panax quinquefolius procesate pe celulele umane ale cancerului de sân.Anticancer Res 2008; 28: 2545-2551.
Lee DH, Seong S, Kim SS, Woo CR, Han JB: Un caz de cancer al vezicii urinare metastatice pulmonare tratat numai prin terapie coreeană de medicină.Case Rep Oncol 2014; 7: 534-540.
Yang BJ, Huang XL, Zhou QR: Structurile a patru chinone diterpene minore przewaquinones C, D, E și F din rădăcina Salvia przewalskii Maxim var mandarinorum (Diels) Stib.Acta Pharmaceutica Sinica 1984; 19: 294-298.
Shin JA, Kim JS, Kwon KH, Nam JS, Jung JY, Cho NP, Cho SD: efect de apoptoză al extractului de apă caldă de Sanguisorba officinalis L. în celula cancerigenă orală umană.Oncol Lett 2012; 4: 489-494.
Rasi G, Silecchia G, Sinibaldi-Vallebona P: Efectul anti-tumoral al tratamentului combinat cu timozin alfa 1 și interleukină-2 după 5-fluorouracil în metastazele hepatice din cancerul colorectal la șobolani.Int J Cancer 1994; 57: 701-705.
Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL: Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea in vitro și in vivo a celulelor umane nemarcate de cancer pulmonar cu celule mici.Cancer Res 1993; 53: 5214-5218.
Licență de acces liber / Dozare de medicamente / renunțare la răspundere
Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC).Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale necesită permisiune scrisă.
Dozajul medicamentului: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozele de droguri prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale în momentul publicării.Cu toate acestea, având în vedere cercetarea continuă, schimbările în reglementările guvernamentale și fluxul constant al informațiilor legate de terapia medicamentoasă și reacțiile la medicament, cititorul este rugat să verifice prospectul pentru fiecare medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozei și pentru avertismente suplimentare și măsuri de precauție.Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau obișnuit.
Disclaimer: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor.Apariția publicațiilor și / sau referințele produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor promovate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora.Editorul și editorul declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se referă conținutul sau reclamele.
tumora Wilms stadiul IV tratată de către medicina coreeană, hipertermia și thymosin-α1: caz clinic
Ca celule prezentatoare de antigen cruciale, celulele dendritice (DC) joacă un rol vital în imunoterapia tumorală. Luând în considerare numeroasele progrese recente în biologia DC, discutăm despre modul în care DC (1) recunosc antigenele patogeni cu receptori de recunoaștere a modelului prin fagocitoză specifică și prin micropinocitoză nespecifică, (2) procesează antigenele în peptide mici cu dimensiuni și secvențe adecvate și (3) prezintă peptide MHC la CD4 + și CD8 +Celulele T pentru a iniția răspunsuri imune împotriva microbilor invadatori și a celulelor gazdă aberante. În timpul răspunsurilor imune anti-tumorale, s-a descoperit că exozomii derivați de DC participă la prezentarea antigenului. Dinamica microvilară a celulelor T și modificările conformaționale ale TCR au fost demonstrate la prezentarea antigenului DC. S-a raportat recent că DC hiperactive conduse de caspază-11 convertesc efectorii în celule T de memorie. De asemenea, s-a raportat că DC-urile au diafonie cu celulele NK. În plus, DC sunt cele mai importante celule santinelă pentru supravegherea imună în micromediul tumoral. Alături de biologia DC, analizăm cele mai recente evoluții pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC în studiile preclinice și studiile clinice. Imunitatea personalizată a celulelor T indusă de vaccinul DC, care vizează antigenele specifice tumorii, s-a demonstrat a fi o formă promițătoare de imunoterapie tumorală la pacienții cu melanom. Foarte important, s-a descoperit că vaccinurile cu neoantigen DC încărcate cu IgG alogene și restricționate cu HLA au efecte anti-tumorale robuste la șoareci. Revizuirea noastră cuprinzătoare a biologiei DC și a rolului său în imunoterapia tumorală ajută la înțelegerea DC ca mentori ai celulelor T și ca celule noi de imunoterapie tumorală cu un potențial imens.
Celulele prezentatoare de antigen (APC) joacă un rol semnificativ atât în răspunsurile imunității înnăscute, cât și în cele adaptate. Categoria APC-urilor constă din macrofage, celule dendritice (DC) și limfocite B [ 1 ]. DC-urile, descoperite pentru prima dată de Ralph Steinman în 1973, sunt cele mai importante dintre APC-uri și au multe subtipuri diferite. Aceste subtipuri au o varietate de funcții speciale în procesele imunologice, cum ar fi inițierea reacțiilor imune, reglarea răspunsurilor imune și menținerea acestor răspunsuri [ 2 ]. În funcție de ontogeneza sa, un DC poate fi clasificat fie ca DC convențional (cDC), fie ca DC plasmacitoid (pDC), așa cum este rezumat în Tabelul 1 [ 3 ]]. De asemenea, în funcție de stadiul de dezvoltare al DC, acesta poate fi clasificat în două mari categorii: imatur și matur [ 4 ]. Cele mai multe DC imature rezidă pe suprafețele mucoasei, pielea și organele solide acționând ca santinele pentru a recunoaște antigenele. Aceste DC au o expresie mai scăzută a complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și MHC II, factori de co-stimulare a celulelor T și molecule de adeziune [ 3 ]. DC imature nu secretă citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, sunt capabili de migrare.Tabelul 1 Clasificare DC
Când DC imature preiau antigene, acestea se deplasează către organele limfoide secundare și prezintă antigene celulelor T helper sau celulelor T efectoare pentru a declanșa răspunsuri specifice limfocitelor T citotoxice (CTL) [ 5 ]. Între timp, ele devin treptat mai mobile și reglează expresia receptorilor CC-chemokine 7, 8 (CCR7, 8) [ 6 ].
Pe de altă parte, DC mature au o capacitate redusă de a prelua și procesa antigene, dar au o capacitate de migrare îmbunătățită. În plus, s-a raportat că DC mature au o expresie crescută a diferitelor molecule co-stimulatoare – de exemplu, CD40, CD70 și CD80, precum și CD86 – și o producție crescută de citokine și chemokine proinflamatorii [ 7 , 8 ].
Aici, trecem în revistă cele mai recente studii despre DC ca mentori ai celulelor T, cu accent pe modul în care DC recunosc, procesează și prezintă în mod specific antigenele pentru a programa celulele T pentru activarea, suprimarea sau memorarea imunității. Subliniem, de asemenea, unele evoluții recente care demonstrează potențialul imens al DC în imunoterapia tumorală.
Studii clinice ale imunoterapiei tumorale pe bază de DC
Studiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer legate de DC arată rezultate promițătoare (Tabelul 3 ). Aceste studii pot fi clasificate în vaccinuri DC și alte studii legate de DC. Vaccinurile DC implică DC care recunosc diferite tipuri de antigene specifice tumorii sau lizate tumorale întregi, precum și DC activate cu citokine. Alte studii legate de DC pot să nu utilizeze direct DC, dar DC sunt implicate în mecanismele lor terapeutice.
Vaccinurile DC au fost testate în mai multe studii clinice pentru a viza mai multe antigene specifice tumorii sau asociate tumorii, inclusiv CMV pp65, telomeraza, Her2, tumora Wilms 1 și așa mai departe. În două studii pilot clinice de etapă I au folosit vaccinarea cu CD-uri încărcate cu ARNm pp65 CMV la pacienții cu glioblastom (GBM). Pacienții care au primit această vaccinare au experimentat o creștere a frecvențelor generale ale celulelor T CD8 + polifuncționale IFNγ + , TNFα + , CCL3 + și specifice CMV-ului , precum și supraviețuirea pe termen lung fără progresie alături de supraviețuirea globală [ 110 , 111 ].]. Activitatea telomerazei în blasturile leucemice este frecvent crescută la pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) cu risc ridicat. Într-un studiu clinic de etapa II, cercetătorii au descoperit că DC-urile autologe care exprimă telomeraza inversă (hTERT) erau fezabile. Vaccinarea cu hTERT-DC pare să fie sigură și poate fi asociată cu supraviețuirea favorabilă fără recidivă la pacienții adulți cu LMA [ 112 ]. DC-urile electroporate cu ARN mesager al tumorii Wilms 1 (WT1) (ARNm) s-au dovedit a fi o strategie eficientă pentru a preveni sau a întârzia recidiva AML după chimioterapie standard cu inducerea răspunsului celulelor T CD8 + specifice WT1 într-un studiu clinic de stadiul II. 113]. În studiul clinic anti-HER2, vaccinarea DC1s a fost un tratament sigur și imunogen pentru a induce răspunsuri specifice celulelor T tumorale la pacienții cu cancer de sân HER2 pos [ 114 ]. Într-un alt studiu, DC-urile încărcate cu peptide ale tumorii 1 Wilms și adjuvantul OK-432 combinate cu chimioterapia convențională s-au dovedit a fi sigure și fezabile pentru pacienții cu un stadiu avansat de carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC) [ 152 ].
S-a demonstrat că un vaccin DC cu lizat tumoral autolog are capacitate de stimulare a celulelor T. A generat un răspuns imun specific tumorii și a beneficiat de supraviețuirea globală a pacienților cu cancer colorectal metastatic într-un studiu clinic de stadiul III [ 115 ]. DC autologe mature pulsate cu celule LNCaP de cancer de prostată ucise (DCVAC/PCa) în plus față de chimioterapia concomitentă nu au împiedicat inducerea celulelor T citotoxice antitumorale specifice într-un studiu clinic I/II [ 116 ].]. Unele DC autologe generate ex vivo pulsate cu antigene tumorale au arătat o promisiune limitată în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene au demonstrat că imunoterapia DC cu lizat tumoral alogen poate fi sigură și fezabilă la om [ 117 ]. Transferul adoptiv al celulelor T ucigașe activate autologe și al DC-urilor (AKT-DC) într-un studiu clinic de stadiul III a crescut raportul de celule T CD8 + /CD4 + la supraviețuitorii pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici [ 118 ]. Injecțiile cu DC activate intratumoral într-un studiu clinic de etapa I au crescut producția de citokine specifice și, de asemenea, supraviețuirea prelungită [ 119 ].
Mai mult, într-un studiu clinic de stadiul I/II, s-a demonstrat că precondiționarea locului de vaccinare cu un antigen de retragere puternic, cum ar fi toxoidul tetanos/difteric (Td), a îmbunătățit semnificativ localizarea ganglionilor limfatici și eficacitatea DC-urilor specifice antigenului tumoral. [ 120 , 130 ]. Într-un studiu, pacienții cu glioblastom au fost precondiționați fie cu DC mature, fie cu Td înainte de o vaccinare cu DC ARNm pulsate cu fosfoproteina 65 (pp65) de citomegalovirus. Rezultatele au indicat că aceasta poate reprezenta o strategie viabilă pentru a îmbunătăți imunoterapia antitumorală [ 130 ].
Alte studii legate de DC includ utilizarea DC în asociere cu poli-ICLC agonist al receptorului toll-like (TLR)-3 împotriva cancerului pancreatic nerezecabil metastatic sau local avansat. Rezultatele au arătat o populație crescută de celule T specifice tumorii [ 121 ]. În plus, într-un studiu clinic de stadiul II, DC-urile electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) împreună cu utilizarea ipilimumab au dus la răspunsuri tumorale durabile la pacienții cu melanom [ 122 ]. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC au fost transduse cu un vector adenoviral (Ad) care exprimă gena CCL21 (Ad-CCL21-DC), care a indus răspunsuri imune sistemice specifice antigenului tumoral , a crescut infiltrarea celulelor T CD8 + tumorale și a crescut Expresia PDL1 in tumora. [ 123 ].
Recunoașterea și internalizarea antigenului
DC sunt foarte dinamice, folosind receptorii lor specifici pentru a recunoaște antigenele invadatoare străine sau auto-antigenele aberante. DC recunosc antigenele prin modele moleculare asociate patogenului (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolului (DAMP) prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR). Apoi DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene celulelor T pentru a iniția răspunsuri imune (Fig. 1 a).
Fig. 1
Fagocitoză specifică
Abordarea critică a captării antigenului de către DC și alte celule imune este, în general, considerată a fi fagocitoză [ 7 ]. Există două forme importante de fagocitoză: microautofagia și autofagia mediată de chaperonă (Fig. 1 a). Microautofagia este inițiată atunci când expresia regulatorului principal RAB5A este alterată și compartimentul MHC-II (MIIC) este fuzionat de proteina autofagie LC3. Ca proteină cheie endocitară, regulatorul principal RAB5A are, de asemenea, activități fiziologice multiple, cum ar fi promovarea motilității colective coerente și balistice, impactul mecanicii joncționale și rigiditatea monostratului și creșterea traficului endomembranar [ 9 ]]. Chaperonele, cum ar fi lectinele de tip C și receptorii Fc, pot recunoaște antigenele prin țintirea liganzilor speciali ai celulelor apoptotice sau agenților patogeni. Ulterior, este indus procesul de endocitoză, mediat de clatrină, care plasează antigenele în compartimentele de procesare a antigenului [ 10 ]. Aici, am evidențiat mecanismele majore ale autofagiei mediate de însoțitori.
receptori de lectină de tip C (CLR)
Receptorii de recunoaștere a modelelor sunt componente critice pentru răspunsurile imune. Ei recunosc microbii invadatori și induc răspunsuri imune protectoare la infecție. CLR-urile, un tip de receptor de recunoaștere a modelelor, sunt esențiale pentru imunitatea antifungică. Ele sunt exprimate atât pe macrofage, cât și pe DC. Dectin-1, CLEC9 și DEC-205 (antigen limfocitar 75) sunt toate exemple de CLR [ 10 ]. Mai exact, domeniile de recunoaștere a carbohidraților dependente de calciu (CRD) din CLR recunosc carbohidrații conservați din peretele celular al fungilor și modelul lor de glicozilare, cunoscut și sub numele de amprenta carbohidraților [ 11 ].]. MelLec, receptorul de lectină de tip C sensibil la melanină, joacă un rol major în imunitatea antifungică prin recunoașterea naftalen-diolului de 1,8-dihidroxinaftalină (DHN)-melanina. MelLec are capacitatea de a identifica sporii conidieni ai Aspergillus fumigatus și a altor ciuperci melanizate cu DHN [ 12 , 13 ]. Lectina de tip C 5A (CLEC5A) este un receptor al APC cuplat cu tirozin kinaza splinei (Syk) și joacă un rol esențial în activarea imunității înnăscute împotriva virusurilor – în special Flavivirus [ 14 ]. CLEC5A promovează dezvoltarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile și producerea atât a speciilor reactive de oxigen, cât și a citokinelor proinflamatorii prin recunoașterea bacteriei Listeria monocytogenes. De asemenea, poate induce activarea inflamazomului în macrofage și poate stimula reacția imună a celulelor T [ 14 ].
Molecula de aderență intercelulară specifică DC umană-1 nonintegrină (DC-SIGN sau CD209) este considerată a fi un canonic al receptorului de lectină de tip C exprimat atât pe macrofage, cât și pe DC [ 15 ]. Este o lectină de tip C de tip 2, specifică manozei, care funcționează și ca senzor de ADN citosol. Induce răspunsuri imune specifice la recunoașterea glicanilor prin domeniile sale de recunoaștere a carbohidraților (CRD) [ 16 , 17 ]. După ce DC-SIGN recunoaște PAMP-urile pe bază de fucoză, activează IKKε. La rândul său, IL-27 este produsă, diferențierea celulelor foliculare T helper (TFH) este facilitată, producția de IgG celulelor B este stimulată, supraviețuirea celulelor B este ajutată și diferențierea Th2 este implementată [ 18 , 19 ].]. DC-SIGN poate fi legat de proteina adaptor LSP1 în combinație cu un complex triad „signalosome” constând din proteinele adaptoare KSR1, CNK și kinază [ 19 ]. Legarea agenților patogeni de aceste lectine are ca rezultat o internalizare în compartimentele endozomale, unde agenții patogeni sunt distruși și este inițiat un răspuns imun [ 16 ]. În plus, Chao și colab. a constatat că anexina A2 (ANXA2), care este exprimată din abundență în carcinomul nazofaringian (NPC), poate activa DC-SIGN și poate inhiba imunitatea mediată de DC împotriva NPC [ 20 ]. Atât maturarea DC, cât și producția de interleukină proinflamatoare (IL)-12 au fost inhibate, dar producția de IL-10 imunosupresoare a fost crescută [ 20 ].
Receptorii peptidici de formil (FPR)
FPR-urile sunt receptori cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați în celulele măduvei osoase și în special pe DC [ 21 ]. GPCR-urile aparțin grupului de receptori de recunoaștere a modelului care pot recunoaște peptidele care conțin metionină N-formilată [ 21 ]. Există trei FPR umane: FPR1, FPR2 și FPR3. Echivalenții șoarecilor sunt neclari [ 22 ]. FPR-urile pot induce migrarea DC către celulele tumorale necrotice și pot afecta angiogeneza tumorii [ 23 ]. De asemenea, pot regla în jos expresia suprafeței celulare a GPCR-urilor, CCR5, CXCR4, chemokinelor CXCL8 (denumite și interleukina 8, IL-8) și CCL3, care, la rândul său, promovează migrarea monocitelor, care este implicată în creșterea tumorii [ 24 , 25 ]]. FPR-urile au cinci buzunare de legare a antigenului în care reziduurile consecutive de aminoacizi pot fi modificate fără a modifica afinitatea lor față de agoniști [ 26 ]. FPR-urile pot induce, de asemenea, aderența celulară cu eliberarea robustă a granulelor de superoxid migrator prin recunoașterea semnalelor chemotactice transductoare în fagocite [ 26 ]. Yousif și colab. a raportat că recunoașterea secvenței uPAR (84-95) și a peptidei sintetice mai scurte (Ser88-Arg-Ser-Arg-Tyr92, SRSRY) a fost un represor proaspăt, puternic și constant împotriva traficului de monocite și migrației celulare declanșate de FPR1. 26 ].
Receptorul asemănător NOD NLRP3 și hexokinaze
Enzima glicolitică hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut care monitorizează peptidoglicanul bacterian (PGN) prin recunoașterea N-acetilglucozaminei (NAG) produsă de PGN în citosol [ 27 ]. Degradarea pereților celulari bacterieni Gram-pozitivi de către fagozomii DC va duce la activarea familiei de receptori de tip NOD, pirină care conține domeniul 3 (NLRP3), care promovează eliberarea hexokinazei [ 27 ]. Mai mult, atunci când NAG se leagă de hexokinaza, induce secreția de interleukine proinflamatorii IL-1β și IL-18 [ 27 , 28 ].]. Eliberarea necontrolată de IL-1β poate duce la boli autoinflamatorii, cum ar fi sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS) sau febra mediteraneană. Supraproducția de IL-18 poate provoca, de asemenea, boli autoinflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. IL-18 funcționează pentru a promova inflamația în primul rând prin stimularea producției de IFN-γ, care este o citokină inflamatorie antimicrobiană clasică [ 29 ].
Receptorii Fc
Exprimați pe celulele hematopoietice, receptorii Fc (FcRs) joacă un rol important în răspunsurile imune prin legarea la regiunea Fc a unui anticorp. FcR-urile se pot lega la diferite imunoglobuline (IgA, IgM, IgE și IgG), participând la răspunsurile imune înnăscute și adaptative mediate de anticorpi (Tabelul 2 ) [ 30 ]. O revizuire a lui van de Winkel a introdus clasificarea receptorilor Fc în detaliu [ 31 ]. La om, receptorii Fc activați includ FcRI (CD64), FcRIIA (CD32a), FcRIIC (CD32c), FcRIIIA (CD16a) și FcRIIIB (CD16b) [ 32 ]]. Majoritatea membrilor familiei de receptori Fc se leagă în general la IgG extracelulare, excluzând receptorul Fc neonatal (FcRn) și proteina 21 care conține motiv tripartit acceptor Fc intracelular (TRIM21). FcRI are cea mai mare afinitate pentru IgG1 monomeric, cea mai scăzută afinitate pentru IgG2 monomeric și un nivel mediu de afinitate pentru IgG3 și IgG4. În cea mai mare parte, FcRI este saturat și într-o stare constantă în prezența serului fiziologic. Complexele de legare (FcR-IgG) nu numai că declanșează semnale de activare, ci și mediază semnale inhibitoare [ 33 ].]. Complexele afectează intensitatea reacțiilor imune prin stabilirea unui „prag” prin intermediul unui motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) sau al unui motiv inhibitor al receptorului imun pe bază de tirozină (ITIM) în cozile lor citoplasmatice. Fosforilarea ITIM are un efect imunosupresor prin inducerea recrutării de fosfataze, inclusiv SHIP-1 și inozitol polifosfat-5-fosfatază (INPP5D). Studii recente sugerează că numai DC-urile și macrofagele derivate din monocite exprimă niveluri ridicate de receptori Fc activați pentru IgG [ 34 ]. FcRn funcționează ca un receptor intracelular de legare a IgG Fc și este codificat de gena Fcgrt. FcRn este rezident pe tot parcursul vieții al sistemului endolizozomal în majoritatea celulelor hematopoietice, inclusiv DC, și poate ghida virusurile legate de anticorpi și alți antigeni către proteazom prin activarea ubiquitin ligaza E3.33 ]. După ce internalizarea complexului FcRs-IgG-peptidă este finalizată prin FcRn, FcRn eliberează peptide IgG în endozomii acidifianți, unde peptidele pot fi procesate cu succes în epitopi peptidici pentru a fi încărcate pe moleculele MHC-I sau MHC-II pentru a activa CD8 + sau celule T CD4 + [ 35 , 36 ].
FcRn în DC poate duce, de asemenea, direct la activarea celulelor T CD4 + [ 37 ]. Un experiment a arătat că DC izolate de la șoareci de tip sălbatic pre-incubați cu peptide IgG au fost capabile să amorseze eficient celulele T CD4 + [ 37 ]. În contrast, DC izolate de la șoarecii Fcgrt -/- aveau nevoie de concentrații de antigen de aproape 1000 de ori mai mari decât cele pentru șoarecii normali, ceea ce sugerează că FcRn întărește semnificativ capacitatea DC de a genera epitopi compatibili cu MHC-II din antigenele eliberate de peptidele IgG [ 38 ] .
Receptori de tip Toll (TLR)
Descoperite în 1996, TLR-urile sunt proteine transmembranare de tip I [ 39 ]. TLR-urile se află pe suprafețele celulelor imune sau ale compartimentelor intracelulare și recunosc PAMP-urile pentru răspunsurile imune împotriva agenților patogeni și a celulelor neoplazice. TLR-urile induc maturarea DC prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) și reglarea în creștere a expresiei CCR7, MHC-II și CD80 sau CD86 co-stimulator [ 40 , 41 ]. Cel puțin doi membri ai familiei Toll-like receptor (TLR) – TLR7 și TLR9 – pot recunoaște auto-ARN/ADN, respectiv [ 42 ]. Un nou raport a constatat că însoțitorul de trafic TLR UNC93B1 a limitat în mod specific semnalizarea lui TLR7, dar nu a TLR9 și a prevenit autoimunitatea dependentă de TLR7 la șoareci [ 42 ].]. Analizele cuprinzătoare dezvăluie că atât TLR2, cât și TLR4 sunt necesare pentru a recunoaște Sel1, a activa căile de semnalizare NF-κB și MAPK și pentru a duce la exprimarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii împotriva infecțiilor cu Candida albicans [ 43 ].
TLR-urile sunt, de asemenea, exprimate pe celulele tumorale în scopul evadării imune [ 44 ]. Stimularea semnalizării TLR3 și TLR5 poate induce un răspuns anti-tumoral al celulelor T. Cu toate acestea, s-a descoperit că inflamațiile cronice mediate de TLR4, TLR7, TLR8 și TLR9 au efecte pro-tumorale. Pe de altă parte, un nou regent care imită PAMP poate activa imunoterapia tumorală mediată de macrofage.
S-a descoperit că un agonist specific al TLR2 modificat de grupări acetil cu un grad de substituție de 1,8 (acGM-1,8) stimulează macrofagele să elibereze citokine proinflamatorii antitumorale. Un alt agonist cu moleculă mică al TLR7, 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenină (1V209), s-a dovedit că îmbunătățește activitatea adjuvantului și limitează evenimentele adverse atunci când este conjugat cu nanoshell de silice goale [ 45 ].
Macropinocitoză nespecifică
Macropinocitoza este un tip de fagocitoză nespecifică sub formă de „băutură” celulară. Poate fi indusă spontan de angajarea factorilor de creștere, a chemokinelor sau a receptorilor Toll-like (TLR) [ 11 , 46 ]. TLR-urile sunt dependente de receptorii extracelulari sensibili la Ca2 + (CaSR) [ 47 ]. Factorii de reglementare precum Rab5, Rab34 și ArfGTPases contribuie la maturarea precoce a macropinozomilor [ 12 ]. Rab5 și PtdIns (3)P se sinergizează apoi pentru a promova fuziunea cu endozomii timpurii cu implicarea EEA1 [ 10 ]. Complexul de fuziune homotipică și sortare a proteinelor (HOPS), septinele și proteinele SNARE dotează vacuolele compartimentului târziu cu H + de tip vacuolar-ATPaza (V-ATPaza) la valori scăzute ale pH-ului, astfel încât enzimele de degradare să poată funcționa optim [ 13 ]. În acest moment, o trecere critică de la Rab5 la Rab7 promovează transportul centripet al vacuolei și fuziunea acestuia cu compartimentele endozomale/lizozomale tardive.
Exprimarea, asamblarea și traficul MHC în DC
Moleculele MHC au două categorii: MHC clasa I (MHC-I) și MHC clasa II (MHC-II) [ 48 ]. Ambele prezintă un polimorfism alelic extraordinar în canalul de legare a peptidelor. Acest lucru le permite să se lege cu o gamă diversă de peptide (Fig. 1 b).
Expresia MHC
Moleculele MHC clasa I sunt heterodimeri care constau din două lanțuri polipeptidice: α și β2-microglobulină (B2M). Cele două lanțuri sunt legate necovalent prin interacțiunea dintre B2M și domeniul α3. Doar lanțul α este polimorf și codificat de o genă HLA [ 49 ]. Dimerii MHC-II se formează în reticulul endoplasmatic (ER), apoi se leagă cu un lanț invariant non-polimorf Ii (CD 74) (Fig. 1 b) [ 50 , 51 ]. Li, numită și pseudopeptidă, are o funcție de transport și o afinitate scăzută pentru canalul de legare a peptidei a MHC-II, care poate împiedica legarea MHCII de antigenele premature [ 52 ].]. MHC II conține motive de țintire care pot direcționa complexul Ii-MHC-II către traficul din rețeaua trans-Golgi (TGN) către compartimentul de procesare a antigenului endozomal-lizozomal (compartimentul MHC-II, MIIC) prin endocitoză mediată de clatrină [ 50 ]. ]. În compartimentul de procesare a antigenului, Li este tăiat treptat de o serie de proteaze, inclusiv catepsina S și în cele din urmă SPPL2A, pentru a genera peptida cu lanț invariant asociată Ii (CLIP). Aceasta protejează canalul MHC-II înainte ca peptida să fie legată cu MHC-II și îndepărtată din complexul CLIP-MHC-II prin enzima DM (HLA-DM la om sau H2-DM la șoareci) [ 53 ].]. DM are o structură similară cu MHC-II. Catalizează achiziția de peptide și disocierea CLIP în MIIC prin corpi multiveziculare (MVB). DM stabilizează MHC-II în timpul schimbului de peptide și selectează pentru afinități de legare mai mari din repertoriul de peptide [ 50 ]. După pierderea CLIP, moleculele MHC-II se confruntă cu două sorti posibile: legarea productivă cu o peptidă locală și prezentarea complexului pe suprafața celulei sau agregarea și deconstruirea dimerilor liberi [ 54 ].]. Deși complexele peptidă-MHC-II pot fi generate pe parcursul căii endocitare, procesarea antigenului are loc de obicei în compartimentele endozomale tardive sau în lizozomi. Aceste compartimente veziculare sunt îmbogățite cu enzime proteolitice și disulfurreductaze. Compartimentele au valori suficient de scăzute ale pH-ului pentru a activa aceste enzime (Fig. 1 c) [ 34 ]. Interferonul-γ (IFN-γ) induce expresia transactivatorului MHC clasa II (CIITA), care apoi convertește monocitele negative MHC clasa II în APC funcționale care prezintă MHC clasa II [ 55 ].
ansamblu MHC
Receptorii de pe DC mediază internalizarea antigenelor în endozomi timpurii, unde valoarea pH-ului este aproape neutră și activitatea enzimelor de procesare a antigenului este scăzută [ 56 ]. După internalizare, enzima lizozomală se va activa datorită acidificării treptate de către pompa de protoni vacuolară dependentă de ATP [ 57 ]. La început, precursorii peptidici mai lungi se vor lega de MHC-II. Precursorii sunt apoi tăiați în peptide mai scurte [ 50 ]. Proteazele de procesare a antigenului constau din serin proteaze catepsin A și G (Cat A, G), proteaze aspartice catepsin D și E (familia Pepsinei A1A) și 11 cistein proteaze catepsine B, C, F, H, K, L, O, S, V, X și W (familia Papaină C1A) [ 58]. Cathepsin S, B, H și Li sunt, de asemenea, esențiale pentru degradarea Li din MHC-II [ 57 ]. TFEB (factor de transcripție EB) poate promova, de asemenea, acidificarea lizozomilor și fagozomilor și poate induce degradarea proteinelor în DC [ 59 ]. Valorile pH-ului compartimentelor de procesare endozomală tardivă și lizozomală ajung la aproximativ 3,8–5,0, permițând endopeptidazelor (EXPD) să recunoască locul cel mai susceptibil pentru scindarea ulterioară a antigenelor. Apoi, GILT/IFI30 reduce anumite legături disulfurice ale structurii secundare a antigenelor [ 54 ].
Traficul de peptide MHC în DC
După scindarea proteolitică, antigenele sunt transferate către moleculele MHC-II din apropiere. În acest curs, mulți „pro-determinanți” diferiți ai antigenelor sunt expuși sistemului endozomal vezicular acid [ 53 ]. Pro-determinanții mari pot conține mai mult de o regiune de legare a MHC-II, dar cel mai potrivit, cel mai dominant pro-determinant are cea mai puternică afinitate de legare pentru MHC-II. Acest proces este cunoscut sub numele de captura competitivă. Odată ce pro-determinanții sunt legați, reziduurile lor centrale vor fi protejate de MHC-II în interiorul compartimentului lizozomal. Multe antigene conțin un singur determinant dominant într-un haplotip [ 48]. Aminopeptidaza ER a fost recent identificată pentru a participa la procesarea antigenului ghidată de MHC. Date recente au arătat că o peptidă de 51 de aminoacizi nu trebuie procesată, dar era de preferat în procesul de captare competitivă decât o peptidă de jumătate din dimensiunea ei. Comparativ cu peptida citocrom c 10-mer, peptida 23-mer a avut o afinitate de legare de 32 de ori mai mare la MHC-II [ 60 ].
Peptidele endogene sunt generate prin procesarea proteazomală, apoi importate în ER unde majoritatea MHC-I sunt încărcate prin acțiunea transportorului asociat cu procesarea antigenului (TAP) (Fig. 1 c) [ 61 , 62 ]. Capătul închis al moleculelor MHC-I se leagă doar de peptide scurte care conțin 8-10 aminoacizi [ 63 ]. Înainte de a fi încărcată în moleculele MHC-I, peptida trebuie să fie tăiată de chaperonele ER aminopeptidază (ERAP), cum ar fi calnexina și calreticulina [ 53 ]. Specificitatea proteazomului, inclusiv ERAAP/ERAP1, tripsina și TAP, poate influența generarea epitopilor și transportul către molecule MHC-I receptive [ 62 ].]. Complexul MHC-I-peptid este prezentat în general celulelor T CD8, care induc fosforilarea motivelor ITAM în TCR printr-o proto-oncogenă tirozin-protein kinază și calea kinazelor din familia Src (SRC) [ 54 ].
Antigenele exogene sunt de obicei prezentate de moleculele MHC-II. Înainte de legarea la peptide, moleculele MHC-II trebuie să elibereze CLIP și apoi să genereze un canal deschis pentru legare [ 64 ]. Canalul deschis al MHC-II, care conține un turnat de mănușă de 9 aminoacizi (3–4 reziduuri de ancorare MHC-II), tinde să se lege la fragmente de peptide mai lungi (> 11 aminoacizi) [ 53 ]. Complecșii peptidă-MHC-II din DC părăsesc compartimentele de procesare a antigenului și circulă către membrana plasmatică, unde pot interacționa cu celulele T. Microvilozitățile de pe suprafețele celulelor T acționează ca detectoare pentru aceste complexe și pot continua să se miște pentru a detecta p-MHC. Diferite peptide sunt schimbate până când peptida cu cea mai mare afinitate leagă șanțurile TCR [ 65]. Interacțiunile dinamice dintre APC și celulele T necesită câteva ore până la câteva zile [ 66 ]. Peptidomul MHC-II conține peptide cu afinitate mare și cu afinitate scăzută. Subseturile CD11b + DC reglatoare IRF4 îmbunătățesc formarea complexului peptidă-MHC-II și prezintă antigene celulelor T helper pentru a le stimula [ 52 ].
Prezentarea antigenului
Pentru a activa celulele T CD8 + sau CD4 + sunt necesare mai multe semnale (Fig. 1 d, e): Semnalul 1: Peptidele antigenice legate de moleculele MHC-I sau MHC-II sunt prezentate celulelor T CD8 + sau celulelor T CD4 + , respectiv [ 67 ]. Semnalul 2: Semnalizarea co-stimulatoare adecvată este furnizată prin echilibrul dintre diversele semnale pozitive și negative [ 60 ]. CD80/CD86 și ligandul de moarte programat 1 sau 2 (PDL1/2) sunt exemple de semnale pozitive și negative pe suprafețele DC [ 68 ]. Semnalul 3: Citokinele stimulatoare ale celulelor T sunt produse de DC. Exemple de astfel de citokine sunt interferonii proinflamatori (IFN) și interleukina-12 (IL-12) [ 69 ]]. Aceste citokine stimulează, de asemenea, expansiunea funcțională și dezvoltarea memoriei CTL-urilor.
Prezentare clasică a antigenului la celulele T
Receptorul celulelor T (TCR) sau complexul TCR-CD3 constă din patru subunități – o subunitate TCRαβ (sau TCRγδ) care leagă antigenul și trei subunități de semnalizare (CD3εδ, CD3εγ și CD3ζζ) – și inițiază răspunsuri imune specifice antigenului [ 70 ] . Deoarece nu conțin motive de semnalizare citoplasmatică, subunitățile TCRαβ și TCRγδ nu pot declanșa căi de semnalizare de activare intracelulară la recunoașterea antigenelor pe APC. Semnalele mediate de TCR sunt transmise prin membrana celulară prin lanțuri CD3, inclusiv CD3γ, CD3δ, CD3ε și CD3ζ. Toate lanțurile CD3 conțin ITAM-uri în domeniul lor citoplasmatic. CD3ε, CD3γ și CD3δ conțin fiecare câte un ITAM în domeniul lor citoplasmatic, în timp ce CD3ζ conține trei ITAM [ 71 ].]. Procesul de prezentare a antigenului de către peptidă-MHC la TCR poate fi împărțit în două etape: transformarea structurii TCR din „închis în deschis” și activarea fosforilării ITAM-urilor TCR [ 66 ]. Interacțiunea TCR cu peptidă-MHC distinctă poate declanșa modificări conformaționale distincte. Complexele MHC-I-peptide și MHC-II-peptide de pe suprafața DC sunt prezentate complexelor TCR de pe celulele T CD8 + și, respectiv, CD4 + , care, la rândul lor, promovează activarea, proliferarea și diferențierea celulelor T (Fig. 1 e , f) [ 72 ].
Prezentare încrucișată și amorsare încrucișată
Prezentarea încrucișată este procesul în care DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene extracelulare prin molecule MHC-I la celulele T CD8 + . Acest lucru este cunoscut și sub denumirea de amorsare încrucișată [ 73 ]. Prezentarea încrucișată este necesară pentru a activa celulele T CD8 + și are un efect considerabil asupra supravegherii imune în cazul transplanturilor și apărării imune în infecții. Numai DC-urile pot amorsa încrucișat pentru un răspuns citotoxic al celulelor T CD8 + [ 62 ]. În special, DC-urile XCR1 + sunt cruciale pentru prezentarea încrucișată și comunicarea dintre celulele T CD4 + și CD8 + într-o infecție productivă cu virusul vaccinia (VV) [ 74 ].]. Mulți factori vor infecta prezentarea încrucișată. TLR-urile pot declanșa, de asemenea, transportul fagozomal MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a facilita prezentarea încrucișată [ 11 ]. Absența FcRn va afecta, de asemenea, prezentarea încrucișată a antigenelor internalizate legate de IgG de către CD8 – CD11b + DC. TFEB poate inhiba prezentarea DC a antigenelor exogene prin MHC-I și poate promova prezentarea prin MHC-II [ 75 ].
Prezentarea antigenului de către exozomi DC
Exozomii derivați de DC (Dex) sunt vezicule membranare de dimensiuni nanometrice care pot migra către tumori sau splină și pot prezenta antigene direct sau indirect la celulele T CD4+ și CD8+, inducând astfel răspunsuri imune [ 76 ]. Au fost propuse mai multe mecanisme cu privire la modul în care Dex prezintă antigenele prin molecule MHC pentru a stimula răspunsurile celulelor T (Fig. 2 ).
Fig. 2
În primul rând, Dex poate prezenta antigene celulelor T direct, ceea ce se crede că este o restimulare a celulelor T activate [ 77 ].
În al doilea rând, are loc un proces cunoscut sub numele de cross-dressing. Mai simplu spus, este o prezentare indirectă a antigenului mediată de Dex la celulele T. După legarea de APC-uri, Dex se îmbină cu membrana de suprafață a acceptorului APC și își transferă complexele peptidă/MHC. După internalizare, complexele peptidă Dex/MHC pot fi reprocesate prin căi endozomale în cadrul APC. Complecșii de peptide pot fi apoi transportați înapoi la suprafața DC pentru prezentare la celulele T.
În al treilea rând, Dex poate fi internalizat de celulele tumorale și poate transforma celulele tumorale în ținte imunologice mai puternice pentru celulele imune efectoare [ 77 ] . Dex-ul matur poate activa DC imature și celulele T in vitro [ 78 ]. Rao și colab. au raportat că DC-urile pulsate cu exozomi din linia celulară HepG2 de carcinom hepatocelular uman ar putea provoca un răspuns CTL specific antigen mai puternic decât lizatele celulare in vitro și in vivo [ 79 ]. DC pot de asemenea secreta vezicule extracelulare (EV) de diferite dimensiuni [ 76 ]. EV-urile mari (leEV) secretate de DC imature induc secreția de citokine Th2 (IL-4); EV-urile mici (sEVs) induc secreția de citokine Th1. La maturarea DC, toate EV-urile induc secreția de citokine Th1 [ 76 ,80 ].
Răspunsuri imune meditate de DC
DC-urile permit celulelor T CD4 + să activeze celulele B și CD8 + T
În conformitate cu modelele lor de producție de citokine, expresia factorului de transcripție și expresia markerului de suprafață celulară, celulele CD4 + T helper sunt în prezent subdivizate în mai multe linii, cuprinzând cel puțin Th1, Th2, Th17 și folicular T helper (Tfh) (Fig. 2 ).). CD40, o moleculă de co-stimulare glicoproteină cu 277 de aminoacizi, cunoscută și sub numele de TNFRSF5, a fost inițial identificat ca un receptor pe celulele B și s-a constatat mai târziu că este exprimat în diferite alte celule efectoare imune. Celulele T helper foliculare, un subgrup de celule T, mediază interacțiuni importante celulă-celulă cu celulele B care apar în foliculii organelor limfoide secundare. Aceste celule T stimulează și guvernează celulele B pentru a produce anticorpi. Interacțiunea CD40 pe DC-uri în plus față de CD40L pe celulele T duce la activarea DC, permițând DC-urilor să amorseze celulele T și să inducă reglarea în sus a moleculelor co-stimulatoare, a moleculelor de adeziune și a citokinei IL-12 care polarizează Th1 atât la șoarece, cât și la șoarece. DC umane [ 81]. În special, IL-12 produsă după interacțiunea CD40 cu CD40L joacă un rol decisiv în determinarea tipului de imunitate a celulelor T CD4 + [ 69 ]. IL-12 polarizează diferențierea celulelor T CD4 + naive în celule Th1 [ 82 ]. Celulele Th1 și Th2, la rândul lor, secretă interleukină IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5 și, respectiv, IL-13, pentru a promova răspunsurile celulelor CD8 + T și B [ 64 ]. Celulele Th1 exprimă factorul de transcripție definitoriu T-box TBX21 (T-bet), exprimă receptori de chemokine cum ar fi receptorul CXC-chemokine 3 (CXCR3) și CC-chemokine receptor 5 (CCR5) și secretă IFNy. Mai mult, multe CD4 +Celulele T din placa de ateroscleroză exprimă alte citokine proinflamatorii asociate Th1 în plus față de IFNγ, cum ar fi IL-2, IL-3, factorul de necroză tumorală (TNF) și limfotoxina, care pot activa toate macrofagele, celulele T și alte plăci. celule, accelerând răspunsul inflamator [ 83 ]. Principala citokină a celulelor Th2 este IL-4. IL-4 se leagă de receptorul IL-4 de pe celulele T și activează traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), conducând la exprimarea factorului de transcripție GATA3, regulatorul principal al diferențierii celulelor Th2. În plăcile aterosclerotice de șoarece, o proporție substanțială de celule T exprimă transcrieri pentru citokinele asociate celulelor Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 [ 84 ].
Studii recente au arătat că tumorile primare pot induce acumularea de celule B în ganglionii limfatici de drenaj (DLN), posibil prin semnalizare mediată de proteinele fosforilate EGFR, VAV2, P130, CHK2 și CLDN3 în DLN [ 85 , 86 , 87 , 88 ].]. Când celulele B s-au acumulat în DLN, ele au crescut expresia genelor legate de ciclul celular Cdc25c, Bub1, Ttk și Cdk1 și a genelor legate de migrare Vcam1, Arhgap5, Cxcr3 și Ccr2. De asemenea, au secretat molecule chimiotactice. Între timp, aceste celule B au promovat selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai celulelor canceroase prin producerea de IgG patogenă care a vizat proteina membranei glicozilate HSPA4 a celulelor canceroase. HSPA4 care vizează IgG a activat proteina de legare a HSPA4 ITGB5 și calea Src/NF-κB din aval în celulele canceroase pentru a promova metastaza cancerului mediată de axa CXCR4/SDF1α [ 85 , 87 , 88 ].
DC mediază memoria imună
Memoria imună este un mecanism vital al plasticității celulelor mieloide. Apare ca răspuns la stimulii de mediu și modifică răspunsurile imune ulterioare [ 89 ]. Se pot distinge două tipuri de amprentă imunologică: antrenament și toleranță. Aceste procese de imprimare sunt mediate epigenetic și sporesc sau suprimă inflamația ulterioară, respectiv [ 89 ]. DC pot media, de asemenea, memoria imună prin intermediul celulelor limfoide înnăscute din grupul 2 (ILC2) [ 90 ]. Celulele Th2 de memorie sunt esențiale pentru răspunsul de reamintire și pentru inflamația ulterioară determinată de citokine de tip 2 [ 90 , 91 ]. Halim et al. a raportat că ILC2 este critic în răspunsul imun al celulelor Th2 de memorie [ 90]. ILC2 activat poate secreta IL-13 pentru a stimula IRF4 + CD11b + CD103 – DC, generând CCL17 și recrutând celule Th2 de memorie CCR4 + [ 90 ]. Pentru a genera un răspuns anti-tumoral vaccinal pe termen lung, mulți cercetători investighează conversia celulelor T efectoare în celule T de memorie. Anticorpii anti-tumorali doriti ar trebui optimizati impotriva efectelor citotoxice si ar trebui sa fie implicati in motivarea unui raspuns imun celular anti-tumoral de lunga durata [ 92 ]. DiLillo et al. a demonstrat că atât hFcyRIIIA exprimat pe macrofage, cât și hFcyRIIA exprimat pe DC umane (Tabelul 1) a generat un răspuns puternic pe termen lung a celulelor T anti-tumorale vaccinale la eliminarea tumorii mediată de ADCC într-un model de limfom murin umanizat FcyR. Zhang şi colab. au raportat că CD45 + RALDH + DC controlează extinderea volumului și menținerea în organele limfoide secundare ale șoarecilor fără germeni [ 93 ]. Mulți factori sporesc stadiile active DC. De exemplu, Zanoni et al. a descoperit că produsele microbiene și fosfolipidele oxidate autocodificate (ox-PAPC) pot face DC hiperactive prin intermediul unei enzime caspaze-11 care se leagă de ox-PAPC și o lipopolizaharidă bacteriană (LPS). DC hiperactive sunt longevive și pot converti celulele T efectoare în celule T de memorie [ 94 ].
Efectele DC asupra celulelor Tc1 și Treg
Caracteristicile cardinale ale imunosupravegherii naturale sau induse de terapie sunt limfocitele T citotoxice CD8 + (celule Tc1), care pot recunoaște în mod specific antigenele și pot produce un anumit model de citokine centrat pe interferon-γ (IFN-γ) [ 95 , 96 ]. Pentru bolile maligne umane majore, abundența celulelor Tc1 în tumori are un impact prognostic pozitiv. Este activat de CD103 + /CD141 + mediate de IL-12 și CCR7 [ 95 ]. Pierderea CCR7 în DC conduce la activarea deficitară a celulelor T a ganglionilor limfatici și va crește creșterea tumorii [ 96 ]. Nivelurile de expresie CCR7 în tumorile umane s-au corelat pozitiv cu semnăturile CD141 +DC și celule T intra-tumorale, precum și rezultate clinice mai bune [ 96 ].
DC prezintă peptida-MHC la TCR și generează IL-2 pentru a promova dezvoltarea celulelor Treg specifice antigenului pentru supresia imună. Nivelurile ridicate de IFN de tip I vor suprima expansiunea celulelor Treg prin feedback [ 97 , 98 ]. Când IFN-urile de tip I scad, celulele Treg cresc expresia IL-10 pentru a suprima starea de maturare a DC și a limita producția lor de citokine proinflamatorii [ 99 ]. Nivelurile scăzute de semnale proinflamatorii permit maturarea continuă a celulelor T CD8 + efectoare în celulele T CD8 + T de memorie funcțională [ 100]. Indoleamină 2, 3-dioxigenazele (IDO1) exprimate în DC pot epuiza triptofanul și crește chinurenina, care la rândul său activează celulele Treg și exercită funcții imunosupresoare importante [ 101 ].
Celulele DC și NK diafonie
Diafonia care se activează reciproc între DC și celulele NK joacă un rol esențial în răspunsul imun înnăscut împotriva cancerului și infecțiilor [ 102 ]. DC recrutează celule NK în ganglionii limfatici de drenaj și interacționează cu acestea într-un mod dependent de CXCR3. DC și celulele NK interacționează printr-un mod „touch and go” care durează de la 300 s la 4 ore [ 103 ]. Interacțiunea determină DC să producă citokine IL-12, IL-18, IL-27, IFN de tip I, IL-15 și prostaglandina E2 (PGE2), ducând la proliferarea celulelor NK, expresia markerului de activare CD69, și eliberarea moleculei efectoare IFN-r [ 102]. În timpul infecției virale, DC pot fi recrutate la locul infecției prin producția mediată de interferon de tip I a chemokinei CCL2. DC-urile recrutate sunt apoi activate prin intermediul declanșatorilor SIGN-R1 pentru a produce chemokinele CCL5, CXCL9 și CXCL10, care recrutează celule NK și T la locul infectat pentru a ucide virusurile. Ca moleculă cu feedback negativ, IL-10, produsă de celulele care interacționează, a fost capabilă să limiteze acest proces [ 103 , 104 , 105 ]. Celulele NK activate pot părăsi ganglionul limfatic, se infiltrează în tumori și pot ucide celulele canceroase din tumori. Spre deosebire de celulele NK CD21 + , CD2 + activatSubsetul de celule NK produce IFN-y. Aceasta induce maturarea DC și stimulează răspunsurile celulelor T. Aceasta ucide, de asemenea, DC imature autologe prin receptorul NK inhibitor CD94/NKG2A [ 102 ].
DC în imunitatea tumorală și imunoterapie
Celulele canceroase scapă adesea de supravegherea imună și uneori prezintă rezistență relativă la medicamentele chimioterapeutice. Tumorile conțin celule canceroase eterogene, inclusiv celule stem tumorale [ 106 , 107 ], care interacționează cu celulele stromale și celulele imune din micromediul tumoral [ 108 ]. DC, ca APC cruciale, mediază imunitatea tumorală prin activarea celulelor T CD8 + și CD4 + (Fig. 1 ). În plus, exozomii care exprimă CD47 pentru a se proteja de fagocitoză de către monocite și macrofage au fost utilizați în imunoterapia tumorală și au rezultate impresionante [ 109 ].]. DC au fost utilizate pentru imunoterapia tumorală în diferite tipuri de studii preclinice și clinice. Am clasificat studiile incluse (Tabelul 3 ), care pot reflecta importanța clinică. De asemenea, observăm că virușii au fost utilizați pentru viroterapie tumorală și imunoterapie [ 127 , 128 , 129 ]. Studiile prospective trebuie să fie justificate pentru a investiga beneficiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer în combinație cu viroterapie prin imunoterapie DC.Tabelul 3 Studii clinice ale celulelor dendritice în imunoterapia cancerului
Vaccinurile DC au arătat un mare potențial pentru imunoterapie tumorală
Antigenii specifici tumorii sunt utilizați pentru a stimula DC. Acești antigeni includ antigene cancer-testicul sau cancer-germline, antigene fetale exprimate anormal, antigene mutante, antigene supraexprimate, antigene de diferențiere și antigene virale [ 130 ]. Cultivarea celulelor tumorale ale pacientului cu DC încărcate cu IgG alogene a indus răspunsuri viguroase ale celulelor T ale pacientului la antigenele tumorale autologe, aruncând lumină asupra acestei tehnici ca o nouă metodă puternică pentru imunoterapia tumorală [ 131 ]. Vaccinurile DC personalizate au indus imunitatea celulelor T, care vizează neoantigenele somatice private la anumiți pacienți cu melanom și pot deveni fezabile clinic în curând [ 132 ].]. Vaccinurile DC personalizate pot fi generate prin co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidat (OCDC) care s-a demonstrat că prelungește semnificativ supraviețuirea pacientului [ 133 ]. De asemenea, DC mature alogene au fost făcute să fuzioneze cu celulele canceroase gastrice inactive (MGC803) și celulele ucigașe induse de citokine (CIK), facilitând imunoterapia eficientă, țintită împotriva cancerului gastric [ 134 ]. S-a descoperit că celulele de fuziune (FC) în plus față de CIK pot declanșa CTL-uri specifice tumorii și pot inhiba creșterea tumorii in vivo. FC pot acționa ca vehicule eficiente pentru a furniza antigene tumorale în mod sistemic prin activarea CTL și declanșarea unui răspuns imun antitumoral [ 134 ].]. Mitchell și colegii săi au descoperit că un toxoid tetanos/difteric (Td) poate induce expresia CCL3 și facilita migrarea DC. Ei au implementat un vaccin DC pulsat cu fosfoproteina 65 a antigenului citomegalovirusului specific pentru glioblastom (pp65), care a fost capabil să sporească efectele antitumorale [ 135 ].
DC în imunoterapie tumorală combinată
Imunoterapia eficientă a tumorii necesită patru părți, după cum urmează: un anticorp de țintire a antigenului tumoral, interleukina-2 recombinantă cu un timp de înjumătățire extins, anti-PD1 și un vaccin puternic cu celule T [ 136 ]. Aceste terapii combinate promovează infiltrarea celulelor imune și producția de citokine inflamatorii. Regresia tumorală curativă este mediată în principal de celulele T CD8 + și DC-urile cu prezentare încrucișată, sugerând că tratamentul eficient implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive pentru a eradica tumorile mari [ 136 ]. Identificarea antigenelor specifice cancerului uman a condus la dezvoltarea imunoterapiei specifice antigenului în cancer. CD47 este o glicoproteină transmembranară exprimată pe scară largă pe suprafața celulelor canceroase [ 73], care, înglobat pe exozomi, limitează clearance-ul acestora prin monocite circulante [ 109 ]. Transmite un semnal inhibitor prin receptorul său – proteina de reglare a semnalului alfa (SIRPα) pe DC. Acest semnal atenuează funcțiile efectoare de anticorpi ca un ligand antifagocitar exploatat de celulele tumorale [ 137 ]. Interferența cu interacțiunea CD47-SIRPα a fost sinergizată cu anticorpii monoclonali specifici tumorii a îmbunătățit fagocitoza celulară dependentă de anticorpi mediată de macrofage (ADCP), ducând la eliminarea xenogrefelor tumorale umane la șoareci [ 137 ].]. Exozomii care adăpostesc variante SIRPα (SIRPα-exozomi) au fost suficienți pentru a induce fagocitoza tumorală crescută, rezultând un răspuns anti-tumoral eficient al celulelor T. Acest lucru sugerează că o platformă superlativă bazată pe exozomi are un potențial larg de a maximiza eficacitatea terapeutică a terapiei proteice asociate membranei [ 138 ]. În mod interesant, fotoimunoterapia în infraroșu apropiat (NIR-PIT) este o terapie a cancerului molecular localizat care combină un mAb conjugat cu fotosensibilizare și energia luminii. NIR-PIT țintit de CD47 crește moartea directă a celulelor canceroase și fagocitoza, rezultând inhibarea creșterii tumorii și supraviețuirea îmbunătățită într-un model de cancer de vezică urinară umană [ 139 ]]. O nouă proteină de fuziune care vizează CD47, denumită SIRPαD1-Fc, a fost generată și s-a dovedit că crește activitățile fagocitare și citotoxice ale macrofagelor împotriva celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) [ 140 ]. Dirijarea atât a CD47 cât și a autofagiei în modelele de xenogrefă NSCLC a provocat efecte anti-tumorale îmbunătățite, cu recrutarea de macrofage, caspaza-3 activată și supraproducția de ROS la locul tumorii [ 140 , 141 ].
DC și celulele canceroase exprimă PDL1 pe suprafața lor celulară, care reprimă activarea celulelor T [ 142 ]. Anticorpii specifici care blochează moleculele punctului de control imun, cum ar fi antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4), PDL1 și PD1 sunt în prezent autorizați ca terapii pentru diferite tipuri de cancer [ 100 , 143 ]. Mezzadra și colab. a descoperit că CMTM4 poate ajuta CMTM6, o proteină transmembranară de tip 3, să reducă ubiquitinarea PDL1 și să-și mărească timpul de înjumătățire al proteinei, sporind capacitatea expresiei PDL1 în celulele tumorale de a inhiba celulele T [ 144 ]. Armarea Abs cu IFN-β este mai puternică decât prima generație de Abs în controlul tumorilor rezistente la Ab [ 145]. Yang şi colab. a constatat că DC-urile au fost tipul de celulă major care răspunde direct la tratamentul anti-EGFR-IFN-β prin creșterea prezentării încrucișate a antigenului. Terapia combinată cu blocarea anti-EGFR-IFN-β și PDL1 a eradicat complet tumorile stabilite [ 145 ]. În plus, Overacre-Delgoffe și colab. a constatat că Treg-urile cu deficit de neuropilin-1 (Nrp1) au indus IFN-γ, ceea ce a făcut ca Tregs intratumoral să fie fragil și a stimulat terapia anti-PD1 [ 146 ]. Antagonistul TLR7 Loxoribin a inhibat creșterea tumorii în modelele de xenogrefă de cancer de colon și cancer pulmonar prin promovarea proliferării celulelor T CD4 + , inversând supresia mediată de CD4 + CD25 + Treg prin intermediul DC [ 13 , 147 ]]. Prezentarea încrucișată DC poate, de asemenea, să reactiveze CTL și să blocheze PDL1 indus de IFN-γ [ 68 ]. Terapia cu celule T are nevoie de CD40-CD40L pentru a activa factorul de necroză tumorală (TNF) și DC pentru a produce oxid nitric sintetaza 2 (NOS2) [ 60 ].
DC promovează imunoterapia tumorală prin suprimarea celulelor Treg
Imunoterapia cancerului bazată pe DC este o abordare promițătoare, dar celulele Treg din micromediul tumoral sunt cea mai mare barieră pentru imunitatea tumorală eficientă. Celulele Treg și DC din micromediul tumoral se pot suprima reciproc [ 148 ]. DC pot suprima celulele Treg, dar activează celulele efectoare T (Teff) pentru a spori imunitatea tumorii prin inhibarea căii p38 MAPK prin molecula de suprafață a celulei DC OX40L [ 149 ]. În plus, co-stimularea OX40 de către mDC-uri tratate cu SB202190 (mSBDC) inhibă conversia Teff-urilor în Treg [ 149 ].]. În micromediul tumoral, DC-urile asociate tumorii pot produce specii reactive de oxigen (ROS), care cauzează peroxidarea/degradarea lipidelor și suprimarea tumorii. Între timp, acumularea de proteine desfășurate în ER poate provoca, de asemenea, stres ER, care, la rândul său, îmbunătățește răspunsul proteic desfășurat (UPR), rezultând o expresie redusă a DC a moleculelor MHC-I și un răspuns afectat de celule T anti-tumorale. Acest lucru indică faptul că stresul ER în DC suprimă imunitatea tumorii prin reducerea expresiei MHC-I [ 150 , 151 ].
Concluzii și perspective
DC sunt celule santinelă esențiale. Educarea celulelor T naive pentru răspunsuri imune adaptative, DC recunosc antigenele, procesează antigenele în peptide bioactive mici și formează complexe MHC-peptide specifice înainte de a prezenta antigenele celulelor T. DC nu numai că sunt capabile să activeze celulele T, dar mențin și un echilibru între activarea imună, suprimarea și memorarea. Astfel, DC, mentorii celulelor T, sunt un jucător cheie în apărarea imună, supraveghere și homeostazie. În plus, dovezile acumulate indică faptul că DC sunt un jucător cheie în imunitatea tumorii. Imunoterapia tumorală bazată pe DC s-a dovedit a fi foarte eficientă în studiile preclinice și studiile clinice. DC pot recunoaște, procesa și prezenta în mod specific antigene canceroase diverse și eterogene, precum și să activeze celulele T în mod specific pentru a depăși rezistența la medicamente cauzată de eterogenitatea celulelor canceroase. Imunoterapia tumorală pe bază de DC a arătat un potențial mare într-o mare varietate de tumori.
Aplicațiile tot mai mari ale noilor tehnologii și ipoteze la cercetarea DC va dezvălui probabil mai multe perspective în înțelegerea noastră fundamentală a biologiei DC. Lucrările viitoare pot promova cu ușurință dezvoltarea de noi strategii pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC și credem că imunoterapia tumorală bazată pe DC este foarte promițătoare pentru o vindecare a cancerului în viitor.
Motivul de activare pe bază de tirozină a receptorului imunitarNEGRU:
Motiv inhibitor pe bază de tirozină a receptorului imunitarTRIM21:
Proteina care conține motive tripartite 21TGN:
Rețeaua Trans-GolgiBRS:
Secvență de bază bogată în reziduuriVV:
Virusul vaccinuluiHCC:
Carcinom hepatocelularIDO1:
Indoleamină 2, 3-dioxigenazeESTE:
Reticulul endoplasmaticOCDC:
Co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidateADCP:
Fagocitoză celulară dependentă de anticorpiNIR-PIT:
Fotoimunoterapie în infraroșu apropiatNSCLC:
Cancer pulmonar fără celule miciHNSCC:
Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât
Referințe
Anguille S, Smits E, Bryant C, Van Acker H, Goossens H, Lion E și colab. Celulele dendritice ca instrumente farmacologice pentru imunoterapia cancerului. Pharmacol Rev. 2015;67(4):731–53.CASPubMedGoogle Academic
Fang P, Li X, Dai J, Cole L, Camacho JA, Zhang Y și colab. Diferențierea subgrupului de celule imune și inflamația țesuturilor. J Hematol Oncol. 2018;11(1):97.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K. vaccinuri cu celule dendritice pe bază de ARNm. Expert Rev Vaccinuri. 2015;14(2):161–76.CASPubMedGoogle Academic
Leone DA, Rees AJ, Kain R. Celulele dendritice și rutarea încărcăturii în exozomi. Immunol Cell Biol. 2018.
Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, Willrodt AH, Bloch JS, Nitschke M, et al. CCL21 intralimfatic promovează evacuarea tisulară a celulelor dendritice prin vasele limfatice aferente. Cell Rep. 2016;14(7):1723–34.CASPubMedGoogle Academic
Vander Lugt B, Khan AA, Hackney JA, Agrawal S, Lesch J, Zhou M și colab. Programarea transcripțională a celulelor dendritice pentru prezentarea îmbunătățită a antigenului MHC clasa II. Nat Immunol. 2014;15(2):161–7.CASPubMedGoogle Academic
Malinverno C, Corallino S, Giavazzi F, Bergert M, Li Q, Leoni M, Disanza A, et al. Retrezirea endocitară a motilității în epiteliile blocate. Nat Mater. 2017;16(5):587–96.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Schreibelt G, Klinkenberg LJ, Cruz LJ, Tacken PJ, Tel J, Kreutz M, et al. Receptorul de lectină de tip C CLEC9A mediază captarea antigenului și prezentarea (încrucișată) de către celulele dendritice mieloide BDCA3+ din sângele uman. Sânge. 2012;119(10):2284–92.CASPubMedGoogle Academic
Liu X, Pu Y, Cron K, Deng L, Kline J, Frazier WA, et al. Blocarea CD47 declanșează distrugerea mediată de celulele T a tumorilor imunogene. Nat Med. 2015;21(10):1209–15.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Stappers MHT, Clark AE, Aimanianda V, Bidula S, Reid DM, Asamphan P, et al. Recunoașterea DHN-melaninei de către un receptor de lectină de tip C este necesară pentru imunitatea la Aspergillus. Natură. 2018;555(7696):382–6.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wang C, Zhou Q, Wang X, Wu X, Chen X, Li J și colab. Agonistul TLR7 induce regresia tumorii atât prin promovarea proliferării celulelor T CD4(+), cât și prin inversarea suprimării mediate de celulele T reglatoare prin intermediul celulelor dendritice. Oncotarget. 2015;6(3):1779–89.PubMedGoogle Academic
Chen ST, Li FJ, Hsu TY, Liang SM, Yeh YC, Liao WY și colab. CLEC5A este un receptor critic în imunitatea înnăscută împotriva infecției cu Listeria. Nat Commun. 2017;8(1):299.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Dos Santos A, Hadjivasiliou A, Ossa F, Lim NK, Turgut A, Taylor ME, et al. Domeniile de oligomerizare în receptorii de legare a glicanilor DC-SIGN și DC-SIGNR: Variația secvenței și diferențele de stabilitate. Proteine Sci. 2017;26(2):306–16.PubMedGoogle Academic
Jarvis CM, Zwick DB, Grim JC, Alam MM, Prost LR, Gardiner JC și colab. Structura antigenului afectează rutarea celulară prin DC-SIGN. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(30):14862–7.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Hossain MK, Wall KA. Utilizarea receptorilor de celule dendritice ca ținte pentru îmbunătățirea răspunsurilor imune anti-cancer. Cancer (Basel). 2019;11:3.Google Academic
Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, Mesman AW, Geijtenbeek TB. Semnalizarea DC-SIGN specifică fucozei direcționează răspunsurile celulelor T helper de tip 2 prin activarea Bcl3 dependentă de IKKepsilon și CYLD. Nat Commun. 2014;5:3898.CASPubMedGoogle Academic
Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, van der Vlist M, Klaver EJ, van Die I, et al. PAMP-urile pe bază de fucoză primesc celulele dendritice pentru polarizarea celulelor T helper foliculare prin producția de IL-27 dependentă de DC-SIGN. Nat Commun. 2014;5:5074.CASPubMedGoogle Academic
Chao PZ, Hsieh MS, Cheng CW, Hsu TJ, Lin YT, Lai CH și colab. Celulele dendritice răspund la celulele de carcinom nazofarigian prin DC-SIGN care recunoaște anexina A2. Oncotarget. 2015;6(1):159–70.PubMedGoogle Academic
Tanigaki K, Sundgren N, Khera A, Vongpatanasin W, Mineo C, Shaul PW. Receptorii și liganzii Fcgamma și bolile cardiovasculare. Circ Res. 2015;116(2):368–84.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Chen K, Bao Z, Gong W, Tang P, Yoshimura T, Wang J. Reglarea inflamației de către membrii familiei de receptori de formil-peptidă. J Autoimun. 2017;85:64–77.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
He H, Ye R. Receptorii formil peptidici: diversitatea liganzilor și mecanismul de recunoaștere. Molecule. 2017;22:3.Google Academic
Prevete N, de Paulis A, Sgambato D, Melillo R, D’Argenio G, Romano L, et al. Rolul receptorilor formil peptidici în vindecarea gastrointestinală. Curr Pharm Des 2018.
Stepniewski TM, Filipek S. Legarea ligandului non-peptidic la receptorul peptidic formil FPR2 – o comparație cu modurile de legare a ligandului peptidic. Bioorg Med Chim. 2015;23(14):4072–81.CASPubMedGoogle Academic
Yousif AM, Ingangi V, Merlino F, Brancaccio D, Minopoli M, Bellavita R, et al. Peptide derivate de receptorul urokinazei ca inhibitori puternici ai migrației celulare declanșate de receptorul peptidic de formil de tip 1. Eur J Med Chem. 2018;143:348–60.CASPubMedGoogle Academic
Wolf AJ, Reyes CN, Liang W, Becker C, Shimada K, Wheeler ML și colab. Hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut pentru detectarea peptidoglicanului bacterian. Celulă. 2016;166(3):624–36.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Yeon SH, Yang G, Lee HE, Lee JY. Fosfatidilcolina oxidată induce activarea inflamazomului NLRP3 la macrofage. J Leukoc Biol. 2017;101(1):205–15.CASPubMedGoogle Academic
Feng S, Fox D, Man SM: Mecanisme ale membrilor familiei gasdermin în semnalizarea inflamazomului și moartea celulelor. J Mol Biol 2018, 430(18 Pt B):3068-3080.
Proff J, Brey CU, Ensser A, Holter W, Lehner M. Turning the tables on cytomegalovirus: targeting viral Fc receptors by CARs contining mutated CH2-CH3 IgG spacer domains. J Transl Med. 2018;16(1):26.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
van de Winkel JG, Anderson CL. Biologia receptorilor umani de imunoglobuline G Fc. J Leukoc Biol. 1991;49(5):511–24.PubMedGoogle Academic
Zhang D, Whitaker B, Derebe MG, Chiu ML. Centyrinele care leagă FcgammaRII mediază agonismul și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi atunci când sunt fuzionate cu un anticorp anti-OX40. MAbs. 2018;10(3):463–75.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Stapleton N, Einarsdóttir H, Stemerding A, Vidarsson G. Fațetele multiple ale FcRn în imunitate. Immunol Rev. 2015;268(1):253–68.CASPubMedGoogle Academic
Unanue ER, Turk V, Neefjes J. Variații în procesarea și prezentarea antigenului MHC clasa II în sănătate și boală. Annu Rev Immunol. 2016;34:265–97.CASPubMedGoogle Academic
Sand KM, Bern M, Nilsen J, Dalhus B, Gunnarsen KS, Cameron J și colab. Interacțiunea cu domeniul I și III al albuminei este necesară pentru legarea optimă dependentă de pH la receptorul Fc neonatal (FcRn). J Biol Chem. 2014;289(50):34583–94.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Spassov VZ, Yan L. mutageneza pH-selectivă a interfețelor proteină-proteină: proiectarea in silico a anticorpilor terapeutici cu timp de înjumătățire prelungit. Proteinele. 2013;81(4):704–14.CASPubMedGoogle Academic
Cervenak J, Kurrle R, Kacskovics I. Accelerarea descoperirii anticorpilor folosind animale transgenice care supraexprimă receptorul Fc neonatal ca rezultat al imunității umorale crescute. Immunol Rev. 2015;268(1):269–87.CASPubMedGoogle Academic
Baker K, Rath T, Pyzik M, Blumberg RS. Rolul FcRn în prezentarea antigenului. Front Immunol. 2014;5.
Balasubbramanian D, Gelston CAL, Mitchell BM, Chatterjee P. Toll-like receptor activation, vascular endothelial function, and hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Res. 2017;121:14–21.CASPubMedGoogle Academic
Baratin M, Foray C, Demaria O, Habbeddine M, Pollet E, Maurizio J, et al. Semnalizarea homeostatică NF-kappaB în celulele dendritice migratoare în stare de echilibru reglează homeostazia și toleranța imună. Imunitate. 2015;42(4):627–39.CASPubMedGoogle Academic
Mann M, Mehta A, Zhao JL, Lee K, Marinov GK, Garcia-Flores Y, et al. O rețea de reglare NF-kappaB-microARN reglează răspunsurile inflamatorii macrofagelor. Nat Commun. 2017;8(1):851.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Majer O, Liu B, Kreuk LSM, Krogan N, Barton GM. UNC93B1 recrutează syntenin-1 pentru a atenua semnalizarea TLR7 și pentru a preveni autoimunitatea. Natură. 2019;575(7782):366–70.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wang W, Deng Z, Wu H, Zhao Q, Li T, Zhu W și colab. O proteină secretată mică declanșează un răspuns inflamator dependent de TLR2/4 în timpul infecției invazive cu Candida albicans. Nat Commun. 2019;10(1):1015.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Vidya MK, Kumar VG, Sejian V, Bagath M, Krishnan G, Bhatta R. Toll-like receptors: semnificație, liganzi, căi de semnalizare și funcții la mamifere. Int Rev Immunol. 2018;37(1):20–36.CASPubMedGoogle Academic
Feng Y, Mu R, Wang Z, Xing P, Zhang J, Dong L și colab. Un agonist al receptorului asemănător toll care imită semnalul microbian pentru a genera macrofage supresoare de tumori. Nat Commun. 2019;10(1):2272.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Yin C, Kim Y, Argintaru D, Heit B. Rab17 mediază sortarea diferențială a antigenului după eferocitoză și fagocitoză. Moartea celulară Dis. 2016;7(12):e2529.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Chen ZH, Yu YP, Zuo ZH, Nelson JB, Michalopoulos GK, Monga S și colab. Direcționarea rearanjamentelor genomice în celulele tumorale prin inserția mediată de Cas9 a unei gene sinucigașe. Nat Biotechnol. 2017;35(6):543–50.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Kambayashi T, Laufer TM. Celulele prezentatoare de antigen atipice care exprimă MHC clasa II: poate ceva să înlocuiască o celulă dendritică? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):719–30.CASPubMedGoogle Academic
Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J. Ne-am tăiat prea scurt în cartografierea epitopilor CTL? Trends Immunol. 2006;27(1):11–6.CASPubMedGoogle Academic
Roche PA, Furuta K. Detaliile procesării și prezentării antigenului mediat de clasa II MHC. Nat Rev Immunol. 2015;15(4):203–16.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Alexander JJ, Chaves LD, Chang A, Jacob A, Ritchie M, Quigg RJ. CD11b este protector în glomerulonefrita complexului imun mediat de complement. Rinichi Int. 2015;87(5):930–9.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Sercarz EE, Maverakis E. Procesare ghidată de Mhc: legarea fragmentelor mari de antigen. Nat Rev Immunol. 2003;3(8):621–9.CASPubMedGoogle Academic
Rausch MP, Hastings KT: Diverse funcții celulare și organismale ale tiol reductazei lizozomale GILT. Mol Immunol 2015, 68(2 Pt A):124-128.
Nikbakht Brujeni G, Khosravi M. Caracterizarea moleculară a genei transactivatoare de clasa II de pui. Imunogenetica. 2015;67(1):39–49.CASPubMedGoogle Academic
Oliva K, Cavanaugh J, Cobb B. Receptorii de anticorpi fură lumina reflectoarelor. J Biol Chem. 2018;293(10):3490–1.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Rupanagudi KV, Kulkarni OP, Lichtnekert J, Darisipudi MN, Mulay SR, Schott B, et al. Inhibarea catepsinei S suprimă lupusul eritematos sistemic și nefrita lupică deoarece catepsina S este esențială pentru amorsarea celulelor T CD4 și B mediată de MHC clasa II. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):452–63.CASPubMedGoogle Academic
Costantino CM, Hang HC, Kent SC, Hafler DA, Ploegh HL. Cisteina lizozomală și proteazele aspartice sunt exprimate heterogen și acționează redundant pentru a iniția degradarea lanțului invariant uman. J Immunol. 2008;180(5):2876–85.CASPubMedGoogle Academic
Samie M, Cresswell P. Factorul de transcripție TFEB acționează ca un comutator molecular care reglează căile de prezentare a antigenului exogen. Nat Immunol. 2015;16(7):729–36.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Marigo I, Zilio S, Desantis G, Mlecnik B, Agnellini AH, Ugel S, et al. Terapia cancerului cu celule T necesită activarea CD40-CD40L a factorului de necroză tumorală și a celulelor dendritice producătoare de oxid nitric-sintaza inductibile. Celulă canceroasă. 2016;30(4):651.CASPubMedGoogle Academic
Ding Y, Guo Z, Liu Y, Li X, Zhang Q, Xu X și colab. Lectina Siglec-G inhibă prezentarea încrucișată a celulelor dendritice prin afectarea formării complexului MHC de clasa I-peptidă. Nat Immunol. 2016;17(10):1167–75.CASPubMedGoogle Academic
Akram A, Inman RD. Imunodominanța: un principiu esențial în răspunsul gazdei la infecțiile virale. Clin Immunol. 2012;143(2):99–115.CASPubMedGoogle Academic
Nair-Gupta P, Baccarini A, Tung N, Seyffer F, Florey O, Huang Y, et al. Semnalele TLR induc livrarea fagozomală MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a permite prezentarea încrucișată. Celulă. 2014;158(3):506–21.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Avalos AM, Ploegh HL. Evenimentele BCR timpurii și captarea, procesarea și încărcarea antigenului pe MHC clasa II pe celulele B. Front Immunol. 2014;5:92.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Cai E, Marchuk K, Beemiller P, Beppler C, Rubashkin MG, Weaver VM, et al. Vizualizarea căutării și stabilizării microvilare dinamice în timpul detectării ligandului de către celulele T. Ştiinţă. 2017;356:6338.Google Academic
Guo X, Yan C, Li H, Huang W, Shi X, Huang M și colab. Dinamica conformațională dependentă de lipide stă la baza versatilității funcționale a receptorului celulelor T. Cell Res. 2017;27(4):505–25.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Rossjohn J, Gras S, Miles JJ, Turner SJ, Godfrey DI, McCluskey J. recunoașterea receptorului antigen al celulei T a moleculelor prezentatoare de antigen. Annu Rev Immunol. 2015;33:169–200.CASPubMedGoogle Academic
Liu Z, Ravindranathan R, Kalinski P, Guo ZS, Bartlett DL. Combinația rațională a virusului vaccinal oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat Commun. 2017;8:14754.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Buchholz VR, Schumacher TN, Busch DH. data celulelor T la nivel de celule unice. Annu Rev Immunol. 2016;34:65–92.CASPubMedGoogle Academic
Wucherpfennig KW, Gagnon E, Sun MJ, Huseby ES, Sună-mă. Biologia structurală a receptorului celulelor T: informații despre ansamblul receptorului, recunoașterea liganzilor și inițierea semnalizării. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(4):a005140.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Dave VP. Rolul ierarhic al lanțurilor CD3 în dezvoltarea timocitelor. Immunol Rev. 2009;232(1):22–33.CASPubMedGoogle Academic
Moura Rosa P, Gopalakrishnan N, Ibrahim H, Haug M, Halaas O. Dinamica intercelulară a celulelor T și a celulelor dendritice într-un dispozitiv de curgere a nodului limfatic pe cip. Chip de laborator. 2016;16(19):3728–40.CASPubMedGoogle Academic
Liu X, Kwon H, Li Z, Fu YX. Este CD47 un punct de control imunitar înnăscut pentru evaziunea tumorii? J Hematol Oncol. 2017;10(1):12.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, et al. Imunitatea antivirală robustă necesită interacțiuni multiple distincte dintre celulele T și celulele dendritice. Celulă. 2015;162(6):1322–37.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Garib FY, Rizopulu AP. Celulele T-reglatoare ca parte a strategiei de evaziune imună a agenților patogeni. Biochimie (Mosc). 2015;80(8):957–71.CASGoogle Academic
Tkach M, Kowal J, Zucchetti AE, Enserink L, Jouve M, Lankar D și colab. Diferențele calitative în activarea celulelor T de către subtipurile de vezicule extracelulare derivate din celulele dendritice. EMBO J. 2017;36(20):3012–28.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Pitt JM, Andre F, Amigorena S, Soria JC, Eggermont A, Kroemer G, et al. Exozomi derivați din celule dendritice pentru terapia cancerului. J Clin Invest. 2016;126(4):1224–32.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wei G, Jie Y, Haibo L, Chaoneng W, Dong H, Jianbing Z și colab. Migrarea exozomilor derivați din celulele dendritice către splină și inducerea inflamației sunt reglementate de CCR7. Rep. științific. 2017;7:42996.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Rao Q, Zuo B, Lu Z, Gao X, You A, Wu C și colab. Exozomii derivați din tumori provoacă suprimarea tumorii în modelele de carcinom hepatocelular murin și oameni in vitro. hepatologie. 2016;64(2):456–72.CASPubMedGoogle Academic
Lu Z, Zuo B, Jing R, Gao X, Rao Q, Liu Z și colab. Exozomii derivați din celule dendritice provoacă regresia tumorii în modelele de șoarece cu carcinom hepatocelular autohton. J Hepatol. 2017;67(4):739–48.CASPubMedGoogle Academic
Lai JH, Luo SF, Ho LJ. Direcționarea căii de semnalizare CD40-CD154 pentru tratamentul artritei autoimune. Celulele. 2019;8:8.Google Academic
Pasqual G, Chudnovskiy A, Tas JMJ, Agudelo M, Schweitzer LD, Cui A, et al. Monitorizarea interacțiunilor celulelor T-celule dendritice in vivo prin etichetare enzimatică intercelulară. Natură. 2018;553(7689):496–500.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Winkels H, Ehinger E, Vassallo M, Buscher K, Dinh HQ, Kobiyama K și colab. Atlas al repertoriului celulelor imune în ateroscleroza la șoarece definit prin secvențierea ARN-ului unicelular și citometrie în masă. Circ Res. 2018;122(12):1675–88.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019.
Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019;25(2):312–22.CASPubMedGoogle Academic
Bournazos S, Wang T, Dahan R, Maamary J, Ravetch J. Semnalizarea prin anticorpi: progres recent. Annu Rev Immunol. 2017;35:285–311.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wu W, He C, Liu C, Cao AT, Xue X, Evans-Marin HL și colab. miR-10a inhibă activarea celulelor dendritice și răspunsurile imune ale celulelor Th1/Th17 în IBD. Intestin. 2015;64(11):1755–64.CASPubMedGoogle Academic
Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, et al. Memoria imună înnăscută din creier modelează semnele distinctive ale bolilor neurologice. Natură. 2018;556(7701):332–8.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Halim TY, Hwang YY, Scanlon ST, Zaghouani H, Garbi N, Fallon PG și colab. Celulele limfoide înnăscute ale grupului 2 licență celulele dendritice să potențeze răspunsurile celulelor TH2 de memorie. Nat Immunol. 2016;17(1):57–64.CASPubMedGoogle Academic
Walker J, McKenzie A. Dezvoltarea și funcția celulelor T2. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):121–33.CASPubMedGoogle Academic
DiLillo DJ, Ravetch JV. Angajarea diferențială a receptorului Fc conduce la un efect vaccinal antitumoral. Celulă. 2015;161(5):1035–45.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Zhang Z, Li J, Zheng W, Zhao G, Zhang H, Wang X și colab. Expansiunea și menținerea volumului limfoid periferic sunt controlate de microbiota intestinală prin intermediul celulelor dendritice RALDH+. Imunitate. 2016;44(2):330–42.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Zanoni I, Tan Y, Di Gioia M, Broggi A, Ruan J, Shi J, et al. Un ligand endogen al caspazei-11 determină eliberarea de interleukină-1 din celulele dendritice vii. Ştiinţă. 2016;352(6290):1232–6.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Zitvogel L, Kroemer G. Celulele dendritice CD103+ producătoare de interleukina-12 în imunosupravegherea anticancer. Celulă canceroasă. 2014;26(5):591–3.CASPubMedGoogle Academic
Roberts EW, Broz ML, Binnewies M, Headley MB, Nelson AE, Wolf DM și colab. Rolul critic pentru celulele dendritice CD103(+)/CD141(+) purtând CCR7 pentru traficul de antigen tumoral și amorsarea imunității celulelor T în melanom. Celulă canceroasă. 2016;30(2):324–36.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Weist BM, Kurd N, Boussier J, Chan SW, Robey EA. Mărimea nișei celulelor T de reglare timică este dictată de limitarea IL-2 de la celulele dendritice purtătoare de antigen și competiția de feedback. Nat Immunol. 2015;16(6):635–41.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Meyers DE, Hill WF, Suo A, Jimenez-Zepeda V, Cheng T, Nixon NA. Anemia aplastică secundară nivolumab și ipilimumab la un pacient cu melanom metastatic: raport de caz. Exp Hematol Oncol. 2018;7:6.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Uto T, Fukaya T, Takagi H, Arimura K, Nakamura T, Kojima N și colab. Clec4A4 este un receptor de reglare pentru celulele dendritice care afectează inflamația și imunitatea celulelor T. Nat Commun. 2016;7:11273.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. Rolul cu mai multe fațete al celulelor T CD4(+) în memoria celulelor T CD8(+). Nat Rev Immunol. 2016;16(2):102–11.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Liu M, Wang X, Wang L, Ma X, Gong Z, Zhang S și colab. Direcționarea căii IDO1 în cancer: de la bancă la pat. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Harizi H. Diafonie reciprocă între celulele dendritice și celulele natural killer sub efectele PGE2 în imunitate și imunopatologie. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):213–21.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mingozzi F, Spreafico R, Gorletta T, Cigni C, Di Gioia M, Caccia M, et al. Contactul prelungit cu celulele dendritice transformă celulele NK rezidente în ganglioni limfatici în efectori antitumorali. EMBO Mol Med. 2016;8(9):1039–51.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Palomino-Segura M, Perez L, Farsakoglu Y, Virgilio T, Latino I, D’Antuono R, et al. Protecția împotriva infecției gripale necesită recunoașterea precoce de către celulele dendritice inflamatorii prin receptorul de lectină de tip C SIGN-R1. Nat Microbiol. 2019;4(11):1930–40.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Chong WP, van Panhuys N, Chen J, Silver PB, Jittayasothorn Y, Mattapallil MJ și colab. Diafonia NK-DC controlează răspunsul autopatogen Th17 printr-o axă IFN-gamma-IL-27 înnăscută. J Exp Med. 2015;212(10):1739–52.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Xin HW, Ambe CM, Hari DM, Wiegand GW, Miller TC, Chen JQ și colab. Celulele canceroase hepatice care rețin eticheta sunt relativ rezistente la sorafenib. Intestin. 2013;62(12):1777–86.CASPubMedGoogle Academic
Xin HW, Hari DM, Mullinax JE, Ambe CM, Koizumi T, Ray S și colab. Celulele canceroase care inițiază tumorile care rețin eticheta în cancerele gastro-intestinale umane suferă diviziune celulară asimetrică. Celule stem. 2012;30(4):591–8.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Liu Y, Yu C, Wu Y, Sun X, Su Q, You C și colab. Fibroblastele CD44(+) măresc supraviețuirea celulelor canceroase de sân și rezistența la medicamente prin semnalizarea IGF2BP3-CD44-IGF2. J Cell Mol Med. 2017;21(9):1979–88.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Kamerkar S, LeBleu VS, Sugimoto H, Yang S, Ruivo CF, Melo SA, et al. Exozomii facilitează țintirea terapeutică a KRAS oncogen în cancerul pancreatic. Natură. 2017;546(7659):498–503.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Reap EA, Suryadevara CM, Batich KA, Sanchez-Perez L, Archer GE, Schmittling RJ, et al. Celulele dendritice sporesc polifuncționalitatea celulelor T transferate adoptiv care vizează citomegalovirusul în glioblastom. Cancer Res. 2018;78(1):256–64.CASPubMedGoogle Academic
Batich KA, Reap EA, Archer GE, Sanchez-Perez L, Nair SK, Schmittling RJ și colab. Supraviețuirea pe termen lung în glioblastom cu vaccinare țintită cu citomegalovirus pp65. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1898–909.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Khoury HJ, Collins RH Jr, Blum W, Stiff PS, Elias L și colab. Răspunsurile imune și starea de recurență a bolii pe termen lung după imunoterapia cu celule dendritice pe bază de telomerază la pacienții cu leucemie mieloidă acută. Cancer. 2017;123(16):3061–72.CASPubMedGoogle Academic
Anguille S, Van de Velde AL, Smits EL, Van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, et al. Vaccinarea cu celule dendritice ca tratament postremisie pentru a preveni sau a întârzia recidiva în leucemia mieloidă acută. Sânge. 2017;130(15):1713–21.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Lowenfeld L, Mick R, Datta J, Xu S, Fitzpatrick E, Fisher CS și colab. Vaccinarea cu celule dendritice îmbunătățește răspunsurile imune și induce regresia DCIS HER2(pos) independent de cale: rezultatele studiului de proiectare cu selecție randomizată. Clin Cancer Res. 2017;23(12):2961–71.CASPubMedGoogle Academic
Caballero-Banos M, Benitez-Ribas D, Tabera J, Varea S, Vilana R, Bianchi L, et al. Studiu randomizat de fază II cu celule dendritice lizate tumorale autologe plus cea mai bună îngrijire de susținere în comparație cu cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal avansat pretratați. Eur J Cancer. 2016;64:167–74.PubMedGoogle Academic
Podrazil M, Horvath R, Becht E, Rozkova D, Bilkova P, Sochorova K, et al. Studiu clinic de fază I/II de imunoterapie pe bază de celule dendritice (DCVAC/PCa) combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare. Oncotarget. 2015;6(20):18192–205.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Aerts J, de Goeje PL, Cornelissen R, Kaijen-Lambers MEH, Bezemer K, van der Leest CH și colab.. Celule dendritice autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene în mezoteliom: de la șoarece la om. Clin Cancer Res. 2018;24(4):766–76.CASPubMedGoogle Academic
Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A, Nakajima T, Iizasa T. Studiu randomizat de fază III controlat de chimioimunoterapie adjuvantă cu celule T citotoxice activate și celule dendritice din ganglionii limfatici regionali ai pacienților cu cancer pulmonar. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(8):1231–8.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Subbiah V, Murthy R, Hong DS, Prins RM, Hosing C, Hendricks K și colab. Citokinele produse de celulele dendritice administrate intratumoral se corelează cu rezultatul clinic la pacienții cu diverse tipuri de cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(16):3845–56.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Lee JH, Lee Y, Lee M, Heo MK, Song JS, Kim KH și colab. Un studiu de fază I/IIa al imunoterapiei adjuvante cu celule dendritice pulsate de antigen tumoral la pacienții cu carcinom hepatocelular. Br J Cancer. 2015;113(12):1666–76.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mehrotra S, Britten CD, Chin S, Garrett-Mayer E, Cloud CA, Li M, et al. Vaccinarea cu celule dendritice autologe poli(IC:LC) și pulsate peptidice la pacienții cu cancer pancreatic. J Hematol Oncol. 2017;10(1):82.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, et al. Studiu de fază II al celulelor dendritice electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat pretratat. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330–8.PubMedGoogle Academic
Lee JM, Lee MH, Garon E, Goldman JW, Salehi-Rad R, Baratelli FE și colab. Studiul de fază I de injectare intratumorală a celulelor dendritice modificate cu gena CCL21 în cancerul pulmonar provoacă răspunsuri imune specifice tumorii și infiltrarea celulelor T CD8(+). Clin Cancer Res. 2017;23(16):4556–68.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Miwa S, Nishida H, Tanzawa Y, Takeuchi A, Hayashi K, Yamamoto N și colab. Studiu de fază 1/2 al imunoterapiei cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la pacienții cu sarcom refractar de os și țesut moale. Cancer. 2017;123(9):1576–84.CASPubMedGoogle Academic
Jung SH, Lee HJ, Lee YK, Yang DH, Kim HJ, Rhee JH și colab. Un studiu clinic de fază I al terapiei cu celule dendritice autologe la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Oncotarget. 2017;8(25):41538–48.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Butterfield LH, Zhao F, Lee S, Tarhini AA, Margolin KA, White RL și colab. Corelațiile imune ale GM-CSF și vaccinarea cu peptide melanomului într-un studiu randomizat pentru terapia adjuvantă a melanomului cu risc ridicat rezecat (E4697). Clin Cancer Res. 2017;23(17):5034–43.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Wang D, Wang XW, Peng XC, Xiang Y, Song SB, Wang YY și colab. Tehnologia de editare a genomului CRISPR/Cas9 a accelerat semnificativ cercetarea virusului herpes simplex. Gena cancerului Ther. 2018;25(5-6):93–105.CASPubMedGoogle Academic
Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018;29(2):204–22.CASPubMedGoogle Academic
Zhang W, Bao L, Yang S, Qian Z, Dong M, Yin L și colab. Tehnologia bazată pe virusul herpes simplex cu replicare selectivă a tumorii îmbunătățește semnificativ detectarea clinică și prognosticul celulelor tumorale circulante viabile. Oncotarget. 2016;7(26):39768–83.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK și colab. Toxoidul tetanic și CCL3 îmbunătățesc vaccinurile cu celule dendritice la șoareci și la pacienții cu glioblastom. Natură. 2015;519(7543):366–9.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Carmi Y, Spitzer MH, Linde IL, Burt BM, Prestwood TR, Perlman N, et al. IgG alogene combinate cu stimulii celulelor dendritice induc imunitatea celulelor T antitumorale. Natură. 2015;521(7550):99–104.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kabinejadian S, Hundal J, Petti AA, et al. Imunoterapia cancerului. Un vaccin cu celule dendritice mărește lățimea și diversitatea celulelor T specifice neoantigenului melanomului. Ştiinţă. 2015;348(6236):803–8.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Tanyi J, Bobisse S, Ophir E, Tuyaerts S, Roberti A, Genolet R, et al. Vaccinul personalizat împotriva cancerului mobilizează eficient imunitatea celulelor T antitumorale în cancerul ovarian. Sci Transl Med. 2018;10:436.Google Academic
Li C, Liang S, Zhang C, Liu Y, Yang M, Zhang J și colab. Vaccin fuzionat cu celule dendritice alogenice și celule tumorale pentru imagistica țintită și eficacitatea imunoterapeutică îmbunătățită a cancerului gastric. Biomateriale. 2015;54:177–87.CASPubMedGoogle Academic
Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, Li YF, Gross C, Gartner J, et al. Exploatarea datelor de secvențiere exomică pentru a identifica antigenele mutante recunoscute de celulele T reactive tumorale transferate adoptiv. Nat Med. 2013;19(6):747–52.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM și colab. Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Nat Med. 2016;22(12):1402–10.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Sockolosky JT, Dougan M, Ingram JR, Ho CC, Kauke MJ, Almo SC și colab. Răspunsurile antitumorale durabile la blocarea CD47 necesită stimulare imună adaptivă. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(19):E2646–54.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Koh E, Lee EJ, Nam GH, Hong Y, Cho E, Yang Y și colab. Exosome-SIRPalpha, o blocare CD47 crește fagocitoza celulelor canceroase. Biomateriale. 2017;121:121–9.CASPubMedGoogle Academic
He Y, Bouwstra R, Wiersma VR, de Jong M, Jan Lourens H, Fehrmann R și colab. SLAMF7 exprimat de celulele canceroase nu este necesar pentru fagocitoza mediată de CD47. Nat Commun. 2019;10(1):533.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Kiss B, van den Berg NS, Ertsey R, McKenna K, Mach KE, Zhang CA și colab. Fotoimunoterapie în infraroșu apropiat țintit CD47 pentru cancerul vezicii urinare umane. Clin Cancer Res. 2019;25(12):3561–71.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Zhang X, Fan J, Wang S, Li Y, Wang Y, Li S și colab. Direcția CD47 și autofagia a provocat efecte antitumorale îmbunătățite în cancerul pulmonar fără celule mici. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):363–75.CASPubMedGoogle Academic
O’Donnell JS, Long GV, Scolyer RA, Teng MW, Smyth MJ. Rezistența la inhibarea punctului de control PD1/PDL1. Cancer Treat Rev. 2017;52:71–81.CASPubMedGoogle Academic
Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y. Imunoterapia cancerului dincolo de inhibitorii punctelor de control imun. J Hematol Oncol. 2018;11(1):8PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Mezzadra R, Sun C, Jae L, Gomez-Eerland R, de Vries E, Wu W, et al. Identificarea CMTM6 și CMTM4 ca regulatori ai proteinei PD-L1. Natură. 2017;549(7670):106–10.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Yang X, Zhang X, Fu ML, Weichselbaum RR, Gajewski TF, Guo Y și colab. Dirijarea micromediului tumoral cu punți interferon-beta răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Celulă canceroasă. 2014;25(1):37–48.PubMedPubMed CentralGoogle Academic
Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G și colab. Interferon-gamma critică fragilitatea Treg pentru a promova imunitatea antitumorală. Celulă. 2017;169(6):1130–1141.e1111.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Pasare C, Medzhitov R. Blocarea dependentă de calea Toll a supresiei mediate de celulele T CD4+CD25+ de către celulele dendritice. Ştiinţă. 2003;299(5609):1033–6.CASPubMedGoogle Academic
Yang K, Blanco D, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish C și colab. Controlul homeostatic al aptitudinii metabolice și funcționale a celulelor T prin semnalizarea LKB1. Natură. 2017;548(7669):602–6.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Lu Y, Zhang M, Wang S, Hong B, Wang Z, Li H și colab. Celulele dendritice inhibate de p38 MAPK induc răspunsuri imune antitumorale superioare și depășesc imunosupresia mediată de celule T reglatoare. Nat Commun. 2014;5:4229.CASPubMedGoogle Academic
Merad M, Salmon H. Cancer: o frână a celulelor dendritice asupra imunității antitumorale. Natură. 2015;523(7560):294–5.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Cubillos-Ruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, Chopra S, Perales-Puchalt A, Song M și colab. Senzorul de stres ER XBP1 controlează imunitatea antitumorală prin perturbarea homeostaziei celulelor dendritice. Celulă. 2015;161(7):1527–38.CASPubMedPubMed CentralGoogle Academic
Ogasawara M, Miyashita M, Yamagishi Y, Ota S. Studiu pilot de fază I/II al vaccinării cu celule dendritice pulsate cu peptide tumorii Wilms 1 combinată cu chimioterapia convențională la pacienții cu cancer de cap și gât. Acolo Apher Dial. 2019;23(3):279–88.CASPubMedGoogle Academic
Mulțumim profesorului Jixi Zhong, profesorului Jun-Yan Han și doctorului Yu Amanda Guo pentru revizuirea critică a manuscrisului.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81872412 la XHW, 81602303 la XY, 31771273 la QZ), Fundația de Științe Naturale din provincia Hubei (2019CFB591 la ZM), Proiectul de construcție a disciplinei medicale cheie Guangzhou (CSZ), Bursa Universității Yangtze către WYY și Fundația financiară specială din Shenzhen (20180129171138130, JCYJ20180307163444601 către QZ).
Informatia autorului
Note de autor
Yingying Wang, Ying Xiang și Victoria W. Xin au contribuit în mod egal la această lucrare.
Autori și afilieri
Laboratorul cheie de stat de boli respiratorii, Spitalul de Cancer afiliat și Institutul Universității Medicale din Guangzhou, Guangzhou, 510095, ChinaYingying Wang și Shu-Zhong Cui
Laborator de Oncologie, Centrul de Medicină Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xian-Wang Wang, Xiao-Chun Peng, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
Departamentul de Ginecologie, Comprehensive Cancer Center, Hannover Medical School, 30625, Hanovra, GermaniaYingying Wang
Universitatea Stanford, Stanford, CA, 94305, SUAVictoria W. Xin
Departamentul de Medicină de Laborator, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXian-Wang Wang
Departamentul de Fiziopatologie, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Chun Peng
Departamentul de imagistică medicală, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Qin Liu
Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Yangtze, Jingzhou, Hubei, ChinaNa Li
Institutul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor Infecțioase și Endemice, Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor din Beijing, Beijing, 100013, ChinaMinciuna Yan-Ning
Laboratorul cheie de stat de biocontrol, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Sun Yat-sen, Guangzhou, 510275, ChinaQing Zhang
Institutul Universității Sun Yat-sen din Shenzhen, Shenzhen, ChinaQing Zhang
Spitalul Popular din Lianjiang, Lianjiang, 524400, Guangdong, ChinaHong-Wu Xin
Contribuții
WYY a scris și editat manuscrisul, a colectat literatura aferentă și a terminat figurile și tabelele. VWX, WXW, XCP, DW, NL, JTC, YNL, CSZ, YX, ZWM, QZ și HWX au revizuit și editat manuscrisul. YX, ZWM, QZ și HWX au oferit feedback și îndrumări. Toți autorii au aprobat manuscrisul final.
Autorii declară că nu au niciun conflict de interese în legătură cu publicarea acestui manuscris.
Informații suplimentare
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Drepturi și permisiuni
Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.
Wang, Y., Xiang, Y., Xin, VW şi colab. Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală. J Hematol Oncol 13 , 107 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6
Context: Malnutriția este frecventă la copiii cu cancer și este asociată cu rezultate clinice adverse. Nevoia de îngrijire de susținere devine din ce în ce mai evidentă, iar rolul nutriției în oncologie nu este încă suficient de înțeles. În special, consecințele deficiențelor de macro și micronutrienți necesită cercetări suplimentare. Deoarece datele epidemiologice sugerează proprietăți antitumorale ale acizilor grași polinesaturați (PUFA) omega-3 (n-3), am analizat rolul nutriției și suplimentării cu n-3 în oncologia pediatrică. Metode: O căutare cuprinzătoare a literaturii a fost efectuată pe PubMed până la 5 februarie 2021 pentru a selecta meta-analize, recenzii sistematice, studii observaționale și studii individuale randomizate controlate (RCT) privind suplimentarea cu macro și micronutrienți în oncologia pediatrică. Strategia de căutare a inclus următoarele titluri de subiecte medicale (MeSH) și cuvinte cheie: „cancer infantil”, „oncologie pediatrică”, „stare nutrițională”, „malnutriție” și „acizi grași omega-3”. Listele de referințe ale tuturor articolelor relevante au fost verificate pentru a include studii potențial pertinente.
Rezultate: Rezumăm dovezile despre importanța nutriției adecvate în cancerul infantil și rolul n-3 PUFA și interpretăm critic concluziile. Sunt discutate posibilele efecte ale suplimentării asupra stării nutriționale și beneficiile în timpul chimioterapiei, precum și strategii de prevenire primară și secundară.
Concluzie: descriem aici beneficiile evidente ale suplimentării cu omega-3 în cancerul infantil. Sunt necesare studii clinice suplimentare la scară largă pentru a verifica potențialele efecte anticancer ale acizilor grași n-3.
Literatura epidemiologică sugerează un efect protector al acizilor grași polinesaturați (PUFA) omega-3 (n-3) împotriva cancerului [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ]. Acestea sunt atribuite a avea proprietăți antiinflamatorii semnificative și sunt raportate că inhibă direct carcinogeneza și expansiunea tumorii, reducând în același timp riscul de complicații secundare, reprezentând astfel o abordare promițătoare pentru tratamentul chimioterapic adjuvant [ 11 , 12 , 13 , 14 ].
În același timp, incidența malnutriției în rândul copiilor cu cancer este mare și atât subnutriția, cât și supranutriția sunt asociate cu consecințe dăunătoare, inclusiv riscuri crescute de morbiditate și mortalitate, rate precoce de recădere și o prevalență mai mare a complicațiilor secundare în timpul tratamentului [ 15 ]. , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ].
Luată împreună cu beneficiile suplimentării cu PUFA n-3, o îmbunătățire a stării nutriționale este un factor de prognostic potențial modificabil în oncologia pediatrică. Scopul acestei revizuiri este de a sublinia importanța nutriției și rolul PUFA n-3 ca suplimente benefice atât în prevenirea, cât și în tratamentul cancerului pediatric.
2. Definiția și prevalența malnutriției în cancerul infantil
Malnutriția este un termen nespecific folosit pentru a defini o stare nutrițională inadecvată caracterizată prin deficiențe, dezechilibre sau exces de energie și nutrienți; este dăunătoare condițiilor clinice și asociată cu o creștere și o dezvoltare slabă [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 23 , 24 , 25 , 26 ]. Se știe că alimentația adecvată este deosebit de importantă în copilăria timpurie și este o condiție prealabilă pentru funcționarea regulată a reacțiilor biochimice care susțin viața, o funcție imunitară eficientă și pentru bunăstarea generală a copilului [ 10 , 15 , 16 ,17 , 18 , 19 , 27 ]. În boala malignă, compoziția corporală și starea nutrițională sunt în plus importante, deoarece afectează răspunsul la tratament, rezultând astfel rezultate clinice diferite [ 16 , 17 , 18 , 23 , 28 ]. Copiii subnutriți sunt mai des atacați de complicații infecțioase severe; se raportează că au o calitate redusă a vieții și o dezvoltare neuronală și de creștere mai slabă [ 3 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 29 .]. La celălalt capăt al spectrului există, de asemenea, dovezi pentru un risc crescut de obezitate și supranutriție care îi face pe copii mai vulnerabili la consecințe pe termen lung (de exemplu, boli cardiovasculare sau sindrom metabolic). Pacienții supraponderali sunt cel mai frecvent raportați printre supraviețuitorii leucemiei infantile și pacienții tratați cu corticosteroizi sau cei diagnosticați cu craniofaringeom [ 21 , 28 , 30 , 31 , 32 ].
În ciuda creșterii gradului de conștientizare cu privire la importanța stării nutriționale în îngrijirea copiilor cu cancer, literatura despre managementul nutrițional la pacienții cu afecțiuni maligne este puțină și nu există linii directoare de rutină pentru a identifica copiii cu risc.
Incidența subnutriției la copiii și adolescenții cu cancer variază considerabil în cadrul diferitelor studii. La diagnostic, se estimează că subnutriția variază între 5% și 10% la copiii cu leucemie limfoblastică acută până la 50% la cei cu tumori solide, inclusiv neuroblastoame și sarcoame. Copiii cu boală metastatică sunt raportați a fi diagnosticați ca subnutriți și mai frecvent [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deteriorarea semnificativă a stării nutriționale poate apărea și în timpul și după tratament [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 25 ], 26 , 28 , 33 ]. În prezent, majoritatea studiilor sunt retrospective, iar datele longitudinale care urmăresc compoziția corporală a pacienților în diferitele etape ale tratamentului sunt rare. Cu toate acestea, pare evident că copiii cu tumori solide au mai multe șanse de a fi subnutriți la momentul diagnosticului, în timp ce pacienții cu afecțiuni maligne hematologice sunt raportați că dezvoltă dezechilibre nutriționale în timpul și la sfârșitul tratamentului. Modificări ale compoziției corporale, inclusiv pierderea masei musculare (sarcopenie), au fost raportate în special la copiii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 31 ,32 ].
Motivele acestor date neconcludente cu privire la prevalența malnutriției în cancerul infantil includ faptul că există diferite tehnici de diagnostic pentru evaluarea stării nutriționale, aplicate pentru diferite tipuri și în diferite stadii de malignitate, dar mai ales motivul principal este mai degrabă definiție vagă a malnutriției [ 15 , 18 , 19]. Trebuie remarcat faptul că greutatea corporală este un factor de distorsionare, întrucât nu este un indicator suficient de sensibil al tulburărilor de nutriție la copiii cu cancer. Nivelurile de hidratare în timpul chimioterapiei și masa tumorală (de exemplu, neoplasme embrionare, cum ar fi neuroblastomul, hepatoblastomul sau tumora Wilms) pot afecta compoziția corpului. Astfel, copiii se pot prezenta cu greutate normală și nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru subnutriție în ciuda deficitelor severe. Datorită consumului scăzut de alimente, pierderilor enterale excesive sau a cerințelor sporite, la copiii cu greutate corporală normală poate apărea o epuizare nutrițională nedetectabilă a macro și micronutrienților.
Lipsa cercetărilor în acest domeniu s-ar putea datora faptului că tratarea tumorii în sine și problemele medicale care apar în acest sens sunt în centrul atenției multor clinicieni. Este necesară o abordare mai cuprinzătoare și holistică pentru a acoperi nevoile individuale și a gestiona cerințele nutriționale distincte.
3. Etiologie, fiziopatologie și aspecte considerabile ale nutriției la copiii cu cancer
Etiologia și fiziopatologia malnutriției la pacienții pediatrici cu cancer sunt multifactoriale și dinamice, incluzând efecte iatrogenice datorate tratamentului, tulburări metabolice complexe și modificări ale sistemului inflamator și hormonal [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 34 , 35 , 36. ]. În timp ce la unii pacienți subnutriția este concomitentă cu diagnosticul, o deteriorare progresivă a stării nutriționale este frecvent raportată în timpul tratamentului [ 16 , 17 , 18 , 19 , 28 , 36 ].
Este evident că afecțiunile maligne modifică funcția sistemelor metabolice și endocrine la pacienții adulți și copii [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 33 ]. Potrivit lui Selwood și colab., subnutriția legată de cancer este „multifactorială… și se dezvoltă în timpul creșterii tumorii maligne, marcată de modificări ale mai multor factori hormonali și inflamatori care cedează într-o stare catabolică intensă” [ 20 ].]. În timpul înfometării simple, metabolismul se adaptează la un aport mai scăzut de energie și la pierderea treptată în greutate, urmărind păstrarea masei corporale slabe în detrimentul grăsimii corporale. În schimb, în subnutriția legată de cancer, pierderea implică atât țesutul muscular, cât și țesutul adipos. Multe studii descriu, de asemenea, cerințe crescute de energie la pacienții cu cancer, în principal datorită eliberării de citokine induse de tumori, proteolizei, gluconeogenezei și pierderii musculare asociate tumorii [ 33 , 34 , 37 , 38 ]]. Cu toate acestea, conform literaturii de specialitate, doar copiii diagnosticați cu tumori solide au crescut ratele consumului de energie de repaus (REE). REE a fost constant normal la copiii cu leucemie și, ca răspuns la tratament, metabolismul energetic sa normalizat și la copiii cu tumori solide [ 33 ].
În mușchii scheletici și țesuturile adipoase, citokine și alți factori umorali (de exemplu, factor de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukină-6 (IL-6), interleukina-1-β (IL-1β) și interferon -γ (IFN-γ)) derivat de tumoră, de sistemul imunitar al gazdei sau de țesuturile mezenchimale, declanșează o cascadă de semnalizare intracelulară, care se traduce prin modificări transcripționale în programele de expresie a genelor, provocând răspunsuri catabolice [ 16 , 33 , 35 , 37 , 39 , 40 , 41]. Impactul lor include activarea factorului nuclear-kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (NF-κB), protein-kinazei activate cu AMP (AMPK) și transductorului de semnal și activator al transcripției. -3 (STAT3), promovând astfel transcripția mediatorului inflamator și agravând procesele anabolice [ 34 , 41 ]. S-a demonstrat că expunerea cronică la IL-6 în mușchii scheletici induce căi de degradare a proteazomului și a proteinelor autofagie care conduc din nou la risipire [ 34 , 35 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 ] (figura 1).
Patogenitatea multifactorială a tulburărilor nutriționale în cancer: Există tulburări metabolice complexe cu inflamație sistemică, energie negativă și echilibru proteic și o pierdere neintenționată a masei corporale slabe. Citokinele, care duc la neuro-inflamație și la niveluri crescute de stres oxidativ, sunt capabile să traverseze bariera hemato-encefalică, promovând astfel consecințe comportamentale și fluctuații ale apetitului.
Mai multe studii anterioare au investigat, de asemenea, reacțiile creierului care agravează tulburările nutriționale ca răspuns la citokinele proinflamatorii [ 44 ]. Citokinele pot traversa bariera hemato-encefalică și astfel pot declanșa secreția de hormoni care afectează apetitul [ 27 , 36 , 45 ]. Acțiunea n-3 PUFA asupra acelor căi nervoase centrale ar putea reprezenta o abordare terapeutică promițătoare pentru a trata sau inhiba pierderea în greutate legată de cancer [ 10 , 46 ].
Pe lângă acele efecte catabolice induse de tumori, există, de asemenea, o legătură clară între chimioterapie, efectele adverse și complicațiile sale și malnutriție. Cu alte cuvinte, cu cât masa tumorală este mai mare la diagnosticare, cu atât terapia este mai intensă și riscul de probleme nutriționale este mai mare [ 18 , 28 ]. Malnutriția, incluzând atât supranutriția cât și subnutriția, este un predictor al toleranței mai scăzute la tratament și al unor probleme secundare mai mari, dintre care majoritatea afectează din nou starea nutrițională [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 32 , 37 , 47 , 48 ].
Complicațiile gastrointestinale, cum ar fi mucozita, greața și vărsăturile sunt printre principalii factori care duc la pierderea în greutate [ 16 , 17 , 18 , 19 , 49 ]. În plus, durerile abdominale, absorbția redusă de nutrienți și constipația, în special în regimurile de tratament, inclusiv vincristina, sunt diagnosticate frecvent în rândul pacienților pediatrici cu cancer [ 26 , 27 ].
Copiii care primesc corticosteroizi ca parte a tratamentului lor pot suferi de tulburări endocrine și pot experimenta fluctuații enorme ale apetitului și efecte secundare psihologice. Reglarea afectată a apetitului declanșează pofta de mâncare bogată în grăsimi și sodiu, stimulând efectele catabolice ale glucocorticoizilor și construind țesut adipos în timp ce deteriorează masa corporală slabă [ 15 ]. În ciuda studiilor anterioare care au arătat că suplimentarea cu n-3 poate modifica atrofia musculară asociată cancerului prin reducerea activității componentelor autofagice/lizozomale și ale sistemului Ubiquitin-proteazom (UPS) și modularea căii NF-kB [ 39 , 40 , 42 , 43 ]], un studiu recent pe animale a indicat o posibilă agravare a simptomelor de pierdere atunci când s-a administrat o combinație de n-3 (100 mg/kg/zi) și dexametazonă (DEXA) [ 39 ]. Deoarece câțiva pacienți copii și adolescenți cu cancer sunt supuși unui tratament cu glucocorticoizi, aceste efecte trebuie studiate în continuare.
Problemele legate de alimentație și hrănire sunt deosebit de răspândite în rândul copiilor mai mici. Alți factori agravanți sunt obiceiurile alimentare slabe înainte de îmbolnăvire și un stil de hrănire autorizat [ 27 , 49 ]. Efectele secundare psihologice, inclusiv scăderea apetitului, anorexia, modificări ale gustului și mirosului și factorii de stres, cum ar fi greața și vărsăturile anticipative, sunt frecvente [ 17 , 27 , 49 ]. Factorii mentali pot interfera din nou cu aportul alimentar. Îngrijitorii raportează că devin mai puțin restrictivi după un diagnostic de cancer în detrimentul calității dietei. Povara diagnosticului și tratamentului cancerului poate modifica din nou în mod semnificativ tiparele alimentare ale copiilor și familiilor acestora [ 28 , 49 ].
Malnutriția nu numai că debilitează organismul, dar influențează și metabolismul medicamentelor [ 11 , 20 , 23 , 24 , 25 , 33 ]. Modificările minore ale concentrației substanței pot avea un impact profund asupra eficacității tratamentului, deoarece medicamentele chimioterapeutice au indici terapeutici îngusti. Prin urmare, atât supranutriția, cât și subnutriția pot duce la aberații farmacocinetice severe. Subnutriția subminează eliminarea medicamentelor și este un factor determinant al toxicității crescute în urma tratamentului, așa cum se raportează frecvent în protocoalele care includ Metotrexat (MTX) [ 11 , 47 ].]. Prin contrast, un indice de masă corporală (IMC) ridicat este, de asemenea, asociat cu efecte adverse intensificate legate de tratament. În special la copiii supraponderali cu LLA, dovezile arată un risc mai mare de hepatotoxicitate, pancreatită și complicații secundare în timpul chimioterapiei de preîntreținere [ 30 , 31 , 32 ]. La pacienții cu cancer obezi, modificările clearance-ului medicamentului, timpului de înjumătățire și metabolizarea agenților chimioterapeutici cum ar fi ciclofosfamida, ifosfamida și doxorubicina sunt de asemenea bine cunoscute [ 30 , 36 ].
4. Caracteristici structurale generale și avantaje pentru sănătate ale PUFA n-3
Acizii grași polinesaturați pot fi împărțiți în PUFA omega-3 (n-3) și omega-6 (n-6). Ambele tipuri trebuie adăugate prin tubul digestiv, deoarece organismul uman nu le poate sintetiza de novo. Alimentele care conțin în mod natural PUFA n-3 sunt peștii marin (heringi, halibuts, macrou, somon) sau uleiurile și semințele vegetale, în principal inul, canola și soia [ 1 , 6 , 7 , 13 , 21 .]. PUFA N-3 cuprind acid α-linolenic (ALA), acid stearidonic (SDA), acid eicosapentaenoic (EPA), acid docosapentaenoic (DPA) și acid docosahexaenoic (DHA). Deoarece PUFA sunt o parte integrantă a fosfolipidelor membranei celulare, ele sunt decisive pentru structura membranei și joacă roluri cheie în procesele importante de semnalizare și interacțiunile celulă la celulă [ 1 , 5 , 8 , 9 , 14 ].
Mai presus de toate PUFA sunt cunoscuți pentru impactul lor asupra biosintezei și funcției eicosanoidului. Eicosanoidele sunt lipide biologic active care afectează creșterea și diferențierea celulelor, imunitatea, inflamația, agregarea trombocitelor și angiogeneza [ 1 , 2 , 3 , 5 , 6 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 34 , 37 .]. PUFA dietetice n-3 și n-6 sunt importanți pentru metabolismul prostaglandinelor (PG), tromboxanilor (TX), leucotrienelor (LT) și acizilor hidroxieicosatetraenoici (HETE) de către enzime precum ciclooxigenazele (COX) și lipoxigenazele (LOX). Ambele tipuri de PUFA sunt surse pentru producerea de molecule de semnalizare; ele modulează semnalizarea receptorilor și expresia genelor. Cu toate acestea, au mecanisme opuse, deoarece PUFA n-3 sunt antiinflamatorii și PUFA n-6 sunt proinflamatorii [ 37 , 50 ].]. De exemplu, PUFA n-3 reduc producția de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1β, TNF-α și IL-6, în timp ce exercită simultan efecte antiinflamatorii indirecte prin inhibarea biosintezei eicosanoidelor din seria n-6. Având în vedere aceste acțiuni reciproce, rapoarte mai mari de n-6 la n-3 PUFA au ca rezultat un risc crescut de carcinogeneză [ 20 , 48 ]. Deoarece chimioterapia poate exacerba și mai mult inflamația, o îmbunătățire a profilurilor inflamatorii prin suplimentarea cu n-3 PUFA ar putea crește tolerabilitatea [ 1 , 8 , 10 , 12 , 27 ].
Alte afecțiuni antagoniste cunoscute ale PUFA n-3 și n-6 sunt descrise pentru multe căi de semnalizare. În timp ce n-3 PUFA reglează în jos producția de molecule de adeziune și factori de creștere, n-6 PUFA și derivații lor stimulează mediatorii de semnalizare celulară, inclusiv protein kinaza C, ERK 1/2, Ras și NF-kB, afectând astfel mitoza și apoptoza. Prin scăderea producției de factor de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF) și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) prin suprimarea ciclooxigenazei-2 (COX-2) și a altor eicosanoizi pro-angiogeni, s-a raportat că acizii grași n-3 inhibă creșterea tumorii. 2 , 48 ].
Activitatea lor anticancerigenă a fost inițial presupusă în diferite studii epidemiologice care au arătat că dietele occidentale, care prezintă în mod obișnuit raporturi mai slabe de PUFA n-3 la n-6, au fost asociate cu rate mai mari de afecțiuni maligne în comparație cu dietele tradiționale asiatice sau mediteraneene [ 1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 37 , 48 , 51 , 52 ]. Atât testele de laborator, cât și studiile pe animale au demonstrat că ratele mai mari de PUFA n-3 pot fi legate de ratele de transcripție diminuate ale oncogenelor specifice, cum ar fi Ras și AP-1 menționate mai sus [ 1 , 31 , 37 , 48 ,51 , 52 , 53 ]. În plus, s-au identificat diferențe în metilarea ADN-ului între persoanele cu aporturi mari și scăzute de n-3 PUFA, iar suplimentarea cu n-3 PUFA s-a dovedit că induce modificări epigenetice [ 52 , 53 ]. Datorită acestor acțiuni și efecte diverse asupra reglării genelor, PUFA n-3 au un impact profund atât în dezvoltarea, cât și în progresia cancerului [ 5 ] (Figura 2).
Aici vom discuta dovezi din literatură, concentrându-ne în principal pe datele existente din oncologia pediatrică, dar incluzând și date din unele studii pe cohorte de adulți.
Este evident că PUFA n-3 își exercită efectele antitumorale influențând mai multe ținte implicate în diferite stadii de dezvoltare a cancerului, inclusiv mitoza, supraviețuirea celulelor, angiogeneza, inflamația și modificările epigenetice. Cele mai importante beneficii sunt atribuite în principal efectelor lor antiinflamatorii, care sunt obținute prin inhibarea NF-κB și prin producerea de mediatori supresori, cum ar fi rezolutinele, protetinele și maresinele [ 1 , 3 , 10 , 13 , 14 ].]. Recent, doi receptori cuplați cu proteina G, Receptorul 1 pentru acizi grași liberi (FFA1) și Receptorul 4 pentru acizi grași liberi (FFA4), care au un impact asupra diferitelor căi metabolice și neurologice, au fost identificați ca ținte moleculare ale PUFA n-3. Sunt descrise efecte care includ îmbunătățirea sensibilității la insulină, ameliorarea căilor nervoase centrale care afectează apetitul și, astfel, reglarea homeostaziei energetice [ 1 , 10 , 46 , 54 ]. Potrivit unor studii recente, activarea receptorului FFA1 poate stimula eliberarea de β-endorfine, noradrenalina și serotonina, provocând efecte analgezice și antidepresive. În plus, acest receptor ar putea atenua unele sindroame paraneoplazice, cum ar fi neuropatia, oboseala și pierderea musculară [ 10 ]., 54 ]. În ceea ce privește posibilele beneficii asupra malnutriției cauzate de cancer, Raquel și colab. au raportat că un consum mai mare de EPA a mers mână în mână cu o pierdere mai mică în greutate în timpul chimioterapiei și că o concentrație mai mare de DHA în sânge a fost asociată cu percentile mai mari ale IMC [ 10 ]. Rogers BC și colab. a descris o stabilizare a REE după suplimentarea cu EPA, cu o calitate a vieții crescută semnificativ și o îmbunătățire a apetitului [ 2 ]. În ceea ce privește pacienții pediatrici, un supliment nutrițional care conține omega 3 EPA, care este bogat în proteine și energie, ar putea prezenta în mod semnificativ efecte anti-casectice la pacienții cu cancer în timpul chimioterapiei intensive [ 55 ].
N-3 PUFA au fost utilizați pentru a preveni carcinogeneza și a inhiba creșterea celulelor maligne in vitro și in vivo [ 2 , 17 , 18 , 19 , 21 ]. Deoarece DHA este cel mai frecvent FA în celulele neuronale, este încorporat în fosfolipidele membranelor celulare, afectând astfel fluiditatea membranei și semnalizarea receptorilor [ 1 , 12 ]. Deficiențele de DHA sunt legate de o dezvoltare neuronală mai slabă. În plus, în special celulele neuroblastom, gliom și meningiom au fost raportate a fi profund deficitare în DHA, în timp ce nivelurile de n-6 FA sunt crescute [ 9 ].
Prin urmare, Gleissman et al. a examinat potențialul suplimentării cu n-3 PUFA în tratamentul neuroblastomului [ 9 , 56 ]. S-a sugerat că mecanismele prin care n-3 PUFA inhibă progresia creșterii tumorii sunt mediate de inducerea apoptozei, prin deteriorarea mitocondrială crescută prin acumularea intracelulară de specii reactive de oxigen (ROS) și efecte anti-angiogenice [ 57 ]. Studiile sugerează, de asemenea, că DHA poate fi eficient în tratarea bolii reziduale minime [ 9]. Mai mult, Yang și colab. au raportat că celulele tumorale la pacienții cu neuroblastom nu au produs la fel de mulți mediatori lipidici antiinflamatori și de protecție ca celulele neuronale normale. Astfel, citotoxicitatea agenților chimioterapeutici împotriva celulelor tumorale ar putea fi îmbunătățită atunci când sunt utilizate în combinație cu DHA, în timp ce celulele neuronale normale ar putea fi protejate printr-o reducere a stresului oxidativ [ 9 , 12 , 56 ].
În legătură cu SNC (sistemul nervos central), suplimentarea cu n-3 PUFA este asociată cu efecte neuroprotectoare remarcabile prin reducerea activării microgliale și a impactului acestora asupra căii Toll-like-receptor 4 (TLR4)/NFκB [ 9 ] Scăderea proceselor neuro-inflamatorii ar putea avea, în plus, un impact asupra sechelelor psihologice ale bolilor maligne. Dovezile din studiile pe pacienți adulți sugerează că suplimentarea cu n-3 PUFA, posibil prin activarea FFA-4 sau a căilor antiinflamatorii, poate îmbunătăți gestionarea depresiei la pacienții cu cancer. Deoarece citokinele, cum ar fi IL-1β, TNF-α, IFN-γ pot induce simptome asemănătoare depresiei prin atingerea hipotalamusului, reglarea în jos a acestor mediatori prin rapoarte mai mari de PUFA n-3 ar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru îngrijirea sechelelor psihologice. la copii și adolescenți [ 44 , 58 , 59 , 60 ].
În ultimii ani, au fost investigate și potențialele beneficii ale PUFA n-3 pentru terapia împotriva tumorilor solide și hematologice, cu perspective semnificative în tratamentul tumorilor vasculare benigne ale sugarului. Se recunoaște că hemangioamele apar secundar angiogenezei locale necontrolate și sunt cunoscute pentru expansiunea lor rapidă. Prin reglarea în jos a căilor bFGF și VEGF și a eicosanoidelor pro-angiogenice, cum ar fi COX-2, suplimentarea cu PUFA n-3 ar putea reprezenta o opțiune terapeutică benefică pentru copiii cu tumori vasculare [ 2 ].
Studiile epidemiologice și preclinice au arătat că proprietățile anticancer ale n-3 PUFA sunt atinse nu numai prin impactul lor asupra reglării genelor, ci și prin modularea căilor care contribuie la dezvoltarea complicațiilor secundare [ 1 , 3 , 4 , 5 , 14 , 46 , 52 ]. Dovezile preclinice și studiile clinice la pacienții adulți cu cancer au arătat că PUFA n-3 ar putea ameliora răspunsul inflamator, îmbunătăți starea nutrițională și, în consecință, calitatea vieții pacienților cu cancer. Cu toate acestea, există puține date despre n-3 PUFA la pacienții pediatrici cu cancer [ 8 , 12 , 21 , 25, 46 , 48 , 52 , 53 , 54 , 61 ].
Dovezile din diferite studii clinice la pacienți adulți demonstrează că suplimentarea cu n-3 PUFA în timpul tratamentului ameliorează tolerabilitatea chimioterapiei, indiferent de tipul de medicament citostatic utilizat [ 4 , 10 , 12 , 37 , 50 , 55 , 60 , 62 , 63 , 64 ] ]. PUFA N-3, în special EPA și DHA, au fost administrați ca supliment la chimioterapie la pacienții care suferă de diferite tipuri de cancer și s-a raportat că îmbunătățesc răspunsul tumorii la tratament, protejează de toxicitate și abordează complicațiile secundare [ 37 ]. [46]. Mai multe studii atribuie atenuarea simptomelor cum ar fi oboseala, pierderea poftei de mâncare, greața, vărsăturile și îmbunătățirea stării nutriționale suplimentelor cu PUFA n-3 [ 4 , 5 , 12 , 37 , 39 ]. În cele din urmă, acțiunea inhibitorie a resolvinelor din seria D (RvD) asupra canalelor receptorilor tranzitori (TRP) ar putea fi benefică pentru durerea asociată cancerului [ 62 ].
După cum s-a explicat mai sus, n-3 PUFA modulează durata și intensitatea proceselor inflamatorii, iar creșterea lor alimentară ar putea reduce citokinele de promovare cum ar fi IL-1β, TNF-α și IL-6. Deoarece terapia citostatică poate exacerba inflamația și se știe că un profil pro-inflamator este cancerigen, se presupune că suplimentarea cu n-3 PUFA promovează tolerabilitatea chimioterapiei [ 10 , 37 , 63 ]. Mai multe studii retrospective descriu o reducere a nivelurilor de proteină C-reactivă (CRP) după suplimentarea cu EPA, totuși dovezile la pacienții cu cancer sunt ambigue, deoarece markerii inflamatori crescuți ar putea fi cauzați și de deteriorarea crescută a celulelor [ 37 , 50 ].]. Cu toate acestea, ar putea fi documentată o stabilizare a raporturilor neutrofile/limfocite și a raporturilor trombocite/limfocite, precum și menținerea numărului și funcției neutrofilelor [ 3 , 14 ]. Subsumarea activării celulelor imune atât din calea înnăscută, cât și din calea adaptivă sunt inhibate de ALA, DHA și EPA, reducând astfel riscul de infecții la pacienții cu cancer [ 17 , 65 , 66 ].
Un alt beneficiu posibil al n-3 PUFA în timpul chimioterapiei este natura lor antioxidantă. Deoarece stresul oxidativ este o componentă cheie în carcinogeneză, iar unii agenți anticancerigen, cum ar fi agenții de alchilare și medicamentele pe bază de platină, exercită citotoxicitate prin generarea de radicali liberi, suplimentarea cu n-3 PUFA reprezintă o abordare plină de speranță ca terapie adjuvantă [ 12 , 44 , 66 ] . Studiile au demonstrat deja că n-3 FA a ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX [ 11 ]. Suprimarea generării de ROS și inactivarea acestora cu antioxidanți precum n-3 PUFA ar putea fi eficiente în tratarea toxicităților induse de medicamente și pentru a îmbunătăți ratele de supraviețuire și calitatea vieții copiilor cu cancer [ 60 , 63 ,66 ].
PUFA N-3 sunt esențiale în menținerea sănătății intestinale și în modificarea microbiomului intestinal, reducând efectele secundare gastrointestinale și îmbunătățind starea nutrițională a pacientului. PUFA n-3 dietetice sunt componente importante ale membranelor celulare enterocitelor și modifică ulterior funcția barierei mucoasei intestinale. Dovezile tot mai mari sugerează că microbiomul la pacienții cu cancer este alterat, afectând astfel răspunsurile inflamatorii, absorbția nutrienților și metabolismul medicamentelor. Deoarece microbii intestinali ajută la echilibrarea sistemului imunitar, suplimentarea cu n-3 PUFA a fost din nou asociată cu efecte antiinflamatorii și antioxidante relevante [ 48 , 64 ].]. Deoarece disbioza microbiană intestinală este o problemă observată în special la pacienții care primesc chimioterapie sau radioterapie, efectele secundare gastrointestinale ar putea fi diminuate.
Îmbunătățirea tulburărilor metabolice este un alt efect pozitiv al suplimentării cu n-3 PUFA, contribuind astfel și la prevenirea secundară, deoarece modificările lipemice, în special hipertrigliceridemia, sunt un efect secundar comun al unor terapii citoreductoare. Agenții precum L-asparaginaza și corticosteroizii sunt utilizați frecvent în protocoalele LAL pediatrice și sunt strâns corelați cu aberațiile metabolice [ 67 ]. Deși majoritatea pacienților cu hipertrigliceridemie nu prezintă niciun simptom, unii experimentează reacții adverse severe, de exemplu, tromboza venoasă centrală din cauza vâscozității crescute a sângelui [ 67 ].]. Recent, am putut arăta efectele pozitive ale unei terapii combinate cu n-3 PUFA și acipimox la pacienții pediatrici cu LAL pentru a normaliza eficient și permanent nivelul lipidelor în câteva zile, fără efecte secundare [ 67 ].
După cum s-a menționat mai sus, DHA este o componentă majoră a fosfolipidelor neuronale. Împreună cu efectele neuroprotectoare recunoscute ale rezolvinelor derivate din PUFA n-3, administrarea de DHA poate reduce toxicitățile legate de chimioterapie și poate promova regenerarea neuronală [ 9 , 60 , 68 ].
Datorită naturii lor lipofile și integrării în membranele celulare, PUFA ar putea fi, de asemenea, un agent promițător pentru modelele de administrare a medicamentelor care vizează tumori, îmbunătățind eficacitatea terapeutică a chimioterapiei. Prin urmare, PUFA ar putea fi utilizați ca purtător pentru a crește eficacitatea terapeutică a medicamentelor anticanceroase, în special împotriva cancerelor care sunt rezistente la tratament [ 12 , 13 , 29 , 60 ].
Deoarece prevenirea primară a tumorilor maligne pediatrice este dificil de realizat, cercetările pe acest subiect sunt încă relativ rare. Cu toate acestea, începând în timpul sarcinii, cantitatea și calitatea alimentelor și aportul suplimentar de macro și micronutrienți pot afecta geneza tumorii și pot reduce riscul de comorbidități [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 27 , 33 , 52 , 53 , 55 , 56]. Cu implicarea lor în diferite mecanisme, cum ar fi diviziunea celulară și apoptoza și acțiunile lor de reglare asupra sistemului imunitar, există legături clare care sugerează că PUFA n-3 ar putea compensa sau accentua efectele predispoziției tumorale [ 16 , 51 ]. Suplimentarea acestuia din urmă ar putea fi, de asemenea, o abordare promițătoare pentru prevenirea primară prin impactul asupra stării oxidative a celulelor și prevenirea disfuncției proceselor implicate în diferențierea și apoptoza celulelor asemănătoare carcinogenezei.
Pe măsură ce copiii ar trebui să crească și să experimenteze faze importante de dezvoltare, ei sunt mai susceptibili la boli pe termen lung în urma terapiilor citotoxice, comparativ cu pacienții adulți cu cancer [ 36 ]. Pe lângă consecințele imediate ale malnutriției la pacienții cu cancer din copilărie, efectele negative asupra evoluției bolii și răspunsului la terapie, efectele chimioterapiei intensive asupra stării nutriționale pot duce la sechele pe termen lung și probleme grave în viața adultă ulterioară. Se raportează că supraviețuitorii de cancer în copilărie nu numai că au un IMC semnificativ mai mare decât semenii lor, dar sunt, de asemenea, expuși riscului de boli la adulți, cum ar fi obezitatea, bolile cardiovasculare și endocrine [ 1 , 28 , 29 , 30 , 31 ., 32 ]. Întrucât obezitatea este un sindrom complex și multifactorial în geneză, caracterizat prin inflamație de grad scăzut și metabolism dereglat al lipidelor și glucozei, dietele bogate în nutrienți, inclusiv un aport suficient de n-3 PUFA, pare a fi o abordare plină de speranță pentru a restabili aceste dezechilibre, prevenind astfel și cronicizarea. probleme de sănătate și carcinogeneză [ 30 , 31 , 32 , 63 ].
Având în vedere numeroasele beneficii ale PUFA n-3, suplimentarea ar putea reduce riscul de complicații pe termen lung și ar facilita prevenirea secundară. Sunt necesare supraveghere ulterioară și evaluări nutriționale regulate de la diagnostic până la tratament și urmărire pe termen lung, astfel încât intervențiile, cum ar fi suplimentarea cu PUFA n-3, să poată fi implementate și evaluate.
8. Dozarea Suplimentării N-3 PUFA
Mai multe dintre mecanismele menționate anterior ale n-3 PUFA sugerează că o suplimentare a acestora din urmă ar putea fi nu numai eficientă în tratamentul bolilor autoinflamatorii și cancerului, ci și să reducă riscul de deficit neurocognitiv prin asigurarea unei dezvoltări neuronale și vizuale adecvate. Cu toate acestea, există încă dovezi disponibile limitate din studiile randomizate controlate cu placebo. Majoritatea investigațiilor științifice s-au concentrat asupra efectelor PUFA n-3 asupra dezvoltării neuronale și a cogniției sau suplimentarea acestora în regimurile de tratament pentru tulburările neurocognitive cum ar fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) sau în timpul sarcinii [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ].
În conformitate cu aceste rezultate neconcludente, nu există date suficiente pentru recomandări cantitative. Suplimentele evaluate au variat în funcție de doza și sursa de n-3 FA DHA și EPA, variind de la 0,2 g DHA/zi până la 1,5 g EPA + DHA/zi [ 6 , 73 ]. De exemplu, Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară recomandă ca sugarii și copiii mici cu vârsta cuprinsă între 6 și 24 de luni să primească 100 mg DHA/zi [ 71 ]. Adulții ar trebui să urmărească să atingă un aport zilnic de ~250 mg DHA și EPA/zi, o doză care poate fi atinsă prin consumul a 1-2 hrană(e) de pește gras pe săptămână [ 71 ]. Deși există un acord cu privire la importanța unui raport n-6/n-3 scăzut, proporțiile optime în oncologia pediatrică rămân de elucidat [ 8 , 21 ].
Studiile intervenționale cu PUFA n-3 nu au raportat până acum evenimente secundare grave legate de terapie. Comparativ cu placebo, sunt raportate rate similare de reacții adverse pentru N-3 PUFA în ceea ce privește utilizarea pe termen scurt, inclusiv în principal greață și alte simptome gastrointestinale. Cu toate acestea, PUFA, cu natura legăturilor nesaturate, sunt foarte predispuși la oxidare, producând astfel radicali liberi potențial dăunători și promovând răspunsuri mutagenice și cancerigene. Dozele mai mari, în special atunci când depășesc 3 g zilnic, pot avea astfel potențialul de a declanșa inflamație și stres oxidativ, exercitând în același timp efecte antioxidante la concentrații scăzute [ 6 , 7 , 73 ]]. Alte preocupări includ acțiunile lor antitrombotice care ar trebui luate în considerare atunci când sunt utilizate la populații cu risc ridicat, deoarece s-a demonstrat că dozele mari prelungesc timpul de sângerare [ 74 ]. Beneficiile antiinflamatorii propuse ale PUFA n-3 ar putea, de asemenea, să scadă răspunsurile imune la copiii deja imunocompromiși, prevenind răspunsurile inflamatorii adecvate. Cu toate acestea, până acum nu au fost raportate efecte dăunătoare asupra persoanelor cu imunitatea compromisă.
Malnutriția este o fațetă marginală observată a managementului cancerului la copii, iar terapia nutrițională de susținere nu a fost încă inclusă în îngrijirea standard în oncologia pediatrică. Majoritatea centrelor de cancer se concentrează pe tratarea malignității de bază, neglijând astfel problemele nutriționale. Absența unui standard de aur pentru evaluarea stării nutriționale în rândul copiilor și a ghidurilor privind strategiile optime de intervenție nutrițională reprezintă un decalaj semnificativ de cunoștințe. Acest aspect pare și mai paradoxal când se consideră că părinții sunt foarte motivați să integreze suplimentele alimentare și principiile nutriționale complementare în îngrijirea copiilor lor, deoarece acest lucru poate oferi un sentiment de implicare în tratamentul și procesul bolii. In orice caz, majoritatea suplimentelor nu au fost testate în mod adecvat pentru a le determina siguranța și eficacitatea, iar potențialele lor interacțiuni cu chimioterapia convențională, radioterapia sau micronutrienții sunt și mai puțin înțelese. În timp ce unii cercetători propun că suplimentarea cu antioxidanți, cum ar fi PUFA n-3, poate reduce toxicitatea terapiilor convenționale, există, de asemenea, o dezbatere considerabilă cu privire la posibilele efecte dăunătoare ale acestora.
Deoarece n-3 PUFA exercită diverse efecte benefice asupra sistemului imunitar, asupra diferitelor căi de metabolism și procese de proliferare, administrarea de DHA și EPA pare a fi o formă relativ netoxică de terapie de susținere. Cu toate acestea, dovezile sunt încă neconcludente și sunt necesare cercetări suplimentare înainte ca suplimentarea cu n-3 PUFA să poată fi recomandată în mod curent. Deși cercetarea suplimentelor alimentare este complexă, este necesară o atenție științifică sporită pentru investigarea acestor terapii, privind utilizarea frecventă a suplimentelor alimentare de către pacienții pediatrici cu cancer. Studiile pediatrice pe scară largă privind predictorii nutriției inadecvate asupra rezultatului vor fi utile în identificarea factorilor de risc de prognostic mai rău.
Mulțumim Serviciului de Edituri Științifice al ÖGKJ (Societatea Austriacă de Pediatrie și Medicina Adolescentului) pentru sprijinul acordat în elaborarea lingvistică.
Revuelta-Iniesta R., Wyness L., Wilson DC O revizuire sistematică a concentrației de acizi grași saturați polinesaturați N-3 și N-6 la pacienții cu cancer din copilărie și rezultatele clinice asociate. EC Nutr. 2019; 14 :709–722. [ Google Scholar ]2.
Sterescu AE, Rousseau-Harsany E., Farrell C., Powell J., David M., Dubois J. The Potential Efficacy of n-3 Fatty Acids as Anti-angiogenic Agents in Benign Vascular Tumors of Infancy. Med. Ipoteze. 2006; 66 :1121–1124. doi: 10.1016/j.mehy.2005.12.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Calder PC Relația dintre compoziția în acizi grași a celulelor imune și funcția lor. Prostaglandine Leukot. Esent. Gras. Acizi. 2008; 79 :101–108. doi: 10.1016/j.plefa.2008.09.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Vaughan VC, Hassing M.-R., Lewandowski AP Marine Polynesaturated Fatty Acids and Cancer Therapy. Br. J. Cancer. 2013; 108 :486–492. doi: 10.1038/bjc.2012.586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Gu Z., Shan K., Chen H., Chen YQ n-3 acizi grași polinesaturați și rolul lor în chimioprevenția cancerului. Curr. Pharmacol. Rep. 2015; 1 :283–294. doi: 10.1007/s40495-015-0043-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Ling T. Oxidarea acizilor grași polinesaturați și impactul acesteia asupra calității alimentelor și sănătății umane. Adv. Tehnologia alimentară. Nutr. Sci. Open J. 2015; 1 :135–142. [ Google Scholar ]7.
Lange K., Nakamura Y. Există efecte adverse grave ale suplimentelor cu acizi grași polinesaturați Omega-3? J. Food Bioact. 2019; 7 :1–6. doi: 10.31665/JFB.2019.7192. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Marventano S., Kolacz P., Castellano S., Galvano F., Buscemi S., Mistretta A., Grosso G. A Review of Recent Evidence in Human Studies of n-3 and n-6 PUFA Intake on Cardiovascular Disease , Cancer și tulburări depresive: contează cu adevărat raportul? Int. J. Food Sci. Nutr. 2015; 66 :611–622. doi: 10.3109/09637486.2015.1077790. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Gleissman H., Segerström L., Hamberg M., Ponthan F., Lindskog M., Johnsen JI, Kogner P. Suplimentarea cu acizi grași Omega-3 întârzie progresia neuroblastomului in vivo. Int. J. Cancer. 2010; 128 :1703–1711. doi: 10.1002/ijc.25473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Freitas RD, Campos MM Efectele protectoare ale acizilor grași Omega-3 în complicațiile legate de cancer. Nutrienți. 2019; 11 :945. doi: 10.3390/nu11050945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Elbarbary NS, Ismail EAR, Farahat RK, El-Hamamsy M. ω-3 acizi grași ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo. Nutriție. 2016; 32 :41–47. doi: 10.1016/j.nut.2015.06.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Wang J., Luo T., Li S., Zhao J. Aplicațiile puternice ale acizilor grași polinesaturați în îmbunătățirea eficacității terapeutice a medicamentelor anticancerigene. Opinia expertului. Livrare droguri. 2011; 9 :1–7. doi: 10.1517/17425247.2011.618183. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Berquin IM, Edwards IJ, Chen YQ Multi-targeted Therapy of Cancer by Omega-3 Fatty Acids. Rac Lett. 2008; 269 :363–377. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Gutiérrez S., Svahn SL, Johansson ME Efectele acizilor grași Omega-3 asupra celulelor imune. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :5028. doi: 10.3390/ijms20205028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Schoeman J. Evaluarea și Intervenția Nutrițională într-o Unitate de Oncologie Pediatrică. Indian J. Cancer. 2015; 52 :186. doi: 10.4103/0019-509X.175832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Rogers PC, Barr RD Relevanța nutriției pentru oncologia pediatrică: o perspectivă de control al cancerului. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28213. doi: 10.1002/pbc.28213. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Triarico S., Rinninella E., Cintoni M., Capozza MA, Mastrangelo S., Mele MC, Ruggiero A. Impactul malnutriției asupra supraviețuirii și infecțiilor în rândul pacienților pediatrici cu cancer: un studiu retrospectiv. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23 :1165–1175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Lenat J., Ladas EJ Nutriția în timpul tratamentului cancerului în copilărie: înțelegerea curentă și o cale pentru cercetarea viitoare. Lancet Child Adolesc. Sănătate. 2020; 4 :465–475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Gaynor EPT, Sullivan PB Starea nutrițională și managementul nutrițional la copiii cu cancer. Arc. Dis. Copil. 2015; 100 :1169–1172. doi: 10.1136/archdischild-2014-306941. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Selwood K., Ward E., Gibson F. Assessment and Management of Nutritional Challenges in Children’s Cancer Care: A Survey of Current Practice in the United Kingdom. EURO. J. Oncol. Asistente medicale. 2010; 14 :439–446. doi: 10.1016/j.ejon.2010.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Barnés CM, Prox D., Christison-Lagay EA, Le HD, Short S., Cassiola F., Butterfield C., Nehra D., Kieran M., Puder M., et al. Inhibarea proliferării celulelor neuroblastomului cu acizi grași Omega-3 și tratamentul unui model murin de neuroblastom uman utilizând o dietă îmbogățită cu acizi grași Omega-3 în combinație cu Sunitinib. Pediat. Res. 2012; 71 :168–178. doi: 10.1038/pr.2011.28. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Robison LL, Bhatia S. Efecte tardive printre supraviețuitorii leucemiei și limfomului în timpul copilăriei și adolescenței. Br. J. Haematol. 2003; 122 :345–359. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04499.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Brinksma A., Roodbol PF, Sulkers E., Kamps WA, de Bont ES, Boot AM, Burgerhof JG, Tamminga RY, Tissing WJ Modificări ale stării nutriționale la pacienții cu cancer din copilărie: un studiu de cohortă prospectiv. Clin. Nutr. 2015; 34 :66–73. doi: 10.1016/j.clnu.2014.01.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Iniesta RR, Gerasimidis K., Paciarotti I., McKenzie JM, Brougham MF, Wilson DC Starea micronutrienților influențează rezultatele clinice ale pacienților cu cancer pediatric în timpul tratamentului: un studiu de cohortă prospectiv. Clin. Nutr. 2021 doi: 10.1016/j.clnu.2021.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Iniesta RR, Paciarotti I., Brougham MF, McKenzie JM, Wilson DC Efectele cancerului pediatric și tratamentul său asupra stării nutriționale: o revizuire sistematică. Nutr. Rev. 2015; 73 :76–295. doi: 10.1093/nutrit/nuu062. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Ward EJ, Henry LM, Friend AJ, Wilkins S., Phillips RS Nutritional Support in Children and Young People with Cancer Subgoing Chemotherapy. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2015; 8 :CD003298. doi: 10.1002/14651858.CD003298.pub3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Brinksma A., Sulkers E., Ijpma I., Burgerhof JG, Tissing WJ Eating and Feeding Problems in Children with Cancer: Prevalence, Related Factors, and Consequences. Clin. Nutr. 2020; 39 :3072–3079. doi: 10.1016/j.clnu.2020.01.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barr RD, Stevens MC Influența nutriției asupra rezultatelor clinice la copiii cu cancer. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28117. doi: 10.1002/pbc.28117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Brinksma A., Sanderman R., Roodbol PF, Sulkers E., Burgerhof JGM, De Bont ESJM, Tissing WJE Malnutriția este asociată cu o calitate proastă a vieții la copiii cu cancer. A sustine. Îngrijire Cancer. 2015; 23 :3043–3052. doi: 10.1007/s00520-015-2674-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J., Skolnik J., Sacks N., Smith FO, Alonzo TA Mortalitatea la copiii supraponderali și subponderali cu leucemie mieloidă acută. JAMA. 2005; 293 :203–211. doi: 10.1001/jama.293.2.203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Barr RD, Gomez-Almaguer D., Jaime-Perez JC, Ruiz-Argüelles GJ Importanța nutriției în tratamentul leucemiei la copii și adolescenți. Arc. Med. Res. 2016; 47 :585–592. doi: 10.1016/j.arcmed.2016.11.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Barnea D., Raghunathan N., Friedman DN, Tonorezos ES Obezitatea și bolile metabolice după cancerul copilăriei. Oncologie. 2015; 29 :849–855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Galati PC, Resende CMM, Salomao RG, Scridelli CA, Tone LG, Monteiro JP Accurate Determination of Energy Needs in Children and Adolescents with Cancer. Nutr. Cancer. 2011; 63 :306–313. doi: 10.1080/01635581.2011.523505. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Gorjao R, dos Santos CMM, Serdan TDA, Diniz VLS, Alba-Loureiro TC, Cury-Boaventura MF, Hataqa E, Levada-Pires AC, Sato FT, Pithon-Curi TC, et al. Noi perspective asupra reglementării cașexiei canceroase de către acizii grași polinesaturați N-3. Pharmacol. Acolo. 2019; 196 : 117–134. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar35.
Segatto M., Fittipaldi R., Pin F., Sartori R., Ko KD, Zare H., Sandri M., Sartorelli V., Costelli P., Caretti G., et al. Direcționarea epigenetică a proteinei bromodomenului BRD4 contracarează cașexia cancerului și prelungește supraviețuirea. Nat. comun. 2017; 8 :1–16. doi: 10.1038/s41467-017-01645-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar36.
Bauer J., Jürgens H., Frühwald MC Aspecte importante ale nutriției la copiii cu cancer. Adv. Nutr. 2011; 2 :67–77. doi: 10.3945/an.110.000141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Morland SL, Martins KJ, Mazurak VC n-3 Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați în timpul chimioterapiei cancerului. J. Nutr. Intermediat. Metab. 2016; 5 :107–116. doi: 10.1016/j.jnim.2016.05.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristici sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Whitehouse A., Tisdale MJ Reglarea în jos a proteolizei dependente de ubiquitină de către acidul eicosapentaenoic în foamete acută. Biochim. Biophys. Res. comun. 2001; 285 :598–602. doi: 10.1006/bbrc.2001.5209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ Atenuarea atrofiei musculare într-un model murin de cașexie prin inhibarea proteinei kinazei dependente de dsARN. Br. J. Cancer. 2007; 96 :1216–1222. doi: 10.1038/sj.bjc.6603704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
White JP, Puppa MJ, Gao S., Sato S., Welle SL, Carson JA Muscle mTORC1 Suppression by IL-6 during Cancer Cachexia: A Role for AMPK. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013; 304 :E1042–E1052. doi: 10.1152/ajpendo.00410.2012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Fappi A., Neves JDC, Kawasaki KA, Bacelar L., Sanches LN, da Silva FP, Larina-Neto R., Chadi R., Zanoteli E. Omega-3 Multiple Effects Increasing Glucocorticoid-induced Muscle Atrophy: Autophagic, Mecanisme AMPK și UPS. Physiol. Rep. 2019; 7 :e13966. doi: 10.14814/phy2.13966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Bigornia SJ, Harris WS, Falcón LM, Ordovás JM, Lai CQ, Tucker KL Indicele Omega-3 este invers asociat cu simptomele depresive în rândul persoanelor cu biomarkeri de stres oxidativ crescut. J. Nutr. 2016; 146 :758–766. doi: 10.3945/jn.115.222562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Lavriv DS, Neves PM, Ravasco P. Ar trebui folosiți acizii grași Omega-3 pentru tratamentul adjuvant al cașexiei canceroase? Clin. Nutr. ESPEN. 2018; 25 :18–25. doi: 10.1016/j.clnesp.2018.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Horvath A., Erzsébet PZ Toxicitatea hepatică indusă de chimioterapie la copiii cu boli maligne. Taur. Med. Sci. 2018; 91 :37–41. [ Google Scholar ]48.
Skender B., Vaculova AH, Hofmanova J. Docosahexaenoic Fatty Acid (DHA) in the Regulation of Colon Cell Growth and Cell Death: O Review. Biomed. Pap. 2012; 156 :186–199. doi: 10.5507/bp.2012.093. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Wu YP, Franciosi JP, Rothenberg ME, Hommel KA Behavioral Feeding Problems and Parenting Stress in Eozinophilic Gastrointestinal Disorders la copii. Pediat. Alergie Immunol. 2012; 23 :730–735. doi: 10.1111/j.1399-3038.2012.01340.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Nabavi SF, Bilotto S., Russo GL, Orhan IE, Habtemariam S., Daglia M., Devi KP, Loizzo MR, Tundis R. Omega-3 Polynesaturated Fatty Acids and Cancer: Lessons Learned from Clinical Trials. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34 :359–380. doi: 10.1007/s10555-015-9572-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Deckelbaum RJ, Worgall TS, Seo T. n−3 Fatty Acids and Gene Expression. A.m. J. Clin. Nutr. 2006; 83 :1520–1525. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1520S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
van Dijk SJ, Zhou J., Peters TJ, Buckley M., Sutcliffe B., Oytam Y., Gibson RA, McPhee A., Yelland LN, Muhlhausler BS și colab. Efectul suplimentării prenatale cu DHA asupra epigenomului sugarului: rezultate dintr-un studiu controlat randomizat. Clin. Epigenă. 2016; 8 :1–13. doi: 10.1186/s13148-016-0281-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Robinson SL, Mumford SL, Guan W., Zeng X., Kim K., Radoc JG, Trinh M.-H., Flannagan K., Schisterman EF, Yeung E. Maternal Fatty Acid Concentrations and Newborn DNA Methylation. A.m. J. Clin. Nutr. 2020; 111 :613–621. doi: 10.1093/ajcn/nqz311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Oliviera V., Marinho R., Vitorino D., Santos GA, Moraes JC, Dragano N., Velloso LA, Pauli JR, Ropelle ER, Cintra DE, et al. Dietele care conțin acizi grași alfa-linolenic (n-3) sau oleic (n-9) reduc rezistența la insulină la șoarecii obezi. Endocrinologie. 2015; 156 :4033–4046. doi: 10.1210/en.2014-1880. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Bayram I., Erbey F., Celik N., Nelson JL, Tanyeli A. Utilizarea unui supliment cu conținut de acid eicosapentaenoic cu densitate energetică și proteică pentru pierderea în greutate legată de tumori maligne la copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2009; 52 :571–574. doi: 10.1002/pbc.21852. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Gleissman H., Yang R., Martinod K., Lindskog M., Serhan CN, Johnsen JI, Kogner P. Docosahexaenoic Acid Metabolome in Neural Tumors: Identification of Cytotoxic Intermediates. FASEB J. 2009; 24 :906–915. doi: 10.1096/fj.09-137919. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
D’Angelo S., Mottia ML, Meccariello R. Acizi grași polinesaturați n-3 și n-6. Obezitate Cancer Nutr. 2020; 12 :2751. [ Google Scholar ]58.
Kobayakawa M., Yamawaki S., Hamazaki K., Akechi T., Inagaki M., Uchitomi Y. Levels of Omega-3 Fatty Acid in Serum Phospholippides and Depression in Patients with Lung Cancer. Br. J. Cancer. 2005; 93 :1329–1333. doi: 10.1038/sj.bjc.6602877. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Müller CP, Reichel M., Mühle C., Rhein C., Gulbins E., Kornhuber J. Brain Membrane Lipids in Major Depression and Anxiety Disorders. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipidele. 2015; 1851 :224–228. doi: 10.1016/j.bbalip.2014.12.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Stankovic JSK, Selakovic D., Mihailovic V., Rosic G. Suplimentarea antioxidantă în tratamentul neurotoxicității induse de chimioterapice pe bază de platină – O revizuire. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :7753. doi: 10.3390/ijms21207753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Nakamoto K., Nishinaka T., Ambo A., Mankura M., Kasuya F., Tokuyama S. Possible Implication of Beta-endorphin in Docosahexaenoic Acid-Induced Antinociception. EURO. J. Pharmacol. 2011; 666 : 100–104. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.05.047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar63.
Mut-Salud N., Alvarez P., Garrido JM, Carrasco E., Aránega A., Rodríguez-Serrano F. Antioxidant Intake and Antitumor Therapy: Toward Nutritional Recommendations for Optimal Results. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2016; 2016 :1–19. doi: 10.1155/2016/6719534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Zhang Y., Zhang B., Dong L., Chang P. Potențialul acizilor grași polinesaturați Omega-3 în gestionarea disbiozei microbiene intestinale legate de chimioterapie sau radioterapie. Adv. Nutr. 2019; 10 :133–147. doi: 10.1093/advances/nmy076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Calder PC, Yaqoob P. Omega-3 Polynesaturated Fatty Acids and Human Health Outcomes. BioFactors. 2009; 35 :266–272. doi: 10.1002/biof.42. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Yasueda A., Urushima H., Ito T. Eficacitatea și interacțiunea suplimentelor antioxidante ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului. Oxid. Med. Cell Longev. 2016; 15 :17–39. doi: 10.1177/1534735415610427. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Salvador C., Entenmann A., Niederwanger A., Crazzolara R., Kropshofer G. Terapia combinată de acizi grași Omega-3 și Acipimox pentru copii cu hipertrigliceridemie și leucemie limfoblastică acută. J. Clin. Lipidol. 2018; 12 :1260–1266. doi: 10.1016/j.jacl.2018.05.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Chen X., Wu S., Chen C., Xie B., Fang Z., Hu W. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați Omega-3 atenuează inflamația indusă de microgli-al prin inhibarea căii HMGB1/TLR4/NFkB în urma traumatismului experimental Leziuni cerebrale. J. Neuroinflamm. 2017; 14 :1–12. doi: 10.1186/s12974-017-0917-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Horvath A., Łukasik J., Szajewska H. Suplimentarea cu acizi grași ω-3 nu afectează tulburarea spectrului autist la copii: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Nutr. 2017; 147 :167–176. doi: 10.3945/jn.116.242354. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Chmielewska A., Dziechciarz P., Gieruszczak-Białek D., Horvath A., Pieścik-Lech M., Ruszczyński M., Skórka A., Szajewska H. Efectele suplimentării prenatale și/sau postnatale cu fier, PUFA Acidul folic asupra neurodezvoltării: actualizare. Br. J. Nutr. 2019; 122 : 10–15. doi: 10.1017 / S0007114514004243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Bloch MH, Qawasmi A. Suplimentarea cu acizi grași Omega-3 pentru tratamentul copiilor cu tulburare de atenție-deficit/hiperactivitate Simptomatologie: revizuire sistematică și meta-analiză. J. Am. Acad. Copil Adolescent. Psihiatrie. 2011; 50 :991–1000. doi: 10.1016/j.jaac.2011.06.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Bloch MH, Mulqueen J. Suplimente nutriționale pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție. Copil Adolescent. Psihiatru. Clin. N. Am. 2014; 23 :83–897. doi: 10.1016/j.chc.2014.05.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Rogers LK, Valentine CJ, Keim SA Suplimentarea DHA: Implicații curente în sarcină și copilărie. Pharmacol. Res. 2013; 70 :13–19. doi: 10.1016/j.phrs.2012.12.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Wachira JK, Larson MK, Harris WS N-3 Acizii grași afectează hemostaza, dar nu măresc riscul de sângerare: observații clinice și perspective mecanice. Br. J. Nutr. 2014; 111 :1652–1662. doi: 10.1017/S000711451300425X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.
Abstract
Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.
1. Introducere
Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].
Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.
Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].
În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.
În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.
Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.
tabelul 1
Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.
Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.
Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.
Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].
Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.
2.3. Analiza datelor
Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.
3. Rezultate
Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).
Tabelul 3
Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.
25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.
3.1. Comparații în cadrul grupului
S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).
3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă
Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).
Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.
Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.
3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D
Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).
La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).
În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.
Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studiu a fost scăzut, similar cu valorile medii raportate de Aristizabal și colab. [ 29 ] (27,5 [+/-12,1] ng/mL) şi Genc şi colab. [ 27 ] (16,75 ng/mL). În studiul nostru nu au fost observate diferențe ale nivelurilor de 25(OH)D în funcție de sex, ceea ce este în concordanță cu constatările similare din mai multe studii care evaluează nivelurile de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer [ 27 , 28 , 31 ]], iar acest lucru a fost valabil și atunci când sexul a fost evaluat în funcție de rasă în studiul nostru. În studiul nostru s-au observat niveluri semnificativ diferite de 25(OH)D în funcție de rasă, ceea ce era de așteptat având în vedere că diferențele în statutul vitaminei D în funcție de rasă și etnie au fost descrise atât în studiile populației mari [ 3 , 4 , 32 ], cât și la copiii cu noutăți. cancer diagnosticat [ 29 , 33 ]. Diferiți factori, inclusiv socioeconomici sau biologici, sau ambii, pot contribui la aceste diferențe. Un studiu recent a raportat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la copiii hispanici, comparativ cu cei albi non-hispanici [ 29 ].]. Nu am evaluat etnia în studiul nostru. Deoarece rasa a avut o interacțiune atât de puternică în analizele noastre, am inclus rasa în modelul nostru pentru analizele multivariabile. După analize univariabile și multivariabile, diferențele de rasă au persistat, cu diferențe semnificative în nivelurile de vitamina D între copiii caucaziani și cei de culoare, și copiii caucaziani și „alte” rase. Nu s-au observat diferențe între copiii de culoare și „alte” rase, posibil din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului din acele grupuri.
Pe baza analizelor de regresie, am observat o relație inversă între vârstă și nivelurile serice de 25(OH)D: odată cu creșterea în vârstă, nivelurile serice de vitamina D au scăzut. Un efect de vârstă a fost descris în populația generală din SUA [ 32 ] și în alte studii asupra copiilor care sunt nou diagnosticați cu cancer [ 16 , 29 , 31 , 34 , 35 ] prin care copiii mai mici au niveluri serice mai ridicate de 25(OH)D și copiii mai mari au un risc mai mare de deficit de vitamina D. Acest lucru se poate datora parțial modificărilor în alegerile dietetice și expunerii diferite la soare legate de modul în care este petrecut timpul și stilul de îmbrăcăminte pe măsură ce copiii se maturizează [ 36 , 37 ].
Rapoartele privind incidența deficienței și insuficienței vitaminei D la copiii cu cancer folosesc standarde diferite pentru clasificare; standardele Institutului de Medicină diferă de cele ale Societății Endocrine, deoarece au fost create în scopuri diferite. Cu toate acestea, aplicarea acestor standarde diferite poate face o comparație directă a rapoartelor provocatoare. În plus, nivelurile de 25(OH)D la populațiile sănătoase variază pe tot globul și sunt influențate de practicile de fortificare a nutrienților din țări, disponibilitatea aprovizionării cu alimente, practicile alimentare regionale și religioase, pigmentarea pielii și expunerea la soare din cauza latitudinii, utilizarea cremelor de protecție solară și practici vestimentare geografice și religioase care limitează expunerea pielii la razele UV.
Am descoperit că 40% dintre copiii nou diagnosticați cu cancer aveau niveluri serice de 25(OH)D la un nivel deficitar (<20 ng/mL), conform recomandărilor Societății Endocrine, și 42% au fost insuficiente (20-29 ng/mL). ml). Această constatare este similară cu cea a lui Helou și colegii [ 31 ], care au raportat niveluri serice de 25(OH)D mai mici de 20 ng/mL la 43% dintre cei 89 de copii la o latitudine similară (37° N) cu studiul nostru ( 39,7° N) în estul Statelor Unite și cu o proporție similară de băieți și fete (42% femei față de 43% femei), deși demografia rasială diferă. În mod similar, într-un alt studiu din SUA pe 163 de copii cărora li s-a verificat nivelul seric de 25(OH)D la momentul diagnosticării cancerului, 32% dintre copii aveau deficiență [ 29 ].
În afara SUA, ratele raportate ale deficitului de 25(OH)D la copii în momentul diagnosticării cancerului sunt mai mari, ceea ce reflectă ratele globale ale deficitului de vitamina D [ 38 ]. Într-un studiu turcesc pe 86 de copii cu un nou diagnostic de cancer, s-a constatat că 63% au deficit de 25(OH)D (<20 ng/mL) [ 27 ]. Jackmann şi colab. [ 35 ] a folosit niveluri diferite de clasificare pentru 25(OH)D seric pentru cei 295 de copii suedezi al căror nivel de 25(OH)D a fost verificat la diagnosticul de cancer, dar reclasificarea conform ghidurilor Societății Endocrine a produs o rată de deficiență de 72,9%. Această rată mai mare decât cea observată în studiul nostru este în acord cu un raport de 42 de copii din Turcia în care 79% erau deficienți [ 28]. Acest nivel mai ridicat al deficienței de vitamina D a fost descris într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care examinează prevalența și posibilele cauze ale deficienței de vitamina D la copiii cu cancer, în care autorii notează o prevalență mai mare a deficienței și insuficienței de vitamina D în Europa, comparativ cu SUA [ 16 ].
O limitare a acestui studiu este designul retrospectiv, care nu a permis evaluarea stării nutriționale generale a subiecților. În plus, nu am putut evalua suplimentele cu vitamine sau minerale, sau ambele, dincolo de ceea ce a fost înregistrat în fișele medicale electronice. În special la copiii nou diagnosticați cu cancer, starea nutrițională variabilă ar fi putut contribui la un număr mai mare de copii cu niveluri suboptime de 25(OH)D seric în comparație cu controalele non-oncologice. Nu am abordat analiza noastră a acestor date dintr-o perspectivă socioeconomică sau prin gruparea datelor după tipuri specifice de cancere, inclusiv tumori solide versus leucemie/limfom. Acești factori sunt zone suplimentare pentru explorare ulterioară. Studiul nostru este limitat la regiunea mid-Atlantică a SUA și, prin urmare, nu este reprezentativ pentru toți copiii sau populația generală de copii din SUA. Nu am fost capabili să evaluăm starea medicală generală a subiecților la momentul evaluării 25(OH)D. Am limitat participanții la cei care aveau niveluri de vitamina D extrase în decurs de 2 luni de la diagnostic; majoritatea (85%) au avut niveluri de vitamina D extrase în decurs de 1 lună de la diagnostic. Am exclus, de asemenea, pacienții cu afecțiuni medicale cunoscute sau suspectate și pe cei care iau medicamente care ar putea afecta nivelurile serice de 25(OH)D. Este posibil ca acești copii să fi avut alte probleme necunoscute sau nediagnosticate care le-ar fi putut afecta starea de vitamina D. În cele din urmă, populația studiului nostru a inclus diferite demografii, care au generat dimensiuni limitate ale eșantionului pentru copiii non-caucazieni.
Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri serice de 25(OH)D semnificativ mai scăzute la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Pacienții de culoare prezentau un risc mai mare de insuficiență de vitamina D, copiii de culoare prezentând cel mai mare risc. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.
5. Concluzii
Această lucrare se adaugă la dovezile tot mai mari că copiii nou diagnosticați cu cancer prezintă un risc mai mare de a avea un statut de vitamina D compromis și subliniază importanța evaluării prompte a nivelurilor de 25(OH)D atunci când un copil este diagnosticat cu cancer. Din cauza acestor constatări și a altor studii similare, instituțiile care îngrijesc copiii cu cancer încep să ia în considerare și să evalueze implementarea testării vitaminei D în momentul diagnosticării ca parte a îngrijirii standard [ 39 ].]. În cadrul propriului nostru sistem de îngrijire a sănătății pediatrice, am observat practici diferite în ceea ce privește testarea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului la copii. Implementarea unei căi de îngrijire, inclusiv testarea serului 25(OH)D la un diagnostic de cancer, va permite identificarea promptă a pacienților care necesită o corecție a deficienței sau insuficienței vitaminei D pentru a îmbunătăți sănătatea pacientului și răspunsul la tratament și pentru a ajuta prevenirea problemelor cunoscute de sănătate a oaselor pe care le dezvoltă adesea copiii cu cancer.
Acest studiu arată că copiii cu cancer de toate rasele au demonstrat niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnostic decât colegii lor non-oncologici de vârstă, sex și rasă. Factorii de risc pentru starea compromisă de 25(OH)D au fost vârsta mai înaintată și diagnosticul de cancer. Pacienții de culoare au prezentat o incidență mai mare a insuficienței de vitamina D, iar copiii negri au avut cel mai mare nivel de deficiență. Semnificația acestei descoperiri în raport cu dezvoltarea sau progresia cancerului este neclară, dar merită investigată în continuare.
Conceptualizare: MF, SB și HHK; scriere—pregătirea proiectului original: MF și HHK; scriere — revizuire și editare: MF, AS, SB, JH și HHK; curatarea datelor: HHK și AS; analiza formală: JH; MF și HHK au acces la toate datele și își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și integritatea datelor. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30 octombrie 2015).
Comitetul de revizuire instituțională Nemours a stabilit că acest studiu este „cercetare care nu implică un risc mai mare decât minim, conform 45CFR46.404 și 21CFR50.51”, iar cerința de obținere a consimțământului informat/permisiunii părinților și a consimțământului și autorizarea pentru utilizarea și dezvăluirea informațiilor de sănătate protejate este renuntat pe baza reglementarilor federale aplicabile.
Munns CF, Shaw N., Kiely M., Specker BL, Thacher T., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal MZ, Mäkitie O., et al. Recomandări de consens global privind prevenirea și gestionarea rahitismului nutrițional. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101 :394–415. doi: 10.1210/jc.2015-2175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Gordon CM, Feldman HA, Sinclair L., Williams AL, Kleinman PK, Perez-Rossello J., Cox JE Prevalența deficienței de vitamina D la sugarii și copiii mici sănătoși. Arc. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162 :505–512. doi: 10.1001/archpedi.162.6.505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Kumar J., Muntner P., Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML Prevalență și asocieri ale deficienței de 25-hidroxivitamina D la copiii din SUA: NHANES 2001–2004. Pediatrie. 2009; 124 :e362–e370. doi: 10.1542/peds.2009-0051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Ginde AA, Liu MC, Camargo CA, Jr. Diferențele demografice și tendințele insuficienței vitaminei D în populația SUA, 1988–2004. Arc. Intern. Med. 2009; 169 :626–632. doi: 10.1001/archinternmed.2008.604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Wagner CL, Greer FR, Academia Americană de Pediatrie Secțiunea pentru alăptare. Comitetul Academiei Americane de Pediatrie pentru Nutriție Prevenirea rahitismului și a deficienței de vitamina D la sugari, copii și adolescenți. Pediatrie. 2008; 122 :1142–1152. doi: 10.1542/peds.2008-1862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: un ghid de practică clinică a Societății Endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :1911–1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru a revizui aporturile de referință dietetice pentru vitamina D și calciu. În: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editori. Aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D. National Academies Press; Washington, WA, SUA: 2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Drake MT, Maurer MJ, Link BK, Habermann TM, Ansell SM, Micallef IN, Kelly JL, Macon WR, Nowakowski GS, Inwards DJ și colab. Insuficiență de vitamina D și prognostic în limfomul non-Hodgkin. J. Clin. Oncol. 2010; 28 :4191–4198. doi: 10.1200/JCO.2010.28.6674. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Díaz L., Díaz-Muñoz M., García-Gaytán AC, Méndez I. Efectele mecanice ale calcitriolului în biologia cancerului. Nutrienți. 2015; 7 :5020–5050. doi: 10.3390/nu7065020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Duncan CN, Vrooman L., Apfelbaum EM, Whitley K., Bechard L., Lehmann LE Deficit de 25-hidroxi vitamina D în urma transplantului de celule stem hematopoietice pediatrice. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2011; 17 :749–753. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Ma Y., Trump DL, Johnson CS Vitamina D în tratamentul combinat al cancerului. J. Cancer. 2010; 1 :101–107. doi: 10.7150/jca.1.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Holick MF Pandemia de deficit de vitamina D: Abordări pentru diagnostic, tratament și prevenire. Rev. Endocr. Metab. dezordine. 2017; 18 :153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Giammanco M., Di Majo D., La Guardia M., Aiello S., Crescimannno M., Flandina C., Tumminello FM, Leto G. Vitamin D in cancer chemoprevention. Farmacia. Biol. 2015; 53 :1399–1434. doi: 10.3109/13880209.2014.988274. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Iniesta RR, Rush R., Paciarotti I., Rhatigan E., Brougham F., McKenzie J., Wilson D. Revizuire sistematică și meta-analiză: Prevalența și posibilele cauze ale deficienței și insuficienței vitaminei D la pacienții cu cancer la copii. Clin. Nutr. 2016; 35 :95–108. doi: 10.1016/j.clnu.2014.12.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Jeon SM, Shin EA Explorând metabolismul și funcția vitaminei D în cancer. Exp. Mol. Med. 2018; 50 :1–14. doi: 10.1038/s12276-018-0038-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Stambolsky P., Tabach Y., Fontemaggi G., Weisz L., Maor-Aloni R., Sigfried Z., Shiff I., Kogan I., Shay M., Kalo E., et al. Modularea răspunsului la vitamina D3 de către mutantul p53 asociat cancerului. Celula canceroasă. 2010; 17 :273–285. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1586. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Bhattacharya S., Verma N., Kumar A. Prevalența deficienței de vitamina D în leucemia limfoblastică acută din copilărie și asocierea acesteia cu rezultate adverse în timpul fazei de inducție a tratamentului. Nutr. Cancer. 2020; 72 :1321–1325. doi: 10.1080/01635581.2019.1679196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Simmons JH, Chow E., Koehler E., Esbenshade A., Smith L.-A., Sanders J., Friedman D. Deficit semnificativ de 25-hidroxivitamina D la copii și adolescenți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute: Tratament cu chimioterapie comparativ cu transplantul de celule stem alogene. Pediatr. Cancer de sânge. 2011; 56 :1114–1119. doi: 10.1002/pbc.22949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Wasilewski-Masker K., Kaste SC, Hudson MM, Esiashvili N., Mattano LA, Meacham LR Deficiențe de densitate minerală osoasă la supraviețuitorii cancerului infantil: ghiduri de urmărire pe termen lung și revizuire a literaturii. Pediatrie. 2008; 121 :e705–e713. doi: 10.1542/peds.2007-1396. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Bilariki K., Anagnostou E., Masse V., Elie C., Grill J., Valteau-Couanet D., Kalifa C., Doz F., Sainte-Rose C., Zerah M., et al. Densitate minerală osoasă scăzută și incidență mare de fracturi și deficit de vitamina D la 52 de supraviețuitori de cancer la copii. Horm. Res. Pediatr. 2010; 74 :319–327. doi: 10.1159/000313378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Cummings E., Ma J., Fernandez CV, Halton J., Alos N., Miettunen PM, Jaremko JL, Ho J., Shenouda N., Matzinger MA, et al. Fracturi vertebrale incidente la copiii cu leucemie în cei patru ani de la diagnostic. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100 :3408–3417. doi: 10.1210/JC.2015-2176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Rayar MS, Nayiager T., Webber CE, Barr RD, Athale UH Predictori ai morbidității osoase la copiii cu leucemie limfoblastică acută. Pediatr. Cancer de sânge. 2012; 59 :77–82. doi: 10.1002/pbc.24040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Beebe K., Magee K., McNulty A., Stahlecker J., Salzberg D., Miller H., Mirea L., Adams R., Ngwube A. Vitamina D deficiency and outcomes in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr. Cancer de sânge. 2018; 65 :e26817. doi: 10.1002/pbc.26817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Genc DB, Vural S., Yagar G. Incidența și factorii asociați cu deficitul de vitamina D la copiii nou diagnosticați cu cancer. Nutr. Cancer. 2016; 68 :756–761. doi: 10.1080/01635581.2016.1180408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Gokcebay DG, Emir L., Bayhan T., Demir HA, Özyörük D., Gunduz M., Koc N. Evaluarea oligoelementelor serice și a nivelurilor de vitamine la copiii cu cancer în primele 6 luni după diagnostic. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2018; 40 :e343–e347. doi: 10.1097/MPH.0000000000001069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Aristizabal P., Sherer M., Perdomo BP, Castelao E., Thornburg CD, Proudfoot J., Jacobs E., Newfield RS, Zage P., Roberts W., et al. Caracteristicile sociodemografice și clinice asociate cu statutul de vitamina D la pacienții cu cancer pediatric nou diagnosticați. Pediatr. Hematol. Oncol. 2020; 37 :314–325. doi: 10.1080/08880018.2020.1721629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA, Jr. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D în rândul copiilor din SUA cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani: Au copiii nevoie de mai multă vitamina D? Pediatrie. 2009; 124 :1404–1410. doi: 10.1542/peds.2008-2041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Helou M., Ning Y., Yang S., Irvine P., Bachmann LM, Godder K., Massey G. Deficit de vitamina d la copiii cu cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014; 36 :212–217. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3754. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Herrick KA, Storandt R., Afful J., Pfeiffer CM, Schleicher RL, Gahche JJ, Potischman N. Statutul vitaminei D în Statele Unite, 2011–2014. A.m. J. Clin. Nutr. 2019; 110 :150–157. doi: 10.1093/ajcn/nqz037. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Choudhary A., Chou J., Heller G., Sklar C. Prevalența insuficienței vitaminei D la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :1237–1239. doi: 10.1002/pbc.24403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Rosen GP, Beebe KL, Shaibi GQ Nivelurile de vitamina D diferă în funcție de diagnosticul de cancer și scad în timp la supraviețuitorii cancerului infantil. Pediatr. Cancer de sânge. 2013; 60 :949–952. doi: 10.1002/pbc.24349. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Jackmann N., Mäkitie O., Harila-Saari A., Gustafsson J., Nezirevic Dernroth D., Frisk P. Statutul vitaminei D la copiii cu leucemie, predictorii săi și asocierea cu rezultatul. Pediatr. Cancer de sânge. 2020; 67 :e28163. doi: 10.1002/pbc.28163. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Kampman MT, Wilsgaard T., Mellgren SI Activitățile în aer liber și dieta în copilărie și adolescență se referă la riscul de SM deasupra Cercului Arctic. J. Neurol. 2007; 254 :471–477. doi: 10.1007/s00415-006-0395-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Kimm SY, Glynn N., Kriska A., Barton B., Kronsberg SS, Daniels SR, Crawford PB, Sabry ZI, Liu K. Declinul activității fizice la fetele negre și fetele albe în timpul adolescenței. N. Engl. J. Med. 2002; 347 :709–715. doi: 10.1056/NEJMoa003277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Prentice A. Deficit de vitamina D: O perspectivă globală. Nutr. Rev. 2008; 66 : S153–S164. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00100.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Shliakhtsitsava K., Fisher ES, Trovillion EM, Bush K., Kuo DJ, Newfield RS, Thornburg CD, Roberts W., Aristizabal P. Îmbunătățirea testării și suplimentării vitaminei D la copiii cu cancer nou diagnosticat: O inițiativă de îmbunătățire a calității la Spitalul de copii Rady din San Diego. Pediatr. Cancer de sânge. 2021; 68 :e29217. doi: 10.1002/pbc.29217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel global și considerat ca o provocare majoră pentru sistemul de sănătate publică. Toxicitatea ridicată și lipsa selectivității terapiilor anticanceroase convenționale fac din căutarea tratamentelor alternative o prioritate. În această revizuire, descriem principalele produse naturale derivate din plante utilizate ca agenți anticanceroși. Sursele naturale, metodele de extracție, mecanismele anticanceroase, studiile clinice și formularea farmaceutică sunt discutate în această revizuire. Studiile acoperite de această revizuire ar trebui să ofere o bază solidă cercetătorilor și medicilor pentru a îmbunătăți cercetarea de bază și clinică privind dezvoltarea terapiilor anticancerigene alternative.
Cancerul a fost evidențiat ca una dintre principalele cauze de deces la nivel global. Incidența sa este în continuă creștere și se preconizează o creștere cu 70% în următorii 20 de ani [ 1 ]. Terapiile convenționale împotriva cancerului implică intervenții chirurgicale, radiații și chimioterapie. Utilizarea chimioterapiei este asociată cu recurența cancerului, apariția rezistenței și dezvoltarea efectelor secundare severe [ 2 ].
Plantele au fost considerate de mulți ani ca o sursă esențială de medicamente pentru tratarea diferitelor afecțiuni. Una dintre cele mai vechi înregistrări de utilizare a produselor vegetale în medicină provine din tablete de lut în cuneiform care au fost create de sumerieni în Mesopotamia (2600 î.Hr.). Aceste tablete au arătat utilizarea a peste 1000 de produse pe bază de plante în tratamentul medical [ 3 ]. Utilizarea plantelor pentru tratarea bolilor a fost, de asemenea, populară în rândul egiptenilor antici. Înregistrările istorice au relevat utilizarea a peste 700 de produse derivate din plante în tratamente medicale [ 4 ].
Eficiența limitată și efectele secundare grave asociate cu utilizarea terapiilor anticanceroase convenționale i-au încurajat pe oamenii de știință să se concentreze pe descoperirea și dezvoltarea de noi agenți anticanceroși derivați din produse naturale [ 5 ]. S-au raportat metaboliți secundari din surse vegetale precum flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, saponine și alții ca surse importante pentru agenți anticanceroși puternici [ 6 , 7 , 8 , 9]. Majoritatea (peste 60%) dintre medicamentele anticancerigene care au prezentat o eficiență ridicată în utilizarea clinică au fost obținute de la plante, organisme acvatice și microorganisme. Efectul anticancer al acestor produse naturale este mediat de diferite mecanisme, inclusiv inducerea apopotozei, modularea sistemului imunitar și inhibarea angiogenezei [ 10 ].
În această revizuire, rezumăm 14 agenți anticanceroși derivați din plante. O discuție cuprinzătoare a fost oferită pentru a acoperi sursele lor naturale, metodele de extracție, mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși, utilizarea lor în studiile clinice și formularea farmaceutică.Mergi la:
2. Produse naturale derivate din plante ca agenți anticanceroși
2.1. Curcumina
Curcumina este una dintre cele trei componente ale compușilor fenolici diferuloilmetanici cunoscuți sub numele de curcuminoizi. Este un constituent activ major găsit în rizomii uscați ai Curcuma longa (familia: Zingiberaceae), care este cunoscut în mod obișnuit ca turmeric [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Structura chimică a fost identificată pentru prima dată de Lamp și Milobedeska în 1910 [ 15 , 17 , 18 , 19 ] (figura 1). Are două grupări aromatice O- metoxi fenolice, un fragment β-dicarbonil și un linker cu șapte carbonuri conținând două fragmente enonice; denumirea sa IUPAC este (1 E , 6 E ) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadienă-3,5-dionă) [ 15 , 16 ].
Curcumina a fost extrasă și izolată pentru prima dată de Vogel în secolul al XIX-lea [ 15 , 17 , 18 , 19 ]. Aplicarea diferitelor metode convenționale pentru extragerea curcuminoidelor din surse naturale implică extragerea solvenților organici, distilarea cu abur, percolarea la cald și la rece, utilizarea soluției alcaline [ 13 ] și utilizarea hidrotropului [ 20 ]. Mai mult, au fost studiate, de asemenea, mai multe metode avansate, cum ar fi extracția fluidelor supercritice, care are avantajul că nu conține solvenți organici, extracție cu ultrasunete și microunde și extracție asistată de enzime [ 18 , 21 , 22]. Extracția Soxhlet este considerată metoda tradițională de referință și, în comparație cu metodele mai avansate, randamentul extracției curcuminei folosind metoda Soxhlet a fost considerabil mai mare decât cele obținute din extracțiile asistate de microunde, asistate de ultrasunete și asistate de enzime [ 22 ]. Procesele de post-extracție includ în principal tehnici cromatografice pentru a separa curcuminoidele de alte uleiuri volatile și oleorezine co-extrase și pentru a izola curcumina de compușii săi curcuminoizi corespondenți, și anume demetoxicircumina și bisdemetoxicircumina [ 23 , 24 ]. Pentru extragerea curcuminei au fost folosiți mai mulți solvenți organici, totuși etanolul rămâne solventul preferat [ 21], și solvenți alimentari, cum ar fi triacilglicerolii, sunt testați și utilizați [ 25 ].
Diferitele metode dezvoltate vizează scăderea cantității de solvenți organici utilizați în metodele de extracție și scăderea timpului necesar pentru procedurile de extracție și post-extracție în mai multe etape, inclusiv separarea curcuminei de analogii săi. În plus, își propun să găsească o metodă de extracție mai selectivă, cu randament de înaltă calitate în scopuri alimentare și terapeutice, care se dovedește a fi o metodă rentabilă [ 13 , 20 , 22 , 23 , 24 , 26 ].
Curcumina a fost recunoscută pentru a prezenta mai multe proprietăți farmacologice, inclusiv antiinflamatoare, antioxidante, antibacteriene, antivirale, antidiabetice și de vindecare a rănilor și este cercetată pe scară largă pentru potențialul său cancer și activitate chimiopreventivă împotriva diferitelor tipuri de cancer [ 11 , 15 , 16 , 17 , 27 ]. Acesta produce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune care includ inhibarea creșterii celulelor canceroase, inducerea apoptozei celulelor canceroase și suprimarea metastazei celulelor canceroase. Aceste mecanisme au fost studiate in vitro și in vivo într-o mare varietate de tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal și cel de sân [ 17 , 28 ,29 , 30 ], în care curcumina a fost implicată în mai multe căi de semnalizare, inclusiv inducerea căilor apoptoze ligand (TRAIL) induse de apoptoza legată de factorul necrozei tumorale (TRAIL) căi apoptotice prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 (DR5) în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 31 ]. În plus, curcumina a inițiat calea apoptotică mediată de Fas în cancerul de colon HT-29 prin activarea caspazei 8 [ 32 ] și s-a constatat că reglează în sus expresia Bax și suprima Bcl-2 prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 în colonul HT-29 celula adenocarcinomului [ 33 ], în celulele HCT-116 [ 17 ] și COLO-205 [ 34]. Curcumina a fost, de asemenea, raportată că inhibă NF-κB-luciferaza HT-29 și în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și inhibă calea Wnt / β-catenină in vitro în celulele canceroase ale colonului HCT-116 și in vivo la șoarecii care poartă mutația genei APC .
Efectul anticancer al curcuminei asupra osteosarcomului a fost mediat de inactivarea semnalizării JAK / STAT și inhibarea proliferării și migrării celulelor MG-63 [ 14 ]. Curcumina interferează cu o serie de căi celulare (in vivo și in vitro) în cancerul de prostată, inclusiv protein kinaza activată cu mitogen (MAPK), receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul nuclear κ (NFκB) [ 19 ]. Mai mult, curcumina reglează proteina p53 in vivo și in vitro în mai multe linii celulare de cancer de sân, după cum au analizat Talib și colab. (2018) [ 15 ]. Curcumina modulează căile celulare implicate în proliferarea celulară a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului, mai ales NF-κB și STAT3, care se dovedesc a fi supraexprimate în mai multe carcinoame ale capului și gâtului [ 19].]. Studiul in vivo utilizând celule U-87 de gliom uman xenogrefate în șoareci atimici a arătat că curcumina este capabilă să suprime angiogeneza gliomului prin inhibarea MMP-9 și reglarea descendentă a markerilor de celule endoteliale. Curcumina a fost de asemenea capabilă să inducă oprirea ciclului celular G2 / M prin creșterea protein kinazei 1 (DAPK1) în celulele glioblastomului maligne U-251, ceea ce indică faptul că suprimarea DAPK1 de către curcumină nu numai că induce oprirea celulelor, ci inhibă și STAT3 și NF-κB și activează caspaza-3 [ 19 ].
2.2. Resveratrol
Resveratrolul este un polifenol natural care aparține clasei stilbene [ 35 ]. Este extras din diferite tipuri de plante și prezentat în 34 de familii care implică 100 de specii [ 36 ]. Concentrații mari de resveratrol au fost găsite în arahide, soia, struguri purpurii și rodii [ 37 ]. Deși resveratrolul are configurații cis și trans , izomerul trans este mai stabil cu efecte bioactive ridicate [ 38 ]. Resveratrolul este extras în principal din rădăcini, frunze, flori, fructe și semințe [ 36]. Au fost raportate diferite metode de extracție și separare a resveratrolului. Extracția solventului organic este una dintre procedurile convenționale utilizate pentru extragerea resveratrolului [ 39 , 40 ]. O nouă metodă cu ultrasunete asistată de enzime a fost aplicată pentru extragerea resveratrolului din Polygonum cuspidatum . A produs un randament semnificativ ridicat de 11,88 mg / g [ 41 ]. Mai mult, extracția trans- resveratrol din mugurii de arahide a fost optimizată prin utilizarea extracției accelerate cu solvent și metoda suprafeței de răspuns [ 42 ]. Un studiu comparativ a arătat că metoda de macerare a produs un randament ridicat de resveratrol comparativ cu extracția asistată cu ultrasunete și extracția asistată cu microunde [ 43]. Resveratrolul din vinul roșu a fost determinat folosind metoda HPLC de extracție în fază solidă online îmbunătățită prin exercitarea unui nou absorbant nanofibros [ 44 ]. Un alt studiu a arătat o îmbunătățire semnificativă a randamentului total de resveratrol prin aplicarea încălzirii termice urmată de tratamentul enzimatic (β-glucanază și pectinaze) a extractelor din coaja de struguri [ 45 ]. Mai multe uleiuri de arahide cu diferite mărci de pe piața locală au fost analizate pentru a determina trans resveratrol. Studiul a arătat că utilizarea extracției magnetice rapide în fază solidă bazată pe nanoparticule magnetice mezopore altoite de alendronat de sodiu poate detecta în mod eficient trans- resveratrolul [ 46 ].
Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben) este un stilbenoid și o fitoalexină produse de mai multe plante ca răspuns la rănire sau la orice atac de patogen [ 47 ]. Structura de bază a resveratrolului este compusă din două inele fenolice legate între ele printr-o legătură dublă de stiren (Figura 2) [ 48 ]. Resveratrolul are o rată de absorbție scăzută datorită solubilității scăzute în apă legată de structura sa chimică [ 49 ]. În trecut, resveratrolul a fost utilizat pentru dureri de stomac, hepatită, artrită, infecții ale tractului urinar și boli inflamatorii și cardiovasculare [ 50 ].Figura 2
Structura chimică a resveratrolului.
Recent, mai multe studii s-au concentrat asupra proprietăților anticanceroase ale resveratrolului și au dezvăluit capacitatea sa ridicată de a viza mai multe semnale distinctive ale cancerului [ 51 ]. Resveratrolul a prezentat efecte apoptotice și antiproliferative asupra celulelor carcinomului cervical uman prin inhibarea creșterii celulare, activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Mai mult, resveratrolul a inhibat proliferarea celulelor cancerului de colon, indusă apoptoza celulară și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Un alt studiu a arătat că resveratrolul a îmbunătățit efectele apoptotice și oxidante ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 în celulele glioblastomului [ 54]. În plus, resveratrolul a prezentat un efect citotoxic împotriva carcinomului cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului și a redus expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 55 ]. Resveratrolul inhibă metastaza în celulele cancerului pancreatic prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N-caderină și CTA-2 [ 56 ]. Zhao și colab. a raportat că resveratrolul încapsulat în lipozomii peptidici a îmbunătățit proprietățile fizico-chimice și a redus foarte mult toxicitatea resveratrolului liber. A indus apoptoza în tumora mamară prin reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3 [ 57 ].
Chatterjee și colab. a constatat că resveratrolul și pterostilbenul sunt eficiente în reducerea remarcabilă a unui model de tumoră de cancer de col uterin in vivo atunci când sunt injectate direct în tumoră [ 58 ]. O combinație de resveratrol și timochinonă a fost investigată în ambele modele in vitro și in vivo, rezultatele au arătat o inhibare semnificativă a celulelor canceroase, promovarea apoptozei și suprimarea angiogenezei [ 59 , 60 ]. Un alt studiu a relevat un efect sinergic între resveratrol și doxorubicină împotriva celulelor cancerului de sân. Terapia combinată a inhibat volumul tumorii și a crescut durata de viață în celulele carcinomului ascetic Ehrlich purtătoare de șoareci [ 61 ]. Mai mult, trans-resveratrolul a prezentat activitate antitumorală pe celulele melanomului uman într-o manieră dependentă de doză [ 62 ]. Cheng și colab. a raportat că acumularea speciilor de oxigen reactiv celular indus de resveratrol a dus la activarea apoptozei și inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic [ 63 ]. Recent, hidroxid dublu stratificat acoperit cu ser albumină serică (LDH-BSA) a fost utilizat pentru încapsularea resveratrolului. Capacitatea anticancerigenă a nanohibridului a fost investigată în celulele cancerului pulmonar uman (A549) și a indicat o activitate mai mare comparativ cu resveratrolul gol [ 64 ]. Mai mult, resveratrolul inițiază apoptoza și moartea autofagică a celulelor canceroase pulmonare prin stimularea căii de semnalizare p53 [ 65 ].
2.3. EGCG (Epigallocatechin Gallate)
Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este un polifenol natural care aparține clasei flavonolului [ 66 ]. Principalele surse alimentare de EGCG sunt ceaiul verde ( Camellia sinensis , Theaceae) [ 67 ] și produsele pe bază de cacao [ 68 ]. S-au folosit diverse metode de extracție pentru extragerea compușilor bioactivi din ceaiul verde, cum ar fi extracția convențională cu solvent, extracția asistată de microunde, extracția asistată cu ultrasunete, dioxidul de carbon supercritic, extracția Soxhlet, prelucrarea la presiune înaltă și extracția apei subcritice [ 69 , 70 , 71]. Condițiile de modulare ale metodei de extracție asistată de ultrasunete au optimizat cantitatea extrasă de EGCG din microalge extrase cu lipide [ 72 ]. Mai mult, extracția subcritică a apei EGCG din ceaiul verde a fost aplicată cu parametri de extracție ajustați, rezultând un randament de 4,66% de EGCG [ 73 ]. Eficiența extracției galatului de epigalocatechină a fost îmbunătățită prin utilizarea metodelor electrochimice. S-a constatat că utilizarea electrodului polimeric PAN / PPY îmbogățit cu nanoparticule de TiO 2 și rGO a economisit timp și a sporit eficiența pentru a extrage EGCG de înaltă puritate [ 74]. Ayyildiz și colab. au arătat că metoda asistată de ultrasunete a fost mai eficientă în extragerea EGCG decât metoda cu apă fierbinte; cu toate acestea, ar putea fi utilizat pentru producerea de băuturi de ceai verde [ 75 ]. Mai mult, utilizarea unui agent de extracție verde, cum ar fi β-ciclodextrina, a îmbunătățit randamentul de extracție al EGCG și ECG, în comparație cu solventul de apă și etanol [ 76 ].
Epigalocatechin-3-galatul este esterul epigalocatechinei și al acidului galic (Figura 3) [ 77 ]. În mod tradițional, ceaiul verde a fost folosit în China și medicina indiană ca stimulent, diuretic, astringent și pentru a îmbunătăți sănătatea inimii [ 78 ]. EGCG are diferite beneficii pentru sănătate reprezentate de reducerea nivelului de colesterol LDL, inhibarea formării anormale a cheagurilor de sânge, suprimarea creșterii tumorale [ 79 ]. Printre diferiții derivați ai catehinei de ceai verde, EGCG este cel mai puternic agent antiinflamator și anticancer [ 80 ].
Structura chimică a galatului de epigalocatechină.
Mai multe studii au arătat proprietățile EGCG ca agent anticancerigen. Are activități antiproliferative, antimetastazice și pro-apoptoză [ 81 ]. EGCG a inhibat activitatea metastatică a celulelor carcinomului nazofaringian uman prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Mai mult, combinarea EGCG cu eugenol sau amarogentin a prezentat un potențial chimioterapeutic sinergic în linia celulară a cancerului de col uterin. Efectul antiproliferativ a fost justificat de capacitatea lor de a regla în jos ciclina D1 și de a regla în sus inhibitorii ciclului celular LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83]]. Naponelli și colab. a raportat că stresul reticulului endoplasmatic indus de EGCG a afectat expresia genelor și interferează cu proteostaza intracelulară la diferite niveluri [ 84 ]. Mai mult, EGCG a reușit să sensibilizeze apoptoza și autofagia celulelor CAR de cancer oral rezistent la cisplatină, activând calea AKT / STAT3 și suprimând semnalizarea rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Mai multe studii in vivo au investigat efectul consumului de ceai verde asupra reducerii incidenței tumorilor maligne, inclusiv a cancerului colorectal, stomacului, ficatului și pulmonar [ 86 , 87]. Interesant este că au fost testați zece polifenoli diferiți pentru a determina activitatea lor chemopreventivă, EGCG a arătat cele mai puternice efecte antiproliferative și a stimulat semnificativ oprirea ciclului celular în faza G1 și apoptoza celulară [ 88 ]. Chen și colab. a raportat că nanoemulsia EGCG poate inhiba celulele cancerului pulmonar prin mecanisme independente de matrice metaloproteinază (MMP) -2- și -9 [ 89 ].
Sheng și colab. a demonstrat efectul EGCG asupra citotoxicității keratinocitelor orale induse de doxorubicină și a activității anticancer împotriva celulelor canceroase orale. A atenuat efectul citotoxic al doxorubicinei fără a slăbi eficacitatea anticancer [ 90 ]. Mai mult, EGCG a reușit să suprime creșterea tumorii a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP și a scăzut PSA seric derivat din tumori [ 91 ]. O activitate sinergică anticanceroasă a curcuminei și a catechinelor a fost raportată împotriva adenocarcinomului de colon uman și a liniilor celulare ale carcinomului laringelui uman [ 92 ]. Recent, epigalocatechina galat încapsulată cu PLGA (EGCG-NPs) a arătat o activitate mai mare decât EGCG liber în inhibarea tumorilor cancerului pulmonar în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93]. În plus, nanoparticulele de aur încărcate cu epigalocatechin-3-galat au prezentat o eficacitate semnificativă împotriva cancerului la șoarecii care poartă carcinomul ascitei Ehrlich [ 94 ].
2.4. Alicină
Alicina este un tioester al acidului sulfenic sau alil tiosulfinatului (Figura 4). Se găsește în principal în usturoi ( Allium sativum ) și aparține familiei Liliacerae [ 95 ]. Alicina este instabilă din punct de vedere chimic și se descompune ușor în soluții uleioase, cum ar fi sulfura de dialil, disulfura de dialil și trisulfura de dialil, precum și soluțiile solubile în apă, cum ar fi SAC și S- alil mercaptocisteina [ 96 ]. Prin urmare, condițiile de prelucrare au un impact mare asupra compoziției compușilor tiosulfinați din usturoi [ 97 ]. Shi și colab. a raportat că uscarea prin pulverizare, liofilizarea și uscarea la cuptor la o temperatură ridicată a usturoiului proaspăt au dus la pierderea activității și la deteriorarea alininazei, ceea ce a dus la prevenirea formării alicinei [ 98]. Extractul bogat în alicină s-a obținut din usturoi prin extracție lichidă sub presiune cu o concentrație de 332 μg de alicină pe gram de probă. Această metodă a fost mai eficientă comparativ cu probele de usturoi proaspăt și usturoi praf [ 99 ]. Mai mult, s-au raportat utilizarea altor metode de extracție, cum ar fi extracția supercritică a CO 2 [ 100 ], extracția fluidelor supercritice [ 101 ], testul HPLC-MTT [ 102 ] și extracția asistată cu ultrasunete [ 103 ]. Li și colab. a arătat că aplicarea extracției sărate în condiții optimizate a produs alicină cu puritate ridicată (68,4%), comparativ cu puritatea extractului brut (31,8%) [ 104]. Recent, alicina a fost extrasă cu apă, apoi legarea asistată de ultrasunete cu izolate de proteine din zer pentru a forma conjugați. Acest proces a îmbunătățit stabilitatea, solubilitatea și proprietățile emulsionante ale alicinei [ 105 ].
Alliina este un sulfoxid care reprezintă 80% din sulfoxizii de cisteină din usturoi și este considerată molecula precursoră a alicinei. Enzima Allinase activată atunci când bulbii de usturoi zdrobiți sau răniți au dus la conversia alinei în alicină [ 95 ]. Timp de vârstă, usturoiul a fost folosit pentru a vindeca multe boli, inclusiv hipertensiunea, infecțiile și mușcăturile de șarpe [ 106 ].
S-a demonstrat că alicina posedă diferite activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antimicrobiene și anticanceroase. Chen și colab. a raportat că alicina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor și invazia celulelor colangiocarcinomului. A indus apoptoza și a prevenit migrarea celulelor prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3. Mai mult, a atenuat creșterea tumorii în modelul de șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Mai mult, a fost efectuat un studiu in vivo pentru a evalua efectul alicinei asupra radiosensibilității celulelor cancerului colorectal. Rezultatele au arătat că alicina îmbunătățește sensibilitatea radioterapiei cu raze X în cancerul colorectal prin inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108]. În plus, alicina a prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor de gliom infectate cu HCMV prin inhibarea eliberării citokinelor, reglarea în sus a activității p53 și îmbunătățirea sensibilității la radioterapie [ 109 ]. De asemenea, se constată că alicina ar putea regla în sus miR-486-3p și ar putea crește chimiosensibilitatea la temozolomidă in vitro și in vivo [ 110 ]. Schultz și colab. a demonstrat activitatea alicinei în inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Mai mult, alicina suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și prin reducerea expresiei ARNm a MMP-9 [ 112 ]. De asemenea, inhibă proliferarea glioblastomului uman prin stimularea S și G 2Stoparea ciclului celular de fază M / apoptoză și autofagie [ 113 ]. Alicina a demonstrat eficacitate în reducerea creșterii și metastazelor carcinomului gastric prin reglarea în sus a miR-383-5p și reglarea în jos a ERBB4 [ 114 ].
Alicina a dezvăluit o activitate anticancerigenă sinergică cu 5-fluorouracil împotriva celulelor carcinomului pulmonar și colorectal [ 115 ], precum și sensibilizarea celulelor canceroase hepatocelulare la 5-fluorouracil [ 116 ]. S-a raportat că alicina poate împiedica în mod eficient creșterea celulelor celulelor de gliom U251 [ 117 ] și reduce sarcina tumorală în celulele canceroase la sân [ 118 , 119 ].
2.5. Emodin
Emodin este cel mai frecvent extras din rădăcinile și rizomii de, Rheum palmatum (rubarbă chineză, familie: Polygonaceae), deși se găsește în alte plante din aceeași familie, cum ar fi Polygonum cuspidatum ( tricotul asiatic) și Polygonum multiflorum ( tricotul chinezesc) , și în plante din alte familii, și anume Aloe vera (familia: Asphodelaceae) și Cassia obtusifolia (China senna, familia: Fabaceae) [ 120 , 121 , 122 ]. De asemenea, este izolat de diferite specii fungice, inclusiv Aspergillus ochraceus și Aspergillus wentii [ 123]. Emodin (1,3,8-trihidroxi-6-metil-antrachinonă), este un derivat natural al antrachinonului [ 124 ] (Figura 5), cunoscut ca având diverse activități terapeutice, cum ar fi antibacteriene, antiinflamatorii, antivirale, antitumorale, imunosupresoare și alte activități farmacologice [ 125 , 126 , 127 , 128 ].
Metodele pentru extracția emodinei din plante au inclus extracția prin macerare (ME), extracția prin reflux (RE), extracția cu nebulizare cu ultrasunete (UNE) extracția asistată cu microunde (MAE), extracția prin amestecare (SE), extracția supercritică a dioxidului de carbon și cromatografia lichidă preparativă [ 123 , 129 , 130 , 131 ]. Procedura ME este o metodă de extracție foarte simplă care ar putea fi utilizată pentru extragerea componentelor termolabile. Cu toate acestea, această metodă consumă mult timp, cu un randament scăzut de extracție [ 132 , 133 ]. Tehnica RE nu are nevoie de atât de mult timp ca ME și consumă cantități mai mici de solvent. Cu toate acestea, RE poate fi utilizat numai pentru extragerea substanțelor chimice termo-stabile [ 133, 134 ]. Extracția cu ultrasunete UE este o metodă de extracție care utilizează energia ultrasonică a undei, unde aceste unde produc cavitație în solvent accelerând dizolvarea și difuzia solutului, precum și transferul de căldură. UE ar putea fi aplicat la extragerea compușilor termolabili folosind cantități mici de solvent cu consum redus de energie. Această abordare este utilizată în mod obișnuit pentru a extrage polifenoli, ginsenozide și alți compuși naturali. Mai mult, este o procedură de economisire a timpului și o operațiune convenabilă care are ca rezultat un randament ridicat al extractului [ 131 , 133 , 135 ].
UNE este o metodă viabilă și alternativă de extracție din probe de plante cu constituenți corespunzători. UNE este diferit de UE deoarece folosește aerosoli transportați de gaze. Această abordare are multe avantaje față de celelalte metode, deoarece oferă, de obicei, cel mai mare randament din extract, economisind totuși timp [ 131 ]. Metoda de extracție în fază solidă ar putea fi utilizată pentru a izola emodina din amestecul de pigment roșu produs de A. ochraceus [ 123 ].
Conform revizuirii lui Hsu și Chung (2012), mecanismele moleculare ale emodinei cuprind oprirea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S- transferază P , N- acetiltransferază și glutation faza I și Enzime de detoxifiere II în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, formarea aductului ADN carcinogen indus chimic, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 în celulele canceroase umane [ 136 ]. S-a raportat că inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK. De asemenea, se bucură de efecte antiproliferative și antimetastatice [ 137]. Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ]. De asemenea, inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) prin concurență la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ]. Conform unor constatări, acesta reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ].
Emodin poate sensibiliza celulele tumorale la radioterapie și chimioterapie și poate inhiba căile care duc la rezistența la tratament. S-a constatat că inversează rezistența la gemcitabină in vitro în liniile celulare de cancer pancreatic prin scăderea expresiei MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și creșterea nivelurilor de expresie ale Bax, citocrom-C și caspază -9 și -3 și promovând apoptoza celulară nestimulată și în liniile celulare ale cancerului pancreatic cu rezistență indusă de gemcitabină [ 142 ]. Mai mult, descoperirile in vitro și in vivo au concluzionat că emodina a reglementat în jos atât XIAP, cât și NF-κB și apoptoza crescută la șoarecii care au celule de cancer pancreatic uman [ 143 , 144]. Chemosensibilizarea a fost observată și în cancerul vezicii biliare, unde tratamentul independent combinat al emodinei cu cisplatină, carboplatină sau oxaliplatină a crescut chemosensibilitatea in vitro la celulele canceroase ale vezicii biliare SGC996 și in vivo la șoarecii purtători de tumori ai vezicii biliare. Wang și colab. (2010) au creditat aceste descoperiri la nivelul redus al glutationului și la reglarea descendentă a proteinei 1 legate de rezistența multidrog (MRP1) și la apoptoza crescută cauzată de astfel de combinații [ 145].]. În plus, a fost observată o chemosensibilitate crescută in vitro în liniile celulare de cancer DU-145 (linia celulară de carcinom de prostată multirezistentă) și in vivo la șoarecii purtători de tumori atunci când au fost tratați cu o combinație de emodină și cisplatină. S-a arătat că mecanismul implică suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil de hipoxie-1 în celulele HIF-1 activate [ 146 ].
2.6. Timoquinona (TQ)
Timoquinona (TQ) este principalul constituent bioactiv fitochimic găsit în uleiul volatil izolat din Nigella sativa (chimen negru, semințe negre), care a fost utilizat ca medicament tradițional în multe țări [ 59 , 147 , 148 ]. TQ are multe activități farmacologice, inclusiv antioxidanți, antiinflamatori, imunomodulatori, antihistaminici și antimicrobieni, precum și cu o activitate antitumorală foarte promițătoare [ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ] (Figura 6).Figura 6
Structura chimică a timquinonei.
TQ poate fi obținut prin diferite metode de extracție, cum ar fi hidrodistilarea (HD), folosind aparate de tip Clevenger, distilarea cu abur uscat (SD), distilarea cu abur a uleiurilor brute obținute prin extracția solventului (SE-SD) și extracția fluidelor supercritice (SFE- SD). Atât în HD cât și în SD, procesul de extracție este finalizat atunci când se formează ulei galben pal [ 153 ]. SE se efectuează de obicei cu un aparat Soxhlet, folosind n- hexan ca solvent. După 120 h de extracție, reziduul este supus distilării cu abur și o etapă suplimentară de extracție care urmează cu evaporarea rotativă, care produce un ulei volatil galben maroniu [ 153]. SFE este o metodă de extracție flexibilă datorită posibilității de modulare continuă a solventului. În această metodă pot fi utilizați diferiți solvenți, cum ar fi hexanul, pentanul, butanul, oxidul de azot, hexafluorura de sulf și hidrocarburile fluorurate. Cu toate acestea, cel mai comun solvent SFE utilizat este dioxidul de carbon (CO 2 ), deoarece este ieftin, disponibil și sigur. Extracția trebuie să fie la presiuni scăzute și temperatura trebuie să fie aproape de temperatura camerei. Totuși, această metodă are un dezavantaj: costurile investiționale mai mari comparativ cu tehnicile tradiționale de extracție a presiunii atmosferice [ 129 , 153 ].
Activitățile potențiale anticancerigen TQ sunt mediate de mai multe mecanisme care modifică reglarea ciclului celular, a factorului de creștere, a enzimei protein kinazei, a genei supresoare tumorale, a apoptozei, a semnalelor de supraviețuire, a factorilor de transcripție și a enzimelor de fază I și II [ 148 ]. Modificarea progresiei ciclului celular este un pas important în inhibarea dezvoltării și progresiei cancerului. TQ conjugat cu acid gras are activitate potențială asupra proliferării celulare, apoptozei și căilor de semnalizare [ 148 ]. Conjugarea se face pentru a crește capacitatea TQ de a penetra membranele celulare. Au fost studiate mai multe forme conjugate în HCT116 și HCT116 p53 – / –cancerul de colon și celulele hepatomului HepG2 in vitro. Tratamentul cu TQ-4-α-linolenilhidrazonă sau TQ-4-palmitilhidrazonă a fost eficient în celulele HCT116 p53-competente, mediat de o reglare ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a celulei ciclu. Celulele HCT116 p53 – / – și HepG2 au prezentat doar un răspuns minor la TQ-4-α-linolenoylhydrazone [ 154 ]. TQ a indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1 în tumorile cutanate promovate de DMBA TPA la șoareci, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoza în celulele cancerului colorectal [ 155 , 156]. Mai mult, TQ determină oprirea celulelor în diferite etape în funcție de concentrația utilizată (25 și 50 μM) in vivo în linia de celule epiteliale de cancer mamar uman, MCF-7 [ 157 ]. TQ a redus nivelurile crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS și a îmbunătățit rezultatele histopatologice la șobolanii Wistar cu leziuni ale sistemului hepatorenal induse de metotrexat [ 158 ]. În plus, TQ are un rol în reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, în generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ].
TQ are un rol eficient în reducerea migrației celulelor endoteliale, formarea tuburilor și suprimarea angiogenezei tumorale. TQ a redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la reziduurile de tirozină-1173 și JAK2 in vitro în celulele cancerului de colon uman HCT 116 [ 161 ]. TQ determină oprirea ciclului celular G2 / M și apoptoza agitată și scade semnificativ expresia nucleară a NF-κB. Mai mult, TQ are un rol în creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și survivin [ 162 ]. Mai mult, are un efect antiproliferativ, în special atunci când îl combină cu doxorubicină și 5-fluorouracil, ceea ce a dus la creșterea citotoxicității la modelul de șoareci cu xenogrefă pentru cancerul de sân [ 162]. Mai mult, TQ are un rol în reglarea descendentă a expresiei produselor genei reglementate de STAT3 în cancerul gastric atât în modele in vivo, cât și in vitro [ 163 ]. Rapoartele au arătat că TQ joacă un rol esențial în inducerea apoptozei prin scăderea, de asemenea, a expresiei proteinelor antiapoptotice; de asemenea, a crescut semnificativ expresia proteinei pro-apoptotice [ 164 ]. Acest proces este mediat de activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 166 , 167 ].
TQ previne deteriorarea ADN-ului cauzată de radicalii liberi prin eliminarea activității radicalilor liberi [ 168 , 169 , 170 ]. TQ arată un efect semnificativ în scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ]. Tratamentul TQ a arătat activitate în reducerea activității enzimei CYp1A2, CYP 3A4 și CYp3A4 și creșterea enzimei de fază II, GST. TQ și-a dovedit rolul în prevenirea tumorii prin activarea enzimelor antioxidante și a activității sale antioxidante [ 172]. Tratamentul TQ a ilustrat un rol valoros în creșterea mARN-ului PTEN. Mai mult, are un rol esențial în inhibarea proliferării celulare a cancerului de sân și inducerea apoptozei prin activarea căii P53 în linia celulară MCF-7, constatarea a arătat că o creștere dependentă de timp a PTEN apare în celulele tratate cu TQ ca comparativ cu celulele netratate [ 173 ]. TQ induce degradarea subunității tubulinei în celule; inhibă, de asemenea, activitatea enzimei telomerazei. Mai mult, provoacă suprimarea expresiei receptorilor de androgen și a E2F-1, care este esențială pentru proliferarea și viabilitatea celulelor canceroase de prostată sensibile la androgen și independente de androgen [ 148 ].
2.7. Genistein
Genisteina [4 ‘, 5,7-trihidroxiisoflavonă sau 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) cromen-4-onă] este un izoflavonoid cu un schelet de 15 carbon (Figura 7) și este clasificat ca fitoestrogen. Se găsește în alimente (în special leguminoase) sub formă glicozilată sau liberă. Structural este similar cu 17β-estradiolul, care este motivul capacității sale de a se lega și de a modula activitatea receptorilor de estrogen [ 174 ].
A fost izolat pentru prima dată în anul 1899 de Genista tinctoria , de unde a fost numit după genul acestei plante. Cu toate acestea, este principalul metabolit secundar al speciei Trifolium și în glicină max (soia). De fapt, soia, alimentele pe bază de soia și băuturile pe bază de soia sunt cele mai bune surse de genisteină. Lupinul ( Lupinus perennis ) este, de asemenea, o leguminoasă care deține o valoare nutritivă similară cu cea a soiei în ceea ce privește conținutul de genisteină. Alte leguminoase importante sunt fasolea și boabele de naut, despre care se știe că conțin cantități semnificative de genisteină, deși mai puțin decât soia și lupinul [ 174 , 175]. Forma liberă (forma agliconică) a genisteinei este forma farmacologic activă și acționează ca agenți anticanceroși, estrogeni și antiosteoporetici. Poate fi extras din sursa sa prin diferite mijloace, cum ar fi tratamentul cu enzime și / sau tratamentul cu acid, urmat de extracția solventului [ 176 ]. În literatura de specialitate au fost raportate alte metode de extracție, inclusiv extracția asistată de ultrasunete [ 177 ] și extracția fluidelor supercritice cu și fără hidroliză enzimatică [ 178 , 179 ]. Pe de altă parte, genisteina poate fi sintetizată chimic folosind cuptoare cu microunde convenționale [ 174 , 176] sau poate fi sintetizat biotehnologic prin germinarea semințelor de soia și îmbunătățirea conținutului său de genisteină sau prin manipularea genetică a culturilor care nu sunt leguminoase, cum ar fi orezul (de exemplu, orezul transgenic cu conținut ridicat de genisteină) [ 174 ].
Genisteina își exercită efectele anticanceroase prin inducerea apoptozei, scăderea proliferării și inhibarea angiogenezei, precum și a metastazei, care a fost ilustrată în scăderea creșterii și dezvoltării tumorii în modelele de cancer hepatocelular ale șoarecilor nud [ 180 ] și șobolanilor Wistar [ 181 ], precum și în modelul cancerului gastric al șobolanilor Wistar [ 182]. Rolul genisteinei în cancerul de prostată a fost studiat extensiv in vivo în diferite modele animale, cum ar fi șobolanul Lobund-Wistar, (care este un model unic de șobolan care dezvoltă spontan cancer de prostată metastastic la 30% din populația sa) și la șoareci SCID transplantați cu om celule de carcinom de prostată (LNCaP, PC3 și DU-145). Unele studii in vivo au inclus șobolani normali pentru a testa efectul toxic al genisteinei asupra prostatei și efectul acesteia asupra expresiei receptorilor de androgen și estrogen [ 183 , 184 , 185 ]. În plus, cancerul de prostată a fost abordat in vitro în mai multe tipuri de celule (LNCaP, PC3, DU-145, PNT-1, PNT-2 și VeCaP) [ 184 ]. Testul biologic al genisteinei împotriva mai multor alte linii de celule canceroase a fost raportat în 2017 de Estrela și colab. [186 ], care a inclus următoarele linii de celule canceroase și rezultatul IC 50 al genisteinei: carcinom mamar (MDA-MB-231 și T47D; IC 50 : 43 și respectiv 48 µM, respectiv), carcinom de colon (HT29 și COLO201; IC 50 : 50 și respectiv 73 µM), carcinom pulmonar (A549 și NCI-H460; IC 50 : 64 și respectiv 47 µM), carcinom pancreas (BxPC-3 și PANC-1; IC 50 : 79 și respectiv 87 µM), melanom (MML-1 și SK-MEL-2; IC 50 : 42 și respectiv 36 µM, respectiv) și glioblastom (U87 și LN229; IC 50 : 55 și respectiv 44 µM).
Se raportează că genisteina inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată-1 (AP-1) și Nf-κB. Supraexprimarea COX-2 a fost descrisă în cancerul pancreatic, de colon, de sân și de plămâni, iar inhibarea acestuia a fost corelată cu dezvoltarea scăzută a tumorii canceroase în esofag și în colon [ 175 ]. Genisteina inhibă CDK prin reglarea în sus a p21 și suprimă ciclina D1 care induce în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M și scade progresia celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188]. S-a raportat că genisteina reglează în jos nivelurile de expresie ale matricei metaloproteinazei-2 (MMP-2) în glioblastom, melanom, sân și linii celulare de cancer de prostată. Metaloproteinaza matricială (MMP) este etapa inițială în cascadă de metastază și angiogeneză [ 175 , 189 , 190 ]. În plus, AP-1 este o citokină angiogenă, care este inhibată de genisteină și, în consecință, un astfel de efect inhibitor va împiedica mai multe ținte, inclusiv ciclina D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175] ]. Mai mult, genisteina poate influența metastazele și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB, în liniile celulare PC3 și liniile celulare MDA-MB-231 de cancer mamar [ 175 , 191]. Mai mult, genisteina scade Akt-ul fosforilat în celulele cancerului de colon HT-29 [ 192 ], în celulele LNCaP de cancer de prostată [ 193 ] și în liniile celulare de cancer cervical HeLa și CaSki [ 194 ], precum și în alte culturi de celule canceroase [ 175] ].
Un alt proces fiziologic important în care este implicată genisteina este modularea epigenetică într-o manieră directă sau indirectă prin căi dependente de receptorul de estrogen [ 195 ]. S-a descoperit că genisteina inhibă enzimele histone deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonei ADN-ului [ 175 ], în MCF-7 și MDA-MB-468, și în celulele mamare fibrocistice MCF10A imortalizate, dar necanceroase, la un nivel foarte scăzut, dietetic. concentrații relevante [ 196 ]. O anumită enzimă HDAC este HDAC-6, care se știe că acetilează și activează proteina de șoc termic (Hsp90). Basak și colab. (2008) [ 197] a raportat că ubiquitinarea crescută a receptorilor de androgeni s-a datorat inhibării chaperonelor Hsp90 în celulele de cancer de prostată LNCaP tratate cu genisteină. Aceste rezultate susțin cu tărie ipoteza că genisteina poate fi un agent chemopreventiv eficient pentru cancerul de prostată.
2.8. Partenolida
Partenolida este un metabolit important care apare în mod natural în familia plantelor medicinale Asterceae [ 198 ], în special în Tanacetum parthenium (febră) [ 199 ]; cu toate acestea, poate fi găsit la alte specii, inclusiv Tanacetum vulgare ( tansy ) și Tanacetum larvatum [ 200 ].
Partenolida se găsește în principal în lăstarii plantei sau în părțile aeriene, în principal flori și frunze, și în cantități mici în rădăcini. Cu toate acestea, partenolida disponibilă în scop comercial pentru scopuri de cercetare a fost extrasă cu o puritate de peste 97% din frunzele de Tanacetum parthenium [ 201 ]. S-a efectuat o extracție convențională a scăderii febrei folosind cloroform și eter de petrol pentru a extrage partenolida [ 202 ]. Ulterior, metoda cu gradient de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) a fost stabilită [ 203 ]. De asemenea, au fost raportate o serie de alte metode de extracție HPLC [ 204 , 205 ]. Zhou și colab. indicați acetonitrilul cu 10% apă ( v / v) folosind metode de amestecare a sticlei, s-a extras cea mai mare cantitate de partenolidă (930 mg / 100 g materie primă) din matrică [ 205 ]. Mai mult, a fost raportată izolarea parthenolidei de la febră cu extracția supercritică a dioxidului de carbon [ 206 , 207 , 208]. Cretnik și colab. a comparat performanța tehnicilor convenționale și de extracție la presiune înaltă pentru separarea parthenolidei de matcă. Au descoperit că cel mai bun solvent organic pentru extracțiile convenționale a fost acetonitrilul, care a extras 350 mg de partenolidă din 100 g de materie primă, unde extracția supercritică urmată de separarea într-o singură etapă a arătat că sunt necesari parametri de funcționare ridicați (600 bari, 60 ° C) pentru a obține aproximativ aceeași cantitate de partenolidă izolată (328,8 mg / 100 g materie primă) ca la extracția cu acetonitril [ 209 ]. În plus, studiile au arătat că conținutul de partenolidă în diferite părți ale Tanacetum parthenium a scăzut pe parcursul a 18 luni de depozitare [ 210 ].
Partenolida este o lactonă sesquiterpenă cu inel metilen-γ-lactonă și grup epoxid (Figura 8) care permite interacțiuni rapide cu siturile biologice [ 211 ]. În trecut, Partenolida a fost utilizată în principal pentru tratamentul migrenei, febrei și artritei reumatoide, în timp ce recent, studiile au constatat că partenolida a exercitat efect anticancerigen într-o varietate de tumori, cum ar fi cancerul de sân, colangiocarcinomul, cancerul pancreatic, cancerul vezicii urinare, cancerul de prostată și leucemie [ 212 ]. Partenolida are proprietăți farmacologice relativ slabe, derivate din solubilitatea sa scăzută în apă și, prin urmare, biodisponibilitatea redusă, care limitează utilizarea sa clinică potențială ca medicament anticancer; cu toate acestea, o serie de derivați de partenolide au fost pregătite pentru a depăși această problemă [ 213 ].
Partenolida induce efectul său anticancer prin diferite mecanisme de acțiune [ 214 ]. Acțiunea sa citotoxică ar putea fi legată de întreruperea replicării ADN-ului de către grupul inactiv de lactonă, epoxid și grupuri metilenice foarte reactive [ 215 ]. Mai mult, a mediat inhibarea STAT3 inducând expresia receptorilor morții și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ]. Mai mult, mecanismul molecular al acțiunii partenolidelor este puternic asociat cu acțiunea proapoptotică prin activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214]. Duan și colab. a raportat că partenolida poate viza tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ]. În plus, partenolida interferează cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ]. Partenolida induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, prin urmare, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ]. În plus, partenolida poate afecta căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ]. Interesant este faptul că studiile au arătat că partenolida afectează în mod specific maligne, dar este inofensivă pentru celulele normale [ 221 ].
Mai multe studii au ilustrat eficacitatea partenolidei ca agent anticancerigen. Partenolida a suprimat creșterea tumorii într-un model xenogrefă al cancerului colorectal prin inducerea apoptozei [ 222 ] și a redus semnificativ dezvoltarea cancerului de colon asociat colitei și a acutității histologice într-un model murin [ 223 ]. Kim și colab. a demonstrat eficiența partenolidei ca agenți anticanceroși împotriva colangiocarcinomului, carcinomului canalului biliar intrahepatic, deoarece poate induce în mod eficient apoptoza în patru linii celulare distincte de colangiocarcinom [ 224]. Partenolida a prezentat un potențial chemopreventiv puternic împotriva carcinogenezei orale induse de dimetilbenzen-antracen (DMBA), folosind ca model hamsterul bucal; administrarea orală de partenolidă a împiedicat complet formarea tumorii și a redus semnificativ modificările histopatologice nefaste [ 225 ]. Partenolida a exercitat efecte citotoxice asupra celulelor stem asemănătoare cancerului de sân, inducând stres oxidativ și necroză [ 226 ]. Partenolida prezintă proprietăți antitumorale și induce selectiv radiosensibilitatea în liniile celulare de cancer de prostată de șoarece, protejând în același timp liniile celulare epiteliale de prostată primare de daunele provocate de radiații [ 227 ].
Nakabayashi și Shimizu au examinat efectul partenolidei asupra Glioblastomului, cel mai agresiv tip de cancer cerebral, folosind un model de șoareci cu xenogrefă. Au descoperit că partenolida inhibă în mod semnificativ creșterea celulelor glioblastom transplantate în raport cu grupul martor [ 228 ]. Cercetări recente indică faptul că partenolida poate spori efectele antiproliferative ale gemcitabinei în celulele cancerului pancreatic [ 229 ]. La fel, acidul hidroxamic suberoilililidic, un inhibitor al histonei deacetilazei, sensibilizează sinergic celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al partenolidei [ 230 ].
2.9. Luteolină
Luteolina este un flavonoid comun întâlnit abundent în multe specii de plante. Este predominant prezent în fructe și legume, cum ar fi țelina, florile de crizantemă, ardeii grași dulci, morcovii, frunzele de ceapă, broccoli și patrunjelul [ 231 , 232 ]. Mai mult, poate fi obținut din alte plante, inclusiv Sesbania grandifolra , Cajanus cajan , Apium graveolens , Platycodon grandiflorum , Mentha spicata și Perilla frutescens [ 233 ].
S-au dezvoltat diferite tehnici de extracție pentru a extrage luteolina din plante. Abidin și colab. a evaluat extracția luteolinei folosind macerarea, refluxul de căldură și extracția Soxhlet. Au ajuns la concluzia că tehnica de reflux folosind metanol ca solvent este mai bună decât celelalte tehnici de extracție [ 234 ]. Hidrodistilarea a fost, de asemenea, utilizată pentru extracția flavonoidelor, inclusiv luteolina [ 235 ]. În plus, în extracția luteolinei a fost folosită tehnica de extracție asistată de microunde și s-a raportat că această metodă este mai eficientă și produce un randament de extracție mai mare comparativ cu metodele de extracție prin macerare și reflux de căldură [ 233]. Mai mult, metoda asistată cu ultrasunete a prelucrat avantaje pe extractul îmbogățit cu flavonoizi, comparativ cu extracția prin încălzire și extracția asistată cu microunde [ 236 ]. Pe de altă parte, Paula și colab. a raportat absența luteolinei în extractul de dioxid de carbon supercritic și a justificat acest lucru prin natura hidrofilă a luteolinei, care face din luteolină o moleculă insolubilă în dioxid de carbon [ 237 ]. În plus, extracția asistată de enzime a luteolinei a fost investigată prin utilizarea a trei enzime, și anume celulază, beta-glucozidază și pectinază, și s-a constatat că pectinaza este mai eficientă decât celelalte două enzime, în aceleași condiții [ 238 ].
Luteolina este o flavonă polifenolică (3 ′, 4 ′, 5,7-tetrahidroxil flavonă) (Figura 9) [ 239 ]. Luteolina se găsește adesea sub formă glicozilată. Este compus din trei inele benzenice: A și B sunt doar benzenice, în timp ce al treilea, inelul C, conține dublă legătură de oxigen și carbon în poziția 2-3. Dubla legătură și grupările hidroxil sunt caracteristici importante în structura luteolinei, deoarece acestea sunt asociate cu activitățile sale biologice [ 240 , 241 ]. Plantele bogate în luteolină au fost utilizate pe scară largă în medicina tradițională chineză. Luteolina prezintă efecte biologice multiple, cum ar fi antiinflamatorii, antialergice și anticancerigene, și poate acționa ca un antioxidant [ 242 ].
Studiile au demonstrat capacitatea terapeutică a luteolinei împotriva diferitelor tipuri de cancer prin multiple mecanisme. Luteolina acționează ca un agent anticancer prin inhibarea proliferării celulare, angiogeneză, metastază și inducerea apoptozei prin diferite mecanisme [ 242 ]. Luteolina activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ]. Cai și colab. a demonstrat că luteolina poate inhiba creșterea celulară și induce oprirea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244]. În plus, luteolina a suprimat proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 kinazei [ 245 ]. Mai mult, luteolina poate suprima metastaza celulelor canceroase prin inhibarea panoului larg de activități ale receptorului tirozin-kinazic, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic ( EGFR) [ 246 ]. Majoritatea flavonoidelor, inclusiv luteolina, pot acționa ca antioxidanți prin diferite mecanisme [ 247]. În primul rând, Luteolina servește ca un agent de eliminare a ROS, unde structura sa satisface cerințele de bază pentru această activitate: 3 ′, 4′-hidroxilare, prezența unei duble legături între carbonii 2 și 3 și o grupare carbonil pe carbon 4. În al doilea rând, luteolina inhibă oxidazele generatoare de ROS, cum ar fi activitatea xantin oxidazei. În al treilea rând, luteolina își poate exercita efectul antioxidant protejând sau îmbunătățind antioxidanții endogeni, cum ar fi glutation- S- transferaza (GST), glutation reductaza (GR) și superoxidul dismutaza [ 242 ]. Este de la sine înțeles că antioxidanții au un rol crucial în strategia terapeutică a cancerului, deoarece stresul oxidativ implică fiziopatologia diferitelor tipuri de cancer [ 248]. În plus, un studiu recent a arătat că modularea expresiei genelor este unul dintre mecanismele prin care luteolina își poate induce efectul anticancer; a crescut expresia genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].
Mai multe studii au confirmat rezultatele promițătoare ale luteolinei în tratamentul diverselor tipuri de cancer: cancer de sân, colon, pancreatic, prostatic, oral, pulmonar, cutanat, renal și ovarian [ 231 ]. Luteolina a exercitat în mod eficient un efect terapeutic puternic asupra invaziei și metastazelor cancerului de sân în liniile celulare umane de cancer de sân MDA-MB-231 și BT5-49 [ 250 ]. Mai mult, luteolina inhibă metastaza, migrația celulelor și viabilitatea celulelor de cancer mamar triple-negative în modelul de șoareci cu metastază xenogrefă [ 251 ]. Luteolina a inhibat proliferarea, progresia ciclului celular și apoptoza indusă a liniei celulare de cancer de colon uman LoVo sugerând potențialul său ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic împotriva cancerului de colon [ 252 ,253 ]. Mai mult, dovezile au susținut activitatea luteolinei împotriva cancerului pulmonar cu celule mici, deoarece poate inhiba proliferarea celulelor și induce apoptoza atât a celulelor A549, cât și a celulelor H460 [ 254 , 255 , 256 ]. Kasala și colab. a confirmat activitățile antioxidante și antitumorale ale luteolinei împotriva carcinogenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii albini elvețieni [ 257 ]. Tjioe și colab. a identificat luteolina ca un medicament citotoxic puternic împotriva carcinomului cu celule scuamoase orale cu toxicitate scăzută și eficiență ridicată [ 258]. Rămâne să menționăm că efectele chemopreventive și chimioterapeutice ale luteolinei sunt, de asemenea, contribuite la efectele sinergice cu alte terapii anticanceroase, cum ar fi ciclofosfamida, doxorubicina și AINS, cum ar fi celecoxib [ 259 , 260 ].
2.10. Quercetin
Quercetina este un flavonoid polifenolic natural care se găsește în mod obișnuit în diferite plante, cum ar fi Ginkgo biloba , Aesculus hippocastanum și Hypericum perforatum [ 261 ], precum și în fructe și legume, inclusiv ceapă, mere, broccoli, fructe de pădure și ceai verde și roșu. [ 262 ].
Diferite metode convenționale au fost utilizate pentru extracția cu quercetină. Extracția simplă la rece cu acetat de etil a fost raportată ca metodă eficientă și rapidă de izolare a quercetinei brute cu o eficiență similară cu acetatul de etil fierbinte [ 263 ]. În plus, quercetina a fost extrasă din piei de ceapă roșie și galbenă, folosind dioxid de carbon supercritic ca solvent [ 264 ]. Quercetina a fost extrasă cu succes prin extracția apei subcritice, un proces ecologic, cu eficiență mai mare decât cele obținute prin metode convenționale de extracție folosind etanol, metanol și apă la punctul de fierbere [ 265]. Sharifi și colab. a demonstrat că extracția asistată cu ultrasunete a fost cea mai eficientă metodă de extracție cu quercetină în comparație cu metodele tradiționale, inclusiv macerarea, digestia și Soxhlet. Superioritatea acestei metode este timpul de extracție mai scurt, utilizarea cantităților de solvent mai mici și randamentul extras mai mare [ 266 ]. Zhang și colab. a constatat că extracția quercetinei folosind cuptorul cu microunde este o metodă rapidă cu un randament mai mare și un consum mai mic de solvent comparativ cu metodele Soxhlet și cu ultrasunete [ 267 ]. Mai mult, a fost dezvoltat și utilizat procedeul de extracție a lichidului sub presiune ionizat pe bază de lichid cuplat cu cromatografie lichidă de înaltă performanță și utilizat pentru extragerea quercetinei [ 268 ].
Quercetina, cunoscută chimic sub numele de 3,3 ′, 4 ′, 5,7-pentahidroxiflavonă, este un flavonoid de tip flavonol [ 269 ] cu structură O -dihidroxil la pozițiile 3 ′ și 4 ′ în inelul B, așa-numitul catecol grup (Figura 10), care este responsabil pentru multe activități biologice ale quercetinei, inclusiv efectul său de eliminare a radicalilor liberi [ 270 ]. La fel ca alte flavonoide, quercetina se găsește frecvent sub formă glicozidică [ 269 ]. Quercetina este o moleculă utilă cu multe proprietăți farmacologice. Este bine recunoscut ca agent neuroprotector, antiviral, antimicrobian, antiinflamator, hepatoprotector, cardiovascular și protector al sistemului reproductiv, precum și agent anti-obezitate și anticancer [ 271 ].
S-a raportat că diferite ținte celulare sunt implicate în activitatea anticancer a quercetinei. S-a raportat că quercetina a redus expresia receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), a tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ]. Quercetina a crescut, de asemenea, expresia receptorului de moarte 5 (DR5), rezultând stimularea ligandului inducător de apoptoză a factorului de necroză tumorală (TRAIL) și a apoptozei ulterioare a celulelor canceroase [ 273 ]. Mai mult, Lee și colab. a raportat că quercetina și-a exercitat efectul chemopreventiv prin direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274]. Studiile au sugerat, de asemenea, că quercetina poate induce apoptoza prin activarea directă a cascadei caspazelor, crește nivelul caspazei-3 și -9 și apoi crește expresia membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și scade nivelurile de Bcl-xL antiapoptotice care contribuie direct la procesul apoptotic [ 275 ]. Srivastava și colab. a confirmat interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere a apoptozei atât în liniile celulare canceroase, cât și în țesuturile tumorale, prin activarea căii intrinseci [ 276 ]. La fel ca alți flavonoizi, quercetina își poate induce activitatea anticancerigenă prin proprietățile sale antioxidante și de eliminare a radicalilor [ 277 , 278 , 279 ].
Mai multe studii au documentat rolul anticancer al quercetinei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 cu quercetină îmbunătățește apoptoza împreună cu oprirea fazei G1 [ 280 , 281 ]. În plus, s-a constatat că quercetina mărește chemosensibilitatea celulelor cancerului de sân la doxorubicină prin inhibarea proliferării și invaziei celulare, rezultând îmbunătățirea apoptozei celulare [ 282 ]. Mai mult, o acțiune sinergică a quercetinei și curcuminei a fost observată în liniile celulare de cancer de sân triple-negative prin modularea genelor supresoare tumorale [ 283]. Quercetina poate fi un agent terapeutic puternic pentru tratamentul cancerului colorectal, deoarece inhibă supraviețuirea și induce apoptoza în liniile celulare de cancer de colon, și anume CT26, MC38 și CACO-2; poate suprima, de asemenea, metastaza pulmonară colorectală la modelul șoarecelui [ 284 , 285 ]. Mai mult, studiile au arătat că tratamentul șoarecilor cu quercetină are un efect pozitiv împotriva cancerului de colon indus de 1,2-dimetil hidrazină, aprobând efectele sale de protecție [ 286 ]. De asemenea, quercetina inhibă semnificativ proliferarea, promovează apoptoza și induce oprirea ciclului celular în faza G1 în celulele cancerului pancreatic [ 287]. Oršolić și Car au demonstrat că tratamentul șoarecilor albini masculi de tulpini elvețiene cu quercetină a arătat o îmbunătățire a cisplatinei care inhibă activitatea de creștere a tumorii, pe lângă un efect protector asupra deteriorării ADN-ului indus de cisplatină în celulele normale [ 288 ]. Quercetina a prezentat, de asemenea, rezultate promițătoare asupra carcinomului pulmonar uman celulele A549: a indus apoptoza, a redus numărul de celule tumorale și a suprimat invazia și migrația celulară [ 289 ]. Mai mult, quercetina poate fi un agent chemopreventiv și chimioterapeutic eficient și ar putea preveni propagarea celulară și formarea de colonii a celulelor canceroase ale vezicii umane [ 290 , 291 ]. Quercetina a redus, de asemenea, considerabil viabilitatea celulelor mezoteliomului pleural malign și a indus moartea celulelor apoptotice [292 ]. Ali și Dixit au raportat că administrarea orală de quercetină, la o concentrație de 200 și 400 mg / kg greutate corporală zilnic timp de 16 săptămâni, a redus dimensiunea tumorii și numărul de papiloame din tumoarea pielii induse de uleiul de croton la șoarecii albini elvețieni [ 293 ] . Din ce în ce mai multe, dovezile au arătat că tratamentul combinat cu quercetină cu iradiere X a crescut daunele ADN și a creat moartea celulară apoptotică comună în liniile celulare de cancer ovarian, și anume OV2008 și SKOV3, comparativ cu celulele prezentate doar la quercetină sau la raze X [ 294 ].
2.11. Paclitaxel
Paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat de scoarța Taxus brevifolia (tisa Pacificului) ca urmare a unui imens program de screening al plantelor inițiat de Institutul Național al Cancerului în anii 1960 [ 295 ]. Ace și frunze de Taxus baccata (tisa engleză) au furnizat 10-deacetilbaccatină ca precursor pentru semisinteza taxolului [ 296 , 297 ]. Deși Taxol este extras într-o concentrație mai mare din scoarța de Taxus brevifolia , dar recoltarea scoarței distruge copacul și amenință serios populația de arbori de tei cu creștere foarte lentă și s-a dovedit inadecvată pentru producția pe termen lung sau pe scară largă de Taxol [ 298]. Din păcate, cererea de droguri depășește oferta sa din surse naturale. Prin urmare, este necesară găsirea unor surse alternative. Deși a fost pregătită cu succes prin sinteza chimică totală, aceste metode nu sunt viabile din punct de vedere comercial. Fermentarea microbiană este în prezent cea mai promițătoare alternativă pentru producerea taxolului la nivel industrial [ 299 ].
Au fost dezvoltate diferite proceduri pentru izolarea paclitaxelului din surse naturale. Majoritatea proceselor obișnuite de extracție a solventului raportate în literatură au folosit metanolul ca solvent de extracție, unde metoda de extracție accelerată a solventului îmbunătățește procesul convențional de extracție folosind solventul la temperaturi ridicate [ 300 , 301 ]. Pe de altă parte, analiza HPLC și spectroscopia de masă a arătat că acetonă este cel mai bun solvent pentru extracția paclitaxelului din ace Taxus baccata [ 298 ]. Paclitaxelul pur din material vegetal a fost obținut folosind procedura de precipitare cu acetonă / apă [ 301 ]. Extracția paclitaxelului din coaja de sol a Taxus brevifoliaa fost raportată și utilizarea dioxidului de carbon supercritic [ 302 ]. În plus, a fost dezvoltată și optimizată o procedură simplă și rapidă de extracție asistată de cuptorul cu microunde pentru extracția paclitaxelului din acele tassului Taxus baccata [ 303 ]. Tan și colab. a raportat validitatea tehnicii de extracție asistată cu ultrasunete utilizând metanol și lichide ionice magnetice ca adjuvanți pentru extragerea paclitaxelului cu un randament bun de extracție și un timp scurt de extracție [ 304 ].
Paclitaxelul este un alcaloid diterpenic cu o structură chimică complexă datorită sistemului său inelar și a numeroaselor sale centre chirale (Figura 11) [ 305 ]. Are sistem de inele rigide format din patru inele; printre ele, unul este un ciclodecan și altul un inel oxetan [ 306 ].
Mecanismul principal prin care paclitaxelul își exercită efectul anticancer implică stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ]. În plus, concentrațiile intra-tumorale de paclitaxel cauzează moartea celulelor datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide, iar o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ]. Paclitaxel s-a dovedit, de asemenea, că vizează mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteine celule B leucemie 2 (Bcl-2) [ 309 ].
Studiile timpurii din 1980 au indicat că paclitaxelul este un inhibitor puternic al replicării și migrației celulare în celulele fibroblastelor de șoarece [ 310 ]. Mai târziu, multe studii au introdus această moleculă ca agenți anticanceroși puternici și ca prim agent de stabilizare a microtubulilor [ 311 ]. Acum, paclitaxelul a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat singur sau în combinație cu alți agenți anticanceroși pentru tratamentul cancerului de sân, al cancerului pulmonar cu celule mici și al cancerului ovarian. De asemenea, poate fi utilizat pentru tratarea multor alte tipuri de cancer, inclusiv a capului și gâtului, esofagului, vezicii urinare, endometrului și cancerului de col uterin [ 309 , 312 ].
2.12. Vincristine
Vincristina este un agent chimioterapeutic natural izolat în principal din frunzele Catharanthus roseus ( pervința Madagascarului) [ 313 , 314 ]. Rata de producție a vincristinei din sursa sa originală este foarte mică, ceea ce necesită prezența altor surse [ 315 ]. Din fericire, vinblastina, un alt medicament anticancer de la aceeași plantă se prezintă la niveluri de 1000 de ori mai mari decât vincristina. Vinblastina este utilizată ca medicament de bază pentru obținerea vincristinei prin modificări structurale simple [ 316 ]. S-a raportat că vincristina este produsă de Fusarium oxysporum , un endofit al Catharanthus roseus [ 317]. În plus, biosinteza vincristinei anticanceroase în culturile de calus din Catharanthus roseus este una dintre alternativele promițătoare [ 314 ].
Vincristina a fost pur și simplu extrasă din frunzele de Catharanthus roseus prin înmuierea materialului vegetal în apă rece / 0,1% HCl metanolic (1: 1 v / v ) peste noapte [ 318 ]. Coloana de cărbune a fost raportată ca o metodă simplă și fiabilă pentru izolarea formei foarte purificate de vincristină și vinblastină din planta uscată a Catharanthus roseus [ 319 ]. Mai mult, extracția fluidului supercritic folosind dioxid de carbon cu modificator de bază a fost utilizată pentru a extrage vinblastina și vincristina din porțiunile aeriene ale Catharanthus roseus [ 320 ]. Karimi și Raofie au raportat o metodă optimizată de extracție a lichidului supercritic al vincristinei dinCatharanthus roseus , folosind etanol ca co-solvent pentru dioxid de carbon [ 321 ]. Mai mult, a fost dezvoltată o metodă îmbunătățită denumită extracția cavitației cu presiune negativă, urmată de cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază inversă pentru extracția și cuantificarea vincristinei din frunzele Catharanthus roseus . Randamentul acestei metode este comparabil cu cel obținut prin binecunoscuta metodă de extracție asistată cu ultrasunete și semnificativ mai mare decât cel obținut prin extracția prin macerare și extracția prin reflux de căldură [ 322 ]. Recent, Santana-Viera și colab. vincristina izolată de pești marini utilizând tehnica de extracție asistată cu microunde [ 323 ].
Vincristina este alcaloid terpenoid bis-indol (Figura 12) [ 324 ]. Moleculele precursoare monomerice sunt vindolina și catharantina. Vincristina este forma oxidată a vinblastinei [ 322 ].
Vincristina și-a indus efectele anticanceroase în principal prin inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o arestare în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ]. Se știe, de asemenea, că vincristina este un puternic inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ]. În plus, vincristina prezintă o afinitate ridicată față de cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, are loc îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN, rezultând creșterea efectului citotoxic al acesteia [ 327 ]. Vincristina a fost descoperită inițial ca agent anticancer în 1963, când era capabilă să vindece leucemia transplantabilă a șoarecilor P-1534 [ 328]. Acum, vincristina este un agent anticancer puternic și utilizat pe scară largă, în special pentru malignitățile hematologice ale copiilor și adulților și tumorile solide, inclusiv sarcoame, boala Hodgkin, limfom non-Hodgkin, tumora Wilms și neuroblastom [ 329 , 330 ].
2.13. Bromelain
Bromelaina este un extract de ananas ( Ananas comosus ) care conține un amestec de proteaze și componente non-proteaze [ 331 ]. Bromelaina este abundentă în tulpină și fructe ale plantei de ananas și poate fi, de asemenea, izolată în cantitate mică din alte părți, cum ar fi miezul, frunzele și coaja [ 332 ]. Bromelaina se acumulează în diferite părți ale plantei la nivel diferit, iar proprietățile sale variază în funcție de sursa sa [ 333 ]. Testele pentru componentele individuale ale proteazei bromelainei au fost recent stabilite, ridicând posibilitatea standardizării preparatelor de bromelaină [ 334]. Bromelaina este vândută în magazinele naturiste ca supliment nutritiv pentru a promova digestia și vindecarea rănilor și ca agent antiinflamator [ 335 ].
Bromelaina poate fi extrasă cu ușurință din suc de ananas prin ultrafiltrare; cu toate acestea, bromelaina de fructe (FBM) nu este disponibilă comercial, datorită faptului că este diferită de bromelina de stem (SBM) [ 335 , 336 ]. Metodele tradiționale pentru izolarea bromelainei au fost prin microfiltrare și ultrafiltrare urmate de precipitații chimice folosind sulfat de amoniu și apoi ultracentrifugare [ 337 ]. Extracția și purificarea bromelainei au fost raportate printr-un sistem apos în două faze folosind copolimeri bloc de polietilenoxid (PEO) -polipropilenoxid (PPO) -polietilenoxid (PEO) bloc copolimeri [ 338 ]. În plus, mai multe studii au demonstrat purificarea bromelainei printr-o singură etapă a sistemului bifazic apos polimer / sare [ 339, 340 , 341 ]. Mai mult, extracția micelară inversă poate fi folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei [ 342 ]. Campos și colab. a raportat că bromelina poate fi extrasă prin formarea de complexe nesolubile cu caragenan, polizaharide naturale, ca agenți precipitanți. Mai mult, s-a dovedit că bromelina și-a menținut activitatea biologică prin acest proces de precipitare, deoarece carrageenanul a acționat și ca stabilizator enzimatic [ 343 ]. Cromatografia cu schimb de ioni s-a aplicat și pentru extracția și purificarea bromelainei [ 344 , 345]. Devakate și colab. a constatat că puritatea bromelainei obținută prin cromatografie a fost de 3,3 ori comparată cu cea obținută prin precipitare [ 345 ]. În plus, tehnologia membranei a fost folosită cu succes pentru extracția selectivă și separarea bromelainei de ananas prin ultrafiltrare ceramică în două etape [ 346 ]. În plus, membranele de afinitate au fost folosite pentru a extrage bromelina. Zhang și colab. a pregătit o membrană de afinitate modificată chimic cu chitosan ca membrană compusă din două straturi, care la rândul său a fost atașată covalent la Cibacron Blue, o pată specifică bromelainei, această membrană a prezentat o capacitate mare de adsorbție a bromelainei [ 347 ].
Bromelaina este un extract apos brut conține un amestec de proteaze diferite; cu toate acestea, este bogat în cisteină proteaze. Conține componente non-proteaze, cum ar fi fosfataza, glucozidazele, peroxidazele, celulazele și glicoproteina [ 333 , 348 ].
Studii recente au arătat că bromelina are capacitatea de a modifica căile cheie care implică tratamentul cancerului [ 349 ]. Bromelaina inhibă creșterea celulelor canceroase prin creșterea expresiei genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase [ 350 ]. Bromelaina a inhibat proliferarea celulelor canceroase și a indus apoptoza prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ]. Bromelina a diminuat expresia proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând oprirea G1 [ 352]. Bhui și colab. a afirmat că bromelina și-a exercitat activitatea antitumorală prin inhibare proteină kinază (ERK1 / 2) reglată de semnal extracelular și proteină kinază activată mitogen p38 (MAPK) pe lângă scăderea expresiei Cox-2 și inhibarea căii NF-κB [ 353 ]. În plus, bromelaina a prezentat un efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ]. Mai mult, s-a arătat că bromelina stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase care a dus la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ].
Multe dovezi existente indică faptul că bromelina poate fi un candidat promițător pentru tratamentele împotriva cancerului. Bromelina disponibilă în comerț a exercitat efecte puternice asupra celulelor cancerului de sân MCF-7; a arătat un efect inhibitor împotriva proliferării MCF-7 cu IC 50 de valori de 5,13 pg / ml, comparativ cu taxolul cu IC 50 valoare de 0,063 pg / ml, iar observarea microscopică a celulelor tratate cu bromelain MCF-7 au demonstrat detașare [ 356 ]. De asemenea, a îmbunătățit apoptoza în celulele cancerului de sân cu reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357]. Bromelaina a prezentat, de asemenea, efecte inhibitorii atât împotriva carcinomului epidermoid uman A431 cât și a melanomului A375 și a determinat epuizarea glutationului intracelular și generarea de specii reactive de oxigen, urmată de depolarizarea membranei mitocondriale care a dus la oprirea ciclului celular în faza G2 / M [ 358 ] . A fost evaluat efectul antitumoral in vivo al bromelainei folosind șoareci injectați cu diferite panouri de celule leucemice; bromelina a arătat o creștere semnificativă a indicelui de supraviețuire, în special la șoarecii care poartă tumoare ascitică Ehrlich, iar acest efect a fost superior celui obținut utilizând 5-fluorouracil (318% față de 263%) [ 359]. În plus, bromelina a prezentat efecte inhibitorii tumorii la papiloamele pielii de șoarece induse chimic; aplicarea topică a bromelainei a întârziat apariția tumorigenezei și a redus numărul cumulativ de tumori, volumul tumorii și numărul mediu de tumori / șoareci [ 360 ]. Mai mult, Bromelain a prezentat efecte sinergice cu alți agenți anticanceroși. Mohamad și colab. a confirmat că tratamentul cu bromelaină ar putea potența efectul antitumoral al cisplatinei asupra celulelor 4T1 de cancer de sân triple-negative prin modularea inflamației tumorale a mediului [ 361]. Mai mult, prezența peroxidazei sporește eficiența biologică a bromelainei; un studiu realizat de Debnath și colab. a evaluat efectul anticancerigen al bromelainei în prezența sau absența peroxidazei în diferite linii celulare canceroase și a stabilit că ananasul proaspăt are un potențial mai mare de apoptoză datorită prezenței peroxidazei [ 362 ].
2.14. Acid Boswellic
Acizii boswellici sunt fitochimici obținuți din rășina gumei din speciile Boswellia care aparțin familiei Burseraaceae [ 363 ]. Acizii boswellici sunt principalii constituenți ai Boswellia serrata cunoscută în mod obișnuit sub numele de Salai guggal, guggal alb și oliban indian [ 364 ].
Pentru extracția acizilor boswellici din rășina de gumă Boswellia serrata s-au folosit metode convenționale de extracție, cum ar fi extracția Soxhlet, percolarea și extracția solventului . În procesul de extracție a solventului, varietatea de solvenți precum hexan, acetat de etil, etanol, metanol, acetonă și eter de petrol sunt utilizate în cea mai mare parte [ 365 , 366 , 367 , 368 ]. Mai mult, Sharma și colab. a dezvoltat o metodă de cromatografie lichidă de înaltă performanță pentru analiza calitativă și cantitativă a acizilor boswellici extrasați din Boswellia serrata folosind diferite tehnici [ 369]. S-a raportat că se utilizează extracție asistată cu ultrasunete pentru a extrage acizi boswellici cu un timp de extracție mai mic comparativ cu extracția Soxhlet [ 370 ]. Niphadkar și colab. a introdus tehnica de partiționare în trei faze ca metodă alternativă și simplă de extracție a acizilor boswellici din rășină de gumă oleo plantă Boswellia serrata . A avut un randament ridicat de extracție, comparativ cu extracția convențională Soxhlet, extracția discontinuă și noile metode EAU cu consum redus de solvent [ 371 ].
Acizii boswellici sunt triterpenoizi pentaciclici care aparțin grupului ursane [ 372 ]. În această plantă au fost identificați șase derivați ai acizilor boswellici, și anume acidul α- și β-boswellic, acidul acetil-α- și acetil-β-boswellic (ABA), acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) și 3 – Acid O -acetil-11 ceto-β-boswellic (AKBA) [ 373 ]. Cei mai puternici acizi boswellici anticanceroși ai Boswellia sunt acidul acetil-11-ceto-β-boswellic (AKBA) (Figura 13) și acidul 11-ceto-β-boswellic (KBA) [ 374 ].
Structura chimică a acidului acetil-11-ceto-β-boswellic.
Acum este bine stabilit că acizii boswellici sunt agenți multitargeting. Acestea pot modula mai multe ținte moleculare, inclusiv enzime, factori de creștere, kinaze, factori de transcripție, receptori și altele legate de supraviețuirea și proliferarea celulelor [ 375 ]. Studiile au arătat că acizii boswellici și-au indus activitatea antitumorală prin inhibarea topoizomerazelor I și II ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ]. În plus, Liu și colab. a raportat că celulele canceroase tratate cu AKBA au prezentat oprirea celulelor în faza G1 prin reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor ciclin-dependente (CDK). De asemenea, au descoperit că oprirea fazei G1 indusă de AKBA depindea de expresia inhibitorului CDK p21 [ 378]. Acizii boswellici au indus puternic apoptoza însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ]. În plus, AKBA a suprimat puternic creșterea tumorii prin inhibarea angiogenezei prin vizarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ]. AKBA a interzis, de asemenea, fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383]. În conformitate cu aceasta, Li și colab. a confirmat recent că AKBA a suprimat creșterea celulelor glioblastomului prin inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ]. Mai mult, AKBA a potențat apoptoza indusă de citokine și agenți chimioterapeutici, a suprimat invazia indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ]. În ultimul timp, Wang și colab. a sugerat că inducerea senescenței premature de către AKBA prin răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN ca un mecanism nou care contribuie la suprimarea creșterii AKBA în carcinomul hepatocelular [ 386 ].
Un număr de cercetători au raportat că triterpenele pentaciclice ale Boswellia, acizii boswellici, sunt unul dintre cei mai promițători agenți anticanceroși. Syrovets și colab. s-a dovedit că acizii boswellici au inhibat proliferarea și au indus moartea celulelor în celulele canceroase de prostată umane PC-3 independente de androgen chemoresistant [ 387 ]. AKBA a prezentat, de asemenea, efecte antiproliferative împotriva diferitelor linii celulare de cancer de colon, și anume HT-29, HCT-116 și LS174T. De asemenea, a indus arestarea acestor celule în faza G1 [ 378 ]. Mai mult, s-a demonstrat că, deși atât curcumina, cât și tratamentele AKBA pot suprima creșterea tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer de colon, tratamentul combinat a dus la suprimarea sinergică a tumorii [ 388]. Acizii boswellici au prezentat activitate antitumorală împotriva celulelor HL-60 ale leucemiei umane; au inhibat sinteza ADN, ARN și proteine într-o manieră dependentă de doză [ 389 ]. Recent, Lv și colab. a demonstrat efectul anticancer al acidului acetil-11-ceto-β-boswellic asupra liniilor celulare umane de cancer pulmonar cu celule mici, și anume A549, H460 și H1299, prin oprirea ciclului celular în faza G0 / G1, inducerea apoptozei și suprimarea autofagiei [ 390 ]. Mai mult, Xue și colab. a dovedit utilizarea potențială a AKBA pentru a inversa rezistența multidrog în adenocarcinomul ileocecal uman; studiul a arătat că citotoxicitatea vincristinei a crescut drastic în celulele rezistente la vincristină, HCT-8 / VCR [ 391]. Acizii boswellici au prezentat, de asemenea, un efect sinergic cu cisplatina împotriva carcinomului hepatocelular care a fost indus prin administrarea orală de dietil nitrozamină la șobolani [ 392 ].tabelul 1 rezumă produsele naturale discutate anterior, analogii lor și mecanismele de acțiune ca agenți anticanceroși.
tabelul 1
.
tabelul 1
Mecanisme de acțiune a produselor naturale și analogii acestora.
Compuși
Linia celulară a cancerului și modelul animalului
Mecanisme de acțiune
Clase de analogi
Mecanisme de acțiune
Curcumina
HCT-116, HT-29, COLO-205, MG-63, U-87, U-251
Căile apoptotice ale ligandului indus (TRAIL) prin reglarea ascendentă a receptorului de moarte 5 [ 31 ]. Calea apoptotică mediată de Fas a inițiat prin activarea caspazei-8 [ 32 ]. Reglați expresia Bax și suprimați Bcl-2 prin activarea p53 [ 33 ]. În activarea semnalizării JAK / STAT [ 14 ]. Inhibarea MMP-9; marker de celule endoteliale de reglare descendentă; și inhibarea STAT3 și NF-κB și a caspazei-3 activate [ 19 ].
Analog 4-brom 4′-clor
5,7-dimetoxi-3- (3- (2 – ((1 E , 4 E ) -3-oxo-5- (piridin-2-il) penta-1,4- dien-1-il) fenoxi) propoxi) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) -4 H – cromen-4-ona
A arătat o îmbunătățire de cinci ori a potenței și apoptoza crescută prin inducția caspazei-3 19,9%, comparativ cu curcumina [ 393 ]. Creșterea apoptozei celulelor canceroase prin întreruperea funcției mitocondriilor, prevenirea activității TrxR și creșterea producției de Bax / Bcl-2 [ 394 ].
Resveratrol
HeLa DLD1, HCT-15 DBTRG HSC-3, HN-8, HN-30 PANC-1 MCF-7 T47D MDA-MB-321 Celule de melanom uman A549 TC-1 mouse model BALB / c șoareci EAC mouse model
A inhibat creșterea celulară prin activarea caspazei-3 și caspazei-9, reglarea în sus a proteinei X asociate Bcl-2 și inducerea expresiei p53 [ 52 ]. Apoptoza celulară indusă și oprirea fazei G 1 prin suprimarea căii de semnalizare AKT / STAT3 [ 53 ]. Efecte apoptotice și oxidante îmbunătățite ale paclitaxelului prin activarea canalului TRPM2 [ 54 ]. Expresia factorului de creștere endotelial vascular redus (VEGF) [ 55 ]. Metastază inhibată prin afectarea expresiilor IL-1β, TNF-α, vimentină, N- caderină și CTA-2 [ 56 ]. Reglarea în sus a expresiei p53 și Bax, creșterea activității Bcl-2 și inducerea activării caspazei-3. Scăderea dimensiunii tumorii prin reducerea nivelului de proteine E6 și tumorale [ 57 ],
3,4 ′, 5- trans- trimetoxistilben (( E ) -4,40- (eten-1,2-diil) bis (3-metilfenol) substituit cu imino- N -aril ))
Apoptoza indusă prin inhibarea topoizomerazei II [ 395 ]. Proprietăți anticanceroase îmbunătățite ale resveratrolului natural prin inhibarea creșterii celulare, prevenirea metastazelor și declanșarea apoptozei celulelor canceroase [ 396 ]. Arestarea ciclului celular indusă în faza S prin modularea ciclinei A1 / A2 și promovarea morții celulare prin reglarea în sus a Bax / Bcl 2 [ 397 ].
EGCG
Celule NPC, NBC-39, HONE-1, NPC-BM HeLa PCa CAL 27 H1299 HSC-2 LNCaP HCT 15, HCT 116, Hep G-2 A549, H1299 Șoareci BALB / c nu / nu șoarece EAC
A inhibat activitatea metastatică prin reglarea descendentă a expresiei proteinelor de MMP-2 prin modularea căii de semnalizare Src [ 82 ]. Inhibitori ai ciclinei D1 reglate în jos și ale ciclului celular suprareglementat LIMD1, RBSP3 și p16 în faza G1 / S a ciclului celular [ 83 ]. Apoptoză îmbunătățită prin activarea căii AKT / STAT3 și suprimarea semnalizării rezistenței multidrog 1 [ 85 ]. Creșterea celulară inhibată prin mecanisme independente de metaloproteinază matricială (MMP) -2- și -9 [ 89 ]. Creșterea tumorii suprimată la șoarecii TRAMP și scăderea serului PSA derivat din tumoră [ 91 ]. Tumori de cancer inhibate în modelul PDX prin suprimarea expresiei genelor reglementate NF-κB [ 93].
Monoesteri Diesteri G28, G37 și G56 M1 și M2
Pro-EGCG EGCG-C16
Ameliorarea morții celulelor canceroase prin inducerea apoptozei și inhibarea activității FASN [ 398 ]. Inhibă proliferarea celulară prin reglarea descendentă a proteazomului celular [ 399 ]. Previne creșterea tumorii prin inhibarea fosforilării EGFR, precum și prin inducerea apoptozei [ 400 ].
Alicină
CCA HCT-116 U87MG U251-MG, A172 A375 DBTRG-05MG HGC27, AGS SK-MES-1, DLD-1 SK-Hep-1, BEL-7402 U251 MCF-7 EMT6 / P Șoareci nud Model BALB / c șoareci
Apoptoza indusă și prevenirea migrației celulare prin reglarea în sus a SHP-1 și inhibarea activării STAT3 [ 107 ]. Creșterea tumorală atenuată la modelul șoarece nud al colangiocarcinomului [ 107 ]. Inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 108 ]. Reglează în sus miR-486-3p și crește chimiosensibilitatea la temozolomidă [ 110 ]. Inhibarea eliberării citokinelor și reglarea în sus a activității p53 [ 109 ]. Inhibarea ornitinei decarboxilazei, o enzimă care limitează rata în proliferarea celulară a neuroblastomului și inducerea apoptozei celulare [ 111 ]. Suprimă creșterea celulelor melanomului prin creșterea ciclinei D1 și reducerea expresiei ARNm-ului MMP-9 [112 ]. Inhibarea proliferării glioblastomului uman prin stimularea opririi ciclului celular de fază S și G 2 / M, apoptoză și autofagie [ 113 ]. Reducerea creșterii și metastazelor prin reglarea ascendentă a miR-383-5p și reglarea descendentă a ERBB4 [ 114 ].
3f, 3h, 3m și 3u
Creșterea activității caspazei-3 și expresia modulată a Bax / Bcl 2 [ 401 ].
Emodin
SW1990 HT-29, HUVECs SGC996 DU-145
Arestarea ciclului celular, apoptoza și promovarea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, glutation S -transferază P , N- acetiltransferază și enzime de detoxifiere de fază I și II glutation, în timp ce inhibă angiogeneza, invazia, migrația, carcinogenul indus chimic -Formarea aductului ADN, HER2 / neu, kinaza CKII și kinaza p34cdc2 [ 136 ]. Inhibă angiogeneza asociată tumorii prin inhibarea fosforilării ERK [ 137 ]. Reglează în jos expresia supravieținei și a β-cateninei, inducând deteriorarea ADN-ului și inhibând expresia reparării ADN-ului [ 136 , 138 ]. Inhibă activitatea cazeinei kinazei II (CKII) concurând la situsurile de legare a ATP [ 136 , 139 ]. Reglează în sus factorul HIF-1 inductibil al hipoxiei și superoxidul intracelular dismutaze și crește eficacitatea medicamentelor citotoxice [ 140 , 141 ]. Scade expresia MDR-1 ( P- gp), NF-κB și Bcl-2 și crește nivelurile de expresie ale Bax, citocrom-C, caspază-9 și -3 și promovează apoptoza celulară [ 142 ]. Reglează în jos atât XIAP, cât și NF-κB și îmbunătățește apoptoza [ 143 , 144 ]. Suprimarea mediată de ROS a rezistenței multidrog și a factorului inductibil hipoxie-1 în celulele HIF-1 supraactivate [146 ].
Em08red (1,8-dihidroxi-9 (10 H ) -antracenonă)
A suprimat activitatea ErbB2, a declanșat arestarea G2, a reglat în jos expresia (Bcl-xl și Bcl-2) și a indus caspaza-3 și caspaza-9 [ 402 ].
Reglarea ascendentă a p21cip1 / waf1 și o reglare descendentă a ciclinei E și asociată cu o oprire S / G2 a ciclului celular [ 154 ]. A indus oprirea ciclului celular G0 / G1, a crescut expresia p16, a scăzut expresia proteinei ciclinei D1, a inactivat CHEK1 și a contribuit la apoptoză [ 155 , 156 ]. Reducerea nivelurilor crescute ale producției serice de enzime TNF-α, IL-6 și iNOS [ 158 ]. Reducerea nivelurilor de NO prin reglarea descendentă a expresiei iNos, reducerea expresiei Cox-2 și, prin urmare, generarea PGE2 și reducerea sintezei de celule PDA a Cox-2 și MCP1 [ 159 , 160 ]. A redus în mod vizibil fosforilarea EGFR la tirozină -1173 reziduuri și JAK2 [ 161 ]. Creșterea activității PPAR-γ și reglarea descendentă a expresiei genei pentru Bcl-2, Bcl-xL și supraviețuitoare [ 162 ]. Reglarea descendentă a expresiei genei reglementate de STAT3 [ 163 ]. Activarea caspazelor 8, 9 și 7 într-o manieră dependentă de doză și crește activitatea PPAR-γ [ 165 , 167 ]. Scăderea expresiilor enzimelor CYP3A2 și CYP2C 11 [ 171 ]. Creșterea mARN-ului PTEN [ 173 ]. Suprimă expresia receptorilor de androgen și E2F-1 [ 148 ].
Analogii 6 și 14 ATQTHB și ATQTFB
A inhibat creșterea celulelor canceroase de două ori, în comparație cu timochinona naturală [ 403 ]. Suprimă viabilitatea celulară și reduce moleculele pro-supraviețuire și pro-angiogene COX-2 [ 404 ].
Inhibă ciclooxigenaza-2 (COX-2) direct și indirect prin suprimarea factorilor de stimulare a COX-2, cum ar fi proteina activată 1 (AP-1) și Nf-κb [ 175 ]. Inhibă CDK prin reglarea în sus a p21; suprimă ciclina D1, inducând în cele din urmă oprirea ciclului celular G2 / M; și scade progresiile celulelor tumorale [ 175 , 184 , 186 , 187 , 188 ]. Reglează în jos nivelurile de expresie ale metaloproteinazei-2 matrice (MMP-2) [ 175 , 189 , 190 ]. Inhibă mai multe ținte, inclusiv Cyclin D1, MMP, VEGF, Bcl-2, uPA și Bcl-XL [ 175 ]. Influențează metastaza și induce apoptoza prin inhibarea Akt, precum și a cascadelor NF-κB [ 175 , 191 ]. Inhibă enzimele histon deacetilazei (HDAC), care sunt responsabile de reglarea acetilării histonice a ADN-ului [ 175 ]. Inhibarea chaperonilor Hsp90 [ 197 ].
A mediat inhibarea STAT3, inducând expresia receptorilor de moarte și, prin urmare, o cale apoptotică [ 216 ]. Activarea p53 și producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) [ 199 , 210 ], împreună cu reducerea redusă a glutationului (GSH) [ 214 ]. Țintește tioredoxin reductaza mitocondrială pentru a provoca apoptoza mediată de ROS [ 217 ]. Interferă cu formarea microtubulilor și previne proliferarea celulelor maligne [ 218 ]. Induce trombopoieza prin activitatea inhibitoare a NF-κB și, în consecință, face ca celulele canceroase să fie predispuse la apoptoză [ 219 ]. Afectează căile de semnalizare dependente de kinază prin adeziune focală și, prin urmare, proliferarea celulelor, supraviețuirea și motilitatea [ 220 ].
(-) – goyazensolide, (-) – 15-deoxygoyazensolide
DMAPT
Reducerea viabilității celulelor canceroase prin activarea caspazei-3 și suprimarea NF-κB [ 406 ]. Induce apoptoza prin stimularea ROS și inhibarea NF-κB [ 407 ].
Luteolină
MDA-MB-231 BT5-49 LoVo A549, H460 SCC-25 Model de șoarece cu metastază xenografică șoareci albini elvețieni
Activează atât căile de apoptoză extrinseci, cât și cele intrinseci și măresc expresia receptorului de moarte 5 [ 243 ]. Inhibă creșterea celulară și induce arestarea G2 și moartea celulelor apoptotice prin activarea JNK și inhibarea translocației NF-κB [ 244 ]. Suprimarea proliferării și supraviețuirii celulelor canceroase prin inhibarea angiogenezei prin blocarea activării receptorului VEGF și a moleculei sale din aval PI3K / Akt și PI3K / p70S6 căi kinazice [ 245 ]. Inhibiții ale unui grup larg de activități ale receptorilor tirozin-kinaze, cum ar fi receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER-2), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF) și receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) [ 246 ]. Creșterea expresiei genelor legate de apoptoză și răspuns la stres în celulele Leydig tumorale LC540 [ 249 ].
Reducerea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), tirozin kinazelor implicate în dezvoltarea unei largi varietăți de tumori solide, rezultând în inhibarea creșterii celulare și inducerea apoptozei [ 272 ]. Creșterea expresiei receptorului de moarte 5 (DR5) rezultând în stimularea ligandului inducător de apoptoză (TRAIL) legat de factorul de necroză tumorală și apoptoza ulterioară a celulelor canceroase [ 273 ]. Direcționarea directă a Raf și MEK în cascada Raf / MEK / ERK, care este o cale importantă în transformarea neoplazică [ 274 ]. Activarea cascadei caspase; crește nivelul de caspază-3 și -9 și apoi o expresie mai mare a membrilor familiei proapoptotice Bcl-2 și niveluri mai mici de antiapoptotice Bcl-xL care au contribuit direct la procesul apoptotic [ 275 ]. Interacțiunea quercetinei cu ADN-ul direct ca unul dintre mecanismele de inducere [ 276 ].
Q3’S, Q3G
Q2 și Q5
Stimulează oprirea ciclului celular în faza S și activează calea apoptozei dependente de ROS [ 408 ]. Apoptoza declanșată prin suprimarea topoizomerazelor și activarea căii ROS [ 271 ].
Paclitaxel
Celula fibroblastă HeLa Mouse
Stabilizarea microtubulilor celulari prin legarea subunității β-tubulinei și inhibarea depolimerizării acestora ducând la blocarea progresului diviziunii mitotice și interzicerea diviziunii celulare pentru a provoca în cele din urmă apoptoza [ 307 ]. Provoacă moartea celulară datorită lipsei agregării cromozomiale pe fusurile multipolare în care celulele fiice rezultante sunt aneuploide și o parte din acestea mor din cauza pierderii unuia sau mai multor cromozomi esențiali [ 308 ]. Țintește mitocondriile și inhibă funcția inhibitorului apoptozei proteina Leucemia 2 a celulelor B (Bcl-2) [ 309 ].
Docetaxel
Întreruperea depolimerizării microtubulare și modularea expresiei genei bcl-2 și bcl-xL [ 409 ].
Vincristine
leucemie transplantabilă la șoareci P-1534
Inhibarea polimerizării microtubulilor prin legarea cu tubulina. Aceasta produce o oprire în faza G2 / M și induce apoptoza [ 325 ]. Inhibitor al topoizomerazei II [ 326 ]. Afinitate mare la cromatină; legarea vincristinei modifică structura cromatinei care perturbă interacțiunea histonă-ADN și, eventual, îndepărtarea / deplasarea histonelor din ADN are loc, ducând la creșterea efectului său citotoxic [ 327 ].
Vinblastină
Inhibarea diviziunii celulare prin interacțiunea cu formarea tubulinei, rezultând stop mitotic sau moarte celulară [ 410 ].
Bromelain
A431, A375 MCF-7 4T1 Șoareci albini elvețieni
Crește expresia genelor de apoptoză p53 și activatoare Bax în celulele canceroase și promovează moartea celulelor apoptotice în tumori [ 350 ]. Apoptoza indusă prin activarea căilor dependente și independente de caspază [ 351 ]. Diminuarea expresiei proteinelor de reglare a ciclului celular ciclină A, ciclină B și ciclină D, rezultând întreruperea G1 [ 352 ]. Protein kinaza (ERK1 / 2) și p38 proteina kinază activată cu mitogen (MAPK), cu inhibare a semnalului extracelular, inhibă inhibarea căii NF-κB [ 353 ]. Efect antiangiogen prin interferența cu VEGF [ 354 , 355 ]. Stimulează ROS și acest lucru ar avea un impact direct asupra modulației semnalizării în celulele canceroase, ducând la proprietăți de ucidere a celulelor tumorale [ 334 ]. Reglarea în sus a kinazei c-iunie N- terminale și a kinazei p38 [ 357 ].
Inhibarea topoizomerazelor I și II, ducând la apoptoză în diferite linii celulare [ 376 , 377 ]. Reglarea descendentă a ciclinelor fazei G1 și a kinazelor dependente de ciclină (CDK) [ 378 ]. Apoptoza indusă însoțită de activarea caspazei-3, -8 și -9, rezultând expresia DR4 și DR5 [ 379 , 380 , 381 ]. Suprimarea creșterii tumorale prin inhibarea angiogenezei prin direcționarea căii de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) [ 382 ]. A interzis fosforilarea kinazei-1 și -2 reglate cu semnal extracelular (Erk-1/2) și a afectat motilitatea celulelor canceroase; Calea Erk joacă un rol crucial în transducția semnalului și tumorigeneză [ 383 ]. Inhibarea autofagiei prin reglarea căilor de semnalizare ERK și P53 [ 384 ]. Invazia suprimată indusă de TNF prin inhibarea expresiei genei reglementate de NF-κB [ 385 ]. Răspunsul la deteriorarea ADN însoțit de afectarea genelor de reparare a ADN-ului [ 386 ].
Analogii 7, 8, 9 și 10
Induceți moartea celulelor canceroase prin promovarea fragmentării ADN-ului [ 410 ].
Deși în prezent este investigat în studii clinice la om, instabilitatea și biodisponibilitatea scăzută datorită solubilității apoase scăzute au împiedicat utilizarea terapeutică dorită a curcuminei. Acest lucru dictează utilizarea abordărilor de livrare direcționate, cum ar fi abordările nanotehnologice, pentru o mai bună aplicare medicală. Majoritatea formulărilor se concentrează pe îmbunătățirea biodisponibilității și solubilității curcuminei și protejarea acesteia de inactivare. Unele dintre ele sunt vizate pentru o circulație și reținere susținute în organism, în timp ce altele se concentrează pe livrarea țintită și eliberarea intracelulară [ 411 ]. Următoarea parte discută principalele strategii de livrare utilizate pentru a spori biodisponibilitatea, solubilitatea și stabilitatea curcuminei.
3.1.1. Nanoparticule
Nanoparticulele sunt sisteme de administrare a medicamentelor utilizate pe scară largă pentru a crește dispersabilitatea apoasă a medicamentelor hidrofobe. S-a demonstrat că formulările de nanoparticule de curcumină cresc biodisponibilitatea orală in vivo a compusului de cel puțin nouă ori [ 412 ]. Nanoparticulele polimerice, lipidice solide, magnetice, aurii și pe bază de albumină sunt exemple de nanoparticule care sunt utilizate pe scară largă pentru a îmbunătăți aplicațiile terapeutice ale curcuminei.
Nanoparticulele polimerice sunt capabile să circule mult timp în sânge [ 413 ]. N-izopropilacrilamidă (NIPAAM), alcool polivinilic (PVA), acid poli (lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 414 , 415 ], monoacrilat de polietilen glicol [NIPAAM (VP / PEG A)], N -vinil-2- pirolidona, fibroina de mătase, amidonul modificat, chitosanul [ 416 ], nanoparticulele de silice [ 417 ], nanoparticulele de cazeină (Sahu, Kasoju și colab., 2008) și copolimerul cationic Eudragit R E100 [ 418 ] sunt exemple de polimeri de nanoformulare.
Alte formulări de nanoparticule de curcumină includ glicerol monooleat și pluronic F127 curcumină încărcată cu nanoparticule [ 419 ] și nanoparticule cu oxid de zinc (ZnO) încărcate cu curcumină [ 420 ].
3.1.2. Lipozomi
Lipozomii (caracterizați prin prezența unuia sau mai multor stratificări fosfolipidice care înconjoară un spațiu interior apos) sunt considerați ca sisteme de livrare ideale pentru substanțe biologic active datorită stabilității lor ridicate, biocompatibilității și biodegradabilității ridicate, solubilității ridicate, toxicității reduse, țintind celule specifice, controlate distribuție și pregătire ușoară [ 421 ].
Multe studii au arătat că medicamentele lipozomale se acumulează în principal în ficat, splină, plămâni, măduva osoasă sau alte țesuturi și organe, ceea ce ajută la scăderea efectelor secundare. S-a dovedit a fi cel mai potrivit vehicul pentru tratarea diferitelor boli de cancer [ 422 ].
3.1.3. Adjuvanți
Adjuvanții sunt compuși utilizați pentru a inhiba inactivarea metabolică sau eliminarea accelerată a curcuminei. Piperina este un cunoscut adjuvant care îmbunătățește biodisponibilitatea, care inhibă enzimele hepatice și glucuronale intestinale, îmbunătățind astfel absorbția intestinală și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei [ 423 ].
S-a raportat că alți agenți precum quercetina, naringenina, genisteina, epigalocatechina-3-galatul și eugenolul au efecte sinergice atunci când sunt utilizați în combinație cu curcumina [ 424 ].
O altă strategie pentru a spori solubilitatea curcuminei a fost prin utilizarea proprietăților solubilizante ale rubuzozidei (RUB). Solubilitatea a crescut liniar de la 61 ug / ml la 2,318 mg / ml [ 425 ], iar curcumina solubilizată cu RUB a fost stabilă în condiții fiziologice atunci când a fost reconstituită. În plus, curcumina solubilizată cu RUB a demonstrat eficacitate împotriva liniilor celulare de colon, sân și cancer pancreatic uman [ 425 ].
3.1.4. Micelele și complexele fosfolipidice
Aceste complexe se referă la un grup de molecule de surfactant amfifilic care se agregează în vezicule sferice în apă. Acestea cresc biodisponibilitatea medicamentelor prin îmbunătățirea solubilității și absorbției gastrointestinale.
Micelele polimerice ale curcuminei (Cur-M) introduse de Liu și colegii săi au reușit să oprească dezvoltarea tumorilor mamare și a metastazelor pulmonare spontane [ 426 ]. Micelele de curcumin-poli (etilen glicol) metil eter (MPEG-PCL) au fost utile în tratamentul carcinomului pulmonar [ 427 ]. Într-un alt studiu, micelele încărcate cu curcumină de dimensiuni mici s-au sugerat că au un efect citotoxic mai bun asupra celulelor carcinomului colonului uman comparativ cu micelele mai mari [ 428 ]. Mai mult, curcumina încărcată în micelele ze-poli (sulfobetaină metacrilat) (zeina-PSBMA) a avut stabilitate, absorbție celulară și citotoxicitate mult mai bune pentru celulele canceroase comparativ cu curcumina liberă [ 429 ].
3.1.5. Conjugați
Conjugatele sunt complexe formate prin unirea a două sau mai multe molecule în principal printr-o legătură covalentă pentru a îmbunătăți solubilitatea și stabilitatea medicamentelor. Conjugatele de curcumină cu acid hialuronic [ 430 ], acid piperic și glicină [ 431 ], acid glutaric [ 12 ], nanoparticule de aur-PVP [ 432 ], metoxi poli (etilen glicol) (mPEG) și PLA [ 433 , 434 ] sunt exemple . Curcumina a fost, de asemenea, cuplată la purtători de peptide / proteine, cum ar fi beta-cazeina, o polipeptidă amfifilică pentru a forma micele [ 435 ].
3.1.6. Ciclodextrine
Ciclodextrinele sunt sisteme purtătoare constând din oligozaharide ciclice cu o suprafață exterioară hidrofilă și o cavitate lipofilă, care poate solubiliza compuși hidrofobi precum curcumina [ 433 ]. Acestea sunt compuse din șase (α-), șapte (β-) sau opt (γ-) unități d- glucopiranoză legate prin legături α-1,4-glicozidice pentru a forma macrocicluri [ 436 ]. Derivații β-CD și γ-CD sunt folosiți pe scară largă datorită prețului lor redus, sintezei relativ ușoare și adaptabilității. Sistemele de administrare a medicamentelor curcuminei mediate de β-CD prezintă o distribuție sporită și o valoare terapeutică a curcuminei în celulele canceroase de prostată în comparație cu curcumina neformulată [ 411 ].
3.1.7. Dispersii solide
Dispersiile solide sunt dispersii ale unui compus slab solubil în apă (dizolvat sub formă amorfă sau semi-cristalină) într-o matrice inertă pentru a spori solubilitatea sa [ 433 ]. Exemplele includ dispersiile solide de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină (HP-β-CD) -curcumină co-precipitate [ 437 ] și curcumină-polietilen glicol-15-hidroxistearat dispersii solide [ 438 ].
3.1.8. Nanosfere și Microcapsule
Nanosferele sunt particule de matrice solidă în care medicamentul este amestecat, în timp ce microcapsulele au miez intern și înveliș polimeric exterior. Nanosfere de curcumină fără surfactant (cu efect anticancerigen asupra cancerului de sân și osteosarcom) [ 439 ], nanosfere PLGA încapsulate cu curcumină (cu o aplicație clinică potențială în cancerul de prostată) [ 440 ], nanosfere PLGA încapsulate cu dimetil curcumină (ASC-J9) (utilizate asupra celulelor canceroase la sân) [ 441 ], nanosfere curcumin-poli (etilen glicol) -pol (acid lactic) (PEG-PLA) (eficiente împotriva celulelor canceroase HeLa și MDA-MB-231) [ 442 ] sunt exemple pentru nanosfere. Incapsularea curcuminei în microcapsule care conțin o nanoparticulă lipidică solidă și o coajă de silice mezoporă [ 443] și microcapsulele pe bază de acid curlumină-polilactic (PLA) [ 444 ] sunt exemple pentru microcapsule.
3.1.9. Nanoformulații diverse
Anuchapreeda și colegii săi au pregătit o nanoemulsie de curcumină pe bază de ulei de soia [ 445 ]. Într-un alt studiu, au fost dezvoltate nanocapsule din poli (ε-caprolactonă) cu nuclee lipidice încărcate cu curcumină, acoperite cu polisorbat 80 (C-LNC). Au prezentat o eficiență de încapsulare de 100% [ 446 ].
Nanogelurile, celulele de drojdie, metallo-complexele și nanodisculurile sunt alte tipuri de formulări pentru a spori activitatea biologică a curcuminei [ 411 ]. Un nanogel este un sistem de nanoparticule compus dintr-un hidrogel reticulat la un polimer. Această structură oferă o bază solidă pentru eliberarea și eliberarea medicamentului [ 447 ]. Nanoparticule de hidrogel încărcate cu curcumină formate prin combinarea hidroxipropil metilcelulozei și polivinil pirolidonei [ 448 ], nanoparticulelor de aur încărcate cu curcumină – nanogeluri chitosanici [ 449 ] și curcuminei livrate sub formă de capsule auto-asamblate cu carboximetil celuloză și nanogeli de cazeină cu acid folic și cazeină [ 450] ] sunt exemple.
Nanodiscurile care sunt în formă de disc, stabilizate de apolipoproteine și sisteme auto-asamblate, sunt utilizate pentru a spori solubilitatea și a viza eliberarea curcuminei [ 411 ].
S-a demonstrat că formularea de curcumină încărcată cu celule de drojdie protejează curcumina de factori de mediu precum lumina, umiditatea și căldura [ 451 ]. Curcumina complexată cu paladiu (II) a prezentat un puternic efect anticancer asupra celulelor canceroase MCF-7, HeLa și A549 [ 452 ].
S-a demonstrat că formularea fitosomală a curcuminei, un complex de curcumină cu fosfatidilcolină, îmbunătățește biodisponibilitatea curcuminei [ 453 ]. Formularea fitosomală a curcuminei este sigură, se dovedește că sporește biodisponibilitatea și stabilitatea orală împotriva metabolismului și este eficientă împotriva mai multor boli umane, inclusiv a cancerului [ 454 ]. Studiile in vivo și umane au sugerat că această formulare are proprietăți bune pentru utilizare clinică [ 455 ].
Numeroase studii clinice au studiat profilul farmacocinetic, siguranța și eficacitatea curcuminei la diferite boli, inclusiv la cancer. Unele rezultate pozitive promițătoare au arătat că curcumina ar putea opri sau chiar elimina creșterea celulelor canceroase [ 411].
Forma liberă și nanoformulațiile curcuminei au fost cercetate în studii clinice la om de mai mulți ani și curcumina a demonstrat beneficii clinice împotriva diferitelor tipuri de cancer, inclusiv mielom multiplu, colorectal, pancreatic și cancer de sân. Curcumina se administrează în principal pe cale orală sub formă de capsule în doze mari, datorită biodisponibilității sale scăzute. Studiile au arătat că dozele de până la 12 g pe zi nu au toxicități [ 433 ].
3.1.10. Studii clinice de curcumină
Într-un studiu clinic semi-cantitativ controlat, Meriva (fitosomii curcuminei) a fost evaluată pentru a evalua potențialul său de a atenua efectele secundare ale chimioterapiei și radioterapiei pentru cancer. În plus, această formulare a fost testată ca adjuvant la chimioterapie la un grup de pacienți cu tumori solide (administrate 1500 mg / zi în trei doze divizate) timp de șase săptămâni. A îmbunătățit semnificativ calitatea vieții pacienților și a suprimat inflamația sistemică [ 456 ].
Într-un studiu pilot pentru a evalua eficacitatea Meriva în hiperplazia benignă de prostată (BPH) (administrată 1000 mg / zi în două doze divizate), s-au înregistrat îmbunătățiri în toate elementele Scorului internațional al simptomelor de prostată, cu o eficacitate mai bună și fără efecte secundare. [ 457 ].
Siguranța și activitatea anticanceroasă a curcuminei la participanții umani cu cancer de colon au fost demonstrate într-un studiu clinic realizat de Shehzad și colegii de muncă [ 458 ]. Într-un studiu clinic de fază I, în care extractul de curcumă administrat pe cale orală la pacienții cu cancer colorectal la doze de până la 2,2 g pe zi (echivalent cu 180 mg de curcumină) timp de câteva luni, sa demonstrat că curcumina se acumulează la nivelul colorectului și atinge concentrație terapeutică eficientă, care a ilustrat potențialul curcuminei de a vindeca cancerul colorectal [ 459 ].
Într-un studiu de fază II, douăzeci și cinci de pacienți cu cancer pancreatic avansat au primit 8 g / zi de capsule de curcumină, cu restabilire la fiecare opt săptămâni [ 460 ]. Nu s-a observat toxicitate atunci când nivelurile medicamentului au atins un nivel maxim de 22 până la 41 ng / ml. Acest studiu a demonstrat că, în ciuda absorbției sale limitate, curcumina orală a prezentat activitate biologică și a fost suficient de sigură la unii pacienți cu cancer pancreatic. Mai mult, expresiile NF-κB, COX-2, traductor de semnal fosforilat și activator al transcripției 3 (care au fost mai mari la pacienți comparativ cu voluntarii sănătoși), s-au dovedit a fi scăzute în celulele mononucleare din sângele periferic la majoritatea pacienților.
Într-un studiu de fază I, docetaxel plus curcumină administrat pacienților cu cancer mamar avansat cu creșterea dozei, au arătat unele îmbunătățiri, cum ar fi răspunsurile biologice și clinice la majoritatea pacienților [ 461 ]. Într-un alt studiu, a fost investigată eficacitatea administrării concomitente de curcumină și quercetină pentru regresia adenoamelor la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială (FAP) (o tulburare autosomală dominantă caracterizată prin cancer de colon și rect). Pacienților cu FAP cu colectomie anterioară li s-a administrat oral curcumină o doză de 480 mg și quercetină 20 mg de trei ori pe zi timp de șase luni. Numărul și dimensiunea acestor polipi care vor deveni canceroși au fost semnificativ reduse [ 462 ].
Într-un alt studiu clinic pentru evaluarea expresiei antigenului specific prostatei (PSA) care reflectă dezvoltarea cancerului de prostată, 43 de participanți sănătoși au primit un supliment care conține 40 mg izoflavone (66% daidzeină, 24% glicitină și 10% genistină) și 100 mg curcumină și 42 de voluntari au primit placebo zilnic într-un studiu dublu-orb timp de șase luni. Nivelurile de PSA au scăzut la unii voluntari, iar curcumina a fost bine tolerată. Acest lucru indică faptul că combinația poate avea avantaje terapeutice în cancerul de prostată [ 463 ].
A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel la un grup de 150 de femei cu cancer de sân avansat. Pacienții au fost urmăriți timp de trei luni. Acest studiu a concluzionat că tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo [ 464 ].
Într-un studiu clinic de fază I, siguranța, farmacocinetica și tolerabilitatea curcuminei lipozomale intravenoase au fost evaluate la voluntari sănătoși. Administrarea pe termen scurt a acestei formulări a fost în siguranță până la o doză de 120 mg / m 2 [ 465 ].
3.2. Resveratrol
Deși s-a demonstrat că resveratrolul (RES) are un potențial terapeutic promițător confirmat de studiile in vitro, studiile la animale și clinice au arătat rezultate mai puțin promițătoare din cauza biodisponibilității extrem de scăzute a RES orale [ 466 ]. În prezent, RES se administrează numai pe cale orală. Alternativ, utilizarea altor căi de administrare sau sisteme de livrare pentru a evita metabolismul la prima trecere va crește biodisponibilitatea RES și concentrațiile la siturile active. Această parte a lucrării se concentrează pe formulările alternative și sistemele de administrare asociate cu utilizarea potențială a RES ca agent anticancer.
3.2.1. Administrare Transmucoasă Orală
Administrarea orală transmucozală a resveratrolului utilizând pastile de riboză a atins concentrații mai mari și mai rapide de RES în sânge comparativ cu administrarea orală [ 467 ]. Într-o altă abordare legată de administrarea bucală, RES a fost formulată ca nanospongi pe bază de ciclodextrină. Acest sistem de livrare a prezentat eliberare îmbunătățită, stabilitate și acumulare de RES în mucoasa de iepure [ 468 ].
3.2.2. Metaboliți
Unii metaboliți RES, cum ar fi metaboliții sulfat, s-au dovedit a se regenera și produc concentrații biologic active de RES în plasmă și țesuturi [ 469 ]. În ceea ce privește controlul metabolismului RES, biodisponibilitatea RES a fost îmbunătățită prin administrarea RES în combinație cu quercetina care inhibă glucuronoconjugarea și sulfarea acesteia [ 470 ].
3.2.3. Formulări noi
Un produs format din celule roșii de struguri (RGC) în care RES cu un fragment hexoză a fost polifenolul principal, a relevat o biodisponibilitate și solubilitate ridicată în fluidele corporale și o absorbție gastro-intestinală rapidă comparativ cu RES singur. Această structură glicozilată a RES oferă o mai mare stabilitate și rezistență la metabolismul enzimatic [ 471 ].
3.2.4. Manipularea dozelor
În încercarea de a spori biodisponibilitatea orală a RES, s-a constatat că saturarea enzimelor responsabile de metabolismul său cu creșterea dozei de RES crește biodisponibilitatea orală a RES cu farmacocinetică liniară [ 472 ].
3.2.5. Analogi RES care apar în mod natural
Unii analogi naturali ai RES, cum ar fi RES trimetil eter ( trans -3,5,5′-trimetoxistilbene, RTE), s-au dovedit a avea o stabilitate metabolică mai bună decât RES. Acest lucru este atribuit metoxilării complete a grupărilor hidroxil ale RES. Solubilitatea apoasă relativ scăzută care determină administrarea orală a RTE ar putea fi îmbunătățită prin sisteme de eliberare a medicamentelor, cum ar fi ciclodextrina (β-ciclodextrină metilată aleatoriu (RM-β-CD) [ 473 ].
S-a demonstrat că pterostilbenul ( trans -3,5,5-dimetoxi-4′-hidroxistilbenul, PTS), un alt analog al RES, prezintă o farmacocinetică mai favorabilă în comparație cu RES. PTS posedă mai puține grupări hidroxil decât RES, ceea ce îl face mai puțin susceptibil la metabolism. PTS suferă o distribuție extinsă către principalele organe țintă medicamentoase, cum ar fi rinichii, ficatul, inima, creierul și plămânii [ 474 ].
Oxyresveratrol ( trans -3,5,2 ′, 4′-tetrahidroxistilben, OXY), un alt analog al RES, posedă o grupare hidroxil fenolică suplimentară care are ca rezultat o solubilitate mai bună în apă decât RES. Profilul farmacocinetic al OXY și RES la șobolanii Sprague Dawley și profilurile lor farmacocinetice au fost găsite comparabile [ 472 ]. Mai mult, OXY a demonstrat o biodisponibilitate orală bună, o absorbție mai rapidă și un clearance mult mai lent în comparație cu RES.
Isorhapontigenin ( trans -3,5,4′-trihidroxi-3′-metoxistilben, ISO), un analog metoxilat al RES, sa dovedit a fi mai biodisponibil oral decât RES, aproximativ cu 50% [ 475 ].
Trans -4-4′-dihidrostilbena (DHS) a prezentat o activitate anticanceroasă promițătoare în studiile preclinice. Deoarece bariera majoră cu DHS a fost solubilitatea sa apoasă, solubilitatea apoasă a DHS a fost depășită prin solubilizarea acestuia cu hidroxipropil-β-ciclodextrină. Acest lucru a dus la un profil farmacocinetic îmbunătățit în comparație cu RES numai [ 473 , 476 ].
Unii derivați RES, cum ar fi gnetin-C, un dimer RES natural, s-au dovedit a avea proprietăți anticancerigene și profil farmacocinetic mai bune decât RES împotriva leucemiei mieloide acute (LMA) [ 477 ]. O combinație de curcumină și RES a prezentat un răspuns sinergic chemopreventiv în carcinogeneza pulmonară la șoareci [ 478 ].
Într-o altă abordare, RES a fost reformulată ca derivați de acil-glucozil care rezistă la absorbție și sunt capabili de a fi conjugați constant în tractul gastro-intestinal pentru a oferi o doză eficientă de RES liberă la nivelul mucoasei colonului [ 479 ].
3.2.6. Nanotehnologie
Nanoparticulele lipidice solide (SLN) [ 480 ], nanoparticulele de aur [ 481 ], nanoparticulele poli d acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic , nanoparticulele l -lactid-coglicolide [ 482 ] și nanocores și nanocapsule [ 483 , 484 ] sunt bazate pe nanotehnologie sisteme de livrare pentru SRE. Sistemele de livrare bazate pe nanotehnologie pentru SRE includ, de asemenea, nanopurtori pe bază de polimeri, nanofibre electrospun, nanopurtători pe bază de lipide, CD-uri și alți nanopurtători [ 485 ].
3.2.7. Nanoparticule de lipide solide (SLN), aur și chitosan
S-a arătat că formulările SLN de RES cresc semnificativ biodisponibilitatea orală a RES, protejând RES încorporat de metabolismul rapid pe lângă proprietățile de eliberare controlată. SLN-urile cu gliceril behenat au fost utilizate pentru a furniza RES la creier ca strategie de tratare a gliomului [ 486 ].
În plus față de biodisponibilitatea sporită și absorbția celulară, s-a demonstrat că RES conjugată cu nanoparticule de aur îmbunătățește activitatea anticancer în comparație cu forma liberă de RES [ 487 ].
S-a descoperit că nanoparticulele poli d , l -lactidă-coglicolidă acoperite cu chitosan cationic și alginat anionic cresc stabilitatea RES și îmbunătățesc încărcarea medicamentelor și mecanismele de eliberare controlată. Mai mult, s-a constatat că aceste nanoparticule previn sau suprimă în mod eficient cancerele după administrarea intravenoasă sau topică [ 482 ].
Nanopurtătorii pe bază de polimeri sunt compuși din polimeri naturali sau sintetici. Exemple pentru polimeri naturali includ polizaharide precum chitosan (CS) [ 488 , 489 ] și proteine precum gelatina [ 490 ], Zein [ 491 ], fibroină [ 492 ] și albumina [ 493 ].
Polimerii sintetici includ homopolimeri precum poli (acid lactic-co-glicolic) (PLGA) [ 494 ], PLGA cuplat cu un ligand galactoză ( N -oleoil- d- galactozamină) [ 495 ], transferină (Tf) [ 496 ], poli (acid lactic) (PLA), poli (ε-caprolactonă) (PCL) și copolimeri precum poli (acid acrilic) -pol (acid metacrilic) cunoscut comercial sub numele de Eudragits [ 497 ].
Sistemul de administrare a RES utilizând PEG și PLA a prezentat efecte anticancer asupra modelelor de cancer de colon in vitro și in vivo [ 498 ]. În plus, PEG-PLA conjugat cu transferină (Tf) a fost utilizat pentru a viza gliomul [ 496 ].
Mai mult, încapsularea RES în Eudragit E100-PVA NPs a îmbunătățit semnificativ profilul de eliberare a RES și activitatea antioxidantă și antiinflamatorie a RES, luând în considerare efectul său hepatoprotector in vivo [ 497 ].
3.2.8. Nanocore și nanocapsule RES
Nanocapsulele RES care utilizează polivinilpirolidonă 17 PF (PVP K17) ca stabilizator și poloxamer 188 (F188) ca agent tensioactiv au fost dezvoltate de Hao și colegii săi [ 483 ]. la suspensia de carboximetilceluloză RES gratuită conform studiilor in vivo utilizând administrare orală [ 484 ].
3.2.9. Nanofibrele Electrospun
Suprafața ridicată a acestor purtători le face adecvate pentru livrarea controlată a compușilor foarte instabili și volatili [ 499 ]. În plus, acești purtători sunt capabili să imite matricea extracelulară și să faciliteze procesele de aderență, proliferare și diferențiere a celulelor.
3.2.10. Nanopurtători pe bază de lipide
Nanopurtătorii pe bază de lipide sunt compuși în principal din lipide digestibile care favorizează absorbția intestinală a medicamentelor. Nanopurtătorii pe bază de lipide includ nanoemulsiile și lipozomii [ 466 ]. Nanoemulsiile sunt sisteme de particule coloidale care asigură o suprafață ridicată și o stabilitate mare [ 500 ]. Sistemele de eliberare auto-nanoemulsifiante (SNEDS), care sunt preconcentrate sau izoforme anhidre de nanoemulsii, sunt capabile să treacă prin calea portală hepatică de primă trecere și să medieze transportul limfatic al medicamentelor lipofile [ 501 ]. Sistemul de livrare SNEDSs a RES a fost capabil să inhibe creșterea în celulele cancerului de sân MCF-7 [ 502]. Recent, guma arabică a fost folosită cu proteina din zer ca emulgator pentru a spori emulsificarea și stabilitatea la depozitare a nanoemulsiei RES [ 503 ].
O emulsie Pickering în care stabilizatorii precum granulele de amidon de quinoa sunt particule, este un alt tip de emulsie. RES încărcat cu acest tip de emulsie a fost mai stabil comparativ cu emulsia stabilizată cu Tween 20 [ 504 ].
S-a constatat că lipozomii RES compuși din lecitină și colesterol accelerează semnificativ absorbția RES in vivo [ 484 ].
3.2.11. Ciclodextrine
Deoarece structura ciclodextrinelor are trei grupări hidroxil, RES poate fi atașat la cavitatea hidrofobă interioară a CD-urilor semi-sintetice, β-CD-urilor [ 505 ]. Acest lucru mărește cantitatea de RES într-o soluție apoasă și întârzie oxidarea RES [ 506 ].
Într-un alt studiu, au fost pregătiți complexe de incluziune care utilizează HP-β-CD și metilat aleator-β-ciclodextrine (RM-β-CD) pentru a spori solubilitatea și biodisponibilitatea RES [ 507 ].
3.2.12. Nanopurtători suplimentari
În nanocristale, medicamentele sunt organizate într-o structură cristalină pe nanoscală [ 508 ]. Nanocristalele RES, preparate folosind diferite combinații și proporții de succinat de d -α-tocoferol polietilen glicol 400 (TPGS), lecitină și Pluronic F127 (PF127), au prezentat solubilitate RES îmbunătățită, biodisponibilitate și absorbție peste bariera intestinală atunci când sunt administrate oral la Sprague Șobolani Dawley [ 509 ].
Un alt nanopurtător este Niosomii care au structuri lamelare formate prin auto-asamblare a surfactanților neionici în combinație cu alcooli grași. Niosomii RES pentru administrare orală au fost produși prin metoda de hidratare a filmului subțire [ 510 ]. Într-un alt studiu, niosomii încărcați cu RES au fost produși utilizând sonicare. Acești purtători au crescut solubilitatea RES și activitatea antioxidantă [ 511 ].
3.2.13. Studii clinice cu resveratrol
Studiile clinice ale RES au investigat activitatea terapeutică potențială a acestuia într-o serie de boli, inclusiv cancer, obezitate, neurologice, cardiovasculare și infecții. Accentul din această revizuire se pune pe rolul SRE ca anticancer. Deși utilizarea clinică a RES este extrem de limitată de problemele sale de stabilitate și biodisponibilitate, studiile clinice au arătat că a fost activ fie singur, fie în combinație. Această parte a revizuirii discută studiile clinice și farmacocinetice finalizate ale RES din articolele publicate [ 512 ].
Siguranța RES a fost evaluată la subiecții sănătoși și s-a dovedit a fi sigură până la dozele de 5 g / zi [ 513 ]. Cancerul de colon, cancerul de sân și mielomul multiplu sunt cele mai frecvente tipuri de cancer care au răspuns pozitiv la SRE.
Într-unul dintre studiile clinice efectuate, siguranța și eficacitatea RES au fost evaluate la 40 de voluntari sănătoși [ 513 ]. RES sa dovedit a fi sigur și pentru a reduce nivelurile de IGF-1 și IGFBP-3, semnalizând molecule legate de mai multe tipuri de cancer.
A fost efectuat un studiu de fază I pentru a evalua efectul RES cu doză mică (80 mg / zi) și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține RES (80 g / zi, care este echivalent cu 450 g de struguri proaspeți) asupra colonului cancer. După 14 zile de tratament, s-a constatat o creștere a expresiei micului și ciclinei D1 în țesutul cancerului de colon. S-a constatat că GP produce efecte mai pronunțate în comparație cu RES [ 514 ]. În plus, GP a scăzut semnificativ CD133 cu un efect ușor asupra LGR5 (reglarea descendentă a CD133 și LGR5 este legată de inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon) în mucoasa colonică normală [ 515 ].
Deși RES a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu cancer, biodisponibilitatea slabă îi limitează utilizarea. Prin urmare, s-au făcut eforturi pentru a modifica resveratrolul pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și a reduce toxicitatea [ 516 ].
Într-un alt studiu, RES micronizată (SRT501) a fost utilizată pentru a spori absorbția RES în tractul gastro-intestinal. SRT501 a fost utilizat la 5 g / zi, timp de două săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice. SRT501 a fost mai bine tolerat și s-a demonstrat că crește nivelul mediu al RES plasmatic (de 3,6 ori) comparativ cu RES nemicronizat după o singură doză [ 517 ].
Într-un studiu clinic randomizat controlat cu placebo la femei cu risc crescut de cancer mamar, efectele RES asupra expresiei unor gene legate de cancer, cum ar fi CCND-2, p16, RASSF-1α și prostaglandina E2 care promovează cancerul (PGE2 ), au fost evaluate [ 518 ]. Voluntarii au primit două capsule pe zi, timp de 12 săptămâni, conținând placebo, 5 mg trans- RES sau 50 mg trans- RES. Nivelurile PGE2 s-au dovedit a fi reduse.
Deși aceste observații oferă sprijin pentru efectul potențial al RES împotriva cancerului de sân, acestea se bazează pe un singur studiu clinic și este necesară validarea suplimentară într-o cohortă mai mare de pacienți.
3.3. Epigalocatechin-3-Gallat (EGCG)
3.3.1. Formulări și sisteme de livrare
Un sistem vezicular coloidal de EGCG pentru prevenirea și tratamentul cancerului de piele a fost dezvoltat pentru a depăși problemele asociate cu instabilitatea chimică și biodisponibilitatea scăzută a EGCG. EGCG a fost încapsulat în sisteme veziculare coloidale ultradeformabile (vezicule care conțin accentuare a penetrării (PEV), etozomi și transetozomi (TE)) pentru administrare topică în cancerul de piele [ 527 ]. EGCG și stabilitatea fizică, PEV-urile încărcate cu EGCG și TE au arătat un efect inhibitor asupra carcinomului epidermoid in vitro și reducerea dimensiunilor tumorilor la șoareci [ 527 ].
Pentru a-și spori biodisponibilitatea și a-i permite să atingă cele mai ridicate niveluri plasmatice, EGCG a fost luat după o perioadă de post peste noapte, împreună cu 200 mg acid ascorbic și 1000 mg acizi grași omega-3 [ 519 ]. Mai mult, administrarea EGCG pe stomacul gol cu cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun [ 519 ],dedurizarea apelor de băut dure [ 520 ] sau adăugarea zaharozei (care sporește absorbția în tractul digestiv) poate îmbunătăți biodisponibilitatea EGCG [ 521 ]. Piperina alcaloidă de ardei negru ar putea servi drept potențial modulator dietetic al biodisponibilității EGCG prin inhibarea glucuronoconjugării sale în intestinul subțire, precum și prin inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastro-intestinal, ceea ce poate duce la creșterea absorbției [ 522]. Abordări promițătoare pentru îmbunătățirea biodisponibilității EGCG, cum ar fi încapsularea EGCG în nanoparticule, îmbunătățirea absorbției intestinale prin stabilizarea polifenolului [ 523 ], proiectarea derivaților O- acil ai EGCG [ 524 ], sinteza în fază solidă a derivaților EGCG [ 525 ] sau luarea în considerare a altor sisteme de livrare și căi de administrare, cum ar fi livrarea transdermică [ 526 ].
Într-un alt studiu, EGCG a fost încapsulat în nanoparticule lipidice solide (EGCG-SLN) pentru a-și spori stabilitatea pentru activitatea anticancerigenă. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea EGCG-SLN-urilor sa dovedit a fi de 8,1 ori mai mare împotriva celulelor cancerului de sân uman și de 3,8 ori mai mare împotriva celulelor canceroase de prostată umană, comparativ cu forma pură a EGCG [ 528 ].
EGCG a fost, de asemenea, încapsulat cu nanoparticule de chitosan pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și absorbția intestinală [ 529 ]. Β-lactoglobulina tratată termic a protejat proprietățile antioxidante și a îmbunătățit stabilitatea și eliberarea EGCG în tractul digestiv [ 530 , 531 ]. Lipozomii și gelatina au fost utile în îmbunătățirea stabilității și biodisponibilității catechinelor in vivo și in vitro [ 532 ].
Amelioratorii stabilității EGCG includ antioxidanți precum acidul ascorbic [ 533 ]. Cu toate acestea, sa descoperit că acidul ascorbic destabilizează EGCG în prezența zaharozei [ 534 ]. Alți antioxidanți includ galatul de propil (Pgal) și dihidroxitoluen butilat (BHT) [ 535 ]. În plus, compușii amfifilici și alți stabilizatori, cum ar fi glicerina și Transcutol P, s-au dovedit a-i spori stabilitatea [ 535 ]. De asemenea, sa raportat că Na 2 EDTA (14 mM) crește stabilitatea EGCG deoarece poate elimina ionii metalici care catalizează auto-oxidarea EGCG [ 536 ].
Acetilarea EGCG poate reduce solubilitatea în apă și poate spori stabilitatea și încapsularea EGCG [ 537 ]. Mai mult, esterificarea poate crește lipofilicitatea și biodisponibilitatea EGCG [ 538 ].
Polizaharidele cationice, cum ar fi chitosanul (CS) sunt adecvate pentru eliberarea orală EGCG [ 539 ]. Sistemele de eliberare administrate intravenos, cum ar fi nanoparticulele, sunt direcționate pasiv spre tumori, ca urmare a efectului de permeabilitate și de retenție îmbunătățit, în plus față de eliberarea țintită a medicamentului [ 540 ].
Metodele locale de livrare, inclusiv căile de administrare topice, oculare și intratumorale, evită clearance-ul renal rapid și reduc semnificativ efectele secundare sistemice [ 533 ].
3.3.2. Studii clinice și epidemiologice
În această parte, accentul se pune pe studiile care au raportat o asociere semnificativă între aportul de ceai verde și cancer, deoarece pare a fi mai mult asociat cu un risc redus de cancer, în comparație cu ceaiul negru.
Un studiu de cohortă pe 481.563 de voluntari cu vârste cuprinse între 51 și 71 de ani și după până la opt ani de urmărire a arătat o relație inversă semnificativă statistic între consumul de ceai fierbinte și riscul de cancer faringian [ 541 ]. Într-un studiu clinic randomizat de fază II controlat cu placebo efectuat pe 59 de pacienți pentru a examina efectul extractului de ceai verde asupra leucoplaciei mucoasei bucale (leziune precanceroasă a cancerului oral), 37,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat ceai verde au prezentat dimensiuni reduse ale leziunilor orale [ 542 ].
Într – un alt placebo-controlat de faza II studiu clinic randomizat , completat pentru a evalua potențialul de extract de ceai verde pentru a preveni cancerul oral efectuat pe 42 de pacienți care au primit cantități orale de 500, 750 sau 1000 mg / m 2 de extract de ceai verde pe zi sau placebo, 50% dintre pacienții care au finalizat studiul au avut un răspuns favorabil într-un mod dependent de doză [ 543 ].
Singurul studiu epidemiologic (un studiu de caz-control imbricat în cadrul Studiului de cohortă din Shanghai) care a examinat catehine specifice de ceai legate de riscul de cancer esofagian cu utilizarea biomarkerilor urinari validați pentru absorbția și metabolismul polifenolului de ceai, a arătat un risc scăzut atât pentru esofag cât și pentru gastric. cancer cu prezența EGC în urină, cu o asociere inversă mai puternică la nefumători sau nefumători de alcool sau printre cei cu niveluri serice mai scăzute de caroten [544 ].
O meta-analiză care a inclus 13 studii (cinci cohorte și opt cazuri-control) a raportat o asociere inversă între consumul de ceai verde și riscul de cancer de stomac numai în studiile caz-control, dar nu și în studiile de cohortă [ 545 ].
O analiză comună mai recentă a șase studii de cohortă a constatat o asociere inversă semnificativă statistic între consumul de ceai verde și riscul de cancer de stomac la femei (în primul rând în rândul femeilor nefumătoare), dar nu și la bărbați [ 546 ].
Un studiu de caz-control (cuibărit în cadrul unei cohorte prospective de bărbați chinezi din Shanghai, China) sugerează în mod direct un rol protector al catechinei de ceai EGC asupra cancerului de stomac [
