Rezultatele căutări pentru: viscum

Bioterapie cu cancer adjuvant de Viscum Album Extract Isorel: Prezentare generală a rezultatelor bazate pe dovezi

 2015 sept. 39 (3): 701-8.

Abstract

În cadrul medicinei integrative, una dintre cele mai utilizate bioterapii de cancer adjuvant se bazează pe extracte apoase de vâsc (album Viscum). Inhibarea creșterii tumorii, stimularea răspunsului imun al gazdei și îmbunătățirea calității vieții sunt efectele pozitive ale terapiei cu vâsc descrise în mai multe studii preclinice și clinice. Cu toate acestea, rezultatele cumulate ale rezultatelor bazate pe dovezi pentru astfel de tratamente sunt rareori date. Prin urmare, acest articol evaluează rezultatele bazate pe dovezi care descriu efectele extractului de album Viscum Isorel în terapia cancerului în ceea ce privește tipul de terapie, stadiul și tipul de boală. Acest studiu prezintă date cumulate pentru 74 de pacienți cu diferite tipuri și stadii de cancer tratate prin extract de  Viscum album ca tratament adjuvant la diferite terapii canceroase alopate/ convenționale, în mare parte chirurgie combinată și radioterapie. Eficacitatea bioterapiei a fost evaluată în funcție de rezultat, ca (1) nicio îmbunătățire terapeutică majoră (15% dintre pacienți), (2) prevenirea recurenței tumorale (47% dintre pacienți) și (3) regresia cancerului (38% dintre pacienți) . În special, nu a existat o agravare evidentă a sănătății în perioada de urmărire. Astfel, rezultatele obținute pentru terapiile anticancer convenționale combinate cu bioterapia adjuvantă bazată pe extractul de album Viscum par a fi benefice pentru majoritatea pacienților cu cancer (85%) fără efecte secundare grave.

PMID: 
26898069

Supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non- mici stadii IV tratate cu Viscum album L., pe lângă chimioterapie, o analiză multicentrică observațională din lumea reală

Abstract

fundal

Cancerul pulmonar cu celule mici (stadiul IV) din stadiul IV este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. S-a demonstrat că tratamentul cu extracte de Viscum album L. (VA) reduce efectele adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce reducerile dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum L. (VA, vâsc european) privind supraviețuirea la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA, pe lângă chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC.

metode

Studiul observațional a fost realizat folosind date din registrul clinic Oncology Network, care este un registru clinic concomitent acreditat al spitalelor oncologice germane, practicienilor și centrelor de pacienți externi. Pacienții au fost incluși dacă au avut NSCLC în stadiul IV la diagnostic, au trăit cel puțin patru săptămâni. post-diagnostic și tratament chimioterapeutic primit. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care primesc inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctului de imunitate. Au fost comparate supraviețuirea generală și impactul asupra pericolului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire, s-au efectuat analize multivariate folosind modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani, cu 55,7% pacienți de sex masculin. Cea mai mare proporție de pacienți a avut adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau trecuți (70,9%). Dintre 158 de pacienți cu stadiul IV NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 VA suplimentare. Supraviețuirea medie a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx doar (χ 2 = 7.2, p = .007). Supraviețuirea generală a fost prelungită în mod semnificativ în grupul VA (HR 0.44, IC 95%: 0.26–0.74, p = .002). Ratele de supraviețuire globale de un an și trei ani au fost mai mari cu CTx plus VA, comparativ cu CTX singur (1y: 60,2% vs. 35,5%; 3y: 25,7% vs. 14,2%).

Concluzie

Rezultatele noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu supraviețuirea la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste descoperiri completează cunoștințele preexistente ale impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere caracterul observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor Global Health Observatory ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul pentru trahee, bronșe și plămâni reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie principala cauză de decese din lume [ 1 ]. Reprezentând 25,9% din totalul deceselor provocate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic ocupă poziția pe primul loc, urmată de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreas [ 2 ]. Aproape 85% din cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate din pacienții primari cu NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană globală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul histologic și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece stadiul IV NSCLC este unul dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, la nivel mondial se depun eforturi mari în căutarea de noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX din trecut și aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 7 , 8 ].

Chiar dacă sunt preferate mai noi tratamente bazate pe histologie și model molecular, inclusiv inhibitori ai punctului de control imun (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapice joacă încă un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat, fără mutații vizabile. Pentru NSCLC metastazice non-scuamoase (care prezintă mai puțin de 50% expresia PD-L1), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în combinație cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de primă linie a pacienților cu NSCLC metastatic ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără EGFR-, ALK sau alte mutații tumorale activatoare, a fost aprobat inhibitorul imunitar pembrolizumab [ 12 ]. O proporție ridicată a pacienților se confruntă cu evoluție a bolii în timpul sau după regimul CTx standard de aur. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual în ceea ce privește calitatea vieții asociate sănătății (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13 – 19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim de tratament eficient, cu un profil de siguranță fonic în acest domeniu.

VA este aplicat în concepte de oncologie integratoare concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20 – 25 ]. Chiar dacă datele despre impactul VA asupra supraviețuirii sunt discutate în mod controversat [ 25 – 27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat niciun efect constant al extractelor de vâsc” asupra rezultatului clinic [ 25 ], efectul său benefic potențial asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectului tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratate cu CTx standard.

materiale si metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Un studiu de cohortă multicentrică neobservată, necontrolată, randomizată, a fost realizat în dezvăluire, din lumea reală, a datelor (RWD) [ 33 ] prin analizarea datelor registrului pacienților (Network Oncology, NO). NO este un registru clinic concomitent al spitalelor, practicienilor și centrelor de pacienți externi [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământ scris, cu un diagnostic primar dovedit histologic de carcinom pulmonar cu celule non-stadiu IV, observat în perioada februarie 2010 – iunie 2016, care au primit tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, nu au primit terapii vizate, inclusiv anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod obișnuit la șase luni de la primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca nicio vizită de urmărire.

Aprobarea eticii și acordul de participare

Acest studiu este un studiu de cohortă observațională a rețelei de oncologie (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale din Berlin (Berlin — Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea la studiu. Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate în limbajul întrebărilor privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienți cu cancer pulmonar (codul Clasificarea Internațională a Bolilor: C34) folosind baza de date clinică nr. Pentru pacienții chestionați au fost prelevate date demografice și date referitoare la spital (diagnostic, histologie, pretratare și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor și traduse în etapele Union for International Cancer Control (UICC) conform celei de-a șaptea ediții a TNM Clasificarea tumorilor maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai timpurie etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, aplicațiile chimioterapeutice au fost interogate cu data lor. Intervențiile chirurgicale au fost codate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor de VA în contextul unui cadru oncologic integrator a fost preluată cu datele de început și sfârșit, tipul aplicației și produsele farmaceutice utilizate. Terapia VA a fost definită ca durată mai mult de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat conform ghidurilor RECIST revizuite, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ]. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca data de la data indexării până la evoluția bolii documentate (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care erau în viață, dar nu progresaseră la momentul analizei, erau cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții NSCLC incluși au fost clasificați în subgrupurile histologice carcinomul cu celule non-scuamoase, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul cu celule mari. Apoi am clasificat pacienții într-una dintre cele două grupuri: a) grupul CTx – pacienții au primit doar CTx și fără terapie VA și b) grupul CTx + VA – pacienți care au primit terapie VA concomitentă. CTx sau CTx + VA au fost aplicate conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea ne randomizată a grupurilor de tratament a fost efectuată de medic după informații elaborate și decizia pacientului cu privire la opțiunile de tratament. Preparatele de VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor și Iscador. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform SmPC [ 38 – 40 ]. Aplicația intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test pe două fețe al mărimii eșantionului care presupune o putere de 80% și 5% nivel de semnificație cu o schemă de alocare de la 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienți (47 de pacienți din CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect de tratament semnificativ statistic conform Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Rezultatul principal al studiului a fost evaluarea sistemului de operare și testarea ipotezei conform căreia pacienții NSCLC în stadiul IV care primesc VA suplimentar la CTx au un sistem de operare mai lung decât pacienții care primesc CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de moarte.

analize statistice

Data de început a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 zile de la data primului diagnostic de cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacientului a fost calculată de la data indexului până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, comisie tumorală interdisciplinară sau urmărire (pentru măsuri de urmărire, consultați, proiectarea studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 zile și o lună a fost 365,25 / 12 zile. Supraviețuirea Kaplan Meier a fost calculată pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează pericolul asupra supraviețuirii pacientului și pentru a reduce potențialele prejudecăți confuzive, am folosit un model de risc proporțional stratificat Cox proporțional, adaptându-se variabilelor demografice, histologice și de tratament, precum și a statutului de fumător. Potențialele confuzii care au fost abordate au fost vârsta, sexul, IMC, starea fumatului și tratamentul oncologic. Înainte de această analiză au fost efectuate analize dacă s-au îndeplinit sau nu ipoteze proporționale de pericol. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, R-Studio versiunea 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind diagramele și histogramele din cutie și au fost examinate aritmetic pentru a nu se simți ușurat. Nu au fost incluși pacienții cu date lipsă. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul t al Studentului nepereche pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categoriale s-a efectuat analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe două fețe. Valorile P <.05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analize de timp-la-eveniment cenzurate drept, precum și modele de pericol proporționale univariate și multivariate Cox proporțional, s-a aplicat „supraviețuirea” pachetului R, versiunea 2.41–3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea estimatorilor nonparametrici pentru analiza istoriei evenimentelor cenzurate (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a desena curbele de supraviețuire a fost folosit pachetul „supraviețuitor”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat în 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer NSCLC în stadiul IV care au fost diagnosticați în perioada februarie 2010 – iunie 2016 (total de urmărire: 2280 zile; în medie 228,6 zile) în NO au evidențiat date histologice complete, au primit CTx și au arătat supraviețuirea mai mare de 28 de zile după data de indexare. eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza supraviețuirii ulterioare (a se vedea diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Non-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată de primirea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Diagrama de flux a populației studiate.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la început. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, starea fumătorului, chirurgia dirijată de cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit doar CTx și 50 pacienți au primit VA pe lângă CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64,1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în totalul cohortei. Procentul fumătorilor actuali / trecuți și al fumătorilor niciodată a fost puțin mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1 )
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Vârsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinomul cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV, procentele de sub-caracteristici pot să nu se ridice până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = abaterea standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Testul t al elevului pentru distribuirea vârstei

Din totalul cohortei analizate 72,2% (n = 114) au avut carcinom cu celule scuamoase 19,6% (n = 31) și 8,8% (n = 13) carcinom cu celule mari. Procentul de pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul CTx + VA combinațional și procentul de pacienți cu carcinom cu celule mari a fost de două ori mai mare în grupul CT6 + VA combinațional comparativ cu grupul CTx; diferențele dintre proporțiile claselor de histologie între ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratament oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au fost primiți de 116 (73,4%) dintre toți pacienții, mai ales în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbine sau etoposid, vezi Tabelul 2 . Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți, fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelină la un moment dat. Docetaxel și paclitaxel au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate mai ales ca monoterapie sau în combinație cu compuși de platină. 24 (15,2%) pacienți au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, respectiv bicalutamidă, date care nu sunt prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu au fost observate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu au fost afișate. Pentru acei pacienți pentru care au fost obținute date de tratament din a doua linie, nu au fost detectate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu sunt arătate.

tabel 2

Compoziția regimului CTx.
N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26.6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13,9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie aplicată pacienților cu NSCLC în stadiul IV (n = 158). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. N, număr; %, procente; CTx, chimioterapie.

Pe lângă CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de cerere pentru agenți de vâsc a fost injecția subcutanată la 44 de pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții intravenoase sau intratumorale off-label la 40 (80%) și, respectiv, 3 (6,0%) pacienți. În general, extractele de Abnobavisucm au fost medicamentele de vâsc prescrise cel mai des (n = 42), în special pentru aplicarea subcutanată (n = 35), urmate de remediile Helixor, utilizate în principal pentru aplicarea intravenoasă (n = 31) și preparatele Iscador (n = 12) ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparate Abnobavisum Preparate cu iscador Preparate Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicație subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicație intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31.0) 2 (16.7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicat suplimentar la CTx (n = 50). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. n, număr; %, procente, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

Sute cincizeci și opt de pacienți au fost incluși în analiza de supraviețuire generală (OS), din care 86% (n = 136) au murit în timpul observației totale, cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% (n = 98) în grupul CTx numai.

În ceea ce privește supraviețuirea generală, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru tratamentul combinațional (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi Fig .2 și 3. 3 . Supravietuirea globala  mediana a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx numai, a se vedea tabelul 4 . Această diferență a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,2, p = .007). Ratele OS de un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentară; ratele de OS de trei ani au fost 14,2% pentru grupul Ctx și 25,7% pentru grupul CTx combinațional plus VA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Supraviețuire de un an.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Supraviețuire de trei ani.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier afișând supraviețuirea de 3 ani la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Tabelul 4

Supraviețuirea generală medie a pacienților cu NSCLC în stadiul IV.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testul de rang al jurnalului Χ 2 = 7.2 pe 1 grade de libertate, p = 0.007

Supraviețuirea generală mediană, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Analiza supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost realizată la un subgrup de 126 pacienți (79,7%) și a evidențiat o tendință spre semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063), pentru supravietuire fara progresia bolii PFS median prelungit în grupul CTx + VA (6,7 luni) ; IC 95%: 4,0–9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni; IC 95%: 2,7–5,9) 6,4% vezi Fig 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) pentru ambele cohorte de tratament CTx și CTx + VA.

Median PFS CTx: 4,4 luni (95% CI: 2,7–5,9) față de PFS CTx median + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0–9,0), =2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care s-au putut recupera datele, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au arătat rate similare mici de răspuns complet. Într-o proporție semnificativ mai mare a pacienților din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). S-a observat o diferență semnificativă (p = 0.008) pentru respondenții parțiali între ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%) comparativ cu grupul CTx doar (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspuns la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10.3) 12 (30,8) 0.008
Boală stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Terapia VA suplimentară, comparativ cu nicio terapie cu VA, a redus în mod semnificativ riscul cu 48%, după cum arată modelul de pericol proporțional Cox univariat (HR: 0,52, CI 95% = 0,33–0,83, p = 0,007) (datele nu sunt prezentate). Pericolul a fost redus în mod semnificativ cu 52% când durata terapiei cu VA suplimentară a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,007). O reducere extrem de semnificativă statistic a pericolului de deces a rămas după analiza de risc proporțional stratificată Cox proporțional multivariabilă care relevă o reducere a pericolului de 56% (rație de risc ajustată – AHR: 0,44, CI 95% = 0,26–0,74, p = .002), vezi Tabelul 6 . Au fost ajustate nouă variabile, inclusiv vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele masei corporale, histologia, starea fumătorului, chirurgia orientată împotriva cancerului și radiațiile. Chirurgia dirijată de cancer și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul de deces cu factorul 1,7 (aHR: 1,65, IC 95%: 1,04-2,62, p = 0,034). Un statut necunoscut al IMC a fost asociat statistic cu un risc crescut (aHR: 2,32, IC 95%: 1,20–4,49, p = .01). Alți factori care arată o asociere cu un risc crescut de deces ajustat au fost subtipul histologic carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, IC 95%: 1,78–7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtipului.

Tabelul 6

Analiza regresiei multivariate a factorilor asociați cu riscul de deces la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx.
aHR (IC 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediana (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Terapia VA complementară
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 1 Referinţă
Carcinomul cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza regresiei multivariate, raportul de risc ajustat pe baza modelului de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabilele demografice, tratamentul VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate împotriva cancerului și radiații. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raport de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca fiind o variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au avut un caracter categoric.

Discuţie

Rezultatele studiului relevă un beneficiu semnificativ de supraviețuire pentru pacienții cu NSCLC metastazate care au primit CTx în combinație cu terapia VA în comparație cu pacienții tratați cu CTx singur. Analiza de risc proporțional stratificată cu Cox proporțional multivariat a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx comparativ cu tratamentul numai cu CTx. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză din 2012 care a declarat un risc general redus după terapia suplimentară cu VA (HR în general 0,59, IC 95%: 0,50–0,70) [ 30 ]. În conformitate cu acest lucru, Tröger și colegii de la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic au arătat un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat, precum și cel mai bun tratament de asistență comparativ cu cel mai bine îngrijit (HR 0,49, 95% CI 0,36–0,65). ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență plus VA subcutanată, comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere. Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare a serviciilor de sănătate43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu îngrijire standard, OS median pentru pacienții cu stadiul IV NSCLC cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) [ 5 ]. Într-un alt studiu, arătat de Sandler și colegi, OS de stadiul III / IV NSCLC non-scuamoasă a fost de 12,3 luni după dubletele pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de a doua linie [ 11 ]. Într-un alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut SO de 9,4 luni, așa cum a arătat Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx din prezentul studiu au arătat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul brațului CTx în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții care au primit terapie țintită, incluzând inhibitori de bevacizumab sau tirozin kinază și ICIs, nu au fost incluși, de exemplu, o proporție dezechilibrată de tratament mai nou vizat sau ICI într-una dintre cele două grupuri de comparație ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii studiul nostru și ar masca impactul tratamentului cu Ctx sau VA.

Rezultatele noastre privind supraviețuirea generală sunt în concordanță cu rezultatele noastre privind PFS, în condițiile în care pacienții tratați cu CTx + VA au avut un PFS median mai lung în comparație cu pacienții cu CTx individual/numai/monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele PFS au arătat doar o tendință către semnificație, care se datorează în principal faptului că fereastra de timp pentru reapariția tumorii este în general îngustă la pacienții cu stadiul IV NSCLC, mai degrabă decât explicabilă prin numărul de pacienți (80% din totalul cohortei de pacienți au fost incluși în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, concluziile noastre privind un răspuns semnificativ îmbunătățit parțial al tumorii în combinația CTx + VA demonstrează supraviețuirea globală îmbunătățită a acestor pacienți. Prin urmare, VA suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu potențial randomizat-pereche-potrivite [ 45 ].

Analiza pericolului prezentului studiu a arătat că genul masculin comparativ cu sexul feminin a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de deces, în conformitate cu studiile anterioare [ 46 – 49 ]. Mai mult, direcția impactului de supraviețuire a statutului de fumător, starea de malnutriție și tratamentul împotriva cancerului în studiul de față și asocierea pozitivă semnificativă a pericolului cu subtipul de histologie carcinomul cu celule mari sunt bine descrise în datele publicate recent [ 49 – 53 ]. Interesant, în ciuda faptului că autorii unui studiu controlat randomizat au arătat că pacienții cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit în termeni de supraviețuire de cinci ani cu stadiul rezecat IB, II și IIIA NSCLC, au conchis simultan că eficacitatea tratamentului adjuvant a fost nu depinde de tipul histologic [ 54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011 care sugerează că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul în NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiectul unor dezbateri viitoare cu privire la dacă tipurile de histologie servesc ca predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, toxicități induse de CTx ≥3, inclusiv erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie s-au dovedit a fi crescute în terapia combinată orientată pe CTx în comparație cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau în comparație cu monoterapia țintită [ 14 ]. În ciuda faptului, că tratamente mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate și pe drumurile lor, în unele orientări, unele dintre ele pot avea lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse legate de imunitate [ 57 – 60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul lor asupra HRQL. Motivul aplicării complementului VA în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o metaanaliză Cochrane în 2008 a recunoscut că este un impact pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx [ 25 ]. Un ghid de oncologie integrativ publicat recent a marcat terapia VA cu nivel de dovezi C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer de sân. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii de tip non-RCT descriu efectele de îmbunătățire a HRQL a VA-ului suplimentar (pentru o revizuire a se vedea Kienle și Kiene [ 61 , 62 ]. VA este, de asemenea, cunoscut că îmbunătățește autoreglarea la pacienții cu cancer [ 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ]. Autoreglarea este o „ capacitate de rezolvare a problemelor în termeni de adaptare activă la situații stresante pentru a restabili bunăstarea ” [ 65 ] și este considerată „ capacitatea de a realiza activ bine- ființa , echilibrul interior , stimularea adecvată , sentimentul de competență și sentimentul de a putea controla situațiile stresante ”[ 45 ]. Profilul de siguranță sonor al tratamentului complementar VA [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorator al VA privind evenimentele adverse în tratamentul combinațional cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorp monoclonal este documentată [ 32 , 68 ] .Efecte anti-proliferative și citotoxice, din urmă datorită pro-apoptotice (lectină VA) și pro-necrotice (viscotoxina VA) modul de acțiuni în modele preclinice au fost descrise pentru VA ext acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, extractele de VA s-au dovedit a inhiba proliferarea și a ocoli rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile de silențiere a genelor in vitro [ 74 ]. Mai mult, extractele de VA posedă proprietăți antiangiogene, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro [ 75 – 77 ] și in vivo [ 78 ], ceea ce sugerează îmbunătățirea răspunsurilor imunitare umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor killer naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinant într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe biologice active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectine, viscotoxine sau acizi triterpenici [ 80 – 82 ]. În general, extractele de VA sunt aplicate subcutanat la doze de început mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizate în trepte, în funcție de starea pacientului, tumora și parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intratumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatul clinic poate depinde de compoziția extractelor de VA, doză și lungimea aplicației [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire al VA sau terapiei combinative CTx + VA la pacienții cu cancer avansat sau metastatic [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat în faza a II-a la Bar-Sela și colegii care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu inadiție NSCLC la chimioterapia pe bază de platină nu au evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) în comparație cu studiul nostru a fost înscris. Chiar dacă Bar-Sela și colegii săi nu au descoperit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, ei au observat o reducere semnificativă semnificativ statistic a dozei de CTx (44%) în grupul de control (doar CTx) în comparație cu grupul VA suplimentar (13%, p = 0.005) și autorii concluzionează că scăderea reducerii dozei de CTx datorită VA-ului suplimentar poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În schimb, o metaanaliză realizată de Ostermann și colegi în 2009 [ 21 ] analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 asupra impactului clinic al adjuvantului VA a sugerat asocierea acesteia cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer (raportul total al pericolului = 0,59 (CI: 0,53 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 despre terapia VA în oncologie incluzând studii controlate randomizate analizate printre alte rezultate 13 studii eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer.Sapte studii au raportat nu, șase studii au raportat un beneficiu de supraviețuire Autorii au ajuns la concluzia că VA nu a avut, în general, niciun impact consecvent asupra supraviețuirii libere sau a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și pacienți de studiu după operație, ambele nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă despre probele impactului VA asupra supraviețuirii se discută în mod controversat [ 25 – 27 ], Ostermann și colegii au rezumat în metaanaliza lor din 2009 că „ nu putem ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează ”[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această afirmație și pot fi, printre alte studii, baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx combinat și VA în NSCLC metastazată.

Este posibil să fi fost introduse în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentar a fost efectuată în mod ne randomizat, necontrolat și nevăzut, iar medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat, cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut alege terapie suplimentară VA. Deoarece nu există date solide privind stilul de viață, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor locale specifice ușoare până la moderate cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite, care în cele mai multe cazuri are ca rezultat o clasificare mai scăzută a metaanalizelor sau recenziilor [ 86]. Limitările suplimentare ale prezentului studiu pot fi natura observațională a acestuia. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în funcție de studiile randomizate, controlate. După cum s-a sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți „ nu ar trebui în general să fie alese numai pe baza dovezilor din studii observaționale sau din studii clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare a dovezilor a fost sugerat de Walach și colegi, în care „ doar o multiplicitate de metode , care sunt utilizate în mod complementar, va oferi în cele din urmă o estimare realistă a eficacității și siguranței unei intervenții ” [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare ale serviciilor de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa evidența existentă a terapiei cu VA suplimentar la pacienții oncologici.

concluzii

Descoperirile noastre sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit CTx combinat plus terapie VA au prezentat supraviețuirea cea mai lungă. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrativ, inclusiv terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL, în mai multe detalii, dar ar trebui să fie planificate în lumina unor terapii imunologice și combinaționale emergente din prima și a doua linie.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2018; 13 (8): e0203058.
Publicat online 2018 august 27. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0203058
PMCID: PMC6110500
PMID: 30148853

Friedemann Schad , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Supraveghere , Scriere – schiță originală , Redactare – revizuire și editare , 1, 2, * Anja Thronicke , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Metodologie , validare , Scriere – original proiect , Scriere – revizuire și editare , 1 Megan L. Steele , Analiză formală , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 3 Antje Merkle , Conceptualizare , Curare de date , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Burkhard Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Christian Grah , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie și editare , 1, 4 și Harald Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie & editarea 1, 5
Fan Yang, editor

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Rețea Oncologie a fost finanțată din subvenții de cercetare nerestricționate de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonimizate care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în depozit „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global al sănătății 2017. Disponibil de pe: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7–30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA și colab. Analiza costurilor și a supraviețuirii Înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer de plămân cu celule mici, în stadiul IV . J Oncol Practică . 2017; 13 : e346 – e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și radioterapia creierului întreg în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) . Clin Exp Metastaze . 2015; 32 : 143–149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultatele finale: tiparele de administrare a chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, într-o populație contemporană și diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529–1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrare USFD. Inhibitor al punctului de control Pembrolizumab (KEYTRUDA). 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrare USFD. FDA extinde utilizarea aprobată a Opdivo în cancerul pulmonar avansat. 2015. Disponibil de pe: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a Studiului MOTIV neintervențional: PFS și OS în funcție de vârstă, istoric de fumat, sex și histologie la pacienții NSCLC tratați cu Gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579–588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, J Subramanian, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici din stadiul IV: o anchetă de supraveghere, epidemiologie și a rezultatelor finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524–1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542–2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab versus chimioterapie pentru PD-L1-Cancerul pulmonar cu celule non-mici . N Engl J Med . 2016; 375 : 1823–1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Getting S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie a cancerului pulmonar avansat cu celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969–2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone a chimioterapiei și TKIs EGFR pentru tratamentul de primă linie a NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor de PD-1 / PD-L1 în comparație cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470–479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția tratamentului în a doua linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici de histologie a adenocarcinomului: constatări dintr-un studiu european al medicilor care tratează . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : e89 – e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului în legătură cu reacțiile adverse sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat, tratate cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Academic Google ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analizele calității vieții (QoL) din OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, al erlotinibului față de chimioterapia la pacienții cu EGFR avansat, cu cancer pulmonar non-celular mic (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615–1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapie în tumori . Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809–815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluare . 2006; 2 : Doc18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extract de vâsc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . Cancer BMC . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratate cu extract de vâsc (iscador): o meta-analiză . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiilor integrative ca îngrijire de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 : 346–358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiei integrative bazate pe dovezi în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194–232. 10.3322 / caac.21397 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapie cu vâsc în oncologie . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109–119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratate cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat în faza II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058–1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar de lungă durată cu extract european standard de vâsc (Viscum album L.), pe lângă terapia oncologică convențională adjuvantă la pacienții cu tratament primar carcinom mamar nemetastazat. Rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologică comparativă, comparativă, epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456–466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res . 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
30. Ostermann T, Bussing A. Studii retroletice privind supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extracte de vâsc: o meta-analiză . Explore (NY) . 2012; 8 : 277–281. PubMed ] Google Scholar ]
31. Schad F, Atxner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kroz M, și colab. Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Terapia la pacienții cu carcinom de pancreas nerezecabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther . 2014; 13 : 332-340. 10.1177 / 1534735413513637 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Troger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer . 2013; 49 : 3788–3797. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Date din lumea reală pentru generarea de dovezi clinice în oncologie . J Natl Cancer Inst . 2017; 109. PubMed ] Google Scholar ]
34. Schad F, Axtner J, Happe A, Breitkreuz T, Paxino C, Gutsch J, și colab. Network Oncology (NO) – un registru de cancer clinic pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposofică . Forsch Komplementmed . 2013; 20 : 353–360. 10.1159 / 000356204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sobin L, Gospodarowicz M. TNM Clasificarea tumorilor maligne . 7 ed. Wittenkind C, editor: John Wiley & Sons, 2009. Google Scholar ]
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer . 2009; 45 : 228–247. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lynch TJ Jr., Spigel DR, Brahmer J, Fischbach N, Garst J, Jahanzeb M, și colab. Siguranța și eficacitatea tratamentului care conține bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: rezultatele finale ale studiului de cohortă observațională ARIES . J Thorac Oncol . 2014; 9 : 1332–1339. 10.1097 / JTO.0000000000000257 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Fachinformation Helixor. 2017. Disponibil de la: http://misteltherapie.at/die-misteltherapie/gebrauchs-fachinformation
39. Arzneimittelinformarea AbnobaVISCUM. 2017. Disponibil de pe: http://www.abnoba.de
40. Arzneimittelinformarea Iscador. 2017. Disponibil de pe: https://www.iscador.com/de/
41. Schoenfeld DA. Formula de mărime a eșantionului pentru modelul de regresie a riscurilor proporționale . Biometrie . 1983; 39 : 499–503. PubMed ] Google Scholar ]
42. Echipa R Core. R: Un limbaj și un mediu pentru calculul statistic . Fundația R pentru calculul statistic; 2016. Disponibil de la: https://www.R-project.org/ Google Scholar ]
43. Axtner J, Steele M, Kroz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat . Cancer BMC . 2016; 16 : 579 10.1186 / s12885-016-2594-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, și colab. Nivolumab versus Docetaxel în cancerul pulmonar avansat, fără celule mici, nonsquamous . N Engl J Med . 2015; 373 : 1627–1639. 10.1056 / NEJMoa1507643 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european (Viscum album), în tratamentul cancerului: studii potențiale neamortizate și randomizate cu pereche potrivite cuibărit în cadrul unui studiu de cohortă . Altern Ther Health Med . 2001; 7 : 57–66, 68–72, 74–56 passim. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sakurai H, Asamura H, Goya T, Eguchi K, Nakanishi Y, Sawabata N, și colab. Diferențe de supraviețuire pe sexe pentru cancerul pulmonar cu celule mici, rezecate: o analiză retrospectivă a 12.509 de cazuri într-un studiu japonez al registrului cancerului pulmonar . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1594–1601. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1923b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Visbal AL, Williams BA, Nichols FC, al 3-lea, Marks RS, Jett JR, Aubry MC, și colab. Diferențele de gen în supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule non-mici: o analiză a 4.618 pacienți diagnosticați între 1997 și 2002 . Ann Thorac Surg . 2004; 78 : 209–215; discuție 215. 10.1016 / j.athoracsur.2003.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yoshida Y, Murayama T, Sato Y, Suzuki Y, Saito H, Nomura Y. Diferențe de gen în supraviețuirea pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici . Torac Cardiovasc Surg . 2016; 64 : 507–514. 10.1055 / s-0035-1558995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, O’Malley CD. Supraviețuirea după subtipul histologic în stadiul IV cancerul pulmonar fără celule în stadiul IV pe baza datelor din programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale . Clin Epidemiol . 2011; 3 : 139–148. 10.2147 / CLEP.S17191 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Trani L, Myerson J, Ashley S, Young K, Sheri A, Hubner R și colab. Clasificarea histologiei nu este un predictor al rezultatelor clinice în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat tratat cu combinații de vinorelină sau gemcitabină . Cancerul pulmonar . 2010; 70 : 200–204. 10.1016 / j.lungcan.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Emoni KM. Încetarea fumatului și controlul tutunului: o imagine de ansamblu . Piept 1999; 116 : 490S – 492S. PubMed ] Google Scholar ]
52. Warren GW, Marshall JR, Cummings KM, Toll B, Gritz ER, Hutson A și colab. Practicați modelele și percepțiile furnizorilor de oncologie toracică cu privire la consumul de tabac și încetarea la pacienții cu cancer . J Thorac Oncol . 2013; 8 : 543–548. 10.1097 / JTO.0b013e318288dc96 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. David EA, Clark JM, Cooke DT, Melnikow J, Kelly K, Canter RJ. Rolul chirurgiei toracice în managementul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule non-mici cu metastaze . J Thorac Oncol . 2017; 12 : 1636–1645. 10.1016 / j.jtho.2017.08.008 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bennouna J, Senellart H, Hiret S, Vaissiere N, Douillard JY. Impactul histologiei asupra supraviețuirii cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) rezecat care primește chimioterapie adjuvantă: analiza subgrupului cisplatinei (VNB) adjuvant (CDB) comparativ cu observația din studiul ANITA . Cancerul pulmonar . 2011; 74 : 30–34. 10.1016 / j.lungcan.2011.02.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Raez LE, Santos ES, Webb RT, Wade J, Brito RA, Karr M, și colab. Un studiu multicentric faza II a docetaxelului, oxaliplatinei și bevacizumabului în terapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-celulare mici (NSCLC), neresectabil local, avansat sau metastatic, cu celule non-scuamoase . Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 72 : 1103–1110. 10.1007 / s00280-013-2301-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Yang J, He J, Yu M, Li T, Luo L, Liu P. Eficacitatea și siguranța chimioterapiei cu platină plus gemcitabină (PG) cu sau fără agent molecular țintit (MTA) în tratamentul de primă linie de non-mici cancer pulmonar celular (NSCLC) . Medicină (Baltimore) . 2016; 95 : e5599. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, și colab. Toxicitatea anticorpilor anti-PD-1 și anti-PD-L1 . Ann Oncol . 2015; 26 : 2375–2391. 10.1093 / annonc / mdv383 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J și colab. Profilul de siguranță al monoterapiei Nivolumab: o analiză comună a pacienților cu melanom avansat . J Clin Oncol . 2017; 35 : 785–792. 10.1200 / JCO.2015.66.1389 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, și colab. Tratarea toxicităților disimune ale blocajului punctului de imunitate: o hârtie de colaborare . Ann Oncol . 2016; 27 : 559–574. 10.1093 / annonc / mdv623 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicitate cu combinație de vemurafenib și ipilimumab . N Engl J Med . 2013; 368 : 1365–1366. 10.1056 / NEJMc1302338 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kienle GS, Kiene H. Articolul de revizuire: Influența extractelor de Viscum album L (extracția europeană de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010; 9 : 142–157. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung – Eine Übersicht . Der merkurstab . 2017; 3 : 176–186. Academic Google ]
63. Bock PR, Hanisch J, Matthes H, Zanker KS. Obiectivul inflamației la oboseala cauzată de cancer: o bază pentru terapia cu vâsc, ca îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal . Inflamm Alergie medicamente vizate . 2014; 13 : 105–111. 10.2174 / 1871528113666140428103332 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei și terapiei concomitente cu un extract de vâsc . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2011; 18 : 151–157. PubMed ] Google Scholar ]
65. Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții . Eur J Med Res . 2009; 14 : 223–227. 10.1186 / 2047-783X-14-5-223 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Siguranța aplicării intravenoase a vâscului (Viscum album L.) Preparate în oncologie: un studiu observațional . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 236310 10.1155 / 2014/236310 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 724258 10.1155 / 2014/724258 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Schad F, Axtner J, Kroz M, Matthes H, Steele ML. Siguranța tratamentului combinat cu anticorpi monoclonali și Viscum album L Preparate . Integr Cancer Ther . 2016; 17 : 41–51. 10.1177 / 1534735416681641 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Büssing A. vâsc. Genus Viscum2000.
70. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Schattauer Verlag; Stuttgart, Germania: 2003. Google Scholar ]
71. Thies A, Nugel D, Pfuller U, Moll I, Schumacher U. Influența lectinelor de vâsc și a citokinelor induse de acestea asupra proliferării celulare a celulelor melanomului uman in vitro . Toxicologie . 2005; 207 : 105–116. 10.1016 / j.tox.2004.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Regueiro U, Baumgartner S. Interacțiunea unui preparat standard de vâsc (album Viscum) cu efect antitumoral al Trastuzumab in vitro . BMC Complement Altern Med . 2016; 16 : 271 10.1186 / s12906-016-1246-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, SV K. European Viscum album: un agent fitoterapeutic potent, cu fitochimice multifare, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . Avansuri RSC 2016; 6 : 23837–23857. Academic Google ]
74. Extractul Kim S, Kim KC, Lee C. Mistletoe (albumul Viscum) vizează Axl pentru a suprima proliferarea celulelor și a depăși rezistența la cisplatină și erlotinib în celulele canceroase cu pulmonare cu celule mici . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2017; 36 : 183–193. PubMed ] Google Scholar ]
75. Heinzerling L, von Baehr V, Liebenthal C, von Baehr R, Volk HD. Mecanisme efectoare imunologice ale unui extract de vâsc standardizat în funcție de monocite umane și limfocite in vitro, ex vivo și in vivo . J Clin Immunol . 2006; 26 : 347–359. 10.1007 / s10875-006-9023-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Lee SJ, Son YO, Kim H, Kim JY, Park SW, Bae JH și colab. Efectul suprimant al unui extract standard de vâsc asupra expresiei receptorilor NK activatori și funcției celulelor NK umane . J Clin Immunol . 2007; 27 : 477–485. 10.1007 / s10875-007-9098-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Hostanska K, Hajto T, Spagnoli GC, Fischer J, Lentzen H, Herrmann R. O lectină vegetală derivată din albumul Viscum induce expresia genei citokine și producția de proteine ​​în culturile celulelor mononucleare din sângele periferic uman . Nat Immun . 1995; 14 : 295–304. PubMed ] Google Scholar ]
78. Gardin NE. Răspuns imunologic la vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer: o serie de patru cazuri . Phytother Res . 2009; 23 : 407–411. 10.1002 / ptr.2643 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hajto T, Hostanska K, Weber K, Zinke H, Fischer J, Mengs U, și colab. Efectul unei lectine recombinante, Viscum album agglutinină asupra secreției de interleukină-12 în celulele mononucleare din sângele periferic uman cultivat și asupra citotoxicității mediate de celulele NK a splenocitelor de șobolan in vitro și in vivo . Nat Immun . 1998; 16 : 34–46. PubMed ] Google Scholar ]
80. Grundlagen der Misteltherapie. RS, HB, Berg PA, editori: Hippokrates Verlag, Stuttgart, Germania, 1996.
81. Mulsow K, Enzlein T, Delebinski C, Jaeger S, Seifert G, Melzig MF. Impactul de acizi de triterpene de vâsc asupra absorbției lectinei de vâsc de celulele tumorale cultivate . PLoS One . 2016; 11 : e0153825 10.1371 / journal.pone.0153825 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Delebinski CI, Twardziok M, Kleinsimon S, Hoff F, Mulsow K, Rolff J, și colab. Un extract natural de combinație de album Viscum L. care conține atât acizi de triterpen cât și lectine este extrem de eficient împotriva AML în Vivo . PLoS One . 2015; 10 : e0133892 10.1371 / journal.pone.0133892 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Utilizarea și siguranța aplicării intratumorale a preparatelor europene de vâsc (Viscum album L) în Oncologie . Integr Cancer Ther . 2015; 14 : 140–148. 10.1177 / 1534735414563977 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Terapie cu vâsc molecular: prieten sau dușman în protocoalele anti-tumorale stabilite? Un studiu farmaceutic epidemiologic retrospectiv, controlat, multicentric în cancerul de pancreas . Curr Mol Med . 2010; 10 : 430–439. PubMed ] Google Scholar ]
85. Spahn G, Schindler V, Heyder C, Rieß H, Gerhards A, von Laue H și colab. O abordare integrativă a tratamentului cu carcinom pancreatic folosind terapia Viscum – Rezultate din registrul clinic al Clinicii Öschelbronn 2007-2010 . Scheer R, Alban S, Becker H, Blaschek W, Kemper F, WK și colab., Editori: KVC Verlag — Karl und Veronica Carstens-Stiftung, Essen, 2013 , 265–277 p. Academic Google ]
86. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung — Eine Übersicht . Der Merkurstab . 2017; 70 : 176-186. Academic Google ]
87. Garattini S, Jakobsen JC, Wetterslev J, Bertele V, Banzi R, Rath A, și colab. Practică clinică bazată pe dovezi: Prezentare generală a amenințărilor la validitatea dovezilor și modul de minimizare a acestora . Eur J Intern Med . 2016; 32 : 13–21. 10.1016 / j.ejim.2016.03.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Walach H, Falkenberg T, Fonnebo V, Lewith G, Jonas WB. Circular în loc de ierarhic: principii metodologice pentru evaluarea intervențiilor complexe . Metoda BM Res Med . 2006; 6 : 29 10.1186 / 1471-2288-6-29 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Carcinom bilateral cu celule renale asincrone cu metastaze pulmonare: raport de caz al unui pacient tratat NUMAI cu Extract Viscum album intravenos și subcutanat de doză mare pentru o a doua leziune renală

Abstract

Istoric: Carcinomul celular renal asincron bilateral (RCC) este rar. Imunoterapia este tratamentul de primă linie pentru CCR avansat, necontrolat prin terapie locoregională. Extractele de  Viscum album (VAE) au demonstrat că îmbunătățesc calitatea vieții, precum și proprietățile imunologice și antineoplastice în diferite tipuri de cancer. Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat cu Fuhrman gradul 3/4 RCC, stadiul pT1bN0M0 la rinichiul drept. În următorii 6 ani, a suferit o nefrrectomie dreaptă și două metastasectomii (plămâni). Apoi, a fost detectată o leziune a CCR a rinichiului stâng. Pacientul a refuzat o a doua nefrectomie și a fost tratat numai cu doză mare intravenoasă și VAE subcutanată ulterioară. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au fost observate la o monitorizare cu ultrasunete începând cu luna 7. Pacientul nu a prezentat nicio evoluție suplimentară a CCR în următorii 2,5 ani. 

Concluzie: În măsura în care știm, acesta este primul raport al unui pacient cu CCR metastatic cu o leziune a CCR al celui de-al doilea rinichi tratat exclusiv cu VAE intravenoasă și subcutanată cu doză mare, asociat cu 2,5 ani de supraviețuire fără progresie o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată cu atenție și publicată pentru a determina cercetările viitoare.

Carcinoamele cu celule renale (CCR), care au originea în cortexul renal, constituie 80-85% din toate neoplasmele renale primare. Incidența globală variază mult, cu cele mai mari rate în Republica Cehă și America de Nord ( 1 ). În Statele Unite, există aproximativ 65.000 de cazuri noi și aproape 15.000 de decese cauzate de CCR în fiecare an ( 2 ). CCR este mai frecventă la bărbați și apare predominant în a șasea-a opta decadă a vieții ( 3 ). Subtipul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent (75-85%). Un grad nuclear mare (gradul Fuhrman 3-4) sau prezența unui model sarcomatoid este asociat cu prognostic slab ( 4 ). RCC se prezintă ca o boală localizată (limitată la rinichi, 65%), regională (răspândită în ganglionii limfatici regionali, 16%) sau metastatică (16%). CCR bilaterală fără o componentă ereditară este rară (3-5% din cazuri) și tinde să fie asincronă, apărând în termen de 10 ani de la diagnosticul și tratamentul primar ( 5 ). Studiile au sugerat rate de supraviețuire inferioare pentru CCR asincron, dar alții nu au găsit diferențe în comparație cu CCR bilaterală sincronă ( 6 – 8 ).

Chirurgia (nefrrectomie radicală sau parțială) poate fi adesea curativă la pacienții cu CCR localizată. Nu există o terapie sistemică de adjuvant definit după rezecția chirurgicală completă. Pentru pacienții cu risc ridicat de recurență tumorală după nefrectomie, sunitinib a fost aprobat pe baza îmbunătățirilor supraviețuirii fără boli în comparație cu placebo, dar cu costul unei toxicități ridicate ( 9 ). Rezecția metastazelor solitare din CCR este asociată cu o rată de supraviețuire de 5 ani de la 35% la 50% la pacienții selectați ( 10 ). Imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control și terapia vizată molecular sunt tratamente de primă linie pentru pacienții cu CCR avansată a căror boală nu este controlată prin terapie locoregională definitivă ( 11 ).

Extractul de album Viscum (VAE) este obținut din vâscul european ( V. album ), un arbust hemi-parazitic care crește pe diferiți arbori gazdă (de exemplu frasin, mesteacăn, măr, stejar) și conține o varietate de compuși bioactivi, cel mai studiat fiind lectine de vâsc și viscotoxine ( 12 , 13 ). VAE are efecte puternice care provoacă citotoxic și apoptoză, ceea ce duce la stimularea imunitară și la inhibarea migrației celulelor tumorale și la neoangiogeneză, inclusiv la reglarea în jos a unei varietăți de gene canceroase implicate în progresia tumorii ( 14-17 ). VAE este utilizat pe scară largă ca preparate standardizate injectabile în terapia de susținere în rândul pacienților cu cancer, în special în țările de limbă germană ( 13 ). Extractele sunt administrate parenteral (subcutanat, intravenos) într-o doză în creștere conform unui program adaptat individual. Au fost raportate aplicații intratumorale și intracavitare, chiar și în doze mari ( 18 ). Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efectele promițătoare ale VAE asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ( 19 – 21 ). Remisiunile tumorale au fost raportate în studii mici și cazuri individuale, de obicei după aplicații locale cu doze mari de VAE ( 22 – 26 ). Într-un raport de caz recent, a fost raportat un timp îndelungat de supraviețuire la un pacient cu RCC tratat în mod adițional cu VAE ( 27 ). Din cunoștințele noastre, nu au fost publicate date clinice cu privire la utilizarea exclusivă a dozei mari intravenoase și ulterior VAE subcutanată în CCRCC asincron bilateral.

Raport de caz

Un bărbat peruvian de 67 de ani suferea de oboseală neobișnuită și febră de 4 luni. O scanare tomografică computerizată a arătat o leziune la rinichiul drept și nicio leziune la cel stâng. Pacientul a suferit o nefrrectomie radicală dreaptă, care a prezentat o tumoră de 5,5 × 5,0 × 4,9 cm cu gradul Fuhrman 3-4 și un model cu celule clare (pT1bN0M0) ( figura 1 A și B ). Trei ani mai târziu, a suferit segmentectomie pentru o leziune (1,9 × 1,8 × 1,6 cm) în plămânul superior drept, care a fost diagnosticat ca metastază CCR ( Figura 1C ). Un an mai târziu, pacientul a suferit lobectomie superioară dreaptă pentru o nouă leziune metastatică care a apărut în același plămân (la fel de confirmat ca o metastază a CCR). Alți 3 ani mai târziu, o tumoră renală contralaterală a fost descoperită în timpul supravegherii periodice. Nu a existat antecedente familiale de CCR ereditare. Oncologul lui a sugerat o nefrrectomie stângă radicală; cu toate acestea, pacientul a refuzat din cauza dependenței de dializă după operație. Pacientul a decis să caute o altă opțiune de tratament cu o abordare integrativă și s-a prezentat la Instituția noastră (Centro Médico Antroposófico). A fost începută terapia cu o doză mare intravenoasă și subcutanată ulterioară de VAE din cenușa arborelui gazdă, AbnobaVISCUM® Fraxini (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) în doză crescândă de trei ori pe săptămână (pentru detalii ale cursului a se vedea tabelul I și figura 2 ). NU au fost utilizate alte tratamente specifice cancerului.

Imagistica prin rezonanță magnetică după 21 de luni de terapie cu VAE a arătat o tumoare ușor crescută de 4,5 × 4,7 × 5 cm ( față de 4,5 × 3,6 × 3,3 cm la nivelul inițial). O examinare cu ultrasunete de urmărire a fost efectuată periodic. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au apărut în luna 7 și au fost observate până la ultima evaluare a pacientului în luna 28 (Figurile 2 și 3 ). Cea mai mare lățime a zonei necrotice (9,7 mm) și halo peritumoral (4-5 mm) au fost observate în lunile 11 și 18. Din luna 18, halo peritumoral a fost observat a fi incomplet ( figura 3 ). Tumora a păstrat hipervascularitatea periferică și centrală, așa cum a fost observată prin ecografia Doppler color; nivelul seric al creatininei și indicele rezistiv renal au rămas stabile, în cadrul valorilor normale.

Pacientul a rămas asimptomatic cu o bună calitate a vieții pe toată perioada de tratament. Nu a prezentat nicio reacție adversă la aplicațiile VAE intravenoase și subcutanate. După 2,5 ani de tratament VAE, 9 luni de tratament intravenos și tratament subcutanat ulterior, nu a fost detectată nicio evoluție a tumorii.

Terapii antecedente și concomitente. La prezentare, pacientul era un inginer pensionar, căsătorit și avea doi copii. Înotase regulat și o făcuse de când era foarte tânăr. Diagnosticele ulterioare au fost hipertensiunea arterială (la vârsta de 37 de ani) și herniile inghinale bilaterale (operate). El a avut un diagnostic prezumtiv de tuberculoză renală și a primit tratament specific cu antibiotice doar 1 săptămână; acesta a fost oprit din cauza constatărilor tomografiei computerizate și, ulterior, raportul patologic a confirmat un diagnostic de CCC. Medicamentele zilnice pentru hipertensiune arterială includeau 100 mg atenolol, 25 mg clortalidonă și 20 mg enalapril. De asemenea, pacientul a luat suplimente alimentare: vitamina C, acid folic, magneziu și zinc. Mai mult, el a urmat o dietă cu sare și proteine ​​reduse pentru a proteja funcția renală.

Perspectiva pacientului. „De acum încolo, perspectiva mea este de a-mi consolida deplina securitate în vâsc. Mai departe, (pentru a obține mai multe informații despre proprietățile și aplicațiile sale – pe scurt, pentru a afla mai multe. Așa că, pe cât posibil, am contribuit la diseminarea sa în cercul meu de prieteni la îndemâna mea. Știam produsul într-un moment foarte critic; ar fi a patra mea operație oncologică și, de această dată, în singurul meu rinichi care ar fi foarte prost tratat cu o operație care înlătură tumora. Am primit cererile de vâsc cu multă credință și (eram) convins că am dreptate, știam și cazuri de prieteni apropiați, cu rezultate surprinzătoare. ”

Discuţie

Raportăm un caz la un pacient cu detectarea unei tumori ccRCC a rinichilor contralaterali după un istoric de CCRCC și recurențe metastatice la plămâni (stadiul IV CCRCC asincron bilateral), care a prezentat o boală stabilă timp de 2,5 ani sub tratament doar cu doză mare VAE intravenoasă și subcutanată, după ce a refuzat operația oncologică. În timpul tratamentului cu VAE, la ecografie s-a observat o zonă necrotică centrală și un halo peritumoral. Nu a fost utilizat niciun alt tratament specific cancerului.

Figura 1.

Biopsia tumorii renale primare (colorație de hematoxilină și eozină): A: carcinom cu celule renale cu celule clare de la gradul Fuhrman cu grad 3/4 cu contururi nucleare moderat neregulate și nucleoli vizibili (400 ×). B: Țesutul adipos ușor compromis (100 ×). C: Biopsia metastazei pulmonare: compatibilă cu carcinomul renal cu celule clare primare (100 ×).

Tabelul I.

Tratament cu Viscum album (VAE) (2,5 ani = 30 luni).

Figura 2.

Cronologia pacientului cu carcinom renal bilateral asincron cu stadiul IV tratat cu extract de album Viscum (VAE) timp de 30 de luni.

CCR este un neoplasm imunogen cu infiltrare frecventă a celulelor imune ( 28 ), regresie spontană ocazională ( 29 ), un număr mare de inserții de gene și mutații de ștergere ( 30 ) și rezultate impresionante din imunoterapia în subpopulații ( 31 ).

Compușii bioactivi ai VAE au proprietăți imunomodulatoare care stimulează căile sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și duc la neutralizarea imunosupresiei induse de tumoră ( 14 , 32 ). Inducerea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral, cu încapsulare a tumorii sub tratament VAE, a fost descrisă într-un raport de caz privind carcinomul chistic adenoid după aplicații intratumorale ( 26 ). Încapsularea tumorii este descrisă ca un proces de creare a unui strat fibros cu o fază intermediară a inflamației, asociată cu un prognostic mai bun ( 33 , 34 ). La pacientul nostru, zona necrotică și halo peritumoral observate în tumora neremenită au prezentat două vârfuri în lățime maximă, ambele după o doză mare de VAE intravenoasă. Presupunem că halo peritumoral și necroza poate fi rezultatul unui răspuns tumoral inflamator după o doză mare de VAE intravenoasă. Reacția imunologică la VAE include stimularea și proliferarea celulelor T CD4 + , care pot activa celule inflamatorii (macrofage, celule ucigașe naturale și eozinofile) în jurul tumorii ( 14 , 35 ).

Figura 3.

Evoluția cu ultrasunete renală a pacientului cu carcinom cu celule renale cu celule clare în primele 24 de luni de tratament cu extract de album Viscum. O halo peritumoral și zona necrotică au fost observate începând cu luna 7 până în luna 30 (ultima monitorizare). AF: imagini cu ultrasunete de la 0, 7, 11, 14, 18 și, respectiv, 24 de luni. Săgeata în A: Tumora.

Timpurile de supraviețuire în mod excepțional îndelungate sub terapie cu VAE, fără progresie a tumorii, au fost descrise în mai multe cazuri de raportare la diferite tipuri de cancer, inclusiv RCC ( 25 , 27 , 36 – 40 ). Având în vedere proprietățile imunologice ale VAE și natura imunogenă a CCR, presupunem că tratamentul VAE a contribuit la controlul tumorii la pacientul nostru.

RCC / CCR este cunoscută și pentru reapariția tardivă; leziunile pot apărea la 10 ani sau mai mult după tratamentul chirurgical inițial ( 41 ). O tumoră renală contralaterală poate fi considerată o recurență tardivă (asincronă), dar poate reprezenta și o patologie de novo. Pentru acest caz, pacientul nu a prezentat un raport patologic al tumorii la rinichi stâng. Cu toate acestea, este dificil să se facă distincția între cele două posibilități doar pe caracteristicile clinicopatologice ( 8 ). Prezența a două metastaze pulmonare anterioare și a unei a doua tumori renale într-o perioadă de 6 ani este sugestivă pentru prezența metastazelor latente, mai degrabă decât a unui cancer primar nou. Prognosticul RCC asincron latent nu diferă semnificativ de cel al RCC unilateral, ceea ce sugerează că, în ciuda tratamentului, aceste tipuri de tumori tind să reapară; în general, cresc încet ( 41 ). Cu toate acestea, cu 3 luni înainte de diagnosticul celei de-a doua leziuni renale, evaluarea ecografică nu a evidențiat o tumoră, probabil pentru că era prea mică pentru a fi detectată în acel moment. Acest lucru poate sugera un model destul de rapid de creștere a tumorii. În plus, pacientul a avut factori de risc pentru reapariția timpurie, cum ar fi sexul masculin, vârsta înaintată, tumora în stadiul IV și gradul 3-4 al Fuhrman.

Nefrectomia radicală a CCR primară localizată poate fi curativă. Cu toate acestea, 20-30% dintre pacienți vor dezvolta în cele din urmă o boală recurentă sau metastatică ( 42 ). Pacientul nostru a avut trei recurențe pe o perioadă de 6 ani (de la diagnostic). El a decis să nu fie supus unei a doua nefrrectomii pentru ultima recidivă. Apoi, el a început cu tratament VAE singur, iar după 2,5 ani cu supraveghere continuă, nu a fost raportată nicio evoluție a tumorii.

Deoarece nu a fost utilizat niciun alt tratament specific tumorii, presupunem că VAE a contribuit la acest rezultat pozitiv. Totuși, acesta reprezintă un singur caz. În ceea ce privește starea actuală a dovezilor, injecțiile VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente anticanceroase eficiente.

Concluzie

După cunoștința noastră, acesta este primul raport privind utilizarea exclusivă a tratamentului VAE intravenos și subcutanat de doză mare la un pacient cu stadiu asincron bilateral IV CCRCC, care a arătat o boală stabilă de 2,5 ani și o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată și raportată cu atenție pentru a determina cercetările viitoare.

Recunoasteri

Autorii sunt mulțumitori Stradung Integrative Medizin, Stuttgart, Germania și Christophorus Stiftung, Stuttgart, Germania pentru sprijin financiar. Mulțumim, de asemenea, Dr. Cesar Vela-Velasquez de la Institutul de Investigare a Citopatologiei (CITOPAT) pentru imaginile histologice și Dr. Yober Espinoza Zárate de la Centrul Medical Antroposófico (CMA) pentru imagini și rapoarte cu ultrasunete. Acest raport de caz a fost pregătit urmând liniile directoare CARE ( 43 ).

  1. MARÍA REYNEL 1  ,
  2. YVÁN VILLEGAS 1 ,
  3. HELMUT KIENE 2 ,
  4. PAUL G. WERTHMANN 2 , 3 și
  5. GUNVER S. KIENLE 2 , 3

+ Afilieri ale autorului


  1. 1 Centrul de Medicină Antroposofică (CMA), Lima, Peru

  2. 2 Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania

  3. 3 Centrul de Medicină Complementară, Institutul pentru Prevenirea Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Freiburg, Germania
  1. Corespondență la: María Reynel, Centro Médico Antroposófico, Francisco de Zela 2672, Lince, Lima 14, Lima – Perú. Tel: +51 982336673, e-mail: maria.reynel@cma.com.pe

Note de subsol

  • Contribuții ale autorilor

    MR a contribuit la proiectarea raportului de caz, a colectat și furnizat date, a fost autorul principal al articolului și este garantul articolului și al tuturor datelor. YV a contribuit la proiectarea raportului de caz, a fost medicul responsabil pentru pacient, a furnizat date și a revizuit articolul. PW, GK și HK au contribuit la proiectarea raportului de caz, au revizuit articolul și au supravegheat procesul de raportare și publicare. Toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

  • Acest articol este accesibil online gratuit.

  • Consimțământ informat

    Consimțământul scris scris pentru informațiile și imaginile pacientului care urmează să fie publicate a fost furnizat de către pacient, care a citit versiunea finală a articolului și a confirmat conținutul acestuia.

  • Conflicte de interes

    Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

  • Primit pe 18 august 2019.
  • Revizuirea a primit 3 septembrie 2019.
  • Acceptat 11 septembrie 2019.

Referințe

Dispariția unui polip de colon adenomatos avansat după injecția intratumorală cu extract de Viscum album  (European mistletoe): un raport de caz

Abstract

CONTEXT ȘI OBJECTIV:

Extractele din  Viscum album (vâsc european) au efecte imunostimulatoare și citotoxice, studiile care arată un efect bine stabilit asupra calității vieții și supraviețuire prelungită la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Regresia tumorilor după injecția intratumorală cu extract de Viscum album a fost documentată în cazuri individuale. Cu toate acestea, influența sa asupra polipilor de colon nu a fost investigată.

PREZENTAREA CAZULUI:

Prezentăm cazul unui bărbat caucazian, în vârstă de 78 de ani, care a suferit hemi-colectomie pentru un cancer de colon în stadiul IIIC, dar care a refuzat chimioterapia adjuvantă. Cinci ani mai târziu, a fost descoperit un adenom de colon de displazie de grad înalt ridicat; cu toate acestea, adenomul nu a putut fi rezecat endoscopic și pacientul nu a fost de acord cu intervenția chirurgicală. Injecțiile intraturale cu extractul de Viscum album L (Quercus; Iscador®Qu) au fost administrate de două ori în încercarea de a limita creșterea tumorii. La opt luni după a doua injecție intratumorală, adenomul a dispărut și biopsia nu a evidențiat nici o displazie intraepitelială sau adenom.

CONCLUZII:

Acesta este primul raport care arată regresia completă a unui adenom de colon după injecția intratumorală cu extract de album Viscum. Studiile prospective ar trebui să evalueze dacă efectul tratamentului este reproductibil și dacă această abordare ar putea fi o măsură preoperatorie utilă pentru adenoamele de colon prea mari pentru rezecția endoscopică.

PMID: 
25532007 
DOI: 
10.15403 / jgld.2014.1121.234.acpy

Text complet gratuit polip colon visc

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25532007

 

von Schoen-Angerer T 1 , Goyert A 2 , Vagedes J 3 , Kiene H 4 , Merckens H 2 , Kienle GS 4 .

1
Institutul ARCIM, Filderklinik, Filderstadt, Germania; Departamentul de pediatrie, Spitalul Fribourg HFR, Fribourg, Elveția. tido.von.schoenangerer@gmail.com.
2
Departamentul de medicină internă, Filderklinik, Filderstadt, Germania.
3
Institutul ARCIM, Filderklinik, Filderstadt; Departamentul de pediatrie, Spitalul universitar, Tübingen Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania.

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic avansat sub tratament adjuvant cu extracte de Viscum album  : Un raport de caz

Abstract

FUNDAL

Cancerul pancreatic avansat (APC) are un prognostic slab, cu beneficii de supraviețuire limitate de la tratamentul standard actual. Extractele de album Viscum (VAE) sunt utilizate de mulți pacienți cu cancer, prezentând efecte de stimulare a sistemului imunitar, o calitate îmbunătățită a vieții și un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu aPC.

REZUMAT DE CAZ

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. A fost detectată o leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm. Într-o imagine de rezonanță magnetică de urmărire, aproximativ un an mai târziu, au fost observate multiple leziuni în corpus și coada pancreasului; CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml. A fost efectuată o pancreatectomie distală cu splenectomie și a fost excizată o tumoare de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv asociat cu neoplasmul papilar intraductal, cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și a nodurilor pozitive (2/27); marginile chirurgicale au prezentat celule tumorale, iar tumora a fost clasificată în pT3 N1 M0 R1. Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral și capecitabină / oxaliplatină urmată de gemcitabină și FOLFIRINOX. La șapte luni de la operație, a fost detectată o metastază hepatică și a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX.

 La patru luni de la detectarea metastazelor, pacientul a optat pentru un tratament suplimentar cu viscum album extract VAE. O altă lună mai târziu, metastaza a fost tratată cu ablație de radiofrecvență (RFA). Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat și a fost din nou tratată cu RFA. Tratamentul continuu cu VAE a fost crescut în doză, iar pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni, în condiții de sănătate bună și s-a intors la lucru cu normă întreagă (începând cu momentul redactării acestui raport de caz).

CONCLUZIE

Prezentăm cazul unui pacient cu aPC cu rezecție R1 cu dezvoltarea metastazelor hepatice în timpul tratamentului, care a arătat o supraviețuire totală de 63 de luni și o supraviețuire fără recidivă de 39 de luni, sub terapia viscum albm extract VAE în creștere(ca dozaj) . Efectul sinergic posibil asupra controlului tumoral al tratamentului cu RFA și efectele imunostimulatoare ale VAE ar trebui să fie cercetate în continuare.

Sfat principal: Prezentăm aici un raport de caz al unui pacient cu cancer pancreatic avansat cu un timp de supraviețuire de 63 de luni, în ciuda a 2 ori de recidivă și tratament continuu cu extracte de Viscum album  . Pacientul și-a păstrat o bună calitate a vieții, și-a recăpătat greutatea după pierderea în greutate în timpul chimioterapiei și în prezent lucrează cu normă întreagă în meseria sa.

INTRODUCERE

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate frecventă (incidență 12.6 / 100.000 în Statele Unite [ 1 ]), cu un prognostic neplăcut (supraviețuire de 5% de 2% [ 2 ]), în special în cazurile de boală locală avansată (supraviețuire mediană din 8-12 luni [ 3 ]). Neoplasmul mucinos papilar intraductal (IPMN) – adenocarcinom invaziv asociat al pancreasului este un subtip histologic de PC care trebuie păstrat distinct de neoplasmele chistice mucinoase ale pancreasului [ 4 ]; Adenocarcinomul invaziv asociat cu IPMN arată un prognostic mai bun datorită debutului mai devreme al simptomelor clinice în comparație cu adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA). Cu toate acestea, prognosticul asociat IPMN și PDA standard sunt la fel de slabe în comparație cu stadiul [ 5 ]. La toți pacienții cu PC în care rezecția R0 pare posibilă, este recomandată intervenția chirurgicală. Pacienții cu rezecție R0 prezintă un beneficiu puternic de supraviețuire comparativ cu pacienții cu rezecție R1 [ 6 ]. Tipul de regim de chimioterapie – ca tratament primar sau adjuvant – este ales în funcție de stadiul tumorii și stadiul performanței [ 7 ]. Ablația de radiofrecvență (RFA) este din ce în ce mai folosită în PC-ul avansat; procedura este sigură, dar lipsesc studiile comparative aleatorii privind eficacitatea [ 8 – 10 ].

Viscum album (European mistletoe, Viscum album L. ) Este un arbust hemiparasitar, care crește pe diferiți arbori gazdă (stejar, măr, pin și alții). Extractele apoase de album Viscum (VAE) arată o varietate de proprietăți antineoplazice incluzând efecte citotoxice, inducția apoptozei, stimularea imunității, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu , transformarea factorului de creștere β și matrice-metaloproteinaze), reducerea migrației celulare și reducerea de angiogeneză tumorală [ 11 – 14 ]. Compușii activi ai VAE sunt în special lectinele de vâsc și viscotoxinele, dar și oligo- și polizaharidele, flavonoidele și acizii triterpene [ 14 ]. Formele injectabile de preparate VAE (de obicei pentru utilizare subcutanată, sau – ca utilizare off-label – pentru aplicare intralesională sau intravenoasă) sunt disponibile în comerț și sunt utilizate ca terapie contra cancerului [ 15 ]. VAE prezintă o serie comună de reacții locale, cum ar fi eritemul la locul injecției și reacții generale precum febră și simptome asemănătoare gripei. Rareori pot apărea reacții pseudoalergice. VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari [ 16 ].

PREZENTARE DE CAZ

Plângerile șefului

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. El a avut un indice de masă corporală (IMC) de 30 (greutatea corporală de 92 kg, înălțimea de 175 cm) și a fost un nefumător.

Istoric al bolii prezente

Nimic de declarat.

Istoric al bolilor trecute

Pacientul a avut antecedente de astm bronșic și a suferit de boală de reflux gastroesofagian, care a fost tratat cu esomeprazol.

Istoric personal și familial

Tatăl său murise în urma unui cancer de colon metastatic.

Examenele de laborator

CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml.

Examinări imagistice

O leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm a fost observată la ecografie și confirmată prin tomografie computerizată. Într-o monitorizare prin rezonanță magnetică (RMN) de urmărire, la aproximativ un an după simptomele inițiale, au fost observate leziuni multiple în corpus și coada pancreasului (Figura ( Figura 1A 1A și B). S-a efectuat o splenopancreatectomie și o tumoră de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm din coada pancreatică a fost excizată. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv hipermuzinos invaziv asociat cu IPMN slab demarcat cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și nodurile pozitive (2/27); tumora a fost 1 mm în marginea de rezecție ventrală, iar marja dorsală a prezentat părți ale tumorii (Figura ( Figura 2 ). 2 ) Tumora a fost clasificată ca pT3 N1 M0 R1.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g001.jpg

Imagini imagistice cu rezonanță magnetică a leziunilor tumorale. A și B: leziune tumorală primară cu 2 luni înainte de diagnosticul inițial: leziune chistică la locația dintre corp și coada pancreasului cu dimensiunea de 43 mm × 38 mm × 30 mm; dilatarea canalului pancreatic de 13 mm (A: T2 axial, B: T2 coronal); C și D: leziune hepatică recapsulată în segmentul VIII în luna 20 după diagnosticul inițial (C: T1 axial, D: T1 coronal).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g002.jpg

Tumoarea pacientului, hematoxilină și colorarea eozinei. A: × 100; B: × 200; C 😦 × 400) adenocarcinom mucinos invaziv; D și E: (× 100) invazie perineurală.

DIAGNOSTIC FINAL

Un pacient cu aPC.

TRATAMENT

Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral (59,4 Gy) și capecitabină și oxaliplatină urmate de gemcitabină și 8 cicluri de FOLFIRINOX (acid folinic 390 mg, fluorouracil 4700 mg, irinotecan 340 mg, oxaliplatină 150 mg).

REZULTAT ȘI URMARE

După aproximativ 7 luni după operație, a fost detectată o metastază hepatică cu diametrul de 2 cm în segmentul VIII și, prin urmare, a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX. Patru luni după depistarea metastazelor, pacientul a optat pentru tratament suplimentar continuu cu Viscum Album extract VAE (Iscador Qu 10 mg, 3 injecții pe săptămână). O altă lună mai târziu, metastaza a fost încă neschimbată, în ciuda chimioterapiei și, prin urmare, a fost tratată cu RFA. Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat în țesutul cicatricial al primei metastaze, care prezintă o leziune de aproximativ 2 cm în diametru (Figura ( Figura 1C și C). A fost din nou tratată prin RFA și printr-o creștere a dozei de VAE (fig. Figura 3).3 ). Leziunea a regresat din nou și pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni (în urma redactării acestui raport de caz; pentru detalii despre boala și cursul de tratament, a se vedea Figura Figura3 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g003.jpg

Cronologia pacientului cu cancer pancreatic avansat. Gy: Radioterapie în gri; CAPOX: Capecitabină + oxaliplatină; GEMC: Gemcitabină; FOLIFIRINOX: Leucovorin + fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin.

DISCUŢIE

Prezentăm un caz la un pacient în vârstă de 59 de ani, cu un PCA care a suferit rezecție, dar a prezentat margini pozitive (R1), cu două recidive (metastaze hepatice) după radiochemoterapie și RFA de metastaze. Pacientul a primit în mod continuu un tratament adițional cu VAE în doze crescute începând cu puțin timp după depistarea metastazelor hepatice și continuând până în prezent. El a arătat supraviețuire prelungită și sănătate bună 63 luni după diagnosticul inițial. Pacientul a avut o tumoră primară avansată, invazie perineurală, invazie limfatică vasculară, implicarea nodului și margini de rezecție pozitivă – toate fiind factori prognostici independenți negativi [ 17 ]. La acest pacient, excizia chirurgicală a fost posibilă – circumstanță asociată cu un prognostic îmbunătățit. Cu toate acestea, supraviețuirea mediană a pacienților cu PC care au suferit excizie chirurgicală, indiferent de stadiul sau alți factori de prognostic, este de 19 luni (interval interquartil, 10-42 mo) [ 18 ].

VAE a fost investigat în mod repetat în PC și a arătat efecte citotoxice în linii celulare și studii la animale (PA-TU-8902, PAXF 736, PAXF 546) [ 19 – 21 ]. Tröger și colab. [ 22 ] au găsit un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PCA tratate exclusiv cu VAE într-un studiu controlat aleatoriu privind supraviețuirea totală. Rezultate similare au fost văzute de Axtner et al [ 23 ] într-un registru oncologic integrativ. Într-un studiu de fază 1 a VAE și Gemcitabinei la pacienții cu tumori solide avansate (inclusiv PC) s-a putut demonstra că VAE nu a afectat farmacocinetica Gemcitabinei [ 24 ]. VAE în PC este în prezent investigat suplimentar în studiile clinice ( NCT02948309 ).

RFA acționează prin afectarea directă a celulelor termice, dar arată proprietăți imunitare suplimentare stimulatoare ca antigene tumorale și o varietate de citokine sunt eliberate din țesutul tumoral tratat; un număr crescut de celule T specifice tumorii au fost detectate la pacienții tratați cu RFA [ 10 ]. Terapia combinată a RFA cu diferiți agenți imunostimulatori a arătat rezultate promițătoare [ 25 , 26 ]. Combinația VAE cu radiația – care, precum RFA, duce la deteriorarea celulelor și la o eliberare de antigene – s-a dovedit a fi mai eficientă decât radiația singură în studiile la animale [ 27 , 28 ]. VAE prezintă mai multe proprietăți de stimulare a imunității, cum ar fi inducerea proliferării și creșterea prezentării antigenului de celule dendritice, proliferarea celulelor T CD4 + , creșterea citotoxicității mediate de celule killer naturale și eliberarea de citokine [ 14 ].

CONCLUZIE

Presupunem că VAE a acționat sinergic cu RFA, ceea ce a dus la controlul tumorii. Rapoartele privind tratamentul combinat cu RFA și VAE ar trebui colectate pentru a determina dacă investigațiile suplimentare în acest domeniu sunt utile.

MULȚUMIRI

Suntem recunoscători Dr. Helmut Kiene (IFAEMM) pentru revizuirea manuscrisului.

Note de subsol

Declarație de consimțământ informat: pacientul a primit consimțământul pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de transmitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de conflict de interese: Autorii nu au declarat conflicte de interese.

Evaluarea de la egal a început: 1 noiembrie 2018

Prima decizie: 20 decembrie 2018

Articol în presă: 2 martie 2019

Tip de specialitate: Gastroenterologie și hepatologie

Țara de origine: Germania

Clasificarea raportului de evaluare inter pares

Grad A (Excelent): 0

Grad B (Foarte bine): B

Grad C (Bun): C, C, C

Gradul D (corect): 0

Grad E (sărac): 0

Declarația CARE Checklist (2016): Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE.

P-Reviewer: Ramia JM, Sandhu DS, Sugimoto M, Yang F S-Editor: Ma RY L-Editor: A E-Editor: Ma YJ

Informații pentru contribuabili

Paul G Werthmann, catedra de metodologie, Institutul de epistemologie aplicată și metodologie medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania. ed.mmeafi@nnamhtrew.luap .

Robert Kempenich, catedra de oncologie, medic generalist cu specializare în oncologie, Strasbourg F-67000, Franța.

Gerlinde Lang-Avérous, Departamentul de patologie, Hôpital de Hautepierre, Spitalul universitar din Strasbourg, Strasbourg F-67000, Franța.

Gunver S Kienle, Departamentul de Metodologie, Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania.

Logo-ul lui wjg

Link to Publisher's site
Lumea J Gastroenterol . 2019 28 mar; 25 (12): 1524–1530.
Publicat online 2019 mar 28. doi: 10.3748 / wjg.v25.i12.1524
PMCID: PMC6441914
PMID: 30948915

Referințe

1. Institutul Național al Cancerului SEER Cancer Stat Stat Fact: Pancreas Cancer [Internet]. 2018 [citat 16 iulie 2018] Disponibil de la: URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html . Academic Google ]
2. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, Hingorani SR, Ganju V, Weekes C, Scheithauer W, Ramanathan RK, Goldstein D, Penenberg DN, Romano A, Ferrara S, Von Hoff DD. Factori prognostici de supraviețuire într-un studiu randomizat în faza a III-a (MPACT) cu nab-paclitaxel săptămânal plus gemcitabină versus gemcitabină singuri la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Oncolog. 2015; 20 : 143-150. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH. Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin. 2013; 63 : 318–348. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, Domínguez I, Bassi C, Falconi M, Thayer SP, Zamboni G, Lauwers GY, Mino-Kenudson M, Capelli P, Pederzoli P, Castillo CF. Neoplasmul chistic al pancreasului nu este o entitate agresivă: lecții de la 163 de pacienți rezecați. Ann Surg. 2008; 247 : 571–579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Poultsides GA, Reddy S, Cameron JL, Hruban RH, Pawlik TM, Ahuja N, Jain A, Edil BH, Iacobuzio-Donahue CA, Schulick RD, Wolfgang CL. Baza histopatologică pentru supraviețuirea favorabilă după rezecția adenocarcinomului invaziv asociat cu neoplasmul mucinos papilar intraductal. Ann Surg. 2010; 251 : 470–476. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Ghaneh P, Kleeff J, Halloran CM, Raraty M, Jackson R, Melling J, Jones O, Palmer DH, Cox TF, Smith CJ, O’Reilly DA, Izbicki JR, Scarfe AG, Valle JW, McDonald AC, Carter R, Tebbutt NC, Goldstein D, Padbury R, ​​Shannon J, Dervenis C, Glimelius B, Deakin M, Anthoney A, Lerch MM, Mayerle J, Oláh A, Rawcliffe CL, Campbell F, Strobel O, Büchler MW, Neoptolemos JP European Grup de studiu pentru cancerul pancreatic. Impactul marjelor de rezecție pozitivă asupra supraviețuirii și recurenței în urma rezecției și a chimioterapiei adjuvante pentru adenocarcinom ductal pancreatic. Ann Surg. 2019; 269 : 520–529. PubMed ] Google Scholar ]
7. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, Seufferlein T, Haustermans K, Van Laethem JL, Conroy T, Arnold D Ghidul ESMO. Cancerul pancreasului: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare. Ann Oncol. 2015; 26 Supliment 5 : v56 – v68. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hua YQ, Wang P, Zhu XY, Shen YH, Wang K, Shi WD, Lin JH, Meng ZQ, Chen Z, Chen H. Ablație de radiofrecvență pentru cancerul pancreatic oligometastatic hepatic: o analiză a siguranței și eficacității. Pancreatology. 2017; 17 : 967–973. PubMed ] Google Scholar ]
9. Pandya GJ, Shelat VG. Ablația radiofrecvenței adenocarcinomului ductal pancreatic: trecutul, prezentul și viitorul. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 6–11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Chu KF, Dupuy DE. Ablația termică a tumorilor: mecanisme biologice și progrese în terapie. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 199–208. PubMed ] Google Scholar ]
11. Beztsinna N, de Matos MBC, Walther J, Heyder C, Hildebrandt E, Leneweit G, Mastrobattista E, Kok RJ. Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptori și a activității pro-apoptotice a lectinei-1 vâsc prin imagistică cu conținut ridicat. Sci Rep. 2018; 8 : 2768. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, Friboulet A, Kaveri SV. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009; 29 : 2945–2950. PubMed ] Google Scholar ]
14. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv. 2016 Google Scholar ]
15. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
16. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Chen JW, Bhandari M, Astill DS, Wilson TG, Kow L, Brooke-Smith M, Toouli J, Padbury RT. Prezicerea supraviețuirii pacientului după pancreaticoduodenectomie pentru malignitate: criterii histopatologice bazate pe infiltrare perineurală și invazie limfovasculară. HPB (Oxford) 2010; 12 : 101–108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. He J, Ahuja N, Makary MA, Cameron JL, Eckhauser FE, Choti MA, Hruban RH, Pawlik TM, Wolfgang CL. 2564 adenocarcinoamele periampulare au rezervat la o singură instituție: tendințe de peste trei decenii. HPB (Oxford) 2014; 16 : 83–90. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Baumgartner S. Interacția extractelor standard de vâsc (album Viscum) cu medicamente chimioterapeutice privind efectele citostatice și citotoxice in vitro. BMC Complement Altern Med. 2014; 14 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitate antiproliferativă a unui extract apos de vâsc în liniile de celule tumorale umane și xenografe in vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 : 748–757. PubMed ] Google Scholar ]
21. Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceră a unui extract de vâsc bogat în lectine injectat intratumoral în xenografe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969–1975. PubMed ] Google Scholar ]
22. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer. 2013; 49 : 3788–3797. PubMed ] Google Scholar ]
23. Axtner J, Steele M, Kröz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat. Cancer BMC. 2016; 16 : 579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS, Stagl J, Johnson LL, Blackman MR, Grem JL, Swain SM, Monahan BP. Studiul NCCAM / NCI Faza 1 a Extractului de vâsc și Gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2013; 2013 : 964592. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Gameiro SR, Higgins JP, Dreher MR, Woods DL, Reddy G, Wood BJ, Guha C, Hodge JW. Terapia combinată cu ablația locală cu radiofrecvență și vaccinul sistemic îmbunătățește imunitatea antitumorală și mediază regresia tumorilor locale și distale. Plus unu. 2013; 8 : e70417. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Li G, Staveley-O’Carroll KF, Kimchi ET. Posibilitatea ablației radiofrecvenței în asociere cu imunoterapia în tratamentul carcinomului hepatocelular. J Trialuri clinice. 2016; 6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Jurin M, Zarković N, Hrzenjak M, Ilić Z. Efecte antitumoare și imunomodulatoare ale preparatului Viscum album Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393–398. PubMed ] Google Scholar ]
28. von Bodungen U, Ruess K, Reif M, Biegel U. Kombinierte Anwendung von Strahlentherapie und adjuvanter Therapie mit einem Mistelextrakt (Viscum album L.) zur Behandlung des oralen malignen Melanoms beim Hund: Eine retrospective Studie. Complement Med Res. 2017; 24 : 358–363. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc

Chemoimmunoterapie în carcinomul celular renal avansat: un raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de Viscum album

Abstract

Introducere: Carcinomul cu celule renale metastatice are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Extractele de album Viscum – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptogene și de stimulare a imunității și prezintă efecte sinergice cu agenții chimioterapici.

Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom renal metastatic cu histologie de celule clare, care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomie, iar pacientul a primit chimioimunoterapie (interferon-α2a, interleukin-2, fluorouracil, izotretinoină). În plus, a primit extracte de viscum album  ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este ok 18 ani după diagnosticul inițial. 

Discuție: Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chimioimunoterapie și extracte de album V. care induc febră. Acest tratament combinat ar fi putut contribui sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare investigații suplimentare.

Autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Werthmann PG a, c · Kindermann L. b · Kienle GS a, c
Afilierile Autorului

Autorul corespunzator

Complement Med Res 2019; 26: 276–279



Introducere

Cancerul renal are o incidență ridicată și în creștere (12,1 / 100 000 în Europa [ 1 ]), cu predominanță masculină de aproximativ 2: 1. Factorii de risc sunt fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială [ 2 ]. Rata de supraviețuire a cancerului renal s-a îmbunătățit – în special datorită detectării precoce, a tehnicilor chirurgicale rafinate și a noilor agenți terapeutici [ 3 ].

Carcinomul cu celule renale reprezintă 90% din toate cancerele renale, iar carcinomul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent subtip histologic al acestuia (aproximativ 75%). Tratamentul recomandat este excizia / citoreductia chirurgicală în toate etapele. Imunoterapia și terapiile țintite sunt utilizate în stadii avansate ale bolii [ 4 ]. Histologic, ccRCC arată rate de infiltrare extraordinar de mari cu celule T [ 5 ]; CCRCC arată un număr foarte mare de mutații de inserare și ștergere, în comparație cu alte tipuri de cancer [ 6 ], iar remisiunea spontană a metastazelor pulmonare a fost raportată ocazional [ 7 , 8 ]. Aceste proprietăți fac ca această tumoră să fie imunogenă.

Diferite specii de album Viscum au fost utilizate în medicamentele tradiționale și au fost cercetate pe scară largă științific în ultimele câteva decenii [ 9 ]. Extractele de album Viscum (VAE) – extracte apoase din vâscul european ( Viscum album L.) – arată o varietate de proprietăți antineoplazice: efecte citotoxice și proapoptotice, stimularea imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, transformarea factorului de creștere β și a metaloproteinazelor matrice) , reducerea migrației celulare și interferența cu angiogeneza tumorală [ 9 – 12 ]. Compușii activi farmacologic includ lectine de vâsc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide și acizi triterpene [ 9 ]. Diferite preparate comerciale VAE pentru injecție (de obicei subcutanat, dar și intralesional sau intravenos) sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer [ 13 ].

VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari; au reacții adverse dependente de doză, auto-limitate, cum ar fi eritemul la locul injecției, febră, simptome asemănătoare gripei și reacții pseudoalergice rare14 , 15 ]. Într-un studiu realizat de Brinkman și Hertle [ 16 ], tratamentul cu VAE a fost comparat cu imunoterapia în CCR avansat și a arătat mai puține răspunsuri la terapie și mai puține efecte secundare. Remisiunea tumorii a fost descrisă în mod repetat, de regulă sub tratament cu doze mari de VAE [ 17 ], iar supraviețuirea prelungită a fost observată într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 18 ].

Raport de caz

Un angrosist în vârstă de 51 de ani a prezentat tuse cronică pe care a experimentat-o ​​timp de 5 luni. Nu a avut simptome suplimentare, nici hipertensiune, nici o greutate normală a corpului; a încetat fumatul cu 12 ani înainte. El a fost diagnosticat cu RCC metastatic și s-a efectuat nefrrectomie cu metastasectomie (a metastazelor epicardice); din cauza hemoglobinei scăzute, după operație a trebuit să fie administrate 2 concentrate de celule roșii. Tumora primară a avut o dimensiune de 110 × 90 × 95 mm. Investigațiile histologice au arătat în principal celule clare de carcinom cu celule; cu toate acestea, regiunile celulelor fusului și celulelor granulare au fost prezente. Investigația radiologică a arătat metastaze pulmonare, iar tumora a fost clasificată în pT3a, N1, M1, G3.

Pacientul a fost înscris într-un studiu clinic care a investigat eficacitatea și siguranța chimioimunoterapiei și a primit 3 cicluri de interferon-α2a subcutanat (IF-α2a), interleukin-2 (IL-2), fluorouracil intravenos (5-FU) și oral izotretinoină [ 19 ]. Regimul a fost IF-α2a (5 × 10 6 UI / m 2 , ziua 1, săptămâni 1 + 4; zile 1, 3, 5, săptămâni 2-3; 10 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 5–8), IL-2 (10 × 10 6 UI m 2 , de două ori pe zi, zile 3–5, săptămâni 1 + 4; 5 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 2 + 3) și izotretinoină (20 mg de trei ori pe zi) peste 8 săptămâni. A prezentat greață, vărsături și pierderi în greutate de 12 kg în perioada de tratament.

Pacientul a cerut medicului său general, care a avut o pregătire specială în medicina integrativă, pentru tratament suplimentar și a primit VAE sub formă de perfuzii intravenoase și injecții subcutanate, în plus față de chimioimunoterapie. Acest tratament a fost ales pentru a crește calitatea vieții și pentru a contribui la controlul tumorii. Infuziile de VAE au fost administrate bi-săptămânal, iar VAE subcutanat au fost injectate de două ori pe săptămână, dar nu în zilele de tratament chimiomunoterapeutic. După tratamentul VAE intravenos, pacientul a prezentat o febră ușor peste 38 ° C, care s-a rezolvat după 1,5 zile. Siturile de injecție subcutanată au prezentat semne de ușoară indurare și inflamație, care au fost auto-limitate.

După 7 luni de terapie, s-a observat un răspuns parțial al metastazelor pulmonare în tomografia computerizată; La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă a tuturor leziunilor tumorale, care au rămas stabile până la publicarea acestui raport – la 18 ani de la diagnosticul inițial – sub tratament continuu VAE subcutanat (Fig. 1 ) Pacientul se bucură în prezent de o bună calitate a vieții, are o greutate corporală de 145 kg (dimensiune 176 cm) și ia amlodipină și losartan pentru hipertensiune arterială.

Fig. 1.

Cronologia pacientului cu carcinom renal cu celule clare metastatice.

/ WebMaterial / ShowPic / 1067274

Discuţie

Raportăm un caz de supraviețuire extraordinar de lungă fără cancer a unui pacient cu ccRCC stadiul IV. El a suferit nefrrectomie, metastasectomie (epicardic), chimioimunoterapie și terapie VAE. În cadrul acestui tratament, pacientul a prezentat o rezoluție completă a metastazelor pulmonare în termen de 1 an și a rămas fără boală timp de 17 ani (18 ani de la diagnosticul inițial).

Supraviețuirea de lungă durată (> 5 și> 10 ani) a pacienților cu RCC metastatic care au prezentat remisiune completă sub combinații de tratament, inclusiv doză mare IL-2, au fost descrise anterior [ 20 – 23 ], dar recidive tardive după mai bine de 10 ani a fost raportat20 ]. Motivul pentru utilizarea imunoterapiei bazate pe IL-2 în cancerul imunogen este inducerea proliferării clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral [ 24 ]. Recidiva după terapie poate fi interpretată ca epuizarea clonelor de celule T respective.

VAE acționează ca stimulent imunitar al căilor sistemului imunitar înnăscut și adaptativ [ 9 ]. Subpopulațiile celulelor T prezintă proliferare după aplicarea VAE. Prin urmare, VAE a contribuit la o inducție mai puternică de proliferare a clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral în cazul prezentat aici. Tratamentul de lungă durată cu VAE ar fi putut contribui la controlul tumorii în stimularea proliferării ulterioare a respectivelor clone cu celule T [ 9 ].

Întrucât acesta este primul raport al unui pacient tratat cu o combinație de terapie imunitară bazată pe IL-2 cu VAE, este important de reținut că combinația a fost bine tolerată și nu a dus la efecte secundare severe sau la deteriorarea sistemului imunitar. Cu toate acestea, concluziile noastre reprezintă un caz singular și un astfel de tratament nu poate fi recomandat ca tratament standard înainte de a fi disponibile mai multe date. Observații similare privind siguranța tratamentului sunt raportate pentru terapia combinată cu inhibitori ai punctului de control imun cu VAE [ 25 ].

Impactul individual al agenților singuri folosiți în acest caz nu poate fi determinat în mod concludent; în plus, a fost raportată chiar și o remisie spontană a metastazelor pulmonare după nefrectomie cu supraviețuire îndelungată fără cancer [ 7 ]. Cu toate acestea, având în vedere rezultatul pozitiv pozitiv din punct de vedere clinic al acestui caz, ar trebui să urmeze investigații suplimentare. Tratamentul combinat al pacienților cu imunoterapii pe bază de VAE și IL-2, precum și utilizarea VAE în CCR trebuie documentate cu atenție și publicate pentru a determina direcțiile viitoarelor cercetări.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar. Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE [ 26 ].

Declarație de etică

Pacientul a primit consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de trimitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de divulgare

Autorii declară niciun conflict de interese.

Contribuții ale autorilor

PGW, LK și GSK au contribuit la proiectarea raportului de caz. LK a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului. PGW și LK au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces complet la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Referințe

    1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, și colab. Modele de incidență și mortalitate a cancerului în Europa: estimări pentru 40 de țări în 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr; 49 (6): 1374–403.

    1. Hsieh JJ, MP Purdue, Signoretti S, Swanton C, Albiges L, Schmidinger M, și colab. Carcinomul cu celule renale. Nat Rev Dis Primers. 2017 mar; 3: 17009.

    1. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. Istoria naturală în schimbare a carcinomului cu celule renale. J Urol 2001; 166: 1611–23.

    1. Rini BI, McDermott DF, Hammers H, Bro W, Bukowski RM, Faba B și colab. Societatea pentru imunoterapie a cancerului Declarație de consens privind imunoterapia pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. J Cancer imunoterm. 2016 noiembrie; 4 (1): 81.

    1. Șenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, și colab. Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN ale mesagerilor relevante prognostice și imunoterapeutice. Genom Biol. 2016 noiembrie; 17 (1): 231.

    1. Turajlic S, Litchfield K, Xu H, Rosenthal R, McGranahan N, Reading JL și colab. Neoantigene specifice tumorii, inserate și prin eliminare, și fenotipul imunogen: o analiză a cancerului. Lancet Oncol 2017 [citată 31 iulie 2017]. Disponibil de pe: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517305168 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30516-8
      Resurse externe

    1. Vogelzang NJ, Priest ER, Borden L. Regresia spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: un caz cu urmărire de 5 ani. J Urol. 1992 oct; 148 (4): 1247–8.

    1. Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, și colab. Interferon gamma-1b comparativ cu placebo în carcinomul cu celule renale metastatice. N Engl J Med 1998; 338: 1265–71.

    1. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. Avansuri RSC 2016; 6 (28): 23837-57.
      Resurse externe

    1. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012: 501796.

    1. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, și colab. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009 august; 29 (8): 2945–50.
      Resurse externe

    1. Steinborn C, Klemd AM, Sanchez-Campillo AS, Rieger S, Scheffen M, Sauer B și colab. Albumul Viscum neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman. Plus unu. 2017 iulie; 12 (7): e0181553.

    1. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale asupra extractelor de vâsc antroposofice. Eur J Med Res. 2007 mar; 12 (3): 103–19.
      Resurse externe

    1. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011 august; 11 (1): 72.

    1. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2014; 2014: 724258.

    1. Brinkmann OA, Hertle L. Kombinierte Zytokintherapie vs. Misteltherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom: Klinischer Vergleich des Therapieerfolgs einer kombinierten Gabe von Interferon alfa-2b, Interleukin-2 și 5-Fluorouracil Beheger. Onkologe. 2004; 10 (9): 978-85.
      Resurse externe

    1. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul de faza II a viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Rac. 2004 Jan; 90 (1): 65–9.

    1. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] extrag terapia la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale. Eur J Cancer. 2013 decembrie; 49 (18): 3788–97.

    1. Atzpodien J, Kirchner H, Rebmann U, Soder M, Gertenbach U, Siebels M, și colab. Chimioimunoterapie pe bază de acid interleukin-2 / interferon-α2a / 13-retinoic în carcinomul cu celule renale avansate: rezultatele unui studiu randomizat prospectiv al grupului de chimioimunoterapie renală cu carcinom renal german (DGCIN). Br J Rac. 2006 august; 95 (4): 463–9.

    1. Klapper JA, Downey SG, Smith FO, Yang JC, Hughes MS, Kammula SUA și colab. Interleukina-2 cu doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: o analiză retrospectivă a răspunsului și a supraviețuirii la pacienții tratați în ramura chirurgicală la Institutul Național al Cancerului între 1986 și 2006. Cancer. 2008 iulie; 113 (2): 293-301.

    1. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Actualizare de supraviețuire pe termen lung pentru interleucina-2 recombinantă cu doze mari la pacienții cu carcinom cu celule renale. Rac J Sci Am. 2000 Feb; 6 Supliment 1: S55–7.
      Resurse externe

    1. Belldegrun AS, Klatte T, Shuch B, LaRochelle JC, Miller DC, Said JW și colab. Rezultatele de supraviețuire specifice cancerului în rândul pacienților tratați în perioada de citokină a cancerului de rinichi (1989-2005): un punct de referință pentru terapiile cancerigene emergente. Cancer. 2008 noiembrie; 113 (9): 2457–63.

    1. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durabilitatea răspunsurilor complete la pacienții cu cancer metastatic tratate cu doză mare de interleukin-2: identificarea răspunsului la mediere cu antigene. Ann Surg 1998; 228: 307.
      Resurse externe

    1. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Citokinele familiei IL-2: idei noi asupra rolurilor complexe ale IL-2 ca regulator larg al diferențierii celulelor auxiliare T. Curr Opin Immunol. 2011 octombrie; 23 (5): 598–604.

    1. Thronicke A, Steele ML, Grah C, Matthes B, Schad F. Siguranța clinică a terapiei combinate cu inhibitori ai punctului de control imun și terapia Viscum album L. la pacienții cu cancer avansat sau metastatic. BMC Complement Altern Med. 2017 Dec; 17 (1): 534.

  1. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Aronson J, von Schoen-Angerer T, Tugwell P și colab. Îndrumări de îngrijire pentru rapoartele de caz: explicații și document de elaborare. J Clin Epidemiol. 2017 septembrie; 89: 218–35.


Contacte de autor

Paul G. Werthmann

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke

Zechenweg 6, DE – 79111 Freiburg im Breisgau (Germania)

E-mail paul.werthmann@ifaemm.de


Detalii despre articol / publicare

Previzualizare în prima pagină

Rezumatul raportului de caz / cazistik

Primit: 03 septembrie 2018
Acceptat: 14 ianuarie 2019
Publicat online: 20 martie 2019
Data lansării emisiunii: august 2019

Numărul de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 1
Număr de tabele: 0

ISSN: 2504-2092 (Tipărire)
eISSN: 2504-2106 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/CMR


Licență de acces deschis / dozare de droguri / renunțare

Acest articol este licențiat sub licența internațională Creative Commons Atribuire-NonComercial-NoDerivative 4.0 (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuția în scop comercial, precum și orice distribuție de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice inserția pachetului pentru fiecare medicament pentru orice schimbare în indicații și doză și pentru adăugări și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau frecvent utilizat. Renunțarea la răspundere: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția de reclame sau / și referințe ale produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (autorii) își declară responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.

Articolul de revizuire: Influența Viscum album L (Extract european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate

Abstract

OBIECTIV:

Pentru a evalua studiile clinice controlate privind eficacitatea și eficacitatea albumului Viscum pentru calitatea vieții (QoL) în cancer.

MATERIALE SI METODE:

Autorii au efectuat o căutare a 7 baze de date electronice și liste de referință și au avut consultări ample cu experții. Ei au realizat o evaluare bazată pe criterii a calității studiului metodologic.

REZULTATE:

Autorii au identificat 26 de studii controlate randomizate (RCTs) și 10 non-RCT care au investigat influența extractelor de album Viscum (VAEs) asupra calității vieții la bolile maligne; 26 studii au evaluat calitatea vietii QoL raportata de pacient. Chestionarele au fost în mare parte bine stabilite și validate. Jumătate din studii au investigat VAE concomitent cu chimioterapia, radioterapia sau chirurgia. Unele studii au fost bine concepute, în timp ce altele au avut deficiențe metodologice minore sau majore. Dintre cele 26 de RCT, 22 au raportat un beneficiu in ceea ce priveste calitatea vietii QoL, 3 au indicat nicio diferență și 1 nu a raportat niciun rezultat. Toate non-RCT au raportat un beneficiu QoL. Din studiile cu o calitate metodologică mai mare, cele mai multe au raportat un beneficiu, în timp ce 1 nu a găsit nicio diferență. Îmbunătățirile au fost în principal în ceea ce privește copingul(cum faci fata situatiei), oboseala, somnul, epuizarea, energia, greața, vărsăturile, apetitul, depresia, anxietatea, capacitatea de a lucra și bunăstarea emoțională și funcțională în general și, mai puțin în mod consecvent, în ceea ce privește durerea, diareea , performanța generală și efectele secundare ale tratamentelor convenționale. VAE au fost bine tolerate.

CONCLUZII:

VAE par să aibă un impact asupra calității vieții și reducerea efectelor secundare ale terapiilor convenționale (chimioterapie, radiații) în studiile experimentale, precum și în aplicarea zilnică de rutină. Influența asupra oboselii ar trebui investigată în continuare.

PMID: 
20483874 
DOI: 
10.1177 / 1534735410369673
 2010 iunie; 9 (2): 142-57. doi: 10.1177 / 1534735410369673. Epub 2010 18 mai.
Articol de revizuire: Influența albumului Viscum album L (european vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate.

1
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală, Zechenweg 6, Freiburg, Germania. gunver.kienle@ifaemm.de

Influența administrării Viscum album complementar (Iscador) asupra microcirculației și sistemului imunitar al pacienților carcinomului urechilor, nasului și gâtului tratați cu radiații și chimioterapie.

Abstract

Cu ajutorul tehnicilor de imagistică spectroscopică microscopică și de reflecție vitale, au fost evaluate caracteristicile reprezentative ale microcirculației și imunologiei celulelor albe din sânge înainte, în timpul și după radioterapie și chimioterapie a pacienților care suferă de carcinoame de urechi, nas și gât. Efectele adverse ale radioterapiei și chimioterapiei asupra microcirculației și a sistemului imunitar au fost scăzute, iar procesele de reconstituire au fost accelerate prin administrarea complementară a unui extract standard de vasc  (Iscador).

PMID: 
15816634
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

 2005 Jan-Feb; 25 (1B): 601-10.

1
Institutul de Microcirculare, Berlin, Germania.

Siguranța clinică a terapiei combinate țintite și Viscum albumului L. la pacienții oncologici

Abstract

Context : În ciuda îmbunătățirii ratelor de răspuns la tumori, terapia tintita poate induce toxicitate la pacienții cu cancer. Studiile recente indică ameliorarea evenimentelor adverse (AE) de către vâscul adițional ( Viscum album L., VA) în tratamentul oncologic standard. Obiectivul principal al acestui studiu observațional multicentric a fost de a determina profilul de siguranță al terapiei tintite și add-on VA comparativ cu terapia tintita în monoterapie. Metode : datele demografice și medicale au fost preluate din registrul de oncologie din rețea. A fost efectuată alocarea fie la grupul de control (terapie vizată), fie la grupul combinat (VA / add-on VA). Variabilele asociate siguranței au fost evaluate prin analize multivariabile ajustate. Rezultate : Vârsta medie a populației de studiu ( n = 310) la primul diagnostic a fost de 59 de ani; 67,4% au fost femei. În total, 126 de pacienți (40,6%) au fost în control și 184 pacienți (59,4%) în grupul de combinație. S-au observat diferențe semnificative între ambele grupuri în ceea ce privește frecvența generală AE (χ 2 = 4,1 p = 0,04) și întreruperea tratamentului oncologic standard (χ 2 = 4,8, p = 0,03) cu rate mai scăzute în grupul combinat (20,1% , respectiv 35%) față de martor (30,2%, respectiv 60,5%). Adăugarea VA la terapia tintita a redus semnificativ probabilitatea de întrerupere a tratamentului oncologic cu 70% (raportul de șanse (OR) 0,30, p = 0,02). Concluzii : Rezultatele noastre indică o reducere extrem de semnificativă a întreruperii tratamentului indusă de AE ​​la toți pacienții cu cancer de stadiu atunci când sunt tratați cu VA în plus față de terapia tintita

1. Introducere

Terapia specifică, compusă din anticorpi monoclonali (mAbs), inhibitori ai tirozin kinazei (TKI) și imunoterapie (ICI) au fost utilizate eficient în managementul cancerului [ 1 , 2 , 3 ]. Cu toate acestea, meta-analizele relevă faptul că nu toți agenții tintiti în tratamentul oncologic sunt suficient de suficienți în ceea ce privește îmbunătățirea supraviețuirii [ 4 , 5 ] și că eficiența unor terapii țintite aprobate chiar și pentru anumite subgrupe de cancer rămâne controversată [ 5 ]. Este surprinzător faptul că numai 35% din indicațiile cu mAb și aproximativ 38% din indicațiile TKI aprobate între 2009 și 2013 de către Agenția Europeană pentru Medicamente au prezentat dovezi de supraviețuire sau beneficii legate de calitatea vieții sănătoase (HRQL) comparativ cu un tratament comparabil sau cu placebo, evaluare6 ]. Rezultate similare au fost publicate pentru aceste tratamente pentru cancer aprobate de Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente7 ]. A fost raportat în mod repetat că beneficiile de supraviețuire ale terapiei tintite pot veni cu costul potențării toxicității atunci când sunt administrate singure8 ] sau în combinație cu standard sau chimioterapie9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ]. O multitudine de studii au fost publicate, documentând, pe lângă rezultatele clinice bune, potențarea toxicității în tratamentul combinat al chimioterapiei sau terapiei standard cu mAb, tratament specific sau imunoterapie9 , 10 , 11 , 18 ].Datorită importanței actuale, au fost publicate recent protocoalele și instrucțiunile pentru gestionarea evenimentelor adverse imune (AE) datorate imunoterapiei [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ].  în ultimii ani s-au raportat cardiotoxicități și neurotoxicități, care sunt AE nou-apărute în domeniul imunoterapiei cu impact clinic relevant26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ]. În oncologia antroposofică-integrativă este un concept bine stabilit de a propune terapia vasc ( Viscum album L., VA) concomitent cu tratamentul antineoplazic la pacienții cu cancer pentru a îmbunătăți, pe lângă HRQL, tolerabilitatea toxicității induse de tratamentul oncologic32 , 33 , 34 ] . Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza tolerabilității rămân evazive. Rezultatele recente din toate etapele de cancer au arătat că pacienții care au fost tratați cu terapie cu mAb au avut o probabilitate de 5 ori mai mare de a experimenta AE comparativ cu pacienții tratați cu VA suplimentar 35 ]. În plus, VA-ul adițional a menținut profilul de toxicitate indus de ICI la pacienții cu cancer pulmonar și melanom avansat și metastazat36,37 ]. Terapia cu adjuvant VA a fost raportată ca având un profil de siguranță sonoră fără efecte secundare grave35 , 38 , 39 , 40 ]. Am presupus că adăugarea de terapie VA în studiul de față nu ar mări efectele secundare cunoscute ale tratamentului vizat și ar putea chiar să le reducă.

2. Materiale și metode

2.1. Design de studiu

Siguranța tratamentului vizat cu sau fără extracte VA concomitent a fost examinată într-un studiu observator. Rezultatul principal al studiului a fost de a investiga apariția evenimentelor adverse în timpul tratamentului terapeutic vizat cu și fără VA pentru a evalua rata AE la pacienții oncologici. Rezultatul secundar a fost analiza exploratorie a factorilor care au fost asociate cu riscul de a se confrunta cu un AE și cu întreruperea tratamentului datorită unui AE.

2.2. Descrierea participanților la studiu

Pacienții cu cancer oncologic care au consimțit să fie înregistrați în Network Oncology (NO), un registru german clinic integrativ-oncologic certificat [ 41 ], au fost înscriși în studiu între februarie 2010 și iunie 2017 (a se vedea diagrama, Figura 1 ). Au fost incluși următorii pacienți: pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mari (indiferent de sex), care au dat consimțământul scris și care au primit terapie vizată cu sau fără tratament concomitent cu Abnobaviscum® (Pforzheim, Germania).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație etc. Numele obiectului este medicamente-05-00100-g001.jpg

Schema de evoluție a studiului. VA, Viscum albumul L.

 

Terapia VA a fost aplicată subcutanat în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului (RCP). În cazurile individuale au fost furnizate aplicații intravenoase sau intralezionale fără etichetare. Motivul pentru aplicarea VA la pacienți a studiului actual a fost îmbunătățirea HRQL și autoreglementarea la pacienții cu cancer prin ameliorarea cancerului și a simptomelor legate de terapie. VA a fost administrată la discreția medicului. Pacienții care au primit o combinație de terapie vizată și terapie cu adjuvant VA au fost alocate „grupului combinat”. Ceilalți pacienți care au primit terapie vizată fără adjuvant VA au fost alocate grupului de control. În plus, pacienții care au primit non-Abnoba VA ≥28 zile după ultima zi de tratament vizat sau pacienții care au primit terapie vizată ≥28 zile după ultima zi de tratament non-Abnoba VA au fost autorizați să fie alocate grupului de control, de asemenea. A fost obținut consimțământul informat în scris.Studiul privind registrul de oncologie în rețea (NO) a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale Berlin (Eth-27/10), data aprobării: 04 februarie 2011.

2.3. Sursa și evaluarea datelor

Datele demografice, precum și informațiile privind diagnosticul, co-morbiditățile și informațiile despre tratament au fost preluate din registrul NO. În afară de terapia vizată și terapia VA, au fost preluate și analizate informații despre chimioterapia aplicată. Terapia citostatică a inclus agenți de alchilare, alcaloizi, antracicline, aminoglicozide, antimetaboliți, substanțe antibiotice, analogi ai acidului folic, analogi nucleotidici și analogi precursori, agenți pe bază de platină, alcaloizi vinca și derivați, taxani și inhibitori de topoizomerază. EE au fost desemnate conform Regulamentului internațional pentru armonizarea cerințelor tehnice pentru medicamente pentru uz uman (ICH), subiectul E2A [ 42 ] și au fost definite ca „orice apariție medicală neplăcută la un pacient sau un subiect de investigație clinică administrat un produs farmaceutic și care nu trebuie să aibă o relație de cauzalitate cu acest tratament „. În ceea ce privește severitatea, AE au fost evaluate în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru AE (CTCAE) v4.03 [ 43 ] și au fost desemnate ca fiind grave sau negrave în conformitate cu orientările ICH. AE au fost clasificate ca termeni preferați în conformitate cu Dicționarul medical pentru activități de reglementare (MedDRA®, Redwood City, CA, SUA) Versiunea 15.0 și grupați pe clase de sisteme de organe (SOC).

2.4. Metode statistice

Testul exact al testului Fisher pe ambele fețe sau analiza statistică Chi-squared au fost efectuate pentru a detecta diferențele în ratele AE și ratele de întrerupere a tratamentului între grupuri. Analiza de regresie multivariabilă cu rezultatul binar al AE cu experiență (da / nu) a fost efectuată pentru a identifica factorii asociați în grupul de studiu care ajustează vârsta (în ani), sexul (bărbați / femele), originea tumorii (sânge, digestiv / gastrointestinal, sânge, respirator / toracic și altele, inclusiv endocrine, neuroendocrine, ochi, genitourinare, ginecologice, musculoscheletale, neurologice și ale pielii), terapie vizată (da / nu) ) și radiații (da / nu). Analizele de regresie multivariabilă într-un subgrup care se confruntă cu AE cu fiecare dintre următoarele rezultate binare: întreruperea tratamentului (da / nu), grupuri (vizate vs. combinaționale), terapii (fiecare terapie vizată față de toate celelalte terapii vizate, de exemplu bevacizumab vs. non- bevacizumab etc.) au fost efectuate entități canceroase (fiecare entitate de cancer față de toate celelalte entități canceroase, de exemplu, cancer gastro-intestinal față de alte tipuri de cancer etc.) pentru a identifica factorii asociați în grupul de studiu care ajustează vârsta (în ani) Femeie). Dacă este cazul, rezultatele Brier sunt comparate cu riscurile prezise cu rezultatele observate la nivel individual, unde au fost indicate valori ale rezultatelor 0 sau 1 [ 44 ]. În plus, valorile R2 ale lui Nagelkerke ca procente ale variației rezultatului explicate prin predictori din model au fost indicate, dacă este cazul [ 45 ].

Variabilele continue au fost descrise ca fiind median cu intervalul interquartil (IQR), cu variabile categorice ca frecvențe și procente. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind parcele de box și histograme și au fost examinate aritmetic pentru neclaritate. Selecția variabilă în trepte înapoi cu criteriul de informare Akaike a fost efectuată pentru examinarea parametrilor din cadrul modelelor de regresie. Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul R (versiunea 3.3.0, R Development Core Team, Viena, Austria) [ 46 ].

3. Rezultate

3.1. Caracteristici de bază

În total, au fost tratați 310 pacienți; din acești 126 de pacienți (40,6%) au primit terapie vizată /tintita fără terapie cu adjuvant VA (grupul de control). și 184 de pacienți (59,4%) au primit terapie tintita (grup combinațional) și adițional VA  între ianuarie 2010 și iunie 2017 (a se vedea diagrama, Figura 1 ).

Tabelul 1 prezintă caracteristicile de bază ale pacienților. În grupul de studiu total, 67,4% au fost femei.Vârsta medie a fost de 59 de ani (interval interquartila, IQR: 49,0-68,0 ani). Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost cancerul de sân (36,5%), cancerul digestiv / gastro-intestinal (27,1%) și cancerul respirator / toracic (20%). Pacienții cu cancer mamar au reprezentat aproape jumătate din grupul martor (46,8%), urmat de pacienți cu cancer hematologic / sânge (23,0%), cancer respirator / toracic (15,1%) și cancer digestiv / gastrointestinal (13,5%).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților.

Caracteristicile pacientului Total Cohorta Grupul de control Grupul combinat Semnificaţie
n = 310 n = 126 n = 184
Vârsta la primul diagnostic, ani, median (IQR) 59,0 (49,0-68,0) 59,0 (48,0-67,0) 60,0 (50,0-69,0)
Sex
Barbat, n (%) 95 (30,6) 33 (26,2) 62 (33,7)
Femeie, n (%) 215 (67,4) 93 (73,9) 122 (66,3)
Cancer după locația corpului, n (%)
san, n (%) 113 (36,5) 59 (46,8) 54 (29,4) ** a)
Digestive / Gastrointestinale, n (%) 84 (27,1) 17 (13.5) 67 (36,4) ** b)
Hematologic / sânge, n (%) 36 (11,6) 29 (23,0) 7 (3.8) ** b)
Respirație / toracică, n (%) 62 (20,0) 19 (15,1) 43 (23,4)
Genitourinar, n (%) 7 (2.3) 1 (0,8) 6 (3.3)
Ginecologic, n (%) 4 (1.3) 1 (0,8) 3 (1,63)
Musculoscheletal, n (%) 1 (0,3) 0 1 (0,5)
Piele, n (%) 3 (1,0) 0 3 (1.6)
Stadiul UICC la primul tratament, n(%)
0, n (%) 1 (0,3) 0 1 (0,5)
I, n (%) 22 (7.1) 10 (7,9) 12 (6.5)
II, n (%) 43 (13,9) 22 (17,5) 21 (11.4)
III, n (%) 62 (20,0) 24 (19,0) 38 (20,7)
IV, n (%) 108 (34,8) 30 (23,8) 78 (42,4) ** b)

Caracteristicile pacienților incluși în studiu, cohorta totală și grupurile de tratament respective; IQR, gamă interquartile; UICC, Uniunea pentru Controlul Cancerului Internațional; %, ca procent din numărul total de pacienți ndin fiecare grup; Semnificația codurilor a) p = 0,002, b) p <0,001, – „nu este semnificativă statistic.

 

Cea mai mare parte a pacienților din grupul combinat au fost pacienții cu afecțiuni digestive / gastro-intestinale (36,4%), urmate de pacienți cu cancer mamar (29,4%) și boli respiratorii / toracice (23,4%). În ceea ce privește diferențele dintre grupuri, procentul de pacienți cu cancer de sân ( p = 0,002), pacienții cu cancer digestiv / gastro-intestinal ( p <0,001) și proporția pacienților cu cancer de fază IV <0,001) au fost semnificativ mai mici în control comparativ cu grupul combinat. Hematologic / cancerele de sânge ( p<0,001), precum și cancerele cu stadiu UICC necunoscut ( p = 0,007) au fost semnificativ mai prevalente în control comparativ cu grupul combinat.

3.2. Tratamentul farmacologic și non-farmacologic oncologic

Tratamentul chirurgical a fost efectuat la 236 de pacienți (76,1%) și la radiații la 141 pacienți (45,6%) cu proporții aproape echilibrate de pacienți în ambele grupuri de tratament (chirurgie: grupul de control 74% vs grupul combinat 78.3% grupul de control 49,2% față de 35,9% în grupul combinat), datele nu sunt prezentate. Chimioterapia (CTx) a fost aplicată la 82 pacienți (26,5%), deci cu o proporție semnificativ mai mică ( p <0,001) a pacienților din grupul de control (12,7%) față de grupul combinat (35,9%). În ceea ce privește terapia vizată, trastuzumab (34,5%), bevacizumab (24,5%) și rituximab (10,6%) au fost cei mai frecvent aplicați anticorpi monoclonali, în timp ce erlotinibul (12,3%) a fost cel mai frecvent aplicat TKI.

tabekl 2

Caracterizarea terapiei vizate.

Terapie  tintita Clasa Ţintă Total Cohorta Grupul de control Grupul combinat Semnificaţie
n = 310 n = 126 n = 184
Anticorpi monoclonali
bevacizumab, n (%) VEGFR 76 (24,5) 11 (8,7) 65 (35,3) *** a)
cetuximab, n (%) EGFR 23 (7.4) 5 (4.0) 18 (9,8)
panitumumab, n (%) EGFR 12 (3.9) 2 (1.6) 10 (5.4)
rituximab, n (%) CD20 33 (10,6) 27 (21,4) 6 (3.3) *** a)
trastuzumab, n (%) HER2 107 (34,5) 61 (48,4) 46 (25,0) *** a)
imunoterapia
ipilimumab, n (%) CTLA-4 1 (0,3) 1 (0,5)
nivolumab, n (%) PD-1 3 (1,0) 3 (1.6)
pembrolizumab, n (%) PD-1 5 (1.6) 2 (1.6) 1 (0,5)
Inhibitorii tirozin kinazei
erlotinib, n (%) EGFR 38 (12.3) 3 (2.4) 35 (19,0) *** a)
gefitinib, n (%) EGFR 9 (2.9) 3 (2.4) 6 (3.3)
sorafenib, n (%) Dual Raf-kinază / VEGFR 7 (2.3) 7 (3.8)
sunitinib, n (%) Receptor tirozin kinaze 7 (2.3) 1 (0,8) 6 (3.3)

Cele mai frecvent aplicate terapii vizate în grupul de control (terapie vizată) și combinațională (vizat + VA) cu obiectivele lor moleculare respective. n , numărul de pacienți; %, ca procent din numărul total de pacienți n din fiecare grup; Semnificația codului: a) p ≤ 0,001, „-” nu este semnificativ din punct de vedere statistic; CTLA-4, antigen citotoxic asociat cu T limfocite 4; CD20, antigenul B-limfocitelor CD20; EGFR, receptor de factor de creștere endotelial; HER2, receptorul factorului 2 de creștere epidermică umană; PD1, proteină moartea celulară programată 1;Raf, fibrosarcomul accelerat rapid; VEGFR, receptorul factorului de creștere endotelial vascular.

 

O proporție mai mare semnificativă de pacienți din grupul combinat a primit bevacizumab (35,3%) sau erlotinib (19,0%) comparativ cu grupul martor (8,7% și, respectiv, 2,4% p <0,001). În plus, proporția pacienților din grupul combinat care a primit erlotinib a fost mai mare (19%) comparativ cu procentul de pacienți din lotul martor (2,4%, p <0,001). În contrast, o proporție semnificativ mai mare de pacienți din grupul martor a fost tratată cu trastuzumab (48,4%) sau rituximab (21,4%) comparativ cu grupul combinat (25% și respectiv 3,3% p <0,001). Terapia specifică a durat în mediană de 3,1 luni (93 zile) (IQR 1,6-6,2 luni).

În ceea ce privește tratamentul suplimentar VA în grupul combinațional VA fraxini (63,6%), VA quercus (17,6%) și VA mali  (10,7%)  remedii au fost cele mai frecvent aplicate ( Tabelul 3 ). Durata terapiei add-on VA a fost mediată la 3,8 luni (114 zile) (IQR 1,1-11,9 luni).

Tabelul 3

Caracterizarea terapiei add-on VA.

VA Remediu Total Cancer colorectal Cancer de plamani Cancer mamar Alte tipuri de cancer
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
VA 184 49 (100) 40 (100) 50 (100) 45 (100)
VA abietis 4 (2.1) 1 (2,0) 3 (6.0)
VA aceris 6 (3.2) 5 (10,2) 1 (2.2)
VA cratetegi 2 (1.1) 1 (2,0) 1 (2.2)
VA fraxini 119 (63,6) 23 (46,9) 32 (65,3) 31 (62,0) 34 (75,6)
VA mali 20 (10,7) 2 (4.1) 1 (2,0) 16 (32,0) 1 (2.2)
VA quercus 33 (17,6) 27 (55,1) 2 (4.1) 4 (8,9)
VA pini 6 (3.2) 1 (2,0) 1 (2,0) 3 (6.0) 1 (2.2)

Caracterizarea remediilor VA adiționale în funcție de arborii gazdă respectivi. Numerele în rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la 100%, deoarece pacienții au primit diverse combinații de tratament. n , număr; %, procente; -, Nu se aplică.

3.3. Evenimente adverse legate de tratamentul vizat și combinat

Frecvența AE totală în grupul de studiu curent a fost de 11%, la 34 din totalul de 310 pacienți ( Tabelul 4 ).În ceea ce privește grupurile de tratament, au fost înregistrate 38 de AE ​​(30,2%) de către 17 (13,5%) pacienți în grupul de control și 37 de AE ​​(19,8%) au prezentat 17 pacienți (9,2%) din grupul combinat.Frecvența AE a diferit semnificativ între cele două grupuri (χ 2 = 4.12, p -value = 0.042). Cele mai frecvente AE raportate în cohorta totală de studiu au fost anemia, greața, vărsăturile și pirexia ( Tabelul 4 ).Cele mai frecvente AE observate la pacienții din grupul de control au fost anemia, durerea, greața și vărsăturile (2,4% fiecare), în timp ce în grupul combinat s-au raportat pirexie și condiții generale reduse (2,2% fiecare). În ceea ce privește clasa de sisteme de organe (SOC), cele mai multe AE au fost din categoria „tulburări ale sângelui și sistemului limfatic” (5,5%), urmate îndeaproape de „tulburări ge