Rezultatele căutări pentru: vitamina D3

Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat . O analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL

Oncologie inițială de investigație 18 noiembrie 2020

Paulette D. Chandler, MD, MPH 1 ; Wendy Y. Chen, MD, MPH 2,3 ; Oluremi N. Ajala, MD, MPH 1 ; și colab., Aditi Hazra, dr., MPH 1 ; Nancy Cook, ScD 1 ; Vadim Bubes, doctorat 1 ; I-Min Lee, MBBS, ScD 1 ; Edward L. Giovannucci, MD, ScD 3,4,5 ; Walter Willett, MD, DrPH 3,4,5 ; Julie E. Buring, ScD 1,5 ; JoAnn E. Manson, MD, DrPH 1,3,5 ; pentru Grupul de Cercetare VITAL

Afilierile Autorului

Informații despre articol

JAMA Netw Open. 2020; 3 (11): e2025850. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Efectul suplimentelor de vitamina D asupra dezvoltării cancerului avansat

Întrebare  Suplimentarea cu   vitamina D 3 reduce riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial?

Rezultate   În această analiză secundară a unui studiu clinic randomizat cu 25 871 de pacienți, suplimentarea cu vitamina D 3 a  redus incidența cancerului avansat (metastatic sau letal) în cohorta generală, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală și fără reducere la indivizi cu supraponderalitate sau obezitate.

Semnificație   Aceste constatări sugerează că vitamina D 3  poate reduce riscul de a dezvolta cancer avansat la adulți fără un diagnostic de cancer la momentul inițial; acest efect protector este evident pentru cei care au un indice de masă corporală normal, dar nu crescut

Importanță   Datele epidemiologice și studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate reduce cancerul metastatic și mortalitatea prin cancer, reflectând căile biologice comune.

Obiectiv   Urmărirea posibilei reduceri a deceselor provocate de cancer în studiul cu vitamina D și Omega-3 (VITAL) cu o evaluare a faptului dacă vitamina D reduce incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) și o examinare a posibilului efect modificat de indexul/indicele de masa corporală.

Proiectare, setare și participanți   VITAL este un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, factor clinic 2 × 2 factorial de vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi) . Acest studiu clinic multicentric a fost realizat în Statele Unite; participanții au inclus bărbați în vârstă de 50 de ani sau mai mult și femei cu vârsta de 55 de ani sau mai mult, care nu aveau cancer și boli cardiovasculare la momentul inițial. Randomizarea a avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014, iar medicamentele de studiu s-au încheiat la 31 decembrie 2017. Datele pentru această analiză secundară au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017.

Intervenții   Suplimentele cu vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi).

Principalele rezultate și măsuri   Pentru prezenta analiză, rezultatul primar a fost o incidență compozită a cancerului total invaziv metastatic și fatal, deoarece principalul studiu VITAL a arătat o posibilă reducere a cancerului fatal cu suplimentarea cu vitamina D și modificarea efectului prin indicele de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati) pentru reducerea incidenței totale a cancerului la persoanele cu IMC normal, dar nu și la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate. Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25 la <30 și ≥30) ca modificatori ai efectelor asociațiilor observate.

Rezultate   Dintre 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei; vârstă medie [SD], 67,1 [7,1] ani), 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu au fost observate diferențe semnificative pentru incidența cancerului în funcție de brațul de tratament. Cu toate acestea, s-a găsit o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (226 din 12 927 atribuite vitaminei D [1,7%] și 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC 95%, 0,69-0,99];  P = .04). Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D în cazul cancerului metastatic sau letal incident la cei cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62 [IC 95%, 0,45-0,86]), dar nu si la cei cu supraponderalitate sau obezitate (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IÎ 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥30: HR, 1,05 [IÎ 95%, 0,74-1,49]) ( P  = 0,03 pentru interacțiunea prin IMC).

Concluzii și relevanță   În acest studiu clinic randomizat, suplimentarea cu vitamina D a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală, cu cea mai puternică reducere a riscului observată la persoanele cu greutate normală.

Înregistrare proces   ClinicalTrials.gov Identificator:  NCT01169259 Introducere

Datele studiilor randomizate sugerează un beneficiu mai puternic al vitaminei D asupra mortalității și supraviețuirii de cancer decât in ceea ce priveste incidența cancerului1 , 2  Aceste date sugerează că vitamina D poate avea un rol în reducerea cancerelor mai avansate sau fatale, dar această întrebare specifică nu a fost abordată anterior în studiile randomizate. Studiile de laborator și pe animale arată că vitamina D poate inhiba carcinogeneza și încetini progresia tumorii, inclusiv promovarea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulelor canceroase și a efectelor antiinflamatorii, imunomodulatoare, proapoptotice și antiangiogene. 1 – 4  Vitamina D poate reduce invazivitatea tumorii și înclinația către metastaze, ducând la reducerea mortalității prin cancer. 3 Nivelurile serice mai ridicate de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la diagnostic au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă la pacienții cu cancer. 5

Comparativ cu placebo în Vitamina D și Omega-3 Trial (VITAL) 6  , raportul de risc (HR) pentru brațul de vitamina D pentru cancerul invaziv total incident a fost de 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06), dar pentru mortalitatea totală prin cancer a fost de 0,83 (0,67-1,02), sugerând un rol potențial al vitaminei D în reducerea cancerelor metastatice sau letale. Mai mult, incidenta cancerului a fost redusa la cei cu indice de masă corporală normal (IMC), dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate, sugerând că factorii asociați cu obezitatea pot diminua efectul suplimentării cu vitamina D6  Suplimentarea cu vitamina D poate avea efecte diferite la pacienții cu obezitate față de cei fără obezitate, pe baza funcției imune afectate la obezitate. 7 , 8 Afectarea funcției imune în prezența obezității a fost demonstrată atât la modelele umane, cât și la cele animale. 9 , 10  Obezitatea a fost asociată cu inflamația cronică, de grad scăzut și cu dereglarea sistemică a funcției celulelor ucigașe naturale (NK). 11 , 12  Dacă obezitatea este legată de o imunitate tumorală mai slabă, nu este bine stabilit, dar unele dovezi sugerează că terapia de blocare a punctelor de control imunitar în cancer pare să funcționeze mai bine la persoanele cu obezitate. 13  O teorie este că persoanele cu obezitate pot avea unele defecte, cum ar fi expresia PD-1 indusă de obezitate și epuizarea și disfuncția celulelor T, care este corectată cu blocarea punctului de control imun. 14 , 15 Astfel, un echilibru complicat între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . 16  Ipotezăm că  suplimentarea cu vitamina D 3 reduce incidența cancerului metastatic la diagnostic sau a cancerului letal și că reducerea riscului este mai pronunțată la persoanele cu greutate normală.

Studiul VITAL a fost un studiu factorial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, 2 × 2 factorial, care a examinat beneficiile și riscurile vitaminei D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și ale acizilor grași omega-3 marini (1 g / zi) ) (NOTA: aceste doze sunt pentru profilaxie/ preventie ; terapeutic se recomanda 50.000 ui D3 saptamanal si 2 grame EPA omega 3 zilnic) pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare la 25 871 de participanți (bărbați cu vârsta ≥50 de ani și femei cu vârsta ≥55 de ani).  Figura 1  prezintă proiectarea factorială de test 2-la-2. Persoanele au fost randomizate pentru a primi vitamina D 3 , acizi grași omega-3 marini, ambii agenți activi sau ambii placebo. Protocolul de studiu a fost descris în detaliu în altă parte. 11  Suplimentul 1 conține (1) protocolul original, protocolul final și rezumatul modificărilor și (2) planul original de analiză statistică, planul final de analiză statistică și rezumatul modificărilor. Acest studiu a urmat ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a testelor ( CONSORT ) pentru studiile clinice randomizate. 17  Procesul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Partners Healthcare / Brigham and Women’s Hospital și a fost monitorizat de un comitet extern de monitorizare a datelor și siguranței, iar agenții studiului au primit aprobarea de investigație pentru noi medicamente de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Participanții au fost recrutați în toată SUA, echilibrați în funcție de sex și cu scopul de a include cel puțin 5000 de participanți negri. Participanții eligibili nu aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de piele nonmelanom) sau de boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Alte criterii de excludere au inclus insuficiența renală sau dializa, ciroza, istoricul hipercalcemiei sau alte afecțiuni grave care ar împiedica participarea ( Figura 1 ). Participanții au fost obligați să fie de acord să limiteze vitamina D la cel mult 800 UI / zi din toate sursele suplimentare, inclusiv multivitaminele, și să renunțe la utilizarea oricăror suplimente de ulei de pește din afara studiului. Toți participanții finali au finalizat o fază de run-in de 3 luni cu placebo (a se vedea  Figura 1  pentru diagrama fluxului de recrutare). Randomizarea la vitamina D 3, acizii grași omega-3, ambii agenți activi sau ambii placebo au avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014. Medicația de studiu s-a încheiat conform planificării la 31 decembrie 2017. Perioada medie de intervenție a fost de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum sa raportat anterior, rata medie de răspuns la chestionare a fost de 93,1%, iar urmărirea mortalității a fost mai mare de 98% în perioada de urmărire. 6  Utilizarea non-studiu a vitaminei D (> 800 UI / zi) a fost scăzută (3,8% și 6,4% în grupul cu vitamina D 3  și 5,6% și 10,8% în grupul placebo la 2 ani și respectiv 5 ani). 6  Rata medie de aderență (definită ca luând cel puțin două treimi din capsulele de studiu) a fost de 82,0% în grupul cu vitamina D 3  și de 80,3% în grupul placebo. 6

Probele de sânge inițiale au fost colectate în timpul perioadei de testare de la toți participanții dispuși, inclusiv 16 956 din 25 871 randomizați (65,5%). Quest Diagnostics a efectuat 25 de teste (OH) D pe toate probele analizabile folosind cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. Linia de bază 25 (OH) D a fost utilizată pentru a evalua modificarea efectului prin starea inițială 25 (OH) D asupra cancerului metastatic și fatal incident. Participanții au primit chestionare de urmărire la 6 luni și 1 an după randomizare și anual ulterior pentru a colecta informații despre aderarea la tratamente randomizate, utilizarea de suplimente de vitamina D și ulei de pește nestudiat, dezvoltarea bolilor majore, recurența cancerului, actualizări privind factorii de risc și potențiale efecte secundare ale agenților de studiu. Capsulele de studiu au fost trimise prin poștă cu chestionare participanților.Chestionarele de bază au colectat date despre factorii de risc pentru cancer, boli cardiovasculare și alte afecțiuni și au inclus un chestionar privind frecvența alimentelor.

Punctele finale principale ale acestei analize au fost ratele punctului final compozit al cancerului metastatic și / sau fatal și timpul de la momentul inițial până la cancerul metastatic / fatal. Ca rezultat secundar, am examinat modificarea efectului prin IMC pe baza suplimentării cu vitamina D 3  . Aceasta este o analiză a intenției de a trata care include participanții pierduți în urma monitorizării.

Participanții care raportează un punct final au fost rugați să semneze o eliberare pentru înregistrările medicale, care au fost revizuite pentru confirmare de către medici orbi la atribuirea tratamentului. Cancerul a fost confirmat cu date histologice sau citologice. 18 Participanții au fost chestionați în fiecare an cu privire la cancer. Metastazele la distanță au fost verificate prin revizuirea dosarului medical în momentul diagnosticului sau când cauza decesului a fost verificată ca fiind cancer. Analizele au inclus doar puncte finale confirmate. Pentru decesele raportate de membrii familiei, rudelor apropiate i s-a cerut permisiunea de a obține dosare medicale și o copie a certificatului de deces. Alternativ, acesta din urmă a fost obținut de la biroul de evidență vitală al statului. Înregistrările au fost examinate de medici pentru a atribui cauza morții. Dacă înregistrările nu erau disponibile (sau participanții au pierdut în urma monitorizării), bazele de date National Index Index Plus și Centers for Medicare și Medicaid Services au fost căutate pentru cauza decesului pe baza informațiilor din certificatul de deces.

Datele au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017. S-a stabilit că eșantionul studiului are o putere mai mare de 85% pentru a detecta rapoarte de risc de 0,85 și 0,80 pentru punctele finale primare ale cancerului și respectiv ale bolilor cardiovasculare.

Pentru această analiză, analizele inițiale au comparat caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de intervenția randomizată a studiului cu utilizarea   testelor t sau testelor χ 2  . Pentru prezenta analiză, rezultatul principal a fost cancerul avansat (un compozit de cancer total invaziv metastatic și fatal). Am comparat principalele efecte ale vitaminei D 3 pe cancer metastatic și / sau fatal cu utilizarea modelelor de riscuri proporționale Cox care au fost controlate pentru vârstă, sex și grup de randomizare (grupul cu acizi grași omega-3 sau grupul cu placebo). Timpul de persoană a fost numărat de la randomizare până la punctul final, deces sau sfârșitul procesului la 31 decembrie 2017. Am inclus subiecții pierduți pentru urmărire. Graficele de incidență cumulativă și interacțiunile cu timpul au fost utilizate pentru a examina dacă efectele au variat în timp. Pentru a evalua efectele latente, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea primilor 2 ani de urmărire. A fost efectuat un test de proporționalitate pentru a evalua semnificația diferenței în curbele de incidență cumulative.

Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25- <30 și ≥30 kg / m 2 ) ca modificatori de efect ai asociațiilor observate. Am evaluat diferențele generale și specifice site-ului în cancerul metastatic și fatal și timpul de la momentul inițial până la decesul cauzat de cancer pe baza suplimentării cu vitamina D 3  și a IMC. Am evaluat dacă IMC a fost încă echilibrat de grupul de randomizare după stratificarea mediană 25 (OH) D (<31 ng / ml vs ≥31 ng / ml). Am folosit   testul t pentru a compara IMC-ul mediu pentru vitamina D activă versus placebo în cadrul subgrupurilor inițiale de peste și sub mediana 25 (OH) D. Un P  <.05 pe 2 fețe a  fost considerat semnificativ statistic.

Rezultatele secundare suplimentare au inclus influența suplimentării cu vitamina D 3  asupra cancerului metastatic și letal specific la nivelul locului (sân, prostată, colorectal și pulmonar) și variații ale efectului în funcție de rasă sau grup etnic și starea inițială a vitaminei D. Cu toate acestea, nu a existat niciun control pentru testarea ipotezelor multiple și nu s-a făcut nicio ajustare formală a   valorilor P sau a intervalelor de încredere. Astfel, rezultatele privind punctele finale secundare ar trebui interpretate cu prudență

Acest studiu a inclus 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei) cu vârsta medie (SD) de 67,1 (7,1) ani. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între  grupurile de vitamina D 3 și placebo ( Tabelul 1 ). Participanții au fost echilibrați în funcție de sex, au fost rasial / etnic divers (inclusiv 20,2% afro-americani / negri) și au avut un IMC mediu (SD) de 28,1 (5,7) kg / m 2 . În general, 11 030 de persoane (43%) din  grupurile de vitamina D 3 și placebo au luat vitamina D suplimentară (permisă până la doza recomandată, ≤800 UI / zi). ( Tabelul 1 ) Per total, participanții nu au fost deficienți de vitamina D (medie 25 (OH) D – 30 ng / ml atât în ​​grupurile cu vitamina D, cât și în grupurile placebo). ( Tabelul 112  Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de vitamina D și placebo în ceea ce privește diagnosticul incident de hipercalcemie, calculi renali sau simptome gastro-intestinale. 6  Din cei 25 871 de participanți la VITAL, 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de brațul de tratament pentru cancerul incident (vitamina D 3  vs placebo: raportul de risc [HR] = 0,96; IC 95%, 0,88-1,06;  P  =, 47) sau mortalitatea prin cancer (HR = 0,83 ; IC 95%, 0,67-1,02];  P  = 0,08). 6  Din cele 17 tipuri de cancer specifice site-ului examinate separat, doar cancerul uterin (la 35 de pacienți alocați vitaminei D 3 [0,3%] și 20 atribuite placebo [0,2%]; HR, 1,75; IC 95%, 1,01-3,03;  P  = .046) au arătat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament (eTable 1 în  Suplimentul 2 ). Cu toate acestea, s-a constatat o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (în 226 din 12 927 atribuite vitaminei D 3  [1,7%] și în 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1 %]; HR, 0,83; IC 95%, 0,69-0,99;  P  = 0,04) ( Tabelul 2 ). Rata de incidență cumulată a cancerului metastatic și fatal total este prezentată în  Figura 2 . Vitamina D 3 vs curbele placebo încep să divergă la 2 ani; testul de proporționalitate în timp nu a fost semnificativ Rezultatele au fost similare chiar și după excluderea primilor 2 ani de urmărire. ( Tabelul 2 ) Dintre cei 12 927 de participanți repartizați la tratamentul cu vitamina D, 16 au avut cancer metastatic incident și, de asemenea, au murit din cauza cancerului în perioada de studiu; dintre cei 12 944 de participanți randomizați la vitamina D placebo, 24 cu cancer metastatic incident au murit de cancer în perioada de randomizare. Nu a existat nicio asociere a suplimentării cu acizi grași omega-3 cu cancer avansat și nici nu a existat o interacțiune cu brațul de tratament cu omega-3.

Deoarece cancerul de prostată a fost asociat cu o reducere mai mică, dar nesemnificativă, a incidenței cu suplimentarea cu vitamina D (HR, 0,88; IC 95%, 0,72-1,07; P  = 0,19  ) și a fost cel mai mare contribuitor la incidența totală a cancerului, am efectuat analize de sensibilitate, excluzând cancer de prostată metastatic / fatal. Rezultatele au fost similare (HR, 0,85; IC 95%, 0,71-1,02;  P  = 0,08). Numerele de cazuri pentru HR-ul specific site-ului pentru mortalitatea mamară, prostatică, colorectală și pulmonară sunt prea mici pentru a fi interpretate (tabelul 2 din  Suplimentul 2 ).

Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru  brațul cu vitamina D 3 în cazul cancerului metastatic sau letal incident în rândul celor cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86), dar nu în rândul celor cu supraponderal sau obezitate (IMC 25 la <30: HR, 0,89; IC 95%, 0,68-1,17; IMC ≥30: HR, 1,05; IC 95%, 0,74-1,49;  P  = 0,03 pentru interacțiune) ( Tabelul 3 ). A existat o scădere treptată a dimensiunii efectului asocierii tratamentului cu vitamina D cu cancer metastatic și mortalitate prin cancer de către fiecare subgrup mai mare de IMC. Dimensiunile efectului pentru IMC <25 au fost similare pentru decesul total al cancerului, cancerul metastatic și punctul final compozit al cancerului avansat ( Tabelul 3). În timp ce IMC mediu a variat în funcție de valoarea inițială 25 (OH) D (25 [OH] D <31 ng / ml: IMC mediu [SD] în grupul cu vitamina D, 29,0 [6,0]; în grupul placebo, 28,9 [6,0] [ P  = .46]; 25 [OH] D ≥31 ng / mL: medie [SD] IMC în grupul cu vitamina D, 26.9 [5.1]; în grupul placebo, 26.7 [5.0] [ P  = .05]), IMC a rămas echilibrat după grupul de tratament după stratificarea cu 25 (OH) D.

În analizele stratificate în funcție de rasă, nu a fost observată nicio modificare a efectului. Participanți albi non-hispanici (163 alocați vitaminei D 3  și 205 alocați placebo; HR, 0,80; IC 95%, 0,65-0,98;  P  = 0,03) și participanții negri (40 alocați vitaminei D 3  și 46 alocați placebo ; HR, 0,86; IC 95%, 0,56-1,32;  P  = 0,49) a avut o reducere similară a riscului pentru cancerul metastatic total / mortalitatea cauzată de cancer (tabelul 3 din  Suplimentul 2 ).

Pentru persoanele cu niveluri serice scăzute de 25 (OH) D (<20 ng / mL) (n = 2001), rata rezultatelor cancerului metastatic / fatal (la 20 de participanți alocați vitaminei D și 25 atribuiți placebo; HR, 0,85; IC 95%, 0,47-1,54) a fost similar cu rata în rândul persoanelor cu niveluri serice de 25 (OH) D mai mari sau egale cu 20 ng / mL (n = 13 786) (la 124 de participanți alocați vitaminei D și 140 alocați la placebo; HR 0,88; IC 95%, 0,69-1,12) ( P  = 0,95 pentru interacțiune).

În mod similar, nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă la nivelul inițial 25 (OH) D la persoanele cu niveluri 25 (OH) D sub mediana 25 (OH) D (<31 ng / ml) (n = 7812) pentru rezultatele cancerului metastatic / fatal ( la 79 de participanți atribuiți vitaminei D și 77 atribuiți placebo; HR 1,05; IC 95%, 0,77-1,44) față de indivizi cu 25 seric (OH) D mai mare sau egal cu 31 ng / ml (n = 7975) (în 65 participanți alocați la vitamina D și 88 alocați la placebo; HR 0,72; IC 95%, 0,52-1,00) ( P  = 0,10 pentru interacțiune).

În această analiză secundară mai detaliată a VITAL, vitamina D 3 a  redus riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial. Cu toate acestea, acest efect protector a fost evident doar pentru cei cu IMC normal.

Nu am văzut diferențe de efect în funcție de rasă sau nivelurile inițiale de vitamina D.

Descoperirile noastre nu se datorează unui anumit cancer, deoarece a contribuit un amestec larg de cancere. Eliminarea cancerului de prostată din analize nu a atenuat efectul observat al suplimentării cu vitamina D asupra cancerului avansat, sugerând că rezultatele nu au fost determinate doar de cancerul de prostată. Descoperirile noastre sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate funcționa printr-un mecanism general, mai degrabă decât specific site-ului, pentru a reduce riscul de cancer avansat.

Primele 2 studii clinice randomizate de  suplimentare cu vitamina D 3 la pacienții cu cancer au fost mixte. Studiul SUNSHINE 19 a  comparat adăugarea de doze mari de vitamina D 3  (vitamina D 3  8000 UI / zi timp de 2 săptămâni și 4000 UI / zi după aceea) comparativ cu doza standard de vitamina D 3  (400 UI / zi) împreună cu chimioterapia standard la 139 de pacienți cu cancer colorectal avansat sau metastatic (urmărire mediană de 22,9 luni) cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii fără progresie (13,0 vs 11,0 luni;  P  = 0,07), dar cu un risc scăzut de supraviețuire fără progresie sau deces ( HR, 0,74;  P  = 0,02). Mai mult, efectul unei doze mari de vitamina D 3 cu privire la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie părea să fie mai mare la pacienții cu un IMC mai mic ( P  = 0,04 pentru interacțiune). Cu toate acestea, acest studiu a fost mic și insuficient. Studiul AMATERASU 20 a  inclus 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I-III randomizat la vitamina D 3  (2000 UI / zi) sau placebo. Suplimentarea cu vitamina D a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidive la 5 ani. Cu toate acestea, studiul AMATERASU a avut un dezechilibru alocării tratamentului pentru vârstă, iar analiza post-hoc ajustată în funcție de vârstă a relevat un beneficiu semnificativ statistic în favoarea suplimentării (HR de supraviețuire fără recidive, 0,66; IC 95%, 0,43-0,99). 20 O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate a comparat persoanele care au luat suplimente de vitamina D cu cele care au luat placebo timp de cel puțin 3 ani; persoanele care au luat suplimente de vitamina D au avut un risc cu 13% mai mic de a muri de cancer decât cele care au luat un placeboP  = .005), ceea ce a fost în mare parte atribuit intervențiilor cu administrare zilnică (spre deosebire de administrarea bolusului). 1  O altă meta-analiză a studiilor clinice cu vitamina D a arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul de deces prin cancer cu 16%, iar mortalitatea pentru toate cauzele a fost semnificativ mai mică în studiile cu  supliment de vitamina D 3 față de suplimentarea cu vitamina D22 Descoperirile noastre, împreună cu studiile randomizate anterioare, susțin evaluarea continuă a suplimentării cu vitamina D pentru cancerul metastatic. O asociere între suplimentarea cu vitamina D și cancerul metastatic și fatal este plauzibilă biologic. Receptorii vitaminei D se exprimă pe scară largă în tot corpul, iar dovezile experimentale sugerează că vitamina D are activitate antineoplazică. 21  Legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D are ca rezultat activarea transcripțională și reprimarea genelor țintă, producând apoptoză, 21  efecte antiproliferative, 22  și efecte imunomodulatoare care pot contribui la reducerea bolii metastatice 21  și a cancerului fatal. 23 O meta-analiză a studiilor prospective de cohortă a arătat că o concentrație mai mare de 25 (OH) D a fost asociată cu 19% risc mai mic de mortalitate prin cancer, iar riscul de mortalitate prin cancer a fost cu 2% mai mic cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25 (OH) Concentrația D. 24  Prevalența deficitului de vitamina D este ridicată la pacienții cu cancer, 25 , 26 ,  cu un studiu care a raportat deficit de vitamina D la 72% dintre pacienții cu cancer. 19 , 27  Factorii de risc cunoscuți pentru deficiența vitaminei D sunt frecvente la această populație, inclusiv sexul feminin, expunerea scăzută la soare, tratamentul paliativ, chimioterapia adjuvantă sau antecedente de intervenții chirurgicale gastrointestinale. 27

Interesant este că am găsit modificări semnificative ale efectului prin IMC. Modificarea efectului nu s-a datorat puterii mai mari de a detecta un efect protector în grupul IMC sănătos. Grupul IMC sănătos a avut cea mai scăzută rată absolută de cancer (doar 31% din cazurile de cancer incidente au fost la participanții cu IMC <25). Puterea statistică a fost de fapt mai mare în rândul celor cu IMC crescut.

O interacțiune dinamică între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . În publicația inițială VITAL, 2000 UI / zi de vitamina D a fost asociată cu o incidență totală mai mică a cancerului la participanții cu IMC normal (HR, 0,76; IC 95%, 0,63-0,90), dar nu la cei cu supraponderalitate (HR, 1,04; 95 % CI, 0,90-1,21) sau obezitate (HR, 1,13; 95% CI, 0,94-1,37). 6  În mod similar, am constatat că nivelurile inițiale ale serului 25 (OH) D nu au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra cancerului metastatic / fatal incident. Aceste rezultate sunt congruente cu analiza inițială VITAL, în care valoarea inițială 25 (OH) D nu a fost un modificator de efect pentru cancerul invaziv total incident (25 [OH] D <mediană de 31 ng / mL vs 25 [OH] D ≥ mediană de 31 ng / mL, P  = .57 pentru interacțiune) în timp ce IMC a fost un modificator semnificativ al efectului pentru cancerul total ( P  = .002 pentru interacțiune). Mai mult, un nivel seric 25 (OH) D mai mare a fost corelat cu IMC mai mic.

Deși aceste descoperiri s-ar putea datora întâmplării, se știe că obezitatea afectează axa vitaminei D. 28  Capacitatea mai mare de stocare a vitaminei D la persoanele cu obezitate prin sechestrarea grăsimilor 29  sau diluția volumetrică 30  poate duce la scăderea vitaminei plasmatice D. Cu toate acestea, în cohorta generală VITAL, nici persoanele cu sau fără obezitate nu au avut deficit de vitamina D după suplimentarea cu vitamina D . 6  Nivelul hormonului paratiroidian, un marker al eficacității vitaminei D, este mai mare la persoanele cu obezitate comparativ cu persoanele slabe la un nivel dat de 25 (OH) D, 31 , 32 ,  care ar fi în concordanță cu dereglarea hormonală legată de obezitate și cu un beneficiu mai mic de suplimentare. 31 Nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină D 3  (<20 ng / ml) declanșează o creștere compensatorie a nivelurilor hormonilor paratiroidieni, care accelerează resorbția osoasă și stabilizează calciu. Atunci când nivelurile de vitamina D sunt deficitare, suplimentarea cu vitamina D duce de obicei la reducerea nivelului seric al hormonilor paratiroidieni la persoanele cu greutate normală. Cu toate acestea, doza de suplimentare cu vitamina D pentru suprimarea nivelurilor hormonilor paratiroidieni poate diferi la adulții cu supraponderalitate și obezitate. 33

Alternativ, din cauza diluției volumetrice 30  sau a scăderii bioactivității vitaminei D, persoanele cu supraponderalitate sau obezitate pot necesita doze mai mari pentru a obține beneficii de cancer, analog diferențelor de mărime corporală în cerințele de dozare a aspirinei. În  plus, cercetările anterioare indică alte mecanisme prin care suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de cancer la participanții cu greutate normală, dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate. Vitamina D poate modula activitatea NK; suplimentarea dietetică cu vitamina D a crescut activitatea NK la șoarecii slabi, dar nu la șoarecii obezi. 12  În mod similar, un studiu a raportat alterarea fenotipului celulei NK și a modificărilor subsetului celulelor NK la indivizii obezi față de indivizii slabi. 11 

Puncte tari și limitări

Studiul nostru are mai multe puncte forte, incluzând un eșantion larg de populație generală cu diversitate rasială / etnică și geografică, dozare zilnică a vitaminei D, rate ridicate de urmărire și aderență la administrarea pilulelor, puncte finale stabilite riguros, linii de bază și recoltări de sânge de urmărire în multe participanți și a atins nivelul mediu de 25 (OH) D în intervalul vizat. Limitările studiului nostru justifică totuși luarea în considerare. Puterea este încă limitată în acest moment, dar aceste date preliminare pot informa studiile curente în curs cu vitamina D. Ca studiu de prevenție primară, VITAL a studiat 2000 UI pe zi, dar pot fi luate în considerare doze mai mari pentru studii viitoare. Durata medie a tratamentului a fost de 5,3 ani, dar aceasta este o durată obișnuită pentru tratamentele adjuvante utilizate în cancer, inclusiv cancerul de sân. studii în curs 35 , 36 va adăuga informații referitoare la alte doze, deși unele utilizează dozarea în bolus. O urmărire postintervențională de 2 ani a cohortei noastre este în desfășurare pentru a surprinde evenimentele ulterioare și a crește puterea statistică pentru a evalua punctele finale.

În rezumat, acest studiu clinic randomizat cu suplimente zilnice cu doze mari de vitamina D timp de 5 ani a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală a adulților fără diagnostic de cancer la momentul inițial, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală. Ar trebui luate în considerare studii suplimentare randomizate care se concentrează pe pacienții cu cancer, precum și investigații privind beneficiul diferențial prin IMC. Chiar dacă efectele vitaminei D au fost modeste, suplimentarea cu vitamina D la nivelurile studiate este mult mai puțin toxică și costuri mai mici decât multe terapii actuale împotriva cancerului. Înapoi sus Informații despre articol

Acceptat pentru publicare:  9 septembrie 2020.

Publicat:  18 noiembrie 2020. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Acces deschis:  Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile  licenței CC-BY . © 2020 Chandler PD și colab. Rețea JAMA deschisă .

Autor corespondent:  Paulette D. Chandler, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 900 Commonwealth Ave, 3rd Floor, Boston, MA 02215 ( pchandler@bwh.harvard.edu ).

Contribuțiile autorului:  Dr. Chandler și Chen au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

Concept și design:  Chandler, Giovannucci, Manson.

Achiziționarea, analiza sau interpretarea datelor:  Chandler, Chen, Ajala, Hazra, Cook, Bubes, Lee, Willett, Buring, Manson.

Redactarea manuscrisului:  Chandler, Ajala, Hazra, Manson.

Revizuirea critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important:  Toți autorii.

Analiză statistică:  Chandler, Chen, Hazra, Cook, Bubes, Giovannucci, Willett.

Finanțare obținută:  Manson.

Suport administrativ, tehnic sau material:  Bubes, Lee, Manson.

Supraveghere:  Lee, Manson.

Epidemiologia cancerului:  Hazra.

Dezvăluiri privind conflictele de interese:  Dr. Lee a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului. Dr. Buring a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului; în plus, soțul doctorului Buring a făcut parte din consiliul consultativ științific al Pharmavite, care a furnizat vitamina D, placebo și ambalaje pentru acest studiu. Dr. Manson a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, sprijin non-financiar de la Pronova BioPharma / BASF, Pharmavite și Quest Diagnostics în timpul desfășurării studiului. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.

Finanțare / sprijin: VITAL a fost sprijinit prin subvenții U01 CA138962 și R01 CA138962, care au inclus sprijin din partea Institutului Național al Cancerului; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Biroul de suplimente alimentare; Institutul Național pentru Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral; și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă. Studiile auxiliare sunt susținute de subvenții de la mai multe institute, inclusiv Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge; Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale; Institutul Național pentru Îmbătrânire; Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii; Institutul Național de Sănătate Mentală; si altii. Dr. Chandler a primit sprijin din grantul U01 CA138962 de la Institutul Național al Cancerului și din grantul 127524-MRSG-15-012-01-CNE de la Societatea Americană a Cancerului.Pharmavite LLC (vitamina D) și Pronova BioPharma din Norvegia și BASF (ulei de pește Omacor) au donat agenții de studiu, potrivind placebo-urile și ambalarea sub formă de pachete calendaristice. Quest Diagnostics a măsurat 25-hidroxivitamina D în ser, fără niciun cost pentru studiu.

Rolul  finanțatorului / sponsorului: sponsorii Institutelor Naționale de Sănătate ale VITAL au avut un rol de colaborare în proiectarea și desfășurarea studiului și interpretării datelor. Cu toate acestea, deciziile finale referitoare la cele de mai sus, precum și colectarea, gestionarea, analiza, revizuirea sau aprobarea manuscrisului, precum și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare au rămas la investigatorii studiului și la grupul de cercetare al studiului.

Grupul de cercetare VITAL:  Membrii grupului de cercetare VITAL sunt după cum urmează:  Comitetul de conducere VITAL:  Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston: JoAnn E. Manson, MD, DrPH (președinte), Julie E. Buring, ScD ( Președinte), Nancy R. Cook, ScD, I-Min Lee, MD, ScD, William Christen, ScD, Shari S. Bassuk, ScD, Samia Mora, MD, MHS, Heike Gibson, PhD, David Gordon, MAT, Trisha Copeland , MS, RD, Denise D’Agostino, BS, Georgina Friedenberg, MPH, Claire Ridge, MPH, Vadim Bubes, PhD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Walter C. Willett, MD, DrPH; Școala de sănătate publică Harvard TH Chan: doctorii Manson, Buring, Cook, Lee, Giovannucci și Willett.  Consultanți științifici: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: John Baron, MD, MS, MSc; Boston Medical Center: Michael Holick, MD, dr.; Universitatea din Carolina de Sud: Bruce Hollis, dr.  Alți membri ai grupului de cercetare VITAL: Spitalul Brigham și Femei: Christine M. Albert, MD, MPH, Diane Gold, MD, MPH, Meryl LeBoff, MD, Olivia Okereke, MD, MS, Aruna Pradhan, MD, MPH, MSc, Howard Sesso, ScD, MPH, Wendy Chen, MD, MPH, Paulette Chandler, MD, MPH, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Olga Demler, dr., Kathryn Rexrode, MD, MPH, Karen Costenbader, MD, MPH, John Forman, MD, Erik Alexander, MD , Sonia Friedman, MD, Jeffrey Katz, MD, MS, Shumin Zhang, MS, ScD, Jennifer Lin, dr., Joseph Walter, BS, Julie Duszlak, BS, Kate Kalan, BS, Jean MacFadyen, BA, Natalya Gomelskaya, MD, David Bates, BS, Ara Sarkissian, MS, Mary Breen, Yeulolani Andrade, Manickavasagar Vinayagamoorthy, dr., Chunying Li, BM, dr., Eunjung Kim, MS, Franco Giulianini, BS, MS, dr., Gregory Kotler, dr., Marty Van Denburgh , BA, Rimma Dushkes, MS, Yanyan Liu, MS, dr., Eduardo Pereira, MS, Lisa Fields-Johnson, BS,George Menjin, AA, Lucy Liu, BA, Lauren Girard, BS, Scott Zeller, MA, PA, Naomi Riches, BA, MPH, Katelyn Hasson, BS, Ellen Bhang, BA, MSW, Maria Revilla, BS, Elena McCarthy, BS , Alex Moran, BS, Kristen Haise, Leah Arsenault, BA, Philomena Quinn, Sancia Grimes, Ivan Fitchorov, MS, dr., Kurt Schwerin, BA, Shamikhah Curry, Annie Murray, Angela Zhang, Diana Walrond-Williams, Alison Weinberg, MA , Chris Pfeffer, BS, Margarette Haubourg, Viviane Nguyen, BS, Henry Ouellette, Rolando Rodriguez, Tony Montgomery, Keith Morse, Vincent Guzman, Megan Perry, BA, Sandra Weekes, Doug Smith, BS, Allison Clar, BS, Sara Curran, BS, Yaneve Fonge, BSc, David Hibbert, BA, Louisa Paine, BA, Kelly Royce, BS, Courtney Splaine, BA, Jennifer McMahon, David Eldridge, BA, Laura Hand, BA, Kay Inandan, BS, Meghan Rieu Werden, BS , Harriet Samuelson, MA, Andrea Hrbek, Megan Mele,BS, Eileen Bowes, Mary Anne Ryan, BA; Spitalul General din Massachusetts, Boston: Carlos Camargo, MD, DrPH, Jacqueline Danik, MD, DrPH, Ravi Thadhani, MD, MPH; Universitatea Vanderbilt, Nashville: Thomas Wang, MD; Rush University Medical Center, Chicago: Raj C. Shah, MD; Universitatea din California, San Francisco: Michelle A. Albert, MD, MPH; Universitatea Emory: Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr. Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (membri votanți):  Universitatea Yale: Lawrence S. Cohen, MD; Universitatea din Boston: Theodore Colton, ScD; Universitatea Wake Forest: Mark A. Espeland, dr.; Universitatea din California, San Francisco: Craig Henderson, MD; Universitatea din Boston: Alice H. Lichtenstein, ScD, Rebecca A. Silliman, MD, PhD; Universitatea Emory: Nanette Wenger, MD (catedră). Ex-Officio Members:  National Institutes of Health: Josephine Boyington, PhD, MPH, Rebecca Costello, PhD, Cindy Davis, PhD, Peter Greenwald, MD, Gabriela Riscuta, MD, and Harold Seifried, PhD.

Disclaimer:  Opiniile exprimate în manuscris sunt cele ale autorilor studiului și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale Departamentului Sănătății și Serviciilor Umane / Institutelor Naționale de Sănătate.

Declarație privind partajarea datelor: a se  vedea  suplimentul 3 .

Contribuții suplimentare:  Autorii mulțumesc anchetatorilor VITAL, personalului și participanților la proces pentru devotamentul și angajamentul remarcabil . 

Referințe 

1. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Ann Oncol . 2019; 30 (5): 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059 PubMed Google Scholar Crossref 

2. Zhang Y, Fang F, Tang J, și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză.    BMJ . 2019; 366: l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673 PubMed Google ScholarCrossref 

3. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului.    Nat Cancer Rev . 2014; 14 (5): 342-357. doi: 10.1038 / nrc3691 PubMed Google Scholar Crossref 

4. Institutul de Medicină Comitetul pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds.   Dietary de referință pentru calciu și vitamina D . Washington, DC: National Academies Press; 2011. 

5. Keum N, Giovannucci E. Suplimentele cu vitamina D și incidența și mortalitatea prin cancer: o meta-analiză.    Br J Cancer . 2014; 111 (5): 976-980. doi:10.1038 / bjc.2014.294 PubMed Google Scholar Crossref 

6. Manson JE, Cook NR, Lee IM, și colab. Grupul de cercetare VITAL. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare.    N Engl J Med . 2019; 380 (1): 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944 PubMed Google Scholar Crossref 

7. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților.    BMJ . 2017; 356: i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583 PubMed Google Scholar Crossref

 8.Formenti AM, Tecilazich F, Frara S, Giubbini R, De Luca H, Giustina A. Indicele de masă corporală prezice rezistența la vitamina D activă la pacienții cu hipoparatiroidism.    Endocrine . 2019; 66 (3): 699-700. doi: 10.1007 / s12020-019-02105-6 PubMed Google Scholar Crossref 

9. Guzik TJ, Skiba DS, Touyz RM, Harrison DG. Rolul infiltrării celulelor imune în țesutul adipos disfuncțional.    Cardiovasc Res . 2017; 113 (9): 1009-1023. doi: 10.1093 / cvr / cvx108 PubMed Google Scholar Crossref 

10. Martí A, Marcos A, Martínez JA. Relațiile obezității și funcției imune.    Obes Rev . 2001; 2 (2): 131-140. doi:10.1046 / j.1467-789x.2001.00025.x PubMed Google Scholar Crossref 

11. Bähr I, Jahn J, Zipprich A, Pahlow I, Spielmann J, Kielstein H. Fenotipuri de subseturi de celule ucigașe naturale afectate la obezitatea umană.    Immunol Res . 2018; 66 (2): 234-244. doi: 10.1007 / s12026-018-8989-4 PubMed Google Scholar Crossref 

12. Lee GY, Park CY, Cha KS, Lee SE, Pae M, Han SN. Efect diferențial al suplimentării dietetice cu vitamina D asupra activității naturale a celulelor ucigașe la șoareci slabi și obezi    J Nutr Biochem . 2018; 55: 178-184. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.01.004 PubMed Google Scholar Crossref 

13.Woodall MJ, Neumann S, Campbell K, Pattison ST, Young SL. Efectele obezității asupra imunității anti-cancer și a imunoterapiei împotriva cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (5): E1230. doi: 10.3390 / cancers12051230 PubMed Google Scholar 

14. Cuyàs E, Verdura S, Martin-Castillo B, și colab. Imunometabolismul intrinsec al celulelor tumorale și nutriția de precizie în imunoterapia cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (7): E1757. doi: 10.3390 / cancers12071757 PubMed Google Scholar 

15. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1.    Nat Med. 2019; 25 (1): 141-151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5 PubMed Google Scholar Crossref 

16. Abbas MA. Funcțiile fiziologice ale vitaminei D în țesutul adipos.    J Steroid Biochem Mol Biol . 2017; 165 (Pt B): 369-381. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2016.08.004 Google Scholar

 17. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. Declarație CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel.    Ann Intern Med . 2010; 152 (11): 726-732. doi: 10.7326 / 0003-4819-152-11-201006010-00232 PubMed Google Scholar Crossref 

18. Fritz AG, Percy C, Jack A, și colab.  Clasificarea internațională a bolilor pentru oncologie (ICD-O) , ediția a treia. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2000. 

19. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE    JAMA . 2019; 321 (14): 1370-1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

20. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU.    JAMA. 2019; 321 (14): 1361-1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

21. Díaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în celulele adenomului colorectal și carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie.    Cancer Res . 2000; 60 (8): 2304-2312. PubMed Google Scholar 

22. Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M, Skarosi S, Abraham C, Brasitus TA. Un analog de vitamina D3 induce o oprire a fazei G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea cdk2 și cdk6: rolurile ciclinei E, p21Waf1 și p27Kip1.    Endocrinologie . 2000; 141 (11): 3931-3939. doi:10.1210 / endo.141.11.7782 PubMed Google Scholar Crossref

 23. Holick MF. Deficitul de vitamina D.    N Engl J Med . 2007; 357 (3): 266-281. doi: 10.1056 / NEJMra070553 PubMed Google Scholar Crossref 

24. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă.    Nutrienți . 2019; 11 (10): E2295. doi: 10.3390 / nu11102295 PubMed Google Scholar 

25.Yuan C, Sato K, Hollis BW și colab. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: constatări din CALGB / SWOG 80405 (Alianța).   Clin Cancer Res . 2019; 25 (24): 7497-7505. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0877

 26. Kennel KA, Drake MT. Vitamina D la pacientul cu cancer.    CurrOpin Suport Palliat îngrijire . 2013; 7 (3): 272-277. doi: 10.1097 / SPC.0b013e3283640f74 PubMed Google Scholar Crossref 

27. Alkan A, Köksoy EB. Deficitul de vitamina D la pacienții cu cancer și predictori pentru screening (studiu D-ONC).    Curr Cancer Probi . 2019; 43 (5): 421-428. doi: 10.1016 / j.currproblcancer.2018.12.008PubMed Google Scholar Crossref

 28. Jung YS, Wu D, Smith D, Meydani SN, Han SN. Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină disregulate în obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi pot fi restabilite prin trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la șoareci.    Nutr Res . 2018; 53: 51-60. doi: 10.1016 / j.nutres.2018.03.008 PubMed Google Scholar Crossref 

29. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Scăderea biodisponibilității vitaminei D la obezitate.    Am J Clin Nutr . 2000; 72 (3): 690-693. doi: 10.1093 / ajcn / 72.3.690 PubMed Google Scholar Crossref 

30.Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE, Heaney RP. Diluția volumetrică, mai degrabă decât sechestrarea explică cel mai bine starea scăzută de vitamina D a obezității.    Obezitatea (Silver Spring) . 2012; 20 (7): 1444-1448. doi: 10.1038 / oby.2011.404 PubMed Google Scholar Crossref 

31. Kim H, Chandler P, Ng K, Manson JE, Giovannucci E. Obezitatea și eficacitatea suplimentării cu vitamina D 3  la adulții negri sănătoși.    Cancerul Cauze de control . 2020; 31 (4): 303-307. doi: 10.1007 / s10552-020-01275-3 PubMed Google Scholar Crossref 

32.Moslehi N, Shab-Bidar S, Mirmiran P, Hosseinpanah F, Azizi F. Determinanți ai răspunsului hormonului paratiroidian la suplimentarea cu vitamina D: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Br J Nutr . 2015; 114 (9): 1360-1374. doi: 10.1017 / S0007114515003189 PubMed Google Scholar Crossref 

33. Lotito A, Teramoto M, Cheung M, Becker K, Sukumar D. Răspunsurile serice ale hormonilor paratiroidieni la suplimentarea cu vitamina D la adulții supraponderali / obezi: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate.    Nutrienți . 2017; 9 (3): E241. doi: 10.3390 / nu9030241 PubMed Google Scholar

 34.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM și colab. Efectele aspirinei asupra riscurilor de evenimente vasculare și cancer în funcție de greutatea corporală și doză: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate.    Lancet . 2018; 392 (10145): 387-399. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31133-4 PubMed Google Scholar Crossref 

35. Bassuk SS, Manson JE, Lee IM, și colab. Caracteristicile de bază ale participanților la VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL).    Procesele Contemp Clin . 2016; 47: 235-243. doi: 10.1016 / j.cct.2015.12.022 PubMed Google Scholar Crossref 

36.Haidari F, Abiri B, Iravani M și colab. Efectele co-suplimentării acizilor grași cu vitamina D și omega-3 asupra biomarkerilor inflamatori, a markerului tumoral CEA și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat dublu orb   Procesele . 2019; 20 (1): 682. doi: 10.1186 / s13063-019-3719-3 PubMed Google Scholar Crossref

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/10.1001/jamanetworkopen.2020.25850

tratament covid19 confirmat – vitamina D3 – impact asupra severitatii bolii

reiau acest studiu clinic care arata ca un nivel optim de vitamina D3 ( mai precis peste 40 ng/ml …de preferat 60 ng/ml 25 hidroxivitaminaD , nivel atins cu administrare zilnica de 8000-10.000 UI sau , de preferat pentru a evita hipercalcemia 50.000 UI intr-o doza saptamanala ) reduce drastic severitatea bolii ( din 50 de pacienți tratați cu calcifediol, unul a necesitat internare în ATI (2%), nici unul nu a murit, toti au fost externati, în timp ce din 26 de pacienți netratați, 13 au necesitat admitere ATI (50%), 2 au murit valoare p X 2 test Fischer p <0,001)

administrarea unei doze mari de calcifediol sau 25-hidroxivitamină D, principalul metabolit al sistemului endocrin al vitaminei D, a redus semnificativ nevoia de tratament ICU(ATI) la pacienții care necesită spitalizare datorită COVID-19 dovedit

Va rog sa il recititi integral:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2020/09/09/efectul-tratamentului-cu-calcifediol-si-cea-mai-buna-terapie-disponibila-versus-cea-mai-buna-terapie-disponibila-la-admiterea-in-unitati-de-terapie-intensiva-si-mortalitate-la-pacientii-spitalizati

puteti reciti si acest studiu care arata ca deficitul de vitamina D VDD a fost mai răspândit în rândul pacienților care au necesitat internarea în ATI și, prin urmare, VDD ar putea fi un factor determinant al gravității bolii https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2020/09/10/nivelurile-serice-scazute-de-25-hidroxivitamina-d-25-oh-d-la-pacientii-spitalizati-cu-covid-19-sunt-asociate-cu-o-severitate-mai-mare-a-bolii/

Ameliorare clinică în urma suplimentării cu vitamina D3 în tulburarea sectrului de autism.

Abstract

OBIECTIV:

Prevalența ridicată a deficienței de vitamina D a fost semnalată anterior la copiii cu tulburări ale spectrului de autism (ASD), dar nu se cunoaște puține despre eficacitatea tratamentului cu vitamina D3 în ASD, deși datele din studii pilot par a fi promițătoare. Am emis ipoteza că nivelurile serice de vitamina D sunt reduse în ASD și se corelează cu severitatea bolii. De asemenea, am emis ipoteza că tratamentul cu vitamina D3 poate fi benefic pentru o parte considerabilă a copiilor cu TSA.

METODE:

În total, în studiul nostru au fost recrutați 215 copii cu ASD și 285 copii de control sănătos. Treizeci și șapte din 215 de copii ASD au primit tratament cu vitamina D3. Pentru a evalua simptomele autismului au fost utilizate Lista de verificare a comportamentului autismului (ABC) și Scala de evaluare a autismului în copilărie (CARS). Cromatografia lichidă de înaltă performanță a fost utilizată pentru a evalua nivelul seric 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D]. Evaluările nivelurilor ABC, CARS și ale serului 25 (OH) D au fost efectuate înainte și după 3 luni de tratament.

REZULTATE:

Nivelurile serice de 25 (OH) D au fost semnificativ mai mici la copiii cu TSA decât copiii în curs de dezvoltare. Nivelurile de ser 25 (OH) D au fost corelate negativ cu scorurile totale ABC și scorurile sub subscrierii limbajului. După suplimentarea cu vitamina D3, scorurile simptomelor au fost reduse semnificativ la CARS și ABC. În plus, datele sugerează, de asemenea, că efectele tratamentului au fost mai pronunțate la copiii mai mici cu TSA.

CONCLUZIE:

Deficitul de vitamina D ar putea contribui la etiologia DSA. Suplimentarea vitaminei D3, care este o formă de tratament sigură și rentabilă, poate îmbunătăți semnificativ rezultatul unor copii cu TSA, în special a copiilor mai mici (identificator ChiCTR-CCC-13004498).

ÎNREGISTRARE CLINICĂ:

Procesul „Asocierea polimorfismelor din gene legate de metabolizarea vitaminelor D cu autism și tratamentul autismului cu vitamina D” a fost înregistrat pe http://www.chictr.org/cn/proj/show.aspx? proj = 6135 (identificator ChiCTR-CCC-13004498).

CUVINTE CHEIE:

Lista de verificare a comportamentului autismului; Tulburarea spectrului de autism; Scala de evaluare a autismului copilăriei; Vitamina D

PMID: 
26783092 
DOI: 
10.1080 / 1028415X.2015.1123847
 2017 iunie; 20 (5): 284-290. doi: 10.1080 / 1028415X.2015.1123847. Epub 2016 18 ian.

Feng J 1 , Shan L 1 , Du L 1 , Wang B 1 , Li H 1 , Wang W 1 , Wang T 1 , Dong H 1 , Yue X 1 , Xu Z 2 , Staal WG 3 , Jia F 1, 4, 5 .

1
Departamentul de Neurologie Pediatrică și Neuroreabilitare, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.
2
b Departamentul de Psihiatrie, Centrul Medical Universitar Utrecht, Olanda.
3
c Departamentul de Psihiatrie și Donders Centrul de Neuroștiință, Radboud University Nijmegen Medical Center, Karakter, Centrul de Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți, Olanda.
4
d Institutul de Pediatrie al Primului Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.
5
e Centrul de cercetare neurologică al Primului Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.

Vitamina D3 și prevenirea cancerului colorectal

 2005 Oct; 97 (1-2): 179-94. Epub 2005 19 oct.

1
Naval Health Center Research Center, San Diego, CA 92186, SUA.

Abstract

FUNDAL:

Fotosinteza inadecvată sau aportul oral de Vitamina D3 sunt asociate cu rate mari de incidență a cancerului colorectal, dar relația doză-răspuns nu a fost studiată în mod adecvat.

METODE:

Gradienții de răspuns la doză din studiile observaționale privind aportul de vitamina D3 și 25-hidroxivitamina D serică au fost evidențiate ca linii de tendință. Punctul de pe fiecare linie de tendință liniară corespunzând unui raport de cote de 0,50 a furnizat aportul prediagnostic de Vitamina D sau concentrația de 25 hidroxivitamină D asociată cu un risc cu 50% mai mic comparativ cu <100 UI / zi Vitamina D sau <13ng / ml ser 25-hidroxivitamina D . Medianele acestor valori au fost determinate.

REZULTATE:

În general, indivizii cu> sau = 1000 UI / zi Vitamina D (p <0,0001) sau> sau = 33ng / ml (82nmol / l) 25-hidroxivitamina D (p <0,01) au avut o incidență mai mică cu 50% a cancerului colorectal comparativ cu valori de referinta.

CONCLUZII:

Aportul de 1000 UI / zi de Vitamina D, jumătate din aportul superior sigur stabilit de Academia Națională de Științe, a fost asociat cu un risc cancer colorectal cu 50% mai mic. nivelul Seric 25-hidroxivitamină D de 33ng / ml, despre care se știe că este sigur, a fost asociat și cu un risc cu 50% mai mic. Este necesară o acțiune promptă de sănătate publică pentru a crește aportul de vitamina D (3) la 1000 UI / zi și pentru a crește 25-hidroxivitamina D prin încurajarea unei durate modeste a expunerii la soare.

PMID: 
16236494 
DOI: 
10.1016 / j.jsbmb.2005.06.018

Studiu randomizat al efectului Cosupplementarii cu vitamina D3 și acizi grași Omega-3 la chimioterapie adjuvantă asupra inflamației și stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal.

Abstract

Acest studiu și-a propus să evalueze efectele cosupplimentării acizilor grași din vitamina D 3 și acizii grași omega-3 asupra inflamației și stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal. În acest studiu clinic, 81 de pacienți cu cancer colorectal au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri: (1) grup de control: primind zilnic o vitamina D 3 placebo + capsule placebo cu acid gras omega-3 zilnic; (2) grupa de acizi grași omega-3: primirea a 2 capsule de acizi grași omega-3 (fiecare capsulă care conține 330 mg de acizi grași omega-3) zilnic + un placebo vitamina D 3 săptămânal; (3) grupa de vitamina D: primind zilnic 50.000 UI vitamina D 3 gel moale + 2 capsule placebo cu acid gras omega-3 zilnic; (4) grupa de suplimentare: primind săptămânal 50.000 UI vitamina D 3 gel moale + 2 capsule de acizi grași omega-3 zilnic timp de 8 săptămâni. Înainte și după intervenție, înălțimea, greutatea, masa fără grăsimi (FFM), nivelurile serice de 25 (OH) D, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleucina 6 (IL-6), proteina C-reactivă (CRP) și albumină au fost măsurate. După 8 săptămâni de intervenție, pacienții care au primit suplimente combinate de vitamina D 3 și acizi grași omega-3 în comparație cu omega-3, vitamina D 3 și grupurile placebo au scăzut semnificativ CRP și TNF-α. În plus, nivelul seric al IL-6 a scăzut semnificativ în grupurile omega-3, vitamina D 3 și cosupplementare comparativ cu valoarea inițială. În ceea ce privește starea nutrițională, greutatea, IMC și FFM% au crescut semnificativ în grupele de vitamina D 3 , omega-3 și cosupplementare la sfârșitul intervenției. Vitamina D 3 plus cosupplementarea acizilor grași omega-3 la pacienții cu cancer colorectal are efecte benefice asupra inflamației și stării nutriționale.

PMID: 31106659 
DOI:10.1080 / 19390211.2019.1600096
 2019 20 mai: 1-17. doi: 10.1080 / 19390211.2019.1600096. [Epub înainte de imprimare]

Haidari F 1 , Abiri B 2 , Iravani M 3 , Ahmadi-Angali K 4 , Vafa M 5, 6 .

1
Departamentul de nutriție, nutriție și boli metabolice, Centrul de cercetare, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
2
b Departamentul de Nutriție, Facultatea de Paramedicină, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
3
c Teheran University of Medical Sciences, Teheran, Iran.
4
d Facultatea de Sănătate Publică, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
5
e Departamentul de nutriție, Școala de sănătate publică, Universitatea de Științe Medicale din Iran, Teheran, Iran.
6
f Centrul de cercetare pentru dezvoltare și dezvoltare pediatrică, Institutul de Endocrinologie și Metabolism, Universitatea de Științe Medicale din Iran, Teheran, Iran.

vitamina D3 previne și corectează cancerul

Oamenii nu iau sau nu produc suficientă vitamină D3. Mai ales că reduce riscul de cancer cu aproximativ 33%. Așa se spune un studiu din 2017 de la Universitatea Creighton și de la Universitatea din California, San Diego. Într-un studiu de 4 ani privind femeile în vârstă, chiar dacă cercetătorii le-au dat aproximativ trei ori doza standard a guvernului american, nu au reușit să atingă niveluri bune de vitamina D3 din plasmă. În cazul în care au făcut acest lucru, riscul de cancer a scăzut cu o treime. Deci, ce este de ajuns?

Nivelurile adecvate de vitamina D3 din plasmă pot preveni cancerul, arma sistemul imunitar și corecta celulele canceroase. Vitamina D3 poate, de asemenea, să lupte împotriva inflamației, să prevină diabetul, osteoporoza, demența și multe altele. Vitamina D3 este numită adesea „Vitamina de soare” deoarece este produsă prin acțiunea UVB în soare pe straturile de colesterol de sub piele. Prezența sa este foarte limitată în alimente.

În 2016, sănătatea publică, Anglia, a spus publicului britanic să meargă la soare . Dacă nu au putut, li s-a spus să completeze.

Vitamina D3 este foarte puternică și acționează ca un hormon în corpul uman.

Vitamina D3, vindecarea cancerului natural

Vitamina D3 este importantă în prevenirea și supraviețuirea cancerului. De exemplu:

  1. Nivelurile adecvate de vitamina D3 din sânge pot preveni cancerul(aici, cancer de vezică urinară). IARC a confirmat acest lucru într-o gamă largă de forme de cancer.
  2. Nivelele plasmatice de vitamina D3 pot prezice timpii de supraviețuire în cancerul de sân. Persoanele cu nivel scăzut de vitamină D3 supraviețuiesc mai puțin.
  3. Vitamina D3 poate corecta celulele canceroase –„Se poate ajusta aproape totul în celula cancerului, se schimbă și se oprește genele, se reduce diviziunea celulelor canceroase și se pot calma celulele, astfel încât ele să se stabilească mai degrabă decât să se răspândească. celulele la o stare normală și sănătoasă „ . ( Journal of Cell Biology, 17 noiembrie 2008: 183 (4): 697-710.)
  4. Vitamina D are beneficii epigenetice – Vitamina D joacă un rol cheie în metabolismul și reglarea nucleară în îmbătrânire și cancer. Nu ești condamnat. Epigenetica susține că cancerul este reversibil.
  5. Vitamina D poate incetini sau inversa cancerul de prostata la pacienti
  6. Vitamina D sa dovedit a fi importantă în cancerul de sân negativ triplu

Harvard Medical School efectuează cercetări asupra vitaminei D de peste 20 de ani. Profesorul Michael Holick este un endocrinolog specializat în vitamina D și a spus că „25% mai puține femei ar muri de cancer de sân dacă ar avea suficientă vitamină D în sângele lor”.

Holick nu este singurul care subliniază importanța nielului de vitamina d3 al femeilor și a cancerului de sân. Spitalul St George din Londra a calculat din studiile lor că femeile cu nivel scăzut de vitamina D din țesutul mamar au un risc de cancer mamar cu 354% mai mare . Tradus în limba engleză acest lucru înseamnă că acestea au de 4 ori și jumătate riscul de cancer la sân marit.

Dar …

Chimioterapia afectează sever nivelul vitaminei D3

  1. Trei studii arată că chimioterapia este asociată cu „deficit de vitamina D severă”

* Cercetatorii de la Roswell Park Cancer Center studiind pacientii cu cancer colorectal au aratat ca fiecare dintre cele trei regimuri diferite de chimioterapie, a redus nivelul plasmatice de vitamina D pana la 21,3 ng / ml, unde 30-50 este un interval optim.

* Două studii de la dr. William Jacot și colegii săi din Montpelier, Franța, cu cancer de sân au avut același efect dăunător. Chiar dacă cele 18 luni de chemo au implicat două veri, un deficit la 80% dintre pacienți înainte de chimioterapie a crescut la 97% după chimio . Nivelul mediu al vitaminei D a scăzut de la un nivel scăzut de 21,3, oricum, la un nivel de 14,7 ng / ml dăunător. la un sfert dintre femeile tratate a scăzut sub 10 ng / ml. Cercetatorii au spus ca suplimente de vitamina D ar trebui sa fie adaptate la pacient.

Acest lucru ridică întrebarea: ” Ar putea toate medicamentele puternice pentru orice boală să deterioreze nivelurile de vitamina D?”

Vitamina D este esențială pentru sănătatea ta

  1. Vitamina D a fost în mod repetat legată de sănătatea osoasă, atât la vârstnici cât și la tineri.
  2. Vitamina D pare să reducă riscul de diabet zaharat de tip 2, studiile clinice sunt în curs de desfășurare.
  3. Nivelurile scăzute ale vitaminei D sunt legate de creșterea riscului de Alzheimer.
  4. Vitamina D reduce riscul atacurilor severe de astm.
  5. Vitamina D poate reduce inflamația intestinală, IBS și colita.

și nivelurile scăzute ale vitaminei D din sânge au fost legate de un risc mai mare de accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, diabet și scleroză multiplă. Pe măsură ce îmbătrânim avem nevoie de mai mult. Există chiar și unele dovezi din meta-analiza a 18 studii de cercetare ( Annals of Internal Medicine ) că suplimentarea cu vitamina D poate crește longevitatea.

Deci, vitamina D – ai destul?

După cum puteți vedea din cele de mai sus, nivelurile de 20 ng / ml sunt legate de cancer, iar nivelurile sub 30 ng / ml sunt considerate deficiente. Un studiu efectuat în 2016 în rândul sportivilor olandezi a arătat că două treimi dintre acestea au o valoare sub 30 ng / ml.

La pacienții cu cancer, am încurajat baza de 40 ng / ml, în mod ideal, niveluri de peste 70 ng / ml și până la 150 ng / ml .

Având un test de sânge este singura modalitate exactă de a cunoaște nivelul vitaminei D din sânge.

Deci, cât ar trebui să luați?

O săptămână la soare, situată pe o plajă, vă va oferi aproximativ 70.000 UI de vitamină D.

Consiliul de vitamina D recomanda unei persoane sanatoase un aport de 2.200 UI pe zi. Profesorul Michael Holick de la Boston Medical School consideră că persoanele cu cancer ar trebui să ia cel puțin 5.000 de UI pe zi .

Din studiul de mai sus, care arată deteriorarea cauzată de chimioterapie la nivelurile de vitamină D, vă sugerăm că, dacă nu puteți să vă monitorizați corect vitamina D, trebuie să luați o doză dublă dacă faceti chimio . Deși nivelurile scăzute sunt predictive ale supraviețuirii mai scurte și sunt nesigure, nu pare să existe o limită superioară. Nu poți lua prea mult!

Dacă faceți suplimentare și nu aveți probleme de coagulare a sângelui, tensiune arterială, probleme cardiovasculare sau accident vascular cerebral și nu sunteți pe warfarină, trebuie să vă gândiți la utilizarea vitaminei D3 / K2.Sistemul tau imun face T-Cells să atace invadatorii necinstiți. Ei nu pot ataca până nu sunt „pregătiți”. Acest lucru se face luând  o moleculă de vitamina D și vitamina K ajută la acest proces.

Puteți să vă adresați medicului dumneavoastră pentru un test de sânge pentru nivelurile de vitamina D.

„Dacă vă gândiți să completați de ce nu aruncați o privire asupra suplimentelor naturale de vitamina D3 / K2 și vitamina D3 în selecția noastră naturală” ?

Soarele vă oferă mai mult decât vitamina D

Din observațiile mele la CANCERactive, este mai bine să mergi în soare decât să suplimentez. Desigur, oamenii cu piele întunecată sau cei care utilizează proteze solide cu factori de înaltă au un beneficiu mai mic. UVB refuză să vă îndreptați mai departe spre nord.

Soarele oferă mai mult decât doar vitamina D. Acesta mărește nivelurile de oxid nitric (NO) în corpul nostru – legat de o dilatare a vaselor de sânge, mai puține accidente vasculare cerebrale și atacuri de inimă – și crește nivelul de serotonină . Serotonina este hormonul „simțitului bine”. Reduce depresia, încurajează producția de melatonină și este legată de un risc mai scăzut de sinucidere. Melatonina ne ajută să dormim mai adânc, este cel mai mare antioxidant pe care îl facem ca animale și este antiinflamator. De aceea, somnul este atât de vindecător. Dar melatonina scade, de asemenea, nivelurile de „hormon de creștere” și „estrogen ” periculos în organism. Atât femeile, cât și bărbații care au tulburat tiparele de somn dezvoltă mai multe tipuri de cancer (pieptul și prostata fiind cele înregistrate în principal în cercetare).

În iunie 2016, Washington Medical School a arătat că soarele ar putea reduce inflamația intestinală, reducând simptomele colitei și IBS și riscul de cancer colorectal.

Mitul soarelui și al cancerului

Există dovezi clare din mai multe studii conform cărora persoanele care au o prezență regulată la soare primesc mai puține forme de cancer.

De exemplu, Universitatea din New Mexico ( Jurnalul Institutului Nat Cancer 2005, 97 ) a arătat oameni cu expunere ridicată la soare   sunt mai puțin susceptibili de a muri de melanom.

Cu toate acestea, voci majore cum ar fi Cancer Research UK ne spune tuturor să evite soarele din cauza fricii de arsură și să devină unul dintre cei 3800 de oameni pe an în Marea Britanie care mor de melanom.Între timp, sute de mii de oameni dezvoltă în mod inutil boli cronice atunci când ar fi putut să le împiedice să meargă mai mult în soare!

******************************

Importanța vitaminei D

  1. Importanța vitaminei D cu cancer

Practic toți cei care suferă de cancer (da, chiar și cei cu melanom) par a fi deficienți în diagnosticul vitaminei D. Trei studii de cercetare acoperite de Cancer Watch (unul pentru fiecare dintre cancerul de sân, melanomul și cancerul colorectal) au concluzionat că peste 90% dintre pacienții recent diagnosticați au fost foarte puțin prezenți cu această vitamină.

Mai rău, cercetările de la Universitatea din California, San Diego arată că nivelurile actuale de vitamină D din sânge pot prezice supraviețuirea. Mai multe studii au arătat rezultate similare pentru alte tipuri de cancer. Cu alte cuvinte, dacă aveți cancer, este imperativ să corectați nivelurile scăzute ale vitaminei D.

Într-adevăr, există o mare măsură de cercetare privind nivelurile de vitamina D și cancer. De exemplu:

* Cercetarea în anul 2012 în cazurile de cancer și grup de control a constatat că foștii fumători / niciodată fumători aveau 44% mai puține șanse de a muri de cancer pulmonar dacă aveau niveluri sanguine de vitamina D de peste 44 nm / litru. Acest lucru indiferent dacă au avut sau nu cancer- pare să prevină și să reducă decesele.

* În 2013, cercetătorii de la Universitatea St Louis au arătat că femeile cu o mutație BRCA1 au mai multe șanse de a dezvolta un cancer de sân agresiv , dar vitamina D poate bloca această cale. BRCA1 nu este doar în spatele cancerului de sân, ci și în alte tipuri de cancer, ca și în cazul cancerului de prostată. Studiile clinice sunt acum planificate.

Cercetările arată că nivelurile scăzute de vitamina D dubleaza riscul de cancer al vezicii urinare, un alt studiu arată același lucru pentru cancerul pancreatic și un al treilea studiu pentru limfom.

  1. Importanța vitaminei D cu boli cronice

Am efectuat o serie de studii de cercetare pe site-ul nostru surori Chris Woollams Health Watch. De exemplu:

Un studiu a constatat că vitamina D este esențială pentru prevenirea bolii Alzheimer, un alt studiu a arătat importanța soarelui în prevenirea demenței.

* Profesorul Philip Raskin din Texas crede că nivelurile adecvate de vitamina D ar putea preveni 25% din cazurile de diabet de tip 2, iar cercetările au indicat acest lucru.

* În timp ce un studiu a spus că vitamina D scăzută a dublat riscul de MS, un alt studiu a spus că ar putea fi corectiv în stadiile incipiente ale bolii.

* Studiul din 2012 de la Universitatea din Carolina a aratat ca copiii cu nivel scazut de vitamina D din sange au fost mai susceptibile de a deveni critic bolnavi. Într-adevăr, în Marea Britanie Rickett’s face o revenire.

Dr. Richard Weller, dermatolog la Universitatea din Edinburgh, a declarat că 80 de cazuri de decese cardiace ar putea fi prevenite pentru fiecare din cei care suferă de cancer de piele, dacă oamenii își petrec timp suficient la soare.

Pana acum, cititorii acestui articol ar trebui sa fie clar ca sfatul miopic groaznic de la organizatii de caritate cum ar fi Cancer Research UK a contribuit la sanatatea precara a natiunii noastre.

Multe acțiuni ale vitaminei D

  1. Vitamina D activează sistemul imunitar

Atunci când sistemul imunitar „vede” o celulă necinstită, o duce la ganglionii limfatici care trebuie să fie exclusa .acolo, sunt pregătite numeroase celule T. Ele se grăbesc să atace celulele necinstite. Ele nu pot face decât să fie activate. Această activare apare prin legarea unei molecule de vitamină D. (Cumva, vitamina K este cunoscută pentru a ajuta). (A se vedea semnalizarea antigenului celular T și activarea celulelor T )

  1. Vitamina D are beneficii „epigenetice”

Știința epigeneticii susține că majoritatea bolilor cronice apare deoarece blocajul apare în jurul helixului dublu al ADN-ului, mai degrabă decât ruptura în interiorul acestuia. Aceste blocaje apar prin acumularea de histone. Legătura de metil și acetil care deține ADN și histone poate fi spartă prin atacul asupra enzimelor relevante. Se știe că majoritatea cancerului de sân este formată în acest fel. Există aproximativ 65 de compuși naturali care au proprietăți bioactive, inclusiv corecția pietrei. Vitamina D este unul dintre liderii. Faceți clic aici pentru mai multe informații despre Epigenetică.

Într-un studiu efectuat în 2008 în Journal of Cell Biology; Pe 17 noiembrie 2008; 183 (4): 697-710, cercetatorii au concluzionat:

„Vitamina D poate ajusta aproape totul în celula cancerului, de la transmiterea sa genetică la citoscheletul său. Poate schimba și întrerupe genele și poate reduce diviziunea celulară și poate să atenueze celulele canceroase astfel încât ele să se stabilească mai degrabă decât să se răspândească. pare ca vitamina D poate returna o celula canceroasa intr-o stare normala si sanatoasa „ .

  1. Vitamina D poate restricționa progresia cancerului

Într-un studiu din 2013, de data aceasta în Jurnalul de biologie celulară, a fost găsit un al treilea mod de funcționare – cercetarea a arătat că vitamina D blochează cathapsin L, ceea ce face ca celulele să crească necontrolat în cazurile de cancer.

  1. Vitamina D este de fapt un hormon

Vitamina D poate suna ca o vitamina, dar acționează ca un hormon cu situsuri receptor pe celule sănătoase și, important, chiar mai mult pe celulele canceroase. Cercetătorii de la Universitatea din Miami Medical School o utilizează ca parte a tratamentului lor pentru terapia hormonală pentru cancerul de sân

  1. Vitamina D face chiar unele medicamente să funcționeze mai bine

Cercetătorii de la Institutul Salk au arătat că gemcitabina de cancer pancreatic funcționează cu 57% mai bine dacă este combinată cu vitamina D.

  1. Potențial enorm cu cancer

Dacă aveți vreo îndoială cu privire la potențialul său, atunci companiile farmaceutice nu sunt cu siguranță. De exemplu, Memorial Sloan-Kettering au fost implicați într-un studiu clinic de fază III, în care o formă concentrată sintetic de vitamină D, numită Asentar , a îmbunătățit în mod semnificativ timpul de supraviețuire a pacientului. Are un potențial enorm” , a spus dr. Howard Scher, lider de echipă. Din păcate, politica și-a luat amploarea în proces – dar asta eo altă poveste.

La CANCERactiv suntem foarte clar despre vitamina D. Exista mai mult decat suficiente cercetari pentru a concluziona ca vitamina D poate ajuta la prevenirea cancerului. Și, din ultimele studii, este tot mai clar că fiecare pacient cu cancer ar trebui să petreacă timp în soare sau să-l suplimenteze, deoarece creșterea nivelurilor de vitamina D poate crește șansele de supraviețuire dacă aveți deja cancer.

Deci, Vitamina D – ai destula? 

Credeți sau nu, actuala DzR provine din activitatea unui excentric Domn scoțian cu 80 de ani în urmă, cu câinii și caii săi (vezi mai jos), iar DzR a fost stabilită la 5 până la 10 micrograme (aproximativ 200 UI) pe zi peste 50 ani in urma, pentru sanatatea oaselor.

Cu toate acestea, Dawson-Hughes ( Am J Clin Nut 1995; 61 ) a arătat că la acest nivel nu are niciun efect asupra stării osoase.

Dr. Reinhold Veith, Universitatea din Toronto, a concluzionat că adulții au nevoie de 5 ori mai mult decât acest nivel ( Am J Clin Nut May 1999 ), în cazul menținerii oaselor sănătoase (peste 1000 UI) și, când vine vorba de cancer, cel puțin 400 UI pe zi ca agent preventiv, dar pentru cei deja cu cancer, suplimentarea zilnică recomandată este de minimum 5 000 UI.

Într-o zi însorită de vară, un tânăr care expune o cantitate echitabilă de piele timp de 15-30 de minute va produce aproximativ 20.000 UI de vitamina D; acest lucru scade cu vârsta până la 10.000 UI sau mai puțin. Acest lucru face un pic de batjocură a limitei oficiale de siguranță a toxicității pentru suplimente de 2.000 UI.

Veith a propus un nivel de 4.000 – 10.000 UI pe zi pentru persoanele cu cancer și a susținut că toxicitatea nu începe decât până la aproximativ 40.000 UIAm J Clin Nut 1999; 69 ). Și cercetătorii de la Harvard Medical sunt total de acord cu el.

Cercetătorii de la Școala Medicală din Harvard au recomandat tuturor celor cu cancer să ia 5.000 UI pe zi– asta e 4 ore în condiții bune de soare – o săptămână pe plajă vă va oferi 70.000 de UI.

Sau puteți suplimenta – este doar la niveluri foarte scăzute în alimente.

William B Grant, specialist în vitamina D din SUA, consideră că 80-90% dintre americani sunt deficienți de vitamina D. Vitamina D este disponibilă în comerț ca vitamina D2 (ergocalciferol – din produse vegetale, deși plantele conțin niveluri foarte scăzute a vitaminei) și vitamina D3 (colecalciferol – din produse animale). Cea mai bună suplimente de luat este vitamina D3. D3 furnizează vitamina D în forma sa cea mai utilizabilă.

Un nivel al vitaminei D de sub 32 ng / ml este considerat deficit. Anul 2007 al studiului efectuat de Lappe et al a arătat că în cazul în care persoanele cu deficit au crescut nivelul lor la 40 ng / ml, au redus riscul de cancer cu un procent de 77%. Deci cât este de ajuns? Persoanele din cercetare au primit fie un placebo, fie un supliment de doar 1000 UI. Consiliul de vitamina D crede că oamenii ar trebui să încerce să ajungă la peste 50ng / ml; și între 4000 și 8000 UI pe zi este nivelul mai bun pentru suplimente.

Te poți supraîncărca? Nu. Dacă o vacanță de două săptămâni pe plajă vă oferă 140.000 de UI, este foarte puțin probabil să obțineți prea mult; mai degrabă vitamina D pare să fie stocată și vă va lăsa într-o stare bună de sănătate pentru un timp considerabil.

„Dacă vă gândiți deja să completați de ce nu faceți clic aici pentru a vedea ce selecția noastră naturală are de oferit”


************************************************** **********

Vitamina cu soare

Suntem atât de alarmați că suntem la CANCERactiv de către alte organizații de caritate și cancer, care livrează continuu mesajul că soarele este rău pentru tine, am lansat CANCERactive SAFE SUN campanie de a spune oamenilor adevărul, fără o politică sau un interes întemeiat, cu privire la modul în care puteți profita din plin de soare pentru sănătate. ( Faceți clic aici pentru a accesa pagina campaniei CANCERactive SafeSun.)

Dar nu soarele provoacă cancer de piele și chiar melanom?

Nu este așa de simplu. În față am dori să subliniem că există mai multe studii care arată că peste 90% dintre persoanele care dezvoltă melanom sunt de fapt deficitare în vitamina D;   iar cercetările din 2011 au arătat că jumătate din melanom se găsește în locații care nu sunt expuse la soare.

Într-adevăr, un studiu a arătat că, mai degrabă decât soarele, estrogenul a fost cu siguranță implicat. Două gemene identice situate la soare pe plajă. Cel care conține pilula contraceptivă de estrogen are de două ori riscul de melanom asupra surorii sale, care nu se află pe pilule.

„Dacă vă gândiți să vă suplimentezi cu vitamina D, vă recomandăm să vă uitați laprodusele de selecție naturale ale selecției „.

Deci, care este problema arzătoare?

Problema este simplă – Sunshine-statul la soare -ul este senzațional – arderea este rea. Adesea, oamenii își iau pielea albă pentru o săptămână scurtă la soare undeva exotică. Adevărul este că durează 4 zile pentru a obține complet pigmenții de protecție care funcționează. Și astfel, în primele 4 zile de vacanță de șapte zile, ele se suprapun soarelui și ard. Acest lucru dăunează pieli. Mai rău, unele produse de protecție solară conțin substanțe chimice care sunt xenoestrogeni – pot imita acțiunea estrogenului și / sau sunt fotocarcinogene. Da, există într-adevăr cercetări care arată că unele ecrane sunt periculoase. Grupul de lucru pentru mediul înconjurător consideră că unul din cinci produse de protecție solară este sigur. Dacă doriți să găsiți un produs de protecție solară cu adevărat sigur CLICK AICI .

Dar am știut tot timpul despre vitamina D și sănătate bună

Vitamina care reduce riscul de apariție a cancerului începe la adolescență

De exemplu, acum aproape un deceniu au venit două studii și amândouă au arătat că femeile cu cel mai înalt nivel de vitamina D au fost cu până la 50% mai puțin predispuse la dezvoltarea cancerului de sân. Un studiu a implicat Școala Medicală Spitalului St. Georges din Londra și cercetătorii americani de la Harvard și Universitatea din California; cealaltă a fost efectuată de cercetători canadieni la Spitalul Mount Sinai din Toronto.Ambele au fost prezentate la o intalnire a Asociatiei Americane pentru Cercetare a Cancerului din Washington. Doctorii din cercetare au concluzionat că femeile cu expunere înaltă la soare ca adolescenți pot fi protejate împotriva cancerului de sân în viața ulterioară și că creșterea nivelurilor de vitamina D ar putea fi benefică într-un moment în care celulele mamare se dezvoltă.

Și există o cantitate imensă de cercetări privind vitamina D și prevenirea cancerului :

  • Moores Cancer Center la UC, San Diego a concluzionat dintr-un studiu mega al cercetărilor anterioare că până la jumătate din cazurile de cancer de sân și două treimi din cazurile de cancer colorectal în SUA ar fi putut fi prevenite dacă oamenii ar fi avut niveluri sanguine adecvate vitamina D.
  • Jurnalul de Biochemie Steroid si Biologie Moleculara a revizuit doua studii care concluzioneaza ca femeile cu cele mai ridicate niveluri de sange au avut cel mai mic risc de cancer de san 15 – 30 de minute la soare in fiecare zi, sau 2000 UI de supliment au fost recomandate. Un studiu a arătat că nivelul scăzut al vitaminei D din sânge, cu atât este mai dens (și periculos) țesutul mamar.
  • Jurnalul American de Medicina Preventiva a relatat 5 studii pe o perioada de 25 de ani pentru a concluziona ca administrarea zilnica a unui supliment de vitamina D3 in 2000 UI ar reduce cancerul colorectal cu doua treimi.
  • Science Daily (12 septembrie 2006) a acoperit două proiecte de cercetare la scară largă de 125.000 bărbați și femei, concluzionând că doar 400 UI ar putea reduce riscul de cancer pancreatic cu 86%.
  • Un studiu din Marea Britanie care acoperea 1,1 milioane de bărbați și femei a concluzionat că nivelurile mai ridicate de vitamina D din sânge au însemnat mai puține decese cauzate de cancer.
  • În revista de oncologie clinică (20 ianuarie 2005), bărbații cu cele mai ridicate niveluri de vitamină D din sângele lor au fost pe jumătate mai susceptibili de a dezvolta cancer de prostată, ca și cei cu cantități reduse. Cercetările au arătat că vitamina D inhibă creșterea celulelor cancerului de prostată. Furnizorul de vitamina în cercetare? Raza de soare!
  • Spitalul St Georges a arătat că furnizarea a 400 UI de vitamina D a redus cancerul pancreatic cu 34%.
  • Soarele reduce riscul de Hodgkins cu 40% (Institutul Karolinska).

Vitamina D dacă aveți deja cancer?

Așa cum am raportat în studiul introductiv publicat în Journal of Cell Biology, 17 noiembrie 2008; 183 (4): 697-710 a arătat că vitamina D poate ajusta aproape totul în celula canceroasă și o readuce la starea normală, sănătoasă. Un alt studiu a arătat că vitamina D se poate lega de situsurile receptorilor de celule canceroase mutante și poate cauza moartea celulelor.

Dar mai sunt multe. De exemplu:

  • Cercetătorii de la Școala Medicală Harvard și de la Școala de Sănătate Publică din Harvard au ajuns la concluzia că nivelurile bune de vitamină D din organism pot ajuta persoanele cu cancer pulmonar în stadiu precoce să supraviețuiască mai mult după intervenția chirurgicală. Pacientii care au avut o interventie chirurgicala in lunile de vara insorite, in cazul in care nivelurile de vitamina D sunt mai mari de doua ori mai susceptibile de a fi in viata la cinci ani dupa interventia chirurgicala, comparativ cu cei cu niveluri scazute de vitamina D, care au interventii chirurgicale de iarna.

Dr. David Christiani a spus că diferențele de supraviețuire au fost dramatice; cele mai ridicate niveluri de vitamina D au înregistrat 72% supraviețuire de 5 ani, comparativ cu doar 29% pentru persoanele cu cele mai scăzute niveluri.

Se pare că vitamina D este antiproliferativă, deoarece inhibă proliferarea celulelor anormale, a adăugat Christiani, și au existat, de asemenea, dovezi care sugerează că vitamina D inhibă răspândirea tumorilor.

  • Un studiu publicat in septembrie, Cancer Watch 2008, condus de Pamela Goodwin, MD, profesor de medicina la Universitatea din Toronto, a concluzionat ca femeile cu deficit de vitamina D la momentul diagnosticului cancerului mamar au fost cu 94% si 73 la suta mai multe sanse de a muri in urmatorii 10 ani, comparativ cu femeile cu niveluri adecvate de vitamina D.
  • S-a arătat că celulele cancerului de sân au site-uri cu receptori de vitamină D pe suprafața lor. Deoarece femeile care au avut cancer de sân la un singur sân sunt în mod clar interesate în prevenirea cancerului de sân în cealaltă, suplimentele de vitamina D par a fi o parte esențială a programului lor anti-cancer.

Suplimentarea cu vitamina D este deja utilizată ca parte a programelor de tratament pentru cancerul de sân în unele spitale din SUA; se utilizează în combinație cu radioterapia în altele și se utilizează, de asemenea, într-o formă concentrată, în combinație cu Taxotere, pentru pacienții cu cancer de prostată la Memorial Sloan-Kettering New York.

„Dacă nu puteți ajunge la soare în fiecare zi și doriți să obțineți suplimente de vitamina D, Natural Selection are un produs natural, de preferat vitamina D3, pe care îl puteți accesa făcând clic pe acest link „.

Vitamina D esentiala

Ceea ce devine clar în toate studiile științifice recente privind vitamina D este că:

  • O deficiență joacă un rol crucial în creșterea riscului de apariție a unui număr de boli cronice
  • Majoritatea oamenilor din lumea noastră occidentală modernă sunt deficienți. Acest lucru nu este deloc surprinzător, deoarece acestea pot trăi în condiții mai reci și mai joase, cu puțin soare de iarnă; ei pot trăi din soare – vizionează televizorul în interior și lucrează în birouri; ei chiar se pot abține de la soare, pentru că mai multe organizații de caritate majore le-au avertizat ridiculos împotriva soarelui!

Istoria vitaminei D

Să ne întoarcem la început. În 1919, Sir Edward Mellanby lucra în interior cu câini și cai în timpul iernii și a concluzionat că, dacă nu au ajuns la lumina soarelui, au dezvoltat tulburări osoase. El a concluzionat în continuare că acțiunea esențială a grăsimilor care împiedică aceste probleme se datorează unei vitamine; și că uleiul de ficat de cod a fost un agent puternic de prevenire (a se vedea și articolele pe pictograme despre uleiurile de pește: faceți clic aici ).

Structura chimică a acestei vitamine, pe care a numit-o factorul X, a fost identificată în anii 1930 de profesorul A Windaus. Și astfel, vitamina D a apărut. Tulburările osoase au fost, de asemenea, observate la om – de obicei rahitism la copii.

Vitamina D este un hormon steroid

După cum vom vedea, se știe acum că această substanță nu este o vitamină tehnică, ci acționează ca un hormon steroid clasic! Definiția unui hormon este că are situsuri receptor ADN pe nucleul celulelor, astfel încât este capabil să controleze „expresia” ADN-ului pentru a construi molecule. Vitamina D este o parte esențială a sistemului endocrin, deoarece controlează creșterea și diferențierea celulelor, sinteza enzimelor cheie, câțiva dintre hormonii suprarenali și pare să aibă alte funcții ADN directe și chiar să fie implicați în repararea ADN-ului. Cercetările recente au demonstrat funcții complet noi și vitale: Vitamina D este acum cunoscută, de asemenea, că are un efect semnificativ asupra situsurilor receptorilor nucleari, precum și că are situsuri receptor pe membranele celulare și numere crescute pe membranele celulelor canceroase.

Biochimia vitaminei D

Vitamina D este un termen umbrelă pentru un număr de substanțe chimice solubile în grăsimi numite calciferoli.Vitamina D2, ergocalciferol, este produsă atunci când ergosterolul dintr-un extract de drojdie este transformat de componenta ultravioletă a luminii solare. Acesta nu este niciodată prezent în mod natural în sângele uman, în timp ce vitamina D3, colecalciferol, este produsă prin aceeași acțiune a luminii UV asupra 7-dehidro-colesterolului, o moleculă precursor de colesterol prezentă în pielea noastră. Dacă acest lucru nu se întâmplă, 7-DHC este transformat în colesterol în loc și apoi în ceilalți hormoni steroizi.

Vitamina D3, după ce a fost produsă sau ingerată, este transformată mai întâi în ficat în forma 25-hidroxi-colecalciferol- sau 25 (OH) D3 – apoi în forma 1,25-dihidroxi-1,25 (OH) 2D3- rinichi. Sa considerat că numai forma finală de 1,25 (OH) 2D3 a avut o activitate, dar acum este clar că, în primul rând, forma 25 (OH) D3 are efecte asupra metabolismului celular și, în al doilea rând, că sunt produse mai multe alte forme în piele în cantități mai mici, care pot avea, de asemenea, utilizările lor. La 70 de ani după ce a fost descris pentru prima dată, cunoștințele noastre despre vitamina D se dezvoltă odată cu creșterea vitezei.

Numai recent, alte țesuturi decât rinichiul au fost de asemenea descoperite pentru a transforma calcidiolul în calcitriol și acum se știe că acest lucru ajută la reglarea expresiei genetice localizate.

Aceasta poate fi autocrină (în interiorul celulei) și / sau paracrină (care înconjoară celula). Aceste funcții autocrine și paracrine sunt în mod semnificativ diminuate în cazul persoanelor cu deficit de vitamină D. Mai multe studii arată că mulți americani – până la 90% și, în special, americanii negri – sunt deficienți în vitamina D și acest lucru este legat, de exemplu, de un nivel de trei ori mai mare de cancer de prostată în locuitorii negri ai orașelor americane, față de omologii lor albi.

Toate acestea sunt departe de primele viziuni ale vitaminei D, unde deficiențele au fost asociate doar cu rahitismul la tineri și osteomalacia la adulți.

Vitamina D și oasele

Vitamina D este esențială pentru menținerea densității osoase și pentru prevenirea osteoporozei, deoarece ajută la absorbția materialelor de construcții osoase de calciu și fosfor. În această acțiune este ajutat de magneziu.

Vitamina D și cortizolul (hormonul de stres) au fost recent prezentate în SUA ca factori determinanți esențiali în osteoporoză. Nu estrogen.

Cortizolul se poate lega cu site-urile receptorilor pe celulele osoase utilizate în mod normal pentru progesteron natural (nu estrogen natural), ceea ce slăbește structura osoasă. În afară de a lua HRT, mulți medici vor sfătui mai multe produse lactate. Produsele lactate furnizează niveluri ridicate de calciu din sânge (și o cantitate mică de vitamină D). Cu toate acestea, acest val de calciu reduce efectiv nivelurile de vitamina D și capacitatea corpului de a absorbi magneziu. Prindeți 22. laptele vă oferă calciu în sânge ridicat, dar calciu osos scăzut.

Au fost făcute multe eforturi în ceea ce privește efectul vitaminei D asupra oaselor. De exemplu, în 1991, Universitatea Tufts, Boston a arătat că vitamina D a fost esențială pentru îmbunătățirea densității osoase, iar suplimentarea a fost importantă în lunile de iarnă. Această lucrare a fost confirmată în Lyon, Franța, în 1992, când un grup care a luat 800 UI de vitamină D și 1,2 g de calciu pe zi a avut cu 43% mai puține fracturi de șold și cu 32% mai puțini, fracturi non-vertebrale. Deci, pentru osteoporoză, gândiți-vă la vitamina D și la un aport sănătos de verdețuri, mai degrabă decât suplimentele pentru lactate și HRT!

Surse de vitamina D

Lumina soarelui pe pielea noastră este acum considerată a fi principala sursă de vitamina D. Lucrătorii care lucrează în regim de noapte au scăzute nivelurile de vitamina D din sânge. Copiii puternic bronzați sau negrii au probleme reale de creare vitamina D prin efectul luminii solare în pielea lor.Pe de altă parte, oamenii cu piele de tip Celtic sau de tip I (păr de ghimbir / pistrui / arși ușor, dar nu se bronzează) ar putea spune că au pielea proiectată pentru a ridica orice lumină UV strălucitoare în habitatul lor natural nordic. Aceste zile, totuși,  tind să evite soarele, din motive bune, dar acest lucru le poate produce o lipsă de vitamina D.

În timp ce un pic se găsește în alimentele lactate, principala sursă de hrană este uleiurile din ficat de pește (suplimentele de omega-3 din ulei de pește nu conțin multe, totuși). Uleiul de ficat de cod este, din păcate, o sursă slabă de vitamină D, comparativ cu uleiul de ficat de halibut, în timp ce majoritatea brandurilor de top conțin de fapt un supliment D suplimentar. Din păcate, pentru a obține o doză utilă de vitamina D din ulei de ficat de pește, veți obține în același timp o doză și mai mare de vitamina A, care poate interfera cu efectul benefic al vitaminei D asupra densității osoase – acesta este un sistem biologic și practic de controale și balanțe, dar care este aruncat în afara echilibrului de către deficitul nostru aproape universal de vitamina D).

Boala renala sau ficatul (si alcoolul) scade nivelul vitaminei D; într-adevăr, orice lucru care interferează cu digestia și absorbția uleiurilor și grăsimilor va – inclusiv orice formă de diaree, boli cum ar fi celiac și Crohns și mișcări ale intestinului palid, indiferent de motiv.

De asemenea, antiacide și inhibitori de acid precum Zantac, medicamente care scad colesterolul (de exemplu statine), uleiuri minerale, anticonvulsivante și substanțe chimice toxice în mediul înconjurător (de exemplu, smog). Cadmiul blochează producerea de vitamina D în timp ce acidul pantotenic ajută la obținerea acesteia.

Vitamina D și alte boli

În Cancer Watch noiembrie 2010 am abordat cercetarea de la Institutul Național pentru Sănătate din Finlanda care a legat nivelele mai scăzute de vitamina D din sânge la demență și boala Parkinson.

În pictograma 2007, problema 2, am raportat că cercetătorii din Auckland Noua Zeelandă au raportat că persoanele cu niveluri mai ridicate de vitamina D din sângele lor au avut tensiune arterială mai scăzută și invers.

În icoana Iarna 2007/8, am raportat că cercetătorii de la Kings College din Londra au raportat că persoanele cu niveluri mai mari de vitamina D din sânge au îmbătrânit mai lent.

Descoperim mereu noi și adesea uimitoare lucruri despre vitamina D – nu atât de uimitoare, când vă amintiți că este de fapt un hormon; hormonul pe care noi toți l-am uitat.

Cercetarea concluzionează că:

  • beneficiază cei cu probleme de fertilitate, ajutând ovulul fertilizat să se implanteze în uter.
  • ajuta organismul să asimileze vitamina A și să aibă un efect sinergie atât cu A cât și cu E.
  • să fie esențială pentru creșterea, maturarea și funcționarea normală a sistemului imunitar.
  • să fie importantă atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul bolilor autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, scleroza multiplă și diabetul de tip I (insulino-dependent). În cazul deficienței de vitamină D, organismul își pierde capacitatea de a produce pe deplin insulină.
  • întăresc atât mușchii, cât și oasele, îmbunătățind performanțele atletice nu numai la vârstnici, dar probabil și la tineri sportivi.
  • au proprietăți antiinflamatorii utile nu numai în boli, cum ar fi artrita, dar probabil și în arteroscleroză și boli de inimă.
  • ajuta organismul să producă substanțe antibiotice naturale
  • ajuta la combaterea obezitatii, impreuna cu calciu, reducand excesul de mancare si crescand metabolismul grasimilor. (Excesul de greutate este, desigur, un factor de risc atât pentru cancer, cât și pentru bolile de inimă).
  • ajuta la prevenirea Parkinsons (Universitatea Emory, Archives of Neurology)
  • este chiar raportat pentru a ajuta la încetinirea caderii parului!

Mai multe despre vitamina D și cancer 

Așa cum am spus mai sus, noua excitare este descoperirea că celulele conțin un număr mare de situsuri receptor pentru vitamina D.

Vitamina D joacă roluri multiple în reglarea metabolismului animalelor; Școala de Medicină a Universității din Boston (Rahul Ray) a arătat că are un efect reglat asupra membranelor plasmatice care afectează tot felul de hormoni și substanțe chimice efectuate, precum și transcripția genetică. Ei au efectuat multă muncă pe acești receptori nucleari ai vitaminei D (VDRs). Vitamina D este legată în plasmă și pe siturile nucleare și face parte în mare parte din sistemul endocrin.

Studiile Epidemology au susținut t pălărie nivelurile de lumina soarelui și a cancerului sunt invers proporționale. Studzinski și Moore (Cancer Research 1995; 55) au vorbit despre o centură prin America, unde a existat mai puțină soare și rate de cancer de 2-3 ori mai mari.

Dar cercetătorii în domeniul cancerului au fost într-adevăr implicați în descoperirea faptului că vitamina D poate reglementa diferențierea și proliferarea celulelor și chiar mecanismele de reparare a ADN-ului. De exemplu, testele de laborator au arătat că vitamina D inhibă dezvoltarea de noi vase de sânge (angiogeneză) necesare tumorilor pentru a-și satisface metabolismul ridicat (Shokravi și colab., Inv Cph 1995; 36).

În plus, celulele canceroase sunt nediferențiate – ele acționează ca celulele fetale, fiind tinere și se divid rapid și, încă nu sunt diferențiate în celulele pulmonare, celulele hepatice sau celulele mamare. Vitamina D poate transforma aceste celule nediferențiate la normal. Și chiar acum companiile de droguri încearcă să brevete medicamente pentru a face acest lucru! De ce nu oferi doar suplimente de vitamina D ?!

Oamenii negri, care nu pot face fotosinteza vitaminei D sub pielea lor pigmentată, în special în orașele europene fără soare în timpul iernii, sunt cunoscuți pentru a dezvolta mai multe tipuri de cancer de prostată decât caucazienii și Gross ( J Urol 1998 ) a evidentiat legatura dintre vitamina d si tratamentul cancer prostata recurent.

Vitamina D este considerată a spori considerabil eficacitatea radioterapiei asupra tratamentului cancerului de sân (Mercola, iunie 2003) – acesta este folosit de Royal Marsden din acest motiv – și vitamina D este cunoscută pentru a inhiba creșterea celulelor premaligne din mucoasa din colon și reduce tumorile de cancer (Somer). În mai 2003, la Școala Medicală Howard Hughes, au arătat că vitamina D detoxifiază un acid litiocolic acid biliar carcinogen și a confirmat că vitamina D poate reduce polipii în colon, care se transformă adesea în tumori de cancer.

Holick este clar că vitamina D reduce riscul de cancer mamar, colon și ovarian și a numit 13 alte tipuri cancer (de la vezică până la rinichi până la stomac) pe care crede că vitamina D le-ar putea afecta.

Se pare că, în afară de aceste 16 tipuri de cancer, cercetătorii descoperă noi beneficii de sănătate aproape zilnic pentru vitamina D cu boli cum ar fi bolile cardiace, diabetul, hipertensiunea, bolile autoimune și chiar unele boli mintale și așa-numitul sindrom DAS.

Pentru a răspunde la întrebarea „Vitamina D, primiți suficient?”

din toate cele de mai sus, este clar că vitamina D (fie prin soare sau suplimente) este o parte esențială a unui pachet complementar și integrat pentru orice pacient cu cancer .

Până la 80% din persoanele din lumea occidentală sunt probabil deficitare. Nivelurile scăzute sunt legate de cancer și de scăderea supraviețuirii. Dacă nu puteți obține niveluri adecvate de soare zilnic, atunci ar trebui să vă gândiți serios la suplimentarea cu vitamina D3 ca parte a regimului de prevenire a bolii oricum – la aproximativ 1000 – 2000 UI pe zi. Dacă aveți cancer, administrarea zilnică trebuie să fie de minimum 5000 UI pe zi.

Și dacă doriți să completați, asigurați-vă că este cel mai bun supliment natural din sursă. În acest caz este vorba de vitamina D3 pe care o căutați . Dacă te gândești deja la completare, de ce nu te duci la selecția naturală „Produse de alegere” , care de obicei au făcut munca grea de a te căuta?

În sfârșit, cartea definitivă, bazată pe cercetare, despre cum să construiești o dietă pentru a ajuta la bătaia cancerului. Faceți clic aici pentru a citi despre el.

Dr. Damien Downing

Președinte, Societatea Britanică pentru Medicină Ecologică – http://www.ecomed.org.uk/ .
Director medical, Alianța pentru Sănătate Naturală – http://www.anhcampaign.org/ .
Practici la Londra ca parte a Grupului de Medicină Nouă – http://newmedicinegroup.com/ .

Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

fundal

Nivelurile scăzute de vitamina D în circulația sanguina sunt asociate cu o supraviețuire slabă a cancerului colorectal (CRC). Evaluăm dacă suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește rezultatele supraviețuirii CRC.

Metode

Au fost căutate PubMed și Web of Science. Au fost incluse studii controlate randomizate (ECA) privind suplimentarea cu vitamina D care raportează mortalitatea prin CRC. ECA-urile cu risc crescut de prejudecată au fost excluse din analiză. Modelele de metaanaliză cu efecte aleatorii au calculat estimări ale beneficiului de supraviețuire cu suplimentarea. Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare: CRD42020173397.

Rezultate

Au  fost identificate șapte ECA ( n = 957 cazuri CRC): trei studii au inclus pacienți cu CRC la început și patru studii populaționale au raportat supraviețuirea în cazurile incidente. Două ECA au fost excluse din meta-analiză (risc ridicat de părtinire; fără raport de pericol (HR)). În timp ce studiile au variat în ceea ce privește criteriile de incluziune, doza de intervenție și rezultatele, meta-analiza a constatat o reducere de 30% a rezultatelor adverse CRC cu supliment ( n  = 815, HR = 0,70; interval de încredere 95% (IC): 0,48-0,93). Un efect benefic a fost observat în studiile la pacienții cu CRC (supraviețuire fără progresie, HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94), cu efect sugestiv în cazurile CRC incidente din studiile populației (supraviețuire specifică CRC, HR = 0,76; 95 % CI: 0,39–1,13). Nu a fost observată nicio eterogenitate sau prejudecată de publicare.

Concluzii

Metaanaliza demonstrează un beneficiu clinic semnificativ al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, cu energie adecvată, pentru a evalua pe deplin beneficiile suplimentării în continuarea regimurilor de chimioterapie adjuvantă „în viața reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer din lume, cu 1,8 milioane de cazuri și aproximativ 860.000 de decese în fiecare an. 1 Există o variație de 10 ori a incidenței în întreaga lume, riscul fiind cel mai mare în țările dezvoltate, sugerând că boala poate fi prevenită în mare măsură. Variația ecologică a nivelurilor de vitamina D între populații a fost propusă ca un factor de mediu care contribuie la variația incidenței CRC. 2

Controversa înconjoară rolul deficitului de vitamina D în etiologia mai multor tipuri de cancer obișnuite. Cele mai puternice dovezi observaționale disponibile susțin o legătură între vitamina D și CRC. 3 , 4 , 5 Numeroase studii in vitro demonstrează stoparea creșterii indusă de vitamina D și apoptoza celulelor CRC, modularea căii de semnalizare Wnt , repararea ADN și imunomodularea, 6sprijinirea unei relații cauzale între vitamina D și cancer. Cu toate acestea, datele observaționale care implică deficiența vitaminei D în etiologia sau supraviețuirea CRC sunt limitate de o prejudecată potențială: factorii de risc de mediu asociați cu CRC sunt, de asemenea, asociați cu starea vitaminei D (co-cauzalitate; de ​​exemplu, activitate fizică, obezitate); eterogenitate în tipul de testare și performanță în cadrul studiilor; dezvoltarea CRC în sine – sau tratamentul acesteia – poate induce niveluri mai scăzute de vitamina D (cauzalitate inversă). 5 Randomalizarea mendeliană este o abordare care poate oferi dovezi ale cauzalității, dar studiile nu au reușit până acum să detecteze o asociere cauzală între nivelul de 25-hidroxivitamină din sânge și riscul CRC. 7 Acest lucru se poate datora slăbiciunii instrumentelor genetice disponibile, combinate cu influențe puternice asupra mediului, cum ar fi variația expunerii la lumina soarelui ultraviolet B (UVB) care produce vitamina D.

Studiile cu populație mare până în prezent, inclusiv studiile VITAL, VIDA și WHI, au arătat că suplimentarea cu vitamina D nu a furnizat nicio diferență detectabilă în incidența CRC. 8 , 9 , 10 Baron și colab. 11, de asemenea, nu a raportat nicio reducere a riscului de adenoame colorectale recurente după 3-5 ani de suplimentare. Cu toate acestea, mai multe caracteristici ale acestor studii ar fi putut limita capacitatea de a detecta orice efect al suplimentării asupra obiectivelor clinice. 12 , 13Pe scurt, subiecții recrutați erau preponderent deja suficienți sau plini de vitamina D, reducând astfel orice beneficiu pentru sănătate care ar putea fi atins; suplimentarea cu vitamina D „în afara protocolului” a fost raportată la grupurile de control; eterogenitatea populației, cum ar fi genetica (răspuns variabil sau acțiunea vitaminei D datorită geneticii participante) și expunerea la UVB datorită latitudinii de reședință / activității în aer liber nu a fost luată în considerare, deoarece rata incidenței CRC a fost scăzută în timpul urmăririi.

În sprijinul unui efect cauzal, mai multe studii au demonstrat o interacțiune între variația genetică legată de vitamina D, nivelul de 25-hidroxivitamină D (25OHD) și riscul sau rezultatul CRC sau neoplazie, atenuând efectele potențiale de confuzie. 14 , 15 , 16 , 17 Într-o subanaliză a datelor studiului VITAL, s-a observat o rată mai mică a tuturor deceselor provocate de cancer după 2 ani de urmărire (raport de risc (HR) = 0,75; interval de încredere de 95% (IC 0,59 0,96)). Mai mult, o meta-analiză recentă a constatat reducerea mortalității totale prin cancer cu suplimentarea cu vitamina D (HR = 0,87; IC 95% 0,79-0,96). 18

Aici, prezentăm o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate care examinează impactul suplimentării cu vitamina D asupra progresiei și supraviețuirii la pacienții cu CRC.

Metode

Căutare literatură

Am efectuat două căutări în literatură. În primul rând, identificarea studiilor privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu CRC; în al doilea rând, pentru a identifica studii completate de suplimentare cu vitamina D în cohorte non-canceroase, care au inclus mortalitatea prin cancer ca rezultat al studiului. Bazele de date electronice PubMed 19 și Web of Science 20 au fost căutate în mod sistematic pentru studii eligibile de la începuturi până la 31 ianuarie 2020.

A fost creată o listă cuprinzătoare a termenilor de căutare relevanți direct pentru scopul acestei revizuiri sistematice. Pentru vitamina D, am inclus o gamă largă de termeni, inclusiv vitamina D, 25-hidroxivitamină D, calcidiol, colecalciferol și 25OHD. Pentru intervenție, s-au folosit următorii termeni: suplimentare, intervenție, tratament, placebo și ECA. Pentru populația de pacienți, am inclus termeni: CRC, intestin, digestiv, colon și rect. În cele din urmă, pentru rezultat am inclus termeni: supraviețuire, prognostic, mortalitate și recurență (Tabelul 1 suplimentar ). Pentru studiile în cohorte non-canceroase, termenii CRC au fost omiși (adică CRC, intestin, digestiv, colon și rect). Am luat în considerare toate articolele de text integral originale ale cercetării umane, fără restricții privind durata de urmărire sau limbajul, dar am exclus rapoartele de caz, recenziile și metaanalizele anterioare. Cele două căutări au returnat 768 și, respectiv, 3333 de articole. Bibliografiile din articolele obținute, recenziile relevante și clinictrials.gov au fost căutate fără alte studii relevante și raportate identificate. Pentru a ne asigura că au fost incluse toate studiile relevante, am verificat rezultatele în comparație cu două metaanalize recente ale suplimentării cu vitamina D și a mortalității prin cancer, 18 , 21care nu a dat alte încercări. Titlurile / rezumatele au fost examinate de doi cercetători (PGV-S. Și LFB), care apoi au examinat textele complete pentru eligibilitate. Criteriile de includere a studiului „PICO” au fost: (i) participanți: indivizi cu vârsta peste 18 ani (cu / fără diagnostic de CRC); (ii) intervenție: suplimentarea cu vitamina D; (iii) comparatoare: un placebo / doză mai mică de vitamina D; (iv) rezultat: toate măsurile de supraviețuire, de exemplu, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC. Au fost incluse doar studii controlate randomizate. Dezacordurile în orice etapă au fost rezolvate prin discuții cu autorul principal (MGD). Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare CRD42020173397.

Extragerea datelor

Extragerea datelor a fost efectuată de doi investigatori (LFB și PGV-S.). Datele din studiile eligibile au fost extrase într-o bază de date proiectată prospectiv, incluzând următoarele informații: numele studiului, anul publicării, locația, dimensiunea eșantionului, durata studiului, intervenția activă (doză și frecvență) și comparatorul (placebo sau doză mai mică), durata tratamentului și durata totală de urmărire, rezultatele primare și secundare și rezultatul măsurat (de exemplu, HR pentru OS, supraviețuirea fără boală (DFS) sau supraviețuirea fără recidive și supraviețuirea colorectală / specifică bolii (DSS)). Au fost extrase cele mai ajustate HR. În cazul în care HR-ul relevant nu a fost raportat, am contactat autorii studiului prin e-mail pentru a le obține ( N = 4 persoane contactate, doi autori au furnizat HR relevant). Pentru studiile de populație, am inclus HR pentru mortalitatea prin CRC din momentul randomizării la acei subiecți ai studiului care au dezvoltat CRC.

Evaluarea calitatii

O evaluare a calității metodologice a studiilor incluse a fost efectuată utilizând declarația CONSORT din 2010 de către doi autori (LFB și PGV-S.) Și dezacordul rezolvat prin discuție. Fiecare studiu a fost evaluat pentru respectarea listei de verificare CONSORT conform metodelor raportate anterior. 22 , 23 , 24 A fost evaluată aderarea la 22 de itemi și orice studiu cu un nivel ridicat de itemi lipsă (> 50%) a fost considerat cu risc crescut de părtinire și exclus din evaluarea cantitativă prin meta-analiză.

analize statistice

Analiza principală a fost o meta-analiză la nivel de studiu a suplimentării și a rezultatelor CRC pentru toate studiile eligibile. Meta-analize secundare pre-specificate sub-grup au fost efectuate individual pentru supraviețuirea specifică colorectală și DFS și pentru studiile CRC și populație. HR-urile extrase și IC 95% au fost utilizate pentru a calcula estimările HR combinate. Au fost utilizate erori standard pentru a calcula ponderarea pentru fiecare test. Metoda Hartung – Knapp – Sidik – Jonkman a fost utilizată pentru a calcula HR combinată din cauza eterogenității așteptate a priori între studii, datorită diferențelor între populații și a diferențelor metodologice între studii. Această metodă a fost preferată în raport cu modelul DerSimonian și Laird cu efecte aleatorii, având în vedere numărul mic de studii incluse în meta-analiză. 25 , 26 IStatistica 2 a fost calculată pentru a cuantifica gradul de eterogenitate între studii și pentru a evalua impactul asupra meta-analizei. 27 Biasul de publicare și selecție a fost investigat prin verificarea asimetriei în graficele pâlniei și efectuarea testului de regresie Egger. 28 Toate analizele au fost efectuate în R 29 cu pachetul R „metafor” utilizat pentru meta-analize. 30

Rezultate

Căutare literatură

O diagramă de flux care ilustrează procesul de selecție a procesului este prezentată în Fig.  1 . După îndepărtarea duplicatelor, cele două căutări (la pacienții cu CRC și la studiile populației) au dat 768 și respectiv 3333 de studii. Textele complete ale șapte studii la pacienții cu CRC și cinci studii populaționale au fost luate în considerare pentru includere și evaluate pentru eligibilitate. Revizuirea textului complet și corespondența ulterioară cu autorii studiului au dat trei studii relevante la pacienții cu CRC 31 , 32 , 33 și patru studii populaționale pentru revizuirea sistematică 8 , 34 , 35 (Tabelul  1 ).

figura 1
Fig. 1: organigrama PRISMA a procesului de selecție a procesului.

Tabelul 1 Caracteristicile studiilor incluse.Masă completă 

Principalele caracteristici ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 . Pe scurt, Golubic și colab. 31 nu au găsit niciun efect al suplimentării asupra SG la pacienții în stadiul IV la 46 luni (2000 UI / zi; mediană inițială 25OHD 13,2 ng / ml, 70 (98,6%) din 71 pacienți insuficienți (<20 ng / ml) la momentul inițial, HR de supraviețuire = 1,01; IC 95%: 0,39-2,61). În studiul SUNSHINE, 32 70% ( n  = 87) pacienți au avut 25OHD insuficient la momentul inițial și suplimentarea cu 4000 UI / zi a crescut 25OHD median de la 16,1 la 34,8 ng / ml (87 (70%), cu o supraviețuire mediană îmbunătățită fără progresie de la 11,0 până la 13,0 luni la pacienții cu stadiu IV CRC (HR = 0,64; IC 95%: 0-0,90; urmărire mediană 23 luni). În studiul AMATERASU, 33 41% ( n = 173) pacienți au avut insuficient 25OHD la momentul inițial, cu 2000 UI / zi suplimentare asociată cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii cu suplimentare după urmărirea mediană de 3,5 ani la pacienții din stadiul I-III (25OHD ~ 20 ng / ml la momentul inițial, ~ 60 ng / ml la urmărire; HR = 0,69; IC 95%: 0,39-1,24). În studiile cu populație, 400 UI / zi în studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor 8 nu au avut un impact asupra mortalității CRC (mediana inițială 25OHD 18,4 ng / ml; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; HR = 0,82; IC 95%: 0,52-1,29 ), cu rezultate similare raportate de Trivedi și colab. 34 (100.000 UI / 4-lunar; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; urmărire 25OHD 29,7 față de 21,4 ng / ml cu placebo; HR = 0,62; IC 95%: 0,24-1,60). Procesul VITAL 35autorii au furnizat date relevante la cerere, cu o tendință spre creșterea DSS și PFS în 98 de cazuri CRC incidente (doar 2001 (13%) insuficient pentru 25OHD la momentul inițial; 25OHD 29,8 ng / ml la 41,8 ng / ml în brațul de tratament; DSS HR = 0,65; IC 95%: 0,28-1,50); PFS HR = 0,79; IC 95%: 0,36-1,75). În studiul RECORD 36 de prevenire secundară a fracturilor, nu a existat niciun impact asupra decesului CRC în 71 de cazuri CRC incidente, cu 20 decese CRC în grupul cu vitamina D și 13 în grupurile placebo / calciu (valoarea inițială 25OHD 15,2 ng / ml; HR nu disponibil la cerere).

Evaluarea calitatii

Aderența la lista de verificare CONSORT 2010 37 a fost evaluată pentru cele șapte studii identificate în căutarea literaturii, cu rate ridicate de aderență pentru toate, cu excepția studiului Golubic (Tabelul 2 suplimentar  ). În special, s-a observat că acest studiu nu a fost controlat cu placebo, fără un mecanism raportat pentru a implementa secvența de alocare aleatorie, fără criterii de eligibilitate pentru participanți și fără descrierea nivelului și metodei de orbire. Ca rezultat, acest studiu a fost considerat cu un risc ridicat de părtinire și a fost exclus din metaanaliza generală.

Metaanaliza suplimentării cu vitamina D și a rezultatelor supraviețuirii

Toate studiile incluse au demonstrat un efect benefic. Metaanaliza generală în cinci studii, cuprinzând 815 participanți, a relevat un efect benefic al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului la pacienții cu CRC (HR = 0,70; IC 95%: 0,48-0,93; Fig.  2 ). Metaanalizele sub-grupuri au demonstrat un efect favorabil consistent cu suplimentarea cu vitamina D. În studiile care recrutează pacienți cu CRC la început, progresia sau decesul CRC a fost redusă cu 35% (HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94; Fig.  3a ) și cu 33% în cele trei studii care au raportat SFP (HR = 0,67 ; IC 95%: 0,40-0,94; Fig.  3b ). În studiile cu populație, supraviețuirea specifică bolii s-a îmbunătățit cu 24% (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,13; Fig.  3c). Rezultatele nu au fost modificate cantitativ atunci când Golubic și colab. Procesul 31 a fost inclus în meta-analiză (Fig. Suplimentară  1 ).

figura2
Fig. 2: Metaanaliza efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor CRC.
figura3
Fig. 3: rezultatele metaanalizei sub-grupului.

Testarea eterogenității procesului și a prejudecății publicării

În ciuda diferitelor intervenții și rezultate în studiile incluse, nu au existat dovezi de eterogenitate cu τ : 0,026 și 2 : 0,85% în meta-analiza generală. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării, cu testul de regresie al lui Egger pentru asimetria graficului pâlniei P  = 0,87 (Fig.  2 suplimentară ). 38

Discuţie

Aceasta este prima analiză sistematică cu meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a examina efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Am constatat că suplimentarea conferă o reducere de 30% a rezultatelor negative de supraviețuire în general, cu o reducere de 24% a decesului specific CRC și un 33% în progresia bolii sau decesul. Efectul asupra supraviețuirii a fost observat în mod constant în analizele sub-grup atât în ​​studiile care au inclus în mod specific pacienții cu CRC, cât și în studiile populației care au raportat rezultatele în cazurile de CRC incidente.

Am inclus două ECA de suplimentare la pacienții cu diagnostic de CRC și am demonstrat o reducere de 35% a progresiei CRC sau a decesului cu suplimentare. De asemenea, am recunoscut că cazurile incidente de CRC apar în studiile cu populație mare, oferind o sursă suplimentară de dovezi ale studiului. Am inclus trei studii populaționale care totalizează aproape 65.000 de participanți la meta-analiza noastră, cu un beneficiu sugestiv din suplimentarea supraviețuirii specifice CRC (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,12). Două studii relevante nu au fost incluse, deoarece HR pentru rezultatele CRC nu au fost disponibile după solicitări către autor, 10 , 39 , în timp ce am identificat mai multe studii în curs de desfășurare, care încă nu au publicat rezultate sau, de exemplu, studiul D-Health. 40

Autorii studiului VITAL au efectuat recent o revizuire și meta-analiză a suplimentării și a mortalității prin cancer pe baza cancerelor incidente în studiile de suplimentare a populației, 18 , 35 raportând o reducere a mortalității totale prin cancer cu suplimentare (HR = 0,83; IC 95%: 0,67- 1.02). O meta-analiză similară a lui Zhang și colab. 21a găsit un efect similar (HR = 0,84; IC 95%: 0,74-0,95), totuși combinarea tuturor tipurilor de cancer poate fi defectă, dat fiind că „cancerul” nu este o singură boală, ci un grup extrem de eterogen de boli individuale și specifice. Revizuirea actuală a literaturii este prima care asimilează dovezile din studiile care includ în mod specific pacienții cu diagnostic de CRC, dar și studiile cu populație mare care au raportat rezultatele supraviețuirii în cazurile de CRC incidente. O reducere consistentă a rezultatelor adverse de supraviețuire, indiferent de criteriile de includere a studiului, doza de suplimentare sau măsura rezultatului supraviețuirii, susține un efect cauzal adevărat, care susține datele observaționale care leagă nivelul de 25OHD și rezultatele cancerului. 16 , 17

Există o serie de limitări în datele de încercare disponibile în prezent care afectează această analiză. În primul rând, căutarea noastră în literatură demonstrează lipsa unor studii controlate randomizate bine concepute și cu putere adecvată care să investigheze suplimentarea cu vitamina D și rezultatele CRC. Toate studiile incluse în meta-analiza curentă au fost mici, fiecare incluzând <500 de cazuri CRC însumând doar 815 cazuri în meta-analiză. Apoi, studiile de populație incluse aici nu au raportat nicio informație privind stadiul, locul sau subtipul cazurilor CRC incidente sau ale terapiei adjuvante utilizate, despre care se știe că au impact asupra rezultatelor supraviețuirii și variabilele utilizate pentru ajustarea HR nu sunt raportate în mod constant. În al treilea rând, datele observaționale susțin puternic o asociere între factorii genetici legați de metabolismul sau funcția vitaminei D și rezultatele supraviețuirii, 1416 , 17totuși niciun studiu până în prezent nu a luat în considerare relevanța eterogenității genetice asupra impactului vitaminei D asupra morții provocate de cancer. În cele din urmă, recunoaștem că punerea în comun a estimărilor din studiile cu metodologii diferite poate limita concluziile care pot fi trase. De exemplu, în studiile de populație, cele două grupuri sunt comparabile la punctul de randomizare, dar pot să nu fie comparabile la punctul de diagnostic al CRC, ceea ce ar putea influența rezultatele. Cu toate acestea, variabilitatea criteriilor de includere, a intervențiilor sau a rezultatelor duce, în general, la o estimare mai eterogenă și este probabil să crească incertitudinea statistică și, prin urmare, rezultatele tind spre nul. Cu toate acestea, constatările noastre rezumative (adică direcția și amploarea mărimii efectului) rămân în mare parte neschimbate atunci când analiza a fost limitată în funcție de metodologia sau rezultatul studiului.

Recunoaștem că traducerea rezultatelor din ECA suplimentare într-un cadru medical real nu este întotdeauna simplă. În timp ce vitamina D este ieftină și, în general, sigură, trebuie luată în considerare intoxicația cu vitamina D sau alte efecte adverse ale suplimentării. Conformitatea slabă poate avea, de asemenea, un impact asupra beneficiilor din viața reală. Nivelul inferior de 25OHD este puternic asociat cu supraviețuirea CRC în datele observaționale, 14 , 16 , 17oferind o justificare puternică pentru studiile de suplimentare la pacienții cu cancer cu rezultate de supraviețuire, deoarece obiectivul definit, dar studiile observaționale privind suplimentarea sau aportul și supraviețuirea cu vitamina D nu oferă dovezi consistente ale beneficiului de vitamina D. Un studiu norvegian a raportat recent o supraviețuire mai bună a CRC în CRC incident cazuri cu aport pre-diagnostic de vitamina D> 400 UI / zi (HR = 0,75; IC 95%: 0,61-0,92). 41 În mod similar, Studiul de prevenire a cancerului-II a raportat o tendință către o creștere a OS la cei cu aport total sau mai mare de vitamina D (HR = 0,88; IC 95%: 0,57-1,35 și HR = 0,90; IC 95%: 0,67-1,21) , cu toate acestea, chiar și în quartile patru, aportul a fost scăzut (~> 245 UI / zi). 42 Jeffreys și colab. 43a raportat o reducere nesemnificativă a mortalității după diagnosticul CRC la femeile cărora li s-a prescris suplimentarea cu vitamina D în cei 5 ani anteriori diagnosticului CRC (13% din 4122 cazuri au fost prescrise suplimente; HR = 0,90; IC 95%: 0,78-1,04), totuși unele alte studii nu au găsit niciun beneficiu din suplimentarea cu doze mici. 44 , 45 , 46 În mod crucial, toate aceste studii evaluează doze mici de suplimente sau aport și nu iau în considerare variantele genetice legate de vitamina D care s-au dovedit a influența asocierea dintre vitamina D și supraviețuire. 14 , 16 , 17Lipsa unor constatări consistente în datele observaționale susțin alte studii bine dezvoltate care investighează rolul dozelor suplimentare adecvate de D vital la pacienții cu CRC cu niveluri insuficiente de 25OHD la momentul inițial. Constatările de mai sus, împreună cu beneficiul clar de 4000 UI peste 400 UI în studiul SUNSHINE, sugerează că un aport de 400 UI / zi este inadecvat. Într-adevăr, se remarcă faptul că aportul de nutrienți de referință pentru vitamina D de 400 UI / zi este recomandat populației din Marea Britanie, acest aport fiind dat ca cantitatea medie necesară de 97,5% din populație pentru a menține o concentrație serică de 25OHD ≥10 ng / Când expunerea la razele UVB este minimă. 5Doza optimă pentru beneficiul supraviețuirii rămâne neclară și necesită investigații suplimentare, dar având în vedere că datele din mai multe publicații și organisme naționale indică 2000-4000 UI / zi pentru a fi sigure, 5 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 credem că dozele de ~ 2000-4000 UI ar trebui luate în considerare pentru viitoarele studii.

În concluzie, această meta-analiză demonstrează un efect benefic semnificativ clinic din suplimentarea cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, alimentate în mod adecvat, pentru a evalua pe deplin beneficiul suplimentării în regimurile de chimioterapie adjuvantă și de urmărire „din lumea reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

Referințe

  1. 1.Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA & Jemal, A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 , 394–424 (2018).Articol Google Scholar 
  2. 2.Giovannucci, E. Epidemiologia vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer: o revizuire (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului 16 , 83-95 (2005).PubMed Google Scholar 
  3. 3.Theodoratou, E., Tzoulaki, I., Zgaga, L. & Ioannidis, JP Vitamina D și rezultate multiple pentru sănătate: revizuirea umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor studiilor observaționale și studiilor randomizate. BMJ 348 , g2035 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  4. 4.Autier, P., Boniol, M., Pizot, C. și Mullie, P. Starea vitaminei D și sănătatea: o revizuire sistematică. Lancet Diabetes Endocrinol. 2 , 76-89 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  5. 5.SACN. Vitamina D și sănătate (Comitetul consultativ științific pentru nutriție, 2016).
  6. 6.Fleet, JC, DeSmet, M., Johnson, R. & Li, Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare. Biochimie. J. 441 , 61-76 (2012).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.El, Y., Timofeeva, M., Farrington, SM, Vaughan-Shaw, P., Svinti, V., Walker, M. și colab. Explorarea cauzalității în asocierea dintre 25-hidroxivitamină circulantă și riscul de cancer colorectal: un studiu amplu de randomizare mendelian. BMC Med. 16 , 142 (2018).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  8. 8.Wactawski-Wende, J., Kotchen, JM, Anderson, GL, Assaf, AR, Brunner, RL, O’Sullivan, MJ și colab. Suplimentul cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 354 , 684-696 (2006).CAS PubMed Google Scholar 
  9. 9.Manson, JE, Cook, NR, Lee, IM, Christen, W., Bassuk, SS, Mora, S. și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 380 , 33-44 (2019).CAS Google Scholar 
  10. 10.Scragg, RKR Prezentare generală a rezultatelor studiului de evaluare a vitaminei D (ViDA). J. Endocrinol. Investi. 42 , 1391–1399 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  11. 11.Baron, JA, Barry, EL, Mott, LA, Rees, JR, Sandler, RS, Snover, DC și colab. Un studiu al calciului și vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 373 , 1519-1530 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  12. 12.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Theodoratou, E., Blackmur, JP & Dunlop, MG Dacă suplimentarea cu vitamina D protejează împotriva riscului de cancer colorectal rămâne o întrebare deschisă. Euro. J. Cancer 115 , 1-3 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  13. 13.Lappe, JM & Heaney, RP De ce nu reușesc uneori studiile controlate randomizate de calciu și vitamina D. Dermatoendocrinologie 4 , 95–100 (2012).CAS Google Scholar 
  14. 14.Zgaga, L., Theodoratou, E., Farrington, SM, Din, FV, Ooi, LY, Glodzik, D. și colab. Concentrația plasmatică de vitamina D influențează rezultatul supraviețuirii după un diagnostic de cancer colorectal. J. Clin. Oncol. 32 , 2430–2439 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  15. 15.Barry, EL, Peacock, JL, Rees, JR, Bostick, RM, Robertson, DJ, Bresalier, RS și colab. Genotipul receptorului de vitamina D, suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5917 (2016).
  16. 16.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Ooi, LY, Theodoratou, E., Timofeeva, M., Svinti, V. și colab. Vitamina D plasmatică scăzută este asociată cu supraviețuirea adversă a cancerului colorectal după rezecția chirurgicală, independent de răspunsul inflamator sistemic. Gut 69 , 103-111 (2020)
  17. 17.Vaughan-Shaw, PG, O’Sullivan, F., Farrington, SM, Theodoratou, E., Campbell, H., Dunlop, MG și colab. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și a 25-hidroxivitaminei circulante D asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Fr. J. Cancer 116 , 1092–1110 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  18. 18.Keum, N., Lee, DH, Greenwood, DC, Manson, JE și Giovannucci, E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 30 , 733–743 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.NCBI. PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced (2015).
  20. 20.JISC. Web of Science http://wok.mimas.ac.uk/ (2015).
  21. 21.Zhang, Y., Fang, F., Tang, JJ, Jia, L., Feng, YN, Xu, P. și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 366 , https://doi.org/10.1136/bmj.l4673 (2019).
  22. 22.McCormick, F., Cvetanovich, GL, Kim, JM, Harris, JD, Gupta, AK, Abrams, GD și colab. O evaluare a calității studiilor controlate randomizate cu manșetă rotatorie: folosind scorul Jadad și criteriile CONSORT. J. Umărul Elb. Surg. 22 , 1180–1185 (2013).Google Scholar 
  23. 23.Moher, D., Jones, A., Lepage, L. & Group, C. Utilizarea declarației CONSORT și calitatea rapoartelor studiilor randomizate: o evaluare comparativă înainte și după. JAMA 285 , 1992-1995 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  24. 24.Sut, N., Senocak, M., Uysal, O. și Koksalan, H. Evaluarea calității studiilor controlate randomizate de la două reviste de conducere cu cancer folosind declarația CONSORT. Hematol. Oncol. Celule stem Ther. 1 , 38–43 (2008).PubMed Google Scholar 
  25. 25.Cornell, JE, Mulrow, CD, Localio, R., Stack, CB, Meibohm, AR, Guallar, E. și colab. Metaanaliza efectelor aleatorii a efectelor inconsistente: un moment pentru schimbare. Ann. Intern. Med. 160 , 267–270 (2014).PubMed Google Scholar 
  26. 26.IntHout, J., Ioannidis, JP & Borm, GF Metoda Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman pentru meta-analiza efectelor aleatorii este simplă și depășește considerabil metoda standard DerSimonian-Laird. BMC Med. Rez. Metodol. 14 , 25 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  27. 27.Higgins, JP, Thompson, SG, Deeks, JJ și Altman, DG Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ 327 , 557-560 (2003).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  28. 28.Sterne, JA & Egger, M. Graficele de pâlnie pentru detectarea prejudecății în meta-analiză: linii directoare privind alegerea axei. J. Clin. Epidemiol. 54 , 1046-1055 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  29. 29.Fundația R pentru calculul statistic. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013).
  30. 30.Viechtbauer, W. & Cheung, MW Outlier și influențează diagnosticul pentru meta-analiză. Rez. Sintetizator. Metode 1 , 112-125 (2010).PubMed Google Scholar 
  31. 31.Antunac Golubic, Z., Barsic, I., Librenjak, N. & Plestina, S. Suplimentarea și supraviețuirea vitaminei D în cancerul colorectal metastatic. Nutr. Cancer 70 , 413-417 (2018).CAS PubMed Google Scholar 
  32. 32.Ng, K., Nimeiri, HS, McCleary, NJ, Abrams, TA, Yurgelun, MB, Cleary, JM și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA 321 , 1370–1379 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Urashima, M., Ohdaira, H., Akutsu, T., Okada, S., Yoshida, M., Kitajima, M. și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU. JAMA 321 , 1361–1369 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Trivedi, DP, Doll, R. & Khaw, KT Efectul a patru suplimente lunare orale de vitamina D3 (colecalciferol) asupra fracturilor și mortalității la bărbați și femei care trăiesc în comunitate: studiu randomizat dublu orb controlat. BMJ 326 , 469 (2003).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  35. 35.Manson, JE, Bassuk, SS, Buring, JE & Group, VR Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 198 , 105522 (2019).PubMed Google Scholar 
  36. 36.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D (3) și / sau calciu (studiu RECORD). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  37. 37.Schulz, KF, Altman, DG, Moher, D. & Group, declarație C. CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel. BMJ 340 , c332 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. BMJ 315 , 629-634 (1997).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  39. 39.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D-3 și / sau calciu (RECORD Trial). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  40. 40.Neale, RE, Armstrong, BK, Baxter, C., Duarte Romero, B., Ebeling, P., engleză, DR și colab. Studiul D-Health: un studiu randomizat al vitaminei D pentru prevenirea mortalității și cancerului. Contemp. Clin. Procese 48 , 83-90 (2016).CAS PubMed Google Scholar 
  41. 41.Oyeyemi, SO, Braaten, T., Skeie, G. & Borch, KB Analiza concurentă a riscurilor de mortalitate a stilului de viață prediagnostic și a factorilor dietetici în supraviețuirea cancerului colorectal: studiul norvegian pentru femei și cancer. BMJ Open Gastroenterol. 6 , e000338 (2019).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Yang, B., McCullough, ML, Gapstur, SM, Jacobs, EJ, Bostick, RM, Fedirko, V. și colab. Calciul, vitamina D, produsele lactate și mortalitatea în rândul supraviețuitorilor cancerului colorectal: Studiul de prevenire a cancerului-Cohorta de nutriție II. J. Clin. Oncol. 32 , 2335–2343 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  43. 43.Jeffreys, M., Redaniel, MT și Martin, RM Efectul suplimentării pre-diagnostice cu vitamina D asupra supraviețuirii cancerului la femei: un studiu de cohortă în cadrul cercetării clinice din Marea Britanie Datalink. BMC Cancer 15 , 670 (2015).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Lewis, C., Xun, P. & He, K. Suplimentarea cu vitamina D și calitatea vieții în urma diagnosticului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II: un studiu prospectiv de 24 de luni. Support Care Cancer 24 , 1655-1661 (2016).PubMed Google Scholar 
  45. 45.Inoue-Choi, M., Greenlee, H., Oppeneer, SJ și Robien, K. Asocierea între utilizarea suplimentelor alimentare postdiagnostic și mortalitatea totală diferă în funcție de calitatea dietei în rândul femeilor în vârstă supraviețuitoare de cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 23 , 865–875 (2014).CAS Google Scholar 
  46. 46.Ng, K., Meyerhardt, JA, Chan, JA, Niedzwiecki, D., Hollis, DR, Saltz, LB și colab. Utilizarea multivitaminelor nu este asociată cu recurența sau supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la CALGB 89803. J. Clin. Oncol. 28 , 4354–4363 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  47. 47.Hathcock, JN, Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am. J. Clin. Nutr. 85 , 6-18 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  48. 48.Stamp, TC, Haddad, JG & Twigg, CA Comparație a 25-hidroxicolecalciferolului oral, a vitaminei D și a luminii ultraviolete ca determinanți ai 25-hidroxivitaminei circulante D. Lancet 1 , 1341-1343 (1977).CAS PubMed Google Scholar 
  49. 49.Jones, G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. A.m. J. Clin. Nutr. 88 , 582S – 586S (2008).CAS PubMed Google Scholar 
  50. 50.Vieth, R. Toxicitatea, politica și știința vitaminei D. J. Bone Miner. Res 22 (Supliment. 2), V64 – V68 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  51. 51.Azzi, A., Brigelius-Flohe, R., Kelly, F., Lodge, JK, Ozer, N., Packer, L. și colab. Cu privire la avizul Comisiei Europene „Comitetul științific pentru alimente” cu privire la nivelul tolerabil al aportului superior de vitamina E (2003). Euro. J. Nutr. 44 , 60-62 (2005).PubMed Google Scholar 
  52. 52.Lappe, JM, Travers-Gustafson, D., Davies, KM, Recker, RR & Heaney, RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 85 , 1586–1591 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  53. 53.Calderwood, AH, Baron, JA, Mott, LA, Ahnen, DJ, Bostick, RM, Figueiredo, JC și colab. Nu există dovezi pentru efectele posttratamentului suplimentelor de vitamina D și calciu asupra riscului de adenoame colorectale într-un studiu randomizat. Cancer Prev. Rez. (Philos.) 12 , 295–304 (2019).CAS Google Scholar 

Descărcați referințele 

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Peter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, Susan M. Farrington, Malcolm G. Dunlop

Afilieri

  1. MRC Human Genetics Unit, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  2. Cancer Research UK Edinburgh Centre, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Evi Theodoratou, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  3. Center for Global Health Research, Usher Institute for Population Health Sciences and Informatics, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritanieEvi Theodoratou
  4. Departamentul de Sănătate Publică și Îngrijire Primară, Trinity College Dublin, Dublin, IrlandaLina Zgaga

Contribuții

PGV-S .: conceptualizare, metodologie, analiză formală, scriere – schiță originală, vizualizare, scriere – revizuire și editare. LFB: metodologie, analiză formală, redactare – proiect original. JPB: conceptualizare, scriere – revizuire și editare. ET – metodologie, scriere – revizuire și editare. LZ: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. FVND: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. SMF: supraveghere, scriere – revizuire și editare. MGD: conceptualizare, administrare a proiectului, achiziție de finanțare, supraveghere, redactare – revizuire și editare.

autorul corespunzator

Corespondență cu Malcolm G. Dunlop .

Declarații de etică

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu este necesar; datele au fost colectate pentru studii publicate anterior.

Disponibilitatea datelor

Disponibil la cereri rezonabile de la pvaughan@ed.ac.uk.

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente

Informații de finanțare

Această activitate a fost susținută prin finanțarea infrastructurii și a personalului Centrului de Cercetare a Cancerului CRUK din Edinburgh; Grantul programului CRUK C348 / A18927 (MGD). PGV-S. a fost susținut de un lectorat clinic NES SCREDS. JPB este susținut de un premiu de instruire clinică CRUK ECRC legat de ECAT (C157 / A23218). ET este susținut de o bursă CRUK Career Development (C31250 / A22804). FVND este susținut de o bursă clinică pentru CSO pentru seniori. Această lucrare a fost, de asemenea, finanțată printr-o subvenție acordată MGD în calitate de lider de proiect cu Grantul Centrului Unității de Genetică Umană MRC (U127527202 și U127527198 din 1/4/18).

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

Începând din 12 februarie, aveam:  34 de studii ,  5 rezultate ale testelor ,   14 meta-analize și recenzii ,   46 de observații ,   30 de recomandări ,   45 de asociații ,   84 de speculații ,   39 de videoclipuri  vezi și COVID-19 și Vitamina D:   guverne , probleme de   sănătate ,   spitale ,   Dark Skins ,   Toți cei 11 factori de risc sunt asociați cu pagini cu Vit D scăzute ,   Virus recent

Actualizări recente de top pentru vitamina D și COVID-19
Imagine

Intervenţie

Intervenție Trial Rezumat Tabel
ECV COVID-19
Detalii privind # 5 = COVIT-TRIAL 27 decembrie
Notă:> 70% din RCT folosind vitamina D pentru a lupta COVID-19 utilizează cel puțin 100.000 UI în timpul primei săptămâni
ECA pentru COVID-19

Rezultate de încercare

Metaanalize de viruși și recenzii sistematice
Observați – Este mai puțin probabil să vă infectați

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/COVID_less

Observați – severitate redusă / deces

MORTALITATE ȘI virus (actualizat automat):

Recomandări de dozare a vitaminei D pentru COVID-19

Unii oameni doreau sisteme imunitare îmbunătățite, așa că au luat mai multă vitamina D.


COVID-19 asociat cu vitamina D scăzută

Nivelurile de vitamina D sunt mai mici la cei care au testat pozitiv pentru COVID-19 – Nutrienți 09 mai

Speculație

__faceți clic aici pentru a vedea speculațiile anterioare

VIDEO și PODCASTS


Grupuri care ignoră în mod activ posibilitatea vitaminei D.

  • Inițiativa Wellcome-Gates COVID-19 Accelerator interzice în mod expres finanțarea pentru vitamine .


De ce / cum tratează vitamina D și previne virusulFișierul nu a fost găsit.

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/covitamind


Creat de administrator . Ultima modificare: vineri 12 februarie 2021 20:09:17 GMT-0000 de către administrator . (Versiunea 603)COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

29531 vizitatori, ultima modificare 12 februarie 2021, Copiați adresa URL

 Printer Friendly PDF această pagină! Urmați această pagină pentru actualizări

  •  Link-uri către această pagină

Această pagină se află în următoarele categorii (# de articole din fiecare categorie)Știri de top 815Virus 506Editați | ×ComentariiDosare 25

Fișiere atașate

IDNumecometariuÎncărcatmărimeaDescărcări
15003 vit D Feb 7.pngadmin 07 februarie 2021 17:13229,07 Kb881
14991 c19 începând cu 5 februarie .jpgadmin 05 februarie 2021 23:30131,21 Kb1090
14616 3 săptămâni sample.jpgadmin 26 noiembrie 2020 11:35250,40 Kb12324
14572 India COVID Nov.jpgadmin 14 noiembrie 2020 12:4850,51 Kb14988
14275 PD Vit D risk.jpgadmin 06 septembrie 2020 14:5537,15 Kb18983
14141 Progesteron COVID-19.jpgadmin 09 aug, 2020 12:1635,29 Kb17190
14057 Corelație vs timp.jpgadmin 19 iulie 2020 18:1982,32 Kb19821
14056 COVID 41 de ani 80 Holick.jpgadmin 18 iulie 2020 21:4778,65 Kb20905
13978 Histograma Phil.jpgadmin 03 iulie 2020 11:3448,39 Kb21668
13962 Decese în Marea Britanie vs sezon.jpgadmin 28 iunie 2020 14:0645,92 Kb22602
13961 Rata mortalității ca parte a pacienților cu COVID.jpgadmin 28 iunie 2020 13:4027,45 Kb22539
13904 India Video virgula clipped.jpgadmin 09 iunie 2020 20:4631,71 Kb26163
13893 India Video virgulă.jpgadmin 08 iunie 2020 11:5980,25 Kb26042
13889 Terapia cea mai ieftină.jpgadmin 07 iunie 2020 13:23152,90 Kb26299
13888 India Video.jpgadmin 07 iunie 2020 12:5375,95 Kb250
13878 Comenzi masculine și COVID.jpgadmin 03 iunie 2020 14:1542,47 Kb27014
13871 Decese italiene vs IL-6.jpgadmin 01 Iun, 2020 01:2227,26 Kb27531
13866 Cota vs jurnalul ratei de transmisie.jpgadmin 28 mai 2020 02:1557,98 Kb28197
13865 UV vs death.jpgadmin 28 mai 2020 02:1552,74 Kb28280
13835 Letter.jpgadmin 21 mai 2020 11:5131,60 Kb31414
13801 două pandemii.jpgadmin 12 mai 2020 02:4642,55 Kb34015
13800 Rolul Llie.jpgadmin 10 mai 2020 20:0638,47 Kb34558
13798 Test COVID Vitamina D.jpgadmin 09 mai 2020 21:2317,66 Kb35464
13789 Ușor sever.jpgadmin 05 mai 2020 19:2416,58 Kb37335
13785 Rol anti-viral Vit D.jpgadmin 02 mai 2020 22:5967,46 Kb41227

https://vitamindwiki.com/COVID-19+treated+by+Vitamin+D+-+studies%2C+reports%2C+videos

Studiile clinice demonstrează că vitamina D combate COVID-19 în spitale

Către: Persoană care lucrează într-un spital
Subiect: Studiile clinice demonstrează că vitamina D combate COVID-19 în spitale

Până acum au fost publicate 3 studii clinice de mare succes (31 de studii în curs)

  1. COVID-19 a fost învins de calcifediol de vitamina D în Spania – pilot RCT 29 august 2020
    • studiul a folosit o formă cu acțiune mai rapidă la vitaminei D, care este disponibilă numai pe bază de rețetă
  2. COVID-19 a învins de 3 ori mai repede cu 420.000 UI nanoemulsie vitamina D – RCT 12 noiembrie 2020 – furnizorul nu este declarat
  3. De 2 ori mai puține decese COVID-19 observate cu 300.000 UI de vitamina D


Un studiu care a oferit vitamina D prea târziu (10 zile după infecție) a constatat că nu a ajutat (și nici nu a făcut rău)

4 meta-analize ale multor observații, cum ar fi de 1,8 ori mai susceptibile de a muri de COVID-19 dacă este scăzută vitamina D și 2 recenzii

În plus, 35 de studii observaționale au descoperit că un nivel vitamina D mai mare este asociată cu mai puțin COVID-19

Spitalele ar putea încerca să ofere 200.000 UI de vitamina D celor infectate cu COVID-19
     cât mai curând posibil: după testul pozitiv sau la internare

Vitamina D poate fi obținută la farmacii atât în ​​interior, cât și în afara spitalului.
Vitamina D vine de obicei în 5.000 UI capsule (va avea nevoie de 40 de capsule)

50.000 de capsule UI pot fi obținute de majoritatea furnizorilor medicali sau Amazon

Nu s-au observat probleme în studii COVID-19, dar în cazuri rare nu trebuie folosite vitamina D

Vitamina D este, de asemenea, excelentă pentru personal și pacienți ambulatori – reducere de 2 ori a infecției cu COVID-19

Pentru mai multe informații, consultări: COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri
Începând cu date de 9 decembrie avea:  36 de studii,  4 rezultate ale studiilor, 6 meta-analize și recenzii, 35 de observații, 18 recomandări, 35 de asociații, 81 de speculații, 30 de videoclipuri


Vă rugăm să trimiteți această scrisoare oamenilor pe care îi cunoașteți în spitale etc. din întreaga lume

Această scrisoare va fi actualizată săptămânal, incluzând mai multe rezultate RCT etc.

Vă rugăm să trimiteți sugestii, comentarii, formulări, actualizări de știri etc. pentru această pagină la hlahore@gmail.comVizitatorii care sunt înregistrați și autentificați pot fi anunțați despre actualizările acestor pagini făcând clic peUrmați această pagină pentru actualizări   în partea de jos a acestei pagini


Multe studii clinice sunt în curs de utilizare a vitaminelor D pentru a combate COVID-19

https://vitamindwiki.com/Clinical+trials+are+proving+that+Vitamin+D+fights+COVID-19+in+hospitals

Aplicarea albastru de metilen , vitamina C , N-acetil cisteină pentru tratamentul pacienților bolnavi COVID-19 în stare critica, raport al unui studiu clinic de fază I.

COVID-19 este un eveniment catastrofal global care provoacă sindrom respirator acut sever. Mecanismul bolii rămâne neclar, iar hipoxia este una dintre principalele complicații. În prezent, nu există un protocol aprobat pentru tratament. Amenințarea microbiană indusă de COVID-19 determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de molecule inflamatorii și oxid nitric (NO). Activarea populației de macrofage într-un fenotip proinflamator induce un ciclu de auto-întărire. Stresul oxidativ și NO contribuie la acest ciclu, stabilind o stare inflamatorie în cascadă care poate ucide pacientul. Întreruperea acestui ciclu vicios printr-un remediu simplu poate salva viața pacienților critici.

Nitrit, azotat (metaboliții NO), methemoglobină,și nivelurile echilibrului prooxidant-antioxidant au fost măsurate la 25 de pacienți ICU COVID-19 și la 25 de persoane sănătoase. Ca ultimă opțiune terapeutică, la cinci pacienți li s-a administrat albastru de metilen-vitamina C si N-acetil cisteină (MCN).

Nitriții, nitrații, methemoglobina și stresul oxidativ au crescut semnificativ la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase.

Patru din cei cinci pacienți au răspuns bine la tratament.

În concluzie, Oxidul Nitric, methemoglobina și stresul oxidativ pot juca un rol central în patogeneza bolii critice COVID-19. Tratamentul cu MCN pare să crească rata de supraviețuire a acestor pacienți. Luând în considerare ciclul vicios al activării macrofagelor care duce la NO mortal, stres oxidativ și sindromul cascadei de citokine; efectul terapeutic al MCN pare a fi rezonabil. În consecință, a fost conceput un studiu clinic mai amplu.Trebuie remarcat faptul că protocolul folosește medicamente ieftine pe care FDA le-a aprobat pentru alte boli.

NUMĂR ÎNREGISTRARE ÎNCERCARE: NCT04370288.

Obțineți PDF cu LibKey

1. Introducere

Răspândirea rapidă a mortalului COVID-19 cauzată de SARS-CoV-2 este în prezent un coșmar pentru toată lumea. COVID-19 este responsabil pentru această boală pandemică catastrofală. OMS a raportat că 14% dintre pacienții infectați au boli severe și necesită spitalizare, 5% dintre pacienții infectați au afecțiuni foarte severe și necesită internare în terapie intensivă (în special pentru ventilație) și 4% dintre pacienții infectați mor ( Grech, 2020 ).

S-au făcut eforturi uriașe pentru găsirea fiziopatologiei și tratamentul bolii critice COVID-19. Au fost sugerate multe proceduri terapeutice, cu puțin succes. Nu există un protocol global aprobat pentru tratamentul pacienților cu afecțiuni critice care să ducă la o rată de supraviețuire foarte scăzută și la un tratament prelungit în terapia intensivă. Acest lucru adesea nu are succes în îngrijirea ICU, provoacă o povară mare pentru sistemele de sănătate, chiar și în cele mai dezvoltate și bogate țări. Mecanismul exact al leziunii țesuturilor rămâne neclar, iar managementul pacienților subliniază în principal furnizarea de îngrijire de susținere, de exemplu, oxigenare, ventilație și terapie cu fluide ( Galluccio și colab., 2020). A better understanding of the pathogenesis of the critical disease state is crucial to develop rationale-based clinical therapeutic strategies and to determine which subsets of patients are at high risk of the severity of the disease. It is critical to start measuring factors involved in the pathways of disease which can be modulated by the different therapies currently used as a standard of care or in clinical trials.

SARS-CoV-2 determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de molecule inflamatorii, care sindromul furtunii de citokine este principala cauză a decesului la pacienții cu COVID-19 ( Alunno și colab., 2020 ). De asemenea, se știe în alte boli că supraproducția de oxid nitric inductibil (iNO) ( Miclescu și Wiklund, 2010 ) și speciile de oxigen reactiv (ROS) ( Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019 ) se întâmplă la activarea macrofagelor, ceea ce duce la un ciclu vicios. activării macrofagelor pentru supraproducția de citokine ( Wang și Ma, 2008 ).

Ar putea NO și stresul oxidativ să joace un rol central în creșterea hipoxiei, care este una dintre principalele complicații la pacienții cu COVID-19? Ar putea fi întrerupt acest ciclu vicios de NO și ROS folosind o terapie eficientă și intensă anti-NO și anti-oxidant?

În medicină, albastrul de metilen (MB, forma oxidată, culoare albastră), dar nu și forma redusă (LMB: albastru de leucometilen, incolor), a fost utilizat în diferite boli, cum ar fi malaria, chirurgia, ortopedia, infecțiile bacteriene, virale și et. cetera ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ).

Un motiv probabil pentru hipoxie la pacienții cu COVID-19 este methemoglobinemia care rezultă din oxidarea fierului conținut în hemoglobină de la forma feroasă la cea ferică. Oxidarea este asociată cu o scădere a capacității hemoglobinei de a transporta oxigenul ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ).

În acest studiu, nitritul, nitrații (metaboliții NO), methemoglobina (met-Hb) și echilibrul prooxidant-antioxidant (PAB) au fost considerați ca factori care implică intensificarea hipoxiei la pacienții cu terapie intensivă. Cinci pacienți cu COVID 19 bolnavi critici, după îngrijiri standard, caracterizați ca fiind în stadiul final de către medicii lor, au fost administrați cu MB, vitamina C și N-acetil cisteină ca terapie de compasiune și incluși într-un studiu clinic mai amplu, care este deja ruleaza/ in desfasurare

2. Material și metode

Acest studiu a fost efectuat la Universitatea de Științe Medicale din Mashhad, Mashhad, Iran în 2020, după aprobarea comitetului de etică (  identificator ClinicalTrials.gov : NCT04370288; 19 aprilie 2020) și luând consimțământul scris în cunoștință de cauză. De asemenea, studiul clinic a fost aplicat pentru înregistrare în IRCT (Trial Id 49.767).

Acest studiu efectuat pe 25 de persoane sănătoase și 25 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care au fost admiși la ICU cu Pa02 / Fi02 <200. Pentru toate locurile pacienților au fost măsurate gazele sanguine, CBC, LDH, CRP și tomografia computerizată de înaltă rezoluție ( HRCT) s-a făcut.

2.1. Măsurarea nitritului, azotatului în probele de plasmă

NO, datorită duratei sale scurte de viață (câteva milisecunde), a fost determinat pe baza cantității de produse de oxidare: nitrit și azotat. Nitriții și nitrații au fost măsurați în conformitate cu metodele descrise de Yegın care au folosit testul de reacție Griess pentru probele de plasmă ( Yegın și colab., 2015 ).

2.2. Met-Hb

Sângele proaspăt a fost colectat folosind EDTA-K2 ca anticoagulant și transferat în laborator pe gheață. Met-Hb a fost măsurat conform metodei descrise de Sato ( Sato și colab., 1981 ).

2.3. PAB

PAB a fost măsurat în conformitate cu metoda descrisă de Alamdari DH ( Alamdari și colab., 2007 ).

2.4. Pacienți cu studii clinice

Ca ultimă opțiune terapeutică, cinci din 25 de pacienți ICU COVID-19 au fost recrutați în studiile clinice și în tratamentul cu MCN. 

Pacienților li s-a administrat MB (1 mg / kg) împreună cu vitamina C (1500 mg / kg) și N-acetil cisteină (1500 mg / kg) pe cale orală sau intravenoasă, așa cum este descris pentru fiecare caz.

2.5. Criteriile studiilor clinice

Criteriile de incluziune au fost: Cazul confirmat de Covid-19 (prin RT-PCR pe tamponul nazofaringian colectat sau caracteristicile clinice și HR-CT) și vârsta peste 18 ani. Criteriile de excludere au fost: antecedente de deficit de G6PDH, insuficiență renală severă, ciroză, hepatită cronică activă, pacienți cu antecedente de reacție alergică la MB, tratament cu agenți imunosupresori și femeile însărcinate sau care alăptează.

3. Rezultate

Caracterizările demografice ale pacienților și ale persoanelor sănătoase, precum și rezultatele de laborator sunt prezentate în  Tabelul 1 . Datele pacienților înainte și după tratamentul cu albastru de metilen sunt prezentate în  Tabelul 2 .

Tabelul 1. Caracterizări demografice ale pacienților, indivizilor sănătoși (HI) și rezultatelor de laborator.

HI (n = 25)Grup de pacienți (n = 25) Valoarea P
Vârsta (ani)56,6 ± 11,459,9 ± 13,60,22
Masculin Feminin12/1314.110,74
NO2   (μmol / l)7,6 ± 3,910,7 ± 7,90,01  a
NO3   (μmol / l)22,4 ± 15,344,7 ± 30,10,002  a
Met-Hb (%)2,5 ± 0,916,4 * ± 9,10,0001  a
PAB (HK)35,8 ± 15,388,4 * ± 28,40,0001  a
CRP (mg / dl)8,7 ± 4,594,3 * ± 49,50,0001  a
LDH (U / l)251,6 ± 139,91036,6 * ± 348,80,0001  a

Datele sunt prezentate ca medie ± SDa

A existat o diferență semnificativă între pacienți și HI ( p  <0,05).

Tabelul 2. Datele a 4 pacienți înainte și după tratament.

Înainte de tratament (n = 4)După tratament (n = 4) Valoarea P
NO2   (μmol / l)2,8 ± 13,17,0 ± 1,40,009  a
NO3   (μmol / l)68,2 ± 44,740,7 ± 25,20,05  a
Met-Hb (%)14,7 ± 2,24,5 ± 0,50,001  a
PAB (HK)90,5 ± 6,451,7 ± 21,70,001  a
CRP (mg / dl)99,0 ± 31,017,7 ± 2,90,005  a
LDH (U / l)859,75 ± 219,6245,0 ± 100,70,002  a

Datele sunt prezentate ca medie ± SDa

A existat o diferență semnificativă între pacienți și HI ( p  <0,05).

3.1. Cazul 1

1.

La 13 aprilie 2020, un bărbat în vârstă de 49 de ani a fost internat la ICU din cauza febrei, a nivelului scăzut de conștiență, a scăzut SPO2 și a secreției traheale foarte purulente. La internare, pacientul avea RASS -4 (Richmond Agitation Sedation Score), și sub ventilație mecanică cu febră, tahicardie, SPO2 86-88%. Tensiunea sa arterială era în limitele normale.

Nu a avut comorbiditate în istoricul său medical trecut 3.

Pacientul a fost internat anterior pe 15 februarie 2020, la o altă terapie intensivă, din cauza cefaleei, tusei, mialgiei, febrei și dispneei care au început cu 14 zile înainte de internare.

HRCT pulmonar a relevat opacități bilaterale difuze de sticlă macinată (GGO) și consolidare în regiunile pulmonare periferice. Au fost implicați atât lobii superiori, cât și cei inferiori.

WBC: 16 × 103 / μl cu 88% neutrofile și 3,6% limfocite, număr de trombocite: 221 × 103 / μl, LDH: 906 UI / l, CRP: 82 mg / dl, D-dimer: 2078 ng / ml, bilirubină totală : 2 mg / dl, AST: 134 UI / l și ALT: 89 UI / l. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.6.

El a fost tratat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și meropenem 1 gr TDS.7.

Traheostomia a fost făcută din cauza perioadei lungi de intubație.

Cultura secreției traheale a relevat microorganisme cu rezistență multiplă, cum ar fi Acinetobacter și Pseudomonas.

După trei zile, din cauza suferinței respiratorii progresive, Kaletra (lopinavir / ritonavir, 200/50 mg) și hidrocortizon au fost adăugate la protocolul de tratament.10.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 10,2 μmol / l, 35,1 μmol / l, 14% și respectiv 95 HK.

Pe 24 mai 2020, din cauza unui răspuns slab la antibiotice după 45 de zile și a eșecului de înțărcare, am început să administrăm MB orală (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) în 100 ml dextroză pentru de două ori pe zi.12.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.13.

În aceeași zi de administrare a MB, pacientul a fost decanulat și traheostomia a fost îndepărtată și oxigenoterapia a fost începută cu o mască de sac de rezervă.

Terapia cu antibiotice a fost continuată și a început dexametazona (8 mg QID).

A doua zi după începerea terapiei MB, pacientul a avut un volum mare de secreție traheală de la locul traheostomiei, dar SPO2 a fost de 90-92% la oxigenul cu flux mare.16.

În a doua și a treia zi după începerea terapiei MB, pacientul s-a îmbunătățit semnificativ și SPO2 la 96 printr-o mască simplă.

Din a patra zi după terapia MB, dexametazona a fost redusă și conștiința pacientului a fost îmbunătățită, secreția traheală a scăzut, dar pacientul a avut un grad scăzut de febră.

În a șasea zi după începerea albastrului de metilen, terapia cu oxigen a fost întreruptă.

În a douăzeci și treia zi, el a fost externat din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 6,6 μmol / l, 24,30 μmol / l, 4% și respectiv 62 HK.

3.2. Cazul 2

1.

La 7 mai 2020, o femeie în vârstă de 64 de ani a fost internată în ATI din cauza nivelului scăzut de conștiență și al suferinței respiratorii. Ea a fost imediat intubată.

A avut în trecut un istoric medical de depresie3.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a prezentat o formă moderată a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități de sticlă macinată (GGO) în plămânul stâng.

WBC: 12 × 103 / μl cu 78% neutrofile și 12,5% limfocite, număr de trombocite: 196 × 103 / μl, LDH: 670 UI / l, CRP: 79 mg / dl, D-dimer:> 5000 ng / ml, total bilirubină: 1 mg / dl, AST: 116 UI / l și ALT: 76 UI / l și SPO2 96%. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.6.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.7.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 17 μmol / l, 24,3 μmol / l, 16% și, respectiv, 84 HK.

La 11 mai 2020, MB (1 mg / kg / ) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și administrate prin tub nazogastric q12 h timp de 7 zile.

Nu au existat efecte secundare și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.10.

În a doua zi, după terapia MB, pacientul a fost afebril.

În a cincea zi de terapie MB, pacientul a fost întrerupt de la ventilație mecanică și extubat.12.

În a noua zi, a fost externată din UCI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 8,5 μmol / l, 18,9 μmol / l, 5% și respectiv 53 HK.

3.3. Cazul 3

1.

La 1 mai 2020, o femeie în vârstă de 60 de ani a fost internată în UTI din cauza febrei și a suferinței respiratorii.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a avut o formă moderată a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

A avut în trecut un istoric medical de diabet zaharat.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități bilaterale de sticlă macinată (GGO) .5.

WBC: 8,9 × 10 3 / μl cu 79% neutrofile și 13% limfocite, număr de trombocite: 275 × 10 3 / μl, LDH: 712 UI / l, CRP: 90 mg / dl, D-dimer: 1508 ng / ml, bilirubină totală: 1,8 mg / dl, AST: 125 UI / l și ALT: 95 UI / l. RT-PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2.6.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.7.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 12 μmol / l, 109,2 μmol / l, 12% și, respectiv, 86 HK.

La 4 mai 2020, MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) în 100 ml dextroză au fost injectate intravenos timp de 30 de minute și au continuat la fiecare 12 ore timp de 2 zile.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.10.

În a doua zi, după terapia MB, SPO2 a crescut de la 84% la 93% după ce pacientul a fost supus terapiei cu oxigen printr-o mască simplă.

În a patra zi de terapie MB, pacientul a fost externat din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 7,8 μmol / l, 74,5 μmol / l, 5% și respectiv 71 HK.

3.4. Cazul 4

1.

La 22 aprilie 2020, un bărbat de 66 de ani a fost internat în secția internă a spitalului din cauza febrei și a suferinței respiratorii.

Nu avea antecedente medicale anterioare ale bolii.

HRCT pulmonar a relevat opacități bilaterale difuze de sticlă macinată (GGO) și consolidare.

WBC: 5,4 × 10 3 / μl cu 59% neutrofile și 34% limfocite, număr de trombocite: 154 × 10 3 / μl, LDH: 906 UI / l, CRP: 124 mg / dl, D-dimer: 1405 ng / ml, bilirubină totală: 0,6 mg / dl, AST: 37 UI / l și ALT: 92 UI / l, SPO2 88%. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.5.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.6.

După trei zile, din cauza suferinței respiratorii progresive, Ribavirin, Kaletra și dexametazonă au fost adăugate la protocolul de tratament.

După patru zile de internare, pacientul a fost transferat la UCI și a primit o singură dată terapie cu plasmă.

La o săptămână după terapia cu plasmă, starea de oxigenare a pacientului sa înrăutățit (SPO2 59% cu ventilație neinvazivă și 100% FIO2) 9.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 45,1 μmol / l, 89,2 μmol / l, 22% și respectiv 100 HK.

MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și prescrise intravenos. Înainte de injectare, SPO2 era de 54%, iar după 30 de minute de injectare, SPO2 se îmbunătățea la 74% și durează 12 ore. Din cauza limitărilor neașteptate pentru prepararea albastrului de metilen, medicamentul nu a fost continuat.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică.

În a doua zi, acest pacient a întâmpinat șoc septic sever, insuficiență multi-organ și a decedat Acest scenariu se poate datora unei doze tardive și incomplete de albastru de metilen.

3.5. Cazul 5

1.

La 13 mai 2020, o femeie în vârstă de 75 de ani a suferit o operație de urgență pentru grefa de bypass a arterei coronare și două zile mai târziu a prezentat o scădere a SPO2 și a suferinței respiratorii.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a prezentat o formă severă a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități de sticlă macinată (GGO). Avea o combinație de consolidare și GGO-uri. Distribuția anomaliilor a fost bilaterală în regiunile pulmonare subpleurale. Au fost implicați atât lobii superiori, cât și cei inferiori.

A avut antecedente medicale de diabet și hipertensiune.

WBC: 8,9 × 10 3 / μl cu 80% neutrofile și 12,6% limfocite, număr de trombocite: 276 × 10 3 / μl, LDH: 1151 UI / l, CRP: 145 mg / dl, D-dimer: 1374 ng / ml, bilirubină totală: 1,5 mg / dl, AST: 115 UI / l și ALT: 90 UI / l. RT-PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2.6.

Pe 15 mai 2020, s-a transferat la ICU, avea o hemodinamică stabilă. SPO2 a fost 65-68% fără oxigenoterapie și 78-80% cu oxigenoterapie printr-o pungă de rezervă.7.

După declararea ventilației neinvazive (NIV) SPO2 a ajuns la 87-88% .8.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), lopinavir / ritonavir (200/50 mg, 2 comprimate × bid), hidroxiclorochină (400 mg stat), heparină 5000 UI (qidintravenos)., Hidrocortizon (doza inițială 100 mg TDS, în ultimul timp conic) și a continuat timp de cinci zile.9.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 13,5 μmol / l, 104,3 μmol / l, 17% și, respectiv, 97.10.

Pe 16 mai 2020, MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și prescrise pe cale orală.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.12.

Datorită operației cardiace și a leucocitozei, a fost administrat antibioticul profilactic.

În prima zi, după terapia MB, nu a existat nicio modificare semnificativă în SPO214.

În a doua zi de terapie MB SPO2 a crescut și durata ventilației neinvazive (VNI) a scăzut.

În a patra zi de terapie MB, pacientul nu avea nevoie de NIV, iar SPO2 a fost de 80-82% fără oxigenoterapie și a ajuns la 97-99% cu oxigenoterapie.16.

În a cincea zi de terapie MB, pacientul nu avea nevoie de oxigenoterapie și SPO2 era de 90-92% și era complet treaz și a început hrănirea orală.17.

În a șaptea zi, a fost externată din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost 5,1 μmol / l, 45,2 μmol / l, 4% și, respectiv, 21.

4. Discutie

Acest studiu a arătat că nitritul, nitrații, met-Hb și stresul oxidativ sunt semnificativ crescute la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase. Acest lucru este compatibil cu procesul inflamator și activarea macrofagelor care au fost observate în boala COVID 19 ( Alunno și colab., 2020 ;  Wang și Ma, 2008 ).

Motivul pentru luarea în considerare a acestor factori implicați în fiziopatologia inducerii hipoxiei sunt următoarele: 1

Amenințarea microbiană este indusă de coronavirus care determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de mediatori inflamatori și alte molecule, cum ar fi oxidul azotic (NO). NO acționează ca agent pro-inflamator și antiinflamator, în funcție de cantitatea de NO generată și de sursa sa ( Kobayashi și Murata, 2020 ). Este documentat faptul că oxidul nitric sintază inducibil de macrofage (iNOS) circulă inflamația ( Wang și colab., 2018 ). Se raportează că, după administrarea de citokine, niveluri crescute de nitriți au fost detectate în multe boli, cum ar fi sepsis, colită ulcerativă, artrită, scleroză multiplă și diabet de tip I ( Hibbs și colab., 1992 ). De asemenea, se produce NO excesiv în timpul unei varietăți de boli inflamatorii (Clancy și Abramson, 1995 ). Se raportează că există un rol cheie pentru monocite și macrofage pentru inflamația patologică; și există o discuție în curs de desfășurare cu privire la strategiile terapeutice prospective de modulare a activării macrofagelor la pacienții cu COVID-19 ( Merad și Martin, 2020 ) .2

Rezultatele noastre au arătat creșterea nivelului de nitriți și nitrați ai sângelui la pacienții cu COVID-19. Oxidul azotic sintază inductibil de macrofage (iNOS) poate fi indus de 2 până la 3 ordine de mărime în urma inflamației care eliberează cantități mari de NO ducând la creșteri locale și sistemice de nitriți. ( Kleinbongard și colab., 2003 ) .3

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, niveluri crescute de stres oxidativ la pacienții cu COVID-19. NU este una dintre resursele majore ale stresului oxidativ / nitrosativ. NU poate reacționa cu specii reactive de oxigen, cum ar fi superoxidul (O2 • – ), pentru a forma peroxinitrit (ONOO  ), o specie foarte reactivă care dăunează celulelor. Pe de altă parte, coagulopatia asociată COVID-19 este raportată ca apariție a evenimentelor trombotice venoase și arteriale, inclusiv tromboza venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară (PE), accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic (așa cum s-a observat probabil în cazul nostru de Nr. 5) și evenimente arteriale sistemice ( Becker, 2020). Oxidul nitric (NO), generat de iNOS, este considerat un mediator critic al anomaliilor coagulării și al disfuncției organelor. . S-a dovedit că inhibarea selectivă a iNOS este asociată cu atenuarea coagulării induse de sepsis și a disfuncției endoteliale. Reducerea stresului oxidativ / nitrosativ contribuie probabil la efectele benefice oferite de blocarea iNOS ( Matejovic și colab., 2007 ). Numeroase studii au arătat că atât formarea trombului, cât și liza cheagului său sunt reglementate de stresul oxidativ. După rezolvarea trombozei venoase profunde, D-dimerul va fi crescut, iar stresul oxidativ ar putea promova rezoluția ( Gutmann și colab., 2020 ). Am văzut stres oxidativ crescut și D-dimer în cazurile noastre

NO este oxidat rapid în nitrit în sânge de ceruloplasmină. Nitriții și nitrații sunt considerați ca markerul generării de NO și un produs final relativ inert al metabolismului NO ( Shiva și colab., 2006 ). Există o corelație semnificativă între CRP și nitriți în bolile inflamatorii. Se sugerează că măsurarea azotaților ar putea fi un instrument de diagnostic, precum și de prognostic, în timpul tratamentului acestei boli ( Ersoy și colab., 2002 ). De asemenea, am observat o creștere a nivelului de nitriți și CRP la pacienții probabil secundari pentru a crește stresul oxidativ

Nitritul trece prin membrana RBC. Se știe că anionul nitrit oxidează Hb la Met-Hb și degradează Hb, ceea ce a dus la creșterea hipoxiei, a bilirubinei și a fierului. Met-Hb joacă un rol central în inducerea unei hipoxii mai mari, iar corectarea Met-Hb poate fi un punct critic pentru tratament ( Vitturi și colab., 2009 ). În acest studiu, met-Hb a crescut semnificativ la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase, ceea ce provoacă hipoxemie. Tratamentul pacienților cu MB a scăzut probabil nivelul met-Hb și ulterior nivelul de hipoxemie, așa cum am observat în rapoartele noastre de caz.6

În plus față de NO, stresul oxidativ duce și la oxidarea hemoglobinei (Fe 2+ ) la met-Hb (Fe 3+ ) ( Gutmann și colab., 2020 ). Rezultatele noastre au arătat creșterea stresului oxidativ și met-Hb la pacienți

Stresul oxidativ și inflamația interacționează simultan una cu cealaltă și le exacerbează efectele prin crearea unui ciclu vicios pentru agravarea bolilor prin supra-producția de oxigen și azot reactiv (ROS și RNS) care contribuie la deteriorarea organelor prin oxidare și nitrozare a diferitelor ținte biologice și componente ale celulei, inclusiv lipide, tioli, resturi de aminoacizi, baze ADN și antioxidanți cu greutate moleculară mică ( Yegın și colab., 2015). După cum am menționat, reducerea MB transformă forma de culoare albastră în una incoloră. După 8-12 ore de consum, am observat că culoarea urinei s-a transformat în albastru sau verde. Acest lucru arată probabil că agenții oxidanți din sânge oxidază forma redusă de MB (incoloră) la forma oxidată (culoare albastră). Această reacție chimică scade probabil stresul oxidativ și ulterior mediatorii inflamatori

Dovezile au arătat că persoanele în vârstă și cele cu condiții multi-morbide preexistente pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta consecințe grave asupra sănătății din cauza COVID-19. „Oxi-inflam-îmbătrânire” se referă la fenomenul de inflamație cronică sistemică de grad scăzut care însoțește îmbătrânirea. Celulele în vârstă au o capacitate scăzută de a prolifera, ceea ce această celulă de senescență stimulează secreția de citokine pro-inflamatorii care provoacă inflamație cronică independentă de activarea celulelor imune. Această inflamație duce, de asemenea, la niveluri crescute de ROS și RNS, care ar putea induce stres oxidativ / nitrosativ. Stresul oxidativ / nitrosativ poate duce, de asemenea, la activarea căilor pro-inflamatorii în organism, contribuind la patogeneza multor boli legate de vârstă. Prin urmare, inflamația legată de vârstă agravează producția de NO (de către iNOS),care induce un stres puternic oxidativ / nitrosativ (Matsushita și colab., 2020 ).

În protocolul nostru recent sugerat ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ), am explicat în detaliu rațiunea utilizării MB, vitamina C și N-acetil cisteină pentru tratamentul pacienților în cadrul studiului clinic și vom explica alte motive în următoarele: (1)

Este documentat că MB are efecte inhibitorii directe asupra sintazelor de oxid nitric (NOS), atât constitutive, cât și inductibile, și previne acumularea de guanozin monofosfat ciclic (cGMP) prin inhibarea enzimei guanilat ciclază ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). Într-un studiu clinic, este documentat că NO este un potențial mediator al modificărilor hemodinamice asociate cu sepsis. Efectul advers al NO asupra hemodinamiei poate fi parțial antagonizat de albastru de metilen, prin inhibarea enzimei guanilat ciclază ( Brown și colab., 1996 ). (2)

MB crește activitatea căii NADPH-methemoglobin reductazei lente în mod normal, care scade hipoxia prin reducerea met-Hb. O cantitate mică de met-Hb se formează întotdeauna, dar este redusă în interiorul eritrocitului de către aceste enzime: (1) citocrom-b5 reductază NADH, (2) NADPH-methemoglobin reductază. Unul dintre tratamentele FDA pentru methemoglobinemie este aplicarea MB (1-2 mg / kg IV peste 5-30 min) și alte tratamente sunt acidul ascorbic și glutationul redus ( McPherson, 2017 ). (3)

Nivelurile crescute de methemoglobină sunt secundare activității reduse (citocrom-b5 reductazei NADH ereditare sau dobândite) (A); în deficitul de homozigot NADH-citocrom-b5 reductază, nivelurile de met-Hb sunt de 10% –50% (cianotice). Concentrațiile de Met-Hb de 10% -25% nu pot da simptome aparente; nivelurile de 35% -50% duc la simptome ușoare, cum ar fi dispneea de efort și durerile de cap; iar nivelurile care depășesc 70% sunt probabil letale; (B) producția crescută de met-Hb poate fi indusă de medicamente sau agenți chimici precum nitriți, nitrați, clorați, chinone și compuși aromatici amino și nitro. 26  Nivelul mediu de met-Hb la cei 25 de pacienți cu terapie intensivă a fost crescut ( Tabelul 1 ). (4)

Am emis ipoteza ( Wang și Ma, 2008 ) că forma redusă de MB (Leucometilen: LMB) poate reduce, de asemenea, methemoglobinemia la pacienții cu COVID-19 prin aceste mecanisme: (A) Efect direct rapid: reducerea met-Hb (așa cum am văzut în cazul 4); (B) Scăderea stresului oxidativ: LMB, ca agent reducător, stinge ROS, cu toate acestea MB (forma oxidată) induce stresul oxidativ prin absorbția electronului (ca un radical liber) din alte molecule (NADH-H + , NADPH-H + , GSH) și apoi scade met-Hb prin mecanism enzimatic ( McPherson, 2017). Prin urmare, am folosit forma redusă de MB care nu putea induce stresul oxidativ. (C) Scăderea inflamației: Aceasta reduce stresul oxidativ și invers. Studiile clinice și experimentale au arătat, de asemenea, că MB scade inflamația ( Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019 ). (5)

MB poate interzice efectul citopatic și reduce propagarea virusului ARN (cum ar fi poliovirusul) prin aceste moduri: (1) efect mecanic de MB ușor de pătruns, care ar putea ocupa competitiv site-urile celulare necesare pentru atașarea, penetrarea și / sau multiplicarea virusului; (2) Scăderea stresului oxidativ prin decuplarea oxidării și fosforilării; (3) efectul virucid al MB, o substanță lipofilă, prin intrarea în virus prin membrana lipidică și legarea de ARN ( Kovács, 1960 ). (6)

Proprietăți antibacteriene: MB a constituit baza chimioterapiei antimicrobiene – în special în zona antimalarică – și a familiilor de medicamente neuroleptice. Este utilizat într-un pansament antibacterian cu spumă pentru gestionarea rănilor cronice cu infecție locală ( Woo și Heil, 2017 ). (7)

MB este un puternic eliminator de oxigen care elimină rapid acest ion pentru a nu deteriora țesutul. Acest anion este produs în timpul ischemiei-reperfuziei în condiții precum infarctul miocardic acut și așa mai departe. ( Wülfert și colab., 2003 ). Un alt efect antioxidant al MB este blocarea enzimelor care conțin fier, cum ar fi xantina oxidaza, care împiedică producerea ROS ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). (8)

MB previne activarea, aderența și agregarea trombocitelor prin inhibarea metabolismului acidului arahidonic din trombocite ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). Acest lucru este foarte important la pacienții cu COVID-19, deoarece una dintre principalele complicații sunt evenimentele trombotice ( Becker, 2020 ).

5. Concluzie

Rezultatele preliminare ale acestui studiu clinic au arătat că tratamentul COVID-19 sever cu un amestec de MB, vitamina C și N-acetil cisteină este sigur și fezabil. MB redus are efecte rapide și întârziate. Efectul rapid crește SPO2% (Toți pacienții au primit 100% oxigen) prin reducerea met-Hb. Efectele întârziate sunt prin accelerarea normală a NADPH-methemoglobin reductazei, îmbunătățirea markerilor inflamatori, cum ar fi nivelul CRP și LDH, scăderea severității bolii care se poate datora și efectului antimicrobian. Vă sugerăm că timpul optim de administrare redusă cu albastru de metilen (LMB) ar trebui să fie înainte de a intra în pacient într-un stadiu foarte sever al bolii și implicarea și eșecul multi-organe.Este de părerea autorilor că rezultatele observate dacă sunt verificate la mai mulți pacienți și un studiu clinic multicentric randomizat ar putea reduce semnificativ mortalitatea infecției cu COVID-19 și durata medie a șederii ICU/ATI.

Aprobare etică

IR.MUMS.REC.1399.122;  Identificator Clinic  Trials.gov : NCT04370288; 19 aprilie 2020.

Informații de finanțare

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Universitatea de Științe Medicale din Mashhad (numărul grantului:  990096 ). Brevetul a fost solicitat pentru o formulare specială (IR-139950140003002083), (1 iunie 2020, PCT).

Date de cercetare

Orice medic dorește să efectueze un studiu clinic randomizat ca studiu multicentric, autorii dornici să împărtășească experiențele lor și ultima actualizare a informațiilor lor.

Declarație de contribuție a autorului CRediT

Daryoush Hamidi Alamdari:  Conceptualizare, Curarea datelor, Analiza formală, Achiziționarea de fonduri, Investigație, Metodologie, Administrarea proiectelor, Resurse, Software, Supraveghere, Validare, Vizualizare, Scriere – schiță originală, Scriere – revizuire și editare.  Ahmad Bagheri Moghaddam:  Conceptualizare, conservarea datelor, analiză formală, investigație, metodologie, supraveghere, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Shahram Amini:  Conceptualizare, curatarea datelor, investigație, validare, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Mohammad Reza Keramati:  Conceptualizare, conservarea datelor, metodologie, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Azam Moradi Zarmehri: Conceptualizare, conservarea datelor, metodologie, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Aida Hamidi Alamdari: Curarea  datelor, investigații, metodologie, scriere – versiune originală, scriere – recenzie și editare.  Mohammadamin Damsaz: Curarea  datelor, metodologie, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Hamed Banpour:  Analiză formală, software, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Amir Yarahmadi:  achiziționarea de fonduri, metodologie, validare, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  George Koliakos:  Conceptualizare, Curarea datelor, Metodologie, Scriere – schiță originală, Scriere – recenzie și editare.

Declarație de interes concurent

Nu există conflicte de interese la toți autorii.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință tuturor asistentelor medicale ale spitalului Imam Reza pentru cooperarea lor excelentă.

Referințe

Alamdari și colab., 2007 D.H. Alamdari, K. Paletas, T. Pegiou, M. Sarigianni, C. Befani, G. Koliakos O nouă analiză pentru evaluarea echilibrului prooxidant-antioxidant, înainte și după administrarea de vitamine antioxidante în tipul II bolnavi de diabet Clin. Biochem., 40 (2007), pp. 248-254 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Academic Alunno și colab., 2020 A. Alunno, F. Carubbi, J. Rodríguez-Carrio Storm, taifun, ciclon sau uragan la pacienți cu COVID-19? Feriți-vă de aceeași furtună care are o origine diferită RMD Open, 6 (2020), articolul e001295 CrossRef Google Scholar Becker, 2020 R.C. BeckerActualizare COVID-19: coagulopatie asociată cu Covid-19 J. Thromb. Thrombolysis, 1 (2020) Google Scholar Brown și colab., 1996 G. Brown, D. Frankl, T. Phang Infuzie continuă de albastru de metilen pentru șocul septic Postgrad. Med., 72 (1996), pp. 612-614 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Clancy și Abramson, 1995 R.M. Clancy, SB Abramson Oxidul nitric: un nou mediator al inflamației PSEBM (Proc. Soc. Exp. Biol. Med.), 210 (1995), pp. 93-101 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar Ersoy și colab., 2002 Y. Ersoy, E. Özerol, Ö. Baysal, I. Temel, R. MacWalter, Ü. Meral, Z. AltayNivelul nitratului seric și al nitriților la pacienții cu poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă și osteoartrită Ann. Rheum. Dis., 61 (2002), pp. 76-78 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar Galluccio și colab., 2020 F. Galluccio, T. Ergonenc, AG Martos, AE-S. Allam, M. Pérez-Herrero, R. Aguilar, G. Emmi, M. Spinicci, IT Juan, M. Fajardo-Pérez Algoritm de tratament pentru COVID-19: un punct de vedere multidisciplinar Clin. Rheumatol., 1 (2020) Google Scholar Grech, 2020 V. Grech Necunoscute necunoscute – COVID-19 și potențială mortalitate globală Early Hum. Dev. (2020), p. 105026 Articol Descărcați PDF Google Scholar Gutmann și colab., 2020C. Gutmann, R. Siow, AM Gwozdz, P. Saha, A. Smith Specii reactive de oxigen în tromboza venoasă Int. J. Mol. Sci., 21 (2020), p. 1918 CrossRef Google Scholar Hamidi Alamdari și colab., 2020 D. Hamidi Alamdari, A. Bagheri Moghaddam, S. Amini, A. Hamidi Alamdari, M. Damsaz, A. Yarahmadi Aplicarea unui colorant redus utilizat în ortopedie ca tratament nou împotriva coronavirusului (COVID-19): un protocol terapeutic sugerat Arh. Bone Joint Surg., 8 (2020), pp. 291-294 Google Scholar Hibbs și colab., 1992 J. Hibbs, C. Westenfelder, R. Taintor, Z. Vavrin, C. Kablitz, R. Baranowski, J. Ward , R. Menlove, M. McMurry, J. KushnerDovezi pentru sinteza oxidului nitric inductibil de citokine de la L-arginină la pacienții care primesc terapie interleukină-2 The Journal of clinic research, 89 (1992), pp. 867-877 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Kleinbongard et al., 2003 P. Kleinbongard, A. Dejam, T. Lauer, T. Rassaf, A. Schindler, O. Picker, T. Scheeren, A. Gödecke, J. Schrader, R. Schulz Nitritul plasmatic reflectă activitatea constitutivă a oxidului nitric sintază la mamifere Radic liber. Biol. Med., 35 (2003), pp. 790-796 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Kobayashi și Murata, 2020 J. Kobayashi, I. MurataInhalarea oxidului nitric ca terapie de salvare intervențională pentru sindromul de detresă respiratorie acută indusă de COVID-19 Ann. Terapie intensivă, 10 (2020), pp. 1-2 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar Kovács, 1960 E. Kovács Prevenirea efectului citopatic și propagarea poliovirusului prin albastru de metilen Z. Naturforsch. B Chem. Sci., 15 (1960), pp. 588-592 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Matejovic et al., 2007 M. Matejovic, A. Krouzecky, J. Radej, H. Kralova, P. Radermacher, I. Novak Coagulation și disfuncție endotelială în timpul bacteriemiei porcine hiperdinamice pe termen lung – efectele inhibării selective a oxidului nitric sintază inductibilăTromb. Haemostasis, 97 (2007), pp. 304-309 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Matsushita și colab., 2020 K. Matsushita, N. Ding, M. Kou, X. Hu, M. Chen, Y. Gao, Y. Honda, D. Dowdy, Y. Mok, J. Ishigami Relația severității COVID-19 cu bolile cardiovasculare și factorii de risc tradiționali: o revizuire sistematică și meta-analiză medRxiv (2020) Google Scholar McPherson, 2017 R.A. McPherson Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods: First South Asia Edition_e-Book Elsevier India (2017) Google Scholar Merad și Martin, 2020 M. Merad, JC MartinInflamația patologică la pacienții cu COVID-19: un rol cheie pentru monocite și macrofage Nat. Pr. Immunol. (2020), pp. 1-8 Google Scholar Miclescu și Wiklund, 2010 A. Miclescu, L. Wiklund Albastru de metilen, un medicament vechi cu indicații noi J Rom Anest Terap Int, 17 (2010), pp. 35-41 View Record în Scopus Google Scholar Sato și colab., 1981 K. Sato, Y. Katsumata, M. Aoki, M. Oya, S. Yada, O. Suzuki O metodă practică pentru determinarea exactă a methemoglobinei în sânge care conține carboxihemoglobină Forensic Sci. Int., 17 (1981), pp. 177-184 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019MG Shehat, J. Tigno-Aranjuez Măsurarea citometrică a fluxului producției ROS în macrofage ca răspuns la reticularea FcγR JoVE (2019), articolul e59167 Google Scholar Shiva și colab., 2006 S. Shiva, X. Wang, LA Ringwood, X Xu, S. Yuditskaya, V. Annavajjhala, H. Miyajima, N. Hogg, ZL Harris, MT Gladwin Ceruloplasmin este o NO oxidază și nitrit sintază care determină endocrin NO homeostazie Nat. Chem. Biol., 2 (2006), pp. 486-493 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Vitturi et al., 2009 D.A. Vitturi, X. Teng, JC Toledo, S. Matalon, JR Lancaster Jr., RP Patel Reglarea transportului nitriților în celulele roșii din sânge prin saturația fracțională a oxigenului hemoglobineiA.m. J. Fiziol. Heart Circ. Physiol., 296 (2009), pp. H1398-H1407 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Wang and Ma, 2008 H. Wang, S. Ma Furtuna de citokine și factorii care determină secvența și severitatea disfuncției organelor în sindromul disfuncției organelor multiple A.m. J. Emerg. Med., 26 (2008), pp. 711-715 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Wang și colab., 2018 X. Wang, Z. Gray, J. Willette-Brown, F. Zhu, G. Shi, Q. Jiang, N.-Y. Song, L. Dong, Y. Hu oxid nitric sintaz inductibil de macrofage circulă inflamația și promovează carcinogeneza pulmonară Moartea celulară Discov., 4 (2018), pp. 1-12 Articol Descărcați PDFCrossRef View Record în Scopus Google Scholar Woo and Heil, 2017 K.Y. Woo, J. Heil O evaluare prospectivă a pansamentului cu albastru de metilen și violetă de gențiană pentru tratarea rănilor cronice cu infecție locală Int. Wound J., 14 (2017), pp. 1029-1035 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Wülfert și colab., 2003 E. Wülfert, A. Atkinson, A. Salomon Utilizarea terapeutică și profilactică a formelor reduse de compuși farmaceutici Google Brevete (2003), pp. 1-6 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Yang și colab., 2020 W. Yang, A. Sirajuddin, X. Zhang, G. Liu, Z. Teng, S. Zhao, M. LuRolul imagisticii în 2019 pneumonie cu coronavirus (COVID-19) Eur. Radiol. (2020), pp. 1-9 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Yegın et al., 2015 S.Ç. Yegın, F. Yur, S. Çetın, A. Güder Efectul licopenului asupra nivelului seric de nitriți-nitrați la șobolanii diabetici Indian J. Pharmaceutical. Sci., 77 (2015), p. 357 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

Vizualizați articolul @ European Journal of Pharmacology (poate fi necesară conectarea)