Rezultatele căutări pentru: vitamina D3 san

Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

fundal

Nivelurile scăzute de vitamina D în circulația sanguina sunt asociate cu o supraviețuire slabă a cancerului colorectal (CRC). Evaluăm dacă suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește rezultatele supraviețuirii CRC.

Metode

Au fost căutate PubMed și Web of Science. Au fost incluse studii controlate randomizate (ECA) privind suplimentarea cu vitamina D care raportează mortalitatea prin CRC. ECA-urile cu risc crescut de prejudecată au fost excluse din analiză. Modelele de metaanaliză cu efecte aleatorii au calculat estimări ale beneficiului de supraviețuire cu suplimentarea. Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare: CRD42020173397.

Rezultate

Au  fost identificate șapte ECA ( n = 957 cazuri CRC): trei studii au inclus pacienți cu CRC la început și patru studii populaționale au raportat supraviețuirea în cazurile incidente. Două ECA au fost excluse din meta-analiză (risc ridicat de părtinire; fără raport de pericol (HR)). În timp ce studiile au variat în ceea ce privește criteriile de incluziune, doza de intervenție și rezultatele, meta-analiza a constatat o reducere de 30% a rezultatelor adverse CRC cu supliment ( n  = 815, HR = 0,70; interval de încredere 95% (IC): 0,48-0,93). Un efect benefic a fost observat în studiile la pacienții cu CRC (supraviețuire fără progresie, HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94), cu efect sugestiv în cazurile CRC incidente din studiile populației (supraviețuire specifică CRC, HR = 0,76; 95 % CI: 0,39–1,13). Nu a fost observată nicio eterogenitate sau prejudecată de publicare.

Concluzii

Metaanaliza demonstrează un beneficiu clinic semnificativ al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, cu energie adecvată, pentru a evalua pe deplin beneficiile suplimentării în continuarea regimurilor de chimioterapie adjuvantă „în viața reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer din lume, cu 1,8 milioane de cazuri și aproximativ 860.000 de decese în fiecare an. 1 Există o variație de 10 ori a incidenței în întreaga lume, riscul fiind cel mai mare în țările dezvoltate, sugerând că boala poate fi prevenită în mare măsură. Variația ecologică a nivelurilor de vitamina D între populații a fost propusă ca un factor de mediu care contribuie la variația incidenței CRC. 2

Controversa înconjoară rolul deficitului de vitamina D în etiologia mai multor tipuri de cancer obișnuite. Cele mai puternice dovezi observaționale disponibile susțin o legătură între vitamina D și CRC. 3 , 4 , 5 Numeroase studii in vitro demonstrează stoparea creșterii indusă de vitamina D și apoptoza celulelor CRC, modularea căii de semnalizare Wnt , repararea ADN și imunomodularea, 6sprijinirea unei relații cauzale între vitamina D și cancer. Cu toate acestea, datele observaționale care implică deficiența vitaminei D în etiologia sau supraviețuirea CRC sunt limitate de o prejudecată potențială: factorii de risc de mediu asociați cu CRC sunt, de asemenea, asociați cu starea vitaminei D (co-cauzalitate; de ​​exemplu, activitate fizică, obezitate); eterogenitate în tipul de testare și performanță în cadrul studiilor; dezvoltarea CRC în sine – sau tratamentul acesteia – poate induce niveluri mai scăzute de vitamina D (cauzalitate inversă). 5 Randomalizarea mendeliană este o abordare care poate oferi dovezi ale cauzalității, dar studiile nu au reușit până acum să detecteze o asociere cauzală între nivelul de 25-hidroxivitamină din sânge și riscul CRC. 7 Acest lucru se poate datora slăbiciunii instrumentelor genetice disponibile, combinate cu influențe puternice asupra mediului, cum ar fi variația expunerii la lumina soarelui ultraviolet B (UVB) care produce vitamina D.

Studiile cu populație mare până în prezent, inclusiv studiile VITAL, VIDA și WHI, au arătat că suplimentarea cu vitamina D nu a furnizat nicio diferență detectabilă în incidența CRC. 8 , 9 , 10 Baron și colab. 11, de asemenea, nu a raportat nicio reducere a riscului de adenoame colorectale recurente după 3-5 ani de suplimentare. Cu toate acestea, mai multe caracteristici ale acestor studii ar fi putut limita capacitatea de a detecta orice efect al suplimentării asupra obiectivelor clinice. 12 , 13Pe scurt, subiecții recrutați erau preponderent deja suficienți sau plini de vitamina D, reducând astfel orice beneficiu pentru sănătate care ar putea fi atins; suplimentarea cu vitamina D „în afara protocolului” a fost raportată la grupurile de control; eterogenitatea populației, cum ar fi genetica (răspuns variabil sau acțiunea vitaminei D datorită geneticii participante) și expunerea la UVB datorită latitudinii de reședință / activității în aer liber nu a fost luată în considerare, deoarece rata incidenței CRC a fost scăzută în timpul urmăririi.

În sprijinul unui efect cauzal, mai multe studii au demonstrat o interacțiune între variația genetică legată de vitamina D, nivelul de 25-hidroxivitamină D (25OHD) și riscul sau rezultatul CRC sau neoplazie, atenuând efectele potențiale de confuzie. 14 , 15 , 16 , 17 Într-o subanaliză a datelor studiului VITAL, s-a observat o rată mai mică a tuturor deceselor provocate de cancer după 2 ani de urmărire (raport de risc (HR) = 0,75; interval de încredere de 95% (IC 0,59 0,96)). Mai mult, o meta-analiză recentă a constatat reducerea mortalității totale prin cancer cu suplimentarea cu vitamina D (HR = 0,87; IC 95% 0,79-0,96). 18

Aici, prezentăm o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate care examinează impactul suplimentării cu vitamina D asupra progresiei și supraviețuirii la pacienții cu CRC.

Metode

Căutare literatură

Am efectuat două căutări în literatură. În primul rând, identificarea studiilor privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu CRC; în al doilea rând, pentru a identifica studii completate de suplimentare cu vitamina D în cohorte non-canceroase, care au inclus mortalitatea prin cancer ca rezultat al studiului. Bazele de date electronice PubMed 19 și Web of Science 20 au fost căutate în mod sistematic pentru studii eligibile de la începuturi până la 31 ianuarie 2020.

A fost creată o listă cuprinzătoare a termenilor de căutare relevanți direct pentru scopul acestei revizuiri sistematice. Pentru vitamina D, am inclus o gamă largă de termeni, inclusiv vitamina D, 25-hidroxivitamină D, calcidiol, colecalciferol și 25OHD. Pentru intervenție, s-au folosit următorii termeni: suplimentare, intervenție, tratament, placebo și ECA. Pentru populația de pacienți, am inclus termeni: CRC, intestin, digestiv, colon și rect. În cele din urmă, pentru rezultat am inclus termeni: supraviețuire, prognostic, mortalitate și recurență (Tabelul 1 suplimentar ). Pentru studiile în cohorte non-canceroase, termenii CRC au fost omiși (adică CRC, intestin, digestiv, colon și rect). Am luat în considerare toate articolele de text integral originale ale cercetării umane, fără restricții privind durata de urmărire sau limbajul, dar am exclus rapoartele de caz, recenziile și metaanalizele anterioare. Cele două căutări au returnat 768 și, respectiv, 3333 de articole. Bibliografiile din articolele obținute, recenziile relevante și clinictrials.gov au fost căutate fără alte studii relevante și raportate identificate. Pentru a ne asigura că au fost incluse toate studiile relevante, am verificat rezultatele în comparație cu două metaanalize recente ale suplimentării cu vitamina D și a mortalității prin cancer, 18 , 21care nu a dat alte încercări. Titlurile / rezumatele au fost examinate de doi cercetători (PGV-S. Și LFB), care apoi au examinat textele complete pentru eligibilitate. Criteriile de includere a studiului „PICO” au fost: (i) participanți: indivizi cu vârsta peste 18 ani (cu / fără diagnostic de CRC); (ii) intervenție: suplimentarea cu vitamina D; (iii) comparatoare: un placebo / doză mai mică de vitamina D; (iv) rezultat: toate măsurile de supraviețuire, de exemplu, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC. Au fost incluse doar studii controlate randomizate. Dezacordurile în orice etapă au fost rezolvate prin discuții cu autorul principal (MGD). Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare CRD42020173397.

Extragerea datelor

Extragerea datelor a fost efectuată de doi investigatori (LFB și PGV-S.). Datele din studiile eligibile au fost extrase într-o bază de date proiectată prospectiv, incluzând următoarele informații: numele studiului, anul publicării, locația, dimensiunea eșantionului, durata studiului, intervenția activă (doză și frecvență) și comparatorul (placebo sau doză mai mică), durata tratamentului și durata totală de urmărire, rezultatele primare și secundare și rezultatul măsurat (de exemplu, HR pentru OS, supraviețuirea fără boală (DFS) sau supraviețuirea fără recidive și supraviețuirea colorectală / specifică bolii (DSS)). Au fost extrase cele mai ajustate HR. În cazul în care HR-ul relevant nu a fost raportat, am contactat autorii studiului prin e-mail pentru a le obține ( N = 4 persoane contactate, doi autori au furnizat HR relevant). Pentru studiile de populație, am inclus HR pentru mortalitatea prin CRC din momentul randomizării la acei subiecți ai studiului care au dezvoltat CRC.

Evaluarea calitatii

O evaluare a calității metodologice a studiilor incluse a fost efectuată utilizând declarația CONSORT din 2010 de către doi autori (LFB și PGV-S.) Și dezacordul rezolvat prin discuție. Fiecare studiu a fost evaluat pentru respectarea listei de verificare CONSORT conform metodelor raportate anterior. 22 , 23 , 24 A fost evaluată aderarea la 22 de itemi și orice studiu cu un nivel ridicat de itemi lipsă (> 50%) a fost considerat cu risc crescut de părtinire și exclus din evaluarea cantitativă prin meta-analiză.

analize statistice

Analiza principală a fost o meta-analiză la nivel de studiu a suplimentării și a rezultatelor CRC pentru toate studiile eligibile. Meta-analize secundare pre-specificate sub-grup au fost efectuate individual pentru supraviețuirea specifică colorectală și DFS și pentru studiile CRC și populație. HR-urile extrase și IC 95% au fost utilizate pentru a calcula estimările HR combinate. Au fost utilizate erori standard pentru a calcula ponderarea pentru fiecare test. Metoda Hartung – Knapp – Sidik – Jonkman a fost utilizată pentru a calcula HR combinată din cauza eterogenității așteptate a priori între studii, datorită diferențelor între populații și a diferențelor metodologice între studii. Această metodă a fost preferată în raport cu modelul DerSimonian și Laird cu efecte aleatorii, având în vedere numărul mic de studii incluse în meta-analiză. 25 , 26 IStatistica 2 a fost calculată pentru a cuantifica gradul de eterogenitate între studii și pentru a evalua impactul asupra meta-analizei. 27 Biasul de publicare și selecție a fost investigat prin verificarea asimetriei în graficele pâlniei și efectuarea testului de regresie Egger. 28 Toate analizele au fost efectuate în R 29 cu pachetul R „metafor” utilizat pentru meta-analize. 30

Rezultate

Căutare literatură

O diagramă de flux care ilustrează procesul de selecție a procesului este prezentată în Fig.  1 . După îndepărtarea duplicatelor, cele două căutări (la pacienții cu CRC și la studiile populației) au dat 768 și respectiv 3333 de studii. Textele complete ale șapte studii la pacienții cu CRC și cinci studii populaționale au fost luate în considerare pentru includere și evaluate pentru eligibilitate. Revizuirea textului complet și corespondența ulterioară cu autorii studiului au dat trei studii relevante la pacienții cu CRC 31 , 32 , 33 și patru studii populaționale pentru revizuirea sistematică 8 , 34 , 35 (Tabelul  1 ).

figura 1
Fig. 1: organigrama PRISMA a procesului de selecție a procesului.

Tabelul 1 Caracteristicile studiilor incluse.Masă completă 

Principalele caracteristici ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 . Pe scurt, Golubic și colab. 31 nu au găsit niciun efect al suplimentării asupra SG la pacienții în stadiul IV la 46 luni (2000 UI / zi; mediană inițială 25OHD 13,2 ng / ml, 70 (98,6%) din 71 pacienți insuficienți (<20 ng / ml) la momentul inițial, HR de supraviețuire = 1,01; IC 95%: 0,39-2,61). În studiul SUNSHINE, 32 70% ( n  = 87) pacienți au avut 25OHD insuficient la momentul inițial și suplimentarea cu 4000 UI / zi a crescut 25OHD median de la 16,1 la 34,8 ng / ml (87 (70%), cu o supraviețuire mediană îmbunătățită fără progresie de la 11,0 până la 13,0 luni la pacienții cu stadiu IV CRC (HR = 0,64; IC 95%: 0-0,90; urmărire mediană 23 luni). În studiul AMATERASU, 33 41% ( n = 173) pacienți au avut insuficient 25OHD la momentul inițial, cu 2000 UI / zi suplimentare asociată cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii cu suplimentare după urmărirea mediană de 3,5 ani la pacienții din stadiul I-III (25OHD ~ 20 ng / ml la momentul inițial, ~ 60 ng / ml la urmărire; HR = 0,69; IC 95%: 0,39-1,24). În studiile cu populație, 400 UI / zi în studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor 8 nu au avut un impact asupra mortalității CRC (mediana inițială 25OHD 18,4 ng / ml; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; HR = 0,82; IC 95%: 0,52-1,29 ), cu rezultate similare raportate de Trivedi și colab. 34 (100.000 UI / 4-lunar; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; urmărire 25OHD 29,7 față de 21,4 ng / ml cu placebo; HR = 0,62; IC 95%: 0,24-1,60). Procesul VITAL 35autorii au furnizat date relevante la cerere, cu o tendință spre creșterea DSS și PFS în 98 de cazuri CRC incidente (doar 2001 (13%) insuficient pentru 25OHD la momentul inițial; 25OHD 29,8 ng / ml la 41,8 ng / ml în brațul de tratament; DSS HR = 0,65; IC 95%: 0,28-1,50); PFS HR = 0,79; IC 95%: 0,36-1,75). În studiul RECORD 36 de prevenire secundară a fracturilor, nu a existat niciun impact asupra decesului CRC în 71 de cazuri CRC incidente, cu 20 decese CRC în grupul cu vitamina D și 13 în grupurile placebo / calciu (valoarea inițială 25OHD 15,2 ng / ml; HR nu disponibil la cerere).

Evaluarea calitatii

Aderența la lista de verificare CONSORT 2010 37 a fost evaluată pentru cele șapte studii identificate în căutarea literaturii, cu rate ridicate de aderență pentru toate, cu excepția studiului Golubic (Tabelul 2 suplimentar  ). În special, s-a observat că acest studiu nu a fost controlat cu placebo, fără un mecanism raportat pentru a implementa secvența de alocare aleatorie, fără criterii de eligibilitate pentru participanți și fără descrierea nivelului și metodei de orbire. Ca rezultat, acest studiu a fost considerat cu un risc ridicat de părtinire și a fost exclus din metaanaliza generală.

Metaanaliza suplimentării cu vitamina D și a rezultatelor supraviețuirii

Toate studiile incluse au demonstrat un efect benefic. Metaanaliza generală în cinci studii, cuprinzând 815 participanți, a relevat un efect benefic al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului la pacienții cu CRC (HR = 0,70; IC 95%: 0,48-0,93; Fig.  2 ). Metaanalizele sub-grupuri au demonstrat un efect favorabil consistent cu suplimentarea cu vitamina D. În studiile care recrutează pacienți cu CRC la început, progresia sau decesul CRC a fost redusă cu 35% (HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94; Fig.  3a ) și cu 33% în cele trei studii care au raportat SFP (HR = 0,67 ; IC 95%: 0,40-0,94; Fig.  3b ). În studiile cu populație, supraviețuirea specifică bolii s-a îmbunătățit cu 24% (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,13; Fig.  3c). Rezultatele nu au fost modificate cantitativ atunci când Golubic și colab. Procesul 31 a fost inclus în meta-analiză (Fig. Suplimentară  1 ).

figura2
Fig. 2: Metaanaliza efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor CRC.
figura3
Fig. 3: rezultatele metaanalizei sub-grupului.

Testarea eterogenității procesului și a prejudecății publicării

În ciuda diferitelor intervenții și rezultate în studiile incluse, nu au existat dovezi de eterogenitate cu τ : 0,026 și 2 : 0,85% în meta-analiza generală. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării, cu testul de regresie al lui Egger pentru asimetria graficului pâlniei P  = 0,87 (Fig.  2 suplimentară ). 38

Discuţie

Aceasta este prima analiză sistematică cu meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a examina efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Am constatat că suplimentarea conferă o reducere de 30% a rezultatelor negative de supraviețuire în general, cu o reducere de 24% a decesului specific CRC și un 33% în progresia bolii sau decesul. Efectul asupra supraviețuirii a fost observat în mod constant în analizele sub-grup atât în ​​studiile care au inclus în mod specific pacienții cu CRC, cât și în studiile populației care au raportat rezultatele în cazurile de CRC incidente.

Am inclus două ECA de suplimentare la pacienții cu diagnostic de CRC și am demonstrat o reducere de 35% a progresiei CRC sau a decesului cu suplimentare. De asemenea, am recunoscut că cazurile incidente de CRC apar în studiile cu populație mare, oferind o sursă suplimentară de dovezi ale studiului. Am inclus trei studii populaționale care totalizează aproape 65.000 de participanți la meta-analiza noastră, cu un beneficiu sugestiv din suplimentarea supraviețuirii specifice CRC (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,12). Două studii relevante nu au fost incluse, deoarece HR pentru rezultatele CRC nu au fost disponibile după solicitări către autor, 10 , 39 , în timp ce am identificat mai multe studii în curs de desfășurare, care încă nu au publicat rezultate sau, de exemplu, studiul D-Health. 40

Autorii studiului VITAL au efectuat recent o revizuire și meta-analiză a suplimentării și a mortalității prin cancer pe baza cancerelor incidente în studiile de suplimentare a populației, 18 , 35 raportând o reducere a mortalității totale prin cancer cu suplimentare (HR = 0,83; IC 95%: 0,67- 1.02). O meta-analiză similară a lui Zhang și colab. 21a găsit un efect similar (HR = 0,84; IC 95%: 0,74-0,95), totuși combinarea tuturor tipurilor de cancer poate fi defectă, dat fiind că „cancerul” nu este o singură boală, ci un grup extrem de eterogen de boli individuale și specifice. Revizuirea actuală a literaturii este prima care asimilează dovezile din studiile care includ în mod specific pacienții cu diagnostic de CRC, dar și studiile cu populație mare care au raportat rezultatele supraviețuirii în cazurile de CRC incidente. O reducere consistentă a rezultatelor adverse de supraviețuire, indiferent de criteriile de includere a studiului, doza de suplimentare sau măsura rezultatului supraviețuirii, susține un efect cauzal adevărat, care susține datele observaționale care leagă nivelul de 25OHD și rezultatele cancerului. 16 , 17

Există o serie de limitări în datele de încercare disponibile în prezent care afectează această analiză. În primul rând, căutarea noastră în literatură demonstrează lipsa unor studii controlate randomizate bine concepute și cu putere adecvată care să investigheze suplimentarea cu vitamina D și rezultatele CRC. Toate studiile incluse în meta-analiza curentă au fost mici, fiecare incluzând <500 de cazuri CRC însumând doar 815 cazuri în meta-analiză. Apoi, studiile de populație incluse aici nu au raportat nicio informație privind stadiul, locul sau subtipul cazurilor CRC incidente sau ale terapiei adjuvante utilizate, despre care se știe că au impact asupra rezultatelor supraviețuirii și variabilele utilizate pentru ajustarea HR nu sunt raportate în mod constant. În al treilea rând, datele observaționale susțin puternic o asociere între factorii genetici legați de metabolismul sau funcția vitaminei D și rezultatele supraviețuirii, 1416 , 17totuși niciun studiu până în prezent nu a luat în considerare relevanța eterogenității genetice asupra impactului vitaminei D asupra morții provocate de cancer. În cele din urmă, recunoaștem că punerea în comun a estimărilor din studiile cu metodologii diferite poate limita concluziile care pot fi trase. De exemplu, în studiile de populație, cele două grupuri sunt comparabile la punctul de randomizare, dar pot să nu fie comparabile la punctul de diagnostic al CRC, ceea ce ar putea influența rezultatele. Cu toate acestea, variabilitatea criteriilor de includere, a intervențiilor sau a rezultatelor duce, în general, la o estimare mai eterogenă și este probabil să crească incertitudinea statistică și, prin urmare, rezultatele tind spre nul. Cu toate acestea, constatările noastre rezumative (adică direcția și amploarea mărimii efectului) rămân în mare parte neschimbate atunci când analiza a fost limitată în funcție de metodologia sau rezultatul studiului.

Recunoaștem că traducerea rezultatelor din ECA suplimentare într-un cadru medical real nu este întotdeauna simplă. În timp ce vitamina D este ieftină și, în general, sigură, trebuie luată în considerare intoxicația cu vitamina D sau alte efecte adverse ale suplimentării. Conformitatea slabă poate avea, de asemenea, un impact asupra beneficiilor din viața reală. Nivelul inferior de 25OHD este puternic asociat cu supraviețuirea CRC în datele observaționale, 14 , 16 , 17oferind o justificare puternică pentru studiile de suplimentare la pacienții cu cancer cu rezultate de supraviețuire, deoarece obiectivul definit, dar studiile observaționale privind suplimentarea sau aportul și supraviețuirea cu vitamina D nu oferă dovezi consistente ale beneficiului de vitamina D. Un studiu norvegian a raportat recent o supraviețuire mai bună a CRC în CRC incident cazuri cu aport pre-diagnostic de vitamina D> 400 UI / zi (HR = 0,75; IC 95%: 0,61-0,92). 41 În mod similar, Studiul de prevenire a cancerului-II a raportat o tendință către o creștere a OS la cei cu aport total sau mai mare de vitamina D (HR = 0,88; IC 95%: 0,57-1,35 și HR = 0,90; IC 95%: 0,67-1,21) , cu toate acestea, chiar și în quartile patru, aportul a fost scăzut (~> 245 UI / zi). 42 Jeffreys și colab. 43a raportat o reducere nesemnificativă a mortalității după diagnosticul CRC la femeile cărora li s-a prescris suplimentarea cu vitamina D în cei 5 ani anteriori diagnosticului CRC (13% din 4122 cazuri au fost prescrise suplimente; HR = 0,90; IC 95%: 0,78-1,04), totuși unele alte studii nu au găsit niciun beneficiu din suplimentarea cu doze mici. 44 , 45 , 46 În mod crucial, toate aceste studii evaluează doze mici de suplimente sau aport și nu iau în considerare variantele genetice legate de vitamina D care s-au dovedit a influența asocierea dintre vitamina D și supraviețuire. 14 , 16 , 17Lipsa unor constatări consistente în datele observaționale susțin alte studii bine dezvoltate care investighează rolul dozelor suplimentare adecvate de D vital la pacienții cu CRC cu niveluri insuficiente de 25OHD la momentul inițial. Constatările de mai sus, împreună cu beneficiul clar de 4000 UI peste 400 UI în studiul SUNSHINE, sugerează că un aport de 400 UI / zi este inadecvat. Într-adevăr, se remarcă faptul că aportul de nutrienți de referință pentru vitamina D de 400 UI / zi este recomandat populației din Marea Britanie, acest aport fiind dat ca cantitatea medie necesară de 97,5% din populație pentru a menține o concentrație serică de 25OHD ≥10 ng / Când expunerea la razele UVB este minimă. 5Doza optimă pentru beneficiul supraviețuirii rămâne neclară și necesită investigații suplimentare, dar având în vedere că datele din mai multe publicații și organisme naționale indică 2000-4000 UI / zi pentru a fi sigure, 5 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 credem că dozele de ~ 2000-4000 UI ar trebui luate în considerare pentru viitoarele studii.

În concluzie, această meta-analiză demonstrează un efect benefic semnificativ clinic din suplimentarea cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, alimentate în mod adecvat, pentru a evalua pe deplin beneficiul suplimentării în regimurile de chimioterapie adjuvantă și de urmărire „din lumea reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

Referințe

  1. 1.Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA & Jemal, A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 , 394–424 (2018).Articol Google Scholar 
  2. 2.Giovannucci, E. Epidemiologia vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer: o revizuire (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului 16 , 83-95 (2005).PubMed Google Scholar 
  3. 3.Theodoratou, E., Tzoulaki, I., Zgaga, L. & Ioannidis, JP Vitamina D și rezultate multiple pentru sănătate: revizuirea umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor studiilor observaționale și studiilor randomizate. BMJ 348 , g2035 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  4. 4.Autier, P., Boniol, M., Pizot, C. și Mullie, P. Starea vitaminei D și sănătatea: o revizuire sistematică. Lancet Diabetes Endocrinol. 2 , 76-89 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  5. 5.SACN. Vitamina D și sănătate (Comitetul consultativ științific pentru nutriție, 2016).
  6. 6.Fleet, JC, DeSmet, M., Johnson, R. & Li, Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare. Biochimie. J. 441 , 61-76 (2012).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.El, Y., Timofeeva, M., Farrington, SM, Vaughan-Shaw, P., Svinti, V., Walker, M. și colab. Explorarea cauzalității în asocierea dintre 25-hidroxivitamină circulantă și riscul de cancer colorectal: un studiu amplu de randomizare mendelian. BMC Med. 16 , 142 (2018).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  8. 8.Wactawski-Wende, J., Kotchen, JM, Anderson, GL, Assaf, AR, Brunner, RL, O’Sullivan, MJ și colab. Suplimentul cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 354 , 684-696 (2006).CAS PubMed Google Scholar 
  9. 9.Manson, JE, Cook, NR, Lee, IM, Christen, W., Bassuk, SS, Mora, S. și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 380 , 33-44 (2019).CAS Google Scholar 
  10. 10.Scragg, RKR Prezentare generală a rezultatelor studiului de evaluare a vitaminei D (ViDA). J. Endocrinol. Investi. 42 , 1391–1399 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  11. 11.Baron, JA, Barry, EL, Mott, LA, Rees, JR, Sandler, RS, Snover, DC și colab. Un studiu al calciului și vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 373 , 1519-1530 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  12. 12.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Theodoratou, E., Blackmur, JP & Dunlop, MG Dacă suplimentarea cu vitamina D protejează împotriva riscului de cancer colorectal rămâne o întrebare deschisă. Euro. J. Cancer 115 , 1-3 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  13. 13.Lappe, JM & Heaney, RP De ce nu reușesc uneori studiile controlate randomizate de calciu și vitamina D. Dermatoendocrinologie 4 , 95–100 (2012).CAS Google Scholar 
  14. 14.Zgaga, L., Theodoratou, E., Farrington, SM, Din, FV, Ooi, LY, Glodzik, D. și colab. Concentrația plasmatică de vitamina D influențează rezultatul supraviețuirii după un diagnostic de cancer colorectal. J. Clin. Oncol. 32 , 2430–2439 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  15. 15.Barry, EL, Peacock, JL, Rees, JR, Bostick, RM, Robertson, DJ, Bresalier, RS și colab. Genotipul receptorului de vitamina D, suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5917 (2016).
  16. 16.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Ooi, LY, Theodoratou, E., Timofeeva, M., Svinti, V. și colab. Vitamina D plasmatică scăzută este asociată cu supraviețuirea adversă a cancerului colorectal după rezecția chirurgicală, independent de răspunsul inflamator sistemic. Gut 69 , 103-111 (2020)
  17. 17.Vaughan-Shaw, PG, O’Sullivan, F., Farrington, SM, Theodoratou, E., Campbell, H., Dunlop, MG și colab. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și a 25-hidroxivitaminei circulante D asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Fr. J. Cancer 116 , 1092–1110 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  18. 18.Keum, N., Lee, DH, Greenwood, DC, Manson, JE și Giovannucci, E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 30 , 733–743 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.NCBI. PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced (2015).
  20. 20.JISC. Web of Science http://wok.mimas.ac.uk/ (2015).
  21. 21.Zhang, Y., Fang, F., Tang, JJ, Jia, L., Feng, YN, Xu, P. și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 366 , https://doi.org/10.1136/bmj.l4673 (2019).
  22. 22.McCormick, F., Cvetanovich, GL, Kim, JM, Harris, JD, Gupta, AK, Abrams, GD și colab. O evaluare a calității studiilor controlate randomizate cu manșetă rotatorie: folosind scorul Jadad și criteriile CONSORT. J. Umărul Elb. Surg. 22 , 1180–1185 (2013).Google Scholar 
  23. 23.Moher, D., Jones, A., Lepage, L. & Group, C. Utilizarea declarației CONSORT și calitatea rapoartelor studiilor randomizate: o evaluare comparativă înainte și după. JAMA 285 , 1992-1995 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  24. 24.Sut, N., Senocak, M., Uysal, O. și Koksalan, H. Evaluarea calității studiilor controlate randomizate de la două reviste de conducere cu cancer folosind declarația CONSORT. Hematol. Oncol. Celule stem Ther. 1 , 38–43 (2008).PubMed Google Scholar 
  25. 25.Cornell, JE, Mulrow, CD, Localio, R., Stack, CB, Meibohm, AR, Guallar, E. și colab. Metaanaliza efectelor aleatorii a efectelor inconsistente: un moment pentru schimbare. Ann. Intern. Med. 160 , 267–270 (2014).PubMed Google Scholar 
  26. 26.IntHout, J., Ioannidis, JP & Borm, GF Metoda Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman pentru meta-analiza efectelor aleatorii este simplă și depășește considerabil metoda standard DerSimonian-Laird. BMC Med. Rez. Metodol. 14 , 25 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  27. 27.Higgins, JP, Thompson, SG, Deeks, JJ și Altman, DG Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ 327 , 557-560 (2003).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  28. 28.Sterne, JA & Egger, M. Graficele de pâlnie pentru detectarea prejudecății în meta-analiză: linii directoare privind alegerea axei. J. Clin. Epidemiol. 54 , 1046-1055 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  29. 29.Fundația R pentru calculul statistic. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013).
  30. 30.Viechtbauer, W. & Cheung, MW Outlier și influențează diagnosticul pentru meta-analiză. Rez. Sintetizator. Metode 1 , 112-125 (2010).PubMed Google Scholar 
  31. 31.Antunac Golubic, Z., Barsic, I., Librenjak, N. & Plestina, S. Suplimentarea și supraviețuirea vitaminei D în cancerul colorectal metastatic. Nutr. Cancer 70 , 413-417 (2018).CAS PubMed Google Scholar 
  32. 32.Ng, K., Nimeiri, HS, McCleary, NJ, Abrams, TA, Yurgelun, MB, Cleary, JM și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA 321 , 1370–1379 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Urashima, M., Ohdaira, H., Akutsu, T., Okada, S., Yoshida, M., Kitajima, M. și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU. JAMA 321 , 1361–1369 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Trivedi, DP, Doll, R. & Khaw, KT Efectul a patru suplimente lunare orale de vitamina D3 (colecalciferol) asupra fracturilor și mortalității la bărbați și femei care trăiesc în comunitate: studiu randomizat dublu orb controlat. BMJ 326 , 469 (2003).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  35. 35.Manson, JE, Bassuk, SS, Buring, JE & Group, VR Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 198 , 105522 (2019).PubMed Google Scholar 
  36. 36.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D (3) și / sau calciu (studiu RECORD). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  37. 37.Schulz, KF, Altman, DG, Moher, D. & Group, declarație C. CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel. BMJ 340 , c332 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. BMJ 315 , 629-634 (1997).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  39. 39.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D-3 și / sau calciu (RECORD Trial). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  40. 40.Neale, RE, Armstrong, BK, Baxter, C., Duarte Romero, B., Ebeling, P., engleză, DR și colab. Studiul D-Health: un studiu randomizat al vitaminei D pentru prevenirea mortalității și cancerului. Contemp. Clin. Procese 48 , 83-90 (2016).CAS PubMed Google Scholar 
  41. 41.Oyeyemi, SO, Braaten, T., Skeie, G. & Borch, KB Analiza concurentă a riscurilor de mortalitate a stilului de viață prediagnostic și a factorilor dietetici în supraviețuirea cancerului colorectal: studiul norvegian pentru femei și cancer. BMJ Open Gastroenterol. 6 , e000338 (2019).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Yang, B., McCullough, ML, Gapstur, SM, Jacobs, EJ, Bostick, RM, Fedirko, V. și colab. Calciul, vitamina D, produsele lactate și mortalitatea în rândul supraviețuitorilor cancerului colorectal: Studiul de prevenire a cancerului-Cohorta de nutriție II. J. Clin. Oncol. 32 , 2335–2343 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  43. 43.Jeffreys, M., Redaniel, MT și Martin, RM Efectul suplimentării pre-diagnostice cu vitamina D asupra supraviețuirii cancerului la femei: un studiu de cohortă în cadrul cercetării clinice din Marea Britanie Datalink. BMC Cancer 15 , 670 (2015).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Lewis, C., Xun, P. & He, K. Suplimentarea cu vitamina D și calitatea vieții în urma diagnosticului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II: un studiu prospectiv de 24 de luni. Support Care Cancer 24 , 1655-1661 (2016).PubMed Google Scholar 
  45. 45.Inoue-Choi, M., Greenlee, H., Oppeneer, SJ și Robien, K. Asocierea între utilizarea suplimentelor alimentare postdiagnostic și mortalitatea totală diferă în funcție de calitatea dietei în rândul femeilor în vârstă supraviețuitoare de cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 23 , 865–875 (2014).CAS Google Scholar 
  46. 46.Ng, K., Meyerhardt, JA, Chan, JA, Niedzwiecki, D., Hollis, DR, Saltz, LB și colab. Utilizarea multivitaminelor nu este asociată cu recurența sau supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la CALGB 89803. J. Clin. Oncol. 28 , 4354–4363 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  47. 47.Hathcock, JN, Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am. J. Clin. Nutr. 85 , 6-18 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  48. 48.Stamp, TC, Haddad, JG & Twigg, CA Comparație a 25-hidroxicolecalciferolului oral, a vitaminei D și a luminii ultraviolete ca determinanți ai 25-hidroxivitaminei circulante D. Lancet 1 , 1341-1343 (1977).CAS PubMed Google Scholar 
  49. 49.Jones, G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. A.m. J. Clin. Nutr. 88 , 582S – 586S (2008).CAS PubMed Google Scholar 
  50. 50.Vieth, R. Toxicitatea, politica și știința vitaminei D. J. Bone Miner. Res 22 (Supliment. 2), V64 – V68 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  51. 51.Azzi, A., Brigelius-Flohe, R., Kelly, F., Lodge, JK, Ozer, N., Packer, L. și colab. Cu privire la avizul Comisiei Europene „Comitetul științific pentru alimente” cu privire la nivelul tolerabil al aportului superior de vitamina E (2003). Euro. J. Nutr. 44 , 60-62 (2005).PubMed Google Scholar 
  52. 52.Lappe, JM, Travers-Gustafson, D., Davies, KM, Recker, RR & Heaney, RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 85 , 1586–1591 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  53. 53.Calderwood, AH, Baron, JA, Mott, LA, Ahnen, DJ, Bostick, RM, Figueiredo, JC și colab. Nu există dovezi pentru efectele posttratamentului suplimentelor de vitamina D și calciu asupra riscului de adenoame colorectale într-un studiu randomizat. Cancer Prev. Rez. (Philos.) 12 , 295–304 (2019).CAS Google Scholar 

Descărcați referințele 

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Peter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, Susan M. Farrington, Malcolm G. Dunlop

Afilieri

  1. MRC Human Genetics Unit, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  2. Cancer Research UK Edinburgh Centre, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Evi Theodoratou, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  3. Center for Global Health Research, Usher Institute for Population Health Sciences and Informatics, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritanieEvi Theodoratou
  4. Departamentul de Sănătate Publică și Îngrijire Primară, Trinity College Dublin, Dublin, IrlandaLina Zgaga

Contribuții

PGV-S .: conceptualizare, metodologie, analiză formală, scriere – schiță originală, vizualizare, scriere – revizuire și editare. LFB: metodologie, analiză formală, redactare – proiect original. JPB: conceptualizare, scriere – revizuire și editare. ET – metodologie, scriere – revizuire și editare. LZ: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. FVND: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. SMF: supraveghere, scriere – revizuire și editare. MGD: conceptualizare, administrare a proiectului, achiziție de finanțare, supraveghere, redactare – revizuire și editare.

autorul corespunzator

Corespondență cu Malcolm G. Dunlop .

Declarații de etică

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu este necesar; datele au fost colectate pentru studii publicate anterior.

Disponibilitatea datelor

Disponibil la cereri rezonabile de la pvaughan@ed.ac.uk.

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente

Informații de finanțare

Această activitate a fost susținută prin finanțarea infrastructurii și a personalului Centrului de Cercetare a Cancerului CRUK din Edinburgh; Grantul programului CRUK C348 / A18927 (MGD). PGV-S. a fost susținut de un lectorat clinic NES SCREDS. JPB este susținut de un premiu de instruire clinică CRUK ECRC legat de ECAT (C157 / A23218). ET este susținut de o bursă CRUK Career Development (C31250 / A22804). FVND este susținut de o bursă clinică pentru CSO pentru seniori. Această lucrare a fost, de asemenea, finanțată printr-o subvenție acordată MGD în calitate de lider de proiect cu Grantul Centrului Unității de Genetică Umană MRC (U127527202 și U127527198 din 1/4/18).

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

Începând din 12 februarie, aveam:  34 de studii ,  5 rezultate ale testelor ,   14 meta-analize și recenzii ,   46 de observații ,   30 de recomandări ,   45 de asociații ,   84 de speculații ,   39 de videoclipuri  vezi și COVID-19 și Vitamina D:   guverne , probleme de   sănătate ,   spitale ,   Dark Skins ,   Toți cei 11 factori de risc sunt asociați cu pagini cu Vit D scăzute ,   Virus recent

Actualizări recente de top pentru vitamina D și COVID-19
Imagine

Intervenţie

Intervenție Trial Rezumat Tabel
ECV COVID-19
Detalii privind # 5 = COVIT-TRIAL 27 decembrie
Notă:> 70% din RCT folosind vitamina D pentru a lupta COVID-19 utilizează cel puțin 100.000 UI în timpul primei săptămâni
ECA pentru COVID-19

Rezultate de încercare

Metaanalize de viruși și recenzii sistematice
Observați – Este mai puțin probabil să vă infectați

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/COVID_less

Observați – severitate redusă / deces

MORTALITATE ȘI virus (actualizat automat):

Recomandări de dozare a vitaminei D pentru COVID-19

Unii oameni doreau sisteme imunitare îmbunătățite, așa că au luat mai multă vitamina D.


COVID-19 asociat cu vitamina D scăzută

Nivelurile de vitamina D sunt mai mici la cei care au testat pozitiv pentru COVID-19 – Nutrienți 09 mai

Speculație

__faceți clic aici pentru a vedea speculațiile anterioare

VIDEO și PODCASTS


Grupuri care ignoră în mod activ posibilitatea vitaminei D.

  • Inițiativa Wellcome-Gates COVID-19 Accelerator interzice în mod expres finanțarea pentru vitamine .


De ce / cum tratează vitamina D și previne virusulFișierul nu a fost găsit.

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/covitamind


Creat de administrator . Ultima modificare: vineri 12 februarie 2021 20:09:17 GMT-0000 de către administrator . (Versiunea 603)COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

29531 vizitatori, ultima modificare 12 februarie 2021, Copiați adresa URL

 Printer Friendly PDF această pagină! Urmați această pagină pentru actualizări

  •  Link-uri către această pagină

Această pagină se află în următoarele categorii (# de articole din fiecare categorie)Știri de top 815Virus 506Editați | ×ComentariiDosare 25

Fișiere atașate

IDNumecometariuÎncărcatmărimeaDescărcări
15003 vit D Feb 7.pngadmin 07 februarie 2021 17:13229,07 Kb881
14991 c19 începând cu 5 februarie .jpgadmin 05 februarie 2021 23:30131,21 Kb1090
14616 3 săptămâni sample.jpgadmin 26 noiembrie 2020 11:35250,40 Kb12324
14572 India COVID Nov.jpgadmin 14 noiembrie 2020 12:4850,51 Kb14988
14275 PD Vit D risk.jpgadmin 06 septembrie 2020 14:5537,15 Kb18983
14141 Progesteron COVID-19.jpgadmin 09 aug, 2020 12:1635,29 Kb17190
14057 Corelație vs timp.jpgadmin 19 iulie 2020 18:1982,32 Kb19821
14056 COVID 41 de ani 80 Holick.jpgadmin 18 iulie 2020 21:4778,65 Kb20905
13978 Histograma Phil.jpgadmin 03 iulie 2020 11:3448,39 Kb21668
13962 Decese în Marea Britanie vs sezon.jpgadmin 28 iunie 2020 14:0645,92 Kb22602
13961 Rata mortalității ca parte a pacienților cu COVID.jpgadmin 28 iunie 2020 13:4027,45 Kb22539
13904 India Video virgula clipped.jpgadmin 09 iunie 2020 20:4631,71 Kb26163
13893 India Video virgulă.jpgadmin 08 iunie 2020 11:5980,25 Kb26042
13889 Terapia cea mai ieftină.jpgadmin 07 iunie 2020 13:23152,90 Kb26299
13888 India Video.jpgadmin 07 iunie 2020 12:5375,95 Kb250
13878 Comenzi masculine și COVID.jpgadmin 03 iunie 2020 14:1542,47 Kb27014
13871 Decese italiene vs IL-6.jpgadmin 01 Iun, 2020 01:2227,26 Kb27531
13866 Cota vs jurnalul ratei de transmisie.jpgadmin 28 mai 2020 02:1557,98 Kb28197
13865 UV vs death.jpgadmin 28 mai 2020 02:1552,74 Kb28280
13835 Letter.jpgadmin 21 mai 2020 11:5131,60 Kb31414
13801 două pandemii.jpgadmin 12 mai 2020 02:4642,55 Kb34015
13800 Rolul Llie.jpgadmin 10 mai 2020 20:0638,47 Kb34558
13798 Test COVID Vitamina D.jpgadmin 09 mai 2020 21:2317,66 Kb35464
13789 Ușor sever.jpgadmin 05 mai 2020 19:2416,58 Kb37335
13785 Rol anti-viral Vit D.jpgadmin 02 mai 2020 22:5967,46 Kb41227

https://vitamindwiki.com/COVID-19+treated+by+Vitamin+D+-+studies%2C+reports%2C+videos

Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat . O analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL

Oncologie inițială de investigație 18 noiembrie 2020

Paulette D. Chandler, MD, MPH 1 ; Wendy Y. Chen, MD, MPH 2,3 ; Oluremi N. Ajala, MD, MPH 1 ; și colab., Aditi Hazra, dr., MPH 1 ; Nancy Cook, ScD 1 ; Vadim Bubes, doctorat 1 ; I-Min Lee, MBBS, ScD 1 ; Edward L. Giovannucci, MD, ScD 3,4,5 ; Walter Willett, MD, DrPH 3,4,5 ; Julie E. Buring, ScD 1,5 ; JoAnn E. Manson, MD, DrPH 1,3,5 ; pentru Grupul de Cercetare VITAL

Afilierile Autorului

Informații despre articol

JAMA Netw Open. 2020; 3 (11): e2025850. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Efectul suplimentelor de vitamina D asupra dezvoltării cancerului avansat

Întrebare  Suplimentarea cu   vitamina D 3 reduce riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial?

Rezultate   În această analiză secundară a unui studiu clinic randomizat cu 25 871 de pacienți, suplimentarea cu vitamina D 3 a  redus incidența cancerului avansat (metastatic sau letal) în cohorta generală, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală și fără reducere la indivizi cu supraponderalitate sau obezitate.

Semnificație   Aceste constatări sugerează că vitamina D 3  poate reduce riscul de a dezvolta cancer avansat la adulți fără un diagnostic de cancer la momentul inițial; acest efect protector este evident pentru cei care au un indice de masă corporală normal, dar nu crescut

Importanță   Datele epidemiologice și studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate reduce cancerul metastatic și mortalitatea prin cancer, reflectând căile biologice comune.

Obiectiv   Urmărirea posibilei reduceri a deceselor provocate de cancer în studiul cu vitamina D și Omega-3 (VITAL) cu o evaluare a faptului dacă vitamina D reduce incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) și o examinare a posibilului efect modificat de indexul/indicele de masa corporală.

Proiectare, setare și participanți   VITAL este un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, factor clinic 2 × 2 factorial de vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi) . Acest studiu clinic multicentric a fost realizat în Statele Unite; participanții au inclus bărbați în vârstă de 50 de ani sau mai mult și femei cu vârsta de 55 de ani sau mai mult, care nu aveau cancer și boli cardiovasculare la momentul inițial. Randomizarea a avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014, iar medicamentele de studiu s-au încheiat la 31 decembrie 2017. Datele pentru această analiză secundară au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017.

Intervenții   Suplimentele cu vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi).

Principalele rezultate și măsuri   Pentru prezenta analiză, rezultatul primar a fost o incidență compozită a cancerului total invaziv metastatic și fatal, deoarece principalul studiu VITAL a arătat o posibilă reducere a cancerului fatal cu suplimentarea cu vitamina D și modificarea efectului prin indicele de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati) pentru reducerea incidenței totale a cancerului la persoanele cu IMC normal, dar nu și la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate. Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25 la <30 și ≥30) ca modificatori ai efectelor asociațiilor observate.

Rezultate   Dintre 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei; vârstă medie [SD], 67,1 [7,1] ani), 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu au fost observate diferențe semnificative pentru incidența cancerului în funcție de brațul de tratament. Cu toate acestea, s-a găsit o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (226 din 12 927 atribuite vitaminei D [1,7%] și 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC 95%, 0,69-0,99];  P = .04). Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D în cazul cancerului metastatic sau letal incident la cei cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62 [IC 95%, 0,45-0,86]), dar nu si la cei cu supraponderalitate sau obezitate (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IÎ 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥30: HR, 1,05 [IÎ 95%, 0,74-1,49]) ( P  = 0,03 pentru interacțiunea prin IMC).

Concluzii și relevanță   În acest studiu clinic randomizat, suplimentarea cu vitamina D a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală, cu cea mai puternică reducere a riscului observată la persoanele cu greutate normală.

Înregistrare proces   ClinicalTrials.gov Identificator:  NCT01169259 Introducere

Datele studiilor randomizate sugerează un beneficiu mai puternic al vitaminei D asupra mortalității și supraviețuirii de cancer decât in ceea ce priveste incidența cancerului1 , 2  Aceste date sugerează că vitamina D poate avea un rol în reducerea cancerelor mai avansate sau fatale, dar această întrebare specifică nu a fost abordată anterior în studiile randomizate. Studiile de laborator și pe animale arată că vitamina D poate inhiba carcinogeneza și încetini progresia tumorii, inclusiv promovarea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulelor canceroase și a efectelor antiinflamatorii, imunomodulatoare, proapoptotice și antiangiogene. 1 – 4  Vitamina D poate reduce invazivitatea tumorii și înclinația către metastaze, ducând la reducerea mortalității prin cancer. 3 Nivelurile serice mai ridicate de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la diagnostic au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă la pacienții cu cancer. 5

Comparativ cu placebo în Vitamina D și Omega-3 Trial (VITAL) 6  , raportul de risc (HR) pentru brațul de vitamina D pentru cancerul invaziv total incident a fost de 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06), dar pentru mortalitatea totală prin cancer a fost de 0,83 (0,67-1,02), sugerând un rol potențial al vitaminei D în reducerea cancerelor metastatice sau letale. Mai mult, incidenta cancerului a fost redusa la cei cu indice de masă corporală normal (IMC), dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate, sugerând că factorii asociați cu obezitatea pot diminua efectul suplimentării cu vitamina D6  Suplimentarea cu vitamina D poate avea efecte diferite la pacienții cu obezitate față de cei fără obezitate, pe baza funcției imune afectate la obezitate. 7 , 8 Afectarea funcției imune în prezența obezității a fost demonstrată atât la modelele umane, cât și la cele animale. 9 , 10  Obezitatea a fost asociată cu inflamația cronică, de grad scăzut și cu dereglarea sistemică a funcției celulelor ucigașe naturale (NK). 11 , 12  Dacă obezitatea este legată de o imunitate tumorală mai slabă, nu este bine stabilit, dar unele dovezi sugerează că terapia de blocare a punctelor de control imunitar în cancer pare să funcționeze mai bine la persoanele cu obezitate. 13  O teorie este că persoanele cu obezitate pot avea unele defecte, cum ar fi expresia PD-1 indusă de obezitate și epuizarea și disfuncția celulelor T, care este corectată cu blocarea punctului de control imun. 14 , 15 Astfel, un echilibru complicat între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . 16  Ipotezăm că  suplimentarea cu vitamina D 3 reduce incidența cancerului metastatic la diagnostic sau a cancerului letal și că reducerea riscului este mai pronunțată la persoanele cu greutate normală.

Studiul VITAL a fost un studiu factorial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, 2 × 2 factorial, care a examinat beneficiile și riscurile vitaminei D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și ale acizilor grași omega-3 marini (1 g / zi) ) (NOTA: aceste doze sunt pentru profilaxie/ preventie ; terapeutic se recomanda 50.000 ui D3 saptamanal si 2 grame EPA omega 3 zilnic) pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare la 25 871 de participanți (bărbați cu vârsta ≥50 de ani și femei cu vârsta ≥55 de ani).  Figura 1  prezintă proiectarea factorială de test 2-la-2. Persoanele au fost randomizate pentru a primi vitamina D 3 , acizi grași omega-3 marini, ambii agenți activi sau ambii placebo. Protocolul de studiu a fost descris în detaliu în altă parte. 11  Suplimentul 1 conține (1) protocolul original, protocolul final și rezumatul modificărilor și (2) planul original de analiză statistică, planul final de analiză statistică și rezumatul modificărilor. Acest studiu a urmat ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a testelor ( CONSORT ) pentru studiile clinice randomizate. 17  Procesul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Partners Healthcare / Brigham and Women’s Hospital și a fost monitorizat de un comitet extern de monitorizare a datelor și siguranței, iar agenții studiului au primit aprobarea de investigație pentru noi medicamente de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Participanții au fost recrutați în toată SUA, echilibrați în funcție de sex și cu scopul de a include cel puțin 5000 de participanți negri. Participanții eligibili nu aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de piele nonmelanom) sau de boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Alte criterii de excludere au inclus insuficiența renală sau dializa, ciroza, istoricul hipercalcemiei sau alte afecțiuni grave care ar împiedica participarea ( Figura 1 ). Participanții au fost obligați să fie de acord să limiteze vitamina D la cel mult 800 UI / zi din toate sursele suplimentare, inclusiv multivitaminele, și să renunțe la utilizarea oricăror suplimente de ulei de pește din afara studiului. Toți participanții finali au finalizat o fază de run-in de 3 luni cu placebo (a se vedea  Figura 1  pentru diagrama fluxului de recrutare). Randomizarea la vitamina D 3, acizii grași omega-3, ambii agenți activi sau ambii placebo au avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014. Medicația de studiu s-a încheiat conform planificării la 31 decembrie 2017. Perioada medie de intervenție a fost de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum sa raportat anterior, rata medie de răspuns la chestionare a fost de 93,1%, iar urmărirea mortalității a fost mai mare de 98% în perioada de urmărire. 6  Utilizarea non-studiu a vitaminei D (> 800 UI / zi) a fost scăzută (3,8% și 6,4% în grupul cu vitamina D 3  și 5,6% și 10,8% în grupul placebo la 2 ani și respectiv 5 ani). 6  Rata medie de aderență (definită ca luând cel puțin două treimi din capsulele de studiu) a fost de 82,0% în grupul cu vitamina D 3  și de 80,3% în grupul placebo. 6

Probele de sânge inițiale au fost colectate în timpul perioadei de testare de la toți participanții dispuși, inclusiv 16 956 din 25 871 randomizați (65,5%). Quest Diagnostics a efectuat 25 de teste (OH) D pe toate probele analizabile folosind cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. Linia de bază 25 (OH) D a fost utilizată pentru a evalua modificarea efectului prin starea inițială 25 (OH) D asupra cancerului metastatic și fatal incident. Participanții au primit chestionare de urmărire la 6 luni și 1 an după randomizare și anual ulterior pentru a colecta informații despre aderarea la tratamente randomizate, utilizarea de suplimente de vitamina D și ulei de pește nestudiat, dezvoltarea bolilor majore, recurența cancerului, actualizări privind factorii de risc și potențiale efecte secundare ale agenților de studiu. Capsulele de studiu au fost trimise prin poștă cu chestionare participanților.Chestionarele de bază au colectat date despre factorii de risc pentru cancer, boli cardiovasculare și alte afecțiuni și au inclus un chestionar privind frecvența alimentelor.

Punctele finale principale ale acestei analize au fost ratele punctului final compozit al cancerului metastatic și / sau fatal și timpul de la momentul inițial până la cancerul metastatic / fatal. Ca rezultat secundar, am examinat modificarea efectului prin IMC pe baza suplimentării cu vitamina D 3  . Aceasta este o analiză a intenției de a trata care include participanții pierduți în urma monitorizării.

Participanții care raportează un punct final au fost rugați să semneze o eliberare pentru înregistrările medicale, care au fost revizuite pentru confirmare de către medici orbi la atribuirea tratamentului. Cancerul a fost confirmat cu date histologice sau citologice. 18 Participanții au fost chestionați în fiecare an cu privire la cancer. Metastazele la distanță au fost verificate prin revizuirea dosarului medical în momentul diagnosticului sau când cauza decesului a fost verificată ca fiind cancer. Analizele au inclus doar puncte finale confirmate. Pentru decesele raportate de membrii familiei, rudelor apropiate i s-a cerut permisiunea de a obține dosare medicale și o copie a certificatului de deces. Alternativ, acesta din urmă a fost obținut de la biroul de evidență vitală al statului. Înregistrările au fost examinate de medici pentru a atribui cauza morții. Dacă înregistrările nu erau disponibile (sau participanții au pierdut în urma monitorizării), bazele de date National Index Index Plus și Centers for Medicare și Medicaid Services au fost căutate pentru cauza decesului pe baza informațiilor din certificatul de deces.

Datele au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017. S-a stabilit că eșantionul studiului are o putere mai mare de 85% pentru a detecta rapoarte de risc de 0,85 și 0,80 pentru punctele finale primare ale cancerului și respectiv ale bolilor cardiovasculare.

Pentru această analiză, analizele inițiale au comparat caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de intervenția randomizată a studiului cu utilizarea   testelor t sau testelor χ 2  . Pentru prezenta analiză, rezultatul principal a fost cancerul avansat (un compozit de cancer total invaziv metastatic și fatal). Am comparat principalele efecte ale vitaminei D 3 pe cancer metastatic și / sau fatal cu utilizarea modelelor de riscuri proporționale Cox care au fost controlate pentru vârstă, sex și grup de randomizare (grupul cu acizi grași omega-3 sau grupul cu placebo). Timpul de persoană a fost numărat de la randomizare până la punctul final, deces sau sfârșitul procesului la 31 decembrie 2017. Am inclus subiecții pierduți pentru urmărire. Graficele de incidență cumulativă și interacțiunile cu timpul au fost utilizate pentru a examina dacă efectele au variat în timp. Pentru a evalua efectele latente, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea primilor 2 ani de urmărire. A fost efectuat un test de proporționalitate pentru a evalua semnificația diferenței în curbele de incidență cumulative.

Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25- <30 și ≥30 kg / m 2 ) ca modificatori de efect ai asociațiilor observate. Am evaluat diferențele generale și specifice site-ului în cancerul metastatic și fatal și timpul de la momentul inițial până la decesul cauzat de cancer pe baza suplimentării cu vitamina D 3  și a IMC. Am evaluat dacă IMC a fost încă echilibrat de grupul de randomizare după stratificarea mediană 25 (OH) D (<31 ng / ml vs ≥31 ng / ml). Am folosit   testul t pentru a compara IMC-ul mediu pentru vitamina D activă versus placebo în cadrul subgrupurilor inițiale de peste și sub mediana 25 (OH) D. Un P  <.05 pe 2 fețe a  fost considerat semnificativ statistic.

Rezultatele secundare suplimentare au inclus influența suplimentării cu vitamina D 3  asupra cancerului metastatic și letal specific la nivelul locului (sân, prostată, colorectal și pulmonar) și variații ale efectului în funcție de rasă sau grup etnic și starea inițială a vitaminei D. Cu toate acestea, nu a existat niciun control pentru testarea ipotezelor multiple și nu s-a făcut nicio ajustare formală a   valorilor P sau a intervalelor de încredere. Astfel, rezultatele privind punctele finale secundare ar trebui interpretate cu prudență

Acest studiu a inclus 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei) cu vârsta medie (SD) de 67,1 (7,1) ani. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între  grupurile de vitamina D 3 și placebo ( Tabelul 1 ). Participanții au fost echilibrați în funcție de sex, au fost rasial / etnic divers (inclusiv 20,2% afro-americani / negri) și au avut un IMC mediu (SD) de 28,1 (5,7) kg / m 2 . În general, 11 030 de persoane (43%) din  grupurile de vitamina D 3 și placebo au luat vitamina D suplimentară (permisă până la doza recomandată, ≤800 UI / zi). ( Tabelul 1 ) Per total, participanții nu au fost deficienți de vitamina D (medie 25 (OH) D – 30 ng / ml atât în ​​grupurile cu vitamina D, cât și în grupurile placebo). ( Tabelul 112  Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de vitamina D și placebo în ceea ce privește diagnosticul incident de hipercalcemie, calculi renali sau simptome gastro-intestinale. 6  Din cei 25 871 de participanți la VITAL, 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de brațul de tratament pentru cancerul incident (vitamina D 3  vs placebo: raportul de risc [HR] = 0,96; IC 95%, 0,88-1,06;  P  =, 47) sau mortalitatea prin cancer (HR = 0,83 ; IC 95%, 0,67-1,02];  P  = 0,08). 6  Din cele 17 tipuri de cancer specifice site-ului examinate separat, doar cancerul uterin (la 35 de pacienți alocați vitaminei D 3 [0,3%] și 20 atribuite placebo [0,2%]; HR, 1,75; IC 95%, 1,01-3,03;  P  = .046) au arătat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament (eTable 1 în  Suplimentul 2 ). Cu toate acestea, s-a constatat o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (în 226 din 12 927 atribuite vitaminei D 3  [1,7%] și în 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1 %]; HR, 0,83; IC 95%, 0,69-0,99;  P  = 0,04) ( Tabelul 2 ). Rata de incidență cumulată a cancerului metastatic și fatal total este prezentată în  Figura 2 . Vitamina D 3 vs curbele placebo încep să divergă la 2 ani; testul de proporționalitate în timp nu a fost semnificativ Rezultatele au fost similare chiar și după excluderea primilor 2 ani de urmărire. ( Tabelul 2 ) Dintre cei 12 927 de participanți repartizați la tratamentul cu vitamina D, 16 au avut cancer metastatic incident și, de asemenea, au murit din cauza cancerului în perioada de studiu; dintre cei 12 944 de participanți randomizați la vitamina D placebo, 24 cu cancer metastatic incident au murit de cancer în perioada de randomizare. Nu a existat nicio asociere a suplimentării cu acizi grași omega-3 cu cancer avansat și nici nu a existat o interacțiune cu brațul de tratament cu omega-3.

Deoarece cancerul de prostată a fost asociat cu o reducere mai mică, dar nesemnificativă, a incidenței cu suplimentarea cu vitamina D (HR, 0,88; IC 95%, 0,72-1,07; P  = 0,19  ) și a fost cel mai mare contribuitor la incidența totală a cancerului, am efectuat analize de sensibilitate, excluzând cancer de prostată metastatic / fatal. Rezultatele au fost similare (HR, 0,85; IC 95%, 0,71-1,02;  P  = 0,08). Numerele de cazuri pentru HR-ul specific site-ului pentru mortalitatea mamară, prostatică, colorectală și pulmonară sunt prea mici pentru a fi interpretate (tabelul 2 din  Suplimentul 2 ).

Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru  brațul cu vitamina D 3 în cazul cancerului metastatic sau letal incident în rândul celor cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86), dar nu în rândul celor cu supraponderal sau obezitate (IMC 25 la <30: HR, 0,89; IC 95%, 0,68-1,17; IMC ≥30: HR, 1,05; IC 95%, 0,74-1,49;  P  = 0,03 pentru interacțiune) ( Tabelul 3 ). A existat o scădere treptată a dimensiunii efectului asocierii tratamentului cu vitamina D cu cancer metastatic și mortalitate prin cancer de către fiecare subgrup mai mare de IMC. Dimensiunile efectului pentru IMC <25 au fost similare pentru decesul total al cancerului, cancerul metastatic și punctul final compozit al cancerului avansat ( Tabelul 3). În timp ce IMC mediu a variat în funcție de valoarea inițială 25 (OH) D (25 [OH] D <31 ng / ml: IMC mediu [SD] în grupul cu vitamina D, 29,0 [6,0]; în grupul placebo, 28,9 [6,0] [ P  = .46]; 25 [OH] D ≥31 ng / mL: medie [SD] IMC în grupul cu vitamina D, 26.9 [5.1]; în grupul placebo, 26.7 [5.0] [ P  = .05]), IMC a rămas echilibrat după grupul de tratament după stratificarea cu 25 (OH) D.

În analizele stratificate în funcție de rasă, nu a fost observată nicio modificare a efectului. Participanți albi non-hispanici (163 alocați vitaminei D 3  și 205 alocați placebo; HR, 0,80; IC 95%, 0,65-0,98;  P  = 0,03) și participanții negri (40 alocați vitaminei D 3  și 46 alocați placebo ; HR, 0,86; IC 95%, 0,56-1,32;  P  = 0,49) a avut o reducere similară a riscului pentru cancerul metastatic total / mortalitatea cauzată de cancer (tabelul 3 din  Suplimentul 2 ).

Pentru persoanele cu niveluri serice scăzute de 25 (OH) D (<20 ng / mL) (n = 2001), rata rezultatelor cancerului metastatic / fatal (la 20 de participanți alocați vitaminei D și 25 atribuiți placebo; HR, 0,85; IC 95%, 0,47-1,54) a fost similar cu rata în rândul persoanelor cu niveluri serice de 25 (OH) D mai mari sau egale cu 20 ng / mL (n = 13 786) (la 124 de participanți alocați vitaminei D și 140 alocați la placebo; HR 0,88; IC 95%, 0,69-1,12) ( P  = 0,95 pentru interacțiune).

În mod similar, nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă la nivelul inițial 25 (OH) D la persoanele cu niveluri 25 (OH) D sub mediana 25 (OH) D (<31 ng / ml) (n = 7812) pentru rezultatele cancerului metastatic / fatal ( la 79 de participanți atribuiți vitaminei D și 77 atribuiți placebo; HR 1,05; IC 95%, 0,77-1,44) față de indivizi cu 25 seric (OH) D mai mare sau egal cu 31 ng / ml (n = 7975) (în 65 participanți alocați la vitamina D și 88 alocați la placebo; HR 0,72; IC 95%, 0,52-1,00) ( P  = 0,10 pentru interacțiune).

În această analiză secundară mai detaliată a VITAL, vitamina D 3 a  redus riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial. Cu toate acestea, acest efect protector a fost evident doar pentru cei cu IMC normal.

Nu am văzut diferențe de efect în funcție de rasă sau nivelurile inițiale de vitamina D.

Descoperirile noastre nu se datorează unui anumit cancer, deoarece a contribuit un amestec larg de cancere. Eliminarea cancerului de prostată din analize nu a atenuat efectul observat al suplimentării cu vitamina D asupra cancerului avansat, sugerând că rezultatele nu au fost determinate doar de cancerul de prostată. Descoperirile noastre sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate funcționa printr-un mecanism general, mai degrabă decât specific site-ului, pentru a reduce riscul de cancer avansat.

Primele 2 studii clinice randomizate de  suplimentare cu vitamina D 3 la pacienții cu cancer au fost mixte. Studiul SUNSHINE 19 a  comparat adăugarea de doze mari de vitamina D 3  (vitamina D 3  8000 UI / zi timp de 2 săptămâni și 4000 UI / zi după aceea) comparativ cu doza standard de vitamina D 3  (400 UI / zi) împreună cu chimioterapia standard la 139 de pacienți cu cancer colorectal avansat sau metastatic (urmărire mediană de 22,9 luni) cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii fără progresie (13,0 vs 11,0 luni;  P  = 0,07), dar cu un risc scăzut de supraviețuire fără progresie sau deces ( HR, 0,74;  P  = 0,02). Mai mult, efectul unei doze mari de vitamina D 3 cu privire la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie părea să fie mai mare la pacienții cu un IMC mai mic ( P  = 0,04 pentru interacțiune). Cu toate acestea, acest studiu a fost mic și insuficient. Studiul AMATERASU 20 a  inclus 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I-III randomizat la vitamina D 3  (2000 UI / zi) sau placebo. Suplimentarea cu vitamina D a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidive la 5 ani. Cu toate acestea, studiul AMATERASU a avut un dezechilibru alocării tratamentului pentru vârstă, iar analiza post-hoc ajustată în funcție de vârstă a relevat un beneficiu semnificativ statistic în favoarea suplimentării (HR de supraviețuire fără recidive, 0,66; IC 95%, 0,43-0,99). 20 O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate a comparat persoanele care au luat suplimente de vitamina D cu cele care au luat placebo timp de cel puțin 3 ani; persoanele care au luat suplimente de vitamina D au avut un risc cu 13% mai mic de a muri de cancer decât cele care au luat un placeboP  = .005), ceea ce a fost în mare parte atribuit intervențiilor cu administrare zilnică (spre deosebire de administrarea bolusului). 1  O altă meta-analiză a studiilor clinice cu vitamina D a arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul de deces prin cancer cu 16%, iar mortalitatea pentru toate cauzele a fost semnificativ mai mică în studiile cu  supliment de vitamina D 3 față de suplimentarea cu vitamina D22 Descoperirile noastre, împreună cu studiile randomizate anterioare, susțin evaluarea continuă a suplimentării cu vitamina D pentru cancerul metastatic. O asociere între suplimentarea cu vitamina D și cancerul metastatic și fatal este plauzibilă biologic. Receptorii vitaminei D se exprimă pe scară largă în tot corpul, iar dovezile experimentale sugerează că vitamina D are activitate antineoplazică. 21  Legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D are ca rezultat activarea transcripțională și reprimarea genelor țintă, producând apoptoză, 21  efecte antiproliferative, 22  și efecte imunomodulatoare care pot contribui la reducerea bolii metastatice 21  și a cancerului fatal. 23 O meta-analiză a studiilor prospective de cohortă a arătat că o concentrație mai mare de 25 (OH) D a fost asociată cu 19% risc mai mic de mortalitate prin cancer, iar riscul de mortalitate prin cancer a fost cu 2% mai mic cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25 (OH) Concentrația D. 24  Prevalența deficitului de vitamina D este ridicată la pacienții cu cancer, 25 , 26 ,  cu un studiu care a raportat deficit de vitamina D la 72% dintre pacienții cu cancer. 19 , 27  Factorii de risc cunoscuți pentru deficiența vitaminei D sunt frecvente la această populație, inclusiv sexul feminin, expunerea scăzută la soare, tratamentul paliativ, chimioterapia adjuvantă sau antecedente de intervenții chirurgicale gastrointestinale. 27

Interesant este că am găsit modificări semnificative ale efectului prin IMC. Modificarea efectului nu s-a datorat puterii mai mari de a detecta un efect protector în grupul IMC sănătos. Grupul IMC sănătos a avut cea mai scăzută rată absolută de cancer (doar 31% din cazurile de cancer incidente au fost la participanții cu IMC <25). Puterea statistică a fost de fapt mai mare în rândul celor cu IMC crescut.

O interacțiune dinamică între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . În publicația inițială VITAL, 2000 UI / zi de vitamina D a fost asociată cu o incidență totală mai mică a cancerului la participanții cu IMC normal (HR, 0,76; IC 95%, 0,63-0,90), dar nu la cei cu supraponderalitate (HR, 1,04; 95 % CI, 0,90-1,21) sau obezitate (HR, 1,13; 95% CI, 0,94-1,37). 6  În mod similar, am constatat că nivelurile inițiale ale serului 25 (OH) D nu au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra cancerului metastatic / fatal incident. Aceste rezultate sunt congruente cu analiza inițială VITAL, în care valoarea inițială 25 (OH) D nu a fost un modificator de efect pentru cancerul invaziv total incident (25 [OH] D <mediană de 31 ng / mL vs 25 [OH] D ≥ mediană de 31 ng / mL, P  = .57 pentru interacțiune) în timp ce IMC a fost un modificator semnificativ al efectului pentru cancerul total ( P  = .002 pentru interacțiune). Mai mult, un nivel seric 25 (OH) D mai mare a fost corelat cu IMC mai mic.

Deși aceste descoperiri s-ar putea datora întâmplării, se știe că obezitatea afectează axa vitaminei D. 28  Capacitatea mai mare de stocare a vitaminei D la persoanele cu obezitate prin sechestrarea grăsimilor 29  sau diluția volumetrică 30  poate duce la scăderea vitaminei plasmatice D. Cu toate acestea, în cohorta generală VITAL, nici persoanele cu sau fără obezitate nu au avut deficit de vitamina D după suplimentarea cu vitamina D . 6  Nivelul hormonului paratiroidian, un marker al eficacității vitaminei D, este mai mare la persoanele cu obezitate comparativ cu persoanele slabe la un nivel dat de 25 (OH) D, 31 , 32 ,  care ar fi în concordanță cu dereglarea hormonală legată de obezitate și cu un beneficiu mai mic de suplimentare. 31 Nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină D 3  (<20 ng / ml) declanșează o creștere compensatorie a nivelurilor hormonilor paratiroidieni, care accelerează resorbția osoasă și stabilizează calciu. Atunci când nivelurile de vitamina D sunt deficitare, suplimentarea cu vitamina D duce de obicei la reducerea nivelului seric al hormonilor paratiroidieni la persoanele cu greutate normală. Cu toate acestea, doza de suplimentare cu vitamina D pentru suprimarea nivelurilor hormonilor paratiroidieni poate diferi la adulții cu supraponderalitate și obezitate. 33

Alternativ, din cauza diluției volumetrice 30  sau a scăderii bioactivității vitaminei D, persoanele cu supraponderalitate sau obezitate pot necesita doze mai mari pentru a obține beneficii de cancer, analog diferențelor de mărime corporală în cerințele de dozare a aspirinei. În  plus, cercetările anterioare indică alte mecanisme prin care suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de cancer la participanții cu greutate normală, dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate. Vitamina D poate modula activitatea NK; suplimentarea dietetică cu vitamina D a crescut activitatea NK la șoarecii slabi, dar nu la șoarecii obezi. 12  În mod similar, un studiu a raportat alterarea fenotipului celulei NK și a modificărilor subsetului celulelor NK la indivizii obezi față de indivizii slabi. 11 

Puncte tari și limitări

Studiul nostru are mai multe puncte forte, incluzând un eșantion larg de populație generală cu diversitate rasială / etnică și geografică, dozare zilnică a vitaminei D, rate ridicate de urmărire și aderență la administrarea pilulelor, puncte finale stabilite riguros, linii de bază și recoltări de sânge de urmărire în multe participanți și a atins nivelul mediu de 25 (OH) D în intervalul vizat. Limitările studiului nostru justifică totuși luarea în considerare. Puterea este încă limitată în acest moment, dar aceste date preliminare pot informa studiile curente în curs cu vitamina D. Ca studiu de prevenție primară, VITAL a studiat 2000 UI pe zi, dar pot fi luate în considerare doze mai mari pentru studii viitoare. Durata medie a tratamentului a fost de 5,3 ani, dar aceasta este o durată obișnuită pentru tratamentele adjuvante utilizate în cancer, inclusiv cancerul de sân. studii în curs 35 , 36 va adăuga informații referitoare la alte doze, deși unele utilizează dozarea în bolus. O urmărire postintervențională de 2 ani a cohortei noastre este în desfășurare pentru a surprinde evenimentele ulterioare și a crește puterea statistică pentru a evalua punctele finale.

În rezumat, acest studiu clinic randomizat cu suplimente zilnice cu doze mari de vitamina D timp de 5 ani a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală a adulților fără diagnostic de cancer la momentul inițial, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală. Ar trebui luate în considerare studii suplimentare randomizate care se concentrează pe pacienții cu cancer, precum și investigații privind beneficiul diferențial prin IMC. Chiar dacă efectele vitaminei D au fost modeste, suplimentarea cu vitamina D la nivelurile studiate este mult mai puțin toxică și costuri mai mici decât multe terapii actuale împotriva cancerului. Înapoi sus Informații despre articol

Acceptat pentru publicare:  9 septembrie 2020.

Publicat:  18 noiembrie 2020. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Acces deschis:  Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile  licenței CC-BY . © 2020 Chandler PD și colab. Rețea JAMA deschisă .

Autor corespondent:  Paulette D. Chandler, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 900 Commonwealth Ave, 3rd Floor, Boston, MA 02215 ( pchandler@bwh.harvard.edu ).

Contribuțiile autorului:  Dr. Chandler și Chen au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

Concept și design:  Chandler, Giovannucci, Manson.

Achiziționarea, analiza sau interpretarea datelor:  Chandler, Chen, Ajala, Hazra, Cook, Bubes, Lee, Willett, Buring, Manson.

Redactarea manuscrisului:  Chandler, Ajala, Hazra, Manson.

Revizuirea critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important:  Toți autorii.

Analiză statistică:  Chandler, Chen, Hazra, Cook, Bubes, Giovannucci, Willett.

Finanțare obținută:  Manson.

Suport administrativ, tehnic sau material:  Bubes, Lee, Manson.

Supraveghere:  Lee, Manson.

Epidemiologia cancerului:  Hazra.

Dezvăluiri privind conflictele de interese:  Dr. Lee a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului. Dr. Buring a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului; în plus, soțul doctorului Buring a făcut parte din consiliul consultativ științific al Pharmavite, care a furnizat vitamina D, placebo și ambalaje pentru acest studiu. Dr. Manson a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, sprijin non-financiar de la Pronova BioPharma / BASF, Pharmavite și Quest Diagnostics în timpul desfășurării studiului. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.

Finanțare / sprijin: VITAL a fost sprijinit prin subvenții U01 CA138962 și R01 CA138962, care au inclus sprijin din partea Institutului Național al Cancerului; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Biroul de suplimente alimentare; Institutul Național pentru Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral; și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă. Studiile auxiliare sunt susținute de subvenții de la mai multe institute, inclusiv Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge; Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale; Institutul Național pentru Îmbătrânire; Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii; Institutul Național de Sănătate Mentală; si altii. Dr. Chandler a primit sprijin din grantul U01 CA138962 de la Institutul Național al Cancerului și din grantul 127524-MRSG-15-012-01-CNE de la Societatea Americană a Cancerului.Pharmavite LLC (vitamina D) și Pronova BioPharma din Norvegia și BASF (ulei de pește Omacor) au donat agenții de studiu, potrivind placebo-urile și ambalarea sub formă de pachete calendaristice. Quest Diagnostics a măsurat 25-hidroxivitamina D în ser, fără niciun cost pentru studiu.

Rolul  finanțatorului / sponsorului: sponsorii Institutelor Naționale de Sănătate ale VITAL au avut un rol de colaborare în proiectarea și desfășurarea studiului și interpretării datelor. Cu toate acestea, deciziile finale referitoare la cele de mai sus, precum și colectarea, gestionarea, analiza, revizuirea sau aprobarea manuscrisului, precum și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare au rămas la investigatorii studiului și la grupul de cercetare al studiului.

Grupul de cercetare VITAL:  Membrii grupului de cercetare VITAL sunt după cum urmează:  Comitetul de conducere VITAL:  Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston: JoAnn E. Manson, MD, DrPH (președinte), Julie E. Buring, ScD ( Președinte), Nancy R. Cook, ScD, I-Min Lee, MD, ScD, William Christen, ScD, Shari S. Bassuk, ScD, Samia Mora, MD, MHS, Heike Gibson, PhD, David Gordon, MAT, Trisha Copeland , MS, RD, Denise D’Agostino, BS, Georgina Friedenberg, MPH, Claire Ridge, MPH, Vadim Bubes, PhD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Walter C. Willett, MD, DrPH; Școala de sănătate publică Harvard TH Chan: doctorii Manson, Buring, Cook, Lee, Giovannucci și Willett.  Consultanți științifici: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: John Baron, MD, MS, MSc; Boston Medical Center: Michael Holick, MD, dr.; Universitatea din Carolina de Sud: Bruce Hollis, dr.  Alți membri ai grupului de cercetare VITAL: Spitalul Brigham și Femei: Christine M. Albert, MD, MPH, Diane Gold, MD, MPH, Meryl LeBoff, MD, Olivia Okereke, MD, MS, Aruna Pradhan, MD, MPH, MSc, Howard Sesso, ScD, MPH, Wendy Chen, MD, MPH, Paulette Chandler, MD, MPH, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Olga Demler, dr., Kathryn Rexrode, MD, MPH, Karen Costenbader, MD, MPH, John Forman, MD, Erik Alexander, MD , Sonia Friedman, MD, Jeffrey Katz, MD, MS, Shumin Zhang, MS, ScD, Jennifer Lin, dr., Joseph Walter, BS, Julie Duszlak, BS, Kate Kalan, BS, Jean MacFadyen, BA, Natalya Gomelskaya, MD, David Bates, BS, Ara Sarkissian, MS, Mary Breen, Yeulolani Andrade, Manickavasagar Vinayagamoorthy, dr., Chunying Li, BM, dr., Eunjung Kim, MS, Franco Giulianini, BS, MS, dr., Gregory Kotler, dr., Marty Van Denburgh , BA, Rimma Dushkes, MS, Yanyan Liu, MS, dr., Eduardo Pereira, MS, Lisa Fields-Johnson, BS,George Menjin, AA, Lucy Liu, BA, Lauren Girard, BS, Scott Zeller, MA, PA, Naomi Riches, BA, MPH, Katelyn Hasson, BS, Ellen Bhang, BA, MSW, Maria Revilla, BS, Elena McCarthy, BS , Alex Moran, BS, Kristen Haise, Leah Arsenault, BA, Philomena Quinn, Sancia Grimes, Ivan Fitchorov, MS, dr., Kurt Schwerin, BA, Shamikhah Curry, Annie Murray, Angela Zhang, Diana Walrond-Williams, Alison Weinberg, MA , Chris Pfeffer, BS, Margarette Haubourg, Viviane Nguyen, BS, Henry Ouellette, Rolando Rodriguez, Tony Montgomery, Keith Morse, Vincent Guzman, Megan Perry, BA, Sandra Weekes, Doug Smith, BS, Allison Clar, BS, Sara Curran, BS, Yaneve Fonge, BSc, David Hibbert, BA, Louisa Paine, BA, Kelly Royce, BS, Courtney Splaine, BA, Jennifer McMahon, David Eldridge, BA, Laura Hand, BA, Kay Inandan, BS, Meghan Rieu Werden, BS , Harriet Samuelson, MA, Andrea Hrbek, Megan Mele,BS, Eileen Bowes, Mary Anne Ryan, BA; Spitalul General din Massachusetts, Boston: Carlos Camargo, MD, DrPH, Jacqueline Danik, MD, DrPH, Ravi Thadhani, MD, MPH; Universitatea Vanderbilt, Nashville: Thomas Wang, MD; Rush University Medical Center, Chicago: Raj C. Shah, MD; Universitatea din California, San Francisco: Michelle A. Albert, MD, MPH; Universitatea Emory: Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr. Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (membri votanți):  Universitatea Yale: Lawrence S. Cohen, MD; Universitatea din Boston: Theodore Colton, ScD; Universitatea Wake Forest: Mark A. Espeland, dr.; Universitatea din California, San Francisco: Craig Henderson, MD; Universitatea din Boston: Alice H. Lichtenstein, ScD, Rebecca A. Silliman, MD, PhD; Universitatea Emory: Nanette Wenger, MD (catedră). Ex-Officio Members:  National Institutes of Health: Josephine Boyington, PhD, MPH, Rebecca Costello, PhD, Cindy Davis, PhD, Peter Greenwald, MD, Gabriela Riscuta, MD, and Harold Seifried, PhD.

Disclaimer:  Opiniile exprimate în manuscris sunt cele ale autorilor studiului și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale Departamentului Sănătății și Serviciilor Umane / Institutelor Naționale de Sănătate.

Declarație privind partajarea datelor: a se  vedea  suplimentul 3 .

Contribuții suplimentare:  Autorii mulțumesc anchetatorilor VITAL, personalului și participanților la proces pentru devotamentul și angajamentul remarcabil . 

Referințe 

1. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Ann Oncol . 2019; 30 (5): 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059 PubMed Google Scholar Crossref 

2. Zhang Y, Fang F, Tang J, și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză.    BMJ . 2019; 366: l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673 PubMed Google ScholarCrossref 

3. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului.    Nat Cancer Rev . 2014; 14 (5): 342-357. doi: 10.1038 / nrc3691 PubMed Google Scholar Crossref 

4. Institutul de Medicină Comitetul pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds.   Dietary de referință pentru calciu și vitamina D . Washington, DC: National Academies Press; 2011. 

5. Keum N, Giovannucci E. Suplimentele cu vitamina D și incidența și mortalitatea prin cancer: o meta-analiză.    Br J Cancer . 2014; 111 (5): 976-980. doi:10.1038 / bjc.2014.294 PubMed Google Scholar Crossref 

6. Manson JE, Cook NR, Lee IM, și colab. Grupul de cercetare VITAL. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare.    N Engl J Med . 2019; 380 (1): 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944 PubMed Google Scholar Crossref 

7. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților.    BMJ . 2017; 356: i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583 PubMed Google Scholar Crossref

 8.Formenti AM, Tecilazich F, Frara S, Giubbini R, De Luca H, Giustina A. Indicele de masă corporală prezice rezistența la vitamina D activă la pacienții cu hipoparatiroidism.    Endocrine . 2019; 66 (3): 699-700. doi: 10.1007 / s12020-019-02105-6 PubMed Google Scholar Crossref 

9. Guzik TJ, Skiba DS, Touyz RM, Harrison DG. Rolul infiltrării celulelor imune în țesutul adipos disfuncțional.    Cardiovasc Res . 2017; 113 (9): 1009-1023. doi: 10.1093 / cvr / cvx108 PubMed Google Scholar Crossref 

10. Martí A, Marcos A, Martínez JA. Relațiile obezității și funcției imune.    Obes Rev . 2001; 2 (2): 131-140. doi:10.1046 / j.1467-789x.2001.00025.x PubMed Google Scholar Crossref 

11. Bähr I, Jahn J, Zipprich A, Pahlow I, Spielmann J, Kielstein H. Fenotipuri de subseturi de celule ucigașe naturale afectate la obezitatea umană.    Immunol Res . 2018; 66 (2): 234-244. doi: 10.1007 / s12026-018-8989-4 PubMed Google Scholar Crossref 

12. Lee GY, Park CY, Cha KS, Lee SE, Pae M, Han SN. Efect diferențial al suplimentării dietetice cu vitamina D asupra activității naturale a celulelor ucigașe la șoareci slabi și obezi    J Nutr Biochem . 2018; 55: 178-184. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.01.004 PubMed Google Scholar Crossref 

13.Woodall MJ, Neumann S, Campbell K, Pattison ST, Young SL. Efectele obezității asupra imunității anti-cancer și a imunoterapiei împotriva cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (5): E1230. doi: 10.3390 / cancers12051230 PubMed Google Scholar 

14. Cuyàs E, Verdura S, Martin-Castillo B, și colab. Imunometabolismul intrinsec al celulelor tumorale și nutriția de precizie în imunoterapia cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (7): E1757. doi: 10.3390 / cancers12071757 PubMed Google Scholar 

15. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1.    Nat Med. 2019; 25 (1): 141-151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5 PubMed Google Scholar Crossref 

16. Abbas MA. Funcțiile fiziologice ale vitaminei D în țesutul adipos.    J Steroid Biochem Mol Biol . 2017; 165 (Pt B): 369-381. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2016.08.004 Google Scholar

 17. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. Declarație CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel.    Ann Intern Med . 2010; 152 (11): 726-732. doi: 10.7326 / 0003-4819-152-11-201006010-00232 PubMed Google Scholar Crossref 

18. Fritz AG, Percy C, Jack A, și colab.  Clasificarea internațională a bolilor pentru oncologie (ICD-O) , ediția a treia. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2000. 

19. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE    JAMA . 2019; 321 (14): 1370-1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

20. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU.    JAMA. 2019; 321 (14): 1361-1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

21. Díaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în celulele adenomului colorectal și carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie.    Cancer Res . 2000; 60 (8): 2304-2312. PubMed Google Scholar 

22. Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M, Skarosi S, Abraham C, Brasitus TA. Un analog de vitamina D3 induce o oprire a fazei G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea cdk2 și cdk6: rolurile ciclinei E, p21Waf1 și p27Kip1.    Endocrinologie . 2000; 141 (11): 3931-3939. doi:10.1210 / endo.141.11.7782 PubMed Google Scholar Crossref

 23. Holick MF. Deficitul de vitamina D.    N Engl J Med . 2007; 357 (3): 266-281. doi: 10.1056 / NEJMra070553 PubMed Google Scholar Crossref 

24. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă.    Nutrienți . 2019; 11 (10): E2295. doi: 10.3390 / nu11102295 PubMed Google Scholar 

25.Yuan C, Sato K, Hollis BW și colab. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: constatări din CALGB / SWOG 80405 (Alianța).   Clin Cancer Res . 2019; 25 (24): 7497-7505. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0877

 26. Kennel KA, Drake MT. Vitamina D la pacientul cu cancer.    CurrOpin Suport Palliat îngrijire . 2013; 7 (3): 272-277. doi: 10.1097 / SPC.0b013e3283640f74 PubMed Google Scholar Crossref 

27. Alkan A, Köksoy EB. Deficitul de vitamina D la pacienții cu cancer și predictori pentru screening (studiu D-ONC).    Curr Cancer Probi . 2019; 43 (5): 421-428. doi: 10.1016 / j.currproblcancer.2018.12.008PubMed Google Scholar Crossref

 28. Jung YS, Wu D, Smith D, Meydani SN, Han SN. Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină disregulate în obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi pot fi restabilite prin trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la șoareci.    Nutr Res . 2018; 53: 51-60. doi: 10.1016 / j.nutres.2018.03.008 PubMed Google Scholar Crossref 

29. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Scăderea biodisponibilității vitaminei D la obezitate.    Am J Clin Nutr . 2000; 72 (3): 690-693. doi: 10.1093 / ajcn / 72.3.690 PubMed Google Scholar Crossref 

30.Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE, Heaney RP. Diluția volumetrică, mai degrabă decât sechestrarea explică cel mai bine starea scăzută de vitamina D a obezității.    Obezitatea (Silver Spring) . 2012; 20 (7): 1444-1448. doi: 10.1038 / oby.2011.404 PubMed Google Scholar Crossref 

31. Kim H, Chandler P, Ng K, Manson JE, Giovannucci E. Obezitatea și eficacitatea suplimentării cu vitamina D 3  la adulții negri sănătoși.    Cancerul Cauze de control . 2020; 31 (4): 303-307. doi: 10.1007 / s10552-020-01275-3 PubMed Google Scholar Crossref 

32.Moslehi N, Shab-Bidar S, Mirmiran P, Hosseinpanah F, Azizi F. Determinanți ai răspunsului hormonului paratiroidian la suplimentarea cu vitamina D: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Br J Nutr . 2015; 114 (9): 1360-1374. doi: 10.1017 / S0007114515003189 PubMed Google Scholar Crossref 

33. Lotito A, Teramoto M, Cheung M, Becker K, Sukumar D. Răspunsurile serice ale hormonilor paratiroidieni la suplimentarea cu vitamina D la adulții supraponderali / obezi: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate.    Nutrienți . 2017; 9 (3): E241. doi: 10.3390 / nu9030241 PubMed Google Scholar

 34.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM și colab. Efectele aspirinei asupra riscurilor de evenimente vasculare și cancer în funcție de greutatea corporală și doză: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate.    Lancet . 2018; 392 (10145): 387-399. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31133-4 PubMed Google Scholar Crossref 

35. Bassuk SS, Manson JE, Lee IM, și colab. Caracteristicile de bază ale participanților la VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL).    Procesele Contemp Clin . 2016; 47: 235-243. doi: 10.1016 / j.cct.2015.12.022 PubMed Google Scholar Crossref 

36.Haidari F, Abiri B, Iravani M și colab. Efectele co-suplimentării acizilor grași cu vitamina D și omega-3 asupra biomarkerilor inflamatori, a markerului tumoral CEA și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat dublu orb   Procesele . 2019; 20 (1): 682. doi: 10.1186 / s13063-019-3719-3 PubMed Google Scholar Crossref

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/10.1001/jamanetworkopen.2020.25850

Aplicarea albastru de metilen , vitamina C , N-acetil cisteină pentru tratamentul pacienților bolnavi COVID-19 în stare critica, raport al unui studiu clinic de fază I.

COVID-19 este un eveniment catastrofal global care provoacă sindrom respirator acut sever. Mecanismul bolii rămâne neclar, iar hipoxia este una dintre principalele complicații. În prezent, nu există un protocol aprobat pentru tratament. Amenințarea microbiană indusă de COVID-19 determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de molecule inflamatorii și oxid nitric (NO). Activarea populației de macrofage într-un fenotip proinflamator induce un ciclu de auto-întărire. Stresul oxidativ și NO contribuie la acest ciclu, stabilind o stare inflamatorie în cascadă care poate ucide pacientul. Întreruperea acestui ciclu vicios printr-un remediu simplu poate salva viața pacienților critici.

Nitrit, azotat (metaboliții NO), methemoglobină,și nivelurile echilibrului prooxidant-antioxidant au fost măsurate la 25 de pacienți ICU COVID-19 și la 25 de persoane sănătoase. Ca ultimă opțiune terapeutică, la cinci pacienți li s-a administrat albastru de metilen-vitamina C si N-acetil cisteină (MCN).

Nitriții, nitrații, methemoglobina și stresul oxidativ au crescut semnificativ la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase.

Patru din cei cinci pacienți au răspuns bine la tratament.

În concluzie, Oxidul Nitric, methemoglobina și stresul oxidativ pot juca un rol central în patogeneza bolii critice COVID-19. Tratamentul cu MCN pare să crească rata de supraviețuire a acestor pacienți. Luând în considerare ciclul vicios al activării macrofagelor care duce la NO mortal, stres oxidativ și sindromul cascadei de citokine; efectul terapeutic al MCN pare a fi rezonabil. În consecință, a fost conceput un studiu clinic mai amplu.Trebuie remarcat faptul că protocolul folosește medicamente ieftine pe care FDA le-a aprobat pentru alte boli.

NUMĂR ÎNREGISTRARE ÎNCERCARE: NCT04370288.

Obțineți PDF cu LibKey

1. Introducere

Răspândirea rapidă a mortalului COVID-19 cauzată de SARS-CoV-2 este în prezent un coșmar pentru toată lumea. COVID-19 este responsabil pentru această boală pandemică catastrofală. OMS a raportat că 14% dintre pacienții infectați au boli severe și necesită spitalizare, 5% dintre pacienții infectați au afecțiuni foarte severe și necesită internare în terapie intensivă (în special pentru ventilație) și 4% dintre pacienții infectați mor ( Grech, 2020 ).

S-au făcut eforturi uriașe pentru găsirea fiziopatologiei și tratamentul bolii critice COVID-19. Au fost sugerate multe proceduri terapeutice, cu puțin succes. Nu există un protocol global aprobat pentru tratamentul pacienților cu afecțiuni critice care să ducă la o rată de supraviețuire foarte scăzută și la un tratament prelungit în terapia intensivă. Acest lucru adesea nu are succes în îngrijirea ICU, provoacă o povară mare pentru sistemele de sănătate, chiar și în cele mai dezvoltate și bogate țări. Mecanismul exact al leziunii țesuturilor rămâne neclar, iar managementul pacienților subliniază în principal furnizarea de îngrijire de susținere, de exemplu, oxigenare, ventilație și terapie cu fluide ( Galluccio și colab., 2020). A better understanding of the pathogenesis of the critical disease state is crucial to develop rationale-based clinical therapeutic strategies and to determine which subsets of patients are at high risk of the severity of the disease. It is critical to start measuring factors involved in the pathways of disease which can be modulated by the different therapies currently used as a standard of care or in clinical trials.

SARS-CoV-2 determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de molecule inflamatorii, care sindromul furtunii de citokine este principala cauză a decesului la pacienții cu COVID-19 ( Alunno și colab., 2020 ). De asemenea, se știe în alte boli că supraproducția de oxid nitric inductibil (iNO) ( Miclescu și Wiklund, 2010 ) și speciile de oxigen reactiv (ROS) ( Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019 ) se întâmplă la activarea macrofagelor, ceea ce duce la un ciclu vicios. activării macrofagelor pentru supraproducția de citokine ( Wang și Ma, 2008 ).

Ar putea NO și stresul oxidativ să joace un rol central în creșterea hipoxiei, care este una dintre principalele complicații la pacienții cu COVID-19? Ar putea fi întrerupt acest ciclu vicios de NO și ROS folosind o terapie eficientă și intensă anti-NO și anti-oxidant?

În medicină, albastrul de metilen (MB, forma oxidată, culoare albastră), dar nu și forma redusă (LMB: albastru de leucometilen, incolor), a fost utilizat în diferite boli, cum ar fi malaria, chirurgia, ortopedia, infecțiile bacteriene, virale și et. cetera ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ).

Un motiv probabil pentru hipoxie la pacienții cu COVID-19 este methemoglobinemia care rezultă din oxidarea fierului conținut în hemoglobină de la forma feroasă la cea ferică. Oxidarea este asociată cu o scădere a capacității hemoglobinei de a transporta oxigenul ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ).

În acest studiu, nitritul, nitrații (metaboliții NO), methemoglobina (met-Hb) și echilibrul prooxidant-antioxidant (PAB) au fost considerați ca factori care implică intensificarea hipoxiei la pacienții cu terapie intensivă. Cinci pacienți cu COVID 19 bolnavi critici, după îngrijiri standard, caracterizați ca fiind în stadiul final de către medicii lor, au fost administrați cu MB, vitamina C și N-acetil cisteină ca terapie de compasiune și incluși într-un studiu clinic mai amplu, care este deja ruleaza/ in desfasurare

2. Material și metode

Acest studiu a fost efectuat la Universitatea de Științe Medicale din Mashhad, Mashhad, Iran în 2020, după aprobarea comitetului de etică (  identificator ClinicalTrials.gov : NCT04370288; 19 aprilie 2020) și luând consimțământul scris în cunoștință de cauză. De asemenea, studiul clinic a fost aplicat pentru înregistrare în IRCT (Trial Id 49.767).

Acest studiu efectuat pe 25 de persoane sănătoase și 25 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care au fost admiși la ICU cu Pa02 / Fi02 <200. Pentru toate locurile pacienților au fost măsurate gazele sanguine, CBC, LDH, CRP și tomografia computerizată de înaltă rezoluție ( HRCT) s-a făcut.

2.1. Măsurarea nitritului, azotatului în probele de plasmă

NO, datorită duratei sale scurte de viață (câteva milisecunde), a fost determinat pe baza cantității de produse de oxidare: nitrit și azotat. Nitriții și nitrații au fost măsurați în conformitate cu metodele descrise de Yegın care au folosit testul de reacție Griess pentru probele de plasmă ( Yegın și colab., 2015 ).

2.2. Met-Hb

Sângele proaspăt a fost colectat folosind EDTA-K2 ca anticoagulant și transferat în laborator pe gheață. Met-Hb a fost măsurat conform metodei descrise de Sato ( Sato și colab., 1981 ).

2.3. PAB

PAB a fost măsurat în conformitate cu metoda descrisă de Alamdari DH ( Alamdari și colab., 2007 ).

2.4. Pacienți cu studii clinice

Ca ultimă opțiune terapeutică, cinci din 25 de pacienți ICU COVID-19 au fost recrutați în studiile clinice și în tratamentul cu MCN. 

Pacienților li s-a administrat MB (1 mg / kg) împreună cu vitamina C (1500 mg / kg) și N-acetil cisteină (1500 mg / kg) pe cale orală sau intravenoasă, așa cum este descris pentru fiecare caz.

2.5. Criteriile studiilor clinice

Criteriile de incluziune au fost: Cazul confirmat de Covid-19 (prin RT-PCR pe tamponul nazofaringian colectat sau caracteristicile clinice și HR-CT) și vârsta peste 18 ani. Criteriile de excludere au fost: antecedente de deficit de G6PDH, insuficiență renală severă, ciroză, hepatită cronică activă, pacienți cu antecedente de reacție alergică la MB, tratament cu agenți imunosupresori și femeile însărcinate sau care alăptează.

3. Rezultate

Caracterizările demografice ale pacienților și ale persoanelor sănătoase, precum și rezultatele de laborator sunt prezentate în  Tabelul 1 . Datele pacienților înainte și după tratamentul cu albastru de metilen sunt prezentate în  Tabelul 2 .

Tabelul 1. Caracterizări demografice ale pacienților, indivizilor sănătoși (HI) și rezultatelor de laborator.

HI (n = 25)Grup de pacienți (n = 25) Valoarea P
Vârsta (ani)56,6 ± 11,459,9 ± 13,60,22
Masculin Feminin12/1314.110,74
NO2   (μmol / l)7,6 ± 3,910,7 ± 7,90,01  a
NO3   (μmol / l)22,4 ± 15,344,7 ± 30,10,002  a
Met-Hb (%)2,5 ± 0,916,4 * ± 9,10,0001  a
PAB (HK)35,8 ± 15,388,4 * ± 28,40,0001  a
CRP (mg / dl)8,7 ± 4,594,3 * ± 49,50,0001  a
LDH (U / l)251,6 ± 139,91036,6 * ± 348,80,0001  a

Datele sunt prezentate ca medie ± SDa

A existat o diferență semnificativă între pacienți și HI ( p  <0,05).

Tabelul 2. Datele a 4 pacienți înainte și după tratament.

Înainte de tratament (n = 4)După tratament (n = 4) Valoarea P
NO2   (μmol / l)2,8 ± 13,17,0 ± 1,40,009  a
NO3   (μmol / l)68,2 ± 44,740,7 ± 25,20,05  a
Met-Hb (%)14,7 ± 2,24,5 ± 0,50,001  a
PAB (HK)90,5 ± 6,451,7 ± 21,70,001  a
CRP (mg / dl)99,0 ± 31,017,7 ± 2,90,005  a
LDH (U / l)859,75 ± 219,6245,0 ± 100,70,002  a

Datele sunt prezentate ca medie ± SDa

A existat o diferență semnificativă între pacienți și HI ( p  <0,05).

3.1. Cazul 1

1.

La 13 aprilie 2020, un bărbat în vârstă de 49 de ani a fost internat la ICU din cauza febrei, a nivelului scăzut de conștiență, a scăzut SPO2 și a secreției traheale foarte purulente. La internare, pacientul avea RASS -4 (Richmond Agitation Sedation Score), și sub ventilație mecanică cu febră, tahicardie, SPO2 86-88%. Tensiunea sa arterială era în limitele normale.

Nu a avut comorbiditate în istoricul său medical trecut 3.

Pacientul a fost internat anterior pe 15 februarie 2020, la o altă terapie intensivă, din cauza cefaleei, tusei, mialgiei, febrei și dispneei care au început cu 14 zile înainte de internare.

HRCT pulmonar a relevat opacități bilaterale difuze de sticlă macinată (GGO) și consolidare în regiunile pulmonare periferice. Au fost implicați atât lobii superiori, cât și cei inferiori.

WBC: 16 × 103 / μl cu 88% neutrofile și 3,6% limfocite, număr de trombocite: 221 × 103 / μl, LDH: 906 UI / l, CRP: 82 mg / dl, D-dimer: 2078 ng / ml, bilirubină totală : 2 mg / dl, AST: 134 UI / l și ALT: 89 UI / l. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.6.

El a fost tratat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și meropenem 1 gr TDS.7.

Traheostomia a fost făcută din cauza perioadei lungi de intubație.

Cultura secreției traheale a relevat microorganisme cu rezistență multiplă, cum ar fi Acinetobacter și Pseudomonas.

După trei zile, din cauza suferinței respiratorii progresive, Kaletra (lopinavir / ritonavir, 200/50 mg) și hidrocortizon au fost adăugate la protocolul de tratament.10.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 10,2 μmol / l, 35,1 μmol / l, 14% și respectiv 95 HK.

Pe 24 mai 2020, din cauza unui răspuns slab la antibiotice după 45 de zile și a eșecului de înțărcare, am început să administrăm MB orală (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) în 100 ml dextroză pentru de două ori pe zi.12.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.13.

În aceeași zi de administrare a MB, pacientul a fost decanulat și traheostomia a fost îndepărtată și oxigenoterapia a fost începută cu o mască de sac de rezervă.

Terapia cu antibiotice a fost continuată și a început dexametazona (8 mg QID).

A doua zi după începerea terapiei MB, pacientul a avut un volum mare de secreție traheală de la locul traheostomiei, dar SPO2 a fost de 90-92% la oxigenul cu flux mare.16.

În a doua și a treia zi după începerea terapiei MB, pacientul s-a îmbunătățit semnificativ și SPO2 la 96 printr-o mască simplă.

Din a patra zi după terapia MB, dexametazona a fost redusă și conștiința pacientului a fost îmbunătățită, secreția traheală a scăzut, dar pacientul a avut un grad scăzut de febră.

În a șasea zi după începerea albastrului de metilen, terapia cu oxigen a fost întreruptă.

În a douăzeci și treia zi, el a fost externat din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 6,6 μmol / l, 24,30 μmol / l, 4% și respectiv 62 HK.

3.2. Cazul 2

1.

La 7 mai 2020, o femeie în vârstă de 64 de ani a fost internată în ATI din cauza nivelului scăzut de conștiență și al suferinței respiratorii. Ea a fost imediat intubată.

A avut în trecut un istoric medical de depresie3.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a prezentat o formă moderată a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități de sticlă macinată (GGO) în plămânul stâng.

WBC: 12 × 103 / μl cu 78% neutrofile și 12,5% limfocite, număr de trombocite: 196 × 103 / μl, LDH: 670 UI / l, CRP: 79 mg / dl, D-dimer:> 5000 ng / ml, total bilirubină: 1 mg / dl, AST: 116 UI / l și ALT: 76 UI / l și SPO2 96%. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.6.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.7.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 17 μmol / l, 24,3 μmol / l, 16% și, respectiv, 84 HK.

La 11 mai 2020, MB (1 mg / kg / ) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și administrate prin tub nazogastric q12 h timp de 7 zile.

Nu au existat efecte secundare și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.10.

În a doua zi, după terapia MB, pacientul a fost afebril.

În a cincea zi de terapie MB, pacientul a fost întrerupt de la ventilație mecanică și extubat.12.

În a noua zi, a fost externată din UCI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 8,5 μmol / l, 18,9 μmol / l, 5% și respectiv 53 HK.

3.3. Cazul 3

1.

La 1 mai 2020, o femeie în vârstă de 60 de ani a fost internată în UTI din cauza febrei și a suferinței respiratorii.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a avut o formă moderată a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

A avut în trecut un istoric medical de diabet zaharat.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități bilaterale de sticlă macinată (GGO) .5.

WBC: 8,9 × 10 3 / μl cu 79% neutrofile și 13% limfocite, număr de trombocite: 275 × 10 3 / μl, LDH: 712 UI / l, CRP: 90 mg / dl, D-dimer: 1508 ng / ml, bilirubină totală: 1,8 mg / dl, AST: 125 UI / l și ALT: 95 UI / l. RT-PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2.6.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.7.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 12 μmol / l, 109,2 μmol / l, 12% și, respectiv, 86 HK.

La 4 mai 2020, MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) în 100 ml dextroză au fost injectate intravenos timp de 30 de minute și au continuat la fiecare 12 ore timp de 2 zile.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.10.

În a doua zi, după terapia MB, SPO2 a crescut de la 84% la 93% după ce pacientul a fost supus terapiei cu oxigen printr-o mască simplă.

În a patra zi de terapie MB, pacientul a fost externat din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost de 7,8 μmol / l, 74,5 μmol / l, 5% și respectiv 71 HK.

3.4. Cazul 4

1.

La 22 aprilie 2020, un bărbat de 66 de ani a fost internat în secția internă a spitalului din cauza febrei și a suferinței respiratorii.

Nu avea antecedente medicale anterioare ale bolii.

HRCT pulmonar a relevat opacități bilaterale difuze de sticlă macinată (GGO) și consolidare.

WBC: 5,4 × 10 3 / μl cu 59% neutrofile și 34% limfocite, număr de trombocite: 154 × 10 3 / μl, LDH: 906 UI / l, CRP: 124 mg / dl, D-dimer: 1405 ng / ml, bilirubină totală: 0,6 mg / dl, AST: 37 UI / l și ALT: 92 UI / l, SPO2 88%. RT-PCR a fost pozitiv pentru SARS-CoV-2.5.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), hidroxiclorochină (400 mg stat și 200 mg BD) și ceftriaxonă 1 gr BD.6.

După trei zile, din cauza suferinței respiratorii progresive, Ribavirin, Kaletra și dexametazonă au fost adăugate la protocolul de tratament.

După patru zile de internare, pacientul a fost transferat la UCI și a primit o singură dată terapie cu plasmă.

La o săptămână după terapia cu plasmă, starea de oxigenare a pacientului sa înrăutățit (SPO2 59% cu ventilație neinvazivă și 100% FIO2) 9.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 45,1 μmol / l, 89,2 μmol / l, 22% și respectiv 100 HK.

MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și prescrise intravenos. Înainte de injectare, SPO2 era de 54%, iar după 30 de minute de injectare, SPO2 se îmbunătățea la 74% și durează 12 ore. Din cauza limitărilor neașteptate pentru prepararea albastrului de metilen, medicamentul nu a fost continuat.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică.

În a doua zi, acest pacient a întâmpinat șoc septic sever, insuficiență multi-organ și a decedat Acest scenariu se poate datora unei doze tardive și incomplete de albastru de metilen.

3.5. Cazul 5

1.

La 13 mai 2020, o femeie în vârstă de 75 de ani a suferit o operație de urgență pentru grefa de bypass a arterei coronare și două zile mai târziu a prezentat o scădere a SPO2 și a suferinței respiratorii.

Pe baza criteriilor lui  Yang și colab. (2020) , pacientul a prezentat o formă severă a bolii datorită prezenței febrei, simptomelor respiratorii și semnelor radiologice ale pneumoniei.

HRCT pulmonar a dezvăluit opacități de sticlă macinată (GGO). Avea o combinație de consolidare și GGO-uri. Distribuția anomaliilor a fost bilaterală în regiunile pulmonare subpleurale. Au fost implicați atât lobii superiori, cât și cei inferiori.

A avut antecedente medicale de diabet și hipertensiune.

WBC: 8,9 × 10 3 / μl cu 80% neutrofile și 12,6% limfocite, număr de trombocite: 276 × 10 3 / μl, LDH: 1151 UI / l, CRP: 145 mg / dl, D-dimer: 1374 ng / ml, bilirubină totală: 1,5 mg / dl, AST: 115 UI / l și ALT: 90 UI / l. RT-PCR a fost negativ pentru SARS-CoV-2.6.

Pe 15 mai 2020, s-a transferat la ICU, avea o hemodinamică stabilă. SPO2 a fost 65-68% fără oxigenoterapie și 78-80% cu oxigenoterapie printr-o pungă de rezervă.7.

După declararea ventilației neinvazive (NIV) SPO2 a ajuns la 87-88% .8.

Tratamentul a fost inițiat cu azitromicină (500 mg / zi), lopinavir / ritonavir (200/50 mg, 2 comprimate × bid), hidroxiclorochină (400 mg stat), heparină 5000 UI (qidintravenos)., Hidrocortizon (doza inițială 100 mg TDS, în ultimul timp conic) și a continuat timp de cinci zile.9.

Nitriții și nitrații, met-Hb și PAB au fost de 13,5 μmol / l, 104,3 μmol / l, 17% și, respectiv, 97.10.

Pe 16 mai 2020, MB (1 mg / kg) vitamina C (1500 mg), N-acetil cisteină (2gr) au fost adăugate în 100 ml dextroză și prescrise pe cale orală.

Nu a existat niciun efect secundar și o reacție alergică. După 8-12 ore culoarea urinei a devenit albastră sau verde.12.

Datorită operației cardiace și a leucocitozei, a fost administrat antibioticul profilactic.

În prima zi, după terapia MB, nu a existat nicio modificare semnificativă în SPO214.

În a doua zi de terapie MB SPO2 a crescut și durata ventilației neinvazive (VNI) a scăzut.

În a patra zi de terapie MB, pacientul nu avea nevoie de NIV, iar SPO2 a fost de 80-82% fără oxigenoterapie și a ajuns la 97-99% cu oxigenoterapie.16.

În a cincea zi de terapie MB, pacientul nu avea nevoie de oxigenoterapie și SPO2 era de 90-92% și era complet treaz și a început hrănirea orală.17.

În a șaptea zi, a fost externată din ATI.

După tratamentul cu MCN, nitriți și nitrați, met-Hb și PAB au fost 5,1 μmol / l, 45,2 μmol / l, 4% și, respectiv, 21.

4. Discutie

Acest studiu a arătat că nitritul, nitrații, met-Hb și stresul oxidativ sunt semnificativ crescute la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase. Acest lucru este compatibil cu procesul inflamator și activarea macrofagelor care au fost observate în boala COVID 19 ( Alunno și colab., 2020 ;  Wang și Ma, 2008 ).

Motivul pentru luarea în considerare a acestor factori implicați în fiziopatologia inducerii hipoxiei sunt următoarele: 1

Amenințarea microbiană este indusă de coronavirus care determină activarea macrofagelor pentru a produce o cantitate imensă de mediatori inflamatori și alte molecule, cum ar fi oxidul azotic (NO). NO acționează ca agent pro-inflamator și antiinflamator, în funcție de cantitatea de NO generată și de sursa sa ( Kobayashi și Murata, 2020 ). Este documentat faptul că oxidul nitric sintază inducibil de macrofage (iNOS) circulă inflamația ( Wang și colab., 2018 ). Se raportează că, după administrarea de citokine, niveluri crescute de nitriți au fost detectate în multe boli, cum ar fi sepsis, colită ulcerativă, artrită, scleroză multiplă și diabet de tip I ( Hibbs și colab., 1992 ). De asemenea, se produce NO excesiv în timpul unei varietăți de boli inflamatorii (Clancy și Abramson, 1995 ). Se raportează că există un rol cheie pentru monocite și macrofage pentru inflamația patologică; și există o discuție în curs de desfășurare cu privire la strategiile terapeutice prospective de modulare a activării macrofagelor la pacienții cu COVID-19 ( Merad și Martin, 2020 ) .2

Rezultatele noastre au arătat creșterea nivelului de nitriți și nitrați ai sângelui la pacienții cu COVID-19. Oxidul azotic sintază inductibil de macrofage (iNOS) poate fi indus de 2 până la 3 ordine de mărime în urma inflamației care eliberează cantități mari de NO ducând la creșteri locale și sistemice de nitriți. ( Kleinbongard și colab., 2003 ) .3

Rezultatele noastre au arătat, de asemenea, niveluri crescute de stres oxidativ la pacienții cu COVID-19. NU este una dintre resursele majore ale stresului oxidativ / nitrosativ. NU poate reacționa cu specii reactive de oxigen, cum ar fi superoxidul (O2 • – ), pentru a forma peroxinitrit (ONOO  ), o specie foarte reactivă care dăunează celulelor. Pe de altă parte, coagulopatia asociată COVID-19 este raportată ca apariție a evenimentelor trombotice venoase și arteriale, inclusiv tromboza venoasă profundă (TVP), embolie pulmonară (PE), accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic (așa cum s-a observat probabil în cazul nostru de Nr. 5) și evenimente arteriale sistemice ( Becker, 2020). Oxidul nitric (NO), generat de iNOS, este considerat un mediator critic al anomaliilor coagulării și al disfuncției organelor. . S-a dovedit că inhibarea selectivă a iNOS este asociată cu atenuarea coagulării induse de sepsis și a disfuncției endoteliale. Reducerea stresului oxidativ / nitrosativ contribuie probabil la efectele benefice oferite de blocarea iNOS ( Matejovic și colab., 2007 ). Numeroase studii au arătat că atât formarea trombului, cât și liza cheagului său sunt reglementate de stresul oxidativ. După rezolvarea trombozei venoase profunde, D-dimerul va fi crescut, iar stresul oxidativ ar putea promova rezoluția ( Gutmann și colab., 2020 ). Am văzut stres oxidativ crescut și D-dimer în cazurile noastre

NO este oxidat rapid în nitrit în sânge de ceruloplasmină. Nitriții și nitrații sunt considerați ca markerul generării de NO și un produs final relativ inert al metabolismului NO ( Shiva și colab., 2006 ). Există o corelație semnificativă între CRP și nitriți în bolile inflamatorii. Se sugerează că măsurarea azotaților ar putea fi un instrument de diagnostic, precum și de prognostic, în timpul tratamentului acestei boli ( Ersoy și colab., 2002 ). De asemenea, am observat o creștere a nivelului de nitriți și CRP la pacienții probabil secundari pentru a crește stresul oxidativ

Nitritul trece prin membrana RBC. Se știe că anionul nitrit oxidează Hb la Met-Hb și degradează Hb, ceea ce a dus la creșterea hipoxiei, a bilirubinei și a fierului. Met-Hb joacă un rol central în inducerea unei hipoxii mai mari, iar corectarea Met-Hb poate fi un punct critic pentru tratament ( Vitturi și colab., 2009 ). În acest studiu, met-Hb a crescut semnificativ la pacienți în comparație cu persoanele sănătoase, ceea ce provoacă hipoxemie. Tratamentul pacienților cu MB a scăzut probabil nivelul met-Hb și ulterior nivelul de hipoxemie, așa cum am observat în rapoartele noastre de caz.6

În plus față de NO, stresul oxidativ duce și la oxidarea hemoglobinei (Fe 2+ ) la met-Hb (Fe 3+ ) ( Gutmann și colab., 2020 ). Rezultatele noastre au arătat creșterea stresului oxidativ și met-Hb la pacienți

Stresul oxidativ și inflamația interacționează simultan una cu cealaltă și le exacerbează efectele prin crearea unui ciclu vicios pentru agravarea bolilor prin supra-producția de oxigen și azot reactiv (ROS și RNS) care contribuie la deteriorarea organelor prin oxidare și nitrozare a diferitelor ținte biologice și componente ale celulei, inclusiv lipide, tioli, resturi de aminoacizi, baze ADN și antioxidanți cu greutate moleculară mică ( Yegın și colab., 2015). După cum am menționat, reducerea MB transformă forma de culoare albastră în una incoloră. După 8-12 ore de consum, am observat că culoarea urinei s-a transformat în albastru sau verde. Acest lucru arată probabil că agenții oxidanți din sânge oxidază forma redusă de MB (incoloră) la forma oxidată (culoare albastră). Această reacție chimică scade probabil stresul oxidativ și ulterior mediatorii inflamatori

Dovezile au arătat că persoanele în vârstă și cele cu condiții multi-morbide preexistente pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta consecințe grave asupra sănătății din cauza COVID-19. „Oxi-inflam-îmbătrânire” se referă la fenomenul de inflamație cronică sistemică de grad scăzut care însoțește îmbătrânirea. Celulele în vârstă au o capacitate scăzută de a prolifera, ceea ce această celulă de senescență stimulează secreția de citokine pro-inflamatorii care provoacă inflamație cronică independentă de activarea celulelor imune. Această inflamație duce, de asemenea, la niveluri crescute de ROS și RNS, care ar putea induce stres oxidativ / nitrosativ. Stresul oxidativ / nitrosativ poate duce, de asemenea, la activarea căilor pro-inflamatorii în organism, contribuind la patogeneza multor boli legate de vârstă. Prin urmare, inflamația legată de vârstă agravează producția de NO (de către iNOS),care induce un stres puternic oxidativ / nitrosativ (Matsushita și colab., 2020 ).

În protocolul nostru recent sugerat ( Hamidi Alamdari și colab., 2020 ), am explicat în detaliu rațiunea utilizării MB, vitamina C și N-acetil cisteină pentru tratamentul pacienților în cadrul studiului clinic și vom explica alte motive în următoarele: (1)

Este documentat că MB are efecte inhibitorii directe asupra sintazelor de oxid nitric (NOS), atât constitutive, cât și inductibile, și previne acumularea de guanozin monofosfat ciclic (cGMP) prin inhibarea enzimei guanilat ciclază ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). Într-un studiu clinic, este documentat că NO este un potențial mediator al modificărilor hemodinamice asociate cu sepsis. Efectul advers al NO asupra hemodinamiei poate fi parțial antagonizat de albastru de metilen, prin inhibarea enzimei guanilat ciclază ( Brown și colab., 1996 ). (2)

MB crește activitatea căii NADPH-methemoglobin reductazei lente în mod normal, care scade hipoxia prin reducerea met-Hb. O cantitate mică de met-Hb se formează întotdeauna, dar este redusă în interiorul eritrocitului de către aceste enzime: (1) citocrom-b5 reductază NADH, (2) NADPH-methemoglobin reductază. Unul dintre tratamentele FDA pentru methemoglobinemie este aplicarea MB (1-2 mg / kg IV peste 5-30 min) și alte tratamente sunt acidul ascorbic și glutationul redus ( McPherson, 2017 ). (3)

Nivelurile crescute de methemoglobină sunt secundare activității reduse (citocrom-b5 reductazei NADH ereditare sau dobândite) (A); în deficitul de homozigot NADH-citocrom-b5 reductază, nivelurile de met-Hb sunt de 10% –50% (cianotice). Concentrațiile de Met-Hb de 10% -25% nu pot da simptome aparente; nivelurile de 35% -50% duc la simptome ușoare, cum ar fi dispneea de efort și durerile de cap; iar nivelurile care depășesc 70% sunt probabil letale; (B) producția crescută de met-Hb poate fi indusă de medicamente sau agenți chimici precum nitriți, nitrați, clorați, chinone și compuși aromatici amino și nitro. 26  Nivelul mediu de met-Hb la cei 25 de pacienți cu terapie intensivă a fost crescut ( Tabelul 1 ). (4)

Am emis ipoteza ( Wang și Ma, 2008 ) că forma redusă de MB (Leucometilen: LMB) poate reduce, de asemenea, methemoglobinemia la pacienții cu COVID-19 prin aceste mecanisme: (A) Efect direct rapid: reducerea met-Hb (așa cum am văzut în cazul 4); (B) Scăderea stresului oxidativ: LMB, ca agent reducător, stinge ROS, cu toate acestea MB (forma oxidată) induce stresul oxidativ prin absorbția electronului (ca un radical liber) din alte molecule (NADH-H + , NADPH-H + , GSH) și apoi scade met-Hb prin mecanism enzimatic ( McPherson, 2017). Prin urmare, am folosit forma redusă de MB care nu putea induce stresul oxidativ. (C) Scăderea inflamației: Aceasta reduce stresul oxidativ și invers. Studiile clinice și experimentale au arătat, de asemenea, că MB scade inflamația ( Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019 ). (5)

MB poate interzice efectul citopatic și reduce propagarea virusului ARN (cum ar fi poliovirusul) prin aceste moduri: (1) efect mecanic de MB ușor de pătruns, care ar putea ocupa competitiv site-urile celulare necesare pentru atașarea, penetrarea și / sau multiplicarea virusului; (2) Scăderea stresului oxidativ prin decuplarea oxidării și fosforilării; (3) efectul virucid al MB, o substanță lipofilă, prin intrarea în virus prin membrana lipidică și legarea de ARN ( Kovács, 1960 ). (6)

Proprietăți antibacteriene: MB a constituit baza chimioterapiei antimicrobiene – în special în zona antimalarică – și a familiilor de medicamente neuroleptice. Este utilizat într-un pansament antibacterian cu spumă pentru gestionarea rănilor cronice cu infecție locală ( Woo și Heil, 2017 ). (7)

MB este un puternic eliminator de oxigen care elimină rapid acest ion pentru a nu deteriora țesutul. Acest anion este produs în timpul ischemiei-reperfuziei în condiții precum infarctul miocardic acut și așa mai departe. ( Wülfert și colab., 2003 ). Un alt efect antioxidant al MB este blocarea enzimelor care conțin fier, cum ar fi xantina oxidaza, care împiedică producerea ROS ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). (8)

MB previne activarea, aderența și agregarea trombocitelor prin inhibarea metabolismului acidului arahidonic din trombocite ( Miclescu și Wiklund, 2010 ). Acest lucru este foarte important la pacienții cu COVID-19, deoarece una dintre principalele complicații sunt evenimentele trombotice ( Becker, 2020 ).

5. Concluzie

Rezultatele preliminare ale acestui studiu clinic au arătat că tratamentul COVID-19 sever cu un amestec de MB, vitamina C și N-acetil cisteină este sigur și fezabil. MB redus are efecte rapide și întârziate. Efectul rapid crește SPO2% (Toți pacienții au primit 100% oxigen) prin reducerea met-Hb. Efectele întârziate sunt prin accelerarea normală a NADPH-methemoglobin reductazei, îmbunătățirea markerilor inflamatori, cum ar fi nivelul CRP și LDH, scăderea severității bolii care se poate datora și efectului antimicrobian. Vă sugerăm că timpul optim de administrare redusă cu albastru de metilen (LMB) ar trebui să fie înainte de a intra în pacient într-un stadiu foarte sever al bolii și implicarea și eșecul multi-organe.Este de părerea autorilor că rezultatele observate dacă sunt verificate la mai mulți pacienți și un studiu clinic multicentric randomizat ar putea reduce semnificativ mortalitatea infecției cu COVID-19 și durata medie a șederii ICU/ATI.

Aprobare etică

IR.MUMS.REC.1399.122;  Identificator Clinic  Trials.gov : NCT04370288; 19 aprilie 2020.

Informații de finanțare

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Universitatea de Științe Medicale din Mashhad (numărul grantului:  990096 ). Brevetul a fost solicitat pentru o formulare specială (IR-139950140003002083), (1 iunie 2020, PCT).

Date de cercetare

Orice medic dorește să efectueze un studiu clinic randomizat ca studiu multicentric, autorii dornici să împărtășească experiențele lor și ultima actualizare a informațiilor lor.

Declarație de contribuție a autorului CRediT

Daryoush Hamidi Alamdari:  Conceptualizare, Curarea datelor, Analiza formală, Achiziționarea de fonduri, Investigație, Metodologie, Administrarea proiectelor, Resurse, Software, Supraveghere, Validare, Vizualizare, Scriere – schiță originală, Scriere – revizuire și editare.  Ahmad Bagheri Moghaddam:  Conceptualizare, conservarea datelor, analiză formală, investigație, metodologie, supraveghere, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Shahram Amini:  Conceptualizare, curatarea datelor, investigație, validare, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Mohammad Reza Keramati:  Conceptualizare, conservarea datelor, metodologie, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Azam Moradi Zarmehri: Conceptualizare, conservarea datelor, metodologie, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Aida Hamidi Alamdari: Curarea  datelor, investigații, metodologie, scriere – versiune originală, scriere – recenzie și editare.  Mohammadamin Damsaz: Curarea  datelor, metodologie, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Hamed Banpour:  Analiză formală, software, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  Amir Yarahmadi:  achiziționarea de fonduri, metodologie, validare, vizualizare, scriere – schiță originală, scriere – recenzie și editare.  George Koliakos:  Conceptualizare, Curarea datelor, Metodologie, Scriere – schiță originală, Scriere – recenzie și editare.

Declarație de interes concurent

Nu există conflicte de interese la toți autorii.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință tuturor asistentelor medicale ale spitalului Imam Reza pentru cooperarea lor excelentă.

Referințe

Alamdari și colab., 2007 D.H. Alamdari, K. Paletas, T. Pegiou, M. Sarigianni, C. Befani, G. Koliakos O nouă analiză pentru evaluarea echilibrului prooxidant-antioxidant, înainte și după administrarea de vitamine antioxidante în tipul II bolnavi de diabet Clin. Biochem., 40 (2007), pp. 248-254 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Academic Alunno și colab., 2020 A. Alunno, F. Carubbi, J. Rodríguez-Carrio Storm, taifun, ciclon sau uragan la pacienți cu COVID-19? Feriți-vă de aceeași furtună care are o origine diferită RMD Open, 6 (2020), articolul e001295 CrossRef Google Scholar Becker, 2020 R.C. BeckerActualizare COVID-19: coagulopatie asociată cu Covid-19 J. Thromb. Thrombolysis, 1 (2020) Google Scholar Brown și colab., 1996 G. Brown, D. Frankl, T. Phang Infuzie continuă de albastru de metilen pentru șocul septic Postgrad. Med., 72 (1996), pp. 612-614 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Clancy și Abramson, 1995 R.M. Clancy, SB Abramson Oxidul nitric: un nou mediator al inflamației PSEBM (Proc. Soc. Exp. Biol. Med.), 210 (1995), pp. 93-101 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar Ersoy și colab., 2002 Y. Ersoy, E. Özerol, Ö. Baysal, I. Temel, R. MacWalter, Ü. Meral, Z. AltayNivelul nitratului seric și al nitriților la pacienții cu poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă și osteoartrită Ann. Rheum. Dis., 61 (2002), pp. 76-78 Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar Galluccio și colab., 2020 F. Galluccio, T. Ergonenc, AG Martos, AE-S. Allam, M. Pérez-Herrero, R. Aguilar, G. Emmi, M. Spinicci, IT Juan, M. Fajardo-Pérez Algoritm de tratament pentru COVID-19: un punct de vedere multidisciplinar Clin. Rheumatol., 1 (2020) Google Scholar Grech, 2020 V. Grech Necunoscute necunoscute – COVID-19 și potențială mortalitate globală Early Hum. Dev. (2020), p. 105026 Articol Descărcați PDF Google Scholar Gutmann și colab., 2020C. Gutmann, R. Siow, AM Gwozdz, P. Saha, A. Smith Specii reactive de oxigen în tromboza venoasă Int. J. Mol. Sci., 21 (2020), p. 1918 CrossRef Google Scholar Hamidi Alamdari și colab., 2020 D. Hamidi Alamdari, A. Bagheri Moghaddam, S. Amini, A. Hamidi Alamdari, M. Damsaz, A. Yarahmadi Aplicarea unui colorant redus utilizat în ortopedie ca tratament nou împotriva coronavirusului (COVID-19): un protocol terapeutic sugerat Arh. Bone Joint Surg., 8 (2020), pp. 291-294 Google Scholar Hibbs și colab., 1992 J. Hibbs, C. Westenfelder, R. Taintor, Z. Vavrin, C. Kablitz, R. Baranowski, J. Ward , R. Menlove, M. McMurry, J. KushnerDovezi pentru sinteza oxidului nitric inductibil de citokine de la L-arginină la pacienții care primesc terapie interleukină-2 The Journal of clinic research, 89 (1992), pp. 867-877 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Kleinbongard et al., 2003 P. Kleinbongard, A. Dejam, T. Lauer, T. Rassaf, A. Schindler, O. Picker, T. Scheeren, A. Gödecke, J. Schrader, R. Schulz Nitritul plasmatic reflectă activitatea constitutivă a oxidului nitric sintază la mamifere Radic liber. Biol. Med., 35 (2003), pp. 790-796 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Kobayashi și Murata, 2020 J. Kobayashi, I. MurataInhalarea oxidului nitric ca terapie de salvare intervențională pentru sindromul de detresă respiratorie acută indusă de COVID-19 Ann. Terapie intensivă, 10 (2020), pp. 1-2 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar Kovács, 1960 E. Kovács Prevenirea efectului citopatic și propagarea poliovirusului prin albastru de metilen Z. Naturforsch. B Chem. Sci., 15 (1960), pp. 588-592 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Matejovic et al., 2007 M. Matejovic, A. Krouzecky, J. Radej, H. Kralova, P. Radermacher, I. Novak Coagulation și disfuncție endotelială în timpul bacteriemiei porcine hiperdinamice pe termen lung – efectele inhibării selective a oxidului nitric sintază inductibilăTromb. Haemostasis, 97 (2007), pp. 304-309 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Matsushita și colab., 2020 K. Matsushita, N. Ding, M. Kou, X. Hu, M. Chen, Y. Gao, Y. Honda, D. Dowdy, Y. Mok, J. Ishigami Relația severității COVID-19 cu bolile cardiovasculare și factorii de risc tradiționali: o revizuire sistematică și meta-analiză medRxiv (2020) Google Scholar McPherson, 2017 R.A. McPherson Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods: First South Asia Edition_e-Book Elsevier India (2017) Google Scholar Merad și Martin, 2020 M. Merad, JC MartinInflamația patologică la pacienții cu COVID-19: un rol cheie pentru monocite și macrofage Nat. Pr. Immunol. (2020), pp. 1-8 Google Scholar Miclescu și Wiklund, 2010 A. Miclescu, L. Wiklund Albastru de metilen, un medicament vechi cu indicații noi J Rom Anest Terap Int, 17 (2010), pp. 35-41 View Record în Scopus Google Scholar Sato și colab., 1981 K. Sato, Y. Katsumata, M. Aoki, M. Oya, S. Yada, O. Suzuki O metodă practică pentru determinarea exactă a methemoglobinei în sânge care conține carboxihemoglobină Forensic Sci. Int., 17 (1981), pp. 177-184 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Shehat și Tigno-Aranjuez, 2019MG Shehat, J. Tigno-Aranjuez Măsurarea citometrică a fluxului producției ROS în macrofage ca răspuns la reticularea FcγR JoVE (2019), articolul e59167 Google Scholar Shiva și colab., 2006 S. Shiva, X. Wang, LA Ringwood, X Xu, S. Yuditskaya, V. Annavajjhala, H. Miyajima, N. Hogg, ZL Harris, MT Gladwin Ceruloplasmin este o NO oxidază și nitrit sintază care determină endocrin NO homeostazie Nat. Chem. Biol., 2 (2006), pp. 486-493 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Vitturi et al., 2009 D.A. Vitturi, X. Teng, JC Toledo, S. Matalon, JR Lancaster Jr., RP Patel Reglarea transportului nitriților în celulele roșii din sânge prin saturația fracțională a oxigenului hemoglobineiA.m. J. Fiziol. Heart Circ. Physiol., 296 (2009), pp. H1398-H1407 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Wang and Ma, 2008 H. Wang, S. Ma Furtuna de citokine și factorii care determină secvența și severitatea disfuncției organelor în sindromul disfuncției organelor multiple A.m. J. Emerg. Med., 26 (2008), pp. 711-715 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Wang și colab., 2018 X. Wang, Z. Gray, J. Willette-Brown, F. Zhu, G. Shi, Q. Jiang, N.-Y. Song, L. Dong, Y. Hu oxid nitric sintaz inductibil de macrofage circulă inflamația și promovează carcinogeneza pulmonară Moartea celulară Discov., 4 (2018), pp. 1-12 Articol Descărcați PDFCrossRef View Record în Scopus Google Scholar Woo and Heil, 2017 K.Y. Woo, J. Heil O evaluare prospectivă a pansamentului cu albastru de metilen și violetă de gențiană pentru tratarea rănilor cronice cu infecție locală Int. Wound J., 14 (2017), pp. 1029-1035 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Wülfert și colab., 2003 E. Wülfert, A. Atkinson, A. Salomon Utilizarea terapeutică și profilactică a formelor reduse de compuși farmaceutici Google Brevete (2003), pp. 1-6 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar Yang și colab., 2020 W. Yang, A. Sirajuddin, X. Zhang, G. Liu, Z. Teng, S. Zhao, M. LuRolul imagisticii în 2019 pneumonie cu coronavirus (COVID-19) Eur. Radiol. (2020), pp. 1-9 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar Yegın et al., 2015 S.Ç. Yegın, F. Yur, S. Çetın, A. Güder Efectul licopenului asupra nivelului seric de nitriți-nitrați la șobolanii diabetici Indian J. Pharmaceutical. Sci., 77 (2015), p. 357 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

Vizualizați articolul @ European Journal of Pharmacology (poate fi necesară conectarea)

Relațiile dintre hiperinsulinemie, magneziu, vitamina D, tromboză și COVID-19: justificare pentru managementul clinic

  1. http://orcid.org/0000-0001-7374-4340Isabella D Cooper 1 ,
  2. http://orcid.org/0000-0001-6109-8513Catherine AP Crofts 2 ,
  3. http://orcid.org/0000-0002-7888-1528James J DiNicolantonio 3 ,
  4. Aseem Malhotra 4 ,
  5. http://orcid.org/0000-0003-4295-3785Bradley Elliott 1 ,
  6. http://orcid.org/0000-0002-8883-2228Yvoni Kyriakidou 1 și
  7. http://orcid.org/0000-0002-3088-9897Kenneth H Brookler 5

Afilierile Autorului

Abstract

Factorii de risc pentru pacienții cu COVID-19 cu rezultate mai slabe includ afecțiuni preexistente: obezitate, diabet zaharat de tip 2, boli cardiovasculare (BCV), insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, capacitate scăzută de saturație a oxigenului, cancer, crescute: feritină, proteină C reactivă (CRP) ) și dimerul D. Un numitor comun, hiperinsulinemia, oferă un mecanism de acțiune plauzibil, care stă la baza BCV, a hipertensiunii și a accidentelor vasculare cerebrale, toate condițiile caracterizate cu trombi. Știința de bază oferă un algoritm de management teoretic pentru practicienii de pe front.

Activarea vitaminei D necesită magneziu. Hiperinsulinemia favorizează: depleția/epuizarea de magneziu prin excreție renală crescută, niveluri intracelulare reduse, scade starea vitaminei D prin sechestrarea în adipocite și inhibarea activării hidroxilării. Hiperinsulinemia mediază dezvoltarea trombilor prin: inhibarea fibrinolizei, disregularea producției de anticoagulare, creșterea speciilor reactive de oxigen, scăderea capacității antioxidante prin epuizarea nicotinamidei adenine dinucleotidice, oxidarea hemului și catabolism, producând monoxid de carbon, creșterea riscului de tromboză venoasă profundă și embolii pulmonare. Cererea crescută de sinteză a hemului reglează în sus producția de dioxid de carbon, scăzând capacitatea de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia scade sulfurilarea colesterolului la sulfat de colesterol,întrucât reglarea scăzută a vitaminei D din cauza depleției de magneziu și / sau a sechestrării vitaminei D și / sau a capacității de activare scăzute scade activitatea enzimei sulfotransferazei SULT2B1b, reducând astfel sarcina negativă a membranei plasmatice între celulele roșii din sânge, trombocite și celulele endoteliale, crescând astfel aglutinarea și tromboza.

Pacienții cu COVID-19 admiși cu hiperglicemie și / sau hiperinsulinemie trebuie să urmeze o dietă restrânsă cu carbohidrați rafinați, cu utilizarea limitată a soluțiilor de dextroză intravenoasă. Gradul / nivelul de restricție este determinat de testarea în serie a glicemiei, insulinei și cetonelor. Trebuie administrate suplimente de magneziu, vitamina D și zinc. Prin implementarea restricției rafinate de carbohidrați, sunt gestionați rapid trei factori de risc primari, hiperinsulinemia, hiperglicemia și hipertensiunea arterială, care cresc riscul inflamației, coagulării și trombozei.

Introducere

Persoanele cu cel mai mare risc de rezultate mai slabe ale infecției cu SARS-CoV-2 care cauzează COVID-19 includ persoanele cu vârsta ≥ 65 de ani și / sau cele cu afecțiuni preexistente, cum ar fi: obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) sau creșterea D- dimer 1 2 și indivizi negri, asiatici și etnici minoritari (BAME). 1 3 Un numitor comun al acestor prezentări, hiperinsulinemia, are o explicație a științei de bază care oferă teoria algoritmului nostru de management propus pentru practicienii de pe front.

Există o corelație clară între creșterea vârstei și creșterea prevalenței bolilor metabolice, inclusiv hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, T2DM, BCV și apariții ale cancerului. Cu toate acestea, această corelație nu este cauzalitate. Aceste condiții, cunoscute în mod tradițional ca „boli ale îmbătrânirii”, apar la rate mai mari la grupurile de populație mai tinere. 2 4 Hiperinsulinemia cronică oferă un mecanism de acțiune plauzibil care stă la baza creșterii acestor morbidități. 5 Acest mecanism poate ajuta, de asemenea, să explice de ce aceste persoane au rezultate mai slabe asociate cu infecții cu SARS-CoV-2.

Hiperglicemia crește secreția de citokine interleukină 6 (IL-6) și coagularea sângelui proinflamatoare prin creșterea factorilor de coagulare hepatică. În schimb, hiperinsulinemia perturbă fibrinoliza prin ridicarea inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1). 6 7 Creșterea trombilor / embolilor a fost detectată în constatările post-mortem în cazurile de COVID-19. 8-12 De fapt, trombii pulmonari pot fi cauza desaturării oxigenului și a suferinței respiratorii acute în multe cazuri de COVID-19. Astfel, strategiile care pot reduce riscul de coagulopatie intravasculară diseminată pot îmbunătăți oxigenarea și rezultatele COVID-19. 13 14

Știința care stă la baza motivării managementului clinic propus

Hiperglicemia crește afectarea glicării hemoglobinei. 15 16 Un studiu publicat în Diabetes Research and Clinical Practice a analizat 132 de pacienți cu COVID-19, clasificați în trei grupe pe baza nivelurilor de hemoglobină A1c (HbA1c); rezultate a găsit o corelație semnificativă negativă liniară între saturația în oxigen a hemoglobinei (sao 2 ) și HbA1c, p = 0,01. 16 Hiperinsulinemia inhibă beta-oxidarea și cetoliza, „impunând” astfel generarea de ATP celular din substratul de glucoză. 17 Oxidarea glucozei consumă patru nicotinamide adenină dinucleotidă (NAD +) pentru a produce două părți acetil, în timp ce beta-oxidarea consumă două, ketoliza una și acetoacetat niciunul ( apendicele suplimentar online A); în consecință, oxidarea glucozei epuizează bazinul intracelular NAD + mai mult decât celelalte trei substraturi combinate, scăzând astfel disponibilitatea NAD + pentru activitatea sirtuinei 3 diacetilazei mitocondriale (SIRT3). 18 19 SIRT3 dependent de NAD + activează superoxidul dismutazei 2 de mangan (MnSOD2) prin acetilarea reziduului de lizină 68 (K68) și crește producția de NADPH prin izocitrat dehidrogenază (IDH2) pentru a determina reducerea glutationului oxidat (GSSG) la glutation redus (GSH) . Împreună cu efectul de alimentare cu glucoză asupra sistemului redox celular, insulina crește producția mitocondrială a speciilor reactive de oxigen (ROS) prin generarea de ceramide. 20 Hiperglicemia și hiperinsulinemia sunt lamele gemene ale producției și managementului neregulat al ROS (figura 1 ).

Material suplimentar

[openhrt-2020-001356supp001.pdf]

figura 1

figura 1

Reprezentarea schematică a rolului hiperinsulinemiei în inflamația endotelială / vasculară, globulele roșii (RBC) și coagularea trombocitelor, sechestrarea și / sau inhibarea activării vitaminei D și consecințele sale din aval, cum ar fi scăderea sulfatului de colesterol (Ch-S), a sulfatului de heparan proteoglicani (HSPG) și sinteza catelicidinei. Dioxid de carbon (CO 2), monoxid de carbon (CO), tromboză venoasă profundă (TVP), oxid nitric sintetic endotelial (eNOS), glutation redus (GSH), glutation oxidat (GSSG), hemoglobină A1c (HbA1c), hemo-oxigenază (HO), superoxid de mangan dismutaza 2 (MnSOD2), nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD +), membrană plasmatică (PM), inhibitor activator plasminogen tip 1 (PAI-1), embolie pulmonară (PE), specii reactive de oxigen (ROS), saturație de oxigen (SpO2), sirtuină 3 (SIRT3) și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM).

Partea hem a hemoglobinei este sintetizată în mitocondrii. Ca urmare a glicării crescute a hemoglobinei și a daunelor oxidative ale hemului intracelular, rezultă o cerere crescută de sinteză a hemului nou pentru a menține reaprovizionarea hemului deteriorat. Acest lucru poate contribui la creșterea nivelului de dioxid de carbon independent de respirație, deoarece sinteza extramitocondrială a etapei 5 produce patru molecule de dioxid de carbon prin decarboxilarea uroporfirinogenului III la coproporfirinogenul III, taxând în continuare sistemul de respirație extern. În plus, etapa 7 a sintezei haem generează producerea de trei peroxid de hidrogen (H 2 O 2) Molecule ROS. Astfel, creșterea deteriorării hemului care ar necesita o reglare crescută a sintezei hemului poate pune o sarcină suplimentară asupra sistemului redox intracelular. Pentru a agrava problema, complexele lanțului de transport al electronilor mitocondriale (ETC), complexele II și III necesită hem b (protohem IX). Hiperglicemia și hiperinsulinemia au crescut producția intracelulară de ROS, împreună cu capacitatea redusă de gestionare a stresului mitocondrial, crește fosforilarea oxidativă mitocondrială (mt-OxPhos), oxidarea hemului, reducând capacitatea mt-OxPhos. 21

Defalcarea hemului deteriorat activează semnale pentru sinteza hemului nou. Haem-oxigenaza (HO) induce activitatea hepatică a acidului aminolevulinic sintază (ALAS1) (enzimă în prima etapă a sintezei hemului). Haemul este catabolizat / degradat de HO (gena Hmox1 / Hmox2), producând fier feros, biliverdin și monoxid de carbon, rezultând creșterea feritinei plasmatice și a bilirubinei. S-a dovedit că acești markeri sunt semnificativ crescuți la pacienții cu COVID-19 cu rezultate mai slabe. 22

Creșterea descompunerii hemului cu HO produce monoxid de carbon endogen, care are o afinitate de legare mai mare cu hemoglobina în comparație cu oxigenul. Acest lucru ar duce la o capacitate scăzută de saturație a oxigenului. Apariția trombozei venoase profunde crește semnificativ cu concentrații crescute de monoxid de carbon, crescând riscul de emboli pulmonari (PE) și sindrom coronarian acut. 23 24 Hiperinsulinemia determină patogeneza obezității, BCV, T2DM, hipertensiunii arteriale, creșterea oxidării hemului, descompunerea hemului, producția endogenă de monoxid de carbon și, prin urmare, riscul crescut de trombi. Mai mult decât atât, dimerul-D găsit a fi marcat crescut la pacienții cu COVID-19 este un marker direct pentru activitatea fibrinolitică și de coagulare. 25 26Pacienții cu COVID-19 care prezintă un risc ridicat de tromboembolism venos suferă de rezultate mai slabe. 22 Măsurarea carboxihemoglobinei (COHb sau HbCO) pentru a evalua nivelurile de monoxid de carbon la pacienții cu COVID-19 pozitive este justificată și poate oferi informații suplimentare.

Starea vitaminei D a atras un mare interes și dezbateri în ceea ce privește riscul / prevenirea infecției și prognosticul la cei cu COVID-19. 1 27 28 Dovezile susțin argumentul conform căruia nivelurile bune ale stării vitaminei D scad riscul de a contracta un agent patogen infecțios respirator 29 , posibil datorită creșterilor induse de vitamina D în producția epitelială lichidă a suprafeței căilor respiratorii de peptidă antimicrobiană și imunomodulatoare de apărare a gazdei, catelicidina. 30–32

Într-un studiu retrospectiv pe 107 de pacienți din Elveția, rezultatele au arătat că nivelurile de 25-hidroxicolecalciferol D-calcidiol (25OHD, D3 inactiv) au fost semnificativ mai mici la pacienții care au avut o PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2, valoare mediană 11,1 ng / ml versus COVID -19 pacienți negativi, care au avut niveluri semnificativ mai mari de 25OHD la 24,6 ng / ml, p = 0,004. Acest studiu indică rolul vitaminei D în asociere cu riscul de infecție, spre deosebire de severitatea și / sau mortalitatea bolii, susținând un rol antiviral pentru vitamina D3. 33 În plus, un studiu publicat în Irish Medical Journalau constatat rate crescute ale deficitului de vitamina D3 în țări cu latitudine mai mică, cum ar fi Spania și Italia, în ciuda faptului că sunt de obicei mai însorite. Autorii atribuie acest lucru practicilor de fortificare și suplimentare din vecinii lor din nordul Europei, precum și pigmentării pielii mai întunecate și evitarea soarelui la locuitorii din sudul climatului mai cald. 34 Infecțiile respiratorii acute epidemice rezultă din lipsa de vitamina D generată de expunerea la soare în timpul iernii și primăvara devreme; aceasta include cel mai probabil infecția respiratorie virală COVID-19. 35 Cannell și colab 35a demonstrat că grupurile cu niveluri scăzute de vitamina D, inclusiv: obezi, vârstnici, hiperinsulinemici, cu pielea închisă la culoare și cei cu afecțiuni cronice de sănătate, au necesitat 5000 UI de vitamina D în fiecare zi pentru a obține niveluri plasmatice de 125 nmol / L (50 ng / ml) de 25OHD care pare a fi protectoare împotriva infecției respiratorii virale și a sechelelor. Investigații suplimentare asupra relației dintre nivelurile de vitamina D, vârstă și rezultatele COVID-19 ar fi valoroase.

O meta-analiză din 2017 a 25 de studii randomizate controlate (ECA) publicată în BMJ , care a studiat 11 000 de participanți cărora li s-a administrat vitamina D sau placebo, a concluzionat că suplimentarea cu vitamina D este sigură și protejează împotriva infecțiilor acute ale tractului respirator, unde cel mai mare beneficiu a fost observat în cele mai deficitare și cele mai benefice au fost, de asemenea, cele mai mari la subiecții care iau vitamina D zilnic. 36 Studiul a evidențiat faptul că numai patru persoane cu deficit de vitamina D trebuie tratate pentru a preveni un caz de infecție acută. În plus, cercetările de îngrijire critică au demonstrat eficacitatea și importanța contribuției vitaminei D la supraviețuirea pacienților cu unități de terapie intensivă (UCI) cu sindrom de detresă respiratorie acută. 37Vitamina D funcționează prin mai multe mecanisme care sunt critice în apărarea imunitară, printre care: menținerea joncțiunilor strânse, promovează producția de peptide antimicrobiene catelicidină și defensine în epitelii și macrofage ale căilor respiratorii 31 și moderează răspunsul inflamator. 38 Întrebarea aprins dezbătută este: este un statut scăzut de vitamina D un marker sau un factor de sănătate slabă?

O stare scăzută de vitamina D este asociată cu patologiile hiperinsulinemiei (obezitate, T2DM, BCV și cancere metabolice). 39 Insulina mediază lipogeneza de novo și adipogeneza. 40 Hiperinsulinemia sechestrează vitamina D3 lipofilă în adipocite. 41 Insulina stimulează resorbția osoasă și eliberarea de calciu (Ca 2+ ) și fosfat. Ca 2+ plasmatic crescut și fosfatul inhibă activarea enzimatică renală 25OHD-1α-hidroxilare (CYP27B1) activarea 25OHD-calcidiolului inactiv la 1,25 (OH) 2D-calcitriol activ biologic. 42CYP27B1 este un citocrom mitocondrial P450 hidroxilază situat pe partea matricială a membranei mitocondriale interne. Funcția CYP27B1 depinde de producția OxPhos NADPH și de utilaje sănătoase de transport de electroni mitocondriale.

Hiperglicemia și hiperinsulinemia cresc ambele producția mitocondrială de ROS (mtROS) în timp ce scad capacitatea de gestionare a ROS prin epuizarea NAD +, rezultând diminuarea MnSOD2 și o scădere a raportului GSH: GSSG. 19 43–47O capacitate scăzută de hidroxilare și, astfel, de a activa 25OHD-calcidiol la forma sa activă 1,25 (OH) 2D-calcitriol, din cauza sănătății ETC slabe și a scăderii generației de NADPH, poate complica rezultatele cercetărilor în măsurătorile plasmatice care măsoară de obicei 25OHD-calcidiol. În plus, nu ia în considerare legarea de vitamina D legată de proteina 25OHD-calcidiol. Mai mult, o anumită hidroxilare a vitaminei D inactive până la active are loc intracelular în alte țesuturi și poate fi inhibată de epuizarea excesivă a metabolismului glucozei ROS și NAD +. Acest aspect al metabolismului vitaminei D nu poate fi preluat prin măsurători ale plasmei sanguine, unde 25OHD total inactiv al plasmei este forma tipică de măsurare. 42 Interesant, într-un studiu de intervenție de pierdere în greutate de un an, 56 de obezi (indicele de masă corporală> 30 kg / m2 ) participanții au fost randomizați la o dietă ketogenică foarte scăzută în carbohidrați (VLCKD) sau o dietă mediteraneană hipocalorică standard (SHMD). Ambele grupuri au avut creșteri semnificative ale stării lor serice de 25OHD-calcidiol cu ​​pierderea în greutate, măsurată prin chemiluminescență. Cu toate acestea, grupul VLCKD a avut o creștere semnificativă mai mare față de SHMD, de la 18,4 la 29,3 ng / ml, p <0,0001 față de 17,5 la 21,3 ng / ml, p = 0,067, precum și scăderi ale proteinei C reactive. 48 Aceste rezultate indică rolul distribuției macronutrienților dietetici asupra stimulului de secreție de insulină și efectul său asupra activității de hidroxilare a vitaminei D mitocondriale și a epuizării (utilizării) mediate de inflamație a vitaminei D.

Vitamina D poate fi creată în piele prin expunerea la radiațiile ultraviolete B (UVB) din lumina soarelui și consumată în dietă. Spectrul de acțiune pentru generarea vitaminei D este UVB 280-320 nm. Cel mai bun moment de expunere la soare pentru generarea optimă de vitamina D din lumina soarelui, cu un risc minim de melanom cutanat malign, este prânzul. 49Alte aspecte mai puțin investigate ale rolului vitaminei D, ale expunerii la soare și ale coagulabilității sângelui pot juca un rol crucial în riscul crescut de rezultate mai slabe observate la persoanele cu risc crescut COVID-19, ai căror factori de risc sunt, probabil, markeri ai hiperinsulinemiei. Anii de hiperinsulinemie care ar manifesta patologii evidente, cum ar fi obezitatea, BCV, hipertensiunea și cancerul, ar veni cu o listă de sarcini deja cu risc ridicat, care include: daune crescute ale glicării hemoglobinei, hemoxidare intracelulară cu capacitate antioxidativă redusă, hem hemoxigenază crescută catabolismul producând astfel o creștere a producției endogene de monoxid de carbon, ducând la un risc crescut de TVP și PE ulterior și la scăderea activării mitocondriale a vitaminei D hidroxilază.

Fotocatalizările bazate pe expunerea la lumina soarelui au efecte potențiale asupra altor roluri mai puțin investigate în sănătatea umană. Unul este acela de a ajuta la producerea de sulfat de colesterol (Ch-S). Majoritatea Ch-S este sintetizată în epidermă și alimentată în sânge. Ch-S constituie majoritatea sulfatilor de sterol din sânge, având o sarcină ionică negativă care îi conferă proprietatea amfifilică, permițând solubilitatea în apă și libera circulație prin citoplasmă intracelulară și plasmă extracelulară. Celulele roșii din sânge (RBC) și trombocitele produc Ch-S care ajută la menținerea sarcinii negative a membranei plasmatice laterale extracelulare, prevenind astfel trombii și aglutinarea prin menținerea dispersiei electrorepulsive. 50Celulele endoteliale sintetizează, de asemenea, Ch-S; enzima endotelială oxid nitric sintază (eNOS) este considerată în mod tradițional că mediază sinteza oxidului nitric (NO); cu toate acestea, sa stabilit că atunci când eNOS este legat de membrană, nu mai este capabil să sintetizeze NO. 51-54ENOS legat de membrană nu are asociere cu legarea intracelulară a calmodulinei; aceasta are ca rezultat o conformație închisă a enzimei heterodimer. Conformația închisă a eNOS are potențialul de a transfera simultan doi electroni față de conformația deschisă care transferă un electron. Apa din zona de excludere extracelulară este sensibilă la spectrul infraroșu al soarelui de 270 nm. La această frecvență, expunerea la lumina soarelui ridică electronii la un nivel de excitație mai ridicat, facilitând activarea apei implicate în oxidarea tiosulfatului în sulfat, primul pas în producerea sulfatului necesar pentru sinteza Ch-S. 55 56 Utilizarea și deficiența de zinc afectate sunt asociate cu T2DM și CVD. 57Activitatea catalitică a eNOS este dependentă de zinc, o deficiență a zincului ar duce la inhibarea sintezei sulfatului eNOS și inhibarea eNOS poate duce la coagularea crescută. 58

După sinteza sulfatului eNOS, enzima sulfotransferază SULT2B1b catalizează sulfurilarea colesterolului, producând Ch-S. Vitamina activată 1,25 (OH) 2D-calcitriol induce expresia și activitatea SULT2B1b. 59 60 Astfel, completând un cerc, în care hiperinsulinemia scade biodisponibilitatea vitaminei D, activarea hidroxilării și, prin urmare, scăderea sulfurilării SULT2B1b a sulfatului în colesterol, reducând astfel sarcina negativă care ajută la dispersia în jurul globulelor eritrocitare, trombocite și celule endoteliale, crescând astfel aglutinarea și tromboza. Mai mult, producția de sulfat eNOS expusă la lumina soarelui asigură o disponibilitate crescută a sulfatului pentru sinteza proteoglicanului heparan sulfat (HSPG); HSPG-urile sunt anticoagulante robuste și afectează glicarea tampon. 61Ch-S este necesar pentru ca eritrocitii să se poată deforma pentru a putea călători prin spații vasculare înguste permițând în același timp traficul de colesterol între celule către HDL-A1. În plus, sulfatul oferă o metodă non-hem de livrare a oxigenului către celulele dependente de fosforilarea oxidativă. „Strategiile globale de blocare” pot fi redus din greșeală expunerea incidentală la soare și, prin urmare, au redus sinteza vitaminei D și a sulfatului.

Hiperinsulinemia crește ROS mitocondrial, cu consecințe de mare amploare. Mitocondriile sănătoase și robuste reglează bazinele de magneziu intracelular (Mg 2+ ) și modulează concentrațiile de Mg 2+ între compartimentul citosol și cel mitocondrial. 62 Hiperinsulinemia determină o excreție renală crescută de magneziu, iar rezistența la insulină (IR) reduce nivelurile de magneziu intracelular. 63 Un deficit de Mg 2+ (MgD) poate exista în absența hipomagnezemiei. 64MgD a fost implicată în perturbări ale funcției celulelor beta pancreatice, hiperinsulinemie, IR și BCV datorită rolurilor sale diverse și esențiale într-o listă extinsă de căi metabolice celulare, nu în ultimul rând luând în considerare transportul ATP, capacitatea de reparare a ADN-ului și viabilitatea celulară. Mg 2+ este necesar pentru a transporta vitamina D în sânge, iar activarea vitaminei D în forma sa activă prin hidroxilare hepatică și renală este dependentă de Mg 2+ . 65 Manifestările clinice ale MgD includ, dar nu se limitează la, patologiile metabolice ale hiperinsulinemiei, cum ar fi T2DM, osteoporoză, tulburări ale metabolismului vitaminei D, BCV și hiperglicemie. 66 67Există o relație puternică între MgD și stresul oxidativ crescut. MgD determină scăderea expresiei și activității enzimelor de apărare antioxidante glutation peroxidază, SOD și catalază și scăderea producției de glutation, taxând în continuare sănătatea mitocondrială și producția crescută ulterioară de ROS și, prin urmare, deteriorarea oxidativă a proteinelor, membranelor și hemului. 68 69 MgD crește producția de citokine: IL-1β, IL-6, factor de necroză tumorală α și PAI-1. 64 70 Hiperinsulinemia crește producția de PAI-1, împreună cu producția crescută de PAI-1 indusă de MgD, care inhibă fibrinoliza, împreună, acestea compun riscul de coagulare. Magneziul seric inferior este asociat cu un risc trombotic crescut și fibrinoliza încetinită. 71–73Mai mult, experimentele in vivo au arătat că magneziul are efecte antitrombotice și reduce mortalitatea în tromboembolismul pulmonar indus. 74

O persoană al cărei sistem este într-o stare cronică de hiperinsulinemie are deja un risc crescut de trombi / cheaguri. CVD și loviturile sunt caracterizate de trombi. Astfel, asocierea cu vitamina D scăzută poate fi atât un marker, cât și un factor de sănătate slabă, datorită hiperinsulinemiei care induce starea / disponibilitatea scăzută a vitaminei D, ca urmare a sechestrării vitaminei D în adipocite și a prevenirii hidroxilării prin ROS mitocondrial sensibil 1α-25OHD- hidroxilază. Chiar și cu suplimentarea sau expunerea adecvată la soare, o stare de vitamina K2 scăzută nepotrivită necesară pentru a muta Ca 2+ în oase ar duce în continuare la creșterea Ca 2+ a plasmeiinhibarea activării vit D. Hiperinsulinemia mediază dezvoltarea trombilor prin mai multe modalități, acestea includ, dar probabil nu se limitează la: (A) inhibarea fibrinolizei, (B) creșterea producției de mtROS cu capacitate antioxidantă scăzută, ceea ce duce la o oxidare suplimentară a hemului, (C) creșterea carbonului produsului de degradare a hemului monoxid care mărește tromboza și scade capacitatea de saturație a oxigenului, (D) crește cererea de sinteză a hemului rezultând o producție crescută de H 2 O 2 și OxPhos independentă de CO 2 , împovărând din nou sistemul respirator extern pentru îndepărtarea CO 2 și (E) scăderea producției de Ch-S prin sulfurilare prin sulfotransferază SULT2B1b din cauza hiperinsulinemiei care determină reglarea scăzută activată a vitaminei D pe SULT2B1b, ducând la creșterea aglutinării RBC și a trombocitelor.

Atunci când starea de sănătate sistemică este deja la limită din cauza hiperinsulinemiei, atunci provocată suplimentar cu un factor de stres suplimentar, cum ar fi COVID-19, este posibil să nu mai poată face față. Persoanele care se află deja într-o stare excesivă coagulabilă, încă o paie adăugată în SARS-CoV-2 poate fi paiul care rupe spatele cămilei.

Motivarea ipotezelor de management clinic

Având în vedere teoriile de mai sus, în care hiperinsulinemia agravează progresul bolii SARS-CoV-2, strategiile stilului de viață care s-au dovedit a fi eficiente pentru gestionarea hiperinsulinemiei și / sau a diabetului de tip 2 ar trebui, de asemenea, să atenueze teoretic progresia bolii SARS-CoV-2. Restricția glucozei ar trebui să fie un obiectiv principal; acest lucru duce la o necesitate / cerință scăzută de insulină endogenă și / sau exogenă, astfel direcționând și gestionând două probleme într-un singur pas. 75 76Importanța gestionării hiperglicemiei prin mediatorul său, în mare parte dietetic, în amonte, mai degrabă decât gestionarea nivelului ridicat de glucoză plasmatică odată ce a fost deja crescută, nu poate fi subliniată în exces. Într-un RCT efectuat de grupul ACCORD, 10 251 pacienți cu o vârstă medie de 63 de ani și HbA1c median de 8,1% au fost randomizați într-unul din cele două grupuri, unul pentru a viza scăderea HbA1c la 6%, prin tratament intensiv (insulină) , iar celălalt grup pentru a viza un HbA1c de 7,0% -7,9% după terapia standard. Rezultatele primare măsurate au fost accident vascular cerebral non-fatal, infarct de miocard non-fatal și deces prin BCV. Grupul de intervenție care a primit terapie intensivă (insulină) pentru a-și normaliza HbA1c a avut o mortalitate mai mare, în măsura în care după 3,5 ani, această intervenție a fost oprită. HbA1c a fost scăzut cu succes prin terapia intensivă; in orice caz,nu a existat o reducere a evenimentelor majore de BCV în timp ce a existat o creștere a deceselor.15 Punerea în aplicare în managementul hiperglicemiei ar trebui să fie orientate spre ceea ce cauzeaza glucozei din sange pentru a ridica, efectori din amonte, dintre care marea majoritate este din surse alimentare. Prin restricționarea glucozei (trebuie luată în considerare glucoza intravenoasă), aceasta scade ulterior secreția de insulină. 75

Metodele pot include implementarea unei diete ketogenice bine formulate (WFKD), dietă cu conținut scăzut de carbohidrați în grăsimi sănătoase (LCHF), dietă cu sarcină glicemică redusă (GL) și restricție dietetică în carbohidrați într-un mod cât mai practic posibil. Alegerea abordării poate varia din nenumărate motive; în timp ce cetoza nutrițională s-a dovedit a fi sigură, nu este neapărat accentul principal în acest caz. În timp ce scăderea hiperglicemiei și hiperinsulinemiei sunt în fruntea dezvoltării fiziopatologice a factorilor de risc în creștere pentru rezultate mai slabe la persoanele cu risc.

Implementarea unei metode care ajută pacienții într-o „stare de mimare a postului” utilizând oricare dintre aceste diete de mimare a postului, care are un fenotip de glucoză din sânge sănătoasă (3,5-6,0 mmol / L), insulină (<200 pmol / L) și cetone ( <7,0 mmol / L la persoanele sănătoase, cetone la ≤ 3,0 mmol / L este o concentrație respectabilă la pacienții nesănătoși din punct de vedere metabolic), 77-79 , unde nu există un stimulent pentru restricționarea caloriilor. Din nou, având în vedere, în timpul setărilor de îngrijire acută, accentul se pune pe scăderea atât a glucozei, cât și a insulinei prin restricție de carbohidrați, în timp ce accentul nu se pune pe atingerea vreunui obiectiv al cetozei, în afară de asigurarea evitării cetoacidozei – cetone ≥7,0 mmol / L 78și / sau prezența cetonelor plus bicarbonat seric redus <15-18 mmol / L, cu hiperglicemie concomitentă (niveluri de glucoză> 13,8 mmol / L (250 mg / dL)) – triada cetoacidozei diabetice. 80-82 

Monitorizarea bicarbonatului seric oferă un test de sensibilitate pentru orice acidoză metabolică cu prezență a cetonelor. Cetoacidoza nu apare decât dacă există prezența cetonelor cu hiperglicemie și nivelurile de bicarbonat începe să tendă în jos, indicând insuficiență de insulină, așa cum se observă la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (T1DM) care nu produc suficient, dacă există insulină pentru a regla ketogeneza cu hiperglicemie.

Este important de menționat, în cazul T2DM, dacă carbohidrații sunt ingerați, glicemia va crește, iar cetonele vor scădea sau vor lipsi din cauza producției de insulină la indivizii hiperinsulinemici T2DM, care inhibă cetogeneza. În cazul T1DM, dacă carbohidrații sunt ingerați și insulina și / sau medicamentele hipoglicemiante orale sunt oprite, acești pacienți pot prezenta atât cetoza / cetoacidoza, cât și hiperglicemia. Deși restricția de carbohidrați va gestiona hiperglicemia (și hiperinsulinemia la persoanele cu T2D), nu se recomandă niciodată oprirea insulinei la pacienții cu T1D. Cu toate acestea, restricția carbohidraților va necesita probabil reducerea insulinei bazale și / sau reducerea / încetarea insulinei cu acțiune scurtă / rapidă.

Concentrarea în managementul clinic la pacienții cu COVID-19 în spital este de a ține în evidență progresia în UCI. Restricția carbohidraților, cu maximum 90 g de carbohidrați la 24 de ore, dietele LCHF și WFKD implementate în spitale și în mediile clinice s-au dovedit a fi sigure și eficiente. 79 83 În plus, hrănire parenterală și enterală restricționată-glucoză s- au dovedit a fi sigure și ar trebui acestea să fie necesare eficiente. 76 84 În plus, împreună cu deprescriptarea monitorizată de la distanță a medicamentelor 83 , atât siguranța, cât și eficacitatea au fost, de asemenea, demonstrate în mediul acasă. 79Pe baza datelor clinice actuale și a mecanismelor de acțiune plauzibile care determină un risc crescut de infecție, factorul de risc al trombozei și posibila creștere a „încărcăturii” trombilor la persoanele cu risc, poate fi prudent ca medicii să recomande șederea la domiciliu la risc și pacienții COVID-19 pozitivi pentru a implementa o dietă cu restricție de carbohidrați.

Nu există un domeniu clar de referință pentru insulină; practica actuală a fost utilizarea concentrațiilor de insulină în raport cu glucoza ca proxy pentru determinarea IR, care nu ține cont de hiperinsulinemie. În timp ce pacienții cu HbA1c> 40 mmol / L pot fi presupuși a fi hiperinsulinemici în mod implicit, o concentrație de glucoză cu aspect sănătos se poate datora nivelurilor periculoase de insulină (hiperinsulinemie) care reglează nivelul glicemiei, ducând la un rezultat fals negativ. 85 Dacă trigliceridele sunt crescute (> 1,7 mmol / L) sau pacientul prezintă alte semne ale sindromului metabolic, atunci ar trebui să existe o suspiciune mai mare de hiperinsulinemie. Hiperinsulinemia precede hiperglicemia cu până la 24 de ani. 86 Insulina reglează lipoliza, oxidarea acizilor grași și, prin urmare, ketogeneza 17și, în timp ce T1DM insulino-dependentă necesită insulină exogenă pentru a preveni cetoacidoza în care cetonele plasmatice depășesc> 25,0 mmol / L concomitent cu hiperglicemia, 78 o stare de hiperinsulinemie previne ketogeneza. La persoanele sănătoase, prezența cetonelor sub 7,0 mmol / L (absentă de hiperglicemie) s-a dovedit a fi sigură și chiar terapeutică. 19 87Cu toate acestea, la pacienții instabili din punct de vedere metabolic, mai ales atunci când poate fi necesară inducerea cetozei, poate fi preferabilă reducerea intervalului de referință superior la 3,0 mmol / L, asigurând în același timp o monitorizare atentă a bicarbonatului seric și nu o tendință descendentă. Concentrațiile de beta-hidroxibutirat (BHB) ale glucozei, insulinei și cetonelor asigură o capacitate rafinată de a stabili concentrația de insulină fiziologică a pacientului, unde prezența cetonelor 0,5-3,0 mmol / L, concentrația de glucoză în repaus alimentar ≤5,6 mmol / L și analiza insulinei (dacă practice) rezultatele pot furniza informațiile valoroase necesare pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților de care are nevoie un pacient. Prezența BHB chiar și la 0,5 mmol / L cu concentrație de glucoză în repaus alimentar ≤5,6 mmol / L este un marker proxy pentru nivelurile de insulină care se află într-un interval care este probabil să fie nepatologic pentru pacient77 și indică gama de homeostazie a insulinei fiziologice.

Insulina are un model secretor pulsativ de 5-15 minute și un ritm oscilator ultradian. 88 O singură probă de sânge în repaus alimentar poate pierde vârful; atunci când este posibil, practica standard de aur ar fi luarea a trei eșantioane, la o distanță de 5 minute sau luarea în considerare a unui nivel postprandial de 2 ore, mai ales dacă nivelurile de insulină în post sunt <180 pmol / L. 85Pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților și de depreciere a medicamentelor pe care un pacient le poate solicita, trebuie efectuate mai multe măsurători sanguine ale glucozei, insulinei și BHB efectuate la intervale regulate de timp, în decursul mai multor zile. Acest lucru permite apoi determinarea concentrației de insulină fiziologică a unui pacient individual, abordând în același timp hiperinsulinemia și hiperglicemia în acest proces. Dacă insulina nu poate fi măsurată, atunci un nivel normal de glucoză din sânge (3,5-6,0 mmol / L) în combinație cu niveluri fiziologic sănătoase de BHB (0,5-3,0 mmol / L) ar putea fi considerat un proxy pentru un control bun al insulinei. Vă rugăm să rețineți că acest lucru poate să nu fie corect dacă este luat în decurs de 2 ore de la masă.

HbA1c, glicemia, insulina, BHB și bicarbonatul trebuie măsurate la intrarea în spital sau în terapia intensivă. HbA1c crescut (> 40 mmol / mol, 5,8%) fără acidoză (bicarbonat inferior <18 mmol / L) 80-82 trebuie tratat ca hiperinsulinemie. Atunci când este necesar, rezultatele trebuie utilizate pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților necesar fie pentru controlul enteral, fie parenteral. Eșantionarea orară a sângelui pentru a determina ( figura 2 ):

Figura 2

Figura 2

Schema de management clinic. Beta-hidroxibutirat (BHB), lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL), dietă cu conținut scăzut de carbohidrați cu grăsimi sănătoase (LCHF), dietă cu sarcină glicemică scăzută (LG), cotransportor de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), dietă ketogenică bine formulată (WFKD) și limita superioară tolerabilă (UTL).

  1. Glicemia (cu înregistrare detaliată a consumului de masă și băutură).
  2. Cetonă BHB.
  3. Insulina dacă este fezabilă (în mod ideal, obțineți o medie din trei probe prelevate peste 15 minute).
  4. În funcție de nivelurile postprandiale inițiale și ulterioare, aceasta va informa cât de frecvent ar trebui efectuate măsurătorile.
  5. Glucoza din sânge este de așteptat să răspundă mai întâi la restricția carbohidraților, în funcție de gradul de restricție și de gradul și durata IR și hiperinsulinemie, nivelurile de insulină pot dura mai mult până la scădere.
  6. Dacă controlul pare să fie în desfășurare, măsurătorile pot fi reduse la fiecare 2 ore, apoi de 4 ore sau de patru ori pe zi, în funcție de nivelul de control văzut.
  7. Dacă nivelurile măsurate nu par să răspundă la gradul de restricție a carbohidraților, atunci poate fi necesar să se mărească gradul de restricție.
  8. Dacă nivelurile de glucoză cresc și există îngrijorări cu privire la orice formă de acidoză metabolică (inclusiv cetoacidoza), se recomandă monitorizarea serică a bicarbonatului seric.

Trebuie acordată o atenție deosebită nevoii de deprescribare a medicamentelor atunci când se pune în aplicare un WFKD foarte scăzut în carbohidrați. După cum se determină prin studii intervenționale non-randomizate și aplicații clinice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, medicamentele cu acțiune rapidă pentru insulină, sulfoniluree și megalitinide sunt oprite imediat la inducerea unei restricții foarte scăzute de carbohidrați pentru a preveni evenimentele hipoglicemice bruște. Dacă nu se termină complet insulina bazală prescrisă imediat, este necesară o reducere a dozei între 50% și 80%. 79 89Citirile orare ale glucozei permit o monitorizare atentă pentru a preveni hipoglicemia în absența cetozei nutriționale și a ceto-adaptării, unde s-a demonstrat că valori ale glucozei considerabil mai mici pot fi bine tolerate la persoanele care se află în cetoză nutrițională. Medicamentul cu inhibitori de cotransporter-2 (SGLT2) 90-92 Sodiu-glucoză trebuie, de asemenea, întrerupt la începutul restricției de carbohidrați pentru a preveni cetoacidoza euglicemică-diabetică. 77

Medicamentele suplimentare de luat în considerare includ:

  • Gliptine sau glitazone – adaptate și titrate pe o abordare individualizată.
  • Agoniștii receptorilor de tip peptidă-1 (GLP1) de tip glucagon – pot fi continuați.
  • Metformina – continuată dacă este bine tolerată, sa dovedit că îmbunătățește sensibilizarea la insulină și, astfel, poate reduce necesarul mai mare de insulină, alături de a permite scăderea glucozei fără un risc ridicat de hipoglicemie. Dacă apare un risc de acidoză lactică, întrerupeți tratamentul.

Abordarea hipertensiunii și a medicamentelor antihipertensive: restricția rafinată de carbohidrați duce la scăderea necesităților de insulină endogenă și / sau exogenă; acest lucru duce la creșterea secreției renale de sodiu și a diurezei, rezultând hipotensiune. Monitorizarea vigilentă și frecventă a tensiunii arteriale pentru a evita hipotensiunea este vitală, cu ajustări corespunzătoare la medicamentele antihipertensive. Este posibil să fie necesară creșterea aportului de sodiu și / sau a monitorizării hiponatremiei dacă pacienții au dureri de cap sau senzație de amețeală. 79 De asemenea, este important să întrerupeți recomandările privind restricțiile de sodiu atunci când implementați restricția de carbohidrați, deoarece s-a demonstrat că dietele cu conținut scăzut de sodiu cresc MgD și IR, potențând astfel hiperglicemia. 93 94

S-a demonstrat că medicamentele cu metformină, diuretice și inhibitori ai pompei de protoni (PPI) cresc incidența hipomagneziemiei și sunt prescrise frecvent pacienților cu T2DM, o afecțiune a hiperinsulinemiei. O reducere a producției de aciditate gastrică de către medicamentele PPI scade solubilitatea Mg 2+ , scăzând astfel potențialul de absorbție în tractul gastrointestinal (GI); metformina determină pierderea GI Mg 2+ , în timp ce diureticele și hiperglicemia scad reabsorbția tubulară renală a Mg 2+ . 95-97 Pacienților care au implementat o restricție foarte scăzută a carbohidraților, în cazul în care conformitatea a fost confirmată prin prezența BHB capilară, într-un cadru la distanță, intervenție ne-randomizată cu supraveghere medicală online, li s-au prescris doze zilnice de suplimentare pentru vitamina D3 și Mg2+ la: 1000-2000 UI vitamina D3, 500 mg oxid de magneziu sau 200 mg clorură de magneziu. 79

Alte terapii benefice și sigure includ suplimentarea cu zinc (11 mg pentru bărbați și 8 mg pentru femei, cu o limită tolerabilă superioară de 40 mg, indiferent de sex) 98 și expunerea sensibilă la soare la prânz (fără protecție solară), mai ales având în vedere că aceste terapii au s-au demonstrat a fi în siguranță. Având în vedere raționamentul gestionării clinice a COVID-19, ar fi potențial benefic pentru clinici să sfătuiască pacienții și persoanele cu risc care se află acasă să pună în aplicare aceste practici, deoarece prevenirea și gestionarea anterioară vor fi mai eficiente. 76 79 83 89

Discuţie

Deși nu este clar ce concentrație de insulină este ideală pentru un pacient individual, în ceea ce privește concentrațiile funcționale care funcționează în homeostazia fiziologică sănătoasă spre deosebire de concentrațiile cronice crescute care funcționează în homeostazia adaptativă patologică și determină inflamația și rezultatele celulare patologice; concentrațiile sănătoase de glucoză la costul hiperinsulinemiei sunt la un preț ridicat. Abordări pentru a realiza atât o reglare sănătoasă a glucozei, cât și o secreție minimă de insulină, unde „foarte puțin face treaba” ar trebui gestionate dintr-o abordare de sus în jos, în care modificările mari ale concentrațiilor de glucoză din sânge sunt determinate în principal de surse dietetice, rezultând în necesitatea ulterioară insulină, conducând în consecință la un nivel inițial mai ridicat de insulină.Restricționarea logică a glucidelor alimentare duce la oscilații mai puțin extreme ale nivelului de glucoză din sânge și la stimulul ulterior și la necesitatea insulinei. Testarea răspunsurilor dinamice ale insulinei la mese și / sau a încărcăturilor controlate de glucoză trebuie să devină practica normală, în care accentul nu se pune în mod specific pe IR, care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, ci pentru a stabili dacă există și mai multă hiperinsulinemie. permite reglarea fină a gradului de restricție de carbohidrați ideal pe baze individuale.care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, dar pentru a stabili dacă există hiperinsulinemie și pentru a permite în continuare reglarea fină a gradului de restricție a carbohidraților ideal pe baze individuale.care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, dar pentru a stabili dacă există hiperinsulinemie și pentru a permite în continuare reglarea fină a gradului de restricție a carbohidraților ideal pe baze individuale.

Hiperinsulinemia determină producția de mtROS și diminuează contramăsurile antioxidante celulare; efectele pot fi subtile, dar profunde. Cum ar fi scăderea producției de NADPH duce la o capacitate redusă de a activa 25OHD-calcidiol inactiv la forma sa biologic activă, care afectează ulterior procesele active dependente de 1,25 (OH) 2D-calcitriol, cum ar fi activitatea de sulfurilare necesară pentru a sintetiza Ch-S în scopul pentru a preveni aglutinarea și tromboza prin furnizarea forței electronegative de repulsie în jurul globulelor eritrocitare, trombocite și celule endoteliale. În plus, producția de antioxidanți GSH este dependentă de NADPH. Hiperinsulinemia afectează biodisponibilitatea vitaminei D ca urmare a sechestrării în adipocite. Sinteza vitaminei D,funcțiile de disponibilitate și activare în scăderea riscului de a contracta infecții respiratorii și scăderea coagulării / trombozei. Hiperinsulinemia determină creșterea taxelor de producție a mtROS sinteza hem, rezultând o disponibilitate mai mică a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru ca hemoglobina să transporte oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o disponibilitate mai redusă a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru hemoglobină să transporte oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o disponibilitate mai redusă a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru hemoglobină care transportă oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând creșterea cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.

Implementarea ajutoarelor de restricție a glucozei pentru a rezolva hiperinsulinemia și hiperglicemia și efectele lor duble în rezultate mai slabe la pacienții cu risc sau cu COVID-19. Stimulul cronic al secreției de insulină are ca rezultat hiperinsulinemia și sechelele sale patologice din aval. Glucoza determină secreția de insulină, carbohidrații excesivi cu conținut ridicat de GL consumați frecvent și determină în mod cronic dezvoltarea patologică a hiperinsulinemiei. Managementul clinic ar trebui să se concentreze pe scăderea consumului de carbohidrați pentru a gestiona atât hiperinsulinemia, cât și hiperglicemia, împreună cu scăderea și descrierea administrării glucozei și a medicamentelor antihipertensive, precum insulina cu acțiune rapidă și insulina bazală. O scădere a carbohidraților din dietă și efectele sale ulterioare asupra scăderii secreției de insulină duc la modificări rapide ale tensiunii arteriale,necesitarea unei monitorizări vigilente cu descrierea medicamentelor antihipertensive, deoarece restricția carbohidraților și scăderea rezultată a insulinei facilitează revenirea reglării homeostatice a tensiunii arteriale. Astfel, prin restricția carbohidraților, sunt gestionați rapid trei factori primari – hiperinsulinemie, hiperglicemie și hipertensiune arterială – care cresc riscul inflamației, coagulării și trombozei.

Limitări

În timpul admiterii, glicemia și / sau insulina pot reflecta un rezultat normal ridicat, acest lucru nu poate fi normal pentru acea persoană. Insulina de post nu identifică întotdeauna hiperinsulinemia, un prim test pentru glucoză și insulină poate apărea sănătos, întrucât nivelurile de glucoză se situează în intervalul de referință sănătos, iar insulina nu depășește valorile observate la non-diabetici. Furnizarea unui exemplu ipotetic pentru a demonstra punctul, fără un interval de referință clar pentru insulina de post, utilizând un interval de referință ipotetic de insulină de post de 21-153 pmol / L (3,5-25,5 μU / mL), unde 1 μU / mL = 6 pmol / L 99: rezultatele primelor analize de sânge ale unui pacient pot arăta, glucoză 5 mmol / L cu insulină 144 pmol / L (24 μU / mL), în consecință acest pacient nu ar fi considerat hiperinsulinemic și, prin urmare, nu ar fi trecut la managementul clinic al restricției carbohidraților pentru a scădea riscul de complicații ale coagulării și trombozei COVID-19. În acest exemplu, pacientul poate menține o concentrație sănătoasă de glucoză printr-o concentrație pernicioasă cronică mai mare decât cea ideală de insulină pentru acel individ. În timp ce o persoană cu adevărat non-hiperinsulinemie poate avea, de asemenea, o glucoză în sânge de 5 mmol / L cu insulină 24 pmol / L (4 μU / mL),unde menținerea unei glucozei sănătoase de post nu este susținută de un nivel bazal mai ridicat de insulină, ci de menținerea unui consum redus de carbohidrați, care menține nivelurile sănătoase de glucoză și nu stimulează frecvent secreția de insulină. În ambele cazuri, glucoza și insulina par sănătoase. Singura modalitate de a ști dacă cineva este hiperinsulinaemic (cu excepția celor care au hiperglicemie evidentă și / sau niveluri de insulină evident crescute) este prin testarea dinamică postprandială. În exemplul nostru de mai sus, dacă ambii pacienți au fost reevaluați la 2 ore postprandial, glucoza primului pacient ar putea fi revenită la 6,5 ​​mmol / L, în timp ce insulina poate fi crescută la> 1000 pmol / L (166 μU / mL), în timp ce al doilea pacient este mai probabil să aibă o glicemie de 5,3 mmol / L și o concentrație de insulină de 144 pmol / L (24 μU / mL).Limitarea primelor lecturi luate poate determina un clinician să creadă că un pacient nu este nici hiperglicemic, nici hiperinsulinaemic, dacă trec doar prin primul test și nu efectuează mai multe teste în primele zile de internare. Testarea dinamică postprandială este necesară pentru a stabili cu adevărat hiperinsulinemia, de aceea clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției carbohidraților pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la acel pacient și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină specifică pentru fiecare pacient.prin urmare, clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției de carbohidrați pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la pacientul respectiv și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină, care este specifică pentru fiecare pacient.prin urmare, clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției de carbohidrați pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la acel pacient și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină, care este specifică pentru pacienții individuali.

De asemenea, trebuie subliniat faptul că strategia noastră de management propusă este teoretică bazată pe principii biochimice și strategii practice de la controlul dietetic al diabetului de tip 2. SARS-CoV-2 a pus o presiune fără precedent pe multe sisteme de sănătate ale națiunii, dar a subliniat, de asemenea, că sănătatea metabolică este cheia pentru o bună sănătate imunologică. O strategie dietetică bine formulată care restricționează carbohidrații ar trebui să fie ieftină de implementat, complementară strategiilor actuale de tratament și poate fi considerată ca parte a tratamentelor de acasă. Deși am putea fi prea atenți cu frecvența de monitorizare, este necesară o monitorizare suplimentară, dar poate depinde de starea de sănătate a pacientului; practicienii cu experiență vor putea rafina recomandările noastre.

Concluzie

Pe baza științei de bază, pacienții cu COVID-19 admiși cu hiperglicemie și / sau hiperinsulinemie ar trebui triați teoretic către un algoritm restrâns de gestionare a carbohidraților, fie enteral, fie parenteral. Gradul de restricție și nivelul care urmează să fie determinat prin testarea în serie a glicemiei, insulinei și cetonelor. Soluțiile intravenoase care conțin dextroză trebuie limitate acolo unde este posibil. În plus, trebuie administrată suplimentar vitamina D, magneziu și zinc.

Mulțumiri

Multe mulțumiri lui Eleonore de Bizemont pentru editarea limbii și dovada citirii manuscrisului.

Referințe

    1. Khunti K ,
    2. Singh AK ,
    3. Pareek M , și colab
    . Este etnia legată de incidența sau rezultatele Covid-19? BMJ 2020 ; 369 : m1548 . doi: 10.1136 / bmj.m1548 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32312785OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Menke A ,
    2. Casagrande S ,
    3. Geiss L , și colab
    . Prevalența și tendințele diabetului zaharat în rândul adulților din Statele Unite, 1988-2012 . JAMA 2015 ; 314 : 1021 – 9 . doi: 10.1001 / jama.2015.10029 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26348752OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Malhotra A ,
    2. Kamepalli RK ,
    3. Bamrah JS
    . Perspectivă: o sănătate metabolică slabă este o problemă majoră pentru creșterea mortalității COVID-19 în grupurile BamE . The Physician 2020 ; 6 : 1 – 4 . doi: 10.38192 / 1.6.2.4OpenUrlGoogle Scholar
    1. Araújo J ,
    2. Cai J ,
    3. Stevens J
    . Prevalența sănătății metabolice optime la adulții americani: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2009-2016 . Metab Syndr Relat Disord 2019 ; 17 : 46 – 52 . doi: 10.1089 / met.2018.0105 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30484738OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Crofts CAP
    . Hiperinsulinemia: o teorie unificatoare a bolilor cronice? Diabetism 2015 ; 1 : 34 . doi: 10.15562 / diabesity.2015.19OpenUrlGoogle Scholar
    1. Stegenga ME ,
    2. van der Crabben SN ,
    3. Levi M , și colab
    . Hiperglicemia stimulează coagularea, în timp ce hiperinsulinemia afectează fibrinoliza la oamenii sănătoși . Diabet 2006 ; 55 : 1807 – 12 . doi: 10.2337 / db05-1543 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16731846OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Perkins JM ,
    2. Joy NG ,
    3. Tate DB , et al
    . Efectele acute ale hiperinsulinemiei și hiperglicemiei asupra biomarkerilor inflamatori vasculari și a funcției endoteliale la oamenii supraponderali și obezi . Am J Physiol Endocrinol Metab 2015 ; 309 : E168 – 76 . doi: 10.1152 / ajpendo.00064.2015 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26015434OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Ackermann M ,
    2. Verleden SE ,
    3. Kuehnel M , și colab
    . Endotelialită vasculară pulmonară, tromboză și angiogeneză în Covid-19 . N Engl J Med 2020 ; 383 : NEJMoa2015432 . doi: 10.1056 / NEJMoa2015432 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32437596OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Magro C ,
    2. Mulvey JJ ,
    3. Berlin D , et al
    . Complementează leziunile microvasculare asociate și tromboza în patogeneza infecției severe cu COVID-19: un raport de cinci cazuri . Transl Res 2020 ; 220 : 1-13 . doi: 10.1016 / j.trsl.2020.04.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32299776OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Middeldorp S ,
    2. Coppens M ,
    3. van Haaps TF , și colab
    . Incidența tromboembolismului venos la pacienții spitalizați cu COVID-19 . J Thromb Haemost 2020 ; 18 : 1995 – 2002 . doi: 10.1111 / jth.14888 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32369666OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Wang T ,
    2. Chen R ,
    3. Liu C , și colab
    . Trebuie acordată atenție profilaxiei tromboembolismului venos în tratamentul COVID-19 . Lancet Haematol 2020 ; 7 : e362 – 3 . doi: 10.1016 / S2352-3026 (20) 30109-5 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32278361OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Xie Y ,
    2. Wang X ,
    3. Yang P , et al
    . COVID-19 complicat de embolie pulmonară acută . Radiologie 2020 ; 2 : e200067 . doi: 10.1148 / ryct.2020200067Google Scholar
    1. Gattinoni L ,
    2. Coppola S ,
    3. Cressoni M , și colab
    . COVID-19 nu duce la un „tipic” sindrom de detresă respiratorie acută . Am J Respir Crit Care Med 2020 ; 201 : 1299 – 300 . doi: 10.1164 / rccm.202003-0817LE pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32228035OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Oudkerk M ,
    2. Büller HR ,
    3. Kuijpers D , et al
    . Diagnosticul, prevenirea și tratamentul complicațiilor tromboembolice în COVID-19: raport al Institutului Național pentru Sănătate Publică din Olanda . Radiologie 2020 ; 201629 : 201629 . doi: 10.1148 / radiol.2020201629 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32324101OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Gerstein HC ,
    2. Miller ME , și colab. , Acțiune pentru controlul riscului cardiovascular în grupul de studiu al diabetului
    . Efectele scăderii intensive a glucozei în diabetul de tip 2 . N Engl J Med 2008 ; 358 : 2545 – 59 . doi: 10.1056 / NEJMoa0802743 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539917OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Wang Z ,
    2. Du Z ,
    3. Zhu F
    . Hemoglobina glicozilată este asociată cu inflamația sistemică, hipercoagulabilitatea și prognosticul pacienților cu COVID-19 . Diabetes Res Clin Pract 2020 ; 164 : 108214 . doi: 10.1016 / j.diabres.2020.108214Google Scholar
    1. Veech RL
    . Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină și metabolism mitocondrial . Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids 2004 ; 70 : 309 – 19 . doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14769489OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Newman JC ,
    2. Verdin E
    . Corpurile cetonice ca metaboliți de semnalizare . Trends Endocrinol Metab 2014 ; 25 : 42 – 52 . doi: 10.1016 / j.tem.2013.09.002 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24140022OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Newman JC ,
    2. Verdin E
    . β-Hidroxibutirat: un metabolit de semnalizare . Annu Rev Nutr 2017 ; 37 : 51 – 76 . doi: 10.1146 / annurev-nutr-071816-064916OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Hansen ME ,
    2. Tippetts TS ,
    3. Anderson MC , și colab
    . Insulina crește sinteza ceramidei în mușchiul scheletic . J Diabetes Res 2014 ; 2014 : 1 – 9 . doi: 10.1155 / 2014/765784 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24949486OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Swenson SA ,
    2. Moore CM ,
    3. Marcero JR , și colab
    . De la sinteză la utilizare: intrările și ieșirile hemului mitocondrial . Celule 2020 ; 9 : 579 . doi: 10.3390 / cells9030579 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32121449OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Petrilli CM ,
    2. Jones SA ,
    3. Yang J , și colab
    . Factori asociați cu internarea în spital și bolile critice la 5279 de persoane cu boală coronavirus 2019 în New York: studiu prospectiv de cohortă . BMJ 2020 ; 369 : m1966 . doi: 10.1136 / bmj.m1966 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32444366OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Chung W-S ,
    2. Lin C-L ,
    3. Kao C-H
    . Intoxicația cu monoxid de carbon și riscul de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară: un studiu de cohortă retrospectiv la nivel național . J Epidemiol Community Health 2015 ; 69 : 557 – 62 . doi: 10.1136 / jech-2014-205047 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25614638OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Kobayashi A ,
    2. Mizukami H ,
    3. Sakamoto N , și colab
    . Concentrația endogenă de monoxid de carbon în sânge crește în sindromul coronarian acut al populației nefumători . Fukushima J Med Sci 2015 ; 61 : 72 – 8 . doi: 10.5387 / fms.2015-1 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135664OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Nwose UE ,
    2. Richards RS ,
    3. Jelinek HF , și colab
    . D-Dimer identifică etapele progresiei diabetului zaharat de la antecedentele familiale de diabet la complicațiile cardiovasculare . Patologie 2007 ; 39 : 252 – 7 . doi: 10.1080 / 00313020701230658 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17454757OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Johnson ED ,
    2. Schell JC ,
    3. Rodgers GM
    . Testul-D dimer . Am J Hematol 2019 ; 94 : 833 – 9 . doi: 10.1002 / ajh.25482 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30945756OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Brown R ,
    2. Sarkar A
    . Deficitul de vitamina D: un factor în COVID-19, progresie, severitate și mortalitate? -Un apel urgent de cercetare . MitoFit Preprint Arch 2020 ; 1 .Google Scholar
    1. Brown R ,
    2. Rhein H ,
    3. Alipio M , și colab
    . Răspuns rapid: riscul „ICU” COVID-19 – de 20 de ori mai mare în deficitul de vitamina D. BAME, afro-americanii, cei mai în vârstă, instituționalizați și obezi, prezintă cel mai mare risc. Soare și „D’-suplimentare – Schimbători de jocuri? Cercetarea este necesară de urgență . BMJ 2020 ; 369 .Google Scholar
    1. Grant WB ,
    2. Lahore H ,
    3. McDonnell SL , și colab
    . Dovezi că suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de gripă și infecții și decese COVID-19 . Nutrienți 2020 ; 12 : 988 . doi: 10.3390 / nu12040988Google Scholar
    1. Gombart AF
    . Calea peptidei antimicrobiene a vitaminei D și rolul său în protecția împotriva infecțiilor . Viitorul Microbiol 2009 ; 4 : 1151 – 65 . doi: 10.2217 / fmb.09.87 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19895218OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Vargas Buonfiglio LG ,
    2. Cano M ,
    3. Pezzulo AA , și colab
    . Efectul vitaminei D 3 asupra activității antimicrobiene a lichidului de la suprafața căilor respiratorii umane: rezultate preliminare ale unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo . BMJ Open Respir Res 2017 ; 4 : e000211 . doi: 10.1136 / bmjresp-2017-000211 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28883932OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. van Harten RM ,
    2. van Woudenbergh E ,
    3. van Dijk A , et al
    . Catelicidine: antimicrobiene imunomodulatoare . Vaccinuri 2018 ; 6 : 63 . doi: 10.3390 / vaccines6030063 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30223448OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. D’Avolio A ,
    2. Avataneo V ,
    3. Manca A , et al
    . Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai mici la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2 . Nutrienți 2020 ; 12 : 1359 . doi: 10.3390 / nu12051359 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32397511OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Laird E ,
    2. Rhodes J ,
    3. Kenny RA , și colab
    . Vitamina D și inflamația: implicații potențiale pentru severitatea Covid-19 . Ir Med J 2020 ; 113 : 81 . pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32603576OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Cannell JJ ,
    2. Vieth R ,
    3. Umhau JC , și colab
    . Epidemia de gripa si vitamina D . Epidemiol Infect 2006 ; 134 : 1129 – 40 . doi: 10.1017 / S0950268806007175 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959053OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Martineau AR ,
    2. Jolliffe DA ,
    3. Hooper RL , ș.a.
    . Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților . BMJ 2017 ; 356 : i6583 . doi: 10.1136 / bmj.i6583 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202713OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Dansator RCA ,
    2. Parekh D ,
    3. Lax S , și colab
    . Deficitul de vitamina D contribuie direct la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) . Torace 2015 ; 70 : 617 – 24 . doi: 10.1136 / thoraxjnl-2014-206680 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25903964OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Haussler MR ,
    2. Whitfield GK ,
    3. Kaneko I , și colab
    . Mecanisme moleculare de actiune de vitamina D . Calcif Tissue Int 2013 ; 92 : 77 – 98 . doi: 10.1007 / s00223-012-9619-0 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22782502OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. De Pergola G ,
    2. Nitti A ,
    3. Bartolomeo N , și colab
    . Rolul posibil al hiperinsulinemiei și rezistenței la insulină la niveluri mai scăzute de vitamina D la pacienții supraponderali și obezi . Biomed Res Int 2013 ; 2013 : 1 – 6 . doi: 10.1155 / 2013/921348 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23509804OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Bradley RL ,
    2. Cheatham B
    . Reglarea expresiei genei ob și a secreției de leptină de insulină și dexametazonă în adipocitele de șobolan . Diabet 1999 ; 48 : 272 – 8 . doi: 10.2337 / diabet.48.2.272 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10334301OpenUrlAbstractGoogle Scholar
    1. Carrelli A ,
    2. Bucovsky M ,
    3. Horst R , și colab
    . Depozitarea vitaminei D în țesutul adipos al femeilor obeze și cu greutate normală . J Bone Miner Res 2017 ; 32 : 237 – 42 . doi: 10.1002 / jbmr.2979 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27542960OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Bikle D
    Vitamina D: producție, metabolism și mecanisme de acțiune . MDText.com, Inc , 2017 .Google Scholar
    1. Veech RL ,
    2.  PC-ul Bradshaw ,
    3. Clarke K , et al
    . Corpurile cetonice imită durata de viață care extinde proprietățile restricției calorice . IUBMB Life 2017 ; 69 : 305 – 14 . doi: 10.1002 / iub.1627 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28371201OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Elamin M ,
    2. Ruskin DN ,
    3. Masino SA , ș.a.
    . Terapia metabolică bazată pe cetonă: NAD crescut este un mecanism primar? Front Mol Neurosci 2017 ; 10 : 377 . doi: 10.3389 / fnmol.2017.00377Google Scholar
    1. Gao J ,
    2. Feng Z ,
    3. Wang X , și colab
    . SIRT3 / SOD2 menține diferențierea osteoblastelor și formarea osoasă prin reglarea stresului mitocondrial . Cell Death Differ 2018 ; 25 : 229 – 40 . doi: 10.1038 / cdd.2017.144 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28914882OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Xin L ,
    2. Ipek Özlem ,
    3. Beaumont M , și colab
    . Cetoza nutrițională crește raportul NAD + / NADH în creierul uman sănătos: un studiu in vivo realizat de 31 P-MRS . Front Nutr 2018 ; 5 : 62 . doi: 10.3389 / fnut.2018.00062 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30050907OpenUrlPubMedGoogle Scholar
  1. Reglarea metabolismului glucozei prin NAD + și ADP-ribozilare . Celule 2019 ; 8 : 890 . doi: 10.3390 / cells8080890OpenUrlCrossRefGoogle Scholar
    1. Perticone M ,
    2. Maio R ,
    3. Sciacqua A , et al
    . Scăderea în greutate indusă de dieta ketogenică este asociată cu o creștere a nivelului de vitamina D la adulții obezi . Molecule 2019 ; 24 : 2499 . doi: 10.3390 / molecules24132499 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31323907OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Moan J ,
    2. Dahlback A ,
    3. Porojnicu AC
    . La ce oră ar trebui să ieși la soare? Adv Exp Med Biol 2008 ; 624 : 86 – 8 . doi: 10.1007 / 978-0-387-77574-6_7 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18348449OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Strott CA ,
    2. Higashi Y
    . Sulfatul de colesterol în fiziologia umană: despre ce este vorba? J Lipid Res 2003 ; 44 : 1268 – 78 . doi: 10.1194 / jlr.R300005-JLR200 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730293OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Marletta MA
    . Un alt comutator de activare pentru oxidul nitric sintetic endotelial: de ce trebuie să fie atât de complicat? Trends Biochem Sci 2001 ; 26 : 519 – 21 . doi: 10.1016 / S0968-0004 (01) 01937-5 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11551775OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Dudzinski DM ,
    2. Igarashi J ,
    3. Greif D , et al
    . Reglarea și farmacologia oxidului nitric sintetic endotelial . Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006 ; 46 : 235 – 76 . doi: 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121844 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402905OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Rafikov R ,
    2. Fonseca FV ,
    3. Kumar S , și colab
    . Activarea eNOS și funcția NO: motive structurale responsabile pentru controlul posttranslațional al activității endoteliale de oxid nitric sintază . J Endocrinol 2011 ; 210 : 271 – 84 . doi: 10.1530 / JOE-11-0083 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642378OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Seneff S ,
    2. Lauritzen A ,
    3. Davidson R , și colab
    . Oxidul de azot endotelial sintază este o proteină de lumină a lunii a cărei activitate zilnică este sinteza sulfatului de colesterol? implicații pentru transportul colesterolului, diabetul și bolile cardiovasculare . Entropie 2012 ; 14 : 2492 – 530 . doi: 10.3390 / e14122492OpenUrlGoogle Scholar
    1. Pollack GH ,
    2. Figueroa X ,
    3. Zhao Q
    . Molecule, apă și energie radiantă: noi indicii pentru originea vieții . Int J Mol Sci 2009 ; 10 : 1419 – 29 . doi: 10.3390 / ijms10041419 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19468316OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Voeikov V ,
    2. Del Giudice E
    . Respirația apei – baza stării de viață. . Jurnalul Apei 2009 ; 1 : 52 – 75 .OpenUrlGoogle Scholar
    1. Foster M ,
    2. Samman S ,
    3. Zinc SS
    . Semnalizarea zincului și redox: perturbări asociate bolilor cardiovasculare și diabetului zaharat . Antioxid Redox Signal 2010 ; 13 : 1549 – 73 . doi: 10.1089 / ars.2010.3111 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20568953OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Yanai H ,
    2. Javitt NB ,
    3. Higashi Y , și colab
    . Exprimarea colesterolului sulfotransferază (SULT2B1b) în trombocitele umane . Tiraj 2004 ; 109 : 92 – 6 . doi: 10.1161 / 01.CIR.0000108925.95658.8D pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676143OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Seo Y-K ,
    2. Mirkheshti N ,
    3. Song CS , și colab
    . Sult2B1B sulfotransferaza: inducție de receptorul vitaminei D și expresie redusă în cancerul de prostată . Mol Endocrinol 2013 ; 27 : 925 – 39 . doi: 10.1210 / me.2012-1369 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23579488OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Elias PM ,
    2. Williams ML ,
    3. Choi E-H , și colab
    . Rolul sulfat de colesterol în structura epidermei și funcția: lecții din ihtioza X-legate . Biochim Biophys Acta 2014 ; 1841 : 353 – 61 . doi: 10.1016 / j.bbalip.2013.11.009 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24291327OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. de Agostini AI ,
    2. Dong J-C ,
    3. de Vantéry Arrighi C , și colab
    . Fluidul folicular uman heparan sulfat conține abundente lanțuri 3-O-sulfatate cu activitate anticoagulantă . J Biol Chem 2008 ; 283 : 28115 – 24 . doi: 10.1074 / jbc.M805338200 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669628OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Yamanaka R ,
    2. Tabata S ,
    3. Shindo Y , și colab
    . Homeostazia mitocondrială Mg2 + decide metabolismul energiei celulare și vulnerabilitatea la stres . Sci Rep 2016 ; 6 : 1 – de 12 . doi: 10.1038 / srep30027OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. DiNicolantonio JJ ,
    2. O’Keefe JH ,
    3. Wilson W
    . Deficitul subclinic de magneziu: un factor principal al bolilor cardiovasculare și o criză de sănătate publică . Open Heart 2018 ; 5 : e000668 . doi: 10.1136 / openhrt-2017-000668 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29387426OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Kostov K
    . Efectele deficitului de magneziu asupra mecanismelor de rezistență la insulină în diabetul de tip 2: concentrarea asupra proceselor de secreție și semnalizare a insulinei . Int J Mol Sci 2019 ; 20 : 1351 . doi: 10.3390 / ijms20061351 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30889804OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Uwitonze AM ,
    2. Razzaque MS
    . Rolul magneziului in activarea vitaminei D și funcția . J Am Osteopath Conf. 2018 ; 118 : 181 – 9 . doi: 10.7556 / jaoa.2018.037 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29480918OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. de Baaij JHF ,
    2. Hoenderop JGJ ,
    3. Bindels RJM
    . Magneziu la om: implicații pentru sănătate și boli . Physiol Rev 2015 ; 95 : 1 – 46 . doi: 10.1152 / physrev.00012.2014 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540137OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Rosique-Esteban N ,
    2. Guasch-Ferré M ,
    3. Hernández-Alonso P , și colab
    . Magneziul dietetic și bolile cardiovasculare: o revizuire cu accent în studiile epidemiologice . Nutrienți 2018 ; 10 : 168 . doi: 10.3390 / nu10020168 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29389872OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Barbagallo M ,
    2. Dominguez LJ ,
    3. Tagliamonte MR , și colab
    . Efectele glutationului asupra magneziului intracelular al globulelor roșii . Hipertensiune arterială 1999 ; 34 : 76 – 82 . doi: 10.1161 / 01.HYP.34.1.76OpenUrlGoogle Scholar
    1. Bhattacharyya A ,
    2. Chattopadhyay R ,
    3. Mitra S , și colab
    . Stresul oxidativ: un factor esențial în patogeneza bolilor mucoasei gastrointestinale . Physiol Rev 2014 ; 94 : 329 – 54 . doi: 10.1152 / physrev.00040.2012 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692350OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Zheltova AA ,
    2. Kharitonova MV ,
    3. Iezhitsa IN , și colab
    . Deficitul de magneziu și stresul oxidativ: o actualizare . Biomedicină 2016 ; 6 : 8 – pe 14 . doi: 10.7603 / s40681-016-0020-6 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27854048OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Çiçek G ,
    2. Açıkgoz SK ,
    3. Yayla Çağrı , și colab
    . Magneziul ca predictor al trombozei stent acute la pacienții cu infarct miocardic cu creștere a segmentului ST care au suferit angioplastie primară . Coron Artery Dis 2016 ; 27 : 47 – 51 . doi: 10.1097 / MCA.0000000000000318 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26513291OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Gromova OA ,
    2. Torshin IY ,
    3. Kobalava ZD , și colab
    . Deficitul de magneziu și stările de hipercoagulare: analiza intelectuală a datelor obținute de la un eșantion de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 50 de ani de la unitățile medicale și preventive din Rusia . Kardiologiia 2018 ; 58 : 22 – 35 . doi: 10.18087 / cardio.2018.4.10106 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30704380OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Sobczak AIS ,
    2. Phoenix FA ,
    3. Pitt SJ , și colab
    . Nivelurile reduse de magneziu plasmatic în diabetul de tip 1 se asociază cu modificări protrombotice ale coagulării fibrinei și fibrinolizei . Thromb Haemost 2020 ; 120 : 243 – 52 . doi: 10.1055 / s-0039-3402808 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31942750OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Sheu JR ,
    2. Hsiao G ,
    3. Shen MY , și colab
    . Efectele antitrombotice ale sulfatului de magneziu în experimentele in vivo . Int J Hematol 2003 ; 77 : 414 – 9 . doi: 10.1007 / BF02982655 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12774935OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. DiNicolantonio JJ ,
    2. OKeefe JH
    . Zaharurile adăugate determină boala coronariană prin rezistență la insulină și hiperinsulinemie: o nouă paradigmă . Open Heart 2017 ; 4 : e000729 . doi: 10.1136 / openhrt-2017-000729 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29225905OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Kelly T ,
    2. Unwin D ,
    3. Finucane F
    . Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați în gestionarea obezității și a diabetului de tip 2: o revizuire din partea clinicienilor care utilizează abordarea în practică . Int J Environ Res Health Public 2020 ; 17 : 2557 . doi: 10.3390 / ijerph17072557 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32276484OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Min SH ,
    2. Oh TJ ,
    3. Baek S-I , și colab
    . Gradul de cetonemie și asocierea sa cu rezistența la insulină după tratamentul cu dapagliflozin în diabetul de tip 2 . Diabet Metab 2018 ; 44 : 73 – 6 . doi: 10.1016 / j.diabet.2017.09.006 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29074329OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Shimazu T ,
    2. Hirschey MD ,
    3. Newman J , și colab
    . Suprimarea stresului oxidativ de către β-hidroxibutirat, un inhibitor endogen al histonei deacetilazei . Știința 2013 ; 339 : 211 – 4 . doi: 10.1126 / science.1227166 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23223453OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Hallberg SJ ,
    2. McKenzie AL ,
    3. Williams PT , și colab
    . Eficacitatea și siguranța unui nou model de îngrijire pentru gestionarea diabetului de tip 2 la 1 an: un studiu deschis, non-randomizat, controlat . Diabet Ther 2018 ; 9 : 583 – 612 . doi: 10.1007 / s13300-018-0373-9 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29417495OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Gosmanov AR ,
    2. Nematollahi LR
    . Cetoacidoza diabetică – Simptome, diagnostic și tratament . BMJ Best Practice 2020 .Google Scholar
    1. Savage MW ,
    2. Sinclair-Hammersley M ,
    3. Rayman G , și colab
    . Managementul cetoacidozei diabetice la adulți 2010 .Google Scholar
    1. Seetho IW ,
    2. Wilding JPH
    . Managementul clinic al diabetului zaharat . Clin Biochem Metab Clin Asp Third Ed 2014 : 305 – 32 .Google Scholar
    1. Athinarayanan SJ ,
    2. Adams RN ,
    3. Hallberg SJ , și colab
    . Efectele pe termen lung ale unei noi intervenții continue de îngrijire la distanță, inclusiv cetoza nutrițională pentru gestionarea diabetului de tip 2: un studiu clinic non-randomizat de 2 ani . Endocrinol frontal 2019 ; 10 : 348 . doi: 10.3389 / fendo.2019.00348 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31231311OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Dressler A ,
    2. Haiden N ,
    3. Trimmel-Schwahofer P , și colab
    . Nutriție parenterală cetogenă la 17 pacienți pediatrici cu epilepsie . Epilepsia Open 2018 ; 3 : la 30 – 9 . doi: 10.1002 / epi4.12084 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29588985OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Crofts CAP ,
    2. Schofield G ,
    3. Wheldon MC , și colab
    . Determinarea unui algoritm de diagnostic pentru hiperinsulinemie . Jurnalul de rezistență la insulină 2019 ; 4 : 1 – 7 . doi: 10.4102 / jir.v4i1.49OpenUrlGoogle Scholar
    1. Crofts C ,
    2. Schofield G ,
    3. Zinn C , et al
    . Identificarea hiperinsulinemiei în absența toleranței la glucoză afectată: o examinare a bazei de date Kraft . Diabetes Res Clin Pract 2016 ; 118 : de 50 – 7 . doi: 10.1016 / j.diabres.2016.06.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27344544OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Miller VJ ,
    2. Villamena FA ,
    3. Volek JS
    . Cetoza nutrițională și Mitohormesis: implicații potențiale pentru funcția mitocondrială și sănătatea umană . J Nutr Metab 2018 ; 2018 : 1 – 27 . doi: 10.1155 / 2018/5157645 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29607218OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Satin LS ,
    2.  PC Butler ,
    3. Ha J , și colab
    . Secreția pulsatilă de insulină, toleranța la glucoză afectată și diabetul de tip 2 . Mol Aspects Med 2015 ; 42 : 61 – 77 . doi: 10.1016 / j.mam.2015.01.003 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25637831OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Murdoch C ,
    2. Unwin D ,
    3. Cavan D , et al
    . Adaptarea medicamentelor pentru diabet pentru tratamentul scăzut al carbohidraților în diabetul de tip 2: un ghid practic . Br J Gen Practica 2019 ; 69 : 360 – 1 . doi: 10.3399 / bjgp19X704525 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31249097OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Cahill GF ,
    2. Herrera MG ,
    3. Morgan AP , și colab
    . Relațiile hormon-combustibil în timpul postului . J Clin Invest 1966 ; 45 : 1751 – 69 . doi: 10.1172 / JCI105481 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5926444OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Cahill G ,
    2. Aoki T
    Utilizarea alternativă a combustibilului în creier . Baltimore : Williams & Wilkins , 1980 .Google Scholar
    1. Cahill GF ,
    2. Veech RL
    . Cetoacizi? medicament bun? Trans Am Clin Climatol Assoc 2003 ; 114 : 149 – 61 . pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12813917OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Garg R ,
    2. Williams GH ,
    3. Hurwitz S , și colab
    . Dieta cu conținut scăzut de sare crește rezistența la insulină la subiecții sănătoși . Metabolism 2011 ; 60 : 965 – 8 . doi: 10.1016 / j.metabol.2010.09.005 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21036373OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Nishimuta M ,
    2. Kodama N ,
    3. Yoshitake Y , și colab
    . Necesarul de sare dietetică (clorură de sodiu) și efectele adverse ale restricției de sare la om . J Nutr Sci Vitaminol 2018 ; 64 : de 83 – 9 . doi: 10.3177 / jnsv.64.83 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710036OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Florentin M ,
    2. Elisaf MS ,
    3. Heguilen RM
    . Hipomagneziemia indusă de inhibitorul pompei de protoni: o nouă provocare . World J Nephrol 2012 ; 1 : 151 – 4 . doi: 10.5527 / wjn.v1.i6.151 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24175253OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Peters KE ,
    2. Chubb SAP ,
    3. Davis WA , și colab
    . Relația dintre hipomagneziemie, terapia cu metformină și bolile cardiovasculare care complică diabetul de tip 2: studiul Fremantle despre diabet . PLoS One 2013 ; 8 : e74355 . doi: 10.1371 / journal.pone.0074355 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24019966OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Crizant SG
    . Hipomagneziemia indusă de inhibitorul pompei de protoni complicată cu aritmii cardiace grave . Expert Rev Cardiovasc Ther 2019 ; 17 : 345 – 51 . doi: 10.1080 / 14779072.2019.1615446 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31092056OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Panoul Institutului de Medicină (SUA) privind micronutrienții
    Aporturi de referință dietetice pentru vitamina A, vitamina K, arsenic, bor, crom, cupru, iod, fier, mangan, molibden, nichel, siliciu, vanadiu și zinc . National Academies Press , 2001 .Google Scholar
    1. Knopp JL ,
    2. Titular-Pearson L ,
    3. Chase JG
    . Unități de insulină și factori de conversie: o poveste de adevăr, cizme și jumătăți de adevăr mai rapide . J Diabetes Sci Technol 2019 ; 13 : 597 – 600 . doi: 10.1177 / 1932296818805074 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30318910OpenUrlPubMedGoogle Scholar

Vizualizați rezumatul

Note de subsol

  • Twitter @I_mitochondria, @PharmacistCath, @DrAseemMalhotra, @ brads.science, @Yvoni_Kyr, @kenbrookler
  • Contribuții IDC au efectuat căutarea literaturii, au scris proiectul original și au proiectat imaginile și au revizuit și editat manuscrisul final. KHB a contribuit la scrierea și dezvoltarea managementului clinic și a revizuit și editat manuscrisul final. CC a ghidat diagnosticul și gestionarea medicamentelor și a revizuit și editat manuscrisul final. JJD a contribuit la scriere și editare și a revizuit și editat manuscrisul final. AM, BE și YK au analizat și editat manuscrisul final.
  • Finanțare Autorii nu au declarat o subvenție specifică pentru această cercetare de la nicio agenție de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.
  • Interese concurente JJD este Director Afaceri Științifice la Analize. Investi. Dezvolta. Partener.
  • Consimțământul pacientului pentru publicare Nu este necesar.
  • Proveniență și evaluare inter pares Necomandat ; extern evaluat de colegi.
  • Declarație privind disponibilitatea datelor Nu există date în această lucrare.

Solicitați permisiuni

Dacă doriți să refolosiți unul sau toate aceste articole, vă rugăm să utilizați linkul de mai jos, care vă va duce la serviciul RightsLink al Centrului de autorizare a drepturilor de autor Veți putea obține un preț rapid și permisiunea instantanee pentru a reutiliza conținutul în mai multe moduri diferite.

Informații privind drepturile de autor: 

© Autor (i) (sau angajatorul (lor)) 2020. Reutilizarea permisă conform CC BY-NC. Fără reutilizare comercială. Consultați drepturile și permisiunile. Publicat de BMJ. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixeze, să adapteze, să construiască pe această lucrare necomercial și să licențieze lucrările derivate pe diferite condiții, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător, să se acorde creditul corespunzător, să se indice orice modificare făcută și utilizarea nu este comercială. A se vedea:  http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

https://openheart.bmj.com/content/7/2/e001356

COVID-19 Coronavirusul poate fi combătut probabil si de Vitamina D

NOTA:

TOATE articolele de pe acest blog au rol pur informativ ; acest blog nu vinde si nu doreste sa se vanda/promoveze diverse produse.

Scopul principal este informarea populatiei bazata pe fapte reale si in special pe REZULTATELE STUDIILOR CLINICE (adica studii efectuate de doctori  pe oameni) .

In ceea ce priveste NOUL CORONAVIRUS 2019/ CoViD19 , intr-ucat nu exista inca un tratament care sa garanteze vindecarea( la fel cum nici in cancer nu exista asa ceva!) , informatiile prezentate pe acest blog urmaresc sa aduca la cunostiinta cititorului despre progresele/REZULTATELE realizate de comunitatea medicala internationala – in mod specific ce au facut medicii din zonele care au depasit impasul CoViD19  – Wuhan ,China- ce tratamente a aplicat si care a fost rezultatul obtinut; cu precadere vor fi prezentate acele tratamente care au obtinut rezultate: exemple vitamina C intravenos aplicata cu succes de doctorii din China pe bolnavii de pneumonie generata de acest nou corona virus si recomandata de guvernul de la Shanghai  , sau studiul clinic din Franta  – bazat pe acesta si metoda de tratare adoptata oficial in Romania este tot clorochina ;

Aceste studii clinice NU sunt efectuate si nici finantate de mine ci de medicii respectivi. Imi doresc ca oamenii sa nu cada in plasa isteriei si a temerilor exagerate; rezultatele CLINICE incep sa apara si atat bolnavii cat si mai ales medicii care ii trateaza trebuie sa stie despre cele mai noi si eficiente tratamente si lucruri ce pot fi de real folos .

Cele de aici NU inlocuiesc tratamentul medical

Urmatoarele informatii reprezinta traducerea mot a mot  a unei pagini de pe vitamin D wiki ;

Personal consider ca INCA NU exista suficiente dovezi CLINICE care sa demonstreze ca vitamina D poate fi un tratament pentru CoViD 19 insa prezint aceasta pagina din 2 motive:

1 . autorul impreuna cu medicii din Wuhan au un studiu clinic cu vitamina D pe bolnavii de coronavirus 2019.

2. vitamina D are un cunoscut rol imunitar si chiar si antimicrobian / antiviral si este un lucru la indemana oricui care poate ajuta la fortifiere imunitara 


Actualități COVID-19

  • Înmormântarea din Georgia a devenit un eveniment „super răspândit” și s-a răspândit prin comunitatea NYT pe 30 martie
    • La 29 februarie au participat 200 de persoane, în județ au fost înregistrate 24 de decese
    • Spitalele din regiune au înregistrat aproape 600 de cazuri pozitive
    • „Cele 14 paturi de unități de terapie intensivă medicală au fost umplute în două zile de la primul val de pacienți cu coronavirus; au convertit 12 paturi cardiace UCI, dar și acestea au fost umplute două zile mai târziu; 12 paturi în unitatea chirurgicală au fost umplute la trei zile după asta, a spus domnul Steiner.