Arhive

Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase

Abstract

Motivație:

Palbociclib (PAL) este un inhibitor selectiv de prim rang al kinazelor 4 dependente de ciclină (CDK4) și CDK6 și este indicat pentru tratamentul receptorului hormonal (HR)-pozitiv/receptor 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2)- cancer de sân metastatic negativ (MBC) în combinație cu fulvestrant (FUL) la femeile aflate în postmenopauză. Antrodia cinnamomea (AC), o renumită medicină populară chineză din Taiwan, posedă numeroase capacități biologice, în special un efect antitumoral. Cu toate acestea, utilizarea clinică a AC ca medicină complementară combinată cu terapia adjuvantă este neexplorată. În acest raport de caz, am evaluat AC combinat cu PAL plus FUL pentru a reduce sarcina tumorală la un pacient cu MBC.

Preocupările pacientului:

O femeie slovenă diagnosticată cu metastaze osoase recidivante ale cancerului de sân (BC) nu a putut fi supusă unei intervenții chirurgicale și a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare; se temea și de efectele secundare ale adjuvanților. Cu toate acestea, era dornică să trăiască cu o calitate înaltă a vieții.

Diagnostic:

Stadiul IV, BC HR-pozitiv/HER2-negativ cu recidiva metastazelor osoase.

Interventii:

După diagnosticul de recidivă a metastazelor osoase, a primit adjuvant cu PAL plus FUL. În plus, ea a ales să ia AC pe cale orală (10 g/zi).

Rezultate:

Durerea a fost în mare parte ameliorată, iar efectele secundare ale terapiei adjuvante s-au redus. Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat reducerea dimensiunii tumorii la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC. După 14 luni de terapie adjuvantă plus AC, s-a constatat că tumorile de la vertebrele toracice T1 și T3 s-au micșorat de la 35,2 și 12,0 mm la 28,1 și, respectiv, 9,9 mm. În mod remarcabil, nu au fost observate alte metastaze.

Lecții:

Conform datelor de testare a celulelor tumorale circulante (CTC), AC a avut o eficacitate antitumorală mai bună asupra celulelor tumorale active decât PAL plus FUL. Astfel, AC ar putea fi un medicament complementar eficient pentru terapia adjuvantă la pacienții cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În mod interesant, s-a observat creșterea continuă a antigenului carcinom 15-3 și a nivelurilor de lactat dehidrogenază, dar scăderea nivelurilor de fosfatază alcalină, ceea ce poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă a celulelor tumorale. Testul CTC poate fi o abordare sensibilă pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei.

Medicină (Baltimore). 2 iulie 2020; 99(27): e20808.

Publicat online 2 iul 2020. doi:  10.1097/MD.0000000000020808

PMCID: PMC7337546 PMID: 32629666

Huei Long , PhD, Chi-Tan Hu , MD, b, c Vesna Prijatelj , PhD, d și Ching-Feng Weng , PhD e, f, ∗Editor de monitorizare: Maya Saranathan.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este cancerul cel mai frecvent diagnosticat și principala cauză de deces prin cancer în rândul femeilor. Au existat aproximativ 2,1 milioane de cazuri nou diagnosticate de BC la femei în 2018, reprezentând aproape 1 din 4 cazuri de cancer în rândul femeilor din întreaga lume. 1 ] Osul este cel mai frecvent loc de metastază la pacienții cu BC, până la 75% dintre pacienții cu stadiul IV BC dezvoltând metastaze scheletice. 2 ] Supraviețuirea globală mediană (SG) la pacienții cu BC și metastaze osoase pe baza diagnosticului axilar este de 5,62 ani. 3 ]Din punct de vedere clinic, terapia endocrină este opțiunea de tratament de primă linie preferată pentru cancerul de sân metastatic (MBC) cu receptori hormonali (HR) pozitiv/factor de creștere epidermic uman receptor 2 (HER2). 4 ] Palbociclib (PAL), un inhibitor oral al kinazelor dependente de ciclină (CDK4/6), este un medicament de primă clasă, indicat pentru tratamentul HR-pozitiv/HER2-negativ avansat sau MBC în combinație cu fulvestrant ( FUL) la femeile aflate în postmenopauză, deoarece combinația PAL cu FUL a dus la un rezultat superior decât FUL singur. 5 , 6 ]O analiză prespecificată a OS cu PAL și FUL în BC avansat a concluzionat că tratamentul cu PAL-FUL a dus la un OS mai mare decât tratamentul cu placebo-FUL. Cu toate acestea, diferențele de OS între toate registrele de studii nu au fost semnificative. 7 ]

Pentru managementul pacienților cu BC, un biomarker sensibil și specific este util pentru depistarea precoce a bolii sau pentru determinarea poverii tumorale. Utilizarea analizelor de sânge de rutină, care implică, de exemplu, măsurători ale nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, deoarece este cel mai apropiat biomarker predictiv de prognostic, ar putea duce la o strategie specifică de predicție a BC fără a crește costul planului de diagnostic. Nivelul crescut de LDH este cauzat de necesitatea de glicoliză metabolică și anaerobă a celulelor maligne sau de distrugerea țesuturilor sau a celulelor tumorale, iar diferențele dintre nivelurile de LDH pot fi folosite pentru a distinge între neoplasmele benigne și maligne ale sânului în comparație între ele. precum și controale sănătoase. 8 ]Nivelurile ridicate pre-tratament atât ale fosfatazei alcaline (ALP) cât și ale LDH sunt asociate semnificativ cu scăderea supraviețuirii fără boală și a OS în BC triplu negativ. 9 ] Un studiu retrospectiv a arătat că LDH pre-tratament ridicat sau ambele niveluri ALP și LDH sau niveluri stabil ridicate de LDH în timpul tratamentului de primă linie sunt factori de prognostic negativi și independenți la pacienții cu MBC. 10 ] Antigenul de carcinom (CA15-3) este un biomarker predictiv mai bun al recurenței BC decât ALP, dar utilizarea ambilor biomarkeri împreună poate oferi un indicator timpuriu și mai bun al recurenței. 11 ]Mai mult, un studiu clinic a sugerat că celulele tumorale circulante (CTC) sunt un marker de prognostic independent și valoros din punct de vedere clinic la pacienții nou diagnosticați cu MBC și pot fi studiate ca un model unic pentru a dezvolta tratamente personalizate pentru pacienții cu MBC. 12 ]

Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală pe care aborigenii taiwanezi o foloseau pe scară largă pentru tratarea bolilor hepatice și pentru protejarea ficatului de intoxicația cu alimente și medicamente. Este, de asemenea, un medicament popular chinezesc binecunoscut în Taiwan pentru protecția împotriva diverselor afecțiuni legate de sănătate. AC posedă numeroase proprietăți medicinale, în special efecte antitumorale. Studiile cumulate in vitro și in vivo ale activităților biologice ale AC, cum ar fi promovarea apoptozei sau autofagiei și stoparea ciclului celular, anti-migrație, anti-angiogeneză și antiinflamație, au demonstrat că efectele sale anticancerigene rezultă din sinergia diverselor compuși bioactivi, fiecare compus fiind responsabil pentru ținta sa specifică sau pentru modularea căilor de semnalizare specifice. 13 ]Cu toate acestea, studiile clinice ale AC, precum și investigațiile privind rolul medicinei complementare în îmbunătățirea terapiei PAL plus FUL sunt neexplorate. În acest raport de caz, am demonstrat că AC a îmbunătățit efectele terapeutice ale PAL plus FUL și a îmbunătățit rezultatele clinice la un pacient cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În plus, în timpul perioadei de tratament au fost observate simultan modificări ale nivelurilor biomarkerilor legați de cancer CA15-3, LDH și ALP.Mergi la:

2. Raport de caz

Pacienta și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la acest studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-06).

În aprilie 2012, o femeie în vârstă de 50 de ani a suferit o mamografie regulată, care a evidențiat o tumoare (24 x 23 x 21 mm) în cadranul exterior superior al sânului drept. O biopsie chirurgicală a evidențiat carcinom ductal invaziv multifocal. Tumora a fost clasificată ca T0N0M0 (stadiul II, ER 100%, PR 90% pozitiv, HER2 negativ). Toate rezultatele testelor de sânge și markeri tumorali (antigen carcinoembrionar [CEA] și antigen de carcinom 15-3 [CA15-3]) au fost în intervalul normal. În mai 2012, a fost efectuată o tumorectomie pentru a se asigura că nu există metastaze ganglionare. Ea a primit inițial 22 x 2 radiații gri (Gy), precum și 5 x 2 Gy în septembrie 2012. A refuzat terapia adjuvantă cu tamoxifen din cauza antecedentelor de endometrioză și a fost urmărită în mod regulat doar pe baza mamografiei și a rezultatelor testelor de laborator și markeri tumorali. .Pe baza acestor urmăriri nu au existat semne de progresie a bolii.

În septembrie 2016, ea a suferit tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a coloanei vertebrale din cauza durerii intense la brațul stâng. Examenul RMN a evidențiat metastaze la C7-T1. Cu toate acestea, nu au fost observate metastaze la alte organe sau oase. În plus, rezultatele testelor de sânge și nivelul CA15-3 au fost încă în limitele normale. În octombrie 2016, a fost efectuată rezecția C7-T1 implicată și plasarea unui implant de titan (C6-T2). Ea a refuzat din nou terapia adjuvantă, deoarece liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul BC nu au satisfăcut pacienta. Prin urmare, ea a decis să caute abordări alternative pentru diagnostic și tratament. Timp de 6 luni, din octombrie 2016 până în martie 2017, a luat 4 g de AC cultivat în vase (Longs Biotech Co. Ltd., Hualien, Taiwan) o dată pe zi pentru afecțiunile ei legate de sănătate.Starea pacientului a fost urmărită în mod regulat pe baza CT și RMN în mai și iunie 2017. În iulie 2017, nivelul CA15-3 era încă în intervalul normal. Cu toate acestea, nivelul markerului tumoral CEA a crescut (4,6 μg/L) dincolo de limita superioară (4,0 μg/L).

În februarie 2018, ea a suferit din nou RMN-ul coloanei cervicale din cauza durerii proeminente la brațul drept din cauza compresiei măduvei spinării. Raportul RMN a evidențiat metastaze osoase care implică o tumoare (35,2 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea stângă a procesului transversal C7-T2 și lamina și o altă tumoră (12,0 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 și lamina. Pacientul a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare. În martie 2018, a fost inițiată terapia adjuvantă cu 500 mg FUL și 125 mg PAL. Ea a fost urmată de CT și RMN în aprilie 2018. Nu a fost observată nicio progresie ulterioară.

Ea a avut efecte secundare proeminente în prima săptămână după administrarea FUL, inclusiv dureri de spate, dureri articulare și musculare, dureri la picioare, o senzație de arsură la locul operației de pe gât, o senzație de arsură în partea inferioară a stomacului, înroșire și slăbiciune. . Tremuratul mâinilor dimineața a făcut-o foarte deprimată. Ea a avut, de asemenea, efecte secundare vizibile după administrarea PAL, cum ar fi anemie, neuropatie, sângerare a gingiilor, subțierea sau căderea părului, dificultăți de respirație și uneori o creștere a frecvenței cardiace. Au fost observate niveluri crescute ale enzimei hepatice alanin transaminaze (ALT) din cauza toxicității hepatice cauzate de administrarea FUL. Disfuncții ale sistemului sanguin și limfatic, cum ar fi trombocitopenia, neutropenia, leucopenia și anemia și disfuncțiile sistemului imunitar, cum ar fi reacțiile de hipersensibilitate,cauzate de administrarea FUL și PAL au fost de asemenea observate.

Datorită efectelor secundare ale PAL plus FUL, pacientul a încercat să caute un rezultat clinic mai bun, cum ar fi o îmbunătățire a calității vieții și beneficii de siguranță. În aprilie 2018, a început să ia 4 g de AC zilnic, iar funcțiile hepatice s-au îmbunătățit (Fig.​(Fig.1).1). Pentru a căuta rezultate clinice mai bune, cum ar fi îmbunătățiri ale OS și efectul anticancerigen, din mai până în noiembrie 2018, ea a continuat să ia 10 g de AC zilnic. Funcția renală este indicată în mod normal de nivelurile serice ale creatininei, care au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.2)2), la fel ca și funcțiile ei hepatice (Fig. ​(Fig.1).1). CA15-3 și CEA au fost reduse în timpul perioadei de tratament (Fig.​(Fig.3).3). Numărul de limfocite și neutrofile a revenit la niveluri normale în perioadele în care administrarea de PAL a fost întreruptă sau doza a fost redusă (Fig.​(Fig.4).4). În iunie 2018, eficiența terapiei a fost evaluată pe baza testului enzimei alfa-N-acetilgalactosaminidazei (nagalaza) într-un laborator din Belgia. Rezultatele nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase.figura 1

Evaluarea funcției hepatice a pacientului cu cancer de sân (BC) în timpul perioadei de terapie adjuvantă și Antrodia cinnamomea (AC). Funcția hepatică a pacientului BC în această perioadă a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de alanin transaminaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) și gamma-glutamiltransferaze (γ-GT) care au fost în limite normale. AC a protejat ficatul de toxicitatea hepatică a terapiei adjuvante. AC = Antrodia cinnamomea, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer mamar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib, γ-GT = gama-glutamiltransferaza.Figura 2

Modificări ale creatininei serice și ale fosfatului anorganic în timpul terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). Funcția renală a pacientului cu cancer de sân în perioada terapiei adjuvante plus AC a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de creatinine serice și de fosfat anorganic, care s-au încadrat în limite normale. AC =   Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib.Figura 3

Modificări ale nivelurilor biomarkerilor cancerului în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Nivelurile de antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen de carcinom 15-3 (CA15-3) s-au încadrat în limite normale și au arătat o tendință de scădere în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus AC. Creșterea neobișnuit de mică a benzii de CA15-3, dar scăderea fosfatazei alcaline (ALP) poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea continuă și masivă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, CA15-3 = antigen de carcinom 15-3, CEA = antigen carcinoembrionar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.Figura 4

Constatări hematologice în perioada terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). AC ameliorează mielosupresia terapiei adjuvante la doze de Palbociclib (PAL) mai mici de 100 mg. Viteza de sedimentare a eritrocitelor (SR) a scăzut în limitele normale atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. AC =  Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, SR = viteza de sedimentare.

În august 2018, RMN-ul de urmărire al coloanei cervicale a arătat că tumorile s-au micșorat. În septembrie 2018, dozele terapiei adjuvante au fost reduse (FUL de la 500 la 250 mg și PAL de la 125 la 75 mg) din cauza efectelor secundare. Gradul acelor efecte adverse datorate mielosupresiei a scăzut pe măsură ce doza s-a redus, dar tot nu s-au încadrat în intervalul normal.

În noiembrie 2018, CT toracic și abdomen nu a evidențiat nicio tumoră. În comparație cu constatările anterioare la examenul RMN din februarie 2018, examenul RMN din mai 2019 a arătat că metastazele din partea stângă a C7-T2 au fost reduse. A rămas doar o tumoră micșorată pe partea stângă a T1, care a fost redusă în cea mai mare dimensiune de la 35,2 la 28,1 mm. Tumora de pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 s-a micșorat, de asemenea, de la 12,0 la 9,9 mm (Fig.​(Fig.5).5). În plus, o scanare osoasă din iunie 2019 nu a evidențiat nicio metastază osoasă în întregul corp.Figura 5

Imagistica prin rezonanță magnetică a pacientului cu cancer de sân cu recidivă a metastazelor osoase în februarie 2018 și în urmărire în mai 2019. Tumora de pe partea stângă a T1 vertebrală s-a micșorat de la 35,2 la 28,1 mm. Un altul din partea dreaptă a vertebrelor T3 s-a micșorat de la 12,0 la 9,9 mm. Săgeata indică tumora.

În examinarea ulterioară, am efectuat mai multe teste pentru a evalua eficacitatea terapiei combinate (adjuvant și AC). Din octombrie până în noiembrie 2018, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de aproape 4 ori (de la 20 la 5,75 milioane) cu terapia endocrină (FUL 250 mg cu 75 mg PAL) plus 10 g AC pe zi. Reducerea vitalității in vitro în raport cu concentrația și timpul cu concentrații euterapeutice de 75 mg PAL și 10 g AC a fost de 15%, respectiv 75%. Rezultatul ideal este o reducere cu 100% a culturii celulare pe termen scurt.

Prin urmare, am procedat la verificarea influenței a 75 mg PAL și 10 g AC in vivo. Din noiembrie 2018 până în ianuarie 2019, pacientului i s-au administrat doar 250 mg FUL plus 75 mg PAL fără AC. În februarie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,75 la 5,5 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din noiembrie 2018, numărul de celule tumorale potențiale s-a schimbat doar marginal. Din februarie 2019, pacientul a încetat utilizarea PAL și i s-a administrat din nou doar 250 mg FUL plus 10 g AC. În aprilie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,5 la 2,75 milioane. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 2 ori în comparație cu constatările anterioare din februarie 2019. În mod semnificativ,datele au indicat clar că AC a avut o influență incredibilă asupra celulelor canceroase în doar 2 luni. În următoarele 3 luni, pacientul a continuat cu administrarea a 250 mg FUL plus 10 g AC pe zi. În iulie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut continuu de la 2,75 la 0,25 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din aprilie 2019, numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 11 ori (Fig.​(Fig.66).Figura 6

Analiza celulelor tumorale circulante (CTC) a relevat influența diferitelor combinații de fulvestrant (FUL) (250 mg), palbociclib (PAL) (75 mg) și Antrodia cinnamomea (AC) (10 g pe zi) asupra cancerului de sân. Numărul de CTC a scăzut semnificativ atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. După oprirea AC în iulie 2019, a existat o creștere semnificativă a numărului CTC. Pe o perioadă de 2 luni, după reînceperea administrării AC și continuarea terapiei FUL, am observat din nou niveluri reduse de CTC. AC =  Antrodia cinnamomea, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.

În august 2019, pacientul a încetat să mai ia AC și i s-a administrat doar 250 mg FUL. Testul CTC din octombrie 2019 a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a crescut de 18 ori (de la 0,25 la 4,5 milioane). Ea a început imediat să ia AC din nou mult timp cu 250 mg FUL. În decembrie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut din nou de la 4,5 la 1 milion. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de peste 4 ori în comparație cu constatările anterioare din octombrie 2019. Acest lucru a arătat că AC poate fi mai eficient decât terapia adjuvantă cu PAL plus FUL asupra potențialelor celule tumorale.Mergi la:

3. Discuție

Pacientul în acest caz a experimentat durere din 2 motive. Durerea severă s-a datorat compresiei măduvei spinării rezultată din 2 recidive ale metastazelor osoase. Durerea cauzată de metastazele osoase incurabile a afectat negativ mobilitatea, capacitatea de a îndeplini sarcinile zilnice, calitatea vieții și starea psihică a pacientului. În mod neașteptat, la a doua recidivă, durerea a fost ameliorată din cauza regresiei tumorale după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus AC. Conform examenului RMN, CT și scanarea osoasă a întregului corp, tumora a regresat și nu s-au găsit alte metastaze după diagnosticul inițial de recidivă a metastazelor osoase. Micșorarea tumorii ar putea fi neobișnuită pentru pacienții cărora li se administrează PAL plus FUL. Cu toate acestea, în acest caz, masa tumorală a pacientului s-a micșorat vizibil în timpul terapiei adjuvante plus AC (Fig.​(Fig.5)5) punct. Conform rezultatelor analizei CTC, PAL-FUL combinat cu AC a avut cea mai proeminentă și puternică influență asupra celulelor BC. În comparație cu influența numai PAL sau FUL, numărul de celule tumorale în circulație a fost redus semnificativ prin administrarea fiecaruia dintre cele 2 medicamente (PAL și FUL) sau a unui singur medicament (FUL) combinat cu AC (Fig.​(Fig.6).6). Implicația este că, deși pacientul urma o combinație de terapii, în cazul efectelor adverse ale PAL, FUL plus AC este o abordare alternativă bună.

Deoarece celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic, care determină o scădere a nivelurilor factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC pentru a promova imunodeficiența la pacienții cu cancer, nagalaza este un bun marker pentru monitorizarea eficacității terapiei pentru cancer. 14 ] În acest caz, rezultatele testului cu nagalase nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase la a treia lună de terapie adjuvantă plus AC. Între timp, nivelurile de CA15-3 și CEA au scăzut la valori normale (Fig.​(Fig.3).3). Anterior, un studiu clinic dublu-orb a evaluat efectele AC în combinație cu chimioterapie și a arătat că rata medie de supraviețuire la 6 luni nu a fost semnificativ diferită între grupurile AC și placebo din cauza tratamentului scurt de doar 30 de zile. 15 ] În acest caz, rezultatul testului cu nagalase și al examenului RMN de urmărire la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC au arătat că administrarea a 10 g AC pentru perioade mai lungi (peste 3 până la 5 luni) a fost mai benefică. pentru pacient în ceea ce privește regresia tumorii și rezultatele clinice.

Conform informațiilor publicate de Faslodex, frecvența reacțiilor adverse în ceea ce privește valorile crescute ale enzimelor hepatice (ALT, aspartat aminotransferazei (AST) și ALP) este foarte frecventă (≥1/10). În studiul PALOMA-3, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază III, creșterea ALT de orice grad a fost raportată la 5,8% (20/345) pacienți cărora li s-a administrat FUL în asociere cu PAL și la 3,5% (6/172) pacienți. primind FUL plus placebo. În cazul nostru, creșteri ale ALT aproape de limita superioară a normalului au fost observate în a optsprezecea zi de administrare a 500 mg FUL. După ce pacientul a început să ia AC, nivelurile de ALT, AST și γ-GT s-au redus semnificativ și au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.1).1). Acest lucru a indicat că AC ar putea proteja împotriva leziunilor hepatice induse de medicamente cauzate de hepatotoxicitatea terapiei FUL plus PAL. În plus, reacții adverse, de exemplu , infecții, oboseală, greață, stomatită, diaree, vărsături, alopecie, erupții cutanate, scăderea apetitului și pirexie 16 ]s-a îmbunătățit și după ce pacientul a început să ia AC. Cu toate acestea, modalitățile hematologice adverse, cum ar fi neutropenia, leucopenia, anemia și trombocitopenia, nu s-au îmbunătățit semnificativ atunci când pacientul a primit o doză de 500 mg FUL plus 125 mg PAL. Efectele mielo-supresoare au fost în mod clar inversate atunci când administrarea PAL sau FUL a fost întreruptă sau doza redusă. Interesant este că numărul de limfocite și neutrofile a scăzut din cauza încetării administrării AC din noiembrie 2018 până în februarie 2019, chiar și la doze reduse de FUL (250 mg) singur sau cu PAL (75 mg) (Fig.​(Fig.44).

În general, creșterea persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP se găsește din cauza răspunsului slab la tratament, metastaze sau recidive. 17 ] Izoenzima scheletică își are originea în osteoblaste care eliberează cantități mari de enzimă atunci când are loc activitatea de reparare a osului, de exemplu, cu metastaze osoase. 11 ] Un studiu clinic a sugerat utilizarea ALP ca biomarker pentru a prezice pacienții cu sau fără recidivă în metastazele hepatice și osoase. 18 ] În cazul nostru, a fost observată o creștere persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP din cauza recidivei metastazelor osoase în februarie 2018 (Fig.​(Fig.7).7). În primul rând, ambele niveluri serice de LDH și ALP au scăzut foarte semnificativ după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus 4 g AC pe zi. Cu toate acestea, nivelul ALP a continuat să scadă, dar, în mod neobișnuit, nivelul LDH a început să crească atunci când pacientul a primit în continuare terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. Conform rezultatului testului cu nagalase din a doua lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC, nu a fost observată nicio activitate a celulelor canceroase, ceea ce indică faptul că nivelul în creștere al LDH se poate corela cu distrugerea masivă a celulelor tumorale, nu cu progresia ulterioară a cancerului. Între timp, nivelul de ALP a continuat să scadă, ceea ce indică faptul că progresia metastazelor osoase se poate opri treptat din cauza distrugerii celulelor tumorale. Această presupunere a fost confirmată și de imagistica RMN a reducerii dimensiunii tumorii în august 2018,la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. O situație similară de creștere neobișnuită a nivelurilor de LDH a fost observată într-un studiu clinic realizat de Agrawal și colab. în 2016. Creșterea nivelurilor serice de LDH a fost găsită în prima săptămână după intervenție chirurgicală din cauza distrugerii radicale a celulelor canceroase, care a dus la eliberarea enzimei în circulaţie.17 ] Nivelul descendent continuu al ALP și nivelul în creștere continuă al LDH și-au inversat tendințele după reducerea dozei de PAL de la 100 la 75 mg. Nivelul crescut de ALP seric și nivelul descendent continuu al LDH pot implica faptul că creșterea osoasă și distrugerea celulelor tumorale au devenit mai moderate. Aici, ALP și LDH, atunci când sunt măsurate împreună, pot fi, de asemenea, utile și puternice în monitorizarea eficacității terapeutice la pacienții cu BC și metastaze osoase, în special atunci când terapia exercită o eficacitate terapeutică puternică care are ca rezultat creșterea neobișnuită a nivelurilor LDH.Figura 7

Modificări ale nivelurilor serice de fosfatază alcalină (ALP) și lactat dehidrogenază (LDH) în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Creșterea continuă neobișnuită a nivelurilor de LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă și continuă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, FUL = fulvestrant, LDH = lactat dehidrogenază, PAL = palbociclib.

CA15-3 este un marker tumoral utilizat pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică la pacienții cu BC. În cazul nostru, creșterea persistentă a nivelului seric de CA15-3 a fost observată și din cauza recidivei metastazelor osoase, deși alterarea a fost încă în intervalul normal (Fig.​(Fig.3).3). În schimb, nivelurile CEA au crescut până la 4,6 μg/L și au crescut peste limita superioară (4,0 μg/L) înainte ca recidiva metastazelor osoase să fie confirmată prin RMN în februarie 2018 (Fig.​(Fig.3),3), care este un marker mai sensibil decât CA15-3. În declinul continuu al CA15-3, creșterea benzii mici a CA15-3 a avut loc atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC zilnic. Acest lucru a indicat că a avut loc moartea masivă a țesuturilor sau a celulelor sau deteriorarea celulelor. RMN-ul coloanei cervicale la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC a arătat că tumorile s-au redus în dimensiune. Acest lucru ar putea susține că creșterea benzii mici a CA15-3 a fost cauzată de moartea masivă a celulelor BC. O altă dovadă care susține această presupunere este scăderea dramatică a numărului de CTC măsurată după a doua terapie adjuvantă plus 10 g AC (din octombrie până în noiembrie 2018) (Fig.​(Fig.66).

De ce s-a produs banda mică de creștere a nivelului CA15-3 odată ce pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC pe zi? Un studiu a arătat că autofagia celulelor BC T47D a fost observată in vitro după tratamentul cu extract etanolic de AC la o concentrație mai mare (50 μg/mL) datorită inhibării puternice a CDK2 și CDK4. 19 ] În plus, a fost observată inhibarea activității histon-deacetilazei după tratamentul cu extract etanolic de AC. 19 ]Un alt studiu a arătat că 50 μg/mL extract de etanol din corpurile fructifere AC care conțin 2 compuși majori (acid dehidrosulfurenic și acid dehidroeburicoic) a atenuat activitatea celulelor T47D BC prin dereglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR și a mediatorilor cheie ai ciclului celular (inclusiv CDK 4). , CDK 6, ciclina B1, ciclina D3, proteina retinoblastomului (Rb) și Rb fosforilată) și inducerea apoptozei. 20 ] De fapt, există 2 componente majore, acidul dehidrosulfurenic și acidul dehidroeburicoic, în AC furnizat pacientului în acest raport de caz. 21 ]Deoarece PAL acționează, de asemenea, ca un inhibitor CDK4, suprimarea sinergică ar putea fi indus autofagie atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. Această suprimare sinergică poate explica de ce PAL-FUL combinat cu AC a arătat cea mai puternică influență asupra celulelor BC. În acest caz, creșterea neobișnuită a nivelurilor serice de CA15-3 și LDH poate fi cauzată de autofagia celulelor BC datorită suprimării sinergice a CDK4 în inhibitorul ciclinului D-CDK4/6 al căii CDK4-Rb. Cantități masive de celule BC deteriorate care eliberează CA15-3 și LDH se revarsă în circulație și, ulterior, au ca rezultat observarea nivelurilor crescute de CA15-3 și LDH. 11 ]Mergi la:

4. Concluzie

În acest caz, rezultatele analizei CTC, LDH, ALP și nivelurile CA15-3 și CT și RMN au demonstrat că AC are activitate anti-proliferativă împotriva BC, un efect sinergic citostatic cu terapia adjuvantă și atenuează efectele mielo-supresoare. Observarea creșterii neobișnuit de continuă a nivelurilor de CA15-3 și LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea masivă a celulelor tumorale. Aceste efecte pot contribui la îmbunătățirea calității vieții și la supraviețuirea fără progresie la pacienții cu MBC. Rezultatele testelor CTC pot fi mai sensibile decât cele ale instrumentelor imagistice utilizate pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei. În plus, siguranța AC este confirmată și prin observațiile funcțiilor hepatice și renale normale ale pacientului. Prin urmare,AC ar putea fi un medicament complementar puternic care promovează efectele terapeutice și îmbunătățește rezultatele terapiei adjuvante împotriva BC cu metastaze osoase. Pacienta MBC este încă în viață, cu o calitate înaltă a vieții până acum și vom urmări starea ei pentru cel puțin următorii 5 ani. Din cele mai bune cunoștințe, acesta este primul raport de caz care arată efectul de îmbunătățire și terapeutic al AC asupra terapiei adjuvante la un pacient cu MBC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală (Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan) pentru comentariile referitoare la RMN și CT. De asemenea, le mulțumim lui Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de burse POSCO, Programul de cercetare și lui Steven Michael Taub, Consultant de cercetare (FBM UNIL, Lausanne, Elveția) pentru asistența acordată în revizuirea manuscrisului. Dorim să mulțumim Editage ( www.editage.com ) pentru editarea în limba engleză. Mulțumim doamnei Shu-Chuan Lin și doamnei Chiu-Mei Hsiang pentru asistența administrativă. Apreciem profund pacienta avansată BC (un prieten intim al primului autoare) pentru că a furnizat fișele și datele ei medicale.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: Ching-Feng Weng, Vesna Prijatelj.

Curatarea datelor: Vesna Prijatelj, Huei Long.

Ancheta: Chi-Tan Hu, Huei Long.

Metodologie: Vesna Prijatelj.

Redactare – schiță originală: Huei Long, Vesna Prijatelj.

Scriere – recenzie și editare: Chi-Tan Hu, Ching-Feng Weng.Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: AC = Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer de sân, CA15-3 = antigen carcinom 15-3, CDK = kinaze dependente de ciclin, CEA = antigen carcinoembrionar, antigen embrionar = tomografie computerizată, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, Gy = gri, HER2 = receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman, HR = receptor hormonal, LDH = lactat dehidrogenază, MBC = cancer de sân metastatic, RMN = imagistica prin rezonanță magnetică, nagalază = alfa-N-acetilgalactosaminidază, OS = supraviețuire globală, PAL = palbociclib, Rb = proteină retinoblastom.

Cum să citez acest articol: Long H, Hu CT, Prijatelj V, Weng CF. Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase: raport de caz. Medicina . 2020;99:27(e20808).

Autorii nu au finanțare și conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.Mergi la:

Referințe

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] Brook N, Brook E, Dharmarajan A, et al. Metastaze osoase ale cancerului de sân: patogeneză și ținte terapeutice . Int J Biochem Cell Biol 2018; 96 :63–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] Parkes A, Warneke CL, Clifton K, et al. Factori de prognostic la pacienții cu cancer de sân metastatic cu metastaze numai osoase . Oncolog 2018; 23 :1282–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consens guidelines for advanced mamar cancer (ABC2) . Ann Oncol 2014; 25 :1871–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] Lu J. Palbociclib: un inhibitor de primă clasă CDK4/CDK6 pentru tratamentul cancerului de sân avansat cu receptori hormonali . J Hematol Oncol 2015; 8 : 98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][6] McShane TM, Wolfe TA, Ryan JC. Actualizări privind gestionarea cancerului de sân avansat cu terapia combinată cu palbociclib . Ther Adv Med Oncol 2018; 10 :1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Supraviețuirea globală cu palbociclib și fulvestrant în cancerul de sân avansat . N Engl J Med 2018; 379 :1926–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] Khan N, Tyagi SP, Salahuddin A. Semnificația diagnostică și prognostică a colinesterazei serice și a lactat dehidrogenazei în cancerul de sân . Indian J Pathol Microbiol 1991; 34 :126–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] Chen B, Dai D, Tang H și colab. Fosfataza alcalină serică pre-tratament și lactat dehidrogenază ca factori de prognostic în cancerul de sân triplu negativ . J Cancer 2016; 7 :2309–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] Pelizzari G, Gerratana L, Basile D, et al. Rolul prognostic al fosfatazei alcaline (ALP) și al lactat dehidrogenazei (LDH) la pacienții cu cancer de sân metastatic (MBC): primele indicii pentru biomarkeri rentabili . J Clin Oncol 2018; 36 : Suppl 15 : e13079. [ Google Scholar ][11] Keshaviah A, Dellapasqua S, Rotmensz N, et al. CA15-3 și fosfataza alcalină ca predictori ai recidivei cancerului de sân: o analiză combinată a șapte studii internaționale de grup de studiu pentru cancerul de sân . Ann Oncol 2007; 18 :701–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] Giuliano M, Giordano A, Jackson S, et al. Celulele tumorale circulante ca markeri prognostici și predictivi la pacienții cu cancer de sân metastatic care primesc tratament sistemic de primă linie . Breast Cancer Res 2011; 13 :R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] Geethangili M, Tzeng YM. Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi . Evid Based Complement Alternat Med 2011; 2011 :212641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] Thyer L, Ward E, Smith R și colab. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-N-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat . Oncoimunologie 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] Tsai MY, Hung YC, Chen YH, et al. Un studiu controlat randomizat preliminar al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat . BMC Complement Altern Med 2016; 16 :322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. Palbociclib în asociere cu fulvestrant la femeile cu cancer de sân metastatic avansat cu receptori hormonali pozitivi/HER2 negativ: analiză detaliată a siguranței dintr-un studiu de fază III multicentric, randomizat, controlat cu placebo (PALOMA-3) . Oncolog 2016; 21 :1165–75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] Agrawal A, Gandhe MB, Gupta D și colab. Studiu preliminar asupra biomarkerului de prognostic al lactat dehidrogenazei serice (LDH) în carcinomul mamar . J Clin Diagn Res 2016; 10 :BC06–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] Crivellari D, Price KN, Hagen M, et al. Teste de rutină în timpul urmăririi pacienților după tratamentul primar pentru cancerul de sân operabil. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group (IBCSG) . Ann Oncol 1995; 6 :769–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] Chen YC, Liu YC, El-Shazly M, et al. Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce oprirea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme . Int J Mol Sci 2019; 20 :E833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] Shang KM, Su TH, Lee WL, et al. Efect nou și perspective mecaniciste ale extractului de corp fructifer al ciupercii medicinale Antrodia cinnamomea împotriva cancerului de sân T47D . Fitomedicina 2017; 24 :39–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] Long H, Hu CT, Weng CF. Antrodia cinnamomea prelungește supraviețuirea la un pacient cu cancer pulmonar cu celule mici . Medicina (Kaunas) 2019; 55 :E640. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer Health

Un studiu controlat randomizat preliminar al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat

Abstract

fundal

Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală populară în Taiwan, care a fost utilizată pe scară largă pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer. Puține studii clinice au raportat aplicarea și eficiența sa în strategiile de chimioterapie terapeutică. Am efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, pentru a investiga dacă AC administrat timp de 30 de zile a avut o siguranță și eficacitate acceptabile la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie.

Metode

Pacienții cu adenocarcinom avansat și/sau metastatic, status de performanță (PS) 0-2 și funcție adecvată a organelor care au fost tratați anterior cu chimioterapie standard au fost desemnați aleatoriu pentru a primi scheme de chimioterapie de rutină cu AC (20 ml de două ori pe zi) pe cale orală timp de 30 de zile sau placebo. Obiectivul principal a fost supraviețuirea globală (SG) la 6 luni; obiectivele secundare au fost rata de control al bolii (DCR), calitatea vieții (QoL), evenimentul advers (AE) și caracteristicile biochimice în decurs de 30 de zile de tratament.

Rezultate

Din august 2010 până în iulie 2012, 37 de subiecți cu cancer gastric, pulmonar, hepatic, mamar și colorectal (17 în grupul AC, 20 în grupul placebo) au fost înrolați în studiu. Progresia bolii a fost cauza principală de deces la 4 (33,3 %) care au primit AC și 8 (66,7 %) la placebo. OS medii au fost de 5,4 luni pentru grupul AC și 5,0 luni pentru grupul placebo ( p  = 0,340), iar DCR-urile au fost de 41,2 și, respectiv, 55 % ( p  = 0,33). Cele mai multe funcții hematologice, hepatice sau renale nu au diferit semnificativ între cele două grupuri, dar numărul de trombocite a fost mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo ( p  = 0,02). Evaluările QoL au fost similare în cele două grupuri, cu excepția faptului că grupul AC a arătat îmbunătățiri semnificative în calitatea somnului ( p. = 0,04).

Concluzii

Deși am găsit o rată de mortalitate mai mică și o medie mai lungă de OS în grupul AC decât în ​​grupul de control, A. cinnamomea combinată cu chimioterapie nu s-a dovedit că îmbunătățește rezultatul pacienților cu cancer avansat, posibil din cauza dimensiunii mici a eșantionului. De fapt, combinația poate prezenta un risc potențial de scădere a numărului de trombocite. Vor fi necesare studii clinice adecvate pentru a aborda această întrebare.

Înregistrare de probă

ClinicalTrials.gov NCT01287286 .

fundal

Cancerul este o problemă serioasă de sănătate în Asia, iar acum este principala cauză de deces în țările din Asia Pacific, cum ar fi China, Japonia, Coreea și Taiwan. Cele mai frecvent diagnosticate cancere în Asia de Est, în ordine descrescătoare, sunt plămânul, sânul, colonul și rectul, iar principalele cauze de deces prin cancer sunt cancerul pulmonar, stomacal și hepatic [ 1 ]. Garcia şi colab. a raportat că în anul 2007, aproximativ 3,3 milioane de oameni au fost diagnosticați cu cancer și 2,3 milioane de oameni au murit din cauza cancerului în Asia de Est. Raportul lor a prezis, de asemenea, că până în 2020, se estimează că 7,1 milioane de cazuri noi de cancer vor fi diagnosticate în fiecare an dacă strategiile existente de prevenire și management rămân neschimbate [ 2 ].

Principalele terapii convenționale pentru cancer sunt chirurgia, chimioterapia și radioterapia. Cu toate acestea, aceste terapii au numeroase limitări: (1) Majoritatea pacienților cu cancer sunt diagnosticați prea târziu pentru a fi supuși unei intervenții chirurgicale, în ciuda progreselor în cercetarea biomarker și radiografică; (2) deși chimioterapia și radioterapia sunt eficiente împotriva cancerului, ele au, de asemenea, efecte secundare și complicații grave (de exemplu, oboseală, durere, diaree, greață, vărsături și reacții cutanate); (3) majoritatea cancerelor avansate au o rată de supraviețuire mai mică de 5 ani, iar recurența sau metastaza este destul de frecventă chiar și după rezecția chirurgicală; și (4) deoarece unele tipuri de cancer sunt relativ rezistente la chimio sau radio, chimioterapia citotoxică sistemică și radioterapia sunt minim eficiente în îmbunătățirea supraviețuirii pacientului [ 3 , 4]]. Din aceste motive, și în ciuda incertitudinii asupra beneficiilor sale din cauza lipsei unor studii științifice bine controlate, pacienții cu cancer au apelat din ce în ce mai mult la medicina complementară și alternativă (CAM) pentru tratament [ 5 ]. Un studiu recent a arătat că în Taiwan, până la 50,4% dintre adulți și 84,6% dintre femei folosesc o anumită formă de CAM pentru a trata cancerul [ 6 ].

Antrodia cinnamomea (AC), o ciupercă medicală bine-cunoscută folosită în Taiwan, are mai multe funcții farmacologice, inclusiv efecte antioxidante, anti-mâncărime și hepatoprotectoare, așa cum au demonstrat studiile experimentale [ 7 , 8 ]. Extractul AC conține un amestec complex de ingrediente bioactive, inclusiv triterpenoide, steroizi, polizaharide și compuși fenil și bifenil [ 9 ]. A devenit recent popular ca un potențial agent terapeutic complementar și alternativ pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer [ 10 ]. Studiile anterioare au arătat că derivatul de maleimidă izolat din AC atenuează migrarea și invazia celulelor canceroase de sân [ 11].]. Investigațiile lui Hsu și colab. au arătat că extractul de corp fructifer AC prezintă un efect citotoxic semnificativ împotriva liniei celulare de hepatom Hep G2 și celulelor PLC/PRF/5 [ 12 ]. În plus, extractul de AC are efecte antiproliferative adjuvante asupra celulelor hepatomului in vitro și in vivo atunci când este combinat cu agenți antitumorali prin inhibarea expresiilor genei de rezistență la medicamente multiple (MDR) și a căii de inhibare dependentă de COX-2 a fosfo-AKT. (p-AKT) [ 13 ]. Cu toate acestea, efectele clinice ale AC asupra cancerului nu au fost încă demonstrate în studiile pe oameni. Pentru a crește înțelegerea efectelor A. cinnamomeape pacienții cu cancer, am proiectat studiul preliminar și am lucrat cu oncologi și un producător pentru a soluționa unele dintre controversele legate de tratamentul AC. În plus, am evaluat și siguranța și atenuarea simptomelor ca urmare a tratamentului cu AC în combinație cu chimioterapie pentru pacienții în stadii avansate.Mergi la:

Metode

Designul studiului și selecția pacienților

Acest studiu prospectiv randomizat, dublu-orb a fost întreprins în Departamentul de Oncologie Medicală al Spitalului Medical Kaohsiung Chang Gung (KCGMH) între august 2010 și iulie 2012. Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică KCGMH (IRB-98-3904A3) și înregistrat la clinicaltrials.gov sub codul de identificare NCT01287286. Toți participanții au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa la studiu.

Pacienții cu vârsta ≥18 ani erau eligibili dacă prezentau adenocarcinoame avansate sau recurente, netratate, în stadiul III-IV, care au fost confirmate histologic sau citologic; a primit anterior regimuri standard de chimioterapie; și a avut o stare de performanță (PS) a Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-2. Pacienții au fost excluși dacă erau însărcinate sau alăptează; a folosit orice alt agent de investigare în cele 28 de zile anterioare înregistrării; a avut o boală actuală gravă; a avut un număr anormal de celule sanguine, un test al funcției hepatice sau clearance-ul creatininei; sau a avut hipersensibilitate cunoscută la orice formulă de AC de pe piață.

Tratament

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Participanții au primit formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. A. cinnamomea utilizat în studiu a cuprins în principal 2100 polizaharide mg, 172 mg triterpenoide și mg de acid 2687.5 γ-aminobutiric, iar simbolul Taiwan numărul de omologare națională de calitate (SNQ) a fost A00851. Extractul apos din miceliu de AC a prezentat activitate citotoxică cu o valoare IC50 > 400 μg/ml în celule RAW 264,7 murine. În plus, starea de liofilizare a miceliului AC a fost administrată timp de 28 de zile și, respectiv, 90 de zile pentru a evalua toxicitatea orală la șobolani Sprague-Dawley (SD) [ 14 , 15].]. Ambele studii au arătat nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) și sunt sigure de utilizat ca suplimente alimentare sau nutraceutice.

Tulpinile de AC au fost furnizate de Centrul de Cercetare și Dezvoltare (New Bellus Enterprises Co., Ltd, Tainan, Taiwan). Extractele au fost preparate așa cum a fost descris anterior de Cheng și colab. [ 16]. Pe scurt, AC a fost cultivat mai întâi cu bulion cu extract de malț (MEA) I care conține 1,5% agar, 1,5% extract de malț, 2% glucoză și 0,1% peptonă la 30 °C timp de 7-10 zile. Micelii AC au fost inoculați în bulion MEA I și incubați la 30 ° C cu agitare timp de 8-10 zile. După sterilizare la 121 °C timp de 30 de minute, extractele fermentate au fost centrifugate la 3000 g timp de 10 minute și apoi pătrunse printr-o membrană de ultrafiltrare de 3000 MW. Placebo a fost făcut din malț, zaharoză și gumă xantan pentru a obține o culoare, un aspect și un gust comparabile cu AC. Atât soluția AC, cât și soluția placebo au fost produse de Amon Biotech Co., Ltd (Lot nr. AC9905245TA, Data de expirare/ EXP.: iunie 2010/ iunie 2013). Controlul calitatii a fost asigurat. Soluțiile de AC și placebo au fost ambalate în pachete de aluminiu opace sigilate;numai codurile de tratament și instrucțiunile de administrare au fost tipărite pe exteriorul pachetului pentru a asigura orbirea cu succes a pacienților.

Pacienții eligibili cu cancer pulmonar au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină cu cisplatină dozată la 60 – 75 mg/m 2 sau o zonă de carboplatină sub curbă (ASC5). Următoarele regimuri au fost adoptate succesiv pentru acest studiu, la discreția investigatorului, în conformitate cu ghidurile Rețelei Naționale de Cancer (NCCN) pentru pacienții cu cancer de sân, stomac, ficat și cancer colorectal: pe bază de adriamicină, taxani sau vinorelbină , chimioterapie pe bază de 5-fluorouracil (5-FU) și oxaliplatină (Tabel 1) [ 17 ]. După prima doză de chimioterapie standard, pacienții au început tratamentul cu un aport de agent pentru 30 de zile și au fost rugați să returneze recipientele la următoarea vizită programată (în zilele 7, 15 și 30). Numărarea cutiilor nefolosite a servit drept măsură pentru respectarea tratamentului. Pacienții au fost retrași din studiu dacă nu au apărut la următoarele două vizite programate sau dacă nu au folosit cel puțin 80 % din tratamentul furnizat la 75 % din intervalele de tratament.

tabelul 1

Protocoale chimioterapeutice pentru diferite tipuri de cancer avansat conform ghidurilor NCCN și evenimentelor lor adverse

Tipul de cancerRegimuri chimioterapeuticeEvenimente adverse frecvente
PlămânPe bază de platinăGreață, vărsături, nefrotoxicitate, suprimarea măduvei osoase
SânulPe bază de adriamicină sau pe bază de taxaniSuprimarea măduvei osoase, greață, vărsături, alopecie
StomacOxaliplatin/5-fluouracilGreață, vărsături, mucozită, diaree, suprimarea măduvei osoase
FicatAdriamicină și CisplatinăGreață, vărsături, suprimare a măduvei osoase, nefrotoxicitate
colorectalPe bază de oxaliplatină sau pe bază de irinotecanGreață, vărsături, diaree, suprimarea măduvei osoase

Evaluarea eficacității și siguranței

Obiectivul principal al acestei analize a fost supraviețuirea globală (SG). OS a fost calculat de la data randomizării până la data decesului sau la ultimele 6 luni de urmărire. Obiectivele secundare au fost rata de control al bolii (DCR) (răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) și boala stabilă (SD)), așa cum este determinat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1. Evaluările tumorii folosind tomografii computerizate au fost efectuate înainte de A. cinnamomeatratament și 30 de zile după aceea. Alte măsuri de rezultat secundar au inclus calitatea vieții (QoL), evenimentul advers (AE) și evaluările clinice și de laborator efectuate la momentul inițial și la 30 de zile după administrare. QoL a fost măsurată folosind chestionarul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament-Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30) și Inventarul de oboseală multidimensională (MFI-20). Incidența și severitatea EA au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 3.0 ale Institutului Național al Cancerului.

analize statistice

Caracteristicile inițiale și datele clinice ale pacienților tratați cu chimioterapie plus AC sau placebo sunt prezentate ca număr și medie ± abatere standard (SD). Supraviețuirea globală (OS) pentru ambele grupuri a fost măsurată de la randomizare până la deces din orice cauză. Pacienții care erau în viață, dar pierduți de urmărire au fost excluși la ultima dată de urmărire. OS a fost ilustrat cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier și au fost utilizate teste de rang log pentru a compara supraviețuirea între cele două grupuri. Testul Chi-pătrat a fost utilizat pentru a compara răspunsul la tratament în cele două grupuri, separate ca DCR vs. boala progresivă (PD). Datele privind QoL, evaluările clinice și de laborator pentru testele pre și post-test în cadrul grupului AC și grupului placebo au fost evaluate prin testul Wilcoxon cu rang semnat. Diferențele de eficacitate între cele două grupuri au fost determinate de Mann-WhitneyU -test. Toate analizele statistice au fost efectuate cu SPSS versiunea 18 pentru Windows. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.Mergi la:

Rezultat

Între august 2010 și iulie 2012, un total de 37 de pacienți au fost recrutați în studiu și luați în considerare pentru analiza completă (Fig. 1). Dintre cei 37, 17 au primit chimioterapie cu A. cinnamomea , iar 20, chimioterapie cu placebo. Datele demografice ale pacientului și caracteristicile bolii sunt prezentate în tabel 2.Fig. 1

Diagrama fluxului

masa 2

Caracteristicile inițiale ale pacienților tratați cu chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)
Sex (masculin/femeie)10/78/12
Vârsta (Media ± SD)56,71 ± 9,6153,10 ± 10,86
Greutatea corporală în kg (Media ± SD)61,98 ± 9,0960,36 ± 11,11
Luni de tratament anterior (Media ± SD)9,80 ± 3,468,55 ± 4,03
Localizarea tumorii (stadiul TNM, AJCC, 2002)
 Plămân (stadiul IV)17
 Sân (stadiul IV)44
 Stomac (stadiile III-IV)55
 Ficat (stadiile III-IV)31
 colorectal (stadiul IV)43

La analiza de 30 de zile, pacienții au experimentat un program de 2,35 și 1,75 cicluri de chimioterapie în timpul tratamentului cu AC și, respectiv, placebo. Patru cazuri de progresie a bolii (23,5 %) au avut loc în grupul AC și 4 (20 %) în grupul placebo și nu au fost înregistrate decese sau retrageri. Până la data limită la 6 luni de tratament, un total de 12 pacienți au murit (32,4 %), 25 de pacienți supraviețuiau (67,6 %) și 4 pacienți din grupul placebo au fost pierduți din urmărire. Progresia bolii a fost cauza principală de deces la 4 (33,3 %) care au primit placebo cu AC și 8 (66,7 %). Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în supraviețuire între grupurile de tratament; OS medii au fost de 5,4 luni (grupul AC) și 5,0 luni (grupul placebo; p  = 0,340; Fig. 2). După cum se arată în tabel 3, 29 din cei 37 de pacienți (13 pacienți din grupul AC și 16 pacienți din grupul placebo) au avut leziuni măsurabile și au putut fi evaluați pentru răspuns pe baza criteriilor RECIST. Nu a fost observat niciun răspuns complet în niciunul dintre grupurile de tratament. Trei pacienți din grupul AC au obținut PR, patru pacienți au fost SD, iar restul de șase pacienți au fost PD. În grupul placebo, trei pacienți au obținut PR, opt pacienți au fost SD, iar restul de cinci pacienți au fost PD. DCR-urile au fost de 41,2 și, respectiv, 55% în grupurile AC și, respectiv, placebo. Nu au existat diferențe semnificative în DCR obiectiv vs. PD în cele două grupuri ( p  = 0,33).Fig. 2

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire la 6 luni pentru chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Tabelul 3

Cel mai bun răspuns general și rată de control al bolii pe RECIST (Populație cu analiză completă)

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)valoarea p
Cel mai bun răspuns general, Nr. (%) a
Răspuns complet (CR)00
Răspuns parțial (PR)3 (17,6)3 (15)
Boală stabilă (SD)4 (23,5)8 (40)
Boală progresivă (BP)6 (35,3)5 (25)
Necunoscut4 (23,5)4 (20)
Rata de control al bolii (CR + PR + SD)7 (41,2)11 (55)0,33

a Proporția de pacienți al căror cel mai bun răspuns global este răspunsul complet, răspunsul parțial sau boala stabilă conform RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului în tumori solide)

Toți pacienții au completat cele două forme de calitate a vieții (Tabel 4). Majoritatea evaluărilor EORTC-QLQ-C30 nu au arătat diferențe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce privește scorurile medii de la momentul inițial la 30 de zile, dar calitatea somnului sa îmbunătățit semnificativ mai mult în grupul AC decât în ​​grupul placebo ( p  = 0,04). ). Nu a existat nicio diferență în nivelurile de oboseală pe subscala generală a MFI-20 între cele două grupuri.

Tabelul 4

Calitatea vieții pacienților cu cancer tratați cu chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)p -valoarea aChimioterapia + placebo ( n  = 20)p -valoarea avaloarea b
Pre-testPost-testPre-testPost-test
EORTCQLQ-C30
 Stare generala49,51 ± 11,2055,55 ± 28,630,0853,75 ± 26,2753,07 ± 23,100,280,76
 Oboseală26,79 ± 27,2334,72 ± 36,030,1828,33 ± 18,1941,52 ± 28,160,060,32
 Greață și vărsături22,54 ± 34,3210 ± 18,680,089,16 ± 18,3116,66 ± 26,640,240,51
 Durere14,70 ± 21,9525,55 ± 30,120,0419,16 ± 23,7421,92 ± 28,890,380,77
 Dificultăți de respirație9,80 ± 19,5911,11 ± 20,570,3113,33 ± 19,9419,29 ± 25,610,150,30
 Tulburari ale somnului47,05 ± 42,5840,00 ± 36,070,3746,66 ± 38,0861,40 ± 35,590,010,04
 Lipsa poftei de mâncare27,45 ± 35,8122,22 ± 29,990,4418,33 ± 27,5131,57 ± 34,190,030,44
 Constipație15,68 ± 20,8017,77 ± 27,790,2821,66 ± 31,118,77 ± 18,730,020,29
 Diaree5,88 ± 13,096,66 ± 13,800,121,66 ± 7,4510,52 ± 24,970,210,86
IMF – 20
 Oboseala generala10,41 ± 1,5010,6 ± 2,260,3510,55 ± 1,8410,15 ± 2,030,210,41
 Oboseala fizica12,23 ± 0,9012,13 ± 1,410,3311,95 ± 0,8212,25 ± 1,110,240,78
 Activitate redusă11,23 ± 1,6011,66 ± 0,900,4711,20 ± 1,5411,15 ± 1,260,430,12
 Motivație redusă12,76 ± 1,8213,00 ± 1,410,1512,55 ± 1,2312,50 ± 1,390,330,37
 Oboseala mentală11,17 ± 1,0711,33 ± 1,110,2010,9 ± 1,7711,95 ± 1,350,010,28

un test de rang semnat Wilcoxon (în cadrul grupului)

b Testul Mann-Whitney U (diferențe de eficacitate între două grupuri)

Toți parametrii de laborator au fost comparabili în grupul AC și grupul placebo în comparație cu valoarea inițială și tendințe similare între ambele grupuri au fost observate pe parcursul perioadei de studiu (Tabel 5). După 30 de zile de tratament, grupul AC a arătat o scădere semnificativă a numărului de trombocite ( p  < 0,01). De asemenea, am detectat o diferență semnificativă în scăderile numărului de trombocite în cele două grupuri ( p  = 0,02). Alți biomarkeri testați nu au demonstrat schimbări semnificative în cele două grupuri.

Tabelul 5

Urmărirea datelor privind greutatea corporală, hematologice și non-hematologice pentru pacienții care iau chimioterapie plus A. cinnamomea (AC) sau placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)p -valoarea aChimioterapia + placebo ( n  = 20)p -valoarea avaloarea b
Pre-testPost-testPre-testPost-test
hematologice
 WBC (10 3 /ul)6,1 ± 2,6411,55 ± 1,300,385,75 ± 3,2311,47 ± 1,480,340,10
 Hemoglobina (g/dl)11,57 ± 1,176,17 ± 2,770,4311,75 ± 2,035,69 ± 2,160,770,79
 Trombocite (10 3 /ul)179,11 ± 65,11141,71 ± 63,47<.001201 ± 68,97196,55 ± 74,470,330,02
 Non-hematologic
Bilirubina (mg/dl)0,64 ± 0,170,79 ± 0,780,480,49 ± 0,190,62 ± 0,280,120,62
 AST (u/l)37,88 ± 22,0139,62 ± 26,380,3327,75 ± 11,6826,50 ± 9,730,300,07
 ALT (u/l)29,70 ± 17,5028,70 ± 15,460,1420,33 ± 10,2829,89 ± 9,460,420,09
 Creatinină (mg/dl)0,82 ± 0,290,86 ± 0,300,110,72 ± .170,78 ± 0,170,100,73
 Greutatea corporală (kg)61,98 ± 9,0961,24 ± 9,130,2160,36 ± 11,1159,45 ± 11,360,130,53

un test de rang semnat Wilcoxon (în cadrul grupului)

b Testul Mann-Whitney U (diferențe de eficacitate între două grupuri

Diverse evenimente adverse legate de tratament (orice grad) datorate chimioterapiei plus fie A. cinnamomea, fie placebo în acest studiu sunt raportate în tabel. 6. Plângerile gastrointestinale au fost cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul studiului. Cele mai multe dintre plângerile gastrointestinale au fost de gradul 1-2 în grupul AC. În plus, un pacient care a primit placebo a raportat diaree de grad 3 (creștere la ≥7 scaune pe zi). Patru pacienți au suferit dureri abdominale severe în grupul placebo din cauza progresiei bolii. EA de gradul 3-4 la alți pacienți din ambele grupuri au fost legate de progresia bolii, cu excepția faptului că un pacient de 81 de ani cu cancer gastric din grupul AC a dezvoltat sângerare gastrointestinală superioară (GI) după 10 doze de AC.

Tabelul 6

Evenimente adverse (EA) frecvente la 37 de pacienți cu cancer tratați cu chimioterapie plus fie A. cinnamomea, fie placebo

Chimioterapia + AC ( n  = 17)Chimioterapia + placebo ( n  = 20)
Gradul 1–2, N (%)Gradul 3–4, N (%)Gradul 1–2, N (%)Gradul 3–4, N (%)
Durere abdominală5 (29,4)1 (5)4 (20)
Diaree3 (17,6)1 (5)
Gură uscată1 (5,9)
Vedere încețoșată1 (5)
Dispneea2 (11,8)
Hemoragie intracraniană1 (5,9)
Sângerare gastrointestinală superioară1 (5,9)1 (5)
Infecţie1 (5,9)2 (10)

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu clinic randomizat dublu-orb a examinat impactul tratamentului cu A. cinnamomea de 30 de zile asupra eficacității și siguranței asociate cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat. În ciuda rațiunii științifice puternice din industria biotehnologiei [ 12 , 18 , 19 ], combinația dintre AC și regimurile standard de chimioterapie nu a reușit să îmbunătățească ratele de supraviețuire și răspuns ale grupului AC în comparație cu cele ale grupului placebo la pacienții cu cancer avansat.

Un studiu preclinic recent a demonstrat efectul antitumoral al AC asupra celulelor canceroase pulmonare non-mici, atât in vitro, cât și in vivo, cu imagistica de bioluminiscență și a indicat că inhibarea proliferării tumorii poate fi legată de apoptoza indusă [ 20 ]. Mai mult, s-a dovedit că AC sporește efectul citotoxic al chimioterapiei asupra cancerului ovarian și a celulelor hepatomului [ 13 , 21 ]. Aceste rezultate au determinat ca AC să fie utilizat pe scară largă în anumite populații și a menținut prețul său ridicat în Taiwan. Cu toate acestea, succesul dulce al agenților de medicină pe bază de plante sau populară în studiile pe animale și gustul amar din studiile clinice au fost recent un subiect major de discuție în cercetare [ 22].]. Factorii experimentali cunoscuți, inclusiv modelul animal, selecția țintei, doza recomandată și diferențele de comorbidități, influențează toate tratamentele de la terapia celulară până la aplicarea de noi medicamente [ 23 ]. În ciuda inexistenței unui efect anti-cancer clar găsit în acest studiu, având în vedere analizele OS și DCR ale tratamentului cu AC, o descoperire potențială este că AC nu afectează progresia cancerului atunci când este combinată cu chimioterapia.

Cancerul avansat sau metastatic este asociat în mod previzibil cu provocări și sarcini care pot duce la simptome de oboseală, toxicități ale terapiei cancerului și calitatea vieții și mortalitatea pacientului compromise [ 24 , 25 ]. Producerea de specii reactive de oxigen (ROS) este un contributor important la aceste simptome și anomalii metabolice [ 26 ]. Deși AC este utilizat pentru protecție împotriva daunelor oxidative și eliminarea oboselii [ 27 , 28], acest studiu nu a găsit un beneficiu semnificativ asupra oboselii sau a rezultatelor legate de QoL la pacienții tratați cu AC. Doar pentru calitatea somnului AC a fost mai eficient decât placebo. Se știe că tulburările de somn afectează 30-50% dintre pacienții cu cancer și contribuie la riscuri suplimentare de depresie, oboseală, durere crescută și scădere a ratei de supraviețuire [ 29 , 30 ]. Dovezile sunt în creștere că perturbările în ritmicitatea biologică sunt, de asemenea, relevante pentru cancer. Proprietățile mitotice ale celulelor canceroase în sine, tratamentele cancerului, momentul administrării tratamentului și, eventual, calitatea vieții pacienților cu cancer, toate afectează rezultatele [ 31].]. Un studiu recent a raportat că calitatea slabă a somnului poate fi asociată cu creșteri ale indicatorilor de stres oxidativ și scăderi ale anti-oxidanților de captare a radicalilor liberi [ 32 ]. Cu toate acestea, puține studii până în prezent au investigat relația dintre AC și îmbunătățirea calității somnului. Această constatare din studiul nostru, că AC poate îmbunătăți calitatea somnului, merită explorată în continuare, dar dovezile nu susțin o recomandare puternică. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a examina impacturile potențiale ale modelului integrativ de îngrijire asupra rezultatelor specifice, cum ar fi oboseala indusă de chimioterapie și cea legată de cancer, precum și alte preocupări legate de QoL.

În mintea multor pacienți, A. cinnamomea este o componentă naturală cu conținut ridicat de antioxidanți și polizaharide. Lipsa de toxicitate raportată în studiile anterioare ar putea indica faptul că este sigur pentru utilizare ca ingredient alimentar funcțional [ 33 , 34 ]. Cu toate acestea, evenimentele adverse observate la pacienții tratați cu AC în studiul nostru au fost în general în concordanță cu profilul său de evenimente adverse cunoscut. Un studiu publicat în China a concluzionat că proprietatea și aroma AC sunt reci și amare [ 35 ]. Conform teoriei medicinei tradiționale chineze (MTC), funcția de barieră a mucoasei gastrice este inhibată după administrarea unei cantități excesive de medicament amar și rece, ceea ce poate duce la deteriorarea stomacului [ 36].]. Dacă aceste medicamente sunt luate pe o perioadă îndelungată sau în doze mari, scăderea prostaglandinei E2 și creșterea produselor peroxidării lipidelor din mucoasa gastrică va produce stres oxidativ și însoțitorii acestuia, cum ar fi inflamația. Descoperirile noastre au arătat că AC provoacă iritații ușoare până la moderate în tractul gastrointestinal la aport, în special la pacienții debili. Incidența reacțiilor gastrointestinale, inclusiv durerea abdominală și diareea, a fost mult mai mare în grupul AC (47,1 %) decât în ​​grupul placebo. În practica clinică, reacțiile gastro-intestinale asociate AC pot fi atenuate prin păstrarea bucăților de ghimbir ( Zingiber officinale Roscoe) în gură după ingestia de AC, deoarece acest medicament cald și acriș poate înfrâna frigul și amărăciunea, conform compatibilității TCM a plantelor. medicamente [ 37]. Studii recente au demonstrat că ghimbirul poate oferi un efect protector împotriva leziunilor gastrice induse de medicamente și are o potențială capacitate de prevenire a ulcerului [ 38 , 39 ]. Cu toate acestea, deoarece mecanismul precis al interacțiunii AC și ghimbir încă nu a fost elucidat, nu putem exclude posibilitatea ca un efect antagonist al agenților combinați să joace un anumit rol.

Majoritatea pacienților înrolați din ambele grupuri aveau adenocarcinom avansat și primeau regimuri similare de chimioterapie. Parametrii de laborator privind siguranța hematologică și non-hematologică au fost comparabili în ambele grupuri de tratament. A existat o scădere semnificativă a numărului de trombocite în decurs de 30 de zile de la tratamentul adjuvant cu AC. Datele noastre au indicat, de asemenea, o diferență mare în scăderea nivelului de trombocite între cele două grupuri la pacienții cu cancer pulmonar (83,5 % față de -5,0 %) și cancer gastric (22,4 % față de -4,9 %). Cu toate acestea, relația dintre scăderea numărului de trombocite și tratamentul adjuvant cu AC nu a fost bine stabilită în studiul nostru.

Trombocitopenia în sine este uneori doar o valoare de laborator de hârtie, iar toxicitatea nu afectează siguranța pacientului sau rezultatul. Cu toate acestea, un număr de trombocite sub 10 × 10 9 /L (și poate < 5 × 10 9 /L) duce adesea la un risc crescut de sângerare la pacienții cu cancer și poate accelera morbiditatea [ 40 , 41 ]. Pacienții expuși la agenți chimioterapeutici, cum ar fi ciclofosfamidă (CTX), metotrexat (MTX), 5-FU, citarabină (Ara-C) și etoposidă (VP-16), prezintă un risc mai mare de a prezenta trombocitopenie datorită efectelor lor asupra producerea de progenitori de celule sanguine [ 42]. În studiul nostru, puțini pacienți au primit agenții chimioterapeutici de mai sus, cu excepția 5-FU pentru cancerul hepatic sau colorectal. Amploarea trombocitopeniei a fost analizată în ambele grupuri, iar pacienții cu cancer hepatic sau colorectal nu au prezentat diferențe semnificative față de ceilalți. Deși această observație a durat doar o perioadă scurtă, descoperirea poate implica o asociere între AC și efectul său de scădere a trombocitelor la pacienții cu cancer pulmonar sau gastric. Majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra activității antiplachetare a AC ca un potențial agent terapeutic pentru tratarea tulburărilor tromboembolice [ 43 , 44].]. Cu toate acestea, nicio dovadă definitivă nu demonstrează că AC interferează cu procesele de producție, distrugere și reunire a trombocitelor. Suntem pe deplin conștienți de faptul că dimensiunea eșantionului nostru a fost limitată și că analiza datelor din studiul nostru a avut restricții. Cu toate acestea, efectul nociv al AC în tratamentul cancerului este necunoscut publicului, în special în cazul pacienților cu cancer avansat, astfel încât rezultatele acestui studiu ar putea oferi câteva date preliminare.

Dimensiunea redusă a eșantionului și recrutarea pacienților cu diferite tipuri de cancer reprezintă cea mai importantă problemă a studiului nostru. Din acest motiv, este posibil ca studiul să fi avut o putere insuficientă pentru a detecta diferențe semnificative pentru efectele anticancer. Știm că fiecare cancer are propriile caracteristici și curs natural, dar este important să gestionăm simptomele legate de cancer și evenimentele adverse ale chimioterapiei, în special în stadiul avansat. Deși ar putea fi anticipate rezultate dezamăgitoare pentru pacienții cu cancer în stadiu avansat, chiar și cu utilizarea extractului de plantă. Putem observa în continuare unele fenomene, inclusiv siguranța și simptomele fizice, după tratamentul cu AC. Rezultatele ar trebui să fie informative pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții noștri.

Acest studiu clinic a avut mai multe limitări. În primul rând, acest extract de plantă are multiple mecanisme puternice și activitate diferită, dar acest studiu a fost testat doar la unele teste și, de fapt, este un experiment marginal. În al doilea rând, tratamentul a durat doar 30 de zile, astfel încât modificările asociate ale indicatorilor de prognostic nu au putut fi demonstrate. Un tratament cu AC mai lung sau continuat poate fi necesar pentru a se observa modificări semnificative clinic ale stării de bine a pacientului. În al treilea rând, din cauza restricțiilor privind colectarea de probe de la pacienții cu cancer avansat, studiul nici nu a evaluat relația dintre un cancer țintă și utilizarea AC și nici nu a elucidat efectele tratamentului cu AC. În cele din urmă, AC nu este încă reglementat de Food and Drug Administration. Unele studii au raportat anterior, de asemenea, că diferite extracte din A. camphorataa prezentat activitate citotoxică, deci este necesară determinarea dozei citotoxice și a valorii IC50 înainte de a fi o terapie complementară [ 45 ]. Investigații suplimentare folosind un eșantion mai mare, cancer distinct în stadiu incipient, tratament pe termen lung și design riguros vor fi necesare pentru a determina eficacitatea A. cinnamomea .Mergi la:

Concluzii

A. cinnamomea este un medicament popular popular și a atras o mare atenție datorită reputației sale pentru activitatea anticanceroasă împotriva mai multor tipuri de cancer, dar puține informații sunt disponibile cu privire la aplicarea sa clinică. Acest studiu este primul care raportează efectele terapeutice ale acestei ciuperci medicale la pacienții cu cancer avansat care primesc chimioterapie standard. Rata medie de supraviețuire la 6 luni nu a fost semnificativ diferită între grupuri (5,4 luni față de 5 luni, AC față de placebo, respectiv). Singura diferență semnificativă între grupuri a fost numărul de trombocite, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost îmbunătățită semnificativ în grupul AC. În general, AC combinat cu chimioterapia nu a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu cancer avansat.Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Spitalul Memorial Chang Gung cu XMRPG890251. MY Tsai și HHE Chiu au contribuit în mod egal la această lucrare. Medicamentul de studiu Antrodia cinnamomea a fost furnizat de Amon Biotech Co., Ltd. Autorii le mulțumesc tuturor medicilor și asistentelor care au grijă de pacienții din Departamentul de Oncologie de la KCGMH.

Finanțarea

Acest studiu nu a fost finanțat de nicio organizație.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele conexe au fost furnizate în manuscris sub formă de figuri și tabele.

Contribuții ale autorilor

MYT și YHC au participat la misiunea la KCGMH, au colectat date, au interpretat rezultatele finale, au efectuat studiul și au scris manuscrisul. MYT și YC Huang au fost implicați în analiza statistică. HMR și YLS au participat la evaluarea clinică și la înscriere. CWK și YHC au luat parte la colectarea datelor. HHEC și YC Hung au fost responsabili pentru proiectarea și coordonarea studiului. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Aprobarea etică și acordul de participare

Aprobarea etică a fost primită de la Consiliul de revizuire instituțional al Fundației Medicale Chang Gung (număr de protocol: ID 98-3904A3). Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris.Mergi la:

Abrevieri

5-FU5-fluorouracil
ACAntrodia cinnamomea
AEEveniment advers
Ara-CCitarabina
CAMMedicina complementara si alternativa
CRRăspuns complet
CTCAECriteriile comune de terminologie ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimentele adverse
CTXCiclofosfamidă
DCRRata de control al bolii
ECOGGrupul cooperativ de oncologie de Est
EORTC-QLQ-C30Organizația europeană pentru cercetare și tratament-chestionar pentru calitatea vieții
GIGastrointestinal
KCGMHSpitalul medical Kaohsiung Chang Gung
MDRRezistență la mai multe medicamente
IMFInventarul de oboseală multidimensional
MTXMetotrexat
NCCNNational Comprehensive Cancer Network
NOAELNivel fără efecte-adverse observate
OSSupraviețuirea generală
p-AKTfosfo-AKT
relatii cu publiculRăspuns parțial
PSStarea de performanță
QoLCalitatea vieții
RECISTĂCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide
ROSSpecii reactive de oxigen
SDSprague-dawley
SDDeviație standard
SDBoală stabilă
SNQTaiwan Simbol al calității naționale
TCMMedicină tradițională chinezească
VP-16Etoposid

Mergi la:

Informații despre colaborator

Ming-Yen Tsai, Telefon: +886-7-731 7123-2332, E-mail: moc.liamg@6110eairussim .

Kun-Ming Rau, Telefon: +886-7-731 7123-2332, E-mail: wt.gro.hmgc@85uarmk .Mergi la:

Referințe

1. Magrath I, Litvak J. Cancerul în țările în curs de dezvoltare: oportunitate și provocare. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 :862–74. doi: 10.1093/jnci/85.11.862. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Garcia M, Jemal A, Ward EM, Center MM, Hao Y, Siegel RL, et al. Fapte și cifre globale despre cancer 2007. Atlanta: Societatea Americană de Cancer; 2007. [ Google Scholar ]3. Urruticoechea A, Alemany R, Balart J, Villanueva A, Viñals F, Capellá G. Recent advances in cancer therapy: an overview. Curr Pharm Des. 2010; 16 :3–10. doi: 10.2174/138161210789941847. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Institutul Național al Cancerului al Institutului Național de Sănătate din SUA. Fișe informative privind efectele secundare ale chimioterapiei. http://www.cancer.gov/cancertopics/coping/physicaleffects/chemo-side-effects . Accesat 29 aprilie 2015.5. Li X, Yang G, Li X, Zhang Y, Yang J, Chang J și colab. Medicina tradițională chineză în îngrijirea cancerului: o revizuire a studiilor clinice controlate publicate în limba chineză. Plus unu. 2013; 8 :e60338. doi: 10.1371/journal.pone.0060338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Lee YW, Chen TL, Shih YR, Tsai CL, Chang CC, Liang HH și colab. Terapia adjuvantă cu medicina tradițională chineză îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân avansat: un studiu bazat pe populație. Cancer. 2014; 120 :1338–44. doi: 10.1002/cncr.28579. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lee TH, Lee CK, Tsou WL, Liu SY, Kuo MT, Wen WC. Un nou agent citotoxic din miceliul fermentat în stare solidă de Antrodia camphorata. Planta Med. 2007; 73 :1412–5. doi: 10.1055/s-2007-990232. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Ao ZH, Xu ZH, Lu ZM, Xu HY, Zhang XM, Dou WF. Niuchangchih (Antrodia camphorata) și potențialul său în tratarea bolilor hepatice. J Etnofarmacol. 2009; 121 :194–212. doi: 10.1016/j.jep.2008.10.039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hsieh YH, Chu FH, Wang YS, Chien SC, Chang ST, Shaw JF și colab. Antrocamphin A, un principal antiinflamator din corpul fructifer al Taiwanului ofungus camhoratus și mecanismele sale. J Agric Food Chim. 2010; 58 :3153–8. doi: 10.1021/jf903638p. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Patel S, Goyal A. Evoluții recente în ciuperci ca terapii anti-cancer: o revizuire. 3. Biotehnologie. 2012; 2 :1–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Kumar KJ, Vani MG, Chueh PJ, Mau JL, Wang SY. Antrodin C inhibă tranziția epitelială la mezenchimală și metastaza celulelor canceroase de sân prin suprimarea căilor de semnalizare Smad2/3 și β-cateninei. Plus unu. 2015; 10 :e0117111. doi: 10.1371/journal.pone.0117111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Hsu YL, Kuo YC, Kuo PL, Ng LT, Kuo YH, Lin CC. Efectele apoptotice ale extractului din corpurile fructifere de Antrodia camphorata în liniile celulare de carcinom hepatocelular uman. Cancer Lett. 2005; 221 :77–89. doi: 10.1016/j.canlet.2004.08.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Chang CY, Huang ZN, Yu HH, Chang LH, Li SL, Chen YP și colab. Efectele adjuvante ale extractelor de Antrodia camphorata combinate cu agenți antitumorali asupra celulelor de hepatom uman rezistente la multidrog. J Etnofarmacol. 2008; 118 :387–95. doi: 10.1016/j.jep.2008.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Chiu YJ, Nam MK, Tsai YT, Huang CC. Evaluarea toxicității orale subacute la șobolani pentru cultura de miceliu Antrodia cinnamomea liofilizat „antro-Gem” J Testing Qual Assur. 2013; 2 :145–53. [ Google Scholar ]15. Huang CC, Nam MK, Tsai YT, Lan A. Evaluarea toxicității sub-cronice și teratogenității miceliului Antrodia cinnamomea. Life Sci J. 2014; 11 :1090–8. [ Google Scholar ]16. Cheng PC, Huang CC, Chiang PF, Lin CN, Li LL, Lee TW și colab. Efectele radioprotectoare ale Antrodia cinnamomea sunt sporite asupra celulelor imune și inhibate asupra celulelor canceroase. Int J Radiat Biol. 2014; 90 :841–52. doi: 10.3109/09553002.2014.911989. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. National Comprehensive Cancer Network, Inc. [SUA]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp . Accesat la 15 octombrie 2015.18. Liu YW, Lu KH, Ho CT, Sheen LY. Efectele protectoare ale Antrodia cinnamomea împotriva leziunilor hepatice. J Tradit Complement Med. 2012; 2 :284–94. doi: 10.1016/S2225-4110(16)30114-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Song TY, Hsu SL, Yen GC. Inducerea apoptozei în celulele hepatomului uman de către miceliul Antrodia camphorata în cultură scufundată. J Etnofarmacol. 2005; 100 :158–67. doi: 10.1016/j.jep.2005.02.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Chiou JF, Wu AT, Wang WT, Kuo TH, Gelovani JG, Lin IH și colab. O evaluare preclinica a extractelor alcoolice de Antrodia camphorata în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici folosind imagistica moleculară non-invazivă. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :914561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Liu FS, Yang PY, Hu DN, Huang YW, Chen MJ. Antrodia camphorata induce apoptoza și sporește efectul citotoxic al paclitaxelului în celulele canceroase ovariane umane. Int J Gynecol Cancer. 2011; 21 :1172–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Meng QX, Roubin RH, Hanrahan JR. Investigarea etnofarmacologică și ghidată de bioactivitate a cinci plante medicinale anticanceroase TCM. J Etnofarmacol. 2013; 148 :229–38. doi: 10.1016/j.jep.2013.04.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ouseph S, Tappitake D, Armant M, Wesselschmidt R, Derecho I, Draxler R, et al. Foaia de parcurs pentru cercetarea clinică a terapiilor celulare: lecții învățate despre cum să mutați o terapie celulară într-un studiu clinic. Citoterapie. 2015; 17 :339–343. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.10.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Cleeland CS, Sloan JA, Cella D, Chen C, Dueck AC, Janjan NA, et al. Grup de lucru multisimptom CPRO (evaluarea simptomelor cancerului folosind rezultatele raportate de pacient). Recomandări pentru includerea mai multor simptome ca obiective în studiile clinice privind cancerul: un raport al grupului de lucru multisimptom ASCPRO (evaluarea simptomelor cancerului folosind rezultatele raportate de pacient). Cancer. 2013; 119 :411–20. doi: 10.1002/cncr.27744. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Fan G, Filipczak L, Chow E. Grupuri de simptome la pacienții cu cancer: o revizuire a literaturii. Curr Oncol. 2007; 14 :173–9. doi: 10.3747/co.2007.145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, Massa E, Serpe R, Deiana L, et al. Eficacitatea administrării de l-carnitină asupra oboselii, stării nutriționale, stresului oxidativ și calității vieții asociate la 12 pacienți cu cancer avansat supuși terapiei anticancer. Nutriție. 2006; 22 :136–45. doi: 10.1016/j.nut.2005.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang CC, Hsu MC, Huang WC, Yang HR, Hou CC. Extractul bogat în triterpenoizi din Antrodia camphorata îmbunătățește oboseala fizică și performanța la exerciții fizice la șoareci. Evid Based Complement Alternat Med. 2012; 2012 :364741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Hseu YC, Chang WC, Hseu YT, Lee CY, Yech YJ, Chen PC și colab. Protecția daunelor oxidative prin extract apos din micelia Antrodia camphorata în eritrocitele umane normale. Life Sci. 2002; 71 :469–82. doi: 10.1016/S0024-3205(02)01686-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, Klauber MR, Marler MR. Mortalitatea asociată cu durata somnului și insomnie. Arch Gen Psihiatrie. 2002; 59 :131–136. doi: 10.1001/archpsyc.59.2.131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Irwin MR. Depresia și insomnia în cancer: prevalență, factori de risc și efecte asupra rezultatelor cancerului. Curr Psihiatrie Rep. 2013; 15 :404. doi: 10.1007/s11920-013-0404-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Mecanisme neuroendocrino-imune ale comorbidităților comportamentale la pacienții cu cancer. J Clin Oncol. 2008; 26 :971–82. doi: 10.1200/JCO.2007.10.7805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Gulec M, Ozkol H, Selvi Y, Tuluce Y, Aydin A, Besiroglu L, et al. Stresul oxidativ la pacienții cu insomnie primară. Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2012; 37 :247–51. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Chen TI, Chen CW, Lin TW, Wang DS, Chen CC. Evaluarea toxicității dezvoltării ciupercilor medicinale Antrodia cinnamomea TT Chang și WN Chou (Basidiomicete superioare) miceliu de cultură scufundată la șobolani. Int J Med Ciuperci. 2011; 13 :505–11. doi: 10.1615/IntJMedMushr.v13.i6.20. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Chang JB, Wu MF, Lu HF, Chou J, Au MK, Liao NC și colab. Evaluarea toxicologică a Antrodia cinnamomea la șoareci BALB/c. In Vivo. 2013; 27 :739–45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Su ZC, Ruan SB. Investigarea Xingwei, Guijing și eficacitatea camforatului Antrodia din Taiwan. Clin J Chinese Med. 2013; 20 :26–30. [ Google Scholar ]36. Qiu SH, Sun BQ, Li L. Studiu experimental asupra influenței medicamentelor utilizate în mod obișnuit pentru amărăciune și răceală asupra efectului de barieră al mucoasei gastrice. Ghidul chinezesc J Med. 2007; 9 :140–2. [ Google Scholar ]37. Pang B, Yu XT, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ și colab. Efectul Rhizoma coptidis (Huang Lian) asupra tratarii diabetului zaharat. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015 :921416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Wang Z, Hasegawa J, Wang X, Matsuda A, Tokuda T, Miura N și colab. Efectele protectoare ale ghimbirului împotriva ulcerelor gastrice induse de aspirină la șobolani. Yonago Acta Med. 2011; 54 :11–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nanjundaiah SM, Annaiah HN, Dharmesh SM. Efectul gastroprotector al extractului de rizom de ghimbir (Zingiber officinale): rolul acidului galic și al acidului cinamic în H(+), K(+)-ATPaza/H. pylori inhibiție și mecanism antioxidant. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :249487. doi: 10.1093/ecam/nep060. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Stanworth SJ, Hyde C, Heddle N, Rebulla P, Brunskill S, Murphy MF. Transfuzie profilactică de trombocite pentru hemoragie după chimioterapie și transplant de celule stem. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4 :CD004269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Lopes RD, Ohman EM, Granger CB, Honeycutt EF, Anstrom KJ, Berger PB și colab. Urmărirea de șase luni a pacienților cu trombocitopenie în spital în timpul anticoagulării pe bază de heparină (din complicațiile după trombocitopenia cauzată de registrul heparină [CATCH]) Am J Cardiol. 2009; 104 :1285–91. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.06.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Kuhn JG. Toxicitate hematopoietică asociată chimioterapiei. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59 (Supliment 4):4–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lu WJ, Lin SC, Lan CC, Lee TY, Hsia CH, Huang YK și colab. Efectul Antrodia camphorata asupra activării trombocitelor mediate de tromboză arterială inflamatorie: rolul pivot al protein kinazei C. ScientificWorldJournal. 2014; 2014 :745802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Tsai TC, Tung YT, Kuo YH, Liao JW, Tsai HC, Chong KY și colab. Efectele antiinflamatorii ale Antrodia camphorata, un medicament pe bază de plante, într-un model de ischemie a pielii de șoarece. J Etnofarmacol. 2015; 159 :113–21. doi: 10.1016/j.jep.2014.11.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Geethangili M, Tzeng YM. Revizuirea efectelor farmacologice ale antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la BMC Complementary and Alternative Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea BioMed Central

Antrodia cinnamomea si cancer pulmonar celule mici

Introducere : Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală extrem de rară originară din regiunile împădurite din Taiwan. Posedă numeroase activități biologice, în special efecte anti-tumorale prezentate în diferite celule canceroase in vitro și modele animale in vivo. Cu toate acestea, există puține rapoarte clinice despre AC ca tratament pentru pacienții cu cancer. Acest raport încearcă să demonstreze efectul terapeutic al AC cultivat în vase (DAC) asupra unui pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat oral pentru o perioadă lungă de timp. Un bărbat de 88 de ani, cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială, a vizitat ambulatoriul cu simptome de dispnee și tuse timp de două săptămâni. După un diagnostic de SCLC, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza efectelor secundare și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără terapie suplimentară.

Diagnostic : SCLC în stadiu limitat (T4N2M1a, stadiul IV) după radiografie toracică, biopsie ghidată de tomografie computerizată și diagnostic patologic. Pacientului i s-a prescris DAC cu o doză crescândă, de la 5 g/zi până la 10 g/zi DAC, timp de șase luni, fără tratament de radioterapie sau chimioterapie.

Rezultate: DAC a făcut ca tumora să se micșoreze substanțial. În mod surprinzător, pacientul a supraviețuit timp de 32 de luni fără recidivă după șase luni de tratament cu DAC. Examenele de laborator au indicat că starea de sănătate a pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, revenind la niveluri aproape normale. În special, a avut o calitate bună a vieții, cu un scor ridicat al indicelui Barthel. Din păcate, acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută.

Concluzie: DAC poate exercita un efect anticancerigen, care poate duce la regresia tumorii. Acest lucru se presupune a fi realizat prin efectele combinate imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice ale DAC mediate prin căi multiple de semnalizare. Propunem ca DAC să poată fi utilizat ca medicament complementar pentru a prelungi speranța de viață și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu SCLC.

1. Introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) este cel mai agresiv dintre toate subtipurile de cancer pulmonar și cuprinde aproximativ 15% din cancerul pulmonar, în timp ce cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) cuprinde aproximativ 85% [ 1 ]. Are un prognostic sumbru și este foarte asociat cu fumatul. Majoritatea pacienților pot răspunde la terapia primară, dar rata de supraviețuire este slabă, iar timpul mediu de supraviețuire este raportat a fi de aproximativ 14-20 de luni în cazurile de boală în stadiu limitat și, respectiv, de 7-10 luni cu boala în stadiu extins [ 2 ] . Rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru SCLC în stadii limitate și extinse au fost raportate a fi doar 12-17% și, respectiv, 2% [ 3 ]. În general, SCLC duce la mortalitate în 2-4 luni fără niciun tratament după diagnostic [ 4]. În SCLC în stadiu limitat, se poate administra terapia concomitentă de chimioradiere (CCRT) pentru a trata masa tumorală și ganglionii limfatici. Cu toate acestea, mulți pacienți cu această boală în stadiu avansat aleg să refuze tratamentul din cauza dificultăților cauzate de efectele secundare ale CCRT.

În Australia, se estimează că aproximativ 17% până la 87% dintre pacienții cu cancer au folosit o formă sau alta de terapie complementară în timpul tratamentului lor pentru cancer [ 5 ]. Există numeroase motive și factori care contribuie pentru ca pacienții cu cancer să ia în considerare utilizarea medicinei complementare și alternative (CAM), cum ar fi suferința fizică și emoțională asociată cu diagnosticul, opțiunile limitate de tratament în contextul efectelor adverse debilitante ale tratamentului și lipsa de beneficii substanțiale de supraviețuire în cancerele avansate [ 5 ]. Motivele frecvente pentru o medie de 51% dintre pacienții cu cancer care utilizează CAM au fost îmbunătățirea cancerului și a sănătății generale și reducerea complicațiilor care decurg din cancer sau terapie [ 6 ].

Ciuperca medicinală Antrodia cinnamomea (AC) este un medicament popular chinezesc bine-cunoscut în Taiwan, cunoscut că posedă numeroase activități biologice, în special un efect anti-tumoral în celulele canceroase in vitro și modelele animale in vivo [ 7 , 8 ]. Este considerat un agent fitoterapeutic alternativ eficient sau un adjuvant pentru tratamentul cancerului și a bolilor legate de imunitate, având în vedere diverșii compuși bioactivi ai săi [ 9]]. Un total de 225 de compuși au fost izolați, identificați și elucidați structural, inclusiv macromolecule (acizi nucleici, proteine ​​și polizaharide), molecule mici (benzenoizi, lignani, benzochinone și derivați ai acidului maleic/succinic), terpenoide (lanostan triterpene, ergostan). triterpene, diterpene, monoterpene și steroizi), nucleotide (nucleobaze și nucleozide), acizi grași și esteri ai acizilor grași [ 10 ]. Studiile cumulate in vitro și vivo au evidențiat antidiabetic și antihiperlipidemic [ 11 ], antihipertensiv [ 12 ], antiinflamator [ 13 ], antioxidant [ 14 ], antimicrobian [ 15 ], preventiv pentru boli cardiovasculare [ 16]], efecte imunomodulatoare [ 17 ], hepatoprotectoare [ 18 ] și neuroprotectoare [ 19 ]. Efectele anticanceroase ale AC pot implica efectele sinergice ale unui amestec de compuși bioactivi în care fiecare compus este responsabil pentru propriile mecanisme moleculare specifice, inclusiv promovarea apoptozei, oprirea ciclului celular, anti-migrarea, anti-angiogeneza și antiinflamație [ 10 ]. În plus, AC acționează indirect împotriva tumorilor prin îmbunătățirea sistemului imunitar prin promovarea unei stări dominante Th1 și a activităților celulelor ucigașe naturale prin componenta sa unică de polizaharidă [ 20].]. Pe de altă parte, extractele etanolice din pulbere de miceliu AC (EEAC) au exercitat efecte anti-angiogenice prin suprimarea fosforilării receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) și expresia kinazelor pro-angiogenice în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane tratate cu VEGF. (HUVECs), în plus față de reducerea expresiei Janus kinazei 2 (JAK2) și fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției 3 (STAT3) [ 21 ].

Există foarte puține referințe la cercetările clinice privind utilizarea AC pentru pacienții cu cancer. Anterior, un studiu uman dublu-orb (Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01,287,286) publicat în 2016 a evaluat efectele clinice AC în combinație cu chimioterapie [ 22 ]. În acest studiu, pacienții eligibili cu adenocarcinoame în stadiul III-IV (cancer de plămân, sân, stomac, ficat sau colorectal), au fost programați să primească chimioterapie pe bază de platină și, ulterior, au fost repartizați aleatoriu fie în grupul AC, fie în grupul placebo. Singura diferență semnificativă găsită a fost în numărul de trombocite al pacienților, care a fost mai scăzut în grupul AC și calitatea somnului, care a fost, de asemenea, îmbunătățită semnificativ [ 22].]. Cu toate acestea, rezultatele nu au arătat o diferență semnificativă în rata medie de supraviețuire la 6 luni. Cu toate acestea, acest studiu ar fi putut fi prematur deoarece tratamentul a durat doar 30 de zile.

În acest raport, demonstrăm efectul anti-tumoral, împreună cu rezultatele de îmbunătățire a sănătății, al unui pacient care a administrat numai AC cultivat în vase (DAC) timp de 6 luni, ceea ce i-a prelungit timpul de supraviețuire la 32 de luni, comparativ cu media de 2– 4 luni în cazuri similare fără tratament DAC [ 4 ].Mergi la:

2. Raport de caz

2.1. Raport de caz

Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-05, Formular nr. E6C0021106-03). Pacientul ales a fost un bărbat de 88 de ani cu SCLC. Toate datele de examinare au fost colectate și analizate, inclusiv radiografie toracică, tomografie computerizată (CT) și teste hematologice. Starea de bine a pacientului a fost monitorizată pe tot parcursul studiului prin interviuri regulate.

În decembrie 2015, un bărbat de 88 de ani cu antecedente de diabet zaharat și hipertensiune arterială a vizitat ambulatoriul de la Spitalul Jen-Ai – Filiala Dali (Taichung, Taiwan) cu simptome de dispnee și tuse timp de 2 săptămâni. De asemenea, a slăbit 2 kg în ultimele trei săptămâni. El a negat febră sau frisoane, dureri în piept, hemoptizie, greață sau vărsături, dureri abdominale, diaree sau disurie. Examenul fizic a arătat crestături bazilare prin auscultare toracică. Datele de laborator nu au arătat nicio leucocitoză (globule albe, număr de leucocite 7520/uL). WBC segmentat a fost de 72,6%. O radiografie toracică a evidențiat o masă tumorală în câmpul pulmonar inferior drept. O biopsie ghidată de CT a fost aranjată pentru examinare patologică ulterioară (figura 1A). Examenul patologic a arătat carcinom infiltrant cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat, formare nucleară și activitate mitotică crescută ( Tabelul S1 ). Imunohistochimia a evidențiat factorul de transcripție tiroidian 1 (TTF-1) (+), CD56 (+), cromogranina A (-), enolaza specifică neuronului (NSE) (-) și sinaptofizina (slab +). În plus, CT toracic a arătat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în cea mai mare dimensiune) în câmpul pulmonar inferior drept, limfadenopatie mediastinală și revărsat pleural pe partea dreaptă (figura 1A). Nivelul antigenului carcinoembrionar (CEA) a fost de 18,4 ng/mL (valori de referință: bărbați <3,4 ng/mL, fumat <6,2 ng/mL). Specimenele de biopsie au fost diagnosticate histologic ca SCLC în decembrie 2015. După cum a concluzionat într-o reuniune multidisciplinară a Comitetului pentru Cancer, stadializarea clinică a fost stadiul IV (cT4N2M1a, stadiu limitat). Cu toate acestea, pacientul a refuzat atât chimioterapia, cât și radioterapia din cauza potențialelor efecte secundare asociate și a acceptat doar îngrijiri de susținere fără alte terapii oncologice. Cronologia medicală este conturată înFigura 2

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g001.jpg

figura 1

Antrodia cinnamomea (DAC) cultivată în vase micșorează tumora la un pacient cu cancer cu administrare timp de numai 6 luni. Imaginea CT a pacientului ( a ) din decembrie 2015 a evidențiat o tumoare uriașă (17,26 × 9,78 cm în dimensiunea cea mai mare) în plămânul inferior drept și ( b ) în iulie 2017 a arătat că masa tumorală s-a redus remarcabil în dimensiune (8,89 × 3,90 cm). în cea mai mare dimensiune).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g002.jpg

Figura 2

Cronologia intervențiilor și a rezultatelor. Casetele verzi din stânga descriu prezentările clinice și diagnosticul clinic, în timp ce casetele roșii din partea dreaptă dezvăluie intervențiile și rezultatele.

Ulterior, pacientul a acceptat să ia DAC (de la 5 g/zi până la 10 g/zi) dizolvat în apă o dată pe zi, pentru un total de 6 luni, din februarie până în iulie 2016. Dieta pacientului, medicamentul și viața de zi cu zi au fost ingrijite de sotia pacientului in perioada tratamentului DAC. În această perioadă, simptomele sale de durere în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse productivă s-au îmbunătățit treptat. Prin urmare, a trăit o calitate decentă a vieții, așa cum indică scorul ridicat al indicelui Barthel (100/100). În iulie 2017, scanarea CT toracică de urmărire a arătat că masa tumorală s-a redus semnificativ în dimensiune (8,89 × 3,90 cm în cea mai mare dimensiune) (figura 1b). După perioada de tratament cu DAC, pacientul nu a prezentat niciun simptom de cancer pulmonar în stadiu terminal, cum ar fi dificultăți de respirație, dureri în piept, tuse, hemoptizie sau oboseală.

După ce a luat DAC, nivelurile crescute ale zahărului a jeun și ale hemoglobinei glicate au revenit la valorile normale (Figura 3a), tensiunea arterială diastolică (DBP) a crescut (Figura 3a), nivelurile de alanin transaminaze (ALT) și aspartat aminotransferaze (AST) au fost reduse, proteina C reactivă (CRP) a scăzut în intervalul normal (Figura 3b), creatinina serică a scăzut, ratele estimate de filtrare glomerulară (eGFR) au revenit la valorile normale (Figura 3c), numărul de neutrofile segmentate a scăzut înapoi la nivelul inițial și numărul scăzut de limfocite a revenit la nivelul normal (Figura 3d).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g003.jpg

Figura 3

Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) în timpul perioadei de tratament cu DAC. ( a ) HbA1c crescut a revenit la intervalul normal. Nivelurile ridicate ale zahărului de post au scăzut, de asemenea, până la nivelul normal. ( b ) Nivelurile ALT și AST au fost îmbunătățite. Nivelurile CRP au revenit la intervalul normal. ( c ) Nivelurile de creatinine serice au scăzut. eGFR scăzut a crescut la intervalul normal. ( d) Seg a revenit la nivelul de bază. Numărul scăzut de Lym a revenit la nivelul normal. Numărările Mono, Eos și Baso au rămas staționare. GAC = glucose ante cibum (inainte de mese); HbA1c = hemoglobina glicata; BW = greutatea corporală; PAS = tensiunea arterială sistolică; DBP = tensiunea arterială diastolică; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat aminotransferaza; CRP = proteină C-reactivă; eGFR = ratele de filtrare glomerulară estimate; Seg = numărul de neutrofile segmentat; Lym = limfocit; Mon = monocit; Eos = eozinofil; Baso = bazofil.

În iulie 2016, pacientul a avut un episod major de depresie la moartea soției sale din cauza unui atac de cord și a încetat în mod neașteptat să mai folosească DAC. Doi ani mai târziu (în august 2018), acest pacient a murit din cauza șocului septic cauzat de colangită acută, care nu a fost asociată cu SCLC în stadiu limitat.

2.2. Prepararea extractului de metanol

Corpuri fructifere de AC (sinonime: Antrodia camphorata; Taiwanofungus camphoratus; Ganoderma comphoratus; Ganoderma camphoratum ) au fost colectate din Yuli, județul Hualien, Taiwan, în mai 2012. Specia a fost identificată de profesorul asociat Guan-Jhong Huang la Departamentul de Farmaceutică Chineză. Științe și resurse de medicină chineză, China Medical University, Taichung, Taiwan. Un exemplar de voucher a fost depus la Departamentul de Științe Vieții și Institutul de Biotehnologie, Universitatea Națională Dong Hwa. AC a fost cultivat pe mediu de agar artificial într-o cutie Petri. Pulberea brută DAC a fost furnizată de Longs Biotech Co., Ltd. (Hualien, Taiwan). Extractul cu metanol (MeOH) din pulberea brută DAC a fost preparat urmând procedura modificată nepublicată [ 23 ] de către Antrodia cinnamomea Association of Taiwan Treasure (o asociație independentă din Taipei, Taiwan).

2.3. Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale extractelor metanolice din DAC

Profilarea metaboliților și cuantificarea unui extract metanolic de DAC a fost efectuată în urma procedurii modificate nepublicate [ 23 ] de către Asociația A. cinnamomea din Taiwan Treasure. Pe scurt, cuantificarea conținutului fiecărui compus indice în DAC a fost efectuată prin analiza HPLC. Suprafețele de vârf ale compușilor index din cromatograma extractului metanolic de DAC (cu o concentrație de încărcare cunoscută, de exemplu, 100 ppm) au fost apoi definite, iar cantitățile au fost calculate pe baza cantității calibrate din standardul intern (toluen sau dexametazonă, 5 ppm) curbe de calibrare.

Profilele HPLC ale extractului metanolic din AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi) (Figura 4a), DAC (corpi fructiferi) (Figura 4b) și DAC (corpi fructiferi și micelii) (Figura 4c) au fost evaluate și furnizate de A. cinnamomea Association of Taiwan Treasure. Extractul metanolic din DAC (corpi fructiferi) a arătat un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, care conținea aceiași șapte compuși indici. DAC (corpi fructiferi și micelii) are, de asemenea, un profil de triterpenoizi similar cu AC cultivat în stare lemnoasă, dar un raport mai mare de acid dehidrosulfurenic (DSA) și acid dehidroeburicoic (DEA) în comparație cu DAC (corpi fructiferi). Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere sălbatice AC [ 23 ] și limitele lor de detectare sunt prezentate întabelul 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medicina-55-00640-g004.jpg

Figura 4

Profilele cromatografului lichid de înaltă performanță (HPLC) ale unui extract metanolic de Antrodia cinnamomea (AC) cultivată . ( a ) AC cultivat în stare lemnoasă (corpi fructiferi); ( b ) DAC (corpi fructiferi); ( c ) DAC (corpi fructiferi și micelii). K = (R, S)-antcină K; C = (R, S)-antcină C; H = (R, S)-antcin H; B = (R, S)-antcin B; A = (R, S)-antcin A; DSA = acid dehidrosulfurenic; DEA = acid dehidroeburicoic; AC = Antrodia cinnamomea ; Tol. = toluen (standard intern); Dex. = dexametazonă (standard intern).

tabelul 1

Cei șapte compuși indici caracterizați în corpurile fructifere AC sălbatice și limitele lor de detectare.

Compuși indexațiLimita de detectare (mg/g)
Triterpenoide de tip ergostan(R,S)-antcin K0,002
(R,S)-antcină C0,002
(R,S)-antcin H0,004
(R,S)-antcin B0,002
(R,S)-antcin A0,007
Triterpenoide de tip lanostanDSA0,003
Divizia Narcotice0,002

Mergi la:

3. Discuție

3.1. Cazul pacientului

În general, stadiul IV SCLC duce la mortalitate în decurs de 2-4 luni de la diagnosticare fără tratament din cauza malignității sale agresive. În cazul raportat aici, un pacient cu SCLC care a primit doar DAC timp de șase luni a reușit să supraviețuiască timp de 32 de luni după diagnosticul clinic. În plus, în timpul perioadei de tratament cu DAC, durerile în piept și spate, dificultăți de respirație și tuse persistentă s-au îmbunătățit treptat. În plus, o creștere a greutății corporale de la 60,8 la 69,0 kg după tratamentul DAC poate sugera că pacientul și-a recăpătat condiția fizică normală (Figura 3A).

Tumora SCLC a pacientului a fost redusă în dimensiune după șase luni de tratament cu DAC. DAC ar putea inhiba proliferarea celulelor SCLC și ar putea promova apoptoza celulară datorită antrocinei, un compus activ din corpurile fructifere AC, care crește nivelul de caspază-3 scindată și raportul Bax/Bcl2 și reglează în jos calea de semnalizare JAK/STAT prin creșterea microARN. expresia let-7c [ 7 ]. În plus, glucanul sulfatat din micelia AC (SGA) ar putea suprima, de asemenea, viabilitatea și migrarea celulelor tumorale SCLC printr-un efect inhibitor asupra axei TGF-β/FAK/AKT [ 24 ]. Majoritatea pacienților cu SCLC recidivă în decurs de un an după tratament [ 3]. În acest caz, pacientul a supraviețuit fără recidivă timp de peste doi ani după șase luni de tratament cu DAC. Dacă orice activitate tumorală rămâne după tratamentul cu DAC, un pacient cu SCLC va recidivă în decurs de un an din cauza dublării rapide și a metastazelor larg răspândite ale SCLC. Mai mult, SGA a potențat și citotoxicitatea indusă de cisplatină în celulele canceroase pulmonare [ 24 ]. Acest lucru implică faptul că DAC poate acționa și ca adjuvant pentru pacienții cu SCLC supuși chimioterapiei cu cisplatină.

Pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) a reluat valorile normale ale zahărului din sânge și ale hemoglobinei glicate de la 140 la 94 mg/dl și, respectiv, de la 7,2% la 6,2%, de la prima diagnosticare a SCLC până la terminarea tratamentului cu DAC. În comparație cu ultimii doi ani fără tratament cu DAC, glicemia și nivelul hemoglobinei glicate ale pacientului au variat între 127 și 107 mg/dL și, respectiv, între 7,6% și 6,6% ( Tabelul S2 ). Având în vedere că aportul alimentar al pacientului nu s-a modificat în acea perioadă, îmbunătățirea poate fi atribuită cel mai probabil efectului antidiabetic al AC datorită mai multor compuși antidiabetici ai săi, cum ar fi DEA, antcin K, acid eburicoic, DSA și antcin B. [ 11 , 25 , 26 , 27].

În ceea ce privește îmbunătățirea funcției hepato-renale la pacienții cu SCLC, s-a raportat că micelia AC scade stresul oxidativ asociat cu reducerea expresiei caspazei clivate -3, -8 și -9 și a nivelurilor fosfor-protein kinazei B ( Akt) și factorul fosfor-nuclear-kB (NF-kB) în ficat [ 28 ]. Antcin B și antcin K, compușii din corpurile fructifere AC, pot exercita un efect de scădere dependent de doză asupra nivelurilor serice de ALT și AST și pot scădea incidența necrozei hepatice printr-un mecanism antiinflamator asociat cu reglarea în jos a IL- 1β, TNF-α, iNOS, COX-2 și NF-kB în țesuturile hepatice [ 29]. Antcin H din corpurile fructifere AC poate proteja împotriva leziunilor hepatice prin întreruperea legării p-JNK de Sab, un receptor și substrat al p-JNK din membrană exterioară, care interferează cu activarea auto-susținută dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS). cascada protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) [ 30 ]. S-a descoperit că antrochinonolul, o componentă din micelia AC, ameliorează hipertensiunea arterială și îmbunătățește funcția renală prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. A scăzut concentrațiile de citokine proinflamatorii în rinichi prin modularea căii NF-κB [ 31 ].

În timpul perioadei de tratament cu DAC, tensiunea arterială diastolică (DBP) și sistolică (TAS) au crescut de la 52 la 64 mmHg și, respectiv, de la 102 la 106 mmHg. Mai mult, după perioada de tratament cu DAC, DBP a revenit de la 64 la 59 mmHg. Cu toate acestea, TAS a crescut de la 106 la 112 mmHg (Figura 3A). Diferențele dintre presiunea sistolică și diastolică în timpul perioadei de tratament cu DAC au fost scăzute în contrast cu diferențele dintre presiunea sistolica și diastolică în perioada fără tratament cu DAC. Acest lucru poate sugera o creștere a elasticității peretelui arterial în timpul perioadei de tratament cu DAC, deși creșterea DBP poate fi un potențial efect secundar al DAC.

În 2016, un studiu clinic care evaluează efectele terapeutice ale AC la pacienții cu cancer avansat care au primit chimioterapie standard a concluzionat că numărul de trombocite a fost semnificativ mai mic în grupul AC decât în ​​grupul placebo după 30 de zile de tratament. Cu toate acestea, nu am observat nicio dovadă că DAC interferează cu procesele de producție de trombocite, deoarece numărul de trombocite al pacientului nu a arătat o schimbare evidentă după șase luni de tratament cu DAC ( Figura S1e ).

3.2. Ce factori influențează eficacitatea utilizării AC?

În 2016, un studiu clinic a arătat că AC nu a afectat progresia dimensiunilor tumorii în cancerul gastric, pulmonar, hepatic, de sân și colorectal atunci când a fost combinat cu chimioterapie, după o perioadă scurtă de tratament care a durat doar 30 de zile [ 22].]. Ei au postulat că necesitatea unui tratament pe termen lung poate arăta eficacitatea AC. În acest studiu, pacientul nostru a primit tratament cu AC pentru o perioadă mai lungă, fără efectele secundare ale chimioterapiei. În schimb, am demonstrat efectul anti-tumoral după o perioadă lungă de timp folosind DAC (șase luni). În special, pacientul cu antecedente de diabet zaharat (tip II) și hipertensiune arterială și-a reluat un nivel normal de zahăr din sânge, funcțiile renale și numărul de neutrofile și limfocite, precum și funcțiile hepatice în intervalul normal. Extractul apos de miceliu AC utilizat în studiul uman a fost compus în principal din 2100 mg polizaharide, 172 mg triterpenoide și 2687,5 mg acid y-aminobutiric. În plus, participanților la studiul clinic de o durată mult mai scurtă li sa administrat un extract apos în formulări orale de 20 ml de două ori pe zi timp de 30 de zile. În contrast,pacientului nostru i sa administrat doar 10 g de DAC o dată pe zi timp de șase luni. Pulberea brută de DAC constă din polizaharide, benzenoide și compuși indici care reprezintă mai multe activități biologice, cum ar fi imunomodularea, activitatea anticancer, activitatea antiinflamatoare, activitatea anti-diabet, hepato-protecția și protecția renală. Cu toate acestea, după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serice ale pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (după încetarea utilizării DAC, condițiile menținute ale biochimiei serului pacientului au recidivat treptat, după trei luni până la un an (Figura S1a–d ). În ciuda acestui fapt, DAC a exercitat aparent un efect anti-tumoral asupra pacientului cu SCLC în timpul terapiei pe termen lung. Un aport pe termen lung de DAC pare benefic, în special la pacienții cu SCLC. Emitem ipoteza că efectul de inhibare a tumorii al DAC, împreună cu beneficiile pentru sănătate susținute de citirile hematologice și biochimice, contribuie la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie. În plus, siguranța DAC este, de asemenea, atestată de îmbunătățirea funcției hepatice și renale ale pacientului.

3.3. Profilele HPLC ale unui extract metanolic de DAC

În Taiwan, AC este o ciupercă extrem de rară care apare în mod natural și este considerată cel mai scump medicament pe bază de plante din cauza cererii mari pentru acesta. În prezent, AC poate fi cultivat prin mai multe metode, inclusiv cultivarea în stare de lemn, cultivarea în vase Petri, fermentația în stare solidă și fermentația scufundată. Condițiile de cultură, cum ar fi metodele de cultivare, temperatura, pH-ul și timpul, pot afecta în mod semnificativ compoziția și conținutul componentelor bioactive, care, din neatenție, afectează impactul terapeutic al produsului de cultură. Cultivarea lemnului este metoda cea mai apropiată de starea de creștere a ciupercilor AC sălbatice. Triterpenoizii sunt abundenți și sunt considerați componentele active majore ale organismelor fructifere AC responsabile pentru numeroase efecte farmacologice și terapeutice [ 32].]. Rezultatele noastre au arătat că DAC conține un profil compus indice foarte similar cu cel al corpurilor fructifere AC cultivate în stare lemnoasă. Rezultatele noastre au arătat că DAC ar putea fi considerat un mod de propagare fiabil pentru satisfacerea cererii tot mai mari de ciuperci AC sălbatice.Mergi la:

4. Concluzii

La acest pacient cu SCLC, tratamentul unic a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin utilizarea DAC până la 10 g/zi timp de șase luni. Efectele DAC par să prelungească supraviețuirea fără recidivă și să îmbunătățească calitatea vieții prin funcțiile sale antidiabetice, hepatoprotectoare și reno-protectoare. Deși, în acest caz, nu am putut demonstra efectele sale imunomodulatoare, anti-angiogenice, anti-metastatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, ca în literatura de specialitate, îmbunătățirile dramatice ale pacientului ar putea fi atribuite acestor mecanisme. Mai presus de toate, am arătat că DAC poate fi utilizat ca un medicament complementar cu mecanisme multiple pentru a reduce dimensiunea tumorii și a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie la un pacient cu SCLC. Un singur caz, desigur, nu este suficient pentru a stabili o concluzie certă.Sunt necesare mai multe studii clinice pentru a confirma efectele DAC asupra cancerului pulmonar. Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care arată efectul terapeutic al DAC la un pacient cu SCLC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală, Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan, pentru comentariile cu privire la RMN și CT. Autorii îi mulțumesc lui Shui-Tein Chen, președinte al Antrodia cinnamomeaAsociația Taiwan Treasure, pentru furnizarea cu amabilitate a profilelor HPLC ale AC cultivat în starea lemnului și analiză cantitativă. Îi mulțumim, de asemenea, lui Tzung-Fu Hsieh, profesor asistent, Departamentul de biologie vegetală și microbiană, Plants for Human Health Institute, NC State University, NC Research Campus; Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de Burse POSCO, Programul de Cercetare; și Steven Michael Taub, Consultant de cercetare, FBM UNIL, Lausanne, Elveția, pentru asistență în revizuirea acestui manuscris. Apreciem profund Jacky Chia, fiul pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici (o rudă a primului autor), pentru că a furnizat fișele și datele medicale.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1010-660X/55/10/640/s1 : Figura S1: Constatările examinărilor biochimice și testului hematologic al pacientului cu SCLC pe parcursul a 32 de luni de supraviețuire. Tabelul S1: Examenul patologic al SCLC. Tabelul S2: Nivelurile glicemiei și hemoglobinei glicate ale pacientului în ultimii doi ani fără tratament cu DAC.Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,3 M, zip)Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, C.-TH și C.-FW; metodologie, HL și C.-TH; investigatie, HL si C.-TH; curatarea datelor, HL; scris — pregătire originală a proiectului, HL; scriere—revizuire și editare, C.-TH și C.-FW; supraveghere, C.-FWMergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.Mergi la:

Referințe

1. Basumallik N., Agarwal M. StatPearl. Editura StatPearls; Treasure Island, FL, SUA: 2019. Cancer, Lung Small Cell (Oat Cell) [ Google Scholar ]2. El Maalouf G., Rodier JM, Faivre S., Raymond E. Ne-am putea aștepta să îmbunătățim supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici? Cancer de plamani. 2007; 57 : S30–S34. doi: 10.1016/S0169-5002(07)70425-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Jackman DM, Johnson BE Small-Cell pulmonar cancer. Lancet. 2005; 366 :1385–1396. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67569-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Nishino K., Imamura F., Kumagai T., Uchida J., Akazawa Y., Okuyama T., Tomita Y. Small-Cell pulmonar carcinom with long-Term survival: A case report. Oncol. Lett. 2011; 2 :827–830. doi: 10.3892/ol.2011.355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Jones E., Nissen L., McCarthy A., Steadman K., Windsor C. Exploring the Use of Complementary and Alternative Medicine in Cancer Patients. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 doi: 10.1177/1534735419854134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Retras6. Keene MR, Heslop IM, Sabesan SS, Glass BD Utilizarea medicinei complementare și alternative în cancer: o revizuire sistematică. Completa. Acolo. Clin. Practică. 2019; 35 :33–47. doi: 10.1016/j.ctcp.2019.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yeh CT, Huang WC, Rao YK, Ye M., Lee WH, Wang LS, Tzeng DT, Wu CH, Shieh YS, Huang CY și colab. O antrocină lactonă sesquiterpenică din Antrodia camphorata modulează negativ semnalizarea JAK2/STAT3 prin microARN let-7c și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare. Carcinogeneza. 2013; 34 :2918–2928. doi: 10.1093/carcin/bgt255. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Chen YC, Liu YC, El-Shazly M., Wu TY, Chang JG, Wu YC Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce stoparea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :833. doi: 10.3390/ijms20040833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Geethangili M., Tzeng YM Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2011; 2011 :212641. doi: 10.1093/ecam/nep108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Huang CH, Chen YJ, Lin CC Antrodia cinnamomea (A. camphorata, Neu Chang Chih): O ciupercă poliporă excepțională cu potențiale efecte antitumorale și imuno-modulatoare. Curr. Top. Nutraceutical Res. 2012; 10 :61–74. [ Google Scholar ]11. Lin CH, Kuo YH, Shih CC Acid eburicoic, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice la miotuburi C2C12 tratate cu palmitat și la șoareci hrăniți cu dietă bogată în grăsimi. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :2314. doi: 10.3390/ijms18112314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Liu DZ, Liang YC, Lin SY, Lin YS, Wu WC, Hou WC, Su CH Activități antihipertensive ale unei culturi în stare solidă a Taiwanofungus camphoratus (Chang-chih) la șobolani hipertensivi spontan. Biosci. Biotehnologia. Biochim. 2007; 71 :23–30. doi: 10.1271/bbb.60268. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Yen IC, Shi LS, Chung MC, Ahmetaj-Shala B., Chang TC, Lee SY Antrolone, un nou benzoid derivat din Antrodia cinnamomea , inhibă răspunsul inflamator indus de LPS în celulele macrofage RAW264.7 prin echilibrarea NF- [Formula: Vezi textul] Căile B și Nrf2. A.m. J. Chin. Med. 2018; 46 :1297–1313. doi: 10.1142/S0192415X18500684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Lee MT, Lin WC, Wang SY, Lin LJ, Yu B., Lee TT Evaluarea efectelor antioxidante și antiinflamatorii potențiale ale pulberii de Antrodia cinnamomea și a mecanismelor moleculare subiacente prin căile dominate de Nrf2 și NF-κB la puii de carne găini. Polt. Sci. 2018; 97 :2419–2434. doi: 10.3382/ps/pey076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Lien HM, Tseng CJ, Huang CL, Lin YT, Chen CC, Lai YY Activitatea antimicrobiană a extractelor de Antrodia camphorata împotriva bacteriilor orale. Plus unu. 2014; 9 :e105286. doi: 10.1371/journal.pone.0105286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Li YH, Chung HC, Liu SL, Chao TH, Chen JC Un nou efect inhibitor al extractului de Antrodia camphorata asupra migrației celulelor musculare netede vasculare și formării neointimei la șoareci. Int. Heart J. 2009; 50 :207–220. doi: 10.1536/ihj.50.207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Chen YY, Lo CP, Lin CC, Hsieh YH Efectele Taiwanofungus camhoratus asupra activităților imune nespecifice și specifice la șoareci. Micologie. 2018; 9 :129–135. doi: 10.1080/21501203.2018.1437837. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Chen YR, Chang KT, Tsai MJ, Lee CH, Huang KJ, Cheng H., Ho YP, Chen JC, Yang HH, Weng CF Antrodia cinnamomea au exaltat profund reversiunea celulelor stelate hepatice activate prin alterarea proteinelor celulare. Food Chim. Toxicol. 2014; 69 :150–162. doi: 10.1016/j.fct.2014.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Yang PS, Lin PY, Chang CC, Yu MC, Yen TL, Lan CC, Jayakumar T., Yang CH Antrodia camphorata potențează neuroprotecția împotriva ischemiei cerebrale la șobolani prin downregulation of iNOS/HO-1/Bax and Activated Caspase-3 și inhibarea formării radicalilor hidroxil. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2015; 2015 :232789. doi: 10.1155/2015/232789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Liu JJ, Huang TS, Hsu ML, Chen CC, Lin WS, Lu FJ, Chang WH Efectele antitumorale ale polizaharidelor parțial purificate din Antrodia camphorata și mecanismul acțiunii sale. Toxicol. Aplic. Pharmacol. 2004; 201 :186–193. doi: 10.1016/j.taap.2004.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Huang TT, Lan YW, Ko YF, Chen CM, Lai HC, Ojcius DM, Martel J., Young JD, Chong KY Antrodia cinnamomea produce efecte anti-angiogenice prin inhibarea căii de semnalizare VEGFR2. J. Etnofarmacol. 2018; 220 :239–249. doi: 10.1016/j.jep.2018.03.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Tsai MY, Hung YC, Chen YH, Chen YH, Huang YC, Kao CW, Su YL, Chiu HH, Rau KM Un studiu preliminar randomizat controlat al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat. Complement BMC. Altern. Med. 2016; 16 :322. doi: 10.1186/s12906-016-1312-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen CY, Chien SC, Tsao NW, Lai CS, Wang YY, Hsiao WW, Chu FH, Kuo YH, Wang SY Profilarea metaboliților și compararea bioactivității în corpurile fructifere Antrodia cinnamomea și Antrodia salmonea . Planta Med. 2016; 82 :244–249. doi: 10.1055/s-0035-1558141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Lin TY, Tseng AJ, Qiu WL, Chao CH, Lu MK Un glucan sulfatat din Antrodia cinnamomea reduce expresia Slug prin reglarea axei TGFbeta/AKT/GSK3beta în cancerul pulmonar. Glucide. Polim. 2019; 210 :175–184. doi: 10.1016/j.carbpol.2019.01.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kuo YH, Lin CH, Shih CC Proprietăți antidiabetice și antihiperlipidemice ale unui compus triterpenoid, acid dehidroeburicoic, de la Antrodia camphorata in vitro și la șoareci induși de streptozotocină. J. Agric. Food Chim. 2015; 63 :10140–10151. doi: 10.1021/acs.jafc.5b04400. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kuo YH, Lin CH, Shih CC, Yang CS Antcin K, un compus triterpenoid din Antrodia camphorata , prezintă efecte antidiabetice și antihiperlipidemice prin intermediul transportorului de glucoză 4 și fosforilării protein kinazei activate de AMP în mușchi. Evid. Complement pe bază. Altern. Med. 2016; 2016 :4867092. doi: 10.1155/2016/4867092. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Huang HT, Wang SL, Nguyen VB, Kuo YH Izolarea și identificarea compușilor antidiabetici potențiali din Antrodia cinnamomea – O ciupercă taiwaneză comestibilă. Molecule. 2018; 23 :2864. doi: 10.3390/molecules23112864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Liu Y., Wang J., Li L., Hu W., Qu Y., Ding Y., Meng L., Teng L., Wang D. Hepatoprotective Effects of Antrodia cinnamomea : The Modulation of Oxidative Stress Signaling in un model de șoarece de leziune hepatică acută indusă de alcool. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2017; 2017 :7841823. doi: 10.1155/2017/7841823. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Li ZW, Kuang Y., Tang SN, Li K., Huang Y., Qiao X., Yu SW, Tzeng YM, Lo JY, Ye M. Activitățile hepatoprotective ale Antrodia camphorata și compușii săi triterpenoizi împotriva ficatului indus de CCl4 răni la șoareci. J. Etnofarmacol. 2017; 206 :31–39. doi: 10.1016/j.jep.2017.05.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Huo Y., Win S., Than TA, Yin S., Ye M., Hu H., Kaplowitz N. Antcin H protejează împotriva leziunilor hepatice acute prin perturbarea interacțiunii kinazei c-Jun-N-Terminal cu Mitocondriile. Antioxid. Semnal redox. 2017; 26 :207–220. doi: 10.1089/ars.2016.6833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Chen JR, Ko J., Yeh WJ, Huang WC, Yang HY Efectele renoprotective ale antrochinolonului la șobolani cu hipertensiune indusă de ester metilic N(omega)-nitro-l-arginine. Nutrienți. 2018; 10 :1521. doi: 10.3390/nu10101521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Du YC, Wu TY, Chang FR, Lin WY, Hsu YM, Cheng FT, Lu CY, Yen MH, Tsui YT, Chen HL și colab. Profilul chimic al fracției concentratoare de triterpenoid citotoxic și caracterizarea ingredientelor stereo-izomeri de ergostan din Antrodia camphorata. J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 58 :182–192. doi: 10.1016/j.jpba.2011.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6843373/

Riscul de mortalitate cauzat de COVID-19 se corelează invers cu starea vitaminei D3, iar o rată a mortalității apropiată de ZERO ar putea fi teoretic atinsă la 50 ng/ml 25(OH)D3: Rezultatele unei revizuiri sistematice și ale unei meta-analize

Abstract

Context Multe cercetări arată că nivelurile sanguine de calcidiol (25(OH)D3) se corelează puternic cu severitatea infecției cu SARS-CoV-2. Există o discuție deschisă cu privire la dacă D3 scăzut este cauzat de infecție sau dacă deficiența afectează negativ apărarea imunitară. Scopul acestui studiu a fost de a colecta dovezi suplimentare pe acest subiect.

Metode Căutarea sistematică a literaturii a fost efectuată pentru a identifica cohorta retrospectivă, precum și studii clinice privind ratele mortalității COVID-19 față de nivelurile sanguine D3. Ratele de mortalitate din studiile clinice au fost corectate pentru vârstă, sex și diabet. Datele au fost analizate folosind corelația și regresia liniară.

Rezultate Au fost identificate un studiu populațional și șapte studii clinice, care au raportat nivelurile sanguine D3 înainte de infecție sau în ziua internării în spital. Ele au arătat în mod independent o corelație Pearson negativă a nivelurilor D3 și a riscului de mortalitate (r(17)=-.4154, p=.0770/r(13)=-.4886, p=.0646). Pentru datele combinate, nivelurile mediane (IQR) D3 au fost de 23,2 ng/ml (17,4 – 26,8) și a fost observată o corelație Pearson semnificativă (r(32)=-.3989, p=.0194). Regresia a sugerat un punct teoretic de mortalitate zero la aproximativ 50 ng/ml D3.

Concluzii Cele două seturi de date oferă dovezi puternice că D3 scăzut este mai degrabă un predictor decât un efect secundar al infecției. În ciuda vaccinărilor în desfășurare, recomandăm creșterea nivelului seric de 25(OH)D la peste 50 ng/ml pentru a preveni sau atenua noile focare datorate mutațiilor de evadare sau scăderii activității anticorpilor.

Înregistrare de probă Nu se aplică.

Declarație de interes concurent

Autorii nu au declarat niciun interes concurent.

Declarație de finanțare

Nu se aplică.

Declarații de autor

Confirm că toate orientările etice relevante au fost respectate și au fost obținute toate aprobările necesare IRB și/sau comitetului de etică.

da

Detaliile IRB/organismului de supraveghere care a acordat aprobarea sau scutirea pentru cercetarea descrisă sunt prezentate mai jos:

Nu se aplică.

A fost obținut tot consimțământul necesar pacientului/participantului și au fost arhivate formularele instituționale corespunzătoare.

da

Înțeleg că toate studiile clinice și orice alte studii intervenționale prospective trebuie să fie înregistrate într-un registru aprobat de ICMJE, cum ar fi ClinicalTrials.gov. Confirm că orice astfel de studiu raportat în manuscris a fost înregistrat și că este furnizat ID-ul de înregistrare a studiului (notă: dacă postați un studiu prospectiv înregistrat retroactiv, vă rugăm să furnizați o declarație în câmpul ID-ul studiului, care să explice de ce studiul nu a fost înregistrat în prealabil) .

da

Am urmat toate liniile directoare adecvate de raportare a cercetării și am încărcat listele de verificare relevante pentru raportarea cercetării din Rețeaua EQUATOR și alte materiale pertinente ca fișiere suplimentare, dacă este cazul.

da

Hârtie în colecție de preprinturi COVID-19 SARS-CoV-2 de la medRxiv și bioRxiv

 Vizualizați profilul ORCIDLorenz Borsche ,

 Vizualizați profilul ORCIDBernd Glauner ,

 Vizualizați profilul ORCIDJulian von Mendel

doi:https://doi.org/10.1101/2021.09.22.21263977

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.22.21263977v1

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .  

Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:

  1. Nu este nevoie să călătoriți. Vă puteți întâlni cu echipa noastră de oncologi și asistenți medicali oncologici printr- un videoclip securizat pentru sprijin continuu .
  2. Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
  3. Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.

Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie

  • Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
  • O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
  • Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
  • Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
  • Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
  • Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
  • Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.

Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate

Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: ​​metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.

Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.

Metformina și cancerul de sân

Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân

Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).

Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).

Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului. 

Diagrama celulei care descompune capacitățile fiecărei părți

Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar

S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).

În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).

Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii

Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b). 

O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).

Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.

Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).

Alăturați-vă grupului Facebook CareOncology

Statine și cancer de sân

Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân

Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).

Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).

Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).

Statinele vizează celulele de cancer mamar

Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator

[și]

German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).

Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).

Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).

Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare

Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).

Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.

Mebendazol și cancer de sân

Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).

Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).

Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).

Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).

Doxiciclina și cancerul de sân

Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).

Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).

Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).

Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.

Dovezile noastre: Studiul METRICS

Ce este METRICS?

METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.

Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.

Primele rezultate METRICS

Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .

Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.

Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).

Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.

Mai multe despre Protocolul COC

Ce este Protocolul COC?

Protocolul COC este un regim de tratament combinat format din medicamente autorizate, conceput special de Care Oncology pentru utilizare adjuvantă alături de tratamentele obișnuite ale unui pacient (adică standardul de îngrijire).

Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.

Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.

Siguranța este primordială

Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.

Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.

Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în ​​combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.

O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer

Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.

Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).

Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).

Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).

Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației

Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).

Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).

Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.

Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.    

O terapie adjuvantă pe termen lung

Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.

Modelul oncologic al îngrijirii

Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient

Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.

Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.

*************************************************** ********************************

Notă importantă

Scopul acestui articol

Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.

Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.

NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.

Drepturi de autor

Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.

Brevet

Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.

*************************************************** ********************************

Referințe

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.

Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.

Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.

Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.

Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.

Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.

Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.

Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.

Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.

Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.

DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.

El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.

Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.

Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.

Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.

Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.

Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.

Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.

Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.

Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.

Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.

Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.

Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.

Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.

Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.

Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.

Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.

Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.

Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.

Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.

Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.

Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.

Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.

Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.

Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.

Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.

Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.

Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, ​​Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.

Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.

Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.

cancer san cu metastaze cerebrale – remisie cu boswellia serrata (tamaie)

Pacienta oncologica se prezinta la urgenta cu dureri de cap. cu un an inainte fusese diagnosticata cu cancer de san, HER2+, stadiu 1 si facuse tratament cu trastuzamab. I se face analiza markerilor tumorali si un CT la cap si i se descopera metastaze cerebrale. Incepe tratamentul cu capecitabina si radioterapie insa nu apare nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. I se recomanda sa ia si tamaie/boswellia serrata (3x800mg/zi) si dupa 10 saptamani de tratament, metastazele au disparut si ramane in remisie in urmatorii 4 ani.

tratament eficient septicemie: vitamina c IntraVenos si steroizi

Un nou tratament poate salva milioane de oameni din întreaga lume

Paul Marik, MBBCh
Dr. Marik este certificat de bord în medicină internă, medicină de îngrijire critică, îngrijire neurocritică și științe nutriționale. El a scris peste 400 de articole de jurnal revizuite de colegi, 80 de capitole de cărți și a scris patru cărți de îngrijire critică. El a primit în 2017 Premiul pentru educație remarcabilă de la Colegiul American al Medicilor pentru munca sa cu rezidenții medicali și semenii.Dr. Marik a fost prezentat în The Washington Post în ceea ce privește asistența medicală la sfârșitul vieții în Statele Unite. Vedeți biografia completă sau descărcați-l curriculum vitae .

SUSȚINEȚI CERCETAREA SEPSISULUI

Sepsisul, o infecție care ucide milioane în întreaga lume în fiecare an și este a treia cauză principală de deces în Statele Unite, ar fi putut să-și îndeplinească în cele din urmă potrivirea.

Paul Marik, MBBCh , profesor distinct în cadrul Fundației EVMS în medicină internă, profesor de medicină internă și șef de medicină pulmonară și de îngrijire critică, consideră că a dezvoltat un remediu pentru infecția care pune viața în pericol. Descoperirea sa inovatoare de tratament – un produs al intuiției medicale și al serendipității – promite să revoluționeze îngrijirea sepsisului la nivel mondial și să producă rezultate care nu sunt decât uimitoare.

Un ticălos al tratamentului sepsis al doctorului Marik.
Protocolul MarikVitamina C este adesea utilizată intravenos ca parte a unui tratament pentru cancer.Hidrocortizonul este utilizat în mod obișnuit pentru ameliorarea inflamației și pentru o varietate de afecțiuni, de la artrită la alergii severe și astm.Tiamina este o vitamină utilizată în mod obișnuit ca supliment alimentar.

Sepsis ucide anual peste 250.000 de oameni în SUA și este responsabil pentru opt milioane de decese la nivel global în fiecare an. Este principala cauză de deces în rândul pacienților spitalizați.

„Dr. Marik a dezvoltat o ipoteză strălucitoare și elegantă simplă în tratamentul sepsisului ”, spune Richard Homan, MD , președinte și prepost al EVMS și decan al Școlii de Medicină. „Implicațiile descoperirilor sunt profunde și, dacă sunt reproduse, pot transforma tratamentul sepsisului la nivel mondial”.

În calitate de medic de îngrijire critică și șef al unității de terapie intensivă generală (GICU) de la Spitalul General Sentara Norfolk, Dr. Marik a fost blocat într-o luptă de viață și moarte cu sepsis. În ciuda eforturilor sale, una până la două persoane aflate sub îngrijirea sa au murit în fiecare săptămână din cauza bolii. Toate acestea s-au schimbat în mod neașteptat pe 5 ianuarie 2016.

Descoperirea a venit în timp ce Dr. Marik s-a străduit să salveze o femeie care murea de sepsis copleșitor. Citise recent despre vitamina C ca un potențial tratament pentru sepsis și și-a amintit că steroizii, un tratament obișnuit pentru sepsis, ar putea funcționa bine împreună cu vitamina C.

Conștient de faptul că ambele erau sigure și că nu ar dăuna pacientului, el i-a administrat intravenos combinația de vitamina C și steroizi.

În câteva ore, pacientul său se vindeca. Două zile mai târziu, ea a fost suficient de bună pentru a părăsi UCI.

Dr. Marik și colegii săi au fost uimiți. „Am spus„ Ce s-a întâmplat? ””

În zilele următoare, ei au folosit terapia combinată pe încă doi pacienți care par să fie morți de sepsis. De două ori mai mulți pacienți și-au revenit. Dr. Marik și echipa sa au adoptat rapid terapia combinată ca practică standard.


1. Surse de infecție;  2. Bacteriile intră înfundate;  3. Scurgerea vaselor de sânge;  4. Disfuncție de organ;  5. Moartea

Ce este sepisul?

O complicație potențial amenințătoare de viață a unei infecții. Este în mare parte periculos și comun la adulții în vârstă sau la cei cu sistem imunitar compromis, cu toate acestea, se poate dezvolta la oricine.


În ciuda succeselor continue, Dr. Marik a constatat că mulți colegi erau sceptici. În primul rând, companiile farmaceutice au efectuat peste 100 de studii clinice și au cheltuit sute de milioane de dolari în ultimii 25 de ani într-o căutare nereușită pentru un tratament cu sepsis.

Și apoi există vitamina C. A fost pretinsă ca un remediu sau tratament pentru o gamă largă de afecțiuni – cu puține dovezi științifice ale eficacității sale.

Pentru a-și întări cazul și pentru a-și potoli propriile temeri că acest lucru era prea bun pentru a fi adevărat, Dr. Marik a lucrat cu colegii să studieze interacțiunea într-un cadru de laborator. Două teste biologice separate au dovedit că vitamina C și steroizii au fost eficienți împotriva sepsisului – dar numai atunci când sunt utilizați împreună.

„Nu am văzut un pacient murind de sepsis de când am început să folosim terapia combinată în urmă cu un an”, spune dr. Marik. „Am schimbat complet istoria naturală a sepsisului.” Paul Marik, MBBCh

La un an după șansa descoperirii doctorului Marik, sepsisul a devenit o infecție controlabilă în terapia intensivă. Alte spitale și UCI încep să adopte tratamentul combinat.

Descoperirile Dr. Marik sunt publicate în CHEST, jurnalul Colegiului American al Medicilor Chest.

„Nu am văzut un pacient să moară de sepsis de când am început să folosim terapia combinată în urmă cu un an”, a spus dr. Marik la un an de zile după tratarea primului pacient. „Am schimbat complet istoria naturală a sepsisului.”

Găsiți mai multe informații pentru profesioniștii din domeniul medical și membrii mass-media .https://player.vimeo.com/video/203184590?title=0&byline=0&portrait=0


Mai multe în revista EVMS

https://www.evms.edu/about_evms/admi

nistrative_offices/marketing_communications/publications/issue_9_4/has-sepsis-met-its-match.php

Restricție calorică și nutrițională pentru a spori eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducția B-ALL este fezabilă, reduce creșterea grăsimii în excesul de greutate și îmbunătățește răspunsul bolii la tratament.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL care justifică investigații suplimentare.

Mergi la:

Abstract

A fi supraponderal sau obez (OW / OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (ALL-B) este asociat cu chimiorezistență, cuantificat prin boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricțiile calorice și nutritive din dietă / exerciții fizice ar putea reduce câștigurile din masa grasă (FM) și pot reduce MRD postinducție. Studiul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL (IDEAL) a înscris pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Concepute pentru a atinge deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi / sarcina glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența / fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkerii fiziologiei OW / OB. Intervenția IDEALĂ nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială (+5.1% [intervalul interquartilei [IQR], 15,8] vs + 10,7% [IQR, 16,0];P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW / OB (+ 1.5% [IQR, 6.6] vs + 9.7% [IQR, 11.1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; 95% interval de încredere, 0,09-0,92; P= .02). Studiul a depășit pragurile de aderare (≥75% din dieta generală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEALĂ a fost fezabilă, a scăzut creșterea grăsimii la cei OW / OB și a redus boala reziduala minima MRD. Acesta este primul studiu efectuat în orice tumoră malignă hematologică pentru a demonstra potențialul beneficiu al restricției calorice prin dietă / exerciții pentru a spori eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat, este justificat pentru validare. Aceste studii au fost înregistrate la www.clinicaltrials.gov ca # NCT02708108 (studiu IDEAL) și # NCT01317940 (control istoric).\

Rezumat vizual

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018absf1.jpg

Blood Adv. 2021 13 aprilie; 5 (7): 1853–1861.Publicat online 2021 apr 1. 

doi:  10.1182 / bloodadvances.2020004018 PMCID: PMC8045487 PMID: 33792627

Etan Orgel , Celia Framson , Rubi Buxton , Jiyoon Kim , Gang Li , Jonathan Tucci , David R. Freyer , Weili Sun , Matthew J. Oberley , Christina Dieli-Conwright , 8 și Steven D. Mittelman 5

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare\

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind semnificativ la incidența cancerului, recidiva și supraviețuirea pacientului. 1– 3 Impactul advers al obezității asupra rezultatului cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4– 8 cele mai frecvente malignități pediatrice. Mai mult decât atât, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9, în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul ALL cu supraponderalitate sau obezitate (OW / OB). 9 , 10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în prima lună de terapie (inducție) agravează în continuare această problemă, provocând creșteri rapide ale grăsimilor. 10 , 11 Fiind obez în timpul tratamentului pentru Institutul Național al Cancerului (NCI) / Roma cu risc ridicat de B-ALL (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5 , 7Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asociații. 12– 16 Influența adversă a obezității începe din momentul diagnosticului; pacienții OW / OB la diagnostic prezintă un risc mai mult de două ori mai mare pentru boala reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea timpurie a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chemosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recăderii și supraviețuirii, 18 , 19 această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, datele recente sugerează că impactul negativ al OW / OB asupra tuturor rezultatelor poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor studiilor clinice din cadrul grupului oncologic pentru copii (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul tratamentului au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă cu conținut scăzut de calorii și grăsimi concomitent cu chimioterapia a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații implică faptul că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și / sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în niciun cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozelor este crucială pentru a spori eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării din cauza toxicității legate de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția macronutrienților plus exercițiul fizic ar scădea creșterea grăsimii în timpul inducției, inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care încep terapia cu lean adipozității semnificativ , de asemenea , a câștigat și fiziologie excesului de greutate, 11 am emis ipoteza în continuare că ambele OW / OB si slaba pacientii ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat de dovadă de principiu, non-randomizat, care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (îmbunătățirea dietei și exercițiul în studiul ALL [IDEAL]).Mergi la:

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI / Roma HR-ALL de novo și au început tratamentul cu un regim de inducere a 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu HR-ALL <10 ani (de exemplu, care prezintă un număr de celule albe din sânge [WBC] de 50 × 10 3 / μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul autoeficacității și implicarea pacienților în dietă și intervenția de efort . 24 , 25 Detaliile stratificării riscului de COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26 , 27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) <percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavi critici la prezentare) au fost excluși. Procesul IDEAL a fost deschis acumularii din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienții B-ALL consecutivi neselectați tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și care îndeplinesc criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subset al controlului istoric (2011-2014) a fost înscris într-un studiu prospectiv al compoziției corpului în timpul terapiei ALL. Acest studiu predecesor a inclus terapia postinductivă cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele privind compoziția corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute exclusiv din faza de inducție a pre-vitaminei D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât procesul actual, cât și cel precedent au fost aprobate de către comitetele de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, non-randomizat, controlat, cu punctul final principal al modificării procentuale în FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și respectarea intervenției. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, compoziția corpului 11 a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric utilizând standardul de aur al întregului corp, cu energie duală absorptiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometrul fasciculului ventilatorului în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii ierarhice de gating pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de cea normală”. 18 MRD + a fost definită folosind un prag de ≥0.010% per contemporan B-ALL stratificare a riscului 18și MRD detectabil ca ≥0.000%. Fezabilitatea a fost definită ca completarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, biomarkerii de imagistică și de laborator trebuiau obținuți înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit colectați înainte de începerea intervenției și ambii biomarkeri și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de încercare).

Intervenție IDEALĂ

Intervenția IDEALĂ a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul redus de calorii și creșterea cheltuielilor energetice.(activitate fizica) Necesarul estimat de energie al pacientului a fost calculat utilizând ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30 , 31Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în cadrul internării (Figura suplimentară 1). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacientului pentru a individualiza dieta și alegerile de exercițiu, (2) includerea familiei în educație și (3) întărirea săptămânală folosind tehnici de intervievare motivațională.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții sunt rezumate în tabelul 1și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar Trial. Dieteticianul din studiu a efectuat planificarea meniului individualizat cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizitele săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrări alimentare de 3 zile și rechemări de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând baza de date pentru alimente și nutrienți a Departamentului Agriculturii din SUA (USDA) pentru studii dietetice. 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulină prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemie indusă de steroizi (glucoză în repaus alimentar, ≥126; postprandial, ≥200); datele privind utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca o măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a eșecului celulelor β. Un fiziolog și fizioterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobice și de rezistență utilizând echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția și puterea motorului la momentul inițial și săptămânal folosind testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția pentru exerciții fizice a fost ajustată folosind MET pentru fiecare activitate pentru a menține efortul obiectivului. Un pedometru Fitbit Flex 2 a fost furnizat pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEALE

Intervenție IDEALĂ
Tema educațieiAbordare
 Beneficii de dietă și exerciții fizice în timpul inducției Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
 Selecția alimentelor și controlul porțiilor My Plate (USDA), semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porțiuni
 Exercițiu sigur în timpul chimioterapiei Instrucțiuni, demonstrații și tehnici de către PT în timpul vizitelor
Intervenția dieteiObiectivul zilnic de aport
 Deficitul caloric * ≥10%
 Proteină ≥20% din totalul caloriilor
 Gras <25% din totalul caloriilor
 Carbohidrați <55% din totalul caloriilor
 Sarcină glicemică scăzută  <100/2000 kcal
 Progresie Obiectiv caloric ± 5% săptămânal
Intervenție de exercițiuObiective
 Cheltuieli calorice * ≥10%
 Frecvență Zilnic
 Intensitate  Efort moderat
 Timp Sesiuni de 15-30 de minute (200 min / săptămână)
 Tip Exercițiu aerob + antrenament de rezistență
 Locație Acasă §
 Progresie Așa cum este tolerat

RD, dietetician înregistrat.* Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”. Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, prag ajustat pentru aportul real de calorii. Calculat pentru fiecare dintr-un meniu de activități comune folosind MET.§ Continuarea internării pentru cei spitalizați în timpul inducției.

Biomarkeri integrati ai fiziologiei OW / OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokine și adipokine. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și a leptinei, insulinei, a factorului de creștere asemănător insulinei [IGF] care leagă proteina 3 ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina de legare a acizilor grași 4 (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală / Acrp30, IGF-1 totală și IGF-1 liberă au fost măsurate utilizând teste individuale imunosorbente legate de enzime (sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detectare a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiză la limita de detectare. Toate analizele citokinelor au fost efectuate de către Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă / sex au fost utilizate pentru a defini starea greutății: OW / OB (IMC ≥85%) 28 față de slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criterii pentru adulți (IMC ≥25 și IMC 18,5-24,9, respectiv). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final principal al modificării în FM față de valoarea inițială, comparativ între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui eșantion t , cu două fețe, ttest cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în schimbarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală în FM a fost calculată pentru fiecare pacient, ajustată pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele sub-grup exploratorii post-hoc au examinat modificarea FM stratificată de pacienții care erau OW / OB față de cei slabi. Pentru a analiza punctul final secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate care utilizează regresia logistică binară, inclusiv indicatori prognostici demografici și tradiționali (vârstă, număr inițial WBC, categorie de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o influență potențială a perioadei de tratament asupra punctului final al MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL,MRD a fost analizată cu interacțiunea cohortei și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe 2 fețe, cu excepția testelor unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP <.05. Fezabilitatea și aderența au fost calculate ca medie pentru cohortă în general și pe componente de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).Mergi la:

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticat. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluate de DXA pentru punctul final principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA pereche pre / postinducție. Așa cum se arată în tabel 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea WBC în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnia. Comparația compoziției corpului între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele în FM au fost limitate în principal la cele OW / OB la diagnostic (Tabelul 1 suplimentar). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată spre caracteristici biologice nefavorabile (tabel 2). Mai exact, mai puțini pacienți în IDEAL au demonstrat dublă trisomie (4 și 10) și au fost identificați mai mulți pacienți cu caracteristici prognostice citogenetice adverse cunoscute (48% vs 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în primul rând implementării screeningului pentru cromozomii Philadelphia (cum ar fi Ph) ca LLA ca boală cu risc mai mare în 2016 (tabelul suplimentar 2). 35 , 36 În ciuda screening-ului pentru genetică asemănătoare Ph-ului, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, incluzând nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției de studiu pentru cei cu LLA Ph-like. Examinarea efectului de timp nu a arătat nicio influență a anului de diagnostic asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = .60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare din subsetul DXA și subseturile de biomarkeri a arătat modele similare cohortei părinte (tabelele suplimentare 3 și 4).

tabel 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total40 (100)80 (100)n / A
Vârstă, y
 Media ± SD15,0 ± 3,014,7 ± 2,5.72
 10-14.919 (48)46 (58).34
 ≥1521 (52)34 (42)
Sex
 Femeie16 (40)37 (46).56
 Masculin24 (60)43 (54)
Etnie
 Nu hispanic8 (20)14 (18).002
 Hispanic26 (65)66 (83)
 Nu a fost raportat6 (15)0 (0)
WBC, × 10 3 / μL
 Media ± SD56 ± 11750 ± 93.54
 <5031 (77)57 (71).52
 ≥509 (23)23 (29)
Citogenetica *
 Neutru18 (45)61 (76)<.001
 Favorabil3 (7)10 (13)
 Advers19 (48)8 (10)
 Necunoscut0 (0)1 (1)
Boala SNC 
 CNS126 (65)62 (78).32
 CNS212 (30)16 (20)
 CNS32 (5)2 (2)
Categoria IMC
 A se sprijini14 (35)45 (56).09
 Supraponderal6 (15)9 (11)
 Obezi20 (50)26 (33)
IMC percentilă79,5 ± 27,367,2 ± 32,8.03
Compoziția corpului 
 Masă grasă, kg25,2 ± 14,118,4 ± 11,3.04
 % Gras32,7 ± 9,627,8 ± 9,0.02
 Masă slabă, kg45,3 ± 14,739,5 ± 12,5.11
 % A se sprijini64,4 ± 9,268,9 ± 8,5.02

Deschideți într-o fereastră separată

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC / μL CSF cu celule blastice; CNS3, ≥5 WBC / μL CSF cu celule blastice sau semne de implicare a SNC; n / a, nu se aplică; SD, deviație standard.* Citogenetica clasificată utilizând stratificarea riscului COG; vezi „Metode”. Implicarea SNC conform criteriilor COG. Compoziția corpului evaluată de DXA în subsetul controlului istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimii

În ansamblu, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de preinducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (schimbare mediană, + 5,1% [interval intercuartiliu [IQR], 15,8) vs + 10,7% [IQR, 16,0 ]; P = .13). Pacienții care au aderat la intervenția dietetică, așa cum sunt definiți prin protocol, au câștigat cel mai mic nivel FM (schimbare mediană, + 2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza de subgrup exploratorie stratificată după IMC la diagnostic (Figura 1A), Pacienții OW / OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât controalele OW / OB (schimbare mediană, + 1,5% [IQR, 6,6] față de + 9,7% [IQR, 11,1]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de controalele istorice (schimbare mediană, + 20,5% [IQR, 23,6] vs + 11,0% [IQR, 18,6]; P = 0,19). Dintre cei care au început terapia OW / OB în studiul IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW / OB în controalele istorice ( P = .42). Intervenția IDEALĂ nu a împiedicat pierderea LM comparativ cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă -11,6% [IQR, 9,1] vs -13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW / OB – 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P =, 95) (Figura 1B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018f1.jpg

Figura 1.

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a scăzut la cei OW / OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. * Semnificativ la 2 fețe P <.05.

Eficacitate pentru reducerea EOI MRD

Prevalența MRD EOI stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2. Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate MRD EOI după contabilizarea covariabilelor confundante (raportul cotei [OR], 0,30; interval de încredere 95% [IC 95%], 0,09-0,92; P unilateral = .02) (Tabelul 3). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabil (> 0,000%) comparativ cu controalele istorice (OR, 0,16; IC 95%, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW / OB sau WBC inițial mai mare au rămas cu un risc mai mare de MRD EOI. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P = .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA de tip Ph între cohorte (Tabelul 2 suplimentar), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea de risc comună de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică fără test de tip Ph). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (SAU, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral= .01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe 2 fețe de P <.05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f2.jpg

Figura 2.

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL comparativ cu controalele istorice și stratificată prin inițierea IMC. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW / OB comparativ cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEALE și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAUIC 95%P
Vârsta ≥15 ani1.100,44-2,79.42
IMC la diagnostic, OW / OB3.401.23-10.13.01 *
WBC la diagnostic, × 10 3 / μL1,011.00-1.02.01 *
Citogenetica
 Favorabil
 Advers0,940,27-3,17.46
Etnie
 Hispanic0,700,19-2,65.29
 Nu a fost raportat
Genul masculin1,530,57-4,17.20
IDEALintervenţie0,300,09-0,92.02 *

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.* De asemenea, semnificativ la testul pe 2 fețe P <.05. Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorabili au fost MRD <0,01%).

Aderența și fezabilitatea

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări ulterioare, respectarea medie a dietei a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un bilanț caloric negativ pe tot parcursul inducției. Aderența la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, respectarea medie a exercițiilor prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii medieni pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la eșantioane bancare din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitivă (Rho 0,70; P <0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelată cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A / L), un marker al sensibilității la insulină, a fost asociat invers cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P <0,001). După inducție, leptina nu s-a modificat semnificativ, dar adiponectina și raportul A / L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii (Figura 3), indicând o sensibilitate mai mare la insulină cu o mai mică disfuncție adipocitară în cohorta IDEALĂ. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au necesitat insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) în studiul IDEAL ( P = .02). Nu a existat nicio diferență în cerințele de insulină în grupul OW / OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW / OB (29%, 6 din 21; P = .24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulante au fost mai mici la EOI în cohorta IDEAL vs martori (n = 25 vs 17, 413 pg / mL [IQR, 395] vs 678 pg / mL [IQR, 303]; P =. 02). Interesant este că în MRD pacienți, raporturile A / L au fost mai mari la EOI în IDEAL vs martori (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la pacienții cu MRD + (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P =, 45). Asocierea pre / postcomparări a citokinelor a găsit o stare antiinflamatorie generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină în IDEAL versus martori (Figura suplimentară 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f3.jpg

Figura 3.

Raportul A / L la EOI. Raportul A / L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocite sănătoase. Raportul A / L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru pacienții cu OW / OB tratați în studiul IDEAL în comparație cu controlul istoric. ** Semnificativ la P -2-fețe <<01.Mergi la:

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv pentru testarea restricției calorice și nutrienților plus exerciții fizice ca modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și a răspunsului la boală în caz de malignitate hematologică. Studiul IDEAL a dovedit că este fezabil să se integreze acest tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat un câștig de grăsime redus semnificativ în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post hoc stratificate prin IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW / OB vs slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes creșterea grăsimii la pacienții OW / OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul apariției MRD EOI la toți pacienții, indiferent de inițierea IMC și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special,acest efect a fost prezent în ciuda numărului mai mic de pacienți din cohorta IDEAL având LLA cu caracteristici biologice cu risc mai mic. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate utilizând aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul pentru MRD a rămas ridicat la cei care erau OW / OB în raport cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră din trecut. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și / sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adăugând cost și comorbiditate. 38– 40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade ambele morbiditate și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este remarcabil faptul că câștigul în FM a scăzut doar la pacienții cu OW / OB. Aderența la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM-ul corespunzător să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW / OB față de pacienții slabi. 41 , 42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrați pe zi mai puțin de percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesar un exercițiu îmbunătățit pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în prima lună a contribuit probabil și la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea constatată în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică din IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de exercițiu au contracarat orice efect catabolic al restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei ALL. LM este asociat cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, diminuarea LM ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii de la chimioterapia ALL. 44 Procesul succesor planificat al IDEAL va explora aceste întrebări într-un mod aleatoriu, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL va reduce FM și, prin urmare, va reduce protecția adipocitelor pentru TOATE celulele. 12 Alternativ, reducerea FM ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12 , 16 , 45 Cu toate acestea, îmbunătățirea observată a MRD nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că fiziopatologia nu este strict mediată de țesutul adipos în sine. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46 , 47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulină-glucoză și adipokina adiponectină ca potențiali mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEAL. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K) / AKT, o cale cunoscută și vizabilă implicată în TOATE chimiorezistența. 48 , 49În ciuda cohortei IDEAL care a început tratamentul cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, fapt demonstrat de creșterea raportului plasmatic A / L, eliminarea necesității de insulină exogenă la pacienții slabi, insulina circulantă mai mică și scăderea BAFF în comparație cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cei care au respectat postul cu răspuns îmbunătățit al bolii. 50Deși cu o abordare dietetică diferită și o populație de cancer, aceasta adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialul modificărilor dietetice de a influența răspunsul bolii la nivelul tumorilor. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K / AKT și ținta mecanicistă din aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată cu 5 ‘adenozin monofosfat. 51 Aceste constatari sprijini continuarea studiilor de insulină în definirea mecanismului de eficacitate de interventie ideală și nou identifică adiponectina ca un potential biomarker al ALL chemosensitivitate.

Există câteva limitări inerente unui proces de fază incipientă. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele de MRD în timpul acestei ere de tratament au minimizat posibilele prejudecăți. Identificarea ulterioară a LLA-ului Ph ca grup de prognostic advers a complicat analiza riscului de bază pentru punctul final al MRD. Pentru a aborda acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate pentru toate analizele multivariabile pentru MRD, iar rezultatele pozitive au fost reproduse în analiza de sensibilitate utilizând clasificarea de risc mai veche. De asemenea, observăm că aderența slabă la componenta de exercițiu a fost predominantă și a fost agravată și de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiul fizic este o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini potențialul beneficiu doar de restricția calorică dietetică.Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanică și a inclus doar terapie HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și au fost chiar adoptați de mulți consorții adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat, stratificat de TOATE biologia și obezitatea, va fi realizat în cadrul Consorțiului Terapeutic Progrese în Considerația Leucemiei și Limfomului Copilului pentru a valida aceste constatări într-un cadru național de consorțiu. Studiul IDEAL oferă dovada principiului fezabilității și plauzibilității biologice a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în LLA: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugate.Mergi la:

Material suplimentar

Versiunea full-text a acestui articol conține un supliment de date.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (1,0M, pdf)Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică la planificarea și proiectarea studiilor, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și operațiunea studiilor, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar să participe la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru cercetarea cancerului și parțial de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (subvenții R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50 CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (acordă UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Științe Clinice și Translaționale din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.Mergi la:

Note de subsol

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în Date suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele individuale agregate sau neidentificate ale participanților care susțin punctele finale primare și secundare vor fi puse la dispoziția autorului corespunzător la cererea rezonabilă și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.Mergi la:

Autor

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea sa; JK și GL au efectuat analizele statistice; iar EO și SDM au conceput conceptul de încercare și au scris prima versiune a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a servit într-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului acestei activități. Ceilalți autori nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul pentru Copii din Los Angeles, Cancer and Blood Disease Institute, 4650 Sunset Blvd, MS # 54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: ude.csu.alhc@legroe .Mergi la:

Referințe

1. Larsson SC, Wolk A. Supraponderalitatea și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Int J Rac . 2008; 122 ( 6 ): 1418-1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med . 2003; 348 ( 17 ): 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului. Grăsime corporală și cancer – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC . N Engl J Med . 2016; 375 ( 8 ): 794-798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Orgel E, Genkinger JM, Aggarwal D, Sung L, Nieder M, Ladas EJ. Asocierea indicelui masei corporale și a supraviețuirii în leucemia pediatrică: o meta-analiză . Sunt J Clin Nutr . 2016; 103 ( 3 ): 808-817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ și colab. . Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică . J Clin Oncol . 2007; 25 ( 15 ): 2063-2069. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Egnell C, Ranta S, Banerjee J, și colab. . Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordic . Eur J Haematol . 2020; 105 ( 6 ): 797-807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Stock W, Luger SM, Advani AS și colab. . Un regim pediatric pentru adolescenți mai în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultate ale CALGB 10403 . Sânge . 2019; 133 ( 14 ): 1548-1559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Butturini A, Vignetti M, Gubbiotti S, și colab. . Obezitatea prezice independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL-negativă (LLA): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat] . Sânge . 2005; 106 ( 11 ). Rezumat 1828. [ Google Scholar ]9. Ghosh T, Richardson M, Gordon PM, Ryder JR, Spector LG, Turcotte LM. Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B cu risc ridicat al copilăriei și adolescenților: un raport al grupului oncologic pentru copii . Cancer Med . 2020; 9 ( 18 ): 6825-6835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Withycombe JS, Smith LM, Meza JL și colab. . Schimbarea greutății în timpul tratamentului cu inducere a leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezice obezitatea: un raport al Grupului de oncologie pentru copii . Cancer de sânge Pediatr . 2015; 62 ( 3 ): 434-439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Orgel E, Mueske NM, Sposto R, Gilsanz V, Freyer DR, Mittelman SD. Limitări ale indicelui de masă corporală pentru evaluarea compoziției corpului datorită obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie . Limfom Leuk . 2018; 59 ( 1 ): 138-145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Orgel E, Sea JL, Mittelman SD. Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea în urma leucemiei limfoblastice acute . J Natl Cancer Inst Monogr . 2019; 2019 ( 54 ): 152-156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Behan JW, Yun JP, Proektor MP și colab. . Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7867-7874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW și colab. . Adipocitele provoacă rezistența celulelor leucemice la L-asparaginază prin eliberarea de glutamină . Cancer Res . 2013; 73 ( 10 ): 2998-3006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Pramanik R, Sheng X, Ichihara B, Heisterkamp N, Mittelman SD. Țesutul adipos atrage și protejează celulele leucemiei limfoblastice acute de chimioterapie . Leuk Res . 2013; 37 ( 5 ): 503-509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J și colab. . Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică . Mol Cancer Res . 2017; 15 ( 12 ): 1704-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, și colab. . Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală după terapia de inducție pentru leucemia limfoblastică acută precursor B în copilărie . Sânge . 2014; 124 ( 26 ): 3932-3938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M și colab. . Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . Sânge . 2015; 126 ( 8 ): 964-971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP și colab. ; Grupul de Oncologie pentru copii. Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu de grup oncologic pentru copii . Sânge . 2008; 111 ( 12 ): 5477-5485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Orgel E, Sposto R, Malvar J, și colab. . Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al Grupului oncologic pentru copii . J Clin Oncol . 2014; 32 ( 13 ): 1331-1337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tucci J, Alhushki W, Chen T, Sheng X, Kim YM, Mittelman SD. Trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi . Cancer Metab . 2018; 6 ( 1 ): 15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol . 2018; 8 : 148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului . BMC Med . 2017; 15 ( 1 ): 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Walpole B, Dettmer E, Morrongiello BA, McCrindle BW, Hamilton J. Interviuri motivaționale pentru a spori autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat . J Pediatr Psychol . 2013; 38 ( 9 ): 944-953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Iannotti RJ, Schneider S, Nansel TR și colab. . Autoeficacitatea, așteptările rezultatelor și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1 . J Dev Behav Pediatr . 2006; 27 ( 2 ): 98-105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA și colab. ; COG Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută. Planul 2013 al Grupului de Oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută . Cancer de sânge Pediatr . 2013; 60 ( 6 ): 957-963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Larsen EC, Devidas M, Chen S și colab. . Dexametazona și doza mare de metotrexat îmbunătățesc rezultatul pentru copii și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc crescut: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 20 ): 2380-2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Kuczmarski R, Ogden C, Grummer-Strawn L, și colab. . Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date avansate din statistici vitale și de sănătate . Hyattsville, MD: Centrul Național pentru Statistici de Sănătate; 2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Orgel E, Mueske NM, Sposto R și colab. . Un studiu controlat randomizat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificarea oaselor la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Limfom Leuk . 2017; 58 ( 10 ): 2370-2378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Necesități de energie și proteine. Raportul unei consultări comune a experților FAO / OMS / UNU . Reprezentant tehnic al Organelor Mondiale pentru Sănătate . 1985; 724 : 1-206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Iezuit C, Dillon C, Compher C, Lenders CM; Consiliul Director al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN). Liniile directoare clinice ASPEN: sprijin nutrițional al pacienților pediatrici spitalizați cu obezitate . JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2010; 34 ( 1 ): 13-20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schenk JM, Neuhouser ML, Lin DW, Kristal AR. O intervenție dietetică pentru a obține modificări dietetice rapide și complexe pentru studii care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive . J Am Diet Conf . Univ . 2009; 109 ( 3 ): 459-463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Serviciul de cercetare agricolă al Departamentului Agriculturii din SUA (USDA). Grupul de cercetare a sondajelor alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii dietetice 2013-2014 . http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg . Accesat la 18 septembrie 2019.34. Deitz JC, Kartin D, Kopp K. Review of the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2) . Phys Occup Ther Pediatr . 2007; 27 ( 4 ): 87-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Leucemie acută limfoblastică asemănătoare cromozomului Philadelphia . Sânge . 2017; 130 ( 19 ): 2064-2072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG și colab. . Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului oncologic pentru copii . Sânge . 2012; 119 ( 15 ): 3512-3522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Berry DA, Zhou S, Higley H și colab. . Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 7 ): e170580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer (NCCN). NCCN Guidelines: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leucemia (Adult and AYA), version1.2020 . Disponibil la: www.nccn.org . Accesat la 20 mai 2020.39. Athale UH, Gibson PJ, Bradley NM, Malkin DM, Hitzler J; Grupul de lucru POGO MRD. Boală reziduală minimă și leucemie infantilă: recomandări standard de îngrijire din partea Grupului de lucru pentru MRD Pediatric Oncology Group din Ontario . Cancer de sânge Pediatr . 2016; 63 ( 6 ): 973-982. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Hucks G, Rheingold SR. Călătoria către terapia cu celule T CAR: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivant sau refractar . Blood J Cancer . 2019; 9 ( 2 ): 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Aydin C, Jarema KA, Phillips PM, Gordon CJ. Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolan de laborator: efecte asupra compoziției corpului, metabolismului, creșterii și sănătății generale . Exp Physiol . 2015; 100 ( 11 ): 1280-1297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Rynders CA, Blanc S, DeJong N, Bessesen DH, Bergouignan A. Comportamentul sedentar este un factor determinant al inflexibilității metabolice . J Fiziol . 2018; 596 ( 8 ): 1319-1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Barreira TV, Schuna JM Jr., Mire EF și colab. . Pași normativi / zi și valori de cadență de vârf pentru copii și adolescenți din Statele Unite: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 . J Pediatr . 2015; 166 ( 1 ): 139-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Orgel E, Mueske NM, Wren TA și colab. . Lezarea precoce a osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Bone . 2016; 85 : 131-137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Behan JW, Avramis VI, Yun JP, Louie SG, Mittelman SD. Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei din sânge și țesuturile șoarecilor . Farmacol Res . 2010; 61 ( 5 ): 385-390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Chen J. Căi de semnal multiple în cancerul asociat obezității . Obes Rev . 2011; 12 ( 12 ): 1063-1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Longo VD, Fontana L. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare . Trends Pharmacol Sci . 2010; 31 ( 2 ): 89-98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Barrett D, Brown VI, Grupp SA, Teachey DT. Direcționarea axei de semnalizare PI3K / AKT / mTOR la ​​copiii cu afecțiuni maligne hematologice . Medicamentele pediatre . 2012; 14 ( 5 ): 299-316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Bertacchini J, Heidari N, Mediani L, și colab. . Direcționarea rețelei PI3K / AKT / mTOR pentru tratamentul leucemiei . Cell Mol Life Sci . 2015; 72 ( 12 ): 2337-2347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D și colab. ; Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG). Dieta care mimează postul, ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân, în studiul multicentric randomizat de fază 2 DIRECT . Nat Commun . 2020; 11 ( 1 ): 3083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Vansaun MN. Căi moleculare: semnalizarea adiponectinei și a leptinei în cancer . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 8 ): 1926-1932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Blood Advances sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Hematologie

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045487/

Impactul unei intervenții dietetice ketogene în timpul radioterapiei asupra compoziției corpului: IV. Rezultatele finale ale studiului KETOCOMP pentru pacienții cu cancer rectal

Clin Nutr

  •  2021 iulie; 40 (7): 4674-4684. doi: 10.1016 / j.clnu.2021.05.015. Epub 2021 31 mai.

Rainer J Klement 1,  Petra S Koebrunner 2,  Detlef Meyer 3,  Ștefan cancelar 3,  Reinhart A Sweeney 4Afilieri extinde

Abstract

Context și obiective: Obezitatea și masa musculară scăzută sunt asociate cu rezultate mai slabe ale pacienților cu cancer colorectal. Am efectuat un studiu controlat pentru a studia impactul unei diete ketogene (KD) bazată pe alimente naturale versus o dietă standard nespecificată (SD) asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei.

Metode: Pacienții cu cancer rectal nemetastazat au fost alocați fie grupului KD (N = 24), fie SD (N = 25) în timpul radioterapiei. Compoziția corpului a fost măsurată săptămânal prin analiza bioimpedanței și analizată folosind modele cu efecte mixte liniare. Răspunsul patologic la pacienții supuși tratamentului neoadjuvant a fost evaluat în momentul intervenției chirurgicale.

Rezultate: Un total de 18 KD și 23 de pacienți cu SD au finalizat studiul și au fost eligibili pentru analiză. Grupul SD nu a experimentat modificări remarcabile în niciun parametru al compoziției corpului. În schimb, pacienții din grupul KD au pierdut cantități semnificative de greutate corporală și masă grasă, în medie 0,5 și 0,65 kg / săptămână (p <0,0001). A existat o pierdere rapidă a apei intracelulare în concordanță cu glicogenul intramuscular inițial și epuizarea apei, dar țesutul muscular scheletic a fost conservat. Răspunsurile tumorale patologice au fost oarecum mai mari în grupul KD, cu un grad mediu de regresie Dworak mai mare (p = 0,072) și un procent mai mare de răspunsuri aproape complete (yT0N0 sau yT1N1) (43 față de 15%, p = 0,116) care aproape a atins statistic semnificație în analiza intenției de a trata (50% față de 14%, p = 0,018).

Concluzii: La pacienții cu cancer rectal supuși radioterapiei curative, un KD a redus semnificativ greutatea corporală și masa de grăsime, păstrând în același timp masa musculară scheletică. Am putea demonstra o tendință pentru KD care contribuie sinergic la răspunsul patologic al tumorii, o constatare în conformitate cu datele preclinice care justifică confirmarea viitoare în studii mai ample.

Înregistrare proces: identificator ClinicalTrials.gov: NCT02516501 , înregistrat la 06 august 2015.

Cuvinte cheie: aminoacizi; Analiza bioimpedanței; Corpuri cetonice; Nutriție; Răspuns patologic.

Declarație privind conflictul de interese

Conflict de interese RJK a primit un onorariu de la compania vitaflo pentru a susține o discuție despre obiectivele și rezultatele preliminare ale studiului KETOCOMP. RJK, PSK și RAS urmează ocazional un KD. Nu există alte conflicte de interese potențiale, în special niciun conflict financiar de interese. Companiile care furnizează probe de produse pentru acest studiu nu au avut nicio influență asupra proiectării, colectării datelor și analizei și niciunul dintre autori nu are nicio relație de afaceri cu aceștia.

Imunitatea dobandita natural prin infectarea cu Sars-cov-2 ofera protectie impotriva tulpinei Delta de 13 ori mai buna comparativ cu 2 doze vaccin Pfizer(BionTech)

Un nou studiu din Israel sugerează că imunitatea câștigată după recuperarea după o infectie/vindecare de COVID-19 este mai protectoare împotriva noii variante Delta decât imunitatea indusă de vaccin. S-a estimat că imunitatea naturală este de aproximativ 13 ori mai puternică decât administrarea a două doze de vaccin Pfizer-BioNTech.

Cercetătorii scriu:

Acest studiu a demonstrat că imunitatea naturală conferă o protecție mai durabilă și mai puternică împotriva infecțiilor, bolilor simptomatice și spitalizării cauzate de varianta Delta a SARS-CoV-2, comparativ cu imunitatea indusă de vaccinul cu două doze BNT162b2.

Cu toate acestea, vaccinurile pot adăuga un plus de protecție la persoanele care s-au recuperat de la COVID-19(cu riscurile aferente). Rezultatele au arătat că o doză unică de vaccin cu imunitate naturală asigura o protecție mai mare împotriva reinfecției decât persoanele cu imunitate naturală singură.Studiu: Compararea imunității naturale a SARS-CoV-2 cu imunitatea indusă de vaccin: reinfecții versus infecții descoperite.  Credit de imagine: ktsdesign / ShutterstockStudiu: Compararea imunității naturale a SARS-CoV-2 cu imunitatea indusă de vaccin: reinfecții versus infecții descoperite . Credit de imagine: ktsdesign / Shutterstock

Studiul „Compararea imunității naturale SARS-CoV-2 cu imunitatea indusă de vaccin: reinfecții versus infecții descoperite” este publicat pe serverul de preimprimare medRxiv *.

Cum au efectuat studiul

Echipa de cercetare a comparat rata infecției cu SARS-CoV-2, severitatea bolii, spitalizarea și decesul la vârsta de peste 16 ani, care au avut fie imunitatea indusă de vaccin, fie imunitatea naturală.

Au existat trei grupuri în studiu: 673.676 de persoane care au fost complet vaccinate cu vaccinul Pfizer-BioNTech și fără expunere prealabilă la SARS-CoV-2; 62.883 de persoane nevaccinate care s-au recuperat din COVID-19; și 42.099 persoane cu infecție prealabilă SARS-CoV-2 și care au primit o singură doză de vaccin.

Echipa de cercetare a urmărit participanții la studiu în perioada 1 iunie – 14 august 2021. Perioada de urmărire a avut loc atunci când varianta Delta era obișnuită în Israel.

Israelul a avut una dintre cele mai rapide lansări de vaccinuri la nivel global. În prezent, în țară au fost administrate peste 13 milioane de doze. Ca rezultat, descoperirile alcătuiesc cel mai mare studiu observațional din lumea reală, care compară imunitatea naturală cu cea indusă de vaccin.

Creșterea infecțiilor descoperite și a spitalizărilor la persoanele vaccinate

Persoanele vaccinate fără expunere prealabilă la SARS-CoV-2 au avut un risc crescut de 13,06 ori de a se infecta cu varianta Delta. În plus, a existat un risc crescut de 27 de ori pentru COVID-19 simptomatic.

Deși rezultatele ar putea sugera scăderea imunității naturale împotriva variantei Delta, cei vaccinați prezintă încă un risc crescut de 5,96 ori de infecție descoperită și un risc crescut de 7,13 ori de boală simptomatică comparativ cu cei infectați anterior ”, au explicat cercetătorii.

În plus, persoanele vaccinate au prezentat un risc mai mare de a necesita spitalizare din cauza unei infecții descoperite decât persoanele nevaccinate cu imunitate naturală.

Persoanele cu o singură doză de vaccin și care s-au recuperat anterior de la infecție păreau să aibă mai multă protecție împotriva Delta decât persoanele nevaccinate cu imunitate naturală.

Nu au fost observate decese legate de COVID-19 la toate cele trei grupuri.

Mai sunt necesare mai multe cercetări care să investigheze protecția pe termen lung a imunității naturale. Cu toate acestea, cercetătorii teoretizează că imunitatea naturală ar putea oferi un răspuns imun mai mare față de proteinele SARS-CoV-2 decât activarea imună a proteinei anti- spike oferită de vaccinul Pfizer-BioNTech.

limitările și punctele de luat în considerare

Este posibil ca studiul să fi subestimat numărul de infecții asimptomatice, deoarece și-a colectat datele din testele PCR. Persoanele cu infecții asimptomatice sunt mai puțin susceptibile de a fi testate pentru SARS-CoV-2, sugerând că rezultatele se aplică în primul rând infecțiilor simptomatice.

Descoperirile s-au concentrat, de asemenea, asupra pacienților care au primit vaccinul Pfizer-BioNTech la începutul anului 2021. Alte cercetări din Israel au sugerat recent că nivelurile de anticorpi induse de vaccin scad după câteva luni, dar focurile de rapel pot spori răspunsul imun. Rămâne necunoscut modul în care imunitatea naturală se compară cu imunitatea indusă de vaccin cu lovituri de rapel.

În plus, rezultatele studiului nu se traduc în vaccinuri care nu sunt bazate pe mARN, cum ar fi AstraZeneca-Oxford și vaccinurile Johnson & Johnson.

Studiul s-a axat în principal pe varianta Delta, care a devenit răspândită în multe țări, inclusiv în Israel. Deoarece Delta a fost cea mai răspândită în timpul studiului, constatările nu pot evalua modul în care imunitatea naturală protejează împotriva altor variante SARS-CoV-2.

În cele din urmă, cercetătorii recunosc că diferite comportamente de sănătate, cum ar fi aderența la distanțarea socială și purtarea măștilor, nu au putut fi controlate în cadrul studiului și ar fi putut afecta riscul de infectare.

*Notă importantă

medRxiv publică rapoarte științifice preliminare care nu sunt evaluate de colegi și, prin urmare, nu ar trebui să fie considerate concludente, să ghideze practica clinică / comportamentul legat de sănătate sau tratate ca informații stabilite.Referință jurnal:

https://www.news-medical.net/news/20210830/Does-SARS-CoV-2-natural-infection-immunity-better-protect-against-the-Delta-variant-than-vaccination.aspx