Influența fitoterapiei asupra nivelului de prolactină la pacienții cu macroprolactinom

Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9(1): 67–72.

Publicat online 2011 Oct 2. doi:  10.4314/ajtcam.v9i1.10

PMCID: PMC3746525PMID: 23983322

Ivo Trogrlić , ¹ Dragan Trogrlić , ¹ și Zoran Trogrlić ¹

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Studiul își propune să demonstreze eficiența fitoterapiei în reglarea nivelului de prolactină la pacienții diagnosticați cu macroprolactinom hipofizar. Studiul s-a folosit de rezultatele analizei prezentate prin tratarea unităților de asistență medicală în care pacienții au fost diagnosticați pentru prima dată cu macroprolactinoame pe baza imagisticii de diagnosticare (RMN și/sau CT), analize de laborator și estimarea stării hormonale. Datele de referință au servit drept bază pentru o urmărire comparativă a eficienței fitoterapeutice în ceea ce privește compararea datelor medicale obținute înainte de fitoterapie și a celor prezentate în urma utilizării remediilor pe bază de plante. Studiul afișează rezultatele unei urmăriri de cinci ani a pacienților cu macroprolactinom supuși fitoterapiei. La pacienții care răspund bine, beneficiul fitoterapiei în ceea ce privește reducerea nivelului de prolactină poate fi observat la 3-5 luni de la începerea fitoterapiei. O atenție deosebită trebuie acordată rezultatelor favorabile obținute la pacienții care au ales să recurgă numai la fitoterapie. Măsura de rezultat primară utilizată pentru a monitoriza eficiența fitoterapiei administrate a fost nivelul de prolactină determinat înainte, în timpul și după fitoterapie. Implementarea fitoterapiei la efectul reglării nivelului de prolactină la pacienții diagnosticați cu macroprolactinom, reprezintă o abordare terapeutică complet nouă. Majoritatea bolnavilor au recurs la fitoterapie odată ce au fost lăsați în afara oricărei alte opțiuni terapeutice oferite de unitățile de îngrijire medicală.

Mergi la:

Introducere

În mediul fiziologic, nivelul hormonului prolactinic (PRL) crește în mod normal în timpul sarcinii și alăptării. Orice altă creștere a nivelului de prolactină ar trebui privită ca un semn de patologie ( Mah și Webster, 2001 ). În afară de hiperprolactinemia iatrogenă indusă de anumite medicamente care leagă receptorii dopaminergici, a doua cea mai frecventă cauză a unei eliberări sporite de prolactină sunt tumorile hipofizare benigne – prolactinoamele ( Horvath și Kovacs, 1992 ). Acestea din urmă sunt în esență tumori cu secreție care provin din celulele hipofizare lactotrofe, în principal în serviciul sintezei și eliberării prolactinei. Prolactinoamele reușesc să păstreze caracteristicile țesutului lor „parental”, astfel încât bolnavii experimentează o hiperprolactinemie mai mult sau mai puțin pronunțată ( Guyton și Hall, 2003 ;Mah și Webster, 2001 ).

În funcție de dimensiunea lor, prolactinoamele pot fi împărțite în microprolactinoame și macroprolactinoame. Prolactinoamele pot fi diferențiate nu numai în funcție de amploarea lor, ci și de potențialul lor secretor ( Asa, 1988 ). Cel mai frecvent, cu cât tumora este mai mare, cu atât hiperprolactinemia este mai mare, astfel încât în ​​cazul microprolactinomului este de așteptat o creștere moderată a nivelului de prolactină, în timp ce în cazul macroprolactinomului nivelurile de prolactină pot crește cu câteva zeci sau chiar câteva sute de ori peste. valorile de referință ( Asa, 1988 ; Levy și Lightman, 1993 ). Pentru a trata aceste tumori, medicina contemporană recurge la farmacoterapie, tratament chirurgical și radioterapie ( Braucks și colab., 2003 ).

Acest studiu își propune să demonstreze eficiența fitoterapiei în diminuarea potențialului secretor al macroprolactinomului și posibila utilizare a fitoterapiei (PT) în reglarea hiperprolactinemiei induse de macroprolactinom.

Mergi la:

Subiecte și Metode

Studiul a fost realizat în perioada 2005-2009 și sa bazat pe noțiuni anterioare privind impactul terapeutic al PT asupra infertilității. Studiul a cuprins un total de 30 de pacienți diagnosticați cu macroprolactinoame, dintre care 19 (63,4%) femei și 11 (36,6%) bărbați. Pacienții aveau vârste cuprinse între 16 și 78 de ani, adică 38,8 în medie. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), pacienții au furnizat fișe medicale în dovada diagnosticului făcut pe baza imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT) a locului afectat, precum și pe baza determinării stării hormonale și testarea câmpului vizual. Datele de referință au servit drept bază pentru monitorizarea comparativă a eficienței PT, în ceea ce privește compararea reciprocă a datelor introduse în fișele medicale înainte de PT și a celor estimate în urma utilizării remediilor pe bază de plante.

Pacienții diagnosticați cu macroprolactinom au fost tratați cu trei tipuri de preparate din plante (Preparatul 1, Preparatul 2 și Preparatul 3), care diferă reciproc în compoziția lor. Toate cele trei cuprind un amestec de fragmente de plante mărunțite și nu au niciun alt aditiv. Ingredientele vegetale sunt măcinate la gradul standard ( Kovačević, 2000 ; Lukić, 1993 ). Remediile din plante în cauză sunt preparate sub formă de ceaiuri pentru a fi consumate zilnic la intervale regulate de timp, o dată pe zi fiecare, conform următoarei cronologie: Preparatul 1 la ora 7:00, Preparatul 2 la ora 14:00, și Pregătirea 3 la 20:00. Toate trei sunt preparate în același mod, o singură doză de ceai necesitând astfel 1,5 g amestec de plante și 200 cm ³ de apă.

În urma estimării PRL înainte și după PT, finalizată la toți cei 30 de pacienți, aceștia din urmă au fost împărțiți în două grupuri. Grupul 1 a constat din 22 de pacienți cărora li sa administrat nu numai PT, ci și farmacoterapie (agoniști dopaminergici) (denumite în continuare: brațul DA și PT). În ceea ce privește sexul, grupul de referință a fost format din 12 (54,5%) femei și 10 (45,5%) bărbați, vârsta acestora cuprinsă între 16 și 78 de ani (40,7 în medie).

Grupul 2 a fost format din 8 pacienți cărora li sa administrat numai PT (denumit în continuare: brațul PT). Grupul de referință cuprindea 7 (87,5%) femei și un bărbat (12,5%), vârsta lor cuprinsă între 20 și 49 de ani, adică 33,5 în medie.

În cadrul procesului de urmărire, au fost de interes următoarele măsuri de rezultat și înregistrări:

• Nivelurile de prolactină (ng/mL) stabilite înainte și după PT la toți cei 30 de pacienți;
• Înregistrări ale pacienților tratați concomitent cu PT și agonişti dopaminergici (22 de pacienți);
• Înregistrări ale pacienților numai pe PT (8 pacienți).

În plus față de indicatorii menționați mai sus, au fost păstrate și înregistrările altor parametri (de exemplu, tratamente anterioare, dimensiunea tumorii, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacientului, recurențe și așa mai departe).

Datele privind parametrii detaliați mai sus s-au constituit ca bază pentru analiza matematico-statistică care vizează coroborarea sau respingerea anumitor ipoteze privind rezultatele PT. Pentru a ajunge la concluzii cât mai fiabile, analiza modificărilor PRL-urilor stabilite înainte și după PT a fost precedată de analiza credibilității datelor de referință. Cu toate acestea, scopul principal al analizelor realizate în acest cadru a fost verificarea eficienței PT. În acest sens, ipoteza privind existența unor diferențe semnificative în PRL-uri pre- și post-PT a fost testată la niveluri de semnificație de 5%, 1% și 0,1% (în mod excepțional și la nivelul de semnificație peste 5% în cazurile în care informațiile pe PT eficiența a fost scurtă). Pentru scopul menționat anterior, s-au folosit nu numai metode statistice standard, ci și neparametrice. Și anume, dimensiunea eșantionului și parametrii statistici obținuți (valori centrale, intervale și dispersie metrică a ieșirii) au indicat în mod clar că metodele statistice parametrice, adică „clasice” ar fi o alegere nepotrivită. Prin urmare, evaluarea statistică a folosit în primul rând metode neparametrice capabile să testeze cu acuratețe ipoteza independent de distribuția datelor. Au fost utilizate următoarele teste:

• Testul de rang semnat Wilcoxon pentru perechi potrivite
• Testul Kruskal-Wallis
• Test de rang semnat Wilcoxon
• Testul Mann-Whitney U (testul sumei rangului)

Rezultatele obţinute în virtutea metodelor statistice citate mai sus, au fost verificate în continuare utilizând pachetul de programe IBM SPSS Statistics 18 (versiunea de test), precum şi folosind mediul software liber R Statistics , versiunea 2.11.1, care serveşte scopurilor statistice. de calcul și grafică. Interpretarea grafică a rezultatelor PT reprezintă o parte integrantă a procesului de testare a ipotezelor.

Mergi la:

Rezultate

Analiza modificărilor PRL observate înainte și după PT – întregul eșantion de pacient

Pentru a evalua eficiența PT, modificările PRL au fost mai întâi analizate la toți pacienții studiului. Înainte de începerea PT, nivelurile acestui hormon au fost crescute la 29 de pacienți, în timp ce pacientul de sex masculin rămas avea PRL-uri în limitele normale; cu toate acestea, a decis să facă PT din cauza altor simptome induse de tumori. Indicatorii primari PRL obținuți folosind statistici descriptive, indică diferențe semnificative în mediile PRL înregistrate înainte și după PT. PRL medie înregistrată în întregul eșantion de pacient înainte de începerea PT a fost egală cu 245,1, în timp ce cea observată după PT a fost egală cu 30,5 ng/mL. Cu alte cuvinte, media PRL post-PT a fost scăzută cu 214,6 ng/mL, adică 87,7%. În acest caz particular, semnificația statistică a scăderii nivelului PRL a fost testată la nivelul de semnificație de 1%.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, realizată la niveluri de semnificație de 5% și 1%. Și anume, diferențele de PRL-uri observate înainte și după PT relevă o scădere semnificativă a PRL-urilor determinate după finalizarea PT. Mai precis, se poate afirma cu o certitudine de 95% și chiar 99% (și riscul de eroare aferent de 5% și, respectiv, 1%) că PRL-urile medii observate în brațul PT după finalizarea PT sunt semnificativ mai mici în comparație cu cele înregistrat înainte de începerea PT. Se poate dovedi cu ușurință că afirmația de mai sus se aplică și pentru un nivel de semnificație de 0,1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor discutate mai sus, vă rugăm să consultațifigura 1.

figura 1

Nivelurile de prolactină au fost determinate înainte și după PT pe întregul eșantion de studiu.

Intervale de referință: populație feminină, 2-30 ng/mL; populație masculină, 2–20 ng/mL.

Grupa 1: Modificări ale PRL observate în brațul DA și PT

La punctul de lansare PT, un total de 22 de pacienți fuseseră deja administrați cu farmacoterapie (sub formă de agonişti dopaminergici, DA); pacienții de referință au continuat să utilizeze aceste medicamente așa cum au fost prescrise pe toată perioada PT. Mijloacele PRL obținute în virtutea statisticilor descriptive înainte și după PT, privită ca măsură de rezultat primară, au evidențiat modificări semnificative statistic în mediile PRL observate după finalizarea PT. Înainte de începerea PT, media PRL de 189,4 ng/mL a fost înregistrată, în timp ce valoarea corespunzătoare înregistrată după finalizarea PT a fost egală cu 27,5 ng/mL. Diferența dintre mediile PRL pre și post-PT este egală cu 161,9 ng/mL, dezvăluind o scădere de 85,5%-PRL.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, făcută la niveluri de semnificație de 5% și 1%. Afirmația de mai sus se aplică și pentru un nivel de semnificație de 0,1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor obținute cu ambele linii de tratament (DA și PT), vă rugăm să consultațiFigura 2.

Figura 2

Nivelurile de prolactină observate în brațul DA&PT înainte și după PT

Intervale de referință: populație feminină, 2–30 ng/mL ; populație masculină, 2–20 ng/mL.

Grupa 2: modificări PRL observate în brațul PT

Din grupul de 30 de pacienți, 8 nu au putut tolera efectele secundare apărute pe motivul tratamentului cu DA, astfel că, după o perioadă scurtă de probă, au încetat să mai ia medicamentele prescrise și au recurs doar la PT. Înainte de lansarea PT, unii dintre pacienții din acest braț aveau cele mai mari PRL dintre toți, astfel încât scăderea PRL observată după fitoterapie a fost mult mai izbitoare decât la restul pacienților din studiu. Scăderea PRL a fost observată numai după PT (ilustrat deFigura 3) dovedește, fără nicio îndoială, eficiența remediilor din plante în diminuarea potențialului secretor al macroprolactinomului. La 7 dintre acești pacienți, PRL a scăzut peste 50 ng/mL, în timp ce la o pacientă de sex feminin (desemnată ca pacientul nr. 14), care a ales să se supună PT până la intervenția chirurgicală pre-programată, un PT de 4 luni a dus la scăderea PRL de la 373 până la 102 ng/ml.

Figura 3

Nivelurile de prolactină observate în brațul PT înainte și după PT

Intervale de referință: populație feminină, 2–30 ng/mL ; populație masculină, 2–20 ng/mL.

De asemenea, în acest grup, statisticile descriptive au indicat diferențe semnificative în mediile PRL pre și post-PT, privite ca măsură de rezultat primară. Înainte de începerea PT, a fost înregistrată media PRL de 384,3 ng/mL, în timp ce după finalizarea PT valoarea de referință a fost egală cu 38,0 ng/mL. Diferența dintre mediile PRL pre și post-PT este egală cu 346,3 ng/mL, dezvăluind o scădere a PRL cu 90,1%.

Eficiența PT asumată a fost coroborată prin testarea ipotezei asupra mediilor PRL înainte și după PT, realizată la nivelul de semnificație de 5%. Afirmația de mai sus se aplică și pentru nivelul de semnificație de 1%, așa cum este coroborat de o testare adecvată a ipotezelor. Pentru afișarea vizuală a rezultatelor discutate mai sus, vă rugăm să consultațiFigura 3.

Comparație dintre PRL-urile înregistrate în DA și PT față de brațul PT

Analiza comparativă a PRL-urilor înregistrate la pacienții care constituie DA & PT față de cele înregistrate la pacienții care constituie brațul PT, își propune să compare rezultatele acestor două linii distincte de tratament. Testarea ipotezelor privind diferențele în mediile PRL completate la un nivel de semnificație de 5%, nu a evidențiat vreo modificare semnificativă statistic în mediile PRL pre-tratament înregistrate în aceste două brațe. Cu alte cuvinte, se poate afirma cu o certitudine de 95% (și un risc de eroare de 5%) că mijloacele PRL observate în aceste două brațe de pacienți înainte de tratament nu diferă semnificativ unul de celălalt. Din punct de vedere statistic, aceasta înseamnă că ambele brațe ale pacientului au avut chiar „poziții de pornire”, permițând o evaluare fundamentată a eficienței diferitelor modalități terapeutice.

Cu toate acestea, analiza comparativă a PRL-urilor medii observate în brațul PT vs DA și PT coroborează eficiența ipotetică a ambelor modalități de tratament. În virtutea testării ipotezei privind diferențele de medii PRL, realizată la un nivel de semnificație de 5%, s-a dovedit că o diferență semnificativă statistic între PRL-urile obținute în brațul PT și cele obținute în cadrul brațului AD și PT este practic inexistentă. Pentru a reformula, se poate fi 95% sigur (risc de eroare = 5%) că PRL-urile obținute în aceste două brațe tratate distinct după finalizarea tratamentului nu diferă într-o măsură semnificativă statistic. Având în vedere numărul mic de membri ai brațului PT (numai n=8), nu ar trebui să tragem concluzii cu privire la singura virtute a acestei linii de tratament, ci mai degrabă să ne străduim să repetăm ​​analiza o dată mai substanțială, adică

Mergi la:

Discuţie

Influența PT asupra nivelului de prolactină (PRL)

Aproximativ 70% din materiile prime utilizate de industria farmaceutică sunt de origine biologică, adică de origine naturală, marea majoritate a acestora fiind astfel izolate din plante ( Kovačević, 2000 ; Pekić, 1983 ). Medicina contemporană provine din medicina tradițională, populară, dar dezvoltarea sa uriașă a fost martorită de-a lungul secolului al XX-lea ^.secolul a dus în cele din urmă la o pierdere semnificativă a interesului pentru preparatele pe bază de plante, astfel încât producția lor a fost urmărită doar în cercuri înguste de laici puternic dependenți de tradiție, de obiceiurile vechi și de rețetele transmise de-a lungul generațiilor. Lipsa de cunoștințe medicale în rândul producătorilor de remedii pe bază de plante și disprețul manifestat de profesia medicală sunt motivele pentru care, până de curând, studiile privind eficiența terapeutică a remediilor din plante au fost atât de rare și rare. În ultimii douăzeci de ani, s-au asistat la schimbări majore în aceste puncte de vedere și atitudini, ducând la un interes reevocat pentru preparatele pe bază de plante. În acest context, nu numai profanii, ci și profesioniștii medicali au decis să-și revizuiască punctele de vedere și atitudinile față de această linie de tratament. Ca urmare, s-a efectuat o cercetare mai amănunțită și mai aprofundată a potențialelor terapeutice ale anumitor plante de remediere și amestecuri de plante. Mai ales în ultimii câțiva ani, un număr tot mai mare de studii au dovedit că plantele de remediere merită să fie considerate ca o opțiune terapeutică validă într-o serie de condiții (Block and Mead, 2003 ; Kanowski și Hoerr, 2003 ; Yale și Liu, 2004 ). Faptul că pacienții studiului nostru au fost tratați anterior în unități medicale specializate în interior, dă o creștere suplimentară a semnificației rezultatelor noastre.

După ce a fost diagnosticat cu macroprolactinom, întregul grup de 30 de pacienți înscriși în acest studiu și-a început tratamentul cu agoniști dopaminergici (DA) ca medicamente de primă alegere când vine vorba de farmacoterapie pentru macroprolactinom. În cazul pacienților noștri, terapia a fost începută în unanimitate cu cel mai des utilizat agonist dopaminergic, bromocriptina. Rezultatele tratamentului cu DA au fost slabe și, cu excepția unui pacient, s-au redus la o scădere modestă a PRL. De regulă, în caz de rezistență la terapie sau în caz de răspuns slab, medicii curant decid să-și schimbe pacienții la cabergolină. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că eșantionul nostru de studiu a constat din pacienți proveniți din fosta Iugoslavie (majoritatea din B&H și Croația, doi din Serbia și unul din Macedonia). Pe parcursul perioadei de studiu (2005-sfârşitul 2009), singurul DA autorizat pentru lansarea pe piață în aceste țări era bromocriptina, în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. în timp ce alte DA puteau fi obținute exclusiv din străinătate și trebuiau plătite din buzunarele pacienților. Prin urmare, doar 3 dintre pacienții noștri au trebuit să fie tratați cu cabergolină, ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte de sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. ceea ce ar putea explica rezultatele slabe ale farmacoterapiei administrate grupului nostru de studiu înainte de sau concomitent cu fitoterapie. Pe lângă farmacoterapie, 13 pacienți incluși în acest studiu au fost operați, 4 dintre ei chiar de două ori. Cu toate acestea, din diverse motive, nici unui pacient nu i s-a îndepărtat complet tumora, astfel încât, în timp, reziduurile tumorale au crescut într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. reziduurile tumorale au crescut din nou într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT. reziduurile tumorale au crescut din nou într-un macroprolactinom. În fața unor astfel de rezultate nesatisfăcătoare, pacienții de referință au decis să facă aranjamente PT.

Rezultatele obținute în brațul DA & PT, precum și cele obținute în brațul PT, demonstrează, fără îndoială, un efect favorabil al remediilor pe bază de plante asupra potențialului secretor al macroprolactinomului în ceea ce privește înlăturarea acestuia. O atenție deosebită ar trebui acordată și un credit deosebit rezultatelor obținute la 8 pacienți care fac doar PT, deoarece ele reprezintă un model de urmat pentru analiza eficienței TP alese să fie nu doar un adjuvant, ci „numărul unu”. ” terapia macroprolactinomului. Rezultatele obținute în acest cadru sugerează că la unii pacienți cu macroprolactinom se poate obține o reglare satisfăcătoare a PRL în virtutea remediilor pe bază de plante ca tratament de primă alegere. După finalizarea PT, un procent similar de scădere a PRL a fost observat și în brațul DA și PT.

Comparația mijloacelor PRL înregistrate înainte și după PT nu a evidențiat nicio diferență semnificativă statistic în măsura de rezultat menționată mai sus între PT și brațul DA & PT. Trebuie remarcat, totuși, că scăderea PRL-urilor pentru care DA ar trebui să li se acorde credit, observată în cadrul brațului AD și PT, a fost doar modestă, doza de DA prescrisă fiind astfel mai mult în funcție de menținerea nivelurilor PRL atinse decât în funcţie de diminuarea ulterioară a acestora. Adevărul este că DA au reușit în misiunea lor și au împiedicat PRL-urile să crească în continuare, dar nu au reușit niciodată să le reducă dincolo de valorile afișate peFigura 2, astfel încât scăderea suplimentară a PRL-urilor, observată pe acest braț după tratament, ar trebui aparent atribuită PT introdus mai târziu.

Administrația concomitentă a PT și DA nu a reușit să dezvăluie nicio sinergie între cele două. Mecanismul de acțiune al ingredientelor vegetale farmaco-active rămâne neclar; cu toate acestea, posibila mediere a acestei suprimari a secretiei PR de catre receptorii D2 poate fi cu siguranta exclusa.

Una dintre căile de cercetare care urmează să fie urmate în cursul ulterioare este căutarea unei explicații plauzibile a impactului PT asupra potențialului secretor al macroprolactinomului. Prin toate mijloacele, explicația acestui mecanism va descoperi căi încă necunoscute ale sintezei și eliberării PR.

De remarcat, datele despre impactul PT asupra potențialului secretor al macroprolactinomului prezentate aici sunt autentice și sunt primele în aceste părți și, după cunoștințele noastre, și în lume. Literatura disponibilă nu oferă studii similare, astfel încât compararea cu experiența altor autori este practic imposibilă.

Contraindicații pentru și durata PT

Pacienții tratați cu DA sunt forțați la o terapie pe mai mulți ani, dar utilizarea medicamentelor DA are limitările sale. În urma unei urmăriri multianuale a pacienților care iau DA pentru o perioadă prelungită de timp, la 26 iunie ²⁰⁰⁸ , Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) a lansat anunțul care comunică noi avertismente și contraindicații pentru utilizarea DA, în special un risc crescut de fibroză. , în special fibroza cardiacă, atribuită utilizării unui alcaloid cronic de ergot (un derivat DA) ( Pehaček și Sajdl, 1990).). Revizuirea de referință a abordat două DA cele mai frecvent utilizate, adică bromocriptina și cabergolina, de asemenea. În conformitate cu recomandările EMEA, doza zilnică maximă de cabergolină este limitată la 3 mg, în timp ce cea de bromocriptină nu trebuie să depășească 30 mg (EMEA; Europa, 2011). Cea mai mare doză zilnică de bromocriptină utilizată de unul dintre pacienții noștri a fost egală cu 40 mg.

Durata PT urmată de pacienții noștri s-a întins de la 3 la 41 de luni, în timp ce 9 dintre ei au fost tratați timp de 10 luni sau mai mult. Indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut deloc contraindicații pentru PT și nici nu au prezentat simptome potențial atribuibile fitoterapiei. Cele mai timpurii beneficii ale reprimarii PRL induse de PT au fost martori de femeile de varsta fertila, la care ovulatia si ciclul menstrual normal au fost restabilite. Ceea ce autorii găsesc cel mai încurajator și intrigant cu privire la rezultatele lor este faptul că două paciente au rămas însărcinate în timp ce erau pe PT și, în cele din urmă, au născut copii sănătoși. Deși au fost numărate în eșantionul de studiu, datele despre acești doi pacienți nu au fost incluse în analiza statistică, deoarece datele PRL lipseau din cauza sarcinii care a avut loc în timpul PT. Cu toate acestea, Nivelurile PR la acești doi pacienți trebuie să fi fost undeva în limitele de referință sau doar puțin peste normalul superior; altfel, rămânerea însărcinată ar fi practic imposibilă. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( a rămâne însărcinată ar fi practic imposibil. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( a rămâne însărcinată ar fi practic imposibil. Înainte de începerea PT, ambii pacienți au fost tratați cu DA. Odată ce au rămas însărcinate, pacientele au încetat să ia DA, dar au continuat PT pe tot parcursul sarcinii. Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică ( Continuarea PT pe tot parcursul sarcinii a fost recomandată din motive preventive, deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenii, ale căror niveluri cresc în timpul sarcinii, joacă un rol important în dezvoltarea și creșterea tumorii prin stimularea hiperplaziei celulelor lactotrofe. Acest lucru este valabil mai ales pentru tumorile mari, cu creștere rapidă, cunoscute a fi mai predispuse la stimularea estrogenică (Mah și Webster, 2001 ). Cu toate acestea, având în vedere faptul că experiența noastră în acest domeniu se rezumă în prezent doar la două paciente de sex feminin, date suplimentare privind impactul remediilor pe bază de plante în timpul sarcinii ar trebui adunate pe un eșantion destul de mare, mai reprezentativ, pentru a putea obține rezultate mai fiabile și mai fundamentate asupra eficacității și siguranței fitoterapiei în timpul sarcinii.

Lungimea PT finală nu este definită cu precizie; același lucru este valabil și pentru durata optimă a administrării PT. După cunoștințele noastre, durata PT necesară pentru ca beneficiile sale să devină evidente, depinde de nivelurile de prolactină pre-PT, dar primele rezultate terapeutice ar trebui așteptate la 3-5 luni după începerea PT.

Semnificația acestui studiu constă în faptul că demonstrează în mod clar posibila utilizare a PT la pacienții cu macroprolactinom în efectul reglării PRL. Datorită unei astfel de terapii, pot fi obținute următoarele beneficii:

• Tratamentul pacienților cu contraindicații pentru tratamentul DA
• Posibilitatea tratamentului combinat PT + DA;
• Posibilitatea tratamentului PT preventiv al gravidelor care suferă de macroprolactinom; în caz contrar, s-ar putea experimenta o creștere tumorală în timpul sarcinii, facilitată de hiperestrogenism; și, în concluzie,
• La pacienții selectați cu grijă, PT s-ar putea dovedi la fel de bine ca terapia de primă alegere a macroprolactinomului.

Mergi la:

Concluzie

Rezultatele acestui studiu de cinci ani sugerează posibilitatea tratamentului fitoterapeutic al pacienților cu macroprolactinom ca efect de reglare a hiperprolactinemiei. Această linie de tratament sa dovedit a fi demnă de a fi nu doar un adjuvant, ci, la unii pacienți, terapia de primă alegere pentru macroprolactinom. Această afirmație se bazează în special pe rezultatele încurajatoare obținute în cadrul brațului nostru PT. Cercetările viitoare ar trebui să încerce să demonstreze eficiența PT ca terapie de primă alegere capabilă să reducă hipersecreția de prolactină indusă de macroprolactinom, în timp ce rezultatele obținute cu această linie de cercetare ar trebui comparate cu noțiunile actuale privind eficiența DA.

Mergi la:

Confirmare

Suntem cel mai îndatorați tuturor pacienților noștri pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Fără ele și credința lor în beneficiile și potențialele fitoterapeutice, acest studiu nu ar fi posibil.

Mergi la:

Referințe

1. 

Asa SL. Tumorile glandei pituitare. În: Rosai J, Sobin H, editori. Institutul de Patologie al Forțelor Armate. Vol. 22. Washington DC: 1988. p. 1–120. (serie a treia). Fasc. [ Google Scholar ]2. 

Braucks GR, Naliato EC, Tabet AL, Gadelha MR, Violante AH. Aspecte clinice și terapeutice ale prolactinomului la bărbați. Arq Neuropsiquiatr. 2003; 61 :1004–1110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Guyton AC, Hall J E. Manual de fiziologie medicală. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders Company; 2003. p. 846–857. [ Google Scholar ]4. 

Horvath E, Kovacs K. Diagnosticul ultrastructural al adenoamelor pituitare umane. Microsc Rec Tech. 1992; 20 :107–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/32239508en.pdf .

6. 

Block KI, Mead MN. Efectele sistemului imunitar ale echinaceei, ginsengului și astragalului: o revizuire. Integr Cancer Ther. 2003; 2 :247–267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kanowski S, Hoerr R. Extract de Ginkgo biloba EGb 761 în demență: analize cu intenție de tratare a unui studiu randomizat de 24 de săptămâni, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo. Farmacopsihiatrie. 2003; 36 :297–303. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Kovačević N. Bazele farmacognostice. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad; 2000. p. 35–212. [ Google Scholar ]9. 

Levy A, Lightman SL. Patogeneza adenoamelor hipofizare. Endocrinologie clinică. 1993; 38 :559–557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lukić PB. Farmacognostica. Facultatea de Farmacie Universitatea din Belgrad: 1993. pp. 18–24. [ Google Scholar ]11. 

Mah PM, Webster J. Hiperprolactinemie: etiologie, diagnostic și management. Semin Reprod Med. 2001; 20 :365–374. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Pehaček Z, Sajdl P. Ergot alcaloids: Chemistry, biological effects, biotehnology. Academia din Praga. 1990:1–42. [ Google Scholar ]13. 

Pekić B. Chimia și tehnologia produselor farmaceutice – alcaloizi și uleiuri eterice. Facultatea de Tehnologie Universitatea din Novi Sad; 1983. p. 1–68. [ Google Scholar ]14. 

Yale SH, Liu K. Terapia cu Echinacea purpurea pentru tratamentul răcelii: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Arch Intern Med. 2004; 164 :1237–1241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

African Journal of Traditional, Complementary, and Alternative Medicines sunt furnizate aici prin 

amabilitatea African Traditional Herbal Medicine Supporters Initiative

Tratamentul glioblastomului cu medicamente pe bază de plante

World J Surg Oncol. 2018; 16:28.

Publicat online 2018 Feb 13. doi:  10.1186/s12957-018-1329-2

PMCID: PMC5809810PMID: 29433556

Ivo Trogrlić , Dragan Trogrlić , Darko Trogrlić ,și Amina Kadrić Trogrlić

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

În ultimii ani, au fost publicate o mulțime de studii de cercetare privind utilizarea agenților activi din plante în tratamentul tumorilor, dar nu există date despre utilizarea cu succes a remediilor pe bază de plante în tratamentul glioblastomului la om.

Metode

Fitoterapie a implicat cinci tipuri de plante medicinale pe care subiecții le-au luat sub formă de ceai, fiecare tip o dată pe zi, la intervale regulate. Trei pacienți au luat medicamente pe bază de plante împreună cu tratamentul oncologic standard, în timp ce doi pacienți au solicitat fitoterapie după finalizarea tratamentului medical. Compoziția plantelor medicinale a fost modificată atunci când a fost necesar, ceea ce depindea de rezultatele scanărilor de control folosind tehnica rezonanței magnetice nucleare și/sau tomografia computerizată.

Rezultate

La patruzeci și opt de luni de la introducerea fitoterapiei, nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, la trei pacienți; la un pacient, tumora a fost redusă și starea lui a fost stabilă, iar un pacient a trăit timp de 48 de luni, în ciuda unei tumori primare mari și a unei recidive masive, care s-a dezvoltat după terminarea tratamentului.

Concluzii

Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală s-a produs exclusiv prin utilizarea fitoterapiei merită o atenție deosebită.

Pentru a trata glioblastomul mai eficient, este necesar să se dezvolte strategii terapeutice inovatoare și medicamente care să nu se limiteze doar la domeniul medicinei convenționale. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare sunt încurajatoare și servesc drept bază bună pentru cercetări ulterioare privind posibilitățile fitoterapiei în tratamentul glioblastomului.

fundal

Glioblastomul multiform se încadrează în grupul tumorilor astrocitare. Este o tumoră intracraniană cea mai malignă, iar conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este IV [(GBM) gradul IV] [ 1]. În funcție de modul de formare, glioblastomul multiforme (GBM) este împărțit în GBM primare, care apar de novo și reprezentând aproximativ 90% din toate GMB, și GBM secundare, care apar din cauza unei progresii maligne a astrocitomului de grad inferior. În timp ce în astrocitomul pilocitar bine diferențiat (gradul OMS I), au fost înregistrate doar cazuri rare de progresie malignă, progresia la un grad superior este aproape regula în astrocitomul difuz (gradul II OMS) și anaplazic (gradul III OMS). În astrocitomul difuz, timpul mediu până la progresia în GBM este de aproximativ 5 ani, în timp ce astrocitomul anaplazic durează jumătate din timp pentru progresia malignă [ 2]]. Deși GBM secundare au un prognostic puțin mai bun decât tipurile primare, majoritatea pacienților cu astrocitom difuz și anaplazic, unde există o progresie malignă, mor în decurs de un an de la progresia în GBM [3 ] .

Rezultatele actuale obținute în tratamentul GBM sunt nesatisfăcătoare. Supraviețuirea mediană este de la 5 luni pentru pacienții cu GBM primar la 8 luni pentru cei cu GBM secundar, în timp ce o supraviețuire de cinci ani este atinsă doar la aproximativ 2% dintre pacienți [4 , 5 ] . În ultimii 15 ani, cel mai mare progres în tratamentul GBM a fost obținut prin introducerea unui agent alchilant temozolomidă (TMZ) care, împreună cu radioterapia urmată de monoterapie în 6 cicluri de 28 de zile, prelungește viața unor pacienți ( protocol Stupp-regim Stupp) [ 6]. Cu toate acestea, nici măcar această metodă de tratament nu oferă pacienților o perioadă mai lungă de timp fără boală, deoarece la pacienții care au răspuns bine la această terapie, recurența apare în medie în 7 luni [7 ] .

Utilizarea TMZ în tratamentul GBM este limitată de activitatea genei MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferaza) în celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară eficient daunele cauzate de TMZ și de alte citostatice alchilatoare utilizate în tratamentul tumorilor, ceea ce reduce semnificativ eficacitatea acestora [ 8 ].

Tăcere epigenetică a genelor supresoare tumorale prin metilarea promotorului lor este un eveniment precoce în carcinogeneză și duce la inactivarea acestor gene, ceea ce deschide calea transformării maligne a celulei [ 9 ]. Una dintre genele a cărei promotorul din celulele tumorale este frecvent metilat este MGMT. Studiile au arătat că, datorită metilării promotorului genei MGMT, reducerea expresiei acesteia are loc la aproximativ 45% dintre pacienții cu GBM, ceea ce are ca rezultat absența reparării daunelor cauzate de TMZ. Prin urmare, introducerea acestui medicament prelungește viața acestor pacienți, în timp ce în restul de 55%, din cauza nivelurilor ridicate de activitate MGMT, nu există niciun efect terapeutic [10] .]. Totuși, chiar și determinarea stării de metilare a promotorului MGMT nu garantează că acei pacienți la care tratamentul cu TMZ va avea efecte pozitive vor fi selectați cu certitudine, având în vedere că studiile recente au arătat că nu există întotdeauna o corelație între metilare. statutul MGMT și expresia proteinei pe care o codifică gena respectivă [ 11 ].

Prin urmare, un număr mare de studii care tratează această problemă urmăresc depășirea problemelor care, în tratamentul cu TMZ și alți agenți de alchilare, provoacă activitatea MGMT [12 , 13 ] .

Din păcate, deocamdată, nu există niciun indiciu că rezultatele acestor studii vor duce la progrese semnificative în tratamentul GBM, iar rezultatele modeste în prelungirea supraviețuirii după introducerea TMZ în tratamentul acestei tumori sunt departe de a fi. așteptările pacienților și ale familiilor acestora.

Există tot mai multe rapoarte care arată utilizarea remediilor pe bază de plante în tratamentul diferitelor tumori. Majoritatea acestora indică potențialele găsite la plantele din genul Artemisia L. [ 14 , 15 ]. Aceste plante își realizează activitatea antitumorală prin metabolitul său activ dihidroartemisinina (DHA) prin inhibarea proliferării celulelor tumorale [ 16 ]. Faptul că DHA este capabil să treacă prin bariera hemato-encefalică și să își atingă eficiența în tumorile cerebrale este deosebit de important [ 17 ]. Este de menționat că artemisinina și derivații săi sporesc sensibilitatea celulelor glioblastomului la radioterapie [ 18 .]. Există unele rapoarte care sugerează că DHA mărește efectele TMZ asupra celulelor gliom la șobolani, dar nu există suficiente date despre eficiența tumorilor cerebrale umane prin DHA singur sau combinat cu TMZ [19 ] .

Scopul cercetării este de a demonstra posibilitatea opririi progresiei tumorii și scăderii masei tumorale cu ajutorul ingredientelor farmacologic active găsite în remediile pe bază de plante adecvate.

Mergi la:

Metode

Cercetarea s-a desfășurat în perioada 2010 până la sfârșitul anului 2016. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), toți pacienții și-au depus fișa medicală cu un diagnostic pus pe baza inspecției unui eșantion de țesut tumoral și a unui scanarea zonei afectate folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT). Aceste date au fost folosite ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității PT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte de PT cu rezultatele scanărilor de control la care au fost supuși pacienții în timpul și după PT.

Prepararea plantelor medicinale se realizează în mai multe etape, începând cu selectarea celor mai bune plante ca ingrediente. În selecția plantelor, s-a acordat întotdeauna prioritate celor care se găsesc în natură, adică plantelor care sunt sălbatice. În comparație cu alte specii de plante, astfel de plante au obținut resursele necesare creșterii și dezvoltării lor pe cont propriu, prin care au trecut prin procesul de selecție naturală și au devenit cei mai buni reprezentanți ai lor. Mai mult, plantele crescute în natură sunt recoltate manual. Culegătorii instruiți fac o selecție la fața locului prin recoltarea numai a plantelor mature, evitându-le pe cele bolnave sau deteriorate. Plantele cultivate sunt de obicei recoltate cu mașini. Astfel, toate plantele sunt recoltate, iar separarea plantelor de calitate de cele necalitative este finalizată ulterior.

Aproximativ 80% dintre plantele care fac parte din plante medicinale sunt soiuri sălbatice, în timp ce restul de 20% sunt obținute prin reproducere.

Următoarea etapă implică uscarea plantelor. Toate plantele sunt uscate în mod natural, fără surse suplimentare de energie. Procesul de uscare este cel mai comun tip de conservare a plantelor medicinale. Umiditatea plantelor în momentul recoltării este de aproximativ 60–80%; dupa procesul de uscare nu trebuie sa fie peste 10% deoarece aceasta umiditate asigura conservarea plantelor pe perioade mai lungi de timp. Plantele uscate greșit vor putrezi ușor și își pierd proprietățile medicinale. Plantele trebuie uscate astfel încât să poată păstra materialele active și culoarea. Folium, flos și herba sunt uscate într-un strat subțire alături de curenții de aer intensificați. În timpul procesului de uscare, aceste părți ale plantei nu trebuie expuse la lumina directă a soarelui. În timpul uscării plantelor aromatice, ținem cont de temperaturile care nu depășesc 40 de grade Celsius,

Înainte de a aduce plantele uscate în camera de depozitare, acestea sunt sterilizate prin răcire rapidă la -15 °C. Din materia primă astfel pregătită, preparatele se fac chiar înainte de aplicarea lor. Toate plantele care fac parte din medicina pe bază de plante, fie că sunt soiuri sălbatice sau obținute prin reproducere, sunt din Bosnia și Herțegovina.

Fitoterapie standard

Pacienții au fost tratați cu două combinații diferite de medicamente pe bază de plante. Prima combinație a fost marcată ca fitoterapie standard (StPT). Această combinație de medicamente pe bază de plante a constat din cinci tipuri de amestecuri de plante care diferă ca compoziție (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3, preparatul 4 și preparatul 5).

Ingredientele remediului pe bază de plante sunt date în tabele 1,​,2,2,​,3,3,​,4,4, și​și55.

tabelul 1

Ingrediente pentru preparare 1

Pregătirea 1
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Herba artemisiae-alba	Artemisia absinthium L.	Asteraceae	Herba	25
Herba Artemisiae vulgaris	Artemisia vulgaris L.	Asteraceae	Herba	25
Visci albi herba	Viscum album L.	Santalaceae	Herba	25
Centaurii herba	Erythrea centaurium L.	Gentianaceae	Herba	25

Deschide într-o fereastră separată

masa 2

Ingrediente pentru preparare 2

Pregătirea 2
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Herba catariae	Nepeta cataria L.	Lamiaceae	Herba	20
Melissae folium	Melissa officinalis L .	Lamiaceae	Folium	15
Thymi herba	Thymus vulgaris L.	Lamiaceae	Herba	10
Origani herba	Origanum vulgare L.	Lamiaceae	Herba	10
Matricariae flos	Matricaria chamomilla L.	Asteraceae	Flos	10
Lupuli strobili	Humulus lupulus L.	Cannabaceae	Storobili	10
Rosmarini folium	Rosmarinus officinalis L.	Lamiaceae	Folium	5
Calendulae flos	Calendula officinalis L.	Asteraceae	Flos	5
Valerianae radix și rhzoma	Valeriana officinalis L.	Valerianaceae	Radix și rizom	5
Bursae pastoris herba	Capsella bursa pastoris L.	Brassicaceae	Herba	5
Basilici herba	Ocimmum basillicum L.	Lamiaceae	Herba	5

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 3

Ingrediente pentru preparare 3

Pregătirea 3
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Althaeae radix	Althaea officinalis L.	Malvaceae	Radix	15
Althaeae folium	Althaea officinalis L.	Malvaceae	Folium	15
Betulae folium	Betula pendula Roth	Betulaceae	Folium	15
Hyperici herba	Hypericum perforatum L.	Hypericaceae	Herba	15
Menhtae piperitae folium	Menhta piperita L.	Lamiaceae	Folium	15
Herba glechomae	Glechoma hederacea L.	Labiatae	Herba	15
Cheliodonii herba	Chelidonium majus L.	Papaveraceae	Herba	10

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 4

Ingrediente pentru preparare 4

Pregătirea 4
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală, (%)
Urticae herba	Urtica dioica L.	Urticaceae	Herba	20
Millefolii herba	Achilea millefolium L.	Compozite	Herba	20
Betulae folium	Betula pendula Roth	Betulaceae	Folium	30
Teucrii montani herba	Teucrium montanum L.	Lamiaceae	Herba	15
Centaurii herba	Erythrea centaurium L.	Gentianaceae	Herba	15

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Ingrediente pentru preparare 5

Pregătirea 5
Denumirea farmaceutică	Nume botanic	Familie	Piesa folosita	Reprezentare procentuală a , (%)
Herba catariae	Nepeta cataria L.	Lamiaceae	Herba	25
Melissae folium	Melissa officinalis L .	Lamiaceae	Folium	20
Thymi herba	Thymus vulgaris L.	Lamiaceae	Herba	15
Matricariae flos	Matricaria chamomilla L.	Asteraceae	Flos	15
Lupuli strobili	Humulus lupulus L.	Cannabaceae	Storobili	10
Rosmarini folium	Rosmarinus officinalis L.	Lamiaceae	Folium	5
Calendulae flos	Calendula officinalis L.	Asteraceae	Flos	5
Bursae pastoris herba	Capsella bursa pastoris L.	Brassicaceae	Herba	5

Deschide într-o fereastră separată

^a Procent ponderat

Pacienții au pregătit toate cele cinci medicamente pe bază de plante și le-au luat sub formă de ceai în fiecare zi, la intervale regulate. Pacienții au luat preparatul nr. 1 la 7 dimineata, nr. 2 la ora 10, nr. 3 la ora 13, nr. 4 la ora 16, și nr. 5 la 19:00 (Tabelul 6). La pacienții care au prezentat o progresie a bolii, tratamentul a fost continuat cu o combinație de medicamente din plante selectate marcate ca fitoterapie a mântuirii (PTS). Acest grup de medicamente pe bază de plante a constat din primele patru preparate care sunt incluse în compoziția fitoterapiei standard, în timp ce al cincilea preparat nu a fost inclus. Pacienții au luat această combinație de plante medicinale și de cinci ori pe zi și în felul următor: au luat preparatul nr. 1 de două ori pe zi la orele 7 și 19, iar preparatul nr. 2, 3 și 4 o dată pe zi la 10:00, 13:00 și, respectiv, 16:00. Prin prezenta, doza zilnică de preparat nr. 1 a fost dublat (Tabelul 6).

Tabelul 6

Momentul consumului și dozajului remediului pe bază de plante

	Fitoterapie standard (StPT)
Medicamentul din plante nr.	1	2	3	4	5
Timpul de a lua ceai	În fiecare zi la 7 dimineața	În fiecare zi la 10 dimineața	În fiecare zi la ora 13.00	În fiecare zi la ora 16	În fiecare zi la ora 19
Doza zilnică de ceai (cm 3 )	200	200	200	200	200
	Fitoterapie a mântuirii (PTS)
Medicamentul din plante nr.	1	2	3	4	1
Timpul de a lua ceai	În fiecare zi la 7 dimineața	În fiecare zi la 10 dimineața	În fiecare zi la ora 13.00	În fiecare zi la ora 16	În fiecare zi la ora 19
Doza zilnică de ceai (cm 3 )	200	200	200	200	200

Deschide într-o fereastră separată

Preparatele constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziție sunt măcinate la un grad standard. Sita nr. 6 (tăiat grosier) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze; sita nr. 3 a fost folosit pentru rădăcini și scoarță; iar sita nr. 2 (tăiat fin) a fost folosit pentru semințe și fructe [ 20 ]. Toate preparatele sunt preparate în același mod, iar pentru a prepara o singură doză de ceai este nevoie de 1,5 g amestec de plante și 200 cm ^{3 de apă.} Baza StPT și PTS sunt amestecurile de plante (preparatele 2, 3 și 5) care au dat rezultate bune în tratamentul macroprolactinomului [ 21 ].

În timpul urmăririi, adică la compararea stării pacienților înainte și după PT, au fost utilizați următorii indicatori cheie:

• Informații despre dimensiunea tumorii preoperatorii;
• Informații despre amploarea edemului cerebral, inclusiv utilizarea și doza de corticosteroizi;
• Informații despre tratamentul oncologic anterior și curent;
• Informații despre durata și efectele secundare ale PT;
• Informații despre valorile markerilor hepatici;

În plus față de acești indicatori, s-au păstrat înregistrări pentru alți indicatori (de exemplu, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacienților, progresia tumorii).

analize statistice

Deoarece în acest studiu sunt prezentate cinci cazuri, nu a existat nicio bază pentru construirea analizei statistice.

Mergi la:

Rezultate

Rezultatele cercetării sunt prezentate în secțiunea „ Prezentare caz ”.

Prezentarea cazului

Cazul 1

Primul raport descrie cazul unei fete de 15 ani care a dezvoltat glioblastom multiform (GBM) din astrocitomul difuz tratat anterior (Gr-2). Pacienta a suferit prima intervenție chirurgicală la Clinica de Neurochirurgie în noiembrie 2005 din cauza astrocitomului difuz diagnosticat. A doua intervenție chirurgicală a fost efectuată în august 2008, iar o inspecție a unui eșantion de țesut tumoral a arătat că este vorba despre o recidivă a unui astrocitom difuz. Ulterior, fata a fost supusă controalelor regulate și a fost evaluată pe baza constatărilor RMN care a fost efectuat în mai multe rânduri după ultima intervenție chirurgicală. La începutul anului 2010, starea pacientului s-a înrăutățit. A avut câteva crize de epilepsie, dădea semne de somnolență și avea probleme de concentrare. La 26 martie 2010, a fost efectuat un RMN de urgență, 1a).

Fig. 1

Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului nr. 1. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a martie 2010, scanare a tumorii preoperatorie. b septembrie 2010, s-a constatat prezența reziduului tumoral, dimensiuni 8 × 6 mm. c Decembrie 2010, tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. d mai 2011, a fost determinată o reducere a tumorii la 8 × 4 mm. e septembrie 2011, o reducere suplimentară a tumorii la dimensiunile 7 × 2 mm. f septembrie 2012, b fără semne radiologice ale unei tumori. g februarie 2013, la 3 ani de la diagnostic, nu există semne de tumoră. hMartie 2014, la 4 ani de la diagnostic, nu există semne radiologice și clinice de tumoră

Între timp, a avut loc o deteriorare bruscă a conștienței pacientului care a evoluat în stadiul de comă cauzată de sângerare spontană dintr-un proces patologic la nivelul creierului, motiv pentru care pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale de urgență 01 aprilie 2010, în timpul căreia un stâng- S-au efectuat craniotomie parietal-temporal-occipitală de decompresie laterală, evacuarea hematomului și reducerea unui proces expansiv. Întrucât scanarea CT postoperatorie a creierului a arătat persistența edemului cerebral și procesul expansiv, s-a efectuat o recraniotomie de decompresie și o rezecție suplimentară a procesului expansiv. După această procedură s-a efectuat al doilea control CT postoperator, iar întrucât constatările au fost satisfăcătoare, fata a fost trezită și scoasă de la ventilația mecanică controlată.

La 14 aprilie 2010, pacienta a fost supusă unei noi proceduri chirurgicale în ceea ce privește reducerea maximă a masei tumorale. Probele de țesut tumoral au fost trimise pentru analiză intraoperatorie, iar ulterior pentru analiză histopatologică detaliată. În urma analizei probelor obținute s-a ajuns la concluzia că este vorba de o tumoră glială foarte anaplazică, cu o proliferare vasculară exprimată și arii mai mari de necroză hemoragică focală. O activitate mitotică foarte mare a fost observată în cadrul tumorii. În porțiunea tumorală de-a lungul marginilor de necroză, a fost găsită o abundență de celule spumante și hemosiderofage, precum și glioză. Din punct de vedere al imunocitochimiei, 20% din celulele tumorale au dat un răspuns pozitiv la p53. Diagnosticul final a fost glioblastom multiform (GBM).

La sfârșitul lunii aprilie 2010, pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante. Combinația StPT a fost introdusă și ea a folosit-o în următoarele 33 de luni.

În perioada 17 mai 2010 – 23 iunie 2010, fata a fost internată la secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D a tumorii cerebrale (glioblastom multiform) în regiunea parietal-temporal-occipitală stângă a creierului, folosind un accelerator liniar cu o putere de 6 MW. O doză terapeutică de 56 Gy a fost administrată în 28 de fracții, împreună cu terapia însoțitoare cu capsule de temozolomid (TMZ) de 75 mg/m ²de suprafata corporala. În timpul terapiei, au apărut greață și vărsături ocazionale o dată pe zi, care au fost puse sub control de către antiemetice. A fost externată în stare generală bună. Pe lângă radioterapie și terapia cu TMZ, pacienta a folosit și plante medicinale. După finalizarea radioterapiei și chimioterapiei combinate (RT/CT), pacientul nu a mai urmat tratament oncologic, ci a continuat cu PT. Ca tratament medical a folosit medicamente antiepileptice și o doză de dexametazonă de 4 mg/zi. În septembrie 2010, a fost efectuată o scanare de control care a evidențiat prezența reziduurilor tumorale, dimensiuni 8 × 6 mm (Fig. 1b). În această perioadă a avut loc o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral; în plus, alături de PT, pacientul a continuat să utilizeze numai medicamente antiepileptice. În această perioadă se înregistrase o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral, astfel că pacientul, pe lângă PT, a continuat să ia doar medicamente antiepileptice. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară de control (NMRI) efectuată la 23 decembrie 2010 (Fig. 1c) a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanările anterioare. Următoarele scanări de control au arătat o regresie continuă a tumorii. NMRI a avut loc la 17 mai 2011 (Fig. 1d) a arătat că dimensiunile tumorii au fost 8 × 4 mm, iar scanarea efectuată la 20 septembrie 2011 (Fig. 1e) a arătat că dimensiunile tumorii au fost de 7 × 2 mm. Dispariția tumorii a fost determinată printr-o scanare de control la 19 septembrie 2012 (Fig. 1f), și NMRI efectuate la 25 februarie 2013 (Fig. 1 g) și 11 martie 2014 (Fig. 1h) nu au prezentat semne radiologice ale unei tumori. Pacienta a folosit fitoterapie timp de 27 de luni cu capacitate maximă și fără pauze, atâta timp cât au fost prezente semne radiologice ale tumorii. După aceasta, ea a continuat să folosească toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat.

Cazul 2

NMRI efectuat pe un bărbat în vârstă de 63 de ani din cauza durerilor de cap frecvente și a tulburărilor de vedere în februarie 2012 a stabilit prezența unei tumori de 26 × 24 mm (Fig. 2a). Tumora a fost localizată în regiunea temporal-occipitală pe partea dreaptă. Pacientul a fost operat pe 21 februarie 2012, iar cu acea ocazie i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. Analiza histopatologică a arătat că este vorba de glioblastom multiform (gradul IV OMS). După 4 săptămâni, tratamentul a fost continuat cu RT/CT combinat, împreună cu o doză zilnică de TMZ de 75 mg/m2 ^de suprafață corporală. Deoarece, în timpul tratamentului, pacientul a prezentat reacții adverse pronunțate (trombocitopenie); după terminarea RT/CT, monoterapia planificată cu TMZ nu a fost efectuată. La 20 iunie 2012, din cauza recidivei (Fig. 2b), pacienta a suferit o nouă intervenție chirurgicală, care a marcat încheierea tratamentului oncologic. În timpul unei alte operații, partea vizibilă a tumorii a fost îndepărtată în întregime (rezectie completă). Pacientul a început să utilizeze fitoterapie imediat după a doua intervenție chirurgicală. A fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie standard, pe care a luat-o în fiecare zi fără întrerupere în următoarele 24 de luni. După aceasta, a continuat să ia toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat. De mentionat ca pacienta folosea dexametazona in doza de 4 mg/zi la inceputul fitoterapiei. Sase luni mai tarziu, dexametazona a fost exclusa si nu a mai folosit-o pana la sfarsitul fitoterapiei. Pacientul a fost supus periodic controlului NMRI, care a arătat că, 2c, d).

Fig. 2

Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului 2. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a februarie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b iunie 2012, scanare după recurența GBM. c , d Scanările de control efectuate la 3 și 4 ani de la diagnosticul inițial nu arată semne radiologice de tumoră

Cazul 3

După probleme care s-au manifestat cu dureri de cap, dificultăți de mers, slăbiciune a membrelor drepte și tulburări psihice la o femeie în vârstă de 46 de ani, la 15 martie 2012, a fost efectuată o scanare a capului prin metoda tomografiei computerizate (CT). Cu acea ocazie, s-a observat o leziune extinsă expansivă bilateral și frontal, predominant pe partea stângă cu propagare la lobul temporal stâng și parietal stâng, măsurând 90 × 80 mm (Fig. 3a). La 27 martie 2012, a fost efectuată o rezecție maximă a tumorii. Analiza extemporă a țesutului tumoral a stabilit că este vorba de glioblastom [ glioblastom biemisferic ( gliom fluture))], iar opinia unui patolog dat la câteva zile după operație sugera că este vorba despre un astrocitom difuz (gr II). În urma intervenției chirurgicale, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar cu o putere de 6 MW. S-a administrat o doză terapeutică de 46 Gy în 23 de fracții, urmată de iradierea bazei tumorale cu o doză terapeutică de 8 Gy în 4 fracții. Cu aceasta s-a încheiat tratamentul oncologic. În august 2012, starea pacientului s-a deteriorat. La o imagistică RMN de urgență din 23 august 2012, a fost stabilită progresia tumorii, iar dimensiunile au fost 46 × 36 mm (Fig. 3b). După ce medicul ei a informat-o despre opțiunile de tratament al tumorii în această etapă, pacienta a refuzat continuarea tratamentului oncologic și a solicitat fitoterapie (PT) pe 26 august 2012.

Fig. 3

Prezentare generală a scanărilor de control ale pacientului 4. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. un CT efectuat în martie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b NMRI din august 2012 arată progresia tumorii, după care a fost introdus StPT. c NMRI efectuat în noiembrie 2012 arată oprirea progresiei după introducerea StPT. d NMRI din februarie 2013 arată o nouă progresie a tumorii după care a fost introdus PTS. e Scanările NMRI efectuate în mai 2013 arată regresia tumorii la 50 mm. f Controlul NMRI efectuat în octombrie 2014 a arătat reducerea în continuare a tumorii la 45 mm. gNMRI efectuat în aprilie 2015 a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. h Scanările efectuate în mai 2016, la 4 ani de la diagnosticul inițial, au arătat că raza tumorii a rămas aproximativ de aceleași dimensiuni ca la cele două scanări anterioare.

StPT a fost introdus și ea l-a folosit în următoarele 6 luni. Imagistica RMN de control efectuată la 3 luni după introducerea StPT (la 21 noiembrie 2012) a constatat că progresia tumorii s-a oprit (Fig. 3c); prin urmare, pacientul a continuat să utilizeze combinația de medicamente pe bază de plante. În februarie 2013, starea pacientului a început să se deterioreze, iar tratamentul cu corticosteroizi a fost introdus de urgență. S-a introdus o doză zilnică de dexametazonă de 8 mg/zi, care a fost ridicată rapid la 16 mg/zi. Imagistica RMN din 22 februarie 2013 a arătat progresia tumorii, a cărei rază era de 60 mm și care era înconjurată de un edem perifocal mare care comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). În urma acestor constatări, compoziția preparatului a fost modificată și a fost introdusă o combinație PTS de medicamente pe bază de plante în locul StPT. La scurt timp, după introducerea PTS și creșterea dozelor de dexametazonă, pacienta a simțit o îmbunătățire care s-a manifestat în principal printr-o mobilitate mai mare a membrelor. Controlul NMRI din 21 mai 2013 (Fig. 3e) a arătat o reducere a tumorii de la 60 la 50 mm, iar scanarea din 01 octombrie 2014 a arătat că raza tumorii era de 45 mm (Fig. 3f). Scanări de control suplimentare efectuate în 2015 și 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că raza tumorii era aproximativ de aceleași dimensiuni ca la scanarea din octombrie 2014. Pe parcursul regresiei tumorale a urmat scăderea edemului cerebral, astfel că doza de dexametazonă a fost redusă treptat, iar la final a fost complet exclusă. Pacientul a folosit PT cu capacitate maximă și fără pauze timp de 48 de luni. După ce o scanare de control a arătat că dimensiunile tumorii nu au fost modificate, a fost introdusă o doză redusă de ceaiuri (toate cele cinci ceaiuri, dar o dată la două zile), pe care ea a folosit-o și la momentul furnizării acestui raport.

Cazul 4

Din cauza durerilor de cap frecvente, a crizelor de epilepsie, a tulburărilor de vorbire și a rigidității jumătății drepte a corpului la o femeie de 33 de ani, în iunie 2011 a fost efectuată imagistica de urgență prin tomografie computerizată (CT). masă tumorală limitată fără necroză, situată la stânga în regiunea frontală parietal-temporal, măsurând 56 × 45 × 51 mm (Fig. 4a). O lună mai târziu, pacienta a fost supusă unei intervenții chirurgicale în cadrul căreia i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. După inspecția unei probe de țesut tumoral, a fost diagnosticat un astrocitom difuz Gr-II. După operație, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde a fost efectuată radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar de 6 MW. Tratamentul oncologic a fost completat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy în 27 de fracţiuni. O scanare de control folosind tehnica imagistică prin rezonanță magnetică nucleară (NMRI) efectuată în aprilie 2012 (Fig. 4b) a evidențiat prezența recidivei locale, cu diametrul de 5 mm, iar scanarea din septembrie 2012 a evidențiat o creștere a tumorii la 11 mm (Fig. 4c). În februarie 2013, din cauza slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o RMMN de urgență și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recidivante, de 40 mm în diametru, care se răspândea spre ganglionii bazali și mediul sagital. planul s-a deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Fig. 4d). Pacientul a început imediat să primească terapie antiedem și antiepileptice (dexametazonă 16 mg/zi), iar tratamentul oncologic a fost continuat cu introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile în doză de 200 mg/m 2 suprafață corporală, timp de 5 ^zile . în timpul fiecărui ciclu. În martie 2013, pacientul a aplicat pentru PT și a început să-l ia împreună cu TMZ. A fost introdusă imediat o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie a mântuirii. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, diametrul fiind de 22 mm la momentul respectiv (Fig. 5a). Doza de dexametazonă a fost scăzută la 8 mg/zi. După 6 cicluri de terapie cu TMZ, pacienta a finalizat tratamentul oncologic în septembrie 2013, iar tratamentul ulterioar a constat doar din PT. Singurele medicamente pe care le-a luat în continuare erau antiepileptice. Scanările de control ulterioare efectuate în februarie și octombrie 2014 au arătat o regresie continuă a tumorii (Fig. 5b, c). În cele din urmă, la 30 de luni de la introducerea PT, tumora nu a putut fi detectată la scanarea de control din 31 august 2015, iar zona neregulată punctată care a crescut postcontrast intensitatea semnalului a fost recunoscută de un medic ca o cicatrice de la intervenția chirurgicală anterioară din 2011. (Smochin. 5d). Acest pacient a folosit remedii pe bază de plante cu capacitate maximă până când nu au existat semne radiologice ale unei tumori, respectiv 30 de luni. După aceasta, ea a continuat să ia toate cele cinci ceaiuri timp de 6 luni, dar din două în două zile, ceea ce a încheiat PT.

Fig. 4

Prezentare generală a scanărilor de control până la introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. o scanare CT a unui astrocitom difuz. b RMN după terminarea tratamentului oncologic a indicat o recidivă de 5 mm. c Recidiva 11 mm. d Progresia tumorii

Fig. 5

Prezentare generală a scanărilor NMRI de control după introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a Scanare de control după finalizarea unei terapii combinate cu TMZ și FT și regresia tumorii. b , c și d Continuarea regresiei până la absența completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii a fost realizată numai cu PT.

Cazul 5

Din cauza durerilor de cap persistente și a alterării calitative a conștienței la o femeie în vârstă de 58 de ani, la 11 iulie 2011 i s-a efectuat un RMMN la cap, care a evidențiat o leziune expansivă în porțiunea frontală stângă a creierului, de 60 × 50 × 40 mm. (Smochin. 6a, b). Tumora a fost însoțită de un edem mare (Fig. 6b). Ca prim pas, dexametazona a fost inclusă cu o doză de 8 mg/zi. Intervenția chirurgicală a fost efectuată pe 25 august 2011, iar cu acea ocazie s-a efectuat o rezecție maximă a tumorii.

Fig. 6

Rezumatul cronologic al NMRI pentru pacientul 5. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a , b august 2011, o scanare a tumorii pre-operație și introducerea StPT imediat după intervenție chirurgicală. c aprilie 2014, o scanare a recidivei bilaterale și frontale și reintroducerea StPT. d noiembrie 2015, progresia tumorii și introducerea PTS. e aprilie 2015, oprirea progresiei recidivei

În perioada 08 noiembrie – 23 decembrie 2011, pacienta a fost supusă radiației cu 46 Gy, urmată de radiația bazei tumorale cu 14 Gy în 14 fracții. În timpul radiațiilor, pacientul a primit TMZ în doză de 120 mg pe zi timp de 42 de zile. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri de TMZ (240 mg în timpul fiecărui ciclu).

Pacientul a început să utilizeze fitoterapie standard împreună cu RT/CT combinat, apoi împreună cu monoterapia cu TMZ, și a continuat să o utilizeze după terminarea tratamentului oncologic. Ea a luat PT la capacitate maximă și fără întrerupere de 24 de luni. La cinci luni de la terminarea PT, pacientul a început să se plângă de o durere de cap intensă; astfel că în aprilie 2014 s-a efectuat un control NMRI, iar cu acea ocazie s-a constatat o recidivă a bolii de bază în porțiunea frontală a capului pe ambele părți, în formă de fluture. Pe partea dreaptă, proeminentă era o zonă mai mare de 56 × 47 × 43 mm în diametru, care ocupa treimea anterioară a corpului calos (Fig. 6c).

După aceste constatări, pacientul a fost reintrodus la tratament oncologic, care a constat în RT/CT combinat urmat de 6 cicluri planificate de monoterapie cu TZM în doză zilnică de 260 mg timp de 5 zile pe parcursul unui ciclu de 28 de zile. După al treilea ciclu de tratament cu TZM, pe 04 noiembrie 2014 a fost efectuat un RMN de control, care a arătat că dimensiunea zonei mai mari, situată în lobul frontal drept, care ocupa zona corpului calos, era de 73 × 49. mm (Fig. 6d). Din cauza progresiei tumorii, tratamentul cu TMZ nu a fost continuat. Cu aceasta s-a finalizat tratamentul oncologic, iar tratamentul medical a continuat cu administrarea regulată de antiepileptice și, la nevoie, terapie antiedem cu corticosteroizi sintetici.

Pacientul a continuat să utilizeze fitoterapie standard imediat după ce a fost diagnosticată recidiva. După imagistica de control efectuată la 4 noiembrie 2014, care a arătat că a existat o progresie a tumorii, a fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante PTS în loc de StPT.

Imagistica RMN de control din 26 martie 2015 a arătat că progresia ulterioară a tumorii s-a oprit. Trebuie menționat că blocarea creșterii tumorii a avut loc în momentul în care PT era singura modalitate de tratament (Fig. 6d). În decursul următoarelor 4 luni, pacientul a fost relativ stabil, iar crizele ocazionale au fost reprimate prin introducerea sau creșterea dozei de corticosteroizi (la început 8, iar ulterior 16 mg/zi dexametazonă). Cu toate acestea, la începutul lunii august 2015, a existat o deteriorare bruscă, pacientul a intrat în comă și a murit la mijlocul lui august 2015.

Mergi la:

Discuţie

În timp ce în cazul astrocitomului difuz, după transformarea malignă, se administrează protocolul standard de tratament care este utilizat în astrocitomul primar de grad înalt; odată cu progresia glioblastomului primar (GBM), nu există o strategie clară de tratament, astfel încât decizia privind alegerea terapiei trebuie luată de un medic pe baza stării generale a pacientului, a locației tumorii, si tratament anterior. Ca terapie de linia a doua (așa-numita terapie de salvare), chimioterapia cu temozolomidă (TMZ) a fost utilizată în mod obișnuit și este singurul medicament eficient în tratamentul glioblastomului recurent [22] .]. Rapoartele privind rezultatele obținute ale tratamentului GBM cu TMZ după reapariția bolii arată oprirea temporară a creșterii tumorii la un număr de pacienți. Introducerea unei doze intensive continue de TMZ de 50 mg/m ² pe zi ca tratament „de salvare” trebuie remarcată ca unul dintre cele mai valoroase rezultate, care oprește progresia ulterioară pentru o perioadă de 6 luni la 36% dintre pacienți [ 23 ] . ]. La pacienții la care, în cursul tratamentului cu TMZ, a existat o progresie a GBM, precum și la cei care au prezentat efecte secundare pronunțate în timpul primului tratament de chimioterapie, se efectuează o altă intervenție chirurgicală ca terapie de salvare.

Această lucrare relevă utilizarea fitoterapiei (PT) în tratamentul a cinci pacienți care suferă de tumori cerebrale care, pe lângă faptul că au variat în funcție de formarea tumorilor și de metoda de tratament, au variat și în funcție de gradul de edem cerebral care, cum s-a dovedit că, în cursul acestei cercetări, a afectat semnificativ eficacitatea PT și a fost un factor semnificativ care a ajutat la determinarea compoziției medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții individuali. În cursul cercetării, s-a avut grijă să nu se privească subiecții de cea mai bună metodă de tratament utilizată în prezent în tratamentul tumorilor cerebrale în medicina modernă. Astfel, pacienții 1, 4 și 5 au utilizat PT împreună cu tratamentul oncologic și au continuat să-l folosească după terminarea tratamentului, în timp ce acei pacienți care au finalizat tratamentul oncologic (pacienții 2 și 3) au fost tratați exclusiv cu PT. Există unele informații care susțin că ingredientele active din punct de vedere farmacologic aleHypericum perforatum L. planta poate scădea medicamentele antitumorale și activitatea antiepileptică [ 24 ]. Această plantă este inclusă în remediul numărul 3. Din acest motiv, pacienților expuși la chimioterapie și celor care au luat medicamente antiepileptice li s-a administrat remediul numărul 3 fără Hypericum perforatum L. Aceasta a fost singura modificare în compoziția remediilor pe bază de plante.

Primii doi pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare de cercetare au fost tratați continuu cu o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca StPT. Printre pacienții care suferă de GBM și de tumori astrocitare de grad înalt în general, există o diferență în ceea ce privește durata de supraviețuire și, până în prezent, au fost identificați mai mulți factori de prognostic care afectează rata de supraviețuire [25] .]. Identificarea factorilor de prognostic și estimarea duratei de supraviețuire pe baza acestor factori sunt importante pentru evaluarea eficacității anumitor metode de tratament și introducerea de noi medicamente în tratamentul GBM. În ultimii câțiva ani, s-au folosit date de mutație ale genelor care codifică izocitrat dehidrogenaza 1 și 2 (IDH 1 și IDH 2) ca factor de prognostic important pentru GBM. Cercetările au arătat că pacienții cu gliom cu mutație IDH trăiesc mai mult decât pacienții cu un gliom de tip sălbatic IDH [ 26 ]. O evaluare a mutației genei care codifică IDH 1 și IDH 2 a fost introdusă în practica clinică după ce pacienții noștri au fost diagnosticați; în plus, nu am putut obține date despre starea acestor gene.

Mai multe studii indică dimensiunea tumorii preoperatorii ca un factor de prognostic independent semnificativ în evaluarea duratei de supraviețuire. Studiile efectuate pe 510 subiecți cu gliom malign, dintre care 80% au avut un diagnostic de GBM, au arătat că dimensiunea tumorii este un indicator de prognostic semnificativ, independent de alte variabile de prognostic [27 ] .

Semnificația dimensiunii tumorii preoperatorii în ceea ce privește durata de supraviețuire a fost, de asemenea, subliniată într-un studiu efectuat pe 76 de subiecți care suferă de astrocitom de grad înalt, dintre care 51 au fost diagnosticați cu GBM [28 ] .

Un model matematic care a luat în considerare rata de creștere a tumorii și coeficientul de difuzie a prezis că durata de supraviețuire a pacienților cu GBM este de 158 de zile în medie, ceea ce corespunde rezultatelor studiilor menționate mai sus [29 ] . Diametrul mediu al tumorii la subiectul feminin al cărui caz a fost descris pentru prima dată în această lucrare a fost de 60 mm (D _1-3max  = (a + b + c)/3), ceea ce a plasat-o în lotul de pacienți cu prognostic prost și mai scurt. speranța de supraviețuire.

Amploarea edemului cerebral la momentul diagnosticului reprezintă un factor de prognostic semnificativ care influențează intervalul de timp de recidivă și durata de supraviețuire a pacienților care suferă de GBM, deoarece suprimă zona de infiltrare a tumorii și creează condiții pentru migrarea celulelor tumorale în porțiuni de creierul care nu este la îndemâna procedurilor chirurgicale și a radioterapiei. Prin urmare, se consideră că amploarea edemului cerebral este direct proporțională cu prezența infiltratelor de celule tumorale. De remarcat că, datorită unei perioade mai scurte între intervenție chirurgicală și recidivă, pacienții al căror volum de edem cerebral depășește 75 cm ³ supraviețuiesc pentru o perioadă semnificativ mai scurtă [ 30 ].

La primul pacient s-a constatat prin NMRI un edem extins, care a afectat aproape în totalitate emisfera stângă a creierului, astfel încât s-a așteptat în mod realist o recidivă rapidă, deși nu s-a întâmplat nici după 48 de luni de la diagnosticul inițial. .

Având în vedere dimensiunea tumorii preoperatorii, suprafețe mai mari de necroză hemoragică, un edem pe aproape întreaga emisferă stângă a creierului și un tratament oncologic incomplet, deoarece RT/CT combinat nu a fost urmat de monoterapie cu TMZ, precum și cei săraci. starea generală a pacientului, avem motive să credem că regresia reziduului tumoral și supraviețuirea îndelungată a primului subiect fără progresia bolii s-au produs datorită beneficiilor fitoterapiei.

De asemenea, tratamentul oncologic nu a fost finalizat la al doilea pacient. Este posibil ca acesta să fi fost motivul reapariției GBM la 4 luni după operație. După recidivă, a fost aleasă o altă intervenție chirurgicală ca a doua linie de apărare, având în vedere că, în timpul RT/CT combinat, pacientul a avut dificultăți în tolerarea TMZ, care este cea mai frecventă alegere de tratament în recurența GBM. Majoritatea studiilor care s-au ocupat de analiza eficacității unei a doua intervenții chirurgicale în tratamentul GBM, inclusiv un studiu major efectuat pe 208 pacienți, evidențiază că aceasta nu prelungește supraviețuirea pacienților, adică beneficiile unei secunde intervențiile chirurgicale cu privire la GBM pentru pacienți sunt minime sau inexistente [ 31]. Având în vedere că pacientul, în ciuda revenirii tumorii la scurt timp după intervenție chirurgicală, nu a prezentat niciun semn de progresie a bolii la 48 de luni de la diagnosticul inițial, este destul de sigur să spunem că utilizarea medicamentelor pe bază de plante a contribuit la o supraviețuire atât de lungă. .

Pacient tratat cu fitoterapie a mântuirii

La al treilea subiect, progresia tumorii a avut loc la scurt timp după terminarea RT (Fig. 3b), astfel că pacientului i-a fost propusă o nouă procedură chirurgicală. După ce un medic a informat pacientul despre riscurile pe care le prezenta o altă intervenție chirurgicală, pacientul a refuzat continuarea tratamentului și a început cu PT în august 2012. StPT a fost introdus ca primă alegere de tratament. Acesta a fost singurul subiect din cinci care, după progresia tumorii, nu a continuat tratamentul oncologic. Pe toată durata PT, singurele medicamente pe care pacientul le luase erau antiepileptice și, atunci când era necesar, corticosteroizii.

La acest subiect, au existat evaluări diferite ale gradului tumorii. Un raport chirurgical a indicat în mod clar o tumoare foarte vascularizată, necrotică în porțiunea sa centrală, ceea ce sugera că este cel mai probabil GBM și care a fost confirmată de analiza extemporă. Pe de altă parte, patologul a susținut că proba obținută nu a prezentat necroză, că proliferarea vaselor de sânge nu a fost exprimată și că indicele de proliferare, măsurat prin anticorpi Ki-67, a fost scăzut, ceea ce l-a determinat la concluzia că a fost un astrocitom difuz (gr-II).

Se știe că, în interiorul unei tumori, există adesea regiuni cu grad diferit de diferențiere și că, în astfel de cazuri, gradul tumorii este determinat de regiunea cel mai puțin diferențiată. În raportul său, chirurgul a menționat clar prezența necrozei, care este incompatibilă cu diagnosticul de astrocitom difuz și anaplazic [ 32 ]. În raportul de patologie, anatomopatologul a susținut că în proba de țesut pe care a primit-o nu existau semne de necroză, ceea ce sugerează că nu a fost respectată procedura de prelevare de țesut din porțiunea regiunii cel mai puțin diferențiate, ceea ce l-a determinat pe patolog să facă concluzie greșită cu privire la gradul tumorii.

Progresia tumorii la scurt timp după terminarea radioterapiei este un argument în plus că, în cazul acestui pacient, tumora era GBM. În ciuda unei încetări încurajatoare a creșterii tumorii după introducerea StPT (Fig. 3c), 6 luni mai târziu, pacientul prezintă o creștere suplimentară a volumului edemului cerebral, care era foarte compresiv și comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). Edemul cerebral reduce semnificativ concentrația de medicamente utilizate de medicina modernă pentru combaterea tumorilor creierului prin punerea presiunii asupra vaselor de sânge, ceea ce duce la crearea de zone hipoxice și, în consecință, la un flux redus de medicamente către celulele tumorale. 33]. În acest caz specific, este probabil ca edemul cerebral să obstrucționeze fluxul ingredientelor active farmacologic din medicamentele pe bază de plante, ceea ce le-a redus eficacitatea. Pentru a depăși această problemă, s-a decis ca compoziția amestecului să fie modificată și să se introducă o fitoterapie a mântuirii (PTS) în locul StPT. Această modificare a dublat doza zilnică de preparat 1, despre care se credea că are cel mai mare potențial în lupta împotriva tumorii, dar cantitatea zilnică de ceai a rămas aceeași. În același timp, doza de dexametazonă a pacientului a fost crescută la 16 mg/zi. La scurt timp după această intervenție, starea generală a pacientului a început să se îmbunătățească. Cu siguranță, noua combinație de remedii pe bază de plante este responsabilă pentru această îmbunătățire a sănătății, dar şi pentru reducerea volumului edemului cerebral care a apărut după introducerea de doze mari de dexametazonă. Eficacitatea noilor combinații de medicamente pe bază de plante a fost confirmată printr-un control NMRI ulterior care a fost efectuat 3 luni mai târziu, care a arătat regresia tumorii (Fig. 3e). În următoarele 18 luni, raza tumorii s-a redus cu încă 5 mm (Fig. 3f), și scanări de control efectuate în cursul anului 2015 și la începutul anului 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că dimensiunile tumorii nu s-au modificat. La momentul depunerii acestei lucrări, pacienta încă mai folosea medicamente din plante, la 4 ani de la introducerea PT.

Rezultatele obținute la acest subiect reprezintă partea cea mai semnificativă a acestei lucrări, nu numai din cauza încetării progresiei tumorale și a reducerii acesteia, care s-a produs exclusiv datorită utilizării PT, ci și pentru că această combinație introdusă ulterior de amestecuri de plante a devenit un model pentru tratamentul pacienţilor a căror tumoră este însoţită de un grad ridicat de edem cerebral şi a celor care au un prognostic extrem de prost.

Al patrulea pacient a solicitat PT după transformarea malignă a astrocitomului difuz tratat anterior (Fig. 4a). Controlul NMRI efectuat în februarie 2013 (Fig. 4d), comparativ cu scanarea din septembrie 2012 (Fig. 4c), a arătat o creștere semnificativă a dimensiunii tumorii însoțită de edem extins care a afectat cea mai mare parte a emisferei stângi a creierului. O progresie spre un grad superior a avut loc destul de repede, ceea ce era de așteptat, având în vedere că în astrocitomul difuz, un indice proliferativ mediu măsurat prin anticorpi Ki-67 este de aproximativ 2,5%, în timp ce la acest pacient, numărul de celule divizate a fost de 4-5. %, sugerând posibilitatea unei transformări maligne mai rapide [ 32 ]. După progresie, pacientul a fost introdus în TMZ în 6 cicluri, de 28 de zile fiecare, cu 200 mg/m2 ^de TMZ pe zi, timp de 5 zile din fiecare ciclu.

PT a fost introdus împreună cu TMZ. Deoarece cazurile descrise anterior au arătat că StPT are un efect limitat asupra tumorilor însoțite de un edem cerebral mare, prima alegere de tratament pentru acest pacient a fost PTS. Pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante împreună cu TMZ, ceea ce duce la concluzia că regresia tumorii în acel timp se datorează utilizării combinate a PT și TMZ (Fig. 5a). Descrierea cazului subiectului este, conform descoperirii noastre, prima dovadă a sinergiei de succes a remediilor pe bază de plante și chimioterapiei în tumorile cerebrale umane.

Cu toate acestea, reducerea suplimentară a tumorii în perioada în care singura metodă de tratament a fost PT poate fi atribuită exclusiv medicamentelor pe bază de plante (Fig. 5b–d).

La al cincilea pacient, din cauza dimensiunii preoperatorii a tumorii și a unui edem perifocal mare (Fig. 6a, b), era de așteptat o progresie rapidă întrucât acești factori de prognostic o plasaseră într-un grup de pacienți cu prognostic prost, a căror supraviețuire a fost în medie de 6 luni, indiferent de tratamentul administrat. Contrar așteptărilor, o recidivă a fost diagnosticată la 30 de luni de la diagnosticul inițial. Este cert că utilizarea remediilor pe bază de plante, activitatea combinată de radio/chimioterapie și PT, precum și utilizarea continuă a remediilor din plante după terminarea terapiei oncologice, au contribuit la o perioadă atât de lungă fără recidivă. Scanările de control efectuate în aprilie 2014 au arătat prezența unei tumori masive care a afectat ambele emisfere ale creierului (Fig. 6c).

Deoarece au existat indicii că fitoterapie anterioară a ajutat anterior pacientul, StPT a fost reintrodus imediat cu o RT/CT combinată. După 3 cicluri de monoterapie cu TMZ și StPT, o imagistică de control efectuată în noiembrie 2014 a arătat progresia tumorii (Fig. 6d). După aceea, compoziția medicamentelor pe bază de plante a fost modificată și a fost introdus PTS în locul StPT. Imagistica de control efectuată în martie 2015 a arătat o încetare a creșterii tumorii, în timp ce dimensiunile tumorii au rămas aceleași (Fig. 6e). În decursul următoarelor 4 luni după imagistica de control, starea pacientului a fost stabilă, cu introducerea ocazională a terapiei antiedem cu corticosteroizi. La începutul lunii august 2015, starea pacientului s-a deteriorat, a intrat în comă și a murit la scurt timp, la 4 ani de la diagnosticul inițial.

Rezultatele obținute prin introducerea PTS la pacienții 3 și 5 după progresia tumorii și utilizarea PTS la pacientul 4 ca primă alegere de tratament, arată că această combinație de medicamente din plante poate avea loc în tratamentul pacienților cu un prognostic prost. Utilizarea fitoterapiei standard la primii doi pacienți și parțial la pacientul 5 a contribuit, fără îndoială, la supraviețuirea lor pe mai mulți ani fără progresia tumorii. Eficacitatea acestei combinații de plante medicinale poate fi explicată, printre altele, prin gradul redus de edem cerebral după intervenție chirurgicală și demonstrează că această combinație de plante poate ajuta pe cei care suferă de GBM acolo unde edem cerebral nu obstrucționează fluxul de substanțe active farmacologic. ingrediente pentru celulele tumorale.

Această lucrare de cercetare a arătat că tratamentul oncologic și tratamentul cu medicamente din plante nu se exclud reciproc, ceea ce deschide posibilitatea utilizării simultane a acestor două metode de tratament.

Pacienții au luat PT timp de 24 până la 48 de luni. În perioada în care au luat PT, indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut contraindicații și nici tratamentul cu plante medicinale nu le-a creat probleme. Cercetările despre hepatotoxicitatea derivatului artemisininei combinate cu TMZ au arătat că această combinație poate duce la afectarea ficatului [ 34 ]. Cu toate acestea, în aceste cercetări, au menționat concentrații de derivați de artemisinină care sunt mult mai mari decât cele din genul Artemisia L. expuși pacienților sub formă de ceai. Pacienții au urmărit markerii hepatici în mod regulat și nici măcar o dată această analiză a arătat o creștere mai semnificativă a markerilor.

Durata PT nu este definită cu precizie, iar timpul optim de utilizare a acestuia rămâne necunoscut, dar cert este că trebuie luat atâta timp cât există semne clinice sau radiologice ale unei tumori. Astfel, la momentul publicării acestei lucrări de cercetare, tratamentul pacientului nr. 4 cu medicamente pe bază de plante nu fusese încă finalizat, deși trecuseră 4 ani de la introducere. Rezultatele finale obținute la acel pacient, dar și la alți pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare, vor fi prezentate ca parte a raportului privind rezultatele utilizării PT în tratamentul GBM, care va include un număr mai mare de subiecte.

Această cercetare este încă în desfășurare și se așteaptă să ofere date mai fiabile cu privire la posibilitățile de utilizare a medicamentelor pe bază de plante în tratamentul GBM și să ofere răspunsuri cu privire la posibilitatea activității combinate a remediilor din plante și a tratamentului oncologic. Cursul acestei cercetări a fost în mare măsură determinat de rezultatele prezentate în această lucrare, care au impus PTS ca primă alegere în tratamentul tuturor pacienților.

Mergi la:

Concluzie

Rezultatele prezentate în această lucrare sugerează posibilitatea introducerii PT ca o metodă complet nouă și inofensivă de tratare a GBM. Este destul de sigur să concluzionăm că introducerea PT ca tratament suplimentar la pacienții care urmează tratament oncologic sau ca monoterapie în acele cazuri în care tratamentul a fost finalizat contribuie la calitatea tratamentului și prelungește supraviețuirea pacienților. Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală a avut loc exclusiv datorită utilizării medicamentelor pe bază de plante indică în special o astfel de concluzie.

Mergi la:

Mulțumiri

Le suntem recunoscători tuturor pacienților noștri și familiilor lor pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Această lucrare nu ar fi putut fi creată fără ei și fără credința lor în posibilitățile de tratament oferite de fitoterapie.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de firma „DREN” Ltd. cu sediul în Žepče, Bosnia și Herțegovina.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Partajarea datelor nu este aplicabilă acestui articol, deoarece nu au fost generate sau analizate seturi de date în timpul studiului curent.

Mergi la:

Abrevieri

CT	Tomografie computerizata
DHA	Dihidroartemisinina
GBM	Glioblastom multiform
IDH 1	Izocitrat dehidrogenaza 1
IDH 2	Izocitrat dehidrogenaza 2
MGMT	O6-metilguanin-ADN metiltransferaza
NMRI	Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară
PT	Fitoterapie
PTS	Fitoterapie a mântuirii
RT/CT	Radiochimioterapia combinată
StPT	Fitoterapie standard
TMZ	Temozolomidă
OMS	Organizația Mondială a Sănătății

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

IT, DT*, DT și AKT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT* a scris manuscrisul. IT a reeditat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. * Dragan.

Mergi la:

Note

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Consimțământul pentru publicare a fost obținut de la fiecare participant la studiu.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 (2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ohgaki H, Watanabe K, Peraud A, Biernat W, von Deimling A, Yasargil MG, Yonekawa Y, Kleihues P. A case history of glioma progression. Acta neuropathol. 1999; 87 :525–532. doi: 10.1007/s004010051024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Tso CL, Freije WA, Day A, Chen Z, Merriman B, Perlina A, Lee Y, Dia EQ, Yoshimoto K, Mischel PS, Liau LM, Cloughesy TF, Nelson SF. Profiluri de transcripție distincte ale subgrupurilor de glioblastom primar și secundar. Cancer Res. 2006;66:159–67. [ PubMed ]4. 

Ohgaki H, Kleihues P. Căi genetice către glioblastom primar și secundar. Sunt J Pathol. 2007; 170 (5):1445–1453. doi: 10.2353/ajpath.2007.070011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

McLendon RE, Halperin EC. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian este exagerată? Cancer. 2003; 98 (8):1745–1748. doi: 10.1002/cncr.11666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie, Institutul Național al Cancerului al Grupului de Studii Clinice din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Oh J, Sahgal A, Sanghera P, Tsao MN, Davey P, Lam K, Symons S, Aviv R, Perry JR. Glioblastom: modele de recurență și eficacitatea tratamentelor de salvare. Can J Neurol Sci. 2011; 38 :621–625. doi: 10.1017/S0317167100012166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Blanc JL, Wager M, Guilhot J, Kusy S, Bataille B, Chantereau T, Lapierre F, Larsen CJ, Karayan-Tapon L. Corelația caracteristicilor clinice și starea de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neuro-Oncol. 2004; 68 :275–283. doi: 10.1023/B:NEON.0000033385.37098.85. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Ehrlich M. Metilarea ADN-ului în cancer: prea mult, dar și prea puțin. Oncogene. 2002; 21 (35):5400–5413. doi: 10.1038/sj.onc.1205651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R Silențiază gena MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Grasbon-Frodl EM, Kreth FW, Ruiter M, Schnell O, Bise K, Felsberg J, Reifenberger G, Tonn JC, Kretzschmar HA. Omogenitatea intratumorală a hipermetilării promotorului MGMT, așa cum s-a demonstrat în specimenele stereotactice în serie din astrocitoame și glioblastoame anaplazice. Int J Cancer. 2005; 121 :2458–2464. doi: 10.1002/ijc.23020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Neff T, Beard BC, Peterson LJ, Anandakumar P, Thompson J, Kiem HP. Chimioprotecția policlonală împotriva temozolomidei într-un model animal mare de terapie genică de rezistență la medicamente. Sânge. 2005; 105 :997–1002. doi: 10.1182/blood-2004-08-3169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Gururangan S, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, 2nd, Friedman HS. Studiu de fază 1 cu temozolomidă (TMZ) plus irinotecan (CPT-11) plus O6 ^– benzilguanină (O6 ^– BG) la adulți cu gliom malign recurent. Cancer. 2009; 115 (13):2964–2970. doi: 10.1002/cncr.24336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Kim SH, Chun SY, Kim TS. Interferonul-alfa îmbunătățește diferențierea indusă de artemisinina a celulelor leucemiei HL-60 printr-o cale PKC alfa/ERK. Eur J Pharmacol. 2008; 587 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.03.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Sadava D, Phillips T, Lin C, Kane SE. Transferrina învinge rezistența la medicamente la artemisinină în celulele umane de carcinom pulmonar cu celule mici. Rac Lett. 2002; 179 :151–156. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00005-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

ZS Z, Wang J, YB S, și colab. Dihidroartemisinina crește eficacitatea temozolomidei în celulele gliomului prin inducerea autofagiei. Oncol Lett. 2015; 10 (1):379–383. doi: 10.3892/ol.2015.3183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Xie LH, Li Q, Zhang J, Weina PJ. Farmacocinetica, distribuția tisulară și echilibrul de masă al dihidroartemisininei radiomarcate la șobolani masculi. Malar J. 2009; 8 :112. doi: 10.1186/1475-2875-8-112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rodel C, Rodel F. Un efect radiosensibilizant al artesunatului în celulele de glioblastom este asociat cu o expresie diminuată a inhibitorului supraviețuirii proteinei apoptozei. Radiother Oncol. 2012; 103 :394–401. doi: 10.1016/j.radonc.2012.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Huang XJ, Li CT, Zhang WP, Lu YB, Fang SH, Wei EQ. Dihidroartemisinina potențează efectul citotoxic al temozolomidei în celulele de gliom C6 de șobolan. Farmacologie. 2008; 82 :1–9. doi: 10.1159/000125673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Trogrlic I, Trogrlic D, Trogrlic Z. Tratamentul progresiei astrocitomului difuz prin medicina pe bază de plante: raport de caz. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2016; 13 :1–4. doi: 10.21010/ajtcam.v13i6.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Trogrlić I, Trogrlić D, Trogrlić Z. Influența fitoterapiei asupra mărimii macroprolactinomului. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9 (2):277–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II al temozolomidei versus procarbazină la pacienții cu glioblastom multiform la prima recădere. Br J Cancer. 2000; 83 (5):588–593. doi: 10.1054/bjoc.2000.1316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, Shields C, Kirby S, Macdonald DR, Eisenstat DD, Thiessen B, Forsyth P, Pouliot JF. Studiu de fază II cu temozolomidă intensă în doză continuă în gliom malign recurent: studiu RESCUE. J Clin Onc. 2010; 28 (12):2051–2057. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5520. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Borrelli F, Izzo AA. Interacțiuni plante-medicament cu sunătoare ( Hypericum perforatum ): o actualizare a observațiilor clinice. AAPS J. 2009; 11 (4): 710. doi: 10.1208/s12248-009-9146-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Hulshof MC, Koot RW, Schimmel EC, Dekker F, Bosch DA, González González D. Factori prognostici în glioblastomul multiform.10 ani de experiență a unei singure instituții. Strahlenther Onkol. 2001; 177 (6):283–290. doi: 10.1007/PL00002409. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL. O revizuire practică a corelațiilor prognostice ale biomarkerilor moleculari în glioblastom. Focus neurochirurgical. 2015; 38 :E4. doi: 10.3171/2015.1.FOCUS14755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Wood JR, Green SB, Shapiro WR. Importanța prognostică a dimensiunii tumorii în glioamele maligne: un studiu de scanare tomografică computerizată de către grupul de cooperare cu tumori cerebrale. J Clin Oncol. 1988; 6 (2):338–343. doi: 10.1200/JCO.1988.6.2.338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Würschmidt F, Bünemann H, Heilmann HP. Factori de prognostic în gliom malign de grad înalt. O analiză multivariată a 76 de cazuri cu radioterapie postoperatorie. Strhlentherapie und Onkologie. 1995; 171 (6):315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Swanson KR, Alvord EC, Jr, Murrau JD. Tumorile cerebrale virtuale (glioame) sporesc realitatea imagistică medicală și evidențiază inadecvarea terapiei curente. Br J Cancer. 2002; 86 :14–18. doi: 10.1038/sj.bjc.6600021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Seidel C, Dörner N, Osswald M, Wick A, Platten M, Bendszus M, Wick W. Does age matter?—a IRM study on peritumoral edemul in new-diagnosed primary glioblastom. BMC Cancer. 2011; 11 (1):127–131. doi: 10.1186/1471-2407-11-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Clarke JL, Ennis MM, Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, Deangelis LM, Robins HI, Lieberman FS, Fine HA, Abrey L, Gilbert MR, Mehta M, Kuhn JG, Aldape KD, Lamborn KR, Prados MD. Consorțiul North American Brain Tumor. Este intervenția chirurgicală la progresie un marker de prognostic pentru o supraviețuire îmbunătățită fără progresie la 6 luni sau supraviețuirea globală pentru pacienții cu glioblastom recurent? Neuro-Oncologie. 2011; 13 (10):1118–1124. doi: 10.1093/neuonc/nor110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, Horstmann S, Jourde B, Fahey M, Schuler D, Probst-Hensch NM, Yasargil MG, Yonekawa Y, Lutolf U, Kleihues P, Ohgaki H. Studiu bazat pe populație asupra incidenței , ratele de supraviețuire și modificările genetice ale astrocitoamelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta neuropathol. 2004; 108 :49–56. doi: 10.1007/s00401-004-0861-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Schoenegger K, Oberndorfer S, Wuschitz B, Struhal W, Hainfellner J, Prayer D, Heinzl H, Lahrmann H, Marosi C, Grisold W. Edemul peritumoral la RMN la diagnosticul inițial: un factor de prognostic independent pentru glioblastom? Eur J Neurol. 2009; 16 (7):874–878. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02613.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Efferth T, Schöttler U, Krishna S, Schmiedek P, Wenz F, Giordano FA. Hepatotoxicitate prin tratamentul combinat de temozolomidă, artesunat și plante chinezești la un pacient cu glioblastom multiform: raport de caz revizuire a literaturii. Arch Toxicol. 2017; 91 (4):1833–1846. doi: 10.1007/s00204-016-1810-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

World Journal of Surgical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

O reevaluare a Timozinei Alpha1 în terapia cancerului

Claudio Costantini^1 * ,Marina M. Bellet¹ ,Marilena Pariano¹ ,Giorgia Renga¹ ,Claudia Stincardini¹ ,Allan L. Goldstein² , Enrico Garaci ³ și Luigina Romani^1 *

• ¹ Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Perugia, Perugia, Italia
• ² Departamentul de Biochimie și Medicină Moleculară, Școala de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea George Washington, Washington, DC, Statele Unite ale Americii
• ³ Universitatea San Raffaele și IRCCS San Raffaele, Roma, Italia

Thymosin alpha1 (Tα1), o peptidă endogenă izolată pentru prima dată din țesutul timic la mijlocul anilor 60, a câștigat o atenție considerabilă pentru activitatea sa imunostimulatoare care a condus la aplicarea sa în diverse stări patologice, inclusiv cancer. Studiile pe modele animale și pacienți umani au arătat rezultate promițătoare în diferite tipuri de afecțiuni maligne, în special atunci când Tα1 a fost utilizat în combinație cu alte terapii chimio- și imune. Din acest motiv, progresele în cunoștințele noastre cu privire la rolul adjuvant al lui Tα1 s-au mutat în paralel cu dezvoltarea de noi terapii pentru cancer într-un mod în care Tα1 a fost integrat în paradigmele și protocoalele în schimbare și testat pentru o eficacitate și siguranță sporite. Imunoterapia împotriva cancerului a cunoscut recent un impuls extraordinar în urma dezvoltării și aplicării clinice a inhibitorilor punctelor de control imune. Prin dezlănțuirea întregului potențial al răspunsului imunitar adaptiv, se aștepta ca inhibitorii punctelor de control să fie foarte eficienți împotriva tumorilor, dar în curând a devenit clar că o aplicare pe scară largă și de succes nu a fost simplă și au apărut în mod clar deficiențe în eficacitate și siguranță. Acest scenariu a condus la dezvoltarea de concepte noi în imunoterapie și la proiectarea de protocoale combinate pentru a depăși aceste limitări, deschizând astfel noi oportunități pentru aplicarea Tα1. Aici, rezumăm într-o perspectivă istorică utilizarea lui Tα1 în cancer, cu referire în special la melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar. Vom discuta limitele actuale ale inhibitorilor punctelor de control în practica clinică și mecanismele care stau la baza unei potențiale aplicări a Tα1 în protocoalele combinate.

Timozina α1: Originea

Originea timozinei datează din 1961 când s-a demonstrat că timectomia neonatală a avut consecințe grave asupra capacității imunologice a nou-născuților ( 1 ). Aceste efecte au inclus o deficiență marcată a populațiilor de limfocite din sânge și țesutul limfoid, incapacitatea de a provoca răspunsuri imune mediate de celule și de a produce anticorpi ca răspuns la administrarea unor antigene și dezvoltarea unui sindrom descris ca boală de pierdere, caracterizată prin un eșec de a crește într-un ritm normal cu atrofia țesutului limfoid ( 1 ). Astfel de efecte ar putea fi prevenite prin grefele timice, care erau încă eficiente atunci când erau închise în camere impermeabile la celule, ducând astfel la eforturi majore de a izola și caracteriza factorii timici solubili, biologic activi ( 1 ) .– 3 ). Goldstein şi colab. a raportat pentru prima dată prepararea și purificarea parțială a unui factor timic, numit timozină, care a fost capabil să induce limfocitopoieza la șoarecii CBA ( 4 ), să prevină pierderea bolii ( 5 ) și să restabilească competența imunologică la șoarecii timectomizați, testat de grefa-vs. răspunsurile -gazdă ( 6 ) și alogrefei de piele ( 7 ). Acest preparat de timozină, denumit fracțiunea de timozină 3, a fost purificat în continuare pentru a produce un preparat foarte activ, fracțiunea de timozină 5, care putea fi preparată în cantități mari și era adecvată pentru uz clinic ( 8 ) .). Fracția de timozină 5 conține cel puțin 40 de polipeptide, cu greutate moleculară cuprinsă între 1.000 și 15.000 Da și puncte izoelectrice la pH 3,5–9,5, pe baza cărora peptidele individuale sunt desemnate ca α (puncte izoelectrice sub 5), β (5,0–7,0) , și γ (peste 7,0). Prima peptidă izolată din țesutul timic a fost în regiunea α și denumită timozină alfa 1 (Tα1) ( 9 ), caracterizată ca o peptidă acidă acetilată N-terminală de 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3.108 Da, activă în teste in vitro și in vivo ale diferențierii și funcției celulelor T ( 9 ).

Timozina α1 și cancerul: justificarea și studiile clinice timpurii

Pe baza activităților imunostimulatoare ale timozinei, studiile clinice timpurii au evaluat eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 la pacienții cu imunodeficiențe primare, precum și la pacienții cu cancer (2 ) . Rațiunea utilizării timozinei la pacienții cu cancer ar fi creșterea capacităților imune cu două scopuri: combaterea mai eficientă a tumorii și prevenirea infecțiilor oportuniste. În plus, utilizarea timozinei ar contracara efectele secundare imunosupresoare asociate chimioterapiei și radioterapiei convenționale ( 10 ). Primul studiu clinic de fază I cu Tα1 a fost efectuat la Institutul Național al Cancerului ( 11) în timp ce studiile clinice ulterioare au fost aprobate de Programul de modificare a răspunsului biologic (BRMP), din cadrul Diviziei de Tratament al Cancerului, cu responsabilitatea de a promova dezvoltarea substanțelor biologice, inclusiv fracțiunile de timozină V și Tα1, care au eficacitate terapeutică în cancer ( 12 ) . . Drept urmare, studiile sponsorizate de BRMP au indicat dovezi atât ale răspunsului clinic antitumoral, cât și ale modificării biologice la pacienții cu sarcină tumorală relativ mică și care au primit radioterapie locală, în timp ce activitate clinică sau biologică mică a fost observată la pacienții cu boală avansată (10 , 12 ) . Administrarea de timozină a fost asociată cu un profil de siguranță favorabil ( 10). Screeningul preclinic nu a evidențiat îmbunătățirea activității tumoricide a celulelor Natural Killer (NK) și a macrofagelor, dar creșterea răspunsurilor celulelor T în urma stimulării in vitro și in vivo , inclusiv eficacitatea antitumorală în modelele de metastază experimentală și spontană bazate pe melanom B16 ( 12 ) . ).

Timozina α1 și cancerul: de la studiile clinice timpurii la starea actuală

Au fost efectuate mai multe studii pe o varietate de tumori pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în terapia cancerului de la primele studii clinice până în anii mai recenți. În secțiunile următoare, vom prezenta și discuta studiile efectuate pe modele murine și pacienți umani cu melanom, carcinom hepatocelular și cancer pulmonar fără celule mici, pentru care s-au acumulat mai multe dovezi (Tabelul 1 ) .Tabelul 1

TABELUL 1 . Studii preclinice și clinice cu Tα1 în cancer și hepatită cronică B și C.

Timozina α1 și Melanomul

Primele observații conform cărora Tα1 ar putea juca un rol protector în melanom au venit din munca lui Ishitsuka și colab. care a arătat anterior că Tα1 a fost capabil să protejeze șoarecii imunodeprimați cu 5-flurouracil de infecția cu agenți patogeni oportuniști ( 13 ). Autorii au întrebat dacă Tα1 ar putea proteja în mod similar șoarecii imunodeprimați cu citostatice sau iradiere cu raze X și inoculați cu melanom B16 sau celule leucemice, de creșterea metastatică ( 14 , 15 ). Ca rezultat, s-a descoperit că Tα1 crește supraviețuirea și reduce incidența metastazelor prin prevenirea reducerii activității celulelor NK și păstrarea integrității barierei de răspândirea celulelor tumorale ( 14 , 15) .). Pe aceeași linie, și trecând de la observația lor anterioară conform căreia Tα1 și αβ-IFN ar putea stimula activitatea celulelor NK la șoarecii imunosuprimați cu ciclofosfamidă (Cy) (16), Pica și coautorii au demonstrat că șoarecii au inoculat melanom B16 sau carcinom pulmonar Lewis (LLC). ) celulele au restabilit activitatea celulelor NK dacă au fost tratate cu Ta1 și aβ-IFN la 10 zile după inocularea tumorii ( 17 , 18 ). Deoarece tratamentele unice au fost ineficiente, rezultatele celor două studii au fost interpretate ca lipsă de celule NK mature la afectarea imunității prin chimioterapie sau creșterea tumorii, Tα1 promovând maturarea progenitorilor care au devenit receptivi la stimularea αβ-IFN cu potențial citolitic crescut ( 16 – 19). Efectele antitumorale au fost îmbunătățite la șoarecii purtători de melanom B16 prin chimio-imunoterapie combinată cu Cy, doze mari de Tα1 și doze mici de αβ-IFN ( 20 ).

O capacitate similară a lui Tα1 de a induce maturarea progenitorilor în celulele citolitice mature a fost, de asemenea, emisă ipoteza într-un studiu care utilizează tratamentul combinat cu Tα1 și IL-2 ( 19 , 21 ), un rezultat în conformitate cu capacitatea lui Tα1 de a induce IL. expresia receptorului -2 ( 22 , 23 ). În mod colectiv, aceste studii sugerează că pre-tratamentul cu Tα1 ar putea restabili capacitatea de stimulare atât a αβ-IFN, cât și a IL-2 cu un profil de siguranță favorabil și poate fi utilizat ca adjuvant în terapia cancerului.

Pe baza acestor observații și determinat de un studiu care arată că tratamentul combinat cu Cy, Tα1 și IL-2 a fost superior agenților individuali sau combinației Cy cu fie Tα1, fie IL-2, în îmbunătățirea supraviețuirii șoarecilor cu LLC ( 24 ), a fost efectuat un studiu de fază II cu pacienți cu melanom metastatic tratați cu dacarbazină, Tα1 și IL-2 ( 25 ). Deși absența unui grup tratat numai cu dacarbazină a împiedicat compararea între diferitele regimuri, rezultatele au fost promițătoare, cu răspunsuri obiective observate la 36% dintre pacienți și fără probleme speciale de siguranță, fără toxicitate suprapusă și interferență între diferiți agenți ( 25 ) .). Un al doilea studiu deschis de fază II a fost efectuat de același grup pentru a evalua eficacitatea dacarbazinei, Tα1 și IFNα la pacienții cu melanom metastatic avansat ( 26 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 50% dintre pacienți fără toxicități suplimentare. Mai mult, evaluarea imună la doisprezece pacienți a evidențiat efecte benefice asupra activității celulelor NK și asupra numărului de celule CD4+ după suprimarea indusă de dacarbazină în comparație cu pacienții cu melanom potriviți tratați cu dacarbazină în monoterapie.

Pe baza acestor rezultate și a noțiunii consolidate că combinația dintre imunoterapie și chimioterapie poate fi benefică în melanom datorită imunogenității sale, a fost efectuat un studiu de fază II, multicentric, deschis, randomizat, cu doze variate, pentru a investiga siguranța și eficacitatea diferitelor doze de Tα1 în combinație cu dacarbazină și cu sau fără IFNα în melanomul stadiul IV ( 27 ). Acest studiu a confirmat că administrarea de Tα1 nu a dus la o toxicitate suplimentară, în timp ce crește eficacitatea tratamentului, așa cum este evident din rata mai mare a beneficiului clinic și o tendință spre îmbunătățirea OS și PFS mai mare cu orice regim care conține Tα1 ( 27 ) .). În timp ce mecanismul (mecanismele) care stau la baza acestor efecte sunt necunoscute, dar care implică probabil activitățile imunomodulatoare ale lui Tα1, acest studiu încurajează în continuare utilizarea lui Tα1, în combinație cu chimioterapia, în tratamentul melanomului metastatic. Acest concept a fost susținut de un program de utilizare compasivă Tα1 în care treizeci și unu de pacienți cu melanom malign în stadiu avansat au fost tratați cu Tα1 și dacarbazină și a fost observată o rată a beneficiului clinic de 41% (28 ) . Interesant este că pacienții înscriși în cele două studii au fost analizați în continuare într-un studiu de urmărire pe termen lung și s-a observat un OS median încurajator de 13,3 luni, cu indicații că o proporție dintre pacienți beneficiază pentru o perioadă lungă de timp de tratamentul cu Tα1 ( 29 ) .). Studiul a analizat, de asemenea, posibile interacțiuni cu anticorpii de blocare a punctelor de control imun. De remarcat, atunci când analiza s-a concentrat pe pacienții care au primit ipilimumab într-o linie a doua sau ulterioară de terapie, OS mediană a fost de 38,4 luni dacă Tα1 a fost administrat înainte de ipilimumab, comparativ cu 8 luni cu ipilimumab în monoterapie, indiferent de momentul de la ultimul tratament cu Tα1. , dozajul Ta1 sau ciclurile Ta1. Aceste rezultate indică un efect sinergic al unui regim secvențial de Tα1 și ipilimumab și, așa cum au speculat autorii, un rol de întreținere imună al Tα1 în plus față de activitatea binecunoscută de amorsare imună (29 ) .

Studiile preclinice și clinice descrise mai sus demonstrează un rol potențial al Tα1 ca adjuvant în terapia melanomului, dar dacă Tα1 ar putea juca și o activitate antitumorală, deoarece monoterapia, a rămas neclar. O evaluare recentă a Tα1 într-un model de metastază pulmonară de melanom de șoarece a arătat pentru prima dată că Tα1 poate scădea semnificativ metastaza pulmonară ca monoterapie și, la doze mai mici, deși este ineficient singur, a redus metastaza atunci când este combinată cu un anticorp anti-PD-1. ( 30 ). În plus, Tα1 a fost, de asemenea, eficient ca monoterapie într-un model singeneic de creștere a tumorii melanomului, folosind clona B16.F10, foarte metastatică ( 30). Discrepanța cu rapoartele anterioare privind ineficacitatea cu Tα1 ca monoterapie ar putea fi legată de diferențe în protocoalele de administrare, care includ momentul, calea și doza. Având în vedere activitățile pleiotrope ale Tα1, este probabil ca diferitele funcții să fie adaptate nivelurilor și variațiilor temporale și spațiale ale Tα1 activ, astfel încât modularea tumorii și/sau a mediului la locurile locale și îndepărtate să fie afectate variabil. În sprijinul unei astfel de ipoteze există o serie de lucrări în care proteinele de fuziune cu Tα1 sunt sintetizate și diferitele proprietăți fizico-chimice explică funcțiile distincte ale moleculei în melanom. De exemplu, un concatemer Tα1 a indus apoptoza celulelor B16 mai eficient decât Tα1 și a redus creșterea și greutatea tumorii la șoarecii purtători de melanom B16, în timp ce Tα1 a fost ineficient (31 ). În mod similar, o peptidă de fuziune Tα1-timopentină, în combinație cu Cy, a redus greutatea tumorii mai eficient decât Cy și Tα1, cu sau fără timopentină ( 32 ). În cele din urmă, adăugarea unui motiv RGDR sau iRGD la capătul C-terminal pentru a favoriza localizarea tumorii și internalizarea celulelor, sau domeniul Fc al IgG4 umană, care a crescut considerabil timpul de înjumătățire al lui Tα1, a dus la efecte antitumorale mai mari în comparație cu Tα1, cu niveluri mai mari de IFNγ și IL-2 și infiltrare limfocitară mai mare ( 33 – 35). Per total, experiența preclinică și clinică cu Tα1 în melanom sugerează că cel puțin trei mecanisme posibile pot fi puse în joc pentru a explica activitatea benefică a Tα1: în primul rând, un efect direct asupra celulelor tumorale; în al doilea rând, un amorsare imună pentru activitatea chimio- și imunoterapiilor; în al treilea rând, menținerea imunității pentru protecție pe termen lung, fiecare funcție fiind probabil favorizată de modelul Tα1 bioactiv, starea imunitară și tumorală și terapiile concomitente sau anterioare.

Timozina α1 și carcinomul hepatocelular

Timozina α1 ca prevenire a HCC în hepatita cronică B și C

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar la adulți și aproximativ trei sferturi din HCC sunt atribuite infecțiilor cronice cu VHB și VHC ( 36 ). Hepatita cronică B este etiologia cea mai frecventă a CHC în țările cu resurse medicale limitate, în timp ce hepatita C și boala hepatică alcoolică sunt cel mai frecvent factor de risc pentru CHC în țările occidentale ( 36 ) . Trecând de la observațiile privind efectele fracțiunii de timozină 5 asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică ( 37 ) și hepatita cronică activă ( 38 , 39 ), Mutchnick și colab. a efectuat un studiu clinic pilot la pacienți cu hepatită cronică B pentru a evalua siguranța și eficacitatea fracțiunii de timozină 5 și Tα1 ( 40). Deși calitatea studiului a fost pusă sub semnul întrebării ( 41 ), indicațiile au sugerat un efect benefic al timozinei prin promovarea remisiunii bolii și încetarea replicării virusului în absența efectelor secundare, cu un număr mai mare de limfocite și creșterea producției de IFNγ (40 ) . Urmărirea pe termen lung a pacienților care au răspuns (2-5 ani) a demonstrat un răspuns susținut la tratament, iar un studiu suplimentar a confirmat un răspuns la terapie la șase din șapte pacienți cu hepatită B cronică anti-HBe(+) ( 42 ) . În mod similar, Tα1 s-a dovedit eficient în subpopulația de pacienți cu hepatită cronică B care nu au AgHBe în comparație cu IFNα, cu avantajul de a fi bine tolerat ( 43 ) .), și a oprit replicarea HBV și a redus activitatea lobulară la 40% dintre pacienți într-un studiu randomizat, controlat ulterior ( 44 ). Acțiunea timozinei a fost legată mai degrabă de restabilirea competenței imune de a elimina VHB și de a rezolva procesul inflamator, decât de o activitate antivirală directă, cu efect întârziat ( 43 – 45 ) .

Cu toate acestea, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb și controlat cu placebo nu a reușit să confirme aceste observații ( 46 ). Într-adevăr, deși a existat o tendință spre eficacitate cu Tα1, aceasta nu a atins semnificație statistică ( 46 ). În mod similar, un studiu controlat randomizat în subpopulația de pacienți infectați cu mutanți pre-core ca în Andreone și colab. ( 43 ), nu a putut identifica rate de răspuns crescute cu Tα1, deși o reducere a necrozei celulelor hepatice mediată imun a fost probabil prezentă ( 47 ), ridicând astfel îndoieli cu privire la posibila utilizare a Tα1 ca monoterapie în hepatita cronică B.

În același timp, totuși, a apărut ideea că combinarea unui agent antiviral cu o moleculă imunomodulatoare ar putea îmbunătăți rata de răspuns, deschizând astfel calea pentru studiile clinice care testează utilizarea Tα1 în combinație cu IFN. Un prim studiu a fost efectuat pentru a evalua siguranța și eficacitatea IFNα și Tα1 limfoblastoid cu doze mici la pacienții cu hepatită cronică B, fie naivi, fie neresponsivi la IFN-α2b standard (48 ) . Un răspuns a fost observat la 60% dintre pacienți fără reactivarea bolii după perioada de urmărire de 12 luni, iar evenimentele adverse asociate cu IFNα au fost ușoare (48), rezultat confirmat într-un studiu ulterior ( 49 ) .), în timp ce un studiu randomizat, controlat cu placebo a evidențiat o tendință către rate de răspuns crescute cu IFNα și Tα1 față de IFNα singur ( 50 ). Combinația de Tα1 și IFNα-2b s-a dovedit, de asemenea, eficientă la pacienții cu hepatită cronică B HBeAg negativă, în comparație cu IFNα-2b în monoterapie sau în combinație cu lamivudină (51 ) . Dimpotrivă, totuși, Ta1 și IFNa-2a pegilat nu s-au dovedit superioare doar IFNa-2a pegilat ( 52 ), sugerând că pegilarea ar putea interfera cu interacțiunea dintre Ta1 și IFN. Terapia combinată cu IFNα și Tα1 a fost, de asemenea, evaluată în hepatita cronică C și s-a dovedit eficientă ( 53 ), în ciuda rapoartelor anterioare care indicau că Tα1 ca terapie unică nu a arătat beneficii ale tratamentului ( 54) ., 55 ). Eficacitatea terapiei combinate în hepatita cronică C a fost confirmată în studii randomizate ( 56 – 58 ), deși eficacitatea mai mare a fost obținută atunci când s-a evaluat mai degrabă sfârșitul tratamentului decât răspunsurile susținute. Colectiv, aceste rezultate susțin ipoteza că un regim combinat în hepatitele cronice B și C poate fi de eficacitate terapeutică, Tα1 promovând probabil condițiile optime pentru exploatarea deplină a efectelor biologice ale IFNα. Acest lucru este susținut de studiile in vitro în care IFNα și Tα1 au inhibat creșterea clonală a celulelor hepatoblastom HepG2 transfectate cu hepatita B mai eficient decât agenții individuali ( 59) .). În mod similar, în timp ce IFNa și Ta1 singure nu au inhibat semnificativ producția de HBV-ADN în supernatantul culturii din celulele HBV-HepG2, combinația de Ta1 și IFNa a dus la o inhibare semnificativă statistic a producției de virus (60 ) . Pe aceeași linie, tratamentul PBMC de la pacienții cu hepatită cronică C cu Tα1 a crescut Th1 și a scăzut Th2 citokine, efect care a fost potențat de tratamentul combinat cu Tα1 și IFNα, inclusiv sinteza proteinei antivirale 2′,5′-oligoadenilat. sintetaza ( 61 ).

Odată cu introducerea analogilor nucleozidici în gestionarea hepatitei cronice B, au fost efectuate studii pentru a evalua siguranța și eficacitatea Tα1 în combinație cu analogii nucleozidici. Un studiu care evaluează combinația de Tα1 și famciclovir a demonstrat o reducere mai mare a nivelurilor de ADN-VHB în comparație cu famciclovir în monoterapie, iar clearance-ul serologic al AgHBe a fost asociat cu activarea celulelor Th1 specifice HBV (62 ) . În mod similar, o meta-analiză bazată pe opt studii (583 de pacienți în total) a arătat că combinația de lamivudină și Tα1 a fost semnificativ superioară numai lamivudinei în ceea ce privește rata de normalizare a ALT, rata de răspuns virusologic și rata de seroconversie HBeAg ( 63 ) .). În cele din urmă, combinația entecavir și Tα1 a fost mai eficientă decât entecavirul singur în îmbunătățirea seroconversiei ALT, HBV-ADN, HBeAg și HBeAg ( 64 ) și, deși nu semnificativ, a arătat o tendință de a inhiba dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC) în pacienți cu ciroză compensată legată de VHB ( 65 ). În tratamentul hepatitei cronice C, adăugarea Tα1 la IFNα, pegilat sau nu, și ribavirină la pacienții care nu au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină ( 66 – 69 ) a arătat rezultate promițătoare. Aceste observații au condus la un studiu de fază III pe 552 de pacienți pentru a determina dacă adăugarea Tα1 la standardul de îngrijire Peg-IFNα-2a și ribavirină la cei care nu au răspuns ar putea îmbunătăți ratele de răspuns (70) .). Rezultatele studiului, totuși, au indicat că Tα1 nu a crescut răspunsul viral în timpul tratamentului, ci, după cum au discutat de către autori, au sugerat un rol adjuvant al Tα1 pentru a preveni recăderile la pacienții care au obținut un răspuns virusologic în timpul terapiei. 70 ).

În mod colectiv, experiența cu Tα1 în hepatita cronică B și C ar sugera un beneficiu clinic atunci când este utilizat în combinație cu agenți antivirali pentru a oferi o protecție întârziată prin susținerea unui răspuns imun adecvat. Profilul de siguranță favorabil asociat este un avantaj evident și ar putea ajuta la prevenirea evoluției hepatitei cronice în carcinom hepatocelular.

Timozina α1 ca terapie a HCC

Pe lângă utilizarea sa în prevenirea HCC în hepatitele cronice B și C, Tα1 a fost utilizat și în tratamentul terapeutic al HCC. Un raport recent a evaluat retrospectiv utilizarea Tα1 ca terapie adjuvantă la pacienții cu HCC mic primar legat de VHB după rezecția hepatică. În comparație cu pacienții care au primit numai rezecție hepatică, pacienții tratați cu Tα1 au avut o supraviețuire globală mai mare și o supraviețuire fără recidivă, împreună cu un raport neutrofile-limfocite redus, indicând utilizarea Tα1 la pacienții cu risc crescut de recidivă după rezecție. ( 71 ). Administrarea Tα1 s-a dovedit, de asemenea, eficientă în îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea supraviețuirii globale și a supraviețuirii fără recidivă într-un studiu retrospectiv care a evaluat pacienții cu HCC asociat VHB după hepatectomie radicală ( 72 ) .).

Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua utilizarea Tα1 în HCC nerezecabil. Pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală, dar au tumori suficient de mici pentru terapia ablativă, chemoembolizarea transarterială (TACE) poate prelungi supraviețuirea și adăugarea de Tα1, împreună cu un profil de siguranță excelent, poate îmbunătăți rezultatele (73 , 74 ) . Adăugarea de Tα1 la TACE ( 75 ) sau lamivudină ( 76 ) poate fi, de asemenea, utilă în tratamentul postoperator pentru a preveni recidiva. În cele din urmă, în carcinomul hepatocelular avansat, adăugarea de Tα1 la inhibitorul kinazei sorafenib a crescut timpul mediu de supraviețuire și parametrii imunitari ( 77 ) .). În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1 ar putea fi utilizat nu numai pentru a preveni dezvoltarea HCC din hepatita cronică, ci și pentru a trata HCC odată stabilit, fie formele rezecabile și nerezecabile, cel mai probabil prin menținerea sub control a replicării și recidivelor HBV.

Timozina α1 și cancerul pulmonar

În urma studiilor clinice timpurii asupra Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar ( 78 , 79 ), care arată că tratamentul cu Tα1 a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale parametrilor imunitari și supraviețuire prelungită fără recidive și globală, în special pentru pacienții cu tumori nebuloase, studiile ulterioare s-au concentrat pe combinația de Tα1 cu chimioterapie la modele de șoarece și pacienți umani. În paralel cu studiul lor la șoarecii purtători de melanom descriși mai sus, Pica și colab. a demonstrat mai întâi că combinația de Tα1 cu αβ-IFN a restabilit activitatea celulelor NK la șoarecii inoculați cu celule LLC ( 17 ) și că tratamentul combinat prelungit cu Tα1 și αβ-IFN sau IL-2 a redus semnificativ creșterea tumorii ( 19) .). Apoi, autorii au arătat că, dacă tratamentul cu Tα1 și αβ-IFN a fost precedat de Cy, a fost posibilă eradicarea tumorii la șoarecii purtători de LLC, iar acest lucru a fost asociat cu o activitate îmbunătățită a celulelor NK și cu supraviețuirea pe termen lung (80 ) . În mod similar, combinația de Tα1 și IL-2 după tratamentul cu Cy a indus regresia completă a tumorii ( 24 ), întărind astfel ideea că combinarea imunoterapiei cu chimioterapia ar putea fi o strategie anti-tumorală eficientă.

Pe baza acestor premise, au fost efectuate studii clinice care încorporează combinația de Tα1 și IFN în regimul antitumoral de cancer pulmonar fără celule mici. Garaci et al. a evaluat mai întâi un protocol de chimioimunoterapie secvenţial bazat pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi IFN-α2a ( 81 ). Răspunsul obiectiv a fost observat la 24 din 56 de pacienți, cu o supraviețuire medie de 12,3 luni și o activitate îmbunătățită a celulelor NK și a numărului absolut de celule T CD4 și CD8 (81 ) . Pe aceeași linie, tratamentul cu Tα1 și IFNα în doză mică după ifosfamidă a dus la o tendință de creștere a ratei de răspuns și o diferență semnificativă în timp până la progresie ( 82 ). Acest lucru a fost asociat cu un număr normal de celule CD4+, CD8+ și NK ( 82), confirmând astfel efectul de stimulare imunitară al Tα1 și doze mici de IFNα. În plus, o meta-analiză pe 10 studii randomizate controlate care au inclus 724 de pacienți care au evaluat Tα1 în combinație cu cisplatină și vinorelbină sau gemcitabină, ar putea arăta că adăugarea de Tα1 a crescut rata de răspuns globală, rata controlului tumorii, celulele CD4+ și NK ( 83 ) .), susținând din nou ideea că Tα1, prin restabilirea capacităților imunitare, ar putea adjuva chimioterapia standard pentru efecte anti-tumorale îmbunătățite. În timp ce efectele Tα1 asupra celulelor efectoare imune sunt evidente din aceste studii, este de remarcat faptul că Tα1 poate activa și celulele imunosupresoare cu efecte nefavorabile în răspunsul anti-tumoral. Într-adevăr, prin utilizarea unui model LLC s-a demonstrat că, în timp ce combinația de Tα1 și gemcitabină ar putea reduce creșterea tumorii mai eficient decât gemcitabina singură, singurul tratament cu Tα1 a fost ineficient (84 ) . Într-adevăr, deși Tα1 singur a fost capabil să inducă celule CD8+, similar cu combinația cu gemcitabina, a activat și celulele supresoare derivate din mieloid prin reglarea pozitivă a arginazei 1, afectând astfel activitatea antitumorală ( 84 ) .). Aceste rezultate evidențiază conceptul că Tα1 are efecte pleiotrope și redirecționarea activităților Tα1 prin combinație cu alte medicamente ar putea fi crucială pentru a observa efectele dorite.

Pe lângă acțiunea sa asupra celulelor imunitare, Tα1 poate afecta direct și celulele tumorale. Într-adevăr, Moody și colegii de muncă au demonstrat că Tα1 s-ar putea lega de suprafața celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici și ar putea inhiba proliferarea lor in vitro și formarea de xenogrefe la șoarecii nuzi ( 85 ). Aceiași autori au demonstrat, de asemenea, că Tα1 ar putea preveni adenoamele pulmonare la șoarecii A/J injectați cu agenți cancerigeni, cum ar fi uretanul, Tα1 fiind mai eficient în faza incipientă, când adenoamele pulmonare erau mici ( 86 , 87 ) . Acest lucru a fost paralel cu capacitatea lui Tα1 de a inhiba direct proliferarea celulelor pulmonare de șoarece non-tumorigenice și tumorigene ( 87) .). În plus, s-a demonstrat că Tα1 inhibă nu numai proliferarea, ci și migrarea liniei celulare de adenocarcinom epitelial pulmonar uman A549 ( 88 ). Efectul asupra migrării, însă, nu a fost confirmat într-un alt studiu, în care s-a demonstrat că Tα1 a suprimat semnificativ atât migrarea celulelor in vitro , cât și in vivo și invazia anumitor celule NSCLC, dar nu și altele, inclusiv A549, discriminantul fiind nivelul a expresiei PD-L1 ( 89 ). Într-adevăr, distrugerea PD-L1 a afectat capacitatea lui Tα1 de a inhiba migrarea celulelor și invazia celulelor care exprimă niveluri ridicate de PD-L1 ( 89 ). În cele din urmă, efectele anti-proliferative ale Tα1 asupra celulelor canceroase pulmonare ar putea fi potențate prin fuziunea cu o secvență iRGD (90 ), care și-a îmbunătățit capacitatea de penetrare a tumorii, traducându-se la rândul său în efecte antitumorale mai mari ( 34 ), similar cu ceea ce s-a observat în celulele melanomului. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că Tα1, fie prin interferarea cu celulele tumorale, fie prin modularea celulelor imune, poate fi benefic în carcinomul pulmonar, în special atunci când este combinat cu medicamente chimioterapeutice care schimbă activitățile pleiotrope ale Tα1 către regresia tumorii.

Concepte noi în imunoterapia cancerului Deschide noi oportunități pentru aplicarea Tα1

Imunoterapia cancerului, definită ca al patrulea pilon al terapiei cancerului uman, alături de chirurgie, chimioterapie și radioterapie, a fost folosită de mai bine de un secol, pornind de la experimentele lui Coley din 1890, unde produsele bacteriene s-au dovedit benefice pentru cancerul inoperabil ( 91 ) , dar abia recent a câștigat un loc central în terapia cancerului ( 92 ). Forme distincte de imunoterapii pentru cancer au fost dezvoltate în ultimele trei decenii ( 93 ), și au apărut concepte noi care vor fi discutate în contextul inhibitorilor punctelor de control.

Anticorpii monoclonali care vizează punctele de control imun CTLA-4 și PD-1/PD-L1 au reprezentat o descoperire în ultimii ani pentru capacitatea lor de a restabili imunitatea antitumorală și au intrat rapid în practica clinică pentru terapia unei varietăți de tumori ( 94 ) . ). În ciuda succesului incontestabil, o aplicare largă în practica clinică este încă limitată de două deficiențe majore. În primul rând, eficacitatea este limitată, deoarece majoritatea pacienților cu tumori nu răspund la terapie, un fenomen care a fost legat de caracteristicile tumorale ale infiltrației imune ( 95 ). Mai exact, tumorile în care are loc infiltrarea limfocitelor (tumori „fierbinți”) au mai multe șanse să răspundă la inhibarea punctului de control al celulelor T decât tumorile fără infiltrare limfocitară (tumori „reci”) ( 95) .). În al doilea rând, siguranța este compromisă de apariția evenimentelor adverse legate de imunitate care rezultă din efectele în afara țintă ale unui sistem imunitar excesiv activat ( 96 ). În mod colectiv, acest nou scenariu delimitează cadrul pentru lucrările viitoare în imunoterapia cancerului, care cuprinde două direcții majore: în primul rând, micromediul imunitar tumoral ar putea fi transformat într-o configurație favorabilă pentru ca inhibitorii punctelor de control imune să funcționeze; în al doilea rând, ar trebui avută în vedere o terapie paralelă pentru a limita efectele autoimune în afara țintei.

Pe baza acestui cadru, pot fi gândite mai multe aplicații ale lui Tα1 care intersectează aceste direcții ( Figura 1 ). Transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte necesită o terapie de amorsare care îmbunătățește răspunsurile celulelor T și îndepărtarea concomitentă a semnalelor co-inhibitoare și/sau furnizarea de semnale stimulatoare ( 95 ). Pe lângă capacitatea de amorsare a celulelor T raportată în secțiunile anterioare, Tα1 este dotată cu proprietăți suplimentare care sunt foarte interesante în acest scop. În primul rând, Tα1 poate induce expresia MHC clasa I în celulele tumorale ( 97), crește astfel posibilitatea de a face celulele tumorale vizibile pentru limfocitele T. În al doilea rând, Tα1 fuzionat cu domeniul Fc al IgG4 umană joacă efecte anti-tumorale în modelele de xenogrefă tumorală 4T1 și B16.F10 prin reglarea exprimării CD86, secretarea IFNγ și IL-2 și creșterea numărului de CD4+ și CD8+ T care infiltrează tumora. celule ( 35 ). Este demn de menționat că nivelurile scăzute de IFNy sunt caracteristice tumorilor excluse de infiltrare ( 98 ), iar creșterea IFNy poate duce la creșterea expresiei MHC clasa I și imunoproteazomului pentru prezentarea antigenului îmbunătățită ( 95 ). În mod similar, fuziunea lui Tα1 cu peptida de origine tumorală iRGD are ca rezultat creșterea activării celulelor T și a expresiei CD86 în melanom și cancer pulmonar ( 34 ) .). În al treilea rând, Tα1 vizează direct celulele NSCLC care exprimă înalt PD-L1 pentru a bloca proliferarea și migrarea și ar putea lucra în cooperare cu un anticorp anti-PD-L1 pentru a îmbunătăți răspunsul imun împotriva tumorii (89 ) . În al patrulea rând, combinația favorabilă a Tα1 cu un anticorp anti-PD-1 a fost deja postulată într-un cadru experimental în care dozele mici de Tα1, deși sunt ineficiente singure, au crescut eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în metastaza pulmonară. model de melanom ( 30). În mod colectiv, aceste dovezi experimentale sugerează cu tărie că Tα1, fie în formă nativă, fie modificată pentru a-și crește timpul de înjumătățire sau proprietățile de localizare a tumorii, este o moleculă promițătoare pentru a modifica tumora și micromediul acesteia și pentru a crea condițiile optime pentru activitatea sistemului imunitar. inhibitori ai punctelor de control.Figura 1

FIGURA 1 . Reprezentare schematică a aplicării potențiale a Tα1 în combinație cu inhibitori ai punctelor de control. Panoul arată că inhibitorii punctelor de control ar putea prezenta o eficacitate scăzută în tumorile imunitare excluse și, în același timp, pot fi asociați cu o siguranță scăzută prin afectarea integrității barierei mucoase, de exemplu în tractul gastrointestinal. Panoul arată, de asemenea, că tratamentul concomitent cu Tα1 ar putea îmbunătăți atât eficacitatea, cât și siguranța inhibitorilor punctelor de control, transformând o răceală într-o tumoare fierbinte și restabilind homeostazia mucoasei. Detaliile sunt descrise în text.

Un alt domeniu potențial pentru aplicarea Tα1 este reprezentat de prevenirea efectelor adverse ale inhibitorilor punctului de control imun ( Figura 1 ). Diareea și/sau colita sunt evenimente adverse frecvente asociate cu inhibitorii punctelor de control imun ( 99 ). S-a postulat că enterocolita imună cauzată de inhibarea punctului de control este secundară celulelor T efectoare hiperactivate care vizează antigenele luminale (adică cele din microbiotă și produse alimentare) și pierderii celulelor Treg funcționale (99 ) . Interesant, am arătat anterior că Tα1 extinde celulele dendritice plasmacitoide (pDC) în celulele precursoare ale măduvei osoase stimulate cu GM-CSF și IL-4 într-o manieră dependentă de semnalizare TLR9 și IFNR de tip I (100) .). Această populație de pDC a exprimat indoleamină 2,3-dioxigenază și a fost necesară și suficientă pentru a media imunitatea antimicrobiană și tolerarea aloantigenului în transplantul experimental de celule stem hematopoietice ( 100 ). Această activitate a pDC a implicat promovarea imunității T helper de tip 1 într-un mediu regulator mediat de inducerea celulelor Treg ( 100). Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate contribui la inducerea și menținerea toleranței periferice și ar putea juca un rol în promovarea homeostaziei gastrointestinale prin normalizarea raportului Teff/Treg. Într-adevăr, am arătat deja că Tα1 poate salva expresia IDO1, arhitectura țesuturilor, funcția de barieră și echilibrul citokinelor în intestinul subțire al unui model murin de fibroză chistică, cu un fenotip predominant intestinal ( 101 ) .), și am extins aceste rezultate pentru a arăta că Tα1 este protector și în alte modele de afectare intestinală (MMB, comunicare personală). Interesant, rezultatele preliminare indică faptul că Tα1 protejează, de asemenea, împotriva daunelor imune intestinale la șoarecii cu colită indusă de DSS exacerbată cu anticorpi anti-CTLA-4 și/sau anti-PD-1, unul dintre modelele utilizate în prezent pentru a evalua toxicitatea punctului de control imun. inhibitori ( 102 , 103). Per total, aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate nu numai să moduleze mediul imunitar al tumorii pentru o eficacitate optimă a inhibitorilor punctelor de control imunitare, ci și să normalizeze imunitatea mucoasei pentru prevenirea leziunilor colaterale. Această activitate a Tα1 asupra homeostaziei mucoasei poate avea implicații suplimentare. De exemplu, s-a demonstrat că microbiota, adică microorganismele care colonizează corpul uman, pot modula eficacitatea inhibitorilor punctelor de control, iar perturbările compoziției sale, de exemplu după administrarea de antibiotice, pot avea un impact negativ semnificativ ( 104 ) . . Prin promovarea toleranței imune în intestin, Tα1 poate susține integritatea microbiomului, care se poate reflecta într-o eficacitate mai mare a blocării punctelor de control imun.

În cele din urmă, pe lângă polarizarea unui subset de precursori diferențiați ai măduvei osoase GM-CSF/IL-4, Tα1 poate, de asemenea, să conducă la dezvoltarea DC din precursorii măduvei osoase, cu caracteristici morfologice, fenotipice și funcționale deosebite, capabile să protejeze împotriva infecției cu Aspergillus . în experimente de transfer adoptiv (MMB et al., manuscris în pregătire). Mai important, în contextul prezentei recenzii, măduva osoasă Tα1 cultivă osteopontina reglată în sus (OPN) în timpul diferențierii și la stimularea cu agoniști microbieni. OPN a făcut obiectul unor cercetări intense în domeniul cancerului ( 105), și au fost furnizate o mulțime de dovezi pentru a demonstra că OPN, secretat de celulele tumorale, precum și de celulele imune infiltrate, promovează creșterea tumorii și metastaza prin susținerea unui mediu pro-tumorigenic (105 ) . Cu toate acestea, OPN este prezent atât în ​​forme secretate, cât și intracelulare, iar funcțiile pot fi diferite ( 106 ). De exemplu, s-a descoperit că OPN intracelular inhibă semnalizarea TLR în macrofage și ameliorează patologia inflamatorie în hepatocarcinogeneza indusă de dietilnitrozamină ( 107 ). În plus, raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi de asemenea relevant, deoarece poate denatura echilibrul dintre populațiile mieloide și limfoide în condiții patogene, cum ar fi infecția și autoimunitatea ( 108 ) .). Deoarece în tumori se observă o expansiune a celulelor mieloide imature sau disfuncționale și o scădere a cantității și calității răspunsului limfoid în tumori ( 109 ), este tentant să se speculeze că raportul dintre OPN secretat și intracelular poate fi afectat în procesul tumorigenic și potenţial vizate pentru intervenţie terapeutică. Prin urmare, capacitatea lui Tα1 de a regla OPN în timpul diferențierii DC este cu siguranță relevantă în imunologia tumorii, dar ar trebui direcționată cu atenție pentru a polariza efectele pleiotrope ale OPN către un efect anti-tumorigenic.

Concluzii

Au trecut acum peste patru decenii de la izolarea lui Tα1, iar observațiile originale asupra activităților sale imunostimulatoare au fost confirmate, îmbogățite și extinse de mai multe studii atât pe modele animale, cât și pe pacienți umani. De la început, unul dintre interesele majore pentru aplicarea potențială a Tα1 a fost reprezentat de tumori, în convingerea că Tα1 ar putea restabili sau potența un sistem imunitar care a fost suprimat de tumora însăși și de terapiile concomitente. Și Tα1 nu a fost sub așteptări. Într-adevăr, rezultate promițătoare, mai des atunci când sunt utilizate în combinație cu alte terapii, au fost obținute în diferite tipuri de tumori. Aparent, totuși, cercetările asupra Tα1 nu au ținut pasul cu recentele evoluții interesante ale imunoterapiei pentru cancer, profund marcate de aplicarea clinică a inhibitorilor punctelor de control, și utilizarea potențială a Tα1 a trebuit să fie revizuită într-o nouă perspectivă. Rezultatele mai recente privind efectele imunomodulatoare ale Tα1, combinate cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdă/tumoral la inhibitorii punctelor de control, au arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral. , și site-urile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor. combinat cu cunoștințele sporite despre răspunsul gazdei/tumorale la inhibitorii punctelor de control, a arătat calea către cercetările viitoare cu Tα1 în terapia cancerului care ar trebui să includă, în mod holistic, răspunsul tumorii, micromediul tumoral și locurile îndepărtate. Într-adevăr, transformarea unei răceli într-o tumoare fierbinte și promovarea infiltrației celulelor imune pentru a crește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control și potențarea barierei mucoase la locuri îndepărtate pentru a limita efectele secundare sunt toate în intervalul activității Tα1 și sunt de așteptat evoluții promițătoare în următorul viitor.

Contribuții ale autorului

CC și LR au scris lucrarea cu contribuții substanțiale din partea tuturor autorilor enumerați.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Proiectul de cercetare specifică FunMeta (ERC-2011-AdG-293714 la LR). MB a fost susținut de o bursă de la Fondazione Umberto Veronesi.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Mulțumim Cristinei Massi Benedetti pentru arta digitală și editare.

Referințe

1. Goldstein AL, Asanuma Y, White A. Timusul ca glandă endocrină: proprietăți ale timozinei, un nou hormon timus. Recent Prog Horm Res. (1970) 26:505–38. doi: 10.1016/B978-0-12-571126-5.50016-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Goldstein AL. Conferința Gordon Wilson. Istoria dezvoltării timozinei: chimie, biologie și aplicații clinice. Trans Am Clin Climatol Asoc. (1977) 88:79–94.

PubMed Rezumat | Google Academic

3. Goldstein AL. Istoria descoperirii timozinelor. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:1–13. doi: 10.1196/annals.1415.045

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Goldstein AL, Slater FD, White A. Prepararea, testarea și purificarea parțială a unui factor limfocitopoietic timic (timozină). Proc Natl Acad Sci USA. (1966) 56:1010–7. doi: 10.1073/pnas.56.3.1010

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Asanuma Y, Goldstein AL, White A. Reducerea incidenței bolii de epuizare la șoarecii CBA-W timectomizați neonatal prin injectarea de timozină. Endocrinologie. (1970) 86:600–10. doi: 10.1210/endo-86-3-600

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Legea LW, Goldstein AL, White A. Influența timozinei asupra competenței imunologice a celulelor limfoide de la șoareci thymectomized. Natură. (1968) 219:1391–2. doi: 10.1038/2191391a0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Goldstein AL, Asanuma Y, Battisto JR, Hardy MA, Quint J, White A. Influența timozinei asupra răspunsurilor imune mediate celular și umoral la șoareci normali și deficienți imunologic. J Immunol. (1970) 104:359–66.

PubMed Rezumat | Google Academic

8. Hooper JA, McDaniel MC, Thurman GB, Cohen GH, Schulof RS, Goldstein AL. Purificarea și proprietățile timozinei bovine. Ann NY Acad Sci. (1975) 249:125–44. doi: 10.1111/j.1749-6632.1975.tb29063.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Goldstein AL, Low TL, McAdoo M, McClure J, Thurman GB, Rossio J și colab. Thymosin alpha1: izolarea și analiza secvenței unei polipeptide timice active imunologic. Proc Natl Acad Sci USA. (1977) 74:725–9. doi: 10.1073/pnas.74.2.725

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Schulof RS. Hormonii peptidici timici: proprietăți de bază și aplicații clinice în cancer. Crit Rev Oncol Hematol. (1985) 3:309–76. doi: 10.1016/S1040-8428(85)80035-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Baskies AM, Ommaya AK, Chretien PB. Thymosin alpha1: Primul studiu clinic și comparație cu fracția de timozină 5. În: Serrou B, Rosenfeld C, Daniels JC, Saunders JP, editori. Concepte actuale în imunologia umană și imunomodularea cancerului . Amsterdam: Elsevier Biomedical Press (1982). p. 567–74.

Google Academic

12. Smalley RV, Talmadge J, Oldham RK, Thurman GB. Timozinele – studii preclinice și clinice cu fracția V și alfa-I. Cancer Treat Rev. (1984) 11:69–84. doi: 10.1016/0305-7372(84)90017-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Ishitsuka H, ​​Umeda Y, Nakamura J, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei împotriva infecțiilor oportuniste la modelele animale. Cancer Immunol Immunother. (1983) 14:145–50. doi: 10.1007/BF00205352

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

14. Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, ​​Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother. (1983) 15:78–83. doi: 10.1007/BF00199694

CrossRef Full Text | Google Academic

15. Ishitsuka H, ​​Umeda Y, Sakamoto A, Yagi Y. Activitatea de protecție a timozinei alfa 1 împotriva progresiei tumorii la șoarecii imunodeprimați. Adv Exp Med Biol. (1983) 166:89–100. doi: 10.1007/978-1-4757-1410-4_9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Favalli C, Jezzi T, Mastino A, Rinaldi-Garaci C, Riccardi C, Garaci E. Modulation of natural killer activity by thymosin alpha 1 and interferon. Cancer Immunol Immunother. (1985) 20:189–92. doi: 10.1007/BF00205574

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Pica F, Mastino A, Grelli S, Jezzi T, Favalli C. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon îmbunătățește activitatea NK la șoarecii purtători de tumori imunodeprimați. J Chemother. (1989) 1(4 Suppl.):1167–9.

PubMed Rezumat | Google Academic

18. Favalli C, Mastino A, Jezzi T, Grelli S, Goldstein AL, Garaci E. Efectul sinergic al timozina alfa 1 și alfa-beta-interferonului asupra activității NK la șoarecii purtători de tumori. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:443–50. doi: 10.1016/0192-0561(89)90172-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Garaci E, Mastino A, Favalli C. Răspuns imun sporit și imunitate antitumorală cu combinații de modificatori ai răspunsului biologic. Bull NY Acad Med. (1989) 65:111–9.

PubMed Rezumat | Google Academic

20. Pica F, Fraschetti M, Matteucci C, Tuthill C, Rasi G. Dozele mari de timozină alfa 1 sporesc eficacitatea antitumorală a chimio-imunoterapiei combinate pentru melanomul murin B16. Anticancer Res. (1998) 18:3571–8.

PubMed Rezumat | Google Academic

21. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Innocenti F, Garaci E. Thymosin alfa 1 potențează activitatea citotoxică indusă de interleukina 2 la șoareci. Imunol celular. (1991) 133:196–205. doi: 10.1016/0008-8749(91)90191-D

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Szstein MB, Serrate SA. Caracterizarea proprietăților imunoreglatoare ale timozinei alfa 1 asupra producției de interleukină-2 și expresiei receptorului de interleukină-2 în limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1989) 11:789–800. doi: 10.1016/0192-0561(89)90133-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

23. Leichtling KD, Serrate SA, Szstein MB. Timozina alfa 1 modulează expresia receptorilor de interleukină-2 cu afinitate ridicată pe limfocitele umane normale. Int J Imunofarmacol. (1990) 12:19–29. doi: 10.1016/0192-0561(90)90064-T

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

24. Mastino A, Favalli C, Grelli S, Rasi G, Pica F, Goldstein AL, et al. Terapia combinată cu timozină alfa 1 potențează activitatea antitumorală a interleukinei-2 cu ciclofosfamidă în tratamentul carcinomului pulmonar Lewis la șoareci. Int J Cancer. (1992) 50:493–9. doi: 10.1002/ijc.2910500327

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

25. Lopez M, Carpano S, Cavaliere R, Di Lauro L, Ameglio F, Vitelli G, et al. Biochimioterapia cu timozină alfa 1, interleukină-2 și dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic: efecte clinice și imunologice. Ann Oncol. (1994) 5:741–6. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058979

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Rasi G, Terzoli E, Izzo F, Pierimarchi P, Ranuzzi M, Sinibaldi-Vallebona P, et al. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după dacarbazină în melanomul avansat. Melanom Res. (2000) 10:189–92. doi: 10.1097/00008390-200010020-00012

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al. Studiu randomizat amplu al timozină alfa 1, interferonului alfa sau ambelor în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic. J Clin Oncol. (2010) 28:1780–7. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5208

CrossRef Full Text | Google Academic

28. Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond. Ann NY Acad Sci. (2012) 1270:8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

30. King RS, Tuthill C. Evaluarea timozinei alfa 1 în modelele nonclinice ale indicațiilor de suprimare imunitară melanom și sepsis. Expert Opin Biol Ther. (2015) 15(Suppl. 1):S41–9. doi: 10.1517/14712598.2015.1008446

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Li W, Song L, Wu S, Xue X, Zhang L, He L și colab. Exprimarea, purificarea și caracterizarea unui nou concatemer uman solubil de timozină alfa1 a prezentat o stimulare mai puternică a proliferării limfocitelor de șoareci și o activitate antitumorală mai mare. Int J Biol Sci. (2011) 7:618–28. doi: 10.7150/ijbs.7.618

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Li J, Cheng Y, Zhang X, Zheng L, Han Z, Li P și colab. Activitatea imunomodulatoare și sinergică antitumorală in vivo a peptidei de fuziune timozin alfa1-timopentin și legarea acesteia la TLR2. Rac Lett. (2013) 337:237–47. doi: 10.1016/j.canlet.2013.05.006

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Wang F, Xu C, Peng R, Li B, Shen X, Zheng H și colab. Efectul unei modificări a regulii C-end asupra activității antitumorale a timozinei alfa1. Biochimie. (2018) 154:99–106. doi: 10.1016/j.biochi.2018.08.001

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Wang F, Li B, Fu P, Li Q, Zheng H, Lao X. Activitatea imunomodulatoare și antitumorală îmbunătățită a unei timozină alfa1 modificată în melanom și cancer pulmonar. Int J Pharm. (2018) 547:611–20. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.041

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Wang F, Yu T, Zheng H, Lao X. Timozina alfa1-Fc modulează sistemul imunitar și reglează în jos progresia melanomului și a cancerului de sân cu un timp de înjumătățire prelungit. Sci Rep. (2018) 8:12351. doi: 10.1038/s41598-018-30956-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Yang JD, Roberts LR. Carcinom hepatocelular: o viziune globală. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2010) 7:448–58. doi: 10.1038/nrgastro.2010.100

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Mutchnick MG, Goldstein AL. Efect in vitro de timozină asupra limfocitelor T în boala hepatică alcoolică. Clin Immunol Immunopathol. (1979) 12:271–80. doi: 10.1016/0090-1229(79)90030-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Mutchnick MG, Missirian A, Johnson AG. Citotoxicitatea limfocitelor în boala hepatică umană folosind culturi monostrat de hepatocite de șobolan. Clin Immunol Immunopathol. (1980) 16:423–37. doi: 10.1016/0090-1229(80)90184-1

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Mutchnick MG, Schaffner JA, Prieto JA, Weller FE, Goldstein AL. Creșterea funcției limfocitelor T supresoare sensibile la hormonul timic în hepatita cronică activă. Dig Dis Sci. (1983) 28:328–34. doi: 10.1007/BF01324949

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Mutchnick MG, Appelman HD, Chung HT, Aragona E, Gupta TP, Cummings GD și colab. Tratamentul cu Timozin al hepatitei cronice B: un studiu pilot controlat cu placebo. hepatologie. (1991) 14:409–15. doi: 10.1002/hep.1840140302

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Davis GL. Tratamentul hepatitei cronice B. Hepatologie. (1991) 14:567–9. doi: 10.1016/0270-9139(91)90199-6

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Rezakovic I, Mondazzi L, Asti L, Ideo G. Thymosin a1 versus a2 interferon treatment of HBsAg, HBeAb, HBV-DNA positive chronic active hepatitis. hepatologie. (1992) 16:67A.

Google Academic

43. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Zavagliz C, Rezakovic I, Altomare E, et al. Un studiu controlat randomizat de tratament cu timozin-alfa1 versus interferon alfa la pacienții cu anticorpi antigen al hepatitei B și ADN-ul virusului hepatitei B pozitivi pentru hepatita B cronică. Hepatologie . (1996) 24:774–7. doi: 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008855175

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Chien RN, Liaw YF, Chen TC, Yeh CT, Sheen IS. Eficacitatea timozinei alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu randomizat, controlat. hepatologie. (1998) 27:1383–7. doi: 10.1002/hep.510270527

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Mutchnick MG, Ehrinpreis MN, Kinzie JL, Peleman RR. Perspective privind tratamentul hepatitei cronice B și hepatitei cronice C cu peptide timice și agenți antivirale. Antiviral Res. (1994) 24:245–57. doi: 10.1016/0166-3542(94)90071-X

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, Cummings GD, Appelman HD, Peleman RR și colab. Tratamentul cu Timozin alfa1 al hepatitei cronice B: rezultatele unui studiu multicentric de fază III, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. J Hepat viral. (1999) 6:397–403. doi: 10.1046/j.1365-2893.1999.00181.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Zavaglia C, Severini R, Tinelli C, Franzone JS, Airoldi A, Tempini S, et al. Un studiu randomizat, controlat al terapiei cu timozin-alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B anti-HBe, HBV-ADN-pozitiv. Dig Dis Sci . (2000) 45:690–6. doi: 10.1023/A:1005431323945

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Rasi G, Mutchnick MG, Di Virgilio D, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, Colella F, et al. Terapia combinată cu interferon limfoblastoid în doză mică și timozină alfa 1 în tratamentul hepatitei cronice B. J Viral Hepat. (1996) 3:191–6. doi: 10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandiloglu AR. Combinația timozin-alfa 1 și interferon-alfa 2b în tratamentul hepatitei B cronice anti-HBe pozitive în Turcia. Hepatogastroenterologie. (2002) 49:798–802. doi: 10.1016/S0016-5085(08)81888-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

50. Lim SG, Wai CT, Lee YM, Dan YY, Sutedja DS, Wee A, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo de timozin-alfa1 și interferon limfoblastoid pentru hepatita B cronică HBeAg pozitivă. Antivir Ther. (2006) 11:245–53.

PubMed Rezumat | Google Academic

51. Saruc M, Ozden N, Turkel N, Ayhan S, Hock LM, Tuzcuoglu I, et al. Rezultatele pe termen lung ale terapiei combinate cu timozin-alfa 1 și interferon alfa-2b la pacienții cu antigenul hepatitic B e (HBeAg) negativ hepatită cronică B. J Pharm Sci. (2003) 92:1386–95. doi: 10.1002/jps.10401

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Kim BH, Lee YJ, Kim W, Yoon JH, Jung EU, Park SJ și colab. Eficacitatea terapiei combinate cu timozin alfa-1 plus peginterferon alfa-2a în comparație cu monoterapia cu peginterferon alfa-2a în hepatita cronică B HBeAg pozitivă: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Scand J Gastroenterol. (2012) 47:1048–55. doi: 10.3109/00365521.2012.694902

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Rasi G, DiVirgilio D, Mutchnick MG, Colella F, Sinibaldi-Vallebona P, Pierimarchi P, et al. Tratamentul combinat cu timozină alfa 1 și interferon limfoblastoid în hepatita cronică C. Intestin. (1996) 39:679–83. doi: 10.1136/gut.39.5.679

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Rezakovic I, Zavaglia C, Bottelli R, Ideo G. A pilot study of thymosin alpha 1 therapy in chronic active hepatitis C. Hepatology. (1993) 18:252A. doi: 10.1016/0270-9139(93)92530-D

CrossRef Full Text | Google Academic

55. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Buzzi A, Covarelli MG, Di Giammarino L, et al. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, al timozinei alfa 1 pentru tratamentul hepatitei cronice C. Ficat. (1996) 16:207–10. doi: 10.1111/j.1600-0676.1996.tb00729.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, Damiano MA, Freeman S, Lewey S, et al. Terapia combinată cu timozină alfa1 și interferon pentru tratamentul infecției cronice cu hepatită C: un studiu dublu-orb randomizat, controlat cu placebo. hepatologie. (1998) 27:1128–35. doi: 10.1002/hep.510270430

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Moscarella S, Buzzelli G, Romanelli RG, Monti M, Giannini C, Careccia G, et al. Terapia combinată cu interferon și timozină la pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultate preliminare. Ficat. (1998) 18:366–9. doi: 10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C, Felline F, Loggi E, D’Errico A, et al. Thymosin-alfa 1 plus interferon-alfa pentru pacienții naivi cu hepatită cronică C: rezultatele unui studiu pilot controlat randomizat. J Hepat viral. (2004) 11:69–73. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00470.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Moshier JA, Mutchnick MG, Dosescu J, Holtz TK, Akkary S, Mahakala K, et al. Timozina-alfa 1, dar nu interferonul-alfa, inhibă în mod specific creșterea independentă de ancorare a celulelor HepG2 transfectate virale hepatitei B. J Hepatol. (1996) 25:814–20. doi: 10.1016/S0168-8278(96)80283-2

CrossRef Full Text | Google Academic

60. Yared G, Hussain KB, Nathani MG, Moshier JA, Dosescu J, Mutchnick MG, et al. Apoptoza mediată de citokine și inhibarea producției de virus și creșterea independentă de ancorare a celulelor hepatoblastom transfectate viral. Citokină. (1998) 10:586–95. doi: 10.1006/cyto.1998.0340

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A, Margotti M, Ferri E, Talarico S, et al. Efectul in vitro al timozin-alfa1 și interferon-alfa asupra sintezei citokinelor Th1 și Th2 la pacienții cu hepatită cronică C. J Viral Hepat . (2001) 8:194–201. doi: 10.1046/j.1365-2893.2001.00285.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Lau GK, Nanji A, Hou J, Fong DY, Au WS, Yuen ST și colab. Terapia combinată cu Timozin-alfa1 și famciclovir activează răspunsul celulelor T la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei B în faza de toleranță imună. J Hepat viral. (2002) 9:280–7. doi: 10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Zhang YY, Chen EQ, Yang J, Duan YR, Tang H. Tratament cu lamivudină versus lamivudină și timozină alfa-1 pentru pacienții cu hepatită cronică B cu antigen pozitiv: o meta-analiză. Virol J. (2009) 6:63. doi: 10.1186/1743-422X-6-63

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Qu L, Tian Z, Bao X, Lyu Y, Lyu J. Terapia combinată de entecavir versus entecavir-timozină alfa-1 pentru hepatita cronică B: o meta-analiză. Mod J Integr Tradit Chin West Med. (2015) 9.

Google Academic

65. Wu X, Shi Y, Zhou J, Sun Y, Piao H, Jiang W și colab. Combinația de entecavir cu timozină alfa-1 în ciroza compensată legată de VHB: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Expert Opin Biol Ther. (2018) 18(Suppl. 1):61–9. doi: 10.1080/14712598.2018.1451511

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper X, Gongora J, Uribe M. Combinație triplă de timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care au eșuat tratamentul anterior cu interferon și ribavirină: Rezultatele intermediare de 24 de săptămâni ale unui studiu pilot. J Gastroenterol Hepatol. (2004) 19(Suppl. 6):S79–81. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x

CrossRef Full Text | Google Academic

67. Baek YH, Lee SW, Yoo HS, Yoon HA, Kim JW, Kim YH și colab. Timozină alfa-1 în combinație cu interferon pegilat și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu au reușit să primească un tratament anterior cu interferon pegilat și ribavirină. Ficat intestinal. (2007) 1:87–9. doi: 10.5009/gnl.2007.1.1.87

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Abbas Z, Hamid SS, Tabassum S, Jafri W. Thymosin alfa 1 în combinație cu interferon alfa și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C care nu răspund sau recidivează la interferon alfa plus ribavirină. J Pak Med Conf. univ. (2004) 54:571–4.

Google Academic

69. Poo JL, Sanchez Avila F, Kershenobich D, Garcia Samper X, Torress-Ibarra R, Gongora J, et al. Eficacitatea terapiei triple cu timalfasină, peginterferon alfa-2a și ribavirină pentru tratamentul hispanicilor care nu răspund cronic la VHC. Ann Hepatol. (2008) 7:369–75. doi: 10.1016/S1665-2681(19)31839-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ciancio A, Andreone P, Kaiser S, Mangia A, Milella M, Sola R, et al. Timozină alfa-1 cu peginterferon alfa-2a/ribavirină pentru hepatita cronică C care nu răspunde la IFN/ribavirină: un rol adjuvant? J Hepatol viral. (2012) 19(Suppl. 1):52–9. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x

CrossRef Full Text | Google Academic

71. He C, Peng W, Li C, Wen TF. Thymalfasin, o terapie adjuvantă promițătoare în carcinomul hepatocelular mic după rezecția ficatului. Medicament. (2017) 96:e6606. doi: 10.1097/MD.0000000000006606

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

72. Liang YR, Guo Z, Jiang JH, Xiang BD, Li LQ. Terapia cu Timozin alfa1 după hepatectomie radicală la pacienții cu carcinom hepatocelular asociat cu virusul hepatitei B: un studiu retrospectiv controlat. Oncol Lett. (2016) 12:3513–8. doi: 10.3892/ol.2016.5121

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, Marsigli L, Biselli M, Mucci F, et al. Alfa-1-timozină și chemoembolizare arterială transcateter la pacienții cu carcinom hepatocelular: o experiență preliminară. Hepatogastroenterologie. (1998) 45:209–15.

PubMed Rezumat | Google Academic

74. Gish RG, Gordon SC, Nelson D, Rustgi V, Rios I. Un studiu controlat randomizat de timalfasin plus chemoembolizare transarterială pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil. Hepatol Int. (2009) 3:480–9. doi: 10.1007/s12072-009-9132-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Chemoembolizare arterială hepatică transcateter combinată cu timozină alfa1 pentru prevenirea recidivei carcinomului hepatocelular. Hepatogastroenterologie. (2004) 51:1445–7.

PubMed Rezumat | Google Academic

76. Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Wenming C și colab. Terapie antivirală folosind lamivudină și timozină alfa1 pentru carcinomul hepatocelular care coexistă cu infecția cronică cu hepatita B. Hepatogastroenterologie. (2006) 53:249–52.

PubMed Rezumat | Google Academic

77. Gu X, Jiang Z, Yang M. Eficacitatea sorafenibului cu timozină a1 pentru pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Jiangsu Med J. (2010) 10.

Google Academic

78. Schulof RS, Chorba TL, Cleary PA, Palaszynski SR, Alabaster O, Goldstein AL. Anomalii ale celulelor T după iradierea mediastinală pentru cancerul pulmonar. Influența in vitro a timozinei alfa-1 sintetice. Cancer. (1985) 55:974–83. doi: 10.1002/1097-0142(19850301)55:5<974::AID-CNCR2820550510>3.0.CO;2-I

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW Jr, et al. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunoratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar. J Biol Response Mod. (1985) 4:147–58.

PubMed Rezumat | Google Academic

80. Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci. Cancer Immunol Immunother. (1990) 32:154–60. doi: 10.1007/BF01771450

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Della Giulia M, D’Aprile M, Favalli C, et al. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate utilizând cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a. Eur J Cancer. (1995) 31A:2403–5. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial. Anticancer Res. (1996) 16:1001–4.

PubMed Rezumat | Google Academic

83. Jiang J, Wang X, Tian J, Li L, Lin Q. Timozină plus cisplatină cu vinorelbină sau gemcitabină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Cancer toracic. (2011) 2:213–20. doi: 10.1111/j.1759-7714.2011.00057.x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Yuan C, Zheng Y, Zhang B, Shao L, Liu Y, Tian T și colab. Thymosin alpha1 promovează activarea celulelor supresoare derivate din mieloid într-un model de cancer pulmonar Lewis prin reglarea în creștere a Arginazei 1. Biochem Biophys Res Commun. (2015) 464:249–55. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.06.132

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res. (1993) 53:5214–8.

PubMed Rezumat | Google Academic

86. Moody TW, Leyton J, Zia F, Tuthill C, Badamchian M, Goldstein AL. Thymosinalpha1 este chimiopreventiv pentru formarea adenomului pulmonar la șoarecii A/J. Rac Lett. (2000) 155:121–7. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00405-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar. Ann NY Acad Sci. (2007) 1112:297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Kharazmi-Khorassani J, Asoodeh A. Thymosin alfa-1; o peptidă naturală inhibă proliferarea celulară, migrarea celulară, nivelul speciilor reactive de oxigen și promovează activitatea enzimelor antioxidante în linia celulară de adenocarcinom epitelial pulmonar uman (A549). Environ Toxicol. (2019) 34:941–9. doi: 10.1002/tox.22765

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bo C, Wu Q, Zhao H, Li X, Zhou Q. Thymosin alpha1 suprimă migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare non-microcelulare cu exprimare ridicată a PD-L1 prin inhibarea semnalizării STAT3-MMP2. Onco vizează acolo. (2018) 11:7255–70. doi: 10.2147/OTT.S177943

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Lao X, Liu M, Chen J, Zheng H. O modificare a peptidei care pătrunde tumora îmbunătățește activitatea antitumorală a timozinei alfa 1. PLoS ONE. (2013) 8:e72242. doi: 10.1371/journal.pone.0072242

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, Zarour H, Kalinski P, Ferrone S. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. (2012) 62:309–35. doi: 10.3322/caac.20132

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Kelly PN. Revoluția imunoterapiei cancerului. Ştiinţă. (2018) 359:1344–5. doi: 10.1126/science.359.6382.1344

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Galluzzi L, Vacchelli E, Bravo-San Pedro JM, Buque A, Senovilla L, Baracco EE, et al. Clasificarea imunoterapiilor anticancer actuale. Oncotarget. (2014) 5:12472–508. doi: 10.18632/oncotarget.2998

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Ribas A, Wolchok JD. Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctelor de control. Ştiinţă. (2018) 359:1350–5. doi: 10.1126/science.aar4060

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Galon J, Bruni D. Abordări pentru a trata tumorile imune calde, alterate și reci cu imunoterapii combinate. Nat Rev Drug Discov. (2019) 18:197–218. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M și colab. Efecte adverse ale inhibitorilor punctului de control imun: epidemiologie, management și supraveghere. Nat Rev Clin Oncol. (2019) 16:563–80. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S, et al. Thymosin-alfa1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional. Eur J Immunol. (2000) 30:778–86.3.3. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::AID-IMMU778>3.3.CO;2-9

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

98. Ritter B, Greten FR. Modularea inflamației pentru terapia cancerului. J Exp Med. (2019) 216:1234–43. doi: 10.1084/jem.20181739

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

99. Samaan MA, Pavlidis P, Papa S, Powell N, Irving PM. Toxicitatea gastrointestinală a inhibitorilor punctelor de control imun: de la mecanisme la management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2018) 15:222–34. doi: 10.1038/nrgastro.2018.14

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

100. Romani L, Bistoni F, Perruccio K, Montagnoli C, Gaziano R, Bozza S, et al. Timozina alfa1 activează catabolismul triptofanului din celulele dendritice și stabilește un mediu de reglare pentru echilibrul inflamației și toleranței. Sânge. (2006) 108:2265–74. doi: 10.1182/blood-2006-02-004762

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

101. Romani L, Oikonomou V, Moretti S, Iannitti RG, D’Adamo MC, Villella VR, et al. Thymosin alpha1 reprezintă o terapie potențială puternică, bazată pe o singură moleculă, pentru fibroza chistică. Nat Med. (2017) 23:590–600. doi: 10.1038/nm.4305

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

102. Wang F, Yin Q, Chen L, Davis MM. Bifidobacterium poate atenua imunopatologia intestinală în contextul blocării CTLA-4. Proc Natl Acad Sci USA. (2018) 115:157–61. doi: 10.1073/pnas.1712901115

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

103. Perez-Ruiz E, Minute L, Otano I, Alvarez M, Ochoa MC, Belsue V, et al. Blocarea profilactică a TNF decuplează eficacitatea și toxicitatea în imunoterapia duală CTLA-4 și PD-1. Natură. (2019) 569:428–32. doi: 10.1038/s41586-019-1162-y

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

104. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnostic și strategii terapeutice. Ştiinţă. (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

105. Del Prete A, Scutera S, Sozzani S, Musso T. Role of osteopontin in dendritic cell shaping of immune responses. Citokine Growth Factor Rev. (2019). doi: 10.1016/j.cytogfr.2019.05.004. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

106. Inoue M, Shinohara ML. Osteopontina intracelulară (iOPN) și imunitatea. Immunol Res. (2011) 49:160–72. doi: 10.1007/s12026-010-8179-5

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

107. Fan X, He C, Jing W, Zhou X, Chen R, Cao L și colab. Osteopontina intracelulară inhibă semnalizarea receptorilor de tip toll-like și împiedică carcinogeneza hepatică. Cancer Res. (2015) 75:86–97. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0615

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

108. Kanayama M, Xu S, Danzaki K, Gibson JR, Inoue M, Gregory SG și colab. Deformarea echilibrului populației de celule limfoide și mieloide de către osteopontina secretată și intracelulară. Nat Immunol. (2017) 18:973–84. doi: 10.1038/ni.3791

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

109. Messmer MN, Netherby CS, Banik D, Abrams SI. Disfuncția mieloidă indusă de tumori și implicațiile sale pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Immunother. (2015) 64:1–13. doi: 10.1007/s00262-014-1639-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: timozină alfa1, inhibitori ai punctelor de control, imunoterapie, colită, celule dendritice

Referire: Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL, Garaci E și Romani L (2019) A Reappraisal of Thymosin Alpha1 in Cancer Therapy. Față. Oncol. 9:873. doi: 10.3389/fonc.2019.00873

Primit: 09 iulie 2019; Acceptat: 22 august 2019;
Publicat: 06 septembrie 2019.

Editat de:Alexandr Bazhin , Spitalul Universității din München, Germania

Revizuite de:Fernando Aranda , Institutul de Cercetare Biomedicală August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Spania

Enzo Bonmassar , Consiliul Național de Cercetare Italian (CNR), Italia

Copyright © 2019 Costantini, Bellet, Pariano, Renga, Stincardini, Goldstein, Garaci și Romani. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Claudio Costantini, costacla76@gmail.com ; Luigina Romani, luigina.romani@unipg.it

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Thymalin ca opțiune de imunomodulare în COVID-19 sever

Serghei Lukyanov , Konstantine Shapovalov , Pavel Tereshkov , Yuri Smolyakov , Ayagma Vanchikova , Boris Kuznik

European Respiratory Journal 2021 58: PA3667; DOI:10.1183/13993003.congress-2021.PA3667

Abstract

Introducere: Majoritatea cazurilor de COVID-19 au demonstrat limfocitopenie severă, în special în cazurile severe, care ar putea duce la o imunitate antivirală ineficientă.

Scopuri și obiective: Scopul studiului a fost de a identifica rolul suprimării celulelor T în COVID-19 sever și oportunitățile de corectare a acestuia.

Metode: 80 de pacienți cu COVID-19 sever au fost înrolați prospectiv în studiu în perioada aprilie-octombrie 2020 în Spitalul Clinic Chita. Criterii de înscriere: test pozitiv pentru SARS-CoV-2 prin RT-PCR; model tipic de COVID-19 pe tomografii. Pacienții înscriși au fost împărțiți aleatoriu în 2 grupuri: grupul I, care a primit timalină 10 mg/2ml 0,9% NaCl zilnic, intramuscular timp de 10 zile + tratament standard de îngrijire (SoC) și grupul de control (grupul II), care a primit placebo de două ori pe zi timp de 10 zile cu tratament SoC.

Rezultate: Sa constatat că pacienții din loturile I și II erau inițial comparabili ca vârstă, severitatea bolii și nevoia de suport respirator (NiV/IMV). În ziua a 10-a după randomizare, nivelul celulelor CD4+ a fost mai mare în grupul I în ziua a 10-a: 333±80 VS 193±135 (p=0,011).

Caracteristici	Grupa I (timalina), n=36	Grupa II (tratament standard), n=44	p-nivel
Varsta (ani)	61,97±9,76	61,95±13,43	0,9
Pacienți în UTI;n(%)	28 (77,7%)	34 (77,2%)	0,96
NiV/IMV; n (%)	20 (55,5%)	25 (56,8%)	0,91
Limfocite (celule)	0,57 [0,472-0,737]	0,89 [0,585-1,1]	0,005
Total de imfocite T (celule/μL)	287 ± 122	498 ± 278	0,005
CD4+ (celule/μL)	149 ± 66,5	273 ± 151	0,003
În mortalitatea spitalicească; n (%)	7 (19,4%)	18 (40,9%)	0,04

Concluzie: Nivelul mai scăzut de limfocite CD4 în a 10-a zi de admitere a fost asociat cu un rezultat mai rău în COVID-19 sever. Utilizarea timalinei poate îmbunătăți probabil nivelul celulelor T și rezultatele clinice.

• COVID-19
• Pacienți în stare critică
• Imunosupresie

Note de subsol

Citează acest articol ca: European Respiratory Journal 2021; 58: Suppl. 65, PA3667.

Acest rezumat a fost prezentat la Congresul Internațional ERS 2021, în sesiunea „Predicția exacerbarilor la pacienții cu BPOC”.

Acesta este un rezumat al Congresului Internațional ERS. Nu este disponibilă nicio versiune full-text. Mai multe materiale care însoțesc acest rezumat pot fi disponibile la www.ers-education.org (doar accesul membrilor ERS).

• Copyright © autorii 2021

Medicamentul peptidic Thymalin reglează starea imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever

• Publicat:09 decembrie 2021B. Kuznik ,V. Khavinson ,K. Shapovalov ,N. Linkova ,S. Lukyanov ,Yu. Smolyakov ,P. Tereshkov ,Yu. Şapovalov ,V. Konnov & N. Ţibikov 

Progrese în Gerontologie volum 11 , pagini368–376 ( 2021 ) Citați acest articol

Abstract

Medicamentul peptidic Thymalin, izolat din timusul vițelului, este utilizat cu succes pentru tratamentul diferitelor imunopatologii, inclusiv a celor din grupele de vârstă mai înaintate. Mecanismul molecular al acțiunii imunoprotectoare Thymalin se datorează efectelor peptidelor scurte KE, EW, EDP în compoziția sa. Aceste peptide scurte se pot lega în mod specific de ADN-ul dublu catenar și/sau proteinele histonelor și pot regla expresia genelor, sinteza proteinelor sistemului imunitar, activitatea gerontogenelor și stimulează diferențierea celulelor stem. Reglarea imunogenezei este un factor cheie care împiedică dezvoltarea „furtunii de citokine” care se dezvoltă în COVID-19 sever. Scopul acestei lucrări este de a studia eficacitatea Thymalin în COVID-19 sever la pacienții în vârstă. Pacienții cărora li s-a administrat Thymalin pe fondul unei terapii standard (n = 36) a manifestat o îmbunătățire clinică mai rapidă, proporții mai mari de recuperare din limfopenie, normalizare mai rapidă a concentrației de proteină C-reactivă, D-dimer, numărul de limfocite și celule NK din sânge, comparativ cu pacienții care au primit numai o terapie standard ( n = 44). Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Rezultatele obținute au arătat eficacitatea administrării Thymalin în terapia complexă a pacienților cu COVID-19 sever.

INTRODUCERE

Thymalin (număr de înregistrare LS-000267 din 26 februarie 2010, Ministerul Sănătății al Federației Ruse) este un medicament bazat pe un complex polipeptidic izolat din timusul vițelului. Timalina este eficientă în cazul diverselor boli infecțioase (hepatită A și B, erizipel, infecție meningococică, febră tifoidă), boli respiratorii acute, pneumonie de diverse origini, tuberculoză pulmonară cavernoasă [ 2 , 14 , 15 ] . Administrarea Thymalin a redus incidența infecțiilor respiratorii acute la pacienții vârstnici de 2,0-2,4 ori [ 32 ].

Timalina a redus mortalitatea la pacienții vârstnici pe o perioadă de observare de 6 ani [ 12 ]. Timalina se acumulează în celulele epiteliale ale tractului respirator uman în timpul embriogenezei timpurii [ 20 ]. Timalina previne „furtuna de citokine”, care se dezvoltă în timpul COVID-19, reducând concentrația de citokine proinflamatorii IL-lα, IL-6, IL-8, TNF-α în sânge [18 ] . Thymalin reduce intensitatea coagulării sângelui intravascular în dezvoltarea sindromului de hipercoagulabilitate [ 14 , 15 ], care este cunoscută ca o cauză comună a complicațiilor la pacienții cu COVID-19 sever.

A fost raportat un caz de administrare cu succes a Thymalin la un pacient în vârstă cu o formă severă de COVID-19, dezvoltat pe fondul unor boli cronice (diabet zaharat de tip II, hipertensiune în stadiul III, boală cardiacă ischemică) [18 ] . Combinația de Thymalin și tratamentul cuprinzător a permis oprirea „furtunii de citokine”, creșterea concentrației de limfocite din sânge de 2 ori, eozinofile – de 7 ori, reducerea concentrației de proteină C-reactivă, IL-6, D-dimer cu 8, de 2,5 și, respectiv, de 7,2 ori. Este de remarcat faptul că inițial pacientul a primit doar terapie standard, în cursul căreia starea sa s-a agravat.

Într-un studiu asupra celulelor stem sanguine hematopoietice umane (HSC), Thymalin a scăzut expresia CD44 pe HSC de 2,8 ori [ 19 ]. CD44 este un ligand pentru E- și L-selectină, care menține subpopulația HSC. CD44 este implicat în activarea proliferării, îmbunătățirea supraviețuirii HSC și modularea acțiunii citokinelor [ 8 , 26 ]. Timalina a redus expresia CD117 pe HSC de 2,2 ori [ 19 ]. CD117 este un receptor pentru factorul de creștere a celulelor stem; stimulează proliferarea lor și stadiile incipiente de diferențiere [ 27 ]. Expresia CD117 scade în timpul diferențierii celulelor imune [ 8 ]. Timalina a redus expresia CD28 pe HSC de 6,9 ​​ori [ 19]. CD28 este exprimat pe limfocitele CD4 ⁺ , CD8 ⁺ și este implicat în activarea celulelor T mature. Expresia CD28 crește în celulele prezentatoare de antigen la activarea receptorilor de tip toll și joacă un rol esențial în activarea imunității în bolile virale. Pacienții cu forme ușoare de COVID-19 manifestă o creștere a numărului de limfocite CD4 ⁺ , CD8 ⁺ , CD28 ⁺ , ceea ce indică activarea funcțiilor sistemului imunitar. În cazurile severe de infecție cu coronavirus, numărul de T-helper și limfocite citotoxice scade odată cu scăderea simultană a exprimării CD28 pe suprafața lor [ 36] .]. Astfel, acțiunea Thymalin asupra diferențierii HSC umane, inclusiv creșterea numărului de celule CD28 ⁺ din sânge, poate fi unul dintre mecanismele, activând răspunsul imun la pacienții cu COVID-19.

Conform mecanismului molecular de acțiune, Thymalin aparține grupului de medicamente care reglează epigenetic expresia genelor și sinteza proteinelor de imunogeneză. Timalina normalizează diferențierea, proliferarea și reduce apoptoza celulelor limfoide. Proprietățile imunoprotectoare și geroprotective ale Thymalin se datorează efectelor peptidelor scurte EW, KE, EDP în compoziția sa [ 3 , 13 , 17 , 35 ]. Peptidele EW, KE, EDP, care cuprind medicamentul Thymalin, sunt capabile să pătrundă în nucleul și nucleolul celulei și să se lege complementare la anumite secvențe de ADN și/sau proteine ​​​​histone [6 , 7 , 16 , 21 ]]. Această legare are ca rezultat o modificare a expresiei genelor și a sintezei proteinelor de șoc termic, citokinelor, sistemului de fibrinoliză, gerontogenelor și proteinelor, implicate în diferențierea, proliferarea și apoptoza celulelor imune. Normalizarea sintezei proteinelor, care activează funcțiile sistemului imunitar și antioxidant, procesele de regenerare și hemostaza, se manifestă prin restabilirea funcțiilor sistemelor de reglare ale organismului și explică eficiența ridicată a Thymalin în tratamentul unui număr de boli. .

Astfel, Thymalin, un regulator epigenetic al expresiei genelor și sintezei proteinelor imunogenezei, poate fi considerat un agent potențial eficient pentru terapia complexă la pacienții cu COVID-19 sever. Scopul acestei lucrări este de a studia eficacitatea Thymalin în COVID-19 sever la pacienții în vârstă.

EXPERIMENTAL

Acest studiu clinic controlat, prospectiv, randomizat single-orb, a fost efectuat la Spitalul Academiei Medicale de Stat Chita din Chita, Rusia. Pacienții care îndeplinesc următoarele criterii au fost înrolați în studiu: peste 18 ani, indiferent de sex; probe respiratorii pozitive pentru acid nucleic SARS-CoV-2 (probele au fost testate pentru materialul genetic al virusului SARS-CoV-2 folosind reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă (RT-PCR); COVID-19 a fost diagnosticat conform criteriilor de diagnostic ale „cel mai recent Ghiduri clinice pentru noul coronavirus” emise de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) la 28 ianuarie 2020 [ 11 ].

Studiul a inclus pacienți cu COVID-19 care îndeplineau următoarele criterii pentru boala critică: pacienții aveau pneumonie cu afectare pulmonară caracteristică COVID-19 cu afectare a țesutului pulmonar în proporție de cel puțin 50% (CT-3 sau CT-4 conform Ghidurilor clinice); pacienții au avut nevoie de oxigen suplimentar pentru a menține saturația de oxigen (Sp O ₂ ) mai mică de 93%. Studiul a exclus pacienții cu imunosupresie severă din cauza infecției cu HIV, utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor (>10 mg prednisolon/zi) și/sau citostatice, boli oncologice, pacienții tratați cu inhibitori ai receptorilor IL-6 și inhibitori ai JAK-kinazei.

Pacienții înrolați au fost alocați aleatoriu în 2 grupuri de către un statistician independent. Procesul de randomizare a fost mascat tuturor medicilor curători. Numărul unic de identificare al pacientului și codurile de alocare a tratamentului au fost furnizate de un asociat de cercetare clinică. Pacienții înscriși au fost împărțiți aleatoriu în 2 grupuri: grupul de control ( n = 44), care a primit tratament standard COVID-19 și placebo (2 ml NaCl 0,9% ser fiziologic, injecții intramusculare) zilnic timp de 10 zile; și grup de anchetă ( n= 36), care a primit tratament standard COVID-19 și Thymalin cu 10 mg/2 ml 0,9% NaCl sub formă de injecții intramusculare zilnic timp de 10 zile. Tratamentul standard pentru COVID-19 s-a bazat pe cea de-a șaptea ediție a ghidurilor Ministerului rus al Sănătății pentru prevenirea, diagnosticarea și tratamentul noii infecții cu coronavirus COVID-19 ( https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/ atașează/000/050/ 584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf). Acest tratament a inclus terapie antivirală (monoterapia cu hidroxiclorochină sau o combinație de medicamente cu activitate antiretrovială—lopinavir + ritonavir), agenți antibacterieni (cu simptome clinice de infecție bacteriană; medicamente parenterale: medicament beta-lactamic/inhibitor de beta-lactamaze + macrolidă sau fluorochinolonă respiratorie). ), terapie anticoagulantă (enoxaparină sodică 1 mg/kg bid subcutanat), oxigen suplimentar, ventilație neinvazivă și invazivă, corticosteroizi, suport vasopresor, terapie de substituție renală și oxigenare membranară extracorporală.

Pacienții au fost supuși tomografiei computerizate a pieptului (CT) fără contrast imediat după ce au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi. Dacă starea s-a deteriorat, s-a efectuat un CT toracic suplimentar. Progresia bolii a fost determinată prin compararea numărului, volumului și densității leziunilor pulmonare pe două tomografii toracice. Fuziunile leziunilor pulmonare anterioare, leziunile noi și densitatea pulmonară crescută au fost considerate ca progresie [ 11 ].

Sângele periferic a fost prelevat imediat după ce pacienții au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi pentru a determina numărul complet de celule sanguine, parametrii biochimici serici, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (CRP), IL-6, D-dimer, fibrinogen, și imunofenotiparea limfocitelor prin citometrie în flux. Analiza completă a hemogramei a fost imediat după ce pacienții au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi pe un analizor hematologic Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Chuo-ku, Kobe 651-0073, Japonia). Nivelurile serice de IL-6 au fost determinate prin metoda testului imunosorbent legat de enzime (ELISA) folosind un kit comercial pentru determinarea IL-6 (JSC „Vector-Best,” Rusia). Rezultatele au fost înregistrate folosind programul de calculare a concentrațiilor prin calibrare multipunct pe un fotometru cu microplăci Expert 96 (ASYS HITECH, Austria) la o lungime de undă de 450 nm. Numărările de subseturi de limfocite din sângele periferic au fost cuantificate prin imunofenotipare citometrică în flux folosind protocoale standardizate pe un citometru în flux CytoFLEX LX („Beckman Coulter,” Statele Unite) echipat cu patru lasere cu diode 355, 405, 488 și 561 nm. Anticorpii monoclonali pentru a determina subseturile de celule T, B, NK și NK au fost achiziționați de la Beckman Coulter. Au fost utilizați următorii anticorpi: TCR PAN α/β-PE (clona IP26A, nr. cat. B49177), CD19-ECD (clona J3-119, nr. cat. IM2708U), CD14-PC5 (clona RMO52, nr. cat. .IM2640U), CD56-PC7 (clona N901 (NKH-1), cat. nr. A51078), CD16-Pacific Blue (clona 3G8, cat. nr. A82792), CD45-Krome Orange (clona J.33, cat. nr.A96416); anticorpi fabricați de Becton Dickinson, SUA: CD4-BUV395 (clona RPA-T4, cat. nr. 564724), CD8-BUV496 (clona RPA-T8, cat. nr. 612942), CD3-BUV661 (clona UCHT1, cat. nr. 612964); anticorp de la Biolegend, SUA: HLA-DR-Brilliant Violet 785^TM (clona L243, nr. cat. 307642). Datele citofluorometrice au fost procesate folosind software-ul CytExpert v.2.0 și Kaluza ^TM v.2.1.1 („Beckman Coulter,” Statele Unite).

Obiectivele principale ale eficacității au fost: procentul de îmbunătățire clinică, timpul până la îmbunătățirea clinică, definit ca timpul de la împărțirea pacienților în grupuri până la o îmbunătățire în 2 puncte pe o scară ordinală cu 7 categorii (recomandat de Organizația Mondială a Sănătății: boala coronavirusului). (COVID-2019) R&D. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății) [ 5 , 24 ] și rata de îmbunătățire a scanărilor CT de urmărire în a 14-a zi. Obiectivele secundare au fost: mortalitatea în spital, timpul de la împărțirea pacienților în grupuri până la deces, recuperarea limfocitelor și timpul până la recuperarea limfocitelor, timpul de eliminare a virusului COVID-19 în rândul supraviețuitorilor.

Analiza statistică a fost efectuată folosind limbajul R versiunea 3.6.2. Variabilele continue au fost exprimate ca M ± SD (Media ± Abaterea standard). Pentru a compara parametrii care nu au fost distribuiti normal, s-au folosit testele Wilcoxon. Testul Wilcoxon de rang semnat cu corecție Hommel a fost utilizat pentru comparații multiple pe perechi ale datelor pacientului în diferite zile de tratament. Pentru a compara mai multe grupuri independente, s-a folosit testul Wilcoxon rank-sum cu corecția Hommel. Valoarea p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Inițial nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, severitatea clinică, comorbiditatea, modalitatea de suport respirator, terapia concomitentă ( Tabelul 1).). Administrarea de Thymalin a dus la o creștere semnificativă statistic a numărului de leucocite din sânge cu 25%, în timp ce terapia standard nu a evidențiat astfel de rezultate. Timalina a contribuit la o creștere fiabilă a numărului de limfocite din sânge cu 92% în comparație cu indicatorul înainte de tratament. În același timp, numărul inițial de limfocite din sânge în grupul de control a fost mai mare decât în ​​grupul administrat ulterior cu Thymalin. Tratamentul standard nu a avut un efect semnificativ asupra numărului de limfocite din sânge la pacienții cu infecție cu coronavirus. Numărul de monocite din sânge după tratamentul standard și administrarea de Thymalin a crescut cu 42, respectiv 55%, comparativ cu valorile inițiale din loturile studiate. Thymalin și terapia standard au crescut concentrația de eozinofile din sânge de 4,6 și, respectiv, de 3,1 ori, comparativ cu valorile de bază din fiecare grup. Administrarea de Thymalin a crescut numărul de limfocite T și B, celule NK din sânge de 2,2, 2 și 2,4 ori față de valoarea inițială, în timp ce terapia standard nu a afectat semnificativ acești indicatori. Thymalin a crescut numărul de CD4⁺ , CD8 ⁺ , CD3 ⁺ HLA-DR ⁺ celule în sânge de 2,2, 2,2 și 3,4 ori comparativ cu valorile de bază, în timp ce tratamentul standard nu a avut un astfel de efect.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților

Tabel de dimensiuni complete

După tratamentul standard și administrarea Thymalin numărul de trombocite a crescut cu 35, respectiv 42%, comparativ cu valorile inițiale din loturile studiate. În plus, numărul de trombocite la pacienții cu COVID-19 a fost semnificativ mai mare după utilizarea Thymalin, comparativ cu terapia standard. A existat o creștere semnificativă statistic a raportului trombocite/limfocite după administrarea de Thymalin și terapia standard cu 27 și, respectiv, 21%. Thymalin a redus cantitatea de fibrinogen la pacienții cu infecție cu coronavirus cu 30%, comparativ cu același indicator înainte de tratament, în timp ce terapia standard nu a avut un astfel de efect. Concentrația de C-proteina reactivă din sânge a scăzut semnificativ după utilizarea Thymalin și tratamentul standard de 3,3 și, respectiv, de 2,2 ori. Timalina a redus concentrația de IL-6, D-dimer și lactat dehidrogenază în sânge de 6,5, 1,5 și 1,9 ori comparativ cu valorile inițiale, în timp ce terapia standard nu a afectat în mod semnificativ acești indicatori (Tabelul 2 ) .Tabelul 2. Caracteristicile rezultatelor analizelor de sânge de laborator

Tabel de dimensiuni complete

Mai mult, în comparație cu terapia standard, Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească, a crescut procentul de îmbunătățire clinică și rata de recuperare a numărului de limfocite din sânge ( Tabelul 3 ).Tabelul 3. Rezultatul clinic

Tabel de dimensiuni complete

Deteriorarea imunității adaptative mediate de celule este destul de comună la pacienții cu COVID-19; majoritatea cazurilor critice manifestă limfocitopenie severă [ 1 ]. Într-un studiu retrospectiv recent, suplimentul Thymosin αl a contribuit la o reducere semnificativă a ratei mortalității la pacienții cu COVID-19 sever. Thymosin α1 a crescut efectiv numărul de celule T CD8 ⁺ sau CD4 ⁺ la pacienții mai în vârstă cu COVID-19 cu limfocitopenie severă [ 28 ]. Limfopenia este o caracteristică frecvent raportată a „furtunii de citokine” indusă de COVID-19 [ 25 , 37 ]. Limfopenia și leucocitoza pot juca un rol crucial în diagnosticarea și predicția rezultatelor severe ale COVID-19 [ 10].]. O inversare mai rapidă a limfopeniei a fost observată în grupul Thymalin, cu o recuperare remarcabilă a nivelurilor sanguine ale raportului trombocite/limfocite, subpopulațiilor de celule CD4 ⁺ , CD3 ⁺ HLA-DR ^{+ , B- și NK.} Aceste date sunt similare cu rezultatele obținute în timpul administrării hormonului timic Thymosin αl, ceea ce indică perspectivele de utilizare a imunocorecției în infecția severă cu coronavirus. Mai mult, normalizarea indicatorilor de stare imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever pe fondul administrării Thymalin se corelează cu proprietățile sale imunoprotective și geroprotective descrise anterior [32 ] .

Deoarece în majoritatea cazurilor persoanele în vârstă au o involuție a timusului legată de vârstă [ 34 ], acestea sunt cele mai susceptibile la dezvoltarea imunopatologiei în cazul infecțiilor bacteriene și virale. Thymalin normalizează funcțiile timusului în timpul procesului de îmbătrânire și nu are efecte secundare atunci când este utilizat la grupuri de vârstă mai înaintate, ceea ce este esențial pentru prevenirea furtunii de citokine în COVID-19. Pe baza studiului efectuat, se poate presupune că Thymalin îmbunătățește rezultatele tratamentului la pacienții în vârstă cu COVID-19, datorită proprietăților de mai sus.

Este de remarcat faptul că pacienții au manifestat simptomele insuficienței respiratorii progresive și declanșarea „furtunii de citokine”, evidențiată de nivelurile crescute de markeri de fază acută (D-dimer, proteina C-reactivă, lactatdegidrogenază, IL-6 ) . ), trombocite scăzute, fibrinogen scăzut, limfopenie, coagulopatie și afectarea țesutului pulmonar. Hiperexpresia IL-6 este o caracteristică cheie a progresiei pneumoniei în COVID-19, ceea ce duce la dezvoltarea sindromului de detresă respiratorie acută și a „furtunii de citokine”. În acest sens, inhibarea receptorilor IL-6 poate fi una dintre strategiile promițătoare pentru terapia COVID-19 [ 39] .]. În timpul studiului, a fost observată normalizarea anomaliilor de laborator, care indică coagulopatie (fibrinogen, APTT, D-dimer) și nivelul IL-6 în sânge în grupul Thymalin. În plus, Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Studiile observaționale și patologice la pacienții cu COVID-19 au legat furtuna de citokine cu un mediu trombotic pro-coagulant [ 29 , 33 ]. Studiile anterioare au arătat un efect benefic al timalinei asupra coagulării sângelui și asupra funcțiilor vasomotorii, în special atunci când a fost administrată concomitent cu heparină [ 23 , 38] .]. Deoarece stadiile incipiente ale COVID-19 sunt asociate cu coagulopatia, coagularea intravasculară diseminată și angiopatia trombotică, se poate presupune că Thymalin poate contribui la eficacitatea terapiei anticoagulante și poate preveni tromboza la pacienții cu COVID-19 sever.

Utilizarea celulelor stem mezenchimale (MSC) este una dintre cele mai noi strategii de tratament propuse pentru COVID-19 sever [ 31 ]. Celulele stem mezenchimale la pacienții cu infecție cu coronavirus, inclusiv cazurile severe, au fost stabilite pentru a opri „furtuna de citokine”, pentru a normaliza concentrația de D-dimer și a proteinei C-reactive, pentru a crește numărul de CD3 + , ^CD4 + ^, CD8 ⁺ T -limfocite [ 4 , 9 , 22 , 30 ]. Toate componentele patogenetice enumerate ale COVID-19 sunt reglementate de Thymalin. Timalina, cu peptide EW, KE, EDP în compoziția sa, este un regulator al diferențierii celulelor stem față de limfocitele T [ 18] ., 20 ]. Acest lucru ne permite să considerăm Thymalin ca o alternativă mai sigură, utilizată clinic, la transplantul MSC pentru tratamentul COVID-19 sever.

Pe baza analizei datelor din literatură privind patogeneza COVID-19, terapia acestei boli și activitatea biologică a Thymalin, se poate propune următoarea schemă pentru a-și fundamenta eficacitatea în infecția severă cu coronavirus (Fig. 1 ) .

Fig. 1.

CONCLUZII

Peptidele scurte EW, KE, EDP din compoziția Thymalin reglează funcțiile celulelor stem și limfoide: promovează deherocromatinizarea, interacționează cu histonele și modifică disponibilitatea transcripției promotorilor genei, modulează expresia genelor și starea de metilare a ADN-ului. Timalina și peptidele scurte constitutive ale acesteia induc diferențierea celulelor stem hematopoietice în limfocite T. Acest lucru poate contribui la normalizarea funcției imunității celulelor T și poate preveni dezvoltarea unei „furtuni de citokine”. În plus, thymalin și peptidele EW, KE, EDP normalizează sistemul de hemostază, a cărui dereglare este o verigă cheie în patogeneza COVID-19. Astfel, Timalin poate fi considerat un agent eficient pentru terapia complexă a pacienților cu COVID-19.

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

REFERINȚE

1. Darazam, IA, Hatami, F., Rabiei, MM, et al., O investigație asupra efectelor benefice ale interferonului beta 1-a în doză mare, în comparație cu interferonul beta 1-a în doză mică (regimul terapeutic de bază) în COVID-19 moderat până la sever: un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un studiu randomizat controlat, Trials, 2020, voi. 21, nr. 1, p. 880. http://dx.doi.org/88010.1186/s13063-020-04812-2Articol Google Academic 
2. Anisimov, VN și Khavinson, V.Kh., Peptide bioregulation of aging: results and perspectives, Biogerontology, 2010, voi. 11, nr. 2, p. 139–149. https://doi.org/10.1007/s10522-009-9249Articol CAS PubMed Google Academic 
3. Ashapkin, V., Khavinson, V., Shilovsky, G. și colab., Expresia genelor în culturile de îmbătrânire a celulelor stem mezenchimale umane: modularea prin peptide scurte, Mol. Biol. Rep. , 2020, vol. 47, nr. 6, p. 4323–4329. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05506-3Articol CAS PubMed Google Academic 
4. Atluri, S., Manchikanti, L. și Hirsch, JA, Celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical expandat (UC-MSCs) ca strategie terapeutică în gestionarea pacienților cu COVID-19 în stare critică: cazul utilizării cu compasiune, Pain Physician, 2020 , vol. 23, nr. 2, p. E71–E83.PubMed Google Academic 
5. Cao, B., Wang, Y., Wen, D., și colab., A trial of lopinavir–ritonavir in adults internați cu COVID-19 sever, N. Engl. J. Med., 2020, voi. 382, nr. 19, p. 1787–1799. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282Articol PubMed Google Academic 
6. Fedoreyeva, LI, Kireev, II, Khavinson, V.Kh. și Banyushin, BF, Penetrarea peptidelor marcate cu fluorescență scurtă în nucleu în celulele HeLa și interacțiunea specifică in vitro a peptidelor cu dezoxiribooligonucleotidele și ADN, Biochimie (Moscova ) , 2011, vol. 76, nr. 11, p. 1210–1219. https://doi.org/10.1134/s0006297911110022Articol CAS PubMed Google Academic 
7. Fedoreeva, LI, Smirnova, TA, Kolomijtseva, G.Ya., și colab., Interacțiunea peptidelor scurte cu histonele de grâu marcate cu FITC și complexele lor cu dezoxiribooligonucleotidele, Biochimie ( Moscova ), 2013, voi. 78, nr. 2, p. 166–175. https://doi.org/10.1134/S0006297913020053Articol CAS Google Academic 
8. Frumento, G., Zuo, J., Verma, K., și colab., CD117 (c-Kit) este exprimat în timpul amorsării celulelor T CD ⁸⁺ și stratifică sensibilitatea la apoptoză în funcție de puterea angajării TCR, Front. Imunol. , 2019, vol. 10, p. 468. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00468Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Golchin, A., Seyedjafari, E. și Ardeshirylajimi, A., Terapia cu celule stem mezenchimale pentru COVID-19: prezent sau viitor, Stem Cell Rev. Rep., 2020, voi. 16, nr. 3, p. 427–433. https://doi.org/10.1007/s12015-020-09973-wArticol CAS PubMed Google Academic 
10. Henry, B., Cheruiyot. I., Vikse, J., et al., Limfopenia și neutrofilia la internare prezic severitatea și mortalitatea la pacienții cu COVID-19: o meta-analiză, Acta Biomed., 2020, voi. 91, nr. 3, p. e2020008. https://doi.org/10.23750/abm.v91i3.10217Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
11. Henry, BM, De Oliveira, MHS, Benoit, S., et al., Anomalii hematologice, biochimice și imune ale biomarkerilor asociate cu boli severe și mortalitate în boala coronavirus 2019 (COVID-19): o meta-analiză, Clin . Chim. laborator. Metode, 2020, voi. 58, nr. 7, p. 1021–1028. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369Articol CAS Google Academic 
12. Khavinson, V.Kh. și Anisimov, VN, Peptide regulation of aging: 35-year research experience, Bull. Exp. Biol. Med., 2009, voi. 148, nr. 1, p. 94–98. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0650-8Articol CAS PubMed Google Academic 
13. Khavinson, V.Kh., Nikolsky, IS, Nikolskaya, VV, și colab., Efectul tripeptidelor asupra celulelor limfoide și stem, Bull. Exp. Biol. Med., 2011, voi. 151, nr. 6, p. 722–725. http://doi.org/10.1007/s10517-011-1425-6
14. Khavinson, VK, Kuznik, BI și Ryzhak, GA, Bioregulatori peptidici: o nouă clasă de geroprotectori. Mesaj 1: Rezultatele studiilor experimentale, Adv. Gerontol., 2013, voi. 3, nr.3, p. 225–235.Articol Google Academic 
15. Khavinson, VK, Kuznik, BI și Ryzhak, GA, Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors, Raportul 2. Rezultatele studiilor clinice, Adv. Gerontol., 2014, vol. 4, nr. 4, p. 346–361.Articol Google Academic 
16. Khavinson, V.Kh., Linkova, NS și Tarnovskaya, SI, Peptidele scurte reglează expresia genelor, Bull. Exp. Biol. Med., 2016, voi. 162, nr. 2, p. 288–292. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3596-7Articol CAS PubMed Google Academic 
17. Khavinson, V., Linkova, N., Diatlova, A. și Trofimova, S., Peptide regulation of cell differentiation, Stem Cell Rev. Rep., 2020, voi. 16, p. 118–125. https://doi.org/10.1007/s12015-019-09938-8Articol CAS PubMed Google Academic 
18. Khavinson, V., Linkova, N., Dyatlova, A., și colab., Peptide: perspective de utilizare în tratamentul COVID-19, Molecules, 2020, voi. 25, nr. 10, p. 4389. https://doi.org/10.3390/molecules25194389Articol CAS PubMed Central Google Academic 
19. Khavinson, VK, Linkova, NS, Kvetnoy, IM, și colab., Thymalin: activarea diferențierii celulelor stem hematopoietice umane, Bull. Exp. Biol. Med., 2020, voi. 170, nr. 1, p. 118–122. https://doi.org/10.1007/s10517-020-05016-zArticol CAS PubMed Google Academic 
20. Khlystova, ZS, Kalinina, II și Shmeleva, SP, Thymalin în dezvoltarea organelor respiratorii ale fătului uman, Bull. Exp. Biol. Med., 2003, voi. 135, nr. 6, p. 600–602. https://doi.org/10.1023/a:1025449923475Articol CAS PubMed Google Academic 
21. Kolchina, N., Khavinson, V., Linkova, N. și colab., Căutare sistematică a motivelor structurale de legare a peptidei la ADN-ul dublu catenar, Nucleic Acids Res., 2019, voi. 47, nr. 20, p. 10 553–10 563. https://doi.org/10.1093/nar/gkz850Articol CAS Google Academic 
22. Kuznik, BI, Budazhapova, D.Ts., Zagrebina, LA, și colab., Efectul timalinei asupra coagulării sângelui și fibrinolizei, Farmakol. Toksikol., 1981, voi. 44, nr. 4, p. 422–425.CAS PubMed Google Academic 
23. Kuznik, BI, Vitkovskii, Yu.A. și Budazhabon, GB, Efectele timalinei asupra coagulării sângelui și conținutului de citokine proinflamatorii și antiinflamatorii la pacienții cu arsuri, Vestn . Khir. Sunt. II Grekova, 2000, voi. 159, nr. 5, p. 39–43.CAS Google Academic 
24. Li, X., Zeng, W., Li, X., și colab., Modificări CT ale bolii cu virus corona 2019 (COVID-19): un studiu multicentric în sud-vestul Chinei, Transl . Med., 2020, voi. 18, nr. 1, p. 154. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02324-wArticol CAS Google Academic 
25. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., și colab., Thymosin alpha 1 reduce mortalitatea COVID-19 sever prin restabilirea limfocitopeniei și reversiunea celulelor T epuizate, Clin . Infecta. Dis., 2020, voi. 71, nr. 16, p. 2150–2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630Articol CAS PubMed Google Academic 
26. Morath, I., Hartmann, TN și Orian-Rousseau, V., CD44: mai mult decât un simplu marker de celule stem, Int. J. Biochim. Celulă. Biol., 2016, voi. 81, p. 166–173. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2016.09.009Articol CAS PubMed Google Academic 
27. Myburgh, R., Kiefer, JD, Russkamp, ​​NF și colab., Celulele T CAR anti-umane CD117 elimină eficient celulele hematopoietice sănătoase și maligne care exprimă CD117, Leucemia , 2020, voi. 34, nr. 10, p. 2688–2703. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0818-9Articol CAS PubMed Google Academic 
28. Pedersen, SF și Ho, YC, SARS-CoV-2: o furtună răzvrătește, J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, nr. 5, p. 2202–2205. https://doi.org/10.1172/JCI137647Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
29. Rizk, JG, Kalantar-Zadeh, K., Mehra, MR, și colab., Terapia farmaco-imunomodulatorie în COVID-19, Drugs , 2020, voi. 80, nr. 13, p. 1267–1292. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-zArticol CAS PubMed Google Academic 
30. Sengupta, V., Sengupta, S., Lazo, A., et al., Exozomi derivați din celulele stem mezenchimale din măduva osoasă ca tratament pentru COVID-19 sever, Stem Cells Dev. , 2020, vol. 29, nr. 12, p. 747–754. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0080Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Shu, L., Niu, C., Li, R., și colab., Tratamentul COVID-19 sever cu celule stem mezenchimale din cordonul ombilical uman, Stem Cell Res. Ther., 2020, voi. 11, nr. 1, p. 361. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01875-5Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Tsybikov, MN, Likhanov, ID, Borshchevskii, VS, et al., Utilizarea timalinei în tratamentul abcesului pulmonar acut, Khirurgiya, 2012, nr. 11. p. 19–23.
33. Tang, N., Li, D., Wang, X. și Sun, Z., Parametrii anormali de coagulare sunt asociați cu un prognostic slab la pacienții cu pneumonie cu coronavirus nou, J. Thromb . Haemostasis, 2020, voi. 18, p. 844–847. https://doi.org/10.1111/jth.14768Articol CAS Google Academic 
34. Thomas, R., Wang, W. și Su, DM, Contribuții ale involuției timice legate de vârstă la imunosenescență și inflamație, Immun. Îmbătrânire, 2020, vol. 17, nr. 2. https://doi.org/10.1186/s12979-020-0173-8
35. Terekhov, A.Yu., Kormilets, D.Yu., Linkova, NS, și colab., Peptide KE în proteomul uman, Bull. Exp. Biol. Med., 2020, voi. 168, nr. 5, p. 631–633. https://doi.org/10.1007/b10517-020-04767-zArticol CAS PubMed Google Academic 
36. Wang, F., Hou, H., Luo, Y., et al., Testele de laborator și imunitatea gazdei la pacienții cu COVID-19 cu diferite severități ale bolii, JCI Insight, 2020, voi. 5, nr. 10, p. e137799. https://doi.org/10.1172/jci.insight.137799Articol PubMed Central Google Academic 
37. Wang, J., Jiang, M., Chen, X. și Montaner, LJ, Furtuna de citokine și modificări ale leucocitelor în infecția cu SARS-CoV-2 ușoară versus severă: revizuirea a 3939 de pacienți cu COVID-19 din China și patogeneza și terapia emergente concepte, J. Leucocyte Biol., 2020, voi. 108, nr. 1, p. 17–41. https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272RArticol CAS PubMed Google Academic 
38. Wang, T., Chen, R., Liu, C., et al., Trebuie acordată atenție profilaxiei tromboembolismului venos în managementul COVID-19, Lancet Haematol., 2020, voi. 7, nr. 5, p. e362–e363. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
39. Yamada, T., Wakabayashi, M., Yamaji, T., et al., Valoarea leucocitozei și a proteinei C-reactive crescute în predicția coronavirusului sever 2019 (COVID-19): o revizuire sistematică și meta-analiză, Clin . Chim. Acta, 2020, vol. 509, p. 235–243. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.06.008Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Departamentul de Fiziologie Normală, Academia Medicală de Stat Chita, 672000, Chita, RusiaB. Kuznik, K. Shapovalov, S. Lukyanov, Yu. Smolyakov, P. Tereshkov, Yu. Shapovalov, V. Konnov & N. Tsybikov
2. Departamentul de Biogerontologie, Institutul de Bioreglementare și Gerontologie din Sankt Petersburg, 197110, Sankt Petersburg, RusiaV. Khavinson & N. Linkova
3. Grupul de Reglementare Peptide a Îmbătrânirii, Institutul de Fiziologie Pavlov, Academia Rusă de Științe, 199034, Sankt Petersburg, RusiaV. Khavinson

autorul corespunzator

Corespondență cu B. Kuznik .

Declarații de etică

Conflict de interese . Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Declarație de conformitate cu standardele de cercetare care implică oameni ca subiecți . Studiul a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al Spitalului Afiliat al Academiei Medicale de Stat Chita (protocolul nr. 102 din 15 mai 2020) în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Toți participanții înscriși sau tutorii lor legali și-au furnizat consimțământul informat în scris.

Drepturi și permisiuni

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Kuznik, B., Khavinson, V., Shapovalov, K. și colab. Medicamentul peptidic Thymalin reglează starea imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Adv Gerontol 11 , 368–376 (2021). https://doi.org/10.1134/S2079057021040068

Indicele glicemic alimentar post-diagnostic, încărcarea glicemică, indicele de insulină alimentară și încărcarea cu insulină și supraviețuirea cancerului de sân

Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 1 august.

Publicat în forma finală editată ca: Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2021 februarie; 30(2): 335–343.

 doi:  10.1158/1055-9965.EPI-20-0764  PMC7984717 NIHMS1649033 PMID: 33219162

Maryam S. Farvid , ¹ Rulla M. Tamimi , ^1, 2, 3 Elizabeth M. Poole , ^2, 4 Wendy Y. Chen ,

^2, 5 Bernard A. Rosner , ² Walter C. Willett , ^1, 2, 6 Michelle D Holmes , ^1, 2 și A. Heather Eliassen ^1, 2

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Abstract

Fundal:

Am investigat asocierile indicelui glicemic alimentar (GI) post-diagnostic, încărcăturii glicemice (GL), indicelui de insulină (II) și încărcăturii de insulină (IL) cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele.

Metode:

Printre 8.932 de femei cu cancer de sân în stadiul I-III identificate în Nurses’ Health Study (NHS) (1980-2010) și NHSII (1991-2011), am evaluat prospectiv asocierile dintre GI, GL, II și IL post-diagnostic. și mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Participanții au completat un chestionar validat privind frecvența alimentelor la fiecare patru ani după diagnostic.

Rezultate:

În timpul urmăririi până în 2014 în NHS și 2015 în NHSII, au fost documentate 2.523 de decese, inclusiv 1.071 din cauza cancerului de sân. GL post-diagnostic mai mare a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate atât pentru cancerul de sân [raportul de risc (HR) _Q5vsQ1 = 1,33, interval de încredere (IC) 95% = 1,09–1,63; _Tendința P = 0,008] și mortalitatea de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 1,26, IC 95% = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). O mortalitate mai mare de toate cauzele a fost observată și cu GI post-diagnostic mai mare (HR _Q5vsQ1 =1,23, 95%CI=1,08–1,40; _tendința P =0,001), II (HR _Q5vsQ1 =1,20, 95%CI=1,04–1,38; P _tendință = 0,005) și IL (HR _Q5vsQ1=1,23, CI 95%=1,07–1,42; _Tendința P = 0,0003). Asociațiile nu au fost modificate de receptorul de insulină sau de statutul receptorului de estrogen al tumorii sau de indicele de masă corporală.

Concluzii:

Am descoperit că GL alimentar mai mare, care reflectă răspunsul la glucoză postprandial, după un diagnostic de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. Dieta GI, GL, II și IL mai mare după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu un risc mai mare de deces din orice cauză.

Impact:

Aceste rezultate sugerează că cantitatea și calitatea carbohidraților pot fi importante în prognosticul cancerului de sân.

Mergi la:

Introducere

Insulina este un factor de creștere puternic ( 1 ) și dovezi substanțiale sugerează că nivelurile circulante ridicate de insulină pot contribui la un prognostic mai prost al cancerului de sân ( 2 ). Printre supraviețuitorii cancerului de sân cu diabet, utilizarea insulinei a fost asociată cu un risc mai mare atât de recidivă a cancerului de sân, cât și de mortalitate de orice cauză ( 3 , 4 ). În plus, tumorile sunt adesea constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide, iar nivelurile ridicate de glucoză din sânge pot promova progresia. Tipul, cantitatea și digestibilitatea carbohidraților ingerați sunt determinanți majori ai nivelului de glucoză din sânge postprandial și, prin urmare, a nivelurilor circulante de insulină ( 5 , 6 ) .), care ridică posibilitatea ca aceste tipuri de diete să fie dăunătoare celor 3,8 milioane de femei care trăiesc în Statele Unite cu cancer de sân ( 7 ). Indicele glicemic (IG) este o clasare a alimentelor specifice sau a dietelor totale bazată pe creșterea glucozei postprandiale pentru o cantitate fixă ​​de carbohidrați totali și este, prin urmare, o măsură a calității carbohidraților. Încărcarea glicemică (GL) combină cantitatea de carbohidrați din alimente sau dietă și IG-ul acestuia, calculată ca produs, și, astfel, se leagă cel mai puternic de răspunsurile postprandiale la glucoză și insulină ( 6 , 8 ). Unele dovezi indică faptul că GI poate influența probabilitatea de a dezvolta cancer de sân ( 9). Într-o analiză anterioară din Nurses’ Health Study (NHS) în rândul participanților sănătoși, un GL alimentar ridicat a fost asociat cu o mortalitate mai mare de toate cauzele ( 10 ), dar dacă aceste aspecte ale dietei după diagnosticarea cancerului de sân influențează supraviețuirea rămâne necunoscut ( 11 ) . Având în vedere că majoritatea femeilor cu cancer de sân mor din alte cauze, atât supraviețuirea specifică cancerului de sân, cât și cea generală sunt importante.

Pe lângă carbohidrați, aportul alimentar de proteine ​​și grăsimi poate induce secreția de insulină ( 12 ). Indicele de insulină alimentară (II) și scorurile încărcăturii de insulină (IL) clasifică alimentele care conțin energie în funcție de răspunsurile postprandiale la insulină ( 12 ). Prin urmare, utilizarea acestor măsuri poate indica mai direct rolul insulinei în supraviețuirea cancerului de sân. Studiile privind impactul II și IL asupra supraviețuirii cancerului de sân lipsesc însă.

Prin urmare, am examinat asocierile dintre GI, GL, II și IL dietetice post-diagnostic cu supraviețuirea cancerului de sân, utilizând evaluări alimentare repetate în NHS și în Studiul de sănătate al asistentelor II (NHSII). Disponibilitatea datelor dietetice pre-diagnostic a permis evaluarea asocierilor independente de diete înainte și după diagnosticul cu supraviețuirea. În plus, am examinat aceste asocieri în funcție de statutul receptorului de insulină (IR) și al receptorului de estrogen (ER) al tumorii.

Mergi la:

Subiecte și Metode

Studiază Populația

Pentru această analiză, am folosit date din două studii de cohortă în curs: NHS, care a fost înființat în 1976, cu o înscriere de 121.700 de asistente medicale înregistrate din SUA, cu vârsta cuprinsă între 30 și 55 de ani, și NHSII, care a fost inițiat în 1989, cu o înscriere de 116.429 de asistente medicale înregistrate. în vârstă de 25-42 de ani. Femeile au fost incluse în analizele de supraviețuire dacă am confirmat diagnosticul de cancer de sân din 1980 până în 2010 în NHS și din 1991 până în 2011 în NHSII. Am exclus femeile din cauza lipsei informațiilor legate de dietă la cel puțin 12 luni de la diagnostic, aportului total de energie neplauzibil (<600 sau >3500 kcal/zi), lăsând necompletat mai mult de 70 de alimente, un diagnostic de cancer (cu excepția cancerului de piele non-melanom) înainte cancer de sân, boală în stadiul IV la diagnostic și informații lipsă despre stadiul bolii. Astfel, am inclus în analiză 8.932 de femei cu cancer de sân.

Sa considerat că completarea chestionarului implică consimțământ informat atunci când protocolul de studiu a fost aprobat în 1976 (NHS) și 1989 (NHSII) de către consiliile de revizuire instituționale ale Spitalului Brigham și Femei (Boston, MA) și Harvard TH Chan School of Public Health (Boston, MA) și cele ale registrelor participante, după caz. Studiile au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare etice recunoscute (Declarația de la Helsinki).

Evaluarea aportului alimentar

În 1980, un chestionar semi-cantitativ de frecvență a alimentelor (FFQ) cu 61 de articole a fost administrat pentru prima dată participanților la NHS. Ulterior, un FFQ extins cu 116–130 de itemi a fost administrat în 1984, 1986 și ulterior la fiecare patru ani până în 2010. În NHSII, un FFQ similar cu aproximativ 130 de itemi a fost administrat în 1991 și la fiecare patru ani după aceea, până în 2011 chestionare disponibile ( la http://www.nurseshealthstudy.org/participants/questionnaires ). În toate aceste chestionare, s-a cerut frecvența consumului în ultimul an pentru o porție specifică din fiecare produs alimentar; răspunsurile cu variante multiple au variat de la „niciodată sau mai puțin de o dată/lună” la „de 6 sau de mai multe ori/zi”.

Valorile IG pentru alimentele care conțin carbohidrați, care reflectă creșterea nivelului de glucoză în plasmă postprandială în raport cu creșterea după ingestia aceleiași cantități de carbohidrați ca și glucoza, au fost obținute dintr-o bază de date publicată ( 6 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimente pe chestionarul nostru de la Centrul de Nutriție al Universității din Toronto (Prof. David J. Jenkins). Valorile GL pentru alimente au fost calculate prin înmulțirea IG a acestora cu cantitatea de carbohidrați în grame. GL alimentar total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate ( 6 , 13 ). IG dietetic global a fost determinat prin împărțirea GL dietetică medie la cantitatea totală de aport de carbohidrați ( 14 ).

Valorile II pentru alimentele care conțin energie au fost obținute din baza de date publicată (31 de alimente) ( 12 ), suplimentată cu valori derivate din testarea directă a alimentelor pe chestionarul nostru (73 de alimente) de la Universitatea din Sydney (Prof. Jennie Brand-Miller). II a fost determinat prin împărțirea ariei de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ a fiecărui produs alimentar la aria de sub curba de răspuns la insulină pentru 1000 KJ de glucoză (aliment de referință) (15 ) . Pentru produsele alimentare rămase din FFQ, valorile II au fost derivate din rețetă, imputate și calculate. IL pentru alimente au fost determinate prin înmulțirea valorilor lor II cu cantitățile lor de energie, iar IL total pentru fiecare persoană a fost calculat prin însumarea contribuțiilor tuturor alimentelor consumate.

IL = ∑ [ insulinaindexdealimente×energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( porție / zi ) ]/100

Dieta totală II a fost determinată prin împărțirea IL dietei medii la aportul total de energie al acelei persoane.

II = IL × 100/ [ ∑ ( energieconţinutdealimente( kcal / porție )×frecvențădealimenteadmisie( portii / zi ) ]

Valorile nutritive (carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre), alcool și energie din alimente și băuturi au fost obținute din baza de date despre compoziția alimentelor de la Universitatea Harvard. Baza de date privind compoziția alimentelor a fost actualizată la fiecare patru ani pentru a ține seama de schimbările în aprovizionarea cu alimente. IG dietetic, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia factorilor dietetici asupra aportului total de energie proteine, grăsimi și fibre au fost ajustate energetic prin utilizarea reziduurilor din regresia indicilor dietei asupra aportului total de energie ( 16). Primele aporturi post-diagnostic ajustate de energie GI, GL, II, IL, carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre au fost colectate din FFQ-uri finalizate la 12 luni sau mai mult după diagnostic pentru a evita evaluarea în timpul tratamentului activ. Pentru a reduce eroarea de măsurare și variația în interiorul persoanei și pentru a captura aportul alimentar pe o perioadă lungă de timp după diagnostic, mediile cumulate ale scorurilor alimentare și nutrienților au fost calculate folosind toate FFQ-urile disponibile returnate după diagnostic.

Determinarea cancerului de sân și a morții

Diagnosticele de cancer de sân au fost auto-raportate pe chestionarele bienale. După obținerea permisiunii participanților, dosarele medicale și rapoartele de patologie au fost revizuite pentru a confirma diagnosticul și informațiile abstracte despre caracteristicile tumorii, stadiul bolii, starea ER și a receptorului de progesteron (PR) și alte informații relevante. Țesutul cancerului de sân a fost colectat pentru aproximativ 70% dintre femeile cu cancer de sân. Micromatricele tumorale (TMA) au fost construite pentru a evalua caracteristicile tumorii prin imunohistochimie ( 17 – 20). Colorația imunohistochimică, citită manual de un patolog de studiu, a fost efectuată pentru a determina starea ER, PR, receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), citokeratina 5/6 (CK5/6) și receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) în țesutul tumoral. Dacă TMA-urile nu au fost evaluate, am extras statusul ER și PR al tumorii din dosarele medicale. Expresia IR în citoplasmă și membrană a fost determinată folosind software-ul de analiză a imaginii Definiens (Tissue Studio) în NHS ( 21). După raportarea deceselor de către membrii familiei sau serviciul poștal, sau căutarea în Indexul Național al Decesului, cauza decesului a fost atribuită prin examinarea de către medic a certificatului de deces și a fișei medicale. Clasificarea Internațională a Bolilor Ediția a opta (ICD-8) au fost utilizate pentru a clasifica mortalitatea specifică cancerului de sân (ICD-8, 174.0–174.9) și mortalitatea prin boli cardiovasculare (CVD) (ICD-8 390–458 și 795).

Covariabile

Pentru acest studiu, am colectat date despre indicele de masă corporală (IMC), statutul de fumat, activitatea fizică și consumul de aspirină pe care femeile le-au raportat în chestionarele bienale de urmărire la cel puțin 12 luni după diagnosticul de cancer de sân. Pentru a scădea posibilitatea de cauzalitate inversă, au fost calculate mediile cumulate ale IMC post-diagnostic și ale activității fizice folosind date întârziate de 4 ani. De asemenea, am colectat date despre IMC pe care pacienții cu cancer de sân le-au raportat în ultimul chestionar de urmărire bienal înainte de diagnostic și am calculat modificarea IMC de la pre-la post-diagnostic. Datele privind vârsta la menopauză, starea menopauzei, utilizarea hormonilor în postmenopauză și utilizarea contraceptivelor orale au fost colectate din chestionarele bienale de urmărire returnate înainte de diagnosticarea cancerului de sân. În plus, am obținut informații despre caracteristicile cancerului de sân,

analize statistice

Timpul de urmărire a fost calculat de la data de întoarcere a primului FFQ evaluat după diagnosticul de cancer de sân până la sfârșitul perioadei de studiu (1 iunie 2014, pentru NHS și 1 iunie 2015, pentru NHSII) sau deces , oricare a avut loc primul. Obiectivele au fost mortalitatea specifică cancerului de sân (a fost cenzurată urmărirea decesului din alte cauze), mortalitatea pentru toate cauzele și mortalitatea prin BCV.

Datele din NHS și NHSII au fost combinate și au fost utilizate modele de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru a estima rapoartele de risc (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%. Femeile cu cancer de sân au fost grupate în chintile ale mediilor cumulate post-diagnostic ale GI, GL, II și IL, precum și aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi, fibre și energie. Valoarea mediană a chintilei a fiecărui factor alimentar a fost utilizată pentru teste pentru tendință, modelată ca o variabilă continuă. Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic și anul calendaristic al diagnosticului. În modelele multivariabile (modelul 2), am ajustat suplimentar pentru timpul dintre diagnostic și primul FFQ după diagnostic, anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionare de 2 ani, IMC prediagnostic (<20, 20 până la <22,5). , 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m² , lipsă), modificarea IMC după diagnostic [fără modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg/m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere ( >2 kg/ ^m2), lipsă], fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14 țigări/zi, curent 15-24 țigări/zi, curent ≥25 țigări/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5, 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale pre-diagnostic (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi), aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și niciodată hormon postmenopauză) utilizarea, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză <50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză;postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea anterioare a hormonilor postmenopauzei, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, lipsă), utilizarea aspirinei post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, dispărut), rasă (alb non-hispanic, altul), stadiul bolii (I, II, III), statut ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsește), radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).Femeile cu status de menopauză necunoscut la momentul diagnosticului au fost considerate premenopauză dacă aveau mai puțin de 46 de ani pentru fumători sau 48 de ani pentru cei care nu au fumat și erau considerate postmenopauză dacă aveau mai mult de 54 de ani pentru fumători sau 56 de ani pentru cei care nu au fumat niciodată (22 ). Am înlocuit datele covariabile lipsă cu ultima valoare reportată pentru variabilele continue și indicatorii lipsă pentru variabilele categoriale. Pentru a ține seama de un rol potențial al GI, GL, II și IL dietetic pre-diagnostic în supraviețuirea cancerului de sân, am controlat suplimentar indicii pre-diagnostici, calculați din ultimul FFQ raportat înainte de diagnosticarea cancerului de sân, în modelele multivariabile. De asemenea, am evaluat asocierile după ajustarea suplimentară pentru aportul total de fructe și legume post-diagnostic și aportul de fibre. De asemenea, am efectuat analize de risc concurente pentru cauzele de deces: mortalitatea specifică cancerului de sân versus mortalitatea prin BCV, precum și alte cauze de deces utilizând metoda Fine-Gray ( 23 , 24 ).

În analizele de sensibilitate, am folosit timpul de trunchiere stânga de la modelul de diagnostic din cauza variațiilor între participanți în momentul returnării primului lor FFQ după diagnostic. În plus, am efectuat metoda completă a cazului și am exclus femeile cu informații covariabile lipsă care au cuprins mai puțin de 1% din totalul anilor persoane pentru statutul de fumat post-diagnostic și IMC înainte de diagnostic, 1,4% pentru IMC după diagnostic, 7,0% pentru starea de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză înainte de diagnosticare, 5,8% pentru utilizarea aspirinei post-diagnostic, 9,3% pentru activitatea fizică post-diagnostic, 9,9% pentru starea ER/PR, 10,2% pentru tratament hormonal, 11,6% pentru radioterapie și 12,6% pentru chimioterapie.

Pentru a examina potențiala modificare a efectului, am evaluat asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele în rândul femeilor, pe baza statusului IR al tumorii (IR-pozitiv vs. IR-negativ) și a statusului ER ( ER-pozitiv vs. ER-negativ), precum și IMC post-diagnostic (<25 vs. ≥ 25 kg/m2 ⁾ și starea de menopauză la diagnostic (premenopauză vs. postmenopauză). Valoarea P pentru interacțiune a fost calculată utilizând testul Wald și toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) cu o valoare p pe două fețe de 0,05.

Mergi la:

Rezultate

Printre 8.932 de femei eligibile diagnosticate cu cancer de sân (8.621 alb non-hispanici și 311 de altă rasă/etnie), am documentat 2.523 de decese (2.443 decese în rândul femeilor albe non-hispanice și 80 de decese printre alte populații de rasă/etnie), dintre care 1.071 din cauza cancerului de sân, peste o medie de 11,5 ani de urmărire de la revenirea primului FFQ după diagnostic (până la 30 de ani de urmărire). În medie, femeile au raportat 3,6 FFQ după diagnostic (interval 1-8). Participanții cu GL sau IL mai mare au avut tendința de a fuma mai puțin, de a bea mai puțin alcool, de a consuma mai puține grăsimi și proteine ​​de origine animală și de a lua mai puțină aspirină. Participanții cu GL sau IL dietetic mai mari au fost, de asemenea, mai puțin probabil să fi folosit contraceptive orale și hormon de postmenopauză înainte de diagnostic. Femeile cu IL alimentar mai mare după diagnostic au fost mai tinere la diagnostic și mai puțin probabil să fie active fizic (tabelul 1).

Tabelul 1.

Vârsta și caracteristicile standardizate în funcție de vârstă a 8.932 de femei cu cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor medicale și Studiul de sănătate a asistentelor medicale II după diagnosticul de cancer de sân, conform încărcăturii glicemice dietetice ajustate în funcție de energie și încărcăturii de insulină post-diagnostic

	Încărcare glicemică					Încărcătura de insulină
	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5	Quintila 1	Quintila 2	Quintila 3	Quintila 4	Quintila 5
Numărul de participanți	1.792	1.750	1.832	1.804	1.754	1.963	1.730	1.696	1.757	1.786
Rău
Consumul de alcool, g/zi	12.6	6.4	4.3	3.1	2.0	13.6	5.6	3.7	2.8	1.9
Aportul de grăsimi animale, g/zi	33	29	26	24	19	29	28	27	25	23
Aportul total de carbohidrați, g/zi	163	196	213	231	260	174	201	214	228	249
Aportul total de proteine, g/zi	78	76	74	72	65	74	75	74	73	69
Aportul total de energie, kcal/zi	1.688	1.754	1.766	1.701	1.677	1.680	1.731	1.760	1.717	1.693
Aport total de fructe, porții/zi	1.1	1.5	1.6	1.7	1.9	1.4	1.6	1.7	1.7	1.6
Aportul total de legume, portii/zi	3.2	3.2	3.2	3.0	2.9	3.6	3.3	3.1	2.9	2.5
Aport de cereale integrale, porții/zi	0,7	1.0	1.1	1.2	1.3	0,9	1.0	1.1	1.1	1.2
Aportul de cereale rafinate, portii/zi	1.4	1.7	1.9	1.9	2.1	1.4	1.7	1.9	2.0	2.1
Aport total de carne roșie și procesată, porții/zi	1.1	0,9	0,8	0,7	0,5	0,9	0,9	0,9	0,8	0,7
Vârsta la diagnosticare, ani	58,8	59.1	58,9	58,9	57,8	60.1	59,7	59,0	58.4	56.1
Indicele de masă corporală, kg/ m2	26.6	26.9	26.6	26.6	25.9	26.0	26.7	26.6	26.8	26.6
Activitate fizică, MET-ore/săptămână	18.0	16.9	18.0	17.8	18.0	19.6	18.0	16.8	16.7	17.2
%
Race (alb non-hispanic)	97	97	96	97	95	96	97	96	97	97
Statutul de fumat
Nu	37	45	48	51	54	37	44	49	53	54
Trecut	49	45	43	42	39	50	45	42	41	39
Actual	14	10	9	7	7	13	11	9	6	7
A folosit vreodată contraceptive orale	61	57	58	56	54	62	57	56	54	56
A folosit vreodată hormon de postmenopauză	48	48	49	48	46	49	48	48	47	47
Utilizarea aspirinei
Nu	17	17	19	21	25	16	18	18	19	25
Trecut	33	35	35	36	35	35	33	36	38	34
Actual	48	47	45	42	39	47	47	46	42	40
Dispărut	2	1	1	1	1	2	2	0	1	1
Starea de menopauză la diagnostic
premenopauză	26	26	27	26	26	26	27	26	26	26
Postmenopauză	69	68	68	68	68	69	67	69	68	68
Necunoscut	5	6	5	6	6	5	6	5	6	6
Stadiul cancerului de sân
eu	61	58	62	59	61	61	59	60	59	60
II	29	31	28	31	30	29	31	30	30	30
III	10	11	10	10	9	10	10	10	11	10
Starea receptorului de estrogen
Pozitiv	77	75	78	77	77	76	76	75	78	79
Negativ	17	18	16	18	17	17	17	18	17	16
Dispărut	6	7	6	5	6	7	7	7	5	5
Tratament
Radioterapie	56	55	57	57	57	56	55	55	56	58
Chimioterapia	43	46	46	49	45	44	44	45	47	47
Tratamentul hormonal	68	67	71	70	71	68	68	65	70	73

Deschide într-o fereastră separată

După ajustarea pentru variabilele potențial confuze, mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ mai mare în rândul femeilor cu IG alimentar post-diagnostic mai mare: HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,08–1,40; _Tendința P = 0,001 (masa 2). Cu toate acestea, IG alimentar post-diagnostic nu a fost asociat semnificativ cu un risc mai mare de cancer de sân specific (masa 2) sau mortalitatea prin BCV ( Tabelul S1 ).

Masa 2.

Indicele glicemic alimentar post-diagnostic, încărcarea glicemică, indicele de insulină și încărcarea cu insulină în raport cu mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Median	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	178	1	1	395	1	1
2	50,7	193	1,01 (0,82–1,23)	1,00 (0,81–1,23)	475	1,12 (0,98–1,28)	1,09 (0,95–1,25)
3	52.4	215	1,09 (0,89–1,33)	1,21 (0,99–1,48)	518	1,18 (1,04–1,35)	1,20 (1,05–1,37)
4	54,0	228	1,14 (0,93–1,39)	1,14 (0,93–1,39)	541	1,22 (1,07–1,39)	1,17 (1,02–1,33)
5	56.2	257	1,32 (1,09–1,60)	1,16 (0,95–1,41)	594	1,39 (1,22–1,57)	1,23 (1,08–1,40)
Tendința P			0,002	0,08		<0,0001	0,001
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	199	1	1	446	1	1
2	101,8	210	1,03 (0,84–1,25)	1,10 (0,90–1,34)	472	1,02 (0,89–1,16)	1,07 (0,94–1,22)
3	111,0	213	1,05 (0,86–1,27)	1,16 (0,95–1,42)	529	1,12 (0,99–1,27)	1,19 (1,04–1,35)
4	120,7	194	0,95 (0,78–1,16)	1,12 (0,91–1,38)	498	1,03 (0,90–1,17)	1,15 (1,00–1,31)
5	135,8	255	1,30 (1,07–1,56)	1,33 (1,09–1,63)	578	1,22 (1,08–1,38)	1,26 (1,10–1,45)
Tendința P			0,02	0,008		0,002	0,0006
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	198	1	1	399	1	1
2	40.2	218	1,00 (0,82–1,21)	0,92 (0,75–1,13)	471	1,08 (0,94–1,23)	1,07 (0,93–1,23)
3	42,8	206	0,92 (0,75–1,11)	0,95 (0,77–1,17)	492	1,07 (0,94–1,22)	1,10 (0,96–1,27)
4	45.2	228	1,00 (0,83–1,21)	1,03 (0,83–1,26)	554	1,15 (1,01–1,31)	1,19 (1,04–1,37)
5	48,7	221	0,97 (0,80–1,18)	0,99 (0,80–1,22)	607	1,15 (1,01–1,30)	1,20 (1,04–1,38)
Tendința P			0,79	0,79		0,02	0,005
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	204	1	1	445	1	1
2	656	221	0,99 (0,82–1,20)	0,95 (0,78–1,16)	502	1,07 (0,94–1,22)	1,02 (0,89–1,16)
3	698	216	0,96 (0,79–1,17)	0,99 (0,81–1,21)	527	1,09 (0,96–1,24)	1,08 (0,95–1,24)
4	741	224	1,01 (0,83–1,22)	1,12 (0,91–1,37)	553	1,15 (1,02–1,31)	1,23 (1,08–1,41)
5	805	206	1,00 (0,82–1,23)	1,03 (0,83–1,28)	496	1,19 (1,04–1,35)	1,23 (1,07–1,42)
Tendința P			0,92	0,41		0,004	0,0003

Deschide într-o fereastră separată

Modelul 1 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an) și anul calendaristic al diagnosticului.

Modelul 2 stratificat pe cohortă și ajustat pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), an calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥-0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<-0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}), lipsă), fumat post-diagnostic (niciodată, trecut, curent 1-14/zi, curent 15-24/zi, curent ≥25/zi, lipsă), activitate fizică post-diagnostic (<5, 5 până la <11,5 , 11,5 până la <22, ≥22 MET-h/săptămână, lipsă), utilizarea contraceptivelor orale (niciodată, niciodată), consumul de alcool post-diagnostic (<0,15, 0,15 până la <2,0, 2,0 până la 7,5, ≥7,5 g/zi) , aportul total de energie post-diagnostic (quintile, kcal/zi), starea pre-diagnostic de menopauză, vârsta la menopauză și utilizarea hormonilor în postmenopauză (premenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză <50 ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză, postmenopauză și vârstă la menopauză < 50 de ani și utilizarea hormonilor postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză < 50 de ani și utilizarea actuală a hormonilor postmenopauză, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și niciodată utilizarea hormonilor în postmenopauză,postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).radioterapie (da, nu, lipsește), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește).

GL post-diagnostic a fost asociat pozitiv cu mortalitatea specifică cancerului de sân și de toate cauzele (masa 2). Comparând cea mai mare și cea mai mică chintilă, GL a fost asociată cu o mortalitate prin cancer de sân cu 33% mai mare (HR _Q5vsQ1 = 1,33, 95% CI = 1,09–1,63; _tendința P = 0,008) și cu o mortalitate de toate cauzele cu 26% mai mare (HR _Q5vsQ1 ) = 1,26, 95% CI = 1,10–1,45; _tendința P = 0,0006). Asociațiile dintre GL și mortalitatea specifică cancerului de sân au rămas semnificative după ajustarea suplimentară pentru GL pre-diagnostic (HR _Q5vsQ1 = 1,34, 95% CI, 1,08–1,66, _tendința P = 0,01), consumul de fructe și legume post-diagnostic (HR _Q5vsQ1 ) = 1,32, IC 95%, 1,07–1,63, _tendința P = 0,01) și aportul de fibre post-diagnostic (HR_Q5vsQ1 =1,38, 95% CI, 1,12–1,70, _tendința P =0,004). Rezultate similare au fost observate pentru mortalitatea de orice cauză. GL alimentar a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate prin BCV, deși această constatare nu a atins semnificație statistică ( Tabelul S1 ). Am găsit rezultate similare utilizând modele de risc concurente.

Deși nici II și nici IL după diagnostic nu au fost asociate semnificativ cu mortalitatea specifică cancerului de sân, acestea au fost asociate cu un risc mai mare de mortalitate de orice cauză (HR Q5vsQ1 ₌ 1,20, 95% CI = 1,04–1,38; _tendința P = 0,005 și HR _Q5vsQ1 = 1,23, 95% CI = 1,07–1,42; _tendința P = 0,0003, respectiv) (masa 2). Mortalitatea prin BCV a fost, de asemenea, mai mare în rândul femeilor cu dietă II și IL mai mari ( Tabelul S1 ).

Pentru a înțelege mai bine asocierile observate cu GI/GL și II/IL dietetice, am examinat relația nutrienților care contribuie la acești indici la supraviețuire (Tabelul 3). Aportul total de carbohidrați post-diagnostic a fost asociat cu mai mare specificitate pentru cancerul de sân (HR _Q5vsQ1 = 1,24, 95% CI = 1,01–1,52; _tendința P = 0,06) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 1,20, 95% CI = 1,04–1,38). Tendința P = _0,009 ) mortalitate. Aportul mai mare de proteine ​​post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de cancer de sân specific (HR _Q5vsQ1 = 0,68, 95% CI = 0,56–0,83; _tendința P = 0,0002) și toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,80, 95% CI = 0,70–0,91; _tendința P = 0,0009) mortalitate, în timp ce aportul de proteine ​​animale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate specifică cancerului de sân (HR _Q5vsQ1=0,73, CI 95%=0,60–0,89; _Tendința P = 0,001) și aportul de proteine ​​vegetale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele (HR _Q5vsQ1 = 0,86, IC 95% = 0,75–0,98; _tendința P = 0,03). Grăsimea totală și grăsimea vegetală post-diagnostic au fost asociate cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,74–0,97; _tendința P = 0,02 și HR _Q5vsQ1 = 0,73, 95% CI = 0,63–0,84; _Tendința P <0,0001, respectiv). În plus, aportul ridicat de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de orice cauză (HR _Q5vsQ1 = 0,85, 95% CI = 0,75–0,97; _tendința P=0,004).

Tabelul 3:

Aportul de carbohidrați, proteine, grăsimi și fibre ajustat post-diagnostic în funcție de mortalitatea după diagnosticul de cancer de sân (n=8932 femei) în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II.

		Mortalitatea specifică cancerului de sân			Mortalitatea de orice cauză
Quintile	Mediana g/zi	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2	Nr de decese	Modelul 1	Modelul 2
Carbohidrați Totali
1	171,2	207	1	1	467	1	1
2	196,8	234	1,12 (0,93–1,35)	1,17 (0,96–1,41)	510	1,08 (0,95–1,22)	1,10 (0,97–1,25)
3	212,7	183	0,90 (0,74–1,10)	1,02 (0,83–1,26)	484	1,02 (0,90–1,16)	1,13 (0,99–1,29)
4	228,8	209	1,02 (0,84–1,23)	1,17 (0,96–1,44)	525	1,06 (0,94–1,20)	1,16 (1,02–1,33)
5	252,8	238	1,20 (0,99–1,45)	1,24 (1,01–1,52)	537	1,12 (0,98–1,27)	1,20 (1,04–1,38)
Tendința P			0,18	0,06		0,14	0,009
Proteine ​​totale
1	57.4	263	1	1	704	1	1
2	66.3	201	0,73 (0,61–0,88)	0,78 (0,65–0,94)	512	0,78 (0,70–0,88)	0,83 (0,73–0,93)
3	72.2	209	0,76 (0,63–0,91)	0,86 (0,71–1,03)	482	0,78 (0,69–0,88)	0,85 (0,76–0,96)
4	78,5	200	0,73 (0,61–0,88)	0,75 (0,62–0,91)	439	0,76 (0,67–0,86)	0,83 (0,73–0,94)
5	89,0	198	0,75 (0,62–0,91)	0,68 (0,56–0,83)	386	0,77 (0,67–0,87)	0,80 (0,70–0,91)
Tendința P			0,006	0,0002		<0,0001	0,0009
Proteine ​​animale
1	33.7	241	1	1	627	1	1
2	42,8	198	0,78 (0,65–0,94)	0,88 (0,72–1,06)	522	0,89 (0,80–1,00)	0,94 (0,83–1,06)
3	48,9	216	0,83 (0,69–1,00)	0,96 (0,79–1,16)	488	0,85 (0,76–0,96)	0,94 (0,83–1,06)
4	55,5	204	0,77 (0,64–0,94)	0,83 (0,68–1,00)	448	0,83 (0,74–0,94)	0,89 (0,79–1,01)
5	65,9	212	0,83 (0,68–1,00)	0,73 (0,60–0,89)	438	0,90 (0,79–1,02)	0,92 (0,80–1,04)
Tendința P			0,07	0,001		0,03	0,12
Proteine ​​vegetale
1	17.5	278	1	1	625	1	1
2	20.4	208	0,74 (0,62–0,89)	0,90 (0,75–1,08)	522	0,82 (0,73–0,92)	0,95 (0,84–1,07)
3	22.7	204	0,76 (0,64–0,91)	0,96 (0,80–1,16)	535	0,88 (0,78–0,99)	0,97 (0,87–1,10)
4	25.2	186	0,73 (0,60–0,88)	0,98 (0,81–1,20)	455	0,79 (0,70–0,89)	0,91 (0,81–1,04)
5	29.8	195	0,83 (0,69–1,01)	0,96 (0,78–1,17)	386	0,76 (0,66–0,86)	0,86 (0,75–0,98)
Tendința P			0,06	0,87		<0,0001	0,03
Grăsime totală
1	41,0	219	1	1	576	1	1
2	49,0	210	0,98 (0,81–1,18)	0,97 (0,80–1,18)	555	1,07 (0,95–1,20)	1,02 (0,90–1,14)
3	54,7	226	1,07 (0,89–1,29)	1,08 (0,90–1,31)	526	1,09 (0,96–1,22)	1,05 (0,93–1,18)
4	60,9	217	1,06 (0,88–1,28)	1,02 (0,84–1,24)	484	1,10 (0,98–1,25)	0,97 (0,85–1,09)
5	70,5	199	1,10 (0,90–1,35)	0,94 (0,76–1,15)	382	1,06 (0,92–1,21)	0,85 (0,74–0,97)
Tendința P			0,25	0,69		0,28	0,02
Animal gras
1	15.6	192	1	1	488	1	1
2	21.4	192	0,97 (0,79–1,18)	0,92 (0,75–1,13)	495	1,07 (0,94–1,21)	0,99 (0,87–1,12)
3	25.7	194	0,95 (0,78–1,16)	0,87 (0,71–1,06)	488	1,07 (0,95–1,22)	0,99 (0,87–1,12)
4	30,0	224	1,08 (0,89–1,32)	0,96 (0,78–1,17)	531	1,23 (1,09–1,40)	1,05 (0,92–1,19)
5	37,0	269	1,28 (1,06–1,55)	0,95 (0,77–1,16)	521	1,27 (1,11–1,44)	1,03 (0,90–1,18)
Tendința P			0,003	0,84		<0,0001	0,45
Grăsime vegetală
1	18.2	247	1	1	604	1	1
2	23.6	241	1,01 (0,85–1,21)	1,15 (0,96–1,37)	580	1,03 (0,92–1,15)	1,00 (0,89–1,12)
3	27.9	218	0,97 (0,81–1,16)	1,12 (0,93–1,34)	521	1,00 (0,89–1,12)	0,97 (0,86–1,09)
4	32.8	210	0,99 (0,82–1,19)	1,20 (0,99–1,46)	476	0,98 (0,87–1,11)	0,97 (0,86–1,10)
5	42,0	155	0,83 (0,67–1,02)	0,87 (0,70–1,08)	342	0,83 (0,72–0,95)	0,73 (0,63–0,84)
Tendința P			0,09	0,38		0,009	<0,0001
Fibre alimentare totale
1	13.7	258	1	1	607	1	1
2	17.0	216	0,83 (0,70–1,00)	0,97 (0,80–1,16)	523	0,84 (0,75–0,94)	0,94 (0,84–1,06)
3	19.6	205	0,79 (0,66–0,95)	0,98 (0,81–1,19)	508	0,79 (0,71–0,89)	0,95 (0,84–1,07)
4	22.5	191	0,76 (0,63–0,92)	0,90 (0,74–1,10)	451	0,71 (0,63–0,80)	0,82 (0,72–0,93)
5	27.3	201	0,84 (0,69–1,01)	0,95 (0,78–1,16)	434	0,71 (0,63–0,81)	0,85 (0,75–0,97)
Tendința P			0,05	0,52		<0,0001	0,004

Deschide într-o fereastră separată

Vedeamasa 2notă de subsol

Nu am observat diferențe semnificative în asocierile dintre GI, GL, II și IL cu mortalitatea pe baza statusului IR (Tabelul 4). Deși tendințele nu au fost semnificative pentru cancerul de sân ER-negativ și s-au observat asocieri semnificative între GL și un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu cancer de sân ER-pozitiv, nu a existat nicio interacțiune semnificativă (Tabelul 4).

Tabelul 4.

Indicele glicemic alimentar ajustat în funcție de energie post-diagnostic, încărcătura glicemică, indicele de insulină și încărcătura de insulină în relație cu mortalitatea specifică cancerului de sân după diagnosticul de cancer de sân în Studiul de sănătate a asistentelor și Studiul de sănătate a asistentelor II, stratificat după receptorul de insulină (n =2501 femei, n=392 decese prin cancer de sân) și statutul receptorilor de estrogen (n=8384 femei, n=982 decese prin cancer de sân).

		Stare IR				Stare ER
Quintile	Median	Nr de decese	IR pozitiv	Nr de decese	IR negativ	Nr de decese	ER pozitiv	Nr de decese	ER negativ
Indicele glicemic alimentar
1	48.1	25	1	39	1	134	1	32	1
2	50,7	31	1,09 (0,63–1,89)	32	0,49 (0,30–0,79)	141	1,01 (0,79–1,28)	35	1,22 (0,74–2,02)
3	52.4	45	1,46 (0,87–2,46)	47	0,81 (0,52–1,25)	154	1,21 (0,95–1,53)	44	1,44 (0,89–2,33)
4	54,0	38	0,99 (0,58–1,69)	47	0,67 (0,43–1,04)	160	1,19 (0,94–1,51)	47	1,08 (0,66–1,74)
5	56.2	38	1,03 (0,60–1,76)	50	0,68 (0,43–1,05)	180	1,18 (0,93–1,48)	55	1,19 (0,75–1,90)
Tendința P			0,84		0,33		0,08		0,69
P Interacțiune		0,49				0,65
Încărcătura glicemică alimentară
1	86,5	38	1	49	1	148	1	40	1
2	101,8	37	1,02 (0,64–1,63)	44	0,89 (0,58–1,37)	141	1,01 (0,80–1,28)	48	1,15 (0,75–1,78)
3	111,0	35	0,99 (0,61–1,62)	37	0,84 (0,52–1,33)	166	1,29 (1,02–1,63)	31	0,78 (0,48–1,27)
4	120,7	30	1,04 (0,61–1,76)	43	0,90 (0,57–1,42)	140	1,14 (0,89–1,45)	40	1,07 (0,67–1,71)
5	135,8	37	0,90 (0,54–1,50)	42	1,24 (0,78–1,99)	174	1,29 (1,01–1,63)	54	1,27 (0,81–2,00)
Tendința P			0,71		0,43		0,03		0,38
P Interacțiune		0,13				0,79
Indicele de insulină alimentară
1	35.6	34	1	39	1	148	1	35	1
2	40.2	33	0,71 (0,43–1,19)	45	0,69 (0,44–1,08)	168	0,97 (0,77–1,22)	37	0,87 (0,53–1,44)
3	42,8	29	0,58 (0,34–1,01)	36	0,56 (0,34–0,93)	136	0,84 (0,65–1,08)	49	1,16 (0,71–1,88)
4	45.2	40	0,93 (0,56–1,56)	49	0,73 (0,45–1,18)	163	0,99 (0,78–1,26)	48	1,06 (0,64–1,74)
5	48,7	41	0,76 (0,44–1,31)	46	0,76 (0,47–1,25)	154	0,93 (0,72–1,19)	44	1,12 (0,68–1,85)
Tendința P			0,61		0,43		0,62		0,49
P Interacțiune		0,33				0,38
Încărcătura alimentară de insulină
1	581	41	1	47	1	150	1	38	1
2	656	37	0,74 (0,46–1,18)	45	0,65 (0,42–1,00)	163	0,98 (0,77–1,23)	37	0,76 (0,47–1,22)
3	698	32	0,61 (0,36–1,02)	49	0,77 (0,50–1,21)	152	0,93 (0,73–1,17)	49	1,10 (0,70–1,75)
4	741	38	0,97 (0,59–1,59)	44	0,81 (0,51–1,29)	163	1,15 (0,90–1,46)	45	1,03 (0,65–1,65)
5	805	29	0,74 (0,42–1,29)	30	0,84 (0,50–1,40)	141	0,96 (0,74–1,25)	44	1,06 (0,65–1,73)
Tendința P			0,51		0,66		0,84		0,52
P Interacțiune		0,25				0,24

Deschide într-o fereastră separată

Modelele au fost stratificate în funcție de cohortă și ajustate pentru vârsta la diagnostic (an), anul calendaristic al diagnosticului, timpul dintre diagnostic și primul FFQ (an), anul calendaristic la începutul urmăririi fiecărui ciclu de chestionar de 2 ani, pre-diagnostic. IMC (<20, 20 până la <22,5, 22,5 până la <25, 25,0 până la <30, 30 până la <35, ≥35 kg/m 2 , ^lipsă ), modificarea IMC după diagnostic (nicio modificare (≥−0,5 până la ≤0,5 kg) /m ² ), scădere (<−0,5 kg/m ² ), creștere (>0,5–2 kg/m ² ), creștere (>2 kg/m ^{2 )}postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul de hormoni postmenopauză în trecut, postmenopauză și vârsta la menopauză ≥ 50 de ani și consumul actual de hormoni postmenopauză, lipsă), consumul de aspirină post-diagnostic (niciodată, trecut, actual, lipsă), rasă (non- hispanic alb, altul), stadiul bolii (I, II, III), stare ER/PR (ER/PR pozitiv, ER pozitiv și PR negativ, ER/PR negativ, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsește) și tratament hormonal (da, nu, lipsește). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR. Starea ER/PR (ER/PR pozitivă, ER pozitivă și PR negativă, ER/PR negativă, lipsă), radioterapie (da, nu, lipsă), chimioterapie (da, nu, lipsă) și tratament hormonal (da, nu, dispărut). În analiza stării ER, nu am ajustat pentru starea ER/PR.

Cu excepția riscului mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân în rândul femeilor cu IG alimentar mai mare înainte de diagnostic, nu am observat asocieri semnificative de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitatea specifică cancerului de sân sau de toate cauzele ( Tabelul S2 ). De asemenea, am examinat GI, GL, II și IL doar din primul FFQ după diagnostic. Toate asocierile au fost mai slabe, dar asocierea pozitivă dintre IG ridicat și mortalitatea de orice cauză a rămas semnificativă statistic ( Tabelul S3 ).

Am observat un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân pentru GL și IL în rândul femeilor cu IMC ≥25 kg/m ² . Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S4 ). În plus, am observat asocieri pozitive cu mortalitatea specifică cancerului de sân pentru GI post-diagnostic în rândul femeilor în postmenopauză și pentru GL post-diagnostic în rândul femeilor în premenopauză. Cu toate acestea, nu au existat interacțiuni semnificative ( Tabelul S5 ).

În analizele de sensibilitate, am luat în considerare timpul de trunchiere stânga de la diagnostic. Constatările au fost similare ( Tabelul S6 ).

Constatările din metodele de caz complete sunt prezentate în Tabelul S7 . Acestea au fost similare cu cele observate după înlocuirea datelor covariabile lipsă cu utilizarea indicatorilor lipsă pentru variabilele categoriale.

Mergi la:

Discuţie

În această analiză care combină două cohorte mari prospective, GL alimentar mai mare după diagnosticul de cancer de sân a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân. După cum era de așteptat din descoperirile anterioare în rândul femeilor fără cancer de sân ( 10 ), am observat, de asemenea, un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele cu o dietă bogată în GL după diagnostic. GI, II și IL mai mare post-diagnostic a fost, de asemenea, asociat cu un risc mai mare de mortalitate de toate cauzele. Risc mai mare de mortalitate prin BCV a fost observat, de asemenea, în rândul femeilor cu GI, GL, II și IL mai ridicate după diagnostic, cu toate acestea, acestea nu au atins semnificație statistică. Aportul mai mare postdiagnostic de carbohidrați totali a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele și, așa cum am observat anterior ( 25) .), aportul mai mare de proteine ​​totale post-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mic de mortalitate specifică cancerului de sân și de toate cauzele. Aportul mai mare de fibre alimentare după diagnostic a fost asociat cu un risc mai scăzut de mortalitate de toate cauzele. IG dietetic per-diagnostic a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate specifică cancerului de sân; cu toate acestea, nu am observat nicio asociere semnificativă de GL, II și IL pre-diagnostic din ultimul FFQ înainte de diagnostic și mortalitate specifică cancerului de sân sau de toate cauzele.

Dietele cu IG/GL ridicat cresc nivelul de glucoză din sânge și de insulină postprandială mai mult decât dietele cu IG/GL scăzut. Dovezile tot mai mari sugerează că hiperglicemia și hiperinsulinemia pot afecta negativ prognosticul cancerului de sân ( 26 – 28 ). Niveluri crescute de insulină înainte de tratament au fost sugerate ca un predictor de prognostic slab la femeile nediabetice cu cancer de sân ( 2 ). Nivelurile crescute de HbA1C au prezis, de asemenea, o mortalitate mai mare la supraviețuitorii cancerului de sân ( 29 ). În schimb, postul de 13 sau mai multe ore pe noapte a fost asociat cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân ( 30). Cu toate acestea, GI și GL din dietă nu au fost asociate cu prognosticul cancerului de sân în rândul celor 688 de supraviețuitori ai cancerului de sân în studiul Healthy Eating Activity and Lifestyle (HEAL) cu 6,7 ani de urmărire după diagnostic și n=106 decese totale (11 ) . Limitările acestor analize includ faptul că dieta a fost evaluată cu un singur chestionar la momentul inițial, au fost incluse un număr mic de femei cu cancer de sân, iar urmărirea a fost relativ scurtă. Numărul mult mai mare de femei cu cancer de sân (n=8.932) și decese (n=2.523) cu evaluări repetate ale dietei (până la opt) după diagnosticarea cancerului de sân pe parcursul a până la 30 de ani de urmărire, acest studiu a oferit mult putere mai mare de a evalua efectul dietelor post-diagnostic asupra supraviețuirii în rândul femeilor cu cancer de sân.

Rolul scorurilor insulinei alimentare în relație cu progresia cancerului de sân nu a fost evaluat în alte studii. În NHSII, nu am observat asocieri semnificative între adolescent sau adultul timpuriu alimentar II sau IL și riscul de cancer de sân ( 31 ). În acest studiu, o dietă bogată în IL și II după diagnostic a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă, dar nu au fost observate asocieri cu mortalitatea specifică cancerului de sân.

Există cel puțin două mecanisme generale care ar putea explica asocierea cu GL și mortalitatea specifică cancerului de sân: 1) că nivelurile mai ridicate de glucoză oferă o nutriție mai mare tumorilor, care sunt de obicei constrânse din punct de vedere nutrițional din cauza creșterii lor rapide și 2) acea glucoză mai mare. nivelurile stimulează secreția de insulină, iar insulina în sine este un factor de creștere. Observația noastră că GL, dar nu IL a fost asociată cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân, sugerează că primul mecanism poate fi cel mai important. Mai mult, II și IL sunt variabile complexe: sunt corelate cu GI și GL, deoarece carbohidrații cu glicemie mai mare contribuie la ambele, dar II și IL reflectă, de asemenea, răspunsurile insulinemice la grăsimi și proteine. Dacă de fapt nivelul ridicat de glucoză stimulează tumorile, atunci componentele insulinemice non-carbohidrate ale dietelor bogate în II și IL ar putea reduce efectiv răspunsurile glicemice. Asocierea inversă observată cu aportul de proteine ​​tind să susțină această ipoteză mecanicistă.

Supraviețuitorii cancerului de sân sunt, de asemenea, expuși unui risc mai mare de BCV din cauza factorilor de risc obișnuiți ( 32 ), precum și a efectelor secundare ale terapiei adjuvante pentru cancerul de sân ( 33 – 35 ) care pot contribui la prognosticul pe termen lung a cancerului de sân. Având în vedere mortalitatea mai mare prin BCV cu diete bogate în GI, GL, II, IL (deși nu este destul de semnificativă statistic în studiul actual), o dietă săracă în GI, GL, II și IL poate fi o strategie importantă pentru a îmbunătăți supraviețuirea globală în rândul femeile cu cancer mamar.

Avantajele studiului actual includ proiectarea prospectivă, colectarea prospectivă detaliată și repetată de informații despre dieta și stilul de viață pre și post-diagnostic, revizuirea fișei medicale standardizate a cancerului de sân raportat și durata lungă de urmărire. Mai mult, disponibilitatea datelor detaliate despre mulți factori stabiliți ai stilului de viață, în paralel cu evaluarea aportului alimentar, a permis un control cuprinzător pentru potențialii predictori ai supraviețuirii cancerului de sân.

Potențialele limitări ale studiului nostru trebuie de asemenea remarcate. Deși am făcut eforturi pentru a exclude efectele confuze ale factorilor de prognostic al cancerului și ale stilului de viață, confuzia reziduală este încă posibilă datorită utilizării datelor observaționale. Nu am putut controla primirea unui tratament complet, ceea ce poate contribui la supraviețuirea cancerului. Deoarece este un studiu nerandomizat, posibilitatea extinderii timpurii a bolii/recurenței ar putea influența atât riscul de deces, cât și alegerile alimentare. Studiul a fost limitat la femeile albe educate care ar putea avea un acces mai bun la servicii de îngrijire medicală și o nutriție de înaltă calitate decât multe altele din populația SUA. Deci, este posibil ca concluziile să nu fie generalizabile la alte grupuri rasiale/etnice. Femeile cu GL mai mare au avut tendința de a avea profiluri mai sănătoase ale factorilor de risc, astfel, aceste ajustări au avut un impact minim asupra sau au avut tendința de a consolida asocierile cu indicii glicemici. În plus, răspunsurile la glucoză și insulină la un produs alimentar sunt influențate de potențialele interacțiuni între alimentele ingerate, precum și de alți factori, cum ar fi procedura de gătit, astfel încât IG sau II de la alimente individuale ar putea să nu prezică răspunsul insulinei la mesele mixte. Cu toate acestea, Bao et al (36 ) au arătat că II și GL ale alimentelor individuale pot capta răspunsurile la insulină la mesele mixte.

În concluzie, am constatat că GL alimentar mai mare, dar nu GI, IL sau II, după un diagnostic de cancer de sân, a fost asociat cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de sân. În plus, dietele mai mari în GI, GL, II și IL după un diagnostic de cancer de sân au fost asociate cu decese mai mari din orice cauză. Femeile cu cancer de sân pot beneficia de consumul unei diete care reduce răspunsul postprandial la glucoză, ceea ce ar implica limitarea carbohidraților și accentuarea celor care sunt digerați mai puțin rapid, cum ar fi cerealele integrale, legumele fără amidon, nucile și leguminoasele.

Mergi la:

Material suplimentar

Material suplimentar

Click aici pentru a vizualiza. ^{(80K, docx)}

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc participanților și personalului NHS și NHSII pentru contribuțiile lor valoroase, precum și următoarelor registre de cancer de stat pentru ajutorul lor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, ÎN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, SAU, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.

Sprijin financiar: Studiul a fost susținut de National Institutes of Health Grants (U01 CA176726 [WC Willett și AH Eliassen], UM1 CA186107 [M. Stampfer și AH Eliassen], P01 CA087969 [RM Tamimi și AH Eliassen], R01 CA050385 [M. Stampfer și AH Eliassen] Willett și AH Eliassen]), Institutul American pentru Cercetarea Cancerului (MS Farvid) și Susan G. Komen (SGK) (RM Tamimi). Sponsorii studiului nu au fost implicați în proiectarea și colectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, sau scrierea articolului sau decizia de a-l trimite spre publicare. Autorii au fost independenți de sponsorii studiului.

Mergi la:

Note de subsol

Toți autorii au furnizat contribuții critice în scrierea manuscrisului și au citit și au aprobat manuscrisul final. Autorii își asumă întreaga responsabilitate pentru analizele și interpretarea acestor date. MD Holmes și AH Eliassen au contribuit în mod egal la acest articol.

Interese concurente: Michelle D. Holmes a raportat sprijin nefinanciar din partea Bayer AG (Bayer furnizează aspirina și placebo pentru studiul Aspirina după cancerul de sân) și taxe personale de la Arla Foods (a participat la o revizuire sistematică a aportului alimentar la copiii nigerieni pentru această companie) în afara acesteia. lucrarea depusă. Elizabeth M. Poole era angajată a Sanofi Genzyme la momentul depunerii acestei lucrări și este angajată a Bluebird Bio. Ceilalți autori nu au făcut dezvăluiri.

Mergi la:

Referințe

1. 

Gupta K, Krishnaswamy G, Karnad A, Peiris AN. Insulina: un nou factor în carcinogeneză . Am J Med Sci . 2002; 323 ( 3 ): 140–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ferroni P, Riondino S, Laudisi A, Portarena I, Formica V, Alessandroni J, et al. Nivelurile de insulină pre-tratament ca factor de prognostic pentru progresia cancerului de sân . Oncolog . 2016; 21 ( 9 ):1041–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Wintrob ZA, Hammel JP, Khoury T, Nimako GK, Fu HW, Fayazi ZS și colab. Utilizarea insulinei, profilurile adipokinelor și prognosticul cancerului de sân . Citokină . 2017; 89 :45–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Calip GS, Yu O, Hoskins KF, Boudreau DM. Asocieri între utilizarea medicamentelor pentru diabet și riscul de apariție a unui al doilea cancer de sân și mortalitate . Controlul cauzelor cancerului . 2015; 26 ( 8 ):1065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM și colab. Indicele glicemic al alimentelor: o bază fiziologică pentru schimbul de carbohidrați . Am J Clin Nutr . 1981; 34 ( 3 ): 362–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Foster-Powell K, Holt SH, Brand-Miller JC. Tabelul internațional al indicelui glicemic și al valorilor încărcăturii glicemice: 2002 . Am J Clin Nutr . 2002; 76 ( 1 ): 5–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Societatea Americană de Cancer. Fapte și cifre despre cancerul de sân 2019-2020 . Atlanta (GA): Societatea Americană de Cancer ; 2019. Disponibil la: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancerfacts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures -2019-2020.pdf .8. 

Brownley KA, Heymen S, Hinderliter AL, Galanko J, Macintosh B. Sarcina glicemică scăzută scade insulina și glucoza postprandială și crește grelina postprandială la femeile albe, dar nu la femeile de culoare . J Nutr . 2012; 142 ( 7 ):1240–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Schlesinger S, Chan DSM, Vingeliene S, Vieira AR, Abar L, Polemiti E, et al. Carbohidrați, indice glicemic, încărcare glicemică și risc de cancer de sân: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective . Nutr Rev. 2017; 75 ( 6 ): 420–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Baer HJ, Glynn RJ, Hu FB, Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA și colab. Factorii de risc pentru mortalitate în studiul de sănătate a asistenților medicali: o analiză a riscurilor concurente . Am J Epidemiol . 2011; 173 ( 3 ): 319–29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Belle FN, Kampman E, McTiernan A, Bernstein L, Baumgartner K, Baumgartner R, et al. Fibrele alimentare, carbohidrații, indicele glicemic și încărcarea glicemică în relație cu prognosticul cancerului de sân în cohorta HEAL . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2011; 20 ( 5 ): 890–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Holt SH, Miller JC, Petocz P. Un indice de insulină al alimentelor: cererea de insulină generată de porțiuni de 1000 kJ ale alimentelor comune . Am J Clin Nutr . 1997; 66 ( 5 ): 1264–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Miller JB, Pang E, Broomhead L. Indicele glicemic al alimentelor care conțin zaharuri: comparația alimentelor cu zaharurile care apar în mod natural și zaharurile adăugate . Br J Nutr . 1995; 73 ( 4 ): 613–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Wolever TM, Jenkins DJ, Jenkins AL, Josse RG. Indicele glicemic: metodologie și implicații clinice . Am J Clin Nutr . 1991; 54 ( 5 ): 846–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Bao J, Atkinson F, Petocz P, Willett WC, Brand-Miller JC. Predicția glicemiei postprandiale și a insulinemiei la adulții slabi, tineri și sănătoși: încărcarea glicemică în comparație cu conținutul de carbohidrați singur . Am J Clin Nutr . 2011; 93 :984–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Willett W. Implicațiile consumului total de energie pentru analizele epidemiologice. În: Epidemiologie nutrițională . a 3-a ed. New York: Oxford University Press; 2013. p. 261–83. [ Google Scholar ]17. 

Hirko KA, Willett WC, Hankinson SE, Rosner BA, Beck AH, Tamimi RM, et al. Modele alimentare sănătoase și risc de cancer de sân în funcție de subtipul molecular . Tratament pentru cancerul de sân . 2016; 155 ( 3 ): 579–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Tamimi RM, Baer HJ, Marotti J, Galan M, Galaburda L, Fu Y, et al. Compararea fenotipurilor moleculare ale carcinomului ductal in situ și cancerului mamar invaziv . Cancer mamar Res . 2008; 10 ( 4 ): R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Collins LC, Marotti JD, Baer HJ, Tamimi RM. Compararea rezultatelor receptorilor de estrogeni din rapoartele patologice cu rezultatele testelor de laborator central . J Natl Cancer Inst . 2008; 100 ( 3 ): 218–21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Kinsel LB, Szabo E, Greene GL, Konrath J, Leight GS, McCarty KS, Jr. Analiza imunocitochimică a receptorilor de estrogen ca predictor al prognosticului la pacienții cu cancer de sân: comparație cu metode biochimice cantitative . Cancer Res . 1989; 49 ( 4 ): 1052–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Wang J, Zhang X, Beck AH, Collins LC, Chen WY, Tamimi RM și colab. Consumul de alcool și riscul de cancer de sân prin expresia receptorilor tumorali . Horm Cancer . 2015; 6 ( 5–6 ):237–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Stason WB, Rosner B, Hennekens CH, et al. Reproductibilitatea și validitatea statusului de menopauză auto-raportat într-un studiu de cohortă prospectiv . Am J Epidemiol . 1987; 126 ( 2 ): 319–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Fine JP, Grey RJ. Un model de pericole proporționale pentru subdistribuția unui risc concurent . J Am Stat Asoc . 1999; 94 ( 446 ):496–509. [ Google Scholar ]24. 

Guo C, So Y. Analiza specifică cauzei a riscurilor concurente folosind procedura PHREG . Institutul SAS, Inc ; 2018. Lucrare Nr.: SAS2159-2018. Disponibil de la: https://www.sas.com/content/dam/SAS/support/en/sas-global-forum-proceedings/2018/2159-2018.pdf .25. 

Holmes MD, Wang J, Hankinson SE, Tamimi RM, Chen WY. Aportul de proteine ​​și supraviețuirea cancerului de sân în studiul de sănătate a asistentelor . J Clin Oncol . 2017; 35 ( 3 ): 325–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L, et al. Impactul diabetului zaharat și al hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer de sân avansat . Exp Diabet Res . 2012; 2012 :732027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, et al. Insulina de post și rezultatul în cancerul de sân în stadiu incipient: rezultatele unui studiu de cohortă prospectiv . J Clin Oncol 2002; 20 :42–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Duggan C, Irwin ML, Xiao L, Henderson KD, Smith AW, Baumgartner RN și colab. Asocieri de rezistență la insulină și adiponectină cu mortalitatea la femeile cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 32–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabet zaharat de tip 2 definit clinic și prognostic în cancerul de sân în stadiu incipient . J Clin Oncol . 2011; 29 ( 1 ): 54–60. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Marinac CR, Nelson SH, Breen CI, Hartman SJ, Natarajan L, Pierce JP, et al. Postul nocturn prelungit și prognosticul cancerului de sân . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 8 ):1049–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Farvid MS, Eliassen AH, Cho E, Chen WY, Willett WC. Cantitatea și calitatea carbohidraților dietetici pentru adolescenți și vârsta adultă timpurie în raport cu riscul de cancer de sân . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2015; 24 ( 7 ):1111–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Gulati M, Mulvagh SL. Legătura dintre sân și inimă la o femeie: cancerul de sân și bolile cardiovasculare . Clin Cardiol . 2018; 41 ( 2 ): 253–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Bird BR, Swain SM. Toxicitatea cardiacă la supraviețuitorii cancerului de sân: revizuirea potențialelor probleme cardiace . Clin Cancer Res . 2008; 14 ( 1 ): 14–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Borger JH, Hooning MJ, Boersma LJ, Snijders-Keilholz A, Aleman BM, Lintzen E și colab. Efectele cardiotoxice ale iradierii tangenţiale ale sânului la pacienţii precoce cu cancer de sân: rolul volumului cardiac iradiat . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2007; 69 ( 4 ): 1131–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

McGale P, Darby SC, Hall P, Adolfsson J, Bengtsson NO, Bennet AM, et al. Incidența bolilor de inimă la 35.000 de femei tratate cu radioterapie pentru cancerul de sân în Danemarca și Suedia . Radiother Oncol . 2011; 100 ( 2 ): 167–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Bao J, de Jong V, Atkinson F, Petocz P, Brand-Miller JC. Indicele de insulină alimentară: baza fiziologică pentru prezicerea cererii de insulină evocată de mesele compuse . Am J Clin Nutr 2009; 90 :986–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Remiterea completă pe termen lung a metastazelor cutanate de melanom în asociere cu un remediu popular CIMBRU

• Dr. Cristina Carrera
• dr. Amaia Mariscal
• Josep Malvehy, MD
• Susana Puig, MD, PhD

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2004.11.027

Editorului: Raportăm o remisiune completă pe termen lung a metastazelor cutanate de melanom legate de utilizarea unui tratament popular cu planta Thymus vulgaris .O femeie albă de 73 de ani a fost trimisă la unitatea noastră de melanom în aprilie 1999 cu multipli noduli cutanați albăstrui peste piciorul stâng, care au apărut în ultimele 8 luni (Fig 1 , A ) . Ea a raportat că cu un an mai devreme a apărut o leziune cutanată neagră pe aceeași zonă a piciorului ei, unde o așchie a fost îndepărtată de un alt medic fără examinare patologică. Ea a negat alte antecedente patologice. Noduli metastatici cutanați multipli de melanom au fost diagnosticați după examene histologice și imunohistologice ( Fig 2 , A și B). Nu au existat ganglioni limfatici sau metastaze viscerale la examenele clinice, analitice sau de stadializare (inclusiv tomografie computerizată corporală, imagistică prin rezonanță magnetică cerebrală și scintigrafie osoasă). Pacienta a fost stadializată în stadiul III AJCC, dar a refuzat tratamentul propus, care a constat în perfuzia hipertermică a piciorului stâng cu melfalan și interferon.

Fig 1 A , Extremitatea inferioară stângă a pacientului în aprilie 1999 cu multe metastaze cutanate. B , Răspuns complet cu dispariția tuturor leziunilor cutanate în martie 2002.Vezi imaginea mareVizualizator de figuriDescărcați (PPT)

Fig 2 A , Colorarea cu hematoxilină și eozină a metastazei cutanate cu o proliferare malignă. B , Detaliu al celulelor maligne o mărire mare. C , Colorarea cu hematoxilină și eozină a pielii cu dispariția completă a celulelor tumorale și prezența regresiei extinse și a melanofagiei. D , Detaliu al melanofagelor din derm fără prezența celulelor tumorale. E , Negativitatea colorării HMB-45. F , colorare NKI. ( A – D ; colorație hematoxilină-eozină; măriri originale: A , ×100 B , ×400 C , ×100 D , ×400E , ×100 F , ×100.)Vezi imaginea mareVizualizator de figuriDescărcați (PPT)

Câteva săptămâni mai târziu, a fost observată o dispariție progresivă a tuturor nodulilor ( Fig 1 , B ). Examenele histologice au confirmat regresia completă a metastazelor cutanate ( Fig 2 , C – F ). Pacienta a declarat că a folosit cimbru uscat (frunze și tulpini măcinate) pentru ceaiul din plante și pentru aplicații topice în comprese peste leziuni. Nu este evidentă nicio dovadă de boală la acest pacient după 5 ani de urmărire.Regresia spontană a cancerului a fost observată în diferite tipuri de tumori. Melanomul malign cuprinde doar 1,8% din toate tipurile de cancer, dar reprezintă 11% din toate cazurile raportate de regresie spontană a tumorii. Regresia parțială a melanomului malign este un eveniment binecunoscut și se găsește în 25% dintre melanoamele primare.¹²Deși regresia spontană completă a melanomului primar este mai puțin frecventă, între 5% și 10% dintre melanoamele metastatice prezintă o leziune primară necunoscută sau după o dispariție completă a leziunii primare.³Melanoamele primare subțiri cu regresie extinsă prezintă un risc mai mare de dezvoltare a metastazelor.⁴Caracteristicile histopatologice ale leziunilor regresate includ o epidermă cu aspect normal care se află deasupra unei zone fibroplastice, cu melanofagie, un infiltrat inflamator dens de celule mononucleare și neoangiogeneză.⁴Regresia spontană a melanomului metastatic este extrem de rară, iar cele mai multe cazuri apar în metastaze cutanate, subcutanate și ganglionare,⁵dar regresia pulmonară⁶și coroidă⁷s-au observat de asemenea metastaze ale melanomului cutanat. Înainte de 1988, au fost raportate doar 34 de cazuri; până în prezent, am găsit încă aproximativ 20 de cazuri în literatură.Dintre diferitele mecanisme care au fost propuse pentru explicarea fenomenului de regresie spontană, cel imunologic rămâne cel mai probabil.²Cazurile recente documentate de activitate antitumorală a unui vaccin cu celule întregi de melanom polivalent heterolog au furnizat, de asemenea, dovezi indirecte ale medierii imune în regresia melanomului.⁸Pathak și colab⁹au raportat că regresia spontană a melanomului cutanat de porc Sinclair este asociată cu pierderea activității telomerazei în tumorile care regresează. Ar putea fi un alt mecanism implicat în regresia spontană a metastazelor melanomului uman.Prezentăm un caz de regresie spontană a metastazelor cutanate multiple ale melanomului în asociere cu ingestia și aplicarea topică a perfuziilor cu T vulgaris (cimbru). Cimbrul este o planta medicinala binecunoscuta, iar componenta activa, timolul, are proprietati antimicrobiene si antispastice. S-a raportat că uleiul de T vulgaris este un agent iritant în produsele topice și ar putea avea un efect caustic asupra pielii în concentrații mari,¹⁰dar iritația nu a fost prezentă în cazul de față.Cazul nostru arată o relație cronologică între T vulgaris și regresia metastazelor, dar această asociere poate fi în întregime coincidență și nu putem confirma nici un posibil rol al T vulgaris în inducerea răspunsului imun autolog antitumoral (producând o ipotetică haptenizare a antigenelor tumorale). ) sau un efect antitumoral intrinsec al extractelor de timus.Mulțumim Barbara J. Rutledge pentru ajutorul acordat în editarea manuscrisului.

Referințe

1. • Trau H.
   • Kopf AW
   • Rigel DS
   • Levine J.
   • Rogers G.
   • Levenstein M.
   • et al.
   Regresia în melanomul malign.J Am Acad Dermatol. 1983; 8 : 363-368Vedeți în articol
   • Scopus (44)
   • PubMed
   • Abstract
   • PDF cu text integral
   • Google Academic
2. • Saleh FH
   • Crotty KA
   • Hersey P.
   • Menzies SW
   • Rahman W.
   Regresia histopatologică autonomă a tumorilor primare asociate cu răspunsuri imune specifice la antigenele canceroase.J Pathol. 2003; 200 : 383-395Vedeți în articol
   • Scopus (34)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Academic
3. • Menzies SW
   • McCarthy WH
   Regresia completă a melanomului malign cutanat primar.Arch Surg. 1997; 132 : 553-556Vedeți în articol
   • Scopus (60)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Academic
4. • Guitart J.
   • Lowe L.
   • Piepkorn M.
   • Prieto VG
   • Rabkin MS
   • Ronan SG
   • et al.
   Caracteristicile histologice ale melanoamelor subțiri metastazante. Un studiu caz-control pe 43 de cazuri.Arch Dermatol. 2002; 138 : 603-608Vedeți în articol
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Academic
5. • Regele M.
   • Spooner D.
   • Rowlands C.
   Regresia spontană a melanomului malign metastatic al glandei parotide și ganglionilor limfatici gâtului: raport de caz și revizuire a literaturii.Clin Oncol. 2001; 13 : 466-469Vedeți în articol
   • Scopus (47)
   • Google Academic
6. • Wang TS
   • Lowe L.
   • Smith II, JW
   • Francis IR
   • Sondak VK
   • Dworzanian L.
   • et al.
   Regresia spontană completă a melanomului pulmonar metastatic.Dermatol Surg. 1998; 24 : 915-919Vedeți în articol
   • PubMed
   • Google Academic
7. • Scuturi CL
   • Piccone, domnule
   • Fung KL
   • Shields JA
   Regresia spontană a melanomului cutanat metastatic la coroidă.Retină. 2002; 22 : 806-808Vedeți în articol
   • Scopus (7)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Academic
8. • Vilella R.
   • Benitez D.
   • Mila J.
   • Vilalta A.
   • Rull R.
   • Cuellar F.
   • et al.
   Tratamentul pacienților cu melanom metastatic nerezecabil progresiv cu un vaccin cu celule întregi de melanom polivalent heterolog.Int J Cancer. 2003; 106 : 626-631Vedeți în articol
   • Scopus (20)
   • PubMed
   • Crossref
   • Google Academic
9. • Pathak S.
   • Multani AS
   • McConkey DJ
   • Imam AS
   • Amoss Jr., MS
   Regresia spontană a melanomului cutanat la porcul Sinclair este asociată cu activitatea defectuoasă a telomerazei și eroziunea extinsă a telomerilor.Int J Oncol. 2000; 17 : 1219-1224Vedeți în articol
   • PubMed
   • Google Academic
10. • Barel AO
    • Manou I.
    • Baudenelle C.
    • Lambrecht R.
    • Clarys P.
    Evaluarea potențialei iritații ale pielii cauzate de utilizarea cosmetică a uleiurilor esențiale din plante aromatice (Lamiaceae).Alergologie. 1995; 18 : 465-466Vedeți în articol
    • Google Academic

Informații despre articol

Note de subsol

Sprijinit parțial prin granturi 03/0019 de la Fondo de Investigaciones Sanitarias, V2003-REDC03/07 și grantul RO-1 CA 83115 (fond 538226 de la Institutul Național al Cancerului).

Identificare

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2004.11.027

Drepturi de autor

© 2005 Academia Americană de Dermatologie, Inc. Publicat de Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.

ScienceDirect

Accesați acest articol pe ScienceDirect

Cifre

• Fig 1 A , Extremitatea inferioară stângă a pacientului în aprilie 1999 cu multe metastaze cutanate. B , Răspuns complet cu dispariția tuturor leziunilor cutanate în martie 2002.
• Fig 2 A , Colorarea cu hematoxilină și eozină a metastazei cutanate cu o proliferare malignă. B , Detaliu al celulelor maligne o mărire mare. C , Colorarea cu hematoxilină și eozină a pielii cu dispariția completă a celulelor tumorale și prezența regresiei extinse și a melanofagiei. D , Detaliu al melanofagelor din derm fără prezența celulelor tumorale. E , Negativitatea colorării HMB-45. F , colorare NKI. ( A – D ; colorație hematoxilină-eozină; măriri originale: A , ×100 B , ×400 C , ×100 D , ×400E , ×100 F , ×100.)

Articole similare

• Prevalența și factorii asociați cu remisiunea pe termen lung în lupusul cutanat: un studiu de cohortă longitudinală a 141 de cazuri
  Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie3 aprilie 2022
  • previzualizare
  • Text complet 
  • PDF
• Reducerea dozei de hidroxiclorochină sau întreruperea tratamentului în lupusul eritematos cutanat după remisiune: un studiu de cohortă multicentric retrospectiv pe 56 de pacienți
  Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie29 iulie 2021
  • previzualizare
  • Text complet 
  • PDF
• 26838 Tratamentul proactiv pe termen lung al psoriazisului vulgar în plăci cu spumă Cal/BD a fost asociat cu un timp prelungit de remisie și un număr redus de recăderi
  Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie
  • previzualizare
  • Text complet 
  • PDF
• Limfom cutanat primar cu celule mari anaplazice: remisiune completă timp de 13 ani după denileukin diftitox
  Rapoarte de caz JAAD9 octombrie 2017
  • previzualizare
  • Text complet 
  • PDF
  Acces deschis
• Evenimentele adverse cutanate legate de sistemul imunitar sunt asociate cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer avansat la inhibitori ai punctelor de control imun: un studiu de cohortă multi-instituțional
  Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie31 ianuarie 2023
  • previzualizare
  • Text complet 
  • PDF

Un studiu de caz al melanomului în stadiul 4 în remisie

De Leigh Erin Connealy, MD,
și Bita Badakhshan, MD

REZUMAT

Melanomul reprezintă doar 1% din toate cancerele de piele, dar este responsabil pentru majoritatea deceselor cauzate de cancerul de piele. ¹ Deși îndepărtarea chirurgicală este adesea curativă în melanomul în stadiu incipient, riscul de recidivă crește și prognosticul se înrăutățește în boala avansată. Raportăm cazul unui pacient cu melanom recidivant în stadiul 4 cu metastază la ficat. Detectarea precoce a recurenței cu teste de sânge specializate ale biomarkerilor de cancer și tratamentul cu terapii integrative au condus la un răspuns excelent, iar pacientul este acum în remisie.

 
Introducere

Incidența melanomului este în creștere în SUA, cu o creștere de 1,4% a cazurilor noi pe an din 2009 până în 2018. ² Prognosticul pentru melanomul localizat în stadiu incipient este excelent, dar rata de supraviețuire la cinci ani pentru melanomul metastatic este de doar 27%. ³ Prin urmare, este necesară investigarea unor noi teste de sânge și terapii eficiente pentru a îmbunătăți detectarea precoce și rezultatele în melanom și alte tipuri de cancer.   

Câteva teste de sânge specializate sunt adjuvante excelente pentru depistarea precoce a cancerului. ⁴  Deși aceste teste sunt subutilizate în oncologia convențională, ele identifică biomarkeri care indică activitatea cancerului înainte ca semnele și simptomele să fie evidente la examenul fizic, testele de sânge de rutină și scanările imagistice. Acestea includ următoarele:

Terapii integrative pentru cancer (bară laterală)

• Vitamina C intravenoasă (IV): Nivelurile sanguine foarte mari de vitamina C, care pot fi atinse numai prin administrarea IV de doze mari de ascorbat, formează peroxid de hidrogen, care ucide celulele canceroase fără a afecta țesuturile normale. Folosită singură sau împreună cu alte tratamente pentru cancer, vitamina C IV s-a dovedit în numeroase studii clinice că încetinește progresia bolii și crește timpul de supraviețuire. ⁸
• Terapii IV suplimentare : Alte terapii IV care vizează cancerul includ dicloracetat de sodiu ( DCA , care ucide celulele canceroase prin întreruperea metabolismului lor ⁹ ), Poly MVA (un amestec proprietar de paladiu legat de acid alfa lipoic, vitamine B și oligominerale), și artesunatul (un medicament antimalaric despre care s-a demonstrat că se leagă de fier în organism și declanșează moartea celulelor canceroase ¹⁰ ). Curcumina IV și seleniul sunt, de asemenea, administrate pentru proprietățile lor antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene.
• Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT): Când oxigenul 100% este respirat într-o cameră presurizată, oxigenul difuzează în plasmă, limfă și lichidul cefalorahidian și este transportat în tot corpul, crescând dramatic nivelul de oxigen. ¹¹ Pe lângă crearea unui mediu mai puțin ospitalier pentru celulele canceroase, care se bazează în mare parte pe metabolismul anaerob, HBOT îmbunătățește eficacitatea tratamentelor pentru cancer și reduce efectele secundare adverse ale acestora.
• Terapia cu câmp electromagnetic pulsat (PEMF): administrate în combinație cu vitamina C IV și/sau HBOT, tratamentele PEMF induc câmpuri electromagnetice în intervalul 0-300 Hz pentru a crește producția de ATP și pentru a ajuta la restabilirea funcției și integrității celulare. Când este utilizat ca adjuvant la chimioterapie și radiații, reduce, de asemenea, efectele secundare și îmbunătățește prognosticul. ¹²
• Terapia cu oligonucleotide de susținere (SOT): Acest tratament personalizat pentru cancer valorifică puterea oligonucleotidelor (molecule scurte de ADN sau ARN). ¹³ Fiecare tratament este adaptat individual pentru a viza și a se lega de celulele tumorale circulante ale pacientului și pentru a bloca expresia genelor necesare creșterii și proliferării.
• Terapia cu ozon: Tratamentele implică expunerea unei cantități mici din sângele pacientului la ozon, apoi reinfuzarea acestuia în organism. Această terapie oxidativă crește vulnerabilitatea celulelor canceroase în timp ce declanșează apărarea antioxidantă și imunitară care protejează celulele normale. ¹⁴
• Generator de fascicul de lumină (LBG): LBG este o terapie neinvazivă care se concentrează asupra sistemului limfatic. Prin stimularea fluxului limfatic cu lungimi de undă specifice de lumină, LBG elimină excesul de lichid limfatic și deșeurile celulare. 
• Hipertermie: Tratamentul hipertermiei, care implică creșterea temperaturii unor zone specifice sau a întregului corp peste niveluri normale, dăunează celulelor canceroase și ajută la micșorarea tumorilor. De asemenea, sensibilizează celulele canceroase la alte modalități de tratament. ¹⁵
• Terapia de chelare cu EDTA: EDTA este tratamentul de alegere pentru toxicitatea metalelor grele. Infuzat intravenos, se leagă de plumb, fier și alte minerale din sânge și le permite să fie excretate din organism. ¹⁶
• Suport nutrițional: Sfaturile dietetice și regimurile de suplimente individualizate, bazate pe evaluarea nutrițională, reprezintă un pilon al terapiei integrative a cancerului. Protocoalele comune de suplimente includ acid alfa lipoic, vitamina D3, vitamine din complexul B, probiotice și enzime pancreatice.

• Fosfohexoza izomeraza (PHI), numită și factor de motilitate autocrină, este o enzimă implicată în metabolismul anaerob. Creșterile au fost legate de creșterea activității tumorii în cancerele de piele, ficat și alte locuri. ⁵ Interval normal: 15,6–31,4 U/L
• Celulele tumorale circulante (CTC) sunt celule canceroase care sunt îndepărtate din tumori și eliberate în sânge. Recidiva sau metastaza apare atunci când aceste celule circulante își au reședința în locul inițial al tumorii sau în alte organe. ⁶ CTC pot fi detectate prin „biopsia lichidă” a RGCC. Interval normal: 0 celule/ml
• Nagalaza, oralfa-N-acetilgalactosaminidaza, este o enzimă care inhibă factorul de activare a macrofagelor Gc (GcMAF) și interferează cu producția de macrofage. Pacienții cu cancer au niveluri crescute de nagalază și cu cât nivelul este mai mare, cu atât este mai mare sarcina tumorală și cancerul este mai agresiv. ⁷ Interval normal: sub 0,95 nmol/min/mg

Aceste teste sunt utile și pentru monitorizarea eficacității intervențiilor terapeutice și ghidarea protocoalelor de tratament, atât convenționale, cât și integrative. (Consultați bara laterală pentru o scurtă descriere a terapiilor integrative pentru cancer.) Aici, discutăm despre un pacient cu recurență a melanomului documentată prin RMN, diagnosticat în stadiul 4 cu metastază la ficat, care a fost suspectat inițial pe baza PHI, CTC și testul nagalase. rezultate. Detectarea precoce a activității cancerului plus un program cuprinzător de tratament integrativ cu o serie de terapii anti-cancer și de susținere au dus la regresie și remiterea finală a bolii.

Descrierea cazului

Un bărbat de 50 de ani ne-a consultat în ianuarie 2016 pentru monitorizare și tratament. El a fost diagnosticat cu melanom în stadiul 3 în iunie 2014, cu îndepărtarea chirurgicală a leziunilor de pe spate și tibie stângă. Doisprezece ganglioni limfatici au fost, de asemenea, îndepărtați, iar unul a avut metastaze microscopice. O scanare PET în septembrie 2014 a fost clară și nu a fost recomandat niciun tratament suplimentar. El a fost monitorizat de medicul oncolog cu analize de sânge la fiecare trei până la șase luni și a avut o scanare CT la sfârșitul anului 2015 care a fost negativă. Pacientul are, de asemenea, antecedente de cancer tiroidian, diagnosticat și tratat în 2014, și se află în stare post radioterapie și tiroidectomie.

Când am văzut prima dată pacientul în ianuarie 2016, acesta nu a avut plângeri, dar, având în vedere istoricul său de cancer, a vrut să-și îmbunătățească funcția imunitară și starea generală de sănătate. Analizele de sânge la examenul inițial al pacientului au arătat că hemoleucograma completă (CBC), panoul metabolic cuprinzător (CMP) și proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP) au fost în limitele normale și, de fapt, au rămas așa pe tot parcursul lui. curs de tratament. Cu toate acestea, PHI și CTC au fost ridicate la 60 U/L și, respectiv, 9,3 celule/mL, ceea ce sugerează activitatea cancerului în curs.

Prin urmare, am început pacientul cu un protocol de trei luni, constând din terapie cu oxigen hiperbaric (HBOT) de trei ori pe săptămână, vitamina C intravenoasă și dicloracetat de sodiu (DCA) plus terapia cu câmp electromagnetic pulsat (PEMF) de două ori pe săptămână și generator de fascicul luminos. (LBG) și terapie cu ozon o dată pe săptămână. De asemenea, am recomandat patru tratamente de terapie cu oligonucleotide de susținere (SOT), distanțate la câteva luni, începând din octombrie 2016.

Deși nivelurile PHI și CTC au scăzut inițial, până la sfârșitul anului 2016 PHI a crescut la o valoare foarte mare de 92,9 U/L, CTC a fost de 9,5, iar nagalaza a fost crescută la 1,97 nmol/min/mg, așa că scanările au fost comandate în decembrie 2016. CT pulmonar a fost negativ, dar CT abdominal a evidențiat două leziuni hipodense adiacente în lobul stâng al ficatului, măsurând 10 mm și 11 mm, o creștere de la 3 mm fiecare anterior. Un RMN al abdomenului cu substanță de contrast a fost pozitiv pentru două leziuni pe lobul hepatic stâng care măsoară 10,8 mm și 6,4 mm în concordanță cu metastazele hepatice. Au existat și câteva leziuni chistice.

În urma diagnosticului său de melanom metastatic, pacientul a reluat HBOT de trei ori pe săptămână plus terapii PEMF și IV (vitamina C, DCA, poli MVA, seleniu și artesunat) de două ori pe săptămână. De asemenea, a început săptămânal tratamente cu LBG și hipertermie de două ori pe săptămână și a început să ia metformină 500 mg de două ori pe zi. A avut un al doilea tratament SOT în martie 2017. RMN-ul abdominal în aprilie 2017 a arătat că leziunea mai mare s-a micșorat la 9,6 mm față de 10,8 mm anterioare, iar a doua leziune a fost stabilă la 6,4 mm. Au fost observate mici leziuni chistice, dar nu au fost prezente leziuni noi. RMN-ul pelvisului și CT-ul toracelui au fost negative. Nivelurile CTC în aprilie au scăzut la 7,9 celule/mL, iar PHI a fost în intervalul normal la 30,7 U/L. Nagalase a scăzut, de asemenea, la un nivel normal ridicat de 0,94 nmol/min/mg.

În următoarele câteva luni, pacientul a continuat săptămânal IV vitamina C plus seleniu IV și artesunat. A primit al treilea tratament SOT în august 2017 și a continuat să se descurce bine. RMN-ul în acea lună a arătat o contracție suplimentară a celor două leziuni la 4 mm și 6 mm, cu leziuni chistice mici, dar nimic nou. A avut un al patrulea tratament SOT în ianuarie 2018 și HBOT de două sau trei ori pe săptămână. Testele de sânge din februarie 2018 au arătat că PHI-ul său a scăzut la 31,5 U/L și nagalaza la 0,66 nmol/min/mg, ambele în limitele normale. RMN-ul abdominal din aprilie 2018 a arătat leziuni stabile de 4 mm și 6 mm cu leziuni chistice mici și fără leziuni noi.

Am continuat să urmăm pacientul cu tratamente regulate și analize de sânge pe tot parcursul anului 2018. CTC-ul său a scăzut în continuare la 7,0 celule/ml în iunie. PHI, de asemenea, a scăzut treptat. Interesant este că atunci când pacientul și-a scăzut tratamentele, PHI-ul lui s-a strecurat. Când a reluat IV-urile și HBOT, s-a normalizat. Până în decembrie 2018, RMN-ul abdomenului a arătat o scădere suplimentară a celor două leziuni hepatice, acum măsurând 2 mm și 4 mm cu leziuni chistice mici care au rămas neschimbate.

I-am intensificat terapiile IV în 2019, iar în iunie nivelurile sale de PHI și nagalază au fost în intervalul normal la 28,1 U/L și, respectiv, 0,75 nmol/min/mg. RMN-ul abdomenului în iunie 2019 a arătat calcificarea leziunilor hepatice fără leziuni suplimentare, cu excepția leziunilor chistice și nicio dovadă de boală metastatică. RMN-ul pelvisului a fost, de asemenea, negativ pentru metastaze. Melanomul în stadiul 4 al pacientului este în remisie din iunie 2019. RMN-ul abdominal cu și fără contrast în decembrie 2019 a observat prezența unor chisturi hepatice stabile minuscule și nicio dovadă de neoplasm abdominal.

Pacientul revine pentru urmărire cu teste periodice și tratamente de susținere. Cel mai recent test CTC al său a fost de 5,2 celule/ml, o îmbunătățire semnificativă față de rezultatul inițial al testului din 2016, de 9,3 celule/ml. Nivelurile sale de PHI au fost, de asemenea, în intervalul normal, cu excepția unei creșteri în ianuarie 2021, care a revenit rapid la normal. Acest lucru s-ar putea datora nivelurilor ridicate de paladiu, un metal greu toxic care suprimă funcția imunitară. El a primit multiple tratamente de chelare cu EDTA cu îmbunătățiri semnificative ale nivelurilor anterior ridicate de plumb, gadoliniu, platină, uraniu și alte metale, iar nivelul său de paladiu scade lent.

Discuţie

Acest pacient este în remisie cu melanom în stadiul 4 din iunie 2019. Diagnosticat inițial cu melanom în stadiul 3 în iunie 2014, a fost tratat cu excizie chirurgicală a leziunilor de pe spate și tibie stângă plus îndepărtarea a 12 ganglioni limfatici. A avut o scanare PET normală la sfârșitul anului 2015, fără alte recomandări de tratament.

După ce ne-am consultat pentru monitorizare la începutul anului 2016, am suspectat o recidivă bazată pe niveluri crescute de PHI, CTC și nagalaze care sugerează activitatea tumorii. L-am început cu un program de tratament cuprinzător constând din HBOT, vitamina C IV și DCA, PEMF, LBG și terapie cu ozon, cu adăugarea ulterioară a SOT. Un RMN din decembrie 2016 a confirmat recidiva, cu metastaze la ficat (două leziuni și multiple chisturi hepatice) și un diagnostic de melanom în stadiul 4.

Având în vedere că monitorizarea recomandată de pacient de către oncologul său a fost analiza de sânge la fiecare trei până la șase luni, este posibil ca această recidivă să fi trecut neobservată, dacă biomarkerii activi ai cancerului nu ar fi fost detectați prin testele PHI, CTC și nagalase. Indicațiile timpurii ale activității cancerului ne-au permis să începem tratamentul cu luni înainte de confirmarea RMN din decembrie 2016 a melanomului metastatic.

În următorii cinci ani, am tratat pacientul cu un program cuprinzător de tratament, făcând adăugiri și ajustări periodice pentru a include terapii IV suplimentare (Poly MVA, seleniu, curcumină și artesunat), hipertermie, suport nutrițional și chelare EDTA. În acest timp, PHI, CTC și nagalase au revenit încet la niveluri normale, ceea ce indică o reducere a activității cancerului. Acest lucru a reflectat rezultatele scanărilor CT și RMN, deoarece cele două leziuni hepatice au regresat lent de la 10,8 și 6,4 mm inițiale, la 2 și 4 mm un an mai târziu, iar, în iunie 2019, la calcificarea celor două leziuni hepatice, fără leziuni suplimentare. și „nicio dovadă de boală metastatică”.

Aceasta este o recuperare remarcabilă, având în vedere agresivitatea și riscul de mortalitate al melanomului metastatic. În ultimul deceniu, s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul melanomului în stadiul 4, care a avut istoric o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 10%. Regimurile de imunoterapie mai noi, care ajută sistemul imunitar al pacientului să identifice și să lupte împotriva cancerului, sunt o opțiune de tratament promițătoare și binevenită cu remisie de durată pentru unii pacienți cu melanom avansat ¹⁷ . Cu toate acestea, imunoterapia nu funcționează pentru toată lumea și mulți pacienți se confruntă în continuare cu un prognostic dificil.

Aproape 1,9 milioane de cazuri noi de cancer sunt prognozate în SUA în 2021, împreună cu aproximativ 608.507 decese cauzate de cancer. Aproximativ 39% dintre americani vor fi diagnosticați cu un anumit tip de cancer de-a lungul vieții ¹⁸ . Rezultatele pe care le-a experimentat acest pacient și mulți alți pacienți cu o varietate de cancere atestă eficacitatea acestor și a altor tratamente integrative pentru cancer – nu numai pentru melanom, ci și pentru majoritatea tipurilor de cancer.

Biomarkerii cancerului subutilizați (PHI, CTC și nagalase) și terapiile integrative pe care le-am prezentat merită o utilizare mai largă, precum și cercetări viitoare, inclusiv studii clinice randomizate, pentru a elucida modul lor de acțiune, siguranța și capacitatea de a crește supraviețuirea pe termen lung.

Notă: Pacientul și-a dat consimțământul informat pentru a-și folosi informațiile în scopuri educaționale.

---

Referințe

1. Societatea Americană de Cancer. Statistici cheie pentru cancerul de piele melanom. Disponibil la: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/about/key-statistics.html . Accesat 13 mai 2021.

2. Institutul Național al Cancerului. Fapte despre cancerul: cancer de orice site. Disponibil la: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html . Accesat 13 mai 2021.

3. Societatea Americană de Cancer. Ratele de supraviețuire pentru cancerul de piele melanom. Disponibil la: https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-cancer-by-stage.html . Accesat 13 mai 2021.

4. Connealy, LE. Teste de diagnosticare pentru depistarea precoce a cancerului: o abordare integrativă. Scrisoare Townsend. 2020 august/sept. Disponibil la: https://www.townsendletter.com/article/445-6-early-cancer-detection-diagnostic-tests/ Accesat 13 mai 2021.

5. Araki K, şi colab. Fosfoglucoza izomeraza/factorul de motilitate autocrină promovează migrarea celulelor melanomului prin activarea ERK dependentă de producția autocrină de interleukină-8. J Biol Chem . 2009 noiembrie;284(47):32305-11.

6. Alix-Panabieres C, et al. Detectarea metastazelor canceroase: trecut, prezent și viitor. Clin Exp Metastasis . 7 mai 2021.

7. Thyer L, și colab. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de α- N -acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie . 2013 august 1;2(8):e25769.

8. Nauman G, şi colab. Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 2018 Iul 12;7(7):89.

9.Tataranni T, Piccoli C. Dicloroacetat (DCA) și Cancer: O privire de ansamblu către aplicațiile clinice. Oxid Med Cell Longev. 14 noiembrie 2019;2019:8201079.

10. Augustin Y, Staines HM, Krishna S. Artemisinins ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor. Pharmacol Ther. 2020;216:107706.

11. Jones MW, şi colab. Fizica hiperbară. 27 oct 2020. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): Editura StatPearls; 2021 ianuarie.

12. Vadalà M, și colab. Mecanisme și eficacitate terapeutică a terapiei cu câmp electromagnetic pulsat în oncologie. Cancer Med. 2016 noiembrie;5(11):3128-3139.

13. Le BT, et al. Oligonucleotide antisens care vizează factorii angiogeni ca potențiali terapii împotriva cancerului. Acizi nucleici moli. 1 martie 2019;14:142-157.

14. Clavo B, et al. Terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare? Evid Based Complement Alternat Med. 9 septembrie 2018;2018:7931849.

15. Scutigliani EM, et al. Modularea răspunsului la stresul termic pentru a îmbunătăți tratamentele anticancer bazate pe hipertermie. Cancer (Basel). 12 martie 2021;13(6):1243.

16. Ferrero ME. Motivație pentru gestionarea cu succes a terapiei de chelare cu EDTA în sarcina umană de către metale toxice. Biomed Res Int. 2016;2016:8274504.

17. Kuryk L, și colab. De la terapii convenționale la imunoterapie: Tratamentul melanomului în revizuire. Cancer (Basel). 2020;12(10):3057.

18. Institutul Național al Cancerului. Fapte despre cancerul: Melanomul pielii. Disponibil la: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accesat 13 mai 2021.

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în cancerul avansat sau metastatic: o meta-analiză de rețea

Virol J. 2021; 18: 158.

Publicat online 31 iulie 2021. doi:  10.1186/s12985-021-01630-z

PMCID: PMC8325792PMID: 34332591

Ruiyang Xie , ¹ Xingang Bi , ¹ Bingqing Shang , ¹ Aiping Zhou , ² Hongzhe Shi , ^# 1 și Jianzhong Shou ^# 1

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

Abstract

fundal

Virușii oncolitici (OV) au arătat perspective în cancerul avansat și metastatic și au fost efectuate multe studii clinice. Pentru a compara terapiile OV în mod cuprinzător și pentru a oferi un profil clasificat și o clasare a eficacității și siguranței, a fost efectuată o meta-analiză de rețea.

Metode

Au fost examinate un total de 5948 de studii și 13 studii randomizate controlate cu 1939 de pacienți, dintre care 1106 pacienți au primit terapii OV, comparând patru OV (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), talimogene pelarepvec (T-VEC) și talimogene pelarepvec (T-VEC) ) au fost incluse într-o meta-analiză Bayesiană a rețelei. Studiile eligibile au raportat cel puțin una dintre următoarele măsuri de rezultat clinic: rata de răspuns obiectiv (ORR) și evenimente adverse de grad ≥ 3.

Rezultate

Comparativ cu numai tratamentele sistemice, talimogene laherparepvec (T-VEC) (OR 7,00, 95% CI 1,90–26,00) și T-VEC plus tratamentul sistemic (2,90, 0,80–11,00) au prezentat rate de răspuns obiectiv (ORR) mai bune, în timp ce Pexa- Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (0,91, 0,26–3,00) și pelareorep plus tratament sistemic (1,10, 0,61–2,00) s-au dovedit a fi comparabile. Clasificarea evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a tratamentelor de la cel mai rău la cel mai bun a fost după cum urmează: T-VEC (probabilitate de clasare 24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa-Vec 1 ^* 10 ⁹ pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratamente sistemice (18%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (12%) ^și NTX- 010 (20%).

Concluzii

În comparație cu alte terapii cu virus oncolitic pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par să ofere cea mai bună terapie ORR în ceea ce privește monoterapie și, respectiv, combinație, dar trebuie administrate cu precauție la gradul ≥ 3 advers. evenimente. În schimb, combinarea OV cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că nu îmbunătățește eficacitatea în comparație cu chimioterapia sau agenții țintă în monoterapie. Combinarea terapiilor OV cu inhibitori ai punctelor de control imun, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a oferi ORR mai bune fără a provoca evenimente adverse severe. Acest studiu va ghida alegerea tratamentului și va optimiza proiectele viitoare de studii pentru investigațiile cancerului avansat sau metastatic.

Informatie suplimentara

Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1186/s12985-021-01630-z.

Cuvinte cheie: Virus oncolitic, Cancer avansat sau metastatic, Meta-analiză de rețea

Mergi la:

Introducere

Virusul oncolitic (OV), o nouă abordare terapeutică a tratamentului cancerului, este capabil să se replice preferenţial în celulele tumorale şi să inducă moartea celulelor imunogene [ 1 ]. Inițial, oncoliza tumorală directă (apoptoză, necroză și autofagie) a fost considerată mecanismul dominant [ 1] .]. Cu toate acestea, inducerea imunității sistemice antitumorale, promovată de liza directă și eliberarea de antigene asociate tumorii, a părut a fi un element critic care a mediat răspunsul imun. Eliberarea de citokine locale (de exemplu, factor de necroză tumorală-α, interferon-γ și interleukină-12) și modele moleculare suplimentare asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine ​​de șoc termic, proteină de grup cu mobilitate ridicată 1, ATP). , și acidul uric) au jucat un rol în îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive împotriva celulelor tumorale, ceea ce a explicat, de asemenea, regresia tumorilor la distanță care nu au fost injectate sau expuse la OV într-un studiu anterior [2 ] .

Tratamentele actuale cuprinzătoare pentru cancer includ chirurgie, radioterapie, chimioterapie, terapie țintită, imunoterapie și așa mai departe. Cu toate acestea, monoterapiile convenționale au făcut față provocării rezistenței și întreruperii medicamentului din cauza toxicității. Cu diverse abordări, terapiile combinate s-au demonstrat că îmbunătățesc eficacitatea și managementul cancerului [ 3 ]. În general, un OV eligibil selectat pentru o potențială terapie a fost fie natural, fie modificat artificial. Până în prezent, trei OV în total au fost aprobate pentru pacienții cu cancer avansat: Rigvir, un virus ARN pentru tratamentul melanomului [ 4 ]; H101, un adenovirus pentru tratamentul carcinomului nazofaringian [ 5]; și talimogene laherparepvec (T-VEC), un virus herpes simplex pentru tratamentul melanomului recurent nerezecabil [ 6 ]. Speciile de OV înrolate în studiile clinice în curs sau finalizate includ adenovirusul, virusul coxsackie, virusul herpes simplex, virusul Maraba, reovirusul, virusul rujeolic, virusul stomatitei veziculoase, virusul bolii Newcastle și virusul Seneca Valley [7 ] . O varietate de afecțiuni maligne în diferite sisteme au fost vizate în studiile clinice OV, inclusiv melanomul, cancerele gastrointestinale, cancerele pulmonare, cancerele capului și gâtului, cancerele genito-urinar, cancerele de sân și ginecologice și sarcoame [7 ] .

Terapia combinată de OV și alte tratamente antitumorale este recunoscută ca o nouă încercare în era imunoterapiei. Deși mai multe meta-analize au demonstrat eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice, o meta-analiză cuprinzătoare a rețelei care descrie clasarea individuală și combinația optimă a OV-urilor disponibile este absentă. Prin urmare, am efectuat această meta-analiză de rețea a terapiei OV pentru a oferi clinicienilor informații despre opțiunile optime pentru pacienții lor.

Mergi la:

Metode

Ghidurile PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) au fost urmate în meta-analiză de rețea (Fișier suplimentar 1 : tabel S1) [ 8 ]. Modelul bayesian pentru meta-analiză a rețelei a fost aplicat în acest studiu. Comisiile de revizuire instituționale ale Academiei Chineze de Științe Medicale și Colegiul Medical al Uniunii Peking au aprobat studiul.

Căutarea bazelor de date și screening-ul studiului

Au fost căutate articole în toate limbile publicate până la 20 februarie 2021, inclusiv cele din Embase, PubMed, registrul CENTRAL al Bibliotecii Cochrane și ClinicalTrials.gov. Protocolul major de căutare a constat din termenii „virus oncolitic”, „terapie oncolitică” și „cancer” (fișier suplimentar 1 : tabel S2).

Criterii de selecție a studiilor

Criteriile de includere pentru selecția studiilor au fost următoarele:

1. Studii controlate randomizate de fază II/III cu rezultate eligibile publicate sau nepublicate
2. Studii care au înrolat pacienți care au fost diagnosticați citologic sau histologic cu cancer
3. Studii cu un braț de intervenție, inclusiv un virus oncolitic
4. Studii care raportează cel puțin unul dintre următoarele rezultate clinice sau evenimente adverse:
   • Rata de răspuns obiectiv (ORR), definită ca raportul dintre suma pacienților cu răspuns parțial și suma pacienților cu răspuns complet la tratament
   • Toate evenimentele adverse au fost menționate în Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versiunea 5.0 [ 9 ].

Au fost excluse studiile care au raportat rezultate din analiza subgrupurilor cu grupuri de pacienți stratificate și potențiale părtinire.

În cazurile în care studiile au conținut forme de date timpurii și actualizate, cele mai recente rezultate au fost utilizate și extrase din studiu pentru care au fost disponibile actualizări de date, indiferent de starea lor pe site-ul ClinicalTrials.gov. Literatura precum studiile de cohortă, rapoartele de caz și scrisorile au fost toate excluse, în timp ce rezumatele conferinței au fost incluse și verificate. Ecranele inițiale s-au concentrat pe titluri și rezumate, iar textul integral al articolelor a fost evaluat secundar pentru includerea finală.

Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire

Au fost extrase caracteristicile generale, inclusiv ID-ul studiului, dimensiunea eșantionului, vârsta pacientului, sexul pacientului, brațul de intervenție, brațul de control și speciile de virus. Datele pentru fiecare rezultat au fost extrase din populația cu intenție de tratare. Evenimentele adverse raportate de orice grad au fost incluse, cu excepția celor menționate numai în evenimentele severe, pentru a evita potențialele părtiniri de raportare selectivă.

Riscul de părtinire al fiecărui studiu a fost evaluat cu Instrumentul Cochrane de risc de părtinire și împărțit în risc de părtinire ridicat, neclar sau scăzut. Au fost punctate următoarele categorii: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri (Fișier suplimentar 1: figura S1 ) .

Sinteza datelor și analiza statistică

Odds ratios (OR) au fost utilizate pentru a descrie rezultatele ratei, inclusiv ORR și date despre evenimente adverse, cu intervale de încredere de 95% (IC 95%). Mai multe tratamente au fost stratificate ca tratamente sistemice pentru a obține o dimensiune adecvată a eșantionului, inclusiv chimioterapie (paclitaxel, carboplatin, pemetrexed, FOLFOX6, irinotecan și docetaxel), imunoterapia (ipilimumab și factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF)) și agenți vizați (sorafenib și bevacizumab).

Meta-analizele de rețea ale ORR și evenimentelor adverse au fost efectuate în modelul Bayesian de consistență a efectelor aleatoare, în care toate comparațiile indirecte au fost luate în considerare pentru a ajunge la o estimare unică, integrată, a efectului tuturor tratamentelor incluse pe baza tuturor studiilor. Am estimat probabilitatea de clasare a diferitelor tratamente pentru ORR și evenimente adverse utilizând analiza suprafeței sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) [ 10 ]. În cele din urmă, eterogenitatea dintre studii a fost evaluată prin compararea diferenței medii și a valorilor I ² dacă au existat mai multe studii. Varianța modelului de consistență și inconsecvență a fost estimată prin comparație.

În R 4.0.2 cu pachetele „GeMtc” și „rjags”, au fost generate diagrame de rețea ale ORR și evenimente adverse pentru a ilustra dimensiunea eșantionului și numărul de studii ( https://www.r-project.org/ ) [ 11 . ]. Mai mult, au fost efectuate analize de eterogenitate în R. Pentru a determina efectele de eterogenitate, numărul de adaptări a fost setat la 5000, în timp ce parametrul de iterație a eșantionului a fost ajustat la 10.000. Meta-analizele de rețea ale ORR-urilor și evenimentelor adverse, precum și analiza probabilității de clasare, au fost efectuate în software-ul ADDIS (versiunea 1.16.6) [ 12 ].

Pentru a evalua fiabilitatea rezultatelor studiului, am planificat două analize de sensibilitate. Prima analiză pentru ORR a exclus Bradbury și colab. studiu ( NCT01708993 ) [ 18 ] deoarece patru brațe au fost stratificate în două brațe și datele detaliate nu au fost aplicabile. A doua analiză pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3 a exclus Noonan et al. studiu ( NCT01280058 ) [ 14 ] datorită ratei de 100% a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Un risc relativ ridicat de părtinire în raportarea selectivă a rezultatelor a fost observat în aceste două studii.

Mergi la:

Rezultate

Revizuirea sistematică și caracteristicile studiilor înscrise

Au fost verificate titlurile și rezumatele unui total de 5948 de înregistrări identificate din bazele de date (Fig. 1). În consecință, 13 studii controlate randomizate și nouă tratamente, inclusiv patru virusuri oncolitice (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), T-VEC și pelareorep), au fost incluse în studiu [13 – 25 ] . Cele 13 studii au fost prezentate în Fig. 2. Dintre cele 13 studii cu 1939 de pacienți în total, 13 au raportat ORR și 11 au raportat evenimente adverse de grad ≥ 3. Masa​Tabelul 11rezumă caracteristicile majore ale acestor studii, inclusiv populațiile de pacienți și intervențiile de grup. Rasele nu au fost menționate în majoritatea studiilor nici pe site-ul Clinicaltrials.gov, nici în articolele publicate. Riscul de părtinire pentru toate studiile a fost evaluat și rezumat în fișierul suplimentar suplimentar 1 : figura S1.

Fig. 1

Selecția studiului

Fig. 2

Grafice de rețea de comparații ale ORR-urilor și evenimentelor adverse de grad ≥ 3 pentru tratamente la pacienții cu cancer. Fiecare nod rotund reprezintă un singur tratament. Mărimea eșantionului de pacienți a fost prezentată între paranteze. Fiecare linie reprezintă un tip de comparație cap la cap. Lățimea liniilor este proporțională cu numărul de încercări care compară tratamentele conectate (pfu = unități formatoare de plăci)

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză de rețea a pacienților cu cancer (NG = neadministrat, pfu = unități formatoare de plăci, TCID = doză infecțioasă a culturii de țesut)

Studiu (Fază, ID)	Centre de studii (Nu)	Dimensiunea eșantionului (Nu); varsta medie	Sex (masculin/femeie,%)	Obiectivul studiului	Specii de virus	Intervenție de grup (brațul 1/brațul 2/brațul 3/brațul 4)
Moehler și colab. [ 13 ] (II, NCT01387555 )	38	86/43;NG	81,4/18,6	Carcinom hepatocelular avansat	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/cea mai bună îngrijire de susținere
Noonan și colab. [ 14 ] (II, NCT01280058 )	6	36/37;64	56,2/43,8	Cancer pancreatic recurent sau metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel sau carboplatină/paclitaxel sau carboplatină
Gedeon și colab. [ 15 ](II, NCT01199263 )	36	54/54;NG	0/100,0	Cancer epitelial ovarian recurent sau persistent, trompelor uterine sau peritoneal primar	Reovirus	Paclitaxel/ppelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel
Heo și colab. [ 16 ] (II, NCT00554372 )	9	14/16;64,9	76,7/23,3	Carcinom hepatocelular primar nerezecabil	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu
Bernstein şi colab. [ 17 ] (II, NCT01656538 )	7	36/38;NG	0/100,0	Cancer de sân metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel/paclitaxel
Bradbury şi colab. [ 18 ] (II, NCT01708993 )	12	38/37/39/38;NG	50,7/49,3	Cancer pulmonar fără celule mici avansat sau metastatic	Reovirus	Pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus pemetrexed/pemetrexed/pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel
Chesney şi colab. [ 19 ] (II, NCT01740297 )	40	98/100;NG	57,6/42,4	Melanomul avansat nerezecabil	Herpes simplex	T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu plus ipilimumab/ipilimumab
Eigl şi colab. [ 20 ] (II, NCT01619813 )	11	41/44; 69	NG	Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel
Jonker și colab. [ 21 ] (II, NCT01622543 )	10	51/52;60	61,2/38,8	Cancer colorectal metastatic	Reovirus	Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus FOLFOX6 sau bevacizumab/FOLFOX6 sau bevacizumab
Andtbacka și colab. [ 22 ] (III, NCT00769704 )	83	295/141;63.1	57,2/42,8	Melanomul nerezecabil	Herpes simplex	T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu/GM-CSF 125 μg/m 2 /zi
Schenk și colab. [ 23 ] (II, NCT01017601 )	196	26/24;63	48,0/52,0	Cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins	Virusul valei Seneca	NTX-010 1 * 10 11 (particule virale/kg)/placebo
PHOCUS [ 24 ] (III, NCT02562755 )	142	234/225;60,9	84,1/15,9	Carcinom hepatocelular avansat	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus sorafenib/sorafenib
Burke şi colab. [ 25 ] (II, NCT01394939 )	11	25/17;58,9	40,0/60,0	Carcinom colorectal metastatic, refractar	Vaccinia	Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus irinotecan

Deschide într-o fereastră separată

Meta-analiză de rețea în modelul de consistență

Figura 2prezintă 13 studii randomizate controlate care evaluează ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3 pentru nouă tratamente. Numerele fiecărui eveniment advers în raport cu incidența sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : figura S2.

În ceea ce privește ORR (Fig. 3), T-VEC plus tratamentul sistemic au avut tendința de a funcționa mai bine decât toate celelalte OV plus tratament sistemic (față de pelareorep plus tratament sistemic OR 2,60, 95% CI 0,64–11,00, Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic față de OR ^0,31 , 95% IC 0,05–1,80), în timp ce monoterapia T-VEC a oferit, de asemenea, un ORR mai bun decât alte monoterapii OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu versus OR 2,90e-07, 95% CI 2,10e-19-0,13, Pexa- Vec 1 * 10 ⁸pfu versus OR 2,80e − 07 95% CI 1,90e−19-0,17, NTX-010 versus OR 3,10e−05 95% CI 3,40e−24-2,10e+18). Cu toate acestea, în comparație cu tratamentele sistemice, doar trei tratamente au fost observate cu OR mai mari de 1 (T-VEC versus OR 7,00 95% CI 1,90–26,00, T-VEC plus tratament sistemic versus OR 2,90 95% CI 0,80–11,00, pelareorep plus sistemic tratament versus OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00). În plus, nu au fost găsite diferențe semnificative între Pexa-Vec 1 * 10 ⁸ pfu și Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (OR 0,99, 95% CI 0,15–6,70), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹pfu plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 0,91, 95% CI 0,26–3,00), pelareorep plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00) sau cea mai bună îngrijire de susținere (BSC)/placebo și NTX- 010 (OR 1,10, 95% CI 0,17–7,80).

Fig. 3

Estimări comune ale meta-analizei rețelei. Odds ratios (intervale de încredere 95%) pentru ratele de răspuns obiectiv (triunghiul superior) și evenimentele adverse de grad ≥ 3 (triunghiul inferior). Datele din fiecare celulă sunt compararea tratamentului care definește rândurile versus tratamentul definitoriu de coloană. Rezultatele semnificative sunt afișate cu caractere aldine (BSC = cea mai bună îngrijire de susținere, ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)

În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3 (Fig. 3), monoterapie T-VEC (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,01–5,70) și Pexa-Vec 1 * 10 ⁹UFP plus tratamentul sistemic (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,02–2,70) s-a demonstrat că provoacă cele mai severe evenimente adverse în comparație cu BSC/placebo dintre OV, iar acești doi agenți au fost comparabili (OR 1,00, 95% IC 0,14–7,60). Din diagramă, se poate observa că pelareorep plus tratamentul sistemic a fost în concordanță cu tratamentele sistemice (OR 1,00, 95% CI 0,40–2,50), în timp ce alte terapii OV au fost găsite cu OR mai mari de 1 față de tratamentele sistemice. În analiza individuală a siguranței, cinci categorii de evenimente adverse, inclusiv febră, oboseală, diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei, au fost înregistrate ca cele mai frecvente evenimente adverse. Rezultatele analizelor de rețea care arată cotele de cote bazate pe fiecare eveniment advers specific sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S4.

Probabilități de rang

Figura 4ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 dintre cele nouă tratamente diferite. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3. Toate probabilitățile de clasare au fost calculate pe baza OR menționate mai sus. În ceea ce privește ORR, tratamentele care furnizează cele mai bune ORR au fost T-VEC (probabilitate 56%) și T-VEC plus tratamentul sistemic (50%) ca monoterapie și, respectiv, terapie combinată. Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (42%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (31%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu (31%) și NTX-010 (13%) nu au reușit să demonstreze o clasare mai bună decât numai tratamentele sistemice. În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3, clasarea de la cel mai rău la cel mai bun în funcție de probabilitate a fost următoarea: T-VEC (24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa- ^Vec 1 * 10 ⁹ pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratament sistemic (18%), Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu (12%) ^, NTX -010 (20%) și BSC/placebo (49%).

Fig. 4

Probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu cancer. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasificat de la cel mai bun la cel mai rău în ceea ce privește ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)

Figura 5ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile asupra evenimentelor adverse individuale. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5. În ceea ce privește febra, clasamentul în secvența de la cel mai rău la cel mai bun a fost următorul: Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu plus tratament sistemic (probabilitate 84%), T-VEC (40%), T-VEC plus tratament sistemic ( 31%), pelareorep plus tratament sistemic (54%), tratament sistemic (91%), Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu (94%), BSC/placebo (92%) și Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu (93%). T-VEC plus tratamentul sistemic și T-VEC s-au dovedit a fi cei mai rău doi agenți pentru oboseală, cu probabilități de 41% și, respectiv, 33%. Tratamentele care induc cele mai severe evenimente adverse de diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei au fost T-VEC (probabilitate 25%), Pexa-Vec 1 * 108 ^pfu (61%) și NTX-010 (39%). .

Fig. 5

Probabilitățile de clasare bayesiană ale tratamentelor comparabile pentru fiecare eveniment advers. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasat de la cel mai rău la cel mai bun în ceea ce privește evenimentele adverse. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de plăci)

Evaluarea eterogenității și inconsecvenței

Eterogenitatea datelor ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost estimată și este prezentată în Fișierul suplimentar 1 : figura S4, unde valorile Ι ² mai mari de 25%, 50% sau 75% au indicat eterogenitate scăzută, moderată sau, respectiv, ridicată [ 26 ]. Loturile de pădure au ilustrat o eterogenitate moderată în ORR (2,4%) și comparația rețelei de evenimente adverse de grad ≥ 3 (50,0%) a pelareorep plus tratamentul sistemic versus tratamentul sistemic singur. Comparațiile dintre modelul de varianță de consistență și de inconsecvență sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S7. Modelul de împărțire a nodurilor nu a fost aplicabil în această meta-analiză a rețelei.

Analiza de sensibilitate

Cu un total de 1787 de pacienți, 12 studii au fost incluse în prima analiză de sensibilitate pentru ORR (Fișier suplimentar 1 : figura S3 și Fișier suplimentar 1 : tabel S6). Bradbury et al. studiul ( NCT01708993 ) [ 18 ] a fost exclus din cauza riscului potențial ridicat de părtinire de raportare selectivă, în care cele patru brațe de intervenție au fost stratificate în două brațe fără date detaliate eligibile. Ca urmare, nu s-au observat abateri relevante în comparație cu meta-analiză de rețea inițială.

În a doua analiză de sensibilitate pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, au fost incluse un total de 1866 de pacienți și 12 studii. Noonan și colab. studiul ( NCT01280058 ) [ 14 ] a fost exclus din cauza ratelor de 100% ale evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Având în vedere și evaluare, ar putea exista o prejudecată ridicată de detectare și raportare. Cu toate acestea, Pexa-Vec 1 * 10 ⁸ pfu a avut o probabilitate de 27% să fie clasat cel mai rău pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, în loc să se situeze pe locul șapte din analiza inițială.

Mergi la:

Discuţie

Principalele constatări

În meta-analiza de rețea a terapiilor cu virus oncolitic, au fost evaluate 13 studii pentru pacienți cu cancer avansat sau metastatic. Rezultatele generale sugerează următoarele:

1. Dintre monoterapiile OV, T-VEC a fost cel mai probabil să ofere cea mai bună ORR pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, dar a fost corelat cu cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3. Dozarea T-VEC singură a arătat o ORR mai bună decât T-VEC plus tratamentul sistemic.
2. Combinarea OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep) cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că are o ORR care a fost în concordanță cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie.
3. Combinarea OV (T-VEC) cu un inhibitor al punctului de control imun (ICI) pare să ofere un ORR mai bun decât combinația dintre OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu ^sau pelareorep) și chimioterapie/agenți țintă.
4. Comparativ cu tratamentul sistemic singur, combinația dintre un OV (Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep) și tratamentul sistemic nu a crescut semnificativ rata evenimentelor adverse de grad ≥ 3.

Un fapt inspirator este că o serie de studii au demonstrat eficacitatea combinării unui OV și a unui ICI. După cum sa raportat într-un studiu anterior [ 27 ], viroterapia oncolitică părea să îmbunătățească răspunsul imun la agenții anti-moarte programată 1 (PD-1) prin modificarea micromediului tumoral. În mai multe linii celulare în cancere, a crescut CD8 ⁺S-au dovedit celulele T, expresia crescută a genei interferon-γ și expresia proteinei anti-ligand moarte programată 1 (PD-L1). În acest studiu clinic de fază Ib, a fost observată o ORR de 62% pentru combinația de T-VEC și pembrolizumab în melanomul metastatic. În plus, un studiu preclinic a demonstrat că terapia combinată cu terapia intratumorală localizată a virusului bolii Newcastle și blocarea sistemică a proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) citotoxică a provocat infiltrate limfocitare, observate în special în CD4 + și CD8 + ^specifice tumorii ^. Celulele T și efectele antitumorale în tumorile îndepărtate chiar și fără răspândire virală la distanță [ 28]. Aceste studii au sugerat că terapia OV ar putea crește susceptibilitatea tumorii la terapia sistemică cu anticorpi imunomodulatori, care ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile unor astfel de terapii combinate.

T-VEC, un virus oncolitic atenuat derivat din HSV (virus herpes simplex)-1, a fost modificat pentru deleția ICP34.5, produsul genei HSV-1 care mediază neurovirulența și infecția latentă; astfel, T-VEC nu a fost capabil să crească în interiorul neuronilor sau să provoace infecție latentă [ 29 , 30 ]. Mai mult, copii ale genei umane GM-CSF au fost introduse artificial în virus, înlocuind ICP34.5 și oferind niveluri ridicate de expresie. Eliberarea de GM-CSF poate induce recrutarea celulelor dendritice și apoi poate spori răspunsul imun la antigenele tumorale [ 31] .]. S-a indicat că combinația dintre OV și GM-CSF a fost deosebit de eficientă, deoarece moartea celulelor litice s-a corelat cu replicarea virală, eliberând secvenţial antigeni tumorali pentru a induce un răspuns imun sporit de GM-CSF. Într-un studiu clinic de fază II [ 19 ], analiza individuală a tipului de leziune a arătat că răspunsurile au avut loc atât în ​​sarcina tumorală injectată, cât și la distanță și o rată mai mare de reducere completă a sarcinii tumorale (T-VEC + ipilimumab, 23%; ipilimumab, 0%) a fost observat. O posibilă explicație pentru rezultate ar putea fi legată de răspunsul imun asociat celulelor T. Prezentarea îmbunătățită a antigenului și amorsarea celulelor T sunt caracteristici ale modificării T-VEC, în timp ce blocarea CTLA-4 cu ipilimumab promovează expansiunea celulelor T [ 32] .]. Prin urmare, combinarea acestor terapii poate duce la creșterea răspunsurilor imune antitumorale și, prin urmare, poate oferi o activitate antitumorală mai mare decât oricare dintre monoterapia. Pe de altă parte, T-VEC a arătat cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3 în comparație cu BSC/placebo. Deși rezultatele studiului OPTiM au demonstrat că atât T-VEC, cât și GM-CSF au fost bine tolerate, fără niciun eveniment de deces legat de tratament [ 32 ], studiile anterioare au descris simptomele asemănătoare gripei, cum ar fi pirexia, frisoanele și oboseala ca fiind cele mai importante. evenimente adverse frecvente cu tratamentul T-VEC [ 33 , 34 ].

O descoperire neprevăzută în meta-analiza rețelei noastre a fost că combinarea Pexa-Vec 1 * 10 ⁹ pfu sau pelareorep cu chimioterapie sau agenți țintă nu a îmbunătățit ORR în comparație cu tratamentele sistemice singure, dar a fost observată o creștere a ORR la combinarea T-VEC. cu ICI în comparație cu ICI numai, ceea ce a indicat că OV-urile ar putea fi mai eficiente atunci când sunt aplicate cu ICI, mai degrabă decât chimioterapia sau agenții țintă. Pexa-Vec, un virus vaccinia modificat genetic, este capabil să inactiveze gena virală care codifică timidin kinaza și care exprimă GM-CSF și β-galactozidaza umană. Până în prezent, nu există rezultate eligibile ale studiilor privind Pexa-Vec plus ICI pentru cancer. Cu toate acestea, rezultatele studiului TRAVERSE [ 13], un studiu randomizat de fază IIb de Pexa-Vec plus BSC versus îngrijirea BSC singur la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat refractar la sorafenib, a sugerat că Pexa-Vec nu a îmbunătățit OS sau ORR ca terapie de linia a doua după eșecul sorafenib. Mai mult, studiul PHOCUS [ 24 ] a arătat ORR de 19,2% și 20,9% în Pexa-Vec plus sorafenib și, respectiv, numai sorafenib, în ​​care ORR pentru Pexa-Vec plus sorafenib a fost chiar ușor mai scăzut.

Puncte forte și limitări

În comparație cu meta-analizele raportate ale terapiilor OV, această meta-analiză de rețea a avut mai multe puncte forte [ 35 – 37]. Până în prezent, nu a existat nicio meta-analiză în rețea care să descrie în mod cuprinzător eficacitatea și siguranța terapiilor opționale OV; astfel, studiul nostru a stabilit comparații între toate monoterapiile OV și terapiile combinate eligibile. Deoarece această meta-analiză a inclus și analizat cele mai recente versiuni ale rezultatelor și date nepublicate anterior, potențialele greșeli cauzate de diferite combinații de tratamente au fost prevenite. Meta-analizele anterioare au avut tendința de a raporta ORR, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală și evenimentele adverse prin înscrierea unei serii de comparații pe perechi, astfel încât aceste studii nu au reușit să facă comparații categorice între agenți fără studii clinice eligibile. În acest studiu, am evitat revizuirea rezultatelor de supraviețuire, deoarece au fost incluse cancerele diferitelor sisteme, dar analiza ORR-urilor a fost fezabilă. În plus, pentru a lărgi scara grupului, aceste studii menționate au stratificat pacienții care au primit o serie de terapii OV într-un singur grup, prezentând diferențe în comparație cu pacienții care au primit tratament tradițional, dar fără a oferi o analiză detaliată a terapiilor individuale OV. Am reușit să construim o rețea cuprinzătoare care să dezvăluie diferența de eficacitate și siguranță în combinarea OV cu chimioterapie, agenți țintiți sau ICI, care a fost, de asemenea, cel mai important punct de care sunt îngrijorați clinicienii.

Ar trebui precizate mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, mai mulți agenți din studiul nostru au fost stratificați pentru a atinge dimensiunea maximă a rețelei și a eșantionului; astfel, eterogenitatea și părtinirea pot exista printre studii. În al doilea rând, a fost observată o eterogenitate moderată în analiza ORR, care ar putea fi legată de diferența dintre numărul de pacienți înscriși în studii. În al treilea rând, acuratețea meta-analizei rețelei constă în calitatea raportării studiilor înscrise. Dintre cele 13 studii, 11 au fost identificate ca fiind faza II, iar doar două dintre ele au ajuns în faza III. Comparații între mai multe OV-uri (NTX-010, T-VEC și Pexa-Vec 1 * 10 ⁸pfu) s-au bazat pe comparații singure pe perechi, care au limitat în principal dimensiunea eșantionului. Prin urmare, aceste rezultate s-ar putea schimba atunci când sunt finalizate studii suplimentare. În cele din urmă, deși analiza ORR-urilor este afectată mai puțin decât analiza rezultatelor de supraviețuire din cauza includerii cancerelor în diferite sisteme, ar putea exista o eterogenitate inevitabilă.

Mergi la:

Concluzii

În rezumat, diferite terapii OV au arătat eficiențe antitumorale și evenimente adverse diferite pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic. Pe baza acestei meta-analize de rețea, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par a fi cea mai bună monoterapie și, respectiv, terapia combinată în ceea ce privește ORR-urile, dar ar trebui administrate cu prudență, acordând atenție posibilității de grad ≥ 3. evenimente adverse. Pe de altă parte, s-a demonstrat că combinarea unui OV cu chimioterapie sau agenți țintă are o eficacitate comparabilă cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie. În general, combinarea terapiilor OV cu ICI, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a îmbunătăți eficacitatea, dar trebuie luată în considerare problema siguranței. Aceste constatări ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile OV.

Mergi la:

Informatie suplimentara

Fișier suplimentar 1 . Tabelul S1. Lista de verificare a extensiei PRISMA pentru metaanaliza rețelei. Tabelul S2. Criterii de căutare a studiilor. Tabelul S3. Rezultatele clasamentului bayesian ale meta-analizei rețelei. Figura S1. Evaluarea studiilor folosind instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Figura S2. Numărul fiecărui eveniment advers în raport cu incidența (NA = nu este cazul). Tabelul S4. Odds ratios din analiza grupată pe baza fiecărui eveniment advers specific în orice grad, acolo unde este disponibil (NA=nu este cazul). Tabelul S5. Rezultatele bayesiene ale probabilității de clasare în analiza evenimentelor adverse individuale (NA=nu se aplică). Figura S3.Analiza de sensibilitate a ratei de răspuns obiectiv și a evenimentelor adverse de grad ≥3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă). Tabelul S6. Rezultatele clasamentului bayesian ale analizei de sensibilitate. Figura S4. Diagrame de pădure care arată rezultatele eterogenității analizate din compararea perechilor și în rețea a ratelor de răspuns obiectiv și a evenimentelor adverse de grad ≥3 (IC = interval de încredere). Tabelul S7. Rezultatele varianței analizei modelului de inconsecvență. ^{(29M, docx)}

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim lui Jingyi Hou pentru că a sprijinit ajutorul lingvistic. Nu există alte relații sau activități care ar putea părea să fi influențat munca depusă.

Mergi la:

Abrevieri

OV	Virusul oncolitic
UMED	Model molecular asociat pericolului
T-VEC	Talimogene laherparepvec
Pexa-Vec	Pexastimogene devacirepvec
ORR	Rata de răspuns obiectiv
GM-CSF	Factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage
SAU	Raportul de cote
pfu	Unități formatoare de plăci
BSC	Cea mai bună îngrijire de susținere
SF	Tratament sistemic
PD-1	Moartea programată 1
PD-L1	Ligand de moarte programat 1
CTLA-4	Proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice
ICI	Inhibitor al punctului de control imun

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

JS a propus conceptul și planul inițial al întregului studiu. RX, XB, HS și BS au analizat datele și au contribuit la metodologie. RX și BS au scris prima versiune a manuscrisului. AZ, HS și JS au supravegheat și revizuit articolul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu s-a primit nicio finanțare pentru studiu.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele generate sau analizate și studiile analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în articolul publicat. Mai multe detalii vor fi furnizate la cererea de corespondență.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Hongzhe Shi și Jianzhong Shou au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Ruiyang Xie, e-mail: moc.361@noisufyrx .

Xingang Bi, e-mail: nc.gro.ocsc@gnagnixib .

Bingqing Shang, e-mail: moc.361@93331269781 .

Aiping Zhou, e-mail: moc.621@5281pauohz .

Hongzhe Shi, e-mail: moc.361@smacic_ehzgnohihs .

Jianzhong Shou, e-mail: moc.361@1202hzjuohs .

Mergi la:

Referințe

1. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie [corecția publicată apare în Nat Rev Drug Discov. 2016 Aug 30;15(9):660]. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(9):642–662. 10.1038/nrd46632. 

Mastrangelo MJ, Maguire HC, Jr, Eisenlohr LC, et al. Virusul care codifică GM-CSF recombinat intratumoral ca terapie genică la pacienții cu melanom cutanat. Gena cancerului Ther. 1999; 6 (5):409–422. doi: 10.1038/sj.cgt.7700066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Colli LM, Machiela MJ, Zhang H, et al. Peisajul imunoterapiei combinate și terapiei direcționate pentru îmbunătățirea managementului cancerului. Cancer Res. 2017; 77 (13):3666–3671. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol. 2018; 837 :117–126. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Liang M, Oncorine LM. Oncorine, primul medicament cu virus oncolitic din lume și actualizarea sa în China. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2018; 18 :171–176. doi: 10.2174/1568009618666171129221503. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Macedo N, Miller DM, Haq R, Kaufman HL. Peisajul clinic al cercetării virusului oncolitic în 2020. J Immunother Cancer. 2020; 8 (2):e001486. doi: 10.1136/jitc-2020-001486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. 10.1371/journal.pmed.1000097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9. 

Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 5.0. Publicat: 27 noiembrie 2017. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, National Institutes of Health, National Cancer Institute.10. 

Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Metode grafice și rezumate numerice pentru prezentarea rezultatelor din meta-analiză cu mai multe tratamente: o prezentare generală și un tutorial. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (2):163–171. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Neupane B, Richer D, Bonner AJ, Kibret T, Beyene J. Meta-analiză de rețea folosind R: o revizuire a pachetelor automate disponibile în prezent [corecția publicată apare în PLoS One. 2015;10(4):e0123364]. Plus unu. 2014;9(12):e115065. 10.1371/journal.pone.0115065 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12. 

Van Valkenhoef G, Tervonen T, Zwinkels T, et al. ADDIS: un sistem de sprijinire a deciziei pentru medicina bazată pe dovezi. Sistem de suport pentru decizii 2013; 55 (2):459–475. doi: 10.1016/j.dss.2012.10.005. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimunologie. 2019; 8 (8): 1615817. doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Noonan AM, Farren MR, Geyer SM și colab. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol Ther. 2016; 24 (6):1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Cohn DE, Sill MW, Walker JL, et al. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol Oncol. 2017; 146 (3):477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 (3):329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Bernstein V, Ellard SL, Dent SF și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Tratament pentru cancerul de sân. 2018; 167 (2):485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G, et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol. 2018; 36 (17):1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Eigl BJ, Chi K, Tu D, et al. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 (8):8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/bevacizumab cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: IND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin Cancer colorectal. 2018; 17 (3):231–239.e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 (25):2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, et al. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: North Central Cancer Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J Thorac Oncol. 2020; 15 (1):110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Studiu de carcinom hepatocelular care compară imunoterapia pe bază de virus vaccin plus Sorafenib vs Sorafenib în monoterapie. https://ClinicalTrials.gov/show/&nbsp;NCT0256275525. 

Virusul vaccin recombinant administrat intravenos la pacienții cu carcinom colorectal metastatic, refractar. https://ClinicalTrials.gov/show/&nbsp;NCT0139493926. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ. 2003; 327 (7414):557–560. doi: 10.1136/bmj.327.7414.557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [corecția publicată apare în Cell. 2018 Aug 9;174(4):1031–1032]. Celulă. 2017;170(6):1109–1119.e10. 10.1016/j.cell.2017.08.02728. 

Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, et al. Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapia cu blocarea punctelor de control imun. Sci Transl Med. 2014; 6 (226):226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Cuddington BP, Mossman KL. Permisivitatea celulelor canceroase umane la herpesvirusul bovin oncolitic 1 este mediată parțial de activitatea KRAS. J Virol. 2014; 88 (12):6885–6895. doi: 10.1128/JVI.00849-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Davis KL, Korom M, Morrison LA. Virusul herpes simplex 2 ICP34.5 conferă neurovirulență prin reglarea răspunsului la interferon de tip I. Virologie. 2014; 468–470 :330–339. doi: 10.1016/j.virol.2014.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Liu BL, Robinson M, Han ZQ, et al. ICP34.5 a șters virusul herpes simplex cu proprietăți oncolitice îmbunătățite, de stimulare a imunității și antitumorale. Gene Ther. 2003; 10 (4):292–303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Subudhi SK, Aparicio A, Gao J, et al. Expansiunea clonală a celulelor T CD8 în circulația sistemică precede dezvoltarea toxicității induse de ipilimumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113 (42):11919–11924. doi: 10.1073/pnas.1611421113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, et al. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin Cancer Res. 2006; 12 (22):6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J Clin Oncol. 2009; 27 (34):5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Li Z, Jiang Z, Zhang Y, Huang X, Liu Q. Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Raci (Basel) 2020; 12 (6): 1416. doi: 10.3390/cancers12061416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Li Y, Shen Y, Tang T, et al. Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză. Int J Clin Oncol. 2020; 25 (11): 1901–1913. doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Zou P, Tang R, Luo M. Viroterapia oncolitică, singură sau în combinație cu inhibitori ai punctelor de control imune, pentru melanom avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int Imunofarmacol. 2020; 78 :106050. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106050. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Transl Cancer Res. 2021 octombrie; 10(10): 4290–4302.

doi:  10.21037/tcr-21-905

PMCID: PMC8799180 PMID: 35116288

Peng Gao , Guanxiong Ding și Lujia Wang

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

fundal

Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament, inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat efecte pozitive neașteptate. Această revizuire sistematică și meta-analiză au evaluat eficacitatea și siguranța monoterapiei cu virusul oncolitic (OV) sau a terapiei combinate pentru tumorile solide intermediare până la avansate.

Metode

Am preluat articole de la PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Calitatea studiilor incluse a fost evaluată de Review Manager Software versiunea 5.3. Software-ul STATA a fost utilizat pentru a efectua meta-analize ale eficacității, supraviețuirii globale (OS) și reacțiilor adverse.

Rezultate

Un total de 22 de studii care au implicat 3996 de pacienți au fost incluse în această analiză, inclusiv 13 studii H101, 5 studii T-VEC, 2 studii Pexa-Vec, 1 studiu HF10 și 1 studiu Reolysin. În ceea ce privește adenovirusul oncolitic H101, meta-analiza a arătat că pacienții tratați cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie au avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) semnificativ mai mare decât cei tratați cu chimioterapie. Pacienții din grupurile H101 și T-VEC au avut o dimensiune a efectului (ES) semnificativ mai mare decât pacienții din grupul de control. Au fost analizate odds ratio (OR) și ES ale pacienților cu carcinom hepatocelular, cancer pulmonar și melanom tratați cu OV. Pentru profilul de siguranță, incidența totală a reacțiilor adverse a fost similară în ambele grupuri. În ceea ce privește celelalte OV, conform unei revizuiri sistematice, am constatat că după tratamentul cu Reolysin, ORR a fost de 26. 9% la pacienții cu cancer la cap și gât. Studiul de fază I al HF10 a prezentat un anumit potențial terapeutic. Evenimentele adverse (EA) asociate cu celelalte OV au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie și hipotensiune arterială.

Discuţie

OV-urile sunt eficiente și bine tolerate pentru tratamentul cancerului solid intermediar până la avansat și reprezintă o abordare terapeutică promițătoare pentru cancerele solide.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces după bolile de inimă ( 1 ). Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament cu mecanisme multiple de acțiune (MOA), inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat unele efecte pozitive neașteptate ( 2 ) . Terapia cu virusul oncolitic (OV) este o abordare nouă și promițătoare pentru imunoterapia tumorală ( 3 ) care pare să aibă un spectru larg de activitate anticancer cu toxicitate umană minimă.

OV-urile sunt utilizate în starea lor naturală sau modificate genetic pentru a spori selectivitatea virușilor pentru celulele canceroase și pentru a reduce virulența la celulele normale, fără a se integra în cromozomii celulari gazdă. Prin urmare, OV-urile se pot replica selectiv în celulele canceroase și le pot liza, iar apoi infecția virală se răspândește și ucide celulele tumorale din jur, conducând în cele din urmă la o reducere a volumului tumorii ( 3 ) . Diferite tipuri de OV au anumite limitări în tratamentul tumorilor. În primul rând, capacitatea de replicare a unor astfel de viruși este limitată. OV-urile pot induce, de asemenea, imunitatea antitumorală sistemică (proprietățile vaccinului împotriva cancerului) ( 4) prin îmbunătățirea eliberării/recunoașterii antigenului și a activării imune ulterioare. OV-urile sunt generate din două mecanisme distincte: replicarea selectivă în celulele tumorale, care are ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale sistemice. OV-urile ucid celulele tumorale și eliberează antigene asociate tumorii, semnale de model molecular asociate patogenilor virali, semnale de model molecular asociate pericolului celular și citokine. Aceste molecule promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T efectoare active, care mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului ( 5 ).

În prezent, OV includ adenovirusul (Ad), virusul herpes simplex (HSV), virusul bolii de Newcastle (NDV), virusul rujeolei, reovirusul, parvovirusul etc., care au fost investigate în numeroase cadre preclinice sau clinice ( 3 ) . În ciuda numeroșilor viruși investigați, unele OV nu au fost aprobate pentru utilizare clinică la nivel mondial. De exemplu, oncoliza reovirusului a fost legată de activarea mutațiilor RAS cu inactivarea protein kinazei activate de ARN dublu catenar, promovând astfel replicarea reovirusului ( 6 ). Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594) este un virus al vaccinului oncolitic inactivat cu gena timidin kinazei care a fost bine tolerat în cancerele hepatice prin injecție intratumorală în studiile de fază 1/2 (7 ) .

În prezent, doar trei tipuri de OV au fost aprobate pentru uz clinic la nivel mondial, inclusiv H101 (Oncorine ^® ), talimogene laherparepvec (Imlygic, T-VEC) și Rigvir H101. În 2005, Administrația de Stat pentru Alimente și Medicamente din China a aprobat H101 pentru tratamentul carcinomului nazofaringian avansat ( 8 ). T-VEC este un HSV recombinant care exprimă factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage umane (GM-CSF) ( 9 ). T-VEC a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul melanomului și, deși a fost efectuat un studiu clinic de fază I în cancerul hepatic, cercetările asupra altor tumori solide nu au fost încă efectuate. Rigvir este un OV aparținând familiei Picornaviridae, Enterovirusgen, grup ECHO, tip 7, care nu a fost modificat genetic, dar a fost selectat și adaptat pentru melanom ( 10 ). Într-un studiu care a implicat pacienți cu cancer gastric, s-a observat o creștere de până la 20% a limfocitelor T din tumoare și mucoase după administrarea Rigvirului înainte de intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer gastric în stadiu incipient.

Deși OV-urile au demonstrat o serie de caracteristici terapeutice pozitive în tumorile solide în ultimii 15 ani, eficacitatea și siguranța OV în tumorile solide intermediare până la avansate rămân controversate (11 ) . Această revizuire sistematică a combinat studii randomizate controlate (RCT) și studii retrospective pentru a evalua eficacitatea și siguranța OV la pacienții cu tumori solide. Vă prezentăm următorul articol în conformitate cu lista de verificare a raportării PRISMA (disponibilă la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ).

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare a literaturii

Cei doi autori (Peng Gao și Guanxiong Ding) au efectuat independent selecția studiilor pentru a identifica articolele din PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Am căutat sistematic aceste baze de date pentru a identifica toate studiile relevante publicate în engleză sau chineză până la 19 iunie 2020. Au fost colectate RCT sau articole retrospective ale OV în tumorile intermediare și avansate. S-au folosit următorii termeni de căutare: „virus oncolitic H101”, „virus oncolitic”, „poxvirus oncolitic”, „tumoare solidă”, „virus herpes simplex”, „reovirus, virus vaccin”, „virusul bolii Newcastle” „Oncorine”, „adenovirus uman recombinant tip 5” „adenovirus oncolitic H101”, „HF10”, „Pexa-Vec”, „Reolysin”, „Talimogene Laherparepvec” și „T-VEC”. În mod evident, articolele irelevante au fost excluse prin citirea titlurilor și a rezumatelor pentru a efectua screening-ul preliminar. Autorii au evaluat selecția secundară de literatură pentru includere, citind cu atenție textele integrale. Orice dezacord a fost rezolvat de un al treilea evaluator. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a examina robustețea prin eliminarea studiilor individuale pe rând.

Selecția studiului

Studiile au îndeplinit următoarele criterii: (I) pacienții au fost diagnosticați cu tumori solide intermediare până la avansate, indiferent de naționalitate, sex sau rasă; (II) designul studiului a fost un RCT, studiu retrospectiv sau studiu clinic; (III) OV au fost administrate ca monoterapie sau combinate cu chimioterapie; și (IV) măsurile de rezultat au conținut cel puțin unul dintre următoarele criterii: rata de răspuns obiectiv (ORR), răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD), boală progresivă (PD), supraviețuire globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de control al bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP) și siguranță. Studiile au fost excluse dacă au îndeplinit următoarele criterii: (I) literatură nepublicată; (II) studii fără administrare de OV; (III) designul studiului nu a fost riguros (de exemplu, criteriile pentru măsurile de rezultat nu au fost standardizate, datele eșantionului nu au fost explicate clar sau complet); (IV) studiile nu au fost în chineză sau engleză; și (V) date duplicate.

Extragerea datelor

Datele au fost extrase din articolele incluse de către autori în mod independent. Următoarele informații au fost obținute din fiecare studiu: autorul, anul publicării, detaliile participanților (numărul de pacienți înscriși, demografia participanților, tipurile de cancer), măsurile de intervenție, rezultatele și evenimentele adverse (EA).

Evaluarea calitatii

Calitatea articolelor incluse a fost evaluată cu instrumentul Cochrane Risk of Bias (versiunea 5.1.0, actualizată în martie 2011), care constă din șapte domenii de evaluare, inclusiv „generarea aleatorie a secvenței”, „ascunderea alocării”, „orbirea participanților”. „, „orbirea personalului cheie”, „date incomplete ale rezultatelor”, „raportare selectivă a rezultatelor” și „alte surse de părtinire”. Fiecare evaluare a fost împărțită în trei niveluri: risc scăzut, risc neclar și risc ridicat.

analize statistice

Meta-analiza a fost realizată cu software-ul STATA 15.0. Pentru variabilele continue, am extras media și abaterea standard pentru a calcula abaterea medie ponderată și IC 95%. Pentru variabilele binare, am extras OR sau HR cu IC 95% corespunzător. Eterogeneitatea a fost evaluată cu testul chi-pătrat (χ ² ) și statistica indicelui de eterogenitate (I ² ) la un nivel alfa de 0,10. A fost identificată eterogenitate moderată până la substanțială dacă P≤0,1 sau I2 ^≥50 %, ceea ce a justificat un model cu efecte aleatoare. Dacă nu a fost găsită eterogenitate între studii cu P>0,1 sau I ²<50%, am folosit un model cu efecte fixe. Analiza subgrupurilor a fost efectuată în funcție de posibilii factori eterogene, iar analiza de sensibilitate a fost efectuată și pentru a analiza stabilitatea meta-analizei.

Mergi la:

Rezultate

Studiu de identificare și selecție

În primul rând, un total de 31.867 de articole au fost obținute prin utilizarea strategiei de regăsire. Apoi, 31.828 de studii au fost excluse după evaluările titlului și rezumatelor. După citirea textelor integrale, 23 de articole au fost eliminate din cauza datelor incomplete sau duplicate, iar în cele din urmă au fost incluse 22 de articole. Procedurile de selecție a studiilor au fost efectuate în conformitate cu diagrama PRISMA (figura 1).

figura 1

Diagrama de flux a căutării literaturii și a selecției studiilor.

Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității

Un total de 3.996 de pacienți au fost incluși în cele 22 de articole ( 7 , 12 – 32 ), inclusiv 7 articole ( 7 , 12 – 17 ) despre carcinomul hepatocelular (HCC), 5 articole ( 18 – 22 ) despre cancerul pulmonar, 5 articole despre melanom ( 23 – 27 ), 2 studii ( 28 , 29 ) despre cancerul pancreatic, 1 articol ( 30 ) despre cancerul capului și gâtului, 1 studiu ( 31 ) despre cancerul esofagian și 1 studiu ( 32) era bolnav de cancer. Printre studiile incluse au fost utilizate cinci tipuri de OV (H101, HF10, Pexa-Vec, Reolysin și T-VEC). Caracteristicile studiilor incluse sunt prezentate întabelul 1. Articolele incluse au conținut 15 RCT și 7 studii retrospective. Cele mai multe RCT au raportat metode randomizate, iar câteva studii au folosit metode orbite și ascunderea alocării. Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse este prezentată înFigura 2.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor incluse

Studii	Intervenții (tratament vs. control)	Tipuri de articole	Tipuri de cancer	Cifre (tratament vs. control)	Măsuri finale
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	87/88	ORR
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	238/238	OS
Jun Dong și colab. ( 14 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	149/150	ORR; OS; Siguranță
Soarele Qing-Chun. ( 15 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	42/42	ORR; Siguranță
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	H101 + TACE vs. TACE	RCT	HCC	480/480	ORR; Siguranță
Wei Lu și colab. ( 32 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	Retrospectiv	Cancer	46/46	ORR; Siguranță
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	19/17	ORR; OS; Siguranță
Ran Zhang și colab. ( 31 )	H101 + chimioradioterapie vs. chimioradioterapie	Retrospectiv	Cancer de esofag	30/31	ORR; OS; Siguranță
Fan Yang și colab. ( 19 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	26/26	ORR; Siguranță
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	23/22	ORR; Siguranță
Wei Wang și colab. ( 21 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	30/30	ORR
Xiao Tang și colab. ( 22 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	52/52	ORR; Siguranță
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer pancreatic	16/10	ORR; Siguranță
M. Moehler şi colab. ( 17 )	Pexa-Vec + BSC vs BSC	RCT	HCC	86/43	OS; Siguranță
Jeong Heo și colab. ( 7 )	Pexa-Vec în doză mare vs. Pexa-Vec în doză mică	RCT	HCC	16/14	OS
A Nakao et al. ( 29 )	Un studiu cu un singur braț al HF10	RCT	Cancer pancreatic	6	ORR
Allison J. Black și colab. ( 30 )	Un studiu cu un singur braț al Reolysin®	Retrospectiv	Cancer la cap și gât	26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul III-IV nerezecabil	295/141	ORR; OS; Siguranță
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul stadiul IIIB/C/IV nerezectat	61/26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul avansat	295/144	ORR; OS; Siguranță
Jason Chesney și colab. ( 25 )	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	RCT	Melanomul avansat, nerezecabil	98/100	ORR
Kevin J. Harrington şi colab. ( 26 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul IIIB/c și IV1a	163/86	ORR; OS; Siguranță

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare arterială transhepatică; HCC, carcinom hepatocelular; OS, supraviețuire globală; RCT, studiu randomizat controlat; T-VEC, Talimogene laherparepvec; factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF; ORR, rata generală de răspuns.

Figura 2

Judecățile autorilor cu privire la riscul de părtinire în studiile incluse.

Eficacitate

Un total de 12 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 – 22 , 28 , 31 , 32 ) au raportat ORR al H101 în tratamentul tumorilor solide, cum ar fi HCC și cancerul pulmonar, dintre care 5 ( 19 – 22 , 28 ) . ) au comparat monoterapia cu H101 versus chimioterapia, în timp ce 7 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 , 31 , 32 )) a comparat H101 combinat cu chimioterapie versus chimioterapia în monoterapie. Modelul cu efecte fixe a arătat că ORR la pacienții tratați cu H101 a fost semnificativ mai mare decât la pacienții tratați cu chimioterapie [OR =1,94, 95% CI: (1,61, 2,33), P<0,001], fără eterogenitate între articole (P= 0,536, I ² =0) (Figura 3A). Analiza subgrupului a arătat că tratamentul cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie a fost mai eficient [OR = 2,99, 95% CI: (1,79, 4,97), P<0,001] [OR = 1,81, 95% CI: (1,49, 2,21), P<0,001] decât chimioterapia în monoterapie. În plus, acest studiu a mai arătat că T-VEC a avut un efect terapeutic semnificativ asupra melanomului [OR =6,73, 95% CI: (3,52, 12,84), P<0,001] (Figura 3B).

Figura 3

Harta forestieră a ORR-urilor dintre grupurile H101 și T-VEC. ORR, rata de răspuns obiectiv; SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În combinație cu diagramele pâlnie și testul Egger, a fost identificată distorsiunea de publicare în rândul studiilor incluse în ansamblu, în timp ce nu a fost găsită nicio distorsiune de publicare printre studiile de tratament combinat (P>0,05) sau printre studiile cu monoterapie (P<0,05) (Figura 4). Analiza grupată a 4 articole ( 13 , 14 , 18 , 31 ) a arătat ratele OS între grupul H101 și grupul cu chimioterapie. Rezultatele modelului cu efecte fixe au indicat că, în comparație cu cea pentru grupul de chimioterapie, raportul mediu de supraviețuire al grupului experimental față de grupul de control a fost estimat la 1,16 (0,83, 1,61) (Figura 5A). Estimarea punctuală a raportului median de supraviețuire și IC de 95% pentru OS obținute din ambele modele de efect au fost 1,23 (1,15, 1,31), indicând faptul că supraviețuirea mediană în grupul de intervenție a fost de 1,23 ori mai mare decât în ​​grupul de control (Figura 5B). În plus, am analizat efectele terapeutice ale H101 asupra diferitelor tipuri de tumori și am constatat că OR al lui H101 pentru cancerul de ficat a fost cel mai scăzut; adică efectul terapeutic a fost cel mai puțin evident (Figura 6). În același timp, rezultatele au arătat că T-VEC a avut cel mai evident efect terapeutic asupra melanomului.

Figura 4

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; CI, interval de încredere.

Figura 5

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; ES, dimensiunea efectului; CI, interval de încredere.

Figura 6

OR al diferitelor tipuri de cancer tratate cu H101. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

Siguranță

Un total de 7 articole au raportat în detaliu reacțiile adverse la pacienții tratați cu H101 ( 15 , 16 , 18 , 19 , 22 , 28 , 31 ). Analiza grupată a modelului cu efecte aleatoare a identificat că rata de incidență globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul de control [OR = 1,20, 95% CI: (0,91, 1,59), P>0,05] și a existat eterogenitate între aceste studii (I ²=71,8%, P=0,001). Analiza subgrupului a arătat că, în comparație cu cea din grupul de chimioterapie, doar rata de incidență a febrei a fost mai mare în grupul H101 [OR =3,84, 95% CI: (1,44, 10,24), P<0,05] și ratele de incidență ale altor reacții adverse, cum ar fi reacția gastrointestinală [OR = 1,11, 95% CI: (0,76, 1,61), P>0,05], leucopenia [OR = 0,85, 95% CI: (0,55, 1,32), P>0,05] și mielosupresie [ OR = 0,64, IC 95%: (0,26, 1,61), P>0,05], au fost similare (Figura 7).

Figura 7

Harta forestieră a ratelor de reacții adverse între grupurile H101 și chimioterapie. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În ceea ce privește celelalte OV, după tratamentul cu Pexa-Vec în cancerul hepatic, cele mai frecvente complicații minore au fost febra (8%) și hipotensiunea (8%) ( 17 ) . Folosind Reolysin pentru cancerul capului și gâtului, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptome asemănătoare gripei (cum ar fi frisoane, oboseală, miodinie și febră), iar altele au fost neutropenia (16,1%), limfopenia asimptomatică (6,5%) și anemia (3,2%). ) ( 30 ) (masa 2). Cele mai frecvente EA cu T-VEC au fost oboseala, frisoanele și pirexia. Singurul EA de gradul 3 sau 4 care a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu T-VEC a fost celulita (2,1%) ( 23 ). EA ale OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc. Nu au fost observate complicații grave. Efectele secundare ale OV au fost similare cu cele ale terapiilor tradiționale. Prin urmare, OV are o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide.

masa 2

Efectele terapeutice ale OV pe baza studiilor incluse

Studii	Beneficii de supraviețuire		Valoarea P
	Grupa de tratament	Grupul de control
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	timpul median al OS = 12,8 luni (12,95±8,36 luni); ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 69% și 60%; PFS = 10,49 luni; ORR = 60,9%	timpul median al OS = 11,6 luni (12,87±8,28 luni); Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 60 și 44%; PFS = 9,72 luni; ORR = 36,4%	Toate P<0,05
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	Mediana OS a fost de 17 luni (interval, 2-71 luni); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,3%, 44,2% și 40,5%	SG mediană a fost de 14 luni (interval, 0-65 luni); ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 53,8%, 33,4% și 22,4%	Toate P<0,05
Jun Dong și colab. ( 14 )	OS medie = 1.526 zile (IC 95%: 1.365,7–1.685,9 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,7%, 35,6%, 29,5%; ORR = 73,8%; DCR = 75,8%	OS medie = 1.236 zile (IC 95%: 939,6–1.531,8 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 54,0%, 30,0%, 21,3%; ORR = 65,3%; DCR = 66,7%	OS P<0,05; ORR, DCR P>0,05
Qing-Chun Sun ( 15 )	ORR = 59,5%; Rata pozitivă AFP = 28,6%	ORR = 38,1%; Rata AFP pozitivă = 50,0%	Toate P<0,05
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	ORR = 50,0%; Rata pozitivă AFP = 20,67%	ORR = 37,5%; Rata pozitivă AFP = 40,83%	Toate P<0,05
Wei Lu și colab. ( 32 )	ORR = 30,4%	ORR = 13,0%	P<0,05
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	ORR = 26,3%	ORR = 17,6%	–
Ran Zhang și colab. ( 31 )	OS median = 34,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 87,5%, 58,3%; PFS mediană =23,8 luni; ORR = 46,7%	OS median = 18,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 61,5%, 26,9%; PFS median=14,8 luni; ORR = 29%	Toate P<0,05
Fan Yang și colab. ( 19 )	ORR = 69,23%	ORR = 53,84%	P<0,05
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	ORR = 82,61%, CR = 47,83%	ORR = 40,91%; CR = 18,18%	Toate P<0,05
Wei Wang și colab. ( 21 )	ORR = 83,3%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 15 puncte	ORR = 66,7%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 5 puncte	Toate P<0,05
Xiao Tang și colab. ( 22 )	ORR = 73,08%	ORR = 51,92%	P<0,05
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	ORR = 62,5%; rata mortalității =60%; OS median =8,8±0,5 luni	ORR = 20,0%; rata mortalității =80,8%; OS median =(7,4±0,4) luni	P<0,05
M. Moehler şi colab. ( 17 )	OS medie = 4,2 luni; TTP = 1,8 luni	OS medie = 4,4 luni; TTP = 2,8 luni	P>0,05
Jeong Heo și colab. ( 7 )	OS medie = 14,1 luni; rata medie a sistemului de operare = 13,6%	OS medie = 6,7 luni; rata medie a sistemului de operare = 4,3%	Toate P<0,05
A Nakao et al. ( 29 )	PR =1; SD=3; PD =2		–
Allison J. Black și colab. ( 30 )	ORR = 26,9%; OS median = 7,1 luni		–
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	ORR = 31,5%; OS median =23,3; DRR = 19,0%	ORR = 6,4%; OS median = 18,9; DRR = 1,4%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	ORR = 47,5%; OS median =29,7; DRR = 36,1%	ORR = 7,7%; OS median =25,2; DRR = 3,8%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	ORR = 26,4%; OS median =23,3; DRR = 16,3%	ORR = 5,7%; OS median = 18,9; DRR = 2,1%	P<0,05
Jason Chesney și colab. ( 26 )	ORR = 39%;	ORR = 18%;	P<0,05
Kevin J. Harrington şi colab. ( 25 )	ORR = 40,5%; OS median =40,1; DRR = 25,2%	ORR = 2,3%; OS median =21,5; DRR = 1,2%	P<0,05

Deschide într-o fereastră separată

PR, răspuns parțial; PD, boală progresivă; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; DRR, rata de răspuns durabilă; ORR, rata de răspuns globală; AFP, a-fetoproteină serică; DCR, rata de control al bolii; CI, interval de încredere.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost, de asemenea, efectuată prin eliminarea secvenţială a studiilor individuale pentru a determina dacă excluderea lor a dus la o schimbare substanţială a estimărilor grupate şi a eterogenităţii. Analiza comună a eficacității în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate a fost fiabilă și stabilă între ambele grupuri (Figura 8).

Figura 8

Analiza de sensibilitate a eficacității între grupurile H101 și chimioterapie. CI, interval de încredere.

Mergi la:

Discuţie

În China, incidența și mortalitatea cancerului hepatic, pulmonar și esofagian sunt relativ mari. În prezent, tratamentele tradiționale ale cancerului, radioterapia și chimioterapia provoacă de obicei efecte secundare severe și nu pot ucide complet celulele canceroase. În ultimii ani, OV, un nou tip de medicament antitumoral, au atras treptat atenția oamenilor datorită avantajului lor unic de a ucide celulele tumorale în mod specific, fără a deteriora celulele normale. H101 joacă un rol important în domeniul antitumoral ca primul medicament OV aprobat. Cu numeroase studii clinice, s-a demonstrat că H101 are o eficacitate excelentă și o bună siguranță în tratamentul tumorilor solide, în special în cancerul hepatic și cancerul pulmonar. Până în prezent,33 ). Majoritatea studiilor clinice cu OV sunt încă în curs de cercetare și dezvoltare.

În acest studiu, au fost incluse 22 de studii pentru a explora eficacitatea și siguranța OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate. Rezultatele au arătat că OV-urile ar putea îmbunătăți eficacitatea și prelungi timpul de supraviețuire al pacienților. Reacțiile adverse frecvente în rândul pacienților din grupul OV au fost febră, vărsături, leucopenie etc., fără reacții adverse grave. În comparație cu cea a chimioterapiei în monoterapie, eficacitatea monoterapiei H101 sau a H101 în combinație cu chimioterapia pentru tumorile solide a fost semnificativ mai bună. Zhang şi colab. ( 31) au studiat 87 de pacienți și au descoperit că eficacitatea, rata OS (1, 2 și 3 ani), OS mediană și PFS mediană au fost semnificativ mai mari în grupul H101 combinat cu chimioterapie și au fost superioare monoterapiei chimioterapice în tratamentul tumorilor. . În plus, incidența reacțiilor adverse a fost similară. ORR al pacienților din grupul de tratament cu H101 a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul cu chimioterapie și H101 a prelungit OS pacientului. H101 are un efect terapeutic bun și oferă un prognostic bun pentru pacienți. În această revizuire sistematică, analiza subgrupului a arătat că incidența febrei în grupul H101 a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul cu chimioterapie. Alte reacții adverse, cum ar fi greața, vărsăturile, leucopenia, suprimarea măduvei osoase etc. au fost similare între H101 și numai chimioterapie, ceea ce a indicat că OV-urile au o toleranță bună. În plus, febra poate promova rezistența proprie a organismului la boli, poate induce capacitatea autoimună, poate accelera imunitatea antitumorală și poate spori efectele antitumorale. T-VEC a fost bine tolerat și a dus la o RRD mai mare (P<0,001) și o OS mediană mai lungă (P=0,051), în special la pacienții netratați sau la cei cu boală în stadiul IIIB, IIIC sau IVM1a (23 ). Administrarea talimogene laherparepvec a fost asociată cu o ORR, DRR și OS îmbunătățite ( 24 ).

În plus, ratele OS, timpul median al OS, rata de control al bolii (DCR) și mortalitatea au fost analizate prin diferite tipuri de studii. Patru studii ( 12-14 , 31 ) au demonstrat că ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au fost mai mari decât cele din grupul cu chimioterapie . După cum este afișat înmasa 2, ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au variat de la 61,3% la 87,5%, 35,6% la 60% și, respectiv, 29,5% la 40,5%. Cinci studii au evaluat efectul H101 asupra timpului median al OS ( 12 , 13 , 18 , 21 , 22 ). Toate aceste studii au raportat efecte îmbunătățite asupra timpului mediu de OS după intervenția H101. Dong şi colab. ( 14 ) a investigat efectul H101 asupra DCR, dar nu a găsit rezultate semnificative. Zhu şi colab. ( 28 ) au sugerat că tratamentul cu H101 a redus semnificativ mortalitatea în comparație cu chimioterapia.

În ceea ce privește alte OV, doar un studiu prin tratament cu Reolysin a raportat că ORR a fost de 26,9% pentru cancerul de cap și gât ( 30 ). Un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) al Pexa-Vec a arătat că Pexa-Vec plus Best Supportive Care (BSC) nu a îmbunătățit OS în comparație cu BSC singur. OS mediană a fost de 4,2 luni pentru Pexa-Vec combinat cu BSC și de 4,4 luni pentru BSC singur. Cu toate acestea, un studiu randomizat de fază 2 de determinare a dozei de Pexa-Vec a indicat că supraviețuirea subiectului a fost asociată semnificativ cu doza de Pexa-Vec (supraviețuirea medie de 14,1 luni la doza mare, comparativ cu 6,7 luni la doza mică). Nu a existat nicio diferență semnificativă în TTP între Pexa-Vec combinat cu BSC și BSC singur ( 17). Un studiu de fază I pe șase pacienți a concluzionat că, după tratamentul cu HF10 OV, doi pacienți au fost clasificați ca boală progresivă, trei pacienți ca boală stabilă și un pacient ca răspuns parțial conform criteriilor RECIST modificate. Markerul tumoral serologic CA19-9 a fost scăzut la trei pacienți. Astfel, HF10 a avut un anumit potențial terapeutic. Rapoartele timpurii dintr-un studiu clinic de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab sugerează o rată de răspuns de 56% și o rată de CR de 33%; un studiu randomizat de fază II este în desfășurare ( 34). Meta-analiză a avut următoarele limitări. În primul rând, studiul nu s-a concentrat pe o singură tumoră din cauza articolelor insuficiente pentru a analiza eficacitatea și siguranța OV, ceea ce poate crește eterogenitatea. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului a fost mică și cele mai multe dintre studii nu au descris metodele aleatorii, metodele de ascundere a alocării sau metodele de orbire. Prin urmare, metodologia nu a fost de înaltă calitate. În al treilea rând, cu excepția H101, studiile altor OV sunt puține. Eterogenitatea poate fi afectată de tipul bolii sau tipul de virus. Prin urmare, concluziile de mai sus au indicat că există o probabilitate mare de părtinire a publicării. Cu toate acestea, această evaluare sistematică a arătat că OV-urile au efecte semnificative și o bună siguranță pentru cancer. Cu toate acestea, pentru a obține o concluzie mai fiabilă, sunt încă necesare EMC cu eșantion mare și multicentre.

Pe baza meta-analizei, OV-urile au un efect antitumoral semnificativ asupra cancerelor și sunt superioare tratamentului tradițional. Multe dintre reacțiile adverse sunt febră și vărsături, cu o bună siguranță și fără efecte secundare grave. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii de înaltă calitate pentru a verifica această ipoteză. Prin echiparea OV-urilor cu transgene funcționale, un set complet de OV va avea mai multe funcții antitumorale în viitor și pot fi selectate combinații adecvate de virusuri în funcție de tipul și stadiul cancerului.

Mergi la:

Concluzii

• ❖ ORR la pacienții tratați cu H101 sau T-VEC a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control.
• ❖ Comparativ cu grupul de control, grupul H101 sau T-VEC a avut OS prelungit semnificativ.
• ❖ Pacienții tratați cu H101 sau T-VEC au avut o mortalitate semnificativ redusă în comparație cu cei tratați cu chimioterapie.
• ❖ Incidența globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul cu chimioterapie.
• ❖ EA asociate cu OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc.
• ❖ OV au o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide și sunt superioare tratamentului tradițional.

Mergi la:

Mulțumiri

Finanțare: niciuna.

Mergi la:

Note

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.

Mergi la:

Note de subsol

Lista de verificare a raportării: Autorii au completat lista de verificare a raportării PRISMA. Disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905

Conflicte de interese: Toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE (disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ). Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Statistica cancerului, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64 :9-29. 10.3322/caac.21208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, et al. Imunoterapia cu virus oncolitic: perspective de viitor pentru oncologie. J Immunother Cancer 2018; 6 :140. 10.1186/s40425-018-0458-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Cheng PH, Wechman SL, McMasters KM, et al. Replicarea oncolitică a adenovirusurilor șterse cu E1b. Viruși 2015; 7 :5767-79. 10.3390/v7112905 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, et al. Terapii cu virus oncolitic. Pharm Pat Anal 2012; 1 :621-7. 10.4155/ppa.12.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov 2015; 14 :642-62. 10.1038/nrd4663 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Marcato P, Shmulevitz M, Pan D, et al. Transformarea Ras mediază oncoliza reovirusului prin îmbunătățirea neacoperirii virusului, a infecțiozității particulelor și a eliberării dependente de apoptoză. Mol Ther 2007; 15 :1522-30. 10.1038/sj.mt.6300179 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med 2013; 19 :329-36. 10.1038/nm.3089 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Huang X, Jia R, Zhao X și colab. Adenovirusul oncolitic recombinant H101 combinat cu siBCL2: efect citotoxic asupra liniilor celulare de melanom uveal. Br J Ophthalmol 2012; 96 :1331-8. 10.1136/bjophthalmol-2011-301470 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Hill C, Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Expert Opin Drug Deliv 2019; 16 :607-20. 10.1080/17425247.2019.1617269 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: Povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol 2018; 837 :117-26. 10.1016/j.ejphar.2018.08.042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4 :101-17. 10.1038/ncponc0736 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Lin XJ, Li QJ, Lao XM și colab. Injectarea transarterială de adenovirus uman recombinant de tip 5 H101 în combinație cu chemoembolizarea transarterială (TACE) îmbunătățește supraviețuirea globală și progresivă în carcinomul hepatocelular (HCC) nerezecabil. BMC Cancer 2015; 15 :707. 10.1186/s12885-015-1715-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

He CB, Lao XM, Lin XJ. Chemoembolizarea transarterială combinată cu adenovirusul uman recombinant tip 5 H101 prelungește supraviețuirea globală a pacienților cu carcinom hepatocelular intermediar până la avansat: un studiu de nomogramă de prognostic. Chin J Cancer 2017; 36:59 . 10.1186/s40880-017-0227-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Dong J, Li W, Dong A și colab. Terapia genică pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil folosind adenovirus uman recombinant tip 5. Med Oncol 2014; 31:95 . 10.1007/s12032-014-0095-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Sun QC. Studiu clinic al injecției de adenovirus uman recombinant de tip 5 în terapia intervențională a cancerului hepatic. Chinese Community Dotors;32:23-4.16. 

Liu JA, Yu J, Xu P. O investigație asupra efectului curativ al injecției cu adenovirus uman recombinant tip 5 asupra terapiei intervenționale a cancerului hepatic primar. Electronic Journal of Clinical General Surgery 2015:43-7. [ Google Scholar ]17. 

Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE). Oncoimunologie 2019; 8 :1615817. 10.1080/2162402X.2019.1615817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zhou CC, Xu Y, Ni J, și colab. Adenovirusul oncolitic H101 în combinație cu chimioterapie cu vinorelbină/cisplatină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Tumor 2006; 026 :613-7. [ Google Scholar ]19. 

Yang F, Lu B, Hu CY și colab. Injectarea intratoracică de adenovirus uman recombinant tip-5 pentru cancerul pulmonar avansat cu revărsat pleural malign. Jurnalul de Medicină Practică 2013; 29 :2885-6. [ Google Scholar ]20. 

Liu XJ, Peng JX, Lu JC, et al. Perfuzia injecției de adenovirus uman recombinant tip 5 în cavitatea pleurală la pacienții cu cancer pulmonar care combină revărsate pleurale maligne. Journal of Clinical Pulmonary Medicine 2010; 015 :1539-40. [ Google Scholar ]21. 

Wang W, Li FF, Xiao CZ, et al. Analiza efectelor terapeutice ale efuziunii pleurale maligne ale cancerului pulmonar cu pulbere GongAi LiShui pentru aplicare externă în combinație cu adenovirusul uman recombinant de tip 5 H101. Jurnalul Chinez de Gerontologie 2018; 038 :5184-6. [ Google Scholar ]22. 

Tao C, Wang GH, Wang WM. Analiza efectului adenovirusului uman recombinant de tip 5 prin injectare intrapleurală în tratamentul revărsat pleural malign cancer pulmonar avansat. Jurnalul chinezesc al aplicării moderne a medicamentelor 2017; 11 :91-3. [ Google Scholar ]23. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol 2015; 33 :2780-8. 10.1200/JCO.2014.58.3377 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, et al. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Cap Gât 2016; 38 :1752-8. 10.1002/hed.24522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol 2018; 36 :1658-67. 10.1200/JCO.2017.73.7379 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Harrington KJ, Andtbacka RH, Collichio F, et al. Eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec față de factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage la pacienții cu melanom în stadiul IIIB/C și IVM1a: subanaliza studiului OPTiM de fază III. Onco Targets Ther 2016; 9 :7081-93. 10.2147/OTT.S115245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, et al. Analize finale ale OPTiM: un studiu randomizat de fază III a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage în melanomul în stadiul III-IV nerezecabil. J Immunother Cancer 2019; 7 :145. 10.1186/s40425-019-0623-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Zhu YW, Gong L, Wu GY și colab. Analiza efectelor terapeutice ale injectării tumorale cu H101 ghidată de ultrasonografie endoscopică pentru pacienții cu carcinom pancreatic. Journal of Nanjing Medical University 2016; 36 :1166-9. [ Google Scholar ]29. 

Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Cancer Gene Ther 2011; 18 :167-75. 10.1038/cgt.2010.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Black AJ, Morris DG. Studii clinice care implică virusul oncolitic, reovirus: gata pentru prime time? Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5 :517-20. 10.1586/ecp.12.53 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Zhang R, Li WN, Lv S, et al. Eficacitatea clinică a injectării endoscopice de adenovirus uman recombinant tip 5 pentru cancerul esofagian avansat. Jurnalul Chinez de Gastroenterologie 2019; 24 :30-4. [ Google Scholar ]32. 

Lu W, Zheng S, Li XF și colab. Injectarea intra-tumorală de H101, un adenovirus recombinant, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de fază II. World J Gastroenterol 2004; 10 :3634-8. 10.3748/wjg.v10.i24.3634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Hecht JR, Pless M, Cubillo A, et al. Siguranța timpurie dintr-un studiu clinic deschis, multicentric, de fază I cu talimogene laherparepvec (T-VEC) injectat (inj) în tumorile hepatice în combinație cu pembrolizumab (pem). J Clin Oncol 2020; 38 :3015. 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Andtbacka RH, Ross M, Puzanov I, et al. Modele de răspuns clinic cu Talimogene Laherparepvec (T-VEC) la pacienții cu melanom tratați în studiul clinic de fază III OPTiM. Ann Surg Oncol 2016; 23 :4169-77. 10.1245/s10434-016-5286-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

Translational Cancer Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

publicațiilor AME