Arhive

Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

fundal

Nivelurile scăzute de vitamina D în circulația sanguina sunt asociate cu o supraviețuire slabă a cancerului colorectal (CRC). Evaluăm dacă suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește rezultatele supraviețuirii CRC.

Metode

Au fost căutate PubMed și Web of Science. Au fost incluse studii controlate randomizate (ECA) privind suplimentarea cu vitamina D care raportează mortalitatea prin CRC. ECA-urile cu risc crescut de prejudecată au fost excluse din analiză. Modelele de metaanaliză cu efecte aleatorii au calculat estimări ale beneficiului de supraviețuire cu suplimentarea. Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare: CRD42020173397.

Rezultate

Au  fost identificate șapte ECA ( n = 957 cazuri CRC): trei studii au inclus pacienți cu CRC la început și patru studii populaționale au raportat supraviețuirea în cazurile incidente. Două ECA au fost excluse din meta-analiză (risc ridicat de părtinire; fără raport de pericol (HR)). În timp ce studiile au variat în ceea ce privește criteriile de incluziune, doza de intervenție și rezultatele, meta-analiza a constatat o reducere de 30% a rezultatelor adverse CRC cu supliment ( n  = 815, HR = 0,70; interval de încredere 95% (IC): 0,48-0,93). Un efect benefic a fost observat în studiile la pacienții cu CRC (supraviețuire fără progresie, HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94), cu efect sugestiv în cazurile CRC incidente din studiile populației (supraviețuire specifică CRC, HR = 0,76; 95 % CI: 0,39–1,13). Nu a fost observată nicio eterogenitate sau prejudecată de publicare.

Concluzii

Metaanaliza demonstrează un beneficiu clinic semnificativ al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, cu energie adecvată, pentru a evalua pe deplin beneficiile suplimentării în continuarea regimurilor de chimioterapie adjuvantă „în viața reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer din lume, cu 1,8 milioane de cazuri și aproximativ 860.000 de decese în fiecare an. 1 Există o variație de 10 ori a incidenței în întreaga lume, riscul fiind cel mai mare în țările dezvoltate, sugerând că boala poate fi prevenită în mare măsură. Variația ecologică a nivelurilor de vitamina D între populații a fost propusă ca un factor de mediu care contribuie la variația incidenței CRC. 2

Controversa înconjoară rolul deficitului de vitamina D în etiologia mai multor tipuri de cancer obișnuite. Cele mai puternice dovezi observaționale disponibile susțin o legătură între vitamina D și CRC. 3 , 4 , 5 Numeroase studii in vitro demonstrează stoparea creșterii indusă de vitamina D și apoptoza celulelor CRC, modularea căii de semnalizare Wnt , repararea ADN și imunomodularea, 6sprijinirea unei relații cauzale între vitamina D și cancer. Cu toate acestea, datele observaționale care implică deficiența vitaminei D în etiologia sau supraviețuirea CRC sunt limitate de o prejudecată potențială: factorii de risc de mediu asociați cu CRC sunt, de asemenea, asociați cu starea vitaminei D (co-cauzalitate; de ​​exemplu, activitate fizică, obezitate); eterogenitate în tipul de testare și performanță în cadrul studiilor; dezvoltarea CRC în sine – sau tratamentul acesteia – poate induce niveluri mai scăzute de vitamina D (cauzalitate inversă). 5 Randomalizarea mendeliană este o abordare care poate oferi dovezi ale cauzalității, dar studiile nu au reușit până acum să detecteze o asociere cauzală între nivelul de 25-hidroxivitamină din sânge și riscul CRC. 7 Acest lucru se poate datora slăbiciunii instrumentelor genetice disponibile, combinate cu influențe puternice asupra mediului, cum ar fi variația expunerii la lumina soarelui ultraviolet B (UVB) care produce vitamina D.

Studiile cu populație mare până în prezent, inclusiv studiile VITAL, VIDA și WHI, au arătat că suplimentarea cu vitamina D nu a furnizat nicio diferență detectabilă în incidența CRC. 8 , 9 , 10 Baron și colab. 11, de asemenea, nu a raportat nicio reducere a riscului de adenoame colorectale recurente după 3-5 ani de suplimentare. Cu toate acestea, mai multe caracteristici ale acestor studii ar fi putut limita capacitatea de a detecta orice efect al suplimentării asupra obiectivelor clinice. 12 , 13Pe scurt, subiecții recrutați erau preponderent deja suficienți sau plini de vitamina D, reducând astfel orice beneficiu pentru sănătate care ar putea fi atins; suplimentarea cu vitamina D „în afara protocolului” a fost raportată la grupurile de control; eterogenitatea populației, cum ar fi genetica (răspuns variabil sau acțiunea vitaminei D datorită geneticii participante) și expunerea la UVB datorită latitudinii de reședință / activității în aer liber nu a fost luată în considerare, deoarece rata incidenței CRC a fost scăzută în timpul urmăririi.

În sprijinul unui efect cauzal, mai multe studii au demonstrat o interacțiune între variația genetică legată de vitamina D, nivelul de 25-hidroxivitamină D (25OHD) și riscul sau rezultatul CRC sau neoplazie, atenuând efectele potențiale de confuzie. 14 , 15 , 16 , 17 Într-o subanaliză a datelor studiului VITAL, s-a observat o rată mai mică a tuturor deceselor provocate de cancer după 2 ani de urmărire (raport de risc (HR) = 0,75; interval de încredere de 95% (IC 0,59 0,96)). Mai mult, o meta-analiză recentă a constatat reducerea mortalității totale prin cancer cu suplimentarea cu vitamina D (HR = 0,87; IC 95% 0,79-0,96). 18

Aici, prezentăm o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate care examinează impactul suplimentării cu vitamina D asupra progresiei și supraviețuirii la pacienții cu CRC.

Metode

Căutare literatură

Am efectuat două căutări în literatură. În primul rând, identificarea studiilor privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu CRC; în al doilea rând, pentru a identifica studii completate de suplimentare cu vitamina D în cohorte non-canceroase, care au inclus mortalitatea prin cancer ca rezultat al studiului. Bazele de date electronice PubMed 19 și Web of Science 20 au fost căutate în mod sistematic pentru studii eligibile de la începuturi până la 31 ianuarie 2020.

A fost creată o listă cuprinzătoare a termenilor de căutare relevanți direct pentru scopul acestei revizuiri sistematice. Pentru vitamina D, am inclus o gamă largă de termeni, inclusiv vitamina D, 25-hidroxivitamină D, calcidiol, colecalciferol și 25OHD. Pentru intervenție, s-au folosit următorii termeni: suplimentare, intervenție, tratament, placebo și ECA. Pentru populația de pacienți, am inclus termeni: CRC, intestin, digestiv, colon și rect. În cele din urmă, pentru rezultat am inclus termeni: supraviețuire, prognostic, mortalitate și recurență (Tabelul 1 suplimentar ). Pentru studiile în cohorte non-canceroase, termenii CRC au fost omiși (adică CRC, intestin, digestiv, colon și rect). Am luat în considerare toate articolele de text integral originale ale cercetării umane, fără restricții privind durata de urmărire sau limbajul, dar am exclus rapoartele de caz, recenziile și metaanalizele anterioare. Cele două căutări au returnat 768 și, respectiv, 3333 de articole. Bibliografiile din articolele obținute, recenziile relevante și clinictrials.gov au fost căutate fără alte studii relevante și raportate identificate. Pentru a ne asigura că au fost incluse toate studiile relevante, am verificat rezultatele în comparație cu două metaanalize recente ale suplimentării cu vitamina D și a mortalității prin cancer, 18 , 21care nu a dat alte încercări. Titlurile / rezumatele au fost examinate de doi cercetători (PGV-S. Și LFB), care apoi au examinat textele complete pentru eligibilitate. Criteriile de includere a studiului „PICO” au fost: (i) participanți: indivizi cu vârsta peste 18 ani (cu / fără diagnostic de CRC); (ii) intervenție: suplimentarea cu vitamina D; (iii) comparatoare: un placebo / doză mai mică de vitamina D; (iv) rezultat: toate măsurile de supraviețuire, de exemplu, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC. Au fost incluse doar studii controlate randomizate. Dezacordurile în orice etapă au fost rezolvate prin discuții cu autorul principal (MGD). Revizuirea este înregistrată pe PROSPERO, număr de înregistrare CRD42020173397.

Extragerea datelor

Extragerea datelor a fost efectuată de doi investigatori (LFB și PGV-S.). Datele din studiile eligibile au fost extrase într-o bază de date proiectată prospectiv, incluzând următoarele informații: numele studiului, anul publicării, locația, dimensiunea eșantionului, durata studiului, intervenția activă (doză și frecvență) și comparatorul (placebo sau doză mai mică), durata tratamentului și durata totală de urmărire, rezultatele primare și secundare și rezultatul măsurat (de exemplu, HR pentru OS, supraviețuirea fără boală (DFS) sau supraviețuirea fără recidive și supraviețuirea colorectală / specifică bolii (DSS)). Au fost extrase cele mai ajustate HR. În cazul în care HR-ul relevant nu a fost raportat, am contactat autorii studiului prin e-mail pentru a le obține ( N = 4 persoane contactate, doi autori au furnizat HR relevant). Pentru studiile de populație, am inclus HR pentru mortalitatea prin CRC din momentul randomizării la acei subiecți ai studiului care au dezvoltat CRC.

Evaluarea calitatii

O evaluare a calității metodologice a studiilor incluse a fost efectuată utilizând declarația CONSORT din 2010 de către doi autori (LFB și PGV-S.) Și dezacordul rezolvat prin discuție. Fiecare studiu a fost evaluat pentru respectarea listei de verificare CONSORT conform metodelor raportate anterior. 22 , 23 , 24 A fost evaluată aderarea la 22 de itemi și orice studiu cu un nivel ridicat de itemi lipsă (> 50%) a fost considerat cu risc crescut de părtinire și exclus din evaluarea cantitativă prin meta-analiză.

analize statistice

Analiza principală a fost o meta-analiză la nivel de studiu a suplimentării și a rezultatelor CRC pentru toate studiile eligibile. Meta-analize secundare pre-specificate sub-grup au fost efectuate individual pentru supraviețuirea specifică colorectală și DFS și pentru studiile CRC și populație. HR-urile extrase și IC 95% au fost utilizate pentru a calcula estimările HR combinate. Au fost utilizate erori standard pentru a calcula ponderarea pentru fiecare test. Metoda Hartung – Knapp – Sidik – Jonkman a fost utilizată pentru a calcula HR combinată din cauza eterogenității așteptate a priori între studii, datorită diferențelor între populații și a diferențelor metodologice între studii. Această metodă a fost preferată în raport cu modelul DerSimonian și Laird cu efecte aleatorii, având în vedere numărul mic de studii incluse în meta-analiză. 25 , 26 IStatistica 2 a fost calculată pentru a cuantifica gradul de eterogenitate între studii și pentru a evalua impactul asupra meta-analizei. 27 Biasul de publicare și selecție a fost investigat prin verificarea asimetriei în graficele pâlniei și efectuarea testului de regresie Egger. 28 Toate analizele au fost efectuate în R 29 cu pachetul R „metafor” utilizat pentru meta-analize. 30

Rezultate

Căutare literatură

O diagramă de flux care ilustrează procesul de selecție a procesului este prezentată în Fig.  1 . După îndepărtarea duplicatelor, cele două căutări (la pacienții cu CRC și la studiile populației) au dat 768 și respectiv 3333 de studii. Textele complete ale șapte studii la pacienții cu CRC și cinci studii populaționale au fost luate în considerare pentru includere și evaluate pentru eligibilitate. Revizuirea textului complet și corespondența ulterioară cu autorii studiului au dat trei studii relevante la pacienții cu CRC 31 , 32 , 33 și patru studii populaționale pentru revizuirea sistematică 8 , 34 , 35 (Tabelul  1 ).

figura 1
Fig. 1: organigrama PRISMA a procesului de selecție a procesului.

Tabelul 1 Caracteristicile studiilor incluse.Masă completă 

Principalele caracteristici ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 . Pe scurt, Golubic și colab. 31 nu au găsit niciun efect al suplimentării asupra SG la pacienții în stadiul IV la 46 luni (2000 UI / zi; mediană inițială 25OHD 13,2 ng / ml, 70 (98,6%) din 71 pacienți insuficienți (<20 ng / ml) la momentul inițial, HR de supraviețuire = 1,01; IC 95%: 0,39-2,61). În studiul SUNSHINE, 32 70% ( n  = 87) pacienți au avut 25OHD insuficient la momentul inițial și suplimentarea cu 4000 UI / zi a crescut 25OHD median de la 16,1 la 34,8 ng / ml (87 (70%), cu o supraviețuire mediană îmbunătățită fără progresie de la 11,0 până la 13,0 luni la pacienții cu stadiu IV CRC (HR = 0,64; IC 95%: 0-0,90; urmărire mediană 23 luni). În studiul AMATERASU, 33 41% ( n = 173) pacienți au avut insuficient 25OHD la momentul inițial, cu 2000 UI / zi suplimentare asociată cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii cu suplimentare după urmărirea mediană de 3,5 ani la pacienții din stadiul I-III (25OHD ~ 20 ng / ml la momentul inițial, ~ 60 ng / ml la urmărire; HR = 0,69; IC 95%: 0,39-1,24). În studiile cu populație, 400 UI / zi în studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor 8 nu au avut un impact asupra mortalității CRC (mediana inițială 25OHD 18,4 ng / ml; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; HR = 0,82; IC 95%: 0,52-1,29 ), cu rezultate similare raportate de Trivedi și colab. 34 (100.000 UI / 4-lunar; proporția de participanți insuficienți la momentul inițial nu a fost dată; urmărire 25OHD 29,7 față de 21,4 ng / ml cu placebo; HR = 0,62; IC 95%: 0,24-1,60). Procesul VITAL 35autorii au furnizat date relevante la cerere, cu o tendință spre creșterea DSS și PFS în 98 de cazuri CRC incidente (doar 2001 (13%) insuficient pentru 25OHD la momentul inițial; 25OHD 29,8 ng / ml la 41,8 ng / ml în brațul de tratament; DSS HR = 0,65; IC 95%: 0,28-1,50); PFS HR = 0,79; IC 95%: 0,36-1,75). În studiul RECORD 36 de prevenire secundară a fracturilor, nu a existat niciun impact asupra decesului CRC în 71 de cazuri CRC incidente, cu 20 decese CRC în grupul cu vitamina D și 13 în grupurile placebo / calciu (valoarea inițială 25OHD 15,2 ng / ml; HR nu disponibil la cerere).

Evaluarea calitatii

Aderența la lista de verificare CONSORT 2010 37 a fost evaluată pentru cele șapte studii identificate în căutarea literaturii, cu rate ridicate de aderență pentru toate, cu excepția studiului Golubic (Tabelul 2 suplimentar  ). În special, s-a observat că acest studiu nu a fost controlat cu placebo, fără un mecanism raportat pentru a implementa secvența de alocare aleatorie, fără criterii de eligibilitate pentru participanți și fără descrierea nivelului și metodei de orbire. Ca rezultat, acest studiu a fost considerat cu un risc ridicat de părtinire și a fost exclus din metaanaliza generală.

Metaanaliza suplimentării cu vitamina D și a rezultatelor supraviețuirii

Toate studiile incluse au demonstrat un efect benefic. Metaanaliza generală în cinci studii, cuprinzând 815 participanți, a relevat un efect benefic al suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului la pacienții cu CRC (HR = 0,70; IC 95%: 0,48-0,93; Fig.  2 ). Metaanalizele sub-grupuri au demonstrat un efect favorabil consistent cu suplimentarea cu vitamina D. În studiile care recrutează pacienți cu CRC la început, progresia sau decesul CRC a fost redusă cu 35% (HR = 0,65; IC 95%: 0,36-0,94; Fig.  3a ) și cu 33% în cele trei studii care au raportat SFP (HR = 0,67 ; IC 95%: 0,40-0,94; Fig.  3b ). În studiile cu populație, supraviețuirea specifică bolii s-a îmbunătățit cu 24% (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,13; Fig.  3c). Rezultatele nu au fost modificate cantitativ atunci când Golubic și colab. Procesul 31 a fost inclus în meta-analiză (Fig. Suplimentară  1 ).

figura2
Fig. 2: Metaanaliza efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor CRC.
figura3
Fig. 3: rezultatele metaanalizei sub-grupului.

Testarea eterogenității procesului și a prejudecății publicării

În ciuda diferitelor intervenții și rezultate în studiile incluse, nu au existat dovezi de eterogenitate cu τ : 0,026 și 2 : 0,85% în meta-analiza generală. Nu s-a văzut nicio dovadă a prejudecății publicării, cu testul de regresie al lui Egger pentru asimetria graficului pâlniei P  = 0,87 (Fig.  2 suplimentară ). 38

Discuţie

Aceasta este prima analiză sistematică cu meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a examina efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Am constatat că suplimentarea conferă o reducere de 30% a rezultatelor negative de supraviețuire în general, cu o reducere de 24% a decesului specific CRC și un 33% în progresia bolii sau decesul. Efectul asupra supraviețuirii a fost observat în mod constant în analizele sub-grup atât în ​​studiile care au inclus în mod specific pacienții cu CRC, cât și în studiile populației care au raportat rezultatele în cazurile de CRC incidente.

Am inclus două ECA de suplimentare la pacienții cu diagnostic de CRC și am demonstrat o reducere de 35% a progresiei CRC sau a decesului cu suplimentare. De asemenea, am recunoscut că cazurile incidente de CRC apar în studiile cu populație mare, oferind o sursă suplimentară de dovezi ale studiului. Am inclus trei studii populaționale care totalizează aproape 65.000 de participanți la meta-analiza noastră, cu un beneficiu sugestiv din suplimentarea supraviețuirii specifice CRC (HR = 0,76; IC 95%: 0,39-1,12). Două studii relevante nu au fost incluse, deoarece HR pentru rezultatele CRC nu au fost disponibile după solicitări către autor, 10 , 39 , în timp ce am identificat mai multe studii în curs de desfășurare, care încă nu au publicat rezultate sau, de exemplu, studiul D-Health. 40

Autorii studiului VITAL au efectuat recent o revizuire și meta-analiză a suplimentării și a mortalității prin cancer pe baza cancerelor incidente în studiile de suplimentare a populației, 18 , 35 raportând o reducere a mortalității totale prin cancer cu suplimentare (HR = 0,83; IC 95%: 0,67- 1.02). O meta-analiză similară a lui Zhang și colab. 21a găsit un efect similar (HR = 0,84; IC 95%: 0,74-0,95), totuși combinarea tuturor tipurilor de cancer poate fi defectă, dat fiind că „cancerul” nu este o singură boală, ci un grup extrem de eterogen de boli individuale și specifice. Revizuirea actuală a literaturii este prima care asimilează dovezile din studiile care includ în mod specific pacienții cu diagnostic de CRC, dar și studiile cu populație mare care au raportat rezultatele supraviețuirii în cazurile de CRC incidente. O reducere consistentă a rezultatelor adverse de supraviețuire, indiferent de criteriile de includere a studiului, doza de suplimentare sau măsura rezultatului supraviețuirii, susține un efect cauzal adevărat, care susține datele observaționale care leagă nivelul de 25OHD și rezultatele cancerului. 16 , 17

Există o serie de limitări în datele de încercare disponibile în prezent care afectează această analiză. În primul rând, căutarea noastră în literatură demonstrează lipsa unor studii controlate randomizate bine concepute și cu putere adecvată care să investigheze suplimentarea cu vitamina D și rezultatele CRC. Toate studiile incluse în meta-analiza curentă au fost mici, fiecare incluzând <500 de cazuri CRC însumând doar 815 cazuri în meta-analiză. Apoi, studiile de populație incluse aici nu au raportat nicio informație privind stadiul, locul sau subtipul cazurilor CRC incidente sau ale terapiei adjuvante utilizate, despre care se știe că au impact asupra rezultatelor supraviețuirii și variabilele utilizate pentru ajustarea HR nu sunt raportate în mod constant. În al treilea rând, datele observaționale susțin puternic o asociere între factorii genetici legați de metabolismul sau funcția vitaminei D și rezultatele supraviețuirii, 1416 , 17totuși niciun studiu până în prezent nu a luat în considerare relevanța eterogenității genetice asupra impactului vitaminei D asupra morții provocate de cancer. În cele din urmă, recunoaștem că punerea în comun a estimărilor din studiile cu metodologii diferite poate limita concluziile care pot fi trase. De exemplu, în studiile de populație, cele două grupuri sunt comparabile la punctul de randomizare, dar pot să nu fie comparabile la punctul de diagnostic al CRC, ceea ce ar putea influența rezultatele. Cu toate acestea, variabilitatea criteriilor de includere, a intervențiilor sau a rezultatelor duce, în general, la o estimare mai eterogenă și este probabil să crească incertitudinea statistică și, prin urmare, rezultatele tind spre nul. Cu toate acestea, constatările noastre rezumative (adică direcția și amploarea mărimii efectului) rămân în mare parte neschimbate atunci când analiza a fost limitată în funcție de metodologia sau rezultatul studiului.

Recunoaștem că traducerea rezultatelor din ECA suplimentare într-un cadru medical real nu este întotdeauna simplă. În timp ce vitamina D este ieftină și, în general, sigură, trebuie luată în considerare intoxicația cu vitamina D sau alte efecte adverse ale suplimentării. Conformitatea slabă poate avea, de asemenea, un impact asupra beneficiilor din viața reală. Nivelul inferior de 25OHD este puternic asociat cu supraviețuirea CRC în datele observaționale, 14 , 16 , 17oferind o justificare puternică pentru studiile de suplimentare la pacienții cu cancer cu rezultate de supraviețuire, deoarece obiectivul definit, dar studiile observaționale privind suplimentarea sau aportul și supraviețuirea cu vitamina D nu oferă dovezi consistente ale beneficiului de vitamina D. Un studiu norvegian a raportat recent o supraviețuire mai bună a CRC în CRC incident cazuri cu aport pre-diagnostic de vitamina D> 400 UI / zi (HR = 0,75; IC 95%: 0,61-0,92). 41 În mod similar, Studiul de prevenire a cancerului-II a raportat o tendință către o creștere a OS la cei cu aport total sau mai mare de vitamina D (HR = 0,88; IC 95%: 0,57-1,35 și HR = 0,90; IC 95%: 0,67-1,21) , cu toate acestea, chiar și în quartile patru, aportul a fost scăzut (~> 245 UI / zi). 42 Jeffreys și colab. 43a raportat o reducere nesemnificativă a mortalității după diagnosticul CRC la femeile cărora li s-a prescris suplimentarea cu vitamina D în cei 5 ani anteriori diagnosticului CRC (13% din 4122 cazuri au fost prescrise suplimente; HR = 0,90; IC 95%: 0,78-1,04), totuși unele alte studii nu au găsit niciun beneficiu din suplimentarea cu doze mici. 44 , 45 , 46 În mod crucial, toate aceste studii evaluează doze mici de suplimente sau aport și nu iau în considerare variantele genetice legate de vitamina D care s-au dovedit a influența asocierea dintre vitamina D și supraviețuire. 14 , 16 , 17Lipsa unor constatări consistente în datele observaționale susțin alte studii bine dezvoltate care investighează rolul dozelor suplimentare adecvate de D vital la pacienții cu CRC cu niveluri insuficiente de 25OHD la momentul inițial. Constatările de mai sus, împreună cu beneficiul clar de 4000 UI peste 400 UI în studiul SUNSHINE, sugerează că un aport de 400 UI / zi este inadecvat. Într-adevăr, se remarcă faptul că aportul de nutrienți de referință pentru vitamina D de 400 UI / zi este recomandat populației din Marea Britanie, acest aport fiind dat ca cantitatea medie necesară de 97,5% din populație pentru a menține o concentrație serică de 25OHD ≥10 ng / Când expunerea la razele UVB este minimă. 5Doza optimă pentru beneficiul supraviețuirii rămâne neclară și necesită investigații suplimentare, dar având în vedere că datele din mai multe publicații și organisme naționale indică 2000-4000 UI / zi pentru a fi sigure, 5 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 credem că dozele de ~ 2000-4000 UI ar trebui luate în considerare pentru viitoarele studii.

În concluzie, această meta-analiză demonstrează un efect benefic semnificativ clinic din suplimentarea cu vitamina D asupra rezultatelor supraviețuirii la pacienții cu CRC. Sunt necesare alte ECR bine concepute, alimentate în mod adecvat, pentru a evalua pe deplin beneficiul suplimentării în regimurile de chimioterapie adjuvantă și de urmărire „din lumea reală”, precum și pentru a determina dozarea optimă.

Referințe

  1. 1.Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, RL, Torre, LA & Jemal, A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68 , 394–424 (2018).Articol Google Scholar 
  2. 2.Giovannucci, E. Epidemiologia vitaminei D și a incidenței și mortalității prin cancer: o revizuire (Statele Unite). Controlul cauzelor cancerului 16 , 83-95 (2005).PubMed Google Scholar 
  3. 3.Theodoratou, E., Tzoulaki, I., Zgaga, L. & Ioannidis, JP Vitamina D și rezultate multiple pentru sănătate: revizuirea umbrelă a analizelor sistematice și meta-analizelor studiilor observaționale și studiilor randomizate. BMJ 348 , g2035 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  4. 4.Autier, P., Boniol, M., Pizot, C. și Mullie, P. Starea vitaminei D și sănătatea: o revizuire sistematică. Lancet Diabetes Endocrinol. 2 , 76-89 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  5. 5.SACN. Vitamina D și sănătate (Comitetul consultativ științific pentru nutriție, 2016).
  6. 6.Fleet, JC, DeSmet, M., Johnson, R. & Li, Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare. Biochimie. J. 441 , 61-76 (2012).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.El, Y., Timofeeva, M., Farrington, SM, Vaughan-Shaw, P., Svinti, V., Walker, M. și colab. Explorarea cauzalității în asocierea dintre 25-hidroxivitamină circulantă și riscul de cancer colorectal: un studiu amplu de randomizare mendelian. BMC Med. 16 , 142 (2018).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  8. 8.Wactawski-Wende, J., Kotchen, JM, Anderson, GL, Assaf, AR, Brunner, RL, O’Sullivan, MJ și colab. Suplimentul cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 354 , 684-696 (2006).CAS PubMed Google Scholar 
  9. 9.Manson, JE, Cook, NR, Lee, IM, Christen, W., Bassuk, SS, Mora, S. și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 380 , 33-44 (2019).CAS Google Scholar 
  10. 10.Scragg, RKR Prezentare generală a rezultatelor studiului de evaluare a vitaminei D (ViDA). J. Endocrinol. Investi. 42 , 1391–1399 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  11. 11.Baron, JA, Barry, EL, Mott, LA, Rees, JR, Sandler, RS, Snover, DC și colab. Un studiu al calciului și vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 373 , 1519-1530 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  12. 12.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Theodoratou, E., Blackmur, JP & Dunlop, MG Dacă suplimentarea cu vitamina D protejează împotriva riscului de cancer colorectal rămâne o întrebare deschisă. Euro. J. Cancer 115 , 1-3 (2019).CAS PubMed Google Scholar 
  13. 13.Lappe, JM & Heaney, RP De ce nu reușesc uneori studiile controlate randomizate de calciu și vitamina D. Dermatoendocrinologie 4 , 95–100 (2012).CAS Google Scholar 
  14. 14.Zgaga, L., Theodoratou, E., Farrington, SM, Din, FV, Ooi, LY, Glodzik, D. și colab. Concentrația plasmatică de vitamina D influențează rezultatul supraviețuirii după un diagnostic de cancer colorectal. J. Clin. Oncol. 32 , 2430–2439 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  15. 15.Barry, EL, Peacock, JL, Rees, JR, Bostick, RM, Robertson, DJ, Bresalier, RS și colab. Genotipul receptorului de vitamina D, suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5917 (2016).
  16. 16.Vaughan-Shaw, PG, Zgaga, L., Ooi, LY, Theodoratou, E., Timofeeva, M., Svinti, V. și colab. Vitamina D plasmatică scăzută este asociată cu supraviețuirea adversă a cancerului colorectal după rezecția chirurgicală, independent de răspunsul inflamator sistemic. Gut 69 , 103-111 (2020)
  17. 17.Vaughan-Shaw, PG, O’Sullivan, F., Farrington, SM, Theodoratou, E., Campbell, H., Dunlop, MG și colab. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și a 25-hidroxivitaminei circulante D asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Fr. J. Cancer 116 , 1092–1110 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  18. 18.Keum, N., Lee, DH, Greenwood, DC, Manson, JE și Giovannucci, E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 30 , 733–743 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.NCBI. PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced (2015).
  20. 20.JISC. Web of Science http://wok.mimas.ac.uk/ (2015).
  21. 21.Zhang, Y., Fang, F., Tang, JJ, Jia, L., Feng, YN, Xu, P. și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 366 , https://doi.org/10.1136/bmj.l4673 (2019).
  22. 22.McCormick, F., Cvetanovich, GL, Kim, JM, Harris, JD, Gupta, AK, Abrams, GD și colab. O evaluare a calității studiilor controlate randomizate cu manșetă rotatorie: folosind scorul Jadad și criteriile CONSORT. J. Umărul Elb. Surg. 22 , 1180–1185 (2013).Google Scholar 
  23. 23.Moher, D., Jones, A., Lepage, L. & Group, C. Utilizarea declarației CONSORT și calitatea rapoartelor studiilor randomizate: o evaluare comparativă înainte și după. JAMA 285 , 1992-1995 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  24. 24.Sut, N., Senocak, M., Uysal, O. și Koksalan, H. Evaluarea calității studiilor controlate randomizate de la două reviste de conducere cu cancer folosind declarația CONSORT. Hematol. Oncol. Celule stem Ther. 1 , 38–43 (2008).PubMed Google Scholar 
  25. 25.Cornell, JE, Mulrow, CD, Localio, R., Stack, CB, Meibohm, AR, Guallar, E. și colab. Metaanaliza efectelor aleatorii a efectelor inconsistente: un moment pentru schimbare. Ann. Intern. Med. 160 , 267–270 (2014).PubMed Google Scholar 
  26. 26.IntHout, J., Ioannidis, JP & Borm, GF Metoda Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman pentru meta-analiza efectelor aleatorii este simplă și depășește considerabil metoda standard DerSimonian-Laird. BMC Med. Rez. Metodol. 14 , 25 (2014).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  27. 27.Higgins, JP, Thompson, SG, Deeks, JJ și Altman, DG Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ 327 , 557-560 (2003).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  28. 28.Sterne, JA & Egger, M. Graficele de pâlnie pentru detectarea prejudecății în meta-analiză: linii directoare privind alegerea axei. J. Clin. Epidemiol. 54 , 1046-1055 (2001).CAS PubMed Google Scholar 
  29. 29.Fundația R pentru calculul statistic. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria, 2013).
  30. 30.Viechtbauer, W. & Cheung, MW Outlier și influențează diagnosticul pentru meta-analiză. Rez. Sintetizator. Metode 1 , 112-125 (2010).PubMed Google Scholar 
  31. 31.Antunac Golubic, Z., Barsic, I., Librenjak, N. & Plestina, S. Suplimentarea și supraviețuirea vitaminei D în cancerul colorectal metastatic. Nutr. Cancer 70 , 413-417 (2018).CAS PubMed Google Scholar 
  32. 32.Ng, K., Nimeiri, HS, McCleary, NJ, Abrams, TA, Yurgelun, MB, Cleary, JM și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA 321 , 1370–1379 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Urashima, M., Ohdaira, H., Akutsu, T., Okada, S., Yoshida, M., Kitajima, M. și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU. JAMA 321 , 1361–1369 (2019).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Trivedi, DP, Doll, R. & Khaw, KT Efectul a patru suplimente lunare orale de vitamina D3 (colecalciferol) asupra fracturilor și mortalității la bărbați și femei care trăiesc în comunitate: studiu randomizat dublu orb controlat. BMJ 326 , 469 (2003).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  35. 35.Manson, JE, Bassuk, SS, Buring, JE & Group, VR Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 198 , 105522 (2019).PubMed Google Scholar 
  36. 36.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D (3) și / sau calciu (studiu RECORD). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  37. 37.Schulz, KF, Altman, DG, Moher, D. & Group, declarație C. CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel. BMJ 340 , c332 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Egger, M., Davey Smith, G., Schneider, M. & Minder, C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test grafic simplu. BMJ 315 , 629-634 (1997).CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  39. 39.Avenell, A., MacLennan, GS, Jenkinson, DJ, McPherson, GC, McDonald, AM, Pant, PR și colab. Urmărirea pe termen lung a mortalității și cancerului într-un studiu randomizat controlat cu placebo de vitamina D-3 și / sau calciu (RECORD Trial). J. Clin. Endocrinol. Metab. 97 , 614–622 (2012).CAS PubMed Google Scholar 
  40. 40.Neale, RE, Armstrong, BK, Baxter, C., Duarte Romero, B., Ebeling, P., engleză, DR și colab. Studiul D-Health: un studiu randomizat al vitaminei D pentru prevenirea mortalității și cancerului. Contemp. Clin. Procese 48 , 83-90 (2016).CAS PubMed Google Scholar 
  41. 41.Oyeyemi, SO, Braaten, T., Skeie, G. & Borch, KB Analiza concurentă a riscurilor de mortalitate a stilului de viață prediagnostic și a factorilor dietetici în supraviețuirea cancerului colorectal: studiul norvegian pentru femei și cancer. BMJ Open Gastroenterol. 6 , e000338 (2019).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Yang, B., McCullough, ML, Gapstur, SM, Jacobs, EJ, Bostick, RM, Fedirko, V. și colab. Calciul, vitamina D, produsele lactate și mortalitatea în rândul supraviețuitorilor cancerului colorectal: Studiul de prevenire a cancerului-Cohorta de nutriție II. J. Clin. Oncol. 32 , 2335–2343 (2014).CAS PubMed Google Scholar 
  43. 43.Jeffreys, M., Redaniel, MT și Martin, RM Efectul suplimentării pre-diagnostice cu vitamina D asupra supraviețuirii cancerului la femei: un studiu de cohortă în cadrul cercetării clinice din Marea Britanie Datalink. BMC Cancer 15 , 670 (2015).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Lewis, C., Xun, P. & He, K. Suplimentarea cu vitamina D și calitatea vieții în urma diagnosticului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II: un studiu prospectiv de 24 de luni. Support Care Cancer 24 , 1655-1661 (2016).PubMed Google Scholar 
  45. 45.Inoue-Choi, M., Greenlee, H., Oppeneer, SJ și Robien, K. Asocierea între utilizarea suplimentelor alimentare postdiagnostic și mortalitatea totală diferă în funcție de calitatea dietei în rândul femeilor în vârstă supraviețuitoare de cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 23 , 865–875 (2014).CAS Google Scholar 
  46. 46.Ng, K., Meyerhardt, JA, Chan, JA, Niedzwiecki, D., Hollis, DR, Saltz, LB și colab. Utilizarea multivitaminelor nu este asociată cu recurența sau supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III: constatări de la CALGB 89803. J. Clin. Oncol. 28 , 4354–4363 (2010).PubMed PubMed Central Google Scholar 
  47. 47.Hathcock, JN, Shao, A., Vieth, R. & Heaney, R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am. J. Clin. Nutr. 85 , 6-18 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  48. 48.Stamp, TC, Haddad, JG & Twigg, CA Comparație a 25-hidroxicolecalciferolului oral, a vitaminei D și a luminii ultraviolete ca determinanți ai 25-hidroxivitaminei circulante D. Lancet 1 , 1341-1343 (1977).CAS PubMed Google Scholar 
  49. 49.Jones, G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. A.m. J. Clin. Nutr. 88 , 582S – 586S (2008).CAS PubMed Google Scholar 
  50. 50.Vieth, R. Toxicitatea, politica și știința vitaminei D. J. Bone Miner. Res 22 (Supliment. 2), V64 – V68 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  51. 51.Azzi, A., Brigelius-Flohe, R., Kelly, F., Lodge, JK, Ozer, N., Packer, L. și colab. Cu privire la avizul Comisiei Europene „Comitetul științific pentru alimente” cu privire la nivelul tolerabil al aportului superior de vitamina E (2003). Euro. J. Nutr. 44 , 60-62 (2005).PubMed Google Scholar 
  52. 52.Lappe, JM, Travers-Gustafson, D., Davies, KM, Recker, RR & Heaney, RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 85 , 1586–1591 (2007).CAS PubMed Google Scholar 
  53. 53.Calderwood, AH, Baron, JA, Mott, LA, Ahnen, DJ, Bostick, RM, Figueiredo, JC și colab. Nu există dovezi pentru efectele posttratamentului suplimentelor de vitamina D și calciu asupra riscului de adenoame colorectale într-un studiu randomizat. Cancer Prev. Rez. (Philos.) 12 , 295–304 (2019).CAS Google Scholar 

Descărcați referințele 

Informatia autorului

Note de autor

  1. Acești autori au contribuit în mod egal: Peter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, Susan M. Farrington, Malcolm G. Dunlop

Afilieri

  1. MRC Human Genetics Unit, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  2. Cancer Research UK Edinburgh Centre, Institutul de Genetică și Medicină Moleculară, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritaniePeter G. Vaughan-Shaw, Louis F. Buijs, James P. Blackmur, Evi Theodoratou, Farhat VN Din, Susan M. Farrington și Malcolm G. Dunlop
  3. Center for Global Health Research, Usher Institute for Population Health Sciences and Informatics, Universitatea din Edinburgh, Edinburgh, Marea BritanieEvi Theodoratou
  4. Departamentul de Sănătate Publică și Îngrijire Primară, Trinity College Dublin, Dublin, IrlandaLina Zgaga

Contribuții

PGV-S .: conceptualizare, metodologie, analiză formală, scriere – schiță originală, vizualizare, scriere – revizuire și editare. LFB: metodologie, analiză formală, redactare – proiect original. JPB: conceptualizare, scriere – revizuire și editare. ET – metodologie, scriere – revizuire și editare. LZ: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. FVND: conceptualizare, metodologie, scriere – revizuire și editare. SMF: supraveghere, scriere – revizuire și editare. MGD: conceptualizare, administrare a proiectului, achiziție de finanțare, supraveghere, redactare – revizuire și editare.

autorul corespunzator

Corespondență cu Malcolm G. Dunlop .

Declarații de etică

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Nu este necesar; datele au fost colectate pentru studii publicate anterior.

Disponibilitatea datelor

Disponibil la cereri rezonabile de la pvaughan@ed.ac.uk.

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente

Informații de finanțare

Această activitate a fost susținută prin finanțarea infrastructurii și a personalului Centrului de Cercetare a Cancerului CRUK din Edinburgh; Grantul programului CRUK C348 / A18927 (MGD). PGV-S. a fost susținut de un lectorat clinic NES SCREDS. JPB este susținut de un premiu de instruire clinică CRUK ECRC legat de ECAT (C157 / A23218). ET este susținut de o bursă CRUK Career Development (C31250 / A22804). FVND este susținut de o bursă clinică pentru CSO pentru seniori. Această lucrare a fost, de asemenea, finanțată printr-o subvenție acordată MGD în calitate de lider de proiect cu Grantul Centrului Unității de Genetică Umană MRC (U127527202 și U127527198 din 1/4/18).

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citați acest articol

Vaughan-Shaw, PG, Buijs, LF, Blackmur, JP și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Cancer 123, 1705–1712 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01060-8

Graviola în cancerul ovarian metastatic: un raport de caz de stabilitate a bolii susținute

ABSTRACT

Tratamentele pentru cancerul ovarian metastazat până în prezent au fost limitate de stadiile avansate de diagnostic, toxicitate și rezistență la medicamente. Pacienții cu cancer se uită tot mai mult la terapii complementare și alternative. Graviola (Annona muricata) a fost utilizată în mod tradițional în multe condiții, inclusiv în cancer, și atât studiile in vivo, cât și in vitro au arătat dovezi ale efectelor anticanceroase. Prezentăm un caz al unui pacient cu cancer ovarian metastatic care a progresat prin mai multe linii de chimioterapie, dar a avut un răspuns și stabilitate susținută la nivelurile de Ca-125 în timp ce lua comprimate de graviola. Cercetări clinice suplimentare sunt justificate pentru a evalua rolul graviolei în terapia cancerului.

INTRODUCERE

Cancerul ovarian ocupă locul șase în rândul deceselor provocate de cancer în rândul femeilor din Australia, reprezentând mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproductiv feminin [1]. Tratamentul cancerului ovarian rămâne o provocare; este de obicei avansat la diagnostic, cu două treimi din cazuri diagnosticate în stadiile III sau IV [2]. În plus, multe tratamente actuale sunt limitate de toxicitate și rezistența la medicamente. Prin urmare, trebuie explorate noi strategii de tratament integrativ. A crescut interesul pentru modalitățile de tratament alternative care includ medicina complementară sau alternativă, utilizată singură sau în combinație cu alte terapii sistemice. Graviola (Annona muricata) este un pom fructifer care este răspândit în pădurile tropicale din Africa, Asia de Sud-Est și America de Sud și a fost utilizat în mod tradițional pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancer,afecțiuni inflamatorii, reumatism, diabet și infecții parazitare [3]. În ciuda utilizării sale pe scară largă de diferite culturi timp de secole, cercetările științifice privind beneficiile sale pentru sănătate rămân extrem de limitate. Prezentăm un caz care demonstrează o perioadă semnificativă de stabilitate clinică folosind graviola la un pacient cu cancer ovarian metastatic, a cărui boală recidivase anterior pe mai multe linii de tratament.

RAPORT DE CAZ

Doamna MD avea 68 de ani când a fost diagnosticată cu cancer ovarian metastatic în 2011, confirmată printr-o laparotomie care relevă ascită semnificativă, o tumoare ovariană solidă de 15 cm dreaptă mare și chistică, o iliacă externă dreaptă mărită și un ganglion limfatic aortic. Ea a avut o intervenție chirurgicală optimă de debulking, inclusiv salpingooforectomie bilaterală, prelevare de probe de ganglioni limfatici pelvieni, disecție a ganglionilor para-aortici și omentectomie infra colică. Histologia a fost în concordanță cu un carcinom slab diferențiat care favorizează histologia seroasă papilară. Terapia inițială a pacientului a inclus 6 cicluri de carboplatină / paclitaxel din martie-iulie 2011 urmate de carboplatină / gemcitabină atunci când a recidivat 6 luni mai târziu. Ea a continuat să aibă niveluri crescute de Ca-125 în ciuda carboplatinei / gemcitabinei, confirmând refractaritatea platinei.Tratamentul suplimentar a fost reținut din cauza lipsei de simptome. În această perioadă, în decembrie 2012, doamna MD a început să ia un medicament complementar care conține Annona muricata, cunoscută și sub numele de graviola. A experimentat o scădere rapidă și dramatică a Ca-125 de la 404 kU / L la 296 kU / L în 6 luni. Ea a continuat să aibă un răspuns susținut cu scăderea continuă a Ca-125 în decurs de 26 de luni până la 47 kU / L, în ciuda altei terapii anti-cancer concomitente (Figura 1). O a doua recidivă a avut loc în februarie 2015, cu un Ca-125 în creștere și o metastază cerebelară stângă simptomatică care necesită rezecție chirurgicală și radioterapie adjuvantă. Ea și-a mărit comprimatele de graviola de la 2 la 4 comprimate pe zi. O scădere constantă a Ca-125 a fost din nou observată până la niveluri normale (vezi Figura 1) și a experimentat din nou stabilitatea bolii numai pe comprimatele de graviola timp de 15 luni.

Ea a dezvoltat o a treia recidivă cu creșterea blocării grăsimii mezenterice și a limfadenopatiei în martie 2017. Graviola a fost reluată după un alt curs de chimioterapie (carboplatină / doxorubicină lipozomală), iar Ca-125 a rămas stabilă din nou aproape 12 luni. Din păcate, o a patra recidivă cu o nouă leziune cerebelară stângă și simptome de greață, plenitudine abdominală și modificări ale intestinului a avut loc în septembrie 2018. Ea a avut încă 6 cicluri de carboplatină / doxorubicină lipozomală, cu graviola reluată după ciclul final, din nou cu Ca stabilă. -125 nivele. La momentul publicării, doamna MD a finalizat un curs de radioterapie pentru a cincea recidivă cu boală nodală inghinală stângă. Ea continuă pe graviola deocamdată cu monitorizarea Ca-125, acum până la 9 kU / L.Cazul nostru evidențiază faptul că, în ciuda unei boli avansate cu un carcinom slab diferențiat la diagnostic, perioadele relativ lungi de stabilitate a bolii, în timp ce se afla pe graviola, au experimentat pacientul nostru rămâne un fenomen remarcabil. Între recidivele sale multiple, ea a continuat să arate răspuns la graviola. Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).

Depozit științific

Figura 1: Tendința serică Ca-125 la pacient de la diagnostic până la momentul publicării. S-a observat o scădere a nivelului de Ca-125 și a stabilității relative după inițierea și terapia exclusivă cu graviola (A. muricata). Cursul ei a fost interpus cu recăderi multiple, dar niveluri de Ca-125 stabile între ele.Mărește imaginea

DISCUŢIE

Annona muricata, cunoscută și sub denumirea de graviola, guanabana și guanabana, este un arbore tropical, semi-de foioase, din familia Annonacae [3]. Este larg distribuit și este originar din Africa subsahariană și este o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională. O gamă largă de proprietăți medicinale a fost atribuită mult timp diferitelor părți ale plantei A. muricata, inclusiv activități anti-cancer, anticonvulsivant, antiartritic, antiparazitar, antipaludic și antidiabetic [3-5] . Astăzi, rămâne printre cele mai frecvente remedii pe bază de plante folosite la pacienții cu cancer [6]. În mod curios, o mare varietate de investigații științifice recente au confirmat multe dintre aceste afirmații, mai multe dintre beneficii fiind demonstrate atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro. Ingredientul bioactiv major al A. muricata este considerat a fi acetinogenine anonacee (AGE),fitochimicale care au fost izolate din plantă [3]. Într-adevăr, specia Annona este bogată într-o gamă largă de AGE-uri, cu peste 100 de AGE-uri diferite deja identificate în A. muricata [7]. Activitatea antiproliferativă a extractelor AGE de graviola a fost raportată către o gamă largă de linii celulare canceroase, în special celule de prostată, ficat, colon și cancer pulmonar. Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.

I Reglarea metabolismului celular

Efectele anticancerigene ale AGE-urilor se caracterizează prin efecte inhibitoare împotriva complexului mitocondrial I care este implicat în sinteza adenozin trifosfatului (ATP) [3]. Un studiu a demonstrat afectarea metabolismului celular atunci când extractele de graviola au fost tratate împotriva celulelor cancerului pancreatic. Exprimarea moleculelor legate de hipoxie și glicoliză au fost reglate în jos când au fost tratate cu extracte de graviola. De asemenea, au inhibat expresia HIF-1α, NF-κB, a transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice, rezultând o absorbție scăzută a glucozei și producția de ATP în aceste aceleași celule [8]. Un alt studiu asupra celulelor cancerului mamar uman a demonstrat că graviola a indus inhibarea creșterii in vitro și in vivo prin calea de semnalizare EGFR / ERK,reglând în jos expresia EGFR și creșterea celulelor canceroase de sân selectiv peste celulele epiteliale mamar normale [9]. De asemenea, s-a arătat că extractele de graviola blochează accesul celulelor adenocarcinomului mamar uman la ATP și inhibă acțiunile glicoproteinei membranei plasmatice [10]. Efecte similare s-au arătat în studii asupra liniei celulare HeLa, în care creșterea a 80% din celulele HeLa tratate cu un extract de frunze brute de A. muricata au fost inhibate [11].

II Inducerea directă a apoptozei

S-a propus inducerea directă a apoptozei cancerului prin extracte de graviola ca un mecanism major pentru efectele sale antiproliferative. Extractul de frunze de graviola, acetat de etil, s-a demonstrat că induce direct apoptoza în cancerul de colon și pulmonar în studiile in vitro. În aceste studii, apoptoza a apărut datorită opririi ciclului celular în faza G1 prin reglarea în sus a Bax și reglarea în jos a proteinelor Bcl-2 [5]. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în studiile in vitro și in vivo asupra celulelor canceroase de prostată [12]. În aceste studii, s-a demonstrat că dimensiunile prostatei de șobolan scad după tratamentul cu frunze de A. muricata timp de 2 luni. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în celulele K562 de leucemie mielogenă [13]. În liniile celulare HepG2 de cancer hepatic, s-au observat efecte anti-proliferative dependente de doză prin ROS crescută,o altă cale către apoptoza celular㬠[14]. Efectul supresiv atât asupra liniilor celulare de cancer de prostată cât și de cel de sân a fost demonstrat în continuare în modele suplimentare de șoareci [3]. În cancerul de prostată, studiile au arătat că NAPDH oxidaza, care este asociată cu progresia cancerului de prostată la modelele de șoareci, este direct inhibată de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].

III Alte dovezi

În afară de studiile in vivo și in vitro, alte rapoarte de caz izolate au furnizat dovezi pentru efecte anti-cancer similare. Hansra și colab. raportați un caz al unei femei în vârstă de 66 de ani, cu cancer de sân metastatic, care a atins stabilizarea bolii sale timp de 5 ani prin consumul de frunze uscate de graviola fierte în apă o dată pe zi împreună cu capecitabina orală [16].

IV Efecte adverse

Utilizarea graviolei nu este lipsită de propriile sale efecte adverse. La modelele de rozătoare cu cancer hepatic, acetogenina bullatacină a provocat atât toxicitate hepatică, cât și renală, cu tratamente repetate [17]. Componentele sale alcaloide au fost, de asemenea, asociate cu neurotoxicitatea, inclusiv tulburări de mișcare asemănătoare bolii Parkinson, mieloneuropatie și accelerarea bolilor neurodegenerative [18, 19]. Numărul mai mic de trombocite și volumele de celule împachetate au fost, de asemenea, observate într-un studiu asupra șobolanilor cărora li s-a administrat graviola [20].

CONCLUZIE

Studiile timpurii cu graviola au arătat efecte anticancerigene pozitive, însă acestea au fost făcute pe linia celulară și pe modelele murine. Tratamentul la pacienții cu cancer a fost limitat la rapoarte de caz precum al nostru, cu toate acestea există efecte clinice promițătoare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanismele de acțiune, doză, formulare și potențiale efecte adverse și interacțiuni pentru a permite graviola să fie utilizată la pacienții cu cancer, fie singuri, fie făcând parte dintr-o abordare holistică, integrată a tratamentului.

Declarație de interes și recunoaștere

Dorim să confirmăm că nu există conflicte de interese cunoscute cu această publicație și că nu a existat un sprijin financiar semnificativ pentru această lucrare.

Consimțământul informat a fost obținut de la pacient în scopul publicării.

https://www.sciencerepository.org/graviola-in-metastatic-ovarian-cancer-a-case-report-of-sustained-disease-stability_COR-2019-6-103

Honokiol intravenos în cancerul rezistent la medicamente: două rapoarte de caz

Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu ​​molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.

Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.

Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.

Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.

Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Introducere

Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente

Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.

Pacienți și metode

Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg

Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea

Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.

Rezultate

Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.

Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în ​​examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.

Efecte adverse

HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.

Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol

https://www.researchgate.net/publication/341825305_Intravenous_Honokiol_in_Drug-Resistant_Cancer_Two_Case_Reports

Claritromicină orală în COVID-19 de severitate moderată: studiul ACHIEVE open-label folosind comparatoare concomitente potrivite

Konstantinos Tsiakos , Antonios Tsakiris , Georgios Tsibris , Pantazis Voutsinas , Periklis Panagopoulos , Maria Kosmidou , Vasileios Petrakis , Areti Gravvani , Theologia Gkavogianni , Eleftherios Klouras , Konstantina Katrini , Panagiotis Koufargyris , Iro Rapti , Athanassios Karageorgos , Emmanouil Vrentzos, Christina Damoulari , Vagia Zarkada , Chrysanthi Sidiropoulou , Sofia Artemi , Androniki Papapostolou , Evangelos Michelakis , Maria Georgiopoulou , Dimitra-Melia Myrodia , Panteleimon Tsiamalos , Konstantinos Syrigos , George Chrysos , Thomas Nitsotolis , Haralampos Milionis , Garyphallia Poulakou , Evangelos J. Giamarellos-Bourboulisdoi:https://doi.org/10.1101/2020.12.22.20248753Acest articol este o preimprimare și nu a fost revizuit de către colegi [ce înseamnă asta?]. Raportează noi cercetări medicale care nu au fost încă evaluate și, prin urmare, nu ar trebui utilizate pentru a ghida practica clinică.

Abstract

Context Eficacitatea clinică a claritromicinei nu a fost descrisă în COVID-19.

Întrebare de cercetare Este claritromicina orală benefică pentru tratarea pacienților diagnosticați cu COVID-19?

Studiu și metodeUn studiu deschis non-randomizat la 90 de pacienți cu COVID-19 cu severitate moderată a fost efectuat în patru locuri de studiu din Grecia în perioada mai – octombrie 2020. Nouăzeci de participanți cu infecții ale tractului respirator au primit claritromicină 500 mg la fiecare 12 ore timp de 7 zile; alte 90 de controale concomitente cu scor de tendință standard de îngrijire (SOC) au primit azitromicină plus hidroxiclorochină. Obiectivul primar compozit a fost definit pentru pacienții cu infecție a tractului respirator superior ca: (a) nu este necesară readmisia în spital sau (b) lipsa progresiei în infecția tractului respirator inferior și, pentru pacienții cu infecție a tractului respirator inferior, cel puțin Scăderea cu 50% a scorului simptomelor respiratorii la sfârșitul tratamentului (EOT) fără progresia în insuficiență respiratorie severă (SRF).Incidența SRF la testul de vindecare (TOC) în ziua 14 a fost un obiectiv secundar. Pentru pacienții tratați cu claritromicină, au fost evaluate sarcina virală a SARS-CoV-2, biomarkerii, funcția celulelor mononucleare și siguranța; biomarkerii au fost măsurați și în comparatorii SOC.

RezultateObiectivul primar a fost atins la 86,7% dintre pacienții tratați cu claritromicină (95% IC 78,1-92,2%) și 73,3% din comparatorii concomitenti ai SOC (95% IC; 63,4-81,4%). Raportul de șanse pentru obiectivul primar cu tratamentul cu claritromicină în analiza univariată a fost de 2,36 (95% IC 1,09-5,08; P: 0,039). Rezultatele au fost confirmate după analiza de regresie logistică etapizată multivariată (raport de cote 3,30; 95% CI 1,10-9,87; P: 0,033). La vizita TOC, incidența SRF a fost de 12,2% (n = 11; 95% IC 6,9-20,6%) în rândul pacienților tratați cu claritromicină (probabilitate pentru SRF 0,38; 95% IC 0,17-0,84) față de 26,7% (n = 24; IC 95% 18,6-36,6%) în rândul comparatoarelor SOC concomitente (P: 0,023). Utilizarea claritromicinei a fost asociată cu scăderi ale nivelurilor circulante ale proteinei C reactive, ale factorului de necroză tumorală-alfa și ale interleukinei (IL) -6;printr-o creștere a raportului răspunsurilor mononucleare Th1 la Th2; și prin suprimarea sarcinii virale relative a SARS-CoV-2. Nu au fost raportate probleme de siguranță. Pacienții care au început claritromicina în primele cinci zile de la apariția simptomelor au obținut răspunsuri mai bune.

Interpretare Tratamentul cu claritromicină este asociat cu o ameliorare clinică timpurie la pacienții cu COVID-19 moderat. Modularea răspunsurilor Th1 / Th2 este propusă ca mecanism de acțiune.

Înregistrarea proceselor ClinicalTrials.gov, NCT04398004

Declarație de interes concurent

P. Panagopoulos a primit onorarii de la GILEAD Sciences, Janssen și MSD. G. Poulakou a primit subvenții educaționale independente de la Pfizer, MSD, Angelini și Biorad. H. Milionis raportează că a primit onorarii, taxe de consultanță și sprijin non-financiar de la companii de asistență medicală, inclusiv Amgen, Angelini, Bayer, Mylan, MSD, Pfizer și Servier. EJ Giamarellos-Bourboulis a primit onorarii de la Abbott CH, Angelini Italia, InflaRx GmbH, MSD Grecia, XBiotech Inc. și BRAHMS GmbH (Thermo Fisher Scientific); granturi educaționale independente de la AbbVie Inc, Abbott CH, Astellas Pharma Europe, AxisShield, bioMerieux Inc, Novartis, InflaRx GmbH și XBiotech Inc; și finanțare din cadrul programului FrameWork 7 HemoSpec (acordat Universității Naționale și Kapodistrian din Atena),proiectul Horizon2020 Marie-Curie Academy European Sepsis Academy (acordat Universității Naționale și Kapodistriene din Atena) și Horizon 2020 European Grant ImmunoSep (acordat Institutului Elen pentru Studiul Sepsis). Ceilalți autori nu raportează niciun conflict de interese.

Studiu clinic

NCT04398004

Declarație de finanțare

Studiul a fost finanțat de Abbott Product Operations AG. Organismele de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea, efectuarea, analiza și interpretarea datelor și decizia de publicare.

Declarații de autor

Confirm că s-au respectat toate orientările etice relevante și s-au obținut toate aprobările necesare IRB și / sau ale comitetului de etică.

da

Detaliile IRB / organismului de supraveghere care au furnizat aprobarea sau scutirea pentru cercetarea descrisă sunt date mai jos:

Numărul EudraCT 2020-001882-36; Aprobarea Comitetului Național de Etică 45/20; Aprobarea Organizației Naționale pentru Medicamente ISO 36/20; Înregistrare ClinicalTrials.gov NCT04398004

A fost obținut consimțământul necesar pacientului / participantului și au fost arhivate formularele instituționale corespunzătoare.

da

Înțeleg că toate studiile clinice și orice alte studii intervenționale prospective trebuie înregistrate la un registru aprobat de ICMJE, cum ar fi ClinicalTrials.gov. Confirm că un astfel de studiu raportat în manuscris a fost înregistrat și este furnizat ID-ul de înregistrare al procesului (notă: dacă se postează un studiu prospectiv înregistrat retrospectiv, vă rugăm să furnizați o declarație în câmpul ID-ul procesului care să explice de ce studiul nu a fost înregistrat în prealabil) .

da

Am urmat toate liniile directoare adecvate de raportare a cercetărilor și am încărcat listele de verificare relevante ale rapoartelor de cercetare ale rețelei EQUATOR și alte materiale pertinente ca fișiere suplimentare, dacă este cazul.

da

Hârtie în colecția COVID-19 SARS-CoV-2 preimprimări de la medRxiv și bioRxiv

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.22.20248753v1

REMISIE CANCER STOMAC stadiul 4

Bună ziua dl. Cristian Gologan ,

Vă rog să mă iertați că vă scriu abia acum când am din nou nevoie de ajutorul dumneavoastră și nu v-am scris mai devreme ca să vă mulțumesc. Apelez din nou cu încredere deoarece sfatul dvs. a ajutat-o pe sora mea Andreea să se vindece de cancerul la stomac provocat de helicobacter pylori, putându-se observa în cele din urmă la endoscopie, o groapă netedă în locul unde a fost tumoarea de 5 cm.
A folosit în paralel cu remediile pe care ni le-ați scris dvs. și remedii de la panaceum, anume detoxamin praf, curcumin (PN-005), extract din tămâie (PN-001), atașez și revista Detoxamin.

De asemenea a luat si tratamente din cartea Sănătate din Farmacia Domnului a lui Maria Treben ca obligeană, o înghițitură înainte și după masă și alte ceaiuri.
A fost și la clinica Sf.Ioan Botezătorul ( imuno-medica.ro) unde a făcut vitamina C in doze f.mari, curcumin intravenos (doar de câteva ori că era foarte scump) și hipertermie, alfalipoic,oxigenoterapie. Și a fost bine ajungându-se la rezultatele bune despre care v-am scris.
Ulterior, întorcându-se în Franța unde locuiește, a lăsat aceste tratamente și a urmat experimental tratament Beljanski (www.beljanski.info) cu produsele Pao, Rovol și Real Build despre care mi-a spus sora mea că sunt un fel de chimioterapie pe baza de plante, dar tratamentul acesta nu a dat rezultatele dorite sau nu se dovedește suficient de eficient pentru sora mea Andreea astfel încât în timp știind doar sora mea și nașa ei, fără ca noi familia ( tata, mama, frații) să știm, markerii tumorali au crescut foarte mult. Astfel în data de 15.01.2021 la analizele hematologice s-a observat că AG. Carcino Embrionnaire a crescut la valoarea de 45ng/ml în 15.01.2021 față de 11,7 cât era în 4.XI.2020. De asemenea Antigene CA 19-9 a crescut la valoarea de 31U/ml față de 26 cât era în 18.IX.2020. Atașez și rezultatul analizei în fișierul ”2021-01-15-HEMATOLOGIE.jpeg”.

În 17.02.2021 a făcut un Scanner Toraco Abdomeno Pelvian. Rezultatul în original se poate vedea în fișierul „2021-02-17-Scanner Thoraco Abdomino Pelvian.jpeg”. Am făcut traducerea în limba română cu ajutorul soției mele care cunoaște limba franceză.

Am uitat să vă scriu că Andreea mergând la o mănăstire românească din Frana ținut anul trecut cu ajutorul rugăciunilor obștii mănăstirii, postul Sfintelor Paști doar cu apă sfințită primele două săptămâni după care a introdus sucuri Rudolf Breuss.

familia Sasu- arhiva cu documentele clinice are 150 mb si poate fi share uita daca se doreste

marturie cancer metastaze hepatice si pulmonare , in ultima faza , cu ascita,casexie

Buna ziua, tuturor.

Asa cum am spus in cateva comentarii o sa va povestesc experienta mea cu mama diagnosticata cu metastaze hepatice si pulmonare.

Atașez mai jos diagnosticele cu care am scos-o din spital, mentionez ca nu a facut chimioterapie intrucat era foarte slabita, doctorul afirmând că viața ei se poate termina oricand. La externare nu era deplasabila, nu putea inghiti decat 5-6 lingurite de supa, avea greata continua insotita de o sputa spumoasa si o tuse seaca, scaun de culoare negru vascos, dormea mai tot timpul iar durerea de ficat era apăsătoare, urmatoarele 2 luni petrecandu-le doar pe partea dreapta. Am vrut să îi dau hidrazina imediat insa ptr faptul că nu manca era in pericol de hipoglicemie asa ca pentru inceput a facut timp de 2 săptămâni Aminosteril N-hepa, vit. C si B6 IV. In timpul acesta a reușit să înghită cate 2 capsule/zi de ciuperci medicinale, magneziu L-threonate, cate un galbenus de gaina crud de a 2-a zi amestecat cu o lingura de bors crud si cate 100 ml colostru seara. Starea ei s-a îmbunătățit usor dar tot nu putea manca. I-am dat apoi hidrazina, începând cu o capsulă pe zi, am crescut progresiv pana la 3 cap/zi. Dupa 5 zile, greata a dispărut, sputa la fel dar si tusea. In total i-am dat hidrazina timp de 9 zile, după care am hotarat sa nu ii mai dau deoarece am considerat scopul hidrazinei atins si vroiam sa o scot din ascita întrucât era un pericol ptr viata ei iar tensiunea cu greu se tinea in frau plus ca a necesitat de cateva ori aparatul de oxigen. Furosemidul, spironolactona si tot ce are medicina alopata ptr ascita, insuficienta renala n-au niciun efect in stadiul acela grav, ci mai mult complica. Deci fara ele, fără ser fiziologic (sodiu) si fara saruri Ringer. Cu citratul de potasiu picioarele mamei s-au dezumflat dupa 1 zi de administrare iar la o saptamana era dezumflat tot corpul mai putin palma stanga care a cedat dupa a 2-a saptamana. De asemenea ii faceam masaj al intregului corp cu ulei esential de tamaie (cateva pic in ulei de cocos). Atunci am constat cu durere cat era mama de slaba, avea 49.5 kg.. In perioada aceea i-am refacut analizele facute in spital plus altele pe care le vroiam eu pentru a-mi face o idee de necesarul corpului ei. Rezultatele au iesit foarte proaste iar cunoscutii tot nu ii dadeau vreo sansa. De exemplu calprotectina era 1500. Au urmat apoi clisme cu cafea care s-au dovedit miraculoase pentru ficatul mamei, acesta relaxandu-se dupa fiecare procedură (se dezumfla cate putin) si unul cate unul a inceput sa ia toate suplimentele pe care le-am considerat necesare ptr ea plus ceai verde, bicarbonat de sodiu, lamaie, verdeturi, condimente pentru a alcaliniza corpul. Pentru sucuri de legume nu era pregătit corpul datorita instabilității glicemiei asa ca m-am rezumat pe fiert si salate. Si cand începusem să adaug nucile si semințele, mama s-a hotărât ca nu mai vrea sa manance legume ci vrea brânză, carne, gratare. Ea nu știa atunci ce are. In toata aceasta perioada toata lumea ma îndemna să nu o mai chinui si sa ii dau ce pofteste dar nu am putut să renunț sa incerc sa o salvez. Totusi cand ea mi-a zis ca nu mai vrea legume am fost de acord ca timp de o lună sa ii fac tot ce poftește cu condiția să ia în continuare tot protocolul de suplimente. Asa ca timp de o lună s-a bucurat de proteina animală iar seara i se facea insulina insa nimic nu s-a schimbat în starea ei, nu se putea ridica din pat. Nimic!! Dupa o lună m-a întrebat ce are si i-am spus. Nu a fost mirată, cica ii spuseseră din spital…După acel moment mama a vrut tot ce i-am dat cu mare bucurie. După 2 săptămâni mergea singurica in jurul patului. La 3 starea afara in curte, la masa. A urmat bai de bicarbonat de sodiu si sulfat de magneziu, miscare pe stepper, masaj, o dieta low carb, legume fierte, coapte, in salate, germeni, cu condimente (chimen, turmeric, oregano, cimbru), ardei iute la fiecare masa, ghimbir, cure de detox cu usturoi, ” oil pulling”, in cure toamna si primavara consuma lapte batut de bivolita, diverse nuci si seminte hidratate in prealabil ( 12 buc de samburi amari de caisa/zi, chia, in, susan, chimen negru, pudră de roscove, cuisoare, scorțișoara), ulei de masline, cocos, avocado, unt clarifiat sau ghee. Carbohidrati consuma doar naut, quinoa, amarant, si ocazional, in prezent cand glicemia este stabilă mananca mămăligă si cartof copt. Ocazional ou proaspăt, aproape crud. Carne deloc. Am omis sa va spun ca escarele cu care a venit din spital s-au vindecat foarte repede cu crema de smirna de la Laur med iar una dintre ele formată pe cartilajul urechii drepte a trecut in 3-4 zile cu propolis si suc proaspăt de rostopasca. Cicatridina mult recomandată, poate ca ati vazut ca are aluminiu si alte prostii care nu ii trebuiesc omului in acel moment. La sfârșitul lunii martie mama face 1 an de când s-a externat. Mai are doar o singură tumoare pe ficat, si ea redusă, toate analizele au revenit la normal, tensiunea este normala, glicemia stabila, si totul fara niciun medicament. Doctorul ecograf care i-a urmărit evolutia a rămas blocat, neputandu-si ascunde uimirea. Sper ca povestea mea sa ofere o imagine pozitivă celor aflați în stadii terminale iar apartinatorilor sa nu renunțe la cei aflați în suferință. Am vrut să scot în evidență ca suplimentele singure nu pot face minuni daca nu sunt susținute de ceea ce mâncăm si ca rezolvarea se poate gasi in lucruri simple. Trebuie doar sa ne cunoastem pe noi înșine și să spunem „da” atunci când trebuie.

Acesta este protocolul pe care il urmeaza mama:

Magneziu L-threonate

Ciuperci medicinale(turkey tail, sun Mushroom, maitake, cordyceps, lion’s mane, reishi, shitake)+astragalus

N-acetil-cisteina

acid alfa lipoic

omega 3

coenzima q10

L-glutathione

Antioxivita

vit E + seleniu b6 ( pyridoxal 5′ phosphate)

zinc bisglycinate

b3 (niacin)

citrat de potasiu

vit D3 +k2

vit C(liposomal sodium ascorbate)

resveratrol

milk tristle armurariu

MSM+turmeric+boswelia

artemisin

In perioadele critice ale mamei Dumnezeu mi-a scos în cale oameni frumosi care mi-au oferit info prețioase și cărora le mulțumesc! (Cristian Gologan si Katy Parvou)♥️

am sters analizele si scanarile din motive de confidentialitate- le regasiti partial in linkul de mai jos

cancer san cu metastaze cerebrale pus in remisie cu tamaie(Boswellia Serrata)

O pacienta de 39 de ani se prezinta la urgenta cu dureri de cap si stari de greata. Cu un an inainte fusese operata de cancer de san, HER 2+, stadiul 1 si pana in momentul prezentarii in urgenta, a facut tratament cu trastuzamab. I se face un CT si i se descopera multiple metastaze cerebrale inoperabile. Incepe tratamentul cu capecitabine si radioterapie, fara nici o imbunatatire in urmatoarele 2 saptamani. Incepe sa ia boswellia serrata (tamaie), 3x800mg/zi. Dupa 10 saptamani de tratament i se face din nou un CT si se descopera ca metastazele au disparut complet. Continua cu boswellia serrata si este in remisie 4 ani, dupa care ii apar metastaze oasoase.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001517/

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

Începând din 12 februarie, aveam:  34 de studii ,  5 rezultate ale testelor ,   14 meta-analize și recenzii ,   46 de observații ,   30 de recomandări ,   45 de asociații ,   84 de speculații ,   39 de videoclipuri  vezi și COVID-19 și Vitamina D:   guverne , probleme de   sănătate ,   spitale ,   Dark Skins ,   Toți cei 11 factori de risc sunt asociați cu pagini cu Vit D scăzute ,   Virus recent

Actualizări recente de top pentru vitamina D și COVID-19
Imagine

Intervenţie

Intervenție Trial Rezumat Tabel
ECV COVID-19
Detalii privind # 5 = COVIT-TRIAL 27 decembrie
Notă:> 70% din RCT folosind vitamina D pentru a lupta COVID-19 utilizează cel puțin 100.000 UI în timpul primei săptămâni
ECA pentru COVID-19

Rezultate de încercare

Metaanalize de viruși și recenzii sistematice
Observați – Este mai puțin probabil să vă infectați

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/COVID_less

Observați – severitate redusă / deces

MORTALITATE ȘI virus (actualizat automat):

Recomandări de dozare a vitaminei D pentru COVID-19

Unii oameni doreau sisteme imunitare îmbunătățite, așa că au luat mai multă vitamina D.


COVID-19 asociat cu vitamina D scăzută

Nivelurile de vitamina D sunt mai mici la cei care au testat pozitiv pentru COVID-19 – Nutrienți 09 mai

Speculație

__faceți clic aici pentru a vedea speculațiile anterioare

VIDEO și PODCASTS


Grupuri care ignoră în mod activ posibilitatea vitaminei D.

  • Inițiativa Wellcome-Gates COVID-19 Accelerator interzice în mod expres finanțarea pentru vitamine .


De ce / cum tratează vitamina D și previne virusulFișierul nu a fost găsit.

URL scurt pentru această secțiune = https://is.gd/covitamind


Creat de administrator . Ultima modificare: vineri 12 februarie 2021 20:09:17 GMT-0000 de către administrator . (Versiunea 603)COVID-19 tratat cu vitamina D – studii, rapoarte, videoclipuri

29531 vizitatori, ultima modificare 12 februarie 2021, Copiați adresa URL

 Printer Friendly PDF această pagină! Urmați această pagină pentru actualizări

  •  Link-uri către această pagină

Această pagină se află în următoarele categorii (# de articole din fiecare categorie)Știri de top 815Virus 506Editați | ×ComentariiDosare 25

Fișiere atașate

IDNumecometariuÎncărcatmărimeaDescărcări
15003 vit D Feb 7.pngadmin 07 februarie 2021 17:13229,07 Kb881
14991 c19 începând cu 5 februarie .jpgadmin 05 februarie 2021 23:30131,21 Kb1090
14616 3 săptămâni sample.jpgadmin 26 noiembrie 2020 11:35250,40 Kb12324
14572 India COVID Nov.jpgadmin 14 noiembrie 2020 12:4850,51 Kb14988
14275 PD Vit D risk.jpgadmin 06 septembrie 2020 14:5537,15 Kb18983
14141 Progesteron COVID-19.jpgadmin 09 aug, 2020 12:1635,29 Kb17190
14057 Corelație vs timp.jpgadmin 19 iulie 2020 18:1982,32 Kb19821
14056 COVID 41 de ani 80 Holick.jpgadmin 18 iulie 2020 21:4778,65 Kb20905
13978 Histograma Phil.jpgadmin 03 iulie 2020 11:3448,39 Kb21668
13962 Decese în Marea Britanie vs sezon.jpgadmin 28 iunie 2020 14:0645,92 Kb22602
13961 Rata mortalității ca parte a pacienților cu COVID.jpgadmin 28 iunie 2020 13:4027,45 Kb22539
13904 India Video virgula clipped.jpgadmin 09 iunie 2020 20:4631,71 Kb26163
13893 India Video virgulă.jpgadmin 08 iunie 2020 11:5980,25 Kb26042
13889 Terapia cea mai ieftină.jpgadmin 07 iunie 2020 13:23152,90 Kb26299
13888 India Video.jpgadmin 07 iunie 2020 12:5375,95 Kb250
13878 Comenzi masculine și COVID.jpgadmin 03 iunie 2020 14:1542,47 Kb27014
13871 Decese italiene vs IL-6.jpgadmin 01 Iun, 2020 01:2227,26 Kb27531
13866 Cota vs jurnalul ratei de transmisie.jpgadmin 28 mai 2020 02:1557,98 Kb28197
13865 UV vs death.jpgadmin 28 mai 2020 02:1552,74 Kb28280
13835 Letter.jpgadmin 21 mai 2020 11:5131,60 Kb31414
13801 două pandemii.jpgadmin 12 mai 2020 02:4642,55 Kb34015
13800 Rolul Llie.jpgadmin 10 mai 2020 20:0638,47 Kb34558
13798 Test COVID Vitamina D.jpgadmin 09 mai 2020 21:2317,66 Kb35464
13789 Ușor sever.jpgadmin 05 mai 2020 19:2416,58 Kb37335
13785 Rol anti-viral Vit D.jpgadmin 02 mai 2020 22:5967,46 Kb41227

https://vitamindwiki.com/COVID-19+treated+by+Vitamin+D+-+studies%2C+reports%2C+videos

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533