Arhive

LDN doza mica naltrexina si doza mare vitamina C IntraVenos anticancer

Experiența clinică publicată a LDN în oncologie

Khan [1] a prezentat un raport de caz de tratament cu succes al carcinomului adenoid chistic al limbii cu LDN și vitamina D3. Rogosnitzky și colab. [14] Au prezentat două cazuri pediatrice de hepatoblastom tratate cu rezecție chirurgicală și LDN care demonstrează o modalitate sigură și terapeutică promițătoare. Primul caz are mai mult de zece ani de supraviețuire fără boală, iar al doilea caz mai mult de cinci ani de supraviețuire fără boală.

Un grup de medici naturisti din Arizona [15] a prezentat 3 cazuri de carcinoame pancreatice tratate cu acid alfa-lipoic (ALA) intravenos 300 până la 600 mg două zile pe săptămână și LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare plus un regim triplu antioxidant de ALA oral. 600 mg pe zi, seleniu 200 mcg de două ori pe zi și silimarină 300 mg de patru ori pe zi. Prima pacientă s-a îmbunătățit serologic, fizic și simptomatic cu un PET negativ, markeri tumorali CEA normali și CA 19-9 și trăind 39 de luni după diagnostic. A doua pacientă s-a îmbunătățit și ea cu creșterea în greutate și studii imagistice și serologice negative la cinci luni de la vizita ei inițială, dar apoi și-a terminat tratamentul și a expirat la 14 luni după diagnosticul inițial. Al treilea caz a avut simptome mai bune și inclusiv analgezice fără durere și fără durere.

Un grup a raportat unsprezece cazuri din Franța [16] și toți pacienții nu au reușit chimioterapia standard și li s-au oferit doar îngrijiri paliative de către oncologii lor. Statutul lui Karnofsky era între 50 și 60 de ani, cu o speranță de viață între două și șase luni. Două au fost cancer pulmonar, doi de colon, unul ovarian, unul esofagian, unul sarcom uterin, unul la ficat, unul la parotidă, unul la prostată și altul un loc primar necunoscut. Aceștia au fost tratați cu o combinație de acid lipoic 600 mg IV, hidroxicitrat 500 oral de trei ori pe zi și LDN 5 mg oral la culcare. Regimul nu a avut toxicitate, iar bolile au fost fie stabile, fie foarte lent progresive, deși două dintre ele au expirat. Deci, studiul sugerează că țintirea metabolismului cancerului cu LDN și ALA poate fi o opțiune rezonabilă pentru pacienții cu boală avansată.

Un studiu cu 10 pacienți cu cancer renal metastatic [17], care au progresat cu un tratament imunoterapeutic anterior doar cu IL-2, au fost tratați cu aceleași doze de IL-2 (6 milioane lU/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână pentru 4 săptămâni) plus o administrare orală de NTX în doză de 100 mg la fiecare 2 zile. Răspunsul clinic a constat dintr-un răspuns parțial la 1 și o boală stabilă la 5 pacienți, în timp ce ceilalți 4 pacienți au progresat. Prin urmare, procentul de boală neprogresivă a fost de 6/10 (60%). Mai mult, creșterea medie a limfocitelor obținută în timpul IL-2 plus NTX a fost semnificativ mai mare (P<0,05) decât cea obținută în timpul tratamentului anterior cu IL-2 în monoterapie.

Literatura medicală a cazurilor de cancer tratate cu LDN și HDIVC

Am revizuit literatura medicală prin intermediul http://www.pubmed. com și un singur caz găsit cu HDIVC și LDN. Berkson și Calvo Riera[18] au descris o situație a unui pacient cu carcinom renal în stadiul IV tratat cu HDIVC 25 până la 50 g, în fiecare dimineață și IV ALA 300 până la 600 mg în fiecare după-amiază după o masă la clinică plus LDN 4,5 mg la culcare, protocol de terapie orală triplă antioxidantă din august 2010. După o săptămână de terapie, a început să se simtă mai bine decât mai târziu, dar până în ianuarie 2011, a îngrășat 8 kilograme, cu o imagine clinică mai bună și studii imagistice în serie (scanari PET/CT și CT). scan) în 2013, 2014, 2015 și 2017. El continuă în viață fără nicio dovadă de boală și în stare bună de sănătate pe protocolul său la momentul publicării.

Experiența noastră

Până acum avem 5 cazuri care utilizează LDN la pacienții cu cancer din 2015, dintre care 3 sunt femei și 2 sunt bărbați. Vârsta variază de la 48 la 85 de ani, cu o vârstă medie de 70, dar 67 pentru femei și 74 pentru bărbați. Un bărbat este din SUA și o femeie este din America de Sud, deși restul sunt din Puerto Rico. Cele trei femele au adenocarcinoame ductale infiltrante. Unul primește terapie hormonală neoadjuvantă cu Tamoxifen 20 mg oral pe zi plus HDVC 50 g pe săptămână, urmat apoi de 25 g lunar cu LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare. În prezent, primește tratament cu răspuns excelent și regresie tumorală. Ea refuză să se opereze deoarece tumora ei aproape dispăruse. Celelalte, două cazuri au fost tratate intens înainte. Cel mai mic a primit regimul adjuvant TAC urmat de Tamoxifen, dar a avut o boală metastatică recurentă la oase și plămâni, m-a vizitat pentru o a doua opinie pentru Regimul Integrativ și a primit Gemcitabină IV plus Fulvestrant IM cu acid zoledronic IV împreună cu Regimul Integrativ de LDN 4,5 mg pe cale orală la culcare și HDIVC 25 gm IV săptămânal, apoi odată atinsă remisiunea clinică și radiologică după 6 luni de la diagnosticarea recidivei, a fost menținută pe LDN și HDIVC (25 gm IV lunar) care continuă. Cea mai în vârstă pacientă are boală canceroasa triplu negativă în stadiul IV și nu a reușit la taxani, antraciclină și carboplatin de către un alt oncolog. În prezent, ia Pembrolizumab, HDIVC 25 g la fiecare 2 săptămâni plus LDN 4,5 mg zilnic. Sue tolerează cu o toxicitate minimă și o stare de performanță excelentă. Un pacient de sex masculin are cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la ganglionii limfatici pelvini și retroperitoneali care nu au reușit la Abirateron și Prednison și este în prezent în regimul integrativ de LDN 4,5 mg pe zi plus vitamina C orală 4000 zilnic. Nu are dureri, se îngrașă, cu o stare de performanță excelentă. Al doilea pacient de sex masculin are carcinom cu celule scuamoase de sinus piriform (cancer de cap și gât) avansat local, care a primit inițial un regim de chimioradioterapie, dar un alt oncolog și nu l-a finalizat din cauza efecte secundare moderate până la severe. El refuză mai mult tratament ca precum și intervenția chirurgicală, dar a acceptat Regimul Integrativ al LDN și HDIVC. A luat LDN 4,5 mg pe zi plus vitamina C 50 g IV la fiecare 2 cu un răspuns clinic și radiologic excelent timp de 6 luni de la prima vizită la noi.

Concluzie

LDN și HDIVC sunt un regim integrativ promițător pentru pacienții cu cancer, așa cum este demonstrat de literatura medicală revizuită și de experiența noastră. Aceasta este a doua lucrare care a arătat eficacitatea combinației și ar trebui să fie utilizată mai frecvent în practicile noastre de Oncologie Integrativă nu nici în cazurile avansate ca terapie paliativă, ci și ca terapie neoadjuvantă. Combinația face celulele canceroase mai susceptibile la modalitățile anticancerigene și le aduce o calitate mai bună a vieții și o stare de performanță mai bună. Am încurajat medicii să vadă potențialul clinic terapeutic dezvăluit de echipa noastră și de alți cercetători.


O nouă strategie neuroimunoterapeutică de interleukină-2 subcutanată în doză mică plus antagonist opioid cu acțiune prelungită naltrexonă la pacienții cu cancer metastatic care progresează numai cu interleukină-2

Paolo Lissoni 1Fabio Malugani Veronica Bordin Ario Conti George Maestroni Gabriele TanciniAfilieri extinde

  • PMID: 12080288

Abstract

Obiective: Progresele recente în cunoașterea psihoneuroimunologiei au arătat că mai multe substanțe neuroactive, inclusiv neurohormoni și neuropeptide, pot exercita efecte imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda varietății mari de potențiale interacțiuni neuroimune, în prezent putem recunoaște două sisteme neuroendocrine majore care exercită o funcție neuroimunomodulatorie fiziologică, constând din glanda pineală și sistemul opioid cerebral, asigurate de efecte imunostimulatoare și respectiv imunosupresoare. Studii recente în oameni au demonstrat posibilitatea de a amplifica activitatea biologică a IL-2, principala citokină anticanceroasă, prin indolii pineali.

Materiale și metode: Prezentul studiu a fost realizat pentru a obține câteva rezultate preliminare la om cu privire la posibilele efecte imunomodulatoare ale inhibării activității opioide a creierului de către un antagonist opioid cu acțiune prelungită, naltrexona (NTX). Studiul a fost efectuat pe 10 pacienți cu cancer renal metastatic, care au progresat într-un ciclu imunoterapeutic anterior cu IL-2 în monoterapie. Pacienții au fost tratați cu aceleași doze de IL-2 (6 milioane lU/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) plus o administrare orală de NTX la o doză de 100 mg la fiecare 2 zile.

Rezultate: Răspunsul clinic a constat dintr-un răspuns parțial la 1 și o boală stabilă la 5 pacienți, în timp ce ceilalți 4 pacienți au progresat. Prin urmare, procentul de boală neprogresivă a fost de 6/10 (60%). Mai mult, creșterea medie a limfocitelor obținută în timpul IL-2 plus NTX a fost semnificativ mai mare (P<0,05) decât cea obținută în timpul tratamentului anterior cu IL-2 singur.

Concluzii: Acest studiu arată că o blocare a sistemului opioid al creierului, care joacă un rol imunosupresor fiziologic, poate îmbunătăți efectele anticancer ale IL-2 la om.

Articole similare

Terapie imunoendocrină cu interleukină-2 subcutanată în doză mică plus melatonină a tumorilor endocrine local avansate sau metastatice

P Lissoni 1S Barni G Tancini E Mainini F Piglia GJ Maestroni Un LewinskiAfilieri extinde

Abstract

Dovezi recente au arătat că tumorile endocrine sunt sub o reglare endocrină și imună și că bioterapiile cu interferon sau octreotida analogului somatostatinei cu acțiune prelungită pot fi eficiente în controlul creșterii tumorii și simptomatologiei clinice. În cadrul bioterapiilor tumorilor, interleukina-2(IL-2) pare să joace un rol esențial în răspunsul imun antitumoral. În ciuda rolului său antitumoral important, foarte puține studii au fost efectuate pentru a investiga posibila utilizare a IL-2 în tratamentul tumorilor endocrine avansate. Toxicitatea sa potențială ar reprezenta principalul factor limitator pentru experimentele clinice cu IL-2. Studiile noastre anterioare au arătat că hormonul pineal melatonina (MLT) poate amplifica activitatea antitumorală a IL-2, fie prin mecanisme imunomodulatoare, fie printr-o activitate citostatică directă prin inhibarea producţiei de factor de creştere tumorală. Pe această bază, am efectuat un studiu pilot de fază II cu IL-2 în doză mică plus MLT la 14 pacienți cu tumori endocrine netratabile din cauza bolii diseminate, lipsei de răspuns la bioterapiile sau chimioterapiile standard anterioare sau tumori pentru care nu există o terapie eficientă. este disponibil. Cancerele tiroidiene, tumorile carcinoide și pancreatice endodrine au fost cele mai frecvente neoplasme. IL-2 a fost administrată la 3 milioane UI/zi sc la 20:00 timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, corespunzător unui ciclu. MLT a fost administrat pe cale orală la 40 mg/zi la ora 20:00 în fiecare zi. La pacienții neprogresați, un al doilea ciclu a fost administrat după o perioadă de repaus de 21 de zile. Pacienții au fost considerați evaluabili atunci când au primit cel puțin un ciclu complet, iar 12 pacienți au fost pe deplin evaluabili. Conform criteriilor OMS, un răspuns parțial a fost obținut la 3/12 (25%) pacienți (tumoare carcinoidă: 1; tumoră pulmonară neuroendocrină: 1; tumoră cu celule insulare pancreatice: 1). Un alt pacient cu gastrinom a avut o reducere de peste 50% a markerilor tumorali. Toxicitatea a fost scăzută la toți pacienții. Acest studiu preliminar sugerează că imunoterapia cu doze mici de IL-2 în asociere cu hormonul pineal MLT poate constitui o nouă terapie bine tolerată și potențial activă a tumorilor endocrine avansate netratabile.

Rezultatele biologice și clinice ale unei neuroimunoterapii cu interleukină-2 și hormonul pineal melatonină ca tratament de primă linie în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate

Br J Cancer. 1992 iulie; 66(1): 155–158.doi:  10.1038/bjc.1992.234

PMC1977913PMID: 1322155

P. Lissoni , E. Tisi , S. Barni , A. Ardizzoia , F. Rovelli , R. Rescaldani , D. Ballabio , C. Benenti , M. Angeli , G. Tancini

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Cancerul pulmonar non-mici cu celule metastatice (NSCLC) rămâne încă o boală netratabilă, iar rolul jucat de chimioterapie nu a fost încă definit. Noile strategii imunoterapeutice, cum ar fi interferonul și IL-2, par a fi, de asemenea, mai puțin eficiente, deoarece determină în general doar o stabilizare a bolii. Pe baza rezultatelor experimentale anterioare care sugerează o acțiune sinergică între IL-2 și neurohormonul pineal melatonina (MLT), a fost început un studiu pentru a evalua eficacitatea clinică și toxicitatea unei combinații neuroimunoterapeutice constând din IL-2 plus MLT ca primă linie. terapia în NSCLC metastatic. Studiul a inclus 20 de pacienți (adenocarcinom: 10; carcinom cu celule epidermoide: 7; carcinom cu celule mari: 3). MLT a fost administrat oral în doză de 10 mg zi-1 la ora 20:00 în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de debutul administrării IL-2. IL-2 a fost administrat subcutanat în doză de 3 x 10(6) UI m-2 la fiecare 12 ore timp de 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, corespunzător unui ciclu de imunoterapie. La pacienții care au răspuns sau la cei cu boală stabilă, a fost administrat un al doilea ciclu după o perioadă de repaus de 21 de zile. 

Un răspuns parțial a fost obținut la 4/20 (20%) pacienți. Alți zece pacienți au avut o boală stabilă (50%), în timp ce ultimii șase pacienți au progresat. 

Toxicitatea a fost scăzută în toate cazurile.

 Acest studiu arată că terapia neuroimunoterapeutică cu IL-2 și hormonul pineal MLT poate reprezenta un nou tratament eficient și bine tolerat în NSCLC metastatic, cu rezultate comparabile cu cele obținute prin chimioterapie, dar cu o aparentă toxicitate biologică mai scăzută. Text complet

Textul integral este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale tipărite. Obțineți o copie imprimabilă (fișier PDF) a articolului complet (742K) sau faceți clic pe imaginea unei pagini de mai jos pentru a căuta pagină cu pagină. Link-uri către PubMed sunt, de asemenea, disponibile pentru Referințele Selectate .

155

156

157

158

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Este posibil să nu fie lista completă de referințe din acest articol.

  • Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transm. Neural. 1981; 52 (4):269–279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bordignon C, Villa F, Allavena P, Introna M, Biondi A, Avallone R, Mantovani A. Inhibarea activității natural killer de către macrofagele bronhoalveolare umane. J Immunol. 1982 august; 129 (2):587–591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigașe activat de limfokine. Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași naturali de către limfocite din sângele periferic uman autologe activate cu interleukina 2. J Exp Med. 1 iunie 1982; 155 (6):1823–1841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hansen HH. Cancer pulmonar fără celule mici avansat: a trata sau a nu trata? J Clin Oncol. 1987 noiembrie; 5 (11):1711–1712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hill SM, Blask DE. Efectele melatoninei hormonului pineal asupra proliferării și caracteristicilor morfologice ale celulelor canceroase de sân umane (MCF-7) în cultură. Cancer Res. 1 noiembrie 1988; 48 (21):6121–6126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Huber C, Batchelor JR, Fuchs D, Hausen A, Lang A, Niederwieser D, Reibnegger G, Swetly P, Troppmair J, Wachter H. Producția de neopterină asociată cu răspunsul imun. Eliberarea din macrofage în primul rând sub controlul interferonului gamma. J Exp Med. 1 iul 1984; 160 (1):310–316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Efectele endocrine și imune ale terapiei cu melatonina la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5):789–795. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lissoni P, Brivio F, Barni S, Tancini G, Cattaneo G, Archili C, Conti A, Maestroni GJ. Neuroimunoterapie a cancerului uman cu interleukină-2 și neurohormonul melatonină: eficacitatea acestuia în prevenirea hipotensiunii. Anticancer Res. 1990 noiembrie-dec; 10 (6):1759–1761. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lissoni P, Tisi E, Brivio F, Barni S, Rovelli F, Perego M, Tancini G. Creșterea nivelului seric al receptorului interleukin-2 solubil și al neopterinei în timpul imunoterapiei cancerului cu interleukină-2. Eur J Cancer. 1991; 27 (8):1014–1016. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Rolul glandei pineale în imunitate. Sinteza circadiană și eliberarea melatoninei modulează răspunsul anticorpilor și antagonizează efectul imunosupresor al corticosteronului. J Neuroimmunol. 1986 noiembrie; 13 (1):19–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Minuto F, Del Monte P, Barreca A, Alama A, Cariola G, Giordano G. Dovezi pentru stimularea mitogenă autocrină prin somatomedin-C/factorul de creștere asemănător insulinei I pe o linie celulară stabilită de cancer pulmonar uman. Cancer Res. 1 iul 1988; 48 (13):3716–3719. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, Chang AE, Avis FP, Leitman S, Linehan WM, Robertson CN, Lee RE, Rubin JT, et al. Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare. N Engl J Med. 9 apr 1987; 316 (15):889–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Smythe GA, Stuart MC, Lazarus L. Stimularea și suprimarea activității somatomedinei de către serotonină și melatonină. Experienta. 15 noiembrie 1974; 30 (11):1356–1357. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un studiu randomizat al imunoterapiei cu interleukină-2 subcutanată în doză mică plus melatonină vs chimioterapie cu cisplatină și etoposidă ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate

P Lissoni 1S Meregalli V Fossati F Paolorossi S Barni G Tancini F FrigerioAfilieri extinde

Abstract

Scopuri și context: Rolul terapeutic al chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat este controversat din cauza acțiunii sale potențial dăunătoare asupra apărării împotriva cancerului gazdei. Dimpotrivă, IL-2 pare să prelungească timpul de supraviețuire prin îmbunătățirea stării imune, chiar dacă este în general mai puțin eficientă în determinarea regresiei tumorii în NSCLC. Studiile noastre anterioare au sugerat posibilitatea creșterii sensibilității tumorii la IL-2 prin administrarea concomitentă de neurohormoni imunomodulatori, cum ar fi hormonul pineal melatonina (MLT). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea imunoterapiei cu IL-2 în doză mică plus MLT față de chimioterapie în NSCLC avansat.

Metode: Studiul a inclus 60 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic, care au fost randomizați pentru a primi imunoterapie sau chimioterapie. Imunoterapia a constat din IL-2 (3 milioane UI/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și MLT (40 mg/zi oral în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de IL-2); la pacienții care nu progresează, un al doilea ciclu a fost repetat după o perioadă de repaus de 21 de zile, apoi au fost supuși unei perioade de întreținere constând într-o săptămână de terapie în fiecare lună până la progresie. Chimioterapia a constat în cisplatină (20 mg/m2) și etoposidă (100 mg/m2)/zi intravenos timp de 3 zile; ciclurile de chimioterapie au fost repetate la fiecare 21 de zile până la progresie.

Rezultate: Nu a fost obținut niciun răspuns complet. Un răspuns parțial a fost obținut la 7/29 de pacienți tratați cu chimioterapie și la 6/31 de pacienți care au primit chimioterapie. Diferența nu a fost semnificativă. În schimb, perioada medie fără progresie și supraviețuirea procentuală la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați cu chimioterapie. Toxicitatea a fost substanțial mai mică la pacienții cărora li s-a administrat imunoterapie decât la cei cărora li sa administrat chimioterapie.

Concluzii: Acest studiu randomizat a arătat că imunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT este o terapie mai bine tolerată și mai eficientă în ceea ce privește timpul de supraviețuire decât chimioterapia care conține cisplatină la pacienții afectați de NSCLC avansat.

Articole similare

Efectele imune ale imunoterapiei preoperatorii cu interleukină-2 subcutanată în doză mare versus neuroimunoterapia cu interleukină-2 în doză mică plus neurohormonul melatonină la pacienții cu tumori ale tractului gastrointestinal

P Lissoni 1F Brivio O Brivio L Fumagalli F Gramazio M Rossi G Emanuelli G Alderi F LavoratoAfilieri extinde

  • PMID: 8553906

Abstract

Imunosupresia indusă de intervenții chirurgicale ar putea influența interacțiunile tumoră/gazdă la pacienții cu cancer tratați chirurgical. Studiile anterioare au arătat că terapia preoperatorie cu doze mari de IL-2 poate neutraliza limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale. Mai mult, studiile experimentale au demonstrat că neurohormonul imunomodulator melatonina (MLT) poate amplifica activitatea IL-2 și poate reduce doza necesară pentru activarea sistemului imunitar. Pe această bază, am comparat efectele imune ale terapiei prechirurgicale cu IL-2 în doză mare în raport cu cele obținute cu neuroimunoterapie preoperatorie constând din IL-2 în doză mică plus MLT. Studiul a inclus 30 de pacienți cu tumori ale tractului gastrointestinal, care au fost randomizați pentru a fi supuși numai unei intervenții chirurgicale, sau intervenție chirurgicală plus o bioterapie preoperatorie cu IL-2 în doză mare (18 milioane UI/zi subcutanat timp de 3 zile) sau IL-2 în doză mică (6 milioane UI/zi subcutanat timp de 5 zile) plus MLT (40 mg/zi oral). ). Pacienții au fost operați în 36 de ore de la întreruperea IL-2. Ambele IL-2 plus MLT au fost capabile să prevină limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale. Cu toate acestea, numărul mediu de limfocite, limfocite T și limfocite T helper observate în ziua 1 a perioadei postoperatorii a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 plus MLT decât la cei care au primit IL-2 singur. Mai mult, toxicitatea a fost mai mică la pacienții tratați cu IL-2 și MLT. Acest studiu biologic arată că atât imunoterapia cu IL-2 în doză mare, cât și neuroimunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT preoperator sunt bioterapii tolerate, capabil să neutralizeze limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale la pacienții cu cancer. Mai mult, studiul ar sugera că neuroimunoterapia poate induce un efect mai rapid asupra modificărilor imune postoperatorii în ceea ce privește monoterapia doza mare IL-2.

Articole similare

Un studiu randomizat de interleukină-2 subcutanată cu doze mici plus melatonină versus îngrijire de susținere numai la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează sub 5-fluorouracil și folați

S Barney 1P Lissoni M Cazzaniga La Ardizzoia S Meregalli V Fossati L Fumagalli F Brivio G Tancini

Abstract

Chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) și folați reprezintă terapia standard de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, în timp ce în prezent nu există un tratament convențional de a doua oară. Datorită importanței sale în generarea unui răspuns imun anticancer eficient, interleukina-2 (IL-2) ar putea constitui o nouă terapie promițătoare a cancerului de colon avansat. În general, IL-2 poate determina regresiile tumorale în cancerul de colon numai atunci când este administrată în doze mari toxice. Studiile noastre preliminare au arătat că hormonul pineal melatonina poate amplifica activitatea IL-2, care devine activă și la doze mici în mai multe histotipuri tumorale. Pe baza, am efectuat un studiu clinic pentru a evalua impactul dozei mici de IL-2 plus melatonină asupra timpului de supraviețuire în cancerul de colon metastatic, care a progresat ca răspuns la 5-FU plus folați. Studiul a inclus 50 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, care nu au răspuns sau au progresat după răspunsul inițial la chimioterapie de primă linie cu 5-FU și folați. Pacienții au fost randomizați pentru a primi îngrijiri de susținere singure sau IL-2 subcutanat cu doze mici (3 milioane UI/zi timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) plus melatonină (40 mg/zi oral). Nu a avut loc o regresie spontană a tumorii la pacienții cărora li s-a administrat numai îngrijire de susținere. Un răspuns parțial a fost obținut la 3/25 de pacienți tratați cu imunoterapie. Supraviețuirea procentuală la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați numai cu îngrijire de susținere (9/25 vs. 3/25, p < 0,05).

Articole similare

Siguranța interleukinei-2 recombinate subcutanate cu doze mici: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

Abstract

Interleukina-2 recombinată intravenoasă cu doză standard (rIL-2) este indicată pentru tratamentul unor subtipuri de cancer; cu toate acestea, evenimentele adverse severe, inclusiv tromboembolismul venos (TEV), pot complica administrarea acestuia. rIL-2 subcutanat cu doze mici este studiată pentru gestionarea bolilor mediate imun, deoarece poate modula răspunsul imunologic prin țintirea specifică a reglementării T (T reg) celule; important, ar trebui să provoace mai puține sau deloc complicații. În această revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate controlate (RCT) de fază II-III, am investigat siguranța dozei mici (<6 milioane de unități internaționale [MIU]/zi) și a dozei ultra-scăzute (≤1 MIU). /zi) rIL-2 pentru evenimente adverse severe (gradul III-V), cu accent pe TEV. Au fost analizate datele a 1321 de pacienți din 24 de studii clinice randomizate: 661 de pacienți au fost randomizați în brațul rIL-2 (pe lângă standardul de îngrijire) și 660 de pacienți au fost randomizați doar la standard de îngrijire sau placebo. Două studii au raportat rate mai mari de trombocitopenie în brațul cu doză mică de rIL-2. Dozele ultra-scăzute de rIL-2 au fost raportate a fi bine tolerate în 6 studii cu o rată neglijabilă de evenimente adverse severe. Evenimentele TEV simptomatice nu au fost raportate în niciunul dintre brațele de studiu (diferență de risc absolut 0% [IC 95% -0,1%; +0,1%]).

Introducere

Interleukina 2 (IL-2) este necesară pentru activarea, creșterea și diferențierea mai multor familii de celule imune, inclusiv limfocite T, limfocite B și celule natural killer (NK) 1 , 2 . IL-2 recombinantă umană (rIL-2), proteina înalt purificată utilizată în practica clinică, are aceeași activitate biologică a moleculei native 3 . Principalele indicații actuale ale rIL-2 includ tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice și melanomului 4 , 5 , pentru care se recomandă regimuri intravenoase cu doze mari (de exemplu, peste 50 de milioane de unități internaționale [MIU]/8 ore) 6 .

În ultimii ani, a devenit clar că efectele imunologice ale rIL-2 sunt dependente de doză. Administrarea subcutanată de rIL-2 în doză mică sau ultra-scăzută (de exemplu, sub 5,4 MUI la fiecare 8 ore, sau o doză cumulată sub 52,5 MUI) exercită efecte imunologice distinctive in vivo , care pot beneficia nu numai pacienților cu cancer pentru care -doza rIL2 este deja indicata, dar si grupe selectate de pacienti cu alte afectiuni. De fapt, rIL-2 cu doze mici și ultra-scăzute afectează menținerea și proliferarea celulelor regulatoare T funcționale (T reg ) cu efecte aparent pozitive asupra evoluției bolilor mediate imun, cum ar fi diabetul de tip I 7 , lupusul eritematos sistemic 8 ,9 , trombocitopenie imună 10 , vasculită indusă de virusul hepatitei C (VHC) 11 și alte boli autoimune 12 . Mai mult, celulele T reglatoare, care depind de nivelurile IL-2, ar putea influența pozitiv procesul de rezoluție a trombului după tromboembolismul venos acut (TEV) 13 , 14 .

Au fost ridicate îngrijorări serioase privind siguranța în legătură cu utilizarea IL-2 în doze mari, care s-a raportat că poate provoca evenimente tromboembolice acute, inclusiv TEV 15 , 16 , precum și tromboză venoasă cardiacă, cerebrală și hepatică 17 , 18 , 19 . , după cum se raportează și în monografia produsului 20 . În studiul Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Trial (ESPRIT), raportul de risc pentru evenimentele arteriale și venoase cu IL-2 administrat pe lângă terapia antiretrovială (vs. numai terapia antiretrovială) a fost de 2,80 (interval de încredere 95% [95). % CI] 1,53–5,15) cu rate la patru luni de 8,6% și 3,7%, respectiv 16. Cel mai frecvent tip de eveniment a fost tromboza venoasă profundă, care a apărut la 10 (2,1%) și respectiv 2 (0,5%) pacienți 16 . Într-o perspectivă fiziopatologică, un astfel de risc crescut în evenimentele trombotice se explică prin faptul că IL-2 poate crește aderența plachetară 21 și poate activa calea intrinsecă de coagulare 22 . Mai mult, modelele animale sugerează că rIL-2 inhibă expresia și activitatea citocromilor și transportatorilor implicați în absorbția și metabolismul anticoagulantelor orale 23 , 24 . Alte evenimente adverse severe (EA) raportate la pacienții cărora li s-au administrat doze mari de rIL-2 includ sindromul de scurgere capilară, sepsisul și reacțiile autoimune 20 .

În schimb, constatările preliminare sugerează că rIL-2 cu doze mici poate fi mai bine tolerat și caracterizat prin rate mai scăzute de AE ​​în comparație cu doze mai mari 25 . Cu toate acestea, în absența unei evaluări cuprinzătoare a siguranței sale, administrarea rIL-2 în scopuri de cercetare la pacienții diagnosticați cu afecțiuni caracterizate printr-un risc intrinsec ridicat de evenimente adverse severe și tromboembolism venos ar trebui să fie precaută 26 . În revizuirea noastră sistematică și meta-analiză, am investigat siguranța administrării subcutanate de rIL-2 cu doze mici sau ultra-scăzute la oameni.

Rezultate

În revizuirea noastră sistematică, am căutat în literatura de specialitate și am meta-analizat rezultatele studiilor controlate randomizate de fază II-III în care pacienții au fost desemnați să primească fie rIL-2 pe lângă standardul de îngrijire, fie doar standardul de îngrijire.

Selecția studiului

În urma strategiei de căutare predefinite și după eliminarea înregistrărilor duplicate, căutarea noastră în literatură a identificat 1.672 de înregistrări. Au fost selectate un total de 24 de articole , după evaluarea full-text 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 42 , 45 , 46 , 47 , 48 ,49 , 50 . Fig.  S1 suplimentară rezumă procesul de selecție a studiilor și motivele excluderii studiului. Căutarea de studii clinice randomizate nepublicate pe această temă a dus la evaluarea a 79 de studii suplimentare care au fost înregistrate în baza de date ( http://www.clinicaltrials.gov ): cu toate acestea, niciunul dintre ele nu a îndeplinit criteriile de includere, deoarece erau singuri. -studii de braț (n = 45), nerandomizate (n = 10), au folosit o doză mare de rIL-2 (n = 11), au studiat o altă expunere (n = 4) sau au fost deja publicate și incluse în studiul nostru ( n = 9).

Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității

Dimensiunea eșantionului din cele 24 de studii incluse a variat de la 10 la 241 de pacienți pentru un număr total de 1.321 de pacienți înrolați 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37, 9 , 36 , 37 , 38 , 38 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50: dintre aceștia, 661 au fost randomizați pentru a primi rIL-2 în doză mică (pe lângă standardul de îngrijire) și 660 doar standardul de îngrijire sau placebo. Un studiu a inclus pacienți cu boală autoimună (diabet zaharat de tip 1) 33 , opt studii s-au concentrat pe pacienți cu cancer activ (de obicei în stadiul II sau mai mare) 36 , 38 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 49 și 15 studii înrolate pacienți cu boli infecțioase, mai des de virusul imunodeficienței umane (HIV) (n = 11) 27 , 28 , 31 , 32 , 35 , 37 ,39 , 45 , 47 , 48 , 50 . Timpul mediu de urmărire a variat între 7 și 973 de zile.

Deși doza terapeutică de rIL-2 pentru indicațiile aprobate (carcinom renal și melanom) este calculată pe baza greutății (kg) sau a suprafeței corporale (m 2 ), 19 din cele 24 de studii incluse în revizuirea noastră au utilizat o doză mică fixă ​​de rIL -2, variind de la 0,33 MIU/zi la 6 MIU/zi. Cea mai mare doză zilnică de rIL-2 (6 MUI/zi) a fost administrată în trei studii care au înrolat pacienți HIV pozitivi 28 , 32 , 50 și într-un studiu pe pacienți cu melanom 41 . Patru studii au administrat diferite doze de rIL-2 28 , 29 , 30 , 31 . Caracteristicile generale detaliate ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 .Tabelul 1 Caracteristicile generale ale studiilor incluse.

Masa de dimensiuni complete

Evaluarea calității și a riscului de părtinire a arătat că trei studii au fost clasificate la un risc scăzut de părtinire 33 , 34 , 43 . Riscul de părtinire a selecției nu a fost detectat doar în unul dintre studiile incluse, din cauza modului în care participanții au fost examinați pentru eligibilitate și înrolați 47 . Deoarece majoritatea studiilor incluse au fost studii deschise, lipsa orbirii participanților și a personalului a avut un risc mare sau neclar de părtinire; cu toate acestea, orbirea rezultatului a fost efectuată în mod corespunzător în mai mult de 50% din studii. Riscul de rezultat incomplet a fost evaluat ca fiind scăzut în aproximativ 50% dintre studiile incluse, în timp ce am evaluat riscul de părtinire de raportare selectivă ca fiind ridicat în 50% dintre studiile incluse (Tabelul  2 și Fig. S2 ).Tabelul 2 Rezumatul riscului de părtinire pentru evaluarea efectelor adverse severe.

Masa de dimensiuni complete

Siguranța rIL-2

Din cele 24 de studii incluse, 14 (58%) nu au raportat EA de gradul III-V nici în brațul de intervenție, nici în brațul de control 27 , 28 , 29 , 30 , 33 , 34 , 36 , 39 , 40 , 41 , 42 , 45 , 46 , 49 . În opt studii, nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic între brațul de intervenție și cel de comparare 32 , 35 , 37 , 38 , 43 , 47 , 48 ,50 . Niciunul dintre studiile incluse nu a raportat complicații majore ale sângerării. Două studii au raportat rate mai mari de trombocitopenie în rândul pacienților tratați cu rIL-2. Într-unul dintre aceste studii, care a fost efectuat la pacienți cu HIV, trombocitopenia a fost raportată numai în brațul rIL-2 31 ; în celălalt studiu, care a fost efectuat la pacienții cu cancer pulmonar, a fost raportat în ambele brațe, cu o rată semnificativ mai mare statistic în brațul rIL-2 44 . Rezumatul EA de gradul III-V este prezentat în Tabelul  3 .Tabelul 3 Evenimente adverse severe raportate (gradul III-IV-V).

Masa de dimensiuni complete

Un total de șase studii au investigat efectele unei doze ultra-scăzute de rIL-2 (≤1 MIU/zi) 27 , 33 , 34 , 36 , 46 , 48 . Dintre aceștia, doi nu au raportat niciun AE 27 , 36 , care au fost raportate în studiile de urmărire pe termen lung să apară în proporții similare în rIL-2 și placebo sau comparator. Reacțiile locale la locurile de injectare au fost cele mai frecvent raportate EA de gradul I-II în două studii, cu o prevalență de 50% până la 100% în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip I și respectiv tuberculoză 33 , 34 . Alte reacții au inclus sindrom asemănător gripei, cefalee și dispnee (Tabel suplimentar S1 ).

Niciunul dintre studiile intervenționale incluse nu a raportat complicații tromboembolice. Prin urmare, diferența de risc absolut cumulat între brațul rIL-2 și controale a fost în esență 0 (95% CI: -0,1%; +0,1%) (Figura suplimentară  S3 ). Pentru a minimiza riscul de subraportare, am contactat toți cei 17 autori corespondenți ai articolelor de cercetare incluse pentru care adresa de e-mail era disponibilă 27 , 28 , 31 , 32 , 33 , 34 , 36 , 37 , 38 , 39 , 41 . , 43 , 44 , 46 ,47 , 48 , 49 : șapte dintre ei au putut să revizuiască retrospectiv formularele și datele de raport de caz din studiu și au confirmat că nu au fost observate evenimente tromboembolice (număr total de 626 de pacienți din acele studii) 34 , 39 , 41 , 43 , 44 , 47 , 49 . Zece autori nu au răspuns la e-mailurile noastre sau adresa lor de e-mail nu mai era activă.

Discuţie

Revizuirea noastră sistematică și meta-analiză a rezultatelor studiilor clinice de fază II-III au arătat că utilizarea subcutanată de rIL-2 cu doze mici în plus față de standardul de îngrijire este bine tolerată și nu pare să crească riscul de apariție a tromboemboliei. evenimente la pacienții cu diferite afecțiuni, în special HIV, tuberculoză, boli autoimune sau cancer. Profilul de siguranță al rIL-2 a apărut deosebit de favorabil atunci când rIL-2 a fost administrat în doză ultra-scăzută. Două studii au raportat o posibilă asociere a rIL-2 cu trombocitopenia după mai multe cicluri de tratament în populații cu un risc intrinsec mai mare pentru această complicație, cum ar fi pacienții cu cancer sau HIV.

Deoarece rIL-2 poate extinde selectiv populațiile de limfocite T, a fost testat experimental într-un număr de boli cronice, inclusiv infecții cronice sau cancere, în care activarea celulelor T joacă un rol fiziopatologic și posibil terapeutic. Lipsa inițială a constatărilor pozitive i-a determinat pe cercetători să crească progresiv dozele și, în această perspectivă, o serie de studii intervenționale au fost efectuate cu mai bine de două decenii în urmă. Cu toate acestea, această abordare a condus la o rată și severitate mai mare a EA, fără câștiguri semnificative în ceea ce privește eficacitatea 51. Recent, s-a observat că aceasta ar fi putut fi o abordare înșelătoare: dozele mari de rIL-2 sunt mai mult decât suficiente pentru a satura atât receptorul rIL-2 cu afinitate înaltă, cât și pe cel intermediar, dar conduc și la eliberarea masivă de proinflamator. citokine şi declanşează direct sindromul de scurgere capilară 52 . În schimb, dozele ultra-scăzute de rIL-2 par suficiente pentru a declanșa expansiunea limfocitelor T reg , probabil din cauza afinității sale pentru componentele receptorului heterotrimeric rIL-2, dozele mai mari nu oferă valoare adăugată 53 , 54 .. Această expansiune celulară ar putea fi relevantă din punct de vedere clinic: un studiu uman recent a sugerat că administrarea de doze mici de rIL-2 la pacienții cu lupus eritematos sistemic activ modifică proporțiile celulelor de memorie efectoare T ( efector T ) și T reg , ceea ce, la rândul său, reduce boala. activitatea 55 ; iar studiile pe animale au arătat că o expansiune și o activare selectivă a limfocitelor T reg , așa cum este realizată de rIL-2 ultra-scăzut, poate influența rezoluția trombului 13 . În această perspectivă, descoperirea noastră că rIL-2 cu doze ultra-scăzute este sigură pare promițătoare în vederea unor studii viitoare la pacienții cu sau cu risc de TEV.

Deși am agregat toate datele disponibile privind siguranța dozei mici de rIL-2, trebuie recunoscut numărul limitat de pacienți individuali din analizele noastre, ceea ce poate împiedica interpretarea clinică a rezultatelor. Acest lucru este inevitabil din cauza noutății conceptului de doză mică de rIL-2 și pentru că indicațiile propuse includ boli relativ rare. În revizuirea noastră sistematică, raportarea selectivă a fost cea mai proeminentă sursă de părtinire. Ne-am concentrat mai degrabă asupra efectelor adverse decât asupra rezultatelor de eficacitate ale studiilor; evenimentele trombotice venoase, în special, s-au dovedit a fi adesea subraportate în studiile randomizate 56. În consecință, am încercat să minimizăm acest risc contactând direct toți autorii studiilor incluse în revizuirea noastră sistematică și cerând confirmarea faptului că nu a avut loc niciun eveniment de interes. Trebuie remarcat faptul că nu am meta-analiza ratele generale ale AE, deoarece studiile au variat substanțial în ceea ce privește natura și severitatea bolilor studiate, precum și în evaluarea AE, prevenind astfel orice interpretare semnificativă a rezultatelor grupate. Datele extrase despre toate AE au arătat că trombocitopenia a fost singurul AE sever (grad III sau mai mare) raportat cu rate semnificativ mai mari în doze mici de rIL-2 decât martorii la pacienții cu HIV: 4% vs 0% și la pacienții cu cancer pulmonar: 25,5% față de 9,9% 31 , 44. Ambele studii au fost efectuate pe populații de pacienți cu un risc inițial foarte mare de trombocitopenie din cauza bolilor primare, în special în cazul HIV 57 . Acest AE specific nu a fost observat în studiile care au utilizat rIL-2 cu doze ultra-scăzute (Tabelul suplimentar  S1 ) 27 , 33 , 34 , 36 , 46 , 48 . Până când sunt disponibile dovezi suplimentare în acest sens, trebuie luată în considerare monitorizarea regulată a hemogramelor atunci când este planificată administrarea rIL-2 la pacienții cu risc mai mare de trombocitopenie.

În concluzie, utilizarea rIL-2 subcutanată cu doze mici sau ultra-scăzute nu pare să fie asociată cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase în studiile controlate randomizate. Administrarea de rIL-2 în doză mică poate fi considerată sigură pentru utilizarea clinică și experimentală la om, deoarece a fost observată o rată generală scăzută de evenimente adverse severe, în special dacă este administrată în doze ultra-scăzute. Este, totuși, rezonabil să se monitorizeze numărul de trombocite la pacienții cu risc de trombocitopenie, de exemplu în prezența cancerului activ sau HIV, în special dacă sunt avute în vedere mai multe cicluri de tratament cu rIL-2.

Metode

Selecția studiului

Căutarea sistematică a fost efectuată în MEDLINE (prin PubMed), Google Scholar, baza de date a „ http://www.clinicaltrials.gov ” și în baza de date Cochrane Collaboration, de la început până pe 7 aprilie ., 2018, fără restricții de limbă. Strategia de căutare completă este disponibilă ca material suplimentar. Am completat această căutare prin revizuirea manuală a referințelor articolelor preluate, a lucrărilor de revizuire relevante, a documentelor de ghid și a literaturii gri. Autorii studiilor selectate au fost contactați prin poștă electronică în cazul în care a existat ambiguitate cu privire la datele originale și pentru a primi confirmare cu privire la metodele de evaluare a AE, precum și a caracteristicilor AE raportate. După eliminarea duplicatelor, titlurile și rezumatele articolelor au fost verificate independent de doi recenzori (SHM și MJ) pentru eligibilitate; dezacordurile au fost rezolvate de un al treilea evaluator (SB). Prezenta revizuire a fost efectuată în conformitate cu metodologia de declarație a articolelor de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și metaanalize (PRISMA).58 .

Strategia de căutare

Am inclus studii revizuite de colegi care îndeplinesc următoarele criterii:

  • Populația de studiu compusă din adulți înscriși într-un studiu randomizat controlat de fază II-III care investighează efectele rIL-2 asupra parametrilor de laborator surogat, asupra rezultatelor clinice sau ambele și administrate pentru oricare dintre următoarele indicații: (i) infecție virală sau bacteriană , (ii) cancer solid sau (iii) boală autoimună activă.
  • Intervenție : rIL-2 subcutanat administrat într-o doză mică în plus față de standardul de îngrijire. Doza mică de rIL-2 a fost definită printr-o doză totală zilnică care nu depășește 6 MUI și/sau o doză cumulată care nu depășește 60 MUI, conform definiției de rIL-2 cu doză mică furnizată de Klatzmann și Abbas 25 .
  • Comparator : standard de îngrijire singur (sau placebo).
  • Rezultate primare : EA (clasare conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse) care includ TEV acut, definit ca tromboză venoasă profundă simptomatică diagnosticată obiectiv, embolie pulmonară sau alte tromboze majore (tromboză venoasă cerebrală, tromboză splanhnică, tromboză de cateter central, de asemenea) ca sângerare majoră 59 ;
  • Durata urmăririi : așa cum este specificat în articolul original. Dacă au fost administrate mai multe cicluri, accentul principal a fost pus pe primul ciclu de tratament cu rIL-2.
  • Designul studiului : studii controlate randomizate de fază II sau III.

Extragerea datelor

Textele complete ale tuturor studiilor incluse au fost preluate prin intermediul bibliotecii Universității Johannes Gutenberg din Mainz sau prin contactarea autorilor. Din studiile incluse au fost extrase următoarele informații: anul publicării, caracteristicile inițiale ale pacienților, dimensiunea eșantionului, durata urmăririi, boala pentru care au fost tratați pacienții, procedura de înregistrare a AE, intervenții inclusiv doza administrată, rata de rezultatele studiului. Am extras date cu privire la AE severe (de exemplu, gradul III sau mai mare) care includ evenimente hemoragice majore. În plus, ne-am concentrat asupra evenimentelor tromboembolice. Am predefinit o analiză de subgrup concentrându-se pe studiile care adoptă o doză ultra-scăzută de rIL-2 (≤1 MIU/zi).

Evaluarea calitatii

Doi recenzori (MJ și SB) au evaluat în mod independent calitatea și riscul de părtinire în conformitate cu criteriile recomandate de Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor Versiunea 5.1.0 60 . Detalii suplimentare cu privire la acest proces sunt furnizate ca material suplimentar. În plus, am evaluat în mod specific riscul de părtinire pentru evaluarea și raportarea AE, așa cum este recomandat de Grupul Cochrane pentru Metode de Efecte Adverse 60 , 61 . A fost evaluată prezența următorilor itemi: descrierea metodei utilizate pentru evaluarea AE, excluderea pacienților din analiza AE și prezența datelor numerice pe grupe de intervenție.

analize statistice

S-a extras numărul de subiecți care au dezvoltat rezultatul de interes; dacă nu a fost înregistrat niciun caz, autorii au fost contactați pentru confirmare. Ne-am bazat pe datele din articolele originale atunci când autorii nu au răspuns. Diferențele de risc și IC de 95% pentru dezvoltarea TEV au fost calculate pentru toate studiile separat și ulterior grupate folosind modelul cu efecte aleatoare Mantel-Haenszel. Eterogenitatea rezultatelor dintre studii a fost testată cu măsura I 2 , care descrie procentul de variație totală între studii care se datorează mai degrabă eterogenității decât întâmplării (valorile I 2 > 50% indică un nivel substanțial de eterogenitate). Review Manager a fost folosit pentru a pune în comun datele (RevMan; versiunea 5.3 pentru Windows; Copenhaga: Centrul Cochrane Nordic, Cochrane Collaboration, 2014).

Disponibilitatea datelor

Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale cu informații suplimentare).

Referințe

  1. Watson, J., Mochizuki, D. & Gillis, S. Factori de creștere a celulelor T: interleukina 2. Immunol Today 1 , 113–117, https://doi.org/10.1016/0167-5699(80)90047-X (1980).Articol CAS PubMed Google Academic 
  2. Gaffen, SL & Liu, KD Prezentare generală a funcției interleukinei-2, producție și aplicații clinice. Cytokine 28 , 109–123, https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.06.010 (2004).Articol CAS PubMed Google Academic 
  3. Doyle, MV, Lee, MT și Fong, S. Comparația activităților biologice ale interleukin-2 (125) recombinant uman și interleukin-2 nativ. J Biol Response Mod 4 , 96–109 (1985).CAS PubMed Google Academic 
  4. Hotte, S., Waldron, T., Canil, C. & Winquist, E. Interleukin-2 în tratamentul cancerului renal nerezecabil sau metastatic: o revizuire sistematică și ghid de practică. Can Urol Assoc J 1 , 27–38 (2007).PubMed PubMed Central Google Academic 
  5. Petrella, T. şi colab . Interleukina-2 cu un singur agent în tratamentul melanomului metastatic: o revizuire sistematică. Cancer Treat Rev 33 , 484–496, https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2007.04.003 (2007).Articol CAS PubMed Google Academic 
  6. Rosenberg, SA IL-2: prima imunoterapie eficientă pentru cancerul uman. J Immunol 192 , 5451–5458, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1490019 (2014).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  7. Hulme, MA, Wasserfall, CH, Atkinson, MA și Brusko, TM Rolul central al interleukinei-2 în diabetul de tip 1. Diabet 61 , 14–22, https://doi.org/10.2337/db11-1213 (2012).Articol CAS PubMed Google Academic 
  8. Neely, J. & von Scheven, E. Anemia hemolitică autoimună și trombocitopenia autoimună în lupusul eritematos sistemic cu debut în copilărie: actualizări privind patogeneza și tratamentul. Curr Opin Rheumatol 30 , 498–505, https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000523 (2018).Articol CAS PubMed Google Academic 
  9. von Spee-Mayer, C. şi colab . Interleukina-2 în doză mică corectează selectiv defectele celulelor T reglatoare la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Analele bolilor reumatismale 75 , 1407–1415, https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207776 (2016).Articol CAS Google Academic 
  10. Zhang, J. şi colab . Potențialul terapeutic al IL-2 în doză mică în trombocitopenia imună: o analiză a 3 cazuri. Cytometry B Clin Cytom 94 , 428–433, https://doi.org/10.1002/cyto.b.21601 (2018).Articol CAS PubMed Google Academic 
  11. Saadoun, D. şi colab . Răspunsuri reglatoare ale celulelor T la interleukină-2 în doză mică în vasculita indusă de VHC. N Engl J Med 365 , 2067–2077, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105143 (2011).Articol CAS PubMed Google Academic 
  12. Rosenzwajg, M. şi colab . Efectele imunologice și clinice ale interleukinei-2 în doză mică asupra a 11 boli autoimune într-un singur studiu clinic deschis. Analele bolilor reumatice , https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-214229 (2018).Articol PubMed Google Academic 
  13. Luther, N. şi colab . Activarea celulelor T din memoria efectorului înnăscut reglează inflamația peretelui venos post-trombotic și rezoluția trombului. Circ Res 119 , 1286–1295, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309301 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  14. Prochaska, JH şi colab . Tromboza venoasă profundă acută suprimă funcția efectoră a celulelor T periferice. Br J Haematol , https://doi.org/10.1111/bjh.15192 (2018).Articol PubMed Google Academic 
  15. Amato, RJ, Morgan, M. & Rawat, A. Studiu de fază I/II al talidomidei în combinație cu interleukina-2 la pacienții cu carcinom cu celule renale metastatic. Cancer 106 , 1498–1506, https://doi.org/10.1002/cncr.21737 (2006).Articol CAS PubMed Google Academic 
  16. Group, I.-ES şi colab . Terapia cu interleukină-2 la pacienții cu infecție HIV. N Engl J Med 361 , 1548–1559, https://doi.org/10.1056/NEJMoa0903175 (2009).Articol Google Academic 
  17. Junghans, RP, Manning, W., Safar, M. & Quist, W. Tromboza cardiacă biventriculară în timpul perfuziei cu interleukina-2. N Engl J Med 344 , 859–860, https://doi.org/10.1056/nejm200103153441118 (2001).Articol CAS PubMed Google Academic 
  18. Hotton, KM şi colab . Un studiu de fază Ib/II cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și interleukina-2 pentru pacienții cu carcinom renal cu metastaze pulmonare: un caz de tromboză letală a sistemului nervos central. Cancer 88 , 1892–1901 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  19. Nagafuchi, S. şi colab . Sindromul Budd-Chiari și plasmocitomul asociat cu virusul Epstein-Barr (EBV) la un pacient cu infecție cronică activă cu EBV. Investigatorul clinic 72 , 883–886 (1994).Articol CAS PubMed Google Academic 
  20. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. MONOGRAFĂ PRODUS PROLEUKIN (aldesleukin) Interleukin-2 pulbere liofilizată 22 milioane UI/fiolă. (2014).
  21. Edwards, MJ şi colab . Interleukina 2 induce în mod acut aderența plachetară și neutrofil-endotelială și scurgerea macromoleculară. Cercetarea cancerului 52 , 3425–3431 (1992).CAS PubMed Google Academic 
  22. Fleischmann, JD, Shingleton, WB, Gallagher, C., Ratnoff, OD & Chahine, A. Fibrinoliză, trombocitopenie și anomalii de coagulare care complică imunoterapia cu doze mari de interleukină-2. Jurnalul de medicină de laborator și clinică 117 , 76–82 (1991).CAS PubMed Google Academic 
  23. Hosten, B. şi colab . Efectul tratamentului cu interleukină-2 asupra farmacocineticii imatinibului, exprimării P-gp și BCRP la șoareci. Anticancer Drugs 21 , 193–201, https://doi.org/10.1097/CAD.0b013e3283349913 (2010).Articol CAS PubMed Google Academic 
  24. Di Minno, A. şi colab . Anticoagulante orale vechi și noi: alimente, medicamente pe bază de plante și interacțiuni medicamentoase. Blood Rev 31 , 193–203, https://doi.org/10.1016/j.blre.2017.02.001 (2017).Articol CAS PubMed Google Academic 
  25. Klatzmann, D. & Abbas, AK Promisiunea terapiei cu interleukină-2 în doze mici pentru bolile autoimune și inflamatorii. Nat Rev Immunol 15 , 283–294, https://doi.org/10.1038/nri3823 (2015).Articol CAS PubMed Google Academic 
  26. Kearon, C. şi colab . Clasificarea pacienților ca având tromboembolism venos provocat sau neprovocat: îndrumări de la SSC al ISTH. J Thromb Haemost 14 , 1480–1483, https://doi.org/10.1111/jth.13336 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  27. Amendola, A. şi colab . Scăderea expresiei CD95 pe celulele T naive de la persoane infectate cu HIV care urmează terapie antiretrovială foarte activă (HAART) și influența administrării de doze mici de IL-2. Grupul de studiu din Irhan. Imunologie clinică și experimentală 120 , 324–332 (2000).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Arno, A. şi colab . Eficacitatea interleukinei-2 subcutanate cu doze mici pentru tratarea virusului imunodeficienței umane avansate de tip 1 la persoanele cu celule T CD4 </=250/microL și încărcătură virală plasmatică nedetectabilă. J Infect Dis 180 , 56–60, https://doi.org/10.1086/314831 (1999).Articol CAS PubMed Google Academic 
  29. Artillo, S. şi colab . Trial controlat, dublu-orb, randomizat al tratamentului cu interleukina-2 al hepatitei cronice B. J Med Virol 54 , 167-172 (1998).Articol CAS PubMed Google Academic 
  30. Bruch, HR şi colab . Tratamentul hepatitei cronice B cu interferon-alfa-2b și interleukina-2. Journal of hepatology 17 , S52–S55, https://doi.org/10.1016/S0168-8278(05)80424-6 (1993).Articol PubMed Google Academic 
  31. Carr, A. şi colab . Interleukina-2 intravenoasă continuă în ambulatoriu sau interleukina-2 modificată cu polietilen glicol subcutanat la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane: un studiu randomizat, controlat, multicentric. Grupul de studiu australian IL-2. J Infect Dis 178 , 992–999 (1998).Articol CAS PubMed Google Academic 
  32. De Paoli, P. şi colab . Modificări ale funcției timice la pacienții HIV pozitivi tratați cu terapie antiretrovială foarte activă și interleukina-2. Clin Exp Immunol 125 , 440-446 (2001).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  33. Hartemann, A. şi colab . Interleukină 2 în doză mică la pacienții cu diabet zaharat de tip 1: un studiu de fază 1/2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 1 , 295–305, https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70113-X (2013).Articol CAS PubMed Google Academic 
  34. Johnson, JL şi colab . Studiu randomizat al interleukinei-2 adjuvante la adulți cu tuberculoză pulmonară. Am J Respir Crit Care Med 168 , 185–191, https://doi.org/10.1164/rccm.200211-1359OC (2003).Articol PubMed Google Academic 
  35. Lalezari, JP şi colab . Interleukină-2 subcutanată zilnică cu doze mici în combinație cu terapia antiretrovială foarte activă la pacienții HIV+: un studiu controlat randomizat. HIV Clin Trials 1 , 1–15, https://doi.org/10.1310/T5FR-8JPX-0NEF-XDKD (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  36. Li, Y. şi colab . Administrarea de interleukină-2 după mastectomie radicală modificată în terapia cancerului de sân crește celulele T reglatoare periferice. Int J Clin Exp Med 8 , 7816–7822 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  37. Losso, MH şi colab . Un studiu randomizat, controlat, de fază II, care compară doze crescânde de interleukină-2 subcutanată plus antiretrovirale versus antiretrovirale singure la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane cu număr de celule CD4+ >/=350/mm3. J Infect Dis 181 , 1614–1621, https://doi.org/10.1086/315430 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  38. Mantovani, G. şi colab . Chimio-(imuno-)terapie neo-adjuvantă a carcinomului avansat de cap și gât cu celule scuamoase: un studiu multicentric, de fază III, randomizat care compară cisplatină +5-fluorouracil (5-FU) cu cisplatină +5-FU + interleukina 2 recombinantă. Cancer Immunol Immunother 47 , 149-156 (1998).Articol MathSciNet CAS PubMed Google Academic 
  39. Marchetti, G. şi colab . Terapie adjuvantă cu interleukină-2 intermitentă prelungită cu doze mici: Rezultatele unui studiu randomizat la pacienții pozitivi cu virusul imunodeficienței umane cu insuficiență imunitară avansată. Journal of Infectious Diseases 186 , 606–616, https://doi.org/10.1086/342479 (2002).Articol CAS PubMed Google Academic 
  40. Nichols, PH şi colab . Modularea perioperatorie a imunității celulare la pacienții cu cancer colorectal. Imunologie clinică și experimentală 94 , 4–10 (1993).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  41. Nicholson, S. şi colab . Un studiu randomizat de fază II a SRL172 (Mycobacterium vaccae) +/- interleukina-2 în doză mică în tratamentul melanomului malign metastatic. Melanoma Res 13 , 389–393, https://doi.org/10.1097/01.cmr.0000056252.56735.1a (2003).Articol CAS PubMed Google Academic 
  42. Perillo, A. şi colab . Administrarea în doză mică de interleukină-2 plus G-CSF/EPO precoce după transplantul autolog de PBSC: efecte asupra recuperării imune și a activității NK într-un studiu prospectiv la femeile cu cancer de sân și ovarian. Transplant de măduvă osoasă 30 , 571–578, https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1703687 (2002).Articol CAS PubMed Google Academic 
  43. Procopio, G. şi colab . Sorafenib cu interleukina-2 vs sorafenib singur în carcinomul cu celule renale metastatic: studiul ROSORC. Br J Cancer 104 , 1256–1261, https://doi.org/10.1038/bjc.2011.103 (2011).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  44. Ridolfi, L. şi colab . Chimioterapia cu sau fără interleukină-2 în doză mică în cancerul pulmonar fără celule mici: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat de fază III. Int J Oncol 39 , 1011–1017, https://doi.org/10.3892/ijo.2011.1099 (2011).Articol CAS PubMed Google Academic 
  45. Ruxrungtham, K. şi colab . Un studiu randomizat, controlat de 24 de săptămâni al interleukinei-2 subcutanate intermitente la pacienții infectați cu HIV-1 din Thailanda. SIDA 14 , 2509–2513 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  46. Shen, H. şi colab . Efectele benefice ale interleukinei umane recombinate adjuvante-2 pentru tuberculoza multirezistentă. Arch Med Sci 11 , 584–590, https://doi.org/10.5114/aoms.2015.52362 (2015).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. Smith, KA şi colab . Imunoterapia cu vaccin canarypox și interleukină-2 pentru infecția cu HIV-1: încheierea unui studiu randomizat. PLoS Clin Trials 2 , e5, https://doi.org/10.1371/journal.pctr.0020005 (2007).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Vogler, MA şi colab . Interleukina-2 subcutanată în doză mică zilnică adăugată la terapia cu un singur sau dublu nucleozid în infecția cu HIV nu protejează împotriva declinului celulelor T CD4(+) și nu îmbunătățește alți indici ai funcției imune: Rezultatele unui studiu clinic randomizat controlat (ACTG 248) ). Jaids-J Acq Imm Def 36 , 576–587, https://doi.org/10.1097/00126334-200405010-00005 (2004).Articol CAS Google Academic 
  49. Woodson, EM şi colab . Evaluarea toxicității interleukinei-2 sistemice în doză mică administrată împreună cu un vaccin peptidic pentru melanom. J Immunother 27 , 380–388 (2004).Articol CAS PubMed Google Academic 
  50. Zanussi, S. şi colab . Modificări imunologice în sângele periferic și în țesutul limfoid după tratamentul subiecților infectați cu HIV cu terapie antiretrovială foarte activă (HAART) sau HAART + IL-2. Imunologie clinică și experimentală 116 , 486–492 (1999).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Rosenberg, SA Interleukin-2 și dezvoltarea imunoterapiei pentru tratamentul pacienților cu cancer. Jurnalul de cancer de la Scientific American 6 (Suppl 1), S2–7 (2000).PubMed Google Academic 
  52. Waldmann, TA Rolurile comune și contrastante ale IL2 și IL15 în viața și moartea limfocitelor normale și neoplazice: implicații pentru terapia cancerului. Cercetarea imunologică a cancerului 3 , 219–227, https://doi.org/10.1158/2326-6066.Cir-15-0009 (2015).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Ito, S. şi colab . Doza ultra-scăzută de interleukina-2 promovează funcția de modulare imună a celulelor T reglatoare și a celulelor ucigașe naturale la voluntari sănătoși. Terapie moleculară: jurnalul Societății Americane de Terapie Genetică 22 , 1388–1395, https://doi.org/10.1038/mt.2014.50 (2014).Articol CAS Google Academic 
  54. Tang, Q. Fereastra terapeutică a interleukinei-2 pentru bolile autoimune. 64 , 1912–1913, https://doi.org/10.2337/db15-0188%J Diabet (2015).
  55. El, J. şi colab . Tratamentul cu doze mici de interleukină-2 modulează selectiv subseturile de celule T CD4(+) la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Medicina naturii 22 , 991–993, https://doi.org/10.1038/nm.4148 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  56. Stuijver, DJ și colab . Subraportarea evenimentelor trombotice venoase și arteriale în studiile clinice randomizate: o meta-analiză. Intern Emerg Med 10 , 219–246, https://doi.org/10.1007/s11739-014-1168-2 (2015).Articol PubMed Google Academic 
  57. Franchini, M., Veneri, D. & Lippi, G. Trombocitopenie și infecții. Examinare expertă a hematologiei 10 , 99–106, https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1271319 (2017).Articol CAS PubMed Google Academic 
  58. Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J. & Altman, DG Articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. Ann Intern Med 151 , 264–269, w264 (2009).Articol PubMed Google Academic 
  59. Schulman, S. & Kearon, C. Subcomitetul pentru Controlul Anticoagulării al, S., Comitetul de Standardizare al Societății Internaționale pe, T. & Haemostasis. Definirea hemoragiei majore în investigațiile clinice ale medicamentelor antihemostatice la pacienții neoperatori. J Thromb Haemost 3 , 692–694, https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x (2005).Articol CAS PubMed Google Academic 
  60. Higgins, JP şi colab . Instrumentul Cochrane Collaborations pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate. BMJ 343 , d5928, https://doi.org/10.1136/bmj.d5928 (2011).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  61. Loke, YK, Price, D. & Herxheimer, A. Recenzii sistematice ale efectelor adverse: cadru pentru o abordare structurată. Metodologia cercetării medicale BMC 7 , 32, https://doi.org/10.1186/1471-2288-7-32 (2007).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Această activitate a SHM, CB, LV, SK, QK și SB este susținută de Ministerul Federal German al Educației și Cercetării (BMBF 01EO1003 și 01EO1503).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Centrul pentru Tromboză și Hemostază (CTH), Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaSeyed Hamidreza Mahmoudpour, Marius Jankowski, Luca Valerio, Christian Becker, Stavros Konstantinides, Kurt Quitzau și Stefano Barco
  2. Institutul de Biostatistică Medicală, Epidemiologie și Informatică (IMBEI), Departamentul de Biometrie și Bioinformatică, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaSeyed Hamidreza Mahmoudpour
  3. Departamentul de Dermatologie, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristian Becker
  4. Centrul de Cardiologie, Cardiologie I, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristine Espinola-Klein
  5. Centrul de Biologie Vasculară Translațională (CTVB), Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristine Espinola-Klein
  6. Departamentul de Cardiologie, Universitatea Democrit din Tracia, Alexandroupolis, GreciaStavros Konstantinides

Contribuții

SB și SHM au conceput studiul. SB, MJ, LV și SHM au extras și analizat datele. SB, MJ și SHM au redactat manuscrisul. SK, CB, QK și CEK au informat critic și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au revizuit manuscrisul.

autorul corespunzator

Corespondență cu Stefano Barco .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Interleukină-2 recombinată în doză mică și ciclofosfamidă în doză mică în cancerul de sân metastatic

Cancer Immunol Immunotherapy .1992;34(6):424-6. doi: 10.1007/BF01741755.

DV Spicer 1Un Kelley R Herman G Dean L Stevenson MS Mitchell

PMID: 1532923 DOI: 10.1007/BF01741755

Abstract

Am întreprins un studiu preliminar pentru a examina rata de răspuns a interleukinei-2 recombinate (rIL-2) la pacienții cu cancer de sân măsurabil avansat, într-un studiu clinic de fază II. Regimul pe care l-am folosit a fost conceput pentru a permite administrarea în ambulatoriu. Un ciclu de tratament a constat din ciclofosfamidă în doză mică (350 mg/m2) administrată în ziua -3 urmată de administrarea în bolus de rIL-2 (3,6 x 10(6) unități Cetus/m2) în zilele 1-5 și 8- 12

Toxicitatea a fost semnificativă, dar acceptabilă. 

O remisiune parțială a fost observată la 13 pacienți evaluabili. La 2 pacienţi suplimentari s-au observat dovezi clare ale unui răspuns antitumoral. Studiul a fost încheiat prematur din cauza deficitului de rIL-2. Evaluarea suplimentară a rIL-2 în cancerul de sân pare justificată.

Articole similare

mai multe despre TTF (tumor treating fields)

Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.

Fapte

  • TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
  • Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
  • TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
  • TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
  • TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.

studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea

studii clinice TTF

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic

În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].

Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].

Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ].28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] ​​raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].

Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].

Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].

Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].

Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [ 59 ]. Între timp, inhibarea de către TTFields se corelează negativ cu timpul de dublare a celulelor [ 48 ]. Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor normale și celulelor tumorale reflectate în următoarele patru aspecte:

Proliferarea și moartea celulelor. TTFields inhibă proliferarea celulelor stem neuronale, dar nu a astrocitelor [ 45 ]. În mod similar, TTFields suprimă semnificativ proliferarea tumorii și induce apoptoza atunci când este aplicat pe piele sau pe abdomen [ 50 , 60 ] în timp ce celulele normale sunt neafectate [ 38 , 50 , 60 , 61 ]. Cu toate acestea, celulele normale HaCaT au proliferat ușor după TTFields [ 62 ].

Repararea leziunilor ADN și oprirea ciclului celular. TTFields inhibă celulele tumorale și provoacă leziuni ale ADN-ului [ 62 ], dar nu provoacă rupturi duble catene ale ADN-ului și oprirea ciclului celular în celulele normale [ 57 , 61 ]. Cu toate acestea, studiile arată că TTFields duce la oprirea G2/M în celulele normale IEC6 și celulele tumorale, dar gradul crescut variază cu durata TTFields (0–24 ore/zi) [ 57 ].

Durată. În termen de 12 ore de tratament al TTFields, nu există nicio schimbare semnificativă în celulele normale IEC6. Celulele de apoptoză cresc ușor la 24 de ore, dar sunt mult mai mici decât cele ale celulelor tumorale [ 57 ]. Când TTFields tratează timp de 3-12 ore/zi, inhibarea celulelor normale și a celulelor tumorale este destul de diferită. Cu toate acestea, atunci când durata este mai mare de 24 de ore/zi, gradul de inhibiție diferențială scade [ 45 ].

Permeabilitatea membranei celulare. TTFields crește numărul și diametrul porilor membranei în celulele tumorale, dar nu afectează membranele celulare normale [ 63 ].

Apoptoza

TTFields singure sau combinate cu hipertermie sau medicamente precum Paclitaxel, Sorafenib și MPS1-IN-3 (inhibitorul punctului de control al asamblarii fusului) cresc apoptoza în gliom sau GBM 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 ] . În general, porțiunea de celule de apoptoză variază între liniile celulare, este legată pozitiv de intensitate [ 20 ]. Cu toate acestea, unele studii indică faptul că TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare a câmpului și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ]. Inhibarea autofagiei duce la creșterea apoptozei și la moartea celulelor [ 58].

TTField singur sau în combinație cu medicamente (5-Fluorouracil, Paclitaxel) pe diferite tumori, cum ar fi cancerul ovarian [ 37 , 48 ], cancerul de colon [ 30 , 52 , 66 ], melanomul [ 53 , 61 ], MPM [ 28 ] și cancerul de sân [ 33 ] induce și apoptoza. Cu toate acestea, TTFields combinat cu medicamentele nu crește neapărat și sinergic apoptoza. Timidina atenuează apoptoza indusă de TTFields în celulele gliomului [ 62 ]. TTFields restrânge apoptoza indusă de Osimertinib în celulele de adenocarcinom pulmonar și reduce eficacitatea Osimertinib [ 29 ].

Autofagie

Mitoza aberantă, aneuploidia și granularitatea celulară crescută induc adesea autofagie proeminentă [ 67 ]. Monitorizarea microscopică în timp a indexului mitotic, a duratei mitotice și a formării autofagozomului intracelular în timpul TTFields demonstrează că TTFields induce autofagie din cauza mitozei anormale și a stresului reticulului endoplasmatic [ 58 ]. TTFields induce autofagie în glioame sau GBM [ 21 , 55 ], care se manifestă de obicei ca autofagozomi crescuti și flux autofagic, umflarea matricei mitocondriale sau extinderea reticulului endoplasmatic, creșterea expresiei LC3, Atg5, Beclin1 și a altor gene legate de autofagie, [ 2620 ] . , 55]. Kim şi colab. demonstrează că TTFields induce autofagie în GBM prin axa AKT2/miR-29b [ 55 ]. Cu toate acestea, autofagia poate fi un mecanism de protecție pentru celulele tumorale împotriva TTFields [ 58 ]. Eliminarea AMPK sau ATG7 inhibă autofagia indusă de TTFields și are ca rezultat moartea celulelor, sugerând că autofagia indusă de TTFields depinde de activarea AMPK [ 58 ]. Cancerul de colon tratat cu TTFields singur sau în combinație cu 5-Fluorouracil, sau cancerul pancreatic tratat cu TTFields combinat cu hipertermie induce în mod evident autofagia [ 30 , 60 ].

Oprirea ciclului celular

Prin analiza bioinformatică, TTFields afectează procesele legate de mitoză, cum ar fi replicarea ADN-ului și ciclul celular [ 55 , 60 ]. TTFields funcționează în anafaza mitozei. TTFields previne diviziunea celulară prin producerea de intensitate eterogenă la brazda de clivaj a celulelor în diviziune, rezultând apocite [ 66 ]. Giladi şi colab. [ 35 ] demonstrează că proliferarea celulară este inhibată cu expunerea prelungită la câmpurile TTF, iar celulele devin semnificativ mai mari [ 41 ]. Viteza de formare a plăcilor metafazate se menține indiferent dacă se aplică sau nu TTFields. Între timp, odată cu susținerea mitozei, conținutul de ADN crește după expunerea la TTFields, ceea ce demonstrează că TTFields acționează în anafaza mitozei [ 66 ].].

Efectul TTFields depinde de ciclul celular. Aplicarea TTFields în faza G1 nu afectează porțiunea fazei G1; în mod similar, la fel ca în faza M [ 66 ]. Pentru celula de blocare a fazei G1/S, TTFields nu ar putea induce moartea celulei, apoptoza și deteriorarea ADN-ului [ 62 ], ceea ce indică faptul că intrarea în faza G1/S este necesară pentru ca TTFields să inhibe tumorile.

Efectul TTFields are ca rezultat oprirea diferită a ciclului celular. Oprirea G2/M apare adesea în celulele gliomului [ 26 , 55 , 56 ]. Modificările în faza G2/M pot fi legate de durata și frecvența câmpurilor TTF. Jo și colab. [ 57 ] explodează gradientul de timp al TTFields (0, 3, 6, 12, 24 ore/zi). Odată cu prelungirea duratei, celulele normale cu stop G2/M cresc ușor, în timp ce creșterea celulelor gliomului este semnificativă. Cu toate acestea, există o contradicție în alte studii. Nu se găsește nicio diferență în faza G2 atunci când TTFields tratează timp de 5 zile, în timp ce unele studii raportează că faza G2 crește atunci când TTFields tratează la frecvența optimă timp de 72 de ore [ 45]. Fazele G1 și S prezintă tendințe diferite în diferite studii [ 20 , 26 , 45 , 65 ]. TTFields nu are o regularitate aparentă de blocare a ciclului în alte tumori [ 25 , 28 , 35 , 37 , 48 ].

TTFields duce la apoptoză, formarea de fragmente de ADN de dimensiune specifică, care se reflectă în apariția vârfului Sub G1 în ciclul celular. Cu toate acestea, sincronizarea vârfului Sub G1 pare inconsecventă între liniile celulare [ 20 , 21 , 25 ]. Lee şi colab. [ 68 ] detectează modificările genelor legate de ciclu după tratamentul TTFields în celule cu stări diferite de TP53, care au furnizat date de cercetare pentru a elucida mecanismul.

Cu toate acestea, unele studii indică TTFields induce necroză, moarte imunogenă și necroptoză. TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ], dar induce autofagie și necroză [ 20 ]. Celulele canceroase pancreatice tratate cu TTFields timp de 144 de ore nu prezintă apoptoză și necroză, dar apoptoză crescută după TTFields și radioterapie [ 50 ]. TTFields induce eliberarea de ATP prin inducerea autofagiei, ducând la moarte imunogenă [ 52 ]. În plus, necroptoza indusă de TTFields duce, de asemenea, la moartea celulelor [ 20 ].

Studiile in vitro și in vivo au arătat că TTFields cresc moartea celulară prin căi dependente de P53 [ 57 ], creșterea speciilor reactive de oxigen [ 30 ], căi dependente/independente de caspază și căi independente de O6 -metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) [ 20 , 41 , 42 ].

Permeabilitatea (membrană nucleară, membrana celulară, permeabilitatea barierei hematoencefalice, anti-angiogeneză) și infiltrarea medicamentului

TTFields provoacă ruptura locală și perforarea învelișului nuclear, care sunt asociate cu ciclul celular. Intrarea în faza S este necesară pentru ca TTFields să inducă ruperea anvelopei nucleare și formarea micronucleului [ 69 , 70 ]. Între timp, întreruperea membranei nucleare, formarea micronucleilor și eliberarea fragmentată a ADN-ului după TTFields activează Caspase1 pentru a scinda GSDMD, care induce piroptoza și distrugerea membranei [ 69 , 70 ].

TTFields îmbunătățește în mod limitat permeabilitatea membranei celulare și este dificil pentru substanțele cu greutate moleculară mai mare să pătrundă în membrana celulară. TTFields provoacă modificări morfologice semnificative în citoplasmă și membrane, inclusiv întreruperea integrității membranei plasmatice și vacuolizare marcată, cu permeabilitate crescută a membranei [ 20 , 55 ]. Studiile anterioare au arătat că expunerea la câmpurile TTF la 4 V/cm și 200 kHz timp de 6-24 ore crește porii membranei în celulele GBM, iar aria porilor membranei este aproximativ dublată (240,6 ± 91,7 nm 2 față de 129,8 ± 31,9 nm 2). TTFields crește doar absorbția speciilor cu greutate moleculară relativ mică, cum ar fi dextran-FITC de 4–20 kDa, acid 5-aminolevulinic și etidio D. Cu toate acestea, nu se observă absorbție la speciile cu greutate moleculară relativ mai mare (≥50 kDa) [ 63 ] .

Efectul TTFields asupra permeabilității membranei este reversibil. La douăzeci și patru de ore după terminarea TTFields, numărul și diametrul porilor membranei scad și nu se observă nicio acumulare de 7-aminoactinomicină D în celule, ceea ce indică faptul că integritatea membranei celulare este reparată [ 71 ]. Gera și colab. [ 66 ] demonstrează că TTFiled-urile care au ca rezultat ruperea membranei și vacuolizarea strâns legate de momentul diviziunii celulare, care apare de obicei după formarea plăcii mitotice.

Frecvența TTFields care induce permeabilitatea membranei celulare sau a barierei hematoencefalice nu a fost în concordanță cu frecvența optimă de inhibare. Frecvențele diferite (50-500 kHz) ale câmpurilor TTF au arătat o acumulare intracelulară crescută a 7-aminoactinomicinei D între diferite linii de celule tumorale. În total, TTFields de 100 kHz modifică permeabilitatea barierei hematoencefalice la șobolani și crește concentrația de paclitaxel în GBM. Cu toate acestea, în studiile și aplicațiile clinice actuale, frecvența optimă pentru tratarea GBM este de 200 kHz [ 41 , 42 , 72 ].

Deși TTFields crește permeabilitatea, puține cercetări studiază mecanismul. TTFields induce deschiderea canalului ionic, cum ar fi Cav1.2, prin depolarizare celulară [ 65 , 73 ]. Cu toate acestea, frecvența TTFields a deschiderii porilor membranei este incompatibilă cu deschiderea canalului ionic. Între timp, dimensiunea porilor pe care o provoacă TTFields este diferită de deschiderea canalului ionic [ 63 , 74 ]. Prin urmare, deschiderea canalului ionic pare a fi secundară. Pe baza modelelor bio-electroreologice, modificările induse de TTFields ale tensiunii de forfecare a membranei sau modelele bazate pe electroporare, modificările induse de TTFields în membrana celulară și citoschelet pot clarifica și mai mult mecanismul modificărilor permeabilității [ 73 ].

TTFields deschide, de asemenea, bariera hematoencefalică reversibil, dar relația cu frecvența este neclară. Bariera hemato-encefalică este o structură vitală pentru menținerea stabilității mediului intern al creierului. Chimioterapia pentru tumorile cerebrale este de obicei lipsită de eficacitate, deoarece majoritatea medicamentelor chimioterapeutice sunt greu de pătruns în bariera hemato-encefalică [ 75 ]. Experimentele in vivo arată că Evans Blue, TRITC-dextran și agentul de contrast de rezonanță magnetică Gd-DTPA cresc în creier [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Între timp, experimentele in vitro au arătat că translocarea Claudin-5 și Occludin în celulele endoteliale capilare [ 76 , 79 ]] subliniază că TTFields crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Studiile actuale au arătat că 100 kHz este cea mai bună frecvență pentru deschiderea barierei hematoencefalice la șobolan [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Permeabilitatea este în general cea mai pronunțată la 24 de ore după expunerea la TTFields [ 80 ]. Recuperarea barierei hematoencefalice începe la 48 de ore după terminarea TTFields și este recuperată complet la 96 de ore [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ].

TTFields exercită efecte antiangiogenice și îmbunătățește penetrarea medicamentului. TTFields atenuează formarea tubului [ 26 ] și inhibă angiogeneza prin reglarea în jos a expresiei HIF1α, VEGF [ 47 ] și MMP2 [ 81 ]. În modelul de melanom subcutanat de șoarece, TTFields reduce expresia CD34 și VEGF, posibil normalizarea vasculară și creșterea fluxului sanguin în tumorile solide [ 53 ]. Mai mult, Kim și colab. demonstrează că TTFields facilitează pătrunderea trastuzumab în tumori [ 33 ].

Modularea imunității

Efectele TTFields asupra celulelor imune in vitro. Similar cu efectul pernicios al celulelor tumorale, TTFields inhibă proliferarea celulelor RAW264.7 și T. Cu toate acestea, ei mențin și starea de activare funcțională (modificări morfologice, modificări moleculare, cum ar fi CD107a, PD-1 și factori secretați, cum ar fi speciile reactive de oxigen, NO, IL-1β, TNF-α, IFNγ) [ 82 , 83 ].

Activarea imună a TTFields. TTFields nu numai că afectează ADN-ul, ci modifică și funcțiile reticulului mitocondrial și endoplasmatic, inclusiv transportul de electroni, metabolismul, semnalizarea ionilor și plierea proteinelor [ 68 ]. După aceea, TTFields se ridică la un nou mod de moarte celulară. Voloshin și colab. [ 52 ] demonstrează că TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale (creșterea expresiei HMGB1, eliberarea de ATP, CRT). În continuare, produsul morții imunogene activează celulele dendritice (indicele fagocitar crescut al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă, expresia moleculelor co-stimulatoare cum ar fi MHCII, CD40 și CD80) și induce îmbogățirea leucocitelor CD45+.

TTFields crește infiltrarea celulelor imune. Deși nu se găsește nicio modificare în leucocitele din sângele periferic, se observă creșterea celulelor T CD8 după tratarea TTFields timp de 14 zile [ 41 ]. În modelul tumoral VX2, TTFields inhibă metastaza pulmonară a melanomului. Între timp, parenchimul tumoral și țesutul înconjurător sunt infiltrate cu celule imune, cum ar fi monocite, CD4, CD8 și celule T CD45 +. În plus, printre TIL, celulele T CD4 sunt mai răspândite decât celulele T CD8 [ 84 ]. Rezultatele secvenței unicelulare ale GBM ale lui Chen și colab. [ 69 ] demonstrează în mod constant rolul de modulare imună a TTFields. TTFields crește DC totale și activate (CD80/CD86 +), precoce (CD69+) sau efectoare (CD44+/CD62L−) CD4+CD8+.

Ținte posibile ale TTFields care modulează imunitatea. TP53 poate fi o țintă dependentă a TTFields care reglează sistemul imunitar. Printre genele induse de TTFields implicate în răspunsurile imune și inflamatorii, genele reglate dependente/independente de TP53 au fost identificate prin analiza bioinformatică [ 68 ]. În plus, RhoA este un factor crucial în reglarea diferențierii și funcției leucocitelor. Voloshin și colab. [ 51 ] demonstrează că TTFields activează semnificativ și tranzitoriu semnalizarea RhoA prin reglarea GEF-H1, rezultând reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderență focală în adenocarcinomul pulmonar. Cu toate acestea, nu se observă nicio modificare a celulelor T și a celulelor dendritice.

TTFields conduce la grupuri micronucleare anormale în GBM, adenocarcinom pulmonar și celule canceroase pancreatice, care recrutează cGAS și AIM2 [ 69 ]. În cele din urmă, TTFields crește citokinele proinflamatorii și interferonul de tip I prin calea cGAS-STING sau eliberarea inflamazomului AIM2/caspase1, ducând la activarea imunității adaptive [ 70 ]. Rezultatele secvenței cu o singură celulă indică faptul că o proporție mai mare de monocite care exprimă pDC și T1IRG, celule XCL1/2 + KLRC1 + NK, se găsesc în celulele mononucleare din sângele periferic după câmpurile TTF. TTFields promovează activarea celulelor T, formarea celulelor T de memorie și expansiunea clonală a celulelor T periferice [ 69 ].

TTFields reglează de obicei punctele de control imun. Secvența unicelulară arată că expresia PD-L1, CTLA-4 și TIGIT crește după TTFields, care a oferit o bază teoretică pentru imunoterapie [ 69 ]. În plus, TTFields crește semnificativ CLEC9, IRF8, SMPD3 în cDC și pDC, CD8A, IFNG, GZMB, PRF1, CXCR1, CCL4 în TIL [ 69 ]. Mai mult, experimentul pe animale a demonstrat că TTFields combinate cu terapia anti-PD-1 suprimă eficient tumorile. Cu toate acestea, mecanismul molecular rămâne necunoscut [ 52 ].

TTFfields combinate cu radioterapie

Radioterapia (RT) provoacă leziuni ale ADN-ului, ducând la moartea celulelor prin apoptoză, mitoză, autofagie sau oprirea creșterii [ 85 ]. Indiferent de secvența în care sunt aplicate radiațiile ionizante (IR) și TTFields (TTFields [ 22 , 23 ] sau IR [ 20 , 21 , 24 , 25 ] mai întâi), majoritatea studiilor arată un efect combinat. Când sunt combinate cu TTFields, dozele relativ mari, cum ar fi 4 Gy, 2 Gy sunt mai eficiente decât 2 Gy, 1 Gy [ 22 ]. Mai mult, terapia cu protoni este mai izbitoare decât cu raze X [ 21 ]. Celulele NSCLC sunt mai susceptibile la radiații atunci când sunt expuse la câmpuri TTF înainte de tratamentul IR [ 22]. Administrarea TTFields după 1 oră de RT este mai pronunțată decât cea după 4 ore și 24 de ore de RT [ 24 ]. Există puține studii privind aplicarea combinată a IR și TTFields, concentrându-se în principal pe deteriorarea și repararea ADN-ului [ 25 , 28 , 56 , 86 , 87 ]. Parametrii TTFields combinați cu RT pentru a inhiba tumorile sunt prezentați în Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei, dozei de radiații și ratei dozei, secvenței și efectului radiației combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

TTFfields combinate cu medicamente

Gliom sau glioblastom. TTFields combinate cu medicamente precum Paclitaxel, Mebendazol [ 45 ], Dacarbazine [ 31 ], MPS1-IN-3 [ 49 ] și Sorafenib [ 26 , 32 ] cresc semnificativ sensibilitatea. Starea MGMT este adesea o indicație a utilizării Temozolomidei. Experimentele pe celule primare cu diferite stări MGMT au arătat că Temozolomida și TTFields au doar un efect aditiv (dar o altă linie celulară cu un fenomen de sensibilizare [ 20 ]). Cu toate acestea, statutul MGMT nu afectează eficacitatea TTFields [ 54 ]. În plus, TTFields este sinergic cu medicamentele numai într-un interval de frecvență specific [ 36]. Dexametazona este cel mai frecvent corticosteroid utilizat pentru tratarea edemului la pacienții cu GBM. Linder şi colab. demonstrează că dexametazona limitează eficacitatea radioterapiei, dar nu face nicio diferență în moartea celulelor GBM indusă de TTFields. Mai mult, o analiză retrospectivă arată că dexametazona nu are niciun impact asupra supraviețuirii fără progresie și supraviețuirii globale atunci când este combinată cu terapia TTFields [ 44 ].

Cancer mamar. TTFields combinate cu Doxorubicină, Paclitaxel sau Ciclofosfamidă au efecte sinergice, manifestate ca o scădere a concentrației inhibitorii la jumătate (IC50) și a indicelui de reducere a dozei (DRI), inhibarea proliferării celulare și a formării de colonii și creșterea apoptozei [ 27 , 31 , 33 ] , 36 ]. Pentru celulele tumorale rezistente la medicamente, TTFields combinat cu terapia medicamentoasă îmbunătățește rezistența la medicamente [ 33 ] și are efecte similare asupra celulelor rezistente la medicamente sau sensibile la medicamente [ 27 ]. Continuarea propagării după 24 de ore de tratament cu TTFields combinată cu medicament arată că grupul de monoterapie a proliferat rapid, sugerând că tratamentul combinat poate avea un efect pe termen lung [ 31 ].].

Cancer de plamani. TTFields combinate cu medicamente chimioterapeutice, cum ar fi Cisplatin, Paclitaxel sau Pemetrexed, inhibă semnificativ proliferarea și formarea coloniilor [ 34 ]. Funcția inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic (EGRF) în combinație cu TTFields este controversată. Giladi şi colab. [ 34 ] raportează că Erlotinib combinat cu TTFields inhibă proliferarea tumorii, dar Li și colab. [ 29 ] dovedesc că TTFields atenuează efectul de supresie tumorală al Osimertinib. Karanam și colab. [ 22 ] raportează că TTFields combinat cu Olaparib și IR este mai inhibitor decât terapia combinată cu doi factori.

Alte tumori. MPM [ 28 ], tumorile abdominale precum cancerul de colon [ 30 ], cancerul pancreatic [ 35 ], cancerul hepatic [ 38 ], cancerul ovarian [ 37 ] și cancerul de col uterin [ 38 ], au raportat că TTFields îmbunătățește eficacitatea medicamentului. În plus, funcția TTFields combinată cu hipertermia este controversată [ 36 , 60 , 64 ]. Parametrii inhibării tumorii de către TTFields combinați cu medicamente sunt prezentați în Tabelul 3 .Tabelul 3 Rezumatul frecvenței, intensității, duratei, concentrației medicamentului și efectului medicamentelor combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Mecanismul molecular

TTFields conduce la distribuția anormală a septinelor și blocarea ansamblului tubulinei (Fig. 1B ). Septinele sunt componente integrante ale citoscheletului, adunându-se în oligomeri de ordin superior și polimeri filamentoși asociați cu filamente de actină, microtubuli și membrane celulare. Astfel, Septinele exprimate anormal pot destabiliza genomii [ 88 ]. Gera și colab. [ 66] constată că, după tratamentul TTFields, localizarea Septinei în linia mediană a fusului anafazei și a șanțurilor de diviziune cinetică celulară este semnificativ redusă și dezorganizată, rezultând celule descendențe anormale. Între timp, fusul mitotic este anormal în metafază și telofază, ducând la formarea de celule anormale, cum ar fi apocite și cromozomi anormali, iar numărul de celule în interfază și telofază este redus [ 35 , 48 , 56 ]. În plus, Voloshin, T și colab. [ 51 ] demonstrează că, în ciuda blocării ansamblării proteinelor tubulinei, TTFileds afectează direcționalitatea și polaritatea celulară a tubulinei. Micul GTPase RhoA reglează ansamblul fibrelor de stres și formarea aderenței focale [ 89 ,90 , 91 ]. Întreruperea tubulinei după TTFields activează semnalizarea RhoA prin modularea fosforilării GEF-H1, ducând la reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderențe focale (Fig. 1A, Ae ) [ 48 , 51 ].

figura 1
Fig. 1: Modificări ale căii moleculare cauzate de câmpurile TTF pe gliom, GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân Fig. 1A, Glioame și glioblastoame.

Pe baza analizei bioinformatice, se găsesc numeroase modificări ale expresiei genelor și ale căilor, ceea ce conduce la studiul aprofundat al TTFields. Au fost confirmate PI3K-AKT, MAPK, replicarea ADN-ului, ciclul celular și alte căi.

TTFields încetinește furcile de replicare și a cauzat stres de replicare (Fig. 1C ). După 72 de ore de tratament TTFields, RPA crește și lungimea fibrei ADN scade. TTFields induce stresul de replicare cu reducerea expresiei genelor a regulatorilor cheie în stresul mitotic și de replicare [ 22 ]. ARN-ul în curs de dezvoltare se leagă de catena de ADN șablon în timpul transcripției, formând o structură hibridă ARN-ADN unică numită bucla R [ 92 ]. TTFields a crescut formarea buclei R.

Căile de semnalizare NF-kB, PI3K/AKT și MAPK. TTFields inhibă fosforilarea IκBα și translocarea NF-κB p65, care suprimă MMP2 și MMP9 prin reglarea în jos a semnalizării NF-κB [ 47 ] sau inhibă invazia și migrarea GBM prin tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) (Fig. 1A, Ad, 817 ) [ 817 ] ]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR este implicată în creșterea și supraviețuirea diferitelor tumori [ 93]. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR nu este doar o strategie esențială pentru tratarea tumorilor, ci joacă, de asemenea, un rol vital în îmbunătățirea sensibilității celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. TTFields atenuează eficacitatea Osimertinib prin activarea p-AKT și p-FOXO3a și inhibarea translocației nucleare a lui FOXO3a (Fig. 2A, Ad ) [ 29 ]. Cu toate acestea, alte studii au arătat că TTFields îmbunătățește sensibilitatea cancerului de sân la Trastuzumab (Fig. 2B, Ba ) și radiosensibilitatea GBM prin reglarea în jos a p38, p-JNK, p-AKT, p-ERK și p-HER2 (Fig. 2C, Ca) . ) [ 21 , 33 ]. În plus, TTFields activează celulele RAW 264.7 prin activarea căilor de semnalizare MAPK și NF-kB [ 83]. În plus, Shteingauz și colab. [ 58 ] demonstrează că TTFields induce autofagie prin activarea ULK1 într-o manieră dependentă de AMPK, rezultând rezistența TTFields (Fig. 1A. Af ).

figura 2
Fig. 2: Modificări ale căii moleculare cauzate de TTFields combinate cu radioterapie sau medicamente în GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân.

TTFields influențează expresia AKT2, o țintă critică pentru reglarea autofagiei. Kim şi colab. [ 55 ] raportează că după TTFields, complexul Beclin1-Atg14L/Vps34 crește și complexul Beclin1-Bcl-2 scade în celulele gliomului și celulele stem tumorale, ducând la autofagie prin axa AKT2/mTOR/p70S6K. Între timp, TTFields reglează în sus miR-29b-3p, legarea țintită AKT2, rezultând scăderea expresiei AKT2 (Fig. 1A, Aa ).

STAT3, un factor de transcripție citoplasmatic și o moleculă în aval a mTOR, este activat în diferite tipuri de cancer, inclusiv malignități hematologice și tumori solide, pentru a induce proliferarea, invazia, metastaza și angiogeneza [ 94 , 95 ]. TTFields singur, combinat cu Sorafenib sau hipertermia, reglează în jos STAT3 în GBM, rezultând o eficacitate sporită (Fig. 2C, Cb ) [ 32 , 64 ].

TTFields induce interferonul de tip I și citokinele proinflamatorii prin calea cGAS-STING, care poate duce la activarea imună. Calea cGAS-STING este implicată în piroptoză. În caz de infecție, stres celular și leziuni tisulare, calea de semnalizare cGAS-STING detectează deteriorarea ADN-ului și reglează infecția, bolile inflamatorii și imunitatea tumorală [ 96 , 97 , 98 ]. TTFields singure sau în combinație cu radioterapia distrug membrana nucleară și generează micronuclei și rupturi duble ale ADN-ului, care activează calea de semnalizare cGAS-STING pentru a crește expresia factorilor proinflamatori și a interferonului de tip I [ 28 ].]. Între timp, TTFields duce la piroptoză și activarea imună prin intermediul inflamazomului AIM2-Caspase1 care tăie GSDMD și eliberează LDH (Fig. 1A, Ac ) [ 69 ].

TTFields reglează repararea daunelor ADN, rezistența la radiații și la medicamente prin calea Fanconi Anemia-BRCA. Instabilitatea genomică este adesea asociată cu tumorigeneză, iar calea Anemia Fanconi-BRCA este implicată în repararea legăturilor încrucișate intercatenare și a ruperilor ADN dublu catenar prin recombinare omoloagă [ 86 , 87 ]. Efectul TTFields asupra expresiei BCRA1 este controversat. Jeong şi colab. [ 56 ] arată că TTFields crește expresia BRCA1, GADD45, TP53 și FOXO3A și scade expresia proteinei CDC2 și, respectiv, Ciclinei B1, confirmând apariția opririi fazei G2/M (Fig. 1A, Ah) .). Cu toate acestea, TTFields combinat cu IR reglează în jos expresia BRCA1 și reduce repararea ruperilor duble-catenari ale ADN-ului, rezultând sensibilitatea la radiațiile ionizante (Fig. 2A, Ab ) [ 25 ]. De asemenea, TTFields reglează în jos calea Anemia Fanconi-BRCA, promovând chemosensibilitatea în mezoteliom pleural malign (Fig. 2A, Ac ).

În plus, p21 și p27 sunt crescute după TTFields, care activează punctul de control al ciclului celular (Fig. 1D ) [ 28 , 56 ]. TTFields inhibă, de asemenea, angiogeneza prin suprimarea HIF1a și VEGF (Fig. 1A, Ag ) [ 47 ]. TTFields reglează în jos BCL2, reglează PARP și BAX clivate [ 33 ] și induce apoptoza în cancerul de sân, cancerul ovarian și celulele gliom printr-o cale dependentă de caspază (Fig. 1A, Ab ) [ 48 ].

Alte mecanisme arată că TTFields activează canalul ionic Cav1.2 rezultând permeabilitatea [ 65 ] și inhibă ciliogeneza, sporind astfel toxicitatea Temozolomidei (Fig. 2C. Cc ) [ 99 ]. Modificările căii moleculare ale TTFields singure sau în combinație cu alte tratamente sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .

Concluzie și perspective de viitor

TTFields este o terapie tumorală neinvazivă. Experimentele in vitro/vivo și studiile clinice au demonstrat efectele terapeutice ale TTFields singur sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie în diferite tumori [ 8 , 9 , 15 , 17 , 19 , 24 , 31 ]. Pentru prima dată, rezumăm parametrii relevanți ai TTFields utilizați în studiile curente, cum ar fi frecvența, intensitatea, durata. TTFields modifică efectul radioterapiei [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ] și chimioterapiei [ 26 ,27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. Prin urmare, rezumăm regimul combinat al cercetărilor curente, dar este dificil de clarificat cea mai bună schemă de combinație din cauza lipsei cercetărilor adecvate. Nu în ultimul rând, rezumăm mai întâi calea și alternanța moleculară a TTFields.

Studiile TTFields sunt relativ limitate, dar viitorul este luminos. În primul rând, ar trebui să luăm în considerare parametrii legați de TTFields. Mai multe studii ar trebui să se concentreze pe combinarea TTFields și radioterapie sau chimioterapie, clarificând cea mai bună formulă combinată [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 3 , 3 , 3 35 , 36 , 37 , 38]. În plus, TTFields promovează diferite moduri de moarte celulară (Fig. 3A ). TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale, eliberează factori proinflamatori, activează celulele imune și imunitatea adaptivă [ 69 ]. Ca terapie fizică non-invazivă, TTFields joacă un rol esențial în reglarea funcției imune (Fig. 3B ). Combinația sa cu anti-PD-1 inhibă semnificativ tumorile [ 52 ], ceea ce ne atrage să acordăm mai multă atenție combinației dintre TTFields și imunoterapie.

figura 3
Fig. 3: TTFields induce moartea celulelor, permeabilitatea și modularea imunității.

În prezent, deși o mică parte din cercetările fundamentale studiază diferite tumori, cum ar fi cancerul pulmonar [ 25 , 34 , 48 , 52 , 58 ], cancerul de sân [ 1 , 27 , 31 , 36 , 48 ] și cancerul pancreatic [ 50 ] ], se concentrează în principal pe gliom [ 1 , 20 , 57 ] și GBM [ 1 , 36 , 44 , 45 , 47 , 48 , 49 , 51 ,54 , 55 , 56 , 63 ]. În plus, odată cu apariția rezistenței la medicamente sau la radioterapie, rolul TTFields nu este încă concludent. Așteptăm cu nerăbdare aplicarea TTFields în alte celule tumorale sau linii celulare rezistente la medicamente/radio și să clarificăm mecanismul și modificările căilor moleculare.

Efectul anti-mitotic al TTFields a fost descoperit pentru prima dată că inhibă diviziunea și proliferarea celulelor tumorale. Iar cercetările actuale au demonstrat, fără îndoială, că TTFields induce apoptoza [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 , 65 ] și autofagia [ 20 , 21 , 26 , 30 , 55 , 6 , 58 ] în celule. permeabilitatea membranei celulare [ 20 , 55 , 63 , 66 , 69 .70 , 71 ], reglarea imună [ 41 , 51 , 52 , 69 , 70 , 82 , 83 ], având ca rezultat distrugerea celulelor tumorale. În cercetarea căii moleculare, TTFields inhibă asamblarea și direcția tubulinei și modifică distribuția Septinei [ 51 , 66 ]. Astfel, stresul de replicare a ADN-ului și deteriorarea crește, activând căile legate de deteriorarea ADN-ului, cum ar fi calea cGAS-STING [ 69 ] și calea anemia Fanconi-BRCA [ 25 , 56 ]]. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulară și promovează sensibilitatea la radiații sau medicamente prin căile de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT [ 21 , 29 , 33 , 47 , 55 , 58 , 81 , 83 , 93 ]. Așteptăm cu nerăbdare analiza bioinformatică, cum ar fi secvența unicelulară, pentru a descoperi noi mecanisme moleculare.

Disponibilitatea datelor

Date disponibile în mod deschis într-un depozit public.

Referințe

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic 
  20. Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele de gliom preclinic. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2753.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  21. Lee WS, Seo SJ, Chung HK, Park JW, Kim JK, Kim EH. Câmpuri de tratare a tumorilor ca sensibilizator al fasciculului de protoni pentru terapia glioblastomului. Am J Cancer Res. 2021;11:4582–94.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  22. Karanam NK, Ding L, Aroumougame A, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: Implicații pentru terapia cancerului. Transl Res. 2020;217:33–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  23. Jo Y, Oh G, Gi Y, Sung H, Joo EB, Lee S și colab. Tratamentul câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF) îmbunătățește apoptoza indusă de radiații în celulele canceroase pancreatice. Int J Radiat Biol. 2020;96:1528–33.Articol PubMed CAS Google Academic 
  24. Giladi M, Munster M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Blat R, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat Oncol. 2017;12:206.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  25. Karanam NK, Srinivasan K, Ding L, Sishc B, Saha D, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și capacitatea redusă de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2711.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  26. Jo Y, Kim EH, Sai S, Kim JS, Cho JM, Kim H și colab. Activitatea biologică funcțională a sorafenibului ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii pentru terapia glioblastomului. Int J Mol Sci. 2018;19:3684.
  27. Schneiderman RS, Shmueli E, Kirson ED, Palti Y. TTFields singure și în combinație cu agenți chimioterapeutici reduc în mod eficient viabilitatea subliniilor de celule MDR care supraexprimă transportatorii ABC. BMC Cancer. 2010;10:229.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  28. Mumblat H, Martinez-Conde A, Braten O, Munster M, Dor-On E, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reduc calea Anemia Fanconi-BRCA și măresc eficacitatea chimioterapiei în modelele preclinice de mezoteliom pleural malign. Cancer de plamani. 2021;160:99–110.Articol PubMed CAS Google Academic 
  29. Li L, Hu C, Lu C, Zhang K, Han R, Lin C și colab. Câmpurile electrice aplicate suprimă citotoxicitatea indusă de osimertinib prin inhibarea translocației nucleare FOXO3a prin activarea AKT. Carcinogeneza 2020;41:600–10.Articol PubMed CAS Google Academic 
  30. Lee YJ, Cho JM, Sai S, Oh JY, Park JA, Oh SJ și colab. 5-fluorouracil ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii în terapia cancerului de colon. cancere. 2019;11:1999.
  31. Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, et al. Eficacitatea și sensibilitatea tratamentului chimioterapeutic sunt crescute de câmpurile electrice alternative adjuvante (TTFields). BMC Med Phys. 2009;9:1.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Kim JY, Jo Y, Oh HK, Kim EH. Sorafenib crește moartea celulară indusă de câmpurile de tratare a tumorii în glioblastom prin inhibarea STAT3. Am J Cancer Res. 2020;10:3475–86.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  33. Kim JS, Cho JM, Kim H, Jeong YK, Kim JK, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor pot depăși eficient multiplicarea cancerului de sân rezistent la trastuzumab. Am J Cancer Res. 2021;11:3935–45.PubMed PubMed Central Google Academic 
  34. Giladi M, Weinberg U, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Voloshin T, et al. Câmpurile electrice alternative (terapie cu câmpuri de tratare a tumorilor) pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului cu chimioterapie în cancerul pulmonar fără celule mici atât in vitro, cât și in vivo. Semin Oncol 2014;41:S35–41.Articol PubMed Google Academic 
  35. Giladi M, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Itzhaki A, Mordechovich D și colab. Perturbarea mitotică și clonogenitatea redusă a celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin câmpurile de tratare a tumorilor. Pancreatologie 2014;14:54–63.Articol PubMed Google Academic 
  36. Chang E, Pohling C, Beygui N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH și colab. Inhibarea sinergică a proliferării celulelor gliomului de către Withaferin A și câmpurile de tratare a tumorii. J Neurooncol. 2017;134:259–68.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  37. Voloshin T, Munster M, Blatt R, Shteingauz A, Roberts PC, Schmelz EM, et al. Câmpurile electrice alternante (TTFields) în combinație cu paclitaxel sunt eficiente din punct de vedere terapeutic împotriva celulelor canceroase ovariane in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2016;139:2850–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  38. Lei KF, Hsieh SC, Goh A, Kuo RL, Tsang NM. Oprirea proliferării, creșterea selectivității și a chimiosensibilității celulelor canceroase tratate printr-un câmp electric alternativ de intensitate scăzută. Microdispozitive Biomed. 2018;20:90.Articol PubMed CAS Google Academic 
  39. Stupp R, Kanner A, Engelhard H, Heidecke V, Taillibert S, Lieberman FS și colab. Un studiu clinic prospectiv, randomizat, deschis, de fază III al NovoTTF-100A versus cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu glioblastom recurent. J Clin Oncol. 2010;28:LBA2007–LBA.Articol Google Academic 
  40. Brozova H, Lucas A, Salmaggi A, Vymazal J. BMET-06COMET: un studiu randomizat de fază II al TTFields versus îngrijirea de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu 1-5 metastaze cerebrale – rezultate inițiale de siguranță. Neuro Oncol. 2015;17:v46–v.Articol PubMed Central Google Academic 
  41. Wu H, Yang L, Liu H, Zhou D, Chen D, Zheng X și colab. Explorarea eficacității terapiei cu câmp electric tumoral împotriva glioblastomului: un studiu in vivo și in vitro. CNS Neurosci Ther. 2021;27:1587–604.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  42. Wu H, Wang C, Liu J, Zhou D, Chen D, Liu Z și colab. Evaluarea unui sistem de tratament cu câmp electric tumoral într-un model de gliom de șobolan. CNS Neurosci Ther. 2020;26:1168–77.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  43. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 2004;64:3288–95.Articol PubMed CAS Google Academic 
  44. Linder B, Schiesl A, Voss M, Rodel F, Hehlgans S, Gullulu O, et al. Tratamentul cu dexametazonă limitează eficacitatea radiațiilor, dar nu interferează cu moartea celulelor gliomului indusă de câmpurile de tratare a tumorii. Front Oncol. 2021;11:715031.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  45. Branter J, Estevez-Cebrero M, Diksin M, Griffin M, Castellanos-Uribe M, May S, et al. Expresia la nivelul genomului și efectele anti-proliferative ale terapiei cu câmp electric asupra tumorilor cerebrale la copii și adulți. Int J Mol Sci. 2022;23:1982.
  46. Porat Y, Giladi M, Schneiderman RS, Blat R, Shteingauz A, Zeevi E, et al. Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). J Vis Exp. 2017:55820.
  47. Kim EH, Song HS, Yoo SH, Yoon M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 2016;7:65125–36.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, et al. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci Rep. 2015;5:18046.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  49. Kessler AF, Frombling GE, Gross F, Hahn M, Dzokou W, Ernestus RI și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Discov. 2018;4:12.Articol PubMed CAS Google Academic 
  50. Pfeifer T, Bai L, Gladkich J, Gross W, Liu L, Herr I, et al. Terapia cancerului pancreatic cu câmpuri electrice alternante: limitări ale metodei. Bioelectrochemistry 2021;141:107881.Articol PubMed CAS Google Academic 
  51. Voloshin T, Schneiderman RS, Volodin A, Shamir RR, Kaynan N, Zeevi E, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) împiedică motilitatea celulelor canceroase prin reglarea microtubulilor și a dinamicii de acțiune. cancere. 2020;12:3016.
  52. Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol Immunother. 2020;69:1191–204.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  53. Chen H, Liu R, Liu J, Tang J. Inhibarea creșterii melanomului malign prin câmpuri electrice alternante de frecvență intermediară și mecanismele care stau la baza. J Int Med Res. 2012;40:85–94.Articol PubMed CAS Google Academic 
  54. Clark PA, Gaal JT, Strebe JK, Pasch CA, Deming DA, Kuo JS și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor și temozolomidei în celulele de glioblastom derivate de la pacient care exprimă și neexprimă MGMT. J Clin Neurosci. 2017;36:120–4.Articol PubMed CAS Google Academic 
  55. Kim EH, Jo Y, Sai S, Park MJ, Kim JY, Kim JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 2019;38:6630–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  56. Jeong H, Sung J, Oh SI, Jeong S, Koh EK, Hong S și colab. Inhibarea proliferării celulelor tumorale cerebrale prin câmpuri electrice alternante. Appl Phys Lett. 2014;105:5.Articol CAS Google Academic 
  57. Jo Y, Sung J, Jeong H, Hong S, Jeong YK, Kim EH și colab. Eficacitatea unei scheme de terapie fracționată în terapia câmpurilor de tratare a tumorilor. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819845008.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  58. Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, et al. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). Moartea celulară Dis. 2018;9:1074.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  59. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Cell 2011;144:646–74.Articol PubMed CAS Google Academic 
  60. Bai L, Pfeifer T, Gross W, De La Torre C, Zhao S, Liu L, et al. Stabilirea câmpurilor de tratare a tumorilor combinate cu hipertermie ușoară ca terapie nouă de sprijin pentru cancerul pancreatic. Front Oncol. 2021;11:738801.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  61. Jo Y, Hwang SG, Jin YB, Sung J, Jeong YK, Baek JH și colab. Toxicitatea selectivă a câmpurilor de tratare a tumorii la melanom: un studiu in vitro și in vivo. Moartea celulară Discov. 2018;4:46.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  62. Jeong H, Jo Y, Yoon M, Hong S. Timidina scade deteriorarea ADN-ului și apoptoza cauzate de câmpurile de tratare a tumorii în liniile de celule canceroase. Genomica genelor. 2021;43:995–1001.Articol PubMed CAS Google Academic 
  63. Chang E, Patel CB, Pohling C, Young C, Song J, Flores TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 2018;4:113.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  64. Jo Y, Han YI, Lee E, Seo J, Oh G, Sung H și colab. Combinația dintre câmpurile de tratare a tumorilor și hipertermia are efecte terapeutice sinergice în celulele glioblastomului prin reglarea în jos a STAT3. Am J Cancer Res. 2022;12:1423–32.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  65. Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schuler U, Zips D și colab. Câmpurile electrice alternante (TTFields) activează canalele Cav1.2 în celulele de glioblastom uman. cancere. 2019;11:110.
  66. Gera N, Yang A, Holtzman TS, Lee SX, Wong ET, Swanson KD. Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșire mitotică aberantă. Plus unu. 2015;10:e0125269.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  67. Stingele S, Stoehr G, Storchova Z. Activarea autofagiei în celulele cu cariotip anormal. Autophagy 2013;9:246–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  68. Lee YJ, Seo HW, Baek JH, Lim SH, Hwang SG, Kim EH. Profilul expresiei genice a liniilor celulare de glioblastom în funcție de starea TP53 după tratamentul câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields). Sci Rep. 2020;10:12272.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  69. Chen D, Le SB, Hutchinson TE, Calinescu AA, Sebastian M, Jin D, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor activează dual inflamazomii STING și AIM2 pentru a induce imunitatea adjuvantă în glioblastom. J Clin Invest. 2022;132:e149258.
  70. Lee J, Grabowski MM, Lathia JD. Câmpuri de tratare a tumorilor: uciderea a două păsări dintr-o singură lovitură. J Clin Invest. 2022;132:e159073.
  71. Voloshin T, Koltun B, Koren L, Porat Y, Volodin A, Kaynan N, et al. EXTH-74. creșterea permeabilității membranei celulelor canceroase prin aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields). Neuro-Oncol. 2021;23:vi180–vi.Articol Google Academic 
  72. Salvador E, Kessler AF, Giniunaite A, Burek M, Brami CT, Voloshin T, et al. Aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) pentru a deschide bariera hematoencefalică (BBB) ​​ca viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Brain Spine 2021;1:100536.Articol Google Academic 
  73. Pall ML. Câmpurile electromagnetice acționează prin activarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a produce efecte benefice sau adverse. J Cell Mol Med. 2013;17:958–65.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  74. Aguilar AA, Ho MC, Chang E, Carlson KW, Natarajan A, Marciano T, et al. Permeabilizarea membranelor celulare cu câmpuri electrice. cancere. 2021;13:2283.
  75. Salvador E, Kessler AF, Hörmann J, Burek M, Brami CT, Sela TV, et al. Rezumat 6251: Deschiderea barierei hematoencefalice de către TTFields: o viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Cancer Res 2020;80:6251.Articol Google Academic 
  76. Brami CT, Salvador E, Kessler AF, Burek M, Voloshin T, Giladi M, et al. Deschiderea tranzitorie a barierei hematoencefalice de către Tumor Treating Fields (TTFields). În: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 279.
  77. Salvador E, Kessler A, Hoermann J, Domroese D, Schaeffer C, Burek M, et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor asupra barierei hematoencefalice in vitro și in vivo. J Clin Oncol. 2020;38:2551.Articol Google Academic 
  78. Schulz E, Kessler AF, Salvador E, Domröse D, Burek M, Tempel Brami C, et al. EXTH-02. Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este modificată de câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) in vivo. Neuro-Oncol. 2019;21:vi82–vi.Articol PubMed Central Google Academic 
  79. Kessler AF, Schaeffer CM, Burek M, Ruschig U, Tempel-Brami C, Voloshin T, et al. Rezumat 252: Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) afectează integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​in vitro și in vivo. Cancer Res 2019;79:252.Articol Google Academic 
  80. Kessler AF, Schaeffer C, Burek M, Ruschig U, Ernestus R, Löhr M, et al. P04.33 Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) asupra permeabilității barierei hematoencefalice (BBB). Neuro Oncol. 2018;20:iii286–iii.Articol PubMed Central Google Academic 
  81. Oh JY, Lee YJ, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă potențialul metastatic al celulelor de osteosarcom. Technol Cancer Res Treat. 2020;19:1533033820947481.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  82. Simchony H, Diamant D, Ram Z, Volovitz I. Evaluarea compatibilității câmpurilor de tratare a tumorii electrice cu funcțiile cheie ale celulelor T anti-tumorale. Isr Med Assoc J. 2019;21:503.PubMed Google Academic 
  83. Park JI, Song KH, Jung SY, Ahn J, Hwang SG, Kim J și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-kappaB/MAPK. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819868225.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  84. Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin Exp Metastasis. 2009;26:633–40.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Thoms J, Bristow RG. Țintirea reparației ADN și radioterapie: un accent pe raportul terapeutic. Semin Radiat Oncol. 2010;20:217–22.Articol PubMed Google Academic 
  86. Stecklein SR, Jensen RA. Identificarea și exploatarea defectelor în calea anemiei Fanconi/BRCA în oncologie. Transl Res. 2012;160:178–97.Articol PubMed CAS Google Academic 
  87. Kim H, D’Andrea AD. Reglarea reparării legăturilor încrucișate ADN prin calea anemiei Fanconi/BRCA. Genes Dev. 2012;26:1393–408.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  88. Spiliotis ET, Nakos K. Funcțiile celulare ale septinelor asociate cu actină și microtubuli. Curr Biol. 2021;31:R651–R66.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  89. Basant A, Glotzer M. Reglarea spatiotemporală a RhoA în timpul citokinezei. Curr Biol. 2018;28:R570–R80.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  90. Girouard MP, Pool M, Alchini R, Rambaldi I, Fournier AE. Proteoliza RhoA reglează citoscheletul de actină ca răspuns la stresul oxidativ. Plus unu. 2016;11:e0168641.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  91. Birkenfeld J, Nalbant P, Yoon SH, Bokoch GM. Funcțiile celulare ale GEF-H1, un Rho-GEF reglat de microtubuli: activitatea GEF-H1 alterată este un determinant crucial al patogenezei bolii? Trends Cell Biol. 2008;18:210–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  92. Rinaldi C, Pizzul P, Longhese MP, Bonetti D. Sensing R-loop-asociate daune ADN pentru a proteja stabilitatea genomului. Front Cell Dev Biol. 2020;8:618157.Articol PubMed Google Academic 
  93. Xu Z, Han X, Ou D, Liu T, Li Z, Jiang G și colab. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR pentru terapia tumorală. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104:575–87.Articol PubMed CAS Google Academic 
  94. Siveen KS, Sikka S, Surana R, Dai X, Zhang J, Kumar AP și colab. Direcționarea căii de semnalizare STAT3 în cancer: rolul inhibitorilor sintetici și naturali. Biochim Biophys Acta. 2014;1845:136–54.PubMed CAS Google Academic 
  95. Kamran MZ, Patil P, Gude RP. Rolul STAT3 în metastaza cancerului și progresele translaționale. Biomed Res Int. 2013;2013:421821.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  96. Wan D, Jiang W, Hao J. Cercetarea progresează în modul în care calea cGAS-STING controlează răspunsul inflamator celular. Front Immunol. 2020;11:615.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  97. Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y și colab. cGAS-STING, o cale importantă în imunoterapia cancerului. J Hematol Oncol. 2020;13:81.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  98. Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. Calea cGAS-STING ca țintă terapeutică în bolile inflamatorii. Nat Rev Immunol. 2021;21:548–69.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  99. Shi P, Tian J, Ulm BS, Mallinger JC, Khoshbouei H, Deleyrolle LP și colab. Suprimarea câmpurilor de tratare a tumorii a ciliogenezei crește toxicitatea temozolomidei. Front Oncol. 2022;12:837589.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim membrilor echipei pentru comentariile lor valoroase și constructive. De asemenea, mulțumim membrilor Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co., Ltd. pentru ajutorul acordat. Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale din Hunan (2022JJ30992 la RRZ).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Departamentul de Oncologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaGuilong Tanzhu, Liu Chen, Gang Xiao, Wen Shi, Haiqin Peng și Rongrong Zhou
  2. Hunan An Tai Kang Cheng Biotechnology Co., Ltd, Changsha, ChinaDikang Chen
  3. Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Afecțiuni Geriatrice, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha, 410008, Provincia Hunan, PR ChinaRongrong Zhou
  4. Centrul de cancer pulmonar Xiangya, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaRongrong Zhou

Contribuții

GT a contribuit la manuscris. LC a colectat și revizuit tabelele și cifrele. GX, WS, HP și DC au modificat gramatica și au șlefuit hârtia. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Rongrong Zhou .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Tanzhu, G., Chen, L., Xiao, G. şi colab. Schemele, mecanismele și modificările căii moleculare ale câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) singure sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie. Moartea celulară Discov. 8 , 416 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Descărcați citarea

  • Primit10 iulie 2022
  • Revizuit22 septembrie 2022
  • Admis28 septembrie 2022
  • Publicat11 octombrie 2022
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y