Arhive

Reprogramarea indusă de radiații a celulelor canceroase de sân

Abstract

Se crede că cancerele de sân sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem de cancer de sân (BCSC) capabile să recrească o tumoare, în timp ce descendenții lor nu au această capacitate. Recent, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru BCSC atunci când cancerele de sân au fost supuse unui tratament anticancer clasic. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestei îmbogățiri sunt incomplet înțelese. Folosind non-BCSC-uri sortate din mostre de pacienți, am descoperit că radiațiile ionizante au reprogramat celulele diferențiate de cancer de sân în BCSC-uri induse (iBCSC). iBCSC-urile au arătat o formare crescută a mamosferei, o tumorigenitate crescută și au exprimat aceleași gene legate de tulpina ca și BCSC-urile din probele neiradiate. Reprogramarea a avut loc într-o subpopulație poliploidă de celule, a coincis cu reexprimarea factorilor de transcripție Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4,

Concluzionăm că radiațiile pot induce un fenotip BCSC în celulele canceroase de sân diferențiate și că acest mecanism contribuie la creșterea numărului de BCSC observat după tratamentul anticancer clasic.

Celule stem. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2013 1 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Celule stem. 2012 mai; 30(5): 833–844.

doi:  10.1002/stem.1058

PMCID: PMC3413333

NIHMSID: NIHMS392738PMID: 

22489015

Chann Lagadec , 

Erina Vlashi , 

Lorenza Della Donna , 

Carmen Dekmezian , 

1 și 

Frank Pajonk 1, 2, *

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiV

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Introducere

Datele clinice și preclinice recente susțin opinia că multe tipuri de cancer solide, inclusiv cancerele de sân, sunt organizate ierarhic cu un număr mic de celule stem canceroase (CSC) capabile să recrească o tumoră, în timp ce descendenții lor nu au această caracteristică 1 , 2 . Clinic, CSC-urile au fost asociate cu rate mai mari de recidivă și metastaze 3 , 4 . Este important că CSC din cancerul de sân și gliom s-au dovedit a fi relativ rezistente la radiații și chimioterapie în comparație cu descendenții lor non-tumorigenici 5 – 7 . În concordanță cu aceste rapoarte, mai multe grupuri au raportat îmbogățirea pentru CSC atunci când cancerele solide au fost supuse unor tratamente anticancerigene clasice 5 ,6 , 8 .

Folosind un sistem in vitro , am cuantificat numărul de CSC de sân (BCSC) care au supraviețuit după tratamentul cu radiații în mostre de pacienți, precum și în mai multe linii de cancer de sân. Când am comparat numărul absolut de CSC mamare (BCSC) care au supraviețuit tratamentului cu radiații cu numărul de BCSC care se aștepta să supraviețuiască, am constatat o îmbogățire profundă a BCSC-urilor după expunerea la radiații ionizante și o creștere atât de drastică a numărului nu ar putea fi explicată cu ușurință prin diferenţe de sensibilitate la radiaţii şi/sau prin repopulare activă. Aici raportăm că radiațiile ionizante au indus un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice. Această tranziție a fost dependentă de Notch și a coincis cu reglarea în sus a factorilor de transcripție utilizați pentru a genera celule pluripotente induse din celule normale diferențiate.

Mergi la:

Metode

Cultură de celule

Liniile de celule de cancer de sân uman SUM159PT au fost achiziționate de la Asterand (Asterand, Inc., MI). Liniile de celule umane MCF-7 și T47D de cancer de sân au fost achiziționate de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). SUM159PT-ZsGreen-cODC, MCF-7-ZsGreen-cODC, T47D-ZsGreen-cODC, au fost obținute așa cum este descris în Vlashi și colab. 9. Celulele SUM159PT au fost cultivate în fază de log-creștere în mediu F12 (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 5% ser fetal bovin (Sigma Aldrich, St Louis, MO), penicilină (100 unități/ml) și streptomicina (100 ug/ml). ) (ambele Invitrogen) și insulină (5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). Celulele MCF-7 și T47D au fost cultivate în fază de log-creștere în Mediu Eagle Modificat Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 10% ser fetal bovin, penicilină și streptomicina. Toate celulele au fost crescute într-un incubator umidificat la 37°C cu 5% CO2.

Iradierea

Celulele crescute ca monostraturi au fost iradiate la temperatura camerei folosind un iradiator experimental cu raze X (Gulmay Medical Inc. Atlanta, GA) la o rată de doză de 2,789 Gy/min pentru timpul necesar pentru aplicarea unei doze prescrise. Martorii corespunzătoare au fost iradiați simulat. Evaluarea proliferării celulare, numărul de BCSC și testele de formare a sferei au fost efectuate la 5 zile după radiație.

Citometrie în flux

BCSC-urile au fost identificate pe baza activității lor scăzute de proteazom 9 , 10 folosind sistemul de raportare ZsGreen-cODC. La cinci zile după radiație, celulele au fost tripsinizate și expresia ZsGreen-cODC a fost evaluată prin citometrie în flux (MACSQuant Analyzer, Miltenyi). Celulele au fost definite ca „ZsGreen-cODC pozitiv” dacă fluorescența în canalul FL-1H a depășit nivelul de fluorescență de 99,9% din celulele martor goale transfectate cu vector.

Testul Aldefluor și separarea populației ALDH1-negative prin FACS

Genestier şi colab. au raportat anterior că celulele stem de cancer de sân ar putea fi izolate pe baza activității lor ridicate ALDH1 2 . Kit-ul ALDEFLUOR (StemCell Technologies, Durham, NC, SUA) a fost utilizat pentru a izola populația fără activitate enzimatică ALDH1. Celulele obținute din monostratul cancerului de sân (SUM159PT și T47D) au fost suspendate în tampon de testare ALDEFLUOR care conține substrat ALDH1 (BAAA, 1 μmol/l per 1 x 106 celule) și incubate timp de 40 de minute la 37°C. Ca martor negativ pentru fiecare probă de celule, o alicotă a fost tratată cu 50 mmol/L dietilaminobenzaldehidă (DEAB), un inhibitor specific ALDH1. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu ALDEFLUOR tratate cu DEAB ca martori negativi.

Colorarea CD24/CD44 și separarea populației CD24 +/high /CD44  prin FACS

Celulele MCF-7 și T47D care cresc ca culturi monostrat au fost colorate pentru exprimarea CD24 și CD44 așa cum s-a descris anterior 10 . Pe scurt, celulele au fost incubate cu tripsină-EDTA, disociate și trecute printr-o sită de 40 µm. Celulele au fost granulate prin centrifugare la 500 × g timp de 5 minute la 4°C, resuspendate în 100 µL de anticorp monoclonal de șoarece anti-uman CD24–fluorescein izotiocianat (FITC) (BD Pharmingen, San Jose, CA) și un monoclonal de șoarece anti- anticorp uman CD44-fitoeritrină (PE) (BD Pharmingen) și incubat timp de 20 de minute la 4°C. Porțile de sortare au fost stabilite folosind celule colorate cu controale de izotip (anticorpi conjugați cu FITC de control izotip (BD pharmingen) și respectiv anticorpi conjugați cu PE de control de izotip (BD pharmingen).

Capacitate de formare a sferelor

După iradiere, celulele au fost tripsinizate și placate în mediu de mammosferă (DMEM-F12, 0,4% BSA (Sigma), 10 ml/500 ml B27 (Invitrogen) 5 pg/ml insulină bovină (Sigma), 4 pg/ml heparină (Sigma), 20 ng/ml factor de creștere fibroblast 2 (bFGF, Sigma) și 20 ng/ml factor de creștere epidermică (EGF, Sigma)) în plăci cu 96 de godeuri cu aderență ultra-scăzută, variind de la 1 la 256 celule/godeu. Factorii de creștere, EGF și bFGF, au fost adăugați la fiecare 3 zile, iar celulele au fost lăsate să formeze sfere timp de 20 de zile. Numărul de sfere formate per godeu a fost apoi numărat și exprimat ca procent din numărul inițial de celule placate. Celulele au fost, de asemenea, placate în mediu mammosferă în vase de suspensie de 100 mm la 10.000 celule/ml și lăsate să formeze sfere timp de 15 zile, aceste celule au fost utilizate pentru experimente secundare de formare a sferei. Au fost efectuate trei experimente independente.

Transcriere inversă cantitativă-PCR

ARN total a fost izolat utilizând reactiv TRIZOL (Invitrogen). Sinteza cADN a fost efectuată utilizând SuperScript Reverse Transcription III (Invitrogen). PCR cantitativă a fost efectuată în termociclorul My iQ (Bio-Rad, Hercules, CA) folosind 2x iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad). Ct pentru fiecare genă a fost determinată după normalizarea la GAPDH sau RPLP0 și ΔΔCt fost calculat în raport cu proba de referință desemnată. Valorile expresiei genelor au fost apoi setate egale cu 2 -ΔΔCtașa cum este descris de producătorul trusei (Applied Biosystems). Toți primerii PCR au fost sintetizați de Invitrogen și proiectați pentru secvențele umane Oct4, Sox2, Nanog, Klf4, c-Myc. Primerii pentru matricea personalizată de expresie a genei de celule stem au fost sintetizați de Real Time Primers LLC (Elkins Park, PA).

Citometrie în flux cu două canale pentru OCT4/Sox2/Nanog/Klf4/c-Myc și conținutul de ADN

Celulele au fost recoltate la momentele relevante, spălate în TBS rece și fixate peste noapte în etanol rece (-20 ° C) 70%. După două spălări în TBS, celulele au fost permeabilizate cu TBS/4% BSA/0,1% Triton X-100 timp de 10 minute la RT. Probele au fost incubate cu un anticorp policlonal anti-Oct4 de iepure (Cell Signaling), un anti-Sox2 monoclonal de șoarece (R&D Systems), un anti-Nanog policlonal de iepure (Abcam), un anti-Klf4 monoclonal de șoarece (Abgen), un anti-șoarece monoclonal anti -c-Myc (Abcam) sau controlul izotip corespunzător (Biolegend) în TBS/4% BSA/0,1% Triton X100 timp de 1 oră la RT. După trei spălări în TBS, celulele au fost incubate cu anticorpi de capră anti-iepure Alexa Fluor 750-APC (Invitrogen) sau capră anti-șoarece PE-Cy7 (Sigma) în TBS/4%BSA/0,1% Triton X100, 1:200 pentru 1 h în întuneric. ADN-ul a fost contracolorat cu 10 ug/ml soluție de iodură de propidiu (PI) în PBS,

animale

Șoareci femele nuzi (nu/nu), în vârstă de 6-8 săptămâni, obținuți inițial de la The Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) au fost re-derivați, crescuți și menținuți într-un mediu fără patogeni în Asociația Americană a Animalelor de Laborator Facilități pentru animale acreditate de îngrijire ale Departamentului de Oncologie cu radiații, Universitatea din California (Los Angeles, CA), în conformitate cu toate ghidurile locale și naționale pentru îngrijirea animalelor.

Xenotransplantul tumoral

Celulele negative SUM159PT-ZsGreen-cODC derivate din culturi monostrat și sortate prin sortarea celulelor activate prin fluorescență au fost placate în mediu F12 suplimentat cu ser fetal bovin și penicilină (100 unități/ml) și cocktail de streptomicina (100 ug/ml), insulină ( 5 ug/ml) și hidrocortizon (1 ug/ml). În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 ).celule per inocul, n=8) în Matrigel (BD Biosciences). Creșterea tumorii a fost evaluată săptămânal, iar șoarecii au fost sacrificați atunci când dimensiunea tumorii a atins diametrele tumorii care necesită eutanasie. Experimentul a fost încheiat după 13 săptămâni. Datele au fost ajustate folosind un model de regresie sigmoidală (Y=a*X^b/(c+X^b), Graphpad Prism 5.0). Numărul de celule necesare pentru a obține tumori la 50% dintre animale (TD50) a fost calculat pentru fiecare doză de radiație.

Specimenele primare de cancer mamar uman

Specimenele de tumoră primară au fost obținute în conformitate cu un protocol aprobat de comitetele de revizuire instituționale de la Universitatea din California, Los Angeles prin intermediul Laboratorului de bază de patologie translațională (TCPL) de la UCLA (IRB# 02-02-057-22).

– Proba pacient 1: Carcinom mamar invaziv (90%), Carcinom lobular in situ (10%), gradul 2, Stadiul TNM: pT3, N0 (i-), Mx , ER3+, PR3+, HER/Neu1+, fără amplificare (FISH) ).

– Proba pacient 2: Carcinom ductal invaziv, grad 3, Stadiul TNM: pT2, N0, Mx , ER-, PR-, HER/Neu3+. Amplificare (FISH).

– Proba pacient 3: Carcinom ductal extensiv in situ (90%), Carcinom ductal invaziv (10%), grad 1, Stadiul TNM: pT1b, N0 (i-)(sn), Mx , ER3+, PR2+, Her/neu1, fara amplificare (FISH).

Specimenul de tumoră a fost digerat și celulele au fost extinse ex vivo timp de 2-3 săptămâni. Celulele ALDH-negative au fost izolate utilizând sortarea celulelor activată prin fluorescență.

Transfectarea Notch1-4 și Sox2/Nanog siRNA

Celulele SUM159PT au fost supuse transfecției cu Notch1, Notch2, Notch3, Notch4, Sox2 sau ARNsi specific Nanog (Sigma Aldrich). Control negativ universal MISSION ® siRNA (Sigma Aldrich) a fost utilizat ca control de transfecție. Pe scurt, ARNsi (în total 100 ng) și Lipofectamine (invitrogen) au fost diluate în mediu de ser redus OptiMEM I (Invitrogen), amestecate și incubate timp de 20 de minute așa cum este descris de producător. Celulele au fost clătite cu PBS 1X, de două ori și incubate în 750 uL de OptiMEM I. S-a adăugat amestec de siRNA/Lipofectamină deasupra celulelor și s-a incubat la 37°C, 5% CO2timp de 6h. După incubare, mediul a fost îndepărtat și s-au adăugat 2 ml de ser care conține mediu F12. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei sau celulele au fost sortate și tratate așa cum s-a descris anterior.

Tratamentul cu Noscapine și analiza ciclului celular

Pentru a identifica contribuția poliploidiei la generarea de CSC, au fost tratate cu Noscapine MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe de pacienți non-tumorigenice (2 și 3 ) . Celulele non-tumorigenice (CD24 +/high /CD44– , ALDH1-negative sau ZsGreen-cODC-negative) au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În fiecare zi următoare, celulele MCF-7 și T47D au fost tratate cu Noscapină (0, 10 sau 25 pM). Celulele SUM159PT și mostrele de pacient 1 și 2 au fost tratate cu Noscapină la 0, 25 sau 50 pM (Sigma Aldrich). În ziua 5, prezența celulelor CD24- /low /CD44 high , ALDH1-pozitive sau ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. În paralel, celulele au fost analizate pentru poliploidie așa cum este descris mai sus.

metode statistice

Toate rezultatele sunt exprimate ca valori medii. O valoare p de ≤ 0,05 într-un test t Student cu două fețe pereche a fost considerată a indica diferențe semnificative statistic. Testul a fost aplicat datelor normalizate pentru a compensa variația măsurătorilor între replici independente din punct de vedere biologic ale acelorași experimente.

Mergi la:

Rezultate

Radiația induce un fenotip BCSC în celulele anterior netumorigenice

În concordanță cu un fenotip radiorezistent pentru BCSC, noi și alții au raportat anterior că radiațiile ionizante au crescut numărul de BCSC în populația totală de celule de cancer de sân 5 , 6 , 10 . Acest lucru a fost atribuit uciderii selective a celulelor netumorigenice și/sau trecerii de la un tip de diviziune celulară asimetrică la simetrică a BCSC-urilor care dă naștere la două BCSC-uri fiice identice și, astfel, ducând la o creștere relativă și absolută a BCSC-urilor.

În studiul de față, am folosit suspensii de celule unice din specimenul proaspăt de sân uman și le-am colorat pentru activitatea ALDH1, un marker descris recent pentru BCSCs 2 , 3 . Folosind sortarea celulelor activate prin fluorescență (FACS), am izolat non-BCSC (celule ALDH1-negative) din aceste specimene după purjarea BCSC-urilor (celule ALDH1-pozitive). Ne-BCSC purificate (celule ALDH1-negative) au fost apoi placate și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am evaluat numărul de BCSC care apar în cadrul populației non-BCSC. Am descoperit că radiațiile au condus la o creștere dependentă de doză a numărului de celule ALDH1 pozitive (Figura 1a; proba pacient 1: 0Gy, 0,92%, 4Gy, 1,92%, 8Gy, 4,05%; Proba pacient 2: 0Gy, 1,46%, 4Gy, 3,56%, 8Gy, 8,59%, Proba pacient 3: 0Gy, 1,24%, 4Gy, 2,9%, 8Gy, 3,45%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f1.jpg

figura 1

Radiația induce generarea de novo de CSC

(a) Probe de pacient proaspăt izolate și (b) celulele SUM159PT au fost colorate pentru activitatea ALDH1. Celulele ALDH1-negative au fost sortate, placate ca culturi monostrat și iradiate cu 0, 4 sau 8Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) a fost analizată la 5 zile după iradiere. Procente de celule ALDH1-pozitive sunt prezentate pentru 3 probe de pacient. Sunt prezentate petele reprezentative ale SUM159PT și mijloacele ALDH1-pozitive (ALDH1 + ) SUM159PT (n=3). ( c ) MCF-7 și T47D au fost colorate pentru CD24 și CD44 și purjate prin citometrie în flux din CD24 -/low / CD44 highcelule. Celulele au fost apoi placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. La cinci zile după tratament, celulele au fost colorate pentru CD24 și CD44, iar prezența celulelor CD24 -/low /CD44 ridicat a fost analizată de FACS. Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost iradiate. La cinci zile după tratament, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată prin citometrie în flux. (d) Petele reprezentative și (e) imaginile (contrastul de fază și fluorescența verde) ale mamosferelor SUM159PT-ZsGreen-cODC la 5 zile după iradiere sunt afișate. Mijloacele, sem și valoarea p pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC sunt prezentate întabelul suplimentar 1 și 2 .

Din experiența anterioară cu populațiile de celule purificate cu FACS am fost conștienți de faptul că, în practică, aceste populații de celule purificate nu sunt 100% pure 9 . Într-adevăr, o privire mai atentă a populațiilor purificate cu FACS de celule ALDH1 negative a arătat că acestea au conținut întotdeauna o populație foarte mică de celule contaminante ALDH1 pozitive. Cu toate acestea, calculele se bazează pe numărul de celule contaminante, timpul lung de dublare a BCSC (~ 72 de ore), care nu este afectat de iradiere 10 și fracțiunea de supraviețuire a BCSC-urilor pentru fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).), a sugerat că contaminarea BCSC prezente la momentul iradierii este puțin probabil să fie singura sursă a creșterii absolute a numărului de BCSC observată la 5 zile după iradiere. Prin urmare, am ales să testăm o explicație alternativă, și anume că celulele canceroase de sân netumorigenice dobândesc un fenotip BCSC ca răspuns la radiațiile ionizante, contribuind astfel la îmbogățirea BCSC observate după tratamentul cu radiații.

Pentru a testa această ipoteză alternativă, am folosit un grup de trei linii de celule de cancer de sân stabilite și utilizate pe scară largă (SUM159PT, MCF-7 și T47D). Acest panou a permis numărul necesar de repetări experimentale într-un număr mare de teste diferite. Pe lângă testul Aldefluor (Figura 1b) am folosit CD24 și CD44 pentru a identifica BCSC și am folosit un sistem de imagistică descris anterior pentru CSC în cancerul de sân și gliom. Acest ultim sistem se bazează pe o proteină de fuziune între proteina verde fluorescentă ZsGreen și degronul C-terminal al ornitin decarboxilazei murine (cODC) și raportează activitatea proteazomului 26S (Figura 1d, e), o activitate de protează care s-a dovedit a fi foarte scăzută în CSC 9 . Celulele cu activitate proteazomică scăzută acumulează proteina de fuziune fluorescentă, în timp ce în celulele cu activitate proteazomală ridicată, porțiunea cODC a proteinei de fuziune direcționează ZsGreen către degradarea independentă de ubiquitină de către proteazomul 26S. Foarte important, în cancerul de sân, celulele cu activitate proteazomală intrinsec scăzută s-au suprapus cu populația de celule CD24 -/low /CD44 mare 10 și cu celule pozitive pentru ALDH1 ( Figura suplimentară 2a/b ).

Apoi, am confirmat că creșterile induse de radiații ale numărului de BCSC nu au avut loc numai în non-BCSC-uri din probele de pacienți, ci și în non-BCSC-uri din liniile de celule stabilite. Prin urmare, celulele ALDH1-negative sortate din SUM159PT (Figura 1b) și liniile celulare T47D ( Figura suplimentară 3a ) au fost placate ca culturi monostrat și iradiate în ziua următoare cu 0, 4 sau 8Gy. Ca și în probele derivate de la pacient, am observat o creștere semnificativă dependentă de doză a numărului de celule ALDH1-pozitive, la cinci zile după iradiere (Figura 1b, SUM159PT: 0Gy: 0,3%; 4Gy, 1,76%, p = 0,008; 8Gy, 5,74%, p = 0,002; testul t Student bifacial). Pentru a confirma această observație, am folosit combinația de marker CD24 ridicat / CD44 scăzut pentru a izola celulele canceroase de sân MCF-7 și T47D non-tumorigenice. Din nou, la cinci zile după iradiere, am observat inducerea CD24 -/low /CD44 high din celulele CD24 high /CD44 scăzute anterior netumorigenice (MCF-7: 0Gy: 0,37%: 4Gy: 2,35%, p = 0,016; 8Gy). : 6,33%, p = 0,221. T47D: 0Gy: 0,08%: 4Gy: 0,38%, p = 0,025; 8Gy: 1,38%, p=0,006). În experimente paralele, am folosit celule SUM159PT, MCF-7 și T47D transfectate cu constructul reporter ZsGreen-cODC pentru activitatea proteazomului. Folosind acest al treilea marker pentru BCSC, am observat, de asemenea, o creștere dependentă de doză, indusă de radiații, a numărului de celule ZsGreen-cODC-pozitive (activitate scăzută a proteazomului) (Figura 1d/e,Figura 2Tabelul suplimentar 1 și 2 ). Este important că celulele pozitive pentru markeri BCSC nu ar putea fi generate numai din celule diferențiate în culturi monostrat, ci și din celule diferențiate sortate din mamsfere (Figura 2Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f2.jpg

Figura 2

Radiația induce generarea de novo dependentă de Notch de CSC

(a) SUM159PT-, (b) MCF-7- și (c) Celulele negative T47D-ZsGreen-cODC au fost sortate și placate ca monostraturi sau mammosfere. În ziua următoare, celulele au fost apoi tratate cu 0, 2, 4, 6, 8 sau 12 Gy (rata de doză: 2,789 Gy/min). Cu 1 oră înainte de iradiere și în fiecare zi după iradiere, celulele au fost tratate cu un inhibitor de y-secretază (5 pM). La cinci zile după tratament, prezența celulelor pozitive ZsG-cODC a fost analizată de FACS. Este prezentată media pentru creșterile relative ale numerelor de celule pozitive ZsG-cODC (* și # indică p<0,05, vezi tabelul suplimentar 1 și 2 pentru medii, 95% CI și valoarea P). (d)Celulele SUM159PT au fost transfectate cu ARNsi specific Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 și apoi sortate pentru celule negative ZsGreen-cODC. Celulele au fost placate ca monostraturi și iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy în ziua următoare. Prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive a fost analizată la 5 zile după tratament. Procentul mediu al numerelor de celule pozitive ZsGreen-cODC este prezentat (* indică p<0,05, n=4). (e)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu vector Strawberry-Red exprimat constitutiv. Celulele ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-pozitive au fost izolate prin citometrie următoare și amestecate cu celule SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (transfectate fără StrawberryRed) la concentrații diferite (0, 2 sau 10%). Celulele au fost placate și iradiate în ziua următoare. La cinci zile după iradiere, prezența celulelor ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative a fost evaluată de FACS. Sunt prezentate procentele medii ale numerelor de celule ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed-negative (n=3).

Studiile anterioare au raportat un rol pentru calea de semnalizare Notch în menținerea unui fenotip de celule stem în celulele epiteliale mamare 12 . Am decis să repetăm ​​experimentele de radiație de mai sus în prezența unui inhibitor de γ-secretază pentru a bloca semnalizarea Notch. Inhibarea semnalizării Notch a atenuat generarea de celule pozitive pentru markerul BCSC (ZsGreen-cODC-pozitiv), dar nu a anulat complet capacitatea celulelor non-tumorigenice (ZsGreen-cODC-negative) de a da naștere la celule cu activitate proteazomului intrinsec scăzută. (Figura 2a-cTabelul suplimentar 1 și 2 ). Pentru a testa în continuare implicarea căii Notch în inducerea BCSC, am inhibat expresia receptorilor Notch prin transfectarea celulelor cu țintirea siARN. Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu siARN specific care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4 folosind lipofectamină. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost izolate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, am observat o scădere a numărului de BCSC-uri generate în comparație cu celulele transfectate cu un control siRNA amestecat. Reglarea în jos a Notch2, 3 și 4 nu a împiedicat inducerea BCSC (Figura 2d, 8Gy: siCTL: 3,04%, siNotch1: 1,54%, p = 0,013). Acest lucru a indicat că semnalizarea prin receptorul Notch1 a fost fie implicată în inducerea BCSC, fie în menținerea fenotipului de celule stem a BCSC-urilor nou generate.

Pentru a studia dacă celulele non-tumorigenice ar putea genera și BCSC-uri în prezența BCSC-urilor preexistente, am reconstituit o populație mixtă de celule non-tumorigenice și BCSC-uri marcate cu StrawberryRed la diferite diluții (0, 2 și 10% BCSC). După sortare, celulele netumorigenice SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative și BCSC-uri SUM159PT-ZsGreen-cODC-pozitive/StrawberryRed au fost amestecate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8Gy. Când am analizat celulele la cinci zile după iradiere prin citometrie în flux, am constatat că generarea de BCSC indusă de radiații (ZsGreen-cODC-pozitiv/StrawberryRed-negativ) a fost scăzută în prezența BCSC-urilor preexistente (Figura 2e) sugerând o buclă de feedback negativ a BCSC existente în generarea de BCSC induse (iBCSC).

Folosind mijloace operaționale, am căutat apoi să testăm dacă apariția celulelor pozitive ALDH1 și a celulelor pozitive ZsGreen-cODC cu activitate proteazomică scăzută a reflectat doar o inducere a expresiei markerului BCSC sau dacă a fost cu adevărat inducerea unui fenotip BCSC. Pentru a evalua capacitatea de auto-reînnoire a iBCSC, am folosit un test de formare a sferei în care celulele epuizate din BCSC cu activitate proteazomică scăzută au fost însămânțate la densități clonale în plăci cu aderență ultra-scăzută în absența serului fetal de vițel pentru a permite formarea mamosfere din celule unice. În cancerul de sân, formarea mamosferei este o măsură a capacității de auto-reînnoire in vitro a BCSC și se corelează strâns cu tumorigenitatea 13. Pentru a testa dacă radiația a indus un fenotip BCSC pe celulele netumorigene, am comparat capacitatea de formare a sferei a probelor iradiate și a controlului neiradiat. Mai mult, numărul de sfere formate pentru fiecare doză de radiație a fost comparat cu numărul ipotetic de mamosfere așteptate. Numărul așteptat de mammosfere la fiecare doză a fost calculat pe baza 1) numărul de celule contaminante ZsGreen-cODC pozitive după sortare, 2) un timp de dublare de 72 de ore în timpul celor 5 zile de cultură și 3) pe fracția lor de supraviețuire clonogenă. la fiecare punct de doză ( Figura 1 suplimentară ).

În sferele primare, capacitatea de auto-înnoire a celulelor iradiate a rămas fie aceeași, fie a depășit-o pe cea a celulelor de control neiradiate corespunzătoare. Cu excepția T47D, acest efect a fost observat și în mamosferele secundare. Cu toate acestea, atunci când numărul observat de mammosfere a fost comparat cu numărul așteptat de mammosfere la fiecare punct de doză, formarea mammosferei de celule iradiate a depășit semnificativ numărul de mammosfere estimate a fi formate (Figura 3ași Figura suplimentară 3b ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f3.jpg

Figura 3

Radiația induce generarea de novo de CSC funcționale

Celulele ZsGreen-cODC-negative de la SUM159PT, MCF-7 și T47D au fost sortate și placate ca monostraturi sau mamsfere (a se vedea figura suplimentară 3b ). În ziua următoare, celulele au fost iradiate. (a) La cinci zile după iradiere, celulele MCF-7, T47D și SUM159PT au fost însămânțate la densități clonale pentru a evalua capacitatea de formare a sferei. Sunt afișate mediile și sem, *indică p<0,05. Graficele cu linii întunecate reprezintă media numărului de mammosfere observate (n=3), liniile întrerupte reprezintă numărul de mammosfere care se așteaptă să derive din contaminarea BCSC-urilor. Capacitatea secundară de formare a sferei a fost evaluată la 15 zile după iradiere. (b)Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC negative au fost sortate și placate ca culturi monostrat. În ziua următoare, celulele au fost iradiate cu 0, 4 sau 8 Gy. La cinci zile după iradiere, celulele au fost injectate subcutanat în șoareci nuzi. La 13 săptămâni după injectare, s- au calculat valorile TC50 .

Apoi, am sortat celulele SUM159PT pe baza expresiei ZsGreen-cODC și non-BCSC-uri iradiate (ZsGreen-cODC-negativ) cu 0, 4 și 8 Gy. După 5 zile, celulele au fost injectate în coapsele și umerii șoarecilor femele Nu/Nu în vârstă de 6 săptămâni într-un test de diluție limitativă (106 , 105 , 104 , 103 sau 102 celule per inocul, n=8 per injecție). La 13 săptămâni după injectare, a fost calculat numărul de celule necesare pentru a iniția creșterea tumorii la 50% dintre animale (TD50 ) . După cum era de așteptat, valorile TD50 ale non-BCSC neiradiate au fost ridicate (1,15 x 105 celule ) în concordanță cu un număr mic de BCSC-uri contaminante după sortarea FACS. Cu toate acestea, TD 50valorile au fost reduse de 32 de ori după o singură doză de 4Gy (3,6×103 ) și de 9 ori (1,26× 104) după o singură doză de 8Gy , sugerând o creștere relativă și absolută indusă de radiații a numerelor BCSC (Figura 3bși Tabelul suplimentar 3 ). Luate împreună, aceste date au indicat că iradierea ionizantă nu numai că a indus expresia markerilor BCSC în BSCS non-tumorigenice, dar a condus și la dobândirea de trăsături de celule stem canceroase.

În cele din urmă, am decis să comparăm profilul de expresie a 86 de gene asociate cu trăsăturile celulelor stem între celulele negative ZsGreen-cODC neiradiate, BCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC neiradiate și iBCSC-uri pozitive ZsGreen-cODC induse de 8Gy. 10 gene au fost regulate în mod constant și semnificativ în BCSC-uri ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-uri generate de 8Gy (Figura 4ași Figura suplimentară 4). Genele au inclus elemente cheie ale căilor de semnalizare Notch, Wnt, Shh și FGF, precum și gene implicate în reglarea ciclului celular, aderența celulară și contactul celulă la celulă. Profilurile de expresie genică comparabile ale iBCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive după o singură doză de radiație de 8Gy administrată unui non-BCSC ZsGreen-cODC-negativ sortat FACS și BCSC-urilor ZsGreen-cODC-pozitive preexistente au sugerat că iBCSC-urile sunt conduse de același set a genelor legate de celulele stem. Au existat totuși unele diferențe în acea expresie a SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 1 (Sox-1), SRY (regiunea determinantă a sexului Y) – caseta 2 (Sox-2), proteina B care leagă calciul S100 (S100B), Omologul alfa 6 defect de partiționare Par-6 (PARP6A), omologul Deltex 1 (DTX1) și 1 asemănător Delta (DLL1) au fost semnificativ mai mari în iBSCS-uri,Figura 6b). În general, profilul de expresie al genelor legate de stemness în iBCSC-uri a reasamblat profilul de expresie găsit în BCSC-uri mult mai aproape decât profilul de expresie găsit în populația non-BCSC neiradiată din care provin.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f4.jpg

Figura 4

Expresia genei celulelor stem a BCSC și iBSCS

Expresia a 86 de gene legate de celule stem și a 10 gene de menaj a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă în celule ZsGreen-cODC-negative, -pozitive și iBCSC-uri (8 Gy). (a) Harta termică a genelor exprimate diferențial între celulele ZsGreen-cODC-negative, ZsGreen-cODC-pozitive neiradiate sau iBCSCs 8Gy și expresia medie (Mean of ZsGreen-cODC-negative cells, non-iradiate ZsGreen-cODC- sunt prezentate celule pozitive și celule iBCSCs 8Gy) (vezi, de asemenea , Figura 6 suplimentară ). (b) Expresia diferită semnificativă între BCSC-urile neiradiate ZsGreen-cODC-pozitive și iBCSC-urile 8Gy sunt prezentate (n = 3), * indică p<0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f6.jpg

Figura 6

Celulele poliploide induse de iradiere exprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4 și sunt îmbogățite pentru BCSC

Nivelurile de expresie a proteinelor ZsGreen-cODC, Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc și conținutul de ADN au fost analizate prin citometrie în flux. (a) Sunt prezentate mijloacele și sem ale celulelor poliploide induse de radiații. (b) Sunt prezentate mediile și sem ale numărului de celule poliploide Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- și c-Myc-pozitive după iradiere. (c) Expresia Oct4, Sox2 și Nanog în poliploid au fost analizate în probe derivate de la pacient (Pentru MCF-7 și T47D, vezi figura suplimentară 5 ). (d) Sunt afișate distribuțiile BCSC-urilor SUM159PT în populația totală, populația non-poliploidă, în populația poliploidă Oct4-, Sox2-, Nanog-, Klf4- sau c-Myc-pozitivă (a se vedea și figura suplimentară 6pentru MCF-7 și T47D). Datele sunt exprimate ca medii și sem, * indică p<0,05. (e) Celulele SUM159PT-ZsGreen-cODC au fost transfectate cu ARNsi țintit Sox2 și/sau Nanog, iar ZsGreen-cODC-negativ au fost sortate și iradiate. Sunt prezentate mediile (± sem) ale celulelor pozitive ZsGreen-cODC găsite la 5 zile după iradiere. * indică p<0,05.

Radiația induce re-exprimarea Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4

Achiziția unui fenotip de celule stem a fost descrisă pentru celulele diferențiate nemaligne după supraexprimarea Oct4, Sox-2, Nanog, Klf4 și c-Myc. Acești factori de transcripție sunt acum utilizați în mod obișnuit pentru a genera celule stem pluripotente induse (iPS) din celule somatice diferențiate 14 , 15 și s-a dovedit, de asemenea, că mențin fenotipul BCSC 16 . Interesant, Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 sunt substraturi cunoscute ale proteazomului 26S 17 – 20și, prin urmare, se așteaptă să fie stabilizat în celule cu activitate proteazomică scăzută. Pentru a determina dacă acești factori de transcripție au fost reactivați în populațiile non-BCSC după iradiere, le-am analizat nivelurile de expresie la 5 zile după 0, 4 sau 8 Gy de radiație, momentul în care am observat creșteri absolute ale numerelor BCSC. După cum era de așteptat, am găsit o creștere semnificativă, dependentă de doza de radiație, a nivelurilor de expresie a ARNm Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 care se potrivea cu nivelurile de expresie pentru acești factori de transcripție în BCSC-uri neiradiate care apar intrinsec (Figura 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f5.jpg

Figura 5

iBCSC-urile supraexprimă Oct4, Sox2, Nanog și Klf4, dar nu c-Myc

Celulele SUM159PT-ZsGreen-ODC au fost sortate în celule ZsGreen-cODC-pozitive și -negative. Celulele ZsGreen-cODC negative au fost placate ca monostraturi și iradiate în ziua următoare cu 4 sau 8 Gy. Celulele iBCSC au fost sortate în ziua 5 după iradiere. Expresia Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 și c-Myc a fost analizată prin RT-PCR semi-cantitativă. Sunt prezentate mijloacele nivelurilor de expresie a genei factorului de transcripție (n=4), * indică p<0,05.

Pentru a testa dacă reexprimarea celor patru factori de transcripție de mai sus a avut loc în mod aleatoriu sau într-un subset specific de celule, am analizat expresia nivelurilor de proteine ​​Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 și am corelat-o cu conținutul de ADN al celulelor. În celulele iradiate am observat un număr crescut de celule poliploide (SUM159PT: 0Gy: 0,74%, 4Gy: 4,63%, p <0,0001; 8Gy: 6,33%, p <0,0001; Proba pacient 2: 0Gy: 12,4%, 4Gy: 12,4%, 4Gy:% p <0,032; 8Gy: 22,5%, p <0,0003; Eșantion de pacient 3: 0Gy: 6,41%, 4Gy: 12,6%, p <0,012; 8Gy: 15,4%, p <0,0004; MCF-7: 4,60%:, 0Gy : 6,96%, p <0,004; 8Gy: 24,7%, p <0,0006; T47D: 0Gy: 12,0%, 4Gy: 17,6%, p<0,007; 8Gy: 47,23%, p <0,003;Figura 6ași Figura suplimentară 5a/b ) în care proteinele Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 au fost reglate în sus (SUM159PT: Oct4: 0Gy, 2,71%, 4Gy: 17,02%, p = 0,041; 8Gy: 20,1%, p = 0.003 ). Sox2: 0Gy, 4,52%, 4Gy: 14,5%, p = 0,0002; 8Gy: 48,98%, p <.0001; Nanog: 0Gy, 0,39%, 4Gy: 18,9%, p = 0,228 %, p = 0,228:%; 0,222: Klf4: 0Gy, 1,89%, 4Gy: 4,74%, p = 0,031, 8Gy: 9,86%, p = 0,084;Figura 6b/cși figura suplimentară 5c/d ) și care au fost, de asemenea, foarte îmbogățite pentru celule ZsGreen-cODC-pozitive cu activitate proteazomică scăzută (populație totală: 0Gy, 0,64%, 4Gy: 1,84%, p <0,0001; 8Gy: 9,09%, p <0,0001 Poliploid: 0Gy, 0,08%, 4Gy: 0,94%, p = 0,01; 8Gy: 2,69%, p = 0,005; Poliploid/Oct4 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,97%, p <0,001:%, 12,12:%; p = 0,031; Poliploid/Sox2 + : 0Gy, 0%, 4Gy: 3,84%, p = 0,041; 8Gy: 10,19%, p = 0,042; Poliploid/Nanog + : 0Gy, 0,45%, 4Gy: 1,014%, p = 1,042; 8Gy: 2,79%, p = 0,029;Figura 6dși Figura suplimentară 5b ). Nivelurile c-Myc nu au fost crescute (Figura 6b/d,​,5d).5d). În concordanță cu un raport anterior 21 , inhibarea activării Notch a atenuat inducerea poliploidiei (4Gy: 4,87%; 4Gy + inhibitor de y-secretază: 2,72, p = 0,03; 8Gy: 6,32%; 8Gy + inhibitor de y-secretază: p3,42: p . = 0,028; Figura suplimentară 5b ) și inducerea celulelor poliploide care exprimă Oct4, Sox-2, Nanog și Klf4 ( Figura suplimentară 5d ). Acest lucru a susținut din nou implicarea semnalizării Notch în reprogramarea radiațiilor.

Pentru a identifica rolul acestor factori de transcripție în generarea iBCSC-urilor, am folosit siRNA pentru a viza expresia Sox2 și Nanog. Celulele non-tumorigenice transfectate cu siARN-Sox2 și siARN-Nanog au fost sortate, placate și iradiate cu 0, 4 și 8Gy în ziua următoare. Reglarea în jos a fie a Sox2, fie a lui Nanog nu a avut niciun efect asupra inducerii iBCSC-urilor. Cu toate acestea, generarea iBCSC-urilor a fost redusă semnificativ atunci când Sox2 și Nanog au fost reglate în jos simultan (0Gy: control siRNA: 0,37%, siRNA-Sox2/Nanog: 0,57%, p = 0,505; 4Gy: control siRNA: 1,36%, siRNA-Sox2 /Nanog: 0,49%, p = 0,008, 8Gy: control siARN: 3,04%, siARN-Sox2/Nanog: 1,63%, p = 0,047;Figura 6e).

Inducerea generării induse de poliploidie de iBCSC

În celulele diferențiate, Sox2 și Oct4 sunt reduse la tăcere epigenetic. Suprimarea expresiei genelor pentru ambii factori de transcripție este incompletă, dar încă suficientă pentru a menține nivelurile de proteine ​​sub un prag critic. Am emis ipoteza că în celulele poliploide găsite după iradiere, mai multe copii ale genelor Oct4 și Sox2 parțial reduse la tăcere ar putea fi suficiente pentru a conduce expresia genei dincolo de acest prag, inducând astfel un fenotip BCSC. Pentru a testa această ipoteză, am explorat dacă efectul radiațiilor ar putea fi imitat prin inducerea farmacologică a poliploidiei. Tratamentul liniilor celulare de cancer de sân și a probelor de pacient cu noscapină a determinat o creștere substanțială a numărului de celule poliploide în ziua 5 după adăugarea medicamentului. Creșterea observată a fost comparabilă cu cantitatea de poliploidie găsită după iradiere (Figura 7ași Figura suplimentară 7a/b ). Apoi am testat dacă a crescut și numărul de BCSC. În ambele probe de pacienți, tratamentul cu noscapină a crescut semnificativ numărul de celule ALDH1-pozitive (Figura 7b). Un număr crescut de BCSC-uri cu activitate proteazomală scăzută au fost, de asemenea, găsite atunci când celulele care exprimă ZsGreen-cODC MCF-7, T47D sau SUM159PT au fost analizate pentru celulele pozitive ZsGreen-cODC (Figura 7cși Figura suplimentară 7c ) și când celulele MCF-7 și T47D au fost analizate pentru numărul de celule CD24 scăzut/- /CD44 ridicat (Figura 7d). Aceste rezultate au sugerat că doza crescută de gene în celulele poliploide ar putea fi într-adevăr unul dintre mecanismele care conduc la achiziționarea unui fenotip CSC în cancerul de sân, ca răspuns la tratamentul cu radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms392738f7.jpg

Figura 7

Poliploidia induce generarea de novo de CSC

(a) Evaluarea poliploidiei induse de noscapină în liniile celulare MCF-7, T47D, SUM159PT și 2 probe derivate de la pacient, la cinci zile după tratamentul medicamentos.

Celule non-tumorigenice Celulele derivate de la pacient ALDH1-negative (b) , MCF-7-, T47D- și SUM159PT-ZsGreen-cODC-negative (c) și celulele CD24 + /CD44  MCF-7 și T47D (d) au fost tratați cu noscapină la 0, 25 sau 50 pM. Prezența iBCSC-urilor a fost evaluată după 5 zile prin citometrie în flux.

Celula SUM159PT și probele de pacient 2 și 3 au fost transfectate cu ARNsi specifici care vizează receptorii Notch (e) sau Sox2 și Nanog (f) . Secvențele amestecate au fost folosite ca control. La douăzeci și patru de ore după transfecție, celulele au fost placate pentru un test de capacitate de formare a sferei. Pentru fiecare condiție sunt afișate procentele de celule capabile să formeze o sferă.

În cele din urmă, am confirmat că BCSC se bazează pe semnalizarea Notch folosind siRNA-uri specifice care vizează receptorii Notch1, Notch2, Notch3 sau Notch4. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate în mediu de sferă pentru un test de capacitate de formare a sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei receptorului Notch a redus capacitatea celulelor de a forma mamosfere (Figura 7e). În plus, pentru a demonstra că BCSC se bazează pe factorii de transcripție induși de radiații, am reglat în jos Sox2 și Nanog folosind siRNA-uri specifice. Celulele au fost transfectate cu Lipofectamină, la 24 de ore după transfecție, celulele au fost placate și testate pentru formarea sferei. După cum era de așteptat, reglarea în jos a expresiei Sox2 și Nanog a redus capacitatea de auto-reînnoire a celulelor din liniile celulare de cancer de sân consacrate și probele primare de cancer de sân, iar Sox2, care acționează în amonte de Nanog și are ținte în plus față de Nanog, a fost mai eficient în (Figura 7f).

Mergi la:

Discuţie

Se știe de multă vreme că lipsurile de tratament în radioterapie agravează rezultatul la pacienții care suferă de cancere epiteliale, inclusiv cancere ale regiunii capului și gâtului și ale sânului 22 , 23 .. Mecanismele care stau la baza sunt înțelese incomplet, dar în general sunt atribuite repopulării accelerate, un fenomen care se referă la ratele crescute de creștere a cancerelor în timpul intervalelor de tratament care depășesc cu mult ratele lor inițiale de creștere. Se crede că, în timpul repopulării accelerate, CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară, care duce la o CSC fiică și o celulă de diferențiere, la un tip simetric de diviziune celulară care dă două CSC-fiice identice. Datele noastre sugerează că, pe lângă viziunea clasică a repopulării accelerate, în care CSC-urile trec de la un tip asimetric de diviziune celulară care duce la o CSC fiică și la o celulă de diferențiere la un tip simetric de diviziune celulară care dă în două CSC fiice, celulele canceroase diferențiate pot, de asemenea, să dobândească trăsături de celule stem în anumite condiții de stres micro-mediu tumoral, inclusiv stresul indus de radiațiile ionizante. Dobândirea trăsăturilor de celule stem de către celulele gliom netumorigenice CD133-negative a fost raportată anterior în condiții hipoxice24 și ca răspuns la semnalizarea crestăturii induse de oxid nitric 25 , sugerând că plasticitatea celulelor stem canceroase poate fi un răspuns comun la stimuli multipli, inclusiv terapii pentru cancer.

Este provocatoare observația noastră că radiațiile ionizante au reactivat aceiași factori de transcripție în celulele canceroase de sân diferențiate care reprogramează celulele somatice diferențiate în celule iPS. Cu toate acestea, este în conformitate cu rapoartele recente că nivelurile inițiale ale expresiei Sox2, Oct4 și Nanog pot fi detectate în cancerele de sân 26 , 27 și că supraexprimarea ectopică a Oct4 în celulele epiteliale mamare normale induce un fenotip BCSC 28.. Datele noastre indică în continuare că un număr crescut de copii ale genelor Oct4 și Sox2 în celulele poliploide ar putea fi un posibil mecanism din spatele reprogramării induse de radiații. Acest lucru a fost susținut de datele noastre care arată că reglarea în jos a Sox2 a prevenit formarea mamosferei. Reglarea în jos a țintei Sox2 din aval Nanog a fost mai puțin eficientă, indicând faptul că mai multe gene în aval de Sox2 contribuie la dobândirea unui fenotip de celule stem canceroase. Observații similare au fost raportate pentru celulele limfomului 29 . În plus, acest lucru este în conformitate cu rapoartele anterioare privind inducerea poliploidiei 21 dependentă de Notch și datele noastre care arată că inhibarea semnalizării Notch a prevenit parțial apariția iBCSC-urilor ( Figura suplimentară 5b), sugerând că țintirea semnalizării Notch ar putea îmbunătăți controlul local după radioterapie.

Ipoteza CSC a fost formulată cu mai bine de un secol în urmă 30 . Cu toate acestea, până de curând identificarea prospectivă a CSC a fost imposibilă. Descoperirea combinațiilor de markeri care identifică CSC au dus la noi perspective asupra biologiei cancerului. Totuși, ipoteza CSC a fost contestată și unele date experimentale susțin un model de evoluție clonală ca o structură organizațională alternativă a tumorilor 31 în care fiecare celulă canceroasă poate dobândi trăsături de celule stem la un moment dat.

Studiul nostru reunește modelele concurente de evoluție clonală și organizarea ierarhică a cancerelor 32deoarece sugerează că tumorile în creștere netulburată mențin într-adevăr un număr scăzut de CSC. Cu toate acestea, dacă sunt provocate de diverși factori de stres, inclusiv radiații ionizante, iCSC-uri sunt generate, care împreună cu CSC-urile supraviețuitoare pot repopula o tumoare. Aceste constatări au implicații pentru proiectarea de noi protocoale de tratament care vizează CSC, inclusiv radioterapia. Curabilitatea unui cancer poate depinde nu numai de radiosensibilitatea intrinsecă a CSC, ci și de radiosensibilitatea CSC induse și de rata la care acestea sunt generate. Controlul radiorezistenței BCSC și generarea de noi iBCSC în timpul tratamentului cu radiații poate îmbunătăți în cele din urmă curabilitatea și poate permite de-escaladarea dozelor totale de radiații administrate în prezent pacienților cu cancer de sân, reducând astfel efectele adverse acute și pe termen lung.

Mergi la:

Concluzie și rezumat

În rezumat, studiul nostru arată că radiațiile ionizante au reactivat expresia Oct4 și Sox2 și au indus un fenotip CSC în celulele cancerului de sân anterior netumorigenice. Fenomenul a fost dependent de inducerea poliploidiei și a semnalizării Notch. Concluzionăm că o înțelegere detaliată a căilor subiacente ar putea duce la terapii combinate noi care vor spori potențial eficacitatea tratamentului cu radiații.

Mergi la:

Material suplimentar

Supp Fig S1-S7

Click aici pentru a vizualiza. (4,1 M, pdf)

Supp Tabel S1

Click aici pentru a vizualiza. (174K, document)

Supp Tabel S2

Click aici pentru a vizualiza. (158K, document)

Supp Tabel S3

Click aici pentru a vizualiza. (32K, document)

01

Click aici pentru a vizualiza. (81K, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Acordați sprijin

FP a fost susținută de subvenții din California Breast Cancer Research Program (15NB-0153), Departamentul de Apărare (W81XWH-07-1-0065) și Institutul Național al Cancerului (5RO1CA137110). CL a fost susținut de un premiu din partea Fundației pentru Familie Ward.

Mergi la:

Note de subsol

Contribuția autorilorChann Lagadec : Concepție și proiectare, Colectare și asamblare de date, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscriselor;

Erina Vlashi : Concepție și design, Analiza și interpretarea datelor;

Lorenza Della Donna : Concepție și design;

Carmen Dekmezian : Colectarea si asamblarea datelor;

Frank Pajonk : Concepție și proiectare, Analiza și interpretarea datelor, Scrierea manuscrisului, Aprobarea finală a manuscrisului, Sprijin financiar;

Mergi la:

Referințe

1. 

Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Identificarea prospectivă a celulelor canceroase de sân tumorigene. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2003; 100 :3983–3988. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, et al. ALDH1 este un marker al celulelor stem mamare umane normale și maligne și un predictor al rezultatelor clinice slabe. Celulă stem celulară. 2007; 1 :555–567. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Iovino F, et al. Celulele stem canceroase aldehiddehidrogenaza 1-pozitive mediază metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân inflamator. Clin Cancer Res. 2010; 16 :45–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Marcato P, Dean CA, Pan D, et al. Activitatea aldehidei dehidrogenazei a celulelor stem din cancerul de sân se datorează în principal izoformei ALDH1A3, iar expresia acesteia este predictivă pentru metastaze. Celule stem. 2010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Phillips TM, McBride WH, Pajonk F. Răspunsul celulelor CD24(-/low)/CD44+ care inițiază cancerul de sân la radiații. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 :1777–1785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Woodward WA, Chen MS, Behbod F, și colab. WNT/beta-catenina mediază rezistența la radiații a celulelor progenitoare mamare de șoarece. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 :618–623. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Li HZ, Yi TB, Wu ZY. Cultură în suspensie combinată cu agenți chimioterapeutici pentru sortarea celulelor stem de cancer de sân. BMC Cancer. 2008; 8 :135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Celulele stem Bao S. Glioma promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Natură. 2006; 444 :756–760. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Vlashi E, Kim K, Lagadec C, et al. Imagistica in vivo, urmărirea și țintirea celulelor stem canceroase. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 :350–359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lagadec C, Vlashi E, Della Donna L, et al. Capacitatea de supraviețuire și auto-reînnoire a celulelor inițiatoare de cancer de sân în timpul tratamentului cu radiații fracționate. Cancer mamar Res. 2010; 12 :R13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Mitchell ID, Carlton JB, Chan MY, et al. Poliploidie indusă de noscapină in vitro. Mutageneză. 1991; 6 :479–486. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, et al. Rolul semnalizării Notch în determinarea destinului celular al celulelor stem/progenitoare mamare umane. Cancer mamar Res. 2004; 6 :R605–R615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Fillmore CM, Kuperwasser C. Liniile de celule de cancer de sân uman conțin celule stem care se auto-reînnoiesc, dau naștere la descendență fenotipic diverse și supraviețuiesc chimioterapiei. Cancer mamar Res. 2008; 10 :R25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Patel M, Yang S. Progrese în reprogramarea celulelor somatice la celule stem pluripotente induse. Stem Cell Rev. 2010; 6 :367–380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zhao R, Daley GQ. De la fibroblaste la celulele iPS: pluripotență indusă de factori definiți. J Cell Biochim. 2008; 105 :949–955. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Wu K, Jiao X, Li Z și colab. Factorul de determinare a destinului celular teckelul reprogramează funcția celulelor stem ale cancerului de sân. J Biol Chem. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Chen ZY, Wang X, Zhou Y, et al. Destabilizarea proteinei factorului 4 asemănător Kruppel ca răspuns la stimularea serică implică calea ubiquitină-proteazom. Cancer Res. 2005; 65 :10394–10400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Baltus GA, Kowalski MP, Zhai H, et al. Acetilarea sox2 induce exportul său nuclear în celulele stem embrionare. Celule stem. 2009; 27 :2175–2184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Moretto-Zita M, Jin H, Shen Z, et al. Fosforilarea stabilizează Nanog prin promovarea interacțiunii sale cu Pin1. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 :13312–13317. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Xu H, Wang W, Li C și colab. WWP2 promovează degradarea factorului de transcripție OCT4 în celulele stem embrionare umane. Cell Res. 2009; 19 :561–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Baia GS, Stifani S, Kimura ET, et al. Activarea Notch este asociată cu tetraploidie și instabilitate cromozomială sporită în meningioame. Neoplazie. 2008; 10 :604–612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Bese NS, Sut PA, Ober A. Efectul întreruperilor de tratament în iradierea postoperatorie a cancerului de sân. Oncologie. 2005; 69 :214–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Withers HR, Maciejewski B, Taylor JM și colab. Repopularea accelerată în cancerul de cap și gât. Radiat fata Ther Oncol. 1988; 22 :105–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Heddleston JM, Li Z, McLendon RE, et al. Micromediul hipoxic menține celulele stem de glioblastom și promovează reprogramarea către un fenotip de celule stem canceroase. Ciclul celulei. 2009; 8 :3274–3284. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Charles N, Ozawa T, Squatrito M, et al. Oxidul nitric perivascular activează semnalizarea crestăturii și promovează caracterul asemănător tulpinii în celulele gliom induse de PDGF. Celulă stem celulară. 2010; 6 :141–152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Leis O, Eguiara A, Lopez-Arribillaga E, et al. Expresia Sox2 în tumorile mamare și activarea în celulele stem ale cancerului de sân. Oncogene. 2011 [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Ezeh UI, Turek PJ, Reijo RA, et al. Genele celulelor stem embrionare umane OCT4, NANOG, STELLAR și GDF3 sunt exprimate atât în ​​seminom, cât și în carcinomul mamar. Cancer. 2005; 104 :2255–2265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Beltran AS, Rivenbark AG, Richardson BT, et al. Generarea de celule inițiatoare de tumoră prin livrarea exogenă a factorului de transcripție OCT4. Cancer mamar Res. 2011; 13 :R94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Salmina K, Jankevics E, Huna A, et al. Reglarea în sus a rețelei de auto-reînnoire embrionară prin poliploidie reversibilă în celulele tumorale mutante p53 iradiate. Exp Cell Res. 2010; 316 :2099–2112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Lancet. 1889; 1 :571–573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, et al. Formarea eficientă a tumorii de către celulele melanomului uman unice. Natură. 2008; 456 :593–598. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, et al. Celule stem, cancer și celule stem canceroase. Natură. 2001; 414 :105–111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941 PMID: 30373101

Justin D. Middleton , Daniel G. Stover ,2 Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Logo-ul lui ijms

Int J Mol Sci. 2018 noiembrie; 19(11): 3333.

Publicat online 26 oct 2018. doi:  10.3390/ijms19113333

PMCID: PMC6274941PMID: 

30373101

Metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie: un paradox explicabil prin răspunsul adaptativ dereglat

Justin D. Middleton , 

Daniel G. Stover , 

2 și 

Tsonwin Hai 3, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Mergi la:

Abstract

O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase pentru a promova progresia cancerului. Ne vom concentra pe metastaze și vom discuta mai întâi datele recente de la modele de șoarece de cancer de sân. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia modifică micromediul tumoral, ducând la o evacuare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică micromediul tisular la locurile îndepărtate, făcându-l mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte devastatoare pro-metastatice ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptiv. La final, vom discuta potențiala relevanță a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.

Cuvinte cheie: chimioterapie, metastaze ale cancerului de sân, răspuns la stres, rețea de răspuns adaptiv, ATF3, teoria semințelor și solului, interacțiunea cancer-gazdă, micromediu tumoral, modulare imună, mediu imunitar tumoral

Mergi la:

1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Descoperiri de la modelele de șoarece

1.1. Paradoxul chimioterapiei

Deși tumorile pot fi reduse la un nivel nedetectabil prin chimioterapie modernă, în multe cazuri ele reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, aceasta a fost considerată a fi o manifestare a „supraviețuirii celui mai apt”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile apărute din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce în mod activ schimbări care favorizează progresia cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinseci) fie în exteriorul (extrinseci) celulelor canceroase. Pentru modificări intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra/invada [ 2 ].3 ]. Pentru modificări extrinseci, s-a demonstrat că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din gazdă – organismul care transportă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]). Rețineți că problema de la Aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine-cunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.

Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin valorificarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințe [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]]). Cercetările intensive din ultimele decenii au demonstrat că cancerele nu sunt pur și simplu mase autonome de celule. Ei secretă factori solubili și exozomi (microvezicule extracelulare) pentru a provoca răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate din măduva osoasă (hematopoietice și mezenchimale) către tumori și viitoarele locuri metastatice pentru a afecta progresia cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (recenzii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este descendența mieloidă a celulelor, în special macrofagele, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a îmbunătăți progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate.14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitățile și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, consultați recenziile menționate mai sus. Pe acest fundal de interacțiune cancer-gazdă, diferite studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.

1.2. Efectul pro-cancer al chimioterapiei – chimiorezistență versus chimio-exacerbare

1.2.1. Rezistența la chimioterapie: Chimioterapia își contracarează propria eficacitate

Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate la doi ani una de cealaltă au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxelul, doxorubicina și gemcitabina) au crescut abundența TAM-urilor în tumorile primare la sân și în alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Deoarece TAM-urile promovează progresia cancerului, este surprinzător și alarmant că chimioterapia – un tratament pentru lupta împotriva cancerului – poate crește efectiv abundența TAM-urilor. Din punct de vedere funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este demonstrat de dimensiunea mai redusă a tumorii, sarcina metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 )20 ]; pentru câteva recenzii, vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării de TAM (o celulă gazdă non-canceroasă), chimioterapia poate provoca, în mod paradoxal, efectul pro-cancer și poate contracara propria eficacitate. În această revizuire, ne referim la aceasta ca o chimiorezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastazele exacerbate de chimioterapie discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect pro-cancer ascuns al chimioterapiei care poate fi atenuat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au prezentat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen arătat în studiile discutate mai jos ( Secțiunea 1.2.2). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia în monoterapie cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM-urilor, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să discerne dacă chimioterapia a exacerbat metastazele. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu au arătat nicio diferență între chimioterapie și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și momentul de timp pentru analize.

1.2.2. Chimio-exacerbare: Chimioterapia exacerba metastazele

Metastaza este un proces în mai multe etape compus din evacuarea celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea de colonii la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să se abordeze efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O revizuire recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta câteva studii care demonstrează metastazele îmbunătățite de chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxelul a îmbunătățit metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care, la rândul său, a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren şi colab. a raportat că dozele mari de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastazele in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21/CDK5 [ 3 ]. Mai jos, discutăm despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei recenzii).

Perspectivă din modelul experimental de metastază : Folosind modelul experimental de metastază, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]]. În modelul experimental de metastază, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardiacă. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa din tumorile primare; în schimb, examinează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, osul sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra poverii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-canceroase, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit povara cancerului la țesuturile țintă.23 , 24 , 25 , 27 ], indicând că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în decurs de trei zile) după injectare pentru a analiza însămânțarea – capacitatea celulelor canceroase circulante de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de excesul major. Aceste studii au indicat că chimioterapia a exacerbat, de asemenea, însămânțarea. Deoarece colonizarea țesuturilor exacerbată de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămân și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen aplicabil pe scară largă.

Perspectivă din modelul metastazei spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor folosind modelul metastazei spontane, în care celulele canceroase sunt injectate la locul ortotopic pentru a da naștere la tumori primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 ] , 27 , 28 ]). Aceste studii au folosit modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxelul a crescut metastazele. Alishekevitz şi colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumori cu o creștere a VEGFR3 +macrofage. Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C/VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul limfatic [ 26 ]. Interesant este că paclitaxelul poate crește, de asemenea, diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxelul a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită micromediul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-un macrofag și o celulă canceroasă în imediata apropiere a locației peri-vasculare [ 29 ] așa cum este prezentat în diagramă.figura 1. Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul în care celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o creștere a metastazelor de către paclitaxel. Prin urmare, în ciuda beneficiului său aparent de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxelul a exacerbat metastazele. Remarcăm că, în cele trei studii de mai sus, folosind modele de metastază spontană [ 22 , 26 , 27 , 28], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ele imită chimioterapia neoadjuvantă (pre-operatorie), nu chimioterapia adjuvantă (post-operatorie). Acest lucru are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerarea clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g001.jpg

figura 1

O schemă a TMEM (metastaza micromediului tumoral). Schema prezintă un TMEM compus dintr-un macrofag și o celulă canceroasă la locația peri-vasculară (numită prima dată de Robinson și colab. [ 29 ]).

Chang și colab. au analizat, de asemenea, plămânul, locul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxelul a crescut abundența monocitelor inflamatorii (iM., despre care se știe că se diferențiază în macrofage asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat micromediul imunitar anti-cancer. Astfel, paclitaxelul a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape din tumorile primare și a făcut ca micromediul pulmonar (solul) să fie mai primitor pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastazele în contextul „seminței și solului”. ” teorie [ 32 ].

1.3. Nișă pre-metastatică versus metastatică

Este bine cunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exozomi pentru a schimba micromediul la țesuturile îndepărtate, făcându-le favorabile supraviețuirii și dezvoltării cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula în continuare țesuturile îndepărtate pentru a le face mai primitoare – un mediu numit nișă metastatică. În modelul experimental de metastază (a se vedea mai sus Secțiunea 1.2.2), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, sugerând că chimioterapia a creat o nișă pre-metastatică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică de cea metastatică. Acest lucru se datorează faptului că testele din acele studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastatice, trebuie să analizăm țesuturile țintă pentru modificări moleculare și/sau celulare care contribuie la supraviețuirea și dezvoltarea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen et al. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența oricăror semnale de la celulele canceroase. Au descoperit că,+ ) celule endoteliale [ 23 ]. Cu toate acestea, ei nu au arătat dacă această reglare în sus a contribuit funcțional la povara cancerului exacerbată de cisplatină. În mod clar, este important să se abordeze dacă chimioterapia poate induce formarea de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc elemente comune cu inducerea pre-metastatică prin semnale de la tumorile primare?

1.4. Vinovatul din gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei

Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, poate afecta toate celulele gazdă. Până acum, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate a juca roluri importante pentru chimioterapia pentru a induce activități pro-cancer.

1.4.1. Celule mieloide

Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursori de macrofage), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide este de natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceleași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc niște markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau la fel. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4/80 + pentru macrofage. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagelor (sau monocitelor) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale este pentru ei.

După cum se indică în secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova progresia cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagele sunt un canal cheie pentru ca chimioterapia să-și aducă efectele pro-cancer. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței lor și/sau modificarea proprietăților acestora. S-a demonstrat că acesta este cazul.tabelul 1rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în țesutul sau localizarea sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagelor, cum ar fi activarea inflamazomului și creșterea bioactivitatii. Mecanismele de acțiune a macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai reușite (cum ar fi supraviețuire mai bună, mai invazive, mai multă inițiere a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imunitar; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează progresia cancerului. Noile informații de aici sunt capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoartele cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi et al. [34 ] au arătat că TAM-urile secretă factorul VIII de creștere epidermică a globului de grăsime din lapte (MFG-E8), care conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenitatea și chimiorezistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC în ceea ce privește chimiorezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în Tabel. Remarcăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează în mod paradoxal progresia cancerului, fie ca o trăsătură ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimiorezistență versus chimio-exacerbare discutată înSecțiunea 1.2 ).

tabelul 1

Exemple de modulații macrofage prin chimioterapie pentru a obține efect pro-cancer.

Acțiunile macrofagelorCâteva puncte cheieReferințe
(a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroaseChimioterapia crește macrofagele asociate tumorilor (TAM), care protejează celulele canceroase de moartea celulară indusă de chimioterapie într-un mod dependent de catepsină.Shree și colab., 2011 [ 20 ].
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM-uri sporesc proprietățile TIC ale celulelor canceroase, așa cum este evidențiat de potențialul tumorigen, markerii TIC și formarea sferoidelor tumorale.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Macrofagele care exprimă Tie2 (TEM), un subset de macrofage, izolate din tumorile primare ale șoarecilor tratați cu chimioterapie au stimulat invazia celulelor canceroase într-un test de co-cultură mai eficient decât cei izolați de la șoarecii tratați martor.Chang și colab., 2017 [ 27 ]
(b) Suprima celulele T CD8 + citotoxiceChimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Mitchem și colab., 2012 [ 18 ]
Chimioterapia crește TAM-urile în tumorile primare. Aceste TAM secretă IL10, care reduce expresia IL12 în celulele dendrice, ceea ce duce la suprimarea celulelor T citotoxice.DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ]
Chimioterapia activează inflamazomul din TAM, ducând la secreția lor de IL1β. IL1β, la rândul său, stimulează celulele T CD4 + să secrete IL17, conducând la suprimarea celulelor T.Bruchard și colab., 2013 [ 36 ]
Chimioterapia conduce la extinderea iM (F4/80, Ly6C+, CCR2+), care suprimă citotoxicitatea anticanceroasă a celulelor T.Ding și colab., 2014 [ 37 ]
(c) Alterează vasele de sânge sau limfaticeChimioterapia induce TEM (F4/80 + , Tie2 hi , CXCR hi ) să se acumuleze în jurul vaselor de sânge, ducând la revascularizare și creșterea tumorii.Hughes și colab., 2015 [ 38 ]
Chimioterapia crește abundența TMEM, care este un loc unde celulele canceroase pătrund în fluxul sanguin. Rezultatul este creșterea celulelor canceroase circulante și metastaze.Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ]
Chimioterapia crește concentrația plasmatică a VEGF-C, macrofagele fiind o sursă a acestei citokine angiogene. Prin axa VEGF-C/VEGFR3, chimioterapia modulează celulele endoteliale limfatice, ducând la creșterea limfogenezei și a metastazelor.Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ]

Deschide într-o fereastră separată

Notă de subsol: În general, în studii a fost utilizat mai mult de un agent chimioterapeutic, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.

Toată literatura de mai sus este pentru macrofage în tumorile primare. Literatura de specialitate despre macrofage la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este limitată. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Acest lucru este însoțit de o abundență crescută de iM și scăderea micromediului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la locurile metastatice sunt diferite de cele de la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide la locurile îndepărtate, poate promova un mediu primitor pentru celulele canceroase.

1.4.2. Celule endoteliale

Deși nu este extinsă, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitor tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează mobilizarea celulelor progenitoare endoteliale către tumoră, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o potențială explicație pentru capacitatea chimioterapiei de a crește colonizarea plămânilor de către celulele canceroase în modelul experimental de metastază [ 23 ].

Luate împreună, s-a demonstrat că chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale.Figura 2prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunii 1.3 și Secțiunii 1.4 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g002.jpg

Figura 2

O schemă a mecanismelor prin care chimioterapia provoacă efectul său pro-cancer prin modulațiile macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică creșterea indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata neagră în jos indică o scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza micromediului tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz denotă faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.

Mergi la:

2. Explicarea efectului pro-cancer al chimioterapiei din perspectiva răspunsului adaptiv

Chang și colab. a demonstrat în continuare că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă inductabilă de stres Atf3 în celulele gazdă non-canceroase [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecție cu tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxelul a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu prea mult la șoarecii knockout (KO) cu deficit de Atf3.. Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate în șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxelul și-a exercitat efectul pro-metastatic prin afectarea celulelor gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastazele. ATF3 este un factor de transcripție și expresia genei corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, inclusiv leziuni ADN, ischemie-reperfuzie, convulsii, răni, stres reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințele [ 42 ] , 43]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specifică nici stimulului, nici tipului de celule. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptiv care răspunde la semnalele de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să moduleze răspunsul imun [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres de răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imune pot duce la patogeneza multor boli, Atf3este probabil un pivot pentru înțelegerea diferitelor boli.

Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în cadrul ampliconului 1q, care este regiunea cel mai frecvent amplificată în tumora de sân uman: ~53% [ 44 ]. Acest lucru a implicat că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în ​​urmă cu un deceniu. Sa demonstrat că expresia genei Atf3 este crescută în tumorile mamare umane [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat colectiv mai multe linii de dovezi care susțin rolul Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca o oncogenă în celulele canceroase de sân maligne, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt/β-catenine [ 48 ]. (c) Deși este importantă din punct de vedere funcțional în celulele cancerului de sân (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu un rezultat mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – este cea care s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3este indusă în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări ale stromei. Când stroma începe să exprime Atf3 , reflectă un micromediu tumoral reactiv și o funcție imunitară dereglată. Deoarece disfuncția imună joacă un rol critic în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea stromalei, dar nu a cancerului, Atf3 pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care utilizează modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționati au indicat că celula mieloidă este un tip de celulă cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ].]. (e) Ca factor de transcripție, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu un rezultat mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste constatări, împreună cu natura inductibilă de stres a lui Atf3 , au format fundalul pentru studiile lui Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastazele exacerbate de chimioterapie (mai sus).

După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de multe semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea factorilor de stres care nu sunt legați de chimioterapie de a facilita metastazele, cum ar fi infecția, leziunea traumatică și chiar intervenția chirurgicală incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza îmbunătățită prin intervenție chirurgicală a fost denumită „terapie cu un cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia/metastaza cancerului – până la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activarea vaselor de sânge și a sistemului de coagulare, (iii) remodelarea matricei extracelulare (ECM) , (iv) recrutează celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) modulează răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințe [ 57 , 58 ]; pentru progresia/metastaza cancerului, vezi Referințe [ 13 , 33 , 59 , 60 ] , 61]). Propunem o „ipoteză de răspuns adaptiv dereglat” după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) trimit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (cum ar fi citokine, proteaze, S100), exozomi și altele. Ei ar activa rețeaua de răspuns adaptiv celular. Când această rețea este dereglată în condițiile cronice, apar modificări patologice. Probabil, Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptiv, va fi un pivot pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza.Figura 3prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Observăm că diferite căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea de răspuns la stres integrată, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase răspund la agenții chimioterapeutici (a se vedea Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Deoarece accentul acestei revizuiri este celulele non-canceroase, nu le discutăm aici.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-03333-g003.jpg

Figura 3

O schematică pentru „ipoteza răspunsului adaptiv dereglat”. Pe scurt, dereglarea rețelei de răspuns adaptiv celular joacă un rol central pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnalele tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” desemnează un program generic care implică procesele indicate (în puncte). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduvă osoasă.

Mergi la:

3. Relevanța constatărilor de mai sus pentru cancerul de sân uman

Deși modelele de șoareci sunt utilizate pe scară largă în studiile preclinice, este posibil ca datele de la acestea să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate în modelele de șoarece sunt reflectate în mostrele de pacienți. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din mostre de pacienți pentru a susține relevanța constatărilor acestora. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare de la pacienții cu chimioterapie decât cei fără [ 27 ]. În plus, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că Atf3expresia corelată cu markeri de celule imune citotoxice mai mici, în concordanță cu suprimarea imună asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapie neoadjuvantă și a găsit o abundență crescută de TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența mai mare de TMEM s-a corelat cu un rezultat mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice care utilizează modele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate crește metastazele și că acest efect paradoxal al chimioterapiei este probabil să aibă relevanță umană.

Mergi la:

4. Descoperirile modelelor de șoarece ar trebui să afecteze practicile clinice?

Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia infantilă și limfomul Hodgkin la adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că ar putea fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului său paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat despre chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.

4.1. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie).

În cadrul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații de prognostic bazate pe răspunsul tumorii la tratament și oferirea unui cadru optim pentru cercetare [ 66 ]. Important, s-a demonstrat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu constatările discutate mai sus că, în modelele de șoarece care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a intensificat metastaza [ 22 , 26 , 27 , 28 ]]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii pe șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de testele punctului final. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează acele studii este că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și poate duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneză crescută [ 26 ] și densitate mai mare a TMEM [ 27 , 28 ]], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape din tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie să fie cântărite în raport cu potențialul efect nedorit. Presupunem că tratamentul poate fi îmbunătățit prin medicina personalizată, bazată pe starea individuală a pacienților, cum ar fi imunul-micromediul tumoral. De exemplu, DeNardo et al. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzut, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzut / CD8 ridicat ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofage ridicat, dar celule T CD8 scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut): 27% răspuns patologic complet versus 7%. Având în vedere potențialul efect dăunător al chimioterapiei neoadjuvante, se justifică o analiză atentă a stărilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.

4.2. Chimioterapia adjuvantă (post-operatorie).

Chimioterapia adjuvantă îndepărtează tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu doar intervenții chirurgicale, chimioterapia adjuvantă s-a dovedit că reduce recurența și crește supraviețuirea globală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul tisular – solul – la locul îndepărtat și îl face mai primitor pentru celulele canceroase [ 27 ].]. Astfel, dacă celulele canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtarii tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, acest lucru a fost văzut ca rezultatul „supraviețuirii celui mai apt”, în care celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să reușească. Având în vedere că chimioterapia poate genera un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să diminuăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.

Mergi la:

5. Concluzii

Pe scurt, studii recente pe modele de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate îmbunătăți în mod paradoxal progresia cancerului. Această revizuire se concentrează asupra impactului chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-canceroase. S-a demonstrat că chimioterapia își contracarează propria eficacitate prin modularea TAM-urilor, un fenomen la care ne-am referit ca chimiorezistență indusă de chimioterapie. De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastazele cancerului de sân prin creșterea scăpării celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular mai favorabil (sol) la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să se înmulțească și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca chimioterapie-exacerbare a metastazelor. Studiile mecaniciste au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3, o genă inductabilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru ca chimioterapia să producă efectul său pro-metastatic. Raman multe intrebari. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri la diferiți agenți chimioterapeutici și cancere? Cum va afecta chimioterapia combinată folosind mai multe medicamente datele? Este Atf3 , un centru al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru factorii de stres aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunile traumatice pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui datele de la modelele de șoarece să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte ca orice practică clinică să fie schimbată. Cu toate acestea, literatura actuală sugerează că strategiile de a viza micromediul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia, așa cum sa discutat în recenziile anterioare.5 , 6 , 7 ]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și astfel inhibă supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un mic studiu pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genom stabil și sunt mai puțin susceptibile de a se sustrage de chimioterapie, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, țintirea lor este de natură să compromită mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, a se vedea Referința [ 72]. Înainte ca ideea de a viza micromediul tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoarece pot fi încă utile. De exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor din micromediul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi Secțiunea 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu de țesut favorabil la locurile îndepărtate în modelele de șoarece, este prudent să se ia în considerare relevanța potențială a acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, putem fi capabili să atenuăm efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim Sandrei O’Toole de la Universitatea din Sydney, Școala de Medicină și Institutului Garvan de Cercetare Medicală, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.

Mergi la:

Abrevieri

ATF3Activarea factorului de transcripție 3
CDCluster de diferențiere
SuntMonocit inflamator
TAMMacrofage asociate tumorii
TEMMacrofag care exprimă Tie2
TICCelula de inițiere a tumorii
TLRReceptor de tip toll
TMEMMetastazele micromediului tumoral
WTGenul mai sălbatic

Mergi la:

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de grantul Departamentului de Apărare W81XWH-14-1-0179 (către TH).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.

Mergi la:

Referințe

1. 

Wang AC, Su QB, Wu FX, Zhang XL, Liu PS Rolul TLR4 pentru chimioterapia cu paclitaxel în celulele cancerului ovarian epitelial uman. EURO. J. Clin. Investig. 2009; 39 :157–164. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02070.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Quintavalle M., Elia L., Price JH, Heynen-Genel S., Courtneidge SA Un test de screening cu conținut ridicat pe bază de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Sci. Semnal. 2011; 4 :ra49. doi: 10.1126/scisignal.2002032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Ren Y., Zhou X., Yang JJ, Liu X., Zhao XH, Wang QX, Han L., Song X., Zhu ZY, Tian WP și colab. AC1MMYR2 afectează metastaza tumorală indusă de paclitaxel în doze mari prin țintirea axei miR-21/CDK5. Cancer Lett. 2015; 362 :174–182. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gilbert LA, Hemann MT Rezistența chimioterapeutică: Supraviețuirea situațiilor stresante. Cancer Res. 2011; 71 :5062–5066. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, Coussens LM Micromedii imune în tumorile solide: noi ținte pentru terapie. Genes Dev. 2011; 25 :2559–2572. doi: 10.1101/gad.169029.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Ruffell B., Coussens LM Macrophages and Therapeutic Resistance in Cancer. Celula canceroasă. 2015; 27 :462–472. doi: 10.1016/j.ccell.2015.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

De Palma M., Lewis CE Reglarea macrofagelor răspunsurilor tumorale la terapiile anticancer. Celula canceroasă. 2013; 23 :277–286. doi: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kitamura T., Qian BZ, Pollard JW Promovarea celulelor imune a metastazelor. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 :73–86. doi: 10.1038/nri3789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 :860–867. doi: 10.1038/nature01322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Ben-Baruch A. Micromediul gazdă în dezvoltarea cancerului de sân: celule inflamatorii, citokine și chemokine în progresia cancerului de sân: interacțiuni reciproce tumorală-micromediu. Cancer mamar Res. 2002; 5 :31–36. doi: 10.1186/bcr554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

DeNardo DG, Johansson M., Coussens LM Celulele imune ca mediatori ai metastazei tumorale solide. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27 :11–18. doi: 10.1007/s10555-007-9100-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Joyce JA, Pollard JW Reglarea micromediului a metastazelor. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :239–252. doi: 10.1038/nrc2618. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Psaila B., Lyden D. The metastatic nisa: Adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9 :285–293. doi: 10.1038/nrc2621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23 :549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Pollard JW Macrofagele educate în tumori promovează progresia tumorii și metastazele. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :71–78. doi: 10.1038/nrc1256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

de Visser KE, Eichten A., Coussens LM Rolurile paradoxale ale sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :24–37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

DeNardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao SL, Madden SF, Gallagher WM, Wadhwani N., Keil SD, Junaid SA și colab. Complexitatea leucocitelor prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglează funcțional răspunsul la chimioterapie. Cancer Discov. 2011; 1 :54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, Belt BA, Zhu Y., Sanford DE, Belaygorod L., Carpenter D., Collins L., Piwnica-Worms D., et al. Direcționarea macrofagelor care infiltrează tumora scade celulele inițiatoare de tumoră, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapeutice. Cancer Res. 2012; 73 :1128–1141. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Nakasone ES, Askautrud HA, Kees T., Park JH, Plaks V., Ewald AJ, Fein M., Rasch MG, Tan YX, Qiu J., et al. Imagistica interacțiunilor tumoră-stromă în timpul chimioterapiei relevă contribuțiile micromediului la rezistență. Celula canceroasă. 2012; 21 :488–503. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Shree T., Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K., Bell-McGuinn KM, Zabor EC, Brogi E., Joyce JA Macrofage și catepsin proteazele răspuns chimioterapeutic tocit în cancerul de sân. Genes Dev. 2011; 25 :2465–2479. doi: 10.1101/gad.180331.111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Karagiannis GS, Condeelis JS, Oktay MH Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație. Clin. Exp. Metastaze. 2018; 35 :269–284. doi: 10.1007/s10585-017-9870-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Volk-Draper L., Hall K., Griggs C., Rajput S., Kohio P., DeNardo D., Ran S. Terapia cu paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 :5421–5434. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0067. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M., Dehnad M., Roessingh W., Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin celulele endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 :6976–6985. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Gingis-Velitski S., Loven D., Benayoun L., Munster M., Bril R., Voloshin T., Alishekevitz D., Bertolini F., Shaked Y. Răspunsul gazdei la chimioterapie pe termen scurt, cu un singur agent induce expresia metaloproteinazei-9 a matricei și accelerează metastaza la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 :6986–6996. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Park SI, Liao J., Berry JE, Li X., Koh AJ, Michalski ME, Eber MR, Soki FN, Sadler D., Sud S., et al. Ciclofosfamida creează un micromediu receptiv pentru metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2012; 72 :2522–2532. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Alishekevitz D., Gingis-Velitski S., Kaidar-Person O., Gutter-Kapon L., Scherer SD, Raviv Z., Merquiol E., Ben-Nun Y., Miller V., Rachman-Tzemah C. , şi colab. Limfangiogeneza și metastazele induse de macrofage după chimioterapia cu paclitaxel sunt reglementate de VEGFR3. Cell Rep. 2016; 17 :1344–1356. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena Atf3 inductibilă de stres în celulele gazdă noncancer contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbată de chimioterapie. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 :E7159–E7168. doi: 10.1073/pnas.1700455114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y., Harney AS, Entenberg D., Pignatelli J., Sharma VP, Xue EA, Cheng E., D’Alfonso TM, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci. Transl. Med. 2017; 9 :397–411. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG Micromediul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker de prognostic legat de diseminarea hematogenă. Clin. Cancer Res. 2009; 15 :2433–2441. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Harney AS, Arwert EN, Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS Real-Time Imaging relevă permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și stimularea intravazării celulelor tumorale de TIE2hi VEGFA derivat din macrofage. Cancer Discov. 2015; 5 :932–943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Qian BZ, Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion LR, Kaiser EA, Snyder LA, Pollard JW CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii mamare. Natură. 2011; 475 :222–225. doi: 10.1038/nature10138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Paget S. Distribuția creșterilor secundare în cancerul de sân. Cancer Metastasis Rev. 1889; 8 :98–101. doi: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Peinado H., Zhang H., Matei IR, Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan RN, Bromberg JF, Kang Y., et al. Nișe pre-metastatice: locuințe specifice organelor pentru metastaze. Nat. Rev. Cancer. 2017; 17 :302–317. doi: 10.1038/nrc.2017.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Jinushi M., Chiba S., Yoshiyama H., Masutomi K., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Yagita H., Takaoka A., Tahara H. Macrofagele asociate tumorilor reglează tumorigenitatea și răspunsurile la medicamente anticanceroase ale celule stem/inițiatoare ale cancerului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 :12425–12430. doi: 10.1073/pnas.1106645108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho CM, Pryer N., Daniel D., Hwang ES, Rugo HS, Coussens LM Macrophage IL-10 blochează răspunsurile dependente de celulele T CD8+ la chimioterapie prin suprimarea expresiei IL-12 în celulele dendritice intratumorale. Celula canceroasă. 2014; 26 :623–637. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bruchard M., Mignot G., Derangere V., Chalmin F., Chevriaux A., Vegran F., Boireau W., Simon B., Ryffel B., Connat JL, et al. Eliberarea de catepsină B declanșată de chimioterapie în celulele supresoare derivate din mieloide activează inflamazomul Nlrp3 și promovează creșterea tumorii. Nat. Med. 2013; 19 :57–64. doi: 10.1038/nm.2999. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Ding ZC, Lu X., Yu M., Lemos H., Huang L., Chandler P., Liu K., Walters M., Krasinski A., Mack M. și colab. Celulele mieloide imunosupresoare induse de chimioterapie atenuează răspunsurile celulelor T CD4+ antitumorale prin axa PD-1-PD-L1. Cancer Res. 2014; 74 :3441–3453. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Hughes R., Qian BZ, Rowan C., Muthana M., Keklikoglou I., Olson OC, Tazzyman S., Danson S., Addison C., Clemons M. și colab. Macrofagele M2 perivasculare stimulează recidiva tumorală după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 :3479–3491. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Gilbert LA, Hemann MT Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului a unei nișe chimiorezistente. Celulă. 2010; 143 :355–366. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Shaked Y., Henke E., Roodhart JM, Mancuso P., Langenberg MH, Colleoni M., Daenen LG, Man S., Xu P., Emmenegger U., et al. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale induse de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogenice ca agenți de chemosensibilizare. Celula canceroasă. 2008; 14 :263–273. doi: 10.1016/j.ccr.2008.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A., Giles RH, Witteveen EO, Voest EE Eliberarea tardivă a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după chimioterapie prezice răspunsul și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Neoplazie. 2010; 12 :87–94. doi: 10.1593/neo.91460. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Hai T., Wolfgang CD, Marsee DK, Allen AE, Sivaprasad U. ATF3 și răspunsuri la stres. Gene Expr. 1999; 7 :321–335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Hai T., Wolford CC, Chang YS ATF3, un hub al rețelei de răspuns adaptiv celular, în patogeneza bolilor: modularea inflamației este o componentă unificatoare? Gene Expr. 2010; 15 :1–11. doi: 10.3727/105221610X12819686555015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Rooney PH, Murray GI, Stevenson DA, Haites NE, Cassidy J., McLeod HL Hibridizare genomică comparativă și instabilitate cromozomială în tumorile solide. Br. J. Cancer. 1999; 80 :862–873. doi: 10.1038/sj.bjc.6690433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Yin X., DeWille J., Hai T. Un potențial rol dihotomic al ATF3, o genă de răspuns adaptiv, în dezvoltarea cancerului. Oncogene. 2008; 27 :2118–2127. doi: 10.1038/sj.onc.1210861. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Wang A., Arantes S., Yan L., Kiguchi K., McArthur MJ, Sahin A., Thames HD, Aldaz CM, Macleod MC Factorul de transcripție ATF3 acționează ca o oncogenă în tumorigeneza mamară la șoarece. BMC Cancer. 2008; 8 :268. doi: 10.1186/1471-2407-8-268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Yin X., Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, Aderem A., Hai T. ATF3, o genă cu răspuns adaptiv, îmbunătățește semnalizarea TGF{beta} și caracteristicile celulelor care inițiază cancerul în celulele cancerului de sân. J. Cell Sci. 2010; 123 :3558–3565. doi: 10.1242/jcs.064915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Yan L., Della Coletta L., Powell KL, Shen J., Thames H., Aldaz CM, MacLeod MC Activarea căii canonice Wnt/beta-cateninei în tumorile mamare induse de ATF3. Plus unu. 2011; 6 :e16515. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Wolford CC, McConoughey SJ, Jalgaonkar SP, Leon M., Merchant AS, Dominick JL, Yin X., Chang Y., Zmuda EJ, Toole SA și colab. Factorul de transcripție ATF3 leagă răspunsul adaptiv al gazdei la metastaza cancerului de sân. J. Clin. Investig. 2013; 123 :2893–2906. doi: 10.1172/JCI64410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Krall JA, Reinhardt F., Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M., Lambert AW, Bierie B., Ploegh HL, Dougan SK, et al. Răspunsul sistemic la intervenția chirurgicală declanșează dezvoltarea unor tumori controlate imun la distanță în modelele de șoarece de repaus. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaan3464. doi: 10.1126/scitranslmed.aan3464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Rachman-Tzemah C., Zaffryar-Eilot S., Grossman M., Ribero D., Timaner M., Maki JM, Myllyharju J., Bertolini F., Hershkovitz D., Sagi I., et al. Blocarea activității lizil-oxidazei indusă chirurgical reduce riscul de metastaze pulmonare. Cell Rep. 2017; 19 :774–784. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

El Saghir NS, Elhajj II, Geara FB, Hourani MH Trauma-associated growth of suspected dormant micrometastasis. BMC Cancer. 2005; 5:94 . doi: 10.1186/1471-2407-5-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Sleeman JP Nișa metastatică și progresia stromală. Cancer Metastasis Rev. 2012; 31 :429–440. doi: 10.1007/s10555-012-9373-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Coffey JC, Wang JH, Smith MJ, Bouchier-Hayes D., Cotter TG, Redmond HP Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet. Oncol. 2003; 4 :760–768. doi: 10.1016/S1470-2045(03)01282-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Tumori Dvorak HF: răni care nu se vindecă. Asemănări între generarea stromei tumorale și vindecarea rănilor. N. Engl. J. Med. 1986; 315 :1650–1659. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Emmenegger U., Kerbel RS Cancer: Chimioterapia contracarată. Natură. 2010; 468 :637–638. doi: 10.1038/468637a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Shi C., Pamer EG Recrutarea monocitelor în timpul infecției și inflamației. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11 :762–774. doi: 10.1038/nri3070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Eming SA, Martin P., Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :265sr266. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Fidler IJ Patogenia metastazelor canceroase: Ipoteza semințelor și solului revizuită. Nat. Rev. Cancer. 2003; 3 :453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Fokas E., Engenhart-Cabillic R., Daniilidis K., Rose F., An HX Metastasis: Teoria semințelor și solului câștigă identitate. Cancer Metastasis Rev. 2007; 26 :705–715. doi: 10.1007/s10555-007-9088-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Psaila B., Kaplan RN, Port ER, Lyden D. Amorsarea „solului” pentru metastaza cancerului de sân: nișa pre-metastatică. Sân Dis. 2006; 26 :65–74. doi: 10.3233/BD-2007-26106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

O’Connor MJ care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în cancer. Mol. Celulă. 2015; 60 :547–560. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman AM Răspunsul la stres integrat. EMBO Rep. 2016; 17 :1374–1395. doi: 10.15252/embr.201642195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

McConkey DJ Răspunsul la stres integrat și proteotoxicitatea în terapia cancerului. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017; 482 :450–453. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

DeVita VT, Jr., Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res. 2008; 68 :8643–8653. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Gralow JR, Burstein HJ, Wood W., Hortobagyi GN, Gianni L., von Minckwitz G., Buzdar AU, Smith IE, Symmans WF, Singh B. și colab. Terapia preoperatorie în cancerul de sân invaziv: Evaluare patologică și probleme de terapie sistemică în boala operabilă. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :814–819. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3510. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Rastogi P., Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, Kahlenberg MS, Robidoux A., Margolese RG, Hoehn JL, Vogel VG, Dakhil SR, et al. Chimioterapia preoperatorie: Actualizări ale Protocoalelor B-18 și B-27 ale proiectului național adjuvant chirurgical pentru sân și intestin. J. Clin. Oncol. 2008; 26 :778–785. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0235. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Bonadonna G., Brusamolino E., Valagussa P., Rossi A., Brugnatelli L., Brambilla C., De Lena M., Tancini G., Bajetta E., Musumeci R., et al. Chimioterapia combinată ca tratament adjuvant în cancerul de sân operabil. N. Engl. J. Med. 1976; 294 : 405–410. doi: 10.1056 / NEJM197602192940801. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Grupul de colaborare al cercetătorilor timpurii pentru cancerul de sân Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul de sân timpuriu asupra recidivei și supraviețuirii la 15 ani: O prezentare generală a studiilor randomizate. Lancet. 2005; 365 :1687–1717. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66544-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Sarah D., Christina D., Paul M. Grupul de colaborare al studiilor timpurii de cancer de sân: O scurtă istorie a rezultatelor până în prezent. În: Davison AC, Dodge Y., Wermuth NS, editori. Sărbătorirea statisticilor: lucrări în onoarea lui Sir David Cox la 80 de ani de naștere. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2005. pp. 185–198. [ Google Scholar ]71. 

Ries CH, Cannarile MA, Hoves S., Benz J., Wartha K., Runza V., Rey-Giraud F., Pradel LP, Feuerhake F., Klaman I., et al. Direcționarea macrofagelor asociate tumorilor cu anticorpi anti-CSF-1R dezvăluie o strategie pentru terapia cancerului. Celula canceroasă. 2014; 25 :846–859. doi: 10.1016/j.ccr.2014.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Hamilton JA, Cook AD, Tak PP Terapii cu factori de stimulare a coloniilor pentru bolile inflamatorii și autoimune. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 16 :53–70. doi: 10.1038/nrd.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Exerciții fizice, consumul de legume și fructe și calitatea vieții legate de sănătate la supraviețuitorii chinezi ai cancerului de sân: un studiu transversal

Abstract

Introducere: Cancerul de sân are efecte pe termen lung asupra calității vieții legate de sănătate (HRQOL) a supraviețuitorilor de cancer după tratament. Puține studii de cercetare s-au concentrat pe asocierea dintre comportamentele de sănătate și HRQOL ale supraviețuitorilor chinezi ai cancerului de sân (BCS). Scopul acestui studiu a fost de a examina influența separată și combinată a exercițiului fizic, a aportului de legume și fructe asupra calității vieții BCS legate de sănătate.

Metode: Un studiu transversal a fost efectuat în rândul BCS din aprilie până în iulie 2013, în Shanghai, China. Datele au fost colectate folosind un chestionar auto-raportat, care a inclus întrebări despre caracteristicile socio-demografice de bază, condiții de sănătate și tratamente, comportamente de sănătate și HRQOL. HRQOL a fost măsurat utilizând chestionarul Core30 (EORTC QLQ-C30) chineză simplificată V3.0 și Evaluarea funcțională a terapiei generale a cancerului (FACT-G) versiunea 4-a simplificată a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. Au fost efectuate modele de regresie liniară multiple pentru a estima efectele exercițiului fizic, consumului de legume și fructe, precum și efectele modelelor de comportament de sănătate asupra ajustării HRQOL pentru potențiale variabile de confuzie.

Rezultate: 

Persoanele care fac sport au raportat scoruri semnificativ mai mari în majoritatea dimensiunilor HRQOL decât persoanele care nu fac exerciții fizice.

 Participanții care au mâncat mai mult de 250 g de legume au raportat scoruri semnificativ mai mari în majoritatea dimensiunilor HRQOL decât participanții care au mâncat egal sau mai puțin de 250 g de legume.

 Participanții care au mâncat fructe în fiecare zi au raportat scoruri semnificativ mai mari în toate dimensiunile HRQOL decât cei care nu au mâncat fructe în fiecare zi (P ajustat ≤ 0,032), cu excepția subscalei simptomelor.

 Toate scorurile subscalei și scorurile totale ale HRQOL, cu excepția subscalelor de simptome, au fost asociate pozitiv cu numărul de comportamente de stil de viață sănătoase adoptate (P Trend ).≤ 0,003). 

În comparație cu participanții care au adoptat un singur comportament sănătos, participanții care au adoptat două sau trei comportamente sănătoase au raportat ambele scoruri semnificativ mai mari ale HRQOL.

Concluzie: Exercițiul fizic, aportul suficient de legume și fructe sunt asociate pozitiv cu HRQOL de supravietuitorii cancerulu de san BCS. BCS care au adoptat mai multe comportamente sănătoase simultan au avut un HRQOL mai bun decât un singur comportament sănătos. Comportamentele sănătoase, inclusiv implicarea în exerciții fizice, dieta adecvată, în special intervenții cuprinzătoare de comportament în stil de viață, ar trebui să fie evaluate în îmbunătățirea HRQOL al BCS.

Qual Life Res

 . 2017 iunie;26(6):1541-1550.

 doi: 10.1007/s11136-017-1496-6. Epub 2017 22 februarie.

Xiao-Huan Gong 1 2,  Ji-Wei Wang 1,  Jiang Li 3,  Xue-Fen Chen 1,  Li Sun 1,  Zheng-Ping Yuan 4,  Jin-Ming Yu 5Afilieri extinde

Numărul victimelor vaccinurilor COVID continuă să crească: Un total de 10.747 decese și 70.746 de vătămări grave au fost raportate numai în SUA în urma administrării serurilor COVID de la începutul campaniei de vaccinare

Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) au publicat vineri date actualizate care arată că un total de 1.103.893 de raportări de evenimente adverse apărute în urma vaccinurilor COVID au fost transmise în perioada 14 decembrie 2020 – 4 februarie 2022 către Sistemul american de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri (VAERS), informează The Defender.

Datele au inclus un total de 23.615 raportări de decese – cu 466 mai multe decât săptămâna precedentă – și 188.135 de raportări de vătămări grave, inclusiv decese, în aceeași perioadă de timp – cu 4.824 mai multe decât în săptămâna precedentă.

Excluzând „raportările străine” către VAERS, în perioada 14 decembrie 2020-4 februarie 2022, în SUA, au fost raportate 753.482 de evenimente adverse, inclusiv 10.747 decese și 70.746 de vătămări grave.

Raportările străine sunt raportări trimise de filialele străine către producătorii de vaccinuri din SUA. În conformitate cu reglementările Administrației americane pentru alimente și medicamente (FDA), dacă un producător este notificat cu privire la un caz raportat în străinătate care descrie un eveniment foarte grav sau care nu apare pe eticheta produsului, producătorul este obligat să transmită raportul către VAERS.

Din cele 10.747 de decese din SUA raportate până la 4 februarie, 18% au survenit în decurs de 24 de ore de la vaccinare, 23%, în decurs de 48 de ore, iar 60% au fost înregistrate la persoane care au început să manifeste simptome în decurs de 48 de ore de la vaccinare.

În SUA, până la data de 4 februarie, s-au administrat 541,5 milioane de doze de vaccin COVID, dintre care 318 milioane de doze de la Pfizer, 205 milioane, de la Moderna și 18 milioane, de la Johnson & Johnson (J&J).

În fiecare vineri, VAERS publică raportările de vătămări provocate de vaccinuri care au fost primite până la o anumită dată. Cazurile semnalate la VAERS necesită investigații suplimentare înainte de a putea fi confirmată o relație de cauzalitate. Prin prisma experienței de până acum, s-a demonstrat că VAERS raportează doar 1% din evenimentele adverse reale asociate vaccinurilor.

Datele VAERS din SUA din perioada 14 decembrie 2020-4 februarie 2022 referitoare la copiii cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani arată: 

Datele VAERS din SUA din perioada 14 decembrie 2020-4 februarie 2022 referitoare la copiii cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani arată:

Datele VAERS din SUA din perioada 14 decembrie 2020-4 februarie 2022 pentru toate grupele de vârstă la un loc arată următoarele:

  • 19% dintre decese au fost asociate unor afecțiuni cardiace.
  • 54% dintre cei care au murit erau bărbați, 41% erau femei, în timp ce restul raportărilor de deces nu au specificat sexul persoanei decedate.
  • Vârsta medie a deceselor a fost de 72,6 ani.
  • Până la data de 4 februarie, 5.038 de femei însărcinate au raportat evenimente adverse legate de vaccinurile COVID, inclusiv 1.615 cazuri de avort spontan sau naștere prematură.
  • Dintre cele 3.531 de cazuri de paralizie Bell raportate, 51% au fost atribuite vaccinului Pfizer, 40%, celui de la Moderna și 8%, celui de la J&J.
  • 858 de cazuri de sindrom Guillain-Barré (GBS), 40% dintre cazuri fiind atribuite vaccinului Pfizer, 30%, celui de la Moderna și 28%, celui de la J&J.
  • 2.316 cazuri de anafilaxie în care reacția a pus în pericol viața, a necesitat tratament sau a dus la deces.
  • 1.576 de raportări de infarct miocardic.
  • 12.981 de raportări de tulburări de coagulare a sângelui în SUA. Dintre acestea, 5.780 de raportări au fost atribuite vaccinului Pfizer, 4.627, celui de la Moderna și 2.527, celui de la J&J.
  • 3.950 de cazuri de miocardită și pericardită, dintre care 2.427 de cazuri au fost atribuite vaccinului Pfizer, 1.343, celui de la Moderna și 169, vaccinului COVID de la J&J.

EXCLUSIV. Dr. MASAHIKO OKADA prezintă românilor un ADEVĂR ȘTIINȚIFIC care ar trebui să blocheze vaccinarea pe loc. EFICIENȚA vaccinului Pfizer este, în realitate, DOAR DE 0.84%. INTERVIU ActiveNews cu reputatul profesor japonez. VIDEO

Orice român știe că Japonia este o țară cu totul specială. În ce privește atacul Covid anti-uman, Japonia este singura țară din lume care a luat la control oficial vaccinurile ARNm pentru a descoperi lucruri înfiorătoare: compuși magnetici în serul experimental Moderna, apoi contaminanți plutitori de culoare albă, găsiți în dozele serului Pfizer.

De asemenea, Japonia a introdus prima din lume AVERTISMENTUL DE MIOCARDITĂ în prospectul vaccinurilor și pe declarațiile pentru injectarea Covid. În urma descoperirii efectelor nocive ale proteinei spike, Japonia a interzis donarea și transferul de sânge de către persoanele vaccinate împotriva coronavirusului.

Recent, compania comercială și farmaceutică niponă Kowa Co Ltd a declarat că Ivermectina a demonstrat un efect antiviral puternic împotriva Omicron și a altor variante ale SARS-CoV-2 în cadrul unei cercetări realizate în colaborare cu Universitatea Kitasato din Tokyo. Anunțul a dat peste cap propagandiștii împotriva tratamentului cu Ivermectină, ieftin și eficient. Să amintim: unul dintre realizatorii medicamentului-minune care a primit premiul Nobel pentru inventarea lui este profesorul Oomura Satoshi.

Grație corespondentului nostru pentru Japonia, căruia îi mulțumim în mod deosebit, ActiveNews publică astăzi, în exclusivitate, un interviu excepțional cu reputatul savant Masahiko Okada, director de spital și profesor emerit cu o îndelungată și bogată activitate științifică în lumea academică medicală niponă.

Profesorul japonez prezintă românilor și lumii un ADEVĂR ȘTIINȚIFIC incontestabil care ar trebui să blocheze vaccinarea pe loc: FRAUDA EFICIENȚEI vaccinului PFIZER, care se adaugă falsificării datelor de laborator. Profesorul Masahiko Okada confirmă de la polul opus al planetei o recentă cercetare canadiană, realizată de Canadian Covid Care Alliance și publicată de ActiveNews AICI, tot în premieră pentru presa română, calculând, de asemenea, eficiența vaccinului Pfizer la uimitorul procent de 0,84% (extras video mai jos).

Dr. MASAHIKO OKADA: EFICIENȚA vaccinului Pfizer este, în realitate, DOAR DE 0.84%. Exclusiv ACTIVENEWS: https://rumble.com/embed/vrny1g/?pub=awbt2

Vom solicita Ministerului Sănătății un răspuns oficial privind aceste descoperiri internaționale. Sperăm că ministrul Sănătății, Alexandru Rafila, care, totuși, este medic, spre deosebire de apevistul însărcinat cu vaccinarea populației și a copiilor României, care afirma că miocarditele afectează două organe – „și inima și cordul” -, va avea curajul să recunoască ineficiența vaccinurilor Pfizer-BioNTech-Comirnay, chiar dacă și el și apevistul carierist sunt beneficiari ai unor sponsorizări ale companiei în cauză.

Nu în ultimul rând, interviul ar trebui să intre în atenția întregii prese române, dacă este dedicată măcar declarativ interesului național și nu doar celui financiar. Recomandăm presei care s-a lăsat mituită de Guvern și de companiile farmaceutice să se gândească, măcar pentru o clipă, la copiii României, infectați chiar în acest moment cu un ser periculos și cu totul ineficient în tratamentul și prevenirea Covid.

Profesorul Masahiko Okada avertizează și asupra riscurilor vaccinării cu seruri ARNm, în ceea ce privește miocarditele, pericarditele și atacurile vasculare cerebrale și subliniază că ineficiența serurilor experimentale este zdrobitor etalată în țările cu cele mai mari rate de vaccinare, care au și cele mai mari rate de infectare, cum ar fi Israelul (valabil și la noi, pe plan local, în comună Dumbrăvița)

Iată interviul, întregit la final de un film explicativ al profesorului privind vaccinarea Covid și de un rezumat în limba engleză.

Interviu exclusiv ActiveNews cu Profesor Univ. dr. emerit MASAHIKO OKADA

Universitatea Niigata

Masahiko Okada, M.D., Ph.D.

Profesor emerit, Universitatea Niigata,

Director executiv, Spitalul Memorial Mizuno,

Fost profesor Departamentul de Medicină Clinică Preventivă, Școala de Medicină a Universității Niigata, Japonia

Domenii de Cercetare:

Epidemiologie, Ateroscleroza, bolile coronariene, metabolismul lipidic,

Molecule de adeziune, Statistică, Model de simulare pe calculator.

A dezvoltat și raportat în primul rând metoda de măsurare directă a colesterolului LDL și Entropia ponderată.

I.P.: Domnule profesor, care este siguranța și eficiența vaccinului COVID-19 ?

Prof. Masahiko Okada: Voi încerca să explic mai întâi, cât mai simplu, mecanismul de funcționare. Să ne imaginăm celula umană. Dacă introducem acest vaccin în interiorul celulei, ARNm-ul produce proteina spike. Aceasta acoperă membrana celulei umane și este eliberată în fluxul sanguin. Se știe că aceasta rămâne în organismul uman pentru mai mult de patru luni.

Cu toate acestea, această proteina spike produce diverse probleme.

Anticorpii noștri nu au un antigen proteic pe care să îl recunoască, iarproteina spike atacă, într-un final, imunitatea corpului nostru și de aici apar o multitudine de probleme de imunitate. Ne referim aici, de exemplu, la probleme legate de buna circulație a trombocitelor, celule cu un rol crucial în stoparea hemoragiilor.

Odată ce proteina spike a atacat deja, trombocitele nu mai funcționează în parametrii adecvați și nu mai pot opri cheagurile de sange sau hemoragiile.

Au fost cazuri în care pacienții au dezvoltat cheaguri intracraniene, hemoragii care au condus, într-un final la deces. Pe scurt, această proteină spike distruge întreaga structură a celulei umane și astfel apar tot felul de boli, dintre care foarte des întâlnită este și miocardita, chiar și pericardita.

ADVERTISING

Fig. 1

 Să privim împreună acest grafic. Cu cât trece un număr mai mare de zile de la prima doză de vaccin, cu atât se mărește și numărul cazurilor de miocardita la 100 000 de persoane. Acestea sunt date publicate într-un jurnal academic de către un cercetător din Africa de Sud și observăm că, deja la 14 zile de la prima vaccinare, încep să se îndesească și cazurile de miocardită (boală a membranei inimii). După trei, respectiv patru săptămâni, deja se remarcă foarte multe cazuri noi, apărute brusc.

Desigur, miocardita este o boală care a existat dintotdeauna, însă frecvența cazurilor era una relativ uniformă, fixă. Acum, de la a doua doză de vaccin, ne confruntăm cu o explozie de cazuri de miocardite, apărute brusc, la acești pacienți.

Cu toate acestea, mass-media, aproape peste tot în lume, a transmis că incidența este una extrem de scăzută, că astfel de miocardite apar foarte rar și că meritele vaccinării sunt considerabile, să nu ne îngrijorăm și să ne vaccinăm…

Dar în realitate, efectele adverse ale vaccinurilor sunt mult mai numeroase, de la boli pulmonare, pneumonii, boli dermatologice, afecțiuni renale și neurologice grave și așa mai departe.

Cred că riscurile sunt, de departe, mari! Vaccinul antigripal nu are atâtea efecte adverse, însă cel ARNm are un număr foarte mare de efecte adverse, însă dacă amintești doar unul singur, cardiomiopatia, normal că nu par atât de multe, însă în realitate, se adună.

Mai departe, să discutăm câteva dintre datele acestei investigații efectuate de către un cercetător din America, care se referă la eficiența vaccinului COVID-19.

Acesta a studiat comparativ două regiuni ale aceluiași stat California, pentru a observa în ce cantitate se detectează virusul COVID-19 în corpul uman, atât la persoanele care s-au vaccinat, cât și la persoanele care nu s-au vaccinat. Acestea sunt rezultatele (Fig. 2).

Rezultatele testelor PCR au arătat că grupul de persoane care s-au vaccinat cu a doua doză avea, după un interval de două săptămâni, o cantitate de virus o idee mai mare în corp decât grupul celor care nu se vaccinaseră.

Fig. 2

 Concret, în ceea ce priveste încărcătura virală (1), nu s-a depistat nicio diferență semnificativă între vaccinații (grupa cu albastru), respectiv nevaccinații care s-au infectat cu COVID-19 (grupa cu roz). Fie că vorbim despre grupuri simptomatice, fie că sunt asimptomatice. Așadar, fie că s-au vaccinat, fie că nu s-au vaccinat, în momentul infectării, multiplicarea virusului a fost aceeași. Altfel spus, nu are sens vaccinarea.

Motivul pentru care se optează pentru vaccinare este pentru a preveni răspândirea virusului și pentru a evita forma agravantă, dar dacă privim aceste date, reiese foarte clar că nu este nicio diferență în modul în care se multiplică virusul.

Alte date, la fel de importante, obținute tot de la cercetătorii americani (2) care au măsurat nivelul anticorpilor neutralizanți de COVID-19 la persoanele care s-au vaccinat (urmărind strict criterii precum vârsta, sexul sau intervalul dintre vaccinări) au concluzionat că la cei care depășesc vârsta de 50-60 de ani, nivelul anticorpilor aproape că nu a crescut deloc.

I.P.: Care este opinia dvs. despre sfatul autorităților care sfătuiesc persoanele de vârsta a treia să se vaccineze, sugerând că sunt persoanele cele mai expuse virusului?

Prof. Masahiko Okada: Este o contradicție, un nonsens, date fiind recomandările că tocmai această grupă de vârstă să se vaccineze, când tocmai aici, la acest segment de vârstă, nu crește nivelul anticorpilor. Crește mai degrabă la persoanele tinere, de la 20 la 50 de ani, însă pe măsură ce se înaintează în vârstă, nu mai are efect. Apropo, efectele adverse se înregistrează, la fel de mult, indiferent de grupa de vârstă.

Alte date, la fel de șocante, în privința ratei de vaccinare, raportate în 68 de țări, arată că rata de infectare crește exact în țările în care este ridicată și rata de vaccinare (3).

Fig.3

 Dacă privim graficul alăturat (Fig.3), reiese că în țări precum Israel, Muntenegru sau Georgia, care au o rată mare de vaccinare, găsim și cea mai răspândită infectare. Să ne uităm la țări din Asia care au cea mai mică rată de infectare. De ce ? Pentru că și rata de vaccinare este scăzută. Și la noi, în Japonia, pe măsură ce a crescut rata de vaccinare, a crescut și cea de infectare. În vara anului trecut, era mai scăzută rata de infectare.

Acum, deși s-a mărit destul de mult rata vaccinării, chiar și cu două doze, sunt tot mai multe persoane infectate diagnosticate, zi de zi. Așadar, este un paradox, de ce s-a mărit rata infectării, în ciuda unui număr atât de mare de oameni care s-au vaccinat, în timp ce mass-media cântă în cor că trebuie să ne vaccinăm, pentru a încetini răspândirea virusului.

La știri s-a transmis că în Anglia nu mai este obligatorie purtarea măștii și sunt persoane care trăiesc cu iluzia că au făcut vaccinul și acum sunt în siguranță, își aruncă măștile, merg la restaurant, beau sake/alcool și tocmai din cauza unui astfel de comportament se mărește rata de infectare.

Să privim cu atenție situația Israelului, care este, de fapt, prima țară în lume din punct de vedere al ratei de vaccinare, s-a ajuns și la a treia doză, vorbim așadar de o rată undeva la 80-90%! Și au enorm de mulți infectați! Și asta pentru că s-au bazat prea mult pe vaccin.

Fig. 4 – Situația deceselor la zi în câteva dintre țările menționate a căror situație vaccinală o cunoaștem:

 Problema este cam aceeași și în Europa, și în Japonia, și în America, unde specialiștii în virusologie au declarat că vaccinul este foarte eficient, trebuie să facem două doze, curând trebuie să facem trei doze… pentru că ar exista dovezi științifice… Dar care dovezi?

Au fost cercetători și din America, și din Europa, din foarte multe țări care au condus studii aplicând aceleași metode, adunând la grămadă toate persoanele vaccinate și nevaccinate, până la 10 mii de persoane în grup, aceeași vârstă, același sex.

Au adunat date și despre pacienții infectați care au suferit forme ușoare ale bolii sau au experimentat forme agravante și care au ajuns la spital și, ulterior, au decedat… Și au ajuns la concluzia că vaccinații ar face doar forme foarte ușoare, chiar ar fi asimptomatici, pe când cei nevaccinați ar dezvolta boala agravantă și sunt spitalizați, așa este?

Dar există totuși și un număr foarte, foarte mare de persoane nevaccinate care au fost asimptomatice, fără forme grave…Însă statisticile multor studii spun că vaccinații fac forme grave… au o rată de mortalitate crescută… Motivul pentru care apar studii academice care merg în direcția aceasta este pentru că ei operează, manevrează din tastatură datele înregistrate în calculator și îi împart pe toți în două grupuri, fără a avea criterii diferențiatoare!

Ce s-a întâmplat imediat după vaccinare, cu pacientul? Ei pur și simplu sumarizează rudimentar niște date statistice și evidențe din fața calculatorului. Și de aceea atât de mulți ajung la astfel de rezultate.

Și acum aș dori să vă întreb, este oare corectă această metodă a lor?

În principiu, pentru a estima în mod corect eficiența unui medicament sau a unui vaccin, aduni câteva mii sau zeci de mii de voluntari pe care să îi împarți în două grupuri.

Trebuie să cercetezi în detaliu ce boli au subiecții, dacă au afecțiuni serioase, ce medicamente iau, dacă fac exerciții fizice, dacă mănâncă suficiente legume, au un lifestyle sănătos, iei în calcul criterii precum sexul, vârsta, greutatea/indicele de masă corporală și abia apoi îi împarți uniform, în funcție de rezultatele acestei investigații preliminare.

Dacă nu are loc distribuția uniformă, obiectivă a subiecților, pe baza acestor criterii pe care le-am menționat, nu putem ajunge la un rezultat corect al cercetării, nu putem vedea cu adevărat efectul real, eficiența reală a unui medicament sau a unui vaccin.

Se fac studii cu medicamente Placebo sau vaccinuri Placebo (adică în locul vaccinului real, se injectează soluție salină) sub clauza confidențialității, apoi au loc consultații la șase luni, un an sau chiar zece ani, pentru a vedea cum a evoluat pacientul, ce efect a avut vaccinul sau medicamentul, dacă a funcționat cu adevărat. Doar această metodă științifică este singura corectă și validă, în științele medicale!

Despre metoda pe care am menționat-o la început, ce credeți? Vi se pare corectă? Îi adună pe cei care s-au vaccinat și pe cei care, dintr-un motiv sau altul, încă nu s-au vaccinat și îi distribuie doar după propria voință.

Dacă nu are loc o distribuire corectă, încă din faza studiilor clinice, degeaba. Poate că nu s-a vaccinat, doar poate că nu a purtat nici mască, a ieșit deseori în oraș, a fost contact direct cu persoane infectate, poate că a avut o încărcătură virală mare în corp și de aceea a dezvoltat forme grave.

Nu au niciun sens comparațiile acestea brute, între vaccinați și nevaccinați. Oricine poate aduna datele în calculator, oricine poate face studiile așa și apoi să declare cât de important este vaccinul. În astfel de studii clinice, trebuie făcute și analize retrospective.

Pfizer a publicat doar un singur studiu randomizat controlat, anul trecut, în 21 decembrie 2021 și pe baza cifrelor furnizate de acest studiu, am ajuns la câteva concluzii.

Pfizer a declarat că dintr-un număr de 162 subiecți vaccinați, doar 8 s-ar fi infectat. Cifre, desigur, îmbucurătoare, pentru companie, așa e? Se laudă cu o eficiență de 95%, așa e ? Desigur, ideal era zero risc de infectare… însă chiar și așa, compania Pfizer poate pretinde că vaccinul funcționează preventiv.

Cu toate acestea, la un simplu calcul, comparativ, între cei care s-au vaccinat și cei care nu s-au vaccinat, însă ulterior s-au infectat, am remarcat că eficiența vaccinului Pfizer este, în realitate, doar de 0.84% .

În realitate, se poate să fie chiar mai scăzută, din cauza datelor incorecte (4). Pfizer s-a concentrat strict pe datele grupului de vaccinați, fără o analiză comparativă, apoi s-a lăudat cu o așa zisă eficiență de 95%.

O mare parte din public preia informațiile așa cum îi sunt transmise, pentru că și presa a preluat discursul Pfizer și deseori astfel de analize și cercetări academice sunt dificil de înțeles. Și astfel, acest discurs a fost preluat la nivel mondial, inclusiv de către politicieni, convinși că funcționează extraordinar de bine și s-au gândit, repede, să ne vaccinăm poporul…

De fapt, calculat cu datele furnizate de acest studiu al companiei Pfizer, riscul de a te infecta, chiar daca ești vaccinat, este undeva la 0.049%.

I.P.: Dacă eficiența vaccinului este, în realitate, de mai puțin de 1%, de ce mass-media nu au transmis informația corect ?

Prof. Masahiko Okada: Așa cum am menționat mai devreme, pentru că Pfizer a avansat doar acel procent de 95% și pentru că a ascuns adevărul. Au ascuns. Si Moderna a făcut la fel.

Chiar și în cazul testelor clinice randomizate de la Pfizer, faza III, au fost probleme (5). Acestea au fost efectuate în vara anului 2020, când criza de-abia debutase, ca urmare a unui acord semnat de către 153 de organizații, instituții și 44 000 de voluntari. Problemele au fost atât în utilizarea igienică a acelor, cât și a integrității datelor manipulate (6). Spre exemplu, cei vaccinați nu au fost supuși inițial unui control riguros al stării de sănătate, pur și simplu stăteau încolonați la vaccinare.

Primul coordonator, Brook Jackson, deși era o veterană cu peste 15 ani de experiență, și-a dat seama din primele săptămâni de aceste grave probleme etice impuse de studiile Pfizer și a demisionat.

Promisiunea inițială era că, dacă există efecte adverse, acestea trebuie să fie raportate chiar în aceeași zi unei organizații independente, fapt care nu s-a întâmplat.

O altă problemă foarte gravă, nu au fost secretizate identitățile celor care au primit vaccin placebo (7), adică o simplă soluție salină în locul vaccinului autentic. E o problemă foarte gravă.

Compania farmaceutică poate, astfel, foarte ușor să compare listele – vaccinați și nevaccinați, vaccin placebo sau nu – și în mod deliberat să manipuleze datele după bunul plac, pentru a ajunge la un rezultat favorabil imaginii lor.

Această secretizare a identității voluntarilor este o condiție absolut fundamentală pentru astfel de studii! În testele clinice, nimeni, dar absolut nimeni nu trebuie să știe dacă unui voluntar i-a fost administrat vaccinul autentic sau cel placebo. Nici voluntarul, nici medicul, nici stafful, nimeni. Doar computerul știe adevărul. Altfel, se produc foarte ușor fraude.

Atunci când în faza testelor clinice au fost descoperiți 477 de subiecți vaccinați cu tuse și febră, simptome similare cu ale COVID-ului, compania nu a investigat îndeaproape situația. Așa că devine greu să credem în acest procent de eficiență de 95%. Iar angajata care a atras atenția asupra acestor nereguli, întâi superiorului, apoi, oficial, la FDA, a fost concediată.

I.P.Aveți cunoștință despre existența unor studii clinice independente care să verifice eficiența și siguranța vaccinurilor COVID-19?

Prof. Masahiko OkadaToate cifrele despre care am discutat până acum sunt cele furnizate de către compania Pfizer. Doar atât. Nu doar în cazul vaccinurilor, ci și la medicamente, sunt cercetători care scriu articole academice, științifice, despre eficacitatea acestora și, în același timp, primesc sprijin de la companiile farmaceutice.Este, cu siguranță, ciudată situația. Este ceea ce numim „conflict de interese”, o expresie pe care doctorii, fizicienii din lumea întreagă evită și să îl rostească, însă mie mi se pare dubios. Dar ceea ce aș vrea eu să întreb este de ce media nu transmite această realitate a doctorilor care sunt în conflict de interes.

I.P.: Ce opinie aveți despre teoria conform căreia virusului este unul artificial, scăpat din laboratoarele din Wuhan, China ? (Nota trad. Teorie care este, de exemplu, susținută și de laureatul Nobel în fiziologie, domnul profesor Oomura Satoshi, care a declarat că virusul este, indubitabil, unul artificial.)

Prof. Masahiko Okada: Sunt familiarizat și cu teoria cercetătorului virusolog Anne Mikovits, interviurile au circulat pe internet, inclusiv declarațiile cercetătorilor chinezi care au lucrat în laboratorul cu pricina și conform cărora este un virus mutant. Chiar și fostul președinte Trump așa a afirmat și a criticat vehement China, pe această temă. Însă până acum, nu s-a reușit demonstrarea acestui zvon. Se poate să fie adevărat, se poate nu. Există o posibilitate. 

I.P.: Mass-media și foarte mulți medici recomandă mai ales persoanelor cu afecțiuni cronice sau severe, să se vaccineze. Care este opinia dvs. în această privință?

Prof. Masahiko Okada: Și în Japonia, avem aceeași situație. Cred că este greșit.Astfel de boli cronice apar la toată lumea, pe măsură ce avansăm în vârstă. Tensiune mărită, diabet, boli cronice de inimă, apar inevitabil. Eventual, atacul cerebral. Dacă operezi corect o analiză statistică, înțelegi că pacienții nu dezvoltă forme grave din cauza bolilor cronice, ci din cauza vârstei foarte înaintate, în multe cazuri.

Așadar, problema majoră, atunci când fac forme grave, necesită spitalizare și decedează, este vârsta, nu boala cronică de care suferă.

Conform cercetărilor mele pe anumite studii, există câțiva factori de risc decidenți. Nu este boala cronică în sine, ci mai degrabăindicele de masă corporală, mă refer aici la persoanele obeze, foarte riscant, pentru ele, cei care au un IMC peste 30.

Al doilea factor, fumatul. Acești doi factori supun pacientul unui grad extrem de ridicat de a contracta forma gravă.

Chiar și la noi, în Japonia, fumătorii și persoanele supraponderale au dezvoltat forme grave. Restul, nu.

I.P.: Nimeni nu cunoaște efectele pe termen lung ale vaccinurilor și cu toate acestea, guvernele foartor multor țări promovează continuu, alert, vaccinarea. Care credeți că este motivul ?

Prof. Masahiko Okada: Media transmite informațiile fără să le înțeleagă, cercetătorii fac studii fără să aplice metodele de studiu în mod corect, fapt care duce, inevitabil, la compromiterea datelor și a întregului studiului, iar politicienii cred că aceste cercetări sunt eficiente și își sfătuiesc alegătorii să se vaccineze.

Se propagă un lanț de neînțelegeri. Cercetătorii și statisticienii ar trebui să mai citească o dată studiile, să verifice îndeaproape și să confirme dacă este adevărat ce spune producătorul. Și mi-aș dori ca abia apoi să îi sfătuiască pe politicieni. Și întrucât omul de rând crede tot ce se spune la televizor, nu există șansa de a corecta această neînțelegere. Cred că este o situație foarte problematică, ea există în toate țările, și la noi, în Japonia, este la fel.

I.P.: Cine plătește dacă apar efecte adverse grave, în urma vaccinării ? Guvernele care au achiziționat serurile sau compania producătoare ?

Prof. Masahiko Okada: Nu doar pentru vaccinul acesta, dar în America și în Japonia, există un fond pentru astfel de vătămări produse în urma vaccinării, unde persoanele care au avut de suferit consecințele depun o cerere care este examinată și, ulterior, se decide aprobarea sau nu, respectiv acordarea recompensației financiare. Nu știu care este situația în România, dacă aveți un sistem similar de despăgubiri… (nu avem – nota red.).

Ceea ce doresc să menționez este că și în America, și în Japonia, procedura pentru aceste situații este extrem de greoaie și birocratică, sunt foarte, foarte multe formalități. Mai mult, sunt multe cazuri de persoane care au depus cererile aferente, nu au primit despăgubiri și se chinuie.

Cât despre acest vaccin, fie că este Pfizer, fie că este Moderna…contractual, este stabilită o confidențialitate, să nu se dezvăluie poporului clauzele contractului și, dacă există efecte adverse, compania să fie scutită de orice formă de responsabilitate.

Și în America, și în Japonia, există promisiunea fermă de a nu da în judecată compania farmaceutică și în foarte multe țări, și în Europa, politicienii insistă, dar de reținut este că nu poți da în judecată compania producătoare. Și apoi, ca să dai în judecată instituțiile statului, trebuie să dovedești că efectele adverse chiar sunt cauza vaccinării, ceea ce este, iarăși foarte greu.

Cred că trebuie dezvoltată, stabilită o metodă clară pentru a verifica și demonstra relația cauză-efect dintre vaccinare și vătămare. Trebuie făcute autopsii pe persoane care au manifestat astfel de efecte adverse în urma vaccinării, să observăm că aveau enorm de multe proteine spike în organism, care le-au distrus inima, creierul.

În principiu, producătorul este cel care ar trebui să contribuie la stabilirea acestei metode pentru a fi folosită ca bază legală. Cel mai important este să existe această metodă stabilită, recunoscută legal. Chiar am rugat producătorii farmaceutici din țara noastră să reglementeze această situație, ca apoi să putem da în judecată instituțiile publice competente.

La momentul actual, o astfel de procedură juridică ar fi extrem de dificilă.

Sunt multe persoane care au început să se gândească, să analizeze, să se simtă păcăliți. Cred, de asemenea, că este extrem de important să facem un apel la mass-media să transmită și vocea acestor persoane și să incite la dezbatere. Vă rog, să scrieți în ziar și acest lucru, este foarte important. Este foarte important să discutăm sincer.

I.P. De ce companiile producătoare de vaccin sunt scutite de asumarea oricărei forme de responsabilitate pentru efectele adverse care apar?

Prof. Masahiko OkadaPolitica de refuz a responsabilității își are originea încă de acum 40 de ani, de la vaccinul polio (poliomielită), în America,atunci când au existat enorm de multe cazuri de copii care s-au vaccinat și din cauza vaccinului au dezvoltat poliomielită și au decedat. Este de acum 40-50 de ani, însă chiar și atunci a fost un boom în presa americană. Președintele din vremea aceea a recunoscut că vaccinul a avut „ceva” efecte adverse puternice, însă ferește de infectare și salvează omenirea. Acesta a fost motivul pentru care acest privilegiu, de a nu fi trași la răspundere, a fost oferit producătorilor farmaceutici. S-au implementat chiar măsuri legislative, în acest sens, pentru că s-a dorit ca producătorii să nu se oprească din cercetarea și dezvoltarea vaccinurilor.

Companiile care au dezvoltat vaccinul COVID-19, inclusiv medicația aferentă sunt prin ordin prezidențial scutite de asumarea oricărei responsabilități, cel puțin până în 2024.

Așadar, indiferent de motiv, nu poți da, sub nicio formă, compania producătoare în judecată. Așa este peste tot în lume, Japonia, Europa, nu doar America.

În momentul în care s-a căzut de acord asupra livrării de vaccinuri, producătorii au semnat cu guvernele țărilor respective acorduri confidențiale, cu promisiunea și clauzele de a nu fi dați în judecată, indiferent de rezultate.

I.P.Discutăm despre efectele adverse ale vaccinurilor. De ce media nu a transmis nimic sau aproape nimic despre toate aceste efecte și complicații care apar în urma vaccinării COVID-19? De ce ni se spune doar versiunea companiilor farmaceutice producătoare?

Prof. Masahiko Okada: Este o întrebare extrem de importantă. La noi în Japonia sunt multe persoane îngrijorate de potențialele efecte negative ale acestui vaccin și sunt mulți cărora le este frică. Nici rețeaua publică a televiziunii naționale nipone nu a transmis nici măcar un cuvânt pe tema aceasta. Ajung să creadă orbește că oprim pandemia cu vaccinarea și nu iartă nicio opinie diferită de acest curent de gândire. Iar presa, de multe ori, are tendința de a relua discursul guvernanților. Nu mi s-a cerut prea des să discut cu presa pe tema efectelor negative.

I.P.: În final, doriți să transmiteți un mesaj cititorilor noștri din România?

Prof. Masahiko Okada: Să nu mai creadă atât de ușor toate informațiile de la televizor sau din social media, să se întrebe, să gândească de unii singuri, să treacă prin filtrul conștiinței, să reflecteze dacă nu există și alte perspective, dacă nu există aspecte dubioase în tot ceea ce li se transmite. Cu siguranță, așa le-aș spune românilor. Și dacă au dubii, să cerceteze singuri. Să gândească singuri.

ActiveNews: Mulțumim!

NOTELE interviului, după video și rezumatul interviului în limba engleză

Dr. Masahiko Okada: De ce trebuie spus Stop Vaccinării Covid-19! VIDEO Explicație: https://rumble.com/embed/vrnxcq/?pub=awbt2

Doctor Masahiko Okada, professor emeritus of Niigata University, has expressed his deep concerns regarding the state-of-the-art mRNA vaccines, citing many potential side effects such as myocarditis, pericarditis and brain haemorrhages.

Professor Okada states that vaccines’ efficiency barely reaches 0.84% and has expressed his doubts in the data announced by the pharmaceutical companies, supporting the so-called vaccine effectiveness, by stressing out the confusion, inaccuracies and statistical data manipulation surrounding Pfizer studies.

The researcher warns the public about the fact that there is no scientific basis (on safety) of the vaccines and points out that the countries with the highest vaccination rate face the fastest rising infection rate.

A pertinent example is the highly vaccinated Israel, facing a dramatic surge in new COVID cases.

Furthermore, the side effects have not been fully tested and understood, and no one can estimate them in the long term. Regardless of any severe side effects the vaccination might have caused, the pharmaceutical companies are immune from any legal challenges, and there is a very low possibility for a lawsuit to end in the favor of the person who experienced vaccine injury.

In fact, the pharmaceutical companies have made an explicit demand to be exempted from any legal responsibility in case of any side effects.

NOTE

1 Charlotte B. Acharya, John Schrom, Anthea M. Mitchell, David A. Coil, Carina Marquez, Susana Rojas, Chung Yu Wang, Jamin Liu, Genay Pilarowski, Leslie Solis, Elizabeth Georgian, Maya Petersen, Joseph DeRisi, Richard Michelmore, Diane Havlir: https://doi.org/10.1101/2021.09.28.21264262https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.28.21264262v1

2 Bates TA, Leier HC, Lyski ZL, Goodman JR, Curlin ME, Messer WB, Tafesse FG. Age-Dependent Neutralization of SARS-CoV-2 and P.1 Variant by Vaccine Immune Serum Samples. JAMA. 2021 Jul 21;326(9):868–9. doi: 10.1001/jama.2021.11656. Epub ahead of print. PMID: 34287620; PMCID: PMC8295896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34287620/

3 Subramanian SV, Kumar A. Increases in COVID-19 are unrelated to levels of vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States. Eur J Epidemiol. 2021 Dec; 36(12):1237-1240. doi: 10.1007/s10654-021-00808-7. Epub 2021 Sep 30. PMID: 34591202; PMCID: PMC8481107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34591202/

4 Understanding absolute and relative risk reduction. UWA Medical and Dental Library.
Olliaro P, et al., COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness – the elephant (not) in the room. Lancet Apr, 20, 2021.

5 Polack FP, et al., Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med, Dec 31, 2020.

6 7 Thacker PD, Covid-19: researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial. BMJ, Nov 2, 2021.

cauzele deceselor post vaccinare covid CONFERINȚA MEDICILOR ANATOMOPATOLOGI, REUTLINGEN, GERMANIA

https://odysee.com/@Asocia%C8%9BiaMediciPentruConsim%C8%9B%C4%83m%C3%A2ntInformat:1/Pk-Pathologie-Subtitrat-Romana_1:2

Virgiliu Gheorghe: Ideea de obligativitate și certificat mi se pare a fi esența celei mai bine puse la punct dictaturi din toate timpurile. Simplul fapt al controlui total al persoanei prin codul QR este suficient pentru mine ca să nu accept vaccinarea

De vorbă cu dr. bioetician Virgiliu Gheorghe

Vaccinarea anti-COVID a generat cea mai mediatizată și polarizată controversă din istoria medicinei. De o parte sunt cei care promovează cu insistență vaccinarea ca fiind soluția ideală și unică pentru imunizare și revenirea la normal. De cealaltă parte îi aflăm pe cei care semnalează cu îngrijorare un număr considerabil de decese datorate vaccinului, precum și efecte secundare grave, fără precedent în istoria vaccinării. Din păcate, dezbaterile reale, obiective, bazate pe interpretarea datelor științifice și statistice, care să permită o informare adevărată a oamenilor, lipsesc din spațiul public.

L-am invitat pe domnul dr. bioetician Virgiliu Gheorghe să ne expună opiniile sale pe această temă, în speranța că ne va ajuta să aflăm dacă vaccinarea este, într-adevăr, calea ideală pentru imunizare în lupta cu coronavirusul. (M.C.)

– Domnule Virgiliu Gheorghe, cum vedeți măsurile de protecție împotriva contaminării cu noua tulpină Omicron a virusului COVID-19?

– Nu știu la ce măsuri vă referiți. În afara măștii – care și-a dovedit ineficiența –, altă măsură nu văd, decât stârnirea panicii prin mass-media și promovarea unicei soluții salvatoare, vaccinarea. Dacă însă vaccinarea ar fi fost soluția, nu ar mai fi existat virusul, căci s-ar fi stins epidemia în momentul în care ar fi fost atinsă o masă critică de persoane vaccinate. Din păcate, lucrurile stau cu tot altfel. Aud de peste tot că persoanele vaccinate, la nici două săptămâni de la vaccinare, încep să transmită virusul, iar acest lucru este valabil mai ales după cel de-al doilea rapel. Nu cu mult timp în urmă, am vorbit cu o prietenă din Anglia, care îmi spunea că în clasa copiilor ei de liceu au fost vaccinați mai toți elevii, în afara câtorva care proveneau din estul Europei. Ei bine, la o săptămână, zece din copiii vaccinați au făcut COVID și i-au contaminat și pe cei nevaccinați, care au dus virusul acasă, la părinți.

– Și, totuși, vaccinul nu poate asigura o anumită protecție, așa încât să se facă o formă mai ușoară a bolii?

– Din primele statistici așa reieșea, dar suntem nevoiți să punem la îndoială veridicitatea lor, atâta timp cât în Israel, de pildă, potrivit declarațiilor doctorului Koibi Haviv de pe Channel 13, 95% din cazurile severe de COVID sunt din rândul vaccinaților, iar 85%-95% dintre cei spitalizați sunt vaccinați1 – procente identice cu cele din Australia2. Contagiozitatea vaccinaților a fost demonstrată cu prisosință recent, într-un studiu publicat în The Lancet3. Unde este, așadar, eficiența vaccinului?

Aceeași situație se întâlnește și în Anglia, ca și în alte țări unde vaccinarea a atins rate ridicate. Și este normal, atâta timp cât pentru tulpina Delta s-a constatat un titru viral de 251 de ori mai mare la cei vaccinați decât la cei nevaccinați, care au trecut prin boală în anul 2020, contaminați cu primele tulpini virale4. Dar acum a apărut varianta Omicron, și contaminările vaccinaților sunt încă mai mari. Așadar, la ce a folosit vaccinul, dacă nu e valabil mai mult de un sezon? Oricum, același studiu arată că, pentru cei vaccinați, riscul de-a se infecta cu COVID este de 27 ori mai mare, iar cel de-a face o formă gravă de COVID, de 8 ori mai mare decât la cei care au dezvoltat o imunitate naturală după ce au trecut prin boală.

– Vorbiți de anticorpii anti-Covid?

– Nu este vorba numai de anticorpi, ci de imunitatea celulară care rămâne și după ce anticorpii dispar. Există o astfel de memorie a limfocitelor T, care poate fi regăsită și după unul sau doi ani, cel puțin așa arată studiile de până acum. Există o analiză specifică de sensibilizare limfocitară care poate pune în evidență această imunitate, dacă există sau nu. Eu personal nu am cunoscut persoane care să fi făcut boala, iar acum să fi trecut printr-o formă severă. Cea mai bună garanție a imunizării pe termen lung este, prin urmare, însăși trecerea prin boală. Pentru aceasta însă trebuie să existe în farmacii tratamente eficiente la dispoziția populației, iar medicii să fie pregătiți, ca să știe cum să trateze boala. Până acum, nimeni nu i-a informat privind protocolul terapeutic care trebuie folosit, de aceea se pot constata cele mai ciudate moduri de abordare.

– De ce credeți că nu s-au făcut astfel de sesiuni de pregătire a medicilor, în contextul în care ne confruntăm cu cea mai mare pandemie din istoria omenirii?

– Din păcate, nici la noi, nici în alte părți ale lumii nu s-a făcut mare lucru pentru informarea medicilor. Ba, mai mult, în unele țări chiar li s-a interzis să folosească antivirale eficiente precum Hidroxichloroquina și Ivermectina. Peste tot s-a recomandat Paracetamolul și să stea omul acasă, ca să vadă dacă se agravează boala sau nu. Ai sentimentul că oamenii au fost lăsați să facă forme grave parcă special pentru a ajunge la spital, a crește mortalitatea și a se justifica vaccinarea. Altfel cum s-ar putea explica? În afară de dezinfecția mâinilor și purtarea măștii, nu a existat nici o recomandare privind consumul de vitamine și minerale pentru a se preveni formele grave, deși studiile arătau eficiența acestora.

Efecte secundare grave ale vaccinurilor

– Există tot mai multe luări de poziție împotriva vaccinurilor, ca și studii care le contestă, din pricina mulțimii efectelor adverse. Care este cauza acestor efecte adverse?

– În primul rând, nu știm ce conțin aceste vaccinuri. Se ține secret acest lucru, de parcă nu ar trebui să ne privească și pe noi cu ce ne injectăm. În Japonia au descoperit în vaccinuri tot felul de substanțe, cu o diversitate de până la 10 tipuri diferite de vaccinuri. Unele erau pur și simplu placebo, ceea ce explică faptul că unii suferă efecte adverse grave, iar alții nu fac nici măcar anticorpi. Astfel că au refuzat loturi însumând un număr de 2.600.000 de vaccinuri!

Așadar, nici măcar nu știm dacă toate vaccinurile conțin aceeași substanță. Pe de altă parte, efectele adverse sunt, se pare, mai mari decât în cazul oricărui alt vaccin din istoria vaccinării. Voi menționa doar câteva.

Într-un studiu5 publicat în Statele Unite se arată că vaccinarea inițiază o cascadă proinflamatorie care poate duce la modificări neurologice și la agravarea cancerelor, în condițiile în care se știe că inflamația este cel mai bun mediu pentru proliferarea tumorală.

Dacă luăm în considerare datele oficiale de până în 17 septembrie 2021 ale VAERS de la CDC din Statele Unite, 726.963 de persoane au suferit efecte secundare grave, incluzând accidente vasculare cerebrale, insuficiență cardiacă, cheaguri de sânge, tulburări cerebrale, convulsii, crize, inflamații ale creierului și măduvei spinării, reacții alergice care pun în pericol viața, boli autoimune, artrită, avort spontan, infertilitate, miastenie (slăbiciune musculară) cu debut rapid, surditate, orbire, narcolepsie și cataplexie6.

În privința deceselor, Jane Doe, specialist în fraude medicale, a constatat în declarațiile VAERS7 o subevaluare a cazurilor reale de morți de cel puțin 5 ori! Așadar, dacă luăm în considerare numărul de morți înregistrați oficial la VAERS, vom ajunge la cifra de 76.000 de persoane decedate ca urmare a vaccinării până în data de 17 septembrie 2021.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

În același timp, se știe că decesele care survin până în ziua a 14-a după vaccinare nu sunt acceptate ca fiind legate de vaccin, ceea ce este o aberație. Adică, imediat după vaccinare i se face omului rău și moare în aceeași seară sau a doua zi, și asta este socotită… coincidență!

– De ce până în a 14-a zi după vaccinare nu se consideră efecte adverse?

– Singurul motiv pare a fi acela că în primele două săptămâni se înregistrează cea mai mare rată a mortalității. De exemplu, din baza de date a unui centru național de îngrijiri medicale din America (Centers for Medicare & Medicaid Service ‒ CMS), rezultă că, în urma vaccinării, au murit în primele 14 zile 19.400 persoane cu vârste de până în 81 de ani și 28.065 de persoane cu vârste de peste 81 de ani, adică 47.465 de persoane la un eșantion de 59 de milioane de persoane, câte erau înscrise în această bază de date, ceea ce reprezintă aproximativ 20% din populația Americii8. Dacă înmulțim cu cinci aceste cifre, aflăm numărul real al morților în primele 14 zile după vaccinare în Statele Unite, adică în jur de 237.325 de persoane. Dacă din aceștia scădem media mortalității pe ultimii ani, aflăm ușor numărul deceselor datorate vaccinării, adică în jurul a 119.025 de persoane. Repet, este vorba de decesele care au avut loc numai în primele 14 zile de la vaccinare, care nu sunt înregistrate în nici o statistică oficială a Statelor Unite.

Într-un alt studiu, publicat în revista Vaccines, cu autori provenind din mai multe țări, se arată că, potrivit statisticilor – în care efectele adverse sunt, oricum, mult subevaluate –, mor două persoane vaccinate pentru a se evita trei decese de COVID9. Raportul risc/beneficiu este doar în aparență bun, căci, în general, cei care mor de COVID-19 prezintă factori de risc sau sunt vârstnici, pe când, în urma vaccinării, mor și oameni tineri și fără factori de risc privind COVID-ul. Raportul semnat de David Johnsorensen și Dr. Vladimir Zelenko ajunge însă la concluzia că doar 1% din efectele adverse sunt declarate, ceea ce ne conduce la o cifră enormă a acestor cazuri10.

Cel mai mult m-a impresionat studiul realizat de Steve Kirsch care, după ce s-a vaccinat cu ambele doze, el și familia sa, a constatat că numărul de efecte adverse și decese în urma vaccinării este de 41 de ori mai mare decât cel declarat oficial în America ‒ adică între 150.000 și 300.000 de persoane ar fi murit după vaccinare11.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Întărirea sistemului imunitar înnăscut

– Dar statistica lui nu poate fi suspectată de erori metodologice sau chiar de falsificarea datelor?

– Krisch este o somitate în domeniul prelucrării datelor. Deține șapte companii de high tech, este inventatorul mouse-ului optic și al unuia dintre primele motoare de căutare pe internet, Infoseek. Sincer fiind și constatând că în jurul său au murit mai multe persoane în urma vaccinurilor anti-COVID, a demarat o investigație personală, în care a investit milioane de dolari. Astfel, a ajuns la concluzii care, statistic, nu pot fi contrazise. Subevaluarea de 41 de ori a fost determinată pe opt căi diferite, așa că demonstrația este greu de combătut. A apărut și în fața celor mai importante instituții medicale din Statele Unite, Administrația Americană a Medicamentului (FDA) și Centrul pentru Prevenirea și Combaterea Bolilor (CDC), în contextul mai multor audieri. A prezentat în fața Comitetului Consultativ pentru Vaccinuri din cadrul FDA, în data de 26 octombrie 2021, un slideshow de 177 de pagini, cu titlul „Întrebări despre Vaccinul COVID”, la care nu a primit răspuns până astăzi. Afirmațiile pe care le-a făcut sunt prea grave ca să mai fi rămas în libertate, dacă ar fi recurs la falsuri și mistificări. De altfel, oricare dintre cei citați mai sus, dacă ar fi falsificat datele, ar fi fost închiși, căci miza este mult prea mare.

Kirch este însă și cel care demonstrează relația dintre vaccinare și declanșarea bolilor prionice12. Aceasta este o patologie rară până în prezent, care presupune o pliere anormală a proteinelor din creier, ceea ce duce la dezvoltarea rapidă a demenței, la dificultăți de mers, halucinații, confuzie, stare de epuizare și dificultăți de vorbire.

– Dacă nu ar exista aceste efecte adverse, v-ați vaccina?

– Nu, în primul rând pentru că am făcut boala în mai multe rânduri, ceea ce a condus la creșterea titrului de anticorpi anti-COVID. Și, mai înainte de toate, din punct de vedere medical, cred în sistemul meu imunitar înnăscut. Este o apărare uimitoare pe care Dumnezeu a pus-o în organismul omului și a fost antrenată continuu de-a lungul a mii de ani. A renunța la ea este ca și și cum ai renunța la propria armată în favoarea uneia străine, care are propriile interese și, la moment dat, s-ar putea să te părăsească sau chiar să se întoarcă împotriva ta. Mai frică mi-este de kilogramele în plus, de sedentarism sau de o alimentație defectuasă decât de virus, căci acestea îmi pot reprima sistemul imunitar.https://1c86411d09a334f8f01805364ff445ce.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Așadar, trebuie să ne îngrijim în primul rând de condiția noastră fizică, psihologică și biologică, decât să stăm la televizor, pierzând un timp atât de prețios, și să ne mai și vaccinăm, lăsând să pătrundă în „casa” noastră un străin, care să ne anihileze propriul sistem imun.

– Ați pomenit și de efectele pe termen mediu și lung ale vaccinării. Care ar putea fi acestea?

– E greu de făcut un prognostic. E aproape imposibil de știut înainte de 5-10 ani. Dar câteva lucruri tot s-au constatat între timp. Pe termen mediu, putem vorbi de bolile cardiovasculare. De pildă, știu că, în cel puțin trei spitale de urgență din București, cardiologii sunt bulversați de mulțimea cazurilor de infarcturi miocardice, tromboembolisme pulmonare și alte patologii ale inimii, cum ar fi miocarditele și pericarditele, ca efecte adverse ale vaccinării. Vă dați seama că toți acești oameni riscă să moară în următorii ani de aceste patologii cardiovasculare declanșate de vaccin. Uitați-vă numai la sportivii vaccinați care au făcut stop cardiac pe teren, în jur de 283 la nivel mondial, dintre care 162 nu au supraviețuit13!

În același timp, s-au înmulțit la noi enorm morțile cauzate de infarct miocardic și accident vascular cerebral. Vorbim de persoane care au deja câteva luni de când au făcut vaccinul, iar cele mai multe dintre ele nu prezentau până la vaccinare probleme serioase cu inima. Cine nu crede, atunci să meargă la firul ierbii, întrebând preoții care fac înmormântările în sate și orașe. Pe toți acești morți nimeni nu-i socotește la „efecte adverse ale vaccinării”. În România, de altfel, declararea efectelor adverse este aproape nulă, nu numai în ceea ce privește vaccinarea anti-COVID, ci și oricare altă vaccinare sau procedură medicală. Funcționăm la fel ca în comunism: raportările sunt perfecte, dar lipsesc cu desăvârșire.

Cu fiecare vaccin este redus răspunsul imun”

– Despre efectele pe termen lung nu se poate spune încă nimic?

– Vaccinul supresează răspunsul imun, făcându-l sensibil la alte patologii, iar aceasta, proporțional cu numărul de rapeluri, prin dezvoltarea anormală a anticorpilor și limitarea răspunsului limfocitelor T și B. Sunt perfect de acord cu domnul Prof. Dr. Virgil Păunescu, care afirmă că fiecare vaccin ne reduce acest răspuns, iar în fața unui patogen nou sau a unei noi tulpini de COVID-19 va trebui să ne vaccinăm din nou pentru a supraviețui14. Așadar, putem vorbi despre o reducere a capacității generale de apărare în fața bolilor la persoanele vaccinate. Practic, orice boală poate îmbrăca forme mai grave.

De asemenea, mi se pare semnificativ faptul că ARN-ul mesager injectat – stând în corp în jur de 7 zile înainte de a fi distrus, și nu doar maxim 20 minute, cât stă un ARN mesager natural – poate ajunge să se insereze în genom15. Iar efectele prezenței proteinei spike în nucleu – generate de ARN-ul mesager artificial – sunt dezastruoase pentru sănătatea umană, pentru că blochează mecanismele de reparare ale ADN-ului, ceea ce va duce la înmulțirea cazurilor de cancer, boli autoimune, boli degenerative și, desigur, la o îmbătrânire prematură16. Pe forumurile internaționale ale bolnavilor de cancer se constată deja o explozie a cazurilor de cancer și a metastazelor în urma vaccinării, oricine poate verifica. Cred, așadar, că vaccinarea va conduce la o creștere abruptă a mortalității în următorii ani, iar aceasta va fi amplificată cu fiecare nou vaccin.

– Oamenii sunt însă presați să se vaccineze din cauza certificatului verde, dar și a angajatorilor. Cum ar trebui să reacționăm?

– Întreaga campanie de vaccinare cu forța la nivel mondial este ilegală. După Procesul de la Nüremberg, nici o procedură medicală nu mai poate fi administrată cu forța. Așa s-a hotărât acolo, pentru a nu se repeta în istorie abuzul pe care naziștii l-au făcut în lagărele lor, unde au experimentat tot felul de medicamente pe deținuți. De atunci, în toate convențiile internaționale semnate de mai toate statele lumii se reproduce această hotărâre. Vedeți Convenția Europeană de la Oviedo, din 4 aprilie 1997, pentru protecția drepturilor omului și a demnității ființei umane de aplicațiile biologiei și medicinei. Acolo se specifică clar că „o intervenție în domeniul sănătății nu se poate efectua decât după ce persoana vizată și-a dat consimțământul liber și în cunoștință de cauză”17. Această convenție este semnată și de statul român. Așadar, dacă vreo putere statală sau suprastatală ne obligă la vreun act medical, mai ales la vaccinare, nu se diferențiază cu nimic de dictatura nazistă sau de cea stalinistă, unde omul putea fi socotit material experimental, fără ca el să se poată opune în nici un fel.

Însăși ideea de obligativitate și de certificat verde, fără de care nu mai ai nici un drept social, mi se pare a fi esența dictaturii, cea mai bine pusă la punct dictatură din toate timpurile. Simplul fapt al acestui control total al persoanei umane prin codul QR este suficient pentru mine ca să nu accept vaccinarea. E o problemă de conștiință, și mai mult decât atât.

(va urma)Interviu realizat de Mihai Cristea

Articol publicat in Revista Familia Ortodoxa/Ianuarie 2022

Aceasta este Partea a III-e a unui interviu Familia Ortodoxă. Primele două părți aici:

Interviu cu Virgiliu Gheorghe despre Războiul Erei Covid: Că virusul Sars-CoV-2 este o armă biologică se știe de ceva vreme. Mass-media e a doua armă, care ce îți inoculează? Să-ți fie frică ‒ iar frica te conduce la vaccin

Interviu cu Virgiliu Gheorghe despre Războiul Erei Covid: Că virusul Sars-CoV-2 este o armă biologică se știe de ceva vreme. Mass-media e a doua armă, care ce îți inoculează? Să-ți fie frică ‒ iar frica te conduce la vaccin

NOTE

1 https://www.thegatewaypundit.com/2021/08/please-add-video-leading-israeli-health-official-vaccinated-account-95-severe-85-90-new-covid-hospitalizations-vaccine-effectiveness-really-fading-video/

2 https://www.activenews.ro/stiri/Israel-si-Australia-anunta-ca-85-99-dintre-persoanele-spitalizate-cu-Covid-sunt-complet-vaccinate-anti-Covid.-Dr.-Robert-Malone-Bine-de-stiut-168493.

3 https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(21)00258-1/fulltext?s=08#%20

4 https://nationalfile.com/israeli-study-fully-vaxxed-are-27-times-more-likely-to-get-covid-compared-to-people-with-natural-immunity/

5 https://www.cureus.com/articles/61880-new-onset-neurologic-symptoms-and-related-neuro-oncologic-lesions-discovered-after-covid-19-vaccination-two-neurosurgical-cases-and-review-of-post-vaccine-inflammatory-responses

6 https://www.activenews.ro/covid-dezvaluiri-covid/RAPORT-PRIVIND-DECESELE-CAUZATE-DE-VACCINURI.-De-DAVID-JOHN-SORENSEN-Dr.-VLADIMIR-ZELENKO-MD.-Traducere-in-limba-romana-Biblioteca-ActiveNews-PDF-170602

7 https://renzlaw.godaddysites.com/45k-whistleblower-suit

8 https://www.lifesitenews.com/news/nearly-50k-medicare-patients-died-soon-after-getting-covid-shot-whistleblower/

9 https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm

10 https://www.stopworldcontrol.com/downloads/en/vaccines/vaccinereport.pdf

11 https://trialsitenews.com/should-you-get-vaccinated/, https://web.archive.org/web/20210619014032/https://www.youtube.com/watch?v=Du2wm5nhTXY, https://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2021/11/21/covid-vaccine-statistics.aspxhttps://www.activenews.ro/covid-dezvaluiri-covid/%E2%80%9EVaccinurile-anti-COVID-sunt-cele-mai-ucigase-din-istoria-medicinei-170869.

12 https://stevekirsch.substack.com/p/proof-covid-vaccines-cause-prion

13 http://goodsciencing.com/covid/71-athletes-suffer-cardiac-arrest-26-die-after-covid-shot/

14 https://www.national.ro/coronavirus/bomba-vaccinul-anti-covid-schimba-imunitatea-si-creeaza-dependenta-742121.html

15 https://www.imuno-medica.ro/noutati/Cercetatorii%C2%A0Harvard-spun-ca-vaccinurile-anti-COVID-19-ar-putea-altera-permanent-ADN-ul-genomic-uman-29

16 https://www.imuno-medica.ro/noutati/Proteina-Spike-suprima-mecanismele-de-reparare-a-ADN-ului-49; https://wmcresearch.org/sirt6-the-spike-proteins-master-target/

17 https://www.medlegtm.ro/CONVENTIE%20Oviedo.pdf

Audieri și dezvăluiri extraordinare pe tema vaccinării în Senatul SUA: creștere de 1.000% a codurilor de diagnostic pentru probleme neurologice în Armata SUA, infarct – creștere 269%, paralizie Bell – 291%, infertilitate – 471%, avorturi spontane – 300%

Luni, senatorul american Ron Johnson (republican din Wisconsin) a organizat o dezbatere cu un grup de medici și experți medicali de renume mondial, pentru a oferi o perspectivă diferită asupra răspunsului global la pandemie. Între aceștia, Dr. Bret Weinstein, Dr. Jay Bhattacharya, Dr. Ryan Cole, Dr. Harvey Risch, Dr. George Fareed, Dr. Pierre Kory, Dr. Richard Urso, Dr. Paul Marik, Dr. Aaron Kheriaty, Dr. Robert Malone și Dr. David Wiseman. Dezbaterea a avut loc a doua zi după marea demonstrație contra Dictaturii Covid de la Washington. O asemenea dezbatere nu a fost organizată în România, în ultimii doi ani, nici de Parlamentul României, nici de Academia Română, nici de Comisia de Bioetică a Patriarhiei Române. Citiți și Afirmații ȘOCANTE în Parlamentul din Luxemburg. Prof. Christian Perronne: Acestea nu sunt vaccinuri, sunt o batjocură la adresa Științei și a Dreptului. Oricine le aprobă poate fi urmărit penal. Luc Montagnier: Sunt otrăvuri! Ucid! Totul e despre CONTROL
S-a discutat despre: nivelul actual de cunoștințe privind tratamentul timpuriu și spitalicesc, eficacitatea și siguranța vaccinurilor, ce a mers bine, ce a mers prost, ce ar trebui făcut acum și ce acțiuni trebuie întreprinse pe termen lung, se arată într-un comunicat de presă pe site-ul senatorului. Numeroase dezvăluiri extraordinare s-au făcute auzite în cursul dezbaterii de peste cinci ore, cu ecouri largi în presa americană independentă.Avocatul Thomas Renz din Ohio, într-o declarație făcută sub pedeapsa pentru sperjur cu trei medici militari a dezvăluit că de la începutul vaccinării a existat o creștere de 300% a avorturilor spontane înregistrate în rândul cadrelor femei din Armată în 2021. În plus, s-a înregistrat o creștere de aproape 300% a numărului de diagnostice de cancero creștere de 1.000% a codurilor de diagnostic pentru probleme neurologice cât și: infarct miocardic – creștere de 269%; paralizie Bell – creștere de 291%; malformații congenitale (în rândul copiilor personalului militar) – creștere de 156%; infertilitate feminină – creștere de 471%; embolii pulmonare – creștere de 467%. Detalii, mai jos.Ron Johnson a declarat: „Sper că toți cei care au urmărit acest eveniment recunosc calificările persoanelor care au vorbit astăzi aici. Repet, oamenii din această încăpere au puncte de vedere divergente. Opiniile exprimate aparțin persoanelor care le exprimă. Dar e vorba de experiențe din lumea reală, ale unor oameni care se află în prima linie, care tratează pacienți. Este diferit de tot ceea ce ați auzit până acum, dacă nu cumva i-ați urmărit pe acești oameni în mass-media, încercând să se facă auziți, încercând să transmită publicului american informațiile de care cred că cu toții avem nevoie, pe care le merităm cu toții. Eu sunt mereu în alertă, pentru că sunt acuzat tot timpul că răspândesc dezinformări. Astfel că îmi pot imagina cum va trata presa multe dintre aceste informații. Vor scoate din context mici fraze, vor trunchia și vor încerca să marginalizeze întregul eveniment. Tot ce pot să cer este ca telespectatorii să distribuie materialul. Spuneți-le prietenilor voștri, știu că este lung. Este vorba de o dezbatere de cinci ore și nu am atins nici măcar o mică parte din ceea ce trebuie să discutăm. Acest lucru nu ar fi trebuit să fie necesar. Odată ce nivelul nostru de informare și documentare a crescut, noi devenind tot mai puțin ignoranți în legătură cu coronavirusul, COVID, vaccinurile COVID, aceste informații ar fi trebuit să fie făcute publice după fiecare etapă parcursă. Dar nu a fost așa.  Așadar, repet, tot ce le cer spectatorilor este să aibă o minte deschisă. Să respecte aceste persoane care au plătit un preț enorm din punct de vedere profesional și al reputației. Acești oameni sunt foarte bine pregătiți. Ei vorbesc din experiență. Trebuie să rezolvăm această problemă. Nu putem permite ca acest lucru să continue. Nu putem permite ca această situație să se repete în viitor. Vă mulțumesc din nou că ați venit. Vă mulțumesc că sunteți medici, asistente medicale, academicieni, cercetători în domeniul medical și vă mulțumesc tuturor că ați vizionat acest eveniment. Distribuiți-l și prietenilor dumneavoastră.Dumnezeu să vă binecuvânteze pe toți!” Relatarea continuă dupăVIDEO:

Agenda de discuții și principalii invitați  Potrivit site-ului The Defender, participanții au dezbătut teme precum: răspunsul slab al guvernului federal la pandemiecontrolarea de către companiile farmaceutice a agențiilor de sănătate americaneascunderea datelor științifice și denigrarea medicilor care încearcă să trateze pacienții cu medicamente ieftine și eficiente.
Grupul de experți a vorbit, de asemenea, despre vătămările provocate de vaccinuri, despre decesele care pot fi prevenite și despre noile date care arată că vaccinurile COVID ar putea provoca „boli potențate de vaccinuri”. Printre participanții de seamă s-au numărat: Dr. Bret Weinstein, Dr. Jay Bhattacharya, Dr. Ryan Cole, Dr. Harvey Risch, Dr. George Fareed, Dr. Pierre Kory, Dr. Richard Urso, Dr. Paul Marik, Dr. Aaron Kheriaty, Dr. Robert Malone și Dr. David Wiseman.

Dr. Peter McCullough, medic internist, cardiolog, epidemiolog și lider în tratamentul ambulatoriu al infecției cu SARS-CoV-2, a pregătit terenul pentru masa rotundă, prezentând cei patru piloni ai răspunsului la pandemia COVID: limitarea răspândirii virusului, tratamentul timpuriu la domiciliu, tratamentul spitalicesc, vaccinurile.Primul pilon este limitarea răspândirii virusului, dar nu prin mijloace recomandate de guvern, cum ar fi folosirea dezinfectantului pentru mâini, deoarece virusul nu se răspândește „cu ajutorul mâinilor sau al cutiilor de pizza”. Virusul se răspândește, de fapt, printr-un aerosol în aer și de la o persoană simptomatică la alta.  Cel de-al doilea pilon este tratamentul timpuriu, iar al treilea este îngrijirea în spital, a spus McCullough. „Nu există niciun spital în America care să se prezinte ca un centru de excelență pentru tratamentul COVID-19”, a spus el. McCullough a spus că cel de-al patrulea pilon este vaccinarea, pe care a recunoscut-o ca fiind „parte a medicinei”, dar „niciodată în istoria omenirii nu am administrat vaccinuri pe scară largă în mijlocul unei pandemii cu răspândire largă, în care oamenii se îmbolnăvesc, se recuperează și se îmbolnăvesc din nou”. De asemenea, Dr. Peter McCullough, în calitate de cardiolog, a făcut o expunere emoționantă despre miocardita cauzată de vaccinuri: „Un tânăr nu ar trebui niciodată, indiferent de circumstanțe, să facă unul dintre aceste vaccinuri, cu atât mai puțin să fie presat să se vaccineze.”

VIDEO:https://platform.twitter.com/embed/Tweet.html?dnt=false&embedId=twitter-widget-0&features=eyJ0ZndfZXhwZXJpbWVudHNfY29va2llX2V4cGlyYXRpb24iOnsiYnVja2V0IjoxMjA5NjAwLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X2hvcml6b25fdHdlZXRfZW1iZWRfOTU1NSI6eyJidWNrZXQiOiJodGUiLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X3NwYWNlX2NhcmQiOnsiYnVja2V0Ijoib2ZmIiwidmVyc2lvbiI6bnVsbH19&frame=false&hideCard=false&hideThread=false&id=1485741218688606212&lang=en&origin=https%3A%2F%2Fwww.activenews.ro%2Fadmin%2Fcatalog.php%3Fm%3D-2%26ID_sec%3D2%26ID_articol%3D172331&sessionId=23570ab281f6258e09e82905fa43bcf92006feed&theme=light&widgetsVersion=75b3351%3A1642573356397&width=550px  

Dr. Robert Malone, inventatorul tehnologiei ARNm, a afirmat, printre altele, că măsurile de combatere a noului coronavirus au avut un efect negativ deosebit de puternic asupra copiilor

VIDEO:
https://platform.twitter.com/embed/Tweet.html?dnt=false&embedId=twitter-widget-1&features=eyJ0ZndfZXhwZXJpbWVudHNfY29va2llX2V4cGlyYXRpb24iOnsiYnVja2V0IjoxMjA5NjAwLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X2hvcml6b25fdHdlZXRfZW1iZWRfOTU1NSI6eyJidWNrZXQiOiJodGUiLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X3NwYWNlX2NhcmQiOnsiYnVja2V0Ijoib2ZmIiwidmVyc2lvbiI6bnVsbH19&frame=false&hideCard=false&hideThread=false&id=1485760576785731584&lang=en&origin=https%3A%2F%2Fwww.activenews.ro%2Fadmin%2Fcatalog.php%3Fm%3D-2%26ID_sec%3D2%26ID_articol%3D172331&sessionId=23570ab281f6258e09e82905fa43bcf92006feed&theme=light&widgetsVersion=75b3351%3A1642573356397&width=550px https://f4d6992b7e5088b74c0060f3203240a8.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Potrivit The Blaze, avocatul Thomas Renz din Ohio, care a reprezentat clienți care au contestat în instanță ordinele de vaccinare, a prezentat o serie de date de factură medicală ale Departamentului Apărării (DOD) – obținute de la surse din interior, care le-au preluat din Baza de date medical-epidemiologică a Departamentului Apărării (DMED) – ce dezvăluie o imagine șocantă despre starea de sănătate a militarilor americani în 2021. Sursele sunt trei medici militari – Samuel Sigoloff, Peter Chambers și Theresa Longcare, iar datele comunicate lui Renz arată o creștere șocantă și bruscă a aproape tuturor diagnosticelor corespunzând unor vătămări frecvente provocate de vaccinuri în 2021. Într-o declarație sub pedeapsa pentru sperjur, pe care Renz intenționează să o folosească în instanța federală, cei trei medici militari au dezvăluit că a existat o creștere de 300% a avorturilor spontane înregistrate în armată în 2021. De la media pe 5 ani (2016-2020) de 1.499 de avorturi spontane pe an, în primele 10 luni ale anului 2021 s-au înregistrat 4.182. În plus, s-a înregistrat o creștere de aproape 300% a numărului de diagnostice de cancer(de la o medie pe cinci ani de 38.700 pe an, la 114.645, în primele 11 luni din 2021). A existat, de asemenea, o creștere de 1.000% a codurilor de diagnostic pentru probleme neurologice – de la o medie de referință de 82.000, la 863.000. Alte câteva date, pe care avocatul Renz le-a menționat într-un interviu acordat publicației The Blaze:
infarct miocardic – creștere de 269%paralizie Bell – creștere de 291%;malformații congenitale (în rândul copiilor personalului militar) – creștere de 156%.infertilitate feminină – creștere de 471%.embolii pulmonare – creștere de 467%.

VIDEO:https://platform.twitter.com/embed/Tweet.html?dnt=false&embedId=twitter-widget-2&features=eyJ0ZndfZXhwZXJpbWVudHNfY29va2llX2V4cGlyYXRpb24iOnsiYnVja2V0IjoxMjA5NjAwLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X2hvcml6b25fdHdlZXRfZW1iZWRfOTU1NSI6eyJidWNrZXQiOiJodGUiLCJ2ZXJzaW9uIjpudWxsfSwidGZ3X3NwYWNlX2NhcmQiOnsiYnVja2V0Ijoib2ZmIiwidmVyc2lvbiI6bnVsbH19&frame=false&hideCard=false&hideThread=false&id=1485695818996854788&lang=en&origin=https%3A%2F%2Fwww.activenews.ro%2Fadmin%2Fcatalog.php%3Fm%3D-2%26ID_sec%3D2%26ID_articol%3D172331&sessionId=23570ab281f6258e09e82905fa43bcf92006feed&theme=light&widgetsVersion=75b3351%3A1642573356397&width=550px 

VIDEO cu dezbaterea completă:
https://rumble.com/embed/vqjwua/?pub=4 

Potrivit comunicatului de presă, senatorul Johnson le-a adresat o invitație și reprezentanților celor mai importante agenții de sănătate din SUA, directorilor unor companii producătoare de vaccinuri COVID, precum și unor decani/profesori la facultăți de medicină, pentru a auzi informații de primă mână de la profesioniști din domeniul medical. Toți au refuzat să participe. Iată lista lor: Dr. Rochelle P. Walensky, directoarea Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC);Dr. Janet Woodcock, comisar interimar al Administrației americane pentru alimente și medicamente (FDA);Dr. Anthony S. Fauci, director al Institutului Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID) și consilier medical principal al președintelui;Dr. Lawrence A. Tabak, director interimar al Institutelor Naționale de Sănătate;Jeffrey D. Zients, coordonatorul răspunsului la coronavirus de la Casa Albă;Dr. Albert Bourla, președinte al consiliului de administrație și director executiv al Pfizer;Uğur Șahin, director executiv al BioNTech;Stéphane Bancel, MBA, director executiv al Moderna Therapeutics;Dr. Ashish K. Jha, decan al Facultății de Sănătate Publică din cadrul Universității Brown;Dr. John R. Raymond sr., președinte și director executiv al Colegiului Medical din Wisconsin;Dr. Jonathan Reiner, profesor de Medicină și director al unor laboratoare de cateterism cardiac Dr. Scott Gottlieb, fost comisar al Administrației americane pentru alimente și medicamente (FDA)Dr. Francis S. Collins, fost director al Institutelor Naționale de SănătateDr. Rick Bright, fost director al Autorității de Cercetare și Dezvoltare Biomedicală Avansată (BARDA) La noi, asociația Medici pentru Consimțământ Informat așteaptă de peste 42 de zile ca Ministrul Sănătății, Alexandru Rafila, să accepte o dezbatere publică științifică pe tema vaccinării Covid.
 Vedeți și VIDEO ÎN ROMÂNĂ / EXCLUSIV MAREA ÎNȘELĂTORIE PFIZER – COMIRNATY. Vaccinurile provocă MAI MULT RĂU DECÂT BINE. Eficiența reală: 0,84%! O Alianță de peste 500 de medici canadieni face demonstrația într-un STUDIU VIDEO extraordinar însoțit de DOVEZI INCONTESTABILE

Intervenții cu produse naturale pentru efecte secundare induse de chimioterapie și radioterapie

Qing-Yu Zhang  , Fei-Xuan Wang  , Ke-Ke Jia 3 și Ling-Dong Kong *

  • 1 Școala de Medicină și Științe ale Vieții, Universitatea de Medicină Chineză Nanjing, Nanjing, China
  • 2 Departamentul de Patologie, Spitalul Sir Run Run, Universitatea Medicală Nanjing, Nanjing, China
  • 3 Laboratorul cheie de stat de biotehnologie farmaceutică, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Nanjing, Nanjing, China

Cancerul este a doua cauză de deces în lume. Chimioterapia și radioterapia sunt tratamentele comune pentru cancer. Cu toate acestea, dezvoltarea efectelor adverse rezultate din chimioterapie și radioterapie împiedică utilizarea clinică, și reduce negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer. Produsele naturale, inclusiv extracte brute, fracții îmbogățite cu componente bioactive și compuși puri preparați din plante, precum și formule pe bază de plante s-au dovedit a preveni și tratează cancerul. De interes semnificativ, unele produse naturale pot reduce mucozitele orale induse de chimioterapie și radioterapie, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea. Această recenzie se concentrează în detaliu pe eficacitatea acestor produse naturale,și descrie posibilele mecanisme ale acțiunilor în reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Sunt evidențiate progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. În plus, atragem o atenție deosebită microbiotanului intestinal în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicităților induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.Concluzionăm că unele produse naturale sunt potențiale perspectivă terapeutică pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza potențialelor.

Introducere

Cancerul este una dintre cele mai frecvente cauze de deces la nivel mondial ( Mcguire, 2016 ). Chimioterapia și radioterapia sunt cele mai eficiente și extinse abordări pentru managementul cancerului. Cu toate acestea, chimioterapia și efectele adverse induse de radioterapie, inclusiv mucozita orală, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea, împiedică utilizările clinice. Ulterior, aceste efecte dăunătoare reduc adesea calitatea vieții la pacienții cu cancer și pot duce la întreruperea terapiei ( Shapiro, 2016 ; Turcotte et al., 2017 ). Prin urmare, este important să se dezvolte strategii eficiente de management împotriva efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

Produsele naturale, inclusiv extracte brute, fracții îmbogățite cu componente bioactive și compuși puri derivați din plante medicinale, precum și formule din plante, s-au dovedit că previn și tratează cancerele ( Sanders și colab., 2016 ). Studiile clinice și studiile preclinice arată că unele produse naturale pot reduce mucozitele orale induse de chimioterapie și radioterapie, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea. Suplimentele alimentare naturale care conțin unele ingrediente, cum ar fi extractul de ginseng, extractul de semințe de struguri și curcumina, promovează recuperarea după boli severe și ameliorează efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Microbiota intestinală joacă rolul în modularea acțiunii medicamentelor ( Curro, 2018), ar putea evalua probabil riscul de toxicitate gastrointestinală severă. Medicina pe bază de plante are potențialul de a îmbunătăți sănătatea digestivă ( Peterson și colab., 2018 ). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma dovezile recente în detaliu pentru eficacitatea produselor naturale și de a descrie posibilele mecanisme ale acțiunilor în reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Această revizuire atrage, de asemenea, o atenție deosebită asupra progreselor recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale și modularea produselor naturale asupra microbiotanului intestinal pentru protecția împotriva toxicității induse de terapia cancerului.

Prevenirea mucozitei bucale parțial prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a infecției

Mucozita bucală este o complicație frecventă la pacienții supuși chimioterapiei și radioterapiei, care este inițiată parțial de stresul oxidativ și inflamație. S-a demonstrat recent că medicamentele derivate din plante și alte medicamente naturale cu antiinflamație gestionează mucozitele orale induse de chimioterapie ( Panahi și colab., 2016 ; Mahendran și colab., 2018 ). Plantago major este cea mai abundentă plantă erbacee perenă care a fost folosită în mod tradițional de sute de ani și este eficientă ca vindecător de răni cu activități anti-ulcerative, antiinflamatorii, antibacteriene, antivirale și antioxidante ( Adom et al., 2017 ). Mai mult, extractul său este raportat că are efect anticancer la șoarecii Balb/C cu tumoare de ascită Ehrlich (Ozaslan şi colab., 2007 ). Un studiu clinic de fezabilitate, triplu-orb, de fază III, arată că extractul de P. major , clorhexidină 0,12% și soluția de bicarbonat de sodiu 5% pot gestiona eficient mucozita orală la pacienții cu cancer cu mucozită de gradul II-III ( Cabrera-Jaime et al., 2018 ) .

Stomatita severă poate întrerupe sau întrerupe terapia pentru cancer și poate crește riscul de infecție locală și sistemică. Medicina tradițională japoneză (Kampo) Hangeshashinto (TJ-14) ameliorează eficient mucozita orală indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer gastric și cancer colorectal prin antioxidare și antiinflamare ( Matsumoto et al., 2015 ; Nishikawa et al., 2018 ) sau suprimarea chemotaxiei celulelor inflamatorii și a expresiei ciclooxigenazei-2 (COX2) ( Kamide și colab., 2017 ). Mușețelul ( Matricaria recutita ) este o plantă medicinală utilizată pe scară largă în medicina tradițională pentru acțiunile sale antioxidante, antimicrobiene și antiinflamatorii ( Gomes et al., 2018).), care pare a fi o alternativă promițătoare pentru tratamentul mucozitei bucale induse de 5-fluorouracil și a stomatitei aftoase recurente ( Seyyedi și colab., 2014 ; Gomes și colab., 2018 ). Apa de gură Aznol combinată cu extract de mușețel și Hangeshashinto ameliorează stomatita la o cohortă mică de pacienți cu cancer pulmonar tratați cu afatinib ( Kato și colab., 2017 ). Aloe vera , un medicament pe bază de plante din zona tropicală, a fost folosit pentru a trata afecțiunile pielii cu efecte antibacteriene și de vindecare a rănilor. Apa de gură reduce semnificativ intensitatea stomatitei și durerii induse de chimioterapie la clienții cu limfom și leucemie și, eventual, îmbunătățește starea nutrițională a pacienților cu cancer ( Mansouri și colab., 2016 ).

Produsele nutritive naturale sunt, de asemenea, investigate pentru a reduce mucozitele bucale induse de chimioterapie și radioterapie. Turmericul (rizomul Curcuma longa ) este un condiment și o plantă tradițională cu multe beneficii pentru sănătate. Turmericul și ingredientul său activ curcumina au proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. Efectele anticancer ale curcuminei au fost demonstrate într-un număr de studii preclinice, precum și în studiile clinice de fază I/II ( Hatcher și colab., 2008 ). Se observă că apa de gură cu curcumină este mai bună decât cea cu clorhexidină în ceea ce privește vindecarea rapidă a rănilor la pacienții adulți cu mucozită orală indusă de chimioterapie și radioterapie ( Patil și colab., 2015 ). Rizomul Zingiber officinale(ghimbirul) este, de asemenea, folosit ca medicament tradițional cu beneficii pentru sănătate pentru a trata durerile musculare și durerile din întreaga lume. Principalele sale ingrediente 6-gingerol și 6-shogaol sunt raportate că ameliorează mucozitele ulcerative orale induse de 5-fluorouracil și durerea prin reglarea canalelor Na + , jucând un rol esențial în analgezia durerii asociată cu ghimbir ( Hitomi et al., 2017 ). Tocotrienolii sunt compuși naturali care au existat în uleiul vegetal, care sunt analogi promițători ai vitaminei E pentru tratamentul cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase la agenți chimioterapeutici ( Sailo et al., 2018).). γ-Tocotrienolul poate preveni generarea de specii reactive de oxigen (ROS) induse de 5-fluorouracil în keratinocitele orale umane prin stabilizarea activării factorului nuclear eritroid 2 legat de factorul 2 (Nrf2), un factor de transcripție reglator principal sensibil la redox ( Takano și colab . ., 2015 ). Quercetina, un flavonoid natural îmbogățit în legume și ierburi comune, are efecte antioxidante și antiinflamatorii. Administrarea de capsule de quercetină de 250 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni poate reduce incidența mucozitei bucale la pacienții care urmează chimioterapie în doze mari pentru malignitatea sângelui ( Kooshyar și colab., 2017 ).

Mierea produsă de albine din nectarul florilor, este un medicament popular încă din cele mai vechi timpuri în multe țări. O meta-analiză indică faptul că mierea poate reduce în mod eficient incidența chimioterapiei și a mucozitei orale induse de radioterapie ( Xu et al., 2016 ). Dovezi clinice suplimentare demonstrează eficacitatea acesteia ca măsură preventivă și terapeutică pentru mucozitele orale asociate chimioterapiei la pacienții oncologici pediatrici ( Friend și colab., 2018 ). Există o potențială interacțiune între micromediul oral și dezvoltarea mucozitei. Tratamentul cu miere produce reducerea semnificativă a mucozitei bucale asociate cu Candida și a infecției bacteriene patogene aerobe și crește greutatea corporală, întârzie apariția mucozitei bucale și scade severitatea durerii (Al Jaouni și colab., 2017 ). În Turcia, melasa de dud negru este un aliment utilizat pe scară largă ca intervenție tradițională pentru tratamentul mucozitei. Recent, s-a demonstrat că utilizarea melasei de dud negru este o intervenție eficientă în prevenirea mucozitei bucale induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât ( Demir Dogan și colab., 2017 ). Propolisul este un produs natural colectat de muncitorii albinelor și conține flavonoide cu efecte antiulceroase, antibacteriene, antifungice, cicatrizante și antiinflamatorii ( Dodwad și Kukreja, 2011 ). Apa de gură cu extract de apă previne și vindecă eficient mucozitele bucale induse de chimioterapie sau radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât sau leucemie ( Javadzadeh Bolouri și colab., 2015 ;Eslami și colab., 2016 ). Cu toate acestea, raportul timpuriu al unui studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo arată că propolisul nu poate fi recomandat pentru mucozita orală severă la pacienții pediatrici tratați cu chimioterapie ( Tomazevic și Jazbec, 2013 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 1 .TABELUL 1

Tabelul 1 . Produse naturale în reducerea mucozitei bucale induse de chimioterapie și radioterapie.

Atenuarea toxicității gastrointestinale prin reglarea funcției gastrointestinale și a microbiotei intestinale

Cele mai frecvente toxicități gastrointestinale induse de chimioterapie și radioterapie includ greața, vărsăturile și diareea. În 2016, Chen et al. efectuează o revizuire sistematică și o meta-analiză (din 2005 până în 2013) și arată că Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Coix lacryma-jobi, Astragalus membranaceus, Glycyrrhiza uralensis și Panax ginseng pot reduce semnificativ cancerul indus de oxaliplatină și vărsăturile (nausea) Chen MH și colab., 2016 ). Bacopa monnieri este utilizată în mai multe sisteme tradiționale de medicamente pentru gestionarea epilepsiei, depresiei și durerii neuropatice. Fracția sa de n-butanol bogată în bacozide antagonizează răspunsul la vomă și la vomă induse de cisplatină ( Ullah și colab., 2017). Ginseng roșu, un produs cu un proces de aburire și uscare a ginsengului proaspăt, conține majoritatea ginsenozidelor. Mecanismele sale anticancer includ în principal oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei/paraptozei și inhibarea angiogenezei ( Wang et al., 2016 ). Recent, un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo demonstrează că Ginsengul Roșu scade simptomele de greață, vărsături, dispnee și oboseală, iar eficacitatea și siguranța acestuia pot îmbunătăți calitatea vieții la pacienții care primesc șase cicluri de chimioterapie adjuvantă pe bază de taxani și platină după citoreductive. chirurgie (Kim HS et al., 2017). Un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, arată că 6-gingerolul sigur și bine tolerat îmbunătățește rata generală de răspuns complet la greață și vărsături, apetitul, precum și calitatea vieții la pacienții cu cancer cu rezecție chirurgicală a tumorii primare și moderat. la chimioterapie adjuvantă extrem de emetogenă ( Konmun et al., 2017 ), demonstrând în continuare că suplimentarea cu ghimbir poate reduce semnificativ severitatea greață indusă de chimioterapie la pacienții adulți cu cancer ( Ryan și colab., 2012 ). Rhus coriaria , un arbust înflorit, posedă efect anticancerigen împotriva celulelor cancerului colorectal uman și a celulelor canceroase de sân triple negative ( El Hasasna și colab., 2015 , 2016 ;Athamneh și colab., 2017 ). Extractul său de rășină atenuează, de asemenea, angiogeneza și este utilizat în tratamentul și gestionarea cancerului în Kenya ( Ochwang’i și colab., 2014 ; Mirian și colab., 2015 ). Bunium persicum este o plantă perenă din Iran. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, încrucișat arată că Persumac, o combinație de R. coriaria și B. persicum , poate fi de ajutor la pacienții cu greață și vărsături induse de chimioterapie refractară ( Nazari și colab., 2017 ).

Decoctul Huang-Qin este descris pentru prima dată în medicina canonică chineză cu aproximativ 1800 de ani în urmă pentru tratamentul diferitelor simptome gastrointestinale, inclusiv greață, vărsături și diaree. Acest decoct atenuează toxicitatea gastrointestinală indusă de irinotecan și diareea la șobolani, eventual prin reglarea căii glicinei, serinei și treoninei, precum și homeostaziei metabolismului acidului biliar. Scutelleria baicalensis poate juca un rol crucial în efectul terapeutic al acestui decoct asupra diareei induse de irinotecan ( Cui et al., 2017 ; Wang X. et al., 2017 ).

De remarcat, absorbția nutrienților și digestia tractului gastrointestinal pot fi compromise în timpul chimioterapiei și leziunilor induse de radioterapie asupra mucoasei gastrointestinale necanceroase. În 2018, Mahendran et al. revizuiește și arată că medicamentele derivate din plante și unele medicamente naturale cu antiinflamație gestionează mucozitele gastrointestinale cauzate de chimioterapie ( Mahendran et al., 2018). Alte experimente pe animale confirmă eficacitatea medicamentelor pe bază de plante asupra mucozitei intestinale. Pilula Wei-Chang-An, un preparat farmaceutic tradițional chinezesc, posedă avantaj antiinflamator și reglare gastrointestinală în bolile digestive. Această pilulă promovează recuperarea funcției intestinale în mucozitele intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci prin ameliorarea diareei severe și inhibarea golirii gastrice și a tranzitului gastrointestinal în homeostazia intestinală ( Chen Y. și colab., 2016 ). Decoctul Bu-Zhong-Yi-Qi, un medicament tradițional chinezesc din plante, este utilizat pe scară largă în Asia ca tratament alternativ pentru a reduce efectele secundare ale chimioterapiei. Acest decoct protejează împotriva mucozitei intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci ( Gou și colab., 2016). Saireito (TJ-114) este adesea folosit pentru a trata bolile inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, lupusul eritematod sistemic și sindromul nefrotic. TJ-114 poate reduce mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin inhibarea apoptozei mediate de citokine în celulele criptei intestinale ( Kato și colab., 2015 ). Rădăcina de Rehmannia glutinosa este unul dintre medicamentele pe bază de plante chinezești utilizate în mod obișnuit. Produsele sale aburite ameliorează mucozita intestinală de șobolan indusă de metotrexat prin inhibarea stresului oxidativ și a inflamației ( Shi et al., 2016 ). Lemn dulce ( G. uralensis) este raportat că posedă activitate antitumorală și tratează eficient ulcerul peptic. Derivatul său triterpenoid pentaciclic 18β-gliciretinic are efecte antiinflamatorii, hepatoprotectoare și antioxidante. Acest compus previne daunele intestinale oxidative induse de cisplatină la șobolani, eventual prin inhibarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB) și a caspazelor ( Rashid și colab., 2017 ). Rutina cu acțiuni antiinflamatorii și de captare a radicalilor liberi protejează, de asemenea, în mod semnificativ împotriva leziunilor intestinale induse de metotrexat la șobolani ( Gautam și colab., 2016 ). Nigella sativasemințele sunt un medicament tradițional pe bază de plante în întreaga lume. Uleiul său este benefic într-o gamă largă de afecțiuni gastrointestinale și atenuează semnificativ alterarea indusă de cisplatină a enzimelor membranei de margine a periei, metabolismul carbohidraților și sistemul antioxidant din intestinul șobolanilor ( Shahid și colab., 2017b ). Timochinona, un ingredient activ principal derivat din acest ulei de semințe, îmbunătățește funcția gastrointestinală, precum și starea redox și metabolică a țesutului mucoasei intestinale în modelul de șobolan al leziunii intestinale induse de cisplatină ( Shahid și colab., 2017a ).

Esofagita și enteropatia induse de radioterapie sunt problemele majore pentru supraviețuitorii de cancer pe termen lung ( Kim JS et al., 2017 ). Medicamentul chinezesc din plante Zhu-Ye-Shi-Gao granulele poate trata ulcerul bucal recurent și faringita cronică. Un studiu controlat randomizat arată că această granulă scade incidența și gradul esofagitei acute induse de radiații, demonstrând eficacitatea și siguranța acesteia la pacienții cu cancer pulmonar, esofag sau mediastinal ( Wang LJ et al., 2017 ). A. vera tratează, de asemenea, eficient proctita acută de radiații la pacienții după radioterapia cu fascicul extern a malignității pelvine ( Sahebnasagh et al., 2017 ). Oroxylin este un flavonoid natural izolat din S. baicalensisși arată efectul său anticancer asupra celulelor carcinomului hepatocelular primar uman și modelului de xenogrefă tumorală derivată de la pacient pentru hepatom ( Wei și colab., 2017 ). Acest compus ar putea fi un radiosensibilizant promițător prin inducerea fazei G2/M și activarea apoptozei celulare în carcinomul esofagian cu celule scuamoase expus la radioterapie ( Tan și colab., 2017 ). Extractele din semințe de struguri și proantocianidinele sale sunt utilizate în mod obișnuit ca suplimente alimentare pentru proprietăți antioxidante la pacienții cu cancer ( Bagchi și colab., 2014 ). O revizuire sistematică a studiilor preclinice arată că extractele din semințe de struguri pot atenua toxicitatea indusă de chimioterapie și radioterapie ( Olaku și colab., 2015 ). Proantocianidinele din samburi de struguri au actiune radioprotectoare (Katiyar și colab., 2017 ; Yang și colab., 2017 ). Ceaiul verde conține un conținut ridicat de catechine. În comparație cu grupul placebo, comprimatul său prezintă mai puțină frecvență și severitate a diareei induse de radioterapie, dar nu vărsături la pacienții cu malignitate abdominală și pelvină după ce au primit radioterapie ( Emami și colab., 2014 ). Prin urmare, un amestec de extract de ceai verde și semințe de struguri este considerat a fi un bun radioprotector și modulator imun, indicând posibila sa utilizare ca adjuvant în timpul radioterapiei ( El-Desouky et al., 2017 ).

Silimarina, un complex de flavonolignani extras din ciulinul de lapte ( Silybum marianum ), a fost folosit de secole ca tratamentul diferitelor boli cu activitati antioxidante si antiinflamatorii. Se raportează că silibinina sa principală radiosensibilizează cancerul de prostată prin inhibarea semnalizării reparării ADN-ului ( Nambiar et al., 2015 ) și îmbunătățirea răspunsului la radioterapie în cancerul invaziv al vezicii urinare ( Prack Mc Cormick și colab., 2018 ). Nephelium lappaceumeste o cultură comercială importantă, cu nutrienți și constituenți bioactivi. Geraniina sa de polifenol hidrolizabil posedă o bună proprietate antioxidantă și protejează celulele criptei intestinale de moartea celulară indusă de iradierea γ la șoareci prin suprimarea leziunilor ADN, fiind considerată un agent radioprotector ( Bing și colab., 2013 ). Clerodendrum infortunatum bogat în flavonoide și saponine este folosit în medicina tradițională ayurvedică și Siddha. Extractul său hidro-alcoolic reduce daunele induse de radiații asupra celulelor criptei intestinale și suprimă raportul proteinei X asociate BCL2 (Bax)/limfomul celulelor B (Bcl-2), gena de reparare a ADN-ului ataxie telangiectasia mutată (ATM) și gena COX-2 la șoarecii expuși la radiații γ ale întregului corp ( Chacko și colab., 2017 ).

Microbiota intestinală este o comunitate vastă de specii bacteriene sinergice care oferă beneficii pentru sănătate gazdei ( Westfall et al., 2018 ). Tractul gastrointestinal formează ținta toxicității induse de chimioterapie și radioterapie, provocând dezechilibru în microbiota intestinală (disbioză) ( Serban, 2014 ; Wardill și Tissing, 2017 ; Bruneau et al., 2018 ; Curro, 2018 ;). Fucoidanii, un grup de anumite polizaharide sulfatate care conțin fucoză, sunt componente naturale ale anumitor alge și echinoderme comestibile din Japonia și Coreea. Intervenția cu Fucoidan poate ameliora leziunile mucoasei intestinale induse de ciclofosfamidă prin scăderea inflamației și creșterea expresiei proteinei de joncțiune strânsă la șoareci. Greutatea moleculară scăzută a fucoidanului (50 kDa) crește în mod remarcabil abundența speciilor Coprococcus, Rikenella și Butyricicoccus producătoare de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) în mucoasa intestinală în comparație cu grupul ciclofosfamide, posibil ca un supliment eficient pentru a proteja împotriva barierei mucoasei intestinale. leziuni în timpul chimioterapiei prin microbiota intestinală ( Shi et al., 2017). PHY906 este derivat din Huang-Qin-Tang, ca modulator al chimioterapiei pe bază de irinotecan la pacienții cu cancer colorectal avansat ( Kummar și colab., 2011 ). De notat, bacteriile intestinale pot metaboliza irinotecanul și PHY906. La șoarecii purtători de tumoră Colon-38 murini, modificarea populației de bacterii intestinale nu poate afecta capacitatea PHY906 de a spori activitatea antitumorală irinotecan sau de a reduce toxicitatea intestinală indusă de irinotecan, ceea ce indică faptul că speciile majore de bacterii intestinale pot să nu apară. să aibă un rol în îmbunătățirea indicelui terapeutic al irinotecanului la șoarecii purtători de tumori tratați cu PHY906 ( Lam și colab., 2014).). SN-38-glucuronida este un metabolit activ al clorhidratului de irinotecan care este responsabil pentru toxicitatea gastrointestinală. Interesant este că baicalinul, un constituent principal al PHY906, s-a dovedit că reduce absorbția SN-38 mediată de polipeptidul transportator de anioni organici ai transportorului intestinal (OATP) 1B1, arătând capacitatea sa de a preveni toxicitatea gastrointestinală ( Fujita și colab., 2016 ). Decoctul Sheng-Jiang-Xie-Xin, o formulă medicală clasică tradițională chineză în Shang Han Lun, a fost aplicat pentru a trata gastroenterita, colita ulceroasă și diareea, precum și toxicitatea gastrointestinală indusă de irinotecan. Recent, s-a raportat că acest decoct modifică farmacocinetica irinotecanului și metaboliților săi (SN-38 și SN-38G) pentru a atenua diareea indusă de irinotecan la șobolani, parțial prin modificarea carboxilesteraza 2 (CES2) și uridin difosfat-glucuronoziltransferaza jejunal (UG111A111). ) activitate ( Guan et al., 2017 ). Aceste observații indică faptul că pacienții cu cancer cu profiluri diferite de microbiotă intestinală pot beneficia de tratament cu produse naturale, alături de chimioterapie și radioterapie. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 2 .MASA 2

Tabelul 2 . Produse naturale în reducerea toxicității gastrointestinale induse de chimioterapie și radioterapie.

Prevenirea sau inducerea hepatotoxicității

Leziunea hepatică indusă de radioembolizare este o complicație neobișnuită, dar relevantă. Licopenul este o substanță antioxidantă în plante și microorganisme. Tratamentul său scade semnificativ toxicitatea hepatică indusă de radioterapie cu stres oxidativ la șobolani ( Meydan și colab., 2011 ). O plantă perenă Ashwagandha ( Withania somnifera ), o plantă perenă folosită în medicina ayurvedică, prezintă efecte hepatoprotectoare și anti-oxidante împotriva hepatotoxicității induse de radiații la șobolani ( Hosny Mansour și Farouk Hafez, 2012 ). Uleiul de N. sativa atenuează, de asemenea, leziunile hepatice induse de iradiere la șobolani ( Radwan și Mohamed, 2018 ).

Agenții chimioterapeutici cauzează în mod obișnuit leziuni hepatice la pacienții cu cancer. Unele produse naturale indiene sunt promițătoare în ameliorarea hepatotoxicității induse de chimioterapie ( Metri și colab., 2013 ). Recent, studiile clinice arată că ciulinul de lapte (principalul ingredient hepatoprotector silimarina) poate reduce în mod eficient hepatotoxicitatea la pacienții cu oncologie ( Frassova și Ruda-Kucerova, 2017 ). Un produs miceliu de ciuperci comestibile care conține un compus activ corelat cu hexoză, poate reduce hematotoxicitatea și hepatotoxicitatea și poate îmbunătăți calitatea vieții la pacienții cu cancer avansat în timpul chimioterapiei ( Ito și colab., 2014 ).

La animalele cu hepatotoxicitate indusă de chimioterapie, extractul de scoarță de pin (Pycnogenol® ) , un amestec standardizat de bioflavonoide extras din scoarța de Pinus pinaster , are efect protector datorită antioxidării sale ( Ko et al., 2014 ). Rodia ( Punica granatum ) este menționată în papirusul Ebers din Egipt scris în jurul anului 1550 î.Hr. Extractul său de semințe care conține flavonoid polifenolic robust poate ameliora leziunile hepatice induse de cisplatină la iepuri ( Yildirim și colab., 2013 ). Extractul din semințe de struguri previne schimbările histopatologice hepatice induse de dexametazonă la șobolani ( Hasona și Morsi, 2018). Ginsenoside Rg1, un compus principal al ginsengului, atenuează eficient leziunile histologice hepatice induse de cisplatină la șoareci, posibil prin calea Nrf2 ( Gao și colab., 2017 ). Se știe că curcuma și curcumina au acțiune hepatoprotectoare. Ele antagonizează hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie ( Mohamad și colab., 2009 ; Waseem și colab., 2014 ). Tratamentul prealabil cu o combinație de curcumină și α-tocoferol reglează enzimele hepatice și biomarkerul de peroxidare a lipidelor și atenuează modificarea histopatologiei hepatice la șobolani, arătând protecția împotriva hepatotoxicității induse de cisplatină prin eliminarea stresului oxidativ ( Palipoch și colab., 2014 ). Phyllanthus fraternusa fost folosit de mult timp în medicina populară pentru a trata tulburările hepatice și tulburările dureroase. P. fraternus atenuează leziunile mitocondriale induse de cisplatină și ciclofosfamidă la șobolani cu hepatotoxicitate ( Kumari și Setty, 2012 ). Astfel, mitocondriile pot fi considerate ca țintă pentru hepatoprotecția ( Waseem și colab., 2017 ).

De notat, plantele medicinale sunt responsabile pentru 24,2% din cazurile de leziuni hepatice induse de medicamente ( Li et al., 2007 ). Revizuirea sistematică arată că o listă cuprinzătoare de ierburi poate provoca un risc ridicat de hepatotoxicitate în Coreea ( Lee et al., 2015 ). S. baicalensis este raportat că induce hepatită autoimună la șoareci prin modularea răspunsului imun ( Wang et al., 2014 ). Astfel, leziunile hepatice induse de produse naturale sunt un subiect fierbinte. Într-un raport de caz recent, interacțiunea turmericului cu paclitaxel induce o hepatită toxică acută la bărbații caucazieni cu cancer pulmonar, probabil prin modificarea farmacocineticii paclitaxelului în asociere cu un supliment de Chlorella contaminat ( Costa și colab., 2018).). Aceste observații indică faptul că unele produse naturale pot evoca hepatotoxicitate acută posibil prin interacțiunea cu agenți chimioterapeutici. Deși hepatotoxicitatea unor produse naturale rămâne speculativă, leziunile hepatice asociate abordează necesitatea de a clarifica și investiga potențialele efecte nocive. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 3 .TABELUL 3

Tabelul 3 . Produse naturale în reducerea hepatotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Capacitatea de a ameliora nefrotoxicitatea

Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai grave probleme care împiedică chimioterapia pe bază de cisplatină ( Mahmoodnia et al., 2017 ). În 2016, Shreesh Ojha et al. furnizați o revizuire rezumată a produselor naturale derivate din plante pentru contracararea nefrotoxicității induse de cisplatină ( Ojha și colab., 2016 ). De notat, stresul oxidativ este în mod semnificativ legat de nefrotoxicitatea indusă de cisplatină la pacienții cu cancer de cap și gât ( Quintanilha și colab., 2018 ). Licopenul are efect antioxidant. Rezultatele unui studiu clinic dublu-orb, randomizat, arată că licopenul este o terapie adjuvantă utilă, deoarece administrarea sa orală între 24 și 72 de ore după administrarea cisplatinei poate ameliora complicația nefrotoxicității la pacienții cu cancer ( Mahmoodnia et al., 2017).). Hesperetina, un bioflavonoid natural, protejează împotriva daunelor oxidative declanșate de peroxid de hidrogen prin reglarea în creștere a căii Keap1-Nrf2/HO-1 în celulele ARPE-19 ( Zhu și colab., 2017 ). Normalizează funcția renală prin atenuarea stresului oxidativ indus de cisplatină, a peroxidării lipidelor, a citokinelor inflamatorii și a modificării histopatologice la șobolani ( Budhani și colab., 2014 ). Fructele Withania coagulans conțin mai mulți compuși bioactivi ca agenți curativi pentru diferite afecțiuni clinice. Acest extract de fructe previne afectarea rinichilor induse de cisplatină, în primul rând prin eliminarea radicalilor liberi și prin activitatea sa antiinflamatoare ( Sharma et al., 2017).). Extractul de scoarță de pin cu activitate antioxidantă puternică atenuează leziunile renale induse de cisplatină la șobolani ( Lee și colab., 2017 ). Silybin (un flavonoid principal al S. marianum ) ca activator farmacologic al SIRT3, are capacitatea de a proteja împotriva apoptozei celulelor tubulare induse de cisplatină și a leziunii renale acute prin îmbunătățirea funcției mitocondriale ( Li și colab., 2017 ). Origanum majorana este cunoscut în mod obișnuit ca măghiran în medicina tradițională, care posedă activități antioxidante, antimicrobiene și antiinflamatorii ( Leyva-Lopez și colab., 2017 ). Efectul său anti-proliferativ este observat în celulele hepatocarcinomului uman ( Fathy et al., 2016 ). Mai mult, O. majoranași polifenol-carnosolul său au efecte anti-metastatice și antitumorale în celulele canceroase de sân ( Al Dhaheri și colab., 2013 , 2014 ). Extractul său etanolic reduce semnificativ nefrotoxicitatea indusă de cisplatină la șobolani, posibil prin îmbunătățirea activității de captare a radicalilor liberi ( Soliman și colab., 2016 ).

Alți agenți de chimioterapie, cum ar fi adriamicină, 5-fluorouracil, metotrexat, ifosfamidă și doxorubicină cauzează, de asemenea, nefrotoxicitate. Medicina tradițională chineză Decoctul Qi-Lu-Xiao-Bai poate inhiba factorul de creștere a țesutului conjunctiv, fibronectina și expresia actinei musculare α-netede și poate îmbunătăți scleroza glomerulară în nefropatia indusă de adriamicină la șobolani ( Su et al., 2015 ). Multiglicozidul din Tripterygium wilfordii , un medicament pe bază de plante chinezești, este eficient din punct de vedere clinic în îmbunătățirea glomerulosclerozei în boala cronică de rinichi. Ameliorează eficient și în siguranță glomeruloscleroza prelungită în nefropatia indusă de adriamicină la șobolani, posibil prin reducerea componentelor matricei extracelulare și suprimarea semnalizării TGF-β1/Smad ( Wan și colab., 2014 ).N. sativa și timochinona sa constitutivă au un potențial efect renoprotector asupra complicațiilor renale asociate chimioterapiei, posibil prin scăderea peroxidării lipidelor și creșterea activității enzimelor antioxidante ( Cascella et al., 2017 ). Medicina tradițională din plante Thymus vulgaris are proprietăți antioxidante ( Heidari și colab., 2018 ). Efectul său anticancer este observat în celulele THP-1 ale leucemiei umane și în celulele canceroase colorectale ( Ayesh și colab., 2014 ; Al-Menhali și colab., 2015 ). Naringenina, o flavanonă naturală izolată din T. vulgaris , are efecte de inhibiție a creșterii și de chimiosensibilizare asupra cancerului de sân și colorectal uman ( Abaza și colab., 2015).). Naringenina poate ameliora nefrotoxicitatea indusă de daunorubicină la șobolani prin atenuarea inflamației ( Karuppagounder și colab., 2015 ).

Rinichiul este un organ radiosensibil. Acorus calamus este o plantă bine-cunoscută în medicina tradițională asiatică de secole. Extractul său crește semnificativ activitatea enzimatică majoră a sistemului de apărare antioxidantă și scade rupturile catenei de ADN în ficat și rinichi la șoarecii iradiați ( Sandeep și Nair, 2012 ). Fructul uscat de Xylopia aethiopica este folosit în medicamentele populare și consumat pe scară largă ca condiment în Nigeria, cu efecte anti-plasmodiale, anti-oxidante, hipotensive și diuretice ( Tatsadjieu și colab., 2003 ; Karioti și colab., 2004 ). Crește sistemul de apărare anti-oxidanți în ficat și rinichi la șobolanii iradiați ( Adaramoye și colab., 2011).). Quercetina atenuează, de asemenea, leziunile renale induse de iradiere prin activitatea sa antioxidantă ( Ozyurt et al., 2014 ). Genisteina, care se găsește în produsele din soia, are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii cu toxicitate scăzută. Se sugerează că genisteina este un agent chimioterapeutic împotriva diferitelor tipuri de cancer, în principal prin modificarea apoptozei, ciclului celular și angiogenezei și inhibarea metastazelor ( Spagnuolo et al., 2015 ). Melatonina este un captator puternic de radicali liberi cu antiinflamație. Suplimentarea genisteinei și melatoninei înainte de iradiere protejează împotriva nefrotoxicității la șoareci ( Canyilmaz și colab., 2016 ).

Ingredientele suplimentelor nutritive au atras atenția pentru capacitatea de a preveni și trata leziunile renale. Mierea și lăptișorul de matcă sunt eficiente în reducerea leziunilor renale acute induse de cisplatină la pacienții cu cancer ( Osama și colab., 2017 ). Extractul de ghimbir prezintă efecte renoprotectoare asupra modificărilor histologice și biochimice renale induse de radioterapie la șobolani ( Saberi și colab., 2017 ). Purslane ( Portulaca oleracea ), larg distribuită pe tot globul în medicina tradițională, atenuează semnificativ alterarea lipidelor, funcția hepatică și renală, precum și stresul oxidativ la șobolanii iradiați ( Abd El-Azime și colab., 2014).). Extractul de boabe de ginseng american are, de asemenea, efect nefroprotector împotriva nefrotoxicității evocate de cisplatină la șoareci prin proteinkinaza activată mitogenă mediată de ROS (MAPK) și calea de semnalizare NF-κB ( Ma și colab., 2017 ). Curcumina și analogul său curcumina difluorurată pot reduce nefrotoxicitatea indusă de cisplatină, sporind astfel fereastra terapeutică a cisplatinei, aceasta din urmă scade, de asemenea, factorii inflamatori NF-κB și COX-2, stresul oxidativ, precum și markerii de rezistență la mai multe medicamente ( Sahin și colab. , 2014 ; Ugur et al., 2015 ). O polizaharidă Se din G. frondosa îmbogățită cu Se (Se-GFP-22) îmbunătățește semnificativ activitățile anti-oxidante și imunomodulatoare la rinichii șoarecilor tratați cu ciclofosfamidă (Li și colab., 2018 ). S-a dovedit că extractul de semințe de struguri reduce necroza tubulară acută severă și îmbunătățește funcția rinichilor la iepurii tratați cu cisplatină, arătând parțial efectul său protector împotriva nefrotoxicității ( Benzer și colab., 2012 ). Recent, extractul de proantocianidină din semințe de struguri reduce leziunile renale induse de combinația de talidomidă și carboplatină la șobolani prin reducerea stresului oxidativ, inflamației, modificării p53 și apoptozei ( Yousef et al., 2018 ), precum și atenuează leziunile inflamatorii renale induse de arsenic la șoareci prin inhibarea activării semnalizării NF-kB și a producției de citokine inflamatorii (Wang C. și colab., 2017 ). Până la 2.500 mg din acest extract, administrarea timp de 4 săptămâni este considerată în general sigură și bine tolerată la om (Sano, 2017 ). Aceste observații pot oferi o șansă promițătoare pentru prevenirea semnificativă clinic a nefrotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie de către produsele naturale. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 4 .TABELUL 4

Tabelul 4 . Produse naturale în reducerea nefrotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Îmbunătățirea leziunilor sistemului hematopoietic, deosebit de importantă pentru micromediul hematopoietic al măduvei osoase

Mielosupresia cu leucocitopenie, eritrocitopenie și trombocitopenie sunt reacții adverse grave și frecvente în timpul tratamentului cancerului. O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate arată că medicina pe bază de plante chineză ca adjuvant poate atenua mielosupresia indusă de chimioterapie sau radioterapie și poate menține doza terapeutică și ciclul de tratament prin reducerea toxicității de gradul III-IV, ( Hou și colab., 2017).). Un medicament pe bază de plante chinezești Shuang-Huang-Sheng-Bai granulat aprobat de Food and Drug Administration din China, poate trata eficient cancerul. Recent, s-a observat că această granulă crește numărul de celule albe din sânge și reduce incidența mielosupresiei cauzate de chimioterapie la pacienții cu cancer în comparație cu grupul de control luat cu comprimat Leucogon, demonstrând protecția împotriva suprimării măduvei osoase și atenuarea simptomelor clinice ( Wang LF et . al., 2017 ).

Ciclofosfamida prezintă un mare interes în clinică datorită specificității oncotoxice relativ ridicate. Injecția Sheng-Mai este derivată din Sheng-Mai-San, o rețetă de plante tradiționale chinezești bine-cunoscută. Această injecție are potențial terapeutic în reducerea efectelor adverse induse de chimioterapie și îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Recent, o meta-analiză arată că combinația dintre injecția Sheng-Mai cu chimioterapie reduce semnificativ mielosupresia de gradul 3/4 în comparație cu chimioterapia în monoterapie la pacienții cu cancer ( Duan et al., 2018).). Ginsengul chinezesc este binecunoscut pentru a întări rezistența organismului pentru a elimina factorii patogeni și pentru a reduce efectele secundare ale medicamentelor pentru chimioterapie. Saponinele de panaxadiol, o fracțiune biologic activă derivată din Ginseng, posedă activitate asemănătoare factorului de creștere hematopoietic care promovează proliferarea și diferențierea HPC la șoarecii mielosupresori induși de ciclofosfamidă, probabil prin reglarea kinazei MAPK/ERK (MEK) și kinazei reglate de semnal extracelular (ERK). ) protein kinaze, C-kit și factori de transcripție GATA-1 ( Sun X. și colab., 2018 ). Ginsenoside Rg3 este utilizat ca agent anticancer puternic pentru a induce apoptoza, inhiba proliferarea, metastaza și angiogeneza, precum și pentru a promova imunitatea în timpul terapiei convenționale împotriva cancerului ( Sun și colab., 2017).). Un studiu clinic multicentric, cu eșantion mare, randomizat, arată că ginsenozida Rg3 îmbunătățește timpul mediu de supraviețuire și reduce mielosupresia la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici avansate în timpul chimioterapiei standard de primă linie ( Zhang et al., 2018 ). Decoctul Dang-Gui-Bu-Xue, o formulă clasică a medicinei tradiționale chineze, are un impact asupra promovării hematopoiezei și previne mielosupresia la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie adjuvantă. Cu toate acestea, un studiu clinic controlat prospectiv randomizat de fază II este efectuat în perioada decembrie 2013 până în februarie 2015 și arată că acest decoct nu reușește să prevină mielosupresia la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie adjuvantă ( Hong et al., 2017).). Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea decoctului Dang-Gui-Bu-Xue la pacienții selectați.

Infecția și inflamația sunt observate la pacienții cu chimioterapie și radioterapie cu mielosupresie. O formulă medicinală tradițională decoct Dang-Gui-Si-Ni a fost utilizată clinic pentru bolile infecțioase care sunt complicate cu instabilitate hemodinamică ( Yao și colab., 2014 ). Acest decoct crește semnificativ nivelul celulelor progenitoare stem hematopoietice din măduva osoasă în modelul de mielosupresie al șoarecilor ( Chen și colab., 2015 ). Herba Epimedii , una dintre cele mai populare ierburi chinezești, este folosită pentru tratamentul osteoporozei și inflamației. H. Epimedii și principalul său constituent icariina pot îmbunătăți funcția imună după mielosupresia indusă de ciclofosfamidă ( Zhao et al., 2010). Icaritina, hidrolizată de icariină, previne mielosupresia indusă de ciclofosfamidă la șoareci prin îmbunătățirea micromediului hematopoietic al măduvei osoase, promovând proliferarea și diferențierea HSC, inhibând apoptoza HSC și stimulând factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și tiroperoxidaza ( Sun C. et al. 2018 ). Un medicament din plante Radix Sanguisorbae utilizat pentru a trata diareea, enterita, ulcerele duodenale și hemoragia internă, este eficient din punct de vedere clinic împotriva mielosupresiei induse de chimioterapie și/sau radioterapie ( Seo și colab., 2016 ). Ingredientele sale principale, saponinele prezintă efect hematopoietic mediat de kinaza de adeziune focală (FAK) și activarea ERK1/2, precum și inhibarea citokinelor în măduva osoasă ( Chen X. et al., 2017).). Paeoniflorin și albiflorin, doi constituenți activi identificați din rădăcina P. lactiflora , pot crește numărul de celule albe din sânge, pot inversa atrofia timusului și pot suprima mielosupresia indusă de ciclofosfamidă și radioterapie la animale, arătând efect hematopoietic ( Zhu Y. et al. ., 2016 ; Zhu Y.-L. și colab., 2016 ).

Produsele naturale antioxidante pot preveni ROS excesive produse de chimioterapie și radioterapie să distrugă celulele albe din sânge și să inhibe suprimarea măduvei osoase. Formula Yi-Qi-Yang-Yin din medicina chineză poate ameliora leziunile sistemului hematopoietic prin reducerea nivelurilor intracelulare de ROS în celulele hematopoietice ale șoarecilor după iradierea totală a corpului ( Zhang et al., 2017 ). Amestecul San-Yang-Xue-Dai este un medicament natural care provine dintr-o rețetă antică a naționalității Dai din sud-vestul Chinei. Atenuează mielosupresia indusă de doxorubicină prin inhibarea apoptozei mediate de ROS ( Chen T. et al., 2017 ). Coriandru ( Coriandrum sativum) este o plantă anuală folosită ca agent de aromatizare și remediu tradițional. Extractul său poate elimina ROS și poate regla sistemul antioxidant celular endogen ( Velaga și colab., 2014 ; Zielniok și colab., 2016 ). Recent, s-a descoperit că extractul de coriandru îmbogățit cu rutină ameliorează mielosupresia indusă de radiațiile ionizante cu îmbunătățirea capacității de proliferare și diferențiere a celulelor stem hematopoietice și a celulelor progenitoare la șoareci, probabil prin inhibarea apoptozei și deteriorarea ADN-ului atribuită ROS de captare și activarea capacității enzimelor antioxidante. ( Han și colab., 2017a). Teaflavina, unul dintre pigmenții de ceai din ceaiul negru, previne progresia tulburărilor inflamatorii, a cancerului, a infecțiilor bacteriene și virale și ameliorează leziunile HSC induse de radiațiile ionizante la șoareci prin reglarea căii Nrf2 pentru a reduce stresul oxidativ ( Han și colab., 2017b). ). Astaxantina, care se găsește predominant în organismele marine, poate îmbunătăți diferențierea distorsionată indusă de radiații a celulelor sanguine periferice și poate accelera reînnoirea și regenerarea hematopoietică la șoareci. Acest efect radio-protector este probabil mediat de eliminarea ROS, activarea Nrf2 și a proteinelor antioxidante din aval ( Xue et al., 2017 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 5 .TABELUL 5

Tabelul 5 . Produse naturale pentru reducerea leziunilor sistemului hematopoietic induse de chimioterapie și radioterapie.

Atenuarea cardiotoxicității în principal prin echilibrarea metabolismului energetic și a sistemului antioxidant

Dezechilibrul metabolismului energetic și stresul oxidativ mediază cardiotoxicitatea indusă de agenții chimioterapeutici. Doxorubicina are cardiotoxicitate cumulativă și în funcție de doză. În 2017, Sahebkar și colab. revizuiți atenuarea cardiotoxicității induse de doxorubicină prin extracte de plante și fitochimice ( Hosseini și Sahebkar, 2017 ). În 2018, Yu et al. de asemenea, revizuiți efectele protectoare ale produselor naturale asupra cardiotoxicității cauzate de doxorubicină, fără a afecta eficacitatea sa anticanceroasă ( Yu et al., 2018b ). Sa demonstrat că o injecție cu Dan-Hong de medicament chinezesc ameliorează leziunile miocardice ischemice și îmbunătățesc funcția inimii. Recent, se raportează că această injecție restabilește cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină în celulele H9c2 prin îmbunătățirea metabolismului energetic și reducerea stresului oxidativ (Yi și colab., 2018 ). Amestecul San-Yang-Xue-Dai atenuează cardiotoxicitatea și apoptoza induse de doxorubicină prin inhibarea activării semnalizării p53 și MAPK ( Chen și colab., 2018 ). Cordyceps sinensis fermentat este raportat că atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin inhibarea hipertrofiei miocardice și a leziunilor miocardice, prin reglarea funcției sistolice și a sistemului enzimatic antioxidant și prin îmbunătățirea metabolismului energetic cardiac ( Wu et al., 2018 ). Planta chinezească Salvia miltiorrhiza este folosită ca tratament empiric pentru tulburările cardiovasculare ( Zhou et al., 2012 ). Principalul său compus dietil blechnic inhibă apoptoza indusă de doxorubicină prin inhibarea ROS în celulele H9c2 și cardiomiocitele primare de șobolan (Yu și colab., 2018a ). Curcumina protejează, de asemenea, miocardul împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină în inimile de șoarece și cardiomiocite primare, probabil prin reglarea exprimării 14-3-3γ ( He et al., 2018 ). Saponină dioscina steroizi naturale găsită din abundență în leguminoase și igname, atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin reglarea stresului oxidativ miocardic mediat de miR-140-5p ( Zhao și colab., 2018 ).

Antraciclina provoacă, de asemenea, cardiotoxicitate la pacienții cu cancer. Zhi-Gan-Cao-Tang modificat ameliorează insuficiența cardiacă congestivă indusă de antracicline la un adolescent de 18 ani ( Wu et al., 2015 ). Platycodon grandiflorum este folosit de secole în medicina tradițională chineză pentru a trata bolile cardiovasculare. Poate hrăni Qi -ul și poate ameliora simptome precum palpitațiile, dificultățile de respirație și durerea în piept. Un studiu controlat randomizat dezvăluie că P. grandiflorum are efect cardioprotector la pacienții timpurii cu cancer de sân care urmează chimioterapie pe bază de antracicline ( Hao și colab., 2017 ). Uleiul de in (conținând acid α-linolenic) reduce toxicitatea cardiacă indusă de arsenic la șobolani ( Varghese și colab., 2017). Uleiul de pătrunjel cu acțiuni antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice este raportat că ameliorează leziunile hepatice și cardiace induse de cisplatină la șobolani ( Abdellatief et al., 2017 ). Extractul îmbogățit cu antociani de afine cu activități antiinflamatorii și antioxidante atenuează cardiotoxicitatea indusă de ciclofosfamidă la șobolani ( Liu și colab., 2015 ). Rubia cordifolia este o plantă medicinală valoroasă în sistemul ayurvedic. Extractul său poate proteja leziunile țesuturilor cardiace induse de ciclofosfamidă ale șobolanilor prin modularea markerilor anti-oxidanți ( Chandrashekar și colab., 2018 ).

Leziunile cardiace cauzate de radioterapie rămân o problemă majoră pentru supraviețuitorii cancerului. Un medicament tradițional chinezesc Sheng-Mai-San este folosit pentru a îmbunătăți sindromul de deficiență de Qi și Yin și are capacitatea de a trata pacienții cu boli cardiace, oboseală și cancer. De asemenea, îmbunătățește funcția inimii și îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei sau radioterapiei ( Lo et al., 2012 ). Sucul de struguri negri protejează împotriva toxicității cardiace induse de iradierea γ a întregului corp la șobolani, cu alterarea metaboliților din peroxidarea lipidică și lactat dehidrogenază ( de Freitas și colab., 2013)). Un polifenol zingeron natural, datorită proprietăților sale antioxidante și antiinflamatorii, poate preveni cardiotoxicitatea indusă de radiații cu cisplatină sau γ la șobolani prin scăderea expresiei caspazei-3 și fragmentarea proeminentă a ADN-ului nuclear, precum și creșterea activităților complexelor mitocondriale ( Soliman și colab., 2018 ). Un flavanoglicon hesperidin citric restabilește, de asemenea, leziunile cardiocelulare induse de iradierea γ a întregului corp și stresul oxidativ la șobolani ( Pradeep și colab., 2012 ). Aceste observații sugerează că produsele naturale pot fi agenții eficienți utilizați ca adjuvant/supliment alimentar pentru pacienții cu cancer care primesc chimioterapie și radioterapie. Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în tabel6 .TABELUL 6

Tabelul 6 . Produse naturale în reducerea cardiotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Necesitatea de a clarifica prevenirea neurotoxicității

Neurotoxicitatea este un efect advers frecvent al chimioterapiei și radioterapiei pentru cancer și provoacă dureri chinuitoare pacienților cu cancer. O meta-analiză în rețea arată că injecțiile Ai-Di, Shen-Qi-Fu-Zheng și Matrine aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente din China îmbunătățesc rata generală de răspuns și calitatea vieții și reduc incidența neurotoxicității periferice ( III-IV) pentru cancerul colorectal avansat tratat cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin ( Ge et al., 2016). Medicina tradițională japoneză Goshajinkigan (TJ107) este folosită pentru a atenua neuropatia și durerea generală. Shakuyakukanzoto (TJ68) tratează eficient crampele musculare și durerile de crampe. Un studiu retrospectiv multicentric arată că TJ107 și TJ68 reduc neurotoxicitatea fără a afecta negativ răspunsul tumoral la pacienții cu cancer colorectal care sunt supuși terapiei cu 5-fluorouracil/acid folinic plus oxaliplatină ( Hosokawa și colab., 2012 ). O revizuire sistematică și o meta-analiză arată că intervenția Radix Astragali poate fi benefică în reducerea neuropatiei periferice induse de oxaliplatină ( Deng și colab., 2016a).). Recent, extractul său hidroalcoolic (conținând astragalozide) este raportat că ameliorează durerea și promovează mecanismele de salvare pentru protecția țesutului nervos în neuropatia indusă de oxaliplatină a șobolanilor ( Mannelli et al., 2017 ), precum și previne împotriva peroxidării lipidelor induse de oxaliplatină. și oxidarea ADN-ului în astrocite ( Mannelli et al., 2015 ), demonstrând în continuare profilul anti-neuropatic al Radix Astragali .

În prezent, neuropatia periferică indusă de chimioterapie și radioterapie se concentrează pe tratamentul cu anticonvulsivante, antidepresive, opioide și analgezice non-opioide. Un medicament tradițional chinezesc Wen-Luo-Tong, a fost folosit pentru a atenua durerea neuropatică indusă de oxaliplatină de mulți ani. Recent, s-a descoperit că Wen-Luo-Tong previne activarea glială și sensibilizarea nociceptivă într-un model de șobolan de durere neuropatică indusă de oxaliplatină ( Deng și colab., 2016b ). Ingredientele sale, inclusiv hidroxizaflor galben A, icariin, epimedin B și acid 4-dihidroxibenzoic cresc viabilitatea celulelor Schwann lezate de oxaliplatin. Formularea de microemulsie care conține aceste ingrediente scade, de asemenea, răspunsurile la hiperalgezia mecanică induse de oxaliplatină la modelul de șobolan ( Lin et al., 2017)). Liu-Jun-Zi-Tang este un medicament tradițional pe bază de plante utilizat pe scară largă în Asia de Est și aplicat clinic pentru a trata dispepsia funcțională și depresia. Recent, se raportează că atenuează hiperalgezia termică indusă de cisplatină la șoareci și apoptoza în celulele neuroblastomului uman SH-SY5Y, arătând prevenirea neurotoxicității induse de cisplatină, posibil prin antioxidare și reglarea funcției mitocondriale ( Chiou et al., 2018 ) . O plantă medicinală mexicană Tithonia tubaeformis este folosită pentru tratamentul reumatismului și durerilor de stomac. Extractul său hidrometanolic este eficient în atenuarea alodiniei induse de vincristină și a hiperalgeziei termice la șoareci, ameliorând neuropatia periferică indusă de chimioterapie ( Nawaz și colab., 2018 ). Hypericum perforatum(Sunătoarea) este folosită de secole ca un remediu natural pentru tratamentul unei varietăți de tulburări, inclusiv depresia ( Asgary și colab., 2012 ; Abtahi Froushani și colab., 2015 ). Poate reduce activitatea caspazei-3 indusă de oxaliplatină în astrocitele de șobolan, dar singura sa produce un efect citotoxic și nu reușește să reducă citotoxicitatea oxaliplatinei în celulele canceroase HT-29 ( Cinci și colab., 2017 ). Principalul său constituent hipericina este un inhibitor puternic al creșterii gliomului in vitro . La pacienții cu glioame maligne recurente sau progresive documentate care au primit radioterapie standard cu sau fără chimioterapie, hipericina orală este bine tolerată ( Couldwell și colab., 2011 ), sugerând că H. perforatumeste folosit ca strategie terapeutică pentru contracararea neuropatiei induse de chimioterapie și radioterapie. Sesquiterpenele biciclice naturale, β-cariofilena și oxidul de β-cariofilena se găsesc într-un număr mare de plante din întreaga lume. Ei posedă efecte neurofarmacologice ca agenți de chimiosensibilizare pentru chimioterapia cu doxorubicină și resensibilizează celulele rezistente la cancer ( Di Giacomo și colab., 2017 ). O plantă terapeutică Lithospermi radix (rădăcina Lithospermum erythrorhizon) este utilizat pentru a trata șoc septic, eczeme și arsuri. Extractul său apos restabilește neurotoxicitatea indusă de oxaliplatină în creșterea neuritei stimulată de factorul de creștere nervoasă în celulele PC12 și animale, cu o sensibilitate nociceptivă îmbunătățită la stimuli mecanici, împreună cu activarea spinării microglielor și astrocitelor, precum și pierderea fibrelor nervoase intraepidermice ale pernei picioarelor ( Cho et al . ., 2016 ). De asemenea, β-Cariofilena atenuează eficient neuropatia periferică indusă de paclitaxel la șoareci, posibil prin activarea CB 2 în sistemul nervos central și inhibarea posterioară a activării p38 MAPK/NF-κB ( Segat și colab., 2017).). Curcumina are si actiune neuroprotectoare. În 2017, Rezaee et al. furnizați un rezumat al studiilor efectuate pentru a arăta efectele protectoare ale curcuminei împotriva neurotoxicității, nefrotoxicității și ototoxicității induse de cisplatină ( Rezaee și colab., 2017 ). Derivatul său natural demetoxicurcumina prezintă un efect neuroprotector în neurotoxicitatea indusă de rotenonă în celulele neuroblastomului SH-SY5Y ( Ramkumar și colab., 2017 ). 5, 7-Dihidroxiflavona (Chrysin), un flavonoid natural din plante, are efect neuroprotector împotriva neurotoxicității induse de iradierea y la șobolani ( Mansour și colab., 2017 ). Shikonina, un compus natural de naftochinonă, este una dintre principalele substanțe chimice izolate din Lithospermi radix. Shikonin și derivații săi suprimă semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermic și ucid în mod sinergic celulele de glioblastom în combinație cu erlotinib, fiind posibil o strategie potențială pentru a depăși rezistența la medicamente la erlotinib ( Zhao și colab., 2015 ). Daunele oxidative contribuie la neurotoxicitatea indusă de cisplatină. Ca inhibitor apoptotic, compusul flavonoid natural cianidina restabilește în mod eficient neurotoxicitatea indusă de cisplatină prin inhibarea deteriorării ADN-ului mediată de ROS și a apoptozei ( Li și colab., 2015 ).

Suplimentul alimentar OPERA® care conține acid α-lipoic, Boswellia Serrata, metilsulfonilmetan și bromelaină, este capabil să îmbunătățească simptomele neuropatiei periferice induse de chimioterapie într-o serie prospectivă de pacienți tratați cu chimioterapie neurotoxică, fără toxicitate sau interacțiune semnificativă ( Desideri et al., 2017). ). O revizuire sistematică a studiilor preclinice demonstrează că extractul din semințe de struguri poate trata neurotoxicitatea indusă de chimioterapie și radioterapie ( Olaku și colab., 2015 ). Studiul clinic demonstrează că consumul de ceai verde cu efect neuroprotector are acțiune anticanceroasă prin reglarea angiogenezei limfatice intra-tumorale și a expresiei COX-2 ( Najaf Najafi și colab., 2018).). Aceste suplimente alimentare pot fi eficiente în prevenirea sau tratamentul neurotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Cu toate acestea, în 2017, Schloss et al. oferiți o revizuire că nu există dovezi benefice solide pentru medicina pe bază de plante care să fie recomandată pentru prevenirea sau tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie ( Schloss și colab., 2017 ). De fapt, în 2015, Oki et al. efectuează un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și nu observă niciun efect al Goshajinkigan asupra neuropatiei periferice asociate cu oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal ( Oki și colab., 2015).). În mod constant, în 2017, Kuriyama et al. să efectueze o revizuire sistematică și o meta-analiză și să demonstreze în continuare că Goshajinkigan este imposibil de a preveni neuropatia periferică la pacienții care primesc chimioterapie neurotoxică. În continuare, Hoshino și colab. de asemenea, efectuează o revizuire sistematică și arată că Goshajinkigan tinde să prevină persistența, dar nu severitatea neuropatiei periferice induse de chimioterapie ( Hoshino și colab., 2018 ). Având în vedere calitatea scăzută și cantitatea insuficientă a dovezilor, utilizarea Goshajinkigan ca standard de îngrijire nu este recomandată în prezent ( Kuriyama și Endo, 2018).). Pe de altă parte, deși fitochimicele, plantele medicinale și formulele lor pot fi luate în considerare pentru profilaxia neuropatiei periferice induse de chimioterapie, utilizarea curativă, precum și efectul reciproc cu alte medicamente ar trebui examinate în studii clinice bine concepute ( Lee și Kim, 2016 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul 7 .TABELUL 7

Tabelul 7 . Produse naturale în reducerea neurotoxicității induse de chimioterapie și radioterapie.

Limitări

Eforturile recente de prevenire a efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie au folosit produse naturale cu proprietăți biochimice și farmacologice. Cu toate acestea, există mai multe limitări. Acestea includ:

A. Lipsa unor studii de înaltă calitate care să utilizeze măsuri multiple pentru a evalua diferitele aspecte ale efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie, precum și pentru a clarifica efectele preventive ale produselor naturale.

b. Modelele preclinice de chimioterapie și efecte secundare induse de radioterapie nu sunt suficient pentru a verifica prevenirea produselor naturale.

c. Aveți nevoie de o platformă de screening cu conținut ridicat, bazată pe imagini, cu un protocol pentru a găsi produse naturale inovatoare împotriva efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

d. Mecanisme moleculare necunoscute ale atenuărilor unor produse naturale asupra efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

e. Nicio strategie de modulare a microbiotei intestinale de către produse naturale pentru a controla efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

f. Necunoscute mecanismele biologice de interacțiune dintre medicamentele chimioterapice și produsele naturale.

g. Trebuie să se constate toxicitatea evocată de produsele naturale.

Concluzie

Există dovezi că produsele naturale pot reduce efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie, cum ar fi mucozita orală, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea (Figura 1 ). Datele rezumate au evidențiat, de asemenea, eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare. Astfel, aceste produse, inclusiv suplimentele alimentare, ar trebui utilizate ca o strategie terapeutică alternativă pentru profilaxia și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie la pacienții cu cancer.FIGURA 1

figura 1. O diagramă schematică a mecanismelor comune prin care produsele naturale reduc efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Produsele naturale, inclusiv extracte brute, fracții îmbogățite cu componente bioactive și compuși puri derivați din plante medicinale, precum și formule pe bază de plante, pot reduce eficient efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie, în principal datorită activităților lor antioxidante și antiinflamatorii. Mai mult, unele produse naturale pot atenua mucozitele orale induse de chimioterapie și radioterapie prin antiinfecție, pot atenua toxicitatea gastrointestinală prin reglarea microbiotei intestinale, hepatotoxicitatea prin protejarea mitocondriilor, nefrotoxicitatea prin modularea imunității, leziunile sistemului hematopoietic prin îmbunătățirea metabolismului hematopoietic de către micromediu, echilibrarea metabolismului energetic. și neurotoxicitate prin protejarea sistemului nervos.

Cu toate acestea, această problemă este încă controversată în ceea ce privește eficacitatea efectuată de diferite analize și studii clinice la pacienții cu cancer selectați. Dificultatea de a dezvălui mecanismele moleculare a împiedicat până acum înțelegerea atenuării efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie în utilizarea clinică a produselor naturale ( Anwar et al., 2016 ).

De remarcat, noile terapii în fazele de validare clinică investighează microbiota intestinală care luptă împotriva multor boli și formează ținta toxicității induse de chimioterapie și radioterapie. Aceste studii pot ajuta la luminarea procesului preventiv al chimioterapiei și a efectelor secundare induse de radioterapie de către produsele naturale și pot dezvolta intervenția disponibilă pentru pacienții cu cancer pentru management.

Contribuții ale autorului

LD-K a conceput și proiectat recenzia. L-DK, Q-YZ, F-XW și K-KJ au efectuat căutarea literaturii. L-DK, F-XW și Q-YZ au analizat și scris lucrarea.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

Abaza, MS, Orabi, KY, Al-Quattan, E. și Al-Attiyah, RJ (2015). Efectele de inhibiție a creșterii și de chimiosensibilizare ale naringeninei, o flavanonă naturală purificată din Thymus vulgaris , asupra cancerului de sân și colorectal uman. Cancer Cell Int. 15:46. doi: 10.1186/s12935-015-0194-0

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Abd El-Azime, AS, Hussein, EM și Ashry, OM (2014). Efectul sinergic al extractului apos de purslane ( Portulaca oleracea L.) și uleiului de pește asupra daunelor induse de radiații la șobolani. Int. J. Radiat. Biol. 90, 1184–1190. doi: 10.3109/09553002.2014.926040

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Abdellatief, SA, Galal, AA, Farouk, SM și Abdel-Daim, MM (2017). Efectul de ameliorare al uleiului de pătrunjel asupra hepato-cardiotoxicității induse de cisplatină: un studiu biochimic, histopatologic și imunohistochimic. Biomed. Pharmacother. 86, 482–491. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.038

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Abtahi Froushani, SM, Esmaili Gouvarchin Galee, H., Khamisabadi, M. și Lotfallahzade, B. (2015). Efectele imunomodulatoare ale extractului hidroalcoolic de Hypericum perforatum . Avicena. J. Phytomed. 5, 62–68. doi: 10.1007/s00044-016-1702-z

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Adaramoye, OA, Okiti, OO și Farombi, EO (2011). Extractul de fructe uscate din Xylopia aethiopica (Annonaceae) protejează șobolanii albinoși Wistar de efectele adverse ale radiațiilor întregului corp. Exp. Toxicol. Pathol. 63, 635–643. doi: 10.1016/j.etp.2010.05.005

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Adom, MB, Taher, M., Mutalabisin, MF, Amri, MS, Abdul Kudos, MB, Wan Sulaiman, MWA și colab. (2017). Componentele chimice și beneficiile medicale ale Plantago major. Biomed. Pharmacother. 96, 348–360. doi: 10.1016/j.biopha.2017.09.152

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Al Dhaheri, Y., Attoub, S., Ramadan, G., Arafat, K., Bajbouj, K., Karuvantevida, N., et al. (2014). Carnosolul induce autofagie și apoptoză independentă de beclin1 mediată de ROS în cancerul de sân triplu negativ. PLoS ONE 9:e109630. doi: 10.1371/journal.pone.0109630

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Al Dhaheri, Y., Eid, A., Abuqamar, S., Attoub, S., Khasawneh, M., Aiche, G., et al. (2013). Oprirea mitotică și apoptoza în celulele cancerului de sân induse de extractul de Origanum majorana: reglarea în sus a TNF-alfa și reglarea în jos a survivinei și a mutantului p53. PLoS ONE 8:e56649. doi: 10.1371/journal.pone.0056649

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Al Jaouni, SK, Al Muhayawi, MS, Hussein, A., Elfiki, I., Al-Raddadi, R., Al Muhayawi, SM și colab. (2017). Efectele mierii asupra mucozitei bucale în rândul pacienților pediatrici cu cancer care urmează tratament de chimio/radioterapie la Spitalul Universitar King Abdulaziz din Jeddah, Regatul Arabiei Saudite. Evid. Bazat. Completa. Alternat. Med. 2017:5861024. doi: 10.1155/2017/5861024

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Al-Menhali, A., Al-Rumaihi, A., Al-Mohammed, H., Al-Mazrooey, H., Al-Shamlan, M., Aljassim, M. și colab. (2015). Thymus vulgaris (cimbrul) inhibă proliferarea, aderarea, migrarea și invazia celulelor canceroase colorectale umane. J. Med. Mâncare 18, 54–59. doi: 10.1089/jmf.2013.3121

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Anwar, MA, Al Disi, SS și Eid, AH (2016). Plante medicinale antihipertensive și mecanismele lor de acțiune: partea a II-a. Față. Pharmacol. 7:50. doi: 10.3389/fphar.2016.00050

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Asgary, S., Solhpour, A., Parkhideh, S., Madani, H., Mahzouni, P. și Kabiri, N. (2012). Efectul extractului hidroalcoolic de Hypericum perforatum asupra factorilor biochimici tradiționali și noi selectați ai bolilor cardiovasculare și a leziunilor aterosclerotice la iepuri hipercolesterolemici: o comparație între extract și lovastatin. J. Pharm. Bioaliate. Sci. 4, 212–218. doi: 10.4103/0975-7406.99044

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Athamneh, K., Hasasna, HE, Samri, HA, Attoub, S., Arafat, K., Benhalilou, N. și colab. (2017). Rhus coriaria crește ubiquitinarea proteinelor, degradarea proteazomală și declanșează autofagia non-canonică independentă de Beclin-1 și moartea celulelor apoptotice în celulele canceroase de colon. Sci. Rep. 7:11633. doi: 10.1038/s41598-017-11202-3

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ayesh, BM, Abed, AA și Faris, DM (2014). Inhibarea in vitro a celulelor THP-1 de leucemie umană de către Origanum syriacum L. și Thymus vulgaris L. extracte. BMC Res. 7:612. doi: 10.1186/1756-0500-7-612

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Bagchi, D., Swaroop, A., Preuss, HG și Bagchi, M. (2014). Eliminarea radicalilor liberi, antioxidanții și chimioprevenirea cancerului prin proantocianidină din semințe de struguri: o privire de ansamblu. Mutat. Res. 768, 69–73. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2014.04.004

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Benzer, F., Kandemir, FM, Ceribasi, S., Ozkaraca, M., Yildirim, NC și Ozan, ST (2012). Nefrotoxicitate indusă de agent chimioterapeutic la iepuri: rolul protector al extractului de semințe de struguri. Int. J. Pharmacol. 8, 39–45. doi: 10.3923/ijp.2012.39.45

Textul integral CrossRef

Bing, SJ, Ha, D., Kim, MJ, Park, E., Ahn, G., Kim, DS și colab. (2013). Geraniin în jos reglează apoptoza indusă de radiațiile gamma prin suprimarea daunelor ADN-ului. Food Chim. Toxicol. 57, 147–153. doi: 10.1016/j.fct.2013.03.022

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Bruneau, A., Baylatry, MT, Joly, AC și Sokol, H. (2018). Microbiota intestinală: ce impact asupra carcinogenezei și tratamentului colorectal? Taur. Cancer 105, 70–80. doi: 10.1016/j.bulcan.2017.10.025

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Budhani, MK, Dahiya, V., Bodduluru, LN, Kasala, ER, Bezbaruah, BK și Lahkar, M. (2014). Hesperetina atenuează nefrotoxicitatea indusă de cisplatină prin modularea stresului oxidativ și a inflamației renale la șobolani wistar masculi. Indian J. Pharmacol. 46:S62.

Google Academic

Cabrera-Jaime, S., Martinez, C., Ferro-Garcia, T., Giner-Boya, P., Icart-Isern, T., Estrada-Masllorens, JM, et al. (2018). Eficacitatea Plantago major, clorhexidină 0,12% și soluție de bicarbonat de sodiu 5% în tratamentul mucozitei orale la pacienții cu cancer cu tumoră solidă: un studiu clinic de fezabilitate, triplu-orb, de fază III. Euro. J. Oncol. Asistente medicale. 32, 40–47. doi: 10.1016/j.ejon.2017.11.006

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Canyilmaz, E., Uslu, GH, Bahat, Z., Kandaz, M., Mungan, S., Haciislamoglu, E., et al. (2016). Comparația efectelor melatoninei și genisteinei asupra nefrotoxicității induse de radiații: rezultatele unui studiu experimental. Biomed. Rep. 4, 45–50. doi: 10.3892/br.2015.547

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cascella, M., Palma, G., Barbieri, A., Bimonte, S., Amruthraj, NJ, Muzio, MR, et al. (2017). Rolul Nigella sativa și al timochinonei sale constitutive asupra nefrotoxicității induse de chimioterapie: Dovezi din studiile experimentale pe animale. Nutrienți 9:E625. doi: 10.3390/nu9060625

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chacko, T., Menon, A., Majeed, T., Nair, SV, John, NS și Nair, CKK (2017). Atenuarea daunelor induse de radiațiile gamma ale întregului corp de către Clerodendron infortunatum la organisme de mamifere. J. Radiat. Res. 58, 281–291. doi: 10.1093/jrr/rrw093

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chandrashekar, BS, Prabhakara, S., Mohan, T., Shabeer, D., Bhandare, B., Nalini, M., și colab. (2018). Caracterizarea extractului de rădăcină de Rubia cordifolia L. și evaluarea efectului cardioprotector al acestuia în modelul de șobolan Wistar. Indian J. Pharmacol. 50, 12–21. doi: 10.4103/ijp.IJP_418_17

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, MH, May, BH, Zhou, IW, Zhang, AL și Xue, CC (2016). Medicina integrativă pentru ameliorarea greaței și vărsăturilor în tratamentul cancerului colorectal folosind chimioterapie pe bază de oxaliplatină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Phytother. Res. 30, 741–753. doi: 10.1002/ptr.5586

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, QQ, Han, X., Wang, WM, Zhao, L. și Chen, A. (2015). Decoctul Danggui sini ameliorează mielosupresia la modelul animal prin reglarea exprimării trombopoietinei. Biochimia celulară. Biophys. 71, 945–950. doi: 10.1007/s12013-014-0291-z

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, T., Deng, Z., Zhao, R., Shen, H. și Li, W. (2018). SYKT Ameliorează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin modularea căilor de semnal p53 și MAPK mediate de ROS. Evid. Complement pe bază. Alternat. Med. 2018:2581031. doi: 10.1155/2018/2581031

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, T., Shen, HM, Deng, ZY, Yang, ZZ, Zhao, RL, Wang, L. și colab. (2017). O formulă pe bază de plante, SYKT, inversează mielosupresia și cardiotoxicitatea induse de doxorubicin prin inhibarea apoptozei mediate de ROS. Mol. Med. Rep. 15, 2057–2066. doi: 10.3892/mmr.2017.6272

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, X., Li, B., Gao, Y., Ji, J., Wu, Z. și Chen, S. (2017). Saponinele din Sanguisorba officinalis îmbunătățesc hematopoieza prin promovarea supraviețuirii prin activarea FAK și Erk1/2 și modularea producției de citokine în măduva osoasă. Față. Pharmacol. 8:130. doi: 10.3389/fphar.2017.00130

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chen, Y., Zheng, H., Zhang, J., Wang, L., Jin, Z. și Gao, W. (2016). Efectul protector și mecanismele potențiale ale pilulei Wei-Chang-An asupra mucozitei intestinale induse de 5-fluorouracil în doze mari la șoareci. J. Etnofarmacol. 190, 200–211. doi: 10.1016/j.jep.2016.05.057

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Chiou, CT, Wang, KC, Yang, YC, Huang, CL, Yang, SH, Kuo, YH și colab. (2018). Liu Jun Zi Tang-Un potențial, terapie complementară cu mai multe plante pentru neurotoxicitatea indusă de chimioterapie. Int. J. Mol. Sci. 19:E1258. doi: 10.3390/ijms19041258

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cho, ES, Yi, JM, Park, JS, Lee, YJ, Lim, CJ, Bang, OS și colab. (2016). Extractul apos de Lithospermi radix atenuează neurotoxicitatea indusă de oxaliplatină atât în modelele in vitro , cât și in vivo . Complement BMC. Altern. Med. 16:419. doi: 10.1186/s12906-016-1396-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cinci, L., Di Cesare Mannelli, L., Maidecchi, A., Mattoli, L. și Ghelardini, C. (2017). Efectele extractului de Hypericum perforatum asupra neurotoxicității induse de oxaliplatină: evaluări in vitro . Z. Naturforsch C. 72, 219–226. doi: 10.1515/znc-2016-0194

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Costa, ML, Rodrigues, JA, Azevedo, J., Vasconcelos, V., Eiras, E. și Campos, MG (2018). Hepatotoxicitate indusă de interacțiunea paclitaxelului cu turmericul în asociere cu o microcistină dintr-un supliment alimentar contaminat. Toxicon 150, 207–211. doi: 10.1016/j.toxicon.2018.05.022

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Couldwell, WT, Surnock, AA, Tobia, AJ, Cabana, BE, Stillerman, CB, Forsyth, PA și colab. (2011). Un studiu de fază 1/2 al hipericinei sintetice administrate oral pentru tratamentul gliomelor maligne recurente. Cancer 117, 4905–4915. doi: 10.1002/cncr.26123

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Cui, DN, Wang, X., Chen, JQ, Lv, B., Zhang, P., Zhang, W., și colab. (2017). Evaluarea cantitativă a efectelor de compatibilitate ale decoctului Huangqin asupra tratamentului toxicității gastrointestinale induse de irinotecan folosind metabolomice nețintite. Față. Pharmacol. 8:211. doi: 10.3389/fphar.2017.00211

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Curro, D. (2018). Rolul microbiotei intestinale în modularea acțiunii medicamentelor: un accent pe unele probleme semnificative clinic. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 11, 171–183. doi: 10.1080/17512433.2018.1414598

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

de Freitas, RB, Boligon, AA, Rovani, BT, Piana, M., De Brum, TF, Da Silva Jesus, R., et al. (2013). Efectul sucului de struguri negri împotriva leziunilor cardiace cauzate de TBI gamma acut la șobolani. Molecule 18, 12154–12167. doi: 10.3390/molecules181012154

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Demir Dogan, M., Can, G. și Meral, R. (2017). Eficacitatea melasei de dud negru în prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie: un studiu controlat randomizat la pacienții cu cancer de cap și gât. J. Altern. Completa. Med. 23, 971–979. doi: 10.1089/acm.2016.0425

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Deng, B., Jia, L. și Cheng, Z. (2016a). Medicina pe bază de plante pe bază de Radix Astragali pentru neuropatia periferică indusă de oxaliplatină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Evid. Complement pe bază. Alternat. Med. 2016:2421876. doi: 10.1155/2016/2421876

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Deng, B., Jia, L., Pan, L., Song, A., Wang, Y., Tan, H., și colab. (2016b). Wen-Luo-Tong previne activarea glială și sensibilizarea nociceptivă într-un model de șobolan de durere neuropatică indusă de oxaliplatină. Evid. Complement pe bază. Alternat. Med. 2016:3629489. doi: 10.1155/2016/3629489

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Desideri, I., Francolini, G., Becherini, C., Terziani, F., Paoli, CD, Olmetto, E., et al. (2017). Utilizarea unui supliment alimentar alfa lipoic, metilsulfonilmetan și bromelaină (Opera (R)) pentru managementul neuropatiei periferice induse de chimioterapie, un studiu prospectiv. Med. Oncol. 34:46. doi: 10.1007/s12032-017-0907-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Di Giacomo, S., Di Sotto, A., Mazzanti, G. și Wink, M. (2017). Proprietățile chimiosensibilizante ale beta-cariofilenei și oxidului de beta-cariofilenă în combinație cu doxorubicină în celulele canceroase umane. Anticancer Res. 37, 1191–1196. doi: 10.21873/anticanres.11433

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Dodwad, V. și Kukreja, BJ (2011). Apa de gură cu propolis: un nou început. J. Indian Soc. Parodontol. 15, 121–125. doi: 10.4103/0972-124X.84379

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Duan, B., Xie, J., Rui, Q., Zhang, W. și Xi, Z. (2018). Efectele terapiei suplimentare cu injecție Shengmai la chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici: o meta-analiză. A sustine. Care Cancer 26, 2103–2111. doi: 10.1007/s00520-018-4167-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

El Hasasna, H., Athamneh, K., Al Samri, H., Karuvantevida, N., Al Dhaheri, Y., Hisaindee, S. și colab. (2015). Rhus coriaria induce senescența și moartea celulelor autofagice în celulele canceroase de sân printr-un mecanism care implică activarea p38 și ERK1/2. Sci. Rep. 5:13013. doi: 10.1038/srep13013

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

El Hasasna, H., Saleh, A., Al Samri, H., Athamneh, K., Attoub, S., Arafat, K. și colab. (2016). Rhus coriaria suprimă angiogeneza, metastaza și creșterea tumorală a cancerului de sân prin inhibarea căilor STAT3, NFkappaB și oxid nitric. Sci. Rep. 6:21144. doi: 10.1038/srep21144

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

El-Desouky, W., Hanafi, A. și Abbas, MM (2017). Efectul radioprotector al amestecului de extracte de ceai verde și sâmburi de struguri asupra iradierii gamma a indus supresia imună la șobolanii masculi albinoși. Int. J. Radiat. Biol. 93, 433–439. doi: 10.1080/09553002.2016.1254834

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Emami, H., Nikoobin, F., Roayaei, M. și Ziya, HR (2014). Studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea ceaiului verde în prevenirea complicațiilor gastrointestinale acute datorate radioterapiei. J. Res. Med. Sci. 19, 445–450.

PubMed Rezumat | Google Academic

Eslami, H., Pouralibaba, F., Falsafi, P., Bohluli, S., Najati, B., Negahdari, R., et al. (2016). Eficacitatea spray-ului Hypozalix și a apei de gură cu propolis pentru prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie: un studiu clinic randomizat dublu-orb. J. Dent. Res. Adâncitură. Clin. Adâncitură. Perspective 10, 226–233. doi: 10.15171/joddd.2016.036

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Fathy, SA, Emam, MA, Abo Agwa, SH, Abu Zahra, FA, Youssef, FS și Sami, RM (2016). Efectul antiproliferativ al Origanum majorana asupra liniei celulare de hepatocarcinom uman: suprimarea NF-kappaB. Celulă. Mol. Biol. 62, 80–84.

PubMed Rezumat | Google Academic

Frassova, Z. și Ruda-Kucerova, J. (2017). Ciulinul de lapte (Silybum Marianum) ca agent fitoterapeutic de susținere în oncologie. Klin. Onkol. 30, 426–432. doi: 10.14735/amko2017426

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Friend, A., Rubagumya, F. și Cartledge, P. (2018). Clubul de jurnal de sănătate globală: este mierea eficientă ca tratament pentru mucozita indusă de chimioterapie la pacienții oncologici pediatrici? J. Trop. Pediatr. 64, 162–168. doi: 10.1093/tropej/fmx092

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Fujita, D., Saito, Y., Nakanishi, T. și Tamai, I. (2016). Polipeptidul transportator de anioni organici (OATP) 2B1 contribuie la toxicitatea gastrointestinală a medicamentului anticancer SN-38, metabolitul activ al clorhidratului de irinotecan. Drug Metab. Dispos. 44, 1–7. doi: 10.1124/dmd.115.066712

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Gao, Y., Chu, S., Shao, Q., Zhang, M., Xia, C., Wang, Y., și colab. (2017). Activitățile antioxidante ale ginsenozidei Rg1 împotriva leziunii hepatice induse de cisplatină prin calea de semnalizare Nrf2 la șoareci. Radic liber. Res. 51, 1–13. doi: 10.1080/10715762.2016.1234710

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Gautam, R., Singh, M., Gautam, S., Rawat, JK, Saraf, SA și Kaithwas, G. (2016). Rutina atenuează toxicitatea intestinală indusă de metotrexat, asociată cu efecte antioxidante și antiinflamatorii. Complement BMC. Altern. Med. 16:99. doi: 10.1186/s12906-016-1069-1

CrossRef Full Text | Google Academic

Ge, L., Wang, YF, Tian, ​​JH, Mao, L., Zhang, J., Zhang, JH, și colab. (2016). Meta-analiză de rețea a injecțiilor cu plante chinezești combinate cu chimioterapia FOLFOX în tratamentul cancerului colorectal avansat. J. Clin. Farmacia. Acolo. 41, 383–391. doi: 10.1111/jcpt.12410

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Gomes, VTS, Nonato Silva Gomes, R., Gomes, MS, Joaquim, WM, Lago, EC și Nicolau, RA (2018). Efectele Matricaria recutita (L.) în tratamentul mucozitei bucale. Sci. World J. 2018:4392184. doi: 10.1155/2018/4392184

CrossRef Full Text | Google Academic

Gou, H., Gu, LY, Shang, BZ, Xiong, Y. și Wang, C. (2016). Efectul protector al decoctului bu-zhong-yi-qi, extractul apos al medicinei tradiționale din plante chinezești, asupra mucozitei intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci. Zumzet. Exp. Toxicol. 35, 1243–1251. doi: 10.1177/0960327115627686

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Guan, HY, Li, PF, Wang, XM, Yue, JJ, He, Y., Luo, XM și colab. (2017). Decoctul Shengjiang Xiexin modifică farmacocinetica irinotecanului prin reglarea enzimelor metabolice și a transportatorilor: o terapie cu mai multe ținte pentru atenuarea toxicității gastrointestinale. Față. Pharmacol. 8:769. doi: 10.3389/fphar.2017.00769

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Han, X., Xue, X., Zhao, Y., Li, Y., Liu, W., Zhang, J., și colab. (2017a). Extractul îmbogățit cu rutină din Coriandrum sativum L. ameliorează leziunile hematopoietice induse de radiațiile ionizante. Int. J. Mol. Sci. 18:E942. doi: 10.3390/ijms18050942

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Han, X., Zhang, J., Xue, X., Zhao, Y., Lu, L., Cui, M., și colab. (2017b). Teaflavina ameliorează leziunile hematopoietice induse de radiațiile ionizante prin calea NRF2. Radic liber. Biol. Med. 113, 59–70. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.09.014

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hao, W., Liu, S., Qin, Y., Sun, C., Chen, L., Wu, C. și colab. (2017). Efectul cardioprotector al Platycodon grandiflorum la pacienții cu cancer mamar timpuriu care primesc chimioterapie pe bază de antracicline: protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat. Procesele 18:386. doi: 10.1186/s13063-017-2140-z

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hasona, N. și Morsi, A. (2018). Extractul din semințe de struguri atenuează hiperlipidemia indusă de dexametazonă, peroxidarea lipidelor și alterarea hematologică la șobolani. Indian J. Clin. Biochim. doi: 10.1007/s12291-018-0736-z

CrossRef Full Text | Google Academic

Hatcher, H., Planalp, R., Cho, J., Torti, FM și Torti, SV (2008). Curcumină: de la medicina antică la studiile clinice actuale. Celulă. Mol. Life Sci. 65, 1631–1652. doi: 10.1007/s00018-008-7452-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

El, H., Luo, Y., Qiao, Y., Zhang, Z., Yin, D., Yao, J. și colab. (2018). Curcumina atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin suprimarea stresului oxidativ și prevenirea disfuncției mitocondriale mediate de 14-3-3gamma. Funcție alimentară. 9, 4404–4418. doi: 10.1039/C8FO00466H

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Heidari, Z., Salehzadeh, A., Sadat Shandiz, SA și Tajdoost, S. (2018). Proprietăți anticancerigene și antioxidante ale extractului etanolic de frunze de Thymus vulgaris și nanoparticulelor sale de argint bio-funcționalizate. 3 Biotech 8:177. doi: 10.1007/s13205-018-1199-x

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hitomi, S., Ono, K., Terawaki, K., Matsumoto, C., Mizuno, K., Yamaguchi, K., și colab. (2017). [6]-gingerol și [6]-shogaol, ingrediente active ale medicinei tradiționale japoneze hangeshashinto, ameliorează durerea indusă de mucozita ulcerativă orală prin acțiunea asupra canalelor Na(+). Pharmacol. Res. 117, 288–302. doi: 10.1016/j.phrs.2016.12.026

CrossRef Full Text | Google Academic

Hong, J., Chen, X., Huang, J., Li, C., Zhong, L., Chen, L., și colab. (2017). Decoctul Danggui Buxue, o formulă clasică a medicinei tradiționale chineze, nu reușește să prevină mielosupresia la pacienții cu cancer de sân tratați cu chimioterapie adjuvantă: un studiu prospectiv. Integr. Cancer Ther. 16, 406–413. doi: 10.1177/1534735416675952

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hoshino, N., Ganeko, R., Hida, K. și Sakai, Y. (2018). Goshajinkigan pentru reducerea neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Clin. Oncol. 23, 434–442. doi: 10.1007/s10147-017-1229-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hosny Mansour, H. și Farouk Hafez, H. (2012). Efectul protector al Withania somnifera împotriva hepatotoxicității induse de radiații la șobolani. Ecotoxicol. Mediul. Saf. 80, 14–19. doi: 10.1016/j.ecoenv.2012.02.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hosokawa, A., Ogawa, K., Ando, ​​T., Suzuki, N., Ueda, A., Kajiura, S., et al. (2012). Efectul preventiv al medicinei tradiționale japoneze asupra neurotoxicității FOLFOX pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu retrospectiv multicentric. Anticancer Res. 32, 2545–2550. doi: 10.1016/s1359-6349(09)70696-2

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hosseini, A. și Sahebkar, A. (2017). Inversarea cardiotoxicității induse de doxorubicină prin utilizarea fitoterapiei: o revizuire. J. Pharmacopuncture 20, 243–256. doi: 10.3831/KPI.2017.20.030

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Hou, B., Liu, R., Qin, Z., Luo, D., Wang, Q. și Huang, S. (2017). Medicina pe bază de plante chineză orală ca tratament adjuvant pentru mielosupresia indusă de chimioterapie sau radioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Evid. Complement pe bază. Alternat. Med. 2017:3432750. doi: 10.1155/2017/3432750

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ito, T., Urushima, H., Sakaue, M., Yukawa, S., Honda, H., Hirai, K. și colab. (2014). Reducerea efectelor adverse de către un produs ciuperci, compus activ corelat cu hexoză (AHCC) la pacienții cu cancer avansat în timpul chimioterapiei – semnificația nivelurilor de ADN HHV-6 din salivă ca biomarker surogat în timpul chimioterapiei. Nutr. Cancer 66, 377–382. doi: 10.1080/01635581.2014.884232

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Javadzadeh Bolouri, A., Pakfetrat, A., Tonkaboni, A., Aledavood, SA, Fathi Najafi, M., Delavarian, Z., et al. (2015). Prevenirea și efectul terapeutic al propolisului în mucozitele induse de radioterapie ale cancerelor de cap și gât: un studiu triplu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Iran J. Cancer Prev. 8:e4019. doi: 10.17795/ijcp-4019

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kamide, D., Yamashita, T., Araki, K., Tomifuji, M. și Shiotani, A. (2017). Hangeshashinto (TJ-14) previne mucozita indusă de radiații prin suprimarea expresiei ciclooxigenazei-2 și chemotaxia celulelor inflamatorii. Clin. Transl. Oncol. 19, 1329–1336. doi: 10.1007/s12094-017-1672-8

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Karioti, A., Hadjipavlou-Litina, D., Mensah, ML, Fleischer, TC și Skaltsa, H. (2004). Compoziția și activitatea antioxidantă a uleiurilor esențiale de Xylopia aethiopica (Dun) A. Rich. (Annonaceae) frunze, scoarță de tulpină, scoarță de rădăcină și fructe proaspete și uscate, care cresc în Ghana. J. Agric. Food Chim. 52, 8094–8098. doi: 10.1021/jf040150j

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Karuppagounder, V., Arumugam, S., Thandavarayan, RA, Pitchaimani, V., Sreedhar, R., Afrin, R. și colab. (2015). Naringenina ameliorează nefrotoxicitatea indusă de daunorubicin prin atenuarea inflamației mediate de AT1R, ERK1/2-NFkappaB p65. Int. Imunofarmacol. 28, 154–159. doi: 10.1016/j.intimp.2015.05.050

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Katiyar, SK, Pal, HC și Prasad, R. (2017). Proantocianidinele dietetice previn cancerul de piele non-melanom indus de radiațiile ultraviolete prin repararea îmbunătățită a activării sensibilității imune dependente de ADN-ul deteriorat. Semin. Cancer Biol. 46, 138–145. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kato, S., Hayashi, S., Kitahara, Y., Nagasawa, K., Aono, H., Shibata, J., și colab. (2015). Saireito (TJ-114), un medicament tradițional japonez pe bază de plante, reduce mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin inhibarea apoptozei mediate de citokine în celulele criptei intestinale. PLoS ONE 10:e0116213. doi: 10.1371/journal.pone.0116213

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kato, S., Saito, A., Matsuda, N., Suzuki, H., Ujiie, M., Sato, S., et al. (2017). Managementul stomatitei induse de afatinib. Mol. Clin. Oncol. 6, 603–605. doi: 10.3892/mco.2017.1184

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kim, HS, Kim, MK, Lee, M., Kwon, BS, Suh, DH și Song, YS (2017). Efectul ginseng-ului roșu asupra genotoxicității și calității vieții legate de sănătate după chimioterapia adjuvantă la pacienții cu cancer ovarian epitelial: un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Nutrienți 9:E772. doi: 10.3390/nu9070772

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kim, JS, Han, NK, Kim, SH și Lee, HJ (2017). Silibinina atenuează fibroza intestinală indusă de radiații și inversează tranziția de la epiteliu la mezenchimal. Oncotarget 8, 69386–69397. doi: 10.18632/oncotarget.20624

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ko, JW, Lee, IC, Park, SH, Moon, C., Kang, SS, Kim, SH și colab. (2014). Efectele protectoare ale extractului de scoarță de pin împotriva hepatotoxicității induse de cisplatină și a stresului oxidativ la șobolani. laborator. Anim. Res. 30, 174–180. doi: 10.5625/lar.2014.30.4.174

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Konmun, J., Danwilai, K., Ngamphaiboon, N., Sripanidkulchai, B., Sookprasert, A. și Subongkot, S. (2017). Un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al 6-gingerolului ca antiemetic la pacienții cu tumori solide care primesc chimioterapie moderată până la înalt emetogenă. Med. Oncol. 34:69. doi: 10.1007/s12032-017-0931-4

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kooshyar, MM, Mozafari, PM, Amirchaghmaghi, M., Pakfetrat, A., Karoos, P., Mohasel, MR, et al. (2017). Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu orb al quercetinei în prevenirea și tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie. J. Clin. Diag. Res. 11, ZC46–ZC50. doi: 10.7860/JCDR/2017/23975.9571

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kumari, KK și Setty, OH (2012). Efectul protector al Phyllanthus fraternus împotriva disfuncției mitocondriale induse de administrarea concomitentă de cisplatină și ciclofosfamidă. J. Bioenerg. Biomembr. 44, 179–188. doi: 10.1007/s10863-012-9423-6

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kummar, S., Copur, MS, Rose, M., Wadler, S., Stephenson, J., O’rourke, M., şi colab. (2011). Un studiu de fază I al medicinei pe bază de plante chinezești PHY906 ca modulator al chimioterapiei pe bază de irinotecan la pacienții cu cancer colorectal avansat. Clin. colorectal. Cancer 10, 85–96. doi: 10.1016/j.clcc.2011.03.003

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Kuriyama, A. și Endo, K. (2018). Goshajinkigan pentru prevenirea neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză. A sustine. Care Cancer 26, 1051–1059. doi: 10.1007/s00520-017-4028-6

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lam, W., Jiang, Z., Guan, F., Hu, R., Liu, SH, Chu, E., și colab. (2014). Numărul de bacterii intestinale nu este critic pentru creșterea activității antitumorale și reducerea toxicității intestinale a irinotecanului de către medicamentul chinezesc din plante PHY906 (KD018). Complement BMC. Altern. Med. 14:490. doi: 10.1186/1472-6882-14-490

CrossRef Full Text | Google Academic

Lee, G. și Kim, SK (2016). Efectele terapeutice ale fitochimicelor și plantelor medicinale asupra neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Molecule 21:E1252. doi: 10.3390/molecules21091252

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lee, IC, Ko, JW, Park, SH, Shin, NR, Shin, IS, Kim, YB și colab. (2017). Efectele de ameliorare ale extractului de scoarță de pin asupra leziunii renale acute induse de cisplatină la șobolani. Ren. Eșuează. 39, 363–371. doi: 10.1080/0886022X.2017.1282871

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lee, WJ, Kim, HW, Lee, HY și Son, CG (2015). Revizuire sistematică a leziunilor hepatice induse de plante medicinale în Coreea. Food Chim. Toxicol. 84, 47–54. doi: 10.1016/j.fct.2015.06.004

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Leyva-Lopez, N., Gutierrez-Grijalva, EP, Vazquez-Olivo, G. și Heredia, JB (2017). Uleiuri esențiale de oregano: activitate biologică dincolo de proprietățile lor antimicrobiene. Molecule 22:E989. doi: 10.3390/molecules22060989

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, B., Wang, Z., Fang, JJ, Xu, CY și Chen, WX (2007). Evaluarea markerilor de prognostic în boala hepatică severă indusă de medicamente. Lumea J. Gastroenterol. 13, 628–632. doi: 10.3748/wjg.v13.i4.628

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, DW, Sun, JY, Wang, K., Zhang, S., Hou, YJ, Yang, MF și colab. (2015). Atenuarea neurotoxicității induse de cisplatină de către Cyanidin, un inhibitor natural al apoptozei mediate de ROS în celulele PC12. Celulă. Mol. Neurobiol. 35, 995–1001. doi: 10.1007/s10571-015-0194-6

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, Q., Chen, G., Chen, H., Zhang, W., Ding, Y., Yu, P. și colab. (2018). Polizaharida G. frondosa îmbogățită cu Se protejează împotriva imunosupresiei la șoarecii induși de ciclofosfamidă prin calea de transducție a semnalului MAPK. Glucide. Polim. 196, 445–456. doi: 10.1016/j.carbpol.2018.05.046

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Li, Y., Ye, Z., Lai, W., Rao, J., Huang, W., Zhang, X., și colab. (2017). Activarea Sirtuinei 3 de către silibină atenuează disfuncția mitocondrială în leziunea renală acută indusă de cisplatină. Față. Pharmacol. 8:178. doi: 10.3389/fphar.2017.00178

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lin, HM, Lin, LF, Xia, ZZ, Mao, Y., Liu, J., Xu, LY și colab. (2017). Efectele neuroprotectoare și identificarea componentelor active pe bază de UPLC-Q-TOF/MS ale externe aplicate o nouă microemulsie Wen-Luo-Tong. Artif. Celulele Nanomed. Biotehnologia. doi: 10.1080/21691401.2017.1397002. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Liu, Y., Tan, D., Shi, L., Liu, X., Zhang, Y., Tong, C., și colab. (2015). Extractele îmbogățite cu antociani de afine atenuează leziunile cardiace induse de ciclofosfamidă. PLoS ONE 10:e0127813. doi: 10.1145/2818302

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Lo, LC, Chen, CY, Chen, ST, Chen, HC, Lee, TC și Chang, CS (2012). Eficacitatea terapeutică a medicinei tradiționale chineze, Shen-Mai San, la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei sau radioterapiei: protocol de studiu pentru un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Procesele 13:232. doi: 10.1186/1745-6215-13-232

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Ma, ZN, Liu, Z., Wang, Z., Ren, S., Tang, S., Wang, YP, și colab. (2017). Suplimentarea extractului de fructe de pădure de ginseng american a atenuat nefrotoxicitatea evocată de cisplatină prin suprimarea activării mediate de ROS a căilor de semnalizare MAPK și NF-kappaB. Food Chim. Toxicol. 110, 62–73. doi: 10.1016/j.fct.2017.10.006

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mahendran, VJ, Stringer, AM, Semple, SJ, Song, Y. și Garg, S. (2018). Progrese în utilizarea agenților antiinflamatori pentru a gestiona mucozitele orale și gastrointestinale induse de chimioterapie. Curr. Farmacia. Des. 24, 1518–1532. doi: 10.2174/1381612824666180409093918

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mahmoodnia, L., Mohammadi, K. și Masumi, R. (2017). Efectul de ameliorare al efectului licopenului asupra nefropatiei induse de cisplatină la pacient. J. Nephropathol. 6, 144–149. doi: 10.15171/jnp.2017.25

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Mannelli, LD, Pacini, A., Micheli, L., Femia, AP, Maresca, M., Zanardelli, M., et al. (2017). Astragali radix: ar putea fi un adjuvant pentru neuropatia indusă de oxaliplatină? Sci. Rep. 7:42021. doi: 10.1038/srep42021

CrossRef Full Text | Google Academic

Mannelli, LDC, Zanardelli, M., Bartolucci, G., Karioti, A., Bilia, AR, Vannacci, A., et al. (2015). Dovezi in vitro pentru utilizarea extractelor de Astragali Radix ca adjuvant împotriva neurotoxicității induse de oxaliplatină. Planta. Medica. 81, 1045–1055. doi: 10.1055/s-0035-1546117

CrossRef Full Text | Google Academic

Mansour, SZ, Moawed, FSM și Elmarkaby, SM (2017). Efectul protector al 5,7-dihidroxiflavonei asupra creierului șobolanilor expuși la acrilamidă sau la radiații gamma. J. Photochem. Fotobiol. B. 175, 149–155. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2017.08.034

CrossRef Full Text | Google Academic

Mansouri, P., Haghighi, M., Beheshtipour, N. și Ramzi, M. (2016). Efectul soluției de aloe vera asupra stomatitei induse de chimioterapie la clienții cu limfom și leucemie: un studiu clinic controlat randomizat. Int. J. Asistente comunitare. Moașă. 4, 119–126.

PubMed Rezumat | Google Academic

Matsumoto, C., Sekine-Suzuki, E., Nyui, M., Ueno, M., Nakanishi, I., Omiya, Y., et al. (2015). Analiza funcției antioxidante a medicamentului tradițional japonez radioprotector (Kampo), hangeshashinto, în fază apoasă. J. Radiat. Res. 56, 669–677. doi: 10.1093/jrr/rrv023

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

McGguire, S. (2016). World Cancer Report 2014. Geneva, Elveția: Organizația Mondială a Sănătății, agenție internațională pentru cercetarea cancerului, WHO Press, 2015. Adv. Nutr. 7, 418–419. doi: 10.3945/an.116.012211

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text | Google Academic

Metri, K., Bhargav, H., Chowdhury, P. și Koka, PS (2013). Ayurveda pentru reacții adverse induse de chimio-radioterapie la pacienții cu cancer. J. Celulele stem. 8, 115–129.

PubMed Rezumat | Google Academic

Meydan, D., Gursel, B., Bilgici, B., Can, B. și Ozbek, N. (2011). Efectul protector al licopenului împotriva toxicității hepatice induse de radiații la șobolani. J. Int. Med. Res. 39, 1239–1252. doi: 10.1177/147323001103900412

PubMed Rezumat | CrossRef Full Text |