Arhive

„Maica Domnului m-a vindecat de cancer ovarian, ca să pot avea copii”

Sunt Simona, din București. Vă scriu ca să vă povestesc o minune care mi s-a întâmplat. I-am promis dinainte Maicii Domnului că dacă mă va vindeca voi spune minunea, ca să fie și spre folosul altora. De aceea vă rog să publicați mărturia mea.Icoana Maiciil Domnului PantanassaIcoana Maicii Domnului OdighitriaIcoana Maicii Domnului Pantanassaprevnext

În urma unor analize obișnuite, făcute în luna decembrie 2017, mi-a ieșit un marker tumoral de cancer ovarian peste normal, care a crescut continuu, astfel că scorul ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm – n.red.) a ieșit și el peste normal, existând din partea medicilor suspiciunea de cancer ovarian, dat fiind și un RMN care indica o explozie de noduli și chisturi pe mai multe organe.

Acum, în luna iulie 2018, a trebuit să repet analizele de sânge, în vederea unui consult la chirurgul oncolog. Cu o zi înainte de analize, am aflat că în București există o copie a icoanei Maicii Domnului Pantanassa, adusă din Athos, și am mers la ea, am citit plângând Paraclisul, am luat ulei din candelă și, ajunsă acasă, am uns zona bolnavă. M-am rugat ca scorul ROMA să iasă normal de această dată. Precizez că de câteva luni citeam și Paraclisul Maicii Domnului Hodighitria (Îndrumătoarea), chiar am mers la icoana Maicii Domnului Hodighitria și m-am uns cu ulei sfințit de la ea. Această icoană se află tot în București, la Mănăstirea Mihai-Vodă, este adusă din Athos și este renumită pentru vindecarea de cancer și ajutor pentru a avea copii.

De asemenea, în luna mai am fost la Ierusalim și vizavi de Biserica Sfântului Mormânt este metocul bisericii, unde se află icoana Maicii Domnului cea Adormită, cunoscută ca izbăvitoare de cancer. Am luat ulei de la candelă și m-am uns. Am folosit și m-am mai uns și cu ulei din candela Mântuitorului, de la Sfântul Mormânt. Din decembrie și până acum am trăit clipe de coșmar legate de cancer și L-am rugat pe Dumnezeu și pe Maica Domnului să facă o minune și să nu am cancer, pentru că sunt singura care poate să o îngrijească pe mama mea bolnavă, operată, căci tatăl meu a murit mai demult. De asemenea, durerea mea era amplificată de faptul că la anul este posibil să mă căsătoresc și îmi doresc enorm să am un copil și să nu fie cazul de operație de scoatere a uterului sau a ovarelor, unde am noduli și chisturi.

A doua zi am repetat analizele la sânge și rezultatul scorului ROMA a ieșit normal! Apoi, la consult, chirurgul a spus că nodulii și chisturile nu sunt de operat, pentru că sunt funcționali, necanceroși. A mai rămas un singur marker tumoral cu valoarea peste normal, dar acesta poate crește chiar și din cauza unei inflamații, deci am ieșit din riscul de cancer ovarian, a spus.

I-am promis dinainte Maicii Domnului că dacă mă va vindeca voi spune minunea, ca să fie și spre folosul altora. De aceea vă rog să publicați mărturia mea. Aș vrea să le spun tuturor celor care suferă de această cumplită boală, cancerul, să vină în București sau familiile lor să vină la aceste două icoane ale Maicii Preasfinte: Pantanassa (de la Biserica Studenților sau Biserica Rusă de la Universitate) şi Hodighitria – Îndrumătoarea sau Luminătoarea minţii (de la Mănăstirea Mihai-Vodă din Bucureşti), să ia ulei de la candelă și să îl pună pe zona bolnavă sau pe operație și să se roage (Paraclisul sau Acatistul icoanei timp de 40 de zile) cu lacrimi, din tot sufletul și cu credința că Maica Domnului pe toate le poate face. După cum a zis Iisus Hristos: „Totul este cu putință celui care crede”. Dumnezeu este milostiv și iubitor de oameni și nu ne lasă. Iar Maica Domnului este singura pe care nu o refuză Domnul nostru Iisus Hristos, atunci când ea se roagă pentru noi.

(Simona, București)

Profiluri anabolice la pacienții cu cancer în stadiu terminal care răspund la sulfatul de hidrazină

J Gold

Au fost examinate profilurile anabolice ale a 59 de pacienți cu cancer în stadiu târziu care răspund la sulfatul de hidrazină; medicamentul fusese administrat fie ca agent unic, fie adăugat la terapia preexistentă la care pacienții deveniseră refractari. Majoritatea pacienților (79,7%) au răspuns care a indicat îmbunătățirea apetitului (IAI), exprimată prin protocol-cod, evaluare clinică și / sau cuantificare directă. La acei pacienți cărora li s-a administrat numai sulfat de hidrazină, IAI a fost de 86,1%; la cei la care s-a adăugat sulfat de hidrazină la terapia preexistentă, IAI a fost de 69,6%. Dintre aceste cazuri exprimate prin cuantificare directă, creșterea medie în greutate pentru pacienții cărora li s-a administrat numai sulfat de hidrazină a fost de 8,2 lbs, în timp ce creșterea medie în greutate pentru cei cu terapie preexistentă a fost de 0,6 lbs (p = 0,01).

Rezultatele sugerează utilizarea sulfatului de hidrazină ca „chimioterapie ” specifică pentru cașexia cancerului și implică o terapie concomitentă sau anterioară ineficientă ca factor aparent negativ în generarea răspunsului anabolic.

Articole similare

Afișați mai multe articole similare Vedeți toate articolele similare

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7050921/

metastaze ,litiu, curcuma, crisina

Metastaza este răspândirea cancerului de la locul de origine la o altă parte a corpului. Este principala cauză de deces la pacienții cu cancer. Hemangiogeneza (cunoscută și sub numele de angiogeneză) este formarea de noi vase de sânge plecand de la cele preexistente. Formarea limfangiogenezei de noi vase limfatice de la cele preexistente. Ambele procese sunt necesare pentru metastaze. În timp ce nenumărate medicamente au fost dezvoltate pentru a viza creșterea tumorii, relativ puțin s-a făcut pentru a dezvolta medicamente care vizează metastaza. Deși au fost dezvoltate câteva medicamente anti-angiogenetice, cum ar fi Avastin® (bevacizumab) și Afinitor® (everolimus), supraviețuirea generală s-a îmbunătățit foarte puțin. Acest lucru se datorează faptului că majoritatea metastazelor apar în urma invaziei și diseminării prin vasele limfatice, mai degrabă decât prin vasele de sânge. Dacă luați un medicament anti-angiogenetic, vă rugăm să-i cereți medicului oncolog să ia în considerare adăugarea de litiu, curcuma biodisponibila și crisina pentru a inhiba limfangiogeneza.

Dr. Daniel Thomas, DO, MS Muntele Dora, Florida, SUA

Covid-19 „proiectat genetic pentru a viza oamenii”

Li-Meng Yan și echipa sa de cercetători au publicat un document de 26 de pagini, prezentând modul în care Covid-19 ar fi putut fi dezvoltat artificial în laboratoarele chineze.

Li-Meng Yan , virologul chinez care s-a ascuns în SUA după ce a susținut că autoritățile chineze nu numai că știau despre noul coronavirus cu mult înainte ca primele cazuri să fie raportate oficial la Wuhan în decembrie anul trecut, dar care a sugerat și că Covid-19 a fost creat într-un laborator militar chinez a publicat împreună cu echipa sa de cercetători un document de 26 de pagini care expune teoria ei că pandemia care străbate lumea nu este de origine naturală .

Yan și echipa ei și-au publicat concluziile cu privire la Zenodo într-un raport intitulat „Caracteristici neobișnuite ale genomului SARS CoV-2 care sugerează modificări sofisticate de laborator, mai degrabă decât evoluția naturală și delimitarea traseului său sintetic probabil”.

Textul este co-autor de oamenii de știință chinezi Shu Kang, Jie Guan și Shanchang Hu și publicat sub observația Societății pentru Statul de Drept și Statul de Drept din New York, o organizație fondată de magnatul chinez Guo Wengui, care a fost în exilat în SUA de câțiva ani după ce a fost acuzat de crime, inclusiv corupție și abuzuri sexuale în China . Misiunea declarată a Societății este de a „expune corupția, obstrucția, ilegalitatea, brutalitatea, închisoarea falsă, condamnarea excesivă, hărțuirea și inumanitatea omniprezentă în sistemele politice, juridice, de afaceri și financiare din China”.https://f0a56d25205e1eae3a1fc92c0c423a85.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-37/html/container.html?n=0

Atât China, cât și Organizația Mondială a Sănătății (OMS) au dezmințit teoriile dr. Yan conform cărora noul coronavirus nu este originar din natură. OMS a declarat că nu are nicio evidență a unui antreprenor pe nume Lee Poon despre care Yan susține că a alertat despre răspândirea rapidă a virusului înainte de a fi recunoscut public, în timp ce autoritățile chineze au afirmat în mod constant că Covid-19 a făcut saltul de la o gazdă de animale, cel mai probabil un liliac, pe o piață umedă din Wuhan .

În mod separat, un raport din Live Science, la începutul pandemiei, în martie, a spus că teoria dezvoltării sintetice ar putea fi „pusă în pat”, citând o lucrare de cercetare publicată în Nature Medicine, care a afirmat că noul coronavirus a mutat în așa fel încât să să fie imposibil să-l proiectezi într-un laborator.

Covid-19 „adaptat de la coronavirus de lilieci deja identificat”

https://d-8332152181313541777.ampproject.net/2009040024001/frame.html

În rezumat, raportul spune că „secvența genomului SARS-CoV-2 a suferit probabil inginerie genetică”, prin care virusul a câștigat capacitatea de a viza oamenii cu virulență și infecțiozitate sporite. 

Raportul susține, de asemenea, că noul coronavirus a fost adaptat de către armatele chineze, deja identificate în coronavirusuri naturale care apar în lilieci .

Cercetarea urmărește „trei linii de dovezi” despre care dr. Yan și echipa ei spun că demonstrează că Covid-19 este un virus de laborator.

Covid-19 „seamănă în mod suspect cu epidemia SARS din 2003”

Angajații poartă îmbrăcăminte de protecție pentru a dezinfecta un cinematograf din Wuhan pe 20 iulie 2020 Getty Images

Prima dintre aceste afirmări: „ Secvența genomică a SARS-CoV-2 este similară suspect cu cea a unui coronavirus de liliac descoperit de laboratoarele militare din cea de-a treia universitate medicală militară (Chongqing, China) și de Institutul de Cercetare pentru Medicina din Nanjing Command – Nanjing, China. „

A doua linie de dovezi prezentate continuă să spună: „Motivul de legare a receptorilor (RBM) în cadrul proteinei Spike al SARS-CoV-2, care determină specificitatea gazdei virusului, seamănă cu cel al SARS-CoV din epidemia din 2003 într-un mod suspect. Dovezile genomice sugerează că RBM a fost manipulat genetic. „

Cea de-a treia constatare prezentată de Yan și echipa ei afirmă: „SARS-CoV-2 conține un site unic de scindare a furinei în proteina sa Spike, despre care se știe că sporește foarte mult infectivitatea virală și tropismul celular. Cu toate acestea, acest site de scindare este complet absent. în această clasă specială de coronavirusuri găsite în natură. În plus, codonii rari asociați cu această secvență suplimentară sugerează posibilitatea puternică ca acest sit de scindare a furinei să nu fie produsul evoluției naturale și să fi putut fi inserat în genomul SARS-CoV-2 artificial prin alte tehnici decât trecerea în serie simplă sau evenimente de recombinare cu mai multe tulpini în culturi de țesuturi sau animale co-infectate. „

Covid-19 „un produs de laborator creat prin utilizarea coronavirusurilor de lilieci”

https://d-8332152181313541777.ampproject.net/2009040024001/frame.html

Pe scurt, Yan și echipa ei sugerează că noul coronavirus a fost dezvoltat „ ca produs de laborator creat prin utilizarea coronavirusurilor de lilieci ZC45 și / sau ZXC21 ca șablon și / sau coloană vertebrală ”.

Raportul afirmă că „ZC45 și ZXC21 au fost descoperite între iulie 2015 și februarie 2017 și izolate și caracterizate de laboratoarele militare de cercetare menționate anterior”. De asemenea, se spune că atunci când un laborator non-militar, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, a publicat un articol despre Nature raportând „o relație filogenetică strânsă conflictuală între SARS-CoV-2 și ZC45 / ZXC2, mai degrabă decât cu RaTG13, a fost închis rapid pentru„ rectificare. ‘”

Raportul acuză, de asemenea, mai multe publicații că s-au închinat presiunilor politice sau că au experimentat „conflicte de interese” pentru a nu publica concluzii care diferă de teoria originii naturale . „Publicațiile științifice existente care susțin o teorie a originii naturale se bazează în mare măsură pe o singură dovadă – un coronavirus de liliac descoperit anterior numit RaTG13, care împarte o identitate de secvență nucleotidică de 96% cu SARS-CoV-2”, se arată în raport.

https://en.as.com/en/2020/09/15/latest_news/1600196698_232755.amp.html

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în ​​membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu ​​molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Shiitake lentinan corectează rezistența cancerului ovarian la cisplatină sau 5-FU. La unele persoane sensibile ciupercile shiitake crude sau insuficient gătite pot provoca o dermatită toxică.

Extractele Coriolus versicolor PSP și PSK sunt extracte din micelii fungici si contine cea mai mare cantitate de beta-glucani dintre toate ciupercile. Sunt imunomodulatori dovediți prin inhibarea citokinelor IL-8 și TNFα. Coriolus PSK stimulează celulele NK și limfocitele.

Studiile cu 1.500 mg de două ori pe zi au arătat o supraviețuire crescută la pacienții supuși chimioterapiei cu cisplatină pentru multe tipuri de cancer.

Coriolus induce apoptoza în celulele leucemice, crescând IL-6 și IL-1β, reducând în același timp IL-8. Această ciupercă este foarte utilă în chimioterapie și radiații.coriolus versicolor

Ciupercile Reishi sau Ganoderma lucidum sau ling zhi conțin triterpene citotoxice care au dovedit ca inhiba sinteza ADN prin ADN polimeraza beta. Reishi este de ajutor în cașexie, deoarece reduce TNFα.

Aceasta influențează, de asemenea, apoptoza și reduce rezistența la chimio. Reishi echilibrează citokinele inflamatorii Th1 și Th2 și interferonul gamma IFNγ. Reishi reduce IL-3 și IL-4. Extractele Reishi cresc numărul de limfocite IL-2, IL-6, CD3, CD4, CD56 și CD + și reactivitatea mitogenă la fitohemaglutinină. Extractele inhibă factorii de transcripție NFkB și AP-1, care la rândul lor inhibă uPA-activatorul plasminogen uro-kinazic și receptorul său uPAR.

Extractul Reishi suprimă aderența celulară și migrația celulară, reducând metastazele în cancerele de sân și de prostată. Reishi este un adaptogen și este foarte sinergic cu ginseng și coriolus. Am fost foarte inspirat de Dr. Steven Aung, MD, care folosește reishi sălbatic și reishi formulat cu polen, perlă, Gynostemma pentaphylla, Coriolus versicolor sau ginseng Panax.

Rădăcina de struguri din Oregon – Berberis sau Mahonia aquifolium conține alcaloidul berberină care are o utilizare îndelungată în tradițiile chinezești și în alte tradiții medicale ca antimicrobian și antiinflamator cu spectru larg. Alte ierburi care conțin acest alcaloid sunt Coptis chinensis sau fir auriu, andrografite, berberis Berberis vulgaris și Hydrastis canadensis. Aceste ierburi „reci” răcesc inflamația, inclusiv rănirea prin radiații. toate sunt utilizate pentru infecții, inclusiv paraziți. Berberina este un anti-biotic natural, imuno-stimulant și crește numărul de leucocite. NU o luati in perioada transplantului de celule stem.

 berberina este un alcaloid izotochinolic citotoxic pe bază de plante care otrăvește topoizomerazele ADN I și II. Profilul său farmacologic este foarte similar cu medicamentul natural Camptothecin, care este acum utilizat pentru o varietate de tipuri de cancer. Berberina induce apoptoza în cancerele cerebrale, leucemiile și carcinoamele. Reduce migrația și metastaza cancerelor de hepatom (ficat).

 berberina este un excelent eliminator de radicali liberi al oxigenului singlet și al radicalului anionic superoxid.

 berberina este anti-mutagenă prin modularea transcrierii ADN-ului.

 scade nivelurile moleculei de aderență ICAM-1 și transformă factorul de creștere beta TGF-β1.

 berberina inhibă semnificativ expresia antigenelor de activare pe limfocitele T și blochează, de asemenea, progresia ciclurilor celulare ale limfocitelor, sugerând că este imunosupresivă. reduce rezistența la insulină în același timp cu Metformin și nu provoacă hipoglicemie

. Reduce cardiomiopatia din chimioterapia cu doxorubicină.

 Doza: 500 mg de două până la trei ori pe zi, in functie de toleranță intestinală

Silybum marianum sau armurariu este cel mai blând și mai eficient vindecător al ficatului. Principiile active includ silbinina și silimarina. Silibinina este un polifenol format din quercitină legată de un lignan.Foarte hepatoprotector împotriva deteriorărilor chimice, de aceea este recomandat pentru orice pacient supus chimioterapiei.

Nu va diminua eficacitatea acestora.

Va sprijini funcția hepatică în cazul în care exista metastaze hepatice sau un cancer primar al ficatului.

Crește fluxul biliar și ajută ficatul să conserve glutationul.

 dozele standard cresc glutationul hepatic GSH cu aproximativ 35%, crescând în același timp GSH-S-transferaza din ficatul și intestinul subțire de 6 până la 7 ori.

 induce Cip-1 / p21 și Kip-1 / p27. inhibă factorii de necroză tumorală – grupul TNF.

 inhibă direct producția de IL-1a și IL-1b, care mediază răspunsul pro-inflamator în fază acută, inclusiv activarea celulelor imune T și B.

 inhibă IL-6.

 inhibă puternic factorul de creștere epidermic EGF și receptorul acestuia EGFR, un factor de creștere în toate tipurile de carcinom.

 inhibă kinazele ciclin-dependente ciclina-D1, CDK-2 și CDK-4.

 silibinina inhibă creșterea celulelor canceroase cu 48% și induce apoptoza să crească cu un factor de 2,5

. reduce semnificativ proteina kinază activată cu fosfo-mitogen / proteina kinază extracelulară reglată cu semnal 1/2 (MAPK / ERK1 / 2) pentru a inhiba creșterea. Reglează în sus proteina kinază activată prin stres / jun NH (2) kinază terminală (SAPK / JNK1 / 2) și activarea proteinei kinazei activate cu mitogen (p38 MAPK). inhibă factorul angiogen VEGF.

 inhibă factorul de creștere a fibroblastelor FGF. inhibă receptorul IGFR al factorului de creștere asemănător insulinei.

 încetinește creșterea cancerului de prostată, colorectal, ficat și piele.

Graviola / Asimina triloba (L.) Dunal cunoscuta ca paw paw are compuși de acetogenină anonacee mult mai puternici decât Annona muricata L. cunoscuta ca graviola sau soursop.În 1976, Institutul Național al Cancerului a descoperit că acetogeninele sunt citotoxice pentru celulele canceroase. Cele mai puternice acetogenine au inele bis-tetrahidrofuran adiacente (THF), de ex. bullatacin. Mecanismul citotoxicității are legatura cu inhibarea transportului de electroni mitocondrial complex I, reducand nivelul de energie ATP. În celulele tumorale, ele inhibă, de asemenea, NADH oxidaza membranelor plasmatice care cu reducerea energiei împiedică mecanismele de rezistență dependente de energie.Acetogeninele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor canceroase MDR în care rezistența la medicament se datorează pompelor de eflux dependente de ATP în membrana plasmatică (28-31). Acetogeninele scad funcția glicoproteină P-170 și cresc acumularea intracelulară de agenți anticanceroși.

Experiența mea cu graviola indică faptul că este buna împotriva cancerului, dar poate provoca adesea tulburări gastrointestinale severe, în special emeză și diaree.

Există dovezi că creează leziuni asemănătoare Parkinson în creier! Utilizați cu prudență.

Se preferă extractul standardizat de paw paw, deoarece are puțini acetogeni neurotoxici.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.susținătorii susțin că este imunitar, antibacterian, antiviral, antiparazitar și tonifiant.

Doza uzuală este de 2 până la 5 grame de două ori pe zi din frunza sub formă de pulbere, 1 până la 3 ml de două ori pe zi dintr-o tinctură de 4: 1 sau ½ cană de 1 până la 3 ori pe zi cu un ceai de frunză sau scoarță.

Vechiul copac Ginkgo biloba a supraviețuit din timpul dinozaurilor. Este un tonic extraordinar pentru memorie și circulație periferică. În cancer îl folosim pentru neuropatie periferică. Deoarece interacționează cu Cyp 3A4 intestinal, nu este utilizat în timpul chimioterapiei. A fost studiat ca un protector împotriva cancerului ovarian.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.

Aloe Vera

Această planta suculentă are în frunza sa polizaharide acemannan care stimulează imunitatea, stimulează timusul, cresc citotoxicitatea dependentă de anticorpi și inhibă angiogeneza. Aloe emodina este anti-metastatică. Aloe reduce PGE-2, inhibă kininele, histamina și agregarea plachetară.Extractul de Aloe vera are antioxidanți puternici care măresc catalaza, glutationul GSH și superoxid dismutaza SOD. Acest lucru îl face deosebit de valoros în reducerea peroxidării lipidelor în timpul radioterapiei. Folosiți-l pe piele (dar nu folosiți niciodată uleiuri sau vreo cremă pe bază de ulei!) Pentru a trata arsurile provocate de radiații.Rădăcina de aloe, în special din pelerina sud-africană, are o lungă istorie de utilizare ca vindecător al ulcerațiilor și inflamațiilor gastro-intestinale GI și ameliorează constipația.Am avut o serie de răspunsuri foarte dramatice la o formulă laxativă veche numită # 42 la pacienții cu dureri mari și dependenți de morfină care au devenit constipat morbid, fără pofta de mâncare și se simt grav bolnavi. # 42 sunt fabricate din două părți de pelin dulce Artemesia vulgaris sau Artemesia annua si pe o parte pulbere de rădăcină de Aloe Capoe Aloe capensis. Doza uzuală este de 2 capsule de 3 ori pe zi sau după cum este necesar. Este remarcabil cât de puțină durere au oamenii după ce se mișcă intestinele și cum își revine întreaga sănătate. Odată ce intestinele se mișcă și durerea scade, acestia pot reduce analgezicele narcotice. Întrerupe un ciclu vicios de paralizie intestinală, toxine intestinale din constipație, durere crescută și mai multe medicamente. Această mică bijuterie pe bază de plante a salvat un număr de pacienți de moarte prematură sau moarte fără conștientizare din cauza faptului că a fost „înzăpezit” mental de opiacee.

Avemar și Metaprol Pro sunt extracte fermentate din germeni de grâu cu eficacitate documentată in îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii, cu chimioterapie și nu numai. Fermentarea germenilor de grâu produce flavonele naturale 2,6-dimetoxi-p-benzoquinonă (2,6-DMBQ), un regulator redox care protejează metabolismul glucozei celulelor canceroase. Împiedică creșterea celulelor canceroase, crește apoptoza, inhibă metastazele și are efecte imunomodulatoare. De asemenea, este un inhibitor ușor de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) – celulele canceroase mutante folosesc această enzimă pentru a repara daunele ADN cauzate de chimio și radiații. Alți inhibitori de PARP includ vinul roșu, cafeaua, niacina și acidul R-alfa lipoic.

CASEXIA/ANOREXIA

Cachexia este legata de pierderea in greutate a corpului declanșată de modificările metabolice ale cancerului. Este mult mai mult decât simpla pierdere a poftei de mâncare (anorexie) și a puterii digestive. Este o schimbare critică într-un dezechilibru chimic în care organismul se consumă pentru a alimenta tumoarea cu azot, citrat și alte elemente. Apare foarte devreme, deoarece chiar și tumorile foarte mici deviază resursele de la grăsimea și țesutul muscular îndepărtat. Este o cauză de mare suferință, slăbiciune și îi răpește persoanei bolnave demnitatea. Este adesea gestionabil, ceea ce poate preveni moartea și suferința prematură.Pierderea involuntară de 5% din masa corporală în ultimele 3 luni sau o schimbare de 10% în greutate în ultimele 6 luni este un indicator cu risc negativ ridicat. O pierdere de 20% este o condiție critică.Cachexia este un răspuns la stresul oxidativ copleșitor. Produsele tumorale, cum ar fi factorul mobilizator de lipide LMF, stimulează direct lipoliza (arderea grăsimilor) într-un sistem dependent de AMPc. Proteina IMPL2 poate fi eliberată de tumori, blocând răspunsul insulinei în tot corpul, reducând importul de zahăr și declanșând consumul de grasimi si pierderea muschilor. Aceste substante sunt deviate către tumori pentru a face componentele din care pot fi construite noi celule. NFkB activează un sindrom inflamator specific în fibrele musculare scheletice, care la rândul său inițiază catabolismul mușchilor scheletici. Factorul PIF care induce proteoliza implică activarea NFκB și a activatorului de transcripție a proteinei de fază acută STAT-3. Cașexia este, de asemenea, declanșată de factori imuni ai gazdei, cum ar fi citokinele IL-1, IL-1B, IL-6, INF-gamma, TNF-alfa. TNF și reglează în sus acumularea de zinc mediată de ZIP14 în mușchi, inducând pierderea lanțului greu de miozină.Factorul de necroză tumorală alfa TNFα produs de macrofage, limfocite și celule NK, se mai numește cahectin, deoarece provoacă anorexie și scăderea în greutate, prin centrul de sațietate hipotalamică din creier și prin inhibarea golirii gastrice. Crește absorbția glucozei, rezistența la insulină, catabolismul proteinelor în mușchii scheletici, epuizează depozitele de grăsime și este asociată cu oboseală și modificări ale simțului gustului. TNF induce, de asemenea, specii reactive de oxigen, care sunt implicate în epuizarea țesuturilor.

TNF poate fi inhibat într-un mod semnificativ clinic de doze adecvate de curcumină, ceai verde epigalocatechine EGCG, acid eicosapentanoic ulei de omega 3 EPA.

Cașexia la pacienții cu cancer răspunde în mod constant la suplimentele EPA cu acid eicosapentanoic, cum ar fi uleiul de pește sau uleiul de focă. Uleiul Omega 3 va îmbunătăți calitatea vieții, pofta de mâncare și creșterea în greutate. EPA este cel mai eficient supliment pentru gestionarea pierderii în greutate luand cel puțin 2 grame EPA pe zi. Eu prescriu ulei de focă harpă, 2+ capsule de două ori pe zi. Există câteva uleiuri de pește distilate din sardine și hamsii, care sunt de o calitate acceptabilă, iar uleiul de krill poate acționa similar. Colegii americani recomandă ulei de cocos extravirgin pentru trigliceride cu lanț mediu și făină de cocos sau lapte de cocos.

Oferiți, de asemenea, melatonină, vitamina E sau vitamina E succinat VES și produsele botanice Uncaria tomentosa – gheară de pisică și Silybum marianum – ciulin de lapte.

Lăptișorul de matcă cu ginseng este un tonic general nutritiv plăcut și eficient pentru qi și sânge, întărește și revigorează bolnavul de oboseală.

Cele mai bune rezultate se văd atunci când sunt combinate cu ciuperca ganoderma (reishi). Acestea pot restabili apetitul, absorbția nutrienților și a medicamentelor și greutatea corporală.

Arsenicum iodatum homeopatic este util în cașexie.

Phytolacca ajută la emaciație și epuizare rapidă. Colegii mei folosesc aminoacizi cu lanț ramificat, magneziu, colostru, supa de oase (cu maduva), ulei de ficat de cod fermentat, L-glutamină și L-carnitină. L-carnitina inhibă inflamația și cașexia în cazurile de cancer pancreatic.

Pentru apetit și creștere în greutate se poate da extractul de iarbă de secară activată Oralmat, 3 picături sublingual de trei ori pe zi.

Dr. David Baker, MD, era medic de familie în Victoria, care lucrează acum în primul rând cu pacienți cu SIDA, la nivel local și în Africa. David a dezvoltat un remediu eficient pentru cașexie la pacienții cu SIDA care contine inclusiv anti-oxidanții acid R-alfa lipoic, extractul de semințe de struguri, vitamina C, semințe de dovleac și nuci de Brazilia.

Progesteronul este folosit in stimularea apetitului și al bunăstării subiective. Megace este prescris în mod obișnuit. Se presupune că scade sinteza și eliberarea citokinelor. Crește greutatea corporală, dar, din păcate, aceasta este doar reținerea apei, nu o schimbare a masei corporale slabe. Terapia cu progesteron poate duce la cheaguri de sânge precum tromboza venoasă profundă, precum și probleme menstruale și disfuncții sexuale. Nu este clar dacă terapia cu progesteron nu va stimula tumorile mamare PR +.

Talidomida a demonstrat unele beneficii potențiale asupra poftei de mâncare, greață și bunăstare. Alte medicamente studiate sunt Ibuprofenul la 50 mg de două ori pe zi pentru a reduce proteina C reactivă;

pentifilină I.V. pentru a reduce TNFα; și inhibitorii COX-2 celecoxib sau rofecoxib pentru a modula prostaglandinele implicate în cașexie, precum și în dezvoltarea cancerului. Există mulți inhibitori naturali ai COX-2.

Corticosteroizii sunt utilizați pentru a inhiba prostaglandinele și pentru a suprima producția de TNF. Rezultatele privind apetitul, aportul alimentar și calitatea vieții sunt de scurtă durată și există riscuri semnificative de efecte adverse.

Steroizii sunt cel mai bine rezervați pentru paliația finală. Doza: 4 până la 8 mg zilnic de Dexametazonă.

Medicamentul sulfat de hidrazină a fost dezvoltat de Dr. Joseph Gold, MD, pentru a opri procesul cachexic. A fost prima chimioterapie non-toxică dezvoltată, provocând doar greață și slăbiciune a membrelor în unele cazuri. Este foarte ieftin. Inhibă gluconeogeneza, încetinește sau oprește creșterea tumorii și produce îmbunătățiri semnificative ale simptomelor subiective în cel puțin jumătate din cazurile terminale – cu alte cuvinte, pacienții se simt mai bine, au mai puțină durere, mai multă energie și apetit crescut. În ciuda studiilor puternice din America și Rusia, instituțiile de cancer precum Institutul Național al Cancerului și Societatea Americană a Cancerului au blocat sistematic eforturile de cercetare și au marginalizat acest medicament. Se stie ca sulfat de hidrazină necesită multe restricții dietetice, deoarece interacționează cu mulți alți inhibitori de monoamină oxidază din alimentele și medicamentele obișnuite.

Cred că omega 3 EPA, L-carnitina și melatonina sunt alegeri mult mai bune.

Dieteticienii recomanda o dietă cu un aport zilnic de 1,4 până la 1,5 g de proteine ​​pe kilogram de greutate corporală și 30-35 de calorii zilnic pe kilogram de greutate corporală pentru un pacient oncologic în stadiul IV intrat in casexie

ceai verde

Ceaiul verde și extractele sale sunt incluse în substanțele botanice, mai degrabă decât ca băutură alimentară, deoarece dozele terapeutice eficiente depășesc cu mult ceea ce este posibil prin consumul de ceai. Este un fito-nutraceutic.Frunzele din ceaiul verde nefermentat Camellia sinensis este o sursă de polifenoli, cum ar fi epigalocatechin-3-gallat EGCG, epigallocatechin EGC și epicatechin-3-gallat ECG. EGCG este un antioxidant de 200 de ori mai puternic decât vitamina E si este principalul candidat pentru cel mai activ principiu medical din extractul de ceai verde.Multe studii epidemiologice la scară largă arată o valoare preventivă semnificativă în ceaiul verde ca băutură zilnică, în special la aporturile de 5 până la 10 căni de ceai pe zi. Cu toate acestea, este mult lichid și prea multă cofeină pentru mulți oameni. Ceaiul negru variază până la 80 mg de cofeină pe ceașcă, iar ceaiul verde este mai mic, dar totuși produce cel puțin 10 mg pe ceașcă și poate ajunge la 40 mg pe ceașcă. Alți alcaloizi de stimulare din frunza de ceai sunt teobromina și teofilina.Extractele standardizate încapsulate, cu conținut scăzut de cofeină, sunt necesare pentru a atinge dozele necesare pentru a utiliza EGCG și polifemoli înrudiți ca terapie împotriva cancerului. Ceaiul verde EGCG este o terapie de bază în protocoalele mele din 1996. Efectele largi și puternice ale ceaiului verde asupra cancerului sunt cu adevărat remarcabile:· inhibă multe tipuri de cancer prin blocarea celulelor în faza G0-G1 și oprirea celulelor în faza G2-M a ciclului celular. Acest lucru este reglementat prin efectele sale asupra proteinelor genei p21 și p27.· inducerea apoptozei este dependentă de doză. Induce apoptoza în celulele canceroase prin proteina anti-apoptotică bcl-2 care reglează în jos, Bax pro-apoptotic care reglează în sus și activarea caspazelor 3, 7 și 9.· îmbunătățește expresia p53 de tip sălbatic.· inhibă expresia oncogenă, inclusiv Kirsten-ras sau K-ras care reglează tirozin kinazele.reduce expresia genei de rezistență multi-medicament mdr-1.· inhibă activarea protein kinazei C de către promotorii tumorali. Inhibarea proteazei reduce proliferarea celulară, angiogeneza, producția inflamatorie de citokine și crește apoptoza.· inhibă dihidrofolatul reductază, reducând sinteza proteinelor celulelor canceroase și a acizilor nucleici.· inhibă receptorul de hidrocarburi arii prin legarea proteinei HSP90 a chaperonei receptorului, crescând rezistența la cancerul de sân. Sinergic cu quercitina în reglarea acestui receptor. Prin suprimarea transformării receptorului de hidrocarbură arii, acesta protejează împotriva agenților cancerigeni xenobiotici, cum ar fi dioxinele. Ceaiul verde EGCG ajută, de asemenea, la detoxifierea din solvenți cancerigeni, cum ar fi benzenul.· inhibă NFκB, controlând inflamația, apoptoza și degradarea proteinelor.· reglează calikreinele umane, active în cancerul de prostată.· anti-angiogen, inhibă puternic inducția VEGF a factorului de creștere endotelial vascular prin IGF-1 și, astfel, supraexprimarea VEGF.· inhibă IGF-1, crește IGF-BP-3, poate bloca hormonul de creștere uman HGH sau receptorii acestuia.· ceai verde pro-oxidant EGCG poate crește stresul de peroxid de hidrogen H2O2 asupra ADN-ului. Prin urmare, dați tocoferol amestecat vitamina E pentru a echilibra.· EGCG este un inhibitor major al proteazomului, modulând multe proteine ​​reglatoare. De exemplu, EGCG inhibă în mod specific enzimele multi-catalitice ducând la acumularea de p27 / Kip1 și IkBα, un nhibitor al NFκB. Aceasta oprește celula la G1 și elimină protecția împotriva apoptozei prin inhibarea AP-1 prin fosforilarea inhibată a c-jun.inhibă ciclina D1 și ciclina E.· inhibă tNOX în celulele canceroase, dar nu și în celulele sănătoase. tNOX este o enzimă de suprafață care reglează creșterea.· anti-cașexic, fenolul catehină primară inhibă TNF alfa.· promovează diferențierea prin modularea factorului de creștere transformant beta doi -TGFβ-II.· polifenolii din ceai sunt inhibitori ai matricei proteazei MMP-2 și MMP-9, care controlează răspândirea tumorii.· inhibă topoizomeraza I, o enzimă care joacă un rol critic în metabolismul și structura ADN-ului, făcându-l esențial pentru supraviețuirea celulelor tumorale. Medicamentele eficiente care inhibă această enzimă sunt limitate de toxicitate. Inhibitorii topoisomerazei nu se amestecă cu compușii glucozaminici.· inhibă 5-alfa-reductaza, reducând nivelul de testosteron. Inhibă ornitina decarboxilaza în prostată.· EGCG inhibă urokinaza uPA, o enzimă implicată în invazia tumorii și metastaza, prin descompunerea joncțiunilor celulare ale membranei bazale. uPA este supra-exprimată în majoritatea cancerelor.· crește Xantina oxidaza XO, care inhibă ADN-ul adenozin deaminazei, scăzând rotația ADN-ului în celulele canceroase.· catechinele din ceaiul verde transferă rapid electroni sau hidrogen din siturile de deteriorare a ROS pe ADN, prevenind dezvoltarea rupturilor de catenă. Foarte activ împotriva peroxidului de hidrogen, deci nu utilizați în timpul tratamentului cu vitamina C IV.· polifenolii din ceaiul verde reduc daunele ADN cauzate de radiațiile ultraviolete UV-A și UV-B, reducând inflamația, eritemul și hiperproliferarea celulelor pielii. Astfel, previne cancerul de piele și va reduce creșterea tumorilor stabilite în piele.· va epuiza gama tocoferolului vitamina E, în special în rinichi și ficat.· EGCG inhibă telomeraza.· efectele imune includ creșterea puternică a activității celulelor B, creșterea IL-1α și IL-1β de la monocite, creșterea activității limfocitelor T citotoxice și a NK, iodarea PMN și a monocitelor.· reduce riscul de reapariție a cancerului cu 50% în cancerul de sân post-operațional I și II.· s-a demonstrat că inhibă cancerele de sân, colon, prostată, plămâni, esofag, stomac, pancreas, vezică urinară și melanom.· unicul aminoacid teanină crește absorbția de Adriamicină de către tumori, crescând semnificativ eficacitatea.· sinergic cu curcumina, extract din semințe de struguri, extract de reishi și quercitină.· incompatibil cu terapia intravenoasă cu vitamina C. IVC curăță sângele într-un timp foarte scurt, deci nu utilizați ceai verde concentrat în ziua picurării de vitamina C.· nu există interacțiuni medicamentoase cunoscute. Modifică foarte slab activitatea CYP3A4 la om, la doze mari.Frunza de ceai conține 8 până la 12% antioxidanți polifenoli și 1 până la 4% cofeină. O ceașcă de ceai verde preparat produce 10 până la 40 mg cofeină. Pentru terapie, ar trebui să beți zilnic zeci de căni. Se prepară un ceai mai bun folosind apă la o temperatură sub fierbere. O infuzie rece peste noapte de două linguri de ceai verde într-un litru de apă la temperatura camerei este, de asemenea, bună pentru uz medicinal, dacă aportul de cofeină este tolerabil.Ceaiul verde este un remediu excelent pentru tratarea cancerul primar. Previne cancerul prin inhibarea ADN metiltransferazelor (DNMT), reglând metilarea epigenetică.Eu prescriu un extract de polifenol 95% din ceai verde. – cel puțin 3 din capsule de 700 mg zilnic, de obicei 2 la micul dejun și 1 la cină.Polifenolii de ceai verde absorb mai bine dacă sunt luați cu bioperină din piper negru sau cu acid tartric, așa cum se găsește în struguri, vin, banane și tamarind. Acidul tartric este un derivat dihidroxi natural al acidului succininic.

Uneori s-a observat o epuizare a depozitelor de vitamina E va apărea în urma terapiei cu ceai verde și ar cauza leziuni la rinichi și pierderea filtrării dacă nu este verificată. Luați întotdeauna 400 UI zilnic de tocoferol mixt vitamina E care conține cel puțin 10% gamma tocoferol când luați doze mari de medicamente EGCG. Pentru a vă proteja rinichii și ficatul trebuie să aveți zilnic gamma tocoferol, nu doar alfa tocoferol! Acest lucru se aplică chiar dacă luați un medicament care diluează sângele, cum ar fi warfarina (Coumadin).

Extractul de ceai verde nu dăunează ficatului, ci extractele cu solvenți răi.Doza mare de EGCG (peste 1.000 mg) poate acționa ca un pro-oxidant, creând stres oxidativ în celulele canceroase. Acest lucru poate fi util în unele regimuri de chimioterapie.

Ceaiul verde nu are nicio activitate aparentă asupra Cyp1A2, Cyp2D6, Cyp12D6 și Cyp12C9 și poate produce o inhibare ușoară a Cyp3A4, deși un studiu spune că nu există niciun efect al catechinelor de ceai verde asupra Cyp3A4. Unele dovezi preclinice sugerează posibila inhibare a Cyp1A1, 2B1, 17 și 2E1, care sunt de mică relevanță clinică în chimioterapie. Încă nu dau concentrate de ceai verde în timpul chimio, dar unii dintre colegii mei o fac. În cazuri foarte rare, extractul de ceai verde poate provoca leziuni hepatice care duc la greață, vărsături, dureri abdominale, îngălbenirea pielii / ochilor, urină închisă la culoare, transpirație, oboseală neobișnuită și / sau pierderea poftei de mâncare. Luați cu alimente pentru a reduce acest risc.

Usturoi

Efectele benefice ale usturoiului sunt cunoscute de secole, iar înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza acestor efecte este în continuă creștere. Aici, arătăm că un extract de usturoi de casă are activități anti-cancer atât in vitro, cât și in vivo, și că activitatea este stabilă mai mult de șase luni dacă este depozitată într-un congelator. În acord cu mai multe studii recente, datele noastre susțin un mecanism prin care OSC-urile din GE declanșează apoptoza, prin stres ER și efecte asupra reglării redox celulare. Cu toate acestea, mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase mediate de usturoi sunt extrem de complexe și probabil diferite în diferite celule canceroase. Extract de usturoi de casă Extractul nostru de usturoi (GE) a fost facut din 350 g căței de usturoi zdrobiti (pentru a activa alinaza) si 250 ml etanol 40%. Pentru a obtine amestecul, am folosit un blender. Acest amestec brut de usturoi-etanol a fost pus într-un borcan de sticlă cu capacul inchis ermetic și depozitat în întuneric la 4 ° C timp de 5 zile. Lichidul a fost apoi stors printr-o cârpă sau ciorap de nylon. Masa uscată a fost aruncată, în timp ce soluția a fost pusa în tuburi de centrifugă de 50 ml și centrifugată la 5000 rpm timp de 10 minute. Lichidul decantat a fost colectat și depozitat la -20 ° C. Extractul conținea ~ 22% etanol (măsurat utilizând setul de concentrație de etanol enzimatic Megazyme).

Eficacitatea metforminei orale la un pacient cu carcinom adrenocortical metastatic: examinarea mecanismelor și a implicațiilor terapeutice

Tumori rare . 2018; 10: 2036361317749645.Publicat online 2018 31 ianuarie 

doi:  10.1177 / 2036361317749645

PMCID: PMC5811989PMID: 31508193

RD Peixoto , 1, 2, 3LM Gomes , TT Sousa , 1, 2 DJ Racy , M Shigenaga , 5 și RA Nagourney 6

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Deși rar, carcinomul suprarenocortical se numără printre cele mai frecvente tumori găsite la copiii cu sindrom Li-Fraumeni și sindrom asemănător Li-Fraumeni, asociate cu mutații germinale în gena TP53. În sudul Braziliei, o formă a sindromului Li-Fraumeni, asociată cu carcinomul suprarenocortical al copilăriei, este cauzată de o mutație în domeniul tetramerizării R337H TP53 și este atribuită unui efect fondator familial. Carcinomul suprarenocortical este considerat un neoplasm agresiv, de obicei cu prognostic slab și, în general, nu răspunde la chimioterapia sistemică. Rămân de stabilit regimuri optime de tratament. Raportăm cazul unei tinere cu carcinom adrenocortical metastatic, care a atins o boală stabilă cu mitotan, cisplatină, doxorubicină și etopozid ca terapie de primă linie,dar apoi a avut un răspuns obiectiv la metformina orală care a durat 9 luni. Prezența mutației R337H TP53 sugerează un mecanism pentru răspunsul observat la metformină

Introducere

Carcinomul suprarenocortical (ACC) este o afecțiune tumorală endocrină rară, cu o prevalență anuală estimată de 0,5-2 cazuri pe milion de populație. 1 Majoritatea cazurilor se prezintă fie ca boală avansată local, fie ca boală metastatică. 1 În ciuda terapiei agresive cu multimodalitate, prognosticul bolii metastatice rămâne slab. Incidența ACC este de obicei bimodală, majoritatea cazurilor prezentându-se la copii cu vârsta <5 ani sau la adulți în a patra și a cincea decadă de viață, afectând femeile puțin mai des decât bărbații, cu un raport de 1,2-1,5: 1. 2 , 3 Majoritatea ACC apare ca tumori sporadice, dar un procent mic este asociat cu sindromul ereditar rar Li-Fraumeni (LFS). 4Recunoscând o incidență de 10 ori mai mare a ACC în sudul Braziliei, Ribeiro și co-anchetatorii au identificat o mutație unică a liniei germinale în TP53 care codifică o substituție a aminoacizilor de la arginină la histidină la poziția 337. 5 Spre deosebire de mutațiile TP53 mai frecvente care se grupează în domeniile de legare și transactivare a ADN-ului, mutația R337H apare în domeniul tetramerizării rezultând o proteină mutantă condiționată a cărei funcție este dependentă de pH. 6 , 7

Patogeneza ACC nu este complet înțeleasă. Similar tumorilor suprarenale benigne, ACC poate fi activ hormonal (funcțional) sau inactiv hormonal (nefuncțional), cu aproximativ 70% din ACC activ hormonal, prezentându-se cel mai adesea sindromul Cushing. 8 , 9 Când este inactiv hormonal, ACC prezintă frecvent dureri abdominale. 10 Rezecția chirurgicală completă, atunci când este posibilă, este strategia terapeutică optimă pentru îmbunătățirea supraviețuirii și oferă singura posibilitate de vindecare. 10 În ciuda tratamentului, pacienții cu ACC-stadiu IV au o supraviețuire specifică bolii la 5 ani de numai 13%. 11Stadiul IV ACC este definit ca boală metastatică conform clasificării Rețelei europene pentru studiul tumorilor suprarenale (ENSAT). 11 Eficacitatea limitată a terapiei standard de îngrijire a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament. Deoarece metformina a devenit punctul central al unui număr tot mai mare de studii oncologice, această clasă de medicamente a oferit o abordare nouă pentru gestionarea unui pacient cu ACC avansat.Mergi la:

Raport de caz

O femeie în vârstă de 26 de ani, sănătoasă anterior, a solicitat asistență medicală în ianuarie 2015, cu o istorie de 2 luni de creștere în greutate, acnee facială și hirsutism. A fost văzută de un endocrinolog care a obținut un cortizol urinar de 24 de ore la 483 mcg / ml (interval normal: 10–100 mcg / ml). Tomografia computerizată (CT) a toracelui și a abdomenului a relevat mai mulți noduli pulmonari lobulați cu densitate a țesuturilor moi, măsurând între 5 și 15 mm, precum și o masă solidă eterogenă în glanda suprarenală stângă de 14 × 8 × 7 cm, cu calcificări distrofice, îmbunătățirea contrastului, zona centrală a necrozei și extinderea în vena suprarenală stângă. Leziunea era în contact cu polul renal superior, deplasându-l inferior, dar fără semne de invazie. În ficat erau trei focare nodulare compatibile cu hemangioame.Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a abdomenului a confirmat o masă solidă lobulată în suprarenala stângă, măsurând 14 × 9 × 7 cm, cu semnal ridicat pe secvențele T2 și îmbunătățirea contrastului eterogen. A existat invazie în vena suprarenală stângă cu tromboză asociată. La 28 ianuarie 2015, s-a efectuat suprarenalectomia stângă cu nefrectomie radicală în bloc și excizia trombului tumorii venei suprarenale. Recuperarea postoperatorie a fost lipsită de evenimente. Examenul histopatologic a confirmat un ACC de 13 × 10 × 5 cm cu model de arhitectură solidă și difuză, grad nuclear ridicat, rata mitotică mai mare de 15 la 10 câmpuri de putere mare cu mitoză atipică, necroză extinsă, componentă celulară clară de 25%, prezența invazie capsulară și invazie neoplazică în vena suprarenală stângă. Imunohistochimia a arătat pozitivitate pentru alfa-inhibină și sinaptofizină,precum și un Ki-67 de 40% (figura 1). Pacienta a fost văzută pentru prima dată la Centrul nostru de Oncologie în februarie 2015. Datorită numărului mare de mitotici și Ki-67, a început tratamentul cu mitotan combinat cu chimioterapie (doxorubicină, cisplatină și etopozid). După trei cicluri, o tomografie cu emisie de pozitroni-CT (PET-CT) a demonstrat o boală stabilă. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare (în special greață, vărsături, stare generală de rău și alopecie), pacientul a decis să oprească chimioterapia.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig1.jpg

Figura 1.

(a) Histopatologie care prezintă ACC cu model de arhitectură solidă și difuză, de înalt nivel nuclear și necroză extinsă. (b și c) Imunohistochimie care prezintă pozitivitate pentru alfa-inhibină și Ki-67 de 40%.

Pentru a explora opțiuni de tratament suplimentare, pacientul a călătorit în California și a suferit o biopsie chirurgicală a unui nodul pulmonar periferic care a furnizat țesut viabil pentru analiza ex vivo a morții celulare programate (EVA / PCD). Această platformă fenotipică oferă profiluri de răspuns la medicamente care s-au dovedit a fi corelate semnificativ cu răspunsul, timpul până la progresie și supraviețuirea. 12 Platforma a făcut obiectul unei revizuiri anterioare cu metodele descrise în publicațiile anterioare. 13– 16Pe scurt, eșantioanele chirurgicale sterile sunt trimise din sala de operație în mediu modificat RPMI 1640. În urma dezagregării mecanice și enzimatice, micro-sferoidele de dimensiunea dorită (50-70 celule) sunt izolate prin gradientul de densitate Ficoll-Hypaque. Suspensiile celulare sunt spălate de două ori și ajustate la densitatea celulară dorită cu viabilitate determinată de albastrul Trypan inițial. Un volum de 90 uL de suspensii celulare este apoi distribuit în plăci cu 96 de godeuri cu agenți citotoxici distribuiți ca alicote de 10 uL cu expuneri continue la medicamente timp de 72 de ore. Evenimentele de moarte celulară sunt examinate folosind diferite criterii finale, inclusiv conținutul de adenozin trifosfat (ATP) prin luciferază, metabolismul mitocondrial de bromură de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu (MTT), activarea caspazei și întârziată pierderea integrității membranei măsurată prin colorare și morfologie.Deoarece acțiunile metforminei sunt de natură metabolică, utilizăm punctul final al integrității membranei pentru a măsura activitatea sa pentru a preveni introducerea unor posibile artefacte prin perturbații neletale în semnalul mitocondrial.

Fenformina fusese selectată anterior pe platforma noastră ca index biguanidă. Intervalele de concentrație activă (500-31 µΜ) au fost determinate în seturi de antrenament și calibrate pentru a furniza semnale relevante clinic în peste 350 de analize anterioare ale tumorilor umane cu fenformină. Curbele doză-răspuns în cinci puncte, în duplicat, au fost mediate și interpolate pentru a furniza pacientului valoarea LC50 de 39,7 μ. Aceasta a scăzut în intervalul cel mai sensibil pentru fenformină, determinat de Z modificat-scor. Rezultatele au identificat, de asemenea, activitatea pentru inhibitorul kinazei 4/6 dependentă de ciclină, palbociclib și inhibitorul kinazei α-specifică a fosfoinozitolului BYL-719 cu activitate moderată pentru everolimus și sunitinib. Fenformina a fost inclusă în tumoarea acestui pacient ca o moleculă de comparare în cercetările aflate în desfășurare în acel moment pe un inhibitor structural legat de complexul mitocondrial I (observație nedeclarată). Pe baza acestei constatări favorabile cu fenformina, a fost recomandată biguanida structural similară și disponibilă clinic, metformina.

În iunie 2015, pacientul a început tratamentul cu metformină orală la 500 mg de două ori pe zi și a continuat pe mitotan. După 3 luni, o scanare CT repetată a toracelui a arătat o reducere marcată a dimensiunii nodulilor dominanți, cu dispariția completă a mai multor noduli mai mici (Figurile 2 și (…)și 3).3). Răspunsul măsurabil a continuat timp de aproximativ 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig2.jpg

Figura 2.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii unui nodul pulmonar stâng.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig3.jpg

Figura 3.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii a doi noduli pulmonari drepți.

Cu antecedentele familiale pozitive pentru un sarcom retroperitoneal (mamă) și un cancer pulmonar (bunica), pacientul a fost trimis pentru consiliere genetică și a fost testat pozitiv pentru LFS, deoarece o mutație patogenă a fost găsită în TP53: c.1010G> A (p.Arg337His ) (het). Codonii exon și limitele exon – intron ale genelor CHEK2 (22q12.1) și TP53 (17p13.1) au fost amplificate și procesate pentru secvențierea următoarei generații (NGS). Rezultatele secvențierii au fost analizate în software-ul Variant Caller (Ion Torrent; Life Technologies) și comparate cu versiunea genomului GRCh37 / HG19. Nomenclatura mutațiilor detectate a fost făcută în urma recomandărilor HUman Genome Organisation (HUGO) și Human Genome Variation Society (HGVS). Secvențele de referință ale genelor detectate au fost NM_000546.5 (TP53) șiNM_007194.3 (CHEK2). În această analiză, a fost detectată o mutație patogenă în conformitate cu informațiile depuse în bazele de date consultate (ClinVar, dbSNP și / sau IARC LOVD).

Consimțământul informat în scris pentru informații și imagini ale pacientului a fost obținut de la pacient înainte de publicare. Spitalul Alemão Oswaldo Cruz nu necesită aprobare etică pentru raportarea cazurilor individuale sau a seriilor de cazuri.Mergi la:

Discuţie

Chirurgia este singurul tratament curativ pentru ACC. În ciuda tratamentului agresiv, 70% – 85% dintre pacienții supuși adrenalectomiei dezvoltă recurență locală sau metastaze la distanță, rezultând o supraviețuire globală de 5% de 16% – 35% pentru cei cu rezecție completă care scade la mai puțin de 1 an pentru pacienții cu rezecție incompletă. 17 Cele mai frecvente locuri ale metastazelor la distanță sunt plămânii și ficatul. 17

Mitotanul este în prezent o piatră de temelie în gestionarea ACC metastatic. Majoritatea experților recomandă utilizarea acestuia fie ca monoterapie, fie combinată cu chimioterapie citotoxică. 18 , 19 Deși strategia terapeutică optimă nu este încă bine stabilită datorită rarității acestei boli, combinația dintre etopozid, doxorubicină și cisplatină (EDP) cu sau fără mitotan este printre cele mai utilizate regimuri. Într-un studiu de fază II cu 72 de pacienți ACC, 20 această combinație a furnizat o rată de răspuns de 48%, în timp ce un alt studiu mic a raportat răspuns la 15 din 28 (53%) pacienți ACC. 21Într-un studiu ulterior de fază III (FIRM-ACT), 304 pacienți au fost randomizați pentru a primi mitotan fie în combinație cu EDP, fie cu streptozocină. Pacienții din grupul EDP – mitotan au obținut o rată de răspuns semnificativ mai mare decât cei din grupul streptozocină-mitotan (23,2% față de 9,2%, p  <0,001) și supraviețuire mediană mai lungă fără progresie (5,0 luni vs 2,1 luni, p  <0,001) , deși nu a existat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea generală între grupuri (14,8 luni față de 12,0 luni, p  = 0,07). 22

Eficacitatea limitată a chimioterapiei sistemice disponibile a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament bazate pe mecanismele moleculare de bază implicate în ACC. Au fost explorate mai multe ținte și agenți. 23 Din păcate, inhibitorul tirozin kinazei gefitinib al receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) nu a demonstrat eficacitate ca agent unic în ACC. 24 În mod similar, sunitinibul a prezentat doar o activitate modestă ca un singur agent la pacienții cu ACC expuși la mitotan. 25 Alte căi, cum ar fi cele care implică receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) și cascadele de semnalizare Wnt- β- catenină și pierderea funcției p53 au fost implicate în tumorigeneză ACC. 26 Dezvoltarea strategiilor care vizează aceste căi ar trebui exploatată în viitor.

Se știe că factorul de creștere a insulinei 2 (IGF-2) este reglementat în sus în ACC. Semnalizarea IGF-2 este mediată prin interacțiunea sa cu receptorul IGF-1 (IGF-1R), ceea ce duce la activarea în aval a țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR). 26 Cixutumumab este un anticorp monoclonal IgG1 nou, complet uman, îndreptat împotriva IGF-1R. Un studiu continuu de fază I, de extindere a dozei, cu 26 de pacienți cu ACC metastatic puternic pretratat evaluează combinația de temsirolimus și cixutumumab. 27 Rezultatele preliminare indică faptul că 11 pacienți (42%) au avut o boală durabilă (> 6 luni) stabilă. Deși nu au existat răspunsuri parțiale sau complete, acest studiu sugerează că ar putea exista un rol în direcționarea căii IGF-2 în ACC. 27Cu toate acestea, un studiu inițial de fază cu un singur braț pentru evaluarea siguranței cu cixutumumab și mitotan, care ar trebui să fie urmat de o fază randomizată, a fost încheiat înainte de randomizare din cauza acumulării lente și a eficacității limitate. Deși au fost observate efecte terapeutice la 8 din 20 de pacienți, inclusiv un răspuns parțial și șapte boli stabile, rata de răspuns relativ scăzută pune la îndoială eficacitatea acestui regim. 28

Biguanidele (metformina, fenformina și buformina) sunt compuși organici, inițial extrasa din liliacul francez ( Galega officinalis ), care au fost introduși în tratamentul diabetului zaharat în anii 1950. Metformina, singura biguanidă disponibilă comercial, este un agent bine stabilit și eficient pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2. Proprietățile sale hipoglicemiante și de scădere a insulinei pot juca un rol în activitatea sa anticancerigenă, deoarece insulina are efecte mitogene și pro-supraviețuire. În plus, celulele tumorale exprimă adesea niveluri ridicate ale receptorului de insulină, indicând o potențială sensibilitate la efectele hormonului care favorizează creșterea. 29 , 30Deși mecanismele de acțiune ale metforminei nu sunt pe deplin înțelese, s-a sugerat că inhibarea complexului mitocondrial I poate regla mTOR prin activarea protein kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMP). 31 Regresia tumorii observate în acest caz poate reflecta, de asemenea, inhibarea căii IGF-2, deoarece aceasta este în mod obișnuit reglată în sus în ACC.

S-a demonstrat că metformina induce efecte semnificative de inhibare a creșterii în mai multe modele de tumori de celule canceroase și șoareci. 32 În cultura celulară, metformina inhibă proliferarea unei game de celule canceroase, inclusiv sân, endometru, ovarian, prostată, colon, pancreatic, gastric și gliom. 32 Efectele metforminei asupra proliferării celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, reducerea țintei de semnalizare rapamicină (mTOR) la mamifere și sinteza proteinelor, precum și o varietate de alte răspunsuri, inclusiv scăderea EGFR, Src și proteina kinază activată mitogen ( MAPK) activare, scăderea expresiei ciclinelor și expresie crescută a p27. 32

P53-nul (p53 (- / -)) celulele canceroase ale colonului se presupune că sunt susceptibile la apoptoza indusă de metformină din cauza incapacității lor de a suferi modificările metabolice impuse de metformină în absența p53, care este un control crucial al mai multor aspecte ale metabolism. 33 Într-un studiu cu linii celulare HCT116 p53 + / + și p53 – / – , celulele tratate cu metformină au compensat suprimarea fosforilării oxidative (OXPHOS) prin creșterea ratei lor de glicoliză într-un mod dependent de p53. Acesta sugerează că tratamentul cu metformină forțează o conversie metabolică pe care celulele p53 (- / -) nu le pot executa, evidențiind potențialul terapeutic al metforminei în tratamentul tumorilor cu deficit de p53. 33Într-un model de șoarece de LFS care exprimă p53 mutant, metformina a inhibat respirația mitocondrială OXPHOS, oferind o dovadă interesantă a modului în care acest medicament poate acționa în inhibarea progresiei cancerului în tumorile inactivate cu p53 legate de LFS. 34 Mecanic, inhibarea funcției mitocondriale la acest model de șoarece a crescut autofagia și a scăzut semnalizarea aberantă a proliferării cauzată de p53 mutant. 34

Alți investigatori au raportat că P53 funcțional este esențial pentru ca metformina să inducă inhibarea creșterii, senescența și apoptoza în celulele cancerului de sân. 35 Au folosit nutlin-3a și CP / 31398 pentru a reactiva p53 și a spori efectul antitumoral al metforminei. Rezultatele cancerului de prostată care au combinat metformina cu 2-dezoxiglucoza au identificat, de asemenea, dependența p53 de apoptoza indusă de metformină. 36 Acest lucru ridică un mecanism alternativ de acțiune pentru biguanide care poate fi operativ la pacientul raportat.

În conformitate cu constatările noastre de tratament de succes cu metformină, anchetatorii italieni au raportat anterior activitatea pentru metformină în două linii celulare ACC, H295R și SW13. 37Folosind testul 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazoliu (MTS), au identificat un LC50 în linia celulară H295R dintre 23,8 și 58,6 mM, similar cu LC50 identificat în cultura primară a acestui pacient de 39,6 mM. În H295R, s-a demonstrat că metformina induce inhibarea kinazei extracelulare cu semnal reglat (ERK) ½ și mTOR, asociată cu stimularea AMPK care a dus la apoptoză măsurată prin anexina V și caspaza-3, o reducere a Ki-67 și inhibarea creșterii într-un model de șoareci xenogrefă. De interes, linia celulară H295R poartă ștergeri p53 în codonii 8 și 9 care determină o deplasare a cadrului la codonul 261 rezultând un codon stop la poziția 271. 38 În modelul celulei H295R, se pare că metformina își exercită acțiunile independent de funcția p53 .

Recent, analiza morfoproteomică cu utilizarea microscopiei în câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici a fost efectuată pentru un caz al unei femei tinere cu ACC chemoresistant care avea o boală metastatică la ficat (rezecată) și plămân stâng. 39 Profilarea morfoproteomică a sugerat o combinație de metformină, melatonină și statină ca terapie de întreținere după rezecție, pe care a folosit-o timp de 2 ani, când s-a găsit o nouă leziune metastatică în plămânul drept și a fost biopsiată. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii. Nu a fost raportat dacă acest pacient a avut LFS.39

Cazul nostru diferă de raportul menționat anterior, în care am observat morfologia apoptotică în celulele ACC ale pacientului nostru în cultura primară după 72 de ore de expunere la fenformină, biguanida strâns legată. Pe baza gradului observat de morfologie apoptotică în micro-sferoidele tumorale ale pacientului, metformina a fost recomandată pentru terapie. În timp ce mecanismele exacte prin care metformina și-a exercitat efectele antitumorale la acest pacient rămân neclare, alegerea metforminei reprezintă o aplicație clinică interesantă a unei platforme fenotipice pentru procesul de selecție a medicamentelor. Deoarece această abordare este un mecanism agnostic, are capacitatea de a discerne activitățile medicamentoase relevante clinic, indiferent de modurile lor de acțiune presupuse. În acest caz, rezultatul final, citoliza tumorii,a furnizat cunoștințele necesare pentru selectarea tratamentului, rezultând în aplicarea eficientă a unei terapii noi și bine tolerate pentru un pacient cu o afecțiune malignă rară pentru care există puține opțiuni de tratament bune. Din câte știm, acesta este primul raport de răspuns la metformină la un pacient cu ACC metastatic și LFS.

În concluzie, cursul pacientului nostru a fost remarcabil pentru mijloacele prin care metformina a fost identificată și pentru gradul impresionant și durabil de citoreducție obținut cu această intervenție simplă, non-toxică. Rezultatele noastre susțin un rol al metforminei în tratamentul ACC metastatic, în concordanță cu studiile raportate de Poli și colab. 37 Studiile clinice care aplică metformina la pacienții cu ACC vor permite anchetatorilor să interogheze mai bine mecanismul de acțiune și dependența p53 de activitatea metforminei în probele pacienților.

Deoarece ACC apare la o incidență demonstrabil mai mare în provinciile sudice braziliene Parana și Sao Paulo, metformina poate oferi o intervenție unică și bine tolerată pentru pacienții care suferă mutația TP53 R337H și sunt necesare studii suplimentare în ACC. Sunt în curs de discuții pentru a investiga studiul clinic al metforminei la alți pacienți din sudul Braziliei care sunt afectați de această formă rară de ACC asociată cu LFS.Mergi la:

Mulțumiri

Laboratórios Progenética, Hermes Pardini, Av. Presidente Vargas, 962 – 3o andar – Centro Rio de Janeiro – RJ – 20071- 002 – Fone (21) 2540-5529 rb.moc.acitenegorp@acitenegorp – www.progenetica.com.brMergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.Mergi la:

Referințe

1. Kebebew E, Reiff E, Duh QY și colab. Amploarea bolii la prezentare și rezultatul pentru carcinomul suprarenocortical: am făcut progrese? World J Surg 2006; 30 ( 5 ): 872-878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Wajchenberg BL, Albergaria Pereira MA, Medonca BB, și colab. Carcinomul suprarenocortical: observații clinice și de laborator . Cancer 2000; 88 ( 4 ): 711-736. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF și colab. Carcinom cortical suprarenal . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 914-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Loncar Z, Djukic V, Zivaljevic V și colab. Supraviețuirea și factorii de prognostic pentru carcinomul suprarenocortical: o singură experiență instituțională . BMC Urol 2015; 15 : 43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B și colab. O mutație p53 moștenită care contribuie într-o manieră specifică țesutului la carcinomul cortical suprarenal pediatric . Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98 ( 16 ): 9330–9335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C și colab. Un mecanism nou de tumorigeneză care implică destabilizarea dependentă de pH a unui tetramer p53 mutant . Nat Struct Biol 2002; 9 ( 1 ): 12-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Giacomazzi J, Selistre S, Duarte J, și colab. TP53 p.R337H este o mutație condițională predispozantă la cancer: dovezi suplimentare de la un pacient homozigot . BMC Cancer 2013; 13 : 187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Icard P, Goudet P, Charpenay C și colab. Carcinoamele suprarenocorticale: tendințe chirurgicale și rezultate ale unei serii de 253 de pacienți din grupul de studiu al Asociației franceze a chirurgilor endocrini . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 891–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Tauchmanovà L, Colao A, Marzano LA, și colab. Carcinoamele suprarenale: experiență prospectivă de 12 ani . World J Surg 2004; 28 ( 9 ): 896-903. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lee JE, Berger DH, el-Naggar AK și colab. Managementul chirurgical, conținutul de ADN și supraviețuirea pacientului în carcinomul cortical suprarenal . Chirurgie 1995; 118 ( 6 ): 1090-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, și colab. Valoarea prognostică limitată a clasificării în stadii de uniune internațională împotriva cancerului din 2004 împotriva carcinomului suprarenocortical: propunere pentru o clasificare revizuită a TNM . Cancer 2009; 115 ( 2 ): 243-250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Apfel C, Souza K, Hornuss C și colab. Acuratețea și utilitatea clinică a profilării citometrice in vitro pentru personalizarea chimioterapiei: constatări preliminare ale unei revizuiri sistematice și meta-analize . J Clin Oncol 2013; 31 ( Supliment. 15 ): e22188. [ Google Scholar ]13. Nagourney RA. Moartea celulară programată ex vivo și predicția răspunsului la chimioterapie . Curr Treat Options Oncol 2006; 7 ( 2 ): 103-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB și colab. Gemcitabină plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer de sân recidivați tratați anterior . J Clin Oncol 2000; 18 ( 11 ): 2245-2249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nagourney RA, Brewer CA, Radecki S și colab. Studiu de fază II a gemcitabinei plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer ovarian recidivați tratați anterior . Gynecol Oncol 2003; 88 ( 1 ): 35-39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Nagourney RA, Blitzer JS, Shuman RL și colab. Profilare funcțională pentru selectarea chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici, netratate, avansate sau metastatice . Anticancer Res 2012; 32 ( 10 ): 4453-4460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Veytsman I, Nieman L, Fojo T. Managementul manifestărilor endocrine și utilizarea mitotanului ca agent chimioterapeutic pentru carcinomul suprarenocortical . J Clin Oncol 2009; 27 ( 27 ): 4619–4629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B și colab. Tratament practic cu mitotan pentru carcinomul suprarenocortical . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21 ( 3 ): 159-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Actualizare în carcinomul suprarenocortical . J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 ( 12 ): 4551–4564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, și colab. Etopozid, doxorubicină și cisplatină plus mitotan în tratamentul carcinomului adrenocortical avansat: un studiu prospectiv mare de fază II . Endocr Relat Cancer 2005; 12 ( 3 ): 657-666. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Berruti A, Terzolo M, Pia A și colab. Mitotan asociat cu etopozid, doxorubicină și cisplatină în tratamentul carcinomului suprarenocortical avansat. Grupul italian pentru studiul cancerului suprarenalian . Rac 1998; 83 ( 10 ): 2194-2200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B și colab. Chimioterapie combinată în carcinomul suprarenocortical avansat . N Engl J Med 2012; 366 : 2189–2197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Almeida MQ, Fragoso MC, Lotfi CF și colab. Exprimarea factorului II de creștere asemănător insulinei și a receptorului său în tumorile adrenocorticale pediatrice și adulte . J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 ( 9 ): 3524–3531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Samnotra V, Vassilopoulou-Sellin R, Fojo AT și colab. Un studiu de fază II al monoterapiei cu gefitinib la pacienții cu carcinom adrenocortical nerezecabil (ACC) . J Clin Oncol 2007; 25 ( Supliment. 18 ): 15527. [ Google Scholar ]25. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S și colab. Sunitinib în carcinomul adrenocortical refractar: ​​un studiu de fază II, cu un singur braț, deschis . J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 ( 10 ): 3495-3503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Demeure MJ, Bussey KJ, Kirschner LS. Terapii vizate pentru carcinomul suprarenocortical: IGF și nu numai . Cancerul hormonal 2011; 2 ( 6 ): 385-392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Naing A, LoRusso P, Fu S și colab. Anticorpul cixutumumab al receptorului factorului de creștere a insulinei (IGF-1R) combinat cu inhibitorul mTOR temsirolimus la pacienții cu carcinom adrenocortical metastatic . Br J Cancer 2013; 108 ( 4 ): 826-830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA și colab. Combinația de anticorp cixutumumab cu factor de creștere asemănător insulinei (IGF1R) și mitotan ca terapie de primă linie pentru pacienții cu carcinom adrenocortical recurent / metastatic: un studiu multi-instituțional sponsorizat de NCI . Cancerul hormonal 2014; 5 ( 4 ): 232–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Belfiore A, Frasca F. Semnalizarea IGF și a receptorilor de insulină în cancerul de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008; 13 ( 4 ): 381-406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mulligan AM, O’Malley FP, Ennis M, și colab. Receptorul de insulină este un predictor independent al unui rezultat favorabil în cancerul de sân în stadiu incipient . Cancerul de sân Res Treat 2007; 106 ( 1 ): 39-47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Pryor R, Cabreiro F. Metformin reutilizant : un medicament vechi cu noi trucuri în buzunarele sale obligatorii . Biochem J 2015; 471 ( 3 ): 307-322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2001; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK și colab. Tratamentul sistemic cu metformina antidiabetică afectează selectiv creșterea celulelor tumorale cu deficit de p53 . Cancer Res 2007; 67 ( 14 ): 6745-6752. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Wang PY, Li J, Walcott FL și colab. Inhibarea respirației mitocondriale previne cancerul la un model de șoarece cu sindrom Li-Fraumeni . J Clin Invest 2017; 127 ( 1 ): 132-136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Li P, Zhao M, Parris AB și colab. p53 este necesar pentru inhibarea creșterii indusă de metformină, senescență și apoptoză în celulele cancerului de sân . Biochem Biophys Res Commun 2015; 464 ( 4 ): 1267-1274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Ben Sahra I, Laurent K, Giuliano S și colab. Direcționarea metabolismului celulelor canceroase: combinația de metformină și 2-deoxiglucoză induce apoptoza dependentă de p53 în celulele canceroase de prostată . Cancer Res 2010; 70 ( 6 ): 2465-2475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Poli G, Cantini G, Armignacco R și colab. Metformina ca un nou medicament anti-cancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget 2016; 7 ( 31 ): 49636–49648. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Sampaoli C, Cerquetti L, El Gawhary R și colab. Stabilizarea p53 induce inhibarea creșterii celulare și afectează calea IGF2 ca răspuns la radioterapie în celulele canceroase suprarenale . PLoS ONE 2012; 7 : e45129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Brown RE, Buryanek J, McGuire MF. Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz . Ann Clin Lab Sci 2017; 47 ( 4 ): 457-465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din tumorile rare sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811989/

Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz

  1. Robert E. Brown  , 
  2. Jamie Buryanek 1 și 
  3. Mary F. McGuire 2
  1. 1 Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, Houston, TX, SUA
  2. 2 Analize biomedicale, Houston, TX, SUA
  3. Adresa corespondenței către Robert E. Brown, MD; Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, 6431 Fnnin Street, Houston, TX, SUA; e-mail: robert.brown {at} uth.tmc.edu

Abstract

Metformina a fost propusă ca un medicament anticancer pentru carcinomul suprarenocortical (ACC) bazat pe recentele studii preclinice ale lui Poli că 1. metformina „ in vitro” modulează celula ACC model H295R și 2. „ in vivo ” metformina inhibă creșterea tumorii într-un model de xenogrefă confirmat de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1]. Aici vom raporta studiul nostru de caz clinic anterior, care oferă dovada conceptului pentru studiile Poli. Ni s-a cerut să efectuăm analize morfoproteomice pentru a defini în continuare biologia și pentru a ridica opțiunile terapeutice țintite, pentru un caz de post-tratament și ACC chimiorezistent metastatic la ficat și plămân. Profilarea ACC a pacientului din ficat a dus la recomandarea metforminei ca terapie de întreținere, care a fost susținută de analiza datelor biomedicale. Pacientul rămâne în tratament de întreținere cu metformină și melatonină și este lipsit de boală la aproximativ 7 ani după diagnostic, subliniind astfel recomandarea pentru studiile clinice care utilizează acești agenți terapeutici.

Introducere

ACC este o boală relativ rară, cu o incidență raportată de 0,7-2,0 cazuri / milion de locuitori / an [ 2 ]. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu ACC a fost raportată de la 28% la 38,6%, aceasta din urmă pentru cei care au suferit rezecție chirurgicală [ 3 , 4 ]. Mai mult, s-a observat că 30-70% dintre pacienții cu ACC prezintă boală avansată cu prognostic foarte slab și fără opțiuni terapeutice eficiente, în ciuda analizelor genomice extinse care au relevat numeroase aberații ale căii de transducție a semnalului care joacă un rol central în fiziopatologia ACC. [ 5 ].

Recent, Poli și colegii săi au raportat efectele in vitro ale metforminei, care au inclus reducerea viabilității celulare și a proliferării celulei ACC model H295R în asociere cu: activarea AMPK, inhibarea semnificativă a fosforilării / activării ERK1 / 2 și mTOR , interferența cu bucla autocrină proliferativă a IGF2 / IGF-1R și declanșarea căii apoptotice. Într-o aplicare in vivo, cu xenogrefă a modelului ACC-H295R, au demonstrat, de asemenea, că administrarea de metformină inhibă creșterea tumorii, confirmată de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1 ].

Scopul acestui raport este impartit patru:

1. să documenteze impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină; 

2. să utilizeze analize biomedicale în cuantificarea constatărilor morfoproteomice în tumorile pacientului și în consolidarea rolului metforminei și melatoninei în biologia ACC, determinat de analiza morfoproteomică și date din Analiza căilor de ingeniozitate (IPA) și MEDLINE / PubMed; 

3. să furnizeze corelații ale efectelor anti-ACC ale metforminei în acest studiu de caz și studiile preclinice; și

4. pentru a ilustra aplicarea morfoproteomicii în definirea biologiei ACC metastatic și în creșterea opțiunilor terapeutice suplimentare pentru a viza biologia sa.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Materiale si metode

Am analizat dosarul medical al unui pacient cu ACC recurent, ale cărui specimene de țesut au fost trimise la Departamentul de patologie și medicină de laborator, UT Health McGovern Medical School, Houston, Texas pentru analize morfoproteomice. Consimțământul informat, colectarea datelor și analiza moleculară au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de revizuire instituțională (IRB). Au fost efectuate analize moleculare și analize biomedicale (Laboratorul Consultativ de Proteomică certificat de CL Brown și CAP de RE Brown) pentru a analiza biologia tumorilor pacientului, pentru a stabili opțiunile terapeutice țintite și pentru a evalua semnătura răspunsului la terapiile ghidate morfoproteomice.

Morfoproteomica

Utilizarea microscopiei cu câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici poate defini mai bine biologia unui proces neoplazic și aparițiile patogenetice care ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea acestuia, chimiorezistență și tendința de reapariție. Aceasta este aplicarea morfoproteomicii [ 8 , 9]. În acest scop, am aplicat sonde imunohistochimice împotriva următorilor analiți proteici în secțiuni nepătate ale ACC recurente ale pacientului metastatic la ficat și înainte de terapia țintită ghidată morfoproteomic, iar în metastaza ulterioară la plămâni în timp ce pe morfoproteomă, metformină și melatonină : factorul total de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 receptor (R), la tirozină 1165/1166 (GenWay Biotech Inc. San Diego, CA); fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234/1235; Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA), țintă mamiferă de rapamicină (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (Cell Signaling Technology Inc), p-Akt (Ser 473) (Cell Signaling Technology Inc); Ki-67 (fazele G1, S, G2 și M ale ciclului celular;DakoCytomation Carpentaria, California), amplificator al zeste homolog2 (EZH2; Cell Signaling Technology, Inc); beta-catenină nucleară (BDPharmingen, Becton Dickinson San Jose, California), ciclooxigenază (COX) -2 (DakoCytomation) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină; Novocastra, New Castle Upon Tyne, Regatul Unit). Nivelul de expresie al analitelor a fost gradat pe o scară de la 0 la 3+ pe baza intensității semnalului indicată de un semnal cromogenic (maro) 3,3′- tetrahidroclorură (DAB) și estimarea nucleară a procentelor Ki-67 și EZH2 și a mitotice indicele bazat pe cifre mitotice / 10 câmpuri de putere mare a fost realizat de doi patologi chirurgicali (REB și JB) cu consens.Detaliile procedurii de colorare morfoproteomică au fost descrise anterior [8 , 9 ].

Analize biomedicale

Analiza biomedicală dezvoltă și aplică metode din matematică și informatică pentru a obține informații despre procesele biologice bazate pe date personalizate și cercetări biomedicale publicate. În acest studiu, analiza biomedicală a integrat analiza morfoproteomică a carcinoamelor adrenocorticale ale pacientului în ficat (pre-tratament) și plămân (în timpul tratamentului cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere) și a generat o rețea de căi evocate pentru a demonstra interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină pe analiți cheie în semnătura moleculară de pre-tratament (2012) a pacientului.

Datele pacientului au fost normalizate și ponderate de un algoritm personalizat pentru patologul de evidență. Scorul rezultat pentru fiecare analit a fost introdus, împreună cu ID-ul său UNIPROT, în Analiza căii de ingeniozitate (IPA, www.ingenuity.com ). Rețelele de cale și interacțiunile lor cu terapiile propuse au fost evocate pe baza datelor IPA existente. Din aceste grafice și extragerea suplimentară a datelor din baza de date MEDLINE a Bibliotecii Naționale a Medicinii, a fost construit un singur model de rețea folosind IPA Pathway Designer pentru a reprezenta modulația cheie și răspunsurile adaptive în procesele de transducție a semnalului.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Raport de caz

Cursul clinic al pacientului și istoricul tratamentului

O femeie albă în vârstă de 31 de ani a fost diagnosticată inițial cu carcinom adrenocortical (ACC) la vârsta de 24 de ani. Ulterior a început chimioterapia care include doxorubicină, cisplatină, etopozid și mitotan și metyrapone la MD Anderson Cancer Center, cu o oarecare contracție a tumorii care duce la apariția acestuia. îndepărtarea chirurgicală prin suprarenalectomie dreaptă și hepatectomie dreaptă. Cu toate acestea, ACC a revenit câteva luni mai târziu cu boală metastatică în partea stângă a ficatului și lobul inferior stâng al plămânului, iar tumoarea recurentă a fost rezistentă la chimioterapia standard. Când pacientul avea 26 de ani, tumora metastatică din ficat a fost excizată prin hepatectomie parțială stângă și o parte a fost supusă analizei morfoproteomice [8 , 9]. Analiza morfoproteomică a dus la considerațiile terapeutice recomandate care includeau statina, metformina (500 mg de două ori pe zi) și melatonina (20 mg o dată pe zi la culcare), iar acești agenți au fost inițiați ca parte a unui plan de tratament personalizat al medicului oncolog . Acest lucru a adus controlul clinic al bolnavului pacientului, iar starea de sănătate îmbunătățită i-a permis să își întemeieze familia. La 27 de ani, pacienta era însărcinată, lucra cu jumătate de normă și lucra din nou la sală. În timpul sarcinii și după aceea, a oprit statina, dar a continuat metformina la 500 mg de 4 ori pe săptămână și melatonina la 20 mg de 3 ori pe săptămână ca regim de întreținere. Ea și soțul ei și-au întâmpinat fiica,născut mai târziu în acel an. Ulterior, la vârsta de 28 de ani, a fost confirmată o „pată” în lobul superior drept al plămânului și a fost îndepărtată și supusă analizei morfoproteomice. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii (vide infra ). La 29 de ani, scanările repetate nu au evidențiat nicio dovadă de tumoare, iar ea și soțul ei au salutat nașterea fiului lor. La aproximativ 7 ani după diagnostic, pacientul a reluat o viață clinică sănătoasă și rămâne pe melatonină și metformină ca terapie de tip întreținere pentru a reduce riscul de boală recurentă.

Constatări morfoproteomice

Studiul comparativ al metastazei hepatice a ACC înainte de terapia morfoproteomică ghidată și „pata” eliminată prin rezecția de pană din lobul superior drept al plămânului în timp ce se afla pe terapie de întreținere cu metformină și melatonină a relevat următoarele în tumorile sale pe analiza microanatomică și morfoproteomică: „metaplazie lipomatoasă” aparentă [ 10 ] a tumorii în specimenul pulmonar post-tratament pe colorarea hematoxilin-eozinei (H&E) cu o progresie mai evidentă în faza mitotică în specimenul de pretratament ( Figura 1A-C); și expresii nucleare reduse ale EZH2 (amplificator al omologului zeste2) și procentului Ki-67 și indicelui mitotic în specimenul pulmonar în timpul tratamentului cu metformină și melatonină față de metastaza hepatică de pretratament (adică EZH2 la un interval de 13 % la 25% față de 50% la 70%, Ki-67 la ~ 11% față de ~ 33% și indicele mitotic la <2 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată versus până la 13 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată ( Figura 2A- D , respectiv pentru expresia EZH2 și Ki-67 și graficul cu bare normalizate în secțiunea Analiza biomedicală, vedeți infra). Cu toate acestea, expresia comparabilă a următorilor analiți proteici a fost păstrată atât în ​​eșantioanele de pretratare, cât și de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R), fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234 / 1235), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448, p-Akt (Ser 473), beta-catenină nucleară, ciclooxigenază (COX) -2 ( Figura 3A-F ) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină) ( Figura 4A și B ).Vizualizați versiunea mai mare:

figura 1

Prelucrarea probelor de biopsie a pacientului și în timpul post-tratamentului cu metformină și melatonină. Secțiunile colorate cu H&E ale specimenului de pretratare prezintă caracteristici microanatomice ale carcinomului adrenocortical metastatic (A), dar cu „metaplazie lipomatoasă” [ 10 ] în ACC metastatic după și în timpul terapiei cu metformină și melatonină (B) și cu o progresie mitotică mai evidentă în specimenul de pretratament ( C , vezi săgeata). Mărirea originală x 200 pentru A și B și x 400 pentru C .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 2

Expresia nucleară a EZH2 la un interval de 13% până la 25% în eșantionul post-tratament după metformină și melatonină (A) versus 50% până la 70% în eșantionul de pretratare (B) și Ki-67 la ~ 11% în post -proba de tratament cu metformină și melatonină (C) versus un Ki-67 la ~ 33% în specimenul de pretratare (D) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); magnifications originale × 200 pentru A-D .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 3

Niveluri comparabile de expresie ale următorilor analiți proteici au fost păstrate atât în ​​specimenul de pretratare, cât și în specimenul de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R, A ), fosforilat (p) – c- Met (Tyr 1234/1235, B ), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (C) , p-Akt (Ser 473, D ), ciclooxigenază (COX) -2 (E) și β-catenină nucleară ( F) . Vezi imaginile digitale ale Figura 3 analiți post-tratament, A-F ). Semnal cromogenic maro DAB (3, 3′-diaminobenzidină); măriri originale × 400 pentru A – E și × 600 pentru F..Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 4

Proteina secretată, acidă și bogată în cisteină (SPARC; osteonectină) este extrem de exprimată atât în ​​specimenul de pretratare metastatic cu ficatul (contrastează expresia ridicată a SPARC în tumoare față de parenchimul hepatic, A ), cât și în specimen de tratament după metformină și melatonină (B) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); mărire originală x 100 pentru A și x 400 pentru B .

Analize biomedicale

Pentru a oferi o comparație vizuală a probelor ACC de pre-tratament și post-tratament (acesta din urmă în timp ce pacientul era în doze de întreținere de metformină și melatonină), analiza biomedicală a generat un scor normalizat al analizelor comparative pentru EZH2, Ki67 și indicele mitotic. Acest lucru este ilustrat în graficul cu bare ( Figura 5 ). Analiza căii care încorporează rezultatele probelor de post-tratament versus pretratare și se concentrează pe indicii EZH2 și proliferare, Ki-67 (MK167) și relațiile cu beta-catenina (CTNNB1) și calea mTORC / Akt demonstrează grafic interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină ( Figura 6).Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 5

La doi ani după tratament, scorurile normalizate ale pacientului pentru EZH2 și indicii de proliferare (Ki67 și indicele mitotic) scăzuseră cu mai mult de 60%.Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 6

Această rețea de căi evocate demonstrează interconectarea și eficacitatea metforminei și a terapiilor pe analiți cheie în semnătura moleculară a pre-tratamentului pacientului (2012). Medicamentele cu metformină și melatonină pe stânga (galben). Moleculele evocate unice pentru pacient sunt în portocaliu. Rozul / roșul sunt molecule marcate. Moleculele albastre (CASP3 mir-26a) au fost adăugate la această rețea pe baza exploatării manuale a datelor. (Liniile roșii = reglare descendentă; Liniile verzi, reglarea ascendentă. Liniile albastre = interacțiuni obligatorii sau bidirecționale.)Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Discuţie

Acest raport documentează impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină. Mai exact, aceste ultime terapii ghidate de analiza morfoproteomică au fost asociate cu o reducere a Ki-67 (care reflectă fazele G1, S și G2 și M ale ciclului celular), indicele mitotic și nivelul expresiei EZH2 în situl metastatic. ulterior implementării metforminei și melatoninei ca terapie de întreținere; și a fost asociată cu o remisie clinică completă la pacient la aproximativ 7 ani de la diagnosticul inițial. Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice ale lui Poli și colab. [ 1] în susținerea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, coincide cu literatura privind capacitatea metforminei de a provoca o oprire parțială a ciclului celular, inclusiv în faza G1 / G0 a ciclului în unele tumori [ 11 , 12 ] și de a inhiba EZH2 prin reglarea farmacogenomică a miR-26a și miR101 [ 13 , 14 ] care suprimă EZH2.

Reținerea expresiei IGF-1R, pc-Met, calea mTORC / Akt, COX-2, beta-catenină nucleară și expresia SPARC în specimenul pacientului tratat cu metformină și melatonină oferă posibilitatea de a lua în considerare alte terapii combinatorii cu metformină și melatonină în ACC la cei care nu răspund la metformină și melatonină singuri și împreună cu expresia căilor menționate anterior care contribuie la biologia lor. Mai exact, deși s-a demonstrat că metformina inhibă atât mTORC1, cât și componentele căii mTORC2 / Akt [ 12]], nu pare că a reușit să realizeze acest lucru singur. Agenți precum celecoxib care are atât efecte COX-2 dependente, cât și independente pot avea aplicare împotriva ACC din următoarele motive: celecoxibul induce apoptoza, parțial prin blocarea activării Akt [ 15 , 16 ]; celecoxib inhibă calea factorului de creștere asemănător insulinei cu reglarea descendentă a expresiei IGF-1R și a fosforilării Akt [ 17 ] și, de asemenea, reglează în sus proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) în unele studii pentru a antagoniza o astfel de semnalizare [ 18]]; și celecoxib inhibă atât translocația nucleară și expresia beta-cateninei, cât și transcrierea genelor asociate beta-cateninei [ 19 , 20 ] și inhibă, de asemenea, activitatea și expresia kinazei c-Met și transcripția asociată beta-cateninei [ 21 , 22 ] . În cele din urmă, expresia SPARC la ambele specimene la acest pacient este în concordanță cu faptul că acționează ca un mecanism pentru eficacitatea crescută a nab-paclitaxelului [ 23].] și studii preclinice anterioare care utilizează nab-paclitaxel în celule de cancer cortical suprarenal care exprimă SPARC, care au prezentat inhibiție in vitro la concentrații mai mici de IC50 comparativ cu mitotan și o scădere mai mare a greutății tumorale la modelele de xenogrefă decât mitotan [ 24 ]. Astfel de terapii combinatorii cu metformină, celecoxib și nab-paclitaxel sunt descrise în Figura 7 .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 7

Rezumat schematic al căilor de transducție a semnalului persistente în carcinomul adrenocortical metastatic (ACC) al pacientului care nu răspund total la metformină și melatonină într-un mod de întreținere. Descrie mecanisme cunoscute patogenetice și de colaborare responsabile de creșterea și recurența tumorii ACC (litere roșii și (+) →). Oportunitățile de intervenție terapeutică care vizează astfel de mecanisme patogenetice includ combinația de metformină și celecoxib (litere albastre și ((-) ⊣). În plus, expresia SPARC prezintă o opțiune pentru terapia nab-paclitaxel. Efectele SPARC au crescut absorbția nab-paclitaxelului cu β -stabilizarea tubulinei, stop mitotic ulterior și apoptoză (litere albastre și (+) →).Consultați secțiunea Discuții pentru documentație și referințe științifice.

În analiza răspunsului terapeutic, analiza biomedicală a evocat 15 molecule unice pentru pacient ( Figura 5 ) și 15 unice pentru controlul exploatării datelor și lipsă la pacient în modelul de pretratare. Proporția mare de molecule unice implică faptul că căile moleculare subiacente ale pacientului pot conține indicii cu privire la motivul pentru care această persoană a răspuns bine la această terapie; alți pacienți, cu semnături morfoproteomice similare și căi evocate, pot beneficia, de asemenea, de această terapie. Recunoaștem că acesta este un studiu N de 1, iar datele trebuie confirmate într-un eșantion mai mare de pacienți. Cercetările viitoare sunt planificate pentru a investiga aceste descoperiri.

În rezumat, constatările morfoproteomice / morfometrice din probele ACC metastatice ale pacientului înainte și după terapia țintită morfoproteomică cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere, relevă o reducere a progresiei ciclului celular (Ki-67 și indicele mitotic) și a tumorigenului Calea EZH2 în specimenul post-tratament. Aceasta oferă dovada conceptului pentru studiile preclinice ale Poli și ale colegilor de muncă [ 1] în sugerarea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, morfoproteomica a identificat căi suplimentare în acest studiu pentru a sprijini direcționarea combinatorie a căilor IGF-1R, c-Met, mTORC / Akt, COX-2 și beta-catenină în ACC cu metformină, celecoxib și melatonină, și ca un adjuvant chimioterapeutic, utilizarea nab-paclitaxelului pe baza expresiei SPARC în ACC pentru acei pacienți individuali ale căror tumori nu răspund la metformină, celecoxib și melatonină.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Pamela Johnston, HT (ASCP) pentru asistență tehnică și doamnei Bheravi Patel pentru sprijin secretariat și ajutor pentru grafică.Secțiunea anterioară

Referințe

  1.  
    1. Poli G , 
    2. Cantini G , 
    3. Armignacco R , 
    4. Fucci R , 
    5. Santi R , 
    6. Canu L , 
    7. Nesi G , 
    8. Mannelli M , 
    9. Luconi M
    . Metformina ca un nou medicament anticancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2 august 2016 ; 7 ( 31 ): 49636 – 49648 . Google Scholar
  2.  
    1. Libé R
    . Carcinomul suprarenocortical (ACC): diagnostic, prognostic și tratament . Front Cell Dev Biol . 2015 3 iulie ; 3 : 45 . Google Scholar
  3.  
    1. Choi YM , 
    2. Kwon H , 
    3. Jeon MJ , 
    4. Cântat TY , 
    5. Hong SJ , 
    6. Kim TY , 
    7. Kim WB , 
    8. Shong YK , 
    9. Lee JL , 
    10. Cântecul DE , 
    11. Kim WG
    . Caracteristici clinicopatologice asociate cu prognoza pacienților cu carcinom cortical suprarenal: utilitatea indicelui Ki-67 . Medicină (Baltimore) . 2016 mai ; 95 ( 21 ): e3736 . Google Scholar
  4.  
    1. Bilimoria KY , 
    2. Shen WT , 
    3. Elaraj D , 
    4. Bentrem DJ , 
    5. Winchester DJ , 
    6. Kebebew E , 
    7. Sturionul C
    . Carcinomul suprarenocortical în Statele Unite: utilizarea tratamentului și factorii de prognostic . Rac . 1 Decembrie 2008 ; 113 ( 11 ): 3130 – 3136 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  5.  
    1. Costa R , 
    2. Carneiro BA , 
    3. Tavora F , 
    4. Pai SG , 
    5. Kaplan JB , 
    6. Chae YK , 
    7. Chandra S , 
    8. Kopp PA , 
    9. Giles FJ
    . Provocarea terapiei de dezvoltare pentru carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2016 19 iulie ; 7 ( 29 ): 46734 – 46749 . Google Scholar
  6.  
    1. Beuschlein F1 , 
    2. Weigel J , 
    3. Saeger W , 
    4. Kroiss M , 
    5. Wild V , 
    6. Daffara F , 
    7. Libé R , 
    8. Ardito A , 
    9. Al Ghuzlan A , 
    10. Quinkler M , 
    11. Oßwald A , 
    12. Ronchi CL , 
    13. de Krijger R , 
    14. Feelders RA , 
    15. Waldmann J , 
    16. Willenberg HS , 
    17. Deutschbein T , 
    18. Stell A , 
    19. Reincke M , 
    20. Papotti M , 
    21. Baudin E , 
    22. Tissier F , 
    23. Haak HR , 
    24. Loli P , 
    25. Terzolo M , 
    26. Allolio B , 
    27. Müller HH , 
    28. Fassnacht M
    . Rol pronostic major al Ki67 în carcinomul adrenocortical localizat după rezecție completă . J Clin Endocrinol Metab . 2015 Mar ; 100 ( 3 ): 841 – 849 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  7.  
    1. Ip JC , 
    2. Pang TC , 
    3. Glover AR , 
    4. În curând P , 
    5. Zhao JT , 
    6. Clarke S , 
    7. Robinson BG , 
    8. Gill AJ , 
    9. Sidhu SB
    . Validarea imunohistochimică a genelor supraexprimate identificate prin microarrays de expresie globală în carcinomul adrenocortical relevă potențiali biomarkeri predictivi și prognostici . Oncolog . 2015 Mar ; 20 ( 3 ): 247 – 256 . Text complet abstract / GRATUIT
  8.  
    1. Brown RE
    . Morfoproteomica: expunerea circuitelor proteice în tumori pentru a identifica potențiale ținte terapeutice la pacienții cu cancer . Expert Rev Proteomics . 2005 iunie ; 2 ( 3 ): 337 – 348 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  9.  
    1. Brown RE
    . Morfogenomică și morfoproteomică: un rol pentru patologia anatomică în medicina personalizată . Arch Pathol Lab Med . 2009 apr ; 133 ( 4 ): 568 – 579 . MedlineGoogle Scholar
  10.  
    1. Izumi M , 
    2. Serizawa H , 
    3. Iwaya K , 
    4. Takeda K , 
    5. Sasano H , 
    6. Mukai K
    . Un caz de carcinom adrenocortical mixoid cu metaplazie lipomatoasă extinsă . Arch Pathol Lab Med . 2003 februarie ; 127 ( 2 ): 227 – 230 . MedlineGoogle Scholar
  11.  
    1. Alimova IN , 
    2. Liu B , 
    3. Fan Z , 
    4. Edgerton SM , 
    5. Dillon T , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 15 mar 2009 ; 8 ( 6 ): 909 de – 915 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  12.  
    1. Liu B , 
    2. Fan Z , 
    3. Edgerton SM , 
    4. Deng XS , 
    5. Alimova IN , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina induce răspunsuri biologice și moleculare unice în celulele de cancer mamar triple negative . Ciclul celular . 2009 1 iulie ; 8 ( 13 ): 2031 – 2040 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  13.  
    1. Bao B , 
    2. Wang Z , 
    3. Ali S , 
    4. Ahmad A , 
    5. Azmi AS , 
    6. Sarkar SH , 
    7. Banerjee S , 
    8. Kong D , 
    9. Li Y , 
    10. Thakur S , 
    11. Sarkar FH
    . Metformina inhibă proliferarea celulară, migrația și invazia prin atenuarea funcției CSC mediată de dereglarea miARN în celulele cancerului pancreatic . Cancer Prev Res (Phila) . 2012 mar ; 5 ( 3 ): 355 de – 364 . Text complet abstract / GRATUIT
  14.  
    1. Zheng M , 
    2. Jiang Y.P , 
    3. Chen W , 
    4. Li K.D , 
    5. Liu X , 
    6. Gao S.Y , 
    7. Feng H , 
    8. Wang S.S , 
    9. Jiang J , 
    10. Ma X.R , 
    11. Cen X , 
    12. Tang Y.J , 
    13. Chen Y , 
    14. Lin Y.F , 
    15. Tang Y.L , 
    16. Liang X.H.
    Snail și Slug colaborează la EMT și metastaze tumorale prin axa EZH2 mediată de miR-101 în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii orale . Oncotarget . 30 martie 2015 ; 6 ( 9 ): 6797 – 6810 . Google Scholar
  15.  
    1. Hsu AL , 
    2. Ching TT , 
    3. Wang DS , 
    4. Cântecul X , 
    5. Rangnekar VM , 
    6. Chen CS
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, induce apoptoza prin blocarea activării Akt în celulele cancerului de prostată uman, independent de Bcl-2 . J Biol Chem . 14 aprilie 2000 ; 275 ( 15 ): 11397 – 11403 . Text complet abstract / GRATUIT
  16.  
    1. Arico S , 
    2. Pattingre S , 
    3. Bauvy C , 
    4. Gane P , 
    5. Barbat A , 
    6. Codogno P , 
    7. Ogier-Denis E
    . Celecoxibul induce apoptoza prin inhibarea activității protein kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide în linia celulară HT-29 a cancerului de colon uman . J Biol Chem . 2 august 2002 ; 277 ( 31 ): 27613 – 27621 . Text complet abstract / GRATUIT
  17.  
    1. Liu CH , 
    2. Bao HG , 
    3. Ge YL , 
    4. Wang SK , 
    5. Shen Y , 
    6. Xu
    . Celecoxibul inhibă creșterea și invazia induse de factorul de creștere asemănător insulinei în cancerul pulmonar cu celule mici . Oncol Lett . 2013 iunie ; 5 ( 6 ): 1943 – 1947 . Google Scholar
  18.  
    1. Levitt RJ , 
    2. Buckley J , 
    3. Blouin MJ , 
    4. Schaub B , 
    5. Triche TJ , 
    6. Pollak M
    . Inhibarea creșterii celulelor epiteliale mamare de către celecoxib este asociată cu reglarea în sus a expresiei proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei . Biochem Biophys Res Commun . 2 aprilie 2004 ; 316 ( 2 ): 421 – 428 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  19.  
    1. Sareddy GR , 
    2. Kesanakurti D , 
    3. Kirti PB , 
    4. Babu PP
    . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene diclofenac și celecoxib atenuează calea de semnalizare Wnt / β-catenină / Tcf în celulele glioblastomului uman . Neurochem Res . 2013 noiembrie ; 38 ( 11 ): 2313 – 2322 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  20.  
    1. Xia JJ , 
    2. Pei LB , 
    3. Zhuang JP , 
    4. Ji Y , 
    5. Xu GP , 
    6. Zhang ZP , 
    7. Li N , 
    8. Yan JL
    . Celecoxibul inhibă supraviețuirea dependentă de β-catenină a liniei celulare de osteosarcom uman MG-63 . J Int Med Res . 2010 iulie – august ; 38 ( 4 ): 1294 – 1304 . MedlineGoogle Scholar
  21.  
    1. Tuynman JB , 
    2. Vermeulen L , 
    3. Boon EM , 
    4. Kemper K , 
    5. Zwinderman AH , 
    6. Peppelenbosch MP , 
    7. Richel DJ
    . Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei c-Met și activitatea Wnt în cancerul de colon . Cancer Res . 15 februarie 2008 ; 68 ( 4 ): 1213 – 1220 . Text complet abstract / GRATUIT
  22.  
    1. Yin J , 
    2. Liu B , 
    3. Li B , 
    4. Liu Z , 
    5. Xie X , 
    6. Lv Z , 
    7. Gao S , 
    8. Guang J
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, atenuează creșterea carcinomului hepatocelular și expresia c-Met într-un model de șoarece ortotopic . Oncol Res . 2011 ; 19 ( 3-4 ): 131 – 139 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23.  
    1. Desai N , 
    2. Trieu V , 
    3. Damascelli B , 
    4. În curând-Shiong P
    . Expresia SPARC se corelează cu răspunsul tumoral la paclitaxelul legat de albumină la pacienții cu cancer de cap și gât . Traducere Oncol . 2009 mai ; 2 ( 2 ): 59 – 64 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  24.  
    1. Demeure MJ , 
    2. Stephan E , 
    3. Sinari S , 
    4. Muntele D , 
    5. Gately S , 
    6. Gonzales P , 
    7. Hostetter G , 
    8. Komorowski R , 
    9. Kiefer J , 
    10. Grant CS , 
    11. Han H , 
    12. Von Hoff DD , 
    13. Bussey KJ
    . Investigația preclinică a paclitaxelului legat de nanoparticule albuminice ca tratament potențial pentru cancerul suprarenocortical . Ann Surg . 2012 ianuarie ; 255 ( 1 ): 140 – 146 . CrossRefMedlineGoogle Scholar

http://www.annclinlabsci.org/content/47/4/457.long

EXTRACT DIN SEMINTE DE STRUGURI

Oligomerice-proantocianidinele (OPC), inclusiv resveratrolul din cojile și semințele de struguri, sunt antioxidanți puternici, poate de 50 de ori mai mult decât vitamina C și de 20 de ori mai mult decât cele ale vitaminei E. Sunt extrem de chemoprotectoare și au efecte semnificative asupra endoteliului vascular.

 antioxidant puternic, OPC activează și restabilesc / reciclează acidul R-alfa lipoic, glutationul, vitamina E și vitamina C.

 reduce activarea ROS a proteinei AP-1.

 OPC sunt citotoxice în mod semnificativ pentru adenocarcinoamele mamare, pulmonare și gastrice umane, îmbunătățind în același timp creșterea și viabilitatea celulelor normale.OPC poate regla ciclul celular / apoptoză genelor p53, bcl2 și c-myc. OPC cresc expresia genei Bcl-2 și reduc expresia genelor p53 și c-myc. Acesta este modul în care reduc apoptoza celulelor sănătoase cauzată de medicamentele chimioterapice, reducând toxicitatea acestora.

 inhibă sinteza ADN-ului.

 anti-angiogenetic, reduce inducerea VEGF.

 inhibă EGF.

 inhibă calea MAPK.

 activează proteina JNK, un regulator al apoptozei.

 induce ciclin kinaza.

 inhibitor al p21 și Cip1.

 reglează factorul de creștere asemănător insulinei, o proteină de legare trei IGF-BP-3.

 inhibitor de aromatază și suprressor al expresiei aromatazei. Dimerii procianidinei B suprimă biosinteza estrogenului, reducând estrogenul circulant cu aproximativ 80%, la egalitate cu unele medicamente inhibitoare ale aromatazei.

 antiinflamator, inhibă NFκB, COX-1 și COX-2.

 antivirale. Crește proliferarea celulelor imune ale limfocitelor.

 crește activitatea NK.

 GSE determină relaxarea arterelor. Acest efect implică formarea intracelulară a ROS în celulele endoteliale ducând la fosforilarea eNOS dependentă de kinaza Src / fosfoinozidă 3-kinază / Akt. Acest lucru poate explica efectul său asupra bufeurilor și astmului.

 restabilește integritatea barierei hematoencefalice.

 extractul din semințe de struguri este incompatibil cu N-acetil-cisteina. NAC blochează capacitatea extractului de semințe de struguri de a induce apoptoza celulelor canceroase ale capului și gâtului.

Doza terapeutică zilnică trebuie să fie de cel puțin 400 mg pe zi. De obicei, acestea ar fi două din capsule de 100 mg de două ori pe zi. Dr. Baker sugerează utilizarea a până la 4 capsule de 4 ori pe zi (1.600 mg) în prima săptămână, pentru un efect antiinflamator puternic.

Acest lucru este sinergic cu uleiurile marine omega 3. Doza este redusă la 3 capsule de 4 ori pe zi în a doua săptămână, de 2 capsule de 4 ori pe zi în săptămâna următoare, apoi de 2 capsule de 3 ori pe zi după aceea.

Dr. Baker și cu mine preferăm NASOBIH ™ Nutra-Caps cu 100 mg extract de semințe de struguri Protovin ™, 20 mg resveratrol, 100 mg bioflavenoide citrice și 100 mg vitamină C.

Compuși similari se găsesc în fructe de padure, cacao, migdale și planta Polygonum cuspidatum, cunoscut și sub numele de fructul Lycium sau Goji.

Una dintre motivațiile mele principale pentru a scrie prima ediție a Natually There’s Hope a fost de a transmite importanța unei combinații de extract de semințe de struguri, curcumină și ceai verde EGCG pentru controlul creșterii și răspândirii multor tipuri de cancer. Există o sinergie minunată între acești agenți netoxici. Utilizand doze adecvate de calitate adecvată, răspunsurile pot fi destul de îmbucurătoare. Nu cred conceptul absurd de primitiv pe care unii ierbariști l-au propus, potrivit căruia metastaza intensifică OPC din semințe de struguri pur și simplu pentru că sunt un „potențator al circulației”. Conceptul de îmbunătățire a circulației este sumar. Acești bioflavenoizi elimina endoteliul vascular, reducând scurgerile și construind integritatea peretelui vasului