Arhive

Rapoarte de caz de trombocitopenie idiopatică purpura (ITP ) care nu răspund la terapiile de primă linie tratate cu medicamente din plante tradiționale bazate pe diferențierea sindromului

feb.17

Obiectivul studiului nostru este de a prezenta două cazuri care arată efectele medicamentelor tradiționale coreene pe bază de plante pe bază de medicină tradițională coreeană (TKM) pentru tratamentul purpura trombocitopenică imună (ITP). Un pacient nu a prezentat niciun răspuns la tratamentul cu steroizi și un agent imunosupresor . Mai mult decât atât, toxicitatea hepatică și efectele secundare ale steroizilor au fost evidente. Cu toate acestea, după ce a încetat tratamentul alopat / convențional și a început să ia un medicament pe bază de plante, funcția hepatică s-a normalizat și efectele secundare ale steroizilor s-au rezolvat. În cele din urmă, a obținut o remisiune completă. Un alt pacient cu ITP a avut o remisiune susținută după terapia cu steroizi în copilărie, însă sângerarea uterină și trombocitopenia au recidivat la vârsta de 16 ani. A fost administrată cu steroizi din nou timp de 2 ani, dar au apărut reacții adverse severe și, în cele din urmă, a încetat să mai ia steroizi. Ea a refuzat o splenectomie și apoi a fost tratată cu un medicament pe bază de plante timp de 7 luni, ducând în final la remiterea susținută. Mulți pacienți cu rezistență la tratamente de primă linie tind să fie reticenți să sufere o splenectomie, considerată un tratament standard de a doua linie. În concluzie, medicamentele pe bază de plante, pe baza de TKM, pot oferi tratamente alternative pentru ITP persistentă sau cronică, care este rezistentă la tratamentele de primă linie existente.

Introducere

Purpura trombocitopenică idiopatică primară (ITP) sau trombocitopenie imună primară, se caracterizează prin distrugerea trombocitelor (până la <100 × 10 9 / L) în absența altor cauze sau tulburări care pot fi asociate cu trombocitopenie. Principala provocare clinică a ITP primar constă în riscul crescut de sângerare, deși simptomele sângerării, inclusiv epistaxis , petechia , vânătăi și purpură , nu sunt întotdeauna prezente. 1

Tratamentul principal de primă linie al ITP este corticosteroizii și imunoglobulina intravenoasă (IVIG) sau globulina anti-D (anti-D). Corticosteroizii sunt de obicei prima alegere, iar IVIG sau anti-D este utilizat ca tratament de primă linie pentru pacienții pentru care sunt contraindicați steroizii. Dacă terapiile de primă linie nu reușesc, splenectomia , rituximabul , agenții imunosupresori (de exemplu, ciclofosfamida și azatioprina) și agoniști ai receptorilor trombopoietinei (de exemplu, romiplostim și eltrombopag) pot fi considerați drept tratamente din a doua linie. 2 , 3

Splenectomia a fost, de asemenea, considerată ca un tratament standard de a doua linie în managementul pacienților refractari la tratamentele de primă linie. Alte terapii de linia a doua sunt luate în considerare după eșecul splenectomiei, dar sunt scumpe și au diverse efecte secundare. Cu toate acestea, mulți pacienți sunt reticenți să sufere o splenectomie din cauza imprevizibilității răspunsului, 4 invazivității sale, 5 și posibilelor complicații. 6 , 7 Astfel, mulți pacienți tind să amâne sau să evite o splenectomie atunci când este posibil. 8

Între adulți și copii cu ITP, există mai multe diferențe clinice. În cazul tratamentului ITP pentru adulți, rata de remisie spontană este mai mică, corticosteroizii sunt utilizați mai frecvent, iar splenectomia este mai des luată în considerare. 9

Diferențierea sindromului nu este doar un sistem tradițional de diagnosticare medicală tradițională coreeană, ci și un concept cheie în practica medicinei tradiționale coreene (TKM). În conformitate cu sistemul de diagnostic de diferențiere a sindromului, o boală poate fi clasificată în oricare din mai multe tipare diferite pe baza analizei informațiilor clinice obținute din următoarele patru proceduri diagnostice tradiționale principale: observarea, ascultarea, interogarea și analizele pulsului. Aceste modele sunt, de asemenea, utilizate în tratamente medicale tradiționale, inclusiv prescrierea medicamentelor pe bază de plante și acupunctura. 10 , 11 , 12

Au existat câteva rapoarte care demonstrează eficacitatea medicamentelor pe bază de plante în locul tratamentelor de primă linie pentru ITP, 13 , 14 și a existat un raport de tratament al ITP persistent în copilărie cu medicamente pe bază de plante. Cu toate acestea, nu a existat niciun raport care să demonstreze eficacitatea medicamentelor pe bază de plante în tratarea pacienților cu ITP persistente sau cronice la adulți, care nu au răspuns la terapiile standard de primă linie, bazate pe sistemul de diagnostic al diferențierii sindromului.

Astfel, în acest articol, vă prezentăm doi pacienți cu ITP, amândoi care nu au răspuns la tratamentul de primă linie sau la tratamentul convențional întrerupt din cauza efectelor secundare ale steroizilor. Cu toate acestea, au obținut o remisiune completă sau parțială, luând medicamente pe bază de plante pe baza diferențierii sindromului, fără a necesita splenectomie.

Cazul 1

Un pacient de 25 de ani, un student coreean care a locuit în Filipine, a vizitat un spital local cu febră mare (> 40 ° C) și o scădere a numărului de trombocite (<100 × 10 9 / L) în ianuarie 2011 și a fost tratat pentru febra dengue . Febra a devenit stabilă după 1 săptămână, dar trombocitopenia a persistat. O biopsie a măduvei osoase a prezentat o hiperplazie megakariocitară moderată, iar tratamentul cu prednison orală de 60 mg / d a fost început pentru ITP nou diagnosticat pe 4 februarie. Cu toate acestea, pacientul nu a răspuns la tratament, iar azatioprina 100 mg / d și prednisonă 180 mg / d au fost administrate oral pe 18 februarie. Ulterior, pacientul a început să sufere de efecte secundare ale steroidului, inclusiv creșterea în greutate și umflarea, iar toxicitatea hepatică a fost detectată într-o analiză biochimică din 22 martie. Azatioprina a fost înlocuită cu ciclosporină 200 mg / d. datorită toxicității hepatice. Pe 26 aprilie, din cauza toxicității hepatice persistente, medicamentul imunosupresiv – ciclosporină a fost oprit și prednisonul a fost redus la 60 mg / zi. Cu toate acestea, numărul de trombocite încă nu a crescut. Mai mult decât atât, pacientul nu a putut merge corespunzător datorită durerii vertebrale , creșterii în greutate și edemului periferic la ambele picioare. Pacientul a venit în cele din urmă în Coreea și a vizitat clinica noastră într-un scaun cu rotile pe 5 august ( Fig. 1 ).

Fig. 1.

  1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (242KB)
  2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Fig. 1 . Cronologie a intervențiilor și a rezultatelor în cazul 1. PDN, prednison ; AZ, azatioprina ; CS, ciclosporină ; TKM, medicină tradițională coreeană, săgeată roșie: zi de vizită la clinica TKM.

La examenul fizic, pacientul nu a putut să meargă din cauza durerilor puternice de spate și a edemului periferic și a avut o rană cutanată pe gleznă care nu se vindeca bine. El suferea de efecte secundare ale steroidului: fața de lună , edem , creștere în greutate, slăbiciune musculară și dureri în spate și genunchi. În jurul trunchiului și gâtului i se observă un ten facial facial eritematos și petechii mici de culoare roșie închisă. De asemenea, pacientul a raportat oboseală, iritabilitate ușoară, insomnie, sete și urină galbenă. La examinarea pulsului s-a găsit un puls slab, rapid și slab. S-a observat o limbă roșie închisă și uscată. Cu toate acestea, nu a avut simptome de sângerare și nici o splenomegalie . Analizele de laborator au arătat un număr de plachete de 49 × 10 9 / L și aspartat aminotransferaza (AST) / alanină transaminază (ALT) de 211/230 UI / L. Pacientul lua prednison oral 60 mg / d, carbonat de calciu 40 mg / d, furocemid 40 mg / d și celecoxib 400 mg / zi.

Pacientului i s-a administrat extract apos de jigolpieum modificat pe cale orală ( Tabelul 1 ) de trei ori pe zi sub un diagnostic de ITP persistent și furocemida a fost oprită. După trei săptămâni, numărul de trombocite a crescut la 126 × 10 9 / L, iar raportul AST / ALT a scăzut la 130/150 UI / L. Prednisonul a fost redus până la 30 mg / zi. Cu toate acestea, numărul de trombocite a scăzut la 49 × 10 9 / L din cauza dozei reduse de steroizi. Astfel, medicamentul pe bază de plante a fost schimbat într-un seongyutang modificat cu Salviaemiltiorrhizaeradix și extract apos Scutellariae radix ( tabelul 2 ). Ulterior, numărul de trombocite a crescut din nou, iar raportul AST / ALT a scăzut treptat. După trei luni, steroizdul a fost întrerupt. După patru luni, numărul de trombocite și raportul AST / ALT au fost 232 × 10 9 / L și, respectiv, 54/62 UI / L, rana cutanată s-a vindecat și starea generală a pacientului s-a îmbunătățit. Astfel, doza medicamentului pe bază de plante a fost conică la două treimi din doza anterioară. După cinci luni, numărul de trombocite și raportul AST / ALT au fost 184 × 10 9 / L și, respectiv, 41/47 UI / L, indicând un răspuns complet; cu toate acestea, numărul de trombocite a fost menținut la> 100 × 10 9 / L 3 . Având în vedere recuperarea pacientului, medicamentul pe bază de plante a fost întrerupt la 7 ianuarie 2012. Chiar și fără medicamente, nu a existat nici un semn de sângerare, iar numărul de trombocite a fost încă> 150 × 10 9 / L la 15 mai 2014 ( Fig. 2 ).

Tabelul 1 Ingrediente și doze din extractul de apă din jigolpieum modificat utilizat în cazul 1 și activitățile din plante

Denumirea farmaceutică Doza zilnică totală (g / d) Principala activitate a medicamentelor din plante în acest caz
Cortexul Lycii radicis 15 Deficiență clară de căldură
Cortexul Moutan 15 Activați sângele și rezolvați staza
Gixeng radix 12 Tonificați Qi și generați lichid
Zingiberis rhizoma siccus 12 Tonifica Qi și încălzește interiorul
Cinnamomi cortex spissus 12 Tonifica Qi și tonifică Yang
Glycyrrhizae radix 6 Tonifica Qi și armonizează Qi și sângele
Angelicae gigantis radix 6 Hrănește Yin și armonizează sângele
Rizom Cnidii 6 Hrănește Yin și activează sângele; mutați Qi
Paeoniae radix rubra 6 Hrănește Yin și sânge activ; rezolva staza
Rehmanniae radix 6 Yin hrănit; îmbogăți Yin; și subjugă Yang
Poria (Hoelen) 12 Scurge umezeala și revigorează splina și stomacul
Rizom Alismatis 12 Induce diureza pentru ameliorarea edemului

Tabelul 2 Ingrediente și doze din extractul de apă de seongyutang modificat utilizat în cazul 1 și activități din plante

Denumirea farmaceutică Doza zilnică totală (g / d) Activitatea principală a medicamentelor din plante în acest caz
Radix Astragali (astragalus) 30 Tonificați Qi și asigurați exteriorul
Ginseng radix (ginseng) 12 Tonificați Qi și generați lichid
Zingiberis rhizoma siccus (ghimbir)  12 Tonifica Qi și încălzește interiorul
Cinnamomi cortex spissus ( scortisoara) 12 Tonifica Qi și tonifică Yang
Glycyrrhizae radix 6 Tonifica Qi; armonizează Qi și sângele
Angelicae gigantis radix 6 Hrănește Yin și armonizează sângele
Rizom Cnidii 6 Hrănește Yin, activează sângele și mișcă Qi
Paeoniae radix rubra 6 Hrănește Yin și sânge activ; rezolva staza
Rehmanniae radix 6 Yin hrănit; îmbogăți Yin; și subjugă Yang
Rizomul Atractylodis 6 Rezolvați umezeala pentru a muta Qi și pentru a fortifica splina
Salviae miltiorrhizae radix  15 Tonifiați sângele și sângele activat pentru a rezolva staza
Scutellariae radix 15 Curățați focul, căldura limpede și detoxifiați-vă
Fig. 2.

  1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (211KB)
  2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Fig. 2 . Modificări ale numărului de trombocite și raportul AST / ALT în cursul tratamentului în cazul 1. Plt, trombocite; AST, aspartat aminotransferaza ; ALT, alanină transaminază .

Cazul 2

Această pacientă de 20 de ani a suferit de o răceală comună când avea opt ani. Un medic local pediatru i-a administrat o injecție intermusculară cutanată de antibiotice la nivelul șoldului, ceea ce a produs un hematom extensiv în zona injectată. Pacientul a fost transferat în camera de urgență și tratat cu IVIG; cu toate acestea, tratamentul cu steroizi a fost menținut sub un diagnostic de ITP . O biopsie a măduvei osoase a scos la iveală hiperplazie eritroidă și o creștere a megacariocitelor . În ciuda efectelor secundare severe ale steroizilor (iritarea stomacului, umflarea, creșterea în greutate și fața lunii), pacientul a obținut o remisiune susținută aproximativ după șase luni. Când pacienta avea 16 ani, a prezentat sângerare uterină extinsă, iar numărul de trombocite a scăzut la 8 × 10 9 / L la 10 ianuarie 2010. A fost tratată cu două cicluri de IVIG, 1,0 g / kg / d intravenos timp de două zile, și cu steroizi orali 60 mg / d pe baza unui diagnostic de ITP cronică severă recidivă. Ea a continuat tratamentul cu steroizi orali timp de aproximativ doi ani și a arătat un răspuns parțial și o remisiune susținută. Cu toate acestea, numărul de trombocite a scăzut la 37 × 10 9 / L la 2 februarie 2011. Mai mult, efectele secundare ale steroizilor, cum ar fi durerea osoasă, alopecia , creșterea în greutate, umflarea și fibromialgia au făcut ca simptomele pacientului să fie mult mai grave. În sfârșit, ea a încetat să ia steroizii și a vizitat clinica noastră pentru a căuta un tratament alternativ la 4 aprilie 2011 ( Fig. 3 ).

Fig. 3.

  1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (235KB)
  2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Fig. 3 . Cronologie a intervențiilor și a rezultatelor în cazul 2. PDN, prednison ; IVIG, imunoglobulină intravenoasă, săgeată roșie: zi de vizită la clinica TKM.

La examenul fizic, pacientul nu a avut sângerări sau petechii . Starea ei generală era slabă și se simțea obosită tot timpul. S-a raportat că a prezentat calm, emaciat , voce scăzută, gură și gât uscate, amețeli, insomnie ușoară, transpirație spontană, palpitații intermitente și cicluri de menstruație întârziate. La examinarea pulsului s-a observat un puls subțire, slab și rapid. La examinarea limbii a fost observată o limbă palidă adecvată, fără acoperire.

A fost tratată cu seongyutang oral modificat cu Salviaemiltiorrhizaeradix , Artemisiae apiaceae herba , cortexulLycii radicis , Biotae cacumen și Extract de apă Lonicerae flos ( Tabelul 3 ) de trei ori pe zi. Deși numărul de trombocite a scăzut temporar la 44 × 10 9 / L din cauza stupilor, presupus cauzate de căldura de vară, numărul de trombocite a crescut treptat timp de șapte luni. La 11 noiembrie 2011, s-a menținut numărul de trombocite la 61 × 10 9 / L și am oprit medicamentul pe bază de plante și am continuat să observăm pacientul. De atunci, nu a existat niciun semn de sângerare; numărul de trombocite a fost 90 × 10 9 / L la 6 iulie 2012 și 93 × 10 9 / L la 5 iunie 2014 ( Fig. 4 ).

Tabelul 3 . Ingrediente și doze în extractul de apă seongyutang modificat utilizat în cazul 2 și activitățile din plante

Denumirea farmaceutică Doza zilnică totală (g / d) Activitatea principală a medicamentelor din plante în acest caz
Radix Astragali 30 Tonificați Qi și asigurați exteriorul
Ginseng radix 12 Tonificați Qi și generați lichid
Zingiberis rhizoma siccus 12 Tonifica Qi și încălzește interiorul
Cinnamomi cortex spissus 12 Tonifica Qi și tonifică Yang
Glycyrrhizae radix 6 Tonifica Qi; armonizează Qi și sângele
Angelicae gigantis radix 6 Hrănește Yin și armonizează sângele
Rizom Cnidii 6 Hrănește Yin, activează sângele și mișcă Qi
Paeoniae radix rubra 6 Hrănește Yin și sânge activ; rezolva staza
Rehmanniae radix 6 Yin hrănit; îmbogăți Yin; și subjugă Yang
Salviae miltiorrhizae radix 15 Tonifiați sângele și sângele activat; rezolva staza
Artemisiae apiaceae herba 6 Căldură limpede pentru a răci sângele
Cortexul Lycii radicis 15 Căldură cu deficiență clară
Biotae cacumen 30 Disipați staza de sânge și rezolvați flema
Lonicerae flos 6 Căldura limpede pentru răcirea sângelui și detoxifierea
Fig. 4.

  1. Descărcați: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (97KB)
  2. Descărcați: descărcați imaginea în dimensiune completă

Fig. 4 . Modificările numărului de trombocite în cursul tratamentului în cazul 2.

Discuţie

ITP primar este o afecțiune autoimună dobândită caracterizată printr-un număr scăzut de plachete în sângele periferic fără nicio cauză recunoscută, mediat de anticorpi plachetare care accelerează distrugerea trombocitelor și inhibă producerea acestora. 2 , 16 studii pe populație au estimat incidența ITP la 1,9–6,4 la 100.000 de copii și la 3,3 la 100.000 de adulți pe an. 17 Cu toate acestea, deși două treimi dintre copiii nou diagnosticați obțin răspunsuri complete cu tratamentul de primă linie, ~ 30% dintre copiii cu ITP recent diagnosticați progresează către ITP persistentă sau cronică. 18 În Coreea, 22,5–37% dintre copiii cu ITP dezvoltă ITP persistentă sau cronică, 19 în timp ce ~ 60% dintre adulții cu ITP nou diagnosticat mențin un răspuns după tratamentul inițial cu terapii de primă linie standard, deși majoritatea pacienților adulți prezintă o recidivă cronică după un an. 20 , 21

Terapiile din linia a doua, incluzând splenectomia , rituximabul , agenții imunosupresivi (de exemplu, ciclofosfamida și azatioprina) și agoniști ai receptorilor trombopoietici (de exemplu, romiplostim și eltrombopagand) sunt indicați pentru acei pacienți care nu răspund sau recidivează după terapii inițiale. . 3 De zeci de ani, splenectomia a fost considerată o terapie standard de a doua linie, deoarece este extrem de eficientă și ieftină în comparație cu alte terapii de linia a doua. 2 , 22 În plus, fiecare dintre celelalte terapii de linia a doua are toxicități potențiale unice, cum ar fi suprimarea imunității , maligne secundare, hipertensiune arterială și toxicitate hepatică. Astfel, splenectomia a fost recomandată pacienților care nu reușesc terapia cu corticosteroizi . 3 Cu toate acestea, numărul pacienților care optează pentru a evita o splenectomie a crescut. 5 , 23 Mulți pacienți sunt pur și simplu reticenți să elimine un organ sănătos, care are multiple funcții hematologice și imunologice și să urmeze o procedură invazivă și ireversibilă. Mai mult, procedura în sine poate provoca mortalitate și crește morbiditatea diferitelor complicații, inclusiv sepsisul bacterian, 7boli vasculare, cum ar fi tromboembolismul venos sau ateroscleroza , 24 detromboze , 25 de spitalizare prelungită, readmisie la spital și necesitatea intervențiilor suplimentare. 6 , 8 La copii, în special, sepsisul post-splenectomie a crescut la 3% și riscul crescut de sepsis persistă pe viață. 2

În Coreea, există diferite norme pentru tratamentul ITP. Majoritatea pacienților primesc diagnosticul și managementul inițial de la un hematolog și se supun de regulă unui examen de măduvă osoasă . În ceea ce privește tratamentul, corticosteroizii și anti-D sunt utilizate în mod obișnuit ca tratamente farmacologice de primă linie peste IVIG, iar splenectomia este în general considerată pentru pacienții cu ITP care prezintă rezistență la tratamentul de primă linie. 26 , 27 Cu toate acestea, din cauza complicațiilor, mulți pacienți din Coreea au optat, de asemenea, pentru a amâna o splenectomie cât mai mult timp, iar nevoia de terapii alternative înainte de splenectomie pentru a gestiona ITP care nu răspunde terapiei de primă linie a crescut, prin urmare.

Principalul obiectiv al tratamentului la toți pacienții cu ITP trebuie să fie menținerea unui număr de plachete sigur, adică să nu se normalizeze numărul de trombocite, ci să se mențină la un nivel care să prevină sau să oprească sângerarea majoră. Cu toate acestea, niciun obiectiv de tratament în ITP persistent sau cronic nu a fost definit până acum și este adesea determinat de dorința de a amâna sau de a evita riscurile unor tratamente mai extreme, cum ar fi o splenectomie sau o imunosupresie. 28 În general, s-a raportat că sângerarea cea mai fatală la pacienții cu ITP a căror număr de trombocite a fost <30 × 10 9 / L. Astfel, un număr de trombocite> 30 × 10 9 / L este considerat, în general, sigur pentru pacienții care nu efectuează muncă fizică, cum ar fi tâmplarii sau fermierii. 29 În acest studiu, am definit remisiunea ca ≥26 săptămâni consecutive de un număr de trombocite ≥50 × 10 9 / L după întreruperea medicamentului pe bază de plante fără alt tratament ITP, 30 și remisiunea completă a fost definită ca un număr de trombocite ≥100 × 10 9 / L.

Medicina pe bază de plante tradiționale a fost folosită de mii de ani în Coreea. Din punct de vedere al patologiei, în medicina tradițională bazată pe diferențierea sindromului, ITP este cauzat de căldura sângelui care expulge sângele din vase, ceea ce induce sângerare, precum epistaxis , plurimenoree, ulemoragie și petechii . După sângerare, sângele extravasat stagnează în organism (stază de sânge) și inhibă circulația, astfel încât să agraveze sângerarea. 31 În stadiul cronic, căldura reținută din sânge și sângele extravazat, care acționează ca toxinele, pot epuiza Qi și Yin, ceea ce duce la deficiența lor. Astfel, ITP-ul cronic este tratat în principal prin disiparea căldurii din sânge, eliminarea toxinelor, promovarea circulației sângelui și prin tonifierea Qi-ului și hrănirea Yin-ului. 33 , 34

În cazul 1, pacientul a fost tratat cu prednison ca terapie inițială. Prednisonul prezintă, în general, un răspuns inițial în două săptămâni, 2 , dar pacientul nu a răspuns la steroid. Astfel, s-a adăugat un imunosupresor și a crescut doza de steroizi. Cu toate acestea, pacientul nu a reușit să arate niciun răspuns pe parcursul a trei luni și a avut reacții adverse, inclusiv toxicitate hepatică . Pacientul a încetat tratamentele convenționale în curs de desfășurare și a vizitat clinica noastră atunci când boala a progresat într-un stadiu cronic. L-am diagnosticat cu ITP persistent și un model predominant de căldură din sânge, bazat pe sindromul complex de deficiență Yin și Qi , conform sistemului tradițional de diagnostic de diferențiere a sindromului. Astfel, am administrat un extract de apă modificat pentru jigolpium pentru a elimina inițial toxinele, inclusiv căldura sângelui. El a răspuns bine și steroidul a fost conic, dar numărul de trombocite a scăzut din nou. În continuare, am schimbat medicamentul pe bază de plante într-un extract de apă de seongyutang modificat, invigând Qi și Yin pentru a promova circulația sângelui. După aceea, el a arătat un răspuns complet complet și am întrerupt tratamentul pe bază de plante. Trei ani mai târziu, a prezentat o remisiune completă susținută, definită, ca mai sus, de un număr de trombocite> 100 × 10 9 / L fără tratament.

În cazul 2, pacientul a prezentat o remisiune susținută după terapia cu steroizi în copilărie, dar trombocitopenia a recidivat cu un nivel scăzut de trombocite, 8 × 10 9 / L, în ianuarie 2011. A început din nou să urmeze tratament ITP și a continuat să ia steroizi orali cu număr de trombocite> 30 × 10 9 / L timp de doi ani. Cu toate acestea, după doi ani de tratament, a trebuit să întrerupă tratamentul cu steroizi din cauza efectelor secundare. A vizitat clinica noastră pentru o terapie alternativă și am diagnosticat-o cu un model subordonat la căldură din sânge bazat pe sindromul complex al deficienței Qi și Yin. Astfel, am tratat-o ​​cu un extract de apă de seongyutang modificat timp de șapte luni. Ea a arătat un răspuns parțial continuu, definit ca număr de trombocite> 30 × 10 9 / L. 3 Având în vedere programul ei încărcat, absența sângerării ne-a permis să întrerupem medicamentul pe bază de plante și să aplicăm o strategie de „observare atentă”. 29 Aproximativ doi ani mai târziu, remiterea ei a continuat.

În concluzie, medicamentele pe bază de plante bazate pe TKM oferă potențiale terapii alternative pentru pacienții cu ITP persistent sau cronic, care nu răspund suficient la tratamentele de primă linie: corticosteroizi, IVIG și anti-D. Totuși, se știe foarte puține despre mecanismul biologic al medicamentelor tradiționale pe bază de plante și doar date limitate au fost generate în acest studiu. Astfel, sunt necesare studii suplimentare, incluzând studii de caz-control și studii randomizate de control cu ​​dimensiuni mai mari de populație, pentru a demonstra eficacitatea, siguranța și mecanismul biologic al medicamentelor pe bază de plante în tratamentul ITP.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestui articol.

Engleza din acest document a fost verificată de cel puțin doi editori profesioniști, ambii vorbitori nativi de engleză. Pentru un certificat, consultați http://www.textcheck.com/certificate/pkLssI

Recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de Institutul de Medicină Orientală din Coreea, Coreea de Sud ( K16121 )

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Referințe

A

Juno Yang și Beom-Joon Lee au contribuit la fel de prim autor.

Pneumonia virala și tratamentul acesteia cu vitamina C

feb.8

Fred R. Klenner , MD, Reidsville, Carolina de Nord

Citiți după titlu către Asociația Medicală Tri-State din
Carolinas și Virginia, întâlnire la Charleston, 9 și 10 februarie

VIRALA PNEUMONIA (pneumonie atipică primară, pneumonită nespecifică, pneumonie non-bacteriană epidemică, pneumonie focală diseminată, pneumonie virală) a fost acceptată ca entitate și a fost sub observație în această țară și în străinătate în ultimii doisprezece ani. Nici un studiu bacteriologic nu a confirmat etiologia acestei boli decât prin descoperiri negative. Sputa arată flora obișnuită a organismelor gram-pozitive și gram-negative. În 1938, Reimann a raportat că un agent infecțios filtrabil a fost recuperat din nasofaringele unuia și din sângele altuia dintr-o serie de opt cazuri, dar nu s-au găsit dovezi suficiente pentru a determina, cum ar fi factorul cauzal. Trebuie să fie aliat îndeaproape cu virusul care provoacă gripa, deoarece în primele douăzeci și patru până la treizeci și șase de ore, se crede foarte frecvent că este acel tip de infecție. Horsfall și colegii săi de la Institutul Rockefeller au cultivat un organism, pe care l-au desemnat Streptococcus MG, dintr-un procent mare din pacienții lor cu pneumonie atipică primară. Rolul exact al acestei bacterii nu este cunoscut, dar este foarte rar întâlnit cu excepția persoanelor bolnave de această boală. Deoarece nu este prezent în toate cazurile, nu este cauza principală, ci doar un invadator sau asociat secundar caracteristic. Boala seamănă, de asemenea, cu psitacoza și din moment ce penicilina ar putea avea valoare în astfel de cazuri, este de o importanță deosebită stabilirea rapidă a diagnosticului.

Debutul acestui tip de infecție cu virus este întotdeauna treptat. Ca toate bolile virusului, există o mare variație a simptomelor prodromale. S-ar putea să nu existe niciunul; s-ar putea să existe starea generală de rău generalizată. Această boală este extrem de contagioasă, iar observațiile noastre pe o perioadă de cinci ani indică o perioadă de incubație certă de la cinci la paisprezece zile. Am remarcat, de asemenea, că cu cât perioada de incubație este mai lungă, cu atât infecția este mai blândă: cu cât perioada de incubație este mai scurtă, cu atât infecția este mai severă. Acest lucru trebuie interpretat în primă instanță ca fiind fie un organism ușor virulent, fie un grad ridicat de rezistență sau imunitate din partea gazdei, iar în a doua instanță ca un organism foarte virulent sau deloc imunitate din partea gazdei. În unele cazuri, însă, pacientul va avea un ușor atac cu recuperare aparentă datorată fie rezistenței bune împotriva unui virus slab, fie răspunsului bun la tratament, care urmează doar în șapte-zece zile de o revenire a simptomelor într-o formă mai severă și producând un bolnav critic. Acest tip de caz nu poate fi clasificat ca o perioadă de incubație de paisprezece zile, ci este mai degrabă unul în care virusul a fost atenuat sau altfel a existat factorul unei infecții secundare.

Totuși, plângerea principală va fi întotdeauna una de brusc debut, deoarece pacientul își începe conceptul de boală din momentul în care a întâmpinat pentru prima dată valuri de senzații răcoroase sau un frison sincer alternând cu vraji fierbinți și asociate cu arsura în nas, durere în gât, răgușeală, gust rău în gură, vertij moderat, greață și dureri frontale de tipul doi. Această imagine se va dezvolta până la punctul în care se remarcă dureri frontale severe împreună cu un sentiment de slăbiciune în extremitățile inferioare, atât de marcat încât pacientul se plânge de o senzație de târâre atunci când se deplasează în pat. Această slăbiciune persistă câteva zile după curățarea tuturor simptomelor și a filmelor toracice negative. Pacientul își poate susține cu greu greutatea corporală fără senzația de a zbârci la genunchi. La cele de mai sus s-ar putea prezenta dureri subterane sau o strângere generalizată la nivelul pieptului, cu diferite grade de traheo-bronșită. Febra se găsește, de obicei, în această fază, la aproximativ 102 ° F. După implicarea pulmonară de până la 6 până la 8 cm. zonele au fost atinse febra va fi de până la 103 și 104 ° F. la adulți și până la 105 ° F. la sugari și copilărie timpurie. Tusea de piratare uscată este un factor cel mai constant, mai ales după a doua zi de boală. Ocazional, această tuse este paroxistică și dacă invazia este suficient de severă, în stadiul final de limpezire a bolii va fi groasă, tenace, cenușie-cenușie – chiar și cu sânge. Această boală arată o versatilitate remarcabilă prin faptul că își va varia simptomele și semnele pentru a se potrivi cu cea a unei răceli ușoare pe de o parte, la o complexitate medicală foarte gravă pe de altă parte. Sugerează uneori că este implicată mai mult de o unitate bacteriologică. Pulsul va fi crescut într-un raport foarte definit cu efectul toxic al virusului. Dacă invazia este ușoară, pulsul va fi normal, chiar dacă febra poate fi înregistrată la 103 ° F. Dacă, totuși, invazia este severă, ceea ce înseamnă că rezultatele fizice care se apropie de cele ale unei pneumonii lobare (cu sau fără o encefalită complicată sau meningită) sunt prezente sau cu o pleurezie însoțitoare, atunci pulsul va fi rapid și va urma curba temperaturii. Transpirația este obișnuită și este de obicei foarte profuză. Cianoza și dispneea au apărut doar la acei pacienți care au avut cel puțin un lob de afectare pulmonară și unde febra a continuat să urce până la 104 ° F. in fiecare noapte.

Descoperirile fizice sunt limitate la cap și piept. Există rinită marcată cu umflarea turbinelor. Sinusurile nazale accesorii sunt implicate; frontalele fiind principalii infractori. Patul amigdalelor nu este remarcabil, dar țesutul limfoid de pe peretele faringian posterior este îngroșat și edematos și de culoare stacojie. Corzile vocale apar ca cele văzute în orice laringită simplă. În plămâni sunetele diminuate ale respirației cu rale umede și uscate (uneori foarte grosiere) sunt de obicei singura dovadă a bolii. Atunci când există zone extinse de consolidare, obișnuința obișnuită la percuție, este prezentă respirația tubulară și pectoriloquie.

Descoperirile de laborator au o importanță redusă. examenul de sânge alb și diferențialul sunt aproape întotdeauna în limite normale. Un număr alb de 6500 este tipic indiferent de patologia pulmonară. Rata de sedimentare va fi normală, cu excepția cazurilor foarte acute, cu simptome cerebrale. Examinarea spută este valoroasă doar în constatările sale negative.

Chimioterapia poate fi încercată acolo unde instalațiile cu raze X nu sunt convenabile sau nu pot fi obținute. Dacă sulfonamidele și / sau penicilina sunt administrate timp de douăzeci și patru până la treizeci și șase de ore fără răspuns, ambele trebuie întrerupte și trebuie instituit tratamentul pentru infecția cu virus. La vârsta noastră este nevoie de o oarecare măsură de îndrăzneală pentru a întrerupe aceste medicamente importante atât de devreme, în special cu pacientul care încă mai are o febră cuprinsă între 102 și 104 ° F. În acest caz, îndrăzneala contează.

Nu există nicio imagine constantă cu raze X în pneumonia cu virus, dar unele dovezi de pneumonită vor fi aproape întotdeauna prezente indiferent de semnele fizice – chiar și atunci când semnele fizice sunt absente. Filmul toracic va arăta orice, de la o consolidare extinsă până la o infiltrare neplăcută și uneori flecoasă, sugestivă pentru tuberculoză. Această formă neplăcută va fi împrăștiată în toate diametrele câmpurilor pulmonare. Plăcile luate zilnic sau în fiecare a doua până la a treia zi vor arăta adesea curățarea procesului pneumonic în unele zone în timp ce noi zone se dezvoltă în alte puncte. Boala începe ca un proces infiltrativ începând de la hilus și apoi. printr-o cale peribronchială răspândindu-se treptat în regiunile interbronchiale. De obicei, va exista o implicare a mai multor segmente de plămâni cuprinzând mai mulți lobi. Aceste segmente izolate devin curând confluente, conferind filmului un aspect fumos. Acest proces poate continua la implicarea unui întreg lob și, în multe privințe, arată ca o pneumonie lobară. Diferența marcată constă în faptul că, chiar și atunci când densitatea este masivă, se poate observa întotdeauna un fundal dungat; umbra în pneumonia virusului nu este niciodată complet solidă. Rezolvarea, fie spontană, fie dintr-o anumită metodă de tratament poate da filme radiografice pozitive zile și chiar săptămâni după ce a existat un răspuns clinic complet.

Tratamentul infecțiilor cu virus, inclusiv pneumonia cu virus sincer, a fost în cea mai mare parte fără recomandări specifice. În 56 de cazuri, Oppenheimer a folosit radiografii în doze de la 35 r la 90 r, care afirmă că a ameliorat tuse și a scurtat cursul bolii. Offuttul a folosit 100 r doze zilnic sau în fiecare altă zi, în funcție de severitatea și răspunsul, alternând fața și spatele sau alternând laturile dacă ambii plămâni au fost implicați. Niciunul din seria sa de douăsprezece cazuri nu a primit peste patru tratamente. Ambii bărbați raportează o uniformitate surprinzătoare în dispariția febrei și a simptomelor după una sau două expuneri. Nu s-au produs reacții defavorabile în niciuna dintre serii. Aminofilina în doze de trei boabe la fiecare patru ore a fost administrată cu rezultate diferite, în convingerea că a îmbunătățit circulația prin câmpurile pulmonare. Am utilizat medicamentul în doze mai mici atunci când există dovezi că pacientul a prezentat o insuficiență coronariană. Deoarece acest lucru a fost administrat împreună cu medicamentul ales, acidul ascorbic, această lucrare nu poate evalua meritele sale. Au fost, de asemenea, utilizate transfuzii multiple de la mai mulți donatori și sânge de la pacienți convalescenți din pneumonia virusului.

Scopul acestei lucrări este să contureze o formă nouă și diferită de tratament pentru acest tip de infecție cu virus, care în 42 de cazuri pe o perioadă de cinci ani a dat rezultate excelente. Tratamentul are un dublu merit datorită simplității programului său. Remediul folosit a fost vitamina C (acid ascorbic) administrat în doze masive. Întrucât este cunoscut faptul că există variații individuale definite în absorbția vitaminei C din tractul intestinal și în anumite condiții patologice, au fost utilizate încă variații mai mari ale factorilor de absorbție, rutele IV și IM. Când s-a distrat un diagnostic de pneumonie virusului, pacientul a primit 1000 mg. vitamina C intravenos la fiecare șase până la douăsprezece ore. Dacă din întâmplare s-a stabilit un diagnostic la domiciliu, doza inițială obișnuită a fost de 500 mg.dat în mușchiul gluteal. Injecțiile ulterioare au fost administrate IV deoarece injecția a fost astfel făcută fără durere și răspunsul a fost mai rapid. La sugari și copii foarte mici, cu toate acestea, 500 mg. IM la fiecare șase-douăsprezece ore a fost metoda aleasă. De la trei la șapte injecții au dat răspuns complet clinic și radiografie în toate cazurile noastre. Seria a cuprins tipuri de cazuri de la o consolidare foarte ușoară până la cele care seamănă cu o pneumonie lobară. Două cazuri au fost complicate de manifestările cerebrale. Vitamina C a fost, de asemenea, administrată pe cale orală într-o treime din această serie, dar nu a existat nicio diferență remarcabilă în răspuns.Doza a fost de la 100 la 500 mg., În funcție de vârsta pacientului și a fost administrată la fiecare patru până la șase ore.În aproape fiecare caz, pacientul s-a simțit mai bine într-o oră după prima injecție și a observat o schimbare foarte certă după două ore. Greața a fost ușurată de prima injecție, la fel ca și durerile de cap. Centrul de reglare a căldurii a arătat un răspuns rapid și a fost regula să se constate o scădere de 2 ° F. la câteva ore după primii 1000 mg. Penicilina a fost administrată împreună cu acid ascorbic în cinci cazuri. S-a observat că penicilina a avut un efect retardant asupra acțiunii vitaminei C, deoarece răspunsul nu a fost atât de rapid și într-un caz rezultatele nu au fost obținute până când întreruperea penicilinei.

Un tratament de susținere a fost dat prin forțarea fluidelor, în special a sucurilor de fructe, la toleranță.apă cu bicarbonat a fost administrată adulților în cantitate de patru pahare în 24 de ore, fiecare pahar conținând câte o linguriță de bicarbonat de sodiu. Bebelușilor și copiilor li s-a administrat această băutură alcalină proporțional cu vârsta. Motivul bicarbonatului de sodiu se bazează pe concluziile lui Hawley și altele, că cantitatea de vitamina C excretată în urină poate varia în funcție de acid: conținut de alcali din dietă, o urină extrem de alcalină având cantități mai mici de vitamina C decât o urină puternic acidă. Sulfatul de codeină și aspirina au fost administrate pe cale orală. La adulți doza a fost codeină 0,5 boabe, aspirină 10 boabe administrate la fiecare șase ore. Sugarii și copiii în funcție de vârstă. Unii câțiva pacienți s-au plâns de dureri toracice severe, iar alții de o senzație constrângătoare pe care au descris-o ca și-au tăiat respirația. Aceste simptome au fost ameliorate utilizând Numotizine ca tencuială /terci / aluat sau tencuială de muștar vechi. Tencuiala de muștar a fost alcătuită cu apă rece și a fost aplicată la rece pentru o perioadă de aproximativ 15 minute. Proporțiile utilizate au fost o parte muștar și două părți făină. Cantitatea de făină folosită la pregătirea tencuielii pentru copii a fost în funcție de vârstă, dar în niciun caz raportul nu a fost mai mare de unu la șase. În copilărie, un indesat expirator a fost luat ca un indice pentru a utiliza tencuieli. Inhalarea de oxigen nu a fost utilizată chiar dacă a existat cianoză în douăsprezece cazuri din serie; o injecție suplimentară de 500 mg. de vitamina C s-a administrat cu atenuarea aproape spontană a stării de suferință. În două cazuri, s-a administrat sulfat de codeină în cantități de cereale, din cauza greutății pacientului. Dieta era forțată, deși nu exista nicio dorință de mâncare.

Este dificil de evaluat rolul jucat de vitamina C împotriva organismului virusului. Am văzut că acidul ascorbic dă răspuns la alte tipuri de infecții cu virus, dar nu există dovezi suficiente pentru a afirma că este un criminal. S-a demonstrat histologic că vitamina C reglează substanța intercelulară a peretelui capilar. În corpul uman funcția sa principală este preocupată de formarea substanțelor intercelulare coloidale. Substanțele intercelulare care par reglementate de vitamina C sunt de origine mezentermică – aceasta înseamnă colagenul tuturor structurilor de țesut fibros, a tuturor substanțelor non-epiteliale de ciment, inclusiv a substanței intercelulare a peretelui capilar. Gothlin a găsit o fragilitate capilară crescută la persoanele cu un nivel de sânge de 1 mg. de vitamina C pe litru sau mai puțin. Trebuie, de asemenea, amintit că s-a raportat că acidul ascorbic funcționează ca un catalizator respirator, ajutând respirația celulară acționând ca un transport de hidrogen.

În cele din urmă, considerăm cazul ficatului prin faptul că saturația plasmei din sânge cu vitamina C împiedică puterile de detoxifiere ale acestui organ. Se știe că febra, toxemia și bacteriile specifice acționează asupra concentrației de vitamina C a plasmei din sânge cu un efect de scădere. S-ar putea ca, prin menținerea unui nivel ridicat de sânge al acestei vitamine, toate țesuturile corpului să poată reveni la normal, în ciuda febrei existente și a prezenței organismului specific și că, acționând ca un catalizator respirator, permite corp pentru a construi o rezistență adecvată la cotropitor?

REZUMAT

Pneumonia cu virus este o adevărată entitate clinică. Deși prezintă simptome similare gripei în stadiul incipient al bolii, virusul nu a fost identificat. Debutul este gradual și are o perioadă de incubație de cinci până la paisprezece zile. Începutul obișnuit este o stare de rău sau o stare generală de rău. Simptomele principale, deși nu toate sunt neapărat prezente de fiecare dată, sunt senzații reci sau un singur frison rece, urmate de vraji fierbinți, arsuri în nas, dureri în gât, răgușeală, gust urât în ​​gură, greață, dureri de cap frontale, tuse uscată la mai întâi – mai târziu productiv în faza de curățare a bolii – transpirație, iar acesta este de obicei puls profus, normal, dacă nu este complicat cu simptome cerebrale, pleurezie sau o afecțiune care se apropie de pneumonia lobară, când va fi rapidă. Febra este de la 100 la 104 ° F. Descoperirile fizice sunt inflamația turbinelor și a sinusurilor nazale accesorii, hipertrofia țesutului limfoid pe peretele faringian posterior. Sunetele respiratorii sunt diminuate și sunt prezente uneori rale umede și uscate. În amploarea consolidării extinse a percuției, se găsesc respirație tubulară și pectoriloquie. Rezultatele laboratorului arată imaginea sângelui în limite normale: sputa este negativă. Sulfonamidele și penicilina sunt bune instrumente de diagnostic, deoarece acestea nu au niciun efect asupra bolii. Rezultatele radiografiei pot fi orice, de la filmele negative, până la pneumonită până la consolidarea sinceră. Vitamina C în doze de 1000 mg. la fiecare șase-douăsprezece ore pentru trei-șapte injecții a fost specific autorului. Razele X în doze de la 35 la 100 r zilnic, sau în fiecare a doua până la a treia zi, pentru nu mai mult de patru expuneri, aminofilina și transfuziile de la donatori convalescenți sau multipli au o anumită utilitate ca adjuvanți în unele cazuri.

Referințe

  1. OPPENHEIMER , A: Röntgen Therapy of Virus Pneumonia. Amer. Jour. de Roentgenologie, 49, nr. 5.
  2. REIMANN , HA: O infecție acută a tractului respirator cu pneumonie atipică. Jour. AMA, 111: 2377, 1938.
  3. OFFUTT , VD: Diagnosticul și tratamentul pneumoniei atipice primare. Sudul Med. & Surg., Ianuarie 1944.
  4. SEMINTE, E. și MASER, ML: Pneumonia cu virus. A.m. J. Roentgenologie, 49: 30-38, 1943.
  5. REIMANN, HA. și HAVENS, WP: o boală epidemică a tractului respirator. Arc. Int. Med., 65: 138, 1940.
  6. DINGLE, JH: Pneumonie atipică primară. Amer. J. Pub. Sănătate, 34: 347, 1944.
  7. Conceptele actuale ale pneumoniei. Domeniu de aplicare, ianuarie 1945.
  8. HAWLEY , ESTELLE E., FRAZER, JP, BUTON, LL, STEVENS, DJ: Efectul administrării bicarbonatului de sodiu și clorurii de amoniu asupra cantității de acid ascorbic găsit în urină. J. Nutriție, 12: 215, 1936.
  9. GOTHLIN , GF: o metodă de a stabili standardul de vitamina C pentru cerințele persoanelor fizice sănătoase, prin testarea forței capilarelor lor.
  10. Un simpozion al vitaminelor. Amer. Med. Assn., 1939.

[Notă: Nu toate referințele enumerate aici par a fi citate în articol- AscorbateWeb ed.]

From Southern Medicine & Surgery , Volumul 110, februarie 1948, Numărul 2, pp. 36-38, 46

ADRIAN CACOVEAN – „De fiecare dată când i-am cerut ceva lui Dumnezeu, mi-a dat”

feb.6

 

ADRIAN CACOVEAN - "De fiecare dată când i-am cerut ceva lui Dumnezeu, mi-a dat"Sânul lui Avram – frescă din sec. XVIII

Călătorie în lumea de dincolo

E medic şi nu orice medic, ci doctor în ştiin­ţe medicale, specializat în chirurgie cardiovasculară. Cu toată pregătirea sa academică de vârf, atunci când îţi vorbeşte de Dum­nezeu uiţi că eşti într-un cabinet medical şi te crezi în chilia unui călugăr. Domnul doctor Adrian Ca­co­vean are o credinţă puternică, aş zice de nezdrun­cinat, pe care şi-o vădeşte oriunde, fără obişnuita re­­zervă care îi caracterizează pe mulţi dintre in­te­lectuali. Dar nu a fost dintot­dea­u­na aşa. Hris­tos l-a purtat pe ma­rea fră­mân­tată a vieţii, dăruin­du-i câteva în­cercări care l-au apro­piat mult de bi­serică. Ultima a fost şi cea mai mare, petrecută acum trei ani, când a trecut prin experienţa morţii clinice. A călă­to­rit în lumea de din­colo, a cunoscut lumina raiu­lui şi ră­cea­la iadului, iar acum, în preajma Sfin­telor Paşti, s-a hotărât să ne vor­bească despre ele.

Marile încercări

– Domnule doctor, de când vă ştiu, sunteţi un om cu o credinţă fer­mă şi clară, fără îndoieli. Cum aţi ajuns la certitudinea asta, în pofida meseriei atât de „realiste” pe care o faceţi?

– Nu mă ţin a fi un om foarte cre­dincios, pentru că ştiu că dacă aş avea cu adevărat credinţă, nici n-ar mai trebui să le prescriu bolna­vilor tratamente. Le-aş zice doar ca Apostolii – „Ridică-ţi patul şi umblă”! Asta e adevărata cre­dinţă! Am însă nişte certitudini şi îmi este clar când o iau pe drumul greşit. Întotdeauna am crezut că există Dumnezeu, viaţă de apoi, nu am avut nicio­dată un episod de ateism, de luptă cu Dumnezeu, dar am avut episoade de neglijare a credinţei, de ignorare. Eu am crescut într-o familie cu preoţi, şi pe linia tatălui, şi pe linia mamei, preoţi pe care nu i-am cunoscut, fiind decedaţi când m-am născut eu. Dar cel mai credincios din familie pe care l-am cunoscut a fost moşul meu, bunicul din partea tatălui, care era un om foarte evlavios – mergea la biserică în fiecare duminică, ţinea toate posturile, se spovedea, se împărtăşea, nu înjura, nu l-a văzut nimeni certându-se cu cineva, nici în casă, cu bunica. Era un om cu o viaţă extrem de echilibrată. Nu a băut niciodată mai mult de un pahar cu vin la masă – şi nu la toate mesele, ci doar la masa de seară. Pe el nu l-a văzut nimeni să se clatine vreo­dată. De aceea, moşul meu nu a ştiut ce înseamnă boala, nici măcar durerea de cap! La 95 de ani, când a murit, s-a stins de bătrâneţe. Bunicul a fost mo­delul cel mai credincios din familie, deşi pe mine, băiat de oraş (m-am născut la Sibiu), nu mă im­presiona foarte tare credinţa lui, ziceam că e un fixism ţărănesc. Cu toate acestea, m-a influenţat destul cât să nu contest niciodată existenţa lui Dum­nezeu.

– Când aţi avut prima dată nevoie de ajutorul lui?

ADRIAN CACOVEAN - Dr. Adrian Cacovean

– Era prin 1994, eram medic de SMURD, în Sibiu, aveam un copil mic, mun­ceam enorm, dar o duceam foar­te rău, cu salariul de atunci nu puteam să îmi întreţin familia. Lucram pe Salvare, aveam şi gărzi, dar tot nu îmi ajungeau banii, încât să suport o chirie şi toate cheltuielile aferente unei familii, lucru care mi se părea inacceptabil. Aş fi avut nevoie de un salariu cel puţin dublu ca să mă descurc. Atunci am zis să îmi schimb specializarea, să fac o disciplină mai căutată şi mai bine plătită, văzusem eu că se câştigă bine dacă eşti chirurg cardiovascular. Şi atunci am dat la rezidenţiat la Bucureşti, la chirurgie cardio­vasculară. Am ajuns să lucrez la Fundeni, unde, bineînţeles, ca rezident nu câştigi mai nimic. M-am trezit cu o retrogradare la salariu şi la condiţiile de viaţă. Doi ani de zile am locuit într-o rezervă a spitalului. S-a întâmplat, uneori, să nu ies din incintă trei luni la rând! Eram acolo zi şi noapte, ca şi cum aş fi fost mereu de gardă, de dimineaţa până seara şi, dacă aveau nevoie, mă trezeau şi noaptea să vin să îi ajut la operaţii. Şi mă rugam lui Dum­ne­zeu şi ziceam: „Ajută-mi, Doam­ne, să iau examenul ăsta, să mă fac chirurg cardiovascular, chiar dacă o fi să dorm numai pe un pat de spital şi să mănânc numai la cantina spitalului. Oricât o fi de greu, până la urmă, să iasă om din mine şi să pot să îmi întreţin şi eu familia şi să fiu respectat pentru ceea ce fac.” Singura mea nădejde era cerul. Aici, pe pământ, nu m-a înţeles nimeni. Atunci m-am certat, practic, cu toată lumea. M-am certat cu părinţii, m-am certat cu fosta nevastă, am ajuns la divorţ, m-am certat cu cei din Sibiu, cu toată lumea m-am certat. Am trecut printr-o perioadă de stres enorm. Ştiu că mi-am făcut la un moment dat un test psihologic, cu un scor de stres, şi depăşeam de vreo 7-8 ori punctajul de la care trebuia să fi fost internat deja în spi­tal.

Spovedania din spital

ADRIAN CACOVEAN - Hristos Logosul creează Raiul – Mânăstirea Suceviţa

– Cineva v-a adus la liman?

– Dumnezeu. Am avut parte să îngrijesc la Fundeni un stareţ de la o mânăstire din Moldova. Am avut grijă de el şi am contribuit decisiv, cu homeopatia, de care mă ocupam încă de la Sibiu, la vindecarea şi întoar­cerea lui la mânăstire; a plecat viu din spital, deşi fusese grav bolnav. M-am rugat la Dumnezeu şi m-am şi plâns stareţului de necazul meu. Am ascultat de părintele, am făcut ce mi-a spus şi s-au rezolvat lucrurile foarte rapid. Cel mai important moment a fost când m-am spovedit la el. Până atunci nu o mai făcusem niciodată. A trecut mult timp, nu îmi amintesc amănunte, dar ştiu limpede că stăteam sub sutană, spuneam ce am făcut, ce nu am făcut şi apoi, după ce m-am împărtăşit, am sim­ţit o uşurare, o eliberare şi o bucurie interioară te­ri­bilă. A fost ca un fel de curăţire momentul acela. Nu au trecut 40 de zile şi s-au limpezit şi toate pro­blemele din viaţa mea. Practic, de fiecare dată când i-am cerut lui Dumnezeu ceva, am primit exact ce am cerut. Am ajuns, la un moment dat, să mă tem să îi mai cer ceva, pentru că ştiu că el îmi împlineşte cererile. Acum, de fiecare dată, îi spun: „Doamne, fă, nu după voia mea, ci cum crezi Tu că e mai bine, că eu nu ştiu ce să Îţi cer şi, decât să cer ceva greşit, să mă trezesc că se împlineşte şi ajung la mai rău, mai bine fă cum ştii Tu, că ştii mai bine ce îmi tre­buie!”

Lumea de dincolo

ADRIAN CACOVEAN - Iadul – Mânăstirea Rila, Bulgaria

– Mi-aţi povestit despre o întâmplare care v-a marcat puternic viaţa. Aţi văzut lumea de dincolo şi v-aţi întors înapoi.

– Asta s-a întâmplat acum trei ani, în februarie, 2015. Am făcut un infarct, cu două stopuri cardiace, cu moarte clinică, alternând cu comă indusă. Am simţit la început durerea aceea groaznică, cu senzaţia că se scurge viaţa din mine, ştiam că îmi scă­dea tensiunea, că inima nu mai pompa cum tre­buie. Îmi era frig, aveam transpiraţii reci şi o sen­zaţie de sufocare şi că nu mai pot face nimic, că se scurg puterile din mine, iar peste toate, teama, o frică foarte mare interioară. Îmi văzusem stopul cardiac pe EKG şi ştiam ce urmează. Ştiam că va fi o resuscitare, că pot să mă întorc sau nu, dar cu toată spaima, în momentele acelea groaznice, mi-am zis: ia să fiu eu atent, dacă tot mă duc dincolo, că dacă mă întorc, să ştiu ce să povestesc. O fac acum, prima dată. Dar să ştiţi că nu este uşor să vă explic ceea ce-am trăit. Acolo nu mai există timp şi dispare succesiunea clară a evenimentelor. Încerc, totuşi, să vă povestesc prin ce am trecut.
La început, m-am văzut undeva, pe un deal, pe unde treceam eu cu bicicleta, când mă duceam la bunici, la Sibiu. Un deal pe care mi-a apărut o staţie de navete spaţiale. Sunt nişte amintiri foarte stra­nii… Am aşteptat ca naveta aceea să plece de două ori, la primul şi la al doilea stop cardiac, practic, momentele de moarte clinică. Acum pot să disting foarte clar momentul în care a fost moarte clinică, de momentele cu comă indusă, pentru că, oricât ar fi coma de adâncă, ceva tot mai auzi din jur. Nu am vă­zut un tunel, aşa cum au văzut alţii, nu îmi amin­tesc decolarea acelei navete, a fost mai degrabă ca un fel de teleportare. Ştiu că mi-am pierdut cunoş­tinţa, tot aşteptând să plece naveta, ştiu că îmi era frig şi că sângeram şi că am tot coborât, am tot co­bo­rât, până când am ajuns într-o sală. Eram întins pe o masă, ca un catafalc, asistând la propria mea în­mor­mântare. Nu puteam să mă mişc, nu puteam să vorbesc, ceilalţi nu mă auzeau deloc, dar eram conştient şi îmi era foarte frig şi frică. Aşa cred că mi s-a prezentat mie iadul.

– Şi cum aţi ieşit de acolo?

– Am început să urc, iar în urcuşul meu s-a întâmplat ceva, un fapt care avea să certifice că tot ce am trăit nu a fost o iluzie. Cred că eram între spaţiul dintre lumi, între lumea noastră şi lumea de dincolo, când am întâlnit o fată. M-am întâlnit cu sufletul ei; avea o înfăţişare umană, arăta cum arată un corp obişnuit, era o fată foarte tânără, îmi amintesc că avea părul bălai. Fără să schimbăm niciun cuvânt, am ştiut, deodată, ce e cu ea. Ştiam tot ce i se întâmplase – că viaţa ei pe pământ a fost scurtă, că nu a trăit mult, că a avut un accident, că a fost călcată de tren, că au adus-o la spital, dar nu au reuşit să o salveze. Aveam acces la viaţa, spai­mele şi mintea ei, la tot. Era foarte speriată, îngro­zită chiar. Parcă o sfâşiau dracii, care se luptau pentru ea cu îngerii. Era o dispută şi am încercat şi eu cumva, să mă bag între ei, să o ţin, să nu-i las să o ia, dar nu am reuşit să fac nimic. Apoi am conti­nuat să urc şi am ajuns la ceea ce eu cred că a fost judecata mea. Nu ştiu cine au fost cei care m-au ju­decat, puteau să fie îngeri, apostoli… Ştiu că m-am trezit într-un spaţiu în care nu puteai să vezi decât ochi. Nu vedeam figura întreagă, era ca şi cum un om te sfredelea din priviri şi nu îi vedeai decât ochii, şi asta foarte scurt, pentru că imediat trebuia să-ţi întorci privirea, te apuca ruşinea, teama… De la aceşti ochi am primit un fel de întrebări, iar tot ei îmi corectau gândul: „Vezi că aici ai greşit!”. Nici nu apucam să-mi duc gândul la capăt şi primeam răspunsul, că nu e bine. Aşa am învăţat, rapid, cum trebuie să gândesc. Un lucru comun la toate aceste întrebări primite e că n-au fost legate de nimic din ceea ce am mărturisit la spovedanie aici, pe pământ. Toate lucrurile pe care le-am mărturisit erau şterse dincolo. Mai rămăseseră fleacurile mici, te enervezi pe primul automobil care-ţi taie calea, eşti nemul­ţumit că aştepţi la un semafor… Ăsta mi se pare lucrul cel mai important, faptul că prin preot, Dum­nezeu şterge păcatele noastre şi uşurează rucsacul cu care plecăm dincolo. Cei care nu cred n-au decât să vadă că e aşa, când o veni moartea – că de venit, vine la toţi. Apostolii au primit darul acesta direct de la Iisus, darul Duhului Sfânt, care şterge şi iartă păcatele spovedite, încă din lumea asta, iar apoi, prin punerea mâinilor, l-au transmis episcopilor, iar aceştia îl transmit preoţilor, când îi hirotonesc.

O mare de lumină

ADRIAN CACOVEAN - Balaurul iadului – Mânăstirea Rila, Bulgaria

– În rai aţi ajuns? A fost coma atât de lun­gă?

– Da, cred că am ajuns după acea jude­ca­tă la care am fost supus. Raiul este ceva foarte greu de de­scris, pentru că, pur şi sim­plu, a­veam o libertate de­plină, ini­maginabilă aici, pe pă­mânt, libertatea de a mă deplasa dintr-un loc în altul, fără nicio restric­ţie de spaţiu sau de timp! A fost contrariul iadului, un­de nu puteam face nimic. Mă puteam du­ce oriunde, unde mă ducea gândul, acolo şi ajungeam, ins­tant, şi în timp, şi în spaţiu. Şi puteam să aud, puteam să pun mâna, exis­ta o consistenţă a raiului. A fost şi cu călătorii, şi cu amin­tiri de pe pământ, am în­ţeles unde am greşit, un­de trebuia să fi făcut alt­fel… Până la urmă, aşa de mult mi-a plăcut acolo, că nici nu am mai vrut să mă în­torc. Ştiu sigur că nu mai voiam să mă întorc. A fost o mare de lumină, cu ver­dea­ţă, cu pomi, cu flori, cu apă, cu mare… Când am ajuns acolo, sus de tot, am simţit şi prezenţa lui Dum­nezeu, după tot ce s-a în­tâm­plat la judecată. Şi la judecată am sim­ţit-o, dar mai ales după aceea, când am ajuns, practic, în rai. O simţeam în mod indirect, nu în mod direct, să Îl văd faţă către faţă. E foarte greu de descris, ca o căl­dură, ca o lumină… Ştiam că există, dar nu-l ve­deam… Îmi mai amintesc faptul că, la un moment dat, acolo, sus, am văzut şi rugă­ciu­nile care se făcuseră pe pă­mânt, pentru mine, dintre care, cea mai puternică era cea de la Prislop. Când m-am trezit, soţia mea de acum mi-a con­firmat (chiar după noap­tea când am făcut sto­pul cardiac), că a doua zi dimineaţă se făcuseră ru­gă­ciuni pentru mine, în mai multe biserici, inclusiv la Prislop.

– Cum aţi revenit din călătoria dumneavoastră în lumea de dincolo?

– M-am trezit brusc, internat într-o rezervă, complet izolat de restul rezervelor din spital, cu asistenta mea de aici, de la cabinetul meu, lângă mine. Iar primul lucru pe care l-am spus după ce mi-am revenit a fost: „Păcat că n-am putut s-o ajut pe fata aia călcată de tren”. Asistenta mea a rămas blo­cată şi a întrebat-o pe cea din reanimare: „E adevărat aşa ceva? A murit cineva călcat de tren?”. Şi a aflat că totul era adevărat! Că murise o fată, chiar cu o săptămână în urmă, în timp ce eu eram în comă, o fată călcată de tren. Ceea ce era im­po­si­bil să ştiu! Până la urmă, tot ce v-am povestit eu poate fi pus sub semnul îndoielii, putea să fie produ­sul minţii mele, al educaţiei mele de dinainte sau ce­va sugerat de altcineva. Singurul lucru cu ade­vărat de netăgăduit e întâlnirea cu fata călcată de tren. Pentru că nu aveam de unde să o ştiu. Ea a fost internată în altă parte a spitalului, nu ne-am întâlnit niciodată aici, pe pământ, nu a vorbit nimeni despre ea lângă mine, iar asistenta mea, care a stat non-stop cu mine, nu a avut habar de cazul ei. Nu aveam de unde să ştiu aşa de precis nişte amănunte despre ea şi să am atâta certitudine şi siguranţă, decât dacă ne-am fi întâlnit şi am fi stat de vorbă. De întâlnit am întâlnit-o, dar nu aici, pe pământ, ci dincolo.

Student la teologie

ADRIAN CACOVEAN - Adam şi Eva în rai – Mânăstirea Suceviţa

– Călătoria dvs. în lumea de dincolo se înve­cinează cu un miracol. Cum aţi trăit după aceea? V-a marcat în vreun fel?

– Călătoria asta a mea în lumea de dincolo a fost o experienţă care m-a impresionat atât de tare încât, odată externat din spital, când am început să ies în lume, în societate, mi se părea că nu îi mai aparţin. Simţeam că, de fapt, eu nu mai sunt de aici, din lu­mea asta, că vin dintr-o altă lume în care îmi do­ream, de fapt, să mă întorc. Apoi, am rămas cu cre­dinţa puternică în faptul că Iisus nu a venit degeaba pe pământ. Acum ştiu foarte sigur că tot ceea ce ne învaţă biserica ortodoxă este adevărat. Că Iisus ne-a lăsat Duhul Sfânt, care lucrează prin preoţi, la spo­vedanie, pentru iertarea păcatelor, ca să ne uşureze povara cu care plecăm de aici, de pe pământ. Până la această experienţă mă spovedeam şi eu, când şi când, mă duceam la biserică, deşi nu prea des, ştiam că toate acestea sunt importante, dar mă gândeam că nu sosise încă vremea să mă ocup serios de ele. Viaţa de dincolo era ceva îndepărtat pentru mine. Dar după ce am trecut prin ea, am realizat că ple­carea din lumea asta se poate întâmpla oricând, cu totul neaşteptat. Când m-am trezit din comă, am rea­lizat cât de scurtă ne este existenţa, şi am ştiut că trebuie să fac ceva cu viaţa mea, aşa că am dat examen la Facultatea de Teologie Ortodoxă, iar acum sunt student în anul I. Trăirea acestei ex­pe­rien­ţe mi-a oferit certitudinea unor adevăruri pe care aş vrea să le mărturisesc lu­mii, apărându-mi în felul acesta credinţa şi aducând şi eu o contribuţie la zes­trea spirituală a neamului meu.

Fotografii de GEORGE CRĂSNEAN

 

Noi cercetări pentru tratarea sindromului Down

feb.3

Erica Peirson, ND

Sindromul Down (DS) este una dintre cele mai frecvente anomalii congenitale la nivel mondial, afectând aproximativ 14 din 10 000 de nașteri vii. 1 Sindromul apare ca urmare a unui material genetic suplimentar, complet sau parțial, provenit de la cromozomul 21. Acest material genetic suplimentar poate duce la simptome care includ tulburări anatomice, imunologice, endocrine, metabolice și neurologice caracteristice fenotipului. Fiecare persoană cu DS este o persoană unică și poate avea aceste caracteristici în grade diferite sau deloc. Există și o latură pozitivă a DS. Mulți părinți ai copiilor cu DS îi consideră o binecuvântare. Persoanele cu DS sunt deseori foarte grijulii și sensibile și îi inspiră pe ceilalți din jurul lor să fie la fel. Mulți adulți cu DS au locuri de muncă, se căsătoresc și contribuie la societate în nenumărate moduri.

Din cauza creșterii exactității și frecvenței testării prenatale pentru DS, ratele de avort la femeile însărcinate care primesc diagnosticul de DS pentru fătul lor sunt în jur de 67%. 2 Acest număr este mai mic decât cel raportat anterior la aproximativ 90%. 2 Mulți părinți aleg această opțiune datorită numărului financiar și emoțional pe care îl poate crea copilul cu handicap. Unul dintre obiectivele mele în cercetarea terapiilor pentru DS și în redactarea acestui articol este să ofer o alternativă părinților care se luptă cu decizia de a încheia o sarcină ca singura lor opțiune viabilă. S-ar putea crede că, deoarece DS este o afecțiune genetică, nu se poate face nimic pentru a modifica biochimia cuiva cu DS. Există multe afecțiuni care au o cauză rădăcină genetică, dar sunt încă cercetate și tratate. Acesta este cazul DS.

Sindromul Down este termenul folosit pentru a descrie colecția de semne clinice asociate cu fenotipul, care are mai multe cauze genetice. Cea mai frecventă cauză este trisomia 21. Acest tip afectează aproximativ 96% din toți pacienții cu DS și implică o copie suplimentară completă a cromozomului 21. 2 Sindromul Down cauzat de translocare implică o duplicare parțială a cromozomului 21 care este atașat unui alt cromozom. În cele din urmă, există DS mozaic, care afectează aproximativ 1% din toți pacienții cu sindrom. 2 În acest tip, doar un procent din celulele pacientului conțin anomalia genetică. Celelalte celule ale pacientului sunt euploide. Încă nu se știe multe despre adevăratele cauze ale simptomelor DS. Deși Proiectul genomului uman a fost finalizat în 2003, nu cunoaștem încă funcția majorității genelor pe cromozomul 21. În acest articol, voi prezenta ceea ce se știe și modalitățile prin care putem modifica biochimia pacienților cu DS .

Obiectivele tratamentului

Unul dintre principalele obiective ale tratării pacienților cu DS este în domeniul cunoașterii și neurologiei. Odată ce sunt abordate condițiile care pun viața în pericol, cum ar fi defectele cardiace și hipotiroidismul, sunt căutate următoarele obiective: (1) Îmbunătățirea cunoașterii duce la un succes crescut cu viața independentă, interacțiunile sociale și educația. (2) Prelungirea speranței de viață include reducerea leziunilor generale ale organelor care apar cu DS și contribuie la durata de viață mai scurtă a pacienților. (3) Prevenirea bolii Alzheimer (AD) este esențială pentru a ajuta pacienții cu DS pe măsură ce îmbătrânesc.

Prevenirea AD

S-a estimat că aproape toți pacienții cu DS mai mari de 40 de ani prezintă semne și simptome ale AD. 3 Prevenirea AD este esențială pentru a ajuta pacienții cu DS să-și extindă viața fără suferința care adesea însoțește AD. Una dintre genele cheie implicate în AD este gena proteină precursoare amiloidă ( APP ), 4 care este localizată pe cromozomul 21. Placile amiloid-β sunt una dintre cauzele principale ale AD. Copia suplimentară a genei APP pe care o au pacienții cu DS este implicată în riscul lor crescut de dobândire de AD-debut precoce. În plus, proteinele amiloid-β contribuie la degenerarea neuronilor colinergici de la nivelul antebratului bazal. 5 Acești neuroni sunt importanți pentru învățare, memorie și atenție. Placile proteice amiloide care se dezvoltă în AD sunt prezente la toți pacienții cu DS care au vârsta mai mare de 40 de ani.

Până în prezent, nu există un tratament cunoscut pentru AD. Cu toate acestea, litiu a arătat rezultate promițătoare în cercetările recente în domeniul prevenirii AD. Proteinele amiloid-β se formează după clivarea proteinelor APP. S-a demonstrat că litiu scade clivajul proteinelor APP, reducând producția de amiloid-β și formarea plăcii senile. 6 Zona subventriculară a creierului este o zonă care păstrează potențialul neurogen de-a lungul vieții. 7 Litiu a fost capabil să restabilească proliferarea celulară în aceste celule din zona subventriculară a șoarecilor, care sunt similare genetic și fenotipic cu cele ale oamenilor cu DS. 8 Utilizarea carbonatului de litiu este asociată cu mai puține efecte adverse decât clorura de litiu, care a fost prescrisă istoric.

Un alt candidat promițător pentru prevenirea AD este acidul docosahexaenoic.DHA omega 3 Acest acid gras important pare să reducă producția de proteine ​​amiloid-β. 9

Curcumina a fost folosită de secole în medicina asiatică și ayurvedică. Se știe că are proprietăți antiinflamatorii și anticancerigene și se poate spune că acum are proprietăți antiamiloidogene. Are capacitatea de a reduce neurodegenerarea, formarea plăcii amiloide. și inflamația, care contribuie la dezvoltarea AD. 10

Stresul oxidativ

CBSRolul cromozomilor este de a codifica proteinele. Deoarece pacienții cu DS au un material suplimentar cromozomic, ei experimentează o supraexpresie genetică a aminoacizilor și polipeptidelor specifice. Una dintre proteinele care sunt supraexpresate în DS este superoxidul cupru-zinc dismutaza tip 1 (SOD-1). 11 Genele care codifică acest antioxidant important se găsesc pe cromozomul 21 (21q21-22.3) într-o zonă numită regiune critică DS. Rapoartele de caz ale trisomiei parțiale 21 susțin ipoteza că genele din această regiune sunt implicate în fenotipul DS. 12-14 Mai mult, s-a constatat că activitatea SOD-1 a crescut cu aproximativ 50% în toate țesuturile pacienților cu DS. 15

Supraexpresia SOD nu ar fi o problemă dacă genele care au codificat glutation și catalază s-ar afla și pe cromozomul 21 din regiunea critică DS. Cu toate acestea, gena pentru glutationa sintaza este localizată pe cromozomul 20 (20q11.2), iar gena pentru catalază este pe cromozomul 11 ​​(11p13). SOD-1 transformă speciile de oxigen reactiv în peroxid de hidrogen. Acest peroxid de hidrogen este transformat în apă prin glutationă peroxidază și catalază. Acest lucru creează un dezechilibru în sistemul SOD-glutation. Când există mai mult SOD-1 decât glutationul sau catalasa, poate exista o acumulare de peroxid de hidrogen dăunător (figura 1). Deteriorarea produsă de peroxidul de hidrogen este agravată în prezența fierului printr-o reacție Fenton.

A fost propus un dezechilibru între SOD și activitatea peroxidazei de glutation ca mecanism al procesului de îmbătrânire. 16,17 Peroxidul de hidrogen nu numai că este un agent oxidant puternic, dar stimulează și apoptoza (moartea celulelor programate). Acumularea excesivă de peroxid de hidrogen dăunează macromoleculelor cum ar fi ADN, proteine ​​și lipide, ceea ce duce la deteriorarea organelor (în special mitocondrii 18 ), leziuni celulare, leziuni tisulare și, în final, daune ale organelor.

Pentru a complica problemele în continuare, gena pentru cistathionină β-sintază este de asemenea pe cromozomul 21 (21q22.3). Această enzimă este implicată în transformarea homocisteinei în cisteină. O acumulare în exces de cisteină rezultă din supraexpresia β-sintazei de cistathionină, precum și o reducere a nivelurilor de homocisteină (figura 2). 19 Încă o dată, nu există suficientă glutationă sintaza pentru a ține pasul cu excesul de cisteină. Din păcate, s-a dovedit că excesul de cisteină are efecte neurotoxice. 20 Cel mai bun mijloc pentru care trebuie să creștem nivelul de glutation la pacienți este N-acetilcisteina. Cu toate acestea, creșterea cisteinei pentru creșterea nivelului de glutation nu funcționează la pacienții cu DS și este chiar dăunătoare. Se pare că etapa de limitare a vitezei în sinteza glutationului se bazează pe glutationa sintaza.

Reducerea nivelului de homocisteină conduce la reducerea nivelului de metionină și a activității de sintază de metionină:

Scăderea activității sintazei de metionină creează astfel „capcana metilică” bine stabilită, ca urmare a cineticii unidirecționale a sintezei 5-MTHF [Figura 2]. Mai important, o scădere a activității sintezei de metionină reduce conversia 5-MTHF în tetrahidrofolat (THF), forma metabolică activă a folatului, necesară pentru sinteza de novo a nucleotidelor pentru ARN și sinteza ADN-ului. Din cauza capcanei de metil, o deficiență de folat funcțional intracelular poate exista în prezența nivelurilor normale și chiar crescute a folatului seric și a B12. 19 (pp89-90)

Mai multe suplimente au fost studiate pentru efectul lor asupra acestui sistem dezechilibrat. 19 Sunt metil B 12 , acid folinic, metionină, timidină și dimetilglicină. Toate s-au dovedit a fi de ajutor, dar suplimentele cele mai promițătoare pentru creșterea nivelului de glutation și metionină au fost metil B 12 , acid folinic și metionină.

Melatonina a arătat unele promisiuni preliminare ca agent antioxidant folosit pentru creșterea nivelului de glutation. S-a dovedit, de asemenea, creșterea nivelului de SOD, deci utilizarea acestuia în DS este discutabilă și trebuie efectuate studii suplimentare înainte ca utilizarea sa să poată fi justificată în acest scop. 21 Glutationul liposomal utilizat transdermic ocolește utilizarea cisteinei ca precursor și arată promisiunea creșterii nivelului de glutation. 22 Un produs care nu conține cisteină trebuie utilizat din motive discutate anterior. Glutationul intravenos nu este practic, având în vedere nevoia zilnică și constantă de glutation pe toată durata de viață a unui pacient cu DS. Sunt disponibile alte forme de administrare, inclusiv glutation nebulizat, glutation sublingual și chiar supozitoare cu glutation. Absorbția prin aceste mijloace nu a fost suficient studiată, dar utilizarea lor a arătat puține efecte adverse. Glutationul administrat prin nebulizator nu trebuie utilizat la pacienții cu astm, deoarece poate provoca agravarea simptomelor.

Efortul de a îmbunătăți nivelul de glutation este esențial pentru modificarea îmbătrânirii premature care se observă adesea la pacienții cu DS. Cu toate acestea, până în prezent, nu a fost găsit un singur mijloc de creștere a nivelului de glutation la pacienții cu DS. Se recomandă evitarea medicamentelor și a altor agenți care reduc nivelul glutationului. Acetaminofenul nu trebuie utilizat de rutină de pacienții cu DS. Singura dată când se poate utiliza acetaminofen este înainte și după operație, deoarece se evită medicamentele anti-inflamatorii nesteroidiene datorită proprietăților lor de subtiere a sângelui. Resveratrolul este un puternic antioxidant care s-a dovedit că epuizează invers nivelul glutationului la șoarecii induși cu toxicitate acetaminofenică. La fel ca în cazul melatoninei, s-a demonstrat că resveratrolul crește SOD împreună cu glutationul. 24 Studii suplimentare sunt necesare pentru a testa utilizarea resveratrolului în mediul biochimic unic la pacienții cu DS.

SOD_imageNeurotransmițătorii

Un al doilea dezechilibru există în impulsurile excitatorii și inhibitorii ale sistemului nervos la pacienții cu DS. S-a descoperit că acest dezechilibru se datorează receptorilor excesivi ai acidului y-aminobutiric A (GABA A ) din creier. 25,26 GABA este principalul neurotransmițător inhibitor al organismului. Rolul său în moderarea tuturor celorlalte activități ale neurotransmițătorilor este important. Cu toate acestea, activitatea GABA excesivă poate duce la probleme cu memoria, cogniția, concentrarea și scăderea tonusului muscular. Este adesea prescris pentru afecțiuni cum ar fi anxietatea, insomnia și mușchii hipertonici care beneficiază de inhibarea sistemului nervos. Cercetătorii de la Texas Tech University Health Health Center, Lubbock, au descoperit că Ginkgo biloba are proprietăți antagoniste GABA. 27 Aceasta a fost o veste interesantă și utilă celor care doresc să îmbunătățească cogniția la pacienții cu DS. În plus, s-a dovedit că G biloba contribuie la îmbunătățirea cogniției la pacienții mai în vârstă cu demență de tip Alzheimer. 28 Ginkgo biloba este una dintre cele mai prescrise plante din populațiile mai în vârstă din acest motiv. Având în vedere conexiunea dintre DS și dezvoltarea AD, G biloba este o linie importantă de terapie atunci când se tratează DS.

Doza de G biloba este esențială. Doza minimă inițială recomandată este de 5 mg / kg de 3 ori pe zi. Această doză trebuie crescută la fiecare 1 până la 2 luni, până când se văd îmbunătățiri ale memoriei, vorbirii, scrierii, socializării și altor domenii ale cunoașterii.

Acetilcolina este un important neurotransmițător excitator al sistemului nervos periferic. Pacienții cu DS prezintă adesea tonus muscular redus, ceea ce este posibil datorită scăderii nivelului de acetilcolină în sistemul nervos periferic. Deși activitatea sa în sistemul nervos central este mai puțin semnificativă, o scădere a nivelurilor de acetilcolină a fost implicată în întârzierile cognitive ale DS. 29 Acetilcolina este produsă din acetil coenzima A, din metabolismul glucozei și din colină. Cea mai mare sursă de colină din organism provine de la fosfatidilcolina, fosfolipida principală din membranele celulare ale plantelor și animalelor. Creșterea nivelului de colină se poate realiza prin suplimentarea orală cu colină. 30 Lecitina servește și ca o sursă excelentă de colină.

De mult s-a acceptat faptul că pacienții cu DS au un nivel scăzut de serotonină. 31-33 Deoarece melatonina este produsă din serotonină, rezultă că tulburările de somn în DS sunt probabil datorate nivelurilor alterate de serotonină. Problemele de comportament au fost, de asemenea, legate de niveluri scăzute de serotonină la pacienții cu DS. Îmbunătățirea nivelului de serotonină poate fi utilă pentru pacienții care prezintă tulburări de somn și probleme de dispoziție și de comportament. 5-Hydroxytryptophan, precursorul serotoninei, este un supliment ideal pentru niveluri scăzute de serotonină în DS având în vedere rata scăzută de efecte adverse comparativ cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. Cu toate acestea, un studiu din 1971 34 a constatat că administrarea de 5-hidroxitriptofan poate provoca spasme la sugari. Doza care a dus la aceste simptome a fost de 1,0 până la 1,4 mg / kg la un copil cu vârsta cuprinsă între 6 și 8 săptămâni. Pacientul s-a descurcat bine după ce doza a fost ajustată.

Vitamine si minerale

Terapia cu vitamine pentru pacienții cu DS este importantă, având în vedere nevoile lor biochimice unice. Deși nu au fost efectuate studii formale actuale care să sprijine utilizarea vitaminelor pentru îmbunătățirea cunoașterii, mulți părinți ai copiilor cu DS raportează pași mari în dezvoltarea copilului lor după implementarea terapiei vitaminice. Un studiu din 1981 35 a arătat o îmbunătățire a coeficientului intelectual și a creșterii în rândul copiilor cu DS după ce au luat un supliment vitamin-mineral timp de 8 luni. Multe studii au fost efectuate care raportează deficiențe de vitamine specifice la pacienții cu DS. Subsecțiunile care urmează discută despre zinc, vitamina A și piridoxină, care sunt adesea utilizate pentru a trata simptome, altele decât cunoașterea întârziată în DS. Au fost implicate multe alte suplimente, dar un raport complet al acestora este în afara domeniului de aplicare al acestui articol. Deși anumite vitamine sunt raportate a fi scăzute la pacienții cu DS, fiecare pacient este unic. Utilizarea dozelor mari de vitamine trebuie luată în considerare numai după ce rezultatele testelor la nivel de vitamine sunt corelate cu semnele și simptomele clinice pentru a crea un plan de tratament.

Zinc

Deficitul de zinc a fost implicat ca un factor cheie în ratele crescute de limfopenie, afecțiuni ale pielii, hipogonadism, creștere întârziată și infecții ale tractului respirator superior observate la pacienții cu DS. 36,37 Nivelurile de zinc și plasmă și urină s-au dovedit a fi scăzute la copiii cu DS. 38 Se poate presupune că cauza nivelului scăzut de zinc este atribuită ca zincul să fie sechestrat în rolul său de cofactor pentru SOD cupr-zinc, care este supraexprimat. Cu toate acestea, studiile care leagă acești 2 factori nu au fost efectuate până în prezent. Deficiențele de zinc trebuie abordate indiferent de cauza lor.

Vitamina A

Vitamina A este frecvent utilizată în tratamentul DS. Nivelurile de vitamina A la pacienții cu DS au fost studiate încă din anii ’70. 39,40 Cu toate acestea, unele dovezi indică faptul că deficiențele de vitamina A sunt observate la pacienții cu DS, 41 , iar alte dovezi indică faptul că nu se văd astfel de deficiențe. 42 Aceasta este o dovadă suplimentară că testarea este importantă înainte de începerea suplimentării, în special cu vitamine solubile în grăsimi în doze mari, cum ar fi vitamina A. Semnele deficienței de vitamina A includ pielea uscată, părul uscat, orbirea nocturnă, unghiile rupte și scăderea rezistenței la infecții .

piridoxină

Metabolizarea piridoxinei (vitamina B 6 ) în DS a fost studiată și s-a dovedit că îmbunătățește nivelul de 5-hidroxindol, un metabolit al serotoninei, la fel de eficient ca și administrarea de 5-hidroxitriptofan. 43 Doza administrată de piridoxină a fost de 5 până la 10 mg / kg. Un studiu mai recent din 2008 44 a relevat faptul că nivelurile de oxalat, un marker pentru deficiența de vitamina B 6 , au fost crescute în lichidul amniotic al mamelor purtătoare de fături cu DS. Deoarece simptomele deficitului de vitamina B 6 (convulsii, creștere slabă, limfenie și dermatită seboreică) sunt deseori observate la pacienții cu DS, se recomandă testarea nivelurilor de acid xanthurenic, un biomarker mai acceptat pentru vitamina B 6 .

L-carnitină

l-carnitina este un aminoacid implicat în transportul acizilor grași în mitocondrie pentru a fi transformat în coenzima A acetil, care este transformată în energie prin ciclul acidului citric. La pacienții cu DS, l-carnitina poate ajuta la îmbunătățirea tonusului muscular și a energiei generale. De asemenea, funcționează ca un antioxidant, oferind un efect protector împotriva peroxidării lipidelor. Mai exact, l-carnitina reduce deteriorarea oxidativă din cauza peroxidului de hidrogen, care anterior s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu DS. 45

Nutriție

Mâncarea unei diete bogate în nutrienți care include proteine ​​slabe, grăsimi sănătoase, cereale integrale și fructe și legume bogate în antioxidanți este esențială pentru oricine dorește să ducă o viață lungă. Este deosebit de important pentru pacienții cu DS, având în vedere nivelul crescut de stres oxidativ. În plus, menținerea unei greutăți sănătoase este vitală pentru optimizarea funcției cardiovasculare și a sănătății articulare. Aceasta poate fi o provocare pentru pacienții cu DS dacă provocările motorii brute îi împiedică să participe la exerciții fizice. Suplimentarea cu vitamine despre care se găsește deficiență poate ajuta cu energia generală, funcția neuromusculară și motivația de a te ridica și de a te mișca.

Incidența bolii celiace este de aproximativ 3,2% până la 7,0% la pacienții cu DS comparativ cu 1,0% la persoanele fără DS. 46,47 Screeningul anual este important pentru a exclude dezvoltarea sensibilității la gluten sau a bolii celiace. Când este posibil, se recomandă eliminarea completă a glutenului din dieta pacienților cu DS. De asemenea, peptidele de opiacee derivate de gluten și de cazeină inhibă absorbția cisteinei. Deoarece cisteina este esențială pentru producerea de glutation, eliminarea glutenului și a cazeinei din dieta pacienților cu DS le poate ajuta foarte mult să-și optimizeze nivelul de glutation.

Obiective viitoare de droguri

Există încă multe lucruri care nu sunt înțelese despre etiologia DS. Volumul cercetărilor în acest domeniu a crescut foarte mult în ultimii ani. O mare parte din acest lucru se datorează eforturilor Fundației de cercetare și tratament a sindromului Down. Misiunea lor este de a „stimula cercetarea biomedicală care va accelera dezvoltarea tratamentelor pentru îmbunătățirea semnificativă a cunoașterii, inclusiv memoria, învățarea și vorbirea, pentru persoanele cu sindrom Down, pentru ca acestea: să participe mai cu succes la școală, să ducă vieți mai active și independente și evitați debutul precoce al bolii Alzheimer. ” 48 Abordarea lor, deși nu este naturopatică, este să caute ținte medicamentoase. Se pot învăța multe din informațiile pe care le adună.

Cercetătorii de la Universitatea Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, au descoperit că celulele precursoare cerebeloase sunt mai puțin sensibile la ariciul sonic (Shh), un factor de creștere important în creșterea și dezvoltarea celulelor. 49 De asemenea, au descoperit un medicament numit agonist sonic care imită efectele Shh și contribuie la creșterea creșterii cerebelare a modelului de șoarece DS. O injecție a acestui medicament în momentul nașterii a dus la o creștere a cerebelelor îmbunătățite care s-a tradus în funcția restaurată a memoriei și învățarea la un test de hipocamp la acești șoareci.

Sistemul nervos al viermelui Caenorhabditis elegans este folosit pentru a studia genele implicate în sistemul nervos uman de cercetătorii de la Universitatea din Texas din Austin. Cele mai multe gene umane sunt împărtășite cu acest vierme, incluzând aproximativ 80% din genele de la cromozomul 21 la om. Procesul de ștergere sau creare de copii suplimentare de gene din acest vierme este un proces simplu. Deși nu este un model bun pentru cunoaștere și învățare, este un model excelent pentru învățare, care genele generează diferite tipuri de neuroni. Studierea acestor neuroni în acest vierme este mult mai ușoară decât studierea neuronilor creierului uman, deoarece viermele C elegans are exact 302 neuroni, iar creierul uman are aproximativ 100 de miliarde de neuroni. Toți neuronii viermului C elegans au fost identificați. Cercetătorii au eliminat în mod sistematic fiecare genă care corespunde cromozomului 21 la oameni într-o chestiune de 4 luni. Au descoperit 9 gene implicate în semnalizarea inhibitoare în sistemul nervos. Anchetatorii au reușit să creeze 226 de viermi transgenici C elegans, având o copie diferită a fiecărei gene care se corelează cu cromozomul 21 la om. Eficacitatea medicamentelor pentru tratamentul bolilor neurodegenerative, cum ar fi AD și DS, poate fi constatată rapid datorită duratei scurte de viață a acestor viermi. De asemenea, informațiile obținute în urma studierii acestor viermi pot fi transmise cercetătorilor care lucrează cu modelul mouse-ului DS și pot fi efectuate teste suplimentare ale medicamentelor potențial utile.

Testarea

După cum am menționat anterior, testarea este o parte importantă a dezvoltării unui plan de tratament specific pentru fiecare pacient. Deși pacienții cu DS pot avea același cromozom 21 duplicat, aceștia au și alți 22 de cromozomi care pot afecta nevoia organismului de suplimentare. Mai multe teste sunt utile atunci când lucrați cu pacienți cu DS. Unul este o evaluare completă a nutriției funcționale care acoperă antioxidanți, vitamine, suport digestiv, acizi grași esențiali, aminoacizi și minerale. Altul este un test de stres oxidativ care asigură niveluri de SOD, glutation și peroxidază lipidică, printre altele. Neurotransmițătorii pot fi, de asemenea, testați. Aceasta include GABA, serotonină și alți neurotransmițători. Este util să obțineți aceste rezultate ale testului înainte de începerea oricărui tratament pentru a obține niveluri de referință și pentru a reexamina în mod regulat pentru a monitoriza tratamentul.

profilaxie

Diverse studii 51-53 din întreaga lume au descoperit o legătură între polimorfismele genei metilenetetrahidrofolate reductazei ( MTHFR ) (A1298C și C677T) ca factor de risc matern pentru DS. Nivelurile crescute de homocisteină sunt mai frecvente la femeile care au un copil cu DS. Testarea acestui defect genetic la mama poate fi de ajutor dacă sunt planificați viitorii copii. Este deosebit de important să testăm mamele care au fost mai mici de 30 de ani când copilul lor cu DS a fost conceput, deoarece aceasta nu este vârsta tipică a mamelor cu risc pentru a avea un copil cu DS. De asemenea, trebuie verificate nivelurile de homocisteină pentru a vă asigura că mama nu se confruntă cu alte probleme de sănătate asociate cu polimorfismul MTHFR . Este important să sfătuiți părinții cu privire la riscul de a avea viitorii copii cu DS dacă sunt depistate defecte ale genei MTHFR și nu sunt abordate. Screeningul copilului cu DS pentru defectul MTHFR este de asemenea util, deoarece polimorfismul genetic poate fi transmis copilului, compromitând sănătatea acestuia dincolo de problemele existente din DS. Dacă se găsesc unul sau ambele defecte MTHFR , acestea trebuie abordate pe lângă dezechilibrele discutate anterior.

Țineți pasul cu cercetarea

Asistența pacienților cu DS este un efort complicat, având în vedere că sunt afectate atât de multe sisteme de organe. S-au efectuat multe cercetări pentru a înțelege biochimia care provoacă simptomele DS și potențialele tratamente care pot ajuta la optimizarea sănătății și a cogniției. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin sindromul în ansamblu. Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu SD include puține informații oferite în acest articol. Pediatrii medicali alopati trebuie să ia pasul cu cercetările disponibile pentru a-și ajuta mai bine pacienții cu DS.

Erica Peirson, ND este absolventă a Colegiului Național de Medicină Naturală (Portland, Oregon). Este pasionată de a ajuta copiii cu sindromul Down să-și atingă potențialul cel mai mare, și prelege subiectul, precum și tratează în mod privat pacienții în practica ei. Călătoria ei de a studia biochimia sindromului Down a început în urmă cu 4 ani, când fiul ei s-a născut cu sindromul Down Mosaic. Practica ei se concentrează, de asemenea, pe scăderea în greutate, afecțiuni tiroidiene, oboseală, insomnie și terapie de înlocuire a hormonilor bioidentici. Când nu vede pacienți, predă Biologie celulară și Anatomie și Fiziologie la Portland Community College.

Referințe

Parker SE, Mai CT, Canfield MA, și colab. Rețea Națională de Prevenire a Defectelor Nașterii. Naștere națională actualizată
estimări ale prevalenței pentru defectele de naștere selectate în Statele Unite, 2004-2006. Defecte la naștere Res A Clin Mol Teratol . 2010; 88 (12): 1008-1016.

Societatea Națională de Sindrom Down. Ce provoacă Jos
Sindromul? http://www.ndss.org/ro/ About-Down-Syndrome/What-Causes-Down-Syndrome . Accesat pe 6 august 2012.

Zis P, Dickinson M, Shende S, Walker Z, Strydom A. Stresul oxidativ și declinul memoriei la adulții cu sindrom Down: studiu longitudinal [publicat online 4 mai 2012]. J Alzheimers Dis . doi: 10.3233 / JAD-2012-120073. Medline: 22561328

Salehi A, Delcroix JD, Belichenko PV și colab. Expresia crescută a aplicației într-un model de mouse al sindromului Down perturbă transportul NGF și determină degenerarea neuronilor colinergici. Neuron . 2006; 51 (1): 29-42.

Patel AN, Jhamandas JH. Receptorii neuronali ca ținte pentru acțiunea proteinei amiloid beta (Aβ) în creier. Rev. Expert Mol Med . 2012; 14: e2. http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=online&aid=8475686 . Accesat la 16 iulie 2012.

Leroy K, Ando K, Heraud C și colab. Tratamentul cu litiu aresta dezvoltarea încurcăturilor neurofibrilare la șoarecii transgenici tau mutanți cu patologie neurofibrilară avansată.
J Alzheimers Dis . 2010; 19: 705-719.

Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Astrocitele din zona subventriculară sunt celule stem neurale din creierul mamifer adult. Celula . 1999; 97 (6): 703-716.

Bianchi P, Ciani E, Contestabile A, Guidi S, Bartesaghi
R. Litiu restabilește neurogeneza în zona subventriculară a șoarecului Ts65Dn, un model pentru sindromul Down. Patol cerebral . 2010; 20 (1): 106-118.

Cole GM, Frautschy SA. DHA poate preveni demența legată de vârstă. J Nutr . 2010; 140 (4): 869-874.

Begum AN, Jones MR, Lim GP și colab. Funcția structurii curcuminei, biodisponibilitatea și eficacitatea la modelele de neuroinflamare și boala Alzheimer. J Pharmacol Exp Ther . 2008; 326 (1): 196-208.

Annerén G, sindrom Edman B. Down: o boală de dozare a genelor cauzată de trisomia genelor dintr-un segment mic al brațului lung al cromozomului 21, exemplificat prin studiul efectelor genei superoxid-dismutază de tip 1 ( SOD-1 ). APMIS Supliment . 1993; 40: 71-79.

Nadal M, Moreno S, Pritchard M, Preciado MA, Estivill X, Ramos-Arroyo MA. Sindromul Down: caracterizarea unui caz cu trisomie parțială a cromozomului 21 din cauza unei translocări echilibrate paterne (15; 21) (q26; q22.1) de către FISH. J Med Genet . 1997; 34: 50-54.

Korenberg JR, Chen XN, Schipper R și colab. Fenotipurile sindromului Down: consecințele dezechilibrului cromozomial. Proc Natl Acad Sci SUA . 1994; 91 (11): 4997-5001.

Delabar JM, Theophile D, Rahmani Z și colab. Cartografierea moleculară a douăzeci și patru de caracteristici ale sindromului Down pe cromozomul 21. Eur J Hum Genet . 1993; 1: 114-124.

De La Torre R, Casado A, López-Fernández E, Carrascosa D, Ramirez V, Sáez J. Supraexpresia superoxidului de cupru-zinc dismutaza în trisomie 21. Experientia . 1991; 52: 871-873.

Bar-Peled O, Korkotian E, Segal M, Groner Y. Supraexpresia constituțională a Cu / Zn dismutaza agravează apoptoza indusă de acidul kainic al neuronilor transgenici de superoxid Cu / Zn dismutaza. Proc Natl Acad Sci SUA . 1996; 93 (16): 8,530-8,535.

de Haan JB, Cristiano F, Iannello R, Bladier C, Kelner MJ, Kola I. Creșterea raportului dintre Cu / Zn – superoxid dismutaza și glutation peroxidază peroxidă induce caracteristici ale senescenței celulare și acest efect este mediat de peroxidul de hidrogen. Hum Mol Genet . 1996; 5 (2): 283-292.

Pagano G, Castello G. Stres oxidativ și disfuncție mitocondrială în sindromul Down. Adv Exp Med Biol . 2012; 724: 291-299.

Pogribna M, Melnyk S, Pogribny I, Chango A, Yi P, James SJ. Metabolizarea homocisteinei la copiii cu sindrom Down: modulare in vitro. Sunt J Hum Genet . 2001; 69 (1): 88-95.

Janáky R, Varga V, Hermann A, Saransaari P, Oja SS. Mecanisme de neurotoxicitate cu l-cisteină. Neurochem Res . 2000; 25 (9-10): 1397-1405.

Pandi-Perumal SR, Bahammam AS, Brown GM și colab. Apărarea antioxidantă a melatoninei: implicații terapeutice pentru procesele de îmbătrânire și neurodegenerative [publicat online 28 iunie 2012]. Neurotox Res . doi: 10.1007 / s12640-012-9337-4. Medline: 22739839

Zeevalk GD, Bernard LP, Guilford FT. Liposomal-glutationul asigură menținerea glutationului intracelular și neuroprotecția în celulele neuronale mezencefalice. Neurochem Res . 2010; 35 (10): 1575-1587.

Sener G, Toklu HZ, Sehirli AO, Velio ğ lu-O ğ ünç A, Cetinel S, Gedik N. Efectele de protecție ale resveratrolului împotriva toxicității induse de acetaminofen la șoareci. Hepatol Res . 2006; 35 (1): 62-68.

Spanier G, Xu H, Xia N, și colab. Resveratrol reduce stresul oxidativ endotelial prin modularea expresiei genice a superoxidului dismutaza 1 (SOD1), glutation peroxidazei 1 (GPx1) și subunității NADPH oxidazei (Nox4). J Fiziol Farmacol . 2009; 60 (suple 4): 111-116.

Kleschevnikov AM, Belichenko PV, Villar AJ, Epstein CJ, Malenka RC, Mobley WC. Potențarea hipocampală pe termen lung suprimată de o inhibare crescută la șoarecele Ts65Dn, un model genetic al sindromului Down. J Neurosci . 2004; 24 (37): 8153-8160.

Belichenko PV, Kleschevnikov AM, Masliah E și colab. Relație excitatorie-inhibitoare în fascia dentata
în modelul de șoarece Ts65Dn al sindromului Down.
J Comp Neurol . 2009; 512 (4): 453-466.

Kiewert C, Kumar V, Hildmann O și colab. Rolul antagonismului GABAergic în efectele neuroprotectoare ale bilobalidelor. Rez . Creier 2007; 1128 (1): 70-78.

Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba și donepezil: o comparație în tratamentul demenței Alzheimer într-un studiu randomizat controlat cu dublu orb controlat cu placebo. Eur J Neurol . 2006; 13 (9): 981-985.

Chang Q, Gold PE. Modificări legate de vârstă în memorie și în funcțiile acetilcolinei în hipocondrul la șoarece Ts65Dn, un model al sindromului Down. Neurobiol Learn Mem . 2008; 89 (2): 167-177.

Babb SM, Ke Y, Lange N, Kaufman MJ, Renshaw PF, Cohen BM. Colina orală crește metaboliții colinei în creierul uman. Psihiatrie Res . 2004; 130 (1): 1-9.

Lott IT, Murphy DL, Chase TN. Sindromul Down: cifra de afaceri de monoamină centrală la pacienții cu serotonină plachetară diminuată. Neurologie . 1972; 22 (9): 967-972.

Kamoun P, Lafourcade G, Jerome H. Catabolismul serotoninei în sindromul Down (trisomie 21). Biomedicina . 1974 21 (10): 426-428.

Airaksinen EM. 5-hidroxitriptamina plasmatică bogată în plachete, acidul 5-hidroxindoleacetic urinar și ingestia de triptofan la mongoli. J Ment Defic Res . 1971; 15 pct. 4 (0): 244-256.

34. Coleman M. Spasme infantile asociate cu administrarea de 5-hidroxitriptofan la pacienții cu sindrom Down. Neurologie . 1971; 21 (9): 911-919.

35. Harrell RF, Capp RH, Davis DR, Peerless J, Ravitz LR. Suplimentele nutritive pot ajuta copiii cu retard mintal? un studiu exploratoriu. Proc Natl Acad Sci SUA . 1981; 78 (1): 574-578.

36. Ram G, Chinen J. Infecții și imunodeficiență în sindromul Down. Clin Exp Immunol . 2011; 164 (1): 9-16.

37. Prasad AS. Descoperirea deficienței de zinc uman: 50 de ani mai târziu. J Trace Elem Med Biol . 2012; 26 (2-3): 66-69.

38. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Starea nutrițională a zincului la copiii cu sindrom Down. Biol Trace Elem Res . 2010; 133 (1): 20-28.

39. Barden HS. Valorile de vitamina A și caroten ale subiecților cu retard mintal instituționalizați cu și fără sindromul Down. J Ment Defic Res . 1977 21 (1): 63-74.

40. Palmer S. Influența nutriției de vitamina A asupra răspunsului imun: descoperiri la copiii cu sindromul Down. Int J Vitam Nutr Res . 1978; 48 (2): 188-216.

41. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JW. Starea de vitamine și zinc în sindromul Down. J Ment Defic Res . 1981; 25 (pct. 2): 121-126.

42. Erics M, Balci S, Atakan N. Manifestări dermatologice ale 71 de copii internați într-o unitate genetică clinică. Clin Genet . 1996; 50 (5): 317-320.

43. Pueschel SM, Reed RB, Cronk CE, Goldstein BI. 5-Hidroxitriptofan și piridoxină: efectele lor la copiii mici cu sindrom Down. Am J Dis Copil . 1980; 134 (9): 838-844.

44. Baggot PJ, Eliseo AJY, DeNicola NG, Kalamarides JA, Shoemaker JD. Concentrații de metabolit legate de piridoxină în lichidul amniotic normal și sindrom Down. Diagnosticul fetal Ther . 2008; 23 (4): 254-257.

45. Yu J, Ye J, Liu X, Han Y, Wang C. Efectul protector al l-carnitinei împotriva neurotoxicității induse de H 2 O 2 în celulele neuroblastomului (SH-SY5Y). Neurol Res . 2011; 33 (7): 708-716.

46. ​​Zachor DA, Mroczek-Musulman E, Brown P. Prevalența bolii celiace în sindromul Down în Statele Unite. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2000; 31 (3): 275-279.

47. Mackey J, Treem WR, Worley G și colab. Frecvența bolii celiace la persoanele cu sindrom Down în Statele Unite. Clin Pediatr . 2001; 40 (5): 249-252.

48. Fundația de cercetare și tratament cu sindromul Down. Misiunea noastră. http://www.dsrtf.org/page.aspx?pid=348 . Accesat la 4 iulie 2012.

49. DG Currier, Polk RC, Reeves RH. Deficitul de răspuns al unui arici sonic (Shh) în celulele trisomice poate fi un numitor comun pentru mai multe caracteristici ale sindromului Down. Prog Brain Res . 2012; 197: 223-236.

50. Fundația de cercetare și tratament cu sindromul Down. Webinele DSRTF: Dr. Jon Pierce-Shimomura, Universitatea din Texas la Austin, Sindromul Down Cognition Research, marți, 22 mai 2012. http://www.dsrtf.org/page.aspx?pid=551 . Accesat 22 mai 2012.

51. Vraneković J, Babić Bozović I, Starcević Cizmarević N, și colab. Inferența funcțională a polimorfismelor genice de metilenetetrahidrofolat reductază asupra stabilității enzimei ca factor potențial de risc pentru sindromul Down în Croația. Markerele Dis . 2010; 28 (5): 293-298.

52. Cyril C, Rai P, Chandra N, Gopinath PM, Satyamoorthy K. MTHFR genele variante C677T, A1298C și asocierea cu sindromul Down: un studiu de caz de control din India de Sud. Indian J Hum Genet . 2009; 15 (2): 60-64.

53. Biselli JM, Goloni-Bertollo EM, Zampieri BL, Haddad R, Eberlin MN, Pavarino-Bertelli EC. Polimorfisme genetice implicate în metabolismul folatului și concentrații plasmatice crescute de homocisteină: factori de risc matern pentru sindromul Down în Brazilia. Genet Mol Res . 2008; 7 (1): 33-42.

New Research for Treating Down Syndrome

feb.3

Erica Peirson, ND

Down syndrome (DS) is one of the most common congenital anomalies worldwide, affecting approximately 14 in 10 000 live births.1 The syndrome occurs as a result of extra genetic material, full or partial, from chromosome 21. This additional genetic material can lead to symptoms that include anatomic, immunologic, endocrine, metabolic, and neurological disorders characteristic of the phenotype. Every person with DS is a unique individual and may possess these characteristics to different degrees or not at all. There is a positive side to DS as well. Many parents of children with DS consider them a blessing. Individuals with DS are often very caring and sensitive and inspire others around them to be the same. Many adults with DS have jobs, get married, and contribute to society in countless ways.

Because of increasing accuracy and frequency of prenatal testing for DS, abortion rates among pregnant women who receive the diagnosis of DS for their fetus is around 67%.2 This number is lower than what has been previously reported at around 90%.2 Many parents choose this option owing to the financial and emotional toll that having a child with a disability can create. One of my goals in researching therapies for DS and in writing this article is to provide an alternative to parents who struggle with the decision of terminating a pregnancy as their only viable option. One might think that because DS is a genetic condition that nothing can be done to alter the biochemistry of someone with DS. Many conditions exist that have a genetic root cause, but they are still researched and treated. Such is the case for DS.

Down syndrome is the term used to describe the collection of clinical signs associated with the phenotype, which has several genetic causes. The most common cause is trisomy 21. This type affects roughly 96% of all patients with DS and involves a complete extra copy of chromosome 21.2 Down syndrome caused by translocation involves a partial duplication of chromosome 21 that is attached to another chromosome. Finally, there is mosaic DS, which affects about 1% of all patients with the syndrome.2 In this type, only a percentage of the patient’s cells contain the genetic anomaly. The rest of the patient’s cells are euploid. Much is still unknown about the true causes of DS symptoms. Although the Human Genome Project was completed in 2003, we still do not know the function of most of the genes on chromosome 21. In this article, I will present what is known and the ways in which we can alter the biochemistry of patients with DS.

Goals of Treatment

One of the main goals of treating patients with DS is in the area of cognition and neurology. Once life-threatening conditions such as heart defects and hypothyroidism are addressed, the following goals are sought: (1) Improving cognition leads to increased success with independent living, social interactions, and education. (2) Extending life expectancy includes reducing overall organ damage that occurs with DS and contributes to patients’ shorter life spans. (3) Preventing Alzheimer disease (AD) is paramount to helping patients with DS as they age.

Preventing Early-Onset AD

It has been estimated that almost all patients with DS older than 40 years show signs and symptoms of AD.3 Prevention of AD is key to helping patients with DS extend their lives without the distress that often accompanies AD. One of the key genes involved in AD is the amyloid precursor protein gene (APP),4 which is located on chromosome 21. Amyloid-β plaques are one of the main causes of AD. The extra copy of the APP gene that patients with DS have is implicated in their increased risk for acquiring early-onset AD. In addition, amyloid-β proteins contribute to degeneration of basal forebrain cholinergic neurons.5 These neurons are important for learning, memory, and attention. The amyloid protein plaques that develop in AD are present in all patients with DS who are older than 40 years.

As yet, there is no known treatment for AD. However, lithium has shown promising results in recent research in the area of AD prevention. Amyloid-β proteins are formed after cleavage of APP proteins. Lithium has been shown to decrease cleavage of APP proteins, reducing amyloid-β production and senile plaque formation.6 The subventricular zone of the brain is an area that retains neurogenic potential throughout life.7 Lithium was able to restore cell proliferation in these subventricular zone cells of mice, which are genetically and phenotypically similar to those of humans with DS.8 The use of lithium carbonate is associated with fewer adverse effects than lithium chloride, which has historically been prescribed.

Another promising candidate for preventing AD is docosahexaenoic acid. This important fatty acid seems to reduce the production of amyloid-β proteins.9

Curcumin has been used for centuries in Asian and Ayurvedic medicine. It is known to have anti-inflammatory and anticancer properties and can now be said to have antiamyloidogenic properties. It has the ability to reduce neurodegeneration, amyloid plaque formation. and inflammation, which are contributing factors to the development of AD.10

Oxidative Stress

CBSThe role of chromosomes is to code for proteins. Because patients with DS have extra chromosome material, they experience genetic overexpression of specific amino acids and polypeptides. One of the proteins that is overexpressed in DS is copper-zinc superoxide dismutase type 1 (SOD-1).11 The genes coding for this important antioxidant are found on chromosome 21 (21q21-22.3) in an area called the DS critical region. Case reports of partial trisomy 21 support the hypothesis that the genes in this region are involved in the phenotype of DS.12-14 Moreover, SOD-1 activity has been found to be increased by about 50% in all tissues of patients with DS.15

The overexpression of SOD would not be a problem if the genes that coded for glutathione and catalase were also on chromosome 21 in the DS critical region. However, the gene for glutathione synthetase is located on chromosome 20 (20q11.2), and the gene for catalase is on chromosome 11 (11p13). SOD-1 converts reactive oxygen species to hydrogen peroxide. This hydrogen peroxide is converted to water by glutathione peroxidase and catalase. This creates an imbalance in the SOD-glutathione system. When there is more SOD-1 than glutathione or catalase can keep up with, a buildup of harmful hydrogen peroxide subsists (Figure 1). The damage from hydrogen peroxide is made worse in the presence of iron via a Fenton reaction.

An imbalance between SOD and glutathione peroxidase activity has been proposed as a mechanism of the aging process.16,17 Hydrogen peroxide not only is a powerful oxidative agent but also stimulates apoptosis (programmed cell death).17 The excess accumulation of hydrogen peroxide is damaging to macromolecules such as DNA, protein, and lipids, leading to organelle damage (especially mitochondria18), cellular damage, tissue damage, and ultimately organ damage.

To complicate matters further, the gene for cystathionine β-synthase is also on chromosome 21 (21q22.3). This enzyme is involved in converting homocysteine to cysteine. An excess accumulation of cysteine results from the overexpression of cystathionine β-synthase, as well as a reduction in homocysteine levels (Figure 2).19 Once again, there is not enough glutathione synthetase to keep up with the excess cysteine. Unfortunately, excess levels of cysteine have been shown to have neurotoxic effects.20 The best means we have to increase glutathione levels in patients is N-acetylcysteine. However, increasing cysteine to raise glutathione levels does not work in patients with DS and is even detrimental. It seems that the rate-limiting step in glutathione synthesis rests at glutathione synthetase.

The reduction in homocysteine levels leads to a reduction in methionine levels and methionine synthase activity:

The decrease in the methionine synthase activity thus creates the well-established ‘methyl trap,’ as a consequence of the one-way kinetics of 5-MTHF synthesis [Figure 2]. More important, a decrease in methionine synthase activity reduces the conversion of 5-MTHF to tetrahydrofolate (THF), the metabolically active form of folate, required for de novo synthesis of nucleotides for RNA and DNA synthesis. Because of the methyl trap, an intracellular functional folate deficiency can exist in the presence of normal, or even elevated, serum folate and B12 levels.19(pp89-90)

Several supplements were studied for their effect on this imbalanced system.19 They are methyl B12, folinic acid, methionine, thymidine, and dimethylglycine. All were shown to be helpful, but the supplements most promising for increasing glutathione and methionine levels were methyl B12, folinic acid, and methionine.

Melatonin has shown some preliminary promise as an antioxidant agent used to raise glutathione levels. It has also been shown to raise SOD levels, so the use of it in DS is questionable and further studies need to be performed before its use can be warranted for this purpose.21 Liposomal glutathione used transdermally bypasses the use of cysteine as a precursor and shows promise for raising glutathione levels.22 A product that does not contain cysteine must be used for reasons discussed earlier. Intravenous glutathione is impractical given the daily and constant need for glutathione throughout the lifetime of a patient with DS. Other forms of administration are available, including nebulized glutathione, sublingual glutathione, and even glutathione suppositories. The absorption via these means has not been sufficiently studied, but their use has shown few adverse effects. Glutathione administered via nebulizer should not be used in patients with asthma because it can cause a worsening of symptoms.

Making strides to improve glutathione levels is key to altering the premature aging that is often seen in patients with DS. However, thus far, one single means of raising glutathione levels in patients with DS has not been found. Avoiding drugs and other agents that reduce glutathione levels is recommended. Acetaminophen should not be used routinely by patients with DS. The only time that acetaminophen can be used is before and after surgery because nonsteroidal anti-inflammatory drugs are avoided owing to their blood-thinning properties. Resveratrol is a powerful antioxidant that has been shown to reverse depletion of glutathione levels in mice induced with acetaminophen toxicity.23 As with melatonin, resveratrol has also been shown to increase SOD along with glutathione.24 Further studies are needed to test the use of resveratrol in the unique biochemical environment of patients with DS.

SOD_imageNeurotransmitters

A second imbalance exists in the excitatory and inhibitory impulses of the nervous system in patients with DS. It has been discovered that this imbalance is due to overactive γ-aminobutyric acid A (GABAA) receptors in the brain.25,26 GABA is the body’s main inhibitory neurotransmitter. Its role in moderating all other neurotransmitter activity is important. However, excessive GABA activity can lead to problems with memory, cognition, concentration, and decreased muscle tone. It is often prescribed for conditions such as anxiety, insomnia, and hypertonic muscles that benefit from inhibition of the nervous system. Researchers at the Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, discovered that Ginkgo biloba has GABAA antagonist properties.27 This was exciting and useful news to those seeking to improve cognition in patients with DS. In addition, G biloba has been shown to help improve cognition in older patients with Alzheimer-type dementia.28 Ginkgo biloba is one of the most prescribed herbs among older populations for this reason. Given the connection between DS and the development of AD, G biloba is an important line of therapy when treating DS.

The dosage of G biloba is key. The recommended starting minimum dosage is 5 mg/kg 3 times a day. This dosage should be increased every 1 to 2 months until improvements in memory, speech, writing, socialization, and other areas of cognition are seen.

Acetylcholine is an important excitatory neurotransmitter of the peripheral nervous system. Patients with DS often experience low muscle tone, which is possibly due to decreased acetylcholine levels in the peripheral nervous system. Although its activity in the central nervous system is less significant, a decrease in the levels of acetylcholine has been implicated in cognitive delays in DS.29 Acetylcholine is produced from acetyl coenzyme A, from glucose metabolism, and from choline. The largest source of choline in the body comes from phosphatidylcholine, the major phospholipid in cell membranes of plants and animals. Increasing choline levels can be accomplished through oral supplementation with choline.30 Lecithin serves as an excellent source of choline as well.

It has long been accepted that patients with DS have low serotonin levels.31-33 Because melatonin is produced from serotonin, it follows that sleep disturbances in DS are likely due to altered serotonin levels. Behavioral problems have also been linked to low serotonin levels in patients with DS. Improving serotonin levels can be helpful for patients who experience sleep disturbances and mood and behavioral problems. 5-Hydroxytryptophan, the precursor to serotonin, is an ideal supplement for low serotonin levels in DS given its low rate of adverse effects compared with selective serotonin reuptake inhibitors. However, a 1971 study34 found that the administration of 5-hydroxytryptophan may cause spasms in infants. The dosage that led to these symptoms was 1.0 to 1.4 mg/kg in an infant aged 6 to 8 weeks. The patient did well once the dosage was adjusted.

Vitamins and Minerals

Vitamin therapy for patients with DS is important given their unique biochemical needs. Although no current formal studies have been performed to support the use of vitamins to improve cognition, many parents of children with DS report great strides in their child’s development after implementing vitamin therapy. A 1981 study35 showed an improvement in IQ and growth among children with DS after they had taken a vitamin-mineral supplement for 8 months. Many studies have been performed that report deficiencies of specific vitamins in patients with DS. The subsections that follow discuss zinc, vitamin A, and pyridoxine, which are often used to treat symptoms other than delayed cognition in DS. Many other supplements have been implicated, but a full report of them is outside the scope of this article. Although certain vitamins are reported to be low in patients with DS, each patient is unique. The use of high doses of vitamins should be considered only after vitamin-level test results are correlated with clinical signs and symptoms to create a catered treatment plan.

Zinc

Zinc deficiency has been implicated as a key factor in the increased rates of lymphopenia, skin conditions, hypogonadism, delayed growth, and upper respiratory tract infections seen in patients with DS.36,37 Plasma and urine levels of zinc have been shown to be low in children with DS.38 It can be postulated that the cause of low zinc levels is attributed to zinc being sequestered in its role as a cofactor for copper-zinc SOD that is overexpressed. However, studies linking these 2 factors have not been performed to date. Zinc deficiencies should be addressed regardless of their cause.

Vitamin A

Vitamin A is commonly used in the treatment of DS. The levels of vitamin A in patients with DS have been studied as far back as the 1970s.39,40 However, some evidence indicates that vitamin A deficiencies are seen in patients with DS,41 and other evidence indicates that no such deficiencies are seen.42 This is further proof that testing is important before beginning supplementation, especially with high-dose fat-soluble vitamins such as vitamin A. Signs of vitamin A deficiency include dry skin, dry hair, night blindness, broken fingernails, and decreased resistance to infections.

Pyridoxine

Pyridoxine (vitamin B6) metabolism in DS has been studied and was shown to improve the levels of 5-hydroxyindole, a metabolite of serotonin, as effectively as 5-hydroxytryptophan administration.43 The administered dosage of pyridoxine was 5 to 10 mg/kg. A more recent 2008 study44 revealed that the levels of oxalate, a marker for vitamin B6 deficiency, were elevated in the amniotic fluid of mothers carrying fetuses with DS. Because symptoms of vitamin B6 deficiency (seizures, poor growth, lymphopenia, and seborrheic dermatitis) are often seen in patients with DS, testing of xanthurenic acid levels, a more accepted biomarker for vitamin B6, is recommended.

l-carnitine

l-carnitine is an amino acid involved in transporting fatty acids into the mitochondria to be converted to acetyl coenzyme A, which is further converted to energy via the citric acid cycle. In patients with DS, l-carnitine can help improve muscle tone and overall energy. It also functions as an antioxidant, providing a protective effect against lipid peroxidation. Specifically, l-carnitine reduces oxidative damage due to hydrogen peroxide, which has previously been found to be elevated in patients with DS.45

Nutrition

Eating a nutrient-dense diet that includes lean protein, healthy fats, whole grains, and colorful antioxidant-rich fruits and vegetables is key for anyone wanting to live a long life. It is particularly important for patients with DS given their increased levels of oxidative stress. In addition, maintaining a healthy weight is vital to optimizing cardiovascular function and joint health. This can be a challenge for patients with DS if gross motor challenges prevent them from participating in exercise. Supplementing with vitamins that are found to be deficient can help with overall energy, neuromuscular function, and motivation to get up and move.

The incidence of celiac disease is approximately 3.2% to 7.0% in patients with DS compared with 1.0% in individuals without DS.46,47 Annual screening is important to rule out the development of gluten sensitivity or celiac disease. When possible, eliminating gluten completely from the diet of patients with DS is recommended. As well, gluten-derived and casein-derived opiate peptides inhibit cysteine absorption. Because cysteine is essential for the production of glutathione, removing gluten and casein from the diet of patients with DS can greatly help them optimize their glutathione levels.

Future Drug Targets

There is still a lot that is not understood about the etiology of DS. The amount of research in this area has increased greatly in recent years. Much of this is owing to the efforts of the Down Syndrome Research and Treatment Foundation. Their mission is to “stimulate biomedical research that will accelerate the development of treatments to significantly improve cognition, including memory, learning and speech, for individuals with Down syndrome in order that they: participate more successfully in school, lead more active and independent lives and avoid the early onset of Alzheimer’s Disease.”48 Their approach, although not naturopathic, is to seek drug targets. Much can be learned from the information they are gathering.

Researchers at The Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, have found that cerebellar precursor cells are less responsive to sonic hedgehog (Shh), a growth factor important in cell growth and development.49 They also discovered a drug called sonic agonist that mimics the effects of Shh and contributes to increased cerebellar growth in the DS mouse model. One injection of this drug at the time of birth resulted in improved cerebellar growth that translated to restored function of memory and learning on a hippocampus test in these mice.

The nervous system of the Caenorhabditis elegans worm is being used to study genes involved in the human nervous system by researchers at The University of Texas at Austin.50 Most human genes are shared with this worm, including roughly 80% of the genes from chromosome 21 in humans. The process of deleting or creating extra copies of genes in this worm is a simple process. Although it is not a good model for cognition and learning, it is an excellent model for learning which genes give rise to different types of neurons. Studying these neurons in this worm is much easier than studying the neurons of the human brain because the C elegans worm has exactly 302 neurons and the human brain has approximately 100 billion neurons. All the neurons of the C elegans worm have been mapped out. The researchers systematically knocked out each gene that corresponds to chromosome 21 in humans in a matter of 4 months. They discovered 9 genes involved in inhibitory signaling in the nervous system. The investigators have been able to create 226 transgenic C elegans worms having a different copy of each gene that correlates to chromosome 21 in humans. The efficacy of drugs for the treatment of neurodegenerative diseases such as AD and DS can be quickly ascertained owing to the short life span of these worms. As well, information gained from studying these worms can be passed on to researchers working with the DS mouse model, and further testing of potentially helpful drugs can be conducted.

Testing

As previously mentioned, testing is an important part of developing a treatment plan that is specific for each patient. Although patients with DS may have the same duplicate chromosome 21, they also have 22 other chromosomes that can affect their body’s need for supplementation. Several tests are helpful when working with patients with DS. One is a comprehensive functional nutrition assessment that covers antioxidants, vitamins, digestive support, essential fatty acids, amino acids, and minerals. Another is an oxidative stress test that provides SOD, glutathione, and lipid peroxidase levels, among others. Neurotransmitters can also be tested. This includes GABA, serotonin, and other neurotransmitters. It is helpful to acquire these test results before any treatment is begun to obtain baseline levels and to retest regularly to monitor treatment.

Prevention

Various studies51-53 from around the world have discovered a link between polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) (A1298C and C677T) as a maternal risk factor for DS. Elevated homocysteine levels are more common in women who have a child with DS. Testing for this genetic defect in the mother can be helpful if future children are planned. It is especially important to test mothers who were younger than 30 years when their child with DS was conceived because this is not the typical age of mothers at risk for having a child with DS. Homocysteine levels should also be checked to ensure that the mother is not experiencing any other health issues associated with the MTHFR polymorphism. It is important to counsel the parents about the risk for having future children with DS if the MTHFR gene defects are found and are not addressed. Screening the child with DS for the MTHFR defect is helpful as well because the genetic polymorphism can be passed on to the child, compromising his or her health beyond existing issues from DS. If one or both MTHFR defects are found, they need to be addressed in addition to the imbalances discussed earlier.

Keep Up With Research

Assisting patients with DS is a complicated endeavor given that so many organ systems are affected. Much research has been performed to understand the biochemistry that causes the symptoms of DS and the potential treatments that can help optimize health and cognition. More research is needed to fully understand the syndrome as a whole. The current standard of care for patients with DS includes little to none of the information offered in this article. Allopathic medical pediatricians need to catch up with the research that is available to better aid their patients with DS.

Erica Peirson, ND is a graduate of National College of Natural Medicine (Portland, Oregon).  She is passionate about helping children with Down Syndrome reach their fullest potential, and lectures on the topic as well as treats patients privately in her practice.  Her journey of studying the biochemistry of Down Syndrome began 4 years ago when her son was born with Mosaic Down Syndrome. Her practice also focuses on weight loss, thyroid conditions, fatigue, insomnia, and bioidentical hormone replacement therapy.  When not seeing patients, she teaches Cell Biology and Anatomy & Physiology at Portland Community College.

References

Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al; National Birth Defects Prevention Network. Updated national birth
prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010;88(12):1008-1016.

National Down Syndrome Society. What causes Down
syndrome? http://www.ndss.org/en/About-Down-Syndrome/What-Causes-Down-Syndrome. Accessed August 6, 2012.

Zis P, Dickinson M, Shende S, Walker Z, Strydom A. Oxidative stress and memory decline in adults with Down syndrome: longitudinal study [published online May 4, 2012]. J Alzheimers Dis. doi:10.3233/JAD-2012-120073. Medline:22561328

Salehi A, Delcroix JD, Belichenko PV, et al. Increased App expression in a mouse model of Down’s syndrome disrupts NGF transport and causes cholinergic neuron degeneration. Neuron. 2006;51(1):29-42.

Patel AN, Jhamandas JH. Neuronal receptors as targets for the action of amyloid-beta protein (Aβ) in the brain. Expert Rev Mol Med. 2012;14:e2. http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=online&aid=8475686. Accessed July 16, 2012.

Leroy K, Ando K, Heraud C, et al. Lithium treatment arrests the development of neurofibrillary tangles in mutant tau transgenic mice with advanced neurofibrillary pathology.
J Alzheimers Dis. 2010;19:705-719.

Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell. 1999;97(6):703-716.

Bianchi P, Ciani E, Contestabile A, Guidi S, Bartesaghi
R. Lithium restores neurogenesis in the subventricular zone of the Ts65Dn mouse, a model for Down syndrome. Brain Pathol. 2010;20(1):106-118.

Cole GM, Frautschy SA. DHA may prevent age-related dementia. J Nutr. 2010;140(4):869-874.

Begum AN, Jones MR, Lim GP, et al. Curcumin structure-function, bioavailability, and efficacy in models of neuroinflammation and Alzheimer’s disease. J Pharmacol Exp Ther. 2008;326(1):196-208.

Annerén G, Edman B. Down syndrome: a gene dosage disease caused by trisomy of genes within a small segment of the long arm of chromosome 21, exemplified by the study of effects from the superoxide-dismutase type 1 (SOD-1) gene. APMIS Suppl. 1993;40:71-79.

Nadal M, Moreno S, Pritchard M, Preciado MA, Estivill X, Ramos-Arroyo MA. Down syndrome: characterisation of a case with partial trisomy of chromosome 21 owing to a paternal balanced translocation (15;21)(q26;q22.1) by FISH. J Med Genet. 1997;34:50-54.

Korenberg JR, Chen XN, Schipper R, et al. Down syndrome phenotypes: the consequences of chromosomal imbalance. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(11):4997-5001.

Delabar JM, Theophile D, Rahmani Z, et al. Molecular mapping of twenty-four features of Down syndrome on chromosome 21. Eur J Hum Genet. 1993;1:114-124.

De La Torre R, Casado A, López-Fernández E, Carrascosa D, Ramirez V, Sáez J. Overexpression of copper-zinc superoxide dismutase in trisomy 21. Experientia. 1991;52:871-873.

Bar-Peled O, Korkotian E, Segal M, Groner Y. Constitutive overexpression of Cu/Zn dismutase exacerbates kainic acid–induced apoptosis of transgenic–Cu/Zn superoxide dismutase neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(16):8530-8535.

de Haan JB, Cristiano F, Iannello R, Bladier C, Kelner MJ, Kola I. Elevation of the ratio of Cu/Zn–superoxide dismutase to glutathione peroxidase activity induces features of cellular senescence and this effect is mediated by hydrogen peroxide. Hum Mol Genet. 1996;5(2):283-292.

Pagano G, Castello G. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in Down syndrome. Adv Exp Med Biol. 2012;724:291-299.

Pogribna M, Melnyk S, Pogribny I, Chango A, Yi P, James SJ. Homocysteine metabolism in children with Down syndrome: in vitro modulation. Am J Hum Genet. 2001;69(1):88-95.

Janáky R, Varga V, Hermann A, Saransaari P, Oja SS. Mechanisms of l-cysteine neurotoxicity. Neurochem Res. 2000;25(9-10):1397-1405.

Pandi-Perumal SR, Bahammam AS, Brown GM, et al. Melatonin antioxidative defense: therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes [published online June 28, 2012]. Neurotox Res. doi:10.1007/s12640-012-9337-4. Medline:22739839

Zeevalk GD, Bernard LP, Guilford FT. Liposomal-glutathione provides maintenance of intracellular glutathione and neuroprotection in mesencephalic neuronal cells. Neurochem Res. 2010;35(10):1575-1587.

Sener G, Toklu HZ, Sehirli AO, Velioğlu-Oğünç A, Cetinel S, Gedik N. Protective effects of resveratrol against acetaminophen-induced toxicity in mice. Hepatol Res. 2006;35(1):62-68.

Spanier G, Xu H, Xia N, et al. Resveratrol reduces endothelial oxidative stress by modulating the gene expression of superoxide dismutase 1 (SOD1), glutathione peroxidase 1 (GPx1) and NADPH oxidase subunit (Nox4). J Physiol Pharmacol. 2009;60(suppl 4):111-116.

Kleschevnikov AM, Belichenko PV, Villar AJ, Epstein CJ, Malenka RC, Mobley WC. Hippocampal long-term potentiation suppressed by increased inhibition in the Ts65Dn mouse, a genetic model of Down syndrome. J Neurosci. 2004;24(37):8153-8160.

Belichenko PV, Kleschevnikov AM, Masliah E, et al. Excitatory-inhibitory relationship in the fascia dentata
in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome.
J Comp Neurol. 2009;512(4):453-466.

Kiewert C, Kumar V, Hildmann O, et al. Role of GABAergic antagonism in the neuroprotective effects of bilobalide. Brain Res. 2007;1128(1):70-78.

Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol. 2006;13(9):981-985.

Chang Q, Gold PE. Age-related changes in memory and in acetylcholine functions in the hippocampus in the Ts65Dn mouse, a model of Down syndrome. Neurobiol Learn Mem. 2008;89(2):167-177.

Babb SM, Ke Y, Lange N, Kaufman MJ, Renshaw PF, Cohen BM. Oral choline increases choline metabolites in human brain. Psychiatry Res. 2004;130(1):1-9.

Lott IT, Murphy DL, Chase TN. Down’s syndrome: central monoamine turnover in patients with diminished platelet serotonin. Neurology. 1972;22(9):967-972.

Kamoun P, Lafourcade G, Jerome H. Catabolism of serotonin in Down’s syndrome (trisomy 21). Biomedicine. 1974;21(10):426-428.

Airaksinen EM. Platelet-rich plasma 5-hydroxytryptamine, urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and tryptophan ingestion in Mongols. J Ment Defic Res. 1971;15 pt 4(0):244-256.

34. Coleman M. Infantile spasms associated with 5-hydroxytryptophan administration in patients with Down syndrome. Neurology. 1971;21(9):911-919.

35. Harrell RF, Capp RH, Davis DR, Peerless J, Ravitz LR. Can nutritional supplements help mentally retarded children? an exploratory study. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(1):574-578.

36. Ram G, Chinen J. Infections and immunodeficiency in Down syndrome. Clin Exp Immunol. 2011;164(1):9-16.

37. Prasad AS. Discovery of human zinc deficiency: 50 years later. J Trace Elem Med Biol. 2012;26(2-3):66-69.

38. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Nutritional status of zinc in children with Down syndrome. Biol Trace Elem Res. 2010;133(1):20-28.

39. Barden HS. Vitamin A and carotene values of institutionalised mentally retarded subjects with and without Down’s syndrome. J Ment Defic Res. 1977;21(1):63-74.

40. Palmer S. Influence of vitamin A nutriture on the immune response: findings in children with Down’s syndrome. Int J Vitam Nutr Res. 1978;48(2):188-216.

41. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JW. Vitamin and zinc status in Down syndrome. J Ment Defic Res. 1981;25(pt 2):121-126.

42. Erics M, Balci S, Atakan N. Dermatological manifestations of 71 children admitted to a clinical genetic unit. Clin Genet. 1996;50(5):317-320.

43. Pueschel SM, Reed RB, Cronk CE, Goldstein BI. 5-Hydroxytryptophan and pyridoxine: their effects in young children with Down’s syndrome. Am J Dis Child. 1980;134(9):838-844.

44. Baggot PJ, Eliseo AJY, DeNicola NG, Kalamarides JA, Shoemaker JD. Pyridoxine-related metabolite concentrations in normal and Down syndrome amniotic fluid. Fetal Diagn Ther. 2008;23(4):254-257.

45. Yu J, Ye J, Liu X, Han Y, Wang C. Protective effect of l-carnitine against H2O2-induced neurotoxicity in neuroblastoma (SH-SY5Y) cells. Neurol Res. 2011;33(7):708-716.

46. Zachor DA, Mroczek-Musulman E, Brown P. Prevalence of celiac disease in Down syndrome in the United States. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;31(3):275-279.

47. Mackey J, Treem WR, Worley G, et al. Frequency of celiac disease in individuals with Down syndrome in the United States. Clin Pediatr. 2001;40(5):249-252.

48. Down Syndrome Research and Treatment Foundation. Our mission. http://www.dsrtf.org/page.aspx?pid=348. Accessed July 4, 2012.

49. Currier DG, Polk RC, Reeves RH. A sonic hedgehog (Shh) response deficit in trisomic cells may be a common denominator for multiple features of Down syndrome. Prog Brain Res. 2012;197:223-236.

50. Down Syndrome Research and Treatment Foundation. DSRTF’s webinars: Dr. Jon Pierce-Shimomura, University of Texas at Austin, Down Syndrome Cognition Research, Tuesday, May 22, 2012. http://www.dsrtf.org/page.aspx?pid=551. Accessed May 22, 2012.

51. Vraneković J, Babić Bozović I, Starcević Cizmarević N, et al. Functional inference of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms on enzyme stability as a potential risk factor for Down syndrome in Croatia. Dis Markers. 2010;28(5):293-298.

52. Cyril C, Rai P, Chandra N, Gopinath PM, Satyamoorthy K. MTHFR gene variants C677T, A1298C and association with Down syndrome: a case-control study from South India. Indian J Hum Genet. 2009;15(2):60-64.

53. Biselli JM, Goloni-Bertollo EM, Zampieri BL, Haddad R, Eberlin MN, Pavarino-Bertelli EC. Genetic polymorphisms involved in folate metabolism and elevated plasma concentrations of homocysteine: maternal risk factors for Down syndrome in Brazil. Genet Mol Res. 2008;7(1):33-42.

Revizuirea și metaanaliza sistematică arată un profil specific de micronutrienți la persoanele cu sindrom Down: calciu sanguin , seleniu și zinc mai scăzute , celule roșii din cupru și zinc și calciu și sodiu salivar crescute

feb.3

Abstract

Diferite profiluri metabolice, precum și comorbidități sunt frecvente la persoanele cu sindrom Down (DS). Prin urmare, este relevant să știm dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt de asemenea diferite. Această revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele de vârstă și potrivite de sex fără DS. Am identificat șaizeci și nouă de studii din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin principalele baze de date medicale electronice PubMed, Scopus și Web of knowledge. Am efectuat metaanaliza datelor pe patru oligoelemente esențiale (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și cinci vitamine (vitamina A, B9 , B12, D și E). Persoanele cu DS au prezentat niveluri sanguine mai mici de Ca (diferență medie standard (SMD) = −0,63; 95% interval de încredere (CI): -1,16 până la –0,09), Se (SMD = -0,99; IC 95%: -1,55 până la – 0,43) și Zn (SMD = -1,30; IC 95%: -1,75 până la -0,84), în timp ce nivelurile de celule roșii ale Zn (SMD = 1,88; IC 95%: 0,48 la 3,28) și Cu (SMD = 2,77; 95% CI: 1,96 la 3,57) au fost mai mari. Au avut, de asemenea, niveluri salivare mai mari de Ca (SMD = 0,85; IC 95%: 0,38 la 1,33) și Na (SMD = 1,04; IC 95%: 0,39 la 1,69). Descoperirile noastre conform cărora nivelurile de micronutrienți sunt diferite la persoanele cu DS ridică întrebarea dacă aceste diferențe sunt legate de diferitele profiluri metabolice, comorbidități comune sau doar reflectă DS.

Introducere

Sindromul Down (DS) sau trisomia 21 este o afecțiune congenitală caracterizată prin trăsături fenotipice, precum și creșterea și dezvoltarea scăzute. Factorii majori de risc matern sunt vârsta înaintată [ 1 ] și deteriorarea metabolismului folat-homocisteinei [ 2 ]. Femeile însărcinate pot fi examinate dacă transportă un făt cu DS [ 3 ]. Dacă aceste rezultate sunt în afara liniei, medicii pot confirma diagnosticul prenatal [ 4 , 5 ]. La nivel global, majoritatea sarcinilor confirmate se încheie; Ratele medii de încetare a sarcinii DS sunt de 67% și 85% [ 6 ]. Cu toate acestea, DS rămâne cea mai frecventă cauză genetică recunoscută de întârziere mentală și se raportează că afectează aproximativ 1 din 732 de sugari americani născuți pe viață (∼0.14%) [ 7 ]. Niveluri similare se găsesc în Olanda (între 0,14 și 0,15%) [ 8 ]. Din cauza unei tendințe în creștere a vârstei materne avansate, frecvența DS a fost mai mult decât dublată în ultimele decenii [ 9 ]. Mai mult, prevalența acestei condiții de viață crește pe măsură ce speranța de viață a persoanelor cu DS a crescut la 60 de ani [ 10 ].

DS este asociat cu diverse comorbidități care limitează viața sau pot pune viața în pericol. Boala cardiacă congenitală este cea mai frecventă cauză de deces la vârsta adultă, pneumonie și alte infecții respiratorii atât la copil, cât și la senescență [ 9 ]. În plus, persoanele cu DS suferă frecvent de alte complicații care le afectează calitatea vieții (QoL). Ei suferă de diferite grade de deficiență cognitivă care le pot împiedica funcția de memorie [ 11 ] și tulburări neurodezvoltate, cum ar fi tulburările din spectrul autismului. Boli neurologice cu debut precoce, cum ar fi demența și convulsia, sunt relativ frecvente [ 12 , 13 ]. Viteza metabolică de repaus este redusă la persoanele cu DS, făcându-le mai predispuse la dezvoltarea tulburărilor metabolice, ca excesul de greutate, obezitatea și diabetul [ 14 – 16 ]. Afecțiunile mediate imun, cum ar fi boala celiacă și tulburările tiroidiene (hipo- sau hipertiroidism, și tiroidită autoimună), afectează mai frecvent și persoanele cu DS [ 17 ]. Datorită ratelor ridicate de comorbiditate, ghiduri clinice specifice sunt elaborate pentru a gestiona sănătatea și calitatea vieții persoanelor cu DS (4).

Pe lângă aceste stări clinice, mai multe profiluri metabolice sunt diferite la persoanele cu DS: profilul aminoacizilor (serotonină scăzută [ 18 , 19 ] și serină [ 20 ], lizină ridicată [ 21 ] și cisteină [ 20 ] în sânge), gama scăzută Niveluri de acid amobutiric și glutamat în sistemul nervos central [ 22 ]. De asemenea, apar modificări hormonale, în special disfuncția tiroidiană (T-4 și TSH ridicat) și disfuncția gonadală (FSH și LH ridicat) [ 23 , 24 ]. În ciuda acestor observații, studiile clinice nu au furnizat dovezi că normalizarea aminoacizilor sau a profilului hormonilor tiroidieni îmbunătățește sănătatea, creșterea sau QoL [ 23 , 25 ].

Micronutrienții îndeplinesc funcții metabolice complexe pentru a păstra echilibrul metabolic [ 26 ]: Fe și oligoelementele Zn, Cu și Se acționează ca coenzime, în timp ce vitaminele A, C și E, acționează ca epiderme cu radicali liberi. Deficiența sau supraîncărcarea lor poate contribui la lezarea celulelor. Deoarece există o prevalență ridicată a comorbidităților și a diferențelor profilurilor metabolice, realizăm studiul actual pentru a evalua dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt diferite. Prin urmare, efectuăm o revizuire sistematică și un studiu de meta-analiză privind starea micronutrienților la persoanele cu DS.

materiale si metode

Utilizăm elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și meta-analize (PRISMA) [ 27 ] pentru a îmbunătăți actuala revizuire sistematică și meta-analiză ( S1 PRISMA Checklist și S1 Fig ). Înainte autorii (AS și NR) au elaborat protocolul de studiu care este disponibil la cerere.

Căutare de literatură și metaanaliză

Am efectuat actuala revizuire sistematică și meta-analiză pentru a recunoaște toate studiile care măsoară concentrațiile a cinci oligoelemente (Cu, Fe, Mn, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P), și șase vitamine (vitaminele A, B9, B12, C, D și E) în sânge întreg, celule roșii, plasmă, ser, păr sau salivă în rândul persoanelor cu DS și simultan la vârstă, sex și rase potrivite controale sănătoase. Am identificat studii relevante din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin căutarea bazelor de date medicale electronice, PubMed, Scopus și Web of knowledge ( text S1 ). Pentru a găsi studii suplimentare, am verificat și listele de referință ale tuturor articolelor relevante.

Articole originale au fost incluse dacă îndeplineau ambele criterii; 1) au măsurat nivelurile de micronutrienți în eșantioanele pe care le studiem (sânge integral, plasmă, ser, celule roșii, păr și salivă) la persoanele cu DS și controale sănătoase și 2) au furnizat rezultate, inclusiv numărul total de subiecți și controale cu medie și abatere standard (SD). De asemenea, am inclus studii care furnizează suficiente date (cum ar fi mediana, primul quartil și al treilea quartile, sau mediana și intervalul, sau eroarea mediană și standard) pentru a calcula media și SD. Am exclus studiile care au măsurat expresia proteinei sau ARNm a micronutrienților în țesuturi sau probe, altele decât celulele roșii.

Am extras din fiecare publicație inclusă; primul nume autor, anul publicării, locația studiului, testul care a fost utilizat pentru măsurarea micronutrienților, tipul specimenului prelevat de la subiecți, numărul subiecților și controalele, caracteristicile demografice, media ± SD a nivelurilor de micronutrienți și scara utilizată a niveluri de micronutrienți.

Am efectuat toate analizele statistice folosind Review Manager Version (versiunea 5.3. Copenhaga: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Așa cum am explicat în altă parte [ 28 ], am creat tipul continuu de rezultat și am introdus numărul de participanți la grupurile de subiect și de control și media și SD a nivelurilor de micronutrienți. Efectele fixe și efectele aleatorii au fost utilizate în mod interschimbabil ca model de analiză. Heterogeneitatea a fost determinată folosind testele statistice Q și indicele I 2 . Conform ghidurilor Cochrane, un I 2 mai mic de 40% ar însemna că incoerența dintre studii nu este importantă. În acest caz, am planificat să utilizăm modelul cu efecte fixe. Dacă estimările I 2 au fluctuat mai mult de 40%, am intenționat să folosim procedura de efecte aleatoare ca model de analiză. De asemenea, diferența medie standardizată (SMD) și diferența medie (MD) au fost utilizate în mod interschimbabil pentru măsurarea efectului. SMD a fost aplicat dacă studiile au utilizat diferite scale de măsurare sau analize. În caz contrar, am folosit MD pentru măsurarea efectului. Diferența de publicare a fost evaluată atunci când au existat cinci sau mai mult de cinci studii folosind gradul de asimetrie a complotului pâlniei. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Selectarea studiului și extragerea datelor

Așa cum se recomandă în ghidurile PRISMA și ilustrate grafic în Fig 1 , selecția studiului este o procedură compusă din patru etape principale: identificare, screening, eligibilitate și includere. Etapa de „identificare” care vizează achiziția tuturor lucrărilor relevante este un proces care include căutări înainte și înapoi și apoi eliminarea înregistrărilor duplicate. Etapa „ecranizare” constă în ecranizarea rezultatelor pe baza titlului și / sau a abstractului. Lucrările aparent relevante sunt examinate de autori pentru „eligibilitate”. Ultima etapă este includerea articolelor care îndeplinesc criteriile eligibile în revizuirea sistematică și în meta-analiză, dacă este cazul. Căutarea inițială a dus la 4.656 de înregistrări ( Fig. 1 ). După eliminarea publicațiilor duplicate (n = 1.450) și excluderea recenziilor, scrisorilor, editorialelor sau capitolelor de carte (n = 701), au fost identificate 2.505 de manuscrise discrete pentru revizuire. Dintre acestea, 2.388 de publicații au fost excluse pe baza titlului și / sau a rezumatului. Am revizuit restul de 117 publicații. Pe baza revizuirii amănunțite, am exclus 40 de publicații suplimentare: opt articole au fost excluse deoarece nu au raportat date adecvate [ 29 – 36 ] alte opt pentru că un grup de control sănătos nu avea [ 37 – 44 ]. Una era o înregistrare duplicată [ 45 ]. Este posibil ca unele rezumate sau titluri să fie înrudite, dar textele complete nu erau disponibile pentru a obține date suficiente pentru analiză sau pentru a se asigura că sunt relevante [ 46 – 76 ]. În cele din urmă, au fost incluse șaizeci și nouă de studii [ 77 – 145 ]. Meta-analiza a fost efectuată atunci când au existat trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. Astfel, nu am putut efectua sinteza cantitativă atunci când au existat mai puțin de trei comparații. Caracteristicile studiilor incluse sunt rezumate în tabelele S1 , S2 și S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g001.jpg

Rezultatele căutării și selectarea studiului.

Evaluarea calitatii

Am evaluat calitatea studiilor incluse folosind Newcastle – Ottawa Scale (NOS) concepute pentru studii observaționale [ 146 ]. NOS este compus pentru evaluarea a trei aspecte principale ale studiilor observaționale; selectarea eșantionului, comparabilitatea cazurilor și controalelor și expunerea. Folosind această scală, scorurile posibile variază de la 0 la 9. Studiile cu scoruri de 7–9 stele au cel mai mic risc de părtinire și reprezintă cea mai înaltă calitate, în timp ce studiile cu scoruri mai mici de 4 stele au cel mai mare risc de părtinire și cea mai mică calitate . Studiile cu scoruri de 4-6 stele au un risc moderat de părtinire și calitate.

Rezultate

Au fost efectuate mai mult de treizeci de meta-analize și Tabelul S4 oferă o imagine de ansamblu asupra tuturor acestor meta-analize și a rezultatelor relevante. Aici, datorită limitărilor de spațiu, rezultatele metaanalizelor asociate cu valoarea p semnificativă sunt exprimate în tabelul 1 . Rezultate semnificative au fost obținute pentru oligoelementele Cu, Se și Zn și pentru mineralele Ca și Na (Fig. (Fig. 2 – 14 )) Cu toate acestea, rezultatele cele mai frapante au fost legate de oligoelementul Zn. Treizeci și unu de studii au fost preluate pe Măsurări Zn [ 77 – 107 ]. Au fost publicate între 1970 și 2014 și toate, cu excepția celor patru, efectuate în Europa [ 81 – 88 , 90 – 98 , 102 ] sau în America. nivelurile de sânge de Zn la persoanele cu DS decât la subiecții de control. De asemenea, valorile plasmatice, serice și celulele roșii ale valorilor Zn au fost mai mici, dar nivelurile de păr Zn au fost mai mari la persoanele cu DS. s-au evidențiat concentrații mai scăzute de sânge la persoanele cu DS. În plus, sângele Ca a fost scăzut, dar nivelurile salivare de Ca și Na au fost crescute ( tabelul 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g002.jpg

Metaanaliza nivelului sanguin de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g014.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare de sodiu.

tabelul 1

Rezumatul metaanalizelor asociate valorii p semnificative.
Rezultat Comparații (n) Cazuri (n) Controale (n) Heterogeneitate valoarea chi 2 p Incoerența I 2 % Masura efect SMD 95% CI Valoarea generală a efectului Z p
Sânge Zn 30 794/768 405.87 (<.00001) 93 −1.30 [−1.75, −0.84] 5.59 (<.00001)
Plasma Zn 17 343/356 234,06 (0,0005) 93 −1.23 [−1.93, −0.54] 3,47 (0,0005)
Ser Zn 13 451/412 107.29 (<.00001) 89 −1.44 [−1.93, −0.95] 5.75 (<.00001)
RBC Zn 6 95/123 69,70 (<.00001) 93 1,88 [0,48, 3,28] 2,63 (0,009)
RBC Zn 4 78/95 15.95 (0.001) 81 2,62 [1,59, 3,66] 4.97 (<.00001)
Păr Zn 3 155/97 4.58 (0.1) 56 −0.54 [−0.97, −0.12] 2,50 (0,01)
RBC Cu 5 83/125 13,88 (0,008) 71 2,77 [1,96, 3,57] 6.74 (<.00001)
Sânge Se 16 287/517 162.31 (<.00001) 91 −0.99 [−1.55, −0.43] 3,44 (0,0006)
Ser Se 4 108/115 5,35 (0,15) 44 −0.60 [−0.97, −0.23] 3,21 (0,001)
Sânge întreg Se 3 32/124 3,22 (0,20) 38 −2.60 [−3.32, −1.89] 7.11 (<.00001)
Sânge Ca 4 98/154 9,92 (0,02) 70 −0.63 [−1.16, −0.09] 2,28 (0,02)
Saliva Ca 8 274/243 104.04 (<.00001) 93 0,85 [0,38, 1,33] 3,53 (0,0004)
Saliva Na 8 203/173 56,99 (<.00001) 88 1,04 [0,39, 1,69] 3,14 (0,002)

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g003.jpg

Metaanaliza nivelurilor plasmatice de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g004.jpg

Metaanaliza nivelurilor serice ale zincului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g005.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g006.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g007.jpg

Metaanaliza nivelurilor de zinc ale părului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g008.jpg

Meta-analiza nivelului intra-eritrocitelor de cupru.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g009.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g010.jpg

Metaanaliza nivelului seric al seleniului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g011.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g012.jpg

Metaanaliza nivelului de calciu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g013.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare ale calciului.

Discuţie

Prezenta revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura curentă la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele. Am identificat șaizeci și nouă de studii efectuate de baze de date medicale electronice până în aprilie 2016. Meta-analiza a fost efectuată dacă există trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. În consecință, am putut efectua meta-analiza datelor privind patru oligoelemente (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și patru vitamine (vitamina A , B9, B12, D și E). Așa cum s-a menționat în tabelul 1 , persoanele cu DS au avut niveluri mai mici de sânge pentru Zn, Se și Ca și niveluri mai mari de celule roșii pentru Cu și Zn (Figs. ( Fig. 2 – 14 )). s-au găsit niveluri de Ca și Na. Nu s-au constatat diferențe între cazuri și controale în ceea ce privește nivelurile de Cl, Fe, K, Mg, P și vitamine.

Am găsit dovezi că starea micronutrienților este diferită la persoanele cu DS pentru oligoelementele Cu, Se și Zn, precum și pentru mineralele Ca și Na. Anomaliile aminoacizilor și nivelurile ridicate de hormon paratiroidian (PTH) pot fi implicate în modificările micronutrienților la persoanele cu DS. Consecințele importante (inclusiv disfuncția tiroidiană, tulburările imunitare și anomaliile de creștere) care vor urma acestei afecțiuni sunt printre cele mai frecvente comorbidități la persoanele cu DS.

cauze

Anomalii de aminoacizi

Analiza lichidului amniotic a indicat creșteri ale nivelului de aminoacizi esențiali din grupul DS comparativ cu grupul sănătos. Acest lucru ar putea reflecta o deficiență profundă de aminoacizi la făturile cu DS, așa cum s-a demonstrat în țesuturile corticale [ 147 ]. Deficitul de aminoacizi esențiali persistă la persoanele în vârstă cu DS [ 148 ]. Prin urmare, persoanele cu DS afișează profilul modificat de aminoacizi de la gestație de-a lungul vieții. Metabolizarea anormală a aminoacizilor ar putea predispune indivizii la probleme grave de sănătate, important la tulburări cerebrale și de comportament. Acest lucru ar putea explica de ce demența apare mai frecvent și mai devreme la persoanele cu DS [ 149 ]. În plus, aminoacizii și legarea lor la oligoelemente (în special Zn) ajută la menținerea nivelurilor adecvate de oligoelemente [ 150 , 151 ]. Histidina se numără printre aminoacizii care contribuie în special la formarea complexului aminoacid-metal. Studiile au arătat reducerea nivelului de histidină în țesuturile creierului persoanelor cu DS [ 152 ]. Astfel, anomaliile de aminoacizi ar putea crește excreția urinară de Zn și, prin urmare, să producă deficiență de Zn la persoanele cu DS. Pe de altă parte, din moment ce elementul de urmărire Se ia parte la formarea unor aminoacizi [ 153 ], la rândul său, deficiența sa poate agrava anomaliile de aminoacizi legate de DS și sechele relevante, de exemplu deficiența de Zn. În timp ce absorbția de metale în globulele roșii pare să crească pe măsură ce nivelurile de Zn și Cu pe globulele roșii au fost crescute. Creșterea acestor metale implică o creștere a activității enzimei CuZn superoxid dismutaza în globulele roșii de la persoanele cu DS [ 154 ].

Hormonul paratiroidian (PTH)

Este capabil să inhibe reabsorbția proximă a ionilor precum Ca și Na [ 155 ] și să inducă secreția salivară a acestor electroliți [ 156 ]. Prin urmare, nivelurile salivare ridicate de Ca și Na ar putea reflecta niveluri ridicate de PTH care au fost găsite la indivizii cu DS [ 142 ]. În plus, sunt sugerate concentrații salivare ridicate de calciu ca indicator al osteoporozei [ 157 ], iar problemele ortopedice și densitatea minerală osoasă scăzută (BMD) sunt printre cele mai frecvent întâlnite probleme la persoanele cu DS [ 158 ]. Prin urmare, nivelurile ridicate de calciu salivar pot reprezenta concentrații scăzute de calciu în fluidul extracelular, ceea ce duce la creșterea nivelului de PTH și, prin urmare, la reducerea DMO la persoanele cu DS. Așa cum era de așteptat, suplimentarea cu Ca ar putea fi eficientă în reducerea concentrațiilor de PTH și în îmbunătățirea densitatii osoase la persoanele cu DS [ 159 ].

Alte

Există și alte caracteristici fiziologice legate de DS care pot produce modificări ale oligoelementului. De remarcat, multe proteine ​​[ 160 ] participă la homeostazia Zn [ 161 ] și, prin urmare, orice modificări legate de aceste proteine ​​sunt reflectate de concentrațiile de Zn alterate. În special metalotioneinele care au proteine ​​de legare a metalelor cu greutate moleculară mică au afinitate cu metale specifice (favorabil Cu și Zn) și, prin urmare, afectează absorbția, distribuția și metabolismul acestor metale [ 162 ].

Modelul animal al DS a arătat că nivelurile mai ridicate de metalotioneină 3 în astrocitele trisomice [ 163 ] ar putea justifica concentrații mai mici de Zn liberă. Transportul Cu este mediat de transportatori, în special de transportorul de Cu (Ctr) 1. Malabsorbția intestinală a Cu indusă de deficiența genei Ctr1 în celulele intestinale murine a dus la acumularea de cupru tisulară [ 164 ]. Trebuie investigat dacă absorbția intestinală de Cu la persoanele cu DS este afectată. Între timp, concentrațiile de superoxid dismutaza (SOD1) sunt crescute în celulele roșii de la persoanele cu DS [ 144 ]. Nivelurile ridicate de Cu și SOD1 în celulele roșii ar putea duce la stres oxidativ și degenerare celulară [ 165 ]. Deoarece chiar și exercițiile fizice obișnuite nu au fost de ajutor în reducerea nivelurilor de SOD1 [ 166 ], se pare că efortul trebuie direcționat spre prevenirea acumulării de Cu / Zn în celulele roșii. Cu toate acestea, în ceea ce privește Se, aportul alimentar este sugerat ca fiind cel mai bun factor determinant al stării de Se și Se, cu câteva excepții (de exemplu, nutriția parenterală și sindromul imunodeficienței dobândite), este bine absorbit [ 167 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de Se la persoanele cu DS par să fie rezultatul unui aport inadecvat. În total, în acest moment, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare evaluarea micronutrienților (în special Zn) în gestionarea comorbidităților și în prevenirea unor complicații potențiale cu persoanele cu DS. Când se prescriu suplimente nutritive, medicii ar trebui să fie conștienți de toate medicamentele pe care le ia pacientul și să fie vigilenți pentru apariția efectelor toxice [ 168 , 169 ].

Consecințe

Disfuncție tiroidiană

Persoanele cu DS sunt un grup vulnerabil la tulburările tiroidiene [ 170 ]. Disfuncția tiroidiană poate fi o cauză a funcției intelectuale mai scăzute [ 171 ] și a ratei metabolice bazale inferioare [ 172 ]. Prin urmare, este important să se identifice cauzele responsabile de această afecțiune. Deficiența fie oligoelementului Zn [ 172 , 173 ] sau Se [ 173 , 174 ] poate provoca deteriorarea metabolismului hormonilor tiroidieni. Suplimentarea cu Zn s-a dovedit a fi promițătoare în îmbunătățirea funcției tiroidiene la persoanele cu DS și niveluri scăzute de Zn [ 175 , 176 ]. În ceea ce privește suplimentarea Se, efectul a fost modest în populația generală [ 177 ]. Nu s-a evaluat încă dacă terapia Se poate îmbunătăți funcția tiroidiană la persoanele cu DS sau nu.

Tulburări imune

Imunodeficiența, bolile infecțioase și tulburările autoimune sunt frecvent observate la persoanele cu DS [ 178 ], în măsura în care DS este exprimată ca model de imunodeficiență [ 179 ]. Deficiența persistentă de Zn poate duce la inflamație, exacerbând starea clinică a pacienților care suferă de boli inflamatorii și autoimune [ 180 ]. În timp ce deficiența de Se a fost frecvent legată de dezvoltarea și exacerbarea infecțiilor virale și a complicațiilor aferente, de exemplu cardiomiopatie [ 181 , 182 ].

Anomalii de creștere și probleme ortopedice

Ca joacă un rol crucial în creșterea oaselor și în mineralizarea musculară, iar deficiența acesteia poate provoca osteoporoză sau osteomalacia [ 183 ]. În plus, Zn este implicat în activitatea osteogenă, iar deficiența acesteia poate provoca sau agrava anomalii de creștere la persoanele cu DS [ 184 ].

Efecte posibile ale vârstei și sexului

Printre studiile incluse în metaanaliza prezentă, puține studii au examinat efectul vârstei [ 78 , 82 – 84 , 185 ] și / sau a genului [ 78 , 82 , 93 , 107 ] asupra stării de micronutrien la persoanele cu DS, dintre care majoritatea erau legate de măsurile de Zn din sânge. Aceste studii au arătat că femeile și bărbații cu DS nu diferă la nivelul Zn. Cu toate acestea, dovezile nu au fost concludente în ceea ce privește efectul vârstei la nivelurile de Zn. Un studiu a arătat că, comparativ cu copiii sănătoși fără DS, copiii cu DS aveau niveluri mai mici de Zn, care erau aproape comparabile cu cele observate la persoanele în vârstă sănătoase fără DS [ 84 ]. În plus, un studiu a demonstrat că concentrațiile de Se în plasmă și eritrocite tind să crească odată cu vârsta la persoanele cu și fără DS. De asemenea, acestea tind să fie mai mari la femei decât la bărbați [ 108 ]. Alte studii nu au indicat niciun efect al vârstei sau al genului.

Directii viitoare

O limitare a tuturor acestor meta-analize este aceea că acestea nu pot clarifica direct cauza și efectul. Mai clar nu s-a răspuns încă dacă diferențele de micronutrienți la persoanele cu DS sunt rezultatul comportamentului sedentar și al aportului nutrițional, deoarece DS este o afecțiune asociată cu necesitățile scăzute de nutrienți și capacitatea de exercițiu limitată [ 186 ] sau o caracteristică a sindromului. ca modelul lor de creștere diferit. În primul caz, studii longitudinale de monitorizare a măsurilor de micronutrienți și relația lor cu starea clinică și aportul la persoanele cu DS pot aborda această problemă. Ultimul caz ridică o serie de întrebări fundamentale bazate pe experiențe anterioare despre anomalii de aminoacizi și disfuncții tiroidiene, care, așa cum am menționat mai sus, sunt considerate o caracteristică a DS, care normalizarea prin tratament s-a dovedit ineficientă în îmbunătățirea stării lor clinice. Astfel, studii fundamentale, observaționale sau clinice pot releva a. dacă profilul micronutrienților din DS este corelat cu starea clinică sau QoL, b. dacă suplimentele cu micronutrienți sunt capabile să le îmbunătățească. Deoarece rămâne o posibilă posibilitate ca un model fiziologic specific diferit de aminoacizi, hormoni și micronutrienți să reflecte DS.

  • PMC5396920
Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2017; 12 (4): e0175437.
Publicat online 2017 aprilie 19. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0175437
PMCID: PMC5396920
PMID: 28422987
Amene Saghazadeh , 1, 2 Maryam Mahmoudi , 3, 4 Atefeh Dehghani Ashkezari , 1, 5 Nooshin Oliaie Rezaie , 1, 6 și Nima Rezaei 1, 6, 7, *
Jacobus P. van Wouwe, editor
Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Informatii justificative

Lista de verificare SIS PRISMA

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

S1 Text

Strategia de căutare.

(DOCX)

S1 Tabel

Urmele și sindromul Down.

(DOCX)

S2 Tabel

Minerale și sindrom Down.

(DOCX)

S3 Tabel

Vitaminele și sindromul Down.

(DOCX)

S4 Tabel

Rezumatul metaanalizelor.

(DOCX)

S1 Fig

Diagrama de flux PRISMA

(DOC)

Declarație de finanțare

Autorul (autorii) nu a primit nicio finanțare specifică pentru această lucrare.

Disponibilitatea datelor

Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele de informații de sprijin.

Referințe

1. Allen EG, Freeman SB, Druschel C, Hobbs CA, O’Leary LA, Romitti PA, și colab. Vârsta maternă și riscul de trisomie 21, evaluată prin originea nondisuncției cromozomiale: un raport al proiectelor de sindrom Down și Atlanta . Genetica umană . 2009; 125 ( 1 ): 41–52. doi: 10.1007 / s00439-008-0603-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, și colab. Metabolizarea anormală a folatului și mutația genei metilenetetrahidrofolat reductazei pot fi factori de risc matern pentru sindromul Down . Revista americană de nutriție clinică . 1999; 70 ( 4 ): 495–501. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, și colab. Screeningul prenatal pentru sindromul Down cu utilizarea markerilor serici materni . Jurnalul de medicină din New England . 1992; 327 ( 9 ): 588–93. doi: 10.1056 / NEJM199208273270902 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Roizen NJ, sindromul Patterson D. Down . Lancetul . 2003; 361 ( 9365 ): 1281–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, Haddow JE, Neveux LM, Ehrich M, și colab. Secvențiere ADN a plasmei materne pentru detectarea sindromului Down: un studiu internațional de validare clinică . Genetica în medicină . 2011; 13 ( 11 ): 913–20. doi: 10.1097 / GIM.0b013e3182368a0e [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Natoli JL, Ackerman DL, McDermott S, Edwards JG. Diagnosticul prenatal al sindromului Down: o revizuire sistematică a ratelor de încetare (1995–2011) . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 2 ): 142–53. doi: 10.1002 / pd.2910 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
7. Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiologia sindromului Down . Retardări mentale și analize de cercetare privind dizabilitățile de dezvoltare . 2007; 13 ( 3 ): 221–7. doi: 10.1002 / mrdd.20157 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. van Gameren ‐ Oosterom H, Buitendijk SE, Bilardo CM, Pal ‐ de Bruin KM, Van Wouwe JP, Mohangoo AD. Prevalența neschimbată a sindromului Down în Olanda: rezultă dintr-o cohortă națională de 11 ani la nivel național . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 11 ): 1035–40. doi: 10.1002 / pd.3951 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
9. Bittles AH, Bower C, Hussain R, Glasson EJ. Cele patru vârste ale sindromului Down . Jurnalul European de Sănătate Publică . 2007; 17 ( 2 ): 221–5. doi: 10.1093 / eurpub / ckl103 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Englund A, Jonsson B, Zander CS, Gustafsson J, Annerén G. Modificări ale mortalității și cauzelor de deces la populația sindromului Down suedez . American Journal of Medical Genetics Partea A. 2013; 161 ( 4 ): 642–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Lott IT, Dierssen M. Deficitele cognitive și complicațiile neurologice asociate la persoanele cu sindrom Down . Neurologie Lancet . 2010; 9 ( 6 ): 623–33. doi: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70112-5 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbiditatea tulburărilor din spectrul autist la copiii cu sindrom Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1999; 41 ( 3 ): 153–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Lai F, Williams RS. Un studiu prospectiv al bolii Alzheimer în sindromul Down . Arhivele de neurologie . 1989; 46 ( 8 ): 849–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Rubin SS, Rimmer JH, Chicoine B, Braddock D, McGuire DE. Prevalența excesului de greutate la persoanele cu sindrom Down . Retard mintal . 1998; 36 ( 3 ): 175–81. doi: 10.1352 / 0047-6765 (1998) 036 <0175: OPIPWD> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Cronk C, Crocker AC, Pueschel SM, Shea AM, Zackai E, Pickens G, și colab. Diagrame de creștere pentru copiii cu sindrom Down: vârsta de la o lună la 18 ani . Pediatrie . 1988; 81 ( 1 ): 102–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Milunsky A, Neurath PW. Diabetul zaharat în sindromul Down . Arhivele sănătății mediului: un jurnal internațional . 1968; 17 ( 3 ): 372–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Annerén G. Disfuncția tiroidiană în sindromul Down: relație cu vârsta și autoimunitatea tiroidă . Arhivele bolii în copilărie . 1998; 79 ( 3 ): 242–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Tu J- B, Zellweger H. DEFICIENȚA DE SÂNGER-SEROTONIN ÎN SINDROMUL DOWN . Lancetul . 286 ( 7415 ): 715–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Rosner F, Ong B, Paine R, Mahanand D. ACTIVITATEA Sângelui-SEROTONIN ÎN SINDROMUL TRISOMIC ȘI DE TRADUCERARE . Lancetul . 1965; 285 ( 7397 ): 1191–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Lejeune J, Rethore MO, de Blois MC, Peeters M, Naffah J, Megarbane A și colab. [ Aminoacizi și trisomie 21 ]. Annales de genetique . 1992; 35 ( 1 ): 8–13. Epub 1992/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Heggarty HJ, Ball R, Smith M, Henderson MJ. Profilul de aminoacizi în sindromul Down . Arhivele bolii în copilărie . 1996; 74 ( 4 ): 347–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Reynolds GP, Warner CEJ. Deficitul de neurotransmițător de aminoacizi în țesutul creierului cu sindrom Down . Scrisori de neuroștiință . 1988; 94 ( 1–2 ): 224–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Van Trotsenburg ASP, Vulsma T, van Rozenburg-Marres SLR, van Baar AL, Ridder JCD, Heymans HSA și colab. Efectul tratamentului cu tiroxină a început în perioada neonatală asupra dezvoltării și creșterii copiilor cu sindrom Down de doi ani: un studiu clinic randomizat . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 2005; 90 ( 6 ): 3304–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Hsiang YHH, Berkovitz GD, Bland GL, Migeon CJ, Warren AC, Opitz JM și colab. Funcția gonadală la pacienții cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1987; 27 ( 2 ): 449–58. doi: 10.1002 / ajmg.1320270223 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Partington MW, MacDonald MRA, Tu JB. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) în sindromul Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1971; 13 ( 3 ): 362–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Fang YZ, Yang S, Wu G. Radicali liberi, antioxidanți și nutriție . Nutriție (Burbank, județul Los Angeles, Calif) . 2002; 18 ( 10 ): 872–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și metaanalize: declarația PRISMA . Analele medicinii interne . 2009; 151 ( 4 ): 264–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Saghazadeh A, Rezaei N. Niveluri de factor neurotrofic derivate din creier în autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of Autism and Developmental Disorders . 2017; 47 ( 4 ): 1018–29. doi: 10.1007 / s10803-016-3024-x [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. Garaiova I, Muchova J, Sustrova M, Blazicek P, Sivonova M, Kvasnicka P, și colab. Relația dintre sistemele antioxidante și unii markeri ai stresului oxidativ la persoanele cu sindrom Down . Biologia . 2004; 59 ( 6 ): 787–94. [ Academic Google ]
30. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarcerii stresului oxidativ sunt semnificativ crescuți în sindromul Down . Biologie și medicină radicală gratuită . 1998; 25 ( 9 ): 1044–8. Epub 1998/12/31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpenè E, Guidicini G, Rangoni A, și colab. Starea imun-endocrină și boala celiacă la copiii cu sindrom Down: Relații cu zinc și eficiență cognitivă . Buletinul de cercetare a creierului . 2001; 55 ( 2 ): 313–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Starea nutrițională a zincului la copiii cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2010; 133 ( 1 ): 20–8. Epub 2009/05/27. doi: 10.1007 / s12011-009-8408-8 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Lloret A, Calzone R, Dunster C, Manini P, d’Ischia M, Degan P, și colab. Diferite modele de stări pro-oxidante in vivo într-un set de boli genetice legate de cancer sau de îmbătrânire . Biologie și medicină radicală gratuită . 2008; 44 ( 4 ): 495–503. Epub 2007/12/07. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, și colab. Modificări legate de vârstă ale imunității mediate de umor și de celule la copiii cu sindrom Down care trăiesc acasă . Cercetare pediatrică . 1987; 22 ( 5 ): 536–40. Epub 1987/11/01. doi: 10.1203 / 00006450-198711000-00013 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Roizen NJ, Amarose AP. Anomalii hematologice la copiii cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1993; 46 ( 5 ): 510–2. Epub 1993/06/15. doi: 10.1002 / ajmg.1320460509 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Furtuna W. Hipercarotenemia la copiii cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 283–6. Epub 1990/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Biselli JM, Zampieri BL, Goloni-Bertollo EM, Haddad R, Fonseca MF, Eberlin MN și colab. Polimorfismele genetice modulează metabolismul folat al indivizilor brazilieni cu sindrom Down . Rapoarte biologie moleculară . 2012; 39 ( 10 ): 9277–84. Epub 2012/08/21. doi: 10.1007 / s11033-012-1629-5 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. El-Gendy H, Mokhtar HM. Homocisteina, un indicator al alternării căii de metilare în sindromul Down și reglarea acestuia prin terapia cu acid folic . Revista de cercetare în științe medicale . 2007; 12 ( 2 ): 86–9. [ Academic Google ]
39. Jackson CV, Holland AJ, Williams CA, Dickerson JW. Vitamina E și boala Alzheimer la subiecții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 6 ): 479–84. Epub 1988/12/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40. Marreiro DdN, de Sousa AF, Nogueira NdN, Oliveira FE. Efectul suplimentării zincului asupra metabolizării hormonilor tiroidieni la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2009; 129 ( 1–3 ): 20–7. doi: 10.1007 / s12011-008-8280-y [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Mendes CC, Raimundo AM, Oliveira LD, Zampieri BL, Marucci GH, Biselli JM și colab. Ștergerea DHFR 19-bp și polimorfismele SHMT C1420T și concentrațiile de metabolit ale căii folate la indivizii cu sindrom Down . Testare genetică și biomarkeri moleculari . 2013; 17 ( 4 ): 274–7. Epub 2013/02/21. PubMed Central PMCID: PMCPMC3609604. doi: 10.1089 / gtmb.2012.0293 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Nordstrom M, Paus B, Andersen LF, Kolset SO. Aspecte dietetice legate de sănătate și obezitate în sindromul Williams, sindrom Down și sindrom Prader-Willi . Cercetări alimentare și nutriție . 2015; 59 : 25487. Epub 2015/02/06. PubMed Central PMCID: PMCPMC4317472. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Soler Marin A, Xandri Graupera JM. Starea nutrițională a persoanelor cu dizabilități intelectuale cu sindrom Down . Nutricion hospitalaria . 2011; 26 ( 5 ): 1059–66. Epub 2011/11/11. doi: 10.1590 / S0212-16112011000500021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Tenenbaum A, Malkiel S, Wexler ID, Levy-Khademi F, Revel-Vilk S, Stepensky P. Anemia la copiii cu sindromul down . Revista internațională de pediatrie . 2011; 2011 : 813541 Epub 2011/09/24. PubMed Central PMCID: PMCPMC3173951. doi: 10.1155 / 2011/813541 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. Neve J, Molle L, Hanocq M, Sinet PM, Van Geffel R. Eritrocitele și concentrațiile plasmatice ale elementelor plasmatice în evaluările clinice: zinc, cupru și seleniu la normali și pacienți cu sindrom Down și fibroză chistică . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1983; 5 ( 2 ): 75–9. Epub 1983/04/01. doi: 10.1007 / BF02916627 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. Anneren G, Gebre-Medhin M. Urmărește elementele și transportă proteinele în serul copiilor cu sindrom Down și ale fraților sănătoși care trăiesc în același mediu . Nutriția umană Nutriția clinică . 1987; 41 ( 4 ): 291–9. Epub 1987/07/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH. Concentrații crescute de seleniu plasmatic și eritrocit, dar scăderea activității peroxidazei glutationului de eritrocit după suplimentarea cu seleniu la copiii cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1989; 78 ( 6 ): 879–84. Epub 1989/11/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Baeteman MA, Mattei MG, Baret A, Mattei JF. Superoxid-dismutaza cupru-zinc imunoreactiv (SOD-1) în trisomia mozaic 21 și subiecții normali . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 3 ): 341–4. Epub 1984/05/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zincul și funcția imună în sindromul Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1980; 69 ( 2 ): 183–7. Epub 1980/03/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
50. Bruhl HH, Foni J, Lee YH, Madow A. Concentrații plasmatice de magneziu, plumb, litiu, cupru și zinc la persoanele cu retard mintal . Jurnal american de deficiență mentală . 1987; 92 ( 1 ): 103–11. Epub 1987/07/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51. Carratelli M, Porcaro L, Ruscica M, De Simone E, Bertelli AA, Corsi MM. Metaboliți reactivi ai oxigenului și statutul prooxidant la copiii cu sindromul Down . Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică . 2001; 21 ( 2 ): 79–84. Epub 2002/02/05. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Cengiz M, Șapte M, Cengiz S, Yuksel A, Iscan MY. Vitamina și starea mineralelor în sindromul Down . Elemente de urmărire și electrocite . 2000; 17 ( 3 ): 156–60. [ Academic Google ]
53. Centrul J, Beange H, McElduff A. Persoanele cu retard mental au o prevalență crescută a osteoporozei: un studiu al populației . Revista americană de retard mental: AJMR . 1998; 103 ( 1 ): 19–28. Epub 1998/07/25. doi: 10.1352 / 0895-8017 (1998) 103 <0019: PWMRHA> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Ciaccio M, Piccione M, Giuffre M, Macaione V, Vocca L, Bono A și colab. Profilul aminoacizilor și starea oxidativă la copiii afectați de sindromul Down înainte și după tratamentul nutrițional suplimentar . Revista italiană de biochimie . 2003; 52 ( 2 ): 72–9. Epub 2003/12/18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
55. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. [ Vitamina C la copiii cu trisomie 21 ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. Epub 1989/04/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. Acid ascorbic la copiii cu sindrom Down . Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. [ Zinc din sânge la pacienții cu sindrom Down și relațiile sale cu statutul lor imunitar ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 2 ): 71–5. Epub 1989/02/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58. Concolino D, La Gamba G, Pelaggi P, Pascuzzi A, Pietragalla E, Bonapace G, și colab. Macrocitoză în ciuda concentrațiilor scăzute de fier și feritină în sindromul Down . Revista italiană de pediatrie . 2001; 27 ( 5 ): 791–3. [ Academic Google ]
59. Frischer H, Chu LK, Ahmad T, Justice P, Smith GF. Superoxid dismutază și anomalii de glutation peroxidază în eritrocite și celule limfoide din sindromul Down . Progrese în cercetarea clinică și biologică . 1981; 55 : 269–89. Epub 1981/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60. Gericke GS, Hesseling PB, Brink S, Tiedt FC. Ultrastructura leucocitelor și metabolismul folatului în sindromul Down . Jurnal medical din Africa de Sud = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde . 1977; 51 ( 12 ): 369–74. Epub 1977/03/19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61. Ibarra B, Rivas F, Medina C, Franco Ma E, Romero-Garcia F, Enriquez C, și colab. Studii hematologice și biochimice la copii cu sindrom Down . Annales de genetique . 1990; 33 ( 2 ): 84–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Kamiński K, Oyanagui Y, Królak B, Schuścik M. Superoxidul activitate de dismutază în plasmă și eritrocite a copiilor cu trisomie 21 și a părinților lor . Pediatrie și subiecte conexe . 1996; 35 ( 1 ): 49–53. [ Academic Google ]
63. Licastro F, Mocchegiani E, Masi M, Fabris N. Modularea sistemului neuroendocrin și a funcțiilor imune prin suplimentarea zincului la copiii cu sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 4 ): 237–9. Epub 1993/12/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JWT. Starea de vitamine și zinc în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( 2 ): 121–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Palmer S. Influența nutriției de vitamina A asupra răspunsului imun: descoperiri la copiii cu sindromul Down . Revista internațională pentru cercetarea vitaminelor și nutriției Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungsforschung Journal international de vitaminologie și nutrition . 1978; 48 ( 2 ): 188–216. Epub 1978/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66. Purice M, Maximilian C, Dumitriu I, Ioan D. Zinc și cupru în plasma și eritrocitele copiilor cu sindromul Down . Endocrinologie . 1988; 26 ( 2 ): 113–7. Epub 1988/04/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Schmid F, Christeller S, Rehm W. [ Studii privind starea vitaminelor B1, B2 și B6 în sindromul Down ]. Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. Epub 1975/09/11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68. Schmid F, Christeller S, Rehm W. Vitamina B1, B2 și B6 în sindromul Down . Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
69. Shah SN, Johnson RC, Singh VN. Niveluri de vitamine antioxidante, peroxidare lipidică și statut imun la subiecții cu sindrom Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1990; 587 : 313–5. [ Academic Google ]
70. Sinet PM, Neve J, Nicole A, Molle L. Seleniu plasmatic scăzut în sindromul Down (trisomie 21) . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 2 ): 275–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71. Solomon BD. Comentariu la: Expresia beta-sintazei cistathioninei și observații histopatologice la placentele pacienților cu sindrom Down . Journal of Neonatal-Perinatal Medicine . 2015; 8 ( 2 ): 73–5. doi: 10.3233 / NPM-15915031 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72. Cântecul C, He J, Chen J, Liu Y, Xiong F, Wang Y și colab. Efectul ciclului unitar de carbon asupra metilării ADN-ului global la copiii cu sindrom Down . Rapoarte de medicină moleculară . 2015; 12 ( 6 ): 8209–14. doi: 10.3892 / mmr.2015.4439 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
73. Šustrová M, Krivošíková Z, Spustová V, Štefíková K. Deficitul de vitamina D la persoanele cu sindrom în jos și prevalență precoce a osteoporozei . Reumatologia . 2008; 22 ( 3 ): 87–94. [ Academic Google ]
74. Varga P, Oláh AV, Oláh É. Modificări biochimice la pacienții cu sindrom Down . Orvosi hetilap . 2008; 149 ( 26 ): 1203–13. doi: 10.1556 / OH.2008.28327 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
75. Wachowicz B, Kdziora J. [ Conținut scăzut de fier de sânge la copiii cu sindrom Down ]. Endokrynologia Polska . 1974; 25 ( 1 ): 9–13. Epub 1974/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76. Westermarck T, Antila E, Johansson E, Lindh U, Nordberg UR. Suplimentarea cu seleniu și modificarea oligoelementelor în sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 2 ): 125–6. [ Academic Google ]
77. Halsted J, Smith JC Jr. PLASMA-ZINC ÎN SĂNĂTATE ȘI Boli . Lancetul . 1970; 295 ( 7642 ): 322–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
78. Milunsky A, Hackley BM, Halstead JA. Niveluri de zinc plasmatice, eritrocite și leucocite în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1970; 14 ( 2 ): 99–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
79. Cutress TW. Compoziția, debitul și pH-ul salivelor mixte și parotide de la trisomic 21 și alți subiecți cu retard mintal . Arhivele de biologie orală . 1972; 17 ( 7 ): 1081–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
80. McBean LD, Smith JC Jr, Berne BH, Halsted JA. Concentrație serică de zinc și alfa-macroglobulină în infarct miocardic, ulcer de decubit, mielom multiplu, carcinom prostatic, sindrom down și sindrom nefrotic . Clinica Chimica Acta . 1974; 50 ( 1 ): 43–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Tukiainen E, Tuomisto J, Westermarck T, Kupiainen H. Natura scăderii prelevării de 5 hidroxitriptamine prin trombocitele pacienților cu sindrom Down . Acta pharmacologica și toxicologica . 1980; 47 ( 5 ): 365–70. Epub 1980/11/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
82. Barlow PJ, Sylvester PE, Dickerson JW. Nivelurile de metale ale părului la pacienții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( Pt 3 ): 161–8. Epub 1981/09/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
83. Neve J, Sinet PM, Molle L, Nicole A. Seleniu, zinc și cupru în sindromul Down (trisomia 21): niveluri de sânge și relații cu glutation peroxidază și superoxid dismutaza . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1983; 133 ( 2 ): 209–14. Epub 1983/09/30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84. Fabris N, Amadio L, Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Franceschi C. timic HORMONI DEFICIENȚA IN NORMAL îmbătrânită și sindromul Down: ESTE O PRIMARĂ EȘECUL timusul? Lancetul . 1984; 323 ( 8384 ): 983-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
85. Neve J, Vertongen F, Cauchie P, Gnat D, Molle L. Seleniu și glutationă peroxidază la pacienții cu plasmă și eritrocite ale sindromului Down (trisomie 21) . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1984; 28 ( Pt 4 ): 261–8. Epub 1984/12/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
86. Anneren G, Johansson E, Lindh U. Profilele de elemente ale celulelor sanguine individuale de la pacienții cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 2 ): 259–63. Epub 1985/03/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
87. Franceschi C, Chiricolo M, Licastro F, Zannotti M, Masi M, Mocchegiani E, și colab. Suplimentarea orală de zinc în sindromul Down: refacerea activității endocrine timice și a unor defecte imune . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 169–81. Epub 1988/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
88. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Studii imunologice ale pacienților cu sindrom Down. Măsurători de autoanticorpi și anticorpi serici la antigene dietetice în raport cu nivelurile de zinc . Acta medica Scandinavica . 1988; 224 ( 5 ): 473–7. Epub 1988/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
89. Noble RL, Warren RP. Analiza populațiilor de celule din sânge, zinc plasmatic și activitate de celule ucigașe naturale la copiii mici cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 193-201. Epub 1988/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
90. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, și colab. Imunodeficiența și concentrațiile plasmatice de zinc la copiii cu sindrom Down: o monitorizare pe termen lung a suplimentării orale de zinc . Imunologie clinică și imunopatologie . 1991; 58 ( 2 ): 207–16. Epub 1991/02/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
91. Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Arena G, Masi M, Fabris N. Zincul afectează metabolismul hormonilor tiroidieni la copiii cu sindromul Down: normalizarea hormonului stimulant al tiroidei și a inversării nivelurilor plasmatice ale triiodotironinei prin suplimentarea dietetică de zinc . Revista internațională de neuroștiință . 1992; 65 ( 1–4 ): 259–68. Epub 1992/07/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
92. Rascon Trincado MV, Lorente Toledano F, Salazar -Villalobos AV. Evaluarea nivelurilor de zinc plasmatic la pacienții cu sindrom Down . Anales espanoles de pediatria . 1992; 37 ( 5 ): 391–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
93. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, și colab. Suplimentarea orală cu zinc la subiecții cu sindrom Down a scăzut infecțiile și a normalizat unii parametri imunitari umorali și celulari . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1994; 38 ( Pt 2 ): 149–62. Epub 1994/04/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
94. Sustrova M, Strbak V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și terapiei cu zinc . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. Epub 1994/06/01. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
95. Kadrabova J, Madaric A, Sustrova M, Ginter E. Schimbarea profilului de oligoel seric în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1996; 54 ( 3 ): 201–6. Epub 1996/09/01. doi: 10.1007 / BF02784431 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
96. Toledo C, Alembik Y, Dott B, Finck S, Stoll C. [ Anomalii ale funcției tiroidiene la copiii cu sindrom Down ]. Archives de pediatrie: organe officiel de la Societe francaise de pediatrie . 1997; 4 ( 2 ): 116–20. Epub 1997/02/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
97. Teksen F, Sayli BS, Aydin A, Sayal A, Isimer A. Metabolismul antioxidant în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1998; 63 ( 2 ): 123–7. Epub 1998/11/21. doi: 10.1007 / BF02778871 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
98. Kanavin JO, Aaseth J, Birketvedt GS. Hipofuncția tiroidiană în sindromul Down: este legată de stresul oxidativ? Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2000; 78 ( 1–3 ): 35–42. Epub 2001/04/21. doi: 10.1385 / BTER: 78: 1-3: 35 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
99. Meguid NA, Kholoussi NM, Afifi HH. Evaluarea enzimelor superoxid dismutase și glutation peroxidază și cofactorii acestora la copiii egipteni cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2001; 81 ( 1 ): 21–8. Epub 2001/08/18. doi: 10.1385 / BTER: 81: 1: 21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
100. Soto-Quintana M, Alvarez-Nava F, Rojas-Atencio A, Granadillo V, Fernandez D, Ocando A, și colab. [ Diminuarea concentrațiilor plasmatice de zinc și modificarea numărului de subpopulații limfocite la pacienții cu sindrom Down ]. Investigacion clinica . 2003; 44 ( 1 ): 51–60. Epub 2003/04/22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
101. Siqueira WL, de Oliveira E, Mustacchi Z, Nicolau J. Concentrații de electroliți în saliva copiilor cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani cu sindrom Down . Chirurgie orală, medicină orală, patologie orală, radiologie orală și endodontie . 2004; 98 ( 1 ): 76–9. Epub 2004/07/10. doi: 10.1016 / S107921040400277X [ PubMed ] [ Google Scholar ]
102. Yenigun A, Ozkinay F, Cogulu O, Coker C, Cetiner N, Ozden G și colab. Nivelul de zinc al părului în sindromul Down . Sindromul Down, cercetare și practică: revista Sarah Duffen Center / Universitatea din Portsmouth . 2004; 9 ( 2 ): 53–7. Epub 2004/08/31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
103. Fernández DR, Vásquez ADC, Hernández M, Ocando AM, Manzanilla JG, Soto M și colab. Aplicarea medicală a programului de cuptor rapid utilizat în determinarea ETA-AAS de Cu și Zn în plasma de sânge a copiilor cu sindromul down . Spectroscopia atomică . 2005; 26 ( 3 ): 117–24. [ Academic Google ]
104. Marques RC, de Sousa AF, do Monte SJ, Oliveira FE, do Nascimento Nogueira N, Marreiro DN. Starea nutritivă a zincului la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2007; 120 ( 1–3 ): 11–8. Epub 2007/10/06. doi: 10.1007 / s12011-007-0061-5 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
105. Siqueira WL, Siqueira MF, Mustacchi Z, de Oliveira E, Nicolau J. Parametri salivari la sugarii cu vârsta cuprinsă între 12 și 60 de luni cu sindrom Down . Îngrijiri speciale în stomatologie: publicația oficială a Asociației Americane a Medicilor Dentiști din Spital, a Academiei de Stomatologie pentru Handicapi și a Societății Americane pentru Stomatologie Geriatrică . 2007; 27 ( 5 ): 202–5. Epub 2007/11/10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
106. Meguid NA, Dardir AA, EM El-Sayed, Ahmed HH, Hashish AF, Ezzat A. Homocisteină și stres oxidativ la copiii egipteni cu sindrom Down . Biochimie clinică . 2010; 43 ( 12 ): 963–7. Epub 2010/05/11. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2010.04.058 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
107. Farzin L, Sajadi F, Kupai L. Studiul profilurilor de urme serice în sindromul Down . Zahedan Journal of Research in Medical Sciences . 2014; 16 ( 6 ): 77–9. [ Academic Google ]
108. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH, Plantin LO. Seleniu în plasmă și eritrocite la pacienții cu sindrom Down și controale sănătoase. Variația în raport cu vârsta, sexul și activitatea peroxidazei de glutation în eritrocite . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 4 ): 508–14. Epub 1985/07/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
109. Areias C, Sampaio-Maia B, Macho V, Leal I, Melo P, de Andrade C. Chimica din saliva copiilor cu sindromul Down explică prevalența cariei lor scăzută? Revista europeană de stomatologie pediatrică: jurnal oficial al Academiei Europene de Medicină Pediatrică . 2013; 14 ( 1 ): 23–6. Epub 2013/04/20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
110. Barden HS. Valorile de vitamina A și caroten ale subiecților cu retard mintal instituționalizați cu și fără sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1977; 21 ( 1 ): 63–74. Epub 1977/03/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
111. Barden HS. Vitamina A și nivelurile de caroten din sindromul Down și alți subiecți retardați care prezintă anomalii ale smalțului din stomatologie permanentă . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1978; 22 ( 3 ): 213–21. Epub 1978/09/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
112. Bras A, Monteiro C, Rueff J. Stresul oxidativ în trisomie 21. Un posibil rol în cataractogeneză . Pediatrie și genetică oftalmică . 1989; 10 ( 4 ): 271–7. Epub 1989/12/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
113. Chapman MJ, Donoghue CE, Saggers BA, Stern J. Parotid saliva sodică în boala Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1967; 11 ( 3 ): 185–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
114. Chávez CJ, Ortega P, Leal J, D’Escrivan A, González R, Miranda LE. Deficitul de vitamina A și starea nutrițională la pacienții cu sindrom Down . Anales de Pediatria . 2010; 72 ( 3 ): 185–90. doi: 10.1016 / j.anpedi.2009.10.024 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
115. Coburn SP, Schaltenbrand WE, Mahuren JD, Clausman RJ, Townsend D. Efectul tratamentului cu megavitamină asupra performanței mentale și a concentrațiilor plasmatice de vitamina B6 la adulți tineri cu retard mental . Revista americană de nutriție clinică . 1983; 38 ( 3 ): 352–5. Epub 1983/09/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. David O, Fiorucci GC, Tosi MT, Altare F, Valori A, Saracco P și colab. Studii hematologice la copii cu sindrom Down . Hematologie și oncologie pediatrică . 1996; 13 ( 3 ): 271–5. Epub 1996/05/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
117. Davidovich E, DJ Aframian, Shapira J, Peretz B. O comparație a sialochimiei, a pH-ului oral și a stării de sănătate orală a copiilor cu sindrom Down cu copii sănătoși . Revista internațională de stomatologie pediatrică / British Paedodontic Society [și] Asociația Internațională de Stomatologie pentru Copii . 2010; 20 ( 4 ): 235–41. Epub 2010/06/12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
118. De Sousa MC, Vieira RB, Dos Santos DS, Carvalho CAT, Camargo SEA, Mancini MNG, și colab. Antioxidantii si biomarkerii daunelor oxidative la saliva pacientilor cu sindrom Down . Arhivele de biologie orală . 2015; 60 ( 4 ): 600–5. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2014.09.013 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
119. Del Arco C, Riancho JA, Luzuriaga C, Gonzalez-Macias J, Florez J. Starea de vitamina D la copiii cu sindrom Down . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1992; 36 ( Pt 3 ): 251–7. Epub 1992/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
120. Ercis M, Balci S, Atakan N. Manifestări dermatologice a 71 de copii cu sindrom Down internați într-o unitate de genetică clinică . Genetica clinică . 1996; 50 ( 5 ): 317–20. Epub 1996/11/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
121. Fillon-Emery N, Chango A, Mircher C, Barbe F, Blehaut H, Herbeth B și colab. Concentrații de homocisteină la adulți cu trisomie 21: efectul vitaminelor B și al polimorfismelor genetice . Revista americană de nutriție clinică . 2004; 80 ( 6 ): 1551–7. Epub 2004/12/09. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
122. Garcez ME, Peres W, Salvador M. Stresul oxidativ și parametrii hematologici și biochimici la persoanele cu sindrom Down . Procesul clinicii Mayo . 2005; 80 ( 12 ): 1607–11. Epub 2005/12/14. doi: 10.4065 / 80.12.1607 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
123. Garlet TR, Parisotto EB, GdS de Medeiros, Radin Pereira LC, Dison Machado Moreira EA, Dalmarco EM, și colab. Stres oxidativ sistemic la copii și adolescenți cu sindrom Down . Științele vieții . 2013; 93 ( 16 ): 558–63. doi: 10.1016 / j.lfs.2013.08.017 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
124. Gromadzińska J, Wasowicz W, Sklodowska M. Activitatea peroxidazei de glutation, peroxizii lipidici și starea de seleniu la sânge la pacienții cu sindrom Down . Chimie clinică și medicină de laborator . 1988; 26 ( 5 ): 255–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
125. Hestnes A, Stovner LJ, Husoy O, Folling I, Fougner KJ, Sjaastad O. Tulburări hormonale și biochimice în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1991; 35 ( Pt 3 ): 179–93. Epub 1991/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
126. Howell A, Mason AS, Brown E, Watts RW, Chanarin I, McPherson K și colab. Mărimea celulelor roșii și acidul uric în sindromul Down . Revista Scandinavă de Hematologie . 1973; 11 ( 2 ): 140–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
127. Jara L, Ondarza A, Blanco R, Rivera L. Compoziția salivei parotide la copiii chilieni cu sindrom Down . Arhivele de biologie și medicină experimentală . 1991; 24 ( 1 ): 57–60. Epub 1991/01/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
128. Kedziora J, Bartosz G, Gromadzinska J, Sklodowska M, Wesowicz W, Scianowski J. Peroxizii lipidici în plasma sanguină și apărarea antioxidantă enzimatică a eritrocitelor în sindromul Down . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1986; 154 ( 3 ): 191–4. Epub 1986/02/15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
129. Licastro F, Marocchi A, Penco S, Porcellini E, Lio D, Dogliotti G, și colab. Sindromul Down susține teoria homocisteinei aterogenezei? Experiență la subiecți vârstnici cu trisomie 21 . Arhive de gerontologie și geriatrie . 2006; 43 ( 3 ): 381–7. Epub 2006/03/15. doi: 10.1016 / j.archger.2006.01.003 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
130. Mallet B, Poulet P, Ayme S, Mattei MG, Mattei JF, Rebuffel P. Eritrocitele niveluri de cupru la copiii cu trisomie 21 . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1979; 23 ( 3 ): 219–25. Epub 1979/09/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
131. Nandha Kumar S, Gane B, Ramachandra Rao K, Bhat VB. Metabolismul folatului și al homocisteinei la copiii indieni cu sindrom Down . Cercetări pediatrice curente . 2014; 18 ( 1 ): 11–4. [ Academic Google ]
132. Obermann-Borst SA, van Driel LM, Helbing WA, de Jonge R, Wildhagen MF, Steegers EA și colab. Defecte cardiace congenitale și biomarkeri de metilare la copii: un studiu de caz de control . Revista europeană de investigații clinice . 2011; 41 ( 2 ): 143–50. Epub 2010/09/28. doi: 10.1111 / j.1365-2362.2010.02388.x [ PubMed ] [ Google Scholar ]
133. Pallardo FV, Degan P, d’Ischia M, Kelly FJ, Zatterale A, Calzone R și colab. Mai multe dovezi pentru o stare pro-oxidantă de vârstă fragedă la pacienții cu sindrom Down . Biogerontologie . 2006; 7 ( 4 ): 211–20. Epub 2006/04/14. doi: 10.1007 / s10522-006-9002-5 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
134. Parisotto EB, Garlet TR, de Liz Oliveira Cavalli VL, Zamoner A, da Rosa JS, Bastos J, și colab. Intervenția antioxidantă atenuează stresul oxidativ la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2014; 35 ( 6 ): 1228–36. doi: 10.1016 / j.ridd.2014.03.013 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
135. Parisotto EB, Giaretta AG, Zamoner A, Moreira EAM, Fröde TS, Pedrosa RC, și colab. Persistența beneficiului unei terapii antioxidante la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2015; 45–46 : 14–20. doi: 10.1016 / j.ridd.2015.07.010 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
136. Pastor MC, Sierra C, Dolade M, Navarro E, Brandi N, Cabre E și colab. Enzimele antioxidante și starea acidului gras la eritrocitele pacienților cu sindrom Down . Chimie clinică . 1998; 44 ( 5 ): 924–9. Epub 1998/05/20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
137. Pueschel SM, Hillemeier C, Caldwell M, Senft K, Mevs C, Pezzullo JC. Vitamina A absorbție gastrointestinală la persoanele cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 269–75. Epub 1990/06/01. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
138. Real de Asua D, Parra P, Costa R, Moldenhauer F, Suarez C. Studiu transversal al fenotipurilor obezității și rezistenței la insulină la adulții cu sindromul down . Jurnal pentru diabet și metabolism . 2014; 38 ( 6 ): 464–71. Epub 2014/12/30. PubMed Central PMCID: PMCPMC4273033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
139. Sakadamis A, Angelopoulou N, Matziari C, Papameletiou V, Souftas V. Masa osoasă, funcția gonadală și evaluarea biochimică la bărbații tineri cu trisomie 21 . Revista europeană de obstetrică, ginecologie și biologie reproductivă . 2002; 100 ( 2 ): 208–12. Epub 2001/12/26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
140. Schwertner C, Santos Moreira MJ, Faccini LS, Hashizume LN. Compoziția biochimică a salivei și biofilmei dentare a copiilor cu sindrom Down . Revista internațională de stomatologie pediatrică . 2016; 26 ( 2 ): 134–40. doi: 10.1111 / ipd.12168 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
141. Shah SN, Johnson RC. Vitamina antioxidantă (A și E) la subiecții sindromului Down . Cercetarea nutriției . 1989; 9 ( 7 ): 709–15. [ Academic Google ]
142. Stagi S, Lapi E, Romano S, Bargiacchi S, Brambilla A, Giglio S, și colab. Determinanți ai nivelului de vitamina d la copii și adolescenți cu sindromul down . Revista internațională de endocrinologie . 2015; 2015 : 896758 Epub 2015/02/17. PubMed Central PMCID: PMCPMC4320854. doi: 10.1155 / 2015/896758 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
143. Sukla KK, Jaiswal SK, Rai AK, Mishra OP, Gupta V, Kumar A, și colab. Rolul polimorfismelor genice ale căilor folate-homocisteine ​​și cofactorilor nutriționali în sindromul Down: Un studiu de triadă . Reproducerea umană (Oxford, Anglia) . 2015; 30 ( 8 ): 1982–93. Epub 2015/06/05. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
144. Torsdottir G, Kristinsson J, Hreidarsson S, Snaedal J, Johannesson T. Copper, ceruloplasmină și superoxid dismutaza (SOD1) la pacienții cu sindrom Down . Farmacologie și toxicologie . 2001; 89 ( 6 ): 320–5. Epub 2002/03/21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
145. Yamato F, Takaya J, Yasuhara A, Teraguchi M, Ikemoto Y, Kaneko K. Creșterea calciului intracelular la neutrofile la pacienții cu sindrom Down . Pediatrics international: jurnal oficial al Societatii Japonia de Pediatrie . 2009; 51 ( 4 ): 474–7. Epub 2009/04/30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
146. Wells GA, Shea B, O’connell D, Peterson JEA, Welch V, Losos M, și colab. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor non-recunoscute în meta-analize. 2000.
147. Whittle N, Sartori SB, Dierssen M, Lubec G, Singewald N. Creierul sindromului fetal Down prezintă niveluri aberante de neurotransmițători critici pentru dezvoltarea creierului normal . Pediatrie . 2007; 120 ( 6 ): e1465–71. Epub 2007/11/14. doi: 10.1542 / peds.2006-3448 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
148. Coppus AW, Fekkes D, Verhoeven WM, Tuinier S, Egger JI, van Duijn CM. Aminoacizi plasmatici și neopterină la persoanele sănătoase cu sindrom Down . Jurnalul transmisiei neuronale (Viena, Austria: 1996) . 2007; 114 ( 8 ): 1041–5. Epub 2007/04/03. PubMed Central PMCID: PMCPMC2794348. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
149. Wisniewski KE, Wisniewski HM, Wen GY. Apariția modificărilor neuropatologice și a demenței bolii Alzheimer în sindromul Down . Analele neurologiei . 1985; 17 ( 3 ): 278–82. doi: 10.1002 / ana.410170310 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
150. Giroux EL, Henkin RI. Concurență pentru zinc între albumina serică și aminoacizi . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Subiecte generale . 1972; 273 ( 1 ): 64–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
151. Sharma SS, Dietz KJ. Semnificația aminoacizilor și moleculelor derivate de aminoacizi în răspunsurile plantelor și adaptarea la stresul metalelor grele . Journal of Experimental Botany . 2006; 57 ( 4 ): 711–26. doi: 10.1093 / jxb / erj073 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
152. Weitzdoerfer R, Stolzlechner D, Dierssen M, Ferreres J, Fountoulakis M, Lubec G. Reducerea nucleozidului difosfat kinazei B, inhibitorului de PIB-Rab al disocierii PIB-ului și proteinei de legare a nucleotidelor de triadă histidină în creierul sindromului Down fetal . Expresie proteică în creierul sindromului Down . 2001; 61 : 347–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
153. Bottino NR, Banks CH, Irgolic KJ, Micks P, Wheeler AE, Zingaro RA. Seleniu care conține aminoacizi și proteine ​​din algele marine . Phytochemistry . 1984; 23 ( 11 ): 2445–52. [ Academic Google ]
154. Sinet PM. Metabolismul derivaților de oxigen din sindromul Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1982; 396 ( 1 ): 83–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
155. Agus ZS, Gardner LB, Beck LH, Goldberg M. Efectele hormonului paratiroid asupra reabsorbției tubulare renale de calciu, sodiu și fosfat . Jurnalul American de Fiziologie – Conținut moștenit . 1973; 224 ( 5 ): 1143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
156. Schneider P, Paunier L, Sizonenko PC, Wyss M. Efectele hormonului paratiroid asupra proteinei totale, a calciului, magneziului, fosforului, a sodiului și a potasiului din saliva parotidă normală a omului . Revista europeană de investigații clinice . 1977; 7 ( 2 ): 121–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
157. Rabiei M, Masooleh IS, Leyli EK, Nikoukar LR. Concentrația salivară de calciu ca instrument de screening pentru osteoporoza postmenopauză . Revista internațională de boli reumatice . 2013; 16 ( 2 ): 198–202. doi: 10.1111 / 1756-185X.12003 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
158. Angelopoulou N, Matziari C, Tsimaras V, Sakadamis A, Souftas V, Mandroukas K. Densitatea minerală osoasă și forța musculară la bărbații tineri cu retard mental (cu și fără sindromul Down) . Tissue International calificat . 2000; 66 ( 3 ): 176–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
159. Zubillaga P, Garrido A, Mugica I, Ansa J, Zabalza R, Emparanza JI. Efectul suplimentării de vitamina D și calciu asupra cifrei de afaceri osoase la adulți instituționalizați cu sindrom Down . Revista europeană de nutriție clinică . 2006; 60 ( 5 ): 605–9. Epub 2006/01/05. doi: 10.1038 / sj.ejcn.1602357 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
160. Coleman JE. Proteine ​​de zinc: enzime, proteine ​​de stocare, factori de transcripție și proteine ​​de replicare . Revizuirea anuală a biochimiei . 1992; 61 ( 1 ): 897–946. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
161. Tapiero H, Tew KD. Urme de element în fiziologia și patologia umană: zinc și metalotioneine . Biomedicină și farmacoterapie . 2003; 57 ( 9 ): 399–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
162. Ștefanidou M, Maravelias C, Dona A, Spiliopoulou C. Zinc: un oligoelement polivalent . Arhivele de toxicologie . 2006; 80 ( 1 ): 1–9. Epub 2005/09/28. doi: 10.1007 / s00204-005-0009-5 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
163. Ballestin R, Blasco-Ibanez JM, Crespo C, Nacher J, Lopez-Hidalgo R, Gilabert-Juan J, și colab. Astrocitele modelului murin pentru sindromul Down Ts65Dn afișează zinc ionic intracelular redus . Neurochimie internațională . 2014; 75 : 48–53. Epub 2014/06/10. doi: 10.1016 / j.neuint.2014.05.013 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
164. Nose Y, Kim B-E, Thiele DJ. Ctr1 conduce la absorbția intestinală a cuprului și este esențial pentru creștere, metabolismul fierului și funcția cardiacă neonatală . Metabolism celular . 2006; 4 ( 3 ): 235–44. doi: 10.1016 / j.cmet.2006.08.009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
165. IT Lott, Head E, Doran E, Busciglio J. Beta-amiloid, stres oxidativ și sindromul down . Cercetări actuale Alzheimer . 2006; 3 ( 5 ): 521–8. Epub 2006/12/16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
166. Ordonez FJ, Rosety M, Rosety-Rodriguez M. Exercițiul regulat nu a modificat în mod semnificativ activitatea de dismutază a superoxidului la adolescenții cu sindrom Down . Jurnalul britanic de medicină sportivă . 2006; 40 ( 8 ): 717–8. Epub 2006/07/26. PubMed Central PMCID: PMCPMC2579468. doi: 10.1136 / bjsm.2005.024315 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
167. Daniels LA. Metabolizarea seleniului și biodisponibilitatea . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1996; 54 ( 3 ): 185–99. doi: 10.1007 / BF02784430 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
168. Schrauzer GN. Selenometionina: o revizuire a semnificației sale nutritive, a metabolizării și a toxicității . The Journal of Nutrition . 2000; 130 ( 7 ): 1653–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
169. Prun LM, Rink L, Haase H. Toxina esențială: impactul zincului asupra sănătății umane . Revista internațională de cercetare ecologică și sănătate publică . 2010; 7 ( 4 ): 1342 doi: 10.3390 / ijerph7041342 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
170. Fort P, Lifshitz F, Bellisario R, Davis J, Lanes R, Pugliese M, și colab. Anomalii ale funcției tiroidiene la sugarii cu sindrom Down . Jurnalul de pediatrie . 1984; 104 ( 4 ): 545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
171. Pueschel SM, Pezzullo JC. Disfuncția tiroidiană în sindromul descendent . Jurnalul american al bolilor copiilor . 1985; 139 ( 6 ): 636–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
172. Regele JC. Efectul aportului scăzut de zinc asupra ratei metabolice bazale, a hormonilor tiroidieni și a utilizării proteinelor la bărbații adulți . J Nutr . 1986; 116 : 1045–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
173. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Influența deficitului de zinc și seleniu asupra parametrilor legate de metabolismul hormonilor tiroidieni . Cercetări hormonale și metabolice . 1996; 28 ( 05 ): 223–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
174. Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Deficiența de seleniu, metabolismul hormonilor tiroidieni și deiodinazele hormonilor tiroidieni . The American Journal of Clinical Nutrition . 1993; 57 ( 2 ): 236S – 9S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
175. Bucci I, Napolitano G, Giuliani C, Lio S, Minnucci A, Giacomo FD și colab. Suplimentarea cu sulfat de zinc îmbunătățește funcția tiroidiană la copii hipozincemici . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1999; 67 ( 3 ): 257–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
176. Napolitano G, Palka G, Lio S, Bucci I, De Remigis P, Stuppia L, și colab., Editori. Deficitul de zinc este o cauză a hipotiroidismului subclinic în sindromul Down? 1989.
177. Berger M, Reymond M, Shenkin A, Rey F, Wardle C, Cayeux C și colab. Influența suplimentelor de seleniu asupra modificărilor post-traumatice ale axei tiroidiene: un studiu controlat cu placebo . Medicină pentru terapie intensivă . 2001; 27 ( 1 ): 91–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
178. Ram G, Chinen J. Infecții și imunodeficiență în sindromul Down . Imunologie clinică și experimentală . 2011; 164 ( 1 ): 9–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
179. Burgio GR, Ugazio A, Nespoli L, Maccario R. Sindromul Down: un model de imunodeficiență . Serii de articole originale defecte de naștere . 1983; 19 ( 3 ): 325 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
180. Bonaventura P, Benedetti G, Albarède F, Miossec P. Zinc și rolul său în imunitate și inflamație . Recenzii autoimunitate . 2015; 14 ( 4 ): 277–85. doi: 10.1016 / j.autrev.2014.11.008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
181. Beck MA, Levander OA, Handy J. Deficiență de seleniu și infecție virală . The Journal of nutrition . 2003; 133 ( 5 ): 1463S – 7S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
182. Dworkin BM. Deficiența de seleniu în infecția cu HIV și sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) . Interacțiuni chimico-biologice . 1994; 91 ( 2 ): 181–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
183. Harrison M, Fraser R. STRUCTURA osoasă ȘI METABOLISMUL LA RATURILE DE CALCUM-DEFICIENT . Jurnalul de Endocrinologie . 1960; 21 ( 2 ): 197–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
184. Vogt K, Mellor J, Tong G, Nicoll R. Acțiunile zincului eliberat sinaptic la sinapsele de fibre de mușchi hipocampal . Neuron . 2000; 26 ( 1 ): 187–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
185. Šustrová M, Štrbák V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și zinoterapiei . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] [ Scholar Google ]
186. Millar AL, Fernhall B, Burkett LN. Efectele antrenamentului aerob la adolescenții cu sindrom Down . Medicină și știință în sport și exerciții fizice . 1993; 25 ( 2 ): 270–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt oferite aici, prin intermediul Bibliotecii Publice de Știință