Rolul melatoninei în schizofrenie

Abstract

Schizofrenia este o boală psihică cronică care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Etiologia biologică a schizofreniei este multifactorială și este încă în curs de investigare. Melatonina a fost implicată în schizofrenie încă din primele decenii ale secolului XX. Cercetările asupra melatoninei privind schizofrenia au urmat două abordări diferite. Prima abordare este legată de utilizarea melatoninei ca marker biologic. A doua abordare tratează aplicațiile clinice ale melatoninei ca tratament medicamentos. În această lucrare sunt revizuite ambele aspecte ale aplicării melatoninei. Utilizarea sa clinică în schizofrenie este accentuată.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2013 mai; 14 (5): 9037–9050.
Publicat online 2013 aprilie 25. doi: 10.3390 / ijms14059037
PMCID: PMC3676771
PMID: 23698762

1. Introducere

Schizofrenia este o boală mentală cronică și complexă, care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Schizofrenia este o boală care evoluează de obicei odată cu focare și afectează aproximativ 0,5% –1% din populația mondială. Etiologia sa biologică este multifactorială și este încă în curs de investigare [ 1 ].

Se acceptă faptul că schizofrenia nu este o singură boală, ci diferite subgrupuri de entități eterogene clinic și biologic [ 2 ]. Rămâne o problemă de dezbatere dacă armamentariul de diagnostic actual (magnetica prin rezonanță magnetică (IRM) și studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), teste de laborator, studii genetice etc. ) ar putea ajuta clinicienii cu diagnosticul, tratamentul și prognosticul.

Ideile inițiale despre relațiile dintre glanda pineală și condițiile psihiatrice provin de la Descartes, care a plasat în glanda pineală sediul gândirii raționale și legătura dintre corp și suflet [ 3 ]. Aceasta a fost rațiunea de a trata bolile psihiatrice cu extracte de glanda pineală. Poate că prima lucrare de acest tip poate fi urmărită până la începutul secolului XX [ 4 ], când un grup de pacienți psihiatrici a fost tratat cu extracte de glande pineale. În a doua jumătate a secolului XX, a existat un interes reînnoit pentru eficacitatea terapeutică a extractelor de pineala, care au fost administrate ca tratament pentru stările psihotice [ 5 , 6 ]. Principalul produs hormonal al glandei pineale este melatonina (MLT). Aproximativ 80% din secreția pineală are forma MLT, deși un alt produs, cum ar fi 5-metoxitriptamina, este secretat și el de glanda pineală [ 7 ].

Cercetările asupra MLT ca marker biologic al schizofreniei au mers paralel cu dezvoltarea tehnicilor de laborator care permit cercetătorilor să cuantifice MLT într-o manieră validă și fiabilă. Primele tehnici de măsurare a MLT au fost semi-cantitative, bazate pe capacitatea MLT de albire a mormolelor și a pielii broaștei [ 8 , 9 ]. Abia la sfârșitul anilor șaptezeci ai secolului trecut au fost dezvoltate alte tehnici cantitative pentru determinarea MLT în mai multe fluide biologice [ 10 – 12 ].

Cercetările MLT ca marker biologic al schizofreniei au raportat rezultate controversate. S-a descoperit că sângele pacienților schizofrenici a crescut [ 13 , 14 ], a scăzut [ 15 , 16 ] sau a fost afectat [ 17 , 18 ] nivelurile de MLT. Pe de altă parte, utilizarea schizofreniei MLT ca agent terapeutic s-a concentrat în principal pe tulburările de somn și tratamente de discinezie tardivă [ 19 , 20 ]. Scopul acestei cercetări este de a revizui utilizarea MLT în schizofrenie, în ambele aspecte, ca marker biologic și ca agent terapeutic.

La mamifere, informațiile despre condițiile de iluminare a mediului, care sunt percepute în mod neutru de retină, sunt în cele din urmă transformate în sinteza crescută nocturnă a produsului principal de secreție pineală, MLT. Glanda pineală este un organ foto-neuroendocrin, care transformă stimulii luminoși externi într-o secreție hormonală responsabilă de sincronizarea homeostazei interne și a condițiilor de mediu [ 21 ]. În glanda pineală foto-receptivă, mesajul întunericului se bazează pe stimulatorul stimulator circadian, nucleul suprachiasmatic (SCN). Controlul SCN asupra ritmului circadian în țesuturile periferice poate fi direct, mediat neuronal (sistemul nervos autonom) și indirect, hormonal-mediat (secreția MLT pineală). Activitatea circadiană a SCN este sincronizată cu ciclul lumină / întuneric în principal prin lumina percepută de retină [ 22 ]. În absența luminii (faza întunecată), creșterea biosintezei MLT în glanda pineală este stimulată de semnale electrice provenite de la neuronii SCN [ 23 ]. Principalul neurotransmițător al terminalului nervului simpatic postganglionic este norepinefrina (NE) [ 24 ]. În timpul zilei, eliberarea NE din fibrele simpatice este suprimată de o activitate electrică crescută în SCN. Noaptea, când activitatea SCN este inhibată, eliberarea de NE este îmbunătățită [ 25 ]. MLT este un metabolit al triptofanului (TRP). Limita pasului la această cale metabolică este alchilarea serotoninei prin AANAT (aril-alchilamină-N-acetil-transferază; CE 2.3.1.87) [ 26 ].

În afară de sânge, salivă și urină, MLT a fost detectată în LCR a mamiferelor și a camerei anterioare a ochiului [ 27 ]. MLT se găsește, de asemenea, în multe fluide legate de reproducere [ 28 ]. În creier, cel puțin la modelele animale, s-a raportat că MLT este concentrat în mai multe regiuni ale cortexului, cerebelului, talamului și nucleelor ​​paraventriculare ale hipotalamusului [ 29 ]. Mai mult, cea mai mare concentrație de MLT la om este localizată pe porțiunea superioară a tractului gastrointestinal (GIT). Concentrațiile de MLT în mucoasa GIT depășesc nivelul de sânge de 400 de ori și apar mai ales după aportul alimentar, bogat în proteine ​​și conținut ridicat de triptofan [ 30 ], cu independență de ritmurile circadiene.

MLT este distribuit pe scară largă de-a lungul țesuturilor umane, permițând îndeplinirea funcțiilor sale pleiotropice [ 31 ]. La om, rolurile MLT sunt numeroase și includ, printre altele, controlul ritmului circadian care acționează ca neuromodulator, hormon, citokină și mediator de răspuns biologic [ 32 ]. De asemenea, afectează funcțiile cerebrale, imune, gastrointestinale, cardiovasculare, renale, osoase și endocrine și acționează ca o moleculă naturală oncostatică și anti-îmbătrânire [ 33 – 36 ].

În ceea ce privește efectele posibile ale administrării de MLT la oameni și sinteza diferiților hormoni, există unele controverse și coincidențe. Majoritatea autorilor se potrivesc cu o corelație negativă între MLT și hormonul luteinizant (LH) și testosteron [ 37 , 38 ]. În ceea ce privește hormonii tiroidieni, datele existente în literatura de specialitate sunt contradictorii, a fost raportată o corelație inversă sau o lipsă de corelație între MLT și hormonii tiroidieni [ 37 , 38 ]. În studiul clasic al lui Seabra și colab . 39 ], 40 de voluntari au primit 10 mg de MLT în 28 de zile într-un studiu clinic dublu orb. Examenele de laborator au inclus o analiză completă a sângelui cu privire la hormoni, cum ar fi, T4, TSH, LH, FSH și cortizol. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile placebo și MLT.

Multe acțiuni ale MLT sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii specifici cu membrana legată. Până în prezent, doi receptori MLT de mamiferi legați de membrană au fost identificați și caracterizați: MT 1 sau MEL 1a și MT 2 sau MEL 1b [ 40 ]. Mai mult, MLT ca moleculă lipofilă poate acționa printr-un mecanism mediat non-receptor. Respectând această acțiune, proprietatea mai reprezentativă este ca un spălător radical pentru speciile de oxigen reactiv (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) [ 41 ]. Speciile reactive la oxigen sau azot eliminate prin MLT includ radicalul hidroxil (OH  ), peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și derivații radicalilor liberi ai oxidului nitric (NO) [ 42 , 43 ]. În plus, MLT stimulează activitatea enzimelor antioxidante și expresia genelor; trei dintre aceste enzime antioxidante principale sunt glutationa peroxidază (GPx), superoxid dismutaza (SOD) și catalază (CAT) [ 44 ].

2. Rolul MLT în schizofrenie

Halucinațiile și amăgirea sunt simptome pozitive de bază ale schizofreniei [ 45 ]. Prima încercare de a lega MLT-ul cu schizofrenia a fost pusă de McIsaac în 1961 [ 46 ], când a propus că structura chimică a MLT este foarte similară cu structura alcaloizilor halalinogeni halalinoizi, a armoniei și a harmalinei. Formarea unui astfel de alcaloid, 10-metoximharmalan, ar putea fi produsă prin îndepărtarea MLT a unei molecule de apă prin ciclodehidratare. Alcaloizii Harmala sunt inhibitori puternici ai monoaminooxidazei (MAO) și ar putea împiedica descompunerea normală a 5HT, ceea ce ar determina închiderea căilor metabolizării 5HT, ceea ce ar duce la producerea de mai mult 5-metoxitriptamină, MLT și 10-metoxifalan. Făcând acest lucru, odată ce se formează 10-metoxifarmanul, are tendința de a-și menține (feedback pozitiv) propria formare. După cunoștința noastră, nu există nicio cercetare la oameni care să fi susținut această ipoteză.

De la izolarea MLT în 1958 [ 47 ], a existat un interes crescut pentru cercetarea MLT și psihiatrie. Deoarece izolarea chimică a MLT din extractele glandelor pineale a durat câțiva ani, studiile timpurii au fost efectuate folosind extracte de glande pineale, în principal din glandele pineale bovine [ 48 ]. S-a recunoscut cu ușurință că ceea ce se credea, că glanda pineală nu avea o funcție clar definită [ 49 ], a fost curând reformulat și mai multe cercetări au început să sublinieze mecanismele fiziologice ale acțiunii MLT [ 48 , 50 – 53 ]. În curând a devenit clar că există două domenii de cercetare delimitate în mod clar în psihiatrie în ceea ce privește MLT. Prima zonă a fost legată de utilizarea MLT ca marker biologic al patologiilor psihiatrice. Al doilea domeniu a fost legat de utilizările clinice ale MLT ca posibil agent terapeutic psihiatric. Ambele domenii au crescut împreună și, în același timp, cu mai mult sau mai puțin succes, în funcție de modul în care se obțineau cunoștințele privind funcțiile MLT. În ceea ce privește schizofrenia, studiile inițiale folosind injecții de extracte ale glandei pineale bovine [ 5 , 6 , 54 ] au dat curând loc utilizării preparatelor MLT pentru tratarea tulburărilor de somn schizofrenie [ 19 , 55 ] și dischineziei tardive [ 20 , 56 ]. În următoarele două secțiuni, ambele aspecte ale MLT, ca marker și ca agent terapeutic, vor fi revizuite în profunzime.

3. MLT ca marker al schizofreniei

Două aspecte ale MLT ca marker al schizofreniei merită să fie menționate. În primul rând, cercetările studiază nivelul MLT în anumite perioade de timp sau doar puncte de timp specifice [ 57 – 59 ]. Acest tip de cercetare nu este dificil de efectuat, deoarece pacienții sunt prelevate de câteva ori pe parcursul zilei. Al doilea grup de cercetare a încercat să studieze parametrii ritmului circadian al MLT, cum ar fi MESoR, debutul MLT cu lumină slabă (DLMO), decalarea slabă a MLT (DLMOff) și acrofaza sau nadirul, doar pentru a menționa unele dintre lor. Aceste tipuri de studii necesită eșantionarea pacienților de mai multe ori în timpul zilei și noaptea [ 17 , 60 ]. Ținând cont de faptul că acești subiecți sunt bolnavi, uneori bolnavi de acut, nu este ușor să obțineți mai multe măsuri ale probei biologice (sângele, urina și saliva sunt cele mai frecvente fluide biologice prelevate) unde trebuie măsurată MLT.

Cel mai frecvent rezultat raportat al MLT ca marker al bolii este faptul că pacienții schizofrenici prezintă niveluri mai mici de MLT pe timp de noapte decât controalele sănătoase [ 15 , 59 – 62 ]. Un ritm normal de zi / noapte MLT [ 18 , 63 ], mai mic dimineața devreme (07: 00-08: 00 am) Nivelurile de MLT [ 58 ] și nici o diferență între subiecții sănătoși și schizofreni [ 64 , 65 ] au fost de asemenea raportate. O posibilă explicație pentru „sindromul MLT scăzut” prezent la unii pacienți schizofrenici poate rezulta din studiul enzimelor implicate în producția de MLT de la 5HT, AANAT și hidroxindol- O -metil-transferază (HIOMT). Smith și colab . 66 ] a studiat activitatea enzimelor pineale a serotoninei N-acetiltransferaza (SNAT) și HIOMT din autopsia creierului a 11 pacienți schizofreni și 67 de subiecți care nu sunt schizofrenici. Ei au descoperit că schizofrenicii comparativ cu controalele au ridicat activitatea HIOMT cu aproximativ 25%. Autorii sugerează că o lipsă de substrat sau o activitate anormal de scăzută a unei enzime înainte de HIOMT în biosinteza MLT ar putea explica concentrațiile scăzute de MLT observate.

Nivelurile MLT au fost, de asemenea, utilizate pentru a diferenția subtipurile clinice de schizofrenie. Sa raportat că subtipul paranoic are niveluri mai mici de MLT decât subiecții sănătoși [ 61 ], precum și niveluri similare cu controalele sănătoase [ 64 ]. Studiile efectuate cu alte subtipuri clinice includ probe mici [ 62 ]; prin urmare, orice concluzie provenită din ele este greu de generalizat.

Efectul medicației antipsihotice asupra MLT a fost, de asemenea, studiat. S-a raportat că tratamentul antipsihotic crește concentrațiile de MLT in vivo [ 14 ] și in vitro [ 67 ]. Cu toate acestea, studiul medicamentelor naive (pacienți care nu au fost niciodată tratați cu antipsihotice) sau a pacienților fără medicamente nu este o sarcină ușoară în psihiatrie din motive etice. Nu au fost raportate diferențe în concentrațiile de CSF ale MLT în rândul pacienților medicate și fără medicamente și controale sănătoase [ 64 ]. Pacienții schizofrenici fără medicamente nu prezintă modificări ale nivelului lor de MLT după ce au fost tratați cu antipsihotice tipice [ 16 , 62 ]. Tratamentul cu olanzapină, un antipsihotic atipic, nu a afectat ritmul circadian MLT al unui grup de pacienți schizofrenici fără medicamente [ 18 ]. Quetiapina, un alt antipsihotic atipic, nu afectează secreția MLT la subiecții sănătoși [ 68 ]. Pacientii naivi, retrasi si tratati cu medicamente (schizofrenic si schizoafectiv) pe antipsihoticele tipice au niveluri similare de concentratii de MLT din sange [ 58 ]. Considerăm că problema studierii efectului antipsihoticelor asupra nivelurilor MLT provine de la faptul că politerapia (folosind mai multe medicamente în același timp) în loc de monoterapie în tratamentele de schizofrenie este regula, nu excepția [ 69 ]. Pentru a evita această problemă, conversia diferitelor doze antipsihotice într-o doză echivalentă de clorpromazină a fost făcută de unii autori [ 56 , 60 , 70 ]. Această abordare ar putea ajuta la compararea diferitelor doze antipsihotice, dar informațiile despre specificul fiecărui antipsihotic s-ar pierde. De exemplu, olanzapina (un antipsihotic atipic) a fost raportată să nu afecteze nivelurile de MLT la pacienții tratați cu schizofrenie [ 18 ], în timp ce pacienții tratați cu clorpromazină (un tip antipsihotic tipic) au prezentat concentrații crescute de MLT [ 13 ].

Simptomele psihiatrice (psihopatologie) au fost, de asemenea, legate de concentrațiile de MLT. Scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS) s-a corelat pozitiv cu concentrațiile de CSF ale MLT [ 64 ]. Nu au fost raportate corelații între scorul total al BPRS și MLT [ 60 , 61 ]. Simptomele pozitive și negative, măsurate cu Scala pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS) și Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS) nu s-au corelat cu zona MLT de sub curbă (ASC) [ 62 ]. Nu au fost raportate corelații între nivelurile MLT și SANS, SAPS și Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS) [ 71 ]. Simptomele negative măsurate cu subscala negativă a PANSS nu se corelează cu concentrațiile de MLT [ 18 ]. Rezumând, psihopatologia, măsurată ca cele două mari sindroame schizofrenice (pozitive / negative), nu pare să fie legată de concentrațiile de MLT. În opinia noastră, rezultatele negative se pot datora faptului că scalele pe care le folosesc psihiatrii sunt concentrate mai mult pe studiul sindroamelor schizofrenice (pozitive / negative) decât pe studiul simptomelor specifice. Prezența / absența corelațiilor dintre concentrațiile MLT și scala totală a scorurilor (BPRS, PANSS) este dificil de interpretat, deoarece acestea nu măsoară sindroamele schizofrenice, ci gravitatea simptomelor globale.

Numărul de studii publicate pe MLT ca marker al ritmului circadian al schizofreniei este scăzut în comparație cu studiile publicate pe MLT ca un marker al ritmului circadian al schizofreniei. Mai mult, majoritatea datelor privind MLT ca marker ritmic circadian în schizofrenie au fost publicate pe studii efectuate pe probe relativ mici. A fost raportat un avans de fază al ritmului MLT la pacienții schizofrenici fără tratament medicamentos și antipsihotic [ 17 , 60 , 72 ]. Au fost raportate și alte modele de secreție anormală de MLT. Vârfurile anormale ale MLT diurne la orele 10:00 și 18:00 și o eliminare completă a secreției nocturne de MLT au fost de asemenea raportate [ 60 ]. În gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie, gemenii cu schizofrenie au prezentat o producție de MLT mai mică și un prag scăzut de DLMO (DLMO ❤ pg / ml) în comparație cu gemenul neafectat, care a prezentat o creștere normală nocturnă [ 73 ]. Cu toate acestea, într-un alt studiu publicat un an mai târziu [ 65 ], aceiași autori nu au raportat diferențe între pacienții schizofrenici și subiecții sănătoși în DLMO, precum și nivelul de MLT măsurat pe oră în salivă de la 20:00 la 23:00 pm. În cele din urmă, un document recent [ 70 ] a raportat existența a două subgrupuri de pacienți cu schizofrenie paranoidă. Subgrupa I a avut un model similar de secreție MLT cu grupul de control, în timp ce subgrupul II a avut un avans de fază a secreției de MLT în comparație cu faza MLT a subiecților sănătoși. Tabelul 1 rezumă rolul MLT ca marker de schizofrenie.

tabelul 1

Rolul melatoninei ca marker al schizofreniei.

Utilizare Referințe
Marker biologic al bolii 15 , 18 , 57 – 65 ]
Subtipuri de schizofrenie clinică 61 , 62 , 64 ]
Efect antipsihotic 13 , 14 , 16 , 18 , 56 , 58 , 60 , 62 , 64 , 70 ]
Simptome psihiatrice 18 , 60 – 62 , 64 , 71 ]
Ritmurile circadiene 17 , 60 , 65 , 70 , 72 , 73 ]

Informațiile clinice actuale ale MLT ca marker biologic al schizofreniei sunt controversate. În opinia noastră, cercetările viitoare privind MLT ca marker al schizofreniei ar trebui să țină seama de următoarele recomandări:

  1. Trebuie evitat amestecul de diagnostic clinic (schizofrenie, tulburări de spectru schizoafrenic și schizofrenie). Din punct de vedere clinic, deși diagnosticele menționate anterior sunt psihiatrice, tulburările schizoafective sunt subdivizate în alte tipuri (maniacale, depresive și mixte), în timp ce tulburările din spectrul schizofreniei cuprind diferite categorii (tulburare schizofreniformă, tulburare delirantă, schizotip, schizoid și ersonalitate paranoidă) ). Prin urmare, a avea diagnosticul clinic cel mai omogen ar contribui la clarificarea relațiilor dintre schizofrenie și MLT.

  2. Pentru a cunoaște diferențele posibile ale MLT între tipurile clinice de schizofrenie, studiile ar trebui să cuprindă toate subtipurile de schizofrenie. Deoarece schizofrenia paranoidă este cel mai răspândit subtip de schizofrenie, ar trebui să se depună eforturi pentru a aduna subtipurile de schizofrenie mai puțin răspândite (de exemplu, catatonice, hebrafrenice, reziduale etc. ). În acest punct nu se poate ajunge la nici o concluzie dacă studiile care conțin acele subtipuri de schizofrenie conțin doar câțiva subiecți.

  3. Studiile de cercetare nu trebuie să se concentreze doar pe sindroame psihotice, ci și pe simptome psihotice. Raportarea scorurilor totale ne oferă o idee globală despre intensitatea psihopatologiei, dar studiul simptomelor specifice (iluzii, halucinații, afectare contondentă etc. ) ar adăuga informații mai valoroase decât o simplă măsură globală care are o interpretare mai dificilă din punct de vedere clinic. În plus, problema utilizării unor scale diferite pentru măsurarea psihopatologiei ar fi rezolvată, cel puțin parțial, deoarece simptomele individuale ar putea fi comparate fără interferența folosirii unor scale diferite.

  4. Studiile clinice ar trebui să se concentreze pe măsurile totale ale MLT (urina este mai puțin invazivă) și nu ritmurile circadiene, deoarece acestea sunt mai complexe în implementarea lor. În ceea ce ne privește, mediul clinic, ca pacienți internați sau ambulatori, este un mediu dificil în care intervențiile continue (colectarea regulată a probelor biologice) sunt o sarcină dificilă de îndeplinit, din cauza stării mentale a pacienților. În experiența noastră, cu excepția cazului în care există un interes specific pentru studierea parametrilor circadieni (DLMO, DLMOff, acrofază etc. ), o măsură globală de MLT, de exemplu, colectarea urinei la fiecare 8 sau 12 ore, este o măsură rezonabilă a producției de MLT care poate fi utilizat cu ușurință în contextul clinic (ca marker biologic al simptomelor sau ca marker al răspunsului la tratament).

  5. Când este posibil, utilizarea monoterapiei este preferabilă folosirii politoterapiei. Mai mult, trebuie luat în considerare controlul altor medicamente psihiatrice, în afară de antipsihotice, deoarece antidepresivele, benzodiazepinele și stabilizatorii de dispoziție pot afecta concentrațiile de MLT.

  6. Probleme metodologice mai generale (controlul posturii corporale, expunerea la lumină, anticoagulante utilizate la recoltarea probelor de sânge etc. ) ar trebui incluse în studiul protocolului.

  7. În cele din urmă, nerespectarea reprezintă o mare problemă în psihiatrie (tratamente, diete, întâlniri etc. ). Nerespectarea protocolului de eșantionare ar trebui să fie luat în serios în considerare la efectuarea acestui tip de studii. Într-un context ambulatoriu, trebuie luate în considerare controale speciale cu procedura de eșantionare.

4. MLT ca agent terapeutic în schizofrenie

Utilizarea MLT ca agent terapeutic poate fi urmărită până în 1920, când un grup de pacienți cu „demență praecox” a fost tratat cu extracte de pină [ 4 ]. Între deceniile 1950 până la mijlocul anilor șaptezeci, MLT a fost utilizat sub formă de injecții de extract de pineal [ 5 , 54 ]. Mai multe lucrări de revizuire au fost publicate pe MLT și psihiatrie [ 3 , 74 ], dar foarte puține despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în psihiatrie [ 75 , 76 ].

Unul dintre primele mecanisme de acțiune a MLT a fost legat de proprietățile sale hipnogene [ 77 ]. În afară de proprietățile hipnogene, MLT are și acțiuni de resincronizare. MLT a fost utilizat pentru a trata tulburările de ritm alergării libere [ 78 ], jet lag [ 79 ] și sindromul întârziat al fazei de somn [ 80 ], printre alte tulburări de ritm circadian.

Mai multe studii privind efectul terapeutic al MLT în schizofrenie au fost efectuate pe utilizarea MLT pentru tratamentul tulburărilor de somn. Efectul de 2 mg de control a eliberat MLT asupra mai multor parametri de somn la pacienții schizofrenici care s-au plâns de o calitate slabă a somnului și au îndeplinit criteriile de insomnie DSM-IV a fost studiat [ 19 ]. Eficiența somnului (procent din timpul total adormit în timp total în pat) s-a îmbunătățit semnificativ după tratamentul MLT comparativ cu tratamentul cu placebo. Cu toate acestea, latența somnului (cantitatea de timp necesară pentru a adormi după ce s-au stins luminile), timpul total de somn (timpul petrecut adormit după debutul somnului), trezirea după durata debutului somnului (timpul de excitare la somn după debutul somnului), indicele de fragmentare (procentul de episoade liniștite care sunt mai mici de 1 m față de numărul total de episoade liniștite în timpul patului) și numărul de treziri (numărul total de treziri în timpul somnului) nu au diferit semnificativ de placebo. S-a studiat și efectul a 3 mg de MLT la pacienții cu schizofrenie paranoică care s-au plâns de insomnie inițială [ 55 ]. Pacienții tratați cu MLT au arătat o reducere semnificativă a numărului de treziri nocturne și au dormit mai mult decât au făcut pacienții tratați cu placebo. În plus, în conformitate cu rezultatele chestionarelor de somn, subiecții care iau MLT în comparație cu placebo au redus semnificativ latența somnului, au îmbunătățit calitatea și profunzimea somnului și au experimentat o prospețime mai mare dimineața. MLT a fost, de asemenea, utilizat în studiul First Night Effect (FNE) (tendința pentru indivizi să doarmă mai rău decât normal în prima noapte de evaluare polisomnografică a somnului) la pacienții cu schizofrenie cronică81 ]. Placebo sau 2 mg de MLT eliberat de control au fost administrate pacienților înainte de un studiu polisomnografic în două zile consecutive. Comparativ cu placebo, tratamentul MLT a crescut latența rapidă a mișcării oculare (REM), scăderea eficienței somnului și durata de veghe în timpul somnului a fost mai mică în prima noapte decât în ​​a doua noapte. Aceste efecte nu au fost găsite atunci când pacienții au primit un placebo. Aceste rezultate arată că tratamentul MLT exagerează FNE la pacienții cu schizofrenie cronică.

MLT are proprietăți antioxidante directe și indirecte [ 82 – 84 ]. Deoarece pacienții schizofrenici sunt biochimic mai oxidati [ 85 – 87 ], nivelurile scăzute de MLT ar putea fi rezultatul reacției organismului care încearcă să compenseze statutul hiperooxidativ. Lucrări anterioare ale lui Altschule și colab . 48 , 88 ] au raportat că pacienții schizofrenici aveau un nivel scăzut de glutation, iar injecțiile de extracte de pin au corectat aceste deficiențe [ 48 ]. Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , în care MLT a redus cu aproximativ 83% oxidarea enzimatică a dopaminei (DA) și cu aproximativ 35,7% autoxidarea DA, Hartley și Smith [ 89 ] au propus că MLT poate acționa ca un radical liber. scavenger, încetinind astfel rata de autoxidare.

Dischinezia tardivă (TD) este un efect secundar de debut tardiv asociat cu tratamentul antipsihotic tipic. În primii cinci ani de expunere la antipsihoticele tipice, se estimează că 3% -5% dintre pacienți vor dezvolta TD. Prevalența TD a fost estimată între 15% și 20% [ 90 ]. Fiziopatologia TD nu este bine definită. S-a sugerat că TD se datorează creșterii daunelor oxidative cauzate de generarea radicalilor liberi [ 91 ]. Au fost efectuate trei studii clinice pentru a evalua eficacitatea MLT ca antioxidant în tratamentul TD [ 20 , 56 , 92 ]. Au fost studiate câteva doze de MLT, precum și două formulări diferite. Două studii au utilizat MLT eliberat de control, 2 sau 10 mg20 , 92 ], în timp ce un studiu a utilizat 20 mg de MLT eliberata rapid56 ]. Dozele mici de MLT nu produc o îmbunătățire a mișcărilor anormale, în timp ce dozele mai mari produc o ameliorare a mișcărilor anormale. Studiile pe animale indică aceeași direcție. Șobolanii tratați cronic cu haloperidol au dezvoltat mișcări orale anormale, denumite mișcări de mestecare vacuoase (un model animal de TD). Numărul mișcărilor de mestecare vacu a fost inversat într-o manieră dependentă de doză MLT (1, 2 și 5 mg / kg) [ 93 ].

Creșterea benzodiazepinelor (BZD) nu este neobișnuită în tratamentul schizofreniei, în ciuda lipsei de dovezi ale utilității sale [ 94 ]. Utilizarea BZD nu este fără riscuri, dependența fiind una dintre ele [ 95 ]. MLT a fost utilizat pentru detoxifierea dependenței de BZD [ 96 , 97 ]. Există un studiu clinic aprobat conceput pentru a studia întreruperea BZD cu MLT la pacienții cu schizofrenie [ 98 ]. Din câte știm, singura lucrare publicată în care un agonist MLT (agomelatină) a fost utilizat pentru a suspenda tratamentul cu BZD la un pacient schizofrenic tratat cu antipsihotice și o doză mare de diazepam a fost publicată în 2010 [ 99 ]. Prin urmare, numărul mic de studii publicate pe întreruperea BZD în schizofrenie împiedică orice concluzie definitivă. Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului clinic menționate mai sus. Tabelul 2 rezumă rolul MLT ca agent terapeutic al schizofreniei.

tabel 2

Rolul melatoninei ca agent terapeutic al schizofreniei.

Tratament Referințe
Schizofrenie tulburări de somn 19 , 55 , 81 ]
Dischinezie tardivă 20 , 56 , 92 ]
Întreruperea benzodiazepinelor 99 ]

Din punctul nostru de vedere, cercetările viitoare privind MLT ca opțiune de tratament în schizofrenie ar trebui să încerce să răspundă la următoarele întrebări:

  1. Care doze / doze sunt / sunt terapeutice?

  2. Există aspecte specifice ale bolii (simptome, subtipuri clinice, complicații etc. ) care ar putea beneficia de tratamentul MLT?

  3. Diferitele formulări ale MLT, de exemplu, eliberarea lentă / de control, eliberarea rapidă sau o combinație a ambelor, sunt la fel de eficiente?

Cantitatea mică de studii clinice care au fost publicate despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în schizofrenie este surprinzătoare. Într-o recenzie recentă despre studiile umane în care s-a evaluat utilizarea clinică a MLT [ 100 ], nu există nicio referire la rolul MLT ca agent terapeutic în schizofrenie.

5. Concluzii și direcții viitoare

În rezumat, în ciuda faptului că MLT a fost descoperit și izolat în urmă cu mai bine de cincizeci de ani [ 47 ], rezultatele studiilor referitoare la MLT la schizofrenie par a fi destul de neconcludente. Este de remarcat faptul că utilizarea MLT ca medicament a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în 2007 [ 101 ], însă cercetările privind aplicațiile sale terapeutice sunt foarte rare în comparație cu cercetările efectuate cu privire la rolul MLT ca marker al schizofreniei. În prezent, MLT poate fi măsurat cu tehnici biochimice ușoare și ieftine. Din câte știm, la om nu s-au raportat efecte dăunătoare importante când s-a administrat MLT în contextul clinic [ 39 , 102 ]. Este probabil ca atunci când utilizarea MLT ar fi mai generalizată în practica clinică, măsurarea MLT ar deveni un test de rutină, iar costurile ar fi chiar mai ieftine. Odată cu apariția recentă a noilor medicamente care vizează receptorii MLT (ramelteon, agomelatină, tasimelteon, etc ). Probabil vom ajuta în următorii ani o explozie care afectează această zonă de cercetare, în cercetarea de bază, studiile clinice și noile indicații clinice.

Referințe

1. Freedman R. Schizofrenia. N. Engl. J. Med. 2003; 349 : 1738–1749. PubMed ] Google Scholar ]
2. Wyatt RJ, Potkin SG, Kleinman JE, Weinberger DR, Luchins DJ, Jeste DV Sindromul schizofreniei. Exemple de instrumente biologice pentru subclasificare. J. Nerv. Ment. Dis. 1981; 169 : 100–112. PubMed ] Google Scholar ]
3. Mullen PE, Silman RE Pineala și psihiatria: o recenzie. Psychol. Med. 1977; 7 : 407–417. PubMed ] Google Scholar ]
4. Becker WH Epiglandol be demența praecox. Ther. Halbmonast. 1920; 34 : 667–668. Academic Google ]
5. Altschule MD Unele efecte ale extractelor apoase de substanță-pină de vită uscată cu acetonă în schizofrenia cronică. N. Engl. J. Med. 1957; 257 : 919–922. PubMed ] Google Scholar ]
6. Eldred SH, Bell NW, Sherman LJ Un studiu pilot care a comparat efectele extractului de pin și a unui placebo la pacienții cu schizofrenie cronică. N. Engl. J. Med. 1960; 263 : 1330–1335. PubMed ] Google Scholar ]
7. Metodologia Hardeland R. Melatonina în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 168–181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. McCord CP, Allen FP Evidențe care asociază funcția glandei pineale cu modificări ale pigmentării. J. Exp. Zool. 1917; 23 : 207–224. Academic Google ]
9. Bors O., Ralston WC O analiză simplă a extractelor de pin mamifere. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77 : 807–808. PubMed ] Google Scholar ]
10. Lewy AJ, Markey SP Analiza melatoninei în plasma umană prin cromatografie în gaze spectrometrie de masă cu ionizare chimică negativă. Ştiinţă. 1978; 201 : 741–743. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lynch HJ, Ozaki Y., Wurtman RJ Măsurarea melatoninei în țesuturile de mamifere și fluidele corporale. J. Transmul neural. Suppl. 1978; 13 : 251–264. PubMed ] Google Scholar ]
12. Thoresen TS Radioimunoanaliză pentru melatonină în serul uman. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1978; 38 : 687–692. PubMed ] Google Scholar ]
13. Smith JA, Mee TJ, Barnes JL Concentrații crescute de ser de melatonină la pacienții psihiatri tratați cu clorpromazină. J. Pharm. Pharmacol. 1977; 29 : 30. PubMed ] Google Scholar ]
14. Smith JA, Barnes JL, Mee TJ Efectul medicamentelor neuroleptice asupra concentrațiilor de melatonină din serul și lichidul cefalorahidian la subiecții psihiatrici. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31 : 246–248. PubMed ] Google Scholar ]
15. Fanget F., Claustrat B., Dalery J., Brun J., Terra JL, Marie-Cardine M., Guyotat J. Niveluri nocturne de melatonină în plasmă la pacienții schizofrenici. Biol. Psihiatrie. 1989; 25 : 499–501. PubMed ] Google Scholar ]
16. Robinson S., Rosca P., Durst R., Shai U., Ghinea C., Schmidt U., Nir I. Niveluri de melatonină serică la pacienții internați schizofreni și schizoafectivi. Acta Psihiatru. Scand. 1991; 84 : 221–224. PubMed ] Google Scholar ]
17. Rao ML, Gross G., Strebel B., Halaris A., Huber G., Braunig P., Marler M. Ritmul circadian al triptofanului, serotoninei, melatoninei și hormonilor hipofizari în schizofrenie. Biol. Psihiatrie. 1994; 35 : 151–163. PubMed ] Google Scholar ]
18. Mann K., Rossbach W., Muller MJ, Muller-Siecheneder F., Pott T., Linde I., Dittmann RW, Hiemke C. Profilele hormonale nocturne la pacienții cu schizofrenie tratate cu olanzapină. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 : 256–264. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shamir E., Laudon M., Barak Y., Anis Y., Rotenberg V., Elizur A., ​​Zisapel N. Melatonin îmbunătățește calitatea somnului pacienților cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 373–377. PubMed ] Google Scholar ]
20. Shamir E., Barak Y., Shalman I., Laudon M., Zisapel N., Tarrasch R., Elizur A., ​​Weizman R. Melatonin tratament pentru dischinezie tardivă: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, crossover . Arc. Gen. Psihiatrie. 2001; 58 : 1049–1052. PubMed ] Google Scholar ]
21. Csernus V., Mess B. Bioritmi și glanda pineală. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
22. Morin LP, Allen CN Sistemul vizual circadian. Rez. Creier Rev. 2006; 51 : 1-60. PubMed ] Google Scholar ]
23. Moore RY Controlul neuronal al glandei pineale. Behav. Rez. Creier 1996; 73 : 125–130. PubMed ] Google Scholar ]
24. Klein DC, Weller JL, Moore RY Metabolismul melatoninei: Reglarea neurală a serotoninei pineale: Acenzilacenzima o activitate N-acetil-transferază. Proc. Nat. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 3107–3110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Klein DC, Schaad NL, Namboordiri MA, Yu L., Weller JL Reglarea activității serotoninei pineale N-acetiltransferază. Biochem. Soc. Trans. 1992; 20 : 299–304. PubMed ] Google Scholar ]
26. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, Weller JL, Bernard M., Gastel JA, Zatz M., Iuvone PM, Rodriguez IR, Bégay V., și colab. Enzima generatoare de ritm de melatonină: Reglarea moleculară a serotoninei N-acetiltransferaza în glanda pineală. Progresul recent Horm. Res. 1997; 52 : 307–357. PubMed ] Google Scholar ]
27. Martin XD, Malina HZ, Brennan MC, Hendrikson PH, Lichter PR Corpul ciliar al treilea organ găsit pentru a sintetiza indoleaminele la om. Euro. J. Oftalmol. 1992; 2 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
28. Cagnacci A. Melatonina în raport cu fiziologia la omul adult. J. Pineal Res. 1996; 21 : 200–213. PubMed ] Google Scholar ]
29. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: Importanța relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. PubMed ] Google Scholar ]
30. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T., Bubenik GA Rolul melatoninei în tractul gastrointestinal superior. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58 : 23–52. PubMed ] Google Scholar ]
31. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. PubMed ] Google Scholar ]
32. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. PubMed ] Google Scholar ]
33. Leja-Szpak A., Jaworek J., Pierzchalski P., Reiter RJ Melatonina induce o cale de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J. Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ Melatonină și biologie circadiană în bolile cardiovasculare umane. J. Pineal Res. 2010; 49 : 14–22. PubMed ] Google Scholar ]
35. Hardeland R. Neurobiologie, fiziopatologie și tratamentul deficienței și disfuncției de melatonină. Sci. World J. 2012; 2012 doi: 10.1100 / 2012/640389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Reiter RJ Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Opinia expertului. Investig. Droguri. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
37. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., Bulian D., Llya E. Efectele melatoninei la femeile cu perimenopauză și menopauză: Un studiu randomizat și controlat cu placebo. Exp. Gerontol. 2001; 36 : 297–310. PubMed ] Google Scholar ]
38. Nonomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. Efectele melatoninei exogene asupra hormonilor hipofizari la om. Clin. Physiol. 2001; 21 : 292-299. PubMed ] Google Scholar ]
39. Seabra ML, Bignotto M., Pinto LR, Tufik S. Studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al toxicologiei tratamentului cu melatonină cronică. J. Pineal Res. 2000; 9 : 193–200. PubMed ] Google Scholar ]
40. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor G de melatonină cuplată cu proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ O moleculă, multe derivate: O interacțiune fără sfârșit de melatonină cu oxigen reactiv și specii de azot? J. Pineal Res. 2007; 42 : 28–42. PubMed ] Google Scholar ]
42. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: Un examen fizico-chimic. J. Pineal Res. 2011; 51 : 1–16. PubMed ] Google Scholar ]
43. Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo JC, Sainz RM, Reiter RJ Melatonina: un hormon, un factor tisular, un autocoid, un paracoid și o vitamină antioxidantă. J. Pineal Res. 2003; 34 : 75–78. PubMed ] Google Scholar ]
44. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. PubMed ] Google Scholar ]
45. Rosen C., Grossman LS, Harrow M., Bonner-Jackson A., Faull R. Semnificația diagnostică și prognostică a simptomelor de prim rang schneiderian: Un studiu longitudinal de 20 de ani al schizofreniei și tulburării bipolare. Compr. Psihiatrie. 2011; 52 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
46. McIsaac WM Un concept biochimic al bolilor mintale. Dupa absolvire. Med. 1961; 30 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
47. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. Academic Google ]
48. Altschule MD, Siegel EP, Goncz RM, Murname JP Efectul extractelor pineale asupra nivelului de glutation din sânge la pacienții psihotici. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1954; 71 : 615–618. PubMed ] Google Scholar ]
49. Miles A., Philbrick DR Melatonină și psihiatrie. Biol. Psihiatrie. 1988; 23 : 405–425. PubMed ] Google Scholar ]
50. Barchas J. Studii privind relația melatoninei cu somnul. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1968; 11 : 22. PubMed ] Google Scholar ]
51. Hipkin LJ Efectul 5-metoxitriptopolului și melatoninei asupra răspunsurilor în greutate uterină la gonadotrofina corionică umană. J. Endocrinol. 1970; 48 : 287–288. PubMed ] Google Scholar ]
52. Smythe GA, Lazarus L. Supresia secreției de hormoni de creștere umană prin melatonină și cyproheptadină. J. Clin. Investig. 1974; 54 : 116–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Nordlund JJ, Lerner AB Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor hipofizari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45 : 768–774. PubMed ] Google Scholar ]
54. Bigelow LB Efectele extractului apos de pin în schizofrenia cronică. Biol. Psihiatrie. 1974; 8 : 5–15. PubMed ] Google Scholar ]
55. Suresh Kumar PN, Andrade C., Bhakta SG, Singh NM Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Psihiatrie. 2007; 68 : 237–241. PubMed ] Google Scholar ]
56. Castro F., Carrizo E., Prieto de RD, Rincon CA, Asian T., Medina-Leendertz S., Bonilla E. Eficacitatea melatoninei în dischinezia tardivă. Investi. Clin. 2011; 52 : 252–260. PubMed ] Google Scholar ]
57. Diaz-Mesa E., Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P., Jimenez-Sosa A., Henry M., Fernandez-Lopez L., Intxausti A., Gracia-Marco R. Sezonul concentrațiilor serice de melatonină în internat schizofrenic paranoic. Euro. Neuropsychopharmacol. 2010; 20 : S452. Academic Google ]
58. Rao ML, Gross G., Strebel B., Braunig P., Huber G., Klosterkotter J. Aminoacizi serici, monoamine centrale și hormoni la pacienții schizofrenici fără droguri și fără tratament cu neuroleptice și sanatosi subiecți. Psihiatrie Res. 1990; 34 : 243–257. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Arendt J. Melatonină / cortizol în bolile psihiatrice. Lancet. 1982; 1 : 1070. PubMed ] Google Scholar ]
60. Jiang HK, Wang JY Profilele secreției de melatonină diurnă și cortizol la pacienții cu schizofrenie medicate. J. Formos. Med. Conf. 1998; 97 : 830–837. PubMed ] Google Scholar ]
61. Monteleone P., Maj M., Fusco M., Kemali D., Reiter RJ Depresionează nivelurile nocturne de melatonină plasmatică în schizofrenicele paranoide fără medicamente. Schizophr. Res. 1992; 7 : 77–84. PubMed ] Google Scholar ]
62. Monteleone P., Natale M., La Rocca A., Maj M. Scăderea secreției nocturne de melatonină în schizofrenicele fără medicamente: Nicio schimbare după tratamentul subcronic cu antipsihotice. Neuropsychobiology. 1997; 36 : 159–163. PubMed ] Google Scholar ]
63. Vigano D., Lissoni P., Rovelli F., Roselli MG, Malugani F., Gavazzeni C., Conti A., Maestroni G. Un studiu al ritmului ușor / întunecat al melatoninei în raport cu secreția de cortizol și prolactină în schizofrenie . Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
64. Beckmann H., Wetterberg L., Gattaz WF Imunoreactivitate la melatonină în lichidul cefalorahidian al pacienților schizofreni și controale sănătoase. Psihiatrie Res. 1984; 11 : 107–110. PubMed ] Google Scholar ]
65. Afonso P., Figueira ML, Paiva T. Acțiune care favorizează somnul melatoninei endogene în schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase. Int. J. Clinica de psihiatrie. Pract. 2011; 15 : 311–315. PubMed ] Google Scholar ]
66. Smith JA, Mee TJ, Padwick DJ, Spokes EG Activitate umană post-mortem enzimă pineală. Clin. Endocrinol. 1981; 14 : 75–81. PubMed ] Google Scholar ]
67. Nir I., Hirschmann N. Efectul medicamentelor psihotrofe asupra metabolismului triptofanului [14C] în glanda pineală a șobolanului cultivat. Biochem. Pharmacol. 1983; 32 : 2139–2141. PubMed ] Google Scholar ]
68. Cohrs S., Pohlmann K., Guan Z., Jordan W., Meier A., ​​Huether G., Ruther E., Rodenbeck A. Quetiapina reduce excreția nocturnă de cortizol urinar la subiecți sănătoși. Psychopharmacology. 2004; 174 : 414–420. PubMed ] Google Scholar ]
69. Tani H., Uchida H., Suzuki T., Fujii Y., Mimura M. Intervenții pentru reducerea polifarmaciei antipsihotice: o revizuire sistematică. Schizophr. Res. 2013; 143 : 215–220. PubMed ] Google Scholar ]
70. Wulff K., Dijk DJ, Middleton B., Foster RG, Joyce EM Sleep și perturbarea ritmului circadian în schizofrenie. Br. J. Psihiatrie. 2012; 200 : 308–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Bersani G., Mameli M., Garavini A., Pancheri P., Nordio M. Reducerea diferenței de noapte / zi în nivelurile de sânge de melatonină ca posibil indice legat de boală în schizofrenie. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 181-184. PubMed ] Google Scholar ]
72. Wirz-Justice A., Cajochen C., Nussbaum P. Pacient schizofrenic cu un ciclu de activitate de odihnă circadiană. Psihiatrie Res. 1977; 73 : 83–90. PubMed ] Google Scholar ]
73. Afonso P., Brissos S., Figueira ML, Paiva T. Niveluri discrete de melatonină nocturnă în gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie și impactul acesteia asupra somnului. Schizophr. Res. 2010; 120 : 227–228. PubMed ] Google Scholar ]
74. Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonina în tulburări psihiatrice: O revizuire a implicării melatoninei în psihiatrie. Față. Neuroendocrinol. 2001; 22 : 18–32. PubMed ] Google Scholar ]
75. Morera A., Henry M., Abreu P., Gracia R. Melatonină Utilizare terapeutică în psihiatrie: Un studiu bibliografic de 39 de ani. Actas Esp Psiquiatr. 2006; 34 : 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maldonado MD, Reiter RJ, Perez-San-Gregorio MA Melatonina ca potențial agent terapeutic în bolile psihiatrice. Zumzet. Psychopharmacol. 2009; 24 : 391–400. PubMed ] Google Scholar ]
77. Lushington K., Pollard K., Lack L., Kennaway DJ, Dawson D. Administrarea melatoninei în timpul zilei la adormi bătrâni buni și săraci: Efecte asupra temperaturii nucleare și latenței somnului. Dormi. 1997; 20 : 1135–1144. PubMed ] Google Scholar ]
78. Arendt J., Aldhous M., Wright J. Sincronizarea unui ciclu perturbat de somn-veghe la un orb prin tratament cu melatonină. Lancet. 1988; 1 : 772–773. PubMed ] Google Scholar ]
79. Arendt J., Aldhous M., Marcaje V. Alleviarea jet lag-ului prin melatonină: Rezultate preliminare ale studiului dublu orb controlat. BMJ. 1986; 292 : 1170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Kayumov L., Brown G., Jindal R., Buttoo K., Shapiro CM Studiu crossover randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al efectului melatoninei exogene asupra sindromului întârziat al fazei de somn. Psychosom. Med. 2001; 63 : 40–48. PubMed ] Google Scholar ]
81. Shamir E., Rotenberg VS, Laudon M., Zisapel N., Elizur A. Efectul primei nopți a tratamentului cu melatonină la pacienții cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 : 691–694. PubMed ] Google Scholar ]
82. Antolin I., Rodriguez C., Sainz RM, Mayo JC, Uria H., Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D., Menendez-Pelaez A. Melatonina neurohormone previne deteriorarea celulelor: Efectul asupra expresiei genice pentru enzimele antioxidante . FASEB J. 1996; 10 : 882–890. PubMed ] Google Scholar ]
83. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Biol. Recepția semnalelor. 1999; 8 : 70–74. PubMed ] Google Scholar ]
84. Millan-Plano S., Piedrafita E., Miana-Mena FJ, Fuentes-Broto L., Martinez-Ballarin E., Lopez-Pingarron L., Saenz MA, Garcia JJ Melatonina și compușii legați structural protejează membranele sinaptosomale de deteriorarea radicalilor liberi. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 312–328. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Rabe-Jablonska J. Stres oxidativ în trombocitele de sânge de la pacienții schizofrenici. Trombocitele. 2005; 16 : 386–391. PubMed ] Google Scholar ]
86. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Alterarea stării redox a glutationului în schizofrenie. Dis. Markeri. 2006; 22 : 83–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Korotkova EI, Misini B., Dorozhko EV, Bukkel MV, Plotnikov EV, Linert W. Studiul radicalilor OH în sângele seric al persoanelor sănătoase și al celor cu schizofrenie patologică. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Altschule MD, Siegel EP, Hennneman DH Nivelul glutationului din sânge în boli mintale înainte și după tratament. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1952; 67 : 64–68. PubMed ] Google Scholar ]
89. Hartley R., Smith JA Inhibarea oxidării catecolaminei prin indoli. Biochem. Pharmacol. 1972; 21 : 2007–2012. PubMed ] Google Scholar ]
90. Kane JM, Woerner M., Lieberman J. Diskinezie tardivă: prevalență, incidență și factori de risc. Psychopharmacology. 1985; 2 : 72–78. PubMed ] Google Scholar ]
91. Cadet JL, Kahler LA Mecanisme radicale libere în schizofrenie și dischinezie tardivă. Neurosci. Biobehav. Rev. 1994; 18 : 457–467. PubMed ] Google Scholar ]
92. Shamir E., Barak Y., Plopsky I., Zisapel N., Elizur A., ​​Weizman A. Este eficient tratamentul cu melatonină pentru dischinezia tardivă? J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 556–558. PubMed ] Google Scholar ]
93. Naidu PS, Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkarni SK Mecanism posibil de acțiune în atenuarea melatoninei dischineziei orofaciale indusă de haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 74 : 641–648. PubMed ] Google Scholar ]
94. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepine pentru schizofrenie. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2007; 2007 : CD006391. PubMed ] Google Scholar ]
95. Petursson H., Lader MH Retragere din tratamentul pe termen lung cu benzodiazepină. Br. Med. J. 1981; 283 : 643–645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Dagan Y., Zisapel N., Nof D., Laudon M., Atsmon J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepinei prin tratament cu melatonină orală: Un raport de caz. Euro. Neuropsychopharmacol. 1997; 7 : 157–160. PubMed ] Google Scholar ]
97. Garfinkel D., Zisapel N., J. Wainstein, Laudon M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei prin melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999; 159 : 2456–2460. PubMed ] Google Scholar ]
98. Baandrup L., Fagerlund B., Jennum P., Lublin H., Hansen JL, Winkel P., Gluud C., Oranje B., Glenthoj BY Melatonină cu eliberare prelungită față de placebo pentru întreruperea benzodiazepinei la pacienții cu schizofrenie: A studiu clinic randomizat – Protocolul de studiu SMART. BMC Psihiatrie. 2011; 11 : 160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Morera-Fumero AL, Diaz-Mesa E., Abreu-Gonzalez P., Henry M., Yelmo S., Fernandez-Lopez L., Gracia-Marco R. Agomelatina facilitează întreruperea benzodiazepinei în schizofrenie cu insomnie severă. Euro. Psihiatrie. 2010; 25 : 932. Academic Google ]
100. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evaluarea studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. PubMed ] Google Scholar ]
101. Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) Melatonină. EMA; Londra, Marea Britanie: 2007. Google Scholar ]
102. Morera AL, Henry M., de La Varga M. Siguranța în utilizarea melatoninei. Actas Esp Psiquiatr. 2001; 29 : 334–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

IMPORTANTA DETOXIFIERII CANCER

Cancerul este o boala degenerativa si toate bolile degenerative trebuie să fie tratate în așa fel încât întregul corp sa fie detoxificat. Un corp toxic și necurat slăbește sistemul imunitar al organismului – prima linie de apărare.

Prin definitie, daca aceti cancer aveti deja un corp foarte acid si toxic ce a permis cancerului sa apara. Cancerul, odata intalat, cauzeaza si mai multe toxine si aciditate.

Chimioterapia este, de asemenea, prin definitie, foarte toxica->intoxica tot corpul, nu face diferenta.

Dar si tratementele alternative ce omoara celulele canceroase elibereaza o cascadă de toxine care sunt eliberate atunci când celulele canceroase mor.

Continuă lectura

Tratamente pe baza de miere ca transportor

miere

A se vedea cauzele cancerului- glucoza si  celulele canceroase , pentru a intelege cum actioneaza acest tratament cancer .

Voi rezuma:

celulele canceroase nu pot utiliza oxigenul la arderi si produce energie si, pentru a supravietui fermenteaza glucoza ca sursa principala de energie ATP. Acestea au nevoei si folosesc de pina la 15 ori mai multa glucoza decat celulele sanatoase pentru a supravietui. Mierea este un glucid.

Mierea este atât anti-cancerigena și duce ucigasii de cancer, amestecati in ea, in interiorul celulelor canceroase.

Celule sanatoase nu sunt afectate iar celulele canceroase sunt vindecate, nu sunt omorate (sunt omorati doar microbii din ele care le modifica respiratia).

Alaturi de cura de struguri (click aici) si unele tratamente cancer electromedicale descrise in carte acesta este cel mai SIGUR (NON- toxic) mod pentru organism a vindeca de cancer.

Datorita NON -toxicitatii, dozele pentru astfel de tratamente  cancer pot fi crescute foarte mult, ele pot fi combinate intre ele si se pot include alaturi de aproape orice alt tratament cancer.

Continuă lectura

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Cura Johanna BRANDT cu struguri inchis colorati( Negrii, Violet, Rosii ) – tratament cancer ETAPA IV

Această prezentare necesită JavaScript.

Strugurii colorati (rosii, violet, negrii, orice soi numai nu albi) (cu tot cu pielea lor și semințe),  sunt cunoscuti pentru a distruge celulele canceroase. Aceste tipuri de struguri contin substante nutritive pentru a ucide microbii din interiorul celulelor de  cancer(acestea redevenind celule sanatoase) dar sunt si alcalini opresc raspandirea cancerului.

Detoxifica organismul( in special ficatul ).

Strugurii intens colorati(negri,violet,rosii ) conțin foarte mai mulți nutrienți ucigasi majori de canceri:

Acid elagic, catesine, quercetin, proantocianidine oligomerice (OPC) sau oligomeri procyanidolic (PCO), numit inițial: Pycnogenol (in semințe), resveratrol (culorarea pielii din struguri roșii), pterostilbene, seleniu, licopen, luteina, laetrile (amigdalină sau Vitamina B17) (in semințe), beta-caroten, acid cafeic și / sau acid ferulic (împreună ucide celulele canceroase), acid galic, vitamina C si multi antioxidanti si nutrienti (vitamine precum E-grasimi omega, minerale, enzime, etc)!

 

Un arsenal incredibil! Aproximativ 15 agenti anticancerigeni DEMONSTRATI de studii stiintifice (click aici pentru a consulta baza de date cu studii stiintifice referitoare la fiecare dintre anticancerigenii mentionati anterior ), cu fiecare cu importanta  in tratarea cancerului .

In plus, strugurii sunt in marea lor parte un glucid,si celulele canceroase intercepteaza  glucoza (cu ajutorul  invelisului proteic specific acestora ) si  au nevoie de15-17 ori mai multa decat celulele normale pentru a supravietui (cititi cauzele cancerului -click aici)  .

 

Iata de ce suplimente extract precum resveratrol nu vor egala in eficienta alimentul integral- sturgurele inchis colorat(ar trebui un extracvt de15 X15 ori mai concentrat; in plus, cu banii cheltuiti pe achizitionarea uni flacon resveratrol achizitionati zeci de  kg de struguri chair si cand nu e sezon  .alegrea ramane totusi a dvs.)  

Continuă lectura

Pau D ‘Arco (Tabebuia altissima) tratament cancer

 „Ceea ce este nou nu este neapărat adevărat, ceea ce este adevărat, nu este neapărat nou.”
Louise Tenney

Sub conducerea Dr. Teodoro Meyer şi a medicilor Pau D ‘ Arco fost distribuit la pacienţii cu cancer în întreaga Argentina, în oraşe precum Buenos Aires, Mar del Plata, La Rioja, şi Tucuman. Dr. Meyer spune ca planta vindeca ranile, combate infectia, stimuleaza apetitul şi acţionează ca un tonic general. Cu toate acestea, este utila in cazurile considerate ca fiind fără speranţă de către medicina tradiţională ; medicii au găsit Pau D Arco a câştigat un război împotriva neobişnuitelor surse de boală şi de povestiri fantastice generate de vindecari.

Minim 20 de bolnavi de cancer, diagnosticati ca „Terminal” au avut o medie de 3 1/2 la 4 luni pentru a arăta nici o urmă de cancer Rapoartele de la pacienti indică o creştere a energiei în una până la două săptămâni. Ei au o stare generala de bine, după câteva săptămâni.

Continuă lectura

Microbiomul în oncologie pediatrică

Abstract

Microbiomul uman este alcătuit dintr-un set divers de microorganisme, care joacă un rol în mare parte cooperant în procese precum metabolismul și apărarea gazdei. Secvențierea genomică de generație următoare a acizilor nucleici bacterieni poate contribui acum la o înțelegere mult mai largă a diverselor organisme care compun microbiomul. Dovezile emergente sugerează mai multe roluri ale microbiomului în hematologie/oncologie pediatrică, inclusiv susceptibilitatea la boli infecțioase, răspunsul imun la neoplazie, contribuții la micromediul tumoral, precum și modificări la microbiom din chimioterapie și antibiotice cu consecințe neclare. În această revizuire, examinăm dovezile rolului microbiomului în hematologie/oncologie pediatrică, discutăm despre modul în care microbiomul poate fi modulat și sugerăm întrebări cheie care necesită o explorare suplimentară.

Cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 15 august.

Publicat în forma finală editată ca:Cancer. 15 august 2020; 126(16): 3629–3637.

Publicat online 13 iunie 2020. doi:  10.1002/cncr.33030

PMCID: PMC7678566NIHMSID: NIHMS1646551PMID: 32533793

Seth J. Rotz , MD 1 și Christopher E. Dandoy , MD, MS 2

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Introducere

Microbiomul uman este alcătuit dintr-un set divers de microorganisme, care joacă un rol în mare parte cooperant în procese precum metabolismul și apărarea gazdei. 1 Microbiomul este format din toate organismele rezidente pe și în corpul uman, dar este concentrat într-o mare măsură în tractul digestiv. În special, diferitele compartimente (de exemplu pielea, naratele, cavitatea bucală, stomacul, vaginul etc.) au propriile lor microbiomi. Deși microbiomul bacterian a fost studiat cel mai frecvent, pot fi examinate și alte tipuri de microorganisme care sunt implicate în crearea unor ecosisteme complicate, cum ar fi microbiomul fungic (micobiomul) și viromul. 2 – 4Ca și alte ecosisteme, compoziția microbiomului unui individ este în continuă schimbare. Cu toate acestea, modificări mai mari pot fi, de asemenea, mediate de introducerea sau distrugerea unor grupuri microbiene particulare prin modificări ale dietei, antibiotice sau alte mijloace. 1 tabelul 1rezumă câțiva termeni obișnuiți utilizați în analiza microbiomului, care vor fi folosiți pe parcursul acestei revizuiri.

Tabelul 1.

Termeni obișnuiți utilizați în analiza microbiomului

Diversitatea AlfaO măsură a diversității speciilor într-o singură locație. Adică diversitatea bacteriilor în cavitatea bucală a unei singure persoane
Diversitate betaDiferența în compoziția comunității între două site-uri. Adică cât de asemănători sunt microbiomii intestinali din cazuri și controale.
Indicele ShannonO măsurare cantitativă a diversității alfa care ține cont atât de cantitatea de specii, cât și de distribuția speciilor.
Secvențierea ARNr 16SSecvențierea a aproximativ 150-300 de perechi de baze ale subunității ARN ribozomal 16S. Poate fi folosit de obicei pentru a analiza diferențele taxonomice la sau peste nivelul speciei (dar nu la nivelul subspeciei)
MetagenomulGenomul colectiv al populației de microorganisme care locuiește într-o comunitate. Adică întregul ADN bacterian din intestinul gros al unei persoane
MetatranscriptomARN-ul transcris colectiv al populației de microorganisme care locuiește într-o comunitate. Diferă de metagenom deoarece aceasta este o măsură a expresiei genelor, mai degrabă decât a prezenței genei.
DominanțaO abundență relativă crescută a unei singure specii
ComensalUn tip de simbioză în care o specie beneficiază, dar cealaltă nu este nici ajutată, nici vătămată.
DisbiozaO stare de perturbare a structurii normale a microbiomului.
PrebioticUn supliment alimentar sau nutritiv care modifică activitatea sau crește cantitatea unui tip sau tipuri de microorganisme.
ProbioticeleMicroorganisme vii, cum ar fi lactobacilul , care se găsesc în suplimente sau alimente care pot modifica microbiomul
Unitate taxonomică operațională (OTU)Cea mai mică unitate filogenetică descrisă de variații în secvențierea ARNr 16S. Diferența de <1-3% în secvențele de ARNr 16S a fost folosită în mod obișnuit pentru a defini o OTU. 1

Deschide într-o fereastră separată

Pentru a studia microbiomul, probele sunt supuse mai întâi extracției de acid nucleic. Secvențierea poate fi apoi efectuată în mai multe moduri. Taxonii bacterieni individuali au o subunitate unică de ARN ribozomal (ARNr) 16S. Secvențierea a aproximativ 150-300 de perechi de baze ale ARNr 16S poate fi utilizată în mod obișnuit pentru a analiza diferențele taxonomice la sau peste nivelul speciei (dar nu la nivelul subspeciei). Analiza secvenței ampliconilor cu distanțier transcris intern (ITS) poate fi efectuată într-un mod analog pentru a determina taxoni fungici. 5Progresele recente în secvențierea de generație următoare permit detectarea în timp util a compoziției și funcției microbiene. Mai multe detalii cu privire la specii, subspecii sau prezența unor gene specifice (de exemplu, rezistența la antibiotice) pot fi obținute prin secvențierea metagenomică, deși acest proces necesită mai mult resurse. 6 – 8 Speciile pot fi apoi grupate în cea mai mică unitate filogenetică posibilă, denumită Unitate taxonomică operațională (OTU; diferența de <1-3% în secvențele de ARNr 16S a fost folosită în mod obișnuit pentru a defini o OTU). 1Analiza diferitelor caracteristici ale OTU-urilor unui microbiom, cum ar fi abundența taxonilor (de exemplu, procentul de Firmicutes dintr-o probă) sau diversitatea alfa poate fi apoi determinată sau pot fi comparate mai multe microbiomi sau grupuri diferite de microbiomi (diversitate beta). Pe lângă analizarea care organisme sunt prezente, anchetatorii pot efectua și analiza metatranscriptomului pentru a determina ce ADN este transcris activ sau analiza metabolomului pentru a înțelege ce molecule mici (adică în sângele periferic sau în respirație) sunt produse de organismele prezente în microbiom. 9

Costurile scăzute și puterea de calcul crescută necesare pentru a procesa cantități mari de date de secvențiere a acidului nucleic au permis investigații noi ale rolului microbiomului în boală. Deși relațiile sunt complexe, există interacțiuni importante între componentele comensale ale microbiomului și sănătatea gazdei. Perturbarea acestui echilibru poate duce la disbioză, o structură perturbată a microbiomului, care poate duce la dereglarea răspunsurilor gazdei sau la alte stări de boală. 1 Microbiomul copiilor are mai multe diferențe față de cel al adulților. 10 – 13 Diferențele de microbiom sunt evidente la începutul sugarului între sugarii hrăniți cu lapte și lapte cu lapte praf, iar diversitatea microbiomului avansează rapid în primii câțiva ani de viață. 1314 Apar diferențe legate de vârstă între abundența speciilor microbiene, precum și prevalența genelor bacteriene individuale care codifică enzime și alte căi critice. 13

În cadrul oncologiei pediatrice, disbioza poate apărea ca răspuns la antibiotice, chimioterapie și radiații care pot afecta funcționarea barierei de apărare și modificări ale dietei și nutriției. 6 , 15 – 18 Alterările microbiomului joacă un rol în dezvoltarea mai multor tipuri de infecții la o populație imunocompromisă. 19 Răspunsurile gazdei la microbiom pot schimba funcția sistemului imunitar, modificând răspunsurile grefă-versus-gazdă și grefă-versus-leucemie în contextul transplantului de celule hematopoietice (HCT) și modificând răspunsurile la tratamentele de imunoterapie. 20 – 23 În cele din urmă, dovezi mai noi sugerează că microbiomul joacă un rol în micromediul tumoral, dezvoltarea malignităților și poate fi asociat cu efecte tardive. 24 – 26 În această revizuire, examinăm dovezile rolului microbiomului în hematologie / oncologie pediatrică, discutăm cum poate fi modulat microbiomul. În plus, vă sugerăm întrebări cheie care necesită o explorare suplimentară, care sunt rezumate în tabelul 2.

Întrebări cheie pentru analiza microbiomului în oncologie pediatrică

Modificări ale microbiomului în răspunsul la terapia canceruluiCe clase de antibiotice și ce factori clinici sunt cel mai probabil să conducă la dominarea intestinală?Ce factori clinici în afara utilizării antibioticelor duc la modificări semnificative clinic ale microbiomului? Acești factori rămân semnificativi atunci când se ajustează pentru expunerea la antibiotice?Controlul mediului poate duce la o perturbare mai mică a microbiomului? Adică administrarea chimioterapiei în ambulatoriu vs. în spitale modifică apariția disbiozei?
Microbiomul și bolile infecțioaseCare sunt componentele cruciale ale microbiomului care duc la rezistența la dominație de către o singură specie?Tratamentul preventiv al dominației intestinale poate preveni infecțiile fluxului sanguin?Cum modifică utilizarea antibioticelor profilactice microbiomul?Care sunt caracteristicile unui microbiom fungic sănătos și perturbat la copii și adolescenți și disbioza microbiomului fungic prezice infecția cu boală fungică invazivă?
Microbiomul și sistemul imunitarModulează microbiomul răspunsul la imunoterapii, inclusiv inhibitori ai punctelor de control, terapia celulară, terapia cu anticorpi sau vaccinurile antitumorale? Dacă da, cum?Poate fi modulat microbiomul în așa fel încât să îmbunătățească răspunsurile la imunoterapie?Diferă microbiomul pediatric într-un mod semnificativ în comparație cu adulții, deoarece ar putea afecta eficacitatea într-o tumoră cu histologie sau factori genetici similari? Dacă da, care sunt biomarkerii importanți?Ce supraviețuitori pe termen lung continuă să aibă răspunsuri afectate la vaccinuri și acest lucru este afectat deloc de microbiom?Care antibiotice înainte sau în timpul HCT sunt cele mai asociate cu riscul de GVHD?Ce specii sau produse metabolice ale microbiomului sunt cele mai asociate cu GVHD sau efectele grefă versus leucemie?
Microbiomul și eficacitatea și toxicitatea chimioterapieiCe chimioterapii sunt modificate de metabolismul microbiomului?Este necesar contactul local (de exemplu, micromediul tumoral) pentru ca metabolismul să modifice impactul chimioterapiei? Adică organismele intestinale care metabolizează chimioterapia modifică eficacitatea chimioterapiei respective asupra unei tumori îndepărtate?Rezistența microbiomului sau degradarea chimioterapiei poate fi depășită prin antibiotice specifice sau alte terapii? Dar toxicitățile?
Micromediul tumoral, microbiomul și relația cu dezvoltarea canceruluiMicrobiomul are un impact asupra neoplaziei în afecțiunile maligne la copii, așa cum o are pentru unele tipuri de cancer la adulți? Dacă da, prin ce mecanisme?Este micromediul microbiom diferit la copii și la pacienții adulți cu aceeași malignitate histologică?Se pot folosi semnături unice de microbiom pentru a diferenția cancerul de țesutul necanceros?
Efecte târziiAlterările microbiomului persistă mulți ani după tratamentul cancerului? Dacă da, prin ce diferă de subiecții sănătoși și ce factori sunt cel mai probabil asociați cu aceste modificări?Modificările strategiilor de tratament (adică antibiotice cu spectru mai îngust, de-escaladarea precoce a antibioticelor) pot duce la scăderea disbiozei la supraviețuitorii pe termen lung?Alterările persistente ale microbiomului sunt asociate cu efecte tardive specifice (de exemplu rezistența la insulină, cardiomiopatie)?Modularea microbiomului poate ameliora efectele tardive? Anumite intervenții (de exemplu, dieta) refac microbiomul la o stare pre-tratament sau îl restabilește mai rapid?Afectează microbiomul răspunsul la re-vaccinare după chimioterapie?
Modularea microbiomuluiCare sunt cele mai eficiente moduri de a modula microbiomul?Care sunt pașii necesari pentru a modula în siguranță microbiomul prin transplant fecal?Pot fi utilizate medicamentele care afectează microbiomul, dar nu celulele gazdă pentru a transforma în mod eficient produsele metabolice ale microbiomului?

Deschide într-o fereastră separată

Modificări ale microbiomului în răspunsul la terapia cancerului

Administrarea de antibiotice joacă în mod clar un rol în disbioza intestinală la populația generală. 27 , 28 De asemenea, pacienții cărora li s-a efectuat HCT sau pacienții pediatrici supuși chimioterapiei convenționale au demonstrat, de asemenea, reduceri ale diversității microbiomului cu expunerea la antibiotice6 , 29 , 30 Modul în care aceste modificări afectează rezultatele tratamentului este o zonă de investigare activă. Expunerea non-antibiotice în timpul tratamentului pentru cancer și HCT poate duce, de asemenea, la o pierdere a diversității microbiomului. 19 , 31Hakim, et al. a studiat probe de fecale la 199 de copii cu leucemie limfoblastică acută (ALL). În timpul ciclurilor intensive de chimioterapie, diversitatea microbiomului a scăzut, în timp ce după cicluri mai puțin intensive, diversitatea și-a revenit la nivelurile de referință. 16Deși diversitatea alfa a revenit, eșantioanele aveau compoziția modificată a taxonilor specifici în comparație cu valoarea inițială. Interesant în acest studiu, expunerea la antibiotice nu a fost asociată cu diversitatea alfa în timpul vreunei faze specifice de chimioterapie și nici nu a fost detectată o asociere pentru expunerea la antibiotice și dominanța unui singur taxon. Un studiu al adulților supuși HCT autolog pentru limfom non-Hodgkin a comparat probe de fecale înainte și după chimioterapia condiționată la subiecți care nu au primit antibiotice. În acest studiu, diversitatea alfa a fost redusă după chimioterapie, la fel ca și componentele multiple ale metabolomului. 17 Împreună, aceste studii demonstrează impactul direct al chimioterapiei (independent de antibiotice) asupra compoziției microbiomului.

Pe lângă antibiotice și chimioterapie, dieta și nutriția joacă un rol în determinarea compoziției și structurii microbiomului. De exemplu, pacienții cu HCT cu aport oral minim au o diversitate microbiană mai mică și taxoni microbieni abundenți diferit în comparație cu pacienții cu un aport oral mai mic. Cu toate acestea, studiile privind impactul nutriției enterale asupra restabilirii unui microbiom de sănătate sunt mai puțin clare. 15 , 32 Determinarea oportunităților de a menține un microbiom sănătos, în afara chimioterapiei și antibioticelor, prin intervenția în compoziția nutrițională a mediului pacientului este un domeniu care necesită cercetări suplimentare.

Mergi la:

Microbiomul și bolile infecțioase

Clostridium difficile reprezintă o infecție clasică care apare în cadrul unui microbiom perturbat. Aproximativ o treime dintre pacienții oncologici pediatrici sunt colonizați cu Clostridium difficile 33 , iar utilizarea antibioticelor cu spectru larg în timpul tratamentului crește riscul de infecție clinică cu Clostridium difficile . Mai recent, infecțiile fluxului sanguin au fost legate de disbioza intestinală. 19 , 30 Într-un studiu controlat randomizat, sa constatat că profilaxia cu levofloxacină previne bacteriemia la copiii cu leucemie acută supuși chimioterapiei intensive. 34 Interesant, în acest studiu, levofloxacina a dus, de asemenea, la scăderea Clostridium difficileinfecție care se poate datora unei expuneri antimicrobiene mai puțin terapeutice în grupul de profilaxie. 34

Microbiomul intestinal ajută la digestie, protejează împotriva translocării bacteriilor și ciupercilor în sistemul circulator, reglează funcția metabolică și modifică răspunsul imunitar al gazdei. 35 Diversitatea microbiomului intestinal a fost folosită pentru a descrie sănătatea generală a intestinului, iar diversitatea a fost folosită în studiile microbiomului ca un simplu indicator al „sănătății” generale a microbiomului. La pacienții supuși HCT și cei care primesc chimioterapie și/sau radiații, leziunea barierei mucoase duce la translocarea bacteriilor printr-o mucoasă neintactă. 36 , 37 În plus, HCT este asociat cu pierderea diversității microbiomului gazdă despre care se crede că apare din chimioterapie și radiații 31 , utilizarea de antibiotice empirice și infecții.38 , precum și modificările dietei și ale nutriției 39 – 41 Infecțiile fluxului sanguin în perioadele de neutropenie apar în principal dintr-o sursă gastrointestinală. 19 , 42 , 43 Translocarea microbilor intestinali este precedată de o transformare în microbiomul gastrointestinal, în care rezistența la colonizare patogenă și organismele comensale sunt pierdute, ducând la creșterea excesivă de către o singură specie (dominare), precum și la leziunea barierei mucoase. 19 În timpul HCT, diversitatea și stabilitatea florei intestinale sunt perturbate, ducând la dominarea bacteriilor asociate cu bacteriemie ulterioară. 30 De fapt, Tamburini, et al. au găsit primitori adulți de HCT cuInfecțiile cu Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae au avut colonizare intestinală concomitentă cu aceste organisme. 44 La adulții cu leucemie mieloidă acută, diversitatea alfa mai scăzută a scaunului la momentul inițial a fost asociată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase în timpul chimioterapiei de inducție, iar pacienții care au pierdut diversitatea microbiană în timpul tratamentului pentru o complicație infecțioasă au avut mai multe șanse de a dezvolta infecție în următoarele 90 de zile. 45 De asemenea, la pacienții oncologici pediatrici, diferențele în compoziția microbiană gastrointestinală la internarea în spital au fost asociate cu infecții ulterioare ale fluxului sanguin. 46 La copiii cu LLA, dominația microbiomul intestinal de către Enterococcaceaesau Streptococcaceae au prezis infecția în blocurile ulterioare de chimioterapie. 16 Luate împreună, aceste studii sugerează că disbioza precede infecțiile fluxului sanguin la pacienții imunocompromiși. Studiile viitoare vor trebui să identifice componentele cruciale ale microbiomului care duc la rezistența la dominație de către o singură specie și ce strategii pot fi utilizate pentru a reduce riscul de infecție. În plus, rolul microbiomului fungic în dezvoltarea bolilor fungice invazive necesită explorare.

Copiii imunocompromiși prezintă, de asemenea, un risc crescut de infecții pulmonare și o cauză infecțioasă clară nu poate fi adesea delimitată, în ciuda unei analize clinice a lichidului de lavaj bronhoalveolar (BAL). Secvențierea metagenomică a fluidului BAL pentru mai multe clase de organisme (bacterii, ciuperci, viruși etc.) a fost explorată ca mijloc de creștere a randamentului diagnosticului. 47 , 48 Într-un studiu pe 34 de copii imunocompromiși supuși secvențierii metagenomice a probelor BAL, potențialii agenți patogeni au fost detectați în jumătate din probele care au fost anterior negative prin diagnosticul clinic. 48Mai multe organisme potențial patogene au fost omniprezente în majoritatea specimenelor, dar o cauză potențială a putut fi distinsă prin identificarea organismelor aberante statistice. În același studiu, probele cu valori aberante bacteriene au scăzut semnificativ alfa-diversitatea, ceea ce sugerează că potențiala disbioză a microbiomului pulmonar este asociată cu infecția pulmonară. În plus, într-un studiu al pacienților adulți cu HCT supuși BAL, subiecții cu agenți patogeni confirmați au avut o diversitate mai mică decât cei cu infecții puțin probabile sau incerte. 47 Împreună, aceste studii evidențiază rolul potențial al microbiomului în bolile infecțioase pulmonare în rândul gazdelor imunodeprimate.

Mergi la:

Microbiomul și sistemul imunitar

Interacțiunea dintre microbiom și sistemul imunitar a fost din ce în ce mai studiată în cadrul HCT. Prin studierea unei cohorte de pacienți cu HCT la douăsprezece zile după transplant, Jenq și colab. a constatat că diversitatea crescută a microbiotei a fost asociată cu o mortalitate redusă legată de boala grefă versus gazdă (GVHD), 49 care a fost ulterior confirmată. 22 Diversitatea scăzută a microbiomului este, de asemenea, asociată cu mortalitatea legată de transplant chiar și după ajustarea pentru mai mulți factori de risc suplimentari. 40 Utilizarea antibioticelor cu spectru larg în timpul pacienților cu HCT alogenic a fost asociată cu o mortalitate crescută legată de GVHD, probabil din cauza impactului asupra organismelor comensale. 38În consecință, multe centre se îndreaptă către evitarea utilizării empirice a antibioticelor pentru controlul cu spectru larg al organismelor anaerobe în cadrul HCT, deși sunt necesare mai multe studii. 50 În plus față de această dovadă că microbiomul este implicat în morbiditatea legată de GVHD și HCT, datele emergente sugerează că microbiomul este important în prevenirea recăderilor. Peled și colab. a examinat scaunul a 541 de beneficiari allo-HCT prin secvențierea 16S și a constatat că acei subiecți cu o abundență mai mare de Eubacterium lomosum au avut un risc scăzut de recidivă sau progresie a bolii atât într-un set de descoperire, cât și într-un set de validare21 Deși acest studiu nu a analizat mecanismul de asociere dintre Eubacterium lomosumsi recidiva, asocierea a fost cea mai puternica la pacientii care au primit o grefa completa de celule T, sugerand o relatie potentiala cu un raspuns grefa-versus-leucemie.

Pe lângă rolul potențial al microbiomului în modularea unui răspuns imun în HCT, dovezile sugerează că eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imunitare depinde de microbiom. În două studii asupra pacienților cu melanom, diversitatea bacteriană mai mare și abundența relativă a speciilor bacteriene au fost asociate cu răspunsuri favorabile la inhibitorii punctelor de control. 20 , 51 De asemenea, a fost detectată o asociere între utilizarea antibioticelor și eficacitatea inhibitorului punctului de control în cancerul pulmonar cu celule renale avansate și non-microcelulare. 52 Inhibitorii punctelor de control imunitare sunt mai puțin obișnuiți în oncologia pediatrică, dar s-au dovedit promițători în unele boli, cum ar fi limfomul Hodgkin și non-Hodgkin. 53 , 54Va fi important să înțelegem dacă eficacitatea acestei clase de medicamente este afectată de microbiom și, dacă da, dacă diferențele dintre microbiomii pediatrici și adulți modifică eficacitatea sau toxicitatea.

Există o variație substanțială între răspunsul imun individual la vaccinări și mai multe studii au arătat că microbiomul intestinal este asociat cu răspunsul la vaccin. 55 , 56 În plus, cu imunitate preexistentă scăzută, pierderea microbiomului prin antibiotice afectează răspunsul anticorpilor la provocarea vaccinului. 55 Supraviețuitorii de cancer la copii necesită adesea revaccinarea după tratament, iar deteriorările microbiomului pot afecta eficacitatea acestor vaccinuri. Supraviețuitorii pe termen lung rămân expuși unui risc crescut de infecții după tratament, 57iar un răspuns afectat la vaccinare ar putea juca un rol. Pentru pacienții cu afecțiuni maligne active, sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru a înțelege răspunsul la vaccinurile antitumorale și potențiala interacțiune cu microbiomul.

Mergi la:

Microbiomul și eficacitatea și toxicitatea chimioterapiei

În plus față de imunomodulare, microbiomul poate modifica eficacitatea și toxicitatea chimioterapiei prin translocarea bacteriană, metabolismul medicamentelor pentru chimioterapie și degradarea enzimelor și alte efecte ale diversității și variației reduse58 Cel mai direct, într-un model de șoarece de cancer de colon s-a descoperit că bacteriile intratumorale metabolizează gemcitabina conducând la rezistență chimioterapeutică, care a fost depășită cu terapia cu antibiotice. 7 , 59 În experimentele cu linii celulare in vitro , eficacitatea uciderii celulelor canceroase cu medicamente chimioterapice este influențată de prezența diferitelor specii de bacterii, unele îmbunătățind distrugerea celulelor, iar altele scad eficacitatea. 60Într-un model de limfom de șoarece, tratamentul cu un cocktail de antibiotice a condus la o regresie inferioară a cancerului cu utilizarea chimioterapiei cu platină. 7 , 61 Mai multe alte publicații care utilizează modele de șoarece au demonstrat rolul microbiomului în modularea răspunsului la chimioterapie. 7 , 58

Bacteriile intestinale joacă un rol în modularea toxicității chimioterapiei. 58 Un exemplu clasic în acest sens este diareea cu debut tardiv cu medicamentul irinotecan. Metabolitul inactiv irinotecan SN-38G este convertit înapoi în metabolitul activ SN-38 de către glucuronidazele bacteriene intestinale conducând la toxicitate intestinală. 62 Utilizarea cefalosporinelor în asociere cu irinotecan poate ameliora diareea tardivă și permite o creștere mai mare a dozei de irinotecan la copii și adolescenți. 62 , 63 Mai recent, diferite semnături de bază ale microbiomului intestinal au fost asociate cu metabolismul diferențial al irinotecanului. 64 Dovezile preclinice emergente sugerează un rol al microbiomului în modularea toxicității altor agenți multipli.7 , 58 De exemplu, durerea neuropatică indusă de paclitaxel pare să fie efectuată de microbiom prin proliferarea microgliei în măduva spinării. 65 Studiile clinice la pacienții oncologici pediatrici (adică semnăturile microbiomi diferențiate și constipația asociată cu vincristină) vor fi interesante.

Micromediul tumoral, microbiomul și relația cu dezvoltarea cancerului

Deși, din cunoștințele noastre, niciun studiu până în prezent nu a analizat microbiomul ca o componentă a micromediului tumoral în cancerul pediatric, sunt disponibile exemple ilustrative din afecțiunile maligne mai frecvente la adulți. Microbiota influențează neoplazia prin modificarea micromediului tumoral local prin efectele asupra imunității mucoasei și remodelarea locală a țesuturilor. 66 Cancerul colorectal este un exemplu prototip al acestui fenomen, deoarece micromediul tumoral este în contact constant cu cantități mari de organisme intestinale. 67 – 69 Adenoamele de colon sunt îmbogățite pentru Fusobacterium (care este de obicei un constituent rar al microbiomului) și în modelele de șoarece de cancer de colon Fusobacterium nucleatum accelerează creșterea tumorii.67 , 68 Deși incidența cancerului colorectal la adolescenți și adulții tineri a crescut recent, 70 nu se știe dacă relația cu Fusobacterium este relevantă pentru această descoperire, dar merită o explorare suplimentară.

Analog cu cancerul de colon, diferențe în abundența taxonilor microbiomului au fost observate și în tampoanele cu microbiom orale ale pacienților cu cancer de cap și gât. 71 De fapt, probele histologice dintre tumora pereche și țesutul normal la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului au demonstrat, de asemenea, taxoni abundenți diferit. 72 Spre deosebire de colon sau cavitatea bucală, țesutul mamar s-a considerat istoric a fi steril sau are concentrații scăzute de microbi. Mai recent, țesutul mamar de la pacienții cu cancer și cei non-cancer a fost comparat și s-a constatat că microbiomii țesutului mamar al pacienților cu cancer se grupează diferit față de pacienții fără cancer, determinat de abundența relativă a Methylobacterium . 26Rolul exact pe care acești microbi îl pot juca și fezabilitatea utilizării microbiomului ca biomarker pentru boală justifică investigații suplimentare.

Relația dintre viruși precum virusul Epstein-Barr și mai multe boli maligne pediatrice a fost bine caracterizată. 73 Cu toate acestea, se știe puțin despre impactul infecției sau al încărcăturilor în microbiom și despre dezvoltarea altor afecțiuni maligne pediatrice, care nu sunt direct determinate de genomul viral. De exemplu, expunerea microbiană mai devreme în viață pare să protejeze împotriva LLA din copilărie. 25 , 74 , 75 De asemenea, studiile pe gemeni la adolescenți și adulți tineri au arătat că comportamentul susceptibil de a produce expunerea orală la microbi scad riscul de apariție a limfomului Hodgkin. 76Deși natura exactă a expunerilor microbiene sau a infecțiilor la inițierea acestor afecțiuni maligne hematologice este necunoscută, aceasta sugerează un rol potențial al microbiomului în dezvoltarea malignității.

Mergi la:

Microbiomul și efectele târzii ale tratamentului cancerului

Până în anul 2020, în Statele Unite vor exista aproximativ 500.000 de supraviețuitori ai cancerului infantil. 77 Printre supraviețuitorii pe termen lung, ratele afecțiunilor cronice severe de sănătate rămân destul de ridicate. 78 La nou-născuți și copiii mici, tratamentul cu antibiotice duce la modificări pe termen lung ale microbiomului. 14 , 79 , 80 Deși terapia cancerului modifică în mod clar microbiomul în timpul tratamentului, este mai puțin clar dacă aceste modificări persistă pe termen lung. 16 Într-un mic studiu pe 13 adolescenți și adulți tineri supraviețuitori ai limfomului Hodgkin și martori gemeni (8 dizigoți, 5 monozigoți), supraviețuitorii au avut mai puține OTU în probele fecale comparativ cu controlul co-gemeni. 81Chua și colab. au studiat supraviețuitorii adulți ai LLA din copilărie din Malaezia, comparând 73 de supraviețuitori care au fost în medie optsprezece ani după terapie, comparativ cu 61 de martori sănătoși. 24 În acest studiu, controalele au fost recrutate în rândul lucrărilor de asistență medicală, frați și alți voluntari și au fost comparate pentru sex și etnie, deși nici subiecții, nici controalele nu au fost excluse pentru utilizarea recentă a antibioticelor. Subiecții aveau compoziția modificată a taxonilor și scăderea diversității alfa a bacteriilor din tampoanele anale în comparație cu martorii sănătoși folosind secvențierea ARNr 16S.

Rămâne de văzut dacă modificări persistente ale microbiomului vor fi observate în studii mai mari sau mai eterogene ale supraviețuitorilor, deși disbioza a fost legată de mai multe afecțiuni cronice în populația generală. 82 – 86 De exemplu, utilizarea antibioticelor la sugar este asociată cu un risc crescut de obezitate. 86 Mai multe studii asupra supraviețuitorilor de cancer în copilărie au demonstrat rate crescute de obezitate, sindrom metabolic și boli cardiovasculare, în special în cadrul unor subgrupuri specifice. 87 – 94 Unii au propus că tratamentul cancerului poate duce la reconstituirea microbiomului cu organisme proinflamatorii care cresc riscul de sindrom metabolic. 95De fapt, supraviețuitorii pe termen lung ai LLA prezintă dovezi de inflamație cronică cu creșteri ale citokinelor multiple în comparație cu martorii. 96 Chua și colab. a demonstrat asocieri modeste între taxonii bacterieni și interleukina-6 și proteina C reactivă, deși rolul istoricului cancerului, chimioterapiei și antibioticelor în aceste asocieri a fost neclar. 24 Următoarea fază II a studiului PETALE va compara caracteristicile microbiomului și fenotipurile clinice la 85 de supraviețuitori ai LAL din Canada. 97În plus, studiul CHEMO-GUT va evalua longitudinal microbiota intestinală în primele șase luni după chimioterapie la 50 de copii și adulți tineri cu tumori solide și va determina dacă există asocieri între microbiotă și parametrii imunitari, metabolici, cognitivi și psihologici. 98 Deși aceste studii ar trebui să abordeze unele dintre întrebările cheie ale rolului microbiomului în modularea efectelor tardive, există întrebări suplimentare și sunt necesare studii viitoare.

Mergi la:

Modularea microbiomului

Deoarece microbiomul poate fi în mod clar modificat la o stare de disbioză prin antibiotice, chimioterapie sau alte afecțiuni, sunt folosite mai multe strategii pentru a încerca să readuceți microbiomul la o stare de sănătate. Prebioticele sunt suplimente alimentare sau nutritive care pot induce creșterea sau activitatea organismelor comensale benefice (adică fibrele alimentare). Deoarece prebioticele nu sunt organisme vii, ele sunt în general considerate a fi cea mai sigură intervenție de luat în considerare la gazdele imunodeprimate (deși nu au fost efectuate studii controlate randomizate). Probioticele sunt microbi ingerați pe cale orală care pot fi administrați ca medicament (adică o singură sau mai multe specii bacteriene într-o capsulă) sau pot face parte din dietă (adică iaurt). Sunt disponibile date limitate pentru a determina eficacitatea acestor prebiotice sau probiotice în cadrul oncologiei pediatrice.Lactobacillus plantarum îeste in cercetare in prevenirea dezvoltării bolii acute gastrointestinale grefa împotriva gazdă la copiii și adolescenții supuși HCT alogenic donator alternativNCT03057054 ). În afara oncologiei, pe măsură ce alte domenii învață despre produsele metabolice critice ale microbiomului, se dezvoltă medicamente care vizează căi bacteriene specifice, dar lasă intacte celulele gazdă, 99 și tehnici similare pot fi în cele din urmă benefice pentru pacienții oncologici pediatrici.

Având în vedere asocierea cu disbioză și GVHD în cadrul HCT, transplantul de microbiotă fecală a fost utilizat pentru a diversifica microbiomul. 100 , 101 Rapoarte recente sugerează că transplantul de microbiotă fecală poate înlocui un rezervor enteric de agenți patogeni și gene de rezistență la antibiotice cu spectru larg și poate duce la restabilirea unui microbiom sănătos 102 , 103 . Deși transplantul de microbiotă fecală a fost utilizat pentru alte indicații (de exemplu, infecția refractară cu Clostridium difficile ) și, în general, considerat a fi sigur, au apărut două cazuri recente în care Escherichia coli producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins au fost transmise de la un donator de scaun la gazde imunocompromise, ducând la bacteriemie și într-un caz la moarte. 104 Determinarea siguranței acestor transplanturi, a organismelor comensale cruciale și a donatorilor optimi va fi crucială pentru a avansa această terapie.

Mergi la:

Concluzie

Rolul microbiomului în practica oncologiei pediatrice tocmai iese la iveală. Până în prezent, multe studii au demonstrat asocieri clare cu microbiomul, dar sunt limitate de o lipsă generală de studii mecaniciste care să confirme o relație cauză-efect. Multe dintre datele disponibile sunt extrapolate din studii preclinice sau adulți. În domeniul oncologiei pediatrice, au fost publicate mai multe studii în cadrul HCT și al tumorilor hematologice maligne, poate din cauza confortului. Din punct de vedere logistic, probele de scaun nu sunt ușor de colectat în ambulatoriu (în special în pediatrie), iar un procent mare de tratament pentru HCT și malignități hematologice se efectuează în spital. Alternativ, anchetatorii pediatrici care studiază microbiomul în HCT sau afecțiunile hematologice maligne pot urmări pur și simplu date intrigante publicate de colegii adulți. Oricum, studii suplimentare ale tumorilor solide pediatrice sunt cu siguranță necesare pentru a avansa domeniul. În plus, mai multe provocări computaționale și statistice rămân în domeniul analizei microbiomului.105 Aceste probleme vor trebui reconciliate pentru a îmbunătăți înțelegerea noastră a rezultatelor studiului translațional pentru a implementa eficient strategiile clinice. Mai multe fațete ale microbiomului sunt pregătite pentru explorare, iar impactul acestei cercetări este probabil să modifice practica oncologiei pediatrice în viitor.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare este susținută parțial de un grant de la NIH NCATS 2KL2TR002547 (SJR). Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Mergi la:

Note de subsol

Autorii nu raportează niciun conflict de interese financiare

Mergi la:

Referințe

1. 

Cho I, Blaser MJ. Microbiomul uman: la interfața dintre sănătate și boală . Nat Rev Genet . 2012; 13 : 260–270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Cui L, Morris A, Ghedin E. The human mycobiome in health and disease . Genomul Med . 2013; 5 : 63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Huseyin CE, O’Toole PW, Cotter PD, Scanlan PD. Ciuperci uitate – micobiomul intestinal în sănătatea umană și boli . FEMS Microbiol Rev. 2017; 41 : 479–511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Minot S, Sinha R, Chen J, et al. Viromul intestinal uman: variație inter-individuală și răspuns dinamic la dietă . Genom Res . 2011; 21 : 1616–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

White JR, Maddox C, White O, Angiuoli SV, Fricke WF. CloVR-ITS: conductă automată de analiză a secvenței ampliconilor cu distanțiere transcrisă internă pentru caracterizarea microbiotei fungice . Microbiomul . 2013; 1 : 6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Nearing JT, Connors J, Whitehouse S, et al. Complicațiile infecțioase sunt asociate cu modificări ale microbiomului intestinal la pacienții pediatrici cu leucemie limfoblastică acută . Front Cell Infect Microbiol . 2019; 9 : 28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Panebianco C, Andriulli A, Pazienza V. Farmacomicrobiomics : exploatarea interacțiunilor medicament-microbiotă în terapiile anticancer . Microbiomul . 2018; 6 : 92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. Aplicarea metagenomicii în microbiomul intestinal uman . World J Gastroenterol . 2015; 21 : 803–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hamilton BK, Rybicki LA, Grove D, et al. Analiza respirației în boala grefă-versus-gazdă gastrointestinală după transplantul de celule hematopoietice alogene . Sânge Adv . 2019; 3 : 2732–2737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Carr EJ, Dooley J, Garcia-Perez JE, et al. Compoziția celulară a sistemului imunitar uman este modelată de vârstă și conviețuire . Nat Immunol . 2016; 17 : 461–468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Pasolli E, Asnicar F, Manara S, et al. Diversitate extinsă neexplorată a microbiomului uman, dezvăluită de peste 150.000 de genomi din metagenomi care acoperă vârsta, geografia și stilul de viață . Celula . 2019; 176 : 649–662 e620. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Odamaki T, Kato K, Sugahara H, et al. Modificări legate de vârstă în compoziția microbiotei intestinale de la nou-născut la centenar: un studiu transversal . BMC Microbiol . 2016; 16 : 90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Microbiomul intestinal uman văzut în funcție de vârstă și geografie . Natura . 2012; 486 : 222–227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Gasparrini AJ, Wang B, Sun X, et al. Semnături metagenomice persistente ale spitalizării timpurii și tratamentului cu antibiotice în microbiota intestinală și resistomul sugarului . Nat Microbiol . 2019; 4 : 2285–2297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Andersen S, Staudacher H, Weber N, et al. Studiu pilot care investighează efectul nutriției enterale și parenterale asupra microbiomului gastrointestinal post-transplant alogenic . Br J Haematol . 2019. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hakim H, Dallas R, Wolf J, et al. Compoziția microbiomului intestinal prezice riscul de infecție în timpul chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută . Clin Infect Dis . 2018; 67 : 541–548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Montassier E, Gastinne T, Vangay P, et al. Disbioza determinată de chimioterapie în microbiomul intestinal . Aliment Pharmacol Ther . 2015; 42 : 515–528. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Sahly N, Moustafa A, Zaghloul M, Salem TZ. Efectul radioterapiei asupra microbiomului intestinal la pacienții pediatrici cu cancer: un studiu pilot . PeerJ . 2019; 7 : e7683. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dandoy CE, Alonso PB. MBI-LCBI și CLABSI: mai mult decât curățarea liniei . Transplant de măduvă osoasă . 2019; 54 : 1932–1939. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom . Știința . 2018; 359 : 97–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Peled JU, Devlin SM, Staffas A, et al. Microbiota intestinală și recidiva după transplantul de celule hematopoietice . J Clin Oncol . 2017; 35 : 1650–1659. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Peled JU, Gomes ALC, Devlin SM, et al. Microbiota ca predictor al mortalității în transplantul alogen de celule hematopoietice . N Engl J Med . 2020; 382 : 822–834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Peled JU, Hanash AM, Jenq RR. Rolul mucoasei intestinale în GVHD gastrointestinal acut . Sânge . 2016; 128 : 2395–2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chua LL, Rajasuriar R, Azanan MS, et al. Diversitate microbiană redusă la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie și asociații microbiene cu activare imună crescută . Microbiomul . 2017; 5 : 35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Greaves M Un mecanism cauzal pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie . Nat Rev Cancer . 2018; 18 : 471–484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Wang H, Altemus J, Niazi F și colab. Țesut mamar, microbiomi orali și urinari în cancerul de sân . Oncotarget . 2017; 8 : 88122–88138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Consorțiul HMP. Structura, funcția și diversitatea microbiomului uman sănătos . Natura . 2012; 486 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Dethlefsen L, Relman DA. Recuperare incompletă și răspunsuri individualizate ale microbiotei intestinale distale umane la perturbarea repetată a antibioticelor . Proc Natl Acad Sci USA . 2011; 108 Suppl 1 : 4554–4561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Chua LL, Rajasuriar R, Lim YAL, Woo YL, Loke P, Ariffin H. Modificări temporale în profilul microbiotei intestinale la copiii cu leucemie limfoblastică acută înainte de începerea, în timpul și post-încetarea chimioterapiei . BMC Cancer . 2020; 20 : 151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, et al. Dominația intestinală și riscul de bacteriemie la pacienții supuși transplantului alogen de celule stem hematopoietice . Clin Infect Dis . 2012; 55 : 905–914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Wang W, Xu S, Ren Z, Jiang J, Zheng S. Microbiota intestinală și transplantul alogen . J Transl Med . 2015; 13 : 275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

D’Amico F, Biagi E, Rampelli S, et al. Nutriția enterală la pacienții pediatrici supuși SCT hematopoietic promovează recuperarea homeostaziei microbiomului intestinal . Nutrienți . 2019;11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Dominguez SR, Dolan SA, West K, et al. Rata ridicată de colonizare și eliminarea prelungită a Clostridium difficile la pacienții oncologici pediatrici . Clin Infect Dis . 2014; 59 : 401–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al. Efectul profilaxiei cu levofloxacină asupra bacteriemiei la copiii cu leucemie acută sau în curs de transplant de celule stem hematopoietice: un studiu clinic randomizat . JAMA . 2018; 320 : 995–1004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Tuddenham S, Sears CL. Microbiomul intestinal și sănătatea . Curr Opin Infect Dis . 2015; 28 : 464–470. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Wardill HR, Bowen JM. Disfuncția barierei mucoase indusă de chimioterapie: o revizuire actualizată a rolului joncțiunilor strânse intestinale . Curr Opin Suport Palliat Care . 2013; 7 : 155–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Dandoy CE, Haslam D, Lane A, et al. Sarcina medicală, factorii de risc și rezultatele leziunilor barierei mucoase Infecții ale fluxului sanguin confirmate în laborator după transplantul de celule stem . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2016; 22 : 1671–1677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Shono Y, Docampo MD, Peled JU, et al. Creșterea mortalității cauzate de GVHD cu utilizarea antibioticelor cu spectru larg după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice la pacienți umani și șoareci . Sci Transl Med . 2016; 8 : 339ra371. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Singh RK, Chang HW, Yan D și colab. Influența dietei asupra microbiomului intestinal și implicațiile asupra sănătății umane . J Transl Med . 2017; 15 : 73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Taur Y, Jenq RR, Perales MA, et al. Efectele diversității bacteriene a tractului intestinal asupra mortalității în urma transplantului alogen de celule stem hematopoietice . Sânge . 2014; 124 : 1174–1182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Taur Y, Pamer EG. Microbiota intestinală și susceptibilitatea la infecții la pacienții imunocompromiși . Curr Opin Infect Dis . 2013; 26 : 332–337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Dandoy CE, Haslam D, Lane A, et al. Sarcina medicală, factorii de risc și rezultatele leziunilor barierei mucoase Infecții ale fluxului sanguin confirmate în laborator după transplantul de celule stem . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2016; 22 : 1671–1677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Dandoy CE, Kim S, Chen M, et al. Incidența, factorii de risc și rezultatele pacienților care dezvoltă leziuni ale barierei mucoase – infecții ale fluxului sanguin confirmate de laborator în primele 100 de zile după transplantul de celule stem hematopoietice alogene . JAMA Netw Open . 2020; 3 : e1918668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Tamburini FB, Andermann TM, Tkachenko E, Senchyna F, Banaei N, Bhatt AS. Identificarea cu precizie a diverșilor agenți patogeni din fluxul sanguin din microbiomul intestinal . Nat Med . 2018; 24 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Galloway-Peña J, Smith D, Sahasrabhojane P, și colab. Rolul microbiomului gastrointestinal în complicațiile infecțioase în timpul chimioterapiei de inducție pentru leucemia mieloidă acută . Rac . 2016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Nycz BT, Dominguez SR, Friedman D, et al. Evaluarea infecțiilor în sânge, a infecțiilor cu Clostridium difficile și a microbiotei intestinale la pacienții pediatrici cu oncologie . PLoS One . 2018; 13 : e0191232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Langelier C, Zinter MS, Kalantar K, et al. Secvențierea metagenomică detectează agenți patogeni respiratori la pacienții cu transplant de celule hematopoietice . Am J Respir Crit Care Med . 2018; 197 : 524–528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zinter MS, Dvorak CC, Mayday MY, et al. Secvențierea metagenomică pulmonară sugerează infecții ratate la copiii imunocompromiși . Clin Infect Dis . 2019; 68 : 1847–1855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Jenq RR, Taur Y, Devlin SM, et al. Blautia intestinală este asociată cu o scădere a decesului din boala grefă versus gazdă . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2015; 21 : 1373–1383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Shono Y, van den Brink MRM. Utilizarea empirice a antibioticelor în transplantul de celule hematopoietice alogene: ar trebui să evităm acoperirea anaerobă? Sânge Adv . 2017; 1 : 2325–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Matson V, Fessler J, Bao R, et al. Microbiomul comensal este asociat cu eficacitatea anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic . Știința . 2018; 359 : 104–108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule renale și non-microcelulare . Ann Oncol . 2018; 29 : 1437–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Merryman RW, Armand P, Wright KT, Rodig SJ. Blocarea punctelor de control în limfomul Hodgkin și non-Hodgkin . Sânge Adv . 2017; 1 : 2643–2654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Dilly-Feldis M, Aladjidi N, Refait JK, Parrens M, Ducassou S, Rullier A. Expresia PD-1/PD-L1 în limfoamele Hodgkin clasice pentru copii . Pediatr Blood Cancer . 2019; 66 : e27571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Hagan T, Cortese M, Rouphael N, et al. Perturbarea microbiomului intestinal determinată de antibiotice modifică imunitatea la vaccinuri la oameni . Celula . 2019; 178 : 1313–1328 e1313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Zimmermann P, Curtis N. Influența microbiomului intestinal asupra răspunsurilor la vaccin . Vaccin . 2018; 36 : 4433–4439. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Pelland-Marcotte MC, Pole JD, Hwee J, et al. Riscul de infecții pe termen lung după tratamentul leucemiei în copilărie: un studiu de cohortă bazat pe populație folosind date administrative de sănătate . J Clin Oncol . 2019; 37 : 2651–2660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM. Modularea microbiotei intestinale a eficacității și toxicității chimioterapiei . Nat Rev Gastroenterol Hepatol . 2017; 14 : 356–365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, et al. Rolul potențial al bacteriilor intratumorale în mediarea rezistenței tumorii la medicamentul chimioterapeutic gemcitabină . Știința . 2017; 357 : 1156–1160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Lehouritis P, Cummins J, Stanton M, et al. Bacteriile locale afectează eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice . Rep științific . 2015; 5 : 14554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Bacteriile comensale controlează răspunsul cancerului la terapie prin modularea micromediului tumoral . Știința . 2013; 342 : 967–970. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Wagner LM, Crews KR, Stewart CF, et al. Reducerea diareei asociate cu irinotecan la copii . Pediatr Blood Cancer . 2008; 50 : 201–207. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

McGregor LM, Stewart CF, Crews KR, et al. Creșterea dozei de irinotecan intravenos utilizând cefpodoximă orală: un studiu de fază I la copii și adolescenți cu tumori solide refractare . Pediatr Blood Cancer . 2012; 58 : 372–379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Guthrie L, Gupta S, Daily J, Kelly L. Semnăturile microbiomului uman ale metabolismului diferenţial al medicamentelor pentru cancerul colorectal . NPJ Biofilms Microbiomi . 2017; 3 : 27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Ramakrishna C, Corleto J, Ruegger PM, et al. Rolul dominant al microbiotei intestinale în durerea neuropatică indusă de chimioterapie . Rep științific . 2019; 9 : 20324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Fulbright LE, Ellermann M, Arthur JC. Microbiomul și semnele distinctive ale cancerului . PLoS Pathog . 2017; 13 : e1006480. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Infecția cu Fusobacterium nucleatum este răspândită în carcinomul colorectal uman . Genom Res . 2012; 22 : 299–306. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potențează tumorigeneza intestinală și modulează micromediul imunitar tumoral . Microb gazdă celulară . 2013; 14 : 207–215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Marchesi JR, Dutilh BE, Hall N, et al. Spre microbiomul cancerului colorectal uman . PLoS One . 2011; 6 : e20447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Vuik FE, Nieuwenburg SA, Bardou M, et al. Creșterea incidenței cancerului colorectal la adulții tineri din Europa în ultimii 25 de ani . Gut . 2019; 68 : 1820–1826. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Schmidt BL, Kuczynski J, Bhattacharya A, et al. Modificări ale abundenței microbiotei orale asociate cu cancerul oral . PLoS One . 2014; 9 : e98741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Wang H, Funchain P, Bebek G și colab. Diferențele microbiomice în tumoră și țesutul normal pereche în carcinoamele cu celule scuamoase ale capului și gâtului . Genomul Med . 2017; 9 : 14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Hsu JL, Glaser SL. Afecțiuni maligne asociate cu virusul Epstein-barr: modele epidemiologice și implicații etiologice . Crit Rev Oncol Hematol . 2000; 34 : 27–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Gilham C, Peto J, Simpson J, et al. Îngrijirea de zi în copilărie și riscul de leucemie limfoblastică acută în copilărie: constatări din studiul caz-control din Regatul Unit . BMJ . 2005; 330 : 1294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Ma X, Buffler PA, Selvin S, et al. Frecvența la grădiniță și riscul de leucemie limfoblastică acută în copilărie . Br J Cancer . 2002; 86 : 1419–1424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Cozen W, Hamilton AS, Zhao P, et al. Un rol protector pentru expunerile orale timpurii în etiologia limfomului Hodgkin adulților tineri . Sânge . 2009; 114 : 4014–4020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Robison LL, Hudson MM. Supraviețuitorii cancerului în copilărie și adolescenți: riscuri și responsabilități pe tot parcursul vieții . Nat Rev Cancer . 2014; 14 : 61–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Condiții cronice de sănătate la supraviețuitorii adulți ai cancerului infantil . N Engl J Med . 2006; 355 : 1572–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Korpela K, Salonen A, Virta LJ, et al. Microbiomul intestinal este legat de utilizarea antibioticelor de-a lungul vieții la copiii preșcolari finlandezi . Nat Commun . 2016; 7 : 10410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Yassour M, Vatanen T, Siljander H, et al. Istoria naturală a microbiomului intestinal al sugarului și impactul tratamentului cu antibiotice asupra diversității și stabilității tulpinilor bacteriene . Sci Transl Med . 2016; 8 : 343ra381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Cozen W, Yu G, Gail MH, et al. Diversitatea microbiotei fecale la supraviețuitorii limfomului Hodgkin la adolescenți/tineri adulți: un studiu pe gemeni . Br J Cancer . 2013; 108 : 1163–1167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Gibson PG, Foster PS. Astm 2014: de la monoclonali la microbiom . Lancet Respir Med . 2014; 2 : 956–958. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Sun S, Lulla A, Sioda M, et al. Compoziția microbiotei intestinale și tensiunea arterială . Hipertensiune arterială . 2019; 73 : 998–1006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Franzosa EA, Sirota-Madi A, Avila-Pacheco J, et al. Structura microbiomului intestinal și activitatea metabolică în boala inflamatorie intestinală . Nat Microbiol . 2019; 4 : 293–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. Un microbiom intestinal de bază la gemenii obezi și slabi . Natura . 2009; 457 : 480–484. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Expunerea la antibiotice în copilărie și riscul de a fi supraponderal în primele 24 de luni de viață . Pediatrie . 2015; 135 : 617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Baker KS, Chow E, Steinberger J. Sindromul metabolic și riscul cardiovascular la supraviețuitorii după transplantul de celule hematopoietice . Transplant de măduvă osoasă . 2012; 47 : 619–625. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. Sindromul metabolic la supraviețuitorii de cancer . Lancet Oncol . 2010; 11 : 193–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Garmey EG, Liu Q, Sklar CA, et al. Modificări longitudinale ale obezității și indicelui de masă corporală în rândul supraviețuitorilor adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie: un raport din Childhood Cancer Survivor Study . J Clin Oncol . 2008; 26 : 4639–4645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, Johnston K, Walker JL. Hiperinsulinemia, toleranța afectată la glucoză și diabetul zaharat la supraviețuitorii cancerului infantil: prevalență și factori de risc . J Clin Endocrinol Metab . 2006; 91 : 4401–4407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Oudin C, Auquier P, Bertrand Y, et al. Sindromul metabolic la adulții care au primit transplant de celule stem hematopoietice pentru leucemie acută a copilăriei: un studiu LEA . Transplant de măduvă osoasă . 2015; 50 : 1438–1444. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, et al. Prevalența și factorii de risc ai sindromului metabolic la supraviețuitorii adulți ai leucemiei infantile . Sânge . 2011; 117 : 4442–4448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Rotz SJ, Ryan TD, Hlavaty J, George SA, El-Bietar J, Dandoy CE. Cardiotoxicitate și cardiomiopatie la copii și adulți tineri supraviețuitori ai transplantului de celule stem hematopoietice . Pediatr Blood Cancer . 2017;64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

van Waas M, Neggers SJ, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Componentele sindromului metabolic la 500 de adulți supraviețuitori pe termen lung ai cancerului infantil . Ann Oncol . 2010; 21 : 1121–1126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Rosen GP, ​​Nguyen HT, Shaibi GQ. Sindromul metabolic la supraviețuitorii de cancer la copii: o revizuire mecanică . Pediatr Blood Cancer . 2013; 60 : 1922–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Ariffin H, Azanan MS, Abd Ghafar SS, et al. Tinerii adulți supraviețuitori ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezintă dovezi de inflamație cronică și îmbătrânire celulară . Rac . 2017; 123 : 4207–4214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Marcoux S, Drouin S, Laverdiere C, et al. Studiul PETALE: Efecte adverse tardive și biomarkeri la supraviețuitorii de leucemie limfoblastică acută din copilărie . Pediatr Blood Cancer . 2017;64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Deleemans JM, Chleilat F, Reimer RA, et al. Studiul chimio-intestinal: investigarea efectelor pe termen lung ale chimioterapiei asupra microbiotei intestinale, parametrii metabolici, imunitari, psihologici și cognitivi la tinerii adulți supraviețuitori ai cancerului; protocol de studiu . BMC Cancer . 2019; 19 : 1243. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Roberts AB, Gu X, Buffa JA, et al. Dezvoltarea unui medicament neletal țintit pentru microbi intestinal pentru a inhiba potențialul de tromboză . Nat Med . 2018; 24 : 1407–1417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

DeFilipp Z, Peled JU, Li S, et al. Transplantul de microbiotă fecală terță parte după allo-HCT reconstituie diversitatea microbiomului . Sânge Adv . 2018; 2 : 745–753. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

DeFilipp Z, Hohmann E, Jenq RR, Chen YB. Transplant de microbiotă fecală: restaurarea microbiomului lezat după transplantul de celule hematopoietice alogene . Transplant de măduvă sanguină Biol . 2019; 25 : e17–e22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Crum-Cianflone ​​NF, Sullivan E, Ballon-Landa G. Transplantul de microbiotă fecală și rezolvarea cu succes a colonizării organismelor rezistente la multidrog . Jurnal de microbiologie clinică . 2015; 53 : 1986–1989. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Ubeda C, Bucci V, Caballero S, et al. Microbiota intestinală care conține speciile Barnesiella vindecă colonizarea Enterococcus faecium rezistentă la vancomicină . Infecție și imunitate . 2013; 81 : 965–973. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, et al. Bacteremia E. coli rezistentă la medicamente transmisă prin transplant de microbiotă fecală . N Engl J Med . 2019; 381 : 2043–2050. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Tsilimigras MC, Fodor AA. Analiza datelor compoziționale a microbiomului: elemente fundamentale, instrumente și provocări . Ann Epidemiol . 2016; 26 : 330–335. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Microbiomul intestinal în leucemia acută pediatrică: de la predispoziție la vindecare

Riccardo Masetti ,Edward Muratore ,Davide Leardini ,Daniel Zama ,Silvia Turoni ,Patrizia Brigidi ,Susanna Esposito ,Andreea Pesiunea

Blood Adv (2021) 5 (22): 4619–4629.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005129

Abstract

Microbiomul intestinal (MG) a apărut ca un factor cheie în geneza și progresia multor boli. Compoziția bacteriană intestinală influențează și efectele secundare legate de tratament și chiar eficacitatea terapiilor oncologice. Leucemia acută (AL) este cel mai frecvent cancer la copii și cea mai frecventă cauză de deces cauzat de cancer în timpul copilăriei. Rezultatele s-au îmbunătățit considerabil în ultimele 4 decenii, supraviețuirea actuală pe termen lung pentru leucemia limfoblastică acută fiind de aproximativ 90%. Cu toate acestea, mai multe toxicități acute și sechele pe termen lung sunt asociate cu protocoalele de terapie multimodală aplicate la acești pacienți. Configurațiile specifice GM ar putea contribui la ipoteza de dezvoltare în mai multe etape pentru leucemogeneză. În plus, Alterările GM apar în timpul cursului terapeutic AL și sunt asociate cu complicații legate de tratament, în special în timpul transplantului de celule stem hematopoietice. Perturbarea MG ar putea dura chiar și după îndepărtarea factorilor care modifică microbiomul, cum ar fi antibioticele, medicamentele chimioterapeutice sau reacțiile aloimune, contribuind la mai multe probleme legate de sănătate la supraviețuitorii AL. Scopul acestui articol este de a oferi o trecere în revistă cuprinzătoare a modificărilor cronologice ale MG la copiii cu AL, de la predispoziție la vindecare. Sunt evidențiate, de asemenea, procesele biologice care stau la baza și potențialele intervenții pentru a modula MG către o configurație potențial de promovare a sănătății. precum antibioticele, medicamentele chimioterapeutice sau reacțiile aloimune, contribuind la mai multe probleme legate de sănătate la supraviețuitorii AL.

Introducere

Microbiomul intestinal (MG) a apărut în ultimii 20 de ani ca un jucător cheie într-o varietate de procese fiziologice și patologice. 1  Acest progres a fost posibil prin tehnologiile de secvențiere de ultimă generație (adică, secvențierea genei ARNr marker 16S și metagenomica pușcă), care au revoluționat domeniul, permițând profilarea mai multor comunități microbiene simultan, într-un timp relativ scurt și cu costuri. care sunt în scădere progresivă. 2 Trebuie remarcat faptul că, în timp ce secvențierea genei 16S este standardul de aur pentru profilarea taxonomică bacteriană, metagenomica oferă o rezoluție taxonomică și funcțională mai mare și posibilitatea de a caracteriza alte componente MG (adică, ciuperci și viruși), permițând astfel o vedere de neegalat asupra ecosistem, deși cu prețul unei puteri de calcul mai mari și al timpului. De-a lungul anilor, s-au dezvoltat și alte abordări funcționale, oferind cunoștințe extinse despre metaboliții derivați din microbiom grație metabolomicei, în timp ce s-au făcut progrese promițătoare în domeniul metatranscriptomicii, studiilor modelelor animale sau, mai recent, culturilor.

Pacienții pediatrici prezintă un MG particular, care este încă în faza de dezvoltare, îndreptându-se spre profilul tipic de adult și se caracterizează printr-o variabilitate mare între indivizi (adică diversitatea beta) și, în timp, cu diversitate intraindividuală (adică diversitatea alfa). ) și complexitatea funcțională crescând treptat odată cu vârsta. 3,4  În special, diversitatea alfa (înțeleasă ca bogăție, uniformitate sau ambele, în funcție de metricile utilizate) este recunoscută ca un indice al stabilității și funcționării ecosistemelor microbiene, cu valori mai mari care indică, în general, un MG mai sănătos (și prin urmare gazdă) și potențial predictiv pentru rezultate mai bune în materie de sănătate în mai multe contexte. 5 În timp ce la pacienții adulți cu cancer rolul MG a fost studiat pe scară largă, oferind perspective noi, interesante pentru a înțelege și a interfera cu procesele biologice în curs de desfășurare la acești pacienți, există mult mai puține dovezi disponibile la copii. 3,6 

Leucemia acută (AL) este principala cauză a deceselor cauzate de cancer la copil la nivel mondial. Reprezintă o treime din toate cazurile de cancer, cu o rată de incidență de 10 până la 50 de cazuri la 100 000 pe an. 7  Leucemia limfoblastică acută (ALL) reprezintă majoritatea leucemiilor nou diagnosticate, reprezentând aproximativ 80%. 8  Rata actuală de supraviețuire pe termen lung sau de vindecare este de aproximativ 90%, dar tratamentul este agresiv, iar sechelele pe termen lung afectează puternic calitatea vieții. 9 Studiul MG la acești pacienți a evidențiat noi strategii pentru îmbunătățirea rezultatelor generale și reducerea complicațiilor legate de tratament. În această revizuire, ne concentrăm asupra rolului MG în AL pediatric, de la predispoziția cancerului până la vindecare, în încercarea de a sublinia domeniile cu cunoștințe slabe și de a inspira studii viitoare.

Predispoziție la AL pediatric

Pentru majoritatea formelor AL, a fost propus un model de dezvoltare în mai multe etape. 10  Primul pas în patogeneză este reprezentat de o susceptibilitate genetică intrinsecă la dezvoltarea LLA precursorii celulelor B (pB-ALL), urmată de aberații cromozomiale suplimentare și o gamă largă de evenimente mutaționale secundare determinate de stimuli de mediu. 11  Agenții patogeni comuni, cum ar fi virușii responsabili de tractul respirator superior sau infecțiile gastro-intestinale, pot reprezenta un stimul de îmbunătățire a progresiei la subiecții predispuși. 10  De exemplu, Rodríguez-Hernández și colab. au demonstrat că șoarecii predispuși la pB-ALL expuși la infecții (norovirus murin, virus hepatitic murin, specii Helicobacter și Trichomonas muris).) au arătat o incidență mai mare a leucemiei în comparație cu cele crescute într-un mediu lipsit de patogeni. Interesant, șoarecii predispuși la pB-ALL nu au prezentat o incidență semnificativ mai mare a cancerului decât șoarecii de tip sălbatic, 12  sugerând un rol major pentru stimulii infecțioși în progresia leucemiei. Recent, unii cercetători au sugerat o ipoteză mai largă, considerând întregul GM ca un jucător în geneza AL. În timpul copilăriei, profilul MG este foarte variabil și sensibil la factorii de stres, iar expunerile microbiene timpurii pot produce schimbări de durată. La rândul său, MG este bine cunoscut pentru modelarea răspunsurilor imune prin componentele structurale sau metaboliții bacteriilor sale constitutive. 13 Modificările acestui echilibru delicat pot îmbunătăți progresia bolii. Această ipoteză a fost abordată în mod specific de Vicente-Dueñas și colab. într-un model de șoarece de pB-ALL. 14  Autorii au folosit șoareci cu predispoziție genetică la cancer, și anume Pax5 +/- și ETV6-RUNX1, și au descoperit că MG-ul a fost modelat în funcție de aceste mutații. Mai mult, au analizat TOATE incidența la șoarecii predispuși genetic crescuți într-o stare specifică fără patogeni față de cei crescuți într-o unitate convențională. În mod remarcabil, niciunul dintre șoarecii crescuți în condiții fără patogeni nu a dezvoltat LLA, ceea ce sugerează că un MG „intact” protejează șoarecii predispuși genetic de a dezvolta LLA. Prin urmare, modificările MG pot declanșa dezvoltarea LAL în contextul predispoziției genetice 14  (Figura 1 ). Aceste date interesante au fost confirmate la pacienții cu LLA care prezintă caracteristici MG distinctive încă de la momentul diagnosticului. Liu și colab. au analizat compoziția MG la 58 de pacienți pediatrici la momentul diagnosticării LAL și au descoperit că configurația microbiană s-a grupat în afară de controalele sănătoase potrivite în analiza diversității beta. 15  În special, pacienții cu LLA au avut o prevalență mai mare a Bacteroides clarus , Roseburia faecis , Edwardsiella tarda și Fusobacterium naviforme.. Aceste date au fost confirmate de Chua și colab. într-un studiu cu un singur centru care a comparat MG a 7 pacienți cu LLA la momentul diagnosticului cu cei din același număr de martori sănătoși. Pacienții care au dezvoltat LLA au avut o diversitate alfa mediană mai mică, o abundență relativă medie mai mare de Bacteroidetes și o abundență mai mică de Firmicutes și Actinobacteria în comparație cu cea a martorilor. 16  Aceste date au fost părtinitoare, totuși, de utilizarea antibioticelor cu spectru larg la toți pacienții diagnosticați cu LLA înainte de prelevare, spre deosebire de martori, din cauza prezentării lor comune cu febră de origine necunoscută. Rajagopala și colab. au analizat configurația GM la 28 de pacienți copii și adolescenți la momentul diagnosticării LAL, în comparație cu martorii de frați sănătoși. 17 Interesant, ei au stratificat pacienții cu LLA în cei care au primit și nu au primit antibiotice înainte de analiza MG. În ambele grupuri, au descoperit că diversitatea alfa a fost mai mică decât în ​​grupul de control și că aceasta a fost îmbogățită in  Anaerostipes  , Coprococcus  , Roseburia  și  Ruminococcus . Rezultate similare, furnizate de Bai și colab., au stat, de asemenea, la baza unei prevalențe mai mari a Megamonas și a unei prevalențe mai scăzute a Blautia în grupul ALL la diagnostic. 18 De remarcat, un dezechilibru al microbiomului oral a fost găsit, de asemenea, la pacienții cu LLA la momentul diagnosticului, sugerând un posibil rol al altor microbiomi asociați omului din diferite localizări anatomice. 19 Figura 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Contribuția MG la ipoteza de dezvoltare în mai multe etape pentru leucemogeneză. La subiecții predispuși intrinsec pot apărea clone preleucemice și, conform ipotezei, dezvoltarea lor poate fi influențată de stimuli de mediu. MG poate reprezenta una dintre acestea, servind ca un hit suplimentar în procesul în mai multe etape, așa cum a fost demonstrat la pacienții la momentul diagnosticului (dreapta). În schimb, un MG „intact” și/sau absența interacțiunii cu agenți patogeni comuni pot proteja subiecții predispuși genetic (stânga).

Modificări ale microbiomului intestinal în timpul chimioterapiei

Studiile care au abordat modificările MG în timpul chimioterapiei pentru AL în copilărie au identificat antibioticele, imunodepresia, modificările dietetice și toxicitatea directă ca fiind printre factorii care contribuie la modificările ecosistemului intestinal 20-22  ( Tabelul 1 ). Diversitatea MG scade semnificativ după protocoale intensive de inducție și reinducție, cu o ușoară revenire în perioada de după recuperarea după inducție. 23  Diversitatea și bogăția MG la pacienți în orice moment în timpul tratamentului sunt semnificativ mai mici în comparație cu cele din martorii sănătoși, 24  la fel ca și numărul total de bacterii din probele fecale. În general, apare o scădere a bacteriilor anaerobe și o ușoară creștere a enterococilor potențial patogeni.25  Restituirea diversității MG are loc după încetarea chimioterapiei, spre deosebire de compoziția acesteia, care poate rămâne modificată pe termen lung16 

Tabelul 1.

Rezumatul studiilor de evaluare a MG în timpul chimioterapiei la copii și adolescenți cu AL

StudiuAnPacienți, nTipul leucemieiTipul analizeiSite de probăPrincipalele rezultate
Van Vliet et al 25  2009 AML Amprentare prin electroforeză cu gradient de denaturare PCR. FISH cu sonde specifice de oligonucleotide bacteriene pentru a cuantifica bacteriile fecale. Probe fecale Reducerea numărului total de bacterii; în principal bacteriile anaerobe au scăzut, cu o ușoară creștere a enterococilor. 
Tunyapanit et al 40  2018 87 LLA/limfom MIC-uri conform testului E. Tampoane rectale Creșterea ratei E coli și K pneumoniae rezistente la ciprofloxacină la pacienții cărora li se administrează profilaxie cu ciprofloxacină, cu o creștere a CMI 50 a ceftazidimei. 
Hakim et al 23  2018 199 TOATE Secvențierea genei ARNr V1-V3 16S Probe fecale Reducerea diversității MG (conform indicilor Chao1, Shannon și Simpson). Abundența relativă de Bacteroidetes a scăzut, în timp ce Clostridiaceae și Streptococcaceae au crescut. GM inițial cu abundență relativă mai mare de Proteobacterii a prezis dezvoltarea neutropeniei febrile. Dominanța Enterococcaceae în timpul chimioterapiei a prezis neutropenia febrilă și bolile diareice, în timp ce dominanța Streptococcaceae a prezis boli diareice. 
Nearing et al 30  2019 16 TOATE Secvențierea genei ARNr V4-V5 16S și secvențierea puștilor metagenomice Probe fecale Diferențele de alfa (în funcție de indicele Shannon, uniformitate, numărul de variante de secvență de ampliconi observate și diversitatea filogenetică a lui Faith) și diversitatea beta (în funcție de distanțele UniFrac ponderate) între probele de la pacienții cu complicații infecțioase și cei fără. Creșterea abundenței relative de Proteobacterii și agenți patogeni oportuniști, scăderea Bacteroidetes și F prausnitzii la pacienții cu complicații infecțioase și creșterea căilor respiratorii aerobe. 
Chua și colab . 16  2020 7 (+7 controale sănătoase) TOATE Secvențierea genei ARNr V4 16S Tampoane anale Abundența relativă a Bacteroides și diversitatea alfa (conform indicilor Chao 1 și Shannon) au scăzut. Restituirea diversității, dar nu a compoziției, a avut loc după încetarea chimioterapiei. 
Rajagopala și colab . 24  2020 32 (+25 de frați sănătoși) TOATE Secvențierea genei ARNr V4 16S Probe fecale Bogăția MG (pe baza indicelui Chao 1) și uniformitatea (pe baza indicelui Shannon) în timpul tratamentului au fost mai mici decât cele ale martorilor sănătoși. Abundența relativă crescută a bacteriilor mucolitice R gnavus și R torques . 
Din Pietri et al 32  2020 51 TOATE Secvențierea genei ARNr V3-V4 16S Probe fecale În timpul inducției, un număr redus de variante de alfa-diversitate (în funcție de numărul de variante de secvență de ampliconi observate și indicele Shannon) și o abundență crescută de Enterococcus spp. asociate cu niveluri ridicate de CRP și citruline plasmatice scăzute. Abundență mare de Lachnospiraceae spp. asociat cu creșterea citrulinei și niveluri reduse de CRP. 

În ceea ce privește diversitatea alfa, s-au utilizat următoarele metrici: indicele Shannon (luând în considerare atât abundența, cât și uniformitatea speciilor prezente), indicele Chao 1 (luând în considerare, pe lângă bogăția de specii, raportul dintre singletons și doubletons, dând mai multă pondere). la specii rare), numărul de variante de secvență de ampliconi observate (estimarea bogăției totale a speciilor prin numărarea numărului de variante de secvență exactă până la nivelul diferențelor de un singur nucleotide), uniformitate (cuantificarea cât de numeric este egală comunitatea), Simpson indicele (luând în considerare atât abundența, cât și uniformitatea speciilor prezente, dar acordând mai multă pondere uniformității și speciilor comune sau dominante) și diversitatea filogenetică a lui Faith (suma lungimii ramurilor unui arbore filogenetic care leagă toate speciile,reflectând astfel istoria evolutivă globală a divergenţei unui set de taxoni).

AML, leucemie mieloidă acută; FISH, hibridizare fluorescentă in situ; PCR, reacție în lanț a polimerazei.

În timpul tratamentului, abundența relativă a unor taxoni este modificată semnificativ. Membrii filumului Bacteroidetes scad, în timp ce alți taxoni, cum ar fi cei aparținând  familiilor  Clostridiaceae  și  Streptococcaceae , cresc. 23  În plus, proporția bacteriilor anaerobe mucolitice gram-pozitive, cum ar fi Ruminococcus gnavus și Ruminococcus torques , crește și continuă să fie crescută 1 an mai târziu. 24  Aceste specii bacteriene modulează modelul de glicozilare al moleculelor glicoconjugate și al mucusului din celulele caliciforme, influențând producția de mucus intestinal. 26 Acest proces ar putea duce la creșterea activității mucolitice și la reducerea grosimii stratului de mucus intestinal, predispunând potențial pacienții la infecția sângelui (BSI). 24 

Chimioterapia provoacă perturbarea integrității structurale a barierei epiteliale și imunosupresia, permițând translocarea bacteriilor în fluxul sanguin și în întregul organism. Prin urmare, infecțiile joacă un rol esențial în morbiditatea și mortalitatea leucemiei infantile. Una dintre funcțiile principale ale microbiotei comensale este protecția împotriva colonizării de către agenți patogeni și a creșterii excesive a patobionților indigeni. 27  Mecanismul care reglează interacțiunea dintre potențialii agenți patogeni, comensalii de protecție și sistemul imunitar al gazdei este complex. Ea implică interacțiuni metabolice competitive, cvorum sensing, eliberarea de molecule antimicrobiene și imunomodulatoare și reglarea grosimii stratului de mucus. 27-29 

Hakim și colab. au examinat 199 de copii cu LLA care au suferit chimioterapie și au observat că compoziția MG, dar nu diversitatea, a fost un predictor independent al infecțiilor în timpul chimioterapiei. Un MG inițial înainte de inițierea chimioterapiei, caracterizat printr-o abundență relativă mai mare de Proteobacterii, a prezis dezvoltarea neutropeniei febrile. Dominanța MG, definită ca ≥30% abundență relativă, de către Enterococcaceae sau Streptococcaceae în orice moment în timpul chimioterapiei, a prezis infecția în fazele ulterioare ale chimioterapiei. În special, dominanța Enterococcaceae a prezis un risc semnificativ mai mare de neutropenie febrilă ulterioară și boli diareice, în timp ce Streptococcaceaedominanța a prezis un risc mai mare de boli diareice ulterioare. 23 

Un alt studiu a raportat diferențe distinctive în alfa și -diversitate între probele de la pacienți cu și fără infecții, în principal BSI, în primele 6 luni de terapie. Pacienții fără complicații infecțioase au avut abundență relativă crescută a filum-ului Bacteroidetes și a speciei Faecalibacterium prausnitzii, în timp ce celălalt grup a avut niveluri crescute de Proteobacterii. Cercetătorii au observat, de asemenea, o abundență relativă semnificativ mai mare de Burkholderiales, un ordin bacterian aparținând phylum-ului Proteobacteria, în probele de prechimioterapie ale pacienților care au dezvoltat infecții. Mai mult, îmbogățirea în multe specii de bacterii aerobe descrise ca agenți patogeni oportuniști a avut loc după tratament. În mod constant, prin secvențierea metagenomică cu pușcă, au găsit o reprezentare crescută a căilor de respirație aerobă. Ei au speculat în cele din urmă că pacienții cu infecții au experimentat o afectare mai mare a integrității barierei intestinale și pierderi de sânge intestinale de grad scăzut, crescând astfel disponibilitatea oxigenului în intestin și favorizând speciile aerobe, mai degrabă decât anaerobe. 30 

Mucozita intestinală este unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale chimioterapiei, care rezultă din deteriorarea barierei mucoasei intestinale care ar putea duce la diaree, dureri abdominale și translocarea bacteriilor în fluxul sanguin. Severitatea mucozitei poate fi estimată prin măsurarea nivelului plasmatic de citrulină, un aminoacid produs aproape exclusiv de enterocite și, prin urmare, acesta este un marker de încredere al integrității epiteliului intestinal. 31  De Pietri și colab. au observat că diversitatea alfa scăzută și abundența crescută a Enterococcus spp . au fost asociate cu niveluri ridicate de proteină C reactivă (CRP) și citrulină plasmatică scăzută, în timp ce abundența mare de Lachnospiraceae spp. a fost asociat cu creșterea citrulinei și niveluri reduse de CRP. 32 Membrii familiei Lachnospiraceae sunt producători cunoscuți de acizi grași cu lanț scurt, în special butirat. Butiratul are un efect trofic esențial asupra barierei epiteliale intestinale, acționând ca o sursă de energie pentru enterocite și crescând expresia mucinei și a proteinelor cu joncțiune strânsă. În plus, are proprietăți antiinflamatorii. 33,34  Chimioterapia induce pierderea enterocitelor și a celulelor Paneth, care produc peptide antimicrobiene, cum ar fi α-defensină și REGIIIγ, 35,36 . conducând astfel, posibil, la creșterea excesivă a enterococilor. Pierderea de lactază produsă de enterocite ca urmare a deteriorării induse de chimioterapie permite lactozei nedigerate să ajungă în tractul intestinal inferior și să servească drept sursă de nutrienți pentru enterococi, a căror creștere este dependentă de prezența lactozei. 37  Enterococii ar putea, la rândul lor, exacerba leziunile intestinale și răspunsurile inflamatorii prin compromiterea integrității mucoasei intestinale, stimulând activarea celulelor prezentatoare de antigen și a macrofagelor și inducerea infiltrației celulelor T CD4 + RORγ + . 32,37 

Interacțiunea dintre medicamentele administrate în timpul tratamentului leucemiei infantile și MG este una dintre componentele cheie ale scenariului complex al modificărilor induse de chimioterapie ale ecosistemului intestinal. Antibioticele, fie profilactice, fie terapeutice, joacă un rol major în geneza disbiozei MG, dar datele pe această temă sunt controversate. 3,6,38  Profilaxia antibacteriană de rutină la copii și adolescenți cu AL nu este recomandată, deși în unele centre se mai folosesc fluorochinolone sau amoxicilină-clavulanat. 39 Monoterapia cu o combinație antipseudomonală noncarbapenem β-lactamică și inhibitor de β-lactamază sau cu cefalosporine de generația a patra este utilizată în mod obișnuit ca terapie empirică la copiii cu febră și neutropenie. Carbapenemele sunt rezervate pacienților instabili clinic sau în centre cu o rată mare de agenți patogeni rezistenți. 39  În 2 studii, pacienții copii expuși la antibiotice în timpul chimioterapiei au prezentat o diversitate mai mică decât copiii neexpuși, 24,32  , dar alții nu au reușit să observe o diferență în diversitate și compoziție. 23,25,30  Utilizarea profilaxiei cu ciprofloxacină la pacienții cu neutropenie a crescut rata de Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae rezistente la ciprofloxacinăizolate, iar întreruperea administrării ciprofloxacinei timp de cel puțin 1 lună a făcut bacteriile intestinale sensibile din nou la ciprofloxacină. Rata rezistenței la ceftazidimă după profilaxia cu ciprofloxacină nu a crescut, deși s-a observat o creștere a concentrației minime inhibitorii (CMI50 ) a ceftazidimei în timp, ceea ce sugerează că profilaxia cu ciprofloxacină poate induce rezistență la ceftazidimă în MG. 40 

Medicamentele pentru chimioterapie pot avea, de asemenea, un efect direct asupra MG. De exemplu, studiile in vitro au arătat că atât daunorubicina, cât și etoposida au un efect negativ asupra creșterii bacteriilor anaerobe și aerobe, doar etoposida prezentând o corelație dependentă de doză. 25  La modelele de șoarece, ciclofosfamida modifică semnificativ compoziția microbiotei din intestinul subțire și induce translocarea bacteriilor gram-pozitive în organele limfoide secundare. 41  S-a demonstrat, de asemenea, că metotrexatul modifică în mare măsură compoziția MG și expresia și activitatea căilor metabolice. 42 Pe de altă parte, se știe că MG interacționează cu metabolismul medicamentelor, activând promedicamente, inactivând medicamente active biologic sau interferând cu procesele de detoxifiere, astfel posibil modulând toxicitatea și eficacitatea. 43-45 

Prin urmare, nu este surprinzător faptul că modularea structurii GM către o configurație eubiotică ar putea duce la rezultate clinice îmbunătățite în diferite setări clinice. 46  Acest obiectiv poate fi atins prin mai multe strategii, de la administrarea antibioticelor până la abordări nutriționale sau bazate pe probiotice. 47  În contextul pacienților pediatrici supuși chimioterapiei pentru leucemie acuta AL, probioticele au fost folosite pentru a reduce efectele secundare legate de chimioterapie.  22  Probioticele, definite ca „microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în cantități adecvate, conferă un beneficiu pentru sănătate gazdei” 48 ar putea remodela comunitățile microbiene disbiotice pentru a recăpăta un ecosistem intestinal sănătos. Într-un studiu randomizat, single-orb, au fost înrolați 60 de copii în timpul chimioterapiei de inducție sau reinducție. Treizeci de pacienți au primit Lactobacillus rhamnosus GG în timpul chimioterapiei, în timp ce ceilalți nu au primit. În timpul spitalizării, efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin frecvente în grupul cu probiotice, în special diaree, greață, vărsături și distensie abdominală. 49  După o urmărire de 30 de zile după externarea, grupul cu probiotice a prezentat încă mai puține manifestări gastrointestinale, pe lângă utilizarea mai redusă a antibioticelor50 

Modificări ale microbiomului intestinal în timpul transplantului de celule stem hematopoietice

În ciuda îmbunătățirii substanțiale a prognosticului AL la copii, există încă mai mulți pacienți care au o supraviețuire globală scăzută numai cu chimioterapie. Acești pacienți prezintă caracteristici clinice, biologice și de răspuns la tratament care au fost asociate cu o probabilitate mai mare de eșec al tratamentului. În aceste condiții cu risc foarte ridicat, precum și în recidiva bolii, transplantul alogen de celule stem hematopoietice (HSCT) este considerat tratamentul de consolidare standard în multe protocoale internaționale de tratament. 51  Prin urmare, HSCT reprezintă tratamentul de elecție pentru 20% până la 30% dintre copiii diagnosticați cu AL. 51-53 În timpul procedurii, multe evenimente supărătoare legate de tratament modifică profund aspectul GM. Este nevoie de o perioadă variabilă, de până la câteva luni, pentru ca GM să-și aproximeze starea pre-HSCT. 54-56  Aceste modificări cauzează disbioză semnificativă, cu pierderea diversităţii alfa şi modificări ale diversităţii beta. În special, există o reducere a taxonomiilor care promovează sănătatea, cum ar fi Faecalibacterium și Ruminococcus , 55  și o prezență mai mare a genurilor de obicei subdominante în MG, cum ar fi Enterococcus  , Staphylococcus  și Enterobacter . 56 Aceste modificări compoziționale sunt însoțite și de unele funcționale, cu o reducere a nivelurilor numeroaselor molecule derivate din microbi, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt. 3,33,57,58  Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că majoritatea studiilor privind modificările MG în timpul HSCT se concentrează pe transplant atât pentru boli maligne, cât și pentru boli nemaligne, iar datele privind diferențele dintre aceste 2 grupuri în ceea ce privește compoziția MG nu sunt încă disponibile. Cu siguranță, așa cum sa menționat anterior, HSCT are ca rezultat leziuni profunde ale MG, care pot elimina diferențele dintre diferite condiții. În orice caz, având în vedere prezența pacienților cu leucemie în toate aceste studii și relevanța datelor microbiologice prezentate, am decis să le includem în această revizuire.

La adulți, o diversitate mai scăzută a MG la grefare a fost în mod clar asociată cu diferite rezultate clinice, cum ar fi supraviețuirea globală, mortalitatea legată de transplant și boala grefă contra gazdă (GVHD). 59  Populația pediatrică prezintă unele trăsături specifice care justifică studii specifice. 60  Configurația GM înainte de HSCT este dependentă de vârstă, la fel ca și reconstituirea post-HSCT. 61  Comparativ cu adulții, la copii și adolescenți există o variabilitate interindividuală mai mare. 62  Pe de o parte, lipsesc date concludente despre relația dintre dezvoltarea disbiozei MG și supraviețuirea globală, deoarece dovezile disponibile provin de la cohorte mici de pacienți, iar rezultatele sunt oarecum discordante. 60,63,64 Pe de altă parte, au fost publicate date importante despre alte complicații legate de transplant, în principal GVHD și sechele infecțioase. 61,65 

Simms-Waldrip și colab. au analizat MG a 15 pacienți copii care au suferit HSCT atât pentru boli maligne, cât și nemaligne și au dezvoltat GVHD acută (aGVHD) și au descoperit că acești pacienți au prezentat o scădere a Clostridiilor antiinflamatorii și o creștere a Enterobacteriaceae proinflamatoare . 66  Ulterior, Biagi și colab. au găsit, într-o cohortă multicentrică de 36 de pacienți care au suferit HSCT, o semnătură GM înainte de transplant, care era potențial predictivă pentru aGVHD. În special, MG al pacienților care au continuat să dezvolte aGVHD intestinal s-a caracterizat prin diversitate redusă, abundență mai mare de Fusobacterium și abundență scăzută de Blautia , un membru antiinflamator al clasei Clostridia. 61 Aceste date sugerează că configurația pre-HSCT ar putea exercita un declanșator pentru manifestarea aloimună și poate fi considerată un factor de risc.

BSI-urile bacteriene reprezintă o complicație a HSCT care pune viața în pericol, așa cum a fost descrisă la copiii supuși chimioterapiei. Studiile pediatrice lipsesc în special în această chestiune. Kelly și colab. au analizat compoziția MG la 9 copii supuși HSCT atât pentru boli maligne, cât și nemaligne, care au dezvoltat BSI legate de leziunea barierei mucoase. 67  Ei au descoperit că, la 6 pacienți, tulpinile fecale au fost identice cu izolatele de hemocultură, iar în 4 cazuri, dominanța MG de către o tulpină specifică a precedat episodul BSI cu o medie de 17 zile. În același studiu, autorii au descoperit că abundența tot mai mare a tulpinilor BSI rezultate în MG a fost asociată cu expuneri specifice la antibiotice. 67 De fapt, s-a demonstrat că MG acționează ca un rezervor pentru bacteriile rezistente la antibiotice. Am abordat în mod direct această problemă la 8 pacienți copii care au suferit HSCT, dintre care jumătate au dezvoltat aGVHD, prin analizarea rezistenței intestinale prin metagenomică cu pușcă, definită ca modelul general al genelor de rezistență antimicrobiană prezente în GM. 38  Am constatat că pacienții care dezvoltau aGVHD au prezentat o extindere a rezistenței intestinale, implicând dobândirea de noi rezistențe, precum și consolidarea celor deja prezente înainte de HSCT. Această expansiune a implicat gene care conferă rezistență chiar și la antibiotice care nu au fost administrate în timpul cursului terapeutic. 38 

GM exercită, de asemenea, un rol în modularea reconstituirii sistemului imunitar după HSCT. Regimul de condiționare, care cuprinde chimioterapie, radioterapie și imunoterapie, reprezintă o perturbare severă a sistemului imunitar al copilului: aceasta ar putea oferi o oportunitate unică de a înțelege legătura dintre MG și sistemul imunitar in vivo. Ingham și colab. au analizat 37 de pacienți copii care au suferit HSCT pentru boli maligne și nemaligne. 68  Ei au descoperit că copiii cu reconstituire rapidă a celulelor NK și B au avut o abundență mai mare de bacterii anaerobe, cum ar fi Clostridiales, și severitate și mortalitate a GVHD mai scăzute. În schimb, pacienții cu reconstituire lentă a celulelor NK și B au prezentat abundențe relativ mai mari de bacterii anaerobe facultative ( Enterobacteriaceae ,Staphylococcus spp, și Streptococcus spp).

Antibioticele, așa cum am explicat mai sus, reprezintă cu siguranță un factor de modificare a MG. 57  Cu toate acestea, mai degrabă decât o intervenție directă, ar trebui luată în considerare o abordare care economisește antibiotice. Antibioticele care sunt eficiente împotriva bacteriilor anaerobe, cum ar fi vancomicina și ciprofloxacina, pot avea un efect dăunător asupra MG, în special asupra Clostridiales comensal. 66  Clinicienii trebuie să echilibreze întotdeauna riscul de infecție și de disbioză MG în definirea strategiei optime de antibiotice. Suportul nutrițional a apărut, de asemenea, în ultimii câțiva ani, ca un participant crucial în modularea MG. În acest sens, am efectuat un studiu longitudinal pe 20 de pacienți copii care au suferit HSCT, comparând nutriția parenterală și enterală (EN). 58 Pacienții cărora li s-a administrat EN au prezentat recuperarea unui MG bogat și divers mai devreme după HSCT și restabilirea taxonomiilor care promovează sănătatea, cum ar fi Faecalibacterium  , Dorea  , Blautia  , Bacteroides  , Parabacteroides și Oscillospira . Datele clinice par să fie în concordanță cu constatările microbiologice, indicând faptul că EN ar putea fi asociată cu rezultate clinice îmbunătățite în ceea ce privește aGVHD și infecții. Aceste observații au fost confirmate de rezultatele meta-analizei noastre recente, în care EN s-a dovedit a fi protector împotriva aGVHD, aGVHD sever și GVHD intestinal. 69-71 Datele ar trebui confirmate în continuare în cohorte mai mari multicentrice și studii randomizate. Transplantul de microbiotă fecală (FMT) reprezintă o intervenție modulatoare alternativă, mai directă, folosind microorganisme vii. Infuzia de materii fecale donatoare are ca scop restabilirea eubiozei MG prin înlocuirea comunităților bacteriene adăpostite de mucoasa intestinală. 72  Bluestone și colab. au raportat utilizarea FMT pentru a trata Clostridioides difficile refractar la 3 copii și adolescenți care au suferit HSCT fără efecte adverse, chiar dacă au avut doar o remisie. 73  Merli și colab. au tratat 5 pacienți copii care au suferit HSCT cu FMT, pentru a decoloniza intestinul bacteriilor multirezistente. Nu au fost observate efecte adverse; cu toate acestea, colonizarea pe termen lung a avut succes la doar 1 pacient.74  FMT a fost, de asemenea, efectuată la un copil pentru a trata aGVHD refractar la steroizi, ducând la remiterea simptomelor. Analiza taxonomică după FMT a arătat restabilirea diversității MG, cu reducerea treptată a Proteobacterii și creșterea Firmicutes75  Cu toate acestea, încă lipsesc date solide despre pacienții pediatrici și rămân unele preocupări cu privire la siguranță și fezabilitate. 76-78 

Modificări pe termen lung ale microbiomului intestinal

Perturbarea GM indusă de tratamentul AL ar putea dura chiar și după îndepărtarea factorilor modificatori ai microbiotei, cum ar fi antibioticele, medicamentele chimioterapeutice sau reacțiile aloimune. Aceste modificări pe termen lung ale MG ar putea avea un impact asupra profilului de sănătate al supraviețuitorilor AL din copilărie, predispunându-i potențial la afecțiuni legate de un MG alterat. Diversitatea MG este de obicei restaurată la 1 an după chimioterapie, dar abundența relativă a unor specii rămâne semnificativ modificată24  Într-un studiu realizat de Thomas și colab., 79  de supraviețuitori ai LLA pediatrică nu au arătat diferențe în comparație cu frații lor în diversitatea alfa sau beta în probele prelevate la cel puțin 1 an după terminarea terapiei, deși membrii Ruminococcaceae șiFamiliile Lachnospiraceae și, în special, Faecalibacterium , erau încă epuizate semnificativ la supraviețuitori. 79  La supraviețuitorii adulți, a fost raportată o scădere a abundenței Faecalibacterium și a diversității alfa în microbiomul anal și a fost corelată cu concentrații plasmatice crescute de interleukină-6 și CRP și niveluri mai mari de HLA-DR + CD4 + și HLA-DR + Celulele T CD8 + , markeri ai inflamației crescute și activării celulelor T. 80 

Supraviețuitorii adulți ai LLA din copilărie prezintă un risc crescut de obezitate, sindrom metabolic și boli cardiovasculare 81  și, în special, o abundență mai mică de Faecalibacterium a fost legată de obezitate în alte studii, 82  sugerând că modificările MG la supraviețuitorii pediatrici de LLA au fost stabilite în copilărie. poate juca un rol în predispoziția la boli cronice în ultimii ani de supraviețuire.

Concluzii și direcții de viitor

Înțelegerea noastră este în creștere cu privire la modul în care bacteriile intestinale influențează geneza, cursul tratamentului și complicațiile asociate ale AL copilăriei ( Figura 2 ). Leucemiile pediatrice sunt entități specifice, diferite de bolile adulte, în ceea ce privește patogeneza, biologia moleculară, toxicitatea tratamentului și răspunsul la terapie. 8  În plus, MG la pacienții pediatrici nu este încă „matur”, dar evoluează rapid și continuu de la naștere până la adolescență. Aceste considerații fac din studiul relației dintre AL și MG la pacienții pediatrici un domeniu crucial și distinct de cercetare.Figura 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Traiectoria MG în cursul terapeutic al AL. Starea microbiană inițială este perturbată de ciclurile chimioterapeutice cu recuperare parțială între ele. HSCT exercită un efect disbiotic puternic asupra MG. Reconstituirea după HSCT seamănă cu starea pre-HSCT, dar caracteristicile disbiotice persistă adesea.

Au fost făcute progrese inovatoare în ultimii ani în ceea ce privește rolul disbiozei MG în geneza LLA. Microbii pot afecta în mod direct clona celulei preleucemice în ceea ce privește proliferarea și achiziționarea de mutații succesive, iar MG ar putea interacționa cu procesul de leucemogeneză prin modularea sistemului imunitar. 14  Aceste constatări, dacă sunt confirmate în studii la scară mai largă, ar putea deschide noi oportunități în dezvoltarea strategiilor preventive pentru AL în copilărie.

Cele mai puternice dovezi care leagă MG la rezultatele clinice au fost produse în allo-HSCT adulți. În special, diversitatea alfa mai mică la momentul grefei neutrofile a fost asociată cu o mortalitate mai mare într-un studiu multicentric al lui Peled și colab. 45  Aceste date rămân de confirmat la pacienții pediatrici, iar această validare ar trebui să fie un obiectiv major al cercetării în următorii ani.

Aceste studii trebuie să țină cont de caracteristicile specifice cadrului pediatric. Copiii diferă în ceea ce privește indicațiile pentru transplant, ratele de complicații și microbiom. În special, MG-ul lor este eterogen și se modifică continuu în funcție de vârstă, în timp ce sunt interconectați în strânsă legătură cu sistemul imunitar în curs de dezvoltare. 3 

Mai mult, înțelegerea relației mecaniciste dintre MG și rezultate lipsește. Aplicarea așa-numitelor abordări omice, inclusiv metagenomica, metatranscriptomica, metaproteomica, metabolomica și, nu în ultimul rând, culturomica, ar putea ajuta la înțelegerea proceselor biologice care stau la baza constatărilor clinice observate. În special, în opinia noastră, 2 domenii cheie par a fi extrem de promițătoare: metabolismul bacterian al medicamentelor și relația dintre nutriție și metabolomul MG.

Utilizarea unor potențiale intervenții care vizează microbiom pentru a îmbunătăți rezultatele clinice în timpul chimioterapiei și alo-HSCT este deja fezabilă în practica clinică. Diferite abordări ar putea fi aplicate la copii pentru a modula MG către o configurație de protecție, variind de la intervenția nutrițională la FMT. Fiecare are problemele sale unice de siguranță și ipoteza eficacității, derivate în principal din studiile de cohorte de adulți. 83,84  Prin urmare, studii ulterioare concentrate pe populația pediatrică sunt justificate pentru a extinde aceste intervenții la pacienții cu AL în copilărie. Promovarea EN ar putea fi considerată una dintre cele mai rentabile strategii. 85 Utilizarea prebioticelor ar putea fi implementată și în studiile clinice pentru a investiga dacă acestea ar putea exercita un efect asupra ecosistemului intestinal, astfel încât să poată reduce semnificativ toxicitățile legate de tratament. Prebioticele, definite ca „un substrat care este utilizat selectiv de microorganismele gazdă, care conferă un beneficiu pentru sănătate”, sunt un grup eterogen de substanțe. 86  Printre acestea, fibrele și oligozaharidele, dar și glutamina și lactoferina sunt molecule promițătoare care au efect asupra MG și sunt relativ sigure și potențial benefice în timpul tratamentului AL. Interesant este că un studiu randomizat în curs de desfășurare (înregistrat pe www.clinical trials.govca NCT03414775) examinează influența unei diete bogate în fibre, organice, cu alimente integrale asupra MG al copiilor în stare critică și, printre ei, a pacienților cu LLA.

Sunt necesare mai multe date privind siguranța probioticelor și a FMT în populația pediatrică AL. În special, riscul de infecție care rezultă din livrarea de microorganisme vii la copiii imunocompromiși cu permeabilitate intestinală afectată este o preocupare majoră. Unele studii au arătat că tulpinile probiotice pot provoca bacteriemie la copii și adolescenți în stare critică și la adolescenții care primesc tratament imunosupresor al colitei ulcerative. 87,88  Mai mult, potențiala transmitere a configurațiilor MG legate de boală de la donatorul de FMT și efectele pe termen lung ale manipulării MG nu sunt pe deplin înțelese. 57  Prin urmare, în ciuda rațiunii științifice puternice și a utilității clinice emergente, administrarea de probiotice unice sau de consorții microbiene necesită încă o mare precauție.

Una dintre cele mai eficiente moduri de a interacționa cu MG este prin modularea utilizării antibioticelor. Diferitele clase de antibiotice au impacturi diverse asupra structurii MG, iar aceste efecte ar putea fi reflectate în rezultatele clinice. 47  De exemplu, s-a demonstrat că utilizarea antibioticelor care scutesc bacteriile anaerobe reduce riscul de a dezvolta GVHD intestinal la adulți. 89,90  Diferite strategii, inclusiv administrarea de antibiotice cu spectru îngust și îmbunătățirea momentului și a duratei tratamentului, ar trebui implementate în viitoarele studii clinice pediatrice. Un studiu pediatric randomizat, în curs de recrutare (înregistrat pe www.clinical trials.govca NCT04637464), abordează întreruperea timpurie a antibioticelor empirice pentru neutropenia febrilă la pacienții cu LLA și cancer pediatric, cu obiectivul secundar de a studia modificările compoziției MG asociate cu această strategie.

S-a demonstrat că GM influențează dinamica sistemului imunitar la primitorii allo-HSCT 13  și, de asemenea, modulează răspunsul anticancer la imunoterapie. 91  Prin urmare, este posibil să se speculeze că ar putea influența ratele de răspuns și toxicitățile celor mai recente și inovatoare tratamente pentru AL în copilărie: celulele CAR-T și anticorpii monoclonali.

În concluzie, întreruperea relației simbiotice dintre MG și organismul uman ar putea interacționa cu istoria naturală a AL copilăriei în mai multe momente cheie, de la geneza AL până la complicațiile legate de tratament. Menținerea unui aspect eubiotic al ecosistemului intestinal ar putea avea, în schimb, un efect pozitiv asupra rezultatelor, reducând potențial morbiditatea și mortalitatea.

Paternitatea

Contribuția: RM, DZ, EM și DL concepute din studiu; DL a proiectat imaginile; EM a proiectat masa; EM și DL au pregătit proiectul original; RM, DZ și ST au revizuit și editat manuscrisul; AP, SE și PB au supravegheat studiul; și toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: Autorii nu declară interese financiare concurente.

Corespondență: Edoardo Muratore, Unitatea de Oncologie și Hematologie Pediatrică „Lalla Seràgnoli”, Unitatea de Pediatrie, Spitalul Universitar IRCCS din Bologna, Bologna, Italia; e-mail: edoardo.mriera@studio.unibo.it .

Referințe

1.Lynch SV,Pedersen O. Microbiomul intestinal uman în sănătate și boală.N Engl J Med.2016;375(24):2369-2379.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Berg G,Rybakova D,Fischer D, și colab .Definiția microbiomului re-vizitată: concepte vechi și provocări noi[corecția publicată apare în 

Microbiome . 2020;8(1):119].Microbiomul.2020;8(1):103.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Masetti R,Rămâne D,Leardini D, și colab .Microbiomul intestinal la copii și adolescenți supuși unui transplant alogen de celule stem hematopoietice.Pediatr Blood Cancer.2020;67(12):e28711.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Derrien M,Alvarez LA FEL DE,al tau WM. Microbiota intestinală în primul deceniu de viață.Tendințe Microbiol.2019;27(12):997-1010.

Google Academic

Crossref

PubMed

5.Sims TT,El Alam MB,Karpinets televizor, și colab .Diversitatea microbiomului intestinal este un predictor independent de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin care primesc chimioradiere.Comuna Biol.2021;4(1):237.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Bossù G,lui Sario R,argentinian A,Esposito S. Profilaxia antimicrobiană și modificările microbiotei intestinale la copiii cu cancer.Antibiotoc (Basel).2021:10;(2):152.

Google Academic

7.Steliarova-Foucher E,Colombet M,Ries LAG, şi colab;Colaboratori IICC-3.Incidența internațională a cancerului infantil, 2001-2010: un studiu de registru bazat pe populație.Lancet Oncol.2017;18(6):719-731.

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Foame SP,Mullighan CG. Leucemia limfoblastică acută la copii.N Engl J Med.2015;373(16):1541-1552.

Google Academic

Crossref

PubMed

9.Malard F,Mohty M. Leucemie limfoblastică acută.Lancet.2020;395(10230):1146-1162.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Greaves M. Un mecanism cauzal pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie[corecția publicată apare în 

Nat Rev Cancer . 2018;18(8):526].Nat Rev Cancer.2018;18(8):471-484.

Crossref

PubMed

11.Martin-Lorenzo A,Hauer J,Vicente Duenas C, și colab .Expunerea la infecție este un factor cauzal în leucemia limfoblastică acută a precursoarelor celulelor B ca urmare a susceptibilității moștenite de Pax5.Cancer Discov.2015;5(12):1328-1343.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Rodriguez-Hernandez G,Hauer J,Martin-Lorenzo A, și colab .Expunerea la infecție promovează leucemia celulelor B precursoare de ETV6-RUNX1 prin demetilazele H3K4 afectate.Cancer Res.2017;77(16):4365-4377.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Schluter J,Peled DA,Taylor BP, și colab .Microbiota intestinală este asociată cu dinamica celulelor imune la om.Natură.2020;588(7837):303-307.

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Vicente Duenas C,Janssen S,Oldenburg M, și colab .Un microbiom intestinal intact protejează șoarecii predispuși genetic împotriva leucemiei.Sânge.2020;136(18):2003-2017.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Liu X,Ar fi Y,Ruan M, și colab .Pacienții pediatrici cu leucemie limfoblastică acută prezintă modificări distinctive ale microbiotei intestinale.Front Cell Infect Microbiol.2020;10:558799.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Chua LL,Rajasuriar R,Lim DE, și colab .Modificări temporale ale profilului microbiotei intestinale la copiii cu leucemie limfoblastică acută înainte de începerea, în timpul și după încetarea chimioterapiei.BMC Cancer.2020;20(1):151.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Rajagopala SV,Yooseph S,Harkins DM, și colab .Populațiile microbiene gastrointestinale pot distinge Leucemia limfoblastică acută (ALL) la copii și la adolescenți în momentul diagnosticării bolii.BMC Genomics.2016;17(1):635.

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Bai L,Zhou P,Li D,da X. Modificări ale microbiotei gastrointestinale la copiii cu leucemie limfoblastică acută și asocierea acesteia cu antibiotice pe termen scurt.J Med Microbiol.2017;66(9):1297-1307.

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Wang Y,Xue J,Zhou X, și colab .Microbiota orală distinge gazdele pediatrice ale leucemiei limfoblastice acute de populațiile sănătoase[corecția publicată apare în 

PLoS One . 2014;9(10):e110449].Plus unu.2014;9(7):e102116.

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Wen Y,Jin R,Chen H. Interacțiuni între microbiota intestinală și leucemia acută a copilăriei.Microbiol frontal.2019;10:1300.

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Uribe-Herranz M,Klein-González N,Rodriguez-Lobato LG,Juan M,de Larrea CF. Influența microbiotei intestinale în afecțiunile maligne hematologice: de la geneză la vindecare.Int J Mol Sci.2021;22(3):1026.

Google Academic

Crossref

PubMed

22.muci SJ,Dandy CE. Microbiomul în oncologia pediatrică.Cancer.2020;126(16):3629-3637.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.Hakim H,Dallas R,Lup J, și colab .Compoziția microbiomului intestinal prezice riscul de infecție în timpul chimioterapiei la copiii cu leucemie limfoblastică acută.Clin Infect Dis.2018;67(4):541-548.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Rajagopala SV,Singh H,Yu Y, și colab .Disbioza microbiană intestinală persistentă la copiii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul chimioterapiei.

Microb Ecol.2020;79(4):1034-1043.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Van Vliet MJ,Tising WJ,Dun CA, și colab .Tratamentul cu chimioterapie la copii și adolescenți cu leucemie mieloidă acută care primesc profilaxie antimicrobiană duce la o creștere relativă a colonizării cu bacterii potențial patogene în intestin.Clin Infect Dis.2009;49(2):262-270.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Graziani F,deal A,Nicoletti C, și colab .Ruminococcus gnavus E1 modulează expresia mucinei și glicozilarea intestinală.J Appl Microbiol.2016;120(5):1403-1417.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Kamada N,Chen GY,Inohara N,Núñez G. Controlul agenților patogeni și al patobionților de către microbiota intestinală.Nat Immunol.2013;14(7):685-690.

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Galloway-Rock J,Brumlow C,Shelburne S. Impactul microbiotei asupra infecțiilor bacteriene în timpul tratamentului cancerului.Tendințe Microbiol.2017;25(12):992-1004.

Google Academic

Crossref

PubMed

29.

Iacob S,Iacob DG,

Luminos LM. Microbiota intestinală ca mecanism de apărare a gazdei la amenințările infecțioase.Microbiol frontal.2019;9:3328.

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Apropiindu-se JT,Connors J,Casa Alba S, și colab .Complicațiile infecțioase sunt asociate cu modificări ale microbiomului intestinal la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută.Front Cell Infect Microbiol.2019;9:28.

Google Academic

Crossref

PubMed

31.Iordania K,Pontoppidan P,Uhlving HH, și colab .Toxicitatea gastrointestinală, inflamația sistemică și biochimia ficatului în transplantul alogen de celule stem hematopoietice.Transplant de măduvă sanguină Biol.2017;23(7):1170-1176.

Google Academic

Crossref

PubMed

32.

De Pietri S,Ingham AC,Frandsen TL, și colab .Toxicitatea gastrointestinală în timpul tratamentului de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a copilăriei: impactul microbiotei intestinale.Int J Cancer.2020;147(7):1953-1962.

Google Academic

Crossref

PubMed

33.Masetti R,Rămâne D,Leardini D, și colab .Metaboliți derivați din microbiom în transplantul alogen de celule stem hematopoietice.Int J Mol Sci.2021;22(3):1197.

Google Academic

Crossref

PubMed

34.poştaş TS,Ghosh S. Înțelegerea Holobiontului: cum metaboliții microbieni afectează sănătatea umană și modelează sistemul imunitar.Cell Metab.2017;26(1):110-130.

Google Academic

Crossref

PubMed

35.Weber D,femeie bătător K,Ghimire S, și colab .Asocierea dintre boala grefă acută contra gazdă și expresia peptidelor antimicrobiene în tractul gastrointestinal după transplantul de celule stem alogene.Plus unu.2017;12(9):e0185265.

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Eriguchi Y,Nakamura K,Hashimoto D, și colab .Scăderea secreției de α-defensine a celulei Paneth în boala grefă versus gazdă.Transpl Infect Dis.2015;17(5):702-706.

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Stein-Thoeringer CK,Nichols KB,Lazrak A, și colab .Lactoza stimulează expansiunea 

Enterococcus pentru a promova boala grefă contra gazdă.Ştiinţă.2019;366(6469):1143-1149.

Google Academic

Crossref

PubMed

38.D’Amico F,Soverini M,Rămâne D, și colab .Plasticitatea rezistomului intestinal la pacienții pediatrici supuși transplantului de celule stem hematopoietice.Rep științific.2019;9(1):5649.

Google Academic

Crossref

PubMed

39.cana de predare T,Averbuch D,Castanola E, și colab .A 8-a Conferință europeană privind infecțiile în leucemie: orientări 2020 pentru utilizarea antibioticelor la pacienții pediatrici cu cancer sau transplant de celule post-hematopoietice.Lancet Oncol.2021;22(6):E270-E280.

Google Academic

Crossref

PubMed

40.Tunyapanit W,Chelae S,Laoprasopwattana K. Profilaxia cu ciprofloxacină în timpul chimioterapiei induce rezistența microflorei intestinale la ceftazidimă la copiii cu cancer?J Infectează Chemother.2018;24(5):358-362.

Google Academic

Crossref

PubMed

41.Viaud S,Saccjero F,Mignot G, și colab .Microbiota intestinală modulează efectele imune anticancer ale ciclofosfamidei.Ştiinţă.2013;342:971-976.

Google Academic

Crossref

PubMed

42.Nayak RR,Alexandru M,Deshpande eu, și colab .Metotrexatul are un impact asupra căilor conservate în diverse bacterii intestinale umane, ducând la scăderea activării imune a gazdei.Microbul gazdă celulară.2021;29(3):362-377.e11.

Google Academic

Crossref

PubMed

43.Lucafò M,limba franceza M,Lagatolla C, și colab .Perspective emergente asupra interacțiunii dintre medicamentele anticancer și imunosupresoare și microbiota intestinală la pacienții pediatrici.Clin Transl Sci.2020;13(2):238-259.

Google Academic

Crossref

PubMed

44.Zimmermann M,Zimmermann-Kogadeeva M,Wegman R,Goodman AL. Cartografierea metabolismului medicamentului microbiomul uman de către bacteriile intestinale și genele acestora.Natură.2019;570(7762):462-467.

Google Academic

Crossref

PubMed

45.pâine albă C,Andriulli A,Răbdare V. Farmacomicrobiomică: exploatarea interacțiunilor medicament-microbiotă în terapiile anticancer.Microbiomul.2018;6(1):92.

Google Academic

Crossref

PubMed

46.Khoruts A. Direcționarea microbiomului: de la probiotice la transplantul de microbiotă fecală.Genomul Med.2018;10(1):80.

Google Academic

Crossref

PubMed

47.Rămâne D,Bossù G,Leardini D, și colab .Perspective asupra rolului microbiotei intestinale în transplantul de celule stem hematopoietice.Ther Adv Hematol.2020;11:2040620719896961.

Google Academic

Crossref

PubMed

48.Deal C,Acumula F,Reid G, și colab .Document de consens al experților. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2014;11(8):506-514.

Google Academic

Crossref

PubMed

49.Reyna-Figueroa J,Barron-Calvillo E,Garcia-Parra C, și colab .Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacientii cu leucemie acuta.J Pediatr Hematol Oncol.2019;41(6):468-472.

Google Academic

Crossref

PubMed

50.Reyna-Figueroa J,Benjarano-Juvera,AA,Garcia-Parra EE.et al .Scăderea complicațiilor postchimioterapice cu utilizarea probioticelor la copiii cu leucemie limfoblastică acută.J Pediatr Hematol Oncol.2020;43(4):e457-e461.

Google Academic

Crossref

51.Mierlele P,Alger M,Al Bivolului F,Locatelli F. Transplantul de celule stem hematopoietice în leucemia limfoblastică acută pediatrică.Curr Hematol Malig Rep.2019;14(2):94-105.

Google Academic

Crossref

PubMed

52.Locatelli F,Șterge M,Bernardo PE MINE,Rutella S. Cum tratez leucemia limfoblastică acută din copilărie recidivată.Sânge.2012;120(14):2807-2816.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

53.Pesiunea A,Masetti R,Rizzari C, şi colab;Grupul de studiu AIEOP AML.Rezultatele studiului prospectiv multicentric AIEOP AML 2002/01 pentru tratamentul copiilor cu leucemie mieloida acuta.Sânge.2013;122(2):170-178.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

54.Rămâne D,Biagi E,Masetti R, și colab .Microbiota intestinală și transplantul de celule stem hematopoietice: unde suntem?Transplant de măduvă osoasă.2017;52(1):7-14.

Google Academic

Crossref

PubMed

55.Biagi E,Rămâne D,Nastasis C, și colab .Traiectoria microbiotei intestinale la pacienții pediatrici supuși SCT hematopoietic.Transplant de măduvă osoasă.2015;50(7):992-998.

Google Academic

Crossref

PubMed

56.Lähteenmäki K,Wacklin P,Umflat M, și colab .Transplantul de celule stem hematopoietice induce disbioză severă în microbiota intestinală a pacienților pediatrici cu LAL.Transplant de măduvă osoasă.2017;52(10):1479-1482.

Google Academic

Crossref

PubMed

57.Romick-Rosendale THE,Haslam DB,BANDĂ A, și colab .Expunerea la antibiotice și producția redusă de acizi grași cu lanț scurt după transplantul de celule stem hematopoietice.Transplant de măduvă sanguină Biol.2018;24(12):2418-2424.

Google Academic

Crossref

PubMed

58.D’Amico F,Biagi E,rampe S, și colab .Nutriția enterală la pacienții pediatrici supuși SCT hematopoietic promovează recuperarea homeostaziei microbiomului intestinal.Nutrienți.2019;11(12):2958.

Google Academic

Crossref

59.Peled DA,Gomes ALC,Devlin SM, și colab .Microbiota ca predictor al mortalității în transplantul alogen de celule hematopoietice.N Engl J Med.2020;382(9):822-834.

Google Academic

Crossref

PubMed

60.Morkis IVC,Vicente BM,Habigzang M, și colab .Ar trebui să evaluăm microbiota intestinală a pacienților pediatrici supuși transplantului de celule stem hematopoietice?Transplant de măduvă osoasă.2020;55(8):1506-1508.

Google Academic

PubMed

61.Biagi E,Rămâne D,rampe S, și colab .Semnătura precoce a microbiotei intestinale a aGvHD la copiii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule hematopoietice pentru tulburări hematologice.BMC Med Genomics.2019;12(1):49.

Google Academic

Crossref

PubMed

62.Zaneveld JR,McMinds R,Vega Thurber R. Stres și stabilitate: aplicarea principiului Anna Karenina la microbiomii animalelor.Nat Microbiol.2017;2(9):17121.

Google Academic

Crossref

PubMed

63.Rashid A,Abadi M,Shields-Cutler RR, și colab .Colonizarea intestinală înainte de transplant cu enterococi rezistenți la vancomicină (E. gallinarum și E. casseliflavus) și rezultatele transplantului de celule hematopoietice alogene.Transplant de măduvă sanguină Biol.2018;24(6):1260-1263.

Google Academic

Crossref

PubMed

64.Rashid A,Abadi M,Shields-Cutler RR, și colab .Colonizarea timpurie a intestinului E. casseliflavus și rezultatele transplantului de celule hematopoietice alogene.Plus unu.2019;14(8):e0220850.

Google Academic

Crossref

PubMed

65.Masetti R,Biagi E,Rămâne D, și colab .Modificări timpurii ale microbiomului intestinal la copiii cu sindrom de obstrucție hepatică sinusoidală după transplantul de celule stem hematopoietice.Rep științific.2021;11(1):14307.

Google Academic

Crossref

PubMed

66.Simms-Waldrip TR,Sunkersett G,Coughlin THE, și colab .Depleția indusă de antibiotice a clostridiilor antiinflamatorii este asociată cu dezvoltarea bolii grefă versus gazdă la pacienții cu transplant de celule stem pediatrice..Transplant de măduvă sanguină Biol.2017;23(5):820-829.

Google Academic

Crossref

PubMed

67.Kelly DOMNIȘOARĂ,Ward DV,Severyn CJ, și colab .Colonizarea intestinală precedând leziunea barierei mucoase Infecția fluxului sanguin la primitorii de transplant de celule stem hematopoietice pediatrice.Transplant de măduvă sanguină Biol.2019;25(11):2274-2280.

Google Academic

Crossref

PubMed

68.Ingham AC,Chila K,Cilieborg DOMNIȘOARĂ, și colab .Membrii specifici ai microbiomului intestinal sunt asociați cu markeri imunitari diferiți în transplantul alogenic de celule stem hematopoietice pediatrice.Microbiomul.2019;7(1):131.

Google Academic

Crossref

PubMed

69.Azarnoush S,Bruno B,ÎNCEPE L, și colab .Nutriția enterală: o primă opțiune pentru sprijinul nutrițional al copiilor care urmează allo-SCT?Transplant de măduvă osoasă.2012;47(9):1191-1195.

Google Academic

Crossref

PubMed

70.Rămâne D,Zidar E,Biagi E, și colab .Nutriția enterală protejează copiii supuși unui transplant alogen de celule stem hematopoietice de infecțiile fluxului sanguin.Nutr J.2020;19(1):29.

Google Academic

Crossref

PubMed

71.Rămâne D,Gori D,Zidar E, și colab .Nutriția enterală versus parenterală ca suport nutrițional după transplantul de celule stem hematopoietice alogene: o revizuire sistematică și meta-analiză.Celulă de transplant Ther.2021;27(2):180.e1-180.e8.

Google Academic

Crossref

72.Pesiunea A,Rămâne D,Zidar E, și colab .Transplantul de microbiotă fecală la beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice alogene: o revizuire sistematică.J Pers Med.2021;11(2):100.

Google Academic

Crossref

PubMed

73.Bluestone H,Kronman MP,Suskind DL. Transplant de microbiotă fecală pentru infecții recurente cu Clostridium difficile la primitorii de transplant de celule stem hematopoietice pediatrice.J Pediatric Infect Dis Soc.2018;7(1):e6-e8.

Google Academic

Crossref

PubMed

74.Mierlele P,Putignani L,Ruggeri A, și colab .Decolonizarea bacteriilor multi-rezistente la medicamente prin transplant de microbiotă fecală la cinci pacienți copii și adolescenți înainte de transplantul de celule stem hematopoietice alogene: profilarea microbiotei intestinale, rezultate infecțioase și clinice.hematologică.2020;105(11):2686-2690.

Google Academic

Crossref

PubMed

75.Zhong S,Zeng J,Deng Z, și colab .Transplant de microbiotă fecală pentru diareea refractară în bolile imunodeprimate: raport de caz pediatric.Ital J Pediatr.2019;45(1):116.

Google Academic

Crossref

PubMed

76.Ladas E J,Bhatia M,Chen L, și colab .Siguranța și fezabilitatea probioticelor la copiii și adolescenții supuși transplantului de celule hematopoietice.Transplant de măduvă osoasă.2016;51(2):262-266.

Google Academic

Crossref

PubMed

77.DeFilipp Z,a inflori PP,Torres Soto M, și colab .

Bacteremia E. coli rezistentă la medicamente transmisă prin transplant de microbiotă fecală.N Engl J Med.2019;381(21):2043-2050.

Google Academic

Crossref

PubMed

78.El Y,Wu W,Zheng HM, și colab .Variația regională limitează aplicațiile intervalelor de referință ale microbiomului intestinal sănătos și ale modelelor de boală[corecția publicată apare în 

Nat Med . 2018;24(12):1940].Noapte Cu.2018;24(10):1532-1535.

Google Academic

Crossref

PubMed

79.Thomas R,Wong WSW,Saadon R, și colab .Diferența de compoziție microbiană intestinală între supraviețuitorii pediatrici ai LAL și frați.Pediatr Hematol Oncol.2020;37(6):475-488.

Google Academic

Crossref

PubMed

80.Chua LL,Rajasuriar R,Azanan DOMNIȘOARĂ, și colab .Diversitate microbiană redusă la supraviețuitorii adulți ai leucemiei limfoblastice acute din copilărie și asociații microbiene cu activare imună crescută.Microbiomul.2017;5(1):35.

Google Academic

Crossref

PubMed

81.Robison LL,Hudson MM. Supraviețuitorii cancerului la copii și adolescenți: riscuri și responsabilități pe tot parcursul vieții.Nat Rev Cancer.2014;14(1):61-70.

Google Academic

Crossref

PubMed

82.Turnbaugh PIJAMALE,De vânzare M,Yatsunenko T, și colab .Un microbiom intestinal de bază la gemenii obezi și slabi.Natură.2009;457(7228):480-484.

Google Academic

Crossref

PubMed

83.Andermann TM,Rezvani A,Bhatt LA FEL DE. Manipularea microbiotei cu prebiotice și probiotice la pacienții supuși transplantului de celule stem.Curr Hematol Malig Rep.2016;11(1):19-28.

Google Academic

Crossref

PubMed

84.Yoshifuji K,Inamoto K,Kiridoshi Y, și colab .Prebioticele protejează împotriva bolii acute de grefă contra gazdă și păstrează microbiota intestinală în transplantul de celule stem.Sânge Adv.2020;4(19):4607-4617.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

85.Cangelosi MJ,Auerbach HR,Cohen JT. O evaluare clinică și economică a nutriției enterale.Curr Med Res Opin.2011;27(2):413-422.

Google Academic

Crossref

PubMed

86.Gibson GR,Hutkins R,Sanders PE MINE, și colab .Document de consens al experților: Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP) privind definiția și domeniul de aplicare a prebioticelor.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2017;14(8):491-502.

Google Academic

Crossref

PubMed

87.Uger eu,Sul KB,Merakou C, și colab .Dovezi genomice și epidemiologice ale transmiterii bacteriene de la capsula probiotică la sânge la pacienții de UTI.Noapte Cu.2019;25(11):1728-1732.

Google Academic

Crossref

PubMed

88.Vahabnezhad E,Mochon AB,Wozniak LJ,Ziring ȘI. Bacteremia Lactobacillus asociată cu utilizarea probiotice la un pacient pediatric cu colită ulceroasă.J Clin Gastroenterol.2013;47(5):437-439.

Google Academic

Crossref

PubMed

89.Nu Y,Docampo MD,Peled DA, și colab .Creșterea mortalității cauzate de GVHD cu utilizarea antibioticelor cu spectru larg după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice la pacienți umani și șoareci.Sci Transl Med.2016;8(339):339ra71.

Google Academic

Crossref

PubMed

90.Weber D,Jenq RR,Peled DA, și colab .Perturbarea microbiotei indusă de utilizarea timpurie a antibioticelor cu spectru larg este un factor de risc independent de rezultat după transplantul de celule stem alogene.Transplant de măduvă sanguină Biol.2017;23(5):845-852.

Google Academic

Crossref

PubMed

91.Davar D,Dzutsev ȘI,McCulloch ȘI, și colab .Transplantul de microbiotă fecală învinge rezistența la terapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom.Ştiinţă.2021;371(6529):595-602.

Google Academic

Crossref

PubMed

Prebioticele protejează împotriva bolii acute de grefă contra gazdă(acute graftVSHost Disease aGVHD) și păstrează microbiota intestinală în transplantul de celule stem

Kota Yoshifuji ,Kyoko Inamoto ,Yuko Kiridoshi ,Kozue Takeshita ,Satoshi Sasajima ,Yukiko Shiraishi ,Yuko Yamashita ,Yuko Nisaka ,Yukari Ogura ,Rie Takeuchi ,Takashi Toya ,Aiko Igarashi ,Yuho Najima ,Noriko Doki ,Takeshi Kobayashi ,Kazuteru Ohashi ,Wataru Suda ,Koji Atarashi ,Atsushi Shiota ,Masahira Hattori ,Kenya Honda ,Kazuhiko Kakihana

Blood Adv (2020) 4 (19): 4607–4617.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002604

Puncte cheie

  • Aportul de probiotice a scurtat durata mucozitei bucale și a diareei și a redus incidența și severitatea aGVHD.
  • Diversitatea microbiană, populația producătorilor de butirat și concentrația de butirat au fost menținute la pacienții care au consumat prebiotice.

Abstract

Boala acută grefă contra gazdă (aGVHD) este o cauză majoră de morbiditate și mortalitate după transplantul alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT). Prin urmare, gestionarea aGVHD este importantă pentru succesul transplantului. Leziunile mucoasei și alterarea microbiotei intestinale după allo-HSCT sunt factori cheie în dezvoltarea aGVHD. Am efectuat un studiu prospectiv pentru a evalua capacitatea prebioticelor, care pot atenua leziunile mucoasei și pot manipula microbiota intestinală, de a atenua complicațiile posttransplant, inclusiv aGVHD. Amidonul rezistent (RS) și un amestec de prebiotice disponibil comercial, GFO, au fost administrate primitorilor allo-HSCT de la condiționarea pretransplant până în ziua 28 după allo-HSCT. Aportul de prebiotice a atenuat leziunile mucoasei și a redus incidența tuturor gradelor aGVHD combinate și a gradelor aGVHD de la 2 la 4. Incidența cumulativă a aGVHD pe piele a fost semnificativ scăzută de aportul de prebiotice. În plus, diversitatea microbiană intestinală a fost bine menținută, iar populația de bacterii producătoare de butirat a fost păstrată prin aportul de prebiotice. În plus, concentrația de butirat fecal posttransplant a fost menținută sau crescută mai frecvent în grupul cu prebiotice. Aceste observații indică faptul că aportul de prebiotice poate fi o strategie eficientă pentru prevenirea aGVHD în allo-HSCT, îmbunătățind astfel rezultatele tratamentului și utilitatea clinică a abordărilor de transplant de celule stem. Acest studiu a fost înregistrat în registrul de studii clinice în Rețeaua de Informații Medicale a Spitalelor Universitare (UMIN) (https://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm ) ca #UMIN000027563.

Introducere

Deși transplantul alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT) este un tratament viabil al diferitelor boli hematologice, boala acută grefă contra gazdă (aGVHD) reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate. 1  Tratamentul standard de primă linie pentru aGVHD este glucocorticoizii (steroid), dar o treime până la jumătate dintre pacienți nu răspund la terapia cu steroizi, iar perspectivele pe termen lung pentru pacienții cu aGVHD refractară la steroizi sunt slabe. 2  Prin urmare, gestionarea aGVHD cu terapii alternative este critică pentru o mare parte a beneficiarilor de allo-HSCT.

Un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că microbiota intestinală și metaboliții lor sunt strâns asociate cu aGVHD. Translocarea componentelor bacteriene, cum ar fi lipopolizaharidele, este considerată a fi un factor determinant al aGVHD, prin stimularea receptorilor înnăscuți de recunoaștere a modelului, cum ar fi receptorii Toll și Nod-like, ai celulelor prezentatoare de antigen derivate de la gazdă și/sau donator care produc proinflamatorii. citokine, precum și prin amorsarea celulelor T donatoare. 3,4  În plus, după cum arată unele studii clinice, disbioza (dezechilibrul microbiotei intestinale) crește mortalitatea legată de aGVHD. 5,6  Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează microbiota intestinală ar putea constitui opțiuni de tratament promițătoare pentru gestionarea aGVHD.

Alimentația este unul dintre cei mai importanți factori care afectează compoziția microbiotei intestinale. S-a raportat superioritatea nutriției enterale față de nutriția parenterală în împiedicarea dezvoltării aGVHD, scăderea mortalității asociate transplantului și creșterea supraviețuirii globale. 7,8  Se crede că aportul de alimente pe cale orală și nutriția enterală încurajează menținerea integrității mucoasei intestinale și susțin mediul gastrointestinal, inclusiv microbiota intestinală, care poate fi benefică pentru primitorii allo-HSCT. 9 Suplimentarea alimentară care imită efectele nutriției enterale poate exercita efecte similare benefice. Un studiu clinic retrospectiv cu un singur centru a raportat că un supliment nutrițional care cuprinde glutamina, fibre și oligozaharide (GFO) ameliorează leziunile mucoasei asociate cu allo-HSCT. 10  Un alt supliment prebiotic, amidonul rezistent (RS)11  crește cantitatea de acizi grași cu lanț scurt, 12  inclusiv butiratul și abundența bacteriilor producătoare de butirat în intestin. 13  În mod remarcabil, atât bacteriile producătoare de butirat, cât și butiratul au atenuat aGVHD într-un model de șoarece. 14 

Pe baza acestor observații, am efectuat un studiu prospectiv pentru a investiga ipoteza că GFO și RS atenuează leziunile mucoasei și ajută la menținerea diversității microbiene intestinale, atenuând în cele din urmă aGVHD la primitorii allo-HSCT.

Metode

Design de studiu

A fost efectuat un studiu prospectiv pentru a evalua efectele clinice și modificările microbiene ale aportului de prebiotice la primitorii de allo-HSCT. Patruzeci și nouă de persoane care au suferit allo-HSCT la Spitalul Tokyo Metropolitan Komagome din iulie 2017 până în decembrie 2017 au fost înrolați în studiu (grupul cu prebiotice). După acordarea consimțământului informat scris, pacienții au ingerat RS și GFO de la începutul regimului de condiționare pretransplant până în ziua 28 după transplant. Majoritatea pacienților au furnizat consimțământul informat suplimentar pentru analiza microbiotei intestinale, iar probe de fecale au fost colectate înainte de regimul de condiționare pretransplant (faza de pretransplant) și în ziua 28 ± 3 (faza 28). Patruzeci și trei de pacienți au consimțit la analiza probei fecale, și au fost obținute atât probe pretransplant, cât și în ziua 28 de la 30 de pacienți. Probele de fecale de la 151 de pacienți care nu au primit prebiotice și au suferit allo-HSCT din aprilie 2013 până în februarie 2015 și au consimțit la analiza probelor fecale au fost colectate anterior în mod secvenţial la Spitalul Komagome.15  Datele clinice pentru 142 dintre acești pacienți au fost utilizate ca martor (grupul de control istoric). Nouă pacienți au fost excluși din grupul de control istoric din cauza lipsei datelor clinice. Dintre cei 142 de pacienți din grupul de control istoric, analiza microbiană a probelor de fecale colectate atât în ​​faza de pretransplant, cât și în faza zilei 28 a fost posibilă pentru 72. Studiul actual a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Metropolitan Komagome din Tokyo.

Schema studiului este prezentată în figura suplimentară 1. S-au folosit RS (Amylofiber SH; J-Oil Mills Inc, Tokyo, Japonia) și amestecul de prebiotice GFO (Otsuka Pharmaceutical Factory Inc, Tokushima, Japonia). Amylofiber SH este amidon de porumb care conține 70% RS. Un pachet de GFO conține 3 g glutamina, 5 g polidextroză și 1,45 g lactozaharoză. Mâncăruri bogate în RS, care conțin 8 g de RS, au fost furnizate pacienților pentru prânz și cină, iar 1 pachet de GFO a fost oferit la micul dejun din condiționare până în ziua 28. RS a fost amestecat cu supă, cacao sau budincă și GFO a fost dizolvat în apă (Figura 1 suplimentară). Acestea au fost servite ca garnituri, a fost determinată proporția de RS și GFO consumate, iar procentul median a fost calculat pentru fiecare pacient. Acest calcul a fost făcut deoarece nu toți pacienții au fost capabili să consume în mod constant întreaga porție de prebiotic furnizată.

Rezultatul primar a fost incidența și durata mucozitei (mucozită orală și diaree), iar rezultatele cheie secundare au fost incidența aGVHD și durata nutriției parenterale totale (TPN). Mucozita orală a fost evaluată în detaliu utilizând Ghidul de evaluare orală (OAG) al lui Eilers, 16  care este considerat un ghid cheie de evaluare orală recunoscut de comunitatea științifică în scopul evaluării modificărilor mucoasei bucale rezultate în urma tratamentului antineoplazic. 17,18 Scorul OAG este definit ca un scor total de 8 itemi (voce, înghițire, buzele, limbă, salivă, membrane mucoase, gingii și dinți), fiecare gradat de la 1 (normal) la 3 (sever). Scorurile totale de la 9 la 11 au fost definite ca ușoare, 12 până la 18 ca moderate și 19 până la 24 ca mucozită severă. Diareea a fost clasificată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) v4.0 ale Institutului Național al Cancerului. Scorul OAG și diareea au fost evaluate de la allo-HSCT (ziua 0) până la grefarea cu neutrofile. aGVHD a fost diagnosticat și clasificat conform criteriilor stabilite anterior. 19 

Proceduri de transplant

Procedurile de transplant sunt descrise în detaliu în altă parte. 20  Pacienții cu afecțiuni maligne mieloide au primit regimuri de iradiere corporală netotală (TBI), inclusiv busulfan IV (3,2 mg/kg timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (60 mg/kg timp de 2 zile), ca condiționare mieloablativă. Pacienții cu afecțiuni maligne limfoide au primit 12 Gy TBI și ciclofosfamidă (60 mg/kg timp de 2 zile) ca condiționare mieloablativă. Condiționarea cu intensitate redusă a constat în fludarabină (30 mg/m 2 timp de 6 zile), busulfan IV (3,2 mg/kg timp de 2 zile) sau melfalan (40 mg/m 2 ).timp de 2 zile) și TBI (4 Gy). Profilaxia pentru aGVHD a constat într-un curs scurt de metotrexat și ciclosporină A sau tacrolimus (FK). FK a fost utilizat în cazuri de HSCT fie fără legătură, fie nepotrivită cu HLA. În cazurile de transplant haploidentic, pentru profilaxia aGVHD a fost utilizată fie o combinație de FK, micofenolat mofetil și ciclofosfamidă posttransplant, fie o combinație de FK, metilprednisolon și globulină antitimocitară. Toți pacienții, cu excepția celor care au primit deja tratamente cu antibiotice, au primit chinolonă orală (levofloxacină sau tosufloxacină) de la condiționare cel puțin până la grefarea neutrofilelor sau la începutul administrării de antibiotice IV pentru neutropenia febrilă. Procedurile de transplant, inclusiv strategia de antibiotice profilactice, au fost aceleași pentru grupul de control istoric și prebiotice.

Analiza probelor fecale

Secvențierea genei ARN ribozomal 16S din probele fecale a fost efectuată așa cum s-a descris anterior. 21,22  Regiunea V1-2 hipervariabilă a genei ARNr 16S a fost amplificată prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) folosind primeri 27Fmod și 338R cu coduri de bare. ADN extras din Escherichia coliCelulele competente DH5α (TaKaRa Bio Inc, Shiga, Japonia) au fost folosite ca șablon de control pozitiv, în timp ce o probă fără ADN a fost folosită ca control negativ. Ampliconii PCR și reacția negativă (pentru controlul negativ) au fost confirmate prin electroforeză. Apoi, o cantitate egală de ampliconi PCR purificați a fost secvențiat pe o platformă MiSeq (Illumina, San Diego, CA). Apoi, 3000 de citiri de înaltă calitate au fost selectate aleatoriu per probă și analizate pentru a minimiza supraestimarea bogăției speciilor în timpul grupării asociate cu eroarea intrinsecă de secvențiere. 21  Indicele de acoperire a lui Good 23 pentru cele 3000 de citiri per eșantion din studiul curent a fost de 0,984, indicând un grad ridicat de acoperire și un număr de citire suficient pentru analiza microbiomului fecal. Citirile au fost sortate și grupate în unități taxonomice operaționale (OTU) folosind algoritmul UCLUST, la un prag de identitate a secvenței de 97%. Atribuțiile taxonomice ale fiecărei OTU au fost făcute prin căutarea de similaritate față de baza de date a genomului 16S (RDP v10.27 și CORE) disponibilă publicului și a Centrului Național pentru Informații Biotehnologice (NCBI), folosind GLSEARCH. Diversitatea microbiană bazată pe OTU a fost estimată utilizând indicele Shannon (SI) cu scikit-bio (v0.5.1).

Șaizeci și una de bacterii producătoare de butirat au fost izolate de la oameni (Tabelul suplimentar 1). Au fost obținute 24,25  secvențe din 59 din cele 61 de specii (excepții au fost Treponema phagedenis și T vincentii ) din eliberarea 16S RefSeq 89. Pentru a evalua abundența bacteriilor producătoare de butirat, am analizat alocarea taxonomică a fiecărei OTU, utilizând cele menționate mai sus. Baza de date a genomului 16S și NCBI a fuzionat în secvența RefSeq, cu un prag de identitate a secvenței de 97%. Singleton-urile au fost aruncate. Pentru măsurătorile butiratului fecal, s-au folosit 30 mg de probe de scaun congelat, iar butiratul a fost măsurat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (a se vedea metoda suplimentară pentru detalii ale protocolului).

analize statistice

Testul exact al lui Fisher a fost utilizat pentru analiza variabilelor categorice și Mann-Whitney Utestul sau testul lui Welch a fost folosit pentru analiza variabilelor continue. Incidentele cumulate ale aGVHD și mortalitatea prin recidivă și fără recidivă au fost determinate folosind metoda funcției de incidență cumulativă și comparate folosind testul Gray. Aportul de prebiotice, sex, vârstă (<55 vs ≥55 ani), risc de boală la allo-HSCT, număr de transplanturi, regim de condiționare (mieloablativ vs intensitate redusă), potrivire sex donator-beneficiar (femeie-masculin vs alții), disparitate HLA , tipul de transplant și utilizarea antibioticelor cu o activitate antianaerobă relativ ridicată au fost selectate ca potențiali factori de risc pentru apariția aGVHD și au fost supuse unei analize multivariate, utilizând modelarea riscului proporțional Fine și Gray în trepte. Supraviețuirea globală a fost determinată prin metoda Kaplan-Meier și comparată folosind testul log-rank. În toate analizele,P < 0,05, pe baza unui test cu două fețe. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul R 3.6.0 (The R Foundation for Statistical Computing).

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Caracteristicile tuturor pacienților sunt rezumate în Tabelul 1 . Raportul dintre femei și bărbați a fost semnificativ mai mare în grupul de control istoric decât în ​​grupul cu prebiotice. Raportul pacienților care au primit 2 linii de antibiotice antianaerobe a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric (20% vs 4%).

Tabelul 1.

Caracteristicile pacientului

Grupa prebiotice (n = 49)Grup de control istoric (n = 142)P
Sex   .179 
 Masculin 24 (49) 87 (61)  
 Femeie 25 (51) 55 (39)  
Vârsta, y   .235 
 <55 34 (69) 84 (59)  
 ≥55 15 (31) 58 (41)  
Boala primară   .217 
 AML 25 (51) 70 (49)  
 TOATE 10 (20) 25 (18)  
 MDS 4 (8) 28 (20)  
 Alții 10 (20) 19 (13)  
Risc de boală *   .250 
 Risc scazut 28 (57) 67 (47)  
 Risc ridicat 21 (43 75 (53)  
Nr de transplanturi   .803 
 1 44 (90) 123 (87)  
 ≥2 5 (10) 19 (13)  
Sexul donatorului   .216 
 Masculin 37 (76) 92 (65)  
 Femeie 12 (24) 50 (35)  
Sexul donator-destinatar   .028 
 Femeie la mascul 2 (4) 24 (17)  
 Alții 47 (96) 118 (83)  
Diferența HLA (X/6)   .295 
 0 19 (39) 66 (46)  
 1 14 (29) 40 (28)  
 2 9 (18) 12 (8)  
 ≥3 7 (14) 24 (17)  
Tipul Allo-HSCT   .309 
 rPBSCT 6 (12) 18 (13)  
 rBMT 2 (4) 3 (2)  
 uPBSCT 0 (0) 2 (1)  
 uBMT 21 (43) 77 (54)  
 CBT 8 (16) 15 (11)  
 Haplo (PT-CY) 6 (12) 6 (4)  
 Haplo (ATG+steroid) 6 (12) 21 (15)  
Condiționarea   .095 
 MAC 33 (67) 75 (53)  
 RIC 16 (33) 67 (47)  
ATG   .819 
 da 8 (16) 21 (15)  
 Nu 41 (84) 121 (85)  
TBI   .522 
 da 42 (86) 115 (81)  
 Nu 7 (14) 27 (19)  
Profilaxia GVHD   .665 
 Bazat pe CsA 10 (20) 24 (17)  
 Bazat pe FK 39 (80) 118 (83)  
Utilizarea antibioticelor cu activitate anti-anaerobă relativ mare (de la condiționare până în ziua 28)    <.001 
 Nici unul 13 (27) 25 (18)  
 1 linie 26 (53) 110 (73)  
 2 linii 10 (20) 6 (4)  

Datele sunt exprimate ca număr de pacienți (procent din subgrup).

LLA, leucemie limfoblastică acută; ATG, globulină antitimocitară; BMT, transplant de măduvă osoasă; CBT, transplant de sânge din cordonul ombilical; CsA, ciclosporină; Haplo, transplant haploidentic; MAC, condiționare mieloablativă; MDS, sindrom mielodisplazic; PT-CY, ciclofosfamidă posttransplant; RIC, condiționare de intensitate redusă; rPBSCT, transplantul de celule stem din sângele periferic asociat; uPBSCT, PBSCT fără legătură.

*

Boala cu risc scăzut a inclus leucemia acută în prima remisiune completă (RC), leucemia mieloidă cronică (LMC) în prima fază cronică, SMD în anemia refractară, limfomul malign în CR și bolile hematologice nemaligne. Toate celelalte diagnostice și al doilea allo-HSCT au fost incluse în boala cu risc ridicat.

Antibiotice cu activitate antianaerobă relativ mare: meropenem, imipenem-cilastatină și piperacilină-tazobactam. Celelalte antibiotice au fost cefeme de generația a treia și a patra, polipeptide, chinolone, sulfametoxazol-trimetoprim, aminoglicozide și aztreonam.

Prebioticele au atenuat leziunile mucoasei și au redus aGVHD

Aportul mediu de prebiotice a fost de 50%: 39% pentru RS și 74,3% pentru GFO. Aportul mediu de fibre alimentare din prebiotice a fost de 10,7 g/zi: 6,6 g/zi din RS și 3,7 g/zi din GFO. Aportul de prebiotice a fost cel mai mare în timpul perioadei de condiționare și a scăzut rapid după allo-HSCT, îmbunătățindu-se ușor în săptămâna 4 ( Figura 1A-B ). Principala cauză a reducerii aportului a fost toxicitatea legată de transplant, cum ar fi greața, vărsăturile, oboseala generală sau mucozita orală dureroasă. În mod evident, niciun eveniment advers nu a fost atribuit aportului de prebiotice.Figura 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Prebioticele atenuează leziunile mucoasei. (A) Proporția de aport combinat de prebiotice RS și GFO și RS și GFO în timpul perioadei de studiu. (B) Cantitatea absolută de fibre alimentare consumate derivate din prebioticele RS și GFO combinate și separate. Liniile orizontale reprezintă valori medii. (C) Mucozita orală a fost evaluată din ziua 0 până la grefare conform scorului OAG. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între scorurile maxime ale OAG în grupurile de control istoric și prebiotice (mediană, 13 vs 14; P = 0,101). Durata mucozitei orale moderate sau severe (adică, scor OAG ≥12) în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în ​​grupul de control istoric (mediană, 11 zile vs 14 zile; P< .001). (D) Prebioticele reduc severitatea mucozitei orale timpurie după allo-HSCT. Scorul OAG de la allo-HSCT (ziua 0) până la grefarea neutrofilelor. Sunt prezentate scorurile medii OAG în cele 2 grupuri. Scorurile OAG din grupul cu prebiotice au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control istoric din zilele 0 până la 9 (* P < 0,05). (EF) Diareea din ziua 0 până la grefare a fost evaluată folosind CTCAE v4.0. (E) Gradul maxim de diaree a fost evaluat în ambele grupuri. Raportul diareei de grad 0 a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric (17%, respectiv 7%), deși diferența dintre grupuri în raportul gradului maxim de diaree nu a fost semnificativă ( P= 0,260; testul exact al lui Fisher). (F) Durata diareei în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în ​​grupul de control istoric (mediană, 7 zile vs 9 zile; P = 0,049).

Mucozita orală a fost observată la toți pacienții, iar scorul maxim OAG nu a diferit semnificativ între cele 2 loturi. Cu toate acestea, durata mucozitei orale moderate sau severe în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în ​​grupul de control istoric (mediana de 11 și, respectiv, 14 zile; Figura 1C ). În plus, scorurile OAG din grupul cu prebiotice au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control istoric devreme (zilele 0-9) după allo-HSCT ( Figura 1D). Proporția de pacienți care au dezvoltat diaree severă (gradul 3 sau mai mare) a fost comparabilă în cele 2 grupuri. Cu toate acestea, proporția de pacienți fără diaree a fost mai mare în grupul cu prebiotice (17%) decât în ​​grupul de control istoric (7%), iar durata diareei în grupul cu prebiotice a fost mai scurtă decât cea din grupul de control istoric (mediana de 7 și, respectiv, 9 zile; Figura 1E-F). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă în durata TPN în cele 2 grupuri (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, durata de utilizare a opioidelor până la grefare în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai scurtă decât în ​​grupul de control istoric (Figura 2 suplimentară), iar proporția de pacienți care nu au primit terapie cu opioide a fost, de asemenea, mai mare în grupul cu prebiotice (14,5% în lotul martor istoric vs 34,1% în grupul prebiotice).

Până în ziua 100, incidența cumulată a aGVHD de toate gradele a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric. Incidența aGVHD de gradul 2 până la 4 a fost, de asemenea, semnificativ mai mică în grupul cu prebioticeFigura 2A-B ). În special, mai mulți pacienți din grupul cu prebiotice au dezvoltat aGVHD după ziua 100 decât pacienții din grupul de control istoric. Incidența cumulativă a aGVHD cutanată în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul de control istoricFigura 2D-E ). În mod similar, incidența cumulată a GVHD gastrointestinală a fost cu aproximativ 10% mai mică în grupul cu prebiotice, deși diferențele nu au fost semnificative statistic ( Figura 2F). Deoarece grupul de control istoric și grupul de prebiotice au fost separate în timp, au fost evaluate și incidența aGVHD la pacienții care nu au primit prebiotice și au suferit transplant din ianuarie 2017 până în iunie 2017 (n = 48). Incidentele cumulate ale aGVHD la începutul anului 2017 au fost comparabile cu cele din grupul de control istoric, nu cu grupul cu prebiotice (Figura 3 suplimentară). În plus, utilizarea antibioticelor cu activitate antianaerobă relativ mare ar perturba sever microbiomul intestinal și ar fi putut reduce efectul prebioticelor. Cu toate acestea, utilizarea unor astfel de antibiotice nu a crescut semnificativ incidența cumulativă a aGVHD în cele 2 grupuri (Figura 4 suplimentară).Tabelul 2 ). Supraviețuirea globală a avut tendința de a fi mai mare în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă statistic (Figura 5A suplimentară). Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește mortalitatea fără recădere (Figura suplimentară 5B) sau în incidența cumulativă a recidivelor (Figura suplimentară 5C) între grupuri.Figura 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Prebioticele scad incidența cumulativă a aGVHD.(A) Incidența cumulativă a tuturor gradelor de aGVHD a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric. (B) Incidența cumulativă a aGVHD de gradele 2 până la 4 a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric. (C) Incidența cumulativă a GVHD de gradele 3 și 4 a avut tendința de a fi mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă. (DE) Incidența cumulativă a aGVHD cutanat în toate stadiile și a GVHD în stadiul 3 și mai mare a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric. (FG) Incidența cumulativă a aGVHD intestinului și a intestinului inferior a avut tendința de a fi mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric, deși diferența nu a fost semnificativă.

tabelul 2.

Factori pentru aGVHD de gradul II-IV (N = 191)

n (%)P , multivariatHR (95% CI)
Sex  .460 0,830 (0,504-1,367) 
 Masculin 111 (58)   
 Femeie 80 (42)   
Vârsta, y  .360 0,763 (0,428-1,359) 
 ≥55 73 (38)   
 <55 118 (62)   
Risc de boală *  .120 1,463 (0,906-2,361) 
 Înalt 96 (50)   
 Scăzut 95 (50)   
Nr de transplanturi  .870 0,950 (0,503-1,793) 
 >1 24 (13)   
 1 167 (87)   
Condiționarea  .250 1,403 (0,790-2,493) 
 MAC 108 (57)   
 RIC 83 (43)   
Sexul donator-destinatar  .120 0,580 (0,291-1,154) 
 Femeie la mascul 26 (14)   
 Alții 165 (86)   
Disparitate HLA  .380 1.230 (0.773-1.957) 
 0 85 (45)   
 ≥1 106 (55)   
Tipul de transplant  .100 0,491 (0,208-1,157) 
 rPBSCT 24 (13)   
 Alții 167 (87)   
Utilizarea antibioticelor cu activitate antianaerobă relativ mare (condiționare până în ziua 28)   .470 1,275 (0,660-2,462) 
 da 155 (81)   
 Nu 36 (19)   
Prebiotice  .009 0,495 (0,293-0,836) 
 da 49 (26)   
 Nu 142 (74)   

CI, interval de încredere; HR, hazard ratio.

*

Boala cu risc scăzut a inclus leucemia acută în prima CR, LMC în prima fază cronică, SMD în anemia refractară, limfomul malign în CR și bolile hematologice nemaligne. Toate celelalte diagnostice și al doilea allo-HSCT au fost incluse în boala cu risc ridicat.

Antibiotice cu activitate antianaerobă relativ mare: meropenem, imipenem-cilastatină și piperacilină-tazobactam. Celelalte antibiotice au fost cefeme de generația a treia și a patra, polipeptide, chinolone, sulfametoxazol-trimetoprim, aminoglicozide și aztreonam.

Prebioticele au păstrat diversitatea microbiană și numărul de bacterii producătoare de butirat

Pentru studiu, 30 de pacienți din grupul de prebiotice au furnizat probe de fecale în faza de pretransplant și în ziua 28 după transplant. În grupul de control istoric, au fost obținute atât probe pretransplant, cât și în ziua 28 de fecale de la 72 de pacienți. Caracteristicile acestor pacienți sunt rezumate în Tabelul suplimentar 2. Nu au existat diferențe semnificative între cele 2 grupuri. IS ale probelor colectate în ziua 28 nu au fost semnificativ diferite între cele 2 grupuri, dar au fost mai mari în grupul de control istoric decât în ​​grupul cu prebiotice în faza de pretransplant ( Figura 3A ). SI din grupul cu prebiotice au fost bine menținute în comparație cu cele din grupul de control istoric în ziua 28 ( Figura 3B). În special, IS a 6 pacienți (20%) din grupul cu prebiotice a crescut în ziua 28, în timp ce același lucru a fost observat pentru doar 2 (2,8%) pacienți din grupul de control istoric. La momentul recoltării fecalelor înainte de transplant, 21 de pacienți (29%) din grupul de control istoric și doar 1 pacient (3%) din grupul cu prebiotice nu primiseră încă niciun antibiotic. Excluderea probelor de la acești pacienți nu a modificat semnificativ IS-urile grupurilor ( Figura 3A ). Populațiile de bacterii producătoare de butirat au fost conservate în probe colectate din grupul de prebiotice în ziua 28 și comparate cu cele din grupul istoric de control ( Figura 3C). Concentrațiile de butirat fecal atât în ​​probele pretransplant, cât și în ziua 28 au fost analizate pentru 69 de pacienți din grupul de control istoric și 30 de pacienți din grupul cu prebiotice. Concentrațiile de butirat în probele pretransplant, dar nu în probele din ziua 28, au fost semnificativ mai mari în grupul de control istoric decât în ​​grupul cu prebiotice ( Figura 3C ). Deși concentrația de butirat a scăzut după allo-HSCT la majoritatea pacienților, ea a fost menținută sau crescută (adică, raportul dintre concentrațiile de butirat pretransplant și în ziua 28 a fost ≥0,8) la unii pacienți. Acest rezultat a fost observat mai frecvent în grupul cu prebiotice (6 din 30 de pacienți; 20%) decât în ​​grupul de control istoric (3 din 69 de pacienți; 4,4%; Figura 3D ).Figura 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Prebioticele păstrează diversitatea microbiană și mențin populația de bacterii producătoare de butirat și concentrația de butirat după toate HSCT. (A) SI în microbiota intestinală în timpul fazei de pretransplant și în ziua 28. SI în timpul fazei de pretransplant a fost semnificativ mai mare în grupul de control istoric decât în ​​grupul cu prebiotice ( P = 0,011), în timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ziua 28 ( p= .444) (stânga). Excluderea pacienților care nu au primit antibiotice în momentul recoltării fecalelor înainte de transplant nu a afectat rezultatul (dreapta). (B) Diversitatea microbiană înainte și în ziua 28 după allo-HSCT a fost evaluată prin SI. Pacienții au fost clasificați în 3 grupe în funcție de dinamica SI (deteriorat [≤−0,5], invariant [de la −0,5 la 0,5] și îmbunătățit [≥0,5]). Comparativ cu grupul de control istoric, diversitatea microbiană din grupul cu prebiotice a fost bine menținută sau chiar îmbunătățită în unele cazuri (deteriorată, 57,7% vs 76,4%; invariabilă, 23,3% vs 20,8%; îmbunătățită, 20% vs 2,8%; P= .004). (C) Bacteriile producătoare de butirat au fost cuantificate la precondiționare și în ziua 28 după allo-HSCT. Comparativ cu grupul de control istoric, numărul de bacterii producătoare de butirat din grupul cu prebiotice a fost susținut ( P = 0,027; prebiotice, n = 30; control istoric, n = 72). Concentrația de butirat fecal a fost cuantificată la precondiționare și în ziua 28 după allo-HSCT. Nivelurile de butirat la precondiționare în grupul de control istoric au fost semnificativ mai mari decât cele din grupul cu prebiotice ( P = 0,013). Nu a fost observată nicio diferență între cele 2 grupuri în ziua 28 ( P= .331), iar nivelurile de butirat au fost sub limita de detecție în multe probe din ambele grupuri. (D) Modificări ale concentrației de butirat fecal în cele 2 grupuri. Concentrația de butirat a fost menținută sau crescută (adică, raportul dintre concentrațiile la precondiționare și cele din ziua 28 a fost ≥0,8, așa cum este indicat de liniile roșii) la unii pacienți. Acest lucru a fost observat mai frecvent în grupul cu prebiotice (6 din 30; 20%) decât în ​​grupul de control istoric (3 din 68; 4,4%). (E) Pacienții din grupul cu prebiotice au fost împărțiți în 2 subgrupe. Subgrupul 1 (n = 14) a inclus pacienți cu SI înainte de allo-HSCT >2 și al căror aport de prebiotice a fost >50%. Ceilalți pacienți au fost incluși în subgrupul 2 (n = 16). Incidența cumulativă a GVHD de gradul 2 până la 4 în ziua 100 a avut tendința de a fi mai mică în subgrupul 1 decât în ​​subgrupul 2 (14,3% și, respectiv, 43,8%;P = .093).

Diversitatea microbiană scăzută înainte de allo-HSCT poate compromite efectul benefic al prebioticelor

În studiul actual, nici incidența cumulativă a GVHD, nici SI în ziua 28 la pacienții cu o cantitate de prebiotice peste mediana (>50%) nu a diferit semnificativ de cea a celor la pacienții cu aportul sub mediana (datele nu afișate). Într-adevăr, unii pacienți din grupul cu prebiotice au prezentat aGVHD sever chiar și atunci când au consumat o cantitate mai mare decât media de prebiotice. Astfel, cantitatea mai mare de aport în sine nu s-a considerat că afectează dezvoltarea aGVHD. Deoarece prebioticele sunt fermentate de microbiota intestinală și stimulează selectiv creșterea și/sau activitatea bacteriilor intestinale, 26 aportul de prebiotice poate fi cel mai eficient la pacienții cu o diversitate microbiană intestinală ridicată. Prin urmare, am efectuat o analiză suplimentară de subgrup. Pacienții din grupul cu prebiotice au fost împărțiți în 2 subgrupe: cei al căror SI înainte de allo-HSCT a fost >2 și al căror aport mediu de prebiotice a fost >50% (n = 14; subgrupul 1) și alții (n = 16; subgrupul 2). Deși nu este semnificativă statistic, incidența cumulativă a GVHD de gradele 2 până la 4 în ziua 100 în subgrupul 1 a avut tendința de a fi mai mică decât cea din subgrupul 2 ( Figura 3E ).

Discuţie

În studiul actual, am examinat efectele prebioticelor GFO și RS asupra aGVHD la primitorii allo-HSCT. Mucozita orală în faza incipientă după allo-HSCT a fost ușoară, durata mucozitei orale moderate până la severe și a diareei a fost scurtată, iar incidența și severitatea aGVHD au fost scăzute în grupul cu prebiotice.

Se pare că RS stimulează producția intestinală de butirat, care poate întări bariera mucoasei. Administrarea orală de glutamină protejează bariera mucoasei la om. 27,28  Polidextroza (o fibră alimentară) și lactozaharoza (o oligozaharidă) atenuează, de asemenea, inflamația intestinală29  Deoarece afectarea mucoasei este un declanșator inițial bine-cunoscut al aGVHD, este probabil ca incidența redusă și severitatea aGVHD observate la pacienții care ingerează atât GFO cât și RS în studiul curent să fi fost asociate cu afectarea redusă a mucoasei. Incidența aGVHD de gradul 2 până la 4 a fost semnificativ mai mică în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoricFigura 2B), sugerând că aportul de prebiotice poate reduce numărul de pacienți care altfel ar necesita terapie sistemică cu steroizi. Într-adevăr, mai puțini pacienți au primit terapie sistemică cu steroizi înainte de ziua 200 în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric (39% față de 58%, respectiv).

Incidența aGVHD cutanată în grupul cu prebiotice a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul de control istoric ( Figura 2D-E ). Acest rezultat nu este surprinzător, deoarece tractul gastrointestinal acționează și ca un amplificator critic al severității sistemice a GVHD. 30  Deși nu este semnificativă statistic, incidența aGVHD intestinală în grupul cu prebiotice a fost cu ~10% mai mică decât în ​​grupul de control istoric în studiul curentFigura 2F ). Lipsa semnificației statistice poate fi asociată cu numărul mic de pacienți analizați.

Interesant este că incidența aGVHD tardivă a fost mai mare în grupul cu prebiotice decât în ​​grupul de control istoric ( Figura 2). În studiul actual, durata aportului de prebiotice a fost relativ scurtă, terminându-se în ziua 28. Încetarea timpurie a aportului de prebiotice poate provoca inflamație tardivă și poate duce la dezvoltarea aGVHD tardivă la unii pacienți. Prin urmare, o perioadă mai lungă de aport de prebiotice (de exemplu, până în ziua 100 sau mai departe) poate atenua inflamația tardivă, reducând incidența aGVHD tardivă. Pe de altă parte, este posibil ca aGVHD clasic și tardiv să fie biologic diferit și ca prebioticele să afecteze negativ (sau cel puțin să aibă un efect redus asupra) dezvoltării acestuia din urmă. O evaluare suplimentară a unei cohorte mai mari și a administrării prebiotice mai lungi decât în ​​studiul actual sunt necesare pentru a verifica impactul aportului de prebiotice asupra intestinului, ficatului și aGVHD tardiv.

În studiul actual, aportul de prebiotice nu a influențat supraviețuirea globală, mortalitatea fără recădere și incidența cumulativă a recăderilor. Scorul maxim OAG și incidența diareei severe nu au diferit semnificativ între cele 2 loturi și poate fi unul dintre motivele lipsei de avantaje clinice evidente în grupul cu prebiotice. În plus, durata scurtă a aportului de prebiotice din studiul actual poate să fi avut un impact redus asupra supraviețuirii și mortalității.

Analiza microbiană a arătat că SI din grupul cu prebiotice a fost bine menținută și chiar a crescut la 6 (20%) pacienți ( Figura 3B ). În plus, numărul de bacterii producătoare de butirat a fost păstrat în grupul cu prebiotice în comparație cu grupul de control istoric, iar concentrația de butirat fecal a avut tendința de a fi menținută sau crescută în grupul de prebiotice, spre deosebire de cea din grupul de control istoric ( Figura 3C- D). Aceste efecte pot fi asociate cu aportul de prebiotice. Cu toate acestea, concentrația de butirat fecal a fost sub limita de detecție în ziua 28 la mulți pacienți. Prin urmare, alți factori decât butiratul pot explica protecția împotriva aGVHD provocată de prebiotice. Alternativ, butiratul intratisular sau de fază timpurie (de exemplu, în decurs de 2 săptămâni după allo-HSCT) pot fi probe mai potrivite pentru evaluarea asocierii dintre acizii grași cu lanț scurt și aGVHD. 14,31 

Datele obținute în studiul actual sugerează, de asemenea, că pacienții cu o diversitate intestinală microbiană relativ mare înainte de allo-HSCT pot fi pregătiți pentru efectele benefice ale prebioticelor ( Figura 3E ). Această concluzie nu este nerezonabilă, deoarece bioactivitatea prebioticelor este asociată cu fermentația bacteriană. De asemenea, poate sugera că, pentru a reconstitui microbiota intestinală, 32,33  combinarea transplantului de microbiotă fecală înainte de transplant cu prebiotice poate fi o strategie de tratament ideală pentru pacienții cu disbioză puternică.

Există unele limitări ale studiului actual. În primul rând, diversitatea microbiotei intestinale în faza de pretransplant a fost diferită între cele 2 grupuri analizate. Aceste diferențe au fost semnificative chiar și atunci când pacienții care nu au primit antibiotice în momentul recoltării fecalelor au fost excluși de la analiză. Caracteristicile clinice (Tabelul suplimentar 2) ale contribuitorilor de fecale au fost similare. În consecință, aceste caracteristici clinice nu par să influențeze foarte mult compoziția microbiană. Factorii care contribuie la diferențele în biodiversitatea intestinală rămân neclari. În studiul actual, diversitatea microbiană înainte de transplant a fost mai mare în grupul de control istoric decât în ​​grupul cu prebiotice.34  În plus, mai puțini pacienți din grupul de control istoric au primit 2 linii de antibiotice antianaerobe, care au fost raportate că cresc aGVHD. 35,36  Prin urmare, diversitatea microbiană ridicată înainte de transplant și utilizarea mai puțin frecventă a antibioticelor antianaerobe ar trebui să predispună grupul de control istoric la rezultate mai bune după allo-HSCT. În al doilea rând, diferența în perioada de transplant dintre grupul de prebiotice și grupul de control istoric poate să fi jucat un rol considerabil. Din cauza lipsei de probe de fecale pentru pacienții care au suferit transplant din martie 2015 până în iunie 2017, grupurile au fost separate în timp, ceea ce ar fi putut influența rezultatul clinic. Potrivit unui raport anterior, severitatea aGVHD scade în timp. 37 Cu toate acestea, procedurile de transplant, inclusiv strategia de antibiotice empirică, nu s-au schimbat din 2013 până în 2017. În plus, incidența cumulativă a aGVHD la începutul anului 2017 a fost comparabilă cu cea din grupul de control istoric, nu cu grupul cu prebiotice (Figura 1 suplimentară). Prin urmare, este puțin probabil ca incidența redusă a aGVHD în grupul cu prebiotice să fi fost asociată cu perioada diferită de transplant. În al treilea rând, prebioticele utilizate în studiul actual au furnizat 21 g de fibre alimentare (5 g de polidextroză din GFO și 8 g de RS per farfurie). Doza de prebiotic utilizată a fost determinată pe baza aportului țintă pentru adulții japonezi sănătoși (>20 g/zi pentru bărbați), nu pentru persoanele bolnave. În plus, aportul mediu de prebiotice de către pacienți a fost relativ scăzut (50%). În plus, cantitatea de fibre alimentare din dieta normală nu a fost evaluată în acest studiu, ceea ce poate influența constatarea lipsei unui răspuns evident la doză cu prebiotice. Prin urmare, nu este clar dacă doza prebiotică stabilită a fost potrivită pentru primitorii allo-HSCT; se justifică o evaluare ulterioară.

În rezumat, în acest studiu, aportul de prebiotice a redus complicațiile posttransplant, cum ar fi mucozita orală în faza incipientă a allo-HSCT, durata diareei și aGVHD, posibil prin manipularea microbiotei intestinale. Observațiile prezentate aici demonstrează rolul important al dietei în allo-HSCT (adică, un instrument util pentru managementul complicațiilor posttransplant). În plus, constatările indică faptul că terapiile care încearcă să gestioneze microbiota beneficiarilor de allo-HSCT pot constitui o nouă abordare de tratament pentru aGVHD. Cu toate acestea, având în vedere comparația cu un grup de control istoric, ar trebui efectuat un studiu prospectiv, randomizat, pentru a verifica efectele observate în acest studiu.

Pentru date originale, vă rugăm să contactați autorul corespunzător Kazuhiko Kakihana ( 0705kky@gmail.com ).

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc pacienților care au participat la studiu; Junko Ohta, Yuma Noguchi și Atsushi Wada pentru asistență tehnică; și Editage ( www.editage.jp ) pentru editare în limba engleză.

Această lucrare a fost susținută de Agenția pentru Cercetare și Dezvoltare-Programe avansate de cercetare și dezvoltare pentru inovare medicală (AMED LEAP) grant JP19gm0010003 (KH și MH); Grantul AMED JP19ek0510021 și Fondul de Cercetare Prietenii Leucemiei (KK); și Fondul de cercetare clinică al guvernului metropolitan din Tokyo subvenție H290303005 (YS).

Paternitatea

Contribuție: YY, YS, Y. Nisaka, KI și KK au conceput studiul; YS, YO și RT au furnizat alimente rezistente care conțin amidon; KY, KI, YY, Y. Nisaka, TT, AI, Y. Najima, ND, TK, KO și KK au colectat probele și datele clinice; KY, KK, KI, KT, YK, WS, SS, AS, KA, MH și KH au efectuat cercetările și au analizat datele; iar KY, YK, KT, KA și KK au scris manuscrisul.

Dezvăluirea conflictului de interese: KH este membru al consiliului consultativ științific al Vedanta Biosciences și 4BIO CAPITAL. YK este angajat al JSR Corporation. Autorii rămași nu declară interese financiare concurente.

Corespondență: Kazuhiko Kakihana, Divizia de Hematologie, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital, 3-18-22 Honkomagome, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8677, Japonia; e-mail: 0705kky@gmail.com .

Referințe

1.Couriel D,Caldera H,Champlin R,Komanduri K.Boala grefă acută contra gazdă: fiziopatologie, manifestări clinice și management.Cancer.2004;101(9):1936-1946.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Murata M,Nakasone H,Kanda J, și colab .Factori clinici care prezic răspunsul bolii acute grefă contra gazdă la terapia cu corticosteroizi: o analiză a Grupului de lucru GVHD al Societății Japoneze pentru Transplant de Celulă Hematopoietică.Transplant de măduvă sanguină Biol.2013;19(8):1183-1189.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Heidegger S,van den Brink DOMNUL,Haas T,Poeck H.Rolul receptorilor de recunoaștere a modelului în boala grefă versus gazdă și grefă versus leucemie după transplantul de celule stem alogene.Front Immunol.2014;5:337-343.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Blazar BR,Murphy WJ,Abedi M.Progrese în biologia și terapia bolii grefă-versus-gazdă.Nat Rev Immunol.2012;12(6):443-458.

Google Academic

Crossref

PubMed

5.Taur Y,Jenq RR,Perales MA, și colab .Efectele diversității bacteriene a tractului intestinal asupra mortalității în urma transplantului alogen de celule stem hematopoietice.Sânge.2014;124(7):1174-1182.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Urla E,Butzhammer P,Schmid K, și colab .Analiza metagenomică a microbiomului scaunului la pacienții cărora li se administrează transplant de celule stem alogene: pierderea diversității este asociată cu utilizarea antibioticelor sistemice și este mai pronunțată în boala gastrointestinală grefă versus gazdă.Transplant de măduvă sanguină Biol.2014;20(5):640-645.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Beckerson J,Szydlo RM,Hickson M, și colab .Impactul căii și adecvarea aportului nutrițional asupra rezultatelor transplantului de celule hematopoietice alogene pentru afecțiunile maligne hematologice.Clin Nutr.2019;38(2):738-744.

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Gonzales F,Bruno B,Alarcon Fuentes M, și colab .Rezultat mai bun timpuriu cu nutriție enterală mai degrabă decât parenterală la copiii supuși MAC allo-SCT.Clin Nutr.2018;37(6 pct. A):2113-2121.

Google Academic

Crossref

PubMed

9.Demehri FR,Barrett M,Teitelbaum DH.Modificări ale microbiomului intestinal cu nutriție parenterală: revizuirea unui model murin și implicații clinice potențiale.Nutr Clin Pract.2015;30(6):798-806.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Iyama S,Sato T,Tatsumi H, și colab .Eficacitatea suplimentării enterale îmbogățite cu glutamina, fibre și oligozaharide asupra leziunilor mucoase după transplantul de celule stem hematopoietice.Caz Rep Oncol.2014;7(3):692-699.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Yang X,Darko KO,Huang Y, și colab .Amidonul rezistent reglează microbiota intestinală: structură, biochimie și semnalizare celulară.Cell Physiol Biochim.2017;42(1):306-318.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Upadhyaya B,McCormack L,Fardin-Kia AR, și colab .Impactul amidonului rezistent la alimente de tip 4 asupra microbiotei intestinale umane și a funcțiilor imunometabolice.Rep științific.2016;6(1):28797.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Venkataraman A,Sieber JR,Schmidt AW,Waldron C,Theis KR,Schmidt TM.Răspunsuri variabile ale microbiomilor umani la suplimentele alimentare cu amidon rezistent.Microbiomul.2016;4(1):33.

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Mathewson ND,Jenq R,Mathew AV, și colab .Metaboliții derivați din microbiomul intestinal modulează deteriorarea celulelor epiteliale intestinale și atenuează boala grefă contra gazdă [corecția publicată apare în 

Nat Immunol . 2016;17(10):1235].Nat Immunol.2016;17(5):505-513.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Doki N,Suyama M,Sasajima S, și colab .Impactul clinic al diversității microbiene intestinale pre-transplant asupra rezultatelor transplantului de celule stem hematopoietice alogene.Ann Hematol.2017;96(9):1517-1523.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Eilers J,Berger A.M,Petersen MC.Dezvoltarea, testarea și aplicarea ghidului de evaluare orală.Oncol Nurs Forum.1988;15(3):325-330.

Google Academic

PubMed

17.Cheng KK,Chang A.M,Yuen MP.Prevenirea mucozitei bucale la copii și adolescenți tratați cu chimioterapie; un studiu randomizat încrucișat care compară două protocoale de îngrijire orală.Eur J Cancer.2004;40(8):1208-1216.

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Ribeiro ILA,Limeira RRT,Dias de Castro R,Ferreti Bonan relatii cu publicul,Valença AMG.Mucozită orală la pacienții pediatrici în tratament pentru leucemie limfoblastică acută.Int J Environ Res Public Health.2017;14(12):1468.

Google Academic

Crossref

19.Przepiorka D,Weisdorf D,Martin P, și colab .Conferința de consens din 1994 privind gradarea GVHD acută.Transplant de măduvă osoasă.1995;15(6):825-828.

Google Academic

PubMed

20.Mori J,Ohashi K,Yamaguchi T, și colab .Evaluarea riscului de leziune renală acută după transplantul alogen de celule stem hematopoietice pe baza criteriilor rețelei de leziuni renale acute.Intern Med.2012;51(16):2105-2110.

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Kim SW,Suda W,Kim S, și colab .Robustețea microbiotei intestinale a adulților sănătoși, ca răspuns la intervenția probiotică, evidențiată de pirosecvențierea cu randament ridicat.ADN Res.2013;20(3):241-253.

Google Academic

Crossref

PubMed

22.Kakihana K,Fujioka Y,Suda W, și colab .Transplant de microbiotă fecală pentru pacienții cu boală acută a intestinului grefă contra gazdă rezistentă la steroizi.Sânge.2016;128(16):2083-2088.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

23.Singleton DR,Furlong MA,Rathbun SL,Whitman WB.Comparații cantitative ale bibliotecilor de secvențe de gene ARNr 16S din probe de mediu.Appl Environ Microbiol.2001;67(9):4374-4376.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Haak BW,Littmann ER,Chaubard JL, și colab .Impactul colonizării intestinale cu microbiota producătoare de butirat asupra infecției virale respiratorii după allo-HCT.Sânge.2018;131(26):2978-2986.

Google Academic

PubMed

25.Vital M,Howe AC,Tiedje JM.Dezvăluirea căilor de sinteză a butiratului bacterian prin analiza datelor (meta)genomice.MBio.2014;5(2):e00889.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Louis P,Cremene HJ,Michel C.Cum se manipulează microbiota: prebiotice.Adv Exp Med Biol.2016;902:119-142.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.da Gama Torres HO,Vilela DE EXEMPLU,da Cunha LA FEL DE, și colab .Eficacitatea nutriției parenterale suplimentate cu glutamină asupra supraviețuirii pe termen scurt după allo-SCT: un studiu randomizat.Transplant de măduvă osoasă.2008;41(12):1021-1027.

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Aquino VM,Harvey AR,Garvin JH, și colab .Un studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo al glutaminei orale în prevenirea mucozitei la copiii supuși transplantului de celule stem hematopoietice: un studiu de consorțiu pentru transplantul de sânge și măduvă la copii.Transplant de măduvă osoasă.2005;36(7):611-616.

Google Academic

Crossref

PubMed

29.Joo E,Yamane S,Hamasaki A, și colab .Supliment enteral îmbogățit cu glutamina, fibre și oligozaharide atenuează colita experimentală la șoareci.Nutriție.2013;29(3):549-555.

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Deal GR,Ferrara JL.Primatul tractului gastrointestinal ca organ țintă al bolii grefă contra gazdă acută: justificarea utilizării scuturilor de citokine în transplantul alogen de măduvă osoasă.Sânge.2000;95(9):2754-2759.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

31.Romick-Rosendale LE,Haslam DB,BANDĂ A, și colab .Expunerea la antibiotice și producția redusă de acizi grași cu lanț scurt după transplantul de celule stem hematopoietice.Transplant de măduvă sanguină Biol.2018;24(12):2418-2424.

Google Academic

Crossref

PubMed

32.Taur Y,Coyte K,Schluter J, și colab .Reconstituirea microbiotei intestinale a pacienților tratați cu antibiotice prin transplant autolog de microbiotă fecală.Sci Transl Med.2018;10(460):eaap9489.

Google Academic

Crossref

PubMed

33.DeFilipp Z,Peled JU,Li S, și colab .Transplantul de microbiotă fecală terță parte după allo-HCT reconstituie diversitatea microbiomului.Sânge Adv.2018;2(7):745-753.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

34.Peled JU,Gomes ALC,Devlin SM, și colab .Microbiota ca predictor al mortalității în transplantul alogen de celule hematopoietice.N Engl J Med.2020;382(9):822-834.

Google Academic

Crossref

PubMed

35.Weber D,Oefner PIJAMALE,Dettmer K, și colab .Rifaximina menține echilibrul microbiotei intestinale la pacienții supuși transplantului de celule stem alogenice.Transplant de măduvă osoasă.2016;51(8):1087-1092.

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Shono Y,Docampo MD,Peled JU, și colab .Creșterea mortalității cauzate de GVHD cu utilizarea antibioticelor cu spectru larg după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice la pacienți umani și șoareci.Sci Transl Med.2016;8(339):339ra71.

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Gooptu M,Koreth J.Rezultate mai bune ale bolii acute de grefă 

versus gazdă pentru primitorii de transplant alogenic în epoca modernă: un efect de tacrolimus?hematologică.2017;102(5):806-808.

Google Academic

Crossref

PubMed

Note de autor

*

KY, KI, YK și KK au contribuit în mod egal la acest studiu.

Versiunea integrală a acestui articol conține un supliment de date.© 2020 de către Societatea Americană de Hematologie

Date suplimentare

Fișier suplimentar 1 – fișier pdf

Îngrijire oncologică naturopatică pentru cancerele pediatrice: un sondaj de practică

Abstract

Context: Majoritatea pacienților oncologici pediatrici raportează utilizarea medicinei complementare și alternative. Unii medici naturisti (ND) oferă îngrijiri oncologice pediatrice de sprijin; cu toate acestea, există puține informații pentru a descrie oficial această practică clinică. A fost realizat un sondaj cu membrii Asociației Medicilor Naturopati de Oncologie (OncANP.org) pentru a descrie recomandări în patru domenii terapeutice: produse naturale de sănătate (NHP), nutriție, medicină fizică și sprijin mental/emoțional. 

Rezultate:Am avut 99 de respondenți cu o variație largă de experiență clinică și aptitudini de a trata copiii cu cancer. Dintre majoritatea (52,5%) respondenților care aleg să nu trateze acești copii, cele trei motive principale pentru aceasta sunt lipsa cererii publice (45,1%), restricțiile instituționale sau clinice (21,6%) și motive personale/confort (19,6%) ). Cele mai des considerate 10 NHP de către toate ND sunt acizii grași omega-3 derivati ​​din pește (83,3%), vitamina D (83,3%), probiotice (82,1%), melatonină (73,8%), vitamina C (72,6%), homeopatice. Arnică (69,0%), turmeric/curcumină (67,9%), glutamina (66,7%), Astragalus membranaceus (64,3%) și Coriolus versicolor/PSK(polizaharidă K) extracte (61,9%). Primele 5 recomandări nutriționale sunt dietele antiinflamatorii (77,9%), restricția lactate (66,2%), dieta mediteraneană (66,2%), restricția glutenului (61,8%) și dieta ketogenă (57,4%). Primele 5 intervenții de modalitate fizică sunt exercițiile fizice (94,1%), acupunctura (77,9%), presopunctura (72,1%), terapia cranio-sacrală (69,1%) . Primele 5 intervenții mentale/emoționale sunt meditația (79,4%), terapia prin artă (77,9%), reducerea stresului bazată pe mindfulness (70,6%), terapia muzicală (70,6%) și terapia prin vizualizare (67,6%). 

Concluzie: Rezultatele sondajului nostru de practică clinică evidențiază intervențiile naturiste în patru domenii, cu o justificare puternică pentru investigații suplimentare în îngrijirea copiilor cu cancer.

Integr Cancer Ther. 2019; 18: 1534735419878504.

Publicat online 30 sept 2019. doi:  10.1177/1534735419878504

PMCID: PMC6769230 PMID: 31566009

Athanasios Psihogios , ND, 1, 2 Jullie K. Ennis , PhD, 1 și Dugald Seely , ND, MSc, FABNO 1, 3

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Materiale suplimentare

Introducere

Un sondaj recent al clinicilor de ambulatoriu de specialitate pediatrică din Canada a constatat că 61% dintre pacienții oncologici pediatrici folosesc o anumită formă de medicină complementară și alternativă (CAM). 1 Deciziile de utilizare a CAM de către pacienți și familiile acestora sunt adesea auto-dirijate și independente de echipa convențională de oncologie. În plus, doar 77% dintre utilizatorii CAM și-au informat medicul despre această utilizare și doar 57% au consultat un farmacist. 1 Acest lucru se poate datora, parțial, lipsei de mecanisme la nivel instituțional pentru furnizorii de îngrijire convențională pentru a-și ajuta pacienții să ia decizii informate atunci când vine vorba de terapii și practicieni CAM. 2 În timp ce utilizarea CAM rămâne ridicată, literatura de specialitate indică faptul că există lacune semnificative în cercetare. 3 , 4Prevalența ridicată a utilizării, potențialul de vătămare și lipsa de dovezi și resurse justifică cercetări suplimentare pentru a satisface cererea de dovezi pentru eficacitatea și siguranța CAM.

Acesta este primul sondaj din cunoștințele noastre care examinează practica curentă în comunitatea medicală naturistă în ceea ce privește oncologia pediatrică. Oncologia naturopată, oferită de medici naturisti autorizați (ND), își propune să îmbunătățească calitatea vieții, să gestioneze efectele secundare, să faciliteze recuperarea, să prevină recurența și să educe pacientul cu privire la adoptarea unui stil de viață sănătos. 5 Practica de oncologie naturopată nu trebuie să fie oferită ca o formă alternativă de medicină, ci în mod ideal în combinație și includere a îngrijirii oncologice convenționale într-o manieră compatibilă cu oncologia integrativă. 6

Acest sondaj a adunat informații de la ND care văd pacienți cu cancer cu privire la: (1) datele demografice ale practicienilor (educație, practică clinică etc.), (2) utilizarea produselor naturale de sănătate (PNA) (recomandări, doze, motive pentru utilizare și contraindicații), (3) consiliere nutrițională, (4) intervenții de medicină fizică și (5) tratamente mental-emoționale.

Obiectivele principale ale acestui sondaj sunt următoarele: (1) identificarea și enumerarea celor mai comune recomandări terapeutice (dintre cele 4 domenii principale); (2) să identifice principalele motive pentru utilizarea PSN-urilor primare recomandate; (3) să identifice contraindicațiile raportate de respondenți cu privire la PSN recomandate; și (4) să identifice caracteristicile ND concentrate în oncologie în ceea ce privește îngrijirea pacienților pediatrici cu cancer. Un obiectiv secundar al sondajului a fost acela de a identifica asemănările și diferențele dintre ND concentrate pe oncologie care fac și nu tratează copiii în ceea ce privește recomandările lor de îngrijire a cancerului pediatric.

Structura sondajului s-a bazat în primul rând pe un proiect publicat anterior de la aceeași instituție (Ottawa Integrative Cancer Center) care a investigat îngrijirea naturistă a cancerului toracic, care a influențat deciziile de tratament pentru un studiu clinic ulterior (Toracic Peri-Operative Integrative Surgical Care Evaluation [TPOISE]) . 7 În mod similar, în cazul proiectului TPOISE, acest sondaj va acționa ca punct de plecare pentru colectarea informațiilor de intervenție pentru a decide asupra tratamentelor care vor fi oferite într-un cadru clinic. Formularea și organizarea întrebărilor, opțiunile de intervenție, prezentarea datelor și arhitectura generală a anchetei Programului Integrativ de Oncologie Pediatrică (IPOP) au fost influențate de sondajul TPOISE. 7IPOP va oferi și dezvolta un IPOP sigur și bazat pe dovezi bazate pe spital, influențat de rezultatele sondajului.

Mergi la:

Metode

Conținutul și dezvoltarea sondajului

Acest sondaj a fost dezvoltat folosind platforma SurveyMonkey ( https://www.surveymonkey.com/) și a constat din 2 părți principale. Partea 1 a inclus întrebări referitoare la educația respondentului, practica clinică și dacă au tratat sau nu cazurile de cancer pediatric. Dacă au indicat că au tratat pacienți pediatrici, au fost întrebați despre experiența lor clinică și expunerea la cazurile pediatrice. Dacă ND a indicat că nu au tratat pacienți pediatrici, li s-a cerut suplimentar să ofere informații suplimentare prin întrebări deschise cu privire la motivul pentru care nu tratează cazurile pediatrice și la resursele care i-ar ajuta dacă ar decide să urmeze îngrijiri oncologice pediatrice. Partea 2 a colectat informații cu privire la terapiile integrative pe care respondenții le-ar putea recomanda pacienților cu cancer la copii. Participanții, inclusiv cei care tratează și nu copiii, au fost interogați în 4 domenii principale de tratament, inclusiv PSN (56 opțiuni), Consiliere nutrițională (12 opțiuni), Intervenții fizice (12 opțiuni) și Intervenții Mental-Emoționale (14 opțiuni). O listă completă a tuturor celor 56 de PSN care au fost prezentate respondenților din care să aleagă este disponibilă ca fișier suplimentar (Fișierul suplimentar 1 , disponibil online). Au fost disponibile câmpuri de text deschis pentru a introduce intervenții care nu sunt listate. Respondenții au fost rugați să furnizeze informații suplimentare despre intervențiile PSN selectate în ceea ce privește calea de administrare, dozare, motivele utilizării și contraindicații. Pe lângă opțiunile de răspuns din domeniul Consiliere nutrițională, respondenților li s-a cerut să ofere informații generale cu privire la alimentele pe care le-au încurajat și descurajat pacienții să le consume. Nu au fost colectate informații suplimentare în afara intervențiilor selectate pentru domeniile Intervenții fizice și Mental-Emoțional. Este important de reținut că respondenții ar putea sări peste secțiuni/întrebări.

Înainte de difuzarea sondajului, 5 testeri pilot cu experiență în oncologie naturistă au fost recrutați pentru a participa la sondaj și a oferi feedback. După perfecționare, sondajul a fost trimis eșantionului de studiu către un total de 447 de destinatari în mai 2017. Pentru a încuraja finalizarea sondajului, sondajul a fost promovat prin intermediul rețelelor sociale (Twitter și Facebook). Șapte runde de e-mailuri de memento au fost trimise celor care nu au răspuns și celor care au răspuns parțial pentru a încuraja finalizarea. După finalizarea studiului, a fost promovată și o tragere la sorți cu premii de stimulare. Sondajul a primit aprobarea etică de la Consiliul de etică al cercetării Colegiului Canadian de Medicină Naturopatică (CCNMREB017).

Caracteristicile respondentului și metoda de selecție

Sondajul a fost trimis membrilor Asociației de Oncologie a Medicilor Naturopati (OncANP), o organizație profesională compusă din ND licențiați, studenți la medicină naturistă și furnizori de servicii de sănătate aliați, în primul rând din America de Nord. O listă de membri a fost obținută de la OncANP, iar invitațiile la sondaj au fost trimise celor care îndeplineau următoarele criterii de includere: având un statut de abonament „Activ”, „În așteptare” sau „În așteptare” și deținând o clasificare de membru „abonament FABNO” sau „Asociat ND Membership.” Membrii cu statut de abonament „Expirat”, clasificare „Abonament student” sau „Abonament aliat” au fost excluși. Din cei 583 de membri de pe lista de corespondență OncANP, invitațiile au fost trimise la 446 de ND. Un ND care s-a arătat interesat ca urmare a campaniei pe rețelele de socializare, dar nu a făcut parte din membrii OncANP, a fost trimisă ulterior o invitație. Ca atare, au fost trimise inițial 447 de invitații. În total, au fost 450 de ND, inclusiv 3 dintre testerii pilot, care au fost invitați să completeze sondajul.

Analiza datelor

Rezultatele sondajului au fost exportate în Microsoft Excel 2016 (Microsoft Office, Redmond, WA) pentru analiză. Rezultatele sunt prezentate folosind statistici descriptive (numărări și procente). Întrebările deschise au fost codificate manual în categorii de răspunsuri generale de către un singur autor (AP) utilizând codificare inductivă cu eșantionare și recodificare iterativă. În domeniul NHP, intervențiile care au fost selectate de > 50% dintre tratatorii de cancer pediatric au fost considerate recomandări primare. O analiză mai detaliată a acestor recomandări NHP, inclusiv motivul utilizării și contraindicațiile, a fost efectuată pentru aceste recomandări primare. Pentru toate celelalte domenii, recomandările selectate de >50% dintre toți respondenții au fost, de asemenea, considerate recomandări primare.2 testul 8 sau testul exact al lui Fisher. 9

Mergi la:

Rezultate

Diseminarea sondajului și caracteristicile respondenților

Au fost colectate un total de 99 de răspunsuri (96 prin invitație și 3 de la testeri pilot), reflectând o rată de răspuns de 22,1%. Dintre acestea, 67 (67,7%) au fost răspunsuri complete și 32 (32,3%) au fost răspunsuri parțiale. Un total de 62,6% dintre respondenți practică în Statele Unite, 36,4% practică în Canada și 1,0% practică în Grecia. Instituția de învățământ de top la care au fost instruiți ND a fost Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică (34,3%). Peste o treime dintre respondenți aveau între 11 și 19 ani de experiență clinică (37,4%). Un total de 47,5% dintre respondenți s-au autoidentificat ca tratează cazuri de oncologie pediatrică, în timp ce 52,5% au declarat că nu tratează cazuri de oncologie pediatrică. Caracteristicile detaliate ale respondentului sunt rezumate întabelul 1.

Tabelul 1.

Caracteristicile respondentului.

Caracteristicin (%)
Țara de practică (n = 99)
 Statele Unite ale Americii62 (62,6)
 Canada36 (36,4)
 Grecia1 (1,0)
Instituție de învățământ (n = 99)
 Colegiul Canadian de Medicină Naturopată34 (34,3)
 Universitatea Națională de Medicină Naturală a27 (27,3)
 Universitatea Bastyr22 (22,2)
 Colegiul de Medicină Naturopată de Sud-Vest12 (12,1)
 Universitatea Bridgeport2 (2,0)
 Institutul Boucher, Școala de Medicină Naturopată1 (1,0)
 Universitatea Națională de Științe ale Sănătății1 (1,0)
Ani de experiență clinică (n = 99)
 ≤1 an1 (1,0)
 2-5 ani20 (20,2)
 6-10 ani25 (25,3)
 11-19 ani37 (37,4)
 ≥20 de ani16 (16,2)
Cantitatea de practică dedicată îngrijirii cancerului (n = 99)
 ≤25%30 (30,3)
 26% până la 74%30 (30,3)
 75% până la 99%20 (20,2)
 ~100%19 (19,2)
Distribuția celor care fac și nu tratează cazurile pediatrice
 da47 (47,5)
 Nu52 (52,5)

Deschide într-o fereastră separată

a Colegiul Național de Sănătate Naturală s-a schimbat de atunci în Universitatea Națională de Medicină Naturopată, așa că „alte” răspunsuri care au inclus noul nume au fost reunite în „Universitatea Națională de Medicină Naturopatică”.

Informații suplimentare colectate de la ND care nu tratează cazurile pediatrice (N = 51)

Cel mai frecvent motiv raportat de respondenți pentru a explica de ce nu tratează cazurile de cancer pediatric a fost absența cererii publice (adică, pacienții și familiile/îngrijitorii care nu caută îngrijirea directă a unui ND; 45,1%). În general, 59,7% dintre respondenții care nu au tratat au raportat nevoia de resurse legate de dovezi (dozare, siguranță, date clinice/cercetare), iar 35,8% au avut nevoie de resurse educaționale (instruire, conferințe, mentorat). Mai multe detalii de la respondenții la sondaj cu privire la motivele pentru care nu se tratează cazurile de cancer la copii și la resursele care ar fi necesare pentru a sprijini mai bine o schimbare în această practică sunt prezentate înTabelele 2și​și 3,3, respectiv.

tabel 2.

Motivul pentru care nu se tratează cazurile de cancer pediatric a (N = 51).

Motivul raportatn (%)
Absența cererii publice23 (45,1)
Restricții instituționale/clinice11 (21,6)
Motive personale/confort10 (19,6)
Lipsa percepută de pregătire6 (11,6)
Preocuparea juridică2 (3,9)

Deschide într-o fereastră separată

a Răspunsuri multiple permise. N, numărul respondenților; procente bazate pe numărul de respondenți.

Tabelul 3.

Resurse necesare și solicitate pentru a începe tratarea cazurilor pediatrice a (N = 67).

Tipul de resursăn (%)
Dovezi din cercetarea clinică24 (35,8)
Educație și formare în cadrul programului de studii universitare12 (17,9)
Informații despre dozare11 (16,4)
Mentorship și sprijin de la egal la egal7 (10,4)
Farmacologie și siguranță (adică pentru interacțiuni și contraindicații5 (7,5)
Conferințe de educație continuă, seminarii web și oportunități de învățare informală5 (7,5)
Nici unul3 (4,5)

Deschide într-o fereastră separată

a Răspunsuri multiple permise. N, numărul respondenților; procente bazate pe numărul de respondenți.

Domeniile Produselor de Sănătate Naturală

Recomandări primare

Optzeci și patru de respondenți au furnizat informații complete în domeniul NHP (recomandări, motive pentru utilizare, contraindicații raportate, dozare și administrare). Optsprezece PSN au fost identificate ca recomandări primare (selectate de >50% dintre cei care tratează cazurile de cancer la copii): vitamina D (88,4%), omega-3 derivat din pește (86,0%), probiotice (86,0%), vitamina C ( 79,1%), melatonină (76,7%), turmeric ( Curcuma longa , extract de curcumină; 74,4%), glutamina (72,1%), arnică homeopată (67,4%), Astragalus membranaceus (62,8%), magneziu (citrat, bisglicinat etc; 62,8%), Coriolus versicolor (60,5%), zinc (58,1%), Boswellia serrata (tămâie; 53,5%), coenzima Q10 (53,5%), ghimbir (Zingiber officinale ; 53,5%), ceai verde ( Camellia sinensis , epigallocatechin-3-galat [EGCG]; 53,5%), reishi ( Ganoderma lucidum ; 53,5%) și complex de vitamine B (53,5%;Tabelul 4).

Tabelul 4.

Produsele naturale de sănătate recomandate din sondaj.

IntervenţieToate ND-urile (N = 84), n (%)Tratatori (N = 43), n (%)Netratatori (N = 41), n ​​(%)P
Acizi grași Omega-3 (derivat din pește)70 (83,3)37 (86)33 (80,5).57
Vitamina D70 (83,3)38 (88,4)32 (78).25
Probioticele69 (82,1)37 (86)32 (78).40
Melatonina62 (73,8)33 (76,7)29 (70,7).62
Vitamina C (acid ascorbic)61 (72,6)34 (79,1)27 (65,9).22
Arnica (homeopat)58 (69)29 (67,4)29 (70,7).82
Turmeric ( Curcuma longa )57 (67,9)32 (74,4)25 (61).24
Glutamina56 (66,7)31 (72,1)25 (61).36
Astragalus ( Astragalus membranaceus )54 (64,3)27 (62,8)27 (65,9).82
Coriolus versicolor (cuprinzând extracte PSK)52 (61,9)26 (60,5)26 (63,4).83
magneziu (citrat, bisglicinat etc.)50 (59,5)27 (62,8)23 (56,1).66
Reishi ( Ganoderma lucidum )50 (59,5)23 (53,5)27 (65,9).27
Zinc49 (58,3)25 (58,1)24 (58,5)1.0
Ceai verde ( Camellia sinensis , EGCG)47 (56)23 (53,5)24 (58,5).67
Ghimbir ( Zingiber officinale )46 (54,8)23 (53,5)23 (56,1).83
Complexul de vitamine B46 (54,8)23 (53,5)23 (56,1).83
Coenzima Q1044 (52,4)23 (53,5)21 (51,2)1.0
Boswellia serrata (tămâie)40 (47,6)23 (53,5)17 (41,5).29

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: ND, medici naturisti; PSK, polizaharidă K; EGCG, epigalocatechin-3-galat.

Motive pentru utilizarea recomandărilor NHP primare

Pe baza răspunsurilor celor care tratează și nu tratează cazurile de cancer pediatric, motivele utilizării sunt prezentate înTabelul 5pentru fiecare dintre cele 18 recomandări primare NHP. Respondenților li sa permis răspunsuri multiple care au fost în format text deschis. Numărul total de respondenți care au introdus pentru fiecare NHP a variat, participanții putând sări peste secțiune dacă au ales. În mod remarcabil, 4 motive de utilizare au fost semnificativ diferite între cei care tratează și cei care nu-i tratează. Atât melatonina, cât și ceaiul verde au fost recomandate pentru efectele lor antineoplazice semnificativ mai mult de către cei care nu tratează cazurile pediatrice, comparativ cu cei care o fac ( P = .04 și , respectiv, P = .02). Vitamina C a fost recomandată semnificativ mai mult pentru „alte” utilizări decât cele furnizate în sondaj de către cei care nu au tratat în comparație cu cei care au tratat ( P = 0,02). Arnica homeopatăa fost recomandat pentru managementul general al efectelor secundare semnificativ mai mult de către cei care nu au tratat în comparație cu cei care au tratat ( P = 0,003).

Tabelul 5.Deschide într-o fereastră separată _FOARTE RELEVANT ACEST TABEL!!!!!

Abrevieri: NHP, produse naturale de sănătate; N, numărul de respondenți (% pe baza acestei valori); sup, sprijin; QOL, calitatea vieții; Tx, tratament; Sx, efecte secundare; injectabil, include atât administrarea subcutanată, cât și intramusculară; PSK, polizaharidă K; EGCG, epigalocatechin-3-galat.

a Datele prezentate se referă la ratele de răspuns din partea tuturor ND-urilor (atât cei care tratează, cât și cei care nu-tratează). Procente bazate pe numărul de respondenți. Rețineți că au fost permise răspunsuri multiple din partea respondenților. Răspunsul a fost selectat semnificativ mai mult de cei care nu au tratat în comparație cu cei care au tratat ( 

P = 0,05).

În general, 6 NHP au fost recomandate în primul rând pentru creșterea sistemului imunitar (vitamina D, vitamina C, Astragalus membranaceus, Coriolus versicolor, Ganoderma lucidum și zinc). Trei NHP au fost recomandate în primul rând pentru efectele antiinflamatorii (omega-3 derivat din pește, turmeric/curcumină și Boswellia serrata ). Două sunt utilizate în principal pentru susținerea organelor și țesuturilor (CoQ10 și arnica homeopatică ), care cuprind obiective precum recuperarea postoperatorie și suportul cardiovascular. Doar un singur NHP a fost recomandat în primul rând pentru activitatea antineoplazică (ceai verde/ Camellia sinensis). Toate NHP rămase au fost recomandate în primul rând pentru efectele secundare legate de obiective; probiotice pentru sprijinul gastrointestinal (inclusiv diaree, constipație și mișcări dureroase ale intestinului), melatonină (insomnie și calitatea somnului), ghimbir (greață/vărsături), magneziu pentru sprijin gastrointestinal (inclusiv constipație și reglarea mișcărilor intestinale) și glutamina pentru management efecte secundar general

Contraindicații de utilizare a Recomandărilor NHP primare

Toate recomandările primare NHP, cu excepția arnicăi homeopatice , au identificat contraindicații înregistrate de respondenți. Contraindicațiile identificate pentru recomandările primare NHP sunt prezentate înTabelul 5. Nicio contraindicație raportată nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri; cu toate acestea, radioterapie aproape a atins semnificație pentru tratatorii raportând-o mai des decât cei care nu-i tratau ca contraindicație pentru ceaiul verde ( P = 0,05). PSN cu contraindicații specifice de tip cancer identificate includ melatonina (cancere hematologice), Astragalus membranaceus (cancere hematologice), Coriolus versicolor (cancere hematologice), Ganoderma lucidum (cancere hematologice) și Boswellia serrata (tumori cerebrale). NHP cu interacțiuni specifice cu agenți de chimioterapie includ omega-3 derivat din pește (chimioterapia pe bază de platină), turmeric/curcumină (ciclofosfamidă), Coriolus versicolor(ciclofosfamidă), CoQ10 (antracicline), vitamina C (Velcade și metotrexat), vitamina D (tamoxifen) și complexul de vitamine B (chimioterapia cu 5-fluorouracil). Turmericul/curcumina, glutamina, ceaiul verde, vitamina C, CoQ10 și Boswellia serrata au fost, de asemenea, marcate pentru tratamente antineoplazice nespecificate.

NHP-urile raportate a avea risc perioperator/sângerare includ omega-3 derivat din pește, turmeric/curcumină, Ganoderma lucidum , ghimbir, CoQ10 și Boswellia serrata . Recomandările pe care participanții le-au considerat că necesită investigații generale suplimentare, fără o contraindicație specifică raportată, au inclus omega-3 derivat din pește, Ganoderma lucidum , melatonină, ceai verde, Coriolus versicolor , vitamina C, vitamina D, zinc, Astragalus membranaceus , complex de vitamine B și Boswellia serrata .

Este de remarcat să interpretăm aceste constatări cu prudență, deoarece, deși contraindicațiile au fost raportate de respondenți, acest lucru nu reflectă neapărat literatura actuală. O revizuire cuprinzătoare a contraindicațiilor NHP ar fi justificată și ar permite o reprezentare clară a riscurilor reale în conformitate cu cele mai bune date disponibile.

Abordări de dozare și administrare a recomandărilor NHP primare

Participanții au fost rugați să identifice atât regulile/abordările de dozare, pe care le folosesc în mod obișnuit, cât și, de asemenea, să furnizeze intervale de doze tipice pentru fiecare dintre NHP-urile pe care le-au ales în secțiunea anterioară. Abordările de dozare au variat pe scară largă între respondenți, în primul rând bazate pe reguli diferite ajustate în funcție de greutate. Calea de administrare (Tabelul 5) pentru NHP individuale au variat, de asemenea, între respondenți. Gama largă de dozare ar putea fi rezultatul diferitelor formulări NHP (extract solid, plantă uscată, produse brevetate etc.) și ND care accesează diferite surse de dovezi pe care să se bazeze recomandările. Variația abordărilor și intervalelor de dozare este în concordanță cu nevoia identificată de către cei care nu au tratat ca un domeniu care necesită o mai bună elucidare.

Intervenții de consiliere nutrițională: Recomandări primare

Șaizeci și opt de respondenți au selectat recomandări de nutriție pe care le-ar folosi în general în practică dintr-o listă furnizată. Recomandările de nutriție primară (selectate de > 50% din toți respondenții) au inclus următoarele: dietă concentrată asupra antiinflamatorii (77,9%), restricție de produse lactate (66,2%), dietă mediteraneană (66,2%), restricție de gluten (61,8%), dietă cetogenă (57,4%) și dietă cu glicemie scăzută (52,9%). Nu s-au găsit diferențe semnificative pentru nicio recomandare de nutriție între cei care tratează și netratează (Tabelul 6).

Tabelul 6.

Domeniul Nutriție a .

IntervenţieToate ND (68 de respondenți), n (%)Tratatori (35 de respondenți), n (%)Netratatori (33 de respondenți), n (%)P (Treaters vs Non-Treaters)
Dieta antiinflamatoare53 (77,9)30 (85,7)23 (69,7).11
Restricția produselor lactate45 (66,2)23 (65,7)22 (66,7).93
dieta mediteraneana45 (66,2)24 (68,6)21 (63,6).67
Restricție la gluten42 (61,8)22 (62,9)20 (60,6).85
Dieta cetogenă39 (57,4)22 (62,9)17 (51,5).35
Intervenție cu glicemie scăzută36 (52,9)22 (62,9)14 (42,4).09
Postul intermitent20 (29,4)11 (31,4)9 (27,3).71
Intervenție vegetariană16 (23,5)8 (22,9)8 (24,2).9
Intervenția paleolitică11 (16,2)8 (22,9)3 (9,1).13
Altele (concentrat pe preferința copilului, dieta de eliminare/sensibilitate alimentară × 2, dependent de pacient × 3, hrană „curată”, strângere de suc, densă în nutrienți [nerestrictive])9 (13,2)5 (14,3) (concentrat pe preferințele copilului, dietă de eliminare/sensibilitate alimentară, mâncare „curată”, suc, nutrienți dens [nerestrictiv])4 (12,1) (dependent de pacient × 3, dieta de eliminare/sensibilitate alimentară).79
Intervenție vegană9 (13,2)5 (14,3)4 (12,1).79
Intervenție pentru pierderea în greutate6 (8,8)3 (8,6)3 (9,1).94
Intervenția macrobiotică5 (7,4)4 (11,4)1 (3,0).19
Nici unul1 (1,5)0 (0,0)1 (3,0).5

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ND, medici naturisti.

a Răspunsuri multiple permise și procente bazate pe numărul respondenților.

Intervenții de medicină fizică: recomandări primare

Șaizeci și opt de respondenți au selectat intervenții de medicină fizică pe care le-ar recomanda în general în practică dintr-o listă furnizată. Recomandările de medicină fizică primară (selectate de >50% din toți respondenții) au inclus următoarele: exerciții fizice (94,1%), acupunctură (77,9%), presopunctură (72,1%), terapie cranio-sacrală (69,1%), hidroterapie (67,6%), și terapie prin masaj (66,2%). Nu au fost găsite diferențe semnificative pentru nicio recomandare de medicină fizică între cei care tratează și cei care nu-i tratează (Tabelul 7).

Tabelul 7.

Domeniul fizic a .

IntervenţieToate ND (N = 68 de respondenți), n (%)Tratatori (N = 35 de respondenți), n (%)Netratatori (N = 33 de respondenți), n (%)P
Exercițiu64 (94,1)34 (97,1)30 (90,9).28
acupunctura53 (77,9)27 (77,1)26 (78,8).87
Presopunctura49 (72,1)25 (71,4)24 (72,7).91
Terapia craniosacrala47 (69,1)25 (71,4)22 (66,7).68
Hidroterapie46 (67,6)26 (74,3)20 (60,6).23
Terapie prin masaj45 (66,2)21 (60)24 (72,7).27
Chiropractica30 (44,1)12 (34,3)18 (54,5).09
Fizioterapie27 (39,7)14 (40)13 (39,4).96
Hipertermie (locală/regională)25 (36,8)15 (42,9)10 (30,3).28
Reflexologie24 (35,3)14 (40)10 (30,3).41
Altele (joc liber, activități în aer liber, îmbrățișări, laser de nivel scăzut × 2, ultrasunete, osteopatie × 2, săruri Epsom, saună cu infraroșu, expunere la natură, rezervor de privare senzorială, respirație abdominală, terapie minte-corp, aplicare Smiling Minds)17 (25)12 (34,3) (joc liber, activități în aer liber, îmbrățișări, laser de nivel scăzut × 2, ultrasunete, osteopatie × 2, saună cu infraroșu, respirație abdominală, terapie minte-corp, aplicare Smiling Mind)5 (15.2) (Săruri Epsom, expunere la natură, rezervor de privare senzorială).07
Hipertermie (întregul corp)15 (22,1)5 (14,3)10 (30,3).11
Nici unul2 (2,9)0 (0,0)2 (6,1).23

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ND, medici naturisti.

a Răspunsuri multiple permise și procente bazate pe numărul respondenților.

Intervenții Mental-Emoționale: Recomandări Primare

Șaizeci și opt de respondenți au selectat intervenții mentale-emoționale pe care le-ar recomanda în general dintr-o listă furnizată. Recomandările mentale-emoționale primare (selectate de >50% din toți respondenții) au inclus următoarele: meditație (79,4%), terapie prin artă (77,9%), reducerea stresului bazată pe mindfulness (70,6%), terapie muzicală (70,6%), vizualizare (67,6%), terapie cognitiv-comportamentală (61,8%), relaxare musculară progresivă (57,4%), respirație diafragmatică (55,9%). Nu s-au găsit diferențe semnificative pentru nicio recomandare de medicină fizică mental-emoțională între tratatori și non-tratați (Tabelul 8).

Tabelul 8.

Domeniul mental și emoțional a .

IntervenţieToate ND (68 de respondenți), n (%)Tratatori (35 de respondenți), n (%)Netratatori (33 de respondenți), n (%)P
Meditaţie54 (79,4)28 (80)26 (78,8).90
Terapia prin artă53 (77,9)29 (82,9)24 (72,7).31
Reducerea stresului bazată pe mindfulness48 (70,6)23 (65,7)25 (75,8).36
Muzioterapia48 (70,6)26 (74,3)22 (66,7).50
Vizualizarea46 (67,6)26 (74,3)20 (60,6)
Terapie cognitiv comportamentală42 (61,8)22 (62,9)20 (60,6).85
Relaxare musculară progresivă39 (57,4)20 (57,1)19 (57,6).97
Respirația diafragmatică38 (55,9)20 (57,1)18 (54,5).83
Biofeedback34 (50)16 (45,7)18 (54,5).47
Atingere terapeutică34 (50)21 (60)13 (39,4).09
Psihoterapie37 (54,4)21 (60)16 (48,5).35
Altele (consiliere spirituală bazată pe credință, HeartMath, deprivare senzorială plutitoare, plimbări în natură, terapie prin artă expresivă)5 (7,4)1 (2,9) (terapie prin artă expresivă)4 (12.1) (consiliere spirituală bazată pe credință, HeartMath, privare senzorială plutitoare, plimbări în natură).15
Antrenament autogen4 (5,9)1 (2,9)3 (9,1).28
Nici unul4 (5,9)1 (2,9)3 (9,1).28

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: ND, medici naturisti.

a Răspunsuri multiple permise și procente bazate pe numărul respondenților.

Mergi la:

Discuţie

Acest raport oferă informații importante pentru a înțelege mai bine recomandările comune făcute de ND și aplicațiile lor clinice cu privire la îngrijirea cancerului pediatric. Sondajul evidențiază intervențiile naturiste care acoperă 4 domenii intervenționale, colectând informații pertinente cu privire la ceea ce este recomandat în prezent, care sunt principalele motive pentru recomandări și ce preocupări de siguranță sunt percepute a exista. Constatările descriu și caracterizează demografia actuală a ND care oferă îngrijire pentru cancer pacienților, inclusiv mediul lor educațional, locul de practică, ani de experiență clinică, gradul de implicare în îngrijirea cancerului pediatric și resursele solicitate pentru sprijin în cazul tratarii copiilor cu cancer. În plus, rezultatele descriu ce intervenții, împreună cu motivele lor de utilizare, sunt susceptibile de a fi recomandate în practicile clinice cu privire la cele 4 domenii investigate. Având în vedere sfera largă de practică a ND, aceste constatări ne ajută să înțelegem mai bine tendințele comune de focalizare clinică care apar în prezent în practica naturistă, deoarece se aplică îngrijirii integrative a cancerului pediatric.

Rezultatele acestui sondaj indică faptul că motivul principal pentru utilizarea NHP în îngrijirea oncologică pediatrică este gestionarea efectelor secundare/simptomelor și îngrijirea de susținere, mai degrabă decât tratamentul direct al cancerului. Această constatare contrastează anumite aspecte ale literaturii, care a constatat că pacienții și consumatorii de terapii CAM ar putea să nu știe în mod explicit că NHP sunt destinate managementului de susținere și nu efecte antineoplazice directe. 10 , 11 Cel mai frecvent motiv pentru utilizarea tuturor celor 18 NHP primare (cu excepția ceaiului verde/EGCG/ Camellia sinensis) identificate au fost legate de efectele secundare și de managementul simptomelor, atât generale, cât și specifice, precum și îngrijirea generală de susținere generală. De exemplu, în timp ce melatonina a avut 19 răspunsuri din 78 legate de efectele antineoplazice, ea a avut 59 de răspunsuri referitoare la gestionarea simptomelor de susținere, inclusiv ajutând cu insomnie, sprijin imunitar și sprijin pentru tratament convențional. Se pare că ND utilizează în prezent NHP în primul rând pentru a ajuta la sprijinirea pacienților prin tratament convențional și pentru a gestiona efectele secundare/simptomele asociate, cu accent pe sprijinul imunitar. În plus, deși au existat variații în ceea ce privește recomandările PSN între respondenți, se pare că un număr mic de PSN au fost selectați de majoritatea respondenților (>80%). Aceste NHP selectate majoritare au inclus omega-3 (derivate din pește; 83,3%), vitamina D (83,3%) și probiotice (82,1%). Aceste 3 NHP pot fi considerate ca intervenții general acceptate în profesia naturistă, care sunt foarte probabil să fie întâlnite în practica clinică atât de către pacienți, cât și de alți furnizori de servicii medicale. Contraindicații percepute pentru NHP există și au fost identificate de respondenți care ar influența intervențiile într-un cadru clinic. În ceea ce privește celelalte 3 domenii de intervenție (nutriție, medicină fizică și mental-emoțional), cea mai mare alegere selectată de toți respondenții a inclus dieta antiinflamatoare, exercițiile fizice și, respectiv, meditația. Contraindicații percepute pentru NHP există și au fost identificate de respondenți care ar influența intervențiile într-un cadru clinic. 

În linii mari, în ceea ce privește caracteristicile practicienilor din America de Nord (membri ai OncANP), jumătate dintre ND intervievați cu accent în îngrijirea cancerului sunt deschiși să ofere îngrijire oncologică pediatrică. Rezultatele noastre arată că motivul principal (45,1% dintre cei care nu-i tratează) pentru care ND nu tratează pacienții pediatrici cu cancer este absența cererii publice. Sunt necesare cercetări viitoare pentru a înțelege deconectarea dintre utilizarea ridicată raportată a CAM de către familii 1și pacienții care accesează furnizorii de CAM (cum ar fi ND). Este încurajator faptul că există un sprijin clar pentru aplicabilitatea în lumea reală a programului pe care acest sondaj îl va ajuta la crearea. Majoritatea celor care nu fac tratament (59,7%) raportează că au nevoie de mai multe informații despre standardele clinice (dozare, siguranță și date/cercetare clinice), pe care intenționăm să le extindem și să le elucidăm prin viitorul IPOP.

Compararea concluziilor sondajului actual cu munca noastră anterioară în contextul îngrijirii perioperatorii a cancerelor toracice oferă o perspectivă interesantă asupra practicii oncologiei naturiste. Omega-3, vitamina D, probiotice, melatonină, vitamina C și arnica homeopatică au fost găsite în primele 10 NHP-uri cel mai frecvent selectate de către ND atât pentru cancerele pediatrice, cât și pentru cancerele toracice. 7 Pentru setările pediatrice, turmeric/curcumină, glutamina, Astragalus membranaceus și Coriolus versicolor au fost, de asemenea, în primele 10, în timp ce pectina citrice modificată, zinc, proteina din zer și un multivitamin/mineral au fost cele mai frecvente în cazul cancerului toracic. 7Recomandările în domeniile rămase (medicină fizică, intervenții mentale/emoționale și nutriție) au fost destul de similare în cele 2 sondaje, unele abordări fiind recomandate mai frecvent într-un context comparativ cu celălalt. În general, se pare că nu există o diferență substanțială între recomandările pentru o populație adultă cu cancer toracic și o populație pediatrică cu cancer. Rezultatele acestui sondaj vor fi utilizate, la fel ca și răspunsurile sondajului TPOISE, pentru a ghida o căutare a literaturii bazată pe dovezi pentru a forma un studiu clinic într-un cadru spitalicesc.

Limitările acestei lucrări includ o dimensiune relativ mică a eșantionului și o rată de răspuns în comparație cu numărul de ND practicanți care tratează cancerul. Astfel, este posibil ca răspunsurile să nu reprezinte în mod eficient recomandările și gândurile întregului organism profesional. Pentru a organiza datele colectate, răspunsurile deschise au fost interpretate și clasificate în termeni mai comuni, ceea ce ar fi putut duce la interpretarea greșită a ceea ce intenționau de fapt să descrie respondenții. Este important de reținut că am colectat doar ceea ce ND ar considera recomandarea și nu modul în care acestea se traduc în recomandări clinice reale în practică. Mai mult, am creat sondajul pentru a evalua oncologia pediatrică în general și este probabil ca recomandările să difere în funcție de tipul de cancer primar, vârstă, starea de sănătate și alte comorbidități.

Punctele forte ale acestei activități includ faptul că am reușit să colectăm informații în mai multe domenii de tratament. Am contactat o organizație, OncANP, care reprezintă ND cu cel mai mare accent pe îngrijirea cancerului și, prin urmare, cel mai probabil reprezentativ pentru unele dintre cele mai bune considerente de tratament naturiste disponibile pentru revizuire. În plus, a existat o divizare aproape egală între cei care tratează și cei care nu tratează cazurile de cancer pediatric, permițându-ne să obținem și să comparăm informații de la ambele populații de practicieni.

În timp ce liniile directoare formale referitoare la utilizarea CAM sunt limitate, cercetările din întreaga lume arată o prevalență ridicată a utilizării în populația oncologică pediatrică. O revizuire sistematică din 2009 a 20 de studii care încorporează 2871 de participanți a constatat că prevalența utilizării CAM în rândul pacienților pediatrici cu cancer a variat de la 6% la 91%. 12 Prevalența ridicată a utilizării CAM de către pacienții pediatrici cu cancer și familiile acestora, cu cercetări limitate și îndrumări clinice privind utilizarea sa clinică, sprijină crearea de programe, cum ar fi IPOP, care va evalua siguranța și eficacitatea. Rezultatele acestui sondaj oferă un punct de plecare pentru a explora dovezile referitoare la terapiile frecvent considerate și recomandate în CAM. O evaluare a scopului pentru recomandările principale este în curs de desfășurare de către echipa noastră.

Mergi la:

Concluzie

Potrivit sondajului nostru, aproximativ jumătate dintre ND care tratează cancerul includ cazuri pediatrice în practica lor. Cei care nu tratează pacienții pediatrici cu cancer declară că au nevoie în primul rând de mai multe informații clinice înainte de a trata această populație. Deși recomandările au variat între respondenți, se pare că există câteva intervenții principale care sunt în mod constant cele mai recomandate în rândul majorității respondenților, incluzând atât cei care tratează, cât și cei care nu-i tratează. Este necesar să se evalueze siguranța și eficacitatea recomandărilor identificate în acest sondaj. Sintezele de dovezi relevante în acest domeniu al oncologiei integrative pediatrice vor ajuta la dezvoltarea unui IPOP bazat pe spitale sigur și bazat pe dovezi.

Mergi la:

Material suplimentar

Supplementary_File_1_NHP_list – Material suplimentar pentru îngrijirea oncologică naturopatică pentru cancerele pediatrice: un sondaj de practică:

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (15K, docx)

Material suplimentar, Supplementary_File_1_NHP_list pentru Naturopathic Oncology Care for Pediatric Cancers: A Practice Survey by Athanasios Psihogios, Jullie K. Ennis and Dugald Seely in Integrative Cancer Therapies

Mergi la:

Note de subsol

Declarație de interese conflictuale: Autorul (autorii) nu a declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul(ii) au dezvăluit că au primit următorul sprijin financiar pentru cercetarea, paternitatea și/sau publicarea acestui articol: Grant de sprijin de la Fundația Spitalul de Copii din Ontario de Est (CHEO).

ID-ul ORCID: Dugald Seely Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735419878504-img1.jpg https://orcid.org/0000-0003-4893-5254

Material suplimentar: Materialul suplimentar pentru acest articol este disponibil online.

Mergi la:

Referințe

1. 

Valji R, Adams D, Dagenais S, et al. Medicina complementară și alternativă: un studiu al utilizării sale în oncologia pediatrică . Evid Based Complement Alternat Med . 2013; 2013 :527163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Johnston DL, Nagel K, O’Halloran C, et al. Medicina complementară și alternativă în oncologia pediatrică: disponibilitate și politici instituționale în Canada – un raport de la Children’s Oncology Group . Pediatr Blood Cancer . 2006; 47 :955-958. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Post-White J, Hawks R, O’Mara A, Ott MJ. Direcții viitoare ale cercetării CAM în oncologie pediatrică . J Pediatr Oncol Nurs . 2006; 23 :265-268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Adams D, Spelliscy C, Sivakumar L, et al. CAM și oncologie pediatrică: unde sunt toate cele mai bune cazuri? Evid Based Complement Alternat Med . 2013; 2013 :632351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

OncANP. Ce este oncologia naturistă . https://oncanp.org/what-is-naturopathic-oncology-2/ . Accesat 25 ianuarie 2018.6. 

Witt CM, Balneaves LG, Cardoso MJ, et al. O definiție cuprinzătoare pentru oncologia integrativă . J Natl Cancer Inst Monogr . 2017; 2017 ( 52 ). doi: 10.1093/jncimonographs/lgx012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seely D, Ennis JK, Mcdonell E, Zhao L. Naturopathic oncology care for thoracic cancers: a practice survey . Integr Cancer Ther . 2018; 17 :793-805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

MedCalc®. Calculator de comparație a proporțiilor. https://www.medcalc.org/calc/comparison_of_proportions.php . Accesat 10 septembrie 2019.9. 

Statistica științelor sociale. Calculator simplu de test exact Fischer . https://www.socscistatistics.com/tests/fisher/default2.aspx . Accesat 10 septembrie 2019.10. 

Barry AR. Percepțiile pacienților și utilizarea produselor naturale de sănătate . Can Pharm J (Ott) . 2018; 151 :254-262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Arthur K, Belliard JC, Hardin SB, Knecht K, Chen CS, Montgomery S. Motive pentru a utiliza și dezvălui utilizarea utilizării medicamentelor complementare — o perspectivă de la pacienții cu cancer . Cancer Clin Oncol . 2013; 2 :81-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Bishop FL, Prescott P, Chan YK, Saville J, von Elm E, Lewith GT. Prevalența utilizării medicinei complementare în cancerul pediatric: o revizuire sistematică . Pediatrie . 2010; 125 :768-776. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Siguranța terapiei cu doze mari de vâsc intravenos la pacienții pediatrici cu cancer: o serie de cazuri

Abstract

Context: Supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu cancer a atins rate de până la 80%. Cu toate acestea, este necesară continuarea cercetării dedicate îmbunătățirii în continuare a ratelor de supraviețuire, în special pentru pacienții cu boli cu risc ridicat. Studii recente au arătat efecte pozitive directe asupra reducerii tumorii prin extractele de Viscum album (vâsc) la adulți, în principal ca urmare a tratamentului cu doze mai mari și a aplicării intravenoase sau intratumorale.

Pacienți și metodă: O analiză retrospectivă a datelor a fost efectuată pentru toți pacienții oncologici, copii și adolescenți tratați cu terapie intravenoasă cu vâsc în doze mari pentru o perioadă de doi ani (11/2013-11/2015).

Rezultate: Au fost examinate în total zece cazuri necoerente, toate suferind de forme avansate și/sau recidivante de cancer (leucemie, neuroblastom, nefroblastom, osteosarcom, limfom, astrocitom anaplazic, tumoră rabdoidă teratoidă atipică și sarcom de țesut moale). Pacienții au fost tratați pentru o perioadă medie de 48 de zile cu o rată medie de supraviețuire de 130 de zile după începerea terapiei cu vâsc. Remisie parțială a fost observată la patru pacienți și o progresie încetinită a bolii a fost monitorizată la doi pacienți. Cu toate acestea, progresia nerestricționată a bolii a fost documentată la alți doi pacienți. Pacienții au prezentat reacții adverse, inclusiv febră, precum și oboseală și, în unele cazuri, au apărut reacții inflamatorii sistemice cu afectare tranzitorie a organelor.

Concluzie: Studiul nostru a susținut siguranța și fezabilitatea infuziei de vâsc cu doze mari la copiii cu stadii avansate de cancer și a arătat efecte antineoplazice demne de remarcat, care ar trebui verificate într-un studiu clinic prospectiv de fază II/III. Din cauza posibilelor efecte secundare, tratamentul trebuie implementat numai într-un cadru internat în centre oncologice pediatrice cu experiență.

Copiii nou diagnosticați cu cancer au niveluri mai scăzute de 25 de vitamina D decât omologii lor fără cancer: o comparație între vârstă, rasă și sex

Cancer (Basel). 2022 mai; 14(10): 2378. doi:  10.3390/cancers14102378

PMCID: PMC9139947PMID: 35625982

Michell Fullmer , Annelise Su , Steven Bachrach ,Jobayer Hossain ,4 și Heidi H. Kecskemethy 5, *Ronald de Krijger, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Abstract

Rezumat simplu

În această revizuire retrospectivă transversală a nivelurilor serice de 25(OH)D la 544 de copii, copiii nou diagnosticați cu cancer ( n = 136) au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D la diagnosticare decât cei ce se potrivesc ca vârsta, sex și rasa lor fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA ( n = 408). Diferențele semnificative au fost evidente: copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D, copiii de culoare au prezentat niveluri mai mari de insuficiență, iar copiii de culoare au fost cei mai deficienți.

Abstract

Copiii cu cancer au un risc mai mare de îngrijorare cu vitamina D din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer. Acest studiu retrospectiv, aprobat de IRB, cu potrivire caz-control, al copiilor cu și fără cancer, a inclus trei categorii de rasă: negru, altul și caucazian. Acesta este primul studiu care compară direct nivelurile serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) și starea la pacienții pediatrici cu cancer nou diagnosticați, cu copii fără cancer de vârstă, sex și rasă din aceeași regiune geografică. din SUA, toți fiind liberi de alte condiții care au un impact negativ asupra nivelurilor de 25(OH)D. Au fost efectuate regresii logistice ordinale univariabile și multivariabile. La cei 544 de copii (vârsta medie de 8,5 ani, 53% femei), au existat 136 de copii nou diagnosticați cu cancer și 408 de control non-cancer potriviți. Nivelurile serice de 25(OH)D la diagnosticul de cancer au fost mai mici (22,4 ng/ml) decât la martori (30,1 ng/ml;p < 0,0001). Diferențele au persistat între rasă ( p < 0,001) și vârstă ( p < 0,001), dar nu și sex. Copiii mai mari au prezentat niveluri mai mici de 25(OH)D. Doar 18,4% dintre copiii cu cancer au avut niveluri suficiente. Copiii de culoare cu cancer au avut cea mai mare rată de deficiență (39%). Diferențele de rasă au fost evidente: copiii de culoare (altele și negru) au prezentat niveluri mai mari de insuficiență; copiii de culoare erau cei mai deficienți.

 

1. Introducere

Deficiența de vitamina D este o problemă de sănătate pentru copiii din întreaga lume [ 1 ]. Insuficiența vitaminei D a fost raportată la 42% până la 61% dintre adolescenții sănătoși din SUA [ 2 , 3 ] și, în ultimele câteva decenii, nivelurile de vitamina D au scăzut la copiii sănătoși din SUA [ 4 ]. Motivele sugerate pentru această tendință includ mai puțin timp petrecut în aer liber, aportul redus de alimente fortificate cu vitamina D și utilizarea crescută a cremelor solare [ 4 , 5 ]. Clasificarea nivelurilor și recomandărilor de vitamina D s-a schimbat, de asemenea, de-a lungul anilor, iar clasificarea nivelurilor deficitare, insuficiente și suficiente variază în prezent între organizațiile profesionale [ 6 , 7 ].

Rolul vitaminei D în sănătate și prevenirea bolilor a fost din ce în ce mai recunoscut, cu un interes deosebit pentru rolul său în cancer [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Vitamina D are efecte ample în organism, având un rol în funcția imunitară și procesele celulare, inclusiv proliferarea, diferențierea, apoptoza și angiogeneza [ 13 , 14 , 15 , 16 ]. Receptorii de vitamina D sunt exprimați în majoritatea celulelor din organism și au fost observați în celulele canceroase [ 17]. Unele tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și cel pulmonar, au gene mutante care provoacă o subexpresie a receptorilor de vitamina D, ceea ce duce la slăbirea căilor de semnalizare a vitaminei D [ 18 ]. Vitamina D poate avea un efect protector împotriva mai multor tipuri de cancer la adulți, inclusiv de colon, sân, prostată, colorectal și ovarian [ 11 ], iar un risc scăzut de cancer a fost raportat cu suplimentarea cu vitamina D [ 19 ]. Înțelegerea noastră asupra rolului vitaminei D atât în ​​cancerul la adulți, cât și în cel pediatric continuă să evolueze.

Copiii cu cancer sunt expuși unui risc mai mare pentru un status de vitamina D compromis decât populația generală din cauza sănătății compromise înainte de diagnosticare, a bolii în sine și a tratamentelor pentru cancer [ 10 , 16 , 20 , 21 ]. Starea de vitamina D compromisă are un efect dăunător asupra densității minerale osoase (DMO), un efect cunoscut al terapiei cancerului pentru supraviețuitorii de cancer în copilărie [ 10 , 22 , 23 , 24 , 25 ]. Au fost raportate rate generale mai scăzute de supraviețuire la un an la copiii care au avut transplant de celule stem și care au avut niveluri scăzute de vitamina D [ 26 ].

În timp ce starea de vitamina D la copiii cu multe tipuri de cancer a fost examinată în numeroase studii, starea de vitamina D la copii la momentul diagnosticului a fost descrisă doar recent [ 16 , 27 , 28 , 29 ]. Modelele studiilor, dimensiunile eșantioanelor și parametrii de măsurare ai acestor rapoarte variază și niciunul nu a utilizat un design de studiu caz-control. În plus, celelalte studii nu au exclus în mod specific comorbiditățile care ar putea avea un impact negativ asupra stării vitaminei D.

În acest studiu, (1) descriem starea vitaminei D la momentul diagnosticării cancerului pediatric prin examinarea nivelurilor serice de 25-hidroxi vitamina D (25(OH)D) la copiii nou diagnosticați cu cancer și le comparăm cu 25(OH)D. nivelurile de la un grup de egali fără cancer de vârstă, rasă și sex din aceeași regiune geografică a SUA și (2) examinează starea vitaminei D în funcție de vârstă, sex și rasă în cadrul și între grupuri.

Mergi la:

2. Materiale și metode

Designul studiului a fost un studiu retrospectiv, comparat caz-control, al copiilor cu cancer nou diagnosticat și al copiilor fără cancer, folosind informații obținute clinic. Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțional Nemours (protocolul 802368, aprobat la 30.10.15). Toate datele au fost extrase din fișele medicale electronice ale copiilor tratați la centrul nostru de îngrijire terțiară pediatrică situat în regiunea atlantică mijlocie a Statelor Unite (latitudine 39,7 grade nord) între ianuarie 2012 și ianuarie 2018. Datele au fost preluate printr-un depozit de date. căutarea EMR-ului nostru folosind codurile ICD-9 pentru cancerele pediatrice văzute la instituția noastră.tabelul 1enumeră diagnosticele de cancer incluse.

tabelul 1

Diagnosticele de cancer incluse în căutarea în depozitul de date după codurile ICD-9.

Raci incluse
Leucemie limfocitară
acută Leucemie mieloidă acută
Neuroblastom
Osteosarcom
sarcomul lui Ewing
Meduloblastom
rabdomiosarcom
Glioblastom
Limfoame (toate)
Tumora Wilms
Tumori cu celule germinale
Tumora teratoida/rabdoida atipica
Carcinom hepatocelular
Tumora sacul vitelin
Carcinom embrionar

Deschide într-o fereastră separată

2.1. Studiază Populația

Toți copiii au avut niveluri serice de 25(OH)D extrase ca parte a îngrijirii clinice. Cei cu diagnostice oncologice au avut niveluri de 25(OH)D trase în decurs de 2 luni de la diagnostic. Un grup de control de copii fără cancer care au fost potriviți în funcție de vârstă, rasă și sex cu copiii cu cancer au fost identificați din aceeași instituție și perioadă de timp. Fiecare pacient oncologic a fost potrivit pentru vârstă, rasă și sex cu trei pacienți non-oncologic. Cele două grupuri au avut o distribuție sezonieră similară a rezultatelor 25(OH)D.

Excluderile pentru ambele grupuri au inclus următoarele: (1) utilizarea medicamentelor care ar putea afecta starea vitaminei D (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, primidonă, rifampină, consum cronic de laxative, colestiramină și corticosteroizi); (2) antecedente de diagnostice care pot influența starea vitaminei D, inclusiv afecțiuni gastrointestinale, malabsorbtive, inflamatorii cronice, renale sau hepatice (tabelul 2); și (3) suplimentarea cu vitamina D în decurs de 6 luni înainte de nivelul seric de 25(OH)D.

tabelul 2

Diagnostice excluse din studiu.

Diagnostice excluse
Anorexia nervoasă
Anemia aplastică
Tub
de jejunostomie Artrita idiopatică juvenilă
BulimieArtrita reumatoidă juvenilă
Paralizie cerebralăTransplant de rinichi
Artrita cronicaBandă gastrică laparoscopică
Boală renală cronicăTransplant de ficat
Colostomiemalabsorbție
Boala CrohnTulburări metabolice
Fibroză chisticăObezitate morbida
Manșon gastricEnterocolită necrozantă
GastroschizaOsteogeneza imperfectă
Sondă de gastrostomieSindromul intestinului scurt
boala lui GraveAnemia celulelor secera
Rahitismul hipofosfatemicLupus eritematos sistemic
IleostomieTalasemia
Boala inflamatorie intestinalăColită ulcerativă

Deschide într-o fereastră separată

2.2. Date

Datele colectate au inclus vârsta, sexul, rasa, diagnosticele/antecedentele medicale și medicamentele curente. Rasa a fost definită ca caucaziană, neagră sau „altfel” (hispanici non-albi, asiatici și nativi americani). Toate nivelurile de 25(OH)D au fost procesate în același laborator, utilizând același test și reflectate în ng/mL. Recomandările Societății Endocrine au fost folosite pentru a clasifica starea vitaminei D [ 6 ].

Datele au fost grupate după tipul de pacient: oncologie versus grupul de control; apoi după rasă, sex și vârstă; și prin clasificarea nivelurilor serice de 25(OH)D.

2.3. Analiza datelor

Variabilele de studiu au fost rezumate mai întâi după tipul de pacient (oncologie vs. control), apoi după rasă, sex și vârstă. Nivelurile de 25(OH)D și categoriile ordinale de deficit, insuficient și suficient (clasificări ale Societății Endocrine) [ 6] au fost rezumate după tipul și caracteristica pacientului (rasă, sex și vârstă). Media și abaterea standard au fost calculate și utilizate pentru a rezuma variabilele continue și numărările, iar procentele au fost utilizate pentru variabilele categoriale. Testul t cu două eșantioane, analiza unidirecțională a varianței (ANOVA), regresia simplă, testul chi-pătrat și regresia logistică ordinală univariabilă au fost utilizate, după caz, pentru a evalua asocierea (neajustată) dintre rezultat (25( OH)D ca variabilă continuă și ordinală) și tipurile și caracteristicile pacientului. O analiză a covarianței (ANCOVA) a fost utilizată pentru a compara media 25(OH)D între tipurile de pacienți după controlul pentru rasă, sex și vârstă. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. O regresie logistică ordinală a fost utilizată pentru a determina asocierea tipurilor de pacienți cu deficiența de 25(OH)D. Ipotezele modelului au fost verificate înainte de analiză. Toate testele au fost cu două cozi cu un nivel de semnificație de 0,05. Pentru analiza datelor au fost utilizate pachetele software statistice SPSS versiunea 22 (IBM, Armonk, NY, SUA) și R versiunea 3.5.2.

3. Rezultate

Un total de 544 de copii au fost incluși în studiu: 136 cu cancer nou diagnosticat (68 de femei) și 408 copii din grupul de control de vârstă, rasă și sex. Vârstele medii au fost de 8,5 ani pentru grupul de oncologie și 8,4 ani pentru grupul de control (Tabelul 3). Vârstele au variat de la 1 lună la 19,8 ani. Grupul cuprindea 62% caucazieni, 18% negri și 19% „alte” rase (Tabelul 4). Nu au existat diferențe de rasă, sex sau vârstă între grupul oncologic și cel de control (Tabelul 5). În ansamblu, vârsta a fost corelată cu nivelurile de 25(OH)D ( p < 0,001).

Tabelul 3

Nivelurile serice de 25(OH)D la copiii cu și fără cancer, grupate după rasă și sex.

OncologieControl
GrupareanVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SDnVârsta medie (ani)GamăMedie 25(OH)D (ng/mL)SD
negru (toate)259.40,5–17,918.410.8759.30,5–17,227.611.8
Femeie118.20,5–16,318.48.3338.30,5–16,827.713.0
Masculin1410.33,0–17,918.412.842102,0–17,227.510.9
Altele (toate)268.31.4–16.321.98.2788.21,3–16,526.98.3
Femeie86.31,4–13,622.57.4246.21,3–13,528.18.3
Masculin189.22.3–16.321.68.7549.12,0–16,526.45.1
caucazian (toate)858.30,6–19,223.87.82558.20,1–19,831.810.7
Femeie398.50,6–17,324.47.91178.40,1–17,833,011.7
Masculin468.10,5–19,223.37.81388.00,03–19,830.79.8
Total1368.50,5–19,222.48.74088.40,03–19,830.110.7

Deschide într-o fereastră separată

yrs = ani; 25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; SD = abatere standard.

Tabelul 4

Nu există diferențe semnificative în variabilele categorice de rasă, sex și vârstă între copiii cu și fără cancer.

VariabilOncologieControlPer totalp -Valoare
n = 136)n = 408)n = 544)
Rasă>0,99
caucazian85 (62,5%)255 (62,5%)340 (62,5%)
Negru25 (18,4%)75 (18,4%)100 (18,4%)
Alte26 (19,1%)78 (19,1%)104 (19,1%)
Sex>0,99
Femeie58 (42,6%)174 (42,6%)232 (42,6%)
Masculin78 (57,4%)234 (57,4%)312 (57,4%)
Vârstă0,8
Medie (SD)8,50 (4,98)8,38 (4,93)8,41 (4,94)
Mediană [min, max]8,33 [0,493, 19,2]8,08 [0,0329, 19,8]8,10 [0,0329, 19,8]

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 5

Clasificarea 25(OH)D și regresiile logistice ordinale univariabile și multivariabile pentru a determina asocierea nivelurilor 25(OH)D cu predictori.

VariabilPer total (%)Clasificare 25(OH)DUnivariabilMultivariabil
Deficient (%)Insuficient (%)Suficient (%)
n = 544n = 113n = 208n = 223POR
(95% CI)
p -ValoarePOR ajustat (IC 95%)p -Valoare
grupOncologie136 (25)54 (39,7)57 (41,9)25 (18,4)0,25 (0,17, 0,36)<0,0010,22 (0,15, 0,32)<0,001
Control408 (75)59 (14,5)151 (37,0)198 (48,5)refref
Rasăcaucazian340 (62,5)50 (14,7)130 (38,2)160 (47,1)refref
Negru100 (18,4)39 (39,0)28 (28,0)33 (33,0)0,39 (0,25; 0,59)<0,0010,40 (0,26, 0,62)<0,001
Alte104 (19,1)24 (23,1)50 (48,1)30 (28,8)0,52 (0,34; 0,78)0,0020,49 (0,32, 0,75)0,001
SexFemeie232 (42,6)43 (18,5)84 (36,2)105 (45,3)1,33 (0,97; 1,83)0,0781,24 (0,89; 1,74)0,204
Masculin312 (57,4)70 (22,4)124 (39,7)118 (37,8)refref
Vârstămedie (SEM)8,41 (0,21)10,50 (0,45)8,90 (0,34)6,90 (0,31)0,89 (0,87, 0,92)<0,0010,89 (0,86; 0,92)<0,001

Deschide într-o fereastră separată

25(OH)D = 25-hidroxi vitamina D; POR = cote proporționale; CI = interval de încredere; ref = referință; SEM = eroarea standard a mediei.

3.1. Comparații în cadrul grupului

S-au observat diferențe în serul 25(OH)D între copiii caucazieni și cei de culoare ( p <0,0001), și caucazieni și „altele” ( p = 0,001), dar nu și între copiii de culoare și copiii din „alte” rase ( p = 0,896) . Nu au fost observate diferențe în nivelurile medii de 25(OH)D între bărbați și femei în general ( p = 0,422) și nu au existat diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D între bărbați și femei în cadrul fiecărei categorii rasiale: caucazian ( p = 0,036), negru ( p = 0,458) și „altul” ( p = 0,495).

3.2. Oncologie versus niveluri de control 25(OH)D în funcție de variabilă

Nivelurile medii serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai scăzute la pacienții cu oncologie nou diagnosticați, comparativ cu grupul de control, cu valori medii de 22,4 (±8,7) ng/mL și, respectiv, 30,1 (±10,7) ng/mL ( p < 0,0001) (figura 1,Tabelul 3). Diferențe semnificative în nivelurile de 25(OH)D au fost observate în funcție de vârstă ( p < 0,0001) și de rasă ( p < 0,005), dar nu și de sex, la copiii cu cancer în comparație cu copiii fără cancer. Dintre copiii cu cancer, copiii negri au avut cele mai scăzute niveluri serice de 25(OH)D (18,4 ng/mL), urmați de copiii din categoria de rasă „altă” (21,9 ng/mL); Copiii caucazieni au avut cele mai ridicate niveluri (23,8 ng/ml) (Figura 2,Tabelul 3). Cele mai ridicate niveluri de vitamina D pentru toți copiii au fost observate în grupul de control caucazian non-oncologic (31,8 ng/mL). Pe baza analizelor de regresie, pe măsură ce vârsta a crescut, nivelurile de 25(OH)D au scăzut. Deoarece interacțiunea dintre rasă și tipul de pacient a fost foarte semnificativă, am stratificat și ANCOVA după rasă. După ajustarea în funcție de rasă, diferența dintre nivelurile serice de 25(OH)D între grupul de oncologie și grupul de control a persistat pentru rasă și vârstă (Tabelul 5).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g001.jpg

figura 1

Nivelurile serice de 25(OH)D au fost semnificativ mai mici ( p < 0,0001) la copiii nou diagnosticați cu cancer decât la copiii fără cancer. * p < 0,05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-14-02378-g002.jpg

Figura 2

Nivelurile medii de 25(OH)D serice diferă între copiii cu și fără cancer și între rase, caucazienii având cele mai înalte niveluri. * p < 0,05.

3.3. Clasificarea statutului 25(OH)D

Conform recomandărilor Societății Endocrine, clasificările serice ale nivelului de vitamina D 25(OH) sunt deficitare (<20 ng/mL), insuficiente (20-29 ng/mL) și suficiente (30-100 ng/mL) [ 6 ]. Dintre toți copiii cu cancer, 18% au avut un nivel suficient de 25(OH)D, în timp ce 49% dintre controalele non-oncologice au avut un nivel suficient; 82% dintre copiii cu cancer au fost fie deficienți, fie insuficienți, 40% fiind deficienți (Tabelul 5). Grupul de control a demonstrat un nivel de 52% deficitar sau insuficient, 15% fiind deficitar (Tabelul 5).

La examinarea după rasă, copiii caucazieni au avut cel mai mare nivel de suficiență 25(OH)D (47,1%) (Tabelul 5) și cele mai mari niveluri medii de 25(OH)D atât în ​​grupul de cancer, cât și în grupul de control (Tabelul 3). Copiii de culoare au avut cel mai mare nivel de deficiență, apărând la 39% dintre copii, comparativ cu 23% dintre copiii de „alte” rase și 15% dintre copiii caucazieni (Tabelul 5). Copiii de rasă „alte” au avut cea mai mare rată de insuficiență (48,1%). Copiii cu cea mai mare incidență de sub niveluri suficiente de 25(OH)D au fost copiii de „alte” rase (71,2%), urmați de copiii de culoare (67%) și caucazieni (52,9%) (Tabelul 5).

Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu, am descoperit că copiii cu cancer nou diagnosticat au avut niveluri semnificativ mai mici de 25(OH)D în comparație cu un grup de copii de vârstă, sex și rasă fără cancer din aceeași regiune geografică a SUA și eșantionați cu aceeași sezonalitate a măsurilor. Acest studiu este unul dintre puținele care s-au concentrat pe starea vitaminei D în momentul diagnosticării oncologice și este unic datorită designului de studiu caz-control, în care fiecare pacient oncologic a fost asociat cu trei pacienți non-oncologici pentru vârstă, rasă, și sex, adăugând la corpul de dovezi care descriu statutul de vitamina D compromis la copiii nou diagnosticați cu cancer. Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv care a folosit un eșantion de confort de pacienți clinici, grupul nostru de control a fost format din pacienți cărora li s-a verificat clinic vitamina D seric. Prin urmare, probabil a existat o îngrijorare cu privire la starea vitaminei D, astfel încât acest grup ar fi putut fi expus un risc mai mare pentru niveluri suboptime de vitamina D. În ciuda acestei posibilități, nivelul mediu de 25(OH)D pentru grupul de control a fost de 30,1 ng/mL, ceea ce este peste media de 27,24 ng/mL raportată la copiii din SUA de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [30 ]. Diferențele de 25(OH)D seric între copiii cu cancer și cei fără cancer au persistat în funcție de rasă și vârstă, dar nu de sex. După analize multivariabile și univariabile au persistat diferențele dintre cei cu și fără diagnostic oncologic.

Nivelul mediu de 25(OH)D de 22,5 (±8,7) ng/mL la copiii nou diagnosticați cu cancer în acest studi