Rolul melatoninei în schizofrenie

Abstract

Schizofrenia este o boală psihică cronică care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Etiologia biologică a schizofreniei este multifactorială și este încă în curs de investigare. Melatonina a fost implicată în schizofrenie încă din primele decenii ale secolului XX. Cercetările asupra melatoninei privind schizofrenia au urmat două abordări diferite. Prima abordare este legată de utilizarea melatoninei ca marker biologic. A doua abordare tratează aplicațiile clinice ale melatoninei ca tratament medicamentos. În această lucrare sunt revizuite ambele aspecte ale aplicării melatoninei. Utilizarea sa clinică în schizofrenie este accentuată.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2013 mai; 14 (5): 9037–9050.
Publicat online 2013 aprilie 25. doi: 10.3390 / ijms14059037
PMCID: PMC3676771
PMID: 23698762

1. Introducere

Schizofrenia este o boală mentală cronică și complexă, care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Schizofrenia este o boală care evoluează de obicei odată cu focare și afectează aproximativ 0,5% –1% din populația mondială. Etiologia sa biologică este multifactorială și este încă în curs de investigare [ 1 ].

Se acceptă faptul că schizofrenia nu este o singură boală, ci diferite subgrupuri de entități eterogene clinic și biologic [ 2 ]. Rămâne o problemă de dezbatere dacă armamentariul de diagnostic actual (magnetica prin rezonanță magnetică (IRM) și studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), teste de laborator, studii genetice etc. ) ar putea ajuta clinicienii cu diagnosticul, tratamentul și prognosticul.

Ideile inițiale despre relațiile dintre glanda pineală și condițiile psihiatrice provin de la Descartes, care a plasat în glanda pineală sediul gândirii raționale și legătura dintre corp și suflet [ 3 ]. Aceasta a fost rațiunea de a trata bolile psihiatrice cu extracte de glanda pineală. Poate că prima lucrare de acest tip poate fi urmărită până la începutul secolului XX [ 4 ], când un grup de pacienți psihiatrici a fost tratat cu extracte de glande pineale. În a doua jumătate a secolului XX, a existat un interes reînnoit pentru eficacitatea terapeutică a extractelor de pineala, care au fost administrate ca tratament pentru stările psihotice [ 5 , 6 ]. Principalul produs hormonal al glandei pineale este melatonina (MLT). Aproximativ 80% din secreția pineală are forma MLT, deși un alt produs, cum ar fi 5-metoxitriptamina, este secretat și el de glanda pineală [ 7 ].

Cercetările asupra MLT ca marker biologic al schizofreniei au mers paralel cu dezvoltarea tehnicilor de laborator care permit cercetătorilor să cuantifice MLT într-o manieră validă și fiabilă. Primele tehnici de măsurare a MLT au fost semi-cantitative, bazate pe capacitatea MLT de albire a mormolelor și a pielii broaștei [ 8 , 9 ]. Abia la sfârșitul anilor șaptezeci ai secolului trecut au fost dezvoltate alte tehnici cantitative pentru determinarea MLT în mai multe fluide biologice [ 10 – 12 ].

Cercetările MLT ca marker biologic al schizofreniei au raportat rezultate controversate. S-a descoperit că sângele pacienților schizofrenici a crescut [ 13 , 14 ], a scăzut [ 15 , 16 ] sau a fost afectat [ 17 , 18 ] nivelurile de MLT. Pe de altă parte, utilizarea schizofreniei MLT ca agent terapeutic s-a concentrat în principal pe tulburările de somn și tratamente de discinezie tardivă [ 19 , 20 ]. Scopul acestei cercetări este de a revizui utilizarea MLT în schizofrenie, în ambele aspecte, ca marker biologic și ca agent terapeutic.

La mamifere, informațiile despre condițiile de iluminare a mediului, care sunt percepute în mod neutru de retină, sunt în cele din urmă transformate în sinteza crescută nocturnă a produsului principal de secreție pineală, MLT. Glanda pineală este un organ foto-neuroendocrin, care transformă stimulii luminoși externi într-o secreție hormonală responsabilă de sincronizarea homeostazei interne și a condițiilor de mediu [ 21 ]. În glanda pineală foto-receptivă, mesajul întunericului se bazează pe stimulatorul stimulator circadian, nucleul suprachiasmatic (SCN). Controlul SCN asupra ritmului circadian în țesuturile periferice poate fi direct, mediat neuronal (sistemul nervos autonom) și indirect, hormonal-mediat (secreția MLT pineală). Activitatea circadiană a SCN este sincronizată cu ciclul lumină / întuneric în principal prin lumina percepută de retină [ 22 ]. În absența luminii (faza întunecată), creșterea biosintezei MLT în glanda pineală este stimulată de semnale electrice provenite de la neuronii SCN [ 23 ]. Principalul neurotransmițător al terminalului nervului simpatic postganglionic este norepinefrina (NE) [ 24 ]. În timpul zilei, eliberarea NE din fibrele simpatice este suprimată de o activitate electrică crescută în SCN. Noaptea, când activitatea SCN este inhibată, eliberarea de NE este îmbunătățită [ 25 ]. MLT este un metabolit al triptofanului (TRP). Limita pasului la această cale metabolică este alchilarea serotoninei prin AANAT (aril-alchilamină-N-acetil-transferază; CE 2.3.1.87) [ 26 ].

În afară de sânge, salivă și urină, MLT a fost detectată în LCR a mamiferelor și a camerei anterioare a ochiului [ 27 ]. MLT se găsește, de asemenea, în multe fluide legate de reproducere [ 28 ]. În creier, cel puțin la modelele animale, s-a raportat că MLT este concentrat în mai multe regiuni ale cortexului, cerebelului, talamului și nucleelor ​​paraventriculare ale hipotalamusului [ 29 ]. Mai mult, cea mai mare concentrație de MLT la om este localizată pe porțiunea superioară a tractului gastrointestinal (GIT). Concentrațiile de MLT în mucoasa GIT depășesc nivelul de sânge de 400 de ori și apar mai ales după aportul alimentar, bogat în proteine ​​și conținut ridicat de triptofan [ 30 ], cu independență de ritmurile circadiene.

MLT este distribuit pe scară largă de-a lungul țesuturilor umane, permițând îndeplinirea funcțiilor sale pleiotropice [ 31 ]. La om, rolurile MLT sunt numeroase și includ, printre altele, controlul ritmului circadian care acționează ca neuromodulator, hormon, citokină și mediator de răspuns biologic [ 32 ]. De asemenea, afectează funcțiile cerebrale, imune, gastrointestinale, cardiovasculare, renale, osoase și endocrine și acționează ca o moleculă naturală oncostatică și anti-îmbătrânire [ 33 – 36 ].

În ceea ce privește efectele posibile ale administrării de MLT la oameni și sinteza diferiților hormoni, există unele controverse și coincidențe. Majoritatea autorilor se potrivesc cu o corelație negativă între MLT și hormonul luteinizant (LH) și testosteron [ 37 , 38 ]. În ceea ce privește hormonii tiroidieni, datele existente în literatura de specialitate sunt contradictorii, a fost raportată o corelație inversă sau o lipsă de corelație între MLT și hormonii tiroidieni [ 37 , 38 ]. În studiul clasic al lui Seabra și colab . 39 ], 40 de voluntari au primit 10 mg de MLT în 28 de zile într-un studiu clinic dublu orb. Examenele de laborator au inclus o analiză completă a sângelui cu privire la hormoni, cum ar fi, T4, TSH, LH, FSH și cortizol. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile placebo și MLT.

Multe acțiuni ale MLT sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii specifici cu membrana legată. Până în prezent, doi receptori MLT de mamiferi legați de membrană au fost identificați și caracterizați: MT 1 sau MEL 1a și MT 2 sau MEL 1b [ 40 ]. Mai mult, MLT ca moleculă lipofilă poate acționa printr-un mecanism mediat non-receptor. Respectând această acțiune, proprietatea mai reprezentativă este ca un spălător radical pentru speciile de oxigen reactiv (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) [ 41 ]. Speciile reactive la oxigen sau azot eliminate prin MLT includ radicalul hidroxil (OH  ), peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și derivații radicalilor liberi ai oxidului nitric (NO) [ 42 , 43 ]. În plus, MLT stimulează activitatea enzimelor antioxidante și expresia genelor; trei dintre aceste enzime antioxidante principale sunt glutationa peroxidază (GPx), superoxid dismutaza (SOD) și catalază (CAT) [ 44 ].

2. Rolul MLT în schizofrenie

Halucinațiile și amăgirea sunt simptome pozitive de bază ale schizofreniei [ 45 ]. Prima încercare de a lega MLT-ul cu schizofrenia a fost pusă de McIsaac în 1961 [ 46 ], când a propus că structura chimică a MLT este foarte similară cu structura alcaloizilor halalinogeni halalinoizi, a armoniei și a harmalinei. Formarea unui astfel de alcaloid, 10-metoximharmalan, ar putea fi produsă prin îndepărtarea MLT a unei molecule de apă prin ciclodehidratare. Alcaloizii Harmala sunt inhibitori puternici ai monoaminooxidazei (MAO) și ar putea împiedica descompunerea normală a 5HT, ceea ce ar determina închiderea căilor metabolizării 5HT, ceea ce ar duce la producerea de mai mult 5-metoxitriptamină, MLT și 10-metoxifalan. Făcând acest lucru, odată ce se formează 10-metoxifarmanul, are tendința de a-și menține (feedback pozitiv) propria formare. După cunoștința noastră, nu există nicio cercetare la oameni care să fi susținut această ipoteză.

De la izolarea MLT în 1958 [ 47 ], a existat un interes crescut pentru cercetarea MLT și psihiatrie. Deoarece izolarea chimică a MLT din extractele glandelor pineale a durat câțiva ani, studiile timpurii au fost efectuate folosind extracte de glande pineale, în principal din glandele pineale bovine [ 48 ]. S-a recunoscut cu ușurință că ceea ce se credea, că glanda pineală nu avea o funcție clar definită [ 49 ], a fost curând reformulat și mai multe cercetări au început să sublinieze mecanismele fiziologice ale acțiunii MLT [ 48 , 50 – 53 ]. În curând a devenit clar că există două domenii de cercetare delimitate în mod clar în psihiatrie în ceea ce privește MLT. Prima zonă a fost legată de utilizarea MLT ca marker biologic al patologiilor psihiatrice. Al doilea domeniu a fost legat de utilizările clinice ale MLT ca posibil agent terapeutic psihiatric. Ambele domenii au crescut împreună și, în același timp, cu mai mult sau mai puțin succes, în funcție de modul în care se obțineau cunoștințele privind funcțiile MLT. În ceea ce privește schizofrenia, studiile inițiale folosind injecții de extracte ale glandei pineale bovine [ 5 , 6 , 54 ] au dat curând loc utilizării preparatelor MLT pentru tratarea tulburărilor de somn schizofrenie [ 19 , 55 ] și dischineziei tardive [ 20 , 56 ]. În următoarele două secțiuni, ambele aspecte ale MLT, ca marker și ca agent terapeutic, vor fi revizuite în profunzime.

3. MLT ca marker al schizofreniei

Două aspecte ale MLT ca marker al schizofreniei merită să fie menționate. În primul rând, cercetările studiază nivelul MLT în anumite perioade de timp sau doar puncte de timp specifice [ 57 – 59 ]. Acest tip de cercetare nu este dificil de efectuat, deoarece pacienții sunt prelevate de câteva ori pe parcursul zilei. Al doilea grup de cercetare a încercat să studieze parametrii ritmului circadian al MLT, cum ar fi MESoR, debutul MLT cu lumină slabă (DLMO), decalarea slabă a MLT (DLMOff) și acrofaza sau nadirul, doar pentru a menționa unele dintre lor. Aceste tipuri de studii necesită eșantionarea pacienților de mai multe ori în timpul zilei și noaptea [ 17 , 60 ]. Ținând cont de faptul că acești subiecți sunt bolnavi, uneori bolnavi de acut, nu este ușor să obțineți mai multe măsuri ale probei biologice (sângele, urina și saliva sunt cele mai frecvente fluide biologice prelevate) unde trebuie măsurată MLT.

Cel mai frecvent rezultat raportat al MLT ca marker al bolii este faptul că pacienții schizofrenici prezintă niveluri mai mici de MLT pe timp de noapte decât controalele sănătoase [ 15 , 59 – 62 ]. Un ritm normal de zi / noapte MLT [ 18 , 63 ], mai mic dimineața devreme (07: 00-08: 00 am) Nivelurile de MLT [ 58 ] și nici o diferență între subiecții sănătoși și schizofreni [ 64 , 65 ] au fost de asemenea raportate. O posibilă explicație pentru „sindromul MLT scăzut” prezent la unii pacienți schizofrenici poate rezulta din studiul enzimelor implicate în producția de MLT de la 5HT, AANAT și hidroxindol- O -metil-transferază (HIOMT). Smith și colab . 66 ] a studiat activitatea enzimelor pineale a serotoninei N-acetiltransferaza (SNAT) și HIOMT din autopsia creierului a 11 pacienți schizofreni și 67 de subiecți care nu sunt schizofrenici. Ei au descoperit că schizofrenicii comparativ cu controalele au ridicat activitatea HIOMT cu aproximativ 25%. Autorii sugerează că o lipsă de substrat sau o activitate anormal de scăzută a unei enzime înainte de HIOMT în biosinteza MLT ar putea explica concentrațiile scăzute de MLT observate.

Nivelurile MLT au fost, de asemenea, utilizate pentru a diferenția subtipurile clinice de schizofrenie. Sa raportat că subtipul paranoic are niveluri mai mici de MLT decât subiecții sănătoși [ 61 ], precum și niveluri similare cu controalele sănătoase [ 64 ]. Studiile efectuate cu alte subtipuri clinice includ probe mici [ 62 ]; prin urmare, orice concluzie provenită din ele este greu de generalizat.

Efectul medicației antipsihotice asupra MLT a fost, de asemenea, studiat. S-a raportat că tratamentul antipsihotic crește concentrațiile de MLT in vivo [ 14 ] și in vitro [ 67 ]. Cu toate acestea, studiul medicamentelor naive (pacienți care nu au fost niciodată tratați cu antipsihotice) sau a pacienților fără medicamente nu este o sarcină ușoară în psihiatrie din motive etice. Nu au fost raportate diferențe în concentrațiile de CSF ale MLT în rândul pacienților medicate și fără medicamente și controale sănătoase [ 64 ]. Pacienții schizofrenici fără medicamente nu prezintă modificări ale nivelului lor de MLT după ce au fost tratați cu antipsihotice tipice [ 16 , 62 ]. Tratamentul cu olanzapină, un antipsihotic atipic, nu a afectat ritmul circadian MLT al unui grup de pacienți schizofrenici fără medicamente [ 18 ]. Quetiapina, un alt antipsihotic atipic, nu afectează secreția MLT la subiecții sănătoși [ 68 ]. Pacientii naivi, retrasi si tratati cu medicamente (schizofrenic si schizoafectiv) pe antipsihoticele tipice au niveluri similare de concentratii de MLT din sange [ 58 ]. Considerăm că problema studierii efectului antipsihoticelor asupra nivelurilor MLT provine de la faptul că politerapia (folosind mai multe medicamente în același timp) în loc de monoterapie în tratamentele de schizofrenie este regula, nu excepția [ 69 ]. Pentru a evita această problemă, conversia diferitelor doze antipsihotice într-o doză echivalentă de clorpromazină a fost făcută de unii autori [ 56 , 60 , 70 ]. Această abordare ar putea ajuta la compararea diferitelor doze antipsihotice, dar informațiile despre specificul fiecărui antipsihotic s-ar pierde. De exemplu, olanzapina (un antipsihotic atipic) a fost raportată să nu afecteze nivelurile de MLT la pacienții tratați cu schizofrenie [ 18 ], în timp ce pacienții tratați cu clorpromazină (un tip antipsihotic tipic) au prezentat concentrații crescute de MLT [ 13 ].

Simptomele psihiatrice (psihopatologie) au fost, de asemenea, legate de concentrațiile de MLT. Scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS) s-a corelat pozitiv cu concentrațiile de CSF ale MLT [ 64 ]. Nu au fost raportate corelații între scorul total al BPRS și MLT [ 60 , 61 ]. Simptomele pozitive și negative, măsurate cu Scala pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS) și Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS) nu s-au corelat cu zona MLT de sub curbă (ASC) [ 62 ]. Nu au fost raportate corelații între nivelurile MLT și SANS, SAPS și Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS) [ 71 ]. Simptomele negative măsurate cu subscala negativă a PANSS nu se corelează cu concentrațiile de MLT [ 18 ]. Rezumând, psihopatologia, măsurată ca cele două mari sindroame schizofrenice (pozitive / negative), nu pare să fie legată de concentrațiile de MLT. În opinia noastră, rezultatele negative se pot datora faptului că scalele pe care le folosesc psihiatrii sunt concentrate mai mult pe studiul sindroamelor schizofrenice (pozitive / negative) decât pe studiul simptomelor specifice. Prezența / absența corelațiilor dintre concentrațiile MLT și scala totală a scorurilor (BPRS, PANSS) este dificil de interpretat, deoarece acestea nu măsoară sindroamele schizofrenice, ci gravitatea simptomelor globale.

Numărul de studii publicate pe MLT ca marker al ritmului circadian al schizofreniei este scăzut în comparație cu studiile publicate pe MLT ca un marker al ritmului circadian al schizofreniei. Mai mult, majoritatea datelor privind MLT ca marker ritmic circadian în schizofrenie au fost publicate pe studii efectuate pe probe relativ mici. A fost raportat un avans de fază al ritmului MLT la pacienții schizofrenici fără tratament medicamentos și antipsihotic [ 17 , 60 , 72 ]. Au fost raportate și alte modele de secreție anormală de MLT. Vârfurile anormale ale MLT diurne la orele 10:00 și 18:00 și o eliminare completă a secreției nocturne de MLT au fost de asemenea raportate [ 60 ]. În gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie, gemenii cu schizofrenie au prezentat o producție de MLT mai mică și un prag scăzut de DLMO (DLMO ❤ pg / ml) în comparație cu gemenul neafectat, care a prezentat o creștere normală nocturnă [ 73 ]. Cu toate acestea, într-un alt studiu publicat un an mai târziu [ 65 ], aceiași autori nu au raportat diferențe între pacienții schizofrenici și subiecții sănătoși în DLMO, precum și nivelul de MLT măsurat pe oră în salivă de la 20:00 la 23:00 pm. În cele din urmă, un document recent [ 70 ] a raportat existența a două subgrupuri de pacienți cu schizofrenie paranoidă. Subgrupa I a avut un model similar de secreție MLT cu grupul de control, în timp ce subgrupul II a avut un avans de fază a secreției de MLT în comparație cu faza MLT a subiecților sănătoși. Tabelul 1 rezumă rolul MLT ca marker de schizofrenie.

tabelul 1

Rolul melatoninei ca marker al schizofreniei.

Utilizare Referințe
Marker biologic al bolii 15 , 18 , 57 – 65 ]
Subtipuri de schizofrenie clinică 61 , 62 , 64 ]
Efect antipsihotic 13 , 14 , 16 , 18 , 56 , 58 , 60 , 62 , 64 , 70 ]
Simptome psihiatrice 18 , 60 – 62 , 64 , 71 ]
Ritmurile circadiene 17 , 60 , 65 , 70 , 72 , 73 ]

Informațiile clinice actuale ale MLT ca marker biologic al schizofreniei sunt controversate. În opinia noastră, cercetările viitoare privind MLT ca marker al schizofreniei ar trebui să țină seama de următoarele recomandări:

  1. Trebuie evitat amestecul de diagnostic clinic (schizofrenie, tulburări de spectru schizoafrenic și schizofrenie). Din punct de vedere clinic, deși diagnosticele menționate anterior sunt psihiatrice, tulburările schizoafective sunt subdivizate în alte tipuri (maniacale, depresive și mixte), în timp ce tulburările din spectrul schizofreniei cuprind diferite categorii (tulburare schizofreniformă, tulburare delirantă, schizotip, schizoid și ersonalitate paranoidă) ). Prin urmare, a avea diagnosticul clinic cel mai omogen ar contribui la clarificarea relațiilor dintre schizofrenie și MLT.

  2. Pentru a cunoaște diferențele posibile ale MLT între tipurile clinice de schizofrenie, studiile ar trebui să cuprindă toate subtipurile de schizofrenie. Deoarece schizofrenia paranoidă este cel mai răspândit subtip de schizofrenie, ar trebui să se depună eforturi pentru a aduna subtipurile de schizofrenie mai puțin răspândite (de exemplu, catatonice, hebrafrenice, reziduale etc. ). În acest punct nu se poate ajunge la nici o concluzie dacă studiile care conțin acele subtipuri de schizofrenie conțin doar câțiva subiecți.

  3. Studiile de cercetare nu trebuie să se concentreze doar pe sindroame psihotice, ci și pe simptome psihotice. Raportarea scorurilor totale ne oferă o idee globală despre intensitatea psihopatologiei, dar studiul simptomelor specifice (iluzii, halucinații, afectare contondentă etc. ) ar adăuga informații mai valoroase decât o simplă măsură globală care are o interpretare mai dificilă din punct de vedere clinic. În plus, problema utilizării unor scale diferite pentru măsurarea psihopatologiei ar fi rezolvată, cel puțin parțial, deoarece simptomele individuale ar putea fi comparate fără interferența folosirii unor scale diferite.

  4. Studiile clinice ar trebui să se concentreze pe măsurile totale ale MLT (urina este mai puțin invazivă) și nu ritmurile circadiene, deoarece acestea sunt mai complexe în implementarea lor. În ceea ce ne privește, mediul clinic, ca pacienți internați sau ambulatori, este un mediu dificil în care intervențiile continue (colectarea regulată a probelor biologice) sunt o sarcină dificilă de îndeplinit, din cauza stării mentale a pacienților. În experiența noastră, cu excepția cazului în care există un interes specific pentru studierea parametrilor circadieni (DLMO, DLMOff, acrofază etc. ), o măsură globală de MLT, de exemplu, colectarea urinei la fiecare 8 sau 12 ore, este o măsură rezonabilă a producției de MLT care poate fi utilizat cu ușurință în contextul clinic (ca marker biologic al simptomelor sau ca marker al răspunsului la tratament).

  5. Când este posibil, utilizarea monoterapiei este preferabilă folosirii politoterapiei. Mai mult, trebuie luat în considerare controlul altor medicamente psihiatrice, în afară de antipsihotice, deoarece antidepresivele, benzodiazepinele și stabilizatorii de dispoziție pot afecta concentrațiile de MLT.

  6. Probleme metodologice mai generale (controlul posturii corporale, expunerea la lumină, anticoagulante utilizate la recoltarea probelor de sânge etc. ) ar trebui incluse în studiul protocolului.

  7. În cele din urmă, nerespectarea reprezintă o mare problemă în psihiatrie (tratamente, diete, întâlniri etc. ). Nerespectarea protocolului de eșantionare ar trebui să fie luat în serios în considerare la efectuarea acestui tip de studii. Într-un context ambulatoriu, trebuie luate în considerare controale speciale cu procedura de eșantionare.

4. MLT ca agent terapeutic în schizofrenie

Utilizarea MLT ca agent terapeutic poate fi urmărită până în 1920, când un grup de pacienți cu „demență praecox” a fost tratat cu extracte de pină [ 4 ]. Între deceniile 1950 până la mijlocul anilor șaptezeci, MLT a fost utilizat sub formă de injecții de extract de pineal [ 5 , 54 ]. Mai multe lucrări de revizuire au fost publicate pe MLT și psihiatrie [ 3 , 74 ], dar foarte puține despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în psihiatrie [ 75 , 76 ].

Unul dintre primele mecanisme de acțiune a MLT a fost legat de proprietățile sale hipnogene [ 77 ]. În afară de proprietățile hipnogene, MLT are și acțiuni de resincronizare. MLT a fost utilizat pentru a trata tulburările de ritm alergării libere [ 78 ], jet lag [ 79 ] și sindromul întârziat al fazei de somn [ 80 ], printre alte tulburări de ritm circadian.

Mai multe studii privind efectul terapeutic al MLT în schizofrenie au fost efectuate pe utilizarea MLT pentru tratamentul tulburărilor de somn. Efectul de 2 mg de control a eliberat MLT asupra mai multor parametri de somn la pacienții schizofrenici care s-au plâns de o calitate slabă a somnului și au îndeplinit criteriile de insomnie DSM-IV a fost studiat [ 19 ]. Eficiența somnului (procent din timpul total adormit în timp total în pat) s-a îmbunătățit semnificativ după tratamentul MLT comparativ cu tratamentul cu placebo. Cu toate acestea, latența somnului (cantitatea de timp necesară pentru a adormi după ce s-au stins luminile), timpul total de somn (timpul petrecut adormit după debutul somnului), trezirea după durata debutului somnului (timpul de excitare la somn după debutul somnului), indicele de fragmentare (procentul de episoade liniștite care sunt mai mici de 1 m față de numărul total de episoade liniștite în timpul patului) și numărul de treziri (numărul total de treziri în timpul somnului) nu au diferit semnificativ de placebo. S-a studiat și efectul a 3 mg de MLT la pacienții cu schizofrenie paranoică care s-au plâns de insomnie inițială [ 55 ]. Pacienții tratați cu MLT au arătat o reducere semnificativă a numărului de treziri nocturne și au dormit mai mult decât au făcut pacienții tratați cu placebo. În plus, în conformitate cu rezultatele chestionarelor de somn, subiecții care iau MLT în comparație cu placebo au redus semnificativ latența somnului, au îmbunătățit calitatea și profunzimea somnului și au experimentat o prospețime mai mare dimineața. MLT a fost, de asemenea, utilizat în studiul First Night Effect (FNE) (tendința pentru indivizi să doarmă mai rău decât normal în prima noapte de evaluare polisomnografică a somnului) la pacienții cu schizofrenie cronică81 ]. Placebo sau 2 mg de MLT eliberat de control au fost administrate pacienților înainte de un studiu polisomnografic în două zile consecutive. Comparativ cu placebo, tratamentul MLT a crescut latența rapidă a mișcării oculare (REM), scăderea eficienței somnului și durata de veghe în timpul somnului a fost mai mică în prima noapte decât în ​​a doua noapte. Aceste efecte nu au fost găsite atunci când pacienții au primit un placebo. Aceste rezultate arată că tratamentul MLT exagerează FNE la pacienții cu schizofrenie cronică.

MLT are proprietăți antioxidante directe și indirecte [ 82 – 84 ]. Deoarece pacienții schizofrenici sunt biochimic mai oxidati [ 85 – 87 ], nivelurile scăzute de MLT ar putea fi rezultatul reacției organismului care încearcă să compenseze statutul hiperooxidativ. Lucrări anterioare ale lui Altschule și colab . 48 , 88 ] au raportat că pacienții schizofrenici aveau un nivel scăzut de glutation, iar injecțiile de extracte de pin au corectat aceste deficiențe [ 48 ]. Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , în care MLT a redus cu aproximativ 83% oxidarea enzimatică a dopaminei (DA) și cu aproximativ 35,7% autoxidarea DA, Hartley și Smith [ 89 ] au propus că MLT poate acționa ca un radical liber. scavenger, încetinind astfel rata de autoxidare.

Dischinezia tardivă (TD) este un efect secundar de debut tardiv asociat cu tratamentul antipsihotic tipic. În primii cinci ani de expunere la antipsihoticele tipice, se estimează că 3% -5% dintre pacienți vor dezvolta TD. Prevalența TD a fost estimată între 15% și 20% [ 90 ]. Fiziopatologia TD nu este bine definită. S-a sugerat că TD se datorează creșterii daunelor oxidative cauzate de generarea radicalilor liberi [ 91 ]. Au fost efectuate trei studii clinice pentru a evalua eficacitatea MLT ca antioxidant în tratamentul TD [ 20 , 56 , 92 ]. Au fost studiate câteva doze de MLT, precum și două formulări diferite. Două studii au utilizat MLT eliberat de control, 2 sau 10 mg20 , 92 ], în timp ce un studiu a utilizat 20 mg de MLT eliberata rapid56 ]. Dozele mici de MLT nu produc o îmbunătățire a mișcărilor anormale, în timp ce dozele mai mari produc o ameliorare a mișcărilor anormale. Studiile pe animale indică aceeași direcție. Șobolanii tratați cronic cu haloperidol au dezvoltat mișcări orale anormale, denumite mișcări de mestecare vacuoase (un model animal de TD). Numărul mișcărilor de mestecare vacu a fost inversat într-o manieră dependentă de doză MLT (1, 2 și 5 mg / kg) [ 93 ].

Creșterea benzodiazepinelor (BZD) nu este neobișnuită în tratamentul schizofreniei, în ciuda lipsei de dovezi ale utilității sale [ 94 ]. Utilizarea BZD nu este fără riscuri, dependența fiind una dintre ele [ 95 ]. MLT a fost utilizat pentru detoxifierea dependenței de BZD [ 96 , 97 ]. Există un studiu clinic aprobat conceput pentru a studia întreruperea BZD cu MLT la pacienții cu schizofrenie [ 98 ]. Din câte știm, singura lucrare publicată în care un agonist MLT (agomelatină) a fost utilizat pentru a suspenda tratamentul cu BZD la un pacient schizofrenic tratat cu antipsihotice și o doză mare de diazepam a fost publicată în 2010 [ 99 ]. Prin urmare, numărul mic de studii publicate pe întreruperea BZD în schizofrenie împiedică orice concluzie definitivă. Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului clinic menționate mai sus. Tabelul 2 rezumă rolul MLT ca agent terapeutic al schizofreniei.

tabel 2

Rolul melatoninei ca agent terapeutic al schizofreniei.

Tratament Referințe
Schizofrenie tulburări de somn 19 , 55 , 81 ]
Dischinezie tardivă 20 , 56 , 92 ]
Întreruperea benzodiazepinelor 99 ]

Din punctul nostru de vedere, cercetările viitoare privind MLT ca opțiune de tratament în schizofrenie ar trebui să încerce să răspundă la următoarele întrebări:

  1. Care doze / doze sunt / sunt terapeutice?

  2. Există aspecte specifice ale bolii (simptome, subtipuri clinice, complicații etc. ) care ar putea beneficia de tratamentul MLT?

  3. Diferitele formulări ale MLT, de exemplu, eliberarea lentă / de control, eliberarea rapidă sau o combinație a ambelor, sunt la fel de eficiente?

Cantitatea mică de studii clinice care au fost publicate despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în schizofrenie este surprinzătoare. Într-o recenzie recentă despre studiile umane în care s-a evaluat utilizarea clinică a MLT [ 100 ], nu există nicio referire la rolul MLT ca agent terapeutic în schizofrenie.

5. Concluzii și direcții viitoare

În rezumat, în ciuda faptului că MLT a fost descoperit și izolat în urmă cu mai bine de cincizeci de ani [ 47 ], rezultatele studiilor referitoare la MLT la schizofrenie par a fi destul de neconcludente. Este de remarcat faptul că utilizarea MLT ca medicament a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în 2007 [ 101 ], însă cercetările privind aplicațiile sale terapeutice sunt foarte rare în comparație cu cercetările efectuate cu privire la rolul MLT ca marker al schizofreniei. În prezent, MLT poate fi măsurat cu tehnici biochimice ușoare și ieftine. Din câte știm, la om nu s-au raportat efecte dăunătoare importante când s-a administrat MLT în contextul clinic [ 39 , 102 ]. Este probabil ca atunci când utilizarea MLT ar fi mai generalizată în practica clinică, măsurarea MLT ar deveni un test de rutină, iar costurile ar fi chiar mai ieftine. Odată cu apariția recentă a noilor medicamente care vizează receptorii MLT (ramelteon, agomelatină, tasimelteon, etc ). Probabil vom ajuta în următorii ani o explozie care afectează această zonă de cercetare, în cercetarea de bază, studiile clinice și noile indicații clinice.

Referințe

1. Freedman R. Schizofrenia. N. Engl. J. Med. 2003; 349 : 1738–1749. PubMed ] Google Scholar ]
2. Wyatt RJ, Potkin SG, Kleinman JE, Weinberger DR, Luchins DJ, Jeste DV Sindromul schizofreniei. Exemple de instrumente biologice pentru subclasificare. J. Nerv. Ment. Dis. 1981; 169 : 100–112. PubMed ] Google Scholar ]
3. Mullen PE, Silman RE Pineala și psihiatria: o recenzie. Psychol. Med. 1977; 7 : 407–417. PubMed ] Google Scholar ]
4. Becker WH Epiglandol be demența praecox. Ther. Halbmonast. 1920; 34 : 667–668. Academic Google ]
5. Altschule MD Unele efecte ale extractelor apoase de substanță-pină de vită uscată cu acetonă în schizofrenia cronică. N. Engl. J. Med. 1957; 257 : 919–922. PubMed ] Google Scholar ]
6. Eldred SH, Bell NW, Sherman LJ Un studiu pilot care a comparat efectele extractului de pin și a unui placebo la pacienții cu schizofrenie cronică. N. Engl. J. Med. 1960; 263 : 1330–1335. PubMed ] Google Scholar ]
7. Metodologia Hardeland R. Melatonina în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 168–181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. McCord CP, Allen FP Evidențe care asociază funcția glandei pineale cu modificări ale pigmentării. J. Exp. Zool. 1917; 23 : 207–224. Academic Google ]
9. Bors O., Ralston WC O analiză simplă a extractelor de pin mamifere. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77 : 807–808. PubMed ] Google Scholar ]
10. Lewy AJ, Markey SP Analiza melatoninei în plasma umană prin cromatografie în gaze spectrometrie de masă cu ionizare chimică negativă. Ştiinţă. 1978; 201 : 741–743. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lynch HJ, Ozaki Y., Wurtman RJ Măsurarea melatoninei în țesuturile de mamifere și fluidele corporale. J. Transmul neural. Suppl. 1978; 13 : 251–264. PubMed ] Google Scholar ]
12. Thoresen TS Radioimunoanaliză pentru melatonină în serul uman. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1978; 38 : 687–692. PubMed ] Google Scholar ]
13. Smith JA, Mee TJ, Barnes JL Concentrații crescute de ser de melatonină la pacienții psihiatri tratați cu clorpromazină. J. Pharm. Pharmacol. 1977; 29 : 30. PubMed ] Google Scholar ]
14. Smith JA, Barnes JL, Mee TJ Efectul medicamentelor neuroleptice asupra concentrațiilor de melatonină din serul și lichidul cefalorahidian la subiecții psihiatrici. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31 : 246–248. PubMed ] Google Scholar ]
15. Fanget F., Claustrat B., Dalery J., Brun J., Terra JL, Marie-Cardine M., Guyotat J. Niveluri nocturne de melatonină în plasmă la pacienții schizofrenici. Biol. Psihiatrie. 1989; 25 : 499–501. PubMed ] Google Scholar ]
16. Robinson S., Rosca P., Durst R., Shai U., Ghinea C., Schmidt U., Nir I. Niveluri de melatonină serică la pacienții internați schizofreni și schizoafectivi. Acta Psihiatru. Scand. 1991; 84 : 221–224. PubMed ] Google Scholar ]
17. Rao ML, Gross G., Strebel B., Halaris A., Huber G., Braunig P., Marler M. Ritmul circadian al triptofanului, serotoninei, melatoninei și hormonilor hipofizari în schizofrenie. Biol. Psihiatrie. 1994; 35 : 151–163. PubMed ] Google Scholar ]
18. Mann K., Rossbach W., Muller MJ, Muller-Siecheneder F., Pott T., Linde I., Dittmann RW, Hiemke C. Profilele hormonale nocturne la pacienții cu schizofrenie tratate cu olanzapină. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 : 256–264. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shamir E., Laudon M., Barak Y., Anis Y., Rotenberg V., Elizur A., ​​Zisapel N. Melatonin îmbunătățește calitatea somnului pacienților cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 373–377. PubMed ] Google Scholar ]
20. Shamir E., Barak Y., Shalman I., Laudon M., Zisapel N., Tarrasch R., Elizur A., ​​Weizman R. Melatonin tratament pentru dischinezie tardivă: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, crossover . Arc. Gen. Psihiatrie. 2001; 58 : 1049–1052. PubMed ] Google Scholar ]
21. Csernus V., Mess B. Bioritmi și glanda pineală. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
22. Morin LP, Allen CN Sistemul vizual circadian. Rez. Creier Rev. 2006; 51 : 1-60. PubMed ] Google Scholar ]
23. Moore RY Controlul neuronal al glandei pineale. Behav. Rez. Creier 1996; 73 : 125–130. PubMed ] Google Scholar ]
24. Klein DC, Weller JL, Moore RY Metabolismul melatoninei: Reglarea neurală a serotoninei pineale: Acenzilacenzima o activitate N-acetil-transferază. Proc. Nat. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 3107–3110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Klein DC, Schaad NL, Namboordiri MA, Yu L., Weller JL Reglarea activității serotoninei pineale N-acetiltransferază. Biochem. Soc. Trans. 1992; 20 : 299–304. PubMed ] Google Scholar ]
26. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, Weller JL, Bernard M., Gastel JA, Zatz M., Iuvone PM, Rodriguez IR, Bégay V., și colab. Enzima generatoare de ritm de melatonină: Reglarea moleculară a serotoninei N-acetiltransferaza în glanda pineală. Progresul recent Horm. Res. 1997; 52 : 307–357. PubMed ] Google Scholar ]
27. Martin XD, Malina HZ, Brennan MC, Hendrikson PH, Lichter PR Corpul ciliar al treilea organ găsit pentru a sintetiza indoleaminele la om. Euro. J. Oftalmol. 1992; 2 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
28. Cagnacci A. Melatonina în raport cu fiziologia la omul adult. J. Pineal Res. 1996; 21 : 200–213. PubMed ] Google Scholar ]
29. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: Importanța relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. PubMed ] Google Scholar ]
30. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T., Bubenik GA Rolul melatoninei în tractul gastrointestinal superior. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58 : 23–52. PubMed ] Google Scholar ]
31. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. PubMed ] Google Scholar ]
32. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. PubMed ] Google Scholar ]
33. Leja-Szpak A., Jaworek J., Pierzchalski P., Reiter RJ Melatonina induce o cale de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J. Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ Melatonină și biologie circadiană în bolile cardiovasculare umane. J. Pineal Res. 2010; 49 : 14–22. PubMed ] Google Scholar ]
35. Hardeland R. Neurobiologie, fiziopatologie și tratamentul deficienței și disfuncției de melatonină. Sci. World J. 2012; 2012 doi: 10.1100 / 2012/640389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Reiter RJ Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Opinia expertului. Investig. Droguri. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
37. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., Bulian D., Llya E. Efectele melatoninei la femeile cu perimenopauză și menopauză: Un studiu randomizat și controlat cu placebo. Exp. Gerontol. 2001; 36 : 297–310. PubMed ] Google Scholar ]
38. Nonomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. Efectele melatoninei exogene asupra hormonilor hipofizari la om. Clin. Physiol. 2001; 21 : 292-299. PubMed ] Google Scholar ]
39. Seabra ML, Bignotto M., Pinto LR, Tufik S. Studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al toxicologiei tratamentului cu melatonină cronică. J. Pineal Res. 2000; 9 : 193–200. PubMed ] Google Scholar ]
40. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor G de melatonină cuplată cu proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ O moleculă, multe derivate: O interacțiune fără sfârșit de melatonină cu oxigen reactiv și specii de azot? J. Pineal Res. 2007; 42 : 28–42. PubMed ] Google Scholar ]
42. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: Un examen fizico-chimic. J. Pineal Res. 2011; 51 : 1–16. PubMed ] Google Scholar ]
43. Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo JC, Sainz RM, Reiter RJ Melatonina: un hormon, un factor tisular, un autocoid, un paracoid și o vitamină antioxidantă. J. Pineal Res. 2003; 34 : 75–78. PubMed ] Google Scholar ]
44. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. PubMed ] Google Scholar ]
45. Rosen C., Grossman LS, Harrow M., Bonner-Jackson A., Faull R. Semnificația diagnostică și prognostică a simptomelor de prim rang schneiderian: Un studiu longitudinal de 20 de ani al schizofreniei și tulburării bipolare. Compr. Psihiatrie. 2011; 52 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
46. McIsaac WM Un concept biochimic al bolilor mintale. Dupa absolvire. Med. 1961; 30 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
47. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. Academic Google ]
48. Altschule MD, Siegel EP, Goncz RM, Murname JP Efectul extractelor pineale asupra nivelului de glutation din sânge la pacienții psihotici. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1954; 71 : 615–618. PubMed ] Google Scholar ]
49. Miles A., Philbrick DR Melatonină și psihiatrie. Biol. Psihiatrie. 1988; 23 : 405–425. PubMed ] Google Scholar ]
50. Barchas J. Studii privind relația melatoninei cu somnul. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1968; 11 : 22. PubMed ] Google Scholar ]
51. Hipkin LJ Efectul 5-metoxitriptopolului și melatoninei asupra răspunsurilor în greutate uterină la gonadotrofina corionică umană. J. Endocrinol. 1970; 48 : 287–288. PubMed ] Google Scholar ]
52. Smythe GA, Lazarus L. Supresia secreției de hormoni de creștere umană prin melatonină și cyproheptadină. J. Clin. Investig. 1974; 54 : 116–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Nordlund JJ, Lerner AB Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor hipofizari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45 : 768–774. PubMed ] Google Scholar ]
54. Bigelow LB Efectele extractului apos de pin în schizofrenia cronică. Biol. Psihiatrie. 1974; 8 : 5–15. PubMed ] Google Scholar ]
55. Suresh Kumar PN, Andrade C., Bhakta SG, Singh NM Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Psihiatrie. 2007; 68 : 237–241. PubMed ] Google Scholar ]
56. Castro F., Carrizo E., Prieto de RD, Rincon CA, Asian T., Medina-Leendertz S., Bonilla E. Eficacitatea melatoninei în dischinezia tardivă. Investi. Clin. 2011; 52 : 252–260. PubMed ] Google Scholar ]
57. Diaz-Mesa E., Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P., Jimenez-Sosa A., Henry M., Fernandez-Lopez L., Intxausti A., Gracia-Marco R. Sezonul concentrațiilor serice de melatonină în internat schizofrenic paranoic. Euro. Neuropsychopharmacol. 2010; 20 : S452. Academic Google ]
58. Rao ML, Gross G., Strebel B., Braunig P., Huber G., Klosterkotter J. Aminoacizi serici, monoamine centrale și hormoni la pacienții schizofrenici fără droguri și fără tratament cu neuroleptice și sanatosi subiecți. Psihiatrie Res. 1990; 34 : 243–257. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Arendt J. Melatonină / cortizol în bolile psihiatrice. Lancet. 1982; 1 : 1070. PubMed ] Google Scholar ]
60. Jiang HK, Wang JY Profilele secreției de melatonină diurnă și cortizol la pacienții cu schizofrenie medicate. J. Formos. Med. Conf. 1998; 97 : 830–837. PubMed ] Google Scholar ]
61. Monteleone P., Maj M., Fusco M., Kemali D., Reiter RJ Depresionează nivelurile nocturne de melatonină plasmatică în schizofrenicele paranoide fără medicamente. Schizophr. Res. 1992; 7 : 77–84. PubMed ] Google Scholar ]
62. Monteleone P., Natale M., La Rocca A., Maj M. Scăderea secreției nocturne de melatonină în schizofrenicele fără medicamente: Nicio schimbare după tratamentul subcronic cu antipsihotice. Neuropsychobiology. 1997; 36 : 159–163. PubMed ] Google Scholar ]
63. Vigano D., Lissoni P., Rovelli F., Roselli MG, Malugani F., Gavazzeni C., Conti A., Maestroni G. Un studiu al ritmului ușor / întunecat al melatoninei în raport cu secreția de cortizol și prolactină în schizofrenie . Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
64. Beckmann H., Wetterberg L., Gattaz WF Imunoreactivitate la melatonină în lichidul cefalorahidian al pacienților schizofreni și controale sănătoase. Psihiatrie Res. 1984; 11 : 107–110. PubMed ] Google Scholar ]
65. Afonso P., Figueira ML, Paiva T. Acțiune care favorizează somnul melatoninei endogene în schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase. Int. J. Clinica de psihiatrie. Pract. 2011; 15 : 311–315. PubMed ] Google Scholar ]
66. Smith JA, Mee TJ, Padwick DJ, Spokes EG Activitate umană post-mortem enzimă pineală. Clin. Endocrinol. 1981; 14 : 75–81. PubMed ] Google Scholar ]
67. Nir I., Hirschmann N. Efectul medicamentelor psihotrofe asupra metabolismului triptofanului [14C] în glanda pineală a șobolanului cultivat. Biochem. Pharmacol. 1983; 32 : 2139–2141. PubMed ] Google Scholar ]
68. Cohrs S., Pohlmann K., Guan Z., Jordan W., Meier A., ​​Huether G., Ruther E., Rodenbeck A. Quetiapina reduce excreția nocturnă de cortizol urinar la subiecți sănătoși. Psychopharmacology. 2004; 174 : 414–420. PubMed ] Google Scholar ]
69. Tani H., Uchida H., Suzuki T., Fujii Y., Mimura M. Intervenții pentru reducerea polifarmaciei antipsihotice: o revizuire sistematică. Schizophr. Res. 2013; 143 : 215–220. PubMed ] Google Scholar ]
70. Wulff K., Dijk DJ, Middleton B., Foster RG, Joyce EM Sleep și perturbarea ritmului circadian în schizofrenie. Br. J. Psihiatrie. 2012; 200 : 308–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Bersani G., Mameli M., Garavini A., Pancheri P., Nordio M. Reducerea diferenței de noapte / zi în nivelurile de sânge de melatonină ca posibil indice legat de boală în schizofrenie. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 181-184. PubMed ] Google Scholar ]
72. Wirz-Justice A., Cajochen C., Nussbaum P. Pacient schizofrenic cu un ciclu de activitate de odihnă circadiană. Psihiatrie Res. 1977; 73 : 83–90. PubMed ] Google Scholar ]
73. Afonso P., Brissos S., Figueira ML, Paiva T. Niveluri discrete de melatonină nocturnă în gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie și impactul acesteia asupra somnului. Schizophr. Res. 2010; 120 : 227–228. PubMed ] Google Scholar ]
74. Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonina în tulburări psihiatrice: O revizuire a implicării melatoninei în psihiatrie. Față. Neuroendocrinol. 2001; 22 : 18–32. PubMed ] Google Scholar ]
75. Morera A., Henry M., Abreu P., Gracia R. Melatonină Utilizare terapeutică în psihiatrie: Un studiu bibliografic de 39 de ani. Actas Esp Psiquiatr. 2006; 34 : 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maldonado MD, Reiter RJ, Perez-San-Gregorio MA Melatonina ca potențial agent terapeutic în bolile psihiatrice. Zumzet. Psychopharmacol. 2009; 24 : 391–400. PubMed ] Google Scholar ]
77. Lushington K., Pollard K., Lack L., Kennaway DJ, Dawson D. Administrarea melatoninei în timpul zilei la adormi bătrâni buni și săraci: Efecte asupra temperaturii nucleare și latenței somnului. Dormi. 1997; 20 : 1135–1144. PubMed ] Google Scholar ]
78. Arendt J., Aldhous M., Wright J. Sincronizarea unui ciclu perturbat de somn-veghe la un orb prin tratament cu melatonină. Lancet. 1988; 1 : 772–773. PubMed ] Google Scholar ]
79. Arendt J., Aldhous M., Marcaje V. Alleviarea jet lag-ului prin melatonină: Rezultate preliminare ale studiului dublu orb controlat. BMJ. 1986; 292 : 1170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Kayumov L., Brown G., Jindal R., Buttoo K., Shapiro CM Studiu crossover randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al efectului melatoninei exogene asupra sindromului întârziat al fazei de somn. Psychosom. Med. 2001; 63 : 40–48. PubMed ] Google Scholar ]
81. Shamir E., Rotenberg VS, Laudon M., Zisapel N., Elizur A. Efectul primei nopți a tratamentului cu melatonină la pacienții cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 : 691–694. PubMed ] Google Scholar ]
82. Antolin I., Rodriguez C., Sainz RM, Mayo JC, Uria H., Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D., Menendez-Pelaez A. Melatonina neurohormone previne deteriorarea celulelor: Efectul asupra expresiei genice pentru enzimele antioxidante . FASEB J. 1996; 10 : 882–890. PubMed ] Google Scholar ]
83. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Biol. Recepția semnalelor. 1999; 8 : 70–74. PubMed ] Google Scholar ]
84. Millan-Plano S., Piedrafita E., Miana-Mena FJ, Fuentes-Broto L., Martinez-Ballarin E., Lopez-Pingarron L., Saenz MA, Garcia JJ Melatonina și compușii legați structural protejează membranele sinaptosomale de deteriorarea radicalilor liberi. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 312–328. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Rabe-Jablonska J. Stres oxidativ în trombocitele de sânge de la pacienții schizofrenici. Trombocitele. 2005; 16 : 386–391. PubMed ] Google Scholar ]
86. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Alterarea stării redox a glutationului în schizofrenie. Dis. Markeri. 2006; 22 : 83–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Korotkova EI, Misini B., Dorozhko EV, Bukkel MV, Plotnikov EV, Linert W. Studiul radicalilor OH în sângele seric al persoanelor sănătoase și al celor cu schizofrenie patologică. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Altschule MD, Siegel EP, Hennneman DH Nivelul glutationului din sânge în boli mintale înainte și după tratament. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1952; 67 : 64–68. PubMed ] Google Scholar ]
89. Hartley R., Smith JA Inhibarea oxidării catecolaminei prin indoli. Biochem. Pharmacol. 1972; 21 : 2007–2012. PubMed ] Google Scholar ]
90. Kane JM, Woerner M., Lieberman J. Diskinezie tardivă: prevalență, incidență și factori de risc. Psychopharmacology. 1985; 2 : 72–78. PubMed ] Google Scholar ]
91. Cadet JL, Kahler LA Mecanisme radicale libere în schizofrenie și dischinezie tardivă. Neurosci. Biobehav. Rev. 1994; 18 : 457–467. PubMed ] Google Scholar ]
92. Shamir E., Barak Y., Plopsky I., Zisapel N., Elizur A., ​​Weizman A. Este eficient tratamentul cu melatonină pentru dischinezia tardivă? J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 556–558. PubMed ] Google Scholar ]
93. Naidu PS, Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkarni SK Mecanism posibil de acțiune în atenuarea melatoninei dischineziei orofaciale indusă de haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 74 : 641–648. PubMed ] Google Scholar ]
94. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepine pentru schizofrenie. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2007; 2007 : CD006391. PubMed ] Google Scholar ]
95. Petursson H., Lader MH Retragere din tratamentul pe termen lung cu benzodiazepină. Br. Med. J. 1981; 283 : 643–645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Dagan Y., Zisapel N., Nof D., Laudon M., Atsmon J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepinei prin tratament cu melatonină orală: Un raport de caz. Euro. Neuropsychopharmacol. 1997; 7 : 157–160. PubMed ] Google Scholar ]
97. Garfinkel D., Zisapel N., J. Wainstein, Laudon M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei prin melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999; 159 : 2456–2460. PubMed ] Google Scholar ]
98. Baandrup L., Fagerlund B., Jennum P., Lublin H., Hansen JL, Winkel P., Gluud C., Oranje B., Glenthoj BY Melatonină cu eliberare prelungită față de placebo pentru întreruperea benzodiazepinei la pacienții cu schizofrenie: A studiu clinic randomizat – Protocolul de studiu SMART. BMC Psihiatrie. 2011; 11 : 160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Morera-Fumero AL, Diaz-Mesa E., Abreu-Gonzalez P., Henry M., Yelmo S., Fernandez-Lopez L., Gracia-Marco R. Agomelatina facilitează întreruperea benzodiazepinei în schizofrenie cu insomnie severă. Euro. Psihiatrie. 2010; 25 : 932. Academic Google ]
100. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evaluarea studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. PubMed ] Google Scholar ]
101. Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) Melatonină. EMA; Londra, Marea Britanie: 2007. Google Scholar ]
102. Morera AL, Henry M., de La Varga M. Siguranța în utilizarea melatoninei. Actas Esp Psiquiatr. 2001; 29 : 334–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

IMPORTANTA DETOXIFIERII CANCER

Cancerul este o boala degenerativa si toate bolile degenerative trebuie să fie tratate în așa fel încât întregul corp sa fie detoxificat. Un corp toxic și necurat slăbește sistemul imunitar al organismului – prima linie de apărare.

Prin definitie, daca aceti cancer aveti deja un corp foarte acid si toxic ce a permis cancerului sa apara. Cancerul, odata intalat, cauzeaza si mai multe toxine si aciditate.

Chimioterapia este, de asemenea, prin definitie, foarte toxica->intoxica tot corpul, nu face diferenta.

Dar si tratementele alternative ce omoara celulele canceroase elibereaza o cascadă de toxine care sunt eliberate atunci când celulele canceroase mor.

Continuă lectura

Tratamente pe baza de miere ca transportor

miere

A se vedea cauzele cancerului- glucoza si  celulele canceroase , pentru a intelege cum actioneaza acest tratament cancer .

Voi rezuma:

celulele canceroase nu pot utiliza oxigenul la arderi si produce energie si, pentru a supravietui fermenteaza glucoza ca sursa principala de energie ATP. Acestea au nevoei si folosesc de pina la 15 ori mai multa glucoza decat celulele sanatoase pentru a supravietui. Mierea este un glucid.

Mierea este atât anti-cancerigena și duce ucigasii de cancer, amestecati in ea, in interiorul celulelor canceroase.

Celule sanatoase nu sunt afectate iar celulele canceroase sunt vindecate, nu sunt omorate (sunt omorati doar microbii din ele care le modifica respiratia).

Alaturi de cura de struguri (click aici) si unele tratamente cancer electromedicale descrise in carte acesta este cel mai SIGUR (NON- toxic) mod pentru organism a vindeca de cancer.

Datorita NON -toxicitatii, dozele pentru astfel de tratamente  cancer pot fi crescute foarte mult, ele pot fi combinate intre ele si se pot include alaturi de aproape orice alt tratament cancer.

Continuă lectura

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Cura Johanna BRANDT cu struguri inchis colorati( Negrii, Violet, Rosii ) – tratament cancer ETAPA IV

Această prezentare necesită JavaScript.

Strugurii colorati (rosii, violet, negrii, orice soi numai nu albi) (cu tot cu pielea lor și semințe),  sunt cunoscuti pentru a distruge celulele canceroase. Aceste tipuri de struguri contin substante nutritive pentru a ucide microbii din interiorul celulelor de  cancer(acestea redevenind celule sanatoase) dar sunt si alcalini opresc raspandirea cancerului.

Detoxifica organismul( in special ficatul ).

Strugurii intens colorati(negri,violet,rosii ) conțin foarte mai mulți nutrienți ucigasi majori de canceri:

Acid elagic, catesine, quercetin, proantocianidine oligomerice (OPC) sau oligomeri procyanidolic (PCO), numit inițial: Pycnogenol (in semințe), resveratrol (culorarea pielii din struguri roșii), pterostilbene, seleniu, licopen, luteina, laetrile (amigdalină sau Vitamina B17) (in semințe), beta-caroten, acid cafeic și / sau acid ferulic (împreună ucide celulele canceroase), acid galic, vitamina C si multi antioxidanti si nutrienti (vitamine precum E-grasimi omega, minerale, enzime, etc)!

 

Un arsenal incredibil! Aproximativ 15 agenti anticancerigeni DEMONSTRATI de studii stiintifice (click aici pentru a consulta baza de date cu studii stiintifice referitoare la fiecare dintre anticancerigenii mentionati anterior ), cu fiecare cu importanta  in tratarea cancerului .

In plus, strugurii sunt in marea lor parte un glucid,si celulele canceroase intercepteaza  glucoza (cu ajutorul  invelisului proteic specific acestora ) si  au nevoie de15-17 ori mai multa decat celulele normale pentru a supravietui (cititi cauzele cancerului -click aici)  .

 

Iata de ce suplimente extract precum resveratrol nu vor egala in eficienta alimentul integral- sturgurele inchis colorat(ar trebui un extracvt de15 X15 ori mai concentrat; in plus, cu banii cheltuiti pe achizitionarea uni flacon resveratrol achizitionati zeci de  kg de struguri chair si cand nu e sezon  .alegrea ramane totusi a dvs.)  

Continuă lectura

Pau D ‘Arco (Tabebuia altissima) tratament cancer

 „Ceea ce este nou nu este neapărat adevărat, ceea ce este adevărat, nu este neapărat nou.”
Louise Tenney

Sub conducerea Dr. Teodoro Meyer şi a medicilor Pau D ‘ Arco fost distribuit la pacienţii cu cancer în întreaga Argentina, în oraşe precum Buenos Aires, Mar del Plata, La Rioja, şi Tucuman. Dr. Meyer spune ca planta vindeca ranile, combate infectia, stimuleaza apetitul şi acţionează ca un tonic general. Cu toate acestea, este utila in cazurile considerate ca fiind fără speranţă de către medicina tradiţională ; medicii au găsit Pau D Arco a câştigat un război împotriva neobişnuitelor surse de boală şi de povestiri fantastice generate de vindecari.

Minim 20 de bolnavi de cancer, diagnosticati ca „Terminal” au avut o medie de 3 1/2 la 4 luni pentru a arăta nici o urmă de cancer Rapoartele de la pacienti indică o creştere a energiei în una până la două săptămâni. Ei au o stare generala de bine, după câteva săptămâni.

Continuă lectura

Tratamentul cu pectina citrice modificata în cancerul de prostată cu recidivă biochimică non-metastatică: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Abstract

Terapia optimă a cancerului de prostată cu recidivă biochimică (BRPC) după tratamentul local este evazivă. O pectină de citrice modificată stabilită (PectaSol® , P-MCP), o polizaharidă alimentară, este un antagonist stabilit al galectinei- 3 , o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. Pe baza dinamicii PSA, raportăm siguranța și analiza rezultatului primar al unui studiu prospectiv de fază II al P-MCP în BRPC non-metastatic. Au fost înrolați 60 de pacienți, iar un pacient s-a retras după o lună. Pacienți ( n= 59) au primit P-MCP, 4,8 grame X 3/zi, timp de șase luni. Obiectivul principal a fost rata fără progresia PSA și timpul îmbunătățit de dublare a PSA (PSADT). Obiectivele secundare au fost rata fără progresie radiologică și toxicitate. Pacienții care nu au progresat prin PSA și radiologic la șase luni au continuat timp de încă douăsprezece luni. După șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie, cu un PSA scăzut/stabil în 58% ( n = 34) sau o îmbunătățire a PSADT în 75% ( n = 44) și cu scanări negative și au intrat a doua fază de tratament de douăsprezece luni. PSADT median sa îmbunătățit semnificativ ( p = 0,003). Progresia bolii în primele 6 luni a fost observată doar la 22% ( n= 13), cu progresia PSA în 17% ( n = 10), iar PSA și progresia radiologică în 5% (n = 3). Niciun pacient nu a dezvoltat toxicitate de gradul 3 sau 4.

PMCID: PMC8706421PMID: 34959847
  • PMC8706421
Logo al nutrienților

Nutrienți. Decembrie 2021; 13(12): 4295.

Publicat online 28 nov 2021. doi:  10.3390/nu13124295

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

1. Introducere

Cu peste 207.000 de cazuri nou diagnosticate în SUA anual, cancerul de prostată este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați din SUA [ 1 ]. În timp ce modalitățile de tratament localizate vindecă adesea pacienții cu boală localizată, aproximativ 30% demonstrează recidivă biochimică la zece ani. Managementul ideal al acestor pacienți rămâne evaziv în prezent. Tratamentul cu radiații administrat pentru o boală malignă recurentă suspectată după o perioadă de observație după prostatectomie, cunoscută și sub numele de radioterapie de salvare (SRT), oferă beneficii pe termen lung la unii pacienți, iar utilizarea tratamentului de privare de androgeni (ADT) continuă să fie discutabilă. 2]. În timp ce ADT reduce în mod eficient nivelurile serice de PSA la majoritatea pacienților, beneficiile sale pe termen lung asupra supraviețuirii și calității vieții rămân neclare. Datele subliniază incidența toxicităților acumulative cu ADT, care poate compensa orice beneficiu potențial de supraviețuire din intervenția timpurie și poate afecta calitatea vieții [ 3 ].

Istoria naturală a bărbaților cu cancer de prostată biochimic recidivat, fără castrare, este destul de mixtă. Ele pot rămâne asimptomatice și lipsite de dovezi clinice de boală timp de mulți ani [ 4 ]. Date extinse despre istoricul natural al recidivelor pacienților după intervenție chirurgicală și după radioterapie curativă indică faptul că timpul de dublare a PSA (PSADT) prezice probabilitatea de supraviețuire fără metastaze și cancer de prostată specific [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. PSADT de ❤ luni, 3,00-8,99 luni și ≥nouă luni poate fi asociat cu un prognostic slab, intermediar și bun în progresia bolii și dezvoltarea bolii metastatice evidente. În plus, ghidurile Grupului de lucru privind antigenul de prostată privind PSADT au determinat că dovezile clinice susțin PSADT ca marker predictiv al progresiei cancerului în rândul pacienților cu cancer de prostată post-terapie locală care se confruntă cu recurență biochimică [ 12 ]. Astfel, PSADT a fost utilizat în designul studiului nostru pentru a defini obiectivele.

Evaluarea noilor compuși în această populație de pacienți rămâne o provocare din cauza lipsei unei metodologii validate. Timpul necesar până la apariția efectelor clinice și radiologice convenționale este adesea lung. Cunoscând PSADT și alte dinamici ale nivelurilor de PSA în prezicerea rezultatului acestei populații, modificările timpului de dublare observate în timpul tratamentului au fost o abordare populară aplicată în studiile clinice concepute pentru screeningul compușilor potențial activi [ 4 , 13 , 14 ].

PectaSol® _Pectina de citrice modificată (P-MCP; ecoNugenics Inc, Santa Rosa, CA, SUA) este derivată din miezul cojilor de citrice și este tratată cu enzime, pH și temperatură. Este un inhibitor competitiv administrat oral al galectinei-3 (Gal-3), o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. P-MCP este o formă de supliment alimentar de pectină compusă din greutate moleculară mică și grad scăzut de esterificare pentru a permite absorbția din epiteliul intestinal subțire în circulație. Fibrele de pectină netratate sunt prea lungi și mari ca structură. Astfel, sunt fibre alimentare nedigerabile care trec prin tractul gastrointestinal. Pectina este clasificată de US-FDA ca fiind în general considerată sigură (GRAS). P-MCP produce efecte pleiotrope, inclusiv, dar fără a se limita la, antagonismul său față de Gal-3, care au demonstrat beneficii în studiile preclinice și clinice. Datele preclinice și clinice sugerează că P-MCP este activ la pacienții cu cancer de prostată [15 , 16 , 17 ]. Mai exact, în cancer, P-MCP modulează mai mulți pași de limitare a vitezei ai cascadei metastatice [ 18 ]. P-MCP poate afecta, de asemenea, rezistența celulelor canceroase la chimioterapie și sensibilitatea la radiații. În plus, studiat în bolile fibrotice, P-MCP modulează mulți dintre pașii implicați în patogeneza fibrozei de organ și reduce fibroza la rinichi, inimă, ficat și țesutul adipos. Alte beneficii ale MCP includ detoxifiere, antiinflamatoare, antioxidante și îmbunătățirea funcției imunitare [ 18 ].

Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibilul efect clinic al P-MCP susțin testarea ulterioară a acestui compus. În plus, mecanismele de acțiune ale P-MCP ar sugera că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei la un grup de pacienți cu stări relativ scăzute de sarcină a bolii, cum ar fi în paradigma recidivă biochimică non-metastatică. Pentru a evalua activitatea clinică a P-MCP în această stare precoce a bolii, am folosit metodologia raportată anterior [ 4 , 13 , 14 ] pentru a evalua siguranța și eficacitatea preliminară a compușilor non-hormonali asupra progresiei pacienților cu cancer de prostată recidivat, nemetastatic. Sunt raportate rezultatele (analiza rezultatului primar) ale studiului nostru prospectiv de fază II.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Criterii de includere

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 21 de ani și prezentau adenocarcinom de prostată dovedit histologic. Toți participanții au suferit prostatectomie radicală și/sau radioterapie cu fascicul extern sau brahiterapie, cu, ulterior, o creștere confirmată a nivelului seric de PSA (în cel puțin trei teste consecutive, la interval de cel puțin două săptămâni) de ≥0,2 ng/mL după prostatectomia radicală. sau ≥2 ng/mL peste nadir după radioterapie. Participarea pacienților nu a necesitat dovezi ale metastazelor locoregionale sau la distanță determinate de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) scanare cu antigen de membrană specifică prostatei (PSMA). Toate modalitățile anterioare de tratament local, inclusiv radiații și intervenții chirurgicale, au fost finalizate cu cel puțin trei luni înainte de tratament în acest studiu. Pacienți cu tratament sistemic anterior cu terapie de privare de androgeni (ADT), medicamente experimentale, steroizi în doze mari, sau alte tratamente pentru cancer au fost întrerupte cu cel puțin șase luni înainte de admiterea în studiu. Toți pacienții au avut un nivel normal de testosteron seric > 150 ng/ml și măduvă osoasă adecvată (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 103 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 3 /L), renale (creatinina ≤ 2,5 ori limita superioară a serului normal) și hepatice (bilirubină totală ≤ 1,5 mg/dL, aspartat aminotransferaza (AST) și alanin transaminaza (ALT) ≤ 2 × limita superioară a intervalului normal). În plus, toți pacienții aveau o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, o speranță de viață > 6 luni la intrarea în studiu. Bărbații au fost excluși dacă au avut o boală intercurrentă necontrolată care a limitat respectarea studiului. Toți pacienții participanți au semnat un formular de consimțământ aprobat de consiliul de revizuire instituțional (IRB). Registrul clinic; NCT01681823 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01681823 , accesat pe 22 noiembrie 2021.

Participanții la studiu au fost recrutați din cinci centre medicale din Israel (Meir, Rabin, Rambam, Soroka și Tel-Aviv Sourasky). Sponsorul a furnizat P-MCP (PectaSol-C® , EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA) pentru a fi administrat oral la 4,8 grame × 3/zi, administrat pacienților în pachete de 270 de capsule. O ilustrare a designului studiului este înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g001.jpg

figura 1

Design de studiu. BRPC (Cancer de prostată cu recidivă biochimică); P-MCP (PectaSol® Pectină de citrice modificată); @ 6 luni (la șase luni); ADT (tratament de privare de androgeni); PET-PSMA (Tomografie cu emisie de pozitroni-Scanare cu antigen de membrană specifică prostatei; CT (Tomografie computerizată); H&P (Istoric și fizic).

2.2. Toxicitatea și starea bolii la evaluările lunare de urmărire

Pacienții au fost evaluați pentru toxicități, examene fizice, niveluri de PSA seric, testosteron, CRP și galectin-3. Evaluările complete ale stării bolii au inclus tomografia cu emisie de pozitroni PET-PSMA după șase luni la pacienții fără progresie clinică sau PSA sau mai devreme după progresia clinică sau PSA.

2.3. Durata tratamentului

Tratamentul a continuat până la progresia bolii biochimice sau clinice sau până la toxicitatea limitatoare de doză. Progresia biochimică a fost caracterizată ca o creștere ≥25% a nivelului PSA la șase luni față de valoarea inițială, fără o prelungire PSADT. Progresia clinică a bolii este definită ca orice nouă dovadă lunară de progresie la o examinare rectală digitală sau scanări la șase luni, care sugerează recidiva locală sau la distanță a bolii. Durata a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la prima observare a unui eveniment de terminare, deces din orice cauză sau întreruperea tratamentului din orice motiv. Pacienților fără dovezi de progresie a bolii (PSA și/sau radiologic) sau toxicitate limitatoare de doză după șase luni au primit încă douăsprezece luni de tratament.

2.4. Evaluarea siguranței toxicității

Toxicitatea a fost definită conform criteriilor comune de toxicitate NCI. Tratamentul ar fi oprit pentru un pacient cu toxicitate de gradul 3-4. În acel moment, pacienții ar fi urmăriți săptămânal până la gradul ≤ 1 și apoi reincepe tratamentul. Terapia va fi oprită la reapariția evenimentelor de gradul 3/4 și pentru orice toxicitate care necesită mai mult de patru săptămâni pentru a reveni la gradul ≤1.

2.5. Analize statistice

Analiza a fost efectuată utilizând primele șase luni de administrare cu suplimentul investigațional. Obiectivul principal de eficacitate al acestui studiu a fost rata pacienților fără progresie a PSA (definită ca o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și/sau pacienții cu îmbunătățire (prelungire) a PSADT față de valoarea inițială. Calculul PSADT a folosit logaritmul natural de doi împărțit la panta găsită din măsurarea unei regresii liniare cu logaritmul natural al PSA în funcție de timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul înainte de înscrierea pacienților au fost utilizate pentru a calcula PSADT pre-tratament de referință. PSADT post-inicial a fost calculat folosind nivelurile PSA obținute la momentul inițial și lunar în timpul tratamentului. Obiectivele secundare au fost rata de pacienți fără progresie radiologică, toxicitate și beneficii ale tratamentului în funcție de grupa de risc PSADT (de ex.

O dimensiune a cohortei de șaizeci de pacienți cu o putere statistică de 85% a fost utilizată pentru a evalua scăderea ratei de progresie a PSA la șase luni, de la 80% (date raportate despre istoria naturală a dinamicii PSA fără terapie activă) [ 4 ] la 40% (cu Terapia P-MCP) și rata de îmbunătățire (alungire) PSADT de la 25% (istorie naturală raportată fără tratament activ) [ 19 ] la 50% (cu terapie P-MCP).

Comparațiile între parametrii pre și post-tratament și în cadrul grupurilor au fost analizate prin Wilcoxon Signed Rank pentru date distribuite anormal sau un test Student t cu două cozi pentru date normal distribuite, cu rezultatele raportate ca număr, procent, medie sau mediană și abaterea standard (SD).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Șaptezeci și cinci ( n = 75) de pacienți au fost evaluați pentru includere. Cincisprezece pacienți au fost considerați a fi în afara criteriilor de includere. Motivele excluderii au fost boala metastatică ( n = 13) și lipsa unei creșteri confirmate a PSA ( n = 2). Astfel, au fost incluși șaizeci de pacienți eligibili (vârsta medie 74 de ani, intervalul 53-89 de ani). Tratamentul tumorii primare a constat în intervenții chirurgicale în 13% ( n = 8), radiații în 57% ( n = 34) și ambele în 30% ( n = 18). Pacienții cu progresie a PSA după criteriile prezentului studiu (adică, o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului a fost observată la 88% ( n = 53). Caracteristicile pacientilor sunt intabelul 1.

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor pacientului înainte de tratament.

ParametruPre-tratament ( n = 60)
Vârsta (ani): mediană (interval)73 (53–89)
Gleason: % ( n )
630% ( n = 18)
747% ( n = 28)
8–1023% ( n = 14)
Terapie locală: % ( n )
Prostatectomie radicală13% ( n = 8)
Radioterapia (RT)57% ( n = 34)
Chirurgie + RT30% ( n = 18)
ADT anterior52% ( n = 31)
PSA (ng/mL): mediană (interval)4,13 (0,25–30)
Progresia PSA (creștere ≥25% în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului)88% ( n = 53)
Gruparea de risc PSADT (luni): % ( n )
Slab < 310% ( n = 6)
Intermediar 3–8,9938% ( n = 23)
Bun ≥ 952% ( n = 31)
PSADT (luni): mediană (interval)
Întreaga cohortă9,12 (1,4–55)
Risc PSADT scăzut2,3 (1,6–2,82)
Risc intermediar5,21 (3,23–8,94)
Risc bun14,74 (9,10–54,6)

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Toxicitate și conformitate

Nu au fost raportați pacienți cu toxicitate severă de grad 3/4. Douăzeci la sută ( n = 12) au avut toxicitate de gradul 1 (balonare) care a fost tranzitorie și reversibilă și nu a necesitat întreruperea tratamentului. Un pacient (cu un PSADT cu risc intermediar) și-a retras consimțământul după o lună. Din restul de 59 de pacienți, după șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie cu o scădere sau stabilizare a PSA și/sau îmbunătățire (prelungire) PSADT și cu scanări negative și au intrat în al doilea tratament de 12 luni. fază. În mod specific, față de pre-tratamentul inițial, 75% ( n = 44) au avut o îmbunătățire (prelungire) a PSADT și 58% ( n = 34) au avut o stabilizare/scădere a PSA. PSADT median s-a îmbunătățit semnificativ ( p= 0,003), cu o PSADT mediană (interval) pretratament de 9,12 (1,4–55) luni față de o PSADT mediană (interval) post-tratament de 15,2 (1,4–677,0) luni.masa 2șiFigura 2rezuma caracteristicile tratamentului și răspunsul la nivelul antigenului specific prostatic, modificările timpului de dublare și progresia bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g002.jpg

Figura 2

Răspuns la terapie, nicio progresie definită ca o scădere/stabil PSA și/sau îmbunătățire a PSADT ( n , %).

masa 2

Caracteristicile tratamentului și răspunsul la 6 luni.

ParametruÎntreaga cohortă
n = 59)
Conform
grupării de risc pre-studiu PSADT (luni).
Slab
<3,00
n = 6)
Intermediar
3,00–8,99
n = 22)
Bun
≥9,00
n = 31)
Răspunsul general la terapie
(scăderea sau stabilizarea PSA și/sau prelungirea PSADT, cu scanări negative)
78% ( n = 46)66% ( n = 4)77% ( n = 17)81% ( n = 25)
Răspunsul PSA
Stabil – scăzut58% ( n = 34)0% ( n = 0)45% ( n = 10)77% ( n = 24)
Progresie42% ( n = 25)100% ( n = 6)55% ( n = 12)23% ( n = 7)
luni PSADT (interval median)15,3 (1,4–677)2,35 (1,4–2,97)6,5 (3,2–8,1)20,4 (9,2–677)
Gruparea de risc PSADT9% ( n = 5)20% ( n = 12)71% ( n = 42)
alungirea PSADT75% ( n = 44)66% ( n = 4)82% ( n = 18)71% ( n = 22)
O mai bună grupare a riscurilor PSADT27% ( n = 16)66% ( n = 4)55% ( n = 12)nu se aplică
Răspunsul radiologic
Scanări negative95% ( n = 56)83% ( n = 5)91% ( n = 20)100% ( n = 31)
Progresia bolii5% ( n = 3)17% ( n = 1)9% ( n = 2)0% ( n = 0)

Deschide într-o fereastră separată

3.3. Analiza PSADT

Beneficiile terapiei în ceea ce privește stabilizarea PSA (fără modificare a nivelului)/scăderea și/sau prelungirea PSADT (% dintre pacienți și mediană) au fost observate în toate grupurile de risc PSADT (masa 2). În plus, a existat o schimbare favorabilă a grupării de risc PSADT în timpul terapiei (masa 2,Figura 3), cu o scădere a numărului de pacienți cu un risc PSADT slab (<3 luni) și intermediar (3,00–8,99 luni) de la 48% ( n = 29) înainte de terapie la 29% ( n = 17) după terapie și un creșterea numărului de pacienți cu PSADT de risc bun (≥9,00) de la 52% ( n = 31) înainte de terapie la 71% ( n = 42) după terapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g003.jpg

Figura 3

Gruparea riscului PSADT: pre- versus post-P-MCP ( n , %).

În general, 27% dintre pacienți ( n = 16) și-au schimbat în mod favorabil gruparea de risc PSADT. Mai exact, 55% ( n = 12/22) dintre pacienții cu gruparea inițială de risc intermediar PSADT (3–8,99 luni) l-au îmbunătățit la un risc bun (≥ nouă luni) și 66% ( n = 4/6) dintre pacienții cu Gruparea de risc PSADT inițială slabă (<3 luni) l-a îmbunătățit la risc intermediar (Figura 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g004.jpg

Figura 4

Modificarea PSADT post-P-MCP în diferite grupuri de risc PSADT înainte de tratament ( n , %).

O analiză de subgrup a grupării de risc PSADT (tabelul 1șimasa 2) au evidențiat o modificare semnificativă a PSADT mediană după terapia cu P-MCP (față de valoarea inițială) la pacienții cu risc bun (PSADT median 20,4 față de 14,7 luni, p = 0,0006) și intermediar (6,5 față de 5,21 luni, p = 0,0025).

Progresia bolii în primele șase luni de terapie a fost observată doar în 22% ( n = 13), cu progresia PSA (o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) doar (fără progresie radiografică) în 17% ( n = 10) și atât PSA cât și progresia radiologică în 5% ( n = 3). De remarcat, în total, au fost observate trei pacienți cu o progresie radiografică, progresie PSA în timpul tratamentului (o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și nicio prelungire a PSADT.

Mergi la:

4. Discutie

Acest studiu clinic a evaluat fezabilitatea, siguranța și beneficiul P-MCP la pacienții cu cancer de prostată cu niveluri crescute de PSA după radiații sau prostatectomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal, cu 58% dintre pacienți fără progresie a PSA și 75% cu prelungirea PSADT față de valoarea inițială. În plus, au fost observate ratele de pacienți fără progresie a PSA și cu prelungire PSADT, indiferent de gruparea de risc PSADT inițială. Din nou, sub terapia P-MCP, majoritatea pacienților cu un PSADT cu risc inițial scăzut sau intermediar și-au îmbunătățit gruparea de risc PSADT (adică, s-au schimbat de la slab la intermediar și intermediar la bun). În plus, doar 5% dintre pacienți au avut o progresie semnificativă a bolii (radiologică) sub terapie. In cele din urma, o analiză de subgrup a grupurilor de risc PSADT a evidențiat o schimbare semnificativă a PSADT (terapie post-P-MCP versus valoarea inițială) la pacienții cu risc intermediar și bun. În prezent, un astfel de efect în micile (n = 6) ar putea fi observat grupul cu risc scăzut și sunt necesare studii suplimentare cu un număr mai substanțial de bărbați cu PSADT cu risc scăzut pentru a confirma un astfel de efect.

Deoarece pacienții eligibili nu au alte dovezi de boală activă la momentul înscrierii, conform studiilor clinice raportate anterior la astfel de pacienți [ 4 , 14 ], ne-am bazat pe modificările dinamicii PSA ca semnal potențial pentru activitatea antitumorală. Pe baza datelor anterioare, orice expresie a dinamicii PSA (de exemplu, PSADT, pante PSA) reprezintă cel mai puternic prognosticator în această populație [ 4 , 11 ].]. Deși numărul este mic și nu se pot trage concluzii definitive, la toți cei trei pacienți cu progresie a bolii radiologice în timpul tratamentului din prezentul studiu, s-au observat progresia PSA la tratament și nici o prelungire a PSADT (în conformitate cu datele care sugerează că obiectivele a dinamicii PSA și PSADT sunt în corelație cu controlul bolii).

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a identifica o scădere cu 50% a ratei de progresie a bolii observată la șase luni, de la 80% la 40%. Acest obiectiv a fost selectat pe baza datelor anterioare din această cohortă de pacienți, indicând faptul că 80% dintre pacienții eligibili pentru acest studiu ar continua să demonstreze dovezi ale progresiei la 6 luni fără tratament [ 4 ]. Deși scăderea cu 50% a ratei de progresie la 6 luni nu a fost validată în raport cu evenimentele relevante clinic (de exemplu, metastaze osoase sau supraviețuire), a fost utilizată ca obiectiv final în studiile anterioare la această populație de pacienți [ 4 ].]. Prin urmare, considerăm că aceasta reprezintă o alegere realistă de potențială semnificație clinică de utilizat în screening-ul inițial pentru un semnal de activitate. Validarea suplimentară a acestei abordări va necesita studii de fază III special concepute.

Incidența și severitatea reacțiilor adverse legate de medicamente au fost modeste și reversibile, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul conform protocolului. Aceste constatări sunt în concordanță cu clasificarea FDA a P-MCP ca GRAS și susțin că acest compus este adecvat pentru tratamentul pe termen lung.

Observațiile privind stabilizarea/răspunsul PSA și prelungirea PSADT la pacienții tratați cu P-MCP sunt în concordanță cu datele preclinice și clinice anterioare. Proteina extracelulară galectin-3 participă la procesul de tumorigeneză prin diferite mecanisme, inclusiv inflamația, proliferarea celulară, angiogeneza și progresia către o stare metastatică evidentă prin aderența celulelor canceroase-endoteliale în organe îndepărtate. Nivelul seric crescut de galectin-3 a fost raportat la pacienții cu cancer de prostată [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26]. P-MCP este un inhibitor competitiv oral al galectinei-3, iar datele preclinice și clinice preliminare sugerează că este activ la pacienții cu cancer de prostată [ 17 , 18 ].

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. A fost luat în considerare un braț placebo; cu toate acestea, având în vedere pozitivitatea percepută a P-MCP, s-a considerat că un control placebo prezintă dificultăți pentru acumularea pacientului. În plus, deși studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze [ 11 ] și al supraviețuirii globale [ 7 , 9 ] sau ambele [ 19 , 27 ], o altă limitare este dacă modificările PSA și PSADT sunt obiective acceptabile. pentru studiile clinice la această populație de pacienți.

Mergi la:

5. Concluzii

Prezentul studiu sugerează că P-MCP în BRPC are un beneficiu potențial și este sigur, așa cum este evident prin modificările PSADT, rate mai mici decât cele așteptate de progresie a bolii în comparație cu datele istorice și nicio toxicitate semnificativă. Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibila activitate clinică a P-MCP observate în prezentul studiu susțin testarea ulterioară a acestui compus la această populație de pacienți. Mai mult, mecanismele de acțiune ale P-MCP sugerează că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei bolii la un grup de pacienți cu stări de povară relativ scăzută a bolii, cum ar fi cancerul de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică. Pentru concluzii mai definitive cu privire la eficacitatea P-MCP la această populație de pacienți,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc ecoNugenics, Inc. (Santa Rosa, CA, SUA) pentru furnizarea de sprijin P-MCP și finanțare. Anat Stern și Barry Wilk pentru asistența acordată în studiul și editarea manuscrisului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

DK, MF, AP: Investigație, IK, ER, DS, IL, RM, OY, DM, IW, RG, HD, KR, NR, IE, DK: Conceptualizare, Metodologie, Investigație, Analiză formală, Scriere — Schiță originală, Revizuire & Editare, Administrare proiecte, Supraveghere. MF: Conceptualizare, Investigare, AP: Investigare. IK: Investigație. ER: Anchetă. DS: Anchetă. IL: Anchetă. RM: Anchetă. OY: Anchetă. DM: Anchetă. IW: Anchetă. RG: Anchetă. KR: Anchetă. NR: Anchetă. IE: Conceptualizare, Metodologie, Investigare, Analiză formală, Redactare schiță originală, Revizuire și editare, Administrare proiecte, Supraveghere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost furnizată de EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul Institutional Review Board (IRB) al instituțiilor noastre. Studiul a fost înregistrat la clinicaltrials.gov ( NCT01681823 ).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Furnizat la cerere.

Mergi la:

Conflicte de interes

IE dezvăluie că este dezvoltatorul companiei care sponsorizează suplimentele alimentare. Ceilalți autori nu declară niciun potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2019; 69 :7–34. doi: 10.3322/caac.21551. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Artibani W., Porcaro AB, De Marco V., Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol. Int. 2017; 100 :251–262. doi: 10.1159/000481438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR Diabet și boli cardiovasculare în timpul terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2006; 24 :4448–4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Keizman D., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci M., Denmeade S., Drake C., Pili R., Antonarakis ES, Hudock S., Eisenberger M. Lenalidomide în cancerul de prostată recidivat biochimic nonmetastatic: rezultate ale un studiu dublu-orb, randomizat de fază I/II. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5269–5276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Pound C., Partin A., Eisenberger M., Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Zelefsky MJ, Ben-Porat L., Scher HI, Chan HM, Fearn PA, Fuks ZY, Leibel SA, Venkatraman E. Predictori de rezultat pentru creșterea stării PSA după radioterapie cu fascicul extern definitiv pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :826–831. doi: 10.1200/JCO.2005.02.111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M., Dorey FJ, Walsh PC, Partin AW Risc de mortalitate specifică cancerului de prostată în urma recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 :433–439. doi: 10.1001/jama.294.4.433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Antonarakis ES, Feng Z., Trock BJ, Humphreys EB, Carducci MA, Partin AW, Walsh PC, Eisenberger MA Istoria naturală a progresiei metastatice la bărbații cu recurență a antigenului specific de prostată după prostatectomie radicală: urmărire pe termen lung . BJU Int. 2012; 109 :32–39. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10422.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L., Lubeck D., Chen MH Punct final surogat pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 :1376–1383. doi: 10.1093/jnci/djg043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zhou P., Chen M.-H., McLeod D., Carroll PR, Moul JW, D’Amico AV Predictori ai cancerului de prostată – Mortalitatea specifică după prostatectomie radicală sau terapie cu radiații. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :6992–6998. doi: 10.1200/JCO.2005.01.2906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J., Keizman D., Carducci MA, Eisenberger MA Modificările cineticii PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent cu PSA tratați cu agenți nonhormonali. Cancer. 2011; 118 :1533–1542. doi: 10.1002/cncr.26437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Arlen PM, Bianco F., Dahut WL, D’Amico A., Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW, Kattan MW, Lee A. și colab. Ghidurile grupului de lucru pentru antigenul specific de prostată privind timpul de dublare a antigenului specific de prostată. J. Urol. 2008; 179 :2181–2185. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Rosenbaum E., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci MA, Pili R., Laufer M., Deweese TL, Eisenberger MA Marimastat în tratamentul pacienților cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic: o perspectivă randomizată, dublu-orb, Studiu de faza I/II. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4437–4443. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Paller CJ, Ye X., Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP și colab. Un studiu randomizat de fază II al extractului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2012; 16 :50–55. doi: 10.1038/pcan.2012.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Conti S., Vexler A., ​​Hagoel L., Kalich-Philosoph L., Corn BW, Honig N., Shtraus N., Meir Y., Ron I., Eliaz I., et al. Pectina citrice modificată ca potențial sensibilizant pentru radioterapie în cancerul de prostată. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :1225–1234. doi: 10.1177/1534735418790382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Pienta KJ, Naik H., Akhtar A., ​​Yamazaki K., Replogle TS, Lehr J., Donat TL, Tait L., Hogan V., Raz A. Inhibirea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată la șobolan prin orală administrarea de pectină de citrice modificată. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87 :348–353. doi: 10.1093/jnci/87.5.348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Guess BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003; 6 :301–304. doi: 10.1038/sj.pcan.4500679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Eliaz I., Raz A. Pleiotropic Effects of Modified Citrus Pectin. Nutrienți. 2019; 11 :2619. doi: 10.3390/nu11112619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Antonarakis ES, Chen Y., Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, McLeod DG. Centrul pentru Cercetarea Bolilor de Prostată, baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 :378–385. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09878.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Harazono Y., Kho DH, Balan V., Nakajima K., Hogan V., Raz A. Galectin-3 extracelular programează rezistența la multidrog prin semnalizarea Na+/K+-ATPaza și P-glicoproteina. Oncotarget. 2015; 6 :19592–19604. doi: 10.18632/oncotarget.4285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Balan V., Nangia-Makker P., Kho DH, Wang Y., Raz A. Proteina Galectin-3 fosforilata cu tirozină este rezistentă la scindarea antigenului specific de prostată (PSA). J. Biol. Chim. 2012; 287 :5192–5198. doi: 10.1074/jbc.C111.331686. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Glinskii OV, Sud S., Mossine VV, Mawhinney TP, Anthony DC, Glinsky GV, Pienta KJ, Glinsky VV Inhibarea metastazei osoase a cancerului de prostată prin mimica sintetică a antigenului TF/inhibitorul galectinei-3 lactuloză-l-leucină. Neoplazie. 2012; 14 :65–73. doi: 10.1593/neo.111544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Gao X., Hogan V., Raz A. Galectin-3 inhibă diferențierea osteoblastelor prin semnalizarea Notch. Neoplazie. 2014; 16 :939–949. doi: 10.1016/j.neo.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Hogan V., Chen W., Ali-Fehmi R., Mehra R., Raz A. Galectin-3 Cleavage Alters Bone Remodeling: Different Outcomes in Breast și metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2016; 76 :1391–1402. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Zimel M., Heath E., Hogan V., Raz A. Galectin-3 în micromediul tumorii osoase: Un far pentru managementul metastazelor scheletale individuale. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :333–346. doi: 10.1007/s10555-016-9622-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nakajima K., Heilbrun LK, Hogan V., Smith D., Heath E., Raz A. Asociații pozitive între nivelurile de galectin-3 și PSA la pacienții cu cancer de prostată: un studiu clinic prospectiv-I. Oncotarget. 2016; 7 :82266–82272. doi: 10.18632/oncotarget.12619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Paller CJ, Olatoye D., Xie S., Zhou X., Denmeade SR, Eisenberger MA, Antonarakis ES, Carducci MA, Rosner GL Efectul frecvenței și duratei măsurării PSA asupra calculelor timpului de dublare a PSA la bărbații cu biochimic cancer de prostată recurent. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2013; 17 :28–33. doi: 10.1038/pcan.2013.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Pectina de citrice modificată – cancer san si prostata , pulmonar, pancreatic, ovarian, gat

Pectina de citrice modificată are potențialul de a fi o soluție de schimbare a vieții pentru persoanele care luptă împotriva cancerului sau a altor afecțiuni cronice, bazate pe inflamație. Pectina de citrice modificată poate ajuta la combaterea numeroaselor boli și readuce oamenii la o stare sănătoasă. 

Pectina de citrice modificată provine din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice precum lămâile, limele și portocalele. Se numește pectină de citrice modificată (MCP) deoarece pectina a fost schimbată, astfel încât organismul să o absoarbă mai ușor în intestin. 

Această schimbare implică administrarea obișnuită de pectină și micșorarea moleculelor, cu un proces special controlat de enzime și pH pentru a le descompune. Forma originală de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat-o ​​să o dezvolte cu peste 25 de ani în urmă, conține dimensiunea și structura corectă care s-a dovedit clinic a fi eficace.

Cercetările în curs în ultimii 25 de ani au arătat că MCP poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (țesutul cicatricial necontrolat se acumulează în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății. 

În acest articol, vom explora câteva dintre beneficiile interesante ale MCP și cum poate fi utilizat ca soluție naturală de sănătate. Pentru mai multe informații, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

Beneficii modificate pectinei citrice

MCP este cunoscută de mult timp pentru potențialul său de a lupta cu multe tipuri diferite de cancer, dar pe măsură ce oamenii de știință completează mai multe cercetări despre MCP, a devenit clar că poate face și mai mult. 

Studiile au arătat că MCP este util în tratarea afecțiunilor care implică inflamație și fibroză, inclusiv: 

  • boala cardiovasculara
  • boală de rinichi
  • septicemie
  • ciroza
  • Diabet
  • artrită
  • alții…

GALECTIN-3 ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DE CITRICE

Cum poate o substanță luată dintr-o coajă de portocală să facă atât de multe, vă puteți întreba?

Totul se reduce la capacitatea MCP de a bloca efectele galectinei-3, o proteină din organism care este benefică în interiorul celulei și în cantități mici în afara celulei. Cu toate acestea, galectina-3 poate fi devastatoare dacă scapă de sub control, ceea ce se poate întâmpla cu ușurință ca urmare a bolii, rănilor și chiar doar a îmbătrânirii normale.

Galectina-3 nesănătoasă este implicată în inflamația mortală, fibroză, formarea cancerului și metastaze, suprimarea imunității și multe altele. Dar MCP este capabil să circule în tot organismul, să găsească molecule de galectină-3 și să se lege de ele. Odată ce MCP se leagă de moleculele de galectin-3, poate bloca efectele sale devastatoare.

Forma cercetată clinic de MCP pe care Dr. Eliaz a ajutat să o dezvolte poate opri și uneori inversa efectele galectinei-3 în organism. În prezent, este singurul agent disponibil care poate bloca eficient galectina-3 și poate opri daunele pe care le provoacă.

ALTE BENEFICII ALE PECTINEI CITRICE MODIFICATE

Pe lângă combaterea cancerului, prevenirea fibrozei și blocarea galectinei-3, MCP poate face și mai mult. MCP este, de asemenea, util în detoxifiere prin eliminarea multor metale grele, toxinele de mediu și izotopii radioactivi din organism. 

În plus, MCP poate îmbunătăți funcția imunitară prin activarea celulelor imunitare cunoscute sub numele de celule Natural Killer (NK) și întărirea capacității acestora de a lupta împotriva celulelor leucemice.

Mai mult, MCP poate spori și efectele altor tratamente. De exemplu, atunci când MCP este combinat cu cefotaximă, un antibiotic, se arată că întărește efectele cefotaxaminei împotriva a șase tulpini de Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care au fost analizate. 

Și MCP completează și îmbunătățește beneficiile unor medicamente pentru chimioterapie, radioterapie și chiar tratamente botanice pentru cancer. Acest lucru poate permite rezultate mai bune de la tratamentele convenționale, cu potențial mai puține efecte secundare. 

Efectele secundare ale pectinei citrice modificate

Există efecte secundare de la administrarea MCP? 

Unii oameni pot experimenta la început un ușor disconfort digestiv, legat de conținutul de fibre. Acestea sunt minime și adesea se rezolvă de la sine după perioada inițială de ajustare.

Pectină de citrice modificată pentru cancer

În 1992, dr. Avraham Raz, cercetător la Universitatea de Stat Wayne, a fost primul care a publicat cercetări despre MCP. Dr. Raz a arătat că pectina poate fi modificată și folosită pentru a lupta împotriva cancerului. 

Acțiunile anticancer ale MCP provin din capacitatea sa unică de a lega și bloca galectina-3. 

Galectina-3 provoacă creșterea cancerului în mai multe moduri: 

  1. Permite celulelor canceroase să se atașeze între ele. Aceste grupuri sunt capabile să supraviețuiască în fluxul sanguin și să migreze în alte părți ale corpului.
  2. Odată ce celulele canceroase s-au legat între ele, galectina-3 permite celulelor să se formeze într-o masă și să crească. De asemenea, se pot atașa de noi locuri, formând tumori secundare.
  3. Galectina-3 protejează cancerul de sistemul imunitar. Aceasta se numește „evaziune imunitară”. 
  4. Galectina-3 hrănește tumorile maligne prin stimularea creșterii noilor vase de sânge către tumoră. Acest lucru se poate întâmpla chiar și acolo unde înainte nu a existat alimentare cu sânge. Acest proces se numește angiogeneză.

Deoarece galectina-3 stimulează creșterea cancerului prin mecanisme multiple, este o țintă critică în prevenirea și tratamentul cancerului. Dacă puteți elimina capacitatea celulei canceroase de a comunica, practic trageți ștecherul de la sursa de alimentare. Dacă celulele canceroase nu se pot răspândi sau nu se pot hrăni, în cele din urmă vor muri. 

Și asta face MCP. Atunci când MCP leagă galectina-3 pe suprafețele celulelor canceroase, le poate dezactiva capacitatea de a comunica, de a se hrăni sau de a crește. Capacitatea MCP de a se lega de galectin-3 îl face o armă puternică în blocarea răspândirii cancerului. 

CANCER DE PROSTATĂ ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Mai multe studii au arătat că MCP este eficient în încetinirea creșterii cancerului de prostată. Prima a fost realizată de Dr. Isaac Eliaz și Dr. Stephen Strum în 1995 și 1996. În micul studiu pilot, șapte pacienți al căror cancer de prostată a revenit după terapia locală au primit 15 grame de MCP pe zi timp de 12 luni. Patru dintre cei șapte pacienți au avut un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSADT) prelungit de peste 30%. Timpii de dublare a PSA arată cât de repede crește cancerul de prostată. Când PSADT se prelungește, arată că creșterea cancerului încetinește.

Acest studiu pilot a condus la un studiu de fază 2 mai lung și mai controlat care a implicat 10 pacienți în decembrie 2003. Rezultatele acestui studiu au fost foarte promițătoare, 80% dintre pacienți prezentând o încetinire semnificativă a creșterii PSA.  cancerul încetinește. Și 70% dintre pacienți și-au dublat timpul de dublare a PSA. Acest lucru scade considerabil riscul decesului prematur prin cancer. 

Un studiu clinic dublu-orb din 2018 pe bărbați cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic a arătat rezultate promițătoare suplimentare pentru MCP. 68% la sută dintre pacienții din studiu au arătat o încetinire a progresiei bolii după ce au luat MCP timp de șase luni. Când rezultatele au fost actualizate după încă 12 luni de tratament cu MCP, acestea au fost și mai impresionante: 65% dintre pacienți nu au avut deloc progresia bolii și 50% din timpul de dublare a PSA al pacienților s-a prelungit comparativ cu începutul studiului. 

Cercetările de la Universitatea Columbia din 2010 au demonstrat modul în care MCP obține rezultate uimitoare împotriva cancerului. Rezultatele de laborator au sugerat că MCP poate suprima expansiunea celulară și poate provoca apoptoza, care este moartea celulară programată, în liniile celulare de cancer de prostată. Poate face acest lucru atât în ​​celulele androgeni-dependente, cât și în cele independente de androgeni. 

Capacitatea MCP de a provoca apoptoză în cancerul de prostată independent de androgeni este deosebit de importantă. Acest tip de cancer de prostată este mai agresiv și mai rezistent la tratament. Capacitatea MCP de a o încetini poate oferi pacienților rezultate mai pozitive.

Efectele MCP asupra cancerului de prostată sunt impresionante, dar nu este un remediu pentru cancerul de prostată în sine. Cu toate acestea, este puternic atunci când este utilizat împreună cu alte tratamente și un supliment valoros pentru bărbații care ar putea fi îngrijorați de cancerul de prostată. 

CANCER DE SÂN ȘI PECTINĂ MODIFICATĂ DIN CITRICE

Numărul de noi diagnostice de cancer de sân este mai mare decât oricând, iar cererea de soluții eficiente și naturale este, de asemenea, în creștere. Din fericire, MCP are și beneficii foarte importante în tratamentul cancerului mamar agresiv.

Un studiu in vivo a cancerului de sân din 2002 a arătat că tratamentul cu MCP a prevenit creșterea tumorii. Au fost testate diferite doze de MCP și cu cât doza este mai mare, cu atât rezultatele sunt mai puternice.

Un studiu german din 2008 a urmărit 49 de pacienți cu cazuri avansate de cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer ovarian, cancer de gât și altele. Acești pacienți au avut deja experiențe nereușite cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie.

Pacienții au primit 5 grame de MCP de trei ori pe zi. După 16 săptămâni, majoritatea pacienților au raportat îmbunătățirea calității vieții și reducerea durerii. Unul dintre cei 49 de pacienți cu cancer de prostată avansat a avut o scădere cu 50% a nivelului său de PSA în perioada de 16 săptămâni. Aceste rezultate inițiale de cercetare reflectă ceea ce practicienii văd adesea atunci când folosesc MCP cu pacienții lor, inclusiv reducerea semnificativă a markerilor bolii.

În aceste cazuri, ca și în cazul cancerului de prostată, pectina citrice modificată nu este un tratament pentru cancer. MCP este un plus important la terapiile convenționale, nu un înlocuitor pentru acestea. Când MCP este utilizat în parteneriat cu alte tratamente, sunt posibile rezultate incredibile. 

Inflamație și pectină modificată de citrice

Dincolo de combaterea cancerului, MCP are utilizări suplimentare în combaterea bolilor cauzate de inflamație. Excesul de galectin-3 joacă un rol proeminent în inflamație și fibroză, ceea ce duce la multe boli cronice. 

Multe studii au arătat cum galectina-3 poate provoca inflamație și apoi fibroză în organe, cum ar fi ficatul, rinichii și inima. Inflamația necontrolată provoacă o acumulare de țesut cicatricial, care întărește țesuturile și organele. Acest lucru poate duce la multe stări de boală cronice și mortale, inclusiv insuficiență cardiacă și boli cardiovasculare, insuficiență renală și multe altele. MCP combate acest lucru prin legarea de galectin-3 și întreruperea fibrozei, protejând organele atât de inflamație, cât și de fibroză.

Artrita și pectina citrice modificată

Efectul de legare al MCP asupra galectinei-3 care cauzează inflamații este, de asemenea, promițător pentru pacienții cu artrită. Galectina-3 este prezentă în articulațiile inflamate ale pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru sugerează că proteina este asociată cu dezvoltarea și progresia acestei boli degenerative.

Un studiu folosind un model animal a arătat că, atunci când șoarecii cu artrită aveau niveluri mai scăzute de galectin-3, inflamația și eroziunea osoasă au scăzut semnificativ. Utilizarea MCP pentru a bloca galectina-3 poate fi un tratament eficient pentru reducerea inflamației și a artritei, inclusiv a artritei reumatoide. 

Viitorul cercetării pectinei citrice modificate

Deși comunitatea științifică a găsit multe utilizări pentru pectina de citrice modificată, multe dintre aplicațiile acesteia rămân neexplorate. Oamenii de știință continuă să cerceteze eficacitatea MCP în domeniile în care galectina-3 are un rol. 

Acestea includ: 

  • Pectină modificată de citrice și inflamație intestinală
  • Pectină de citrice modificată și diabet
  • Pectina de citrice modificată și fiziopatologie

În timp ce acest articol a acoperit câteva dintre aplicațiile modificate ale pectinei citrice, MCP poate oferi mult mai multe! Pentru un raport aprofundat despre MCP, inclusiv referințe complete, consultați Istoria unică și viitorul extraordinar al pectinei citrice modificate de Dr. Isaac Eliaz, MD, MS, L.Ac.

întrebări frecvente

CE ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată este un supliment alimentar luat din pectină, care se găsește în cojile fructelor citrice. A fost schimbat pentru a facilita absorbția corpului în intestin. Deoarece este un agent de legare natural, MCP trebuie administrat pe stomacul gol, astfel încât să poată fi absorbit în fluxul sanguin. Alimentele se pot lega de MCP și împiedică absorbția acestuia. MCP poate fi luat sub formă de capsulă, napolitană masticabilă sau pulbere dizolvată în lichid. 

PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ?

Pectina de citrice modificată poate preveni creșterea și metastazarea celulelor canceroase. De asemenea, s-a dovedit că aduce beneficii sistemului imunitar, reduce inflamația și fibroza (se acumulează țesut cicatricial necontrolat în interiorul corpului), elimină toxinele și metalele grele și susține numeroase domenii cheie ale sănătății, inclusiv sănătatea cardiovasculară, rinichilor și ficatului. 

ESTE PECTINA DE CITRICE MODIFICATĂ UN PREBIOTIC?

Da, pectina de citrice modificată este considerată un prebiotic. Prebioticele încurajează bacteriile sănătoase să crească în intestin. Ele pot fi găsite în multe fructe și legume, în special în cele care conțin carbohidrați complecși. 

Corpul tău nu poate digera prebioticele, așa că acestea trec prin stomac și devin hrană pentru bacteriile din intestinul tău gros. Un studiu a arătat că MCP a redus toxicitatea infecției cu E.coli, prin acțiuni prebiotice. 

CARE ESTE CEA MAI BUNĂ MARCĂ DE PECTINĂ DE CITRICE MODIFICATĂ?

Doar o singură formă de pectină de citrice modificată a fost cercetată pe larg și dovedit clinic a fi eficientă. Acesta este MCP pe care Dr. Eliaz la ajutat să-l dezvolte acum peste 25 de ani. Peste 60 de studii au demonstrat beneficiile sale, inclusiv susținerea funcției imunitare optime, promovarea țesuturilor și celulelor sănătoase și oferirea de oncologie cuprinzătoare și sprijin pentru longevitate.

Surse

Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, Manfred E. Heim, ME, Unger, C. Beneficiu clinic la pacienții cu tumori solide avansate tratați cu pectină de citrice modificată: un studiu pilot prospectiv. Medicină clinică: Oncologie 2007:1 73-80.

de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectina-3: un nou mediator al dezvoltării și progresiei insuficienței cardiace Eur J Heart Fail . 2009;11:811-17.

Di R, Vakkalanka MS, Onumpai C. et al. Relații structură-funcție a oligozaharidelor pectice: prebiotice, inhibitori ai aderenței Escherichia coli O157:H7 și reducerea citotoxicității toxinei Shiga în celulele HT29. Food Chim. 2017;227:245-254.

Dresler, H. şi colab. Efectul pe termen lung al tratamentului cu pectină de citrice modificată PectaSol-C la pacienții cu cancer de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică: Rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Suplimente europene pentru urologie, volumul 18, numărul 11, e3467.

Dong R, Zhang M, Hu Q și colab. Galectina-3 ca un biomarker nou pentru diagnosticarea bolii și o țintă pentru terapie (Review). Int J Mol Med . 2018;41(2):599-614. doi:10.3892/ijmm.2017.3311

Eliaz I, Hotchkiss AT, Fishman ML, Rode D. Efectul pectinei citrice modificate asupra excreției urinare a elementelor toxice. Phytother Res. 2006 Oct;20(10):859-64.

 Eliaz I, Raz A. Efectele pleiotropice ale pectinei citrice modificate. Nutrienti . 2019;11(11):2619. Publicat 1 nov 2019. doi:10.3390/nu11112619

Eliaz I, Weil E, Wilk B. Medicina integrativă și rolul pectinei/alginaților de citrice modificate în chelarea și detoxifierea metalelor grele – cinci rapoarte de caz. Forsch Komplement Med . 2007 Dec;14(6):358-64.

Eliaz I, Weil E, Schwarzbach J, Wilk B. Modified Citrus Pectin / Alginat Dietary Suppliment Creșterea Fecal Excretion of Uranium: A Family . Altern Ther Health Med. 2019;25(4):20-24.

Forsman H, Islander U, Andréasson E, Andersson A, Onnheim K, Karlström A, Sävman K, Magnusson M, Brown KL, Karlsson A. Galectina 3 agravează inflamația și distrugerea articulațiilor în artrita indusă de antigen. Artrita Rheum . 2011 februarie;63(2):445-54.

Guess B, Scholz M, Strum S, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003;6(4):301-4.

Honjo Y, Nangia-Makker P, Inohara H, Raz A. Reglarea în jos a galectinei-3 suprimă tumorigenitatea celulelor carcinomului mamar uman. Clin Cancer Res . 2001 Mar;7(3):661-8.

Ibarrola J, Matilla L, Martínez-Martínez E, et al. Leziunea miocardică după ischemie/reperfuzie este atenuată prin inhibarea farmacologică a galectinei-3. Sci Rep. 2019 Jul 3;9(1):9607.

Jiang J, Eliaz I, Sliva D. Efecte sinergice și aditive ale pectinei citrice modificate cu doi compuși polibotanici, în suprimarea comportamentului invaziv al celulelor canceroase de sân și prostată umane. Integr Cancer Ther. 2013;12(2):145-152. 

Kolatsi-Joannou, M, Preț, KL, Winyard, PJ, Long, DA. Pectina de citrice modificată reduce expresia galectinei-3 și severitatea bolii în leziunile renale acute experimentale. PLoS ONE 6(4): e18683. doi:10.1371/journal.pone.0018683

Martínez-Martínez E, Calvier L, Fernández-Celis A, et al. Blocarea galectinei-3 inhibă inflamația cardiacă și fibroza în hiperaldosteronismul experimental și hipertensiunea arterială. Hipertensiune arterială . 2015;66(4):767-75.

Nangia-Makker P, Hogan V, Honjo Y, Baccarini S, Tait L, Bresalier R, Raz A. Inhibarea creșterii celulelor canceroase umane și a metastazelor la șoarecii nuzi prin aportul oral de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 2002; 94:1854-62.

Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, Yamazaki K, Replogle TS, Lehr J, Donat TL, Tait L, Hogan V, Raz A. Inhibarea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată de șobolan prin administrarea orală de pectină de citrice modificată. J Natl Cancer Inst , 1 martie 1995, 1:87(5):348-53.

Ramachandran, C, Wilk, BJ, Hotchkiss, A, Chau, H, Eliaz, I. Melnick, SJ. Activarea celulelor T-helper/inductore umane, a celulelor T-citotoxice/supresoare, a celulelor B și a celulelor natural killer (NK) și inducerea activității celulelor natural killer împotriva celulelor de leucemie mieloidă cronică K562 cu pectină de citrice modificată. 2011. 

Yan, J și Katz, AE. Pectina de citrice modificată cu PectaSol-C induce apoptoza și inhibarea proliferării în celulele de cancer de prostată androgeni-dependente și independente de la om și la șoarece. Integr Cancer Ther 2010;9:197-203.

Zhao, ZY, Liang, L., Fan, X., Yu, Z., Hotchkiss, AT, Wilk, BJ, Eliaz, I. Rolul pectinei citrice modificate ca chelator eficient al plumbului la copiii spitalizați cu niveluri toxice de plumb . Altern Ther Health Med. 2008;(4):34-38.

Autor: De către Dr. Eliaz Staff

„Sondaj în lumea reală” a cancerului controlat cu hidrogen( apa hidrogenata / gaz hidrogen inhalat ) : un raport de urmărire a 82 de pacienți cu cancer avansat

Abstract

Tratamentul avansat al cancerului este o provocare uriașă și sunt necesare idei și strategii noi. Hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii care pot fi exploatate pentru a controla cancerul, apariția și progresia cărora este strâns legată de peroxidare și inflamație. Am efectuat un studiu prospectiv de urmărire pe 82 de pacienți cu cancer în stadiul III și IV tratați cu inhalare de hidrogen folosind metoda „dovezi reale”. După 3-46 de luni de urmărire, 12 pacienți au murit în stadiul IV. 

După 4 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat îmbunătățiri semnificative ale oboselii, insomniei, anorexiei și durerii. În plus, 41,5% dintre pacienți au avut o stare fizică îmbunătățită, cel mai bun efect fiind obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai slab la pacienții cu cancer pancreatic și ginecologic. Din cele 58 de cazuri cu unul sau mai mulți markeri tumorali anormali crescuți, markerii au fost scazuți la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după inhalarea de hidrogen în 36,2%. Cea mai mare scădere a markerului a fost în cancerul pulmonar realizat și cea mai scăzută în tumorile maligne pancreatice și hepatice. Din cele 80 de cazuri cu tumori vizibile în imagistică, rata totală de control al bolii a fost de 57,5%, remisia completă și parțială apărând la 21-80 de zile (mediana 55 de zile) după inhalarea hidrogenului. Rata de control a bolii a fost semnificativ mai mare la pacienții în stadiul III decât la pacienții în stadiul IV (83,0% și, respectiv, 47,7%), cu cea mai scăzută rată de control a bolii la pacienții cu cancer pancreatic. 

Nu a fost observată nicio toxicitate hematologică, deși în cazuri individuale au fost observate reacții adverse minore care s-au rezolvat spontan. 

La pacientii cu cancer avansat, hidrogenul inhalat poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților și poate controla progresia cancerului.

 Inhalarea de hidrogen este un tratament simplu, cu costuri reduse, cu puține reacții adverse, care justifică investigații suplimentare ca strategie pentru reabilitarea clinică a pacienților cu cancer avansat. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207).

Med Gas Res. 2019 iulie-sept; 9(3): 115–121.

Publicat online 23 sept 2019. doi:  10.4103/2045-9912.266985

PMCID: PMC6779007PMID: 31552873

Ji-Bing Chen , 

1, Xiao-Feng Kong , 

2, You-Yong Lv , 

Shu-Cun Qin , 

Xue-Jun Sun , 

Feng Mu , 

Tian-Yu Lu , 

1, 2 și 

Ke-Cheng Xu , MD 

1, *

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Copyright : © 2019 Medical Gas ResearchAcesta este un jurnal cu acces deschis, iar articolele sunt distribuite în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0, care permite altora să remixeze, să modifice și să construiască pe baza lucrării în mod necomercial, atâta timp cât se acordă meritul corespunzător. iar noile creații sunt licențiate în condiții identice.Acest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

nota: apa hidrogenata se dovedeste de multe ori a fi cel putin la fel de eficienta desi cantitatea dizolvata de hidrogen este mult mai mica.dizolvati magneziu intr-un vas cu apa acoperit bine cu un capac pentru a preveni evaporarea gazului H2 -cea mai simpla metoda generare H2 in apa – daca nu va permiteti un aparat profesional apa hidrogenata( ionizator apa , etc)

Introducere

Cancerul este principala cauză de deces la nivel mondial, iar incidența sa este încă în creștere. În ultima jumătate de secol, s-au înregistrat progrese semnificative în cercetarea fundamentală și clinică privind cancerul, cu o scădere a incidenței și mortalității anumitor tipuri de cancer. Acest lucru se datorează în mare măsură prevenției primare (de exemplu , renunțarea la fumat) și screening-ului precoce al cancerului, mai degrabă decât eficacității oricărui medicament anume. 1 Tratamentele actuale, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală pot fi o sabie cu două tăișuri, deoarece utilizarea lor poate crește celulele tumorale circulante și poate promova progresia cancerului și metastaza la distanță. 2 , 3 , 4 , 5 , 6Strategiile de tratament de precizie bazate pe detectarea moleculară nu au arătat beneficii la majoritatea pacienților cu cancer, dezvoltarea de medicamente de precizie fiind disponibilă doar pentru 3-13% dintre pacienți. 7 , 8 Studiile au arătat că terapia țintită induce secreție ridicată de proteom, ceea ce duce la metastazarea cancerului. 9 Astfel, sunt necesare tratamente alternative pentru cancer pentru a evita aceste provocări.

Biologia hidrogenului molecular și terapia cu hidrogen sunt domenii noi de cercetare în curs de dezvoltare. 10 , 11 , 12 S-a demonstrat că hidrogenul exercită efecte antioxidante și antiinflamatorii și, deoarece apariția și progresia cancerului sunt strâns legate de peroxidare și inflamație, hidrogenul poate juca un rol în controlul cancerului. Folosind metoda „dovezilor din lumea reală” 13 , 14 , 15 am efectuat un studiu de urmărire retrospectiv și prospectiv pe pacienții cu cancer avansat care se recuperează după terapia cu hidrogen.

Mergi la:

subiecte și METODE

Subiecte

Am analizat două seturi de pacienți: (1) Investigarea retrospectivă a pacienților ( n = 14) tratați cu inhalare de hidrogen la domiciliu din martie 2014 până în aprilie 2018, în principal prin vizite la domiciliu și fișe medicale spitalicești. (2) Studiu prospectiv pe 68 de pacienți înscriși după mai 2018. Inhalarea de hidrogen a fost efectuată în principal în Guangdong Xukecheng Health Care Studio, China. Medicii specializați au oferit îngrijire și îndrumare voluntarilor, au revizuit materialele relevante după cum a fost necesar și au efectuat studii observaționale „prospective”. Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale.. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant. Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Au fost incluși toți pacienții care au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) pacient cu cancer avansat conform diagnosticului patologic și imagistic cert; (2) pacientul nu a răspuns la tratamentele convenționale, nu a putut primi tratament convențional din cauza afecțiunilor și bolilor sistemice sau a respins tratamentele convenționale; (3) pacientul a avut alte simptome, cum ar fi pofta de mancare, oboseala, insomnie si durere; (4) pacientul cu tumori existente sau/sau markeri tumorali anormali; (5) în vârstă de 20–80 de ani, fără insuficiență cardiacă, cerebrală, pulmonară și renală și anomalii mentale evidente, capabile să descrie simptomele.

Metoda de inhalare a hidrogenului

Hidrogenul a fost produs de un nebulizator cu hidrogen-oxigen (numărul de licență: AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditec Co., Ltd., Shanghai, China). Pacientul a rămas așezat sau culcat, a inhalat un amestec de hidrogen (66,7%) și oxigen (33,3%) cu respirație spontană în tub sau mască nazală și un debit de gaz de 3000 ml/min. Inhalarea de hidrogen trebuie continuată timp de > 3 ore pe zi timp de cel puțin 3 luni consecutive.

Evaluare imagistică

Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pe baza modificărilor dimensiunii tumorii detectate prin tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică, după cum urmează 16: răspuns complet (RC), toate leziunile țintă au dispărut, nu au apărut leziuni noi, iar markerii tumorali au fost normali pentru cel puțin 4 săptămâni; răspuns parțial (PR), reducerea diametrului maxim al leziunii țintă cu 30% timp de cel puțin 4 săptămâni; boala stabila (SD), suma diametrului maxim al leziunii tinta nu a scazut prin PR sau a crescut cu boala progresiva; boala progresiva, diametrul maxim al leziunii tinta a crescut cu cel putin 20% sau au aparut noi leziuni. Rata de control al bolii (DCR) a fost calculată ca CR + PR + SD ca proporție din numărul total de pacienți tratați.

Scorul de calitate a vieții

Calitatea vieții pacientului a fost evaluată utilizând scala Core 30 Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului. 17 Scala QLQ-C30 are un total de 30 de itemi, inclusiv 5 subscale funcționale (funcție fizică, funcție de rol, funcție cognitivă, funcție emoțională și funcție socială) și 3 subscale de simptome (oboseală, durere, greață/vărsături), 6 măsuri individuale și 1 scară generală a calității vieții. Evaluarea a fost efectuată o dată la două săptămâni înainte și după inhalarea hidrogenului. Evaluarea a fost efectuată de un clinician care a fost orb la starea bolii.

Scorul de stare fizică

Starea fizică a pacienților a fost evaluată înainte și după tratament folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO în cinci puncte al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) din Statele Unite. Starea fizică a fost clasificată astfel: îmbunătățire, scădere a scorului cu 1 punct sau mai mult; deteriorare, creștere a scorului de 1 punct sau mai mult; stabilitate, nicio modificare a scorului.

Detectarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici au fost măsurați folosind un sistem automat de electrochimiluminiscență (e 411; Roche, Basel, Elveția) pentru determinarea cantitativă a markerilor, inclusiv proteina alfa fetală, antigenul carcinoembrionar (nr. 11731629, Roche), antigenul carbohidrat (CA) 19-9 (nr. 11776193, Roche), CA125 (nr. 11776223, Roche) și CA153 (nr. 03045838, Roche). 18 Selectarea acestor markeri s-a bazat pe indicatori anormali raportați în fișele medicale, fiecare pacient având un interval de markeri crescuti (0, 1 sau multiplu) la momentul diagnosticului.

analize statistice

Testele t pereche au fost utilizate pentru a analiza diferențele în scorurile de calitate a vieții între grupuri, iar testele chi-pătrat au fost utilizate pentru a analiza diferențele de fitness, markeri tumorali și evaluarea imagistică între grupuri. Diferențele semnificative au fost indicate de P < 0,05. Toate analizele au fost efectuate folosind software-ul GraphPad (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA).

Mergi la:

R ezultate

Date clinice ale 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Un total de 82 de pacienți au fost urmăriți (14 la domiciliu și 68 de pacienți în clinica noastră). Datele clinicopatologice ale pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Date clinicopatologice ale pacienților cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

ParametriiDate
Sex
 Femeie29 (35)
 Masculin53 (65)
Varsta (an)
 20–408 (10)
 41–6048 (58)
 61–8526 (32)
Tipul de cancer
 Cancer pulmonar fără celule mici19 (23)
 Cancer hepatocelular11 (13)
 Malignitate ginecologică16 (20)
 Cancer pancreatic10 (12)
 Cancer mamar6 (7)
 Malignitate gastrointestinală6 (7)
 Malignitate a sistemului urinar6 (7)
 Alții8 (10)
stadiul TNM
 III21 (26)
 IV61 (74)
Terapia concomitentă
 Nici unul28 (34)
 Chimioterapia, terapie țintită sau terapie endocrină54 (66)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă n (procent) și sunt analizate prin testul chi-pătrat. TNM: tumoră, ganglioni limfatici și metastaze.

Timpul de urmărire și supraviețuirea a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Toți pacienții au fost urmăriți timp de 3-46 de luni, cu un timp mediu de 6 luni. Urmărirea a continuat timp de 3-6 luni în 45 de cazuri (55%), timp de 7-12 luni în 33 de cazuri (40%) și numai în 1 caz fiecare timp de 13, 14, 26 și 46 de luni. Douăsprezece pacienți au murit (toți în stadiul IV), cu patru cazuri de cancer pancreatic (toate progresia tumorală), două cazuri de cancer hepatic (insuficiență hepatică și infecție pentru un caz fiecare), un caz de cancer pulmonar (proteina-1 a morții celulare programate). pneumonie asociată cu anticorpi (PD-1), trei cazuri de malignitate ginecologică (câte un caz de obstrucție intestinală, infecție abdominală și progresie tumorală), un caz de malignitate gastro-intestinală (sângerare gastrointestinală superioară masivă) și un alt caz (infecție). ).

Calitatea vieții

Treizeci de pacienți au fost evaluați prospectiv prin scorul QLQ-C30. După 2 săptămâni de inhalare de hidrogen, pacienții au raportat o reducere a dispneei și o creștere a apetitului, precum și îmbunătățiri semnificative ale funcțiilor lor fizice, de rol și emoționale, cu oboseală, greață, vărsături și insomnie reduse. După 4 săptămâni de tratament, funcția cognitivă, durerea, apetitul, constipația și diareea s-au îmbunătățit semnificativ (masa 2).

masa 2

Scorurile calității vieții la pacienții cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen

Indicator de evaluareScorul pre-tratamentDouă săptămâni după tratamentValoarea P (2 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)Patru săptămâni după tratamentValoarea p (4 săptămâni după tratament vs. scor înainte de tratament)
Funcția fizică55,06±23,6463,98±20,300,001768,06±22,930,0010
Funcția de rol59,14±33,5769,89±28,680,004576,88±30,630,0004
Funcția cognitivă52,15±26,7862,22±29,400,285065,05±29,610,0035
Funcția emoțională51,08±33,3262,63±30,420,000465,59±29,560,0024
Oboseală61,65±30,2043,37±27,420,000237,99±29,650,0001
Durere35,48±34,8932,80±31,470,361721,50±26,590,0009
Greață/vărsături23,12±32,6811,29±23,330,001910,75±22,990,0374
Dispneea30,11±29,0019.35±24.000,039018,28±24,100,0463
Insomnie65,59±29,1751,61±28,340,000341,93±28,500,0012
anorexie48,39±38,3437,63±36,250,030526,88±33,800,0024
Constipație36,56±34,8132,26±31,600,354223,65±28,790,0435
Diaree19,35±28,2515,05±22,510,25479,68±17,620,0367

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă media ± abaterea standard ( n = 82) și sunt analizate prin testul t pereche .

Evaluarea aptitudinii fizice

Starea fizică a pacienților a fost evaluată folosind sistemul de scor Zubrod-ECOG-WHO. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, 42% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a condiției fizice, 34% au prezentat stabilitate și 24% au prezentat o deteriorare. Rata de îmbunătățire la pacienții tratați numai cu inhalare de hidrogen a fost de 32%, iar cea a pacienților care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente a fost de 44%; și nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri ( P = 0,295). Comparativ cu înainte de tratament, rata de îmbunătățire a pacienților în stadiul III a fost de 57%, iar cea a pacienților în stadiul IV a fost de 36%, fără diferențe semnificative între grupuri ( P= 0,572). Au existat variații în îmbunătățirea aptitudinii fizice în rândul pacienților cu diferite tipuri de tumori. Cea mai mare îmbunătățire a aptitudinii fizice a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (68%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic (0%) și pacienții cu tumori ginecologice (12%) au prezentat cea mai mică îmbunătățire. Îmbunătățirea pacienților cu cancer pulmonar a fost semnificativ mai mare decât a pacienților cu cancer ginecologic și pancreatic (Tabelul 3).

Tabelul 3

Starea fizică a pacienților cu cancer avansat cu diferite tipuri de cancer

Tipul de cancerPacienți ( n )Îmbunătățire (%)Stabilizare (%)Deteriorare (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici19682110
Cancer hepatocelular113636270,2178
Malignitate ginecologică161256310,0039
Cancer pancreatic6257500,2159
Cancer mamar10060400,0020
Malignitate gastrointestinală63317500,1037
Malignitate a sistemului urinar6336700,1037
Alții82550250,1166

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Modificări ale markerilor tumorali la 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Înainte de tratamentul cu hidrogen, un total de 58 de pacienți aveau markeri tumorali crescuti. La trei luni de la tratamentul cu hidrogen, markerii tumorali au fost scazuti la 36% dintre pacienti, 16% nu au prezentat modificari si 48% au prezentat o crestere. Cazurile tipice cu markeri tumorali scazuti sunt prezentate infigura 1. Scăderea inițială a markerilor tumorali a avut loc pe o perioadă de 13-45 de zile (mediana 23 de zile) după tratament. În comparație cu nivelurile de expresie dinaintea tratamentului, scăderea expresiei markerului tumoral la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen în monoterapie și la cei care au primit tratamente combinate a fost de 22%, respectiv 42%, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de pacienți ( P= 0,3131). Nu a fost observată nicio creștere a markerilor tumorali după terapia prin inhalare cu hidrogen la pacienții cu markeri tumorali normali înainte de tratament. Cincizeci și opt de pacienți cu biomarkeri crescuti au fost analizați în funcție de diferitele lor tipuri de tumori. După 3 luni de terapie prin inhalare cu hidrogen, cea mai mare scădere a markerilor tumorali a fost observată la pacienții cu cancer pulmonar (75%), în timp ce nu s-a observat nicio scădere la pacienții cu cancer pancreatic și hepatic (Tabelul 4). Au existat diferențe semnificative în modificările markerilor tumorali post-tratament între pacienții cu cancer pulmonar și cei cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g001.jpg

figura 1

Markerii tumorali au fost scazuti in cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A, B) Domnișoara Y, 28 de ani. Uterul și atașamentele au fost îndepărtate din cauza cancerului ovarian stâng în decembrie 2017. După 3 luni, examenul markerului tumoral a fost crescut de două ori și nu au existat simptome la tomografie computerizată, ecografie și endoscopie. Inhalarea de hidrogen a început pe 9 mai 2018, 3-4 ore pe zi. După 2 săptămâni, markerii tumorali CA19-9 (A) și antigenul carcinoembrionar (CEA) (B) au fost revizuiți și complet reduse la normal (linii punctate în figură). Până la începutul anului 2019, nu a existat nicio recidivă.

Tabelul 4

Modificări ale markerilor tumorali la pacienții cu cancer avansat cu diferite tipuri de tumori

Tipul de cancerPacienți ( n )Scădea (%)Nicio schimbare (%)Crește (%)P -valoarea
Cancer pulmonar fără celule mici1675619
Malignitate ginecologică161515690,0059
Cancer pancreatic8029710,0041
Cancer hepatocelular7025750,0025
Malignitate gastrointestinală5400600,1939
Cancer mamar42550250,0680
Alții2500500,5886

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele reprezintă procente și sunt analizate prin testul chi-pătrat.

Răspunsul tumoral a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 82 de pacienți care au participat la studiu, 80 aveau tumori înainte de înscriere, iar ceilalți doi pacienți aveau doar markeri tumorali crescuti. Dintre cei 80 de pacienți cu tumori, unul (1%) a prezentat CR, 15 (19%) au prezentat PR, 30 (38%) au prezentat SD și 34 (42%) au prezentat boală progresivă după 3 luni de tratament cu inhalare de hidrogen, cu un DCR de 57,5%. Cazul tipic de reducere a tumorii este prezentat înFigura 2. CR și PR au apărut în decurs de 21-80 de zile, cu un timp mediu de 55 de zile. DCR la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen doar a fost de 54% și 59% la pacienții care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen combinată cu alte tratamente, fără diferențe semnificative în DCR între cele două grupuri ( P = 0,5917). Din perspectiva stadializării tumorii, DCR a pacienților în stadiul III (83%) a fost semnificativ mai mare decât a pacienților în stadiul IV (48%) (Tabelul 5). DCR mai mare a fost atins pentru pacienții cu cancer pulmonar (79%), în timp ce pacienții cu cancer pancreatic au prezentat cel mai scăzut DCR (20%) și a fost singurul grup care a arătat o diferență semnificativă în DCR în comparație cu pacienții cu cancer pulmonar ( P = 0,0161) .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este MGR-9-115-g002.jpg

Figura 2

Reducerea tumorii în cazurile tipice de cancer avansat tratate cu reabilitare prin inhalare de hidrogen.

Notă: (A) Domnișoara Z, în vârstă de 52 de ani, a avut tuse iritabilă și a fost diagnosticată cu tomografie computerizată (CT) cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) în 27 octombrie 2016, a arătat o masă pulmonară mijlocie dreaptă (4,1 cm × 3,9). cm) cu invazie hilară. (B, C) Endoscopia bronșică a arătat că o leziune hemoragico-erozivă a fost localizată la bronhia principală dreaptă (săgeata albă), iar biopsia a arătat carcinom cu celule scuamoase slab diferențiat (C). (D) Pacientul a refuzat chimioterapia și a inhalat hidrogen din 4 noiembrie 2016, cel puțin 4 ore pe zi. După 1 săptămână, tusea s-a redus și respirația a devenit lină. După 2,5 luni, pe 13 ianuarie 2017, s-a efectuat PET-CT și nu s-au observat leziunile inițiale din plămâni. Până acum, pacientul a supraviețuit fără boală până acum.

Tabelul 5

Răspunsul tumoral al pacienților cu cancer avansat în stadiul III și IV cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

EtapăPacienți ( n )CR (%)RELATII CU PUBLICUL (%)SD (%)PD (%)DCR (%)P -valoarea
III195215816840,0167
IV61018315149

Deschide într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt analizate prin testul chi-pătrat. CR: Răspuns complet; PR: răspuns parțial; SD: boala stabila; PD: boala progresiva; DCR: rata de control al bolii, care a fost calculată ca CR + PR + SD.

Efecte secundare ale a 82 de pacienți cu cancer avansat tratați cu reabilitare prin inhalare de hidrogen

Din cei 29 de pacienți tratați numai cu inhalare de hidrogen, nu a fost găsită nicio toxicitate hematologică (datele nu sunt prezentate pentru testul de rutină a sângelui), 1 pacient a dezvoltat disconfort gastric și frisoane, 1 pacient a dezvoltat amețeli (care au dispărut spontan după câteva zile). Din cei 53 de pacienți tratați cu tratamente combinate cu inhalare de hidrogen, 1 pacient a prezentat dureri de cap (care a dispărut spontan în 3-5 zile), 1 a dezvoltat epistaxis ocazional (sângerare minoră și s-a rezolvat treptat), iar 1 pacient a raportat uscăciune a cavității nazale, care a dispărut. la câteva ore după încetarea inhalării.

Mergi la:

DISCUȚIE _

Investigațiile privind potențialul hidrogenului de a trata tumorile au o istorie lungă și o mulțime de dovezi. Încă din 1975, Dole et al. 19 au raportat că hidrogenul inhibă cancerul. Șoarecilor nuzi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase li s-a administrat un amestec de 97,5% hidrogen și 2,5% oxigen (la o presiune de 8 atmosfere), iar tumora s-a micșorat semnificativ după 2 săptămâni, în timp ce grupul de control care a primit oxigen hiperbaric-heliu nu a prezentat astfel de modificări. În 2008, Saitoh et al. 20a raportat că apa electrolitică îmbogățită cu hidrogen cu pH neutru a inhibat eficiența formării coloniilor și dimensiunea coloniei celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane, fără a avea un efect inhibitor semnificativ asupra celulelor epitelioide normale ale limbii și, de asemenea, a inhibat creșterea și capacitatea de migrare a fibrosarcomului HT-1080 uman. celule. În 2009, Saitoh et al. 21 a raportat, de asemenea, că apa îmbunătățită cu conținut de hidrogen de platină-coloid a avut un efect inhibitor asupra formării coloniilor și dimensiunii celulelor canceroase ale limbii HSC-4 umane. În 2011, Zhao et al. 22 au descoperit că hidrogenul a prevenit apariția limfomului indus de radiații. În 2015, Runtuwene et al. 23au raportat că hidrogenul a crescut rata de supraviețuire a șoarecilor purtători de tumori cu carcinom de colon 26, a indus apoptoza celulelor canceroase și a sporit sensibilitatea celulelor canceroase de colon la 5-fluorouracil. Observațiile noastre cu privire la 82 de pacienți cu cancer avansat care au primit terapie prin inhalare cu hidrogen cu respirație spontană sugerează că terapia cu hidrogen acționează în patru moduri. În primul rând, terapia prin inhalare cu hidrogen îmbunătățește calitatea vieții pacienților. După inhalarea hidrogenului timp de 2 săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a respirației, apetitului, oboselii și insomniei, iar după 4 săptămâni, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale durerii, constipației și diareei. În al doilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate îmbunătăți starea fizică. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă îmbunătățire fizică, întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic și pancreatic. În al treilea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate reduce markerii tumorali. După 3 luni, pacienții cu cancer pulmonar au prezentat cea mai semnificativă reducere a markerilor, în timp ce cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic. întrucât cel mai slab efect a fost observat la pacienții cu cancer ginecologic, hepatic și pancreatic. În al patrulea rând, terapia prin inhalare cu hidrogen poate controla progresia cancerului. După 3 luni, rata de control tumorală a pacienților în stadiul III a fost mult mai mare decât cea a pacienților în stadiul IV, cel mai bun efect obținut la pacienții cu cancer pulmonar și cel mai rău la cei cu cancer pancreatic.

Tratamentul cancerului avansat este o provocare majoră. Dintre medicamentele pentru cancer aprobate de administrațiile americane și europene de medicamente, 67% și 57% nu au prezentat nicio dovadă de supraviețuire pe termen lung și, respectiv, de îmbunătățire a calității vieții. 24 , 25 Liang şi colab. 26 a constatat că micromediul tumoral asociat cu chimioterapie și radioterapie a îmbunătățit malignitatea celulelor canceroase conducând la un fenotip asemănător tulpinii. Într-un studiu pe 413 pacienți cu metastaze cerebrale de diferite cauze, Amelot și colab. 27a constatat că medicamentele anticanceroase, în special paclitaxelul și derivații săi, au promovat metastazele cerebrale și reduc supraviețuirea fără boală a pacienților. O analiză recentă a sugerat că toate tratamentele utilizate în mod obișnuit, inclusiv radioterapia, chimioterapia, puncția cu ac fin și intervenția chirurgicală, pot provoca o creștere a celulelor tumorale circulante și pot promova progresia cancerului și metastazele la distanță. 28 Astfel, efectele pozitive ale inhalării hidrogenului asupra bolnavilor de cancer sunt foarte încurajatoare.

Conform observațiilor noastre ulterioare, efectul hidrogenului asupra controlului cancerului nu este legat doar de tipul tumorii, ci și de modul de livrare. În acest studiu, hidrogenul a fost inhalat la 66,7%, cu un debit de 3000 ml/min. Din moment ce Ohsawa et al. 29 au raportat în 2007 că inhalarea a 2% hidrogen poate preveni leziunile de ischemie/reperfuzie cerebrală, majoritatea cercetătorilor au folosit 1-4% hidrogen pentru a studia efectele biologice moleculare ale hidrogenului. Rapoartele despre efectele presiunii ridicate sau ale hidrogenului cu concentrație mare sunt rare, deși Dole și colab. 19a raportat că 97,5% hidrogen livrat sub 8 atmosfere a inhibat cu succes carcinomul cu celule scuamoase de piele. În plus, difuzivitatea extrem de mare a hidrogenului oferă o garanție a livrării sale rapide în întregul corp, precum și o cerință mai mare pentru timpul zilnic și total de inhalare. Yamamoto și colab. 30a studiat distribuția hidrogenului la șobolani după inhalare continuă la 3%. Concentrația de hidrogen în mușchi a crescut treptat cu timpul în primele 20 de minute, atingând cea mai mare concentrație în ficat și cea mai scăzută în rinichi. Timpul de inhalare în acest studiu a depășit 3 ore pe zi, unii pacienți primind tratament timp de 8 ore continuu. Se poate specula că acest lucru poate explica scăderea markerilor tumorali la 13-45 de zile (mediana 23 de zile) și apariția CR și PR la 21-80 de zile (mediana 55 de zile). Acesta este primul raport al terapiei prin inhalare cu hidrogen care are ca rezultat scăderea markerilor tumorali și contracția tumorii. Mai mult, în acest studiu, pacienții au inhalat un amestec de hidrogen și oxigen, nu hidrogen pur. Hipoxia poate induce modificări metabolice și poate promova progresia tumorii maligne în mod adaptativ.31 , 32 Astfel, descoperirile noastre demonstrează că inhalarea oxigenului împreună cu hidrogenul ajută la controlul progresiei cancerului. În cele din urmă, hidrogenul poate fi livrat prin inhalare, băut apă bogată în hidrogen și injectare salină bogată în hidrogen. Hidrogenul este un gaz inert, iar solubilitatea sa în apă este foarte scăzută, astfel încât este dificil de asigurat că concentrația necesară în țesuturi este atinsă prin consumul de apă bogată în hidrogen. S-a raportat că hidrogenul din creier este nedetectabil după ce ai băut apă bogată în hidrogen. 33Deși injecția cu soluție salină bogată în hidrogen poate crește rapid concentrația de hidrogen din sânge, perfuzia continuă cu cantități mari de soluție salină va provoca reținerea apei-sare. Inhalarea hidrogenului este cea mai simplă metodă de livrare, iar inhalarea a 66,7% hidrogen poate realiza creșteri rapide ale concentrației de hidrogen în țesuturi, atingând în general un vârf de 520 μM în 30 de minute. Inhalarea susținută de hidrogen menține niveluri ridicate din sânge, echivalent cu 600 μM care inhibă creșterea celulelor canceroase in vitro . 34 Eficiența inhalării hidrogenului este ușor afectată de instrumentul de inhalare (eficiența măștilor este mai mare decât cea a unui cateter nazal), uniformitatea și stabilitatea respirației și starea funcției pulmonare de bază.

În 2014, Hanahan 35 a criticat utilizarea termenului „război împotriva cancerului”, care a sporit utilizarea medicamentelor toxice sau a tratamentului excesiv de agresiv pentru cancerul incurabil. Acest termen a dus la ca mulți pacienți cu cancer avansat să primească tratamente foarte recomandate cu efecte secundare severe, mai degrabă decât să li se ofere acces la îngrijiri paliative. Haines 36 a propus că a sosit momentul să schimbăm termenul „război împotriva cancerului”. Efectele selective antioxidante, antiinflamatorii și de condiționare a semnalului ale hidrogenului pot juca un rol major în îmbunătățirea micromediului canceros. 37 Mai recent, hidrogenul molecular a fost asociat și cu funcția imunitară, reînviind CD8 +Celulele T în stare epuizată prin menținerea funcției mitocondriale și restabilirea funcției lor antitumorale, îmbunătățind astfel prognosticul pacienților cu cancer avansat. 38 Aplicarea hidrogenului este simplă, cu costuri reduse și puține reacții adverse, ceea ce reprezintă un avantaj important pentru reabilitarea la domiciliu centrată pe pacient, bazată pe familie.

Acest studiu de observație ulterioară este primul care arată că inhalarea în concentrații mari de hidrogen poate îmbunătăți calitatea vieții și starea fizică și poate controla progresia cancerului la pacienții cu cancer avansat. Pentru a asigura eficacitatea terapeutică, hidrogenul inhalat trebuie eliberat în concentrații suficient de mari pentru a permite intrarea rapidă în țesuturi și cu suficient timp pentru a produce un efect de acumulare a dozei. În acest raport, subliniem importanța reabilitării și a intervenției auxiliare, mai degrabă decât a tratamentului în sens general. Cu toate acestea, sunt necesari mai mulți pacienți de fiecare tip de cancer pentru a valida această abordare. Investigațiile ulterioare vor clarifica, de asemenea, aspecte precum regimul optim de tratament (doză, durata, modul de administrare și eficacitatea reabilitării cu hidrogen combinată cu tratamentul general) și mecanismul prin care tratamentul cu hidrogen controlează cancerul (cum ar fi îndepărtarea radicalilor reactivi de oxigen și controlul inflamației). Aceste informații sunt importante pentru dezvoltarea terapiei eficiente cu hidrogen pentru pacienții cu cancer avansat.

Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Nu există conflict de interese.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Protocolul de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (număr de aprobare: Fuda20181207) și a fost conform cu specificațiile Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale . Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare participant.

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În forma în care pacienții sau tutorii lor legali și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice ale pacienților să fie raportate în jurnal. Pacienții sau tutorii lor legali înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a le ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de consolidare a raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Datele individuale ale participanților care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după deidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la întâlniri științifice și/sau prin publicare într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern.

Mergi la:

REFERENȚE _

1. 

Siegel RL, Jemal A, Wender RC, Gansler T, Ma J, Brawley OW. O evaluare a progresului în controlul cancerului. CA Cancer J Clin. 2018; 68 :329–339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Neeman E, Ben-Eliyahu S. Chirurgia și stresul promovează metastaza cancerului: noi perspective asupra mecanismelor mediatoare perioperatorii și a implicării imune. Comportamentul creierului Imun. 2013; 30 (Supliment): S32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Chimioterapia neoadjuvantă induce metastazele cancerului de sân printr-un mecanism mediat de TMEM. Sci Transl Med. 2017; 9 :eaan0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Zenitani M, Nojiri T, Hosoda H, et al. Chimioterapia poate promova metastaza hepatică prin îmbunătățirea formării nișei metastatice la șoareci. J Surg Res. 2018; 224 :50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Li T, Zeng ZC, Wang L, et al. Radiația îmbunătățește potențialul de metastază pe termen lung al carcinomului hepatocelular rezidual la șoarecii nuzi prin tranziția epitelial-mezenchimală indusă de TMPRSS4. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :617–626. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Lapchak PA, Zhang JH. Standardizarea datelor și managementul calității. Transl Stroke Res. 2018; 9 :4–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Hodson R. Medicină de precizie. Natură. 2016; 537 :S49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Tannock IF, Hickman JA. Limitele medicinei personalizate împotriva cancerului. N Engl J Med. 2016; 375 :1289–1294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Obenauf AC, Zou Y, Ji AL, et al. Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresia tumorii. Natură. 2015; 520 :368–372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Sano M, Suzuki M, Homma K, et al. Terapie nouă promițătoare cu hidrogen gazos pentru medicina de urgență și de îngrijire critică. Acute Med Surg. 2018; 5 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogenul molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 :102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Ohta S. Hidrogenul molecular ca gaz medical preventiv și terapeutic: inițierea, dezvoltarea și potențialul medicinei cu hidrogen. Pharmacol Ther. 2014; 144 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Stand CM, Karim S, Mackillop WJ. Date din lumea reală: spre atingerea obiectivului în îngrijirea cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16 :312–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Krause JH, Saver RS. Dovezi din lumea reală în lumea reală: dincolo de FDA. Am J Law Med. 2018; 44 :161–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Xu H, Ping Y, Lin H, He P, Li W, Dai H. Strategii și rezultate antiplachetare la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic noncardioembolic dintr-un studiu din lumea reală cu o urmărire de cinci ani. Transl Stroke Res. 2017; 8 :228–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Clarke LP, Sriram RD, Schilling LB. Imagistica ca biomarker: standarde pentru măsurătorile schimbării în rezumatul atelierului de terapie. Acad Radiol. 2008; 15 :501–530. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Bjordal K, de Graeff A, Fayers PM, et al. Un studiu de teren în 12 țări privind EORTC QLQ-C30 (versiunea 3.0) și modulul specific pentru cancerul capului și gâtului (EORTC QLQ-H&N35) la pacienții cu cap și gât. Grupul EORTC pentru calitatea vieții. Eur J Cancer. 2000; 36 :1796–1807. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Girard R, Zeineddine HA, Fam MD, et al. Biomarkerii plasmatici ai inflamației reflectă convulsii și activitatea hemoragică a malformațiilor cavernoase cerebrale. Transl Stroke Res. 2018; 9 :34–43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbară: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 :152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează inhibarea creșterii clonale preferențiale pentru tumori față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantă intracelulară. Oncol Res. 2008; 17 :247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa dizolvată cu hidrogen suplimentată cu nanocoloizi cu platină inhibă creșterea celulelor de carcinom al limbii umane, de preferință, față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 :156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Zhao L, Zhou C, Zhang J și colab. Hidrogenul protejează șoarecii de limfomul timic indus de radiații la șoarecii BALB/c. Int J Biol Sci. 2011; 7 :297–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Hidrogenul-apa îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 :e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Prasad V. Medicamentele împotriva cancerului îmbunătățesc supraviețuirea sau calitatea vieții? BMJ. 2017; 359 :j4528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Prasad V, De Jesús K, Mailankody S. O strategie suplimentară pentru combaterea prețului ridicat al medicamentelor anticancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 :629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Liang Y, Zhong Z, Huang Y, et al. Celulele canceroase asemănătoare stem sunt inductibile prin creșterea instabilității genomice în celulele canceroase. J Biol Chem. 2010; 285 :4931–4940. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Amelot A, Terrier LM, Mathon B, et al. Chimioterapia anticancer poate promova progresia metastazelor cerebrale? Med Oncol. 2018; 35:35 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Martin OA, Anderson RL. Editorial: Metastaze induse de terapie. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 :219–221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor de oxigen citotoxici. Nat Med. 2007; 13 :688–694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Distribuția gazului hidrogen în organe după inhalare: monitorizarea în timp real a concentrației de hidrogen în țesut la șobolan. Sci Rep. 2019; 9 :1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kakkad S, Krishnamachary B, Jacob D, et al. Perspective imagistice moleculare și funcționale asupra rolului hipoxiei în agresivitatea cancerului. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38 :51–64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Al Tameemi W, Dale TP, Al-Jumaily RMK, Forsyth NR. Metabolismul celulelor canceroase modificat de hipoxie. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Fujita K, Seike T, Yutsudo N, et al. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică în modelul de șoarece 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 :e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Ono H, Nishijima Y, Adachi N, et al. Un studiu de bază privind inhalarea hidrogenului molecular (H2) la pacienții cu ischemie cerebrală acută pentru verificarea siguranței cu parametri fiziologici și măsurarea nivelului de H2 în sânge. Med Gas Res. 2012; 2:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Hanahan D. Regândirea războiului împotriva cancerului. Lancet. 2014; 383 :558–563. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Haines I. Războiul împotriva cancerului: timpul pentru o nouă terminologie. Lancet. 2014; 383 :1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Iida A, Nosaka N, Yumoto T, et al. Aplicarea clinică a hidrogenului ca tratament medical. Med Okayama. 2016; 70 :331–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Akagi J, Baba H. Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8+ epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 :301–311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole de la 

Medical Gas Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer – Medknow Publications

Electrohipertermia modulată: o nouă speranță pentru pacienții cu cancer

Abstract

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, prevalența cancerului a crescut la nivel mondial. Hipertermia oncologică este un grup de metode care supraîncălzi țesuturile maligne local sau sistematic. Cu toate acestea, hipertermia nu este acceptată pe scară largă, în primul rând din cauza lipsei de selectivitate pentru celulele canceroase și pentru că fluxul sanguin mai mare declanșat de temperatură crește aportul de nutrienți a tumorii, crescând riscul de metastaze. Aceste probleme cu hipertermia clasică au dus la dezvoltarea electrohipertermiei modulate (mEHT). Diferențele biofizice ale celulelor canceroase și ale gazdelor lor sănătoase permit absorbția selectivă a energiei pe plutele membranare ale membranei plasmatice a celulelor tumorale, declanșând moartea celulelor imunogene. În prezent, această metodă este folosită doar în 34 de țări. Eficacitatea oncoterapiilor convenționale crește atunci când este aplicată în combinație cu mEHT. Studiile de cercetare preclinice in silico, in vitro și in vivo au arătat toate capacitatea extraordinară a mEHT de a ucide celulele maligne. Aplicațiile clinice au îmbunătățit calitatea vieții și supraviețuirea pacienților. Din aceste motive, multe alte studii de cercetare sunt în prezent în desfășurare la nivel mondial. Astfel, obiectivul acestei revizuiri este de a evidenția capacitățile și avantajele mEHT și de a oferi noi speranțe pacienților cu cancer din întreaga lume. 

Biomed Res Int. 2020; 2020: 8814878.

Publicat online 2020 Nov 13. doi:  10.1155/2020/8814878

PMCID: PMC7683119 PMID: 33274226

Huda F. Alshaibi , Bashayr Al-shehri , Basmah Hassan , Raghad Al-zahrani , și Taghreed Assiss 

Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces la nivel mondial și este considerată o problemă de sănătate publică universală, cu un impact mare asupra costurilor asistenței medicale. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății [ 1 ], cancerul a fost responsabil pentru aproximativ 9,6 milioane de decese la nivel global în 2018 (OMS 2018).

De când a fost descoperit cancerul, cercetătorii s-au străduit să găsească cel mai bun tratament pentru această boală letală. Ca urmare, au fost dezvoltate multe tipuri de tratamente, inclusiv chirurgie, chimioterapie, radioterapie și, mai recent, imunoterapie. Printre aceste modalități, alegerea corectă pentru pacienți variază în funcție de tipul și stadiul bolii lor.

O metodă cunoscută de medicii antici a fost hipertermia oncologică. Această metodă a fost descrisă ca supraîncălzirea țesuturilor maligne, fie local, fie sistematic. A fost prima terapie oncologică cunoscută folosită de Hipocrate [ 2 ]. În vremurile moderne, această tehnică a fost folosită în 1898 de către medicul ginecolog suedez Westermark. Westermark a tratat cancerul de col uterin curgând apă fierbinte printr-un tub spiralat intracavitar. A observat un răspuns clinic excelent. Din păcate, expunerea țesutului normal sănătos la o temperatură ridicată pentru o lungă perioadă de timp a avut efecte nefavorabile [ 3 ].], pe lângă lipsa de selectivitate și, prin urmare, deteriorarea țesutului sănătos din jur. Supraîncălzirea determină creșterea fluxului sanguin, ceea ce crește livrarea de nutrienți către celulele canceroase. Mai mult, fluxul sanguin crescut ajută la diseminarea celulelor canceroase și crește riscul de metastază [ 4 ]. Dorința de a elimina aceste efecte secundare ale hipertermiei clasice a dus la descoperirea metodei de încălzire electromagnetică. Această nouă paradigmă este posibilă datorită electrohipertermiei modulate (mEHT), care face posibilă selecția celulară [ 5 ]. Absorbția eterogenă de energie cauzată de această tehnică urmează eterogenitatea biofizică naturală a tumorii și a țesutului ei înconjurător [ 6]. În consecință, tehnica reglată selectiv modifică procedurile de încălzire izotermă (omogene) în hipertermia convențională.

Această tehnică este utilizată în cinci continente și 34 de țări, cu aproximativ 400.000 de tratamente efectuate în fiecare an [ 6 ]. Cu toate acestea, nu este încă cunoscut/utilizat în multe alte țări.

1.1. Modul de acțiune mEHT

Tehnica mEHT se bazează pe două principii: (1) înlocuiește conceptul de temperatură unică care a fost utilizat anterior în hipertermie cu energia care este măsurată în (kJ/kg), readucerea tehnică la conceptele de doză standard de aur cunoscute de oncologii în radiații. 4]; (2) eliberează selectiv această energie în tumoră fără a afecta țesutul vecin sănătos [ 7 , 8 ]. Pentru a viza cu succes celulele tumorale, condițiile metabolice și biofizice modificate ale celulelor canceroase permit țintirea selectivă a energiei [ 9 ]. Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase se bazează în principal pe glicoliză anaerobă, indiferent de disponibilitatea oxigenului. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul Warburg” [ 10]. Fermentarea glucozei de către celulele canceroase are ca rezultat producerea a două molecule de ATP, mai degrabă decât cele 36 de molecule de ATP care rezultă din oxidarea completă a glucozei în mitocondriile celulelor sănătoase [ 11 ]. Multe aplicații profită de această diferență fundamentală, cum ar fi diagnosticarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET). Ca urmare a absorbției crescute de glucoză, producția de acid lactic crește, iar alți metaboliți contribuie la o rată mai mare de proliferare în micromediul celulelor canceroase. Scăderea ulterior a pH-ului extracelular și pH-ul intracelular „inversat” [ 12 – 14 ] ajută, de asemenea, la identificarea celulelor canceroase.

Diferențele metabolice de bază dintre celulele canceroase și cele necanceroase fac posibilă recunoașterea lor electrică [ 15 ] și includ următoarele caracteristici:

  1. Capacitatea celulelor canceroase de a produce suficient ATP este scăzută. O cantitate mare de ATP este necesară pentru consumul proliferativ de energie. Cancerul are mai puțin ATP pentru stabilizarea activă a membranei prin transportul K + și Na + ; astfel, potențarea membranei slăbește [ 16 ]
  2. Membrana celulară a celulelor canceroase este electrochimic diferită de celulele normale, deoarece acestea sunt încărcate negativ în medie [ 17 , 18 ]
  3. Compoziția lipidelor membranare și a sterolilor diferă dramatic între celulele canceroase și celulele normale sănătoase [ 19-21 ]

Ca urmare a acestor diferențe, permeabilitatea membranei celulelor canceroase este modificată. Astfel, efluxul de ioni de K + , Mg + , și Ca + crește, în timp ce efluxul de Na + și transportul de apă din celulă scade. În consecință, celula se umflă, ceea ce determină o reducere suplimentară a potențialului său de membrană. Mai mult, pe măsură ce rețeaua de conexiuni celulare (cadherine și joncțiuni) [ 5 ] este ruptă, celulele canceroase devin autonome, modificând proprietățile dielectrice (creșterea permeabilității dielectrice) ale micromediului [ 15 ]], în timp ce rezistența scade. Toți acești factori contribuie la polarizarea negativă a tumorii și la creșterea conductivității acesteia, care este utilizată în terapia electrochimică a cancerului [ 22 , 23 ].

1.2. Principiul de lucru al mEHT

Utilizarea mEHT necesită o configurație metodologică foarte simplă [ 24 ] care depinde de încălzirea inegal a zonei țintă și de concentrarea energiei absorbite în electroliții extracelulari [ 25 ]. Această tehnică creează încălzire neomogenă prin creșterea gradientului de temperatură între lichidele intracelulare și extracelulare. Eterogenitatea rezultată duce la o schimbare a proceselor membranare și folosește sinergia puternică dintre efectele electrice și cele de temperatură [ 26 ] pentru a iniția calea de semnalizare responsabilă pentru apoptoză în loc de necroză [ 9 ]. Această metodă folosește, de asemenea, un curent de radiofrecvență modulat, care curge prin leziunea canceroasă, unde este focalizat automat de densitatea de curent mai mare [ 6 ].] datorită rezistenței sale mai mici [ 27 ]. Membranele celulelor canceroase sunt izolate electric cu o putere de câmp de peste un milion de V/m, direcționând fluxul de curent în principal către electroliții extracelulari [ 28 – 30 ]. Împreună, diferențele de conductivitate și permeabilitate pot distinge cu precizie celulele canceroase de celulele sănătoase [ 26 , 31 – 34 ]. Unul dintre rezultatele așteptate este ruperea membranei celulelor selectate electric. Acțiunea câmpului electric asupra diviziunii celulare a fost studiată pe larg de diverse grupuri de cercetare [ 35 – 37 ].]. Spre deosebire de ceea ce se observă în procesele simple de încălzire, mecanismele de feedback fiziologic ale homeostaziei nu limitează efectele câmpului electric, iar efectele adverse cauzate de aportul crescut de sânge pot fi reduse. Procesul mEHT furnizează în primul rând energie în lichidul extracelular, care se încălzește și creează o diferență de temperatură ușoară (1/1000°C) între temperaturile interioare și exterioare ale celulei. Deși această diferență pare minoră, având în vedere cât de mic este stratul membranei (5 nm), diferența în condiții standard este atât de mare încât poate ajunge la ~200.000°C/m [ 38 ].

Printre numeroasele avantaje ale utilizării mEHT, principalul este localizarea încărcăturii termice mari doar într-o regiune îngustă și precisă a membranei plasmatice a celulei maligne [ 39 ], unde plutele lipidice, care se află în intervalul nanoscopic, poate absorbi sarcina energetică majoră [ 40 ]. După cum au arătat studiile, dimensiunea acestor plute depinde de celulele gazdă: 10 până la –100 nm [ 41 ], 25 până la –700 nm [ 42 ] sau 100 până la –200 nm [ 43 ]. Acest focus nanoscopic este similar cu radioterapia, unde ținta principală este ruperea catenei de ADN în radioterapie și plutele lipidice din mEHT [ 44 ]. Dimensiunea și asemănarea selecției sunt afișate înfigura 145 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.001.jpg

figura 1

Principiul terapiei mEHT. Principiile mEHT și radioterapie sunt similare, țintind părți ale celulelor de dimensiuni nanometrice pentru a induce distrugerea, această cifră a fost adaptată din Szasz A [ 45 ].

Datorită selecției adecvate și adaptării individuale a tratamentului, mEHT este foarte personalizat [ 46 ]. În consecință, distrugerea celulară a malignității nu necesită o pată izotermă la temperatură ridicată. Acest fapt are avantaje fiziologice și reduce efectele adverse și punctele fierbinți. În hipertermia convențională, supraîncălzirea țesuturilor sănătoase provoacă un număr masiv de plângeri în timpul procesului de tratament [ 47 ]. În mEHT, efectele locale termice și netermale [ 6 ] sunt completate cu sincronia indusă de modulație [ 48 ], iar modelele patologice nesincrone sunt recunoscute [ 49 ], deschizând tehnica posibilităților teranostice [ 50 ].]. Încălzirea neechilibră nu afectează plutele membranare, dar energia absorbită încălzește electrolitul extracelular în mod diferit față de alte compartimente electrolitice ale celulelor maligne selectate, creând un flux de căldură prin membrană în citosol. Astfel, fluxul de căldură va rămâne activ până la atingerea unui echilibru, așa cum este descris înFigura 2. Acest proces explică eficacitatea și fiabilitatea tratamentului [ 4 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.002.jpg

Figura 2

Oncotermia care vizează electroliții extracelulari. Oncotermia își livrează energia în principal în electroliții extracelulari, creând un gradient de temperatură prin membrana celulară [ 4 ]. Acțiunea gradientului termic datorat încălzirii neomogene este activă, până când echilibrul termic egalizează temperatura; această figură a fost adaptată după Gabriella et al. [ 4 ].

În studiile anterioare, măsurătorile fantomă ale efectelor termice cauzate de creșterea temperaturii au fost efectuate în carnea tocată și în ficatul unui porc [ 51 ]. Important, a fost măsurată o temperatură ridicată în mod corespunzător în ficatul porcului viu anesteziat [ 52 ]. A fost măsurat un efect termic adecvat pentru aplicațiile preclinice complementare ale chimioterapiei [ 53 ] și radioterapiei [ 54 ]. Un studiu clinic a arătat, de asemenea, o creștere adecvată a temperaturii pentru radiochimioterapia fără risc de efecte adverse în colul uterin uman [ 55 ], ceea ce a fost o observație importantă a proceselor farmacocinetice îmbunătățite [ 56 ].

1.3. Studii in vitro folosind mEHT

Mulți cercetători au investigat efectele mEHT asupra diferitelor culturi celulare in vitro și alogrefelor și xenogrefelor in vivo. Comparațiile au arătat diferențe semnificative între celulele tratate cu aceeași temperatură prin mEHT și hipertermie convențională [ 9 , 57 ], chiar și în comparație cu alte tehnici capacitive [ 58 ]. Aceste studii evidențiază diferențele dintre celulele canceroase și celulele normale și avantajul de a putea distruge selectiv celulele canceroase. Un număr remarcabil de studii in vitro și preclinice au arătat că mEHT induce apoptoza mai degrabă decât necroza, care rezultă în mod caracteristic din hipertermia tradițională după o doză echivalentă și timp cumulat la 43°C [ 59 ].]. Acest proces apoptotic a fost demonstrat folosind diverse metode, inclusiv morfologia, expresia p53, testele TUNEL și fragmentarea ADN-ului [ 4 ]. Diverse studii de cultură celulară in vitro și studii de alogrefă și xenogrefă in vivo au observat și documentat, de asemenea, sinergia câmpului electric (efect netermic) și a căldurii (efecte termice) în mecanismul de distrugere a celulelor mEHT [ 26 , 60 ].]. Un alt studiu al lui Meggyeshazi et al. (2014) au tratat o xenogrefă de cancer colorectal HT29 cu o singură injecție de mEHT timp de 30 de minute la o putere medie de 4 W și au făcut comparații cu un grup netratat. Rezultatele au arătat o distrugere viguroasă a xenogrefei invazive de cancer colorectal cu un vârf de șapte ori la 72 de ore în grupul tratat cu mEHT în comparație cu grupul de control netratat. Tratamentul mEHT a provocat, de asemenea, o creștere semnificativă a fragmentării ADN-ului, contracție nucleară și un număr crescut de corpuri apoptotice. Mai mult, a provocat o creștere atât a cantității de proteină BAX, cât și a eliberării citocromului c din mitocondrii în citoplasmă, indicând faptul că mEHT a provocat apoptoza tumorii prin activarea apoptozei independente de caspază [ 61 ] și dependentă de caspază [61] 58] căi.

Mecanismul prin care mEHT produce apoptoză este important, conducând la semnale de model molecular asociate leziunii (DAMP) care provoacă moartea celulelor tumorale imunogene (ICD). Semnalele DAMP pot stimula absorbția antigenelor tumorale de către celulele prezentatoare de antigen [ 62 ]. Procesul semnalelor DAMP care duce la ICD este bine cunoscut și explicat în alte tratamente pentru cancer, cum ar fi chimioterapia [ 63 ]. Mecanismul ICD implică translocarea calreticulinei în membrana celulară preapoptotică, unde proteinele de șoc termic (Hsp70 și Hsp90) și eliberarea de ATP pot fi observate în stadiile incipiente ale apoptozei. Acest proces este urmat de eliberarea pasivă a casetei de grup cu mobilitate ridicată 1 (HMGB1) în etapele târzii [ 64 – 68 ], așa cum se arată înFigura 3. Astfel, combinația de semnale DAMP și antigene canceroase poate facilita maturarea celulelor prezentatoare de antigen și poate activa imunitatea celulelor T antitumorale [ 68 , 69 ]. Un alt studiu mEHT a indus transcripția Hsp70 și Hsp90 împreună cu alți membri ai familiei proteinelor șoc termic într-un model de xenogrefă prin injectarea subcutanată a celulelor canceroase colorectale HT29 în regiunea femurală a șoarecilor Balb/c (nu/nu) [ 62 ]. Mai mult, o acumulare precoce de calreticulină pe membrana celulară a fost detectată după tratamentul cu mEHT [ 62 ].]. Aceste descoperiri susțin rațiunea utilizării mEHT ca terapie suplimentară cu alte terapii pentru cancer, cum ar fi chimioterapia și radiațiile. Această constatare a fost susținută și de un alt studiu al lui Qin și colab. (2014) care au investigat beneficiile combinării mEHT cu imunoterapie cu celule dendritice (DC) pe un model de cancer de carcinom cu celule scuamoase (SCCVII). Acest studiu a constatat că tratarea tumorilor de pe picioarele șoarecilor cu mEHT împreună cu injectarea DC a dus la o inhibare semnificativă a creșterii tumorilor la distanță pe piept [ 70 ]. Aceleași rezultate au fost obținute într-un alt studiu [ 71] când cercetătorii au detectat un comportament asemănător unui vaccin în procesul mEHT. După procesele abscopale, reprovocarea aceleiași tumori la animal nu a avut succes. Acest fenomen este cunoscut sub numele de „efectul abscopal”, în care iradierea tumorilor localizate provoacă micșorarea tumorilor țintă și a tumorilor situate departe de zona iradiată. Deși mecanismul care stă la baza efectului abscopal este neclar, rezultatele studiului efectuat de Qin și colab. în 2014 sugerează că poate depinde de activarea sistemului imunitar, care este mediat de celulele T prin intermediul CD3 + și CD8 +care au fost activate în grupul tratat atât cu imunoterapie mEHT, cât și cu DC. Mai mult, acest grup a arătat un nivel ridicat de exprimare a unei proteine ​​diferite de șoc termic (GP96), care joacă un rol important în absorbția antigenelor de către DC [ 70 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este BMRI2020-8814878.003.jpg

Figura 3

Reprezentarea schematică a stimulării celulelor care tratează moartea celulelor imunogene (ICD-) cu diferiți inductori ICD, cum ar fi chimioterapia, radioterapia și mEHT, are ca rezultat inducerea celulelor canceroase, ceea ce le duce la apoptoză. Ulterior, celulele apoptotice exprimă semne distinctive ale modelului molecular asociat leziunii (DAMP), inclusiv translocarea calreticulinei de la reticulul endoplasmatic la suprafața celulei, eliberarea grupului B1 cu mobilitate ridicată (HMGB1) din nucleu, secreția extracelulară de ATP, și expresia diferitelor proteine ​​de șoc termic pe suprafața celulei. Acest semnal DAMP duce la activarea și maturarea celulelor dendritice, urmate de activarea mai multor răspunsuri imune antitumorale. Această cifră a fost adaptată după Zhou et al. [ 124 ].

Un răspuns imunologic sistemic specific tumorii ar putea fi o cheie în tratarea cu succes a pacienților cu cancer. Micromediul tumoral (TME) declanșează răspunsul imunologic [ 72 ]. DC penetrant ar putea fi maturat în TME sau în ganglionii limfatici și să formeze o celulă prezentatoare de antigen (APC). APC creează CD8 + , ucigând celulele T pregătite pentru răspunsurile imune [ 73 ]. Acest concept de combinare a imunoterapiei pentru cancer pe bază de DC cu radioterapie a fost folosit înainte pentru a trata pacienții cu cancer fără un succes deosebit [ 74 ]. Motivele acestui eșec nu sunt clare, dar este probabil ca un număr satisfăcător de DC să nu fi fost disponibile; în consecință, maturarea DC nu a produs suficiente APC-uri pentru CD8 +. O altă explicație poate fi aceea că DC-urile disponibile s-au diferențiat în forme reglatoare imunosupresoare din cauza TME sărace și au inhibat activarea celulelor T, lipsind o caracteristică de blocare a progresiei cancerului [ 75 ]. Căutarea unei soluții la această provocare a condus la adăugarea proteinelor de șoc termic și a terapiei electrogene pentru a îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei DC [ 76 ]. Deși nu este încă clar cum se manipulează această terapie pentru a obține o inducere optimă a imunității antitumorale, ICD pare a fi principalul factor într-un TME imunogen favorabil [ 74 , 77 – 80 ].

Un studiu realizat de Qin et al. care a folosit atât imunoterapia DC, cât și mEHT i-a interesat pe cercetători în studiul mEHT și efectul său abscopal în modele experimentale in vivo. Pe lângă ajutorul oferit de producția sa de ICD în formarea APC, un alt avantaj al mEHT este focalizarea selectivă a tumorii, care nu afectează celulele imune disponibile. Ca urmare, ele rămân intacte pentru acțiunile imune așteptate. Într-un studiu, un model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 a fost utilizat într-o terapie combinată DC și mEHT [ 71 ].]. Cercetătorii au descoperit că mEHT a indus semnificativ apoptoza și a crescut eliberarea de Hsp70 în matricea extracelulară, transportând informații genetice. Mai mult, un tratament combinat de imunoterapie mEHT și DC a inhibat semnificativ creșterea tumorii și a crescut numărul de leucocite și macrofage, provocând mai multe efecte imunitare. Acest studiu a concluzionat că mEHT ar putea produce un TME pozitiv pentru o reacție imunologică în lanț, îmbunătățind rata de succes a imunoterapiei DC intratumorale [ 71 ].]. Concluziile acestui studiu au fost similare și confirmate mai târziu într-un studiu realizat de Vancsik și colab. (2018), care a folosit același model de alogrefă de cancer colorectal murin CT26 și a concluzionat că mEHT a indus apoptoza prin stimularea morții celulare programate dependente de caspază și prin eliberarea de proteine ​​DAMP asociate stresului. Celulele T ucigașe specifice tumorii s-au activat ulterior, iar distrugerea tumorii a continuat prin mecanismul de moarte celulară imunogenă, provocând efectul abscopal sugerat în studiile anterioare [ 81 ].]. Mai mult, experimentele in vitro care au studiat efectul abscopal al studiilor mEHT in vivo au fost, de asemenea, efectuate, cum ar fi studiul realizat de Minnaar, care a implicat un studiu randomizat de faza III asupra cancerului de col uterin. Rezultatele acestui studiu susțin rezultatele in vitro de mai devreme și au furnizat dovezi. a unui efect abscopal asociat cu adăugarea mEHT la protocolul de tratament al acestor pacienți [ 82 ].

Un alt studiu a investigat mecanismul molecular care stă la baza efectelor citotoxice ale mEHT asupra diferitelor tipuri de celule de carcinom hepatocelular (Huh7 și HepG2) și a constatat că tratarea celulelor de carcinom hepatocelular cu mEHT a crescut efectul inhibitor datorită unui subset de modificări moleculare. Modificările moleculare au inclus reglarea în sus a septinei 4 (SEPT4) și inhibarea receptorului 64 cuplat cu proteina G (GPR64), un regulator cheie al invazivității, însoțită de reînnoirea inhibitorului kinazei p21 dependent de ciclină. Aceste modificări au îmbunătățit semnalizarea apoptotică cauzată de mEHT. În plus, mEHT a inhibat creșterea xenogrefei de carcinom hepatocelular la șoarecii nuzi [ 83 ].

1.4. Studii clinice care utilizează mEHT în combinație cu alte terapii împotriva cancerului

Recent, a fost publicată o revizuire cuprinzătoare care arată realizările clinice ale mEHT care au fost reflectate în numeroase publicații [ 84 ]. Multe investigații preclinice au fost urmate cu succes de studii clinice, așa cum este rezumat întabelul 1. Rezultatele unui studiu clinic de fază III [ 85 ] au arătat creșteri semnificative ale supraviețuirii și calității vieții [ 86 ] la pacienții cu tumori de col uterin avansate, mai ales metastatice. Efectul abscopal așteptat, care a fost demonstrat în faza preclinică, a fost, de asemenea, dovedit clinic [ 82 ]. 

Moartea celulelor imunogene rezultată a fost un mare avantaj în tratarea pacienților cu glioblastom [ 87 ]. În special, bolile maligne complicate cu rate scăzute de supraviețuire așteptate (cum ar fi glioamele pancreatice sau cerebrale) au fost tratate cu succes cu mEHT (vezitabelul 1). 

O meta-analiză care acoperă diferite grupuri de cercetare clinică a demonstrat, de asemenea, rezultate remarcabile în tratamentul gliomelor cerebrale avansate88 ]. 

Este important că afecțiunile pulmonare maligne (incluzând atât cancerele cu celule mici, cât și cele cu celule non-mici) pot fi tratate cu succes atunci când mEHT este utilizat în combinație cu tratamente convenționale (vezitabelul 1). Starea actuală a terapiei mEHT pentru bolile pulmonare avansate a fost revizuită în 2014 [ 89 ].


tabelul 1

Studii clinice care au folosit mEHT în combinație cu alte tratamente.

Nu.Locul tumoriiNumărul de paciențiTratamentul folositRezultateReferinţă
1Glioame de grad înalt recidivante15mEHT + chimioterapie alchilantăTolerabil și sigur pentru pacienții cu recidive chiar și cu o escaladare mare a dozei.96 ]
2Glioame avansate12Chimioterapia + radioterapie + mEHTCR = 1, PR = 2, RR = 25%. Durata medie a răspunsului = 10 m. Supraviețuirea mediană = 9 m, rata de supraviețuire de 25% la 1 an.97 ]
3Glioame maligne recidivante24mEHTSupraviețuirea mediană = 19,5 m, rata de supraviețuire 55% la 1 an, 15% la 2 ani.98 ]
4Glioblastom avansat60mEHT + imunoterapieFără toxicitate adăugată prin imunoterapie. Supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) = 13 m. Urmărire mediană 17 m, OS mediană nu a fost atinsă. OS estimat la 30 m a fost de 58%.87 ]
5Diverse creier-glioame140Chimioterapia + radioterapie + mEHTOS = 20,4 m. mEHT a fost sigur și bine tolerat.99 ]
6Glioame de grad înalt179mEHT + radioterapie + chimioterapieRemisii complete și parțiale de lungă durată după recurență în ambele grupuri.100 ]
7Glioblastom și astrocitom149mEHT + radioterapie + chimioterapie (BSC, interval paliativ)5 y-OS = 83% (AST) în mEHT vs. 5 y-OS = 25% prin BSC. 5 y-OS = 3,5% în mEHT vs. 5 y-OS = 1,2% de BSC pentru GBM. OS median = 14 m de mEHT pentru GBM și OS = 16,5 m pentru AST.101 ]
8Hepatocelulă avansată. carcinom21Chimioterapia + mEHTPR = 1, CR = 0, SD = 11. Terapia combinată a fost eficientă și nu au fost observate complicații majore.102 ]
9Hepatocelulă refractară. carcinom22mEHT + agenți termoactivi (TAA) sau mEHT fără TAACR = 1, PR = 0. OS mediană = 20,5 săptămâni. 50% au prezentat dovezi de creștere a QoL și toxicitate minimă.103 ]
10Cancer pulmonar cu celule mici (SCLC)22Chimioterapia + mEHTDistrugerea îmbunătățită de mEHT a celulelor canceroase. S-a îmbunătățit și sistemul de operare al pacienților.104 ]
11Cancer de col uterin avansat236Aleatoriu. Chimioradierea de fază III singură CHR și grupul mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Date preliminare pentru primii 100 de participanți. O tendință pozitivă în supraviețuire și control local al bolii prin mEHT. Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse acute sau QoL între grupuri.105 ]
12Cancer de col uterin avansat38Chimioterapia ± mEHTRăspunsul global (CR + PR + SD vs. PD) a fost semnificativ mai mare cu mEHT. Fără complicații sau efecte adverse suplimentare ale mEHT.106 ]
13Cancer de col uterin avansat72Radioterapie + chimioterapie + mEHTCR + PR = 73,5%, SD = 14,7%. Adăugarea de mEHT a crescut QoL și OS.107 ]
14Carcinom de col uterin avansat20mEHT + radioterapie + chimioterapiemEHT a crescut temperatura peritumorului și fluxul sanguin în tumorile cervicale umane, promovând radioterapia + chimioterapia.55 ]
15Carcinom de col uterin avansat108mEHT + chimioradioterapieRăspunsul metabolic complet (CMR) al bolii în afara câmpului de radiații la 6 m după tratament arată efectul abscopal, asociat semnificativ cu adăugarea de mEHT.82 ]
16Carcinom de col uterin avansat206Aleatoriu. Chimioradiere de fază III în monoterapie [ 108 ] și grup mEHT (mEHT + CHR) [date preliminare]Conformitatea la tratamentul mEHT a fost ridicată (97% au finalizat ≥8 tratamente) fără diferențe semnificative în toxicitatea legată de CRT între grupurile de tratament sau între participanții HIV pozitivi și HIV negativi.86 ]
17Carcinom de col uterin avansat202mEHT + chimioradioterapieSupraviețuirea locală fără boală la șase luni (LDFS) = 38,6% pentru mEHT și LDFS = 19,8% fără mEHT ( p = 0,003). Controlul local al bolii (LDC) = 45,5% cu mEHT LDC = 24,1% fără mEHT; ( p = 0,003).85 ]
18NSCLC stadiul III-IV15Infuzie cu acid ascorbic (AA) + mEHTAA face sinergie cu mEHT și a fost bine tolerat, fără efecte adverse majore.109 ]
19NSCLC avansat97mEHT + radioterapie + chimioterapieOS mediană = 9,4 m cu mEHT OS = 5,6 m fără mEHT; ( p < 0,0001). PFS mediană = 3 m pentru mEHT și PFS = 1,85 m fără mEHT; p < 0,0001.110 ]
20NSCLC avansat311 (61 + 197 + 53)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 61), HTT ( n = 197), control ( n = 53). 80% (PFY), 80% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 16,4 m (PFY), 15,6 m (HTT), 14 m (control); supraviețuirea în primul an 67,2% (PFY), 64% (HTT), 26,5% (control).89 , 111 ]
21NSCLC avansat44Chimioterapia + dieta ketogenă + oxigen hiperbaric + mEHTOS medie = 42,9 m, PFS = 41 m. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, mEHT sau terapiei cu oxigen hiperbar.112 ]
22Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna260mEHT + medicina tradițională chineză (TCM) în comparație cu chimioinfuzia intraperitoneală [ 19 ]Rata de răspuns obiectiv (OPR) = 77,7% în grupul de studiu (mEHT + TCM) vs. OPR = 63,8% în grupul ICI. QoL = 49,2% față de 32,3% în grupul activ și de control. Rata efectelor adverse (AER) = 2,3% față de 12,3%.113 ]
23Cancer rectal avansat76mEHT + radioterapie + chimioterapieDownstaging + regresia tumorii, ypT0 și ypN0 au fost mai bune cu mEHT decât fără. Fără semnificație statistică.114 ]
24Metastaze hepatice din cancerul colorectal80Chimioterapia + mEHTOS median = 24,5 m și OS așteptat (istoric) = 11 m.115 ]
25Diverse tipuri de sarcom13Radioterapie + chimioterapie + mEHTSarcoamele primare, recurente și metastatice au răspuns la mEHT. Masele au regresat.116 ]
26Sarcom de țesut moale24Chimioterapia + mEHTRata de răspuns patologic (pRR) = 42% în tratamentul cu chimio-hipertermie neoadjuvant mediana OS = 31 m.117 ]
27Carcinom pancreas avansat25mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieUrmărire medie = 25,4 m, OS mediană = 15,8 m, PFS mediană = 15,8 m.118 ]
28Carcinom pancreas avansat26Chimioterapia + mEHTSD = 9 (48%), PR = 4 (21%) PD = 6 (31%).119 ]
29Pancreas avansat106mEHT + radioterapie + chimioterapieDupă 3 m, PR = 22 (64,7%), SD = 10 (29,4%), PD = 2 (8,3%) cu mEHT după 3 m de terapie. În grupul fără mEHT în același timp: PR = 3 (8,3%), SD = 10 (27,8%), PD = 23 (34,3%). OS mediană = 18 m cu mEHT și OS = 10,9 m fără mEHT.101 ]
30Carcinom pancreas avansat20Enzimoterapie + imunolo-modulare + terapie hormonală + mEHTMedianOS > 10m. Majoritatea pacienților au prezentat o îmbunătățire parțial excelentă a QoL.55 ]
31Carcinom pancreas avansat133 (26 + 73 + 34)Radioterapie + chimioterapie + mEHTDouă centre PFY ( n = 26), HTT ( n = 73), control ( n = 34). 59% (PFY), 88% (HTT) au avut metastaze la distanță, terapiile convenționale au eșuat. OS mediană = 12,0 m (PFY), 12,7 m (HTT), 6,5 m (control); supraviețuirea în primul an 46,2% (PFY), 52,1% (HTT), 26,5% (control). QoL a fost îmbunătățită.120 ]
32Cancer ovarian19mEHT cu creșterea dozeiTratamentul mEHT a fost fezabil la pacientele cu cancer ovarian recurent sau progresiv, fără complicații.121 ]
33cancere metastatice (colorrectal, ovarian, mamar)23mEHT + radioterapie + chimioterapieOS și timpul până la progresie (TTP) au fost influențate de numărul de cicluri de chimioterapie ( p < 0,001) și de ședințe mEHT ( p < 0,001). Chimioterapia pe bază de bevacizumab cu mEHT a avut un răspuns favorabil al tumorii, a fost fezabilă și bine tolerată la pacienții cu cancer metastatic.122 ]
34Diferite tipuri de cancere metastatice/recurente33mEHT + radioterapieCR = 2 (6,1%), PR foarte bun = 5 (15,2%), PR = 13 (39,4%), SD = 9 (27,3%), PD = 4 (12,1%). Trei pacienți (9,1%) au dezvoltat toxicități autoimune. Toți cei trei pacienți au avut răspunsuri abscopale de lungă durată în afara zonei iradiate.93 ]
35Cancer gastric avansat24mEHT + chimioterapie + dieta ketogenă + oxigenoterapieCR = 22 (88%). Urmărire medie = 23,9 m, OS medie = 39,5 m, PFS medie = 36,5 m.123 ]

Deschide într-o fereastră separată

Aplicațiile clinice ale mEHT se potrivesc bine cu diferite terapii imuno-oncologice, cum ar fi tratamentele virale oncolitice [ 90 – 92 ] și inhibitorii punctelor de control [ 93 ]]. Studiile clinice au continuat să investigheze efectele mEHT în studii pentru a dovedi siguranța și eficacitatea sa în combinație complementară cu diferite terapii convenționale pentru cancer. Aceste studii au fost efectuate independent în diferite țări, inclusiv Ungaria, Germania, Coreea de Sud, China, Italia, Canada și Austria. Rezultatele obținute în urma acestor studii sunt promițătoare. Acei pacienți cu boală avansată supuși mEHT s-au bucurat de perioade de supraviețuire semnificativ prelungite și este dovedită o calitate îmbunătățită a vieții. Având în vedere numărul mare de tratamente cu mEHT la nivel mondial, studiile clinice bazate pe dovezi, împreună cu supravegherea globală a pieței, au înregistrat doar efecte adverse rare: eritem (8% dintre pacienți) sau arsuri adipoase minore (3% dintre pacienți). În plus,92 ], rupând rezistența terapiei la chimioterapie și terapie biologică [ 94 ]. În prezent, mai multe studii clinice sunt în desfășurare pe alte tipuri de cancer, inclusiv leziuni avansate de sân, ovar și pancreas.

Mergi la:

2. Concluzie

Eficacitatea electrohipertermiei modulate ca o nouă metodă de hipertermie a fost demonstrată în numeroase studii. Succesul său derivă din încălzirea nanoscopică a celulelor canceroase cu un grad ridicat de selectivitate celulară, care schimbă paradigma de încălzire de la încălzirea omogenă izotermă la încălzirea celulară selectată folosind eterogenitatea naturală a tumorii și a gazdei sale. În plus, această tehnică îmbunătățește răspunsul imun specific, care promovează mecanismele naturale de susținere, de protecție și de apărare ale corpului uman. [ 95 ] Astfel, mEHT este o terapie promițătoare care poate fi utilizată în toate fazele tratamentului cancerului în combinație cu alte tratamente oncologice.

Această tehnică are toxicitate și efecte secundare minime. Studiile clinice arată că mEHT îmbunătățește calitatea vieții și rata de supraviețuire a pacienților. În ciuda rezultatelor prezente, mai multe experimente in vitro și dovezi clinice trebuie colectate pentru o gamă mai largă de aplicații și rezultate mai bune. Acest tratament ar putea da noi speranțe pacienților cu cancer.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să-și exprime aprecierea domnului Hani Yamani pentru ajutorul și sprijinul său amabil, care au făcut posibilă această revizuire.

Mergi la:

Abrevieri

AA:Acid ascorbic
AER:Rata efectelor adverse
AST:Astrocitom
C26:Linie celulară de cancer colorectal murin
CMR:Răspuns metabolic complet
CR:Remisie completă
UMED:Model molecular asociat daunelor
DC:Celula dentritica
DFS:Supraviețuire fără boli
GBM:Glioblastom multiform
GP96:Proteinele de șoc termic gp96
GPR64:Receptor cuplat cu proteina G 64
HMGB1:Caseta de grup cu mobilitate ridicată 1
Hsp70 și Hsp90:Proteinele de șoc termic 70 și 90
Huh7 și HepG2:Liniile celulare de carcinom hepatocelular
ICD:Moartea celulelor imunogene
LDC:Controlul local al bolii
LDFS:Supraviețuirea locală fără boli
mEHT:Electrohipertermie modulată
NED:Nicio dovadă de boală
NSCLC:Cancer pulmonar non-microcelular
ORR:Rata de răspuns obiectiv
OS:Supraviețuirea generală
PD:Boala progresivă
PFS:Supraviețuire fără progresie
RELATII CU PUBLICUL:Remisie parțială
pRR:Rata de răspuns patologic
QoL:Calitatea vieții
SCCVII:Linie celulară de carcinom cu celule scuamoase
SCLC:Cancer pulmonar cu celule mici
SD:Boală stabilă
SEPT4:Septin 4
TAA:Agenți termoactivi
TME:Micromediul tumoral
TTP:Timp până la progres.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor

Studiile clinice și datele studiului in vitro care au fost utilizate în această revizuire sunt citate în articol.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

CINE. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului: Sursa Arabia Saudită, Globocan 2018 . 2018, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/682-saudi-arabia-fact-sheets.pdf .2. 

Seegenschmiedt MH, Vernon CC Clinical Applications Voi. 2. Berlin, Germania: Springer; 1995. O perspectivă istorică asupra hipertermiei în oncologie în termoraioterapie și termochimioterapie. [ Google Scholar ]3. 

Roussakow S. Istoria hipertermiei crește și scade. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :40. doi: 10.1155/2013/428027. 428027 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Hegyi G., Szigeti G., Szász A. Hipertermie versus oncotermie: efecte celulare în terapia complementară a cancerului. Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi . 2013; 2013 :12. doi: 10.1155/2013/672873. 672873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Andras S., Nora S., Oliver S. Oncothermia-principii și practici . Heidelberg: Springer Science; 2010. [ Google Scholar ]6. 

Szasz O. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului – electro-hipertermie modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2019; 9 (2):98–109. doi: 10.4236/ojbiphy.2019.92008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Kim J., Prasad B., Kim S. Maparea temperaturii și calculul dozei termice în terapia cu radiații combinată și hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz pentru tratamentul tumorii. În: Kessel DH, Hasan T., editori. Metode optice pentru tratamentul și detectarea tumorilor: mecanisme și tehnici în terapia fotodinamică XXVI . SPIE; 2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Prasad B., Kim S., Cho W., Kim S., Kim JK Efectul proprietăților tumorii asupra absorbției de energie, mapării temperaturii și dozei termice în hipertermia cu radiofrecvență de 13,56 MHz. Revista de biologie termică . 2018; 74 :281–289. doi: 10.1016/j.jtherbio.2018.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Andocs G., Rehman MU, Zhao QL, Tabuchi Y., Kanamori M., Kondo T. Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937. Descoperirea morții celulare . 2016; 2 (1) doi: 10.1038/cddicovery.2016.39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Știința . 2009; 324 (5930):1029–1033. doi: 10.1126/science.1160809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Warburg O. Dr. Otto Warburg’s Cancer Research Papers . 1931. Fermentul de transfer de oxigen al respiraţiei „Prelegere Nobel.12. 

Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ Rolul dinamicii perturbate ale pH-ului și al schimbătorului Na+/H+ în metastaze. Nature Reviews Cancer . 2005; 5 (10):786–795. doi: 10.1038/nrc1713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME Tumor acidity as evolutionary spite. Cancerele . 2011; 3 (1):408–414. doi: 10.3390/cancers3010408. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Szasz O. Trecut, prezent și viitor al oncotermiei. Jurnalul Oncotermiei . 2013; 9 :55–69. [ Google Scholar ]15. 

Szigeti G., Szász O., Hegyi G. Conexiuni între abordarea lui Warburg și Szentgyorgyi despre cauzele cancerului. Journal of Neoplasm . 2017; 1 (2-8):1–13. [ Google Scholar ]16. 

Marino AA, Iliev IG, Schwalke MA, Gonzalez E., Marler KC, Flanagan CA Asocierea dintre potențialul membranei celulare și cancerul de sân. Biologie tumorală . 1994; 15 (2):82–89. doi: 10.1159/000217878. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Cure JC Despre caracteristicile electrice ale cancerului II. în cadrul congresului internaţional de tratament electrochimic al cancerului . Florida, SUA: Jupiter; 1995. [ Google Scholar ]18. 

Cure JC Cancer un fenomen electric . Vol. 11. Rezonant; 1991. [ Google Scholar ]19. 

Revici E. Cercetări în fiziopatologie ca bază a chimioterapiei ghidate: cu aplicare specială în cancer . Fundația Americană pentru Cercetarea Cancerului, Inc; 1961. [ Google Scholar ]20. 

Merchant TE, Meneses P., Gierke LW, den Otter W., Glonek T. Profilurile fosfolipidelor de rezonanță magnetică 31P ale țesuturilor mamare umane neoplazice. Jurnalul Britanic al Cancerului . 1991; 63 (5):693–698. doi: 10.1038/bjc.1991.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Hendrich AB, Michalak K. Lipidele ca țintă pentru medicamente care modulează rezistența la mai multe medicamente a celulelor canceroase. Țintele curente pentru medicamente . 2003; 4 (1):23–30. doi: 10.2174/1389450033347172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Nordenström B. Circuite electrice închise biologic: dovezi clinice, experimentale și teoretice pentru un sistem circulator suplimentar . Publicații medicale nordice; 1983. [ Google Scholar ]23. 

Nordenström B. Exploring BCEC-Systems . Nordic Medical Publ.; 1998. [ Google Scholar ]24. 

Andras S., Oliver S., Nora S. Locoregional radiofrequency perfusional and wholebody hyperthermia in cancer treatment Vol. 3 . New York Springer.; 2006. Fondul fizic și realizarea tehnică a hipertermiei. [ Google Scholar ]25. 

Szasz A., Vincze GY, Szasz O., Szasz N. O analiză energetică a hipertermiei extracelulare. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 22 (2-3):103–115. doi: 10.1081/JBC-120024620. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andocs G., Renner H., Balogh L., Fonyad L., Jakab C., Szasz A. Sinergia puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale. Strahlentherapie und Onkologie . 2009; 185 (2):120–126. doi: 10.1007/s00066-009-1903-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Pethig R. Proprietăți dielectrice ale materialelor biologice: aplicații biofizice și medicale. Tranzacții IEEE privind izolația electrică . 1984; EI-19 (5):453–474. doi: 10.1109/tei.1984.298769. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Barnes F., Kwon Y. Un studiu teoretic al efectelor câmpurilor RF în vecinătatea membranelor. Bioelectromagnetică . 2005; 26 (2):118–124. doi: 10.1002/bem.20057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Reorganizarea indusă de câmp electric a membranelor bistrat susținute cu două componente. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1997; 94 (25):13390–13395. doi: 10.1073/pnas.94.25.13390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Groves JT, Boxer SG, McConnell HM Demixare critică indusă de câmp electric în membranele cu două straturi lipidice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1998; 95 (3):935–938. doi: 10.1073/pnas.95.3.935. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Blad B., Baldetorp B. Spectrele de impedanță ale țesutului tumoral în comparație cu țesutul normal; o posibilă aplicație clinică pentru tomografia cu impedanță electrică. Măsurare fiziologică . 1996; 17 (4A):A105–A115. doi: 10.1088/0967-3334/17/4A/015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Blad B., Wendel P., Jonsson M., Lindstrom K. Un indice de impedanță electrică pentru a distinge între țesuturile normale și canceroase. Jurnal de Inginerie Medicală și Tehnologie . 2009; 23 (2):57–62. doi: 10.1080/030919099294294. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Fiorentini G., Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2006; 2 (2):41–46. doi: 10.4103/0973-1482.25848. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Zou Y., Guo Z. O revizuire a tehnicilor de impedanță electrică pentru detectarea cancerului de sân. Inginerie medicală și fizică . 2003; 25 (2):79–90. doi: 10.1016/S1350-4533(02)00194-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

de Pomerai DI, Smith B., Dawe A., et al. Radiația cu microunde poate modifica conformația proteinei fără încălzire în vrac. Scrisori FEBS . 2003; 543 (1-3):93–97. doi: 10.1016/S0014-5793(03)00413-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Zhao M., Forrester JV, McCaig CD Un câmp electric mic, fiziologic, orientează diviziunea celulară. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 1999; 96 (9):4942–4946. doi: 10.1073/pnas.96.9.4942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kirson ED, Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cercetarea cancerului . 2004; 64 (9):3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Szasz A., Andocs G., Szasz O., Vincze G., Koncz T., Balogh L. Effects Far from Equilibrium in Electromagnetic Heating of Tissues. Jurnalul Oncotermiei . 2010; 1 :41–42. [ Google Scholar ]39. 

Wust P., Ghadjar P., Nadobny J., et al. Analiza fizică a efectelor dependente de temperatură ale hipertermiei electromagnetice modulate în amplitudine. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):1246–1254. doi: 10.1080/02656736.2019.1692376. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Papp E., Vancsik T., Kiss E., Szasz O. Absorbția energiei de către plutele membranare în electro-hipertermia modulată (mEHT) Open Journal of Biophysics . 2017; 7 (4):216–229. doi: 10.4236/ojbiphy.2017.74016. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Gramse G., Dols-Perez A., Edwards MA, Fumagalli L., Gomila G. Măsurarea la scară nanometrică a constantei dielectrice a straturilor duble lipidice suportate în soluții apoase cu microscopie de forță electrostatică. Jurnal de Biofizică . 2013; 104 (6):1257–1262. doi: 10.1016/j.bpj.2013.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Dharia S. Rezolvarea spațială și temporală a modificărilor de frecvență radio în capacitatea efectivă a membranei celulare . Universitatea din Utah; 2011. QP6.5 2011 .D43. [ Google Scholar ]43. 

Pike LJ Plute lipidice: aducerea ordinii în haos. Jurnalul de cercetare a lipidelor . 2003; 44 (4):655–667. doi: 10.1194/jlr.R200021-JLR200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Nickoloff J., Sharma N., Taylor L. Clustered DNA double-strand breaks: biological effects and relevance to cancer radiotherapy. Genele . 2020; 11 (1):p. 99. doi: 10.3390/genes11010099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Szasz A. Efectele termice și netermale ale radiofrecvenței asupra stării de viață și aplicații ca adjuvant cu radioterapia. Journal of Radiation and Cancer Research . 2019; 10 (1):1–17. doi: 10.4103/jrcr.jrcr_25_18. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Szigeti GP, Szász O., Hegyi G. Personalized Dozare a hipertermiei. Jurnalul de Diagnostic al Cancerului . 2016; 1 (2) doi: 10.4172/2476-2253.1000107. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Canters RAM, Franckena M., van der Zee J., van Rhoon GC Optimizarea tratamentelor pentru hipertermie profundă: sunt locațiile plângerilor de durere ale pacientului corelate cu locațiile de vârf SAR modelate? Fizica în Medicină și Biologie . 2011; 56 (2):439–451. doi: 10.1088/0031-9155/56/2/010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Szasz A. Medicina Bioelectromagnetică și Energetică Subtilă . Taylor & Francis Group; 2014. Paradigma bioelectromagnetică a tratamentului cancerului: oncotermie; p. 323–336. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Szasz A. Oncotermia: terapie complexă prin EM și fiziologie fractală. 2014 XXXI-a Adunare Generală și Simpozion Științific URSI (URSI GASS); august 2014; Beijing, China. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Jeelani S., Reddy RC, Maheswaran T., Asokan GS, Dany A., Anand B. Theranostics: a treasured tailor for tomorrow. Jurnalul de Farmacie și Științe Bioaliate . 2014; 6 (Supliment 1):S6–S8. doi: 10.4103/0975-7406.137249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Nagy G., Meggyeshazi N., Szasz O. Deep temperature measurements in oncothermia processes. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :6. doi: 10.1155/2013/685264. 685264 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Balogh L., Polyák A., Pöstényi Z., Kovács-Haász V., Gyöngy M., Thuróczy J. Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia ® ) în ficatul de porc anesteziat. Journal of Cancer Research and Therapeutics . 2016; 12 (3):1153–1159. doi: 10.4103/0973-1482.197561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Tsang YW, Chi KH, Huang CC și colab. Captarea lipozomală a medicamentelor lipozomale amplificată de electro-hipertermie modulată de către celulele canceroase [Corrigendum] Jurnalul Internațional de Nanomedicină . 2019; Volumul 14 :1995–1996. doi: 10.2147/IJN.S207678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Prasad B., Kim S., Cho W., et al. Estimarea cantitativă a creșterii dozei de radiații echivalente folosind hipertermia cu radiofrecvență în modelele de xenogrefă de șoarece ale cancerului pulmonar uman. Rapoarte științifice . 2019; 9 (1):p. 3942. doi: 10.1038/s41598-019-40595-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Lee SY, Kim JH, Han YH, Cho DH Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin uman. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2018; 34 (7):953–960. doi: 10.1080/02656736.2018.1423709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Lee S., Kim M.-G. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra proprietăților farmacocinetice ale nefopamului la voluntari sănătoși: un studiu deschis, randomizat, cu o singură doză, încrucișat. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2015; 31 (8):869–874. doi: 10.3109/02656736.2015.1095358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Gy V., Gy S., G A. Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale. Biologie și Medicină . 2015; 7 (5) doi: 10.4172/0974-8369.1000249. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Yang K.-L., Huang CC, Chi MS, et al. Comparația in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulate. Oncotarget . 2016; 7 (51):84082–84092. doi: 10.18632/oncotarget.11444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM Hipertermia oncologică: dozarea corectă în aplicații clinice. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2019; 54 (2):627–643. doi: 10.3892/ijo.2018.4645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Andocs G., Szasz O., Szasz A. Tratamentul oncotermie al cancerului: de la laborator la clinică. Biologie electromagnetică și medicină . 2009; 28 (2):148–165. doi: 10.1080/15368370902724633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Meggyeshazi N., Andocs G., Balogh L., et al. Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată. Strahlentherapie und Onkologie . 2014; 190 (9):815–822. doi: 10.1007/s00066-014-0617-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Andocs G., Meggyeshazi N., Balogh L., et al. Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată. Stresul celular și însoțitorii . 2015; 20 (1):37–46. doi: 10.1007/s12192-014-0523-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Wang Y.-J., Fletcher R., Yu J., Zhang L. Efectele imunogene ale morții celulelor tumorale induse de chimioterapie. Gene și boli . 2018; 5 (3):194–203. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

D’Eliseo D., Manzi L., Velotti F. Capsaicina ca inductor al modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) ale morții celulare imunogene (ICD) în celulele canceroase ale vezicii urinare umane. Stresul celular și însoțitorii . 2013; 18 (6):801–808. doi: 10.1007/s12192-013-0422-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Garg AD, Nowis D., Golab J., Vandenabeele P., Krysko DV, Agostinis P. Moartea celulelor imunogene, DAMPs și terapii anticancer: o amalgamare emergentă. Biochimica et Biophysica Acta . 2010; 1805 (1):53–71. doi: 10.1016/j.bbcan.2009.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Garg AD, Krysko DV, Vandenabeele P., Agostinis P. Terapia fotodinamică pe bază de hipericină induce expunerea la suprafață a modelelor moleculare asociate deteriorării, cum ar fi HSP70 și calreticulina. Imunologie cancerului, imunoterapie . 2012; 61 (2):215–221. doi: 10.1007/s00262-011-1184-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Garg AD, Martin S., Golab J., Agostinis P. Semnalizarea pericolului în timpul morții celulelor canceroase: origini, plasticitate și reglementare. Moartea celulară și diferențierea . 2014; 21 (1):26–38. doi: 10.1038/cdd.2013.48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Kepp O., Galluzzi L., Martins I., et al. Determinanți moleculari ai morții celulelor imunogene provocate de chimioterapia anticancer. Recenzii despre metastazele cancerului . 2011; 30 (1):61–69. doi: 10.1007/s10555-011-9273-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Sachamitr P., Fairchild PJ Prezentarea încrucișată a antigenului de către celulele dendritice: mecanisme și implicații pentru imunoterapie. Expert Review of Clinical Imunology . 2014; 8 (6):547–555. doi: 10.1586/eci.12.45. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Qin W., Akutsu Y., Andocs G., et al. Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci. Rapoarte oncologice . 2014; 32 (6):2373–2379. doi: 10.3892/or.2014.3500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice. BMC Cancer . 2015; 15 (1) doi: 10.1186/s12885-015-1690-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Formenti SC, Demaria S. Efecte sistemice ale radioterapiei locale. The Lancet Oncology . 2009; 10 (7):718–726. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70082-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Banchereau J., Steinman RM Celulele dendritice și controlul imunității. Natura . 1998; 392 (6673):245–252. doi: 10.1038/32588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Chi KH, Liu SJ, Li CP, et al. Combinație de radioterapie conformală și injecție intratumorală a imunoterapiei adoptive cu celule dendritice în hepatomul refractar. Jurnalul de Imunoterapie . 2005; 28 (2):129–135. doi: 10.1097/01.cji.0000154248.74383.5e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Rabinovich GA, Gabrilovich D., Sotomayor EM Strategii imunosupresoare care sunt mediate de celulele tumorale. Revizuirea anuală a imunologiei . 2007; 25 (1):267–296. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Goto T., Nishi T., Tamura T., et al. Terapia electrogenică foarte eficientă a tumorii solide prin utilizarea unei plasmide de expresie pentru gena timidin kinazei virusului herpes simplex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 2000; 97 (1):354–359. doi: 10.1073/pnas.97.1.354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Chi CH, Wang YS, Lai YS, Chi KH Efectul antitumoral al terapiei electrogene in vivo IL-2 și GM-CSF în modelul de hepatom murin. Cercetarea anticancerului . 2003; 23 (1a): 315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Chi KH, Wang YS, Kao SJ Îmbunătățirea răspunsului radioactiv prin modificarea micromediului imunologic tumoral. Bioterapia cancerului și radiofarmaceutice . 2012; 27 (1):6–11. doi: 10.1089/cbr.2011.1048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Wang YS, Liu SJ, Huang SC, et al. Proteina de șoc termic recombinantă 70 în combinație cu radioterapia ca sursă de antigene tumorale pentru a îmbunătăți imunoterapia celulelor dendritice. Frontiere în oncologie . 2012; 2 doi: 10.3389/fonc.2012.00149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Wang YS, Tsang YW, Chi CH, Chang CC, Chu RM, Chi KH Efect antitumoral sinergic al radioterapiei și imunoterapiei combinate prin terapie electrogenică plus injectarea intra-tumorală a celulelor dendritice. Scrisori pentru cancer . 2008; 266 (2):275–285. doi: 10.1016/j.canlet.2008.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Vancsik T., Kovago C., Kiss E., et al. Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectal. Jurnalul de Cancer . 2018; 9 (1):41–53. doi: 10.7150/jca.21520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Minnaar C., Kotzen JA, Ayeni OA, Vangu MDT, Baeyens A. Potențiarea efectului abscopal prin electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer de col uterin local avansat. Frontiere în oncologie . 2020; 10 doi: 10.3389/fonc.2020.00376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Jeon TW, Yang H., Lee CG, et al. Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2016; 32 (6):648–656. doi: 10.1080/02656736.2016.1186290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G., Szigeti GP, Dank M. Revizuirea evidențelor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicant. Frontiere în oncologie . 2019; 9 doi: 10.3389/fonc.2019.01012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Ayeni OA, et al. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra controlului local al bolii la femeile cu cancer de col uterin HIV pozitive și negative din Africa de Sud: rezultate timpurii dintr-un studiu controlat randomizat de fază III. PLoS One . 2019; 14 (6, articol e0217894) doi: 10.1371/journal.pone.0217894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Minnaar C., Kotzen JA, Naidoo T., et al. Analiza efectelor mEHT asupra toxicității legate de tratament și a calității vieții pacienților cu cancer de col uterin HIV pozitiv. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2020; 37 (1):263–272. doi: 10.1080/02656736.2020.1737253. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

VanGool S. Inducerea morții celulelor imunogene (ICD) în timpul chimioterapiei de întreținere și imunoterapiei multimodale ulterioare pentru glioblastom (GBM) Austin Oncology Case Reports . 2018; 3 (1):1–8. [ Google Scholar ]88. 

Roussakow SV Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament . BMJ Open . 2017; 7 (11, articol e017387) doi: 10.1136/bmjopen-2017-017387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar. Jurnalul coreean de chirurgie toracică și cardiovasculară . 2014; 47 (2):77–93. doi: 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Schirrmacher V., Bihari AS, Stücker W., Sprenger T. Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: un raport de caz. Scrisori oncologice . 2014; 8 (6):2403–2406. doi: 10.3892/ol.2014.2588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Schirrmacher V., Stücker W., Lulei M., Bihari AS, Sprenger T. Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse la imun și viroterapie: un raport de caz. Imunoterapie . 2015; 7 (8):855–860. doi: 10.2217/imt.15.48. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Volker S. A New Strategy of Cancer Imunotherapy Combining Hyperthermia/Oncolitic Virus Pretreatment with Specific Autologous Anti-Tumor Vaccination – O Review. Rapoarte de caz de oncologie Austin . 2017; 2 (1) doi: 10.26420/austinoncolcaserep.1006.2017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Chi M.-S., Mehta MP, Yang KL, et al. Efect abscopal presupus la trei pacienți tratați prin radioterapie combinată și electrohipertermie modulată. Frontiere în oncologie . 2020; 10 :p. 254. doi: 10.3389/fonc.2020.00254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Schirrmacher V., van Gool S., Stuecker W. Breaking therapy resistance: an update on oncolitic Newcastle disease virus for improvements of cancer therapy. Biomedicina . 2019; 7 (3):p. 66. doi: 10.3390/biomedicines7030066. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Kim SJW, Szasz A. History of hyperthermia and electro-medicine. (rezumat al posterului) Oncothermia Journal . 2010; 1 :44–44. [ Google Scholar ]96. 

Wismeth C., Dudel C., Pascher C., et al. Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. Jurnal de Neuro-Oncologie . 2010; 98 (3):395–405. doi: 10.1007/s11060-009-0093-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Fiorentini G., Giovanis P., Rossi S., et al. Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. In Vivo . 2006; 20 (6a):721–724. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Fiorentini G., et al. Studiu clinic observațional retrospectiv asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie. Jurnalul Oncotermiei . 2018; 45 :22–32. [ Google Scholar ]99. 

Sahinbas H., Grönemeyer D., Böcher E., Szasz A. Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate. Deutsche Zeitschrift für Onkologie . 2007; 39 (4):154–160. doi: 10.1055/s-2007-986020. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Hager ED, Sahinbas H., Groenemeyer DH, Migeod F. Proces prospectiv de fază II pentru glioame recurente de grad înalt cu hipertermie cu radiofrecvență joasă cuplată capacitivă (LRF). Jurnalul de Oncologie Clinică . 2008; 26 (15_suppl):p. 2047. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2047. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Fiorentini G., Sarti D., Milandri C., et al. Electrohipertermia modulată în tratamentul integrativ al cancerului pentru glioblastom malign recidivat și astrocitom: studiu retrospectiv controlat multicentric. Terapii integrative pentru cancer . 2019; 18, articol 1534735418812691 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Gadaleta-Caldarola G., Infusino S., Galise I., et al. Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II. Scrisori oncologice . 2014; 8 (4):1783–1787. doi: 10.3892/ol.2014.2376. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Ferrari V., de Ponti S., Valcamonico F., et al. Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2007; 25 (18_suppl):15168–15168. doi: 10.1200/jco.2007.25.18_suppl.15168. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, Lim JY, Kim EJ, Kim NY Oncotermia cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7. doi: 10.1155/2013/910363. 910363 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Minnaar C., Baeyens A., Kotzen J. O34. Actualizare privind studiul clinic randomizat de fază III care investighează efectele adăugării electro-hipertermiei la chimioradioterapie pentru pacienții cu cancer de col uterin din Africa de Sud. Physica Medica . 2016; 32 :151–152. doi: 10.1016/j.ejmp.2016.07.042. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Lee SY, Lee NR, Cho DH, Kim JS Analiza rezultatului tratamentului chimioterapiei combinate cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia singură pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere. Scrisori oncologice . 2017; 14 (1):73–78. doi: 10.3892/ol.2017.6117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Pesti L., Dankovics Z., Lorencz P., Csejtei A. Treatment of advanced cervical cancer with complex chemoradio-hyperthermia. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :4. doi: 10.1155/2013/192435. 192435 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Hager ED, Süsse B., Popa C., Schritttwieser G., Heise A., Kleef R. Complex therapy of the not in sano respectable carcinom of the pancreas – a pilot study. Jurnalul de Cercetare a Cancerului și Oncologie Clinică . 1994; 120 [ Google Scholar ]109. 

Ou J., Zhu X., Lu Y., şi colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Jurnalul European de Științe Farmaceutice . 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Ou J., Zhu X., Chen P., şi colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere, cu sau fără hipertermie și vitamina C, pentru cancerul pulmonar cu celule mici, pretratat, avansat, refractar. Jurnalul de Cercetare Avansată . 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pulmonar non-small-cell avansat tratat prin oncotermie. Jurnalul Oncotermiei . 2011; 3 :40–49. [ Google Scholar ]112. 

Iyikesici MS Studiu de fezabilitate al chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină/paclitaxel săptămânal combinată cu dietă cetogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar cu celule non-mici metastatic. Jurnalul Internațional de Hipertermie . 2019; 36 (1):446–455. doi: 10.1080/02656736.2019.1589584. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Pang CLK, Zhang X., Wang Z., și colab. Electro-hipertermie locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chemoinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II. Oncologie moleculară și clinică . 2017; 6 (5):723–732. doi: 10.3892/mco.2017.1221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

You SH, Kim S. Feasibility of modulated electro-hyperthermia in preoperatory treatment for locally advanced rectal cancer: early phase 2 clinical results. Neoplasm . 2020; 67 (3):677–683. doi: 10.4149/neo_2020_190623N538. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Hager ED, Dziambor H., Höhmann D., Gallenbeck D., Stephan M., Popa C. Deep hyperthermia with radiofrequencies la pacientii cu metastaze hepatice din cancer colorectal. Cercetarea anticancerului . 1999; 19 (4c): 3403–3408. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Jeung T., Ma SY, Choi JH, Yu J., Lee SY, Lim S. Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic. Rapoarte de caz în medicina clinică . 2015; 4 (5):157–168. doi: 10.4236/crcm.2015.45033. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Volovat SR, Volovat C., Scripcariu V., Lupascu C., Miron L. Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat de țesut moale abdominal după recidiva de chimioterapie de primă linie. Rapoarte româneşti în fizică . 2014; 66 :175–181. [ Google Scholar ]118. 

Iyikesici MS Rezultatele de supraviețuire pe termen lung ale chimioterapiei susținute metabolic cu regimul pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX combinat cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pancreatic metastatic. Cercetare de Medicină Complementară . 2020; 27 (1):31–39. doi: 10.1159/000502135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Volovat C., Volovat SR, Scripcaru V., Miron L. Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv . Rapoarte româneşti în fizică . 2013; 66 :166–174. [ Google Scholar ]120. 

Dani A., Varkonyi A., Magyar T., Kalden M., Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat prin oncotermie. Forum Hyperthermie, 1:13-20. Jurnalul Oncotermiei . 2012; 6 :11–25. [ Google Scholar ]121. 

Yoo HJ, Lim MC, Seo SS, Kang S., Joo J., Park SY Faza I/II studiu clinic de tratament electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer ovarian recidivat, refractar sau progresiv tratat intens. Jurnalul Japonez de Oncologie Clinică . 2019; 49 (9):832–838. doi: 10.1093/jjco/hyz071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Ranieri G., Ferrari C., Palo AD, et al. Chimioterapia pe bază de bevacizumab combinată cu hipertermie capacitivă profundă regională la pacienții cu cancer metastatic: un studiu pilot. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2017; 18 (7):p. 1458. doi: 10.3390/ijms18071458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Iyikesici M. Rezultatele de supraviețuire ale chimioterapiei susținute metabolic combinate cu dieta ketogenă, hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric în cancerul gastric avansat. Jurnalul nigerian de practică clinică . 2020; 23 (5):734–740. doi: 10.4103/njcp.njcp_509_18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Zhou J., Wang G., Chen Y., Wang H., Hua Y., Cai Z. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului: inductori prezenți și emergenti. Jurnal de Medicină Celulară și Moleculară . 2019; 23 (8):4854–4865. doi: 10.1111/jcmm.14356. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Oncotermia ( hipertermie micro-electromodulata mEHT)

Oncotermia, cunoscută și sub denumirea de „Hipertermie electromodulată”, mEHT sau Nanotermia în Spania, este o metodă neinvazivă de  hipertermie electromodulată , adjuvant în tratamentul cancerului.

Este un tratament care intervine selectiv și direct asupra celulelor canceroase , inhibând activitatea acestora, stimulând răspunsul imun al pacientului, provocând distrugerea acestora și chiar contribuind eficient la reducerea durerii pacientului.

Sistemul Nanotermie este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat și se vor aplica variabile adecvate caracteristicilor sale particulare.

Se bazează pe aplicarea căldurii din exteriorul pacientului datorită unui dispozitiv medical de ultimă generație. Dispozitivul Oncothermia generează un câmp de energie dielectrică capabil să provoace o creștere semnificativă a temperaturii (până la 45ºC) în profunzimea tumorii. Această energie este absorbită de lichidul extracelular al celulelor maligne și le deteriorează considerabil, provocând distrugerea lor.

Motivul principal pentru aceste rezultate bune este că țesuturile tumorale au o conductivitate mai mare decât țesuturile sănătoase   (datorită diferențelor metabolice la nivel celular); și că celulele canceroase sunt mai sensibile la terapia termică (de la 42 de grade). Sub această premisă, Oncothermia acționează în mod țintit de țesutul tumoral și este absorbită fără a afecta celulele sănătoase. 

Diagrama reprezentativă care compară speranța de viață la pacienții care iau numai chimioterapie și pacienții care combină chimioterapia cu oncotermia .

Graficul care arată timpul mediu de supraviețuire suplimentar după tratamentul cu Oncothermia comparativ cu fără Oncothermia. Datele obținute provin din baza de date SEER (National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results program, site-ul web: https://seer.cancer.gov

Acest dezechilibru termic face ca celulele canceroase să moară prin apoptoză (sau moartea celulară programată) și sunt ulterior eliminate de sistemul imunitar în mod natural.

Este un  tratament nedureros, fără efecte secundare . Peste 10.000 de cazuri tratate cu Oncothermia au fost publicate fără toxicități relevante derivate din tratament. 

Este un tratament eficient de monoterapie (se poate efectua ca terapie unică), totuși, cel mai frecvent și mai indicat este utilizarea în combinație cu alte tratamente sistemice precum radioterapia și/sau chimioterapia. Motivul este simplu: oncotermia este sinergică cu chimioterapia și/sau radioterapia . Asta pentru ca odata cu aceasta crestere a temperaturii, este posibila cresterea oxigenarii celulelor canceroase (al caror metabolism este in mod normal hipoxic sau sarac in oxigen), facandu-le astfel mai sensibile la tratamentele de chimioterapie si/sau radioterapie, sporindu-le astfel efectele. si reducerea considerabila a consecintelor nocive derivate din acestea.

Brandul Oncotherm a fost fondat în 1988 de către profesorul dr. Andras Szasz datorită descoperirii metodei electro-hipertermiei în tratamentul cancerului. Acest nou sistem propus de dr. Szasz permite  acțiunea concentrată  a acestei tehnici și îmbunătățește semnificativ perspectivele de viață ale bolnavilor de cancer.

Oncotermie

Încă de la început și având în vedere rezultatele bune, tratamentul a făcut obiectul unui studiu riguros de către numeroși specialiști, instituții și cercetători în cancer. Unele publicații științifice și medicale care arată eficacitatea  acestei terapii pot fi consultate atât în ​​Pubmed  (enciclopedia medicală prin excelență), cât și chiar pe site-ul Oncotherm .

În prezent  , peste 200.000 de pacienți  pe an sunt tratați cu această tehnică de ultimă generație care revoluționează  lupta împotriva cancerului  în peste 30 de țări din întreaga lume, atât în ​​clinici private, cât și în spitale publice din Europa, America de Nord și Asia. . De exemplu, în Germania este folosit în 140 de clinici și 4 spitale publice, iar Coreea de Sud are 60 de clinici și 17 spitale publice care îl prescriu.

MAPASIA
MAPCENTRALEUROPE
MAPUSA
HARTA EUROPEI DE SUD

ÎN CE CONSTA ONCOTHERMIA?

Sistemul Oncothermia este eficient în tratamentul tumorilor solide și inoperabile , deoarece oferă posibilitatea de a ajunge la tumoră într-un mod profund și localizat. Fiecare tumoră va primi un tratament personalizat, iar variabilele vor fi aplicate în funcție de caracteristicile sale particulare și de diferite protocoale internaționale de tratament cu Oncothermia.

Clínica Checa are dispozitivul  EHY-2000 Oncothermia . Este cea mai modernă unitate a Oncotermiei și funcția sa principală este de a genera un  electro câmp alternant fractal  (fără a emite nicio radiație) datorită a doi electrozi: unul fix situat pe suprafața patului pe care se află pacientul, iar altul mobil prin un braț articulat care se concentrează pe tumora primară sau pe metastaze.

Oncotermia este o terapie care acționează în principal la două niveluri:

  1. Prin intermediul unei creșteri permanente selective a temperaturii în lichidul extracelular al țesutului tumoral. Se generează un câmp electric modulat care transferă în mod constant energie datorită principiului de cuplare capacitivă (ca un condensator) a undelor de radiofrecvență de 13,56 MHz. Acest câmp permite  absorbția de energie în fluidul extracelular  (ECM). Datorită aportului constant de energie, se generează un gradient de temperatură între electroliții extra și intracelulari până la atingerea unui echilibru termic la sfârșitul tratamentului.

Această diferență de temperatură acționează prin membrana celulară a celulei canceroase (din exterior spre interior) provocând stres termic care o destabilizează și o slăbește, întărind sistemul imunitar al pacientului și provocând astfel apoptoză sau moarte celulară programată.

  1. Prin creșterea oxigenării celulelor maligne . O caracteristică care face celulele canceroase rezistente la tratamentele oncologice este gradul lor de hipoxie (sărac în oxigen), care este mult mai mare decât cel al celulelor sănătoase. Oncotermia realizează această creștere a oxigenării celulelor canceroase, transformându-le astfel în celule care sunt mai vulnerabile la tratamentele de chimioterapie și/sau radioterapie.

Protocoalele internaționale de oncotermie recomandă de obicei efectuarea  a 2 până la 3 ședințe pe săptămână , lăsând o zi de odihnă între ele, până la un total de 12 ședințe, care coincid cu tratamentul de chimioterapie și radioterapie sau în monoterapie. Durata fiecărei ședințe variază de obicei de la 1 oră la 1 oră și jumătate, în funcție de patologia pacientului. Se recomanda sa  treaca cel putin 6 saptamani de la ultima aplicare a tratamentului Oncotermie , pentru a verifica rezultatul la testele imagistice medicale; în plus față de controlul progresiv al markerilor tumorali până la efectuarea testului menționat.

Ilustrație schematică a dispozitivului EHY-2000 Oncothermia și a modului în care funcționează asupra pacientului.

DIFERENTA DINTRE ONCOTHERMIE SI HIPERTERMIE

Ilustrația de sus arată modul în care Hipertermia acționează în mod general asupra întregului subiect în raport cu Oncotermia, care este concentrată și numai asupra leziunii tumorale.

Hipertermia este o  creștere a temperaturii corpului peste normal . Progresele și evoluția hipertermiei în Oncologie se bazează pe Nanotehnologia emergentă, dând astfel naștere Nanotermiei sau Oncotermiei.

În acest fel, se înțelege că Oncothermia se  bazează pe metoda Hipertermiei , dar în versiunea sa cea mai modernă și îmbunătățită.

Diferența fundamentală dintre ambele metode constă în  imposibilitatea selectării numai a țesutului tumoral prin hipertermie . Oncotermia sau Nanotermia ridică temperatura exclusiv în țesutul tumoral, Hipertermia acționează prin creșterea temperaturii în tot organismul (hipertermie corporală) sau în țesutul sănătos și tumoral în același timp (hipertermie locală profundă).

În plus, oncotermia reușește să distrugă celulele maligne prin apoptoză și nu prin necroză, așa cum este promovată de hipertermie. Apoptoza face ca sistemul imunitar să fie capabil să detecteze acel tip de celulă care nu ar trebui să fie în corpul nostru și să le distrugă local și chiar de la distanță (prin efectul abscopal). Prin distrugerea celulelor prin apoptoză nu se generează efectele negative generate de necroza hipertermiei, precum inflamația țesuturilor, care s-a dovedit că influențează negativ procesele oncologice, crescând riscul de cancer.

EFECTELE ONCOTHERMIEI

Efectele oncotermiei asupra pacientului sunt:

  • Distrugerea mai mare a celulelor canceroase , prin afectarea membranei celulelor tumorale, îmbunătățind inducerea apoptozei. Inhibă astfel creșterea tumorii, producând modificări ale ciclului celular neoplazic.
  • O creștere a temperaturii vasculare , ceea ce implică o vasodilatație mai mare și o oxigenare crescută a țesuturilor, reducând astfel hipoxia și aciditatea pH-ului. Aceste afectiuni cresc sensibilitatea tesutului neoplazic la actiunea tratamentelor de chimioterapie si radioterapie combinate cu Oncotermia.
  • Reducerea durerii  

INDICAȚII ȘI CONTRAINDICAȚII

Prescrierea si monitorizarea tratamentelor cu oncotermie se realizeaza intotdeauna de catre personal sanitar calificat in acest scop.

Oncotermia este indicată în:

  • Astrocitoame și gliobastoame
  • Tumori ale gâtului, laringelui, gurii
  • Tumori ONG (ureche, nas, gât)
  • Cancer de piele
  • Metastaze din tumori primare
  • Metastaze în ganglioni limfatici
  • limfoame
  • Cancer de plamani
  • Cancer la stomac
  • Cancer pancreatic
  • Cancerele ginecologice (sân, ovar, col uterin…)
  • Cancer de prostată, rectal și vezică urinară.
  • Cancer de colon
  • Cancer de ficat
  • melanom malign
  • Sarcoame (osteosarcom și sarcoame ale țesuturilor moi)
  • carcinom hepatocelular
  • Carcinom uretral

În general: Tumori solide, evoluate, inoperabile.

Contraindicațiile acestui tratament trebuie evaluate personal în fiecare caz. Cu toate acestea, unele dintre ele apar atunci când:

  1. Pacientul are un  stimulator cardiac sau orice  implant electronic , cum ar fi un stimulator cerebral, sau un aparat auditiv implantat sau un stimulator de erecție implantat…
  2. Pacientul poartă  o proteză metalică  sau  un rezervor metalic  (Port-a-Cath) în apropierea zonei de aplicare; in acest caz, tratamentul se va efectua respectand o marja de siguranta sau urmand protocolul indicat de medic.
  3. La pacienții cu  răni deschise , în zona de aplicat.
  4. La pacienții care au zone cu  acumulare de lichid, cum ar  fi ascită, efuziuni sau lichid pleural, se va evalua volumul de lichid.
  5. La pacientii cu  implanturi de silicon .

ÎNTREBĂRI FRECVENTE DESPRE ONCOTHERMIE

ESTE ONCOTHERMIA EFICIENTĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI?

Oncotermia este un tratament cu eficacitate dovedită științific în tratamentul tumorilor. Combinația sa cu tratamente chirurgicale, radioterapie sau chimioterapice face posibilă obținerea unor rezultate mai bune, crescând supraviețuirea în multe tipuri de cancer.

ONCOTHERMIA ARE COMPLICAȚII SAU EFECTE SECUNDARE?

Oncotermia este un tratament care se dezvoltă de obicei fără efecte secundare. Cu toate acestea, efectele secundare și contraindicațiile sunt evaluate individual și explicate de medicul specialist.

ESTE ONCOTERMIA EFICIENTĂ FĂRĂ RADIOTERAPIE SAU CHIMIOTERAPIE?

Oncotermia poate fi utilizată ca monoterapie în diferite circumstanțe. Poate fi utilizat ca tratament la pacienții care nu pot primi alte tipuri de tratament și/sau la pacienții care au fost tratați anterior cu chimioterapie și radioterapie, dar care nu le primesc în prezent.

CUM ESTE TERAPIA DE ONCOTHERMIE?

Sedinta are loc cu pacientul intins pe masa de tratament in pozitia indicata de medic. In timpul sedintei pacientul mentine aceasta postura si primeste radiofrecventa emisa de echipa Oncothermia printr-un electrod mobil (pozitionat in zona de tratat).

Toți parametrii și variabilele tratamentului sunt controlați continuu în timpul ședinței de către personalul sanitar instruit în Oncotermie.

CARE SUNT EFECTELE FIZICE EXPRIMATE DE PACIENTUL CÂND ESTE TRATAT CU ONCOTHERMIE?

Pacientul de obicei nu simte nimic. Ocazional, puteți observa căldură locală, întotdeauna în limite tolerabile și confortabile.

POT FI TRATAȚI COPIIII ȘI BĂTRÂNII CU ONHOTERMIE?

Oamenii de toate vârstele pot fi tratați, nu numai femeile însărcinate pot fi tratate. Decizia asupra posibilității tratamentului cu oncotermie depinde însă de evaluarea pozitivă a medicului responsabil, luând în considerare tipul de tumoră, starea pacientului, contraindicații etc.

cancer pancreatic – hipertermie- cazuri clinice

Cazul 1: Cancer pancreatic

Electro-hipertermia modulată rezolvă radiorezistența adenocarcinomului pancreasului Panc1 și promovează deteriorarea ADN-ului și apoptoza in vitro.

Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat prin oncotermie.

rezumat

Sunt prezentate studii clinice ale cancerului de pancreas (PCA), o tumoare agresivă și comună. Studiile au avut loc în două centre și ambele au realizat tratamentele prin oncotermie combinate cu terapiile convenționale. Rezultatele finale arată un beneficiu excepțional de supraviețuire pentru pacienți în comparație cu datele istorice și fezabilitatea tratamentului cu oncotermie a PCA.

Introducere

Studiul a implicat pacienți cu vârsta medie de 64,5 ani (37 – 77), vârsta medie a fost de 62,5 ani. Toți au primit cel puțin o chimioterapie și majoritatea au fost operați.

23 de pacienți [88,5%] erau în stadii avansate [OMS III sau IV], iar la primul tratament cu oncotermie în 100% dintre cazuri era în stadii avansate, 19 pacienți (73,1%) erau în cel mai rău stadiu.

Metodologie

Rezultatele prezente sunt obținute dintr-un studiu retrospectiv, deschis, cu un singur braț. Pacienții implicați sunt analizați conform unui program de intenție de tratare (ITT). Verificarea primară a eficacității unei metode curative într-un astfel de tip de boală letală este timpul de supraviețuire. Obiectivele principale ale acestui studiu au fost, prin urmare, timpul de supraviețuire globală a tratamentului cu oncotermie (OS) și timpul de supraviețuire de la primul tratament cu oncotermie (timpul de supraviețuire al tratamentului cu oncotermie, OSO). Data morții (sau în viață) a fost verificată, astfel încât au fost colectate datele reale și exacte.

Pentru a susține fiabilitatea setului de date retrospective, în prezentul studiu au fost implicate două spitale independente. Unul este Spitalul Peterfy, Budapesta (PFY). Este un spital guvernamental implicat în rețeaua obișnuită de servicii de sănătate. Cealaltă este o clinică privată de zi (HTT-Med Polyclinics, (HTT)), care deservește pacienții doar în regim privat.

Vârsta medie a fost de 64,5 ani (37 – 77), vârsta medie a fost de 62,5 ani. Toți au primit cel puțin o chimioterapie și majoritatea au fost operați. 23, [88,5%] era în stadii avansate [OMS III sau IV], iar la primul tratament cu oncotermie 100% era în stadii avansate, 19 (73,1%) erau în cel mai rău stadiu.

Pacienții au fost predominant în stadii târzii/avansate, unde oncoterapiile tradiționale nu au avut succes.
Criteriile de includere au fost: (1) Tumora pancreasului primar inoperabilă sau subtotal rezecata sau recurentă, (2) progresia după intervenție chirurgicală și/sau chimioterapie, (3) Scorul de performanță Karnofsky (KPS) > 40%. iar includerea a fost indiferent de localizarea leziunii în pancreas. Majoritatea pacienților nu au răspuns la niciuna dintre terapiile convenționale aplicate.

Tratament

Tratamentul cu oncotermie a fost efectuat de 2-3 ori pe săptămână, numărul tratamentului a fost în medie de 9,0 (st.err.0,86) și mediana acestuia de 6 (3-16).

Rezultate

Siguranță și evenimente adverse:

Graficele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (OS) (mediană 12,0 luni, [2,3-115,5]; medie 17,5 luni, iar supraviețuirea de la primul tratament cu oncotermie (OSO) mediană 6,32 luni; medie 8,9 luni.

Policlinica HTT-MED (HTT) (n=73)
Caracteristicile pacienților Distribuția în funcție de vârstă a n=73 de pacienți a fost aproape de normal; nu a fost prezent niciun element aberant. Vârsta medie a fost de 58 de ani (24 – 79), vârsta medie a fost de 59,1 ani. Au fost pretratați intens, majoritatea (93,4%) au suferit intervenții chirurgicale și radiații și/sau chimioterapii ulterioare, stadializarea propriu-zisă s-a făcut la primul diagnostic (45, 61,6% era în stadii avansate [OMS III sau IV]) și la prima oncotermie. tratament erau în stare mai avansată.

Tratament Tratamentul cu oncotermie a fost efectuat de două ori pe săptămână, numărul tratamentului a fost în medie de 8,0 și mediana acestuia de 6 (3-26). Temperatura echivalentă în medie a fost 50,7, mediana 51 (43-59). Timpul de tratament aplicat în medie a fost de 67,2 minute, iar mediana acestuia a fost de 60 (45-120).

Rezultate
Graficele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (SG) mediană 12,7 luni, [1,2-94,5]; medie 19,2 luni, iar supraviețuirea de la primul tratament cu oncotermie (OSO) mediană 4,7 luni, [0,3-49,2]; în medie 12,6 luni.

Concluzie

Această lucrare indică fezabilitatea tratamentului oncotermie al PCA. Rezultatele indică bine beneficiul tratării PCA prin oncotermie:

1. Oncotermia a fost aplicată pentru tumorile pancreasului, arătând un potențial de tratament valid și aplicare sigură.
2. Nu a apărut nicio problemă de siguranță sau toxicitate notabilă. Dezvoltarea unui edem sau a unei arsuri, care a fost o complicație a aplicațiilor hipertermiei în trecut, nu este cazul oncotermiei. Tratamentul este sigur și convenabil de utilizat.
3. Timpul de supraviețuire, ca unul dintre cei mai importanți parametri, a fost mărit pentru pacienții pt care boala progresează prin alte tratamente.
4. Calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită prin oncotermie conform rapoartelor subiective ale acestora.

Link de referință la articol:  faceți clic aici

Identificator Immucura : BSC21_041EN

Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale unui studiu prospectiv.

CONSTANTIN VOLOVAT1
, SIMONA RUXANDRA VOLOVAT2
,
VIOREL SCRIPCARU2
, LUCIAN MIRON2
1 Euroclinic Oncology Center, Iasi, Vasile Conta str., no. 2, Iasi, Romania
E-mail: constantin.volovat@victoria-hospital.ro 2 Regional Institute of Oncology, Iasi, Str. Gral Henry Mathias Berthlot 2-4, Iasi, Romania
E-mail: simona_v2002@yahoo.com

Nu există un tratament standard pentru a doua linie la pacienții cu metastaza
cancer pancreatic. Tratamentul cu hipertermie locală (41–42 °C) pentru a
intensifică activitatea gemcitabină-oxaliplatin asupra metastazelor hepatice și primare avansate
tumora a fost adăugată ca tratament standard. Obiectivul principal a fost rata de răspuns
în timp ce obiectivul secundar a fost siguranța chimioterapiei asociate cu
hipertermie și supraviețuire globală. Au fost incluși 26 de pacienți, diagnosticați cu
cancer pancreatic metastatic cu boală progresivă după tratamentul cu gemcitabină.
pacienţii au fost înrolaţi în perioada ianuarie 2005 – mai 2011.

Pacienţii au primit gemcitabină 1000 mg/m2 IV și oxaliplatină 100 mg/m2 IV în ziua 1 (GEMOX)
combinat cu hipertermie locoregională zilele 1, 3 și 5 toate repetate la 14 zile.

Din 26 de pacienți incluși, 19 pacienți au avut un răspuns evaluabil la tratament.
Toxicitatea chimioterapiei pentru acești pacienți a fost legată de chimioterapie (neutropenie
gradul III – 24%; anemie grad III – 8%, trombopenie grad III – 6%; neurologice
grad de toxicitate III – 22%. Toxicitatea legată de hipertermie a fost: disconfort din cauza
presiune în bolus (2%), durere legată de poziție (12%), durere legată de putere (2%).

Rata de răspuns a fost boala stabilă 53%, răspuns parțial 18% și boala în progresie 29%.
Supraviețuirea fără progresie a fost de 3,9 luni. Supraviețuirea globală a fost de 8,9 luni.

Cazul 2: Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic la diagnostic

După 65 de ședințe de Oncotermie

pacient:

Bărbat de 68 de ani

Diagnostic:

Cancer pancreatic (august 2011). cancer inoperabil

Tratament:

Oncotermie în monoterapie 65 de ședințe (3 ori/săptămână)

Rezultate:

Reducerea dimensiunii tumorii. Stabil 8 luni.

Medic responsabil:

Dr. Tae Sig Jeung

Spital:

Departamentul de Oncologie, Kosin University Gospel Hospital, Coreea de Sud.

Bibliografie de caz:

Tae Sig Jeung, Sung Young Ma, Jesang Yu și Sangwook Lim. Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină. Volumul 2013 (2013), ID articol 392480, 12 lucrări Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

hipertermie cancer cerebral- cazuri clinice

Cazul 1: Astrocitom anaplazic de gradul IV

Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I.

Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă.

Un studiu clinic de fază II asupra glioamelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie .

Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie

Giammaria Fiorentini 1Petros Giovanis Susanna Rossi Patrizia Dentico Raffaele Paola Gina Turrisi Paolo BernardeschiAfilieri extinde

  • PMID: 17203754

Articol gratuit

Abstract

Scopul acestui studiu a fost de a evalua activitatea și toxicitatea electro-hipertermiei (ET) la pacienții cu gliom malign recidivat. În studiu au intrat 12 pacienţi cu gliom malign diagnosticat histologic. Opt pacienți au avut glioblastom multiform, doi au avut astrocitom anaplazic grad III și doi au avut oligodendrogliom anaplazic. Toți pacienții au fost tratați în prealabil cu chimioterapie și radioterapie pe bază de temozolamidă. Hipertermia cu unde scurte de radiofrecvență de 13,56 MHz a fost aplicată folosind o tehnică de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 20 de grade C. Puterea aplicată a variat între 40-150 W și temperatura medie echivalentă calculată în tumori a fost peste 40 de grade C pentru mai mult de 40 de grade C. 90% din durata tratamentului. S-au obținut o remisiune completă și 2 remisiuni parțiale, cu o rată de răspuns de 25%. Durata mediană a răspunsului a fost de 10 luni (interval 4-32). Supraviețuirea mediană a întregii populații de pacienți a fost de 9 luni, cu o rată de supraviețuire de 25% la 1 an. ET pare să aibă o anumită eficacitate la adulții cu gliom malign recidivat.

Nanoparticule și nanotermie pentru tumorile cerebrale maligne, o sugestie de tratament pentru investigații ulterioare .

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă germană cu 2 centre cu comparație sistematică.

Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate.

rezumat

Glioamele maligne reprezintă aproximativ 70% din toate tumorile cerebrale. În ciuda progreselor în terapia standard constând în chirurgie, radioterapie și chimioterapie, glioamele rămân o boală esențial fatală, cu un timp mediu de supraviețuire de 10 până la 12 luni și o rată de supraviețuire la 2 ani de 8% până la 12%. Electro-hipertermia aplicată fie singură, fie în combinație cu chimio- și/sau radioterapie este o tehnică avansată de hipertermie care a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru pacienții cu gliom malign. Prezentăm rezultatele unui studiu retrospectiv pe 140 de pacienți cu diferite stadii de gliom malign, care au fost tratați/urmărit din ianuarie 2000 până în februarie 2005. Obiectivul a fost supraviețuirea globală și supraviețuirea de la primul tratament electro-hipertermie

Timpul de supraviețuire median global pentru pacienții cu gliom malign în cea mai mare parte avansat care au primit electro-hipertermie adjuvantă în acest studiu a fost de 20,4 luni. Timpul mediu de supraviețuire de la primul tratament cu electro-hipertermie a fost de 6,6 luni

Electro-hipertermia a fost sigură și bine tolerată. 

Rezultatele prezentate arată fezabilitatea tratamentului și sugerează un beneficiu al tratamentului cu electro-hipertermie pentru pacienții cu gliom malign avansat.

pacient:

femeie de 45 de ani

Diagnostic:

Astrocitom anaplazic de gradul IV

Tratament:

Refuză tratamentul convențional. Se trateaza cu oncotermie in monoterapie timp de 1 an.

Rezultate:

Remisie completă a bolii (imaginea b).

Medic responsabil:

Dr. A. Varkonyi;

Spital:

Policlinica HTT-Med, Budapesta, Ungaria

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

  • Notă explicativă: de la „Clinica Cehă” nu recomandăm renunțarea la tratamentele convenționale de chimioterapie, radioterapie și chirurgie.

Cazul 2: Glioblastom multiform

pacient:

Bărbat de 64 de ani

Diagnostic:

Glioblastom multiform

Pacientul prezintă la diagnostic afazie cu tulburări de mers (dificultate la mers).

Tratament:

Tratament cu ACNU 50 mg la fiecare 5 săptămâni concomitent cu oncotermie

Rezultate:

Remisiunea parțială a bolii (imaginea b).Pacientul și-a recuperat capacitatea de a merge și de a vorbi după aplicarea a 3 cicluri de tratament.

Medic responsabil:

prof. A. Herzog

Spital:

Fachklinik Dr. Herzog, Nidda, (Bad Salzhausen), Germania

Bibliografie de caz:

Szasz A. Szasz o. Rapoarte de caz realizate de Oncothermia. Oncothermia Journal. 2013, 8:47-88

hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

  • Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
  • Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
  • Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
  • Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

  • MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
  • Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

  • MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
  • Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
  • Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f01.jpg

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

  • (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
    • OMS II: 8
      • Astrocitom: 4
      • Gliom mixt: 4
    • OMS III: 39
      • Astrocitom: 34
      • Gliom mixt: 3
      • Ependimom: 1
      • Oligodendrogliom: 1
    • OMS III-IV: 4
      • Astrocitom: 3
      • Gliom intratentorial: 1
    • OMS IV: 87
      • Glioblastom: 81
        • Vârsta >20 ani: 75
        • Vârsta <20 ani: 6
      • Gliosarcom: 1
      • Meduloblastom: 3
      • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
  • (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
  • (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
    • Adenocarcinom: 12
      • MN de sân: 7
      • MN de bronhie și plămân: 3
      • MN de colon: 1
      • MN pancreasului: 1
    • Sarcomul Ewing: 1
    • Tumora malignă rabdoidă: 1
    • Cancer primar necunoscut: 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f02.jpg

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
NOP76185854245223
 Masculin4661%1056%3662%3361%1667%3058%1148%
 Femeie3039%844%2238%2139%833%2242%1252%
 Cel mai devreme născut24 februarie 193224 februarie 193219 septembrie 193519 septembrie 193524 februarie 193218 iunie 193231 octombrie 1954
 Ultimul născut03 aprilie 197510 martie 197103 aprilie 197503 aprilie 197503 aprilie 197521 august 197321 august 1973
 Cel mai devreme diagnosticat01 august 199301 septembrie 200001 august 199301 august 199312 iulie 199901 august 199301 august 1993
 Cel mai recent diagnosticat15 martie 200503 iulie 200415 martie 200530 august 200408 iulie 200415 martie 200515 martie 2005
Varsta (ani)
 Rău50,2±1,355,1±2,848,7±1,448,7±1,550,9±2,649,9±1,539,9±1,2
 Median50.459.149,849,850,850.241,0
 Gamă25,9–71,930,9–71,925,9–68,225,9–68,225,9–68,927,0–71,927,0–49,1
 95% CI44,8–53,944,4–64,942,7–52,342,2–52,842,2–59,844,4–55,836,7–43,0
 Valoarea p (test t)0037<0,0001*
 Vârstnici (peste 68 de ani)45%211%23%24%28%24%00%
 Matură (peste 50 de ani)4053%1267%2848%2648%1354%2752%00%
 Adulți (peste 20 de ani)76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
Pretratament:
 Chirurgie + chimioradiere5775%1372%4476%4278%1563%4281%2087%
 Chimioradiere23%16%12%12%14%12%00%
 Chirurgie+radiatie79%211%59%47%417%36%29%
 Chirurgie + chimioterapie57%00%59%47%14%48%14%
 Doar radiație57%211%35%36%313%24%00%
 Chimioterapia totală6484%1478%5086%4787%1771%4790%2191%
 Radiația totală7193%18100%5391%5093%2396%4892%2296%
 Total operatie6991%1583%5493%5093%2083%4994%23100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
 Rău12,1±1,611,2±2,312,3±1,912,9±2,113,3±2,411,5±2,012,7±4,2
 Median8.58.09.39.59.98.25.9
 Gamă0,2–94,22.3–44.10,2–94,20,2–94,21,6–49,10,2–94,21,0–94,2
 95% CI6,7 până la 10,66.1 până la 15.25,8 până la 10,75,9 până la 10,76.1 până la 11.65,1 până la 10,04,1 până la 10,0
 Mai devreme mEHT01 martie 200107 mai 200101 martie 200101 martie 200107 iunie 200101 martie 200101 martie 2001
 Ultimul mEHT20 mai 200519 mai 200520 mai 200520 mai 200528 aprilie 200520 mai 200520 mai 2005
Combinații de tratament
 mEHT+CRT+SAT23%00%23%00%00%24%00%
 mEHT+chimioradiere11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapie+SAT4357%00%4374%4380%1250%3160%1357%
 mEHT+radiatie+SAT11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapia1114%00%1119%1120%625%510%313%
 mEHT+SAT1317%1372%00%00%417%917%522%
 Doar mEHT57%528%00%00%28%36%00%
Tratament pe mod
 Radiația totală45%00%47%00%00%48%29%
 SAT total5978%1372%4679%4380%1667%4383%1983%
Chimioterapia totală
 NOP5775%00%5798%54100%1875%3975%1774%
 Nr de cicluri8908984187132
 Rău1,5±0,101,6±0,11,6±0,11,0±0,01,8±0,11,8±0,2
 Median1.01.01.01.01.01.52.0
 Gamă1,0–5,01,0–3,01,0–5,01,0–5,01,0–1,01,0–5,01,0–5,0
 95% CI1,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 2,0
mEHT total
 NOP76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
 Nr de sesiuni136729210759951691198545
 Rău18,0±0,316,2±0,618,5±0,418,4±0,47,0±0,123,0±0,423,7±0,6
 Median14.013.514.014.07.018.023.0
 Gamă3,0–65,04,0–43,03,0–65,03,0–65,03,0–9,010,0–65,010,0–65,0
 95% CI11.0 până la 16.07,0 până la 23,011.0 până la 17.010.0 până la 17.06,0 până la 9,015.0 până la 26.015.0 până la 27.0
 MEHT în doză mică2432%633%1831%1833%24100%00%00%
Timp de tratament (luni)
 Rău2,5±0,41,6±0,42,8±0,52,7±0,60,5±0,03,4±0,63,4±0,7
 Median1.11.01.11.10,51.91.9
 Gamă0,0–26,40,2–6,40,0–26,40,0–26,40,0–0,80,2–26,40,5–12,2
 95% CI0,8 până la 1,50,5 până la 2,10,8 până la 1,60,8 până la 1,60,4 până la 0,61,2 până la 2,81.2 până la 4.6
 Valoarea p (test t)0,2330,001
 Terminat (NOP)912%16%814%815%938%00%00%
 Valoarea p (χ 2 )0,35<0,00010,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Raspuns
 NOP estimat2229%739%1526%1528%938%1325%730%
 CR15%00%17%17%111%00%00%
 relatii cu publicul29%00%213%213%00%215%229%
 SAU314%00%320%320%111%215%229%
 SD941%457%533%533%222%754%457%
 BRR1255%457%853%853%333%969%686%
 PD1045%343%747%747%667%431%114%
 Valoarea p (χ 2 )0,770,0030,007*
Exitus4964%1267%3764%3667%1875%3160%1148%
Cenzurat2736%633%2136%1833%625%2140%1252%
 Pierdut23%00%23%24%14%12%14%
 Drept cenzurat2533%633%1933%1630%521%2038%1148%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
 MST (luni)20,014.820.720.818.520.423.9
 (95% CI)†(14,7 până la 23,6)(12,2 până la 28,3)(15,0 până la 25,0)(15,2 până la 25,1)(11,8 până la 23,0)(14,6 până la 25,7)(13,0 la NR)
 Gamă1,4–141,54,4–48,91,4–141,51,4–141,53,2–53,81,4–141,52,4–141,5
 Supraviețuire la 5 ani (%)13.50,013.313.50,016.131.0
 (95% CI)(2,8 până la 24,2)(0,0 până la 0,0)(1,0 până la 25,6)(1,0 până la 26,0)(0,0 până la 0,0)(2,0 până la 30,1)(5,1 până la 56,8)
 Valoare p (log-rank)0,4360,3500,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
 MST (luni)7.66.47.77.74.48.312.8
 (95% CI)†(5,8 până la 9,3)(3,1 până la 9,9)(5,8 până la 9,5)(5,7 până la 9,4)(2,2 până la 8,8)(6,7 până la 12,3)(8,2 până la 48,1)
 Gamă0,3–47,30,3–13,60,7–47,30,7–47,30,3–14,91,0–47,31,0–47,3
 Supraviețuire la un an (%)28.8