Rolul melatoninei în schizofrenie

Abstract

Schizofrenia este o boală psihică cronică care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Etiologia biologică a schizofreniei este multifactorială și este încă în curs de investigare. Melatonina a fost implicată în schizofrenie încă din primele decenii ale secolului XX. Cercetările asupra melatoninei privind schizofrenia au urmat două abordări diferite. Prima abordare este legată de utilizarea melatoninei ca marker biologic. A doua abordare tratează aplicațiile clinice ale melatoninei ca tratament medicamentos. În această lucrare sunt revizuite ambele aspecte ale aplicării melatoninei. Utilizarea sa clinică în schizofrenie este accentuată.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2013 mai; 14 (5): 9037–9050.
Publicat online 2013 aprilie 25. doi: 10.3390 / ijms14059037
PMCID: PMC3676771
PMID: 23698762

1. Introducere

Schizofrenia este o boală mentală cronică și complexă, care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Schizofrenia este o boală care evoluează de obicei odată cu focare și afectează aproximativ 0,5% –1% din populația mondială. Etiologia sa biologică este multifactorială și este încă în curs de investigare [ 1 ].

Se acceptă faptul că schizofrenia nu este o singură boală, ci diferite subgrupuri de entități eterogene clinic și biologic [ 2 ]. Rămâne o problemă de dezbatere dacă armamentariul de diagnostic actual (magnetica prin rezonanță magnetică (IRM) și studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), teste de laborator, studii genetice etc. ) ar putea ajuta clinicienii cu diagnosticul, tratamentul și prognosticul.

Ideile inițiale despre relațiile dintre glanda pineală și condițiile psihiatrice provin de la Descartes, care a plasat în glanda pineală sediul gândirii raționale și legătura dintre corp și suflet [ 3 ]. Aceasta a fost rațiunea de a trata bolile psihiatrice cu extracte de glanda pineală. Poate că prima lucrare de acest tip poate fi urmărită până la începutul secolului XX [ 4 ], când un grup de pacienți psihiatrici a fost tratat cu extracte de glande pineale. În a doua jumătate a secolului XX, a existat un interes reînnoit pentru eficacitatea terapeutică a extractelor de pineala, care au fost administrate ca tratament pentru stările psihotice [ 5 , 6 ]. Principalul produs hormonal al glandei pineale este melatonina (MLT). Aproximativ 80% din secreția pineală are forma MLT, deși un alt produs, cum ar fi 5-metoxitriptamina, este secretat și el de glanda pineală [ 7 ].

Cercetările asupra MLT ca marker biologic al schizofreniei au mers paralel cu dezvoltarea tehnicilor de laborator care permit cercetătorilor să cuantifice MLT într-o manieră validă și fiabilă. Primele tehnici de măsurare a MLT au fost semi-cantitative, bazate pe capacitatea MLT de albire a mormolelor și a pielii broaștei [ 8 , 9 ]. Abia la sfârșitul anilor șaptezeci ai secolului trecut au fost dezvoltate alte tehnici cantitative pentru determinarea MLT în mai multe fluide biologice [ 10 – 12 ].

Cercetările MLT ca marker biologic al schizofreniei au raportat rezultate controversate. S-a descoperit că sângele pacienților schizofrenici a crescut [ 13 , 14 ], a scăzut [ 15 , 16 ] sau a fost afectat [ 17 , 18 ] nivelurile de MLT. Pe de altă parte, utilizarea schizofreniei MLT ca agent terapeutic s-a concentrat în principal pe tulburările de somn și tratamente de discinezie tardivă [ 19 , 20 ]. Scopul acestei cercetări este de a revizui utilizarea MLT în schizofrenie, în ambele aspecte, ca marker biologic și ca agent terapeutic.

La mamifere, informațiile despre condițiile de iluminare a mediului, care sunt percepute în mod neutru de retină, sunt în cele din urmă transformate în sinteza crescută nocturnă a produsului principal de secreție pineală, MLT. Glanda pineală este un organ foto-neuroendocrin, care transformă stimulii luminoși externi într-o secreție hormonală responsabilă de sincronizarea homeostazei interne și a condițiilor de mediu [ 21 ]. În glanda pineală foto-receptivă, mesajul întunericului se bazează pe stimulatorul stimulator circadian, nucleul suprachiasmatic (SCN). Controlul SCN asupra ritmului circadian în țesuturile periferice poate fi direct, mediat neuronal (sistemul nervos autonom) și indirect, hormonal-mediat (secreția MLT pineală). Activitatea circadiană a SCN este sincronizată cu ciclul lumină / întuneric în principal prin lumina percepută de retină [ 22 ]. În absența luminii (faza întunecată), creșterea biosintezei MLT în glanda pineală este stimulată de semnale electrice provenite de la neuronii SCN [ 23 ]. Principalul neurotransmițător al terminalului nervului simpatic postganglionic este norepinefrina (NE) [ 24 ]. În timpul zilei, eliberarea NE din fibrele simpatice este suprimată de o activitate electrică crescută în SCN. Noaptea, când activitatea SCN este inhibată, eliberarea de NE este îmbunătățită [ 25 ]. MLT este un metabolit al triptofanului (TRP). Limita pasului la această cale metabolică este alchilarea serotoninei prin AANAT (aril-alchilamină-N-acetil-transferază; CE 2.3.1.87) [ 26 ].

În afară de sânge, salivă și urină, MLT a fost detectată în LCR a mamiferelor și a camerei anterioare a ochiului [ 27 ]. MLT se găsește, de asemenea, în multe fluide legate de reproducere [ 28 ]. În creier, cel puțin la modelele animale, s-a raportat că MLT este concentrat în mai multe regiuni ale cortexului, cerebelului, talamului și nucleelor ​​paraventriculare ale hipotalamusului [ 29 ]. Mai mult, cea mai mare concentrație de MLT la om este localizată pe porțiunea superioară a tractului gastrointestinal (GIT). Concentrațiile de MLT în mucoasa GIT depășesc nivelul de sânge de 400 de ori și apar mai ales după aportul alimentar, bogat în proteine ​​și conținut ridicat de triptofan [ 30 ], cu independență de ritmurile circadiene.

MLT este distribuit pe scară largă de-a lungul țesuturilor umane, permițând îndeplinirea funcțiilor sale pleiotropice [ 31 ]. La om, rolurile MLT sunt numeroase și includ, printre altele, controlul ritmului circadian care acționează ca neuromodulator, hormon, citokină și mediator de răspuns biologic [ 32 ]. De asemenea, afectează funcțiile cerebrale, imune, gastrointestinale, cardiovasculare, renale, osoase și endocrine și acționează ca o moleculă naturală oncostatică și anti-îmbătrânire [ 33 – 36 ].

În ceea ce privește efectele posibile ale administrării de MLT la oameni și sinteza diferiților hormoni, există unele controverse și coincidențe. Majoritatea autorilor se potrivesc cu o corelație negativă între MLT și hormonul luteinizant (LH) și testosteron [ 37 , 38 ]. În ceea ce privește hormonii tiroidieni, datele existente în literatura de specialitate sunt contradictorii, a fost raportată o corelație inversă sau o lipsă de corelație între MLT și hormonii tiroidieni [ 37 , 38 ]. În studiul clasic al lui Seabra și colab . 39 ], 40 de voluntari au primit 10 mg de MLT în 28 de zile într-un studiu clinic dublu orb. Examenele de laborator au inclus o analiză completă a sângelui cu privire la hormoni, cum ar fi, T4, TSH, LH, FSH și cortizol. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile placebo și MLT.

Multe acțiuni ale MLT sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii specifici cu membrana legată. Până în prezent, doi receptori MLT de mamiferi legați de membrană au fost identificați și caracterizați: MT 1 sau MEL 1a și MT 2 sau MEL 1b [ 40 ]. Mai mult, MLT ca moleculă lipofilă poate acționa printr-un mecanism mediat non-receptor. Respectând această acțiune, proprietatea mai reprezentativă este ca un spălător radical pentru speciile de oxigen reactiv (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) [ 41 ]. Speciile reactive la oxigen sau azot eliminate prin MLT includ radicalul hidroxil (OH  ), peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și derivații radicalilor liberi ai oxidului nitric (NO) [ 42 , 43 ]. În plus, MLT stimulează activitatea enzimelor antioxidante și expresia genelor; trei dintre aceste enzime antioxidante principale sunt glutationa peroxidază (GPx), superoxid dismutaza (SOD) și catalază (CAT) [ 44 ].

2. Rolul MLT în schizofrenie

Halucinațiile și amăgirea sunt simptome pozitive de bază ale schizofreniei [ 45 ]. Prima încercare de a lega MLT-ul cu schizofrenia a fost pusă de McIsaac în 1961 [ 46 ], când a propus că structura chimică a MLT este foarte similară cu structura alcaloizilor halalinogeni halalinoizi, a armoniei și a harmalinei. Formarea unui astfel de alcaloid, 10-metoximharmalan, ar putea fi produsă prin îndepărtarea MLT a unei molecule de apă prin ciclodehidratare. Alcaloizii Harmala sunt inhibitori puternici ai monoaminooxidazei (MAO) și ar putea împiedica descompunerea normală a 5HT, ceea ce ar determina închiderea căilor metabolizării 5HT, ceea ce ar duce la producerea de mai mult 5-metoxitriptamină, MLT și 10-metoxifalan. Făcând acest lucru, odată ce se formează 10-metoxifarmanul, are tendința de a-și menține (feedback pozitiv) propria formare. După cunoștința noastră, nu există nicio cercetare la oameni care să fi susținut această ipoteză.

De la izolarea MLT în 1958 [ 47 ], a existat un interes crescut pentru cercetarea MLT și psihiatrie. Deoarece izolarea chimică a MLT din extractele glandelor pineale a durat câțiva ani, studiile timpurii au fost efectuate folosind extracte de glande pineale, în principal din glandele pineale bovine [ 48 ]. S-a recunoscut cu ușurință că ceea ce se credea, că glanda pineală nu avea o funcție clar definită [ 49 ], a fost curând reformulat și mai multe cercetări au început să sublinieze mecanismele fiziologice ale acțiunii MLT [ 48 , 50 – 53 ]. În curând a devenit clar că există două domenii de cercetare delimitate în mod clar în psihiatrie în ceea ce privește MLT. Prima zonă a fost legată de utilizarea MLT ca marker biologic al patologiilor psihiatrice. Al doilea domeniu a fost legat de utilizările clinice ale MLT ca posibil agent terapeutic psihiatric. Ambele domenii au crescut împreună și, în același timp, cu mai mult sau mai puțin succes, în funcție de modul în care se obțineau cunoștințele privind funcțiile MLT. În ceea ce privește schizofrenia, studiile inițiale folosind injecții de extracte ale glandei pineale bovine [ 5 , 6 , 54 ] au dat curând loc utilizării preparatelor MLT pentru tratarea tulburărilor de somn schizofrenie [ 19 , 55 ] și dischineziei tardive [ 20 , 56 ]. În următoarele două secțiuni, ambele aspecte ale MLT, ca marker și ca agent terapeutic, vor fi revizuite în profunzime.

3. MLT ca marker al schizofreniei

Două aspecte ale MLT ca marker al schizofreniei merită să fie menționate. În primul rând, cercetările studiază nivelul MLT în anumite perioade de timp sau doar puncte de timp specifice [ 57 – 59 ]. Acest tip de cercetare nu este dificil de efectuat, deoarece pacienții sunt prelevate de câteva ori pe parcursul zilei. Al doilea grup de cercetare a încercat să studieze parametrii ritmului circadian al MLT, cum ar fi MESoR, debutul MLT cu lumină slabă (DLMO), decalarea slabă a MLT (DLMOff) și acrofaza sau nadirul, doar pentru a menționa unele dintre lor. Aceste tipuri de studii necesită eșantionarea pacienților de mai multe ori în timpul zilei și noaptea [ 17 , 60 ]. Ținând cont de faptul că acești subiecți sunt bolnavi, uneori bolnavi de acut, nu este ușor să obțineți mai multe măsuri ale probei biologice (sângele, urina și saliva sunt cele mai frecvente fluide biologice prelevate) unde trebuie măsurată MLT.

Cel mai frecvent rezultat raportat al MLT ca marker al bolii este faptul că pacienții schizofrenici prezintă niveluri mai mici de MLT pe timp de noapte decât controalele sănătoase [ 15 , 59 – 62 ]. Un ritm normal de zi / noapte MLT [ 18 , 63 ], mai mic dimineața devreme (07: 00-08: 00 am) Nivelurile de MLT [ 58 ] și nici o diferență între subiecții sănătoși și schizofreni [ 64 , 65 ] au fost de asemenea raportate. O posibilă explicație pentru „sindromul MLT scăzut” prezent la unii pacienți schizofrenici poate rezulta din studiul enzimelor implicate în producția de MLT de la 5HT, AANAT și hidroxindol- O -metil-transferază (HIOMT). Smith și colab . 66 ] a studiat activitatea enzimelor pineale a serotoninei N-acetiltransferaza (SNAT) și HIOMT din autopsia creierului a 11 pacienți schizofreni și 67 de subiecți care nu sunt schizofrenici. Ei au descoperit că schizofrenicii comparativ cu controalele au ridicat activitatea HIOMT cu aproximativ 25%. Autorii sugerează că o lipsă de substrat sau o activitate anormal de scăzută a unei enzime înainte de HIOMT în biosinteza MLT ar putea explica concentrațiile scăzute de MLT observate.

Nivelurile MLT au fost, de asemenea, utilizate pentru a diferenția subtipurile clinice de schizofrenie. Sa raportat că subtipul paranoic are niveluri mai mici de MLT decât subiecții sănătoși [ 61 ], precum și niveluri similare cu controalele sănătoase [ 64 ]. Studiile efectuate cu alte subtipuri clinice includ probe mici [ 62 ]; prin urmare, orice concluzie provenită din ele este greu de generalizat.

Efectul medicației antipsihotice asupra MLT a fost, de asemenea, studiat. S-a raportat că tratamentul antipsihotic crește concentrațiile de MLT in vivo [ 14 ] și in vitro [ 67 ]. Cu toate acestea, studiul medicamentelor naive (pacienți care nu au fost niciodată tratați cu antipsihotice) sau a pacienților fără medicamente nu este o sarcină ușoară în psihiatrie din motive etice. Nu au fost raportate diferențe în concentrațiile de CSF ale MLT în rândul pacienților medicate și fără medicamente și controale sănătoase [ 64 ]. Pacienții schizofrenici fără medicamente nu prezintă modificări ale nivelului lor de MLT după ce au fost tratați cu antipsihotice tipice [ 16 , 62 ]. Tratamentul cu olanzapină, un antipsihotic atipic, nu a afectat ritmul circadian MLT al unui grup de pacienți schizofrenici fără medicamente [ 18 ]. Quetiapina, un alt antipsihotic atipic, nu afectează secreția MLT la subiecții sănătoși [ 68 ]. Pacientii naivi, retrasi si tratati cu medicamente (schizofrenic si schizoafectiv) pe antipsihoticele tipice au niveluri similare de concentratii de MLT din sange [ 58 ]. Considerăm că problema studierii efectului antipsihoticelor asupra nivelurilor MLT provine de la faptul că politerapia (folosind mai multe medicamente în același timp) în loc de monoterapie în tratamentele de schizofrenie este regula, nu excepția [ 69 ]. Pentru a evita această problemă, conversia diferitelor doze antipsihotice într-o doză echivalentă de clorpromazină a fost făcută de unii autori [ 56 , 60 , 70 ]. Această abordare ar putea ajuta la compararea diferitelor doze antipsihotice, dar informațiile despre specificul fiecărui antipsihotic s-ar pierde. De exemplu, olanzapina (un antipsihotic atipic) a fost raportată să nu afecteze nivelurile de MLT la pacienții tratați cu schizofrenie [ 18 ], în timp ce pacienții tratați cu clorpromazină (un tip antipsihotic tipic) au prezentat concentrații crescute de MLT [ 13 ].

Simptomele psihiatrice (psihopatologie) au fost, de asemenea, legate de concentrațiile de MLT. Scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS) s-a corelat pozitiv cu concentrațiile de CSF ale MLT [ 64 ]. Nu au fost raportate corelații între scorul total al BPRS și MLT [ 60 , 61 ]. Simptomele pozitive și negative, măsurate cu Scala pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS) și Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS) nu s-au corelat cu zona MLT de sub curbă (ASC) [ 62 ]. Nu au fost raportate corelații între nivelurile MLT și SANS, SAPS și Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS) [ 71 ]. Simptomele negative măsurate cu subscala negativă a PANSS nu se corelează cu concentrațiile de MLT [ 18 ]. Rezumând, psihopatologia, măsurată ca cele două mari sindroame schizofrenice (pozitive / negative), nu pare să fie legată de concentrațiile de MLT. În opinia noastră, rezultatele negative se pot datora faptului că scalele pe care le folosesc psihiatrii sunt concentrate mai mult pe studiul sindroamelor schizofrenice (pozitive / negative) decât pe studiul simptomelor specifice. Prezența / absența corelațiilor dintre concentrațiile MLT și scala totală a scorurilor (BPRS, PANSS) este dificil de interpretat, deoarece acestea nu măsoară sindroamele schizofrenice, ci gravitatea simptomelor globale.

Numărul de studii publicate pe MLT ca marker al ritmului circadian al schizofreniei este scăzut în comparație cu studiile publicate pe MLT ca un marker al ritmului circadian al schizofreniei. Mai mult, majoritatea datelor privind MLT ca marker ritmic circadian în schizofrenie au fost publicate pe studii efectuate pe probe relativ mici. A fost raportat un avans de fază al ritmului MLT la pacienții schizofrenici fără tratament medicamentos și antipsihotic [ 17 , 60 , 72 ]. Au fost raportate și alte modele de secreție anormală de MLT. Vârfurile anormale ale MLT diurne la orele 10:00 și 18:00 și o eliminare completă a secreției nocturne de MLT au fost de asemenea raportate [ 60 ]. În gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie, gemenii cu schizofrenie au prezentat o producție de MLT mai mică și un prag scăzut de DLMO (DLMO ❤ pg / ml) în comparație cu gemenul neafectat, care a prezentat o creștere normală nocturnă [ 73 ]. Cu toate acestea, într-un alt studiu publicat un an mai târziu [ 65 ], aceiași autori nu au raportat diferențe între pacienții schizofrenici și subiecții sănătoși în DLMO, precum și nivelul de MLT măsurat pe oră în salivă de la 20:00 la 23:00 pm. În cele din urmă, un document recent [ 70 ] a raportat existența a două subgrupuri de pacienți cu schizofrenie paranoidă. Subgrupa I a avut un model similar de secreție MLT cu grupul de control, în timp ce subgrupul II a avut un avans de fază a secreției de MLT în comparație cu faza MLT a subiecților sănătoși. Tabelul 1 rezumă rolul MLT ca marker de schizofrenie.

tabelul 1

Rolul melatoninei ca marker al schizofreniei.

Utilizare Referințe
Marker biologic al bolii 15 , 18 , 57 – 65 ]
Subtipuri de schizofrenie clinică 61 , 62 , 64 ]
Efect antipsihotic 13 , 14 , 16 , 18 , 56 , 58 , 60 , 62 , 64 , 70 ]
Simptome psihiatrice 18 , 60 – 62 , 64 , 71 ]
Ritmurile circadiene 17 , 60 , 65 , 70 , 72 , 73 ]

Informațiile clinice actuale ale MLT ca marker biologic al schizofreniei sunt controversate. În opinia noastră, cercetările viitoare privind MLT ca marker al schizofreniei ar trebui să țină seama de următoarele recomandări:

  1. Trebuie evitat amestecul de diagnostic clinic (schizofrenie, tulburări de spectru schizoafrenic și schizofrenie). Din punct de vedere clinic, deși diagnosticele menționate anterior sunt psihiatrice, tulburările schizoafective sunt subdivizate în alte tipuri (maniacale, depresive și mixte), în timp ce tulburările din spectrul schizofreniei cuprind diferite categorii (tulburare schizofreniformă, tulburare delirantă, schizotip, schizoid și ersonalitate paranoidă) ). Prin urmare, a avea diagnosticul clinic cel mai omogen ar contribui la clarificarea relațiilor dintre schizofrenie și MLT.

  2. Pentru a cunoaște diferențele posibile ale MLT între tipurile clinice de schizofrenie, studiile ar trebui să cuprindă toate subtipurile de schizofrenie. Deoarece schizofrenia paranoidă este cel mai răspândit subtip de schizofrenie, ar trebui să se depună eforturi pentru a aduna subtipurile de schizofrenie mai puțin răspândite (de exemplu, catatonice, hebrafrenice, reziduale etc. ). În acest punct nu se poate ajunge la nici o concluzie dacă studiile care conțin acele subtipuri de schizofrenie conțin doar câțiva subiecți.

  3. Studiile de cercetare nu trebuie să se concentreze doar pe sindroame psihotice, ci și pe simptome psihotice. Raportarea scorurilor totale ne oferă o idee globală despre intensitatea psihopatologiei, dar studiul simptomelor specifice (iluzii, halucinații, afectare contondentă etc. ) ar adăuga informații mai valoroase decât o simplă măsură globală care are o interpretare mai dificilă din punct de vedere clinic. În plus, problema utilizării unor scale diferite pentru măsurarea psihopatologiei ar fi rezolvată, cel puțin parțial, deoarece simptomele individuale ar putea fi comparate fără interferența folosirii unor scale diferite.

  4. Studiile clinice ar trebui să se concentreze pe măsurile totale ale MLT (urina este mai puțin invazivă) și nu ritmurile circadiene, deoarece acestea sunt mai complexe în implementarea lor. În ceea ce ne privește, mediul clinic, ca pacienți internați sau ambulatori, este un mediu dificil în care intervențiile continue (colectarea regulată a probelor biologice) sunt o sarcină dificilă de îndeplinit, din cauza stării mentale a pacienților. În experiența noastră, cu excepția cazului în care există un interes specific pentru studierea parametrilor circadieni (DLMO, DLMOff, acrofază etc. ), o măsură globală de MLT, de exemplu, colectarea urinei la fiecare 8 sau 12 ore, este o măsură rezonabilă a producției de MLT care poate fi utilizat cu ușurință în contextul clinic (ca marker biologic al simptomelor sau ca marker al răspunsului la tratament).

  5. Când este posibil, utilizarea monoterapiei este preferabilă folosirii politoterapiei. Mai mult, trebuie luat în considerare controlul altor medicamente psihiatrice, în afară de antipsihotice, deoarece antidepresivele, benzodiazepinele și stabilizatorii de dispoziție pot afecta concentrațiile de MLT.

  6. Probleme metodologice mai generale (controlul posturii corporale, expunerea la lumină, anticoagulante utilizate la recoltarea probelor de sânge etc. ) ar trebui incluse în studiul protocolului.

  7. În cele din urmă, nerespectarea reprezintă o mare problemă în psihiatrie (tratamente, diete, întâlniri etc. ). Nerespectarea protocolului de eșantionare ar trebui să fie luat în serios în considerare la efectuarea acestui tip de studii. Într-un context ambulatoriu, trebuie luate în considerare controale speciale cu procedura de eșantionare.

4. MLT ca agent terapeutic în schizofrenie

Utilizarea MLT ca agent terapeutic poate fi urmărită până în 1920, când un grup de pacienți cu „demență praecox” a fost tratat cu extracte de pină [ 4 ]. Între deceniile 1950 până la mijlocul anilor șaptezeci, MLT a fost utilizat sub formă de injecții de extract de pineal [ 5 , 54 ]. Mai multe lucrări de revizuire au fost publicate pe MLT și psihiatrie [ 3 , 74 ], dar foarte puține despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în psihiatrie [ 75 , 76 ].

Unul dintre primele mecanisme de acțiune a MLT a fost legat de proprietățile sale hipnogene [ 77 ]. În afară de proprietățile hipnogene, MLT are și acțiuni de resincronizare. MLT a fost utilizat pentru a trata tulburările de ritm alergării libere [ 78 ], jet lag [ 79 ] și sindromul întârziat al fazei de somn [ 80 ], printre alte tulburări de ritm circadian.

Mai multe studii privind efectul terapeutic al MLT în schizofrenie au fost efectuate pe utilizarea MLT pentru tratamentul tulburărilor de somn. Efectul de 2 mg de control a eliberat MLT asupra mai multor parametri de somn la pacienții schizofrenici care s-au plâns de o calitate slabă a somnului și au îndeplinit criteriile de insomnie DSM-IV a fost studiat [ 19 ]. Eficiența somnului (procent din timpul total adormit în timp total în pat) s-a îmbunătățit semnificativ după tratamentul MLT comparativ cu tratamentul cu placebo. Cu toate acestea, latența somnului (cantitatea de timp necesară pentru a adormi după ce s-au stins luminile), timpul total de somn (timpul petrecut adormit după debutul somnului), trezirea după durata debutului somnului (timpul de excitare la somn după debutul somnului), indicele de fragmentare (procentul de episoade liniștite care sunt mai mici de 1 m față de numărul total de episoade liniștite în timpul patului) și numărul de treziri (numărul total de treziri în timpul somnului) nu au diferit semnificativ de placebo. S-a studiat și efectul a 3 mg de MLT la pacienții cu schizofrenie paranoică care s-au plâns de insomnie inițială [ 55 ]. Pacienții tratați cu MLT au arătat o reducere semnificativă a numărului de treziri nocturne și au dormit mai mult decât au făcut pacienții tratați cu placebo. În plus, în conformitate cu rezultatele chestionarelor de somn, subiecții care iau MLT în comparație cu placebo au redus semnificativ latența somnului, au îmbunătățit calitatea și profunzimea somnului și au experimentat o prospețime mai mare dimineața. MLT a fost, de asemenea, utilizat în studiul First Night Effect (FNE) (tendința pentru indivizi să doarmă mai rău decât normal în prima noapte de evaluare polisomnografică a somnului) la pacienții cu schizofrenie cronică81 ]. Placebo sau 2 mg de MLT eliberat de control au fost administrate pacienților înainte de un studiu polisomnografic în două zile consecutive. Comparativ cu placebo, tratamentul MLT a crescut latența rapidă a mișcării oculare (REM), scăderea eficienței somnului și durata de veghe în timpul somnului a fost mai mică în prima noapte decât în ​​a doua noapte. Aceste efecte nu au fost găsite atunci când pacienții au primit un placebo. Aceste rezultate arată că tratamentul MLT exagerează FNE la pacienții cu schizofrenie cronică.

MLT are proprietăți antioxidante directe și indirecte [ 82 – 84 ]. Deoarece pacienții schizofrenici sunt biochimic mai oxidati [ 85 – 87 ], nivelurile scăzute de MLT ar putea fi rezultatul reacției organismului care încearcă să compenseze statutul hiperooxidativ. Lucrări anterioare ale lui Altschule și colab . 48 , 88 ] au raportat că pacienții schizofrenici aveau un nivel scăzut de glutation, iar injecțiile de extracte de pin au corectat aceste deficiențe [ 48 ]. Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , în care MLT a redus cu aproximativ 83% oxidarea enzimatică a dopaminei (DA) și cu aproximativ 35,7% autoxidarea DA, Hartley și Smith [ 89 ] au propus că MLT poate acționa ca un radical liber. scavenger, încetinind astfel rata de autoxidare.

Dischinezia tardivă (TD) este un efect secundar de debut tardiv asociat cu tratamentul antipsihotic tipic. În primii cinci ani de expunere la antipsihoticele tipice, se estimează că 3% -5% dintre pacienți vor dezvolta TD. Prevalența TD a fost estimată între 15% și 20% [ 90 ]. Fiziopatologia TD nu este bine definită. S-a sugerat că TD se datorează creșterii daunelor oxidative cauzate de generarea radicalilor liberi [ 91 ]. Au fost efectuate trei studii clinice pentru a evalua eficacitatea MLT ca antioxidant în tratamentul TD [ 20 , 56 , 92 ]. Au fost studiate câteva doze de MLT, precum și două formulări diferite. Două studii au utilizat MLT eliberat de control, 2 sau 10 mg20 , 92 ], în timp ce un studiu a utilizat 20 mg de MLT eliberata rapid56 ]. Dozele mici de MLT nu produc o îmbunătățire a mișcărilor anormale, în timp ce dozele mai mari produc o ameliorare a mișcărilor anormale. Studiile pe animale indică aceeași direcție. Șobolanii tratați cronic cu haloperidol au dezvoltat mișcări orale anormale, denumite mișcări de mestecare vacuoase (un model animal de TD). Numărul mișcărilor de mestecare vacu a fost inversat într-o manieră dependentă de doză MLT (1, 2 și 5 mg / kg) [ 93 ].

Creșterea benzodiazepinelor (BZD) nu este neobișnuită în tratamentul schizofreniei, în ciuda lipsei de dovezi ale utilității sale [ 94 ]. Utilizarea BZD nu este fără riscuri, dependența fiind una dintre ele [ 95 ]. MLT a fost utilizat pentru detoxifierea dependenței de BZD [ 96 , 97 ]. Există un studiu clinic aprobat conceput pentru a studia întreruperea BZD cu MLT la pacienții cu schizofrenie [ 98 ]. Din câte știm, singura lucrare publicată în care un agonist MLT (agomelatină) a fost utilizat pentru a suspenda tratamentul cu BZD la un pacient schizofrenic tratat cu antipsihotice și o doză mare de diazepam a fost publicată în 2010 [ 99 ]. Prin urmare, numărul mic de studii publicate pe întreruperea BZD în schizofrenie împiedică orice concluzie definitivă. Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului clinic menționate mai sus. Tabelul 2 rezumă rolul MLT ca agent terapeutic al schizofreniei.

tabel 2

Rolul melatoninei ca agent terapeutic al schizofreniei.

Tratament Referințe
Schizofrenie tulburări de somn 19 , 55 , 81 ]
Dischinezie tardivă 20 , 56 , 92 ]
Întreruperea benzodiazepinelor 99 ]

Din punctul nostru de vedere, cercetările viitoare privind MLT ca opțiune de tratament în schizofrenie ar trebui să încerce să răspundă la următoarele întrebări:

  1. Care doze / doze sunt / sunt terapeutice?

  2. Există aspecte specifice ale bolii (simptome, subtipuri clinice, complicații etc. ) care ar putea beneficia de tratamentul MLT?

  3. Diferitele formulări ale MLT, de exemplu, eliberarea lentă / de control, eliberarea rapidă sau o combinație a ambelor, sunt la fel de eficiente?

Cantitatea mică de studii clinice care au fost publicate despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în schizofrenie este surprinzătoare. Într-o recenzie recentă despre studiile umane în care s-a evaluat utilizarea clinică a MLT [ 100 ], nu există nicio referire la rolul MLT ca agent terapeutic în schizofrenie.

5. Concluzii și direcții viitoare

În rezumat, în ciuda faptului că MLT a fost descoperit și izolat în urmă cu mai bine de cincizeci de ani [ 47 ], rezultatele studiilor referitoare la MLT la schizofrenie par a fi destul de neconcludente. Este de remarcat faptul că utilizarea MLT ca medicament a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în 2007 [ 101 ], însă cercetările privind aplicațiile sale terapeutice sunt foarte rare în comparație cu cercetările efectuate cu privire la rolul MLT ca marker al schizofreniei. În prezent, MLT poate fi măsurat cu tehnici biochimice ușoare și ieftine. Din câte știm, la om nu s-au raportat efecte dăunătoare importante când s-a administrat MLT în contextul clinic [ 39 , 102 ]. Este probabil ca atunci când utilizarea MLT ar fi mai generalizată în practica clinică, măsurarea MLT ar deveni un test de rutină, iar costurile ar fi chiar mai ieftine. Odată cu apariția recentă a noilor medicamente care vizează receptorii MLT (ramelteon, agomelatină, tasimelteon, etc ). Probabil vom ajuta în următorii ani o explozie care afectează această zonă de cercetare, în cercetarea de bază, studiile clinice și noile indicații clinice.

Referințe

1. Freedman R. Schizofrenia. N. Engl. J. Med. 2003; 349 : 1738–1749. PubMed ] Google Scholar ]
2. Wyatt RJ, Potkin SG, Kleinman JE, Weinberger DR, Luchins DJ, Jeste DV Sindromul schizofreniei. Exemple de instrumente biologice pentru subclasificare. J. Nerv. Ment. Dis. 1981; 169 : 100–112. PubMed ] Google Scholar ]
3. Mullen PE, Silman RE Pineala și psihiatria: o recenzie. Psychol. Med. 1977; 7 : 407–417. PubMed ] Google Scholar ]
4. Becker WH Epiglandol be demența praecox. Ther. Halbmonast. 1920; 34 : 667–668. Academic Google ]
5. Altschule MD Unele efecte ale extractelor apoase de substanță-pină de vită uscată cu acetonă în schizofrenia cronică. N. Engl. J. Med. 1957; 257 : 919–922. PubMed ] Google Scholar ]
6. Eldred SH, Bell NW, Sherman LJ Un studiu pilot care a comparat efectele extractului de pin și a unui placebo la pacienții cu schizofrenie cronică. N. Engl. J. Med. 1960; 263 : 1330–1335. PubMed ] Google Scholar ]
7. Metodologia Hardeland R. Melatonina în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 168–181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. McCord CP, Allen FP Evidențe care asociază funcția glandei pineale cu modificări ale pigmentării. J. Exp. Zool. 1917; 23 : 207–224. Academic Google ]
9. Bors O., Ralston WC O analiză simplă a extractelor de pin mamifere. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77 : 807–808. PubMed ] Google Scholar ]
10. Lewy AJ, Markey SP Analiza melatoninei în plasma umană prin cromatografie în gaze spectrometrie de masă cu ionizare chimică negativă. Ştiinţă. 1978; 201 : 741–743. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lynch HJ, Ozaki Y., Wurtman RJ Măsurarea melatoninei în țesuturile de mamifere și fluidele corporale. J. Transmul neural. Suppl. 1978; 13 : 251–264. PubMed ] Google Scholar ]
12. Thoresen TS Radioimunoanaliză pentru melatonină în serul uman. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1978; 38 : 687–692. PubMed ] Google Scholar ]
13. Smith JA, Mee TJ, Barnes JL Concentrații crescute de ser de melatonină la pacienții psihiatri tratați cu clorpromazină. J. Pharm. Pharmacol. 1977; 29 : 30. PubMed ] Google Scholar ]
14. Smith JA, Barnes JL, Mee TJ Efectul medicamentelor neuroleptice asupra concentrațiilor de melatonină din serul și lichidul cefalorahidian la subiecții psihiatrici. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31 : 246–248. PubMed ] Google Scholar ]
15. Fanget F., Claustrat B., Dalery J., Brun J., Terra JL, Marie-Cardine M., Guyotat J. Niveluri nocturne de melatonină în plasmă la pacienții schizofrenici. Biol. Psihiatrie. 1989; 25 : 499–501. PubMed ] Google Scholar ]
16. Robinson S., Rosca P., Durst R., Shai U., Ghinea C., Schmidt U., Nir I. Niveluri de melatonină serică la pacienții internați schizofreni și schizoafectivi. Acta Psihiatru. Scand. 1991; 84 : 221–224. PubMed ] Google Scholar ]
17. Rao ML, Gross G., Strebel B., Halaris A., Huber G., Braunig P., Marler M. Ritmul circadian al triptofanului, serotoninei, melatoninei și hormonilor hipofizari în schizofrenie. Biol. Psihiatrie. 1994; 35 : 151–163. PubMed ] Google Scholar ]
18. Mann K., Rossbach W., Muller MJ, Muller-Siecheneder F., Pott T., Linde I., Dittmann RW, Hiemke C. Profilele hormonale nocturne la pacienții cu schizofrenie tratate cu olanzapină. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 : 256–264. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shamir E., Laudon M., Barak Y., Anis Y., Rotenberg V., Elizur A., ​​Zisapel N. Melatonin îmbunătățește calitatea somnului pacienților cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 373–377. PubMed ] Google Scholar ]
20. Shamir E., Barak Y., Shalman I., Laudon M., Zisapel N., Tarrasch R., Elizur A., ​​Weizman R. Melatonin tratament pentru dischinezie tardivă: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, crossover . Arc. Gen. Psihiatrie. 2001; 58 : 1049–1052. PubMed ] Google Scholar ]
21. Csernus V., Mess B. Bioritmi și glanda pineală. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
22. Morin LP, Allen CN Sistemul vizual circadian. Rez. Creier Rev. 2006; 51 : 1-60. PubMed ] Google Scholar ]
23. Moore RY Controlul neuronal al glandei pineale. Behav. Rez. Creier 1996; 73 : 125–130. PubMed ] Google Scholar ]
24. Klein DC, Weller JL, Moore RY Metabolismul melatoninei: Reglarea neurală a serotoninei pineale: Acenzilacenzima o activitate N-acetil-transferază. Proc. Nat. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 3107–3110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Klein DC, Schaad NL, Namboordiri MA, Yu L., Weller JL Reglarea activității serotoninei pineale N-acetiltransferază. Biochem. Soc. Trans. 1992; 20 : 299–304. PubMed ] Google Scholar ]
26. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, Weller JL, Bernard M., Gastel JA, Zatz M., Iuvone PM, Rodriguez IR, Bégay V., și colab. Enzima generatoare de ritm de melatonină: Reglarea moleculară a serotoninei N-acetiltransferaza în glanda pineală. Progresul recent Horm. Res. 1997; 52 : 307–357. PubMed ] Google Scholar ]
27. Martin XD, Malina HZ, Brennan MC, Hendrikson PH, Lichter PR Corpul ciliar al treilea organ găsit pentru a sintetiza indoleaminele la om. Euro. J. Oftalmol. 1992; 2 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
28. Cagnacci A. Melatonina în raport cu fiziologia la omul adult. J. Pineal Res. 1996; 21 : 200–213. PubMed ] Google Scholar ]
29. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: Importanța relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. PubMed ] Google Scholar ]
30. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T., Bubenik GA Rolul melatoninei în tractul gastrointestinal superior. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58 : 23–52. PubMed ] Google Scholar ]
31. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. PubMed ] Google Scholar ]
32. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. PubMed ] Google Scholar ]
33. Leja-Szpak A., Jaworek J., Pierzchalski P., Reiter RJ Melatonina induce o cale de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J. Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ Melatonină și biologie circadiană în bolile cardiovasculare umane. J. Pineal Res. 2010; 49 : 14–22. PubMed ] Google Scholar ]
35. Hardeland R. Neurobiologie, fiziopatologie și tratamentul deficienței și disfuncției de melatonină. Sci. World J. 2012; 2012 doi: 10.1100 / 2012/640389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Reiter RJ Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Opinia expertului. Investig. Droguri. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
37. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., Bulian D., Llya E. Efectele melatoninei la femeile cu perimenopauză și menopauză: Un studiu randomizat și controlat cu placebo. Exp. Gerontol. 2001; 36 : 297–310. PubMed ] Google Scholar ]
38. Nonomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. Efectele melatoninei exogene asupra hormonilor hipofizari la om. Clin. Physiol. 2001; 21 : 292-299. PubMed ] Google Scholar ]
39. Seabra ML, Bignotto M., Pinto LR, Tufik S. Studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al toxicologiei tratamentului cu melatonină cronică. J. Pineal Res. 2000; 9 : 193–200. PubMed ] Google Scholar ]
40. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor G de melatonină cuplată cu proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ O moleculă, multe derivate: O interacțiune fără sfârșit de melatonină cu oxigen reactiv și specii de azot? J. Pineal Res. 2007; 42 : 28–42. PubMed ] Google Scholar ]
42. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: Un examen fizico-chimic. J. Pineal Res. 2011; 51 : 1–16. PubMed ] Google Scholar ]
43. Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo JC, Sainz RM, Reiter RJ Melatonina: un hormon, un factor tisular, un autocoid, un paracoid și o vitamină antioxidantă. J. Pineal Res. 2003; 34 : 75–78. PubMed ] Google Scholar ]
44. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. PubMed ] Google Scholar ]
45. Rosen C., Grossman LS, Harrow M., Bonner-Jackson A., Faull R. Semnificația diagnostică și prognostică a simptomelor de prim rang schneiderian: Un studiu longitudinal de 20 de ani al schizofreniei și tulburării bipolare. Compr. Psihiatrie. 2011; 52 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
46. McIsaac WM Un concept biochimic al bolilor mintale. Dupa absolvire. Med. 1961; 30 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
47. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. Academic Google ]
48. Altschule MD, Siegel EP, Goncz RM, Murname JP Efectul extractelor pineale asupra nivelului de glutation din sânge la pacienții psihotici. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1954; 71 : 615–618. PubMed ] Google Scholar ]
49. Miles A., Philbrick DR Melatonină și psihiatrie. Biol. Psihiatrie. 1988; 23 : 405–425. PubMed ] Google Scholar ]
50. Barchas J. Studii privind relația melatoninei cu somnul. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1968; 11 : 22. PubMed ] Google Scholar ]
51. Hipkin LJ Efectul 5-metoxitriptopolului și melatoninei asupra răspunsurilor în greutate uterină la gonadotrofina corionică umană. J. Endocrinol. 1970; 48 : 287–288. PubMed ] Google Scholar ]
52. Smythe GA, Lazarus L. Supresia secreției de hormoni de creștere umană prin melatonină și cyproheptadină. J. Clin. Investig. 1974; 54 : 116–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Nordlund JJ, Lerner AB Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor hipofizari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45 : 768–774. PubMed ] Google Scholar ]
54. Bigelow LB Efectele extractului apos de pin în schizofrenia cronică. Biol. Psihiatrie. 1974; 8 : 5–15. PubMed ] Google Scholar ]
55. Suresh Kumar PN, Andrade C., Bhakta SG, Singh NM Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Psihiatrie. 2007; 68 : 237–241. PubMed ] Google Scholar ]
56. Castro F., Carrizo E., Prieto de RD, Rincon CA, Asian T., Medina-Leendertz S., Bonilla E. Eficacitatea melatoninei în dischinezia tardivă. Investi. Clin. 2011; 52 : 252–260. PubMed ] Google Scholar ]
57. Diaz-Mesa E., Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P., Jimenez-Sosa A., Henry M., Fernandez-Lopez L., Intxausti A., Gracia-Marco R. Sezonul concentrațiilor serice de melatonină în internat schizofrenic paranoic. Euro. Neuropsychopharmacol. 2010; 20 : S452. Academic Google ]
58. Rao ML, Gross G., Strebel B., Braunig P., Huber G., Klosterkotter J. Aminoacizi serici, monoamine centrale și hormoni la pacienții schizofrenici fără droguri și fără tratament cu neuroleptice și sanatosi subiecți. Psihiatrie Res. 1990; 34 : 243–257. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Arendt J. Melatonină / cortizol în bolile psihiatrice. Lancet. 1982; 1 : 1070. PubMed ] Google Scholar ]
60. Jiang HK, Wang JY Profilele secreției de melatonină diurnă și cortizol la pacienții cu schizofrenie medicate. J. Formos. Med. Conf. 1998; 97 : 830–837. PubMed ] Google Scholar ]
61. Monteleone P., Maj M., Fusco M., Kemali D., Reiter RJ Depresionează nivelurile nocturne de melatonină plasmatică în schizofrenicele paranoide fără medicamente. Schizophr. Res. 1992; 7 : 77–84. PubMed ] Google Scholar ]
62. Monteleone P., Natale M., La Rocca A., Maj M. Scăderea secreției nocturne de melatonină în schizofrenicele fără medicamente: Nicio schimbare după tratamentul subcronic cu antipsihotice. Neuropsychobiology. 1997; 36 : 159–163. PubMed ] Google Scholar ]
63. Vigano D., Lissoni P., Rovelli F., Roselli MG, Malugani F., Gavazzeni C., Conti A., Maestroni G. Un studiu al ritmului ușor / întunecat al melatoninei în raport cu secreția de cortizol și prolactină în schizofrenie . Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
64. Beckmann H., Wetterberg L., Gattaz WF Imunoreactivitate la melatonină în lichidul cefalorahidian al pacienților schizofreni și controale sănătoase. Psihiatrie Res. 1984; 11 : 107–110. PubMed ] Google Scholar ]
65. Afonso P., Figueira ML, Paiva T. Acțiune care favorizează somnul melatoninei endogene în schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase. Int. J. Clinica de psihiatrie. Pract. 2011; 15 : 311–315. PubMed ] Google Scholar ]
66. Smith JA, Mee TJ, Padwick DJ, Spokes EG Activitate umană post-mortem enzimă pineală. Clin. Endocrinol. 1981; 14 : 75–81. PubMed ] Google Scholar ]
67. Nir I., Hirschmann N. Efectul medicamentelor psihotrofe asupra metabolismului triptofanului [14C] în glanda pineală a șobolanului cultivat. Biochem. Pharmacol. 1983; 32 : 2139–2141. PubMed ] Google Scholar ]
68. Cohrs S., Pohlmann K., Guan Z., Jordan W., Meier A., ​​Huether G., Ruther E., Rodenbeck A. Quetiapina reduce excreția nocturnă de cortizol urinar la subiecți sănătoși. Psychopharmacology. 2004; 174 : 414–420. PubMed ] Google Scholar ]
69. Tani H., Uchida H., Suzuki T., Fujii Y., Mimura M. Intervenții pentru reducerea polifarmaciei antipsihotice: o revizuire sistematică. Schizophr. Res. 2013; 143 : 215–220. PubMed ] Google Scholar ]
70. Wulff K., Dijk DJ, Middleton B., Foster RG, Joyce EM Sleep și perturbarea ritmului circadian în schizofrenie. Br. J. Psihiatrie. 2012; 200 : 308–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Bersani G., Mameli M., Garavini A., Pancheri P., Nordio M. Reducerea diferenței de noapte / zi în nivelurile de sânge de melatonină ca posibil indice legat de boală în schizofrenie. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 181-184. PubMed ] Google Scholar ]
72. Wirz-Justice A., Cajochen C., Nussbaum P. Pacient schizofrenic cu un ciclu de activitate de odihnă circadiană. Psihiatrie Res. 1977; 73 : 83–90. PubMed ] Google Scholar ]
73. Afonso P., Brissos S., Figueira ML, Paiva T. Niveluri discrete de melatonină nocturnă în gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie și impactul acesteia asupra somnului. Schizophr. Res. 2010; 120 : 227–228. PubMed ] Google Scholar ]
74. Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonina în tulburări psihiatrice: O revizuire a implicării melatoninei în psihiatrie. Față. Neuroendocrinol. 2001; 22 : 18–32. PubMed ] Google Scholar ]
75. Morera A., Henry M., Abreu P., Gracia R. Melatonină Utilizare terapeutică în psihiatrie: Un studiu bibliografic de 39 de ani. Actas Esp Psiquiatr. 2006; 34 : 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maldonado MD, Reiter RJ, Perez-San-Gregorio MA Melatonina ca potențial agent terapeutic în bolile psihiatrice. Zumzet. Psychopharmacol. 2009; 24 : 391–400. PubMed ] Google Scholar ]
77. Lushington K., Pollard K., Lack L., Kennaway DJ, Dawson D. Administrarea melatoninei în timpul zilei la adormi bătrâni buni și săraci: Efecte asupra temperaturii nucleare și latenței somnului. Dormi. 1997; 20 : 1135–1144. PubMed ] Google Scholar ]
78. Arendt J., Aldhous M., Wright J. Sincronizarea unui ciclu perturbat de somn-veghe la un orb prin tratament cu melatonină. Lancet. 1988; 1 : 772–773. PubMed ] Google Scholar ]
79. Arendt J., Aldhous M., Marcaje V. Alleviarea jet lag-ului prin melatonină: Rezultate preliminare ale studiului dublu orb controlat. BMJ. 1986; 292 : 1170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Kayumov L., Brown G., Jindal R., Buttoo K., Shapiro CM Studiu crossover randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al efectului melatoninei exogene asupra sindromului întârziat al fazei de somn. Psychosom. Med. 2001; 63 : 40–48. PubMed ] Google Scholar ]
81. Shamir E., Rotenberg VS, Laudon M., Zisapel N., Elizur A. Efectul primei nopți a tratamentului cu melatonină la pacienții cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 : 691–694. PubMed ] Google Scholar ]
82. Antolin I., Rodriguez C., Sainz RM, Mayo JC, Uria H., Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D., Menendez-Pelaez A. Melatonina neurohormone previne deteriorarea celulelor: Efectul asupra expresiei genice pentru enzimele antioxidante . FASEB J. 1996; 10 : 882–890. PubMed ] Google Scholar ]
83. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Biol. Recepția semnalelor. 1999; 8 : 70–74. PubMed ] Google Scholar ]
84. Millan-Plano S., Piedrafita E., Miana-Mena FJ, Fuentes-Broto L., Martinez-Ballarin E., Lopez-Pingarron L., Saenz MA, Garcia JJ Melatonina și compușii legați structural protejează membranele sinaptosomale de deteriorarea radicalilor liberi. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 312–328. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Rabe-Jablonska J. Stres oxidativ în trombocitele de sânge de la pacienții schizofrenici. Trombocitele. 2005; 16 : 386–391. PubMed ] Google Scholar ]
86. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Alterarea stării redox a glutationului în schizofrenie. Dis. Markeri. 2006; 22 : 83–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Korotkova EI, Misini B., Dorozhko EV, Bukkel MV, Plotnikov EV, Linert W. Studiul radicalilor OH în sângele seric al persoanelor sănătoase și al celor cu schizofrenie patologică. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Altschule MD, Siegel EP, Hennneman DH Nivelul glutationului din sânge în boli mintale înainte și după tratament. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1952; 67 : 64–68. PubMed ] Google Scholar ]
89. Hartley R., Smith JA Inhibarea oxidării catecolaminei prin indoli. Biochem. Pharmacol. 1972; 21 : 2007–2012. PubMed ] Google Scholar ]
90. Kane JM, Woerner M., Lieberman J. Diskinezie tardivă: prevalență, incidență și factori de risc. Psychopharmacology. 1985; 2 : 72–78. PubMed ] Google Scholar ]
91. Cadet JL, Kahler LA Mecanisme radicale libere în schizofrenie și dischinezie tardivă. Neurosci. Biobehav. Rev. 1994; 18 : 457–467. PubMed ] Google Scholar ]
92. Shamir E., Barak Y., Plopsky I., Zisapel N., Elizur A., ​​Weizman A. Este eficient tratamentul cu melatonină pentru dischinezia tardivă? J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 556–558. PubMed ] Google Scholar ]
93. Naidu PS, Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkarni SK Mecanism posibil de acțiune în atenuarea melatoninei dischineziei orofaciale indusă de haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 74 : 641–648. PubMed ] Google Scholar ]
94. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepine pentru schizofrenie. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2007; 2007 : CD006391. PubMed ] Google Scholar ]
95. Petursson H., Lader MH Retragere din tratamentul pe termen lung cu benzodiazepină. Br. Med. J. 1981; 283 : 643–645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Dagan Y., Zisapel N., Nof D., Laudon M., Atsmon J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepinei prin tratament cu melatonină orală: Un raport de caz. Euro. Neuropsychopharmacol. 1997; 7 : 157–160. PubMed ] Google Scholar ]
97. Garfinkel D., Zisapel N., J. Wainstein, Laudon M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei prin melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999; 159 : 2456–2460. PubMed ] Google Scholar ]
98. Baandrup L., Fagerlund B., Jennum P., Lublin H., Hansen JL, Winkel P., Gluud C., Oranje B., Glenthoj BY Melatonină cu eliberare prelungită față de placebo pentru întreruperea benzodiazepinei la pacienții cu schizofrenie: A studiu clinic randomizat – Protocolul de studiu SMART. BMC Psihiatrie. 2011; 11 : 160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Morera-Fumero AL, Diaz-Mesa E., Abreu-Gonzalez P., Henry M., Yelmo S., Fernandez-Lopez L., Gracia-Marco R. Agomelatina facilitează întreruperea benzodiazepinei în schizofrenie cu insomnie severă. Euro. Psihiatrie. 2010; 25 : 932. Academic Google ]
100. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evaluarea studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. PubMed ] Google Scholar ]
101. Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) Melatonină. EMA; Londra, Marea Britanie: 2007. Google Scholar ]
102. Morera AL, Henry M., de La Varga M. Siguranța în utilizarea melatoninei. Actas Esp Psiquiatr. 2001; 29 : 334–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

IMPORTANTA DETOXIFIERII CANCER

Cancerul este o boala degenerativa si toate bolile degenerative trebuie să fie tratate în așa fel încât întregul corp sa fie detoxificat. Un corp toxic și necurat slăbește sistemul imunitar al organismului – prima linie de apărare.

Prin definitie, daca aceti cancer aveti deja un corp foarte acid si toxic ce a permis cancerului sa apara. Cancerul, odata intalat, cauzeaza si mai multe toxine si aciditate.

Chimioterapia este, de asemenea, prin definitie, foarte toxica->intoxica tot corpul, nu face diferenta.

Dar si tratementele alternative ce omoara celulele canceroase elibereaza o cascadă de toxine care sunt eliberate atunci când celulele canceroase mor.

Continuă lectura

Tratamente pe baza de miere ca transportor

miere

A se vedea cauzele cancerului- glucoza si  celulele canceroase , pentru a intelege cum actioneaza acest tratament cancer .

Voi rezuma:

celulele canceroase nu pot utiliza oxigenul la arderi si produce energie si, pentru a supravietui fermenteaza glucoza ca sursa principala de energie ATP. Acestea au nevoei si folosesc de pina la 15 ori mai multa glucoza decat celulele sanatoase pentru a supravietui. Mierea este un glucid.

Mierea este atât anti-cancerigena și duce ucigasii de cancer, amestecati in ea, in interiorul celulelor canceroase.

Celule sanatoase nu sunt afectate iar celulele canceroase sunt vindecate, nu sunt omorate (sunt omorati doar microbii din ele care le modifica respiratia).

Alaturi de cura de struguri (click aici) si unele tratamente cancer electromedicale descrise in carte acesta este cel mai SIGUR (NON- toxic) mod pentru organism a vindeca de cancer.

Datorita NON -toxicitatii, dozele pentru astfel de tratamente  cancer pot fi crescute foarte mult, ele pot fi combinate intre ele si se pot include alaturi de aproape orice alt tratament cancer.

Continuă lectura

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Cura Johanna BRANDT cu struguri inchis colorati( Negrii, Violet, Rosii ) – tratament cancer ETAPA IV

Această prezentare necesită JavaScript.

Strugurii colorati (rosii, violet, negrii, orice soi numai nu albi) (cu tot cu pielea lor și semințe),  sunt cunoscuti pentru a distruge celulele canceroase. Aceste tipuri de struguri contin substante nutritive pentru a ucide microbii din interiorul celulelor de  cancer(acestea redevenind celule sanatoase) dar sunt si alcalini opresc raspandirea cancerului.

Detoxifica organismul( in special ficatul ).

Strugurii intens colorati(negri,violet,rosii ) conțin foarte mai mulți nutrienți ucigasi majori de canceri:

Acid elagic, catesine, quercetin, proantocianidine oligomerice (OPC) sau oligomeri procyanidolic (PCO), numit inițial: Pycnogenol (in semințe), resveratrol (culorarea pielii din struguri roșii), pterostilbene, seleniu, licopen, luteina, laetrile (amigdalină sau Vitamina B17) (in semințe), beta-caroten, acid cafeic și / sau acid ferulic (împreună ucide celulele canceroase), acid galic, vitamina C si multi antioxidanti si nutrienti (vitamine precum E-grasimi omega, minerale, enzime, etc)!

 

Un arsenal incredibil! Aproximativ 15 agenti anticancerigeni DEMONSTRATI de studii stiintifice (click aici pentru a consulta baza de date cu studii stiintifice referitoare la fiecare dintre anticancerigenii mentionati anterior ), cu fiecare cu importanta  in tratarea cancerului .

In plus, strugurii sunt in marea lor parte un glucid,si celulele canceroase intercepteaza  glucoza (cu ajutorul  invelisului proteic specific acestora ) si  au nevoie de15-17 ori mai multa decat celulele normale pentru a supravietui (cititi cauzele cancerului -click aici)  .

 

Iata de ce suplimente extract precum resveratrol nu vor egala in eficienta alimentul integral- sturgurele inchis colorat(ar trebui un extracvt de15 X15 ori mai concentrat; in plus, cu banii cheltuiti pe achizitionarea uni flacon resveratrol achizitionati zeci de  kg de struguri chair si cand nu e sezon  .alegrea ramane totusi a dvs.)  

Continuă lectura

Pau D ‘Arco (Tabebuia altissima) tratament cancer

 „Ceea ce este nou nu este neapărat adevărat, ceea ce este adevărat, nu este neapărat nou.”
Louise Tenney

Sub conducerea Dr. Teodoro Meyer şi a medicilor Pau D ‘ Arco fost distribuit la pacienţii cu cancer în întreaga Argentina, în oraşe precum Buenos Aires, Mar del Plata, La Rioja, şi Tucuman. Dr. Meyer spune ca planta vindeca ranile, combate infectia, stimuleaza apetitul şi acţionează ca un tonic general. Cu toate acestea, este utila in cazurile considerate ca fiind fără speranţă de către medicina tradiţională ; medicii au găsit Pau D Arco a câştigat un război împotriva neobişnuitelor surse de boală şi de povestiri fantastice generate de vindecari.

Minim 20 de bolnavi de cancer, diagnosticati ca „Terminal” au avut o medie de 3 1/2 la 4 luni pentru a arăta nici o urmă de cancer Rapoartele de la pacienti indică o creştere a energiei în una până la două săptămâni. Ei au o stare generala de bine, după câteva săptămâni.

Continuă lectura

[Efectul imunologic al gazului cu hidrogen-gazul hidrogen îmbunătățește rezultatele clinice ale pacienților cu cancer

  • PMID: 30382050

Abstract

S-a raportat că celulele T CD8 + care exprimă PD-1 în sângele periferic al pacienților cu cancer sunt asociate cu un prognostic slab al cancerului. În plus, aceste celule se află într-o stare de lipsă de energie cauzată de disfuncția mitocondrială cu un nivel scăzut de PGC-1a. Recent, sa raportat că hidrogenul gazos activează PGC-1a, ducând la creșterea activității mitocondriale. În studiul de față, am investigat dacă hidrogenul gazos influențează proporția de celule T PD-1 + CD8 + din sângele periferic al a 55 de pacienți cu carcinom colorectal în stadiul IV. Am constatat că proporția celulelor T terminale PD-1 + CD8 + a fost un factor independent pentru prognosticul slab. De asemenea, am constatat că proporția de celule T terminale PD-1 + CD8 + a fost redusă la 35 din 55 de pacienți (63,6%) și a crescut la 39 din 55 de pacienți (70,9%) după tratamentul cu hidrogen gazos.Raportul dintre celulele T PD-1 + CD8 + terminale după tratamentul cu hidrogen gazos și cel dinaintea tratamentului cu hidrogen gazos (raportul terminal PD-1 + CD8 + celule T) s-a dovedit a fi un factor independent care prezice PFS și OS. Dintre alți 26 de pacienți tratați cu nivolumab, 14 pacienți tratați cu o terapie combinată de hidrogen gazos și nivolumab au prezentat un SO semnificativ mai lung decât restul de 12 pacienți care au fost tratați numai cu nivolumab. Aceste rezultate sugerează că hidrogenul gazos îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer prin reducerea proporției de celule T terminale PD-1 + CD8 +.14 pacienți tratați cu o terapie combinată de hidrogen gazos și nivolumab au prezentat un SO semnificativ mai lung decât restul de 12 pacienți care au fost tratați numai cu nivolumab. Aceste rezultate sugerează că hidrogenul gazos îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer prin reducerea proporției de celule T terminale PD-1 + CD8 +.14 pacienți tratați cu o terapie combinată de hidrogen gazos și nivolumab au prezentat un SO semnificativ mai lung decât restul de 12 pacienți care au fost tratați numai cu nivolumab. Aceste rezultate sugerează că hidrogenul gazos îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer prin reducerea proporției de celule T terminale PD-1 + CD8 +.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30382050/

Hidrogenul gazos restabilește celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul

Abstract

Grupa epuizată de diferențiere (CD) 8+ celule T își pierde activitatea imunologică din cauza disfuncției mitocondriale cauzată de inactivarea receptorului activat de proliferatorul peroxizomului γ coactivator 1α (PGC-1α), rezultând un prognostic slab la pacienții cu cancer. Deoarece hidrogenul gazos a fost recent raportat că activează PGC-1α, studiul de față a investigat dacă restabilește celulele T CD8 + epuizate pentru a îmbunătăți prognosticul la pacienții cu cancer colorectal în stadiul IV.

Un total de 55 de pacienți cu carcinom colorectal în stadiul IV diagnosticat histologic și clinic au fost înrolați între iulie 2014 și iulie 2017. Pacienții au inhalat hidrogen gazos timp de 3 ore pe zi la propriile case și au primit chimioterapie la Centrul Medical Sanitar Regional Tamana (Tamana, Kumamoto, Japonia).Celulele T CD8 + au fost izolate din sângele periferic și fenotipul lor a fost analizat prin citometrie în flux. S-a constatat că moartea celulelor programate terminale terminate 1 (PD-1) + celulele T CD8 + din sângele periferic sunt asociate independent cu o supraviețuire mai slabă fără progresie (PFS) și cu o supraviețuire globală (OS). În special, hidrogenul gazos a scăzut abundența celulelor T terminale PD-1 + CD8 + epuizate, a crescut celulelor terminale active PD-1‑ CD8 + T și a îmbunătățit timpii PFS și OS, sugerând că echilibrul dintre terminalul PD1 + și PD1‑ CD8 + T celulele sunt critice pentru prognosticul cancerului. Prin urmare, un nou sistem de clasificare a pacienților (categoria 1-4) a fost dezvoltat în prezentul studiu pe baza acestor doi indici pentru a ajuta la prezicerea prognosticului și a răspunsului terapeutic. Colectiv,rezultatele actuale au sugerat că hidrogenul gaz inversează dezechilibrele către celulele T PD-1 + CD8 + pentru a oferi un prognostic îmbunătățit.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542740/

Terapia cu hidrogen poate fi utilizată pentru a controla progresia tumorii și pentru a atenua evenimentele adverse ale medicamentelor la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat .

Abstract

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt utilizate împotriva cancerului pulmonar avansat cu celule mici. O metodă eficientă clinic pentru ameliorarea evenimentelor adverse asociate unor astfel de terapii lipsește. 

58 Cincizeci și opt de pacienți adulți au fost înrolați în studiul nostru pentru ameliorarea simptomelor pulmonare sau a evenimentelor adverse ale medicamentelor. Douăzeci de pacienți care au refuzat tratamentul medicamentos au fost repartizati in mod egal si aleatoriu la un (H hidrogen 2 ) -numai grup și un grup de control. Conform rezultatelor mutațiilor tumorale-genetice și teste de droguri sensibilitate, 10, 18 și 10 pacienți au fost înrolați în chimioterapie, terapie directionate, si grupurile de imunoterapie in care aceste terapii au fost combinate cu H 2 -therapie, respectiv. Pacientii care au inhalat H 2 timp de 4-5 ore pe zi timp de 5 luni sau oprit de la reapariția cancerului. Înainte de inițierea studiului, datele demografice (cu excepția genelor de mutație tumorală) și simptomele pulmonare (cu excepția tusei moderate) ale celor cinci grupuri nu au prezentat nicio diferență semnificativă. În primele 5 luni de tratament, prevalența simptomelor grupului de control a crescut treptat, în timp ce cea a celor patru grupuri de tratament a scăzut treptat.

După 16 luni de urmarire, supravietuirea fara progresia bolii a grupului de control a fost mai mic decât grupul H 2 -monoterapie, și semnificativ mai mică decât cea a H 2 + chimioterapie, H 2 + terapie orientate, și 2+ grupuri de imunoterapie

În grupurile de terapie combinată, majoritatea evenimentelor adverse asociate medicamentului au scăzut treptat sau chiar au dispărut. 2 ca inhalație a fost descoperit pentru prima data in (practica ) clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii si a atenua efectele adverse ale medicamentelor pentru pacientii cu cancer avansat pulmonar fara celule mici. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului de cancer Fuda al Universității Jinan la 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) la 28 ianuarie 2019.

I ntroducere

Cancerul pulmonar este cea mai răspândită formă de boală legată de cancer la nivel mondial, dintre care cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85%. 1 Mulți pacienți se află într-un stadiu avansat al cancerului pulmonar atunci când se pune diagnosticul, 2 și supraviețuirea fără progresie (SFP) este de obicei <6 luni. 3 În aceste cazuri, tumorile nu pot fi rezecate; prin urmare, chimioterapia, 4 terapia țintită 5 și imunoterapia 6 sunt opțiuni obișnuite de tratament. Fiecare tratament are indicații diferite și produce, de asemenea, evenimente adverse diferite. Evenimente adverse grave (de exemplu, granulocitopenie severă, 7 trombocitopenie, 8 funcție hepatică anormală 9) duc adesea la modificări semnificative ale semnelor vitale și pacienții sunt obligați să oprească sau să schimbe medicamentele.

Hidrogenul (H 2 ) este o moleculă antiinflamatoare, antioxidantă și antiapoptotică. Se poate difuza în mitocondrii, neutraliza speciile reactive de oxigen selectiv, 10 , 11 și restabili viabilitatea celulară prin reglarea expresiei diferitelor gene. 12 In experimentele pe animale, H 2 a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse grave cauzate de chimioterapie, 13 , 14 și terapie vizate. 15 H 2 a fost utilizat în studiile clinice de mai multe boli non-neoplazice, indicând siguranța H 2 inhalarea de gaz. 16 , 17

In prezentul studiu, H 2 terapia a fost utilizată pentru progresia cancerului de control și de a atenua efectele adverse ale terapiilor multiple standard , la pacientii cu NSCLC avansat.Mergi la:

S ubjecte și M etode

Criteriile de includere și excludere

Acest studiu clinic a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) pe 28 ianuarie 2019. Pacienții înrolați au fost împărțiți în cinci grupe în funcție de rezultatele exacte ale testelor medicale ale tumorilor. Criteriile de includere au fost pacienții cu: NSCLC în stadiul III sau -IV diagnosticați prin imagistică și patologie cu medic specialist; numărul tumorii 1-6; lungimea maximă a tumorii <2 cm; Scorul de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70; timpul de supraviețuire așteptat> 6 luni; număr de trombocite ≥ 80 × 10 9 / L; număr de celule albe din sânge ≥ 3 × 10 9 / L; număr de neutrofile ≥ 2 × 10 9/ L; hemoglobină ≥ 80 g / L. Criteriile de excludere au fost pacienții cu: un stimulator cardiac; metastaze cerebrale; hipertensiune de gradul 3 sau complicații diabetice; disfuncție cardiacă și pulmonară severă. Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (aprobare nr. Fuda20181207). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Subiecte

Între iunie și septembrie 2019, 58 de pacienți cu NSCLC avansat la Spitalul de cancer Fuda din Universitatea Jinan au îndeplinit criteriile de incluziune menționate mai sus și au fost înscriși în studiu. Treizeci și patru de pacienți au suferit o intervenție chirurgicală înainte de înscriere și 24 de pacienți au fost în stadiu avansat în momentul diagnosticului.

Au fost efectuate teste imunohistochimice ale raportului dintre moartea celulelor programate-1: liganzii morții celulare programate-1, sarcina mutației tumorale și instabilitatea microsateliților la specimenele tumorale. Pe baza rezultatelor, 10 pacienți au primit un medicament pe bază de anticorpi împotriva morții celulare programate-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA] sau Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII]). Prin detectarea mutațiilor genetice la specimenele tumorale, 18 pacienți au fost selectați pentru a primi terapie țintită. Pacientii cu o mutatie in gena receptorului factorului de creștere epidermal au administrat Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, Londra, Marea Britanie), Gefitinib (Iressa ® , AstraZeneca) sau erlotinib (Tarceva ®, Roche, Basel, Elveția). Pacientii cu o mutatie in gena kinazei limfomului anaplazic sau receptorul tirozin kinază-1 au fost administrate gena Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Pe baza datelor testelor de sensibilitate la medicamente, 10 pacienți au primit chimioterapie (Cisplatin sau Carboplatin [ambele din Qilu Pharmaceutical, Haikou, Provincia Hainan, China]).

Restul de 20 de pacienti care nu au fost sensibile la medicamente comune sau care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente comune au fost distribuite în mod egal în H 2 sau o grupare de control -monotherapy. Trei grupuri de pacienți care au avut H 2 tratament combinat cu un alt tratament (imunoterapie, terapie țintită sau chimioterapie) terapie a inceput inainte de inscriere a studiului nostru clinice. Majoritatea acestor pacienți au prezentat efecte semnificative asupra simptomelor pulmonare legate de cancer după administrarea terapiei combinate, dar au apărut noi evenimente adverse legate de medicamente. Lung simptome sau evenimente adverse legate de medicament au fost comparate înainte și după H 2tratament. Compararea simptomelor pulmonare înainte de tratamentul cu hidrogen și modificările simptomelor tumorale sau legate de medicamente în fiecare grup după tratamentul cu hidrogen sunt prezentate înfigura 1. Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).figura 1

Compararea simptomelor pacienților din fiecare grup înainte și după tratamentul cu hidrogen.

Notă: Chimioterapie: chimioterapie; H 2 : hidrogen; Imuno: imunoterapie; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; Țintă: terapie țintită.

2 inhalare

2 a fost produsă de un H 2 oxigenat nebulizator (H 2 66,7% și 33,3% oxigen, debitul maxim de gaz, 3 L / min; AMS-H-03, Shanghai Asclepius Meditec, Shanghai, China). Grupul de control a fost supus unei proceduri simulate (H 2 0% și oxigen 33,3%; debit maxim de gaz 3 L / min; Shanghai Asclepius Meditec). Pacienții înscriși au inhalat amestecul de gaze timp de 4-6 ore în fiecare zi și au fost supuși examinării imagistice în fiecare lună până când leziunile existente au progresat semnificativ sau au apărut metastaze noi. SFP a fost calculată de la începutul H 2inhalarea până la progresia tumorii. Toți pacienții au primit în fiecare lună tomografie computerizată sau examinare prin rezonanță magnetică. Dacă tumorile existente au crescut semnificativ sau au apărut metastaze noi, este considerată progresia tumorii.

Simptome pulmonare și evenimente adverse asociate medicamentului

Funcția respiratorie a pacienților înrolați înainte de H 2 terapia a fost evaluată de către medici respiratorii foarte experimentat cu ajutorul unui tester funcția pulmonară (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Tokyo, Japonia). Simptomele pulmonare legate de tumori și KPS scor tuturor pacienților înainte de a H 2 inhalare au fost evaluate. Evenimentele adverse ale chimioterapiei, terapiei țintite sau imunoterapiei au fost evaluate de aceiași medici respiratori în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse 5.0.

analize statistice

Înainte de H 2 de tratament, demografice și simptomele asociate tumorii de pacienti au fost comparate folosind teste exacte Fisher pătrat-chi și; funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unică a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. După H 2 de tratament, fiecare simptom asociat tumorilor și evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost comparată folosind analiza de regresie lineară; PFS-ul fiecărui grup a fost comparat prin analiza unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. P <0,05 a fost considerată diferență semnificativă. Analizele au fost făcute folosind Prism 5.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA).Mergi la:

R ezultate

Datele clinice ale pacienților cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Pacienții au fost supuși H 2 inhalație pe zi , timp de 5 luni sau oprit inhalarea când cancerul a recidivat. Nu a existat nicio diferență semnificativă în majoritatea caracteristicilor pacienților (de exemplu, sex) în fiecare grup. Cu toate acestea, grupul de terapie țintită – H 2 -terapie a avut o proporție mai mare de mutații genetice tumorale decât celelalte patru grupuri ( P = 0,005;tabelul 1).

tabelul 1

Demografiile pacienților pacienților cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, din diferite grupuri

Control ( n = 10)2 ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Sex0,5991
 Femeie7 (70)5 (50)4 (40)12 (67)6 (60)
 Masculin3 (30)5 (50)6 (60)6 (33)4 (40)
Vârstă (an)0,6239
 41-604 (40)4 (40)7 (70)8 (44)6 (60)
 61-703 (30)5 (50)3 (30)6 (33)3 (30)
 71-803 (30)1 (10)04 (22)1 (10)
Patologie0,9999
 Adenocarcinom6 (60)7 (70)7 (70)12 (67)7 (70)
 Carcinom cu celule scuamoase3 (30)2 (20)2 (20)4 (22)2 (20)
 Cancer cu celule mari1 (10)1 (10)1 (10)2 (11)1 (10)
Etapa TNM0,21
 III2 (20)003 (17)3 (30)
 IV8 (80)10 (100)10 (100)15 (83)7 (70)
Numărul tumorii15121532120,6716
 Plămân, mediastin și pleură6 (40)5 (42)5 (33)12 (38)6 (50)
 Creier3 (20)1 (8)1 (7)7 (22)4 (33)
 Os4 (27)5 (42)5 (33)9 (28)2 (17)
 Alții2 (13)1 (8)4 (27)4 (12)0
Mutație genă tumorală0,005
 EGFR3 (30)1 (10)2 (20)14 (78)5 (50)
 ALK1 (10)2 (20)03 (17)0
 ROS11 (10)001 (5)0
 Nu a fost gasit5 (50)7 (70)8 (80)05 (50)

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt exprimate ca număr (procente) și sunt analizate prin chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; ALK: limfom kinază anaplastică; ROS: receptor tirozin kinază; TNM: tumora-nod-metastază.

Semnele pulmonare si simptomele pacientilor cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Înainte de începerea H 2 terapie, nu a existat nici o diferenta semnificativa a functiei pulmonare sau scor printre cele cinci grupe de pacienți KPS (tabel 2). Prevalența majorității simptomelor pulmonare (de exemplu, dispnee ușoară, durere toracică non-cardiacă, revărsat pleural și hemoptizie) a fost similară în rândul grupurilor. Prevalența majorității simptomelor pulmonare în grupul de control, grupul de monoterapie H 2 și grupul de imunoterapie-H 2- terapie a fost mai mare decât cea din grupul de terapie țintă-H 2- grup de terapie și chimioterapie-grupul de terapie H 2 ( P = 0,0137).

tabel 2

Semnele pulmonare si simptomele inainte de terapia de hidrogen a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Control ( n = 10)2 numai ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Funcția respiratorie
 FEV1 (L)1,57 ± 0,591,63 ± 0,521,54 ± 0,591,56 ± 0,491,56 ± 0,520,3897
 FVC (L)1,82 ± 0,571,93 ± 0,471,75 ± 0,331,83 ± 0,561,91 ± 0,350,4623
 Scorul KPS76 ± 778 ± 876 ± 777 ± 778 ± 80,4007
Simptome asociate tumorii
 Tuse moderată675230,0137
 Dispnee ușoară552320,0757
 Durere toracică non-cardiacă442420,66666
 Revărsat pleural ușor331320,748
 Hemoptizie ușoară220300,3683

Notă: datele sunt exprimate ca medie ± SD sau număr. Funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unidirecțională a varianței și testele de comparație multiple ale lui Bonferroni. Simptomele asociate tumorii au fost comparate folosind chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; FEV1: volum expirator forțat într-o secundă; FVC: capacitate vitală forțată; KPS: Starea performanței Karnofsky.

Simptomele asociate tumorii de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii în grupul de control și H 2 gruparea -monotherapy a fost similară ( P = 0.9994). Odată cu prelungirea timpului de tratament, în grupul de control, prevalența tusei moderate ( P = 0,0023), dispneei ușoare ( P = 0,0019), durerii toracice ușoare non-cardiace ( P = 0,0006), revărsării pleurale ușoare ( P = 0,0023 ), iar hemoptizia ușoară ( P = 0,0028) a crescut semnificativ (Figura 2A). În H 2 gruparea -monotherapy, prevalența tusei moderate ( P = 0,0014), dispnee ușoară ( P = 0,0247), durere ușoară non-cardiacă toracică ( P = 0,0136), revărsat pleural ușoară ( P = 0,0015) și ușoară hemoptizia ( P = 0,0048) a scăzut semnificativ (Figura 2B).Figura 2

Simptomele asociate tumorii au variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: grupul (A) Controlul (inhalarea de gaz cu oxigen 33,3% și nu H 2 ( n = 10) (B) H. 2 numai grupa (inhalarea de 66,7% H 2 + 33,3% O 2 ) ( n = 10). Fiecare simptom asociat tumorii a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

Evenimente adverse asociate consumului de droguri a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii in cele trei grupuri a fost similară ( P = 0.5120), dar simptomele asociate consumului de droguri în cele trei grupuri au fost destul de diferite (Figura 3). Odată cu prelungirea timpului de tratament, prevalența tusei și a durerii toracice non-cardiace ( P = 0,0013), erupții maculopapulare ( P = 0,0021), boală hepatobiliară ( P = 0,0064) și amețeli și cefalee ( P = 0,0111) au scăzut semnificativ , dar diareea nu ( P = 0,4144) (Figura 3A). În grupul de terapie țintă – H 2 -terapie , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0026), greață și vărsături ( P = 0,0051), erupție maculopapulară ( P <0,0001), insomnie ( P = 0,0144) și mucozită orală ( P = 0,0007) a scăzut semnificativ (Figura 3B). În grupul de chimioterapie-terapie H 2 , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0086), anemiei și trombocitopeniei ( P = 0,0009), a constipației și diareei ( P = 0,0053) și a anorexiei ( P = 0,0129) a scăzut semnificativ, dar greața iar vărsăturile nu ( P = 0,0720;Figura 3C).Figura 3

Simptomele asociate consumului de droguri a variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: (A) grupul imunoterapie-H 2 ( n = 10). (B) Grupul de terapie țintă-H 2 ( n = 18). (C) Chimioterapie- grup de terapie H 2 ( n = 10). Evenimentul advers asociat medicamentului a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

PFS de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

După 16 luni de urmărire, toți cei 58 de pacienți au dezvoltat progresia tumorii. SFP pentru grupul de control a fost de 4,4 ± 1,2 luni, în timp ce cea pentru H 2 grupa -numai a fost de 7,9 ± 2,2 luni, H 2 grupa -immunotherapy a fost de 10,1 ± 2,6 luni, H 2 grup terapie -targeted a fost de 9,4 ± 3,1 luni, și H 2 grupa chemoterapie a fost de 8,5 ± 3,0 luni. PFS din cele patru grupuri de tratament a fost mai mare decât cea a grupului de control, și a celor trei H 2 grupe de terapie de combinație a fost prelungit semnificativ (Figura 4).Figura 4

Comparație de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) între grupuri după hidrogen (H 2 ) tratament.

Notă: PFS din fiecare grup a fost comparat printr-o analiză unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.Mergi la:

D iscusie

Molecular H 2 a fost utilizat pentru a trata simptomele pulmonare la modele animale de leziuni pulmonare acute, 18 , 19 , 20 , 21 astm 22 si boli pulmonare obstructive cronice. 23 , 24 , 25 Principiul H 2 terapia include inhibarea secreției de citokine cum ar fi interleukina-4, interleukina-13, 22 interleukina-6 și factorul de necroză tumorală α. 15 H 2 terapie poate ameliora inflamația pulmonară , fără a afecta efecte anti-tumorale. 14 , 26 Prin urmare, H 2gazul poate fi adoptat ca terapie adjuvantă pentru a suprima aceste simptome.

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt tratamente de primă linie împotriva NSCLC avansat. 27 , 28 , 29 Se crede că generația foarte crescută de specii reactive de oxigen în timpul tratamentului contribuie la evenimente adverse, rezultând stres oxidativ, inflamație și apoptoză. 30 , 31 în prezentul studiu, H 2 terapie a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse legate de medicament, dintre care majoritatea au fost raportate la modele animale, inclusiv leziuni pulmonare cauzate de diverși factori, 18 , 19 , 20 , 21 de boli hepatobiliare, 32 , 33 , 34erupție maculopapulară, 35 diaree și constipație, 36 , 37 , 38 greață și vărsături, 39 , 40 mucozită orală, 41 , 42 anemie, 43 trombocitopenie, 44 și anorexie. 45 Am constatat ca prevalenta insomnie, amețeli și dureri de cap poate fi redus semnificativ după H 2 inhalare, care ar putea fi legate de ameliorarea bolilor sistemului nervos central, cum ar fi hemoragia cerebrală, 46 , 47 , 48 Boala Parkinson 49 , 50și boala Alzheimer, 51 , 52 observate în experimente pe animale. Mecanismul de acțiune observat în experimentele pe animale ar putea fi folosit ca referință pentru cercetarea clinică. Surprinzător, H 2 terapie, care este non-toxic și poate atenua evenimentele adverse în mai multe organe simultan, a fost folosit rar.

Am constatat ca H 2 monoterapia ar putea prelungi SFP de pacienti cu NSCLC avansat de la 4,4 ± 1,2 luni la 7,9 ± 2,2 luni, în ceea ce sugerează că H 2 ar putea inhiba creșterea celulelor cancerului pulmonar independent. Această ipoteză a fost susținută de date de la un in vitro si in vivo de studiu, care a confirmat faptul că H 2 poate inhiba proliferarea, migrarea și invazia liniilor celulare de cancer pulmonar și creșterea tumorii în modelul de șoarece. 53 Aceste date au sugerat că H 2ar putea servi ca terapie nouă împotriva cancerului pulmonar. Cu toate acestea, pentru pacienții eligibili pentru tratamentul de primă linie, medicamentele vor produce efecte mai pronunțate asupra controlului tumorii. Fie că o combinație de terapie de droguri și H 2 terapie poate provoca un control tumoral mai bun trebuie studiată în continuare, dar reducerea treptată a majorității evenimentelor adverse asociate medicamentului după H 2 inhalare este clar.

Mai multe metode de livrare a H molecular 2 sunt disponibile și convenabil: inhalare, H băut 2 apă -dissolved, injecție cu H 2 ser fiziologic saturat, și luând o „H 2 baie.“ 54 H 2 este netoxic, ieftin, poate fi administrat cu ușurință, se poate difuza în țesuturi și celule 55 și traversează bariera hematoencefalică. 56 Prin urmare, H 2 ar putea fi utilizat pentru tratarea tumorilor de cap, gât și piept. Din cauza riscului de explozie a H 2 și oxigen amestecat în aer, de multe ori astfel de amestecuri de gaze prin inhalare folosind catetere și măști în timp ce, în experimentele pe animale, de băut sau injectarea de H 2-se foloseste apa dizolvata. Utilizarea unei mașini cu un flux suficient de mare (3 L / min) și durata de inhalare în fiecare zi (4-6 ore) de H 2 în acest proces poate permite controlul creșterii tumorii și pentru a reduce prevalenta evenimentelor adverse ale medicamentelor.

În general, H 2 inhalație a fost descoperit pentru prima data in clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii și a atenua efectele adverse ale medicamentelor la pacientii cu NSCLC avansat. Principala limitare a acestui studiu este că numărul pacienților înrolați este relativ mic, iar beneficiile mai precise ale pacienților așteaptă în continuare rezultatele unor eșantioane mari. Fie că acest efect terapeutic poate fi îmbunătățită în continuare, precum și determinarea efectului sinergetic al medicamentelor și H 2 terapie, trebuie analizate în continuare.Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Niciunul nu a declarat.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost conform specificațiilor din Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki .

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În această formă, pacienții și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice să fie raportate în jurnal. Pacienții înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a-și ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Date despre participanți individuali care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după dezidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la reuniuni științifice și / sau prin publicarea într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de către iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern de către colegi.Mergi la:

R eferențe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 : 7–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Reinke LF, Feemster LC, Backhus LM, Gylys-Colwell I, Au DH. Evaluarea și gestionarea simptomelor pentru pacienții ambulatori nou diagnosticați cu cancer pulmonar. Am J Hosp Palliat Care. 2016; 33 : 178–183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Groot PM, Chung JH, Ackman JB și colab. Criterii de adecvare ACR Criterii® stadializare clinică neinvazivă a cancerului pulmonar primar. J Am Coll Radiol. 2019; 16 : S184 – S195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rossi A, Di Maio M. Chimioterapie pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici: număr optim de cicluri de tratament. Expert Rev. Anticancer Ther. 2016; 16 : 653–660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kumarakulasinghe NB, van Zanwijk N, Soo RA. Terapie moleculară țintită în tratamentul cancerului pulmonar cu stadiu avansat non-celule mici (NSCLC) Respirologie. 2015; 20 : 370-378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Perrotta F, Rocco D, Vitiello F și colab. Blocarea punctului de control imun pentru NSCLC avansat: un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int J Mol Sci. 2019; 20 : 2258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhou JG, Tian X, Cheng L și colab. Riscul de neutropenie și leucopenie la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Erlotinib: o analiză sistematică și meta-analiză conforme cu prisma Medicament. 2015; 94 : e1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Wang Z, Cai XJ, Chen LY și colab. Factori potențial asociați cu trombocitopenia indusă de chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici. J Cancer Res Ther. 2018; 14 : S656 – S660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Li J, Yuan Z, Wang Q, Fan W, Zhang G. Meta-analiză a incidenței globale și a riscului de toxicitate hepatică indusă de inhibitori ALK în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Medicină (Baltimore) 2019; 98 : e13726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV și colab. Direcționarea selectivă a ubiquinonei redox-active către mitocondriile din celule: proprietăți antioxidante și antiapoptotice. J Biol Chem. 2001; 276 : 4588–4596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ferrer MD, Sureda A, Tauler P, Palacín C, Tur JA, Pons A. Deficiențele limfocitelor de protecție antioxidantă mitocondrială în porfirii pestrițe sunt însoțite de producerea unor specii reactive de oxigen mai inductibile și daune ADN. Fr J Haematol. 2010; 149 : 759–767. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ohta S. Hidrogenul molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigația efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul oxigenării din sânge. Jpn J Radiol. 2011; 29 : 503–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ. Exp Ther Med. 2015; 10 : 2277–2282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea indusă de gefitinib a leziunilor pulmonare acute provocate de naftalină, prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. Laboratorul Invest. 2019; 99 : 793-806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ono H, Nishijima Y, Ohta S și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic controlat randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26 : 2587–2594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Asanuma H, Kitakaze M. Studiu translațional al inhalării cu hidrogen gazos ca adjuvanți ai terapiei de reperfuzie pentru infarctul miocardic acut. Circ J. 2017; 81 : 936–937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Serul salin bogat în hidrogen ameliorează leziunile pulmonare asociate cu ligatura cecală și sepsisul indus de puncție la șobolani. Exp Mol Pathol. 2015; 98 : 268-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Sun Q, Cai J, Liu S și colab. Serul salin bogat în hidrogen oferă protecție împotriva leziunilor pulmonare hiperoxice. J Surg Res. 2011; 165 : e43-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Liu S, Liu K, Sun Q și colab. Consumul de apă cu hidrogen reduce leziunile pulmonare acute induse de paraquat la șobolani. J Biotehnologie Biomed. 2011; 2011 : 305086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Fang Y, Fu XJ, Gu C și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor pulmonare acute induse de arsuri extinse la modelul de șobolan. J Burn Care Res. 2011; 32 : e82 – e91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce remodelarea căilor respiratorii prin inactivarea NF-κB într-un model murin de astm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 : 1033–1043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Liu Z, Geng W, Jiang C și colab. Serul salin bogat în hidrogen inhibă boala pulmonară obstructivă cronică indusă de fumul de tutun prin ameliorarea inflamației căilor respiratorii și a hipersecreției de mucus la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242 : 1534–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Liu X, Ma C, Wang X și colab. Administrarea concomitentă de hidrogen încetinește dezvoltarea bolii pulmonare asemănătoare BPOC într-un model de șobolan indus de fumul de țigară. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12 : 1309–1324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M și colab. Apa pură bogată în hidrogen previne emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară la șoarecii knock-out SMP30. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492 : 74–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm. 2016; 2016 : 1320365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Lu S, Chen Z, Hu C și colab. Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel ca chimioterapie de primă linie pentru carcinomul celular scuamos avansat al plămânului – un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază III. J Thorac Oncol. 2018; 13 : 1743–1749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Choi YW, Jeon SY, Jeong GS și colab. Ștergerea exonului EGFR 19 este asociată cu supraviețuirea generală favorabilă după terapia de primă linie cu gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici. Sunt J Clin Oncol. 2018; 41 : 385-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Reck M. Pembrolizumab ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-cu celule mici. Imunoterapie. 2018; 10 : 93–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Rez. Radicale libere. 2010; 44 : 479–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog în cancer. Actualizare rezistență la droguri. 2018; 41 : 1–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea hidrogenului gazel suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 : 670-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Tan YC, Xie F, Zhang HL și colab. Soluția salină bogată în hidrogen atenuează insuficiența hepatică postoperatorie după hepatectomie majoră la șobolani. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liu Y, Yang L, Tao K și colab. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunilor de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și a eliberării de HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14 : 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhou P, Lin B, Wang P și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute induse de radiații la șobolani. J Radiat Res. 2019; 60 : 17–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zheng X, Mao Y, Cai J și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva ischemiei intestinale / leziunilor de reperfuzie la șobolani. Radical Res. 2009; 43 : 478–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Chen H, Sun YP, Hu PF și colab. Efectele serului salin bogat în hidrogen asupra modificărilor contractile și structurale ale intestinului induse de ischemie-reperfuzie la șobolani. J Surg Res. 2011; 167 : 316-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injecția luminală de soluție bogată în hidrogen atenuează leziunile de ischemie-reperfuzie intestinală la șobolani. Transplantul. 2015; 99 : 500–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protectorul hidrogenului asupra ulcerațiilor gastrice induse de stres. Int Immunopharmacol. 2012; 13 : 197–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang JY, Wu QF, Wan Y și colab. Rolul de protecție al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină la șobolani. World J Gastroenterol. 2014; 20 : 1614–1622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Kasuyama K, Tomofuji T, Ekuni D și colab. Apa bogată în hidrogen atenuează parodontita experimentală la un model de șobolan. J Clin Periodontol. 2011; 38 : 1085–1090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Yoneda T, Tomofuji T, Kunitomo M, și colab. Efectele preventive ale consumului de apă bogată în hidrogen asupra stresului oxidativ gingival și a resorbției osoase alveolare la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutrienți. 2017; 9 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Zhao S, Mei K, Qian L și colab. Efectele terapeutice ale soluției bogate în hidrogen asupra anemiei aplastice in vivo. Cell Physiol Biochem. 2013; 32 : 549-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Osada H, Otani N, Nawashiro H. Hidrogenul poate inhiba agregarea plachetară indusă de colagen: un studiu ex vivo și in vivo. Intern Med. 2012; 51 : 1309–1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. McCarty MF. Beneficiile potențiale și riscurile mediului de grelină ale apei cu hidrogen. Ipoteze Med. 2015; 84 : 350–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Inhalarea hidrogenului a ameliorat leziunea cerebrală mediată de celulele mastocitare după hemoragia intracerebrală la șoareci. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Shao A, Wu H, Hong Y și colab. Soluție salină bogată în hidrogen atenuată leziuni cerebrale precoce induse de hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: posibilă implicare a căii NF-kappaB și a inflammasomului NLRP3. Mol Neurobiol. 2016; 53 : 3462–3476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X și colab. Calea factorului nuclear-κB / Bcl-XL este implicată în efectul protector al soluției saline bogate în hidrogen asupra creierului în urma hemoragiei experimentale subarahnoidiene la iepuri. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Fu Y, Ito M, Fujita Y și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină la un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Fujita K, Seike T, Yutsudo N și colab. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică la modelul 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al șoarecelui bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 : e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta prin reducerea stresului oxidativ. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Wang C, Li J, Liu Q și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea activării JNK și NF-kappaB într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca o nouă terapie medicală. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 : 1026-1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ohta S. Progrese recente către medicina hidrogenului: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–2252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială remarcabilă cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013; 3 : 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885710/

Terapia cu hidrogen gazos a indus contracția cancerului vezicii biliare metastatic: un raport de caz

Abstract

FUNDAL

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 72 de ani, cu cancer al vezicii biliare (GBC), care a dezvoltat recurență in situ și metastaze hepatice la 9 luni după ablație ireversibilă de electroporare și chimioterapie orală cu tegafur (un derivat fluoropirimidinic), care nu a reușit să controleze progresia bolii. Pacientul a dezvoltat în continuare metastaze în ganglionii limfatici din jurul capului pancreasului. Pacientul avea anemie severă, necesitând transfuzii de sânge săptămânal. Tumoarea vezicii biliare a invadat partea descendentă a duodenului, provocând scurgeri intestinale și aderență hepatică la colon.

REZUMAT DE CAZ

Pacientul a refuzat alte tratamente și a început zilnic terapia cu inhalare cu hidrogen. După 1 lună de tratament, vezica biliară și tumorile hepatice au continuat să progreseze și s-a produs obstrucție intestinală. După terapia continuă cu hidrogen și tratamentele simptomatice, inclusiv decompresia gastro-intestinală și sprijinul nutrițional intravenos, obstrucția intestinală a fost ușurată treptat. La trei luni de la terapia cu hidrogen, metastazele din cavitatea abdominală s-au redus treptat în dimensiune, au fost corectate anemia și hipoalbuminemia, nivelurile de limfocite și markeri tumorali au revenit la normal, iar pacientul a reușit să reia viața normală.

CONCLUZIE

Acesta este primul raport al unui studiu de eficacitate și siguranță despre terapia cu hidrogen la pacientul cu GBC metastatic și cu o stare generală critică, care a rămas stabil timp de mai mult de 4 luni.

INTRODUCERE

Cancerul vezicii biliare (GBC) este al șaselea cel mai frecvent cancer gastro-intestinal și a șasea cea mai mare cauză de decese cauzate de cancer în China [ 1 ]. În ciuda îmbunătățirilor în diagnosticul și tratamentul GBC, majoritatea pacienților sunt de obicei confirmați ca având GBC metastatic (mGBC) [ 2 , 3 ]. Datorită incidenței mari a ganglionilor limfatici sau a metastazelor la distanță, rata de supraviețuire globală (OS) la 5 ani pentru GBC este de numai 5% [ 3 , 4]. La pacienții mGBC care nu sunt candidați la intervenție chirurgicală, liniile directoare ale rețelei naționale cuprinzătoare de cancer (NCCN) recomandă utilizarea drenajului biliar, chimioterapie, studii clinice și cele mai bune îngrijiri de susținere disponibile. În prezent, există puține opțiuni alternative și sunt necesare urgent metode noi și mai eficiente.

La pacienții cu cancer, strategia de tratament, rezultatul și prognosticul sunt puternic dependente de starea imunitară. Celulele T CD8 + se epuizează prin stimularea persistentă a antigenelor tumorale, rezultând întreruperea proliferării, producerea de citokine și funcția imună [ 5 , 6 ]. Efectele preventive și terapeutice ale hidrogenului în diferite boli, inclusiv în cancer, au fost investigate în mai multe studii [ 7 – 9 ]. S-a raportat recent că hidrogenul stimulează receptorul γ coactivator 1α [ 10 ] al proliferatorului peroxizomului , care îmbunătățește funcția mitocondrială [ 11 ] și, prin urmare, poate salva CD8 + epuizatCelulele T. Într-un studiu avansat al efectelor hidrogenului gazos inhalat la 55 de pacienți cu cancer colorectal în stadiul IV [ 12 ], Akagi și colab. [ 12 ] au identificat acumularea de celule terminale programate moarte 1 (PD1) + CD8 + celule T ca un indice semnificativ pentru prognostic slab, cu reducerea celulelor T terminale PD1 + CD8 + și acumularea celulelor T terminale PD1  CD8 + în urma tratamentului cu hidrogen gazos, care s-au asociat semnificativ cu supraviețuirea îmbunătățită fără progresie și OS.

Aici, prezentăm cazul unei chineze de 72 de ani, cu stadiu IIIA GBC, care a fost tratată cu electroporare ireversibilă (IRE) și chimioterapie orală cu tegafur (un derivat de fluoropirimidină). Recurența primară și metastazele hepatice au fost identificate 9 luni mai târziu. S-a observat o contracție evidentă a leziunilor recurente și metastatice ale pacientului cu aplicarea continuă a unui nebulizator de oxigen cu hidrogen și s-a obținut un răspuns clinic obiectiv care durează mai mult de 4 luni. Pacientul a rămas fără boală în momentul redactării acestui raport.Mergi la:

PREZENTARE DE CAZ

Plângeri principale

Prezentăm cazul unei paciente GBC, în vârstă de 72 de ani, care a fost internată în spitalul nostru din cauza constricției pieptului în septembrie 2018.

Istoria bolii prezente

După examinare, s-a constatat că GBC reapare in situ , invadând partea descendentă duodenală și provocând fistula intestinală și aderența hepatică a colonului. În plus, au fost observate multiple metastaze ale ficatului, metastaze ale ganglionilor limfatici în jurul capului pancreasului, anemie severă care necesită transfuzie săptămânală de sânge și simptome de insuficiență cardiacă.

Istoria bolilor trecute

În decembrie 2017, pacientul chinez în vârstă de 72 de ani a fost supus IRE după diagnosticarea GBC (T3N1M0 stadiul IIIA) pe baza imagisticii tomografiei computerizate (CT) și a descoperirilor patologice ale GBC (8,0 cm × 3,9 cm) cu invazie multiplă a ganglionilor ilari (max. 4,7 cm × 3,6 cm). Ea a avut niveluri crescute de o varietate de markeri tumorali serici, inclusiv CA19-9 (2556 U / mL) și CEA (607,6 ng / mL).

Istoria personală și de familie

După ablația IRE a vezicii biliare și a ganglionilor limfatici ilari, chimioterapia orală cu tegafur (20 mg bid) a fost administrată timp de 9 luni. Reexaminarea CT în aprilie 2018 a arătat necroză lichefactivă la locul de ablație. În timpul perioadei de tratament, pacientul a primit perfuzii intermitente de celule roșii din sânge (RBC) ca îngrijire de susținere a episoadelor repetate de anemie.

Examinarea fizică la admitere

Însoțit de o creștere progresivă a durerii în abdomenul superior drept, s-a găsit o zonă mare de aderență între vezica biliară și segmentele descendente și orizontale ale duodenului, pe lângă compresia venei cave inferioare (6 octombrie 2018).

Examinări de laborator

Avea niveluri crescute ale unei varietăți de markeri tumorali serici, inclusiv CA19-9 (88,18 U / mL), AFP (14,11 UI / mL) și CEA (39,68 ng / mL) în septembrie 2018.

Examinări imagistice

După 2 săptămâni de transfuzii de sânge și tratament antiinfecțios, examenul CT a relevat din nou o tumoare a vezicii urinare (6,3 cm × 4,9 cm), cu o fistulă duodenală descendentă adiacentă, leziuni multiple de densitate mare în parenchimul hepatic și dilatare și acumulare de gaze în căile biliare intrahepatice și extrahepatice. Ganglionii limfatici măriți (2,7 cm × 2,1 cm) erau vizibili în jurul capului pancreatic.Mergi la:

DIAGNOSTIC FINAL

GBC metastatic, anemie severă, infecție și fistula duodenală a vezicii biliare.Mergi la:

TRATAMENT

Tratarea gazelor cu hidrogen

Nebulizatorul de oxigen cu hidrogen (AMS-H-01, Asclepius Meditec, Shanghai, China) generează 3 L / min hidrogen gazos prin electroliză cu apă. După cum s-a măsurat prin cromatografie de gaze, gazul generat a constat din 67% hidrogen și 33% oxigen. Folosind o mască specială, pacientul a continuat să inspire hidrogen timp de 3-6 ha zi în repaus, fără întrerupere chiar și după ameliorarea evidentă a simptomelor.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Datorită dificultății pe termen lung în inversarea anemiei în stadiul incipient al terapiei prin inhalare cu hidrogen, pacientul a primit săptămânal (1-2) perfuzii de sânge, iar nivelurile de hematii și eritrocite au fost testate în mod regulat. Tratamentul antiinfecție zilnic a fost administrat pentru fistula vezicii biliare-duodenale, iar numărul de globule albe din sânge a fost măsurat în mod regulat. După 1 lună de terapie prin aspirare cu hidrogen, pacientul a prezentat obstrucție intestinală, care a fost tratată prin decompresie gastro-intestinală și nutriție intravenoasă. Analgezicele și sedativele au fost prescrise pentru durere și, respectiv, insomnie.

Procedura terapeutică

Datorită lipsei tratamentelor convenționale disponibile în prezent, combinate cu starea precară a pacientului care necesită îngrijire continuă de susținere, monoterapia cu hidrogen gazos a fost începută pe 24 octombrie 2018 (Tabel (…)(Tabelul 1).1). La momentul redactării acestui raport, pacientul continuă să primească hidrogenoterapie zilnic.

tabelul 1

Detalii clinice și procedura terapeutică

DataTerapie
2017decembrie(A) Simptomele durerii și disconfortului din distanța cadranului superior drept au fost agravate; (B) Ecografie doppler color: tumoare a vezicii biliare, invazie hepatică locală și mai mulți ganglioni limfatici; (C) Biopsie de aspirare a tumorii vezicii biliare: cancer al vezicii biliare
20185 ianuarie(A) Ablația ireversibilă prin electroporație a vezicii biliare și a ganglionilor limfatici ilari; (B) 5-FU oral inițial (20 mg bid); (C) Infuzie de celule roșii din sânge pentru anemie
AprilieExaminarea CT: tumorile vezicii biliare și ganglionii limfatici ilari au prezentat necroză lichefactivă după tratament
20 septembrie – 8 octombrie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) examen CT: tumora vezicii biliare a invadat duodenul descendent; vena cavă inferioară a fost comprimată; (C) Infuzie de celule roșii din sânge pentru anemie
24 octombrie(A) Examinare CT: tumora vezicii biliare mărită, metastaze cu pete multiple găsite în ficat și mai mulți ganglioni limfatici în jurul capului pancreatic; (B) A început terapia cu hidrogen gazos
26 noiembrie(A) examen CT: vezica biliară și tumori intrahepatice mărite, obstrucție intestinală duodenală; (B) Decompresie gastro-intestinală și suport nutrițional intravenos
10–24 decembrie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) Tubul gastric îndepărtat, pacientul a început treptat să ia alimente semilichide, iar spiritul, apetitul și somnul ei erau bune
20198-11 ianuarie(A) Analize de sânge de rutină și markeri tumorali; (B) examen CT: vezica biliară și tumorile intrahepatice, ganglionii limfatici din jurul capului pancreatic s-au micșorat semnificativ, iar obstrucția a fost semnificativ ameliorată

CT: tomografie computerizată.

Evenimente adverse

Conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 3.0 (Institutul Național al Cancerului, Bethesda, MD, Statele Unite), evenimentele adverse au fost clasificate și clasificate în fiecare săptămână timp de cel puțin 2 luni după începerea tratamentului [ 13 ]. Funcția hepatică a fost evaluată pe baza nivelurilor de alanină transaminază, aspartat transaminază, bilirubină totală și gamma-glutamil transpeptidază de mai multe ori în timpul tratamentului cu hidrogen. Funcția hematopoietică a măduvei osoase a fost evaluată pe baza numărului de eritrocite din sângele periferic și a nivelurilor de hemoglobină. Inflamația cauzată de infecție a fost evaluată pe baza numărului de celule albe din sânge.

Evaluare curativă

Efectele curative ale tratamentului au fost evaluate în funcție de mai multe aspecte ale stării generale a pacientului. Deoarece pacienții nu pot mânca în mod normal, nivelurile serice totale de proteine ​​și albumine au fost monitorizate după hrana intravenoasă. Datorită aderenței viscerale, fistulei și obstrucției intestinale, au fost înregistrate continuu grade de durere și ameliorare în abdomenul superior. Numărul absolut de limfocite și markerii tumorali serici au fost măsurați pentru a reflecta modificările funcției imune și a activității tumorale.

Schimbări imagistice CT

Modificările în imagistica tumorală CT au fost monitorizate pentru a evalua efectul curativ al terapiei cu hidrogen gazos. Conform ghidurilor RECIST 1.1 [ 14 ], efectele terapeutice sunt clasificate ca răspuns complet (CR), caracterizat ca dispariția detectării tumorii în toate leziunile țintă; răspuns parțial (PR), reducere totală a diametrului leziunilor țintă ≥ 30%; boală stabilă (SD), regresia tumorii nu reușește să atingă PR sau boala progresivă (PD); sau PD, definită ca progresia totală a diametrului tumorii ≥ 20%.Mergi la:

REZULTATE ȘI URMĂRIRE

Inhalarea gazelor cu hidrogen a fost începută pe 24 octombrie 2018. În decurs de 1 lună de tratament, starea pacientului a fost relativ stabilă, iar indicii sângelui, starea infecției și gradul de durere s-au îmbunătățit treptat. Ulterior, s-a produs obstrucție intestinală la locul aderenței dintre vezica biliară și duoden; acest lucru a fost ameliorat după 1 lună de decompresie gastro-intestinală și nutriție intravenoasă. Pacientul a insistat asupra tratamentului regulat cu hidrogen pe tot parcursul acestui tratament.

Evenimente adverse

Cele mai frecvente reacții adverse înregistrate au inclus somnolență sau agitație și nu au fost observate alte evenimente adverse. Nivelurile de transaminază ale pacientului au rămas normale pe tot parcursul tratamentului. Ocazional, nivelurile sale de bilirubină depășeau intervalul de referință, dar reveneau la normal după utilizarea pe termen scurt a medicamentelor hepatoprotectoare. În ciuda transfuziilor regulate de sânge, s-au înregistrat modificări reduse ale numărului de celule roșii din sânge și ale nivelului de hemoglobină din timpul celor două săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu hidrogen. Ambii indici au continuat să crească după terapia cu hidrogen și transfuziile de sânge și ambii au atins limita inferioară a intervalului de referință după 2,5 luni de tratament (Figura(…)(Figura 1A).1A). Frecvența transfuziilor a scăzut treptat după hidrogenoterapie și s-a oprit complet după 2 luni de tratament.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Parametrii sanguini ai pacienților înainte și după tratamentul cu hidrogen. A: număr de celule roșii din sânge și niveluri de hemoglobină; linia roșie din figuri reprezintă limita inferioară a intervalului de referință; B: Concentrații totale de proteine ​​și albumine; liniile roșii din figuri reprezintă intervalul de referință; C: număr de celule albe din sânge și limfocite; liniile roșii din figuri reprezintă intervalul de referință.

În decurs de 1 lună înainte de tratament, pacientul a avut un răspuns inflamator ridicat la infecție și un număr mare de celule albe din sânge (22,1 × 10 9 / L). După tratamentul anti-infecție, numărul de celule albe din sânge a fost restabilit la limita superioară a intervalului de referință (9,8 × 10 9 / L), fără nicio reducere suplimentară. După 1,5 luni de tratament cu hidrogen (fără alt tratament anti-infecție), numărul leucocitelor a scăzut la 4,7 × 10 9 / L (Figura(…)(Figura 1C1C stânga).

Evaluare curativă

Nivelurile totale de proteine ​​serice au revenit la normal la scurt timp după începerea terapiei cu hidrogen și au continuat să crească. Din cauza obstrucției intestinale, pacientul a primit hrană intravenoasă timp de 1-2 luni după tratament. În termen de 2 săptămâni de la îndepărtarea tubului gastric, pacientul a revenit la o dietă normală și proteina totală a rămas la limita superioară a intervalului de referință. Nivelul seric al albuminei a revenit la normal după 2 luni de terapie cu hidrogen și a continuat să crească (Figura(…)(Figura 1B1B).

Înainte de terapia cu hidrogen, aderența extinsă și compresia tumorilor vezicii biliare au cauzat dureri severe în abdomenul superior, care au necesitat medicamente zilnice pentru durere; acest lucru a fost oprit când durerea a scăzut treptat după 2 săptămâni de tratament cu hidrogen. Administrarea ulterioară indusă de durere a analgezicelor nu a fost necesară, nici măcar în timpul ileusului.

Celulele T și NK sunt populațiile majore de limfocite care mediază imunitatea anti-tumorală; prin urmare, numărul total de limfocite este corelat pozitiv cu funcția imună a pacienților. Înainte de reapariția tumorii și metastaze, numărul total de limfocite a continuat să crească (1,2 × 10 9 / L), indicând o creștere a funcției imune. Cu toate acestea, numărul total de limfocite a scăzut rapid odată cu progresia tumorii, până la semnificativ sub intervalul de referință (0,8-4 × 10 9 / L), atingând un minim (0,7 × 10 9 / L) în timpul obstrucției intestinale (1,5 luni după terapia cu hidrogen) ). Numărul de limfocite a revenit apoi, ajungând la 1 × 10 9 / L după 2,5 luni de tratament cu hidrogen (Figura(…)(Figura 1C1C dreapta).

Înainte de detectarea recurenței tumorale (20 septembrie 2018), toți cei trei markeri tumorali erau semnificativ mai mari decât intervalul de referință, dar toți au arătat o ușoară scădere, care poate fi legată de compensarea funcției imune înainte de eșecul tratamentului. După identificarea recurenței tumorale și metastazei, toți cei trei markeri au început să crească rapid. Acest lucru a fost în concordanță cu creșterea rapidă a tumorii, care a provocat obstrucție. După 1,5 luni de terapie cu hidrogen, nivelurile tuturor celor trei markeri au început să scadă rapid, scăzând în intervalele de referință după 2,5 luni (Figura(…)(Figura 22).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Modificări ale markerilor tumorali înainte și după tratamentul cu hidrogen. Liniile roșii din figuri reprezintă limita superioară a intervalelor de referință.

Schimbări imagistice CT

Înainte de tratamentul cu hidrogen gazos, suma diametrelor tumorii a fost de 12,2 cm; La 1 lună după tratament, suma a fost de 13,1 cm (creștere de 37%, PD); și la 2,5 luni după tratament, suma a fost de 7,5 cm (creștere cu 6%, SD) (Figura(…)(Figura 33 și Tabel (.tabel.2). La sfârșitul lunii februarie 2019, nu a fost detectată recurența tumorii (foarte asemănătoare cu examenul CT la 2,5 luni; imaginile nu sunt prezentate). Până în prezent, pacientul apare complet bine (scor Karnofsky 100) și a reluat o dietă și exerciții fizice normale.

tabel 2

Dimensiunile tumorilor înainte și după tratamentul cu hidrogen gazos

Vezica biliaraMetastaze hepaticeNodul limfatic în jurul capului pancreasuluiSuma diametrelor tumorale
Pretratarea6,3 cm × 4,9 cm3,2 cm × 2,6 cm2,7 cm × 2,1 cm12,2 cm
1 lună după tratament6,7 cm × 6,3 cm4,2 cm × 4,0 cm (mare) 3,6 cm × 3,2 cm (mic)2,2 cm × 1,8 cm16,7 cm
2,5 luni după tratament3,7 cm × 3,6 cm4,0 cm × 3,3 cm (mare) 3,2 cm × 2,8 cm (mic)2,0 cm × 1,6 cm12,9 cm

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJCC-7-2065-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Constatări de imagistică tomografică computerizată la diferite momente de timp înainte și după tratamentul cu hidrogen. În prima linie a figurilor, triunghiul și liniile de contur reprezintă locația și intervalul vezicii biliare. În a doua linie de figuri, liniile de contur reprezintă locația și gama metastazelor hepatice. În a treia linie de figuri, săgețile reprezintă locația fistulei duodenale sau a obstrucției.Mergi la:

DISCUŢIE

La pacienții cu GBC care nu sunt candidați la operație, liniile directoare NCCN recomandă utilizarea chimioterapiei și a celor mai bune îngrijiri de susținere. Datorită dimensiunii mari a tumorii la acest pacient (stadiul IIIA), funcția vezicii biliare s-a pierdut complet cu aderențe pe scară largă la hilul ficatului. Prin urmare, a fost necesar să se aleagă o metodă de ablație care să provoace daune minime sistemului de conducte biliare extrahepatice în reducerea dimensiunii tumorii. IRE este o tehnologie de ablație nouă care utilizează impulsuri scurte de energie electrică de înaltă tensiune pentru a induce necroza țesutului. Această tehnică are multe avantaje, inclusiv timpul scurt de ablație, păstrarea structurii interne a organelor vitale și lipsa efectului de căldură / scufundare rece [ 15]]. Am verificat anterior siguranța și eficacitatea ablației vezicii biliare la un model de iepure [ 16 ]. Deși nu au fost încă incluse în liniile directoare NCCN, IRE are potențialul de a fi o alternativă superioară la alte tehnici de ablatie pentru îndepărtarea tumorilor situate în apropierea vezicii biliare [ de 17 – de 19 ].

IRE, combinat cu chimioterapie orală, a controlat în mod eficient tumorile din vezica biliară și partea ilară a ficatului, iar reexaminarea după 3 luni de tratament a arătat că tumora era practic necrotică. Cu toate acestea, pentru acest pacient cu GBC avansat, tratamentul paliativ ar putea întârzia doar boala, cu o progresie lentă continuă a tumorii. La reexaminarea după 9 luni de tratament, s-au detectat recurența tumorii vezicii biliare, a fistulei duodenului, a metastazelor hepatice și a metastazelor ganglionare în jurul capului pancreasului, precum și a anemiei severe, ceea ce a indicat că boala a intrat într-un stadiu progresie rapidă și care pune viața în pericol într-o perioadă scurtă de timp. Cea mai bună îngrijire de susținere a fost singura opțiune la acest moment, deși, în general, nu este posibilă inversarea progresiei unor astfel de tumori.

Hidrogen molecular, sau H 2 , pot neutraliza selectiv radicalii hidroxil, dar nu și alte specii reactive de oxigen (ROS) [ 20 ]. Hidrogenul a fost utilizat pentru tratarea diferitelor stări asociate cu stresul oxidativ, inclusiv traume [ 21 ], boli neurodegenerative [ 22 ], boli inflamatorii [ 23 ], sindrom metabolic [ 24 ], reacții adverse la chimioterapie [ 25 ] și leziuni prin radiații [ 26] ]. Pe lângă îmbunătățirea aparentă a sistemului imunitar [ 12 ], există multe dovezi că hidrogenul ucide direct diferite tipuri de tumori, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase cutanate [ 27 ], leucemia [28 ], cancer la limbă [ 29 , 30 ] și cancer de colon [ 8 ]. Deoarece nu a existat niciun raport privind limita superioară a consumului de hidrogen, această terapie ar putea fi o metodă foarte sigură.

În același timp cu acordarea unei îngrijiri optime de susținere, pacientul a fost înscris în acest studiu clinic (24 octombrie 2018) cu intenția de a îmbunătăți simptomele clinice. La o lună după începerea terapiei cu hidrogen, boala a continuat să progreseze, iar nivelurile markerilor tumorali (inclusiv CA19-9, AFP și CEA) au continuat să crească, deși starea generală a pacientului și indicii sanguini (inclusiv proteinele totale, albumina , numărul de celule sanguine multiple, conținutul de hemoglobină etc..) a prezentat o îmbunătățire continuă, astfel încât pacientul a persistat cu tratamentul cu hidrogen. Treptat, nivelurile de markeri tumorali multipli au început să scadă, iar indicatorii hematologici multipli au continuat să se îmbunătățească. Pacientul a fost supus îndepărtării tubului gastric pe 24 decembrie și a început treptat să mănânce alimente semilichide, cu îmbunătățiri semnificative în spirit, apetit și somn. Examinarea ulterioară a CT a confirmat, de asemenea, ameliorarea obstrucției, cu scăderea semnificativă a tumorilor în mai multe locuri. Motivul recuperării extraordinare a pacientului, în afară de tratamentul simptomatic, se datorează, probabil, persistenței terapiei cu hidrogen; această terapie nu numai că mediază îmbunătățirea rapidă a stării fizice a pacientului, ci și reduce semnificativ nivelul markerilor tumorali, crește numărul limfocitelor și chiar induce contracția tumorii.

În prezent, există doar o conexiune temporală între hidrogen și ameliorarea cancerului acestui pacient. Mecanismul propus care stă la baza proprietăților anticancerigene ale hidrogenului poate implica: (1) Eliminarea nivelurilor ridicate de ROS produse de celulele canceroase, inhibând astfel proliferarea, invazia și migrația celulelor canceroase [ 31 ]; (2) Reglarea descendentă a factorilor inflamatori, eliminarea inflamației cronice și modificarea microambientului [ 32 ]; (3) Protecția mitocondriilor, care menține generarea de energie și ajută la corectarea hipoxiei, transformând astfel sistemul cardiovascular, endocrin și nervos [ 11 ]; și (4) Restabilirea funcției celulelor T citotoxice epuizate și îmbunătățirea efectelor sistemice anticancer [ 33]]. Mecanismul detaliat rămâne complet elucidat în studiile ulterioare de urmărire, iar indicațiile pentru terapia avansată a cancerului necesită verificarea în studiile cu un număr mai mare de pacienți.Mergi la:

CONCLUZIE

Acesta este primul raport privind reabilitarea unui pacient cu GBC avansat cu o stare generală critică, a cărei boală s-a îmbunătățit treptat și a supraviețuit mai mult de 4 luni.Mergi la:

Note de subsol

Declarație de consimțământ informat: Acest studiu clinic a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului pentru Cancer Fuda, Universitatea Jinan și a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pacientul a furnizat consimțământul informat în scris pentru publicarea acestui raport de caz și a oricăror imagini însoțitoare.

Declarație privind conflictul de interese: Toți autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarația CARE Checklist (2016): Autorii au citit CARE Checklist (2016), iar manuscrisul a fost pregătit și revizuit conform CARE Checklist (2016).

Sursa manuscrisului: manuscris nesolicitat

Evaluarea inter pares a început: 4 martie 2019

Prima decizie: 31 mai 2019

Articol în presă: 27 iunie 2019

Tipul de specialitate: Medicină, Cercetare și Experimental

Țara de origine: China

Clasificarea raportului peer-review

Gradul A (excelent): 0

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): 0

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Young C S-Editor: Dou Y L-Editor: Wang TQ E-Editor: Xing YXMergi la:

Informații despre colaboratori

Ji-Bing Chen, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Zhong-Bao Pan, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Duan-Ming Du, Departamentul de intervenție al celui de-al doilea spital al oamenilor din Shenzhen, Shenzhen 518035, provincia Guangdong, China.

Wei Qian, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Yang-Yang Ma, Laborator Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Feng Mu, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China.

Ke-Cheng Xu, Laboratorul Central, Spitalul de Cancer Fuda al Universității Jinan, Guangzhou 510665, Provincia Guangdong, China. moc.361.piv@ckux .Mergi la:

Referințe

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016; 66 : 115–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Shi JS, Wang JS, Liu G, Yu YL, Lu Y, Jiao XY, Yang YJ, Li GC, Han Y. Diagnostic precoce al carcinomului vezicii biliare primare. Hepatobiliar pancreatic Dis Int. 2002; 1 : 273–275. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Hueman MT, Vollmer CM, Jr, Pawlik TM. Strategii de tratament în evoluție pentru cancerul vezicii biliare. Ann Surg Oncol. 2009; 16 : 2101–2115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R. Funcția de restabilire a celulelor T CD8 epuizate în timpul infecției virale cronice. Natură. 2006; 439 : 682-687. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Wherery EJ. Epuizarea celulelor T. Nat Immunol. 2011; 12 : 492–499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Hidrogen molecular: un gaz medical preventiv și terapeutic pentru diferite boli. Oncotarget. 2017; 8 : 102653–102673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Runtuwene J, Amitani H, Amitani M, Asakawa A, Cheng KC, Inui A. Apa cu hidrogen îmbunătățește inhibarea cancerului de colon indusă de 5-fluorouracil. PeerJ. 2015; 3 : e859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kamimura N, Ichimiya H, Iuchi K, Ohta S. Hidrogenul molecular stimulează expresia genică a coactivatorului transcripțional PGC-1α pentru a îmbunătăți metabolismul acizilor grași. NPJ Aging Mech Dis. 2016; 2 : 16008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Handschin C, Spiegelman BM. Receptor activat cu proliferator de peroxisom gamma coactivator 1 coactivator 1, homeostazie energetică și metabolism. Endocr Rev. 2006; 27 : 728–735. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Akagi J, Baba H. Hidrogenul reface celulele T CD8 + epuizate la pacienții cu cancer colorectal avansat pentru a îmbunătăți prognosticul. Oncol Rep. 2019; 41 : 301-311. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Basch E, Reeve BB, Mitchell SA, Clauser SB, Minasian LM, Dueck AC, Mendoza TR, Hay J, Atkinson TM, Abernethy AP, Bruner DW, Cleeland CS, Sloan JA, Chilukuri R, Baumgartner P, Denicoff A, St Germain D, O’Mara AM, Chen A, Kelaghan J, Bennett AV, Sit L, Rogak L, Barz A, Paul DB, Schrag D. evenimente adverse (PRO-CTCAE) J Natl Cancer Inst. 2014; 106 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Cancer. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Wagstaff PG, Buijs M, van den Bos W, de Bruin DM, Zondervan PJ, de la Rosette JJ, Laguna Pes MP. Electroporare ireversibilă: stare de artă. Onco țintește Ther. 2016; 9 : 2437–2446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Zeng J, Qin Z, Zhou L, Fang G, Chen J, Li J, Niu L, Liang B, Xu K. Comparație între crioablare și electroporare ireversibilă a ficatului de iepure într-o locație aproape de vezica biliară. Radiol Oncol. 2017; 51 : 40–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Chen X, Ren Z, Zhu T, Zhang X, Peng Z, Xie H, Zhou L, Yin S, Sun J, Zheng S. Ablație electrică cu electroporare ireversibilă (IRE) în structuri hepatice vitale și investigații ulterioare. Sci Rep. 2015; 5 : 16233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Herwald SE, Chen JH, Arellano RS. Electroporație ireversibilă pentru tratamentul carcinomului hepatocelular adiacent vezicii biliare. J Vasc Interv Radiol. 2016; 27 : 1093-1094. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Siddiqui IA, Kirks RC, Latouche EL, DeWitt MR, Swet JH, Baker EH, Vrochides D, Iannitti DA, Davalos RV, McKillop IH. Electroporare ireversibilă de înaltă frecvență: siguranța și eficacitatea electroporației ireversibile de generație următoare adiacente structurilor hepatice critice. Surg Innov. 2017; 24 : 276–283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura K, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Hidrogenul acționează ca un antioxidant terapeutic prin reducerea selectivă a radicalilor citotoxici de oxigen. Nat Med. 2007; 13 : 688-694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Ji X, Tian Y, Xie K, Liu W, Qu Y, Fei Z. Efectele protectoare ale serului salin bogat în hidrogen într-un model de șobolan de traumatism cerebral prin reducerea stresului oxidativ. J Surg Res. 2012; 178 : e9-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen T, Tao Y, Yan W, Yang G, Chen X, Cao R, Zhang L, Xue J, Zhang Z. Efecte protectoare ale soluției saline bogate în hidrogen împotriva degenerării fotoreceptorilor indusă de N-metil-N-nitrozourea. Exp Eye Res. 2016; 148 : 65–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Ren JD, Ma J, Hou J, Xiao WJ, Jin WH, Wu J, Fan KH. Soluția salină bogată în hidrogen inhibă activarea inflammasomului NLRP3 și atenuează pancreatita acută experimentală la șoareci. Mediatori Inflamm. 2014; 2014 : 930894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, Evans M, Guthrie N. Eficacitatea apei bogate în hidrogen asupra stării antioxidante a subiecților cu potențial sindrom metabolic – un studiu pilot deschis. J Clin Biochem Nutr. 2010; 46 : 140–149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Kikkawa YS, Nakagawa T, Taniguchi M, Ito J. Hidrogenul protejează celulele părului auditiv de radicalii liberi induși de cisplatină. Neurosci Lett. 2014; 579 : 125–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Watanabe S, Fujita M, Ishihara M, Tachibana S, Yamamoto Y, Kaji T, Kawauchi T, Kanatani Y. Efect protector al inhalării hidrogenului gazos asupra dermatitei provocate de radiații și a leziunilor cutanate la șobolani. J Radiat Res. 2014; 55 : 1107–1113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Terapia cu hidrogen hiperbar: un posibil tratament pentru cancer. Ştiinţă. 1975; 190 : 152–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Roberts BJ, Fife WP, Corbett TH, Schabel FM., Jr Răspunsul a cinci tumori de șoarece solid transplantabile și o leucemie de șoarece la hidrogen hiperbar. Rep. Tratamentul cancerului 1978; 62 : 1077–1079. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Apa electrolizată cu pH neutru îmbogățit cu hidrogen realizează o inhibare a creșterii clonale preferențiale a tumorii față de celulele normale și inhibarea invaziei tumorale concomitent cu reprimarea oxidantului intracelular. Oncol Res. 2008; 17 : 247–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Saitoh Y, Yoshimura Y, Nakano K, Miwa N. Apa hidrogendizolvată suplimentată cu nanocoloizi de platină inhibă creșterea celulelor carcinomului limbii umane preferențial față de celulele normale. Exp Oncol. 2009; 31 : 156–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Acțiunea antiinflamatorie și antitumorală a hidrogenului prin intermediul speciilor reactive de oxigen. Oncol Lett. 2018; 16 : 2771–2776. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Huang L. Hidrogen molecular: un antioxidant terapeutic și nu numai. Med Gas Res. 2016; 6 : 219-222. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hu Z, Wu B, Meng F, Zhou Z, Lu H, Zhao H. Impactul tratamentelor cu hidrogen molecular asupra activității imune înnăscute și a supraviețuirii peștelui zebră (Danio rerio) provocat cu Aeromonas hydrophila. Pește-scoici Immunol. 2017; 67 : 554-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Mondial al Cazurilor Clinice sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6695532/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6695532/

Impactul extractului standardizat de Rhus verniciflua fara alergeni asupra adenocarcinomului avansat al ampulei de Vater: o serie de cazuri

Abstract

Fundal . Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este o afecțiune malignă rară care are un prognostic mai bun decât alte tipuri de cancer periampular. Cu toate acestea, tratamentul standard pentru pacienții cu AAV recidivant sau metastatic nu a fost stabilit. Am investigat fezabilitatea clinică a extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni (aRVS) pentru AAV avansat sau metastatic. 

Pacienți și metode . Din iulie 2006 până în aprilie 2011, am analizat retrospectiv toți pacienții cu AAV avansat tratați doar cu extract aRVS. După aplicarea criteriilor de includere / excludere, 12 pacienți au fost eligibili pentru analiza finală. Am evaluat supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea generală (OS) a acestor pacienți în perioada de urmărire. 

Rezultate. Perioada medie de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). Cele mai bune răspunsuri tumorale conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide au fost următoarele: două cu răspuns complet, două cu boală stabilă și opt cu boală progresivă. supravietuirea globala(per total) OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni), iar supravietuirea fara progresie a bolii PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni). 

Reacțiile adverse la tratamentul cu aRVS au fost în mare parte ușoare și autolimitante. 

Concluzii . Supraviețuirea prelungită a fost observată la pacienții cu AAV avansat sub tratamentul extractului standard de aRVS fără efecte adverse semnificative.

1. Fundal

Adenocarcinomul ampulei lui Vater (AAV) este un cancer rar reprezentând aproximativ 6% din toate tumorile periampulare și doar 0,2% din toate cazurile de cancer gastro-intestinal [ 1 , 2 ]. Din 1973 până în 2005, 5.625 de cazuri de AAV au fost raportate în SUA, iar frecvența bolii a crescut [ 3 ]. Mai mult, persoanele din Asia-Pacific au o incidență mai mare a acestui cancer, în timp ce bărbații afro-americani au o incidență ușor mai mică în SUA [ 3 , 4 ].

Prognosticul AAV este mai bun cu o rată de resectabilitate mai mare comparativ cu alte afecțiuni maligne periampulare incluzând cancerele pancreatice sau ale căilor biliare distale, deoarece chiar și tumorile mici ale ampulei produc icter obstructiv mai devreme decât tumorile din alte locații [ 4 – 6 ]. Pe de altă parte, pacienții care recidivează sau prezintă AAV metastatic au un prognostic slab, cu o rată de supraviețuire globală de doi ani de aproximativ 10% [ 3 ]. Nu există un regim chimioterapeutic standard pentru pacienții cu AAV avansat și nici o terapie adjuvantă standard după pancreaticoduodenectomie curativă. Mai mult, un număr considerabil de pacienți nu ar putea fi supus chimioterapiei agresive sau radioterapiei din cauza stării de performanță slabe sau a efectelor adverse [ 4].

Rhus verniciflua Stokes (RVS) din familia Anacardiaceae, cunoscut în mod obișnuit sub numele de arbore de lac, a fost utilizat în mod tradițional pentru tratarea bolilor sistemului digestiv, inclusiv a tumorilor, în Coreea și China în secolul al XV-lea [ 7 , 8 ]. Mai multe rapoarte au fost publicate cu privire la eficacitatea clinică a RVS în stabilizarea progresia cancerului sau inducerea de regresie a tumorii [ 9 – pe 14 ]. Multe studii experimentale au arătat recent că flavonoidele din RVS sau din întregul extract au activități antiproliferative și apoptotice în liniile celulare de cancer uman [ 7 , 8 , 15 – 17]. Aici, raportăm rezultatele utilizării unui extract standardizat din RVS (aRVS) fără regimuri de terapie convenționale la pacienții cu AAV avansat.Mergi la:

2. Pacienți și metode

2.1. Pacienți

Toți pacienții aveau AAV avansat și au fost tratați cu extractul aRVS standardizat la Centrul Integrativ al Cancerului, Spitalul Universitar Kyung Hee din Gangdong (Seul, Republica Coreea) în perioada 1 iunie 2006 – 30 aprilie 2011. Am selectat pacienții pe baza următoarelor: criterii de eligibilitate: (1) AAV confirmat histologic, (2) descoperiri radiologice care arată nerezectabilitatea tumorii care a inclus dovezi ale metastazelor la distanță și (3) mai mult de o zi de administrare standardizată a extractului de aRVS. Criteriile de excludere au inclus evaluarea răspunsului nedisponibilă după tratamentul aRVS și tratamentul convențional concomitent, inclusiv chimioterapia sau radioterapia în timpul tratamentului aRVS. Toți pacienții au semnat un formular scris de consimțământ informat.Dosarele medicale au fost revizuite retrospectiv cu o atenție deosebită asupra istoricului inițial și a examenului fizic, a constatărilor histopatologice, a tratamentelor operatorii și postoperatorii și a urmăririi. Acest studiu a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a Spitalului Universitar Kyung Hee din Gangdong (KHNMC-OH-IRB 2011-12).

2.2. Extract standardizat de aRVS și curs de tratament

Aplicarea clinică a RVS a fost limitată din cauza unei componente alergenice, urushiol, care provoacă dermatită de contact severă la persoanele sensibile [ 18 – 20 ]. Prin urmare, urushiol, un amestec de mai mulți derivați de catecol, trebuie eliminat din RVS înainte de utilizarea sa farmaceutică. Un extract standardizat de RVS îndepărtat de alergeni (aRVS) a fost fabricat pe baza unor cercetări istorice aprofundate (fustin> 13,0%, fisetin> 2,0%, urushiol nedetectat). A fost prescrisă administrarea zilnică orală de 1350 mg (o capsulă de 450 mg, de trei ori pe zi) din extract de aRVS.

2.3. Evaluarea eficacității și siguranței

Am identificat 15 pacienți cu AAV avansat care au fost tratați consecutiv cu VRS. Trei pacienți au fost excluși din cauza lipsei evaluării răspunsului ( N = 2) și a radioterapiei concomitente ( N = 1).

Am evaluat rezultatele tratamentului de supraviețuire fără progresie (PFS), supraviețuire globală (OS) și toxicități. Progresia descoperirilor radiologice a fost determinată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) 1.1. Starea bolii a fost verificată radiologic la fiecare două până la trei luni după tratamentul cu VRS. OS a fost definit ca perioada de la data începerii tratamentului cu VRS până la deces din orice cauză. Am verificat ora decesului utilizând înregistrările oficiale coreene de asigurări de sănătate naționale pe 15 martie 2012. Atât PFS, cât și SO au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier. Siguranța a fost evaluată din punct de vedere al toxicității și i s-a atribuit un grad de severitate cuprins între 1 și 4 pe baza criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0.Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristici clinice

Caracteristicile inițiale ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta medie a fost de 52 de ani (interval: 36-73 ani), cu un IMC scăzut (IMC mediu: 20,3; interval: 14,6-25,2). Zece (83,3%) pacienți au suferit rezecție chirurgicală a tumorii lor primare și, dintre aceștia, doi (20,0%) au primit tratament adjuvant.

tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale tuturor pacienților ( N = 12).

Numărul pacientuluiGenVârstăIMCZiua diagnosticuluiStadiul inițial*Operație anterioarăDiferenţiereTratament adjuvant anteriorZiua diagnosticului în stadiu avansatRegiunea metastazelorRegimul de chimioterapieRaspuns
1Femeie6523.415.07.2005EuPPPDN / A15.07.2006Ficat(1) Studiu clinic 4 cicluri
(2) Chimioterapie 2 cicluri nerecunoscute
PD
2Femeie6120.62005-04-25IIBPPPDBine30.12.2005LN metastatic(1) FU / CDDP oral 15 cicluri
(2) Gemcitabină 4 cicluri
PD
3Femeie5825.22006-08-07IVPPPD (R2)ModeratLung, LN(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD
4Femeie3618.520.05.2008IIBPPPDModerat15.12.2008Plămân, os, LN(1) Gemcitabină / CDDP 8 cicluri
(2) FOLFOX 2 cicluri
PD
5Masculin6624.718.12.2006IBPPPDN / AIV FU cu RT concurentă21.08.2007Ficat(1) FU / CDDP 21 cicluri oralePD
6Femeie4520.131.03.2010IVSaracFicat(1) IV FU / CDDP / EPS 3 cicluriPD
7Masculin6817.904.08.2009IIBPPPDModerat02.12.2009Lung, LN(1) FU / CDDP oral 8 cicluriPD
8Masculin4120.817.03.2010IVBineFicat(1) FU / Oxaliplatin oral 6 cicluriSD
9Masculin4619.705.08.2009IIBPPPDN / A01.12.2010Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
10Femeie4114.622.09.2009IIBPPPDModeratFU oral 2 cicluri06.02.2010Plămân, ficatChimioterapia refuzată din cauza efectelor adverse
11Femeie7322.614.06.2010IIAPPPDBine09-02-2011Sămânțarea peritonealăChimioterapia refuzată din cauza bătrâneții
12Masculin3719.315.11.2008IIBPPPDModerat15-10-2009LN mezenteric(1) FU oral cu cicluri RT 1 concurentePD

Deschideți într-o fereastră separată

* Stadializarea se bazează pe cea de-a șaptea ediție a Clasificării TNM a tumorilor maligne .

IMC: indicele de masă corporală, LN: ganglion limfatic, NA: nedisponibil, PD: boală progresivă, PPPD: pilor care păstrează pancreaticoduodenectomia, RT: radioterapie și SD: boală stabilă.

Doar trei pacienți (25,0%) nu au fost chimioterapici naivi din cauza vârstei înaintate, a stării de performanță slabe, a anxietății cu privire la toxicitatea chimioterapiei sau a preferinței pentru medicina pe bază de plante. Înainte de a începe un tratament VRS, nouă pacienți (75,0%) primiseră chimioterapie paliativă anterioară, iar trei dintre acești pacienți (33,3%) primiseră al doilea regim de chimioterapie. Toți pacienții au avut boală progresivă în timpul sau după chimioterapia anterioară, cu excepția unui pacient (ID 9).

3.2. Siguranța și rezultatele tratamentului extractului aRVS

La 15 martie 2012, nouă pacienți expiraseră, iar restul de trei pacienți trăiau. Perioada mediană de administrare aRVS a fost de 147,0 zile (interval: 72-601 zile). În general, tratamentul a fost bine tolerat, chiar și la pacienții cu o stare de performanță mai slabă. Deși nu a fost observată toxicitate hematologică legată de tratamentul cu VRS, au fost raportate efecte adverse nonhematologice. Un caz de gastrită (Gr 2) și două cazuri de prurit (Gr 1) au fost observate fiecare la trei pacienți. Gastrita raportată s-a dezvoltat după operație, iar simptomele s-au estompat și au scăzut. Simptomul pruritei a scăzut spontan, fără a reduce doza de VRS. Pacienții au întrerupt tratamentul cu VRS din cauza progresiei bolii, nu din cauza efectelor adverse ale VRS.

Cele mai bune răspunsuri tumorale bazate pe RECIST, PFS și OS sunt rezumate în masa 2. Cele mai bune răspunsuri dintre cei 12 pacienți au fost răspunsul complet în 2 cazuri (ID 8 și 11), boala stabilă în 2 cazuri (ID 3 și 6) și boala progresivă în 8 cazuri. OS median a fost de 15,1 luni (interval: 4,9-25,1 luni). PFS mediană a fost de 3,0 luni (interval: 1,6-11,4 luni).

masa 2

Răspunsul pacientului la tratamentul cu extract de aRVS.

Numărul pacientuluiZiua inițială a tratamentului cu VRS *Timp de la diagnosticul în stadiu avansat la tratamentul cu VRS (lună)durata tratamentului VRS (lună)Cel mai bun răspuns
RECIST
Supraviețuire fără progresie (lună)Supraviețuirea globală (lună)
128.02.20077.66.0PD2.76.7
201.06.200717.34.6PD1.615.1
318.06.200710.54.7SD4.125.1
42009-09-098.915.5PD1.916.9
514.07.201035.35.1PD3.314.2
623.07.20103.820.0SD11.220.0 (în viață)
727.07.20107.93.5PD1.710.3
82010-08-114.913.8CR11,3 (+)19.4 (viu)
914.01.20110,52.4PD2.74.9
1026.01.201111.84.0PD2.211.8
1116.03.20111.210.7CR11,4 (+)12.2 (viu)
1230.03.201117.72.6PD3.36.7

* Extractul standardizat Rhus verniciflua Stokes (aRVS) îndepărtat de alergeni (1350 mg) a fost administrat oral zilnic.

CR: răspuns complet, PD: boală progresivă, PR: răspuns parțial și SD: boală stabilă.

Pacientul 11 ​​are 73 de ani și a fost diagnosticat cu adenocarcinom cu pancreas invaziv (pT3N0 M0; IIA) în iunie 2010, în urma unei prezentări anormale în timpul unui examen de sănătate de rutină. A suferit pancreatoduodenectomie (PPPD) care păstrează pilor. Scanările CT de urmărire din februarie 2011 au relevat însămânțarea peritoneală recent dezvoltată și recurența tumorală locală în jurul sitului PPPD. Scanările PET-CT ale întregului corp au confirmat metastaze peritoneale multiple (Figura 1 (A)). Pacienta și familia ei au refuzat chimioterapia paliativă din cauza vârstei înaintate și a stării de performanță slabe. Din aceste motive, pacientul a vizitat spitalul nostru pentru a primi terapie alternativă. Planul de tratament nu a inclus terapii ortodoxe, cum ar fi operația chirurgicală, chimioterapia sau radioterapia. Doar aRVS a fost administrat din martie 2011. Scanările CT ulterioare în iulie 2011 au arătat o scădere (12 mm ← 20 mm) a masei recurente în leziunea arterei mezenterice superioare și dispariția masei mezenterice din partea dreaptă (32 mm) și peritoneală noduli. Scanările recente PET-CT din februarie 2012 au relevat dispariția completă a AAV-ului ei (Figura 1 (B)). În prezent se descurcă bine.figura 1

Mai multe metastaze peritoneale după operație au fost confirmate printr-o scanare PET-CT a întregului corp în februarie 2011 (A). Masa neregulată a țesutului moale speculat în leziunea arterială mezenterică proximală superioară (20 mm; (a)) și masa mezenterică dreaptă (32 mm; (b)) au dispărut în scanările recente CT ((a ′) și (b ′) )) după doar un tratament VRS. Toate metastazele au dispărut în recentele scanări PET-CT în februarie 2012, după doar un tratament VRS (B).

Pacientul 8, un pacient în vârstă de 35 de ani, cu metastază hepatică de la AAV, a suferit șase cicluri de tratament cu oxaliplatină / capecitabină și a obținut un răspuns complet al masei hepatice și o boală stabilă în masa ampulară. Cu toate acestea, pacientul și-a întrerupt tratamentul din cauza trombocitopeniei și neuropatiei de la chimioterapie. În schimb, el a primit un tratament VRS din august 2010. După trei luni de tratament numai cu VRS, masa ampulară a dispărut complet. Scanările CT de urmărire din iulie 2011 nu au arătat nicio dovadă de reapariție a tumorii (Figura 2). Pacientul se descurcă în prezent cu refuzul examinării radiologice suplimentare.Figura 2

O tomografie abdominală din august 2010 a dezvăluit o masă în ampula legiunii Vater ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă din iulie 2011 a arătat că nu se observă nicio masă certă în regiunea ampulei lui Vater și nici nu există dovezi certe pentru masa metastatică ((A ′) și (B ′)).

Pacientul 6, un pacient în vârstă de 45 de ani a fost diagnosticat cu ficat, pancreas și metastaze peritoneale de la AAV în martie 2010. A primit trei cicluri de cisplatină / 5FU / epirubicină, iar scanările CT de urmărire în iulie 2010 au arătat din păcate progresia a maselor metastatice din ficat. A fost recomandat un regim paliativ continuu, cum ar fi chimioterapia pe bază de gemcitabină, dar a refuzat-o puternic, deoarece a prezentat efecte adverse și un răspuns slab la chimioterapie. Ea a primit un tratament VRS ca terapie alternativă din iulie 2010 (Fig3 (A) și 3 (B)). În ciuda progresului tumorii din iunie 2011, ea a insistat asupra tratamentului cu VRS, deoarece boala ei a progresat încet și nu au existat efecte adverse din tratamentul cu VRS. Recentele scanări CT din martie 2012 nu au arătat nicio modificare semnificativă, indicând o boală stabilă comparativ cu scanările CT din iunie 2011 (Figuri3 (A ′) și 3 (B ′)). Pacientul este pe deplin activ, făcând bine, fără semne sau simptome de boală.Figura 3

O tomografie abdominală din iulie 2010 a relevat o leziune necrotică metastatică în lobul drept al ficatului și o masă metastatică în mezenterul LUQ ((A) și (B)). După doar un tratament VRS, o scanare CT abdominală recentă, în martie 2012, a arătat o ușoară creștere a dimensiunii maselor metastatice pe parcursul a 20 de luni ((A ′) și (B ′)).Mergi la:

4. Discutie

AAV reprezintă o boală rară și au fost publicate doar câteva studii prospective privind tratamentul paliativ al AAV [ 21 , 22 ]. Mai mult, studiile anterioare au fost mici și s-au concentrat pe adenocarcinomul intestinului subțire cu OS semnificativ mai bun decât AAV. Din câte știm, nu există un studiu controlat randomizat prospectiv care să evalueze beneficiul chimioterapiei paliative împotriva AAV. Prin urmare, pacienții cu AAV avansat sunt obligați să primească chimioterapie pe baza preferințelor medicului lor [ 4 ].

Recent, au fost publicate două rapoarte clinice privind eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu AAV recidivat / metastatic avansat. Un studiu de fază II cu capecitabină plus oxaliplatină la 25 de pacienți cu adenocarcinom metastatic de intestin subțire și de origine ampulară a raportat un timp mediu până la progresie (TTP) de 6,6 luni și un OS median de 15,5 luni [ 21 ]. Cu toate acestea, studiul a inclus mai degrabă pacienți cu originea intestinului subțire decât AAV. Rata de răspuns a fost de fapt de 33% în cazurile cu AAV, care este slabă, comparativ cu o rată de 61% în cazurile cu origine a intestinului subțire. Datele retrospective de la un alt spital coreean au arătat că chimioterapia combinată de primă linie pe bază de cisplatină în AAV a dus la o TTP mediană de 4,9 luni și un SO median de 12,5 luni [ 23].]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele studiului actual, deoarece a fost o revizuire retrospectivă a pacienților de aceeași etnie cu doar AAV, nu adenocarcinom de intestin subțire.

OS median de 15,1 luni în studiul nostru este comparabil cu rezultatele obținute din celălalt spital coreean, deși dimensiunea eșantionului nostru a fost mai mică (12 pacienți versus 29 de pacienți). Trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților (75,0%) din studiul nostru au fost refractari la primul sau al doilea regim de chimioterapie și timpul mediu a fost de 8,4 luni de la ziua diagnosticului în stadiu avansat sau metastatic până la inițierea tratamentului cu VRS (Tabelele(…)(Tabelele 11 și (…)și2).2). Tratamentele mai convenționale nu au fost disponibile și recomandate de către medicul oncolog din cauza progresiei bolii sau a efectelor adverse. Cu toate acestea, au existat două cazuri (ID 8 și 11) din 12 pacienți care au prezentat răspuns complet după doar un tratament VRS, în timp ce chimioterapia pe linie frontală pe bază de cisplatină nu a dus la un singur caz de răspuns complet din 29 de pacienți.

Tratamentul cu aRVS a fost sigur cu peste un an de administrare (ID 4, 6 și 8) și nu au existat întreruperi aRVS legate de efectele adverse. Nu s-a raportat toxicitate hematologică și s-au raportat numai efecte adverse nehematologice de grad minor la trei pacienți. Rezultatele sugerează, de asemenea, că tratamentul cu VRS ar putea îmbunătăți sistemul de operare, în ciuda unei SFP mediane de numai 3,0 luni, care este susținută de rezultatele pacienților din acest studiu (ID 2, 3, 4, 5 și 6). Prin urmare, tratamentul cu aRVS nu trebuie evaluat ca agenți citotoxici care se concentrează pe răspunsul tumorii.

Studiile biologice asupra AAV au fost dificile, deoarece există doar câteva linii celulare stabilite și subtipurile histologice sunt amestecate fie cu diferențierea pancreatobiliară, fie cu cea intestinală [ 24 , 25 ]. Prin urmare, este nevoie de o mai bună înțelegere a biologiei AAV și identificarea potențialilor factori de prognostic și a țintelor moleculare relevante clinic pentru terapie. Până în prezent, mai multe rapoarte clinice au demonstrat că expresia proteinelor care promovează moartea, cum ar fi Bax, este puternic corelată cu supraviețuirea la pacienții cu AAV rezecți radical, iar expresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) este foarte crescută la pacienții cu AAV și puternic asociat cu expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 26 – 28].

Flavonoidele sunt cunoscute ca având proprietăți anticancerigene semnificative deoarece induc apoptoza și inhibă COX-2 [ 29 ]. S-a demonstrat că o fracțiune flavonoidă purificată preparată din RVS induce apoptoza în unele linii celulare canceroase, în timp ce economisește celulele normale [ 7 , 16 ]. S-a raportat că o fracție bogată în fenol din RVS suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK [ 30 ]. Sulfuretina (3 ′, 4 ′, 6-trihidroxiauronă) izolată din RVS inhibă COX-2, precum și expresia citokinelor proinflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B [ 31]. Fisetinul (3,7,30,40-tetrahidroxiflavona) din RVS s-a dovedit a avea, de asemenea, efecte apoptotice, antiproliferative și antiinvazive prin reglarea descendentă a căii de semnalizare NF- κ B în celulele cancerului pancreatic uman rezistente la chimio [ 32 ]. De asemenea, s-a demonstrat că buteina (3,4,2 ′, 4′-tetrahidroxiciclona) reglează în jos expresia COX-2 în celulele canceroase și suprima micrometastazele celulelor canceroase prin inhibarea formării fibroblastelor [ 33 , 34 ]. S-a demonstrat experimental că extractul standardizat de aRVS are activități antiangiogene prin inhibarea VEGF și un efect inhibitor asupra activităților matrice metaloproteinază-2 (MMP-2) și MMP-9 într-o linie celulară de fibrosarcom uman [ 35 , 36]. Componenta unică, cum ar fi fustin sau fisetin, prezintă rezultate slabe în comparație cu întregul extract. Deși mecanismul de acțiune nu este clar, interacțiunile sinergice multifactoriale dintre compușii necunoscuți din RVS se crede că blochează progresia AAV cu componente majore biologic active, cum ar fi sulfuretina, fisetina și / sau buteina.

Chiar dacă acest studiu este limitat de raritatea bolii, rezultatele noastre indică faptul că extractul aRVS este benefic în răspunsul tumoral la unii pacienți (ID 6, 8 și 11) descriși anterior și ar putea fi aplicat ca regim de recuperare sau agent adjuvant împotriva AAV la pacienții selectați pentru care chimioterapia nu este fezabilă. Prin urmare, am încercat să găsim mai mulți markeri în comun în rândul respondenților, pe baza medicinei tradiționale și a științei moderne în perspectiva medicinei personalizate. De exemplu, modificările sistemului imunitar legate de citokine sau ale metaboliților din urină și plasmă sunt investigate înainte și după tratament. Sperăm, de asemenea, că acest rezultat clinic ar stimula o investigație diferită în produsele naturale de la descoperirea și dezvoltarea convențională a medicamentelor pe baza citotoxicității [ 14 ].Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Roder JD, Schneider PM, Stein HJ, Siewert JR. Numărul de metastaze ganglionare este semnificativ asociat cu supraviețuirea la pacienții cu carcinom rezecat radical al ampulei lui Vater. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1693–1696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howe JR, Klimstra DS, Moccia RD, Conlon KC, Brennan MF. Factori predictivi ai supraviețuirii în carcinomul ampular. Analele chirurgiei . 1998; 228 (1): 87-94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K, Henson DE. Cancerele ampulei lui Vater: demografie, morfologie și supraviețuire pe baza a 5.625 de cazuri din programul SEER. Journal of Surgical Oncology . 2009; 100 (7): 598-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Heinrich S, Clavien PA. Cancer ampular. Opinia curentă în gastroenterologie . 2010; 26 (3): 280-285. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Qiao QL, Zhao YG, Ye ML și colab. Carcinom al ampulei lui Vater: factori care influențează supraviețuirea pe termen lung a 127 de pacienți cu rezecție. Jurnalul Mondial de Chirurgie . 2007; 31 (1): 137-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Klempnauer J, Ridder GJ, Pichlmayr R. Factori prognostici după rezecția carcinomului ampular: analiza supraviețuirii multivariate în comparație cu cancerul ductal al capului pancreatic. British Journal of Surgery . 1995; 82 (12): 1686–1691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Fiul YO, Lee KY, Lee JC și colab. Efectele selective antiproliferative și apoptotice ale flavonoidelor purificate din Rhus verniciflua stokes pe liniile celulare hepatice normale față de cele transformate. Scrisori de toxicologie . 2005; 155 (1): 115-125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Jang HS, Kook SH, Son YO și colab. Flavonoidele purificate din Rhus verniciflua stokes inhibă în mod activ creșterea celulară și induc apoptoza în celulele osteosarcomului uman. Biochimica et Biophysica Acta . 2005; 1726 (3): 309-316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Lee SH, Kim KS, Choi WC, Yoon SW. Rezultatul cu succes al adenocarcinomului pulmonar avansat cu revărsat pleural malign de către extractul standardizat Rhus verniciflua stokes : un studiu de caz. Explorează . 2009; 5 (4): 242–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kim HR, Kim KS, Jung HS, Choi WC, Eo WK, Cheon SH. Un caz de carcinom hepatocelular recidivant refractar la doxorubicină după transplant hepatic care arată răspunsul la produsul din plante medicinale, extract Rhus verniciflua stokes . Terapii integrate împotriva cancerului . 2010; 9 (1): 100–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lee SH, Choi WC, Kim KS, Park JW, Lee SH, Yoon SW. Reducerea cancerului gastric la un pacient în vârstă care a primit extract de Rhus verniciflua stokes . Jurnalul de Medicină Alternativă și Complementară . 2010; 16 (4): 497–500. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Lee SK, Jung HS, Eo WK, Lee SY, Kim SH, Shim BS. Extractul Rhus verniciflua stokes ca o opțiune potențială pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: raportarea a două cazuri. Analele de oncologie . 2010; 21 (6): 1383–1385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lee S, Kim K, Jung H și colab. Eficacitatea și siguranța extractului standardizat de Rhus verniciflua îndepărtat de alergeni la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic: o experiență coreeană cu un singur centru. Oncologie . 2011; 81 (5-6): 312-318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Choi W, Jung H, Kim K și colab. Rhus verniciflua stokes împotriva cancerului avansat: o perspectivă de la Coreean Integrative Cancer Center. Journal of Biomedicine and Biotechnology . 2012; 2012 : 7 pagini. 874276 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Lee JC, Lee KY, Kim J și colab. Extractul din Rhus verniciflua stokes este capabil să inhibe creșterea celulelor limfomului uman. Toxicologie alimentară și chimică . 2004; 42 (9): 1383–1388. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Kim JH, Go HY, Jin DH și colab. Inhibarea căii de supraviețuire PI3K-Akt / PKB a îmbunătățit un extract de etanol de Rhop verniciflua apoptoză indusă de stokes printr-o cale mitocondrială în liniile celulare de cancer gastric AGS. Scrisori de Rac . 2008; 265 (2): 197–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Kim JH, Jung CH, Jang BH și colab. Efecte citotoxice selective asupra liniilor de celule canceroase umane ale fracțiunii de acetat de etil bogat în fenoli din stoke Rhus verniciflua . Jurnalul American de Medicină Chineză . 2009; 37 (3): 609-620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Park SD, Lee SW, Chun JH, Cha SH. Caracteristici clinice a 31 de pacienți cu dermatită de contact sistemică datorită ingestiei de Rhus (lac) British Journal of Dermatology . 2000; 142 (5): 937–942. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Câștigat TH, Seo PS, Park SD, Kim DL, Park JH. Caracteristici clinice la 147 de pacienți cu dermatită de contact sistemică din cauza ingestiei de pui fiert cu copac de lac Japanease. Jurnalul coreean de dermatologie . 2008; 46 (6): 761-768. [ Google Scholar ]20. Yoo KH, Seo SJ, Li K, Hong CK. Ingerarea puiului Rhus cauzând dermatită de contact sistemică la un pacient coreean. Dermatologie clinică și experimentală . 2010; 35 (7): 756-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Overman MJ, Varadhachary GR, Kopetz S și colab. Studiu de faza II a capecitabinei și oxaliplatinei pentru adenocarcinomul avansat al intestinului subțire și al ampulei lui Vater. Jurnalul de Oncologie Clinică . 2009; 27 (16): 2598-2603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Gibson MK, Holcroft CA, Kvols LK, Haller D. Studiu de faza II a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și mitomicinei C pentru adenocarcinomul intestinului subțire metastatic. Oncolog . 2005; 10 (2): 132-137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Kim ST, Lee J, Lee KT și colab. Eficacitatea chimioterapiei combinate pe bază de platină în prima linie în adenocarcinomul avansat al ampulei lui Vater. Oncologie medicală . 2010; 27 (4): 1149–1154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Peiper M, Alldinger I, Heller R și colab. Caracterizarea biologică și moleculară a unei noi linii celulare de cancer ampular la om. Cercetare anticanceroasă . 2003; 23 (1A): 291–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Schirmacher P, Büchler MW. Adenocarcinom ampular – diferențierea contează. Cancer BMC . 2008; 8, articolul nr. 251 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Santini D, Tonini G, Vecchio FM și colab. Valoarea prognostică a colorării Bax, Bcl-2, p53 și TUNEL la pacienții cu carcinom ampular rezecat radical. Jurnalul de patologie clinică . 2005; 58 (2): 159-165. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Santini D, Vincenzi B, Tonini G și colab. Supraexprimarea ciclooxigenazei-2 este asociată cu un rezultat slab la pacienții cu cancer ampular rezecat. Cercetarea clinică a cancerului . 2005; 11 (10): 3784–3789. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Perrone G, Santini D, Verzì A și colab. Expresia COX-2 în carcinomul ampular: corelație cu procesul de angiogeneză și variabile clinicopatologice. Jurnalul de patologie clinică . 2006; 59 (5): 492–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ren W, Qiao Z, Wang H, Zhu L, Zhang L. Flavonoide: agenți anticancerigeni promițătoare. Medicinal Research Reviews . 2003; 23 (4): 519-534. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Jung CH, Kim JH, Hong MH și colab. Fracția bogată în fenol din stusurile Rhus verniciflua (RVS) suprimă răspunsul inflamator prin calea NF- κ B și JNK în macrofagele RAW 264.7 induse de lipopolizaharide. Jurnalul de Etnofarmacologie . 2007; 110 (3): 490–497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shin JS, Park YM, Choi JH și colab. Sulfuretina izolată din duramenul de Rhus verniciflua inhibă oxidul nitric sintazat indus de LPS, ciclooxigenaza-2 și citokinele pro-inflamatorii prin reglarea descendentă a NF- κ B în celulele macrofage murine RAW 264,7. Imunofarmacologie internațională . 2010; 10 (8): 943-950. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Murtaza I, Adhami VM, Hafeez BB, Saleem M, Mukhtar H. Fisetin, un flavonoid natural, vizează celulele AsPC-1 ale cancerului pancreatic uman chemoresistent prin inhibarea mediată de DR3 a NF- κ B. International Journal of Cancer . 2009; 125 (10): 2465–2473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Samoszuk M, Tan J, Chorn G. Calcona buteină din Rhus verniciflua stokes inhibă creșterea clonogenă a celulelor canceroase de sân umane co-cultivate cu fibroblaste. BMC Medicină complementară și alternativă . 2005; 5 (articolul 5) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Lau GTY, Huang H, Lin SM, Leung LK. Buteina reglează în jos activitatea de transcripție COX-2 indusă de 13-acetat de 13-acetat de foror în celulele mamare canceroase și necanceroase. Jurnalul European de Farmacologie . 2010; 648 (1-3): 24-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Moon G, Lee SH, Park JH. Efectul extractului de Rhus verniciflua eliminat de alergen asupra inhibării metastazelor tumorale. Jurnalul de Oncologie Tradițională Coreeană . 2010; 15 (1): 47–61. [ Google Scholar ]36. Choi WC, Lee EO, Lee HJ, Yoon SW, Ahn KS, Kim SH. Studiu asupra activităților antiangiogene și antitumorale ale extractului prelucrat de Rhus verniciflua . Jurnalul coreean de fiziologie și patologie orientală . 2006; 20 : 825-829. [ Google Scholar ]


Articole din Medicina complementară și alternativă bazate pe dovezi: eCAM sunt furnizate aici prin amabilitatea Hindawi Limited

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654714/

Profesorul de sănătate publică din Yale sugerează că 60% dintre noii pacienți cu COVID-19 au fost vaccinați. „Clinicienii mi-au spus că mai mult de jumătate din noile cazuri de COVID pe care le tratează sunt persoane care au fost vaccinate”

Profesorul american de epidemiologie de la Universitatea Yale, Harvey Risch, a dezvăluit că majoritatea oamenilor care sunt confirmați în prezent cu covid-19, au fost vaccinați. „Clinicienii mi-au spus că mai mult de jumătate din noile cazuri de COVID pe care le tratează sunt persoane care au fost vaccinate”, a spus dr. Harvey Risch.
Acesta ar trebui să fie un apel de trezire pentru persoanele care cred că vaccinul îi va „elibera de orice restricții”, a spus el. Acest lucru nu se poate întâmpla deoarece, deși s-ar putea să nu apară simptome, vaccinul reduce transmisia efectivă a virusului doar cu jumătate. Risch a afirmat că acei clinicieni i-au spus că peste jumătate din noile cazuri de coronavirus, aveau deja un vaccin administrat.
„Au estimat că peste 60% din noile cazuri pe care le tratează – cazuri COVID – au fost persoane care erau vaccinate”, a spus Risch.
Profesor la Școala de Sănătate Publică din Yale, Risch a apărut în programul „Camera de război” a lui Steve Bannon și a reușit să evidențieze percepția publicului cu privire la eficacitatea vaccinurilor, cu cea a instituției medicale.
Ceea ce reprezintă un mare interes pentru unitățile medicale, crede Risch, este dacă vaccinurile împiedică sau nu răspândirea infecției. Deoarece Big Pharma nu a furnizat aceste informații, Risch recomandă examinarea datelor din locurile în care a fost utilizat vaccinul.

„Pentru aceasta, cel mai bun loc de până acum a fost lansarea în masă în Israel, unde vaccinul Pfizer a fost administrat acum la mai mult de jumătate din populație”, a spus epidemiologul. „Și în Israel, studiile de acolo arată că reduce răspândirea infecției cu undeva la 50-60%, ceea ce contribuie la imunitatea de turmă”, a continuat el.
Dr. Risch este cunoscut în rândul cercurilor medicale pentru că a promovat hidroxiclorochina ca tratament pentru coronavirus.În august, el i-a spus gazdei Fox News, Mark Levin, că dovezile au fost „copleșitoare” că hidroxiclorochina reduce riscul de spitalizare sau deces din cauza COVID-19. Sursa: Life Site News

https://www.activenews.ro/stiri/Profesorul-de-sanatate-publica-din-Yale-sugereaza-ca-60-dintre-noii-pacienti-cu-COVID-19-au-fost-vaccinati.-%E2%80%9EClinicienii-mi-au-spus-ca-mai-mult-de-jumatate-din-noile-cazuri-de-COVID-pe-care-le-trateaza-sunt-persoane-care-au-fost-vaccinate-166459

Dr. Oana Mihaela Secară răstoarnă carul propagandiștilor și dezvăluie adevărul: Vaccinarea duce la răspândirea virusului. Imunitatea naturală, mai puternică. Pașaportul de vaccinare, o aberație!

Pentru o perioadă de aproape 20 de zile de la vaccinare, persoanele contactează mai ușor Covidul, din cauza sistemului imunitar slăbit, susține medicul Oana Mihaela Secară, cunoscută cititorilor ActiveNews în urma articolelor noastre și aparițiilor recente, dintre care amintim:

FULMINANT! Medic român, după luni de zile de studiu al îmbolnăvirilor de tip SARS Cov 2: NU SE SUSȚIN PE BAZE ȘTIINȚIFICE, nici vaccinarea obligatorie, nici măsurile restrictive aplicate în prezent! O înregistrare fabuloasă cu dr. Oana Mihaela Secară și

VIDEO COVIDUL NU VA DISPĂREA NICIODATĂ! Doctorița Oana Mihaela Secară revine: „Virusul nu se transmite în spațiul deschis, în parcuri sau la mare. ZERO POSIBILITĂȚI!” Iată de ce măsurile restrictive sunt greșite. În plus, vaccinul nu elimină virusul. VIDEO 

Acesta este și motivul pentru care numărul de cazuri a crescut în România, dar și în alte țări, odată cu începerea campaniei de vaccinare, scrie Claudia Marcu într-un articol extraordinar din Național. Având în vedere importanța afirmațiilor doamnei doctor, îl redăm ca atare:

Forțat să producă anticorpi, din momentul vaccinării, organismul devine, pentru o perioadă, foarte vulnerabil în fața virusului, astfel că persoanele vaccinate se infectează mai repede și transmit Covidul mai departe, ne explică medicul Oana Mihaela Secară, de la Spitalul din Onești. ”Mi s-a părut suspect că în toate țările care au administrat masiv vaccinul anti-Covid numărul cazurilor a început să crească. Explicația științifică a acestui fenomen este relativ simplă. Orice stres imunologic asupra unui organism induce o scădere a imunității pe ansamblu. De exemplu, în cazul rujeolei, după ce s-a terminat episodul și intră în convalescență, li se recomandă părinților ca o perioadă de 14-20 de zile să nu își ducă copilul în contact cu colectivități sau alte surse de contaminare, pentru că în acest interval organismul este puțin debilitat și este posibil să contacteze o altă viroză sau un alt tip de infecție. Așa și în cazul vaccinării, sistemul imunitar este vulnerabil pentru că trebuie să facă față acestei provocări, care este producția de anticorpi. Dacă în această perioadă se întâlnește cu virusul Covid, care circulă, persoana vaccinată va fi mai susceptibilă de a contacta virusul decât înainte de a se vaccina. Vaccinații răspândesc virusul la fel ca și nevaccinații și atunci ai o masă de oameni care au fost vaccinați în aceeași perioadă, care dintr-o dată intră masa mare de oameni și sunt mai vulnerabili în fața Covid. Aceștia contactează mai ușor virusul și îl răspândesc mai departe. Am observat după 20 februarie o creștere accelerată a numărului de cazuri, exact când s-a început în forță vaccinarea. Tulpina britanică nu poate fi o explicație, pentru că nu există alte tulpini, ci sunt doar niște variante antigenice. În realitate, tulpinile noi apar după mai multe sezoane, când acumulează mult mai multe caracteristici noi, mutații”, ne-a declarat dr.Oana Mihaela Secară. șeful Compartimentului de prevenire și limitare a infecțiilor asociate asistenței medicale de la Spitalul Onești.

Imunitatea naturală, mai puternică

Imunitatea naturală față de virus este mult mai complexă, pentru că se bazează pe mult mai multe mecanisme, atât celulare, cât și umorale, decât simpla imunitate bazată pe anticorpi anti proteină spike, din vaccin, ne spune medicul Oana Mihaela Secară. ”Deci virusul este lovit din toate părțile, atunci când luptăm cu imunitatea naturală. Dar în momentul în care se întâlnește cu anticorpii din vaccin este posibil ca virusul să apuce să intre mai profund în contact cu structurile organismului și atunci și-ar putea dezvolta, prin mutații, niște mecanisme de apărare. Există însă persoane care pot face o formă mai gravă a bolii dacă nu se vaccinează. Cert este însă că 997 din 1.000 se vindecă, iar acele 3 la mie putem spune că sunt din rândul persoanelor cu o anumită vârstă sau cu anumite comorbidități. Dar trebuie să recunoaștem că există și cazuri, extrem de puține, în care persoane care nu au nici vârste înaintate și nici comorbidități au o evoluție nefavorabilă a bolii. În același timp însă trebuie știut că, în medicină, noi avem aceste surprize la toate patologiile”, ne-a mai precizat dr. Oana Mihaela Secară.

Pașaportul de vaccinare, o aberație

Medicul de la Spitalul din Onești susține că certificatul verde sau pașaportul de vaccinare reprezintă un non-sens total, atâta vreme cât și vaccinații și nevaccinații pot lua și răspândi virusul. ”Ideea discriminării oamenilor pe baza certificatului verde mi se pare o aberație. Nu ai de ce să faci acest lucru pentru că nu poți deosebi, din acest punct de vedere, vaccinații de nevaccinați. Faptul că cineva a făcut vaccinul nu înseamnă că nu se poate îmbolnăvi și nu poate transmite boala. Prin urmare, nu este nicio diferență între vaccinați și nevaccinați. Și la vaccinul antigripal se întâmplă același lucru, cei vaccinați fac în continuare gripa, iar foarte mulți dintre ei chiar forme severe și, nu în ultimul rând, transmit virusul. De aceea există similitudini între cele două virusuri ARN. Pentru că sunt versatile și se transmit pe cale respiratorie”, a conchis dr. Oana Mihaela Secară.

Național

Consiliul European și-a dat acordul! Parlamentul European va vota Pașaportul Covid pe 28 aprilie 2021

Parlamentul European urmează să voteze pe 28 aprilie pentru Pașaportul de Vaccinare.
 Pașapoartele de Vaccinare vor fi emise de fiecare stat membru, inclusiv Islanda, Norvegia, Lichtenstein și Elveția, până la jumătatea lunii iunie. Scopul acestor pașapoarte este oficial da a facilita călătoriile între țările europene integrate în program, respectiv, pentru persoanele vaccinate, care au avut rezultat negativ la testul PCR, informează Loyalty Lobby.
În principal, țările din sudul Uniunii Europene, cum ar fi Spania, Grecia, Italia și Portugalia, le consideră necesare  pentru a-și salva turismul, susține site-ul citat. În timp ce blocul introduce Pașaportul de Vaccinare, botezat „certificat verde digital” pentru atenuarea impactului în societatea europeană, acesta afirmă, totodată, că nu ar trebui să fie necesar pentru călătoriile în spațiul Schengen. Oricum, majoritatea cetățenilor UE nu vor fi complet vaccinați până în această vară.
Consiliul European susține că nu va discrimina cu acest Pașaport de Vaccinare dar în realitatea fără el nu se va mai putea călători. 

Numeroase organizații ale societății civile europene se opun acestui act.
  Aici puteți găsi propunerea Consiliului European – Download (PDF, 617KB)

https://www.activenews.ro/stiri/Consiliul-European-si-a-dat-acordul-Parlamentul-European-va-vota-Pasaportul-Covid-pe-28-aprilie-2021-166453

COVIDUL NU VA DISPĂREA NICIODATĂ! Doctorița Oana Mihaela Secară revine: „Virusul nu se transmite în spațiul deschis, în parcuri sau la mare. ZERO POSIBILITĂȚI!” Iată de ce măsurile restrictive sunt greșite. În plus, vaccinul nu elimină virusul. VIDEO

 Ziarul de Bacăuhttps://rumble.com/embed/vd9ozb/?pub=awbt2

După publicarea materialului nostru FULMINANT! Medic român, după luni de zile de studiu al îmbolnăvirilor de tip SARS Cov 2: NU SE SUSȚIN PE BAZE ȘTIINȚIFICE, nici vaccinarea obligatorie, nici măsurile restrictive aplicate în prezent! O înregistrare fabuloasă cu dr. Oana Mihaela Secară – medicul primar de la Spitalul Municipal „Sfântul Ierarh dr. Luca ” Onești (suport Covid) și Președintă a CA al Spitalului Județean de Urgență Bacău – a fost aplaudată dar și hulită.

Astfel, Prefectul USR de Bacău a atacat-o pe doctorița Oana Mihaela Secară după articolul ActiveNews despre pandemie, devenit viral. Președintele CJ Bacău, însă, a apărat-o. CE A SPUS MEDICUL, AICI

Ieri seară, doamna doctor a fost prezentă în emisiunea lui Răzvan Dumitrescu, unde a făcut noi afirmații extraordinare, prin care sunt anulate practic măsurile restrictive aberante, și anume faptul că virusul nu se transmite în spațiul deschis, în parcuri sau la mare și, în plus, că nu va dispărea niciodată, ca orice virusul gripal, așa că trebuie să ne obișnuim cu el și cu această idee. Afirmațiile la obiect la puteți afla în fragmentul video de mai sus.

Este logic, de altfel. Iată de ce, așa cum spune Iulian Capsali, ideea că vaccinarea va opri covidul este o minciună care trebuie denunțată permanent de orice om cu capul pe umeri!

Între multe cele spuse de doamna doctor, pe care vă invităm să le ascultați cu mare aternție în linkurile de mai sus, se regăsesc și următoarele afirmații:

”Am făcut o analiză, împreună cu domnul primar al Oneștiului, a deceselor. Numărul total de decese, în Onești, în 2020, când a fost aproape tot anul pandemie, a fost mai mic față de 2019 și față de 2018. Ce credeți că am găsit? În 2020, au murit mai puțini oameni decât în 2019, și mai puțini decât în 2018. 

Faptul că s-a spus că au murit de pneumonie, iarăși este rar. Am să vă dau un exemplu. Dacă o persoană cu cancer murea înainte de pneumonie prin virus gripal, noi nu scriam pe certificatul de deces că a murit din cauza gripei. Noi scriam pe certificatul de deces că a murit din cauza cancerului. Acum, în momentul în care are cancer, dar face și o pneumonie cu coronavirus, se scrie pe certificatul de deces că a murit de coronavirus. Nu este corect acest lucru!” , a declarat Oana Mihaela Secară, medic primar Spitalul Municipal ”Sfântul Ierarh dr. Luca”, Onești.

Mulțumim colegilor din presă care au menționat de unde au aflat de înregistrarea cu doamna doctor, respectiv de la ActiveNews.

Medic român, după luni de zile de studiu al îmbolnăvirilor de tip SARS Cov 2: NU SE SUSȚIN PE BAZE ȘTIINȚIFICE, nici vaccinarea obligatorie, nici măsurile restrictive aplicate în prezent! O înregistrare fabuloasă cu dr. Oana Mihaela Secară

Dr. Oana Mihaela Secară, medic primar al Spitalului Municipal „Sfântul Ierarh dr. Luca ” Onești (suport Covid) și Președinte al CA al Spitalului Județean de Urgență Bacău, a fost înregistrată amical în timpul unei conversații între prieteni despre actuala stare în care se zbate România, pentru că ceea ce povestea era de-a dreptul fabulos. Afirmațiile sale contrazic tot ceea ce înseamnă propagandă oficială pe tema covidului, a vaccinului, a carantinei și măștilor obligatorii.

Înregistrarea a ajuns pe internet și, cu acordul doamnei doctor, o preluăm și noi. În 30 de minute puteți afla care sunt greșelile în care perseverează diabolic autoritățile, soluțiile de salvare a României în fața „plandemiei” și ce trebuie să facă fiecare dintre noi pentru aceasta.

Vă invităm să o ascultați aici:
https://rumble.com/embed/vd3fb5/?pub=awbt2

https://www.activenews.ro/stiri/FULMINANT-Medic-roman-dupa-luni-de-zile-de-studiu-al-imbolnavirilor-de-tip-SARS-Cov-2-NU-SE-SUSTIN-PE-BAZE-STIINTIFICE-nici-vaccinarea-obligatorie-nici-masurile-restrictive-aplicate-in-prezent-O-inregistrare-fabuloasa-cu-dr.-Oana-Mihaela-Secara-166337