Rolul melatoninei în schizofrenie

Abstract

Schizofrenia este o boală psihică cronică care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Etiologia biologică a schizofreniei este multifactorială și este încă în curs de investigare. Melatonina a fost implicată în schizofrenie încă din primele decenii ale secolului XX. Cercetările asupra melatoninei privind schizofrenia au urmat două abordări diferite. Prima abordare este legată de utilizarea melatoninei ca marker biologic. A doua abordare tratează aplicațiile clinice ale melatoninei ca tratament medicamentos. În această lucrare sunt revizuite ambele aspecte ale aplicării melatoninei. Utilizarea sa clinică în schizofrenie este accentuată.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2013 mai; 14 (5): 9037–9050.
Publicat online 2013 aprilie 25. doi: 10.3390 / ijms14059037
PMCID: PMC3676771
PMID: 23698762

1. Introducere

Schizofrenia este o boală mentală cronică și complexă, care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Schizofrenia este o boală care evoluează de obicei odată cu focare și afectează aproximativ 0,5% –1% din populația mondială. Etiologia sa biologică este multifactorială și este încă în curs de investigare [ 1 ].

Se acceptă faptul că schizofrenia nu este o singură boală, ci diferite subgrupuri de entități eterogene clinic și biologic [ 2 ]. Rămâne o problemă de dezbatere dacă armamentariul de diagnostic actual (magnetica prin rezonanță magnetică (IRM) și studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), teste de laborator, studii genetice etc. ) ar putea ajuta clinicienii cu diagnosticul, tratamentul și prognosticul.

Ideile inițiale despre relațiile dintre glanda pineală și condițiile psihiatrice provin de la Descartes, care a plasat în glanda pineală sediul gândirii raționale și legătura dintre corp și suflet [ 3 ]. Aceasta a fost rațiunea de a trata bolile psihiatrice cu extracte de glanda pineală. Poate că prima lucrare de acest tip poate fi urmărită până la începutul secolului XX [ 4 ], când un grup de pacienți psihiatrici a fost tratat cu extracte de glande pineale. În a doua jumătate a secolului XX, a existat un interes reînnoit pentru eficacitatea terapeutică a extractelor de pineala, care au fost administrate ca tratament pentru stările psihotice [ 5 , 6 ]. Principalul produs hormonal al glandei pineale este melatonina (MLT). Aproximativ 80% din secreția pineală are forma MLT, deși un alt produs, cum ar fi 5-metoxitriptamina, este secretat și el de glanda pineală [ 7 ].

Cercetările asupra MLT ca marker biologic al schizofreniei au mers paralel cu dezvoltarea tehnicilor de laborator care permit cercetătorilor să cuantifice MLT într-o manieră validă și fiabilă. Primele tehnici de măsurare a MLT au fost semi-cantitative, bazate pe capacitatea MLT de albire a mormolelor și a pielii broaștei [ 8 , 9 ]. Abia la sfârșitul anilor șaptezeci ai secolului trecut au fost dezvoltate alte tehnici cantitative pentru determinarea MLT în mai multe fluide biologice [ 10 – 12 ].

Cercetările MLT ca marker biologic al schizofreniei au raportat rezultate controversate. S-a descoperit că sângele pacienților schizofrenici a crescut [ 13 , 14 ], a scăzut [ 15 , 16 ] sau a fost afectat [ 17 , 18 ] nivelurile de MLT. Pe de altă parte, utilizarea schizofreniei MLT ca agent terapeutic s-a concentrat în principal pe tulburările de somn și tratamente de discinezie tardivă [ 19 , 20 ]. Scopul acestei cercetări este de a revizui utilizarea MLT în schizofrenie, în ambele aspecte, ca marker biologic și ca agent terapeutic.

La mamifere, informațiile despre condițiile de iluminare a mediului, care sunt percepute în mod neutru de retină, sunt în cele din urmă transformate în sinteza crescută nocturnă a produsului principal de secreție pineală, MLT. Glanda pineală este un organ foto-neuroendocrin, care transformă stimulii luminoși externi într-o secreție hormonală responsabilă de sincronizarea homeostazei interne și a condițiilor de mediu [ 21 ]. În glanda pineală foto-receptivă, mesajul întunericului se bazează pe stimulatorul stimulator circadian, nucleul suprachiasmatic (SCN). Controlul SCN asupra ritmului circadian în țesuturile periferice poate fi direct, mediat neuronal (sistemul nervos autonom) și indirect, hormonal-mediat (secreția MLT pineală). Activitatea circadiană a SCN este sincronizată cu ciclul lumină / întuneric în principal prin lumina percepută de retină [ 22 ]. În absența luminii (faza întunecată), creșterea biosintezei MLT în glanda pineală este stimulată de semnale electrice provenite de la neuronii SCN [ 23 ]. Principalul neurotransmițător al terminalului nervului simpatic postganglionic este norepinefrina (NE) [ 24 ]. În timpul zilei, eliberarea NE din fibrele simpatice este suprimată de o activitate electrică crescută în SCN. Noaptea, când activitatea SCN este inhibată, eliberarea de NE este îmbunătățită [ 25 ]. MLT este un metabolit al triptofanului (TRP). Limita pasului la această cale metabolică este alchilarea serotoninei prin AANAT (aril-alchilamină-N-acetil-transferază; CE 2.3.1.87) [ 26 ].

În afară de sânge, salivă și urină, MLT a fost detectată în LCR a mamiferelor și a camerei anterioare a ochiului [ 27 ]. MLT se găsește, de asemenea, în multe fluide legate de reproducere [ 28 ]. În creier, cel puțin la modelele animale, s-a raportat că MLT este concentrat în mai multe regiuni ale cortexului, cerebelului, talamului și nucleelor ​​paraventriculare ale hipotalamusului [ 29 ]. Mai mult, cea mai mare concentrație de MLT la om este localizată pe porțiunea superioară a tractului gastrointestinal (GIT). Concentrațiile de MLT în mucoasa GIT depășesc nivelul de sânge de 400 de ori și apar mai ales după aportul alimentar, bogat în proteine ​​și conținut ridicat de triptofan [ 30 ], cu independență de ritmurile circadiene.

MLT este distribuit pe scară largă de-a lungul țesuturilor umane, permițând îndeplinirea funcțiilor sale pleiotropice [ 31 ]. La om, rolurile MLT sunt numeroase și includ, printre altele, controlul ritmului circadian care acționează ca neuromodulator, hormon, citokină și mediator de răspuns biologic [ 32 ]. De asemenea, afectează funcțiile cerebrale, imune, gastrointestinale, cardiovasculare, renale, osoase și endocrine și acționează ca o moleculă naturală oncostatică și anti-îmbătrânire [ 33 – 36 ].

În ceea ce privește efectele posibile ale administrării de MLT la oameni și sinteza diferiților hormoni, există unele controverse și coincidențe. Majoritatea autorilor se potrivesc cu o corelație negativă între MLT și hormonul luteinizant (LH) și testosteron [ 37 , 38 ]. În ceea ce privește hormonii tiroidieni, datele existente în literatura de specialitate sunt contradictorii, a fost raportată o corelație inversă sau o lipsă de corelație între MLT și hormonii tiroidieni [ 37 , 38 ]. În studiul clasic al lui Seabra și colab . 39 ], 40 de voluntari au primit 10 mg de MLT în 28 de zile într-un studiu clinic dublu orb. Examenele de laborator au inclus o analiză completă a sângelui cu privire la hormoni, cum ar fi, T4, TSH, LH, FSH și cortizol. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile placebo și MLT.

Multe acțiuni ale MLT sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii specifici cu membrana legată. Până în prezent, doi receptori MLT de mamiferi legați de membrană au fost identificați și caracterizați: MT 1 sau MEL 1a și MT 2 sau MEL 1b [ 40 ]. Mai mult, MLT ca moleculă lipofilă poate acționa printr-un mecanism mediat non-receptor. Respectând această acțiune, proprietatea mai reprezentativă este ca un spălător radical pentru speciile de oxigen reactiv (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) [ 41 ]. Speciile reactive la oxigen sau azot eliminate prin MLT includ radicalul hidroxil (OH  ), peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și derivații radicalilor liberi ai oxidului nitric (NO) [ 42 , 43 ]. În plus, MLT stimulează activitatea enzimelor antioxidante și expresia genelor; trei dintre aceste enzime antioxidante principale sunt glutationa peroxidază (GPx), superoxid dismutaza (SOD) și catalază (CAT) [ 44 ].

2. Rolul MLT în schizofrenie

Halucinațiile și amăgirea sunt simptome pozitive de bază ale schizofreniei [ 45 ]. Prima încercare de a lega MLT-ul cu schizofrenia a fost pusă de McIsaac în 1961 [ 46 ], când a propus că structura chimică a MLT este foarte similară cu structura alcaloizilor halalinogeni halalinoizi, a armoniei și a harmalinei. Formarea unui astfel de alcaloid, 10-metoximharmalan, ar putea fi produsă prin îndepărtarea MLT a unei molecule de apă prin ciclodehidratare. Alcaloizii Harmala sunt inhibitori puternici ai monoaminooxidazei (MAO) și ar putea împiedica descompunerea normală a 5HT, ceea ce ar determina închiderea căilor metabolizării 5HT, ceea ce ar duce la producerea de mai mult 5-metoxitriptamină, MLT și 10-metoxifalan. Făcând acest lucru, odată ce se formează 10-metoxifarmanul, are tendința de a-și menține (feedback pozitiv) propria formare. După cunoștința noastră, nu există nicio cercetare la oameni care să fi susținut această ipoteză.

De la izolarea MLT în 1958 [ 47 ], a existat un interes crescut pentru cercetarea MLT și psihiatrie. Deoarece izolarea chimică a MLT din extractele glandelor pineale a durat câțiva ani, studiile timpurii au fost efectuate folosind extracte de glande pineale, în principal din glandele pineale bovine [ 48 ]. S-a recunoscut cu ușurință că ceea ce se credea, că glanda pineală nu avea o funcție clar definită [ 49 ], a fost curând reformulat și mai multe cercetări au început să sublinieze mecanismele fiziologice ale acțiunii MLT [ 48 , 50 – 53 ]. În curând a devenit clar că există două domenii de cercetare delimitate în mod clar în psihiatrie în ceea ce privește MLT. Prima zonă a fost legată de utilizarea MLT ca marker biologic al patologiilor psihiatrice. Al doilea domeniu a fost legat de utilizările clinice ale MLT ca posibil agent terapeutic psihiatric. Ambele domenii au crescut împreună și, în același timp, cu mai mult sau mai puțin succes, în funcție de modul în care se obțineau cunoștințele privind funcțiile MLT. În ceea ce privește schizofrenia, studiile inițiale folosind injecții de extracte ale glandei pineale bovine [ 5 , 6 , 54 ] au dat curând loc utilizării preparatelor MLT pentru tratarea tulburărilor de somn schizofrenie [ 19 , 55 ] și dischineziei tardive [ 20 , 56 ]. În următoarele două secțiuni, ambele aspecte ale MLT, ca marker și ca agent terapeutic, vor fi revizuite în profunzime.

3. MLT ca marker al schizofreniei

Două aspecte ale MLT ca marker al schizofreniei merită să fie menționate. În primul rând, cercetările studiază nivelul MLT în anumite perioade de timp sau doar puncte de timp specifice [ 57 – 59 ]. Acest tip de cercetare nu este dificil de efectuat, deoarece pacienții sunt prelevate de câteva ori pe parcursul zilei. Al doilea grup de cercetare a încercat să studieze parametrii ritmului circadian al MLT, cum ar fi MESoR, debutul MLT cu lumină slabă (DLMO), decalarea slabă a MLT (DLMOff) și acrofaza sau nadirul, doar pentru a menționa unele dintre lor. Aceste tipuri de studii necesită eșantionarea pacienților de mai multe ori în timpul zilei și noaptea [ 17 , 60 ]. Ținând cont de faptul că acești subiecți sunt bolnavi, uneori bolnavi de acut, nu este ușor să obțineți mai multe măsuri ale probei biologice (sângele, urina și saliva sunt cele mai frecvente fluide biologice prelevate) unde trebuie măsurată MLT.

Cel mai frecvent rezultat raportat al MLT ca marker al bolii este faptul că pacienții schizofrenici prezintă niveluri mai mici de MLT pe timp de noapte decât controalele sănătoase [ 15 , 59 – 62 ]. Un ritm normal de zi / noapte MLT [ 18 , 63 ], mai mic dimineața devreme (07: 00-08: 00 am) Nivelurile de MLT [ 58 ] și nici o diferență între subiecții sănătoși și schizofreni [ 64 , 65 ] au fost de asemenea raportate. O posibilă explicație pentru „sindromul MLT scăzut” prezent la unii pacienți schizofrenici poate rezulta din studiul enzimelor implicate în producția de MLT de la 5HT, AANAT și hidroxindol- O -metil-transferază (HIOMT). Smith și colab . 66 ] a studiat activitatea enzimelor pineale a serotoninei N-acetiltransferaza (SNAT) și HIOMT din autopsia creierului a 11 pacienți schizofreni și 67 de subiecți care nu sunt schizofrenici. Ei au descoperit că schizofrenicii comparativ cu controalele au ridicat activitatea HIOMT cu aproximativ 25%. Autorii sugerează că o lipsă de substrat sau o activitate anormal de scăzută a unei enzime înainte de HIOMT în biosinteza MLT ar putea explica concentrațiile scăzute de MLT observate.

Nivelurile MLT au fost, de asemenea, utilizate pentru a diferenția subtipurile clinice de schizofrenie. Sa raportat că subtipul paranoic are niveluri mai mici de MLT decât subiecții sănătoși [ 61 ], precum și niveluri similare cu controalele sănătoase [ 64 ]. Studiile efectuate cu alte subtipuri clinice includ probe mici [ 62 ]; prin urmare, orice concluzie provenită din ele este greu de generalizat.

Efectul medicației antipsihotice asupra MLT a fost, de asemenea, studiat. S-a raportat că tratamentul antipsihotic crește concentrațiile de MLT in vivo [ 14 ] și in vitro [ 67 ]. Cu toate acestea, studiul medicamentelor naive (pacienți care nu au fost niciodată tratați cu antipsihotice) sau a pacienților fără medicamente nu este o sarcină ușoară în psihiatrie din motive etice. Nu au fost raportate diferențe în concentrațiile de CSF ale MLT în rândul pacienților medicate și fără medicamente și controale sănătoase [ 64 ]. Pacienții schizofrenici fără medicamente nu prezintă modificări ale nivelului lor de MLT după ce au fost tratați cu antipsihotice tipice [ 16 , 62 ]. Tratamentul cu olanzapină, un antipsihotic atipic, nu a afectat ritmul circadian MLT al unui grup de pacienți schizofrenici fără medicamente [ 18 ]. Quetiapina, un alt antipsihotic atipic, nu afectează secreția MLT la subiecții sănătoși [ 68 ]. Pacientii naivi, retrasi si tratati cu medicamente (schizofrenic si schizoafectiv) pe antipsihoticele tipice au niveluri similare de concentratii de MLT din sange [ 58 ]. Considerăm că problema studierii efectului antipsihoticelor asupra nivelurilor MLT provine de la faptul că politerapia (folosind mai multe medicamente în același timp) în loc de monoterapie în tratamentele de schizofrenie este regula, nu excepția [ 69 ]. Pentru a evita această problemă, conversia diferitelor doze antipsihotice într-o doză echivalentă de clorpromazină a fost făcută de unii autori [ 56 , 60 , 70 ]. Această abordare ar putea ajuta la compararea diferitelor doze antipsihotice, dar informațiile despre specificul fiecărui antipsihotic s-ar pierde. De exemplu, olanzapina (un antipsihotic atipic) a fost raportată să nu afecteze nivelurile de MLT la pacienții tratați cu schizofrenie [ 18 ], în timp ce pacienții tratați cu clorpromazină (un tip antipsihotic tipic) au prezentat concentrații crescute de MLT [ 13 ].

Simptomele psihiatrice (psihopatologie) au fost, de asemenea, legate de concentrațiile de MLT. Scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS) s-a corelat pozitiv cu concentrațiile de CSF ale MLT [ 64 ]. Nu au fost raportate corelații între scorul total al BPRS și MLT [ 60 , 61 ]. Simptomele pozitive și negative, măsurate cu Scala pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS) și Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS) nu s-au corelat cu zona MLT de sub curbă (ASC) [ 62 ]. Nu au fost raportate corelații între nivelurile MLT și SANS, SAPS și Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS) [ 71 ]. Simptomele negative măsurate cu subscala negativă a PANSS nu se corelează cu concentrațiile de MLT [ 18 ]. Rezumând, psihopatologia, măsurată ca cele două mari sindroame schizofrenice (pozitive / negative), nu pare să fie legată de concentrațiile de MLT. În opinia noastră, rezultatele negative se pot datora faptului că scalele pe care le folosesc psihiatrii sunt concentrate mai mult pe studiul sindroamelor schizofrenice (pozitive / negative) decât pe studiul simptomelor specifice. Prezența / absența corelațiilor dintre concentrațiile MLT și scala totală a scorurilor (BPRS, PANSS) este dificil de interpretat, deoarece acestea nu măsoară sindroamele schizofrenice, ci gravitatea simptomelor globale.

Numărul de studii publicate pe MLT ca marker al ritmului circadian al schizofreniei este scăzut în comparație cu studiile publicate pe MLT ca un marker al ritmului circadian al schizofreniei. Mai mult, majoritatea datelor privind MLT ca marker ritmic circadian în schizofrenie au fost publicate pe studii efectuate pe probe relativ mici. A fost raportat un avans de fază al ritmului MLT la pacienții schizofrenici fără tratament medicamentos și antipsihotic [ 17 , 60 , 72 ]. Au fost raportate și alte modele de secreție anormală de MLT. Vârfurile anormale ale MLT diurne la orele 10:00 și 18:00 și o eliminare completă a secreției nocturne de MLT au fost de asemenea raportate [ 60 ]. În gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie, gemenii cu schizofrenie au prezentat o producție de MLT mai mică și un prag scăzut de DLMO (DLMO ❤ pg / ml) în comparație cu gemenul neafectat, care a prezentat o creștere normală nocturnă [ 73 ]. Cu toate acestea, într-un alt studiu publicat un an mai târziu [ 65 ], aceiași autori nu au raportat diferențe între pacienții schizofrenici și subiecții sănătoși în DLMO, precum și nivelul de MLT măsurat pe oră în salivă de la 20:00 la 23:00 pm. În cele din urmă, un document recent [ 70 ] a raportat existența a două subgrupuri de pacienți cu schizofrenie paranoidă. Subgrupa I a avut un model similar de secreție MLT cu grupul de control, în timp ce subgrupul II a avut un avans de fază a secreției de MLT în comparație cu faza MLT a subiecților sănătoși. Tabelul 1 rezumă rolul MLT ca marker de schizofrenie.

tabelul 1

Rolul melatoninei ca marker al schizofreniei.

Utilizare Referințe
Marker biologic al bolii 15 , 18 , 57 – 65 ]
Subtipuri de schizofrenie clinică 61 , 62 , 64 ]
Efect antipsihotic 13 , 14 , 16 , 18 , 56 , 58 , 60 , 62 , 64 , 70 ]
Simptome psihiatrice 18 , 60 – 62 , 64 , 71 ]
Ritmurile circadiene 17 , 60 , 65 , 70 , 72 , 73 ]

Informațiile clinice actuale ale MLT ca marker biologic al schizofreniei sunt controversate. În opinia noastră, cercetările viitoare privind MLT ca marker al schizofreniei ar trebui să țină seama de următoarele recomandări:

  1. Trebuie evitat amestecul de diagnostic clinic (schizofrenie, tulburări de spectru schizoafrenic și schizofrenie). Din punct de vedere clinic, deși diagnosticele menționate anterior sunt psihiatrice, tulburările schizoafective sunt subdivizate în alte tipuri (maniacale, depresive și mixte), în timp ce tulburările din spectrul schizofreniei cuprind diferite categorii (tulburare schizofreniformă, tulburare delirantă, schizotip, schizoid și ersonalitate paranoidă) ). Prin urmare, a avea diagnosticul clinic cel mai omogen ar contribui la clarificarea relațiilor dintre schizofrenie și MLT.

  2. Pentru a cunoaște diferențele posibile ale MLT între tipurile clinice de schizofrenie, studiile ar trebui să cuprindă toate subtipurile de schizofrenie. Deoarece schizofrenia paranoidă este cel mai răspândit subtip de schizofrenie, ar trebui să se depună eforturi pentru a aduna subtipurile de schizofrenie mai puțin răspândite (de exemplu, catatonice, hebrafrenice, reziduale etc. ). În acest punct nu se poate ajunge la nici o concluzie dacă studiile care conțin acele subtipuri de schizofrenie conțin doar câțiva subiecți.

  3. Studiile de cercetare nu trebuie să se concentreze doar pe sindroame psihotice, ci și pe simptome psihotice. Raportarea scorurilor totale ne oferă o idee globală despre intensitatea psihopatologiei, dar studiul simptomelor specifice (iluzii, halucinații, afectare contondentă etc. ) ar adăuga informații mai valoroase decât o simplă măsură globală care are o interpretare mai dificilă din punct de vedere clinic. În plus, problema utilizării unor scale diferite pentru măsurarea psihopatologiei ar fi rezolvată, cel puțin parțial, deoarece simptomele individuale ar putea fi comparate fără interferența folosirii unor scale diferite.

  4. Studiile clinice ar trebui să se concentreze pe măsurile totale ale MLT (urina este mai puțin invazivă) și nu ritmurile circadiene, deoarece acestea sunt mai complexe în implementarea lor. În ceea ce ne privește, mediul clinic, ca pacienți internați sau ambulatori, este un mediu dificil în care intervențiile continue (colectarea regulată a probelor biologice) sunt o sarcină dificilă de îndeplinit, din cauza stării mentale a pacienților. În experiența noastră, cu excepția cazului în care există un interes specific pentru studierea parametrilor circadieni (DLMO, DLMOff, acrofază etc. ), o măsură globală de MLT, de exemplu, colectarea urinei la fiecare 8 sau 12 ore, este o măsură rezonabilă a producției de MLT care poate fi utilizat cu ușurință în contextul clinic (ca marker biologic al simptomelor sau ca marker al răspunsului la tratament).

  5. Când este posibil, utilizarea monoterapiei este preferabilă folosirii politoterapiei. Mai mult, trebuie luat în considerare controlul altor medicamente psihiatrice, în afară de antipsihotice, deoarece antidepresivele, benzodiazepinele și stabilizatorii de dispoziție pot afecta concentrațiile de MLT.

  6. Probleme metodologice mai generale (controlul posturii corporale, expunerea la lumină, anticoagulante utilizate la recoltarea probelor de sânge etc. ) ar trebui incluse în studiul protocolului.

  7. În cele din urmă, nerespectarea reprezintă o mare problemă în psihiatrie (tratamente, diete, întâlniri etc. ). Nerespectarea protocolului de eșantionare ar trebui să fie luat în serios în considerare la efectuarea acestui tip de studii. Într-un context ambulatoriu, trebuie luate în considerare controale speciale cu procedura de eșantionare.

4. MLT ca agent terapeutic în schizofrenie

Utilizarea MLT ca agent terapeutic poate fi urmărită până în 1920, când un grup de pacienți cu „demență praecox” a fost tratat cu extracte de pină [ 4 ]. Între deceniile 1950 până la mijlocul anilor șaptezeci, MLT a fost utilizat sub formă de injecții de extract de pineal [ 5 , 54 ]. Mai multe lucrări de revizuire au fost publicate pe MLT și psihiatrie [ 3 , 74 ], dar foarte puține despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în psihiatrie [ 75 , 76 ].

Unul dintre primele mecanisme de acțiune a MLT a fost legat de proprietățile sale hipnogene [ 77 ]. În afară de proprietățile hipnogene, MLT are și acțiuni de resincronizare. MLT a fost utilizat pentru a trata tulburările de ritm alergării libere [ 78 ], jet lag [ 79 ] și sindromul întârziat al fazei de somn [ 80 ], printre alte tulburări de ritm circadian.

Mai multe studii privind efectul terapeutic al MLT în schizofrenie au fost efectuate pe utilizarea MLT pentru tratamentul tulburărilor de somn. Efectul de 2 mg de control a eliberat MLT asupra mai multor parametri de somn la pacienții schizofrenici care s-au plâns de o calitate slabă a somnului și au îndeplinit criteriile de insomnie DSM-IV a fost studiat [ 19 ]. Eficiența somnului (procent din timpul total adormit în timp total în pat) s-a îmbunătățit semnificativ după tratamentul MLT comparativ cu tratamentul cu placebo. Cu toate acestea, latența somnului (cantitatea de timp necesară pentru a adormi după ce s-au stins luminile), timpul total de somn (timpul petrecut adormit după debutul somnului), trezirea după durata debutului somnului (timpul de excitare la somn după debutul somnului), indicele de fragmentare (procentul de episoade liniștite care sunt mai mici de 1 m față de numărul total de episoade liniștite în timpul patului) și numărul de treziri (numărul total de treziri în timpul somnului) nu au diferit semnificativ de placebo. S-a studiat și efectul a 3 mg de MLT la pacienții cu schizofrenie paranoică care s-au plâns de insomnie inițială [ 55 ]. Pacienții tratați cu MLT au arătat o reducere semnificativă a numărului de treziri nocturne și au dormit mai mult decât au făcut pacienții tratați cu placebo. În plus, în conformitate cu rezultatele chestionarelor de somn, subiecții care iau MLT în comparație cu placebo au redus semnificativ latența somnului, au îmbunătățit calitatea și profunzimea somnului și au experimentat o prospețime mai mare dimineața. MLT a fost, de asemenea, utilizat în studiul First Night Effect (FNE) (tendința pentru indivizi să doarmă mai rău decât normal în prima noapte de evaluare polisomnografică a somnului) la pacienții cu schizofrenie cronică81 ]. Placebo sau 2 mg de MLT eliberat de control au fost administrate pacienților înainte de un studiu polisomnografic în două zile consecutive. Comparativ cu placebo, tratamentul MLT a crescut latența rapidă a mișcării oculare (REM), scăderea eficienței somnului și durata de veghe în timpul somnului a fost mai mică în prima noapte decât în ​​a doua noapte. Aceste efecte nu au fost găsite atunci când pacienții au primit un placebo. Aceste rezultate arată că tratamentul MLT exagerează FNE la pacienții cu schizofrenie cronică.

MLT are proprietăți antioxidante directe și indirecte [ 82 – 84 ]. Deoarece pacienții schizofrenici sunt biochimic mai oxidati [ 85 – 87 ], nivelurile scăzute de MLT ar putea fi rezultatul reacției organismului care încearcă să compenseze statutul hiperooxidativ. Lucrări anterioare ale lui Altschule și colab . 48 , 88 ] au raportat că pacienții schizofrenici aveau un nivel scăzut de glutation, iar injecțiile de extracte de pin au corectat aceste deficiențe [ 48 ]. Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , în care MLT a redus cu aproximativ 83% oxidarea enzimatică a dopaminei (DA) și cu aproximativ 35,7% autoxidarea DA, Hartley și Smith [ 89 ] au propus că MLT poate acționa ca un radical liber. scavenger, încetinind astfel rata de autoxidare.

Dischinezia tardivă (TD) este un efect secundar de debut tardiv asociat cu tratamentul antipsihotic tipic. În primii cinci ani de expunere la antipsihoticele tipice, se estimează că 3% -5% dintre pacienți vor dezvolta TD. Prevalența TD a fost estimată între 15% și 20% [ 90 ]. Fiziopatologia TD nu este bine definită. S-a sugerat că TD se datorează creșterii daunelor oxidative cauzate de generarea radicalilor liberi [ 91 ]. Au fost efectuate trei studii clinice pentru a evalua eficacitatea MLT ca antioxidant în tratamentul TD [ 20 , 56 , 92 ]. Au fost studiate câteva doze de MLT, precum și două formulări diferite. Două studii au utilizat MLT eliberat de control, 2 sau 10 mg20 , 92 ], în timp ce un studiu a utilizat 20 mg de MLT eliberata rapid56 ]. Dozele mici de MLT nu produc o îmbunătățire a mișcărilor anormale, în timp ce dozele mai mari produc o ameliorare a mișcărilor anormale. Studiile pe animale indică aceeași direcție. Șobolanii tratați cronic cu haloperidol au dezvoltat mișcări orale anormale, denumite mișcări de mestecare vacuoase (un model animal de TD). Numărul mișcărilor de mestecare vacu a fost inversat într-o manieră dependentă de doză MLT (1, 2 și 5 mg / kg) [ 93 ].

Creșterea benzodiazepinelor (BZD) nu este neobișnuită în tratamentul schizofreniei, în ciuda lipsei de dovezi ale utilității sale [ 94 ]. Utilizarea BZD nu este fără riscuri, dependența fiind una dintre ele [ 95 ]. MLT a fost utilizat pentru detoxifierea dependenței de BZD [ 96 , 97 ]. Există un studiu clinic aprobat conceput pentru a studia întreruperea BZD cu MLT la pacienții cu schizofrenie [ 98 ]. Din câte știm, singura lucrare publicată în care un agonist MLT (agomelatină) a fost utilizat pentru a suspenda tratamentul cu BZD la un pacient schizofrenic tratat cu antipsihotice și o doză mare de diazepam a fost publicată în 2010 [ 99 ]. Prin urmare, numărul mic de studii publicate pe întreruperea BZD în schizofrenie împiedică orice concluzie definitivă. Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului clinic menționate mai sus. Tabelul 2 rezumă rolul MLT ca agent terapeutic al schizofreniei.

tabel 2

Rolul melatoninei ca agent terapeutic al schizofreniei.

Tratament Referințe
Schizofrenie tulburări de somn 19 , 55 , 81 ]
Dischinezie tardivă 20 , 56 , 92 ]
Întreruperea benzodiazepinelor 99 ]

Din punctul nostru de vedere, cercetările viitoare privind MLT ca opțiune de tratament în schizofrenie ar trebui să încerce să răspundă la următoarele întrebări:

  1. Care doze / doze sunt / sunt terapeutice?

  2. Există aspecte specifice ale bolii (simptome, subtipuri clinice, complicații etc. ) care ar putea beneficia de tratamentul MLT?

  3. Diferitele formulări ale MLT, de exemplu, eliberarea lentă / de control, eliberarea rapidă sau o combinație a ambelor, sunt la fel de eficiente?

Cantitatea mică de studii clinice care au fost publicate despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în schizofrenie este surprinzătoare. Într-o recenzie recentă despre studiile umane în care s-a evaluat utilizarea clinică a MLT [ 100 ], nu există nicio referire la rolul MLT ca agent terapeutic în schizofrenie.

5. Concluzii și direcții viitoare

În rezumat, în ciuda faptului că MLT a fost descoperit și izolat în urmă cu mai bine de cincizeci de ani [ 47 ], rezultatele studiilor referitoare la MLT la schizofrenie par a fi destul de neconcludente. Este de remarcat faptul că utilizarea MLT ca medicament a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în 2007 [ 101 ], însă cercetările privind aplicațiile sale terapeutice sunt foarte rare în comparație cu cercetările efectuate cu privire la rolul MLT ca marker al schizofreniei. În prezent, MLT poate fi măsurat cu tehnici biochimice ușoare și ieftine. Din câte știm, la om nu s-au raportat efecte dăunătoare importante când s-a administrat MLT în contextul clinic [ 39 , 102 ]. Este probabil ca atunci când utilizarea MLT ar fi mai generalizată în practica clinică, măsurarea MLT ar deveni un test de rutină, iar costurile ar fi chiar mai ieftine. Odată cu apariția recentă a noilor medicamente care vizează receptorii MLT (ramelteon, agomelatină, tasimelteon, etc ). Probabil vom ajuta în următorii ani o explozie care afectează această zonă de cercetare, în cercetarea de bază, studiile clinice și noile indicații clinice.

Referințe

1. Freedman R. Schizofrenia. N. Engl. J. Med. 2003; 349 : 1738–1749. PubMed ] Google Scholar ]
2. Wyatt RJ, Potkin SG, Kleinman JE, Weinberger DR, Luchins DJ, Jeste DV Sindromul schizofreniei. Exemple de instrumente biologice pentru subclasificare. J. Nerv. Ment. Dis. 1981; 169 : 100–112. PubMed ] Google Scholar ]
3. Mullen PE, Silman RE Pineala și psihiatria: o recenzie. Psychol. Med. 1977; 7 : 407–417. PubMed ] Google Scholar ]
4. Becker WH Epiglandol be demența praecox. Ther. Halbmonast. 1920; 34 : 667–668. Academic Google ]
5. Altschule MD Unele efecte ale extractelor apoase de substanță-pină de vită uscată cu acetonă în schizofrenia cronică. N. Engl. J. Med. 1957; 257 : 919–922. PubMed ] Google Scholar ]
6. Eldred SH, Bell NW, Sherman LJ Un studiu pilot care a comparat efectele extractului de pin și a unui placebo la pacienții cu schizofrenie cronică. N. Engl. J. Med. 1960; 263 : 1330–1335. PubMed ] Google Scholar ]
7. Metodologia Hardeland R. Melatonina în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 168–181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. McCord CP, Allen FP Evidențe care asociază funcția glandei pineale cu modificări ale pigmentării. J. Exp. Zool. 1917; 23 : 207–224. Academic Google ]
9. Bors O., Ralston WC O analiză simplă a extractelor de pin mamifere. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77 : 807–808. PubMed ] Google Scholar ]
10. Lewy AJ, Markey SP Analiza melatoninei în plasma umană prin cromatografie în gaze spectrometrie de masă cu ionizare chimică negativă. Ştiinţă. 1978; 201 : 741–743. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lynch HJ, Ozaki Y., Wurtman RJ Măsurarea melatoninei în țesuturile de mamifere și fluidele corporale. J. Transmul neural. Suppl. 1978; 13 : 251–264. PubMed ] Google Scholar ]
12. Thoresen TS Radioimunoanaliză pentru melatonină în serul uman. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1978; 38 : 687–692. PubMed ] Google Scholar ]
13. Smith JA, Mee TJ, Barnes JL Concentrații crescute de ser de melatonină la pacienții psihiatri tratați cu clorpromazină. J. Pharm. Pharmacol. 1977; 29 : 30. PubMed ] Google Scholar ]
14. Smith JA, Barnes JL, Mee TJ Efectul medicamentelor neuroleptice asupra concentrațiilor de melatonină din serul și lichidul cefalorahidian la subiecții psihiatrici. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31 : 246–248. PubMed ] Google Scholar ]
15. Fanget F., Claustrat B., Dalery J., Brun J., Terra JL, Marie-Cardine M., Guyotat J. Niveluri nocturne de melatonină în plasmă la pacienții schizofrenici. Biol. Psihiatrie. 1989; 25 : 499–501. PubMed ] Google Scholar ]
16. Robinson S., Rosca P., Durst R., Shai U., Ghinea C., Schmidt U., Nir I. Niveluri de melatonină serică la pacienții internați schizofreni și schizoafectivi. Acta Psihiatru. Scand. 1991; 84 : 221–224. PubMed ] Google Scholar ]
17. Rao ML, Gross G., Strebel B., Halaris A., Huber G., Braunig P., Marler M. Ritmul circadian al triptofanului, serotoninei, melatoninei și hormonilor hipofizari în schizofrenie. Biol. Psihiatrie. 1994; 35 : 151–163. PubMed ] Google Scholar ]
18. Mann K., Rossbach W., Muller MJ, Muller-Siecheneder F., Pott T., Linde I., Dittmann RW, Hiemke C. Profilele hormonale nocturne la pacienții cu schizofrenie tratate cu olanzapină. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 : 256–264. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shamir E., Laudon M., Barak Y., Anis Y., Rotenberg V., Elizur A., ​​Zisapel N. Melatonin îmbunătățește calitatea somnului pacienților cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 373–377. PubMed ] Google Scholar ]
20. Shamir E., Barak Y., Shalman I., Laudon M., Zisapel N., Tarrasch R., Elizur A., ​​Weizman R. Melatonin tratament pentru dischinezie tardivă: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, crossover . Arc. Gen. Psihiatrie. 2001; 58 : 1049–1052. PubMed ] Google Scholar ]
21. Csernus V., Mess B. Bioritmi și glanda pineală. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
22. Morin LP, Allen CN Sistemul vizual circadian. Rez. Creier Rev. 2006; 51 : 1-60. PubMed ] Google Scholar ]
23. Moore RY Controlul neuronal al glandei pineale. Behav. Rez. Creier 1996; 73 : 125–130. PubMed ] Google Scholar ]
24. Klein DC, Weller JL, Moore RY Metabolismul melatoninei: Reglarea neurală a serotoninei pineale: Acenzilacenzima o activitate N-acetil-transferază. Proc. Nat. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 3107–3110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Klein DC, Schaad NL, Namboordiri MA, Yu L., Weller JL Reglarea activității serotoninei pineale N-acetiltransferază. Biochem. Soc. Trans. 1992; 20 : 299–304. PubMed ] Google Scholar ]
26. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, Weller JL, Bernard M., Gastel JA, Zatz M., Iuvone PM, Rodriguez IR, Bégay V., și colab. Enzima generatoare de ritm de melatonină: Reglarea moleculară a serotoninei N-acetiltransferaza în glanda pineală. Progresul recent Horm. Res. 1997; 52 : 307–357. PubMed ] Google Scholar ]
27. Martin XD, Malina HZ, Brennan MC, Hendrikson PH, Lichter PR Corpul ciliar al treilea organ găsit pentru a sintetiza indoleaminele la om. Euro. J. Oftalmol. 1992; 2 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
28. Cagnacci A. Melatonina în raport cu fiziologia la omul adult. J. Pineal Res. 1996; 21 : 200–213. PubMed ] Google Scholar ]
29. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: Importanța relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. PubMed ] Google Scholar ]
30. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T., Bubenik GA Rolul melatoninei în tractul gastrointestinal superior. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58 : 23–52. PubMed ] Google Scholar ]
31. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. PubMed ] Google Scholar ]
32. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. PubMed ] Google Scholar ]
33. Leja-Szpak A., Jaworek J., Pierzchalski P., Reiter RJ Melatonina induce o cale de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J. Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ Melatonină și biologie circadiană în bolile cardiovasculare umane. J. Pineal Res. 2010; 49 : 14–22. PubMed ] Google Scholar ]
35. Hardeland R. Neurobiologie, fiziopatologie și tratamentul deficienței și disfuncției de melatonină. Sci. World J. 2012; 2012 doi: 10.1100 / 2012/640389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Reiter RJ Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Opinia expertului. Investig. Droguri. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
37. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., Bulian D., Llya E. Efectele melatoninei la femeile cu perimenopauză și menopauză: Un studiu randomizat și controlat cu placebo. Exp. Gerontol. 2001; 36 : 297–310. PubMed ] Google Scholar ]
38. Nonomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. Efectele melatoninei exogene asupra hormonilor hipofizari la om. Clin. Physiol. 2001; 21 : 292-299. PubMed ] Google Scholar ]
39. Seabra ML, Bignotto M., Pinto LR, Tufik S. Studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al toxicologiei tratamentului cu melatonină cronică. J. Pineal Res. 2000; 9 : 193–200. PubMed ] Google Scholar ]
40. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor G de melatonină cuplată cu proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ O moleculă, multe derivate: O interacțiune fără sfârșit de melatonină cu oxigen reactiv și specii de azot? J. Pineal Res. 2007; 42 : 28–42. PubMed ] Google Scholar ]
42. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: Un examen fizico-chimic. J. Pineal Res. 2011; 51 : 1–16. PubMed ] Google Scholar ]
43. Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo JC, Sainz RM, Reiter RJ Melatonina: un hormon, un factor tisular, un autocoid, un paracoid și o vitamină antioxidantă. J. Pineal Res. 2003; 34 : 75–78. PubMed ] Google Scholar ]
44. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. PubMed ] Google Scholar ]
45. Rosen C., Grossman LS, Harrow M., Bonner-Jackson A., Faull R. Semnificația diagnostică și prognostică a simptomelor de prim rang schneiderian: Un studiu longitudinal de 20 de ani al schizofreniei și tulburării bipolare. Compr. Psihiatrie. 2011; 52 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
46. McIsaac WM Un concept biochimic al bolilor mintale. Dupa absolvire. Med. 1961; 30 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
47. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. Academic Google ]
48. Altschule MD, Siegel EP, Goncz RM, Murname JP Efectul extractelor pineale asupra nivelului de glutation din sânge la pacienții psihotici. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1954; 71 : 615–618. PubMed ] Google Scholar ]
49. Miles A., Philbrick DR Melatonină și psihiatrie. Biol. Psihiatrie. 1988; 23 : 405–425. PubMed ] Google Scholar ]
50. Barchas J. Studii privind relația melatoninei cu somnul. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1968; 11 : 22. PubMed ] Google Scholar ]
51. Hipkin LJ Efectul 5-metoxitriptopolului și melatoninei asupra răspunsurilor în greutate uterină la gonadotrofina corionică umană. J. Endocrinol. 1970; 48 : 287–288. PubMed ] Google Scholar ]
52. Smythe GA, Lazarus L. Supresia secreției de hormoni de creștere umană prin melatonină și cyproheptadină. J. Clin. Investig. 1974; 54 : 116–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Nordlund JJ, Lerner AB Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor hipofizari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45 : 768–774. PubMed ] Google Scholar ]
54. Bigelow LB Efectele extractului apos de pin în schizofrenia cronică. Biol. Psihiatrie. 1974; 8 : 5–15. PubMed ] Google Scholar ]
55. Suresh Kumar PN, Andrade C., Bhakta SG, Singh NM Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Psihiatrie. 2007; 68 : 237–241. PubMed ] Google Scholar ]
56. Castro F., Carrizo E., Prieto de RD, Rincon CA, Asian T., Medina-Leendertz S., Bonilla E. Eficacitatea melatoninei în dischinezia tardivă. Investi. Clin. 2011; 52 : 252–260. PubMed ] Google Scholar ]
57. Diaz-Mesa E., Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P., Jimenez-Sosa A., Henry M., Fernandez-Lopez L., Intxausti A., Gracia-Marco R. Sezonul concentrațiilor serice de melatonină în internat schizofrenic paranoic. Euro. Neuropsychopharmacol. 2010; 20 : S452. Academic Google ]
58. Rao ML, Gross G., Strebel B., Braunig P., Huber G., Klosterkotter J. Aminoacizi serici, monoamine centrale și hormoni la pacienții schizofrenici fără droguri și fără tratament cu neuroleptice și sanatosi subiecți. Psihiatrie Res. 1990; 34 : 243–257. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Arendt J. Melatonină / cortizol în bolile psihiatrice. Lancet. 1982; 1 : 1070. PubMed ] Google Scholar ]
60. Jiang HK, Wang JY Profilele secreției de melatonină diurnă și cortizol la pacienții cu schizofrenie medicate. J. Formos. Med. Conf. 1998; 97 : 830–837. PubMed ] Google Scholar ]
61. Monteleone P., Maj M., Fusco M., Kemali D., Reiter RJ Depresionează nivelurile nocturne de melatonină plasmatică în schizofrenicele paranoide fără medicamente. Schizophr. Res. 1992; 7 : 77–84. PubMed ] Google Scholar ]
62. Monteleone P., Natale M., La Rocca A., Maj M. Scăderea secreției nocturne de melatonină în schizofrenicele fără medicamente: Nicio schimbare după tratamentul subcronic cu antipsihotice. Neuropsychobiology. 1997; 36 : 159–163. PubMed ] Google Scholar ]
63. Vigano D., Lissoni P., Rovelli F., Roselli MG, Malugani F., Gavazzeni C., Conti A., Maestroni G. Un studiu al ritmului ușor / întunecat al melatoninei în raport cu secreția de cortizol și prolactină în schizofrenie . Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
64. Beckmann H., Wetterberg L., Gattaz WF Imunoreactivitate la melatonină în lichidul cefalorahidian al pacienților schizofreni și controale sănătoase. Psihiatrie Res. 1984; 11 : 107–110. PubMed ] Google Scholar ]
65. Afonso P., Figueira ML, Paiva T. Acțiune care favorizează somnul melatoninei endogene în schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase. Int. J. Clinica de psihiatrie. Pract. 2011; 15 : 311–315. PubMed ] Google Scholar ]
66. Smith JA, Mee TJ, Padwick DJ, Spokes EG Activitate umană post-mortem enzimă pineală. Clin. Endocrinol. 1981; 14 : 75–81. PubMed ] Google Scholar ]
67. Nir I., Hirschmann N. Efectul medicamentelor psihotrofe asupra metabolismului triptofanului [14C] în glanda pineală a șobolanului cultivat. Biochem. Pharmacol. 1983; 32 : 2139–2141. PubMed ] Google Scholar ]
68. Cohrs S., Pohlmann K., Guan Z., Jordan W., Meier A., ​​Huether G., Ruther E., Rodenbeck A. Quetiapina reduce excreția nocturnă de cortizol urinar la subiecți sănătoși. Psychopharmacology. 2004; 174 : 414–420. PubMed ] Google Scholar ]
69. Tani H., Uchida H., Suzuki T., Fujii Y., Mimura M. Intervenții pentru reducerea polifarmaciei antipsihotice: o revizuire sistematică. Schizophr. Res. 2013; 143 : 215–220. PubMed ] Google Scholar ]
70. Wulff K., Dijk DJ, Middleton B., Foster RG, Joyce EM Sleep și perturbarea ritmului circadian în schizofrenie. Br. J. Psihiatrie. 2012; 200 : 308–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Bersani G., Mameli M., Garavini A., Pancheri P., Nordio M. Reducerea diferenței de noapte / zi în nivelurile de sânge de melatonină ca posibil indice legat de boală în schizofrenie. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 181-184. PubMed ] Google Scholar ]
72. Wirz-Justice A., Cajochen C., Nussbaum P. Pacient schizofrenic cu un ciclu de activitate de odihnă circadiană. Psihiatrie Res. 1977; 73 : 83–90. PubMed ] Google Scholar ]
73. Afonso P., Brissos S., Figueira ML, Paiva T. Niveluri discrete de melatonină nocturnă în gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie și impactul acesteia asupra somnului. Schizophr. Res. 2010; 120 : 227–228. PubMed ] Google Scholar ]
74. Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonina în tulburări psihiatrice: O revizuire a implicării melatoninei în psihiatrie. Față. Neuroendocrinol. 2001; 22 : 18–32. PubMed ] Google Scholar ]
75. Morera A., Henry M., Abreu P., Gracia R. Melatonină Utilizare terapeutică în psihiatrie: Un studiu bibliografic de 39 de ani. Actas Esp Psiquiatr. 2006; 34 : 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maldonado MD, Reiter RJ, Perez-San-Gregorio MA Melatonina ca potențial agent terapeutic în bolile psihiatrice. Zumzet. Psychopharmacol. 2009; 24 : 391–400. PubMed ] Google Scholar ]
77. Lushington K., Pollard K., Lack L., Kennaway DJ, Dawson D. Administrarea melatoninei în timpul zilei la adormi bătrâni buni și săraci: Efecte asupra temperaturii nucleare și latenței somnului. Dormi. 1997; 20 : 1135–1144. PubMed ] Google Scholar ]
78. Arendt J., Aldhous M., Wright J. Sincronizarea unui ciclu perturbat de somn-veghe la un orb prin tratament cu melatonină. Lancet. 1988; 1 : 772–773. PubMed ] Google Scholar ]
79. Arendt J., Aldhous M., Marcaje V. Alleviarea jet lag-ului prin melatonină: Rezultate preliminare ale studiului dublu orb controlat. BMJ. 1986; 292 : 1170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Kayumov L., Brown G., Jindal R., Buttoo K., Shapiro CM Studiu crossover randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al efectului melatoninei exogene asupra sindromului întârziat al fazei de somn. Psychosom. Med. 2001; 63 : 40–48. PubMed ] Google Scholar ]
81. Shamir E., Rotenberg VS, Laudon M., Zisapel N., Elizur A. Efectul primei nopți a tratamentului cu melatonină la pacienții cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 : 691–694. PubMed ] Google Scholar ]
82. Antolin I., Rodriguez C., Sainz RM, Mayo JC, Uria H., Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D., Menendez-Pelaez A. Melatonina neurohormone previne deteriorarea celulelor: Efectul asupra expresiei genice pentru enzimele antioxidante . FASEB J. 1996; 10 : 882–890. PubMed ] Google Scholar ]
83. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Biol. Recepția semnalelor. 1999; 8 : 70–74. PubMed ] Google Scholar ]
84. Millan-Plano S., Piedrafita E., Miana-Mena FJ, Fuentes-Broto L., Martinez-Ballarin E., Lopez-Pingarron L., Saenz MA, Garcia JJ Melatonina și compușii legați structural protejează membranele sinaptosomale de deteriorarea radicalilor liberi. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 312–328. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Rabe-Jablonska J. Stres oxidativ în trombocitele de sânge de la pacienții schizofrenici. Trombocitele. 2005; 16 : 386–391. PubMed ] Google Scholar ]
86. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Alterarea stării redox a glutationului în schizofrenie. Dis. Markeri. 2006; 22 : 83–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Korotkova EI, Misini B., Dorozhko EV, Bukkel MV, Plotnikov EV, Linert W. Studiul radicalilor OH în sângele seric al persoanelor sănătoase și al celor cu schizofrenie patologică. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Altschule MD, Siegel EP, Hennneman DH Nivelul glutationului din sânge în boli mintale înainte și după tratament. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1952; 67 : 64–68. PubMed ] Google Scholar ]
89. Hartley R., Smith JA Inhibarea oxidării catecolaminei prin indoli. Biochem. Pharmacol. 1972; 21 : 2007–2012. PubMed ] Google Scholar ]
90. Kane JM, Woerner M., Lieberman J. Diskinezie tardivă: prevalență, incidență și factori de risc. Psychopharmacology. 1985; 2 : 72–78. PubMed ] Google Scholar ]
91. Cadet JL, Kahler LA Mecanisme radicale libere în schizofrenie și dischinezie tardivă. Neurosci. Biobehav. Rev. 1994; 18 : 457–467. PubMed ] Google Scholar ]
92. Shamir E., Barak Y., Plopsky I., Zisapel N., Elizur A., ​​Weizman A. Este eficient tratamentul cu melatonină pentru dischinezia tardivă? J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 556–558. PubMed ] Google Scholar ]
93. Naidu PS, Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkarni SK Mecanism posibil de acțiune în atenuarea melatoninei dischineziei orofaciale indusă de haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 74 : 641–648. PubMed ] Google Scholar ]
94. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepine pentru schizofrenie. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2007; 2007 : CD006391. PubMed ] Google Scholar ]
95. Petursson H., Lader MH Retragere din tratamentul pe termen lung cu benzodiazepină. Br. Med. J. 1981; 283 : 643–645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Dagan Y., Zisapel N., Nof D., Laudon M., Atsmon J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepinei prin tratament cu melatonină orală: Un raport de caz. Euro. Neuropsychopharmacol. 1997; 7 : 157–160. PubMed ] Google Scholar ]
97. Garfinkel D., Zisapel N., J. Wainstein, Laudon M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei prin melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999; 159 : 2456–2460. PubMed ] Google Scholar ]
98. Baandrup L., Fagerlund B., Jennum P., Lublin H., Hansen JL, Winkel P., Gluud C., Oranje B., Glenthoj BY Melatonină cu eliberare prelungită față de placebo pentru întreruperea benzodiazepinei la pacienții cu schizofrenie: A studiu clinic randomizat – Protocolul de studiu SMART. BMC Psihiatrie. 2011; 11 : 160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Morera-Fumero AL, Diaz-Mesa E., Abreu-Gonzalez P., Henry M., Yelmo S., Fernandez-Lopez L., Gracia-Marco R. Agomelatina facilitează întreruperea benzodiazepinei în schizofrenie cu insomnie severă. Euro. Psihiatrie. 2010; 25 : 932. Academic Google ]
100. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evaluarea studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. PubMed ] Google Scholar ]
101. Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) Melatonină. EMA; Londra, Marea Britanie: 2007. Google Scholar ]
102. Morera AL, Henry M., de La Varga M. Siguranța în utilizarea melatoninei. Actas Esp Psiquiatr. 2001; 29 : 334–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

IMPORTANTA DETOXIFIERII CANCER

Cancerul este o boala degenerativa si toate bolile degenerative trebuie să fie tratate în așa fel încât întregul corp sa fie detoxificat. Un corp toxic și necurat slăbește sistemul imunitar al organismului – prima linie de apărare.

Prin definitie, daca aceti cancer aveti deja un corp foarte acid si toxic ce a permis cancerului sa apara. Cancerul, odata intalat, cauzeaza si mai multe toxine si aciditate.

Chimioterapia este, de asemenea, prin definitie, foarte toxica->intoxica tot corpul, nu face diferenta.

Dar si tratementele alternative ce omoara celulele canceroase elibereaza o cascadă de toxine care sunt eliberate atunci când celulele canceroase mor.

Continuă lectura

Tratamente pe baza de miere ca transportor

miere

A se vedea cauzele cancerului- glucoza si  celulele canceroase , pentru a intelege cum actioneaza acest tratament cancer .

Voi rezuma:

celulele canceroase nu pot utiliza oxigenul la arderi si produce energie si, pentru a supravietui fermenteaza glucoza ca sursa principala de energie ATP. Acestea au nevoei si folosesc de pina la 15 ori mai multa glucoza decat celulele sanatoase pentru a supravietui. Mierea este un glucid.

Mierea este atât anti-cancerigena și duce ucigasii de cancer, amestecati in ea, in interiorul celulelor canceroase.

Celule sanatoase nu sunt afectate iar celulele canceroase sunt vindecate, nu sunt omorate (sunt omorati doar microbii din ele care le modifica respiratia).

Alaturi de cura de struguri (click aici) si unele tratamente cancer electromedicale descrise in carte acesta este cel mai SIGUR (NON- toxic) mod pentru organism a vindeca de cancer.

Datorita NON -toxicitatii, dozele pentru astfel de tratamente  cancer pot fi crescute foarte mult, ele pot fi combinate intre ele si se pot include alaturi de aproape orice alt tratament cancer.

Continuă lectura

Prelungirea vietii de pina la 16 ori Vitamina C in cancer – Dr. Avram Hoffer,Dr. Linus Pauling,Dr Ewan Cameroon, Dr . Tomas Levy protocoalele vitamina c IntraVenos dr Riordan, Dr Rath

pentru ca unii ‘specialisti cu diploma’ spun NU la vitamina c in cancer propun celor sceptici urmatoarele :

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică

cercetarile efectuate de SINGURUL LAUREAT A DOUA PREMII NOBEL NEDIVIZATE (LINUS PAULING) precum si de

DR RIORDAN ( peste 40.000 cazuri tratate cu vitamina C IV)  si de

Dr Rath si

alte cazuri clinice

in plus iata ce declara in consens intr-un studiu/revizuire studii PubMed din 2017 35 oncologi SUA referitor aplicabilitatea/eficienta vitamina C in cancer -citez :

rezumat

Ascorbatul farmacologic a fost propus ca un potențial agent anticancer când este combinat cu radiații și chimioterapie. Efectele anticanceroase ale ascorbatului sunt presupuse a implica autoxidarea ascorbatului conducând la creșterea concentrațiilor de H 2 O 2 la starea de echilibru; cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase rămâne necunoscut. Studiul actual arată că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial al celulelor canceroase care au ca rezultat creșterea nivelurilor de O2 • – și H 2 O 2 sunt capabile să perturbe metabolismul intracelular al fierului, sensibilizând selectiv cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) și celulele glioblastom (GBL) pentru a ascorba prin chimie pro-oxidanta implicând fier labil activ activ redox și H 2 O 2 . În plus, studiile preclinice și studiile clinice demonstrează fezabilitatea, toxicitatea selectivă, tolerabilitatea și eficacitatea potențială a ascorbatului farmacologic în terapia GBM și NSCLC.

Semnificaţie

În ciuda progreselor înregistrate în strategiile de tratament, supraviețuirea globală de 5 ani la NSCLC și GBM nu a crescut semnificativ în ultimii 20 de ani. Aici, demonstrăm că ascorbatul farmacologic reprezintă un agent ușor de aplicat și netoxic, care poate crește eficacitatea tratamentului când este combinat cu radiochimoterapia standard în tratamentul NSCLC și GBM. Mai mult decât atât, mecanismul prin care ascorbatul este selectiv toxic pentru celulele canceroase față de celulele normale este dovedit a implica modificări în metabolismul fier activ redox mediat de O2 • – și H202 mitocondrial. Deoarece defectele fundamentale ale metabolismului oxidativ, care conduc la creșterea nivelului staționar al O 2• – și H 2 O 2, apar ca semne distinctive ale celulelor canceroase, concluziile actuale susțin un mecanism generalizat pentru aplicarea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului.

Repere

  • Ascorbatul cu doză ridicată sensibilizează celulele NSCLC și GBM la radiochimie
  • 2 • – și H 2 O 2 cresc fierul instabil, determinând toxicitatea ascorbată selectivă a celulelor canceroase
  • Nivelurile terapeutice ale ascorbatului sunt realizabile și bine tolerate în GBM și NSCLC
  • Celulele metabolice oxidative ale celulelor canceroase pot fi vizate cu ascorbat pentru terapia cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5497844/

 

acum sa o luam pas cu pas de la adminsitrarea orala care NU are efect antitumoral la adminsitrarea IntraVenoasa in doze pina la peste 30 grame odata(minim 350 mg/kg corp) care au efect antitumoral :

Dr. Avram Hoffer, MD, Ph.D. este un psihiatru care are multi pacienti cu cancer trimisi la el pentru depresie și anxietate. Ca parte a tratamentului pentru aceste probleme psihologice / emoționale el prescrie o varietate de suplimente nutritive. Surprinzator, pacienții cu cancer care au urmat programul său nutrițional traiesc de 16 ori mai mult in comparatie cu pacientii sai, cu cancer, care nu respectă programul nutritional!

Continuă lectura

Cura Johanna BRANDT cu struguri inchis colorati( Negrii, Violet, Rosii ) – tratament cancer ETAPA IV

Această prezentare necesită JavaScript.

Strugurii colorati (rosii, violet, negrii, orice soi numai nu albi) (cu tot cu pielea lor și semințe),  sunt cunoscuti pentru a distruge celulele canceroase. Aceste tipuri de struguri contin substante nutritive pentru a ucide microbii din interiorul celulelor de  cancer(acestea redevenind celule sanatoase) dar sunt si alcalini opresc raspandirea cancerului.

Detoxifica organismul( in special ficatul ).

Strugurii intens colorati(negri,violet,rosii ) conțin foarte mai mulți nutrienți ucigasi majori de canceri:

Acid elagic, catesine, quercetin, proantocianidine oligomerice (OPC) sau oligomeri procyanidolic (PCO), numit inițial: Pycnogenol (in semințe), resveratrol (culorarea pielii din struguri roșii), pterostilbene, seleniu, licopen, luteina, laetrile (amigdalină sau Vitamina B17) (in semințe), beta-caroten, acid cafeic și / sau acid ferulic (împreună ucide celulele canceroase), acid galic, vitamina C si multi antioxidanti si nutrienti (vitamine precum E-grasimi omega, minerale, enzime, etc)!

 

Un arsenal incredibil! Aproximativ 15 agenti anticancerigeni DEMONSTRATI de studii stiintifice (click aici pentru a consulta baza de date cu studii stiintifice referitoare la fiecare dintre anticancerigenii mentionati anterior ), cu fiecare cu importanta  in tratarea cancerului .

In plus, strugurii sunt in marea lor parte un glucid,si celulele canceroase intercepteaza  glucoza (cu ajutorul  invelisului proteic specific acestora ) si  au nevoie de15-17 ori mai multa decat celulele normale pentru a supravietui (cititi cauzele cancerului -click aici)  .

 

Iata de ce suplimente extract precum resveratrol nu vor egala in eficienta alimentul integral- sturgurele inchis colorat(ar trebui un extracvt de15 X15 ori mai concentrat; in plus, cu banii cheltuiti pe achizitionarea uni flacon resveratrol achizitionati zeci de  kg de struguri chair si cand nu e sezon  .alegrea ramane totusi a dvs.)  

Continuă lectura

Pau D ‘Arco (Tabebuia altissima) tratament cancer

 „Ceea ce este nou nu este neapărat adevărat, ceea ce este adevărat, nu este neapărat nou.”
Louise Tenney

Sub conducerea Dr. Teodoro Meyer şi a medicilor Pau D ‘ Arco fost distribuit la pacienţii cu cancer în întreaga Argentina, în oraşe precum Buenos Aires, Mar del Plata, La Rioja, şi Tucuman. Dr. Meyer spune ca planta vindeca ranile, combate infectia, stimuleaza apetitul şi acţionează ca un tonic general. Cu toate acestea, este utila in cazurile considerate ca fiind fără speranţă de către medicina tradiţională ; medicii au găsit Pau D Arco a câştigat un război împotriva neobişnuitelor surse de boală şi de povestiri fantastice generate de vindecari.

Minim 20 de bolnavi de cancer, diagnosticati ca „Terminal” au avut o medie de 3 1/2 la 4 luni pentru a arăta nici o urmă de cancer Rapoartele de la pacienti indică o creştere a energiei în una până la două săptămâni. Ei au o stare generala de bine, după câteva săptămâni.

Continuă lectura

Pacientii cu cancer pulmonar, cu atitudini optimiste, au o supravietuire mai lunga, studiile constata

Cercetările publicate în ediția din martie a Journal of Thoracic Oncology (JTO) au explorat importanța perspectivelor unui pacient, în ceea ce privește comportamentul de sănătate și starea de sănătate. Cercetătorii s-au concentrat asupra pacienților cu cancer pulmonar și au descoperit că cei care au prezentat o dispoziție optimistă au avut rezultate mai favorabile decât cei cu o dispoziție pesimistă.

Cercetările anterioare privind modul în care corpul comunică cu mintea au demonstrat o legătură între perspectivele pesimiste și comportamentele negative de sănătate. Examinarea unei posibile relații între perspectivele pacienților și supraviețuirea în populațiile de oncologie este un domeniu de investigare relativ nou și provocator, iar astfel de studii au dat rezultate mixte. Unii sugerează că a avea o personalitate pesimistă înainte de a primi un diagnostic de cancer ar putea fi predictiv al timpului de supraviețuire și al funcției imune; întrucât alții nu au găsit o astfel de asociație. Acest studiu recent lansat se bazează pe cercetările existente pentru a dobândi cunoștințe în special în ceea ce privește efectul atitudinilor asupra pacienților cu cancer pulmonar.

Utilizând scara Optimism-Pesimism (PSM) din Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI), investigatorii studiului au identificat stiluri de personalitate pesimiste și non-pesimiste sau optimiste în rândul pacienților. Cercetătorii au efectuat o evaluare retrospectivă a 534 de adulți diagnosticați cu cancer pulmonar care au finalizat un MMPI cu aproximativ 18 ani înainte de a primi diagnosticul de cancer pulmonar în perioada 1997-2006. mai mult comparativ cu pacienții cu atitudine pesimistă. Ratele de supraviețuire pe cinci ani pentru cele două grupuri au fost de 32,9 la sută pentru non-pesimiști și de 21,1 la sută pentru pesimiști. Mai mult, relația a fost independentă de starea fumatului, stadiul cancerului, tratamentul, comorbiditățile, vârsta și sexul.

Acest beneficiu potențial de șase luni legat de o atitudine optimistă este mai impresionant atunci când se consideră că timpul mediu de supraviețuire pentru această populație de pacienți cu cancer pulmonar este mai mic de un an”, explică investigatorul principal al studiului, Paul Novotny, MS al Clinicii Mayo . „În ciuda limitărilor, rezultatele pot oferi informații pentru avansarea îngrijirii pacienților în terapia cognitivă, una dintre numeroasele dimensiuni ale tratamentului. Acest lucru poate ajuta în cele din urmă la îmbunătățirea abordărilor actuale de îngrijire a pacientului, astfel încât clinicienii pot îmbunătăți supraviețuirea nu numai prin dezvoltarea de noi tratamente medicale, ci și de asemenea, vizând caracteristicile psihosociale ale pacientului cel mai probabil să afecteze negativ deciziile de tratament al cancerului și rezultatele finale. „


Sursa poveștii:

Materiale furnizate de Asociația Internațională pentru Studiul Cancerului pulmonar . Notă: Conținutul poate fi editat pentru stil și lungime.

https://www.sciencedaily.com/releases/2010/03/100303131656.htm

imipramina cancer pulmonar celule mici – studiu clinic

fundal
Repoziționarea / schimbarea scopului medicamentelor este unul dintre oceanele albastre la descoperirea de noi medicamente. Noile medicamente anticanceroase prin repoziționare sunt, de asemenea, o zonă minieră viguroasă prin in vivo, in vitro și in silico. Tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici (SCLC) este restricționat din cauza lipsei agenților chimioterapeutici. Imipramina, un medicament provocator pentru SCLC a fost descoperită recent prin repoziționarea in silico. Am încercat imipramină la pacienții care au diagnosticat SCLC după chimioterapia de prima linie
Metodă
Din iulie 2013 până în decembrie 2015, pacienții care au diagnosticat SCLC au fost înrolați. Toți au fost tratați cu chimioterapie combinată de prima linie, platină și etopozid, iar unii dintre ei au fost supuși radioterapiei până la leziunea principală. După chimioterapie sau radioterapie combinată, imipraminei i s-au prescris alternativ 25-75 mg în funcție de toleranța pacientului.
Rezultat
Au fost participați cincisprezece pacienți, 6 (40%) dintre ei au fost limitați, 9 (60%) dintre ei au prezentat un stadiu extins, dar un stadiu mai limitat în grupul cu imipramină se compară cu grupul care nu a fost prescris (4 până la 2). Toți au fost fumători, 12 bărbați (80%), vârsta medie a fost de 64,6 ani. Clasificate după stadiul TNM, stadiul 3 a fost 8, stadiul 4 a fost 7. Nu au existat diferențe de vârstă, starea de performanță, stadiul cancerului, chimioterapie și radiații. Cantitatea și durata imipraminei, grupul prescris, a fost medie de 55 mg și 9 luni. Supraviețuirea a două grupuri a fost grupul prescris cu imipramină, 22 ± 6,3 luni și grupul neprecizat 13,0 ± 2,8 luni. (P = 0,105)
Concluzie
Procesul de imipramină este unul dintre agenții promițătoare pentru controlul sau menținerea tumorii neuroendocrine, în special a SCLC.

Identificare
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.2272

https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)32955-7/fulltext

Imipramina este folosită în tratamentul cancerului – caz clinic

Thomas Sauer și Undine E Lang *

  • University clinics de psihiatrie, Universitatea din Basel, Elveția

Primit: 22 mai 2018;   Publicat: 29 mai 2018

* Autor corespondent: Undine E Lang, Universitäre Psychiatrische Kliniken (UPK), Universitatea din Basel și Wilhelm Klein Str 37 4056 Basel, Elveția

DOI: 10.26717 / BJSTR.2018.04.001118

 Rezumat PDF 

Introduce

Cancerul pulmonar este principala cauză a deceselor provocate de cancer în lume, 1,3 milioane de oameni mor anual. Cancerul pulmonar este împărțit în două grupe histopatologice majore, adică cancer pulmonar FARA celule mici (NSCLC) și cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) [1,2]. Cancerul pulmonar cu celule mici este un subtip foarte letal de cancer pulmonar caracterizat prin expansiunea rapidă și metastaza celulelor mici cu caracteristici neuroendocrine. Pacienții sunt diagnosticați cel mai frecvent cu boală în stadiu metastatic. Fără tratament, pot supraviețui doar câteva săptămâni până la luni după diagnosticul inițial, dar chimioterapia sistemică îmbunătățește supraviețuirea mediană pentru a se apropia de un an. Cu toate acestea,vindecarea nu este posibilă în cazul terapiilor folosite în prezent și nu există sau terapii țintită aprobată pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în ciuda numeroaselor încercări și studii clinice [1,2]. pentru care a fost aprobat inițial este un exemplu al modului în care bazele de date genetice și biologice extrem de mari schimbă fața medicinei [3]. În acest context, imipramina antidepresivă a fost discutată recent ca fiind potențial eficient în combaterea cancerului pulmonar cu celule mici, potrivit unui studiu efectuat pe șoareci labaratori de la seeker de la Universitatea Stanford School of Medicine [2]. ].Cancerele pulmonare cu celule mici sunt doar aproximativ 15% din toate cazurile de cancer pulmonar, dar cu toate acestea, supraviețuirea pe cinci ani a cancerului pulmonar mic este de doar 6%.

Caz

Raportăm aici un caz al unui bărbat în vârstă de 56 de ani cu antecedente de fumat de 35 de ani, diabet zaharat, abuz de alcool și o scădere inițială în greutate de 10 kg pe parcursul mai multor luni în ianuarie 2012. în ianuarie 2012 în dezvăluit o tumoare mare în plămâni. Tomografie computerizată toracică (CT) efectuată în februarie 2012 a arătat metastaze la nivelul ficatului și ganglionilor limfatici. Examinările fizice, inclusiv constatările neurologice, nu au evidențiat nicio anomalie particulară. Examinările de laborator, inclusiv analiza gazelor din sânge, au fost în limitele normale, cu excepția nivelurilor de glucoză, hemoglobină A1c și. O biopsie a tumorii obținută prin thoracoscopie asistată video a fost efectuată la mijlocul lunii mai 2012 pentru a stabil un diagnostic exact. Biopsia efectuată a relevat diagnosticul unui adenocarcinom. Constatările bronhoscopiei au relevat infiltrarea CD8-pozitiv cu un prognostic de 6 luni. Pacientul a progresat boala (Stadiul IIIB, T4N2M0) și a primit sau chimioterapie combinată constând din cisplatină și etopozidă, cu radioterapie hiperfracționată accelerată concomitent începând cu jumătatea lunii ianuarie. Cu toate acestea, chemoterapia a fost întreruptă, deoarece pacientul a refuzat radioterapia. În continuare, au fost finalizate șase cicluri de chimioterapie În secția de psihiatrie pacientul sa prezentat în ianuarie 2012 cu un episod depresiv sever (24 puncte HAMD) cu dispoziție depresivă, pierderea activității, sentimente de pierdere de speranță, tulburări de somn, suiciditate si pierdere în greutate si apetit si energie. Depresia a fost tratată cu succes cu imipramină 150 mg pe zi – deoarece acest medicament a fost descris pentru a ajuta și la cancerul pulmonar cu celule mici. Imipramina a fost stabilită și ca terapie de întreținere în paginile 36 de luni. S-a constatat că metastazele pulmonare au fost regrediente la CT toracică efectuată la sfârșitul lunii mai 2016, iar nivelul seric de ProGRP a scăzut la 10.2 pg / ml. De asemenea, metastazele din ficat și ganglioni lymphatici au scăzut. Pacientul este încă în viață (6 ani mai târziu), ceea ce nu este în conformitate cu prognosticul inițial de supraviețuire de 6 luni.

Discuție

Îmbinați

În concluzie, credem că imipramina ar putea fi folosită ca tratament antidepresiv și de linia a doua la pacienții cu metastază pulmonară. Studiile de bază ale șoarecilor sugerează că tumorile rezizzante la cisplatină sunt încă sensibile la tratamentul cu imipramină [2]. În cazul nostru clinic, am găsit efect posibil ale imipraminei in vivo într-un stadiu extins al cancerului pulmonar, într-o situație fatală, în care toate celelalte opțiuni de tratament au fost refuzate . Cu toate acestea, o altă posibilitate ar putea fi or regresie spontană a bolii care ar fi definit că o dispariție parțială sau completă, temporară sau permanentă fără tratament adecvat pentru boală [4,5]. Cu toate acestea, acest fenomen este foarte rar și a fost descris ca apărând o dată la 60.000 până la 100.000 de pacienți cu cancer [4,5].Regresia spontană a cancerului pulmonar este mai rară decât cea a altor solide tumori. Un important aspect al experimentelor viitoare va fi continuearea researchcercetarii descoperit că calea m3 Pi3k ar putea fi legat de comportament depresiv la șoareci Ackermann și colab. și într-un cadru clinic, inhibitorul mtor everolimus a schimbat simptomele psihopatologice, adică performanțele cognitive și de dispoziție

Prin urmare, antidepresivele și-ar putea evolua acțiunile mult dincolo de ipoteza monoaminei care influențează toate căile implicate în dezvoltarea și progresia cancerului. Cu toate acestea, utilizarea antidepresivelor triciclice a scăzut de-a lungul anilor, datorită dezvoltării inhibitorilor moderni ai recaptării sertotoninei cu un profil de efecte secundare mult mai bun. Jahchan și colab. au căutat porțiunea electronică a fișei medicale Stanford (datând în jurul anului 2000) pentru pacienții cu cancer pulmonar mic care au primit un medicament antidepresiv triciclic și au găsit mai puțin de 5, niciunul dintre aceștia ne consumând în mod cronic [2]. Pe baza observației noastre clinice, propunem că imipramina ar putea fi o opțiune utilă în situații terapeutice refractare sau ca tratament de întreținere după chimioterapie în cancerul pulmonar cu celule mici. Observația noastră cu privire la o supraviețuire crescută la acest pacient posibil legată de tratamentul cu imipramină ar putea sugera acest medicament și în cazul utilizării în afara etichetei la pacienții care suferă de alte tumori, inclusiv gliom, cancer colorectal și retinoblastom, ceea ce a fost sugerat cel puțin prin studii epidemiologice [6, 7].

Referințe

Referințe

Îmbinați

  1. Neal JW, Gubens MA, Wakelee HA (2011) Managementul actual al cancerului pulmonar cu celule mici. Clin Chest Med 232: 853-863.
  2. Jahchan NS, Dudley JT, Mazur PK, Flores N, Yang D și colab. (2013) O abordare de repoziționare a medicamenteloridentă antidepresivele triciclice ca inhibitori ai cancerului pulmonar cu celule mici și a altor neuroendocrine tumors. Cancer Discov 3 (12): 1364-1377.
  3. Wang J, Byers LA (2013) Predarea unui câine vechi Trucuri us: Repoziționarea medicamentelor în cancer pulmonar cu celule mici. Cancer Discov 3 (12): 1333-1335.
  4. Everson TC, Cole WH (1959) Regresia spontană a bolini maligne. J Am Med Assoc 169: 1758-1759
  5. Cole WH (1981) Eforturi pentru a explica regresia spontană a cancerului. J Surg Oncol 17: 201-209.
  6. Walker AJ, Card T, Bates TE, Muir K (2011) Antidepresive triciclice și incidența anumitor tipuri de cancer: un studiu care utilizează GPRD. Revista britanică de cancer 104 (1): 193-197.
  7. McEvoy J, Flores Otero J, Zhang J, Nemeth K, Brennan R și colab. (2011) Coexpresia căilor dezvoltare în mod normal incompatibil în geneza retinoblastomului. Celula de cancer 20 (2): 260-275.

https://biomedres.us/fulltexts/BJSTR.MS.ID.001118.php

Studiu șocant despre „beneficiile” vaccinării anti-COVID: „Salvează Trei, ucide Doi”

Un articol apărut în revista Vaccine arată că raportul riscuri-beneficii pentru vaccinurile anti-COVID-19 este de trei persoane salvate la două ucise. Autorii studiului, verificat de comunitatea științifică, publicat pe 19 iunie și care poartă titlul „Siguranța vaccinurilor anti-COVID-19 – Măsurile ar trebui regândite”, au calculat numărul persoanelor care trebuie vaccinate („number needed to vaccinate” – NNTV) și au scăzut numărul celor care au raportat efecte severe, inclusiv decese.

„NNTV se situează între 200 și 700 pentru a preveni un caz de COVID-19 pentru vaccinul ARN mesager comercializat de Pfizer”, arată autorii cercetării, în timp ce „NNTV pentru a preveni un deces se situează între 9.000 și 50.000 (cu un interval de încredere de 95%), estimarea punctuală fiind de 16.000. Numărul cazurilor celor care au reacții adverse a fost raportat ca fiind de 700 la 100.000 de vaccinări. În prezent, se înregistrează 16 efecte secundare grave la 100.000 de vaccinați, iar numărul de efecte secundare mortale este de 4,11/100.000 de vaccinați.”

Ce înseamnă aceasta, autorii rezumă tranșant:

„La trei decese prevenite de vaccinare, suntem nevoiți să acceptăm două decese provocate de vaccinare.”

Pe de altă parte, un alt studiu a stabilit că vaccinurile „pot induce o cascadă inflamatorie, cu capacitatea de a dezvălui o sinistră patologie inerentă.”

Studiul a apărut pe 15 iunie 2021 în revista Cureus și poartă titlul:„Noi simptome neurologice și leziuni neuro-oncologice asociate, descoperite după vaccinarea împotriva COVID-19”.

Au apărut „solzii de pește” de după vaccin. FOTO, VIDEO și STUDIU al Centrului Național de Informații privind Biotehnologia al Statelor Unite ale Americii. Părintele Zenovie de la Mănăstirea Nechit a avut dreptate

Au apărut „solzii de pește” de după vaccin. FOTO, VIDEO și STUDIU al Centrului Național de Informații privind Biotehnologia al Statelor Unite ale Americii. Părintele Zenovie de la Mănăstirea Nechit a avut dreptate


  

ActiveNews se confruntă cu cenzura pe rețele sociale și pe internet. Intrați direct pe site pentru a ne citi și abonați-vă la buletinul nostru gratuit. Dacă doriți să ne sprijiniți, orice sumă este binevenită. Doamne, ajută!https://rumble.com/embed/vgic0l/?pub=awbt2

Părintele stareț al Sfintei Mănăstiri Nechit din județul Neamț, Arhimandritul Zenovie Grigore, a avertizat credincioșii în prima săptămână a lunii în curs asupra pericolelor vaccinurilor experimentale. A folosit și termeni mai metaforici dar apropiați de realitate, așa cum se face, de altfel, în orice predică.

Între altele, că unii oamenii vor dobândi boli care vor face ca pielea lor să arăte ca și cum ar avea „solzi” – adică li se va descuama – iar alții vor deveni ca niște „zombi”. Exagerat? În 1995, profesorul de teologie Dr. Pierre Gilbert în timpul unei prelegeri faimoase despre Guvernarea Mondială, a avertizat că va veni momentul în care se va impune un vaccin obligatoriu cu elemente speciale, care, atunci când vor fi expuse la frecvențe magnetice, îi va transforma pe recipienți de vaccin în „zombi”. Oamenii nu vor mai putea gândi cu creierul lor, spunea cunoscutul profesor canadian. Exagerat? După 25 de ani, Elon Musk a implantat deja cipuri în creier și Klaus Schwab discută deschis, la Forumul Economic Mondial, despre viitorul luminos al cipurilor implantate în creier, sub o formă sau alta. Să urmărim câteva minute VIDEO cu profesorul Pierre Gilbert:

După avertismentul creștinesc și plastic al Părintelui Arhimandrit Zenovie Grigore (extras și video mai jos), presa mândră că este mituită cu zeci de milioane de euro de Guvernul Cuțu sau direct de Rețeaua Soros a lansat titluri de-o șchioapă despre predica lui „halucinantă”. Aceleiași prese chipurile deontoloage nu i s-a părut halucinant că ne mor studenți sau ne ajung tinerii internați în spital cu săptămânile, în urma injectării cu serurile experimentale „sigure” și „eficiente”.

Ca orice ziariști informați, noi văzusem deja numeroase cazuri de victime ale vaccinurilor cu reacții adverse asemănătoare, să spunem, unor „solzi de pește”. Nu ne-am grăbit să le publicăm pentru că așteptam un studiu pe această temă. Și el a venit. Centrul Național de Informații privind Biotehnologia al Statelor Unite ale Americii (The National Center for Biotechnology Information) a publicat ieri un studiu privind o reacție severă tip „solzi de pește” la vaccinul Janssen al Johnson&Jonsohn, firma aceea tămăduitoare a bolilor planetare care a plătit miliarde de dolari despăgubiri pentru că a folosit substanțe cancerigene în pudra de talc pentru copii. Solzii de pește i-au afectat omului întregul corp, inclusiv organele genitale. Nu ne pierdem timpul să-l traducem ca să nu fim acuzați cumva de Fake News de specialiștii în solzi de pește din presă și comunicare. El este disponibil AICI. Poate fi citit în original sau tradus de orice doritor să se informeze de la sursă, cum se zice. Și mai avem și alte imagini, pentru care ne cerem scuze celor mai sensibili. Le publicăm mai jos, urmate de predica pusă la zid a Părintelui Zenovie Grigore și de următorul nostru sfat duhovnicesc pentru cei care se grăbesc să comenteze din prostie sau la ordin: Mai bine să ne cadă de pe ochi solzii de reptilă decât să ne umplem de ei și pe dinafară și pe dinauntru.

„Au căzut de pe ochii lui ca niște solzi și a văzut iarăși” 

Sfântul Ioan Gură de Aur remarcă faptul că ochii lui Saul erau deschiși, dar el nu putea să vadă. A fost orb până la venirea lui Anania. Pentru ca el să nu creadă că orbirea sa e ceva închipuit, i-au fost puși solzi pe ochi [Sfântul Ioan Gură de Aur, Omilia XX, Fapte, Nicene, XI:130]. Sfântul Beda adaugă următoarele despre prezența solzilor: „Se spune că trupul fiecărui balaur este acoperit de solzi. Așadar, fiindcă iudeii erau numiți «șerpi și pui de vipere» (Matei 23,33), acest om, care fusese un adept râvnitor al necredinței lor, avea ochii inimii acoperiți cu o piele de șarpe. Însă odată cu căderea solzilor de pe ochii săi prin Anania, chipul său a mărturisit că a primit lumina cea adevărată în cugetul său.” [Sfântul Beda, Tâlcuire la Faptele Apostolilor, 9.18].

(Extras din Sinaxarul mare al Bisericii Ortodoxe. Luna iunie, Editura Doxologia)

Avem solzi de pește de la Johnson, Pfizer și Moderna. Cine mai dorește? FOTO: 

https://2632e417629d7f1adf0c6b38c6f1d4cb.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

https://2632e417629d7f1adf0c6b38c6f1d4cb.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html

Avertismentul Părintelui Zenovie Grigore: 

„Este orice, vaccin nu este. Toți cei care și-au făcut vaccinul să se aștepte la următoarele boli: boli teribile de piele, insuficiență renală, accidente vasculare cerebrale, boli cardiace, boli neurologice, paralizie.

Oamenii care au fost vaccinați, în combinație cu noua necunoscută – epidemia – nu vor avea putere să meargă, vor fi zombi, exact cum îi vedem pe cei drogați.

Va fi cea mai gravă epidemie care a apărut pe pământ.

Oamenii care sunt astăzi fericiți că și-au făcut vaccinul, mâine vor fi foarte nefericiți, pentru că nici măcar nu vor avea timp să se pocăiască pentru ceea ce au făcut împotriva lui Dumnezeu.

Dacă mintea nu va mai funcționa la capacitatea normală, ai atentat la Dumnezeu.După vaccinare, după o perioadă mică de timp și în combinație cu noua boală, pielea oamenilor se va umple de solzi, ca la pești.

Nu va exista nici o explicație cu privire la originea acestei noi boli, mortale, care va afecta și sistemul imunitar. Nu există un nume pentru această boală.

Oamenii se vor umple de solzi și cancere de sânge, care vor fi transmise către întregul corp uman. Se vor umple cu răni, din care va curge lichid, va fi înfricoșătoare această boală.Sfinții Părinți ne profețesc. Copiii mei, oamenii își vor pierde libertatea de gândire, vor fi inactivi. Lucrarea celui rău va rezista. Oamenii vor muri după vaccinare.” – a spus starețul.

VIDEO cu predica deloc halucinantă: https://www.youtube.com/embed/cgXI3fuLdI4

Decese pe bandă în rândul copiilor, după vaccin. Vătămările raportate de VAERS depășesc 11.000 la vârstele cuprinse între 12 și 17 ani în urma vaccinurilor COVID. SUA: 387.087 de evenimente adverse, incluzând 6.113 decese.

Datele VAERS publicate vineri de CDC – Centrele pentru Controlul și Prevenția Bolilor din SUA – au arătat un total de 387.087 de raportări de evenimente adverse de la toate grupele de vârstă în urma vaccinurilor COVID, inclusiv 6.113 decese și 31.240 de vătămări grave, în perioada 14 decembrie 2020 – 18 iunie 2021, informează The Defender.
Săptămâna trecută, numărul deceselor raportate, din toate grupele de vârstă, în urma vaccinurilor COVID a depășit 6.000, potrivit datelor publicate vineri de Centrele pentru Controlul și Prevenția Bolilor (CDC). Datele provin direct din raportările transmise către Sistemul american de raportare a evenimentelor adverse la vaccinuri (VAERS).
În fiecare vineri, VAERS face publice toate raportările privind vătămările provocate de vaccinuri primite până la o anumită dată, de obicei cu aproximativ o săptămână înainte de data publicării.
Datele publicate vineri, 25 iunie, arată că, între 14 decembrie 2020 și 18 iunie 2021, au fost raportate la VAERS un număr total de 387.087 de evenimente adverse, incluzând 6.113 decese – o creștere cu 120 de decese față de săptămâna precedentă. Au fost raportate 31.240 de vătămări grave, în creștere cu 1.369 față de săptămâna trecută.
În SUA, până la data de 18 iunie au fost administrate 316,1 milioane de doze de vaccin COVID.  Acestea includ: 131 de milioane de doze de vaccin Moderna, 173 de milioane de doze de la Pfizer și 12 milioane de doze de vaccin COVID de la Johnson & Johnson


Din cele 6.113 decese raportate până la 18 iunie, 23% au survenit în termen de 48 de ore de la vaccinare, 16% au survenit în termen de 24 de ore și 38% au survenit la persoane care s-au îmbolnăvit în termen de 48 de ore de la vaccinare.
Datele de săptămâna trecută pentru persoanele cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani arată:
Un total de 11.584 evenimente adverse, dintre care 578 clasificate ca fiind grave și nouă decese raportate în rândul copiilor cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani. Patru decese (sau 44%) au fost de natură cardiacă și trei au fost decese subite, inexplicabile.
Printre cele mai recente decese raportate se numără și cel al unui băiat de 13 ani (VAERS I.D. 1406840, care a murit la două zile după ce a făcut un vaccin Pfizer. Alte decese înregistrate sunt cele a trei băieți de 15 ani (VAERS I.D. 1187918, 1382906 și 1242573), a doi băieți de 16 ani (VAERS I.D. 1225942 și 1386841) și a unuia de 17 ani (VAERS I.D. 1199455).
Raportarea despre un băiat de 15 ani (VAERS I.D. 1383620) care ar fi murit după ce a primit un vaccin Pfizer a fost eliminată din baza de date la 18 iunie. Acesta era un duplicat al VAERS I.D. 1382096. Două dintre cele nouă decese au fost sinucideri.
1.589 de raportări de anafilaxie în rândul copiilor cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, cu 99% din cazuri atribuite vaccinului Pfizer, 1,2% la Moderna și 0,3% (sau două cazuri) la J&J.
237 de raportări de miocardite și pericardite (inflamații ale inimii), 234 de cazuri fiind atribuite vaccinului COVID de la Pfizer.ADVERTISEMENThttps://784689b7030d075427de864858b00d88.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-38/html/container.html
42 de raportări de tulburări de coagulare a sângelui, toate atribuite serului Pfizer.
Datele VAERS actualizate, din 14 decembrie 2020 până în 18 iunie 2021, pentru toate grupele de vârstă, arată:
21% din decese au fost legate de tulburări cardiace.
51% dintre cei care au murit erau bărbați, 45% erau femei, iar restul raportărilor de deces nu au menționat sexul persoanei decedate.
Vârsta medie a deceselor a fost de 74,2 ani.
Până la 18 iunie, 2.222 de femei însărcinate au raportat evenimente adverse legate de vaccinurile COVID, inclusiv 737 de raportări de avort spontan sau naștere prematură.
Din cele 3.764 de cazuri de paralizie Bell raportate, 54% au fost atribuite vaccinurilor Pfizer, 43% serului Moderna și 8%, J&J.
344 de raportări de sindrom Guillain-Barré, 45% dintre cazuri fiind atribuite vaccinului Pfizer, 41% serului Moderna și 20%, J&J.
107.909 raportări de anafilaxie, cu 43% din cazuri atribuite vaccinului Pfizer, 49% serului Moderna și 8% J&J.
6.787 de cazuri de tulburări de coagulare a sângelui. Dintre acestea, 2.892 de raportări au fost atribuite Pfizer, 2.394, Moderna și 1.459, J&J.
1.342 de cazuri de miocardită și pericardită, 835 de cazuri fiind atribuite Pfizer, 458, Moderna și 45,

PE

Imunoterapie pentru cancerul pulmonar

Penelope A. Bradbury MB BCh, FRACP Frances A. Shepherd MD, FRCPC

Departamentul de hematologie și oncologie, rețeaua de sănătate a universității, spitalul Princess Margaret și Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

Rapoartele despre regresia tumorii după infecție datează din 1550 î.Hr. În secolul al XX-lea, Dr. William Coley, asistând la regresia unei tumori maligne la unul dintre pacienții săi după o infecție bacteriană, a dezvoltat primul vaccin pentru tratamentul cancerului derivat din bacteriile ucise, cu unele raportate de succes. Cu toate acestea, în ciuda deceniilor de cercetări, nu a fost aprobat niciun vaccin specific, activ împotriva tumorii, pentru tratamentul cancerului. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu terapii nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, acum s-au dezvoltat vaccinuri specifice mai sofisticate, iar un număr din ce în ce mai mare sunt evaluate în studiile randomizate de fază 3, ridicând speranța că vaccinurile ar putea fi o terapie suplimentară nouă pentru pacienții cu cancer pulmonar. Acest articol analizează următoarele șapte vaccinuri,care au intrat în studii randomizate: L-BLP25 (Stimuvax), BEC-2, 1E10, PF-3512676 (Promune), imunoterapeutic A3 antigen asociat melanom, imunoterapie celulară cu cancer alogen transdus de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage și imunoterapie celulară cu belagenpumatucel- L (Lucanix).

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer. 1 Boala micrometastatică precoce este motivul predominant al eșecului tratamentului, chiar și în boala aparent în stadiu incipient. 2 ,  3  Identificarea noilor terapii adjuvante dincolo de chimioterapie și radiații va fi esențială dacă sperăm să îmbunătățim ratele de vindecare pentru pacienții cu boală rezecată chirurgical. Cu toate acestea, noile tratamente trebuie să aibă și un profil de toxicitate favorabil, deoarece cancerul pulmonar este predominant o boală a populațiilor vârstnice și comorbiditățile sunt frecvente. 4  Deși nu fără risc, 5 ,  6 terapia cu vaccin are potențialul de a îndeplini aceste cerințe. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu abordări nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, având o mai bună înțelegere a sistemului imunitar și o tehnologie îmbunătățită pentru a permite identificarea de noi ținte antigenice și pentru a permite producerea de vaccinuri mai sofisticate, un număr din ce în ce mai mare de vaccinuri împotriva cancerului pulmonar au arătat promisiuni timpurii și acum sunt evaluate în sutdii randomizate fază 3

PREZENTARE GENERALĂ A SISTEMULUI IMUNITAR CELULAR

Sistemul imunitar celular implică o interacțiune complexă de evenimente celulare mediate de receptori care sunt reglate de citokine și duc la moartea celulelor țintă de către limfocitele T citotoxice activate. 7 ,  8  Imunitatea celulară este inițiată de absorbția antigenelor de către celulele care prezintă antigen (APC). Cel mai important APC este celula dendritică, care monitorizează mediul pentru potențialele antigene ( Figura 1 ). Antigenele sunt interiorizate și secvențe peptidice scurte sunt afișate pe suprafața extracelulară a APC împreună cu molecula de clasă II a complexului major de histocompatibilitate (MHC). Celula dendritică, care prezintă peptida antigenică, circulă de la periferie la ganglionii limfatici de drenaj, unde se maturizează și intră în contact cu limfocitele T naive.9

Figura miniatură gr1
FIGURA 1 Diagrama schematică a sistemului imunitar specific celulei și mecanismul de evaziune a celulelor tumorale. APC indică celula care prezintă antigen; TL, limfocit T; CTL, limfocit T citotoxic; MHC, complex major de histocompatibilitate. Antigenul străin este fagocitat de APC (de exemplu, celulele dendritice). Antigenul este degradat în secvențe peptidice mici care sunt afișate în combinație cu MHC II. APC se deplasează către ganglionii limfatici drenanți și este în contact cu limfocitele T naive. APC este activat prin interacțiunea cu CD4 + adecvat Celulele T-helper, după care CTL-urile complementare sunt activate de APC prin interacțiunea cu MHC și molecule costimulatoare. CTL-urile activate circulă la periferie căutând țintă specifică. CTL-urile induc apoptoza celulelor țintă care prezintă peptidă complementară în combinație cu molecule MHC clasa I. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

APC necesită contactul cu limfocitul  T-helper CD4 + adecvat înainte de a putea activa  limfocitele T citotoxice CD8 + efectoare specifice . Pentru activarea celulelor T sunt necesare două semnale. Interacțiunea trebuie să aibă loc între receptorul specific al celulelor T și molecula APC MHC-peptidă, iar aceasta trebuie să fie urmată de activarea moleculelor costimulatoare B7.1 și B7.2. Neactivarea celui de-al doilea semnal are ca rezultat toleranța imunitară și este un mecanism prin care tumorile pot sustrage sistemul imunitar. 10 ,  11 ,  12Limfocitele T citotoxice activate circulă la periferie și recunosc celulele afectate care prezintă molecula complementară peptidă-MHC clasa 1 pe suprafața celulei. Moartea celulelor țintă este efectuată prin exocitoză granulară sau prin expresia ligandului FAS, ambele mecanisme activând moartea celulelor apoptotice. 13  limfocite de memorie sunt produse care permit expansiunea rapidă a limfocitelor T în cazul rechallenge cu același antigen. 14  Citokinele sunt cruciale pentru reglarea sistemului imunitar, echilibrul citokinelor direcționând răspunsul la unul de activare sau de reglare descendentă. 15 Tumorile au mecanisme de evitare a sistemului imunitar 7 ,  9 ,  10  ( Figura 1). În primul rând, tumorile apar din sine și, prin urmare, pot fi slab imunogene. În al doilea rând, celulele tumorale reglează în jos antigenele, scad expresia moleculelor MHC clasa I, interferează cu APC și secretă citokine care promovează toleranța imunitară și imunosupresia. Mai mult, celulele tumorale pot fi rezistente la efectul limfocitelor T citotoxice prin eșecul activării apoptozei.

METODE DE ÎNCERCARE VACCINARĂ

Este posibil ca metodele standard de fază 1 până la 2 utilizate în evaluarea chimioterapiei citotoxice să nu fie adecvate pentru evaluarea vaccinurilor. 16 Este posibil ca definirea dozei maxime tolerate să nu fie relevantă pentru vaccinuri, care tind să aibă un profil de efect secundar favorabil. În schimb, determinarea unei doze care are activitate biologică este crucială. Testele imune au potențialul de a acționa ca markeri de răspuns surogat; cu toate acestea, până în prezent, răspunsul imun a arătat o corelație slabă cu răspunsul clinic. Mai mult, criteriile standard de răspuns pot să nu fie semnificative în terapia cu vaccinuri, deoarece pot apărea răspunsuri întârziate și este posibil ca pacienții studiați să nu aibă o boală voluminoasă sau măsurabilă. Deși noile terapii sunt frecvent evaluate la pacienții puternic pretratați cu boală avansată, acest lucru poate să nu fie adecvat pentru vaccinurile care necesită administrare repetată a vaccinului și timp pentru ca un răspuns imun să fie montat. De fapt, terapia cu vaccin poate fi cea mai eficientă la populațiile de pacienți cu boală reziduală (microscopică) minimă. Multe vaccinuri sunt de natură specifică, astfel încât o populație generală de pacienți poate să nu fie optimă pentru studiile de fază 1 și 2. În cele din urmă, pentru multe vaccinuri, testele nu sunt disponibile pentru studii farmacocinetice.

VACCINE SPECIFICE ANTIGENELOR

Cerințele pentru ca un antigen tumoral să fie o țintă adecvată pentru terapia cu vaccin sunt rezumate în  Tabelul 1 . 17  În esență, un antigen ar trebui să fie exprimat uniform în tipul de interes al tumorii, să difere de celulele normale și, de preferință, ar trebui să fie tumorigen și imunogen. TABEL 1 Cerințe pentru o țintă antigenică și exemple de adjuvanți

Cerințe privind antigenulSpecifică pentru tumoră / peste sau exprimată aberant
Expresie comună în cadrul tipului de tumoră
Metastazele tumorale exprimă antigenul
Tumorigenic
Imunogen
AdjuvantBiologic
BCG
Toxoid difteric
Toxoid tetanic
Lipid monofosforilic
Chimic
Hidroxid de aluminiu
Săruri de calciu
Montanide ISA 51
Adjuvant freund incomplet
Citokine
GM-CSF

BCG, Bacille Calmette-Guérin; GM-CSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage.

Deși cancerul pulmonar este considerat a fi o malignitate imunogenă slabă, limfocitele T citotoxice au fost identificate în unele studii. Cu toate acestea, aceste dovezi ale unui răspuns imun la pacienții cu cancer pulmonar nu au fost asociate cu o îmbunătățire semnificativă a rezultatului și se crede că este necesară o stimulare mai mare și / sau mai specifică a sistemului imunitar. Acest lucru a dus la dezvoltarea a numeroase vaccinuri pentru tratamentul acestei malignități. Pentru a optimiza răspunsul imun la vaccinare, un adjuvant este încorporat frecvent ca parte a vaccinului ( Tabelul 1 ). 18  Un adjuvant este un stimulent imun nespecific administrat pentru a promova administrarea de APC-uri cruciale la locul vaccinării, cu potențialul de a crește absorbția antigenului specific al vaccinului de către APC (Tabelul 1 ).

 Mucina 1: un antigen asociat la suprafața celulei și L-BLP25 (BLP25)

Mucina 1 (MUC1) este o proteină transmembranară de tip 1 exprimată pe celule epiteliale. Funcția MUC1 este incertă, dar în tumori este asociată cu apoptoză redusă, imunosupresie, chimiorezistență și rezultate mai slabe. Supraexprimarea MUC1 sau glicozilarea aberantă a tumorilor în comparație cu țesutul normal, îl face o țintă potențială pentru terapia cu vaccinuri. 19 ,  20 ,  21 ,  22L-BLP25 (Stimuvax; Biomira, Alberta, CA) este un vaccin lipozomic direcționat către peptida nucleului extracelular al MUC1. Vaccinul încorporează un adjuvant (lipid monofosforil) și trei lipide pentru a spori livrarea vaccinului către celulele imune. Studiile preclinice au confirmat că vaccinul ar putea provoca proliferarea celulelor T specifice antigenului și secreția de interferon-γ, iar studiile inițiale de fază 1 și 2 au arătat că L-BLP25 avea un profil de toxicitate favorabil. 23 ,  24 ,  25

 S-a finalizat un studiu randomizat de fază 2B cu L-BLP25 la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, stadiul III / IV (NSCLC) după boală stabilă sau răspuns la chimioterapie primară, cu date actualizate de supraviețuire prezentate recent. 26 l-BLP25 a fost administrat săptămânal timp de 8 săptămâni (administrat în patru locuri ale corpului pentru a îmbunătăți absorbția vaccinului în drenarea ganglionilor limfatici) cu opțiunea (la discreția investigatorului) de a continua terapia de întreținere, constând în vaccinare la fiecare 6 săptămâni începând cu săptămâna 13. Toți pacienții au primit o singură perfuzie de ciclofosfamidă cu 3 zile înainte de administrarea vaccinului, care s-a dovedit a reduce activitatea celulelor T supresoare. 26Studiul a fost propulsat pentru a detecta o prelungire de 5 luni a supraviețuirii. Au fost 83 de pacienți în brațul de vaccinare și 88 în brațul/ramura/gruul de cea mai buna îngrijire de susținere (BSC). Tratamentul a fost tolerabil, 96,6% dintre pacienții din brațul de vaccin completând cele opt injecții planificate și 69,3% au trecut la faza de întreținere. Cele mai frecvente efecte adverse au fost simptome asemănătoare gripei de gradul 1, evenimente legate de administrarea ciclofosfamidei și reacții ușoare la locul injectării. Testele de proliferare a celulelor T au fost efectuate la momentul inițial și în timpul imunizării. Din 78 de probe care au fost evaluate, 16 au demonstrat un răspuns al celulelor T. specific antigenului. Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,4 luni pentru vaccinare față de 13,0 luni cu BSC ( p  = 0,66;  Figura 2 A). Într-o analiză post hoc, pacienții cu boală locoregională în stadiul IIIB (38% din populația totală) randomizați la brațul de vaccinare au îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat BSC, deși diferența nu a atins semnificația statistică (raportul de risc, 0,52; 95 % interval de încredere, 0,261-1,052;  p  = 0,69). La momentul publicării, supraviețuirea mediană a acestui subgrup nu a fost atinsă ( Figura 2 B ). Datele actualizate de supraviețuire prezentate recent au raportat o supraviețuire mediană de 30,6 luni, comparativ cu 13,3 luni pentru pacienții cărora li sa administrat BSC, cu o urmărire mediană de 53 de luni. 27 Doar două dintre eșantioanele care au evaluat un răspuns specific al celulelor T au fost de la pacienți cu boală IIIB și, prin urmare, nu este posibil să se tragă concluzii cu privire la utilitatea acestui lucru ca marker de răspuns surogat din acest studiu. Este necesară precauție atunci când se interpretează datele dintr-o analiză neplanificată a doar 65 de pacienți. Cu toate acestea, rezultatele sunt interesante și se desfășoară acum un mare studiu internațional multicentric de fază 3 la pacienți cu NSCLC în stadiul III inoperabil după tratamentul cu chemoradiere definitivă.

Figura miniatură gr2
FIGURA 2 Curbele Kaplan Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul l-BLP25. A , Toți pacienții. B , Pacienți cu boală locoregională în stadiul 3B. BLP indică vaccinul lipozomului BLP25. Reprodus cu permisiunea lui Butts C, Murray N, Maksymiuk A și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6674-6681. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

 Vaccinul GD3 și anticorpul anti-idiotip Bec2 Plus BCG

GD3 este un antigen gangliozidic de suprafață celulară. Gangliozidele sunt implicate în recunoașterea celulă-celulă, aderența matricei celulare și diferențierea celulară. 28 ,  29 ,  30  Bec2 este un anticorp anti-idiotip care imită GD3. Bec2 a fost evaluat la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat cu vaccin BCG ca adjuvant pentru a optimiza răspunsul imunologic al gazdei. Rezultatele unui mic studiu pilot, 31  în care pacienții au supraviețuit prelungit după vaccinare, au condus la un studiu internațional de fază 3 cu 515 pacienți, cu răspuns la pacienții cu SCLC limitat după chimioterapie și radioterapie. 32  Toxicitatea a fost minimă, dar, din păcate, nu a existat nicio îmbunătățire a supraviețuirii generale sau a supraviețuirii fără progresie (Figura 3 A ) sau în calitatea vieții în brațul de vaccinare comparativ cu brațul de observare ( p  = 0,28). Supraviețuirea la pacienții care au prezentat un răspuns umoral (71 din 213 de cazuri evaluate) a fost mai lungă decât a răspunsului nonhumoral; cu toate acestea, această constatare nu a fost semnificativă statistic la corectarea diferențelor dintre cele două grupuri ( Figura 3 B ).

Figura miniatură gr3
FIGURA 3 Curbele Kaplan-Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul Bec2 / BCG. A , Analiza supraviețuirii globale. B , Supraviețuirea pacienților cu și fără răspuns umoral. Reprodus cu permisiunea lui Giaccone G, Debruyne C, Felip E și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6854-6864. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

GD3 este exprimat în SCLC, dar nu și în NSCLC, iar în aproximativ două treimi din cazuri, expresia GD3 este reglată în sus. 33 ,  34  Evaluarea expresiei GD3 nu a fost obligatorie ca parte a acestui studiu, iar probele tumorale nu au fost colectate, reflectând probabil dificultatea de a obține țesut într-o afecțiune malignă care nu este tratată chirurgical. Prin urmare, nu este posibil să se determine dacă un subgrup de pacienți cu tumori care supraexprimă GD3 ar fi putut obține beneficii mai mari.

 Gangliozide neu-glicozilate și vaccin anti-idiotip 1E10

1E10 este un alt vaccin anti-idiotip care imită gangliozidele Ne-glicozilate. 35  Gangliozida care conține acid sialic Neu-glicozilat (NeuGc-GM3) este o variantă a gangliozidei normale a acidului sialic Neu-acetilat, identificată aproape exclusiv în celulele transformate, făcând din NeuGc-GM3 o țintă terapeutică potențial importantă. 36  Răspunsurile anticorpilor anti-anti-idiotip la 1E10 au fost identificate în modele preclinice, cu activitate antitumorală. 37  Studiile de fază 1, inclusiv un studiu pe 10 pacienți cu SCLC, au demonstrat un profil de toxicitate favorabil, cele mai frecvente efecte adverse fiind reacția locală la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. 38 Eficacitatea evaluată prin dezvoltarea anticorpilor împotriva 1E10 și gangliozidului NeuGc-GM3 a fost încurajatoare. Un studiu de fază 2 cu 1E10 este în curs la pacienții cu SCLC. În plus, 1E10 a fost evaluat la pacienții cu NSCLC într-un studiu de utilizare compătimitoare. 39 Toți pacienții au avut boală în stadiul IIIB / IV și au terminat terapia standard pentru stadiul bolii lor, obținând o boală cel puțin stabilă sau mai bună. Șase vaccinări intradermice au fost administrate bisăptămânal, urmate de o fază de întreținere lunară. Într-un raport preliminar de supraviețuire de la 38 de pacienți, supraviețuirea mediană nu a fost atinsă, cu o urmărire mediană de 19 luni și o supraviețuire medie de 12,94 luni. Într-o analiză explorativă neplanificată, a fost raportată o supraviețuire medie de 6 luni pentru pacienții care au primit același tratament standard, dar nu au primit vaccinare. Este planificat un studiu de fază 3 cu 1E10 la pacienții cu NSCLC avansat.

 Receptorul cu taxă 9 și PF-3512676

Receptorii asemănători taxelor (TLR) sunt o familie de receptori foarte conservați care reglează imunitatea înnăscută specifică antigenului prin recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenilor. 40  TLR9 este exprimat pe limfocitele B și T, celulele plasmacitoide și celulele dendritice. Activarea TLR9 poate reduce toleranța imunitară și poate îmbunătăți recunoașterea antigenului tumoral și moartea celulară atât prin sistemul imunitar înnăscut, cât și prin sistemul specific. 41 PF-3512676 (ProMune; Coley Pharmaceutical Group, Wellesley, MA), un agonist TLR9, a fost evaluat într-o serie de tumori maligne, inclusiv NSCLC. A demonstrat o anumită activitate cu un singur agent și s-a dovedit, de asemenea, eficace în asociere cu chimioterapie. Un studiu randomizat de fază 2 cu PF-3512676, la 112 pacienți chemonaivi cu stadiul IIIB / IV NSCLC, a fost finalizat recent. 42 Pacienții au primit terapie sistemică cu carboplatină și paclitaxel și au fost randomizați să nu mai primească niciun tratament sau vaccinări subcutanate cu PF-3512676 în zilele 8 și 15. S-a demonstrat o tendință de supraviețuire îmbunătățită care favorizează brațul de vaccinare. Combinația de chimioterapie și vaccin a fost bine tolerată, deși a existat un exces de mielosupresie. Alte efecte adverse frecvente au inclus reacții ușoare la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. După aceasta, au fost începute două studii de fază 3 cu PF-3512676 cu chimioterapie pe bază de platină la pacienții cu NSCLC în stadiul IIIB sau IV. Din păcate, ambele studii au fost întrerupte recent după analiza intermediară de către un comitet independent de monitorizare a datelor, care a concluzionat că nu a existat niciun beneficiu suplimentar de la PF-3512676 față de cel al chimioterapiei standard.43

 Antigen A3 asociat melanomului și antigen A3 asociat melanomului imunoterapeutic

Spre deosebire de vaccinurile descrise mai sus, antigenul asociat melanomului A3 (MAGE-A3) este un antigen specific tumorii care nu este exprimat pe celulele normale. MAGE-A3 este exprimat în 35% din NSCLC, are rate de expresie în creștere odată cu creșterea stadiului și poate fi asociat cu un prognostic slab. 44 ,  45  Un vaccin dezvoltat pentru a viza MAGE-A3 și evaluat inițial la pacienții cu melanom metastatic a demonstrat unele dovezi ale activității, cu cinci răspunsuri (inclusiv 4 răspunsuri mixte) raportate de la cei 26 de pacienți care au primit cel puțin patru vaccinări. Răspunsul limfocitelor T CD4 îndreptat către antigenul MAGE-A3 a fost documentat la unul dintre respondenți. 46Rezultatele unui studiu randomizat de fază 2 a vaccinului MAGE-A3 la pacienții cu NSCLC care exprimă MAGE-A3 complet rezecat au fost raportate recent. 47 Exprimarea MAGE-A3 a fost o cerință de eligibilitate, iar vaccinul a fost evaluat în cadrul adjuvantului postoperator (primul care a făcut acest lucru), în care vaccinurile ar putea avea în cele din urmă cea mai mare utilitate. Expresia A3, dintre care 363 au fost pozitive. Dintre aceștia, 182 de pacienți au intrat în studiu și au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie vaccinare activă, după rezecția completă pentru NSCLC de stadiu 1B la II. Vaccinul a fost administrat intramuscular la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 5 vaccinări, urmate de opt injecții de întreținere la fiecare 3 luni. Tratamentul a fost bine tolerat. Au fost înregistrate în total 117 evenimente de gradul 3 sau 4, dar doar trei au fost considerate de anchetatori ca fiind legate de vaccin. La momentul raportării, 30. 6% dintre pacienți au recidivat în brațul vaccin față de 43,3% în brațul placebo, cu o monitorizare mediană de 28 de luni. Cu toate acestea, niciunul dintre punctele finale ale rezultatului (interval fără boală, supraviețuire fără boală sau supraviețuire generală) nu a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard.

VACCINE CELULARE TUMORALE

Vaccinurile cu celule întregi au avantajul de a expune sistemul imunitar al gazdei la un repertoriu complet de antigene ale celulelor tumorale, atât cunoscute, cât și necunoscute. Vaccinurile cu celule tumorale autologe și alogene au fost evaluate în cancerul pulmonar. Vaccinurile autologe sunt specifice pacientului; cu toate acestea, acestea necesită țesuturi individuale ale pacientului pentru dezvoltarea lor și poate dura câteva săptămâni până la luni pentru ca vaccinul să fie pregătit. Vaccinurile alogene, care utilizează linii celulare de cancer pulmonar, nu au aceste preocupări logistice, deși aceste antigene tumorale pot lipsi de specificitate în comparație cu tumora gazdă. Pentru a îmbunătăți condițiile pentru stimularea imunitară optimă, au fost dezvoltate vaccinuri cu celule tumorale manipulate genetic, care secretă citokine care activează imunitatea sau proteine ​​care suprimă imunitatea la locul vaccinării.

 Imunoterapia celulară a cancerului alogen transdus de factorul stimulator al coloniilor granulocite-macrofage

GM-CSF induce expresia antigenului și atrage APC la locul vaccinării. 48  Un studiu de fază 1 a unui vaccin NSCLC autolog transfectat cu adenovirus care conține ADN GM-CSF a demonstrat că prepararea vaccinului este fezabilă cu țesut obținut din metastaze rezecate sau revărsături pleurale. 49 Vaccinul a fost produs la 37 din cei 38 de pacienți recrutați la studiu. Vaccinarea a fost bine tolerată, reacțiile cutanate de gradul 1 sau 2 la locul vaccinării fiind cel mai frecvent efect advers. Mai mult, părea să existe activitate. Cinci pacienți au avut o boală stabilă și doi pacienți, care au suferit rezecție chirurgicală a tuturor siturilor metastatice cunoscute înainte de vaccinare, au avut remisii prelungite de mai mult de 40 de luni. . 50 GVAX a fost investigat într-un studiu de fază 1/2 pe 43 de pacienți cu NSCLC (33 cu boală avansată). GVAX a fost administrat la fiecare 2 săptămâni pentru un total de 3 până la 6 vaccinări. Profilul de toxicitate a fost satisfăcător, reacțiile locale de gradul 2 sau mai puțin la locul vaccinării fiind cel mai frecvent eveniment advers, raportat la 93% dintre pacienți. Alte evenimente adverse au inclus oboseala, greață, durere și artralgie. Trei pacienți cu boală metastatică au obținut remisii complete, care au fost menținute timp de aproape 5 ani în două cazuri. Este remarcabil faptul că 83 de pacienți au suferit recoltare tumorală pentru prepararea GVAX în acest studiu, dar doar 43 de pacienți au primit vaccinare. În 16 cazuri, vaccinul nu a putut fi fabricat din cauza țesutului tumoral insuficient, în special atunci când lichidul pleural a fost utilizat ca sursă de celule tumorale. În plus,50  În acest studiu, s-a demonstrat că secreția GM-CSF după vaccinarea GVAX se corelează cu rezultatul. Având în vedere semnificația potențială a GM-CSF, a fost dezvoltat un vaccin autolog ulterior combinat cu o linie celulară care secretă GM-CSF. Din păcate, deși secreția GM-CSF părea a fi semnificativ mai mare, toxicitatea și beneficiul clinic au fost mai puțin favorabile decât în ​​cazul GVAX. 51  GVAX a intrat acum în studii clinice de fază 2 în NSCLC. În mod interesant, atât în ​​studiul GVAX, cât și în cel raportat de Salgia și colab., 3 din cei 4 pacienți care au obținut remisii prelungite au avut carcinom bronhoalveolar. Se presupune că carcinomul bronhoalveolar poate avea o origine virală și, prin urmare, imunoterapia poate fi deosebit de interesantă pentru acest subtip histologic. 50 GVAX este evaluat într-un studiu de fază 2, în special la pacienții cu carcinom bronhoalveolar în stadiul IIIB / IV pentru a investiga acest lucru în continuare.

 Transformarea factorului de creștere β2 Vaccin cu celule tumorale alogene modificate genetic modificate antisens: Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx Corporation) este dezvoltat din linii celulare NSCLC alogene modificate genetic pentru a secreta o oligonucleotidă antisens la factor de creștere transformant-β2 (TGF-β2). TGF-β2 este imunosupresor, suprimă celulele ucigașe naturale, celulele ucigașe activate și activitatea celulelor dendritice și a fost identificat ca un factor de prognostic slab în NSCLC. 52  Studiile preclinice și de fază timpurie au arătat că inhibarea TGF-β2 a crescut imunogenitatea vaccinurilor tumorale. Spre deosebire de GVAX, deoarece belagenpumatucel-L folosește celule tumorale alogene, nu există nicio cerință pentru țesutul tumoral individual al pacientului sau timp îndelungat de pregătire. chimioterapie, a fost finalizată.53  Pacienții au fost randomizați la 1 din 3 niveluri de doză (1,25, 2,5 sau 5 × 107  celule pe injecție). Toxicitatea a fost minoră, cu doar 1 eveniment de gradul 3 atribuit vaccinului. A existat o rată de răspuns de 16%. Pacienții care au primit cel mai mic nivel de doză au avut o supraviețuire inferioară în comparație cu celelalte două doze combinate. Supravietuirea mediana estimata la pacientii care au primit 2,5 x 10 7  și 5 x 10 7  celule per injecție a fost de 581 de zile, comparativ cu 252 zile pentru pacienții care au primit 1,25 x 10 7  celule per injecție ( p Markeri biologici ai stimulării sistemului imunitar, inclusiv producția de citokine cu celule mononucleare și dezvoltarea răspunsului anticorpului la vaccin, corelată cu răspunsul sau boala stabilă, și a existat o creștere semnificativă nestatistic a răspunsului ELISPOT la pacienții cu răspuns parțial sau boală stabilă comparativ cu boală progresivă. Belagenpumatucel-L intră acum în studiile de fază 3.

CONCLUZII

Nu a fost posibilă revizuirea tuturor studiilor clinice de evaluare a vaccinurilor noi în această scurtă revizuire. Prin urmare, am limitat această revizuire la acele vaccinuri care au demonstrat o activitate demnă de investigații suplimentare. Vaccinoterapia este fezabilă, iar toxicitatea este minimă. Mai mult, există dovezi ale activității cu unele vaccinuri. Cu toate acestea, există provocări semnificative. Nici cel mai eficient adjuvant și nici platforma optimă de vaccinare nu au fost definite. În plus, este posibil ca cercetătorii să fie nevoiți să se îndepărteze de metoda de studiu standard înrădăcinată utilizată pentru investigarea chimioterapiei citotoxice. Ca și în cazul altor agenți vizați, este probabil ca vaccinurile să fie benefice numai pentru anumite subgrupuri de pacienți, și astfel avansarea și încorporarea testelor științifice corelative în cadrul studiilor cu vaccin vor fi cruciale pentru a evita aruncarea unui vaccin care poate avea beneficii potențiale pentru unii pacienți. În ciuda acestui fapt, există semne încurajatoare că terapia cu vaccin poate avea un rol în tratamentul viitor al pacienților cu cancer pulmonar.

REFERINȚE

    • Jemal A
    • Murray T
    • Ward E
    • et al.
    Cancer statistics, 2005.CA Cancer J Clin. 2005; 55: 10-30View in Article
    • Winton T
    • Livingston R
    • Johnson D
    • et al.
    Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2005; 352: 2589-2597View in Article
    • Mountain CF
    Revisions in the International System for Staging Lung Cancer.Chest. 1997; 111: 1710-1717View in Article
    • Ries LAG
    • Eisner MP
    • Kosary CL
    • et al.
    SEER Cancer Statistics Review 1975–2000.Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000(Accessed September 2007)View in Article
    • Suntharalingam G
    • Perry MR
    • Ward S
    • et al.
    Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.N Engl J Med. 2006; 355: 1018-1028View in Article
    • Offit PA
    The Cutter incident, 50 years later.N Engl J Med. 2005; 352: 1411-1412View in Article
    • Ribas A
    • Butterfield LH
    • Glaspy JA
    • et al.
    Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy.J Clin Oncol. 2003; 21: 2415-2432View in Article
    • Rosenberg SA
    Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer.J Am Coll Surg. 2004; 198: 685-696View in Article
    • Banchereau J
    • Steinman RM
    Dendritic cells and the control of immunity.Nature. 1998; 392: 245-252View in Article
    • Bretscher P
    • Cohn M
    A theory of self-nonself discrimination.Science. 1970; 169: 1042-1049View in Article
    • Lechler R
    • Chai JG
    • Marelli-Berg F
    • et al.
    The contributions of T-cell anergy to peripheral T-cell tolerance.Immunology. 2001; 103: 262-269View in Article
    • Lenschow DJ
    • Walunas TL
    • Bluestone JA
    CD28/B7 system of T cell costimulation.Annu Rev Immunol. 1996; 14: 233-258View in Article
    • Russell JH
    • Ley TJ
    Lymphocyte-mediated cytotoxicity.Annu Rev Immunol. 2002; 20: 323-370View in Article
    • Farber DL
    T cell memory: heterogeneity and mechanisms.Clin Immunol. 2000; 95: 173-181View in Article
    • Szabo SJ
    • Sullivan BM
    • Peng SL
    • et al.
    Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses.Annu Rev Immunol. 2003; 21: 713-758View in Article
    • Hoos A
    • Parmiani G
    • Hege K
    • et al.
    A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics.J Immunother. 2007; 30: 1-15View in Article
    • Morse MA
    • Clay TM
    • Lyerly HK
    Handbook of Cancer Vaccines. Humana Press Inc, Totowa, NJ2004View in Article
    • Pashine A
    • Valiante NM
    • Ulmer JB
    Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants.Nat Med. 2005; 11: S63-S68View in Article
    • Vlad AM
    • Kettel JC
    • Alajez NM
    • et al.
    MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications.Adv Immunol. 2004; 82: 249-293View in Article
    • Karsten U
    • von Mensdorff-Pouilly S
    • Goletz S
    What makes MUC1 a tumor antigen?.Tumour Biol. 2005; 26: 217-220View in Article
    • Rahn JJ
    • Chow JW
    • Horne GJ
    • et al.
    MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM-1.Clin Exp Metastasis. 2005; 22: 475-483View in Article
    • Yin L
    • Li Y
    • Ren J
    • et al.
    Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress.J Biol Chem. 2003; 278: 35458-35464View in Article
    • Agrawal B
    • Krantz MJ
    • Reddish MA
    • et al.
    Rapid induction of primary human CD4+ and CD8+ T cell responses against cancer-associated MUC1 peptide epitopes.Int Immunol. 1998; 10: 1907-1916View in Article
    • Palmer M
    • Parker J
    • Modi S
    • et al.
    Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. 2001; 3 (discussion 58.): 49-57View in Article
    • North S
    • Butts C
    Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers.Expert Rev Vaccines. 2005; 4: 249-257View in Article
    • Butts C
    • Murray N
    • Maksymiuk A
    • et al.
    Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2005; 23: 6674-6681View in Article
    • Butts CM
    • Maksymiuk A
    • Goss G
    • et al.
    A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis.J Thorac Oncol. 2007; S2: B1-01View in Article
    • Hakomori S
    Possible functions of tumor-associated carbohydrate antigens.Curr Opin Immunol. 1991; 3: 646-653View in Article
    • Daniotti JL
    • Landa CA
    • Maccioni HJ
    Regulation of ganglioside composition and synthesis is different in developing chick retinal pigment epithelium and neural retina.J Neurochem. 1994; 62: 1131-1136View in Article
    • Barletta E
    • Mugnai G
    • Ruggieri S
    Complex gangliosides modulate the integrin-mediated adhesion in a rat hepatoma cell line.Biochem Biophys Res Commun. 1993; 192: 214-222View in Article
    • Grant SC
    • Kris MG
    • Houghton AN
    • et al.
    Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with the anti-idiotypic antibody BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin.Clin Cancer Res. 1999; 5: 1319-1323View in Article
    • Giaccone G
    • Debruyne C
    • Felip E
    • et al.
    Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971–08971B; Silva Study).J Clin Oncol. 2005; 23: 6854-6864View in Article
    • Hanqing M
    • Avrova N
    • Mansson JE
    • et al.
    Gangliosides and neutral glycosphingolipids of normal tissue and oat cell carcinoma of human lung.Biochim Biophys Acta. 1986; 878: 360-370View in Article
    • Fuentes R
    • Allman R
    • Mason MD
    Ganglioside expression in lung cancer cell lines.Lung Cancer. 1997; 18: 21-33View in Article
    • Vazquez AM
    • Perez A
    • Hernandez AM
    • et al.
    Syngeneic anti-idiotypic monoclonal antibodies to an anti-NeuGc-containing ganglioside monoclonal antibody.Hybridoma. 1998; 17: 527-534View in Article
    • Malykh YN
    • Schauer R
    • Shaw L
    N-Glycolylneuraminic acid in human tumours.Biochimie. 2001; 83: 623-634View in Article
    • Vazquez AM
    • Gabri MR
    • Hernandez AM
    • et al.
    Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-glycolyl-containing gangliosides.Oncol Rep. 2000; 7: 751-756View in Article
    • Neninger E
    • Diaz RM
    • de la Torre A
    • et al.
    Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial.Cancer Biol Ther. 2007; 6: 145-150View in Article
    • Marcias AE
    Compassionate study use of 1E10/Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report.Ann Oncol. 2006; 17 (abs 414P.): S9View in Article
    • Chen K
    • Huang J
    • Gong W
    • et al.
    Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer.Int Immunopharmacol. 2007; 7: 1271-1285View in Article
    • Hemmi H
    • Takeuchi O
    • Kawai T
    • et al.
    A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.Nature. 2000; 408: 740-745View in Article
    • Leichman G
    • Gravenor D
    • Woytowitz D
    • et al.
    CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane/platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study.J Clin Oncol. 2005; 23 (abs 7039.): 16sView in Article
    • Reuters
    Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site).Available at: http://www.reuters.com/article/inPlayBriefing/idUSIN20070620135049PFE20070620(Accessed September 20, 2007)View in Article
    • Gure AO
    • Chua R
    • Williamson B
    • et al.
    Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res. 2005; 11: 8055-8062View in Article
    • Sienel W
    • Varwerk C
    • Linder A
    • et al.
    Melanoma associated antigen (MAGE)-A3 expression in stages I and II non-small cell lung cancer: results of a multi-center study.Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 131-134View in Article
    • Kruit WH
    • van Ojik HH
    • Brichard VG
    • et al.
    Phase 1/2 study of subcutaneous and intradermal immunization with a recombinant MAGE-3 protein in patients with detectable metastatic melanoma.Int J Cancer. 2005; 117: 596-604View in Article
    • Vansteenkiste J
    • Zielinski M
    • Linder A
    • et al.
    Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB/II non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol. 2007; 25 (abs 7554.): 18SView in Article
    • Dranoff G
    • Jaffee E
    • Lazenby A
    • et al.
    Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity.Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 3539-3543View in Article
    • Salgia R
    • Lynch T
    • Skarin A
    • et al.
    Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma.J Clin Oncol. 2003; 21: 624-630View in Article
    • Nemunaitis J
    • Sterman D
    • Jablons D
    • et al.
    Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer.J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 326-331View in Article
    • Nemunaitis J
    • Jahan T
    • Ross H
    • et al.
    Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer.Cancer Gene Ther. 2006; 13: 555-562View in Article
    • Kong F
    • Jirtle RL
    • Huang DH
    • et al.
    Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma.Cancer. 1999; 86: 1712-1719View in Article
    • Nemunaitis J
    • Dillman RO
    • Schwarzenberger PO
    • et al.
    Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2006; 24: 4721-4730View in Article

Article Info

Footnotes

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

Identification

DOI: https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318174e9a7

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415331269

Silibinina (din armurariu) blochează metastaza cerebrala din cancer pulmonar

Silibinina blochează metastazele cerebrale la oameni și șoareci, potrivit unui nou studiu publicat în Nature Medicine . Anchetatorii au descoperit că silibinina oprește astrocitele reactive din a face creierul microambientului propice creșterii tumorii.

Metastaza cerebrală este o complicație frecventă la pacienții cu cancer sistemic și este asociată cu un prognostic slab. Chirurgia și radioterapia sunt singurele tratamente disponibile în prezent pentru majoritatea persoanelor cu metastaze cerebrale, iar abordările noi sunt extrem de necesare.

Anchetatorii au identificat anterior silibinina, un compus derivat din semințe de ciulin de lapte/armurariu, ca un potențial agent anti-metastază, dar nu au înțeles mecanismul său de acțiune. Dovezile au sugerat că compusul afectează activarea traductorului de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3). În noul studiu, cercetătorii conduși de Manuel Valiente au investigat dacă această activitate a silibininei mediază efectul său anti-metastatic.

Echipa a descoperit că STAT3 permite astrocitelor reactive să creeze un mediu care susține metastazele. Astrocitele care exprimă STAT3 au interferat cu răspunsurile imune la tumoare și au promovat creșterea celulară. Cu toate acestea, silibinina legată de STAT3 în astrocite și a blocat acest efect pro-metastatic.

Administrarea silibininei într-un model de șoarece de metastază cerebrală a scăzut semnalizarea STAT3 și a redus sarcina metastazelor la aceste animale comparativ cu cea de la șoareci netratați. Încurajată de siguranța și eficacitatea medicamentului la șoareci, echipa a organizat un mic studiu clinic la om. Utilizarea cu compasiune a silibininei a fost acordată pentru 18 pacienți cu cancer pulmonar și metastaze cerebrale secundare.

Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți. Tratamentul a extins durata medie de supraviețuire a pacienților la 15,5 luni, comparativ cu o medie de 4,0 luni la pacienții cu metastază cerebrală care au primit doar tratament standard/alopat la aceeași instituție.

Silibinina a redus metastazele cerebrale cu cel puțin 30% la 75% dintre pacienți și a eliminat metastazele la 20% dintre pacienți

„Găsim foarte interesant că putem viza metastaze – chiar și macrometastaze stabilite – vizând o componentă a micromediului”, comentează Valiente. Acum sunt necesare studii clinice pe cohorte de pacienți mari pentru a confirma rezultatele acestui studiu.

Echipa investighează, de asemenea, dacă acest medicament ar putea fi utilizat în combinație cu noi inhibitori ai punctului de control imun)imunoterapie). Silibinina ar putea atenua imunosupresia cauzată de astrocitele reactive, ceea ce ar permite imunoterapiilor să aibă un efect benefic la un număr mai mare de persoane.

Referințe

Articol original

  1. Priego, N. și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0044-4 (2018)

https://www.nature.com/articles/s41582-018-0037-4

astragalus in cancer pulmonar

Au fost efectuate mai multe studii clinice randomizate pentru a investiga dacă adăugarea Astragalus la chimioterapia pe bază de platină ar putea îmbunătăți rezultatele în cancer pulmonar fara celule mici NSCLC comparativ cu chimioterapia singură.

În 2016, a fost publicată o meta-analiză care combină datele din 17 dintre aceste studii, reprezentând peste 1.500 de pacienți. În această meta-analiză, adăugarea Astragalus la un regim de chimioterapie pe bază de platină a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală, cu 26% în anul 1, 67% în anul 2 și 70% în anul 3. În plus, pacienții care au luat Astragalus alături de chimioterapie au avut rate de răspuns tumoral semnificativ mai mari, ceea ce înseamnă că tumorile lor au fost mai susceptibile de a scădea în dimensiune și număr. Mai mult, starea de performanță a pacienților (o modalitate de a măsura bunăstarea generală) s-a îmbunătățit semnificativ, iar efectele secundare – inclusiv anemie, oboseală, apetit slab, greață și vărsături – au fost reduse semnificativ la pacienții care au luat Astragalus.

Poate că cea mai interesantă constatare, totuși, a fost că, atunci când pacienții au primit o formulă bazată pe Astragalus, bazată pe diferențierea tradițională a modelului de medicină chineză, efectele benefice au fost mai mari decât atunci când pacienții au primit fie un supliment Astragalus independent, fie o injecție Astragalus. Această constatare sugerează că există un beneficiu suplimentar în urma primirii unui preparat pe bază de plante pe bază de Astragalus cu mai multe plante, spre deosebire de administrarea Astragalus singur. Indiferent, luarea Astragalus alături de chimioterapia pe bază de platină pentru pacienții cu NSCLC pare a fi o adăugare sigură și semnificativ benefică pe baza dovezilor actuale.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4900839/

Suplimentele nutritive orale care conțin acizi grași polinesaturați omega-3 afectează calitatea vieții și starea funcțională la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului multimodal: un studiu clinic randomizat controlat RCT

BS van der Meij , J AE Langius , M D Spreeuwenberg , S M Slootmaker , M A Paul , E F Smit , 5 și PAM van Leeuwen 4, *

1 Departamentul de nutriție și dietetică, medicină internă, VU University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda2 Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, VU University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda3 Institutul EMGO, Departamentul de Sănătate Publică și Ocupationala, VU University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda4 Departamentul de chirurgie, VU University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda5 Departamentul de boli pulmonare, Universitatea VU Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Olanda* Departamentul de chirurgie, VU University Medical Center Amsterdam, PO Box 7057, 1007 MB Amsterdam, Olanda. E-mail: ln.cmuv@newueeLv.MAPAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Context / Obiective:

Obiectivul nostru a fost investigarea efectelor unui supliment nutritiv oral care conține acizi grași polinesaturați n-3 (FA) asupra calității vieții, a stării de performanță, a puterii mânerului și a activității fizice la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) supuși tratamentului multimodal.

Subiecte / Metode:

Într-un experiment dublu-orb, 40 de pacienți cu NSCLC în stadiul III au fost randomizați pentru a primi 2 cutii / zi dintr-un supliment nutritiv oral cu densitate de proteine ​​și energie care conține acizi grasi omega -3 FA polinesaturati (2,02 g acid eicosapentaenoic EEA + 0,92 g acid docosahexaenoic DHA / zi ) sau un supliment de control izocaloric, în timpul tratamentului multimodal. Au fost evaluate calitatea vieții, starea de performanță Karnofsky, puterea mânerului și activitatea fizică (prin purtarea unui accelerometru). Efectele intervenției au fost analizate prin ecuații de estimare generalizate. Valorile P <0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Rezultate:

Grupul de intervenție a raportat semnificativ mai mare cu privire la parametrii calității vieții, funcția fizică și cognitivă (B = 11,6 și B = 20,7, P <0,01), starea de sănătate globală (B = 12,2, P = 0,04) și funcția socială (B = 22,1 , P = 0,04) decât grupul martor după 5 săptămâni. Grupul de intervenție a prezentat o stare de performanță Karnofsky mai mare (B = 5,3, P = 0,04) decât grupul de control după 3 săptămâni. Puterea mânerului nu a diferit semnificativ între grupuri în timp. Grupul de intervenție a avut tendința de a avea o activitate fizică mai mare decât grupul de control după 3 și 5 săptămâni (B = 6,6, P = 0,04 și B = 2,5, P = 0,05).

Concluzie:

omega -3 FA polinesaturate pot afecta în mod benefic calitatea vieții, starea de performanță și activitatea fizică la pacienții cu NSCLC care urmează un tratament multimodal

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial, provocând aproximativ 1,2 milioane de decese pe an. 1 Cele două tipuri majore de cancer pulmonar sunt cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) și cancerul pulmonar cu celule mici, diferențiate în funcție de tipul celular și de comportamentul biologic. NSCLC reprezintă 85% din toate cazurile de cancer pulmonar. 2

Stadiul IV NSCLC are cea mai scurtă supraviețuire și este tratat doar prin chimioterapie paliativă. Pacienții cu boală localizată sau locoregională, cum ar fi NSCLC în stadiul III, primesc tratament multimodal cu intenție curativă.

Acest tratament multimodal include chimioradioterapie concomitentă, urmată de o intervenție chirurgicală. 3 , 4 , 5

Chimioterapia concomitentă crește durata și efectele toxice potențiale ale tratamentului, precum și procesul de reabilitare și recuperare. Acest tratament se extinde frecvent la 2 luni, iar efectele secundare combinate pot afecta toate domeniile de funcționare, precum starea fizică, psihosocială și nutrițională. 3

Cu toate acestea, se știe puțin despre starea fizică, psihosocială și nutrițională la pacienții cu cancer pulmonar supuși tratamentului multimodal. Anorexia și pierderea în greutate sunt frecvent observate, ceea ce afectează starea nutrițională și, la rândul său, ar putea avea un impact asupra toxicității tratamentului, a calității vieții și a supraviețuirii. 6 , 7 , 8 , 9

Terapia nutrițională la pacienții cu cancer își propune să mențină sau să îmbunătățească starea nutrițională și calitatea vieții în timpul terapiei împotriva cancerului și să îmbunătățească toleranța la tratament 9 , dar o creștere a aportului de energie și nutrienți în cancer s-a dovedit a fi ineficientă din cauza catabolismului derivat din tumori. 9 , 10 , 11

Cercetările se concentrează în prezent pe agenții terapeutici, care modulează catabolismul și apetitul, de exemplu, farmaconutrienții care sunt capabili să inhibe degradarea proteinelor și să stimuleze sinteza proteinelor.

În acest sens, acizii grași polinesaturați n-3 (FA) din uleiul de pește au presupuse efecte imunomodulatoare, parțial cauzate de formarea mediatorilor inflamatori din seria 3 și 5 cu un efect proinflamator și imunosupresor mai mic. 12 , 13 În special, sa demonstrat că acidul eicosapentaenoic (EPA) reduce producția de citokine inflamatorii și tratează risipa de țesut la pacienții cu cancer. 12 , 13 În afară de efectele imunomodulatoare ale n-3 FA și indicațiile de conservare a greutății corporale, 14 , 15 un mic studiu a documentat o activitate fizică îmbunătățită la un grup mic de pacienți cu cancer pancreatic. 16

Până în prezent, câteva studii randomizate controlate au arătat efecte promițătoare ale FA polinesaturate n-3 asupra calității vieții și a stării funcționale la pacienții cu cancer care primesc îngrijiri paliative, fără a evalua activitatea fizică. 17 , 18

Scopul acestei lucrări a fost de a investiga efectele unui supliment nutritiv care conține n-3 FA polinesaturate asupra calității vieții și a stării funcționale (starea de performanță, rezistența mânerului și activitatea fizică) la pacienții cu NSCLC de stadiul III care urmează un tratament multimodal.Mergi la:

Subiecte și metode

Pacienți

Am inclus 42 de pacienți cu NSCLC stadiul IIIa-N2 sau IIIb dovedit histologic sau citologic. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 80 de ani au fost incluși dacă erau eligibili pentru tratamentul multimodal și dacă speranța lor de viață era> 3 luni. Au fost excluși pacienții care au suferit intervenții chirurgicale, chimioterapie sau radioterapie în cursul lunii precedente și pacienți cu edem, ascită, comorbidități severe sau care au utilizat corticosteroizi cu doze mari sau suplimente de ulei de pește în luna precedentă.

Multimodalitatea a constat în chimioterapie concomitentă; pentru descrierea programului de tratament, ne referim la publicația noastră anterioară.

Design de studiu

Acest studiu este configurat ca un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Am prescris două pachete pe zi fie de un supliment nutritiv oral cu densitate de proteine ​​și energie, care conține n-3 FA polinesaturate (ProSure, Intervenție), fie un supliment nutritiv oral de control izocaloric (Asigurare, control) pe parcursul a 5 săptămâni de chimioterapie. Detalii despre suplimentele nutritive orale care sunt afișate au fost descrise anterior. 19 Comitetul de etică medicală al VU University Medical Center Amsterdam a aprobat procesul și toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris.

Am monitorizat continuu respectarea suplimentelor de studiu și a evenimentelor adverse. Am evaluat calitatea vieții, starea de performanță Karnofsky și activitatea fizică la momentul inițial, după 3 și 5 săptămâni. Pacienții au efectuat teste de rezistență la mâner la momentul inițial și în fiecare săptămână timp de 5 săptămâni.

Repartizarea aleatorie

Farmacistul a randomizat pacienții, stratificați în funcție de programul de chimioterapie, în blocuri de patru până la grupul de intervenție (I) ( n = 20) sau grupul de control (C) ( n = 20). Angajații independenți au pregătit loturi numerotate de suplimente de studiu în farmacie. După includerea unui pacient, farmacistul a atribuit un număr de lot. Acest lot a fost livrat pacientului în cauză. Pacienții, investigatorii și personalul studiului au fost orbi față de alocarea grupului de tratament. 19

Respectarea suplimentelor de studiu

Am folosit două metode pentru a evalua conformitatea cu suplimentele de studiu. În primul rând, pacienții au fost instruiți să înregistreze aportul suplimentar într-un jurnal de conformitate. În al doilea rând, nivelurile EPA de fosfolipide plasmatice au fost evaluate la momentul inițial și după 5 săptămâni, ca indicator obiectiv al aportului suplimentar de studiu, așa cum s-a descris anterior. 19

Calitatea vieții

Pacienții au completat un chestionar autoadministrat, EORTC-QLQC30, o măsură validată multidimensională specifică cancerului, care include starea de sănătate globală și calitatea vieții, scale funcționale și simptome. 20

Starea de sănătate globală implică judecata pacientului asupra stării de sănătate și a calității vieții. Scorul funcției fizice exprimă capacitatea de a efectua activități zilnice normale. Alte scale funcționale includ funcția de rol (capacitatea de a efectua munca, activitățile zilnice, hobby-urile sau alte activități de agrement), funcția cognitivă și funcția emoțională și socială.

Subscalele EORTC-QLQC30 au fost calculate conform manualului EORTC-QLQC30 și variază de la 0 la 100. Un scor ridicat pentru o scală funcțională sau a calității vieții reprezintă un nivel ridicat de funcționare sau calitate a vieții. Un scor ridicat pentru o scară de simptome reprezintă un nivel ridicat de probleme.

Anchetatorul a înregistrat statutul de performanță Karnofsky, un instrument valid și utilizat pe scară largă pentru a cuantifica starea funcțională a pacienților cu cancer. Starea de performanță Karnofsky variază de la 0 la 100, cu un scor mai mare care indică o capacitate mai bună de a desfășura activități zilnice și de lucru normale. 21 , 22

Rezistența mânerului

Rezistența mânerului a fost măsurată în mâna nedominantă folosind un dinamometru hidraulic pentru mâini (Linia de bază; Fabrication Enterprises, White Plains, NY, SUA). Pacientul a efectuat testul în poziția șezut, cu umărul aduct și rotit neutru, cotul flectat la 90 °, antebrațul și încheietura mâinii în poziție neutră. Pacienții au fost instruiți să efectueze două contracții izometrice maxime. Pacienții au făcut scurte pauze între măsurători. Valoarea maximă a fost înregistrată la cel mai apropiat 0,5 kg, iar media a două măsurători a fost utilizată pentru a compara cu valorile de referință dependente de vârstă și sex pentru rezistența mânerului. 23 Dacă pacienții nu au putut efectua rezistența mânerului cu mâna lor nedominantă, a fost măsurată rezistența mâinii dominante.

Pe întreaga perioadă de studiu, măsurătorile au fost efectuate cu aceeași mână.

Activitate fizica

Activitatea fizică în viața de zi cu zi, evaluată prin accelerațiile șoldului, a fost măsurată cu accelerometrul de monitorizare a activității fizice (PAM) (model AM101, 28 190 g, 59 × 43 × 10 mm 3 ; PAM BV, Doorwerth, Olanda).

PAM produce un singur scor index pe afișajul său, care se acumulează în timpul zilei și este o măsură proxy a activității fizice totale zilnice. La fiecare 3 puncte din scorul de activitate fizică reflectă aproximativ 10 minute de mers pe jos. 24 Mai mult, PAM are capacitatea de a înregistra minute de activitate fizică de intensitate mică și moderată. Activitatea fizică de intensitate redusă a corespuns cu mișcări interne mici; intensitatea moderată corespundea cu mersul pe jos. 25 Fiabilitatea și validitatea accelerometrului PAM a fost testată într-un cadru de laborator și a arătat rezultate similare cu MTI Actigraph pentru estimarea cheltuielilor de energie în mers și pe scări.

PAM a fost calibrat pe un dispozitiv de agitare (2,1 kHz) înainte de studiu. Pacienții au fost instruiți să poarte PAM timp de 7 zile consecutive la următoarele momente de timp: după includere (înainte de a începe cu suplimentele de studiu) și în a treia și a cincea săptămână de studiu. Datele PAM au fost incluse dacă PAM a fost purtat în cel puțin 3 zile întregi în timpul săptămânii înainte de internarea în spital; s-au calculat scorurile PAM zilnice medii și minutele de intensitate scăzută și moderată.

Aderarea la protocoalele de chimioterapie

Anchetatorul a înregistrat internări în spitale acute, neprogramate, respectarea protocoalelor de chimioterapie și întârzierea chimioterapiei, utilizând fișele medicale de la departamentele de boli pulmonare și de radioterapie oncologică.

Statistici

Punctul final principal al acestui studiu și calculul mărimii eșantionului asupra greutății corporale au fost descrise anterior. 19 Puterea statistică a parametrilor rămași a fost calculată prin introducerea dimensiunii așteptate a eșantionului de 20 și a diferențelor medii în cadrul grupului de la momentul inițial la 5 săptămâni. Cu un nivel de semnificație de 0,05, puterea statistică a parametrilor calității vieții a fost de 66% (starea de sănătate globală) și respectiv 97% (funcția fizică), respectiv puterea statistică a stării de performanță Karnofsky, forța de prindere a mâinii și activitatea fizică au fost 51 , 25 și, respectiv, 55.

Diferențele dintre grupurile de caracteristicile pacientului la momentul de referință pentru variabilele nominale și ordinale au fost analizate prin χ 2 teste. Pentru variabilele continue, diferențele dintre grupuri la momentul inițial au fost analizate prin analiza de regresie liniară cu sexul ca covariabil.

Analiza primară a efectului n-3 FAs a fost efectuată pe baza intenției de a trata toți pacienții ca randomizați și alocați grupului I sau C.

Ecuația de estimare generalizată, o tehnică de regresie liniară longitudinală, pentru a explica dependența observațiilor în timp, a fost utilizată pentru a analiza efectele intervenției în timp pentru variabilele continue. Ajustările au fost făcute prin adăugarea valorilor inițiale și a sexului ca covariabile. Variabile fictive independente pentru grup (grupul I sau C) și pentru puncte de timp separate (săptămâna 1, 2, 3, 4 și 5) au fost introduse în modelul de ecuație de estimare generalizată. Diferențele absolute între grupurile I și C au fost exprimate ca B. Metoda generală a ecuației de estimare este potrivită pentru proiectele cu intervale de timp neegalate. 26 , 27Am folosit o structură de corelație schimbabilă pentru a analiza datele, folosind SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Structura de corelație schimbabilă presupune corelația în diferite puncte de timp și este egală pentru toate punctele de timp. 28 de valori P <0,05 au fost considerate semnificative statistic.Mergi la:

Rezultate

Am inclus 40 de pacienți eligibili cu NSCLC în stadiul III, 21 de bărbați și 19 femei, cu vârsta medie 57,8 ani (interval 39-80). În total, 16 pacienți au prezentat NSCLC în stadiul IIIa și 24 pacienți au avut NSCLC în stadiul IIIb.

Grupul I a fost format din mai mulți bărbați decât grupul C ( P = 0,001). Alte caracteristici inițiale nu au diferit între grupurile I și C. Variabilele calității vieții nu au diferit între grupuri la momentul inițial după ajustarea pentru sex (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristici generale și inițiale la 40 de pacienți cu NSCLC în stadiul III

 I ( n = 20)C ( n = 20)a
Sex (F), n (%)4 (20%)15 (75%)<0,01 *
Vârsta (ani)58,4 ± 12,057,2 ± 8,10,59
    
Stadiul bolii, n (%)0,42
 IIIa9 (45%)7 (35%) 
 IIIb11 (55%)13 (65%) 
    
Starea nutrițională
 IMC (kg / m 2 )24,8 ± 4,123,0 ± 2,40,42
 Pierderea în greutate în luna precedentă (%)−0,3 ± 2,4−1,5 ± 4,70,56
 Greutate corporală (kg)77,1 ± 14,664,7 ± 7,40,12
 Rezistența mânerului (kg)31,3 ± 9,826,1 ± 7,80,29
    
Starea performanței Karnofsky84,0 ± 11,480,5 ± 10,00,84
 601 (5%)0 (0%) 
 704 (20%)8 (40%) 
 804 (20%)4 (20%) 
 908 (40%)7 (35%) 
 1003 (15%)1 (5%) 
    
EORTC QLQC30
 Starea de sănătate globală60,2 ± 24,753,8 ± 21,70,81
    
Scări funcționale
 Funcția fizică73,6 ± 20,268,3 ± 20,80,78
 Funcția de rol50,9 ± 39,050,0 ± 63,30,97
 Funcția emoțională70,6 ± 21,864,3 ± 29,90,73
 Funcția cognitivă81,6 ± 14,671,7 ± 26,00,75
 Functie sociala63,9 ± 30,455,8 ± 28,80,59
    
Activitatea fizică a
 Scorul zilei (scorul activității PAM)7,2 ± 8,75,7 ± 5,00,84
 Activitate fizică de intensitate redusă (min / zi)46,5 ± 51,545,8 ± 27,70,73
 Activitate fizică de intensitate moderată (min / zi)48,0 ± 67,931,0 ± 33,20,60

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: IMC, indicele de masă corporală; C, control; EORTC-QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului – Chestionar privind calitatea vieții; Eu, intervenție; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici.

Rezultatele sunt prezentate ca medie ± sd, dacă nu se specifică altfel.o valoare P a diferenței între grupuri, cu sexul inclus ca covariabil în modelul de regresie. P <0,01.

Am evaluat 40 de pacienți (I: n = 20, C: n = 20) la momentul inițial, 35 de pacienți (I: n = 15, C: n = 20) după 3 săptămâni și 33 de pacienți (I: n = 14, C: n = 19) după 5 săptămâni. Cinci pacienți din grupul I au renunțat în decurs de 3 săptămâni. Motivele abandonului au fost retragerea consimțământului ( n = 3), progresia bolii ( n = 1) sau apariția unui eveniment advers. În comparație cu pacienții care nu au renunțat în decurs de 3 săptămâni, acei cinci pacienți au prezentat o stare de performanță Karnofsky comparabilă, starea de sănătate globală, funcția fizică și stadiul bolii la momentul inițial.

Respectarea suplimentelor de studiu

Consumul de suplimente de studiu în timpul chimioterapiei a fost de aproximativ un pachet pe zi, atât în ​​grupurile I cât și în grupurile C ( P > 0,05). După 5 săptămâni, concentrațiile plasmatice de fosfolipide de EPA și acid docosahexaenoic din grupul I au fost semnificativ mai mari decât cele din grupul C. Pentru rezultate detaliate privind conformitatea, ne referim la publicația noastră anterioară. 19

Calitatea vieții

Pacienții din grupul I s-au comportat, în general, mai bine la scorurile calității vieții decât pacienții din grupul C (masa 2). După 3 săptămâni, grupul I a avut o stare de performanță Karnofsky mai mare (B = 5,3, P = 0,04) decât grupul C. După 5 săptămâni, starea de performanță a lui Karnofsky nu a diferit între grupuri.

masa 2

Calitatea vieții, activitatea fizică și rezistența mânerului după 3 și 5 săptămâni pentru grupurile I și C cu NSCLC de stadiul III

 Săptămâna 3Săptămâna 5
 BPBP
EORTC QLQC30
 Starea de sănătate globală0,40,9512.20,04 *
     
Scări funcționale
 Funcția fizică−1.70,7611.6<0,01 *
 Funcția de rol−14,90,2117.00,13
 Funcția cognitivă−0,10,9920.7<0,01 *
 Funcția emoțională−8.60,256.80,30
 Functie sociala2.00,8722.10,04 *
     
Scale ale simptomelor
 Oboseală4.80,570,50,95
 Durere2.40,79−2.70,79
 Greață / vărsături−9,90,06−16,00,04 *
 Dispnee−10.40,12−8.70,46
 Pierderea poftei de mâncare−5,00,64−2,60,82
 Insomnie16.10,1613.00,33
 Constipație−1.40,866.20,64
 Diaree−5.20,621.20,90
 Probleme financiare−6,00,29−9,50,04 *
     
Starea performanței Karnofsky5.30,04 *7.20,10
     
Activitatea fizică a
 Scorul zilei (scorul activității PAM)6.60,04 *2.50,05
 Activitate fizică de intensitate redusă (min / zi)19.40,52−4,00,85
 Activitate fizică de intensitate moderată (min / zi)26.00,264.90,64
     
Rezistența mânerului (kg) b1.80,151.80,25

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: B, diferența dintre grupurile I și C (analizate prin ecuații de estimare generalizate, corectate pentru valoarea inițială și sex), B> 0 implică o modificare mai mare în grupul I decât grupul C; C, control; EORTC-QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului – Chestionar privind calitatea vieții; Eu, intervenție.a Săptămâna 3: n = 13 (I) și n = 17 (C), săptămâna 5: n = 8 (I) și n = 13 (C).b Săptămâna 3: n = 12 (I) și n = 16 (C), săptămâna 5: n = 10 (I) și n = 16 (C). P <0,05.

După 5 săptămâni, grupul I a arătat o stare de sănătate globală semnificativ mai bună (B = 12,2, P = 0,04), funcție fizică (B = 11,6, P <0,01), funcție cognitivă (B = 20,7, P <0,01) și funcție socială (B = 22,1, P = 0,04) pe subscalele EORTC-QLQC30 decât grupul C. În plus, grupul I a raportat mai puține greață / vărsături (B = -16,0, P = 0,04) și mai puține probleme financiare (B = -9,5, P = 0,04) decât grupul C după 5 săptămâni. Alte scale funcționale sau de simptome ale EORTC-QLQC30 nu au diferit semnificativ între grupuri în niciun moment.

Nivelul de activitate fizică

Scorurile de activitate fizică ale pacienților sunt prezentate în masa 2 și figura 1. Scorul mediu zilnic de activitate fizică în populația de pacienți a fost de 6,3, ceea ce este considerabil mai mic decât la persoanele sănătoase (aproximativ 20). 24 În ambele grupuri, cel puțin două treimi dintre pacienți au fost capabili să poarte accelerometrul PAM, în timpul 5,4 ± 2,4 zile la momentul inițial, 5,9 ± 2,2 zile în săptămâna 3 și 7 ± 3,3 zile în săptămâna 5, fără diferențe semnificative între Grupurile I și C. Motivele cele mai des menționate pentru a nu purta PAM au fost uitarea, scoaterea PAM atunci când luați o odihnă scurtă la pat și dificultăți în purtarea unui dispozitiv vizibil.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ejcn2011214f1.jpg

figura 1

Activitate fizică (scor zilnic PAM) în timp pentru grupurile I și C. Valorile sunt medii ± sd, linia de bază: n = 12 (I), n = 16 (C); săptămâna 3: n = 13 (I) și n = 17 (C); săptămâna 5: n = 8 (I), n = 13 (C). P <0,05, diferență între grupul I și C (analizat prin ecuații de estimare generalizate, cu valoarea de bază și sexul ca covariabil).

În timpul săptămânii 3 și 5, grupul I a avut tendința de a avea un scor de activitate fizică zilnic considerabil mai mare (B = 6,6, P = 0,04 și B = 2,5, P = 0,05, respectiv). Nu au existat diferențe între grupurile I și C în câteva minute cu activitate de intensitate scăzută și moderată în timpul săptămânii 3 și 5 (masa 2).

Rezistența mânerului

La momentul inițial, rezistența la mâner a populației studiate a fost în medie de 92,2 ± 21,2% din valorile de referință specifice vârstei și sexului și nu a fost semnificativ diferită între grupurile I și C. De-a lungul timpului, puterea mânerului nu a diferit semnificativ între grupuri (masa 2).

Aderarea la protocoalele de chimioterapie

Numărul pacienților cu întârzieri chimioterapice a fost de patru în grupul I și doi în grupul C ( P = 0,48). Un pacient din grupul C avea nevoie de o reducere a dozei de chimioterapie. Numărul pacienților cu internări neprogramate în spital a fost 9 în grupul I și 10 în grupul C ( P = 0,87). Au existat unii pacienți care au avut nevoie de mai mult de un internare neprogramată în spital (I: n = 1: 3, C: n = 1: 2, n = 1: 3).

În ambele grupuri, au existat diverse motive pentru internarea în spital, cel mai adesea febră sau greață, vărsături și deshidratare după chimioterapie. Alte motive au fost progresia bolii, pneumotorax, plasarea tubului PEG, depresie, tromboză și stare generală de rău.Mergi la:

Discuţie

Acest studiu controlat randomizat a investigat efectele unui supliment nutritiv oral care conține n-3 FA pe calitatea vieții și starea funcțională la pacienții cu NSCLC în timpul tratamentului multimodal. Diferențele observate între grupurile de intervenție și placebo sugerează unele efecte benefice ale suplimentului nutrițional oral care conține n-3 FA polinesaturate asupra calității vieții și a activității fizice. Aceste constatări corespund cu efectele pozitive ale n-3 FA asupra stării nutriționale în aceeași populație de pacienți. 19

FA sunt constituenți importanți ai membranelor celulare imune și precursori ai prostanoizilor și leucotrienelor. Spre deosebire de n-6 FA, n-3 FA regulează în jos producția de producție pro-inflamatorie de citokine și factori cahectici. Ca rezultat, n-3 FA ar putea reduce anorexia, REE, degradarea musculară și pierderea în greutate la pacienții cu cancer. 29 , 30 , 31 , 32 Menținerea greutății corporale și a masei lipsite de grăsime este de așteptat să îmbunătățească calitatea vieții. 9

Studiile anterioare au arătat că malnutriția este asociată cu o calitate a vieții redusă la pacienții cu cap și gât 8 , 33 și cancer colorectal, 34 și la pacienții cu radioterapie pentru diferite tipuri de cancer. 35 Pacienții cu cancer pulmonar cu scădere în greutate au prezentat mai multe simptome, întârziere chimioterapică, anemie și mai puține răspunsuri simptomatice la chimioterapie decât cei fără scădere în greutate. 6 Ravasco și colab. 8 au fost primii care au arătat efectele benefice ale consilierii nutriționale asupra stării nutriționale, a calității vieții și a rezultatului la pacienții cu cancer de cap și gât în ​​timpul radioterapiei.

Pentru a obține modulația imună și efecte asupra stării nutriționale și a calității vieții, respectarea pacienților cu suplimentarea cu n-3 FA este esențială. Nivelurile EPA ale fosfolipidelor plasmatice și jurnalele de conformitate au arătat că conformitatea generală cu suplimentele nutritive orale studiate a fost mai mică decât se aștepta. Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile I și C în numărul de suplimente de studiu consumate, în ciuda prevalenței mai scăzute de greață și vărsături în grupul de intervenție. Cauzele conformității suboptime a suplimentelor studiate, așa cum au menționat pacienții din grupurile I și C, au fost anorexia, gustul și sațietatea timpurie și preferința pacienților de a consuma alimente normale orale, mai degrabă decât suplimente nutritive orale. Deoarece în alte studii a fost raportată conformitatea suboptimă cu suplimentele n-3 FA,acest lucru confirmă necesitatea dezvoltării unor metode mai fezabile de suplimentare n-3 FA pentru pacienții cu cancer, fie combinate sau nu cu alte metode pentru a spori aportul de energie și proteine.

În plus, unii pacienți au prezentat niveluri crescute de EPA ale fosfolipidelor plasmatice la momentul inițial. Un număr de pacienți martori au prezentat niveluri ridicate după 5 săptămâni, indicând aportul anormal de n-3 FA din pește sau capsule de ulei de pește. Ca urmare, am fi putut observa efecte mai mici ale suplimentelor nutritive orale n-3 FA.

Din câte știm, niciun alt studiu nu a raportat efecte benefice ale FA n-3 asupra calității vieții în cancer în timpul tratamentului multimodal. În studiul actual, efectele observate asupra variabilelor calității vieții s-au ridicat la 10-20 puncte pe o scară 0-100, indicând îmbunătățiri clinice semnificative. 40 Datorită distribuției inegale a sexului în grupurile I și C, aceste diferențe ar putea fi parțial cauzate de sex, de exemplu, atunci când bărbații sunt mai puțin critici față de statutul lor fizic decât femeile. Cu toate acestea, după corectarea sexului, grupul I a arătat o funcție fizică și o funcție cognitivă semnificativ statistic mai mare decât grupul C și tendințe către o stare de sănătate globală mai mare și o funcție socială.

Scorul funcției fizice exprimă capacitatea de a efectua activități zilnice normale, cum ar fi de a purta o pungă grea, de a putea merge la plimbare, de a sta la pat în timpul zilei și de a fi dependent de ajutorul pentru spălare, îmbrăcare sau mâncare. Grupul I a arătat, de asemenea, o funcție cognitivă substanțial mai bună, exprimată prin concentrarea raportată (de exemplu, când vizionați televizorul sau citiți un ziar) și capacitatea de memorie. FA polinesaturate au o importanță importantă în dezvoltarea creierului uman, iar starea FA n-3 ar putea influența funcția cognitivă. O serie de studii au arătat efecte pozitive ale suplimentării cu acid docosahexaenoic asupra funcției cognitive la boala Alzheimer, vârstnici și copii. Mecanic, aceste fenomene au fost explicate prin acțiunea antiinflamatoare a acidului docosahexaenoic. 36Mai mult, problemele raportate cu viața de familie sau activitățile sociale în grupul care a primit n-3 FA au fost substanțial mai mici în timpul chimioterapiei. Grupul de intervenție a raportat, de asemenea, mai puține greață / vărsături și probleme financiare. Aceste descoperiri subiective sunt puțin probabil cauzate de n-3 FA și pot fi cauzate de părtinirea selecției sau din întâmplare.

Activitatea fizică este un indicator important al calității vieții și al stării de performanță la pacienții cu cancer. 37 , 38 Gibney și colab. 39 au arătat un nivel redus de activitate fizică la un grup mic de pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici. Efectele benefice ale FA n-3 asupra nivelului de activitate fizică au fost arătate într-un mic studiu controlat randomizat la pacienții cu cancer pancreatic. 16 În conformitate cu literatura de specialitate, am constatat, de asemenea, o activitate fizică redusă la pacienții cu NSCLC în stadiul III. După 5 săptămâni de chimioterapie, activitatea fizică în grupul care a primit supliment nutritiv oral conținând n-3 FA a crescut, în timp ce activitatea fizică din grupul C a rămas aceeași.

Deși puterea statistică a acestui studiu este limitată, acesta este primul studiu clinic controlat randomizat care indică efecte asupra parametrilor funcționali și ai calității vieții atât obiective, cât și subiective. n-3 FA polinesaturate pot afecta în mod benefic calitatea vieții și starea funcțională la pacienții cu NSCLC care urmează un tratament multimodal. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma aceste descoperiri și pentru a investiga efectul doză-răspuns al n-3 FA în timpul tratamentului pentru cancer.Mergi la:

Mulțumiri

Abbott Nutrition a furnizat băuturi suplimentare și finanțare, dar nu a fost implicat în dezvoltarea protocolului, colectarea datelor, analiza și interpretarea datelor, scrierea manuscriselor sau în decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare. Mulțumim Departamentelor de Pneumolog și Oncologie a Radiațiilor pentru oportunitatea de a efectua acest proces, Geraldine Drool, Vrouwke van Adrichem și studenții noștri de stagiu de cercetare pentru colectarea datelor, Pierre Bet și Klara Bruyn pentru ajutorul lor în caz de randomizare și Erik Damen pentru asistență cu PAM-urile. Această lucrare a fost susținută de Abbott Nutrition.Mergi la:

Note

Munca BS van der Meij, JAE Langius și PAM van Leeuwen a fost finanțată de Abbott Nutrition (Abbott Laboratories, Columbus, OH, SUA). Ceilalți autori nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Colaboratori : Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. BM a conceput studiul, a participat la proiectarea și coordonarea studiului, a efectuat analize statistice și a elaborat manuscrisul. JL a conceput studiul, a participat la proiectarea și coordonarea studiului și a ajutat la elaborarea manuscrisului. MS a efectuat analize statistice și a ajutat la elaborarea manuscrisului. SS a efectuat validarea monitorului de activitate fizică și a ajutat la elaborarea manuscrisului. MP a conceput studiul și a ajutat la elaborarea manuscrisului. ES a conceput studiul și a ajutat la elaborarea manuscrisului. PL a conceput studiul, a participat la proiectarea și coordonarea studiului și a contribuit la elaborarea manuscrisului.Mergi la:

Referințe

  • Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire. Mayo Clin Proc. 2008; 83 : 584–594. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mountain CF. Un nou sistem internațional de stadializare a cancerului pulmonar. Cufăr. 1986; 89 : 225S – 233S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Preț KA, Azzoli CG, Gaspar LE. Chimioradierea pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici de stadiul III nerezecabil. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 20 : 204–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • De Leyn P, Vansteenkiste J, Lievens Y, Van RD, Nafteux P, Decker G, și colab. Supraviețuirea după tratamentul cu trimodalitate pentru cancerul pulmonar cu sulcus superior și T4 central cu celule mici. J Thorac Oncol. 2009; 4 : 62-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, Legrand C, Smit EF, Schramel F și colab. Studiu controlat randomizat de rezecție versus radioterapie după chimioterapie de inducție în stadiul IIIA-N2 cu cancer pulmonar cu celule mici. J Natl Cancer Inst. 2007; 99 : 442–450. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ross PJ, Ashley S, Norton A, Priest K, Waters JS, Eisen T și colab. Pacienții cu scădere în greutate au un rezultat mai rău atunci când sunt supuși chimioterapiei pentru cancerul pulmonar. Br J Rac. 2004; 90 : 1905–1911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • de Graeff A, de Leeuw JR, Ros WJ, Hordijk GJ, Blijham GH, Winnubst JA. Un studiu prospectiv asupra calității vieții pacienților cu cancer al cavității bucale sau orofaringelui tratați cu intervenție chirurgicală cu sau fără radioterapie. Oncol oral. 1999; 35 : 27–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Marques VP, Camilo ME. Impactul nutriției asupra rezultatului: un studiu controlat randomizat prospectiv la pacienții cu cancer de cap și gât supuși radioterapiei. Gâtul capului. 2005; 27 : 659–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Paccagnella A, Morassutti I, Rosti G. Intervenție nutrițională pentru îmbunătățirea toleranței la tratament la pacienții cu cancer. Curr Opin Oncol. 2011; 23 : 322-330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Barber MD. Fiziopatologia și tratamentul cașexiei cancerului. Nutr Clin Prac. 2002; 17 : 203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Bennani-Baiti N, deputat Davis. Citokine și sindromul de anorexie cașexie a cancerului. Am J Hosp Palliat Care. 2008; 25 : 407–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jho DH, Cole SM, Lee EM, Espat NJ. Rolul suplimentării cu acizi grași omega-3 în inflamație și malignitate. Integr Cancer Ther. 2004; 3 : 98–111. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Calder PC. Imunomodularea prin acizi grași omega-3. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. 2007; 77 : 327-335. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Guarcello M, Riso S, Buosi R, D’Andrea F. Suport nutrițional oral îmbogățit cu EPA la pacienții cu cancer pulmonar: efecte asupra stării nutriționale și a calității vieții. Nutr Ther Metab. 2007; 25 : 25–30. [ Google Scholar ]
  • Bayram I, Erbey F, Celik N, Nelson JL, Tanyeli A. Utilizarea unui supliment conținând acid eicosapentaenoic dens de energie și energie pentru pierderea în greutate legată de malignitate la copii. Cancer de sânge Pediatr. 2009; 52 : 571-574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Cheltuielile energetice totale reduse și activitatea fizică la pacienții cahectici cu cancer pancreatic pot fi modulate printr-un supliment oral dens de energie și proteine ​​îmbogățit cu acizi grași n-3. Br J Rac. 2004; 90 : 996–1002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fearon KC, von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ și colab. Efectul unui supliment oral bogat în acid gras N-3 proteic și energetic asupra pierderii în greutate și a țesutului slab în cașexia cancerului: un studiu randomizat dublu orb. Intestin. 2003; 52 : 1479–1486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fearon KC, Barber MD, Moses AG, Ahmedzai SH, Taylor GS, Tisdale MJ și colab. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Meij van der BS, Langius JAE, Smit EF, Spreeuwenberg MD, von Blomberg BM, Heijboer AC, și colab. Suplimentele nutriționale orale care conțin (n-3) acizi grași polinesaturați afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiul III în timpul tratamentului multimodal. J Nutr. 2010; 140 : 1774–1780. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 : 365–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yates JW, Chalmer B, McKegney FP. Evaluarea pacienților cu cancer avansat utilizând statutul de performanță Karnofsky. Nat Rev Cancer. 1980; 45 : 2220–2224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Karnofsky DA, Burchenal JH. Evaluarea agenților chimioterapeutici În: MacLeod CM (ed.). Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancer Columbia University Press: New York; 1949. p196 [ Google Scholar ]
  • Mathiowetz V, Kashman N, Volland G, Weber K, Dowe M, Rogers S. Grip and pinch strength: data normative for adults. Arch Phys Med Rehabil. 1985; 66 : 69–74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Slootmaker SM, Chinapaw M, Schuit AJ, van Mechelen W, Koppes LL. Valabilitatea simultană a accelerometrului PAM în raport cu Actigraphul MTI folosind ca referință consumul de oxigen. Scand J Med Sci Sports. 2009; 19 : 36–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ainsworth BE, Haskell WL, Whitt MC, Irwin ML, Swartz AM, Strath SJ și colab. Compendiu de activități fizice: o actualizare a codurilor de activitate și a intensităților MET. Med Sci Sports Exerc. 2000; 32 : S498 – S504. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Twisk JW, Kemper HC, Mellenbergh GJ, van Mechelen W, Post GB. Relația dintre dezvoltarea longitudinală a nivelurilor de lipoproteine ​​și parametrii stilului de viață în timpul adolescenței și vârstei tinere. Ann Epidemiol. 1996; 6 : 246–256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Twisk JW. Analiza longitudinală a datelor. O comparație între ecuațiile de estimare generalizate și analiza coeficientului aleatoriu. Eur J Epidemiol. 2004; 19 : 769–776. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Zeger SL, Liang KY. Analiza longitudinală a datelor pentru rezultate discrete și continue. Biometrie. 1986; 42 : 121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wigmore SJ, Fearon KC, Maingay JP, Ross JA. Reglarea descendentă a răspunsului în fază acută la pacienții cu cașexie cu cancer pancreatic care primesc acid eicosapentaenoic oral este mediată prin suprimarea interleukinei-6. Clin Sci (Lond) 1997; 92 : 215-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Barber MD, McMillan DC, Preston T, Ross JA, Fearon KC. Răspunsul metabolic la hrănirea pacienților cu cancer pancreatic care slăbește și modularea acestuia printr-un supliment nutrițional îmbogățit cu ulei de pește. Clin Sci (Lond) 2000; 98 : 389-399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Barber MD, Ross JA, Preston T, Shenkin A, Fearon KC. Suplimentul nutrițional îmbogățit cu ulei de pește atenuează progresul răspunsului în faza acută la pacienții cu slăbire cu cancer pancreatic avansat. J Nutr. 1999; 129 : 1120-1125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA, Tisdale MJ, Fearon KC. Efectul acidului eicosapentaenoic oral asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Cancerul Nutr. 2000; 36 : 177–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Camilo ME. Influența nutriției asupra calității vieții la pacienții cu cancer supuși radioterapiei. Radiother Oncol. 2003; 67 : 213-220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gupta D, Lis CG, Granick J, Grutsch JF, Vashi PG, Lammersfeld CA. Malnutriția a fost asociată cu o calitate slabă a vieții în cancerul colorectal: o analiză retrospectivă. J Clin Epidemiol. 2006; 59 : 704-709. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Isenring E, Bauer J, Capra S. Evaluarea subiectivă globală (PG-SGA) generată de pacient și asocierea sa cu calitatea vieții la pacienții ambulatori care primesc radioterapie. Eur J Clin Nutr. 2003; 57 : 305-309. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Carlson SE. Determinanții timpurii ai dezvoltării: o perspectivă lipidică. Sunt J Clin Nutr. 2009; 89 : 1523S – 1529S. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Coups EJ, Park BJ, Feinstein MB, Steingart RM, Egleston BL, Wilson DJ și colab. Activitatea fizică în rândul supraviețuitorilor cancerului pulmonar: schimbări în traiectoria cancerului și asocieri cu calitatea vieții. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18 : 664-672. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lowe SS, Watanabe SM, Baracos VE, Courneya KS. Asociații între activitatea fizică și calitatea vieții la pacienții cu cancer care primesc îngrijiri paliative: un sondaj pilot. J Pain Simptom Manage. 2009; 38 : 785–796. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Gibney E, Elia M, Jebb SA, Murgatroyd P, Jennings G. Cheltuielile totale de energie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici: rezultatele unui studiu validat folosind metoda bicarbonat-uree. Metabolism. 1997; 46 : 1412–1417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, Curran D, Groenvold M. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului: Bruxelles; 1999. în numele EORTC Quality of Life Study Group. Manualul de notare EORTC QLQ-C30 , ediția a II-a. [ Google Scholar ]