Rezultatele căutări pentru: megestrol

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic

fundal

Casexia de cancer este un sindrom de scădere în greutate (inclusiv mușchi și grăsime), anorexie și scăderea funcției fizice. S-a sugerat că tratamentul optim pentru cașexie ar trebui să fie o intervenție multimodală. Scopul principal al acestui studiu a fost de a examina fezabilitatea și siguranța unei intervenții multimodale (suplimente nutritive pe bază de acizi grasi polinesaturati omega 3, exerciții fizice și medicamente antiinflamatorii: celecoxib) pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil, chimioterapie.

metode

Pacienții care au primit două cicluri de chimioterapie standard au fost randomizați fie la intervenția de cașexie multimodală, fie la îngrijirea standard. Rezultatele măsurilor primare au fost evaluate prin recrutare, uzură și respectarea intervenției (> 50% din componente în> 50% dintre pacienți). Rezultatele secundare cheie au fost schimbarea în greutate, masa musculară, activitatea fizică, siguranța și supraviețuirea.

Rezultate

399 au fost analizate, rezultând 46 de pacienți recrutați (11,5%). 25 de pacienți au fost randomizați la tratament și 21 în grupul de control. 41 au finalizat studiul (rata de uzură 11%). Conformitatea cu componentele individuale ale intervenției a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții fizice și 48% pentru suplimentele nutritive omega 3. După cum se aștepta din dimensiunea eșantionului, nu a existat nici un efect statistic semnificativ asupra activității fizice sau a masei musculare. Nu s-au înregistrat evenimente adverse grave legate de intervenție și supraviețuirea a fost similară între grupuri.

concluzii

Intervenția multilodală a cașexiei este fezabilă și sigură la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil; totuși, respectarea suplimentelor nutritive a fost suboptima. Un studiu de fază III este în curs de desfășurare pentru a evalua pe deplin efectul intervenției.

Logo de cachex

Link to Publisher's site
J Cachexia Sarcopenie Muscle . 2017 Oct; 8 (5): 778-788.
Publicat online 2017 Jun 14. doi: 10.1002 / jcsm.12201
PMCID: PMC5659068
PMID: 28614627
Tora S. Solheim , 1, 2,  Barry JA Laird , autorul corespunzător 1, 3,  Trude Rakel Balstad , 1, 2 Guro B. Stene , 2 Asta Bye , 4, 5 Neil Johns , 8 Caroline H. Pettersen , 1, 6 Marie Fallon , 3 Peter Fayers , 1, 7 Kenneth Fearon , 8 , ‡, § și Stein Kaasa 1, 2, 

Introducere

Casexia de cancer este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea în greutate, pierderea musculară și simptome precum oboseala și anorexia. 1 Este o cauză gravă, nerevitată a suferinței la pacienți și este asociată cu creșterea mortalității, 2 creșterea toxicității chimioterapice și scăderea calității vieții. 1 Se estimează că mai mult de 80% dintre pacienții cu boală avansată de cancer vor suferi scădere în greutate sau cașexie. 3

Fiziopatologia cancerului de cașexie este o combinație între consumul redus de alimente și metabolismul modificat, care rezultă din interacțiunile complexe dintre inflamație, hipermetabolism, modificări neuro-hormonale, catabolism crescut și anabolism redus de mușchi și grăsimi. În ciuda înțelegerii crescute a mecanismelor de cașexie, nu există încă standarde de îngrijire, nici un tratament medicamentos autorizat și nici o orientare bazată pe dovezi privind gestionarea cașexiei. Astfel, clinicienii și pacienții adesea privesc cașexia ca o consecință inevitabilă a cancerului. Această lipsă a progresului tratamentului este paradoxală având în vedere importanța acestei condiții în limitarea succesului tratamentului oncologic și contribuția la creșterea morbidității și a mortalității. Sunt necesare noi abordări pentru a elimina impasul: abordări care abordează complexitatea sindromului și provocă nihilismul terapeutic acceptat.

Analizele sistematice au arătat că intervențiile unimodale care utilizează (i) consiliere nutrițională și suplimente nutriționale orale (ONS), 5 (ii) antrenament fizic, 6 (iii) medicamente antiinflamatoare nesteroidiene 7 (AINS) ) omega (n-3) suplimente de acid gras polinesaturate, 8 , 9 pot îmbunătăți rezultatele nutriționale și funcționale. Din păcate, în cadrul fiecărei revizuiri sistematice, a existat o eterogenitate considerabilă între studii și câteva studii au avut o dimensiune adecvată a eșantionului. Ca atare, aceste efecte individuale de tratament nu au fost suficient de puternice pentru a schimba practica clinică. Pentru tratarea optimă a cașexiei sa susținut că este necesară o intervenție multimodală 10 pentru a permite orientarea fiziopatologiei multifactoriale și pentru a obține cel puțin efecte suplimentare, dacă nu sinergice.

S-a susținut că timpul optim pentru inițierea oricărei terapii cu casexie este la începutul traiectoriei bolii, într-adevăr, înainte de casexia să se fi stabilit: prevenirea cașexiei, mai degrabă decât tratarea ei. În termeni practici, aceasta înseamnă că intervențiile de cașexie trebuie administrate alături de tratamentul pe bază de tumori. Această abordare are avantajul că pierderea musculară indusă de chimioterapie poate fi, de asemenea, redusă. 11 Efectuarea tratamentului cașexiei la începutul traiectoriei bolii în timpul chimioterapiei poate oferi o fereastră terapeutică în care șansele de a stabili un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic sunt maxime.

Luate împreună, observațiile menționate mai sus constituie un argument convingător potrivit căruia o intervenție de tip casexie multimodală (terapie nutrițională cu acid eicosapentaenoic (EPA), exerciții fizice și tratament antiinflamator (celecoxib)] trebuie examinată într-un studiu clinic robust. Această intervenție trebuie administrată în grupuri tumorale unde prevalența cașexiei (cancer pulmonar și pancreatic) și la începutul traiectoriei bolii pentru a obține un beneficiu clinic optim.

Cu toate acestea, o intervenție multimodală, cum ar fi aceasta, este o provocare atât în ​​ceea ce privește respectarea intervenției, cât și la momentul livrării. Prin urmare, scopul acestui studiu randomizat de fază II a fost de a evalua fezabilitatea și potențialul eficacității unei intervenții multimodale de atenuare a cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil.

metode

Proiectarea studiului și participanții

A fost efectuat un studiu de fezabilitate cu fază II, randomizat, deschis – ClinicalTrials.gov : NCT01419145. Pacienții eligibili au îndeplinit următoarele criterii: vârsta 18-80 ani; stadiul III / IV cancer pulmonar cu celule mici sau cancer pancreatic inoperabil; datorită inițierii chimioterapiei; Starea performanței Karnofsky> 70; nu există contraindicații la intervențiile de studiu (în special medicamentele antiinflamatorii); indice de masă corporală <30 kg / m 2 ; și <20% pierdere în greutate în ultimele 6 luni.Pacienții care au primit orice terapie sistemică anti-cancer în ultimele 4 săptămâni sau care au luat medicamente pe cale orală cu steroizi orale nu au fost eligibili. Pacienții care au participat la alte studii clinice intervenționale sau care, timp de 30 de zile înainte de includere, au luat alți agenți pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei (cum ar fi acetat de megestrol, agenți progestative, hormon de creștere, dronabinol, marijuana sau alt agent anabolic) nu sunt eligibile. Pacienții cu insuficiență renală definită ca clearance al creatininei <30 ml / min nu au fost eligibili. Pacienți cu potențiale contraindicații la celecoxib [New York Heart Association, insuficiență cardiacă clasa III sau IV funcțională, hipertensiune arterială necontrolată (tensiune arterială diastolică> 95 mmHg la screening), antecedente de infarct miocardic anterior, angina instabilă, revascularizare coronariană, aritmie necontrolată, cerebrovasculară accident vascular cerebral, afecțiuni gastrointestinale anterioare anterioare și antecedente de ulcerații gastro-intestinale, istoric de bronhospasm, astm, rinită, polipi nazali, edem angioneurotic sau urticarie cu aport de AINS sau terapie cu aspirină, istoric de hiper sensibilitate asociat consumului de ser de acetilsalisil sau AINS] exclus.

Protocolul a fost aprobat de comitetele de etică pentru cercetarea umană la centrele participante și sa obținut consimțământul scris în cunoștință de cauză. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului Cachexiei, Sarcopeniei și Muscle . 12 Pacienții au fost recrutați din trei centre: Spitalul St. Olav, Spitalul Universitar din Trondheim, Norvegia; Universitatea Spitalul Oslo, Ullevål, Norvegia; și Beatson West of Scotland Cancer Center, Glasgow, Marea Britanie.

randomizare

A fost utilizat un sistem de randomizare bazat pe web dezvoltat și administrat de unitatea de cercetare clinică aplicată, Departamentul de Cercetare a Cancerului și Medicină Moleculară, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie. Randomizările s-au efectuat într-un raport 1: 1 cu stratificare prin centru și tip tumoral. În urma evaluărilor de bază, pacienții au fost randomizați în brațul de tratament (intervenție multimodală) sau la brațul de control. Pacienții din brațul de tratament au avut consiliere detaliată și instrucțiuni de la personalul de cercetare din cadrul studiilor, inclusiv asistenții medicali, fizioterapeuții și dieteticienii. Pacienții din brațul de control aveau îngrijire standard pentru cancer.

Brațul de tratament a constat din următoarele:

  • Celecoxib 300 mg o dată pe zi. Celecoxibul a fost ales deoarece este unul dintre medicamentele antiinflamatorii cele mai studiate în casexie și sa dovedit a fi benefic în menținerea greutății, a performanței și a forței musculare și a demonstrat că are relativ puține efecte secundare. 7
  • Două cutii de 220 ml de ONS (ProSure © Abbott). Fiecare cutie conține 1 g EPA, dând un aport net de 2 g / zi.
  • Consiliere nutrițională cu sfaturi privind optimizarea aportului nutrițional care a fost oferită de un dietetician și / sau de personalul de asistență medicală. Un interviu nutrițional (30 de minute) a fost efectuat la momentul inițial, iar apoi pacienților li s-au dat sfaturi orale și scrise privind îmbunătățirea consumului de energie și de proteine. În mod tipic, sfatul a fost să se mărească frecvența meselor și să se utilizeze alimente bogate în energie.
  • Program de exerciții care include formarea acasă pe bază de exerctitiu fizic  aerobic și de rezistență, concepută de un fizioterapeut. Componenta aerobă a constat în 30 de minute de exerciții aerobice ale alegerii pacienților de două ori pe săptămână. Componenta exercițiului de rezistență a constat din șase exerciții individualizate care urmăresc aceeași schemă, care vizează grupuri majore de mușchi din partea superioară a corpului și picioarelor, care urmează să fie efectuate de trei ori pe săptămână timp de aproximativ 20 de minute. Exercițiile au constat în flotari impotriva peretelui, în impingeri peste cap și în tractiuni ale bicepsului, iar pentru picioare, ghemuituri, fandari și ridicări pe varfuri cu sau fara greutăți.

Pacienții din brațul de tratament au fost contactați telefonic cel puțin o dată pe săptămână (maxim două ori) pentru a evalua conformitatea și pentru a încuraja respectarea intervenției multimodale.

Bratul de control a fost singur de îngrijire a cancerului și nu a inclus intervenții regulate de nutriție sau exerciții fizice sau AINS. Dacă medicul curant a considerat că este necesar, a fost efectuată o revizuire a dietei. Pacienților din brațul de control li s-a oferit intervenția multimodală după 6 săptămâni (adică după evaluarea parametrilor) pentru a preveni imitarea intervenției multimodale și, astfel, contaminarea brațului de control.

În ambele brațe, pacienții au efectuat o examinare oncologică regulată. În mod obișnuit, aceasta a inclus numiri în ambulatoriu înainte de chimioterapie (evaluări înainte de chimioterapie) și vizite la spital (o singură zi) pentru administrarea chimioterapiei (cel mai frecvent la fiecare 3 săptămâni). Cele mai frecvente scheme de chimioterapie au fost Folfirinox, Vinorelibină-Carboplatină / Cisplatină, Gemcitabină mono și Pemetrexed-Carboplatină / Cisplatină. Toți pacienții au avut simptomele gestionate corespunzător, conform indicațiilor din fiecare centru.

Proceduri

La înscriere, au fost înregistrate detaliile demografice ale fiecărui pacient și caracteristicile legate de boală.Următoarele evaluări au fost efectuate în acest moment (de exemplu, linia de bază înainte de randomizare) și apoi au fost repetate la sfârșitul studiului (6 săptămâni): greutatea corporală și indicele de masă corporală; funcția fizică [utilizând ActivPAL (contorul de activitate fizică purtat timp de 7 zile) 13 și testul de mers pe jos de 6 minute (6MWT)]; masa musculară (utilizând evaluarea CT a masei musculare slabe) 14; forta musculara (dinamometrul de mana care evalueaza forta de prindere); starea nutrițională [utilizând evaluarea globală subiectivă globală generată de pacienți (aPG-SGA)] 15 ; aportul nutrițional [utilizând o evaluare a nivelului vertebral de adaos nutrițional (AveS) cu scală verbală de 10 puncte] 16 ; și oboseală [evaluată utilizând Scala de gravitate a oboselii (FSS)]. 17

Conformitatea cu ONP îmbogățită cu EPA a fost evaluată utilizând jurnalele terminate de pacient. EPA cu fosfolipid de plasmă a fost, de asemenea, utilizat ca biomarker de conformitate cu ONS îmbogățit cu EPA.Conformitatea cu medicamentul de studiu (celecoxib) a fost evaluată prin numărarea comprimatelor returnate de pacient. Tipul și durata exercițiului preformat a fost înregistrat într-un jurnal de către pacient.Conformitatea cu intervenția a fost evaluată la <50%, 50-80% și> 80% din respectarea deplină a fiecărei componente a intervenției.

Spitalizările și evenimentele adverse au fost înregistrate în conformitate cu standardele de bună practică clinică. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE, v3.0).

Analizele biochimice / hematologice de rutină (albumină, proteină C reactivă, leucocite și creatinină) au fost efectuate la momentul inițial și final.

Endpoints-obiective

Obiectivul primar a fost fezabilitatea. Acest lucru a fost evaluat prin recrutare și retenție (numărul de pacienți care au fost supuși screeningului și / sau consimțământului), respectarea intervenției (pe baza utilizării celecoxibului, a suplimentelor nutritive și a exercițiilor fizice) și contaminarea brațului de control (numărul de pacienți care au încercat mimează întreaga sau o parte a intervenției). Fezabilitatea recrutării și retenției a fost evaluată prin proporția pacienților care au fost supuși screeningului față de acei pacienți care au consimțit și rata de uzură. În studiile privind cancerul, procentul pacienților recrutați față de cei examinați variază: am acceptat 10% recrutare 18 și o rată de uzură de <26% 19 ca fezabilă. Conformitatea cu intervenția multimodală a fost evaluată în funcție de componentele individuale și au fost utilizate praguri de <50%, 50-80% și> 80%. Conformitatea cu ≥ 50% din intervenția specifică la ≥50% dintre pacienți a fost considerată acceptabilă. Obiectivele secundare au fost evaluarea greutății, a masei musculare (evaluată prin măsurarea CT a masei musculare), a activității fizice (ActivPAL și 6MWT), a forței de prindere a mâinilor, a stării nutriționale (scor AveS și aPG-SGA) și scorul de oboseală. Acestea au fost evaluate la momentul inițial și după 6 săptămâni (obiectiv final). Siguranța și supraviețuirea au fost de asemenea evaluate ca obiective secundare.

Masa musculară a fost evaluată utilizând imaginile scanate CT realizate ca parte a managementului pacientului, care au fost extrase din memoria digitală în sistemul de arhivare și comunicare a imaginilor.Nivelul maselor musculare la L3 este foarte corelat cu masa musculară totală a corpului (r2 = 0,86). 20Imaginile axiale la nivelul L3 au fost selectate și analizate utilizând software-ul „Automated Body Composition Analyser using Segmentation Image of Tomography computing” (ABACS). 21 Utilizând pragurile unităților Hounsfield de -29 până la 150 pentru mușchii scheletici, -50 la 150 pentru țesutul adipos visceral și -190 până la -30 pentru țesuturile adipoase subcutanate, programul a recunoscut forme și modele predictibile pentru a prezice cu precizie valorile. Suma suprafețelor musculare ale secțiunii transversale scheletice a fost normalizată pentru statură (m2) și raportată ca indice lombar al mușchilor scheletici (cm2m-2).

Obiectivele primare au fost alese pentru a evalua fezabilitatea furnizării unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului. Obiectivele secundare au fost considerate exploratorii pentru a informa viitorul procesului de testare, în cazul în care obiectivele primare vor fi pozitive și studiile viitoare vor fi considerate valoroase.

S-a anticipat că majoritatea pacienților care intră în studiu ar avea cancer pulmonar cu celule mici.Independent de tratamentul dat, majoritatea acestor pacienți au 2 cicluri de chimioterapie pe un total de 6 săptămâni. Punctul final după 6 săptămâni a fost ales pentru a reflecta regimurile standard de tratament pentru chimioterapie din Marea Britanie și Norvegia și a permis studiului să utilizeze datele radiologice existente (scanări CT) și evaluări pentru a coincide cu vizitele la spital. Mai mult, durata studiului de 6 săptămâni a fost aleasă în funcție de uzura selectivă care apare la această populație de cancer avansat.Evaluarea inițială a fost efectuată înainte de randomizare și înainte de începerea chimioterapiei.

analize statistice

O abordare a intenției de a trata a fost utilizată pentru obiectivele principale. O metodă per protocol a fost utilizată pentru obiective secundare. O mărime a eșantionului de aproximativ 40 de pacienți, 20 pentru fiecare braț, a fost aleasă pe baza unei estimări a furnizării de informații suficiente pentru a informa obiectivele primare; fezabilitatea recrutării și conformității.

În acest studiu de fază II, obiectivele principale au fost considerate, în principal, descriptive și, dacă nu se specifică altfel, prezentate ca medii și între intervale de cvartal sau procente, după caz. Pentru obiectivele secundare, pentru a explora potențialul că ar putea exista diferențe între cele două brațe, au fost efectuate parametri (teste de testare 2 probe) și teste neparametrice (Mann-Whitney). Analiza de supraviețuire a fost efectuată utilizând metode Kaplan-Meier cu test log-rank aplicat. EPA este exprimată ca% din totalul acizilor grași cuantificați în plasmă la momentul inițial și în săptămâna 6. Datorită mărimii mici a eșantionului și a multitudinii de teste, valorile lui P trebuie interpretate cu prudență.

Rezultate

Obiective primare

Din noiembrie 2011 până în aprilie 2014, au fost examinați 399 de pacienți, rezultând în includerea a 46 de pacienți ( Figura 1 – Profilul de studiu). Rata de recrutare (screened vs consented) a fost de 11,5% (46/399), și acest lucru este în concordanță cu alte studii la această populație de pacienți. 22 Principalele motive pentru care pacienții nu au fost eligibili au fost: contraindicații la celecoxib, boală cardiovasculară anterioară / boală inflamatorie gastrică (19%) sau administrarea unui medicament antiinflamator (7%); prea fragilă pentru a primi chimioterapie (12,5%) și peste 80 de ani (13,0%). Rata de uzură a celor recrutați a fost de 10,9% (5/46): 8,0% (2/25) în brațul de tratament și 14,3% (3/21) în brațul de control.

Analiza sa bazat pe 25 și 21 de pacienți repartizați aleatoriu în brațele de tratament și de control.Caracteristicile de bază sunt prezentate în tabelul 1 . Grupurile au fost potrivite în ceea ce privește scorul de performanță Karnofsky inițial, tipul de cancer și pierderea în greutate anterioară. Pacienții randomizați în brațul de tratament au fost cu toate acestea puțin mai în vârstă, au prezentat un cancer pulmonar în stadiu avansat, un tratament anterior mai mare al tumorilor și niveluri mai ridicate ale proteinei C reactive.

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului de bază și caracteristicile clinice de către brațul experimental

Caracteristică Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
n % Median IQR n % Median IQR
Varsta (ani) 63.0 54.5-68.0 59.0 52.5-67.0
Gen masculin 15 60 11 52.4
Etnie
caucazian 24 96 21 100
Alte 1 4 0 0
Tumora primară
NSCLC III 2 8 3 14.3
IV 13 52 8 38.1
Pancreatic III 6 24 5 23.8
IV 4 16 5 23.8
Site de metastaze
Os 4 16 4 19
Ficat 2 8 4 19
plămân 4 16 3 14
Ganglionilor limfatici 12 48 8 38
Creier 1 4 0 0
Alte 4 16 1 5
Tratamentul anterior
Interventie chirurgicala 4 16 2 9.5
chimioterapia 4 16 1 4.8
Radioterapie 4 16 3 14.3
Parametrii biochimici
Proteina C reactivă (mg / l) 12,0 5.0-43.0 6.5 0.3-29.2
Albumin (g / l) 38.5 34.3-42.5 38.0 35.0-43.0
Leucocite (10 9 / L) 9 6.5-11.0 8 5.5-9.5
Creatinina (μmol / L) 64,5 55.3-72.8 59.0 55.5-64.5
evaluările
KPS 90.0 80.0-100.0 90.0 80.0-90.0
IMC 24.2 21.4-27.0 24,0 21.9-25.3
Pierderea în greutate (%) a 5.7 0.6-13.3 5.4 1.6-11.7
a În ultimele 6 luni

IMC, indice de masă corporală; IQR, gamă interquartilată; KPS, statutul de performanță Karnofsky; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici.

Conformitatea cu intervenția multimodală este prezentată în Tabelul 2 . Conformitatea (considerată ca> 50% din componentele individuale la 50% dintre pacienți) a fost de 76% (19/25) pentru celecoxib, 60% (15/25) pentru componentele exercițiului și 48% (12/25) . Prin urmare, respectarea acceptabilă a fost realizată în toate, cu excepția ONS.

 Trei pacienți au respectat> 80% pentru toate componentele intervenției.În ceea ce privește combinațiile, opt (38%) pacienți au făcut> 80% din componentele de aerobi și de rezistență. Noua (43%) pacienți au luat> 80% din componentele ONS și celecoxib, iar nouă (43%) au luat / au făcut> 80% din componența rezistenței și celecoxib. Doi pacienți au raportat o reducere a conformității cu cele trei componente în timpul spitalizărilor. Unii pacienți au raportat o scădere a complianței cu componenta exercițiu din cauza oboselii sau nu au avut timp să efectueze intervenția. Alții au raportat că fac exerciții fizice, dar nu sunt suficiente pentru a fi conforme. Pe baza jurnalelor de pacienți, pacienții au avut tendința de a lua ONS așa cum este prescris sau de a nu le lua deloc cu motivul principal pentru a nu lua ONS a fost faptul că nu au găsit-o gustoasă. La momentul inițial, nivelurile plasmatice ale EPA au fost similare: 1,5% (0,34-4,5%) în brațul de tratament ( n = 22) și 1,0% (0,65-2,2%) în brațul de control ( p = 0,21). În săptămâna 6, nivelul EPA din plasmă a crescut la 3% (0,56-8,57%) în brațul de tratament față de 1,5% (0,63-3,76%) în brațul de control ( P = 0,001).

tabel 2

Nivelurile de conformitate pentru fiecare componentă de intervenție ( n = 25)

Componenta de intervenție <50% > 50% > 80%
n % n % n %
Celecoxib 6 24 2 8 17 68
ONS 13 52 2 8 10 40
Rezistenţă 10 40 3 12 12 48
aerob 10 40 3 12 12 48
aerob Rezistenţă 14 56 3 12 8 32
aerob Rezistenţă ONS 15 60 2 8 4 16
aerob Rezistenţă Celecoxib 17 68 2 8 6 24
aerob ONS 15 60 1 4 5 20
aerob ONS Celecoxib 15 60 1 4 5 20
Rezistenţă ONS 18 72 2 8 5 20
Rezistenţă Celecoxib 14 56 2 8 9 36
Rezistenţă ONS Celecoxib 18 72 2 8 5 20
ONS Celecoxib 15 60 1 4 9 36
aerob Rezistenţă ONS Celecoxib 22 88 0 0 3 12

Contaminarea în brațul de control

Doar un pacient alocat brațului de control a încercat să imite intervenția prin administrarea de medicamente antiinflamatorii, suplimente nutritive și exerciții fizice. Alți trei pacienți au luat medicamente antiinflamatorii din proprie inițiativă; astfel, un total de 4/21 (20%, CI 6% -48%) pacienți din brațul de control au luat un AINS. Nu a existat nici o dovadă că pacienții din brațul de control au luat EPA pe baza analizei concentrațiilor de EPA din sânge. Nu au existat dovezi privind starea nutrițională crescută (bazată pe scoruri AveS și aPG-SGA) și nici o evidență a creșterii activității fizice (pe baza înregistrărilor ActivPAL) în brațul de control. Nici un pacient din brațul de control nu a fost referit la un dietetician.

Pe baza evaluărilor privind recrutarea, reținerea, respectarea (cu excepția ONS) și contaminarea, studiul a fost fezabil.

Obiective secundare

În tabelul 3 sunt prezentate greutatea, masa musculară, activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, starea nutrițională (scorurile aPG-SGA și AveS) și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Tabelul 3

Greutate, masa musculară, activitate fizică (ActivPAL și 6MWT), rezistența la strângere, scorul aPG-SGA, scorul AveS și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Brațul de tratament Brațul de control P a
Media (SD) Media (SD)
Greutate (kg) n = 23 n = 21
De bază 70.18 (13,03) 66,63 (10,46)
6 saptamani 70,82 (14,07) 64,93 (9,88)
Diferență 0,91 (2,47) -2,12 (2,50)
% diferență 1,29 (3,41) -3,19 (3,67) <0,001
Masa masei musculare (CT) cm 2 n = 23 n = 20
De bază 133,79 (25,24) 129,91 (29,61)
6 saptamani 130,96 (26,82) 123,07 (31,78)
Diferență -2,82 (9,41) -4,97 (7,80)
% diferență -0,02 (0,071) -0,042 (0,062) 0,030 b
Pașii ActivPAL (nr de pași) n = 11 n = 11
De bază 5407 (3485) 3651 (2609)
6 saptamani 4872 (2523) 4632 (3171)
Diferență -536 (2296) 981 (1694) 0,50
Test de mers pe jos de șase minute (metri) n = 19 n = 21
De bază 474,3 (79,1) 470,2 (87,2)
6 saptamani 474,4 (103,3) 490,5 (101,1)
Diferență 0,14 (65,2) 20,3 (53,9) 0,32
GripStrength (kg) n = 21 n = 17
De bază 35,7 (11,5) 32,3 (12,5)
6 saptamani 35,3 (9,9) 31,5 (12,4)
Diferență -0,43 (7,24) -0,71 (5,0) 0.69
Scorul PG-SGA (0-36) n = 20 n = 17
De bază 8,64 (6,34) 10,12 (6,27)
6 saptamani 7,70 (7,85) 10,24 (5,52)
Diferență -0,80 (5,29) 0,12 (6,67) 0,65
Scorul AveS (0-10) n = 21 n = 16
De bază 7,74 (2,2) 7,00 (2,42)
6 saptamani 7,74 (2,34) 7,06 (1,84)
Diferență 0,00 (1,65) 0,06 (1,77) 0,91
Scorul de oboseală (0-10) n = 22 n = 15
De bază 3,15 (1,84) 3,51 (1,54)
6 saptamani 3,85 (1,85) 3,73 (1,94))
Diferență 0,69 (1,14) 0,22 (1,77) 0,33

Pentru greutatea și masa musculară, valoarea P se bazează pe variația procentuală. Pentru ceilalți parametri, valoarea P se bazează pe schimbările brute.

aPG-SGA, evaluarea globală subiectivă generată de pacienți; AveS, evaluarea la scară vertebrală de 10 puncte a aportului nutrițional

un test de 2 eșantioane.
b Mann-Whitney.

Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie (SD) a greutății corporale cu 0,91 kg (2,47), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 2,12 kg (2,50). Figura 2 A prezintă procentajul modificării greutății pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,42), în timp ce cei din brațul de control au pierdut greutatea, media (SD) -3,19 (3,67); P<0,001.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCSM-8-778-g002.jpg

(A) Schimbarea greutății corporale (%) de la valoarea inițială până la finalul fiecărui braț de studiu.Pacienții din brațul de tratament aveau o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,41), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 3,19% (3,67). (B) Evaluarea masei musculare pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o pierdere medie (SD) a masei musculare de 0,02% (0,071) față de cei din brațul de control care a avut o pierdere medie (SD) de 0,042% (0,062).

În ceea ce privește masa musculară, pacienții din ambele brațe au pierdut mușchiul. Evaluarea masei musculare (folosind măsurători derivate din CT) între brațele studiului este prezentată în figura 2 B și nu a existat o diferență statistică între grupuri.

Nu s-au înregistrat diferențe notabile în activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, PG-SGA și AveS pe brațul de studiu. Proteina C reactivă a fost de asemenea evaluată la urmărire și nu a existat nici o diferență între grupuri, P = 0,94.

Supraviețuirea mediană (SD) în brațul de tratament a fost de 10 (7) luni și în brațul de control a fost de 8 (10) luni, P = 0,57.

 Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 1 și 2 au fost greața, durerea, anorexia, constipația, disgeuzia și dispneea în ambele brațe de studiu. Cele mai frecvente evenimente de grad 3 ( Tabelul 4 ) au fost neutropenia și durerea. Au fost in total 101 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de control si 113 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de tratament. Niciunul dintre evenimentele raportate (orice grad) nu au fost legate de tulburări cardiace, ulcer sau funcția renală sau raportate în legătură cu medicamentul de studiu. Au fost opt ​​evenimente adverse grave în brațul de control și 13 în brațul de tratament, dar nici unul nu a fost legat de intervenția multimodală.

Tabelul 4

Evenimente adverse

Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
Eveniment advers nepublicat (CTCAE 3.0) Gradul 3 Gradul 3
Durere 2 2
neutropenie 2 2
Infecţie 2 0
GI strictura: conducta intrahepatică 0 1
Sângerare rectală 1 0
Total evenimente individuale 7 5

Discuţie

Acest studiu randomizat care integrează nutriția, tratamentul antiinflamator și exercițiul pentru a viza cașexia cancerului demonstrează că este fezabilă administrarea unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic, alături de chimioterapia citotoxică standard anti-cancer, cu excepția ONS, unde conformitatea era sub nivelul minim așteptat(bolnavii nu prea au luat ONS-suplimentul nutritional ca nu le-a placut gustul…). Intervenția multimodală a fost sigură, iar majoritatea pacienților au terminat studiul. Au existat dovezi limitate de contaminare a brațului de control (inclusiv măsurarea plasmei EPA, AveS și scorul aPG-SGA), susținând din nou fezabilitatea proiectării studiului. Am observat, de asemenea, că intervenția a determinat o stabilizare a greutății corporale, în timp ce acei pacienți care nu au primit intervenția, au pierdut în greutate. Cu toate acestea, această constatare trebuie interpretată cu prudență, deoarece procesul nu a fost în măsură să examineze acest lucru.

Importanța cașexiei ca prioritate de cercetare a fost mult timp susținută și acest lucru este evidențiat prin numeroasele declarații și revizuiri de consens. În special, au fost recomandate studiile multimodale; cu toate acestea, majoritatea studiilor de cașexie au utilizat agenți singuri în izolare sau nu au avut un braț comparator. 23 , 24 În cazul în care s-au efectuat studii multimodale, 25 , 26 , 27 , acestea au examinat două sau mai multe componente și, deși unele concluzii au fost încurajatoare, până în prezent nu au existat studii clinice randomizate care să integreze toate componentele pe care le considerăm adecvate și acest lucru a dus la o eșec în avansarea tratamentului cașexiei. 28Constatările noastre sugerează că intervenția de cașexie multimodală este sigură și fezabilă și sprijină examinarea ulterioară a acestei abordări pentru a evalua pe deplin efectele asupra greutății corporale și a greutății corporale în studii clinice umane mai mari.

Există mai multe motive pentru care cercetarea cașexiei a fost o provocare, iar studiul de față a căutat să le abordeze. Definirea obiectivelor finale în cercetarea în domeniul cașexiei a făcut obiectul multor dezbateri și, în prezent, nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie obiectivul optim. Administrația americană pentru alimente și medicamente și Agenția Europeană pentru Medicamente sugerează că sporirea masei corporale slabe și îmbunătățirea forței / puterii musculare ar trebui să fie utilizate ca și obiective co-primare pentru tratamentul cașexiei cancerului. Cu toate acestea, acest lucru diferă de obiectivele convenite în studiile de reabilitare pentru alte condiții cronice de risipă [de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică (COPD)], în care se utilizează rezultate centrate pe pacient, cum ar fi nivelul activității fizice. 29

Am observat un efect pozitiv asupra greutății în studiul prezent; acest lucru este încurajator deoarece scăderea în greutate cauzată de cașexie este o componentă cheie a cașexiei. Greutatea corporală este măsurată cu ușurință în clinică și este important să existe puncte finale care pot fi implementate în practica clinică. Din perspectiva pacientului, scăderea în greutate este asociată cu distresul psihosocial 30 , 31 , în timp ce deteriorarea funcției fizice (de exemplu, starea de performanță) este asociată cu o calitate scăzută a vieții. 32 , 33Bazându-ne pe observațiile noastre și susținute de lucrările anterioare, propunem că pierderea în greutate și funcția fizică sunt puncte favorabile în studiile de casexie de cancer, fiind semnificative atât pentru pacienți, cât și pentru oncologi. Deși am demonstrat că astfel de obiective sunt fezabile, adoptarea în practică necesită ratificare.

Una dintre provocările de a furniza intervenții complexe la pacienții cu cancer a fost conformitatea și studiul prezent oferă informații valoroase despre acest lucru. După cum era de așteptat, respectarea medicamentelor antiinflamatorii a fost cea mai mare dintre toate intervențiile. Cu componenta exercițiu și suplimentele nutriționale, pacienții fie aveau o complianță foarte mare, fie nu erau conformi, și acest lucru este așteptat într-un cadru clinic real. Trebuie să se anticipeze că într-un studiu care constă în intervenții multiple, respectarea fiecărei componente individuale va fi redusă comparativ cu respectarea unui studiu care constă într-o singură intervenție. Acesta a fost cazul în studiul prezent și experiența dobândită va contribui la rafinarea intervenției multimodale în orice studii viitoare. Pentru a ilustra, la pacienții la care complianța în ONS a fost scăzută,este posibil ca ONS care nu sunt îmbogățite cu EPA să poată fi utilizate și, în schimb, suplimentarea EPA administrată prin capsule orale. Studiile de intervenție anterioare au demonstrat de asemenea că respectarea ONS34 și exercițiul 35 pot fi provocatoare și există un risc evident că grupul de control poate adopta intervenția. Cu toate acestea, în studiul de faŃă, contaminarea braŃului de control a fost limitată, ceea ce indică în mod clar că proiectele de încercări viitoare adoptă această abordare.

În general, pacienții s-au comportat bine cu evaluările studiilor, cu excepția măsurătorilor de activitate fizică ActivPAL care au respectat variabilitatea. Folosind o măsură obiectivă a funcției fizice (ActivPAL), spre deosebire de măsurile subiective cum ar fi statutul de performanță, îi plasează pe prima într-o lumină favorabilă; prin urmare, rolul și măsurile de optimizare a conformității vor fi investigate în continuare în activitatea viitoare.

Procesul prezent are limitări. Designul deschis nu este optim, însă, dincolo de orbirea celor care analizează scanările CT și datele privind activitatea fizică, pacienții orbitori sau personalul implicat în furnizarea intervenției multimodale sunt provocatoare; cu toate acestea, s-ar putea argumenta că în brațul de control ar putea fi utilizat un antiinflamator placebo, un supliment nutritiv inert și / sau exerciții de întindere. Acest proiect dezvăluit poate avea, de asemenea, un impact asupra rezultatelor subiective folosite. Designul prezintă riscul de contaminare a brațelor de control, dar în studiul prezent acest lucru a fost minim. Dimensiunea eșantionului este considerată suficientă pentru a informa despre fezabilitate; cu toate acestea, comparațiile multiple efectuate în contextul dimensiunii mici a eșantionului nu pot determina concluziile ferme privind obiectivele secundare.Observarea îmbunătățirii greutății corporale poate fi explicabilă în parte din cauza retenției de apă cauzată de AINS (0,5-1,0 kg raportate anterior).36 Cu toate acestea, absența semnelor de edem clinic brut ( în creștere umflarea gleznei, ascita si pleurezie) oferă unele dovezi favorabile de susținere care creșterea în greutate nu a fost în întregime datorită expansiunii spațiului extracelular apei. De notat că nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive au fost mai mari în brațul de tratament și că concentrațiile mai ridicate de proteină C-reactivă au fost legate de supraviețuirea adversă, ceea ce ar fi putut contrabalansa orice avantaje de supraviețuire conferite de intervenție. 37 În mod clar dimensiunea eșantionului nu a fost proiectat pentru a evalua astfel de aspecte , dar acest lucru ar fi de interes în studiile viitoare.

Conformarea cu exercițiul fizic a fost evaluată utilizând jurnalele pacientului. Există în mod clar unele dezavantaje cu această abordare, deoarece aceste jurnale nu pot fi finalizate cu exactitate. Alte măsuri pentru a evalua conformitatea ar fi putut fi folosite, de exemplu, pentru evaluarea constantă a activității fizice (frecvență, durată și intensitate) în timp, utilizând contoare de activitate purtătoare încorporate în banderole sau ceasuri (sau tehnologia „nouă generație”, cum ar fi telefoanele SMART). Cu toate acestea, prezentul studiu a implicat intervenții multiple în contextul unui nou plan de diagnostic și tratament pentru cancer; prin urmare, am ales să minimalizăm povara pacientului prin păstrarea simplă a evaluării activității. Modificările numărului de etape sunt, de asemenea, demne de menționat. S-ar putea să fi existat compensare în ambele grupuri cu referire la activitatea fizică, măsurată prin ActivPAL. Pentru a ilustra,numărul de pasi a crescut în brațul de control, dar a scăzut în brațul de tratament. Un motiv posibil este acela că cei din brațul de tratament au mers mai puțin pentru că au exercitat mai mult în timp ce cei din brațul de control au mers mai mult, prin natura intervenției neimportante; acest lucru înseamnă că poate exista o contaminare a brațelor de control. Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului mic face dificilă interpretarea.

Deși am observat care factori au afectat respectarea, ar fi fost de asemenea interesant să știm cât de mulțumiți erau pacienții cu intervenția multimodală și / sau cu orice beneficii pe care le-au primit. În mod clar, acest lucru este fundamental, deoarece beneficiile oricărui tratament numai vor fi realizate dacă pacienții îl vor lua.

concluzii

Acest studiu este primul care demonstrează că pacienții cu cancer avansat care prezintă un risc crescut de a dezvolta cașexie sunt dispuși și capabili să participe la un studiu controlat, randomizat, al unei intervenții complexe care include un program de exerciții definit.

Efectul pozitiv al intervenției de cachexie multimodală asupra greutății oferă motive pentru optimism că cașexia nu trebuie să fie o consecință inevitabilă a cancerului avansat, ci mai degrabă poate fi atenuată printr-o intervenție multimodală care vizează geneza sa.

Un studiu clinic mai mare, pragmatic, multimodal de fază III, care evaluează eficacitatea tratamentului antiinflamator (EPA / AINS), alimentația și exercițiile fizice în cazexia de cancer este în curs de desfășurare (EudraCT 2013-002282-19). Dacă acest lucru demonstrează că o astfel de intervenție poate preveni sau atenua cașexia cancerului;acest lucru ar avea implicații considerabile pentru îngrijirea cancerului clinic

Contribuabili

TS, BL, KF și SK au fost responsabile pentru conceperea, proiectarea și interpretarea datelor. TS, BL, KF, SK, PF, TRB, AB și GS au elaborat protocolul. Elaborarea manuscrisului a fost condusă de BL și TS. Recrutarea a fost făcută de BL, TS, SK, TRB, GS și AB. MF a contribuit la studiul de proiectare și interpretare a datelor. Analiza CT a fost efectuată de NJ. Analiza EPA a fost efectuată de TRB și CP. Analiza datelor a fost condusă de BL și supravegheată de PF.

Recunoaștere specială

Acest proces este dedicat memoriei profesorului Ken Fearon. Pentru cei din domeniul cancerului de cașexie și alimentație, el va lăsa o gaură în rândurile noastre, în timp ce suntem în roaming și mers pentru a susține alimentația împotriva multor cote ca un câmp subevaluat. El a fost unul dintre giganții în lupta noastră cu cachexia de cancer, o stâncă fermă de energie solidă în marea și inutilă incertitudine a acestui domeniu. El a fost, de asemenea, unul dintre moderatorii cei mai buni și cei mai convingătoare în comunicarea și predarea acestor subiecte. Cachexia de cancer a beneficiat foarte mult de munca neobișnuită a lui Ken, iar acum toți cercetătorii trebuie să se bazeze pe fundamentele foarte puternice pe care le-a pus Ken.

Conflicte de interes

KF a primit finanțare de la Abbott.

Recunoasteri

Autorii ar dori să mulțumească următoarele:

  • Marea Britanie : West of Scotland Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară și Pancreatică: Ross Carter, Colin McKay, Ewan Dickson; Jonathan Hicks și echipa de oncologie respiratorie, cu sediul la New Victoria Hospital / Southern General Hospital, Glasgow; Liz-Anne Lewsley și colegi, Cancer Research UK, Unitatea de studii clinice, cu sediul în Beatson West of Scotland Cancer Center; Dr. Nicholas MacLeod și Dr. Claribel Simmons; Anne Todd și Veronica Davey; NHS Greater Glasgow și Clyde; Matthew Maddocks, cu sediul la Institutul Cicely Saunders, Kings College, Londra.
  • Norvegia : Spitalul St. Olavs, Spitalul Universitar din Trondheim, Sveinung Sørhaug, Ingunn Hatlevoll, Cinzia Marini; Fondul de Cancer, Spitalul St. Olavs; Uniunea Cancerului Nordic; Societatea Norvegiană de Cancer și Spitalul Vardesenteret St. Olavs; Activă împotriva cancerului și a spitalului Pusterommet St. Olavs; Comitetul de legătură între Autoritatea Regională de Sănătate din Regatul Norvegia (RHA) și Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie (NTNU); Unitatea de cercetare clinică aplicată (webCRF). Universitatea din Oslo: Kjersti Hornslien, Lotte Rogg, Maja-Lisa Jahr, Ragnhild Tvedt.

Proiectul ONS (ProSure) a fost primit gratuit de la compania Abbott Nutrition. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015. 12

notițe

Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, Stene GB, Bye A., Johns N., Pettersen CH, Fallon M., Fayers P., Fearon K. și Kaasa S. (2017) Un studiu de fezabilitate randomizat al fazei II intervenția multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle , 8 : 778-788. doi: 10.1002 / jcsm.12201 .

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, și alții Definiția și clasificarea cancerului cașexia: Un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. PubMed ]
2. Dewys WD. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Grupul de oncologie de cooperare orientală . Am J Med 1980; 69 : 491-497. PubMed ]
3. Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. Prevalența simptomelor la pacienții cu cancer incurabil: o revizuire sistematică . J Pain Symptom Manage 2007; 34 : 94-104.PubMed ]
4. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: Mediatori, căi de semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
5. Balstad TR, Solheim TS, Strasser F, Kaasa S, Bye A. Tratamentul dietetic al pierderii în greutate la pacienții cu cancer avansat și cașexie: O revizuire sistematică a literaturii . Crit Rev Oncol Hematol 2014; 91 : 210-221. PubMed ]
6. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, Riphagen II, Kaasa S, Oldervoll LM. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a rezistenței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – O revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88 : 573-593. PubMed ]
7. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroidian în cazexia cancerului: O revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol (Stockholm, Suedia) 2013; 52 : 6-17.PubMed ]
8. van der Meij BS, Langius JA, Smit EF, Spreeuwenberg MD, von Blomberg BM, Heijboer AC, și colab. Suplimentele nutritive orale care conțin (a-3) acizi grași polinesaturați afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III în timpul tratamentului multimodal . J Nutr 2010; 140: 1774-1780. PubMed ]
9. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC, Mourtzakis M. Influența suplimentelor de acid eicosapentaenoic asupra masei corporale slabe în cazexia de cancer . Br. J Cancer 2011; 105 : 1469-1473. PubMed ]
10. Fearon KC. Cachexia de cancer: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională . Eur J Cancer 2008; 44 : 1124-1132. PubMed ]
11. Awad S, Tan BH, Cui H, Bhalla A, Fearon KC, Parsons SL, și colab. Modificări semnificative în compoziția corporală în urma chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul esofagastric . Clin Nutr 2012; 31 : 74-77. PubMed ]
12. von Haehling S, Morley JE, Coats AJ, Anker SD. Instrucțiuni etice pentru publicarea în Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015 . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 315-316.PubMed ]
13. Skipworth RJ, Stene GB, Dahele M, Hendry PO, Small AC, Blum D, și colab. Obiectivele focalizate pe pacienți în cancerul avansat: validarea bazată pe criterii a monitorizării activității bazate pe accelerometru . Clin Nutr 2011; 30 : 812-821. PubMed ]
14. Muller MJ, Baracos V, Bosy-Westphal A, Dulloo AG, Eckel J, Fearon KC, și colab. Compoziția corpului funcțional și aspectele conexe în cercetarea obezității și cașexiei: raport privind cea de-a 12-a Conferință a BVB din 6 și 7 septembrie 2013, în Hamburg, Germania . Obes Rev 2014; 15 : 640-656.PubMed ]
15. Vigano AL, di Tomasso J, Kilgour RD, Trutschnigg B, Lucar E, Morais JA, și colab. Evaluarea globală subiectivă globală generată de pacient este un instrument util pentru depistarea și caracterizarea timpurie a cazhexiei cauzate de cancer . J Acad Nutr Diet 2014; 114 ( 7 ): 1088-1098. PubMed ]
16. Thibault R, Goujon N, Le Gallic E, Clairand R, Sebille V, Vibert J, și colab. Utilizarea scalelor analogice în 10 puncte pentru a estima aportul alimentar: un studiu prospectiv la pacienții cu risc nutrițional . Clin Nutr 2009; 28 : 134-140. PubMed ]
17. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, și colab. Dezvoltarea unei scări de oboseală . J Psychosom Res 1993; 37 : 147-153. PubMed ]
18. PC cu piatră, Gwilliam B, Keeley V, Todd C, Kelly LC, Barclay S. Factorii care afectează recrutarea la un studiu observațional multicentric de îngrijiri paliative . Asistența BMJ Palliat Care 2013; 3 : 318-323.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Hui D, Glitza I, Chisholm G, Yennu S, Bruera E. Uzare rate, motive și factori predictivi în tratamentul de sustinere si studiile clinice oncologice paliative . Cancer 2013; 119 : 1098-1105. PubMed ]
20. Kazemi-Bajestani SM, Mazurak VC, Baracos V. Tomografia calculată a mușchilor și pierderea de grăsime este asociată cu rezultatele clinice ale cancerului . Semin Cell Dev Biol 2016; 54 : 2-10.PubMed ]
21. Popuri K, Cobzas D, Esfandiari N, Baracos V, Jagers și M. Evaluarea compoziției corpului în imagini CT axiale folosind segmentarea automată a mușchilor scheletici pe bază de FEM . IEEE Trans Med Imaging 2016; 35 : 512-520. PubMed ]
22. Fallon M, Hoskin PJ, Colvin LA, Fleetwood-Walker SM, Adamson D, Byrne A, și colab. Studiu randomizat dublu-orb al pregabalinului comparativ cu placebo în asociere cu radioterapia paliativă pentru durerea osoasă indusă de cancer . J Clin Oncol 2016; 34 : 550-556. PubMed ]
23. Del Fabbro E, Hui D, Dalal S, Dev R, Nooruddin ZI, Bruera E. Rezultate clinice și contributori la pierderea în greutate într-o clinică de cachexie a cancerului . J Palliat Med 2011; 14 : 1004-1008.PubMed ]
24. MP Parmar, Swanson T, Jagoe RT. Modificările în greutate se corelează cu modificări ale funcției fizice subiective la pacienții cu cancer avansat care se referă la o echipă specializată de nutriție și reabilitare . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 2049-2057. PubMed ]
25. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Serpe R, Massa E, Dessi M, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie . Oncolog 2010; 15: 200-211. PubMed ]
26. Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus I, Korner U, Lindholm E. Intervenție nutrițională paliativă în plus față de tratamentul cu ciclooxigenază și eritropoietină pentru pacienții cu boală malignă: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcției . Cancer 2004; 100 : 1967-1977. PubMed ]
27. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, Mulas C, Floris C, Sanna E, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: Evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții . Gynecol Oncol2012; 124 : 417-425. PubMed ]
28. Solheim TS, Laird BJ. Baza de evidență pentru terapia multimodală în cazexie . Curr Opin Suport Palliat Care 2012; 6 : 424-431. PubMed ]
29. Spray MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nu L, Rochester C, și colab. O declaratie oficiala a Societatii Americane de Thoracic / European Respiratory Society: concepte cheie si progrese in reabilitarea pulmonara . Am J Respir Crit Care Med 2013; 188 : e13-e64. PubMed ]
30. Rhondali W, Chisholm GB, Daneshmand M, Allo J, Kang DH, Filbet M, și colab. Asocierea dintre nemulțumirea imaginii corporale și pierderea în greutate în rândul pacienților cu cancer avansat și îngrijitorilor acestora: un raport preliminar . J Pain Symptom Manage 2013; 45 : 1039-1049. PubMed ]
31. LeBlanc TW, Nipp RD, Rushing CN, Samsa GP, Locke SC, Kamal AH, și colab. Corelația dintre definiția internațională a consensului privind sindromul de anorexie canceroasă-cașexie (CACS) și rezultatele centrate pe pacient în cancerul pulmonar fără celule mici avansate . J Pain Symptom Manage2015; 49 : 680-689. PubMed ]
32. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic cauctic, poate fi modulată de un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizi grași n-3 . Br J Cancer 2004; 90 : 996-1002.PubMed ]
33. Prigerson HG, Bao Y, Șah MA, Paulk ME, LeBlanc TW, Schneider BJ și colab. Utilizarea chimioterapiei, statutul de performanță și calitatea vieții la sfârșitul vieții . JAMA Oncol 2015; 1 : 778-784.PubMed ]
34. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ, et al. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb . Gut 2003; 52 : 1479-1486. PubMed ]
35. Grande AJ, Silva V, Riera R, Medeiros A, Vitoriano SG, Peccin MS, și colab. Exercitarea cașexiei la adulți . Cochrane Database Syst Rev 2014; 11 : CD010804. PubMed ]
36. Schlondorff D. Complicațiile renale ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene . Kidney Int1993; 44 : 643-653. PubMed ]
37. Laird BJ, Kaasa S, McMillan DC, Fallon MT, Hjermstad MJ, Fayers P, și colab. Factori prognostici la pacienții cu cancer avansat: o comparație a factorilor clinicopatologici și dezvoltarea unui sistem de prognostic bazat pe inflamație . Clin Cancer Res 2013; 19 : 5456-5464. PubMed ]

Articolele din Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5659068/

Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții.

Abstract

OBIECTIVE:

Progresia ginecologică a bolii neoplazice se caracterizează prin modificări specifice ale metabolismului energetic și prin simptome incluzând oboseală, anorexie, greață, anemie și imunodepresie, care au ca rezultat un sindrom de cașexie și o scădere semnificativă a calității vieții pacientului (QoL). Protocoalele terapeutice asociate cu sisteme de sprijin psihologic și social adecvate și eficiente sunt esențiale pentru a contracara simptomele bolii neoplazice la pacienții incurabili.

METODE:

Un studiu clinic uman aleatoriu/randomizat de fază III a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și cel mai sigur tratament pentru a îmbunătăți simptomele cheie în cazul pacienților cu cancer ginecologic avansați, adică masa corporală slabă (LBM), consumul de energie în repaus (REE), oboseala și calitatea vietii QoL. În plus, impactul brațelor de tratament asupra principalilor parametri metabolici și inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina și a glutation peroxidază. Schimbarea Scorului Prognostic Glasgow (GPS) în timpul tratamentului a fost, de asemenea, evaluată. Un total de 104 pacienți cu cancer ginecologic în stadiu avansat au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie acetat de megestrol (MA), fie l-carnitină, celecoxib și antioxidanți (brațul 1) sau numai MA (brațul 2). Durata tratamentului a fost de 4 luni.

REZULTATE:

Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul 2 în ceea ce privește masa slaba corporala LBM, consumul energetic repaus REE, oboseală și calitatea vietii QoL la nivel global. 

În ceea ce privește obiectivele secundare de eficacitate, apetitul pacientului a crescut și ECOGPS a scăzut semnificativ în ambele brațe. 

Parametrii de inflamație și de stres oxidativ IL-6, TNF-α, CRP și ROS au scăzut semnificativ în brațul 1, în timp ce nu sa observat o schimbare semnificativă în brațul 2.

CONCLUZII:

Tratamentul combinat a îmbunătățit atât modificările imunometabolice, cât și calitatea vietii pacienților. Terapiile cu multimodalitate pentru cașexie ar trebui introduse în mod ideal în cadrul unui „cel mai bun tratament de susținere” care include gestionarea optimă a simptomelor și consilierea psihosocială atentă.

PMID: 
22198049 
DOI: 
10.1016 / j.ygyno.2011.12.435
[Indexat pentru MEDLINE]
Gynecol Oncol. 2012 Mar; 124 (3): 417-25. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.12.435. Epub 2011 Dec 20.

Informatia autorului

1
Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Spitalul Sirai, Carbonia, Italia. a.maccio@tin.it

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22198049

mai multe pentru casexie

Megestrol acetat

Megace® sau acetat de megestrol (MA) este un derivat sintetic al progesteronului și cel mai utilizat medicament utilizat pentru tratamentul CasexieIndusadeCancer. lv  Mecanismul exact de acțiune al MA nu este cunoscut, dar cercetarea în modele murine sugerează că efectul său poate fi parțial mediat de neuropeptida Y, un stimulent puternic al apetitului acționat. lvi Un număr de studii efectuate la om arată că diferite doze de MA stimulează pofta de mâncare și măresc creșterea în greutate; cu toate acestea, studii mai detaliate privind compoziția corporală sugerează că creșterea în greutate este în mare măsură o creștere a masei de grăsime, în timp ce statutul de performanță și QOL nu sunt, în general, afectate. lvii , lviii

O revizuire a bazei de date Cochrane din 2005 a 30 de studii cu peste 4000 de pacienți a evaluat eficienta și siguranța acetatului de megestrol în CasexiaIndusadeCancer . Revizuirea a arătat un beneficiu al acetatului megestrol în ceea ce privește îmbunătățirea apetitului și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, dar nu s-a putut trage concluzia statistic semnificativă despre modificările QOL din cauza eterogenității. Nu au existat informații suficiente pentru a defini doza optimă de acetat de megestrol, deși dozele terapeutice au variat de obicei de la 100 mg la 1600 mg pe zi, cu eficacitatea indicată între 400-800 mg zilnic. lix O revizuire din 2008 a lui Lésniak et al. a remarcat faptul că populația de studiu cu cancer la pacienți are o mortalitate ridicată și o pierdere progresivă în greutate indiferent de tratament. Nu a existat nici o diferență între MA și placebo în ceea ce privește supraviețuirea. MA crește pofta de mâncare (numărul necesar pentru tratamentul (NNT): 3) și duce la creșterea în greutate (NNT: 8). lx

Efectele secundare ale acetatului de megestrol includ un risc crescut de tromboembolism la doze de peste 800 mg pe zi, hipogonadism, insuficiență suprarenală tranzitorie și edem. lxi , lxii Având în vedere că MA mărește masa de grăsime și edemul fără o îmbunătățire a calității vieții sau a supraviețuirii, utilizarea acestui medicament a început să fie abandonată în favoarea terapiilor catabolice menite să mărească sau să mențină masa musculară.

Tetrahidrocanabinol (THC)

Tetrahidrocanabinolul (THC) este principala substanță psihoactivă găsită în planta Cannabis sativa . THC sintetic este cunoscut sub numele de dronabinol și este disponibil ca medicamente pe bază de rețetă ca Marinol®, care este prescris pentru dureri de cancer necontrolate. Doza inițială este de 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, cu titrare de până la 20 mg pe zi. S-a constatat că THC influențează sistemul endocannibinoid, un grup de lipide neuromodulatoare și receptorii lor, care sunt implicați în percepția durerii, căile de vomă și de recompensă. lxiii , lxiv Studiile au arătat că THC poate stimula pofta de mâncare și poate stimula aportul alimentar la voluntarii sănătoși lxv , lxvi și pacienții cu SIDA. lxvii Un număr de studii au fost efectuate pentru a evalua efectele THC la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Un studiu de fază III care a implicat 243 de pacienți cu cancer avansat care au prezentat anorexie-cașexie legată de cancer a fost repartizat aleatoriu (2: 2: 1) pentru a primi extract de canabis (standardizat pentru 2,5 mg THC și 1 mg cannabidiol) sau THC oral, de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. Atitudinea, starea de spirit și calitatea vieții (QOL) au fost monitorizate și a fost evaluată toxicitatea legată de canabinoizi. O comisie independentă de revizuire a recomandat închiderea studiului după analiza intermediară a 156 de pacienți din cauza diferențelor insuficiente în punctul final principal: modificarea apetitului din săptămâna 0 până în săptămâna 6 evaluată cu scala analogică vizuală. Următoarea analiză cu intenție de tratament nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între cele trei brațe pentru pofta de mâncare, toxicitatea legate de canabinoizi sau QOL. LXVIII

Un studiu cu privire la grupul de tratament central al cancerului la Nord a examinat 499 de pacienți cu cancer avansat și au raportat autoapărarea și scăderea în greutate au fost randomizați pentru a primi (1) suspensie orală de megestrol acetat 800 mg / zi plus placebo, (2) dronabinol 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi plus placebo sau (3) ambii agenți.

 Acetat de megestrol a oferit o ameliorare a anorexiei superioara și creșterea în greutate la pacienții cu cancer avansat comparativ cu dronabinolul în monoterapie. Terapia asociată nu pare să ofere beneficii suplimentare. Cu toate acestea, chiar și la doze mici (5 mg pe zi),  dronabinol a îmbunătățit pofta de mâncare la aproape 50% dintre pacienți.

 Toxicitatea a fost comparabilă între grupuri. LXIX

Hormonul de creștere și steroizii anabolizanți

Cu intelegerea faptului ca MA a crescut masa de grasime, fara nici o imbunatatire a statutului de performanta sau de supravietuire, cercetarea s-a axat pe mentinerea masei corporale slabe a pacientului casectic in eforturile de a imbunatati statutul de performanta si calitatea vietii. Au fost investigați factori anabolizanți, cum ar fi hormonul de creștere (GH) și hormonii steroizi.

GH a fost demonstrat în mod consecvent pentru a stimula sinteza proteinelor musculare în stări catabolice și a fost prescris istoric la bolnavii cu SIDA și bolile pulmonare obstructive cronice (COPD) care suferă de cașexie. lxx , lxxi Studiile anterioare pe animale au arătat că sistemul GH-IGF-1 joacă un rol în dezvoltarea și progresia cancerului și că a existat o ezitare între oncologi de a utiliza GH pentru tratamentul CasexieCancer din cauza îngrijorării că GH poate stimula creșterea tumorală. lxxii Este important de reținut că această ipoteză nu a fost dovedită nici în studiile pe animale, nici în cele umane. Motivul din spatele acestei teorii se bazează pe date istorice când o hipofizectomie (împreună cu oophorectomia și adrenaletomia) făcea parte dintr-o terapie completă ablativă endocrină pentru cancerul de sân. Ipoteza se dezvoltă și din datele epidemiologice care arată că persoanele sănătoase cu o înălțime mai mare (> 175 cm) și o creștere rapidă în timpul adolescenței prezintă un risc mai mare pentru cancerul de sân, prostată și colon. lxxiii , lxxiv

Testosteronul și derivații săi sunt hormoni steroizi care își exercită efectul prin legarea la receptorii citosolici, conducând la o creștere a sintezei proteinelor și a masei musculare. lxxv Testosteronul inhibă, de asemenea, eliberarea mediată de macrofage a citokinelor proinflamatorii cum ar fi TNFa, IL-1p și IL-6 lxxvi , lxxvii și stimulează eliberarea IL-10, o citokină antiinflamatoare. lxxviiiStudiile au arătat efecte pozitive ale acestor agenți anabolizanți asupra greutății corporale, a greutății corporale slabe și a parametrilor funcționali la pacienții cu sarcină casectică. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost în mare măsură limitate la pacienții cu BPOC și HIV-SIDA. lxxix , lxxx În aceste studii, testosteronul a fost prescris ca testosteron cipionat sau enantat de testosteron și administrat intramuscular sau dermic pentru tratarea bărbaților hipogonadali. Nu s-au efectuat studii până în prezent care să investigheze utilizarea testosteronului la pacienții cu CasexieIndusaCancer. Efectele secundare ale testosteronului limitează utilizarea acestuia.

Oxandrolona, ​​un derivat modificat de testosteron, a fost utilizat ca agent anabolic oral atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu pierdere în greutate asociată cu intervenții chirurgicale, infecții și alte afecțiuni catabolice, inclusiv cancer. lxxxi Oxandrolonul este legat de proteinele de 95% și relativ rezistent la biotransformarea hepatică, determinând concentrații plasmatice ridicate și risc scăzut de toxicitate hepatică.Oxandrolona a fost folosita în comunitatea de culturism de ani de zile și are un anabolic marcat cu efecte minore androgenice. lxxxii Oxandrolona nu va aromatiza, deci nu exista o crestere a nivelului de estrogeni, eliminand riscul de ginecomastie la barbati si alte probleme hiperestrogenice. În plus, oxandrolona leagă mai puțini receptori androgeni, deci de obicei nu există virilizare. Femeile par să tolereze bine oxandrolona și, din punct de vedere istoric, au fost utilizate în tratamentul osteoporozei. Mai important, la doze mici (10 mg), nu pare să suprime hormonul de eliberare a gonadotropinei. lxxxiii

Un studiu recent de fază III efectuat la 155 de pacienți adulți cu tumori solide și scădere în greutate a demonstrat că pacienții tratați cu oxandrolonă (10 mg de două ori pe zi) au prezentat o creștere a masei musculare slabe, o reducere a masei grase și simptomelor anorectice în comparație cu pacienții care au primit megestrol acetat (800 mg pe zi). lxxxiv 

Un studiu efectuat în 2003 de Tchekmedyian et al. cu 131 pacienți cu cancer care au primit 20 mg oxandrolonă zilnic timp de patru luni. Optzeci la sută dintre pacienții cu cancer au câștigat o medie de patru kilograme de masă corporală slabă. În plus, scorurile Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) s-au îmbunătățit de la o medie de aproape 2 (în imposibilitatea de a lucra) la aproape 1 (capabil să efectueze lucrări ușoare), arătând impactul creșterii masei musculare în comparație cu stimulatorii de apetit.

Oxandrolona oferă o opțiune terapeutică aprobată de FDA pentru creșterea masei corporale slabe LBM la pacienții cu sarcină casectică, presupunând că nu există contraindicații de utilizat. 

Oxandrolona poate interacționa cu alte medicamente, cum ar fi anticoagulante orale, agenți hipoglicemianți orali și steroizi suprarenali.

Efectele secundare ale oxandrolonei în studiile clinice au inclus niveluri ridicate ale transaminazelor și scăderea nivelurilor lipoproteinelor cu densitate ridicată, care par să rezolve la întreruperea administrării. lxxxviHipoglicemiile orale, anti-coagulantele, precum și steroizii suprarenale pot necesita modificări ale dozei atunci când sunt administrați cu oxandrolonă. lxxxvii , lxxxviii Toate steroizii anabolizanți sunt substanțe controlate de Schema III, care pot influența decizia oncologului de a prescrie oxandrolonă.

AINS și TNF-alfa

AINS s-au dovedit a reduce APR, precum și cheltuielile de repaus de energie și de a menține grăsimea corporală la pacienții cu cancer avansat.

Lundholm și colab. a evaluat efectul tratamentului antiinflamator asupra progresiei tumorale la 135 de pacienți cu tumori solide. Pacienții au fost randomizați să primească placebo, Prednisolon (10 mg de două ori pe zi) sau Indometacina (50 mg de două ori pe zi) până la deces.

Indometacina a prelungit supraviețuirea medie în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Analiza de supraviețuire la toți pacienții tratați cu indometacina sau prednisolon a demonstrat o supraviețuire semnificativ prelungită prin tratament antiinflamator comparativ cu placebo. Indomecicina a prelungit supraviețuirea în comparație cu grupul placebo de la 250 +/- 28 zile la 510 +/- 28 de zile. lxxxix 

Lai și colab. a efectuat un studiu clinic de fază II, care a investigat efectul unui curs de 21 de zile de Celebrex® (celecoxib) asupra compoziției, inflamației și calității vieții (QOL) la 11 pacienți cu cașexie de cancer.Compoziția corporală, consumul de energie în repaus, QOL, funcția fizică și markerii inflamatorii au fost măsurate în zilele 1 și 21. Pacienții care au primit Celecoxib au avut creșteri semnificative în greutate și în indicele de masă corporală (IMC), și au sporit scorurile QOL. Anchetatorii au remarcat că conformitatea a fost bună fără evenimente adverse. xc

Mantovi și colab. a inițiat, de asemenea, un studiu prospectiv clinic de fază II pentru a testa eficacitatea celecoxibului (300 mg / zi) timp de patru luni la 24 de pacienți cu cancer avansat.Punctele finale includ masa corporală slabă, consumul de energie în repaus, și nivelurile de citokine serice. S-a înregistrat o creștere semnificativă a masei corporale slabe și scăderea nivelurilor TNF-alfa. În plus, pacienții au prezentat o îmbunătățire a rezistenței la strângere, a calității vieții și a statutului de performanță. Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4. xci Inhibarea COX-2 este în prezent una dintre cele mai promițătoare domenii ale cercetării CasexieiIindusedeCancer, deoarece această terapie medicală vizează direct APR inflamatorie a CIC și sa dovedit a fi bine tolerată cu efecte secundare minime.

Inhibitoarele TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab

Terapiile anti-TNF-alfa sunt utilizate în prezent pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazică și boala Crohn. Dat fiind că TNF-alfa a devenit din ce în ce mai mult implicat în patogeneza CasexieiIndusedeCancer, interesul de a evalua aceste medicamente ca o posibilă terapie a evoluat.

Saraceno și colab. a utilizat o populație de pacienți aflați sub tratament pentru artrita psoriazică pentru a evalua efectul terapiei anti-TNF-alfa asupra indicelui de masă corporală (IMC). Anchetatorii au examinat efectul fie a Infliximabului, a Etanerceptului sau a Adalimumabului (grup experimental) împotriva unui grup de pacienți tratați cu Efalizumab sau Metotrexat, care sunt utilizați în mod tradițional pentru tratamentul artritei psoriazice. Pacienții au fost tratați timp de 48 de săptămâni.În săptămâna 24 sa observat o creștere semnificativă a greutății corporale și a IMC în grupul de tratament anti-TNF-alfa comparativ cu grupul de control.XCII

Într-un alt studiu care a utilizat pacienți cu artrită reumatoidă, Etanerceptul a fost evaluat pentru efectul său asupra compoziției corporale. Douăzeci și șase de pacienți au fost repartizați aleatoriu la 24 de săptămâni de tratament cu Etanercept sau Metotrexat (considerat terapie de primă linie pentru poliartrita reumatoidă). A fost măsurată compoziția corporală, funcția fizică, activitatea bolii, inflamația sistemică și sistemul circulant al factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) la momentul inițial (săptămâna 0) și la urmărirea (săptămânile 12 și 24). În ansamblu, nu s-au observat modificări importante ale compoziției corporale. Analiza secundară a șase pacienți care au câștigat în greutate în timpul monitorizării a arătat că pacienții care au primit etanercept au prezentat o creștere a masei fără grăsimi. Anchetatorii au concluzionat că etanerceptul nu a fost superior celui de metotrexat pentru tratamentul cașexiei reumatoide.Dar a observat că blocarea TNF pare să normalizeze răspunsul anabolic la suprasolicitare și ar putea fi utilă în tratarea anorexiei și a pierderii în greutate.XCIII

Există mai multe studii care evaluează adăugarea de Infliximab la regimentele de chimioterapie la pacienții cu cancer avansat.

Wiedenmann și colab. a efectuat un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, la 89 de pacienți cu incidență casectică cu cancer pancreatic în stadiul II-IV, pentru a primi fie placebo, fie inflamximal 3 – 5 mg / kg în săptămânile 0, 2 și 4 și apoi la fiecare 4 săptămâni până în săptămâna 24 Pacienții au primit, de asemenea, săptămânal gemcitabină concomitent săptămânal de la săptămâni 0-6 și apoi pentru 3 din 4 săptămâni până la progresia bolii. Obiectivul primar a fost modificarea masei musculare slabe la 8 săptămâni față de momentul inițial. Modificarea medie a masei corporale slabe la 8 săptămâni a fost de +0,4 kg pentru pacienții cărora li sa administrat placebo, +0,3 kg pentru cei cărora li sa administrat infliximab 3 mg / kg și +1,7 kg pentru cei cărora li sa administrat infliximab de 5 mg / kg.Anchetatorii au concluzionat că adăugarea infliximabului la gemcitabină pentru tratamentul cașexiei la pacienții cu cancer pancreatic nu a fost asociată cu diferențe semnificative statistic în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea în comparație cu placebo.xciv

Mai recent, Jatoi și colab. a efectuat o încercare dublu-orb atribuită în mod aleatoriu 61 de pacienți la infliximab / docetaxel față de placebo / docetaxel. Obiectivul primar a fost mai mare sau egal cu 10% în greutate. Nici un pacient nu a câștigat sau nu a depășit o creștere cu 10% a greutății inițiale, iar lipsa eficacității a determinat închiderea rapidă a studiului. Îmbunătățirea ameliorării a fost neglijabilă în ambele brațe. Cu toate acestea, pacienții tratați cu infliximab / docetaxel au prezentat o mai mare oboseală și scoruri mai slabe ale calității vieții la nivel mondial. Rata răspunsului tumoral și supraviețuirea globală, nu au fost statistic diferite între grupuri. Genotiparea polimorfismelor TNF alfa -238 și -308 nu a evidențiat nici o semnificație clinică a acestor genotipuri, ca fiind relevantă pentru pierderea în greutate sau apetitul. XCV

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia

Abstract

Scop.

Un studiu de fază III, randomizat, a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament pentru îmbunătățirea obiectivelor primare ale masei corporale slabe de cașexie (LBM), a consumului de energie în repaus (REE) și a obiectivelor secundare relevante pentru oboseală: calitatea vieții, rezistența la strângere, scorul prognostic Glasgow (GPS) și citokinele proinflamatorii.

Pacienții și metodele.

Trei sute treizeci și doi de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Rezultate.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Concluzie.

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Introducere

Cachexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderi tisulare; scăderea în greutate corporală, în cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe (LBM); creșterea cheltuielilor pentru energia de repaus (REE); modificări metabolice (ultimele două care cuprind sindromul hipermetabolic); oboseală; și o stare de performanță redusă1 ], foarte des însoțită de anorexie care duce la scăderea consumului de alimente.Cachexia însoțește stadiul final al mai multor boli cronice, în special al cancerului, și, prin urmare, se utilizează termenul „sindrom anorexie / cazexie cauzată de cancer” (CACS) [ 2 – 5 ]. Prevalența CACS crește de la 50% la> 80% înainte de deces, iar în> 20% dintre pacienții cu cancer este cauza morții [ 6 ].

Citokinele proinflamatorii interleukina (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF) – joacă roluri centrale în fiziopatologia CACS7-12 ]. Există dovezi că activarea cronică, scăzută, indusă de tumori a sistemului imunitar gazdă, care împarte mai multe caracteristici cu „răspunsul în fază acută”, este implicată în CACS [ 13 ].

În consecință, administrarea CACS este o provocare complexă care ar trebui să abordeze diferitele cauze care stau la baza acestui eveniment clinic cu o abordare integrată sau multimodală de tratament.Managementul optim al pacienților cu CACS ar fi acela de a vindeca cancerul, dar, din păcate, aceasta rămâne o realizare rară la adulții cu tumori solide avansate. O a doua opțiune este creșterea aportului nutrițional, dar un număr mare de studii randomizate, controlate de intervenție nutrițională nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește schimbarea greutății sau calitatea vieții (QoL).Aceste rezultate au condus la încercări de manipulare a procesului de cașexie cu o varietate de agenți farmacologici, cu scopul principal de a oferi ameliorări simptomatice. Până în prezent, totuși, în ciuda câtorva ani de eforturi coordonate în cercetarea de bază și clinică, lipsesc linii directoare de practică pentru prevenirea și tratamentul CACS [ 14 ].

Pe baza acestui raționament, am efectuat un studiu deschis, fazele a II-a timpuriu, conform proiectului Simon în două etape, pentru a testa eficacitatea și siguranța tratamentului oral orală pe bază de suport farmacutrițional, antioxidanți și medicamente la pacienții cu cancer avansat cu CACS . Douăzeci și doi din 39 de pacienți evaluabili au răspuns la tratament, obținând o îmbunătățire semnificativă a variabilelor cheie ale LBM, oboseală, pofta de mâncare, QoL (măsurat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului Calitatea Vieții C30 [EORTC QLQ-C30 ]), IL-6 și TNF-a. Creșterea greutății corporale observate (1,9 kg) a fost aproape complet susținută de o creștere paralelă a LBM (1,7 kg), corelată independent cu o scădere a IL-6, consolidând astfel rolul citokinelor proinflamatorii. Tratamentul a fost sigur fără efecte toxice [ 15 , 16 ]. Aceste rezultate promițătoare au justificat un studiu de fază III.

Scopul studiului

În aprilie 2005 am început studiul de fază III, randomizat, cu scopul de a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament capabil să îmbunătățească variabilele „cheie” identificate (obiective primare) ale CACS – o creștere a masei slabe corporale LBM, o scădere a cheltuielilor energiei repaus RestEenergeticExpediture, îmbunătățirea oboselii și anumite obiective secundare relevante, cum ar fi o îmbunătățire a poftei de mâncare, o îmbunătățire a calității vieții (măsurată prin EORTC QLQ-C30 și EuroQoL [EQ] -5D), o creștere a rezistenței la strângere, o scădere a prognosticului Glasgow (GPS) și o scădere a citokinelor proinflamatorii.

Patienti și metode

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de fază III, randomizat. Protocolul a fost aprobat de comitetul de etică de referință.Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții. Procedurile au fost în conformitate cu bunele practici clinice și cu Declarația de la Helsinki.

Criterii de eligibilitate

Pacienții (cu vârsta ≥18 ani) cu o tumoare în stadiu avansat confirmat histologic la orice loc, pierderea a> 5% din greutatea corporală ideală sau prealabilă în ultimele 3 luni cu sau fără valori anormale ale citokinelor proinflamatorii care au prezis apariția cașexiei clinice, și o speranță de viață ≥4 luni, au fost eligibile. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă antineoplazică sau terapie hormonală cu intenție paliativă sau asistență de susținere.

Criteriu de excludere

Femeile în vârstă fertilă și pacienții cu obstrucție mecanică la hrănire, tratamente medicale care determină modificări semnificative ale metabolismului pacienților sau greutății corporale și antecedente de tromboembolism au fost excluse.

Intervenţie

Toți pacienții incluși în studiu au primit, ca tratament de bază, polifenoli (300 mg / zi) obținute prin surse dietetice sau suplimentate cu tablete (Nova-Q®, Pharma Gam, Cagliari, Italia), acid lipoic (300 mg / (2,7 g / zi), vitamina E (400 mg / zi), vitamina A (30 000 UI / zi) și vitamina C (500 mg pe zi), carbocisteina (Fluifort®, Dompé, Milano, / zi), toate oral. Pacienții au fost apoi randomizați în una din cele cinci brațe:

brațul 1 si 2, un agent progestativ, adică acetat de medroxiprogesteron (MPA) (500 mg / zi) sau acetat de megestrol (MA) (320 mg / zi) au fost prescrise în funcție de circumstanțe specifice; (2 g / zi), în doze prescrise de două cutii / zi, atât pentru ProSure (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), cât și pentru Resource® Support (Novartis Medical Nutrition, Saronno, Italia) sau 3 cutii / zi pentru Forticare® (Nutricia, Lainate, Italia); 

brațul 3, L-carnitină (Carnitene®; SigmaTau, Roma, Italia) (4 g / zi); 

brațul 4, talidomidă (Celgene, Milano, Italia) (200 mg / zi);

braț 5, MPA sau MA plus supliment nutritiv suplimentat cu EPA plus L-carnitină plus talidomidă.

Durata planificată a tratamentului a fost de 4 luni. Un braț placebo nu a fost inclus deoarece nu a fost considerat etic parțial din cauza rezultatelor studiului nostru de fază II [ 15 ] și în principal deoarece un medicament aprobat pentru această indicație specifică este disponibil în prezent, adică MA / MPA. Am fi putut considera brațul MA / MPA ca un braț de control; cu toate acestea, nu am făcut-o pentru că rezultatele până în prezent privind eficacitatea MA / MPA nu permit luarea în considerare a acestuia ca tratament standard. Într-adevăr, alegerea noastră de a nu considera MA / MPA ca un braț de control a fost confirmată post-hoc de rezultatele studiului prezent.

Dozele au fost derivate din rezultatele studiilor noastre anterioare [ 16-18 ].

Obiectivele de eficacitate

Obiective primare

Obiectivele primare de eficacitate au fost: o creștere a LBM, o scădere a REE și o scădere a oboselii. LBM a fost evaluată prin analiza convențională a impedanței bioelectrice (BIA) (Bioelectric Impedance Analyzer 101, Akern Spa, Firenze, Italia) [ 15 ] la toți pacienții; prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA) la 144 pacienți, utilizând un scaner Hologic Delphi W (Hologic Inc., Bedford, MA); și la tomografia computerizată regională la L3, considerată în prezent cea mai înaltă metodă de precizie, capabilă să furnizeze detalii privind masa fără grăsimi și mușchii specifici care nu au fost furnizate de DEXA sau BIA [ 19 ], la 25 de pacienți. REE a fost evaluată prin calorimetrie indirectă (Medgem, SensorMedics Italia Srl, Milano, Italia). Oboseala a fost evaluată prin simptomul multidimensional de simulare a oboselii – formă scurtă [ 20 , 21 ].

Obiective secundare

Obiectivele secundare au fost: apetitul, prin scala vizuală analogică (VAS); rezistența la strângere, prin dinamometru (Jamar Hydraulic Hand Dynamomometer, Sammons Preston, Bolingbrook, IL); QoL, prin EORTC QLQ-C30, EQ-5D și VAS EQ-5D; nivelurile serice ale IL-6 și TNF-a, prin teste imunosorbante legate de enzime (Immunotech, Marseille, Franța); GPS, considerat în prezent un indice predictiv semnificativ pentru supraviețuirea pacienților cu cancer avansat [ 22 , 23 ]; nivelele de sânge ale speciilor reactive de oxigen (testul FORT, Callegari SpA, Italia) și enzima antioxidantă glutation-peroxidază (Randox, Crumlin, Marea Britanie), prin fotometru; (SenseWear PRO 2 Armband, SensorMedics Italia, Milano, Italia) capabil să evalueze cheltuielile totale de energie (TEE), adică suma REE plus energia electrică (AEE)), care este capabil să identifice tipul specific de activitate fizică (de exemplu, mersul pe jos, alergatul, culcat) astfel încât să îi atribuie o „calitate funcțională” [ 24] ]; și starea de performanță (PS), conform scalei PS a Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) [ 25 ].

În ceea ce privește variabilele clinice ale rezultatelor, cum ar fi răspunsul clinic obiectiv, supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea globală (OS), considerând că pacienții nu au început tratamentul anticanceros în același timp în care au primit intervenția anti-CACS, se pare fezabil pentru a măsura aceste variabile clinice în studiul prezent. Cu toate acestea, am evaluat aproximativ diferențele dintre arme pentru a stabili dacă diferite tratamente pentru cancer ar fi influențat per se aceste variabile clinice.

Toate metodele au fost raportate în detaliu în lucrările noastre anterioare [ 15 , 16 ]. Obiectivele au fost evaluate înainte de tratament și la 4, 8 și 16 săptămâni după începerea tratamentului.

Obiectivele de siguranță

Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune ale Terminologiei Terminologice ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (versiunea 3.0) [ 26 ].

Analize statistice

Diferențele dintre grupuri la momentul inițial au fost analizate prin testul χ 2 pentru variabilele categorice și prin testul t- test al studenților (sau testul sumat la nivel Wilcoxon, dacă este cazul) pentru variabilele continue.

Intenția inițială a fost aceea de a compara armele în termeni de modificări ale obiectivelor primare de la înainte până la tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială) prin efectuarea unei analize unice a varianței (ANOVA) pentru comparații multiple utilizând corecția lui Bonferroni. Mai mult, schimbările între punctele de timp (4, 8 și 16 săptămâni) pentru obiectivele primare au fost de asemenea evaluate utilizând ANOVA pentru măsuri repetate.

Beneficiul obținut pentru obiectivele primare și secundare din fiecare braț (diferența dintre valorile inițiale și cele ulterioare tratamentului) a fost evaluat utilizând testul t- test al Studentului asociat sau Wilcoxon, dacă este cazul.

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. O analiză intermediară a fost planificată la fiecare 100 de pacienți randomizați pentru a testa eficacitatea (obiective primare de eficacitate) și toxicitatea diferitelor arme conform următoarelor „reguli de oprire timpurie”: brațul (brațele) în care valorile eficacității au fost semnificativ mai mici ( p <.05), printr-un t- test pentru schimbări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit. De asemenea, brațul (brațele) în care valorile de toxicitate de gradul 3 sau 4 au fost semnificativ mai mari ( p<.05), printr-un test t pentru modificări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit.

Un nivel foarte scăzut pentru semnificația valorilor p ( p ≤ .001) a fost ales având în vedere că există 10 perechi posibile de comparații între brațe și trei puncte finale, implicând 30 de analize posibile ale candidatului; valorile p sunt raportate, inclusiv corecțiile lui Bonferroni pentru comparații multiple. Toate analizele au fost efectuate cu teste bidirecționale folosind o rată de eroare de tip I de 5%. A fost utilizată versiunea SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Calcularea mărimii eșantionului

Ipotezând o diferență între brațe de 20% și luând în considerare o eroare de tip α de 0,05 și o eroare de tip β de 0,20, 95 de pacienți au trebuit să fie înscriși în fiecare braț.

rezultatele

pacienţii

În total, 332 de pacienți au fost recrutați între aprilie 2005 și decembrie 2008 și au fost considerați evaluabili ( Figura 1 ). Mai mult de 90% dintre pacienți au fost recrutați de la Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari. Cele cinci brațe au constat din grupuri de pacienți comparabile la momentul inițial pe baza celor mai comuni factori de stratificare ( Tabelul 1 ). Doisprezece pacienți s-au retras ca urmare a decesului precoce cauzat de boala progresivă. Procentul de abandonați a fost similar între brate. Dimensiunea inițială a eșantionului ar fi trebuit să includă 475 de pacienți, dar aceasta a fost redusă din cauza opririi precoce a brațului 1 și brațului 2. Brațul 3, brațul 4 și brațul 5 au acumulat numărul planificat de pacienți.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580001.jpg

Structura consortului.

Abreviere: PD, boală progresivă.

Tabelul 1.

Caracteristicile principale ale pacientului

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t01.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: indicele de masa corporala; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală;CRP, proteină C reactivă.

Obiective primare de eficacitate

În conformitate cu intenția noastră inițială, adică o comparație între arme, ANOVA a arătat o diferență semnificativă. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de celelalte brațe pentru toate obiectivele primare, după cum se arată în tabelul 2 .

tabel 2.

Compararea punctelor finale de eficacitate primară între brațele 3, 4 și 5 de către ANOVA

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t02.jpg

Tabelul prezintă modificarea medie ± SD a obiectivelor primare înainte și după tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială).

Analiza post hoc a arătat:

LBM (DEXA), brațul 5 versus brațul 3 și 4, p <.001; REE, brațul 5 față de brațul 3, p = 0,004, brațul 5 față de brațul 4, p = 0,056; oboseală, brațul 5 față de brațul 3, p = .004; brațul 5 față de brațul 4, p = .07.

un ANOVA cu o singură cale, utilizând corecția lui Bonferroni pentru comparații multiple.

Abrevieri: ANOVA, analiza varianței; BIA, analiza bioimpedanței; CI, interval de încredere; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; LBM, masa corporală slabă; REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; SD, abaterea standard.

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că LBM, așa cum a fost evaluat de către DEXA, a crescut semnificativ ( p = .015) în brațul 5, în timp ce LBM, evaluat prin BIA, nu sa schimbat semnificativ.Analiza CT L3 a arătat o îmbunătățire a LBM estimată (kg) ( p = .001) și o tendință spre o creștere a suprafeței masei musculare (mm 2 ) în brațul 5.

Îmbunătățirea LBM de către DEXA are o mare importanță deoarece această tehnică este considerată, în afară de L3 TC, care nu este încă disponibilă în practica clinică, cea mai fiabilă și precisă metodă disponibilă în prezent pentru a evalua LBM. Într-adevăr, DEXA măsoară direct greutatea LBM, în timp ce în contrast, BIA estimează indirect masa de grăsime. Într-adevăr, evaluarea BIA este în prezent considerată o tehnică depășită.

REE, care a fost crescut la înscrierea la 85% dintre pacienți, a scăzut semnificativ ( p = .044) în brațul 5. Oboseala sa îmbunătățit semnificativ ( p = .047) în brațul 5. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 3 . Mai mult, ANOVA pentru măsurători repetate a arătat o tendință în toate punctele de timp pentru obiectivele primare din brațul 3, brațul 4 și brațul 5.

Tabelul 3.

Obiective primare și secundare înainte și după tratament

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t03.jpg

un student al testelor pentru date pereche.

b Se calculează folosind ecuația descrisă în Mantovani și colab. 16 ].

Abrevieri: BIA, analiza bioimpedanței; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar C30; EQ-5D, EuroQoL 5D; FORT, test de radicali liberi de oxigen; GPS, scor prognostice Glasgow; GPx, peroxidaza de glutation; IL, Interleukin; L3 CT, tomografie computerizată la vertebra lombară 3; LBM, masa corporală slabă; MFSI-SF, inventar simptom multidimensional de oboseală – formă scurtă;REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; ROS, specii reactive de oxigen; TNF, factor de necroză tumorală.

Obiective secundare de eficacitate

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 . Apetitul a crescut semnificativ ( p = .0003) în brațul 5; IL-6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4; Scorul GPS și ECOG-PS a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3. O tendință spre creșterea rezistenței la strângere în brațul 4 ( p = .08), tendință spre o îmbunătățire a indexului EQ-5D în brațul 5 ( p = 0,09) și sa observat o tendință spre scăderea TNF-a în brațul 5. TEE și AEE (kcal / zi și min / zi) au crescut semnificativ în brațul 5 ( p <.05) ( figura 2 A, , 22 B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580002.jpg

Evaluarea activității fizice totale zilnice și a cheltuielilor asociate cu energia. Cheltuielile totale de energie (TEE) (A) , precum și cheltuielile energiei active (AEE) (B) au crescut semnificativ în brațul 5. Barele din (A)indică TEE calculată ca consum kcal / 24 de ore. Barele din (B) prezintă AEE exprimate ca număr de kcal / 24 ore consumate dincolo de limita de 3,0 echivalenți metabolici (MET) și numărul de minute de activitate> 3,0 MET. 1 MET este egal cu consumul de oxigen de 3,5 ml O2 / kg pe minut sau 1 kcal / kg pe oră, ambele egale cu cheltuielile pentru energia de repaus.

Răspunsul clinic obiectiv la sfârșitul tratamentului nu a fost aproximativ diferit între brațele diferite. Acest lucru sugerează că diferitele tratamente antineoplazice administrate nu au avut un impact diferit asupra rezultatelor clinice și nici nu a existat o interacțiune între brațele de intervenție. De asemenea, timpii medii PFS și mediana OS nu au fost aproximativ diferiți între arme (vezi Pacienți și metode).

Analizele interimare

La prima analiză intermediară a 125 de pacienți randomizați, brațul 2 a fost semnificativ inferior pentru obiectivele primare LBM ( p <0,05 față de brațul 4 și brațul 5), REE ( p <0,001 versus brațul 1, brațul 3 și brațul 5) , și oboseală ( p = .002 față de brațul 1 și p <.001 față de brațul 3, brațul 4 și brațul 5), pe baza testului t pentru modificări. Prin urmare, brațul 2 a fost retras din studiu [ 18 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

O a doua analiză intermediară la 204 de pacienți a arătat că brațul 1 a fost inferior celuilalt în ceea ce privește criteriile primare de eficacitate LBM ( p = .02 versus brațul 5), REE ( p = .03 versus brațul 5) și oboseală ( p = .02 față de brațul 4 și p = .002 față de brațul 5) și, prin urmare, a fost retras din studiu [ 27 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

Toxicitate

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brațele de tratament. Doar doi pacienți cu diaree de gradul 3 sau 4 au fost raportați la brațul 3 și brațul 5. În general, conformitatea pacientului a fost foarte bună ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4.

Toxicitatea este evaluată ca cea mai gravă toxicitate per pacient

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t04.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: NS, nu semnificative.

Discutie

Scopul studiului nostru a fost de a căuta un tratament potențial eficient pentru CACS, care trebuie considerat critic printre tratamentele oncologice care nu au fost încă disponibile, cu impact mare. Dintre obiectivele de eficacitate selectate, am subliniat LBM, REE și oboseala ca puncte primare, considerând simptomele „core” ale CACS, iar printre obiectivele secundare am considerat apetitul, citokinele proinflamatorii și un sistem de notare bazat pe inflamația sistemică , GPS), a căror valoare prognostică este independentă de stadiul tumorii și de sistemele convenționale de notare [ 28 ] și superioară PS [ 29 , 30 ] și altor markeri ai răspunsului sistemic inflamator.

Până în prezent, încercările la terapia CACS cu o varietate de intervenții unice au avut un succes limitat.Caracteristicile predominante ale CACS, adică pierderea progresivă a masei musculare și a funcției, s-au dovedit a fi afectate minim de instrumentele nutriționale sau farmacologice disponibile în prezent. În schimb, o combinație de abordări dietetice, nutriționale și farmacologice pentru a normaliza mediul metabolic poate avea potențialul de a inversa CACS și de a îmbunătăți simptomele asociate care afectează QoL [ 31 , 32 ].

Diferitele agenți singuri utilizați în studiul de față au fost selectați pe baza următoare:

Agenții antioxidanți s-au dovedit a fi eficienți în studiile noastre anterioare [ 33 – 38 ] – polifenoli, în special quercetin, au fost incluși pentru activitatea lor antioxidantă ridicată39 ]

Progestageni sintetici, MA și MPA, sunt în prezent singurele medicamente aprobate pentru CACS în Europa; mecanismul lor de acțiune poate fi parțial legat de activitatea glucocorticoidică și de capacitatea de a regla în jos sinteza citokinelor proinflamatorii40 ] și de a crește aportul alimentar prin eliberarea neuropeptidelor Y [ 41 ]. Până în prezent,> 15 studii randomizate, controlate în cazul pacienților cu cancer de pierdere în greutate au demonstrat că MPA și MA îmbunătățesc semnificativ pofta de mâncare, consumul de alimente, greutatea corporală și uneori greața și emesisul, în timp ce în majoritatea studiilor nu sa observat o îmbunătățire clară a calității globale42-46 ].Creșterea în greutate observată cu progestageni constă în principal din apă și masa de grăsime [ 47 ], fără a avea practic nici o influență asupra LBM și a activității funcționale48 ]. O revizuire sistematică a bazei de date Cochrane [ 49 ] a concluzionat că MA îmbunătățește apetitul și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, în timp ce nu s-ar putea trage concluzii generale despre calitatea vieții. În conformitate cu studiile de mai sus, studiul prezent NU confirmă eficacitatea MPA (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi) în monoterapie.

Sa demonstrat că ACIDUL OMEGA 3 ω-3 EPA și acidul docosahexaenoic DHA inhibă producția citokinelor proinflamatorii și, prin urmare, acționează pozitiv asupra cașexiei cancerului atât în ​​modelele experimentale de tumori, cât și la om [ 50 ]. Un studiu randomizat dublu-orb [ 51 ] la 200 de pacienți cu cancer pancreatic a demonstrat o corelație semnificativ pozitivă între consumul unei suplimente cu EPA de cel puțin 1,5 cutii pe zi și o creștere a greutății și LBM. În studiul de față, suplimentarea nutrițională îmbogățită cu EPA nu a demonstrat niciun beneficiu în ceea ce privește obiectivele primare CACS. Acest lucru este în conformitate cu Jatoi et al. 52 ], care au arătat că suplimentele EPA nu au dus la o îmbunătățire a greutății, supraviețuirii sau QoL, comparativ cu MA, și este, de asemenea, în concordanță cu rezultatele unui studiu multicentric mare [ 53 ], care a comparat două doze diferite de EPA cu placebo la pacienții cu cancer cachectic. Într-adevăr, o recentă meta-analiză [ 54 ] a concluzionat că „datele au fost insuficiente pentru a stabili dacă EPA oral a fost mai bun decât placebo”.

Carnitina, care poate fi deficitară la pacienții cu cancer, este un cofactor esențial pentru producerea mitocondrială de acetil-coenzima A prin calea de oxidare β și joacă un rol esențial în metabolismul energiei celulare: coenzima A este necesară pentru oxidarea β, aminoacizii metabolismul și sinteza de piruvatdehidrogenază și, astfel, pentru declanșarea ciclului acidului tricarboxilic [ 55 , 56 ]. Carnitina poate fi astfel considerată un medicament foarte interesant. Într-adevăr, am arătat recent că administrarea de L-carnitină (6 g / zi timp de 30 de zile) a fost eficientă în îmbunătățirea oboselii și creșterea LBM și apetitului la 12 pacienți cu cancer avansat [ 57 ]. Cu toate acestea, această promisiune timpurie, în studiul de față L-carnitină nu a avut impact asupra niciunuia dintre obiectivele primare și a avut doar un impact asupra obiectivelor secundare de eficacitate GPS și scor ECOG PS.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare multiple, în principal prin scăderea producției de TNF-a și IL-6. Astfel, talidomida a fost utilizată pentru tratamentul cașexiei asociate cu cancerul și SIDA. Întrucât Bruera și colab. 58 ] și Gordon și colab. 59 ] au arătat că talidomida a fost capabilă doar să atenueze pierderea în greutate și LBM la pacienții cu sarcină cronică, Khan și colab. 1 ] a demonstrat un câștig LBM după un tratament cu talidomidă scurt (200 mg / zi) la 10 pacienți cu sarcină cronică cu cancer esofagian avansat. Thalidomida, la o doză de 300 mg pe zi timp de 3 luni, a fost utilizată de noi [ 60 ] la 18 pacienți cu cancer în stadiu avansat. Greutatea corporală nu sa modificat, în timp ce apetitul sa îmbunătățit și IL-6 și TNF-α au scăzut semnificativ. În studiul de față, sa demonstrat că talidomida este eficientă în ceea ce privește valorile secundare ale eficacității IL-6, GPS și ECOG PS. Nu s-au observat evenimente adverse semnificative. Doar doi pacienți au raportat somnolență de gradul 1; nu a fost observată neuropatie senzorială.

În studiul prezent, cel mai eficient tratament pentru toate cele trei obiective primare de eficacitate și pentru apetitul secundar al apetitului, IL-6, TNF-α, GPS și ECOG PS scorul a fost regimul de combinație. Acest lucru este în perfectă concordanță cu presupunerea că CACS este un proces multifactorial și, prin urmare, o abordare eficientă ar trebui să fie multicentrică.

La selectarea agenților, am planificat inițial includerea celui mai selectiv inhibitor al ciclooxigenazei 2, celecoxib, pe baza rezultatelor observate în studiul nostru de fază II [ 16 ] și în studiile altor autori [ 61-63]; cu toate acestea, am decis în cele din urmă să nu includem acest medicament din cauza preocupărilor legate de siguranța cardiotoxicității care au apărut în 2005 și care au dus la retragerea rofecoxibului de pe piață și la restricționarea utilizării celecoxibului.

În mod similar, nu am inclus alți agenți potențial promițători, cum ar fi infliximab, care ulterior sa dovedit ineficientă într-un studiu clinic în cazexia de cancer [ 64 ], precum și mimetice ghrelin(ANAMORELIN) și ghrelin [ 65 , 66 ].

Evident, nu am inclus agenți sau tratamente care au fost dezvoltate mai târziu pentru potențialul lor anticachetic, cum ar fi tratamentul cu insulină [ 67 ], oxandrolona [ 68 ] și olanzapina [ 69 ].

Studiul prezent este, după cunoștințele noastre, primul studiu randomizat cu un număr atât de mare de pacienți înrolați și o gamă amplă de tratamente efectuate la pacienții cu CACS. Rezultatele necesită unele considerații.

  1. Obiectivele primare selectate au fost foarte bine alese. Într-adevăr, brațul de combinație a fost demonstrat că le-a vizat cu succes, precum și unele obiective secundare importante.
  2. Eficacitatea tratamentului combinat în ceea ce privește simptomele răspunsului inflamator (citokine, GPS) și obiectivele primare de eficacitate adaugă dovezi suplimentare pentru presupunerea că simptomele de bază ale cașexiei sunt inflamația sistemică.
  3. Nu avem o explicație indiscutabilă privind motivul pentru care diferiții agenți unici, ineficienți sau ușor eficienți singuri, au devenit eficienți atunci când s-au combinat. Astfel, poate fi emis ipoteza unui efect aditiv sau chiar sinergic.
  4. Tratamentul combinat constă în principal din dietă, suport nutrițional farmacologic cu costuri reduse și medicamente cu costuri reduse, având un profil cost-beneficiu favorabil, respectând în același timp respectarea optimă a pacientului.

Rezultatele promițătoare ale studiului nostru sugerează aplicarea clinică largă a tratamentului combinat; cu toate acestea, suntem conștienți de faptul că rezultatele noastre nu pot fi ușor de tradus în practica curentă, deoarece tratamentul poate apărea, la început, pentru a nu fi ușor de administrat sau de a obține o conformare adecvată la pacienții cu cancer cachectic care au adesea o povară uriașă de droguri. Pentru a depăși aceste probleme, comunicarea adecvată a pacienților și motivația sunt primordiale.

Rezultatele studiului prezent, care demonstrează eficacitatea unei abordări combinate a tratamentului, par să confirme ipoteza de bază că tratamentul cazexiei de cancer, un sindrom multifactorial, este mult mai probabil să producă succes cu o abordare multicentrică.

În ceea ce privește evoluțiile viitoare, asupra cărora s-a concentrat recent cercetarea experimentală, se poate sugera că medicamentele sau tratamentele testate în prezent pe modele animale și în studiile clinice de fază I și fază II pot fi traduse în scurt timp în studiile clinice de fază III, producerea și / sau eliberarea de citokine proinflamatorii, în particular, IL-6, ghrelin, mimetice(ANAMORELIN) sau antagoniști de ghrelin și modulatori steroizi androgen-receptori cum ar fi ostarina SAU ENOBOSARM.

cunoaștere

Următoarele centre au contribuit la înscrierea și recrutarea pacienților.

A doua unitate de oncologie medicală, „Ospedale Oncologico Regionale Businco”, Cagliari (Dott. Carlo Floris).

Departamentul de Oncologie Medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Ferrara, Dr. Giorgio Lelli.

Spitalul de zi al Oncologiei Medicale, „Ospedale Sirai”, Carbonia, Dr. Daniela Massa.

A doua unitate de oncologie medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Cagliari, Prof. Bruno Massidda.

Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Palermo, profesorul Nicola Gebbia.

Profesorul Quirico Mela, MD, și Dr. Lorenza Montaldo, MD (Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la realizarea analizei DEXA. Profesorul Giorgio Mallarini, dr. Dr. Marco Mura și Dr. Stefano Marini (Departamentul de Radiologie, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la performanța imagistică CT L3.

Autorii mulțumesc Dr. Antonio Vigano și Dr. Enriqueta Lucàr F. (Laboratorul de Nutriție și Performanță, Universitatea McGill, Montreal, Canada) pentru a-și împărtăși experiența în imagistica CT L3.

uthor C ontributions

Concepție / Design: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Sprijin financiar: Giovanni Mantovani

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Analiza și interpretarea datelor: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

Scrierea manuscrisului: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Aprobarea finală a manuscrisului: Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

eferințe

1. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: Efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17 : 677-682. PubMed ]
2. Heber D, Byerley LO, Chi J și colab. Patofiziologia malnutriției la pacienții cu cancer adult. Cancer.1986; 58 (8 suppl): 1867-1873. PubMed ]
3. Bruera E. Managementul clinic al anorexiei și cașexiei la pacienții cu cancer avansat. Oncologie. 1992;49 (suppl 2): ​​35-42. PubMed ]
4. Brennan MF. Leziune necomplicată față de cazexia de cancer. Cancer Res. 1977; 37 : 2359-2364.PubMed ]
5. Nelson K, Walsh D. Managementul sindromului anorexie / cașexie. Cancer Bull. 1991; 43 : 403-406.
6. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. Anorexia, cașexia și nutriția. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Moldawer LL, Gelin J, Scherstén T, și colab. Interleukina 1 circulantă și factorul de necroză tumorală în timpul inflamației. Am J Physiol. 1987; 253 : R922-R928. PubMed ]
8. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest. 1992; 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Busbridge J, Dascombe MJ, Hoopkins S. Efectele centrale acute ale interleukinei-6 asupra temperaturii corpului, termogenezei și aportului alimentar la șobolan. Proc Nutr Soc. 1989; 38 : 48A.
10. Gelin J, Moldawer LL, Lönnroth C, și colab. Rolul factorului endogen al necrozei tumorale alfa și interleukinei 1 pentru creșterea tumorii experimentale și dezvoltarea cașexiei de cancer. Cancer Res. 1991; 51 : 415-421. PubMed ]
11. McLaughlin CL, Rogan GJ, Tou J, și colab. Reacțiile alimentare și răspunsurile la temperatura corpului la șobolani la interleukina-1 beta umană recombinantă și la un antagonist tripeptidic de interleukină-1 beta. Physiol Behav. 1992; 52 : 1155-1160. PubMed ]
12. Perboni S, Inui A. Anorexia în cancer: Rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos Trans R Soc. Lond. B Biol Sci. 2006; 361 : 1281-1289. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Mantovani G, Macciò A, Massa E, și colab. Gestionarea anorexiei / cașexiei legate de cancer. Droguri.2001; 61 : 499-514. PubMed ]
14. Boddaert MS, Gerritsen WR, Pinedo HM. În drumul spre terapia vizată pentru cazexia în cancer? Curr Opin Oncol. 2006; 18 : 335-340. PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A, și colab. Sindromul anorexiei / cașexiei asociat cu cancerul și stresul oxidativ: O abordare inovatoare dincolo de tratamentul curent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2004; 13 : 1651-1659. PubMed ]
16. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în ​​regim alimentar cât și suplimentat, suport farmacutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care prezintă eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie / cachexie și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 : 1030-1034. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Bianchi A, și colab. Acetat de megestrol în anorexie / cachexie neoplazică: evaluarea clinică și compararea cu nivelurile de citokină la pacienții cu carcinom cap și gât tratat cu chimioterapie neoadjuvantă. Int J Clin Lab Res. 1995; 25 : 135-141. PubMed ]
18. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat studiu clinic de fază III a cinci arme diferite de tratament pentru pacienții cu cașexie de cancer: Rezultate interimare. Nutriție. 2008; 24 : 305-313. PubMed ]
19. Mourtzakis M, Prado CM, Lieffers JR, și colab. O abordare practică și precisă a cuantificării compoziției corporale la pacienții cu cancer folosind imagini tomografice computerizate obținute în timpul îngrijirii de rutină. Appl Physiol Nutr Metab. 2008; 33 : 997-1006. PubMed ]
20. Stein KD, Martin SC, Hann DM, și colab. O măsură multidimensională a oboselii pentru utilizare la pacienții cu cancer. Cancer Pract. 1998; 6 : 143-152. PubMed ]
21. Prue G, Rankin J, Cramp F, și colab. Oboseala la pacienții cu cancer ginecologic: un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006; 14 : 78-83. PubMed ]
22. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Un studiu prospectiv longitudinal privind starea de performanță, un scor bazat pe inflamație (GPS) și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2005; 92 : 1834-1836. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație și rolul său în managementul pe bază de nutriție al pacienților cu cancer. Proc Nutr Soc. 2008; 67 : 257-262. PubMed ]
24. Dahele M, Skipworth RJ, Wall L, și colab. Activitatea fizică activă și calitatea vieții auto-raportate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie paliativă. J Pain Symptom Manage. 2007; 33 : 676-685.PubMed ]
25. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, și colab. Criterii de toxicitate și de răspuns ale Grupului de cooperare orientală orientală. Am J Clin Oncol. 1982; 5 : 649-655. PubMed ]
26. Institutul Național al Cancerului. Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. 9 august 2006. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://ctep.cancer.gov .
27. Mantovani G, Madeddu C, Serpe R și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, din 5 brațe diferite de tratament pentru pacienții cu sindrom anorexie / cașexie asociat cancerului (CACS) [abstract 1676]. Prezentat la cea de-a 100-a Reuniune Anuala a Asociatiei Americane pentru Cercetarea Cancerului; 18-22 aprilie 2009; Denver, CO.
28. Ramsey S, Lamb GW, Aitchison M, și colab. Evaluarea unui scor prognostic bazat pe inflamație la pacienții cu cancer renal metastatic. Cancer. 2007; 109 : 205-212. PubMed ]
29. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Compararea unui scor prognostic bazat pe inflamație (GPS) cu starea de performanță (ECOG) la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2004; 90 : 1704-1706.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, și colab. Evaluarea scorului de prognostic pe bază de inflamație la pacienții cu cancer gastro-esofagian inoperabil. Br J Cancer. 2006; 94 : 637-641.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Ghidul NIH. Cachexia: Cercetări privind managementul biobehavioral și calitatea vieții. 11 iunie 2001. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/pa-01-109.html .
32. Bossola M, Pacelli F, Tortorelli A, și colab. Cachexia de cancer: Este timpul pentru mai multe studii clinice. Ann Surg Oncol. 2007; 14 : 276-285. PubMed ]
33. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Impactul diferiților agenți antioxidanți în monoterapie sau în combinație asupra speciilor reactive de oxigen, a enzimelor antioxidante și a citokinelor la o serie de pacienți cu cancer avansat la diferite locuri: Corelarea cu progresia bolii. Gratuit Radic Res. 2003; 37 : 213-223. PubMed ]
34. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Agenții antioxidanți sunt eficienți în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer avansat: Evaluarea celor mai importanți indicatori de laborator ai cașexiei și a stresului oxidativ. J Mol Med. 2003; 81 : 664-673. PubMed ]
35. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Specii de oxigen reactiv, mecanisme antioxidante și niveluri de citokine serice la pacienții cu cancer: Impactul unui tratament antioxidant. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22 : 17-28. PubMed ]
36. Mantovani G, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Interleukina-2 subcutanată în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și antioxidanți la pacienții cu cancer avansat care răspund la chimioterapia anterioară: Studiu de fază II care evaluează parametrii clinici, calitatea vieții și parametrii de laborator. J Exp Ter Oncol. 2003; 3 : 205-219. PubMed ]
37. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Studiul de fază II a interleukinei-2 administrate subcutanat în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și agenți antioxidanți ca tratament de întreținere la pacienții cu cancer avansat care au răspuns la chimioterapia anterioară. Oncol Rep 2002; 9 : 887-896.PubMed ]
38. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, et al. Seleniul este eficient în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer: mecanisme potențiale pentru activitatea sa. J Exp Ter Oncol. 2004;4 : 69-78. PubMed ]
39. Higdon JV, Frei B. Catechine de ceai și polifenoli: Efectele asupra sănătății, metabolismul și funcțiile antioxidante. Crit Rev Food Sci Nutr. 2003; 43 : 89-143. PubMed ]
40. Mantovani G, Macciò A, Esu S, și colab. Medroxiprogesteron acetat reduce producția in vitro a citokinelor și serotoninei implicate în anorexie / cașexie și emesis de către celulele mononucleare din sângele periferic al pacienților cu cancer. Eur J Cancer. 1997; 33 : 602-607. PubMed ]
41. McCarthy HD, Crowder RE, Dryden S, și colab. Acetat de megestrol stimulează consumul de alimente și apă la șobolan: Efecte asupra concentrațiilor regionale de neuropeptidă Y hipotalamice. Eur J Pharmacol.1994; 265 : 99-102. PubMed ]
42. Beller E, Tattersall M, Lumley T, și colab. Calitate îmbunătățită a vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol. 1997; 8 : 277-283. PubMed ]
43. Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, și colab. Un studiu controlat al acetatului de megestrol asupra apetitului, a consumului caloric, a stării nutriționale și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat. Cancer. 1990; 66 : 1279-1282. PubMed ]
44. Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, și colab. Testul controlat al acetatului de megestrol pentru tratamentul anorexiei și cașexiei la cancer. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 1127-1132. PubMed ]
45. Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, și colab. Acetat de megestrol în anorexie de cancer și scădere în greutate. Cancer. 1992; 69 : 1268-1274. PubMed ]
46. Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, și colab. Etapa III a evaluării a patru doze de acetat de megestrol ca terapie pentru pacienții cu anorexie și / sau cașexie la cancer. J Clin Oncol. 1993; 11 : 762-767.PubMed ]
47. Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, et al. Efectele acetatului medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, a compoziției corporale și a consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat, non-hormonal sensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Cancer. 1998; 82 : 553-560. PubMed ]
48. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
49. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (2): CD004310. PubMed ]
50. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999; 81 : 80-86.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: Un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 : 1479-1486. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic comparativ cu acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu cancer asociat cu risipa: Un centru de Nord Centrul de Cancer de tratament și Cancer Institute of Canada de efort comun de colaborare. J Clin Oncol. 2004; 22 : 2469-2476. PubMed ]
53. Fearon KC, Barber MD, Moses AG, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407.PubMed ]
54. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD004597. PubMed ]
55. Pettegrew JW, Levine J, McClure RJ. Acetil-L-carnitină proprietăți fizico-chimice, metabolice și terapeutice: Relevanța pentru modul său de acțiune în boala Alzheimer și depresia geriatrică. Mol psihiatrie. 2000; 5 : 616-632. PubMed ]
56. Kelly GS. L-carnitină: Aplicații terapeutice ale unui aminoacid condițional-esențial. Altern Med Rev.1998; 3 : 345-360. PubMed ]
57. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, și colab. Eficacitatea administrării l-carnitinei asupra oboselii, stării nutritive, stresului oxidativ și calității vieții aferente la 12 pacienți cu cancer avansat care au suferit tratament anticanceros. Nutriție. 2006; 22 : 136-145. PubMed ]
58. Bruera E, Neumann CM, Pituskin E, și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol. 1999; 10 : 857-859. PubMed ]
59. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, și colab. Thalidomidă în tratamentul cazhexiei de cancer: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Intestin. 2005; 54 : 540-545. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
60. Massa E, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Studiu clinic cu talidomidă la pacienții cu tumori la diferite locuri în progresia bolii după tratamente anterioare. Efectul asupra răspunsului clinic și a cașexiei. Suppor Palliat Cancer Care. 2004; 1 : 21-28.
61. Lai V, George J, Richey L, și colab. Rezultatele unui studiu pilot privind efectele celecoxibului asupra cașexiei cancerului la pacienții cu cancer de cap, gât și tractul gastro-intestinal. Gâtul capului. 2008; 30 : 67-74. PubMed ]
62. Cerchietti LC, Navigante AH, Peluffo GD, și colab. Efectele celecoxibului, medroxiprogesteronului și intervenției dietetice asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat: Un studiu pilot. J Pain Symptom Manage. 2004; 27 : 85-95. PubMed ]
63. Cerchietti LC, Navigante AH, Castro MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibiția preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat. Nutr Cancer. 2007; 59 : 14-20. PubMed ]
64. Wiedenmann B, Malfertheiner P, Friess H, și colab. Un studiu multicentric, de fază II, privind infliximab plus gemcitabină în cazexia de cancer pancreatic. J Suport Oncol. 2008; 6 : 18-25. PubMed ]
65. Strasser F, Lutz TA, Maeder MT, și colab. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ghrelinului intravenos pentru anorexie / cachexie asociată cancerului: Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, dublu-încrucișat. Br J Cancer. 2008; 98 : 300-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește consumul de energie la pacienții cu cancer cu apetit scăzut: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. PubMed ]
67. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, și colab. Tratamentul cu insulină în cazexia de cancer: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcționării fizice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2699-2706.PubMed ]
68. Lesser GJ, Cazul D, Ottery F, et al. Un studiu randomizat, de fază III, care a comparat efectele oxandrolonei (ox) și megestrol acetatului (Meg) asupra masei corporale slabe (LBM), greutății și calității vieții la pacienții cu tumori solide și chimioterapie cu pierdere în greutate 9513] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 505s.
69. Braiteh F, Dalal S, Khuwaja A, și colab. Studiu pilot de fază I privind siguranța și tolerabilitatea olanzapinei (OZA) pentru tratamentul cazhexiei la pacienții cu cancer avansat [abstract 20529] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 727s.

Articolele de la Oncolog sunt oferite aici prin amabilitatea lui AlphaMed Press

Un studiu de fază II privind titrarea dozei de talidomidă pentru anorexia asociată cancerului

Abstract

Context

Șaizeci și cinci la sută dintre persoanele cu cancer avansat suferă de pierderea apetitului. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace pierderea apetitului la modelele animale. Thalidomida este un medicament imunomodulator care a fost asociat cu îmbunătățirea apetitului la cei cu infecții HIV și cancer.

Obiective

Am finalizat un studiu de fază II, în două faze, privind titrarea dozei de talidomidă, al cărui scop principal era de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului.

metode

Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. Preclinarea înainte de tratament a inclus istoricul medical, examinarea neurologică și simptomele de către SNR și scala categorică (CAT). 

Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

Concluzie

Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

Introducere

Șaizeci și cinci la sută dintre pacienții cu cancer avansat suferă de anorexie, iar peste jumătate vor avea pierderi neintenționate în greutate mai mari de 10% din greutatea corporală premorbidă. 1 
Majoritatea celor care raportează anorexie vor avea simptome gastrointestinale (GI) concurent, cum ar fi balonare, constipație, modificări diurne în consumul alimentar, saturație precoce și un sentiment modificat de miros și gust. 2 
Prezența anorexiei și scăderea semnificativă a greutății involuntare prezintă o supraviețuire scurtă și o povară mare a simptomelor. 3 
Anorexia face parte dintr-un grup de simptome, alături de slăbiciune, oboseală și lipsă de energie. Tratamentul unui simptom din cadrul acestui grup ar putea, de asemenea, să amelioreze alte simptome de cluster. 4 
Gestionarea eficientă a apetitului și scăderea în greutate ar trebui să reducă sarcina simptomelor și, probabil, să influențeze în mod favorabil supraviețuirea

Dezvoltarea unui instrument validat pentru a măsura cu exactitate anorexia este importantă pentru cercetarea și managementul clinic. Recent, am validat un instrument cu două elemente care măsoară apetitul pe o scală numerică (NRS) (0 este pierderea completă a poftei de mâncare și 10 este apetitul normal) și severitatea percepută de pacient pe o scală categorică (CAT). 5 
Acest chestionar simplificat a avut o valabilitate concurentă și predictivă înaltă comparativ cu validarea evaluării funcționale a anorexiei și a terapiei cu cașexie, scurtată în 12 întrebări. 5 
A avut sensibilitate moderată la modificările apetitului în decurs de șapte zile, comparativ cu scala validată.

Mecanismele de pierdere a apetitului și scăderea neintenționată a greutății sunt proteine. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace anorexie și cașexie la modelele animale. 6 
Nivelurile serice de interleukină (IL) -1 și -6, factorul de necroză tumorală (TNF) alfa, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) -A și VEGF-C sunt crescute în cancer și asociate cu scăderea în greutate. 7 
Sistemele de prognostic bazate pe inflamații sistemice, cum ar fi Scorul prognostic Glasgow (GPS), prezic declinul nutrițional și prognosticul independent de stadiul cancerului. 8 
Aceasta oferă o țintă terapeutică bine definită pentru studiile clinice. 8 

Thalidomida este un medicament imunomodulator care inhibă VEGF și TNF alfa. 9 
Acesta a fost inițial autorizat pentru eritem nodosum leprosum în 1997. Cu toate acestea, studiile au arătat că talidomida reduce pierderea asociată cu infecțiile cu HIV. 9 
Creșterea semnificativă a greutății a fost observată în cazul administrării de talidomid 100 mg zilnic atunci când este administrată la cei care au pierdut din infecția cu HIV. Cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre participanți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, inclusiv somnolență, erupție cutanată tranzitorie, neutropenie, neuropatie și amețeli. 9 
Într-un alt studiu randomizat mic de 28 de persoane cu pierdere asociată cu HIV, creșterea în greutate a fost mai mare la dozele mici de talidomidă comparativ cu placebo; indicele Karnofsky sa îmbunătățit și în comparație cu placebo. 10 
Somnolența și erupțiile cutanate au fost mai frecvente cu talidomida.

Răspunsul a fost observat la 63% (22 din 35) dintre pacienții evaluabili cu cașexie asociată cancerului. Insomnia, greața și bunăstarea s-au îmbunătățit de asemenea. 11 
Toxicitatea raportată a fost în principal somnolență și amețeli.

Am finalizat un studiu de titrare a dozei de talidomid.

 Scopul principal a fost de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului. De asemenea, am evaluat siguranța.

În al doilea rând, am vrut să determinăm dacă a avut loc o creștere a greutății cu talidomidă și dacă scorul de performanță influențat de talidomidă a fost măsurat de scorul de performanță al Grupului de cooperare orientală de oncologie (ECOG-PS).

Schimbările în masa corporală slabă (LBM), măsurate prin impedanța bioelectrică (BIA), oboseala, satietatea timpurie, insomnia, durerea și calitatea vieții (QOL) au fost rezultate secundare.

metode

Douăzeci de indivizi (minim) și 32 de indivizi (maximi) cu cancer avansat urmau să fie înscriși în acest studiu de titrare a dozei. Pacienții au fost recrutați din sesizările la Serviciul de Medicină Paliativă și de la Departamentul de Oncologie Tumorală Solidă din Clinica Cleveland Taussig Cancer Institute. Criterii de includere au fost vârsta mai mare de 18 ani, cancer activ, anorexie prin SNR (0 fără pofta de mâncare și 10 apetit normal), speranță de viață de cel puțin patru săptămâni, ECOG-PS de 0-3 și abilitatea de a înțelege și de a comunica în limba engleză. Acesta a fost un studiu aprobat de consiliul de evaluare instituțional. Pacienții au trebuit să fie dispuși și capabili să se conformeze programului Sistemului pentru educația și prescrierea talidomidei (STEPS) mandatat de Administrația pentru Alimentație și Medicamente înainte de intrarea în studiu. Femeile cu potențial fertil care au refuzat să utilizeze două metode de control al nașterii (începând cu patru săptămâni înainte de talidomidă) au fost excluse. Pacienții de sex masculin cu parteneri de sex feminin cu potențial fertil au fost excluși dacă au refuzat să poarte prezervative latex în timpul întâlnirilor sexuale. Alte criterii de excludere au fost următoarele: neuropatia periferică mai mare de două, publicată de Feldman și Stevens, 12 
chimioterapie sau radiații, hemoragii hematologice, aceia care nu pot lua medicamente orale sau alimente sau cei care necesită alimentație parenterală sau alimentarea parenterală și utilizarea stimulentelor pentru apetit, cum ar fi corticosteroizi, dronabinol, hormon de creștere, megestrol acetat, oxandrolon sau pentoxifilină.Persoanele care, în opinia anchetatorului, erau la risc inacceptabil dacă au participat, de asemenea, au fost excluse.

Studiul de tratament a constat în talidomidă 50 mg administrată pe cale orală la culcare timp de două săptămâni.Cei care au răspuns s-au menținut pe talidomidă timp de șase săptămâni la discreția investigatorului și dorința pacientului de a continua terapia. Persoanele care nu au răspuns la doze de 50 mg și nu aveau toxicitate limitatoare a dozei au fost doze crescute la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni; răspunsul a fost apoi reevaluat. Pacienții care nu au răspuns la 100 mg și nu au avut toxicitate limitată la doză ar putea fi doza crescută la 200 mg la culcare. Cei care au prezentat evenimente adverse grave sau grave au fost retrase din studiu.

Evenimentele adverse care ar putea duce la întreruperea tratamentului au fost următoarele: sedarea inacceptabilă și somnolență, după cum au fost judecate de către pacient sau de către medic, neuropatia periferică, apariția unei erupții cutanate exfoliative, purpurii sau buloase, febră> 38 ° C documentate pe măsurători clinice separate de 24 ore sau crize convulsive. Alte reacții adverse, care au fost, de asemenea, monitorizate de CAT (0 absente, 1 ușoară, 2 moderate și 3 severe), au inclus constipație, confuzie, prurit, durere și umflarea membrelor sau a feței. Tratamentul a fost întrerupt dacă efectele secundare au fost considerate severe sau grave de către medicul curant.

Thalidomida a fost obținută de la Celgene Pharmaceuticals (Destin, Florida) după pacienții înscriși în programul STEPS. Thalidomide 50 mg capsule conține celuloză microcristalină National Formulary (NF) (60 mg), povidonă 90 F USP (12 mg), acid stearic NF (4 mg), dioxid de siliciu coloidal NF (0,8 mg), crospovidonă NF și lactoză anhidră NF (257,2 mg). Pacienții au fost instruiți să își ia doza înainte de culcare.

Evaluarea răspunsului și a toxicității

Preclinarea înainte de tratament a inclus următoarele: istoricul medical, examenul neurologic, apetitul din partea SNR (0 = fără poftă de mâncare și 10 = apetit normal) și CAT (0 = apetit normal, nivelul 1 = 75% din consumul normal, nivelul 2 = 50% din consumul normal, 3 = <50% din consumul normal și 4 = nu mănâncă deloc), puterea de către SNR (0 = nici o forță și 10 = forța normală), durerea de către NRS (0 = nici o durere și 10 = durere severă), insomnie prin NRS (0 = dormind bine și 10 = nu dormi deloc), transpirația de către SNR (0 = fără transpirație și 10 = transpirație severă), greață de către SNR (0 = fără greață și 10 = greață severă), oboseală prin CAT (0 = fără oboseală și 5 = nu pot avea grijă de mine), satietate timpurie de CAT (0 = senzația de plângere normală după mese și 3 = întotdeauna plin) și QOL de un singur articol CAT (0 = calitatea vieții foarte proastă și 4 = foarte bine). Toxicitățile au fost evaluate utilizând un CAT (absent = 0, ușoară = 1, moderată = 2, și severă = 3), nu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) și includ durerea, crampe musculare, confuzie, constipație, amețeli, somnolență, uscăciune gurii, dureri de cap, pierderea interesului pentru sex, nervozitate, dureri în stomac sau prurit și umflarea membrelor. Scorul de performanță a fost măsurat prin ECOG-PS (scorul mai mare este mai rău). Greutatea a fost măsurată în kilograme, LBM de către BIA, proteina C reactivă (CRP) prin CRP standard, nu foarte sensibil. Testele de sarcină au fost efectuate conform protocolului STEPS. Pacienții au fost supuși unui examen săptămânal și examen fizic și au fost evaluați pentru răspuns și toxicitate prin telefon la fiecare 48 de ore. După șase săptămâni, persoanele au fost urmărite în ambulatoriu la fiecare două săptămâni.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o creștere în două puncte a SNR fără evenimente adverse grave sau grave. Rezultatele secundare au fost modificări ale scorului în starea de performanță (un punct), durere (două puncte), insomnie (două puncte), greață (două puncte), transpirații nocturne (două puncte), oboseală (un punct) , și QOL (un punct). Punctele mai mari au fost mai rău pentru toți, cu excepția QOL. Monitorizarea conformității nu a fost efectuată.

Considerații statistice

Statisticile statistice sintetizează variabilele la fiecare punct de evaluare. Variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe și procente. Analiza eficacității sa bazat pe cele administrate cel puțin două săptămâni de talidomidă. Eligibilitatea pentru evaluarea toxicității sa bazat pe primirea unei singure doze de talidomidă.Succesul tratamentului a fost stabilit dacă 60% dintre persoanele tratate au îmbunătățit pofta de mâncare. Eșecul a fost o rată de răspuns mai mică sau egală cu 40%. Douăzeci de pacienți au fost inițial înscriși în studiu. Dacă opt sau mai puțin dintre aceștia au răspuns, studiul a fost oprit. În cazul în care au răspuns nouă sau mai multe, s-ar adăuga încă 12. Dacă 16 persoane sau mai puțin au răspuns în perioada de probă de două săptămâni, studiul ar fi considerat negativ. Puterea pentru măsurarea rezultatului primar a fost de 0,83, cu un nivel de semnificație de 0,09.

Modificările gravității simptomelor față de valoarea inițială au fost analizate prin testul Wilcoxon W. Comparația răspunsurilor cu non-respondenții a fost făcută cu testul Mann-Whitney. Variabilele au fost comparate utilizând testul Wilcoxon W. Variabilele categorice au fost comparate utilizând fie testul exact al lui Fisher, fie testul McNemar. Intervalele de încredere (IC) din eroarea standard a mijloacelor au fost calculate pentru toate valorile semnificative ale P. Toate testele statistice au fost bidimensionale, iar nivelul de semnificație a fost P < 0.05.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au dat consimțământul și au fost înscriși în studiu. Două persoane nu au terminat două săptămâni de tratament și au fost excluse din analiză; 33 de pacienți au efectuat cel puțin 14 zile de tratament și au fost evaluați atât pentru răspuns cât și pentru toxicitate. Demografiile populației de pacienți sunt prezentate în Tabelul 1 .

În ziua 14, 17 din 33 de persoane si-au îmbunătățit apetitul. Nouă din cele 16 non-respondere au fost apoi titrate la 100 mg talidomidă; șapte dintre aceștia s-au retras după două săptămâni (patru au refuzat titrarea și trei au avut efecte secundare severe așa cum este descris mai jos). În ziua 21, patru dintre celelalte nouă persoane au răspuns; cinci au fost non-respondenți. Șaizeci și patru la sută dintre persoanele care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul. Mai mult, satietatea timpurie, insomnia, durerea și QOL s-au îmbunătățit semnificativTabelul 2 ).

Tabelul 1Date demografice ( nr= 33)
Caracteristicile pacientului Media (SD) Median (interval)
Vârsta, an 68 (13) 69 (43-87)
n %
Gen
Masculin 17 51
ECOG PS-
0 1 3
1 15 47
2 14 41
3 3 9
4 0 0
Diagnostic
Cancer de plamani 13 39
GI cancer 12 36
Cancer mamar 2 6
Cap și gât 2 6
Alții 4 12

Vizualizați tabelul în HTML

Toate numerele sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

Tabelul 2Scorurile simptomului mediu la momentul inițial și zilele 14-21 ( n= 33)
Simptom De bază Ziua 14 sau 21 P -valuează
Media (SD) (CI 95%) Media (SD) (CI 95%)
Apetitul b (de NRS) 3.5 ± 2.0 (2.8-4.2) 5.7 ± 2.6 (4.8-6.5) <0,001
Apetitul c (de CAT) 2.5 ± 0.6 (2,3-2,7) 1.9 ± 0.9 (1,6-2,2) <0,001
Alte simptome c
Transpiraţie 0.1 ± 0.3 NS 0.5 ± 1.7 NS NS
Durere 1.7 ± 2.5 (0.9-2.6) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0,05
Somn de noapte 2.5 ± 3.0 (1.5-3.5) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0.01
Greaţă 0.5 ± 1.7 NS 0.6 ± 1.6 NS NS
Obosit 2.7 ± 1.3 NS 2.7 ± 1.4 NS NS
Satisfacție timpurie 1.2 ± 1.1 (0.8-1.6) 0,8 ± 1.0 (0,5-1,1) <0,05
QOL
QOL (CAT) 1.2 ± 0.7 (0,5-0,9) 1.7 ± 0.7 (1,4-1,9) <0.01

Vizualizați tabelul în HTML

NS = valori P nesemnificative (CI calculat numai pentru valori P semnificative).

un Wilcoxon W.
b Scoruri mai mari.
c Scorurile mai mari sunt mai rele.

Efectele secundare au fost neglijabile pentru cele mai multe cazuriTabelul 3 ). Scorul mediu al celor 13 simptome potențiale de efecte secundare monitorizate de CAT nu a crescut semnificativ pentru întregul grup. Două persoane au renunțat din cauza efectelor secundare înainte de terminarea celor 14 zile de tratament și nu au fost reflectate în scorul mediu de toxicitate. Trei s-au retras după 14 zile din cauza efectelor secundare: unul din constipație severă, altul din constipație severă și prurit și unul cu gură uscată severă.

Tabelul 3Efecte secundare asociate cu Thalidomide
Efecte secundare Linia de bază a ( n , medie [SD]) Thalidomida a ( n , medie [SD]) P -value
Neuropatie periferica 4, 0,2 (0,5) 3, 0,1 (0,4) NS
Somnolent 13, 0,5 (0,7) 5, 0,2 (0,6) <0,05 b
Confuzie 7, 0,3 (0,7) 4, 0,3 (0,7) NS
Nervozitate 8, 0,3 (0,7) 5, 0,2 (0,5) NS
Pierderea libidoului 6, 0,9 (1,3) (15 lipsă) 1, 0,2 (0,7) (18 lipsă) = 0,1
Durere de cap 2, 0,1 (0,2) 0, 0 (0) NS
Gură uscată 15, 1,3 (1,4) 16, 1.1 (1.3) NS
Durere abdominală 5, 0,3 (0,7) 3, 0,2 (0,5) = 0,08
Constipație 11, 0,8 (1,2) 13, 0,8 (1,1) NS
Pruritul 3, 0,3 (0,8) 3, 0,3 (0,9) NS
Umflarea membrelor / feței 6, 0,3 (0,8) 6, 0,3 (0,6) NS
Ameţit 7, 0,4 (0,8) 5, 0,3 (0,6) NS
Erupții cutanate 0 1 NS
Febră 0 0 NS
Edem 5, 0,3 (0,9) 6, 0,6 (1,3) NS

Vizualizați tabelul în HTML

o medie mai mare scoruri mai rău.
b Wilcoxon W
Discuţie

Thalidomida are un spectru larg de acțiuni, incluzând activitatea antiinflamatorie, antiangiogenică și antiemetică, sedarea și imunomodularea. 13 
Efectele anti-inflamatorii și imunomodulatoare sunt în mare parte atribuite reglajului în jos al ARN-ului mesager TNF alfa. 14 
Acțiunea anticachectică este strâns legată de modularea TNF alfa. 15 
TNF alfa și IL-1 reglează sistemul melanocortin hipotalamic și reglează în jos neuropeptida Y, provocând anorexie. 16 
, 17 
scaderea al TNF alfa ar îmbunătăți apetitul în tulburările inflamatorii, cum ar fi infecțiile cu HIV și cancerul.18 
, 19 
, 20 

Am constatat că talidomidă a îmbunătățit apetitul, somnul și QOL-ul la un nivel semnificativ și a redus saturația și durerea timpurie, dar mai puțin (demonstrat prin suprapunerea IC pentru măsurarea rezultatelor).

 Alte patru studii au investigat talidomida pentru tratamentul anorexiei și / sau cașexieitabelul 4 ).

Două au fost studii randomizate controlate (RCTs), dintre care unul a fost dublu-orb și a comparat talidomida cu placebo. 21 

Acest studiu mai mic, deși dublu orb, a avut o rată ridicată de abandon la prima evaluare (17 din 47 de persoane). LBM măsurat prin circumferința mijlocului brațului sa îmbunătățit la două săptămâni. 21 
Greutatea, de asemenea, îmbunătățit. Nu a existat nici o schimbare în puterea mânerului (un marker surogat pentru oboseală și / sau pentru masa musculară).

 

 În cel de-al doilea studiu, talidomida a fost comparată cu diferite anticachexine. 22 
Acest studiu nu a demonstrat beneficii la nivelul apetitului prin scala vizuală analogică. 22 
Nu a existat nici o îmbunătățire a LBM (prin analize BIA sau cu emisie cu emisie duală cu emisie de dioxid de carbon [DXA]), oboseală, cheltuieli cu energia de repaus (REE), mâner sau apetit pe parcursul celor patru luni numai cu talidomidă. Scorurile IL-1 și GPS s-au îmbunătățit cu talidomidă. 22 
Scorurile globale de sănătate nu s-au îmbunătățit în nici un studiu. 21 
, 22 
Efectele secundare au fost neglijabile în al doilea studiu, în timp ce prima a prezentat neuropatie, erupție cutanată, somnolență, insomnie îmbunătățită și constipație la unii. 21 

Tabelul 4Comparația studiilor cu Thalidomide
Studiu Nr. De subiecți Proiecta Doza rezultate Uzură Rezultate Toxicitate
Mantovani și colab.22  332 (87 pe talidomidă în monoterapie, 88 în combinație cu talidomidă) RCT, nu dublu orb

Durată de 4 luni

200 mg / zi LBM, REE, pofta de mâncare, mâner, QOL, BIA, LBM, IL-6, TNF-α, GPS, oboseală 3/87 (un singur braț de talidomidă al studiului) ↓ ECOG-PS

↓ IL-6

GPS ↓

Nicio îmbunătățire a apetitului, oboseală, LBM, REE, mâner

Neglijabil
Khan și colab. 23  11 Un singur braț

GI de cancer

Doua saptamani

200 mg LBM, REE, Karnofsky Index 1/10 ↑ Greutatea corporală

↑ LBM

↑ QOL

Nu există îmbunătățiri în REE

N / A
Gordon și colab. 21  47 RCT / dublu-orb

Cancer pancreatic

Patru saptamani

200 mg Greutatea Δ, manerul circumferintei bratului superior, supravietuirea, scorul global de sanatate 17/47 la patru săptămâni, 27/47 la opt săptămâni ↑ Creșterea în greutate și menținerea LBM.

Nici o schimbare în mâner, scor global de sănătate, supraviețuire

neuropatia

Eczemă

Somnolenţă

Constipație

↓ Insomnie

Bruera și colab. 11  37 Un singur braț

10 zile

100 mg Dificultăți la adormire, neliniște în dimineața, insomnie, greață, apetit, bunăstare 35/72 ↑ Insomnie

↑ Apetitul

↓ Greață

↑ Bunăstare

Ameţeală

Somnolenţă

Gură uscată

Amețeală

Davis și colab.(studiu prezent) 33 Un singur braț

Toate cancerele

Doua saptamani

50/100 mg Apetitul, pierderea în greutate, greață, transpirații nocturne, oboseală, somn mai devreme, durere, insomnie 2/35 (14 zile) ↑ Apetitul

↓ Insomnie

↓ Satisfacție precoce

↓ Durere

↑ QOL

Nu se ameliorează greutatea, ECOG-PS, greață, oboseală

Neglijabilă de CAT

În trei studii cu un singur braț (pentru a include studiul nostru), au fost tratați 83 de pacienți. 23 
, 24 
Dozele au fost de 50-200 mg. Un mic studiu a tratat 11 persoane cu cancer esofagian. În comparație cu pierderea în greutate în timpul unei perioade de două săptămâni înainte de începerea tratamentului, talidomida a redus rata pierderii în greutate după două săptămâni de 200 mg pe zi. 23 
LBM prin scanarea DXA a crescut cu talidomidă. Indicele QOL de Karnofsky sa îmbunătățit și el. Rata metabolică bazală a fost redusă, dar diferențele dintre mijloace au fost suprapuse de CI. Sedarea ușoară a fost experimentată de cele mai multe, dar a dispărut după două până la trei zile. 23 

În studiul mai amplu cu un singur braț, 37 dintre 72 de persoane care au început studiul au fost evaluate. 11 
Doza inițială de talidomidă a fost de 100 mg pe zi, iar răspunsurile au fost evaluate la aproximativ 10 zile după inițierea tratamentului. O severitate a SNR a măsurat dificultatea adormirii, neliniștea dimineața, insomnia, greața, pofta de mâncare și bunăstarea ca rezultate primare. O reducere de 30% a SNR a fost considerată drept un răspuns. Caracteristicile demografice seamănă cu studiul nostru. raspunsul Apetitului a fost identic. În plus, insomnia și bunăstarea s-au îmbunătățit la peste 50% din persoanele tratate. Greata sa imbunatatit in 44%. Cei mai mulți au ales să continue talidomida după studiul de 10 zile. Amețeli, somnolență și gât uscat au dus la întreruperea tratamentului la cinci persoane. Cele mai multe efecte adverse au fost ușoare. 11 

Două studii cu design similar (care includ și pe noi) au demonstrat un apetit îmbunătățit cu talidomidă. 11 
Experiența noastră validează studiul anterior. Faptul că răspunsul procentual a fost același și că semnificația statistică a apărut fără suprapunerea IC prin măsurătorile CAT (ca în studiul nostru) oferă dovezi de confirmare că talidomida îmbunătățește apetitul la cancer. 

Contrar celor două studii cu un singur braț, studiul mare randomizat nu a evidențiat ameliorarea apetitului atunci când talidomida a fost adăugată la o dietă specializată pe bază de polifenoli. 22 
Apetitul a fost un obiectiv secundar, iar comparațiile au fost făcute la 16 săptămâni după începerea talidomidei.

Apetitul se îmbunătățește atunci când se adaugă la talidomidă un supliment bogat în acid omega-3, L-carnitină și progesteron.

 Poate că au fost pierdute apetitul beneficii cu talidomidă în timp, dieta specializată de polifenoli (plus vitamine) poate stimula apetitul similar cu talidomida sau există beneficii adiționale la pofta de mâncare cu combinații de agenți.

Insomnia s-a îmbunătățit în ambele studii care au folosit-o ca rezultat. Îmbunătățirea insomniei cu talidomidă a fost raportată de peste 40 de ani în urmă 24 
25 
dar nu și în cancer până de curând. Insomnia este unul dintre simptomele majore în cancerul avansat, 26 
astfel încât un medicament care îmbunătățește apetitul, dar reduce și insomnia este valoroasă.

Ameliorarea masei corporale slabe LBM raportată cu talidomidă este controversată. Procesul mai mare randomizat (mai mult timp de urmărire decât studiile mai mici) nu a demonstrat îmbunătățirea LBM. 22 
În studiul mai mic, randomizat, care folosea măsurători antropometrice, LBM a fost stabil pentru îmbunătățirea talidomidei la patru și opt săptămâni, mai bine decât la placebo. 21 
Acest studiu a avut o rată ridicată de abandon școlar, o metodă LBM imprecisă și unele biasuri de eșantionare și măsurare. Celălalt studiu cu un singur braț a demonstrat o îmbunătățire a LBM prin scanări DXA, dar a avut o dimensiune mică a eșantionului. 23 
Timpul de tratament a fost de două săptămâni. Probabilitatea eșantionului este probabilă. Chiar dacă indivizii sunt sănătoși și suferă antrenament de rezistență pentru a mări masa musculară, mărimea și zonele transversale ale fibrelor nu cresc timp de opt săptămâni. 8 
Ar fi dificil să vezi o masă musculară îmbunătățită și LBM într-un timp atât de scurt în cancerul avansat. Prin urmare, este probabil ca LBM îmbunătățită în aceste două studii mici să reflecte variația și selecția părtinilor sau a eșantionului și măsurarea imprecisă. Thalidomida poate preveni sau împiedica pierderea LBM; prin urmare, sunt necesare dovezi de confirmare pentru a dovedi că se îmbunătățește cu talidomida.

Nici oboseala și mantaua nu s-au îmbunătățit cu talidomidă.

Două studii au demonstrat o îmbunătățire a bunăstării și QOL și una nu. Instrumentele QOL diferă, iar influențele asupra QOL pot reflecta diferite domenii măsurate. Acest lucru necesită investigații suplimentare.

Efectele secundare ale talidomidei au fost ușoare, au apărut într-o minoritate în toate studiile și au dus la întreruperea consumului de droguri la câțiva indivizi. Aceasta poate fi în parte dependentă de doză, deoarece doza cea mai mare a fost de 200 mg. Cu toate acestea, analiza majorității studiilor sa bazat pe tratamentul dat și nu pe intenția de a trata. Procesul mare randomizat a avut cel mai lung tratament și puțini abandonați; toxicitatea a fost neglijabilă. Prin urmare, majoritatea indivizilor au tolerat talidomida. Cele mai frecvente plângeri au fost sedarea, somnolența și amețelile. Erupțiile cutanate, constipația și neuropatia au fost rare. Cele mai multe studii au avut o durată mai mică de patru săptămâni, ceea ce poate juca un rol în profilul reacțiilor adverse raportate. Acest lucru poate fi deosebit de important cu neuropatia (care necesită, de obicei, mai multe luni să se dezvolte).

GPS-ul sa îmbunătățit cu talidomidă în cele mai mari RCT-uri. 22 
IL-1, de asemenea, a fost redus cu talidomidă. 22 
GPS-ul se bazează pe CRP și albumină serică. Poate că apetitul nu se poate îmbunătăți cu talidomidă, în ciuda reducerii markerilor inflamatori sistemici. 8 
22 
Trebuie luate în considerare alte mecanisme de talidomidă pentru modularea apetitului.

În studiul nostru au existat puncte slabe. Rezultatele secundare au implicat CRP și BIA, care nu au fost finalizate. Un CAT nevalidat a fost folosit pentru toxicitate mai degrabă decât CTCAE. Se credea că CTCAE ar fi inadecvat pentru a evalua toxicitatea talidomidei. Durerea și satietatea timpurie s-au îmbunătățit semnificativ ( P-valorile), dar IC s-au suprapus, slăbind concluzia că îmbunătățirile au fost de la talidomidă. Nu a fost posibilă separarea placebo de la un beneficiu de medicament în acest studiu cu un singur braț deschis. Un efect placebo este cunoscut ca fiind semnificativ pentru durere; acest lucru este, probabil, adevărat și pentru anorexie. Modificările scorului mediu al simptomelor (chiar dacă sunt semnificative) pot indica fie un răspuns mare la câțiva indivizi, fie un răspuns minim în majoritatea cazurilor. Procentul celor din studiul nostru care au avut o schimbare în două puncte de către SNR indică faptul că majoritatea au beneficiat. Persoanele fizice din studiul nostru au prezentat mai multe medicamente, inclusiv opiaceele; durerea s-ar fi putut îmbunătăți ca rezultat al titrării analgezice, independent de răspunsul talidomidei. Același lucru ar putea fi valabil și pentru QOL. Această eșantion nonconsecutiv a fost mic și poate să nu reprezinte populația pacienților din practica noastră, deși vârsta,sexul și distribuția locurilor de cancer ale celor care au studiat au semnalat populația noastră obișnuită de pacienți. Am exclus afecțiunile maligne hematologice, deoarece talidomida este tratamentul principal pentru mielomul multiplu.27 
Simptomul ameliorării tulburărilor limfoplasmacytoide ar putea fi mai degrabă de răspunsul tumoral decât de stimularea apetitului. Toxicitatea a fost scăzută, dar acest lucru poate fi rezultatul timpului scurt de tratament și al dozei scăzute de talidomidă. Aceste constatări generează ipoteze. Insomnia, satietatea timpurie, durerea și QOL au fost rezultate secundare. Studiul nu a fost alimentat pentru rezultate secundare și nici nu a fost randomizat.

Thalidomida trebuie studiată în continuare în studii randomizate, atât ca un singur medicament, cât și ca parte a terapiei asociate. Pentru aceste studii, trebuie luate în considerare multiple obiective finale multiple, având în vedere beneficiile aparente ale talidomidei în apetitul, insomnia și QOL. Nu poate fi recomandată pentru utilizarea clinică de rutină pe baza informațiilor noastre curente.

concluzii

Thalidomida îmbunătățește adesea pofta de mâncare, insomnia și QOL în cancerul avansat. Toxicitatea a fost, în general, scăzută. 

Doza terapeutică pentru răspunsul la simptome este necunoscută: din experiența noastră, răspunsurile au apărut cu doze mici (50-100 mg). Studiile viitoare randomizate ar trebui să confirme aceste constatări și să exploreze diferite doze. 

Terapia combinată (talidomidă cu acizii grași omega 3, L-carnitină, progesteron) poate avea promisiuni22 

Dezvăluiri și recunoștințe

Acest studiu a fost susținut în parte printr-un grant de la sediul central al companiei Celgene, Summit, NJ, SUA . Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

  1. Walsh, D., Donnelly, S. și Rybicki, L. Simptomele cancerului avansat: relația cu vârsta, sexul și starea de performanță la 1000 de pacienți. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2000 ; 8 : 175-179

    |

  2. Yauvzsen, T., Walsh, D., Davis, MP și colab. Componentele sindromului anorexie-cașexie: simptomele gastro-intestinale se corelează cu anorexia cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2009 ; 17 : 1531-1541

    |

  3. Lasheen, W. și Walsh, D. Sindromul anorexiei cancerului-cachexie: mit sau realitate ?. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2010 ; 18 : 265-272

    |

  4. Walsh, D. și Rybicki, L. Gruparea simptomelor în cancerul avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2006 ; 14 : 831-836

    |

  5. Davis, M., Yauvzsen, T., Kirkova, J. și colab. Validarea unui chestionar simplificat privind anorexia. J Pain Symptom Manage . 2009 ; 38 : 691-697

    |

  6. Rebeca, R., Bracht, L., Noleto, GR și colab. Producerea mediatorilor de cașexie de către celulele Walker 256 din tumori ascetice. Cell Biochem Funct . 2008 ; 26 : 731-738

    |

  7. Krzystek-Korpacka, M., Matusiewicz, M., Diakowska, D. și colab. Impactul pierderii în greutate asupra IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, VEGF-A, VEGF-C și midkine circulante la pacienții cu cancer gastroesofagian. Clin Biochem . 2007 ; 40 : 1353-1360

    |

  8. McMillan, D. Inflamația sistemică, starea nutrițională și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire . 2009 ; 12 : 223-226

    |

  9. Bruyn, GA Thalidomide Celgene Corp. IDrugs . 1998 ; 1 : 190-500

    |

  10. Reyes-Terán, G., Sierra-Madero, JG, Martinez del Cerro, V. și colab. Efectele talidomidei asupra sindromului de risipire asociat cu HIV: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat.SIDA . 1996 ; 10 : 1501-1507

    |

  11. Bruera, E., Neumann, CM, Pituskin, E. și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol . 1999 ; 10 : 857-859

    |

  12. Feldman, EL și Stevens, MJ Teste clinice la neuropatia periferică diabetică. Can J Neurol Sci . 1994 ;21 : S3-S7

    |

  13. Baidas, S., Tfayli, A. și Bhargava, P. Thalidomide: un medicament vechi cu noi aplicații clinice.Cancer Invest . 2002 ; 20 : 835-848

    |

  14. Moreira, AL, Sampaio, EP, Zmuidzinas, A. și colab. Thalidomida își exercită acțiunea inhibitoare asupra factorului de necroză tumorală alfa prin creșterea degradării mRNA. J Exp Med . 1993 ; 177 : 1675-1680

    |

  15. Hashimoto, Y. Dezvoltarea structurală a modificatorilor de răspuns biologic bazați pe retinoizi și talidomidă. Mini Rev Med Chem . 2002 ; 2 : 543-551

    |

  16. Laviano, A., Inui, A., Marks, DL și colab. Controlul neuronal al sindromului anorexie-cașexie. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2008 ; 295 : 1000-1008

    |

  17. Joglekar, S. și Levin, M. Promisiunea talidomidei: evoluția indicațiilor. Medicamentele de azi (Barc) .2004 ; 40 : 197-204

    |

  18. Powell, RJ Thalidomide: probleme actuale. BioDrugs . 1999 ; 11 : 409-416

    |

  19. Stroud, M. Thalidomide și cachexia cancerului: o problemă veche, o nouă speranță ?. Gut . 2005 ;54 : 447-448

    |

  20. Wilkes, EA și Freeman, JG Thalidomide: un agent anabolic eficient în cazexia cancerului gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther . 2006 ; 23 : 445-447

    |

  21. Gordon, JN, Trebble, TM, Ellis, RD și colab. Thalidomidă în tratamentul cazexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Gut . 2005 ; 54 : 540-545

    |

  22. Mantovani, G., Macciò, A., Madeddu, C. și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog . 2010 ; 15 : 200-211

    |

  23. Khan, ZH, Simpson, EJ, Cole, AT și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther . 2003 ; 17 : 677-682

    |

  24. Cohen, S. Reglarea somnului cu talidomidă. Am J Psihiatrie . 1960 ; 116 : 1030-1031

    |

  25. Mandarino, MP Thalidomidă în tratamentul insomniei: un studiu al utilizării sale la 87 de pacienți ortopedici. J Abdom Surg . 1961 ; 3 : 171-174

    |

  26. Johnsen, AT, Petersen, MA, Pedersen, L. și Groenvold, M. Simptome și probleme la un eșantion reprezentativ la nivel național de pacienți cu cancer avansat. Palliat Med . 2009 ; 23 : 491-501

    |

  27. Minarik, J., Scudla, V., Bacovsky, J. și colab. Thalidomida și bortezomibul depășesc semnificația prognostică a indicelui proliferativ în mielomul multiplu. Neoplasma . 2010 ; 57 : 8-14

    |

Centrul de Medicină Paliativă Harry R. Horvitz este un Proiect de demonstrație a Organizației Mondiale a Sănătății în Medicina Paliativă și o Societate Europeană pentru Oncologie Medicală desemnată Centrul de Oncologie Integrată și Îngrijiri Paliative.

Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Abstract

Context: Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer. Thalidomida, care este un inhibitor al sintezei TNF-a, poate reprezenta o abordare nouă și rațională a tratamentului cașexiei cancerului.

Obiective: Evaluarea siguranței și eficacității talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

Metode: Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat.

Logo de intestin

Gut Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Gut . 2005 Apr; 54 (4): 540-545.
PMCID: PMC1774430
PMID: 15753541

Casexia de cancer este o cauză majoră a morbidității și a mortalității, aparând la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și contribuind direct la deces în 20% din cazuri. 1, 2 Pacienții prezintă pierderi profunde atât din compartimentele de grăsime, cât și din cele ale mușchilor scheletici, cu moartea care apare în mod obișnuit atunci când scăderea în greutate atinge 30% din nivelurile premorbide. Tulburările metabolice complexe din cașexie au ca rezultat blocarea acumulării de masă slabă a corpului, încât suplimentele nutritive și stimulentele pentru pofta de mâncare nu pot fi folosite util. 2, 3 

Aceasta pare să fie mediată printr-o combinație a răspunsului citokinic proinflamator al gazdei și producerea de citokine și factori catabolici specifici de către tumoare. 

Factorul de necroză a tumorilor citokinice a (TNF-a), interleukina 6 (IL-6) și interferonul γ (IFN-y) au fost implicate în patogeneza cașexiei și în tratamentul modelelor murine purtând tumori cachectice cu anti-TNF -α, anti-IL-6 și anticorpii anti-IFN-γ pot atenua procesul bolii. 4, 5-10 Mai recent, factorii catabolici specifici, cum ar fi factorul de mobilizare a lipidelor și factorul inductor al proteolizei (PIF), care stimulează direct distrugerea țesuturilor, au fost, de asemenea, identificați la pacienții cu cancer care scad greutate. 11, 12

Există, de asemenea, unele dovezi că citokinele joacă un rol în patogeneza anorexiei, care este frecvent asociată cu cașexia. 13 S-a sugerat că prin imitarea efectului hipotalamic al semnalizării feedback-ului negativ excesiv de la leptină prin stimularea persistentă a peptidelor anorexigenice cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei sau prin inhibarea căii neuropeptidice Y, citokinele pot induce anorexie. Astfel, exprimarea modulației citokinelor la pacienții cu cancer poate afecta, de asemenea, anorexia asociată cancerului.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare complexe. S-a demonstrat că reducerea producției de TNF-α și a altor citokine proinflamatorii inhibă factorul nuclear kB (NFκB), reglează ciclooxigenaza 2 și inhibă angiogeneza. 15, 16 În studiile clinice, este eficientă în ameliorarea pierderii asociate cu virusul imunodeficienței umane și a pierderii în greutate observată la subiecții cu tuberculoză pulmonară activă. 17, 18 Prin urmare, am presupus că talidomida ar fi eficace în atenuarea sau inversarea pierderii în greutate observată la pacienții cu cașexie de cancer.

În cursul studiului nostru, a fost raportat un studiu pilot deschis cu talidomidă în tratamentul cașexiei la 11 pacienți cu cancer esofagian inoperabil. In acest studiu, talidomida a inversat pierderea in greutate in cele doua saptamani de studiu si aceasta a fost asociata cu o crestere a masei musculare slabe. 19 

Până în prezent, nu a fost efectuată nicio altă încercare care să evalueze efectul talidomidei asupra casexiei de cancer. Astfel, scopul studiului nostru prezent a fost de a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Între aprilie 1999 și aprilie 2003, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un singur centru (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Marea Britanie) la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic inoperabil.

Criteriile de includere au fost: diagnosticul de cancer pancreatic realizat pe baza constatărilor clinice și radiologice tipice, aspectul operativ și / sau diagnosticul histologic;pacientul considerat inoperabil fie pe baza anatomiei tumorii, incapacitatea de a supraviețui intervenției chirurgicale majore, fie preferința pacientului; pierdere în greutate mai mare de 10% în ultimele șase luni;și probabilitatea de viață de cel puțin șase săptămâni, pe baza raționamentului clinic.

Criteriile de excludere au fost: orice formă de tratament pentru cancerul pancreatic în ultimele șase săptămâni; greutate mai mică de 40 kg; administrarea concomitentă de corticosteroizi, medicamente anabolice, agenți hormonali sau alți stimulatori ai apetitului; vârsta mai mică de 18 ani; subiectivă sau obiectivă a neuropatiei periferice;constipație severă, vertij sau boală vestibulară; sau comorbiditate severă.

Femeile cu potențial fertil au fost obligate să efectueze un test de sarcină negativ înainte de începerea studiului și să utilizeze două metode de contracepție pe tot parcursul studiului și timp de o lună după aceea.

 Procesul a fost aprobat de comitetul de etică local și toți pacienții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu declarația de la Helsinki și cu ghidul CONSORT.

metode

La momentul inițial, pacienții au prezentat o istorie medicală detaliată și examinare. Greutatea premorbidă și durata pierderii în greutate au fost raportate de către pacient. Înălțimea (cm), greutatea (kg), circumferința bratului superior (MAC, cm), grosimea tricepsului (TSF, mm), calitatea vieții, numărul total de sânge, biochimia serică, testele funcției hepatice, proteina reactivă C și eritrocitele rata de sedimentare a fost înregistrată.

Toți participanții au fost cântăriți fără pantofi în lenjeria lor pe același set de baloane echilibrate de primăvară (SSEC, Germania).

 MAC-ul a fost măsurat utilizând bandă rezistentă la întindere și TSF folosind șuvițe Harpenden, așa cum s-a descris mai înainte. 20 

Rezistența la strângere a fost măsurată din mâna non-dominantă utilizând un dinamometru digital de prindere manuală (Twinbird, Japonia).

Calitatea vieții a fost determinată utilizând formularul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratare a Cancerului (EORTC), împreună cu un alt modul PAN26 pentru cancerul pancreatic specific bolii. 21, 22

Participanții au fost apoi evaluați la fiecare patru săptămâni timp de șase luni, cu aceleași măsurători și teste de sânge înregistrate la fiecare vizită. Toate măsurătorile au fost efectuate de același investigator (TJ).

La înscriere, participanții au fost randomizați să primească fie talidomidă 200 mg zilnic, fie placebo identic. Randomizarea a fost efectuată în blocuri de câte patru folosind o serie secvențială de plicuri sigilate care conțin un cod generat de calculator. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a distribuit drogul de studiu într-un mod dublu orb.

Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Marea Britanie) sub formă de comprimate de 100 mg și a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile publicate pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei. Doza de talidomidă a fost redusă la 100 mg la pacienții care au suferit de somnolență inadmisibilă în timpul zilei, constipație sau au dezvoltat o erupție cutanată. Pacienții la care simptomele nu au rezolvat ulterior au fost apoi retrași din studiu. Conformitatea a fost evaluată prin raportarea individuală a participanților și prin numărul de comprimate la fiecare vizită.

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatelor a fost modificarea greutății la patru săptămâni.

Rezultatele măsurilor secundare au fost modificarea masei musculare libere a osului, a forței de prindere, a calității vieții și a supraviețuirii. Baza musculară fără brațe (AMA), un marker validat al masei musculare slabe, a fost calculată din MAC și TSF folosind formula (MAC – πTSF) 2 / 4π minus un factor de corecție de 10 pentru sexul masculin sau 6,5 pentru sexul feminin. 20

Evenimentele adverse au fost obținute la fiecare vizită clinică prin înregistrarea reclamațiilor raportate spontan de la pacienți și prin solicitarea specifică a efectelor secundare recunoscute.

analize statistice

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. Datele sunt prezentate ca mijloace (SEM) și diferențele absolute (limite de încredere de 95% (CI)) atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t , două probe, testul Mann-Whitney U sau testul de corelare Pearson, după caz. Datele categorice au fost analizate utilizând testul exact al lui Fisher, după caz. Ratele de supraviețuire au fost reprezentate folosind estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de la data înscrierii în studiu. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

S-au efectuat calcule pentru mărimea eșantionului pe baza ipotezelor din studiile publicate privind pierderea în greutate la pacienții cu cașexie de cancer. 24-26 Pentru a detecta o diferență medie de greutate de 2,5 kg la patru săptămâni cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, 17 pacienți au fost necesari în fiecare grup. Aceasta a fost umflată la 25 în fiecare grup pentru a înregistra o rată de uzură de 25% la patru săptămâni.

Calculele statistice au fost efectuate utilizând software SPSS versiunea 11.5 (SPSS, Chicago, SUA).

REZULTATE

Un total de 50 de pacienți au fost randomizați și înscriși în studiu. Un subiect din brațul placebo și doi din brațul cu talidomidă au fost diagnosticați greșit și ulterior au fost excluse din analiză. Ambele grupuri de pacienți au fost bine corelate la momentul inițial, fără o diferență semnificativă între oricare dintre variabile (p> 0,05) (tabelul 1  ). Administrarea concomitentă de droguri a fost similară între cele două grupuri: în grupul tratat cu placebo, 4/24 pacienți luau Creon, 2/24 colestiramină, analgezice opiacee 9/24, alte analgezice 7/24, antidepresive 4/24, medicamente cardiovasculare 8/24 și 4/24 supresoare de acid comparativ cu 5/23, 3/23, 7/23, 10/23, 6/23, 11/23, respectiv 6/23, în grupul de tratament. Pacienții au fost, de asemenea, potriviți pentru scorul global de sănătate și funcționarea fizică, măsurată prin chestionarul EORTC QLQ-C30. Au fost evaluați 33 de pacienți la patru săptămâni și 20 la opt săptămâni. Motivul predominant de la retragerea din studiu a fost moartea sau progresia bolii (fig. 1  ). Rata ridicată a uzurii a însemnat că după opt săptămâni au existat prea puțini pacienți pentru comparație semnificativă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f1.jpg

Diagrama fluxurilor de progres prin proces.

tabelul 1

Caracteristicile principale ale pacientului

Grupul placebo (n = 24) Grupul talidomid (n = 23)
Sex (M: F) 13:11 12:11
Vârsta (y) 71 (1.7) 69 (1,3)
Greutatea premotor (kg) 73,0 (2,3) 77,1 (3,3)
Greutatea inițială (kg) 63,3 (2,2) 67,4 (2,7)
% Pierdere în greutate la momentul inițial 13,2 (1,4) 12,2 (1,3)
Valoarea inițială MAC (mm) 27,1 (0,9) 27,6 (1,0)
Hb de bază (g / dl) 12,1 (0,4) 12,4 (0,3)
Alb de bază (g / dl) 35,0 (1,0) 37,1 (0,9)
ESR de bază (mm / h) 62,0 (7,9) (n = 22) 54,7 (6,7) (n = 20)
Proteina C reactivă de bază (mg / l) 21,5 (4,8) 30,0 (9,5) (n = 22)
EORTC QLQ-C30 scor global de sănătate * 50 (4.6) 56 (4.7)
EORTC QLQ-C30 funcționarea fizică * 72 (5.1) 75 (5.1)

Valorile sunt medii (SEM).

MAC, circumferința brațului mediu; Hb, hemoglobină; Alb, albumină; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor.

* EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar.Scorul mare reprezintă un nivel ridicat de funcționare (intervalul 0-100).

Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Greutatea și starea nutrițională

La sfârșitul primar de patru săptămâni a existat o diferență semnificativă în schimbarea greutății, pacienții din grupul de tratament câștigând o medie de 0,37 kg, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (-4,3 la -0,8), p = 0,005). În săptămâna 8 a existat încă o diferență semnificativă între cele două grupuri, pacienții din lotul de tratament au pierdut 0,06 kg comparativ cu 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (-6,8 până la -0,3), p = 0,034) în grupul placebo (fig. 2  ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f2.jpg

Schimbarea greutății la pacienții cu cancer pancreatic, randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; Diferențele dintre grupuri: p = 0,005 la patru săptămâni și p = 0,034 la opt săptămâni.

În săptămâna 4 a existat o diferență semnificativă în schimbarea AMA osos liber între cele două grupuri.Pacienții din grupul de tratament au obținut o medie de 1 cm3 în AMA fără os, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 4,6 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (-8,9 până la -2,2), p = 0,002). Aceasta a rămas semnificativă în săptămâna a 8-a, pacienții din grupul tratat au pierdut o medie de 0,5 cm3 comparativ cu 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (-14,0 până la -1,8), p = 0,014) în grupul placebo fig. 3  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f3.jpg

Schimbarea zonei musculare liberă a brațelor osoase (AMA) la pacienții cu cancer pancreatic randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; . Diferențele dintre grupuri: p = 0,002 la patru săptămâni și 0,014 la opt săptămâni.

Nu a existat o diferență semnificativă în puterea de prindere între cele două grupuri în orice moment. În plus, forța de prindere nu a fost semnificativ diferită față de momentul inițial în oricare dintre cele două grupuri (tabelul 2  ).

masa 2

Modificarea greutății pacientului și a stării nutriționale în săptămânile 4 și 8

Grupul placebo Grupul talidomid Diferența absolută (95% CI pentru diferență) Semnificaţie
Schimbarea greutății (kg)
Săptămâna 4 -2.21 0,37 -2,59 (-4,3 la-0,8) p = 0,005, t = 3,05
Săptămâna 8 -3.62 -0.06 -3,57 (-6,8 la-0,3) p = 0,034, t = 2,30
Modificarea AMA (cm3)
Săptămâna 4 -4.6 1.0 -5,6 (-8,9 la-2,2) p = 0,002, t = -3,39
Săptămâna 8 cm3 -8.4 -0.5 -7,9 (-14,0 la-1,8) p = 0,014, t = -2,72
Schimbarea forței de prindere
Săptămâna 4 -0.88 -1.00 0,125 (-2,10 până la 2,35) p = 0,909, t = 0,12
Săptămâna 8 -1.00 -2.50 1,50 (-1,87 până la 4,87) p = 0,363, t = 0,93

AMA, masa musculară a brațului fără os.

Măsurători ale calității vieții

Nu a existat o diferență semnificativă între scorul global al sănătății sau funcționarea fizică între cele două grupuri sau de la momentul inițial în ambele grupuri. Cu toate acestea, modificarea funcției fizice a corelat pozitiv cu modificarea greutății ( r = 0,56, p = 0,001) și a existat o tendință care sugerează modificarea scorului global de sănătate corelată pozitiv cu modificarea greutății, deși acest lucru nu a fost semnificativ ( r = = 0.221) (figurile 4  , 5  )

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f4.jpg

Relația dintre modificarea stării de performanță fizică și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0,001).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f5.jpg

Relația dintre schimbarea stării de sănătate globale și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0.221).

Supravieţuire

Durata medie de supraviețuire de la intrarea în studiu a fost de 148 zile în grupul de talidomidă (95% CI 67-171) comparativ cu 110 zile în grupul placebo (95% IC 75-136), deși acest lucru nu a fost statistic semnificativ (p = 0,45) . Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (fig. 6  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f6.jpg

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru pacienții cu cancer pancreatic tratați cu talidomidă (n = 23) sau cu placebo (n = 24). Supraviețuire medie 148 zile în grupul cu talidomidă față de 110 zile în grupul placebo (p = 0,45).

Siguranță

În general, talidomida pare să fie bine tolerată în acest studiu. Doi pacienți (9%) s-au plâns de neuropatia periferică care a rezolvat stoparea medicamentului, iar doi pacienți (9%) au dezvoltat o erupție cutanată care a necesitat retragerea din studiu. Alți patru pacienți (17%) s-au plâns de somnolență severă în timpul zilei, care a necesitat reducerea dozei de medicament la doi pacienți și întreruperea medicamentului în celelalte două. La scara simptomelor la patru săptămâni, constipația a fost semnificativ mai frecventă în grupul cu talidomidă comparativ cu placebo (p = 0,04) și insomnia semnificativ mai puțin frecventă (p = 0,023). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri la oricare dintre celelalte scale ale simptomelor (oboseală, durere, greață și vărsături, dispnee, pierderea apetitului, diaree sau dificultăți financiare). Alte reacții adverse au fost ușoare și nu au fost diferite în mod semnificativ față de placebo.Doi pacienți din grupul placebo și unul din grupul cu talidomidă au dezvoltat tromboză venoasă profundă și au fost retrași din studiu. Thalidomida a fost asociată anterior cu un risc crescut de tromboembolism la pacienții cu boală malignă 27, deși această constatare nu a fost confirmată în studiu.

DISCUŢIE

Studiul nostru a arătat că talidomida atenuează scăderea în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Aceasta este o constatare importantă din punct de vedere clinic, deoarece sa demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic inoperabil arată scădere in greutate inexorabilă, după cum se observă în grupul nostru placebo, cu moartea apărută atunci când pacienții au pierdut aproximativ 30% din greutatea lor premorbidă. 24

Cu toate acestea, procesul nostru are unele limitări potențiale. Analiza și interpretarea rezultatelor studiilor care implică pacienți cu cancer avansat pot fi dificilă datorită ratei ridicate de uzură și a modificării populației de pacienți care rezultă. În studiul nostru, doar 70% dintre pacienți au fost disponibili pentru analiză la patru săptămâni și 43% la opt săptămâni, ridicând problema că prejudecată s-ar putea să fi apărut datorită uzurii selective, deoarece numărul ambelor grupuri a fost relativ mic. Pacienții din brațul placebo au fost, de asemenea, în medie cu 4 kg mai ușori decât în ​​brațul de tratament și, deși această diferență nu a fost semnificativă, este posibil ca acest lucru să fi putut contribui la pierderea ponderală diferențiată între cele două grupuri. Cu toate acestea, cele două grupuri au fost potrivite altfel pentru pierderea în greutate procentuală, starea de performanță și markerii inflamatorii la începutul studiului, iar rata de uzură ulterioară și rata pierderii în greutate în grupul placebo au fost similare cu cele raportate în studiile anterioare, ceea ce ne-a determinat să simțim că este puțin probabil. 24- 26, 28 Masa fizică slabă a fost estimată indirect folosind măsuri antropometrice care, deși s-au dovedit a se corela bine cu alte măsuri indirecte ale masei musculare slabe, cum ar fi impedanța bioelectrică, 29 sunt predispuse la variații intra-observator și pot depăși sau subestima modificări ale stării nutriționale. Pentru a menține părtinirea la minim, un singur investigator instruit (TJ) a întreprins toate măsurătorile pe tot parcursul studiului. Mai mult, modificarea masei musculare a brațelor libere în ambele grupuri sa corelat bine cu pierderea în greutate, sugerând că acest lucru a fost un adevărat efect. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare legate de pierderea asociată cu virusul imunodeficienței umane în cazul în care masa corporală slabă a fost măsurată prin impedanță bioelectrică, 30, 17 și mai recent într-un studiu deschis al talidomidei în tratamentul cașexiei, unde sa demonstrat că talidomida promovează un câștig masa corporală mascată, măsurată prin scanarea DEXA. 19

Nu am putut demonstra că atenuarea pierderii greutății corporale a dus la o îmbunătățire a calității vieții.Acest lucru poate reflecta faptul că scorurile de funcționare globală și fizică la pacienții cu afecțiuni maligne terminale nu sunt deosebit de sensibile la schimbarea în greutate. Alternativ, mărimea relativ mică a eșantionului poate însemna că studiul a fost subminat pentru a detecta mici modificări ale calității vieții.Cu toate acestea, este clar că îmbunătățirea generală a funcționării fizice se corelează puternic cu creșterea în greutate (p = 0,001) și a existat și tendința unei corelații mai puțin pronunțate, dar pozitive între scorul global al sănătății (care implică o funcționare mai emoțională) și creșterea în greutate.

În cele din urmă, deși studiul nu a fost capabil să investigheze beneficiile de supraviețuire, a fost încurajator să observăm că supraviețuirea mediană a fost mai lungă în grupul de talidomid decât în ​​grupul placebo (148 la 110 zile) și similară cu cea observată în studiile recente care au utilizat gemcitabină. 31, 32

Până în prezent, studiile anterioare privind terapia nutrițională sau farmacologică în casexia au fost în mare măsură ineficiente în creșterea masei corporale slabe, iar niciuna nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire. Creșterea consumului de energie prin intermediul hrănirii enterale sau parenterale nu a reușit să crească greutatea totală sau masa corporală slabă și nu îmbunătățește statutul funcțional, calitatea vieții sau supraviețuirea. De asemenea, tratamentul cu stimulenți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și ciprohexidina și agenți hormonali, cum ar fi megestrol acetat, poate duce la o ameliorare temporară a poftei de mâncare și a sentimentului de bunăstare, dar orice creștere în greutate pare să se datoreze unei combinații de depunere a grăsimii și retenției de lichide, și, prin urmare, sunt doar benefice în ameliorarea simptomelor de cachexie din stadiul final. Acidul eicosapentaenoic (EPA), principala componentă activă a uleiurilor de pește, a atras recent atenția considerabilă ca tratament pentru cașexia datorită potențialelor sale proprietăți imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda studiilor pilot premergătoare promițătoare în care părea să crească masa fizică slabă, două studii multicentrice mari nu au demonstrat recent nici un efect benefic al EPA asupra suplimentelor orale de mare calorii sau acetat de megestrol. 28, 34 Singurul studiu controlat care demonstrează o creștere a masei corporale slabe până în prezent a folosit un supliment nutrițional care conține cele trei substanțe nutriționale legate de aminoacizi glutamină, arginină și β-hidroxi-β-metilbutirat. Cu toate acestea, la patru săptămâni, schimbarea în greutate totală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri, iar masa corporală slabă a fost semnificativ diferită atunci când a fost măsurată prin analiza impedanței bioelectrice și nu măsurată prin pletismografia deplasării aerului.

Deși mecanismul prin care talidomida atenuează pierderea în greutate este necunoscut, este probabil că aceasta rezultă din modularea răspunsului inflamator. O posibilitate este că efectul său predominant este prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul necroza tumoral TNF-a. Cu toate acestea, în singurul studiu anterior controlat, randomizat, al terapiei anti-TNF-α în cazexie, pentoxifilina, un inhibitor de fosfodiesterază care inhibă producția TNF-a din macrofage, nu a favorizat creșterea în greutate. 36 În acest sens, este interesant faptul că oxpentifilina a fost de asemenea descoperită ca fiind ineficientă în tratamentul bolii Crohn unde este cunoscut că TNF-a joacă un rol central. Aceste rezultate disparate pot fi explicate prin faptul că pentoxifilina este un inhibitor destul de slab al producției de TNF-α comparativ cu talidomida.

Alternativ, există mai multe mecanisme posibile prin care talidomida poate modula răspunsul imun la pacienții cu cașexie.

S-a demonstrat că talidomida inhibă NFκB, o moleculă de semnalizare intracelulară omniprezentă, implicată în reglarea transcripțională a citokinelor proinflamatorii. NFκB controlează catabolismul proteinei induse de TNF-a și PIF prin creșterea în sus a modului ubiquitin-proteazom. 38, 39Thalidomida poate inhiba activitatea NFκB prin suprimarea inhibitoarei activității kB (IκB) kinazei, inhibând degradarea IκB și astfel translocarea nucleotidică NFκB. 40, 41 . Aceasta poate reprezenta, prin urmare, o cale prin care talidomida poate downregula-regla in jos atât răspunsul imun gazdă proinflamator, cât și activitatea factorilor catabolici derivați de la tumori. 

De asemenea, s-a demonstrat recent că talidomida inhibă inducerea mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei 2 și a prostaglandinei E2, care poate reprezenta o cale alternativă prin care poate promova un răspuns antiinflamator. Este de asemenea fezabil ca talidomida să poată afecta în mod direct anorexia asociată cancerului, în care se consideră că citokine joacă un rol-cheie, influențând astfel dezvoltarea cașexiei. Cu toate acestea, în studiul nostru nu am găsit nici o diferență semnificativă în pierderea scorurilor simptomelor apetitului între grupurile talidomide și placebo. În cele din urmă, este posibil ca talidomida să aibă un efect direct asupra cancerului pancreatic în sine, așa cum sa demonstrat anterior că este activ împotriva unei game largi de malignități de sânge și organe solide.

În plus față de efectele imunomodulatoare ale talidomidei, alte proprietăți pot juca un rol benefic în ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer de fază finală. Într-un studiu necontrolat care a implicat 37 de pacienți cu afecțiuni maligne terminale, sa demonstrat că proprietățile antiemetice, analgezice și sedative ale talidomidei sunt eficiente în ameliorarea simptomelor altfel imposibile. 43

În concluzie, am demonstrat că talidomida este sigură și eficientă în atenuarea pierderii grave severe la pacienții cu cancer pancreatic avansat și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi generalizate pentru toate cancerele și dacă atenuarea pierderii în greutate duce la supraviețuirea prelungită. În viitor, combinarea talidomidei cu suplimentele nutritive și agenții farmacologici poate duce, în cele din urmă, la obținerea unui rezultat clinic mai bun.

Recunoasteri

Îi mulțumim domnului Bernie Higgins (conferențiar universitar, Departamentul de Statistică, Portsmouth University, Portsmouth) pentru ajutorul și sfaturile sale cu ajutorul analizei statistice.

Abrevieri

  • TNF, factor de necroză tumorală
  • IL, interleukină
  • IFN, interferon
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • NFκB, factorul nuclear κB
  • IκB, inhibitor κB
  • MAC, circumferința brațului superior
  • TSF, triceps grosimea pielii
  • AMA, zona musculară a brațelor
  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • EORTC QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar

notițe

Conflict de interese: Nu a fost declarată.

REFERINȚE

1. Dunlop R. Epidemiologia clinică a cazexiei de cancer. În: Bruera E, Higginson I, eds. Calexia-anorexie la pacienții cu cancer, vol . 5 . Oxford: Oxford University Press, 1996: 76-82.
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862-71. PubMed ]
3. Barber MD, Ross JA, Fearon KC. Cachexia de cancer. Surg Oncol 1999; 8 : 133-41. PubMed ]
4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, și colab. Tumorile care secretă TNF uman / cachectina induc cașexia la șoareci. Cell 1987; 50 : 555-63. PubMed ]
5. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, și colab. Rolurile de gamma-interferon și factorul de necroză tumorală alfa într-un model de șobolan experimental de cașexie de cancer. Cancer Res 1991; 51 : 2302-6.PubMed ]
6. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest 1992; 89 : 1681-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, și colab. Factorul-alfa al necrozei tumorale mediază modificările în turnover-ul proteinelor tisulare într-un model de cazhexie a cancerului de șobolan. J Clin Invest 1993; 92 : 2783-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Murray S, Schell K, McCarthy DO, și colab. Creșterea tumorală, scăderea în greutate și citokinele la șoarecii SCID. Cancer Lett 1997; 111 : 111-15. PubMed ]
9. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, și colab. Tratamentul cu anticorpi interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer 1991; 27 : 182-7.PubMed ]
10. Strassmann G, Kambayashi T. Inhibarea cașexiei cancerului experimental prin terapie anti-citokină și anti-citokină. Cytokines Mol Ther 1995; 1 : 107-13. PubMed ]
11. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutrition 2001; 17 : 438-42. PubMed ]
12. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg 2000; 87 : 53-8. PubMed ]
13. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, și colab. Sindromul anorexie-cașexie a cancerului: citokine și neuropeptide. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7 : 427-34. PubMed ]
14. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: sunt neuropeptide cheia? Cancer Res 1999; 59 : 4493-501. PubMed ]
15. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R și colab. Thalidomida inhibă selectiv producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală de către monocitele umane stimulate. J Exp Med 1991; 173 : 699-703.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Gordon JN, președintele Goggin. Thalidomida și derivații ei: ieșind din pustie. Postgrad Med J 2003;79 : 127-32. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Kaplan G, Thomas S., Fierer DS, și colab. Thalidomidă pentru tratamentul pierderii asociate cu SIDA.SIDA Res Hum Retroviruses 2000; 16 : 1345-55. PubMed ]
18. Tramontana JM, Utaipat U, Molloy A, și colab. Tratamentul cu Thalidomide reduce producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală și crește creșterea în greutate la pacienții cu tuberculoză pulmonară.Mol Med 1995; 1 : 384-97. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 : 677-82. PubMed ]
20. Heymsfield SB, McManus C, Smith J, și colab. Măsurarea antropometrică a masei musculare; Ecuațiile revizuite pentru calculul suprafeței musculare fără brațe a osului. Am J Clin Nutr 1982; 36 : 680-90.PubMed ]
21. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst . 1993 Mar 3 85 : 365-76. PubMed ]
22. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer 1999; 35 : 939-41. PubMed ]
23. Powell RJ, Gardner-Medwin JM. Guideline pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei.Postgrad Med J 1994; 70 : 901-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Cancer 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KCH, și colab. Un studiu prospectiv randomizat al acetatului de megesterol și al ibuprofenului la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer1999; 79 : 495-500. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Bennett CL, Schumock GT, Desai AA, și colab. Thrombosis venoasă profundă asociată cu Thalidomide și embolie pulmonară. Am J Med 2002; 113 : 603-6. PubMed ]
28. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Gut 2003; 52 : 1479-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Kushner RF, Haas A. Estimarea masei corporale slabe prin analiza impedanței bioelectrice comparativ cu antropometria derulantă. Eur J Clin Nutr 1988; 42 : 101-6. PubMed ]
30. Haslett P, Hempstead M, Seidman C, și colab. Efectele metabolice și imunologice ale tratamentului cu talidomidă pe termen scurt a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. SIDA Res Hum Retroviruses 1997; 13 : 1047-54. PubMed ]
31. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, și colab. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic local avansat și / sau metastazat: un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, efectuat de Gruppo Ocologia dell’Italia Meridionale. Rac . 2002 15 94 : 902-10.PubMed ]
32. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, și colab. Studiu de fază III privind gemcitabina în asociere cu fluorouracil comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Grupul estic de cooperare oncologică Grupul de încercare E2297. J Clin Oncol 2002; 20 : 3270-5. PubMed ]
33. Barber MD. Cachexia de cancer și tratamentul acesteia cu suplimente nutriționale îmbogățite cu ulei de pește. Nutrition 2001; 17 : 751-5. PubMed ]
34. Jatoi A, Rowland KM, Loprinzi CL și colab. Un supliment alimentat de acid eicosapentaineic (EPA) comparativ cu acetat de megestrol (MA) comparativ cu ambele pentru pacienții cu pierderi asociate cancerului. Un efort de colaborare din partea Centrului Nordic pentru Tratamentul Cancerului (NCCTG) si a Institutului National al Cancerului din Canada. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22 : 743.
35. Mai PE, Barber A, D’Olimpio JT, et al. Inversarea pierderilor legate de cancer utilizând suplimentarea orală cu o combinație de beta-hidroxi-beta-metilbutirat, arginină și glutamină. Am J Surg 2002; 183 : 471-9. PubMed ]
36. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, și colab. Pentoxifylline pentru tratamentul anorexiei și cașexiei cancerului? Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol 1995; 13 : 2856-9. PubMed ]
37. Bauditz J, Haemling J, Ortner M, și colab. Tratamentul cu oxpentifilina inhibitor al factorului de necroză tumorală nu îmbunătățește boala Crohn activă cronică dependentă de corticosteroid. Gut 1997; 40 : 470-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Li YP, Reid MB. NF-kappaB mediază pierderea de proteine ​​indusă de TNF-alfa în miotuburi diferențiate ale mușchilor musculaturii scheletice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 : R1165-70. PubMed ]
39. Whitehouse AS, Tisdale MJ. Creșterea expresiei căii ubiquitin-proteazomului în miotuburile murine prin factorul de inducere a proteolizei (PIF) este asociată cu activarea factorului de transcripție NF-kappaB.Br J Cancer 2003; 89 : 1116-22. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem 2001; 276 : 22382-7. PubMed ]
41. Jin SH, Kim TI, Hans DS și colab. Thalidomida suprimă calea de semnalizare NFkappaB indusă de interleukină 1beta în celulele cancerului de colon. Ann NY Acad Sci 2002; 973 : 414-8. PubMed ]
42. Fujita J, Mestre JR, Zeldis JB și colab. Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2. Clin Cancer Res 2001; 7 : 3349-55. PubMed ]
43. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol2003; 21 : 129-34. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

Cancer-casexia-pierderi musculare: ultimele descoperiri in prevenire si tratament

Abstract

Casexia de cancer este o afecțiune clinică severă și dezactivată care însoțește frecvent dezvoltarea multor tipuri de cancer. Pierderea muschilor este semnul distinctiv al cașexiei de cancer și este asociat cu consecințe clinice grave, cum ar fi insuficiența fizică, calitatea scăzută a vieții, toleranța redusă la tratamente și supraviețuirea mai scurtă. Casexia de cancer poate evolua în diferite stadii de relevanță clinică, și anume pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Având în vedere consecințele sale clinice dăunătoare, apare obligatorie prevenirea și / sau întârzierea progresiei cașexiei cancerului în stadiul său refractar, prin implementarea recunoașterii și tratării timpurii a modificărilor nutriționale și metabolice care apar în timpul cancerului. Cercetările privind mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare în timpul cașexiei de cancer s-au extins în ultimii ani, permițând identificarea mai multor ținte terapeutice potențiale și dezvoltarea multor medicamente promițătoare. Mai mulți dintre acești agenți au ajuns deja la evaluarea clinică, dar devine din ce în ce mai evident că o singură terapie poate să nu fie complet reușită în tratamentul pierderii musculare cauzate de cancer, având în vedere patogeneza multifactorială și complexă.Acest lucru sugerează că sunt necesare intervenții timpurii și structurate multimodale (inclusiv suplimente nutriționale direcționate, exerciții fizice și intervenții farmacologice) pentru a preveni și / sau trata consecințele devastatoare ale acestei comorbidități de cancer, iar cercetarea viitoare ar trebui să se concentreze asupra acestei abordări.

Logo-ul țării

Link to Publisher's site
Ther Adv Med Oncol . 2017 mai; 9 (5): 369-382.
Publicat online 2017 Mar 8. doi: 10.1177 / 1758834017698643
PMCID: PMC5424865
PMID: 28529552 

Introducere

Pierderea musculară (cu sau fără pierderea de grăsime) este o caracteristică esențială a cașexiei de cancer, o afecțiune multifactorială care afectează negativ prognosticul pacienților și calitatea vieții. 1 , 2 Prezentarea severă și fenotipică a casexiei cauzate de cancer poate varia și deseori pierderea musculară poate fi o afecțiune ocultă. 3 Indiferent de indicele de masă corporală (IMC), depleția mușchilor scheletici este considerată un factor de prognostic semnificativ în timpul cancerului 4 și a fost asociată cu o incidență mai mare a toxicității chimioterapice, cu o perioadă mai scurtă de timp până la progresia tumorii, cu o evoluție chirurgicală mai slabă, cu insuficiență fizică și supraviețuire mai scurtă. 4 – 8

Cachexia de cancer poate rezulta din reducerea aportului de nutrienți și / sau disponibilitatea (secundară anorexiei, malabsorbției sau obstrucției mecanice) și anomaliilor metabolice, declanșate de o rețea complexă de citokine, hormoni și alți factori umorali derivați de tumori și gazdă. În afară de consecințele cancerului per se , efectele adverse ale terapiilor anti-neoplazice pot, de asemenea, să contribuie la exacerbarea acestei afecțiuni. 3 , 9 , 10

Mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare legate de cancer nu au fost pe deplin elucidate. Dovezile disponibile sugerează că un rol proeminent este jucat de creșterea degradării proteinelor musculare, deși poate contribui, de asemenea, la diminuarea sintezei proteinelor musculare și la micogenizarea defectuoasă. În plus, modificările metabolismului energetic care implică disfuncție mitocondrială au fost implicate în procesul de risipă musculara si energetica. 11 , 12 Prevalența pierderii musculare a fost raportată între 20% și 70%, în funcție de tipul tumorii și de criteriile utilizate pentru evaluare. La pacienții cu cancer avansat, prevalența pierderii musculare s-a dovedit a fi variabilă și dependentă de tipul, etapa și instrumentul de evaluare a tumorii. La pacienții precoce cărora li s-a administrat tratament curativ, prevalența pierderii musculare a variat de la 16% la sân, 14 la 33% la cholangiocarcinom 15 și la 40,3% la pacienții cu carcinom hepatocelular. 16 Pierderea forței ,secundara la pierderea mușchilor este, de asemenea, frecventă la pacienții cu cancer. Chimioterapia poate induce oboseală și o scădere severă a forței musculare, mai ales la mușchii striați, 17 care pot fi agravate în continuare de activitatea fizică redusă. La pacienții care nu au fost pregătiți și li se administrează chimioterapie pentru limfom, s-a raportat o scădere a rezistenței musculare de până la 14,6%. 18 Pierderea rezistenței contractile și a funcției asociate pierderii musculare și apariția oboselii cronice poate duce la scăderea activității fizice, ceea ce la rândul său poate exacerba pierderile musculare prin instigarea unui ciclu vicios. 19

Deși depleția masei musculare este o caracteristică comună a cașexiei cancerului experimental și uman, au fost raportate discrepanțe în mecanismele care au condus la pierderea musculară legată de cancer între diferite modele experimentale, precum și la pacienții cu diferite tipuri de tumori, date disponibile în casexia cancerului uman sărăcăcioasă. 11 , 20 Aceste diferențe provoacă dezvoltarea unor strategii terapeutice eficiente și subliniază necesitatea implementării cercetării asupra pacienților și proiectarea sistemelor preclinice care, pe cât posibil, modelează scenariul clinic, 21 pentru a identifica categoriile de pacienți care mai mult ar putea răspunde la medicamente care vizează căi intracelulare specifice. În plus, dezvoltarea unor tratamente eficiente a fost împiedicată de variația ridicată a designului studiului clinic, incluzând criteriile de selecție diferite ale pacienților, obiectivele clinice, planurile de analiză și definiția celui mai bun tratament de susținere. 22 Timpul de administrare a terapiei este de asemenea critic: până în prezent, majoritatea studiilor clinice privind casexia de cancer au fost efectuate la pacienții foarte avansați în traiectoria bolii lor, iar experții au speculat că acest lucru ar putea fi un motiv pentru care multe medicamente, considerate eficace la pre- nu a prezentat niciun beneficiu în evaluarea clinică. 23 , 24 Într-adevăr, potrivit unui grup internațional de experți, cașexia cancerului poate evolua în trei etape de relevanță clinică: pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Deși nu toți pacienții au experiență în mod necesar în toate aceste stadii, tratamentele ar trebui să înceapă mai devreme pentru a preveni sau întârzia progresia către cașexia refractară. 1 , 2

În ciuda acestor obstacole, în prezent sunt cercetați mai mulți agenți promițători care acționează asupra unor obiective moleculare specifice. Rezultatele obținute până în prezent sugerează că o singură terapie poate fi insuficientă pentru a contracara cașexia cancerului și că intervențiile timpurii multimodale (inclusiv suplimentele nutriționale vizate, exercițiile fizice și intervențiile farmacologice) ar trebui considerate cea mai bună modalitate de a gestiona aspectele multiple ale acestei comorbidități a cancerului.1 , 9 , 25 , 26

Prezentul articol are ca scop revizuirea celor mai recente descoperiri în prevenirea și tratamentul pierderilor musculare legate de cancer, care pot reprezenta baza pentru dezvoltarea viitoarelor terapii de cașexie.

Opțiuni de prevenire și tratament

Rolul suportului nutrițional

Intervențiile nutriționale ar trebui să fie o parte esențială a abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer, deoarece în absența unei alimentări adecvate de energie și nutrienți este puțin probabil ca masele musculare și greutatea corporală să fie mărite sau stabilizate. Deoarece reducerea consumului de alimente este un mecanism patogen important și totuși reversibil, care reprezintă o pierdere a mușchilor legată de cancer, suportul nutrițional și metabolic trebuie început mai devreme decât întârziat, până când există un grad avansat de pierdere în greutate corporală. 1 , 2 , 27 Aceasta implică faptul că atunci când se face diagnosticul de cancer, orice pacient singur trebuie monitorizat nutrițional în paralel cu oncologul de către o unitate clinică de nutriție. 1 Pe parcursul acestei „căi paralele” trebuie să se asigure un suport nutrițional și metabolic continuu, care, în funcție de nevoile pacienților, poate include consiliere nutrițională, administrarea de suplimente orale, nutraceuticale și nutriție artificială. 1

Depășirea rezistenței anabolice: este o problemă clinică?

O caracteristică definitorie a cașexiei cauzate de cancer este că nu poate fi inversată complet prin suportul nutrițional convențional . 2 Cachexia de cancer, într-adevăr, este diferită de foamea simplă, deoarece, conceptual, atât inflamația, cât și anomaliile metabolice pot modifica răspunsul anabolic al mușchiului schelet după ingestia mesei. Dovezi recente, cu toate acestea, sugerează că pacienții cu cancer au un potențial anabolic exploatabil înainte de a ajunge la faza refractară a cașexiei, creând astfel o rațiune puternică pentru intervențiile nutriționale timpurii. 23 , 28 ,29 În acest sens, un studiu clinic euglicemic, hiperinsulinemic la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici cu stadiul III și IV (NSCLC) a arătat un răspuns anabolic în întregul corp în condiții de izoaminoacidemie, dar un anabolic normal al întregului corp raspuns la hiperaminoacidemia, sugerand ca un aport semnificativ de proteine ​​este necesar pentru a induce anabolismul intregului corp in timpul cancerului. 30

În mod consistent, un alt studiu a arătat că o formulare cu conținut ridicat de proteine ​​care conține niveluri ridicate de leucină, oligozaharide specifice și ulei de pește a fost capabilă să stimuleze anabolismul proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat comparativ cu un supliment nutrițional convențional.În sprijinul unui potențial anabolic conservat, un studiu recent a arătat că aportul de 14 g aminoacizi esențiali a determinat un răspuns anabolic la nivelul întregului corp la pacienții cu NSCLC stadiul III / IV. Un astfel de efect a fost comparabil cu cel observat în controalele sănătoase potrivite și independent de pierderea recentă în greutate, masa musculară, inflamația sistemică ușoară până la moderată și supraviețuirea. Un echilibru net pozitiv comparabil în timpul administrării pe cale orală a unei formulări disponibile în comerț a fost observat, de asemenea, la pacienții cu cancer pancreatic casectic și la martori, deși cu un alt cinetic proteic: într-adevăr, în timp ce la pacienții cu boala casectică s-a redus doar defalcarea proteinelor; la pacienții de control au fost modulate atât defalcarea proteinelor, cât și sinteza proteinelor. 33

În ansamblu, aceste studii sugerează că răspunsul anabolic eșuat asociat cu casexia de cancer, dacă este prezent, poate fi cel puțin parțial eludat prin asigurarea unui suport nutrițional adecvat(ANINOACIZI ESENTIALI, LEUCINA ,BCAA, ULEI PESTE). Sunt totuși necesare cercetări clinice in vivo pentru a determina în ce măsură, pe termen lung, pierderea musculară legată de cancer poate fi atenuată și inversată printr-o intervenție nutrițională timpurie și adecvată și pentru a stabili doza optimă, calendarul și compoziția suportul nutrițional.

Pot substantele nutritive să acționeze ca modulatori metabolici în casexia de cancer?

Pe lângă asigurarea cerințelor privind energia și proteinele, intervenția nutrițională ar putea reprezenta, de asemenea, o strategie potențială de a contracara inflamația și de a interfera cu mecanismele moleculare implicate în patogeneza cașexiei cauzate de cancer prin utilizarea unor nutrienți / nutraceutici specifici. 34

Multe studii au examinat efectele acizilor grași derivați din uleiul de pește [acid eicosapentaenoic (EPA) sau acid docosahexaenoic DHA] în prevenirea și tratamentul casexiei cauzate de cancer, dat fiind capacitatea lor potențială de a modula citokinele pro-inflamatorii și de a crește sensibilitatea la insulină. 35 După cum a fost recent analizat, deși nu toate studiile efectuate în trecut au raportat un beneficiu al suplimentării cu ulei de pește pentru cașexia de cancer, rezultate promițătoare au fost obținute în studiile recente. 36 , 37 Întrucât s-a sugerat că posibilele motive pentru astfel de inconsecvențe între studiile ar putea fi variabilitatea în proiectarea studiului, conformitatea cu suplimentul, contaminarea dintre brațele studiului și diferitele metodologii utilizate pentru evaluarea compoziției organismului, sunt necesare 36 de studii bine proiectate în viitor pentru a clarifica potențialul terapeutic al acizilor grași OMEGA-3 pentru pierderea musculară legată de cancer.

Aminoacizii cu catenă ramificată (BCAA) s-au dovedit a atenua pierderea musculară în casexia cancerului experimental, posibil prin stimularea sintezei proteinelor și a degradării proteinelor atenuante. În afara rolului propus în ameliorarea anorexiei cancerului39 câteva studii clinice par să susțină ipoteza că BCAA pot ameliora metabolismul proteinelor musculare, dar sunt necesare studii mai mari, randomizate, orb, controlate cu placebo, pentru a confirma efectele benefice ale BCAA la pacienții cu cancer și indică doza optimă. 26 , 28 , 40

Beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (BHM/HMB) este un metabolit al leucinei BCAA care, conform studiilor experimentale anterioare, poate atenua pierderea musculară în timpul cașexiei de cancer prin inhibarea degradării proteinelor și / sau stimularea sintezei proteinelor. 41 HMB se dovedeste mai potent decat EPA(HMB nu numai că este capabil să atenueze degradarea proteinelor în mușchiul scheletic al șoarecilor cachectic, ci și stimulează sinteza proteinelor, rezultând o creștere a masei carcasei fără grăsimi) si decat LEUCINA(HMB este cu 60% mai potent decat LEUCINA la aceeasi doza)

Rolul terapeutic al HMB în casexia cancerului la om este, totuși, incert și merită investigații suplimentare, după cum sa observat într-o revizuire sistematică recentă pe această temă. 44

L-carnitina este un derivat de aminoacizi implicat în metabolizarea acizilor grași și în procesele de producere a energiei. 45 , 46 Suplimentarea cu carnitină sa dovedit a fi benefică în casexia cancerului experimental, 47 , 48 , precum și în studiile clinice efectuate pe pacienți cu cancer, unde a fost testată singură 49 sau în asociere cu alte medicamente  ;studiul II; Sunt necesare 50  investigații suplimentare pentru a clarifica potențialul său terapeutic pentru pierderea musculară legată de cancer.

Rolul exercițiului fizic

În plus față de intervențiile nutriționale, exercițiile fizice au fost propuse ca o altă componentă crucială a abordării multimodale a casexiei de cancer. Într-adevăr, activitatea fizică poate modula inflamația și metabolismul musculaturii scheletice51 cu diferențe substanțiale față de modalitatea de exercițiu. În special, în timp ce antrenamentul de anduranță stimulează adaptările metabolice oxidative (cu efect redus asupra masei musculare), formarea de rezistență exercită o acțiune anabolică care duce la hipertrofie musculară. Mai mult, exercițiul fizic îmbunătățește sensibilitatea la insulină, 53 reglează homeostazia celulară prin stimularea metabolismului proteinelor și organelilor 54 și promovează miogeneza. În acest sens, este deosebit de importantă capacitatea exercițiilor fizice de a induce autofagia și mitofagia, sporind eliminarea mitocondriilor deteriorate / îmbătrânite, îmbunătățind astfel echilibrul energiei musculare. 56

Studiile experimentale au arătat că antrenamentul de exerciții fizice atenuează inițierea și progresia cașexiei cancerului la șoareci 57 și că atât efortul de anduranta cât și rezistența pot modula răspunsul inflamator la șobolanii care poartă tumori. 58 , 59 În plus, a fost recent raportat faptul că alergarea voluntară pe roți poate preveni cașexia și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de tumori60 și, de asemenea, atenuează pierderea musculară indusă de cisplatină la șoarecii supuși chimioterapiei. 61

Exercitiul fizic este fezabil la pacientii cu cancer?

În timpul cancerului, programele de exerciții fizice sunt frecvent dificil de aplicat și trebuie luate în considerare cu atenție factorii care limitează capacitatea de efort (cum ar fi oboseala cronică, anemia, disfuncția cardiacă și alte comorbidități). De fapt, într-un studiu experimental recent, 2 săptămâni de exerciții de anduranță cu intensitate scăzută nu au îmbunătățit și chiar s-au înrăutățit, pierderea musculară la șoareci purtând carcinomul C26 (un model experimental de cașexie de cancer asociată cu anemie și disfuncție cardiacă). În schimb, tratamentul cu eritropoietină (EPO), în combinație cu exercițiul normal, a salvat hematocritul, a salvat atrofia myofibrelor oxidative, a împiedicat deplasarea oxidativă spre glicolitică a fibrelor musculare și a indus expresia receptorului activat de proliferator de peroxisom (PPAR) -c coactivator-1α (PGC- ), un factor implicat în biogeneza și funcția mitocondrială. Aceste rezultate sugerează că exercițiul fizic ar putea fi un instrument eficient pentru a fi inclus în abordarea multimodală a casexiei cauzate de cancer, cu condiția ca programele de exerciții să fie adaptate nevoilor individuale și că comorbiditățile precum anemia sunt detectate prompt și tratate corespunzător.

Exercițiul fizic și nutriția: o interacțiune strategică?

Disponibilitatea nutrienților și a energiei joacă un rol important în modularea adaptărilor acute și cronice la formarea de anduranta și de rezistență, 64 sugerând că trebuie acordat un suport nutrițional adecvat pacienților pentru a păstra beneficiile potențiale ale exercițiilor fizice. 62 , vice versa descărcarea bluntă creșterea aminoacizilor în sinteza proteinei myofibrilare, susținând în continuare conceptul că hrana și exercițiile fizice pot avea efecte adiționale potențiale, deși acest aspect merită investigații suplimentare în casexia cancerului. Este important să se investigheze ce substanțe nutritive / nutraceuticale ar putea stimula efectul exercițiului în mâncarea musculară legată de cancer. În acest sens, EPA, în combinație cu exercițiul fizic de anduranță, sa dovedit a îmbunătăți masa musculară și rezistența la șoareci purtători ai carcinomului pulmonar Lewis (LLC). 66 Din păcate, datele la om cu cancer nu sunt disponibile.

Este exercițiul fizic eficient?

Dovezile disponibile sugerează că exercițiile fizice pot avea efecte benefice asupra pacienților cu cancer în timpul și după tratamentul activ, cum ar fi îmbunătățirea calității vieții și reducerea oboselii. 67 – 70 Conform unei revizuiri sistematice recente, exercițiul fizic de aerobic și de rezistență, sau o combinație, pot contribui la îmbunătățirea rezistenței musculare la pacienții cu cancer mai mult decât îngrijirea obișnuită, în timp ce masa musculară pare să fie mai favorabil afectată de exercițiul de rezistență,des dovezi sustinere în acest sens sunt încă insuficiente. Mai mult, multe dintre studiile incluse în această revizuire sistematică au fost efectuate la pacienții cu cancer în stadiu incipient (majoritatea cu cancer de sân și de prostată și doar câțiva cu alte tumori solide), iar concluziile nu pot fi extinse la pacienții cu boli avansate. 71 De notat, o recenta recenzie a Cochrane a aratat ca dovezile din studiile controlate randomizate care dovedesc siguranta si eficacitatea exercitiilor la pacientii cu casexie de cancer sunt inca lipsite. Într-adevăr, datele disponibile nu permit să se stabilească dacă pacienții cu cancer inclusi în studiile care testează efectul exercițiilor fizice au fost afectați de pre-cașexie sau de cașexie. Studiile clinice în curs de desfășurare, totuși, explorează beneficiile potențiale ale exercițiilor pentru cașexia cancerului în cadrul unei abordări multimodale. 72

În concluzie, luând în considerare eterogenitatea cașexiei cauzate de cancer și posibila prezență a comorbidităților care limitează capacitatea de efort, ar fi necesară o investigație suplimentară pentru a testa efectele programelor de exerciții personalizate, eventual proiectate în conformitate cu principiile de formare, 73 pentru a optimiza siguranța și eficiența prescripțiilor de exerciții în cadrul abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer.

Rolul tratamentelor farmacologice

Dezvoltarea terapiilor farmacologice pentru efectele pierderii musculare a cașexiei de cancer au fost axate pe îmbunătățirea apetitului, modularea inflamației și interferența cu căile anabolice și catabolice implicate în modularea mușchilor scheletici. În plus, noi ținte terapeutice adecvate apar în mod continuu la nivel experimental. Nici un singur agent nu a fost încă dovedit a fi complet eficace, subliniind necesitatea integrării terapiilor farmacologice într-o abordare multimodală capabilă să facă față patogenezei complexe a cașexiei de cancer. 74

Stimulante pentru apetit

S-au testat mai mulți potențiali stimulatori ai apetitului pentru a contracara anorexia cancerului. O revizuire recentă a studiului Cochrane a analizat datele despre acetat de MEGESTROL și a concluzionat că îmbunătățește apetitul și greutatea corporală la pacienții cu cancer, deși este asociat cu evenimente adverse. În plus, creșterea în greutate se datorează în principal unei creșteri a conținutului de grăsimi și a apei, mai degrabă decât în ​​masa corporală slabă (LBM), deși datele din cazexia de cancer experimentală sugerează un posibil efect asupra mușchilor scheletici. 76

Canabinoidele au fost, de asemenea, evaluate. În acest sens, un studiu de fază III asupra pacienților cu cancer avansat nu a arătat nici o diferență semnificativă în apetitul cu privire la placebo, în timp ce un studiu pilot a sugerat câteva efecte benefice potențiale care ar trebui testate în studii mai mari. 78

Agenți care vizează inflamația

Deoarece inflamația este un motor major al pierderii musculare cauzate de cancer, mulți agenți antiinflamatori au fost evaluați în ultimii ani.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost testate singure sau în combinație și o revizuire sistematică recentă a concluzionat că acestea pot îmbunătăți greutatea corporală sau LBM, deși dovezile care recomandă AINS în afara studiilor clinice sunt încă insuficiente și merită investigații suplimentare.  ieste nteresant faptul că AINS sunt în prezent studiate în cadrul unei abordări multimodale pentru cașexia de cancer care include exerciții fizice și nutriție. Rezultatele preliminare (prezentate ca rezumat) ale unui studiu de fază II, multi-centru, randomizat (pre-MENAC [identificare clinică :NCT01419145 ] sugerează că o intervenție de tip casexie multimodală (inclusiv exerciții fizice, AINS, suplimente nutriționale dense, combinate cu sfaturi privind dieta) poate îmbunătăți greutatea pacienților cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil față de standardele de îngrijire . Pe baza acestor rezultate, un studiu de fază III numit MENAC [identificator clinicTrials.gov: NCT02330926 ] se înscrie în prezent la pacienți. 80

Corticosteroizii sunt medicamente antiinflamatoare puternice frecvent utilizate la pacienții cu cancer;rezultatele obținute în două studii randomizate controlate cu placebo sugerează că, pe termen scurt, ele pot îmbunătăți oboseala și apetitul. Terapia extinsă cu corticosteroizi, cu toate acestea, nu este recomandată, deoarece acestea pot provoca efecte secundare, inclusiv pierderea musculară. 83 , 84

Thalidomida, un agent cu proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare, a fost de asemenea testată în ultimii ani, în ciuda efectelor secundare grave, dar dovezile sunt încă insuficiente pentru a recomanda acest agent pentru administrarea clinică a cașexiei de cancer. 85 – 87

S-a încercat o abordare mai selectivă antiinflamatorie utilizând anticorpi monoclonali care vizează citokine, dar au fost raportate rezultate incoerente din diferite studii. Aceste discrepanțe s-ar putea datora, cel puțin parțial, varietății și eterogenității citokinelor implicate în diferite tipuri de cancer și pacienți. În ciuda acestor limitări, țintirea citokinelor poate avea unele efecte terapeutice potențiale asupra cașexiei cauzate de cancer, așa cum a sugerat studiile recente folosind noi agenți biologici 89 cum ar fi MABp1 (un anticorp monoclonal adevărat-uman prima dată în clasă care vizează IL-1α). În consecință, este necesară o investigație clinică suplimentară pentru a clarifica rolul blocadei anti-citokinice în pierderea musculară a cancerului în cadrul unei abordări multimodale. 74

Agenți care vizează căile catabolice musculare

O atenție deosebită în ultimii ani a fost acordată dezvoltării agenților care vizează miostatina și receptorul receptorului activin tip II receptorul B (ActRIIB), un regulator negativ al masei musculare, care este activat la legarea miostatinei cât și a altor factori de creștere transformatori -β (TGF-β), incluzând Activin A și factorul de diferențiere a creșterii 11 (GDF-11).Modularea semnalizării miostatinei a fost descrisă atât la animalele purtătoare de cancer, cât și la pacienți.Blocarea acestei căi prin administrarea receptorilor de momeală ActRIIB în casexia de cancer experimental a demonstrat că contracarează pierderea musculară, îmbunătățește rezistența musculară și prelungește supraviețuirea fără a influența creșterea tumorală. 93 , 94 Din păcate, problemele de sângerare asociate cu utilizarea receptorilor de momeală în studiile clinice inițiale efectuate la pacienții cu distrofie musculară au determinat încheierea acestor studii. Cu toate acestea, anticorpi anti-ActRIIB mai selectivi precum Bimagrumab (BYM338) sunt în curs de dezvoltare și sunt testați la pacienți cu cancer pulmonar sau pancreatic [identificator clinic : NCT01433263 ]. Mai mult, un studiu de fază II testează mAb-ul LY2495655 specific pentru miostatină la pacienții cu cancer pancreatic [identificare clinică :NCT01505530 ]. 88

Inhibarea căilor proteolitice (cum ar fi sistemul de proteazom ubiquitin) a fost, de asemenea, investigată ca o posibilă strategie terapeutică. Cu toate acestea, administrarea de bortezomib, un proteazom potent reversibil și selectiv și inhibitor al NF-kB, nu a demonstrat până acum un efect benefic asupra pierderii musculare cauzate de cancer. 95 Prin contrast, MG132, un alt inhibitor al proteazomilor, a îmbunătățit pierderea în greutate a corpului și a mușchilor la șoarecii purtători de tumori, posibil datorită unui mecanism diferit de acțiune al acestui medicament comparativ cu bortezomib. Cu toate acestea, ar trebui recunoscut faptul că în musculare umane, evidența proteolizei mediate de ubiquitină în timpul cașexiei de cancer nu este la fel de robustă ca cea observată pe modele animale – acest lucru este valabil în special pentru NSCLC. 99 Mai mult, sa observat în cancerul gastrointestinal că reglarea bine documentată a markerilor activității sistemului proteazom ubiquitin 100 , 101 poate să apară doar pentru o fereastră mică în timpul progresiei cașexiei. Acest lucru ar putea fi, în parte, responsabil de motivul pentru care inhibitorii proteazomilor au eșuat în mare parte în studiile clinice. Luate impreuna, dovezile disponibile sugereaza ca sunt necesare studii suplimentare inainte ca sistemul de proteazom ubiquitin sa poata fi identificat cu siguranta ca o posibila tinta terapeutica pentru pierderea musculara in cancer.

Agenții beta- β2 au fost de asemenea evaluați ca o potențială terapie anti-catabolică pentru cașexia cancerului, deși posibilele efecte cardiovasculare și-au limitat aplicarea. Cercetătorii s-au concentrat în special asupra formoterolului, un agonist p2 cu un grad ridicat de selectivitate pentru receptorii β2 ai mușchilor scheletici și o toxicitate relativ scăzută. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că Formoterolul ameliorează pierderea musculară, 103 – 105 fără modificarea negativă a funcției cardiace.Fumaratul de Formoterol a fost testat, de asemenea, în asociere cu acetat de Megestrol într-un studiu pilot necontrolat cu un singur braț, pe o cohorta mică de pacienți cu cancer casectic avansat. Deși s-au raportat câteva rezultate încurajatoare pentru cei care au terminat cursul de 8 săptămâni, sunt necesare studii suplimentare în studii clinice randomizate, mai mari și mai mari, pentru a evalua mai bine acest tratament în casexia de cancer. 107

Agenți care vizează căile anabolice ale mușchilor

Eforturi extensive în ultimii ani au fost îndreptate spre studiul ANAMORELIN un agonist selectiv pe cale orală a receptorului GHRELIN GHSR-1a (receptor de segretagogue al hormonului de creștere) cu efecte orexigenice și anabolice. 108 , 109 

Ghrelin induce eliberarea hormonului de creștere (GH), stimulează pofta de mâncare, reglează energia homeostaziei și reduce inflamația. 110 , 111 Pe baza rezultatelor promițătoare obținute în mai multe studii de fază II, 112Anamorelin a fost recent testat în două studii mari dublu-orb, de fază III (ROMANA 1, n = 484; ROMANA 2, n = 495). În aceste studii, pacienții cu NSCLC stadiul III / IV incurabil și cachexia au fost randomizați 2: 1 pentru a primi anamorelin 100 mg sau placebo timp de 12 săptămâni. În ambele studii, anamorelin a îmbunătățit semnificativ masa corporala slaba LBM, greutatea corporală și simptomele asociate cu anorexia-cachexia, dar nu a reușit să îmbunătățească în mod semnificativ rezistența mâinii, un obiectiv final co-primar al studiului. 115 În acest sens, lipsa efectului anamorelinului asupra forței musculare în fața mase corporale slabe LBM îmbunătățită ar putea reflecta relația nu neapărat liniară dintre masa și forța musculară scheletică, aceasta din urmă depinzând de calitatea miofiberului. De asemenea, în aceste studii nu sa înregistrat aportul de alimente și nu se cunoaște dacă ameliorarea anorexiei se traduce într-un aport nutrițional adecvat, care este probabil să fie important pentru a susține (și poate amplifica) acțiunea anabolică a anamorelinului. 118

Pacientii care au incheiat studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 au avut optiunea de a-si continua tratamentul alocat pentru alte 12 saptamani pentru a evalua in continuare eficacitatea si siguranta anamorelinului [ROMANA 3 ClinicalTrials.gov identifier: NCT01395914 ]). În acest studiu de extensie, tratamentul cu anamorelin în decurs de 24 de săptămâni a fost bine tolerat și incidența evenimentelor adverse a fost similară atât la pacienții tratați cu anamorelin, cât și la cei tratați cu placebo. 119

Pe lângă ANAMORELIN, alți agoniști ghrelinici noi (cum ar fi MACIMORELIN) sunt în curs de investigare. 120

Alți agenți anabolizanți pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare legate de cancer sunt modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici (SARM), o nouă clasă de medicamente anabolice nesteroidiene, specifice țesutului, care pot mări masa musculară și pot ameliora funcția fizică fără efectele secundare asociate frecvent cu testosteronul sau alte steroizi anabolizanți sintetici neselectivi. 121 În special, Enobosarm, un SARM biodisponibil oral, a fost recent testat într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, de fază II, asupra pacienților cu cancer care au avut cel puțin 2% pierdere în greutate în ultimele 6 luni. Rezultatele obținute au arătat o creștere semnificativă, comparativ cu valoarea inițială, în LBM total și în puterea medie la scări în rândul pacienților care au primit enobosarm 1 mg și 3 mg, în timp ce nu s-au observat modificări semnificative pentru rezistența la mâner. 121 

Doza de Enobosarm de 3 mg a fost evaluată în continuare în două studii clinice controlate cu placebo, dublu-orb, de fază III, denumite POWER 1 și POWER 2 [identificatori NCT01355484 , NCT01355497 ], în care NSCLC etapa III sau IV au fost randomizați pentru a primi timp de 5 luni o doză zilnică orală de enobosarm 3 mg sau placebo la inițierea chimioterapiei de primă linie (platină + taxan în POWER 1; platină + non-taxan în POWER 2).Rezultatele preliminare au arătat că tratamentul cu enobosarm a fost asociat cu o creștere a LBM și a puterii de urcare pe scări (obiective co-primare) în studiul POWER 1, în timp ce în studiul POWER 2 sa înregistrat o creștere semnificativă a LBM. 123

Multe medicamente, totuși, pot afecta atât anabolismul cât și catabolismul. Espindolol (MT-102), de exemplu, poate scădea catabolismul (prin blocarea beta neselectivă), reduce oboseala și termogeneza (prin antagonismul central 5-HT1a) și crește anabolismul (prin intermediul agonismului receptorului beta 2 ). Studiul de fază II ACT-ONE în stadiul III / IV NSCLC sau pacienții cu cancer colorectal a arătat că espindololul 10 mg de două ori pe zi a îmbunătățit greutatea corporală, LBM și rezistența mâinii. 124

Noi scenarii în tratamentul farmacologic

Perspectivele în baza moleculară a cașexiei de cancer sugerează că contracararea kinazelor intracelulare, cum ar fi proteina kinaza activată de mitogen (MEK), proteina kinază semnal extracelulară (ERK) și traductorii Janus kinază / traductori și activatori ai căii de transcripție (JAK / STAT) , 125 – 127 ar putea reprezenta o abordare promițătoare. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că administrarea PD98059, un inhibitor MEK capabil să blocheze activarea ERK, restabilește miogeneza și atenuează depleția și slăbiciunea musculară. 125 În mod consecvent, Selumetinibul, un inhibitor MEK cu activitate supresivă a tumorii și efecte inhibitoare asupra producției de IL-6, într-un studiu de fază II, a determinat o creștere a mușchiului scheletic la pacienții cu cholangiocarcinom. 127inhibare farmacologica sau genetice a cailor / STAT3 JAK a fost raportata pentru a reduce irosirea musculare in cașexie cancerului experimental. 126

Ruxolitinib este un inhibitor oral, puternic și selectiv JAK1 / 2; utilizarea într-un studiu clinic la pacienții cu mielofibroză a fost asociată cu o creștere a greutății corporale. 128 În prezent, un studiu deschis de faza II studiu [ ClinicalTrials.gov identificatorul: NCT02072057 ] investighează siguranța și eficacitatea ruxolitinib pentru tratamentul cașexiei la pacienții cu boli irosirea tumorale asociate cronice. 26 , 120

Sunitinib, un inhibitor al tirozin kinazei utilizat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale, s-a dovedit a preveni cancerul experimental – cașexia prin inhibarea STAT3 activare si RING musculare Finger 1 de proteine (MuRF1) regulare in sus în mușchiul scheletic. 129

Sunt disponibile mai multe rezultate controversate pentru Sorafenibul, un inhibitor al multi-kinazei, care sa dovedit eficient în atenuarea cașexiei cancerului experimental prin inhibarea activității STAT3 și ERK în mușchiul scheletic, 129 , 130 dar arătând că duce la pierderea musculară la pacienții cu celule carcinom renal avansat . 131

Direcționarea modificărilor în metabolismul grăsimilor și al energiei care stau la baza cancerului cașexia atrage, de asemenea, atenția ca o strategie terapeutică potențială. Recent, inhibarea farmacologică a oxidării acidului gras cu Etoxomir (un inhibitor specific al carnitinei palmitoiltransferaza-1) a demonstrat că salvează pierderea musculară în cazexia de cancer experimentală. 132 Inhibarea  brunarii țesutului adipos alb, un proces implicat în creșterea consumului de energie și termogeneza, a fost demonstrat pentru a ameliora cașexia cancerului experimental. 133În mod consecvent, tratamentul cu un anticorp care neutralizează proteina legată de hormonul paratiroidian (PTHrP), un factor derivat din tumoare care promovează exprimarea genelor termogene, a împiedicat pierderea țesutului adipos și rumenirea, precum și pierderea și disfuncția musculară la șoarecii care poartă LLC.