Arhive etichetă | 3BP

cazuri clinice tratate cu 3BP 3 bromopiruvat

Studii de caz

Cancerul de prostată cu eșecul prostatectomiei

Un pacient cu cancer de prostată a avut o prostatectomie (eliminarea completă a prostatei) și apoi PSA a prostatei sale a început să urce până la 3,4. Neavând o prostată, acest lucru a fost alarmant, deoarece arată că cancerul de prostată a scăpat de procedura de îndepărtare chirurgicală.

Era îngrijorat și venea la Dayspring pentru ajutor. Munca sa nu a permis timp liber pentru terapie. Deci, el a fost instruit în beneficiul și utilizarea Mistletoe și a decis să înceapă cu această terapie.

PSA a căzut la jumătate și după ce l-a văzut pe chirurg, a chicotit și a spus că chirurgul nu poate decât să clatine din cap și să spună: „Orice faci, continuă să faci”. Și mai bine, PSA-ul său a scăzut de atunci la a fi imposibil de citit.

Acest lucru duce la un alt caz de cancer de prostată și prostatectomie. PSA acestui bărbat a urcat la 1,2 după o prostatectomie și era îngrijorat. Văzuse un alt medic pentru IV și totuși PSA continuase să urce. Acest bărbat a decis, de asemenea, să înceapă terapia cu vâscul știind că alți bărbați în afară de cel de mai sus au avut rezultate foarte bune. Suntem siguri că și el va avea rezultate grozave.

sindrom Raynaud

8 octombrie 2019

Am avut un caz interesant în clinică pe 8/10/19, o femeie cu sindrom Raynaud. Raynaud este o afecțiune autoimună în care degetele vor avea în special fluxul de sânge tăiat spontan pentru stresori destul de benigni, cum ar fi stresul rece sau emoțional. Această femeie avea Raynaud în măsura în care articulația finală a unui deget mic era complet neagră și necrotică.

În timpul examenului, a fost întrebată despre starea ei dentară și a dezvăluit că are un canal de rădăcină făcut pe dinte # 18 (un molar din stânga jos). Când s-a întâmplat canalul radicular? Acum 3 sau 4 ani. Când a apărut Raynaud? Acum 3 sau 4 ani. Semnificația este că dintele # 18 afectează arterele.

O întrebare clinică semnificativă este de a găsi care este cauza, spre deosebire de tratarea simptomelor. În acest moment, această femeie ar trebui să fi extras # 18. Este un dinte mort. Consultați „Root Channel Coverup” de George Meinig DDS pentru mai multe informații. Un principiu imperativ este „Îndepărtați obstacolul de vindecare”. Vizualizați întâi remedierea scurgerii .

Cancer mamar

Iunie- iulie 2019

O femeie în vârstă de 31 de ani vine la Dayspring cu cancer de sân în stadiul 3 și o rană de biopsie a sânului nevindecată. Investigația arată un implant dentar care se află pe meridianul sânului și acel implant este îndepărtat cu succes de către un dentist. Multe terapii alternative sunt folosite pentru a încerca să vindece leziunea biopsiei mamare fără succes. Se stabilește că un agraf chirurgical plasat în timpul biopsiei este un „obstacol pentru vindecarea” homeopatic vorbind. Astfel, este încurajată să scoată clipul. Din nou, există obstacole de vindecare care trebuie abordate pentru a da rezultate mai bune. Aceste obstacole sunt esențiale de depășit pentru a avea cel mai bun rezultat de dorit. Acest lucru este explicat în acest link: întâi remedierea scurgerii

Limfom Hodgkin

Iulie 2019

Hoddkins Lymphoma Tooth # 18O femeie în vârstă de 33 de ani se îndreaptă spre Dayspring din Etiopia pentru a-i fi adresat limfomul Hodgkin. Cinci leziuni deschise sunt necesare pentru a fi abordate pentru cosmetică, calitatea vieții și pentru cel mai bun rezultat. Valorile sângelui sunt în intervalul critic, dar sunt în cele din urmă crescute. Numeroasele umflături sunt fie reduse, fie nu mai sunt apreciabile la palpare. Leziunile deschise fie sunt închise, fie sunt reduse considerabil, deoarece pacientul primește instrucțiuni despre cum să continue tratamentul la domiciliu. Accesați pagina pentru Vindecarea rănilor cu Cellsonic.

Iată un e-mail de actualizare al limfomului Hodgkin pentru a preciza cum se descurcă de când a venit la Dayspring din Etiopia.

„Iată care sunt schimbările la care am asistat pe corpul meu de când am început să iau [produsul]

  1. Majoritatea leziunilor de pe spate și gât s-au redus semnificativ
  2. Majoritatea durerilor de pe spate și umeri au dispărut
  3. Leziunile deschise de pe gât și axilă sunt pe punctul de a închide ”

Este foarte interesant să auzi de la această tânără mamă că progresează bine.

Rabdomiosarcomul osului sfenoidului în cap

Un bărbat în vârstă de 13 ani vine la clinică. El a avut limfomul Burkitt la 6 ani și apoi la 13 ani a devenit orb de o creștere a rabdomiosarcomului pe osul sfenoidului care închide nervul optic.

El a avut radiații emergente la tot capul și apoi a dat o șansă de supraviețuire de 13% după un an de chimioterapie și încă șase săptămâni de radiații. Spitalul l-a trimis la îngrijire și, din moment ce a fost în îngrijire, a devenit legal disponibil să-l aducă la Dayspring. Acest tânăr are o familie iubitoare, o mătușă tandră și grijulie și o cantitate incredibilă de sprijin de rugăciune cu predicatori din locuri cât se află în Seattle și Texas care zboară pentru a se ruga pentru el. Un om de afaceri de succes din Atlanta s-a oprit să profecească peste el. Apoi, a existat un curent constant de credincioși locali care vin să-l viziteze și să se roage cu el. În total, a existat o cantitate mare de sprijin de rugăciune pentru acest tânăr.

Lucrările inițiale din sânge arată o LDH (lactat dehidrogenază – indicând metabolismul glicemiei active a cancerului numit și efect Warburg) de 1.374, unde 244 este normal ridicat. O săptămână mai târziu, LDH este la 520, ceea ce reprezintă o scădere cu 62% a metabolismului activ al glucozei cancerului. Dayspring este cu siguranță mulțumitor pentru tot sprijinul de rugăciune din lumea întreagă, pentru acest tânăr, în timp ce merge înainte în terapiile sale.

Etapa 4 Cancerul pulmonar cu celule mici

Femeie în vârstă de 72 de ani diagnosticată cu cancer pulmonar cu celule mici. A făcut chimioterapie cu doze mici. Referit la Dayspring de către un medic MD pentru terapia cu unde de șoc .

Se întoarce în martie pentru cel de-al treilea tratament lunar. Afirma că „a ajuns departe de când a fost tratată prima dată” de Dayspring. Ea adaugă că „durerea în prag este în scădere” și acolo unde a existat un „tip de durere arzătoare și cruntă”, că această durere nu mai este prezentă. În mod semnificativ, o metastază pulmonară care a fost de 4 x 5,8 cm este acum 3,4 x 3 cm. Continuă cu o vitamină semestrială Vitamina C IV și un program oral puternic.

Etapa 4 Cancerul de sân inflamator

Februarie 2018

Înainte de prima ședință de terapie, pacienta a fost întrebată cu privire la nivelul durerii sale pe o scară de la unu la zece, relatează că a fost la 14 ani! În mod evident, este insuportabil de inconfortabil, cu un gemut continuu și îndepărtat. Cancerul de sân inflamator este în principal la sânul drept, iar la sânul stâng și la nivelul coloanei vertebrale. Apoi are o ședință de terapie.

Trei săptămâni mai târziu, se întoarce pentru o altă ședință de terapie. Întrebat despre nivelul durerii ei, spune că „nu are dureri, ci doar un disconfort în partea de sus a ambilor sâni”. Cu toate acestea, există durere în gâtul superior, care poate fi dintr-o fractură patologică. Vor fi radiografii din gâtul ei pentru a diagnostica ce se întâmplă.

Stadiul IV -cancer ovarian

Dec 2018 – Ianuarie 2019

Acest caz este un alt exemplu principal al necesității de a aborda cauza de bază a cancerului, ceea ce numim „ Fix the Leak ”.

O femeie vine la clinică după mai multe intervenții chirurgicale, mai multe runde de chimioterapie (unele aflate în studiu clinic), iar ea a terminat unele lucrări stomatologice. Recent a avut cinci paracentese (procedura de scurgere a acumulării de lichide în cavitatea abdominală). S-a observat deshidratare severă. Ajunge destul de slab, cu o tensiune arterială scăzută și mers foarte muncitor; se oboseste repede dupa cativa pasi.

Ea a fost începută pe IV-uri inclusiv 3-bromopiruvat. O a șasea paracenteză a fost realizată ulterior și nu a fost decât să se elimine o cantitate minimă de lichid – făceam progrese. Un test de sânge de T3 liber a fost doar 0,9, în cazul în care obiectivul nostru este să vedem 3.0 și astfel, o eliberare susținută T3 a fost eliberată cu doză pentru a crește lent. Propranolol a fost adăugat ca un beta-blocant nespecific. A fost încurajată să aibă mai multe lucrări stomatologice. Două coroane de zirconiu au fost îndepărtate, deoarece acestea s-au prezentat ca fiind energice pentru sănătatea ei.

Odată ce coroanele au fost eliminate, ea a fost suficient de vitală pentru a merge într-o excursie de patru până la cinci ore pentru a vedea complexul local de construcții Frank Lloyd Wright. Aceasta a fost o schimbare uluitoare, din faptul că nu a putut să meargă câțiva metri scurt decât cu câteva zile mai devreme. Ceea ce i-a schimbat dramatic sănătatea a fost procedura dentară. Cu toate că un alt stomatolog făcuse unele lucrări, din punct de vedere energetic, trebuiau abordate mai multe. Meridianele de acupunctură trec prin dinți. Dacă există o problemă dentară, atunci meridianul de acupunctură și sistemul de organe corespunzător sunt de asemenea afectate. Gândiți-vă să încercați să traversați un lac într-o barcă. Dacă dopul de scurgere nu este atașat în partea din spate a bărcii, atunci va trebui întotdeauna să salvați barca înainte de a putea parcurge multă distanță. Așa a fost cu șederea ei la Dayspring; odată ce coroanele au fost eliminate, atunci mai multe progrese dramatice ar putea fi făcute cu tratamentele ei pentru cancer.

Părăsește Dayspring pentru a merge acasă cu un program oral. Acum că „scurgerea în barcă” este fixată, terapiile simple și non-toxice ar trebui să continue să prevaleze în programul ei de cancer.

cancer Pancreatic cu mielom 

Noiembrie 2018

O femeie în vârstă de 59 de ani a ajuns la Dayspring cu antecedente de MGUS care în cele din urmă a fost diagnosticată ca mielom. Apoi, un diagnostic de cancer pancreatic pentru care a avut pancreatectomie distală, splenectomie și 6 luni de chimioterapie. Anul trecut a arătat o evoluție și alte 6 luni de chimioterapie, cu nivelurile de sânge rezultate „aruncate”. A fost necesară o transfuzie care a provocat TRALI (leziuni pulmonare acute asociate transfuziei) și tuse ulterioară.

A fost inițiată pe un protocol IV cu 3 bromopiruvat (3bp) cu alte IV și un protocol oral cu venin de scorpion albastru. Un nivel de plachete dramatic scăzut a fost abordat și cu un produs oral și a arătat un răspuns excelent cu trombocitele sale intrând de fapt în intervalul normal pentru prima dată în istoria recentă.

Un test de provocare a metalelor grele a arătat plumb ridicat și acesta este în prezent abordat, deoarece plumbul este depozitat în oase. În cazul mielomului înfiorător, o afecțiune osoasă, plumbul este o preocupare care merge înainte pentru obținerea remisiunii.

A plecat din clinică după o lună de 3bp și alte IV-uri pentru a continua să-și facă veninul de scorpion albastru și alte produse orale. Markerii pancreatici au crescut în decursul lunii, dar ultima lucrare de sânge arată o ușoară scădere, ceea ce indică speranța de a avansa procesul bolii. Avem încredere că numerele vor continua să scadă în următoarele câteva luni cu veninul de scorpion albastru și alte produse.

Cancer ovarian

Octombrie 2018

O femeie în vârstă de 69 de ani a ajuns la clinică cu antecedente de 10 ani de cancer la sân cu lumpectomie urmată de 6 luni de chimioterapie. Ulterior a fost diagnosticată cu cancer ovarian și tratată din nou cu chirurgie și chimioterapie. Înainte de a veni la clinică, a fost supus unui tratament cu radiații pentru cancerul ovarian.

La clinică, a fost evaluată că are nevoie de lucrări stomatologice și a avut o extracție ulterioară. Un test de provocare a metalelor grele a arătat atât un plumb acut, cât și unul cronic. Pe măsură ce se afla pe apa cu puțuri, apa sondei a fost testată cu rezultat negativ pentru plumb. Totuși, farfuriile ei de cină s-au dovedit a fi la 122.400 sau 136.000% peste normal (unde normalul este sub 90). Testul de plumb cronic a avut loc la 130, unde sub 2 este considerat normal sau de 65 de ori peste normal. Acest lucru a fost asemănat cu exemplul că, dacă o limită de viteză a școlii este de 10 mph, ea conducea la 650 km / h.

În homeopatie, există afirmația clasică conform căreia: pentru a efectua sănătatea, eliminați obstacolele în cură. În acest moment, trebuie reduse nivelurile extrem de ridicate de plumb. A plecat din clinică după o chelație a IV-a și instrucțiuni despre cum să facă chelații orale. Au fost administrate alte modalități orale pentru a o susține până la reducerea nivelului de plumb.

Actualizat…

Un îngrijitor raportează la 1/3/19 că „Se descurcă foarte bine, se raportează simțitor. 

Cancerul de cap și gât

Iunie 2018

Un bărbat în vârstă de 45 de ani cu cancer la cap și gât a venit la Dayspring pentru 3-bromopiruvat (3BP) după ce a primit terapie cu protoni în San Diego. 3BP a provocat durere și inflamație la administrare. (Posibil ca o tumoră să moară, aceasta se umflă și umflarea poate pune presiune asupra unui nerv, etc., provocând astfel durere.) Pacientul a raportat că acesta este semnul 3BP având un efect remarcabil. Din nefericire, după ce a început să primească doze mari de vitamina C IV, există o creștere rapidă a creșterii tumorii, deoarece acest pacient este unul dintre puținii care au răspuns rău la Vitamina C, așa cum face referire în acest studiu din 2012: Mikirova N, Casciari J și colab. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer . J Transl Med. 2012; 10: 189.

Vitaminele C IV au fost oprite și alte terapii au fost urmate. Activitatea de terapie emoțională a acestui pacient a fost apreciată de el ca fiind „Epic!” Deși nu este un cuvânt tipic pe care îl auzim obișnuit să descrie rezultatele terapiei, reacția lui arată cât de puternică și viața care schimbă munca emoțională poate fi pentru cineva. Acest lucru subliniază necesitatea de a găsi și aborda cauzele potențiale ale cancerului – ceea ce numesc „ remedierea scurgerii ”. Unele dintre cele mai mari „scurgeri” pe care le-am văzut sunt lucrări dentare necorespunzătoare, metale grele, cicatrici, deficiențe nutriționale, tiroidă scăzută. care nu sunt prelevate de testele obișnuite de sânge convenționale și, desigur, emoțiile din copilărie utero și timpurie.

Cancer de prostată

Ianuarie 2018

Un bărbat de 66 de ani a venit la Dayspring după o prostatectomie pentru ajutor cu un PSA în creștere. Odată cu îndepărtarea prostatei sale, el ar trebui să aibă o valoare zero pentru PSA, deoarece prostata a dispărut. Din păcate, PSA-ul său se află acum la 7.0 (mai puțin de 4.0 este considerat normal având o prostată intactă, deci un 7.0 fără prostată este alarmant).

Pacientul a urmat un plan de tratament la domiciliu, deoarece lucrează ca șofer de camion lung, fără timp pentru tratamentul în clinică. În trei luni de tratament, un test de sânge PSA urmărit acum și-a arătat PSA la mai puțin de 0,1, ceea ce înseamnă că nu există o cantitate măsurabilă. Pacientul raportează că chirurgul său a scuturat din cap și a spus: „Nu știu ce faci și nu pot explica, dar a funcționat.” Pacientul este foarte mulțumit de modul în care planul său de tratament Dayspring a funcționat pentru el.

Cancer de colon, stadiul IV

Decembrie 2017 / ianuarie 2018

Un bărbat cu cancer de colon în stadiul IV a venit la Dayspring și în prima săptămână de tratament a avut un blocaj intestinal. A plecat să se întoarcă acasă și Dayspring l-a sfătuit cu privire la modul de a căuta cel mai bun chirurg pentru a face o ileostomie.

După operație, s-a întors la Dayspring pentru o lună de tratament cu 3BP și alte IV. El a luat în greutate și numărul de anemii se îmbunătățește constant. Chirurgul său i-a spus că, cu un PET curat, va efectua o inversare a ileostomiei.

Alte terapii au fost lucrări stomatologice cu îndepărtarea unui dinte, terapie cicatricială pentru meridiane deschise, tratament cu ultrasunete, suplimente pentru stimularea imunității, suplimente pentru îmbunătățirea funcției GI și produse botanice și farmaceutice pentru controlul zahărului din sânge.

http://dayspringcancerclinic.com/3bp-cases/

Îmbunătățirea efectelor anticanceroase, scăderea riscurilor și rezolvarea problemelor practice cu care se confruntă 3-bromopiruvat în oncologie clinică: 10 ani de experiență de cercetare

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un agent anticancer general promițător puternic. Din păcate, eliberarea 3BP se confruntă cu multe probleme practice și biochimice în oncologia umană clinică, de exemplu, 3BP induce senzație de arsură venoasă (în timpul perfuziei intravenoase) și inactivare rapidă de către grupele tiol de glutation și proteine. 3BP prezintă rezistență în tumorile bogate în glutation fără a putea exercita direcționare selectivă. 3BP nu traversează bariera sânge-creier și nu poate trata tumorile sistemului nervos. Important de important, 3BP nu poate persista în țesuturile tumorale datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și efect de retenție. Aici, autorul prezintă soluțiile practice pentru problemele clinice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică, pe baza a peste 10 ani de experiență în cercetarea 3BP. Nu pot fi administrate brute (3BP neformulate, care sunt achiziționate de la companii chimice, fără a fi formulate în lipozomi sau alți nanoconductori) în oncologie clinică. În schimb, 3BP este mai bine formulat cu lipozomi, polietilenglicol (PEG), lipozomi PEGilati (liposomi stealth) sau alcool pericolil care sunt folosiți în prezent cu multe chimioterapice pentru tratarea tumorilor clinice la pacienții cu cancer. Formularea 3BP cu lipozomi vizați, de exemplu, cu folat, transferrin sau alte liganzi, îmbunătățește țintirea tumorii. Formularea 3BP cu lipozomi, PEG, lipozomi stealth sau alcool perilil poate îmbunătăți farmacocineticile sale, îl poate ascunde de tioli în circulație, îl poate proteja de proteinele serice și enzime, împiedică senzația de arsură, prelungește longevitatea 3BP și facilitează traversarea BBB. Formularea 3BP cu lipozomi stealth protejează 3BP de celulele reticuloendoteliale. Formulările liposomale 3BP pot reține 3BP mai bine în porii capilarelor tumorale relativ mari (elimină permeabilitatea crescută și efectul de retenție) care economisesc țesuturile normale, pot facilita noi căi de administrare pentru 3BP (de exemplu, administrarea topică și intranazală a 3BP folosind alcool pericol) și îmbunătățesc citotoxicitatea cancerului. Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Rezumat video

Descărcați fișierul video. (188M, avi)

Introducere

3-Bromopyruvate (3BP) este un agent anticancer promițător general care ucide aproape toate tipurile de celule canceroase 1 prin vizarea a numeroase puncte critice din biologia cancerului. 2 3BP s-au dovedit eficiente în tratarea diferitelor tipuri de cancer uman. 1 3BP este un ucigaș minunat al celulelor canceroase in vitro în cultura celulară (model bidimensional [2D]) la concentrații micromolare scăzute, care de obicei nu dăunează celulelor normale. 3 Mai mult, 3BP este un antimetabolit datorită asemănării sale structurale cu acetatul (precursorul lipogenezei), piruvatul (precursorul ciclului Krebs) și lactatul (efect Warburg), așa cum se arată în figura 1A , care conferă numeroase criterii biologiei cancerului, chimiresistenței și caracteristicile biologice unice ale tumorilor care le disting de celulele normale. 3 , 5 celulele canceroase prezintă caracteristici metabolice și biologice caracteristice care le disting de celulele normale ( tabelul 1 ). Celulele canceroase sunt caracterizate prin hiperglicoliză, supraexpresie a transportorilor de glucoză și a transportatorilor monocarboxilat, a supraexpresiei hexokinazei II 3 – 7 și a scăderii puterii antioxidante care poate ajuta la conceperea terapiei eficiente a cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijn-13-4699Fig1.jpg

3BP structură și livrare.

Note: ( A ) 3BP este similar în structură cu piruvat (precursorul ciclului Krebs), lactat (efect Warburg) și acetat (precursor al lipogenezei). 3BP acționează ca un antimetabolit al acestor substraturi metabolice vitale pentru celulele canceroase. B ) Formulările liposomale ale 3BP pot îmbunătăți livrarea, metabolismul, țintirea, monitorizarea și potențarea efectelor anticancerigene induse de 3BP.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; PEG, polietilenglicol.

tabelul 1

Diferențele cheie metabolice și biologice între celulele normale și celulele canceroase

Serial nr. Celule canceroase Celule normale
1 Necesitate mare de a câștiga energie Prezent Absent
2 Dependența de glicoliză pentru producția de energie Prezent Absent
3 Efect Warburg (producția de lactat chiar și în prezența oxigenului) Prezent Absent
4 Micro-mediu celular acid acid agresiv Prezent Absent
5 Stres oxidativ endogen relativ ridicat (stare ROS de stare de echilibru ridicată) Prezent Absent
6 În mare parte au sisteme cu conținut scăzut de antioxidanți Prezent Absent
7 Supraexpresia transportoarelor de glucoză Prezent Absent
8 Supraexpresia transportoarelor monocarboxilate Prezent Absent
9 Supraexpresia hexokinazei II Prezent Absent
10 Prezintă efecte EPR Prezent Absent
11 Expun formarea coloniilor Prezent Absent
12 Prezentați o creștere independentă de ancorare Prezent Absent
13 Expuneti in vitro formarea de sferoide tumorale 3D Prezent Absent
14 Prezentați rezistență la chimioterapie și radioterapie Prezent Absent
15 Prezentați defecte respiratorii mitocondriale Prezent Absent
16 Prezintă proliferare rapidă, invazie, metastaze, secreție de enzime litice și creștere progresivă necontrolată Prezent Absent
17 Expuneti metabolic celule stem cancer inactiv Prezent Absent
18 Expuneti angiogeneza progresiva Prezent Absent
19 Prezența regiunilor hipoxice și expresia factorului inductibil de hipoxie Prezent Absent
20 Prezentați mutații la genele supresoare tumorale Prezent Absent
21 Overexpress chimioterapia transportoare de eflux, de exemplu, P-glicoproteină și proteine ​​multidrug Prezent Absent
22 Prezența factorilor hiperactivi de creștere și a căilor de semnalizare pentru transformarea celulară Prezent Absent
23 Evaporarea apoptozei (nemurire) Prezent Absent
24 Evadarea sistemului imunitar Prezent Absent
25 Prezentați simbioză metabolică între populația de celule respiratoare și cele care nu respiră Prezent Absent

Abrevieri: 3D, tridimensional; EPR, permeabilitate și retenție sporită; ROS, specii de oxigen reactiv.

Efectele antiangiogene ale 3BP 5 și inhibarea casetelor de legare a adenozinei trifosfat 6 cooperează pentru a pune capăt chimiresistenței și radiorezistenței tumorale. Cel mai interesant raport despre 3BP a fost eradicarea în condiții de siguranță a tuturor tumorilor de hepatom experimental la șobolani, în timp ce șobolanii care nu au tratat tumori purtători au suferit grav. 7 Din nefericire, practica clinică de a utiliza 3BP în tratarea pacienților umani 2 nu merge cot la cot cu aceste rezultate uimitoare obținute în tratarea celulelor canceroase 2D cultivate sau a tumorilor de xenografă experimentale la animale mici, de exemplu, șobolani și șoareci, 5 in vitro 3D sferoizi, analize clonogene sau analize de creștere independente de ancorare folosind pulbere brută (neformulată) 3BP. 4 – 5 Lipsa efectelor anticanceroase promițătoare ale 3BP în oncologia clinică poate fi posibilă datorită metabolismului accelerat de 3BP produs de glutation (GSH), atașării la proteinele serice și legării la moleculele de tiol (SH), de exemplu, GSH, care pot neutraliza întreaga doză de 3BP livrată. 1 Important, dimensiunea moleculară mică a 3BP ( Figura 1A ), în plus față de prezența posibilă a unor diferențe biologice între tumorile umane și tumorile xenograft experimentale, nu poate permite 3BP să rămână bine în țesuturile tumorale. Pe baza a peste 10 ani de experiență a cercetătorului cu chimia 3BP, farmacologia și cercetarea cancerului în modele 2D, animale și studii umane, autorul încearcă să ofere câteva soluții practice multor probleme clinice care pot împiedica obținerea unui beneficiu maxim de 3BP în oncologie clinică.

Probleme practice și obstacole cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică

Multe obstacole majore se confruntă cu utilizarea clinică a 3BP brută (neformulată) ca agent chimioterapeutic practic în oncologia modernă la pacienții umani ( Tabelul 2 ). Aceste obstacole includ: senzație de arsură indusă de 3BP la vene (în timpul perfuziei intravenoase 3BP), 2 atașări rapide de 3BP la GSH și proteine ​​serice la grupele tiol, 1 lipsă de răspuns timpuriu la 3BP în unele cazuri, 2 rezistență a unor celule canceroase bogat în GSH până la 3BP 8 și lipsă de 3BP indusă de ținta țesuturilor tumorale. Mai mult decât atât, excesul de lactat tumoral (efect Warburg) poate antagoniza 3BP (datorită antagonismului structural), pe lângă incapacitatea probabilă a 3BP de a difuza masiv prin țesuturile tumorale. Mai mult decât atât, 3BP nu poate persista în interiorul tumorilor (posibil datorită fenomenului de permeabilitate îmbunătățită și a efectului de retenție [EPR]). 9 Important, 3BP neformulat nu este potrivit pentru tratarea tumorilor sistemului nervos, deoarece 3BP nu traversează bariera sânge-creier (BBB). 10 Din păcate, dimensiunea moleculară mică a medicamentelor chimioterapeutice (de exemplu, 3BP) poate afecta retenția de 3BP în țesuturile tumorale. 9 Cu toate acestea, toxicitatea 3BP este mai ușor de controlat (în comparație cu multe alte chimioterapice) folosind tioli, de exemplu, N- acetil- l- cisteină sau GSH. 1 În cele din urmă, combinațiile de 3BP cu alți agenți anticanceroși trebuie să fie optimizate după cum discută autorul aici.

tabel 2

Proprietăți biologice ale tumorilor care pot perturba efectele 3BP

Serial nr. Criterii biologice tumorale care pot perturba efectele 3BP Soluții practice sugerate Argumentare
1 Natura scurgerii vaselor de sânge asociate tumorii Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări Pentru a crește dimensiunea moleculară și pentru a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale
2 Lacune de dimensiuni mari între celulele endoteliale care acoperă capilarele tumorii (100–780 nm) în funcție de tipul de cancer Acoperirea 3BP în lipozomi, lipozomi PEGilati, alcool pericil sau alte formulări Pentru a crește dimensiunea moleculară și a preveni scurgerea de 3BP în afara țesuturilor tumorale față de endoteliul normal (5-10 nm) 24
3 Lipsa drenajului limfatic adecvat (în tumorile solide) Formulând 3BP în lipozomi Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
4 Permeabilitatea tumorală îmbunătățită la chimioterapici (efect EPR care provoacă efluent 3BP și spălare) Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
5 Timp scurt de retenție a medicamentelor cu greutate moleculară mică (de exemplu, 3BP) 25 , 26 Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a îmbunătăți capturarea 3BP în interiorul tumorilor
6 Nu există acumulări de lipozomi foarte mici în tumori Formulând 3BP în lipozomi (> 200 nm), PEG sau alcool pericolil Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
7 Extravasarea lipozomilor foarte mici în afara tumorilor 27 Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil (> 200 nm) Pentru a crește dimensiunea moleculară a formulărilor 3BP și pentru a preveni scurgerea 3BP în afara țesuturilor tumorale
8 Angiogeneză extinsă Formularea 3BP în lipozomi înveliți cu anticorpi monoclonali anti-VEGF, PEG sau alcool pericolil Pentru a facilita antiangiogeneza indusă de 3BP
9 Creșterea expresiei mediatorilor de permeabilitate a suprafeței celulare (poate crește scurgerea) Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Formularea 3BP în lipozomi având marcate liganzi adecvați pentru a facilita țintirea tumorii și retenția 3BP
10 PH-ul tumorii acide (neutralizează chimioterapicele alcaline, de exemplu, 3BP dizolvat în mediu alcalin) Evitați dizolvarea 3BP în soluții alcaline Pentru a păstra chimia 3BP și pentru a preveni neutralizarea chimică a 3BP
11 GSH cu tumoră ridicată Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din GSH și proteine
12 Atașarea 3BP brută la proteinele din ser și țesut Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a masca 3BP din grupele de tiol din ser și proteine ​​tisulare
13 Lipsa țintirii tumorii eficiente Formulând 3BP în lipozomi, PEG sau alcool pericolil Pentru a permite o mai bună retenție 3BP în țesuturile tumorale pe baza diferențelor biologice care disting tumorile de țesuturile normale

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită; GSH, glutation; PEG, polietilen glicol; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

Rezolvarea problemei: „lipsa de răspuns timpuriu la 3BP în multe cazuri”

Din păcate, efectele citotoxice uimitoare puternice întâlnite la utilizarea 3BP în modelele 2D ale culturii celulare nu sunt aceleași rezultate obținute la tratarea multor tumori umane. Aceasta a îndemnat autorul să caute cauzele și posibilele linii de tratament ( tabelul 2 ). Distanța de la locul de administrare venoasă (perfuzie) de 3BP până la site-urile tumoare care trebuie atinse este relativ lungă. 3BP în ser intră în contact cu proteinele serice unde grupurile tiol se pot atașa cu 3BP și elimină efectele anticancerigene. 1 Metabolismul 3BP prin conjugarea la GSH urmat de inactivarea 3BP a fost raportat recent de autor, care a fost susținut de zeci de rapoarte publicate. 1 Pentru tratarea acestei probleme, acoperirea 3BP în lipozomi sau în polietilenglicol (PEG) produce 3BP PEGilat (PEG-3BP; Figura 1B ) care poate acționa ca o barieră pentru a preveni atașarea directă a 3BP la proteinele serice ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Direcționarea activă a 3BP folosind nanocarriers medicamentali (ghidați de rapoarte similare cu privire la alte chimioterapice)

Direcționarea ligandurilor de suprafață a celulelor canceroase sau ținte Modificări liposomale (care se adaugă lipozomilor care poartă 3BP) Argumentare
Vizând receptorii folatici Acoperirea lipozomilor cu folat 28 Receptorii folați sunt supraexpresați în tumorile ovariene, de sân, de plămâni, de colon, de rinichi și creier 29
Direcționarea TfR • Acoperirea lipozomilor cu transferrină pentru a produce liposomi direcționați stealth
• Un exemplu este lipozomii stealth vizavi de TfR care încapsulează doxorubicina 30 sau docetaxel 31
• Pentru a îmbunătăți absorbția intracelulară, profilul farmacocinetic și biodistribuția 3BP
• Aceasta a îmbunătățit eficacitatea terapeutică a doxorubicinei împotriva cancerului hepatic și a docetaxelului împotriva cancerului de sân, colon, ovarian, cap, gât și celule non-celulare mici
Direcționarea EGFRs (un receptor al tirozin kinazei aparținând familiei de receptori ErbB) Acoperirea lipozomilor cu EGF EGFR sunt supraexprimate în numeroase tumori solide, de exemplu, cancer pulmonar colorectal, cu celule mici, carcinom cu celule scuamoase, ovarian, rinichi, cap, pancreas, gât, prostată și cancere la sâni 32
Direcționarea microambientului tumoral Acoperirea lipozomilor cu anticorp monoclonal anti-VEGF anti-uman (bevacizumab) sau peptide care se leagă selectiv de vasculatura tumorală • Vascularizația tumorală este generală pentru toate tipurile de cancer
• Diminuarea sau inhibarea creșterii și metastazelor tumorilor 22
Livrarea de droguri determinată de pH Acoperirea lipozomilor cu copolimeri sensibili la pH sau lipide fusogene care sunt stabili la pH 7,5 și sunt hidrolizați la pH 6 și sub 16 • Pentru a livra marfă lipozomală la locurile cu pH acid (tumori)
• Purtătorul liposomal sensibil la pH eliberează sarcinile utile în țesuturi cu un pH scăzut, de exemplu, tumori 32
Lipozomi multifuncționali pentru țintirea tumorii Acoperirea suprafețelor lipozomale cu mai multe grupuri funcționale pentru a promova livrarea intracelulară a încărcăturii și pentru a transporta un agent de contrast pentru a demonstra profilul farmacocinetic al lipozomilor și acumularea lor 33 , 34 Pentru a spori acumularea lipozomală la nivelul locurilor tumorale și a promova administrarea specifică organelor 33
• Pentru a îmbunătăți longevitatea lipozomală în sânge
• Pentru a viza în mod specific tumora
• Pentru a răspunde la stimulii locali ai microambientului tumoral, de exemplu, temperatura ridicată, scăderea valorilor de pH și stimuli externi, precum câmpul magnetic, căldura sau ecografia
Direcționarea HER-2 Acoperirea lipozomilor cu anticorpi monoclonali împotriva HER-2 HER-2 este adesea supraexprimat la pacienții cu cancer de sân, 32 de cancer pulmonar, vezicii urinare, prostatei, creierului și stomacului 35

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; FEG, factor de creștere epidermică; EGFR, receptor EGF; TfR, receptori pentru transferină; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.

În majoritatea cazurilor, 3BP este de așteptat să dea efecte oxidative citotoxice satisfăcătoare la nivel celular, deoarece multe celule canceroase sunt sensibile la efectele oxidante induse de 3BP. 11 Cu toate acestea, unele tipuri de tumori și celule canceroase bogate în GSH pot prezenta rezistență la 3BP. 8 În plus, 3BP poate să nu se descurce bine în prezența unui conținut ridicat de GSH în unele celule canceroase. Pentru a rezolva această problemă clinic, pacienții trebuie să ia agenți de siguranță aprobați de GSH, de exemplu, paracetamol 2 sau acid eticricnic (diuretic), înainte de a lua 3BP. În mod alternativ, PEG-3BP poate împiedica o fracțiune mare de 3BP să fie consumată în conjugarea cu grupele de tiol (în proteine ​​și GSH) și, prin urmare, prelungește longevitatea 3BP.

Rezolvarea problemei: „efect EPR”

În cazul tumorii propriu-zise, ​​3BP este posibil să nu poată trece prin țesutul și celulele tumorale posibil datorită naturii eterogene a biologiei tumorale, de exemplu, o porozitate vasculară ridicată, goluri vasculare tumorale largi și scurgeri care expulzează colectiv chimioterapice în afara tumorilor, care este, efectul EPR ( figura 2 ). 9

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este ijn-13-4699Fig2.jpg

Formulările 3BP îmbunătățesc țintirea tumorii și scutesc țesuturile normale.

Notă: Formulările 3BP pot folosi diferențele biologice dintre țesuturile normale și țesuturile tumorale în îmbunătățirea țintirii tumorii și îmbunătățirea citotoxicității celulelor canceroase.

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; EPR, permeabilitate și retenție sporită.

Fiind o moleculă mică, 3BP poate că nu numai că intră ușor în țesuturile tumorale, dar iese ușor datorită permeabilității sporite. Reținerea 3BP în țesutul tumoral poate să nu fie obținută pentru a obține efectele citotoxice dorite ( Tabelul 2 ). Autorul sugerează că această problemă poate fi rezolvată pur și simplu prin acoperirea 3BP în lipozomi sau lipozomi PEGilati (PEG-3BP) pentru a crește dimensiunea și greutatea moleculară a 3BP livrate la locul tumorii, pentru a permite o mai bună retenție a 3BP în interior tumorile ( figura 1B ). Formulările medicamentoase liposomale Stealth au fost raportate ca fiind utile pentru creșterea țintirii și citotoxicității chimioterapice utilizate în prezent, de exemplu, doxorubicina. 12 Autorul recomandă aplicarea lipozomilor sigili pe 3BP prin includerea 3BP în lipozomii înveliți cu PEG ( figura 1B ).

Unii oameni pot susține că 3BP este mai bine livrat prin injecție intratumorală directă. Acest lucru nu este suficient, deoarece cancerul este o boală sistemică, mai degrabă decât o masă tumorală localizată. Livrarea sistemică de 3BP este vitală pentru terapia cancerului, unde injecția intratumorală de 3BP nu este niciodată înlocuitoare pentru asta. Mai mult, efectul EPR poate limita beneficiile terapeutice ale injecției intratumorale de 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP poate să nu fie puternic împotriva unor tumori umane și modele 3D”

Experiența autorului (în Japonia) folosind 3BP neformulat ca tratament anticancer în modele de cultură 3D (creștere sferoidă, test de creștere independent de ancorare și test clonogen) a susținut efectele citotoxice puternice ale 3BP în prevenirea creșterii de sferoizi și colonii, cu condiția ca 3BP se adaugă devreme după cultivarea celulelor canceroase (înainte de începerea formării coloniei). 4 , 5 Cu toate acestea, autorul a observat că dacă modelele 3D au fost lăsate să crească în condiții libere de 3BP (timp de câteva zile sau săptămâni) până când ajung la o configurație 3D bine formată, tratamentul zilnic folosind 3BP brut nu era eficient (date nepublicate ) și nu poate fi comparat cu adăugarea 3BP la modelele de cultură de celule 2D sau adăugarea 3BP imediat după cultivarea celulelor canceroase pentru a întârzia creșterea coloniilor de celule canceroase. În ciuda adăugării zilnice continue de 3BP în mediul de cultură în jurul sferoidelor și coloniilor 3D, creșterea sferoidelor și a coloniilor a continuat să progreseze lent și nu s-a observat nicio deteriorare masivă a celulelor canceroase în comparație cu daunele morfologice rapide observate în celulele de gliom 2D cultivate. Autorul poate concluziona că configurația 3D în sfereroide și colonii tumorale poate să nu permită 3BP brut să ajungă la celule cu succes în întregime, așa cum se întâmplă în celule 2D cultivate (care au fost cultivate în mediu de cultură celulară care conține 3BP). Din păcate, tratarea sferoidelor și a coloniilor 3D bine formate folosind 3BP brut neformulat poate prezice un rezultat similar cu tumorile umane clinice.

Pe baza acestui lucru, majoritatea problemelor practice cu care se confruntă utilizarea 3BP în oncologie clinică sunt legate de livrarea, distribuția și țintirea 3BP, adică îmbunătățirea administrării 3BP poate păstra structura moleculară a 3BP, în timp ce îmbunătățirea distribuției și direcționarea 3BP poate îmbunătăți rezultatele terapeutice ( Figura 2 ). Potrivit autorului, toate aceste probleme pot fi rezolvate după formularea 3BP cu lipozomi sau cu alte nanocarre adecvate ( Tabelul 2 ).

Lipozomii sunt nanosfere cu strat lipidic utilizate ca sisteme de administrare a medicamentelor ( Figura 1B ). Lipozomii sunt purtători de medicamente atractivi datorită eficienței, biocompatibilității, toxicității scăzute, non-imunogenicității, solubilității sporite a agenților chimioterapici transportați și capacității lor de a încapsula un număr mare de medicamente. Lipozomii pot încapsula medicamente hidrofile (ca 3BP) și medicamente hidrofobe, îmbunătățesc profilele farmacocinetice și farmacodinamice ale sarcinii utile terapeutice și pot promova eliberarea controlată și susținută de medicamente. 12 , 13 Avantajele formulărilor medicamentoase liposomale pot fi de asemenea aplicate la 3BP și includ acumularea de medicamente preferențiale, o concentrație mai mare de medicamente la locurile tumorale, efectul de retenție 3BP îmbunătățit, absorbția și stabilitatea intracelulară mai bune și biodistribuția și farmacocinetica îmbunătățită a medicamentului ( tabelul 2 ). Pe lângă creșterea eficacității terapeutice și scăderea toxicității, 14 stabilitate a 3BP și capacitatea sa de a traversa membrana celulară se pot îmbunătăți dramatic odată cu utilizarea formulărilor liposomale 3BP. Recent, formulările liposomale 3BP s-au descurcat bine în tratarea sferoidelor tumorale. 14

Este important de important ca lipozomii cationici să nu fie preferați pentru formularea 3BP brută, deoarece sarcina pozitivă a suprafeței lipozomilor cationici provoacă interacțiuni nespecifice cu componentele sanguine anionice, ceea ce duce la o posibilă eliminare rapidă a 3BP din circulația de către sistemul reticuloendotelial. 15 Mai mult, includerea lipidelor fusogene în structura liposomală ( tabelul 3 ) ajută la eliberarea încărcăturii liposomale (de exemplu, 3BP) la pH-ul acid din tumori. 16 Glick și colab. Au raportat că rata de descompunere de prim ordin de 3BP la temperatura fiziologică și pH-ul are un timp de înjumătățire de numai 77 minute și că scăderea pH-ului tampon scade rata de descompunere. 17 Aplicarea acestor constatări depinde de problema de siguranță și de biodistribuirea 3BP. Timpul de înjumătățire relativ scurt al 3BP conferă siguranță tratamentului, în cazul în care medicamentul este catabolat timpuriu, fără a fi reținut în țesuturile corpului. De asemenea, timpul de înjumătățire relativ mai lung al 3BP la pH acid este destul de potrivit pentru un efect mai îndelungat și reținerea în microambientul tumoral acid, cu condiția ca 3BP să fie livrat adecvat în țesuturile tumorale. Interesant este că agenții imagistici permit vizualizarea distribuției nanoparticulelor (de exemplu, lipozomi). 18

Rezolvarea problemei: „senzație venoasă de ardere și flebită indusă de 3BP”

3BP s-a dovedit eficient și în siguranță în multe studii in vivo pe animale. Studiile umane privind utilizarea 3BP pentru tratarea malignității sunt foarte puține. Un consimțământ prealabil al pacientului, orientarea și educarea pacienților despre efectele anticanceroase 3BP și posibilele reacții adverse, pe lângă aprobarea comitetului etic, sunt destul de obligatorii. Folosind aceleași linii directoare etice, administrarea de 3BP voluntarilor sănătoși sub supraveghere medicală și sprijin strict este necesară puternic pentru a încuraja utilizarea 3BP în practica clinică. Acest lucru elimină, de asemenea, decalajul în ceea ce privește diferențele biologice și răspunsul la tratamentul dintre studiile la animale și tratamentul pacienților.

Autorul și co-cercetătorii au urmat orientările strict menționate anterior (consimțământul pacientului, aprobarea comitetului etic, orientarea către pacient și supraveghere medicală) pentru a raporta studiul de caz publicat unic folosind 3BP neformulat pentru a trata un pacient cu melanom metastatic. 2 senzația de arsură indusă de 3BP la vene în timpul perfuziei intravenoase a fost raportată a fi destul de intolerabilă în măsura în care s-a impus reducerea vitezei de perfuzie sau schimbarea locului perfuziei în altă venă. 2 Se preconizează că acest lucru este mai problematic dacă se încearcă administrarea 3BP prin injectarea directă a bolusului intravenos. Având în vedere că 3BP este un agent de alchilare 1 , 2 , 7 , 14 și un acid în soluție, senzația de arsură poate fi datorată alchilării induse de 3BP sau acidității puternice induse de 3BP. Infuzia lentă intravenoasă de 3BP a fost însoțită de o senzație de arsură ușoară care a scăzut prin încetinirea vitezei de perfuzie de 3BP. 2 Aceasta concluzionează că 3BP este destul de dificil de administrat prin injecție intravenoasă. Pot exista argumente conform cărora 3BP a fost administrat în siguranță animalelor pe cale intravenoasă. Cu toate acestea, presupunând că doza calculată de 3BP este de 1 mg / kg / ml, volumul dat de solvent (de exemplu, soluție salină) care conține 3BP la animale (<2 kg greutate corporală) va fi <2 mL. Acest lucru este destul de mai mic în comparație cu volumul de solvent (soluție salină sterilă sau apă pentru injecție) care ar trebui administrat oamenilor cu o greutate corporală> 70 kg (> 70 mL). Pentru aceasta, injecția intravenoasă directă de 3BP mai concentrată (de exemplu, 70 mg dizolvată în 3 ml soluție salină sau apă sterilă) pare a fi destul de intolerabilă datorită senzației de arsură preconizată. Phlebitis poate fi întâlnită cu o doză prelungită și / sau crescută de administrare de 3BP (prin perfuzie intravenoasă). Ca un voluntar uman sănătos căruia i s-a administrat perfuzie 3BP (cu alți voluntari din diferite țări), autorul a cunoscut senzație de arsură intolerabilă la nivelul venei. Doza administrată a fost dizolvată cu 1 mg / kg în soluție salină izotonică. De obicei, venele care primesc perfuzie 3BP devin improprii pentru administrarea ulterioară a 3BP. O imagine similară a fost raportată anterior la un pacient cu melanom. 2

Unele idei de cercetare pot sugera neutralizarea 3BP cu bicarbonat de sodiu pentru a obține un pH adecvat (pH 7,4) pentru a preveni orice aciditate sau senzație de arsură indusă de 3BP. Potrivit autorului, o posibilă reacție chimică (neutralizare) între acidul bromopiruvic acid (3BP) și bicarbonatul de sodiu poate să apară cu o posibilă perturbare a structurii moleculare a 3BP. În studiile anterioare, Ko și colab. Au dizolvat 3BP brut neformulat în PBS diluat (1X). Soluțiile 3BP (Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO, SUA) au fost preparate în PBS ajustate la pH 7,0–7,5, în care soluțiile 3BP au fost sterilizate folosind un filtru de 0,22 mm Millexâ GV (EMD Millipore, NY, SUA). și folosit imediat. Soluțiile proaspăt preparate au fost utilizate în toate studiile raportate. 7 Potrivit autorului, 3BP nu ar trebui să fie niciodată supus alcalinilor în timpul dizolvării, pentru a-și păstra stabilitatea structurii chimice pentru a avea efecte anticancer mai bune.

O posibilă soluție practică (dată de autor) care păstrează structura chimică 3BP și tratează această problemă este formularea 3BP cu lipozomi sau înglobarea 3BP în PEG ( tabelul 2 ). Acest lucru poate preveni efectele de alchilare (senzație de arsură) exercitate de 3BP. Aceasta poate conferi, de asemenea, longevitate 3BP prin mascarea acesteia din grupele tiol din proteinele serice, proteinele tisulare și GSH. Mai mult decât atât, PEGylation maschează medicamentele (de exemplu, 3BP; figura 1A ) de la administrarea sistemului reticuloendotelial. 19 molecule PEG conferă un strat hidrofil protector pe suprafața lipozomală care împiedică agregarea și interacțiunea lor cu componentele sângelui. 20 Droguri (de exemplu, 3BP) PEGilarea poate preveni opsonizarea chimioterapiei 21 prin protejarea încărcăturii de suprafață 3BP, sporind interacțiunea repulsivă între lipozomii înveliți cu polimer (care conțin 3BP) și componentele sângelui, crescând hidrofilicitatea suprafeței și formând un strat polimeric pe suprafața liposomală ( Figura 1B ).

Rezolvarea problemei: „Nu este posibil să se administreze o injecție cu bolus intravenoasă de 3BP”

Acoperirea 3BP în lipozomi (lipozomi 3BP) sau PEG (PEG-3BP) sau ambele (lipozomi PEGilati 3BP; Figura 1B ) poate păstra 3BP departe de expunerea inutilă la proteine ​​serice, tioli serice (de exemplu, GSH), enzime serice și alte molecule care poate neutraliza 3BP, poate consuma o fracțiune semnificativă din doza de 3BP livrată sau poate reduce potența acesteia. Mai mult decât atât, conjugarea 3BP cu terpenele naturale, de exemplu, alcoolul perigilic, oferă beneficiul păstrării unei fracțiuni mari de 3BP de la consumul în atașamente chimice la grupele tiol de GSH și proteinele serice ( tabelele 2 și 3). 3 ). În mod colectiv, o astfel de formulare 3BP poate fi promițătoare în facilitarea administrării unei injecții intravenoase sigure non-dureroase pentru bolus 3BP.

Rezolvarea problemei: „3BP nu trece BBB”

Trecerea BBB este o condiție necesară pentru chimioterapia eficientă a tumorilor sistemului nervos. Din păcate, 3BP nu traversează BBB. 10 Cu toate acestea, 3BP s-a dovedit eficient în uciderea celulelor gliomului și a celulelor agresive ale glioblastomului in vitro și, de asemenea, în modelele de animale xenogrefe (modele animale ectopice) unde nu există BBB. 4 , 5 3BP a fost eficient în tratarea gliomelor 4 , 5 ( tabelul 4 ). Până în prezent, niciun studiu sau raport nu a dovedit eficiența 3BP brută în tratarea gliomelor experimentale implantate în creier (modelul tumorii orthotopice). Deoarece 3BP nu traversează BBB, autorul sugerează o posibilă soluție prin includerea 3BP în lipozomi (poate traversa BBB).

Tabelul 4

Livrare optimă de 3BP pe site-uri speciale și tipuri de tumori alese

Exemple tumorale Opțiuni de tratament 3BP sugerate Argumentare
glioamele • 3BP poate fi mai bine acoperit în lipozomi și administrat intravenos
• Conjugatul pericol alcool-drog intranazal (se sugerează 3BP) poate fi promițător pentru administrarea nazală pentru tratarea gliomelor 36 , 37
• Pentru a traversa BBB
• Pentru a realiza un transport direct de la nas la creier al agenților anticancer și pentru a sprijini o penetrare sporită a BBB
hepatom • Formulările liposomice 3BP liposomale, lipozomii stealth PEG-3BP sau 3BP pot fi administrate intravenos
• 3BP liposomal poate fi administrat de asemenea prin chimioembolizarea cateterului transarterial pentru administrarea specifică a țesutului tumoral
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
Carcinomul bronhogen • Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38
• Furnizarea intraranală de alcool perilic-3BP conjugat poate realiza transportul direct de la nas la creier al agenților anticancer 39
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Conjugatul pericol alcool-drog intranazal a fost eficient cu multe medicamente
Tumori gastro-intestinale Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale gastrice nerezecabile difuze, se pot încerca formulări liposomale 3BP orale (mai bine conținute în formulările medicamentoase cu capsule)
• Formulările liposomale 3BP pot fi aplicate tumorilor intestinale și colonice
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o mai bună livrare de 3BP, lipozomii sunt prelucrați pentru administrarea orală specifică de chimioterapice, suplimente alimentare și nutritive 40
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Formulările 3BP pot intra în contact cu țesutul tumoral local
Tumori osoase și rabdomiosarcom • Administrare sistemică 3BP utilizând formulări 3BP liposomale intravenoase
• Aplicația locală 3BP (injecție) de către chirurgi ortopedici sau cremă topică 3BP poate fi de ajutor în aducerea unui procent mare de masă tumorală la 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
• Pentru o livrare mai bună 3BP
Tumori nazofaringiene • Formulări intravenoase liposomale 3BP
• În masele tumorale difuze nerezecabile la nivelul plămânilor sau bronhiilor, formulările lipozomale 3BP pot fi încercate prin inhalare în vapori aerosoliți 38
• Livrarea intranazală a alcoolului pericolil-3BP poate realiza transportul direct al agenților anticancer 39
Pentru o livrare mai bună 3BP

Abrevieri: 3BP, 3-Bromopiruvat; BBB; barieră sânge-creier; PEG, polietilenglicol.

Rezolvarea problemei: „lipsa de direcționare selectivă a 3BP către țesuturile tumorale”

Administrarea 3BP brută (fără formulări liposomale) prin perfuzie intravenoasă privează 3BP de țintire selectivă a tumorii ( Tabelul 3 ), deoarece 3BP poate fi distribuit tuturor țesuturilor (în afară de sistemul nervos central). Cu toate acestea, formulările liposomale 3BP se pot stabili mai bine în pori și vasculatura anormală a țesuturilor tumorale. Particule liposomale 3BP, particule PEGilate 3BP sau particule liposomale 3BP PEGilate (lipozomi stealth; Figura 1B ) nu pot fi păstrate bine la nivelul țesuturilor normale (nu prezintă efect EPR) în comparație cu o mai bună retenție la țesuturile tumorale ( figura 2 ). Livrarea de medicamente liposomale este aprobată pentru utilizare umană în multe medicamente chimioterapice actuale ( tabelele 2 și și 33 ).

Lipozomii vizați activ pot reduce la minimum efectele de 3BP off-target ( Tabelul 3 ). Sistemele de eliberare liposomală țintite activ sunt preparate prin conjugarea liganzilor țintă (de exemplu, folat și transferrin), peptide și anticorpi monoclonali la suprafața lipozomală. Receptorii de folat și transferină sunt supraexpresați în multe celule canceroase și au fost folosiți pentru a face lipozomi mai specifici țesuturilor tumorale 21 ( Tabelul 3 ).

Rezolvarea problemei: „precauții privind combinațiile 3BP cu tratamente de susținere”

3BP este binecunoscut că exercită citotoxicitate puternică indusă de stres oxidativ în diferite celule tumorale, care are nevoie de precauții stricte. Nu trebuie să se ia medicamente antioxidante cu 3BP pentru a evita eliminarea efectelor sale citotoxice. Vitaminele antioxidante (E, A și C) sunt mai bune să nu fie co-administrate cu 3BP, pentru a permite efecte antitumorale mai bune. Acestea pot fi administrate la câteva ore după livrarea 3BP pentru a salva celulele normale de la deteriorarea oxidativă indusă de 3BP. Proteinele și peptidele (de exemplu, infuzia de albumină) nu trebuie administrate niciodată cu 3BP sau administrate imediat înainte sau după tratamentul 3BP. Grupe tiol de aminoacizi cisteină (în proteine ​​sau GSH) se atașează permanent la 3BP, inducând inactivarea acestuia. 1 La pacienții cu hipoproteinemie sau hipoalbuminemie care necesită perfuzie de albumină, trebuie administrată perfuzie de proteine ​​aproximativ 8 ore de la administrarea 3BP. Formulând 3BP în purtători liposomali, lipozomi PEG sau PEGilati (stealth) pot păstra o fracțiune relativ mare din 3BP administrată de la consumul în atașamente inutile la proteinele serice ( tabelul 2 ).

Rezolvarea problemei: „intoxicație cu 3BP și condiții speciale de livrare la anumite tumori”

Multe rapoarte anterioare au confirmat concluzia autorului potrivit căreia metabolismul 3BP apare prin atașarea permanentă la grupele de tiol de GSH, N-acetil- l- cisteină (NAC) și proteine. Dacă a fost administrată o doză mare de 3BP la pacienți și / sau a apărut toxicitate indusă de 3BP, GSH trebuie administrat imediat. 1 Cu toate acestea, unele tumori pot avea o natură specială care poate justifica utilizarea metodelor speciale de administrare a 3BP pentru o mai bună penetrare a celulelor tumorale ( tabelul 4 ).

Rezolvarea problemei: „lipsa unei creme eficiente topice 3BP și unguent”

Pacienții cu cancer pot avea nevoie de agenți anticancer topici în caz de răni maligne, cancere de sân fungante inoperabile, ulcerații ale pielii maligne superficiale, tumori superficiale ulceroase, unele tumori ale tractului gastro-intestinal (cancer rectal) și altele. Aplicarea 3BP local dizolvată în soluții apoase este destul de practic, datorită evadării rapide a soluțiilor 3BP departe de celulele tumorale. Lipsa unui timp de contact adecvat între 3BP și țesutul tumoral, pe lângă posibilitatea legării nedorite a 3BP administrat local de proteinele țesutului din țesutul tumoral, poate împiedica sau preveni efectele anticancerigene induse de 3BP. De aici apare nevoia unui contact actual de lungă durată a 3BP cu țesuturile siturilor locale ( Tabelul 4 ). Fabricarea cremelor sau unguentelor topice conținând formulări liposomale 3BP promite să potențeze efectele citotoxice exercitate de administrarea sistemică a 3BP. Combinația de 3BP și acidul citric în creme sau unguente topice poate promite potențarea unei astfel de citotoxicități.

Nagoba et al. Au sugerat că amestecarea a 3 g de acid citric cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură a fost eficientă ca chimioterapie locală. 23 Același lucru se poate face și cu 3BP (sub formă de pulbere brută sau 3BP liposomală), ținând cont de experiența autorului că atât pulberea de acid citric, cât și pulberea brută 3BP au același grad de solubilitate în apă. Pe baza acestei similitudini între 3BP și acid citric, amestecarea a 3 g de 3BP brut (sau 3BP liposomal) cu 100 g de parafină moale albă (100%) vaselină pură într-un mortar (într-o atmosferă sterilă aseptică completă) poate fi promiță obțineți o formulare locală 3BP ( tabelul 4 ).

Combinații 3BP cu alte chimioterapice în protocoalele de tratament

3BP poate fi utilizat ca monoterapie sau ca parte a terapiei combinate în protocoalele de oncologie. Atunci când combinați 3BP cu alte chimioterapice, este mai bine să revizuiți literatura pentru a selecta cele mai bine raportate medicamente. 1 Citrat a fost raportat la intensificarea efectelor citotoxice 3BP împotriva celulelor canceroase. 4 Cu toate acestea, citratul poate fi administrat oral, dar nu intravenos. Acidul citric (mai bun decât citratul de sodiu) este un acid natural prezent în portocale și fructe. Efectele sale anticanceroase au fost confirmate în rapoartele anterioare, posibil datorită inhibării induse de citrat a enzimei glicolitice fosfofructocinază. 4 Adăugarea acidului citric oral la formulările 3BP intravenoase poate fi promițătoare în tratarea cancerului gastro-intestinal, în care 3BP provoacă citotoxicitate sistemică celulelor tumorale, în care acidul citric provoacă citotoxicitate locală.

Concluzie

Formularea 3BP poate fi promițătoare în depășirea multor obstacole în oncologia clinică.

Int J Nanomedicină . 2018; 13: 4699–4709.
Publicat online 2018 aug. 15. doi: 10.2147 / IJN.S170564
PMCID: PMC6103555
PMID: 30154655

Recunoasteri

Autorul este recunoscător profesorului Kiyoshi Fukui (cunoscutul cunoscut om de știință în cercetarea D-aminoacizii oxidazei), Divizia de fiziopatologie enzimatică, Institutul de cercetare a enzimelor, Universitatea din Tokushima, Japonia. Profesorul Kiyoshi Fukui a avut amabilitate și răbdare să învețe autorul cum să scrie o lucrare științifică și cum să facă cercetări științifice în laboratorul său extrem de prestigios, cu ajutorul personalului său excelent și cooperant al personalului japonez și internațional. Sub îndrumarea și sprijinul acordat de profesorul Kiyoshi Fukui, au fost publicate trei lucrări în cercetarea cu 3 bromopiruvate. Autorul exprimă că nu poate răsplăti niciodată favoarea profesorului Kiyoshi Fukui pentru răbdarea, sprijinul și ajutorul nesfârșit. Autorul este recunoscător Universității Tokushima,poporul japonez și Japonia pentru machiajul științific care i-a permis să scrie acest articol. Autorul este, de asemenea, recunoscător dr. Stephen Strum (consilierul oncolog certificat de înaltă cunoștință), Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile științifice fructuoase care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Dr. Orn Adalsteinsson și Dr. Jagadish pentru discuțiile lor științifice fructuoase, care au beneficiat mult în cercetarea 3BP. Autorul este, de asemenea, atât de recunoscător Universității Taibah, Arabia Saudită, pentru că a permis un mediu util să efectueze acest studiu. Autorul este foarte recunoscător pentru Obaidi, domnul Raed Ali Al-Raddadi, domnul Sultan Al-Hussini, domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul tehnic și sprijin pentru această lucrare.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.Domnul Mohamed Abdelsamad și domnul Wael Barakat de la departamentul administrativ, Colegiul de Medicină, Universitatea Taibah, pentru ajutorul lor tehnic și sprijin pentru această activitate.

Autorul declară că nu există interese concurente financiare sau nefinanciare cu niciun alt partener. Nu există niciun beneficiu financiar. Articolul este susținut pe deplin de autor.

Note de subsol

Dezvăluire

Autorul nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.

Referințe

1. El Sayed SM, Baghdadi H, Zolaly M, Almaramhy HH, Ayat M, Donki JG. Medicamentul anticancer promițător 3-bromopiruvat este metabolizat prin conjugarea glutationului, care afectează chimiresistența și practica clinică: O viziune bazată pe dovezi. Ipoteze Med. 2017; 100 : 67–77. PubMed ] Google Scholar ]
2. El Sayed SM, Mohamed WG, Seddik MA și colab. Siguranța și rezultatul tratamentului melanomului metastatic folosind 3-bromopiruvat: o revizuire concisă a literaturii și studiu de caz. Chin J Cancer. 2014; 33 (7): 356–364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Lis P, Dyląg M, Niedźwiecka K și colab. HK2 dependent de „efectul War-burg” și fosforilarea oxidativă mitocondrială în cancer: ținte pentru terapia eficientă cu 3-bromopiruvat. Molecule. 2016; 21 (12): E1730. PubMed ] Google Scholar ]
4. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, sinergizează cu citratul și exercită noi efecte anti-gliom. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 (1): 61–79. PubMed ] Google Scholar ]
5. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. Stresul oxidativ indus de aminoacizii D, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, care prezintă efecte puternice anticancerigene. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 (5): 513–523. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu L, Xu J, Yuan W și colab. Efectele de inversare a 3-bromopiruvatului asupra rezistenței multidrog la in vitro și in vivo derivate din celulele MCF-7 / ADR ale sânului uman. Plus unu. 2014; 9 (11): e112132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Ko YH, Smith BL, Wang Y și colab. Cancere avansate: eradicarea în toate cazurile, folosind terapia cu 3 bromopiruvate pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 324 (1): 269–275. PubMed ] Google Scholar ]
8. Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare de melanom sensibile. Biochem Biophys Res Comun. 2010; 396 (2): 495–500. PubMed ] Google Scholar ]
9. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Permeabilitatea vasculară a tumorii și efectul EPR în terapeutica macromoleculară: o revizuire. J Eliberare control. 2000; 65 (1–2): 271–284. PubMed ] Google Scholar ]
10. Wicks RT, Azadi J, Mangraviti A și colab. Livrarea locală a inhibitorilor glicolitici ai celulelor canceroase în gliomul de înaltă calitate. Neuro Oncol. 2015; 17 (1): 70–80. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA și colab. Efectul Warburg crește starea ROS în stare de echilibru în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticancerigene ale 3-bromopiruvatului prin antagonizarea efectului Warburg) Med Ipotezele. 2013; 81 (5): 866–870. PubMed ] Google Scholar ]
12. Ghannam MM, El Gebaly R, Fadel M. Direcționând doxorubicina încapsulată în lipozomi stealth către tumorile solide prin laser cu diode non termice. Sănătatea lipidelor Dis. 2016; 15 : 68. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Voinea M, Simionescu M. Proiectarea lipozomilor „inteligenți” pentru livrarea eficientă a medicamentelor. J Cell Mol Med. 2002; 6 (4): 465–474. PubMed ] Google Scholar ]
14. Gandham SK, Talekar M, Singh A, Amiji MM. Inhibarea hexokinazei-2 cu 3-bromopiruvat lipozomal țintit într-un model de sferoid tumoral ovarian al glicolizei aerobe. Int J Nanomedicină. 2015; 10 : 4405–4423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Zhao W, Zhuang S, Qi XR, Xr Q. Studiu comparativ al caracteristicilor in vitro și in vivo ale lipozomilor cationici și neutri. Int J Nanomedicină. 2011; 6 : 3087–3098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Guo X, Szoka FC. Stabilizarea sterică a lipozomilor fusogeni printr-un PEG sensibil la pH scăzut – diortho ester – conjugat lipidic. Bioconjug Chem. 2001; 12 (2): 291–300. PubMed ] Google Scholar ]
17. Glick M, Biddle P, Jantzi J, Weaver S, Schirch D. Agentul antitumoral 3-bromopiruvat are o perioadă de înjumătățire scurtă în condiții fiziologice. Biochem Biophys Res Comun. 2014; 452 (1): 170–173. PubMed ] Google Scholar ]
18. Fülöp A, Sammour DA, Erich K și colab. Imagistica moleculară a localizării creierului lipozomilor la șoareci folosind spectrometrie de masă MALDI. Sci Rep. 2016; 6 : 33791. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. VP Torchilin. Dirijare pasivă și activă a medicamentului: livrarea de medicamente la tumori, ca exemplu. Handb Exp Pharmacol. 2010; 197 (197): 3–53. PubMed ] Google Scholar ]
20. Wang M, Thanou M. Direcția nanoparticulelor către cancer. Farmacol Res. 2010; 62 (2): 90–99. PubMed ] Google Scholar ]
21. VP Torchilin. Nanoconductori farmaceutici vizați pentru terapia și imagistica cancerului. AAPPS J. 2007; 9 (2): E128 – E147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Byrne JD, Betancourt T, Brannon-Peppas L. Scheme de direcționare activă a sistemelor de nanoparticule în terapeutica cancerului. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60 (15): 1615–1626. PubMed ] Google Scholar ]
23. Nagoba BS, Punpale A, Poddar A, Suryawanshi NM, Swami GA, Selkar SP. Tratamentul cu acid citric al gutei topacice ulcerate cronice neîncălzitoare cu bursită. Rănile extrem de joase. 2013; 12 (4): 276–278. PubMed ] Google Scholar ]
24. Haley B, Frenkel E. Nanoparticule pentru administrarea de medicamente în tratamentul cancerului. Urol Oncol. 2008; 26 (1): 57–64. PubMed ] Google Scholar ]
25. Torchilina V. Livrarea tumorii de medicamente macromoleculare pe baza efectului EPR. Adv Drug Deliv Rev. 2011; 63 (3): 131–135. PubMed ] Google Scholar ]
26. Lammers T, Kiessling F, Hennink WE, Storm G. Droguri care vizează tumorile: principii, capcane și progres (pre) clinic. J Eliberare control. 2012; 161 (2): 175–187. PubMed ] Google Scholar ]
27. Sawant RR, Torchilin VP. Provocări în dezvoltarea terapeutice liposomale țintite. AAPS J. 2012; 14 (2): 303–315. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Liechty WB, Peppas NA. Opinia experților: nanoparticule polimer responsive în terapia cancerului. Eur J Pharm Biopharm. 2012; 80 (2): 241–246. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Kularatne SA, PS scăzut. Direcția nanoparticulelor: receptorul folat. Metode Mol Biol. 2010; 624 : 249–265. PubMed ] Google Scholar ]
30. Li X, Ding L, Xu Y, Wang Y, Ping Q. Livrarea orientată a doxorubicinei folosind lipozomi stealth modificați cu transferrină. Int J Pharm. 2009; 373 (1–2): 116–123. PubMed ] Google Scholar ]
31. Zhai G, Wu J, Yu B, Guo C, Yang X, Lee RJ. O formulare lipozomală orientată către receptorul transferinei pentru docetaxel. J Nanosci Nanotechnol. 2010; 10 (8): 5129–5136. PubMed ] Google Scholar ]
32. Danhier F, Feron O, Préat V. Pentru exploatarea microambientului tumoral: țintirea pasivă și activă a tumorilor nanocarrierilor pentru administrarea de medicamente anti-cancer. J Eliberare control. 2010; 148 (2): 135–146. PubMed ] Google Scholar ]
33. Koren E, Apte A, Jani A, Torchilin VP. Imunolipozomi PEGilat multifuncțional 2C5 care conțin legături sensibile la pH și peptidă TAT pentru interiorizarea și citotoxicitatea celulelor tumorale îmbunătățite. J Eliberare control. 2012; 160 (2): 264–273. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Gindy ME, Prud’homme RK. Nanoparticule multifuncționale pentru imagistică, livrare și vizare în terapia cancerului. Expert Opin Drug Deliv. 2009; 6 (8): 865–878. PubMed ] Google Scholar ]
35. Paszko E, Senge MO. Imunolipozomi. Curr Med Chem. 2012; 19 (31): 5239–5277. PubMed ] Google Scholar ]
36. van Woensel M, Wauthoz N, Rosière R și colab. Formulări pentru administrarea intra-nazală de agenți farmacologici pentru combaterea bolilor creierului: o nouă oportunitate de a combate GBM? Cancerele. 2013; 5 (3): 1020–1048. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Chen TC, da Fonseca CO, Schönthal AH. Alcoolul perililic și derivații săi conjugați de medicamente ca metode noi potențiale de tratare a metastazelor creierului. Int J Mol Sci. 2016; 17 (9): 1463. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Zhang Q, Pan J, North PE și colab. 3-bromopiruvatul aerosolizat inhibă tumorigeneza pulmonară fără a provoca toxicitate hepatică. Cancer Prev. 2012; 5 (5): 717–725. PubMed ] Google Scholar ]
39. Chen TC, Yu J, Nouri Nigjeh E și colab. Analog conjugat pericolil de 3-bromopiruvat fără dependența de absorbție celulară de transportorul 1 monocarboxilat și cu activitate în celulele tumorale rezistente la 3-BP. Cancer Lett. 2017; 400 (17): 161–174. S0304-3835. PubMed ] Google Scholar ]
40. Meure LA, Knott R, Foster NR, Dehghani F. Depurizarea unei soluții extinse în medii apoase pentru producția în vrac a lipozomilor. Langmuir. 2009; 25 (1): 326–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Nanomedicină sunt furnizate aici, prin intermediul Dove Press

Siguranța și rezultatul tratamentului melanomului metastatic folosind 3-bromopiruvat (3-BP): o revizuire concisă a literaturii și studiu de caz

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un nou, promițător agent alchilant anticancer, cu mai multe funcții notabile. Pe lângă inhibarea enzimelor cheie ale glicolizei incluzând hexokinază II și lactat dehidrogenază (LDH), 3BP inhibă, de asemenea, selectiv fosforilarea oxidativă mitocondrială, angiogeneza și producerea de energie în celulele canceroase. Mai mult, 3BP induce producerea de peroxid de hidrogen în celulele canceroase (efect de stres oxidativ) și concurează cu substratul LDH piruvat și lactat.

Există un singur studiu clinic uman publicat care arată că 3BP a fost eficient în tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar. 

LDH este o măsură bună pentru evaluarea tumorii și prezice rezultatul tratamentului mai bine decât prezența unei mase tumorale reziduale. Conform efectului Warburg, LDH este responsabil de sinteza lactatului, care facilitează supraviețuirea celulelor canceroase, progresia, agresivitatea, metastaza și angiogeneza. Lactatul produs prin activitatea LDH alimentează populațiile de celule aerobe din tumorile prin simbioză metabolică.

În melanom, cel mai mortal cancer de piele, moartea celulelor necrotice a indus 3BP în celulele sensibile, în timp ce conținutul ridicat de glutation (GSH) a făcut ca alte celule de melanom să fie rezistente la 3BP. Utilizarea concomitentă a unui depletor/ terminator de GSH cu 3BP a dus la celule de melanom rezistente ucise. Supraviețuirea pacienților cu melanom a fost asociată invers cu niveluri ridicate de LDH în ser, care a fost raportat a fi foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate. Aici, raportăm un bărbat de 28 de ani prezentat cu melanom metastatic în stadiul IV care afectează spatele, pleura stângă și plămânul. Boala a provocat distrugerea totală a plămânului stâng și un nivel ridicat de LDH seric (4.283 U / L). După aprobarea comitetului de etică și consimțământul scris al pacientului, pacientul a primit perfuzii intravenoase 3BP (1-2,2 mg / kg), dar efectul anticancer a fost minim, așa cum este indicat de un nivel seric ridicat de LDH. Acest lucru s-ar fi putut datora conținutului mare de GSH tumoral. La combinarea paracetamolului oral, care epuizează GSH tumoral, cu tratament 3BP, nivelul seric de LDH a scăzut maxim. Deși o perfuzie intravenoasă lentă de 3BP părea să aibă o citotoxicitate minimă, eficacitatea sa anticancer prin această metodă de administrare a fost scăzută. Aceasta s-a datorat, probabil, conținutului mare de GSH tumoral, care a fost crescut după utilizarea concomitentă a paracetamolului depletor GSH. Dacă eficacitatea anticanceră a 3BP este mai mică decât se aștepta, combinația cu paracetamol poate fi necesară pentru sensibilizarea celulelor canceroase la efectele induse de 3BP.

Melanomul metastatic, cel mai mortal cancer de piele, este rezistent la modalitățile actuale de tratament. Alimentarea cu energie a melanomului este derivată din oxidarea glucozei (glicoliză) în centrul tumorii și fosforilarea oxidativă la periferia tumorii [1] , [2] . Cu toate acestea, inhibarea glicolizei este suficientă pentru a limita energia livrată melanomului prin ambele căi, deoarece oxidarea glucozei produce cantități enorme de lactat per efect Warburg [3] . Lactatul rezultat este utilizat pentru a alimenta fosforilarea oxidativă la periferia tumorii într-un fenomen numit simbioză metabolică [1] , [2] ( figura 1A ). Celulele melanomului prezintă efectul Warburg, deoarece folosesc mai mult glucoză și produc mai mult lactat decât melanocitele normale [4] . Lactatul induce acidoza microorganismului celulelor canceroase și creează un microambient toxic pentru celulele canceroase normale și susceptibile. Pe de altă parte, celulele canceroase care pot supraviețui acestui microambient nefavorabil prospera [5] , facilitând progresiv malignitatea și metastazarea ( figura 1A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g001.jpg

Glicoliza și simbioza metabolică în cancerul și metastaza melanomului.

A, 3-bromopiruvat (3BP) vizează pași critici în biologia celulelor canceroase. Glicoliza este principala sursă de energie în celulele canceroase. Producția de lactat care apare prin acest proces oferă multe beneficii pentru celulele canceroase. 3BP este un analog structural al piruvatului și al lactatului și poate fi privit ca un antimetabolit. B, beneficii pe bază de lactat în celulele canceroase. Lactatul poate ajuta fosforilarea oxidativă în unele porțiuni aerobice ale celulelor canceroase și prezintă beneficii importante asupra celulelor canceroase.

Interesant este faptul că lactatul mediază reacțiile inflamatorii [6] , îmbunătățește angiogeneza [7] și este asociat cu scăderea supraviețuirii pacientului, chimiresistența, radiorezistența și scăderea imunității împotriva cancerului [8] ( Figura 1A ). „Lactatul este oglinda și motorul malignității” [9] , facilitând supraviețuirea, progresia și metastazarea celulelor canceroase [8] . Formarea lactatelor este ultima etapă a glicolizei în celulele canceroase și este catalizată de lactat dehidrogenază (LDH). LDH a fost raportat ca fiind cel mai semnificativ marker pentru progresia melanomului și este inclus în sistemul american de stadializare a melanomului Comitetului american pentru cancer (AJCC): pacienții cu LDH ridicat sunt diagnosticați cu melanom M1c în stadiul IV [10] . Sa raportat că nivelul LDH seric a fost foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate [11] .

3-Bromopiruvatul (3BP) este un analog piruvat și lactat ( Figura 1B ) care a arătat activitate antitumorală împotriva unui număr de cancere. 3BP a fost raportat pentru a induce moartea celulelor necrotice în celulele de melanom sensibile [12] și a scădea viabilitatea celulelor limfoblastice acute (TUL) de leucemie acută din copilărie rezistente la glucocorticoizi [13] . Recent, 3BP a fost raportat pentru a trata neuroblastomul agresiv [14] , precum și gliomul și glioblastomul [15] . El Sayed și colab . [15] a raportat că 3BP a exercitat efecte anti-gliom puternice prin epuizarea surselor de energie a celulelor gliomului și inducerea stresului oxidativ. Există un singur studiu clinic publicat care arată eficacitatea 3BP ca agent anticancer și, în cadrul acestui studiu, a fost utilizat pentru tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar uman (HCC) [16] . 3BP a fost administrat prin intermediul chimioembolizării arteriale transcatetere și prin moartea celulelor necrotice induse în țesutul tumoral, după cum se dovedește prin tomografie computerizată cu emisie de pozitron (PET-CT) [16] . Într-adevăr, 3BP a fost raportat la eradicarea HCC [17] . Selectivitatea 3BP față de țesutul cancerului a fost remarcată în mai multe studii [15] , [17] , [18] . 3BP a fost, de asemenea, raportat a fi mai puțin toxic pentru celulele normale atât in vitro, cât și in vivo [15] , [17] , [19] .

3BP are mai multe mecanisme anticanceroase. Este un puternic inhibitor al angiogenezei [20] și al transportatorilor de casete care leagă ATP-ul, care efluxează medicamente chimioterapice și provoacă chimiresistență [19] . Mai mult, 3BP inhibă enzimele cheie implicate în glicoliză, incluzând hexokinază II [17] , gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază [21] și LDH [22] . El Sayed și colab . [23] a raportat că 3BP antagonizează efectele lactatului și piruvatului. În plus, 3BP a fost raportat pentru a inhiba fosforilarea oxidativă [16] și a induce moartea celulelor canceroase prin generarea peroxidului de hidrogen și provocarea stresului oxidativ [15] . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora potențialul 3BP ca agent anticancer care exploatează efectul Warburg și vizează căile energetice critice în celulele canceroase. Informațiile obținute din astfel de lucrări pot fi utile pentru dezvoltarea viitoare a 3BP ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer.

Tratamentele bazate pe o mai bună înțelegere a biologiei melanomului pot fi promițătoare. Raportăm un bărbat în vârstă de 28 de ani, cu melanom metastatic în stadiul IV, care a primit perfuzii intravenoase de 3BP cu efect limitat. Cu toate acestea, combinarea 3BP cu un inhibitor oral al glutationului (GSH) a produs un răspuns mai bun. Combinarea 3BP cu paracetamolul poate fi necesară atunci când răspunsul inițial la 3BP nu este satisfăcător. Aici, ne oferim experiența cu acest caz, examinăm concis literatura de specialitate și discutăm direcții viitoare importante.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 28 de ani, care cântărește 60 kg, s-a prezentat pentru prima dată cu o masă grea, nedureroasă în antebrațul stâng, în ianuarie 2012 și a fost admis la Sohag Cancer Institute. Un sondaj a fost colectat din masă pentru biopsie, iar histopatologia a indicat melanomul ( figura 2A ). Masa a fost excizată chirurgical, iar pacientul a fost externat la 2 săptămâni de la internare. Urmărirea periodică se făcea lunar.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g002.jpg

Melanom metastatic la nivelul plămânului și al peretelui toracic.

A, histopatologia melanomului primar. Secțiunea colorată cu hematoxilină și eozină arată infiltrarea țesutului subcutanat prin foi de melanocite atipice cu nucleoli proeminenți (cap de săgeată) și mitoză anormală (săgeată). Măririle sunt 100 × pentru diapozitivul principal și 400 × pentru inserție. B, cicatricea rămasă după excizia melanomului primar. Tumora primară de melanom se prezintă ca o masă tare (1 cm × 1 cm) în partea superioară a aspectului frontal al antebrațului stâng. Masa a fost de consistență dură, de culoare roșiatică închisă (cu variație de culoare) și prezintă asimetrie cu margini neregulate. CF, melanom metastatic la peretele toracic stâng. C, masiv metastatic bombat prin peretele toracic stâng pentru care a fost administrată radioterapie locală. D, tomografia computerizată (CT) arată distrugerea totală a plămânului stâng cauzată de melanomul metastatic. E, radiografia toracică arată că plămânul drept este cruțat, în timp ce plămânul stâng este total distrus. F, scanarea CT arată că o masă tumorală metastatică circulară imensă ocupă o parte majoră a plămânului stâng.

În iulie 2012, a apărut o recidivă locală, în care a fost simțit un nodul progresiv dur în antebrațul stâng, la locul masei excizate ( Figura 2B ). De asemenea, pacientul a prezentat dureri în spate și peretele toracic stâng. Scanele cu radiografie toracică și tomografia computerizată (CT) au evidențiat o masă pleurală stângă în creștere progresivă care a provocat distrugerea unei porțiuni largi a plămânului stâng, ceea ce a dus la prăbușirea acesteia ( figurile 2C – F ) și trecerea inimii spre partea dreaptă ( dextrocardia). Pacientul a fost tratat cu bifosfonați. Durerea în peretele toracic și în spate a fost intolerabilă, iar pacientul a fost tratat cu medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (ibuprofen și diclofenac), care nu au fost suficiente pentru gestionarea durerii. Pe măsură ce masa de la peretele toracic stâng a continuat să crească, o masă metastatică puternică (5 cm × 3 cm) bombată în afara peretelui toracic ( figura 2C ). Radioterapia locală, care a presupus o doză totală de 25 Gy, administrată în fracții 5-Gy, 5 zile pe săptămână, folosind un accelerator liniar, a fost aplicată la masa bombată.

Pacientul a solicitat consultanță medicală la Departamentul de Oncologie Medicală și Medicină Nucleară din Facultatea de Medicină din Sohag, la Universitatea Sohag (Egipt) și a fost internat pe 13 septembrie 2012. Imediat după internare, evaluarea inițială a relevat că avea dispnee, ortopnee, hipotensiune (BP) , 90/60 mmHg), anorexie, anasarca generalizată (în principal edem nutritiv), deplasare spre dreapta a bătăii apicale cardiace (dextrocardie), masă metastatică bombată prin peretele toracic stâng și regiuni dureroase peste peretele pieptului stâng și spate. Evaluarea de laborator a confirmat hipoxalbuminemia, hipoproteinemia și anemia, împreună cu funcțiile renale și hepatice normale. Întregul plămân stâng al pacientului a fost distrus de metastaza pulmonară, pe scanare CT ( Figurile 2C-F ), fără intrare de aer pe partea stângă. Astfel, pacientul a fost menținut pe masă de oxigen atunci când a fost necesar. Evaluarea radiologică a evidențiat plămânul stâng prăbușit, revărsat pleural pe partea stângă și masă metastatică pe peretele toracic stâng provocând deplasarea mediastinului spre dreapta. Aspiratia ghidata cu ultrasunografie nu a reusit sa elimine lichidul si putin din efuziunea hemoragica a fost aspirata. Nu a fost utilizat tubul intercostal. Pacientul nu a primit tratament legat de melanom, dar a primit tratament de susținere sub formă de infuzie albumină umană fără sare, diuretice, tonice, analgezice nesteroidiene, agenți hemostatici (de exemplu, capron) și o unitate de sânge proaspăt prin transfuzie. .

Pacientul a solicitat tratament cu noi linii de chimioterapie pentru starea lui actuală și a fost în consecință informat despre 3BP, inclusiv mecanismul său de acțiune și posibilele reacții adverse. După ce a primit aprobarea de la Comitetul de Etică al Facultății de Medicină din Sohag și consimțământul scris al pacientului conform Declarației de la Helsinki, tratamentul utilizând 3BP a fost planificat în doze terapeutice sigure, scăzute, pe baza rapoartelor anterioare și a studiilor publicate ale 3BP [15] , [16] , [18] , [24] , [25] . Planul terapeutic a fost conceput pentru a beneficia în siguranță pacientul începând cu cea mai mică doză posibilă, care ar fi administrat prin perfuzie intravenoasă de picurare. Această nouă cale pentru administrarea 3BP fracționează doza calculată. Aceasta poate fi mai sigură decât injecția intra-arterială directă a unei doze de bolus, despre care s-a raportat că în mod eficient, cu o toxicitate minimă, se tratează tumorile hepatice implantate la iepuri [25] . O modificare suplimentară a dozei a fost luată în considerare siguranța tratamentului și tolerabilitatea.

Starea generală a pacientului a fost corectă, cu excepția anasarcei ușoare până la moderate, care a fost parțial ameliorată cu albumină și diuretice fără sare. De asemenea, pacientul a menținut o cantitate bună de urină. În urma tratamentului, pacientul a avut funcții renale și hepatice normale, fără ortopnee sau dispnee. Nivelul LDH seric a fost testat înainte și în timpul tratamentului cu 3BP folosind un analizator Beckman Coulter AU prin intermediul laboratorului automat de patologie clinică din Spitalul Universitar Sohag (Egipt). Înainte de tratament, nivelul seric al LDH a fost ridicat, ceea ce reflectă rata ridicată de glicoliză și metabolismul energetic în tumoră și țesutul metastatic [26] . Urmărirea nivelului seric de LDH a răspuns la un tratament planificat cu 3BP.

Prima perfuzie de 3BP a fost administrată pe 18 septembrie 2012. Pe baza intervalului de dozare de 3BP la om (2-3,5 mg / kg corp) raportat recent de Ko et al . [16] , pacientul a primit 3BP în doză de 1 mg / kg, adăugată la 500 ml glucoză (5%), prin perfuzie intravenoasă cu picurare lentă timp de 2 ore ( Figura 3A ).Tratamentul a fost tolerat, fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate. Membrii echipei de tratament au participat alături de pacient în timpul perfuziei 3BP și au fost disponibile măsuri pentru tratamentul de urgență. Singurul eveniment advers a fost o senzație de arsură ușoară până la moderată la locul perfuziei, care a scăzut la încetinirea vitezei de perfuzie. Nu au fost întâlnite flebite, reacții inflamatorii locale sau reacții alergice. La sfârșitul perfuziei, pacientul era într-o stare generală bună, culcat confortabil în pat și putând să stea, să stea și să meargă. S-a dus la toaletă și apetitul i s-a îmbunătățit.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g003.jpg

Tratamentul cu 3BP (perfuzie intravenoasă).

A, doze de tratament date pacientului. Tratamentul B, 3BP a determinat o scădere moderată a nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, un predictor metabolic al energiei celulelor canceroase. Nivelul LDH seric a scăzut maxim la combinarea paracetamolului și 3BP.

A doua zi, rezultatele au fost promițătoare, întrucât LDH a scăzut moderat de la 4.283 U / L la 3.126 U / L ( Figura 3B ). Atât funcțiile renale, cât și cele hepatice au fost normale ( figura 4 ). Nu au fost înregistrate anomalii metabolice în ceea ce privește gazele arteriale, glucoza serică sau acidul uric seric. Analizele sângelui a fost în indici normali, fără a avea dovezi de anemie hemolitică ( Figura 5 ). Obiceiurile intestinale au fost normale după tratament cu 3BP. Durerea la peretele pieptului stâng și la spate a fost controlată cu un plasture cutanat trans-cutanic duragesic (fentanil).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g004.jpg

3BP nu este toxic pentru funcțiile hepatice sau renale.

A, alanina transaminazei (ALT) se află în raza normală cu tratament cu 3BP (poate apărea o creștere ușoară). B, transaminază aspartată serică (AST) prezintă creșteri moderate cu tratament cu 3BP. C, bilirubina serică se încadrează în intervalul normal cu tratament 3BP. D, albumina serică nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. E, proteina serică este în limitele normale cu tratament 3BP. F, raportul seric de albumină / globulină (A / G) nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. G, creatinina serică se situează în intervalul normal cu tratamentul 3BP. H, uree serică se situează în intervalul normal cu tratament 3BP (poate apărea o creștere moderată).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g005.jpg

3BP nu afectează nivelul glucozei serice sau parametrii hematologici.

Tratamentul A, 3BP nu provoacă hipoglicemie. B, numărul eritrocitelor nu este afectat de tratamentul 3BP. Tratamentul C, 3BP nu provoacă trombocitopenie. Tratamentul D, 3BP nu provoacă leucopenie (leucocitoza s-ar putea datora infecției toracice intercurente). E, nivelul hemoglobinei nu este afectat de tratamentul 3BP.

 

Patru zile mai târziu, nivelul seric al LDH a început să crească din nou și a ajuns la 4.353 U / L.

Pacientul a primit o a doua doză de 3BP – de data aceasta, 1 mg / kg adăugat la 500 ml soluție salină normală (0,9%) a fost admis prin intermediul perfuziei intravenoase prin picurare peste 3 ore. Tratamentul a fost tolerat, iar pacientul a avut senzații de arsură la locul perfuziei comparativ cu prima dată, deoarece rata de perfuzie a fost mai mică. Nu a existat flebita sau anafilaxia.

În următoarele 10 zile, pacientul a primit 6 doze de 3BP (1,5-2,2 mg / kg adăugate la 500 ml soluție salină normală, administrate prin perfuzie intravenoasă prin picurare) ( figura 3A ). Toate evaluările de laborator au evidențiat funcții hepatice și renale normale ( figura 4 ), fără tulburări hematologice, cum ar fi neutopenie sau anemie hemolitică ( figura 5 ). Starea generală a pacientului a fost stabilă la tratamentul cu 3BP. Nivelul LDH seric a fost în jur de jumătate din nivelul inițial la prezentare, dar nu a scăzut la nivelul normal ( Figura 3B ).

Pe 5 octombrie 2012, pacientul a început tratamentul cu paracetamol, un epuizant GSH sigur [27]  [32] , sub formă de comprimate orale, de 500 mg administrate de două ori la fiecare 8 ore timp de 3 zile consecutive. Până a doua zi, pacientul a primit tratament 3BP (2,2 mg / kg adăugat la 500 ml de soluție salină normală, administrat prin perfuzie intravenoasă prin picurare lentă timp de 3 ore timp de 3 zile consecutive), care a fost tolerat fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate.

Urmărirea clinică a relevat un răspuns bun la tratament, astfel cum este evidențiat de o scădere a durerii cu plasture dermice durabile și de o îmbunătățire moderată a apetitului. Edemul ușor al membrelor inferioare a persistat și a fost controlat cu diuretice. Funcțiile renale și hepatice au fost în limitele normale. A fost o scădere accentuată a nivelului seric de LDH până la 1.809 U / L (7 octombrie), 58 U / L (8 octombrie) și 12 U / L (9 octombrie) ( Figura 3B ). Tratamentul a fost oprit, iar pacientul era într-o stare corectă, în afară de o infecție toracică intercurentă și de edem ușor până la moderat al membrelor inferioare.

Infecția toracică se manifestă cu febră, tuse și tulburări respiratorii (dispnee). Examenul toracic a arătat că nu a existat nicio intrare de aer pe partea stângă a pieptului din cauza distrugerii anterioare consemnate. Analiza completa de sânge a evidențiat leucocitoză moderată ( Figura 5D ) și neutrofilie, în concordanță cu infecția. Pneumonia bacteriană a fost considerată în lumina imunocompromisului din cauza malignității și a hipoproteinemiei borderline, iar pacientul a primit injecție intravenoasă de antibiotice adecvate cu spectru larg. Tensiunea arterială a pacientului a fost de 90/60 mmHg, iar funcțiile renale și hepatice au fost normale ( figura 4 ). Hipoxalbuminemia și hipoproteinemia au fost persistente, în mare parte datorită anorexiei și deficienței nutriționale.

Pacientul a avut încă dureri în regiunea din spate și peretele toracic stâng în punctele metastatice, iar acest lucru a fost controlat cu plasture transdermic duragesic. Edemul la ambele membre inferioare a fost moderat sub tratament cu diuretice (cu o bună ieșire de urină). A doua zi, s-a observat febră, tuse, detresă respiratorie și scăderea intrării aerului pe partea dreaptă și s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Edemul membrelor inferioare a persistat și scăderea producției de urină. Din cauza restricției de fluid, pacientul a primit perfuzie de dopamină la unitatea de terapie intensivă, unde tensiunea arterială a crescut la 100/60 mmHg. Producția de urină a crescut și urina proaspătă a fost anulată într-un sac de colectare a urinei. Ficatul și funcțiile renale au fost normale. Evaluarea ecocardiografică a evidențiat o masă metastatică în peretele ventriculului stâng (2,5 cm × 2,5 cm) împreună cu revărsat pericardic moderat. Diagnosticul a fost tamponadă cardiacă iminentă, care poate fi fost secundară metastazelor care a mișcat inima spre dreapta, precum și hipoproteinemie nutrițională. În general, mișcarea cardiacă a fost normală. Pacientul a fost menținut la tratamentul cu antibiotice, dopamină, dobutamină și diuretice în unitatea de terapie intensivă. Edemul la membrele inferioare a scăzut treptat, iar tensiunea arterială a fost stabilă la 100/60 mmHg.

Leucocitoza ( Figura 5D ) și neutrofilia absolută au crescut în ciuda antibioticelor cu spectru larg. Testele funcției hepatice, incluzând transaminază alanină serică (ALT) ( figura 4A ) au fost în intervalul normal, cu o ușoară creștere a transaminazei aspartate serice (AST) ( figura 4B ). În plus, bilirubina serică ( figura 4C ) a fost în limitele normale. Testele funcției renale, cum ar fi creatinina serică ( Figura 4G ) au fost în limita normală, cu o creștere moderată a ureei serice ( Figura 4H ). Pacientul era în suferință respiratorie și hipoxemia a fost evidentă. Pacientul a murit din cauza hipoxemiei pe 12 octombrie 2012.

Discuţie

LDH seric, un parametru bun pentru evaluarea tumorilor, cum ar fi melanomul, este superior prezenței unei mase tumorale reziduale pentru a prezice rezultatul tratamentului. Direcționarea glicolizei și a efectului Warburg cu agenți precum 3BP privează celulele melanomului de energia necesară supraviețuirii, proliferării și metastazelor.

Interesant este că nivelul LDH seric reflectă activitatea energetică metabolică a celulelor canceroase în interiorul masei tumorale, ceea ce poate fi un indicator mai sensibil al activității tumorii decât dimensiunea tumorii. Măsurarea timpurie a nivelului seric de LDH a fost raportată a fi utilă în identificarea răspunsului la chimioterapie. De exemplu, în leucemia pediatrică, nivelurile mai mari de LDH în ALL au fost asociate cu un număr mare de leucocite și celule blastice. În tumorile solide pediatrice, nivelurile ridicate de LDH au fost asociate cu întinderea masei tumorale și stadiul bolii [33] . Mai mult, LDH-A contribuie la dezvoltarea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie [34] . În melanom, LDH este un marker metabolic pentru a detecta progresia și a prezice prognosticul în stadiul IV al bolii [35] . Atunci când se discută despre efectele anticancerigene ale 3BP, estimarea nivelului de LDH seric ca răspuns la tratament este critică, deoarece 3BP este un analog structural atât la lactat cât și la piruvat. Lactatul produs prin activitatea combustibililor LDH în populațiile aerobe din tumorile prin simbioză metabolică ( Figura 1A ) [1] .

Combinând 3BP cu lactat sau piruvat, substraturi de LDH, viabilitatea celulelor canceroase protejate, ceea ce sugerează că 3BP este un antagonist pentru lactat și piruvat. 3BP a fost raportat să concureze cu piruvatul pentru LDH [36] . Mai mult, acesta poate fi transportat în interiorul celulelor canceroase prin intermediul transportorului piruvat-lactat (transportoare monocarboxilate). Reglarea actualizată a acestor transportori duce la o absorbție crescută de 3BP în celulele tumorale [37] . Astfel, 3BP inhibă LDH prin concurența cu substraturile sale [22] .

Paracetamolul (acetaminofen, N-acetil para-amino-fenol) este utilizat pe scară largă în practica pediatrică și la adulți. Paracetamolul este un depletor al GSH și este mai sigur decât acidul salicilic acetilic (aspirina, Aspegic) ca antipiretic, deoarece Aspegic poate induce sindromul Rey [27] . Paracetamolul este tolerat în doze mari [28] . Într-adevăr, nu a existat o creștere a toxicității hepatice la pacienții alcoolici cărora li s-a administrat doza terapeutică maximă de paracetamol (4 g / zi) [29] . Lipsa scăderii maxime a nivelului seric de LDH cu 3BP s-ar putea datora conținutului mare de GSH celular, adică conținutul ridicat de tumori de GSH poate inhiba efectele anticancerigene induse de 3BP. Atunci când paracetamolul depletor GSH a fost utilizat cu 3BP, LDH a scăzut dramatic. În special, această scădere nu s-a datorat inhibării de LDH seric mediată de 3BP, fapt dovedit de lipsa unei scăderi maxime a nivelului seric de LDH doar cu 3BP. Scăderea maximă a LDH la tratamentul combinat a confirmat că GSH tumorală a fost antagonistă la moartea celulelor melanomului indusă de 3BP. Acest lucru ar putea indica o închidere a glicolizei în celulele melanomului și semnalează vindecarea metabolică a melanomului metastatic. În mod similar, Qin și colab . [12] a raportat că unele celule de melanom au fost rezistente la 3BP datorită conținutului lor celular ridicat de GSH, un antioxidant și inhibitor al 3BP. Epuizarea GSH în melanom folosind L-Butionina sulfoximină (BSO), un inhibitor selectiv al biosintezei GSH, celule de melanom rezistente sensibilizate la 3BP și moartea celulelor necrotice induse. Astfel, atunci când răspunsul inițial la tratamentul cu 3BP este slab, poate fi indicat să se combine un depletor GSH cu 3BP.

BSO este un alt consumator de GSH care a fost studiat in vitro, dar care nu a fost studiat la om; paracetamolul este mai sigur decât BSO pentru uz uman. Interesant este că paracetamolul a inhibat creșterea și scăderea dimensiunii tumorii la modelele experimentale [30] . Celulele melanomului care folosesc enzima tirozinază au folosit paracetamolul ca substrat pentru tirozinază. În plus, paracetamolul a omorât celulele melanomului prin epuizarea GSH, creșterea nivelului reactiv al speciilor de oxigen și inducerea toxicității mitocondriale [31] . Paracetamolul a fost, de asemenea, raportat recent că crește activitatea LDH [38]. Combinarea paracetamolului cu 3BP pare promițătoare, deoarece 3BP țintește celulele canceroase în multe puncte. Recent am raportat că 3BP vizează brațul energetic, brațul metastatic (sinteza hialuronanului pe calea acidului uronic) și brațul mitotic al malignității (sinteza ADN), pe lângă țintirea fosfohexose izomerazei, un factor de motilitate autocrină [39] .

În cazul raportat aici, 3BP neformulată (Sigma, SUA) a fost administrată prin perfuzie intravenoasă lentă pentru a minimiza eventualele reacții adverse. Această abordare a fost tolerabilă cu o toxicitate minimă. Starea pacientului a fost stabilă sub tratament de susținere. 3BP și paracetamol au fost administrate atunci când starea pacientului și investigațiile de laborator au fost stabile. O supraveghere medicală atentă a fost oferită în orice moment și nu a fost administrat niciun tratament (cu excepția tratamentului de susținere) atunci când au fost prezente afecțiuni acute. Funcțiile renale normale, funcțiile hepatice și indicii hematologici în timpul tratamentului pot indica faptul că 3BP este un agent anticancer sigur. Creșterea moderată a ureei serice s-ar putea datora antibioticelor administrate pentru infecții toracice severe, stare de infecție sau 3BP.

concluzii

3BP poate fi privit ca un antimetabolit, fiind un analog structural al piruvatului și al lactatului, care poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă lentă cu toxicitate hepatică, renală și hematologică minimă. Eficacitatea anticanceră a 3BP poate fi antagonizată de conținutul mare de GSH tumoral, dar poate fi potențată la administrarea concomitentă a depletorilor de GSH, cum ar fi paracetamolul. Sunt recomandate viitoarele studii clinice care utilizează 3BP ca agent anti-melanom și ca agent anticancer general. Atunci când efectul anticancer al 3BP trebuie să fie potențat, se poate lua în considerare combinația cu paracetamolul.

 

Recunoasteri

Suntem recunoscători bibliotecarilor din biblioteca Facultății de Medicină din Sohag, Universitatea Sohag, Egipt, pentru furnizarea de facilități de bibliotecă care au ajutat la scrierea acestei lucrări.

Referințe

1. Nakajima EC, Van Houten B. Simbioză metabolică în cancer: refocarea lentilelor Warburg. Mol Carcinog. 2012; 52 : 329–337. PubMed ] Google Scholar ]
2. Ho J, de Moura MB, Lin Y și colab. Importanța glicolizei și a fosforilării oxidative în melanomul avansat. Mol Cancer. 2012; 11 : 76–88. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
4. Scott DA, Richardson AD, Filipp FV și colab. Profilul metabolic comparativ al profilului de linii celulare de melanom: dincolo de efectul Warburg. J Biol Chem. 2011; 286 : 42626–42634. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă ridicată? Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 891–899. PubMed ] Google Scholar ]
6. Shime H, Yabu M, Akazawa T și colab. Acidul lactic secretat de tumoră favorizează calea proinflamatoare IL-23 / IL-17. J Immunol. 2008; 180 : 7175–7183. PubMed ] Google Scholar ]
7. Végran F, Boidot R, Michiels C și colab. Fluxul de lactat prin transportorul monocarboxilat de celule endoteliale MCT1 susține o cale NF-κB / IL-8 care conduce angiogeneza tumorală. Cancer Res. 2011; 71 : 2550–2560. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W. Lactat: un actor cheie metabolic în cancer. Cancer Res. 2011; 71 : 6921–6925. PubMed ] Google Scholar ]
9. Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactat: oglindă și motor al malignității tumorii. Semin Radiat Oncol. 2004; 14 : 267–274. PubMed ] Google Scholar ]
10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ și colab. Versiunea finală a stadiului și clasificării melanomului AJCC din 2009. J Clin Oncol. 2009; 27 : 6199–6206. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E și colab. Corelația LDH cu supraviețuirea în melanomul avansat din două studii mari, randomizate (Oblimersen GM301 și EORTC 18951), Eur J Cancer. 2009; 45 : 1807–1814. PubMed ] Google Scholar ]
12. Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare de melanom sensibile. Biochem Biophys Res Comun. 2010; 396 : 495–500. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hulleman E, Kazemier KM, Holleman A și colab. Inhibarea glicolizei modulează rezistența prednisolonului în celulele leucemiei limfoblastice acute. Sânge. 2009; 113 : 2014–2021. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Matsushita K, Uchida K, Saigusa S și colab. Inhibitori ai glicolizei ca o potențială opțiune terapeutică pentru tratarea neuroblastomului agresiv care exprimă GLUT1. J Pediatr Surg. 2012; 47 : 1323–1330. PubMed ] Google Scholar ]
15. El Sayed SM, Abou El-Magd RM, Shishido Y și colab. Terapia genică D-aminoacid oxidaza sensibilizează celulele gliomului la efectul antiglicolitic al 3-brmopiruvatului. Cancer Gene Gene. 2012; 19 : 1–18. PubMed ] Google Scholar ]
16. Ko YH, Verhoeven HA, Lee MJ și colab. Un studiu translațional „raport de caz” pe 3-bromopiruvat („blocant de energie”) al moleculei mici (3BP) ca agent anticancer puternic: de la bancă la pat. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 163–170. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ko YH, Smith BL, Wang Y și colab. Cancere avansate: eradicarea în toate cazurile, folosind terapia cu 3 bromopiruvate pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 324 : 269–275. PubMed ] Google Scholar ]
18. Buijs M, Vossen JA, Geschwind JF și colab. Specificitatea activității anti-glicolitice a 3-bromopiruvatului confirmată prin absorbția de FDG la un model de șobolan de cancer de sân. Investiți noi medicamente. 2009; 27 : 120–123. PubMed ] Google Scholar ]
19. Nakano A, Tsuji D, Miki H și colab. Inhibiția glicolizei inactivează transportatorii ABC pentru a restabili sensibilitatea la medicamente în celulele maligne. Plus unu. 2011; 6 : 1-10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. Stresul oxidativ indus de aminoacizii D, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, care prezintă efecte puternice anticancerigene. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 513–523. PubMed ] Google Scholar ]
21. Barnard JP, Reynafarje B, Pedersen PL. Catabolism cu glucoză în tripanozomii africani. Dovadă că etapa terminală este catalizată de un transportor cu piruvat, capabil să faciliteze absorbția de analogi toxici. J Biol Chem. 1993; 268 : 3654–3661. PubMed ] Google Scholar ]
22. Mulet C, Lederer F. Bromopyruvate ca etichetă de afinitate pentru drojdia de panificator flavocytochrome b2. Studiul cinetic al reacției de inactivare. Eur J Biochem. 1977; 73 : 443–447. PubMed ] Google Scholar ]
23. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, sinergizează cu citratul și exercită noi efecte anti-gliom. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 61–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Vali M, Liapi E, Kowalski J, și colab. Terapia intraarterială cu un nou inhibitor puternic al metabolismului tumorii (3-bromopiruvat): identificarea dozei terapeutice și metoda de injecție la un model animal de cancer la ficat. Radiol J Vasc Interv. 2007; 18 : 95–101. PubMed ] Google Scholar ]
25. Geschwind JF, Ko YH, Torbenson MS și colab. Noua terapie pentru cancerul hepatic: injecție intraarterială directă a unui puternic inhibitor al producției de ATP. Cancer Res. 2002; 62 : 3909–1313. PubMed ] Google Scholar ]
26. Magrath IT. Tratamentul limfoamelor pediatrice: paradigme de plagiat? Ann Oncol. 1997; 1 : 7–14. PubMed ] Google Scholar ]
27. McCullough HN. Acetaminofen și ibuprofen în tratarea febrei și dureri ușoare până la moderate la copii. Sănătatea copilului pediatru. 1998; 3 : 246–250. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Gregoire N, Hovsepian L, Gualano V și colab. Siguranța și farmacocinetica paracetamolului după administrarea intravenoasă de 5 g în primele 24 de ore cu o doză inițială de 2 g. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81 : 401–405. PubMed ] Google Scholar ]
29. Kuffner EK, Dart RC. Utilizarea acetaminofenului la pacienții care beau alcool: dovezi ale studiului actual. Am J Manag Care. 2001; 7 : 592–596. PubMed ] Google Scholar ]
30. Vad NM, Yount G, Moore D și colab. Mecanismul biochimic al acetaminofenului (APAP) induce toxicitate în liniile celulare de melanom. J Pharm Sci. 2009; 98 : 1409–2525. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Vad NM, Kudugunti SK, Graber D și colab. Eficacitatea acetaminofenului la șoarecii C57BL / 6 purtători de melanom B16-F0. Int J Oncol. 2009; 35 : 193–204. PubMed ] Google Scholar ]
32. Wolchok JD, Williams L, Pinto JT și colab. Procesul de faza I cu administrare de paracetamol în doză mare și de carmustină, cu melanom metastatic. Melanom Rez. 2003; 13 : 189–196. PubMed ] Google Scholar ]
33. Al-Saadoon EA, Al-Naama LM, Hassan JK. Activitate serică de lactat dehidrogenază (LDH) la copiii cu boli maligne. Bahrain Med Bull. 2003; 25 : 1–5. Academic Google ]
34. Zhao Y, Butler EB, Tan M. Metodologia metabolismului celular pentru îmbunătățirea terapeuticii cancerului. Moarte celulară Dis. 2013; 4 : 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Bánfalvi T, Edesné MB, Gergye M și colab. Markeri de laborator ai progresiei melanomului. Magy Onkol. 2003; 47 : 89–104. PubMed ] Google Scholar ]
36. Dell’Antone P. Obiectivele 3-bromopiruvatului, un agent anticancer, care se epuizează în energie. Med Chem. 2009; 5 : 491–416. PubMed ] Google Scholar ]
37. Fang J, Quinones QJ, Holman TL și colab. Transportor monocarboxilat legat cu H + (MCT1 / SLC16A1): o potențială țintă terapeutică pentru neuroblastom cu risc ridicat. Mol Farmacol. 2006; 70 : 2108-2115. PubMed ] Google Scholar ]
38. Olaleye MT, Akinmoladun AC, Ogunboye AA și colab. Activitatea antioxidantă și proprietatea hepatoprotectoare a extractelor de frunze de Boerhaavia diffusa Linn împotriva afectării hepatice provocate de acetaminofen la șobolani. Food Chem Toxicol. 2010; 48 : 2200-2205. PubMed ] Google Scholar ]
39. El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA și colab. Efectul Warburg crește starea ROS în stare de echilibru în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticancerigene ale 3-bromopiruvatului prin antagonizarea efectului Warburg) Med Ipotezele. 2013; 81 : 866–870. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Chinezesc de Cancer sunt furnizate aici, prin amabilitatea BioMed Central

Un studiu translațional „raport de caz” pe molecula mică „blocant de energie” 3-bromopiruvat (3BP) ca agent anticancer puternic

Abstract

Mica moleculă de alchilare, 3-bromopiruvat (3BP), este un agent anticancer puternic și specific. 3BP este diferit în acțiunea sa de cele mai multe medicamente chimice disponibile în prezent. Astfel, 3BP vizează metabolismul energetic al celulelor canceroase, atât glicoliza ridicată („Efectul Warburg”), cât și fosforilarea oxidativă mitocondrială. Aceasta inhibă / blochează producția totală de energie, ceea ce duce la o epuizare a rezervelor de energie. Mai mult, 3BP ca „blocant al energiei”, este foarte rapid în uciderea unor astfel de celule. Acest lucru este în contrast puternic cu agenții anticanceroși mai des folosiți, care de obicei durează mai mult pentru a arăta un efect vizibil. În plus, 3BP la concentrațiile sale eficiente care ucid celulele canceroase are un efect mic sau deloc asupra celulelor normale. Prin urmare, 3BP poate fi considerat un membru, poate unul dintre primii, ai unei noi clase de agenți anticancer. În urma descoperirii 3BP ca un nou agent anticancer in vitro în anul 2000 (publicat în Ko et al. Can Lett 173: 83-91, 2001), precum și ca agent anticancer, extrem de eficient și rapid, in vivo la scurt timp după aceea (Ko et al Biochem Biophys Res Commun 324: 269-275, 2004), a fost demonstrată eficacitatea sa ca agent anticancer puternic la om. Aici, pe baza cercetărilor translaționale, raportăm rezultatele unui studiu de caz la un pacient adult cu cancer tânăr cu carcinom hepatocelular fibrolamelar. Astfel, o descoperire de la banca de la Departamentul de Chimie Biologică de la Universitatea Johns Hopkins, Școala de Medicină a fost dusă în mod eficient la tratamentul de la pat la Universitatea Johann Wolfgang Goethe Frankfurt / Spitalul principal, Germania.

Rezultatele obținute promit 3BP ca viitor cancer terapeutic, fără citotoxicitate aparentă, atunci când este formulată corect.

PMID: 
22328020 
DOI: 
10.1007 / s10863-012-9417-4
 2012 febr. 44 (1): 163-70. doi: 10.1007 / s10863-012-9417-4. Epub 2012 11 feb.

1
Cancer Cure Med LLC, Owings Mills, MD 21117, SUA.