Arhive etichetă | ABM

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ] retractat
39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. PubMed ] Google Scholar ]
45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Ikeda NEA, Novak EM, Maria DA, Velosa AS, Pereira RMS Sinteza, caracterizarea și evaluarea biologică a complexului flavonoid-metal Rutin-zinc (II). Chem. Interacțiuni. 2015; 239 : 184-191. doi: 10.1016 / j.cbi.2015.06.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Chen H., Shi L., Yang X., Li S., Guo X., Pan L. Artesunate inhibând angiogeneza indusă de celulele RPMI8226 de mielom uman. Int. J. Hematol. 2010; 92 : 587-597. doi: 10.1007 / s12185-010-0697-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Micro ARN Bartel DP: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Cell. 2004; 116 : 281-297. doi: 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Ni Bong IP, Ng CC, Baharuddin P., Zakaria Z. Modele de expresie MicroRNA și predicția țintă în dezvoltarea mielomului multiplu și a malignității. Genele Genom. 2017; 39 : 533-540. doi: 10.1007 / s13258-017-0518-7. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Manier S., Sacco A., Leleu X., Ghobrial IM, Roccaro AM Mici mediul maduvei osoase în proliferarea mielomului multiplu. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 1-5. doi: 10.1155 / 2012/157496.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Löffler D., Brocke-Heidrich K., Pfeifer G., Stocsits C., Hackermüller J., Kretzschmar AK, Burger R., Gramatzki M., Blumert C., Bauer K. Supraviețuirea dependentă de interleukină-6 a multiplelor celulele mielom implică inducerea mediată de STAT3 a microRNA-21 printr-un amplificator foarte conservat.Sânge. 2007; 110 : 1330-1333. doi: 10.1182 / sânge-2007-03-081133. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chi J., Ballabio E., Chen X.-H., Kušec R., Taylor S., Hay D., Tramonti D., Saunders NJ, Littlewood T., Pezzella F., et al. Expresia microRNA în mielomul multiplu este asociată cu subtipul genetic, izotipul și supraviețuirea. Biol. Direct. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1745-6150-6-23. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Pichiorri F., Suh S.-S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan JP, și colab. MicroARN-urile reglează genele critice asociate cu patogeneza mielomului multiplu.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 12885-12890. doi: 10.1073 / pnas.0806202105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Pichiorri F., Suh S.-S., Rocci A., de Luca L., Taccioli C., Santhanam R., Zhou W., Benson DM, Hofmainster C., Alder H. Downregulation of micro ARNs inducible p53 192, 194 și 215 afectează bucla autoregulatorie p53 / MDM2 în dezvoltarea mielomului multiplu. Cancer Cell. 2010; 18 : 367-381. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.09.005. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Sax JK, Fei P., Murphy ME, Bernhard E., Korsmeyer SJ, El-Deiry WS Reglarea BID de către p53 contribuie la chemosensibilitate. Nat. Cell Biol. 2002; 4 : 842-849. doi: 10.1038 / ncb866. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I., Krzeminski P., Gutiérrez NC, Iwakuma T. Mecanismele moleculare ale dereglării p53 în cancer: o prezentare generală a mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2003. doi: 10.3390 / ijms17122003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Saki N., Abroun S., Hajizamani S., Rahim F., Shahjahani M. Asociația de translocare cromozomială și expresia miRNA cu patogeneza mielomului multiplu. Cell J. 2014; 16 : 99-110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
81. Zhang C., Liu J., Wang X., Feng Z. Reglarea circuitului de feedback p53 / MDM2 de către micro ARN.ARN Dis. 2015; 2 : e502. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Undi RB, Kandi R., Gutti RK Micro ARN ca regulatori de hematopoieza. Adv. Hematol. 2013; 2013 : 1-20. doi: 10.1155 / 2013/695754. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Liu Y., Zhao L., Li D., Yin Y., Zhang C.-Y., Li J., Zhang Y. Microvesicle-livrarea miR-150 promovează tumorigenesis prin reglarea VEGF și neutralizarea miR-150 atenuează dezvoltarea tumorilor. Proteină celulară. 2013; 4 : 932-941. doi: 10.1007 / s13238-013-3092-z. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Raimondi L., de Luca A., Morelli E., Giavaresi G., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. MicroRNAs: Novel Crossroads între celulele mielomului și micromediul osoase. BioMed Int. 2016; 2016 : 1-12. doi: 10.1155 / 2016/6504593. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Amodio N., di Martino MT, Foresta U., Leone E., Lionetti M., Leotta M., Gullà AM, Pitari MR, Conforti F., Rossi M., et al. miR-29b sensibilizează celulele mielomului multiplu la apoptoza indusă de bortezomib prin activarea unei bucle de reacție cu factorul de transcripție Sp1. Moartea celulelor. 2012; 3 : e436. doi: 10.1038 / cddis.2012.175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Di Martino MT, Leone E., Amodio N., Foresta U., Lionetti M., Pitari MR, Cantafio MEG, Gullà A., Conforti F., Morelli E., et al. MiR-34a sintetic imită ca un nou agent terapeutic pentru mielomul multiplu: dovezi in vitro și in vivo. Clin. Cancer Res. 2012; 18 : 6260-6270. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1708.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Wu S., Yu W., Qu X., Wang R., Xu J., Zhang Q., Xu J., Li J., Chen L. Argonaute 2 promovează angiogeneza mielomului prin dereglarea microRNA. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 40. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-40. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Leotta M., Biamonte L., Raimondi L., Ronchetti D., Di Martino MT, Botta C., Leone E., Pitari MR, Neri A., Giordano A., și colab. O rețea de supresoare tumorale dependentă de p53 este indusă de inhibarea selectivă miR-125a-5p în celulele mielomului multiplu. J. Cell. Physiol. 2014; 229 : 2106-2116. doi: 10.1002 / jcp.24669. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Luo X., Gu J., Zhu R., Feng M., Zhu X., Li Y., Fei J. Analiza integrativă a miRNA diferențială și a studiului funcțional al miR-21 prin inhibarea țintei de însămânțare în celulele mielomului multiplu ca răspuns la berberină. BMC Syst. Biol. 2014; 8 : 82. doi: 10.1186 / 1752-0509-8-82.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Feng R., Shou J.-W., Zhao Z.-X., He C.Y., Ma C., Huang M., Fu J., Tan X.-S., Li X.- Y., Wen B.-Y., și colab. Transformarea berberinei în forma sa absorbabilă de intestin prin microbiota intestinală. Sci. Rep.2015; 5 : 12155. doi: 10.1038 / srep12155. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Huang X., Yang M., Jin J. Triptolide sporește sensibilitatea celulelor mielomului multiplu la dexametazonă prin micro ARN. Leuk. Limfomul. 2012; 53 : 1188-1195. doi: 10.3109 / 10428194.2011.638069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Firenzuoli F., Gori L., Lombardo G. Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: Revizuirea literaturii și a problemelor farmacotecologice. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2008; 5 : 3-15. doi: 10.1093 / ecam / nem007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Murakawa K., Fukunaga K., Tanouchi M., Hosokawa M., Hossain Z., Takahashi K. Terapia mielomului in vivo utilizând fosfolipid marin în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator de răspuns imun. J. Oleo Sci. 2007; 56 : 179-188. doi: 10.5650 / jos.56.179. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Tangen JM, Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad OK, Troseid AM, Wang J., Tjonnfjord GE, Hetland G. Efectele imunomodulatoare ale extractului de ciuperci pe bază de Agaricus blazei murrill și osan la pacienții cu multiple mielomul supus chimioterapiei cu doze mari și transplantul de celule stem autologe: Un studiu clinic randomizat, dublu orb. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 : 718539. doi: 10.1155 / 2015/718539. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Falardeau P., Champagne P., Poyet P., Hariton C., Dupont É. Neovastat, un medicament antiangiogenic multifuncțional, prezent în mod natural, în studiile clinice de fază III. Semin. Oncol. 2001; 28 : 620-625.doi: 10.1016 / S0093-7754 (01) 90035-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Kim C., Kim B. Produsele naturale împotriva cancerului și compușii lor bioactivi care determină apoptoza mediată de stresul ER: O revizuire. Nutrienți. 2018; 10 : 1021. doi: 10.3390 / nu10081021.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Sook SH, Lee HJ, Kim JH, Sohn EJ, Jung JH, Kim B., Kim JH, Jeong SJ, Kim SH Activarea activată a speciilor de oxigen reacționate ale protein kinazei activată de AMP și cina kinazei c-Jun un rol critic în apoptoza indusă de beta-sitosterol în celulele U266 ale mielomului multiplu. Phytother. Res. 2014; 28 : 387-394. doi: 10.1002 / ptr.4999. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Kim C., Song HS, Park H., Kim B. Activarea miR-216b dependentă de stresul ER are un rol critic în apoptoza indusă de extracția de etanol de Salvia miltiorrhiza în celule U266 și U937. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 : 1240. doi: 10.3390 / ijms19041240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Cha JA, Song H.-S., Kang B., Park MN, Park KS, Kim S.H., Shim B.-S., Kim B. MiR-211 joacă un rol critic în Cnidium officinale Makino Extracție, apoptoză mediată de stres ROS / ER în celulele U937 și U266. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 865. doi: 10.3390 / ijms19030865. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Angtuaco EJC, Fassas ABT, Walker R., Sethi R., Barlogie B. Mielom multiplu: Revizuirea clinică și imagistica de diagnosticare. Radiologie. 2004; 231 : 11-23. doi: 10.1148 / radiol.2311020452. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Hemaiswarya S., Doble M. Sinergia potențială a produselor naturale în tratamentul cancerului.Phytother. Res. 2006; 20 : 239-249. doi: 10.1002 / ptr.1841. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Amodio N., D’Aquila P., Passarino G., Tassone P., Bellizzi D. Modificări epigenetice în mielomul multiplu: Progrese recente privind rolul ADN și metilarea histonei. Expert Opin. Ther. Ținte. 2017; 21 : 91-101. doi: 10.1080 / 14728222.2016.1266339. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Amodio N., Stamato MA, Juli G., Morelli E., Fulciniti M., Manzoni M., Taiana E., Agnelli L., Cantafio MEG, Romeo E., și colab. Drogarea MALAT1 a lncRNA prin intermediul gap-ului ARN ASO inhibă expresia genică a subunităților proteazomului și declanșează activitatea mielomului antitrombotic.Leucemie. 2018; 32 : 1948-1957. doi: 10.1038 / s41375-018-0067-3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Amodio N., Raimondi L., Juli G., Stamato MA, Caracciolo D., Tagliaferri P., Tassone P. MALAT1: Un ARN de lungă durată fără codificare pentru abordări anti-cancer vizate. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 63. doi: 10.1186 / s13045-018-0606-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Pitari MR, Rossi M., Amodio N., Botta C., Morelli E., Federico C., Gullà A., Caracciolo D., di Martino MT, Arbitrio M., et al. Inhibarea miR-21 restabilește raportul RANKL / OPG în celulele stromale din măduva osoasă derivate din mielom multiplu și afectează activitatea resorbantă a osteoclastelor mature.Oncotarget. 2015; 6 : 27343-27358. doi: 10.18632 / oncotarget.4398. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Morelli E., Biamonte L., Federico C., Amodio N., di Martino MT, Gallo Cantafio ME, Manzoni M., Scionti F., Samur MK, Gulla A., și colab. Vulnerabilitatea terapeutică a mielomului multiplu la miR17PTi, un prim inhibitor de clasă a pri-miR-17-92. Sânge. 2018; 132 : 1050-1063. doi: 10.1182 / sânge-2018-03-836601. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Moudi M., Go R., Yien CYS, Nazre M. Alcaloizi Vinca. Int. J. Prev. Med. 2013; 4 : 1231.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
108. McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017; 31 : 63-75. doi: 10.1007 / s10557-016-6711-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)