Arhive etichetă | Acid ascorbic

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



# Andrea Vallés-Martí , 

# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancerAlocare/FazăIntervențiiVitC doza IV aSchema de dozare și injecție VitCNu paciențiiRezultateConcluzii/ComentariuRef.
Monoterapia IVC
 Cancerele avansateUn singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min17Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectivDoza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1Monoterapia IVCînalt0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie24Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptatăDoza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza nsMonoterapia IVCmediu0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni24Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mMSunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
 ProstataFaza 2Monoterapia IVCmediu5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni23Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
 Cancerele avansateUn singur grup, Faza 1/2IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijireînalt1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână14Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficiiNici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”83 , 128 ]
 GlioblastomUn singur grup, faza 1IVC + RT + temozolomidă (TMZ)înaltFaza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni13Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant16 , 129 , 130 ]
 NSCLCUn singur grup, faza 2IVC + carboplatin + paclitaxelînalt75 g, de 2 ori pe săptămână14Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectivÎncă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 3316 , 133 ]
 OvarianFaza 1/2a, randomizatBrațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxelînaltCreșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)25PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățitStudiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate63 , 145 ]
 PancreaticUn singur grup, Faza 1/2aIVC + gemcitabinăînaltCreșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni14Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabineiEste necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1IVC + RT + gemcitabinăînalt50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni16Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază IIEste indicat un studiu de fază 2110 , 147 ]
Faza 2, randomizatBrațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DMînalt75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie26Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severeNumai rezumat, nu sunt afișate date148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1IVC + gemcitabinăînalt50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)9Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kgEste indicat un studiu de fază 282 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
 Colorectal, gastricUn singur grup, faza 1IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)înaltFaza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins36(30 colorectal,6 gastrice)MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminarăDoza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3151 , 152 ]
 PancreaticUn singur grup, faza 1IVC + gemcitabină + erlotinibînalt50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni9Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare dozăStudiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată153 , 154 ]
 Limfomul non-Hodgkin cu celule BUn singur grup, faza 1Regimul IVC + CHASERînalt75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni3Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
 NSCLCFaza 1/2, randomizatBrațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singurînalt1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)97Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancerNumărul NCTAlocare/
Fază
IntervențiiTip de terapie combinatăDoza de VitC IV*Doza VitC și programul de administrareÎnscriere estimatăRezultat(e) primar(e)
colorectalNCT04516681131 ]Randomizat, faza 3Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)Chimioterapie + țintităînalt1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni400Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonarNCT0314696273 ]Un singur grup, faza 2Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepaticeREînalt1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână50Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectalNCT04033107132 ]Un singur grup, faza 2VitC + metformințintitînalt1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni30Supraviețuire fără progresie
PlămânNCT02420314133 ]Un singur grup, faza 2Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatinăChimioterapieînalt75 g, de două ori/săptămână57Răspunsul tumorii
PlămânNCT02905591134 ]Un singur grup, faza 2Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)Chimio-RTînalt75 g, de 3 ori/săptămână46Rata de progresie
LimfomNCT03602235135 ]Un singur grup, faza 1VitC + melfalanChimioterapieînalt50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)9Numărul de evenimente adverse legate de tratament
LimfomNCT03418038136 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)Chimio + țintit + corticosteroiziînaltDoză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure151Rata generală de răspuns
PancreaticNCT02905578137 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)Chimioterapieînalt75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni65Supraviețuirea generală
PancreaticNCT04150042138 ]Un singur grup, faza 1VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)Chimio + Supliment alimentarînaltCreșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^210Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
PancreaticNCT03410030139 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabinăChimioterapieînaltconcentrație plasmatică ≥ 20 mM36Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
ProstataNCT02516670140 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + DocetaxelChimioterapieînalt1 g/kg, de 3 ori/saptamana69Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula RenalăNCT03334409141 ]Randomizat, faza 2Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)țintitînalt1 g/kg de 3 ori/săptămână91Rata fără eșec al tratamentului
SarcomNCT04634227142 ]Un singur grup, faza incipientă 1Ascorbat + gemcitabinăChimioterapieînaltDoza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)20Supraviețuire fără progresie
SarcomNCT03508726143 ]Un singur grup, Faza 1/2Ascorbat + radioterapieRTînalt75 g, de trei ori/săptămână25Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinaraNCT0404609474 ]Un singur grup, Faza 1/2Acid ascorbicmediu25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni21Stadializarea patologică post-tratament
PlămânNCT03799094144 ]Randomizat, faza 1/2Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)țintitmediu30 g o dată/săptămână150Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)Tipul de medicamentTip(uri) de cancerTip de studiuMarime de mostraDoza in vitroDurata TxDoza, Administrare In vivoProgram in vivoRezultateRef.
2GyRadioterapiePancreaticIn vitron  = 1 linie celulară4 mM24 hRadiosensibilizare87 ]
5-FUChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
Anti-PD-1Imunoterapielimfom cu celule BIn vivon  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetențiN/S1500 mM IPZilnic (doză majorată, 10-19 zile)Sinergie90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4ImunoterapieSân, colorectal, pancreaticIn vivon  = 13 șoareci singenici imunocompetențiN/S4 g/kg IPZilnic de 5 ori pe săptămânăSinergie și memorie imună antitumorală eficientă91 ]
ATOChimioterapiacolorectalIn vitron  = 2 linii celulare2 mM24 hSinergie92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)In vitro , In vivon  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci1 mM48, 72 h1,5 g/kg IVZilnicEficacitate sporită93 ]
AML și APLIn vitron  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare3 mM72 hEficacitate sporită94 ]
CLLIn vitroCelule primare de n  = 18 pacienți1 mM24, 72 hEficacitate sporită95 ]
ATO + vitEChimioterapiaAPLIn vitron  = 1 linie celulară0,1 mM48 hSinergie96 ]
AuranofinAntiinflamatorSânul triplu negativIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni2,5 mM24 h4 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie97 ]
azacitidinăChimioterapiacolorectalIn vitron  = 1 linie celulară0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
CarboplatinăChimioterapiaGastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CetuximabTerapie țintităcolorectal (mKRAS)In vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,3, 0,5, 0,7 mM6 h0,5 g/kg IPZilnic (14 zile)Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-299 ]
CisplatinăChimioterapiaGastricIn vitron  = 1 linie celulară0,000284, 0,000568 mM48 hSinergie100 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare0,000568 mM24, 48, 72 hSinergie101 ]
Scuamoasă oralăIn vitro , In vivon  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/60,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 h4 g/kg IPZilnic (21 de zile)Sinergie51 ]
OvarianIn vitron  = 1 linie celulară2 mM2 hEficacitate sporită102 ]
CervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
CPI-613Terapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
DecitabineChimioterapiaAMLIn vitron  = 2 linii celulare0,3 mM24, 48, 72 hSinergie105 ]
colorectalIn vitron  = 1 linie de celule0,01, 0,05 mM72 hSinergie98 ]
DoxorubicinăChimioterapiaCervicalIn vitron  = 2 linii celulare1, 2,5, 3,3, 16 mM24, 48, 72 hSinergie103 ]
DoxiciclinaTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie de celule0,25–0,5 mM5 zileSinergie106 ]
Doxiciclina + AzitromicinăTerapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 1 linie celulară0,25 mM5 zileSinergie107 ]
mesilat de eribulinăChimioterapiaSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
EtoposidChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
FulvestrantTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
GefitinibTerapie țintităPlămân fără celule miciIn vitron  = 3 linii celulare0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM1 hSinergie109 ]
GemcitabinăChimioterapiaPancreaticIn vitro , In vivon  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici0,001 mM1 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (6 zile)Radioprotecție și radiosensibilizare110 ]
PancreaticIn vivon  = 32 de șoareci4 g/kg IPZilnic (45 de zile)Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)ChimioradioterapieSarcomIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu2, 5 mM1 h4 g/kg IPZilnic (40-60 de zile)Sensibilizator radio-chimio111 ]
IbrutinibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IdelalisibTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
IrinotecanChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie112 ]
MelphalanChimioterapiaMielom multipluIn vitro , In vivoCelule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag18, 20 mM1 h4 mg/kg IPZilnicSinergie113 ]
MetforminăTerapie multidirecționatăCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)Terapie țintităAML (deficit de TET2)In vitron  = 6 linii celulare0,125, 0,25, 0,5, 1 mM72 hSensibilitate sporită22 ]
Oligomicină ATerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
OxaliplatinaChimioterapiacolorectalIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu0,15–13,3 mM24, 48, 72, 96 h150 mg/kg IPZilnicSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo88 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi2, 4 mM2 h4 g/kg IPDe doua ori pe ziSinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)Chimioterapia + Postcolorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarianIn vitro , In vivon  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c≥0,3 mM24 h4 g/kg IPDe două ori pe zi (36 de zile)Sinergie114 ]
PaclitaxelChimioterapiaScuamoasă oralăIn vivon  = 96 de șoareci albinoși elvețieniN/S10 mg oralEficacitate sporită115 ]
GastricIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu1 mM1 h4 g/kg IPZilnic (20-30 de zile)Eficacitate sporită89 ]
PLX4032Terapie țintităGlanda tiroidaIn vitro , In vivon  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi0,1–2 mM72 h3 g/kg IPZilnic (15 zile)Sinergie64 ]
SorafenibTerapie țintităFicatIn vitron  = 5 linii celulare2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM2 hSinergie116 ]
SulfasalazinaAntiinflamatorProstataIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi1, 2 mM2-48 ore4 g/kg IPDe două ori pe zi (16 zile)Sinergie117 ]
SulindacAntiinflamatorcolorectalIn vitron  = 2 linii celulare0,5 mM48 hSinergie118 ]
TamoxifenTerapia hormonalăSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
TemozolomidăChimioterapiaGlioblastomIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48, 96, 144 hEficacitate sporită54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)Terapie țintităMelanomulIn vitro , In vivon  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+0,00005–0,0001 mM72 h3,3 g/L și 0,33 g/L, oralZilnic (14 zile)Eficacitate sporită119 ]
TMZ/carboplatin + IRChimioradioterapieGlioblastom, plămân fără celule miciIn vitro , In vivon  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici1, 2 mM1 h4 g/kg IPZilnicSensibilizator radio-chimio16 ]
TopotecanChimioterapiaSânulIn vitron  = 1 linie celulară1 mM48 hSinergie120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)Terapie țintităCelule stem canceroaseIn vitron  = 2 linii celulare0,25–0,5 mM5 zileSinergie121 ]
TrastuzumabTerapie țintităSânulIn vitron  = 6 linii celulare5, 10, 20 mM2 ore (×1 sau ×2)Eficacitate sporită108 ]
Trietilentetramină (TETA)Terapie țintităSânulIn vitro , In vivon  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu1 mM12, 24 h3 g/kg IPZilnic (25 de zile)Sinergie122 ]
VemurafenibTerapie țintităMelanomul mutant BRAFIn vitro , In vivon  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/61, 5 mM48 h0,03 mg/kg oralZilnicSinergie și abrogă rezistența123 ]
VenetoclaxTerapie țintităCLLIn vitron  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți0,1–2 mM24 hSinergie104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau BarasertibVitamina + Terapie țintităTOATEIn vitron  = 1 linie celulară0,3 mM24, 72 hSinergie124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig2_HTML.jpg

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig3_HTML.jpg

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg – 1) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H 2 O 2 și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 în medii [ 16 , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig4_HTML.jpg

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig6_HTML.jpg

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 + la Fe2 + , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe 2+ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H 2 O 2 pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH  ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H 2 O 2 [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H 2 O 2 și O 2− ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H 2 O 2 în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H 2 O 2 generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 3943 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 13046_2021_2134_Fig5_HTML.jpg

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancerSistem modelMetodologieTratament(e)Tip de terapie combinatăDoza de VitC aScopRezultatele OmicsRef.
Proteomica
 colorectallinii celulare DiFi (RS și XM Difi).MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximabțintitînaltIpoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT159 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MSTratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mMînaltIdentificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA160 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS24 h tratament cu 2 mM VitCînaltEfectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic161 ]
 Neuroblastomlinie celulară SH-SY5YSUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)scăzutIdentificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3162 ]
 GastricLinie celulară AGSMALDI-TOF MS24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitCînaltInvestigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor163 ]
 leucemielinie celulară NB4MALDI–TOFTratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)mediuIdentificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO164 ]
 SarcomȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltIdentificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5165 ]
 colorectalȘoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26MALDI TOF-MS/MSTratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zileînaltModificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului166 ]
 Sânullinie celulară MCF7LC-MS/MS18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitCChimioterapiemediuDescrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1167 ]
 leucemielinie celulară HL-60LC-MS/MS48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)Chimio + Supliment alimentarscăzutEvaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat96 ]
 Sân, Plămânlinii celulare A549 și MDA-MB-231MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)AntiinflamatornetratateDescifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)97 ]
Transcriptomica
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq48 h tratament cu 0,1 mM VitCscăzutA examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale168 ]
 Melanomullinie celulară A2058ARN-seq7 zile tratament cu 100 μM ascorbatscăzutPentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene36 ]
 Sânullinie celulară MDA-MB-231ARN-seqTratament de 3 zile cu 100 μM VitCscăzutAnaliza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale169 ]
 Celula Renalălinie celulară 786-OARN-seqTratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)scăzutExaminați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii170 ]
 Vezica urinaralinie celulară T24ARN-seq0,25 mM VitC, timp nsmediuExplorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.171 ]
 HepatocelularModel de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7MicroarrayTratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbatînaltEvaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială172 ]
 LimfomLiniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)Microarraynetratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)netratateIdentificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5173 ]
 leucemielinii celulare HL60 și MOLM13ARN-seqTratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)mediuAnalizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece174 ]
 Sânullinie celulară MCF-7MicroarrayTratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)ChimioterapieînaltElucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante175 ]
Metabolomica
 Sân, colorectallinii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29LC-MSTratament de 4 ore cu ascorbat 3 mMînaltObțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen176 ]
 Sân, colorectallinii celulare MCF7 și HT29CE-TOF MS1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)înaltÎnțelegeți mecanismele anticancer ale VitC– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase177 ]
 colorectallinii celulare HCT116 și VACO432LC-MS/MS2 mM VitC timp de 30 min până la 2 oreînaltClarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF32 ]
 Hepatocelularlinie celulară SMMC-7721Spectroscopie RMN48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitCChimioterapieînaltEvaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU5-fluorouracil
AGSLinia celulară de adenocarcinom gastric
AMLLeucemie mieloidă acută
APCCelula prezentatoare de antigen
ATOTrioxid de arsen
AUFAuranofin
BLADCancerul vezicii urinare
BRCancer mamar
BSCCea mai bună îngrijire de susținere
CLLLeucemie limfocitară cronică
CRCCancer colorectal
CSC-uriCelulele stem canceroase
CmaxConcentrația serică maximă atinsă
DHAAcid dehidroascorbic
DLTToxicități limitatoare de doză
DoxDoxiciclina
d-TPPderivat de TPP dodecil-TPP
EMTTranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPIEpitelială
ESI-FT ICR MSElectrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GBGlioblastom
GBMGlioblastom multiform
GCCancer gastric
BijuterieGemcitabină
HCCCarcinom hepatocelular
HNCCancer la cap și gât
ICIInhibitori ai punctelor de control imun
IR/RTIradiere/radioterapie
IVCVitC intravenos în doze mari
JQ1Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MSCromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEUleucemie
BUZEPiscina de fier labil
PLAMÂNULCancer de plamani
LYMLimfom
MALDI-TOF MSDesorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRCCancer colorectal metastatic
mEHTElectrohipertermie modulată
MELMelanomul
MESMezenchimal
MMMielom multiplu
MMRReparație nepotrivire
MoAMecanisme de acțiune
MTDDoza maximă tolerată
NBNeuroblastom
NSCLCCancer pulmonar non-celule mici
OCVitC administrat oral
ORALCancer bucal
ORRRata de răspuns obiectiv
OSSupraviețuirea generală
OVCCancer ovarian
OxaOxaplatină
PCCancer de prostată
PDACAdenocarcinom ductal pancreatic
PFSSupraviețuire fără progresie
QoLCalitatea vieții
RCCCarcinom cu celule renale
RTTerapie cu radiatii
SARSarcom
SILACEtichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TETZece unsprezece enzimă de translocare
TETATrietilentetramină
TMZTemozolomidă
URICancerele urinare
VitCVitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H 2 O 2 a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70. 

Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78. 

Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr Cancer. 2015; 67 (6):921–925. doi: 10.1080/01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Klimant E, Wright H, Rubin D, Seely D, Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională. Curr Oncol. 2018; 25 (2):139–148. doi: 10.3747/co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. Hills RK, editor. Plus unu. 2015; 10 (4):e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Carr AC, Spencer E, Das A, Meijer N, Lauren C, Macpherson S, et al. Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplant de celule stem hematopoietice prezintă un statut de vitamina C epuizat în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 (6):1–9. doi: 10.3390/nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamina C deficiency in cancer patients. Palliat Med. 2005; 19 (1):17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Mansoor F, Kumar S, Rai P, Anees F, Kaur N, Devi A, et al. Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus. 2021; 13 (5):e14867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Dayer D, Tabandeh MR, Kazemi M. Efectul radiosensibilizant al concentrației farmacologice de acid ascorbic asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Agenți anticancer Med Chem. 2020; 20 (16):1927–1932. doi: 10.2174/1871520620666200612144124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M și colab. Acidul ascorbic chemosensibilizează celulele cancerului colorectal și inhibă sinergic creșterea tumorii. Front Physiol. 2018; 9 :911. doi: 10.3389/fphys.2018.00911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ și colab. Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor radio-chimioterapiei în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 2018; 189 (5):456. doi: 10.1667/RR14978.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Levine M, Verma A, et al. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece cu limfom. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117 (3):1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020; 12 (532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Tian W, Wang Z, Tang N, Li J, Liu Y, Chu WF și colab. Acidul ascorbic sensibilizează carcinomul colorectal la citotoxicitatea trioxidului de arsen prin promovarea apoptozei dependente de speciile reactive de oxigen și a piroptozei. Front Pharmacol. 2020; 21:11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Wu X, Park M, Sarbassova DA, Ying H, Lee MG, Bhattacharya R, et al. O acțiune dependentă de chiralitate a vitaminei C în suprimarea creșterii tumorii mutante din sarcomul de șobolan Kirsten prin combinația oxidativă: rațiunea terapeutică a cancerului. Int J Cancer. 2020; 146 (10):2822–2828. doi: 10.1002/ijc.32658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Noguera NI, Pelosi E, Angelini DF, Piredda ML, Guerrera G, Piras E, et al. Ascorbatul în doze mari și trioxidul de arsen ucid selectiv leucemia mieloidă acută și blaturile de leucemie acută promielocitară in vitro. Oncotarget. 2017; 8 (20):32550–32565. doi: 10.18632/oncotarget.15925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Biswas S, Zhao X, Mone AP, Mo X, Vargo M, Jarjoura D și colab. Trioxidul de arsen și acidul ascorbic demonstrează activitate promițătoare împotriva celulelor primare de LLC umane in vitro. Leuk Res. 2010; 34 (7):925–931. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Vineetha RC, Hariharan S, Jaleel A, Chandran M, Nair RH. Acidul L-ascorbic și α-Tocoferol declanșează sinergic inducerea apoptozei efecte antileucemice ale trioxidului de arsen prin stresul oxidativ în celulele umane de leucemie promielocitară acută. Front Oncol. 2020; 10:65 . doi: 10.3389/fonc.2020.00065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Hatem E, Azzi S, El Banna N, He T, Heneman-Masurel A, Vernis L, et al. Auranofin/vitamina C: o combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (6):597–608. doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Gerecke C, Schumacher F, Edlich A, Wetzel A, Yealland G, Neubert LK, et al. Vitamina C promovează hidroximetilarea ADN-ului indusă de decitabină sau azacitidină și reactivarea ulterioară a supresoarelor tumorale CDKN1A cu tăcere epigenetic în celulele canceroase de colon. Oncotarget. 2018; 9 (67):32822–32840. doi: 10.18632/oncotarget.25999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jung SA, Lee DH, Moon JH, Hong SW, Shin JS, Hwang IY și colab. Acidul L-ascorbic poate anula rezistența la cetuximab dependentă de SVCT-2 mediată de KRAS mutant în celulele canceroase de colon umane. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :200–208. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Ghavami G, Sardari S. Efectul sinergic al vitaminei C cu Cisplatin pentru inhibarea proliferării celulelor canceroase gastrice. Iran Biomed J. 2020; 24 (2):119–127. doi: 10.29252/ibj.24.2.119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Leekha A, Gurjar BS, Tyagi A, Rizvi MA, Verma AK. Vitamina C în sinergie cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142 (12):2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kleih M, Böpple K, Dong M, Gaißler A, Heine S, Olayioye MA și colab. Impactul direct al cisplatinei asupra mitocondriilor induce producția de ROS care dictează soarta celulelor canceroase ovariane. Moartea celulară Dis. 2019; 10 (11): 851. doi: 10.1038/s41419-019-2081-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM. Mecanisme și aplicații ale efectului anti-cancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele canceroase de col uterin. Front Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Darwiche W, Gomila C, Ouled-Haddou H, Naudot M, Doualle C, Morel P, et al. Acidul ascorbic (vitamina C) sporește sinergic efectul terapeutic al terapiei țintite în leucemia limfocitară cronică. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 228. doi: 10.1186/s13046-020-01738-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H și colab. Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 2018; 66 :1–7. doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) Oncotarget. 2017; 8 (40):67269–67286. doi: 10.18632/oncotarget.18428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Fiorillo M, Tóth F, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclină, azitromicină și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) Aging (Albany NY) 2019; 11 (8):2202–2216. doi: 10.18632/aging.101905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J, Jung JH, Park HY și colab. Efectul vitaminei C în doze mari combinate cu tratamentul anticancer asupra celulelor canceroase de sân. Anticancer Res. 2019; 39 (2):751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Lee KE, Hahm E, Bae S, Kang JS, Lee WJ. Efectele îmbunătățite de inhibiție a tumorii ale terapiei combinate cu gefitinib și acid L-ascorbic în celulele cancerului pulmonar fără celule mici. Oncol Lett. 2017; 14 (1):276–282. doi: 10.3892/ol.2017.6109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și crește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78 (24):6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, et al. Metalele active redox și H2O2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele de sarcom preclinic. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Lu YX, Wu QN, Chen D, Chen LZ, Wang ZX, Ren C și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018; 8 (5):1312–1326. doi: 10.7150/thno.21745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Xia J, Xu H, Zhang X, Allamargot C, Coleman KL, Nessler R și colab. Celulele tumorale de mielom multiplu sunt ucise selectiv de acid ascorbic dozat farmacologic. EBioMedicine. 2017; 18 :41–49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, Caffa I, Buono R, Fanti M, et al. Efectul sinergic al dietei care imita postul și al vitaminei C împotriva cancerelor cu mutație KRAS. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2332. doi: 10.1038/s41467-020-16243-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Bharadwaj R, Sahu BP, Haloi J, Laloo D, Barooah P, Keppen C, et al. Abordare terapeutică combinatorie pentru tratamentul carcinomului bucal cu celule scuamoase. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019; 47 (1):571–584. doi: 10.1080/21691401.2019.1573176. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rouleau L, Antony AN, Bisetto S, Newberg A, Doria C, Levine M, et al. Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noi perspective asupra citotoxicității ascorbatului. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :308–322. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zheng Z, Luo G, Shi X, Long Y, Shen W, Li Z și colab. Inhibitorul xc− sulfasalazina îmbunătățește efectul anti-cancer al vitaminei C farmacologice în celulele canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de glutation. Cell Oncol. 2020; 43 (1):95–106. doi: 10.1007/s13402-019-00474-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Gong EY, Shin YJ, Hwang IY, Kim JH, Kim SM, Moon JH și colab. Tratamentul combinat cu vitamina C și sulindac induce sinergic apoptoza dependentă de p53 și ROS în celulele canceroase de colon umane. Toxicol Lett. 2016; 258 :126–133. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Mustafi S, Camarena V, Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Brothers SP, et al. Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 2018; 78 (2):572–583. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Sinha BK, van ‘t Erve TJ, Kumar A, Bortner CD, Motten AG, Mason RP. Îmbunătățirea sinergică a morții celulare induse de topotecan de către acid ascorbic în celulele tumorale MCF-7 ale sânului uman. Free Radic Biol Med. 2017; 113 :406–412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

De Francesco EM, Ózsvári B, Sotgia F, Lisanti MP. Dodecyl-TPP vizează mitocondriile și eradicează puternic celulele stem canceroase (CSC): sinergie cu medicamentele aprobate de FDA și compușii naturali (vitamina C și berberina) Front Oncol. 2019; 7 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Wang L, Luo X, Li C, Huang Y, Xu P, Lloyd-Davies LH și colab. Trietilentetramina face sinergie cu acidul ascorbic farmacologic în toxicitatea selectivă mediată de peroxid de hidrogen asupra celulelor cancerului de sân. Oxidative Med Cell Longev. 2017; 2017 :1–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

Yang G, Yan Y, Ma Y, Yang Y. Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitate în melanomul malign, dar favorizează creșterea tumorii la concentrații scăzute. Mol Carcinog. 2017; 56 (8):1965–1976. doi: 10.1002/mc.22654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Ivanova D, Zhelev Z, Lazarova D, Getsov P, Bakalova R, Aoki I. Vitaminele C și K3: un sistem redox puternic pentru sensibilizarea limfocitelor de leucemie la Everolimus și Barasertib. Anticancer Res. 2018; 38 (3):1407–1414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00441207. Studiu al tratamentului cu vitamina C intravenos (IV) cu doze mari la pacienții cu tumori solide.126. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J, Mikines KJ. Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: o evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015; 116 (4):343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT01080352. Vitamina C ca medicament împotriva cancerului.128. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01050621. Studiu de chimioterapie plus vitamina C intravenoasă la pacienții cu cancer avansat pentru care chimioterapia singură este eficientă doar marginal.129. 

Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R și colab. Primul studiu clinic de fază I la om de ascorbat farmacologic combinat cu radiații și Temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 2019; 25 (22):6590–6597. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0594. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01752491. Un studiu de fază I cu ascorbat în doză mare în glioblastomul multiform.131. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04516681. IV Acid ascorbic în cancerul colorectal metastatic peritoneal.132. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04033107. Vitamina C în doză mare combinată cu metformină în tratamentul tumorilor maligne.133. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT02420314. Ascorbat farmacologic pentru cancerul pulmonar.134. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905591. Un studiu de fază 2 care adaugă ascorbat la chimioterapie și radioterapie pentru NSCLC (XACT-LUNG).135. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03602235. Acid ascorbic în doză mare pentru tulburări ale celulelor plasmatice.136. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03418038. Acid ascorbic și chimioterapie combinată în tratarea pacienților cu limfom recidivat sau refractar.137. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02905578. Un studiu de fază 2 cu ascorbat în doze mari pentru cancerul pancreatic (PACMAN 2.1).138. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04150042. Un studiu despre Melphalan, BCNU, vitamina B12b, vitamina C și infuzie cu celule stem la persoanele cu cancer pancreatic avansat și mutații BRCA.139. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03410030. Test de acid ascorbic (AA) + nanoparticule Paclitaxel proteină legată + cisplatină + gemcitabină (AA NABPLAGEM) (AA NABPLAGEM).140. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02516670. Docetaxel cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de prostată metastatic.141. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03334409. Clorhidrat de pazopanib cu sau fără acid ascorbic în tratarea pacienților cu cancer de rinichi care este metastatic sau care nu poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicală.142. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT04634227. Gemcitabină Plus Ascorbat pentru Sarcom la adulți (pilot).143. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03508726. Ascorbat în doză mare cu radiații preoperatorii la pacienții cu sarcoame de țesut moale avansat local.144. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT03799094. Vitamina C și inhibitorul tirozin kinazei la pacienții cu cancer pulmonar cu mutații ale receptorilor factorului de creștere epidermică.145. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00228319. Tratamentul cancerului ovarian nou diagnosticat cu antioxidanți.146. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01364805. Opțiune nouă de tratament pentru cancerul pancreatic.147. 

ClinicalTrial.gov Identificator: NCT01852890. Gemcitabină, ascorbat, radioterapie pentru cancerul pancreatic, faza I.148. 

Bruckner H, Hirschfeld A, Gurell D, Lee K. Impactul larg de siguranță al acidului ascorbic cu doze mari și chimioterapie de inducție pentru cancerul pancreatic cu risc ridicat. J Clin Oncol. 2017; 35 (15_suppl):e15711. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15711. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01905150. Studiu Ph 2 cu Vitamina C și G-FLIP (Gemcitabină în doze mici, 5FU, Leucovorin, Irinotecan, Oxaliplatin) pentru cancerul pancreatic.150. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT01049880. Un studiu de cercetare cu doze mari de vitamina C și chimioterapie pentru cancerul pancreatic metastatic.151. 

Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C și colab. Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric. BMC Cancer. 2019; 19 (1): 460. doi: 10.1186/s12885-019-5696-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. 

ClinicalTrials.gov Identificator: NCT02969681. Vitamina C intravenos cu chimioterapie în cancerul colorectal avansat (vitalitate).153. 

Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Perez-Gracia JL, editor. Plus unu. 2012; 7 (1):e29794. doi: 10.1371/journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Identificator 

ClinicalTrial.gov : NCT00954525. Vitamina C intravenoasă în combinație cu chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic.155. 

Kawada H, Sawanobori M, Tsuma-kaneko M, Wasada I, Miyamoto M, Murayama H, et al. Studiu clinic de fază I cu acid L-ascorbic intravenos în urma chimioterapiei de salvare pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B recidivat – PubMed. Tokai J Exp Clin Med. 2014; 20 (39):111–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. 

Ou J, Zhu X, Lu Y, Zhao C, Zhang H, Wang X și colab. Siguranța și farmacocinetica sinergiei acidului ascorbic intravenos cu doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IV. Eur J Pharm Sci. 2017; 109 :412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X și colab. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar cu celule mici, avansat, pretratat, refractar. J Adv Res. 2020; 24 :175–182. doi: 10.1016/j.jare.2020.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. 

ClinicalTrial.gov Identificator: NCT02655913. Siguranța și eficacitatea perfuziei de vitamina C în combinație cu mEHT local pentru a trata cancerul pulmonar cu celule mici (VCONSCLC).159. 

Lorenzato A, Magrì A, Matafora V, Audrito V, Arcella P, Lazzari L, et al. Vitamina C restricționează apariția rezistenței dobândite la terapiile țintite pe EGFR în cancerul colorectal. Raci (Basel) 2020; 12 (3): 685. doi: 10.3390/cancers12030685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. 

El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, et al. Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, oprirea ciclului celular și inhibarea translației: implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indus de vitamina C. Redox Biol. 2019; 26 :101290. doi: 10.1016/j.redox.2019.101290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Bober P, Tomková Z, Alexovič M, Ropovik I, Sabo J. Răspunsul proteinei desfășurate controlează apoptoza indusă de stresul reticulului endoplasmatic a celulelor MCF-7 printr-o doză mare de tratament cu vitamina C. Mol Biol Rep. 2019; 46 (1):1275–1284. doi: 10.1007/s11033-019-04598-w. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Grant MM. Identificarea proteinelor SUMOilate în celulele neuroblastomului după tratamentul cu peroxid de hidrogen sau ascorbat. BMB Rep. 2010; 43 (11):720–725. doi: 10.5483/BMBRep.2010.43.11.720. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Nagappan A, Park H, Park K, Kim JA, Hong G, Kang S și colab. Analiza proteomică a proteinelor exprimate diferențial în celulele AGS tratate cu vitamina C. BMC Biochem. 2013; 14 (1):24. doi: 10.1186/1471-2091-14-24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Park S, Lee J, Yeom CH. O abordare proteomică a identificării țintelor moleculare timpurii modificate de acidul L-ascorbic în celulele leucemice umane NB4. J Cell Biochim. 2006; 99 (6):1628–1641. doi: 10.1002/jcb.20971. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Park S, Ahn ES, Lee S, Jung M, Park JH, Yi SY, et al. Analiza proteomică dezvăluie reglarea în sus a RKIP la șoarecele BALB/C implantat cu S-180 după tratamentul cu acid ascorbic. J Cell Biochim. 2009; 106 (6):1136–1145. doi: 10.1002/jcb.22097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. 

Lee J, Lee G, Park JH, Lee S, Yeom CH, Na B și colab. Analiza proteomică a țesutului tumoral la șoarecele BALB/C implantat CT-26 după tratamentul cu acid ascorbic. Cell Mol Biol Lett. 2012; 17 (1):62–76. doi: 10.2478/s11658-011-0035-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. 

Bober P, Alexovic M, Talian I, Tomkova Z, Viscorova Z, Benckova M, et al. Analiza proteomică a efectului vitaminei C asupra citotoxicității doxorubicinei în linia celulară de cancer de sân MCF-7. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143 (1):35–42. doi: 10.1007/s00432-016-2259-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Gustafson CB, Yang C, Dickson KM, Shao H, Van Booven D, Harbour JW și colab. Reprogramarea epigenetică a celulelor melanomului prin tratamentul cu vitamina C. Clin Epigenetica. 2015; 7 (1):51. doi: 10.1186/s13148-015-0087-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. 

Sant DW, Mustafi S, Gustafson CB, Chen J, Slingerland JM, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza în celulele cancerului de sân prin creșterea expresiei TRAIL. Sci Rep. 2018; 8 (1): 5306. doi: 10.1038/s41598-018-23714-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. 

Ge G, Peng D, Xu Z, Guan B, Xin Z, He Q și colab. Restaurarea 5-hidroximetilcitozinei prin ascorbat blochează creșterea tumorii renale. EMBO Rep. 2018; 19 (8):e45401. doi: 10.15252/embr.201745401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. 

Peng D, Ge G, Gong Y, Zhan Y, He S, Guan B și colab. Vitamina C crește nivelul de 5-hidroximetilcitozină și inhibă creșterea cancerului de vezică urinară. Clin Epigenetica. 2018; 10 (1):94. doi: 10.1186/s13148-018-0527-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. 

Zhang X, Liu T, Li Z, Feng Y, Corpe C, Liu S și colab. Hepatoamele sunt extrem de sensibile la ascorbatul farmacologic (P-AscH-) Teranostice. 2019; 9 (26):8109–26. doi: 10.7150/thno.35378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. 

Pei Z, Zhang X, Ji C, Liu SM, Wang J. Analiza căilor transcriptomice și funcționale a citotoxicității induse de ascorbat și a rezistenței limfomului Burkitt. Oncotarget. 2016; 7 (39):63950–63959. doi: 10.18632/oncotarget.11740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. 

Cimmino L, Neel BG, Aifantis I. Vitamina C în reprogramarea celulelor stem și cancer. Trends Cell Biol. 2018; 28 (9):698–708. doi: 10.1016/j.tcb.2018.04.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. 

Kim K, Pie J, Park J, Park Y, Kim H, Kim M. Acidul retinoic și acidul ascorbic acționează sinergic în inhibarea proliferării celulelor canceroase de sân uman. J Nutr Biochem. 2006; 17 (7):454–462. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. 

Ghanem A, Melzer AM, Zaal E, Neises L, Baltissen D, Matar O, et al. Ascorbatul ucide celulele canceroase de sân prin recablarea metabolismului prin dezechilibrul redox și criza energetică. Free Radic Biol Med. 2021; 163 :196–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. 

Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T, Tomita M. Alterări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 2015; 5 (1): 13896. doi: 10.1038/srep13896. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. 

Lin C, Dong J, Wei Z, Cheng KK, Li J, You S și colab. Profilurile metabolice bazate pe 1H RMN delimitează efectul anticancer al vitaminei C și al oxaliplatinei asupra celulelor carcinomului hepatocelular. J Proteome Res. 2020; 19 (2):781–793. doi: 10.1021/acs.jproteome.9b00635. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. 

Sarna S, Bhola RK. Studii chimio-imunoterapeutice asupra limfomului Dalton la șoareci folosind cisplatină și acid ascorbic: efect antitumoral sinergic in vivo și in vitro. Arch Immunol Ther Exp. 1993; 41 (5–6):327–333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. 

Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, Andreotti PE, Krebs D, Bruckner HW. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului mamar uman in vitro. Cancer Lett. 1996; 103 (2):183–189. doi: 10.1016/0304-3835(96)04212-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. 

Kalita S, Verma AK, Prasad SB. Activitate anticanceroasă mediată de clorambucil și acid ascorbic și toxicitate hematologică la șoarecii purtători de limfom ascitic Dalton. Indian J Exp Biol. 2014; 52 (2):112–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]182. 

Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și colab. Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67 (5):1157–1166. doi: 10.1007/s00280-010-1418-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. 

Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și colab. Ascorbatul farmacologic face sinergie cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radic Biol Med. 2011; 50 (11):1610–1619. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. 

Martinotti S, Ranzato E, Burlando B. Screeningul in vitro a combinațiilor sinergice de ascorbat-medicament pentru tratamentul mezoteliomului malign. Toxicol Vitr. 2011; 25 (8):1568–1574. doi: 10.1016/j.tiv.2011.05.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. 

Castro ML, McConnell MJ, Herst PM. Radiosensibilizarea prin ascorbat farmacologic în celulele glioblastom multiforme, celulele gliale umane și HUVEC depinde de capacitățile lor antioxidante și de reparare a ADN-ului și nu este specifică cancerului. Free Radic Biol Med. 2014; 74 :200–209. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. 

Giommarelli C, Corti A, Supino R, Favini E, Paolicchi A, Pompella A, et al. Rezistența dependentă de γ-glutamiltransferază la trioxidul de arsen în celulele melanomului și sensibilizarea celulară de către acidul ascorbic. Free Radic Biol Med. 2009; 46 (11):1516–1526. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. 

Du J, Cieslak JA, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, et al. Ascorbatul farmacologic Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 2015; 75 (16):3314–3326. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. 

Cieslak JA, Sibenaller ZA, Walsh SA, Ponto LLB, Du J, Sunderland JJ, et al. Tomografia cu emisie de pozitroni cu timidină marcată cu fluor 18 (FLT-PET) ca indice al proliferării celulare după terapia farmacologică pe bază de ascorbat. Radiat Res. 2016; 185 (1):31–38. doi: 10.1667/RR14203.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. 

Alexander MS, O’Leary BR, Wilkes JG, Gibson AR, Wagner BA, Du J, et al. Oxidarea farmacologică îmbunătățită a ascorbatului Radiosensibilizează cancerul pancreatic. Radiat Res. 2018; 191 (1):43. doi: 10.1667/RR15189.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. 

Hosokawa Y, Saga R, Monzen S, Terashima S, Tsuruga E. Acidul ascorbic nu reduce efectul anticancer al radioterapiei. Biomed Rep. 2017; 6 (1):103–107. doi: 10.3892/br.2016.819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. 

Grasso C, Fabre MS, Collis SV, Castro ML, Field CS, Schleich N, et al. Dozele farmacologice de ascorbat zilnic protejează tumorile de deteriorarea radiațiilor după o singură doză de radiații într-un model de gliom intracranian de șoarece. Front Oncol. 2014; 15 :4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]192. 

Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018; 23 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]193. 

Demiray M. Terapia combinatorie a vitaminei C in doze mari si a inhibitorilor PARP in deficitul de reparare a ADN-ului: o serie de 8 pacienti. Integr Cancer Ther. 2020; 19 :1–10. doi: 10.1177/1534735420969812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. 

Vuyyuri SB, Rinkinen J, Worden E, Shim H, Lee S, Davis KR. Acidul ascorbic și un inhibitor citostatic al glicolizei induc sinergic apoptoza în celulele canceroase pulmonare non-mici. Chellappan SP, editor. Plus unu. 2013; 8 (6):e67081. doi: 10.1371/journal.pone.0067081. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. 

Yiang GT, Chou PL, Hung YT, Chen JN, Chang WJ, Yu YL și colab. Vitamina C îmbunătățește activitatea anticanceroasă în celulele de carcinom hepatocelular Hep3B tratate cu metotrexat. Oncol Rep. 2014; 32 (3):1057–1063. doi: 10.3892/or.2014.3289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. 

Gilloteaux J, Jamison JM, Arnold D, Taper HS, Summers JL. Aspecte ultrastructurale ale Autoschizis: o nouă moarte a celulelor canceroase indusă de acțiunea sinergică a Ascorbatului/Menadionei asupra celulelor carcinomului vezicii urinare umane. Ultrastruct Pathol. 2001; 25 (3):183–192. doi: 10.1080/019131201300343810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. 

Gilloteaux J, Jamison JM, Neal D, Summers JL. Acțiuni citotoxice antitumorale sinergice ale Ascorbatului și Menadionei asupra prostatei umane (DU145) Celulele canceroase in vitro: nucleu și alte leziuni precedând moartea celulară de către Autoschizis. Ultrastruct Pathol. 2014; 38 (2):116–140. doi: 10.3109/01913123.2013.852645. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. 

Noto V, Taper HS, Yi-Hua J, Janssens J, Bonte J, De Loecker W. Efectele tratamentului cu ascorbat de sodiu (vitamina C) și 2-metil-1,4-naftochinonă (vitamina K3) asupra celulelor tumorale umane creșterea in vitro. I. Sinergismul acțiunii combinate de vitamina C și K3. Cancer. 1989; 63 (5):901–906. doi: 10.1002/1097-0142(19890301)63:5<901::AID-CNCR2820630518>3.0.CO;2-G. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. 

Venugopal M. Activitatea antitumorală sinergică a vitaminelor C și K3 împotriva liniilor celulare de carcinom de prostată uman. Cell Biol Int. 1996; 20 (12):787–797. doi: 10.1006/cbir.1996.0102. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. 

Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM, Dinney CP, Kamat AM. Vitaminele C și K3 sensibilizează tumorile uroteliale umane la gemcitabină. J Urol. 2006; 176 (4):1642–1647. doi: 10.1016/j.juro.2006.06.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. 

Taper HS, Keyeux A, Roberfroid M. Potențiarea radioterapiei prin pretratament netoxic cu vitaminele C și K3 combinate la șoarecii purtători de tumoră transplantabilă solidă. Anticancer Res. 1996; 16 (1):499–503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]202. 

Verrax J, Cadrobbi J, Delvaux M, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, et al. Asocierea vitaminelor C și K3 ucide celulele canceroase în principal prin autoschizis, o formă nouă de moarte celulară. Baza utilizării lor potențiale ca coadjuvanți în terapia anticancer. Eur J Med Chem. 2003; 38 (5):451–457. doi: 10.1016/S0223-5234(03)00082-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203. 

Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2012; 1826 (2):443–457. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204. 

Michels AJ, Frei B. Mituri, artefacte și defecte fatale: identificarea limitărilor și oportunităților în cercetarea vitaminei C. Nutrienți. 2013; 5 (12):5161–5192. doi: 10.3390/nu5125161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. 

Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, Golde DW, Scheinberg DA, Smith EA și colab. Vitamina C antagonizează efectele citotoxice ale medicamentelor antineoplazice. Cancer Res. 2008; 68 (19):8031–8038. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206. 

Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 (5):532–541. doi: 10.2307/3579271. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. 

Clément MV, Ramalingam J, Long LH, Halliwell B. Citotoxicitatea in vitro a ascorbatului depinde de mediul de cultură utilizat pentru efectuarea testului și implică peroxid de hidrogen. Semnal antioxid Redox. 2001; 3 (1):157–163. doi: 10.1089/152308601750100687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. 

Mojić M, Pristov JB, Maksimović-Ivanić D, Jones DR, Stanić M, Mijatović S și colab. Fierul extracelular diminuează efectele anticancer ale vitaminei C: un studiu in vitro. Sci Rep. 2015; 4 (1): 5955. doi: 10.1038/srep05955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. 

Doskey CM, van ‘t Erve TJ, Wagner BA, Buettner GR. Moli de substanță per celulă este o măsură de dozare foarte informativă în cultura celulară. Plus unu. 2015; 10 (7):e0132572. doi: 10.1371/journal.pone.0132572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210. 

Yu R, Schellhorn HE. Aplicații recente ale modelelor de deficiență antioxidantă animală proiectate în nutriția umană și bolile cronice. J Nutr. 2013; 143 (1):1–11. doi: 10.3945/jn.112.168690. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. 

Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radic Biol Med. 2009; 47 (1):32–40. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212. 

Iwama M, Amano A, Shimokado K, Maruyama N, Ishigami A. Nivelurile de acid ascorbic în diferite țesuturi, plasma și urina șoarecilor în timpul îmbătrânirii. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2012; 58 (3):169–174. doi: 10.3177/jnsv.58.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. 

Schleicher RL, Carroll MD, Ford ES, Lacher DA. Vitamina C seric și prevalența deficienței de vitamina C în Statele Unite: 2003–2004 Ancheta națională de examinare a sănătății și nutriției (NHANES) Am J Clin Nutr. 2009; 90 (5):1252–1263. doi: 10.3945/ajcn.2008.27016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. 

White R, Nonis M, Pearson JF, Burgess E, Morrin HR, Pullar JM și colab. Starea scăzută a vitaminei C la pacienții cu cancer este asociată cu caracteristicile pacientului și ale tumorii. Nutrienți. 2020; 12 (8): 2338. doi: 10.3390/nu12082338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. 

Fain O, Mathieu E, Thomas M. Lecția săptămânii: scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 1998; 316 (7145):1661–1662. doi: 10.1136/bmj.316.7145.1661. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. 

Campbell EJ, Vissers MC, Dachs G. Disponibilitatea ascorbatului afectează rata de implantare a tumorii și crește respingerea tumorii la șoarecii Gulo-/-. hipoxie. 2016; 4 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]217. 

Vissers MCM, Das AB. Mecanisme potențiale de acțiune pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Front Physiol. 2018; 9 (IUL): 809. doi: 10.3389/fphys.2018.00809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. 

Hapke RY, Haake SM. Tranziția epitelială la mezenchimală indusă de hipoxie în cancer. Cancer Lett. 2020; 487 :10–20. doi: 10.1016/j.canlet.2020.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. 

Pfeifhofer-Obermair C, Tymoszuk P, Petzer V, Weiss G, Nairz M. Fier în micromediul tumoral – Conectarea punctelor. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 549. doi: 10.3389/fonc.2018.00549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. 

Cao LL, Liu H, Yue Z, Liu L, Pei L, Gu J și colab. Chelarea fierului inhibă creșterea celulelor canceroase și modulează starea globală de metilare a histonelor în cancerul colorectal. Biometale. 2018; 31 (5):797–805. doi: 10.1007/s10534-018-0123-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. 

Jung M, Mertens C, Tomat E, Brüne B. Iron ca jucător central și țintă promițătoare în progresia cancerului. Int J Mol Sci. 2019; 20 (2): 273. doi: 10.3390/ijms20020273. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222. 

De Luca A, Barile A, Arciello M, Rossi L. Homeostazia cuprului ca țintă atât a strategiilor consolidate, cât și a celor inovatoare ale terapiei antitumorale. J Trace Elem Med Biol. 2019; 55 :204–213. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Hu ML. Vitamina C protejează împotriva nefrotoxicității și daunelor induse de cisplatină, fără a-și reduce eficacitatea la șoarecii C57BL/6 Xenogrefeți cu carcinom pulmonar Lewis. Nutr Cancer. 2014; 66 (7):1085–1091. doi: 10.1080/01635581.2014.948211. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. 

Du J, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Rolul fierului labil în toxicitatea ascorbatului farmacologic. Free Radic Biol Med. 2015; 84 :289–295. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.033. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. 

Schieber M, Chandel NS. Funcția ROS în semnalizarea redox și stresul oxidativ. Curr Biol. 2014; 24 (10):R453–R462. doi: 10.1016/j.cub.2014.03.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. 

Liberti MV, Locasale JW. Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016; 41 (3):211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. 

Sullivan LB, Chandel NS. Specii reactive de oxigen mitocondrial și cancer. Cancer Metab. 2014; 2 (1):17. doi: 10.1186/2049-3002-2-17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. 

Cockfield JA, Schafer ZT. Apărare antioxidantă: o vulnerabilitate specifică contextului celulelor canceroase. Cancer (Basel). 2019; 11 (8): 1208. doi: 10.3390/cancers11081208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. 

Oberley TD, Oberley LW. Nivelurile enzimelor antioxidante în cancer. Histol Histopathol. 1997; 12 (2):525–535. [ PubMed ] [ Google Scholar ]230. 

Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ, et al. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H2O2: implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 2016; 10 :274–284. doi: 10.1016/j.redox.2016.10.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. 

Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M și colab. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar silenciarea catalazei sensibilizează la stresul oxidativ. Complement BMC Altern Med. 2012; 12 (1):1–10. doi: 10.1186/1472-6882-12-61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. 

Pawlowska E, Szczepanska J, Blasiak J. Efectele pro și antioxidante ale vitaminei C în cancer în corespondență cu concentrațiile sale dietetice și farmacologice. Oxidative Med Cell Longev. 2019; 2019 :1–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]233. 

Liu D, Xu Y. P53, stresul oxidativ și îmbătrânirea. Semnal antioxid Redox. 2011; 15 (6):1669–1678. doi: 10.1089/ars.2010.3644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. 

Freund E, Liedtke KR, Miebach L, Wende K, Heidecke A, Kaushik NK și colab. Identificarea a doi inhibitori de kinază cu toxicitate sinergică cu peroxid de hidrogen în doză mică în celulele cancerului colorectal in vitro. Cancer (Basel). 2020; 12 (1): 122. doi: 10.3390/cancers12010122. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. 

El Hassouni B, Granchi C, Vallés-Martí A, Supadmanaba IGP, Bononi G, Tuccinardi T, et al. Rolul dihotomic al căii de metabolism glicolitic în metastaza cancerului: interacțiunea cu micromediul tumoral complex și strategii terapeutice noi. Semin Cancer Biol. 2020; 60 :238–248. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. 

Graczyk-Jarzynka A, Goral A, Muchowicz A, Zagozdzon R, Winiarska M, Bajor M, et al. Inhibarea eliminării H2O2 dependentă de tioredoxină sensibilizează celulele B maligne la ascorbat farmacologic. Redox Biol. 2019; 21 :101062. doi: 10.1016/j.redox.2018.11.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. 

Cammack R, Wrigglesworth JM, Baum H, Ponka P, Schulman HM. În Transport și Depozitare Fier. Boca Raton: CRC Press; 1990. RCW. Enzime dependente de fier în sistemele mamiferelor; pp. 17–39. [ Google Scholar ]238. 

McCormick WJ. Cancer: factorul de precondiționare în patogeneză; o nouă abordare etiologică. Arch Pediatr. 1954; 71 (10):313–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]239. 

McCormick WJ. Cancer: o boală de colagen, secundară unei deficiențe nutriționale. Arch Pediatr. 1959; 76 (4):166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]240. 

Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferare celulară și cancer. Lancet. 1972; 299 (7749): 542. doi: 10.1016/S0140-6736(72)90215-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. 

Boyera N, Galey I, Bernard BA. Efectul vitaminei C și derivaților săi asupra sintezei colagenului și reticulare de către fibroblastele umane normale. Int J Cosmet Sci. 1998; 20 (3):151–158. doi: 10.1046/j.1467-2494.1998.171747.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. 

Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Acid ascorbic și cancer: o revizuire. Cancer Res. 1979; 39 (3):663–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]243. 

Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. Chem Biol Interact. 1975; 11 (5):387–393. doi: 10.1016/0009-2797(75)90007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. 

Jackson JA, Riordan HD, Hunninghake RE, Riordan N. Doze mari de vitamina C intravenoasă și supraviețuire îndelungată a unui pacient cu cancer de cap de pancreas. J Orthomol Med. 1995; 10 (2):87–8. [ Google Scholar ]245. 

Zhao L, Quan Y, Wang J, Wang F, Zheng Y, Zhou A. Vitamina C inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin destabilizarea HIF-1α Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (9):15155–15163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]246. 

Wilkes JG, O’Leary BR, Du J, Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, et al. Ascorbatul farmacologic (P-AscH-) suprimă factorul 1α inductibil de hipoxie (HIF-1α) în adenocarcinomul pancreatic. Clin Exp Metastasis. 2018; 35 (1–2):37–51. doi: 10.1007/s10585-018-9876-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. 

Lee P, Chandel NS, Simon MC. Adaptarea celulară la hipoxie prin factori inductibili de hipoxie și nu numai. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21 :268–283. doi: 10.1038/s41580-020-0227-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]248. 

Fischer AP, Miles SL. Acidul ascorbic, dar nu acidul dehidroascorbic, crește conținutul intracelular de vitamina C pentru a scădea activitatea factorului inductibil de hipoxie -1 alfa și pentru a reduce potențialul malign în melanomul uman. Biomed Pharmacother. 2017; 86 :502–513. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]249. 

Jóźwiak P, Ciesielski P, Zaczek A, Lipińska A, Pomorski L, Wieczorek M, et al. Exprimarea factorului inductibil de hipoxie 1α și 2α și asocierea acestuia cu nivelul vitaminei C în leziunile tiroidiene. J Biomed Sci. 2017; 24 (1):1–10. doi: 10.1186/s12929-017-0388-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]250. 

Wohlrab C, MCM V, Phillips E, Morrin H, Robinson BA, Dachs GU. Asocierea dintre ascorbat și factorii inducibili de hipoxie în carcinomul cu celule renale umane necesită o proteină von Hippel-Lindau funcțională. Front Oncol. 2018; 8 (NOV): 574. doi: 10.3389/fonc.2018.00574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]251. 

Wohlrab C, Kuiper C, Vissers MC, Phillips E, Robinson BA, Dachs GU. Ascorbatul modulează calea hipoxică prin creșterea activității intracelulare a hidroxilazelor HIF în celulele de carcinom renal. hipoxie. 2019; 7 :17–31. doi: 10.2147/HP.S201643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]252. 

Kuiper C, Dachs GU, Currie MJ, Vissers MCM. Ascorbatul intracelular îmbunătățește activitatea hidroxilazei factorului inductibil de hipoxie (HIF) și suprimă de preferință răspunsul transcripțional HIF-1. Free Radic Biol Med. 2014; 69 :308–317. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]253. 

Kuiper C, Dachs G, Munn D, Currie M, Robinson B, Pearson JF și colab. Creșterea tumorii Ascorbatul este asociat cu supraviețuirea prelungită fără boală și cu scăderea activării factorului 1 inductibil de hipoxie în cancerul colorectal uman. Front Oncol. 2014; 0:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]254. 

Kuiper C, Molenaar IGM, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MCM. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010; 70 (14):5749–5758. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]255. 

Tian W, Wang Y, Xu Y, Guo X, Wang B, Sun L și colab. Factorul inductibil de hipoxie face celulele canceroase mai sensibile la toxicitatea indusă de vitamina C. J Biol Chem. 2014; 289 (6):3339–3351. doi: 10.1074/jbc.M113.538157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]256. 

Klutstein M, Nejman D, Greenfield R, Cedar H. Metilarea ADN-ului în cancer și îmbătrânire. Cancer Res. 2016; 76 :3446–3450. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3278. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]257. 

Greenberg MVC, Bourc’his D. Rolurile diverse ale metilării ADN-ului în dezvoltarea și boala mamiferelor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20 :590–607. doi: 10.1038/s41580-019-0159-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]258. 

van Gorkom G, Klein Wolterink R, Van Elssen C, Wieten L, Germeraad W, Bos G. Influența vitaminei C asupra limfocitelor: o prezentare generală. Antioxidanți. 2018; 7 (3):41. doi: 10.3390/antiox7030041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259. 

Yue X, Rao A. dioxigenazele familiei TET și vitamina C activatoare TET în răspunsurile imune și cancer. Sânge. 2020; 136 (12):1394–1401. doi: 10.1182/blood.2019004158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]260. 

Bryant KL, Mancias JD, Kimmelman AC, Der CJ. KRAS: hrănirea proliferării cancerului pancreatic. Trends Biochem Sci. 2014; 39 (2):91–100. doi: 10.1016/j.tibs.2013.12.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]261. 

Kaminska B, Czapski B, Guzik R, Król S, Gielniewski B. Consecințele mutațiilor IDH1/2 în glioame și o evaluare a inhibitorilor care vizează proteinele IDH mutante. Molecule. 2019; 24 (5): 968. doi: 10.3390/molecules24050968. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]262. 

Montalban-Bravo G, DiNardo CD. Rolul mutațiilor ID în leucemia mieloidă acută. Viitorul Oncol. 2018; 14 (10):979–993. doi: 10.2217/fon-2017-0523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]263. 

Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C, Garcia-Manero G, Patel J, Wadleigh M, et al. Caracterizarea genetică a modificărilor TET1, TET2 și TET3 în afecțiunile maligne mieloide. Sânge. 2009; 114 (1):144–147. doi: 10.1182/blood-2009-03-210039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]264. 

Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Nefropatie oxalatică și vitamina C intravenoasă. Am J Kidney Dis. 2013; 61 (6):1032–1035. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]265. 

Quinn J, Gerber B, Fouche R, Kenyon K, Blom Z, Muthukanagaraj P. Efectul infuziei cu doză mare de vitamina C la un pacient cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Caz Rep Med. 2017; 2017 :1–4. doi: 10.1155/2017/5202606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BioMed Central

Ascorbatul parenteral este benefic în terapia cancerului ovarian

  • Constatări majore: Ascorbat parenteral cu doze mari (vitamina C) îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului ovarian in vivo .
  • Relevanță clinică: Ascorbatul intravenos reduce toxicitatea carboplatinei și paclitaxelului la pacienții cu cancer ovarian.
  • Impact: Ascorbatul intravenos cu doze mari poate fi un adjuvant benefic pentru chimioterapia convențională împotriva cancerului ovarian.

Studiile clinice nu au demonstrat un beneficiu pentru ascorbat oral (vitamina C) în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, concentrații plasmatice mult mai mari de ascorbat pot fi obținute în condiții de siguranță prin perfuzie intravenoasă și studii recente au arătat că concentrațiile farmacologice de ascorbat conduc la formarea de radicali ascorbat și peroxid care sunt selectiv citotoxici pentru celulele canceroase. Ma și colegii săi au investigat citotoxicitatea indusă de ascorbat în cancerul ovarian și au constatat că mai multe linii celulare de cancer ovarian au fost sensibile la concentrațiile milimolare de ascorbat in vitro, în timp ce celulele epiteliale ovariene nontumorigenice nu au fost. Uciderea celulelor canceroase a depins de producția de peroxid mediată de ascorbat, ceea ce a dus la epuizarea nivelurilor de ATP celulare și la inducerea rupturilor de ADN dublu-catenar care au activat ataxia telangiectazie mutată (ATM) și proteina kinază activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și au inhibat expresia mTOR și fosforilarea in vitro și la șoarecii atimici implantați cu celule de cancer ovarian. Interesant este faptul că ascorbatul este puternic îmbunătățit in vitrouciderea celulelor canceroase ovariene de către agentul de chimioterapie de primă linie carboplatină și ascorbat administrat intraperitoneal sinergizat atât cu carboplatină, cât și cu paclitaxel (individual sau în combinație) pentru a reduce sarcina tumorală la șoarecii implantați tumoral. Deoarece nici toxicitatea, nici patologia organelor nu au fost observate la șoareci tratați cu ascorbat, autorii au inițiat un studiu clinic de fază pilot I / IIa pentru a evalua siguranța terapiei combinate cu ascorbat la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau IV. Doisprezece pacienți au primit terapie standard combinată carboplatină-paclitaxel timp de 6 luni, iar 13 pacienți au primit în plus perfuzii cu ascorbat timp de 12 luni. În special, pacienții cărora li sa administrat ascorbat au prezentat o incidență mai mică a toxicităților de gradul 1 și 2 și au avut toxicități reduse în majoritatea categoriilor, comparativ cu cei care nu au primit ascorbat.Deși acest studiu nu a fost alimentat pentru a testa eficacitatea, adăugarea de ascorbat la chimioterapie a arătat o tendință spre supraviețuire îmbunătățită și progresia întârziată a bolii, sugerând că sunt justificate studii clinice mai mari de terapie adjuvantă cu doze mari de ascorbat.

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med 2014; 6: 222ra18 .

Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H 2 O 2 flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc  -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M -1 s -1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H 2 O 2 . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe 2+ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na + (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na + [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH  ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO  ), radicalul alcoxil (RO  ), radicalul peroxil (LOO  ), și radical tiol (GS  ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc – • ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O • – ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC 50 <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H 2 O 2 formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC 50 de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H 2 O 2 . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H 2 O 2 , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul2 O 2 indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H 2 O 2 , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg -1 a dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc • – cât și de H 2 O 2 în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil • – și nu H detectabil 2 O 2 [ 83 ]. Această lipsă de Asc • – și H 2 O 2 în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc • – și H 2 O2 prin căi catabolice H 2 O 2 mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc • – și H 2 O 2 în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc • –și H 2 O 2 au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H 2 O 2 generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H 2 O 2 în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H 2 O 2 atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H 2 O 2 , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H 2 O 2 generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H 2 O 2 poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H 2 O 2 pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular 2 O 2 , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H 2 O 2 de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H 2 O 2 de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H 2 O 2 prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H 2 O 2 Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H 2 O 2 prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe 3+ la Fe 2+ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe 2+ + O 2 ➔ Fe 3+ + O • – ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O • – + O • – + 2H + ➔ H 2 O 2 + O 2), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe 2+ + H 2 O 2 ➔ Fe 3+ + HO  ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe 3+ la Fe 2+ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H 2 O 2 [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat 2 O 2 producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc • – și în special H 2 O 2 datorită căilor lor catabolice reduse de H 2 O 2 în raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H 2 O 2livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H 2 O 2 indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O 2 formând superoxid, care poate apoi formați H 2 O 2 [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H 2 O 2 în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H 2 O 2 îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H 2 O 2 prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H 2 O 2 poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H 2 O 2 prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H 2 O 2 prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular 2 O 2 concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular 2 O 2concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H 2 O 2 de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H 2 O 2 și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H 2 O 2 poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H 2 O 2 de către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m 2 in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m 2până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m 2 .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m 2. Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc • – a fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, 2 nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m2 sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular 2 O 2 .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Vitamina C în tratamentul COVID-19

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8065688/

Abstract

Vitamina C este un nutrient esențial care servește ca antioxidant și joacă un rol major ca co-factor și modulator al diferitelor căi ale sistemului imunitar. Efectul său terapeutic în timpul infecțiilor a fost un subiect de dezbatere, cu rezultate contradictorii în studiile infecțiilor respiratorii și la pacienții cu boli critice. Această revizuire cuprinzătoare a avut ca scop rezumarea dovezilor actuale privind utilizarea vitaminei C în prevenirea sau tratamentul pacienților cu infecție SARS-CoV2, pe baza publicațiilor disponibile în perioada ianuarie 2020 – februarie 2021. În general, 21 de publicații au fost incluse în această revizuire, constând în de rapoarte de cazuri și serii de cazuri, studii observaționale și unele studii clinice. În multe dintre publicații, datele au fost incomplete, iar în majoritatea studiilor clinice rezultatele sunt încă în așteptare.Nu s-au găsit studii privind prevenirea COVID-19 cu supliment de vitamina C. Deși unele observații clinice au raportat o stare medicală îmbunătățită la pacienții cu COVID-19 tratați cu vitamina C, datele disponibile din studiile controlate sunt rare și neconcludente. Pe baza contextului teoretic prezentat în acest articol și a unor studii preliminare încurajatoare, rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.Cuvinte cheie: acid ascorbic, SARS-CoV-2, antioxidant, reglare imunăMergi la:

1. Introducere

Vitamina C (acid ascorbic) este o vitamină solubilă în apă care joacă un rol major ca antioxidant și ca co-factor al diferitelor căi biosintetice din sistemul imunitar. Este un nutrient esențial care nu poate fi sintetizat de corpul uman [ 1]. Efectul său antioxidant este derivat din capacitatea de a dona electroni și, astfel, de a proteja moleculele de deteriorarea oxidativă. Pe lângă importanța sa în menținerea barierei epiteliale a pielii, vitamina C are roluri majore în funcția și reglarea sistemului imunitar. Leucocitele și neutrofilele acumulează vitamina C intracelular, în funcție de disponibilitatea plasmatică. La neutrofile, vitamina C influențează procesul de chemotaxie, precum și fagocitoza microbilor. În plus, datorită capacității sale antioxidante și de eliminare, vitamina C protejează neutrofilele și fagocitele de daunele care apar după explozia lor oxidativă și, de asemenea, activează o cascadă dependentă de caspază care promovează apoptoza programată și inhibă necroza [ 2 , 3]]. Efect similar de protecție împotriva stresului oxidativ se observă și la limfocite. Alte influențe ale vitaminei C asupra reglării inflamatorii implică modularea factorului de transcripție nucleară kappa B (NFkB) și atenuarea producției de citokine pro-inflamatorii [ 4 ].

Deficitul de vitamina C și sindromul său clinic scorbut sunt asociate cu susceptibilitatea la infecții, în special infecții ale căilor respiratorii și pneumonie. În timpul infecției, rolul antioxidant al vitaminei C poate fi cel mai important, deoarece stresul oxidativ este crescut [ 5 ]. Cerința sporită de antioxidanți și consumul de către leucocite ar putea explica reducerea nivelurilor de vitamina C observate în timpul infecțiilor în general, în timpul infecțiilor pulmonare în special [ 6 , 7 ] și la pacienții cu boli critice [ 8 , 9 ]. Dincolo de efectul antioxidant, funcțiile benefice ale vitaminei C în timpul pneumoniei acționează prin căi de semnalizare a suprimării inflamației și îmbunătățirea imunoreglării [10 ].

Utilizarea suplimentelor cu vitamina C pentru prevenirea sau scurtarea duratei infecțiilor tractului respirator și a răcelii obișnuite au fost dezbătute timp de decenii, cu rezultate contradictorii în diferite studii [ 11 , 12 ]. O revizuire cuprinzătoare a Cochrane a concluzionat că o anumită reducere a duratei și severității răcelii obișnuite poate fi observată în studiile regulate de suplimentare, fără efect consecvent în studiile terapeutice [ 13].]. Persoanele cu stres fizic extrem pot merita o atenție specială în ceea ce privește beneficiile suplimentării cu vitamina C. În ceea ce privește pneumonia, datele privind suplimentarea orală sunt rare și se bazează în principal pe studii și observații mici. O recenzie recentă Cochrane și meta-analiza pe această temă au concluzionat că dovezile actuale sunt insuficiente pentru a susține efectul benefic al suplimentării cu vitamina C asupra prevenirii și tratamentului pneumoniei și că sunt necesare studii mai mari de înaltă calitate [ 14 ].

Spre deosebire de efectele ușoare și controversate ale suplimentării orale cu vitamina C, o administrare intravenoasă de doze mari de vitamina C poate duce la niveluri plasmatice mai ridicate prin ocolirea limitelor transportatorilor intestinali. Mai multe studii de administrare intravenoasă cu doze mari de vitamina C au arătat rezultate mixte în ceea ce privește rezultatele clinice și de laborator în diferite situații, inclusiv pacientul cu sepsis sever în unitățile de terapie intensivă (UCI), pacienții cu leziuni pulmonare acute și sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) ) [ 15 , 16 , 17]. O revizuire sistematică și meta-analiză a tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice, publicată în 2017, a demonstrat rezultate favorabile în ceea ce privește economisirea vasopresorilor și într-o nevoie redusă de ventilație mecanică, fără a afecta mortalitatea generală [ 18 ]. O revizuire sistematică mai recentă și meta-analiză nu au arătat niciun efect semnificativ al tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice în ceea ce privește episoadele de infecție, durata șederii în UCI și durata ventilației mecanice, dar o tendință ușoară spre reducerea mortalității [ 19 ] . Dimpotrivă, s-a constatat o reducere a duratei ventilației mecanice într-o metaanaliză recentă diferită [ 20 ].

Pe baza acestei baze teoretice și a experienței anterioare de utilizare a vitaminei C la pacienții cu boli critice și la pacienții cu infecții respiratorii și care se confruntă cu povara imensă a morbidității și mortalității secundare pandemiei CoronaVirus Disease 19 (COVID-19) la nivel mondial, un mare interes este prezent în posibilul rol benefic al tratamentului cu vitamina C în cadrul infecției cu sindrom respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV2). În ultimul an au apărut mai multe publicații, care raportează tratamentul cu vitamina C la pacienții cu COVID-19 în diferite condiții. Majoritatea publicațiilor au raportat cazuri individuale sau serii mici de cazuri; unele au efectuat studii observaționale, în timp ce studiile clinice sunt rare, multe studii în curs de desfășurare sunt încă în așteptarea rezultatelor.Prezentăm prin prezenta o revizuire cuprinzătoare care rezumă datele disponibile în literatura de specialitate despre experiența cu tratamentul cu vitamina C la pacienții cu infecție SARS-CoV2.Mergi la:

2. Material și metode

În această revizuire cuprinzătoare a literaturii, două baze de date electronice (PubMed și EMBASE) au fost căutate de la 1 ianuarie 2020 până la 15 februarie 2021 folosind următoarea strategie de căutare: („acid ascorbic” SAU „vitamina C” SAU „vitamina C” SAU „vit C” SAU „L-ascorbic”) ȘI („coronavirus” SAU „virus corona” SAU „COVID” SAU „COVID19” SAU „COVID 19” SAU „COVID-19” SAU „SARS-CoV2”). Doi autori (MM și AGM) au efectuat căutarea și au examinat independent toate studiile identificate în bazele de date. În cazurile de discrepanțe în identificarea studiului, toate studiile eligibile au fost incluse după revizuirea autorilor.

Toate tipurile de studiu au fost incluse dacă au fost publicate în limba engleză, populația studiului a constat în pacienți umani (copii sau adulți) cu infecție cu SARS-CoV-2, iar vitamina C a fost utilizată fie ca intervenție terapeutică, fie profilactică. Din fiecare studiu inclus, au fost extrase următoarele informații: titlul, numele autorului și anul publicării, țara studiului, datele demografice ale pacienților și condițiile clinice inițiale, doza de vitamina C și durata terapiei, rezultatele și concluziile. Selecția studiului este prezentată într-o schemă PRISMA dinfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01172-g001.jpg

figura 1

Organigrama PRISMA.Mergi la:

3. Rezultate

Căutarea inițială a studiului a dus la 153 de studii. După citirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea duplicatelor ( n = 50), procesul de selecție a condus la includerea a 21 de studii. Șase au fost raportate de caz, trei au fost serii de cazuri, trei au fost studii retrospective observaționale, unul a fost un studiu transversal, unul a fost un studiu clinic de fază 1, patru au fost studii clinice randomizate (ECA) și trei au fost ECC în curs de desfășurare. În timp ce majoritatea studiilor s-au concentrat asupra efectelor terapeutice ale vitaminei C, doar un articol a raportat efectele sale asupra prevenirii COVID-19. Țările în care au fost efectuate studiile incluse au fost SUA ( n = 8) și China ( n = 7), urmate de Iran ( n = 2), Pakistan ( n = 2), Italia (n = 1) și Tunisia ( n = 1). În toate studiile și rapoartele menționate anterior, numărul total de pacienți cu infecție cu SARS-CoV-2 care au primit vitamina C a fost de 568. În 14 studii pacienții erau în stare critică, iar decesul a avut loc la 9 pacienți. Cu toate acestea, pentru unele studii au fost disponibile date incomplete. Nu s-au găsit studii care să raporteze utilizarea vitaminei C pentru prevenirea COVID-19.

3.1. Rapoarte de caz și serie de cazuri

Mai multe publicații cu un singur caz și cu mai multe cazuri au raportat o stare clinică îmbunătățită după tratamentul cu vitamina C, în principal în durata redusă a ventilației mecanice și a spitalizării sau în recuperarea mai timpurie a simptomelor.

Într-un raport de caz, o femeie în vârstă de 74 de ani din SUA cu COVID-19 ARDS a primit vitamina C mai întâi ca doză orală de 1 g de două ori pe zi (timp de 6 zile), iar mai târziu ca doză mare intravenoasă (IV) ( doză: 11 g / zi sub formă de perfuzie continuă, timp de 10 zile) datorită dezvoltării ARDS și șocului septic [ 21 ]. În decurs de 5 zile, starea clinică a pacientului s-a îmbunătățit și a reușit să înțărceze ventilația mecanică.

O serie de cazuri din SUA a raportat administrarea de vitamina C IV (doză: 1 g la fiecare 8 ore, timp de 3 zile) la 17 pacienți care au testat pozitiv SARS-CoV-2 (vârsta medie 64 ± 14 ani; M: F = 10 : 7) [ 22 ]. Tratamentul cu vitamina C a fost început la o medie de 3 zile (interval 0-11) după internarea în spital și 8 zile (interval 3-18) după debutul simptomelor. Autorii au raportat o scădere semnificativă a nivelurilor de feritină și dimer D și o tendință de scădere a fracției de inspirație necesară oxigen (FiO 2 ) după administrarea vitaminei C.

Un singur raport de caz din China a raportat un pacient bărbat tânăr (34 de ani) sănătos anterior, fără comorbidități cu simptome asociate COVID-19 (tuse uscată, oboseală, apetit slab și febră subiectivă) care a primit vitamina C (doză: 3 g o dată pe zi) împreună cu tratamente antivirale și antimicrobiene [ 23 ]. Dupa doua saptamani de tratament combinat, simptomele pacientului și SpO 2 îmbunătățit și a fost considerat clinic vindecat.

Într-un alt raport de caz unic din China, vitamina C (doză: 200 mg de 3 ori / zi, pe cale orală) a fost administrată cu glicirizinat de diammoniu oral (o moleculă tradițională chineză asemănătoare unui steroid) la o pacientă de sex feminin (66 de ani) cu COVID sever -19 – dificultăți de respirație și febră persistentă [ 24 ]. Istoricul ei a fost deosebit, deoarece nu a avut niciodată rezultate pozitive ale testului PCR, dar boala ei a fost confirmată prin testul anticorpilor după recuperare. Într-o săptămână, toate simptomele ei severe au fost rezolvate și s-a vindecat complet.

Într-o serie de cazuri retrospective chineze de 12 pacienți cu COVID sever ( n = 6, vârsta mediană 56 ani (IQR 32-65)) sau critic (n = 6; vârsta mediană 63 ani (IQR 60-82)) pneumonie [