Arhive etichetă | Acid ascorbic

Ascorbatul parenteral este benefic în terapia cancerului ovarian

  • Constatări majore: Ascorbat parenteral cu doze mari (vitamina C) îmbunătățește chimiosensibilitatea cancerului ovarian in vivo .
  • Relevanță clinică: Ascorbatul intravenos reduce toxicitatea carboplatinei și paclitaxelului la pacienții cu cancer ovarian.
  • Impact: Ascorbatul intravenos cu doze mari poate fi un adjuvant benefic pentru chimioterapia convențională împotriva cancerului ovarian.

Studiile clinice nu au demonstrat un beneficiu pentru ascorbat oral (vitamina C) în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, concentrații plasmatice mult mai mari de ascorbat pot fi obținute în condiții de siguranță prin perfuzie intravenoasă și studii recente au arătat că concentrațiile farmacologice de ascorbat conduc la formarea de radicali ascorbat și peroxid care sunt selectiv citotoxici pentru celulele canceroase. Ma și colegii săi au investigat citotoxicitatea indusă de ascorbat în cancerul ovarian și au constatat că mai multe linii celulare de cancer ovarian au fost sensibile la concentrațiile milimolare de ascorbat in vitro, în timp ce celulele epiteliale ovariene nontumorigenice nu au fost. Uciderea celulelor canceroase a depins de producția de peroxid mediată de ascorbat, ceea ce a dus la epuizarea nivelurilor de ATP celulare și la inducerea rupturilor de ADN dublu-catenar care au activat ataxia telangiectazie mutată (ATM) și proteina kinază activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și au inhibat expresia mTOR și fosforilarea in vitro și la șoarecii atimici implantați cu celule de cancer ovarian. Interesant este faptul că ascorbatul este puternic îmbunătățit in vitrouciderea celulelor canceroase ovariene de către agentul de chimioterapie de primă linie carboplatină și ascorbat administrat intraperitoneal sinergizat atât cu carboplatină, cât și cu paclitaxel (individual sau în combinație) pentru a reduce sarcina tumorală la șoarecii implantați tumoral. Deoarece nici toxicitatea, nici patologia organelor nu au fost observate la șoareci tratați cu ascorbat, autorii au inițiat un studiu clinic de fază pilot I / IIa pentru a evalua siguranța terapiei combinate cu ascorbat la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau IV. Doisprezece pacienți au primit terapie standard combinată carboplatină-paclitaxel timp de 6 luni, iar 13 pacienți au primit în plus perfuzii cu ascorbat timp de 12 luni. În special, pacienții cărora li sa administrat ascorbat au prezentat o incidență mai mică a toxicităților de gradul 1 și 2 și au avut toxicități reduse în majoritatea categoriilor, comparativ cu cei care nu au primit ascorbat.Deși acest studiu nu a fost alimentat pentru a testa eficacitatea, adăugarea de ascorbat la chimioterapie a arătat o tendință spre supraviețuire îmbunătățită și progresia întârziată a bolii, sugerând că sunt justificate studii clinice mai mari de terapie adjuvantă cu doze mari de ascorbat.

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med 2014; 6: 222ra18 .

Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H 2 O 2 flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc  -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M -1 s -1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H 2 O 2 . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe 2+ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na + (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na + [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH  ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO  ), radicalul alcoxil (RO  ), radicalul peroxil (LOO  ), și radical tiol (GS  ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc – • ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O • – ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC 50 <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H 2 O 2 formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC 50 de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H 2 O 2 . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H 2 O 2 , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul2 O 2 indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H 2 O 2 , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg -1 a dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc • – cât și de H 2 O 2 în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil • – și nu H detectabil 2 O 2 [ 83 ]. Această lipsă de Asc • – și H 2 O 2 în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc • – și H 2 O2 prin căi catabolice H 2 O 2 mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc • – și H 2 O 2 în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc • –și H 2 O 2 au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H 2 O 2 generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H 2 O 2 în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H 2 O 2 atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H 2 O 2 , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H 2 O 2 generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H 2 O 2 poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H 2 O 2 pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular 2 O 2 , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H 2 O 2 de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H 2 O 2 de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H 2 O 2 prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H 2 O 2 Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H 2 O 2 prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe 3+ la Fe 2+ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe 2+ + O 2 ➔ Fe 3+ + O • – ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O • – + O • – + 2H + ➔ H 2 O 2 + O 2), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe 2+ + H 2 O 2 ➔ Fe 3+ + HO  ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe 3+ la Fe 2+ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H 2 O 2 [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat 2 O 2 producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc • – și în special H 2 O 2 datorită căilor lor catabolice reduse de H 2 O 2 în raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H 2 O 2livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H 2 O 2 indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O 2 formând superoxid, care poate apoi formați H 2 O 2 [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H 2 O 2 în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H 2 O 2 îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H 2 O 2 prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H 2 O 2 poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H 2 O 2 prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H 2 O 2 prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular 2 O 2 concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular 2 O 2concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H 2 O 2 de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H 2 O 2 și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H 2 O 2 poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H 2 O 2 , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H 2 O 2 de către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m 2 in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m 2până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m 2 .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m 2. Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc • – a fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, 2 nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m2 sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular 2 O 2 .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Vitamina C în tratamentul COVID-19

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8065688/

Abstract

Vitamina C este un nutrient esențial care servește ca antioxidant și joacă un rol major ca co-factor și modulator al diferitelor căi ale sistemului imunitar. Efectul său terapeutic în timpul infecțiilor a fost un subiect de dezbatere, cu rezultate contradictorii în studiile infecțiilor respiratorii și la pacienții cu boli critice. Această revizuire cuprinzătoare a avut ca scop rezumarea dovezilor actuale privind utilizarea vitaminei C în prevenirea sau tratamentul pacienților cu infecție SARS-CoV2, pe baza publicațiilor disponibile în perioada ianuarie 2020 – februarie 2021. În general, 21 de publicații au fost incluse în această revizuire, constând în de rapoarte de cazuri și serii de cazuri, studii observaționale și unele studii clinice. În multe dintre publicații, datele au fost incomplete, iar în majoritatea studiilor clinice rezultatele sunt încă în așteptare.Nu s-au găsit studii privind prevenirea COVID-19 cu supliment de vitamina C. Deși unele observații clinice au raportat o stare medicală îmbunătățită la pacienții cu COVID-19 tratați cu vitamina C, datele disponibile din studiile controlate sunt rare și neconcludente. Pe baza contextului teoretic prezentat în acest articol și a unor studii preliminare încurajatoare, rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.Cuvinte cheie: acid ascorbic, SARS-CoV-2, antioxidant, reglare imunăMergi la:

1. Introducere

Vitamina C (acid ascorbic) este o vitamină solubilă în apă care joacă un rol major ca antioxidant și ca co-factor al diferitelor căi biosintetice din sistemul imunitar. Este un nutrient esențial care nu poate fi sintetizat de corpul uman [ 1]. Efectul său antioxidant este derivat din capacitatea de a dona electroni și, astfel, de a proteja moleculele de deteriorarea oxidativă. Pe lângă importanța sa în menținerea barierei epiteliale a pielii, vitamina C are roluri majore în funcția și reglarea sistemului imunitar. Leucocitele și neutrofilele acumulează vitamina C intracelular, în funcție de disponibilitatea plasmatică. La neutrofile, vitamina C influențează procesul de chemotaxie, precum și fagocitoza microbilor. În plus, datorită capacității sale antioxidante și de eliminare, vitamina C protejează neutrofilele și fagocitele de daunele care apar după explozia lor oxidativă și, de asemenea, activează o cascadă dependentă de caspază care promovează apoptoza programată și inhibă necroza [ 2 , 3]]. Efect similar de protecție împotriva stresului oxidativ se observă și la limfocite. Alte influențe ale vitaminei C asupra reglării inflamatorii implică modularea factorului de transcripție nucleară kappa B (NFkB) și atenuarea producției de citokine pro-inflamatorii [ 4 ].

Deficitul de vitamina C și sindromul său clinic scorbut sunt asociate cu susceptibilitatea la infecții, în special infecții ale căilor respiratorii și pneumonie. În timpul infecției, rolul antioxidant al vitaminei C poate fi cel mai important, deoarece stresul oxidativ este crescut [ 5 ]. Cerința sporită de antioxidanți și consumul de către leucocite ar putea explica reducerea nivelurilor de vitamina C observate în timpul infecțiilor în general, în timpul infecțiilor pulmonare în special [ 6 , 7 ] și la pacienții cu boli critice [ 8 , 9 ]. Dincolo de efectul antioxidant, funcțiile benefice ale vitaminei C în timpul pneumoniei acționează prin căi de semnalizare a suprimării inflamației și îmbunătățirea imunoreglării [10 ].

Utilizarea suplimentelor cu vitamina C pentru prevenirea sau scurtarea duratei infecțiilor tractului respirator și a răcelii obișnuite au fost dezbătute timp de decenii, cu rezultate contradictorii în diferite studii [ 11 , 12 ]. O revizuire cuprinzătoare a Cochrane a concluzionat că o anumită reducere a duratei și severității răcelii obișnuite poate fi observată în studiile regulate de suplimentare, fără efect consecvent în studiile terapeutice [ 13].]. Persoanele cu stres fizic extrem pot merita o atenție specială în ceea ce privește beneficiile suplimentării cu vitamina C. În ceea ce privește pneumonia, datele privind suplimentarea orală sunt rare și se bazează în principal pe studii și observații mici. O recenzie recentă Cochrane și meta-analiza pe această temă au concluzionat că dovezile actuale sunt insuficiente pentru a susține efectul benefic al suplimentării cu vitamina C asupra prevenirii și tratamentului pneumoniei și că sunt necesare studii mai mari de înaltă calitate [ 14 ].

Spre deosebire de efectele ușoare și controversate ale suplimentării orale cu vitamina C, o administrare intravenoasă de doze mari de vitamina C poate duce la niveluri plasmatice mai ridicate prin ocolirea limitelor transportatorilor intestinali. Mai multe studii de administrare intravenoasă cu doze mari de vitamina C au arătat rezultate mixte în ceea ce privește rezultatele clinice și de laborator în diferite situații, inclusiv pacientul cu sepsis sever în unitățile de terapie intensivă (UCI), pacienții cu leziuni pulmonare acute și sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) ) [ 15 , 16 , 17]. O revizuire sistematică și meta-analiză a tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice, publicată în 2017, a demonstrat rezultate favorabile în ceea ce privește economisirea vasopresorilor și într-o nevoie redusă de ventilație mecanică, fără a afecta mortalitatea generală [ 18 ]. O revizuire sistematică mai recentă și meta-analiză nu au arătat niciun efect semnificativ al tratamentului intravenos cu vitamina C la pacienții cu afecțiuni critice în ceea ce privește episoadele de infecție, durata șederii în UCI și durata ventilației mecanice, dar o tendință ușoară spre reducerea mortalității [ 19 ] . Dimpotrivă, s-a constatat o reducere a duratei ventilației mecanice într-o metaanaliză recentă diferită [ 20 ].

Pe baza acestei baze teoretice și a experienței anterioare de utilizare a vitaminei C la pacienții cu boli critice și la pacienții cu infecții respiratorii și care se confruntă cu povara imensă a morbidității și mortalității secundare pandemiei CoronaVirus Disease 19 (COVID-19) la nivel mondial, un mare interes este prezent în posibilul rol benefic al tratamentului cu vitamina C în cadrul infecției cu sindrom respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV2). În ultimul an au apărut mai multe publicații, care raportează tratamentul cu vitamina C la pacienții cu COVID-19 în diferite condiții. Majoritatea publicațiilor au raportat cazuri individuale sau serii mici de cazuri; unele au efectuat studii observaționale, în timp ce studiile clinice sunt rare, multe studii în curs de desfășurare sunt încă în așteptarea rezultatelor.Prezentăm prin prezenta o revizuire cuprinzătoare care rezumă datele disponibile în literatura de specialitate despre experiența cu tratamentul cu vitamina C la pacienții cu infecție SARS-CoV2.Mergi la:

2. Material și metode

În această revizuire cuprinzătoare a literaturii, două baze de date electronice (PubMed și EMBASE) au fost căutate de la 1 ianuarie 2020 până la 15 februarie 2021 folosind următoarea strategie de căutare: („acid ascorbic” SAU „vitamina C” SAU „vitamina C” SAU „vit C” SAU „L-ascorbic”) ȘI („coronavirus” SAU „virus corona” SAU „COVID” SAU „COVID19” SAU „COVID 19” SAU „COVID-19” SAU „SARS-CoV2”). Doi autori (MM și AGM) au efectuat căutarea și au examinat independent toate studiile identificate în bazele de date. În cazurile de discrepanțe în identificarea studiului, toate studiile eligibile au fost incluse după revizuirea autorilor.

Toate tipurile de studiu au fost incluse dacă au fost publicate în limba engleză, populația studiului a constat în pacienți umani (copii sau adulți) cu infecție cu SARS-CoV-2, iar vitamina C a fost utilizată fie ca intervenție terapeutică, fie profilactică. Din fiecare studiu inclus, au fost extrase următoarele informații: titlul, numele autorului și anul publicării, țara studiului, datele demografice ale pacienților și condițiile clinice inițiale, doza de vitamina C și durata terapiei, rezultatele și concluziile. Selecția studiului este prezentată într-o schemă PRISMA dinfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01172-g001.jpg

figura 1

Organigrama PRISMA.Mergi la:

3. Rezultate

Căutarea inițială a studiului a dus la 153 de studii. După citirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea duplicatelor ( n = 50), procesul de selecție a condus la includerea a 21 de studii. Șase au fost raportate de caz, trei au fost serii de cazuri, trei au fost studii retrospective observaționale, unul a fost un studiu transversal, unul a fost un studiu clinic de fază 1, patru au fost studii clinice randomizate (ECA) și trei au fost ECC în curs de desfășurare. În timp ce majoritatea studiilor s-au concentrat asupra efectelor terapeutice ale vitaminei C, doar un articol a raportat efectele sale asupra prevenirii COVID-19. Țările în care au fost efectuate studiile incluse au fost SUA ( n = 8) și China ( n = 7), urmate de Iran ( n = 2), Pakistan ( n = 2), Italia (n = 1) și Tunisia ( n = 1). În toate studiile și rapoartele menționate anterior, numărul total de pacienți cu infecție cu SARS-CoV-2 care au primit vitamina C a fost de 568. În 14 studii pacienții erau în stare critică, iar decesul a avut loc la 9 pacienți. Cu toate acestea, pentru unele studii au fost disponibile date incomplete. Nu s-au găsit studii care să raporteze utilizarea vitaminei C pentru prevenirea COVID-19.

3.1. Rapoarte de caz și serie de cazuri

Mai multe publicații cu un singur caz și cu mai multe cazuri au raportat o stare clinică îmbunătățită după tratamentul cu vitamina C, în principal în durata redusă a ventilației mecanice și a spitalizării sau în recuperarea mai timpurie a simptomelor.

Într-un raport de caz, o femeie în vârstă de 74 de ani din SUA cu COVID-19 ARDS a primit vitamina C mai întâi ca doză orală de 1 g de două ori pe zi (timp de 6 zile), iar mai târziu ca doză mare intravenoasă (IV) ( doză: 11 g / zi sub formă de perfuzie continuă, timp de 10 zile) datorită dezvoltării ARDS și șocului septic [ 21 ]. În decurs de 5 zile, starea clinică a pacientului s-a îmbunătățit și a reușit să înțărceze ventilația mecanică.

O serie de cazuri din SUA a raportat administrarea de vitamina C IV (doză: 1 g la fiecare 8 ore, timp de 3 zile) la 17 pacienți care au testat pozitiv SARS-CoV-2 (vârsta medie 64 ± 14 ani; M: F = 10 : 7) [ 22 ]. Tratamentul cu vitamina C a fost început la o medie de 3 zile (interval 0-11) după internarea în spital și 8 zile (interval 3-18) după debutul simptomelor. Autorii au raportat o scădere semnificativă a nivelurilor de feritină și dimer D și o tendință de scădere a fracției de inspirație necesară oxigen (FiO 2 ) după administrarea vitaminei C.

Un singur raport de caz din China a raportat un pacient bărbat tânăr (34 de ani) sănătos anterior, fără comorbidități cu simptome asociate COVID-19 (tuse uscată, oboseală, apetit slab și febră subiectivă) care a primit vitamina C (doză: 3 g o dată pe zi) împreună cu tratamente antivirale și antimicrobiene [ 23 ]. Dupa doua saptamani de tratament combinat, simptomele pacientului și SpO 2 îmbunătățit și a fost considerat clinic vindecat.

Într-un alt raport de caz unic din China, vitamina C (doză: 200 mg de 3 ori / zi, pe cale orală) a fost administrată cu glicirizinat de diammoniu oral (o moleculă tradițională chineză asemănătoare unui steroid) la o pacientă de sex feminin (66 de ani) cu COVID sever -19 – dificultăți de respirație și febră persistentă [ 24 ]. Istoricul ei a fost deosebit, deoarece nu a avut niciodată rezultate pozitive ale testului PCR, dar boala ei a fost confirmată prin testul anticorpilor după recuperare. Într-o săptămână, toate simptomele ei severe au fost rezolvate și s-a vindecat complet.

Într-o serie de cazuri retrospective chineze de 12 pacienți cu COVID sever ( n = 6, vârsta mediană 56 ani (IQR 32-65)) sau critic (n = 6; vârsta mediană 63 ani (IQR 60-82)) pneumonie [ 25 ], doza mare de vitamina C a fost administrată în decurs de 24 de ore după agravarea bolii. Intervalul mediu de la primul simptom la inițierea vitaminei C a fost de 3,5-8 zile în grupul sever și de 5-19 zile în cel critic, în timp ce doza mediană de vitamina C a fost respectiv 162,7 mg / kg / zi (71,1-328,6) și 178,6 mg / kg / zi (133,3-350,6). Administrarea de vitamina C a fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului de proteine ​​C reactive, limfocite și celule T CD4 +, precum și o îmbunătățire a PaO 2 / FiO 2 și scorul de evaluare a insuficienței organice (SOFA), care a fost mai bun în grupul sever comparativ cu cel critic.

În plus, utilizarea vitaminei C (doză: 3 g / zi) la doi pacienți cu infecție SARS-CoV-2 și sindrom de scurgere capilară pulmonară și care au avut un rezultat bun a fost descrisă într-un studiu de caz din Tunisia 26 ]. 

Pe de altă parte, alte studii nu au găsit niciun rezultat pozitiv asociat cu administrarea de vitamina C. Două rapoarte de cazuri diferite din SUA au raportat mortalitatea la pacienții cu afecțiuni critice care au fost tratați și cu vitamina C. Într-un raport de caz [ 27]], un pacient de sex masculin în vârstă de 29 de ani cu COVID-19 a dezvoltat pneumonie complicată de ARDS sever și insuficiență multi-organică. A primit tratament cu vitamina C împreună cu terapia prin inhalare și măsuri de susținere, dar starea sa s-a înrăutățit în ciuda acestor terapii și a murit. În mod similar, într-un alt raport de caz, o femeie în vârstă de 77 de ani a primit doză mare de vitamina C (6 g de 2 ori pe zi, apoi 1 g / zi – FOARTE PUTIN!!!) împreună cu tratamente antivirale și alte tratamente [ 28 ]. Pacientul a dezvoltat insuficiență de organ și a murit în ciuda acestor eforturi.

Un efect advers asociat cu administrarea intravenoasă de doză mare de vitamina C (doză: 200 mg / kg / zi, timp de 96 de ore) a fost raportat într-un studiu italian pe doi pacienți cu sepsis asociat COVID-19 [ 29]. Pacienții au dezvoltat o leziune tubulară acută (ATI) și nefropatie oxalată după 2 și 8 zile de tratament. Primul pacient a fost un bărbat de 50 de ani care a primit o doză mare de vitamina C (doză totală: 112 g) care nu a reușit să prevină șocul septic. El a dezvoltat o leziune renală acută, dar starea respiratorie sa îmbunătățit și a fost ulterior extubată și externată acasă. Celălalt pacient a fost un bărbat de 71 de ani (doză totală: 160 g) care a dezvoltat o insuficiență renală care necesită înlocuire renală prin hemodializă. Cu toate acestea, starea respiratorie a pacientului s-a îmbunătățit și a fost externat acasă. Ambele probe de biopsie renală ale pacienților au prezentat ATI extins cu cristale de oxalat de calciu și, conform autorilor, cea mai probabilă cauză a hiperoxaluriei a fost administrarea de vitamina C, prin conversia acidului ascorbic în oxalat.

3.2. Studii observaționale

Într-un studiu retrospectiv efectuat în SUA [ 30 ], din 102 pacienți admiși la serviciul de terapie intensivă cu COVID-19, 73 de pacienți au primit suplimente cu vitamina C și zinc (71,6%; 36 afro-americani, 24 hispanici, 5 caucazieni) . Rezultatele acestui studiu au arătat o mortalitate globală ridicată și nicio modificare a supraviețuirii globale a pacienților tratați cu suplimente de vitamina C și zinc.

În schimb, un studiu retrospectiv american pe 79 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care necesită ventilație mecanică a constatat că pacienții tratați cu vitamina C au un risc scăzut de mortalitate (OR = 0,39, IÎ 95% 0,20-0,77) [ 31 ].

Există studii observaționale suplimentare care raportează utilizarea obișnuită a vitaminei C în cohorte mari, fără a furniza date privind rezultatele acestor pacienți. Un studiu retrospectiv chinez pe 596 de pacienți cu COVID-19 [ 32 ] a raportat un total de 95 de subiecți tratați cu vitamina C, mai frecvent în rândul pacienților cu boli cardiovasculare decât fără (23,3% față de 11,8%). Cu toate acestea, nu au fost furnizate date privind rezultatul clinic al grupului tratat. Un alt studiu transversal chinez pe 58 de pacienți cu COVID-19 [ 33 ] a raportat administrarea de vitamina C la un total de 40 de pacienți, dar nu au fost furnizate informații despre rezultatul asociat acestei terapii.

3.3. Studii clinice

Într-un studiu clinic de fază 1 efectuat în Iran [ 34 ], cinci pacienți (M: F = 2: 3, vârsta medie 62,8 ± 16 ani) cu pneumonie COVID-19 în stadiul final (nivel scăzut de conștiință și / sau suferință respiratorie) li s-a administrat o combinație de albastru de metilen-vitamina C (doză: 1500 mg / kg-N-acetil cisteină ca terapie compasională. În timp ce patru pacienți și-au îmbunătățit atât simptomele respiratorii, cât și saturația de oxigen și, în consecință, au fost externate la o medie de 10 (4-23) zile, un pacient a întrerupt terapia din cauza limitărilor neașteptate ale preparatului medicamentos și a decedat în a doua zi.

Un mic ECA deschis deschis efectuat în Pakistan [ 35 ] a comparat efectul a 1,5 g vitamina C IV la fiecare 6 ore timp de 5 zile plus lopinavir / ritonavir și hidroxiclorochină orală vs. Covid19 infecție. Autorii nu au găsit nicio diferență în durata șederii în terapia intensivă ( p   > 0,05), rata de intubație ( p   > 0,05) și rata mortalității (trei cazuri în fiecare braț, p   > 0,05) între cele două grupuri. Pe de altă parte, temperatura corpului a fost mai mică (36,8 ± 0,5 vs. 37,2 ± 0,7, p = 0,001) și SatO 2 mai mare (90,5 [88,0-92,0] vs. 88,0 [80,0-91,0], p= 0,014) la pacienții cărora li s-a administrat vitamina C în comparație cu grupul martor. Cu toate acestea, durata spitalizării a fost mai mare (8,5 zile față de 6,5 zile, p = 0,028) la pacienții tratați cu vitamina C decât la cei fără.

Într-un RCT multicentric efectuat în China [ 36 ], 56 de pacienți cu infecție severă cu SARS-CoV-2 au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie doză mare de vitamina C (doză: 12 g / 50 ml la fiecare 12 H timp de 7 zile, 12 mL / h). Nu s-a găsit nicio diferență în ceea ce privește zilele invazive fără ventilație mecanică în 28 de zile și mortalitatea de 28 de zile, în timp ce grupul cu vitamina C a raportat o creștere a PaO 2 / FiO 2 (229 față de 151 mmHg, IC 95% 33 la 122) și niveluri mai scăzute de IL-6 în ziua 7 (19,4 vs. 158,0, IC 95% -301,7 până la -29,8). În plus, mortalitatea ICU a pacienților severi cu scor SOFA ≥ 3 a fost îmbunătățită după administrarea vitaminei C (HR = 0,22, IC 95% 0,1-0,9).

Într-un ECA deschis deschis efectuat în Pakistan [ 37 ] la 150 de pacienți cu infecție severă COVID-19, brațul de control ( n = 75) a primit o terapie standard (antipiretice, dexametazona și antibiotice profilactice) în timp ce brațul intervențional ( n = 75) ) a primit terapia standard si în plus vitamina C IV (doză: 50 mg / kg / zi). Ultimul grup a devenit lipsit de simptome mai devreme (7,1 ± 1,8 vs. 9,6 ± 2,1 zile) și a raportat o durată mai mică de spitalizare (8,1 ± 1,8 vs. 10,7 ± 2,2 zile) comparativ cu grupul de control, în timp ce nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în nevoia de ventilație mecanică și mortalitate.

Într-un alt ECA multicentric deschis deschis efectuat în SUA [ 38 ], 214 pacienți cu infecție SARS-CoV-2 gestionată în ambulatorii au primit repartizarea acidului ascorbic (8000 mg), gluconat de zinc (50 mg), ambii agenți, sau standard de îngrijire timp de zece zile. Studiul a fost oprit devreme pentru inutilitate, deoarece puterea condiționată a fost <30% pentru cele trei grupuri de tratament comparativ cu placebo.

Caracteristicile și constatările cheie ale studiilor încheiate, atât observaționale, cât și intervenționale, sunt date în tabelul 1.

tabelul 1

Caracteristicile și constatările studiilor observaționale și intervenționale încheiate care investighează efectul vitaminei C la pacienții cu infecție SARS-CoV-2.

Primul autor, anul și țaraPopulațiaDesign de studiuExpunere / Intervenție cu dozareRezultateDescoperiri cheie
Capone S. și colab., SUA, 2020 [ 30 ]102 pacienți
(vârsta medie 63 de ani) afectați de SARS-CoV-2 și gestionați de
echipa de terapie intensivă
Observațional, retrospectivSuplimentarea
vitaminei C (plus zinc). Posologia nu este specificată
Supraviețuirea generală72% au primit
suplimente cu
vitamina C și zinc. Nu s-a observat nicio
asociere între
vitamina C și
supraviețuirea generală
Krishnana S. și colab., SUA, 2020 [ 31 ]152 de pacienți
(vârsta mediană de 68 de ani) afectați de SARS-CoV-2,
care necesită ventilație mecanică
Observațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăSupraviețuirea generală52% au primit suplimentarea cu vitamina C. Supraviețuirea a fost mai mare la pacienții tratați cu vitamina C (65%, față de 43%, p = 0,007)
Li J. și colab., China, 2020 [ 32 ]596 pacienți (vârsta medie 56 ani) afectați de SARS-CoV-2, evaluați la spitalObservațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăPrognosticul pacienților cu și fără boli cardiovasculare16% au primit vitamina C. Pacienții cu boli cardiovasculare au primit vitamina C mai frecvent (23% față de 12%, p <0,001) decât pacienții fără. Nu au fost disponibile date privind prognosticul legat de suplimentarea cu vitamina C
Liu XH și colab., China, 2020 [ 33 ]58 de pacienți (vârsta mediană de 29 de ani) au fost internați la spital cu o infecție cu SARS-CoV-2Observațional, retrospectivSuplimentarea vitaminei C. Posologia nu este specificatăClinical characteristics69% received vitamin C. No data about the association between vitamin C and clinical outcomes were available
Alamdari DH et al., Iran, 2020 [34]5 patients (mean age 63 years) admitted to ICU for respiratory distress due to SARS-CoV-2 infectionPhase-I clinical trialAdministration of vitamin C (1500 mg/kg) both oral and intravenousRespiratory symptoms and safetyFour patients showed improvement both in respiratory symptoms and oxygen saturation after vitamin C administration. The patients were discharged in 10 (4–23) days. One patient discontinued the therapy due to limitations of the drug preparation and expired on the second day of admission
JamaliMoghadamSiahkali S. et al., Pakistan, 2020 [35]A total of 60 patients with a severe SARS-CoV-2 infection: 30 patients (mean age 58 years) received lopinavir/rito- navir and hydroxychloroquine plus vitamin C and 30 (mean age 61 years) only lopinavir/rito- navir and hydroxychloroquineRandomized open-label clinical trialAdministration of intravenous vitamin C (1.5 g every six hours, total 6 g daily)The main outcomes were: decrease in mortality, length of hospitalization, and number of patients admitted to ICU. Secondary outcomes were: increase in SpO2 and improvements in vital signs and overall wellbeingPatients managed with and without vitamin C did not differ for any of the outcomes, except for body temperature (36.8 ± 0.5 vs. 37.2 ± 0.7, respectively, p = 0.001) and SpO2 (90.5 [88.0–92.0] vs. 88.0 [80.0–91.0], respectively p = 0.014) on third day of hospitalization. On the contrary, length of hospitalization was higher in patients managed with vitamin C (8.5 days vs. 6.5 days, p = 0.028)
Zang J. et al., China, 2021 [36]56 patients (mean age 67 years) with a SARS-CoV-2 infection admitted to intensive careRandomized,
controlled, clinical trial
Administration of intravenous vitamin C (12 g every 12 h, total 24 g daily) for 7 daysThe main outcome was invasive mechanical ventilation-free days in 28 days. Secondary outcomes were 28-day mortality, organ failure severity, and interleukin-6 levelsPatients managed with and without vitamin C showed no difference in terms of invasive mechanical ventilation-free days in 28 days and 28-day mortality. A rise in the PaO2/FiO2 (229 vs. 151 mmHg, 95% CI 33 to 122) and lower levels of IL-6 on day 7 (19.42 vs. 158.00, 95% CI −301.72 to −29.79), lower ICU mortality (Hazard Ratio = 0.22, 95% CI 0.1–0.9) in patients with severe multiorgan score failure were observed in patients managed with vitamin C.
Kumari P. et al., Pakistan, 2020 [37]A total of 150 patients admitted for a SARS-CoV-2 infection: 75 (mean age 52 years) were managed with vitamin C and 75 (mean age 53 years) withoutRandomized controlled trialAdministration of intravenous vitamin C (50 mg/kg/day). Length of the intervention not specifiedThe endpoints were: number of days before symptoms disappearance, length of hospital stay, need for ventilation and mortalityPatients managed with vitamin C were symptom-free earlier (7.1 ± 1.8 vs. 9.6 ± 2.1 days, p < 0.0001)) and had a shorter duration of hospitalization (8.1 ± 1.8 vs. 10.7 ± 2.2 days, <0.0001) compared to patients managed without vitamin C. No difference was observed in the need for mechanical ventilation and mortality
Thomas S. et al., USA, 2021 [38]Un total de 214 pacienți ambulatori cu infecție cu SARS-CoV-2: 48 (vârsta medie 46 ani) au fost tratați cu vitamina C, 50 (vârsta medie 42 ani) cu îngrijirea standard, 58 (vârsta medie 44 ani) cu zinc și 58 (vârsta medie 49 de ani) cu vitamina C și zincTest randomizat factorial deschisAdministrarea de: (1) vitamina C (8000 mg de 2-3 ori pe zi), (2) 50 mg de gluconat de zinc, (3) atât vitamina C, cât și zincRezultatul principal a fost numărul de zile pentru a obține o reducere cu 50% a simptomelor. Rezultatele secundare au fost: zile necesare pentru rezolvarea simptomelor, simptome cumulate ale scorului de severitate în ziua 5, spitalizări, medicamente prescrise adjuvant, mortalitate și siguranțăStudiul a fost încheiat din lipsă de beneficii după analiza intermediară

Deschideți într-o fereastră separată

3.4. studii clinice în curs de desfasurare

Trei ECA mari sunt încă în desfășurare, iar datele privind asocierea dintre administrarea vitaminei C și rezultatele pacienților sunt încă în așteptare. Un studiu clinic multicentric, dublu-orb, [ 39 ] efectuat în SUA la 829 de participanți, a randomizat pacienții să primească fie hidroxiclorochină, fie acid ascorbic (doză: 500 mg timp de 3 zile, apoi 250 mg timp de 11 zile pe cale orală) ca profilaxia post-expunere pentru prevenirea SARS-COV2 la adulții expuși la virus. Deși studiul s-a încheiat în octombrie 2020, rezultatele sale nu au fost publicate până acum. În mod similar, într-un studiu clinic randomizat, cu un singur orb, cu două brațe (1: 1), în paralel, cu studii clinice [ 40] efectuate în Iran la pacienții cu terapie intensivă cu COVID-19, grupul de tratament a primit vitamina A (25.000 UI pe zi), vitamina D (600.000 UI o dată), vitamina E (300 UI de două ori pe zi), vitamina B și vitamina C (doză: 500 mg, de patru ori pe zi) timp de 7 zile, în timp ce grupul de control nu a primit nici suplimente, nici placebo. De la începutul acestui studiu, în aprilie 2020, nu au fost publicate rezultate. În plus, un studiu chinez [ 41 ] multicentric prospectiv randomizat controlat cu placebo a recrutat până acum 56 de participanți cu COVID-19 pentru a primi aleatoriu 12 g de vitamina C IV (diluată în 50 ml de apă sterilă, repetată la fiecare 12 ore, total doza 24 g / zi) vs. placebo de 50 ml apă sterilă, timp de 7 zile. Ultima actualizare a avut loc în octombrie 2020, iar rezultatele acestui studiu nu sunt încă publicate.Mergi la:

4. Discutie

Această revizuire a urmărit să rezume cunoștințele actuale privind tratamentul cu vitamina C la pacienții cu COVID-19, pe baza publicațiilor disponibile de anul trecut.

Deși fundalul teoretic asupra rolului important al vitaminei C în reglarea imunitară în timpul infecțiilor este profund, efectul terapeutic al tratamentului cu vitamina C în infecțiile respiratorii și pacienții cu probleme critice este încă controversat. Utilitatea tratamentului cu vitamina C la pacienții cu COVID19 este încă în curs de investigare la nivel mondial.

Așa cum este detaliat în această revizuire, există mai multe rapoarte ale pacienților cu COVID-19 care au fost tratați cu vitamina C în diferite condiții și au experimentat îmbunătățiri clinice după administrarea administrării de vitamina C. Cu toate acestea, majoritatea publicațiilor descrise în această revizuire sunt observaționale, multe dintre ele sunt rapoarte de cazuri și serii de cazuri mici, care exclud capacitatea de a asocia orice efect benefic în mod specific tratamentului cu vitamina C. Aceste rapoarte ar trebui abordate ca observații clinice, deoarece cauzalitatea nu a putut fi susținută între administrarea de vitamina C și îmbunătățirea stării medicale a pacienților. Cu toate acestea, unele dintre studiile clinice preliminare au arătat rezultate încurajatoare în rândul grupurilor de intervenție care utilizează doză mare de vitamina C, așa cum s-a menționat în această revizuire. Rezultatele ECR în curs sunt încă în așteptare,și sunt necesare cercetări suplimentare de înaltă calitate pentru a sprijini beneficiul potențial al vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2. Datele privind un posibil efect al vitaminei C împotriva infecției cu SARS-CoV-2 la copii nu sunt disponibile până în prezent. În plus, nu există dovezi care să susțină suplimentarea de rutină cu vitamina C a persoanelor sănătoase pentru prevenirea COVID-19.

În prezent, lipsesc dovezile care susțin utilizarea terapeutică a vitaminei C la pacienții cu COVID-19 sever și nu s-ar putea da recomandări pe această bază. Având în vedere fiziopatologia și contextul teoretic, împreună cu rapoartele preliminare și studiile menționate anterior, rolul vitaminei C în tratamentul pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2 ar trebui investigat în continuare.Mergi la:

Contribuțiile autorului

GPM și AG-M. a conceptualizat studiul. MM și AG-M. a efectuat căutarea literaturii. GPM și MM au extras datele. Toți autorii au interpretat rezultatele, au scris manuscrisul și l-au aprobat așa cum au fost trimise. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Declarația comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

La cererea rezonabilă a autorului corespunzător.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. doi: 10.1111 / j.1742-4658.2006.05607.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Cerullo G., Negro M., Parimbelli M., Pecoraro M., Perna S., Liguori G., Rondanelli M., Cena H., D’Antona G. The Long History of Vitamin C: From Prevention of the Răceală obișnuită la ajutor potențial în tratamentul COVID-19. Față. Immunol. 2020; 11 : 2036. doi: 10.3389 / fimmu.2020.574029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Vissers MCM, deficitul de ascorbat RP Wilkie are ca rezultat afectarea apoptozei și clearance-ului neutrofilelor și este asociat cu reglarea în sus a factorului inductibil de hipoxie 1α J. Leukoc. Biol. 2007; 81 : 1236–1244. doi: 10.1189 / jlb.0806541. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Carr AC, Maggini S. Vitamina C și funcția inmune. Nutrienți. 2017; 9 : 1211. doi: 10.3390 / nu9111211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Hemilä H. Vitamina C și infecțiile. Nutrienți. 2017; 29 : 339. doi: 10.3390 / nu9040339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Bakaev VV, Duntau AP Acid ascorbic în serul sanguin al pacienților cu tuberculoză pulmonară și pneumonie. Int. J. Tuberc. Disemie pulmonară. 2004; 8 : 263–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Hemilä H. Vitamina C și răceala obișnuită. Fr. J. Nutr. 1992; 67 : 3–16. doi: 10.1079 / BJN19920004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S., Chambers S., Mehrtens J., Shaw GM Hypovitaminosis C și deficiența vitaminei C la pacienții cu afecțiuni critice, în ciuda aporturilor enterale și parenterale recomandate. Crit. Îngrijire. 2017; 21 : 300. doi: 10.1186 / s13054-017-1891-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Schorah CJ, Downing C., Piripitsi A., Gallivan L., Al-Hazaa AH, Sanderson MJ, Bodenham A. Concentrații totale de vitamina C, acid ascorbic și acid dehidroascorbic în plasmă la pacienții cu afecțiuni critice. A.m. J. Clin. Nutr. 1996; 63 : 760–765. doi: 10.1093 / ajcn / 63.5.760. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li R., Guo C., Li Y., Qin Z., Huang W. Ținte terapeutice și mecanisme de semnalizare a activității vitaminei C împotriva sepsisului: un studiu bioinformatic. Scurt Bioinf. 2020 doi: 10.1093 / bib / bbaa079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Pauling L. Semnificația dovezilor despre acidul ascorbic și răceala obișnuită. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 2678–2681. doi: 10.1073 / pnas.68.11.2678. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Dykes MH, Meier P. Acid ascorbic și răceala obișnuită. Evaluarea eficacității și toxicității sale. JAMA. 1975; 231 : 1073–1079. doi: 10.1001 / jama.1975.03240220051025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Hemilä H., Chalker E. Vitamina C pentru prevenirea și tratarea răcelii obișnuite. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2013 doi: 10.1002 / 14651858.CD000980.pub4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Padhani ZA, Moazzam Z., Ashraf A., Bilal H., Salam RA, Das JK, Bhutta ZA Supliment de vitamina C pentru prevenirea și tratamentul pneumoniei. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2020; 27 doi: 10.1002 / 14651858.CD013134.pub2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Syed AA, Knowlson S., Sculthorpe R., Farthing D., DeWilde C., Farthing CA, Larus TL, Martin E., Brophy DF, Gupta S., și colab. Studiu de siguranță de fază I a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl. Med. 2014; 12 : 32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Fowler AA, III, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C., Priday A., Fisher B., Thacker LR, II, Natarajan R., Brophy DF și colab. Efectul perfuziei cu vitamina C asupra insuficienței organelor și a biomarkerilor de inflamație și leziuni vasculare la pacienții cu septicemie și insuficiență respiratorie acută severă: studiul clinic randomizat CITRIS-ALI. JAMA. 2019; 322 : 1261–1270. doi: 10.1001 / jama.2019.11825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Wei X.-B., Wang Z.-H., Liao X.-L., Guo W.-X., Wen J.-Y., Qin T.-H., Wang S.-H. Eficacitatea vitaminei C la pacienții cu sepsis: o meta-analiză actualizată. Euro. J. Pharmacol. 2020; 868 : 172889. doi: 10.1016 / j.ejphar.2019.172889. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Zhang M., Suplimentarea cu vitamina C Jativa DF la bolnavii critici: o revizuire sistematică și meta-analiză. SAGE Open Med. 2018; 6 doi: 10.1177 / 2050312118807615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Langlois PL, Manzanares W., Adhikari NA-O., Lamontagne F., Stoppe CA-O., Hill A., Heyland DK Vitamin C Administration to the Critically Boils: A Systematic Review and Meta-Analysis. JPEN. 2019; 43 : 335-346. doi: 10.1002 / jpen.1471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hemilä H., Chalker E. Vitamina C poate reduce durata ventilației mecanice la pacienții cu boli critice: O analiză meta-regresie. J. Terapie intensivă. 2020; 8 : 15. doi: 10.1186 / s40560-020-0432-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Khan HMW, Parikh N., Megala SM, Predeteanu GS, Waqas Khan HM, Parikh N., Megala SM, Predeteanu GS Recuperare precoce neobișnuită a unui pacient critic COVID-19 după administrarea de vitamina C. intravenoasă Am. J. Reprezentant de caz 2020; 21 : 1–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Hiedra R., Lo KB, Elbashabsheh M., Gul F., Wright RM, Albano J., Azmaiprashvili Z., Patarroyo Aponte G. Utilizarea vitaminei C IV pentru pacienții cu COVID-19: un studiu observațional cu un singur centru . Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2020; 18 : 1259–1261. doi: 10.1080 / 14787210.2020.1794819. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Chen Y., Chen W., Zhou J., Sun C., Lei Y. Cavitate pulmonară mare în raportul cazului pacientului vindecat COVID-19. Ann. Palliat. Med. 2020; 9 doi: 10.21037 / apm-20-452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Ding H., Deng W., Ding L., Ye X., Yin S., Huang W. Acid gliciretinic și derivații săi ca medicament alternativ potențial pentru ameliorarea simptomelor la pacienții COVID-19 nehospitalizați. J. Med. Virol. 2020; 92 : 2200-2204. doi: 10.1002 / jmv.26064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Zhao B., Ling Y., Li J., Peng Y., Huang J., Wang Y., Qu H., Gao Y., Li Y., Hu B., și colab. Aspecte benefice ale dozei mari de vitamina C intravenoasă la pacienții cu pneumonie covid-19 în stare gravă: un studiu de caz retrospectiv. Ann. Palliat. Med. 2020; 9 : 1-11. doi: 10.21037 / apm-20-1387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Bahloul M., Ketata W., Lahyeni D., Mayoufi H., Kotti A., Smaoui F., Kallel N., Daoud E., Bouaziz M., Kammoun S. Sindromul de scurgere capilară pulmonară după virusul COVID-19 infecţie. J. Med. Virol. 2020 doi: 10.1002 / jmv.26152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Deliwala SS, Ponnapalli A., Seedahmed E., Berrou M., Bachuwa G., Chandran A. Un bărbat de 29 de ani cu un caz fatal de sindrom de detresă respiratorie acută covid-19 (Carduri) și indus de ventilator leziuni pulmonare (vili) Am. J. Reprezentant de caz 2020; 21 : 1–6. doi: 10.12659 / AJCR.926136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Douedi S., Miskoff J. Novel coronavirus 2019 (COVID-19) Medicină. 2020; 99 : e20207. doi: 10.1097 / MD.0000000000020207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fontana F., Cazzato S., Giovanella S., Ballestri M., Leonelli M., Mori G., Alfano G., Ligabue G., Magistroni R., Cenacchi G., și colab. Nefropatie oxalată cauzată de administrarea excesivă de vitamina C la 2 pacienți cu COVID-19. Rinichi Int. Rep. 2020; 5 : 1815–1822. doi: 10.1016 / j.ekir.2020.07.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Capone S., Abramyan S., Ross B., Rosenberg J., Zeibeq J., Vasudevan V., Samad R., Gerolemou L., Pinelis E., Gasperino J., și colab. Caracterizarea pacienților cu boală critică COVID-19 la un spital din Brooklyn Safety-Net. Cureus. 2020; 12 doi: 10.7759 / cureus.9809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Krishnan S., Patel K., Desai R., Sule A., Paik P., Miller A., ​​Barclay A., Cassella A., Lucaj J., Royster Y., și colab. Comorbidități clinice, caracteristici și rezultate ale pacienților ventilați mecanic în statul Michigan cu pneumonie SARS-CoV-2. J. Clin. Anestezie. 2020; 67 : 110005. doi: 10.1016 / j.jclinane.2020.110005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Li J., Guo T., Dong D., Zhang X., Chen X., Feng Y., Wei B., Zhang W., Zhao M., Wan J. Definirea riscului de deces al bolilor de inimă în COVID- 19 infecție. QJM. 2020 doi: 10.1093 / qjmed / hcaa246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Liu X.-H., Lu S.-H., Chen J., Xia L., Yang Z.-G., Charles S., Yang Y., Lin Y., Lu H.-Z. Caracteristicile clinice ale cazurilor COVID-19 importate în străinătate în Shanghai, China. Emerg. Microbii infectează. 2020; 9 : 1230–1232. doi: 10.1080 / 22221751.2020.1766383. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Alamdari DH, Moghaddam AB, Amini S., Keramati MR, Zarmehri AM, Alamdari AH, Damsaz M., Banpour H., Yarahmadi A., Koliakos G. Aplicarea albastru de metilen -vitamină C-N-acetil cisteină pentru tratament a bolnavilor cu COVID-19 bolnavi critici, raportul unui studiu clinic de fază I. Euro. J. Pharmacol. 2020; 885 : 173494. doi: 10.1016 / j.ejphar.2020.173494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. JamaliMoghadamSiahkali S., Zarezade B., Koolaji S., SeyedAlinaghi S., Zendehdel A., Tabarestani M., Sekhavati Moghadam E., Abbasian L., Dehghan Manshadi SA, Salehi M., și colab. Siguranța și eficacitatea dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19: un studiu clinic randomizat deschis. Euro. J. Med. Rez. 2021; 26 : 20. doi: 10.1186 / s40001-021-00490-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Zhang J., Rao X., Li Y., Zhu Y., Liu F., Guo G., Luo G., Meng Z., De Backer D., Xiang H., și colab. Test pilot al dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19 bolnavi în stare critică. Ann. Terapie intensivă. 2021; 11 : 3-14. doi: 10.1186 / s13613-020-00792-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Kumari P., Dembra S., Dembra P., Bhawna F., Gul A., Ali B., Sohail H., Kumar B., Memon MK, Rizwan A. Rolul vitaminei C ca terapie adjuvantă în COVID -19. Cureus. 2020; 12 : 10-13. doi: 10.7759 / cureus.11779. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Thomas S., Patel D., Bittel B., Wolski K., Wang Q., Kumar A., ​​Il’Giovine ZJ, Mehra R., McWilliams C., Nissen SE și colab. Efectul suplimentării cu doză mare de zinc și acid ascorbic față de îngrijirea obișnuită asupra duratei și reducerii simptomelor la pacienții ambulatori cu infecție cu SARS-CoV-2: studiul clinic randomizat COVID A la Z. JAMA Netw. Deschis. 2021; 4 : e210369. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2021.0369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Barnabas RV, Brown E., Bershteyn A., Miller RS, Wener M., Celum C., Wald A., Chu H., Wesche D., Baeten JM Eficacitatea hidroxiclorochinei pentru profilaxia post-expunere pentru prevenirea acutelor severe sindrom respirator coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infecție la adulții expuși bolii coronavirus (COVID-19): un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un randomis. Încercări. 2020; 21 : 475. doi: 10.1186 / s13063-020-04446-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Beigmohammadi MT, Bitarafan S., Hoseindokht A., Abdollahi A., Amoozadeh L., Mahmoodi Ali Abadi M., Foroumandi M. Impactul suplimentelor de vitamine A, B, C, D și E asupra îmbunătățirii și ratei mortalității în Pacienți cu terapie intensivă cu coronavirus-19: un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat. Încercări. 2020; 21 : 614. doi: 10.1186 / s13063-020-04547-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu F., Zhu Y., Zhang J., Li Y., Peng Z. Doza mare de vitamina C intravenoasă pentru tratamentul COVID-19 sever: Protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat multicentric. BMJ Open. 2020; 10 doi: 10.1136 / bmjopen-2020-039519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

vitamina C intravenos impotriva pneumoniei noului corona virus NCoV / CoViD 19

 

TOATE articolele de pe acest blog au rol pur informativ ; acest blog nu vinde si nu doreste sa se vanda/promoveze diverse produse.

Scopul principal este informarea populatiei bazata pe fapte reale si in special pe REZULTATELE STUDIILOR CLINICE (adica studii efectuate de doctori  pe oameni) .

In ceea ce priveste NOUL CORONAVIRUS 2019/ CoViD19 , intr-ucat nu exista inca un tratament care sa garanteze vindecarea( la fel cum nici in cancer nu exista asa ceva!) , informatiile prezentate pe acest blog urmaresc sa aduca la cunostiinta cititorului despre progresele/REZULTATELE realizate de comunitatea medicala internationala – in mod specific ce au facut medicii din zonele care au depasit impasul CoViD19  – Wuhan ,China- ce tratamente a aplicat si care a fost rezultatul obtinut; cu precadere vor fi prezentate acele tratamente care au obtinut rezultate: exemple vitamina C intravenos aplicata cu succes de doctorii din China pe bolnavii de pneumonie generata de acest nou corona virus si recomandata de guvernul de la Shanghai  , sau studiul clinic din Franta  – bazat pe acesta si metoda de tratare adoptata oficial in Romania este tot clorochina ;

Aceste studii clinice NU sunt efectuate si nici finantate de mine ci de medicii respectivi. Imi doresc ca oamenii sa nu cada in plasa isteriei si a temerilor exagerate; rezultatele CLINICE incep sa apara si atat bolnavii cat si mai ales medicii care ii trateaza trebuie sa stie despre cele mai noi si eficiente tratamente si lucruri ce pot fi de real folos .

Cele de aici NU inlocuiesc tratamentul medical

Urmatoarele informatii reprezinta traducerea mot a mot  a unei pagini de pe comunitatea medicala internationala de medicina ortomoleculara orthomolecular.org

De Dr Andrew Saul si zecile de medici din intreaga lume de pe orthomolecular.org NOU VIDEO: Coronavirus, vitamina C și cenzură : De ce nu vedeți nimic în mass-media despre China care deja utilizează vitamina C cu doze mari pentru prevenirea și tratarea coronavirusului COVID-19? Sau să li se spună în mod fals că terapia cu vitamina C intravernoasă pentru coronavirus este „fake news”?

ȘTIRI: dintr-o declarație oficială verificată de la Spitalul Universitar Xi’an Jiaotong (în chineză: http://2yuan.xjtu.edu.cn)

„Tratamentul cu doză mare de vitamina C a unei noi pneumonii coronavirus [COVID-19].

„În după-amiaza zilei de 20 februarie 2020, alți 4 pacienți cu o pneumonie coronvirală severă recuperată de la C10 West Ward din Spitalul Tongji. În ultimii 8 pacienți au fost eliberați din spital. rezultă în aplicații clinice. Credem că pentru pacienții cu pneumonie neonatală severă și bolnavi critici, tratamentul cu vitamina C ar trebui să fie inițiat cât mai curând posibil după internare. efect, reducerea răspunsurilor inflamatorii și îmbunătățirea funcției endoteliale … Numeroase studii au arătat că doza de vitamina C are foarte multe de-a face cu efectul tratamentului. doza mare de  vitamina C  poate îmbunătăți  nivelurile antivirale , dar mai important, poate preveni și trata tratamentul leziunilor pulmonare acute (ALI) și al detresei respiratorii acute (ARDS). „

China efectuează trei studii clinice de până la 24.000 mg / zi de vitamina C intravenoasă pentru a trata pacienții cu coronavirus COVID-19 și complicațiile sale respiratorii severe.

O pandemie de coronavirus poate fi oprită cu utilizarea imediată pe scară largă a unor doze mari de vitamina C.
A lipsit acoperirea mediatică a acestei abordări eficiente și de succes împotriva virusurilor, în general, și în special a coronavirusului. Prevenirea și tratarea infecțiilor respiratorii severe cu cantități mari de vitamina C este bine stabilită. (De asemenea, iată ediția în limba chineză ).

Tratamentul nutritiv al coronavirusului este prezentat, cu specificul dozelor , în acest protocol aprobat de medici în redacția Serviciului de știri de medicină ortomoleculară .

NOU: În acest videoclip, Dr. Richard Cheng, raportând direct din China, , solicită utilizarea imediată a vitaminei C pentru tratament și PREVENIREA coronavirusului (COVID-19).

NOU: Exact cum se administrează vitamina C intravenoasă la un pacient spitalizat cu o boală virală , de Atsuo Yanagisawa, MD, Colegiul japonez de terapie intravenoasă. (Iată protocolul IV vitamina C în chineză ).

INSTRUCȚIUNI PRIVIND CUM SĂ SE FACE DOZE ORALE MARE DE VITAMINĂ C ÎN CĂTRE ILUSE, de Robert F. Cathcart III, MD.
Acesta este unul dintre cele mai importante articole de pe acest site web. Conține răspunsuri ale medicului la multe întrebări despre utilizarea terapeutică a vitaminei C.

DACĂ AȚI FĂCUT NU ESTE NICI UN TRATAMENT MEDICAL PENTRU CONDIȚIA DUMNEAVOASTRĂ, CITIȚI ACEASTA ÎNAINTE DE AȚI ABANDON HOPE.

DE CE CANCERUL VITAMINĂ C ÎNTREBE ÎNTREBAT : Aflați cum sunt și de ce sunt terapia intravenoasă cu vitamina C.

Vitamina C IntraVenos ca posibila solutie la Corona Virus

NOTA:

TOATE articolele de pe acest blog au rol pur informativ ; acest blog nu vinde si nu doreste sa se vanda/promoveze diverse produse.

Scopul principal este informarea populatiei bazata pe fapte reale si in special pe REZULTATELE STUDIILOR CLINICE (adica studii efectuate de doctori  pe oameni) .

In ceea ce priveste NOUL CORONAVIRUS 2019/ CoViD19 , intr-ucat nu exista inca un tratament care sa garanteze vindecarea( la fel cum nici in cancer nu exista asa ceva!) , informatiile prezentate pe acest blog urmaresc sa aduca la cunostiinta cititorului despre progresele/REZULTATELE realizate de comunitatea medicala internationala – in mod specific ce au facut medicii din zonele care au depasit impasul CoViD19  – Wuhan ,China- ce tratamente a aplicat si care a fost rezultatul obtinut; cu precadere vor fi prezentate acele tratamente care au obtinut rezultate: exemple vitamina C intravenos aplicata cu succes de doctorii din China pe bolnavii de pneumonie generata de acest nou corona virus si recomandata de guvernul de la Shanghai  , sau studiul clinic din Franta  – bazat pe acesta si metoda de tratare adoptata oficial in Romania este tot clorochina ;

Aceste studii clinice NU sunt efectuate si nici finantate de mine ci de medicii respectivi. Imi doresc ca oamenii sa nu cada in plasa isteriei si a temerilor exagerate; rezultatele CLINICE incep sa apara si atat bolnavii cat si mai ales medicii care ii trateaza trebuie sa stie despre cele mai noi si eficiente tratamente si lucruri ce pot fi de real folos .

Cele de aici NU inlocuiesc tratamentul medical
un studiu clinic pe 140 pacienti bolnavi /infectati cu noua tulpina corona virus va avea loc in China  se vor administra 24 grame acid ascorbic(vitamina C) IntraVenos pentru ca se stie potentialul antiviral cat si imunostimulator al dozelor mari de vitamina C IntraVenos.

Iata link catre studiul clinic https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533

Va reamintesc ca optimul in cancer ar trebui sa fie undeva intre 350-1500 mg acid ascorbic (AA) / kg corp ; la 15 gram AA  se adauga 220 ml apa distilata in perfuzie

Pneumonia virala și tratamentul acesteia cu vitamina C

Fred R. Klenner , MD, Reidsville, Carolina de Nord

Citiți după titlu către Asociația Medicală Tri-State din
Carolinas și Virginia, întâlnire la Charleston, 9 și 10 februarie


VIRALA PNEUMONIA (pneumonie atipică primară, pneumonită nespecifică, pneumonie non-bacteriană epidemică, pneumonie focală diseminată, pneumonie virală) a fost acceptată ca entitate și a fost sub observație în această țară și în străinătate în ultimii doisprezece ani. Nici un studiu bacteriologic nu a confirmat etiologia acestei boli decât prin descoperiri negative. Sputa arată flora obișnuită a organismelor gram-pozitive și gram-negative. În 1938, Reimann a raportat că un agent infecțios filtrabil a fost recuperat din nasofaringele unuia și din sângele altuia dintr-o serie de opt cazuri, dar nu s-au găsit dovezi suficiente pentru a determina, cum ar fi factorul cauzal. Trebuie să fie aliat îndeaproape cu virusul care provoacă gripa, deoarece în primele douăzeci și patru până la treizeci și șase de ore, se crede foarte frecvent că este acel tip de infecție. Horsfall și colegii săi de la Institutul Rockefeller au cultivat un organism, pe care l-au desemnat Streptococcus MG, dintr-un procent mare din pacienții lor cu pneumonie atipică primară. Rolul exact al acestei bacterii nu este cunoscut, dar este foarte rar întâlnit cu excepția persoanelor bolnave de această boală. Deoarece nu este prezent în toate cazurile, nu este cauza principală, ci doar un invadator sau asociat secundar caracteristic. Boala seamănă, de asemenea, cu psitacoza și din moment ce penicilina ar putea avea valoare în astfel de cazuri, este de o importanță deosebită stabilirea rapidă a diagnosticului.

Debutul acestui tip de infecție cu virus este întotdeauna treptat. Ca toate bolile virusului, există o mare variație a simptomelor prodromale. S-ar putea să nu existe niciunul; s-ar putea să existe starea generală de rău generalizată. Această boală este extrem de contagioasă, iar observațiile noastre pe o perioadă de cinci ani indică o perioadă de incubație certă de la cinci la paisprezece zile. Am remarcat, de asemenea, că cu cât perioada de incubație este mai lungă, cu atât infecția este mai blândă: cu cât perioada de incubație este mai scurtă, cu atât infecția este mai severă. Acest lucru trebuie interpretat în primă instanță ca fiind fie un organism ușor virulent, fie un grad ridicat de rezistență sau imunitate din partea gazdei, iar în a doua instanță ca un organism foarte virulent sau deloc imunitate din partea gazdei. În unele cazuri, însă, pacientul va avea un ușor atac cu recuperare aparentă datorată fie rezistenței bune împotriva unui virus slab, fie răspunsului bun la tratament, care urmează doar în șapte-zece zile de o revenire a simptomelor într-o formă mai severă și producând un bolnav critic. Acest tip de caz nu poate fi clasificat ca o perioadă de incubație de paisprezece zile, ci este mai degrabă unul în care virusul a fost atenuat sau altfel a existat factorul unei infecții secundare.

Totuși, plângerea principală va fi întotdeauna una de brusc debut, deoarece pacientul își începe conceptul de boală din momentul în care a întâmpinat pentru prima dată valuri de senzații răcoroase sau un frison sincer alternând cu vraji fierbinți și asociate cu arsura în nas, durere în gât, răgușeală, gust rău în gură, vertij moderat, greață și dureri frontale de tipul doi. Această imagine se va dezvolta până la punctul în care se remarcă dureri frontale severe împreună cu un sentiment de slăbiciune în extremitățile inferioare, atât de marcat încât pacientul se plânge de o senzație de târâre atunci când se deplasează în pat. Această slăbiciune persistă câteva zile după curățarea tuturor simptomelor și a filmelor toracice negative. Pacientul își poate susține cu greu greutatea corporală fără senzația de a zbârci la genunchi. La cele de mai sus s-ar putea prezenta dureri subterane sau o strângere generalizată la nivelul pieptului, cu diferite grade de traheo-bronșită. Febra se găsește, de obicei, în această fază, la aproximativ 102 ° F. După implicarea pulmonară de până la 6 până la 8 cm. zonele au fost atinse febra va fi de până la 103 și 104 ° F. la adulți și până la 105 ° F. la sugari și copilărie timpurie. Tusea de piratare uscată este un factor cel mai constant, mai ales după a doua zi de boală. Ocazional, această tuse este paroxistică și dacă invazia este suficient de severă, în stadiul final de limpezire a bolii va fi groasă, tenace, cenușie-cenușie – chiar și cu sânge. Această boală arată o versatilitate remarcabilă prin faptul că își va varia simptomele și semnele pentru a se potrivi cu cea a unei răceli ușoare pe de o parte, la o complexitate medicală foarte gravă pe de altă parte. Sugerează uneori că este implicată mai mult de o unitate bacteriologică. Pulsul va fi crescut într-un raport foarte definit cu efectul toxic al virusului. Dacă invazia este ușoară, pulsul va fi normal, chiar dacă febra poate fi înregistrată la 103 ° F. Dacă, totuși, invazia este severă, ceea ce înseamnă că rezultatele fizice care se apropie de cele ale unei pneumonii lobare (cu sau fără o encefalită complicată sau meningită) sunt prezente sau cu o pleurezie însoțitoare, atunci pulsul va fi rapid și va urma curba temperaturii. Transpirația este obișnuită și este de obicei foarte profuză. Cianoza și dispneea au apărut doar la acei pacienți care au avut cel puțin un lob de afectare pulmonară și unde febra a continuat să urce până la 104 ° F. in fiecare noapte.

Descoperirile fizice sunt limitate la cap și piept. Există rinită marcată cu umflarea turbinelor. Sinusurile nazale accesorii sunt implicate; frontalele fiind principalii infractori. Patul amigdalelor nu este remarcabil, dar țesutul limfoid de pe peretele faringian posterior este îngroșat și edematos și de culoare stacojie. Corzile vocale apar ca cele văzute în orice laringită simplă. În plămâni sunetele diminuate ale respirației cu rale umede și uscate (uneori foarte grosiere) sunt de obicei singura dovadă a bolii. Atunci când există zone extinse de consolidare, obișnuința obișnuită la percuție, este prezentă respirația tubulară și pectoriloquie.

Descoperirile de laborator au o importanță redusă. examenul de sânge alb și diferențialul sunt aproape întotdeauna în limite normale. Un număr alb de 6500 este tipic indiferent de patologia pulmonară. Rata de sedimentare va fi normală, cu excepția cazurilor foarte acute, cu simptome cerebrale. Examinarea spută este valoroasă doar în constatările sale negative.

Chimioterapia poate fi încercată acolo unde instalațiile cu raze X nu sunt convenabile sau nu pot fi obținute. Dacă sulfonamidele și / sau penicilina sunt administrate timp de douăzeci și patru până la treizeci și șase de ore fără răspuns, ambele trebuie întrerupte și trebuie instituit tratamentul pentru infecția cu virus. La vârsta noastră este nevoie de o oarecare măsură de îndrăzneală pentru a întrerupe aceste medicamente importante atât de devreme, în special cu pacientul care încă mai are o febră cuprinsă între 102 și 104 ° F. În acest caz, îndrăzneala contează.

Nu există nicio imagine constantă cu raze X în pneumonia cu virus, dar unele dovezi de pneumonită vor fi aproape întotdeauna prezente indiferent de semnele fizice – chiar și atunci când semnele fizice sunt absente. Filmul toracic va arăta orice, de la o consolidare extinsă până la o infiltrare neplăcută și uneori flecoasă, sugestivă pentru tuberculoză. Această formă neplăcută va fi împrăștiată în toate diametrele câmpurilor pulmonare. Plăcile luate zilnic sau în fiecare a doua până la a treia zi vor arăta adesea curățarea procesului pneumonic în unele zone în timp ce noi zone se dezvoltă în alte puncte. Boala începe ca un proces infiltrativ începând de la hilus și apoi. printr-o cale peribronchială răspândindu-se treptat în regiunile interbronchiale. De obicei, va exista o implicare a mai multor segmente de plămâni cuprinzând mai mulți lobi. Aceste segmente izolate devin curând confluente, conferind filmului un aspect fumos. Acest proces poate continua la implicarea unui întreg lob și, în multe privințe, arată ca o pneumonie lobară. Diferența marcată constă în faptul că, chiar și atunci când densitatea este masivă, se poate observa întotdeauna un fundal dungat; umbra în pneumonia virusului nu este niciodată complet solidă. Rezolvarea, fie spontană, fie dintr-o anumită metodă de tratament poate da filme radiografice pozitive zile și chiar săptămâni după ce a existat un răspuns clinic complet.

Tratamentul infecțiilor cu virus, inclusiv pneumonia cu virus sincer, a fost în cea mai mare parte fără recomandări specifice. În 56 de cazuri, Oppenheimer a folosit radiografii în doze de la 35 r la 90 r, care afirmă că a ameliorat tuse și a scurtat cursul bolii. Offuttul a folosit 100 r doze zilnic sau în fiecare altă zi, în funcție de severitatea și răspunsul, alternând fața și spatele sau alternând laturile dacă ambii plămâni au fost implicați. Niciunul din seria sa de douăsprezece cazuri nu a primit peste patru tratamente. Ambii bărbați raportează o uniformitate surprinzătoare în dispariția febrei și a simptomelor după una sau două expuneri. Nu s-au produs reacții defavorabile în niciuna dintre serii. Aminofilina în doze de trei boabe la fiecare patru ore a fost administrată cu rezultate diferite, în convingerea că a îmbunătățit circulația prin câmpurile pulmonare. Am utilizat medicamentul în doze mai mici atunci când există dovezi că pacientul a prezentat o insuficiență coronariană. Deoarece acest lucru a fost administrat împreună cu medicamentul ales, acidul ascorbic, această lucrare nu poate evalua meritele sale. Au fost, de asemenea, utilizate transfuzii multiple de la mai mulți donatori și sânge de la pacienți convalescenți din pneumonia virusului.


Scopul acestei lucrări este să contureze o formă nouă și diferită de tratament pentru acest tip de infecție cu virus, care în 42 de cazuri pe o perioadă de cinci ani a dat rezultate excelente. Tratamentul are un dublu merit datorită simplității programului său. Remediul folosit a fost vitamina C (acid ascorbic) administrat în doze masive. Întrucât este cunoscut faptul că există variații individuale definite în absorbția vitaminei C din tractul intestinal și în anumite condiții patologice, au fost utilizate încă variații mai mari ale factorilor de absorbție, rutele IV și IM. Când s-a distrat un diagnostic de pneumonie virusului, pacientul a primit 1000 mg. vitamina C intravenos la fiecare șase până la douăsprezece ore. Dacă din întâmplare s-a stabilit un diagnostic la domiciliu, doza inițială obișnuită a fost de 500 mg.dat în mușchiul gluteal. Injecțiile ulterioare au fost administrate IV deoarece injecția a fost astfel făcută fără durere și răspunsul a fost mai rapid. La sugari și copii foarte mici, cu toate acestea, 500 mg. IM la fiecare șase-douăsprezece ore a fost metoda aleasă. De la trei la șapte injecții au dat răspuns complet clinic și radiografie în toate cazurile noastre. Seria a cuprins tipuri de cazuri de la o consolidare foarte ușoară până la cele care seamănă cu o pneumonie lobară. Două cazuri au fost complicate de manifestările cerebrale. Vitamina C a fost, de asemenea, administrată pe cale orală într-o treime din această serie, dar nu a existat nicio diferență remarcabilă în răspuns.Doza a fost de la 100 la 500 mg., În funcție de vârsta pacientului și a fost administrată la fiecare patru până la șase ore.În aproape fiecare caz, pacientul s-a simțit mai bine într-o oră după prima injecție și a observat o schimbare foarte certă după două ore. Greața a fost ușurată de prima injecție, la fel ca și durerile de cap. Centrul de reglare a căldurii a arătat un răspuns rapid și a fost regula să se constate o scădere de 2 ° F. la câteva ore după primii 1000 mg. Penicilina a fost administrată împreună cu acid ascorbic în cinci cazuri. S-a observat că penicilina a avut un efect retardant asupra acțiunii vitaminei C, deoarece răspunsul nu a fost atât de rapid și într-un caz rezultatele nu au fost obținute până când întreruperea penicilinei.

Un tratament de susținere a fost dat prin forțarea fluidelor, în special a sucurilor de fructe, la toleranță.apă cu bicarbonat a fost administrată adulților în cantitate de patru pahare în 24 de ore, fiecare pahar conținând câte o linguriță de bicarbonat de sodiu. Bebelușilor și copiilor li s-a administrat această băutură alcalină proporțional cu vârsta. Motivul bicarbonatului de sodiu se bazează pe concluziile lui Hawley și altele, că cantitatea de vitamina C excretată în urină poate varia în funcție de acid: conținut de alcali din dietă, o urină extrem de alcalină având cantități mai mici de vitamina C decât o urină puternic acidă. Sulfatul de codeină și aspirina au fost administrate pe cale orală. La adulți doza a fost codeină 0,5 boabe, aspirină 10 boabe administrate la fiecare șase ore. Sugarii și copiii în funcție de vârstă. Unii câțiva pacienți s-au plâns de dureri toracice severe, iar alții de o senzație constrângătoare pe care au descris-o ca și-au tăiat respirația. Aceste simptome au fost ameliorate utilizând Numotizine ca tencuială /terci / aluat sau tencuială de muștar vechi. Tencuiala de muștar a fost alcătuită cu apă rece și a fost aplicată la rece pentru o perioadă de aproximativ 15 minute. Proporțiile utilizate au fost o parte muștar și două părți făină. Cantitatea de făină folosită la pregătirea tencuielii pentru copii a fost în funcție de vârstă, dar în niciun caz raportul nu a fost mai mare de unu la șase. În copilărie, un indesat expirator a fost luat ca un indice pentru a utiliza tencuieli. Inhalarea de oxigen nu a fost utilizată chiar dacă a existat cianoză în douăsprezece cazuri din serie; o injecție suplimentară de 500 mg. de vitamina C s-a administrat cu atenuarea aproape spontană a stării de suferință. În două cazuri, s-a administrat sulfat de codeină în cantități de cereale, din cauza greutății pacientului. Dieta era forțată, deși nu exista nicio dorință de mâncare.

Este dificil de evaluat rolul jucat de vitamina C împotriva organismului virusului. Am văzut că acidul ascorbic dă răspuns la alte tipuri de infecții cu virus, dar nu există dovezi suficiente pentru a afirma că este un criminal. S-a demonstrat histologic că vitamina C reglează substanța intercelulară a peretelui capilar. În corpul uman funcția sa principală este preocupată de formarea substanțelor intercelulare coloidale. Substanțele intercelulare care par reglementate de vitamina C sunt de origine mezentermică – aceasta înseamnă colagenul tuturor structurilor de țesut fibros, a tuturor substanțelor non-epiteliale de ciment, inclusiv a substanței intercelulare a peretelui capilar. Gothlin a găsit o fragilitate capilară crescută la persoanele cu un nivel de sânge de 1 mg. de vitamina C pe litru sau mai puțin. Trebuie, de asemenea, amintit că s-a raportat că acidul ascorbic funcționează ca un catalizator respirator, ajutând respirația celulară acționând ca un transport de hidrogen.

În cele din urmă, considerăm cazul ficatului prin faptul că saturația plasmei din sânge cu vitamina C împiedică puterile de detoxifiere ale acestui organ. Se știe că febra, toxemia și bacteriile specifice acționează asupra concentrației de vitamina C a plasmei din sânge cu un efect de scădere. S-ar putea ca, prin menținerea unui nivel ridicat de sânge al acestei vitamine, toate țesuturile corpului să poată reveni la normal, în ciuda febrei existente și a prezenței organismului specific și că, acționând ca un catalizator respirator, permite corp pentru a construi o rezistență adecvată la cotropitor?


REZUMAT

Pneumonia cu virus este o adevărată entitate clinică. Deși prezintă simptome similare gripei în stadiul incipient al bolii, virusul nu a fost identificat. Debutul este gradual și are o perioadă de incubație de cinci până la paisprezece zile. Începutul obișnuit este o stare de rău sau o stare generală de rău. Simptomele principale, deși nu toate sunt neapărat prezente de fiecare dată, sunt senzații reci sau un singur frison rece, urmate de vraji fierbinți, arsuri în nas, dureri în gât, răgușeală, gust urât în ​​gură, greață, dureri de cap frontale, tuse uscată la mai întâi – mai târziu productiv în faza de curățare a bolii – transpirație, iar acesta este de obicei puls profus, normal, dacă nu este complicat cu simptome cerebrale, pleurezie sau o afecțiune care se apropie de pneumonia lobară, când va fi rapidă. Febra este de la 100 la 104 ° F. Descoperirile fizice sunt inflamația turbinelor și a sinusurilor nazale accesorii, hipertrofia țesutului limfoid pe peretele faringian posterior. Sunetele respiratorii sunt diminuate și sunt prezente uneori rale umede și uscate. În amploarea consolidării extinse a percuției, se găsesc respirație tubulară și pectoriloquie. Rezultatele laboratorului arată imaginea sângelui în limite normale: sputa este negativă. Sulfonamidele și penicilina sunt bune instrumente de diagnostic, deoarece acestea nu au niciun efect asupra bolii. Rezultatele radiografiei pot fi orice, de la filmele negative, până la pneumonită până la consolidarea sinceră. Vitamina C în doze de 1000 mg. la fiecare șase-douăsprezece ore pentru trei-șapte injecții a fost specific autorului. Razele X în doze de la 35 la 100 r zilnic, sau în fiecare a doua până la a treia zi, pentru nu mai mult de patru expuneri, aminofilina și transfuziile de la donatori convalescenți sau multipli au o anumită utilitate ca adjuvanți în unele cazuri.


Referințe

  1. OPPENHEIMER , A: Röntgen Therapy of Virus Pneumonia. Amer. Jour. de Roentgenologie, 49, nr. 5.
  2. REIMANN , HA: O infecție acută a tractului respirator cu pneumonie atipică. Jour. AMA, 111: 2377, 1938.
  3. OFFUTT , VD: Diagnosticul și tratamentul pneumoniei atipice primare. Sudul Med. & Surg., Ianuarie 1944.
  4. SEMINTE, E. și MASER, ML: Pneumonia cu virus. A.m. J. Roentgenologie, 49: 30-38, 1943.
  5. REIMANN, HA. și HAVENS, WP: o boală epidemică a tractului respirator. Arc. Int. Med., 65: 138, 1940.
  6. DINGLE, JH: Pneumonie atipică primară. Amer. J. Pub. Sănătate, 34: 347, 1944.
  7. Conceptele actuale ale pneumoniei. Domeniu de aplicare, ianuarie 1945.
  8. HAWLEY , ESTELLE E., FRAZER, JP, BUTON, LL, STEVENS, DJ: Efectul administrării bicarbonatului de sodiu și clorurii de amoniu asupra cantității de acid ascorbic găsit în urină. J. Nutriție, 12: 215, 1936.
  9. GOTHLIN , GF: o metodă de a stabili standardul de vitamina C pentru cerințele persoanelor fizice sănătoase, prin testarea forței capilarelor lor.
  10. Un simpozion al vitaminelor. Amer. Med. Assn., 1939.

[Notă: Nu toate referințele enumerate aici par a fi citate în articol- AscorbateWeb ed.]


From Southern Medicine & Surgery , Volumul 110, februarie 1948, Numărul 2, pp. 36-38, 46

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doză mare cu electrohipermetie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul III-IV.

Abstract

Infuzia de acid ascorbic (AA) și electrohipertermia modulată (mEHT) sunt utilizate pe scară largă de mulți ani de către medicii integrativi ai cancerului. Cu toate acestea, nu există date de siguranță și farmacocinetică la pacienții cu cancer chinezesc. Am efectuat un studiu clinic pentru a evalua siguranța și farmacocinetica acestor metode la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-stadii III-IV (NSCLC). Acidul ascorbic din sânge în stare de post a fost obținut de la 35 de pacienți NSCLC; selectând dintre aceștia 15 pacienți cu stadiul III-IV au intrat în studiul fazei I. Au fost repartizati aleatoriu în 3 grupe și au primit doze 1,0, 1,2, 1,5 g / kg AA perfuzii. Participanții la primul grup au primit AA intravenos (IVAA) când s-a terminat mEHT, în al doilea grup IVAA a fost administrat simultan cu mEHT și în al treilea grup IVAA a fost aplicat mai întâi, și a urmat cu mEHT. Profilele farmacocinetice au fost obținute atunci când au primit exclusiv IVAA și când IVAA în combinație cu mEHT. Procesul a fost aplicat de 3 ori pe săptămână (în fiecare altă zi, zile libere de weekend) timp de 4 săptămâni. Am constatat că nivelurile AA de plasmă de post au fost corelate în mod semnificativ cu stadiul bolii. Concentrația maximă de AA a fost semnificativ mai mare în tratamentele simultane decât în ​​alte combinații cu mEHT sau doar în grupuri administrate cu IVAA. Sinergia IVAA cu mEHT simultan este sigură și aplicația concomitentă crește semnificativ nivelul AA plasmatic pentru pacienții cu NSCLC.

 2017 15 noiembrie; 109: 412-418. doi: 10.1016 / j.ejps.2017.08.011. Epub 2017 25 aug.
Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doză mare cu electrohipermetie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul III-IV.
Ou J 1 , Zhu X 2 , Lu Y 3 , Zhao C 2 , Zhang H 2 , Wang X 2 , Gui X 2 , Wang J 3 , Zhang X 2 , Zhang T 2 , Pang CLK 2 .

1
Centrul de Cancer, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, No.3. Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China; Medicina de bază, Guangzhou University of Chinese Medicine, No.232 Waihuan Dong Road, Guangzhou Mega Centre Town Education, Panyu, Guangzhou 510006, PR China. Adresa electronică: oujunwen66@clifford-hospital.org.cn.
2
Centrul de Cancer, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, No.3. Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China.
3
Centrul de hipertermie, Spitalul Clifford, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, nr.3 Drumul Hongfu, districtul Panyu, Guangzhou 511495, PR China.

 

PMID: 
28847527 
DOI: 
10.1016 / j.ejps.2017.08.011

Administrarea intravenoasă a vitaminei C Îmbunătățește numărul celulelor sanguine/trombocitopeni și calitatea vieții pacientului cu istoricul leucemiei mieloide acute recidivante

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Iul; 7 (7): 92.
Publicat online 2018 Jul 16. doi: 10.3390 / antiox7070092
PMCID: PMC6070822
PMID: 30012948

Abstract

O femeie de 52 de ani a prezentat Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate în octombrie 2014, cu o istorie a leucemiei mieloide acute recidivate (AML, diagnosticat în 2009 și recidivat în 2014).

Terapia cu vitamina C intravenoasă (IV) a fost inițiată (în 2014) după finalizarea chimioterapiei ca alternativă la transplantul de celule stem hematopoietice.

IV vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână la o doză de 70 g / perfuzie.

 În termen de 4 săptămâni de la inițierea terapiei IV cu vitamina C, a avut loc o îmbunătățire dramatică a indicilor de sânge al pacientului cu numărul celulelor plachetare crescând de la 25×109 / L la 196×109 / L și creșterea numărului de leucocite de la 0,29 x 10 9 / L până la 4,0 × 10 9 / L, cu alte îmbunătățiri observate în următoarele 18 luni. În plus, a existat o îmbunătățire clară și susținută a calității vieții pacientului în ceea ce privește calitatea vieții, evaluată utilizând un chestionar validat. Ea a rămas sănătos și în remisiune completă până în prezent.

Acest studiu de caz evidențiază avantajele vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML – leucemie mieloida acuta recidivata anterior.

1. Introducere

Până la 70% din pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) tratați cu chimioterapie vor recidiva, iar supraviețuirea globală de cinci ani este de aproximativ 25% [ 1 , 2 ]. Opțiunile de tratament pentru AML recidivata sunt în prezent limitate la transplantul de celule stem hematopoietice (HSC) [ 3 ]. Două studii recente au indicat un rol pentru vitamina C în suprimarea progresiei leucemiei prin mecanisme epigenetice [ 4 , 5 ]. S-a constatat că vitamina C a îmbunătățit diferențierea HSC și a scăzut numărul de celule blastice în circulație și progresia leucemiei în modele animale care au dus la o supraviețuire îmbunătățită.Animalele cu deficit de vitamina C s-au dovedit a avea niveluri mai ridicate de HSCs cu o funcție de auto-reînnoire îmbunătățită, care crește susceptibilitatea la leucemie. Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice au statut mai scăzut de vitamina C decât subiecții martor, cu până la 58% care prezintă deficit [ 6 , 7 ], iar scăderea ulterioară a vitaminei C poate apărea după chimioterapie și transplantul celule stem umane HSC [ 8 , 9 ].Astfel, administrarea de vitamina C la pacienții cu deficit poate ajuta la restabilirea funcției și diferențierii HSC normale. Aici raportăm un caz de AML recidivă care a suferit o administrare regulată a vitaminei C în locul transplantului de HSC.

2. Raport de caz

Pacientul a semnat un formular de consimțământ care permite prezentarea cazului ei. La 5 mai 2009, un pacient de 47 de ani a fost internat în Spitalul Auckland din Noua Zeelandă și a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (AML, măduvă osoasă 75% blastică, cariotip normal, NPM +, FLT3 + cu raport alelic 0,01). Ea a urmat: inducție cu daunorubicină / cytarabină (ARA-C) și a fost introdusă o linie Groshong. Ea a suferit patru cicluri de chimioterapie cu DA (daunorubicină, citarabină) × 2MACE (amsacrină, citarabină, etopozidă) și MidAC (mitoxantronă, citarabină). Aceasta a fost complicată de o presupusă infecție pulmonară invazivă Aspergillus și a fost tratată cu Voriconazol oral timp de trei luni. La admitere a fost observată o goitră și a fost diagnosticată cu hipotiroidism (hormonul tiroidian de stimulare (TSH) 54 mU / L, tiroxină (T4) 7,7 pmol / L). Ea a avut anticorpi tiroidieni pozitivi și a fost prescris tiroxină 50 mcg / zi.

În urma fiecărui ciclu de chimioterapie, ea a fost readmisă cu o febră neutropenică, care necesită terapie cu antibiotice. La 9 mai 2009, ea a dezvoltat o febră neutropenică și a început cu cefepimă empirică și gentamicină în așteptarea rezultatelor culturii sângelui. Pe aceste antibiotice, ea a dezvoltat diaree și o erupție cutanată pe picioarele ei, care a fost diagnosticată ca eritem multiform și se credea că este cauzată fie de cefepimă, fie de alopurinol, care i-au fost prescrise. Ambele medicamente au fost întrerupte și a fost testată pe meropenem. Acest medicament este un antibiotic beta-lactam administrat de IV pentru infecții mai grave.

Până la 14 mai 2009, febra sa persistat și nu s-a găsit o cauză evidentă la momentul respectiv. Rezistența la tomografie computerizată (HRCT) a confirmat faptul că pieptul a fost normal. IV A fost inițiată amfotericina B. În cele din urmă, Staphylococcus epidermidis a fost crescut dintr-o probă de cultură de sânge prelevată de pe linia Groshong. Amfotericina B a fost întreruptă și a fost inițiată IV vancomicina.Febra ei a fost rezolvată și ea a fost externată acasă cu IV vancomicină pentru încă cinci zile. Numărul de trombocite înaintea externarii a fost <10 × 109 / l. Ea a primit o transfuzie de trombocite înainte de externarea ei.

La 25 mai 2009, ea a fost readmisă cu febră neutropenică. Ea a fost tratată din nou cu meropenem și vancomicină. Avea hemoglobină (Hb) 88 g / l și trombocite 20 × 10 9 / L la admitere. Ea a primit transfuzie cu globule roșii și cu trombocite, dar a dezvoltat o reacție la transfuzia de trombocite, care a fost administrată cu hidrocortizon și cetirizină. După două zile a fost eliberată pe augmentin timp de cinci zile și încă două zile de vancomicină. Cele patru cicluri de chimioterapie au fost finalizate până în octombrie 2009.

A fost revizuită periodic de către Clinica de Hematologie până la data de 5 mai 2014, când a fost externată din clinică în remisiune completă. A rămas sănătoasă până în august 2014, când a dezvoltat din nou o neutropenie și o trombocitopenie. O măduvă osoasă aspirată la 20 august 2014 a dezvăluit o AML recidivantă cu 61% blaste de morfologie similară și cu o expresie a markerului celular ca și diagnosticul inițial. În acest moment, ea a avut, de asemenea, intoleranță limită la glucoză cu HbA1c de 40 mmol / mol.A văzut un hematolog, care a sugerat chimioterapie intensivă și transplant de măduvă osoasă alogenă.Hematologul a declarat: „fără transplant, tratamentul este extrem de improbabil și chiar și cu un transplant, se confruntă cu o morbiditate semnificativă legată de transplant și cu un risc apreciabil de recădere, dar cu o oportunitate de vindecare potențială”.

Pacientul a decis să urmeze chimioterapie, dar a respins un transplant de măduvă osoasă. Chimioterapia cu inducție a fost începută la 29 august 2014. Biopsia măduvei osoase la 1 octombrie 2014, a demonstrat o remisiune completă a AML (cu 4% blastică). Nu mai urma chimioterapie.

Terapia cu vitamina C intravenoasă

La 10 octombrie 2014, pacientul a avut prima consultație la Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate, Auckland, Noua Zeelandă. Her Hb la acea vizită a fost de 93 g / L și plachete 27 × 10 9 / L. A existat o discuție cu pacientul, în prezența fiicei sale, despre protocolul clinicii potrivit căruia infuziile cu IV vitamine C nu sunt oferite în mod obișnuit persoanelor cu un număr de trombocite mai mic de 50 × 10 9 / L. După consimțământul informat, a ales să aibă perfuzii cu vitamina C IV.

G6PD ei a fost normal (testat din cauza anemiei hemolitice potențiale cu deficiență G6PD).

A început tratamentul cu vitamina C la data de 7 noiembrie 2014 și i-au fost prescrise de două ori pe săptămână perfuzii cu vitamina C la 70 g / perfuzie.Concentrația inițială de pre-perfuzie cu vitamina C, măsurată înainte de prima doză de test de vitamina C la 7 noiembrie 2014, a fost de 0,66 mg / dl (37,5 pmol / l). Această concentrație plasmatică este considerată inadecvată, fiind ≥50 μmol / L (0,88 mg / dl) fiind adecvată și ≥ 70 μmol / L (1,23 mg / dl) este saturată [ 10,11 ]. Nivelurile plasmatice ale vitaminei C plasmatice post-perfuzare au fost evaluate în mod regulat pentru a confirma că nivelul propus al acidului ascorbic a fost atins ( Tabelul 1 ) [ 12 ]. Pacientul a efectuat teste complete de sânge săptămânal (CBC) și teste ale funcției renale și, de asemenea, i-au fost prescrise suplimente suplimentare orale ( Tabelul 2 ).

tabelul 1

 doză de vitamina C IntraVenoasa perfuzată în pacient și post-perfuzie cu acid ascorbic, nivel terapeutic în plasma sanguină.

Data (Zi / Lună / An) IV Doza de vitamina C (g) AATL (mg / dl) 1 AATL (mmol / l)
21/11/14 70 451 26
8/01/15 70 286 16
9/01/15 75 435 25
17/02/15 70 373 22
24/03/15 70 394 22
8/05/15 70 465 26
12/06/15 65 373 21
17/08/15 65 350 20
15/09/15 65 347 20
1/10/15 65 368 21
3/12/15 65 369 21
9/02/16 65 315 18
19/02/16 65 389 22
24/06/16 65 352 20

1 Acidul ascorbic a fost măsurat utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică [ 13 ]. Nivelul țintă pentru nivelul terapeutic al acidului ascorbic (AATL) este de 350-400 mg / dl (sau 20-23 mmol / l) [ 14 , 15 ].

tabel 2

Medicație suplimentară luată concomitent cu infuzia IV de vitamina C de către pacient.

Suplimente Admisie / zi
Acid alfa lipoic 1 600 mg
ascorbat Sodiu 2000 mg
Vitamine B 2 1000 mg
Vitamina D 5000 de unități
Vitamina K1 1500 mcg
Vitamina K2-MK4 1000 mcg
Vitamina K2-MK7 200 mcg

1 Amestec de enantiomeri R și S. Forma biologic activă a vitaminelor B multiple.

 

Înainte de inițierea tratamentelor cu IV vitamine C, Hb a pacientului a fost de 107 g / l, trombocite 25 × 109/ L și celule albe (WBC) 0,29 × 10 9 / L. Până la data de 19 decembrie 2014, la 42 de zile de la începerea perfuziei cu IV de vitamina C, Hb a crescut la 111 g / l, trombocite la 196 x 109 / L ( Figura 1 ) și WBC la 4 × 10 9 / L . La data de 7 septembrie 2017, Hb a fost de 124 g / l, numărul trombocitelor a fost de 227 × 109/ L, iar numărul de WBC a fost de 6,5 × 10 9 / L cu un diferențial normal.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g001.jpg

Numărătoarea celulelor plachetare la pacienți înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de trombocite este de 150-400 (× 10 9 / L).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g002.jpg

Numărul de celule albe din sânge (WBC) la pacient înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de WBC este de 4,5-11 (× 10 9 / L).

 

Calitatea vieții (QoL) a pacientului a fost măsurată înainte și pe parcursul terapiei IV cu vitamina C, utilizându-se Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30), care a fost utilizată anterior pentru a evalua calitatea vietii QoL după terapia IV cu vitamina C [ 16 , 17 ]. La șase săptămâni de la începerea perfuziei cu IV vitamine C, scorul său global de stare de sănătate a crescut de la 58 la 83, scorul său funcțional general a crescut de la 89 la 98, iar scorul general al simptomului a scăzut de la 39 la 8 ( tabelul 3 ). Aceasta a fost o îmbunătățire semnificativă a calității ei, care a fost menținută până în prezent.

Tabelul 3

Calitatea scorului de viață măsurată utilizând EORTC QLQ-C30.

Data (Zi / Lună / An) Starea de sănătate globală Cântare funcționale Cântărirea simptomelor
Linia de bază (10/10/14) 1 58.3 88.9 38.5
6 săptămâni (17/12/14) 83.3 97.6 7.7
3 luni (05/02/15) 83.3 97.8 5.1
6 luni (07/05/15) 83.3 95,6 7.7
12 luni (11/11/15) 83.3 97.8 7.7

1 Ancheta de bază a fost finalizată la prima consultare. Următoarele runde de sondaj au fost calculate începând cu prima dată de tratament cu vitamina C la data de 7/11/14.

 

Pacientul a continuat perfuzii de 70 g iv de vitamina C, de două ori pe săptămână, până în august 2015, când pacientul sa simțit atât de bine încât a decis să reducă frecvența perfuziilor de vitamina C iv la o dată pe săptămână. Începând cu 21 septembrie 2017, ea a avut 141 infuzii de vitamina C IV. Nivelul ei de vitamina C din sânge (AATL) post-perfuzie a fost de aproximativ 360 mg / dl (intervalul terapeutic vizat este de 350-400 mg / dl) [ 14 , 15 ]. A redus acum o perfuzie lunară, dar își menține aportul oral de vitamina C, precum și celelalte suplimente. Pacientul rămâne dpdv clinic foarte bine și a rămas în remisiune completă.

3. Discuție

Utilizarea de medicamentelor complementare și alternative este substanțială în populația generală [ 18 ]. Doze mari de vitamina C IV, în special, sunt căutate de mulți pacienți cu cancer [ 19 ]. Motivul pentru administrarea IV este capacitatea de a ocoli absorbția intestinală regulată a vitaminei C orale, rezultând astfel concentrații plasmatice de 20 de ori mai mari cu perfuzie IV20 ]. Aceste concentrații ridicate de vitamina C pot genera indirect peroxid de hidrogen prin mecanismul dependent de ioni de metale tranziționale și se crede că acesta vizează în mod specific și ucide celulele canceroase [ 21 ]. Administrarea IV poate fi, de asemenea, necesară pentru a facilita difuzia vitaminei C în tumori cu modularea ulterioară a căilor importante de semnalizare celulară [ 22 , 23 ]. Deși dovezile privind eficacitatea vitaminei C împotriva tumorilor solide sunt în prezent limitate, cercetările recente indică un rol posibil al vitaminei C în modularea anumitor malignități hematologice care sunt sensibile la efectele epigenetice de reglare a vitaminei C [ 4 , 5 ]. Vitamina C este capabilă să reglementeze activitatea enzimelor specifice epigenetice supresoare tumorale (TET), care conțin mutații la o proporție de pacienți cu leucemie acuta mieloida AMB [ 24 , 25 ].

Scopul acestui studiu de caz a fost acela de a documenta beneficiile vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML recidivata anterior. În acest caz, după tratamentul IV cu vitamina C, pacientul a recăpătat valori normale pentru numărul absolut de neutrofile circulante (> 1 × 109 / L) și numărul de trombocite (> 100 × 109 / L). Studiile de cultură a celulelor au arătat că vitamina C poate restabili profilurile expresive de expresie a supresoarelor tumorale și maturizarea celule stem umane HSC [ 4 , 26 ]. Deși statutul epigenetic (mutația TET) a pacientului nu a fost evaluat, este posibil ca ea să aibă mutațiile care răspund la tratamentul cu vitamina C. Pacientul rămâne clinic foarte bine. În plus față de suplimentele de vitamine, pacientul a încorporat, de asemenea, un stil de viață sănătos și schimbări alimentare, cum ar fi dieta vegetariană și remedii pe bază de plante (de exemplu, vâsc și ulei din semințe de chimen negru).Aceste suplimente și modificări ale stilului de viață au contribuit la rezultatele dramatice realizate de acest pacient. Prin urmare, contribuția relativă a terapiei IV cu vitamina C nu a putut fi evidențiată. De asemenea, este posibil ca vitamina C să funcționeze sinergic cu alte suplimente. Astfel, în acest caz, s-a observat că chimioterapia urmată de terapia IV cu vitamina C, combinată cu o dietă sănătoasă și alte suplimente, a sprijinit calitatea vieții pacientului în curs de desfășurare și remisia LAM.

Administrarea medicamentelor chimioterapeutice la pacienți poate duce la epuizarea nivelurilor de vitamină C și la un impact negativ asupra calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea [ 17 ].Astfel, administrarea vitaminei C la acești pacienți poate contribui la îmbunătățirea calității vieții prin completarea nutrienților esențiali și prin contracararea efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. Într-adevăr, pacientul a avut inițial un statut inadecvat al vitaminei C și am observat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea după inițierea terapiei IV cu vitamina C, care a fost menținută până în prezent. Incidenta AML creste dramatic cu varsta si prognosticul pentru varstnici este saraca, doar 10% supravietuind la cinci ani de la diagnostic [ 2 ]. Ca rezultat al efectelor toxice ale terapiei, inclusiv mielosupresia și riscul crescut de infecție, chimioterapia nu poate fi oferită persoanelor în vârstă, caz în care vitamina C iv poate fi o opțiune paliativă viabilă pentru acești pacienți datorită siguranței relative. În plus, un studiu recent privind doza redusă de gram de vitamina C administrată cu DCAG (decitabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, citarabină, aclarubicină) la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută a arătat o incidență crescută a remisiunii complete după prima inducție și supraviețuirea generală prelungită în comparație cu DCAG singur27 ].

4. Concluzii

Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu LMC recidivă anterior poate ajuta la restabilirea numărului normal de celule și a funcției sanguine. Se observă, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieții. Studiile clinice viitoare privind vitamina C IV pentru cancerele hematologice trebuie să vizeze pacienții cu mutațiile relevante (TET) sau să încerce să includă analiza subgrupă a pacienților cu aceste mutații.

Recunoasteri

Mulțumim pacientului că ne-a dat permisiunea de a-i prezenta rezultatele. ACC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Contribuțiile autorului

MNF a tratat pacientul și probe colectate, AA, SP și MGF au analizat probe și date, MNF și ACC au scris hârtia, care a fost editată de AA, SP și MGF

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yin JA, Grimwade D. Evaluarea minimă a bolii reziduale în leucemia mieloidă acută. Lancet. 2002; 360: 160-162. doi: 10.1016 / S0140-6736 (02) 09419-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Howlader N., Noone AM, Krapcho M., Miller D., Episcopul K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A. și colab. SEER Cancer Review Statistics, 1975-2014. Institutul Național de Cancer;Bethesda, MD, SUA: 2016. Google Scholar ]
3. Appelbaum FR Transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisie. Leucemie. 2002; 16 : 157-159. doi: 10.1038 / sj.leu.2402345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., Ng V., Xia B., Witkowski MT, Mitchell-Flack M. și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell. 2017; 170 : 1079-1095.e20. doi: 10.1016 / j.cell.2017.07.032. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, Cowin BL, Bruner E., Murphy MM, Chen W., și colab. Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Natură. 2017; 549 : 476-481. doi: 10.1038 / natura23876. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Gronbaek K., și colab. Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : 10238-10244. doi: 10.1073 / pnas.1612262113.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2014; 20 : 430-434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, Wiedle CM, McCarty JM, Clark WB, Chung HM și colab. Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Abstract) Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2017; 23 : S286-S287. doi: 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446. CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1251-1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grupul pentru Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară privind produsele dietetice Nutriție și alergii Aviz științific privind valorile dietetice de referință pentru vitamina C. EFSA J. 2013; 11 : 3418.Google Scholar ]
12. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lykkesfeldt J. Măsurarea acidului ascorbic și a acidului dehidroascorbic în probele biologice. Curr.Protoc. Toxicol. 2002 doi: 10.1002 / 0471140856.tx0706s12. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, Riordan NH Protocolul acidului ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: rațiune științifică, farmacologie și experiență clinică. Funct. Foods Health Dis.2013; 3 : 344-366. Google Scholar ]
15. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aaronson NK, Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez NJ, Filiberti A., Flechtner H., Fleishman SB, de Haes JC, et al. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie.J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365-376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 283. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Harris P., Rees R. Prevalența utilizării medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale: o revizuire sistematică a literaturii. Complement. Ther. Med. 2000; 8 : 88-96. doi: 10.1054 / ctim.2000.0353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med.2004; 140 : 533-537. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 2014; 77 : 340-352. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Kuiper C., Vissers MC Ascorbate ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: Activitatea fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 2014; 4 : 359. doi: 10.3389 / fonc.2014.00359. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Mastrangelo D., Pelosi E., Castelli G., Lo-Coco F., Testa U. Mecanisme de efecte anti-cancer ale ascorbatului: Activitatea citotoxică și modularea epigenetică. Celulele sanguine Mol. Dis. 2018; 69 : 57-64.doi: 10.1016 / j.bcmd.2017.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V., James C., Trannoy S., Masse A., Kosmider O., Le Couedic JP, Robert F., Alberdi A., și colab. Mutația în TET2 în cancerele mieloide. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 2289-2301. doi: 10.1056 / NEJMoa0810069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Huijskens MJ, Walczak M., Koller N., Briede JJ, Senden-Gijsbers BL, Schnijderberg MC, Bos GM, Germeraad WT Avansul tehnic: Acidul ascorbic induce dezvoltarea celulelor T dublu-pozitive din celule stem hematopoietice umane din celulele stromale. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 : 1165-1175. doi: 10.1189 / jlb.1TA0214-121RR. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., Zhang J., Li S., Yang L., Lian Y., și colab.Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk. Res. 2018; 66 : 1-7. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.12.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Efectele dozelor mari de vitamina C asupra pacienților cu cancer din Singapore

Abstract

Introducere . Terapia intravenoasă cu doze mari de vitamina C este utilizată pe scară largă în oncologia naturopatică și integrativă; cu toate acestea, un studiu care examinează efectele sale nu a fost niciodată efectuat în Singapore. Acest articol servește la documentarea administrării terapiei de susținere a vitaminei C pentru pacienții cu cancer din Singapore.

Metode. Raspunsul clinic al celor 9 pacienti cu cancer de stadii diferite fata de administrarea regulata de doze mari (25-100 g / zi) de vitamina C intravenoasa (IVC, acid ascorbic) este subliniat. Patologia tumorilor și sănătatea pacienților au fost verificate de către medici care NU practică tratamentul cu vitamina C.

 Rezultate. Cazuri care sugerează supraviețuirea dincolo de prognoză, îmbunătățirea calității vieții, coadministrarea sigură și toleranța îmbunătățită a terapiei convenționale și deteriorarea stării clinice după întreruperea tratamentului cu vitamina C sunt documentate clinic. Unii pacienți experimentează reacția Jarisch-Herxheimer – eliberarea de endotoxină din moartea microorganismului rezultând în cosuri, febră și mirosul corpului – pentru câteva ore după terapie, dar acestea sunt rezolvate rapid fără efecte de durată.

 Concluzie. Studii randomizate ale terapiei cu IVC sunt recomandate deoarece au efecte secundare minime și au demonstrat rezultate promițătoare.

 

Introducere

Cancerul rămâne principala cauză a decesului la nivel mondial, în ciuda progreselor în domeniul cercetării și dezvoltării în ultimul deceniu. 1 În Statele Unite, cancerul reprezintă 23% din rata mortalității totale. 1 , 2În Singapore, 1 din 3 singaporeni decedează de cancer, 3 și 33 de persoane sunt diagnosticate cu cancer în fiecare zi. 4 În 2005, incidența globală a cancerului a fost de 11 milioane, cu o rată a mortalității estimată de 7,6 milioane. 5 Se estimează că această cifră va crește până la o incidență de 15,5 milioane, cu 11,5 milioane de decese până în 2030. 5

Terapia intravenoasă cu vitamina C (IVC) pentru pacienții cu cancer a fost inițial dezvoltată de Linus Pauling. 6 , 7 Curând după aceea, Pauling și Cameron și-au documentat concluziile. 6 Terapia IVC are un istoric controversat, deoarece studiile clinice efectuate la Clinica Mayo nu au demonstrat nici un beneficiu;a fost, prin urmare, aruncată de oncologii de masă ulteriori. Deși doze similare de vitamină C au fost utilizate în studiul Cameron-Pauling și la Clinica Mayo, administrarea de vitamina C pentru studiul Cameron-Pauling a fost efectuată intravenos, în timp ce la Clinica Mayo a fost efectuată administrarea orala. 9 , 10 Studii mai recente realizate de Institutul Național de Sănătate al Statelor Unite ale Americii au arătat că vitamina C a prezentat citotoxicitate în celulele canceroase la niveluri serice ridicate, realizabile numai prin administrare intravenoasă. Mai mult, studiile arată că administrarea pe cale orală a unor doze mari de vitamina C poate crește concentrația serică la un maxim de 220 μmol / l, dar cu administrare intravenoasă, nivelurile serice ajung până la 14 000 μmol / L. 10 Concentrațiile de 1000 până la 5000 pmol / l sunt în mod selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro. 10 , 11 Multe studii clinice recente au evidențiat, de asemenea, beneficiul unor doze mari de acid ascorbic intravenos. 11

Tratamentul cu IVC pentru cancer nu este bine cunoscut în Singapore. Cu toate acestea, este disponibil în scopuri estetice, cum ar fi în albirea pielii sau întinerirea pielii. 12 În acest studiu, perfuzia cu vitamina C a fost utilizată ca o componentă a unui program de susținere nutritivă pentru pacienții cu cancer. Vitamina C nu are statutul de terapie alternativă de cancer în Singapore, deoarece beneficiile sugerate de vitamina C nu au fost confirmate de studiile clinice controlate. Majoritatea pacienților cu cancer din Singapore au beneficiat de o formă alternativă de tratament, cum ar fi medicina chineză, medicina pe bază de plante,  terapia cu Gerson, dietele macrobiotice și dietele de alimente crude, pe lângă tratamentul medical convențional. Majoritatea acestor terapii alternative nu sunt bine documentate și, prin urmare, amploarea eficacității acestor tratamente rămâne în mare parte necunoscută. Prin urmare, scopul acestui studiu este de a documenta efectele terapiei IVC într-o serie de cazuri dintr-o practică medicală de familie din Singapore cu specializare în medicina muncii.

Metode și proceduri

Pacienților li s-a administrat terapie IVC și alte suplimente nutritive la Clinica Hosanna unde este responsabilă Dr Yuen CFR (medic de familie și specialist în medicina muncii). Pacienții observați la clinică sunt tratați în mod normal și administrați de centrele de oncologie alopate/convenționale. Majoritatea pacienților vin la doctorul Yuen pentru sfaturi privind alimentația medicală și pentru a îmbunătăți starea generală de sănătate. Înainte de tratament, consimțământul pacienților a fost obținut pentru dezvăluirea informațiilor medicale din acest articol. Protocolul de perfuzare cu vitamina C a fost adaptat de la Universitatea din Kansas Medical Center General Protocol Oncology, actualizat în august 2009. 14

Eligibilitatea pentru terapie

Pacienții documentați în acest studiu de caz au fost selectați din grupul de pacienți care au vizitat în mod regulat clinica pentru terapia cu vitamina C. Pacientii care au fost documentati au avut o variatie larga in severitatea si tipul de cancer au fost afectate cu. A fost furnizat un protocol standard al administrării IVC pentru toți pacienții, în ciuda variațiilor largi ale tipului de boală și ale severității.

Pentru ca pacienții să fie eligibili pentru terapie la Clinica Hosanna, ei trebuiau să posede un neoplasm diagnosticat histologic sau citologic și să aibă, de asemenea, îngrijire aprobată de principalul lor oncolog.În plus, istoricul medical, informațiile fizice și toate copiile testelor de laborator trebuiau prezentate medicului care administrează terapia IVC. Pacienții cu neoplasm nou diagnosticat sau recidivat cu confirmare histologică sau citologică au trebuit să se asigure că toate informațiile relevante au fost furnizate și documentate. Pacienții pot fi simultan supuși chimioterapiei și / sau radioterapiei.

Plan de tratament

Istoricul, examenul fizic și toate analizele de laborator, inclusiv po analiza totala de sânge, au fost efectuate înainte de începerea tratamentului. Aceasta a inclus testarea de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Toți pacienții care doresc să urmeze terapia cu IVC au fost supuși în primul rând unei vizite de screening și revizuirii stării lor. Deciziile pentru vizitele ulterioare au fost făcute pe baza vizitei inițiale și au fost stabilite de comun acord de către pacient și medicul curant.

Fiecare pacient ar primi suplimente IVC și orale, inclusiv laetrile(B17), la discreția medicului curant, bazat pe stadiul și statutul cancerului. IVC a fost apoi alocat în doze (25-100 g pe zi ) pe baza nivelurilor plasmatice ale vitaminei C. Concentrația plasmatică dorită care a trebuit să fie atinsă a fost de aproximativ 350 până la 450 mg / dl. Deoarece nu avem un test pentru a monitoriza nivelurile de vitamina C la pacienți, am urmat strict protocolul de terapie Kansas IVC.

Pentru pacienții cu cancer activ, o recomandare inițială de 21 de zile de tratament IVC zilnic a fost urmată de perfuzii continue la fiecare 2-3 zile pe săptămână. 

Pentru pacienții care utilizează terapia ca rutină de întreținere, s-au recomandat perfuzii săptămânale.

Pacientul a fost încurajat să ia suplimente nutritive orale și să adere la o dietă Gerson modificată (dietă scăzută de zahăr, carbohidrați și carne, cu aport ridicat de legume și fructe, mai ales prin stoarcere/sucuri) imediat ce au început tratamentul cu IVC. Suplimentele orale au inclus suplimente pentru sănătatea digestivă, inclusiv enzime pancreatice (400-1200 mg / zi) și probiotice (3-9 miliarde CFU); antioxidanți, inclusiv acid a-lipoic (600-1200 mg / zi), niacină (500-1500 mg / zi) și resveratrol (10-20 mg / kg / zi);suplimente de creștere a energiei, inclusiv CoQ10 (150-300 mg / zi), cobalamină (80-100 mg / zi), acid folic (0,5-1 mg / zi) și tiamină B1 (5-30 mg / zi); suplimente de funcții ale sistemului imunitar, inclusiv vitamina D (5000-10 000 UI / zi), vitamina E (40-80 UI / zi), seleniu (200 μg / zi), zinc (50 mg / / d), echinacea (1,2-3,6 g / zi) și glucanul β-1,3 / 6D (100-200 mg / zi); și suplimente antiinflamatoare, inclusiv curcumină (1-3 g / zi), ulei de semințe de in (3-6 g / zi), quercetin (500-1000 mg / zi), boswellia (1.2-2.4 g / (300-900 mg / zi). Doza de suplimente depinde de nevoile individuale și starea de cancer a pacientului.Aceste suplimente joacă un rol de susținere în tratamentul IVC.

Pentru primele 2 doze de IVC, viteza inițială de perfuzare a fost de 0,5 g / min, începând cu 15 g de vitamina C, cu o cantitate adecvată de lichid purtător (apă sterilă și lactat ringer, în funcție de concentrația de acid ascorbic infuzat). Pentru următoarele două doze, 25 g de vitamină C au fost administrate la 0,5 g / min, cu o cantitate adecvată de lichid purtător, cu adăugarea de 200 mg de clorură de magneziu pentru prevenirea spasmului vascular. Pentru cele două doze ulterioare, 50 g de vitamină C au fost administrate la 0,5 g / min cu o cantitate adecvată de fluid purtător și 200 mg de clorură de magneziu. După primele 6 doze, 75 g de vitamină C au fost administrate la 0,5 g / min cu o cantitate adecvată de lichid purtător și 200 mg de clorură de magneziu. Doza de vitamina C a fost apoi crescută la 100 g cu 400 mg de clorură de magneziu pentru pacienții cu tumori extrem de agresive.

Pacientul 1 (P1)

P1, o femeie caucaziană în vârstă de 41 de ani, a fost diagnosticată cu cancer de sân în stadiul I în iulie 2014. Biopsia de bază a prezentat un carcinom ductal invaziv, gradul provizoriu 2 din 3, ER și PR pozitiv și cerbB2 negativ. O scanare ultrasunete a arătat o leziune eterogenă nedefinită cu hipervascularitate localizată la poziția 10:00, măsurând 1,3 x 0,8 x 1,2 cm3, cu ganglioni limfatici axilați extinși. Oncologul ei a recomandat o intervenție chirurgicală sau o radioterapie localizată, dar ea a refuzat. Ea a început să-și modifice dieta, excluzând carnea și carbohidrații, consumând în principal fructe și legume, începând să faca miscare b și renunțând la obișnuința de fumat de 15 ani. Dupa 2,5 luni de schimbare a stilului de viata holistic, tumoarea ei a inceput sa scada. Starea pacientului a rămas stabilă și s-a bucurat de o bună calitate a vieții. La 15 octombrie 2014, P1 a început terapia IVC. Cel mai recent raport de ultrasunete din data de 11 noiembrie 2014-3-3 săptămâni după începerea tratamentului a arătat că tumora ei a suferit o reducere considerabilă, măsurând acum 0,8 x 0,6 x 0,9 cm 3 (o reducere cu 55% comparativ cu scanarea din septembrie). Pacientul a prezentat reacția Jarisch-Herxheimer în timpul fazei inițiale a terapiei IVC. Ea a avut un focar de smochin în jurul feței, gâtului și zonei toracice și miros puternic în transpirație, care a durat 2 până la 3 săptămâni. În ciuda îmbunătățirilor observate în rapoartele sale cu ultrasunete, pacientul a fost încă încurajat să ia în considerare eliminarea chirurgicală a tumorii. Cu toate acestea, P1 este un pacient de peste mări și ulterior nu s-au făcut când a părăsit țara.

Pacientul 2 (P2)

P2, un bărbat chinez în vârstă de 44 de ani, a fost diagnosticat cu stadiul III al carcinomului nazofaringian în mai 2013. El a efectuat deja 33 de cicluri de radioterapie și o singură doză de chimioterapie, înainte de a se prăbuși într-o criză ca rezultat al unui atac de panică la oncologie-clinica. În octombrie 2013, o scanare PET a arătat răspândirea cancerului la ganglionul limfatic submandibular. În ianuarie 2014, răspândirea la ganglionul limfatic a fost confirmată ca o tumoare submandibulară. Pacientul a refuzat chimioterapia și chirurgia în continuare din cauza experienței traumatice a radioterapiei. El a fost afectat de numeroase efecte secundare după radioterapie, inclusiv uscăciunea în gură, ochi și nas; dureri musculare și osoase;durere de dinţi; Pierderea parului; pierderea gustului; și sângerări nazale frecvente. În ianuarie 2014, pacientul a început tratamentul IVC, deoarece nu s-a recuperat din stresul său psihologic prealabil și, prin urmare, nu a reușit să-și finalizeze cursul de chimioterapie. Chiar înainte de începerea tratamentului, o altă scanare PET a arătat că leziunea din nasofaringiul drept a fost în mare măsură rezolvată, cu o activitate ușoară crescută a FDG lângă acoperișul nazofaringelului drept, cuplată cu o reducere a intervalului de dimensiune și activitate metabolică a limfoamelor aviare FDG noduri în nivelul bilateral al gâtului. În aprilie 2014, la 4 luni după începerea tratamentului, o scanare PET a demonstrat o regresie semnificativă a cancerului. Nu a existat o creștere a tumorilor anormale în zonele nazofaringiene, orofaringe, în spațiul parafaringian și în fosa pterigopalatinei. Nodul limfatic cervical anterior, ușor lărgit, la nivelul II din partea dreaptă a gâtului, a prezentat și modificări necrotice. Pacientul se simte mai energic și mai vesel după schimbarea tratamentului de la radioterapie la terapia IVC, majoritatea efectelor secundare radioterapie sunt nevăzute sau nesimțite. Până în prezent, pacientul este bine, fără nici o umflare simțită pe gât. O scanare de urmărire a fost programată în ianuarie 2015. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare psihologice, pacientul nu sa întors pentru alte scanări PET. Pacientul este bine până acum și se bucură de o bună calitate a vieții.

Pacientul 3 (P3)

P3, o femeie chinez de 54 de ani, a fost diagnosticată cu cancer pulmonar de stadiul IV, adenocarcinom lavaj bronhoalveolar lob de stânga-stânga în decembrie 2012. Au fost observati mai multi noduli pulmonari avid FDG în plămânul drept și o masă moderată FDG-avid cum ar fi consolidarea cu multiple regiuni adiacente nodulare opace a fost observată în lobul inferior al plămânului stâng. I s-a dat un prognoză de 7 luni pentru a trăi. Oncologul ei a sugerat chimioterapia orală, dar pacientul a refuzat inițial. Pacientul a căutat apoi alte terapii alternative și, în cele din urmă, a început terapia cu IVC pe 16 noiembrie 2013. În ciuda dozei mari de vitamina C, cancerul ei a progresat încă, prezentat prin radiografia toracică și prin efuzia pulmonară pleurală, fără scăderea nivelului fluidelor pulmonare . Ea a fost prescris gefitinib, un medicament de terapie orientat pentru cancer pulmonar cu celule non-mici. Pacientul a început să se simtă foarte slab după ce a început terapia cu medicamente și nu a putut să meargă fără un ajutor de mers pe jos.Curând după aceea, pacientul a decis să continue terapia IVC împreună cu gefitinibul. Până în septembrie 2013, scanarea CT a lui P3 a arătat o scădere importantă a consolidării în plămânii ei – de la acoperirea a 75% din câmpul pulmonar total, afectând doar mucoasa la baza plămânilor ei. Această terapie combinată a determinat un răspuns eficient cu efecte secundare minime ale medicamentului chimioterapic, care a fost uscăciunea ușoară a gurii. Pacientul a fost, de asemenea, capabil să câștige forța să meargă pe cont propriu din nou după câteva perfuzii IVC. Un raport de urmărire realizat de Centrul Național al Cancerului din Singapore, din data de 11 septembrie 2014, a arătat o scădere a intervalului dimensiunii ganglionului limfatic pretraheal (1 cm redus la 0,2 mm), precum și o rezoluție de interval a majorității nodulii pulmonari și consolidarea bilaterală.

Pacientul 4 (P4)

P4, o femeie chineză în vârstă de 48 de ani, a fost diagnosticată cu cancer ovarian în stadiul IV în martie 2013. A fost găsită o leziune bine definită rotunjită cu o margine ușoară de întărire situată într-o manieră posterolaterală a glandei submandibulare stângi și laterală a carotidei stângi nave. Curând după aceea, s-au efectuat oforerectomie și histerosalpingectomie. Apoi a procedat la 6 cicluri de chimioterapie după operație. Rapoartele ulterioare au arătat că pacientul a fost eliminat din celulele canceroase. Analiza  completa de sânge efectuat la 21 septembrie 2013 a arătat prezența markerilor tumorali în intervalul normal.Din numărul total al hemoglobinei, valorile hemoglobinei au fost de 9,7 g / dl (12,0-16,0 g / dl), iar numărul leucocitelor a fost de 2,9 × 10 9 / L (4-10 × 10 9 / L). Oncologul său ia avertizat pe P4 că există o șansă de 70% ca cancerul ei să apară în decurs de un an. Pacientul a decis să încerce terapia IVC pe 13 noiembrie 2013, pentru a-și îmbunătăți sănătatea și sistemul imunitar și pentru a preveni recidiva cancerului. Din numărul total de sânge din martie 2015, valorile hemoglobinei au crescut la 11,3 g / dl, iar numărul de celule albe a crescut la 5,8 × 10 9 / L. Deși aceste rezultate se aflau la capătul inferior al intervalului de referință, terapia IVC, în plus față de dieta și terapiile suplimentare prescrise, și-a îmbunătățit sănătatea generală. Ultima sa scanare ultrasunete a pelvisului in martie 2015 nu arata nici o masa pelvina sau lichid liber, cu statut de vezica urinara neremarcat. Testul său cel mai recent de sânge (20 aprilie 2015) a arătat markeri tumorali normali – CA125 (antigen de cancer) de 6,1 U / ml (<36 U / ml), fără a-și recidivă cancerul. După punerea în aplicare a terapiei cu vitamina C, P4 a călătorit, petrecând timp cu familia și ducând o viață normală.

Pacientul 5 (P5)

P5, o femeie chinezã în vârstã de 49 de ani, a fost diagnosticatã cu cancer de sânã în stadiul II / III, ER și PR pozitiv, cerbB2 negativ în august 2013. Pe pieptul ei drept, histopatologia fibroadenomului hialinizat – masele hipoechoice multiple – Poziția de la 10:00 la 1:00, măsurând între 6 și 16 mm. Masa la poziția 1:00 a fost lobulată. Pe sânul stâng, histopatologia carcinomului ductal invaziv – 2 masă neomogenă necorespunzătoare – au fost observate la poziția 10:00 – 2:00, măsurând 4,3 x 4,3 x 3,4 cm 3 și 5,9 x 4,3 x 3,7 cm 3 . O masă hipoechoică mai mică a fost de asemenea observată la poziția 2:00, măsurând 0,9 x 0,8 x 0,8 cm3. Oncologul ei a sugerat o intervenție chirurgicală cu reconstrucția sânilor. A încercat medicina tradițională chineză, dar tumoarea a crescut cu 1 cm în fiecare lună, în ciuda tratamentului. În august 2013, carcinomul metastatic din pieptul stâng s-a răspândit în ganglionul limfatic axilar stâng. Pacientul a început ulterior terapia IVC în ianuarie 2014. În perioada ianuarie-februarie 2014, toate tumorile au scăzut cu 30% până la 53%. Ea s-a dus adresat la un chirurg oncolog pentru a elimina tumorile de sân, dar cancerul a metastazat la sternul ei și, prin urmare, operația nu a putut fi efectuată. În iunie 2014, pacientul a fost de acord să înceapă și tratamentul hormonal oral cu tamoxifen. Din păcate, tamoxifenul nu a dus la nicio îmbunătățire.Pacientul a crezut inițial că terapia IVC ar fi putut preveni absorbția tamoxifenului și, prin urmare, a ales să se supună terapiei IVC mai puțin de o dată în 10 zile (recomandată o dată la fiecare primă zi alternativă).După aceasta, starea ei s-a deteriorat rapid în timp ce pacientul a rămas pe tamoxifen. scanare ultrasunete mamar bilaterale a fost efectuat pe 25 noiembrie 2014. Aceasta a arătat o creștere a masei la poziția 12:00 pe pieptul stâng, cu o dimensiune de 6,6 × 6 × 3,7 cm3 (față de 6 × 5,6 × 4,2 cm3) anterior. S-a observat, de asemenea, o creștere a intervalului de mărime și a numărului de noduri axilare stângi metastatice, măsurând 1,7 × 1,3 cm2, 1,3 × 0,7 cm2 și 0,9 × 0,8 cm2. Pacientul a întrerupt de atunci terapia IVC.

Pacientul 6 (P6)

P6, o femeie chineza de 57 de ani, a fost diagnosticată cu cancer I nasofaringian în stadiul I (T2N1M0) în mai 2014. A fost o leziune avidă de FDG pe partea dreaptă a nasofaringei, care se apropie de clivus.Leziunea sa extins peste linia mediană și marginea posterioară a cavității nazale drepte. Pacientul a mers la 33 de sesiuni de radioterapie. Pe 12 iulie 2014, P6 a decis să înceapă terapia IVC pentru a accelera procesul de vindecare. Rezultatele testului său de sânge (12 iulie 2014) au evidențiat un marker de IgE de tip Epstein Barr (EBV) pozitiv, de 291,6 (> 126,5), un număr scăzut de limfocite de 0,61 x 109 / l (1,50-4,00) funcția hepatică – transaminază glutamic-piruvic seric / alanin aminotransferază (ALT) de 56 U / L (<37), transaminazică glutamic-oxaloacetică serică (SGOT) / aspartat aminotransferază (AST) , și gamma GT de 65 U / L (<51). Până la 24 octombrie 2014, după 3 luni de tratament cu IVC, împreună cu alte terapii administrate la clinica de studiu, numărul limfocitelor pacientului a crescut la 0,88 × 109 / l. Profilul său hepatic a demonstrat o îmbunătățire similară și sa dovedit a fi în intervalul sănătos – SGPT / ALT 17 U / L (<37), SGOT / AST 25 U / L (<41) și gamma GT 43 U / L ). Markerii tumorii ei au scăzut, de asemenea, cu un EBV IgA pozitiv 201,6 (> 126,5). Pe 17 noiembrie 2014, pacientul a suferit un PCR cantitativ EBV la Spitalul General din Singapore. Rezultatele au arătat că nivelurile ei EBV au fost nedetectabile, un prognostic extrem de bun. Pacientul continuă să se supună terapiei cu IVC pentru a-și mări imunitatea și, de asemenea, pentru a preveni recidiva cancerului.

Pacientul 7 (P7)

P7, o femeie din China de 46 de ani, a fost diagnosticată cu o fază incipientă a cancerului de sân în martie 2012: cancerul de sân drept in situ și carcinomul lobular invaziv, ER și PR pozitiv, cerbB2 negativ. Trei noduli solizi hipoechizi neregulați au fost detectați pe pieptul drept. Leziunea 1 a măsurat 1,3 × 1,1 × 0,5 cm 3 , leziunea 2 măsurată la 0,6 × 0,6 × 0,3 cm3 și leziunea 3 măsurată la 2,2 × 1,0 × 0,6 cm3. Aceste leziuni au margini neregulate împreună cu un raport de distanță a electrografiei de 1,5 până la 1,9. Biopsia a fost făcută și în martie 2012; a fost făcută biopsia de bază, prezentând focare de carcinom lobular in situ și un carcinom lobular invaziv extensiv format din celule tumorale E-cadherin-negative care infiltrează un sân sclerotic în grăsime. Carcinomul lobular a fost observat pe pieptul ei drept. Raportul său de sânge înainte de începerea tratamentului cu IVC la 3 aprilie 2012 a indicat scăderea markerilor tumorilor serici – a fetoproteină 3 μg / L (<16), antigen carcinoembrionic (CEA) <0,5 μg / L (<5,0) U / ml (<38) și CA15,3 9 U / ml (<32,1). Cu toate acestea, markerii tumorii serice au fost insensibili și nu au prezentat prezența tumorilor de sân. P7 a început terapia cu IVC la 5 aprilie 2012. Până în mai 2012, cea mai mare leziune (2,2 × 1,0 × 0,6 cm 3 ) a scăzut la 2,1 × 0,8 × 0,6 cm3. În data de 8 octombrie 2012, pacientul a prezentat un raport de citopatologie făcut de Laboratorul de Sănătate Parkway. Raportul a arătat leziuni ale pieptului nedeterminate, caracteristici ale modificărilor benigne și nu au fost observate celule maligne. Pacientul a fost eliberat cu succes de cancer și este încă fără cancer în decembrie 2014.

Pacientul 8 (P8)

P8, o femeie chineza de 53 de ani, a fost diagnosticată cu cancer de sân în stadiul II în noiembrie 2013: un carcinom ductal infiltrativ gradul 3, ER și PR pozitiv, cerbB2 negativ. Raportul de mamografie al pacientului (decembrie 2013) a arătat un noduli solizi de 1,1 × 1,0 × 0,7 cm3 pe pieptul drept și un nod nedeterminat care a măsurat 1,5 × 1,3 × 0,9 cm 3 în axilla dreaptă. Pacientului i se face referire la eliminarea celor 2 noduli de sân de oncologul ei. P8 a făcut o lumpectomie făcută pe 21 ianuarie 2014, dar o masă din axilă nu a fost eliminată. Scanarea după operație (la sfârșitul lunii ianuarie) a arătat o masă de 5,0 × 3,1 × 4,1 cm 3 cu margini neregulate la axila dreaptă, o leziune echo-mixtă în formă de V de 3,9 × 1,7 × 1,1 cm3 la ora 12 pe pieptul ei drept cu canale dilatate și numeroase chisturi variind între 0,3 și 0,7 cm în diametru. A început terapia IVC la sfârșitul lunii ianuarie. După 21 de zile de terapie intensivă (23 aprilie 2014), P8 a mers imediat pentru scanarea ei. Scanarea ei a arătat o leziune de 2,1 x 2,2 x 0,8 cm 3 (o reducere de 49,3% de la 3,9 x 1,7 x 1,1 cm 3 ). Masa din axila dreaptă a fost redusă și la țesutul cicatricial.A urmat o altă scanare în martie 2014 (11 martie 2014), iar acest lucru a arătat o contracție continuă a tumorii sale, considerată acum a fi 1,8 × 0,3 × 0,5 cm 3 (o reducere de 92%). O examinare cu ultrasunete efectuată la 23 aprilie 2014 a arătat o altă reducere de 66% (0,6 × 0,3 × 0,5 cm 3 ). La 1 iulie 2014, s-au descoperit cicatrici postoperatorii, împreună cu absența unui serom postoperator mic observat anterior. O urmărire a fost efectuată o lună mai târziu, în august 2014, și din nou, nu s-au văzut mase neobișnuite și leziuni. Cea mai recenta analiza totala de sânge din octombrie 2014 a arătat rezultate normale cu markeri de cancer care se încadrează într-o gamă sănătoasă.

Pacientul 9 (P9)

P9, un bărbat chinez în vârstă de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer de ficat în stadiu incipient în februarie 2001. Apoi, el a suferit o colecistectomie și o chemoembolizare transarterială, efectuată în perioada februarie-iunie 2001. Ficatul lui P9 sa dovedit a fi normal în mărimea și ecogenitatea. La data de 7 august 2009, sa efectuat o scanare ultrasunete la Centrul de Diagnostic și Imagistică Medicală Imaging, Singapore. A fost observată o masă solidă mare de 11,3 × 10,7 × 7,5 cm3, cu calcificări interne, fără hepatomegalie. Trei chisturi au fost găsite în rinichiul drept 2 la mijlocul rinichiului, măsurând 3,2 × 2,9 × 2,6 cm3 și respectiv 2,6 × 2,1 × 1,7 cm3 și, respectiv, 1 la polul superior măsurând 2,8 × 2,4 × 2,1 cm 3 . În rinichiul stâng au fost observate și două chisturi, primul măsurând 2,6 x 2,4 x 1,7 cm 3 la punctul de mijloc, iar cea de-al doilea măsurând 5,4 × 4,5 × 4,2 cm 3 la polul inferior. Cancerul a recidivat, iar pacientul a primit un prognostic de 9 luni. Pacientul a început terapia IVC în aceeași zi. Două luni mai târziu, un raport din data de 1 octombrie 2009 a arătat că leziunea din ficat a suferit o diminuare a dimensiunilor la 8,2 × 7,9 × 6,7 cm 3 , cu granițe slab evidențiate și leziuni izoechoice față de leziuni hipoechoice observate în lobul drept al ficatul (segmentul 5/6). Totuși, mai multe chisturi renale simple au fost încă prezente bilateral. Pe 3 noiembrie 2009, pacientul a efectuat o alta scanare ultrasunete efectuata abdominal la National Healthcare Group Singapore. Aceasta scanare ultrasunete a arătat că masa ficatului mai mare a scăzut la 7,1 × 6,6 × 6,0 cm 3 și a fost stabilă în aspect și dimensiune. Masele hepatice ale lui P9 au răspuns bine terapiei nutriționale, iar starea sa generală s-a îmbunătățit, cu un ușor câștig în greutate corporală. Pacientul a decis să oprească terapia IVC și să mențină o dietă sănătoasă. În septembrie 2010, 2 lobi hepatici mari au fost observate pe lobul drept (segmentul 5 și 6). Masa din segmentul 5 a fost de 11,1 x 10,2 × 7,6 cm 3 , cu o calcificare internă. A doua masă a fost de 6,7 x 5,6 cm 3 în dimensiune. Până în prezent, chisturile renale bilaterale sunt încă prezente, dar pacientul este capabil să trăiască cu chisturile și să se bucure de o calitate sporită a vieții.

Discuţie

Farmacocinetica vitaminei C

Farmacocinetica IVC diferă de administrarea orală a vitaminei C. 15 Studiile au constatat că absorbția orală a vitaminei C poate varia până la 70 de ori mai mică comparativ cu cea a administrării intravenoase. 16

Există dovezi în creștere că IVC este selectiv toxica pentru unele tipuri de celule tumorale prin inducerea apoptozei celulelor tumorale, inhibarea angiogenezei și reducerea inflamației. 17 Vitamina C, la concentrații fiziologice normale, are un rol antioxidant solubil în apă. Cu toate acestea, la concentrații ridicate (350-450 mg / dl), vitamina C disociază în fluidul extracelular pentru a deveni un radical ascorbat (AscH  ), determinând reducerea fierului la forma feroasă (AscH  + Fe 3+ → Fe 2 + + AscH  + H + ) Fierul feros reacționează apoi cu oxigen, producând un anion superoxid (O2  ), care reacționează cu hidrogen pentru a forma H 2 O 2 . 15 Pe măsură ce concentrația H 2 O 2 crește în aceste celule tumorale, aceste celule rămân vulnerabile la efectele citotoxice ale H 2 O 2 și, prin urmare, apoptoza este indusă cu succes, ucigând celulele. 11 , 15 , 18 , 19 În același timp, o concentrație ridicată de vitamina C ser suprimă reducerea glutationului, determinând ca acesta să fie prezent în forma sa oxidată (GSSG). Ca urmare a acestei reacții, se acumulează H 2 O 2 . 2 O 2 este ușor de metabolizat în oxigen și apă prin enzima catalază în celulele normale, sănătoase. Cu toate acestea, enzima catalaza lipsește în celulele tumorale.Acest proces de activitate citolitice selectivă permite direcționarea eficientă a celulelor tumorale fără a afecta simultan celulele imune ale organismului. 15 În plus față de absența catalazei, celulele tumorale recuperează /atrag selectiv mai multă vitamină C în comparație cu celulele normale din cauza suprareglementării transportatorilor de glucoză pentru a facilita nevoile lor metabolice. 20 – 22

Angiogeneza tumorală este dezvoltarea unor noi vase de sânge spre și dinspre o tumoare. Este cunoscut faptul că este esențială pentru creșterea și metastazarea tumorilor deoarece asigură o sursă de nutrienți și un sistem de îndepărtare a deșeurilor. Studiile sugerează că vitamina C intensifică sinteza de colagen, care, la rândul său, inhibă formarea de tubuli vasculare noi, oprindu-se angiogeneza tumorală. 17

Inflamația s-a dovedit a fi o problemă continuă la pacienții cu cancer. 17 Studiile au arătat că această inflamație poate fi modulată eficient cu terapia IVC. 15 , 17 Vitamina C scade inflamația prin suprimarea expresiei atât a COX-2 (ciclooxigenază), cât și a amplificatorului de lanț k-factor de energie al celulelor B activate (NF-κB). 15 C proteina C reactivă (CRP), unul dintre markerii inflamației, a fost utilizată în anumite studii pentru a monitoriza efectele terapiei IVC. S-a constatat că nivelurile ridicate de CRP se corelează cu prognosticul scăzut al pacienților, dar acest lucru poate fi controlat prin terapia IVC. 23

Efectele terapiei cu vitamina C

Efectele terapiei IVC au fost studiate în acest articol. Pentru majoritatea pacienților, efectele secundare ale terapiei cu IVC cuprind în principal semne și simptome ale reacției Jarisch-Herxheimer. Aceasta este o reacție a organismului la endotoxine produse de necroza celulelor nocive din organism. Efectele secundare resimțite de pacienți au fost similare cu reacția Jarish-Herxheimer, însă nu s-au putut trage concluzii clare deoarece reacțiile Jarish-Herzheimer au fost legate de efectele antimicrobiene. Se sugerează că terapia cu IVC are ca rezultat o reacție similară Jarish-Herzheimer, dar va fi nevoie de mai multe cercetări în acest domeniu. Aceste efecte tranzitorii au fost de obicei reversibile. Această reacție se manifestă, de obicei, ca febră, frisoane, miros puternic al corpului și cosuri pe corp și gât. Această reacție apare frecvent în decurs de 2 ore după terapia cu IVC și se rezolvă după 2 până la 3 ore. Cu toate acestea, P1 a suferit cele mai multe efecte secundare, deoarece focarul ei de cosuri și miros puternic de transpirație a durat timp de 2 până la 3 săptămâni. Astfel, această terapie este relativ sigură în comparație cu radioterapia și chimioterapia. În contrast, pacienții care au suferit chimioterapie și / sau radioterapie au prezentat numeroase reacții adverse cum ar fi uscăciunea la nivelul gurii, ochilor și nasului; dureri musculare și osoase, dureri de dinți, căderea părului, pierderea gustului și sângerări nazale frecvente, letargie, slăbiciune și imunitate scăzută.

Pentru majoritatea pacienților, terapia IVC a îmbunătățit calitatea vieții și le-a prelungit speranța de viață. De exemplu, P3 nu a putut să meargă inițial din cauza slăbiciunii membrelor inferioare ca efect secundar al gefitinibului; Cu toate acestea, prin combinarea terapiei IVC, pacientul a câștigat puterea de a merge din nou. P4 a fost recidivantă după finalizarea tratamentului convențional din stadiul IV al cancerului ovarian din septembrie 2013 și cu suportul nutritiv al terapiei cu IVC, se bucură acum de o bună calitate a vieții. De asemenea, P9 a trăit confortabil cu cancerul său până astăzi, în ciuda faptului că a primit un prognostic de 9 luni anterior (din 7 august 2009).

Tratamentul cu IVC poate stabiliza cancerul și reduce riscul metastazelor. Medicul lui P9 a comentat că este neobișnuit ca o tumoare agresivă (cum ar fi un hepatom) să rămână stabilă în dimensiune, în ciuda faptului că tumoarea este mare (7,1 x 6,6 x 6,0 cm 3 ).

Au fost observate cazuri de regresie tumorală care pot fi atribuite terapiei IVC. După tratamentul cu IVC, P2 a prezentat activitate necrotică în nodulii limfatici cervicali anormali care nu au fost îndepărtați prin radioterapie anterioară. Carcinomul de sân invaziv în P7 a dispărut după 6 luni. În mod remarcabil, tumora P8 a fost afectată cu scaderea cu 49,3% în primele 21 de zile de terapie intensivă cu IVC. Aceasta a fost urmată de o contracție de 93% după aproximativ 6 săptămâni. Pacientul a fost complet fara tumoare după 10 luni. P9 a arătat, de asemenea, o scădere remarcabilă a tumorii. După recidiva cancerului în 2009, pacientul nu a căutat tratament convențional și a decis să se concentreze exclusiv asupra terapiei cu IVC. Pentru P9, tumora sa, de asemenea, a scăzut de la 11,3 × 10,7 × 7,5 la 7,1 × 6,6 × 6,0 cm 3 pe întreaga durată a tratamentului IVC. Pe de altă parte, când P5 a oprit terapia cu IVC, creșterea tumorii de sân a început să se înrăutățească. Tumora ei a crescut de la 6 × 5,6 × 4,2 la 6,6 × 6 × 3,7 cm 3 într-un interval de mai puțin de 5 luni. Când P5 inițial a început terapia cu IVC, cele 3 tumori au prezentat rezultate consecvente: contracție de 30% până la 53%. Aceste îmbunătățiri ale tumorii ei au fost observate într-o perioadă de 1 lună.Creșterea tumorală a P5 a început să se înrăutățească numai după eliminarea terapiei IVC și a ilustrat probabilitatea regresiei tumorii atribuită terapiei IVC.

Două cazuri ilustrează rezultatele utilizării concomitente a IVC și a medicamentelor convenționale. P3 a utilizat gefitinib împreună cu terapia IVC. Acest medicament este cunoscut pentru a provoca dispnee acută, boală pulmonară interstițială, diaree, greață, ulcerații la nivelul gurii, pancreatită, erupții cutanate, dureri, piele uscată, anorexie, scădere ponderală, edem periferic, ambliopie, conjunctivită, hemoragie în sistemul nervos central deces la pacienții pediatrici. 25 Nu a suferit niciunul din aceste reacții adverse. Pacientul a avut un răspuns puternic la gefitinib, sugerând că nu a afectat activitatea sa de IVC. P5 a utilizat tamoxifen în asociere cu terapia IVC. Acest medicament poate determina adenocarcinom endometrial și polipi, sarcom uterin, sângerări și descărcări vaginale, inflamații musculo-scheletice, hipercalcemie, creșterea testelor funcției hepatice, trombocitopenie, leucopenie, toxicitate oculară și chiar o creștere a riscurilor tromboembolice. Cu toate acestea, în mod similar, P5 nu a suferit nici un efect secundar al acestei terapii hormonale, deși, desigur, toate acestea sunt destul de rare și s-ar putea să nu fi fost întâlnite în perioada relativ scurtă de observație. În timp ce tamoxifenul și IVC au fost utilizate concomitent, pacientul nu a prezentat nicio îmbunătățire și ea a fost convinsă să înceteze IVC pentru a facilita activitatea tamoxifenului. După retragerea IVC, pacientul a prezentat o creștere a dimensiunii și a numărului de tumori la sân.

Terapia IVC este un tratament alternativ pentru cancer pentru unii pacienți. P2 a avut o experiență foarte rea cu radioterapia și chimioterapia și nu a putut să se supună acestor tratamente fără a suferi un atac de panică. Terapia cu IVC a fost singura terapie la care pacientul era dispus să fie tratat. Deși terapia IVC este cunoscută în principal ca o terapie de susținere, pacientul a refuzat sfatul profesional și a suferit doar o terapie IVC. Rezultatele au fost contracția nodulilor limfatici cervicali și, în cele din urmă, modificări necrotice.

Cu toate acestea, au existat și cazuri în care terapia IVC nu a fost cea mai bună terapie. De exemplu, pentru P3, dozele mari de vitamina C nu i-au împiedicat să progreseze sau să scadă epuiziile pleurale.

Observații privind utilizarea terapiei IVC de către pacienții cu cancer

Odată cu progresul în medicină și apariția mai multor terapii, pacienții au acum o varietate largă de tratamente pentru a alege. Utilizarea terapiilor complementare a crescut de-a lungul anilor, din 1990 până în 2006. 27 Majoritatea pacienților care vizitează Clinica Hosanna pentru terapia IVC sunt extrem de bine educați și iau decizii bine informate. Mulți pacienți nu se bazează pur și simplu pe chimioterapie și radioterapie, ci caută și alte tratamente. P3 a decis doar să consume gefitinib după ce a cercetat despre efectele secundare și mecanismele sale de droguri și a utilizat-o alături de IVC. Deși P4 are o credință puternică în medicina alternativă, ea încă crede în medicina convențională într-o anumită măsură – de exemplu, intră în lumpectomie. Astfel, pacienții sunt informați și nu iau pur și simplu decizii bazate pe sfaturile oferite de profesioniști.

Scopul acestui studiu de caz este de a documenta efectele terapiei IVC și de a crește gradul de conștientizare cu privire la terapia IVC ca terapie de susținere pentru tratamentul cancerului. Există multe limitări pentru studiul nostru. Mărimea cohortei pentru acest studiu de caz a fost de 9 pacienți(din care TOTI AU RASPUNS POZITIV LA IVC!!!!), ceea ce a fost insuficient pentru a exclude aprecierile din studiul nostru.Acest studiu nu a fost, de asemenea, un studiu controlat sau prospectiv, care are ca rezultat incapacitatea de a distinge pe deplin efectele terapiei IVC de cea a altor terapii, cum ar fi dieta și suplimentele administrate. Cu toate acestea, s-a observat că combinația de dietă, suplimente și terapia IVC are ca rezultat rezultate substanțiale pozitive. De asemenea, dieta fiecărui pacient nu a fost strict monitorizată. Includerea unui chestionar privind dieta sau a unei diagrame pentru pacienți pentru a-și înregistra dieta zilnică ar fi utilă într-un studiu viitor.

Concluzie

În comparație cu chimioterapia, terapia IVC, în asociere cu regimul alimentar și suplimente, este bine tolerată, pare să aibă activitate antitumorală în unele cazuri, a fost administrată alături de terapia alopata / convențională fără a afecta răspunsul, este sigură pentru majoritatea pacienților și este ieftină. De asemenea, pare să crească calitatea vieții pacienților. Terapia IVC are potențialul de a deveni o metodă chimioterapică importantă de combatere a cancerului. Acest lucru, totuși, acest lucru se poate realiza numai prin cercetări ulterioare și studii clinice.

SLAVA DOMNULUI!!!

Logo-ul ict

Link to Publisher's site
Integr Cancer Ther . 2016 iunie; 15 (2): 197-204.
Publicat online 2015 Dec 17 doi: 10.1177 / 1534735415622010
PMCID: PMC5736057
PMID: 26679971
Efectele dozelor mari de vitamina C asupra pacienților cu cancer din Singapore
Nouă cazuri
Yuen Chuen Fong Raymond , MMed, MMedSc, FAMS, 1 Chong Sze Ling Glenda , BSc, 2 și Lim Kah Meng , dr. 2, 3

Note de subsol

Nota autorilor: Membrii comitetului scris nu au primit niciun onorariu plătit sau câștiguri financiare de la companiile farmaceutice pentru munca efectuată. Nu există conflicte de interese pentru scrierea membrilor panoului. Nu au fost acordate subvenții externe pentru publicarea acestui articol. Acest articol a fost scris ca un studiu observator de 9 pacienți.

Declarația privind interesele conflictuale: Autorul (autorii) nu a declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Anand P, Kunnumakkara AB, Sundaram C, și colab. Cancerul este o boală care poate fi prevenită care necesită schimbări majore în stilul de viață . Pharm Res . 2008; 25 : 2097-2116. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Statistici privind cancerul, 2007 . CA Cancer J Clin . 2007; 57 : 43-66. PubMed ] Google Scholar ]
3. Institutul Național de Dezvoltare a Copilului și Dezvoltării Umane, Eunice Kennedy Shriver. Care sunt tipurile de defecte congenitale? https://www.nichd.nih.gov/health/topics/birthdefects/conditioninfo/pages/types.aspx . Accesat la 5 decembrie 2015.
4. Singapore Cancer Registry, ed. Raport intermediar anual de înregistrare . Singapore: Singapore Registrul de Cancer; 2013. Google Scholar ]
5. Strong K, Mathers C, Epping-Jordan J, Resnikoff S, Ullrich A. Prevenirea cancerului prin controlul tutunului și al infecțiilor: câte vieți putem salva în următorii 10 ani? Eur J Cancer Prev . 2008; 17 : 153-161. PubMed ] Google Scholar ]
6. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului: II. Studiul clinic al suplimentelor de acid ascorbic în doze mari la cancerul uman avansat . Chem Biol Interact . 1974; 9 : 285-315. PubMed ] Google Scholar ]
7. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Vitamina C cu doză mare comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară: o comparație dublu-orb randomizată . N Engl J Med . 1985; 312 : 137-141. PubMed ] Google Scholar ]
8. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, și colab. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat: un studiu controlat . N Engl J Med . 1979; 301 : 687-690. PubMed ] Google Scholar ]
9. Cameron E. Protocolul privind utilizarea vitaminei C în tratamentul cancerului . Med Ipoteze . 1991; 36: 190-194. PubMed ] Google Scholar ]
10. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, și colab. Vitamina C farmacocinetică: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med . 2004; 140 : 533-537. PubMed ] Google Scholar ]
11. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, și colab. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi .Proc Natl Acad Sci SUA . 2005; 102 : 13604-13609. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Malathi M, Thappa DM. Sistemul de albire / luminare de piele sistemică: care sunt dovezile? Indian J Dermatol Venereol Leprol . 2013; 79 : 842-846. PubMed ] Google Scholar ]
13. Lim M, Sadarangani P, Chan H, Heng J. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative în Singapore multiracială . Complement Ther Med . 2005; 13 : 16-24. PubMed ] Google Scholar ]
14. Centrul UoKM. Protocolul oncologic general primit de la Kansas Center , 2015. Google Scholar ]
15. Fritz H, Flower G, Weeks L, și colab. Vitamina C intravenoasă și cancerul: o revizuire sistematică . Integr Cancer Ther . 2014; 13 : 280-300. PubMed ] Google Scholar ]
16. Park S. Efectele concentrațiilor ridicate de vitamina C asupra celulelor canceroase . Nutrienți . 2013; 5 : 3496-3505. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Protocolul Riordan IVC pentru îngrijirea cancerului adjuvant: Ascorbat intravenos ca agent modificator al reacției chimice și biologice. Institutul de Cercetare Clinică Riordan; 2013: 21 http://www.doctoryourself.com/RiordanIVC.pdf . Google Scholar ]
18. Putchala MC, Ramani P, Sherlin HJ, Premkumar P, Natesan A. Acidul ascorbic și activitatea pro-oxidantă a acestuia ca terapie pentru tumorile cavității orale: o revizuire sistematică . Arch Oral Biol .2013; 58 : 563-574. PubMed ] Google Scholar ]
19. Deubzer B, Mayer F, Kuci Z, și colab. H (2) O (2) – citotoxicitatea mediată a concentrațiilor farmacologice ale ascorbatului la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei . Cell Physiol Biochem . 2010; 25 : 767-774. PubMed ] Google Scholar ]
20. Transport Corp CP, Eck P, Wang J, Al-Hasani H, Levine M. Transportul acidului dehidroascorbic intestinal (DHA), mediatizat de transportatorii de zahăr facilitați, GLUT2 și GLUT8 . J Biol Chem . 2013;288 : 9092-9101. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Astuya A, Caprile T, Castro M, și colab. Consumul și reciclarea de vitamina C în celulele normale și tumorale din sistemul nervos central . J Neurosci Res . 2005; 79 : 146-156. PubMed ] Google Scholar ]
22. Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM și colab. Vitamina C traversează bariera hemato-encefalică în forma oxidată prin intermediul transportorilor de glucoză . J Clin Invest . 1997; 100 : 2842-2848.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Peng LHCL, Yew CK, Tin KT, Yun LE, Ho W. Singapore Registrul Cancerului Registrul Intermediar Anual de Registratură: Tendințe în Incidența Cancerului în Singapore 2009-2013 . Singapore: Oficiul Registrului Național al Bolilor; 2013. Google Scholar ]
24. Pound MW, mai DB. Mecanisme propuse și opțiuni preventive ale reacțiilor Jarisch-Herxheimer . J Clin Pharm Ther . 2005; 30 : 291-295. PubMed ] Google Scholar ]
25. Elkind NB, Szentpetery Z, Apati A, și colab. Transportorul multidrug ABCG2 previne moartea celulelor tumorale induse de inhibitorul receptorului de factor de creștere epidermal Iressa (ZD1839, Gefitinib) . Cancer Res . 2005; 65 : 1770-1777. PubMed ] Google Scholar ]
26. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AG. Tratamentul cu tamoxifen și efectele secundare ginecologice: o revizuire . Obstet Gynecol . 2001; 97 ( 5, pt2): 855-866. PubMed ] Google Scholar ]
27. Frass M, Strassl RP, Friehs H, Mullner M, Kundi M, Kaye AD. Utilizarea și acceptarea medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale și a personalului medical: o revizuire sistematică . Ochsner J . 2012; 12 : 45-56. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la terapiile integrative de cancer sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Sep; 7 (9): 115.
Publicat online 2018 Aug 30 doi: 10.3390 / antiox7090115
PMCID: PMC6162462
PMID: 30200187

Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform

Nicola Baillie , 1, * Anitra C. Carr , 2 și Selene Peng 3

Abstract

Glioblastomul multiform este o tumoare malignă de înalt grad pe creier, cu un prognostic slab. Aici raportăm cazul unei femei cu glioblastom care a trăit timp de mai mult de patru ani de la diagnosticare (supraviețuire mediană de 12 luni și 2% supraviețuire timp de trei ani), care se confruntă cu o bună calitate a vieții în majoritatea timpului. Ea a suferit craniotomie inițială, radioterapie și chimioterapie, precum și perfuzii intravenoase de vitamina C de 2-3 ori pe săptămână în cei patru ani de la diagnosticare. Progresul său a fost monitorizat prin teste de sânge, scanări de tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), revizuiri clinice și chestionare privind calitatea vieții (EORTC QLQ C30) ale Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului. Raportul nostru de caz evidențiază beneficiile vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru pacienții cu glioblastom.

1. Introducere

Glioblastomul multiform este o tumoare malignă de înalt grad pe creier, cu un prognostic slab; mediana de supraviețuire 12 luni și 2% supraviețui timp de trei ani1 , 2 ]. Descriem cazul unei femei de 55 de ani care a răspuns mult mai bine decât se aștepta, cu o bună calitate a vieții timp de aproape patru ani de la diagnosticare. Ea a ales să combine tratamentele convenționale cu terapia intravenoasă (IV) cu vitamina C.Deși există studii clinice limitate privind utilizarea vitaminei C IV pentru persoanele cu cancer, dovezile disponibile indică faptul că acestea sunt sigure și în general bine tolerate atunci când sunt combinate cu terapiile standard pentru cancer3 , 4 , 5 ]. Un mic studiu cu vitamina C IV în asociere cu terapia standard la pacienții cu glioblastom indică o tendință spre supraviețuirea mediană îmbunătățită6 ]. În cazul nostru, vitamina C a fost bine tolerată, calitatea vieții s-a îmbunătățit semnificativ în primul an și apoi s-a stabilizat, iar pacientul a avut teste de sânge îmbunătățite sau stabile, de-a lungul întregii sale, inclusiv funcția renală normală.

2. Raport de caz

Perioada de promptitudine a acordat consimțământul pentru prezentarea cazului pacientului. Femeia de 55 de ani a fost diagnosticată în noiembrie 2010 cu glioblastom multiform după o istorie de 10 zile de dureri de cap și constipație. În același timp, ea a fost diagnosticată cu limfom de zonă marginală extranodală, afectând glanda parotidă stângă și vezica urinară. Ea a fost anterior în formă și sănătoasă, fără istoric istoric semnificativ și fără istoric de pietre renale. Nu bea alcool și era nefumător. Sora ei a murit de 40 de ani la tumora cerebrală, iar tatăl ei de cancer de prostată și vezică a fost vârsta de 84 de ani. A suferit o operație de craniotomie și debulking în decembrie 2010, urmată de un curs de radioterapie și temozolomidă. Nu avea un tratament /alopat convențional specific pentru limfom.

În ansamblu, pacientul a primit 25 de tratamente cu radiații din martie până în aprilie 2011 și alte 10 tratamente în aprilie 2014 și temozolomidă pentru șase cicluri din martie până în iunie 2011 și încă șase cicluri din aprilie 2014. Nu avea tratamente alopate/ convenționale pentru cancer pentru aproape trei ani, din iulie 2011 până în aprilie 2014.

2.1.  Tratamentul IVcu vitamina C

Când pacientul a prezentat pentru prima oară clinicii noastre la jumătatea lunii ianuarie 2011, a avut oboseală, letargie și o infecție toracică timpurie. Ea a fost diagnosticată cu pneumonie în ziua următoare, care a fost tratată cu antibiotice iv în spital, moment în care avea și ea o transfuzie de sânge pentru anemie.Pacientul a început perfuzii regulate de vitamina C câteva zile mai târziu, aproximativ trei săptămâni după operația pe creier pentru glioblastomul multiform. Testele de sânge de referință au arătat o funcție renală normală și o stare normală de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD). Dacă este prezentă deficiență de G6PD, nu recomandăm mai mult de 25 de grame de vitamina C, deoarece există un risc crescut de hemoliză. Nivelul său de bază de vitamina C în plasmă inițială a fost de 1,2 mg / dl (68 pmol / l); ea consumase un supliment de vitamina C de 1 g înainte de a veni la clinică. Pacientul a primit vitamina C IV de până la 85 g / perfuzie, de trei ori pe săptămână în primele șase luni până în iunie 2011, apoi de două ori pe săptămână timp de peste trei ani, oprindu-se în octombrie 2014. Nivelurile plasmatice de vitamina C în plasmă au fost monitorizate primele patru luni după ce a început infuzia IV de vitamina C pentru a se asigura că a fost atins nivelul propus pentru tratamentul cu acid ascorbic. Nivelul mediu al vitaminei C în plasmă post-perfuzie a fost de 393 mg / dl (22 mmol / l), cu o doză de 85 g (1,1 g / kg). Testele funcției renale a pacientului au fost normale pe parcursul tratamentelor cu vitamina C cu creatinină în intervalul 51-67 μmol / l și eGFR mai mult de> 90 mL / min / 1,73 m 2 . Vitamina C IV a fost bine tolerată.

2.2. Rezultat și urmărire

Scanările CT sau imaginile RMN cu contrast au fost efectuate la fiecare 3-6 luni în cei patru ani de la diagnosticare. Acestea au indicat o boală stabilă până în martie 2014 ( tabelul 1 ). În iulie 2011, limfomul zonei marginale extranodale, la opt luni după diagnosticare, fără tratamente specifice pentru limfom, a prezentat o boală stabilă pe scanarea CT a glandei parotide stângi, cu o posibilă scădere a masei vezicii urinare. Șase luni de urmărire au raportat o boală stabilă până în martie 2014, când o scanare RMN a observat creșterea limfomului în ambele orbite, dar s-a făcut comentariu că „limfomul total a fost relativ stabil”.

tabelul 1

Computerizata tomografie (CT) si imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) scaneaza de creier.

Data Scanarea CT a creierului RMN scanarea creierului
Iulie 2011 Tumoarea reziduală
Ianuarie 2012 stabil
Mai 2012 stabil
Septembrie 2012 Dimensiunea diminuată a tumorii
August 2013 stabil
octombrie 2013 stabil
Martie 2014 Progresia tumorii cerebrale cu focare noi și în creștere
Iunie 2014 Probabil progresia bolii
Septembrie 2014 Creșteți mărimea tumorii cerebrale de peste 1 an, 4 leziuni discrete

După inițierea tratamentelor cu IV vitamine C (ianuarie 2011), pacientul a raportat îmbunătățiri clinice care au fost menținute timp de aproape patru ani după diagnosticare. Ea a observat o imbunatatire a energiei si distanta de mers pe jos patru saptamani dupa ce a inceput initial IV vitamina C, inainte de a incepe primul ei curs de radioterapie. Ea a ales să continue vitamina C în timpul celor două cursuri de chimioterapie și radioterapie, în ciuda faptului că nu recomandăm vitamina C iv concomitent cu aceste tratamente deoarece există o cercetare limitată asupra beneficiilor sau interacțiunilor în acest domeniu. Simțea că a ajutat-o ​​la simptome și a raportat că tolera radioterapia „destul de bine”.

Calitatea vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea (QoL) a fost monitorizată utilizând EORTC QLQ C30 pentru primele 12 luni și ulterior prin revizuiri clinice. În comparație cu datele QoL ale pacientului înainte de începerea tratamentului cu IV cu vitamina C, s-a observat o îmbunătățire dramatică în studiul de trei luni după inițierea tratamentului IV cu vitamina C (la acel moment pacientul terminase radioterapia și începea chimioterapia), iar ameliorarea s-a menținut primele 12 luni ( Tabelul 2 ). Simptomele clinice, cum ar fi oboseala, dispnee, insomnia, pierderea poftei de mâncare și diareea au fost rezolvate, iar funcția fizică și funcțională a pacientului a crescut semnificativ, precum și „starea de sănătate globală”, care s-a îmbunătățit de la „foarte slab” la „excelent”.

tabel 2

Calitatea vieții legate de sănătate după tratamentele intravenoase cu vitamina C (IVC).

Balanța Înainte de IVC 3 luni după IVC 12 luni după IVC
Simptomele scară
Oboseală 100 0 0
Greaţă 0 0 0
Durere 0 0 0
Dispnee 100 0 0
Insomnie 100 0 0
Pierderea apetitului 100 0 0
Constipație 0 0 0
Diaree 67 0 0
Balanțe funcționale
Funcționarea fizică 27 100 100
Funcționarea rolurilor 0 100 100
Funcționarea emoțională 100 100 100
Funcționare cognitivă 100 100 100
Funcționarea socială 100 100 100
Starea de sănătate globală 0 100 83

Monitorizarea calității QoL nu a fost colectată după primele 12 luni, dar din evaluările clinice pacientul a menținut un QoL bun, simțindu-se „foarte bine” până în aprilie 2014, când a dezvoltat convulsii. Acestea au fost bine controlate cu medicamente și ea a continuat să lucreze cu normă întreagă până în octombrie 2014. Începutul lunii noiembrie sa deteriorat cu atenție redusă, slăbiciune din dreapta și disfazie expresivă.Ea a încetat IV vitamina C în acest moment. A continuat să se deterioreze până la 26 februarie 2015, când a decedat acasă, la patru ani și trei luni de la diagnosticul inițial.

3. Discuție

Utilizarea ascorbatului farmacologic ca terapie adjuvantă a cancerului a fost propusă încă din 1976 [ 7 ].Studiile mai recente au demonstrat în mod constant toxicitatea selectivă a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale in vitro și in vivo [ 6 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Mecanismul de acțiune pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase nu este pe deplin înțeles, deși mai multe studii de cercetare au sugerat că efectul citotoxic este mediat prin reducerea mediată de ascorbat a ionilor metalici catalitic și generarea ulterioară a peroxidului de hidrogen care poate induce leziuni oxidative la macromolecule adică ADN, proteine ​​și lipide), diminuează adenozin trifosfatul celular (ATP) și, prin urmare, determină moartea celulelor [ 12 , 13 , 14 ]. Un alt mecanism de acțiune plauzibil a fost recent propus, deoarece s-a demonstrat că administrarea ascorbatului de mare doză încetinește creșterea tumorii și reduce hipoxia prin suprimarea activității factorului inductibil hipoxie (HIF-1), despre care se știe că contribuie la progresia tumorii [ 11 , 15 , 16 ]. Studiile clinice privind utilizarea vitaminei c IV  la pacienții cu afecțiuni critice [ 17 , 18 , 19 ] și la pacienții cu cancer [ 3 , 4 , 5 , 20 , 21 ] au demonstrat lipsa de toxicitate, bună siguranță și tolerabilitate22 ].

Raportul nostru de caz prezice creșterea neașteptată a supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale la o femeie cu glioblastom care a avut vitamina C IV de la scurt timp după diagnostic, timp de aproape patru ani, oprindu-se cu trei luni înainte de a muri. Ea a ales sa continue vitamina C IV pe parcursul celor doua cursuri de chimioterapie si radioterapie si timpul crescut de supravietuire sustine concluziile unui mic studiu clinic de faza 1 in utilizarea concomitenta a vitaminei IV la pacientii cu glioblastom care au primit chimioterapie si radioterapie. Deși vitamina C a fost singurul tratament suplimentar pe care la luat, nu putem concluziona că acesta a fost principalul factor în creșterea supraviețuirii fără progresia bolii. Cu toate acestea, este interesant de remarcat faptul că în glioblastomul uman se observă disreglementarea epigenetică a ADN-ului hidroxilazei ADN dependentă de vitamina C (TET2), iar scăderea hidroximetilcitozinei este asociată cu o supraviețuire mai scurtă a gliomului malign [23,24], sugerând o mecanism posibil prin care vitamina C ar putea ajuta la terapia cu glioblastom. Cu toate acestea, este posibil ca vitamina C IV să contribuie la îmbunătățirea calității vieții pacientului, așa cum s-a observat în numeroase alte studii [ 25 ].

4. Concluzii

Raportul nostru de caz indică faptul că vitamina C IV poate fi o terapie de susținere utilă în managementul persoanelor cu glioblastom multiform. IV, vitamina C chiar și la doze de peste 1 g / kg greutate corporală a fost foarte bine tolerată. Nu au existat pietre renale sau afectarea funcției renale pe parcursul a patru ani de tratament cu vitamina C IV în acest caz. În ansamblu, vitamina C administrata IV concomitent cu chimioterapia și radioterapia nu au avut reacții adverse evidente și au contribuit la îmbunătățirea calității vieții și, posibil, la creșterea supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale. Sunt justificate studii suplimentare privind utilizarea vitaminei C IV ca terapie adjuvantă la persoanele cu glioblastom. În prezent există un studiu de fază II în curs de investigare a vitaminei C farmacologice combinate cu radiații și temozolomidă în glioblastomul multiform ( NCT02344355 ).

Recunoasteri

AC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, NB; Investigarea, NB și SP; Scrierea-Pregătire originală, NB, AC și SP

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yersal O. Rezultatul clinic al pacienților cu glioblastom multiform: Experiență unică la centru. J. Oncol.Sci. 2017; 3 : 123-126. doi: 10.1016 / j.jons.2017.10.005. CrossRef ]
2. Adeberg S., Bostel T., König L., Welzel T., Debus J., Combs SE O comparație între supraviețuitorii pe termen lung și supraviețuitorii pe termen scurt cu glioblastom, implicarea zonei subventriculare: Un factor predictiv pentru supraviețuire? Radiat. Oncol. 2014; 9 : 1-6. doi: 10.1186 / 1748-717X-9-95.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
3. Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S., Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib în pacienți cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 : e29794 doi: 10.1371 / journal.pone.0029794. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
4. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
5. Hoffer LJ, Robitaille L., Zakarian R., Melnychuk D., Kavan P., Agulnik J., Cohen V., Small D., Miller WH, Jr. Vitamina C intravenoasă cu doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienți cu cancer avansat: Un studiu clinic de fază I-II. Plus unu. 2015; 10 : e0120228 doi: 10.1371 / journal.pone.0120228.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
6. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M., Sandhu S., Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T., et al. O2 – și disocierea mediată de H 2 O 2 a metabolismului Fe cauzează sensibilitatea diferențială a celulelor cancerului NSCLC și GBM la ascorbatul farmacologic.Cancer Cell. 2017; 31 : 487-500.e8. doi: 10.1016 / j.ccell.2017.02.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
7. Cameron E., Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: Prelungirea duratei de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1976; 73 : 3685-3689. doi: 10.1073 / pnas.73.10.3685. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
8. Du J., Martin SM, Levine M., Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C., Knudson CM, Cullen JJ Mecanismele citotoxicității induse de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 509-520. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1713. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
9. Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Ascorbatul parenteral cu doze mari de chemosensibilitate crescută a cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci. Transl. Med.2014; 6 : 222ra18. doi: 10.1126 / scitranslmed.3007154. PubMed ] [ CrossRef ]
10. Yun J., Mullarky E., Lu C., Bosch KN, Kavalier A., ​​Rivera K., Roper J., Chio II, Giannopoulou EG, Rago C. și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 : 1391-1396. doi: 10.1126 / science.aaa5004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ]
11. Campbell EJ, Vissers MC, Wohlrab C., Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, Robinson BA, Dachs GU Proprietățile farmacocinetice și anticanceroase ale ascorbatului de mare doză în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Radic gratuit. Biol. Med. 2016; 99 : 451-462. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.027. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, CP Corpe, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
13. Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E., Choyke PL, Pooput C., Kirk KL, Buettner GR, și colab. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxidul de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2007; 104 : 8749-8754. doi: 10.1073 / pnas.0702854104. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
14. Olney KE, Du J., van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radic gratuit. Res.2013; 47 : 154-163. doi: 10.3109 / 10715762.2012.755263. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]
15. Fischer AP, Miles SL Acidul ascorbic, dar nu acidul dehidroascorbic, mărește conținutul de vitamină C intracelular pentru a diminua activitatea alfa-inductorului hipoxia inductivă și reduce potențialul malign în melanomul uman. Biomed. Pharmacother. 2017; 86 : 502-513. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.12.056. PubMed ] [ CrossRef ]
16. Wilkes JG, O’Leary BR, Du J., Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, Gibson-Corley KN, Alexander MS, Tsai S., Buettner GR, și colab. Ascorbatul farmacologic (P-AscH (-)) suprimă Factorul-1alfa (HIF-1alpha) indus de hipoxie în adenocarcinomul pancreatic. Clin. Exp. Metastazele. 2018 doi: 10.1007 / s10585-018-9876-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
17. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S., Sculthorpe R., Farthing D., DeWilde C., Farthing CA, Larus TL, Martin E., Brophy DF, și colab. Faza I, studiu de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl. Med. 2014; 12 : 32. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-32. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
18. Zabet MH, Mohammadi M., Ramezani M., Khalili H. Efectul acidului ascorbic în doză mare asupra necesității vasopresorului în șoc septic. J. Res. Pharm. Pract. 2016; 5 : 94-100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Tanaka H., Matsuda T., Miyagantani Y., Yukioka T., Matsuda H., Shimazaki S. Reducerea volumului de lichid de resuscitare la pacienții grav ars folosind administrarea de acid ascorbic: Un studiu prospectiv randomizat. Arc. Surg. 2000; 135 : 326-331. doi: 10.1001 / archsurg.135.3.326. PubMed ] [ CrossRef ]
20. Polireddy K., Dong R., Reed G., Yu J., Chen P., Williamson S., Violet PC, Pessetto Z., Godwin AK, Fan F. și colab. Ascorbații parenterale cu doză mare au inhibat creșterea și metastazarea cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I / IIa. Sci. Rep. 2017; 7 : 17188. doi: 10.1038 / s41598-017-17568-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
21. Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat.Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 72 : 139-146. doi: 10.1007 / s00280-013-2179-9.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
22. Nauman G., Gray JC, Parkinson R., Levine M., Paller CJ Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Antioxidantii. 2018; 7 : 89 doi: 10.3390 / antiox7070089.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
23. Garcia MG, Carella A., Urdinguio RG, Bayon GF, Lopez V., Tejedor JR, Sierra MI, Garcia-Torano E., Santamarina P., Perez RF, și colab. Dereglarea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget.2018; 9 : 25922-25934. doi: 10.18632 / oncotarget.25406. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
24. Orr BA, Haffner MC, Nelson WG, Yegnasubramanian S., Eberhart CG 5-hidroximetilcitozina scăzută este asociată cu fenotipul progenitorului neuronal în creierul normal și supraviețuirea mai scurtă în cazul gliomului malign. Plus unu. 2012; 7 : e41036 doi: 10.1371 / journal.pone.0041036. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
25. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 1-7. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)