despre vitamina C – institutul Linus Pauling

rezumat

• Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic, este o vitamină solubilă în apă . Spre deosebire de majoritatea mamiferelor și a altor animale, oamenii nu au capacitatea de a sintetiza vitamina C și trebuie să o obțină din dietă. (Mai multe informatii)
• Vitamina C este un cofactor esențial în numeroase reacții enzimatice , de exemplu, în biosinteza colagenului , carnitinei și neuropeptidelor și în reglarea expresiei genelor. Este, de asemenea, un antioxidant puternic . (Mai multe informatii) 
• Studiile prospective de cohortă indică faptul că un nivel mai ridicat al vitaminei C , evaluat prin măsurarea vitaminei C circulante, este asociat cu riscuri mai scăzute de hipertensiune arterială , boli coronariene și accident vascular cerebral . (Mai multe informatii) 
• Există unele dovezi care sugerează că vitamina C poate fi un adjuvant util al practicii medicale convenționale pentru a reduce leziunile miocardice și aritmia după o procedură cardiacă sau o intervenție chirurgicală la pacienții cu boli cardiovasculare . (Mai multe informatii) 
• Nu există date suficiente pentru a sugera o legătură între starea vitaminei C și riscul de a dezvolta un anumit tip de cancer . Majoritatea studiilor observaționale care examinează aportul de vitamina C în relație cu incidența cancerului nu au găsit nicio asociere. Studiile controlate randomizate nu au raportat niciun efect al suplimentelor cu vitamina C asupra riscului de cancer. (Mai multe informatii) 
• Dovezile actuale ale eficacității vitaminei C intravenoase la pacienții cu cancer sunt limitate la studii observaționale, intervenții necontrolate și rapoarte de caz . Este nevoie de studii clinice mari, de fază II , de lungă durată, care să testeze eficacitatea vitaminei C intravenoase în progresia cancerului și supraviețuirea globală. (Mai multe informatii) 
• În general, utilizarea regulată a suplimentelor de vitamina C scurtează durata răcelii comune, dar nu reduce riscul de îmbolnăvire. Luarea suplimentelor odată ce simptomele răcelii au început deja nu are beneficii dovedite. (Mai multe informatii)
• Suplimentele de vitamina C sunt disponibile în multe forme, dar există puține dovezi științifice că o formă este mai bine absorbită sau mai eficientă decât alta. (Mai multe informatii) 
• Nu există dovezi științifice că cantități mari de vitamina C (până la 10 grame [g]/zi la adulți) exercită efecte adverse sau toxice. Se recomandă un nivel superior de aport de 2 g/zi pentru a preveni diareea și tulburările gastro -intestinale ale unor adulți . (Mai multe informatii) 
• Suplimentele de vitamina C măresc concentrațiile urinare de oxalat, dar nu se știe încă dacă o creștere a oxalatului urinar crește riscul de pietre la rinichi . Cei predispuși la formarea pietrelor la rinichi pot lua în considerare evitarea suplimentelor cu doze mari (≥1 g/zi) de vitamina C. (Mai multe informatii) 

Funcţie

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este un agent reducător puternic , ceea ce înseamnă că donează cu ușurință electroni moleculelor primitoare ( Figura 1 ). Legat de acest potențial de oxidare – reducere ( redox ), două funcții majore ale vitaminei C sunt ca antioxidant și ca cofactor enzimatic (1) . 

Vitamina C este principalul antioxidant neenzimatic, solubil în apă, în plasmă și țesuturi. Chiar și în cantități mici, vitamina C poate proteja moleculele indispensabile din organism, cum ar fi proteinele , lipidele (grăsimile), carbohidrații și acizii nucleici ( ADN și ARN ), de deteriorarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen (ROS) care sunt generate. în timpul metabolismului normal , de către celulele imunitare active și prin expunerea la toxine și poluanți (de exemplu, anumite chimioterapiidroguri și fum de țigară). Vitamina C participă, de asemenea, la reciclarea redox a altor antioxidanți importanți; de exemplu, se știe că vitamina C regenerează vitamina E din forma sa oxidată (vezi articolul despre Vitamina E ).

Rolul vitaminei C ca cofactor este legat și de potențialul său redox. Prin menținerea metalelor legate de enzime în formele lor reduse, vitamina C ajută oxidazele cu funcție mixtă în sinteza mai multor biomolecule critice (1) . Aceste enzime sunt fie monooxigenaze, fie dioxigenaze (vezi Tabelul 1 ). Simptomele deficienței de vitamina C, cum ar fi vindecarea slabă a rănilor și letargia, rezultă probabil din afectarea acestor reacții enzimatice dependente de vitamina C, care conduc la sinteza insuficientă de colagen , carnitină și catecolamine (vezi Deficiență ).). Mai mult, mai multe dioxigenaze implicate în reglarea expresiei genelor și menținerea integrității genomului necesită vitamina C ca cofactor. Într-adevăr, cercetările au descoperit recent rolul crucial jucat de enzime, cum ar fi dioxigenazele TET și histone demetilazele care conțin domeniul Jumonji, în soarta celulelor și țesuturilor (vezi  Tabelul 1 ). Aceste enzime contribuie la reglarea epigenetică a expresiei genelor prin catalizarea reacțiilor implicate în demetilarea ADN-ului și a histonelor.

[Figura 1 – Faceți clic pentru a mări]

Enzime*	Funcții
Monooxigenaze
Dopamină β-monooxigenază	Biosinteza norepinefrinei (noradrenalina).
Monooxigenază α-amidante de peptidil-glicină	Amidarea hormonilor peptidici
Dioxigenaze
3 Izoenzime prolil 4-hidroxilază	Hidroxilarea colagenului
3 Izoenzime prolil 3-hidroxilază	Hidroxilarea colagenului
3 Izoenzime lizil hidroxilaze	Hidroxilarea colagenului
4 Izoenzime factor inductibil de hipoxie (HIF).	Hidroxilarea HIF
Trimetillizin hidroxilaza	Biosinteza carnitinei
y-butirobetina hidroxilază	Biosinteza carnitinei
4-Hidroxifenilpiruvat dioxigenază	Metabolismul tirozinei
Familia de dioxigenaze cu translocare Ten-unsprezece (TET).	Demetilarea ADN-ului
Histone demetilazele care conțin domeniul Jumonji	Demetilarea histonelor
*Monooxigenazele catalizează hidroxilarea unui substrat, în timp ce dioxigenazele catalizează o reacție care cuplează hidroxilarea unui substrat specific cu conversia (decarboxilarea) α-cetoglutaratului în succinat.

Capacitatea vitaminei C de a influența starea de metilare a ADN-ului și a histonelor în celulele de mamifere susține un rol al vitaminei în sănătate și boală dincolo de ceea ce a fost înțeles anterior, în special prin protejarea integrității genomului (3, 4) .

Rolul în imunitate

Vitamina C afectează mai multe componente ale sistemului imunitar uman in vitro ; de exemplu, s-a demonstrat că vitamina C stimulează atât producția (5-9)  cât și funcția (10, 11)  de leucocite (globule albe), în special neutrofile , limfocite și fagocite . Măsurile specifice ale funcțiilor stimulate de vitamina C includ motilitatea celulară (10) , chemotaxia  (10, 11) și fagocitoza  (11) . Neutrofilele, fagocitele mononucleare și limfocitele acumulează vitamina C în concentrații mari, ceea ce poate proteja aceste tipuri de celule de deteriorarea oxidativă . (12-14) . Ca răspuns la microorganismele invadatoare, leucocitele fagocitare eliberează toxine nespecifice, cum ar fi radicali superoxid, acid hipocloros („înălbitor”) și peroxinitrit; aceste specii reactive de oxigen ucid agenții patogeni și, în acest proces, pot deteriora leucocitele în sine (15) . Vitamina C, prin funcțiile sale antioxidante , s-a dovedit că protejează leucocitele de daunele oxidative auto-provocate (14) . Leucocitele fagocitare produc și eliberează , de asemenea, citokine , inclusiv interferoni, care au activitate antivirală (16) . S-a demonstrat că vitamina C crește producția de interferon in vitro  (17). Studii suplimentare au raportat că vitamina C îmbunătățește capacitățile de ucidere chimiotactică și microbiană a neutrofilelor și stimulează proliferarea și diferențierea limfocitelor B și T (revizuit în 18 ).

Publicul larg crede că vitamina C întărește funcția imunitară, totuși studiile umane publicate până în prezent sunt contradictorii. Rezultatele diferite sunt probabil din cauza problemelor de proiectare a studiului, adesea legate de lipsa de înțelegere a farmacocineticii și cerințelor vitaminei C (19, 20) .

În cele din urmă, vitamina C crește biodisponibilitatea fierului din alimente prin îmbunătățirea absorbției intestinale a fierului non- hem (vezi articolul despre Fier ) (21) .

Biodisponibilitate

Experimentele farmacocinetice de epuizare-repleție au demonstrat că concentrația plasmatică a vitaminei C este strâns controlată de trei mecanisme primare: absorbția intestinală, transportul tisular și reabsorbția renală (22) . Ca răspuns la creșterea dozelor orale de vitamina C, concentrația plasmatică a vitaminei C crește abrupt la aporturi între 30 și 100 mg/zi. Concentrațiile plasmatice de ascorbat ajung la starea de echilibru la concentrații cuprinse între 60 și 80 micromoli/L (μmol/L). Acest lucru se observă de obicei la doze între 200 și 400 mg/zi la adulții tineri sănătoși, cu un anumit grad de variație individuală (23, 24) .

Eficiența absorbției sută la sută se observă la ingerarea vitaminei C în doze de până la 200 mg la un moment dat. Dozele mai mari (>500 mg) au ca rezultat absorbția fracțională a vitaminei C pe măsură ce doza crește. Odată ce concentrațiile plasmatice de vitamina C ajung la saturație, vitamina C suplimentară este în mare parte excretată prin urină. În special, administrarea intravenoasă a vitaminei C ocolește controlul absorbtiv în intestin, astfel încât concentrații foarte mari de vitamina C pot fi atinse în plasmă; în câteva ore, excreția renală restabilește vitamina C la concentrațiile plasmatice inițiale (vezi Tratamentul cancerului ) (25) .

În timp ce concentrația plasmatică de vitamina C reflectă aportul alimentar recent, vitamina C din leucocite (celule albe) este considerată a fi un indicator al rezervelor din organism. Cu toate acestea, concentrația leucocitelor de vitamina C nu reflectă cu exactitate vitamina C în mai multe țesuturi și poate subestima în mod specific absorbția vitaminei C în mușchii scheletici (26) . Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale vitaminei C ≥50 μmol/L sunt suficiente pentru a satura vitamina C în țesutul muscular.

Există, de asemenea, unele dovezi limitate care sugerează că indivizii care poartă anumite polimorfisme în genele implicate în transportul vitaminei C și mecanismele de detoxifiere pot avea concentrații plasmatice mai mici de vitamina C chiar și cu aporturi mari de vitamina C (vezi și Complicațiile vasculare ale diabetului zaharat ) (revizuit în 27 ) .

Datorită farmacocineticii și reglării stricte a vitaminei C plasmatice, suplimentarea cu vitamina C va avea efecte variabile în vitamina C- plină (concentrații plasmatice aproape de saturație) față de suboptime (concentrații plasmatice <50 μmol/L), marginal deficitare (concentrații plasmatice). <23 μmol/L), sau persoane cu deficit sever (concentrații plasmatice <11 μmol/L) (28) . Studiile științifice care investighează eficacitatea vitaminei C în prevenirea sau tratarea bolii trebuie să evalueze starea inițială a vitaminei C înainte de a începe o intervenție sau o analiză statistică (22 , 29-31) .

Pentru o discuție mai detaliată despre biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C, consultați articolul,  The Bioavailability of Different Forms of Vitamin C .

Deficienta

Deficiența severă de vitamina C a fost cunoscută de multe secole drept boala potențial fatală, scorbutul . Până la sfârșitul anilor 1700, marina britanică era conștientă că scorbutul poate fi vindecat prin consumul de portocale sau lămâi, chiar dacă vitamina C nu va fi izolată până la începutul anilor 1930. Simptomele scorbutului includ sângerare subcutanată , închiderea slabă a plăgii și vânătăi cu ușurință, căderea părului și a dinților și dureri și umflături ale articulațiilor. Astfel de simptome par să fie legate de slăbirea vaselor de sânge, a țesutului conjunctiv și a oaselor, care conțin toate colagen . Simptomele precoce ale scorbutului, cum ar fi oboseala, pot rezulta din scăderea nivelului de carnitină , care este necesară pentru a obține energie din grăsimi, sau din scăderea sintezeicatecolamină norepinefrină (vezi Funcția ). Scorbutul este rar în țările dezvoltate, deoarece poate fi prevenit cu doar 10 mg de vitamina C pe zi (32) . Cu toate acestea, cazuri au apărut la copii și vârstnici cu diete foarte restrictive (33, 34) .

Doza dietetică recomandată (RDA)

Doza alimentară recomandată ( DZR ) pentru vitamina C se bazează pe cantitatea de vitamina C necesară pentru a menține concentrația neutrofilelor de vitamina C cu excreție urinară minimă de vitamina C și se propune să ofere o protecție antioxidantă suficientă ( Tabelul 2 ) (35) . Doza recomandată pentru fumători este cu 35 mg/zi mai mare decât pentru nefumători, deoarece fumătorii sunt supuși unui stres oxidativ crescut din cauza toxinelor din fumul de țigară și au, în general, concentrații sanguine mai mici de vitamina C (36) .

Perioada din viata	Vârstă	Masculi (mg/zi)	Femele (mg/zi)
Sugarii	0-6 luni	40 ( AI )	40 (AI)
Sugarii	7-12 luni	50 (AI)	50 (AI)
Copii	1-3 ani	15	15
Copii	4-8 ani	25	25
Copii	9-13 ani	45	45
Adolescenții	14-18 ani	75	65
Adulti	19 ani și peste	90	75
Fumători	19 ani și peste	125	110
Sarcina	18 ani și mai tineri	–	80
Sarcina	19 ani și peste	–	85
Alăptarea	18 ani și mai tineri	–	115
Alăptarea	19 ani și peste	–	120

Prevenirea bolilor

Cantitatea de vitamina C necesară pentru a ajuta la prevenirea bolilor cronice este mai mare decât cantitatea necesară pentru prevenirea scorbutului . Informațiile privind vitamina C și prevenirea bolilor cronice se bazează atât pe studii de cohortă prospective observaționale, cât și pe studii controlate randomizate  (29 , 37) . Studiile de cohortă prospective pot examina incidența unei anumite boli în legătură cu aportul de vitamina C sau starea corpului într-o cohortă de participanți care sunt urmăriți în timp. În schimb, studiile sunt studii de intervențiecare poate stabili o relație cauzală între o expunere și un rezultat, de exemplu, prin evaluarea efectului suplimentării cu vitamina C asupra incidenței bolilor cronice la participanții desemnați aleatoriu să primească fie vitamina C, fie placebo pentru o anumită perioadă de timp.

Boala cardiovasculara

Disfuncția endotelială

Disfuncția endotelială este considerată a fi un pas timpuriu în dezvoltarea aterosclerozei . Alterările în structura și funcția endoteliului vascular care căptușește suprafața interioară a tuturor vaselor de sânge sunt asociate cu pierderea vasodilatației normale mediate de oxid nitric, dependentă de endoteliu . Disfuncția endotelială are ca rezultat vasoconstricție și anomalii de coagulare pe scară largă. Măsurarea dilatației mediate de fluxul arterei brahiale (FMD) este adesea folosită ca marker funcțional al funcției endoteliale; Valorile febrei aftoase sunt invers corelate cu riscul de viitoare cardiovasculareevenimente (38) . O meta-analiză din 2014 a 44 de studii randomizate controlate la subiecți cu sau fără boli cronice a rezumat efectul suplimentării vitaminei C asupra funcției endoteliale prin măsurarea FMD (19 studii), evaluarea fluxului sanguin la antebraț (20 studii) sau prin analiza undelor de puls ( 5 încercări) (39) . Sa constatat că suplimentarea pe termen scurt cu vitamina C reduce disfuncția endotelială la subiecții cu insuficiență cardiacă , ateroscleroză sau diabet zaharat , dar nu a avut niciun efect la cei cu hipertensiune arterială . Vitamina C a limitat, de asemenea, disfuncția endotelială care a fost indusă experimental la voluntari sănătoși(39) . Funcția endotelială îmbunătățită a fost observată cu doze zilnice de vitamina C peste 500 mg (39) .

Hipertensiune

Hipertensiunea arterială este un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare , inclusiv bolile coronariene , accidentul vascular cerebral și fibrilația atrială . O analiză care a combinat date de la trei cohorte, mari, independente prospective, (1) Nurses’ Health Study 1 (NHS1; 88.540 de femei, vârsta medie de 49 de ani); (2) Studiul de sănătate a asistentelor medicale 2 (NHS2; 97.315 femei, vârsta medie 36 de ani); și (3) Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS; 37.375 de bărbați, vârsta medie de 52 de ani), nu a găsit nicio asociere între nivelul aportului de vitamina C și riscul de a dezvolta hipertensiune arterială (40) . Pe de altă parte, când a fost măsurată concentrația plasmatică a vitaminei C, studii transversaleau indicat în mod constant o relație inversă între concentrația plasmatică de vitamina C și tensiunea arterială atât la bărbați, cât și la femei (41-43) . O urmărire de 15 ani a aproximativ 2500 de participanți la studiul CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) a constatat că vitamina C plasmatică mai mare și un scor mai ridicat al calității dietei au fost asociate în mod independent cu un risc redus de a dezvolta hipertensiune arterială (44) . Interesant, nu a existat nicio relație între scorul alimentar și riscul de hipertensiune la cei cu cel mai scăzut nivel de vitamina C plasmatică, iar vitamina C plasmatică a fost asociată pozitiv cu riscul de hipertensiune la cei cu scoruri scăzute la dietă (44) .

O meta-analiză a 29 de studii mici controlate randomizate de scurtă durată (durată medie, 8 săptămâni) la 1407 participanți (10 până la 120 subiecți per studiu; inclusiv subiecți normotensivi și hipertensivi) a constatat că suplimentarea zilnică cu 60 până la 4000 mg de vitamina C (doza medie, 500 mg) a redus tensiunea arterială sistolică cu 3,84 mm Hg și tensiunea arterială diastolică cu 1,48 mm Hg (45) . Sunt necesare studii de bună calitate pe termen lung pentru a examina dacă efectul antihipertensiv al vitaminei C este susținut în timp și, în cele din urmă, are ca rezultat un risc redus de evenimente cardiovasculare.

Este important ca persoanele cu tensiune arterială semnificativ crescută să nu se bazeze doar pe suplimentarea cu vitamina C pentru a-și reduce hipertensiunea. În schimb, aceștia ar trebui să caute sau să continue tratamentul cu medicamente antihipertensive și să facă modificări ale dietei și ale stilului de viață în consultare cu furnizorul lor de asistență medicală.

Risc de boli cardiovasculare

Boala coronariană (CHD) este caracterizată prin acumularea de plăci în interiorul arterelor care furnizează sânge către inimă ( ateroscleroză ). De-a lungul anilor de acumulare și deteriorare acumulată a arterelor coronare , CHD poate culmina cu un infarct miocardic sau un atac de cord. Multe studii prospective de cohortă au examinat relația dintre aportul de vitamina C din dietă și suplimente și riscul CHD , ale căror rezultate au fost reunite și analizate în două analize separate (46, 47). În 2004, o analiză comună a nouă studii de cohortă prospective a constatat că aportul suplimentar de vitamina C (≥400 mg/zi pentru o medie de 10 ani), dar nu aportul alimentar de vitamina C, a fost invers asociat cu riscul de CHD (46) . În schimb, o meta-analiză din 2008 a 14 studii de cohortă a concluzionat că aportul alimentar, dar nu suplimentar, de vitamina C a fost invers legat de riscul CHD (47) . Cel mai recent studiu de cohortă mare prospectiv a găsit o asociere inversă între aportul alimentar de vitamina C și mortalitatea CHD la femeile japoneze, dar nu la bărbați (48) . În ciuda asocierii variabile în funcție de sursă, aceste analize indică o asociere inversă generală între aportul mai mare de vitamina C și riscul de CHD.

Limitările inerente metodologiei de evaluare a dietei, cum ar fi prejudecățile de reamintire , eroarea de măsurare și confuzia reziduală , pot explica unele dintre asocierile inconsistente dintre aportul de vitamina C și riscul de CHD. Pentru a depăși astfel de limitări, unele studii prospective au măsurat concentrațiile plasmatice sau serice de vitamina C ca un indice mai fiabil al aportului de vitamina C și un biomarker al stării de vitamina C în organism .

Studiul de cohortă prospectiv European Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk a investigat relația dintre statutul de vitamina C și insuficiența cardiacă incidentă la adulți sănătoși (9.187 bărbați și 11.112 femei, cu vârsta de 58,1+/-9,2 ani) (49) . După o perioadă medie de urmărire de 12,8 ani, vitamina C plasmatică a fost invers asociată cu cazurile incidente de insuficiență cardiacă. Mai exact, vitamina C plasmatică a variat între aproximativ 23 și 70 μmol/L la bărbați și 33 până la 82 μmol/L la femei; în acest interval, fiecare creștere cu 20 μmol/L a vitaminei C plasmatice a fost asociată cu o reducere cu 9% a riscului de insuficiență cardiacă. Deși este o sursă principală de vitamina C alimentară, consumul de fructe și legume – evaluat prin chestionarul de frecvență alimentară — nu s-a dovedit a fi asociat cu un risc mai scăzut de insuficiență cardiacă congestivă (49) . Acest lucru evidențiază faptul că limitările asociate cu metodele de evaluare a dietei, cum ar fi chestionarele privind frecvența alimentelor, pot fi depășite prin utilizarea biomarkerilor aportului de nutrienți (50, 51) .

O revizuire din 2017 a opt studii randomizate controlate publicate a găsit rezultate inconsistente din șapte studii care raportau efectul suplimentelor cu vitamina C asupra colesterolului și trigliceridelor serice , factori de risc stabiliți pentru boli cardiovasculare  (52) . Doar un singur studiu de amploare pe mai mult de 14.000 de bărbați în vârstă care au participat la Physicians’ Health Study II (PHS II) a raportat rezultatele cardiovasculare. PHS II a constatat că suplimentarea cu vitamina C (500 mg/zi) pentru o medie de opt ani nu a avut un efect semnificativ asupra evenimentelor cardiovasculare majore, infarctului miocardic total sau mortalității cardiovasculare (53) . În special, acest studiu a avut mai multe limitări (54), inclusiv nicio măsurare a statusului vitaminei C și recrutarea unei populații de studiu bine hrănite.

Este nevoie de studii de mai bună calitate pentru a examina efectul vitaminei C asupra efectelor cardiovasculare la participanții cu risc crescut de boli cardiovasculare.

Accident vascular cerebral

Un eveniment cerebrovascular, sau accident vascular cerebral , poate fi clasificat ca hemoragic sau ischemic . Accidentul vascular cerebral hemoragic apare atunci când un vas de sânge slăbit se rupe și sângerează în țesutul cerebral din jur. Accidentul vascular cerebral ischemic apare atunci când o obstrucție în interiorul unui vas de sânge blochează fluxul de sânge către creier. Majoritatea (~80%) evenimentelor cerebrovasculare din țările cu venituri mari sunt de natură ischemică și asociate cu ateroscleroza ca afecțiune de bază (55, 56) .

În ceea ce privește vitamina C și bolile cerebrovasculare , un studiu prospectiv de cohortă care a urmărit peste 2.000 de rezidenți ai unei comunități rurale japoneze timp de 20 de ani a constatat că riscul de accident vascular cerebral la cei cu cele mai mari concentrații serice de vitamina C a fost cu 29% mai mic decât la cei cu cele mai mari concentrații serice de vitamina C. cu cele mai scăzute concentrații serice de vitamina C (57) . În mod similar, studiul EPIC-Norfolk, un studiu de cohortă prospectiv pe 10 ani, pe 20.649 de adulți, a constatat că persoanele cu concentrații plasmatice de vitamina C în quartila superioară (25%) au avut un risc cu 42% mai mic de accident vascular cerebral în comparație cu cei din cel mai mic quartila. (≥66 μmol/L față de <41 μmol/L) (58). Atât în ​​populațiile japoneze (57)  cât și în EPIC-Norfolk (58)  , concentrațiile de vitamina C din sânge au fost foarte corelate cu aportul de fructe și legume. Prin urmare, ca și în multe studii despre aportul de vitamina C și riscul de boli cronice , este dificil să se separe efectele vitaminei C de efectele altor componente ale fructelor și legumelor. De exemplu, potasiul  – găsit la niveluri ridicate în banane, cartofi și alte fructe și legume – este cunoscut a fi important în reglarea tensiunii arteriale, iar tensiunea arterială crescută este un factor de risc major pentru accident vascular cerebral (vezi articolul despre potasiu ). O meta-analiză din 2013din 17 studii prospective de cohortă au raportat un risc cu 19% mai mic de accident vascular cerebral cu cel mai mare aport de vitamina C alimentar față de cel mai mic și un risc cu 38% mai mic cu cele mai mari concentrații de vitamina C circulantă față de cele mai scăzute (59) .

Un studiu randomizat , dublu-orb , controlat cu placebo , pe mai mult de 14.000 de bărbați în vârstă care au participat la Physicians’ Health Study II (PHS II) a constatat că suplimentarea cu vitamina C (500 mg/zi) pentru o medie de opt ani nu a avut un efect semnificativ. privind incidența sau mortalitatea de la orice tip de AVC (53) . De asemenea, alte studii nu au reușit să arate vreo dovadă a efectului vitaminei C asupra riscului de accident vascular cerebral. O meta-analiză a 10 studii care au examinat vitaminele antioxidante , dintre care cinci au inclus vitamina C, nu a găsit nicio asociere între vreo vitamină antioxidantă (vitamina C, vitamina E sau β-caroten), administrată singură sau în combinație și riscul de accident vascular cerebral . 60) .

Cancer

În general, studiile de cohortă prospective observaționale au raportat asocieri inverse lipsite sau modeste între aportul de vitamina C și riscul de a dezvolta un anumit tip de cancer (37 , 61-63) . Detalii suplimentare sunt furnizate mai jos pentru acele subtipuri de cancer cu informații științifice substanțiale obținute din studii de cohortă prospective. Studiile randomizate , dublu-orb , controlate cu placebo , care au testat efectul suplimentelor cu vitamina C (singura sau în combinație cu alți nutrienți antioxidanti ) asupra incidenței sau mortalității cancerului nu au arătat niciun efect (64) .

Cancer mamar

Două studii prospective mari au descoperit că aportul alimentar de vitamina C este invers asociat cu incidența cancerului de sân în anumite subgrupe. În cadrul Nurses’ Health Study, femeile aflate în premenopauză cu antecedente familiale de cancer de sân care au consumat în medie 205 mg/zi de vitamina C din alimente au avut un risc cu 63% mai mic de cancer de sân decât cele care au consumat în medie 70 mg/zi. (65) . În cohorta suedeză de mamografie, femeile supraponderale care au consumat în medie 110 mg/zi de vitamina C au avut un risc cu 39% mai mic de cancer de sân, comparativ cu femeile supraponderale care au consumat în medie 31 mg/zi (66) . Studiile de cohortă prospective mai recente au raportat nicio asociere între diete și/sau suplimentareaportul de vitamina C și cancerul de sân (67-69) .

Cancer la stomac

O serie de studii observaționale au constatat că aportul crescut de vitamina C din dietă este asociat cu un risc scăzut de cancer gastric (de stomac) , iar experimentele de laborator indică faptul că vitamina C inhibă formarea compușilor N-nitrozogeni cancerigeni în stomac (70-72) . Un studiu de caz-control imbricat în studiul EPIC a constatat un risc cu 45% mai mic de incidență a cancerului gastric la indivizii cu cea mai mare ( ≥51 μmol/L) față de cea mai scăzută (<29 μmol/L) concentrație plasmatică de vitamina C; nu a fost observată nicio asociere între aportul alimentar de vitamina C și cancerul gastric (73) .

Infecția cu bacterii , Helicobacter pylori ( H. pylori ), este cunoscută că crește riscul de cancer de stomac și este asociată cu un conținut mai scăzut de vitamina C al secrețiilor stomacale (74, 75) . Deși două studii de intervenție nu au reușit să arate o reducere a incidenței cancerului de stomac prin suplimentarea cu vitamina C (  35) , unele cercetări sugerează că suplimentarea cu vitamina C poate fi un plus util la terapia standard de eradicare a H. pylori în reducerea riscului de cancer gastric (76) . Deoarece vitamina C poate inactiva ureaza (o enzimă care facilitează H. pylorisupraviețuirea și colonizarea mucoasei gastrice la pH scăzut ) in vitro , vitamina C poate fi cea mai eficientă ca agent profilactic la cei fără aclorhidrie  (77, 78) .

Cancer de colon

Prin punerea în comun a datelor din 13 studii de cohortă prospective, cuprinzând 676.141 de participanți, s-a determinat că aportul alimentar de vitamina C nu a fost asociat cu cancerul de colon , în timp ce aportul total de vitamina C (adică din alimente și suplimente ) a fost asociat cu un risc redus cu 19% de cancer de colon (79) . Fiecare dintre studiile de cohortă a folosit chestionare de frecvență alimentară autoadministrate la momentul inițial pentru a evalua aportul de vitamina C. Deși analiza s-a ajustat pentru mai multe stiluri de viață și factori de risc cunoscuți, autorii au remarcat că alte comportamente sănătoase și/sau aportul de folați ar putea fi confundat asocierea. 

Limfom non-Hodgkin

Un studiu prospectiv , bazat pe populație , Iowa Women’s Health Study, a colectat date de referință privind dieta și utilizarea suplimentelor la 35.159 de femei (cu vârsta cuprinsă între 55 și 69 de ani) și a evaluat riscul de a dezvolta limfom non-Hodgkin (NHL) pe parcursul a 19 ani. -sus (80) . În general, a fost observată o asociere inversă între consumul de fructe și legume și riscul de LNH. În plus, aportul alimentar, dar nu suplimentar, de vitamina C și alți nutrienți antioxidanti ( carotenoizi , proantocianidine și mangan )) a fost invers asociat cu riscul de LNH. Un alt studiu prospectiv amplu, multicentric – Women’s Health Initiative – care a urmărit 154.363 de femei aflate în postmenopauză timp de 11 ani a constatat că aportul alimentar și suplimentar de vitamina C la momentul inițial a fost invers asociat cu limfomul difuz cu celule B, un subtip de LNH (81). .

Alte tipuri de cancer specifice locului

Physicians’ Health Study II a fost un studiu randomizat , controlat cu placebo , care a examinat efectul vitaminei E (400 UI/zi), vitaminei C (500 mg/zi) și al unui supliment de multivitamine asupra riscului de cancer la 14.641 de persoane medii. medici de sex masculin cu vârsta peste 10,3 ani (7,6 ani de tratament activ plus 2,8 ani de urmărire post-tratament) (82) . Suplimentarea cu vitamina C nu a avut niciun efect asupra riscului general de cancer sau asupra riscului de cancer de prostată , vezică urinară sau pancreatică ; a existat o reducere marginală a incidenței cancerului colorectal cu vitamina C comparativ cu placebo (82).

Diabet zaharat de tip 2

În studiul privind dieta și sănătatea National Institutes of Health (NIH)-American Association of Retired Persons (AARP), care a inclus 232.007 participanți, utilizarea suplimentelor de vitamina C de cel puțin șapte ori pe săptămână a fost asociată cu un risc cu 9% mai mic de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 comparativ cu utilizarea fără suplimente (83) . Într-o cohortă de 21.831 de adulți urmăriți timp de 12 ani în studiul EPIC-Norfolk, s-a constatat că un nivel ridicat de vitamina C în plasmă este puternic asociat cu un risc redus de diabet  (84) . În plus, mai multe studii transversale au raportat asocieri inverse între concentrațiile circulante de vitamina C și markeriirezistența la insulină sau intoleranța la glucoză , cum ar fi concentrația hemoglobinei glicate (HbA1c) (50 , 85, 86) . Cu toate acestea, studiile controlate randomizate pe termen scurt nu au găsit niciun efect al suplimentelor cu vitamina C asupra glucozei a jeun, insulinei și concentrațiilor de HbA1c la persoanele sănătoase (87) . Nu se știe dacă suplimentele de vitamina C ar putea îmbunătăți markerii controlului glicemic la subiecții cu risc de diabet.

Rezultate adverse ale sarcinii

O meta-analiză din 2015 a 29 de studii randomizate controlate a constatat că administrarea de vitamina C în timpul sarcinii, singură sau în combinație cu alte câteva suplimente , nu a reușit să reducă riscurile de naștere mortii, deces perinatal, restricție de creștere intrauterină, naștere prematură, ruptură prematură a membrane, și preeclampsie (88) . Cu toate acestea, suplimentarea cu vitamina C a condus la un risc cu 36% mai mic de desprindere a placentei și la o creștere semnificativă a vârstei gestaționale la naștere (88) . O altă meta-analiză a 40 de studii randomizate controlate pe 276.820 de femei nu a găsit niciun efect al vitaminei C, singură sau combinată cu vitamina E.sau multivitamine, atunci când sunt suplimentate în timpul sarcinii (începând înainte de 20 de săptămâni de gestație), cu privire la riscurile de pierdere generală a fătului, avort spontan, naștere morta și malformații congenitale  (89) .

Fumatul de țigară în timpul sarcinii provoacă restricție de creștere intrauterină și naștere prematură, printre alte complicații ale sarcinii (90, 91) și este cauza principală a bolilor respiratorii ale copilăriei (92) . Din unele motive încă neclare, fumatul a fost asociat cu un risc mai scăzut de preeclampsie în timpul sarcinii (93) . O analiză secundară a unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb , controlat cu placebo , la aproape 10.000 de femei gravide, nu a găsit nicio reducere a riscului de preeclampsie cu suplimente de vitamina C (1.000 mg/zi) și vitamina E (400 UI/zi), indiferent de statutul de fumat al femeilor în timpul sarcinii. Cu toate acestea, antioxidantSuplimentarea a dus la riscuri reduse de desprindere a placentei și naștere prematură la femeile care au fumat în timpul sarcinii, dar nu și la nefumătoare (94) . Un alt studiu pilot multicentric a constatat o funcție pulmonară mai bună în prima săptămână de viață și un risc mai scăzut de respirație șuierătoare până la vârsta de un an la sugarii ale căror mame fumătoare au fost randomizate pentru a primi vitamina C (500 mg/zi) mai degrabă decât un placebo în timpul sarcinii (95) . Studiul Vitamina C pentru a reduce efectele fumatului în timpul sarcinii asupra funcției pulmonare la sugari [VCSIP] este un studiu în curs de desfășurare, conceput pentru a confirma aceste observații preliminare, folosind măsurători mai precise ale funcției pulmonare la un eșantion mai mare de femei randomizate pentru a primi supliment de vitamina C sau placebo. (96) .

Boala Alzheimer

În SUA, boala Alzheimer (AD) este cea mai comună formă de demență , afectând 5,5 milioane de persoane cu vârsta de 65 de ani și peste (97) . Stresul oxidativ , neuroinflamația, depunerea plăcii de β-amiloid , încurcăturile care formează proteina Tau și moartea celulelor neuronale în creierul subiecților afectați de AD au fost asociate cu declinul cognitiv și pierderea memoriei. S-a constatat că concentrații mai scăzute de vitamina C în lichidul cefalorahidian (LCR) și matricea extracelulară a creierului unui model de șoarece de AD crește stresul oxidativ și accelerează depunerea de amiloid și progresia bolii (98). Într-un alt model de șoarece AD ​​care nu avea capacitatea de a sintetiza vitamina C, suplimentarea cu o doză mare față de mică de vitamina C a redus depunerea de amiloid în cortex și hipocamp și a limitat deficiențe ale barierei hematoencefalice și disfuncție mitocondrială (99) .

Majoritatea studiilor mari, bazate pe populație, care examinează relația dintre aportul sau suplimentarea vitaminei C cu incidența AD au raportat rezultate nule (100) . În schimb, studiile observaționale au raportat concentrații mai scăzute ale vitaminei C plasmatice la pacienții cu AD comparativ cu subiecții cognitiv sănătoși (101)  și au constatat o funcție cognitivă mai bună sau un risc mai scăzut de afectare cognitivă cu vitamina C plasmatică mai mare (100) .

Puține studii au măsurat concentrația de vitamina C în LCR, care reflectă mai îndeaproape starea de vitamina C a creierului. Vitamina C este concentrată în creier printr-o combinație de transport activ în țesutul cerebral și retenție prin bariera hematoencefalică (100) . Deși vitamina C CSF este menținută la concentrații de câteva ori mai mari decât vitamina C plasmatică, funcția precisă a vitaminei C în funcția cognitivă și etiologia AD nu este încă pe deplin înțeleasă (102) . Într-un studiu mic, longitudinal de biomarkeri , pe 32 de indivizi cu probabilitate de AD, un raport mai mare dintre LCR și vitamina C plasmatică la momentul inițial a fost asociat cu o rată mai lentă a declinului cognitiv la un an de urmărire (103). Integritatea afectată a barierei hematoencefalice poate afecta capacitatea creierului de a reține vitamina C și, astfel, de a menține un raport ridicat LCR-vitamina C din plasmă. Semnificația raportului CSF-vitamina C din plasmă în progresia AD necesită studii suplimentare. 

Efectul suplimentării cu vitamina C, în combinație cu alți antioxidanți , asupra biomarkerilor LCR și a funcției cognitive a fost examinat doar în câteva studii care au implicat pacienți cu AD. Într -un studiu mic (n=23), deschis , suplimentarea combinată cu vitamina C (1.000 mg/zi) și vitamina E (400 UI/zi) la pacienții cu AD care iau un inhibitor de colinesterază a crescut semnificativ nivelurile de antioxidanți și a scăzut oxidarea lipoproteinelor în LCR după un an, dar nu a avut niciun efect asupra evoluției clinice a AD comparativ cu martorii (104) . O constatare similară a fost obținută într-un studiu dublu-orb , controlat randomizatîn care suplimentarea combinată cu vitamina C (500 mg/zi), vitamina E (800 UI/zi) și acid α-lipoic (900 mg/zi) timp de 16 săptămâni a redus oxidarea lipoproteinelor în LCR, dar nu a generat niciun beneficiu clinic la persoanele cu AD ușoară până la moderată (n=78) (105) . În acest ultim studiu, s-a observat o scădere mai mare a scorului Mini Mental State Examination (MMSE) în grupul suplimentat, cu toate acestea, semnificația acestei observații rămâne neclară. Un al treilea studiu controlat cu placebo la adulți în vârstă cu deficiențe cognitive ușoare (vârste, 60-75 de ani) a constatat că suplimentarea timp de un an cu vitamina C (400 mg/zi) și vitamina E (300 mg/zi) a îmbunătățit capacitatea sângelui antioxidant, dar a avut nici un efect asupra scorurilor MMSE (106) .

În acest moment, evitarea deficienței sau a insuficienței de vitamina C, mai degrabă decât suplimentarea la indivizii plini , pare prudentă pentru promovarea îmbătrânirii sănătoase a creierului (101) .

Cataracta

Lentila ochiului concentrează lumina, producând o imagine clară și clară pe retină , un strat de țesut pe peretele interior din spate al globului ocular. Modificările legate de vârstă ale cristalinului (îngroșarea, pierderea flexibilității) și deteriorarea oxidativă contribuie la formarea cataractei , adică tulbureala sau opacitatea cristalinului care interferează cu focalizarea clară a imaginilor pe retină.

La om, concentrația de vitamina C este de aproximativ 15 până la 20 de ori mai mare în umoarea apoasă – lichid care umple camerele anterioare și posterioare ale ochiului – decât în ​​plasmă , ceea ce sugerează că vitamina poate juca un rol important în ochi (107) . Scăderea concentrațiilor de vitamina C în cristalinul ochiului a fost asociată cu creșterea severității cataractei (108) . O meta-analiză a studiilor observaționale a constatat că un risc redus de cataractă legată de vârstă cu aporturi mai mari de vitamina C din dietă în studiile caz-control și cu concentrații mai mari de vitamina C circulantă în studii transversale.. Cu toate acestea, nu au fost găsite astfel de asocieri în analizele grupate ale studiilor prospective de cohortă  (109) . De fapt, două studii de cohortă prospective la bărbați suedezi (110)  și femei (111) au raportat că suplimentele  nutritive unice cu doze mari de vitamina C au fost asociate cu un risc crescut de cataractă, în special la cei sub terapie cu corticosteroizi .

O revizuire din 2012 a nouă studii randomizate controlate nu a găsit niciun efect substanțial al β-carotenului, vitaminei C și vitaminei E, administrate individual sau în combinație pe o perioadă de 2,1 până la 12 ani, asupra riscului de cataractă sau operație de cataractă (112) . Deși studiile nu susțin în prezent utilizarea suplimentelor în doze mari cu vitamina C în prevenirea cataractei, există o asociere inversă consistentă observată între aportul zilnic ridicat de fructe și/sau legume (>5 porții/zi) și riscul de cataractă (113). ) .

Gută

Guta , o afecțiune care afectează mai mult de 4% dintre adulții din SUA (114) , este caracterizată prin concentrații sanguine anormal de mari de acid uric (urat) (115) . Cristalele de urat se pot forma în articulații, ducând la inflamație și durere, precum și în rinichi și tractul urinar, rezultând pietre la rinichi . Tendința de a prezenta concentrații crescute de acid uric din sânge și de a dezvolta gută este adesea moștenită; cu toate acestea, modificarea dietei și a stilului de viață poate fi de ajutor atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul gutei (116) . Într-un studiu observațional care a inclus 1.387 de bărbați, un aport mai mare de vitamina C a fost asociat cu un ser mai scăzut.concentrațiile de acid uric (117) . Într -un studiu transversal efectuat pe 4.576 de afro-americani, șansele de a avea hiperuricemie au fost asociate cu aportul alimentar bogat în fructoză, sărac în vitamina C sau cu un raport ridicat fructoză-vitamina C (118) . Un studiu prospectiv care a urmărit o cohortă de 46.994 de bărbați timp de 20 de ani a constatat că aportul zilnic total de vitamina C a fost invers asociat cu incidența gutei, aporturile mai mari fiind asociate cu o reducere mai mare a riscului (119) . Rezultatele acestui studiu au indicat, de asemenea, că suplimentele de vitamina C pot fi de ajutor în prevenirea gutei (119) .

O meta-analiză din 2011 a 13 studii controlate randomizate la indivizi sănătoși cu acid uric seric crescut a arătat că suplimentarea cu vitamina C (o doză medie de 500 mg/zi pentru o durată medie de 30 de zile) a redus modest concentrațiile serice de acid uric cu 0,35 mg/zi. dL comparativ cu placebo  (120) . O astfel de reducere se încadrează în intervalul de variabilitate a testului și este puțin probabil să fie semnificativă clinic (121) . Un studiu deschis , controlat, de opt săptămâni, a randomizat 40 de subiecți cu gută pentru a primi fie alopurinol (standard de îngrijire), vitamina C, fie ambele tratamente (122). Efectul vitaminei C, singură sau cu alopurinol, de scădere a acidului uric seric a fost modest și mult mai mic decât cel al alopurinolului singur. Studiul nu a examinat efectul vitaminei C asupra altor rezultate asociate cu guta (122) .

Deși studiile observaționale au sugerat că suplimentarea cu vitamina C poate fi utilă pentru a preveni guta incidentă și recurentă, acest lucru nu a fost demonstrat de studiile de intervenție întreprinse până acum. În plus, în prezent există puține dovezi care să susțină un rol al vitaminei C în managementul pacienților cu gută (123) .

Mortalitate

Două mari studii prospective de cohortă au evaluat relația dintre aportul alimentar și suplimentar de vitamina C și mortalitate. În Studiul privind vitaminele și stilul de viață, 77.719 bărbați și femei (cu vârste cuprinse între 50 și 76 de ani) au fost chestionați la început cu privire la utilizarea suplimentelor alimentare în ultimii 10 ani (124) . După cinci ani de urmărire, utilizarea suplimentelor de vitamina C a fost asociată cu o mică scădere a riscului de mortalitate totală, deși nu a fost găsită nicio asociere cu boala cardiovasculară – sau cancerul.-mortalitatea specifică. În cel de-al doilea studiu prospectiv de cohortă, Studiul Diet, Cancer și Sănătate, 55.543 de adulți danezi (cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani) au fost chestionați la început cu privire la stilul lor de viață, dieta și utilizarea suplimentelor în ultimele 12 luni (125) . Nu a fost găsită nicio asociere între aportul alimentar sau suplimentar de vitamina C și mortalitate după aproximativ 14 ani de urmărire. În schimb, o meta-analiză din 2014 a 10 studii de cohortă prospective pe 17.696 de femei cu cancer de sân a constatat un risc mai scăzut de mortalitate totală și specifică cancerului de sân cu un aport mai mare de vitamina C suplimentară și alimentară (126) . O meta-analiză din 2012 a 29 de studii nu a găsit niciun efect al vitaminei C orale, administrată singură sau în combinație cu alți antioxidanți, asupra mortalității de orice cauză.(127) .

În paralel cu aceste studii de evaluare dietetică, în studiul de cohortă prospectiv multicentric EPIC-Norfolk a fost observată o asociere inversă puternică între vitamina C plasmatică și mortalitatea din toate cauzele, boli cardiovasculare și boli cardiace ischemice (și cancer numai la bărbați) . 128) . După aproximativ patru ani de urmărire la 19.496 bărbați și femei (cu vârste cuprinse între 45-79 de ani), a fost observată o relație doză-răspuns astfel încât fiecare creștere cu 20 μmol/L a vitaminei C plasmatice a fost asociată cu o reducere estimată a riscului cu 20% în mortalitate de toate cauzele. În mod similar, ser superiorconcentrațiile de vitamina C au fost asociate cu riscuri scăzute de mortalitate specifică cancerului și de toate cauzele la 16.008 adulți de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (1994-1998) (129) din SUA .

Tratamentul bolii

Boala cardiovasculara

Complicațiile procedurilor și intervențiilor chirurgicale cardiace

Leziuni miocardice periprocedurale: angioplastia coronariană (numită și angioplastia coronariană transluminală percutanată) este o procedură nechirurgicală pentru tratarea bolii coronariene obstructive (CHD), inclusiv angina pectorală instabilă , infarctul miocardic acut și cardiopatia coronariană multivasală. Angioplastia implică introducerea și umflarea temporară a unui balon mic în artera înfundată pentru a ajuta la restabilirea fluxului sanguin către inimă. Leziunea miocardică periprocedurală care apare la până la o treime dintre pacienții supuși unei angioplastii altfel necomplicate crește riscul de morbiditate și mortalitate la urmărire.

Un studiu randomizat , controlat cu placebo , a examinat efectul vitaminei C administrată intravenos la pacienții cu angină pectorală stabilă supuși angioplastiei coronariene elective (130) . Administrarea unei perfuzii de vitamina C de 1 gram (g) cu o oră înainte de angioplastie a redus concentrațiile markerilor de stres oxidativ și a îmbunătățit perfuzia microcirculatoare comparativ cu placebo (130) . Un alt studiu a randomizat 532 de pacienți să primească o perfuzie de 3 g de vitamina C sau un placebo (soluție salină) în șase ore înainte de angioplastia coronariană (131). Tratamentul cu vitamina C a redus substanțial incidența leziunii miocardice periprocedurale, după cum a fost evaluată printr-o reducere a concentrațiilor a doi markeri ai leziunii miocardice, și anume creatinkinaza și troponina-I (131) . Un studiu controlat randomizat recent a evaluat efectul administrării vitaminei C și vitaminei E asupra afectarii reperfuziei la pacienții care au prezentat infarct miocardic acut și au suferit angioplastie coronariană (vezi mai jos) (132) .

Leziunea de reperfuzie miocardică: leziunea de reperfuzie se referă la afectarea tisulară care apare în momentul restabilirii fluxului sanguin (reperfuzie) după ischemie tranzitorie . Mușchiul inimii poate deveni lipsit de oxigen (ischemic) ca rezultat al infarctului miocardic sau al clampării aortice în timpul intervenției chirurgicale de bypass coronarian (CABG). Generarea crescută de specii reactive de oxigen (ROS) atunci când aprovizionarea cu oxigen a mușchiului inimii este restabilită ar putea contribui important la afectarea miocardică care apare la reperfuzie (133) . Leziunea de reperfuzie miocardică duce la complicații, cum ar fi aritmiile de reperfuzie (vezi Fibrilația atrială ) șiasomare miocardică .

Vitamina C este epuizată în timpul și după intervenția chirurgicală cardiacă (134)  și acest lucru s-ar putea datora stingerii directe a ROS, regenerării altor antioxidanți și/sau unei sinteze masive de catecolamine (dopamină, epinefrină, norepinefrină) (135) . Două studii controlate randomizate efectuate în anii 1990 au raportat o reducere a stresului oxidativ indus de reperfuzie și a leziunii miocardice prin administrare intravenoasă  (136)  sau orală (137)  de vitamina C înainte de intervenția chirurgicală CABG (revizuită în 135 ). Un mai recent, randomizat, dublu-orb ,Un studiu controlat cu placebo a fost conceput pentru a examina efectul administrării vitaminei C și vitaminei E asupra afectarii ischemiei-reperfuziei la 99 de pacienți cu infarct miocardic acut supuși angioplastiei coronariene (132) . Perfuzie de vitamina C (ascorbat de sodiu: 3,20 mmol/min timp de 1 oră, apoi 0,96 mmol/min timp de 2 ore) înainte de reperfuzie, urmată de suplimentarea orală cu vitamina C (1 g/zi) și vitamina E (400 UI/zi) timp de 84 zilele au prevenit în mod eficient o reducere a capacității antioxidante la reperfuzie și pentru următoarele șase până la opt ore. Protocolul a limitat, de asemenea, disfuncția microvasculară (adică, perfuzia microcirculatoare îmbunătățită) și a îmbunătățit fracția de ejecție a ventriculului stâng la externare (în ziua 84) (138, 139). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență în dimensiunea infarctului între tratamentul cu vitamine antioxidante și placebo (138) .

Fibrilația atrială:  fibrilația atrială este cel mai frecvent tip de aritmie cardiacă . Este, de asemenea, o complicație frecventă post-operație cardiacă, care duce la un risc crescut de morbiditate cardiovasculară (de exemplu, insuficiență cardiacă , accident vascular cerebral ) și mortalitate. Trei meta-analize ale studiilor prospective de cohortă și ale studiilor controlate randomizate au raportat o reducere globală a riscului de fibrilație atrială postoperatorie după administrarea de vitamina C în principal orală (140-142). În majoritatea studiilor, participanții au primit 2 g de vitamina C înainte de a fi supuși unei intervenții chirurgicale CABG sau de înlocuire a valvei și 1 până la 2 g/zi timp de cinci zile după operație. Deși doar o minoritate de studii au furnizat vitamina C pe cale intravenoasă , această cale de administrare a părut a fi mai eficientă în reducerea riscului de fibrilație atrială – probabil datorită concentrațiilor plasmatice mai mari atinse (140) . De remarcat, o analiză de subgrup într-una dintre meta-analize a arătat o reducere a fibrilației atriale postoperatorii cu vitamina C în studiile non-based din SUA (10 studii), dar niciun efect al vitaminei C în studiile din SUA (5 studii) (140) .

Leziunea de ischemie-reperfuzie cerebrală

Un mic studiu randomizat controlat efectuat la 60 de pacienți cu AVC ischemic a arătat că administrarea intravenoasă de vitamina C (500 mg/zi timp de 10 zile, inițiată în ziua 1 după accident vascular cerebral) nu a avut nici un efect asupra markerilor serici ai stresului oxidativ sau asupra rezultatelor neurologice în comparație cu placebo  (143). ) .

Complicațiile vasculare ale diabetului zaharat

Boala cardiovasculară (BCV) este principala cauză de deces la persoanele cu diabet zaharat . Rolul stresului oxidativ crescut în apariția complicațiilor vasculare la subiecții cu diabet a condus la ipoteza că un aport mai mare de nutrienți antioxidanti ar putea ajuta la scăderea riscului de BCV la subiecții diabetici (144) . O meta-analiză din 2018 a studiilor controlate randomizate care investighează efectul suplimentării cu vitamine antioxidante la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a constatat că cea mai mare parte a îmbunătățirii markerilor stresului oxidativ și a glicemieicontrolul ar putea fi atribuit vitaminei E  (145) . O altă meta-analiză a studiilor nu a găsit niciun efect al vitaminelor E și C, singure sau în combinație, asupra măsurilor funcției celulelor β și rezistenței la insulină  (146) . Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost mici și de scurtă durată și, prin urmare, nu au evaluat consecințele utilizării pe termen lung a vitaminelor antioxidante asupra riscului de complicații vasculare la pacienții diabetici. Un studiu randomizat controlat cu placebo , de 12 luni , pe 456 de participanți cu diabet de tip 2 tratați cu metformină, a examinat efectul vitaminei C (500 mg/zi) sau acidului acetilsalicilic (aspirina; 100 mg/zi) asupra factorilor de risc pentru complicațiile asociate diabetului. cum ar fi CVD (147). Atât vitamina C, cât și aspirina au redus glicemia și concentrațiile de HbA1c a jeun și au îmbunătățit profilul lipidic din sânge la pacienții tratați cu metformină. În comparație cu placebo, s-a constatat că ambele tratamente au mai multe șanse de a limita factorii de risc care contribuie la complicațiile legate de diabet, precum și de a reduce riscul de evenimente cardiovasculare viitoare pe o perioadă de 10 ani (estimat folosind scorul de risc Framingham) (147 ). ) .  

De remarcat, este posibil ca diferențele genetice dintre pacienții diabetici să influențeze efectul suplimentării cu vitamina C asupra riscului cardiovascular. În special, o alelă specifică a genei haptoglobinei (Hp), și anume Hp2, pare să fie asociată cu un risc crescut de complicații vasculare diabetice. Purtătorii a două copii ale alelei Hp2 (Hp2-2) exprimă o proteină Hp care are o capacitate mai mică de a lega și elimina hemoglobina liberă (Hb) pro-oxidantă din plasmă , în comparație cu proteinele Hp codificate de Hp1-1 și Hp1. -2 genotipuri. Când rezultatele studiului Women’s Antioxidant Vitamin Estrogen (WAVE) au fost reanalizate pe baza genotipului Hp, terapia antioxidantă (1.000 mg/zi de vitamina C + 800 UI/zi de vitamina E) a fost asociată cu îmbunătățirea aterosclerozei coronariene la femeile diabetice cu Genotipul Hp1-1, dar agravarea aterosclerozei coronariene la cei care poartă genotipul Hp2-2 (148) . Rezultatele unui alt studiu efectuat de aceiași anchetatori au sugerat că vitamina C nu ar putea preveni oxidarea lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL) – colesterol de către complexele Hb-Hp2-2 glicate in vitro și nici nu poate restabili funcția HDL afectată la șoarecii diabetici purtători de Hp2-2. genotip (149) .

Septicemie

Sepsisul și șocul septic – definit ca tensiune arterială scăzută persistentă indusă de sepsis – sunt asociate cu rate crescute de mortalitate la pacienții în stare critică (150, 151) . Deoarece răspunsurile inflamatorii sistemice implică stres oxidativ excesiv , s-a sugerat că furnizarea de nutrienți antioxidanti , cum ar fi vitamina C, poate îmbunătăți rezultatul pacienților grav bolnavi din unitățile de terapie intensivă. În plus, hipovitaminoza C este frecventă la pacienții în stare critică, în special la cei cu șoc septic și persistă în ciuda terapiei nutriționale enterale/parenterale care furnizează cantitățile recomandate de vitamina C (152). Este posibil ca necesarul de vitamina C să fie crescut în această populație datorită răspunsului hipermetabolic determinat de reacția inflamatorie sistemică (152, 153) . Sa constatat că administrarea intravenoasă a 50 mg sau 200 mg de vitamina C pe kg pe zi timp de 96 de ore la pacienții cu sepsis internați în secția de terapie intensivă a corectat deficitul de vitamina C. Vitamina C a prevenit, de asemenea, creșterea scorurilor Evaluării secvențiale ale insuficienței de organ (SOFA) și Evaluarea fiziologică acută și evaluarea cronică a sănătății (APACHE) II – utilizate pentru a evalua severitatea bolii și riscul de mortalitate – observate la pacienții tratați cu placebo (154). Perfuzia de vitamina C a scăzut, de asemenea, concentrația markerilor de inflamație și leziuni endoteliale la pacienți, comparativ cu placebo (154) . Într-un alt studiu randomizat , dublu-orb , controlat pe 28 de pacienți în stare critică cu șoc septic, perfuzia de 25 mg de vitamina C pe kg la fiecare șase ore timp de 72 de ore a limitat semnificativ necesarul de norepinefrină vasopresoare – scăzând atât doza, cât și durata tratamentului. — și a îmbunătățit dramatic rata de supraviețuire la 28 de zile (155) . Rezultate similare au fost raportate la pacienții septici cărora li s-au administrat intravenos vitamina C (1,5 g/6 ore), hidrocortizon (50 mg/6 ore) și tiamină .(200 mg/12 h) până la externarea din spital. Comparativ cu standardul de îngrijire, acest cocktail de intervenție a redus cu mai mult de jumătate durata medie de utilizare a vasopresoarelor (18,3 ore față de 54,9 ore) și a redus șansele de mortalitate cu aproape 90% (156) . Deși administrarea intravenoasă a vitaminei C pare a fi sigură și bine tolerată, există un risc neneglijabil de nefropatie cu oxalat (o cauză rară a insuficienței renale) la acești pacienți critici (157) .

A se vedea, de asemenea, secțiunea despre sepsis din Simpozionul privind vitamina C – parte a celei de-a 9- ^a Conferințe internaționale LPI privind dieta și sănătatea optimă .

Cancer

Calea de administrare

Studiile din anii 1970 și 1980 efectuate de Linus Pauling, Ewan Cameron și colegii au sugerat că doze mari de vitamina C (10 g/zi perfuzați intravenos timp de 10 zile, urmate de cel puțin 10 g/zi pe cale orală pe termen nelimitat) au fost utile în creșterea supraviețuirii. timp și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer terminal (158) . A urmat controverse în jurul eficacității vitaminei C în tratamentul cancerului, ceea ce a condus la recunoașterea faptului că calea de administrare a vitaminei C este critică (22 , 159) . Comparativ cu vitamina C administrată pe cale orală, vitamina C intravenoasă poate duce la concentrații plasmatice de vitamina C de 30 până la 70 de ori mai mari (25). Concentrațiile plasmatice mai mari obținute prin administrarea intravenoasă a vitaminei C sunt comparabile cu cele care sunt toxice pentru celulele canceroase din cultură. Mecanismul anticancer al acțiunii vitaminei C intravenoase este în curs de investigare. Poate implica producerea de niveluri ridicate de peroxid de hidrogen, toxic selectiv pentru celulele canceroase (22 , 160-162) sau dezactivarea factorului inductibil de hipoxie, un factor de transcripție care protejează celulele canceroase de diferite forme de stres (159 , 163 ). , 164) . Vitamina C joacă probabil, de asemenea, un rol în menținerea integrității genomului și în protecția împotriva transformării celulare prin reglarea ADN-ului și a enzimelor de demetilare a histonelor (vezi Funcția) (165) .

Siguranță

Dovezile actuale din studiile clinice controlate indică faptul că vitamina C intravenoasă este în general sigură și bine tolerată la pacienții cu cancer. De notat, deoarece administrarea intravenoasă a 80 g de vitamina C a precipitat anemie hemolitică la doi subiecți cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, pacienții care urmează să primească perfuzie cu vitamina C în doze mari sunt testați sistematic pentru această tulburare genetică (166) . Patru studii clinice de fază I la pacienți cu cancer avansat au constatat că administrarea intravenoasă de vitamina C în doze de până la 1,5 g/kg greutate corporală (echivalentul a aproximativ 100 g/zi pentru o persoană cu greutate medie [70 kg]) și 70 până la 80 g/ ^m2a fost bine tolerat și sigur la pacienții pre-screened (167-170) . Câteva studii observaționale la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și/sau radioterapiei au raportat că tratamentul intravenos complementar cu vitamina C a fost asociat cu o reducere a efectelor secundare asociate tratamentului și o îmbunătățire a calității vieții (171) . Un studiu de fază I la nouă pacienți cu cancer pancreatic metastatic a arătat că concentrațiile milimolare ale vitaminei C plasmatice pot fi atinse în siguranță atunci când sunt administrate împreună cu medicamentele pentru chimioterapie pentru cancer, gemcitabină și erlotinib (168) .

Sensibilitate la vitamina C

Testele retrospective de formare a coloniilor in vitro au arătat că celulele leucemice ale pacientului au prezentat sensibilitate variabilă la tratamentul cu vitamina C: celulele leucemice de la șapte din cei nouă pacienți care au prezentat un beneficiu clinic semnificativ au fost sensibile la vitamina C in vitro (adică, „răspunzători”); celulele leucemice de la ceilalți șase pacienți nu au fost sensibile la vitamina C (adică, „non-responders”). Astfel, testele in vitro de sensibilitate la vitamina C pot oferi valoare predictivă pentru răspunsul clinic la tratamentul intravenos cu vitamina C. Mecanismele care stau la baza sensibilității diferențiale la vitamina C sunt în curs de investigare. In vitroexperimentele efectuate folosind 11 linii de celule canceroase diferite au demonstrat că sensibilitatea la vitamina C este corelată cu expresia catalazei, o enzimă implicată în descompunerea peroxidului de hidrogen (172) . Aproximativ jumătate din liniile celulare testate au fost rezistente la citotoxicitatea vitaminei C, un răspuns asociat cu niveluri ridicate de activitate a catalazei.

Sensibilitatea la vitamina C poate fi determinată și de expresia transportorului de vitamina C dependent de sodiu-2 (SVCT-2), care transportă vitamina C în celule (173) . Niveluri mai mari de SVCT-2 au fost asociate cu o sensibilitate sporită la vitamina C în nouă linii celulare diferite de cancer de sân. Mai mult, SVCT-2 a fost exprimat semnificativ în 20 de probe de țesut de cancer de sân, dar slab exprimat în țesuturi normale. În cele din urmă, mutațiile în genele care codifică demetilazele TET dependente de vitamina C, mutații care sunt comune în celulele canceroase, pot contribui, de asemenea, la rezistența la tratamentul cu vitamina C (165) .

Eficacitate

Dovezile actuale ale eficacității vitaminei C intravenoase la pacienții cu cancer sunt limitate la studii observaționale , intervenții necontrolate și rapoarte de caz  (174, 175) . Este nevoie de studii clinice de fază II mai mari, de durată mai lungă, care să testeze eficacitatea vitaminei C intravenoase în progresia bolii și supraviețuirea globală (176) . 

A se vedea, de asemenea, secțiunea despre Cancer din Simpozionul despre Vitamina C – Parte a celei de-a 9- ^a Conferințe Internaționale a LPI despre Dietă și Sănătate Optimă .

Răceală

Lucrarea lui Linus Pauling a stimulat interesul publicului în utilizarea unor doze mai mari de 1 g/zi de vitamina C pentru a preveni răceala (177) . În ultimii 40 de ani, numeroase studii controlate cu placebo au examinat efectul suplimentelor cu vitamina C asupra prevenirii și tratamentului răcelilor. O meta-analiză din 2013 a 53 de studii controlate cu placebo a evaluat efectul suplimentelor cu vitamina C asupra incidenței, duratei sau severității răcelii comune atunci când sunt luate ca supliment zilnic continuu (43 de studii) sau ca terapie la apariția simptomelor răcelii ( 10 încercări) (178). În ceea ce privește incidența răcelilor, s-a observat o diferență între două grupuri de participanți. Suplimentarea regulată cu vitamina C (0,25 până la 2 g/zi) nu a redus incidența răcelilor în populația generală (23 de studii); cu toate acestea, la participanții supuși unui stres fizic puternic (de exemplu, alergători de maraton, schiori sau soldați în condiții subarctice), suplimentarea cu vitamina C a redus la jumătate incidența răcelilor (5 încercări). Un beneficiu al suplimentării regulate cu vitamina C a fost observat și în timpul răcelilor, cu un beneficiu mai mare la copii decât la adulți: efectul cumulat al suplimentării cu vitamina C a fost o reducere cu 14% a duratei răcelii la copii și o reducere cu 8% la adulți. . In cele din urma,

În plus, o revizuire sistematică din 2013 efectuată de aceiași anchetatori a identificat doar două mici studii randomizate , dublu-orb , controlate cu placebo, care au examinat efectul vitaminei C asupra incidenței astmului indus de infecții respiratorii  (179) . Un studiu a constatat că suplimentarea cu vitamina C (1 g/zi) timp de 14 săptămâni a redus riscula crizelor de astm precipitate de infecţia respiratorie. Celălalt studiu a randomizat subiecții diagnosticați cu astm bronșic legat de infecție să primească 5 g/zi de vitamina C sau un placebo timp de o săptămână; s-a constatat că o proporție mai mică de participanți prezintă hipersensibilitate bronșică la histamina – care caracterizează astmul cronic – în grupul cu vitamina C, comparativ cu grupul de control (revizuit în 179 ). Aceste observații trebuie confirmate în studii mai mari, bine concepute.

Astm

O revizuire sistematică din 2013 a identificat 11 studii controlate randomizate care au evaluat efectul vitaminei C asupra astmului bronșic (opt studii) sau bronhoconstricției induse de efort (trei studii) (180) . Bronhoconstricția indusă de efort este o îngustare tranzitorie a căilor respiratorii care apare după efort și este indicată de o scădere ≥10% a volumului expirator forțat în 1 secundă (FEV _{1 ).}). În cele trei studii care au inclus un total de 40 de participanți cu bronhoconstricție indusă de efort, administrarea de vitamina C înainte de efort (o doză de 0,5 g în două zile ulterioare într-un studiu, o doză unică de 2 g în al doilea studiu și 1,5 g). zilnic timp de două săptămâni în al treilea studiu) a redus semnificativ scăderea FEV1 indusă de _efort . Dintre cele cinci din opt studii pe subiecți astmatici care au raportat rezultatele VEMS ₁ , niciunul nu a găsit o diferență între suplimentarea cu vitamina C și placebo (  180) .

Toxicitatea plumbului

Deși utilizarea vopselei cu plumb și a benzinei cu plumb a fost întreruptă în SUA, toxicitatea plumbului continuă să fie o problemă semnificativă de sănătate, în special la copiii care trăiesc în zonele urbane. Au fost observate creșteri și dezvoltare anormale la sugarii femeilor expuși la plumb în timpul sarcinii, în timp ce copiii care sunt expuși cronic la plumb au mai multe șanse să dezvolte dificultăți de învățare, probleme de comportament și să aibă un IQ scăzut. La adulți, toxicitatea plumbului poate duce la afectarea rinichilor, hipertensiune arterială și anemie .

Mai multe studii transversale au raportat o asociere inversă între starea vitaminei C și concentrația de plumb din sânge. De exemplu, într-un studiu efectuat pe 747 de bărbați în vârstă, concentrația de plumb din sânge a fost semnificativ mai mare la cei care au raportat un aport alimentar total de vitamina C în medie mai mic de 109 mg/zi, comparativ cu cei cu aport mai mare de vitamina C (181) . Un studiu mult mai amplu efectuat pe 19.578 de persoane, inclusiv 4.214 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, a constatat că concentrațiile serice mai mari de vitamina C sunt asociate cu concentrații semnificativ mai mici de plumb din sânge (182). Un sondaj național din SUA efectuat pe mai mult de 10.000 de adulți a constatat că concentrațiile de plumb din sânge au fost invers legate de concentrațiile serice de vitamina C (183) .

Fumatul de țigară sau expunerea la mâna a doua la fumul de țigară contribuie la creșterea concentrației de plumb din sânge și la o stare de expunere cronică la plumb la nivel scăzut. Un studiu de intervenție pe 75 de bărbați fumători adulți a constatat că suplimentarea cu 1.000 mg/zi de vitamina C a dus la o concentrație semnificativ mai mică de plumb în sânge pe o perioadă de tratament de patru săptămâni, comparativ cu placebo  (184) . O doză mai mică de 200 mg/zi nu a afectat semnificativ concentrația de plumb din sânge, deși concentrațiile serice de vitamina C nu au fost diferite de cele din grupul care a luat 1.000 mg/zi.

Mecanismul (mecanismul) prin care vitamina C reduce concentrația de plumb din sânge nu este cunoscut, totuși s-a propus că vitamina C ar putea inhiba absorbția intestinală (184)  sau crește excreția urinară a plumbului (185) .

Surse

Spre deosebire de plante și de majoritatea animalelor, oamenii și-au pierdut capacitatea de a sintetiza vitamina C în mod endogen și, prin urmare, au o cerință alimentară esențială pentru această vitamină (vezi Aportul dietetic recomandat ). Rezultatele a 7.277 de participanți la Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției din SUA (NHANES) 2003-2004 au indicat că aproximativ 7,1% dintre persoanele cu vârsta ≥6 ani aveau deficit de vitamina C – pe baza concentrațiilor serice de vitamina C <11,4 μmol/L (36). ) . Studiul național a identificat fumătorii și cei cu un statut socio-economic inferior ca ambii să prezinte un risc mai mare de deficiență de vitamina C (36) .

Surse de hrana

După cum se arată în Tabelul 3 , diferitele fructe și legume variază în ceea ce privește conținutul de vitamina C, dar cinci porții (echivalent de 2½ cani) dintr-o varietate de fructe și legume ar trebui să ajungă în medie la aproximativ 150 până la 200 mg de vitamina C, mai ales dacă vitamina C -se consuma fructe bogate. Dacă doriți să verificați alimentele pentru conținutul de vitamina C, căutați în FoodData Central al USDA .

Alimente	Servire	Vitamina C (mg)
Kiwi, Zespri SunGold	1 fruct (81 g)	131
Suc de grepfrut, roz, crud	¾ cană (6 uncii)	94
Suc de portocale, crud	¾ cană (6 uncii)	93
Căpșune	1 cană, întreg	85
Suc de grepfrut, alb, crud	¾ cană (6 uncii)	70
Kiwi	1 fruct (74 g)	69
Portocale	1 mediu	65
Ardei roșu dulce, crud	½ cană, tocat	59
Broccoli, fiert	½ cană	51
Grapefruit, crud	½ mediu	44
Varza de Bruxelles, fierte	½ cană	37
Cartof, alb, pulpă și piele	1 mediu, copt	22
Roșii, roșii, coapte, crude	1 mediu	17
Banană, crudă	1 mediu	10
Măr, crud	1 mediu	8
Spanac, crud	1 cană	8

Suplimente

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este disponibilă în multe forme, dar există puține dovezi științifice că o formă este mai bine absorbită sau mai eficientă decât alta. Majoritatea cercetărilor experimentale și clinice folosesc acidul ascorbic sau sarea sa de sodiu, numită ascorbat de sodiu. Acidul L-ascorbic natural și sintetic sunt identice din punct de vedere chimic și nu există diferențe cunoscute în ceea ce privește activitățile biologice sau biodisponibilitatea  (186) .

Ascorbati minerali

Sărurile minerale ale vitaminei C sunt considerate mai puțin acide decât vitamina C și, prin urmare, sunt considerate „tamponate”. Unii oameni le consideră mai puțin iritante pentru tractul gastrointestinal decât acidul ascorbic. Ascorbatul de sodiu și ascorbatul de calciu sunt cele mai comune forme, deși sunt disponibili o serie de alți ascorbați minerali. Ascorbatul de sodiu furnizează 111 mg de sodiu (889 mg de acid ascorbic) la 1.000 mg de ascorbat de sodiu, iar ascorbatul de calciu furnizează în general 90 până la 110 mg de calciu (890-910 mg de acid ascorbic) la 1.000 mg de ascorbat de calciu.

Vitamina C cu flavonoide

Flavonoidele sunt o clasă de pigmenți vegetali solubili în apă care se găsesc adesea în fructele și legumele bogate în vitamina C, în special în citrice și fructe de pădure (vezi articolul despre Flavonoide ). Există puține dovezi că flavonoidele din majoritatea preparatelor comerciale cresc biodisponibilitatea sau eficacitatea vitaminei C (187) . Unele, dar nu toate, studiile pe modele animale, cum ar fi cobai cu deficit de vitamina C sau șobolani scorbutici genetic, au constatat o absorbție crescută a vitaminei C în circulația periferică și în anumite organe în prezența flavonoidelor. Cu toate acestea, studiile efectuate pe oameni nu au găsit diferențe în biodisponibilitatea vitaminei C din fructe întregi bogate în flavonoide sau suc de fructe și vitamina C sintetică (revizuită în 186 ).

Vitamina C și metaboliți

Un supliment, Ester- ^C® , conține în principal ascorbat de calciu și include cantități mici de metaboliți ai vitaminei C , acid dehidroascorbic (acid ascorbic oxidat ), treonat de calciu și urme de xilonat și lixonat. Deși se presupune că acești metaboliți cresc biodisponibilitatea vitaminei C, singurul studiu publicat pe oameni care abordează această problemă nu a găsit nicio diferență între Ester-C ^® și tabletele de vitamina C disponibile comercial în ceea ce privește absorbția și excreția urinară a vitaminei C (187) . Ester- ^C®nu trebuie confundat cu palmitatul de ascorbil, care este comercializat și ca „ester al vitaminei C” (vezi mai jos).

Palmitat de ascorbil

Palmitatul de ascorbil este un ester al vitaminei C (adică acidul ascorbic legat de un acid gras ). În acest caz, vitamina C este esterificată în acidul gras saturat , acidul palmitic, rezultând o formă solubilă în grăsimi de vitamina C. Palmitatul de ascorbil a fost adăugat la o serie de creme pentru piele datorită interesului față de proprietățile sale antioxidante , precum și importanța sa în sinteza colagenului (vezi articolul separat, Vitamina C și sănătatea pielii ) (188) . Deși palmitatul de ascorbil este disponibil și ca supliment oral, cea mai mare parte a acestuia este probabil hidrolizată în acid ascorbic și acid palmitic în tractul digestiv înainte de a fi absorbit (189). Palmitatul de ascorbil este comercializat ca „ester al vitaminei C”, care nu trebuie confundat cu Ester- ^C® (vezi mai sus).

Alte formulări de vitamina C

Un mic studiu încrucișat , controlat cu placebo , la 11 bărbați, a arătat că administrarea orală a 4 g de vitamina C a dus la o concentrație mai mare de vitamina C în plasmă pe o perioadă de patru ore când vitamina C a fost încapsulată în lipozomi, comparativ cu vitamina neîncapsulată. C (190) . Deși încapsularea lipozomală ar putea crește biodisponibilitatea vitaminei C , concentrațiile plasmatice ale vitaminei C au fost mult mai mici decât cele obținute prin administrarea intravenoasă a vitaminei C (190) .

Pentru o revizuire mai detaliată a cercetării științifice privind biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C, consultați Biodisponibilitatea diferitelor forme de vitamina C.

Siguranță

Toxicitate

Au fost identificate un număr de posibile efecte adverse asupra sănătății ale dozelor foarte mari de vitamina C, în principal pe baza experimentelor in vitro sau a rapoartelor de cazuri izolate , și includ mutații genetice , malformații congenitale, cancer, ateroscleroză, pietre la rinichi , „ scorbut de rebound ” stres oxidativ , exces de absorbție a fierului , vitamina _B12deficiență și eroziunea smalțului dentar. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste presupuse efecte adverse asupra sănătății nu a fost confirmat în studiile ulterioare și nu există dovezi științifice de încredere că dozele de vitamina C de până la 10 g/zi la adulți sunt toxice sau dăunătoare sănătății. Preocuparea formării pietrelor la rinichi cu suplimentarea cu vitamina C este discutată mai jos .

Odată cu cel mai recent RDA publicat în 2000, a fost stabilit pentru prima dată un nivel de aport superior tolerabil ( UL ) pentru vitamina C ( Tabelul 4 ). A fost recomandată o UL de 2 g (2.000 mg) pe zi pentru a preveni adulții în general sănătoși să experimenteze diaree și tulburări gastro -intestinale (35) . Astfel de simptome nu sunt în general grave, mai ales dacă se rezolvă cu întreruperea temporară a suplimentării cu vitamina C.

Grupă de vârstă	UL (mg/zi)
Sugari 0-12 luni	Nu se poate stabili*
Copii 1-3 ani	400
Copii 4-8 ani	650
Copii 9-13 ani	1.200
Adolescenți 14-18 ani	1.800
Adulți de 19 ani și peste	2.000
*Sursa de aport ar trebui să provină numai din alimente sau din formulă.

Pietre la rinichi

Deoarece oxalatul este un metabolit al vitaminei C, există o anumită îngrijorare că aportul ridicat de vitamina C ar putea crește riscul de pietre la rinichi de oxalat de calciu . Unele (24 , 191, 192) , dar nu toate (193-195) , studii au raportat că suplimentarea cu vitamina C crește concentrațiile urinare de oxalat. Dacă orice creștere a nivelului de oxalat s-ar traduce printr-o creștere a riscului de pietre la rinichi a fost examinat în mai multe studii epidemiologice . Două mari studii prospective de cohortă, unul după 45.251 de bărbați timp de șase ani și celălalt după 85.557 de femei timp de 14 ani, a raportat că consumul zilnic de ≥1500 mg de vitamina C nu a crescut riscul de formare a pietrelor la rinichi comparativ cu cei care consumau <250 mg zilnic (196, 197). ) . Pe de altă parte, alte două studii prospective mari au raportat că un aport ridicat de vitamina C a fost asociat cu un risc crescut de formare a pietrelor la rinichi la bărbați (198, 199) . În mod specific, Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate a colectat date despre aportul alimentar și suplimentar de vitamina C la fiecare patru ani la 45.619 profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin (cu vârste cuprinse între 40-75 de ani) (198). După 14 ani de urmărire, s-a constatat că bărbații care consumau ≥1.000 mg/zi de vitamina C au avut un risc cu 41% mai mare de a face pietre la rinichi, comparativ cu bărbații care consumau zilnic <90 mg de vitamina C. În studiul Cohort of Swedish Men, utilizarea auto-raportată a suplimentelor de vitamina C cu un singur nutrient (luate de șapte sau mai multe ori pe săptămână) la momentul inițial a fost asociată cu un risc de două ori mai mare de apariție a pietrelor la rinichi în rândul a 48.840 de bărbați (cu vârsta cuprinsă între 45 și 45 de ani). 79 de ani) urmat timp de 11 ani (199) . În ciuda rezultatelor contradictorii, poate fi prudent pentru persoanele predispuse la formarea de pietre la rinichi de oxalat să evite suplimentarea cu doze mari de vitamina C.

Interacțiuni medicamentoase

În general, dovezile care sugerează că anumite medicamente pot scădea concentrațiile de vitamina C din sânge la oameni sunt limitate. Blocanții canalelor de calciu dihidropiridină (de exemplu, nicardipină, nifedipină) pot inhiba absorbția vitaminei C de către celulele intestinale in vitro . Cu toate acestea, o reducere a concentrațiilor de vitamina C din sânge cu aceste medicamente nu a fost raportată la om (200) . Aspirina poate afecta starea vitaminei C dacă este luată frecvent (201) .

În schimb, există rapoarte de caz care sugerează că suplimentele de vitamina C pot scădea concentrațiile sanguine ale unor medicamente, cum ar fi flufenazina (medicamentul antipsihotic, Prolixin) și indinavir (medicamentul antiretroviral, Crixivan) (200) . Există unele dovezi, deși controversate, că vitamina C interacționează cu medicamente anticoagulante precum warfarina (Coumadin). Dozele mari de vitamina C pot bloca acțiunea warfarinei și, astfel, pot reduce eficacitatea acesteia. Persoanele care iau anticoagulante ar trebui să-și limiteze aportul de vitamina C la <1 g/zi și să li se monitorizeze timpul de protrombină de către clinician după terapia cu anticoagulante (200). În plus, vitamina C poate lega aluminiul în intestin și poate crește absorbția compușilor care conțin aluminiu (de exemplu, antiacide care conțin aluminiu, lianți de fosfat care conțin aluminiu). Persoanele cu funcție renală afectată pot fi expuse riscului de toxicitate pentru aluminiu atunci când se iau suplimente de vitamina C în același timp cu acești compuși (200, 201) . În cele din urmă, suplimentele de vitamina C pot crește concentrațiile de estrogen din sânge la femeile care utilizează contraceptive orale sau terapie de substituție hormonală (200) .

Efectul potențial al antioxidanților în timpul chimioterapiei nu este bine înțeles, dar este probabil să fie o problemă numai dacă un anumit agent chimioterapeutic acționează printr-un mecanism oxidativ , ceea ce este mai puțin frecvent (171) . Nu este clar dacă vitamina C administrată parenteral ar putea diminua sau crește eficacitatea medicamentelor chimioterapice – în special, agenții de achilare (de exemplu, ciclofosfamidă, busulfan), antibioticele antitumorale (de exemplu, doxorubicină, bleomicina) și trioxidul de arsen. Pacienții sunt sfătuiți să discute cu medicul oncolog înainte de a utiliza suplimente de vitamina C (200, 201) .

Deoarece s-a descoperit că dozele mari de vitamina C interferează cu interpretarea anumitor teste de laborator (de exemplu, bilirubina serică , creatinina serică și testul de guaiac în scaun pentru sânge ocult), este important să se informeze furnizorul de asistență medicală cu privire la orice activitate recentă. utilizarea suplimentelor.

Suplimente antioxidante și inhibitori de HMG-CoA reductază (statine)

Un studiu controlat randomizat de trei ani pe 160 de pacienți cu boală coronariană documentată și concentrații scăzute de HDL în sânge a constatat că o combinație de simvastatină (Zocor) și niacină a crescut concentrația HDL, a inhibat progresia stenozei arterei coronare (îngustarea) și a scăzut frecvența. a evenimentelor cardiovasculare , cum ar fi infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral (202) . În mod surprinzător, când un antioxidant combinația (1.000 mg vitamina C, 800 UI vitamina E, 100 ug seleniu și 25 mg β-caroten pe zi) a fost luată cu combinația simvastatină-niacină, efectele protectoare au fost diminuate. Deoarece antioxidanții au fost luați împreună în acest studiu, contribuția individuală a vitaminei C nu poate fi determinată. În schimb, un studiu mult mai amplu efectuat pe mai mult de 20.000 de bărbați și femei cu boală coronariană sau diabet zaharat a constatat că simvastatina și o combinație antioxidantă (600 mg vitamina E, 250 mg vitamina C și 20 mg β-caroten pe zi) nu s-au diminuat. efectele cardioprotectoare ale terapiei cu simvastatină pe o perioadă de cinci ani (203) . Aceste constatări contradictorii indică faptul că sunt necesare cercetări suplimentare privind potențialele interacțiuni dintre suplimentele antioxidante șimedicamente care scad colesterolul , cum ar fi inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine).

Vitamina C promovează deteriorarea oxidativă în condiții fiziologice?

Se știe că vitamina C funcționează ca un antioxidant extrem de eficient în organismele vii. Cu toate acestea, în experimentele în eprubetă, vitamina C poate interacționa cu unii ioni de metal liber și poate duce la generarea de radicali liberi potențial dăunători . Deși ionii metalici liberi nu se găsesc în general în condiții fiziologice, ideea că dozele mari de vitamina C ar putea promova daune oxidative in vivo a primit o mare atenție. Câteva studii care sugerează un efect pro-oxidant al vitaminei C a fost făcută pe scară largă (204, 205), dar aceste studii s-au dovedit a fi fie viciate, fie lipsite de relevanță fiziologică. O analiză cuprinzătoare a literaturii de specialitate nu a găsit nicio dovadă științifică credibilă că vitamina C suplimentară promovează daune oxidative în condiții fiziologice sau la oameni (206) .

Recomandarea Institutului Linus Pauling

Dovezile combinate din studiile metabolice , farmacocinetice și observaționale și din studiile controlate randomizate susțin consumul suficient de vitamina C pentru a atinge concentrații plasmatice de cel puțin 60 μmol/L. În timp ce majoritatea adulților tineri sănătoși în general pot atinge aceste concentrații plasmatice cu un aport zilnic de vitamina C de cel puțin 200 mg/zi, unii indivizi pot avea o capacitate de absorbție a vitaminei C mai scăzută decât ceea ce este documentat în prezent. Astfel, Institutul Linus Pauling recomandă un aport de vitamina C de 400 mg pe zi pentru adulți pentru a asigura concentrații în țesut plin (29)  – o cantitate substanțial mai mare decât DZR , dar cu risc minim de efecte secundare.

Această recomandare poate fi îndeplinită prin alimentație dacă dieta include cel puțin mai multe porții de fructe și legume bogate în vitamina C (de exemplu, citrice, kiwi, ardei; vezi Surse alimentare ) ca parte a aportului zilnic recomandat de fructe și legume (vezi articolul despre fructe și legume ). Majoritatea suplimentelor multivitamine oferă cel puțin 60 mg de vitamina C.

Adulti in varsta (>50 de ani)

Nu se știe încă cu certitudine dacă adulții în vârstă au cerințe mai mari de vitamina C, totuși s-a descoperit că unele populații mai în vârstă au aporturi de vitamina C considerabil sub DZR de 75 și, respectiv, 90 mg/zi pentru femei și, respectiv, bărbați (207) . Un aport de vitamina C de cel puțin 400 mg pe zi poate fi deosebit de important pentru adulții în vârstă care prezintă un risc mai mare de boli cronice legate de vârstă . Studiile farmacocinetice la adulții în vârstă nu au fost încă efectuate, dar există unele dovezi care sugerează că eficiența unuia dintre mecanismele moleculare pentru absorbția celulară a vitaminei C scade odată cu vârsta (208). Deoarece maximizarea concentrațiilor sanguine de vitamina C poate fi importantă în protejarea împotriva daunelor oxidative ale celulelor și moleculelor biologice, un aport de vitamina C de cel puțin 400 mg pe zi ar putea aduce beneficii adulților în vârstă care prezintă un risc mai mare de boli cronice cauzate, parțial, de oxidarea. leziuni, cum ar fi boli de inimă, accident vascular cerebral , anumite tipuri de cancer și cataractă .

Pentru mai multe informații despre diferența dintre recomandarea Dr. Linus Pauling și recomandarea Institutului Linus Pauling pentru aportul de vitamina C , selectați textul evidențiat.

---

Autorii și recenzenții

Scrisă inițial în 2000 de:
Jane Higdon, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în noiembrie 2002 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în septembrie 2003 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în decembrie 2004 de:  
Jane Higdon, Ph.D.  
Institutul Linus Pauling  
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în ianuarie 2006 de: 
Jane Higdon, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în septembrie 2009 de:
Victoria J. Drake, Ph.D.
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în noiembrie 2013 de: 
Giana Angelo, Ph.D. 
Institutul Linus Pauling 
Universitatea de Stat din Oregon

Actualizat în iulie 2018 de:
Barbara Delage, Ph.D.
Institutul Linus Pauling
Universitatea de Stat din Oregon

Examinat în decembrie 2018 de:
Anitra C. Carr, Ph.D.
Profesor asociat de cercetare
Departamentul de Patologie și Științe Biomedicale
Universitatea Otago
Christchurch, Noua Zeelandă

Examinat în decembrie 2018 de:
Alexander J. Michels, Ph.D.
Asociat de cercetare
Institutul Linus Pauling
Universitatea de Stat din Oregon

Copyright 2000-2022 Institutul Linus Pauling

---

Referinte:

1. Levine M, Padayatty SJ. Vitamina C. În: Ross AC, Caballero B, Cousins ​​RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Nutriția modernă în sănătate și boală, ed. ^{a 11-a.} Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:416-426.  

2. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Annu Rev Nutr. 1986;6:365-406.  (PubMed)

3 Camarena V, Wang G. Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645-1658.  (PubMed)

4 Young JI, Zuchner S, Wang G. Reglarea epigenomului prin vitamina C. Annu Rev Nutr. 2015;35:545-564.  (PubMed)

5 Jariwalla RJ, Harakeh S. Activități antivirale și imunomodulatoare ale acidului ascorbic. În: Harris JR, ed. Biochimie subcelulară. Vol. 25. Acid ascorbic: biochimie și biologie celulară biomedicală. New York: Plenum Press; 1996:215-231.  

6 Kennes B, Dumont I, Brohee D, Hubert C, Neve P. Efectul suplimentelor de vitamina C asupra imunității mediate celular la persoanele în vârstă. Gerontologie. 1983;29(5):305-310.  (PubMed)

7 Panush RS, Delafuente JC, Katz P, Johnson J. Modularea anumitor răspunsuri imunologice de către vitamina C. III. Potențarea răspunsurilor limfocitelor in vitro și in vivo. Int J Vitam Nutr Res Suppl. 1982;23:35-47.  (PubMed)

8 Prinz W, Bortz R, Bregin B, Hersch M. Efectul suplimentării cu acid ascorbic asupra unor parametri ai sistemului de apărare imunologică umană. Int J Vitam Nutr Res. 1977;47(3):248-257.  (PubMed)

9 Vallance S. Relațiile dintre acidul ascorbic și proteinele serice ale sistemului imunitar. Br Med J. 1977;2(6084):437-438.  (PubMed)

10. Anderson R, Oosthuizen R, Maritz R, Theron A, Van Rensburg AJ. Efectele creșterii dozelor săptămânale de ascorbat asupra anumitor funcții imune celulare și umorale la voluntari normali. Am J Clin Nutr. 1980;33(1):71-76.  (PubMed)

11. Levy R, Shriker O, Porath A, Riesenberg K, Schlaeffer F. Vitamina C pentru tratamentul furunculozei recurente la pacienții cu funcțiile neutrofile afectate. J Infect Dis. 1996;173(6):1502-1505.  (PubMed)

12. Bergsten P, Amitai G, Kehrl J, Dhariwal KR, Klein HG, Levine M. Concentrații milimolare de acid ascorbic în leucocite mononucleare umane purificate. Epuizarea și reacumularea. J Biol Chem. 1990;265(5):2584-2587.  (PubMed)

13. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferitele componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Br J Nutr. 1982;47(3):473-482.  (PubMed)

14. Jariwalla RJ, Harakeh S. Mecanisme care stau la baza acțiunii vitaminei C în bolile virale și imunodeficienței. În: Packer L, Fuchs J, eds. Vitamina C în sănătate și boli. New York: Macel Dekker, Inc.; 1997:309-322.  

15. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M. Celulele diferențiate și menținerea țesuturilor. Biologia moleculară a celulei. a 3 ^-a ed. New York: Garland Publishing, Inc.; 1994:1139-1193.  

16. Pauling L. Sistemul imunitar. Cum să trăiești mai mult și să te simți mai bine. 20 – ^a aniversare ed. Corvallis: Oregon State University Press; 2006:105-111.  

17. Dahl H, Degre M. Efectul acidului ascorbic asupra producției de interferon uman și a activității antivirale in vitro. Acta Pathol Microbiol Scand B. 1976;84B(5):280-284.  (PubMed)

18. Carr AC, Maggini S. Vitamina C și funcția imunitară. Nutrienți. 2017;9(11).  (PubMed)

19. Lykkesfeldt J, Poulsen HE. Suplimentarea cu vitamina C este benefică? Lecții învățate din studiile controlate randomizate. Br J Nutr. 2010;103(9):1251-1259.  (PubMed)

20. Michels AJ, Frei B. Mituri, artefacte și defecte fatale: identificarea limitărilor și oportunităților în cercetarea vitaminei C. Nutrienți. 2013;5(12):5161-5192.  (PubMed)

21. Johnston CS. Vitamina C. În: Erdman JWJ, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Cunoștințe prezente în nutriție. a 10 – ^a ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell; 2012:248-260.  

22. Levine M, Padayatty SJ, Espey MG. Vitamina C: o abordare concentrare-funcție produce descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2011;2(2):78-88.  (PubMed)

23. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98(17):9842-9846.  (PubMed)

24. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, et al. Farmacocinetica vitaminei C la voluntari sănătoși: dovezi pentru o doză alimentară recomandată. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(8):3704-3709.  (PubMed)

25. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, și colab. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004;140(7):533-537.  (PubMed)

26. Carr AC, Bozonet SM, Pullar JM, Simcock JW, Vissers MC. Ascorbatul muscular scheletic uman este foarte sensibil la modificările aportului de vitamina C și ale concentrațiilor plasmatice. Am J Clin Nutr. 2013;97(4):800-807.  (PubMed)

27. Michels AJ, Hagen TM, Frei B. Variația genetică umană influențează homeostazia vitaminei C prin modificarea transportului vitaminei C și a funcției enzimelor antioxidante. Annu Rev Nutr. 2013;33:45-70.  (PubMed)

28. Carr AC, Pullar JM, Bozonet SM, Vissers MC. Statutul marginal de ascorbat (hipovitaminoza C) are ca rezultat un răspuns atenuat la suplimentarea cu vitamina C. Nutrienți. 2016;8(6).  (PubMed)

29. Frei B, Birlouez-Aragon I, Lykkesfeldt J. Perspectiva autorilor: Care este aportul optim de vitamina C la om? Crit Rev Food Sci Nutr. 2012;52(9):815-829.  (PubMed)

30. Levine M, Rumsey SC, Daruwala R, Park JB, Wang Y. Criterii și recomandări pentru aportul de vitamina C. JAMA. 1999;281(15):1415-1423.  (PubMed)

31. Lykkesfeldt J, Christen S, Wallock LM, Chang HH, Jacob RA, Ames BN. Ascorbatul este epuizat prin fumat și completat prin suplimentarea moderată: un studiu la bărbați fumători și nefumători cu aporturi de antioxidanți din alimentație egale. Am J Clin Nutr. 2000;71(2):530-536.  (PubMed)

32. Sauberlich HE. O istorie a scorbutului și a vitaminei C. În: Packer L, Fuchs J, eds. Vitamina C în sănătate și boală. New York: Marcel Decker, Inc.; 1997:1-24.  

33. Stephen R, Utecht T. Scorbut identificat în departamentul de urgență: un raport de caz. J Emerg Med. 2001;21(3):235-237.  (PubMed)

34. Weinstein M, Babyn P, Zlotkin S. O portocală pe zi ține doctorul departe: scorbut în anul 2000. Pediatrie. 2001;108(3):E55.  (PubMed)

35. Consiliul pentru Alimentație și Nutriție, Institutul de Medicină. Vitamina C. Aporturi dietetice de referință pentru vitamina C, vitamina E, seleniu și carotenoizi. Washington, DC: National Academy Press; 2000:95-185.  (Presa Academiei Naționale)

36. Schleicher RL, Carroll MD, Ford ES, Lacher DA. Vitamina C seric și prevalența deficitului de vitamina C în Statele Unite: 2003-2004 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Am J Clin Nutr. 2009;90(5):1252-1263.  (PubMed)

37. Carr AC, Frei B. Către o nouă doză alimentară recomandată pentru vitamina C bazată pe efectele antioxidante și asupra sănătății la oameni. Am J Clin Nutr. 1999;69(6):1086-1107.  (PubMed)

38. Matsuzawa Y, Kwon TG, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Valoarea prognostică a vasodilatației mediate de flux în artera brahială și artera vârfului degetului pentru evenimente cardiovasculare: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Am Heart Asoc. 2015;4(11).  (PubMed)

39. Ashor AW, Lara J, Mathers JC, Siervo M. Efectul vitaminei C asupra funcției endoteliale în sănătate și boală: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ateroscleroza. 2014;235(1):9-20.  (PubMed)

40. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Aportul de fructoză și vitamina C nu influențează riscul de a dezvolta hipertensiune arterială. J Am Soc Nephrol. 2009;20(4):863-871.  (PubMed)

41. Block G, Jensen CD, Norkus EP, Hudes M, Crawford PB. Vitamina C din plasmă este invers legată de tensiunea arterială și de modificarea tensiunii arteriale în cursul anului precedent la femeile tinere albe și negre. Nutr J. 2008;7:35.  (PubMed)

42. Moran JP, Cohen L, Greene JM, et al. Concentrațiile plasmatice ale acidului ascorbic sunt raportate invers cu tensiunea arterială la subiecții umani. Am J Clin Nutr. 1993;57(2):213-217.  (PubMed)

43. Myint PK, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Asocierea dintre concentrațiile plasmatice de vitamina C și tensiunea arterială în ancheta europeană prospectivă asupra studiului populației de cancer-Norfolk. Hipertensiune. 2011;58(3):372-379.  (PubMed)

44. Buijsse B, Jacobs DR, Jr., Steffen LM, Kromhout D, Gross MD. Acidul ascorbic în plasmă, scorul de calitate al dietei a priori și hipertensiunea arterială incidentă: un studiu de cohortă prospectiv. Plus unu. 2015;10(12):e0144920.  (PubMed)

45. Juraschek SP, Guallar E, Appel LJ, Miller ER, ^3rd . Efectele suplimentării cu vitamina C asupra tensiunii arteriale: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Am J Clin Nutr. 2012;95(5):1079-1088.  (PubMed)

46 Knekt P, Ritz J, Pereira MA, et al. Vitaminele antioxidante și riscul de boală coronariană: o analiză comună a 9 cohorte. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1508-1520.  (PubMed)

47. Ye Z, Song H. Aportul de vitamine antioxidante și riscul de boală coronariană: meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008;15(1):26-34.  (PubMed)

48 Kubota Y, Iso H, Date C, et al. Aportul alimentar de vitamine antioxidante și mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare: studiul Japan Collaborative Cohort Study (JACC). Accident vascular cerebral. 2011;42(6):1665-1672.  (PubMed)

49. Pfister R, Sharp SJ, Luben R, Wareham NJ, Khaw KT. Vitamina C plasmatică prezice insuficiența cardiacă incidentă la bărbați și femei în cadrul studiului prospectiv European Prospective Investigation in Cancer and Nutrition-Norfolk. Am Heart J. 2011;162(2):246-253.  (PubMed)

50. Carter P, Gray LJ, Troughton J, Khunti K, Davies MJ. Consumul de fructe și legume și incidența diabetului zaharat de tip 2: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2010;341:c4229.  (PubMed)

51. Dehghan M, Akhtar-Danesh N, McMillan CR, Thabane L. Este vitamina C plasmatică un biomarker adecvat al aportului de vitamina C? O revizuire sistematică și meta-analiză. Nutr J. 2007;6:41.  (PubMed)

52. Al-Khudairy L, Flowers N, Wheelhouse R, et al. Suplimentarea cu vitamina C pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:Cd011114.  (PubMed)

53. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, et al. Vitaminele E și C în prevenirea bolilor cardiovasculare la bărbați: Studiul de sănătate al medicilor II, studiu controlat randomizat. JAMA. 2008;300(18):2123-2133.  (PubMed)

54. Roberts LJ, ^2nd , Traber MG, Frei B. Vitaminele E și C în prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului la bărbați. Free Radic Biol Med. 2009;46(11):1558.  (PubMed)

55. Hankey GJ. Povara globală și regională a accidentului vascular cerebral. Lancet Glob Health. 2013;1(5):e239-240.  (PubMed)

56. Tsivgoulis G, Safouris A, Kim DE, Alexandrov AV. Progrese recente în prevenirea primară și secundară a accidentului vascular cerebral aterosclerotic. J Stroke. 2018;20(2):145-166.  (PubMed)

57. Yokoyama T, Date C, Kokubo Y, Yoshiike N, Matsumura Y, Tanaka H. Concentrația serică de vitamina C a fost invers asociată cu incidența ulterioară de 20 de ani a accidentului vascular cerebral într-o comunitate rurală japoneză. Studiul Shibata. Accident vascular cerebral. 2000;31(10):2287-2294.  (PubMed)

58. Myint PK, Luben RN, Welch AA, Bingham SA, Wareham NJ, Khaw KT. Concentrațiile plasmatice de vitamina C prezic riscul de accident vascular cerebral peste 10 ani la 20 649 de participanți la studiul prospectiv de populație European Prospective Investigation into Cancer Norfolk. Am J Clin Nutr. 2008;87(1):64-69.  (PubMed)

59. Chen GC, Lu DB, Pang Z, Liu QF. Aportul de vitamina C, vitamina C circulantă și riscul de accident vascular cerebral: o meta-analiză a studiilor prospective. J Am Heart Asoc. 2013;2(6):e000329.  (PubMed)

60. Ye Y, Li J, Yuan Z. Efectul suplimentării cu vitamine antioxidante asupra rezultatelor cardiovasculare: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Plus unu. 2013;8(2):e56803.  (PubMed)

61. Bertoia M, Albanes D, Mayne ST, Mannisto S, Virtamo J, Wright ME. Nu există asociere între fructe, legume, nutrienți antioxidanti și riscul de carcinom renal. Int J Cancer. 2010;126(6):1504-1512.  (PubMed)

62. Heinen MM, Verhage BA, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Aportul de legume, fructe, carotenoide și vitaminele C și E și riscul de cancer pancreatic în Studiul de cohortă din Țările de Jos. Int J Cancer. 2012;130(1):147-158.  (PubMed)

63. Roswall N, Olsen A, Christensen J, Dragsted LO, Overvad K, Tjonneland A. Micronutrient intake and risk of urothelial carcinom in a prospective danish cohort. Eur Urol. 2009;56(5):764-770.  (PubMed)

64. Goodman M, Bostick RM, Kucuk O, Jones DP. Studii clinice ale antioxidanților ca agenți de prevenire a cancerului: trecut, prezent și viitor. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1068-1084.  (PubMed)

65. Zhang S, Hunter DJ, Forman MR, et al. Carotenoizi dietetici și vitaminele A, C și E și riscul de cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 1999;91(6):547-556.  (PubMed)

66. Michels KB, Holmberg L, Bergkvist L, Ljung H, Bruce A, Wolk A. Vitamine antioxidante dietetice, retinol și incidența cancerului de sân într-o cohortă de femei suedeze. Int J Cancer. 2001;91(4):563-567.  (PubMed)

67. Hutchinson J, Lentjes MA, Greenwood DC, et al. Aportul de vitamina C din înregistrările din jurnal și riscul de cancer de sân în Consorțiul Cohorta Dietetică din Regatul Unit. Eur J Clin Nutr. 2012;66(5):561-568.  (PubMed)

68 Nagel G, Linseisen J, van Gils CH, et al. Beta-carotenul alimentar, aportul de vitamine C și E și riscul de cancer de sân în Investigația europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC). Tratament pentru cancerul de sân. 2010;119(3):753-765.  (PubMed)

69. Roswall N, Olsen A, Christensen J, Dragsted LO, Overvad K, Tjonneland A. Aportul de micronutrienți și caracteristicile cancerului de sân în rândul femeilor în postmenopauză. Eur J Cancer Prev. 2010;19(5):360-365.  (PubMed)

70. Liu C, Russell RM. Nutriția și riscul de cancer gastric: o actualizare. Nutr Rev. 2008;66(5):237-249.  (PubMed)

71. Mirvish SS, Wallcave L, Eagen M, Shubik P. Reacția ascorbat-nitrit: posibile mijloace de blocare a formării de compuși N-nitrogeni cancerigeni. Ştiinţă. 1972;177(4043):65-68.  (PubMed)

72. Tsugane S, Sasazuki S. Dieta și riscul de cancer gastric: revizuirea dovezilor epidemiologice. Cancer gastric. 2007;10(2):75-83.  (PubMed)

73 Jenab M, Riboli E, Ferrari P, et al. Nivelurile plasmatice și ale vitaminei C din dietă și riscul de cancer gastric în Investigația Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție (EPIC-EURGAST). Carcinogeneza. 2006;27(11):2250-2257.  (PubMed)

74. Banerjee S, Hawksby C, Miller S, Dahill S, Beattie AD, McColl KE. Efectul Helicobacter pylori și eradicarea acestuia asupra sucului gastric acid ascorbic. Intestin. 1994;35(3):317-322.  (PubMed)

75. Zhang ZW, Patchett SE, Perrett D, Katelaris PH, Domizio P, Farthing MJ. Relația dintre concentrațiile gastrice de vitamina C, histologia mucoasei și seropozitivitatea CagA în stomacul uman. Intestin. 1998;43(3):322-326.  (PubMed)

76. Chuang CH, Sheu BS, Kao AW, et al. Efectul adjuvant al vitaminei C asupra terapiei triple cu omeprazol-amoxicilină-claritromicină pentru eradicarea Helicobacter pylori. Hepatogastroenterologie. 2007;54(73):320-324.  (PubMed)

77. Krajewska B, Brindell M. Activitatea ureazei și acid L-ascorbic. J Enzyme Inhib Med Chem. 2011;26(3):309-318.  (PubMed)

78. Pal J, Sanal MG, Gopal GJ. Vitamina C ca agent anti-Helicobacter pylori: Mai mult profilactic decât curativ – Revizuire critică. Indian J Pharmacol. 2011;43(6):624-627.  (PubMed)

79 Park Y, Spiegelman D, Hunter DJ, et al. Aportul de vitamine A, C și E și utilizarea mai multor suplimente de vitamine și riscul de cancer de colon: o analiză comună a studiilor prospective de cohortă. Cancerul cauzează controlul. 2010;21(11):1745-1757.  (PubMed)

80. Thompson CA, Cerhan JR. Consumul de fructe și legume și supraviețuirea din limfomul non-Hodgkin: un măr pe zi ține medicul departe? Limfom leuc. 2010;51(6):963-964.  (PubMed)

81. Kabat GC, Kim MY, Wactawski-Wende J, Shikany JM, Vitolins MZ, Rohan TE. Aportul de nutrienți antioxidanti și riscul de limfom non-Hodgkin în Inițiativa pentru sănătatea femeilor. Nutr Cancer. 2012;64(2):245-254.  (PubMed)

82. Wang L, Sesso HD, Glynn RJ, et al. Suplimentarea cu vitamine E și C și riscul de cancer la bărbați: urmărire post-proces în studiul randomizat Physicians’ Health Study II. Am J Clin Nutr. 2014;100(3):915-923.  (PubMed)

83. Song Y, Xu Q, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A, Chen H. Multivitamine, suplimente individuale de vitamine și minerale și risc de diabet în rândul adulților în vârstă din SUA. Îngrijirea diabetului. 2011;34(1):108-114.  (PubMed)

84. Harding AH, Wareham NJ, Bingham SA, et al. Nivelul plasmatic de vitamina C, consumul de fructe și legume și riscul de nou-apariție a diabetului zaharat de tip 2: investigația europeană prospectivă a cancerului – studiu prospectiv Norfolk. Arch Intern Med. 2008;168(14):1493-1499.  (PubMed)

85. Donin AS, Dent JE, Nightingale CM, et al. Aportul de fructe, legume și vitamina C și vitamina C plasmatică: asocieri transversale cu rezistența la insulină și glicemia la copiii de 9-10 ani. Diabet Med. 2016;33(3):307-315.  (PubMed)

86. Kositsawat J, Freeman VL. Relația dintre vitamina C și A1c în Sondajul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) 2003-2006. J Am Coll Nutr. 2011;30(6):477-483.  (PubMed)

87. Ashor AW, Werner AD, Lara J, Willis ND, Mathers JC, Siervo M. Efectele suplimentării cu vitamina C asupra controlului glicemic: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Eur J Clin Nutr. 2017;71(12):1371-1380.  (PubMed)

88. Rumbold A, Ota E, Nagata C, Shahrook S, Crowther CA. Suplimentarea cu vitamina C în sarcină. Cochrane Database Syst Rev. 2015(9):Cd004072.  (PubMed)

89. Balogun OO, da Silva Lopes K, Ota E, et al. Suplimente de vitamine pentru prevenirea avortului spontan. Cochrane Database Syst Rev. 2016(5):Cd004073.  (PubMed)

90. Hammoud AO, Bujold E, Sorokin Y, Schild C, Krapp M, Baumann P. Fumatul în timpul sarcinii revizuit: constatări dintr-un studiu amplu bazat pe populație. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(6):1856-1862; discuţie 1862-1853.  (PubMed)

91. Kitsantas P, Christopher KE. Fumatul și afecțiunile respiratorii în timpul sarcinii: asocieri cu rezultate adverse ale sarcinii. South Med J. 2013;106(5):310-315.  (PubMed)

92. Milner AD, Rao H, Greenough A. Efectele fumatului prenatal asupra funcției pulmonare și a simptomelor respiratorii la sugari și copii. Early Hum Dev. 2007;83(11):707-711.  (PubMed)

93. Conde-Agudelo A, Althabe F, Belizan JM, Kafury-Goeta AC. Fumatul de țigară în timpul sarcinii și riscul de preeclampsie: o revizuire sistematică. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(4):1026-1035.  (PubMed)

94. Abramovici A, Gandley RE, Clifton RG, et al. Suplimentarea prenatală de vitamina C și E la fumători este asociată cu o reducere a desprinderii placentare și a nașterii premature: o analiză secundară. Bjog. 2015;122(13):1740-1747.  (PubMed)

95. McEvoy CT, Schilling D, Clay N, et al. Suplimentarea cu vitamina C pentru femeile gravide fumătoare și funcția pulmonară la nou-născuții lor: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2014;311(20):2074-2082. (PubMed)

96. McEvoy CT, Milner KF, Scherman AJ, et al. Vitamina C pentru a reduce efectele fumatului în timpul sarcinii asupra funcției pulmonare a sugarului (VCSIP): justificarea, proiectarea și metodele unui studiu randomizat, controlat al suplimentării cu vitamina C în sarcină pentru prevenirea primară a efectelor expunerii la sugar la fumul de tutun in utero funcția pulmonară și sănătatea respiratorie. Contemp Clin Trials. 2017;58:66-77.  (PubMed)

97. Asociația Alzheimer. 2018 Fapte și cifre despre boala Alzheimer. Disponibil la: https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures . Accesat 22.06.18.  

98. Dixit S, Bernardo A, Walker JM, et al. Deficiența de vitamina C în creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea de amiloid și stresul oxidativ la APP/PSEN1 și la șoarecii în vârstă în mod normal. ACS Chem Neurosci. 2015;6(4):570-581.  (PubMed)

99. Kook SY, Lee KM, Kim Y, et al. Suplimentarea cu doze mari de vitamina C reduce sarcina plăcii de amiloid și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD. Moartea celulară Dis. 2014;5:e1083.  (PubMed)

100. Bowman GL. Acidul ascorbic, funcția cognitivă și boala Alzheimer: o revizuire actuală și direcție viitoare. Biofactori. 2012;38(2):114-122.  (PubMed)

101. Harrison J, Rentz DM, McLaughlin T, et al. Cogniția în MCI și boala Alzheimer: date de referință dintr-un studiu longitudinal al NTB. Clin Neuropsychol. 2014;28(2):252-268.  (PubMed)

102. Hansen SN, Tveden-Nyborg P, Lykkesfeldt J. Deficitul de vitamina C afectează dezvoltarea și funcția cognitivă? Nutrienți. 2014;6(9):3818-3846.  (PubMed)

103. Bowman GL, Dodge H, Frei B, et al. Acidul ascorbic și ratele de declin cognitiv în boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2009;16(1):93-98.  (PubMed)

104. Arlt S, Muller-Thomsen T, Beisiegel U, Kontush A. Efectul unui an de suplimentare cu vitamina C și E asupra parametrilor de oxidare a lichidului cefalorahidian și evoluția clinică în boala Alzheimer. Neurochem Res. 2012;37(12):2706-2714.  (PubMed)

105. Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. Antioxidanți pentru boala Alzheimer: un studiu clinic randomizat cu măsuri de biomarkeri ai lichidului cefalorahidian. Arch Neurol. 2012;69(7):836-841.  (PubMed)

106. Naeini AM, Elmadfa I, Djazayery A, et al. Efectul vitaminelor antioxidante E și C asupra performanței cognitive a vârstnicilor cu afectare cognitivă ușoară în Isfahan, Iran: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Eur J Nutr. 2014;53(5):1255-1262.  (PubMed)

107. Reiss GR, Werness PG, Zollman PE, Brubaker RF. Nivelurile de acid ascorbic în umoarea apoasă a mamiferelor nocturne și diurne. Arch Oftalmol. 1986;104(5):753-755.  (PubMed)

108. Tessier F, Moreaux V, Birlouez-Aragon I, Junes P, Mondon H. Scăderea concentrației de vitamina C în lentilele umane în timpul progresiei cataractei. Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(5):309-315.  (PubMed)

109. Wei L, Liang G, Cai C, Lv J. Asocierea vitaminei C cu riscul cataractei legate de vârstă: o meta-analiză. Acta Oftalmol. 2016;94(3):e170-176.  (PubMed)

110. Zheng Selin J, Rautiainen S, Lindblad BE, Morgenstern R, Wolk A. Suplimente cu doze mari de vitamine C și E, multivitamine în doză mică și riscul cataractei legate de vârstă: un studiu de cohortă prospectiv pe populație bărbați. Am J Epidemiol. 2013;177(6):548-555.  (PubMed)

111. Rautiainen S, Lindblad BE, Morgenstern R, Wolk A. Suplimente de vitamina C și riscul de cataracte legate de vârstă: un studiu de cohortă prospectiv pe populație la femei. Am J Clin Nutr. 2010;91(2):487-493.  (PubMed)

112. Mathew MC, Ervin AM, Tao J, Davis RM. Suplimente de vitamine antioxidante pentru prevenirea și încetinirea progresiei cataractei legate de vârstă. Cochrane Database Syst Rev. 2012(6):Cd004567.  (PubMed)

113. Pastor-Valero M. Consumul de fructe și legume și vitaminele C și E sunt asociate cu o prevalență redusă a cataractei la o populație mediteraneană spaniolă. BMC Oftalmol. 2013;13:52.  (PubMed)

114. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalența gutei și a hiperuricemiei în populația generală din SUA: Sondajul Național de Sănătate și Nutriție 2007-2008. Artrita Rheum. 2011;63(10):3136-3141.  (PubMed)

115. Saag KG, Choi H. Epidemiologie, factori de risc și modificări ale stilului de viață pentru gută. Artrita Res Ther. 2006;8 Suppl 1:S2.  (PubMed)

116. Choi HK, Curhan G. Guta: epidemiologie și alegeri ale stilului de viață. Curr Opin Rheumatol. 2005;17(3):341-345.  (PubMed)

117. Gao X, Curhan G, Forman JP, Ascherio A, Choi HK. Aportul de vitamina C și concentrația serică de acid uric la bărbați. J Reumatol. 2008;35(9):1853-1858.  (PubMed)

118. Zheng Z, Harman JL, Coresh J, și colab. Raportul alimentar de fructoză: aportul de vitamina C este asociat cu hiperuricemie la adulții afro-americani. J Nutr. 2018;148(3):419-426.  (PubMed)

119. Choi HK, Gao X, Curhan G. Aportul de vitamina C și riscul de gută la bărbați: un studiu prospectiv. Arch Intern Med. 2009;169(5):502-507.  (PubMed)

120. Juraschek SP, Miller ER, ^3rd , Gelber AC. Efectul suplimentării orale cu vitamina C asupra acidului uric seric: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Îngrijirea artritei Res (Hoboken). 2011;63(9):1295-1306.  (PubMed)

121. Stamp LK, Zhu X, Dalbeth N, Jordan S, Edwards NL, Taylor W. Serum urate as a soluble biomarker in cronica guta-dovada ca urat seric indeplineste criteriile de validare OMERACT pentru biomarkeri solubili. Semin Artrita Rheum. 2011;40(6):483-500.  (PubMed)

122. Stamp LK, O’Donnell JL, Frampton C, Drake JM, Zhang M, Chapman PT. Efectul clinic nesemnificativ al vitaminei C suplimentare asupra uratului seric la pacienții cu gută: un studiu pilot controlat randomizat. Artrita Rheum. 2013;65(6):1636-1642.  (PubMed)

123. Andres M, Sivera F, Falzon L, Buchbinder R, Carmona L. Suplimente alimentare pentru guta cronică. Cochrane Database Syst Rev. 2014(10):Cd010156.  (PubMed)

124. Pocobelli G, Peters U, Kristal AR, White E. Utilizarea suplimentelor de multivitamine, vitamina C și vitamina E în relație cu mortalitatea. Am J Epidemiol. 2009;170(4):472-483.  (PubMed)

125. Roswall N, Olsen A, Christensen J, et al. Aportul de micronutrienți în raport cu mortalitatea de orice cauză într-o cohortă daneză prospectivă. Alimente Nutre Res. 2012;56.  (PubMed)

126. Harris HR, Orsini N, Wolk A. Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: o meta-analiză. Eur J Cancer. 2014;50(7):1223-1231.  (PubMed)

127. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Suplimente antioxidante pentru prevenirea mortalității la participanții sănătoși și la pacienții cu diferite boli. Cochrane Database Syst Rev. 2012(3):Cd007176.  (PubMed)

128. Khaw KT, Bingham S, Welch A, et al. Relația dintre acidul ascorbic din plasmă și mortalitatea la bărbați și femei în studiul prospectiv EPIC-Norfolk: un studiu prospectiv asupra populației. Investigație Prospectivă Europeană în Cancer și Nutriție. Lancet. 2001;357(9257):657-663.  (PubMed)

129. Goyal A, Terry MB, Siegel AB. Nutrienți antioxidanți serici, vitamina A și mortalitate la adulții din SUA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2013;22(12):2202-2211.  (PubMed)

130. Basili S, Tanzilli G, Mangieri E, et al. Perfuzia intravenoasă de acid ascorbic îmbunătățește gradul de perfuzie miocardică în timpul intervenției coronariene percutanate elective: relație cu markerii de stres oxidativ. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3(2):221-229.  (PubMed)

131. Wang ZJ, Hu WK, Liu YY, et al. Efectul perfuziei intravenoase de vitamina C asupra leziunii miocardice periprocedurale la pacienții supuși intervenției coronariene percutanate elective. Can J Cardiol. 2014;30(1):96-101.  (PubMed)

132. Rodrigo R, Hasson D, Prieto JC, et al. Eficacitatea vitaminelor antioxidante C și E în reducerea dimensiunii infarctului miocardic la pacienții supuși angioplastiei coronariene percutanate (trial PREVEC): protocol de studiu pentru un studiu pilot, randomizat, dublu-orb, controlat. Încercări. 2014;15:192.  (PubMed)

133. Milei J, Forcada P, Fraga CG, et al. Relația dintre stresul oxidativ, peroxidarea lipidelor și deteriorarea ultrastructurală la pacienții cu boală coronariană supuși stopului/reperfuziei cardioplegice. Cardiovasc Res. 2007;73(4):710-719.  (PubMed)

134. Lassnigg A, Punz A, Barker R, et al. Influența suplimentelor intravenoase de vitamina E în chirurgia cardiacă asupra stresului oxidativ: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Fr. J Anaesth. 2003;90(2):148-154.  (PubMed)

135. Spoelstra-de Man AME, Elbers PWG, Oudemans-van Straaten HM. Înțelegerea precoce a vitaminei C intravenoase cu doze mari în leziunile de ischemie/reperfuzie. Crit Care. 2018;22(1):70.  (PubMed)

136. Dingchao H, Zhiduan Q, Liye H, Xiaodong F. Efectele protectoare ale acidului ascorbic cu doze mari asupra miocardului împotriva leziunilor de reperfuzie în timpul și după bypass-ul cardiopulmonar. Chirurgie Cardiovasc Torac. 1994;42(5):276-278.  (PubMed)

137. Sisto T, Paajanen H, Metsa-Ketela T, Harmoinen A, Nordback I, Tarkka M. Pretratamentul cu antioxidanți și alopurinol diminuează evenimentele de debut cardiac în bypass-ul arterei coronare. Ann Thorac Surg. 1995;59(6):1519-1523.  (PubMed)

138. Ramos C, Brito R, Gonzalez-Montero J, et al. Efectele unui nou protocol bazat pe ascorbat asupra dimensiunii infarctului și funcției ventriculului la pacienții cu infarct miocardic acut supuși angioplastiei coronariene percutanate. Arch Med Sci. 2017;13(3):558-567.  (PubMed)

139. Valls N, Gormaz JG, Aguayo R, et al. Ameliorarea insuficienței persistente a funcției ventriculare stângi prin creșterea nivelului plasmatic de ascorbat după infarct miocardic. Redox Rep. 2016;21(2):75-83.  (PubMed)

140. Hemila H, Suonsyrja T. Vitamina C pentru prevenirea fibrilației atriale la pacienții cu risc ridicat: o revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Cardiovasc Disorder. 2017;17(1):49.  (PubMed)

141. Hu X, Yuan L, Wang H, și colab. Eficacitatea și siguranța vitaminei C pentru fibrilația atrială după intervenția chirurgicală cardiacă: o meta-analiză cu analiză secvențială a studiilor randomizate controlate. Int J Surg. 2017;37:58-64.  (PubMed)

142. Polymeropoulos E, Bagos P, Papadimitriou M, Rizos I, Patsouris E, Tauoumpoulis I. Vitamina C pentru prevenirea fibrilației atriale postoperatorii după intervenția chirurgicală cardiacă: o meta-analiză. Adv Pharm Bull. 2016;6(2):243-250.  (PubMed)

143. Lagowska-Lenard M, Stelmasiak Z, Bartosik-Psujek H. Influența vitaminei C asupra markerilor stresului oxidativ în perioada cea mai timpurie a accidentului vascular cerebral ischemic. Pharmacol Rep. 2010;62(4):751-756.  (PubMed)

144. Johansen JS, Harris AK, Rychly DJ, Ergul A. Stresul oxidativ și utilizarea antioxidanților în diabet: legarea științei de bază la practica clinică. Cardiovasc Diabetol. 2005;4:5.  (PubMed)

145. Balbi ME, Tonin FS, Mendes AM, et al. Efectele antioxidante ale vitaminelor în diabetul de tip 2: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:18.  (PubMed)

146. Khodaeian M, Tabatabaei-Malazy O, Qorbani M, Farzadfar F, Amini P, Larijani B. Efectul vitaminelor C și E asupra rezistenței la insulină în diabet: un studiu de meta-analiză. Eur J Clin Invest. 2015;45(11):1161-1174.  (PubMed)

147. Gillani SW, Sulaiman SAS, Abdul MIM, Baig MR. Efectul combinat al metforminei cu acid ascorbic versus acid acetilsalicilic asupra complicațiilor cardiovasculare legate de diabet; un studiu de control randomizat multicentric unic orb de 12 luni. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):103.  (PubMed)

148. Levy AP, Friedenberg P, Lotan R, et al. Efectul terapiei cu vitamine asupra progresiei aterosclerozei arterelor coronare variază în funcție de tipul de haptoglobină la femeile aflate în postmenopauză. Îngrijirea diabetului. 2004;27(4):925-930.  (PubMed)

149. Asleh R, Levy AP. Efecte divergente ale alfa-tocoferolului și vitaminei C asupra generării de HDL disfuncționale asociate cu diabetul și genotipul Hp 2-2. Semnal antioxid Redox. 2010;12(2):209-217.  (PubMed)

150. Levy MM, Fink MP, Marshall JC și colab. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-1256.  (PubMed)

151. Mann EA, Baun MM, Meininger JC, Wade CE. Comparația mortalității asociate cu sepsis la pacientul cu arsuri, traumatisme și terapie intensivă generală: o revizuire sistematică a literaturii. Şoc. 2012;37(1):4-16.  (PubMed)

152. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S, Chambers S, Mehrtens J, Shaw GM. Hipovitaminoza C și deficitul de vitamina C la pacienții critici, în ciuda aportului enteral și parenteral recomandat. Crit Care. 2017;21(1):300.  (PubMed)

153. Pravda J. Teoria metabolică a șocului septic. World J Crit Care Med. 2014;3(2):45-54.  (PubMed)

154. Fowler AA, ^3rd , Syed AA, Knowlson S, et al. Studiu de fază I privind siguranța acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 2014;12:32.  (PubMed)

155. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, Khalili H. Efectul acidului ascorbic în doză mare asupra necesității vasopresorului în șoc septic. J Res Pharm Pract. 2016;5(2):94-100.  (PubMed)

156. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hidrocortizon, vitamina C și tiamină pentru tratamentul sepsisului sever și șocului septic: un studiu retrospectiv înainte-după. Cufăr. 2017;151(6):1229-1238.  (PubMed)

157. Spoelstra-de Man AME, Elbers PWG, Oudemans-Van Straaten HM. Vitamina C: ar trebui să suplimentăm? Curr Opin Crit Care. 2018;24(4):248-255.  (PubMed)

158. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci US A. 1976;73(10):3685-3689.  (PubMed)

159. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. Terapie cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Anticancer Res. 2009;29(3):809-815.  (PubMed)

160. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(38):13604-13609.  (PubMed)

161. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(21):8749-8754.  (PubMed)

162. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(32):11105-11109.  (PubMed)

163. Gao P, Zhang H, Dinavahi R, et al. Efectul antitumorigenic dependent de HIF al antioxidanților in vivo. Celula canceroasă. 2007;12(3):230-238.  (PubMed)

164. Kuiper C, Molenaar IG, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MC. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu o activitate crescută a factorului 1 inductibil de hipoxie și un fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 2010;70(14):5749-5758.  (PubMed)

165. Vissers MCM, Das AB. Mecanisme potențiale de acțiune pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Front Physiol. 2018;9:809.  (PubMed)

166. Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018;9:1182.  (PubMed)

167. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în malignitatea avansată. Ann Oncol. 2008;19(11):1969-1974.  (PubMed)

168. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al. Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012;7(1):e29794.  (PubMed)

169 Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005;24(4):269-276.  (PubMed)

170. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(1):139-146.  (PubMed)

171. Carr AC, Vissers MC, Cook JS. Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii și calității vieții legate de cancer și chimioterapie. Front Oncol. 2014;4:283.  (PubMed)

172. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, et al. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane, iar reducerea la tăcere a catalazei sensibilizează la stresul oxidativ. Complement BMC Altern Med. 2012;12:61.  (PubMed)

173. Hong SW, Lee SH, Moon JH, et al. SVCT-2 în cancerul de sân acționează ca un indicator pentru tratamentul cu L-ascorbat. Oncogene. 2013;32(12):1508-1517.  (PubMed)

174. Fritz H, Flower G, Weeks L, et al. Vitamina C intravenoasă și cancerul: o revizuire sistematică. Integr Cancer Ther. 2014;13(4):280-300.  (PubMed)

175. Jacobs C, Hutton B, Ng T, Shorr R, Clemons M. Există un rol pentru ascorbatul oral sau intravenos (vitamina C) în tratarea pacienților cu cancer? O revizuire sistematică. Oncolog. 2015;20(2):210-223.  (PubMed)

176. Cabanillas F. Vitamina C și cancerul: ce putem concluziona – 1.609 de pacienți și 33 de ani mai târziu? PR Health Sci J. 2010;29(3):215-217.  (PubMed)

177. Pauling LC. Vitamina C și răceala comună. San Francisco: WH Freeman; 1970.  

178. Hemila H, Chalker E. Vitamina C pentru prevenirea și tratarea răcelii. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):Cd000980.  (PubMed)

179. Hemila H. Vitamina C și astmul indus de răceală: o revizuire sistematică și o analiză statistică. Alergie Astm Clin Immunol. 2013;9(1):46.  (PubMed)

180. Milan SJ, Hart A, Wilkinson M. Vitamina C pentru astm și bronhoconstricție indusă de efort. Cochrane Database Syst Rev. 2013(10):Cd010391.  (PubMed)

181. Cheng Y, Willett WC, Schwartz J, Sparrow D, Weiss S, Hu H. Relația dintre nutriție cu plumbul din oase și nivelurile de plumb din sânge la bărbații de vârstă mijlocie până la vârstnici. Studiul privind îmbătrânirea normativă. Am J Epidemiol. 1998;147(12):1162-1174.  (PubMed)

182. Simon JA, Hudes ES. Relația acidului ascorbic cu nivelul de plumb din sânge. JAMA. 1999;281(24):2289-2293.  (PubMed)

183. Lee DH, Lim JS, Song K, Boo Y, Jacobs DR, Jr. Asociații gradate ale concentrațiilor de plumb din sânge și cadmiu urinar cu markeri legați de stresul oxidativ în populația SUA: rezultate de la al treilea Sondaj național de examinare a sănătății și nutriției . Perspectivă pentru sănătatea mediului. 2006;114(3):350-354.  (PubMed)

184. Dawson EB, Evans DR, Harris WA, Teter MC, McGanity WJ. Efectul suplimentării cu acid ascorbic asupra nivelului de plumb din sânge la fumători. J Am Coll Nutr. 1999;18(2):166-170.  (PubMed)

185. Abam E, Okediran BS, Odukoya OO, Adamson I, Ademuyiwa O. Inversarea perturbărilor ionoregulatorii în expunerea la plumb profesională de către vitamina C. Environ Toxicol Pharmacol. 2008;26(3):297-304.  (PubMed)

186. Carr AC, Vissers MC. Vitamina C sintetică sau derivată din alimente – sunt la fel de biodisponibile? Nutrienți. 2013;5(11):4284-4304.  (PubMed)

187. Johnston CS, Luo B. Comparație între absorbția și excreția a trei surse de vitamina C disponibile comercial. J Am Diet Assoc. 1994;94(7):779-781.  (PubMed)

188. Austria R, Semenzato A, Bettero A. Stabilitatea derivaților de vitamina C în soluții și formulări topice. J Pharm Biomed Anal. 1997;15(6):795-801.  (PubMed)

189. DeRitter E, Cohen N, Rubin SH. Disponibilitatea fiziologică a acidului dehidro-L-ascorbic și acidului palmitoil-L-ascorbic. Ştiinţă. 1951;113:628-631.  (PubMed)

190. Davis JL, Paris HL, Beals JW, et al. Acid ascorbic încapsulat în lipozomi: influență asupra biodisponibilității vitaminei C și asupra capacității de a proteja împotriva leziunilor ischemie-reperfuzie. Nutr Metab Insights. 2016;9:25-30.  (PubMed)

191. Massey LK, Liebman M, Kynast-Gales SA. Ascorbatul crește riscul de oxalurie și pietre la rinichi la om. J Nutr. 2005;135(7):1673-1677.  (PubMed)

192. Traxer O, Huet B, Poindexter J, Pak CY, Pearle MS. Efectul consumului de acid ascorbic asupra factorilor de risc ale calculilor urinari. J Urol. 2003;170(2 Pt 1):397-401.  (PubMed)

193. Auer BL, Auer D, Rodgers AL. Efectul ingestiei de acid ascorbic asupra factorilor de risc biochimici și fizico-chimici asociați cu formarea pietrelor la rinichi de oxalat de calciu. Clin Chem Lab Med. 1998;36(3):143-147.  (PubMed)

194. Liebman M, Chai WW, Harvey E, Boenisch L. Efectul ascorbatului suplimentar și al sucului de portocale asupra oxalatului urinar. Nutr Res. 1997;17(3):415-425.  

195. Wandzilak TR, D’Andre SD, Davis PA, Williams HE. Efectul unei doze mari de vitamina C asupra nivelului urinar de oxalat. J Urol. 1994;151(4):834-837.  (PubMed)

196. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. Un studiu prospectiv al aportului de vitamine C și B6 și al riscului de pietre la rinichi la bărbați. J Urol. 1996;155(6):1847-1851.  (PubMed)

197. Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. Aportul de vitamine B6 și C și riscul de pietre la rinichi la femei. J Am Soc Nephrol. 1999;10(4):840-845.  (PubMed)

198. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Factori dietetici și riscul apariției pietrelor la rinichi incidente la bărbați: noi perspective după 14 ani de urmărire. J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):3225-3232.  (PubMed)

199. Thomas LD, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, Akesson A. Suplimente de acid ascorbic și incidența pietrelor la rinichi în rândul bărbaților: un studiu prospectiv. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386-388.  (PubMed)

200. Medicamente naturiste. Vitamina C/Fisa profesională/Interacțiuni cu medicamente. Disponibil la: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com . Accesat 02.07.18.  

201. Hendler SS, Rorvik DM. PDR pentru suplimente nutritive. a 2 ^-a ed. Montvale: Thomson Reuters; 2008.  

202 Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatina și niacina, vitamine antioxidante sau combinația pentru prevenirea bolilor coronariene. N Engl J Med. 2001;345(22):1583-1592.  (PubMed)

203. Collins R, Peto R, Armitage J. Studiul MRC/BHF Heart Protection: rezultate preliminare. Int J Clin Pract. 2002;56(1):53-56.  (PubMed)

204. Lee SH, Oe T, Blair IA. Descompunerea hidroperoxizilor lipidici indusă de vitamina C în genotoxine endogene. Ştiinţă. 2001;292(5524):2083-2086.  (PubMed)

205. Podmore ID, Griffiths HR, Herbert KE, Mistry N, Mistry P, Lunec J. Vitamina C prezintă proprietăți pro-oxidante. Natură. 1998;392(6676):559.  (PubMed)

206. Carr A, Frei B. Vitamina C acționează ca pro-oxidant în condiții fiziologice? Faseb J. 1999;13(9):1007-1024.  (PubMed)

207. Brubacher D, Moser U, Jordan P. Concentrațiile de vitamina C în plasmă în funcție de aport: o meta-analiză. Int J Vitam Nutr Res. 2000;70(5):226-237.  (PubMed)

208. Michels AJ, Joisher N, Hagen TM. Scăderea legată de vârstă a transportului acidului ascorbic dependent de sodiu în hepatocite izolate de șobolan. Arch Biochem Biophys. 2003;410(1):112-120.  (PubMed)

• Versiune pentru imprimantă

Donează la MIC

Obțineți actualizări de la Institut

micronutrienți-sănătatea-oaselor-curs-ad.jpg

[Descărcați PDF]

7,8kAcțiuni

• Vitamine
  • Biotina
  • Folat
  • Niacina
  • Acid pantotenic
  • Riboflavină
  • Tiamina
  • Vitamina A
  • Vitamina B6
  • Vitamina B12
  • Vitamina C
    • Forme suplimentare
    • Recomandarea Pauling
  • Vitamina D
  • Vitamina E
  • Vitamina K
• Minerale
• Deficiențe de micronutrienți
• Alți nutrienți
• Factori dietetici
• Mâncare și băuturi
• Etapele vieții
• Sănătate și Boală

Disclaimer

Centrul de informare privind micronutrienții al Institutului Linus Pauling oferă publicului larg informații științifice despre aspectele de sănătate ale factorilor și suplimentelor alimentare, alimente și băuturi. Informațiile sunt puse la dispoziție cu înțelesul că autorul și editorul nu oferă servicii de consiliere medicală, psihologică sau nutrițională pe acest site. Informațiile nu trebuie utilizate în locul unei consultări cu un profesionist competent în domeniul sănătății sau al nutriției.

Informațiile despre factorii alimentari și suplimentele, alimentele și băuturile conținute pe acest site web nu acoperă toate utilizările, acțiunile, precauțiile, efectele secundare și interacțiunile posibile. Nu este conceput ca un sfat nutrițional sau medical pentru probleme individuale. Răspunderea pentru acțiuni sau omisiuni individuale bazate pe conținutul acestui site este declinată în mod expres.

Nu puteți copia, modifica, distribui, afișa, transmite, executa, publica sau vinde orice material protejat prin drepturi de autor de pe acest site web. Puteți face hyperlink către acest site, dar trebuie să includeți următoarea declarație:

„Acest link duce la un site web furnizat de Institutul Linus Pauling de la Universitatea de Stat din Oregon. [Numele dumneavoastră] nu este afiliat sau susținut de Institutul Linus Pauling sau de Universitatea de Stat din Oregon.”

Informatii de contact

Institutul Linus Pauling | Universitatea de Stat din Oregon
307 Linus Pauling Science Center
Corvallis, Oregon 97331

telefon: 541-737-5075 | fax: 541-737-5077
email: lpi@oregonstate.edu 

Pentru informații de contact media

Drepturi de autor ©2022 Oregon State University

Exonerare de răspundere

Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric

Feng Wang ,Ming-Ming He ,Zi-Xian Wang ,Su Li ,Ying Jin ,Chao Ren ,Si-Mei Shi ,Bing-Tian Bi ,Shuang-Zhen Chen ,Zhi-Da Lv ,Jia-Jia Hu ,Zhi-Qiang Wang ,Feng-Hua Wang ,De-Shen Wang ,Yu-Hong Li șiRui-Hua Xu 

BMC Cancer volum 19 , Număr articol:  460 ( 2019 ) 

Abstract

fundal

Studiile preclinice sugerează eficacitatea sinergică a acidului ascorbic (AA, vitamina C) și a agenților citotoxici în afecțiunile maligne gastrointestinale. Acest studiu de fază 1 și-a propus să stabilească doza maximă tolerată (MTD) și doza recomandată de fază 2 (RP2D) de AA combinată cu regimurile mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC) sau cancer gastric metastatic(mGC).

Metode

În faza de creștere a dozei, pacienții au primit AA (0,2–1,5 g/kg, perfuzie de 3 ore, o dată pe zi, zilele 1–3) cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD. În faza de expansiune a vitezei, AA a fost administrat la MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu a fost atins la o rată fixă ​​de 0,6, 0,8 sau 1 g/min. Farmacocinetica și eficacitatea preliminară au fost, de asemenea, evaluate.

Rezultate

Au fost înrolați treizeci și șase de pacienți. MTD nu a fost atins. RP2D a fost stabilit ca AA la 1,5 g/kg/zi, zilele 1-3, cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI. Nu a fost detectată nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în timpul creșterii dozei. Cele mai frecvente evenimente adverse apărute la tratament (TRAE) au fost neuropatia senzorială (50%), greața (38,9%), vărsăturile (36,1%) și neutropenia (27,8%). TRAE de gradul 3-4 au fost neutropenie (13,9%), neuropatie senzorială (2,8%), vărsături (2,8%), diaree (2,8%) și leucopenie (2,8%). Expunerea la AA a fost proporțională cu doza. Rata de răspuns obiectiv a fost de 58,3%, iar rata de control a bolii a fost de 95,8%. Nu a fost găsită nicio diferență de eficacitate între pacienții cu mCRC cu RAS/BRAF de tip sălbatic și RAS sau BRAF mutant.

Concluzii

Profilul favorabil de siguranță și eficacitatea preliminară a AA plus mFOLFOX6/FOLFIRI sprijină evaluarea ulterioară a acestei combinații în mCRC sau mGC.

Înregistrare de probă

Identificator ClinicalTrial.gov: NCT02969681 .

Rapoarte de evaluare inter pares

fundal

Rolul acidului ascorbic (AA, vitamina C) atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul cancerului a fost controversat [ 1 ]. Dovezile epidemiologice sugerează că ingestia de alimente bogate în AA ar putea fi asociată cu o incidență redusă a cancerului [ 2 ]. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost confirmat în studiile de intervenție randomizate [ 3 , 4 ]. În anii 1970, un studiu retrospectiv realizat de Ewan Cameron și Linus Pauling a raportat că dozele mari de AA intravenos și oral au crescut supraviețuirea medie a pacienților cu cancer avansat în comparație cu cea a martorilor [ 5 , 6 ].]. Cu toate acestea, două studii clinice randomizate ulterioare controlate cu placebo care investighează aceeași doză de AA oral la pacienții cu cancer avansat au fost ambele negative, ducând la scăderea interesului pentru utilizarea AA în tratamentul cancerului [ 7 , 8 ].

Studiile preclinice și clinice recente au regenerat interesul pentru potențialele efecte anticancer ale AA [ 9 , 10 , 11 ]. Studiile preclinice au raportat că celulele umane de cancer colorectal care adăpostesc mutații KRAS sau BRAF sunt ucise selectiv atunci când sunt expuse la niveluri ridicate de AA [ 12 ]. Tratamentul cu AA suprimă, de asemenea, formarea de colonii și progresia leucemiei în xenogrefele derivate de la pacient cu leucemie umană primară (PDX) [ 13 ]. Studiile clinice au arătat că concentrațiile plasmatice mari (milimolare) de AA, care sunt selectiv citotoxice pentru multe linii celulare neoplazice, pot fi obținute numai prin perfuzie intravenoasă, mai degrabă decât administrarea orală [ 14 , 15 ,16 ].

Deși doza mare de monoterapie iv AA a fost bine tolerată, nu a reușit să demonstreze activitate anticanceroasă la pacienții cu afecțiuni maligne avansate tratate anterior [ 17 ]. Cu toate acestea, studiile preclinice au sugerat un efect sinergic între agenții citotoxici și AA, în care concentrațiile mari ale acestui compus redox-activ ar putea modifica fie răspunsul la tratament, fie toxicitatea [ 11 , 17 ]. Mai mult, dovezile existente sugerează că dozele mari de AA pot fi administrate în siguranță alături de agenți citotoxici, cum ar fi gemcitabină, paclitaxel și carboplatin [ 18 , 19 ].

Prezentul studiu de fază I (ClinicalTrial.gov Identifier: NCT02969681) și-a propus să evalueze siguranța, profilul farmacocinetic (PK) și eficacitatea preliminară a AA în combinație cu regimurile mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții chinezi cu cancer colorectal metastatic (mCRC) sau cancer gastric (mGC).

Metode

Design de studiu

Acest studiu deschis de fază 1, unic, cu creșterea dozei și extinderea vitezei a evaluat AA în combinație cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu mCRC sau mGC. Obiectivul principal a fost de a evalua profilul de siguranță și de a determina doza maximă tolerată (MTD) și doza recomandată de fază 2 (RP2D) de AA atunci când este administrat concomitent cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI. Obiectivele secundare au fost evaluarea profilului PK și a activității preliminare antitumorale a AA în combinație cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI. Pacienții au primit AA și mFOLFOX6 sau FOLFIRI în cicluri de 14 zile. AA a fost administrat în zilele 1-3 cu chimioterapie (Fig.  1). Studiul a fost înregistrat în registrul ClinicalTrials.gov pe 21 noiembrie 2016 și a fost aprobat de Comitetul de etică al cercetării Institutului Independent de la Centrul de Cancer al Universității Sun Yat-sen înainte de inițiere. Acest studiu a fost desfășurat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică, cu Directiva Uniunii Europene privind studiile clinice și cu reglementările locale. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris. Acest raport respectă regulile CONSORT.

Fig. 1

Pacienții

Pacienții cu mCRC sau mGC confirmat histologic care au fost programați să primească mFOLFOX6 sau FOLFIRI ca regimuri de chimioterapie de linia întâi sau a doua fără un agent terapeutic țintit au fost înrolați în partea 1. Pacienții cu mCRC confirmat histologic care au fost programați să primească mFOLFOX6 cu sau fără bevacizumab ca terapie de primă linie a fost inclus în partea 2. În plus, pacienții trebuiau să aibă vârsta ≥18 ani și ≤ 75 de ani; au un statut de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–1; o stare G6PD mai mare decât limita inferioară a normalului; o speranță de viață de cel puțin 12 săptămâni; și funcție hematologică adecvată (ANC ≥ 1500/mm3; hemoglobină > 8 g/dL; trombocite ≥100.000/mm3), funcție renală [creatinină ≤1,5× limita superioară a normalului (ULN); dacă nivelul creatininei a fost crescut, dar ≤1,5 ​​× LSN, s-ar obține un clearance al creatininei de 24 de ore, iar clearance-ul creatininei trebuia să fie ≥50 ml/min (calculat conform Cockroft și Gault)] și funcția hepatică [transaminaze (AST/ALT) ≤ 2,5 × LSN și niveluri de bilirubină ≤ 1,5 × LSN fără metastaze hepatice; transaminaze (AST/ALT) ≤ 5× LSN și niveluri de bilirubină ≤1,5× LSN cu metastază hepatică]. Femeile aflate la vârsta fertilă au avut nevoie să confirme un test de sarcină negativ și să practice o contracepție eficientă în timpul studiului. A fost necesar consimțământul informat scris. Femeile aflate la vârsta fertilă au avut nevoie să confirme un test de sarcină negativ și să practice o contracepție eficientă în timpul studiului. A fost necesar consimțământul informat scris. Femeile aflate la vârsta fertilă au avut nevoie să confirme un test de sarcină negativ și să practice o contracepție eficientă în timpul studiului. A fost necesar consimțământul informat scris.

Criteriile de excludere au fost eșecul regimurilor pe bază de oxaliplatin și irinotecan; intervenție chirurgicală (excluzând biopsia diagnostică) sau iradiere cu 3 săptămâni înainte de intrarea în studiu; administrarea oricărui medicament experimental sau agent/procedură, adică participarea la un alt studiu cu 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului; imunoterapie sistemică cronică concomitentă, chimioterapie, radioterapie (radioterapia paliativă permisă) sau terapie hormonală neindicată în protocolul de studiu; metastaze cerebrale (cunoscute sau suspectate); femeile însărcinate sau care alăptează; alte boli concomitente necontrolate, inclusiv infecții intercurente grave necontrolate; alergie cunoscută sau orice altă reacție adversă la oricare dintre medicamente sau la orice compus înrudit; afecțiuni maligne anterioare (în decurs de 5 ani) sau concomitente în alte locuri, cu excepția carcinomului in situ al colului uterin vindecat chirurgical sau tratat adecvat și a carcinomului bazocelular al pielii; pacienți care au fost pe inductori puternici ai CYP3A4, inclusiv, dar fără a se limita la, aminoglutetimidă, bexaroten, bosentan, carbamazepină, dexametazonă, efavirenz, fosfenitoină, griseofulvină, modafinil, nafcilină, nevirapină, oxcarbazepină, fenobarbital, rifafanmpitină, rifafanmpitină, primină și sunătoare; o afecțiune medicală, socială sau psihologică, care, în opinia investigatorului, nu ar permite pacientului să finalizeze studiul sau să semneze un consimțământ informat semnificativ; alogrefă de organ care necesită terapie imunosupresoare; și pacienții cu infecție HIV.

Programul de tratament

În faza de creștere a dozei (partea 1), doza inițială de AA (perfuzie de 3 ore, o dată pe zi) a fost de 0,2 g/kg. Creșterea dozei de AA a fost efectuată conform schemei standard de stabilire a dozei 3 + 3, în care au fost înrolați până la trei pacienți suplimentari la orice nivel de doză în care a fost înregistrată o toxicitate limitatoare de doză (DLT). Dozele ulterioare au fost 0,4 g/kg, 0,6 g/kg, 0,8 g/kg, 1,0 g/kg, 1,2 g/kg și 1,5 g/kg până la atingerea MTD. MTD sau RP2D au fost definite ca nivelurile de doză la care mai puțin de 33% dintre pacienții înrolați au prezentat DLT. DLT-urile au fost definite ca orice toxicitate hematologică de gradul 3 sau 4 care durează 1 săptămână sau mai mult sau ca orice toxicitate nonhematologică de gradul 3 sau 4 la finalizarea unui ciclu de tratament de 2 săptămâni (14 zile). Greață și vărsături controlabile, oboseală, anorexie, anemie, alopecie, modificări ale fosfatazei alcaline, febră fără neutropenie, iar reacțiile locale nu au fost incluse în determinarea DLT. Pacienții care nu au finalizat primul ciclu din alte motive decât DLT au fost considerați neevaluabili și înlocuiți.

Coloana vertebrală a chimioterapiei (mFOLFOX6 sau FOLFIRI) a fost aleasă la discreția anchetatorilor. Regimurile de chimioterapie au fost următoarele: mFOLOX6 a inclus oxaliplatină 85 mg/m ² în ziua 1 concomitent cu leucovorină 400 mg/m ² , un bolus de 5FU 400 mg/m ² , urmat de perfuzia de 5FU la 2400 mg/m ² peste 46 h, la fiecare 2 săptămâni; FOLFIRI a cuprins irinotecan CPT-11180 mg/m ² în ziua 1 concomitent cu leucovorină 400 mg/m ² , un bolus de 5FU 400 mg/m ² , urmat de perfuzie de 5FU 2400 mg/m ²peste 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. Pentru pacienții cu mCRC care au ales să primească bevacizumab, doza a fost de 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. În partea 1, AA a fost administrat o dată pe zi timp de 180 de minute timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI într-un ciclu de 14 zile.

În faza de expansiune a vitezei (partea 2), AA a fost administrat la MTD sau 1,5 g/kg, dacă MTD nu a fost atins, o dată pe zi la o rată fixă ​​de 0,6, 0,8 și 1 g/min (fiecare cinci pacienți) timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 într-un ciclu de 14 zile.

Tratamentul a continuat până la 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat sau retragerea consimțământului. Pentru pacienții care au suferit de neurotoxicitate periferică mai mare de gradul 2, tratamentul cu oxaliplatin a fost întrerupt.

Evaluări de siguranță, farmacocinetică și eficacitate

Toți pacienții tratați au fost evaluați pentru siguranță, inclusiv evenimente adverse, hemoleucograma completă, evaluări de laborator, semne vitale, electrocardiogramă și examen fizic. Evenimentele adverse au fost definite și clasificate conform NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v4.03) și au fost înregistrate de la înscriere până la 3 săptămâni după ultima doză. Probele de sânge de 5 ml înainte și după doză au fost colectate la momente de timp prestabilite din ciclul 1 în timpul și după perfuzii. Simptomele sau efectele secundare care au fost asociate cu perfuzia rapidă de soluție cu osmolaritate ridicată sau evenimente adverse legate de tratament care au fost posibil atribuite la doze mari de AA au fost definite ca DLT. [ 17 ]

Probele de sânge au fost prelevate imediat înainte de perfuzie, la mijlocul perfuziei, la punctul final și la 1, 3, 6 și 12 ore după punctul final. Probele de plasmă ale pacientului au fost plasate în tuburi individuale, protejate de lumină și apoi congelate la -80 ° C până la efectuarea testelor. Probele de plasmă pentru analizele PK au fost obținute în prima și a treia zi a primei săptămâni de administrare. AA a fost măsurat în probe de sânge de 3 ml la momentele indicate prin LC-MS/MS. Pe scurt, probele de plasmă au fost diluate de 100 de ori cu soluție salină normală care conține 0,05% EDTA. O parte alicotă (100 μl) din plasmă diluată a fost extrasă prin adăugarea a 400 μl de acetonitril cu un standard intern. Probele au fost apoi agitate în vortex timp de 1 min și centrifugate la 12000 rpm timp de 10 minute la 4 °C. O probă de 2 μl a fost injectată în sistemul de cromatografie lichidă de înaltă performanță folosind un dispozitiv de autoeșantionare controlat cu temperatură menținut la 4 ° C. Separarea analiților a fost realizată folosind o coloană PLRP-S (Agilent, 150 × 2,1 mm, 8 μm, 1000 Å). Faza mobilă utilizată pentru separarea cromatografică a constat din apă conţinând 0,1% acid formic ca eluent A şi acetonitril ca eluent B. Analiţii au fost separaţi într-un gradient la un debit de 0,4 ml/min. Efluentul coloanei a fost monitorizat folosind un sistem AB Sciex 5500. Probele au fost analizate folosind o sondă de electrospray în modul de ionizare negativă care funcționează la m/z pentru AA și cel al standardului intern m/z cu o tensiune de pulverizare de – 4500 V. O liniaritate bună a fost demonstrată în intervalul 5– 50 μg/mL. Parametrii PK au fost determinați de software-ul WinNonlin,

Tomografia computerizată sau RMN au fost efectuate cu 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului, după fiecare 3 cicluri și la 3 săptămâni după doza finală. Răspunsul tumoral a fost evaluat utilizând Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v. 1.1.

analize statistice

Statisticile descriptive au fost utilizate pentru analiza datelor privind siguranța, farmacocinetica și răspunsul tumoral. Populația de studiu pentru siguranță a inclus pacienți care au primit cel puțin o doză din medicamentul de studiu. Răspunsul tumorii a fost evaluat la toți pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament din studiu, au avut boală măsurabilă la momentul inițial conform RECIST v1.1, așa cum a fost evaluat prin revizuirea centrală, și au avut cel puțin o scanare post-inicială. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost măsurată de la data primei expuneri la medicamentele de studiu până la data cea mai timpurie a progresiei bolii sau a decesului din orice cauză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.

Rezultate

Caracteristicile pacientului și expunerea la tratament

Un total de 36 de pacienți au fost înrolați în acest studiu de fază I între 18 martie 2017 și 14 iunie 2017 (Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și de bază ale participanților la studiu sunt prezentate în Tabelul  1 . Au fost recrutați treizeci de pacienți cu mCRC și șase cu mGC. Dintre cei 30 de pacienți cu mCRC, 26 de pacienți au fost testați pentru statusul KRAS, NRAS și BRAF. Dintre aceștia, 10 pacienți aveau mutații KRAS, 2 pacienți aveau mutația BRAF V600E și 14 aveau RAS și BRAF de tip sălbatic. Treizeci și cinci de pacienți au primit FOLFOX6 (prima linie pentru toți) și unul a primit FOLFIRI (a doua linie) ca coloană vertebrală a chimioterapiei. Paisprezece din 30 (46,7%) pacienți cu mCRC au primit bevacizumab cu chimioterapie și AA.Tabelul 1 Caracteristicile pacientului ( N  = 36)

Masa de dimensiuni complete

În general, pacienții au fost tratați cu o medie de 8 cicluri de chimioterapie cu AA (interval, 1-12). La momentul limitării datelor, toți pacienții au întrerupt AA și/sau regimurile chimioterapeutice din studiu. Motivele pentru întreruperea tratamentului cu AA și/sau chimioterapie au inclus finalizarea a 12 cicluri (5 pacienți, 13,9%), trecerea la terapia de întreținere pe bază de capecitabină (7 pacienți, 19,4%), intervenția chirurgicală (4 pacienți, 11,1%), progresia bolii. (11 pacienți, 30,6%), o pierdere a urmăririi (5 pacienți, 13,9%) și abandonarea chimioterapiei (4, 11,1%).

MTD

Douăzeci și unu de pacienți înscriși în grupul cu creșterea dozei au fost evaluabili pentru DLT. Nu s-a observat DLT la niciuna dintre doze, iar MTD nu a fost atins. Astfel, RP2D a fost stabilit ca AA la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive în combinație cu mFOLFOX6 standard cu sau fără bevacizumab la fiecare 14 zile. Toți cei 15 pacienți înscriși în grupul de creștere a vitezei au fost evaluați pentru DLT. Nu a fost observat niciun DLT la nicio viteză.

Siguranță

Toți cei 36 de pacienți înrolați au fost evaluați pentru siguranță. Evenimentele adverse legate de tratament (TEAE) de orice grad au fost înregistrate la 32 de pacienți (88,9%) (Tabelul  2 ).). Cele mai frecvente TEAE de toate gradele au fost neuropatia senzorială periferică (50,0%), greața (38,9%), vărsăturile (36,1%) și neutropenia (27,8%). TEAE de gradul 3 au apărut la nouă (25,0%) pacienți, dintre care cinci (13,9%) au prezentat neutropenie de grad 3, unul (2,8%) a prezentat vărsături, unul (2,8%) diaree de grad 3, unul (2,8%) leucopenie și unul. (2,8%) neuropatie senzorială periferică de gradul 3. TEAE de gradul 4 au apărut la un pacient (2,8%) care a avut neutropenie. Nu au fost detectate 5 TEAE și niciun eveniment advers grav. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu AA și/sau chimioterapia din cauza toxicității intolerabile. Dintre cei 26 de pacienți tratați cu cel puțin 6 cicluri de oxaliplatină, neuropatia senzorială de gradul 1 a apărut la nouă pacienți (25,0%), gradul 2 la opt pacienți (22,2%) și gradul 3 la un pacient (2,8%).Tabelul 2 Evenimente adverse apărute la tratament pentru cohorta de studiu ( N  = 36)

Masa de dimensiuni complete

Farmacocinetica si farmacodinamica

În timpul perfuziei continue, concentrațiile plasmatice de AA au crescut de la valori normale (< 0,1 mmol/L) la concentrații care au atins vârful la sfârșitul perfuziei (Fig.  2 ). AA a fost eliminat prin cinetică simplă de ordinul întâi. Timpul de înjumătățire prin eliminare AA (t _1/2 ), clearance-ul, _Cmax și ASC în grupul de perfuzie fixă ​​de 3 ore sunt prezentate în Tabelul  3 . AA nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul a 3 administrări zilnice consecutive, iar valorile t1 _/2 , _Cmax și ASC ale AA pentru fiecare pacient nu s-au schimbat sistematic între primul și al treilea tratament. C _maxși valorile AUC au crescut între 3,5~17,8 mmol/L și, respectiv, 14,9~89,5 mmol/L*h. În ziua 1 și ziua 3 de administrare, coeficienții de corelație (R2 ⁾ au fost 0,9523 și 0,9195 pentru C _max față de doză și 0,9697 și 0,8657 pentru AUC față de doză în intervalul de dozare (Fișier suplimentar  1 : Figura S1). Valorile t _1/2 (1,4~3,1 h) ale AA au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Cu toate acestea, C _max și ASC par să atingă valorile maxime la o doză de 1,5 g/kg/zi. Fiecare dintre cele trei doze mari (1,0~1,5 g/kg/zi) a menținut nivelurile sanguine de AA la 10–20 mmol/L timp de aproximativ 3 ore și nu au existat diferențe semnificative (testul t Student cu două cozi) în C _{max .}valori între ziua 1 și ziua 3 de administrare pentru fiecare doză. Deși acest nivel eficient (10-20 mmol/L) de AA a fost similar între cele trei doze mari (1,0-1,5 g/kg/zi), au fost efectuate studii de perfuzie cu viteză fixă.

Fig. 2

Tabelul 3 Valori farmacocinetice

Masa de dimensiuni complete

Când s-au administrat 1,5 g/kg de vitamina C în timpul perfuziei cu viteză fixă ​​(0,6, 0,8, 1 g/min), concentrațiile plasmatice au fost mult mai mari decât atunci când vitamina a fost administrată la un timp de perfuzie fix (Fișier suplimentar  2 : Figura S2) . Valorile medii de vârf din administrarea cu viteză fixă ​​au fost 25,58 mmol/L, la 10-20 mmol/L timp de aproximativ 3 ore. După cum se arată în fișierul suplimentar  3 : Tabelul S1, volumele de distribuție și clearance-ul au fost similare cu acei parametri din grupul de timp fix de perfuzie. Când a fost administrată doza ulterioară recomandată, concentrațiile plasmatice de AA au fost menținute la 10-20 mmol/L timp de mai mult de 4 ore.

Constatări exploratorii privind eficacitatea

Din cei 36 de pacienți înrolați, 24 (23 cu mCRC și 1 cu mGC) au fost evaluați pentru răspunsul tumorii. Cele mai bune răspunsuri globale au inclus un răspuns parțial la paisprezece pacienți (rata de răspuns obiectiv, 58,3%) și boala stabilă la nouă (37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. Dintre 22 de pacienți cu mCRC care au primit terapie de primă linie, rata de răspuns obiectiv a fost de 59,1% și rata de control a bolii a fost de 95,5%. Figura  3 arată modificarea procentuală maximă față de linia de bază a leziunilor țintă măsurabile. În special, pacienții cu RAS/BRAF de tip sălbatic sau KRAS sau BRAF mutanți au prezentat toți un răspuns bun la tratament. Nu a fost găsită nicio diferență de eficacitate între pacienții cu mCRC cu RAS/BRAF de tip sălbatic și KRAS sau BRAF mutant conform testului Fisher ( p  = 0,387).

Fig. 3

Cu o urmărire mediană de 8,6 luni (interval interquartil, 7,4–11,4) la data limită pentru colectarea datelor de supraviețuire (15 mai 2018), au fost înregistrate 17 evenimente PFS (16 progresia bolii și 1 deces). Mediana PFS pentru întreaga cohortă a fost de 8,8 luni. De notat, PFS-ul celor doi pacienți cu BRAF mutant a fost de 9,6 și 5,1 luni.

Discuţie

Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care investighează profilul de siguranță și MTD pentru combinația de AA și chimioterapie în rândul populației din Asia de Est cu tumori solide avansate. Descoperirile noastre sugerează că AA la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive poate fi coadministrat în siguranță cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI într-un ciclu de 14 zile și, deși preliminară, această combinație a prezentat o eficacitate clinică încurajatoare.

Cele mai frecvent raportate efecte secundare au fost atribuite dozei mari de AA și au inclus dureri de cap, amețeli, uscăciune a gurii și toxicitate gastrointestinală din cauza perfuziei rapide și a încărcăturii osmotice mari [ 19 , 20 , 21 ]. Cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost în general mai puțin frecvente în acest studiu. Au fost înregistrate toxicități gastrointestinale de gradul 1-2 cu incidențe de 20-40%, dar relevanța lor pentru chimioterapie nu a putut fi exclusă.

Studiile anterioare au sugerat că combinația de AA cu agenți chimioterapeutici a redus toxicitatea asociată chimioterapiei [ 18 , 22 ]. Într-un studiu pilot de fază 1/2a pentru cancerul ovarian în stadiul III/IV, adăugarea de AA la paclitaxel și carboplatină a scăzut substanțial diverse categorii de toxicitate, inclusiv toxicitatea neurologică, dermatologică și măduvă osoasă și toxicitatea renală/genitourinară și gastrointestinală. sisteme [ 18 ]. În plus, AA nu pare să crească toxicitatea gemcitabinei, trioxidului de arsen, melfalanului, bortezomibului sau dexametazonei [ 19 , 23 , 24 ].]. În conformitate cu aceste constatări, studiul actual a arătat o scădere semnificativă a efectelor toxice ale măduvei osoase și ale tractului gastrointestinal de toate gradele și gradul ≥ 3 în comparație cu studiile anterioare care au investigat aceleași regimuri chimioterapeutice în mCRC sau mGC. De exemplu, incidența neutropeniei de grad ≥ 3 a fost de 13,9% în studiul actual, în contrast cu aproximativ 30% în studiile anterioare. [ 25 , 26 ] În plus, neurotoxicitatea la pacienții tratați cu cel puțin 6 cicluri de oxaliplatin a fost mult mai puțin frecventă decât cea din studiile care au întrerupt oxaliplatin după șase cicluri (neurotoxicitate de gradul 3, 2,8% în studiul nostru față de aproximativ 20% în studiile anterioare) [ 25, 26] 27 , 28 ].

AA intravenos administrat la o doză de 1,5 g/kg de trei ori pe săptămână pare să fie sigur și lipsit de toxicitate importantă la pacienții examinați în mod corespunzător cu tumori maligne avansate netratabile. Un studiu de fază 1 cu un timp de perfuzie fix a oprit creșterea dozei la 1,5 g/kg când nivelurile sanguine de vârf s-au apropiat de un platou de 10-20 mmol/L, nivelul care poate inhiba creșterea tumorii la șoareci. Deși valorile Cmax și ASC pentru AA au crescut proporțional cu dozele de AA între 0,2 și 1,5 g/kg, valorile acestor parametri nu au crescut mult mai mult la doze mai mari de 1,5 g/kg. Perfuziile cu viteză fixă ​​la 0,6 g/min au produs valori similare Cmax și ASC cu o perfuzie de 3 ore, iar perfuziile cu viteză fixă ​​la 0,8 g/min și 1 g/min au dus la valori Cmax și ASC ușor mai mari decât la 3 ore. h infuzie. In orice caz, doi pacienți s-au plâns de palpitații în timpul perfuziei AA din cauza vitezei mari de perfuzie. Prin urmare, se recomandă o perfuzie de 3 ore pentru studii viitoare.

Un studiu anterior a constatat că celulele mutante KRAS sau BRAF CRC prezintă o expresie ridicată a GLUT1, ceea ce duce la absorbția crescută a formei oxidate a vitaminei C, dehidroascorbat (DHA). Această absorbție crescută de DHA provoacă stres oxidativ, deoarece DHA intracelular este redus la vitamina C, epuizează glutationul și duce la criză energetică și moarte celulară. Cu toate acestea, acest fenomen a fost observat doar în celulele canceroase mutante KRAS și BRAF. Nu s-a găsit nicio diferență de eficacitate între pacienții cu mCRC cu RAS de tip sălbatic și RAS sau BRAF mutant în studiul nostru. Prin urmare, nu numai pacienții cu RAS sau BRAF mutant, ci și cei cu RAS și BRAF de tip sălbatic ar trebui testați în studiile viitoare. De notat, doi pacienți cu BRAF mutant au răspuns bine la tratament.

În studiile preclinice, a fost demonstrată sinergia între AA și agenții de chimioterapie, cum ar fi oxaliplatina [ 17 ]. Grupul nostru a descoperit că combinația de AA cu agenți chimioterapeutici, inclusiv oxaliplatin și irinotecan, a obținut efecte inhibitoare sinergice în modelele PDX de cancer gastric printr-o creștere a stresului oxidativ [ 11 ]. Având în vedere astfel de efecte sinergice, am modificat programul de administrare a AA dintr-un studiu anterior [ 17 ] și AA a fost administrat o dată pe zi timp de trei zile consecutive într-un ciclu de 14 zile alături de mFOLFOX6 sau FOLFIRI. Dovezile preclinice sugerează că moartea celulară apoptotică are loc în multe linii de celule canceroase expuse la concentrații de AA > 5 mmol/L timp de < 1 oră [ 16 ].]. Comparabil cu monoterapia cu AA la 1,5 g/kg la populația caucaziană [ 17 ], analiza noastră PK a arătat că AA la 1,5 g/kg a susținut o concentrație medie de AA în plasmă care depășește 5 mmol/L timp de cel puțin 5 ore. Chiar dacă doar jumătate dintre pacienții cu mCRC au primit bevacizumab concomitent în acest studiu, o rată obiectivă de răspuns de 59,1% a fost atinsă prin adăugarea de AA la FOLFOX±bevacizumab ca terapie de primă linie pentru mCRC, care sa comparat favorabil cu cea raportată în anterioare. studii cu FOLFOX de primă linie plus bevacizumab. [ 25 , 26 ] Având în vedere efectul său promițător în mCRC și mGC, eficacitatea suplimentară a tratamentului atunci când AA este combinată cu chimioterapie merită investigată în studii clinice mai mari.

Concluzii

În rezumat, combinația de AA la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab la fiecare 14 zile prezintă un profil de siguranță favorabil și o potențială eficacitate clinică la pacienții cu mCRC sau mGC. Ca rezultat, un studiu randomizat de fază III este în curs de investigare a eficacității suplimentare a tratamentului atunci când AA este combinat cu mFOLFOX6 ± bevacizumab ca terapie de primă linie pentru pacienții cu mCRC (NCT02969681).

Abrevieri

AA:

Acid ascorbicAUC:

Zona sub curbăCTCAE:

Criterii terminologice comune pentru evenimentele adverseDHA:

DehidroascorbatDLT:

Toxicitate limitatoare de dozăECOG:

Grupul cooperativ de oncologie de EstmCRC:

Cancer colorectal metastaticmGC:

GC metastaticMTD:

Doza maximă toleratăPDX:

Xenogrefă derivată de la pacientPFS:

Supraviețuire fără progresiePK:

FarmacocineticeRECIST:

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideRP2D:

Doza recomandată pentru faza 2ULN:

Limita superioară a normalului

Referințe

1. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. Terapie cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Anticancer Res. 2009;29(3):809–15.CAS PubMed Google Academic 
2. Blocul G. Dovezi epidemiologice privind vitamina C și cancer. Am J Clin Nutr. 1991;54(6 Suppl):1310S–4S.CAS Articol PubMed Google Academic 
3. Lin J, Cook NR, Albert C, Zaharris E, Gaziano JM, Van Denburgh M, Buring JE, Manson JE. Suplimentarea cu vitamine C și E și beta-caroten și riscul de cancer: un studiu controlat randomizat. J Natl Cancer Inst. 2009;101(1):14–23.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
4. Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, Bubes V, Manson JE, Sesso HD, Buring JE. Vitaminele E și C în prevenirea cancerului de prostată și total la bărbați: Studiul de sănătate al medicilor II, studiu controlat randomizat. JAMA. 2009;301(1):52–62.CAS Articol PubMed Google Academic 
5. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci US A. 1976;73(10):3685–9.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
6. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci US A. 1978;75(9):4538–42.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
7. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979;301(13):687–90.CAS Articol PubMed Google Academic 
8. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 1985;312(3):137–41.CAS Articol PubMed Google Academic 
9. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012;1826(2):443–57.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
10. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T și colab. Perturbarea mediată de O2(-) și H2O2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017;31(4):487–500 e488.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
11. Lu YX, Wu QN, Chen DL, Chen LZ, Wang ZX, Ren C, Mo HY, Chen Y, Sheng H, Wang YN și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018;8(5):1312–26.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
12. Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, Roper J, Chio II, Giannopoulou EG, Rago C și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele de cancer colorectal mutante KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Ştiinţă. 2015;350(6266):1391–6.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
13. Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J, Ng V, Xia B, Witkowski MT, Mitchell-Flack M și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017;170(6):1079–1095.e1020.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
14. Bram S, Froussard P, Guichard M, Jasmin C, Augery Y, Sinoussi-Barre F, Wray W. Vitamina C toxicitate preferenţială pentru celulele melanomului maligne. Natură. 1980;284(5757):629–31.CAS Articol PubMed Google Academic 
15. Sestili P, Brandi G, Brambilla L, Cattabeni F, Cantoni O. Peroxidul de hidrogen mediază uciderea celulelor tumorale U937 determinate de concentrații farmacologice atinse de acid ascorbic: prevenirea morții celulare prin catalază extracelulară sau catalază din eritrocite sau fibroblaste cocultivate. J Pharmacol Exp Ther. 1996;277(3):1719–25.CAS PubMed Google Academic 
16. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(38):13604–9.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
17. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH Jr. Studiu clinic de fază I de acid ascorbic iv în malignitatea avansată. Ann Oncol. 2008;19(11):1969–74.CAS Articol PubMed Google Academic 
18. Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014;6(222):222ra218.Articol Google Academic 
19. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ 2nd, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(3):765–75.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
20. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(1):139–46.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
21. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005;24(4):269–76.PubMed Google Academic 
22. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania . In Vivo. 2011;25(6):983–90.CAS PubMed Google Academic 
23. Berenson JR, Matous J, Swift RA, Mapes R, Morrison B, Yeh HS. Un studiu de fază I/II al terapiei combinate trioxid de arsen/bortezomib/acid ascorbic pentru tratamentul mielomului multiplu recidivat sau refractar. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1762–8.CAS Articol PubMed Google Academic 
24. Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, Walker E, Andresen S, Baz R, Karam MA, Hussein M. Rezultate de eficacitate și siguranță cu terapia combinată de trioxid de arsenic, dexametazonă și acid ascorbic la pacienții cu mielom multiplu: o fază 2 proces. Med Oncol. 2006;23(2):263–72.CAS Articol PubMed Google Academic 
25. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B, Meyerhardt JA, Schrag D, Greene C, O’Neil BH, Atkins JN și colab. Efectul chimioterapiei de primă linie combinată cu Cetuximab sau bevacizumab asupra supraviețuirii globale la pacienții cu cancer colorectal KRAS de tip sălbatic avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2017;317(23):2392–401.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
26. Yamada Y, Takahari D, Matsumoto H, Baba H, Nakamura M, Yoshida K, Yoshida M, Iwamoto S, Shimada K, Komatsu Y și colab. Leucovorină, fluorouracil și oxaliplatin plus bevacizumab versus S-1 și oxaliplatin plus bevacizumab la pacienții cu cancer colorectal metastatic (SOFT): un studiu deschis, non-inferior, randomizat de fază 3. Lancet Oncol. 2013;14(13):1278–86.CAS Articol PubMed Google Academic 
27. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, Lledo G, Flesch M, Buyse M, Mineur L, Carola E, Etienne PL, Rivera F, et al. OPTIMOX1: un studiu randomizat al FOLFOX4 sau FOLFOX7 cu oxaliplatină în mod stop-and-go în cancerul colorectal avansat – un studiu GERCOR. J Clin Oncol. 2006;24(3):394–400.CAS Articol PubMed Google Academic 
28. Diaz-Rubio E, Gomez-Espana A, Massuti B, Sastre J, Abad A, Valladares M, Rivera F, Safont MJ, Martinez de Prado P, Gallen M, et al. XELOX de primă linie plus bevacizumab urmat de XELOX plus bevacizumab sau bevacizumab în monoterapie ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer colorectal metastatic: studiul de fază III MACRO TTD. Oncolog. 2012;17(1):15–25.CAS Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Suntem recunoscători tuturor pacienților care au participat la acest studiu și familiilor lor.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută, parțial, de Programul național de cercetare și dezvoltare cheie din China (2017YFC1308900), Fundația Națională de Științe Naturale din China (81872011), Fundația de Științe Naturale din provincia Guangdong (2014A030312015), Programul de Științe și Tehnologie din Guangdong (2015B020232008), granturi din Programul de Știință și Tehnologie din Guangzhou (15570006), Programul Pearl River Nova din Guangzhou (201610010068) și Fondurile de cercetare fundamentală pentru universitățile centrale (14ykpy40). Feng Wang este beneficiarul Programului de Tinere Talente Remarcabile al Universității Sun Yat-sen și al Programului de Tineri Medici de Știință al Centrului de Cancer al Universității Sun Yat-sen. Finanțatorii acestui studiu nu au avut niciun rol în proiectarea, colectarea datelor, analiza datelor, interpretarea datelor sau redactarea raportului.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Informatia autorului

Note de autor

1. Feng Wang, Ming-Ming He și Zi-Xian Wang au contribuit în mod egal la această lucrare.

Autori și afilieri

1. Laboratorul cheie de stat de oncologie din sudul Chinei, Centrul de inovare colaborativ pentru Medicina Cancerului, Centrul de Cancer al Universității Sun Yat-sen, Guangzhou, 510060, Republica Populară ChinezăFeng Wang, Ming-Ming He, Zi-Xian Wang, Su Li, Ying Jin, Chao Ren, Si-Mei Shi, Bing-Tian Bi, Shuang-Zhen Chen, Zhi-Da Lv, Jia-Jia Hu, Zhi-Qiang Wang, Feng-Hua Wang, De-Shen Wang, Yu-Hong Li și Rui-Hua Xu
2. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul de Cancer al Universității Sun Yat-sen, Guangzhou, 510060, ChinaFeng Wang, Ming-Ming He, Zi-Xian Wang, Ying Jin, Chao Ren, Si-Mei Shi, Shuang-Zhen Chen, Zhi-Da Lv, Zhi-Qiang Wang, Feng-Hua Wang, De-Shen Wang, Yu -Hong Li și Rui-Hua Xu
3. Departamentul Centrului de Studii Clinice, Centrul de Cancer al Universității Sun Yat-sen, Guangzhou, 510060, ChinaSu Li & Bing-Tian Bi

Contribuții

Toți autorii au fost implicați în scrierea manuscrisului. RHX și FW au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. FW, MMH, ZXW, YJ, CR, SMS, SZC, ZDL, JJH, ZQW, FHW, DSW și YHL au contribuit la colectarea și asamblarea datelor. Toți autorii au contribuit la analiza și interpretarea datelor. RHX, FW și MMH au avut acces la datele brute. ZXW, SL și BTB au creat tabelele și cifrele. Toți autorii au avut ocazia să revizuiască planul și rezultatul analizei, au participat la pregătirea acestui articol și au oferit aprobarea finală.

autorul corespunzator

Corespondență cu Rui-Hua Xu .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al cercetării Institutului Independent de la Centrul de Cancer al Universității Sun Yat-sen înainte de inițiere. Acest studiu a fost desfășurat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică, cu Directiva Uniunii Europene privind studiile clinice și cu reglementările locale. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au potențiale conflicte de interese de dezvăluit.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Fișiere suplimentare

Fișier suplimentar 1: al studiului de fază I a acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastricTreceți la navigarea fișierelorTreceți la navigarea generică

Figura suplimentară 1D1: Cmax-Dozarey = 11,486x + 1,5987R2= 0,95230246810121416182000,20,40,60,811.21.41.6Dozaj (g/kg)Cmax (mmol/l)\D1: ASC-Dozajy = 52,353x + 5,2209R2= 0,9697010203040506070809000,20,40,60,811.21.41.6Dozaj (g/kg)ASC (mmol/l*h)D3: Cmax-Dozarey = 11,966x + 0,1685R2= 0,91950246810121416182000,20,40,60,811.21.41.6Dozaj (g/kg)Cmax (mmol/l)\D3: ASC-Dozajy = 54,565x + 0,3157R2= 0,8657010203040506070809010000,20,40,60,811.21.41.6Dozaj (g/kg)ASC (mmol/l*h)cota de smochin1/3 _ _DescarcaFișier suplimentar 1Figura S1. Evaluarea proporționalității dozei de acid ascorbic în partea 1 a studiului. Cmax și ASC medii ale AA sunt prezentate față de dozele crescânde de AA (măsurate după prima doză de AA administrată) în ziua 1 și ziua 3. ASC 0–9: zonă sub curba concentrației plasmatice-timp de la ora zero la ora 9 ; Cmax: concentrație plasmatică maximă. (PDF 21 kb)

Fișier suplimentar 1:

Figura S1. Evaluarea proporționalității dozei de acid ascorbic în partea 1 a studiului. Cmax și ASC medii ale AA sunt prezentate față de dozele crescânde de AA (măsurate după prima doză de AA administrată) în ziua 1 și în ziua 3. ASC 0–9: zonă sub curba concentrației plasmatice-timp de la ora zero la ora 9; Cmax: concentrație plasmatică maximă. (PDF 21 kb)

Fișier suplimentar 2:

Figura S2. Curba medie a concentrației plasmatice-timp a acidului ascorbic după perfuzii cu viteză fixă ​​la 0,6, 0,8, 1,0 g/min la pacienții cu cancer. După administrare iv, concentrațiile plasmatice ale acidului ascorbic au crescut treptat și au atins vârful la 3 ore. Valorile Cmax și ASC ale acidului ascorbic prezintă creșteri dependente de doză. Concentrațiile de acid ascorbic în grupurile cu doze mari au rămas la 10-20 mmol/L timp de mai mult de 4 ore și nu au arătat nicio acumulare în organism în timpul administrărilor. (PDF 20 kb)

Fișier suplimentar 3:

Tabelul S1. Valori farmacocinetice. Volumele de distribuție și clearance-ul au fost similare cu acei parametri din grupul cu timp fix de perfuzie. Când a fost administrată doza ulterioară recomandată, concentrațiile plasmatice de AA au fost menținute la 10-20 mmol/L timp de mai mult de 4 ore. (DOCX 17 kb)

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Wang, F., He, MM., Wang, ZX. et al. Studiul de fază I al acidului ascorbic în doze mari cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic sau cancer gastric. BMC Cancer 19 , 460 (2019). https://doi.org/10.1186/s12885-019-5696-z

Indometacina și ascorbatul inhibă tumorile desmoide

WR Waddell , RE Gerner

• PMID: 7421272
• DOI: 10.1002/jso.2930150113

Abstract

Administrarea de indometacin a determinat rezoluția completă a unei tumori desmoide după un răspuns parțial la radiații. La un alt pacient, acest medicament a provocat un răspuns imediat, apoi a devenit ineficient. Când s-au administrat doze mari( 5 grame pe zi) de acid ascorbic cu indometacin, a început rezolvarea lentă a tumorii și a continuat timp de 14 luni. Tratamentul unui al treilea caz cu indometacină și acid ascorbic de la început a produs o contracție a tumorii care a continuat până în prezent.

Tratamentul intravenos cu doze mari de vitamina C al unui copil cu neurofibromatoză tip 1 și gliom al căii optice: un raport de caz

Am J Case Rep. 2016; 17: 774–781.doi:  10.12659/AJCR.899754PMCID: PMC5081233PMID: 27773919

Nina Mikirova , ^{A, B, C, D, E, F, 1} Ronald Hunnunghake , ^D, 2 Ruth C. Scimeca , ^{B, C, D, E, F, 1} Charles Chinshaw , 

^D, E, 3 Faryal Ali , ^D, 3 Chris Brannon , ^B, 2 și Neil Riordan ^D, G, 4

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Abstract

Pacient: bărbat, 1

Diagnostic final: Gliom optic

Simptome: probleme vizuale

Medicamente: –

Procedura clinică: Vitamina C intravenoasă

Specialitate: Oncologie

Obiectiv:

Curs clinic neobișnuit

Fundal:

În boala neurofibromatoză de tip 1 (NF1), pierderea funcției supresoare tumorale a genei neurofibrominei duce la proliferarea tumorilor neuronale. La copii, tumora cel mai frecvent identificată este gliomul căii optice.

Raport de caz:

Descriem cazul unui copil de 5 ani care a fost diagnosticat cu NF1 și cu debut tumoral pe calea optică la vârsta de 14 luni. Din cauza progresiei tumorii, chimioterapia cu carboplatină și vincristină a fost prescrisă la această vârstă fragedă și a continuat timp de un an. Pe măsură ce progresia bolii a continuat după chimioterapie, copilul, la vârsta de 2,8 ani, a început să primească un tratament intravenos cu doze mari de vitamina C (IVC) (7-15 grame pe săptămână) timp de 30 de luni. După 30 de luni, rezultatele tratamentelor IVC au demonstrat reducerea și stabilizarea tumorilor din chiasma optică, hipotalamus și nervul optic stâng conform imagisticii radiografice. Masa nervului optic din partea dreaptă observată înainte de tratamentul IVC a dispărut la sfârșitul tratamentului.

Concluzii:

Acest caz evidențiază efectele pozitive ale tratării gliomului NF1 cu IVC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rolul IVC cu doze mari în tratamentul gliomului.

fundal

Neurofibromatoza (NF) este o tulburare autosomal dominantă cu o rată mare de mutație și o prevalență de aproximativ 30/100.000 din populație [ 1 ]. National Institutes of Health (NIH) împart neurofibromatoza în tip 1 (NF1 sau sindromul von Recklinghausen) și tip 2 (NF2, neurofibromatoză acustică sau neurofibromatoză centrală). Defectul genetic al NF1 este de obicei o mutație a genei neurofibrominei de pe cromozomul 17 (17q11.2). Cele mai comune caracteristici ale bolii includ tumori neuronale multiple (neurofibroame) pe piele sau în interiorul corpului și leziuni pigmentare ale pielii.

Neurofibromina funcționează în mod normal pentru a regla în jos oncoproteina p21 Ras. Pierderea funcției supresoare tumorale a neurofibrominei duce la proliferarea tumorilor neuronale. NF1 este un sindrom moștenit comun de predispoziție la cancer, în care indivizii afectați sunt predispuși la dezvoltarea de tumori cerebrale [ 2 ].

La copii, tumora cerebrală cel mai frecvent identificată este gliomul căii optice (OPG) [ 3 , 4 ]. Glioamele nervului optic apar la 12% dintre pacienții cu NF1, majoritatea acestora aparând în prima decadă de viață și progresând spre pierderea vederii sau alte simptome neurologice [ 5 ].

OPG-urile sunt tumori imunoreactive cu proteine ​​acide fibrilare gliale de grad scăzut care afectează de obicei nervii optici prechiasmatici și chiasma [ 6 , 7 ]. Imaginile care expun glioamele nervului optic pot dezvălui, de asemenea, leziuni cu intensitate ridicată a semnalului în ganglionii bazali, talamus sau cerebel [ 8 , 9 ], care a fost cazul discutat în prezentul raport.

Determinarea când să trateze copiii mici cu OPG asociate cu NF1 este o problemă clinică dificilă. Deoarece aceste tumori sunt astrocitoame pilocitare de gradul 1 care nu au potenţial malign în sine, s-a susţinut recent că chimioterapia genotoxică şi radioterapia neurotoxică nu sunt indicate în aceste cazuri [ 10 ].

În cazurile de boală progresivă, radioterapia tradițională este contraindicată și nu este recomandată acum, deoarece duce la un rezultat neuropsihologic mai slab, tumori secundare, complicații vasculare și efecte adverse pe termen lung [ 11 , 12 ].

Tratamentul chimioterapic a fost introdus în anii 1990 pentru a amâna sau înlocui iradierea în managementul copiilor cu acest tip de tumoră și a devenit tratamentul de bază pentru copiii cu OGP progresive. Au existat o serie de studii care arată stabilizarea vizuală și radiologică la copiii cu OPG în progres și care primesc chimioterapie și o serie de studii de fază I și II din Statele Unite caută noi tratamente pentru OPG cu noi medicamente pentru chimioterapie [ 13 , 14 ]. ].

Unele studii au arătat eficacitatea chimioterapiei în inducerea răspunsului tumoral, dar administrarea chimioterapiei poate duce la reacții adverse nedorite [ 15 – 18 ]. Medicamentele acceptate pentru NF1 cu gliom optic sunt carboplatină cu vincristină. În timpul tratamentului cu carboplatin, 30-40% dintre pacienți dezvoltă hipersensibilitate sub formă de erupție cutanată, iar efectele secundare ale tratamentului cu vincristină sunt leziuni nervoase periferice (în afara creierului și măduvei spinării).

În 1976, Linus Pauling a propus tratamentul pacienților cu cancer cu vitamina C intravenoasă (IVC), urmat de întreținere orală. Vitamina C (acid ascorbic, ascorbat), în special la concentrații farmacologice mari, are o istorie lungă și larg discutată în tratarea cancerului [ 19 – 25 ]. Conform studiilor noastre și ale altor grupuri de cercetare în doze mari de acid ascorbic și cancer [ 26 ], există mai multe avantaje în tratamentul unor astfel de pacienți cu IVC. Terapia IVC este toxică pentru celulele tumorale, dar nu pentru celulele normale; poate suprima angiogeneza și inflamația, poate stimula sistemul imunitar, poate provoca diferențierea celulelor și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer.

În acest raport documentăm un caz de gliom optic NF1 tratat prin IVC după tratament convențional.

Studiile clinice viitoare ale pacienților cu afecțiuni similare sunt justificate pentru a demonstra beneficiile acestui tip de terapie alternativă înainte sau după tratamentul convențional.

Mergi la:

Raport de caz

Un bărbat caucazian de 3 ani, afectat de NF1, a fost adus la clinică din cauza antecedentelor de gliom optic chiasm. Diagnosticul a fost pus la vârsta de 14 luni prin rezonanță magnetică (RMN). La acel moment, pacienta a fost diagnosticată cu gliom optic al nervului optic stâng și un mic gliom optic drept. Pacientul a fost diagnosticat anterior cu NF1 la vârsta de trei luni. Nu au fost documentate alte constatări patologice la examenul general fizic și neurologic. Mai mult, din cauza vârstei și a slabei cooperări, funcția vizuală nu a fost evaluată.

Din cauza progresiei clinice și neuroradiologice a tumorii, la vârsta de 14 luni copilul a început chimioterapia (carboplatină și vincristină), conform protocolului Societății Internaționale de Oncologie Pediatrică pentru gliom de grad scăzut progresiv. Tratamentul a constat în tratament săptămânal timp de zece săptămâni, iar apoi a continuat cu opt cicluri constând din patru săptămâni de chimioterapie cu 21 de zile libere timp de 15 luni.

Descrierile rapoartelor imagistice de diagnostic în timpul chimioterapiei sunt prezentate întabelul 1. Rezultatele RMN au demonstrat „căile optice continue cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul componentei hipotalamice și o îmbunătățire a contrastului mai proeminentă în nervul optic stâng”.

Tabelul 1.

Descrierea rapoartelor imagistice de diagnostic în timpul tratamentelor.

Data	Tratament	Nr de tratamente IVC	Rezumatul RMN
21.02.2012	Începutul chimioterapiei
07/05/2012	Chimioterapia		Gliom mare al nervului optic stâng, noi îmbunătățiri slabe ale nervului optic, posibilă extindere a gliomului optic, gliom optic drept mic cu mărire și intensificare focală, semnal T2 anormal crescut în cerebelul drept
23.10.2012	Chimioterapia		Îmbunătățirea contrastului mai proeminentă în nervul optic stâng în comparație cu 07/05/12; Tumoarea căii optice a fost scăzută în comparație cu 4/5/12 și 7/5/12 de la 8×8 mm la 6×6 mm
04/02/2013	Chimioterapia		Tumora de cale optică continuă cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul componentei hipotalamice; aspectul stabil al tumorii căii optice
04/05/2013	Sfârșitul chimioterapiei
25.06.2013			Extinderea stabilă a tumorii căii optice cu creșterea dimensiunii porțiunii de amplificare a tumorii centrată în regiunile hipotalamice/chiasmatice; există mărirea și tortuozitatea nervului optic stâng și mărirea chiasmei optice și a regiunii hipotalamice cu extindere în căile optice bilaterale
08.08.2013	Începutul IVC
20.12.2013	7,5 g, 10 g, 15 g	16	Scăderea ușoară a dimensiunii căii hipotalamice și optice de îmbunătățire a gliomului comparativ cu 27/09/13; îmbunătățirea anomaliei semnalului T2 a ganglionilor bazali din vacuolizarea mielinei; mărirea nemodificată și tortuozitatea nervului optic stâng; mărirea ușoară a nervului optic drept a rămas neschimbată
27.02.2015	15 g	43	Masă stabilă centrată în hipotalamus și chiasma optică posterioară; nicio zonă nouă de îmbunătățire anormală; hiperintensitățile multiple mici și împrăștiate ale semnalului T2, inclusiv semnalul cerebelos, sunt toate neschimbate până la ușor îmbunătățite
21.08.2015	15 g	20	Măsurătorile sunt foarte asemănătoare cu cele precedente, cu câteva dintre măsurătorile puțin mai mici în studiul de astăzi; nu este vizualizată nicio creștere anormală a contrastului în interiorul nervului optic însuși; nervul drept este normal ca aspect
18/02/16	15 g	27	Tumora stabilă care implică hipotalamusul, chiasma optică și nervul optic stâng; modificări stabile ale semnalului care implică creierul compatibil cu istoricul pacientului de NF1; nu se observă o masă a nervului optic din partea dreaptă

Deschide într-o fereastră separată

La cinci luni după chimioterapie, la 07.05.2012, RMN-ul de diagnostic a raportat că „cel mai mare focalizare din interiorul cerebelului drept măsura 8×8 mm în comparație cu 5×3 mm în studiul anterior din aprilie 2012. A fost marcat. mărirea nervului optic stâng secundar gliomului optic, implicând întreaga lungime a nervului optic și extinzându-se posterior în apexul orbital. Mărirea crescută a chiasmei optice a fost observată în intervalul ușor în comparație cu imaginea anterioară. Nervul optic drept a continuat să fie ușor mărit.”

Imaginile de diagnostic din 23.10.2012 (8 luni după chimioterapie) au demonstrat din nou o tumoră a căii optice cu mărire și tortuozitate a nervului optic stâng. Îmbunătățirea anormală a contrastului a fost prezentată în regiunea hipotalamusului, a chiasmei optice și a tractului optic bilateral. Porțiunea nervului optic stâng a tumorii căii optice a fost scăzută în comparație cu imaginile de la începutul chimioterapiei (6×6 mm; măsurătorile anterioare au fost 8×9 mm).

Creșterea focarelor luminoase anormale T2 în cadrul cerebelului bilateral și scăderea porțiunii optice stângi a tumorii căii optice în timpul chimioterapiei sunt prezentate înfigura 1.

Figura 1.

Modificările focarelor luminoase anormale T2 din cadrul cerebelului bilateral și scăderea porțiunii optice stângi a tumorii căii optice în timpul tratamentului cu chimioterapie.

La sfârșitul chimioterapiei din 04/02/13, RMN-ul a demonstrat o tumoră a căii optice cu mărire și tortuozitate a nervului optic stâng și mărirea hipotalamusului și a chiasmei optice. Porțiunea chiasmatică a apărut puțin mai proeminentă, măsurând 19×15×17 mm în comparație cu 17×11×12 mm măsurată anterior. Porțiunea de tumoră care implică hipotalamusul a demonstrat mărire. A existat o zonă de îmbunătățire mai proeminentă care măsoară 12 × 11 × 9 mm în comparație cu dimensiunea anterioară de 4 × 5 × 3 mm. În timpul chimioterapiei, când pacientul avea 32 de luni, RMN-ul a arătat că dimensiunea tumorii centrate în regiunile hipotalamice și chiasmatice a fost stabilă, dar componenta de amplificare a acestei tumori a fost mărită în dimensiune, măsurând 2,1×1,9×1,6 cm în comparație cu măsurătorile anterioare de 1,4×1,7×.4 cm.

Examinarea medicului oftalmolog a arătat că copilul nu avea vedere periferică la ochiul stâng. Nu se știa dacă poate vedea sau nu cu ochiul stâng, deoarece nu a putut să-l localizeze.

Medicul oncologic care a văzut pacientul era foarte îngrijorat de căile optice, care erau chinuitoare la ochiul său stâng, extinderea tumorii în chiasmă și în nervul optic drept și progresia creșterii tumorii. Medicul a discutat cu părinții tratamente suplimentare precum radiațiile sau un alt tip de chimioterapie care ar putea provoca diferite efecte secundare (probleme nervoase, capacitatea de a merge, mișcarea mâinii etc.), dar mama a decis să găsească un tratament alternativ.

Pacientul a venit la clinică la patru luni după chimioterapie pe 08-08-2013. Au fost efectuate teste de laborator pentru a evalua nivelul de vitamina C, vitamina D, inflamație (proteina C reactivă) și reacția alergică la alimente prin test citotoxic. Cu excepția unui nivel scăzut de vitamina D (30 ng/mL, interval normal 40-80 ng/mL), toți ceilalți parametri evaluați au fost în intervalul normal. Plângerile de la prima vizită au fost schimbări de dispoziție, concentrare slabă, transpirații nocturne, slăbiciune musculară, vedere afectată, scrâșnirea dinților și infecții frecvente (bronșită).

Pacientul a primit injecții IVC o dată pe săptămână (7 g la prima vizită, 10 g în următoarele 4 săptămâni, iar după aceea 15 g pe săptămână, pentru un total de 100 de tratamente). Toate perioadele de tratament IVC și chimioterapie sunt afișate înFigura 2. Bara arată durata chimioterapiei inițiale, iar fiecare pătrat reprezintă injecția cu IVC în doză mare. Valorile de pe axa X corespund cantității de vitamina C injectată în grame.

Figura 2.

Programul de tratament al pacientului.

tabelul 1arată un rezumat al rapoartelor RMN, numărul de tratamente IVC între RMN și dozele de vitamina C injectată.

Nivelul de acid ascorbic din sânge a fost măsurat de 3 ori (după 7 g, 10 g și 15 g de vitamina C) și a ajuns la 190 mg/dL-210 mg/dL, care a fost de 100 de ori mai mare decât nivelul pre-tratament.

După 4 luni cu un total de 16 tratamente IVC, RMN-ul a demonstrat că hiperintensitatea T2 post-chiasmatică care implică hipotalamus s-a îmbunătățit vizual cu o extindere mai mică în căile optice bilaterale. Porțiunea de îmbunătățire a acestei tumori a măsurat 1,8 x 1,3 x 1,6 cm în comparație cu măsurătorile anterioare de 2 x 1,6 x 2 cm la începutul tratamentului IVC.

Modificările componentei hipotalamice înainte și în timpul tratamentului cu IVC sunt prezentate înFigura 3și să demonstreze reducerea dimensiunii tumorii în timpul tratamentelor IVC. Conform datelor dinFigura 3, dimensiunea tumorii chiasmei hipotalamice/optice a crescut de aproximativ două ori la sfârșitul chimioterapiei, a rămas aceeași dimensiune la începutul tratamentului cu IVC și a scăzut de aproximativ cinci ori pe parcursul a doi ani de tratament cu IVC.

Figura 3.

Modificări ale tumorii chiasmei hipotalamice/optice în timpul chimioterapiei și tratamentelor IVC.

După 2,5 ani de tratament prin IVC la clinică, pacientul a făcut un RMN în august 2015 și în februarie 2016. Rezultatele sunt prezentate întabelul 1și sunt prezentate înainte și după tratament înFigura 4A și 4B. RMN-urile (vedere sagitală) demonstrează o masă hiperintensă (tumoare hipotalamică/chiasmă optică și tumoră a căii optice) înainte de tratamentul IVC (Figura 4A) și intensitate redusă după tratament (Figura 4B). Zonele încercuite în cifre indică căile chiasmatice/hipotalamice înainte și după tratament. Nervul optic stâng prezintă hiperintensitate pe ambele imagini cu aspect scăzut și stabil după tratament.

Figura 4.

Imagini de rezonanță magnetică înainte ( A ) și după ( B ) tratamentul IVC. Zonele încercuite arată chiasma optică și regiunea hipotalamică.

În august 2015 medicul oncolog al pacientului a declarat că tumora este stabilă, cu contracție în zona chiasmei/hipotalamusului (1,1×1,1×1,0 cm vs. 1,1×1,2×1,3 cm). Tumora de pe nervul optic stâng era încă considerată mărită și tortuoasă.

O jumătate de an mai târziu, în februarie 2016, medicul oncologie a recomandat, pe baza rezultatelor contracției și stabilității tumorii în ultimii doi ani și jumătate de tratament IVC, continuarea tratamentului și reevaluarea într-un an.

Pacientul mai vine săptămânal la clinică și continuă tratamentul cu doze mari de IVC. Pacientul este monitorizat de medicii noștri și nu au existat complicații cauzate de tratament.

Mergi la:

Discuţie

Prezentăm un raport de caz al unui pacient cu NF1 și gliom optic care a avut tratament cu IVC cu doze mari la aproximativ trei ani după un an de tratament convențional (carboplatină și vincristină). Din cunoștințele noastre, este primul raport de caz al unui pacient NF1 cu OPG tratat intravenos cu doze mari de vitamina C, deoarece o revizuire extinsă a literaturii nu a evidențiat cazuri de copii cu NF1 și OPG tratați cu IVC.

Rezultatele analizei RMN în timpul și la sfârșitul chimioterapiei au arătat continuarea tumorii căii optice cu o ușoară creștere a dimensiunii și a gradului de îmbunătățire în cadrul tumorii centrate în regiunile hipotalamice/chiasmatice.

La aproximativ 4 luni de la terminarea chimioterapiei, pacienta a început tratamentul la Clinica Riordan cu IVC în doză mare (7,5–15 g) o dată pe săptămână.

Deoarece evaluarea nutrițională a nivelurilor de vitamine a demonstrat un nivel scăzut de vitamina D, a fost prescrisă o doză de vitamine D3/K2 5000 UI/50 µg pe zi. La sfârșitul tratamentului, nivelul de vitamina D al pacientului a crescut de la 30 ng/mL la 120 ng/mL. Îmbunătățirile dietei au fost recomandate cu adăugarea de fructe, legume și un supliment de shake cu proteine, vitamine și minerale esențiale.

Îmbunătățirea stării pacientului după 2,8 ani de tratament la clinică a fost descrisă pe baza rapoartelor de diagnostic RMN întabelul 1șiFigurile 3și​și4.4. A existat o contracție/stabilizare a tumorilor în hipotalamus, chiasma optică și nervul optic stâng conform imagistică radiografică. Nervul optic drept care a prezentat o mărire inițială a demonstrat aspect normal conform ultimelor două rapoarte RMN făcute în timpul tratamentelor IVC.

Pacientul a fost tratat conform Protocolului Riordan, care implică perfuzia lentă de IVC în doză mare [ 26 ]. Acest protocol este utilizat de mulți practicieni integratori și ortomoleculari pentru tratarea unei varietăți de afecțiuni, cum ar fi combaterea infecțiilor, tratarea bolilor cronice și în îngrijirea cancerului.

Clinica noastră a tratat mii de pacienți cu cancer de mai bine de patruzeci de ani folosind acest protocol. Motivele pentru utilizarea infuziilor intravenoase de ascorbat pentru a trata cancerul, pe baza studiilor și experienței noastre, sunt rezumate în referința 26 . Conform studiilor, acidul ascorbic este un antioxidant cheie solubil în apă care, atunci când este administrat în doze cu mult peste doza sa recomandată, poate avea valoare preventivă și terapeutică împotriva unui număr de patologii. Acidul ascorbic este esențial pentru formarea colagenazei, o substanță de bază a țesutului conjunctiv, care poate fi legată de vindecarea rănilor corneene și prevenirea degenerării țesutului cerebral [ 27 , 28 ].

Într-un studiu, au fost raportate efectele anti-proliferative și apoptotice ale acidului ascorbic asupra celulelor gliomului T98G prin modularea exprimării IGF-IR și, în consecință, facilitarea morții celulare programate [ 29 ]. Un studiu anterior a arătat o reglare în sus a proteinei proteolipidice (PLP) și a genelor glicoproteinei asociate mielinei (MAG) în celulele C6 de gliom de șobolan tratate cu acid ascorbic [ 30 ].

Studiile noastre au demonstrat că tratamentul cu IVC al pacienților cu cancer are un efect antiinflamator și efecte anti-angiogenice [ 31 – 33 ].

Se arată acum că acidul ascorbic are un impact mult mai larg asupra etapelor critice ale proliferării și diferențierii celulelor tumorale prin schimbarea epigenomului și transcriptomului acestora. De exemplu, factorul 2 legat de factorul nuclear eritroid 2 (Nrf2) este o componentă esențială a apărării celulare împotriva unei varietăți de stres endogene și exogene. O creștere marcată a cercetării în ultimele decenii care se concentrează pe Nrf2 și rolul său în reglarea glioblastomului a relevat valoarea potențială a Nrf2 în tratamentul glioblastomului și că acidul ascorbic afectează reglarea acestui factor [ 34 ].

Ascorbatul joacă un rol important în reglarea factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1α), a cărui supraexpresie dramatică a fost observată în cancerele comune, liniile de celule canceroase și metastaze [ 35 ]. S-a demonstrat că ascorbatul ajută prolil și lisil hidroxilazele în hidroxilarea HIF-1α, un factor de transcripție responsabil pentru răspunsul celular la condițiile scăzute de oxigen prin activarea genelor care controlează mai multe căi de transducție celulară, prin reglarea creșterii și apoptozei, migrației celulare, energiei. metabolismul, angiogeneza și transportul ionilor metalici și al glucozei [ 36 ]. Deoarece HIF-1α prolil hidroxilaza este stimulată de acidul ascorbic, nivelurile scăzute de vitamina C ar reduce hidroxilarea HIF-1α și, prin urmare, ar promova transcripția genelor dependente de HIF și creșterea tumorii.37 ].

Având în vedere faptul că IVC întărește imunitatea și formarea de colagen, inhibă hialuronidaza implicată în metastaze, induce apoptoza pentru a ajuta la programarea morții celulelor canceroase fără a afecta celulele normale, are efecte antiinflamatorii și anti-angiogenice și îmbunătățește calitatea vieții pacienților cu cancer , acest tratament poate fi considerat ca terapie în gliom optic.

Pe lângă tratamentul IVC, suplimentarea cu vitamina D poate avea un efect pozitiv asupra stării pacientului. Receptorii de vitamina D au efecte importante nu numai asupra proceselor fiziologice legate de metabolismul calciului, ci și asupra creșterii și diferențierii celulelor. Există dovezi in vitro că metaboliții vitaminei D ar putea fi agenți utili în terapia de diferențiere a glioamelor maligne umane [ 38 , 39 ]. Principalul metabolit biologic activ al vitaminei D a demonstrat un efect citotoxic asupra celulelor gliomului de șobolan și uman [ 40 ].

Deoarece dovezile științifice sugerează că gradul de agresivitate al gliomului poate fi modulat prin intervenții dietetice și că unele fitochimice cu proprietăți antioxidante și suplimente de vitamine participă la acest proces [ 41 – 44 ], pacientul a fost sfătuit cu privire la îmbunătățirea nutriției și i s-a prescris suplimentarea cu vitamine. și minerale esențiale.

Mergi la:

Concluzii

În concluzie, în acest raport documentăm un caz de gliom optic asociat cu NF1 tratat prin IVC după tratament convențional. Acest tratament poate fi recomandat pacienților tineri care nu sunt eligibili să primească tratament convențional din cauza toxicității sale. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rolul IVC cu doze mari în tratamentul gliomului.

Mergi la:

Referinte:

1. 

Listernick R, Charrow J. Glioame intracraniene în neurofibromatoza tip 1. Am J Med Genet. 1999; 89 :38–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, et al. Neurofibromatoza: fenotip, istorie naturală și patogeneză. a 3-a ed. John Hopkins University Press; Baltimore: 1999. [ Google Scholar ]3. 

Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, et al. Glioame optice la copii cu neurofibromatoza tip 1. J Pediatr. 1989; 114 :788–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Listernick R, Louis DN, Packer RJ, et al. Glioame ale căii optice la copiii cu neurofibromatoză 1: Declarație de consens din grupul operativ NF1 pentru gliom de cale optică. Ann Neurol. 1997; 41 :143–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

King A, Listernick R, Charrow J, et al. Glioame ale căii optice în neurofibromatoza de tip 1: efectul prezentării simptomelor asupra rezultatului. Am J Med Genet A. 2003; 10 :1002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. Clasificarea OMS a Tumorilor Sistemului Nervos Central. Geneva: WHO Press; 2007. [ Google Scholar ]7. 

Listernick R, Ferner RE, Liu GT, et al. Glioamele căii optice în neurofibromatoza-1: Ontroversii și recomandări. Ann Neurol. 2007; 61 :189–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM. Neurofibromatoza: fenotip, istorie naturală și patogeneză. a 3-a ed. Baltimore, MA: Johns Hopkins University Press; 1999. [ Google Scholar ]9. 

Listernick R, Charrow J, Greenwald MJ, et al. Glioame optice la copii cu neurofibromatoza tip 1. J Pediatr. 1989; 114 :788–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Listernick R, Ferner RE, Liu GT, Gutmann DH. Glioamele căii optice în neurofibromatoză: Controverse și recomandări. Ann Neurol. 2007; 61 :189–98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Grill J, Couanet D, Cappelli C, et al. Vasculopatia cerebrală indusă de radiații la copiii cu neurofibromatoză și gliom de cale optică. Ann Neurol. 1999; 45 :393–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Liu GT. Implicarea radiațiilor optice în glioamele căii optice în neurofibromatoză. Am J Oftalmol. 2004; 137 :407–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Thiagalingam S, Flaherty M, Billson F, North K. Neurofibromatoza de tip 1 și gliom de cale optică. Urmărirea a 54 de pacienți. Oftalmologie. 2004; 111 :568–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Dalla Via P, Opocher E, Pinello ML, et al. Rezultatul vizual al unei cohorte de copii cu neurofibromatoză 1 și gliom de cale optică urmată de un program de neurooncologie pediatrică. Neuro Oncologie. 2007; 9 :430–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Packer RJ, Lange B, Ater J, et al. Carboplatină și vincristină pentru glioamele de grad scăzut recidivante și nou diagnosticate din copilărie. J Clin Oncol. 1993; 11 :850–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Packer RJ, Ater J, Allen J, et al. Chimioterapia cu carboplatin și vincristină pentru copiii cu glioame progresive de grad scăzut nou diagnosticate. J Neurochirurgie. 1997; 86 :747–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Prados MD, Edwards MS, Rabbitt J, et al. Tratamentul glioamelor pediatrice de grad scăzut cu un regim de chimioterapie multiagent pe bază de nitrozuree. J Neurooncol. 1997; 32 :235–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Gururangan S, Cavazos CM, Ashley D, et al. Studiul de fază II al carboplatinei la copiii cu glioame progresive de grad scăzut. J Clin Oncol. 2002; 20 :2951–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Interacțiuni chimico-biologice. 1974; 9 :285–315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: Prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci USA. 1976; 73 :3685–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Riordan NH, Riordan HD, Meng X, et al. Ascorbat intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral. Ipoteze Med. 1995; 44 :207–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, et al. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 1985; 312 :137–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 :139–46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Mikirova N, Casciari J, Riordan N, Hunninghake R. Experiență clinică cu administrarea intravenoasă a acidului ascorbic: niveluri realizabile în sânge pentru diferite stări de inflamație și boală la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2013; 11 :191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 :269–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Riordan H, Riordan N, Casciari J, et al. Protocolul Riordan privind vitamina C intravenoasă (IVC). În: Saul AW, editor. Cartea [The Orthomolecular Treatment of Chronic Disease,] Publicația Basic Health. 2014. p. 750–66. Anexa 3: [ Google Scholar ]27. 

Kurata T. Acid ascorbic în: Japan Vitamin Soc ed. Manual de vitamine, vitamine solubile în apă. Kyoto. Igaku Dojin. 1989:171–91. [ Google Scholar ]28. 

Rice ME, Lee EJ, Choy Y. Niveluri ridicate de acid ascorbic, nu glutation, în SNC ale reptilelor tolerante la anoxie, au contrastat cu nivelurile la speciile intolerante la anoxie. J Neurochem. 1995; 64 :1790–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Naidu KA, Tang JL, Prockop LD, et al. Efectul antiproliferativ și apoptotic al stearatului de ascorbil în celulele multiforme de glioblastom uman: modularea expresiei receptorului factorului I de creștere asemănător insulinei (IGF-IR). J Neurooncol. 2001; 54 :15–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Laszkiewicz I, Wiggins RC, Konat G. Acidul ascorbic reglează expresia genei mielinei în celulele gliomului C6. Metab Brain Dis. 1992; 7 :157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Mikirova N, Casciari J, Taylor P, Rogers A. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Mikirova N, Riordan N, Casciari J. Modulation of cytokines in cancer patients by intravenous ascorbat therapy. Med Sci Monit. 2016; 22 :14–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Mikirova N, Ichim TE, Riordan NH. Efect anti-angiogenic al dozelor mari de acid ascorbic. J Transl Med. 2008; 6:50 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Zhu J, Wang H, Fan Y, et al. Direcționarea căii factorului 2 legat de NF-E2: O strategie nouă pentru glioblastom (revizuire) Oncol Rep. 2014; 32 :443–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Zhong H, DeMarzo AM, Laughner E, et al. Supraexprimarea factorului 1alfa inductibil de hipoxie în cancerele umane comune și metastazele acestora. Cancer Res. 1999; 59 :5830–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

CJ Schofield, PJ Ratcliffe. Detectarea oxigenului prin hidroxilaze HIF. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5 :343–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Flashman E, Davies SL, Yeoh KK, Schofield CJ. Investigarea dependenței factorului hidroxilazelor inductibile de hipoxie (factor de inhibare a HIF și a domeniului prolil hidroxilazei 2) de ascorbat și alți agenți reducători. Biochem J. 2010; 427 :135–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Magrassi L, Bono F, Milanesi G, Butti G. Expresia receptorului de vitamina D în tumorile cerebrale umane. J Neurosurg Sci. 1992; 36 :27–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Magrassi L, Butti G, Pezzotta S, et al. Efectele vitaminei D și acidului retinoic asupra liniilor celulare de glioblastom uman. Acta Neurochir. 1995; 133 :184–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Magrassi L, Adorni L, Montorfano G, et al. Metaboliții vitaminei D activează calea sfingomielinei și induc moartea celulelor glioblastomului. Acta Neurochir. 1998; 140 :707–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Pouliquen D, Olivier C, Hervouet E, et al. Prevenirea dietetică a agresivității gliomului malign, implicații în stresul oxidant și apoptoza. Int J Cancer. 2008; 123 :288–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Kyritsis AP, Bondy ML, Levin VA. Modularea riscului de gliom și progresia de către nutrienții dietetici și agenți antiinflamatori. Nutr Cancer. 2011; 63 :174–84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Kaplan S, Novikov I, Modan B. Factori nutriționali în etiologia tumorilor cerebrale: Rolul potențial al nitrozaminelor, grăsimilor și colesterolului. Am J Epidemiol. 1997; 146 :832–41. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Tedeschi-Blok N, Lee M, Sison JD, et al. Asocierea inversă a aportului de nutrienți antioxidanți și fitoestrogeni cu gliomul adult în zona golfului San Francisco: un studiu caz-control. BMC Cancer. 2006; 6 :148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Vitamina C intravenoasă în doze mari, un agent multi-ținta promițător în tratamentul cancerului

Abstract

Dovezile crescânde indică faptul că vitamina C are potențialul de a fi un agent puternic anticancerigen atunci când este administrată intravenos și în doze mari (IVC cu doze mari). Studiile clinice de fază incipientă au confirmat siguranța și au indicat eficacitatea IVC în eradicarea celulelor tumorale de diferite tipuri de cancer. În ultimii ani, efectele de țintire multiplă ale vitaminei C au fost dezlegate, demonstrând un rol ca agent citotoxic prooxidativ, specific cancerului, regulator epigenetic anticancer și modulator imunitar, inversând tranziția epitelial-mezenchimală, inhibând hipoxia și oncogenul. semnalizarea kinazei și stimularea răspunsului imun. Mai mult, IVC cu doze mari este puternică ca tratament adjuvant pentru cancer, acționând sinergic cu multe (chimio) terapii standard, precum și o metodă de atenuare a efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. În ciuda raționamentului și a dovezilor ample, lipsesc date clinice puternice și studii de fază III. Prin urmare, este nevoie de o conștientizare mai extinsă a utilizării acestui tratament foarte promițător, netoxic pentru cancer în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu elaborată a studiilor preclinice și clinice care utilizează IVC cu doze mari ca agent anti-cancer, precum și o evaluare detaliată a principalelor mecanisme moleculare cunoscute implicate. Un accent special este pus pe studiile globale de profilare moleculară în acest sens. În plus, este prezentată o perspectivă asupra implicațiilor viitoare ale dozei mari de vitamina C în tratamentul cancerului și sunt discutate recomandări pentru cercetări ulterioare. tratamentul cancerului netoxic în cadrul clinic

J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 343.

Publicat online 2021 Oct 30. doi:  10.1186/s13046-021-02134-y

PMCID: PMC8557029PMID: 

34717701Franziska Böttger , 



^# Andrea Vallés-Martí , 

^# Loraine Cahn , și 

Connie R. Jimenez 

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Vitamina C (VitC), cunoscută și sub numele de acid ascorbic sau ascorbat, este o vitamină esențială solubilă în apă care joacă un rol important în fiziologia umană. Majoritatea funcțiilor sale fiziologice implică capacitatea sa de a acționa ca antioxidant sau ca cofactor pentru o mare varietate de reacții enzimatice, contribuind astfel la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, sintezei norepinefrinei și absorbției fierului [ 1 , 2 ]. Datele emergente arată că VitC este, de asemenea, un cofactor pentru hidroxilaze nou caracterizate din familia dioxigenazelor 2-oxoglutarat dependente de Fe care reglează transcripția genelor și căile de semnalizare celulară [ 3 ] , 4 ]]. În plus, celulele imune acumulează concentrații mari de VitC, subliniind funcția sa cheie în diferite procese din cadrul sistemului imunitar [ 5 ]. Este important, în timp ce majoritatea speciilor de vertebrate pot sintetiza acid ascorbic, oamenii nu pot și, prin urmare, sunt dependenți de consumul oral de VitC.

Conceptul de utilizare a VitC ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului a fost introdus pentru prima dată de chimistul Linus Pauling, laureat cu dublu premiu Nobel, și de medicul Ewan Cameron, cu aproape 50 de ani în urmă [ 6-8 ] . Mai exact, Pauling și Cameron au publicat o serie de rapoarte clinice care au indicat rate de supraviețuire semnificativ prelungite ale pacienților cu cancer terminal tratați cu doze farmacologice de VitC (10 g/zi prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 10 zile și pe cale orală după aceea) în comparație cu controalele istorice comparate care au făcut-o. nu primesc VitC. Aceleași cantități de VitC în doze mari administrate pe cale orală numai în studiile randomizate dublu-orb de control placebo nu au putut confirma acest răspuns favorabil în cancerul uman avansat [ 9 , 10 ]]. Aici se află esența multor controverse privind implementarea VitC în tratamentul cancerului în ultimele decenii. Prin urmare, trebuie făcută o distincție importantă între VitC (OC) administrat oral, care ating concentrații plasmatice maxime de cel mult 220 μmol/L de sânge și IVC farmacologic sau în doze mari, care generează concentrații plasmatice în intervalul milimolar (≥ 15 mmol). /L) [ 11 – 13 ], care este necesar pentru a ucide celulele canceroase pe baza studiilor preclinice.

În lumina acestui fapt, IVC cu doze mari a reapărut ca un agent anticancer puternic în ultimele două decenii, cu câteva studii clinice de fază I și câteva de fază II raportând tolerabilitate și siguranță ridicate, cu semne promițătoare de eficacitate în tratament. de diferite tipuri de cancer, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată [ 14 – 16 ]. În plus, există dovezi clinice puternice pentru capacitatea IVC de a reduce efectele secundare legate de chimioterapie, cum ar fi oboseala, și de a îmbunătăți calitatea vieții și în cadrul îngrijirilor paliative [ 17 – 19 ].

Scopul acestei revizuiri este de a crea o imagine de ansamblu actualizată a celor mai importante cercetări efectuate în domeniul VitC cu doze mari și al terapiei cancerului. În primul rând, este discutată utilizarea monoterapiei și terapiei combinate cu VitC în doze mari în cadrul preclinic și clinic, urmată de o discuție despre mecanismele moleculare care s-au dovedit a fi implicate în activitatea anticancer prezentată de VitC. Mai exact, va fi evidențiată contribuția unor studii globale emergente de profilare bazate pe proteomică, transcriptomică și metabolomică la aceste perspective. În acest sens, constatările noastre vor oferi o perspectivă asupra cercetărilor viitoare, examinând lacunele actuale în cunoștințele noastre și abordând limitările cercetării în cadrul clinic și necesitatea unor studii clinice mai extinse. De asemenea,

Mergi la:

VitC în doză mare ca agent unic

Studiile clinice de pionierat care au inițiat interesul pentru VitC ca agent anticancer [ 6 – 8 ] au folosit VitC ca agent unic. De atunci, un număr mare de studii clinice și preclinice au explorat doze mari de VitC. În această secțiune, rezumăm pe scurt studiile preclinice și clinice ale VitC ca monoterapie înainte de a elabora mai multe despre studiile de terapie combinată.

Studii preclinice de monoterapie cu VitC

Un număr mare de studii au arătat încurajarea activității anticanceroase a VitC la concentrații milimolare (~ 1–20 mM) în modele preclinice de diferite tipuri de cancer [ 15 ]. Cele mai investigate au fost leucemia [ 20 – 24 ], cancerul de colon [ 25 – 32 ], melanomul [ 33 – 37 ], cancerul pancreatic [ 14 , 31 , 38 ] și cancerul de prostată [ 39 – 41 ]. Rezultate similare au fost descrise pentru tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) [ 16 ], cancerului de sân [ 31 , 42 ], cancerului ovarian [31 , 43 , 44 ], carcinom hepatocelular [ 45 , 46 ], mezoteliom malign [ 47 , 48 ], cancer tiroidian [ 49 , 50 ], carcinom bucal cu celule scuamoase [ 51 ], neuroblastomul [ 52 ] și gliomul dificil. pentru a trata glioblastom multiform (GBM) [ 16 , 53 , 54 ].

Un exemplu notabil al progresului în cercetarea preclinică VitC este munca recentă în tumorile conduse de homolog oncogene virale (KRAS) cu sarcomul de șobolan Kirsten greu de tratat, cum ar fi cancerul colorectal mutant KRAS (CRC) [ 25 , 27 , 32 ] . Pe baza studiilor anterioare ale lui Yun et al. [ 32 ] și Aguilera și colab. [ 25 ], Cenigaonandia-Campillo et al. [ 27] au folosit doze crescute de VitC (5–10 mM) în tumorile CRC mutante KRAS, atât in vitro, cât și in vivo. Ei au arătat că VitC a fost capabil să vizeze aberațiile metabolice comune prin scăderea nivelurilor de adenozin trifosfat (ATP) și transportor de glucoză 1 (GLUT-1), precum și prin disiparea potențialului membranei mitocondriale, care ar putea sensibiliza celulele CRC mutante KRAS la tratamentele curente, cum ar fi ca chimioterapie. Având în vedere importanța dezvoltării unor tratamente mai bune pentru pacienții cu tumori determinate de KRAS, combinațiile netoxice cu VitC sunt, de asemenea, explorate și vor fi discutate în următoarea secțiune 2.

În majoritatea tipurilor de cancer, majoritatea studiilor in vivo au arătat inhibarea creșterii tumorii (40-60%) prin utilizarea de doze crescute de ascorbat (1-4 g/kg) fie intravenos (IV) fie intraperitoneal (IP) [1]. 15 , 55 – 57 ]. Important, pentru a menține nivelurile de VitC în interiorul tumorii, administrarea zilnică este cel mai optim program [ 56 ]. Prin utilizarea acestor doze și frecvență, VitC a redus cu succes și/sau a afectat formarea metastazelor (50–90%) [ 33 , 39 , 43 , 58 – 61 ].

În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea, mai multe studii au arătat că VitC în doze mari nu crește nivelurile de toxicitate in vivo, dar protejează de alte efecte secundare ale tratamentului atunci când este utilizat ca agent adjuvant [ 15 , 62 – 64 ].

În general, studiile efectuate in vitro și in vivo folosind VitC în doze mari ca agent unic într-un număr mare de tipuri de cancer, au arătat că este un agent anti-cancer promițător care afectează atât creșterea tumorii, cât și metastaza.

Studii clinice de monoterapie VitC

Studiile clinice de monoterapie care administrează VitC în doze mari la pacienții cu diferite tipuri de afecțiuni maligne avansate raportează că această terapie este sigură, nedemonstrând nicio toxicitate semnificativă la doze de până la 3 g/kg [ 13 ] (Tabelul). 2). Aceste studii au demonstrat în plus că, la dozele date, nivelurile plasmatice de ascorbat de peste 10 mM ar putea fi susținute timp de câteva ore și au observat concentrații sanguine maxime realizabile de până la 49 mM [ 13 ]. Evenimentele adverse de gradul 3 sau mai mare posibil legate de tratamentul cu IVC au fost raportate în doar 1-2 cazuri per studiu (cu 17-24 de pacienți incluși per studiu, vezi tabelul​Masa 2),2), cele mai frecvente fiind hipokaliemia [ 13 , 65 ], hipernatremia [ 13 ], hipertensiunea arterială și anemia [ 66 ]. Riordan şi colab. [ 65 ] a raportat în plus un caz de pietre la rinichi la un pacient CRC metastatic cu antecedente de calculi renali, sugerând că IVC poate fi contraindicată la pacienții cu disfuncție renală. Nielsen și colab. [ 66 ] au raportat câte un caz de embolie pulmonară și pneumonie fiecare, ambele putând fi, de asemenea, atribuite bolii de bază, deoarece se știe că cancerul crește riscul de evenimente tromboembolice. Hoffer și colab. [ 12 ]. nu au raportat toxicități de gradul 3 sau mai mare.

masa 2

Au publicat 16 studii clinice care utilizează IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip (tipuri) de cancer	Alocare/Fază	Intervenții	VitC doza IV a	Schema de dozare și injecție VitC	Nu pacienții	Rezultate	Concluzii/Comentariu	Ref.
Monoterapia IVC
Cancerele avansate	Un singur grup, faza 1	Monoterapia IVC	înalt	30–110 g/m2 (0,8–3,0 g/kg), 4x/săptămână, 4 săptămâni(ambele consecutive), viteza de 1 g/min	17	Toate dozele au fost bine tolerate. Dozele de 70, 90 și 110 g/m2 au menținut niveluri la sau peste 10–20 mM timp de 5–6 ore (Cmax 49 mM). Fără răspuns antitumoral obiectiv	Doza recomandată pentru studiile viitoare este de 70–80 g/m2 (= 1,9–2,2 g/kg) pe baza Cmax	[ 13 , 125 ]
Un singur grup, faza 1	Monoterapia IVC	înalt	0,4–1,5 g/kg, 3x/săptămână, cicluri de tratament de 4 săptămâni; doză orală de 500 mg de două ori pe zi în zilele fără perfuzie	24	Bine tolerat, fără toxicitate semnificativă; doza de 1,5 g/kg susține concentrațiile plasmatice de acid ascorbic > 10 mM timp de > 4 ore (Cmax 26 mM); 2 pacienți cu boală stabilă neașteptată	Doza recomandată de fază 2 este de 1,5 g/kg; ascorbatul poate fi necesar să fie combinat cu molecule citotoxice sau alte molecule redoxactive pentru a fi un tratament eficient	[ 12 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Un singur grup, Faza ns	Monoterapia IVC	mediu	0,15–0,71 g/kg/zi, perfuzie continuă până la 8 săptămâni	24	Terapia IVC relativ sigură, doar puține și minore evenimente adverse observate; S-au atins concentrații plasmatice de ascorbat de ordinul a 1 mM	Sunt justificate studii clinice suplimentare cu doze mari de IVC	[ 65 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Prostata	Faza 2	Monoterapia IVC	mediu	5 g săptămâna 1, 30 g săptămâna 2 și 60 g săptămâna 3–12; doză orală zilnică de 500 mg începând după prima perfuzie timp de 26 de săptămâni	23	Niciun pacient nu a atins obiectivul principal de reducere cu 50% a PSA; în schimb, în ​​săptămâna 12 a fost înregistrată o creștere medie a PSA de 17 μg/L; nu au fost observate semne de remisie a bolii; doza țintă de 60 g AA IV a produs o concentrație plasmatică maximă de AA de 20,3 mM [ 126 ]	Acest studiu nu sprijină utilizarea AA intravenoasă în afara studiilor clinice	[ 66 , 126 , 127 ]
Terapie combinată IVC – Chimioterapia și radioterapie
Cancerele avansate	Un singur grup, Faza 1/2	IVC + chimioterapie citotoxică standard de îngrijire	înalt	1,5 g/kg, de 2 sau 3 ori pe săptămână	14	Chimioterapia IVC este non-toxică și în general bine tolerată; răspunsuri individuale extrem de favorabile găsite la pacienții cu cancer de tract biliar, col uterin și cap și gât, pacienții cu cancer colorectal fără beneficii	Nici nu dovedește și nici nu infirmă valoarea IVC în terapia cancerului; ilustrează potențialul de „descoperire în practica clinică”	[ 83 , 128 ]
Glioblastom	Un singur grup, faza 1	IVC + RT + temozolomidă (TMZ)	înalt	Faza de radiație: 15–125 g, 3x pe săptămână, 7 săptămâni; Faza adjuvantă: creșterea dozei până la atingerea nivelului plasmatic de 20 mM, de 2 ori pe săptămână, 28 de săptămâni	13	Sigur și bine tolerat; niveluri plasmatice vizate de ascorbat de 20 mmol/L atinse în cohorta de 87,5 g; OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice (numai RT + TMZ)	Studiu clinic de fază 2 inițiat ( NCT02344355 ), în prezent activ, nerecrutant	[ 16 , 129 , 130 ]
NSCLC	Un singur grup, faza 2	IVC + carboplatin + paclitaxel	înalt	75 g, de 2 ori pe săptămână	14	Creșterea controlului bolii și a ratelor de răspuns obiectiv	Încă se recrutează ( NCT02420314 ), vezi tabelul​Tabelul 33	[ 16 , 133 ]
Ovarian	Faza 1/2a, randomizat	Brațul 1: IVC + carboplatin + paclitaxelBrațul 2: numai carboplatină + paclitaxel	înalt	Creșterea dozei până la 75 sau 100 g, cu concentrația plasmatică maximă țintă de 350 până la 400 mg/dl (20 până la 23 mM), de 2x/săptămână, timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie)	25	PFS mai lungă și toxicități substanțial scăzute în comparație cu brațul de control fără Vit C; tendință către sistemul de operare median îmbunătățit	Studiul nu este alimentatpentru detectarea eficacității, mai marestudiile clinice justificate	[ 63 , 145 ]
Pancreatic	Un singur grup, Faza 1/2a	IVC + gemcitabină	înalt	Creșterea dozei de 25–100 g în faza I, 75–100 g în faza II, de 3 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni	14	Bine tolerat, fără influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei	Este necesar un studiu de fază 2/3 pentru a detectaeficacitatea și beneficiul IVC	[ 14 , 146 ]
Un singur grup, faza 1	IVC + RT + gemcitabină	înalt	50–100 g zilnic în timpul RT, 6 săptămâni	16	Sigur și bine tolerat, cu sugestii de eficacitate; OS și PFS crescut comparativ cu media instituțională; 100 g determinat a fi MTD, 75 g selectate ca doză recomandată de fază II	Este indicat un studiu de fază 2	[ 110 , 147 ]
Faza 2, randomizat	Brațul 1: IVC + G-FLIP/G-FLIP-DMBrațul 2: numai G-FLIP/G-FLIP-DM	înalt	75–100 g, 1–2 ori pe săptămână, cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie	26	Sigur și bine tolerat. Poate evita ratele standard de 20-40% de toxicități severe	Numai rezumat, nu sunt afișate date	[ 148 , 149 ]
Un singur grup, faza 1	IVC + gemcitabină	înalt	50–125 g, de 2 ori pe săptămână pentru a atinge nivelul plasmatic țintă de ≥350 mg/dL (≥20 mM)	9	Bine tolerat cu sugestii de eficacitate; au fost atinse niveluri plasmatice de 20–30 mM cu doze cuprinse între 0,75–1,75 g/kg	Este indicat un studiu de fază 2	[ 82 , 150 ]
Terapia combinată IVC – Terapie țintită
Colorectal, gastric	Un singur grup, faza 1	IVC + mFOLFOX6 sau FOLFIRI (partea 1);IVC + mFOLFOX6 ± bevacizumab (partea 2)	înalt	Faza de creștere a dozei (partea 1): 0,2–1,5 g/kg, o dată pe zi, zilele 1–3, într-un ciclu de 14 zile până la atingerea MTD;Faza de extindere a vitezei (partea 2): MTD sau la 1,5 g/kg dacă MTD nu este atins	36(30 colorectal,6 gastrice)	MTD nu a fost atins; fără DLT; profil de siguranță favorabil și eficacitate preliminară	Doza recomandată pentru studii viitoare 1,5 g/kg/zi; extins la studiul de faza 3	[ 151 , 152 ]
Pancreatic	Un singur grup, faza 1	IVC + gemcitabină + erlotinib	înalt	50–100 g, 3x/săptămână, 8 săptămâni	9	Contracția tumorii la 8/9 pacienți; concentrații maxime de acid ascorbic până la 30 mmol/L în grupul cu cea mai mare doză	Studiu de fază 2 cu o perioadă de tratament mai lungă, doza de 100 g este justificată	[ 153 , 154 ]
Limfomul non-Hodgkin cu celule B	Un singur grup, faza 1	Regimul IVC + CHASER	înalt	75 g sau 100 g de 5 ori în 3 săptămâni	3	Doză pentru întregul corp de 75 g sigură și suficientă pentru a atinge o concentrație serică eficientă (> 15 mM (264 mg/dl)	Fără număr NCT; Este indicat un studiu de fază II	[ 155 ], fără identificator ClinicalTrial.gov
Terapia combinată IVC – Combinații cu terapii nefarmaceutice emergente
NSCLC	Faza 1/2, randomizat	Brațul 1: IVC + mEHT + BSCBrațul 2: BSC singur	înalt	1 g/kg, 1,2 g/kg sau 1,5 g/kg, 3x/săptămână timp de 8 săptămâni (Faza 1); 1 g/kg, 3x/săptămână, 25 de tratamente în total (Faza 2)	97	Tratamentul IVC concomitent cu mEHT este sigur și a îmbunătățit calitatea de vie a pacienților cu NSCLC (Faza 1, Ou și colab., 2017); PFS, OS și QoL prelungite semnificativ (Faza 2)	IVC + mEHT este un tratament fezabil în NSCLC avansat	[ 156 – 158 ]

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii publicate care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 34 de studii publicate. Toate cele 34 de studii, inclusiv cele care utilizează VitC în doză mică sau orală, sunt rezumate în Fig.​Fig.3.3. Intrările sunt ordonate în primul rând după tipul de tratament combinat și, în al doilea rând, după tipul de cancer

^a Doză mare ≥1 g/kg, doză mică ≤10 g doză pentru tot corpul

ns, nespecificat; g/kg × 37 = g/m2 (1,5 g/kg = 56 g/m2); G-FLIP/G-FLIP-DM: Gemcitabină în doză mică, fluorouracil, leucovorină, irinotecan și oxaliplatin/ G-FLIP + docetaxel în doză mică și mitomicina C; Regimul CHASER: Rituximab, ciclofosfamidă, citarabină, etoposidă și dexametazonă; mFOLFOX6/FOLFIRI, oxaliplatin, leucovorin și 5-fluorouracil/irinotecan, leucovorin și 5-fluorouracil

Pe lângă faptul că este sigur și bine tolerat, răspunsul antitumoral obiectiv nu a fost observat în niciunul dintre aceste studii de monoterapie IVC. În timp ce Stephenson și colab. [ 13 ], Hoffer şi colab. [ 12 ] și Riordan și colab. [ 65 ] a raportat 3 (din 16), 2 (din 24) și 1 (din 24), respectiv pacienți cu boală stabilă, studiul lui Nielsen și colab. [ 66 ] nu au raportat semne de remisiune sau stabilizare a bolii. Ultimul rezultat este probabil legat de faptul că atât doza, cât și frecvența administrării (maximum de 60 g doză pentru întregul corp administrată o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) au fost considerabil mai mici în comparație cu celelalte studii (aici, au fost administrate până la 3 g/kg). de cel puțin 3 ori pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni, vezi tabelul​Masa 2).2). Acestea fiind spuse, o serie de rapoarte de caz promițătoare au raportat un timp de supraviețuire neașteptat de lung și, în unele cazuri, chiar regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice [ 67-72 ] . În studiile viitoare, profilarea moleculară a acestor respondenți excepționali ar fi de mare valoare pentru a explora caracteristicile moleculare care fac anumite tumori mai sensibile la IVC.

În prezent, un studiu de fază II este în desfășurare prin care efectul monoterapiei cu VitC în doze mari (1,25 g/kg) este studiat în tumorile colorectale, pancreatice și pulmonare rezecabile sau metastatice (Tabel 3). Obiectivul studiului este de a investiga efectul asupra răspunsului tumoral patologic în tumorile rezecabile și de a observa răspunsul tumoral obiectiv în tumorile metastatice mutante KRAS sau BRAF ( NCT03146962 ) [ 73 ]. În plus, un efort cu doză medie în cancerul vezicii urinare ( NCT04046094 ) [ 74 ] precum și mai multe studii de monoterapie orală și/sau cu doze mici în tumori nesolide ( NCT03682029 )( NCT03613727 )( NCT03964688 – 775 ) [ 77 ] în prezent, în conformitate cu datele preclinice promițătoare privind aceste din urmă tipuri de cancer [ 21 , 78 ].

Tabelul 3

16 studii clinice în curs de desfășurare folosind IVC în doze medii până la mari ca terapie anticancer

Tip(uri) de cancer	Numărul NCT	Alocare/ Fază	Intervenții	Tip de terapie combinată	Doza de VitC IV*	Doza VitC și programul de administrare	Înscriere estimată	Rezultat(e) primar(e)
colorectal	NCT04516681[ 131 ]	Randomizat, faza 3	Bratul 1: Acid ascorbic + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (FOLFOXIRI+/− bevacizumab)	Chimioterapie + țintită	înalt	1,5 g/kg/zi, D1–3, la fiecare 2 săptămâni	400	Rata de răspuns obiectiv
Colorectal, pancreatic, pulmonar	NCT03146962[ 73 ]	Un singur grup, faza 2	Cohorta A: VitC timp de 2-4 săptămâni consecutiveCohorta 2: VitC până la 6 luniCohorta 3: VitC timp de 1-2 săptămâni înainte și după radioembolizarea Y90 a metastazelor hepatice	RE	înalt	1,25 g/kg timp de 4 zile/săptămână	50	Răspuns patologic (cohorta A)Rata de control al bolii la 3 luni (DCR) (cohorta B)Doza maximă tolerată (cohorta C)
Hepatocelular, pancreatic, gastric, colorectal	NCT04033107[ 132 ]	Un singur grup, faza 2	VitC + metformin	țintit	înalt	1,5 g/kg, D1–3, la fiecare 2 săptămâni	30	Supraviețuire fără progresie
Plămân	NCT02420314[ 133 ]	Un singur grup, faza 2	Acid ascorbic + paclitaxel + carboplatină	Chimioterapie	înalt	75 g, de două ori/săptămână	57	Răspunsul tumorii
Plămân	NCT02905591[ 134 ]	Un singur grup, faza 2	Ascorbat + chemoRT (radioterapie + paclitaxel + carboplatin)	Chimio-RT	înalt	75 g, de 3 ori/săptămână	46	Rata de progresie
Limfom	NCT03602235[ 135 ]	Un singur grup, faza 1	VitC + melfalan	Chimioterapie	înalt	50 g, 75 g și 100 g(metoda 3 + 3 cohorte)	9	Numărul de evenimente adverse legate de tratament
Limfom	NCT03418038[ 136 ]	Randomizat, faza 2	Brațul 1: Acid ascorbic + chimioterapie combinatăBrațul 2: Placebo + chimioterapie combinată (rituximab + ifosfamidă + carboplatină + etoposidă D1–3; rituximab + cisplatină + citarabină + dexametazonă dacă MR sau SD după 2 cure)Brațul 3: Acid ascorbic + chimioterapie combinată (ifosfamidă + carboplatină + etoposidă sau cisplatină + citarabină + dexametazonă sau gemcitabină + dexametazonă + cisplatină sau gemcitabină + oxaliplatin sau oxaliplatin + citarabină + dexametazonă)	Chimio + țintit + corticosteroizi	înalt	Doză mare ( ns ) în zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 și 19, chimioterapie combinată în zilele 1–3;tratamentul se repetă la fiecare 21 de zile pentru până la 4 cure	151	Rata generală de răspuns
Pancreatic	NCT02905578[ 137 ]	Randomizat, faza 2	Brațul 1: Ascorbat + chimioterapieBrațul 2: Chimioterapia în monoterapie (gemcitabină + nab-paclitaxel)	Chimioterapie	înalt	75 g, de trei ori/săptămânal timp de 4 săptămâni	65	Supraviețuirea generală
Pancreatic	NCT04150042[ 138 ]	Un singur grup, faza 1	VitC + chimioterapie/tratament cu celule stem (melfalan + carmustina + vitamina B12B + etanol)	Chimio + Supliment alimentar	înalt	Creșterea dozei începând cu 3 g/m^2 și crescând la maximum 8 g/m^2	10	Rata de mucozită, rata de grefare a Neutrofilelor +evenimente adverse, printre altele
Pancreatic	NCT03410030[ 139 ]	Un singur grup, Faza 1/2	Acid ascorbic + nab-paclitaxel + cisplatin + gemcitabină	Chimioterapie	înalt	concentrație plasmatică ≥ 20 mM	36	Faza IB: doza recomandată pentru faza II (pentru a ajunge la ≥20 mM)Faza II: rata de control al bolii
Prostata	NCT02516670[ 140 ]	Randomizat, faza 2	Brațul 1: Ascorbat + DocetaxelBrațul 2: Placebo + Docetaxel	Chimioterapie	înalt	1 g/kg, de 3 ori/saptamana	69	Apariția scăderii PSA de > = 50% + evenimente adverse
Celula Renală	NCT03334409[ 141 ]	Randomizat, faza 2	Brațul 1: Acid ascorbic + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinază singur (Pazopanib)	țintit	înalt	1 g/kg de 3 ori/săptămână	91	Rata fără eșec al tratamentului
Sarcom	NCT04634227[ 142 ]	Un singur grup, faza incipientă 1	Ascorbat + gemcitabină	Chimioterapie	înalt	Doza de 75 g pe D1–2, până la concentrația serică țintă între 20 și 30 mM (în caz contrar, doza maximă de 125 g)	20	Supraviețuire fără progresie
Sarcom	NCT03508726[ 143 ]	Un singur grup, Faza 1/2	Ascorbat + radioterapie	RT	înalt	75 g, de trei ori/săptămână	25	Incidența toxicităților limitatoare de doză (DLT) + răspuns tumoral
Vezica urinara	NCT04046094[ 74 ]	Un singur grup, Faza 1/2	Acid ascorbic	–	mediu	25 g, de 2 ori/săptămână timp de 4 săptămâni	21	Stadializarea patologică post-tratament
Plămân	NCT03799094[ 144 ]	Randomizat, faza 1/2	Brațul 1: VitC + inhibitor de tirozin kinazaBrațul 2: inhibitor de tirozin kinaza singur (osimertinib, erlotinib sau gefitinib)	țintit	mediu	30 g o dată/săptămână	150	Supraviețuire fără progresie

Deschide într-o fereastră separată

Sunt prezentate cele 16 studii care utilizează IVC cu doze medii până la mari dintr-un total de 23 de studii în curs de recrutare (starea din februarie 2021), astfel cum sunt preluate din baza de date clinicaltrials.gov (vezi și Fig.​Fig.3).3). Intrările sunt ordonate în primul rând în funcție de doza IVC mare până la medie și în al doilea rând după tipul de cancer

În general, monoterapia cu VitC în doze mari nu a fost evaluată clinic la pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (intens) și care nu sunt bolnavi în stadiu terminal. Acest fapt poate explica efectele de răspuns limitat observate. Găsirea unui cadru clinic fezabil pentru a include pacienți mai puțin tratați în prealabil este totuși complicată, deoarece ar implica refuzarea pacienților standard de îngrijire. Din acest motiv, aplicațiile viitoare ale VitC cu doze mari ca terapie împotriva cancerului pot fi mai degrabă în strategii combinate și ne vom concentra mai mult asupra acestei aplicații în secțiunile de mai jos. Cu toate acestea, lecții importante privind frecvența administrării pot fi învățate din aceste studii cu monoterapie, prin care numai acele studii care au administrat IVC de cel puțin 3 ori pe săptămână au justificat studii clinice suplimentare. Dozele recomandate au variat între 1,5 g/kg [12 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ].

Monoterapia VitC în îngrijirea paliativă și calitatea vieții

În îngrijirea paliativă, VitC cu doze mari câștigă teren în prezent datorită profilului său extrem de sigur și tolerabil. Nu numai că se știe că VitC în doze mari ameliorează durerea la pacienții cu cancer [ 79 ], dovezi clinice vaste sugerează că are un impact pozitiv semnificativ asupra bunăstării pacienților [ 14 , 17 – 19 , 63 , 80 – 83 ]. Acest lucru s-ar putea datora hipovitaminozei frecvente și deficienței de VitC la pacienții cu cancer [ 79 , 84 , 85 ], care sunt în mod obișnuit îmbunătățite de tratamente anti-neoplazice [ 18 ].

De exemplu, un studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric [ 18 ] a arătat ameliorarea apetitului, oboselii, depresiei și tulburărilor de somn la pacienții cu cancer de sân și la pacienții cu cancer terminal care suferă de o mare varietate de tipuri de cancer care au primit 7,5 g IVC complementar în timp ce erau tratați cu regimurile standard respective. Mai recent, un studiu intervențional monocentric, grup paralel, single-orb, de asemenea, la pacienții cu cancer de sân [ 86 ] a arătat o reducere similară și semnificativă a simptomelor precum greața, oboseala, durerea tumorală și pierderea poftei de mâncare prin administrarea a 25 g de IVC pe săptămână în plus față de tratamentul standard actual. În mod favorabil, nu au fost raportate reacții adverse noi după inițierea tratamentului cu IVC.

Mai mult, un alt studiu retrospectiv a arătat că pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie nu numai că au avut mai puțină durere și măsurători de performanță mai bune atunci când li s-au administrat doze mari de VitC, ci au avut un timp de supraviețuire median de 10 luni, comparativ cu timpul de supraviețuire median de 2 luni în grupul de control [ 80 ].

În general, dozele mari de VitC administrate ca agent unic nu s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate la pacienții cu cancer, ci și ameliorează durerea și îmbunătățesc calitatea vieții în mediul de îngrijire paliativă.

Mergi la:

VitC în doze mari în tratamente combinate

Multe studii din ultimii ani au investigat dozele mari de VitC ca agent prooxidativ adjuvant, în principal în chimio- și radioterapie. În plus, au fost investigate și alte tratamente combinate. În această secțiune, trecem în revistă literatura preclinică și clinică a VitC cu doze mari în tratamente combinate.

Pentru studiile preclinice, oferim informații detaliate pe studiu și pe combinație (adică tipul de cancer, dozele de VitC, calea de administrare, dimensiunea eșantionului etc.) și descriem efectele observate, cum ar fi sinergismul, eficacitatea sporită și/sau toxicitatea redusă ( Masa 1, Figurile. 1,​,2).2). În special pentru studiile clinice, studiile finalizate și în desfășurare care utilizează IVC ca monoterapie și tratament combinat sunt descrise în detaliu (Tabelele 2,​,3,3, Smochin. 3). Examinăm informații relevante despre faza studiului, tipul de intervenții, doza IVC, schema de injecție și numărul de pacienți înscriși. În plus, rezultatele studiilor finalizate și rezultatele primare ale studiilor în curs sunt discutate pe larg.

tabelul 1

Combinații de agenți anti-cancer și VitC în doze mari în studii preclinice in vitro și in vivo

Tratament(e) combinat(e)	Tipul de medicament	Tip(uri) de cancer	Tip de studiu	Marime de mostra	Doza in vitro	Durata Tx	Doza, Administrare In vivo	Program in vivo	Rezultate	Ref.
2Gy	Radioterapie	Pancreatic	In vitro	n  = 1 linie celulară	4 mM	24 h	–	–	Radiosensibilizare	[ 87 ]
5-FU	Chimioterapia	colorectal	In vitro , In vivo	n  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu	0,15–13,3 mM	24, 48, 72, 96 h	150 mg/kg IP	Zilnic	Sinergie in vitro, in vivo nici un beneficiu	[ 88 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu	1 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (20-30 de zile)	Eficacitate sporită	[ 89 ]
Anti-PD-1	Imunoterapie	limfom cu celule B	In vivo	n  = 40 de șoareci BALB/c singenici imunocompetenți	–	N/S	1500 mM IP	Zilnic (doză majorată, 10-19 zile)	Sinergie	[ 90 ]
Anti-PD-1/Anti-CTL-4	Imunoterapie	Sân, colorectal, pancreatic	In vivo	n  = 13 șoareci singenici imunocompetenți	–	N/S	4 g/kg IP	Zilnic de 5 ori pe săptămână	Sinergie și memorie imună antitumorală eficientă	[ 91 ]
ATO	Chimioterapia	colorectal	In vitro	n  = 2 linii celulare	2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 92 ]
Colorectal, pancreatic (mKRAS)	In vitro , In vivo	n  = 7 linii celulare, n  = 30 de șoareci	1 mM	48, 72 h	1,5 g/kg IV	Zilnic	Eficacitate sporită	[ 93 ]
AML și APL	In vitro	n  = 5 linii celulare, n  = 48 celule primare	3 mM	72 h	–	–	Eficacitate sporită	[ 94 ]
CLL	In vitro	Celule primare de n  = 18 pacienți	1 mM	24, 72 h	–	–	Eficacitate sporită	[ 95 ]
ATO + vitE	Chimioterapia	APL	In vitro	n  = 1 linie celulară	0,1 mM	48 h	–	–	Sinergie	[ 96 ]
Auranofin	Antiinflamator	Sânul triplu negativ	In vitro , In vivo	n  = 5 linii celulare, n  = 25 de șoareci nuzi elvețieni	2,5 mM	24 h	4 g/kg IP	Zilnic (15 zile)	Sinergie	[ 97 ]
azacitidină	Chimioterapia	colorectal	In vitro	n  = 1 linie celulară	0,01, 0,05 mM	72 h	–	–	Sinergie	[ 98 ]
Carboplatină	Chimioterapia	Gastric	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu	1 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (20-30 de zile)	Eficacitate sporită	[ 89 ]
Cetuximab	Terapie țintită	colorectal (mKRAS)	In vitro , In vivo	n  = 5 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici	0,3, 0,5, 0,7 mM	6 h	0,5 g/kg IP	Zilnic (14 zile)	Sinergie și abrogă rezistența prin SVCT-2	[ 99 ]
Cisplatină	Chimioterapia	Gastric	In vitro	n  = 1 linie celulară	0,000284, 0,000568 mM	48 h	–	–	Sinergie	[ 100 ]
Cervical	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,000568 mM	24, 48, 72 h	–	–	Sinergie	[ 101 ]
Scuamoasă orală	In vitro , In vivo	n  = 8 linii celulare, n  = 24 de şoareci C57BL/6	0,125, 0,25, 0,5, 1 mM	72 h	4 g/kg IP	Zilnic (21 de zile)	Sinergie	[ 51 ]
Ovarian	In vitro	n  = 1 linie celulară	2 mM	2 h	–	–	Eficacitate sporită	[ 102 ]
Cervical	In vitro	n  = 2 linii celulare	1, 2,5, 3,3, 16 mM	24, 48, 72 h	–	–	Sinergie	[ 103 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu	1 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (20-30 de zile)	Eficacitate sporită	[ 89 ]
CPI-613	Terapie țintită	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Decitabine	Chimioterapia	AML	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,3 mM	24, 48, 72 h	–	–	Sinergie	[ 105 ]
colorectal	In vitro	n  = 1 linie de celule	0,01, 0,05 mM	72 h	–	–	Sinergie	[ 98 ]
Doxorubicină	Chimioterapia	Cervical	In vitro	n  = 2 linii celulare	1, 2,5, 3,3, 16 mM	24, 48, 72 h	–	–	Sinergie	[ 103 ]
Doxiciclina	Terapie țintită	Celule stem canceroase	In vitro	n  = 1 linie de celule	0,25–0,5 mM	5 zile	–	–	Sinergie	[ 106 ]
Doxiciclina + Azitromicină	Terapie țintită	Celule stem canceroase	In vitro	n  = 1 linie celulară	0,25 mM	5 zile	–	–	Sinergie	[ 107 ]
mesilat de eribulină	Chimioterapia	Sânul	In vitro	n  = 6 linii celulare	5, 10, 20 mM	2 ore (×1 sau ×2)	–	–	Eficacitate sporită	[ 108 ]
Etoposid	Chimioterapia	Glioblastom	In vitro	n  = 1 linie celulară	1 mM	48, 96, 144 h	–	–	Eficacitate sporită	[ 54 ]
Fulvestrant	Terapia hormonală	Sânul	In vitro	n  = 6 linii celulare	5, 10, 20 mM	2 ore (×1 sau ×2)	–	–	Eficacitate sporită	[ 108 ]
Gefitinib	Terapie țintită	Plămân fără celule mici	In vitro	n  = 3 linii celulare	0,5, 1, 2,5, 5, 10 mM	1 h	–	–	Sinergie	[ 109 ]
Gemcitabină	Chimioterapia	Pancreatic	In vitro , In vivo	n  = 6 linii celulare, n  = N/S șoareci nuzi atimici	0,001 mM	1 h	4 g/kg IP	De două ori pe zi (6 zile)	Radioprotecție și radiosensibilizare	[ 110 ]
Pancreatic	In vivo	n  = 32 de șoareci	–	–	4 g/kg IP	Zilnic (45 de zile)	Eficacitate sporită și VitC egală cu combinația	[ 14 ]
Gemcitabină + radiații ionizante (IR)	Chimioradioterapie	Sarcom	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  ≥ 7 per grup de tratament, șoareci athymic-nu/nu	2, 5 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (40-60 de zile)	Sensibilizator radio-chimio	[ 111 ]
Ibrutinib	Terapie țintită	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare, n  = 6 celule primare	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Idelalisib	Terapie țintită	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Irinotecan	Chimioterapia	colorectal	In vitro , In vivo	n  = 3 linii celulare, n  = 48 șoareci Balb/c nu/nu	0,15–13,3 mM	24, 48, 72, 96 h	150 mg/kg IP	Zilnic	Sinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo	[ 88 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu	1 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (20-30 de zile)	Eficacitate sporită	[ 89 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi	2, 4 mM	2 h	4 g/kg IP	De doua ori pe zi	Sinergie	[ 112 ]
Melphalan	Chimioterapia	Mielom multiplu	In vitro , In vivo	Celule primare de n  = 13 pacienți, n  = 45 șoareci NOD.Cγ-Rag1	8, 20 mM	1 h	4 mg/kg IP	Zilnic	Sinergie	[ 113 ]
Metformină	Terapie multidirecționată	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Olaparib (inhibitor PARP)	Terapie țintită	AML (deficit de TET2)	In vitro	n  = 6 linii celulare	0,125, 0,25, 0,5, 1 mM	72 h	–	–	Sensibilitate sporită	[ 22 ]
Oligomicină A	Terapie țintită	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Oxaliplatina	Chimioterapia	colorectal	In vitro , In vivo	n  = 3 linii celulare, n  = 48 (6 × 8) șoareci Balb/c nu/nu	0,15–13,3 mM	24, 48, 72, 96 h	150 mg/kg IP	Zilnic	Sinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo	[ 88 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 5 linii celulare, n  = 24 ALB/c șoareci nuzi	2, 4 mM	2 h	4 g/kg IP	De doua ori pe zi	Sinergie in vitro, eficacitate sporită in vivo	[ 112 ]
Oxaliplatin + Dieta care imita postul (FMD)	Chimioterapia + Post	colorectal, pancreatic, pulmonar (mKRAS); Prostata, ovarian	In vitro , In vivo	n  = 11 linii celulare, n  = 38 de șoareci NSG și BALB/c	≥0,3 mM	24 h	4 g/kg IP	De două ori pe zi (36 de zile)	Sinergie	[ 114 ]
Paclitaxel	Chimioterapia	Scuamoasă orală	In vivo	n  = 96 de șoareci albinoși elvețieni	–	N/S	10 mg oral	–	Eficacitate sporită	[ 115 ]
Gastric	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 60 de șoareci athymic-nu/nu	1 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic (20-30 de zile)	Eficacitate sporită	[ 89 ]
PLX4032	Terapie țintită	Glanda tiroida	In vitro , In vivo	n  = 3 linii celulare; n  = 20 de șoareci nuzi	0,1–2 mM	72 h	3 g/kg IP	Zilnic (15 zile)	Sinergie	[ 64 ]
Sorafenib	Terapie țintită	Ficat	In vitro	n  = 5 linii celulare	2,5, 5, 7,5, 10, 20 mM	2 h	–	–	Sinergie	[ 116 ]
Sulfasalazina	Antiinflamator	Prostata	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = ~ 24 BALB/c șoareci nuzi	1, 2 mM	2-48 ore	4 g/kg IP	De două ori pe zi (16 zile)	Sinergie	[ 117 ]
Sulindac	Antiinflamator	colorectal	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,5 mM	48 h	–	–	Sinergie	[ 118 ]
Tamoxifen	Terapia hormonală	Sânul	In vitro	n  = 6 linii celulare	5, 10, 20 mM	2 ore (×1 sau ×2)	–	–	Eficacitate sporită	[ 108 ]
Temozolomidă	Chimioterapia	Glioblastom	In vitro	n  = 1 linie celulară	1 mM	48, 96, 144 h	–	–	Eficacitate sporită	[ 54 ]
Thieno-triazolo-1,4-diazepină (JQ1)	Terapie țintită	Melanomul	In vitro , In vivo	n  = 5 linii celulare; n  = 10 șoareci Gulo−/− și 10 Gulo+/+	0,00005–0,0001 mM	72 h	3,3 g/L și 0,33 g/L, oral	Zilnic (14 zile)	Eficacitate sporită	[ 119 ]
TMZ/carboplatin + IR	Chimioradioterapie	Glioblastom, plămân fără celule mici	In vitro , In vivo	n  = 12 linii celulare, n  = ~ 42 de șoareci nuzi atimici	1, 2 mM	1 h	4 g/kg IP	Zilnic	Sensibilizator radio-chimio	[ 16 ]
Topotecan	Chimioterapia	Sânul	In vitro	n  = 1 linie celulară	1 mM	48 h	–	–	Sinergie	[ 120 ]
derivat de TPP dodecil-TPP (d-TPP)	Terapie țintită	Celule stem canceroase	In vitro	n  = 2 linii celulare	0,25–0,5 mM	5 zile	–	–	Sinergie	[ 121 ]
Trastuzumab	Terapie țintită	Sânul	In vitro	n  = 6 linii celulare	5, 10, 20 mM	2 ore (×1 sau ×2)	–	–	Eficacitate sporită	[ 108 ]
Trietilentetramină (TETA)	Terapie țintită	Sânul	In vitro , In vivo	n  = 9 linii celulare, n  = 40 BALB/c-nu	1 mM	12, 24 h	3 g/kg IP	Zilnic (25 de zile)	Sinergie	[ 122 ]
Vemurafenib	Terapie țintită	Melanomul mutant BRAF	In vitro , In vivo	n  = 2 linii celulare, n  = 18 şoareci C57BL/6	1, 5 mM	48 h	0,03 mg/kg oral	Zilnic	Sinergie și abrogă rezistența	[ 123 ]
Venetoclax	Terapie țintită	CLL	In vitro	n  = 2 linii celulare, celule primare de n  = 6 pacienți	0,1–2 mM	24 h	–	–	Sinergie	[ 104 ]
Vit K3 (Menadione) + Everolimus sau Barasertib	Vitamina + Terapie țintită	TOATE	In vitro	n  = 1 linie celulară	0,3 mM	24, 72 h	–	–	Sinergie	[ 124 ]

Deschide într-o fereastră separată

Un total de 47 de combinații în 44 de studii preclinice din 2016 până în 2021 au fost extrase din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (combinație SAU sinergie SAU combinată) ȘI (cancer)

Tratament Tx , milimolar mM , IP intraperitoneal, IV intravenos, JQ1 Thieno -triazolo-1,4-diazepină, 5-FU 5-fluorouracil, vitamina Vit , iradiere IR , TMZ temozolomidă, Gem gemcitabină, Dox Doxiciclină, Oxa oxaplatină, TETA Triethylenetramine , BRAF v-raf sarcom murin oncogene viral omolog B1, PARP poli (ADP-riboză) polimerază, d-TPP TPP derivat dodecil-TPP, ATO trioxid de arsen, 3-PO3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă, LLC leucemie limfocitară cronică, leucemie mieloidă acută AML , leucemie promielocitică acută APL , ALL leucemie limfoblastică acută, translocație TET zece unsprezece

Fig. 1

Prezentare generală a studiului asupra studiilor preclinice, clinice și omice care utilizează VitC în doze mari ca agent anti-cancer. Graficele cu bare estimate ale celor mai reprezentate tipuri de cancer, dozele de VitC sunt prezentate în portocaliu și includ doze mari (≥ 1 mM in vitro sau 1 g/kg in vivo și clinic), doze medii (≤ 0,5 mM in vitro) și doze mici (≤ 0,1 mM in vitro, < 1 g/kg in vivo, ≤ 10 g doză pentru tot corpul clinic). Tipurile de tumori mai puțin reprezentate sunt descrise în continuare în tabele 1,​,2,2,​,33și​și 4,4, unde sunt incluse și dozele orale, dacă este cazul. Efectul descris în studiile preclinice este exprimat în procente din numărul total de studii. Rezultatele raportate în studiile clinice finalizate sunt exprimate prin numărul de studii. Numărul de studii pe tip de profil molecular global este, de asemenea, indicat. Rezultatele omice includ n  = 20 studii in vitro și n  = 4 studii in vivo

Fig. 2

Utilizarea în doze mari de VitC ca agent adjuvant în combinație cu agenți anti-cancer. A Efectul descris al a 59 de agenți anticancer combinați cu doze mari de vitC investigat într-un total de 71 de studii preclinice in vitro și in vivo (actualizate în mai 2021) care descriu sinergia, eficacitatea sporită, efectul superior sau echivalent, toxicitatea redusă și/sau nici un beneficiu. B Numărul de combinații pe tip de tratament. C Efectul descris pe grup de doză in vitro și in vivo. D Expunerea la tratament in vitro în ore și dozarea frecvenței in vivo. E Solvent descris utilizat pentru prepararea VitC. Utilizarea apei înseamnă apă MiliQ, apă demi și apă sterilă; N/S, nespecificat

Fig. 3

Tipuri de cancer investigate în 34 de studii clinice VitC publicate și 23 în curs de desfășurare (starea februarie 2021). Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A și C ; doza mare ≥1 g/kg, doza mică ≤10 g doza pentru întregul corp) și tipul de tratament ( B și D ). Vezi tabelul​Masa 22(studii publicate cu doze medii până la mari; 16/34 din totalul studiilor publicate) și Tabel​Tabelul 33(studii în curs cu doze medii până la mari; 16/23 din totalul studiilor în curs) pentru detalii

Studii preclinice de combinație

O privire de ansamblu cuprinzătoare a tuturor celor 71 de studii preluate din 1989 până în 2021 (Fig.​(Fig.1),1), investigând 59 de combinații, este prezentat în Fig.​Fig.2,2, în timp ce cele 44 de studii din ultimii 5 ani sunt rezumate mai detaliat în Tabel​Tabelul 1.1. Se poate face o împărțire între combinația foarte studiată cu chimioterapie și radioterapie, cea mai puțin studiată cu terapii țintite, combinații cu imunoterapie, care a câștigat conștientizare abia mai recent, și cu agenți anti-canceri neconvenționali (Fig.​(Fig.22B).

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu chimioterapie și radioterapie

În modelele preclinice, se raportează că VitC în doze mari îmbunătățește eficacitatea unei game largi de chimioterapice, cum ar fi carboplatină [ 63 , 89 ], cisplatin [ 51 , 89 , 100 – 103 , 179 , 180 ], clorambucil [ 181 ] , 5-FU [ 88 , 89 , 182 ], gemcitabină [ 14 , 110 , 183 , 184 ] și temozolomidă [ 16 , 54 ]] în diferite tipuri de celule canceroase, adesea într-o manieră sinergică sau prin îmbunătățirea eficacității tratamentului (Tabel​(Tabelul 11şi Fig.​Fig.22).

De exemplu, un studiu recent in vivo în carcinomul scuamos bucal a descris un efect terapeutic îmbunătățit al cisplatinei în combinație cu VitC în doze mari (4 g/kg IP de două ori pe zi) [ 51 ]. Un studiu în cancerul pancreatic a arătat că gemcitabina administrată în combinație cu doze mari de VitC (4 g/kg IP de două ori pe zi) a obținut o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la șoarecii purtători de xenogrefe pancreatice în comparație cu grupurile de control și numai cu gemcitabină [ 14 ].

La fel de promițător, s-a descoperit că VitC în doze mari acționează ca radiosensibilizator în timpul radiațiilor sau chimioradierii modelelor preclinice de cancer, cu specificitate ridicată pentru celulele canceroase față de celulele sănătoase [ 16 , 87 , 89 , 110 , 111 ] , 185 – 190 ].

Un exemplu notabil este studiul lui Schoenfeld et al. [ 16 ], care a investigat combinații de chimioterapie standard cu cisplatină cu VitC în NSCLC și temozolomidă standard și radiații în GBM. În acest scop, au studiat modele de linii celulare, au efectuat studii in vivo și un studiu clinic de fază I/II. Șoarecii injectați cu VitC în doză mare (4 g/kg IP zilnic) în combinație cu radio-chimioterapia (5 mg/kg carboplatină săptămânal, 12 Gy IR/2 fracțiuni (fx)) au crescut semnificativ supraviețuirea globală (~ 50% creștere), sensibilizarea acestor tumori NSCLC și GMB greu de tratat la regimurile de tratament actuale. Rezultate similare în cancerul gastric au fost descrise de O’Leary și colab., prin care VitC în doze mari (4 g/kg IP zilnic) a fost injectată în combinație cu carboplatină (15 mg/kg săptămânal), paclitaxel (10 mg/kg) și 2Gy IR/8fx [ 89]. O considerație importantă pentru studiile preclinice de combinație este standardul clinic de îngrijire la care se adaugă VitC, așa cum este exemplificat de un studiu în GBM [ 191 ] care a demonstrat o progresie mai rapidă a tumorii la șoarecii purtători de tumori tratați cu o singură doză de radiații și zilnic. ascorbat în doze mari decât la cei tratați numai cu radiații. Aici, autorii folosesc o singură doză de iradiere de 4,5 Gy, care nu se referă la tratamentul standard de îngrijire la pacienții GBM care primesc fracțiuni zilnice de până la un total de 60 Gy. În plus, doza de ascorbat mai mică relativ observată de 1 sau 2 g/kg în comparație cu 4 g/kg aplicată în studiul GBM de Schoenfeld și colab. [ 16 ], probabil a promovat proprietățile radioprotectoare ale VitC, mai degrabă decât proprietățile de radiosensibilizare.

În cele din urmă, pe lângă efectele sale de îmbunătățire în terapiile citotoxice convenționale, numeroase studii pe animale au arătat o toxicitate scăzută în afara țintă a agenților (chimio-)terapeutici după administrarea de OC și IVC [ 192 ]. În această revizuire, Carr și Cook au raportat că administrarea de VitC scade în mod obișnuit pierderea globulelor albe, pierderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapia țintită

Un număr mare de studii preclinice au examinat utilizarea de VitC în doze mari combinate cu terapii țintite, cum ar fi inhibitorii de kinază (adică sorafenib, gefitinib, vemurafenib) [ 109 , 116 , 123 ], inhibitori mitocondriali (adică doxiciclină, venetocinclax, oligomy). A, metformină) [ 104 , 106 , 107 ], inhibitori de poli ADP riboză polimerazei (PARP) [ 193 ] și inhibitori de glicoliză [ 194 ].

În general, cele mai multe dintre studiile preclinice preluate au raportat efecte sinergice in vitro și/sau in vivo (Fig.​(Fig.2A),2A), care justifică studii clinice . De exemplu, un studiu in vitro a arătat acțiunea sinergică anticancer a VitC în doze mari în combinație cu sorafenib, un inhibitor al multi-kinazei (de exemplu, Raf-1, B-Raf, VEGFR-1-3 și FLT3), în hepatocelulare. celule de carcinom (HCC) și, în plus, au raportat un caz de regresie prelungită a unui pacient cu HCC la tratamentul combinat cu VitC în doză mare IV și sorafenib [ 116 ]. Alte studii au raportat efecte sinergice similare pentru VitC în doze mari combinate cu inhibitori EGFR cetuximab și gefitinib în cancerul de colon cu mutație KRAS și, respectiv, celulele NSCLC [ 99 , 109 ]. Interesant, Jung et al. [ 99 ] a arătat că VitC în doză medie (0,5 g kg ^{– 1}) ar putea anula rezistența la cetuximab in vivo și a sugerat transportorul de vitamina C dependent de sodiu SVCT2 ca un marker potențial pentru creșterea eficacității tratamentului combinat de VitC și cetuximab la pacienții cu CRC cu mutație KRAS. În mod similar, rezistența la inhibitorul BRAFV600 vemurafenib a fost, de asemenea, abrogată de VitC în melanomul in vivo [ 123 ]. Descoperirile recente întăresc efectele sinergice promițătoare ale VitC cu inhibitori de kinază, cum ar fi inhibitorul BRAFV600 PLX4032 în cancerul tiroidian in vivo [ 64 ] și cu inhibitorul BTK ibrutinib și inhibitorul PI3K idelalisib la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) [ 104 ].

De asemenea, compușii anti-cancer emergenti care vizează telomerazele, activitatea mitocondrială sau glicoliza sunt, de asemenea, sinergizați cu VitC în doză mare. De exemplu, inhibitorul de telomerază trietilentetramină (TETA) în tratamentul cancerului de sân [ 122 ], inhibitorul de glicoliză 3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă (3-PO) în Celulele NSCLC [ 194 ], metformină inhibitor al complexului I al lanțului respirator, inhibitor de ATP sintetaza oligomicină A și venetoclax inhibitor de Bcl-2 în celulele derivate de la pacienți cu LLC [ 104 ].

Mai mult, a fost confirmată eficacitatea crescută a tratamentului pentru VitC în doze mari în combinație cu mai multe tratamente hormonale, cum ar fi receptorul de estrogen ER și inhibitorii receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) în celulele cancerului de sân [ 108 ], precum și pentru inhibarea PARP în tratamentul celulelor cu deficit de AML-TET2 [ 22 ] și JQ1 (tieno-triazolo-1,4-diazepină), un Bromodomain și inhibitor extraterminal, în tratamentul melanomului [ 36 ].

În cele din urmă, trei studii recente in vitro indică faptul că VitC în doze mari ar putea fi de folos în eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) prin țintirea sinergică a mitocondriilor și cauzarea morții celulare combinată cu mai mulți agenți țintiți [ 106 , 107 , 121 ].

Toate datele combinate subliniază puternic potențialul de VitC cu doze mari ca terapie adjuvantă pentru terapiile țintite.

Studii preclinice folosind VitC în combinație cu imunoterapie și compuși antiinflamatori

Au fost efectuate puține cercetări asupra VitC în doze mari în combinație cu imunoterapie. Două studii foarte recente arată că VitC în doze mari face sinergie cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) anti-PD-1 și anti-CTL-4 în modelele de șoarece, precum și crește imunogenitatea celulelor T efectoare [ 90 , 91 ]. De exemplu, Luchtel et al. [ 90 ] celule de limfom pre-tratate co-cultivate cu celule T CD8+ derivate de la donatori sănătoși cu 1 mM VitC. Interesant, ei au descris o creștere semnificativă de 15-21% a imunogenității în comparație cu celulele netratate cu VitC.

În combinație cu ICI, VitC în doză mare a afectat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de celulele T, prin atragerea celulelor T efectoare și nu a celulelor reglatoare T. Important, la câțiva șoareci, s-au observat regresii complete și șoarecii au dobândit, de asemenea, imunitate după reinjectarea celulelor tumorale [ 91 ].]. De notat, tumorile cu deficit de reparare nepotrivită, de obicei rezistente la ICI, au arătat un răspuns foarte eficient atunci când sunt combinate cu VitC în doze mari. În plus, la administrarea de VitC în doze mari, nu numai celulele T CD8+, ci și macrofagele au prezentat o infiltrație tumorală crescută și s-au observat atât producția de Granzyme B îmbunătățită de către celulele T citotoxice, cât și producția îmbunătățită de interleukină 12 de către celulele prezentatoare de antigen. Aceste studii sunt deosebit de încurajatoare, având în vedere potențialul mare al imunoterapiei în tratamentul anticancer și sugerează că VitC în doze mari poate fi o strategie combinată promițătoare pentru a converti tumorile „reci” în tumori „fierbinte”, lărgind și mai mult sfera terapeutică a imunoterapiei.

În plus, VitC cu doze mari a îmbunătățit puternic efectele anticancer ale imunosupresorului auranofin în tratamentul cancerului de sân triplu negativ in vitro și in vivo [ 97 ]. În mod similar, compușii antiinflamatori precum sulindac [ 118 ], sulfasalazina [ 117 ] și metotrexat [ 195 ] au arătat o sinergie puternică și o eficacitate sporită în tratamentul cancerului de colon, prostată și, respectiv, hepatic.

Studii preclinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

Doza mare de VitC a fost, de asemenea, combinată cu alte regimuri mai puțin convenționale. Un studiu raportează efectul sinergic al dietei care imita postul și al oxaliplatinei în combinație cu VitC în doze mari împotriva cancerelor cu mutație KRAS atât in vitro, cât și in vivo [ 114 ].

În plus, mai multe studii au raportat sinergia efectelor anticancer ale vitaminei K3, cunoscută și sub numele de menadionă, combinată cu VitC in vitro [ 21 , 196 – 199 ]. Mai mult, un studiu in vivo a constatat că combinația acestor vitamine a redus creșterea tumorii și metastaza tumorii în carcinomul pulmonar Lewis [ 59 ]. În plus, s-a raportat că această combinație de vitamine este, de asemenea, sinergică cu inhibitorul mTOR everolimus și cu inhibitorul aurora B kinazei barasertib [ 124 ] și a sensibilizat tumorile uroteliale umane la gemcitabină [ 200 ] și diferite tumori solide la radioterapie in vivo [ 201 ], provocând în principal celule. moarte la stres oxidativ [ 202 ].

Considerații tehnice și necesitatea standardizării

Pentru a deduce cele mai bune practici, am evaluat în continuare programele de dozare, durata tratamentului și solvenții utilizați în studiile preclinice (Tabel​(Tabelul 1,1, Smochin.​Fig.22FI).

În primul rând, tipul de solvent utilizat pentru prepararea soluțiilor de VitC variază semnificativ, apa fiind cea preferată, urmată de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS), medii de cultură -pentru studii in vitro- și soluție salină -pentru studii in vivo- (Fig.​(Fig.2E).2E). În special, aproape 45% dintre studii nu au raportat tipul de solvent utilizat în secțiunea lor de metode. De asemenea, majoritatea studiilor nu au indicat utilizarea sigiliului pentru a preveni interacțiunea dintre oxigen și lumină, nici intervalul de pH utilizat. În lumina chimiei și stabilității VitC, acestea sunt considerații importante care ar trebui standardizate pentru a obține rezultate reproductibile și robuste [ 16 , 203 , 204 ].

Deoarece efectul VitC este dependent de doză, am examinat efectul între diferite grupuri de doze, ≥ 1 mM față de < 1 mM in vitro și ≥ 1 g/kg față de < 1 g/kg in vivo (Fig.​(Fig.2C).2C). Pentru studiile in vitro, un efect sinergic a fost raportat în 80% din toate cazurile, iar 20% au arătat o eficacitate sporită. Având în vedere că cultura celulară 2D și 3D nu pot reproduce pe deplin condițiile fiziologice, studiile in vivo oferă valoare adăugată pentru studiile clinice. Pentru injecțiile IP in vivo, sinergismul a fost raportat de două ori mai des în studiile care au utilizat o doză mai mare ≥1 g/kg, comparativ cu doza mai mică <1 g/kg. Important, pentru grupul cu doză ≥1 g/kg VitC, au fost descrise efectul VitC superior [ 37 ], precum și toxicitate redusă [ 57 , 63 , 110 , 181 ]. Pentru grupul cu doză < 1 g/kg, au fost raportate mai multe exemple care nu arată niciun beneficiu suplimentar pe lângă agenții chimioterapeutici sau chiar un efect antagonist [ 88, 123 , 205 ], evidențiind importanța alegerii in vivo a dozelor farmacologice adecvate de VitC, de preferință ≥1 g/kg IP, atingând astfel niveluri plasmatice suficiente pentru a-și afișa proprietățile anticancerigene [ 55 ].

Durata tratamentului in vitro și frecvența in vivo au fost examinate într-un mod similar (Fig.​(Fig.2D).2D). În studiile in vitro, liniile celulare au fost expuse pentru perioade lungi (24-96 ore) sau scurte (1-2 ore) în 74 și, respectiv, 26% din cazuri, în general, în funcție de tipul de analiză și de tratamentul combinat. Deși sinergismul a fost raportat în cea mai mare parte în ambele cazuri, expunerile scurte (1-2 ore) cu un pas de reîmprospătare media sunt de obicei preferate pentru a imita mai bine condițiile fiziologice la pacienți [ 16 , 38 , 203 ]. De exemplu, capacitatea VitC de auto-oxidare dependentă de pH și prezența metalelor catalitice, cum ar fi fierul și cuprul, de obicei comune în mediile de cultură celulară, pot crește simultan producția de H ₂ O ₂ și pot afecta reproductibilitatea in vitro [ 206 – 208 ]]. Pentru a îmbunătăți și mai mult reproductibilitatea, s-a demonstrat că o schemă de dozare per celulă corectează toxicitatea și acumularea H2O2 _în medii [ ₁₆ , 209 ] (observații proprii, date nepublicate) . În concluzie, și în conformitate cu timpul său de înjumătățire de 2 ore la pacienți, studiile in vitro ar trebui efectuate minuțios luând în considerare chimia acidului ascorbic cu condiții experimentale recomandate, cum ar fi evitarea metalelor catalitice în mediile de cultură, folosind o schemă metrică de dozare pe celulă și un Tratament de 2 ore cu un pas de reîmprospătare media [ 13 , 126 , 156 ].

In vivo, frecvența dozelor mari de VitC a fost raportată zilnic în majoritatea studiilor ( n  = 21), precum și de două ori pe zi ( n  = 6) și de două ori pe săptămână ( n  = 1). Toate programele de frecvență au indus eficacitate și sinergism îmbunătățite ale tratamentului concomitent într-o manieră similară. În plus, în multe studii nu a fost clar dacă tratamentele combinate au fost administrate concomitent sau adăugate într-o anumită secvență. În total, ceea ce era clar este că studiile in vivo de succes au folosit ≥1 g/kg IP VitC în cea mai mare parte zilnic, cu o durată de tratament cuprinsă între 2 și 8,5 săptămâni și o medie de 3,5 săptămâni.

Este de remarcat faptul că cele mai multe dintre studiile in vivo folosesc modele de sinteză a ascorbatului, ale căror caracteristici de imitare a omului pot fi puse sub semnul întrebării. Spre deosebire de oameni, șoarecii își pot sintetiza propriul VitC, făcându-i posibil modele suboptime pentru evaluarea efectului anticancer al VitC [ 55 , 210 ]. Ca model alternativ, șoarecii cu deficit de VitC (adică șoarecii Gulo-/-) au fost utilizați recent pentru a studia VitC în cancer, așa cum a fost revizuit de Campbell și Dachs [ 55 ].]. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare și dozele din diferite studii fac aceste două modele dificil de comparat. Unele date sugerează că concentrațiile bazale de VitC în intervalul μM din plasma șoarecilor care sintetizează ascorbat (< 100 μM), similare cu nivelurile plasmatice de VitC la oamenii (sănătoși) cu absorbție normală de VitC din dietă, pot avea doar efecte minime asupra dozelor mari ( mM-range) Uciderea tumorii VitC [ 211 – 213 ]. Cu toate acestea, având în vedere nivelurile scăzute până la scorbut (adesea < 10 μM) ale VitC plasmatic la mulți pacienți cu cancer 213 – 215 ], utilizarea șoarecilor cu deficit de VitC poate fi preferată pentru a permite cercetătorilor să ajusteze mai bine condițiile fiziologice de cancer [213-215] 56 , 213 , 216]. O remarcă suplimentară este că nivelurile de ascorbat tumoral, în loc de nivelurile plasmatice, ar putea fi mai relevante pentru a monitoriza rezultatul tratamentului. Dovezile directe care abordează aceste probleme pot ajuta la o mai bună evaluare a proprietăților anti-cancer ale VitC și pot deschide calea pentru studii clinice promițătoare și robuste.

Studii clinice asupra IVC în tratamente combinate

Încurajate de rezultatele promițătoare ale studiilor clinice și preclinice de pionierat, mai multe studii clinice de fază I și unele de fază II au analizat utilizarea VitC dozată farmacologic în terapia combinată cu agenți convenționali de tratament al cancerului. O căutare în baza de date Pubmed a fost efectuată folosind termenii de căutare „ ascorbat SAU vitamina C ȘI cancer ȘI studiu clinic ”. În total, au fost identificate 34 de studii finalizate (Fig.​(Fig.3),3), dintre care 16 au studiat IVC cu doze medii până la mari (Tabel​(Masa 2),2), și 4 s-au concentrat în special pe monoterapia IVC, așa cum a fost discutat în secțiunile anterioare ale acestei revizuiri. În general, aceste studii clinice de combinație s-au concentrat pe un număr limitat de tipuri de cancer, cele incluzând doze mari de VitC, în principal referitoare la cancerul pancreatic, și doze farmacologice mai mici, în principal privind tumorile nesolide (Fig.​(Fig.3A).3A). O căutare suplimentară în baza de date clinicaltrials.gov folosind termeni de căutare vitamina C sau acid ascorbic și cancer,nu a dezvăluit niciun studiu suplimentar care a fost finalizat cu rezultatele raportate. Multe studii au fost încheiate din cauza unei modificări a standardului de îngrijire sau, mai des, din cauza unei acumulari slabe. Marea majoritate a studiilor publicate au fost efectuate cu doar un număr limitat de pacienți și, până în prezent, nu au fost finalizate studii randomizate la scară largă, dublu-orb, care sunt imperative pentru a determina eficacitatea clinică a IVC. Acestea fiind spuse, 23 de studii clinice, inclusiv un studiu de fază III, sunt în curs de desfășurare, recrutând pacienți de mai multe tipuri de cancer pentru a investiga efectele adăugării IVC într-o varietate de setari de tratament al cancerului. Șaisprezece dintre aceste studii în curs de desfășurare utilizează IVC cu doze medii până la mari și sunt raportate în tabel​Tabelul 33.

Cele mai multe dintre studiile clinice prezentate în această secțiune au mărit doza VitC pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM. În general, acest lucru a fost obținut atunci când s-au administrat perfuzii de 75 g de cel puțin 3 ori pe săptămână și nu a fost crescut în continuare semnificativ la 100 g sau mai mult [ 14 , 16 , 110 ]. Pentru acele studii care au administrat per kg de greutate corporală, au fost necesare cantități ≥1,0 ​​g VitC/kg [ 151 ] pentru a atinge niveluri plasmatice de cel puțin 20 mM. Ne concentrăm în detaliu doar asupra acelor studii care administrează ≥1,0 ​​g/kg sau ≥75 g (doză mare) și ≥ 10 g doză pentru tot corpul (doză medie).

Studii clinice care combină chimioterapia și radioterapia

Cel mai studiat tratament combinat care utilizează doze mari de IVC este împreună cu regimurile de chimio- și/sau radioterapie (RT). Au fost identificate opt astfel de studii, dintre care jumătate au fost efectuate în cadrul cancerului pancreatic (Tabel​(Masa 2).2). Ca și în cazul monoterapiei cu VitC, toate studiile au raportat profiluri de toxicitate favorabile, cu 2 studii randomizate observând în mod specific toxicități scăzute substanțial în comparație cu brațele de control fără IVC [ 63 , 148 ], deși rezultatele ultimului studiu sunt raportate ca abstracte doar fără a prezenta date. Ambele studii au administrat 75–100 g IVC, Ma și colab. [ 63 ] De 2 ori pe săptămână timp de 12 luni (din care primele 6 luni împreună cu chimioterapie) și Bruckner și colab. [ 148] 1–2 ori pe săptămână (cu GFLIP la fiecare 2 săptămâni până la progresie). Comparativ cu terapia RT + temozolomidă (TMZ) într-un singur studiu de grup în glioblastom, adăugarea de IVC a furnizat posibil un efect protector asupra toxicităților hematologice, după cum sa apreciat, de ex. prin incidența trombocitopeniei raportate pentru regimuri de tratament similare fără IVC în alte studii [ 129 ]. Foarte important, Polireddy et al. [ 14 ] nu a găsit nicio influență semnificativă clinic asupra farmacocineticii gemcitabinei, sugerând că tratamentul combinat nu este dăunător mecanismului de acțiune al chimioterapiilor standard de îngrijire.

În concordanță cu datele pozitive obținute din studiile pe animale și din alte studii preclinice, mai multe dintre aceste studii de fază I/II au raportat tendințe către creșterea controlului bolii și ratelor de răspuns obiectiv, deși toate au fost insuficiente pentru detectarea eficacității. În studiul randomizat al lui Ma și colab. [ 63 ] în cancerul ovarian [ 63 ], timpul median pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adaos de ascorbat la chimioterapia standard (carboplatină și paclitaxel) decât în ​​chimioterapie în monoterapie. Studiile cu un singur grup au arătat OS și PFS favorabile în comparație cu controalele istorice [ 82 , 111 , 129 ] și mediile instituționale [ 110 ].

În mod încurajator, 2 studii randomizate de fază 2 sunt în desfășurare în prezent la pacienții cu cancer pancreatic ( NCT02905578 ) [ 137 ] și prostată ( NCT02516670 ) [ 140 ], comparând direct beneficiul suplimentar al IVC cu doze mari cu chimioterapia standard. În plus, 7 studii de fază 1 și/sau 2 cu un singur grup care studiază combinația de IVC cu doze mari cu chimio- și/sau chimioradioterapie sunt în curs de desfășurare, printre altele în plămâni ( NCT02420314 și NCT02905591 ) [ 133 , 134 ] și pancreatice ( NCT030341 ) [ 139 ] bolnavi de cancer.

Studii clinice folosind VitC în combinație cu terapia țintită

Trei studii clinice nerandomizate au administrat agenți țintiți pe lângă chimioterapie și IVC cu doze mari [ 151 , 153 , 155 ]. S-au observat indicații ale unei anumite eficacități la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV care au primit gemcitabină și erlotinib împreună cu IVC [ 153 ], 8/9 pacienți prezentând o contracție tumorală după numai 8 săptămâni de tratament. Un studiu similar al lui Welsh et al. [ 82 ], prin care IVC a fost combinată doar cu gemcitabină, a raportat efecte pozitive similare, cu 6/9 pacienți evaluabili menținându-și sau îmbunătățindu-și starea de performanță. Supraviețuirea globală mediană în ambele studii a fost de 182 de zile și, respectiv, de 13 luni.

Wang şi colab. [ 151 ] a combinat IVC la 1,5 g/kg o dată pe zi timp de trei zile consecutive cu mFOLFOX6 sau FOLFIRI cu sau fără bevacizumab într-un ciclu de 14 zile la pacienții cu cancer colorectal și gastric avansat (tratamentul a fost continuat timp de 12 cicluri, progresia bolii, efecte toxice de necontrolat , sau retragerea consimțământului). Pe lângă un profil de siguranță favorabil, a fost observată o potențială eficacitate clinică. Mai exact, 14/24 de pacienți evaluați au prezentat PR (rata de răspuns obiectiv, ORR, 58,3%) și 9/24 SD (ORR 37,5%), dând o rată de control al bolii de 95,8%. O observație promițătoare a fost eficacitatea comparabilă la pacienții cu tumori de tip sălbatic și cu tumori RAS/BRAF mutante. Încurajat de aceste rezultate pozitive, acest studiu a fost extins de atunci la un studiu randomizat de fază 3, cu o înrolare estimată a 400 de pacienți mCRC (NCT04516681 , vezi tabelul​Tabelul 3)3) [ 131 ]. Până în prezent, acesta este singurul studiu de fază 3 care studiază IVC cu doze mari în tratamentul anticancer.

Zece evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare au fost raportate la cei 14 pacienți cu cancer pancreatic înrolați în Monti și colab. [ 153 ], toate acestea fiind observate frecvent în progresia bolii cancerului pancreatic și/sau tratamentul cu gemcitabină și erlotinib și, prin urmare, nu este probabil să fie legate de aplicarea concomitentă a IVC. Dintre cei 36 de pacienți înscriși în Wang et al. studiul [ 151 ], au fost înregistrate 8 evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare, dintre care cea mai frecventă a fost neutropenia (5 cazuri), din nou cel mai probabil atribuibile schemei de chimioterapie. De asemenea, niciuna dintre reacțiile adverse înregistrate în Kawada et al. [ 155 ] studiul (neutropenie, anemie și trombocitopenie) au fost probabil atribuibile direct tratamentului IVC.

În timp ce toate aceste studii finalizate au studiat numai combinații de terapii chimio- și țintite, 3 studii aflate în desfășurare investighează acum adăugarea de IVC numai la agenții vizați (de exemplu, la pacienții cu cancer pulmonar în studiul randomizat NCT03799094 ) [ 144 ].

Studii clinice care utilizează VitC în combinație cu terapii nefarmaceutice emergente

În cele din urmă, un studiu randomizat de fază II a comparat o combinație de IVC cu doze mari plus electrohipertermie modulată (mEHT) cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) cu BSC singur la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Nu numai calitatea vieții, ci și PFS și OS au fost semnificativ prelungite în brațul IVC/mEHT (PFS: 3 luni vs 1,85 luni; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni) [ 157 ], sugerând că această combinație de tratament poate fi netoxică. modalitate de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat. Cu excepția unui caz de diaree de grad 3 la brațul activ (49 de pacienți), efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale.

Mergi la:

Mecanisme anti-cancer

Cel mai larg descris mecanism prin care VitC este citotoxic pentru celulele canceroase într-o manieră selectivă este fața sa pro-oxidantă, care vizează dezechilibrul redox. Studii mai recente au raportat mecanisme suplimentare, cum ar fi reglarea epigenomului, senzorul de oxigen, funcțiile imunomodulatoare, tranziția epitelial-mezenchimală și reglarea activității kinazei [ 1 , 2 , 5 , 60 , 64 , 99 , 109 , 217 , 218 ] (Fig. . 4și​și 6).6). Studiile preclinice care studiază VitC în combinație cu alți agenți anti-cancer au contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la înțelegerea mecanismelor potențiale de acțiune (MoA) ale VitC. Prin colectarea MoA descrisă din studii experimentale care datează din 2016 până în 2021, oferim o imagine de ansamblu asupra diferitelor efecte de modulare a cancerului care subliniază VitC ca agent de direcționare multiplă în legătură cu tratament (Fig.​(Fig.4).4). În total am identificat 14 efecte descrise, dintre care 7 au fost recurente (descrise de mai mult de șase ori). De asemenea, am generat o imagine de ansamblu cuprinzătoare și actualizată a efectelor de direcționare cu mai multe fațete ale VitC în tratamentul cancerului (Fig.​(Fig.66).

Fig. 4

Mecanisme de acțiune descrise pentru VitC în doze mari în combinație cu agenți anticancerigen în studiile preclinice. Rezumatul efectelor anti-cancer VitC descrise în studii in vitro și in vivo pentru un total de 45 de combinații în ultimii 5 ani (2016-2021). Mecanismul detaliat al acțiunilor per agent anti-cancer este descris mai jos. Legenda culorii corespunde fiecărui mecanism descris

Fig. 6

Prezentare generală a efectelor cancerului cu mai multe fațete ale VitC cu doze mari investigate în studii preclinice și omice. Reprezentare schematică a celor mai cunoscute patru efecte de modulare a VitC cu doze mari în celulele canceroase și a mecanismelor emergente recent concomitente

Activitate prooxidantă

Concentrațiile mari de VitC acționează ca un pro-oxidant, provocând citotoxicitate dependentă de peroxid de hidrogen în celulele canceroase fără a afecta negativ celulele normale [ 15 ]. Acest mecanism se bazează pe capacitatea redox VitC a metalelor, precum fierul sau cuprul, ambele în general abundente în celulele tumorale și implicate în activități catalitice importante ale enzimelor [ 219 – 222 ]. De exemplu, reducerea fierului de la Fe3 ⁺ la Fe2 ⁺ , cunoscută sub numele de reacție Fenton, permite formarea de radicali de oxigen, cum ar fi peroxidul de hidrogen.

Pe scurt, VitC în doză mare acționează ca un pro-oxidant în celulele canceroase; cu toate acestea, în celulele normale, proprietățile sale antioxidante sunt predominante [ 2 , 54 , 63 , 181 , 223 ]. Una dintre cauzele pentru care celulele canceroase sunt mai susceptibile la doze mari de VitC este nivelul crescut de fier labil (Fe ²⁺ fier care poate fi schimbat între reacții), care reacționează cu H ₂ O ₂ pentru a forma radicalul hidroxil dăunător (OH ^• ) [ 224]. Împreună cu nivelurile crescute de fier, celulele canceroase au în general o rată metabolică mai mare decât celulele sănătoase și o abundență de mitocondrii defecte, ceea ce duce la niveluri endogen mai mari de stres oxidativ [ 16 , 225 – 227 ]. Mai mult decât atât, celulele canceroase, în general, nu au activitate de catalază, făcându-le foarte vulnerabile la stresul oxidativ [ 2 , 228 – 230 ]. Aceste efecte anticancerigene pot fi abolite prin adăugarea în mediu a principalei enzime detoxifiante catalazei, subliniind un rol pentru H ₂ O ₂ [ 231 ].

În plus, celulele canceroase prezintă o expresie crescută a GLUT1. Acest transportor poate media, de asemenea, absorbția VitC oxidată (acid dehidroascorbic, DHA), care este redusă înapoi după absorbție de către celulă, ducând la epuizarea antioxidanților intracelulari, cum ar fi glutation (GSH), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NAPDH) și enzime SOD, prin urmare creșterea în continuare a nivelurilor de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele canceroase [ 32 ]. Este important că aceste efecte anticancerigene au fost raportate pe scară largă ca sinergice atunci când se combină VitC cu terapii țintite (Fig.​(Fig.22).

Prin urmare, creșterea în continuare a stresului oxidativ este o strategie importantă împotriva cancerului, care subliniază, de asemenea, eficacitatea terapiilor citotoxice, cum ar fi chimioterapie și radioterapia.

Multe studii au arătat în mod clar că funcțiile redox ale VitC sunt dependente de doză; acționând în principal ca un antioxidant la concentrații plasmatice normale care variază de la 30 la 80 μM și acționând ca un pro-oxidant în concentrații farmacologice de 0,5-20 mM prin creșterea ROS (adică H ₂ O ₂ și O ₂₋ ) [ 1 , 232 ]. Dozele mari de VitC conduc astfel la formarea ROS și, prin urmare, țintește dezechilibrul redox, care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului, proteinelor și lipidelor celulelor canceroase [ 15 , 30 , 38 ]]. În combinație cu terapiile chimio/radioterapie, creșterea ROS, deteriorarea ADN-ului, reducerea barierelor antioxidante (de exemplu, SOD2, Nrf2, NAPDH, GSH) și stresul mitocondrial au fost cele mai raportate MoA (Fig.​(Fig.44și​și 6),6), ceea ce poate explica efectul sinergic notoriu cu VitC (Fig.​(Fig.22).

În plus, patru studii preclinice au raportat supraexprimarea P53 atunci când VitC a fost combinat cu chimioterapice precum topotecan, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin și 5-FU, precum și cu compus antiinflamator sulindac [ 88 , 101 , 118 , 120 ] . În special, se știe că supraexprimarea genei P53 joacă un rol cheie în reducerea nivelurilor de stres oxidativ prin, de exemplu, medierea activității enzimatice a glutation peroxidază (GPX) și aldehid dehidrogenază (ALDH) [ 233 ]. Aceste descoperiri sugerează că P53 poate fi implicat în citotoxicitatea mediată de VitC.

Interesant este că într-un studiu asupra cancerului tiroidian, inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT mediază citotoxicitatea cancerului in vivo [ 49 ]. Sinergia dintre inhibitorii de kinază și VitC în doză mare poate fi parțial explicată prin dezechilibrul redox crescut, având în vedere datele recente care arată că inhibitorii de kinază induc toxicitate sinergică cu H ₂ O ₂ în doză mică în celulele canceroase colorectale [ 234 ].

În mod similar, un efect remarcabil de modulator al kinazei a fost observat în mai multe studii, mai ales prin reducerea nivelurilor de fosforilare ale ERK, BRAF și AKT [ 64 , 99 , 109 , 122 , 123 ] (Fig.​(Fig.22și​și 4).4). Acest efect ar putea poziționa VitC ca o alternativă promițătoare la inhibitorii kinazei în tratamentul cancerului.

În plus, efectul inhibitorilor de glicoliză poate fi, de asemenea, îmbunătățit prin doze mari de VitC într-o manieră dependentă de ROS, deoarece ambii inhibitori cresc nivelul de stres oxidativ [ 235 ]. Eficacitatea combinării VitC cu auranofinul imunosupresor poate fi, de asemenea, atribuită parțial țintirii dezechilibrului redox, deoarece s-a demonstrat că auranofina induce acumularea intracelulară de H ₂ O ₂ generată de VitC [ 236 ]. În mod clar, dezechilibrul redox este o țintă majoră implicată în activitatea specifică anti-cancer indusă de VitC în doze mari.

Activitate co-factorială

După cum sa menționat anterior, VitC acționează ca un agent reducător al fierului, crucial pentru funcția proteinelor care conțin Fe. Aceste enzime de sechestrare a fierului sunt implicate în numeroase procese metabolice, cum ar fi lanțul respirator mitocondrial (adică citocromul C, NADH-ubichinonă reductază sau complexul I), sinteza colagenului (prolil oxigenază) și reglarea stresului oxidativ (adică catalaza, peroxidaze) [ 237 ] .

Împreună cu funcția sa pro-oxidantă, citotoxicitatea mediată de VitC față de celulele canceroase a fost explicată și prin 1. reglarea sintezei colagenului, 2. degradarea proteazomală a factorului inductibil al hipoxiei (HIF) și 3. reglarea activității TET.

Sinteza colagenului, EMT și invazie

Reglarea sintezei de colagen este cheia pentru a împiedica progresia cancerului. Conceptul de contracarare a scăderii sintezei de colagen și, prin urmare, țintirea unei potențiale vulnerabilități metastatice în cancer prin utilizarea VitC a fost propus pentru prima dată de William McCormick cu peste 60 de ani în urmă [ 238 , 239 ] și, ulterior, extins de Ewan Cameron [ 240 ]. Una dintre componentele majore ale matricei extracelulare sunt fibrilele de colagen, care sunt formate din structuri terțiare puternice de colagen. Se știe că VitC stabilizează aceste legături încrucișate puternice, prevenind invazia neoplazică [ 241 , 242 ]. După cum sa menționat în secțiunile anterioare, studii preclinice recente [ 14 , 33 , 39, 43 , 58 – 61 ] și studii de caz [ 67 – 72 , 243 , 244 ] au arătat o scădere sau epuizare semnificativă a metastazelor și, respectiv, regresia completă a tumorii a bolii avansate sau metastatice. Interesant, Polireddy et al. [ 14 ] a arătat că reducerea metastatică a cancerului pancreatic a fost corelată cu nivelurile crescute de colagen stromal in vivo. În studiul lor de fază I/IIa, ei au descoperit, de asemenea, niveluri crescute de colagen la un pacient care a devenit potrivit pentru rezecția tumorii după 70 de doze de IVC (100 g/perfuzie) și 9 cicluri de gemcitabină, în comparație cu pacienții netratați, FOLFIRINOX sau tratați cu gemcitabină. [ 14].

Un alt mecanism descris prin care VitC vizează invazia cancerului este inversarea tranziției epitelial-mezenchimale [ 60 , 245 ]. Zhao și colab. [ 245 ] a raportat că VitC inhibă proliferarea, migrarea și tranziția epitelială-mezenchimală a celulelor epiteliale ale cristalinului prin dezactivarea factorului inductibil de hipoxie. Mai mult, Zeng et al. [ 60 ] a arătat o reducere a vimentinei și o creștere a nivelurilor de E-cadherină la doze mari de VitC, suprimând astfel EMT și inhibând migrarea și invazia celulară în cancerul de sân in vitro și in vivo .

În lumina activării sintezei de colagen, a reversiunii EMT și a inhibării invazivității, VitC în doze mari ar putea fi o soluție eficientă pentru prevenirea și tratamentul bolilor avansate.

Sensoarea oxigenului

Multe tumori solide devin hipoxice atunci când creșterea lor depășește apariția de noi vase de sânge în jurul lor. Pentru a le asigura supraviețuirea, celulele tumorale activează la rândul lor factorul de transcripție HIF-1 [ 246 , 247 ].

VitC reglează localizarea și funcția hidroxilazelor HIF, care dezactivează HIF-1 țintindu-l în cele din urmă spre degradarea proteazomală și, prin urmare, suprimând creșterea tumorii [ 1 , 2 , 248 – 250 ]. În special, Fischer și Miles [ 248 ] au arătat că VitC a fost capabil să scadă potențialul malign al melanomului prin împiedicarea activității HIF-1α, iar Kawada și colab. [ 155 ] a arătat o reglare în jos a HIF-1 la doze mari de VitC în celulele leucemice umane in vitro și in vivo. Jóźwiak și colab. [ 249] a găsit, de asemenea, o corelație negativă între expresia ARNm HIF-1α și nivelurile de VitC în leziunile neoplazice tiroidiene umane, sugerând că VitC poate interfera și cu activitatea transcripțională HIF-1. Lucrări suplimentare preclinice [ 251 , 252 ] și clinice [ 253 , 254 ] efectuate de Kuiper și colegii săi au confirmat această relație inversă între activitatea HIF-1 și nivelurile de ascorbat tumoral. De exemplu, în studiul lor asupra cancerului colorectal uman [ 253], niveluri mai mari de VitC tumorale au fost invers corelate cu activarea căii HIF-1 și cu o supraviețuire fără boală îmbunătățită semnificativ. Pe lângă această funcție de reglare a HIF, hipoxia este un fenomen comun în celulele tumorale și nu în celulele normale, ceea ce crește susceptibilitatea celulelor canceroase la VitC [ 255 ].

Având în vedere rolul important al hipoxiei în supraviețuirea cancerului și implicațiile sale bine-cunoscute pentru rezistența la tratament, reglarea mediată de VitC a activității HIF poate oferi o altă fațetă care este cheia pentru îmbunătățirea tratamentului tumorilor solide.

Reglarea epigenomului

Celulele canceroase sunt binecunoscute că au modele aberante de metilare a ADN-ului importante pentru supraviețuire și progresia tumorii [ 256 , 257 ]. În special, demetilarea activă a ADN-ului este efectuată de enzimele TET, care sunt frecvent mutate în afecțiunile maligne hematologice. Aceste enzime sunt dependente de ketoglutarat, fier și oxigen și aparțin aceleiași familii ca și hidroxilazele HIF și prolil hidroxilazele cruciale pentru sinteza colagenului, așa cum este descris mai sus.

În tratamentul cancerului, s-a demonstrat că VitC în doze mari induce demetilarea ADN-ului prin restabilirea și reglarea nivelurilor aberante de TET [ 3 ]. Acest rol anti-cancer VitC, necunoscut anterior, a fost investigat pe scară largă în urmă cu câțiva ani în contextul celulelor stem canceroase în progresia leucemiei [ 20 , 22 ]. Secvenţial, restaurarea TET mediată de Vit-C, de asemenea, atunci când este mutată, permite re-exprimarea genelor supresoare de tumori în celulele canceroase [ 2 , 3 , 105 , 174 ]]. Un studiu recent notabil în leucemia mieloidă acută (AML) a raportat că enzimele TET în doze mari de VitC au activat sinergic cu inhibarea izocitrat dehidrogenazei 1 mutante (IDH1), ducând la diminuarea creșterii celulare și la creșterea diferențierii mieloide [ 24 ].

Restaurarea TET mediată de Vit-C a fost, de asemenea, descrisă în patru studii preclinice care combină doze mari de VitC cu chimioterapie [ 98 ], terapie țintită [ 22 , 119 ] și ICI anti-PD-1 [ 90 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Cimmino şi colab. [ 22 ] a arătat că, după demetilarea indusă de TET2, VitC în doză mare a fost capabilă să sensibilizeze celulele leucemice la inhibarea PARP, în principal datorită leziunilor crescute ale ADN-ului.

În plus față de enzimele TET, VitC îmbunătățește activitatea histone demetilazelor (JHDM) care conțin domeniul Jumonji C (JmjC) și împiedică astfel auto-reînnoirea aberantă a celulelor stem hematopoietice [ 3 ]. Interesant este că aceste histone demetilaze Jumonji sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea epigenetică a peisajului și pentru activarea răspunsurilor celulare la modificări ale metabolismului energetic, ale nivelurilor de oxigen și fier [ 219 ]. Având în vedere cele de mai sus, VitC poate stimula considerabil demetilarea în mai multe moduri, conducând la re-exprimarea genelor supresoare tumorale și astfel interferând în mare măsură cu supraviețuirea tumorii, precum și sensibilizarea la alți agenți terapeutici.

Efecte imunomodulatoare

VitC este menținută la niveluri ridicate în majoritatea celulelor imune și poate afecta multe aspecte ale răspunsului imun [ 258 ]. Contribuția ascorbatului ca antioxidant în celulele imune este bine stabilită, în timp ce activitatea sa cofactor pentru oxigenazele care conțin Fe sau Cu se conturează ca un factor cheie în efectele funcționale atât asupra răspunsului imun înnăscut, cât și asupra celui adaptiv [ 5 , 219 ]]. Această activitate necesită concentrații mM de VitC, subliniind astfel necesitatea unui aport ridicat pentru a permite o funcție imunitară adecvată, în special în condiții de inflamație și cancer când VitC devine adesea deficitar. Procesele dependente de VitC în celulele imune includ diferențierea și polarizarea celulelor mieloide și T, maturarea și activarea celulelor T, dezvoltarea celulelor B, chemotaxia, producția de citokine și uciderea îmbunătățită a cancerului mediată de celulele NK [ 5 ]. Interesant și legat de secțiunea anterioară, VitC pare să regleze, de asemenea, profilul epigenetic al celulelor imune, cum ar fi prin restabilirea activității TET în celulele iTreg, ceea ce duce la reexpresia Foxp3 și conduce la funcționarea corectă a celulelor imune [ 259 ].

În plus, două studii preclinice foarte recente au arătat că VitC în doze mari se sinergizează cu inhibitorii punctelor de control imune anti-PD-1 și anti-CTL-4 [ 90 , 91 ] (Fig.​(Fig.44și​și 6).6). Important este că Magri și colab. [ 91 ] a observat cel mai mare efect anti-cancer numai atunci când s-a administrat VitC în doze mari la șoareci imunocompetenți și nu la șoareci imunocompromiși [ 91 ]. Acest lucru indică faptul că activitatea sa antitumorală nu depinde numai de efectele sale pro-oxidante, ci și în mod substanțial de unele dintre funcțiile sale imunomodulatoare.

Mergi la:

Studii globale de profilare moleculară asupra IVC cu doze mari în contextul cancerului

Pentru a obține mai multe informații despre proprietățile anticancer ale VitC la nivel molecular, sunt justificate abordări la nivel de sistem care surprind interacțiunea complexă a diferitelor căi de semnalizare celulară. Mai exact, studiile transcriptomice și mai ales proteomice au puterea de a surprinde manifestările fenotipice ale modificărilor genetice. Până în prezent, studiile globale de exprimare a ARN-ului și proteinelor asupra acțiunii VitC în doze mari sunt limitate la câteva studii de linii celulare în anumite tipuri de cancer. Aici, rezumăm aceste studii și cele mai importante descoperiri ale acestora, luând în considerare ambele studii care analizează în mod specific efectele globale ale tratamentului cu VitC în sine (adică fără a confunda co-tratamentele), precum și efectele combinării VitC cu alte (chimio-) terapii (fig. 5, Masa 4).

Fig. 5

Tipuri de cancer studiate folosind tehnici globale de profilare moleculară. Sunt adnotate grupul de doze VitC ( A ; doza mare ≥1 mM sau 1 g/kg, doza mică ≤0,1 mM), tipul de metodă de profilare utilizată ( B ) și tipul de tratament ( C )

Tabelul 4

Studii globale de profilare moleculară care investighează VitC în contextul cancerului

Tip(uri) de cancer	Sistem model	Metodologie	Tratament(e)	Tip de terapie combinată	Doza de VitC a	Scop	Rezultatele Omics	Ref.
Proteomica
colorectal	linii celulare DiFi (RS și XM Difi).	MS pe bază de SILAC (LC–ESI–MS-MS)	tratamente de 4 ore și 24 de ore cu 1 mM VitCC și/sau 50 μg/mL cetuximab	țintit	înalt	Ipoteza că VitC în combinație cu cetuximab ar putea limita apariția rezistenței secundare la blocarea EGFR în modelele de tip sălbatic CRC RAS/BRAF	– Identificarea a 4147 proteineTrecerea de la glicoliză la fosforilarea oxidativă în cetuximab și celulele tratate combo la 4 ore- scăderea LDHA/LDHB- upregularea PDHA1/PDHB și a enzimelor respiratoriiPerturbarea metabolismului fierului în celulele VitC și tratate combo la 24 de ore- reglarea în jos a TFRC- upregularea FT	[ 159 ]
Sânul	linie celulară MDA-MB-231	Abordarea comutatoare cu biotină (îmbogățirea proteinelor care conțin tioli oxidați) urmată de LC-MS/MS	Tratament de 30 min cu acid ascorbic 10 mM	–	înalt	Identificați modificările timpurii ale redoxomului în răspunsul celular la AA care ar putea fi legate de moartea celulară indusă de AA	– Identificarea a 2910 proteine ​​care conțin cisteinăȚinte oxidate la tratamentul AA:- enzime antioxidante (ex. PRDX1)- calea glicolizei și gluconeogenezei (ex. PGK1)- ciclul acidului tricarboxilic (ex. ACOT7)- ADN, ARN și metabolismul proteicOprirea ciclului celular și inhibarea translației asociate cu citotoxicitatea indusă de AA. Nivelurile de expresie PRDX1 au corelat cu citotoxicitatea diferențială AA	[ 160 ]
Sânul	linie celulară MCF7	LC-MS/MS	24 h tratament cu 2 mM VitC	–	înalt	Efectul VitC în sine la diferite niveluri de concentrație asupra liniei celulare de cancer de sân MCF-7	– Identificarea a 1694 proteine ​​cu reglare diferentialaProcesele afectate de tratamentul cu VitC sunt incluse- răspunsul proteic nepliat și inhibarea translației celulare (eIF2α, PKR/PKR pThr-446)- proces apoptotic	[ 161 ]
Neuroblastom	linie celulară SH-SY5Y	SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS	30 de minute de tratament cu 100 μM ascorbat (sau 100 μM peroxid de hidrogen)	–	scăzut	Identificați proteinele sensibile la redox ale mecanismului de conjugare pentru SUMOilare. Au fost testate condițiile de stres oxidativ (peroxid de hidrogen), antioxidant (ascorbat) sau de control	– Identificarea a 169 de proteine- Suprapunere mare între toate tratamentele- Proteinele identificate numai în proba de ascorbat au inclus DTD2 și MGAT5B- Proteinele fără site de SUMOilare prezis identificate atât în ​​tratamentele cu ascorabte, cât și cu peroxid de hidrogen au inclus TUBB4A, TUBB1, HNRNPH3, POLG2 și BUB3	[ 162 ]
Gastric	Linie celulară AGS	MALDI-TOF MS	24 de ore de tratament cu 300 μg/mL (~ 1,7 mM) VitC	–	înalt	Investigați mecanismul molecular al efectului inhibitor al VitC asupra creșterii celulelor AGS și profilurile de proteine ​​din celulele AGS după expunerea la tratamentul cu VitC	– 20 de proteine ​​diferențiale identificate- downregulation ex. a TPM3 și TPM4- upregularea PRDX4 și TXND5- Proteinele identificate sunt implicate în principal în mobilitatea celulară, antioxidant și detoxifiere, transducția semnalului și metabolismul proteinelor	[ 163 ]
leucemie	linie celulară NB4	MALDI–TOF	Tratament de 30 de minute cu LAA 0,5 mM (acid ascorbic)	–	mediu	Identificarea țintelor proteice timpurii ale LAA în celulele leucemice	– 9 proteine ​​diferențiale identificate- modificări ale pI ca urmare a fosforilării unei izoforme TPM)- reglarea în jos, de exemplu, a SUPT6H și HSPA8- upregulation ex. de MATN4 și NONO	[ 164 ]
Sarcom	Șoareci BALB/C implantați cu celule canceroase S-180	MALDI TOF-MS/MS	Tratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zile	–	înalt	Identificați proteinele implicate în inhibarea progresiei tumorii mediată de acid ascorbic	– 11 proteine ​​diferențiale identificate- upregularea RKIP și ANXA5	[ 165 ]
colorectal	Șoareci BALB/C implantați cu celule canceroase CT-26	MALDI TOF-MS/MS	Tratament cu 1,5 mg/g ascorbat corp la fiecare trei zile	–	înalt	Modificările proteomului ale țesutului tumoral au fost investigate după administrarea intraperitoneală a unei concentrații mari de acid ascorbic	– 18 proteine ​​diferențiale identificate- upregulation ex. ale EIF3I, NPM1 și VIM- reglarea remodelării citoscheletului	[ 166 ]
Sânul	linie celulară MCF7	LC-MS/MS	18 h tratament cu 1 μM DOX (doxorubicină) sau DOX + 200 μM de VitC	Chimioterapie	mediu	Descrieți modificările în expresia proteinei și proliferarea celulelor MCF-7 induse de VitC aplicat cu doxorubicină	– Identificarea a 229 de proteine- Reglarea în jos a proteinelor citoscheletice (FLNA), ribozomale (de ex. RPL27A), transcripționale (de ex. HNRNPH1), ale sistemului imunitar și antioxidante (HSP90AA1, SOD1) în celulele tratate cu DOX + VitC- Supreglarea GAPDH, GPI și ACTA1	[ 167 ]
leucemie	linie celulară HL-60	LC-MS/MS	48 h tratament cu 10 μM As2O3 (trioxid de arsenic) sau As2O3 + 100 μM L-AA (acid ascorbic) + 50 μM α-TOC (α-tocoferol)	Chimio + Supliment alimentar	scăzut	Evaluați mecanismul de acțiune sinergic al vitaminelor, cum ar fi acidul L-ascorbic (L-AA) și a-tocoferol (a-TOC) în chimioterapia As2O3	– Numărul de proteine ​​identificate ns– Reglarea în jos a ciclului celular și translația în celulele tratate cu As2O3, L-AA și a-TOC în comparație cu numai As2O3- Identificarea a numeroase proteine ​​asociate cu apoptoza si stresul celular in tratamentul combinat	[ 96 ]
Sân, Plămân	linii celulare A549 și MDA-MB-231	MS pe bază de SILAC (LC-MS/MS)	netratat (linia celulară A549 rezistentă la 1 mM AUF (auranofin) + 2,5 mM VitC, sensibilă la linia celulară MDA-MB-231)	Antiinflamator	netratate	Descifrați mecanismele care stau la baza răspunsului diferențial al modelelor de celule canceroase pulmonare și de sân la auranofină a moleculei de modulare redox (AUF) și la combinații de AUF și VitC	– Identificarea proteinelor f 4131 comune ambelor linii celulare- proteine ​​implicate in sinteza si reducerea GSH, calea pentoza fosfatului si cele apartinand altor cai metabolice (ex. PGDH si PTGR1) mai abundente in celulele A549 (rezistente)	[ 97 ]
Transcriptomica
Melanomul	linie celulară A2058	ARN-seq	48 h tratament cu 0,1 mM VitC	–	scăzut	A examinat posibilele mecanisme care ar putea dezvălui modul în care VitC suprimă migrarea celulelor și creșterea independentă de ancorare a celulelor A2058	– 66 de gene exprimate diferențial- alterări predominant ale genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare.- ARGHAP30, TRIM63 și PTPN7 printre cele mai 10 gene diferențiale	[ 168 ]
Melanomul	linie celulară A2058	ARN-seq	7 zile tratament cu 100 μM ascorbat	–	scăzut	Pentru a elucida mecanismul potențial al ascorbatului în inducerea apoptozei în celulele A2058. Reanalizați datele lui Gustafson și colab., 2015 folosind algoritmi actualizați	– 344 de gene, inclusiv 20 de ARN non-coding (ARNnc) exprimate diferențial- expresia genei CLU una dintre cele mai downregulated gene	[ 36 ]
Sânul	linie celulară MDA-MB-231	ARN-seq	Tratament de 3 zile cu 100 μM VitC	–	scăzut	Analiza modificărilor transcriptomice asociate cu creșterea generării de 5hmC după expunerea la VitC	– 778 gene exprimate diferențial- TNFSF10, TFRC și PGK1 printre cele mai 10 gene diferențiale	[ 169 ]
Celula Renală	linie celulară 786-O	ARN-seq	Tratament pentru 10 pasaje cu 100 μM AsANa (L-ascorbat de sodiu; VitC) sau 100 μM APM (derivat VitC rezistent la oxidare)	–	scăzut	Examinați modificările fenotipului ccRCC la nivel global de transcriptom după tratamentul VitC pentru 10 pasaje	– 81 de gene exprimate diferențial- cele mai notabile gene îmbogățite pozitiv în celulele tratate cu VitC aparțin unor căi metabolice multiple, cum ar fi căile peroxizomilor și pentozei fosfat- cele mai notabile seturi de gene îmbogățite negativ în celulele tratate cu VitC includ replicarea ADN-ului și genele de reparare a nepotrivirii	[ 170 ]
Vezica urinara	linie celulară T24	ARN-seq	0,25 mM VitC, timp ns	–	mediu	Explorați rolul 5hmC în cancerul vezicii urinare și eficacitatea terapeutică a VitC în creșterea modelului de 5hmC	– Au fost identificate 1172 de gene exprimate diferențial- gene diferențiale asociate în principal cu adeziunea focală, replicarea ADN-ului, ciclul celular și mai multe căi legate de cancer.	[ 171 ]
Hepatocelular	Model de șoarece tumoral cu xenogrefă de linie celulară Huh-7	Microarray	Tratament de 3 zile la șoareci cu injecție IP de 4,0 g/kg sau 2,0 g/kg ascorbat	–	înalt	Evaluați efectele dozei mari de ascorbat asupra hepatomului	– 192 de gene/ARNnc exprimate în mod unic diferențial în țesutul tumoral HCC obținut de la șoareci tratați în mod specific cu doze mari de ascorbat (4,0 g/kg/3 zile)- genele dereglate au fost implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolism și respirația mitocondrială	[ 172 ]
Limfom	Liniile celulare JLPS și JLPR (sensibile/rezistente la ascorbat)	Microarray	netratat (linia celulară JLPR rezistentă la VitC (incubarea celulelor JLPS cu concentrații crescânde de ascorbat de la 100 μM la 1 mM timp de 6 luni), sensibile la linia celulară JLPRS)	–	netratate	Identificați posibilele mecanisme de rezistență la ascorbat	– Rezistența la ascorbat dobândită asociată cu reglarea în jos a de ex. HMGB1 și MYC și suprareglarea de ex. ATF5	[ 173 ]
leucemie	linii celulare HL60 și MOLM13	ARN-seq	Tratament de 12 sau 72 de ore cu 250 μM L-AA (acid ascorbic)	–	mediu	Analizați expresia genelor suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ din celulele HL60 și MOLM13 tratate cu L-AA	– 14/50 de gene suprareglate prin restaurarea Tet2 în celulele cKit+ de șoarece au fost, de asemenea, induse în ambele linii de leucemie umană după 12 ore de tratament cu VitC, inclusiv gene implicate în semnalizarea receptorilor apoptotici și morții (de exemplu, BAX) și semnalizarea NOTCH- Dintre genele de top reglate în jos prin restaurarea Tet2, 34/50 au fost reglate în jos în ambele linii de leucemie după 12 ore de VitC- Prin urmare, tratamentul cu VitC poate îmbunătăți funcția TET2 în celulele leucemice umane într-un mod similar cu efectele restaurării Tet2 în HSPC-urile de șoarece	[ 174 ]
Sânul	linie celulară MCF-7	Microarray	Tratament de 3 zile cu 100 nM RA (acid retinoic) și/sau 1 mM AA (acid ascorbic)	Chimioterapie	înalt	Elucidați mecanismul prin care RA + AA inhibă proliferarea carcinomului mamar	– 29 de gene au fost reglate în sus și 38 de gene au fost reglate în jos după tratamentul RA + AA- reglarea ascendentă a enzimelor antioxidante (de ex. GPX2) și proteinelor implicate în apoptoză (ex. CDK11B), reglarea ciclului celular (ex. EDN1) și repararea ADN-ului (ex. RAD51C)- RA sau AA singure nu au reușit să regleze genele antioxidante	[ 175 ]
Metabolomica
Sân, colorectal	linii celulare MCF-7, MDA-MB231 și HT29	LC-MS	Tratament de 4 ore cu ascorbat 3 mM	–	înalt	Obțineți o perspectivă asupra efectelor celulare ale dozelor mari de ascorbat	– Schimbarea metabolică, inversarea efectului Warburg, perturbarea homeostaziei redox- Moartea celulară depinde de stresul oxidativ indus de ascorbat și acumularea de ROS, deteriorarea ADN-ului și epuizarea cofactorilor intracelulari esențiali, inclusiv NAD+/NADH- întreruperea glicolizei, scăderea rapidă a nivelului de ATP- inhibarea ciclului TCA si cresterea consumului de oxigen	[ 176 ]
Sân, colorectal	linii celulare MCF7 și HT29	CE-TOF MS	1 h tratament cu VitC (0,2 mM, 1 mM sau 10 mM)	–	înalt	Înțelegeți mecanismele anticancer ale VitC	– Nivelurile metaboliților din amonte în calea glicolizei și în ciclul TCA au fost crescute în ambele linii celulare după tratamentul cu VitC- Nivelurile de ATP au scăzut în funcție de concentrație- VitC a inhibat metabolismul energetic prin epuizarea NAD, inducând astfel moartea celulelor canceroase	[ 177 ]
colorectal	linii celulare HCT116 și VACO432	LC-MS/MS	2 mM VitC timp de 30 min până la 2 ore	–	înalt	Clarificați mecanismul prin care VitC ucide celulele canceroase în timp ce scutește celulele normale. Modificări metabolice de profil în urma tratamentului cu VitC	– Intermediarii glicolitici în amonte de GAPDH s-au acumulat, în timp ce cei din aval au fost epuizați, sugerând că GAPDH a fost inhibat- metaboliții oxidativi PPP au crescut, indicând faptul că blocajul poate schimba fluxul glicolitic în PPP oxidativ- Cisteina, precursorul limitator major pentru biosinteza GSH, a fost, de asemenea, epuizată dramatic după tratamentul cu VitC- După cum era de așteptat, tratamentul cu VitC a indus o creștere substanțială a ROS endogene în celulele mutante KRAS și BRAF	[ 32 ]
Hepatocelular	linie celulară SMMC-7721	Spectroscopie RMN	48 h tratament cu 50 μmol/L OXA (oxaliplatină) și/sau 1 mmol/L VitC	Chimioterapie	înalt	Evaluați modificările metabolice globale ale celulelor HCC după tratamentul cu VitC	– Tratamentul cu VitC a dus la inhibarea metabolismului energetic prin epuizarea NAD+ și privarea de aminoacizi- OXA a provocat perturbări semnificative în biosinteza fosfolipidelor și căile de biosinteză a fosfatidilcolinei- Metabolismul glutationului și căile legate de succinat și colină pot juca un rol central în conferirea efectului combinat între OXA și VitC	[ 178 ]

Deschide într-o fereastră separată

Douăzeci și patru de studii au fost preluate din PubMed folosind termeni de căutare (vitamina c SAU ascorbat SAU acid ascorbic) ȘI (proteomică SAU spectrometrie de masă SAU metabolomică SAU transcriptomică SAU ARN-seq SAU secvențiere ARN SAU microarray SAU genomic SAU secvențiere ADN SAU WES) cancer). ^o doză mare ≥ 1 mM sau 1 g/kg, doză mică ≤ 0,1 mM

Studii proteomice

Au fost efectuate o serie de studii de proteomică pentru a studia efectele VitC în liniile de celule canceroase utilizând analize 2D pe bază de gel și proteomice mai cuprinzătoare bazate pe spectrometrie de masă (Tabel​(Tabelul 4).4). Aici discutăm despre ultimele studii bazate pe nano-cromatografie lichidă cuplată la spectrometria de masă. Foarte recent, a fost efectuată o analiză proteomică la scară largă (spectrometrie de masă pe bază de SILAC) în celulele CRC de tip sălbatic KRAS/BRAF (DiFi) tratate fie cu VitC (1 mM), fie cu agent anti-EGFR cetuximab, sau o combinație a ambelor [ 159]. A fost analizată atât expunerea pe termen scurt (4 ore), cât și pe termen lung (24 ore). Printre cele mai izbitoare observații a fost o scădere a glicolizei în cetuximab și celulele tratate combo la momente timpurii, în timp ce proteinele legate de metabolismul fierului, cum ar fi feritina și receptorul de transferină TFRC, au fost, respectiv, reglate în sus și în jos în celulele VitC și tratate cu combo. la momente ulterioare. Pe baza acestor rezultate, precum și a experimentelor suplimentare de profilare metabolică, autorii au propus un model prin care trecerea indusă de cetuximab de la glicoliză la fosforilarea oxidativă face celulele canceroase mai susceptibile la stresul oxidativ indus de VitC. Mobilizarea ulterioară a bazinelor de fier și inducerea stresului mediat de ROS de către VitC ar putea duce în cele din urmă la deteriorarea lipidelor membranei și moartea celulelor.160 ]. Pe lângă enzimele antioxidante (cum ar fi PRDX1) și proteinele legate de ciclul glicolizei și TCA (de exemplu PGK1) care arată o creștere semnificativă a oxidării la tratamentul cu acid ascorbic, analiza acestui set de date redoxom a sugerat în plus că inhibarea translației poate fi unul dintre mecanismele posibile. responsabil pentru citotoxicitatea acidului ascorbic bazată pe stresul oxidativ. Folosind o abordare proteomică fără etichete, un alt studiu privind cancerul de sân a analizat efectul pe termen lung (24 de ore) al VitC 2 mM asupra proteomului celulelor MCF-7. 161 ].]. Pe lângă proteinele direct legate de apoptoză, proteinele implicate în procesarea proteinelor în ER au fost reglate în plus după tratamentul cu VitC. În mod specific, eIF2α și PKR/PKR pThr-446 au fost sugerate a fi responsabile pentru răspunsul proteic desfășurat și inhibarea translației celulare în timpul stresului reticulului endoplasmatic, care poate fi un rezultat direct al stresului oxidativ crescut. Un studiu care se concentrează pe mașinile de conjugare pentru SUMOilare ca răspuns la doze mici (100 μM) de ascorbat a efectuat SUMO-1 IP urmat de ESI-FT ICR MS în linia celulară de neuroblastom SH-SY5Y [ 162 ]. Acest studiu a identificat, printre altele, DTD2 și MGAT5B, două proteine ​​fără site de SUMOilare prezis, legate de translație și, respectiv, de glicozilare, cu abundență crescută în urma tratamentului cu ascorbat (dar nu cu peroxid de hidrogen).

În ceea ce privește efectul combinării VitC cu alte (chimio-) terapii, un studiu LC-MS/MS în linia celulară de cancer de sân linia celulară MCF7 [ 167 ] a arătat că combinarea inhibitorului topoizomerazei II doxorubicină cu doza medie (200 μM) de VitC a condus la un reglarea în jos a proteinelor ribozomale, transcripționale și translaționale, precum și a proteinelor antioxidante (de exemplu, SOD1). Scăderea expresiei proteinelor care reglează ciclul celular și translația a fost găsită și la tratarea liniei celulare de leucemie HL-60 cu o combinație de VitC, ATO și tocoferol (vitamina E) în doză mică (100 μM). 96 ].]. Un studiu de spectrometrie de masă bazat pe SILAC a examinat modificările proteomice în 2 linii celulare (A549 și MDA-MB-231) cu sensibilități diferite la auranofină (AUF) moleculei antiinflamatorii modulante redox în combinație cu doze farmacologice (2,5 mM) de VitC. 97 ]. Cel mai important, nivelurile ridicate de expresie ale proteinelor metabolice cu activitate de oxidoreductază, cum ar fi TXNRD1, ALDH3A2 și PTGR1, au fost legate de rezistența celulară la combinațiile AUF/VitC, în conformitate cu mecanismele antioxidante crescute care contracarează activitățile anticancer ale VitC cu doze mari.

Studii transcriptomice

Majoritatea studiilor care investighează modificările transcriptomului după tratamentul cu VitC au utilizat doze mai mici de 1 mM. Trei studii ale aceluiași grup au analizat efectul 0,1 mM VitC asupra liniilor celulare de sân și melanom folosind secvențierea ARN [ 36 , 168 , 169 ]. Aceste analize au evidențiat, printre altele, dereglarea clusterinei genei apoptotice, precum și a genelor implicate în remodelarea matricei extracelulare în linia celulară de melanom A2058, precum și creșterea transcrierilor ligandului de inducere a apoptozei (TRAIL) legate de TNF în linia celulară de cancer de sân MDA-MB -231. Ultimul studiu a identificat, de asemenea, gene legate de metabolismul fierului (TFRC) și glicoliza (PGK1), în conformitate cu modificările induse de VitC la nivelul proteinei observate în studiile proteomice menționate anterior [ 159 ,160 ]. Ge și colegii [ 170 ] au investigat efectele expunerii la VitC pe termen lung (10 pasaje), la doză mică (0,1 mM) asupra liniei celulare renale 786-O și au descoperit că, în timp ce procesele metabolice precum glutationul și metabolismul pentozo-fosfatului au fost pozitive. îmbogățite, genele legate de replicarea ADN-ului și repararea nepotrivirii au prezentat o îmbogățire negativă. O dereglare puternică similară a genelor legate de replicarea ADN-ului a fost observată de același grup la tratarea liniei celulare de cancer de vezică urinară T24 cu doze medii (0,25 mM) de VitC [ 171 ]. Un studiu remarcabil s-a concentrat pe efectele dozei mari de ascorbat asupra transcriptomului modelelor de șoarece hepatocelular cu xenogrefă de linie celulară Huh-7, așa cum a fost testat prin analiza cu microarray. 172 ]]. Au fost identificate modificări ale nivelurilor de transcriere ale genelor implicate în semnalizarea receptorului de insulină, metabolismul și respirația mitocondrială, printre care s-a numărat și reglarea în sus a receptorului specific al produsului final de glicozilare avansată (AGER). Posibil legate de acest lucru sunt descoperiri derivate din microarray cu privire la rezistența dobândită în liniile celulare de limfom de către același grup. 173]. Aici, celulele JLPR rezistente la ascorbat (care au fost generate prin incubarea celulelor JLPS sensibile cu concentrații crescânde de ascorbat de la 0,1 la 1 mM pe parcursul a 6 luni) au fost caracterizate nu numai prin niveluri crescute de gene precum feritina, topoizomeraza II și glutation peroxidaza 4, dar de asemenea, prin expresia scăzută a casetei 1 de proteine ​​de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), unul dintre liganzii AGER. În general, așa cum era de așteptat și așa cum se observă în mai multe dintre studiile proteomice, modificările abundenței induse de VitC în genele apoptotice sunt, de asemenea, raportate în multe dintre studiile transcriptomice [ 36 , 169 , 173 – 175 ].

Luate împreună, atât studiile proteomice, cât și cele transcriptomice au identificat multe fațete cunoscute ale acțiunii VitC în uciderea celulelor canceroase, inclusiv mecanismele apoptotice, redox și metabolice, dar au dezvăluit și roluri mai puțin definite ale acidului ascorbic, cum ar fi reglarea remodelării citoscheletului și inhibarea traducerea (proteomică), precum și replicarea și repararea ADN-ului (transcriptomică). Procesele cheie găsite a fi modificate în studiile cu doze mari de VitC includ în mod specific alterarea homeostazei fierului, întreruperea glicolizei și inhibarea translației (Fig.​(Fig.6).6). În plus, au fost identificate proteinele critice implicate în aceste căi, care pot oferi piste pentru viitoare strategii de (co-)țintire.

Studii metabolomice

În cele din urmă, patru studii au căutat să profileze la nivel global modificările metabolice induse de administrarea de doze mari de VitC în modelele de linii celulare de cancer de sân, colorectal și hepatocelular [ 32 , 176 – 178 ]]. Deși durata tratamentului și modelul experimental au diferit în funcție de studiu, toți au observat o scădere a nivelurilor de ATP și o depleție a NAD în urma expunerii la doze mari de VitC, în conformitate cu inhibarea metabolismului energetic și recablarea metabolică cu mai multe fațete descrise în numeroase studii preclinice. folosind abordări alternative. În general, metaboliții glicolitici din amonte de GAPDH s-au îmbogățit în urma tratamentului cu VitC cu doze mari, în timp ce cei din aval au fost epuizați, în conformitate cu o inhibare a GAPDH de către VitC, ducând în cele din urmă la întreruperea glicolizei și a ciclului TCA observat de asemenea în mai multe studii de proteomică (Tabelul).​(Tabelul 4,4, Smochin.​Fig.66).

Mergi la:

Concluzii și perspective

În recenzia lor din 1979 „Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire” [ 242], Linus Pauling și colegii și-au exprimat speranțele că „testele controlate concepute corespunzător” vor fi efectuate în curând pentru a „confirma sau respinge” constatările lor clinice și că, dacă vor fi confirmate, „ascorbatul va deveni în curând o parte esențială a tuturor tratamentelor practice pentru cancer și cancer. regimuri de prevenire”. Deși această viziune nu a devenit încă realitate, numărul tot mai mare de studii preclinice și clinice în stadiu incipient, bine concepute, cu impact ridicat, contribuie la avansarea domeniului VitC cu doze mari în contextul îngrijirii cancerului. În plus, odată cu creșterea strategiilor globale de profilare, cum ar fi metabolomica, transcriptomica și proteomica pe scară largă care conduc la delimitarea în continuare a mecanismelor de acțiune a vitaminei C, studiile clinice viitoare pot fi concepute pe baza unor argumente mai rafinate.

Pe baza caracterizării moleculare a celulelor tumorale, devine din ce în ce mai evident că subgrupurile de pacienți care adăpostesc anumite mutații genetice sau care supraexprimă anumite proteine ​​pot fi deosebit de susceptibile de a beneficia de terapii mono și combinate cu VitC. Acest lucru este valabil și pentru tumorile care prezintă mutații KRAS, de exemplu, care sunt în general dificil de tratat, fiind rezistente la terapia anti-EGFR țintită, printre altele. În acest sens, se așteaptă ca un impuls suplimentar pentru implementarea unei doze mari de VitC în îngrijirea cancerului să apară dintr-o inițiativă a programului de caritate Stand Up to Cancer (SU2C) – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului, care strânge bani pentru cancerul translațional. cercetare prin campanii ample de conștientizare a mass-media.73 ]. În mod important, sunt planificate secvențierea genomului și profilarea expresiei ARN a tumorilor colectate în acest studiu de fază II, într-o încercare de a transpune în continuare perspectivele mecaniciste preclinice asupra acțiunii VitC în cadrul clinic. S-a demonstrat că VitC ucide selectiv celulele cancerului colorectal mutant KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH [ 32 ], ceea ce poate explica, de asemenea, de ce VitC se dovedește a fi deosebit de promițător în tratamentul cancerului pancreatic, unde peste 90% dintre cazuri poartă mutații KRAS. [ 260 ] și MM, unde genele familiei RAS prezintă, de asemenea, cele mai frecvente mutații [ 113 ]]. În plus, tumorile care prezintă o mutație TET2 sau IDH-1 pot fi deosebit de sensibile la tratamentul cu VitC și acest lucru este valabil și pentru tipurile de cancer care au concentrații mari de fier labil, datorită exprimării scăzute a Ferroportinei 1 (Fpn1), de exemplu. Foarte important, mutațiile IDH-1/2 reprezintă o strategie importantă împotriva cancerului pentru tipurile de cancer greu de tratat, aceste mutații apărând în ~ 70–80% din glioamele de grad inferior și în majoritatea glioblastoamelor secundare și în până la 20% a pacienților cu LMA [ 261 , 262 ]. În ceea ce privește TET2, mutațiile acestei gene sunt observate în diferite afecțiuni mieloide maligne și sunt legate de prognosticul AML. 263 ].]. În plus, VitC în doze mari are, de asemenea, un efect mai mare asupra tumorilor cu deficit de reparare a nepotrivirii (MMR) decât asupra celor competente în MMR, sugerând că efectul antitumoral al VitC este îmbunătățit în tumorile care adăpostesc sarcini crescute mutaționale/neoantigene [ 91 ]. În plus, sulindac și VitC ar putea fi o nouă strategie terapeutică anti-cancer pentru cancerele de colon de tip sălbatic p53, deoarece acest lucru provoacă apoptoza într-o manieră dependentă de p53 [ 118 ]. În cele din urmă, utilizarea unei doze mari de VitC în terapia cu puncte de control imun poate aduce beneficii unei game largi de pacienți cu cancer, în special a celor care au o expresie scăzută a PD-1/PDL-1 [ 90 ].

O necesitate absolută în încercarea de a face VitC în doze mari disponibile mai pe scară largă pentru pacienții cu cancer este efectuarea de studii clinice randomizate de fază III pe grupuri mari de pacienți (de obicei peste 300), cu scopul de a evalua eficacitatea VitC (combinații) comparativ cu la tratamentul actual „standard de aur” pentru un anumit tip de cancer. Datorită naturii lor costisitoare și consumatoare de timp, nu au fost finalizate astfel de teste pentru VitC până în prezent. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor promițătoare ale studiilor clinice preclinice și de fază incipientă în cadrul cancerului colorectal [ 12 , 13 , 32 , 151], un studiu chinezesc de fază III care urmărește să evalueze eficacitatea combinării cu doze mari de VitC IV (1,5 g/kg) cu FOLOX +/− bevacizumab versus tratamentul cu FOLFOX +/− bevacizumab în monoterapie ca terapie de primă linie la pacienții cu recurente sau avansate. cancerul colorectal este în curs de desfășurare ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02969681 , Tabel​Tabelul 3,3, statutul de recrutare neclar). În legătură cu aceasta, un alt studiu chinezesc de fază III evaluează în prezent această combinație în mod specific la pacienții cu cancer colorectal metastatic peritoneal cu expresie ridicată a GLUT3 [ 131 ] (Tabel​(Tabelul 33).

Din punct de vedere practic, experiențele din studiile clinice și rapoartele de caz au arătat că, deși evenimentele adverse sunt rare, câteva aspecte ar trebui luate în considerare înainte de administrarea dozelor mari de IVC. În timp ce unele efecte secundare, cum ar fi scăderea nivelurilor de potasiu (hipokaliemie) de către VitC, pot fi atenuate prin suplimentarea formulei, anumite condiții trebuie monitorizate îndeaproape și pot fi contraindicative pentru tratamentul IVC. De exemplu, la pacienții cu insuficiență renală, IVC cu doze mari poate duce la formarea de pietre la rinichi sau nefropatie acută cu oxalat [ 65 , 264 ], în timp ce deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a fost asociat cu cazuri de anemie hemolitică. [ 66 , 265] după doze mari de IVC, ceea ce sugerează că ambele afecțiuni trebuie testate înainte de administrarea unei doze mari de IVC.

În ceea ce privește regimul optim de administrare a IVC, dovezile prezentate în această revizuire sugerează că 1) efectele anticancer pot fi obținute numai atunci când VitC este administrat intravenos, 2) doza de IVC trebuie să fie suficient de mare pentru a genera concentrații milimolare de VitC în plasma [ 12 , 13 ]. Dozele eficiente recomandate variază de la 1,5 g/kg [ 12 , 151 ] la 1,9–2,2 g/kg [ 13 ] în studiile de monoterapie IVC, în timp ce terapiile combinate cu IVC au indicat 75 g [ 110 , 155 ] la 87,5 g [ 16 , 129 ].] doza întregului corp să fie suficientă. În plus, 3) aceste doze de IVC trebuie administrate de cel puțin două ori pe săptămână. Aproape toate studiile clinice care prezintă sugestii de eficacitate și alte rezultate clinice favorabile, au fost administrate IVC de 2-3 ori pe săptămână, timp de cel puțin 8 săptămâni [ 63 , 82 , 153 , 156 , 157 ].

În concluzie, se acumulează un număr mare de dovezi care sugerează că VitC, atunci când este administrat intravenos și în doze mari, are proprietăți puternice citotoxice selective împotriva cancerului, sensibilizante la terapia cancerului și reducând toxicitatea.

Prin urmare, VitC în doze mari are potențialul de a extinde gama terapeutică de radio-, chimio- și terapii țintite, precum și eficacitatea acestora. În plus, o mare varietate de pacienți cu cancer pot beneficia de sfera terapeutică extinsă a inhibitorilor punctelor de control imun prin doze mari de VitC. În ciuda acestui fapt, acumularea scăzută rămâne să împiedice examinarea clinică ulterioară, cel mai adesea deoarece combinația de medicamente în cauză nu mai este standard de îngrijire în timp ce studiul este în desfășurare. Important este că acesta este cazul, chiar dacă evaluarea acestor combinații poate fi încă foarte relevantă din punct de vedere clinic. Din fericire, studiile clinice viitoare care combină doze mari de VitC cu imunoterapia ar putea să nu se confrunte cu această problemă, având în vedere interesul ridicat actual pentru această modalitate de tratament și necesitatea depășirii limitărilor actuale.

Având în vedere modul în care implementarea unei doze mari de VitC poate fi o descoperire în tratamentul pacienților cu cancer cu prognostic prost și cu puține opțiuni de tratament disponibile, este corect să concluzionăm că o examinare clinică ulterioară a acestei modalități de tratament promițătoare și netoxice a cancerului nu este doar garantat, dar este de fapt foarte necesar.

Mergi la:

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de un grant de proiect de la Societatea Olandeză de Cancer (# 10212) către CRJ

Mergi la:

Abrevieri

3-PO	3-(3-piridinil)-1-(4-piridinil)-2-propen-1-onă
5-FU	5-fluorouracil
AGS	Linia celulară de adenocarcinom gastric
AML	Leucemie mieloidă acută
APC	Celula prezentatoare de antigen
ATO	Trioxid de arsen
AUF	Auranofin
BLAD	Cancerul vezicii urinare
BR	Cancer mamar
BSC	Cea mai bună îngrijire de susținere
CLL	Leucemie limfocitară cronică
CRC	Cancer colorectal
CSC-uri	Celulele stem canceroase
Cmax	Concentrația serică maximă atinsă
DHA	Acid dehidroascorbic
DLT	Toxicități limitatoare de doză
Dox	Doxiciclina
d-TPP	derivat de TPP dodecil-TPP
EMT	Tranziție de la epiteliu la mezenchimal
EPI	Epitelială
ESI-FT ICR MS	Electrospray Ionization Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry
GB	Glioblastom
GBM	Glioblastom multiform
GC	Cancer gastric
Bijuterie	Gemcitabină
HCC	Carcinom hepatocelular
HNC	Cancer la cap și gât
ICI	Inhibitori ai punctelor de control imun
IR/RT	Iradiere/radioterapie
IVC	VitC intravenos în doze mari
JQ1	Thieno-triazolo-1,4-diazepină
LC-MS/MS	Cromatografie lichidă – spectrometrie de masă
LEU	leucemie
BUZE	Piscina de fier labil
PLAMÂNUL	Cancer de plamani
LYM	Limfom
MALDI-TOF MS	Desorbție laser asistată de matrice – timpul de ionizare al spectrometriei de masă de zbor
mCRC	Cancer colorectal metastatic
mEHT	Electrohipertermie modulată
MEL	Melanomul
MES	Mezenchimal
MM	Mielom multiplu
MMR	Reparație nepotrivire
MoA	Mecanisme de acțiune
MTD	Doza maximă tolerată
NB	Neuroblastom
NSCLC	Cancer pulmonar non-celule mici
OC	VitC administrat oral
ORAL	Cancer bucal
ORR	Rata de răspuns obiectiv
OS	Supraviețuirea generală
OVC	Cancer ovarian
Oxa	Oxaplatină
PC	Cancer de prostată
PDAC	Adenocarcinom ductal pancreatic
PFS	Supraviețuire fără progresie
QoL	Calitatea vieții
RCC	Carcinom cu celule renale
RT	Terapie cu radiatii
SAR	Sarcom
SILAC	Etichetarea izotopilor STABIL prin/cu aminoacizi în cultura celulară
TET	Zece unsprezece enzimă de translocare
TETA	Trietilentetramină
TMZ	Temozolomidă
URI	Cancerele urinare
VitC	Vitamina C

Mergi la:

Contribuții ale autorilor

FB, AVM și LC au efectuat căutări în literatură. Cifrele au fost create de FB și AVM Toți autorii au scris, citit și aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Nu se aplică.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Franziska Böttger și Andrea Vallés-Martí au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Padayatty S, Levine M. Vitamina C: cunoscutul și necunoscutul și bucăți de aur. Dis. orală. 2016; 22 (6):463–493. doi: 10.1111/odi.12446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. Targeting cancer vulnerabilities with high-doze vitamin C. Nat Rev Cancer. 2019; 19 (5):271–282. doi: 10.1038/s41568-019-0135-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramarea epigenomului cu vitamina C. Front Cell Dev Biol. 2019; 7 :128. doi: 10.3389/fcell.2019.00128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fletcher SC, Coleman ML. Oxigenaze umane dependente de 2-oxoglutarat: senzori de nutrienți, respondenți la stres și mediatori ai bolii. Biochem Soc Trans. 2020; 48 (5):1843–1858. doi: 10.1042/BST20190333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ang A, Pullar JM, Currie MJ, Vissers MCM. Vitamina C și celulele imune funcționează în inflamație și cancer. Biochem Soc Trans. 2018; 46 (5):1147–1159. doi: 10.1042/BST20180169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic cu suplimente de acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4):285–315. doi: 10.1016/0009-2797(74)90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1976; 73 (10):3685–3689. doi: 10.1073/pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci. 1978; 75 (9):4538–4542. doi: 10.1073/pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, et al. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. N Engl J Med. 1979; 301 (13):687–690. doi: 10.1056/NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut nicio chimioterapie anterioară. N Engl J Med. 1985; 312 (3):137–141. doi: 10.1056/NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K și colab. Studiu clinic de fază I cu acid ascorbic iv în afecțiunile maligne avansate. Ann Oncol. 2008; 19 (11):1969–1974. doi: 10.1093/annonc/mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 72 (1):139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S și colab. Ascorbatul parenteral în doză mare a inhibat creșterea și metastaza cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7 (1): 17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (32):11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, et al. Perturbarea mediată de O 2 ·- și H 2 O 2 a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula canceroasă. 2017; 31 (4):487–500.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Takahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Vitamina C intravenoasă în doze mari îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Universul Pers Med. 2012; 1 (1):49–53. doi: 10.1016/j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L, Beuth J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio-/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric în Germania. In Vivo. 2011; 25 (6):983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Yeom CH, Jung GC, Song KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer în stadiu terminal după administrarea de doze mari de vitamina C. J Korean Med Sci. 2007; 22 (1):7. doi: 10.3346/jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM și colab. Ascorbatul reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leuceemogeneza. Natură. 2017; 549 (7673):476–481. doi: 10.1038/nature23876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Bonilla-Porras AR, Jimenez-Del-Rio M, Velez-Pardo C. Vitamina K3 și vitamina C singure sau în combinație au indus apoptoza în celulele leucemice printr-un mecanism similar de semnalizare a stresului oxidativ. Cancer Cell Int. 2011; 11 (1):19. doi: 10.1186/1475-2867-11-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J și colab. Restaurarea blocurilor funcționale TET2 auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Celulă. 2017; 170 (6):1079–1095.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Iamsawat S, Tian L, Daenthanasanmak A, Wu Y, Nguyen HD, Bastian D și colab. Vitamina C stabilizează CD81 iTreg și le sporește potențialul terapeutic în controlul GVHD murin și recidiva leucemiei. Sânge Adv. 2019; 3 (24):4187–4201. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Mingay M, Chaturvedi A, Bilenky M, Cao Q, Jackson L, Hui T și colab. Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. leucemie. 2018; 32 (1):11–20. doi: 10.1038/leu.2017.171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Aguilera O, Muñoz-Sagastibelza M, Torrejón B, Borrero-Palacios A, del Puerto-Nevado L, Martínez-Useros J, et al. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30):47954–47965. doi: 10.18632/oncotarget.10087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Brandt KE, Falls KC, Schoenfeld JD, Rodman SN, Gu Z, Zhan F și colab. Creșterea fierului intracelular cu ajutorul zaharozei de fier crește toxicitatea ascorbatului farmacologic în celulele canceroase de colon. Redox Biol. 2018; 14 (iulie 2017): 82–87. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Cenigaonandia-Campillo A, Serna-Blasco R, Gómez-Ocabo L, Solanes-Casado S, Baños-Herraiz N, Del Puerto-Nevado L, et al. Vitamina C activează piruvat dehidrogenaza (PDH) care vizează ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) în cancerul de colon hipoxic mutant KRAS. Teranostice. 2021; 11 (8):3595–3606. doi: 10.7150/thno.51265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, et al. Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr Cancer. 2012; 64 (7):1049–1057. doi: 10.1080/01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Ooi K. Vitamina C în doze mari își exercită efectele anticancerigene într-un model Xenogrefă de cancer de colon prin suprimarea angiogenezei. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (6):884–887. doi: 10.1248/bpb.b21-00089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Mamede AC, Laranjo M și colab. Acid ascorbic și cancer de colon: un stimul oxidativ al morții celulare în funcție de profilul celular. Eur J Cell Biol. 2016; 95 (6–7):208–218. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.04.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Wang G, Yin T, Wang Y. Evaluarea in vitro și in vivo a vitaminei C în doze mari împotriva tumorilor murine. Exp Ther Med. 2016; 12 (5):3058–3062. doi: 10.3892/etm.2016.3707. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Vitamina C ucide selectiv celulele mutante de cancer colorectal KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Știință (80- ) 2015; 350 (6266):1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Nakanishi K, Hiramoto K, Sato EF, Ooi K. Administrarea în doze mari de vitamina C inhibă invazia și proliferarea celulelor melanomului la ovarul de șoarece. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (1):75–81. doi: 10.1248/bpb.b20-00637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Chen XY, Chen Y, Qu CJ, Pan ZH, Qin Y, Zhang X și colab. Vitamina C induce apoptoza celulelor melanomului uman A375 prin căile mitocondriale mediate de Bax și Bcl-2. Oncol Lett. 2019; 18 (4):3880–3886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Kang JS, Cho D, Kim YI, Hahm E, Yang Y, Kim D și colab. Acidul L-ascorbic (vitamina C) induce apoptoza celulelor melanomului murin B16 printr-o cale independentă de caspază-8. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 (11):693–698. doi: 10.1007/s00262-003-0407-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Mustafi S, Sant DW, Liu ZJ, Wang G. Ascorbatul induce apoptoza în celulele melanomului prin suprimarea expresiei Clusterinului. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3671. doi: 10.1038/s41598-017-03893-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J, Zornjak J, Basseville A, et al. Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Free Radic Biol Med. 2015; 87 :193–203. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, et al. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2):509–520. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorală singenică și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. In Vivo. 2010; 24 (3):249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Li Z, He P, Luo G, Shi X, Yuan G, Zhang B și colab. Creșterea pH-ului micromediului tumoral îmbunătățește efectul citotoxic al acidului ascorbic farmacologic în celulele cancerului de prostată rezistente la castrare. Front Pharmacol. 2020; 11 :570939. doi: 10.3389/fphar.2020.570939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Chen P, Yu J, Chalmers B, Drisko J, Yang J, Li B și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitate în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și inducerea autofagiei. Medicamente anti-cancer. 2012; 23 (4):437–444. doi: 10.1097/CAD.0b013e32834fd01f. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ramezankhani B, Taha MF, Javeri A. Vitamina C contracarează reprogramarea indusă de miR-302/367 a celulelor canceroase de sân umane și le restabilește capacitatea invazivă și proliferativă. J Cell Physiol. 2019; 234 (3):2672–2682. doi: 10.1002/jcp.27081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Xu Y, Guo X, Wang G, Zhou C. Vitamina C inhibă metastaza tumorilor peritoneale prin prevenirea formării sferoidelor în modelul de cancer peritoneal epitelial murin ID8. Front Pharmacol. 2020; 11 :645. doi: 10.3389/fphar.2020.00645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Gregoraszczuk EL, Zajda K, Tekla J, Respekta N, Zdybał P, Such A. Suplimentarea cu vitamina C nu a avut efecte secundare în non-cancer, dar a avut proprietăți anticanceroase în celulele canceroase ovariane. Int J Vitam Nutr Res. 2020; 3 :1–11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Lv H, Wang C, Fang T, Li T, Lv G, Han Q și colab. Vitamina C ucide de preferință celulele stem canceroase din carcinomul hepatocelular prin SVCT-2. npj Precis Oncol. 2018; 2 (1):1. doi: 10.1038/s41698-017-0044-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

Alyoussef A, Al-Gayyar MMH. Activitatea citotoxică și hepatoprotectoare parțială a ascorbatului de sodiu împotriva carcinomului hepatocelular prin inhibarea sulfatazei-2 in vivo și in vitro. Biomed Pharmacother. 2018; 103 :362–372. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Volta V, Ranzato E, Martinotti S, Gallo S, Russo MV, Mutti L, et al. Demonstrarea preclinica a combinației de nutrienți activi sinergie/medicament (ȘI) ca tratament potențial pentru mezoteliom pleural malign. McCormick DL, editor. Plus unu. 2013; 8 (3):e58051. doi: 10.1371/journal.pone.0058051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Ranzato E, Biffo S, Burlando B. Selective Ascorbate toxicity in malign mesotheliom. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (1):108–117. doi: 10.1165/rcmb.2009-0340OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Su X, Shen Z, Yang Q, Sui F, Pu J, Ma J și colab. Vitamina C ucide celulele canceroase tiroidiene prin inhibarea dependentă de ROS a căilor MAPK/ERK și PI3K/AKT prin mecanisme distincte. Teranostice. 2019; 9 (15):4461–4473. doi: 10.7150/thno.35219. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Tronci L, Serreli G, Piras C, Frau DV, Dettori T, Deiana M, et al. Citotoxicitatea vitaminei C și efectele sale în homeostazia redox și metabolismul energetic în liniile celulare de carcinom tiroidian papilar. Antioxidanți. 2021; 10 (5): 809. doi: 10.3390/antiox10050809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Zhou J, Chen C, Chen X, Fei Y, Jiang L, Wang G. Vitamina C promovează apoptoza și stoparea ciclului celular în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Front Oncol. 2020; 10 :976. doi: 10.3389/fonc.2020.00976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R, et al. Citotoxicitatea mediată de H ₂ O ₂ a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochim. 2010; 25 (6):767–774. doi: 10.1159/000315098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Castro M, Carson G, McConnell M, Herst P. Doza mare de ascorbat provoacă atât stres genotoxic, cât și metabolic în celulele Gliom. Antioxidanți. 2017; 6 (3):58. doi: 10.3390/antiox6030058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Gokturk D, Kelebek H, Ceylan S, Yilmaz DM. Efectul acidului ascorbic asupra citotoxicității mediate de Etoposide și Temozolomid în cultura de celule de glioblastom: un studiu molecular. Turk Neurochirurgie. 2018; 28 (1):13–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Campbell EJ, Dachs GU. Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea Ascorbatului. Front Oncol. 2014; 4 :282. doi: 10.3389/fonc.2014.00282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C, Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, et al. Proprietăți farmacocinetice și anti-cancer ale ascorbatului în doze mari în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Free Radic Biol Med. 2016; 99 :451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Chen P, Stone J, Sullivan G, Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele de cancer preclinice. Free Radic Biol Med. 2011; 51 (3):681–687. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J, Summers JL, Calderon PB. Inhibarea dezvoltării metastazelor prin combinația alimentară de vitamina C:K 3. Life Sci. 2004; 75 (8):955–967. doi: 10.1016/j.lfs.2004.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chen MF, Yang CM, Su CM, Liao JW, Hu ML. Efectul inhibitor al vitaminei C în combinație cu vitamina K3 asupra creșterii tumorii și metastazei carcinomului pulmonar Lewis xenogrefat la șoarecii C57BL/6. Nutr Cancer. 2011; 63 (7):1036–1043. doi: 10.1080/01635581.2011.597537. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Zeng LH, Wang QM, Feng LY, Ke YD, Xu QZ, Wei AY și colab. Dozele mari de vitamina C suprimă invazia și metastaza celulelor canceroase de sân prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Onco vizează acolo. 2019; 12 :7405–7413. doi: 10.2147/OTT.S222702. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

O’Leary BR, Alexander MS, Du J, Moose DL, Henry MD, Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic inhibă metastazele cancerului pancreatic printr-un mecanism mediat de peroxid. Sci Rep. 2020; 10 (1): 17649. doi: 10.1038/s41598-020-74806-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Yeom CH, Lee G, Park JH, Yu J, Park S, Yi SY, et al. Administrarea în doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB/C implantați cu celule canceroase sarcom 180 prin restricția angiogenezei. J Transl Med. 2009; 7 (1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-Dose Parenteral Ascorbat Enhanced Chemosensitivity of Ovarian Cancer and Reduced Toxicity of Chemotherapy. Sci Transl Med. 2014; 6 (222): 222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Su X, Li P, Han B, Jia H, Liang Q, Wang H și colab. Vitamina C sensibilizează cancerul tiroidian BRAFV600E la PLX4032 prin inhibarea activării feedback-ului semnalului MAPK/ERK de către PLX4032. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1):34. doi: 10.1186/s13046-021-01831-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, et al. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Sci J. 2005; 24 (4):269–276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B și colab. Perfuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl Androl Urol. 2017; 6 (3):517–528. doi: 10.21037/tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian. J Am Coll Nutr. 2003; 22 (2):118–123. doi: 10.1080/07315724.2003.10719284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Drisko JA, Serrano OK, Spruce LR, Chen Q, Levine M. Treatment of pancreatic cancer with intravenous vitamin C. Anti-Cancer Drugs. 2018; 29 (4):373–379. doi: 10.1097/CAD.0000000000000603. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

González MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, López D, Duconge J, Rodriguez JL și colab. Doze mari de vitamina c intravenoasă și cancer pancreatic metastatic: două cazuri. Integr Cancer Sci Ther. 2016; 3 (6):1–2. [ Google Scholar ]70. 

Padayatty SJ. Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. Can Med Assoc J. 2006; 174 (7):937–942. doi: 10.1503/cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ și colab. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Sci J. 2004; 23 (2):115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Seo MS, Kim JK, Shim JY. Dozele mari de vitamina C promovează regresia metastazelor pulmonare multiple care provin din carcinomul hepatocelular. Yonsei Med J. 2015; 56 (5):1449. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1449. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03146962. Perfuzie intravenoasă în doză mare de vitamina C la pacienții cu tumori maligne ale tumorilor solide rezecabile sau metastatice.74. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT04046094. Vitamina C intravenoasă (IV) cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer de vezică urinară neeligibili cu cisplatină.75. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03682029. Epigenetica, vitamina C și formarea anormală de celule sanguine – Vitamina C la pacienții cu afecțiuni mieloide cu risc scăzut (EVITA).76. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03613727. Utilizarea terapeutică a vitaminei C intravenoase la primitorii de transplant de celule stem alogene.77. Identificator 

ClinicalTrials.gov : NCT03964688. Efectul vitaminei C în transplanturile autologe de celule stem (VICAST).78. 

Mastrangelo D, Massai L, Lo Coco F, Noguera NI, Borgia L, Fioritoni G, et al. Efectele citotoxice ale concentrațiilor mari de ascorbat de sodiu asupra liniilor celulare mieloide umane. Ann Hematol. 2015; 94 (11):1807–1816. doi: 10.1007/s00277-015-2464-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J Transl Med. 2017; 15 (1):77. doi: 10.1186/s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Günes-Bayir A, Kiziltan HS. Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr Cancer. 2015; 67 (6):921–925. doi: 10.1080/01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Klimant E, Wright H, Rubin D, Seely D, Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o revizuire și o abordare rațională. Curr Oncol. 2018; 25 (2):139–148. doi: 10.3747/co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3):765–775. doi: 10.1007/s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. Vitamina C intravenoasă în doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. Hills RK, editor. Plus unu. 2015; 10 (4):e0120228. doi: 10.1371/journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Carr AC, Spencer E, Das A, Meijer N, Lauren C, Macpherson S, et al. Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplant de celule stem hematopoietice prezintă un statut de vitamina C epuizat în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 (6):1–9. doi: 10.3390/nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamina C deficiency in cancer patients. Palliat Med. 2005; 19 (1):17–20. doi: 10.1191/0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Mansoor F, Kumar S, Rai P, Anees F, Kaur N, Devi A, et al. Impactul administrării intravenoase de vitamina C în reducerea severității simptomelor la pacienții cu cancer de sân în timpul tratamentului. Cureus. 2021; 13 (5):e14867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Dayer D, Tabandeh MR, Kazemi M. Efectul radiosensibilizant al concentrației farmacologice de acid ascorbic asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Agenți anticancer Med Chem. 2020; 20 (16):1927–1932. doi: 10.2174/1871520620666200612144124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Pires AS, Marques CR, Encarnação JC, Abrantes AM, Marques IA, Laranjo M și colab. Acidul ascorbic chemosensibilizează celulele cancerului colorectal și inhibă sinergic creșterea tumorii. Front Physiol. 2018; 9 :911. doi: 10.3389/fphys.2018.00911. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ și colab. Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor radio-chimioterapiei în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 2018; 189 (5):456. doi: 10.1667/RR14978.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, Jacobs WR, Levine M, Verma A, et al. Acidul ascorbic în doză mare face sinergie cu anti-PD1 într-un model de șoarece cu limfom. Proc Natl Acad Sci. 2020; 117 (3):1666–1677. doi: 10.1073/pnas.1908158117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Magrì A, Germano G, Lorenzato A, Lamba S, Chilà R, Montone M, et al. Dozele mari de vitamina C îmbunătățesc imunoterapia împotriva cancerului. Sci Transl Med. 2020; 12 (532):eaay8707. doi: 10.1126/scitranslmed.aay8707. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Tian W, Wang Z, Tang N, Li J, Liu Y, Chu WF și colab. Acidul ascorbic sensibilizează carcinomul colorectal la citotoxicitatea trioxidului de arsen prin promovarea apoptozei dependente de speciile reactive de oxigen și a piroptozei. Front Pharmacol. 2020; 21:11 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Wu X, Park M, Sarbassova DA, Ying H, Lee MG, Bhattacharya R, et al. O acțiune dependentă de chiralitate a vitaminei C în suprimarea creșterii tumorii mutante din sarcomul de șobolan Kirsten prin combinația oxidativă: rațiunea terapeutică a cancerului. Int J Cancer. 2020; 146 (10):2822–2828. doi: 10.1002/ijc.32658. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Noguera NI, Pelosi E, Angelini DF, Piredda ML, Guerrera G, Piras E, et al. Ascorbatul în doze mari și trioxidul de arsen ucid selectiv leucemia mieloidă acută și blaturile de leucemie acută promielocitară in vitro. Oncotarget. 2017; 8 (20):32550–32565. doi: 10.18632/oncotarget.15925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Biswas S, Zhao X, Mone AP, Mo X, Vargo M, Jarjoura D și colab. Trioxidul de arsen și acidul ascorbic demonstrează activitate promițătoare împotriva celulelor primare de LLC umane in vitro. Leuk Res. 2010; 34 (7):925–931. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Vineetha RC, Hariharan S, Jaleel A, Chandran M, Nair RH. Acidul L-ascorbic și α-Tocoferol declanșează sinergic inducerea apoptozei efecte antileucemice ale trioxidului de arsen prin stresul oxidativ în celulele umane de leucemie promielocitară acută. Front Oncol. 2020; 10:65 . doi: 10.3389/fonc.2020.00065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Hatem E, Azzi S, El Banna N, He T, Heneman-Masurel A, Vernis L, et al. Auranofin/vitamina C: o combinație nouă de medicamente care vizează cancerul de sân triplu negativ. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019; 111 (6):597–608. doi: 10.1093/jnci/djy149. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Gerecke C, Schumacher F, Edlich A, Wetzel A, Yealland G, Neubert LK, et al. Vitamina C promovează hidroximetilarea ADN-ului indusă de decitabină sau azacitidină și reactivarea ulterioară a supresoarelor tumorale CDKN1A cu tăcere epigenetic în celulele canceroase de colon. Oncotarget. 2018; 9 (67):32822–32840. doi: 10.18632/oncotarget.25999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Jung SA, Lee DH, Moon JH, Hong SW, Shin JS, Hwang IY și colab. Acidul L-ascorbic poate anula rezistența la cetuximab dependentă de SVCT-2 mediată de KRAS mutant în celulele canceroase de colon umane. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :200–208. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Ghavami G, Sardari S. Efectul sinergic al vitaminei C cu Cisplatin pentru inhibarea proliferării celulelor canceroase gastrice. Iran Biomed J. 2020; 24 (2):119–127. doi: 10.29252/ibj.24.2.119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Leekha A, Gurjar BS, Tyagi A, Rizvi MA, Verma AK. Vitamina C în sinergie cu cisplatină induce moartea celulelor în celulele canceroase de col uterin prin modificarea ciclului redox și reglarea p53. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142 (12):2503–2514. doi: 10.1007/s00432-016-2235-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kleih M, Böpple K, Dong M, Gaißler A, Heine S, Olayioye MA și colab. Impactul direct al cisplatinei asupra mitocondriilor induce producția de ROS care dictează soarta celulelor canceroase ovariane. Moartea celulară Dis. 2019; 10 (11): 851. doi: 10.1038/s41419-019-2081-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wu TM, Liu ST, Chen SY, Chen GS, Wu CC, Huang SM. Mecanisme și aplicații ale efectului anti-cancer al acidului ascorbic farmacologic în celulele canceroase de col uterin. Front Oncol. 2020; 10 :1483. doi: 10.3389/fonc.2020.01483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Darwiche W, Gomila C, Ouled-Haddou H, Naudot M, Doualle C, Morel P, et al. Acidul ascorbic (vitamina C) sporește sinergic efectul terapeutic al terapiei țintite în leucemia limfocitară cronică. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 228. doi: 10.1186/s13046-020-01738-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H și colab. Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 2018; 66 :1–7. doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

De Francesco EM, Bonuccelli G, Maggiolini M, Sotgia F, Lisanti MP. Vitamina C și doxiciclină: o terapie combinată letală sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem canceroase (CSC) Oncotarget. 2017; 8 (40):67269–67286. doi: 10.18632/oncotarget.18428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Fiorillo M, Tóth F, Sotgia F, Lisanti MP. Doxiciclină, azitromicină și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC) Aging (Albany NY) 2019; 11 (8):2202–2216. doi: 10.18632/aging.101905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Lee SJ, Jeong JH, Lee IH, Lee J, Jung JH, Park HY și colab. Efectul vitaminei C în doze mari combinate cu tratamentul anticancer asupra celulelor canceroase de sân. Anticancer Res. 2019; 39 (2):751–758. doi: 10.21873/anticanres.13172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Lee KE, Hahm E, Bae S, Kang JS, Lee WJ. Efectele îmbunătățite de inhibiție a tumorii ale terapiei combinate cu gefitinib și acid L-ascorbic în celulele cancerului pulmonar fără celule mici. Oncol Lett. 2017; 14 (1):276–282. doi: 10.3892/ol.2017.6109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, et al. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și crește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78 (24):6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Bradley MD, Wagner BA, Buettner GR, et al. Metalele active redox și H2O2 mediază eficacitatea crescută a ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabină sau radiații în modelele de sarcom preclinic. Redox Biol. 2018; 14 :417–422. doi: 10.1016/j.redox.2017.09.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Lu YX, Wu QN, Chen D, Chen LZ, Wang ZX, Ren C și colab. Ascorbatul farmacologic suprimă creșterea celulelor canceroase gastrice cu supraexpresia GLUT1 și îmbunătățește eficacitatea Oxaliplatinei prin modularea redox. Teranostice. 2018; 8 (5):1312–1326. doi: 10.7150/thno.21745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. 

Xia J, Xu H, Zhang X, Allamargot C, Coleman KL, Nessler R și colab. Celulele tumorale de mielom multiplu sunt ucise selectiv de acid ascorbic dozat farmacologic. EBioMedicine. 2017; 18 :41–49. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, Caffa I, Buono R, Fanti M, et al. Efectul sinergic al dietei care imita postul și al vitaminei C împotriva cancerelor cu mutație KRAS. Nat Commun. 2020; 11 (1): 2332. doi: 10.1038/s41467-020-16243-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Bharadwaj R, Sahu BP, Haloi J, Laloo D, Barooah P, Keppen C, et al. Abordare terapeutică combinatorie pentru tratamentul carcinomului bucal cu celule scuamoase. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2019; 47 (1):571–584. doi: 10.1080/21691401.2019.1573176. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Rouleau L, Antony AN, Bisetto S, Newberg A, Doria C, Levine M, et al. Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noi perspective asupra citotoxicității ascorbatului. Free Radic Biol Med. 2016; 95 :308–322. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zheng Z, Luo G, Shi X, Long Y, Shen W, Li Z și colab. Inhibitorul xc− sulfasalazina îmbunătățește efectul anti-cancer al vitaminei C farmacologice în celulele canceroase de prostată printr-un mecanism dependent de glutation. Cell Oncol. 2020; 43 (1):95–106. doi: 10.1007/s13402-019-00474-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Gong EY, Shin YJ, Hwang IY, Kim JH, Kim SM, Moon JH și colab. Tratamentul combinat cu vitamina C și sulindac induce sinergic apoptoza dependentă de p53 și ROS în celulele canceroase de colon umane. Toxicol Lett. 2016; 258 :126–133. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.06.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Mustafi S, Camarena V, Volmar CH, Huff TC, Sant DW, Brothers SP, et al. Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 2018; 78 (2):572–583. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Sinha BK, van ‘t Erve TJ, Kumar A, Bortner CD, Motten AG, Mason RP. Îmbunătățirea sinergică a morții celulare induse de topotecan de către acid ascorbic în celulele tumorale MCF-7 ale sânului uman. Free Radic Biol Med. 2017; 113 :406–412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

De Francesco EM, Ózsvári B, Sotgia F, Lisanti MP. Dodecyl-TPP vizează mitocondriile și eradicează puternic celulele stem canceroase (CSC): sinergie cu medicamentele aprobate de FDA și compușii naturali (vitamina C și berberina) Front Oncol. 2019; 7 :9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Wang L, Luo X, Li C, Huang Y, Xu P, Lloyd-Davies LH și colab. Trietilentetramina face sinergie cu acidul ascorbic farmacologic în toxicitatea selectivă mediată de peroxid de hidrogen asupra celulelor cancerului de sân. Oxidative Med Cell Longev. 2017; 2017 :1–13. [ Articol gratuit PMC ] [