Arhive etichetă | adenocarcinom

Rezultatele pe termen lung ale tratamentului nerezecabilului (stadiul III – IV) Adenocarcinomul pancreatic ductal folosind chimioterapia cu suport /ajutor metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv

Abstract

Introducere Chimioterapia cu suport metabolic (MSCT), este definită ca fiind aplicarea protocoalelor de chimioterapie standard concomitente cu administrarea de doze farmacologice de insulină obișnuită și dezvoltarea hipoglicemiei și după postul negru începând din ziua precedentă. Acest studiu își propune să prezinte efectele Chimioterapia cu suport metabolic MSCT asupra supraviețuirii globale a pacienților avansați și metastatici local (stadiul III și, respectiv, stadiul IV) sau pur și simplu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil.

Material și metode Acest studiu este o analiză retrospectivă a unei baze de date cu pacienți întreținute în viitor.Acesta include toți pacienții care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014 care au fost diagnosticați cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV). Datele demografice ale tuturor pacienților, precum și regimul de chimioterapie primit, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea și supraviețuirea totală a tuturor pacienților au fost analizate utilizând SPSS 20.0. Urmărirea pacientului a fost efectuată prin scanări CT și PET-CT.

Rezultate 33 de pacienți, 24 (73%) bărbați și 9 (27%) femei au fost incluși în studiul nostru. Majoritatea, 27 (81%) pacienți, aveau boală metastatică la momentul diagnosticării și erau în stadiul IV. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX în urma progresiei ca chimioterapie de a doua linie. Analiza statistică a relevat o supraviețuire mediană de 19,5 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%. În prezent, 18 (54%) dintre pacienți rămân sănătoși și vii, fără progresie a bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1. 4 (22%) dintre acești pacienți au suferit în cele din urmă o intervenție chirurgicală pancreatică radicală: 3 (17%) au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) și 1 (5%) au suferit o pancreatectomie distală.

Concluzie Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a regimurilor chimioterapice standard poate spori ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

INTRODUCERE

Adenocarcinomul pancreatic ductal este în prezent cel mai agresiv, invaziv și fatal din toate malignitățile solide [ 1 ].Reprezentând aproximativ 85% din toate neoplasmele pancreatice, este, de asemenea, cel mai frecvent tip histologic de tumori pancreatice [ 2 ]. Chirurgia radicală este în prezent singura formă de tratament curativ. Cu toate acestea, doar 15% până la 20% dintre pacienți au boală resectabilă la prezentarea inițială [ 1 , 3 ]. Deoarece nu există teste de detecție precoce și pentru că adenocarcinomul pancreatic nu prezintă simptome devreme, majoritatea pacienților sunt diagnosticați de obicei numai după ce boala a devenit avansată local (stadiul III) – înglobând vasele de sânge majore vecine care trec aproape de pancreas, cum ar fi axa celiacă sau artera mezenterică superioară – sau după ce s-a metastazat în alte părți ale corpului (stadiul IV), în ambele cazuri devenind nerezecabile. La pacienții care nu sunt adecvați pentru rezecție cu intenție curativă, chimioterapia paliativă este de obicei folosită pentru prelungirea supraviețuirii și controlul creșterii tumorii.

În 1924, când Otto Warburg a recunoscut că, spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase efectuează glicoliză în loc de fosforilare oxidativă pentru generarea de energie [ 4 ], au început cercetările privind o abordare metabolică a tratamentului cancerului. Această cercetare a condus în cele din urmă la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă bazată pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 5]. Centrat pe diferite tipuri de ajustări metabolice îndreptate spre corectarea disfuncției metabolice la nivel celular, MSCT implică administrarea de doze farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei și se aplică după postul negru începând din ziua precedentă [ 6 , 7 ]. Deși chimioterapia standard pentru pacienții cu boală metastatică avansată și locală a fost regimuri bazate pe gemcitabină până de curând, deoarece conferă o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii generale a acestor pacienți, FOLFIRINOX este, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică. Studiul de față este un studiu descriptiv, retrospectiv, care își propune să evalueze și să raporteze răspunsul pacienților nerezecabili, sau local avansați și metastazici la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT.

MATERIAL SI METODE

Fișele medicale ale tuturor celor 38 de pacienți care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014, care au fost diagnosticați cu nivel avansat local (stadiul III) sau metastatic (stadiul IV), sau cu alte cuvinte, adenocarcinom pancreatic nerezecabil au fost analizate retrospectiv folosind un prospectiv baza de date întreținută În cele din urmă, 5 pacienți au trebuit să fie excluși din analiză: 4 pentru că au refuzat tratamentul (din cauza costurilor etc.) fără să fi primit vreodată chimioterapie sustinuta metabolic MSCT și 1 pacient, deoarece a murit din cauza unei embolii pulmonare după ce a primit 2 doze de chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT și înainte de a avea a fost supus unei analize PET-CT sau marker tumoral, care ar permite o evaluare obiectivă a răspunsului la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Vârsta, sexul, data diagnosticului, prezența locală avansată a unei boli neresetabile sau metastatice, regim de chimioterapie (protocol gemcitabinebased sau FOLFIRINOX) administrat, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea, cauza morții și supraviețuirea totală a celorlalte 33 pacienții au fost evaluați și analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul original SPSS 20.0 (IBM Corp, NY, SUA). Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan-Meier, iar pacienții în viață au fost cenzurați la momentul ultimei consultări. Toți pacienții care au fost incluși în prezentul studiu au primit fie un regim de chimioterapie standard bazat pe gemcitabină, incluzând, de asemenea, cisplatin și 5-fluorouracil (5-FU) sau regimul FOLFIRINOX, o combinație de acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin, în timpul perioada inițială de 3 luni a tratamentului lor. Cu consimțământul scris și informat al pacienților și în urma unui debut rapid în noaptea precedentă, s-a administrat insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5-20 UI înainte de fiecare ședință de chimioterapie. Când s-a obținut o stare de hipoglicemie cu valori ale glicemiei în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienții cu normoglicemie, s-a inițiat administrarea chimioterapiei. Toți agenții chimioterapici au fost administrați în doze standard, aceștia fiind de 1000 mg / m2 pentru gemcitabină, 30 mg / m2 pentru cisplatină, 400 mg / m2 pentru fluorouracil în cazul regimului de chimioterapie pe bază de gemcitabină și 400 mg / m2, 400 mg / m2, 180 mg / m2 și 85 mg / m2 pentru fluorouracil, acid folinic, irinotecan și, respectiv, oxaliplatină, în cazul regimului FOLFIRINOX. Regimul de chimioterapie FOLFIRINOX a fost urmat ulterior de o perfuzie continuă de 5 ore de 5-FU la o doză de 2400 mg / m2 [ 8 ]. Regimul pe bază de gemcitabină a fost administrat în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile, iar regimul de chimioterapie FOLFIRINOX administrat în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Livrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie s-au făcut întotdeauna împreună cu monitorizarea glicemiei. Aceste cicluri au fost repetate timp de 3 luni și au fost urmate de o evaluare a răspunsului la tratament. Răspunsurile pacienților la tratament (regresie vs. progresia bolii) au fost evaluate prin analize ale nivelului de marker tumoral (CEA și CA 19-9), precum și prin imagini PET / CT efectuate la fiecare 3 luni pe toată perioada tratamentului până la răspuns metabolic complet. a fost atinsă și absorbția de FDG a fost detectată nolonger. Urmărirea evaluărilor pentru acei pacienți cu răspuns complet a fost efectuată prin analize ale nivelului de marker tumoral seric (CEA și CA 19-9) și imagini CT folosind material de contrast la fiecare 3 luni după obținerea unui răspuns complet. În timp ce pacienții care au obținut regresia pe baza rezultatelor CT sau PET-CT au procedat cu același regim, inițial, inițial timp de încă 3 luni ca terapia de întreținere, pacienții care au demonstrat evoluția bolii au început să primească FOLFIRINOX (dacă inițial primeau un regim de chimioterapie pe bază de gemcitabină ) sau a procedat cu ajustări ale dozei.

REZULTATE

În studiul nostru au fost incluși 33 de pacienți, 24 (73%) dintre acești pacienți fiind bărbați și 9 (27%) fiind femei. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 61 (± 20, interval: 41-81) ani, iar majoritatea, 27 (81%) pacienți, au avut boală metastatică (stadiul IV) în momentul diagnosticării. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți, pe de altă parte, au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX după progresia bolii ca chimioterapie de a doua linie Tabelul 1 . Timpul de urmărire median pentru pacienții incluși în studiul de față a fost de 13,79 luni (min. Max: 5,49-58.45). Analiza statistică a pacienților a evidențiat o supraviețuire mediană de 19.483 (± 3.541 SE, 95% CI, 12.541 până la 26.424) luni (interval: 5.5-58.4), o supraviețuire medie de 27.352 (± 4.578 SE, 95% CI, 18.378 până la 36.326) și o rată de supraviețuire de un an de 82,5% (± 7,2 SE). Supraviețuirea fără progresie medie și medie a fost determinată ca fiind 6.396 (± 1.006 SE, IC 95%, 4.424 până la 8.367) luni și 4.6 (± 0.34 SE, IC 95%, 3.934 – 5.265) luni, respectiv Tabelul 2 . Nu a fost detectată nicio diferență semnificativă între ratele de supraviețuire globale și ratele de supraviețuire fără progresie a pacienților care au primit MSCT sub forma regimului gemcitabinebinat și a pacienților care au primit MSCT sub formă de FOLFIRINOX. În timp ce analizele au evidențiat evoluția bolii ca fiind cea mai frecventă cauză de mortalitate în rândul pacienților care au murit, cauza decesului în cazul a 47% dintre pacienții care au decedat nu a fost legată de adenocarcinomul pancreatic și a inclus cauze precum obstrucția intestinală, ciroza hepatică și neutropenie. În cele din urmă, trebuie menționat că, în prezent, 18 (54%) dintre pacienții incluși în acest studiu rămân sănătoși, în viață și lipsiți de evoluția bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1 și Figura 1 .

Masa
Masa

pancreas-kaplan-meier-curves

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (panoul a.) Și supraviețuirea fără progresie (panoul b.) A 33 de pacienți incluși în studiul de față.

 

Toți pacienții care sunt în prezent in viata au obținut un răspuns complet. În plus, toți acești pacienți au fost chemați la chirurgi generali pentru evaluare pentru chirurgie pancreatică radicală (Whipple sau pancreatectomie distală), deoarece chirurgia rămâne ca singurul „leac” raportat pentru cancerul pancreatic. 3 (17%) din 18 pacienți au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) după obținerea unui răspuns complet cu MSCT. 1 (5%) a suferit o pancreatectomie distală. Toți cei 4 (22%) pacienți sunt printre cei 18 pacienți care rămân în viață. Restul pacienților care sunt în prezent în viață nu au fost operați, deoarece chirurgii au considerat continuarea MSCT de întreținere o opțiune mai bună pentru acești pacienți.

DISCUŢIE

Alături de cancerul pulmonar, în ultimele trei decenii, cancerul pancreatic a arătat cea mai mică îmbunătățire a ratelor de supraviețuire a tuturor cancerelor comune [ 9 ]. La nivel global, adenocarcinomul pancreatic ductal este a patra cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer atât la bărbați cât și la femei [ 10 ] și, în ciuda a zeci de ani de cercetare, continuă să aibă un prognostic foarte nefast. Chiar dacă ratele de supraviețuire s-au îmbunătățit de la 2% în cazurile diagnosticate în 1975-77 și 4% în 1987-89 diagnostice, în prezent, rata de supraviețuire de cinci ani a adenocarcinomului pancreatic rămâne la doar ~ 5% [ 11 ] și, chiar în stabilirea cancerului pancreatic cu noduri negative cu rezecție completă, aproape toți pacienții trebuie să moară din cauza acestei boli [ 12 ]. Numeroase studii recente care compară diferite regimuri de chimioterapie utilizate în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastatic și avansat nerezecabil local au raportat rate de supraviețuire îmbunătățite. Cu toate acestea, niciun protocol de tratament ALOPAT nu a reușit să atingă o rată de supraviețuire peste un an !!![ 2 , 13 ].

La pacienții cu tumori locale avansate sau metastatice care nu sunt adecvate pentru chirurgia curativă, tratamentul cu gemcitabină (GEM) în dozare convențională (1000 mg / m2 peste 30 min) a fost chimioterapia standard până recent [ 14 , 15 ].Cu toate acestea, în studiile efectuate mai recent, regimul de chimioterapie FOLFIRINOX s-a dovedit a fi mai eficient decât gemcitabina singură [ 8 ]. FOLFIRINOX aparent, de asemenea, a întârziat deteriorarea calității vieții [ 3 ]. În prezent, nu există un regim de chimioterapie standard pentru pacienții cu boală refractară sau pentru pacienții care demonstrează evoluția bolii în urma tratamentului de primă linie și în funcție de rezultatele unui studiu de grup cooperatist al Statelor Unite (CALGB # 80303), mai puțin de jumătate dintre pacienții cu Cancerul pancreatic avansat a procedat la primirea oricărei terapii suplimentare după progresarea tratamentului de primă linie [ 16 ]. Acest lucru se datorează mai ales faptului că majoritatea pacienților nu sunt în măsură să reziste la un tratament suplimentar după chimioterapia de primă linie. Un studiu clinic mic recomandă 5-FU combinat cu oxaliplatină, raportând un beneficiu suplimentar ulterior gemcitabinei de primă linie [ 17 ]. Pe de altă parte, FOLFIRINOX prima linie poate fi urmată de gemcitabină în cazul pacienților cu un statut de performanță adecvat [ 18 ]. Capacitabina, ca agent unic sau combinată cu oxaliplatină (denumită CAPOX sau XELOX), poate fi considerată, de asemenea, ca o opțiune pentru tratamentul secundă [ 1 ].

Pacienții incluși în prezentul studiu au primit regimuri de chimioterapie standard, fie un protocol bazat pe gemcitabine sau FOLFIRINOX, de-a lungul timpului în care au fost tratați utilizând MSCT. FOLFIRINOX a fost regimul ales în cazul bolii refractare pentru acei pacienți care au primit chimioterapie pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie. Acei pacienți, care aveau boală refractară, în ciuda FOLFIRINOX, au fost gestionați prin ajustarea dozei. Ceea ce separă pacienții incluși în prezentul studiu de acei pacienți care primesc doar chimioterapie standard sunt două ajustări metabolice: postul începând din seara zilei precedente și administrarea de insulină regulată înainte de perfuziile lor de chimioterapie și, prin urmare, inducerea de hipoglicemie. Insulina a fost administrată în doze farmacologice și numai pentru a realiza reglarea metabolică și hipoglicemie ușoară (50-60 mg / dl). Cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiului nostru, este posibil să afirmăm că simpla integrare a insulinei și inducerea hipoglicemiei ușoare înainte de protocoalele de tratament are, în final, un impact foarte semnificativ asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic nerezecabil (stadiul III – IV). Studii anterioare raportează o supraviețuire mediană de 2,5 luni pentru pacienții cu stadiu avansat de cancer pancreatic, numai că au primit cel mai bun tratament de susținere [ 19 ]. Deși beneficiile sale par limitate, chimioterapia îmbunătățește într-o oarecare măsură această rată de supraviețuire: se raportează că, în timp ce un tratament pe bază de gemcitabină oferă o rată de supraviețuire mediană de 6,2 luni, o rată mediană de supraviețuire fără progres de 3,3 luni și o rată de supraviețuire de un an de 20% [ 8 , 20 ], FOLFIRINOX conferă o rată de supraviețuire mediană de 11,1 luni, o rată de supraviețuire fără progresie de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 48,4% [ 8 ]. În general, rapoartele afirmă că regimurile de chimioterapie folosite în tratarea adenocarcinomului pancreatic, indiferent de stadiul bolii, sunt asociate cu rate de supraviețuire globale între 4-8 luni median și rate de supraviețuire fără progresie în intervalul 2-4 luni21 ]. Spre deosebire de aceste rate de supraviețuire, prezentul studiu demonstrează că chimioterapia sustinuta metabolic / terapie pontentata de insulina MSCT poate permite o supraviețuire mediană de 19,5 (interval: 5,5-58,4) luni, o rată de supraviețuire fără progresie mediană de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%Tabelul 3 ). Este important de menționat că, similar studiilor menționate anterior raportând ratele de supraviețuire oferite de chimioterapia standard, acest studiu a evaluat exclusiv rezultatele tratamentului la pacienții care suferă de cancer pancreatic în stadiu avansat. Cu toate acestea, cu toate acestea, ratele de supraviețuire ale pacienților evaluați în acest studiu sunt de două ori cele mai mari rate de supraviețuire raportate anterior pentru chimioterapia standard bazată pe gemcitabină și pentru FOLFIRINOX. În plus, aceste rate de supraviețuire nu sunt nici finale, nici definitive, deoarece 54% dintre pacienții incluși în acest studiu rămân vii și fără boală. În cele din urmă, este semnificativ, de asemenea, de remarcat faptul că, ca studiu care raportează rezultatele pacienților care suferă de adenocarcinom pancreatic nerezecabil, acest studiu include pacienți diagnosticați atât cu boala în stadiul III, cât și în stadiul IV. Cu toate acestea, nu a fost făcută o analiză separată a acestor două grupuri în acest studiu. O analiză separată pentru aceste două grupuri nu este necesară, deoarece, în acest stadiu al bolii, ghidurile recomandă aceleași protocoale de tratament (adică chimioterapie pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX) cu rate similare de supraviețuire. Studiile contemporane care evaluează diferite combinații de chimioterapie la populații mixte de pacienți cu cancer pancreatic metastatic avansat și metastatic local sugerează că impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu boală locală avansată și metastatică poate fi de aproximativ aceeași magnitudine [ 22 , 23 ].

MasaTrebuie precizat că, deși sunt necesare alte cercetări și analize statistice pentru a face o declarație obiectivă, observația noastră a fost că, în comparație cu acei pacienți care primesc chimioterapie standard, pacienții incluși în studiul de față și, prin urmare, tratați folosind MSCT a suferit de mai puțin toxicitate și a avut mai puține efecte secundare (inclusiv căderea părului, greață, diaree, vărsături, neutropenie etc.). În general, au fost capabili să efectueze activități zilnice normale în toată perioada în care au primit tratament cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1.

Cercetările arată că insulina, împreună cu factorii de creștere asemănătoare insulinei I și II (IGFs), sunt centrale pentru metabolismul malign al celulelor canceroase [ 7 ] și mecanismul prin care insulina îmbunătățește eficacitatea chimioterapice și permite o mai mică toxicitate și o mai bună toxicitate calitatea vieții a fost cercetată pe larg. Studiile demonstrează că insulina îmbunătățește efectele citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice, în primul rând, prin creșterea fluidității membranei și a permeabilității, prin urmare, permițând o penetrare crescută a medicamentului [ 6 , 24 , 25 , 26 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptori, au fost, de asemenea, discutate ca fiind cauzele creșterii nivelului de medicament intracelular și a rezultatului unei citotoxicități crescute [ 27 , 28 , 29 , 30 ]. Modificarea metabolică pe care insulina o produce în celulele canceroase este, poate cel mai important, legată de reacția încrucișată a insulinei cu receptorii IGF localizați pe membranele celulelor canceroase.Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și IGF pe membranele lor celulare (De exemplu, celulele canceroase de sân au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 31 ] și de zece ori mai mulți receptori de IGF [ 32 ] în comparație cu membranele celulare ale celulelor sănătoase). Această reacție încrucișată între receptorii de insulină și IGF extinde fracțiunea în faza S a ciclului celular [ 33 ] și face ca celulele canceroase să fie mai susceptibile la efectele citotoxice ale medicamentelor anticanceroase, în special în cazul agenților specifici ai ciclului celular [ 34 ] . per total, așa cum demonstrează si acest studiu, adăugarea insulinei la regimurile de chimioterapie permite o eficacitate crescută – întrucât se obțin doze mai mari intracelulare în celulele canceroase – și un nivel crescut de siguranță – întrucât concentrația mai mică de receptori de insulină pe celulele normale le scutește relativ. din intensitatea efectelor citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 35 ].

Acest studiu este primul studiu care discută MSCT și aplicarea sa în tratamentul adenocarcinomului pancreatic nerezecabil (stadiul IIIIV). Este limitat în faptul că analizele sale includ doar pacienții care au primit MSCT. Nu include un grup de pacienți care au primit chimioterapie standard în evaluarea sa. Cu toate acestea, deși este necesară o cercetare suplimentară pentru a sprijini această abordare inovatoare a tratamentului împotriva cancerului, bazată pe ratele de supraviețuire ale pacienților incluși în prezentul studiu, MSCT pare să îmbunătățească semnificativ rezultatele pe termen lung ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic local avansat și metastatic. Standardizarea acestei metode de administrare a chimioterapiei este importantă, deoarece poate îmbunătăți ratele de supraviețuire ale miilor de pacienți care suferă de adenocarcinom pancreatic metastatic și avansat local nerezecabil la nivel mondial.

CONCLUZIE

Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a unor regimuri de chimioterapie standard bazate pe gemcitabină și FOLFIRINOX poate îmbunătăți ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

Mehmet Salih Iyikesici 1 , Ayshe Slocum 2 , Engin Turkmen 3 , Ovunc Akdemir 4 , Abdul Kadir Slocum 5 , Turgut Ipek 6 , Erhun Eyuboglu 6 , Ferhan Bulent Berkarda 7

1 Școală de medicină, secții de medicină internă și oncologie medicală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

2 Centrul de Oncologie Kemotermi; Istanbul, Turcia

3 Școală de medicină, secții de medicină internă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

4 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Plastică și Reconstructivă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

5 Școala de Medicină, Universitatea Marmara, Istanbul, Turcia

6 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Generală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

7 președinte pensionar al Universității din Istanbul, decan pensionat al Universității din Istanbul, Școala de Medicină, șef pensionat al Universității din Istanbul, Departamentul de Oncologie Medicală, Departamentul de Medicină Internă, Hematologie și Oncologie Medicală, Centrul de Oncologie Kemotermi, Istanbul, Turcia

*Autorul corespunzator:
Ayshe Slocum
Hakki Yeten Cad. Dogu este Merkezi. Nr.15-16 Fulya
34394, Istanbul, Turcia
Telefon: +90 530 3915377
Fax: +90 216 4188752,
E-mail : aysheslocum@yahoo.com

Primit pe 18 iulie 2015- Acceptat 1 septembrie 2015

Accesați mai multe articole înrudite la JOP. Jurnalul pancreasului

Conflict de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese

Referințe

Examinarea bazată pe dovezi a compusului arabinoxilan BioBran / MGN-3 ca terapie complementară pentru tratamentul cancerului alopat

Introducere: tratamentul alopat /convențional al cancerului, inclusiv chirurgia, chimioterapia și radioterapia, poate să nu fie suficient pentru eradicarea tuturor celulelor maligne și prevenirea recurenței. Tratamentul alopat intensiv conduce deseori la un sistem imunitar deprimat, la o rezistență la medicament și la toxicitate, împiedicând rezultatele tratamentului.

BioBran / MGN-3 Arabinoxylan este un concentrat standard de arabinoxilan, care a fost propus ca un imunomodulator pe bază de plante care poate restabili tulburările induse de tumori ale sistemului imunitar natural, inclusiv activitatea celulelor ucigașe naturale NK pentru combaterea cancerului, complementând terapiile convenționale.

Obiective: Revizuirea cuprinzătoare a dovezilor disponibile privind efectele și eficacitatea MGN-3 ca terapie complementară pentru tratamentul cancerului convențional.

Metode: Căutarea sistematică a bazei de date a revistelor și a literaturii gri pentru studiile primare cu privire la efectele MGN-3 asupra cancerului și tratamentul cancerului.

Rezultate: Treizeci de articole cu text integral și 2 rezumate de conferințe au fost incluse în această recenzie.

S-a demonstrat că MGN-3 are efecte anticanceroase imunomodulatoare și poate funcționa sinergic cu agenți chimioterapeutici in vitro. 

În modelele murine, sa demonstrat că MGN-3 acționează împotriva agenților cancerigeni și inhibă creșterea tumorii, fie ea însăși sau în combinație cu alți compuși anticanceroși.

Au fost depistate paisprezece cazuri clinice cu succes de tratament cu MGN-3.

Au fost identificate unsprezece studii clinice, incluzând 5 studii non-transdermice, pre-post-intervenție și 6 studii clinice randomizate controlate (RCTs). Efectele raportate includ îmbunătățirea imunoprofilei, reducerea efectelor secundare, îmbunătățirea rezultatelor tratamentului;un studiu clinic randomizat RCT a stabilit în mod semnificativ rate de supraviețuire.

 Nu există rapoarte privind evenimentele adverse pe MGN-3. Majoritatea studiilor clinice sunt studii mici cu durată scurtă.

Concluzie: Există dovezi suficiente care sugerează că MGN-3 este un imunomodulator eficient care poate completa tratamentul convențional al cancerului. Cu toate acestea, sunt necesare RCT mai bine concepute pe MGN-3 pentru a consolida baza de date.

Cancerul este o cauză principală de deces la nivel mondial, cu aproximativ 14,1 milioane de cazuri noi și 8,2 milioane de decese cauzate de cancer în întreaga lume în 2012. 1 

Tratamentul alopat/convențional pentru cancer, inclusiv chirurgia, chimioterapia și radioterapia, care se concentrează pe eliminarea celulelor canceroase, poate fi eficient în termen scurt. Cu toate acestea, astfel de abordări sunt insuficiente pentru eradicarea tuturor celulelor maligne, în special în cazul cancerului avansat, care are ca rezultat recurența. Ciclurile repetate ale unui astfel de tratament intensiv pot suprima sistemul imunitar, pot promova tumorile rezistente la chimioterapie și radioterapie, precum și toxicitatea locală și sistemică. 3 

Imunoterapia, care folosește substanțe biologice nonchimice numite modificatori de răspuns biologic (BRM) sau imunomodulatori pentru a induce, stimula sau restabili capacitatea naturală de apărare a organismului de combatere a cancerului4 este acum recunoscută ca o strategie importantă de tratare a cancerului care poate funcționa în combinație cu terapii convenționale. 5 , 6

BioBran / MGN-3 Arabinoxylan (MGN-3) este un amestec natural de hemiceluloză derivată din tărâțe de orez parțial hidrolizate cu enzime de ciuperci Shiitake (extract de Lentinus edodes mycelia ). Acesta este dezvoltat și fabricat în Japonia de către Daiwa Pharmaceutical Co, Ltd, și este comercializat în întreaga lume ca un supliment alimentar nontoxic sub diferite nume de marcă, precum BioBran (Global), Lentin Plus (Japonia / Asia), Ribraxx (Australia / Noua Zeelandă) (Statele Unite) și altele Structura chimică principală a MGN-3 este un arabinoxilan cu o xiloză în lanțul său principal și un polimer arabinoză în lanțul său lateral.Rezultatul unei analize de metilare sugerează că o structură complexă de heteropolozaharidă (arabinogalactan, arabinoxilan, arabinan, β-1,3: 1,4-glucan) se află în spatele mecanismelor imunomodulatoare și a activității antitumorale a MGN-3. 8 MGN-3 a fost promovat ca BRM pe bază de plante pentru intensificarea sistemului imunitar epuizat în timpul și după tratamentul alopat/convențional al cancerului, susținând sprijinul rezultatelor cercetării și rezultatelor clinice bune. 9

Pentru a efectua o revizuire literară cuprinzătoare a dovezilor disponibile cu privire la efectele și eficacitatea MGN-3 ca terapie complementară pentru a sprijini tratamentul cancerului alopat/ convențional.

Căutările sistematice au fost efectuate utilizând baze de date de cercetare, inclusiv PubMed, ProQuest, MEDLINE, EBSCOhost (All), Cochrane CENTRAL, Embase și EBM Review (All) fără nicio restricție în anul publicațiilor. Cuvintele cheie folosite includ „MGN-3”, „BioBran”, „arabinoxilan”, „tărâțe de orez” și „imunomodulatoare de plante” în combinație cu „cancer” sau „chimioterapie”. Fundația de cercetare, site-ul oficial al MGN-3 ( https://biobran.org ), site-ul web al limbii engleze de la Daiwa Pharmaceutical ( http://www.daiwa-pharm.com/english ) și referințele articolelor incluse au fost căutate manual. Criteriile de includere au fost: (1) rapoartele primare de cercetare publicate în engleză, inclusiv in vitro, in vivo, studiu clinic și rapoarte de caz și (2) studii de cercetare axate pe efectele MGN-3 asupra oricărei forme de cancer singure sau o terapie combinată sau efectele combinate ale MGN-3 cu unul sau mai mulți agenți chimioterapeutici sau efectele MGN-3 asupra pacienților cu cancer.

rezultatele cautarii

Căutările sistematice au fost efectuate de doi autori (DM și SLO) în mod independent între martie și mai 2017. Cautările au condus la 166 de înregistrări unice după ce duplicările au fost eliminate. După screening-ul inițial, au fost evaluate 48 de articole pentru eligibilitate. Șaisprezece articole au fost excluse din motive, după cum urmează: duplicarea (5), 11 – 15 nu se concentrează pe cancer (7), 16 – 22 nu studiul primar (3), 23 25 și 1 articol de caz publicat în limba japoneză a fost, de asemenea, exclus. În această revizuire au fost incluse 30 de articole cu text integral și 2 rezumate ale conferinței, constând în 7 studii in vitro; 27 – 33 1 articol care raportează rezultatele atât din studii in vitro, cât și din studii in vivo; 34 7 studii in vivo; 35 – 41rapoarte clinice de caz; 42 – 47 și 11 studii clinice, 48 – 58, unul dintre aceștia cuprinzând, de asemenea, rapoarte de caz ale pacienților selectați urmăriți. 48 Fluxul de căutare literatură este rezumat în Figura 1 .

figura

Figura 1. Diagrama fluxului de căutare în literatură (bazată pe PRISMA [Articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize] 2009).

Studii in vitro

Caracteristicile studiilor in vitro sunt prezentate în tabelul 1 . În aceste studii, s-au demonstrat atât efectele anticanceroase imunomodulatoare cât și sinergice ale MGN-3.

Masa

Tabelul 1. Caracteristicile studiilor in vitro incluse.

Tabelul 1. Caracteristicile studiilor in vitro incluse.

Imunomodulare si efectul anticanceros

Creșterea carcinomului cu celule scuamoase (SCC13) a fost stopată după incubarea în MGN-3 timp de până la 72 de ore. Creșterea celulelor tumorale a fost stopată cu creșterea apoptozei prin calea receptorului de deces CD95. S-a observat o creștere de peste 200% a ratei de apoptoză a celulelor tumorale pre-tratate MGN-3 (leucemic HUT 78 de celule T umane) la anticorpul anti-CD95 agonist. Efectul sa dovedit a fi dependent de doză. În comparație cu celulele NK în repaus, celulele NK stimulate cu MGN-3 au indus o expresie mai mare a receptorilor asociați cu activarea CD25 și CD69. Creșterea statistic semnificativă a citotoxicității celulelor NK stimulate cu MGN-3 împotriva mai multor celule canceroase a fost observată în mod constant, dar citotoxicitatea a fost absentă față de celulele normale. 34

 

Efectul anticanceros sinergic

MGN-3 funcționează sinergic cu substanțe anticanceroase naturale, cum ar fi Saccharomyces cerevisiae(drojdie de brutarie-probiotic) și curcumină, precum și medicamentele pentru chimioterapie (daunorubicină și paclitaxel) într-o manieră dependentă de doză.

Ghoneum și Gollapudi 29 , 30 au confirmat capacitatea MGN-3 de a accelera fagocitoza Saccharomyces cerevisiae în cancerul de sân și de a spori apoptoza indusă de drojdie a celulelor canceroase de sân (BCC). 29 , 30 După incubarea diferitelor BCC (MCF-7, ZR-75, HCC70) cu Saccharomyces cerevisiae și MGN-3 ucise cu căldură, s-a observat o creștere de 2 ori a atașării și absorbției de drojdie de către celulele MCF-7 tratate , comparativ cu celule netratate, într-o manieră dependentă de timp. Tratamentul cu MGN-3 a determinat de asemenea o creștere de 1,8- până la 2,5 ori a procentului de apoptoză în diferite linii celulare BCC. 29 Efectul de drojdie-fagocitoză și apoptoză nu a fost prezent în celulele mamare non-tumorale. 30

Cultura liniei celulare U266 a mielomului multiplu uman (MM) cu MGN-3 (50 sau 100 pg / ml) și curcumină (2,5-10 pM) timp de 3 zile, Ghoneum și Gollapudi 32 a arătat de asemenea că proliferarea celulelor U266 a fost inhibată de MGN -3 singur sau numai curcumina. Cu toate acestea, s-a observat un efect sinergie optim cu o combinație de 100 ug / ml MGN-3 plus 10 uM curcumină, caracterizată printr-o scădere cu 87% a numărului de celule U266 și o creștere de 2,6 ori a procentului de celule U266 apoptotice. 32

Ratele de supraviețuire a BCC (celule MCF-7 și HCC70) au fost cultivate timp de 3 zile cu diferite concentrații de daunorubicină (1 x 10-9 până la 1 x 10-6 M) cu sau fără MGN-3 (100-1000 μg / ml) au fost măsurate. 31 MGN-3 a crescut acumularea de daunorubicină în celulele canceroase și a scăzut semnificativ supraviețuirea celulelor MCF-7 (de 5,5 ori) și a celulelor HCC70 (de 2,5 ori) comparativ cu BCC tratate cu daunorubicină în monoterapie. Prin intermediul unui proiect experimental similar într-un studiu ulterior, s-a demonstrat că MGN-3 a sensibilizat BCC MCF-7 uman non-metastatic și BCC 4TI murin metastatic la paclitaxel și pentru a spori susceptibilitatea lor la agentul chimioterapeutic cu peste 100 de ori.

Efectele sinergice includ provocarea daunelor ADN, ameliorarea apoptozei și inhibarea proliferării celulelor BCC. 33

 

Studii in vivo

Caracteristicile studiilor in vivo sunt prezentate în tabelul 2 . Prin diferite modele murine, aceste studii au arătat că MGN-3 ar putea preveni cancerul, ar putea inhiba creșterea acestuia și ar putea lucra sinergic cu alți agenți chimioterapeutici.

Masa

Tabelul 2. Caracteristicile studiilor in vivo incluse.

Tabelul 2. Caracteristicile studiilor in vivo incluse.

Efectul preventiv împotriva agenților cancerigeni

Au fost observate incidențe semnificativ mai scăzute de displazie și cancer gastric la șobolani masculi Wistar hrăniți cu metilnitronitrosoguanidină carcinogenă (MNNG) plus MGN-3, comparativ cu cei cărora li sa administrat numai MNNG. 39 Efectele preventive ale MGN-3 observate includ supresia markerului tumoral Ki-67, upregularea celulelor canceroase gastrice apoptotice prin intermediul căii dependente de mitocondriu și protecția împotriva scăderii nivelelor limfocitelor. 39

Șobolanii albinoși masculi pretreați cu MGN-3 înainte de a primi N- nitrozodiethylamină (NDEA) carcinogenă și tetraclorura de carbon (CCI4) au prezentat o reducere semnificativă a incidenței tumorilor hepatice, scăderea semnificativă a procentului de focare preneoplazice în parenchimul hepatic și inhibarea dezvoltării de carcinom hepatocelular, comparativ cu martorii.Șobolanii tratați cu MGN-3 au fost de asemenea capabili să se mențină aproape de nivelurile normale ale markerilor de diagnostic hepatic. 41

 

Inhibarea creșterii cancerului

Șoarecii feminini de albinoși elvețieni care purtau tumori de carcinom Ehrlich (SEC) solide au fost tratați cu injecții intraperitoneale cu MGN-3. În comparație cu martorii, șoarecii tratați cu MGN-3 au prezentat o întârziere semnificativă în creșterea tumorii măsurată prin volumul tumorii (63,27%) și greutatea tumorii (45,2%), fără niciun efect secundar observat datorită tratamentului. 

Mecanismele anticanceroase ale MGN-3 s-au dovedit a fi imunomodulatoare prin creșterea reglării factorului de necroză tumorală-α (TNF-α) și interferon-γ (IFN-γ) și reglarea în jos a interleukinei-10 ca inducerea apoptozei în celulele SEC. Au fost observate nivele crescute de enzime antioxidante cum ar fi superoxid dismutaza, glutation de peroxidază, catalază și glutathion-S-transferază, în sânge și ficat de animale tratate cu MGN-3 comparabile cu nivelele normale. Efectele tratamentului cu MGN-3 au fost mai pronunțate la șoareci care au fost tratați mai devreme decât mai târziu.

Șoarecii NOD-scidIL-2Rgnull inoculați cu celule de neuroblastom au fost tratați cu terapie celulară NK intravenoasă utilizând fie celule proaspete NK, fie celule NK activate cu MGN-3 peste noapte. Șoarecii tratați cu celule NK activate cu MGN-3 au avut markeri de activare a celulelor NK în sus, inhibitori semnificativi ai creșterii neuroblastomului și o rată mai mare de supraviețuire comparativ cu grupurile martor. 34

 

Efecte sinergice cu agenți chimioterapeutici

Șoarecii de șobolani albinoși femele inoculați cu celule de carcinom ascită Ehrlich au fost tratați numai cu paclitaxel, numai MGN-3 sau MGN-3 plus paclitaxel. Volumul tumorilor a fost semnificativ suprimat în grupul MGN-3 plus paclitaxel (88% mai mic comparativ cu martorii), comparativ cu grupul numai cu paclitaxel (77%) și cu grupul MGN-3 (59%). 40

MGN-3 poate, de asemenea, să protejeze împotriva efectelor adverse ale agenților chimioterapeutici.Sprague-Dawley de șobolani albinoși, hraniți cu MGN-3, au fost mai sănătoși, au câștigat greutate și au avut o incidență mai mică a diareei și a patologiei intestinale brute, după administrarea unei doze de cisplatină sau doxorubicină, comparativ cu martor. 35 În mod similar, MGN-3 administrat oral sau intraperitoneal la șoareci femele BALB / c a fost demonstrat că îi protejează de pierderea severă în greutate asociată cu injectarea de cisplatină. 36

 

CAZURI CLINICE UMANE

Rapoartele caz umane au 42 – 48 au relatat un total de 14 cazuri de succes clinic tratate cu MGN-3.Caracteristicile și rezultatele pacientului sunt prezentate în tabelul 3 .

Masa

Tabelul 3. Caracteristicile pacientului și rezultatele rapoartelor clinice de caz incluse.

Tabelul 3. Caracteristicile pacientului și rezultatele rapoartelor clinice de caz incluse.

Majoritatea pacienților au fost mai mari de 50 de ani, doar 2 pacienți cu vârsta mai mică și 2 pacienți cu vârstă nedeclarată. Tipurile de cancer primar în aceste cazuri includ leucemie (2), prostată (1), sân (1), colorectal (2), pancreas (1), ficat (3), plămân (2) (1). Majoritatea pacienților au început să administreze MGN-3 fie în asociere cu tratamentul convențional al cancerului, fie după terminarea tratamentului convențional. Dozele MGN-3 raportate în aceste cazuri au fost de 3 g / zi, 6 g / zi și 45 mg / kg pe greutate corporală (BW), administrate pe cale orală. În unele cazuri, MGN-3 a fost combinat cu alte forme de terapii complementare, incluzând apă ACM, 43 Proteină biologică (BRP), 44 și lectină de vâsc. 46 , 47

În cazurile de cancer nonterminal, rezultatele raportate au fost: îmbunătățirea markerilor tumorali, profilul imunocompetenței și simptomele inițiale 44 ; condițiile pacientului au fost stabile fără semne de recurență a cancerului la urmărire 48 ; iar pacienții au prezentat o îmbunătățire a calității vieții (QoL) raportată ca îmbunătățire subiectivă a somnului, apetitului, digestiei, activității fizice și scăderii anxietății și durerii;reducerea efectelor adverse în timpul chimioterapiei și remiterea cancerului. 46 , 47 Într-un caz auto-tratat, pacientul a refuzat tratamentul convențional pentru tratamentul tumorilor pulmonare metastatice după eliminarea inițială a leziunii cutanate. Tumoarea pulmonară metastatică a devenit nedetectabilă după 34 de luni de auto-tratament cu MGN-3. În 3 cazuri de cancer terminal cu prognostic scăzut, pacienții au fost raportați că sunt capabili să supraviețuiască mult mai mult decât durata de viață estimată inițial, cu o îmbunătățire a calității vieții și chiar o viață normală. 42 – 44

Studii clinice UMANE

În această revizuire au fost incluse 11 studii clinice. Dintre cele 11 studii clinice, 5 sunt nonrandomizate, studii pre-post intervenție, 48 , 50 , 51 , 57 , 58 și 6 sunt studii randomizate controlate (RCTs). 49 , 52 – 56Caracteristicile acestor studii sunt rezumate în Tabelul 4 (studii nonrandomizate) și Tabelul 5 (RCT).

Masa

Tabelul 4. Caracteristicile studiilor clinice nonrandomizate incluse.

Tabelul 4. Caracteristicile studiilor clinice nonrandomizate incluse.

Masa

Tabelul 5. Caracteristicile studiilor clinice controlate randomizate incluse.

Tabelul 5. Caracteristicile studiilor clinice controlate randomizate incluse.

Studii clinice umane non-intermediare, de pre-post intervenție

Efectele imunomodulatoare ale MGN-3 au fost examinate de Ghoneum și Brown. 48 de pacienți cu cancer (diferite malignități) cu activitate de celule NK depresive după tratamentul convențional al cancerului au fost tratați cu MGN-3 timp de 2 săptămâni. S-a observat o creștere semnificativă a activității celulelor NK de până la de zece ori. Creșterea granularității celulelor NK și a capacității de legare, îmbunătățirea proliferării celulelor T și B in vivo și ameliorarea antigenelor asociate tumorii au fost observate la un număr selectat de pacienți. 48 În mod similar, Tsunekawa 50 a raportat normalizarea activității celulelor NK și ameliorarea numărului de leucocite (WBC) într-un mic studiu cu 16 pacienți cu cancer. Aceștia au fost pacienți cu diferite afecțiuni maligne care au trecut prin tratamentul convențional al cancerului înainte de începerea terapiei cu MGN-3 timp de 6 luni.

 Nu au fost înregistrate efecte adverse subiective sau obiective.

Într-un alt studiu, totuși, nu a fost observată o modificare substanțială a numărului de celule NK la 22 de pacienți cu cancer, după administrarea MGN-3 timp de 2 luni. În schimb, a fost înregistrată o creștere a limfocitelor T helper (Th) față de raportul limfocitelor T (Treg) (CD4 + CD25 +) (Th: Treg), demonstrând efectul restabilirii imunității anticancer a terapiei cu MGN-3. Cu toate acestea, datorită numărului mic de pacienți, rezultatele nu au fost semnificative statistic. 51 Mai recent, Golombick și colab. 57 au raportat că terapia combinată a MGN-3 și curcuminei a ajutat 20 pacienți cu malignități limfoide timpurii pentru a întârzia progresia bolii prin creșterea numărului de neutrofile și reducerea ratei de sedimentare crescută a eritrocitelor (ESR). Nu a fost detectată nicio modificare semnificativă a numărului de celule NK. Din nou, rezultatele acestui studiu nu au putere statistică.

Efectele de îmbunătățire a calității MGN-3 au fost studiate de Hajto și colab. 58 Un total de 35 de pacienți cu malignități diferite au primit o combinație de lectină de vâsc și MGN-3 ca terapie complementară pentru cel puțin 6 luni în timpul sau după tratamentul convențional al cancerului. Pacientii au raspuns la un chestionar personalizat de raspuns binar cu 8 intrebari privind diferitele aspecte ale calitatii dupa tratament, incluzand durere, anxietate, activitate fizica, apetit si somn, raportarea unei imbunatatiri subiective a activitatii fizice si scaderea efectelor secundare ca fiind cele mai importante beneficiile terapiei complementare. 58

 

Studii clinice umane controlate randomizate RCT 

Efectele de îmbunătățire a calității vieții MGN-3 au fost studiate anterior într-un studiu clinic randomizat RCT mare cu 205 pacienți progresiști ​​în stadiile tardive (III-IV) de malignități diferite. 49Pacienții care au primit MGN-3 plus terapia complementară și alternativă standard (CAT) au obținut o rată mai mare de supraviețuire (54,2% față de 35,8% ) și un apetit mai bun decât grupul de control care a primit numai CAT standard. Nu a existat o diferență clară între grupuri în ceea ce privește modificările procentuale în creșterea și scăderea activității NK, dar grupul MGN-3 + CAT a avut un procent mai mare de pacienți cu activitate NK neschimbată în comparație cu grupul CAT monoterapie. Nu a fost clar dacă acest studiu a fost suficient de orbit.

RCT de Bang și alții 52 poate fi considerată prima dovadă clinică a eficacității antitumorale a MGN-3.Participanții la acest RCT de 3 ani au constat din 68 de pacienți cu cancer de ficat de stadiul I sau II. O rată de supraviețuire mai mare după cel de-al doilea an (35% față de 6,7%) și o reapariție mai scăzută a bolii (31,6% față de 46,7%) pentru pacienții cu cancer hepatic care au luat MGN-3, comparativ cu martorii, au fost rezultatele aplicate de MGN-3 în asociere cu tratamentul convențional al cancerului la 38 de pacienți. 52Ca trecere, treizeci de pacienți cărora li s-au administrat numai terapii convenționale. S-au observat, de asemenea, scăderi semnificative ale nivelului markerului tumoral (α-fetoproteină [AFP]) și volume tumorale, comparativ cu valoarea inițială, în grupul MGN-3, în timp ce grupul martor nu a prezentat schimbări semnificative nici în AFP, nici în volumul tumorii. 52

S-a demonstrat că MGN-3 a redus efectele secundare induse de chimioterapie în rândul pacienților cu cancer mamar care au suferit 6 cicluri de chimioterapie într-un alt RCT cu 50 de pacienți.54 MGN-3 a fost administrat la 25 de pacienți cu o săptămână înainte și 1 săptămână după fiecare ciclu de chimioterapie, grupul martor primind doar chimioterapie. Efectele secundare au fost evaluate printr-un chestionar particularizat administrat pacienților la începutul fiecărui ciclu. Au fost raportate reduceri semnificative ale oboselii, creșterea poftei de mâncare, lipsa unor nevoi antiemetice și scăderea părului în comparație cu grupul de control. 54

La pacienții cu cancer de col uterin supuși chimioradioterapiei, s-a demonstrat că MGN-3 este mai bun decât placebo în reducerea efectului secundar diarrheal într-un studiu clinic raportat de Itoh și colab., Folosind un sistem de notare a simptomelor personalizate. Evenimentele adverse au fost clasificate de către Scala Institutului Național al Cancerului (Criterii Terminologice comune pentru evenimentele adverse [CTCAE] v3.0).Numai 2 pacienți din grupul MGN-3 au dezvoltat evenimentele de tip 2 (moderat) în timpul chimioterapiei, grupul martor tinzând să dezvolte evenimente adverse de grade mai mari decât grupul MGN-3. Pacienții care au luat MGN-3 au prezentat, de asemenea, o scădere mai mică a numărului de leucocite.Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu pilot, cu doar 20 de pacienți, nu au fost semnificative din cauza lipsei de putere statistică. 55

Pentru pacienții cu sindrom de oboseală cronică (CFS) din cauza cancerului sau a tratamentului pentru cancer, s-a demonstrat că MGN-3 plus Oncotermia este capabil să reducă simptomele CFS într-un RCT cu 50 de pacienți cu CFS diagnosticați cu malignități diferite.56 Cei 25 de pacienți cărora li s-au administrat 3 g / zi de MGN-3 și Oncotermie o dată pe săptămână au prezentat scoruri medii semnificative ale Chestionarului de oboseală caldă (CFQ) comparativ cu valorile inițiale după 6 luni de tratament.Nu a fost înregistrată nicio modificare semnificativă a scorurilor medii ale CFQ în grupul de control care a primit numai tratament convențional cu chemo sau radioterapie. 56

Efectele MGN-3 asupra imunității înnăscute au fost studiate de Cholujova și colab 53 într-un RCT cu 48 de pacienți cu mielom multiplu (grupul MGN-3, 32, placebo, 16). S-au efectuat analize sanguine detaliate înainte și în timpul celor 3 luni de tratament. Creșterea semnificativă a activității NK, a nivelului celulelor dendritice mieloide și a concentrațiilor crescute ale citokinelor legate de celulele Th de tip 1 au fost observate în grupul MGN-3. Nu sa observat nicio modificare semnificativă în grupul placebo. Prin urmare, MGN-3 a îmbunătățit în mod clar profilul imunității înnăscute a pacienților comparativ cu placebo. 53

 

Risc de evaluare bias

Am evaluat riscul de deplasare a RCT-urilor incluse folosind instrumentul Cochrane Risk of Bias. 59Rezultatele evaluării sunt prezentate pe scurt în Figurile 2 și 3 . Datorită informațiilor insuficiente furnizate cu privire la randomizare și orbire, majoritatea RCT-urilor incluse au un risc neclar în cel puțin unul sau mai multe elemente în biasul selecției, polaritatea de performanță și tendința de detectare. Numai studiul realizat de Itoh et al. 55 este considerat un risc scăzut în aceste elemente. Cu toate acestea, acest studiu prezintă un risc ridicat de prejudecăți datorate unui procent ridicat de participanți care sunt excluși din evaluare (30%). Riscurile prejudecăŃii de uzură și părtinirea raportării sunt scăzute în majoritatea celorlalte studii, cu excepŃia studiului lui Masood el al 54 , care prezintă un risc neclar de părtinire în toate aspectele evaluării, din cauza informaŃiilor insuficiente din informaŃiile publicate. Evaluăm studiul efectuat de Takahara și Sano 49 pentru a avea un risc ridicat în alte prejudecăți. Aceasta a fost efectuată de un spital comercial specializat în CAT pentru pacienții cu cancer, astfel încât riscul de prejudecăți nu poate fi exclus din cauza conflictului de interese. Având în vedere că influența industriei este o sursă potențială de alte prejudecăți, numai studiul efectuat de Petrovics el al 56 a furnizat informații privind finanțarea și a clarificat rolul partenerilor din industrie în studiu, pe care alte studii nu l-au avut.

figura

Figura 2. Riscul de rezumat al prejudecăților: Revedeți judecătorii autorilor despre fiecare risc de element părtinire pentru fiecare studiu inclus.

figura

Figura 3. Riscul unui grafic de polarizare: Revedeți judecătorii autorilor despre fiecare risc de element părtinire prezentat ca procente în toate studiile incluse.

Dovezile actuale susțin că MGN-3 este un BRM. MGN-3 este un concentrat arabinoxilan bazat pe dovezi, de origine vegetală, care, similar cu moleculele asociate patogenului bacterian, poate stimula sistemul imunitar natural al organismului pentru a proteja împotriva creșterii cancerului. 46 

Efectul MGN-3 asupra upregulării activităților citotoxice a celulelor NK, în mai multe cazuri, a fost demonstrat cel mai mult. 34 , 48 – 50 , 53 

Efectul anticancer al celulelor NK este subiectul unei cercetări intense actuale și imunoterapia cu celule NK este prezentată ca viitorul imunoterapiei cancerului. Eficacitatea activității NK a fost asociată cu un prognostic bun la pacienții cu cancer metastatic. Aceasta poate explica efectul de prelungire a vieții MGN-3, raportat într-un număr de studii clinice 49 , 52 și rapoarte de caz. 42 Cu toate acestea, tratamentul cu MGN-3 nu crește numărul de celule NK absolute, așa cum sa observat în studiile clinice, 51 , 57 care este o limitare. Pacienții cu cancer cu număr scăzut de celule NK (<0,15 × 10 9 / L) au tendința de a avea rate de supraviețuire mai mici, 62 , 63 indicând faptul că nivelul inferior de bază al activității antitumorale naturale poate reduce eficacitatea unui BRM. În timp ce aceștia pot beneficia de o activitate NK reglată cu MGN-3 într-o oarecare măsură, 49 combinarea terapiei celulare NK 64 cu MGN-3 poate îmbunătăți în continuare prognosticul la acești pacienți; o abordare care să justifice investigația clinică viitoare. 34

Alte efecte imunomodulatoare ale MGN-3 includ următoarele: creșterea susceptibilității celulelor canceroase de a suferi apoptoză mediată de receptorii morții CD95 28 ; influența producția de citokine din plasmă (TNF-a și IL-12 în sus reglată, în timp ce IL-10 în jos) 37 ; intensificarea activității enzimelor antioxidante 38 ;îmbunătățirea proliferării celulelor T și B 48 ; îmbunătățirea concentrației de celule Th, 51 , 53 reglează în jos celulele Treg 51 ; și să activeze celulele dendritice. 13 , 22 , 53 Aceste efecte au fost prezentate în profunzime de către Ghoneum 65 într-o revizuire recentă, susținând utilizarea MGN-3 ca BRM eficientă în tratamentul cancerului.

MGN-3 a fost testat în cadrul studiilor clinice ca terapie adjuvantă în timpul chemo- și radioterapiei convenționale, cu efecte care includ (1) îmbunătățirea imunoprofilei, 53,55 (2) reducerea efectelor secundare (diaree, greață, durere, oboseală, anorexie și vărsături), 52 , 54 – 56 , 58 și (3) ameliorarea rezultatelor tratamentului. Ameliorarea rezultatelor și reducerea efectelor secundare au fost în mare parte atribuite unui echilibru îmbunătățit al sistemului imunitar înnăscut. Cu toate acestea, s-a demonstrat că MGN-3 funcționează sinergic cu daunorubin 31 și paclitaxel 33 , 40 în studiile preclinice, precum și chemoembolizarea transarterială uleioasă (TOCE) și tratamentul prin injectare etanol percutanat (PEIT) pentru tratamentul cancerului de ficat într- 52 prin sensibilizarea celulelor canceroase la acești agenți. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora astfel de efecte sinergice cu alți agenți chimioterapeutici și radioterapie pentru a explora pe deplin potențialul MGN-3 ca terapie combinată în tratamentul cancerului convențional.

Ca o terapie de urmărire după tratamentul convențional al cancerului, MGN-3 a demonstrat efecte în restabilirea imunoprofilei slabe, 48 – 51 îmbunătățirea calității vieții și rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de stadiu tardiv, 49 , precum și reducerea recurenței. Aceste rezultate sunt în concordanță cu experiențele clinice raportate în rapoartele de caz publicate. 42 – 47 Ca atare, MGN-3 poate fi de asemenea considerat ca parte a îngrijirii de urmărire după tratamentul convențional al cancerului.

Nu au fost raportate reacții adverse în studiile care au monitorizat în mod explicit potențialele efecte adverse induse de MGN-3 in vivo 37 și într-un studiu clinic. 50 Nici un eveniment advers datorat MGN-3 nu a fost raportat în niciuna dintre studiile clinice incluse sau în rapoartele clinice. În plus, siguranța MGN-3 a fost studiată într-o serie de studii pe animale. 

Doza mediană letală (LD 50 ) a MGN-3 este mai mare de 36 g / kg, iar „nivelul de efecte adverse observate (NOAEL)” este de 200 mg / kg / zi sau mai mare. de 3 până la 6 g / zi sau 45 mg / kg BW / zi sunt extrem de sigure.

În prezent, nu există un studiu privind farmacocinetica MGN-3 și nivelul de MGN-3 realizat în ser este necunoscut (comunicarea personală prin e-mail cu dr. Mamdooh Ghoneum la Universitatea Charles Drew de Medicină și Știință, la 4 august 2017). Deoarece concentrațiile de MGN-3 utilizate în unele studii in vitro au fost foarte mari (500-1000 μg / ml), 28 , 29 , 31 , 33 , nu este clar dacă aceste concentrații pot avea relevanță clinică. Deși dozele MGN-3 (5-50 mg / kg / BW) utilizate pentru studiile in vivo 34 , 35 , 37 – 41 au fost mai apropiate de doza tipică utilizată în studiile la om, fără a înțelege farmacocinetica MGN-3, rămân întrebări dacă biodisponibilitatea crescută prin injecție intraperitoneală în unele studii pe animale 36 – 41 pot fi aplicabile oamenilor.

Cercetarea clinică privind MGN-3 este încă în stadiul incipient, cu doar un număr mic de RCT disponibile în literatură. Cele mai multe dintre acestea sunt studii pilot mici cu participanți limitați (N <100) și cu durată scurtă (<= 6 luni). În prezent, este disponibil doar un RCT pentru a susține dovezile clinice. 52 Celălalt RCT care are dimensiunea adecvată (N = 205) și durata (18 luni) 49 suferă de limitări metodologice, incluzând orbirea inadecvată, controlul placebo și riscul potențial de părtinire din cauza conflictului de interese. Prin urmare, sunt necesare RCT controlate cu placebo mari, bine concepute, pe termen lung pentru a evalua în continuare efectele MGN-3 ca terapie complementară pentru a sprijini tratamentul convențional al cancerului.

Dovezile actuale din studiile preclinice, rapoartele clinice și studiile clinice mici sugerează că MGN-3 poate fi un BRM eficient pentru a completa tratamentul convențional al cancerului prin creșterea regulată a sistemului imunitar al pacientului, în special în stimularea activității celulelor NK. MGN-3 apare în siguranță în aplicația sa, fără un eveniment advers raportat până în prezent. Acesta poate fi utilizat ca terapie imună complementară pentru a reduce efectele secundare, pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului și pentru a spori rata de supraviețuire pe termen lung. Combinația de MGN-3 cu noi tratamente biologice de țintire poate deschide noi perspective în terapia tumorală.

Cu toate acestea, solicităm studii suplimentare privind farmacocinetica MGN-3, precum și RCT-uri mai bine concepute pentru a confirma eficacitatea și pentru a consolida dovezile care să susțină aplicarea clinică.

 

Evidence-Based Review of BioBran/MGN-3 Arabinoxylan Compound as a Complementary Therapy for Conventional Cancer Treatment

First Published October 17, 2017

Declarația privind interesele conflictuale
Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

 

Finanțarea
Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

1. Torre, LA, Siegel, RL, Ward, EM, Jemal, A. Incidenta globala a cancerului si rata mortalitatii si tendinte – o actualizare .Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 ; 25: 16-27 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
2. Sudhakar, A. Istoria cancerului, metodele de tratament antice și moderne . J Cancer Sci. 2010 ; 1: 1-4 . Google Scholar
3. Qiao, J, Liu, Z, Fu, YX. Adaptarea tratamentului convențional pentru cancer pentru imunoterapie . J Mol Med (Berl).2016 ; 94: 489-495 . Google Scholar Crossref , Medline
4. Kuroki, M, Miyamoto, S, Morisaki, T. Modificatori de răspuns biologic utilizați în bioterapia cancerului . Anticancer Res.2012 ; 32: 2229 – 2233 . Google Scholar Medline
5. Zugazagoitia, J, Guedes, C, Ponce, S, Ferrer, I, Molina-Pinelo, S, Paz-Ares, L. Clin Ther. 2016 ; 38: 1551-1566 .Google Scholar Crossref , Medline
6. Biemar, F, Foti, M. Progresul global împotriva provocărilor și oportunităților legate de cancer . Cancer Biol Med. 2013 ; 10: 183-186 . Google Scholar Medline
7. BioBran.org. Biobran MGN-3-an de ansamblu . https://biobran.org/overview . Accesat la 18 mai 2017. Google Scholar
8. Miura, T, Chiba, M, Miyazaki, Y, Kato, Y, Maeda, H. Structura chimică a componentei implicate în imunoreglare . In: BioBran / MGN-3 (Rice Bran Arabinoxylan Coumpound): Aplicație de bază și clinică pentru medicina integrată. Ed. 2Tokyo, Japonia : Fundația de cercetare BioBran ; 2013: 14 – 22 . Google Scholar
9. Paterson, A. Proprietăți terapeutice ale biobran MGN-3 . http://www.positivehealth.com/article/nutraceuticals/therapeutic-properties-of-biobran-mgn-3 . Posit Heal . Publicat în septembrie 2002 . Accesat la 19 septembrie 2017. Google Scholar
10. Tazawa, K. BioBran / MGN-3 (Compus de arabinozilan din orez): Aplicație de bază și clinică pentru medicina integrată.Ed. 2 Tokyo, Japonia : Fundația de cercetare BioBran ; 2013 . Google Scholar
11. Genoi, M, Hamilton, J, Gollapudi, S. Tărâțele de orez arabinoxilan modificate (MGN-3 / biobran) potențează apoptoza indusă de chimioterapie în celulele cancerului de sân uman . J Nutr. 2004 ; 134: 3541S . Google Scholar
12. (MGN-3 / Biobran) suprimă creșterea tumorală prin producerea de modulație a citokinei și creșterea nivelului apoptotic la șoarecii care poartă carcinom ehrlich (Baden El-Din, N, Noaman, E, Ghoneum, A, Ghoneum ) . Clin Immunol. 2007 ; 123 ( suppl ): S117 . Google Scholar Crossref
13. Cholujova, D, Jakubikova, J, Sulikova, M. Efectul MGN-3 arabinoxilan asupra celulelor ucigase naturale și a celulelor dendritice la pacienții cu mielom multiplu . Haematologica. 2011 ; 96 ( suppl 1 ): S117 – S118 . Google Scholar
14. Badr El-Din, NK, Fattah, SMA, Pan, D, Tolentino, L, Ghoneum, M. Activitatea chemopreventivă a lui BioBran / MGN-3, un arabinoxilan din tărâțe de orez, împotriva inducției chimice a displaziei gastrice și a adenocarcinomului la șobolani .Cancer Res. 2014 ; 74 ( 19 Suppl ): Rezumat 234. Google Scholar
15. Badr El-Din, NK, Ali, DA, Alaa El-Dein, M, Ghoneum, M. Biobran / MGN-3, arabinoxilan din tărâțe de orez, sensibilizează celulele tumorale ale adenocarcinomului mamar la paclitaxol la șoareci . Cancer Res. 2015 ; 75 ( 15 Suppl ): Rezumat 5312. Google Scholar Crossref
16. Giese, S, Sabell, GR, Coussons-Read, M. Impactul ingestiei de tărâțe de orez și extract de ciuperci shitake asupra funcției limfocitelor și producției de citokine la șobolani sănătoși . J Diet Suppl. 2008 ; 5: 47-61 . Google Scholar Crossref , Medline
17. Genoa, M, Badr El-Din, NK, Fattah, SMA, Tolentino, L. Tărâțe de orez Arabinoxylan (MGN-3 / Biobran) asigură protecția împotriva iradierea gamma întregului corp la șoareci prin restaurarea țesuturilor hematopoietice . J Radiat Res. 2013 ; 54: 419-429 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
18. Ghoneum, M, Jewett, A. Producerea de factori de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma din limfocitele de sânge periferic uman de către MGN-3, un arabinoxilan modificat din tărâțe de orez și sinergia sa cu interleukina-2 in vitro .Detectarea cancerului Prev. 2000 ; 24: 314-324 . Google Scholar Medline
19. Ghoneum, M, Agrawal, S. MGN-3 / Biobran îmbunătățește generarea de celule T CD8 citotoxice prin reglarea în sens ascendent a exprimării DEC-205 pe celulele dendritice . Int J Immunopathol Pharmacol. 2014 ; 27: 523-530 . Google Scholar SAGE Journals , ISI
20. Ghoneum, M, Agrawal, S. Activarea celulelor dendritice derivate din monocite umane in vitro de către tibia de orez arabinoxilan de modificare a răspunsului biologic (MGN-3 / Biobran) . Int J Immunopathol Pharmacol. 2011 ; 24: 941-948 . Google Scholar SAGE Journals , ISI
21. Ghoneum, M, Abedi, S. Îmbunătățirea activității celulare de ucidere naturală a șoarecilor în vârstă de către tărâțele de orez modificate arabinoxilan (MGN-3 / Biobran) . J Pharm Pharmacol. 2004 ; 56: 1581-1588 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
22. Cholujova, D, Jakubikova, J, Sedlak, J. Maturarea amplificată de BioBran a celulelor dendritice derivate din monocite umane . Neoplasma. 2009 ; 56: 89-95 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
23. Hajtó, T, Adámy, A, Langmár, Z. Eficacitatea sporită a oncoterapiei convenționale cu imunomodulatori de plante: prezentare generală a progreselor recente . Adv Med Plant Res. 2013 ; 1: 56-65 . Google Scholar
24. Tan, BL, Norhaizan, ME. Dovezi științifice privind subprodusele de orez pentru prevenirea cancerului: proprietăți chemopreventive ale produselor reziduale din măcinarea orezului asupra carcinogenezei in vitro și in vivo . Biomed Res Int. 2017 ; 2017: 1-18 . Google Scholar Crossref
25. Zhang, S, Li, W, Smith, CJ, Musa, H. Arabinoxilanii derivați din cereale ca modificatori ai răspunsului biologic: extracție, proprietăți moleculare și proprietăți de stimulare a imunității . Crit Rev Food Sci Nutr. 2015 ; 55: 1035-1052 . Google Scholar Crossref , Medline
26. Meshitsuka, K. Un caz de carcinom hepatocelular în stadiul IV tratați de KM900, Biobran și psihoterapie a prezentat rezultate bune semnificative . Pers Med Universe (ediția japoneză) 2016 ; 1: 46-48 . Google Scholar
27. Ghouum, M, Tachiki, K, Ueyama, K, Makinodan, T, Makhijani, N, Yamaguchi, D. Modificatorul de răspuns biologic natural (MGN-3) dovedit a fi eficient împotriva creșterii celulelor tumorale . Lucrare prezentată la cel de-al 8-lea Congres Internațional privind tehnologiile anti-îmbătrânire și biomedicale; 14 decembrie 2000 ; Las Vegas, NV . Google Scholar
28. Ghoneum, M, Gollapudi, S. Tărâțele de orez arabinoxilan modificate (MGN-3 / Biobran) sensibilizează celulele leucemice ale celulelor T umane la apoptoza indusă de receptorul de deces (CD95) . Cancer Lett. 2003 ; 201: 41-49 .Google Scholar Crossref , Medline , ISI
29. Ghoneum, M, Gollapudi, S. Tărâțele de orez arabinoxilan modificate (MGN-3 / Biobran) intensifică apoptoza indusă de drojdie în celulele cancerului de sân uman în vitro . Anticancer Res. 2005 ; 25: 859-870 . Google Scholar Medline , ISI
30. Ghoneum, M, Gollapudi, S. Sarcina sinergică a tărâțelor de orez arabinoxilan (MGN-3 / Biobran) în apoptoza indusă de S. cerevisiae a celulelor MCF-7 de cancer mamar monostrat . Anticancer Res. 2005 ; 25: 4187-4196 . Google Scholar Medline , ISI
31. Gollapudi, S, Ghoneum, M. MGN-3 / Biobran, arabinoxilan modificat din tărâțe de orez, sensibilizează celulele cancerului de sân uman la agentul chimioterapeutic, daunorubicină . Detectarea cancerului Prev. 2008 ; 32: 1-6 .Google Scholar Crossref , Medline
32. Ghoneum, M, Gollapudi, S. Efectul apoptotic sinergic al tărâțelor de orez arabinoxilan (MGN-3 / Biobran) și curcuminei (turmeric) asupra liniei celulare U266 a mielomului multiplu uman in vitro . Neoplasma. 2011 ; 58: 118-123 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
33. Ghoneum, M, Badr El-Din, NK, Ali, DA, El-Dein, MA. Arabinoxilanul modificat din tărâțe de orez, MGN-3 / Biobran, sensibilizează celulele cancerului de sân metastatic la paclitaxel in vitro . Anticancer Res. 2014 ; 34: 81-88 . Google Scholar Medline , ISI
34. Perez-Martínez, A, Valentín, J, Fernández, L. Tărâțele de orez Arabinoxylan (MGN-3 / Biobran) sporește citotoxicitatea mediată celular de ucigaș împotriva neuroblastomului invitro și invivo . Cytotherapy. 2015 ; 17: 601-612 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
35. Jacoby, HI, Wnorowski, G, Sakata, K, Maeda, H. Efectul MGN-3 asupra toxicității induse de cisplatină și doxorubicină la șobolan . Nutraceut Nutraceut Funct Med Foods. 2001 ; 3: 3 – 11 . Google Scholar Crossref
36. Endo, Y, Kanbayashi, H. Tărâțe de orez modificate benefice pentru scăderea în greutate a șoarecilor ca un efect advers major și acut al cisplatinei . Pharmacol Toxicol. 2003 ; 92: 300-303 . Google Scholar Crossref , Medline
37. Badr El-Din, NK, Noaman, E, Ghoneum, M. Efecte inhibitoare tumorale in vivo ale otrăvurilor nutritive de tărâțe de orez MGN-3 / Biobran asupra șoarecilor care poartă carcinom ehrlich . Nutr Cancer. 2008 ; 60: 235-244 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
38. MGN-3 / biobran) reprezintă un mecanism pentru efectul său oncostatic împotriva carcinomului Ehrlich solid murin .Cancer Lett. 2008 ; 268: 348 – 359 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
39. Badr El-Din, NK, Fattah, SM, Pan, D, Tolentino, L, Ghoneum, M. Activitatea chemopreventivă a MGN-3 / Biobran împotriva inducției chimice a carcinogenezei gastrice a stomacului la șobolani și efectul său apoptotic în celulele cancerului gastric . Integr Cancer Ther. 2016 ; 15: NP26 – NP34 . Google Scholar SAGE Journals , ISI
40. Badger El-Din, NK, Ali, DA, Alaa El-Dein, M, Ghoneum, M. Ameliorarea efectului apoptotic al unei doze mici de paclitaxel asupra celulelor tumorale la șoareci de către tărâțele de orez arabinoxilan (MGN-3 / Biobran) . Nutr Cancer.2016 ; 68: 1010-1020 . Google Scholar Crossref , Medline
41. Badr El-Din, NK, Ali, DA, Othman, R, Ghoneum, M. Prevenirea hepatocarcinogenezei la șobolani prin tărâțe de orez arabinoxilan, MGN-3 / Biobran . Cancer Res. 2016 ; 76 ( 14 Suppl ): Rezumat 5259. Google Scholar Crossref
42. Kawai, T. Un caz al unui pacient cu metastaze ombilicale de cancer recurent (Nodul sorei Mary Joseph, SMJN), care a supraviețuit mult timp sub terapia suplimentului imunomodulator . Clin Pharmacol Ther. 2004 ; 14: 281-288 . Google Scholar
43. Kaketani, K. Un caz în care un aliment imunomodulator a fost eficace în terapia conservatoare pentru cancerul pancreatic terminal progresiv . Clin Pharmacol Ther. 2004 ; 14: 273-279 . Google Scholar
44. Okamura, Y. Semnificația clinică a arabinoxilanului modificat din tărâțe de orez (BioBran / MGN-3) în imunoterapia pentru cancer . Clin Pharmacol Ther. 2004 ; 14: 289-294 . Google Scholar
45. Markus, J, Miller, A, Smith, M, Orengo, I. Hemangiopericidomul metastatic al pielii tratate cu excizie locală largă și MGN-3 . Dermatol Surg. 2006 ; 32: 145-147 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
46. Hajto, T, Baranyai, L, Kirsch, A, Kuzma, M, Perjési, P. Poate o activare sinergică a receptorilor de recunoaștere a modelelor de către imunomodulatori de plante mărește efectul terapiei oncologice? Raport de caz al unui pacient cu uter și sarcomul ovarului . Revista de caz clinic Rev. 2015 ; 1 (10): 235-238 . Google Scholar Crossref
47. Hajto, T, Horváth, A, Baranyai, L, Kuzma, M, Perjési, P. Poate inhibitorii EGFR să crească efectele imunomodulatoare ale extractelor de plante standardizate (lectină de vâsc și arabonoxilan) Raport de caz al unui pacient cu adenocarcinom pulmonar . Clin Case Rep Rep. 2016 ; 2: 456-459 . Google Scholar Crossref
48. Ghoneum, M, Brown, J. NK Imunorestorarea și pacienții cu cancer de către BioBran / MGN-3, o tărâțe de aracbioxilan de orez modificat (studiul a 32 de pacienți urmat timp de până la 4 ani) . În: Klatz, RM, Goldman, R, eds. Anti-Aging Medical Therapeutics, Vol. III. Marina del Rey, CA : Health Quest ; 1999 : 217-226 . Google Scholar
49. Takahara, K, Sano, K. Prelungirea vieții și efectul de îmbunătățire QOL a arabinoxilanului modificat din tărâțe de orez (BioBran / MGN-3) pentru cancer progresiv . Clin Pharmacol Ther. 2004 ; 14: 267-271 . Google Scholar
50. Tsunekawa, H. Efectul administrării pe termen lung a alimentelor imunomodulatoare asupra pacienților cu cancer care completează tratamentele convenționale . Clin Pharmacol Ther. 2004 ; 14: 295-302 . Google Scholar
51. Lissoni, P, Messina, G, Brivio, F. Modularea imunității anticanceroase de către agenții naturali: inhibarea generării limfocitelor T de către arabinoxilan la pacienții cu tumori solide limitate local sau metastatic . Cancerul. 2008 ; 6: 1011-1016 . Google Scholar
52. Bang, MH, Van Riep, T, Thinh, NT. Tărâțele de orez arabinoxilan (MGN-3) sporesc efectele terapiilor intervenționale pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: un studiu clinic randomizat de trei ani . Anticancer Res. 2010 ; 30: 5145-5151 . Google Scholar Medline , ISI
53. Cholujova, D, Jakubikova, J, Czako, B. MGN-3 arabinoxilan tarile de orez moduleaza imunitatea innascuta la pacientii cu mielom multiplu . Cancer Immunol Immunother. 2013 ; 62: 437-445 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
54. Masood, AI, Sheikh, R, Anwer, RA. „Biobran MGN-3”; efectul reducerii efectelor secundare ale chimioterapiei la pacienții cu cancer mamar . Prof Med. J. 2013 ; 20: 13-16 . Google Scholar
55. Ito, Y, Mizuno, M, Ikeda, M. Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, al tărâțelor de orez hidrolizate față de placebo pentru efect radioprotector asupra gastroenterită acută secundară chemoradioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin .Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2015 ; Google Scholar Crossref
56. Studiul pilot controlat pentru pacienții cu cancer suferind de sindromul de oboseală cronică din cauza chimioterapiei tratate cu BioBran (MGN-3-Arabinoxilan) și a țintă terapia termică radiofrecventă . Eur J Integr Med. 2016 ; 8: 29-35 .Google Scholar Crossref
57. Golimir, T, Diamond, TH, Manoharan, A, Ramakrishna, R. Adăugarea tartrului de orez arabinoxilan la terapia cu curcumină poate fi benefică pentru pacienții cu malignități limfoide limfoide cu stadiu incipient (gamopatie monoclonală cu semnificație nedeterminată, mielom multiplu afumat, sau leziune limfocitară cronică 0/1) . Integr Cancer Ther. 2016 ; 15: 183-189 . Google Scholar SAGE Journals , ISI
58. Hajto, T, Horvath, A. Îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu tumori după un tratament imunomodulator cu extracte de plante standardizate de lectină și arabinoxilan . Int J Neurorehabil. 2016 ; 3 (2): 2 – 4 . Google Scholar Crossref
59. Higgins, JPT, Altman, DG, Gøtzsche, PC. Instrumentul Cochrane Collaboration pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate . BMJ. 2011 ; 343: d5928 . Google Scholar Crossref , Medline
60. Avantaje semnificative ale activității celulelor ucigase naturale la pacienții cu carcinom gastric: o analiză multivariată .Am J Gastroenterol. 2001 ; 96: 574-578 . Google Scholar Crossref , Medline
61. Pasero, C, Gravis, G, Granjeaud, S. Celulele NK foarte eficiente sunt asociate cu prognostic bun la pacienții cu cancer de prostată metastatic . Oncotarget. 2015 ; 6: 14360-14373 . Google Scholar Crossref , Medline
62. Kim, JK, Chung, JS, Shin, HJ. Influența numărului de celule NK asupra supraviețuirii pacienților cu limfom difuz cu celule mari B tratați cu R-CHOP . Blood Res. 2014 ; 49: 162-169 . Google Scholar Crossref , Medline
63. El, L, Zhu, HY, Qin, SC. Valorile scăzute de celule ucigașe naturale (NK) din sângele periferic afectează în mod negativ rezultatul clinic al pacienților cu limfom folicular . Cancer de sânge J. 2016 ; 6: e457 . Google Scholar Crossref , Medline
64. Berrien-Elliott, MM, Romee, R, Fehniger, TA. Îmbunătățirea imunoterapiei cancerului de celule naturale . Curr Opin Transplant de organe. 2015 ; 20 (6): 671-680 . Google Scholar Crossref , Medline
65. Ghoneum, M. De la bancă până la pat: Utilizarea crescândă a tărâțelor de orez arabinoxilan (MGN-3 / Biobran) în imunoterapia cancerului . Austin Immunol. 2016 ; 1 (2). Google Scholar
66. Siguranța produsului Biobran / MGN-3. In: BioBran / MGN-3 (Rice Bran Arabinoxylan Coumpound): Aplicație de bază și clinică pentru medicina integrată. Ed. 2 Tokyo, Japonia : Fundația de cercetare BioBran ; 2013 : 9 – 13 . Google Scholar

http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735417735379