Arhive etichetă | adrenalina cancer

Alergarea voluntară-sportul aerobic suprimă creșterea tumorală prin mobilizarea și redistribuirea celulelor NK dependentă de epinefrină și IL-6

Repere

Exercitiul fizic aerobic reduce incidența și creșterea tumorilor la mai multe modele de șoareci

Exercitiile aerobice cresc infiltrarea celulelor NK, controland astfel cresterea tumorii

Epinefrina mobilizează celulele imunitatii natural killer NK și  β-blocada  blochează suprimarea tumorii

IL-6 derivate din mușchi  induse de  exercițiile aerobice sunt implicate în redistribuirea celulelor imunitare NK


rezumat

Exercitiile fizice aerobice regulate reduc riscul aparitiei cancerului si recurentei bolii. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestei protecții rămân să fie elucidate. In acest studiu, soareci purtatori de tumori, randomizati la alergare voluntara pe roti, au aratat o reducere de peste 60% a incidentei tumorii si reducere a cresterii tumoralr in cinci modele tumorale diferite. Analiza microvector a evidențiat o reglare a căilor asociate cu funcția imună indusă de formare. Infiltrarea celulelor NK a fost semnificativ crescută în cazul tumorilor de la șoarecii care au alergat, în timp ce epuizarea celulelor NK a amplificat creșterea tumorală și a diminuat efectele benefice ale exercițiilor fizice. Analizele mecanice au arătat că celulele NK au fost mobilizate prin epinefrină, iar blocarea semnalizării β-adrenergice a blocat inhibarea tumorii dependentă de antrenament. Mai mult, epinefrina a indus o mobilizare selectivă a celulelor NK sensibile la IL-6 și anticorpii blocanți ai IL-6 au blocat supresia tumorală indusă de antrenament, infiltrarea celulelor NK intratumorale și activarea celulelor NK. Împreună, aceste rezultate leagă exercitiul fizic aerobic, epinefrina și IL-6 la mobilizarea și redistribuirea celulelor NK și, în final, la controlul creșterii tumorii.


Abstract grafic

Introducere

Datele epidemiologice arată că exercițiul fizic aerobic regulat protejează împotriva dezvoltării anumitor tipuri de cancer și reduce riscul de reapariție a bolii ( Brown et al., 2012 ; Christensen și colab., 2014 ), determinând cercetări ample privind intervențiile de exerciții la pacienții cu cancer ( Jones și Alfano, 2013 ). Într-o serie de diagnostice de cancer, s-a demonstrat că efortul fizic îmbunătățește capacitatea funcțională și rezultatele raportate de pacienti ( Mishra et al., 2012 ). Cu toate acestea, exercițiul fizic poate suprima în mod direct creșterea tumorală, așa cum sugerează scăderea riscului de recurență a bolii la pacienții cu cancer activ ( Ballard-Barbash et al., 2012 ). Se cunosc puține mecanisme care stau la baza acestei protecții, dar au fost sugerate ca mediatori posibili schimbări de comportament corporal, niveluri ale hormonilor sexuali, inflamații sistemice și funcții ale celulelor imunitare mediate de exerciții ( McTiernan, 2008 ).

Exercițiile de antrenament constau în perioade acute de efort fizic, urmate de perioade de recuperare. În timpul acestor perioade acute de exerciții fizice, concentrațiile plasmatice de hormoni de stres și miocinele derivate din mușchi cresc dramatic ( Catoire și Kersten, 2015 ). Myokinele pot avea efecte antiproliferative directe asupra celulelor canceroase, așa cum s-a arătat pentru oncostatina M pe celulele cancerului de sân sensibile la hormoni ( Hojman și colab., 2011 ) și SPARC în cancerul de colon ( Aoi și colab., 2013 ). Cu toate acestea, în timpul exercițiului fizic aerobic, se observă și o mobilizare acută a celulelor imune în circulație ( Pedersen și Hoffman-Goetz, 2000 ; Bigley et al., 2014 ). Celulele sistemului imunitar joacă roluri duble în cancer. Sistemul imunitar are o capacitate puternică de combatere a cancerului, dar inflamația cronică a fost, de asemenea, legată de tumorigeneza în mai multe condiții ( Vivier et al., 2012 , Imai et al., 2000 ; Grivennikov et al., 2010 ). Pe partea de protecție, celulele imune citotoxice infiltrative au fost demonstrate ca factori de prognostic pozitiv pentru evoluția bolii și supraviețuirea globală la mai multe tipuri de cancer ( Fridman et al., 2012 ; Remark et al., 2013 ). Astfel, mobilizarea celulelor imune citotoxice în timpul exercițiilor fizice ar putea reprezenta un mecanism de apărare indirectă împotriva creșterii cancerului.

Rezultate si discutii

Voluntara alergare pe roata – exercitiul fizic aerobic reduce semnificativ incidenta si cresterea tumorii 

În primul rând, am evaluat efectul alergarii pe roata înainte și / sau în timpul provocării tumorii într-un model melanom subcutanat B16F10 la șoareci femele ( Figura 1 A). Patru săptămâni de alergare pe roată înainte de inocularea celulelor tumorale au redus creșterea tumorii cu 61% (p <0,01, figura 1 B). În cazul femelelor adulte (3 luni, p <0,05, figura 1 C) și șoarecilor batrani (18 luni, p <0,001, figura S1 A) s-au verificat reduceri similare ale volumului tumorii de 67% și 53%.  alergarea a redus și dramatic metastazele pulmonare după injectarea intravenoasă (iv) a celulelor melanom B16F10 (p <0,001, Figurile 1 D și 1 E).

Apoi, impactul alergarii asupra creșterii tumorii a fost evaluat în trei modele suplimentare. Șoareci masculi de la Institutul de Cercetări Medicale Navale (RMN) au fost injectați cu dietilnitrozamină (DEN) la vârsta de 4 săptămâni, fapt care este cunoscut că provoacă tumori hepatice în decurs de 10 luni. Aici,alergarea a redus incidenta tumorii ca doar 31% din soareci au dezvoltat tumori, comparativ cu 75% din soareci de control ( Figura 1 F). Mai mult, alergarea a redus sarcina tumorală per șoarece (p <0,05, Figura 1 G). Într-un model de carcinom pulmonar Lewis (LLC) la șoareci femele, au scăzut volumul tumorilor cu 58% (p <0,01, Figura S1B ) și greutatea tumorii cu 56% (p <0,05, Figura S1C) și în Tg ),la  Șoareci transgenici EPv, care dezvoltă spontan melanom, alergarea a avut tendința de a întârzia formarea leziunilor maligne (p = 0,08, figura S1D ).

Rularea pe roți reduce incidența și creșterea tumorilor (A) Designul experimental (B) ...

Figura 1.

alergarea reduce incidența și creșterea tumorilor

(A) Design experimental.

(B) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate la șoareci femele C57BL / 6 de vârstă de 3 luni (n = 12, ANOVA bidirecțional cu testul post-hoc al lui Tukey).

(C) Volumul tumoral al tumorilor B16F10 subcutanate la șoareci C57BL / 6 (CON n = 11, EX n = 12, Testul t Studenți).

(D) Numărul de tumori pe plămân la șoareci injectați iv cu 1 x 105 celule B16F10 (CON = 9, EX = 10, testul t Studenți).

(E) Imagini reprezentative ale tumorilor B16 în plămânii șoarecilor după injecția iv.

(F) RMN de șoareci masculi NMRI injectați cu DEN (25 mg / kg greutate corporală). Săgețile roșii indică o tumoare hepatică la un șoarece de control.

(G) Obligația tumorală evaluată prin RMN (n = 16 pentru ambele grupuri, ANOVA bidirecțională cu teste multiple t post hoc). $: Luna a 11- a : EX = 16, CON = 14. A se vedea, de asemenea, Figura S1 . Mijloace ± SEM. * P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

Distanța medie alergata pe roată a fost de 4,1 km / șoarece / zi pentru șoarecii femele inoculate B16 și 6,8 km / șoarece / zi pentru șoarecii masculi DEN injectați. Prezența tumorilor B16 nu a determinat scăderea în greutate sau cașexia ( Figura S1 E). În contrast, prezența tumorilor LLC a indus o pierdere medie în greutate de -1,27 ± 1,74 g în grupul de control care purta tumori. Această pierdere în greutate a fost complet împiedicată la șoarecii purtători de tumori (p <0,05, figurile S1E și S1G).

Luate impreuna, gasim reduceri semnificative ale incidentei tumorii si cresterii cu alergarea voluntara pe 5 modele de tumori diferite. Întârzierea progresiei melanomului B16 a necesitat o perioadă de pre-antrenament de 4 săptămâni înainte de inocularea tumorii. În această perioadă, șoarecii au fost obișnuiți să alerge pe roți și sistemul imunitar a fost inițiat pentru provocarea tumorii, sugerând că atunci când se utilizează modele de tumori transplantabile cu creștere rapidă, o parte din efectul de exercițiu ar putea fi uciderea celulelor canceroase la locul de inoculare . Dimpotrivă, inițierea alergării după provocarea tumorii în modelele DEN induse și Tg (Grm1) Epv cu creștere lentă a fost suficientă pentru a controla incidența și progresia tumorii.

Reducerea dependenței de formare a creșterii tumorale este asociată cu inducerea căilor imunologice

Pentru a identifica căile diferențiate în tumorile de la șoarecii care rulează, am efectuat analiza microarray pe tumori B16 din Figura 1 C ( Tabelul S1 ). Din cele 92 căi ontologice genetice (GO), majoritatea (52%) a fost legată de căile imunologice și inflamatorii ( Figura 2 A). Analiza qPCR a confirmat creșterea expresiei atât a citokinelor pro-cât și a celor anti-inflamatorii ( Figura 2 B), precum și a markerilor sistemului imunitar celular innascut și adaptiv în tumorile B16 de la șoareci care lucrează ( Figura 2 C). De asemenea, în tumorile LLC, citokinele pro-inflamatorii (IL-1α și iNOS) și markerii pentru celulele NK și T au fost reglate în sus /crescute cu alergarea ( figurile 2 D și 2E).

Rularea este asociată cu inducția imunomandelor și inflamatorii ...Running Is Associated with Induction of Immune Related and Inflammatory ...

Figura 2.

alergarea este asociată cu inducerea căilor imunitare și inflamatorii

(A-E) (A) Distribuția căilor GO potentate (n = 5). A se vedea și tabelul S1 . Analiza qPCR a citokinelor inflamatorii și a markerilor celulelor imune (C) în tumorile B16 din figura 1 C (CON = 12, EX = 11, testul multiplu t) și (D) citokinele inflamatorii și markerii celulelor imune Lewis tumori pulmonare (CON = 9, EX = 10, t test multiple).

(F-I) (F) Volumul tumoral al tumorilor B16F10 subcutanate și (G) ziua terminării tumorilor excizate. Analiza qPCR a citokinelor inflamatorii (H) și a markerilor celulelor imune (1) din tumorile din Figura 2 F (n = 10, t test multiple). Bare negre = CON, bare gri = EX. Mijloace ± SEM. * P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

Pentru a exclude că aceste diferențe în căile imune au fost pur și simplu legate de dimensiunea tumorii, am repetat evaluarea acum pe baza tumorilor B16 cu volum identic (aproximativ 150 mm 3 , Figura 2 F). Astfel, tumorile au fost excizate în medie cu 2 zile mai devreme în grupul martor ( Figura 2 G). În aceste tumori de dimensiuni similare, a fost verificată upregularea/cresterea citokinelor proinflamatorii (IL-1α și iNOS) și a markerilor celulelor imune cu exerciții fizice ( figurile 2 H și 21).

Formarea reglează creșterea tumorilor prin infiltrarea celulelor NK intratumorale

Apoi am măsurat frecvențele celulelor imune în tumori prin citometrie în flux după 6 săptămâni de alergare. În modelul B16 subcutanat, tumori de la șoareci care au alergat au prezentat o infiltrare semnificativ crescută a celulelor NK (p <0,001, figurile 3A, 3C și 3D), precum și celule T CD3 și celule dendritice (p <0,05, figura 3A) . De remarcat, poarta CD3 include celule CD3 + CD4 CD8 și, astfel, include celule precum delta gamma și celule NKT. În modelul iv B16, alergarea, de asemenea, a crescut infiltrarea celulelor NK în tumorile pulmonare (p <0,05, Figura 3 B), dar fără creșterea numărului de subtipuri de celule imune. Nivelul de infiltrare a celulelor NK se corelează invers cu sarcina tumorală (p <0,01, figurile S2A și S2B). Evaluarea histologică a arătat că exercițiul fizic aerobic a crescut atât nr celulele NK1.1 + , CD8 + și CD4 + , cât și  numărul absolut al celulelor CD8 + și CD4 + fiind mai mare decât cel al celulelor NK ( Figurile 3 E și S2 C). La șoarecii de control, celulele NK au fost rareori detectabile. Infiltrarea celulelor B nu s-a schimbat semnificativ cu exercițiile fizice ( Figura S2 D). La șoarecii care nu suferă de tumori, la 6 săptămâni de funcționare au crescut frecvențele celulelor NK din măduva osoasă (p <0,05), splinei (p <0,01) și, într-o măsură mai mică, celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) (p = , Figura 3 F), indicând o creștere generală a bazinului bazal al celulelor NK cu exerciții fizice. La șoarecii cu tumori, alergatul nu a modificat frecvența celulelor NK în aceste organe ( Figura 3 G), dar acești șoareci au prezentat o acumulare pronunțată de celule NK în tumorile lor ( Figura 3 C). Numerele de celule T nu au crescut în sânge, măduva osoasă sau splină cu șase săptămâni de alergare la șoareci purtători de tumori sau fără tumori ( Figurile S3A și S3B).

Instruirea pentru controlul creșterii tumorii prin infiltrarea celulelor NK intratumorale (A) ...Training Controls Tumor Growth through Intratumoral NK Cell Infiltration(A) ...

Figura 3.

Antrenamentul controlează creșterea tumorii prin infiltrarea celulelor NK intratumorale

(A) Frecvența celulelor imune în tumori subcutanate B16 de la șoareci CON și EX (Criterii de evaluare: celule T totale [CD3 + ], celule CD8 T [CD3 + CD8 + ], celule T CD4 + CD4 + [CD3 CD19 + ], celulele NK [CD3 NK1.1 + ], DC [CD11b + GR-1 CD11c + ], MDSC [CD11b + GR-1b + ] t).

(B) Frecvența celulelor imune în plămân din Figura 1 D (n = 8, teste multiple t).

(C) celule NK pe total celule B16 în tumori subcutanate B16 (CON = 8, EX = 9, Student t test).

(D) Panouri de citometrie de flux ale celulelor NK1.1 +  care infiltrează tumori.

(E) Analiza histologică a secțiunilor tumorale colorate pentru NK1.1 sau CD8 în roșu.

(F și G) Frecvența celulelor NK în măduva osoasă, sânge și splină din șoareci purtători de tumori (F) și nesupuși de tumori (G).

(H) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate la șoareci athymic (CON = 9, EX = 11, Student t test).

(I) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate la șoareci C57BL / C după epuizarea celulelor NK (n = 12, ANOVA bidirecțional cu testul Bonferroni post hoc). A se vedea, de asemenea, Figura S3 .

(J) uciderea mediată de celulele NK a celulelor YAC-1 sensibile la celulele NK (linie întreagă) și a celulelor tumorale B16F10 (linie punctată).

(K) qPCR analize ale expresiei mRNA a liganzilor receptorului de activare a celulelor NK, citokinelor, chemokinelor și factorilor angiogenici (CON = 10, EX = 11, testare multiplă). Bare negre = control, bare gri = EX. Mijloace ± SEM. * P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

Apoi am evaluat răspunsul la alergarea la șoareci athymic, care nu au celule T funcționale, dar păstrează celulele NK. La acești șoareci, o reducere de 66% a volumului tumorii B16 a persistat cu 6 săptămâni de alergare (p <0,05, Figura 3 H), arătând că celulele T nu au fost responsabile de efectul supresiv al funcționării asupra creșterii tumorii. Cu toate acestea, șoarecii niti atimici, în general, au avut tumori mai mari decât șoarecii imunodeficienți de tip sălbatic (WT) ( figurile S3 C și S3D), indicând faptul că celulele T ,în afara situației de exercițiu fizic, joacă un rol în controlul creșterii tumorilor. Pentru a documenta în continuare rolul celulelor NK, celulele NK circulante au fost epuizate prin administrarea de anticorpi anti-asialo-GM1 ( Figurile S3E și S3F). Reducerea totală a celulelor NK a eliminat complet efectul supresiv al funcționării asupra volumului tumorii, și ambele grupuri tratate cu anti-asialo-GM1 (control și exercițiu, respectiv) au prezentat o creștere a creșterii tumorilor în comparație cu șoarecii tratați cu IgG izotip (p <0,001, I).

Apoi, am investigat dacă au fost afectate citotoxicitatea celulelor NK, dar determinate pe bază de celule, celulele NK de la șoarecii de control și de șoareci au fost la fel de eficiențte în uciderea celulelor YAC-1 și B16 sensibile la NK ( Figura 3 J). Pentru a exclude faptul că uciderea celulelor canceroase a fost mediată de contaminarea cu celule T, fracțiunea NK-epuizat (conținut de celule NK de 2%) a fost utilizată ca un control negativ și nu a arătat uciderea celulelor YAC-1 sau B16. În contrast, în tumorile de la șoarecii alergeni, am constatat creșterea expresiei mRNA a liganzilor receptorului de activare a celulelor NK (H60a, MULT1, Clr-b), precum și a citokinelor (IL-2, IL-15, IFNy) chemokine (CCL3, CXCL10, CX3CL1, Chemerin) legate de activarea celulelor NK și chemotaxie ( Figura 3 K). Nu s-au observat modificări ale expresiei markerilor angiogenezei (adică CD31 și VEGF-A) ( Figura 3 K).

Luate împreună, aceste date indică un rol predominant al celulelor NK în controlul dependenței de formare a creșterii tumorii. Celulele NK reprezintă o componentă critică a apărării imune înnăscute, recunoscând celulele transformate independent de anticorpi sau restrângerea complexului de histocompatibilitate majoră ( Vivier et al., 2012 ; Brodin și colab., 2012 ), în timp ce celulele T sunt celule efectoare citotoxice din răspunsul imun adaptiv. Ambele tipuri de celule imunitare sunt cunoscute a fi reglementate prin exerciții fizice. În timpul exercițiului, limfocitele circulante cresc în număr și frecvență și apoi scad sub nivelurile de pre-exerciții ( Pedersen și Hoffman-Goetz, 2000 ). Dintre aceste limfocite, celulele NK sunt celulele cele mai sensibile la mobilizarea dependentă de exerciții, urmate de celule T CD8, celule T CD4 și, în cele din urmă, celule B care răspund prost la exercițiu ( Walsh și colab., 2011 ). Astfel, importanța celulelor NK în controlul dependenței de formare a creșterii tumorale urmează reacția lor superioară la exercițiu.

In plus fata de mobilizarea celulelor NK in timpul exercitiilor, am descoperit nivele crescute de exprimare a liganzilor receptorului de activare legat de celulele NK, citokine stimulatoare si chemokine chemoattractante in tumorile soarecilor care sugereaza ca exercitiile functioneaza atat asupra mobilizarii celulelor NK , și pe micromediul tumoral pentru a genera mediul de activare a celulelor NK. Celulele NK sunt reglate de o multitudine de interacțiuni receptor-ligand activatoare și inhibitoare. Aici, vom arăta că liganzii pentru receptorul activator NKG2D, MULT1 și H60a, precum și Clr-b, un ligand pentru NKR-P1B, care s-a dovedit important în educația celulelor NK, au fost reglați în sus/crescuti în tumori de la șoareci care alearga  Chen și colab., 2015 ; Rahim și colab., 2015 ). Anterior, s-a arătat că celulele B16F10 nu exprimă Clr-b ( Carlyle și colab., 2004 ). Metodologia utilizată în acest studiu nu a permis identificarea exactă a faptului dacă expresia Clr-b a fost atribuită celulelor tumorale, infiltrarea celulelor imune sau a altor celule din micromediul tumoral. Mai mult, am constatat o expresie crescută a receptorului de activare NKp46 cu alergarea . S-a demonstrat că NKp46 mediază controlul metastazei B16, care se corelează bine cu rezultatele obținute ( Glasner et al., 2012 ).

Celulele NK sensibile la IL-6 sunt recrutate prin exerciții prin semnalizarea β-adrenergică

Exercitiul fizic s-a dovedit a mobiliza celulele NK prin epinefrină (EPI) ( Bigley și colab., 2014 ; Dimitrov și colab., 2010 ). La grupul EX, ponderea EPI serică a fost de 561,2 ± 157,4 pg / ml în grupul CON și 1,169,3 ± 340,2 pg / ml în grupul EX (p <0,001, Figura 4 A) la cinci ore în perioada întunecată, când ciclul a fost la cel mai înalt nivel. Pentru a imita acest răspuns de alergare acută, am injectat doze mici și mari de EPI (0,5 mg / kg și respectiv 2 mg / kg) și am constatat o reducere atât a volumului splinei ( Figura 4 B) cât și a numărului de celule NK din splină ( Figura 4 C). Blocarea mobilizării celulelor NK de către propranolol în timpul alergarii a blocat complet efectul alergarii asupra volumului tumorii ( Figura 4 D) și a abolit infiltrarea crescută a celulelor NK în tumorile de la șoareci care alearga ( Figura 4 E). Administrarea de propranolol nu a modificat modificările dependente de formare în greutatea corporală și expresia musculară a factorului sensibil la exerciții, PGC-1α ( Figurile S4A și S4B). Pentru a confirma rolul EPI, am mimat intensificarea intensității EPI asociată exercițiilor prin injectarea zilnică de EPI cu doze mici (0,5 mg / kg) la șoareci care nu alearga. Aceasta a dus la o reducere de 61% a volumului tumorii (p <0,01, Figura 4 F) și a avut tendința de a crește infiltrarea tumorală a celulelor NK comparativ cu martorii netratați (p = 0,059, Figura 4 G). Această infiltrare crescută, totuși, nu se potrivește cu efectul văzut de funcționarea în monoterapie. În plus față de blocarea infiltrării celulelor NK, administrarea de propranolol a avut tendința de a bloca infiltrarea celulelor CD3 + , CD4 + și CD8 + , în timp ce injecția EPI a avut tendința de a imita mobilizarea indusă de exercițiu a acestor celule ( figurile S4C și S4D) .

IL-6-Sensitive NK Cells Are Mobilized through β-Adrenergic Signaling(A) Serum ...

Figure 4.
Celulele NK sensibile la IL-6 sunt mobilizate prin intermediul semnalizării β-adrenergice (A) ...

Figura 4.

Celulele NK sensibile la IL-6 sunt mobilizate prin semnalizarea β-adrenergică

(A) epinefrină serică și noradrenfrină (CON = 12, EX = 10, teste Student t).

(B) Greutatea splinei la 30 min după injecția cu epinefrină la 0,5 mg / kg (EPI scăzut, n = 7) și 2 mg / kg (EPI înaltă, n = 8;

(C) Numărul de celule NK din splină (n = 6, testul t Student).

(D și E) (D) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate după tratamentul cu propranolol (n = 11) și infiltrarea celulelor NK în tumorile de la (D) (n = 8, ambele ANOVA cu Bonferroni post hoc Test). A se vedea, de asemenea, Figura S4 .

(F și G) (F) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate de la șoareci injectați zilnic cu doze mici de 0,5 mg / kg epinefrină (n = 11) și (G) Infiltrarea celulelor NK în tumorile din (F) , atât ANOVA cu o singură direcție, cât și testul post-hoc al lui Tukey).

(HI) (H) Panourile cu citometrie de flux ale celulelor NK splenice gp130 pozitive (de fund) splenice în control (CON) sau epinefrină (EPI, 0,5 mg / kg 30 min înainte de eșantionare) I) exprimarea medie a IL-6Ra și gp130 (n = 6, testul t Students).

(J și K) (J) Volumul tumoral al tumorilor B16 subcutanate (CON = 12, anti-IL6 = 10) și infiltrarea celulelor NK (n = 8, ambele sensuri ANOVA cu testul Bonferroni post hoc) tumori subcutanate B16 ale șoarecilor care primesc anticorpi anti-IL-6 sau tratament salin. Bare negre = control, bare gri = EX, gri deschis = injecții de epinefrină zilnică (0,5 mg / kg). Mijloace ± SEM. * P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

Plasma IL-6 crește dramatic în timpul exercițiilorfizice aerobice datorită eliberării din mușchii contractanți și ar putea fi factorul exercițiu suplimentar, implicat în managementul tumorilor ( Pedersen și Febbraio, 2012 ). În modelul nostru, serul IL-6 a crescut de la 4,3 ± 3,5 pg / ml (interval: 1,6-12,4 pg / ml, n = 12) în grupul CON la 29,3 ± 32,6 pg / ml (interval: 5,7-106,5 pg / ml , n = 10, p <0,05) în timpul alergarii. În splină, 24,8% ± 8,4% din celulele NK au exprimat IL-6Ra și 63,4% ± 7,9% gp130 ( Figurile 4H și 4I). După injectarea EPI, fracția celulelor NK splenice IL-6Ra pozitive a scăzut la 12,4% ± 5,3%, sugerând o mobilizare dependentă de EPI a celulelor NK sensibile la IL-6. Blocarea IL-6 indusă de antrenament prin anticorpi anti-IL-6 a diminuat inhibarea indusă de efort a creșterii tumorale ( Figura 4 J) și a inhibat infiltrarea celulelor NK în tumori ( Figura 4 K). În contrast, injecțiile zilnice de 100 ng IL-6, care au crescut IL-6 seric de la 2,7 ± 0,9 pg / ml la 301,1 ± 130,3 pg / ml și 263,8 ± 950 pg / ml la 30 și, respectiv, 60 min, nu au imitat reducerea indusă de sport a creșterii tumorale ( Figura S4 E) sau infiltrarea crescută a celulelor NK ( Figura S4 E). Astfel, cu această concentrație a IL-6, redistribuirea celulelor NK observate în timpul funcționării nu a putut fi imită, sugerând că creșterea infiltrației celulelor NK depinde de mobilizarea indusă de exerciții concurente a celulelor imune. Atât alergarea  cât și injecțiile IL-6 au scăzut frecvența celulelor NK imature (CD11b , CD27 ) (p <0,05, Figura S4 E) și au tendința de a crește frecvența celulelor NK citotoxice (CD11b , CD27 + 0,11). In contrast, tratamentul cu anticorpi anti-IL-6 a blocat cresterea indusa de antrenament a celulelor NK citotoxice (CD11b , CD27 + , p <0,05), dar a crescut frecventa productiei de citokine (CD11b + , CD27 , p <0,05) NK celule ( figura S4H ).

Volumul epinefrinei în timpul exercițiului fizic poate mobiliza celulele NK în fluxul sanguin prin activarea receptorilor lor beta-adrenergici, crescând frecvența celulelor NK, dar nu și citotoxicitatea lor ( Dimitrov și colab., 2010 ). Studiile timpurii sugerează că o creștere relativ mică a nivelului de epinefrină este suficientă pentru a mobiliza celulele NK. Astfel, pentru a obține schimbările fiziologice, pe care le observăm în cadrul tumorilor, trebuie să existe stimuli suplimentari. În acest scop, am observat o mobilizare selectivă a celulelor NK IL-6Ra pozitive după injecția cu epinefrină. În susținerea în continuare a rolului IL-6 în redistribuirea și activarea celulelor NK, s-a arătat că perfuzia IL-6 umană recombinantă simulează limfopenia acută și tranzitorie observată în timpul recuperării de la exercițiu ( Steensberg și colab., 2003 ) de celule NK umane cu IL-6 sa dovedit a crește expresia moleculelor de adeziune ( Rabinowich și colab., 1993 ).

Totuși, rolul IL-6 în cancer este complex. Concentrațiile plasmatice cronice crescute ale IL-6 au fost asociate cu un rezultat slab al bolii în cadrul mai multor diagnostice de cancer, în timp ce creșterea expresiei IL-6 în cadrul tumorilor este un marker prognostic pozitiv pentru supraviețuirea globală și fără boală ( Dethlefsen et al., 2013 ; Mauer și colab., 2015 ). În special pentru modelul hepatic indus de DEN, folosit în acest studiu, Naugler și colegii au arătat că șoarecii IL-6 KO au fost rezistenți la formarea tumorii induse de DEN ( Naugler et al., 2007 ). Spre deosebire de aceste modele, plasma IL-6 afișează un răspuns dinamic în timpul exercițiilor fizice. Extensia IL-6 indusă de exercițiu poate semnala direct celulelor care exprimă IL-6Rα sau prin calea sa alternativă, semnalizarea trans-IL-6 ( Kraakman și colab., 2015 ; Scheller și colab., 2014 ). Se arată că aproximativ 25% din celulele NK splenice exprimă IL-6Ra și sunt astfel sensibile direct la semnalizarea clasică IL-6. În ceea ce privește semnalizarea trans-IL-6, IL-6 leagă receptorul IL-6 solubil și apoi acest complex se leagă la gp130 legat de membrană. Concentrația receptorului IL-6 solubil este de aproximativ 40 ng / ml, astfel că există o capacitate tampon mare pentru legarea IL-6, când IL-6 crește ca urmare a funcționării roții. Astfel, creșterea sistemică a IL-6 în timpul alergarii poate semnala fie direct prin semnalizarea clasică IL-6, fie prin trans-semnalizare la celulele NK. În figura 2 , am arătat o creștere de 2,3- până la 3,0 ori a expresiei IL-6 în tumorile șoarecilor care circulă, dar urmând importanța semnalizării clasice a IL-6 și semnalizării trans-IL-6, acest lucru sugerează : cresterea  nivelurilor IL-6 induse de exercitiu fizic  sistemice joaca un rol mai mare decat concentratia intratumorala a IL-6 in redistribuirea si activarea celulelor NK.

Pentru a susține în continuare rolul benefic al IL-6 exclusiv din exerciții fizice, nu am găsit nici un efect benefic de protecție a injectării IL-6 în monoterapie asupra creșterii tumorii sau a infiltrației celulelor NK intratumorale, subliniind dependența de mobilizarea anterioară a deplasării de către celulele NK . IL-6 și exercițiul fizic au demonstrat anterior că , cresc vascularizația tumorală ( Taniguchi și Karin, 2014 ), dar nu am găsit nici un efect al IL-6 sau care rulează pe nivelurile de expresie ale mRNA CD31 și VEGF-A, creșteri ale capilarii în analizele noastre histologice (datele nu sunt prezentate).

În concluzie, alergarea voluntară inhibă debutul și progresia tumorii pe o serie de modele de tumori și locații anatomice. Acest lucru survine printr-o reglementare directă a traficului de celule NK, implicând o mobilizare dependentă de epinefrină a celulelor NK la circulație și o redistribuire dependentă de IL-6 la tumori. Relevanța clinică a celulelor T infiltrate este evidentă ( Fridman et al., 2012 ), în timp ce potențialul celulelor NK care infiltraază tumora este încă dezagregat ( Remark et al., 2013 ). Celulele NK fac parte din răspunsul imun primar timpuriu și pot activa alte celule imune prin secreția de IFNy ( Gross et al., 2013 ). Astfel, o acțiune cheie a celulelor NK este de a elibera „scânteia” inițială care activează alte tipuri de celule ale sistemului imunitar. În prezent, atenția clinică este generarea unui mediu intratumoral inflamator, printre altele prin terapia blocată a imunodepunctului ( Topalian și colab., 2015 ). Studiul prezent indică faptul că exercițiul fiziv ar putea produce astfel de adaptări intratumorale terapeutice cu creșterea infiltrării celulelor imune și generarea unui mediu intratumoral inflamator.

Proceduri experimentale

Toate metodele și intervențiile sunt descrise în detaliu în Procedurile Experimentale Suplimentare .

Studii și intervenții la animale

Studiile au fost conforme cu ghidul ARRIVE și aprobate de Inspecția daneză pentru animale de cercetare. Exercițiile au fost furnizate de roți de alergare (cu diametrul de 12 cm). Șoarecii au fost inoculați subcutanat cu 2 x 105 celule melanom B16F10 sau celule Lewis Lung (celule obținute din ATCC) sau iv prin vena cozii cu 1 x 105 celule B16F10. Pentru tumori hepatice induse de DEN, șoareci masculi RMN de 23 de zile, obținuți din Harlan, au fost injectați intraperitoneal (ip) cu DEN (25 mg / kg greutate corporală). Șoarecii Tg (Grm1) EPv au fost obținuți de la Universitatea din Graz, după 2 săptămâni de aclimatizare, roțile de alergare fiind plasate în cuștile de acasă.

Tratamentul anti-asialo

Pentru a epuiza celulele NK, șoarecii au primit anticorpi anti-Asialo GM1 (1 mg / ml, EBioScience) sau anticorpi izotip ca martor (IgG de iepure, 0,5 mg / ml, Southern Biotech) la fiecare a doua zi de la 1 săptămână înainte de inocularea B16. La cinci zile după inocularea celulelor tumorale, a fost evaluat conținutul de celule NK.

Propranolol / studiu de epinefrină

Șoareci C57BL / 6 vechi de șase săptămâni au fost randomizați în apă potabilă conținând 0,5 g / l propranolol sau nimic. Administrarea de propranolol a început cu o săptămână înainte de inocularea B16. Un grup suplimentar a primit zilnic (de luni până vineri) injecții de epinefrină (0,5 mg / kg, 200 pl ip) de la o săptămână înainte de inocularea B16. Pentru efectul acut al epinefrinei, șoarecii au fost injectați cu epinefrină de 0,5 mg / kg sau 2 mg / kg și sacrificați după 30 de minute, unde s-au colectat sânge, splină și țesut muscular.

Studiu anti-IL-6 / IL-6

Șoareci C57BL / 6 vechi de șase săptămâni au fost randomizați în grupuri, primind ip injecții de anticorpi anti-IL-6 (100 pg / șoarece, sisteme de cercetare și dezvoltare, # AB-406-NA) Inocularea B16. Un grup suplimentar a primit injecții de IL-6 (100 ng / șoarece, sisteme de cercetare și dezvoltare, # 406-ML-025 / CF) zilnic (de luni până vineri) de la 1 săptămână înainte de inocularea B16.

Statistici

Pentru compararea exercițiilor și a altor intervenții, s-au efectuat ANOVA cu două sensuri, urmate de teste post-hoc cu corecții Bonferroni. ANOVA cu două căi, cu măsuri repetate, a fost utilizată atunci când efectele factorilor experimentali au fost analizate la momente diferite de timp. În studiile de injectare, a fost efectuat un test ANOVA într-o singură direcție cu testul post-hoc al lui Tukey. Semnificația statistică a nivelurilor de exprimare a ARNm și a proteinei în grupurile CON și EX a fost obținută din teste multiple t cu două ochiuri. Rezultatele sunt prezentate ca mijloace ± SEM. Criteriul pentru semnificație a fost p <0,05.

Contribuțiile autorului

LP, BKP și PH au conceput studiul. LP, MI, BL, JG, BKP, PtS și PH au conceput experimentele. IN și JN au efectuat analiza microarray. RHH și HHJ au efectuat scanările MR și analizele de imagine. JCB a efectuat analiza histologică. MI și BL au efectuat analize FACS și teste citotoxice. LP, MI, GHO, BL, KSP și CD au efectuat experimente. LP, MI și PH au analizat datele. LP și PH au scris lucrarea cu contribuții din partea tuturor autorilor. Toți autori au aprobat versiunea finală a lucrării.

Conflicte de interes

Nici unul dintre autori nu declara conflicte de interese.

Recunoasteri

Anne Boye, Lone Christensen, Lone Peijs, Maria Scheel și Marianne Fregil sunt recunoscute pentru asistența tehnică. Centrul de Inflamație și Metabolism (CIM) este susținut de Fundația pentru Cercetare Națională daneză (DNRF55). Centrul de Cercetare a Activității Fizice (CFAS) este susținut de TrygFonden. Acest studiu a fost susținut și de Consiliul de Cercetare Medicală Daneză, Fundația Novo Nordic, Fundația Lundbeck, Societatea Daneză pentru Cancer și Fundația Aase og Ejnar Danielsen.

Numere de acces

Datele microarray generate în această publicație au fost depuse în GEO-ul NCBI și sunt accesibile prin GEO: GSE62628 (link-ul recenzentului la http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?token=cbgzksoktzerxuz&acc= GSE62628 ).

Informații suplimentare

Complete list of differentially regulated GO term in the microarray analysis ...

Tabelul S1. Termenul GO reglementat diferențiat prin analiza microarray.

Lista completă a termenilor GO reglementați diferențiat în analiza microarray dintre tumori de la șoareci de control și exerciții.

Referințe

autorul corespunzator
Testarea voluntară suprimă creșterea tumorală prin mobilizarea și redistribuirea celulelor NK dependentă de epinefrină și IL-6
Linia Pedersen

.

Manja Idorn

.

Gitte H. Olofsson

.

Britt Lauenborg

.

Intawat Nookaew

.

Rasmus Hvass Hansen

.

Helle Hjorth Johannesen

.

Jürgen C. Becker

.

Katrine S. Pedersen

.

Christine Dethlefsen

.

Jens Nielsen

.

Julie Gehl

.

Bente K. Pedersen

.

Per Straten

.

Pernille Hojman ' Informații de corespondență despre autor Pernille Hojman
Publicat online: 16 februarie 2016

Deschideți Arhiva

Learn more about article metrics

Cum cauzează Stresul PRELUNGIT cancer

Cum cauzează stresul PRELUNGIT cancer

traducere realizata de Cristina,a carei mama are nevoie de rugaciunile noastre

Acesta este un articol foarte important, care explică cum se produce cancerul în organism pe o perioadă de timp de stress indelungat(ce suprima imunitatea). Este explicată legătura dintre stres (adică diferiți factori de stres), aciditate / pH scăzut, microorgnisme /ciuperci, fermentarea zahărului, hormoni și sistemul imunitar, etc.

 

Toată lumea ar trebui să citească cu atenție acest articol dacă vrea să aibă o șansă reală de a preveni, vindeca și menține cancerul departe!

 

Cancerul apare atunci când celulele corpului devin sărace în adrenalină, bogate în zahăr și au un nivel scăzut de oxigen din cauza stresului intern prelungit (cauzat de diverși factori: psihologici, fiziologici, chimici, etc).

La nivel celular, acestea duc la o întrerupere a ciclului Krebs răspunzător de oxigenarea  celulelor, fapt  ce cauzează „mutația” celulară.

 

La nivel sistemic (adică la nivelul întregului corp) diverși factori de stres (care se adaugă) vor cauza în cele din urmă o slăbire a sistemului imunitar, iar numărul celulelor canceroase va scapa de sub controlul imunitar si crește necontrolat.

 

Există o serie de factori care creează stres asupra celulelor organismului:

 

Stresul psihologic include (fără a se rezuma doar la ):

 

șoc inevitabil, durere emoțională reprimată, mâhnire, traume, furie, depresie, alte „rele” / stări emoționale stresante, care duc la dereglări ale somnului (lipsa de melatonină) sau stres prelungit, etc.

 

Stresul fiziologic include (fără a se rezuma doar la):

 

Nutriție săracă și toxică, produse chimice, toxine, alimente modificate genetic, iradiate, radiații (ionizate și EMF, absența luminii solare moderate), lipsa aerului curat și a expunerii la lumina solară, lipsa exercițiului fizic moderat, un organ slab sau bolnav (de exemplu: ficat, colon sau rinichi sau boli pulmonare), paraziți, flora intestinala defectuasa , etc.

La marea majoritate a persoanelor cu cancer se regăsește atât stresul psihologic cât și cel fiziologic care au contribuit la formarea cancerului in organism.

 

Am simplificat în șase faze separate, felul în care cancerul se formează în corp la nivel celular, pe o perioadă de 18-24 de luni.

 

Faza 1 – Factorii stresanți slăbesc sistemul imunitar  
Faza 1 are loc la aproximativ 18-24 de luni înainte de diagnosticul de cancer.
Diverși factori de stres (psihologici și / sau fiziologici) slăbesc sistemul imunitar (fiecare om are celule canceroase în  corpul lui, sistemul imunitar fiind responsabil pentru identificarea, omorârea și păstrarea numărului de celule canceroase sub control. Atunci când sistemul imunitar este slăbit, numărul celulelor canceroase s-ar putea să scape de sub control/să crească necontrolat.Aceasta s-ar putea întâmpla atunci când cineva (personalitatea cancer) suferă un șoc inevitabil sau traume emoționale, sau orice afectează somnul profund și producția de melatonină în interiorul corpului (inclusiv munca pe timp de noapte, etc.)
Melatonina (click aici), este necesară pentru inhibarea creșterii celulelor canceroase și este principalul hormon responsabil pentru reglarea sistemului imunitar; în special pentru producția de interleukina-2 (IL-2), care protejează împotriva infecției microbiene și reglează globulele albe (celulele T, celulele B și celulele Natural Killer NK) responsabile pentru imunitate.
După cum a descoperit Dr. Ryke Geerd Hamer, fiecare tip de cancer are o cauză emoțională diferită. In timpul acestei faze inițiale, o parte a centrului reflex emoțional din creier se descompune încet ca urmare a traumei emoționale specifice. Fiecare parte a centrului reflex emoțional controlează și este conectată la un organ diferit din corp, iar atunci când acest centru emoțional începe să se descompună, la fel se întâmplă și cu organul din corp pe care îl controlează, ducând mai târziu la cancer, care se produce printr-o suprimare directă și continuă a sistemului imunitar, așa cum se arată mai jos.
Cele de mai sus (lipsa de melatonina cauzată de un șoc inevitabil sau traume emoționale) sunt exemple.
TOT ce slăbește sistemul imunitar (orice factor de stres PRELUNGIT-care actioneaza perioada INDELUNGATA) poate fi punctul de pornire al cancerului.
Faza 2 – Stresul provoacă DISTRUGEREA SISTEMULUI IMUNITAR, Microorganismele/Ciuperca/bacteriile se instalează și domină.
Factorii de stress (aceiași sau alții) slăbesc sistemul imunitar și mai mult, aproape până la suprimarea totală.În timpul celei de-a doua faze sistemul imunitar este aproape distrus.

De exemplu, printr-o dorință subconștientă de a muri, cauzată de un nivel de cortizol (hormonul stresului) crescut, toate nivelurile importante de serotonină/dopamină sunt epuizate.

O persoană care se confruntă cu un șoc inevitabil și stres prelungit se simte deseori sătulă de viață și în adâncul său vrea să scape de lupta nesfârșită și durerea care-i amărăște viața, trimițând mesaje subliminale sistemului imunitar pentru a se  distruge.
NOTĂ:. Acesta este motivul pentru care dorința / voința de a trăi este crucială pentru prevenirea, vindecarea și ȚINEREA CANCERULUI LA DISTANȚĂ. (sistemul imunitar NU trebuie distrus intr-ucât sistemul imunitar este cel care ține celulele canceroase sub control, identifică, ucide și elimină paraziții din corpurile noastre.)
Suprimarea sistemului imunitar cauzează somatide, microorganisme (necesare pentru viață) care trăiesc în sângele nostru șa se transforme în forme nocive cauzatoare de cancer-‘ciuperci’.

La o persoană sănătoasă, al cărei sistem imunitar funcționează corect, aceste somatide sunt limitate la 3 etape în ciclul lor de viață – stomatidă, spor, dublu spor.
Atunci când sistemul imunitar este slăbit sau suprimat, somatidele se schimbă trecând prin alte 13 etape (16 în total).
Aceste alte 13 etape sunt patogene (dăunătoare) corpului și includ forme virale, bacteriene și ciuperca tip drojdie (candida).
Profesorul Gaston Naessens, care a descoperit somatidele după inventarea celui mai mic microscop din lume (somatoscopul), în anii 1950, a descoperit  aceste  13 etape ulterioare au progresat întotdeauna pe o perioadă de timp de 18-24 luni, când corpul a fost supus unui stres ce suprima imunologic sever, care s-a manifestat ca toate tipurile de boli cronice, în special cancer.
Jos: etapa a 16-a a ciclului somatidelor, după cum a fost descoperită de profesorul Gaston Naessens.

exista si alti cercetatori ce confirma descoperile prof Naessens

Cititi mai multe despre descoperirile profesorului Gaston Naessens privitoare la cancer și soluțiile sale pentru această problemă www.cerbe.com .

 un articol și pe această temă (imunomodulatorul 714x).

 

Faza 3 – Stresul epuizează adrenalina cauzând creșterea cantității de glucoză din celule.
În timpul fazei 3 nivelurile crescute de cortizol (hormonul stresului) epuizează toate cantitatea importantă de adrenalină din organism. Există doar rezerve limitate de adrenalină in corp și când o persoană se află sub stres constant aceste rezerve sunt epuizate rapid.Acest lucru face ca glucoza (zahărul) din sânge să crească în interiorul celulelor normale ale corpului, în felul următor: Insulina este utilizată pentru a transporta glucoza în celule și adrenalina este utilizată pentru transportul glucozei afară din celule pentru a furniza energia necesară în mod obișnuit organismului. Când rezervele de adrenalină sunt epuizate, nivelul de glucoză (zahăr) din sânge crește brusc în celule – lăsând puțin loc oxigenului.

Din această cauză, atât de mulți pacienți cu cancer sunt slabi și letargici, deoarece aceștia mai au doar puțină adrenalină pentru a converti glucoza din celulele lor în energie pentru organism, și ulterior celulelor le rămâne foarte puțin spațiu pentru a accepta oxigenul din sângele care trece prin ele.

Faza 4 – ciuperca/microorganismele intră in celule pentru a se hrăni cu glucoză
În timpul fazei 4, microbii patogeni (virali-bacterieni-ciuperca tip drojdie), care se dezvoltă în acest mediu acid, bogat în zahăr, s-au transformat și stabilit în partea slăbită a corpului,medii acide si bogate in zahar, cu imunitate scazute care le priesc,apoi pătrund în celulele normale pentru a se hrăni din această cantitate ridicată de glucoză.
Acești microbi / ciuperci / bacterii,  ce profita de imuntatea scazuta odată instalate(i)  într-un mediu propice (anaerobic / acid / cu pH scăzut, bogat în zahăr) vor face tot posibilul să se  protejeze atât pe ei cât și mediul în care trăiesc, furând inclusiv energie celulară, secretând un înveliș proteic în jurul celulelor gazdă  (gazdă însemnând celulele canceroase), care le va proteja de sistemul imunitar și va captura mai multă glucoză și va ține oxigenul în afara celulei, va elibera micotoxine, etc. a se vedea cauzele cancerului- click aici.
Mai jos sunt câteva detalii despre acești microbi  care fac multe lucruri uimitoare pentru a se proteja și pentru a împiedica celulele canceroase să se distrugă :

  • Din cauza unei membrane celulare slăbite, care poate fi cauzată de o substanță cancerigenă sau mulți alți factori, un microb este capabil să intre intr-o celulă normală (după cum a declarat Dr. Young, microbul este pleomorf și acest lucru poate ajuta microbul să pătrundă în celula care este încă normală în acest moment),

(Notă: Microbul/Microbii pot pătrunde de asemenea în interiorul unei celule în timpul diviziunii celulare a unei celule canceroase. De exemplu, atunci când o celulă canceroasă, care conține deja microbi, se divide, este posibil să existe microbi în ambele celule rezultate din diviziunea celulară).

  • Microbul, odată intrat, interceptează glucoza din celule (majoritatea microbilor se hrănesc cu glucoză),
  1. Microbul excretă „micotoxine”, hormoni periculoși și probabil, un reziduu gros (micotoxinele sunt excrețiile normale ale microbilor) si acid lactic din fermentarea glucozei
  • Întrucât micotoxinele sunt foarte, foarte acide, interiorul celulei devine foarte acid, aciditatea fiind o caracteristică a celulelor canceroase (de fapt cu cât o celulă este mai mult timp canceroasă, cu atât devine mai acidă),
  • Mitocondriile celulei (care transformă glucoza în energie) primesc foarte puțină glucoză, deoarece microbul a interceptat cea mai mare parte a glucozei.
  • Ceea ce primesc într-adevăr mitocondriile celulei sunt o mulțime de micotoxine și alte resturi dăunătoare pe care acestea nu le pot transforma în energie ,
  • Nivelul de energie al mitocondriilor (ATP oferă energia cheie a unei celule, dar ATP este creată de ciclul Krebs și etc) scade brusc deoarece trăiește într-o mare de mizerie, ceea ce înseamnă că energia ATP scade,
  • Semnale sunt trimise la receptorii de insulină și glucoză de pe membranele celulelor pentru a obține mai multă glucoză,
  • Mai multă glucoză intră în celule (aproximativ de 15 – 17 ori mai multă), dar cea mai mare parte de glucoză este interceptată de microbul (care se poate multiplica), iar mitocondriile se scaldă într-o mare tot mai plină de micotoxine, hormoni periculoși și posibil mucozitate. Din punct de vedere  tehnic, glucoza este în mod normal convertită în piruvat și piruvatul intră în mitocondrii, dar în lipsa glucozei piruvatul este mai puțin.
  • Întrucât există o limită până la cât de ridicată poate deveni activitatea acestor două tipuri de receptori, nu există nici o posibilitate pentru mitocondrii (și astfel pentru ATP) să obțină suficientă glucoză/piruvat și energie,
  • Celula este acum în mod oficial canceroasă, deoarece nivelul său de energie scade (nivelurile de energie ATP putând fi comparate cu treptele unei scări) și este definită ca fiind anaerobă.

În acest proces, se întâmplă două lucruri:
În primul rând, din cauza microbilor , ciclul Krebs și cele caracteristice metabolismului si respiratiei celulei normale sunt întrerupte, atât timp cât microbul se află în interiorul celulei.
În al doilea rând, fiecare celulă canceroasă bolnavă conține microbi foarte sănătoși care trăiesc în interiorul acesteia !! Faptul că microbul (microbii) este (sunt) sănătos (sanătoși), iar celula este bolnavă, face ca omorârea microbului să fie foarte dificilă fără a ucide celula.
Ideea principală în toate acestea este că mitocondriile celulei, in loc să înoate într-o mare de piruvat (care este făcut din glucoză), înoată într-o mare de micotoxine foarte acide, din cauză că microbii nu numai că fură glucoza din mitocondrii (și, astfel piruvat) ci și elimină micotoxine extrem de acide.
Țesuturile și celulele corpului devin extrem de acide (pH scăzut) datorită micotoxinelor eliberate de ciuperca viralo-bacteriană-de tip drojdie.

Astfel, producția de ATP în mitocondrii scade aproape complet. Celula este forțată să supraviețuiască utilizând fermentația (glucozei), care creează o cantitate foarte mică de energie ATP.
Supra-acidifierea organismului apare, de asemenea, ca urmare a fermentației hormonilor de stres în exces din organism, dieta săracă (alimente ce duc la o valoare scăzută a pH-ului),apa acida  și lipsa de exerciții fizice moderate detoxifinate. (Virusurile, bacteriile, drojdiile, mucegaiurile, ciupercile, candida si celulele canceroase prosperă într-un mediu acid cu pH scăzut.)
Microbii  modifică de asemenea ADN-ul celulelor și creează un înveliș proteic ​​gros pe partea exterioară a peretelui celulelor care nu numai că atrage glucoza, dar și blochează oxigenul.

Faza 5 – Ciuperca si cancerul formează o relație simbiotică
În timpul fazei 5 ciuperca viralo-bacteriană de tip drojdie (cancer-ciuperca) formeaza o relație simbiotică cu celulele canceroase / tumorale nou formate:
Cancer-ciuperca se hrănește cu o cantitate ridicată de glucoză prezentă în celulele canceroase / tumorale pentru a o utiliza ca energie pentru propria ei reproducere.Cancer-ciuperca oferă în schimb un proces natural de fermentație, glucoza fermentată în cadrul celulelor canceroase/tumorale furnizând energie și un factor natural  de creștere.
Cancerul-Ciupercă folosește celulele canceroase / tumorale ca o gazdă (cum ar fi o casă) pentru rezervele bogate de glucoză, și stimulează celulele canceroase / tumorale să se propage în mai multe case.
Rezultatul este o masă de celule tumorale, sau site-uri tumorale.
Cancerul-ciupercă împiedică celulele canceroase / tumorale să redevină celule normale sănătoase (restabilirea Ciclului Krebs de oxigen), deoarece acestea continuă să elibereze produse reziduale foarte acide numite micotoxine, aceasta însemnând că celulele canceroase / tumorale sunt literalmente ținute ostatice de către ciupercile-cancer pe care le găzduiesc.  

Acesta este motivul pentru care acești microbi(‘ciuperci-cancer’) trebuie să fie uciși dacă se dorește revenirea celulei canceroase la starea de celulă normal (revenire cu condiția ca și factorii de stres care au creat celula canceroasă să fie înlăturați).

De asemenea, alcalinitatea (pH ridicat / nivelul ridicat de oxigen) CELULARA este crucială pentru a face terenul din interiorul corpului tău ostil cancerului și bacteriilor/microbilor/ciupercilor cauzatoare de cancer.
După cum a observat Dr. Royal Rife (detalii si în cartea mea), precum și majoritatea  cercetătorilor preocupați de vindecarea alternativă a cancerului, cancerul nu poate fi distrus mai repede decât se poate răspândi într-un mediu favorabil (acid, bogat în zahăr).
Există mai multe modalități de a crește nivelul de alcalinitate / oxigen (SUSTINERE EMOTIONALA SI PACE SUFLETEASCA , dieta și apa alcalină , minerale alcaline (cesiu, calciu) terapii ozon / oxigen, apa ionizata alcalina) și ar trebui să se țină cont de faptul că emoțiile negative (de exemplu: furie, mâhnire) crează aciditate, în timp ce emoțiile pozitive (de exemplu:IUBIREA CELOR DIN JUR,  PACEA INTERIOARA, NADEJDE, CREDINTA IN DUMNEZEU) creează alcalinitate.

Faza 6 – Stresul stimulează creșterea celulară a tumorii / metastazele
În timpul fazei 6 nivelurile ridicate de norepinefrină si epinefrină (hormonii de stres) stimulează celulele tumorale să producă trei compuși: MMP-2 și MMP-9 (ambii metaloproteinaze matriciale) și VEGF componentul de creștere (Factorul Vascular de creștere endotelial).
Celulele tumorale determină receptorii pentru acești hormoni de stres de pe suprafața lor să stimuleze acești trei compuși. MMP-2 și MMP-9 distrug rezistența pereților celulei tumorale ajutând microbii din interiorul celulelor canceroase să călătorească în alte părți ale corpului și să formeze o nouă colonie unde găsesc un mediu propice (acid, bogat în zahăr), un proces cunoscut sub numele de metastază.
Nu uitați: Odată ce s-a pus diagnosticul de cancer (o tumoare), sistemul imunitar este deja slăbit / suprimat. Acest lucru înseamnă că este prea puțin capabil să ucidă noi celule canceroase și acești microbi / ciuperci / bacterii menționate anterior. Acestea se pot răspândi mai ușor prin sânge, dar, într-ucât sistemul imunitar este slăbit, și se adaugă tot mai mult stres, pot să apară noi tumori la fel cum s-a produs și prima tumoare (speculând o parte slabă a corpului / fără răspândirea microbilor).
VEGF determină vasele de sange să crească în noi celule tumorale, celulele obțin zahărul în exces și substanțele nutritive de care au nevoie, acești microbi prosperă în aceste medii, se pot multiplica și se răsâpândesc mai repede (în proximitate, cauzând creșterea tumorală locală sau la distanță, metastaze) .Nivelurile crescute ale hormonilor de stres norepinefrină și epinefrină, cresc de asemenea nivelul de ATF3  în macrofage (celule ale sistemului imunitar) preluate de celulele tumorale, crescând în continuare rata metastazelor.
Alte metastaze (tumori în locații noi) pot fi, de asemenea, cauzate doar de aflarea veștii despre cancer, care în acest stadiu devine deseori un șoc inevitabil și cele 6 faze încep din nou cu site-uri tumorale secundare formate în diferite părți sau organe ale corpului.

Detalii complete și studii clinice privitoare la ideile menționate mai sus – Click aici

 

SOLUȚII:

După cum se poate observa mai sus, este nevoie de timp pentru a dezvolta cancer; cancerul este o boală complexă și este de obicei cauzată de o varietate de factori de stres ce actioneaza pe termen LUNG.

 

Acesta este motivul pentru care, PREVENIREA, VINDECAREA și ȚINEREA CANCERULUI LA DISTANȚĂ implică procese complexe și nu se pot realiza doar prin luarea unei pastile minune sau a unui supliment. Acesta este motivul pentru care nu există și nu va exista nici o pastilă minune pentru cancer.

 

PREVENIREA, VINDECAREA și ȚINEREA CANCERULUI LA DISTANȚĂ implică adoptarea unui stil de viață alcalin după cum urmează:

 

  • ELIMINAREA FACTORILOR DE STRESS PREUNGIT CE AU SUPRIMAT IMUNITATEA SI INLOCUIREA LOR CU  PACE INTEROARA, NADEJDE, SPERANTA ce deriva din CREDINTA in DUMNEZEU si IUBIREA CELOR DIN JUR
  • voința / dorința de a trăi, eliminarea cât mai multor factori de stres posibil (atât psihologici cât și fiziologici), eliminarea hormonilor de stres, normalizarea nivelurilor de melatonină și somn mai bun.

     

  • reechilibrarea și energizarea întregului corp,

 

  • (re) alcalinizarea corpului(EMOTII, APA , DIETA) , (re) echilibrarea acestuia pentru a-l transforma într- un mediu ostil pentru cancer și microbii-cancer, omorârea acestor microbi de cancer (ciuperca ce trăiește in interiorul celulelor canceroase), întărirea sistemului imunitar, etc.)

 

Soluția pentru prevenirea, vindecarea și ținerea CANCERULUI departe presupune un proces complex și implică trecerea la un stil de viață alcalin Măsuri concrete de luat în acest sens sunt:

  • eliminarea factorilor de stres prin:
  1. adoptarea unei atitudini mintale optimiste & a unei DORINȚE PUTERNICE DE A TRĂI, sprijin emoțional din partea celor dragi, credință în Dumnezeu)nadejde si apce interioara)
  2. eliminarea substanțelor chimice din mediul în care locuiți (din aer, apă, hrană, etc .) pe cât posibil;
  3. evitarea alimentelor modificate genetic și iradiate;
  4. evitarea iradierii (ionizate, EMF, etc), cât de mult posibil;
  5. eliminarea toxinelor și metalelor grele (detoxifiere & chelare);
  6. etc.

 

  • energizarea și reechilibrarea corpului dumneavoastră (vă asigură supraviețuirea în timpul și după tratament cancer), prin:

 

  1. mai multă expunere la soare pentru a obține energie și vitamina D3(inclusiv supliment vit D3)
  2. practicarea unor exerciții fizice / moderate într-un mediu curat, oxigenat pentru a stimula sistemul limfatic în vederea detoxifierii, pentru a împinge oxigenul în celule, pentru a crește nivelul de antioxidanți interni cum ar fi glutationul, pentru a regla producția de melatonină și a altor hormoni responsabili pentru starea de bine (aceste exerciții trebuie să dureze atât cât simțiți că vă face bine, puteți încerca simple plimbări prin parc, scoaterea câinelui afară, etc. NU vă extenuați / nu creați prea multă presiune asupra corpului dumneavoastră) plus detoxifierea corpului si in specia la ficatului
  3. rehidratarea cu apă curată, energetică (ex apă alcalină ionizată) și alimentație curata si energetică
  4. somn și odihnă adecvate pe timp de noapte pentru melatonina vitală(inclusiv supliment Melatonina)
  5. utilizarea dispozitivelor electromedicale pentru energie (în special pentru pacienții în stadii avansate, așa cum am descris în cartea mea)
  6. etc.
  • (re) alcalinizarea corpului, (re) echilibrarea acestuia pentru a-l transforma într- un mediu ostil cancerului si microbilor de  cancer prin:

 

  1. adoptarea unui regim alimentar alcalin (incluzând suplimente minerale alcaline , cum ar fi Cesiu sau Calciu, apă alcalină, etc)
  2. omorârea acestor microbi de cancer (ciuperca care trăiește în interiorul celulelor canceroase) – alcalinitatea va ucide o parte din ei, mai multe substanțe naturale vor ucide majoritatea (Argintul Coloidal,sucul de struguri, turmericul, vitamina Cetc, mai ales atunci când tratamentul cancer utilizează  mierea ca transportor); 

 

Electromedicina RIFE a obținut o rată de vindecare de 100% prin omorârea microbilor și vindecarea cancerului, atunci când a fost folosită împreună cu un tratament cancer alcalin (mediu) (așa cum este descris și în cartea mea)

Notă: După cum a observat Royal Rife, acești microbi și cancerul nu pot fi omorâți mai repede decât se poate răspândi cancerul într-un mediu favorabil (acid, bogat în zahăr). Astfel, alcalinitatea este vitală.

 

  1. folosirea Ozonului / terapiilor de oxigenare/apa ozonata/apa ionizata alcalina pentru  a ridica nivelul de oxigen din celule și a întări sistemul imunitar

 

  1. întărirea sistemului imunitar (prin nutriție(ciuperic imuno ca ABM,REISHI, CHAGA, AHCC, Transfer Factor, BioBran, MGN3, etc,vitamina C IntraVenos, imunoterapie, hipertermie, Argint Coloidal mijloace electromedicale Bob Beck si Royal Rife)

 

Desigur, se pot include diverse suplimente și unele ar putea avea rol vital pe termen scurt (ex: vitamina C pentru prelungirea vieții și menținerea pacientului în viațăcesiu pentru a crea alcalinitatea mai rapid NUMAI cand tumora are UNDE sa se umfle cu 50% din cat e acum, sulfat de hidrazină pentru pacientii cu cașexie, etc).

 

Dar, rețineți, acestea vor ajuta doar pe termen scurt (vor rezolva o problemă specifică, cum ar fi menținerea pacientului în viață sau obținerea rapidă a alcalinității, etc. Pe termen lung, singura soluție este un stil de viață alcalin. Știu personal pacienți în stadiul IV de cancer care au intrat în remisie după ce au urmat o terapie cu Cesiu (aceasta fiind descrisă și în cartea mea), au intrat în remisie numai după câteva luni și, atunci când s-au întors la vechile obiceiuri și vechiul stil de viață, cancerul a reapărut; doar alcalinitatea (de exemplu: cesiu, calciu, bicarbonat de sodiu, dieta, ozon / oxigen) nu este suficientă, microbii putând intra într-o stare de auto-conservare; doar uciderea celulelor canceroase / a microbilor nu este suficientă – ei se pot răspândi mai rapid într-un mediu acid; întărirea sistemului imunitar este de durată, etc, în plus pot să apară multe alte situații specifice și complicatii (ex cașexie, lipsa de energie, malnutriție, durere, etc) .

 

Astfel:

Eliminarea cancerului presupune o luptă pe termen lung și se poate realiza doar prin îmbinarea mai multor metode sinergice: energizarea, reechilibrarea și întărirea organismului, a minții, INIMII si a sistemului imunitar pentru a-l transforma într- o mașinărie „imună la cancer”.

 

Unele dintre aceste lucruri au fost menționate mai sus.

Am scris un capitol întreg referitor la acest subiect în cartea mea.

 

Pentru mai multe detalii citiți acest articol – click aici.

 

Citiți de asemenea PROGRAMUL DE SUPRAVIEȚUIRE CANCER – click aici

 

Fiecare ar trebui să rețină că nu există perfecțiune în viața reală. Fiți cumpătați și faceți tot ce puteți. Chiar dacă faceți greșeli, a greși e omenește. Nu vă îngrijorați prea mult din cauza lor. Dar încercați să nu fiți superficiali, pentru a maximiza șansele de vindecare.

Faceti ce puteti si restul grijilor lasati-le in voia lui Dumnezeu.Rugati-va!

Monitorizați-vă progresul în mod regulat pentru a vedea dacă protocolul cancer – combinatia sinergica de tratamente cancer caree le faceți la momentul respectiv este destul de eficient sau necesită îmbunătățiri.

Doamne ajuta!