Arhive etichetă | alimentatie

Autism, simptome gastro-intestinale și modularea Microbiota intestinala prin intervenții nutriționale

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este un sindrom de comportament complex, care se caracterizează prin tulburări de vorbire și limbaj, deficiențe intelectuale, învățare și disfuncții motorii. Se presupune că mai mulți factori genetici și de mediu afectează fenotipul ASD, inclusiv poluarea aerului, expunerea la pesticide, infecții materne, afecțiuni inflamatorii, factori dietetici sau consumul de antibiotice în timpul sarcinii. Mulți copii cu ASD prezintă anomalii în fiziologia gastrointestinală (GI), incluzând o permeabilitate intestinală crescută, modificări generale ale microbiotelor și infecții intestinale. Mai mult decât atât, aceștia sunt „mâncători pictori”, iar existența unor modele senzoriale specifice la pacienții cu TSA poate reprezenta unul dintre aspectele principale în împiedicarea hrănirii. Tulburările de GI sunt asociate cu o compoziție alterată a microbiotei intestinale. Microbiomul Gut este capabil să comunice cu activitățile creierului prin molecule de semnalizare derivate de microbiota, mediatori imunitari, hormoni intestinali, precum și neuroni aferenti vaginali și spinali. Întrucât dieta induce modificări în microbiota intestinală și în producția de molecule, cum ar fi SCFA, am dorit să investigăm rolul pe care intervenția nutrițională îl poate avea asupra compoziției microbiotei GI și deci asupra influenței sale asupra comportamentului, simptomelor GI și compoziției microbiotelor și raportați care sunt efectul benefic asupra condițiilor de ASD.

1. Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este un sindrom comportamental complex care apare înainte de al treilea an de viață și care afectează mai multe sfere ale dezvoltării mentale normale. Copiii cu TSA se caracterizează prin tulburări de vorbire și limbaj, deficiențe intelectuale, învățare și disfuncții motorii [ 1 ]. Efectele și gravitatea simptomelor de ASD sunt diferite la fiecare persoană, cu o gamă largă de tipuri și severitatea comportamentului. Cotienții de inteligență verbală și nonverbală (IQ) sunt foarte variabili în ASD [ 2 ], iar comportamentele repetitive și restrânse (RRB) pot varia de la comportamente motorii stereotipizate de nivel scăzut la comportamente de ordin mai înalt, precum insistența asupra similitudinii [ 1 ]. Recent, a fost raportată o creștere a diagnosticului de TSA cu o medie de 1 caz la fiecare 88 de copii [ 1 , 3 ]. În prezent, se crede că aceste tulburări rezultă din modificări ale dezvoltării neurologice pre și / sau post-natal [ 1 ]. Într-adevăr, s-a propus ca aceste caracteristici comportamentale complexe să fie asociate cu tiparele atipice ale conectivității funcționale (FC), în comparație cu indivizii tipic (TD) în curs de dezvoltare [ 4 , 5 ]. Aceste anomalii neurodezvoltate duc la afectarea copilului în capacitatea de a relaționa cu ceilalți în primii ani de viață, provocând efecte cognitive, afective și comportamentale dramatice, care trebuie abordate în familie și la școală.

Printre factorii patogeni ai ASD se numără componente genetice foarte puternice, unde s-a estimat că ereditatea este de la 60% [ 6 , 7 ] la mai mult de 80% [ 8 ]. Factorii genetici care afectează ASD sunt foarte eterogeni [ 9 , 10 ] și există puține gene a căror asociere cu ASD au fost bine caracterizate [ 11 , 12 ], de exemplu SH3 și domeniul repetat de anxiină multiplă 3 (SHANK3) [ 11 , 13 , 14 , 15 ], proteina asociată cu contactina asemănătoare cu 2 (CNTNAP2) [ 16 , 17 ] și, mai recent, proteina 8 de legare la ADN-elicază de cromozomină (CHD8) [ 18 ]. În special, atât mutațiile de novo, cât și ștergerile din gena SHANK3 au fost legate de autism. Mai mult, Mark E. Obrenovich și colab. au arătat că homeostazia cu ioni metalici este modificată la copiii cu TSA și implică depunerea mai multor cationi divalenți, așa cum s-a demonstrat într-o tulburare dominantă autosomală complexă caracterizată prin ASD, care este cunoscută sub numele de sindromul Timotei [ 19 , 20 ]

Alături de factorii genetici, elementele de mediu care sunt implicate în creșterea riscului de ASD par să includă: poluarea aerului, expunerea la pesticide, infecții materne, factori dietetici, diabet matern, stres, medicamente, infecții, afecțiuni inflamatorii sau consumul de antibiotice în timpul sarcina21 , 22 ]. Factorii de risc dietetici propuși includ, de asemenea, statutul de folat matern prenatal și perinatal și de fier sau aportul de acizi grași polinesaturați (PUFA)23 , 24 , 25 ].

Printre celelalte, restricțiile alimentare, comportamentele alimentare dificile și tulburările de GI au fost înregistrate cu ușurință în condițiile medicale asociate cu TSA. Într-adevăr, copiii cu ASD sunt mâncători foarte selectivi („mâncători pictători”) și cei mai mulți manifestă aversiuni față de culorile specifice, de textură, de mirosuri sau de caracteristicile altor alimente [ 26 , 27 ]. Acestea exercită un efect direct negativ asupra calității dietei, deficienței nutriționale și asupra compoziției microbiotei intestinale. Majoritatea pacienților cu TSA care prezintă o apariție a tulburărilor de GI pot fi influențate de obiceiuri dietetice particulare care pot agrava simptomatologia ASD [ 28 , 29 , 30 , 31 ]. Disfuncția imunitară și inflamația gastrointestinală (GI) sunt de asemenea frecvente la persoanele cu TSA și contribuie la severitatea comportamentelor [ 28 , 32 , 33 ]. S-a demonstrat, de asemenea, că mulți copii cu ASD prezintă anomalii în fiziologia GI, incluzând: permeabilitatea intestinală crescută [ 34 , 35 ], modificări generale ale microbiotelor [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ] și infecții intestinale cu Clostridium difficile producătoare de cresol [ 39 , 41 , 42 , 43 , 44 ]. Evidențe recente în studiile microbiotei intestinale umane au evidențiat existența unei legături strânse între funcțiile intestinale și ale creierului, așa-numita „axă a creierului si intestinului”, incluzând căi neurale, hormonale, imune și metabolice.  [ 45 ]. Căile neuroimune pot contribui la simptomatologia ASD prin axa intestin-creier [ 46 ]. S-a propus că citokinele asociate cu ASD, din cauza unui tract gastrointestinal inflamat, pot traversa bariera sânge-creier și pot ajuta un răspuns imun în creier, influențând astfel comportamentul [ 46 ]. În această revizuire vom evidenția datele emergente despre relația dintre microbiomul intestinal, dieta, simptomele GI și autism și vom discuta criteriile nutriționale ca intervenție și strategie de ameliorare a simptomelor ASD.

2. Materiale și metode

2.1. Strategia de căutare

Am efectuat revizuirea literaturii pentru a evalua microbiota intestinală alterată și efectul intervenției nutriționale la pacienții cu ASD. Cercetarea a fost realizată pe PubMed, din 1955 până în 2019 și folosind următorii termeni: „autism” sau „tulburare a spectrului de autism” sau „dietă” sau „stare nutrițională” sau „microbiotă” sau „microbiom” sau „metaboliți” sau „disbibioză” ”Și„ simptome gastro-intestinale ”. Au fost incluse toate articolele care furnizează informații suficiente despre relația dintre microbiota intestinală, intervenția nutrițională și ASD.

2.2. Criterii de selecție

Criteriile de incluziune pentru studiu au fost următoarele: (1) studii de observație și retrospective, observații de caz, studii de cohortă sau revizuire sistemică; (2) investigarea profilurilor microbiotelor intestinale și ale metaboliților acestora la copiii cu TSA; (3) studii care includ informații despre intervenția nutrițională și starea nutrițională la pacienții cu TSA; și (4) studii scrise în engleză. Toate studiile care nu se încadrează în următoarele criterii au fost excluse din procesul de revizuire.

3. Rolul nutriției și al intervențiilor în TSA

3.1. Selectivitatea alimentară și ASD

Copiii neurotipici, în special preșcolarii, sunt adesea denumiți „mâncători de piure” și prezintă adesea o atitudine de preferință față de anumite alimente și de respingere a altora. Acest comportament alimentar cade de obicei în jurul vârstei de șase ani și poate face parte dintr-un cadru de dezvoltare adecvat, tipic vârstei de dezvoltare [ 47 , 48 ].

La copiii cu TSA, această imagine este intensificată, începe la o vârstă foarte fragedă și are ca rezultat un cadru de selectivitate alimentară reală. În plus, problemele alimentare tind să rămână stabile în timp, cu consecințe negative asupra sănătății și stării nutriționale. Din punct de vedere nutrițional, acest lucru duce la un aport caloric inadecvat și, prin urmare, la deficiențe nutritive [ 49 , 50 ]. Importanța reglării alimentelor la copiii cu TSA este accentuată în DSM-5, deși nu este un criteriu de diagnostic [ 1 ].

Cu toate acestea, una dintre problemele majore se referă la definirea selectivității, ceea ce complică evaluarea și compararea rezultatelor diferitelor studii. Comportamentele alimentare alimentare atipice și stilul de viață particular al ASD (adică, diferite niveluri de activitate fizică; abilități sociale idiosincratice; interacțiune socială slabă) sunt factori care implică riscuri de malnutriție, atât în ​​exces, cât și în mod implicit [ 51 ]. Mai mult, studiile au indicat că selectivitatea alimentară este determinată de următorii factori: textură (69%), aspect (58%), gust (45%), miros (36%) și temperatură (22%), precum și reticență de a încerca alimente noi (69%) și un mic repertoriu de alimente acceptate (60%) ( figura 1 ) [ 52 , 53 , 54 , 55 ]. O preferință puternică pentru amidonuri, gustări și alimente procesate, împreună cu respingerea fructelor, legumelor sau proteinelor, este deosebit de frecventă [ 56 , 57 ]. Consumul crescut de alimente cu gustări și alimente cu un conținut de calorii poate duce la creșterea excesivă a greutății, cu o rată mai mare de obezitate la copiii cu TSA decât la copiii neafectați [ 58 ]. Într-adevăr, complicațiile legate de obezitate (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet) sunt în general mai răspândite în rândul adulților cu ASD [ 59 ]. Nadon și colab. a descoperit că aproape 90% dintre copiii cu vârstă preșcolară și vârstă școlară nu prelucrează informații senzoriale, în special legate de atingere, miros, vedere și auz, în același mod ca și colegii lor în curs de dezvoltare [ 60 ]. Unele studii au raportat că copiii cu TSA aveau preferințe alimentare puternice [ 61 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g001.jpg

Factori care ar putea determina selectivitatea alimentară (date prelevate din studiile lui Williams, Schreck și Klein [ 52 , 53 , 54 ]).

Alți factori legați de selectivitatea alimentară sunt legați de modul în care este prezentat alimentul (48,6%), de utilizarea anumitor ustensile și de caracteristicile tacâmurilor (13,8%) [ 53 , 62 ].

Studiul lui Spek și colab. 63 ] a examinat problemele de alimentație în contextul evaluării suedeze a alimentației pentru tulburările din spectrul autismului [SWEAA] [ 64 ]. S-a demonstrat că bărbații cu TSA nu își pot adapta comportamentul alimentar la alte persoane prezente și au probleme în a face două lucruri simultan în timpul unei mese. În afară de acestea, femeile cu ASD au prezentat ritualuri de mâncare, o sensibilitate senzorială pronunțată la mirosul, gustul, textura și aspectul vizual al alimentelor și au fost incomode în împărtășirea meselor cu alte persoane [ 63 ].

Într-adevăr, există studii privind identificarea tiparelor senzoriale specifice în ASD, axate în principal pe percepția vizuală și auditivă. Un studiu asupra profilurilor senzoriale a evidențiat existența diferitelor grupuri de expresie senzorială la persoanele cu TSA [ 65 ]. În special, studiul a identificat o subpopulare a subiecților în rândul TSA-urilor cu particule sensibile la gust / miros, care ar putea reprezenta unul dintre aspectele majore în împiedicarea hrănirii și introducerea de noi alimente. Într-un alt studiu, Miller a identificat trei grupuri diferite de modulare a sensibilității senzoriale în ASD și a găsit o corelație pozitivă între supraresponsabilitatea senzorială (SOR) în ASD și nivelul de severitate al selectivității alimentare, exprimat prin numărul de alimente acceptate de copil [ 66 ].

În general, dovezile disponibile sugerează că această selectivitate alimentară și o modificare modificată a stimulilor senzoriali ar putea implica un risc mai mare de deficiențe nutriționale care ar putea afecta, la rândul lor, simptomul gastrointestinal și microbiota.

3.2. Aportul de substanțe nutritive și ASD.

ASD a fost inclusă în afecțiunile psihiatrice asociate cu deficiențe nutriționale datorate selectivității alimentare [ 67 , 68 , 69 ]. Cu toate acestea, literatura de specialitate arată încă rezultate contradictorii în ceea ce privește riscul deficitelor nutriționale la copiii cu TSA [ 70 ], în special pentru că ASD sunt comparate cu NT. Cu toate acestea, în multe studii copiii cu TSA prezintă o varietate considerabil mai mică de alimente, dar autorii nu raportează nicio diferență generală în caloriile totale, carbohidrații sau aporturile de grăsimi [ 62 , 71 , 72 , 73 , 74 ], ceea ce sugerează că mecanismele lor de sațietate sunt nu afectat Aportul de proteine ​​a fost adecvat sau destul de similar cu cel al copiilor în curs de dezvoltare [ 69 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Copiii cu ASD mănâncă mai puține legume și mănâncă mai multe alimente cu densitate energetică [ 76 , 78 ], astfel încât aportul de fibre a fost inadecvat la un număr considerabil de copii cu TSA [ 71 , 73 , 79 , 80 ]. Numărul substanțial de subiecți cu TSA a avut un aport inadecvat de micronutrienți. În special, au prezentat deficiențe de câteva minerale, cum ar fi calciu [ 67 , 69 , 71 , 73 , 75 , 77 , 79 ], fier [ 73 , 77 ], zinc [ 75 , 77 , 80 ], potasiu [ 81 ], cupru [ 81 ] și vitamine ca vitamina A [ 71 , 75 , 77 ], vitamina D [ 67 , 69 , 73 , 78 ], vitamina E [ 71 , 73 ], riboflavină [ 77 ], vitamina C [ 75 , 78 ], vitamina B -12 [ 69 , 77 , 82 ], acid folic [ 75 , 82 ] și colină [ 80 , 83 ]. A fost raportat un consum excesiv de sodiu [ 79 , 84 ], probabil datorită consumului de alimente ambalate. Unele studii au raportat o scădere a dezvoltării osoase cu o densitate minerală mai mică și un risc mai mare de fracturi la copiii cu TSA, comparativ cu controalele (TD), legate de lipsa calciului și a vitaminei D în dietă, în ciuda unei bune creșteri antropometrice [ 85 , 86 , 87 , 88 ]. Foarte interesant este cazul excesului de beta-caroten raportat într-un raport de caz al unui copil ASD în vârstă de 4 ani, cu hrănire selectivă și consum excesiv de suc de morcovi (> 2,5 L / zi) [ 89 ]. Cazurile de deficiență de vitamina C cu scorbut au fost descrise în literatura de specialitate [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 ]. Cu toate acestea, datele dietetice obținute în studii pot fi inexacte din cauza influenței părinților, care, fiind preocupați de comportamentul nutrițional al copiilor lor, nu reflectă de fapt abordările nutriționale corecte ale copiilor lor. O imagine de ansamblu schematică a selectivității alimentare la copiii ASD este prezentată mai jos ( Figura 2 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g002.jpg

Sinopsis al selectivității alimentare ASD pe starea nutrițională, caracteristicile antropometrice și condițiile clinice.

Prin urmare, selectivitatea alimentară și un aport inadecvat de nutrienți ar putea crește riscul de malnutriție în ASD, care în cele din urmă duce la obezitate sau subnutriție. De fapt, s-a demonstrat că aceste două afecțiuni sunt asociate cu o compoziție modificată și diversitate a microbiotei intestinale în comparație cu indivizii sănătoși [ 96 , 97 , 98 ]. Mai mult, aceste modificări au fost asociate cu compoziția SCFA modificată, homeostazia energetică și inflamația [ 99 ]. Prin urmare, este important să se țină seama de această influență care are statutul nutrițional asupra microbiotei intestinale, pentru a alege cea mai bună abordare nutrițională pentru pacienții cu TSA.

3.3. Efectele intervențiilor dietetice în ASD

De curând au început să apară efectele intervențiilor dietetice în ASD. Este important să înțelegem ce efecte fiziologice pot avea intervențiile dietetice, deoarece persoanele cu ASD prezintă deja comportamente alimentare dificile și pictante [ 26 , 27 ]. Așadar, este foarte important să investigați dietele, deoarece acestea ar putea agrava, de asemenea, dezechilibrele din compoziția microbiotelor intestinale și problemele GI. În literatura de specialitate, cele mai studiate abordări nutriționale sunt dieta fără gluten / fără cazeină (GF / CFD), dieta ketogenă (KD), dieta specifică pentru carbohidrați (SCD) și dieta mediteraneană (MD).

3.3.1. Dieta fără gluten / fără cazeină (GF / CFD)

Una dintre intervențiile dietetice în ASD este GF / CFD. Această dietă se caracterizează prin excluderea tuturor alimentelor care conțin grâu, ovăz, orz sau secară, care sunt, toate făinurile, pâinea, paparile, pastele, produsele de patiserie și alte produse de panificație făcute cu aceste cereale, în timp ce eliminarea cazeinei nu înseamnă un aport produse lactate: lapte, inclusiv lapte matern, iaurt, brânză, unt, înghețată sau înghețată, printre altele.

Evidențele la subiecți sănătoși au arătat că dieta fără gluten a fost asociată cu reducerea populațiilor de bacterii intestinale benefice, cu creșterea agenților patogeni oportuniști și cu efecte imunopresive [ 100 , 101 , 102 ]. În populația de ASD și nu numai, această dietă ar putea fi recomandată atunci când este diagnosticată o intoleranță alergică sau alergică103 , 104 ]. Rezultatele conflictuale au fost înregistrate pe cohorte ASD. Într-adevăr, unele dovezi susțin utilizarea acestei diete în ameliorarea simptomelor ASD care arată că dieta GF / CF scade peptidele din urină, îmbunătățește comportamentul [ 105 ] și scade simptomele GI [ 106 ]; în timp ce alte studii au scos în evidență faptul că adoptarea acestei diete de eliminare ar putea scădea aportul de fibre [ 103 ], ceea ce ar agrava probabil problemele de GI.

Până în prezent, probele care susțin sau resping GF / CF în ASD sunt limitate și inadecvate din punct de vedere cantitativ, calitativ și limitări metodologice multiple ale studiilor din literatură.

3.3.2. Dieta cetogenă (KD)

KD este o dietă bogată în grăsimi și conținut scăzut de carbohidrați și este un tratament eficient pentru pacienții epileptici care nu reușește să răspundă la medicamente anticonvulsivante [ 84 ]. KD a fost cercetată într-o varietate de afecțiuni neurologice și, de asemenea, a fost sugerată ca tratament pentru TSA. Administrarea KD la persoanele cu TSA a subliniat efecte pozitive, în special pentru cazurile ușoare și moderate, precum și unele rapoarte privind îmbunătățirea simptomelor de criză și a deficitelor de comportament84 , 107 ]. Descoperirile biologice pentru efectele KD provin din studii efectuate la animale. S-a arătat că KD îmbunătățește deficitele de ASD comportamentale (cum ar fi sociabilitatea, comportamentele repetitive și comunicarea socială) în modelul de mouse BTBR T + Itpr3 tf / J al ASD (BTBR) [ 108 ]. Tratamentul KD al șoarecilor BTBR a îmbunătățit, de asemenea, deficitele tipice de ASD legate de formarea mielinei și dezvoltarea / conectivitatea substanței albe, acționând pe căi de semnalizare a neurotransmițătorilor incluzând glutamat, serotonină, sintază neuronală a acidului și dopamină [ 109 ]. În plus, șoarecii BTBR au fost caracterizați printr-un profil de microbiota intestinală diferită de cea a controalelor [ 110 ]. Cu toate acestea, KD este asociat cu un risc mai mare de mitocondrii inflamatorii și defecte, iar efectele sale secundare ale constipației și refluxului pot agrava comorbiditățile GI în ASD. Într-o revizuire sistematică a KD în ASD, sa ajuns la concluzia că numărul limitat de rapoarte de îmbunătățiri după tratamentul cu dieta nu este suficient pentru a atesta practicabilitatea KD ca tratament pentru tulburare [ 84 ].

3.3.3. Dieta specifică de carbohidrați (SCD)

Un alt protocol alimentar utilizat în ASD este dieta specifică în carbohidrați (SCD), dar studiile efectuate pe acest protocol sunt puține. SCD a fost dezvoltat în anii 1930 ca un protocol dietetic destinat pacienților cu boală celiacă [ 111 ], dar este, de asemenea, utilizat pentru a trata boala Crohn, colita ulceroasă, diverticulită și diaree cronică [ 112 , 113 , 114 ]. Scopul său a fost de a atenua simptomele de malabsorbție și de a preveni creșterea microbiotei intestinale patogene. Dieta recomandă monosacharide ale căror surse sunt fructe, unele legume și miere, în timp ce consumul de carbohidrați complecși este restricționat, deoarece durează mult mai mult timp decât digestia monosacharidelor și poate duce la dificultăți de absorbție, iar alimentele reziduale devin un teren de reproducere pentru bacteriile patogene. Am găsit un studiu care a examinat implementarea unui protocol de SCD la un copil cu ASD, care a arătat că protocolul SCD a fost bine tolerat la acest copil de 4 ani diagnosticat cu ASD și sindrom X fragil (FXS), ceea ce a dus la îmbunătățirea statutului de creștere. , simptome și comportamente gastrointestinale112 ]. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a evalua în continuare implementarea protocolului SCD la copiii mici cu probleme de ASD și / sau FXS și GI.

3.3.4. Dieta mediteraneană (MD)

Dieta mediteraneană se caracterizează printr-un consum ridicat de fructe, legume, leguminoase, nuci, cereale și ulei de măsline, un aport moderat ridicat de pește, produse lactate și alcool (care provine în principal din vin) și un aport scăzut de saturați. lipide, dulciuri și carne roșie și procesată [ 115 ]. Reprezintă modelul alimentar consumat de populațiile situate în apropierea Mării Mediterane și mai multe studii au arătat că această dietă are efecte benefice împotriva bolilor cardiovasculare [ 116 , 117 , 118 ], metabolice [ 119 , 120 ] și bolilor mintale [ 121 , 122 ] . De fapt, la cunoștința noastră, niciun studiu nu a raportat efectul MD asupra pacienților cu TSA. Singurele studii fondate în literatura științifică despre influența MD asupra bolilor neurodezvoltării sunt despre tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). Ríos-Hernández și colab., Au investigat efectul MD la 60 de copii și adolescenți cu ADHD nou diagnosticat. Acesta a fost primul studiu care arată că aderarea scăzută la MD este asociată cu șansele unui diagnostic ADHD la copii și adolescenți. Printre obiceiurile care caracterizează un model de MD, persoanele cu ADHD au ratat mai des să aibă o a doua porție de fructe zilnic și au prezentat aporturi reduse de legume, paste și orez aproape în fiecare zi, în comparație cu controalele. Mai mult, subiecții cu ADHD au mâncat la restaurantele cu fast-food și au sărit micul dejun mai des decât controalele. În plus, un consum ridicat de zahăr și bomboane, băuturi cola și băuturi răcoritoare noncola și un consum redus de pește gras au fost, de asemenea, asociate cu o prevalență mai mare a diagnosticului ADHD. Autorii au descoperit o relație pozitivă între o aderare mai mică la diagnosticul de MD și ADHD. Rezultatele sugerează că anumite obiceiuri alimentare pot juca un rol în dezvoltarea ADHD, chiar dacă este necesară o activitate suplimentară pentru investigarea cauzalității și pentru a determina dacă manipularea dietetică ar putea inversa simptomele ADHD, luând în considerare toți factorii potențiali [ 123 ].

4. Rolul simptomelor GI, a microbiotei gut și a axei intestin creier în ASD

4.1. Simptome de GI la copii cu autism

Persoanele cu TDA suferă adesea de simptome gastrointestinale (GI) [ 30 , 124 ]. Rapoartele frecvente ale simptomelor GI la copiii cu TDA au început să fie clarificate prin eforturile de cercetare care examinează problema. Deși conexiunea dintre problemele gastro-intestinale și autismul nu este încă rezolvată, iar prevalența simptomelor gastrointestinale variază de la 23 la 70% [ 31 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 ].

Acest lucru demonstrează o variabilitate ridicată a prevalenței problemelor de GI care se poate datora mai multor diferențe între studii, inclusiv: variații ale criteriilor utilizate pentru a defini un simptom de GI; numărul diferitelor simptome de GI considerate; definirea oricăror simptome de GI sau lipsa unor variații ale metodologiei, cum ar fi sursa de date (diagramă medicală versus auto-raport) sau perioada de timp pentru raportare (ultimele luni, durata de viață etc.); și studiază caracteristicile populației, cum ar fi vârsta și alte criterii de participare [ 130 ].

În literatura de specialitate, am găsit studii aprofundate asupra a 140–170 copii cu TSA, dintre care 24–63% au prezentat cel puțin un simptom de GI, inclusiv: diaree sau scaune neformate, constipație, balonare și / sau gastroesofagiene. reflux (GERD) [ 31 , 125 , 131 , 132 ].

Un alt studiu efectuat pe 150 de copii (50 de ASD, 50 de controale și 50 de copii cu alte dizabilități de dezvoltare (DD)) a constatat că 70% dintre copiii cu TSA prezentau simptome de GI, comparativ cu 28% dintre copiii care dezvoltă în mod obișnuit și 42% dintre copiii cu DD [ 126 ].

Cu toate acestea, un studiu realizat în 2009 asupra persoanelor cu TSA a urmat longitudinal până la 18 ani, nu a raportat un risc crescut de boli ale GI de natură inflamatorie și / sau malabsorbție în comparație cu controalele tipice de dezvoltare; singura diferență semnificativă a fost incidența mai mare a selectivității și constipației alimentare la persoanele cu TSA [ 127 ].

Prin urmare, nu este clar ce tip de relație corelează tulburările GI și selectivitatea alimentară, de fapt, starea de rău asociată cu tulburările de GI ar putea crește dificultățile de hrănire. În momentul de față, au fost colectate puține dovezi pentru a înțelege în profunzime dacă simptomele GI pot afecta atitudinile picuroase sau dacă sunt în principal obiceiurile dietetice pentru a influența afecțiunile GI. Într-adevăr, s-ar putea ipoteza că atitudinea plictisitoare în comportamentul ASD s-ar putea datora unei atitudini protectoare, pe care copilul le pune în aplicare pentru a evita disconfortul rezultat din alimentație [ 133 ]. Interesant alte studii au arătat că persoanele cu probleme verbale și intestinale manifestă apetit slab și reacționează respingând o gamă largă de alimente și le este dificil să le comunice disconfortul [ 51 , 134 ].

Mai mult decât atât, selectivitatea alimentară poate agrava sau determina simptomele GI (de exemplu, constipație) datorită unei diete bogate în carbohidrați și săraci în fibre care nu promovează tranzitul intestinal și pot duce la constipație [ 127 ].

Prezența tulburărilor de GI împreună cu selectivitatea alimentară ar putea constitui un fenotip specific clinic [ 31 , 127 , 135 ], caracterizat prin comportamente problematice frecvente, cum ar fi anxietatea, autoagresiunea, problemele de somn, care rezultă din ambele afecțiuni [ 136 ]. Într-adevăr, se cunoaște corelația dintre anumite probleme de comportament, cum ar fi anxietatea și agresivitatea și creșterea tulburărilor de GI [ 137 ]. Într-adevăr, durerea abdominală, constipația și / sau diareea pot produce frustrare și pot contribui la severitatea tulburării, cu o capacitate scăzută de concentrare asupra sarcinilor, a problemelor de comportament și, eventual, a agresiunii și a abuzului de sine, în special la copiii incapabili să comunice. disconfortul lor [ 29 ]. Tulburările de IG au, de asemenea, o reducere a capacității de a învăța antrenamentul la toaletă, ceea ce duce la creșterea frustrării pentru copil și părinții / îngrijitorii lor.

Cu toate acestea, în acest moment, este dificil să descifreze cu exactitate procesele fiziologice care leagă selectivitatea alimentară și problemele de GI. Ceea ce este cert este că ambele afecțiuni, selectivitatea alimentară și tulburările gastro-intestinale necesită atenție din partea clinicianului. Studiile suplimentare caracterizate printr-o metodologie mai precisă, atât în ​​selecția eșantioanelor, cât și în dezvoltarea și utilizarea unor instrumente de diagnostic mai precise, ar putea permite o estimare mai precisă a prevalenței tulburărilor de GI în ASD [ 138 , 139 , 140 ] .

4.2. Tulburări ale GI, modificarea microbiotei și a axei intestin-creier în ASD

Tulburările de GI, cum ar fi durerea intestinală, constipația și diareea sunt adesea asociate cu o compoziție alterată a microbiotei intestinale [ 28 , 132 , 140 , 141 , 142 ].

În literatura de specialitate s-a raportat că copiii cu ASD au modificat profilurile de microbiota intestinală în comparație cu copiii cu NT, deși în unele studii nu a fost raportată nicio diferență semnificativă [ 19 , 20 ] Câteva studii asupra ASD au arătat modificări ale compoziției microbiotei, în special în abundența relativă a fitilei bacteriene intestinale [ 36 , 37 , 143 , 144 ]. Într-adevăr, unele studii au scos la iveală reduceri semnificative ale abundenței relative a speciilor Prevotella , Coprococcus , Enterococcus , Lactobacillus , Streptococcus , Lactococcus , Staphylococcus , Ruminococcus și Bifidobacterium la copiii cu TSA comparativ cu controalele sănătoase [ 36 , 128 , 143 ]. În literatura științifică, unele studii evidențiază o abundență mai mare de bacterii Clostridia și Desulfovibrio și un raport mai mic dintre Bacteroidete și Firmicute în ASD [ 37 , 39 , 143 , 145 ]. S-a găsit o prevalență semnificativ mai mare a speciilor de Sutterella în biopsiile prelevate din tractul GI al copiilor cu TSA cu tulburări de GI comparativ cu controalele cu tulburări de GI [ 146 ]. Wang et al. a demonstrat, de asemenea, un număr ridicat de Sutterella , precum și cupluri Ruminococcus , în materiile fecale ale copiilor cu TSA comparativ cu controalele comunitare [ 147 ]. Alte studii au observat, la copii cu ASD, abundență mare de: Akkermansia muciniphilia , [ 36 , 143 , 148 ] Desulfovibrio , [ 37 ] și Faecalibacterium prausnitzii [ 36 ]. Un studiu recent, realizat pe un set de 40 de persoane cu ASD și un grup de control de 40 NT, a confirmat o compoziție bacteriană diferită a tractului GI, dar a arătat și o colonizare fungică modificată, în special, genul Candida a fost identificat ca fiind cel mai distribuție importantă, cu o reprezentare de până la 2 ori mai mare decât cea a populației de control [ 149 ]. Dysbioza intestinală este adesea asociată, în populația de ASD, cu o modificare a barierei mucoasei intestinale, cu consecința creșterii permeabilității intestinale la substanțe exogene de origine alimentară sau bacteriană, în unele cazuri chiar neurotoxice [ 35 ].

Un posibil mecanism ar putea fi faptul că această afecțiune ar permite macromoleculelor provenite din tractul GI să treacă în fluxul sanguin și să exercite o acțiune sistemică importantă; în special, această acțiune s-ar aplica la nivelul sistemului nervos central (SNC) [ 150 ]. Într-adevăr, microbiota și liganzii lor sunt cruciali pentru menținerea joncțiunilor celulă-celulă critice pentru integritatea barierei, cu defecte de barieră GI observate cu disbiosis [ 144 ]. Mai mult decât atât, o permeabilitate intestinală mai mare permite creșterea lipopolisacharidei derivate de bacterii circulante (LPS), ceea ce duce la un răspuns imunologic și inflamator, cu o citokine pro-inflamatorii sistemice crescute [ 151 ]. Niveluri ridicate de citokine (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40) au fost raportate la copiii cu TSA asociate cu o comunicare slabă și cu o comunicare socială deficitară [ 32 , 152 ]. Într-un studiu care a analizat autopsia și lichidul cefalorahidian (LCR) a indivizilor cu ASD, a fost găsit un răspuns neuroinflamatoriu care implică o activare microglială în exces și creșterea profilurilor citochinine proinflamatorii comparativ cu controalele non-ASD [ 153 ]. A apărut rolul deficitelor de microglie în tulburările de dezvoltare neurologică la un model de șoarece [ 154 ]. Prin urmare, acest lucru duce la ipoteza că intestinul scurger poate juca un rol important în unele manifestări comportamentale ale copiilor cu TSA.

Astfel, a fost evidențiată existența unei legături strânse între intestin și creier, iar această comunicare încrucișată are loc în mod regulat. De fapt, SNC controlează compoziția microbiomului intestinal prin peptide, care sunt trimise la satiție și afectează astfel disponibilitatea de nutrienți. Mai mult, axa hipotalamică-hipofizară-suprarenală (HPA) eliberează cortizol, care reglează motilitatea intestinală, integritatea și hipersecreția CRH este un factor crucial în tulburările de depresie și anxietate [ 155 ]. La rândul său, căile imune și neuronale reglează secreția de mucină din celulele epiteliale intestinale, care controlează populațiile microbiene din intestin. Cu toate acestea, comunicarea este bidirecțională și microbiota intestinală este capabilă să controleze activitatea SNC prin mecanisme neuronale, endocrine, imune și metabolice care ar putea avea o posibilă influență asupra comportamentelor tipice pacienților cu TSA. 156 ]. O confirmare suplimentară a posibilului mecanism de reglare centrală a axei intestin-creier vine din studiile pe modelele animale, unde s-a observat că o modificare a activității sistemului nervos autonom, cum ar fi anxietatea și stresul, ar putea juca un rol cheie în patogeneza de permeabilitate crescută a epiteliului intestinal, găsit în populația de ASD [ 40 , 157 , 158 ]. De exemplu, șoarecii fără germeni (GF) au prezentat un comportament redus de anxietate și nicio memorie spațială, alterarea nivelului de neurotransmițător în creier și alterarea activității axei hipotalamice – hipofizare – suprarenale (HPA) [ 159 , 160 , 161 , 162 ]. Deosebit de interesantă pentru TSA este influența microbiotei intestinale asupra dezvoltării comportamentului social [ 163 , 164 ]. Într-adevăr, microbiota intestinală este raportată să modifice modificări structurale și funcționale în amigdala, o zonă critică a creierului pentru comportamente sociale și legate de frică, care sunt asociate cu o varietate de tulburări neuropsihiatrice [ 165 ]. Un studiu realizat la adolescență timpurie la șoareci a arătat că modificarea microbiotei intestinale modifică comportamentul acestora și reduce semnificativ factorul neurotrofic (BDNF), expresia oxitocinei și vasopresinei la creierul adult [ 166 ]. Un studiu a demonstrat că tratamentul cu acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) produse microbiene ar putea salva funcția microglială afectată de animalele GF [ 167 ]. Mai mult, microbiota afectează nivelurile circulante ale altor mediatori și substanțe, cum ar fi melatonina, serotonina, histamina și acetilcolina [ 168 , 169 ], care sunt importante pentru maturizarea creierului [ 170 ]. Putem presupune că, dacă s-ar confirma ipoteza unei legături între simptomele legate de autism și tulburările gastro-intestinale, manipularea microbiotei intestinale, cu suplimentarea cu probiotice și tratamentul cu Transplant de Microbiota Fecală (FMT), ar putea constitui o abordare terapeutică pentru simptome de autism și comorbidități medicale asociate [ 171 ].

4.3. Concentrați-vă asupra metaboliților bacterieni și a axei cerebrale

După cum am discutat, este cunoscut faptul că anumite bacterii sunt capabile să producă diferiți neurotransmițători esențiali și neuromodulatori specifici. Într-adevăr, mai mulți neurotransmițători, cum ar fi acidul gamma-aminobutiric (GABA), serotonina, catecolaminele și acetilcolina sunt produși de bacterii, dintre care unii sunt locuitori ai intestinului uman. Într-adevăr, cercetătorii raportează că Lactobacillus spp . și Bifidobacterium spp . produce GABA [ 169 ]; Escherichia spp ., Bacillus spp. și Saccharomyces spp. produce noradrenalin; Candida spp ., Streptococcus spp ., Escherichia spp . și Enterococcus spp . produce serotonină; Bacillus spp . produce dopamina; și Lactobacillus spp . produc acetilcolina [ 172 ]. Neurotransmițătorii secretați de bacteriile intestinale pot induce celulele să elibereze molecule care au capacitatea de a modula semnalizarea neurală în sistemul nervos enteric și, ulterior, să controleze funcția și comportamentul creierului, prin axa microbiom-intestin-creier. Au fost observate abateri semnificative ale metaboliților bacterieni prezenți în materiile fecale și în urina copiilor cu ASD [ 173 ]. Două căi posibile pe care le ipotezăm pot fi implicate în principal, care sunt analizate mai jos.

4.3.1. Acizi grași cu lanț scurt (SCFA) și metaboliți intestinali-microbieni

Acizii grași cu catenă scurtă (SCFA) ca acid acetic (AA), acid propionic (PPA) și acid butiric (BA), sunt produsele finale ale fermatării carbohidraților nedigerați din colon și li s-a sugerat să aibă sănătate variată beneficii pentru gazdă legate de controlul greutății, profilurile lipidelor și sănătatea colonului [ 174 ].

Cu toate acestea, acumularea de SCFA, și în special de propionat, s-a dovedit, de asemenea, că are efecte largi asupra fiziologiei sistemului nervos și este asociată cu patogeneza ASD [ 175 , 176 ]. De fapt, la copiii cu ASD au fost raportate niveluri mai mari de AA și PPA, care este utilizat ca conservant în industria alimentară și care poate provoca, de asemenea, comportamente asemănătoare autismului la rozătoare [ 177 , 178 ]. În același timp, în ASD au fost raportate niveluri mai scăzute de BA, care poate modula pozitiv expresia genelor neurotransmițătorului și poate salva anomalii de comportament la modelul de șoarece [ 179 ]. Mai mult, pacienții cu ASD par să fie caracterizați atât de niveluri crescute de concentrații de SCFA în scaun și ser, cât și de un nivel crescut de bacterii producătoare de SCFA (de exemplu, Clostridia , Desulfovibrio și Bacteroides ) [ 29 , 36 , 180 ]. Prin urmare, translocarea prin bariera sânge-creier de către transportori sau prin difuzarea pasivă ar putea provoca efecte potențiale asupra creierului și poate duce la dezvoltarea unor simptome de ASD [ 181 ]. Mecanismele precise ale modului în care SCFA modifică comportamentul în ASD nu sunt cunoscute, dar pot fi implicate efecte asupra funcției mitocondriale (de exemplu, ciclul Krebs) sau a modificărilor epigenetice [ 182 ].

În plus față de efectele directe asupra creierului, s-a dovedit că propionatul modulează secreția de 5-hidroxitriptamina (5′-HT) în intestin și epuizează nivelul 5′-HT și dopamina din creier, ceea ce ar putea contribui la hiperserotonemia observată în copii cu TSA [ 182 , 183 , 184 ].

Un alt metabolit pe care l-am putea considera este p -recresolul și p -cresil sulfatul său de co-metabolit, care sunt compuși fenolici produși de bacterii precum C. difficile și Bifidobacterium [ 185 , 186 , 187 ]. S-a demonstrat că o expunere timpurie la p- recresol poate contribui la severitatea simptomelor de comportament și a afectării cognitive în ASD [ 185 ].

Mai mult, pacienții cu ASD au un nivel ridicat de aminoacizi liberi (FAAs) [ 186 ], care sunt derivate din hidroliza proteinelor și peptidelor, cum ar fi glutamatul care poate fi implicat în etiopatogeneza tulburărilor neurodezvoltate [ 187 ].

Această imagine arată cum există o influență bidirecțională între microbiota și dietă, prin producerea de metaboliți, care poate fi caracterizată prin metabolomici și poate ajuta la delimitarea de noi strategii terapeutice la pacienții cu autism.

4.3.2. Neurotransmițătorii

În ultimii ani, un rol al căii serotoninei în ASD, în special în axul intestin-creier, apare în literatura de specialitate. Deși majoritatea serotoninei, sau 5’-HT, sunt produse în tractul GI și pot fi metabolizate direct de microbiota intestinală, modulează neurodezvoltarea și ar putea fi importante în funcția socială și în comportamentul repetitiv [ 188 ]. Nivelurile ridicate de 5′HT pot fi cauzate de o hipersecreție gastrointestinală 5 HH, produsă de celulele enterochromaffin din intestin și este implicat în funcții precum motilitatea și secreția [ 189 ]. Mai mult, un studiu a arătat rolul 5’-HT ca verigă pentru axul intestin-creier în ASD [ 190 ]. Cu toate acestea, s-a raportat hiposerotonemie și o sinteză mai scăzută a 5’HT în creier la copiii cu TSA [ 191 ].

Unele specii bacteriene despre care se știe că influențează metabolismul 5’-HT (de exemplu, Clostridium spp, Lactobacillus spp ) au fost observate a fi crescute la probele de scaun de la copiii cu ASD. La pacienții cu TSA, funcția și metabolismul modificat al neurotransmițătorilor, cum ar fi 5′-HT și catecolaminele, și disfuncția sistemului serotonergic au fost raportate pentru a contribui la simptomatologie [ 188 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 ]. 5′-HT este crescut în sânge întreg și în trombocite la aproximativ 30% dintre copiii cu ASD, ceea ce îl face un potențial candidat ca biomarker pentru ASD [ 193 ]. Interesant este că administrarea de Bacteroides fragilis a normalizat nivelurile plasmatice de 5′-HT într-un model animal de ASD [ 197 , 198 ].

Aceste date indică faptul că microbiota intestinală ar putea fi implicată în producția mai mare de 5′-HT, identificând astfel 5′-HT ca o cale potențială prin care microbiota intestinală și creierul comunică în ASD. În ASD, permeabilitatea intestinală anormală ar putea permite translația 5’-HT în circulația sistemică, ceea ce duce la niveluri ridicate de sânge 5’-HT [ 34 , 35 , 127 , 193 ]. Creșterea producției de 5′-HT de către unele specii de microbiota intestinală în ASD ar putea epuiza disponibilitatea periferică a triptofanului. Aceasta corespunde datelor care arată capacitatea scăzută pentru sinteza 5′-HT la copiii cu ASD, precum și rapoartelor care arată o înrăutățire a comportamentelor repetitive la indivizii cu ASD după epuizarea triptofanului [ 191 , 199 ].

În cele din urmă, nivelurile mai mari de 5′-HT la copiii cu ASD pot fi asociate cu inflamația intestinală și joacă un rol important în răspunsurile inflamatorii intestinale [ 200 ], astfel încât există o legătură între producția de serotonină enterică și disbiosis. Pe de altă parte, disbiosis poate scădea numărul de aminoacizi care sunt absorbiți din dietă și poate reduce disponibilitatea triptofanului [ 201 ], adică un precursor pentru un număr de metaboliți sub formă de serotonină, creând astfel un ciclu vicios. Într-adevăr, un nivel mai scăzut de triptofan poate influența sinteza serotoninei în creier, jucând un rol asupra stării de spirit și a afectării cognitive care caracterizează copiii cu ASD [ 202 ]. Astfel, se poate propune că răspunsul inflamator intestinal la copiii cu ASD, care este exacerbat de microbiota intestinală, poate duce la o creștere suplimentară a nivelurilor 5′-HT și, în final, la efecte comportamentale în amonte asupra creierului.

5. Concluzii

S-a observat că copiii cu ASD se caracterizează printr-o selectivitate alimentară puternică care, în consecință, influențează profund compoziția lor de microbiota intestinală. Într-adevăr, o creștere a bacteriilor producătoare de SCFA și 5’-HT a fost observată în mai multe studii asupra pacienților cu ASD. Nivelurile crescute de 5′-HT au ca rezultat o modulare diferită a metabolismului 5’-HT la gazdă, ceea ce duce la epuizarea triptofanului și hiperserotoninemie, care pot afecta simptomele GI. Mai mult, unele ASD sunt chiar caracterizate de niveluri mai mari de permeabilitate intestinală, care permit difuzarea pasivă a lipopolizaharidelor derivate de bacterii (LPS) și a metaboliților prin bariera intestinală. Ca urmare, a fost observată o creștere a citokinelor pro-inflamatorii (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40), care sunt asociate cu tulburări de comunicare socială și tulburări neurodezvoltate. În același timp, conversația dintre creierul intestinului prin nervul vag și hipotalamusul-hipofiză-suprarenală (HPA), influențează chimioterapia vagală și mecanoreceptorii asupra vilozelor mucoase și nivelului cortizolului sistemic, ceea ce duce la exacerbarea simptomelor GI și starea inflamatorie ( figura 3 ). Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua efectul diferitelor intervenții dietetice (cum ar fi dieta mediteraneană) asupra simptomelor GI și, în consecință, a modului în care acestea pot afecta tiparele de comportament asociate afecțiunilor ASD.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-02812-g003.jpg

Rolul axei intestin-creier în etiologia TSA. 1 , 2 ) Alimentele care scapă de digestie pot fi utilizate de bacteriile microbiote intestinale pentru a produce metaboliți (de exemplu, SCFA și / sau 5′-HT) care pot fi utilizate de către gazdă. Printre metaboliți ( 3 ) 5′-HT este produs în special de speciile Lactobacillus , Streptococcus și Lactococcus , în timp ce SCFA (de exemplu, propionat) sunt produse de speciile Clostridia, Bacteroidetes și Desulfovibrio . 4 ) Producția crescută de 5′-HT de microbiota acționează asupra metabolismului 5′-HT, ceea ce duce la epuizarea triptofanului și contribuie la hiperserotonemie, care este asociată cu simptomele GI. 5 ) Permeabilitatea intestinală la copiii cu TSA poate permite difuzarea pasivă a metaboliților și poate provoca tulburări de neurodezvoltare, cum ar fi modificări de comportament și chimice (de exemplu, starea de spirit, starea cognitivă și emoția). 6 , 7 ) Mai mult, permeabilitatea intestinală mai mare permite creșterea lipopolisacharidei derivate de bacterii circulante (LPS), stimulând astfel producția sistemică de citokine proinflamatorii (de exemplu, IL-1B, IL-6, IL-8 și IL-12p40 ), care este asociată cu o comunicare socială afectată. 8 ) Semnalizarea mediată de vagal de la microbiota intestinală către creier poate fi transmisă prin chemoreceptori vagi pe vilozitățile mucoase, care sunt activate de metaboliți bacterieni (de exemplu, 5′-HT, SCFA) sau prin mecanoreceptori vagali care simt modificări de motilitate induse de specii bacteriene. 9 ) Microbiota gut influențează activitatea axelor Ipotalamus-hipofizar-suprarenale (HPA) care a crescut nivelul de cortizol în sistemul sistemic. În consecință, nivelurile mai ridicate de cortizol pot afecta răspunsul la citokine și agravează simptomele GI.

Logo-ul substanțelor nutritive

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2019 nov; 11 (11): 2812.
Publicat online 2019 noiembrie 18. doi: 10.3390 / nu11112812
PMCID: PMC6893818
PMID: 31752095

Contribuții ale autorului

Pregătirea proiectului original, MVR, AQ și LP; metodologie, MVR; curatarea datelor, MVR și AQ; revizuire și editare, MVR, AQ, SR, GI, SV, AG și LP

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Sănătății, RICERCA CORRENTE 201802G004314 către Lorenza Putignani.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Asociatia Americana de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. 5 ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 2013. Google Scholar ]
2. Munson J., Dawson G., Sterling L., Beauchaine T., Zhou A., Elizabeth K., Lord C., Rogers S., Sigman M., Estes A., și colab. Dovadă pentru clase latente de IQ la copiii mici cu tulburare a spectrului de autism. A.m. J. Ment. Întârzia. 2008; 113 : 439–452. doi: 10.1352 / 2008.113: 439-452. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Baio J., Wiggins L., Christensen DL, Maenner MJ, Daniels J., Warren Z., Kurzius-Spencer M., Zahorodny W., Robinson Rosenberg C., White T., și colab. Prevalența tulburării spectrului de autism în rândul copiilor în vârstă de 8 ani – Rețeaua de monitorizare a autismului și dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2014. MMWR Surveill. Summ. 2018; 67 : 1–23. doi: 10.15585 / mmwr.ss6706a1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Nomi JS, Uddin LQ Schimbări de dezvoltare ale conectivității de rețea pe scară largă în autism. Neuroimage Clin. 2015; 7 : 732–741. doi: 10.1016 / j.nicl.2015.02.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Uddin LQ, Supekar K., Menon V. Reconceptualizarea conectivității funcționale a creierului în autism dintr-o perspectivă de dezvoltare. Față. Zumzet. Neurosci. 2013; 7 : 458. doi: 10.3389 / fnhum.2013.00458. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Gaugler T., Klei L., Sanders SJ, Bodea CA, Goldberg AP, Lee AB, Mahajan M., Manaa D., Pawitan Y., Reichert J., și colab. Cel mai mare risc genetic pentru autism rezidă cu variații comune. Nat. Genet. 2014; 46 : 881–885. doi: 10.1038 / ng.3039. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Huguet G., Ey E., Bourgeron T. Peisajele genetice ale tulburărilor spectrului autismului. Annu. Rev. Genom. Zumzet. Genet. 2013; 14 : 191–213. doi: 10.1146 / genure-annurev-091212-153431. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017; 318 : 1182–1184. doi: 10.1001 / jama.2017.12141. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Chaste P., Leboyer M. Factorii de risc pentru autism: gene, mediu și interacțiuni gen-mediu. Dialoguri Clin. Neurosci. 2012; 14 : 281–292. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Grupul de tulburări încrucișate ale consorțiului psihomatic genomic Relația genetică între cinci tulburări psihiatrice estimate de la SNP-urile la nivelul genomului. Nat. Genet. 2013; 45 : 984–994. doi: 10.1038 / ng.2711. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Durand CM, Betancur C., Boeckers TM, Bockmann J., Chaste P., Fauchereau F., Nygren G., Rastam M., Gillberg IC, Anckarsäter H., și colab. Mutațiile genei care codifică proteina SHANK3 a schelei sinaptice sunt asociate cu tulburări ale spectrului de autism. Nat. Genet. 2007; 39 : 25–27. doi: 10.1038 / ng1933. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Griswold AJ, Ma D., Cukier HN, Nations LD, Schmidt MA, Chung RH, Jaworski JM, Salyakina D., Konidari I., Whitehead PL, și colab. Evaluarea variațiilor numărului de copii dezvăluie gene noi candidate în căile asociate tulburării spectrului de autism. Zumzet. Mol. Genet. 2012; 21 : 3513–3523. doi: 10.1093 / hmg / dds164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Guilmatre A., Huguet G., Delorme R., Bourgeron T. Rolul emergent al genelor SHANK în tulburările neuropsihiatrice: genele SHANK în tulburările neuropsihiatrice. Dev. Neurobiol. 2014; 74 : 113–122. doi: 10.1002 / dneu.22128. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Leblond CS, Nava C., Polge A., Gauthier J., Huguet G., Lumbroso S., Giuliano F., Stordeur C., Depienne C., Mouzat K., și colab. Metaanaliza mutărilor SHANK în tulburările spectrului de autism: un gradient al severității în deficiențele cognitive. PLoS Genet. 2014; 10 : e1004580. doi: 10.1371 / journal.pgen.1004580. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Peça J., Feliciano C., Ting JT, Wang W., Wells MF, Venkatraman TN, Lascola CD, Fu Z., Feng G. Shank3 șoarecii mutanți prezintă comportamente asemănătoare autismului și disfuncție striatală. Natură. 2011; 472 : 437–442. doi: 10.1038 / nature09965. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Jonsson L., Zettergren A., Pettersson E., Hovey D., Anckarsäter H., Westberg L., Lichtenstein P., Lundström S., Melke J. Studiu de asociere între trăsături asemănătoare autismului și polimorfisme la candidatul pentru autism regiunile RELN, CNTNAP2, SHANK3 și CDH9 / 10. Mol. Autism. 2014; 5 : 55. doi: 10.1186 / 2040-2392-5-55. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Poot M., Beyer V., Schwaab I., Damatova N., van’t Slot R., Prothero J., Holder SE, Haaf T. perturbarea CNTNAP2 și modificări suplimentare ale genomului structural la un băiat cu întârziere de vorbire și tulburare a spectrului de autism. Neurogenetics. 2010; 11 : 81–89. doi: 10.1007 / s10048-009-0205-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Wilkinson B., Grepo N., Thompson BL, Kim J., Wang K., Evgrafov OV, Lu W., Knowles JA, Campbell DB Proteina de legare a ADN-ului (ADN-ul) ADN-ului (ADN-ul ADN-ului) ADN-ul (ADN) ARN-uri și gene legate de autism. Transl. Psihiatrie. 2015; 5 : e568. doi: 10.1038 / t.2015.62. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Obrenovich ME, Shamberger RJ, Lonsdale D. Alte metale grele și transketolază găsite în tulburarea spectrului autist. Biol. Urmărește Elem. Res. 2011; 144 : 475–486. doi: 10.1007 / s12011-011-9146-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Splawski I., Yoo DS, Stotz SC, Cherry A., Clapham DE, Keating MT CACNA1H mutații în tulburările din spectrul autismului. J. Biol. Chem. 2006; 281 : 22085–22091. doi: 10.1074 / jbc.M603316200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Raz R., Roberts AL, Lyall K., Hart JE, Just AC, Laden F., Weisskopf MG Tulburarea spectrului de autism și poluarea aerului cu particule înainte, în timpul și după sarcină: O analiză de control al cazurilor în cadrul asistenților medicali ‘Studiu de sănătate Cohortă II. Environ. Perspectiva sanatatii. 2015; 123 : 264–270. doi: 10.1289 / ehp.1408133. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Herbert MR Contribuții ale mediului și fiziologiei vulnerabile de mediu la tulburările din spectrul autismului. Curr. Opin. Neural. 2010; 23 : 103–110. doi: 10.1097 / WCO.0b013e328336a01f. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Schmidt RJ, Lyall K., Hertz-Picciotto I. Mediu și autism: starea actuală a științei. Practică de psihiatrie tăiată. 2014; 1 : 21–38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Lyall K., Munger KL, O’Reilly É.J., Santangelo SL, Ascherio A. Aportul de grăsime dietetică maternă în asociere cu tulburările spectrului de autism. A.m. J. Epidemiol. 2013; 178 : 209–220. doi: 10.1093 / aje / kws433. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. DeVilbiss EA, Gardner RM, Newschaffer CJ, Lee BK Starea folatului matern ca factor de risc pentru tulburările din spectrul autismului: o revizuire a probelor existente. Br. J. Nutr. 2015; 114 : 663–672. doi: 10.1017 / S0007114515002470. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Horvath K., JA permanentă Tulburare autistă și boli gastro-intestinale. Curr. Opin. Pediatr. 2002; 14 : 583–587. doi: 10.1097 / 00008480-200210000-00004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Cermak SA, Curtin C., Bandini LG Selectivitatea alimentară și sensibilitatea senzorială la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. J. Am. Dietă. Conf. 2010; 110 : 238–246. doi: 10.1016 / j.jada.2009.10.032. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. McElhanon BO, McCracken C., Karpen S., Sharp WG Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o meta-analiză. Pediatrie. 2014; 133 : 872–883. doi: 10.1542 / peds.2013-3995. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D., Rubin RA Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – Comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului. BMC Gastroenterol. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230X-11-22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Buie T., Campbell DB, Fuchs GJ, Furuta GT, Levy J., Vandewater J., Whitaker AH, Atkins D., Bauman ML, Beaudet AL, și colab. Evaluarea, diagnosticul și tratamentul afecțiunilor gastro-intestinale la persoanele cu TSA: un raport de consens. Pediatrie. 2010; 125 : S1 – S18. doi: 10.1542 / peds.2009-1878C. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Nikolov RN, Bearss KE, Lettinga J., Erickson C., Rodowski M., Aman MG, McCracken JT, McDougle CJ, Tierney E., Vitiello B., și colab. Simptomele gastrointestinale la un eșantion de copii cu tulburări de dezvoltare nervoasă. J. Autism Dev. Dizord. 2009; 39 : 405–413. doi: 10.1007 / s10803-008-0637-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Onore C., Careaga M., Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului. BrainBehav. Immun. 2012; 26 : 383–392. doi: 10.1016 / j.bbi.2011.08.007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Mead J., Ashwood P. Dovezi care susțin un răspuns imun alterat în ASD. Immunol. Lett. 2015; 163 : 49–55. doi: 10.1016 / j.imlet.2014.11.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. D’Eufemia P., Celli M., Finocchiaro R., Pacifico L., Viozzi L., Zaccagnini M., Cardi E., Giardini O. Permeabilitate intestinală anormală la copiii cu autism. Acta Pediatr. 1996; 85 : 1076–1079. doi: 10.1111 / j.1651-2227.1996.tb14220.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P., Carteni M., De Rosa M., Francavilla R., Riegler G., și colab. Modificări ale barierei intestinale la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism și la rudele lor de prim grad. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 : 418–424. doi: 10.1097 / MPG.0b013e3181dcc4a5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. De Angelis M., Piccolo M., Vannini L., Siragusa S., De Giacomo A., Serrazzanetti DI, Cristofori F., Guerzoni ME, Gobbetti M., Francavilla R. Fecal Microbiota și Metabolomul copiilor cu autism și Tulburarea dezvoltării nervoase care nu este specificată altfel. Plus unu. 2013; 8 : e76993. doi: 10.1371 / journal.pone.0076993. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Finegold SM, Dowd SE, Gontcharova V., Liu C., Henley KE, Wolcott RD, Youn E., Summanen PH, Granpeesheh D., Dixon D., și colab. Studiul pirosecvențării microflorei fecale a copiilor cu autism și control. Anaerob. 2010; 16 : 444–453. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2010.06.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF Microbiome Gut: O nouă frontieră în cercetarea autismului. Curr. Rep. De psihiatrie 2013; 15 : 337. doi: 10.1007 / s11920-012-0337-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Parracho HMRT, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL Diferențele dintre microflora intestinală a copiilor cu tulburări ale spectrului autist și cea a copiilor sănătoși. J. Med. Microbiol. 2005; 54 : 987–991. doi: 10.1099 / jmm.0.46101-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Diaz Heijtz R., Wang S., Anuar F., Qian Y., Björkholm B., Samuelsson A., Hibberd ML, Forssberg H., Pettersson S. Microbiota intestinală normală modulează dezvoltarea și comportamentul creierului. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 : 3047–3052. doi: 10.1073 / pnas.1010529108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Elsden SR, Hilton MG, Waller JM Produsele finale ale metabolismului aminoacizilor aromatici de către Clostridia. Arc. Microbiol. 1976; 107 : 283–288. doi: 10.1007 / BF00425340. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Finegold SM, Molitoris D., Song Y., Liu C., Vaisanen ML, Bolte E., McTeague M., Sandler R., Wexler H., Marlowe EM, și colab. Studii de microflore gastrointestinale la autism cu debut tardiv. Clin. Infecta. Dis. 2002; 35 : S6 – S16. doi: 10.1086 / 341914. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Selmer T., Andrei PI p-Hidroxifenilacetat decarboxilază din Clostridium difficile. O nouă enzimă cu radical glicil care catalizează formarea p-crezolului. Euro. J. Biochem. 2001; 268 : 1363–1372. doi: 10.1046 / j.1432-1327.2001.02001.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Song YL, Liu CX, McTeague M., Summanen P., Finegold SM Clostridium bartlettii sp. nov., izolat de materiile fecale umane. Anaerob. 2004; 10 : 179-184. doi: 10.1016 / j.anaerobe.2004.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Berding K., Donovan SM Microbiome și nutriție în tulburarea spectrului de autism: cunoștințe actuale și necesități de cercetare. Nutr. Rev. 2016; 74 : 723–736. doi: 10.1093 / nutrit / nuw048. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. De Theije CGM, Wu J., da Silva SL, Kamphuis PJ, Garssen J., Korte SM, Kraneveld AD Căi care stau la baza conexiunii intestin-creier în tulburările din spectrul autismului ca ținte viitoare pentru gestionarea bolilor. Euro. J. Farmacol. 2011; 668 : S70 – S80. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.07.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Carruth BR, Ziegler PJ, Gordon A., Barr SI Prevalența mâncătorilor pictători între sugari și copii mici și deciziile îngrijitorilor lor cu privire la oferirea unui nou aliment. J. Am. Dietă. Conf. 2004; 104 : s57 – s64. doi: 10.1016 / j.jada.2003.10.024. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Carruth BR, Skinner JD Revizuirea fenomenului mâncător de piure: Comportamente neofobe ale copiilor mici. J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19 : 771–780. doi: 10.1080 / 07315724.2000.10718077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Bryant-Waugh R., Markham L., Kreipe RE, Walsh BT Tulburări de hrănire și alimentație în copilărie. Int. J. Mănâncă. Dizord. 2010; 43 : 98–111. doi: 10.1002 / mananca.20795. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Kreipe RE, Palomaki A. Dincolo de consumul de mâncare: tulburarea de evitare / restricționare a aportului de alimente. Curr. Rep. De psihiatrie 2012; 14 : 421–431. doi: 10.1007 / s11920-012-0293-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Twachtman-Reilly J., Amaral SC, Zebrowski PP Abordarea tulburărilor de hrănire la copii pe spectrul autismului în mediul școlar: Probleme fiziologice și comportamentale. Lang. Discurs auzit. Serv. Sch. 2008; 39 : 261–272. doi: 10.1044 / 0161-1461 (2008/025). PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Williams PG, Dalrymple N., Neal J. Obiceiuri de mâncare ale copiilor cu autism. Pediatr. Nurs. 2000; 26 : 259–264. PubMed ] Google Scholar ]
53. Schreck KA, Williams K. Preferințele și factorii care influențează selectivitatea alimentară pentru copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Res. Dev. Disabil. 2006; 27 : 353–363. doi: 10.1016 / j.ridd.2005.03.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Klein U., Nowak AJ Caracteristicile pacienților cu tulburări de autism (AD) care se prezintă pentru tratament dentar: Un sondaj și o revizuire grafică. Spec. Dentist de îngrijire. 1999; 19 : 200–207. doi: 10.1111 / j.1754-4505.1999.tb01386.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Marí-Bauset S., Zazpe I., Mari-Sanchis A., Llopis-González A., Morales-Suárez-Varela M. Selectivitatea alimentară în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică. J. Neurol copil. 2014; 29 : 1554–1561. doi: 10.1177 / 0883073813498821. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Sharp WG, Berry RC, McCracken C., Nuhu NN, Marvel E., Saulnier CA, Klin A., Jones W., Jaquess DL Probleme privind alimentația și aportul de nutrienți la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: o meta-analiză și cuprinzătoare trecere în revistă a literaturii de specialitate. J. Autism. Dev. Dizord. 2013; 43 : 2159–2173. doi: 10.1007 / s10803-013-1771-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Curtin C., Anderson SE, Must A., Bandini L. Prevalența obezității la copiii cu autism: O analiză a datelor secundare folosind date reprezentative la nivel național din Studiul Național de Sănătate a Copiilor. BMC Pediatr. 2010; 10 : 11. doi: 10.1186 / 1471-2431-10-11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Berry RC, Novak P., Withrow N., Schmidt B., Rarback S., Feucht S., Criado KK, Sharp WG Nutrition Management of Simptomele gastrointestinale la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: Ghid de la un grup de experți. J. Acad. Nutr. Dietă. 2015; 115 : 1919–2727. doi: 10.1016 / j.jand.2015.05.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Cornish E. O abordare echilibrată către alimentația sănătoasă în autism J. Hum. Nutr. Dietă. 1998; 11 : 501–509. doi: 10.1046 / j.1365-277X.1998.00132.x. CrossRef ] Google Scholar ]
60. Nadon G., Feldman DE, Dunn W., Gisel E. Probleme de masă la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și frații lor în curs de dezvoltare: Un studiu de comparație. Autism. 2011; 15 : 98–113. doi: 10.1177 / 1362361309348943. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kerwin ME, Eicher PS, Gelsinger J. Raport parental al problemelor de alimentație și al simptomelor gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale dezvoltării nervoase. Copil. Sănătate. 2005; 34 : 217–234. doi: 10.1207 / s15326888chc3403_4. CrossRef ] Google Scholar ]
62. Schmitt L., Heiss C., Campbell E. O comparație a aportului de nutrienți și a consumului alimentar al băieților cu și fără autism. Top. Clin. Nutr. 2008; 23 : 23–31. doi: 10.1097 / 01.TIN.0000312077.45953.6c. CrossRef ] Google Scholar ]
63. Spek AA, van Rijnsoever W., van Laarhoven L., Kiep M. Probleme de consum la bărbați și femei cu o tulburare a spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2019; 24 : 1–8. doi: 10.1007 / s10803-019-03931-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Karlsson L., Råstam M., Wentz E. Evaluarea suedeză a alimentației pentru tulburările din spectrul autismului (SWEAA) – Validarea unui chestionar auto-raport care vizează tulburările de alimentație din spectrul autismului. Res. Dev. Disabil. 2013; 34 : 2224–2233. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.03.035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Lane AE, Molloy CA, Bishop SL Clasificarea copiilor cu tulburare a spectrului de autism după subtip senzorial: Un caz pentru fenotipuri bazate pe senzorii. Res Autism. 2014; 7 : 322–333. doi: 10.1002 / aur.1368. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Miller LJ, Anzalone ME, Lane SJ, Cermak SA, Osten ET Evoluția conceptului în integrarea senzorială: o nosologie propusă pentru diagnostic. A.m. J. Ocupa. Ther. 2007; 61 : 135–140. doi: 10.5014 / ajot.61.2.135. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Bandini LG, Anderson SE, Curtin C., Cermak S., Evans EW, Scampini R., Maslin M., Must A. Selectivitatea alimentară la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și în mod obișnuit în curs de dezvoltare. J. Pediatr. 2010; 157 : 259–264. doi: 10.1016 / j.jpeds.2010.02.013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Jen M., Yan AC Sindroame asociate cu deficiență nutrițională și exces. Clin. Dermatol. 2010; 28 : 669–685. doi: 10.1016 / j.clindermatol.2010.03.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Zimmer MH, Hart LC, Manning-Courtney P., Murray DS, Bing NM, Summer S. Soiul alimentar ca predictor al stării nutriționale în rândul copiilor cu autism. J. Autism Dev. Dizord. 2012; 42 : 549–556. doi: 10.1007 / s10803-011-1268-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Marí-Bauset S., Llopis-González A., Zazpe-García I., Marí-Sanchis A., Morales-Suárez-Varela M. Starea nutrițională a copiilor cu tulburări ale spectrului de autism (TSA): Un studiu de caz-control . J. Autism Dev. Dizord. 2015; 45 : 203–212. doi: 10.1007 / s10803-014-2205-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Lockner DW, Crowe TK, Skipper BJ Aportul dietetic și percepția părinților asupra comportamentelor de masă la copiii de vârstă preșcolară cu tulburări ale spectrului de autism și la copiii în curs de dezvoltare. J. Am. Dietă. Conf. 2008; 108 : 1360–1363. doi: 10.1016 / j.jada.2008.05.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Emond A., Emmett P., Steer C., Golding J. Simptome de hrănire, modele alimentare și creștere la copii mici cu tulburări ale spectrului autismului. Pediatrie. 2010; 126 : e337 – e342. doi: 10.1542 / peds.2009-2391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Herndon AC, DiGuiseppi C., Johnson SL, Leiferman J., Reynolds A. Diferența nutrițională diferă între copiii cu tulburări ale spectrului de autism și copiii cu dezvoltare tipică? J. Autism Dev. Dizord. 2009; 39 : 212–222. doi: 10.1007 / s10803-008-0606-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Levy SE, Souders MC, Ittenbach RF, Giarelli E., Mulberg AE, Pinto-Martin JA Relația aportului dietetic la simptomele gastro-intestinale la copiii cu tulburări ale spectrului autist. Biol. Psihiatrie. 2007; 61 : 492–497. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.07.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Xia W., Zhou Y., Sun C., Wang J., Wu L. Un studiu preliminar privind starea nutrițională și aportul la copiii chinezi cu autism. Euro. J. Pediatr. 2010; 169 : 1201–1206. doi: 10.1007 / s00431-010-1203-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Johnson CR, Handen BL, Mayer-Costa M., Sacco K. Obiceiuri alimentare și stare dietetică la copiii mici cu autism. J. Dev. Phys. Disabil. 2008; 20 : 437–448. doi: 10.1007 / s10882-008-9111-an. CrossRef ] Google Scholar ]
77. Dieta fără cenușă, fără gluten și cazeină în autism: studiu asupra efectelor asupra alegerii și nutriției alimentare. J. Hum. Nutr. Dietă. 2002; 15 : 261–269. doi: 10.1046 / j.1365-277X.2002.00372.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Evans EW, Must A., Anderson SE, Curtin C., Scampini R., Maslin M., Bandini L. Modele dietetice și indexul de masă corporală la copii cu autism și copii în curs de dezvoltare. Res. Spectr Autism. Dizord. 2012; 6 : 399–405. doi: 10.1016 / j.rasd.2011.06.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Bicer AH, Alsaffar AA Indicele de masă corporală, aportul dietetic și problemele de hrănire ale copiilor turci cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) Res. Dev. Disabil. 2013; 34 : 3978–3987. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.08.024. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Hyman SL, Stewart PA, Schmidt B., Cain U., Lemcke N., Foley JT, Peck R., Clemons T., Reynolds A., Johnson C., și colab. Aportul de nutrienți din alimente la copiii cu autism. Pediatrie. 2012; 130 : S145 – S153. doi: 10.1542 / peds.2012-0900L. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Malhi P., Venkatesh L., Bharti B., Singhi P. Probleme de hrănire și aport de nutrienți la copii cu și fără autism: studiu comparat. Indianul J. Pediatr. 2017; 84 : 283–288. doi: 10.1007 / s12098-016-2285-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Al-Farsi YM, Waly MI, Deth RC, Al-Sharbati MM, Al-Shafaee M., Al-Farsi O., Al-Khaduri MM, Gupta I., Ali A., Al-Khalili M., et al. Folosirea scăzută a folatului și a vitaminei B12 este frecventă la copiii omani cu autism nou diagnosticat. Nutriție. 2013; 29 : 537–541. doi: 10.1016 / j.nut.2012.09.014. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Hamlin JC, Pauly M., Melnyk S., Pavliv O., Starrett W., Crook TA, James SJ Aportul dietetic și nivelurile plasmatice ale colinei și betainei la copiii cu tulburări ale spectrului autismului. Res Autism. Trata. 2013; 2013 : 578429. doi: 10.1155 / 2013/578429. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Castro K., Faccioli LS, Baronio D., Gottfried C., Perry IS, dos Santos Riesgo R. Efectul unei diete ketogene asupra tulburării spectrului de autism: O revizuire sistematică. Res. Spectr Autism. Dizord. 2015; 20 : 31–38. doi: 10.1016 / j.rasd.2015.08.005. CrossRef ] Google Scholar ]
85. Hediger ML, Anglia LJ, Molloy CA, Yu KF, Manning-Courtney P., Mills JL Grosimea corticală osoasă redusă la băieții cu tulburări de spectru autism sau autism. J. Autism Dev. Dizord. 2008; 38 : 848–856. doi: 10.1007 / s10803-007-0453-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Neumeyer AM, O’Rourke JA, Massa A., Lee H., Lawson EA, McDougle CJ, Misra M. Raport scurt: fracturi osoase la copii și adulți cu tulburări din spectrul autismului. J. Autism Dev. Dizord. 2015; 45 : 881–887. doi: 10.1007 / s10803-014-2228-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Clark JH, Rhoden DK, Turner DS Deficiențe simptomatice de vitamina A și D la un copil de opt ani cu autism. J. Părinte. Introduce. Nutr. 1993; 17 : 284–286. doi: 10.1177 / 0148607193017003284. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Stewart C., Latif A. Rachetele nutriționale simptomatice la un adolescent cu tulburare a spectrului autist. Îngrijirea sănătății copilului 2008; 34 : 276–278. doi: 10.1111 / j.1365-2214.2007.00806.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Keown K., Bothwell J., Jain S. Implicațiile nutriționale ale alimentației selective la un copil cu tulburare a spectrului de autism. Republica Caz BMJ 2014; 2014 doi: 10.1136 / bcr-2013-202581. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Duggan CP, Westra SJ, Rosenberg AE Înregistrări de caz ale Spitalului General din Massachusetts. Cazul 23-2007. Un băiat de 9 ani cu dureri osoase, erupții cutanate și hipertrofie gingivală. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 392–400. doi: 10.1056 / NEJMcpc079017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Gongidi P., Johnson C., Dinan D. Scurvy la un copil autist: constatări RMN. Pediatr. Radiol. 2013; 43 : 1396–1399. doi: 10.1007 / s00247-013-2688-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Duvall MG, Pikman Y., Kantor DB, Ariagno K., Summers L., Sectish TC, Mullen MP Hipertensiune pulmonară asociată cu deficiențe de scorbut și vitamine la un copil autist. Pediatrie. 2013; 132 : e1699 – e1703. doi: 10.1542 / peds.2012-3054. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Kitcharoensakkul M., Schulz CG, Kassel R., Khanna G., Liang S., Ngwube A., Baszis KW, Hunstad DA, White AJ Scurvy dezvăluit prin dificultate de mers: Trei cazuri la copii mici. J. Clin. Rheumatol. 2014; 20 : 224–228. doi: 10.1097 / RHU.0000000000000101. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Gulko E., Collins LK, Murphy RC, Thornhill BA, Taragin BH RMN descoperiri la pacienții pediatri cu scorbut. Skelet. Radiol. 2015; 44 : 291–297. doi: 10.1007 / s00256-014-1962-an. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Ma NS, Thompson C., Weston S. Scurt raport: Scorbutul ca manifestare a selectivității alimentare la copiii cu autism. J. Autism Dev. Dizord. 2016; 46 : 1464–1470. doi: 10.1007 / s10803-015-2660-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V., Mardis ER, Gordon JI Un microbiom intestinal asociat obezității cu o capacitate crescută de recoltare a energiei. Natură. 2006; 444 : 1027–1031. doi: 10.1038 / nature05414. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Genton L., Cani PD, Schrenzel J. Alterații ale barierei intestinale și microbiotei intestinale în restricțiile alimentare, privarea de alimente și risiparea de energie proteică. Clin. Nutr. 2015; 34 : 341–349. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.10.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Tremaroli V., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. Un rol pentru microbiota intestinală în recoltarea energiei? Intestin. 2010; 59 : 1589–1590. doi: 10.1136 / gut.2010.223594. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. De Clercq NC, Groen AK, Romijn JA, Nieuwdorp M. Gut Microbiota în obezitate și subnutriție. Adv. Nutr. 2016; 7 : 1080–1089. doi: 10.3945 / an.116.012914. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Nistal E., Caminero A., Herrán AR, Arias L., Vivas S., de Morales JMR, Calleja S., de Miera LES, Arroyo P., Casqueiro J. Diferențele populațiilor de bacterii intestinale subțiri la adulți și copii cu / fără boală celiacă: Efectul vârstei, dieta cu gluten și boala. Inflamm. Discul intestinal. 2012; 18 : 649–656. doi: 10.1002 / ibd.21830. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Di Cagno R., De Angelis M., De Pasquale I., Ndagijimana M., Vernocchi P., Ricciuti P., Gagliardi F., Laghi L., Crecchio C., Guerzoni ME, și colab. Microbiota duodenală și fecală a copiilor celiaci: caracterizare moleculară, fenotip și metabolom. BMC Microbiol. 2011; 11 : 219. doi: 10.1186 / 1471-2180-11-219. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. De Palma G., Nadal I., Collado MC, Sanz Y. Efectele unei diete fără gluten asupra microbiotei intestinale și a funcției imune la subiecții umani sănătoși. Br. J. Nutr. 2009; 102 : 1154–1160. doi: 10.1017 / S0007114509371767. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Marí-Bauset S., Zazpe I., Mari-Sanchis A., Llopis-González A., Morales-Suárez-Varela M. Dovezi ale dietei fără gluten și fără cazeină în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică . J. Neurol copil. 2014; 29 : 1718–1727. doi: 10.1177 / 0883073814531330. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Lange KW, Hauser J., Reissmann A. Diete fără gluten și fără cazeină în terapia autismului. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2015; 18 : 572–575. doi: 10.1097 / MCO.0000000000000228. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Reichelt KL, Knivsberg AM Posibilitatea și probabilitatea unei conexiuni intestin-creier în autism. Ann. Clin. Psihiatrie. 2009; 21 : 205–211. PubMed ] Google Scholar ]
106. Ghalichi F., Ghaemmaghami J., Malek A., Ostadrahimi A. Efectul dietei fără gluten asupra indicilor gastrointestinali și comportamentali pentru copiii cu tulburări ale spectrului de autism: Un studiu clinic randomizat. Lumea J. Pediatr. 2016; 12 : 436–442. doi: 10.1007 / s12519-016-0040-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Evangeliou A., Vlachonikolis I., Mihailidou H., Spilioti M., Skarpalezou A., Makaronas N., Prokopiou A., Christodoulou P., Liapi-Adamidou G., Helidonis E., et al. Aplicarea unei diete ketogene la copiii cu comportament autist: studiu pilot. J. Neurol copil. 2003; 18 : 113–118. doi: 10.1177 / 08830738030180020501. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Ruskin DN, Svedova J., Cote JL, Sandau U., Rho JM, Kawamura M., Boison D., Masino SA Dieta cetogenă îmbunătățește simptomele de bază ale autismului la șoarecii BTBR. Plus unu. 2013; 8 : e65021. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0065021. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Mychasiuk R., Rho JM Modificări genetice asociate cu tratamentul dietetic ketogen în modelul de mouse BTBRT + Tf / J pentru tulburarea spectrului de autism. Res Autism. 2017; 10 : 456–471. doi: 10.1002 / aur.1682. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Newell C., Bomhof MR, Reimer RA, Hittel DS, Rho JM, Shearer J. Dieta cetogenă modifică microbiota intestinală într-un model murin de tulburare a spectrului de autism. Mol. Autism. 2016; 7 : 37. doi: 10.1186 / s13229-016-0099-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Haas SV, Haas MP Tratamentul bolii celiace cu dieta specifică de carbohidrați; raportează 191 de cazuri suplimentare. A.m. J. Gastroenterol. 1955; 23 : 344–360. PubMed ] Google Scholar ]
112. Gottschall E. Conexiune digestie-intestin-autism: Dieta specifică carbohidraților. Med. Veritas J. Med. Adevăr. 2004; 1 : 261–271. doi: 10.1588 / medver.2004.01.00029. CrossRef ] Google Scholar ]
113. Suskind DL, Wahbeh G., Gregory N., Vendettuoli H., Christie D. Terapia nutrițională în boala Crohn pediatrică: dieta specifică în carbohidrați. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58 : 87–91. doi: 10.1097 / MPG.0000000000000103. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Obih C., Wahbeh G., Lee D., Braly K., Giefer M., Shaffer ML, Nielson H., Suskind DL. Nutriție. 2016; 32 : 418–425. doi: 10.1016 / j.nut.2015.08.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Štefan L., Prosoli R., Juranko D., Čule M., Milinović I., Novak D., Sporiš G. Chestionarul privind fiabilitatea dietei mediteraneene (KIDMED). Nutrienți. 2017; 9 : 419. doi: 10.3390 / nu9040419. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Martinez-Gonzalez MA, Bes-Rastrollo M. Modele dietetice, dieta mediteraneană și boli cardiovasculare. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25 : 20–26. doi: 10.1097 / MOL.0000000000000044. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. De Lorgeril M., Salen P., Martin JL, Monjaud I., Delaye J., Mamelle N. Dieta mediteraneană, factorii de risc tradiționali și rata complicațiilor cardiovasculare după infarctul miocardic: Raport final al studiului cardiac al Dietei Lyon . Circulaţie. 1999; 99 : 779–785. doi: 10.1161 / 01.CIR.99.6.779. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Ros E., Martínez-González MA, Estruch R., Salas-Salvadó J., Fitó M., Martínez JA, Corella D. Dieta mediteraneană și sănătatea cardiovasculară: Predarea studiului PREDIMAT. Adv. Nutr. 2014; 5 : 330S – 336S. doi: 10.3945 / an.113.005389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Giugliano D., Esposito K. Dieta mediteraneană și boli metabolice. Curr. Opin. Lipidol. 2008; 19 : 63–68. doi: 10.1097 / MOL.0b013e3282f2fa4d. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Kesse-Guyot E., Ahluwalia N., Lassale C., Hercberg S., Fezeu L., Lairon D. Aderarea la dieta mediteraneană reduce riscul sindromului metabolic: Un studiu prospectiv de 6 ani. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013; 23 : 677–683. doi: 10.1016 / j.numecd.2012.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Psaltopoulou T., Sergentanis TN, Panagiotakos DB, Sergentanis IN, Kosti R., Scarmeas N. Dieta mediteraneană, accident vascular cerebral, deficiență cognitivă și depresie: o meta-analiză. Ann. Neural. 2013; 74 : 580–591. doi: 10.1002 / ana.23944. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Muñoz MA, Fíto M., Marrugat J., Covas MI, Schröder H. REGICOR și investigatorii HERMES Aderarea la dieta mediteraneană este asociată cu o sănătate mentală și fizică mai bună. Br. J. Nutr. 2009; 101 : 1821–1827. doi: 10.1017 / S0007114508143598. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Ríos-Hernández A., Alda JA, Farran-Codina A., Ferreira-García E., Izquierdo-Pulido M. Dieta mediteraneană și ADHD la copii și adolescenți. Pediatrie. 2017; 139 : e20162027. doi: 10.1542 / peds.2016-2027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Buie T., Fuchs GJ, Furuta GT, Kooros K., Levy J., Lewis JD, Wershil BK, Winter H. Recomandări pentru evaluarea și tratarea problemelor gastrointestinale comune la copiii cu TSA. Pediatrie. 2010; 125 : S19 – S29. doi: 10.1542 / peds.2009-1878D. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Molloy CA, Manning-Courtney P. Prevalența simptomelor gastrointestinale cronice la copiii cu autism și tulburări ale spectrului autist. Autism. 2003; 7 : 165–171. doi: 10.1177 / 1362361303007002004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Valicenti-McDermott M., McVicar K., Rapin I., Wershil BK, Cohen H., Shinnar S. Frecvența simptomelor gastrointestinale la copiii cu tulburări ale spectrului autist și asocierea cu istoricul familial al bolilor autoimune. J. Dev. Behav. Pediatr. 2006; 27 : S128 – S136. doi: 10.1097 / 00004703-200604002-00011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Ibrahim SH, Voigt RG, Katusic SK, Weaver AL, Barbaresi WJ Incidența simptomelor gastrointestinale la copiii cu autism: Un studiu bazat pe populație. Pediatrie. 2009; 124 : 680–686. doi: 10.1542 / peds.2008-2933. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Wang LW, Tancredi DJ, Thomas DW Prevalența problemelor gastrointestinale la copiii din Statele Unite cu tulburări ale spectrului de autism din familii cu mai mulți membri afectați. J. Dev. Behav. Pediatr. 2011; 32 : 351–360. doi: 10.1097 / DBP.0b013e31821bd06a. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Gorrindo P., Williams KC, Lee EB, Walker LS, McGrew SG, Levitt P. Disfuncție gastrointestinală în autism: raport parental, evaluare clinică și factori asociați. Res Autism. 2012; 5 : 101–108. doi: 10.1002 / aur.237. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Chaidez V., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastrointestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică. J. Autism Dev. Dizord. 2014; 44 : 1117–1127. doi: 10.1007 / s10803-013-1973-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Ming X., Brimacombe M., Chaaban J., Zimmerman-Bier B., Wagner GC Tulburări ale spectrului de autism: Tulburări clinice concurente. J. Neurol copil. 2008; 23 : 6–13. doi: 10.1177 / 0883073807307102. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Adams JB, Holloway CE, George F., Quig D. Analize ale metalelor toxice și mineralelor esențiale din părul copiilor din Arizona, cu autism și afecțiuni asociate, și mamele lor. Biol. Urmărește Elem. Res. 2006; 110 : 193–209. doi: 10.1385 / BTER: 110: 3: 193. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Horvath K., Papadimitriou JC, Rabsztyn A., Drachenberg C., Tildon JT Anomalii gastrointestinale la copiii cu tulburări de autism. J. Pediatr. 1999; 135 : 559–563. doi: 10.1016 / S0022-3476 (99) 70052-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Field D., Garland M., Williams K. Corelații ale problemelor specifice de hrănire a copilăriei. J. Pediatr. Sănătatea copilului. 2003; 39 : 299–304. doi: 10.1046 / j.1440-1754.2003.00151.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Whitehouse AJO, Maybery M., JA Wray, Hickey M. Nicio asociere între problemele gastrointestinale precoce și trăsăturile asemănătoare autismului în populația generală. Dev. Med. Copil. Neural. 2011; 53 : 457–462. doi: 10.1111 / j.1469-8749.2011.03915.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Prosperi M., Santocchi E., Balboni G., Narzisi A., Bozza M., Fulceri F., Apicella F., Igliozzi R., Cosenza A., Tancredi R., și colab. Fenotipul comportamental al preșcolarilor ASD cu simptome gastro-intestinale sau selectivitate alimentară. J. Autism Dev. Dizord. 2017; 47 : 3574–3588. doi: 10.1007 / s10803-017-3271-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Fulceri F., Morelli M., Santocchi E., Cena H., Del Bianco T., Narzisi A., Calderoni S., Muratori F. Simptome gastrointestinale și probleme de comportament la preșcolarii cu tulburare a spectrului de autism. Săpa. Ficat dis. 2016; 48 : 248–254. doi: 10.1016 / j.dld.2015.11.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Kuddo T., Nelson KB Cât de frecvente sunt tulburările gastro-intestinale la copiii cu autism? Curr. Opin. Pediatr. 2003; 15 : 339–343. doi: 10.1097 / 00008480-200306000-00020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Holingue C., Newill C., Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: O revizuire a literaturii privind constatarea și prevalența. Res Autism. 2018; 11 : 24–36. doi: 10.1002 / aur.1854. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Adams JB, Romdalvik J., Ramanujam VMS, Legator MS Mercury, plumb și zinc în dinții bebelușilor copiilor cu autism față de controale. J. Toxicol. Environ. Sănătate Partea A. 2007; 70 : 1046–1051. doi: 10.1080 / 15287390601172080. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Konstantareas MM, Homatidis S. Infecții ale urechii la copii cu autism și normal. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 585–594. doi: 10.1007 / BF01486973. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Niehus R., Lord C. Istoricul medical timpuriu al copiilor cu tulburări din spectrul autismului. J. Dev. Behav. Pediatr. 2006; 27 : S120 – S127. doi: 10.1097 / 00004703-200604002-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G., Labaer J., Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Incidența redusă a Prevotella și a altor fermentatori în microflora intestinală a copiilor autiști. Plus unu. 2013; 8 : e68322. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0068322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S., Sharon G., Hyde ER, McCue T., Codelli JA, Chow J., Reisman SE, Petrosino JF și colab. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările neurodezvoltării. Cell. 2013; 155 : 1451–1463. doi: 10.1016 / j.cell.2013.11.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Tomova A., Husarova V., Lakatosova S., Bakos J., Vlkova B., Babinska K., Ostatnikova D. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism în Slovacia. Physiol. Behav. 2015; 138 : 179–187. doi: 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Williams BL, Hornig M., Buie T., Bauman ML, Cho Paik M., Wick I., Bennett A., Jabado O., Hirschberg DL, Lipkin WI Digestia și transportul de carbohidrați deteriorate în intestinele din copii cu autism și tulburări gastro-intestinale. Plus unu. 2011; 6 : e24585. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0024585. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Wang L., Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA Abundență crescută de Sutterella spp. și Ruminococcus cupluri la fecale copiilor cu tulburări ale spectrului autism Mol. Autism. 2013; 4 : 42. doi: 10.1186 / 2040-2392-4-42. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Xu M., Xu X., Li J., Li F. Asocierea dintre Gut Microbiota și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Psihiatrie. 2019; 10 : 473. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00473. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Strati F., Cavalieri D., Albanese D., De Felice C., Donati C., Hayek J., Jousson O., Leoncini S., Renzi D., Calabrò A., și colab. Noi dovezi asupra microbiotei intestinale modificate în tulburările din spectrul autismului. Microbiome. 2017; 5 : 24. doi: 10.1186 / s40168-017-0242-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Julio-Pieper M., Bravo JA, Aliaga E., Gotteland M. Articolul de revizuire: Disfuncția barierei intestinale și tulburări ale sistemului nervos central – O asociere controversată. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 40 : 1187–1201. doi: 10.1111 / apt.12950. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Qin L., Wu X., Block ML, Liu Y., Breese GR, Hong JS, Knapp DJ, Crews FT LPS sistemic provoacă neuroinflamări cronice și neurodegenerare progresivă. Glia. 2007; 55 : 453–462. doi: 10.1002 / glia.20467. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Ashwood P., Krakowiak P., Hertz-Picciotto I., Hansen R., Pessah I., Van de Water J. Citochinine plasmatice crescute în tulburările din spectrul autismului oferă dovezi ale disfuncției imunitare și sunt asociate cu rezultatul comportamentului afectat. Creierul Behav. Immun. 2011; 25 : 40–45. doi: 10.1016 / j.bbi.2010.08.003. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
153. Vargas DL, Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman AW, Pardo CA Activarea neurogliană și neuroinflamarea în creierul pacienților cu autism. Ann. Neural. 2005; 57 : 67–81. doi: 10.1002 / ana.20315. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
154. Zhan Y., Paolicelli RC, Sforazzini F., Weinhard L., Bolasco G., Pagani F., Vyssotski AL, Bifone A., Gozzi A., Ragozzino D., și colab. Semnalizarea deficitară neuron-microglia are ca rezultat conectarea creierului funcțional și comportamentul social afectat. Nat. Neurosci. 2014; 17 : 400–406. doi: 10.1038 / n.3641. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Trevarthen C., Aitken K., Nagy E., Delafield-Butt J., Vandekerckhove M. Psychopathology Developmental. Volumul 2. Wiley; New York, NY, SUA: 2006. Reglementări colaborative ale vitalității în prima copilărie: stresul în relațiile intime și psihopatologia postnatală; p. 65–126. Academic Google ]
156. Wang Y., Kasper LH Rolul microbiomului în tulburările sistemului nervos central. Creierul Behav. Immun. 2014; 38 : 1–12. doi: 10.1016 / j.bbi.2013.12.015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Keita AV, Söderholm JD Bariera intestinală și reglarea sa de factori neuroimuni. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 22 : 718–733. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2010.01498.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Sudo N., Chida Y., Aiba Y., Sonoda J., Oyama N., Yu XN, Kubo C., Koga Y. Programul de colonizare microbiană postnatală programează sistemul hipotalamic-hipofizar-suprarenal pentru răspunsul la stres la șoareci. J. Physiol. 2004; 558 : 263–275. doi: 10.1113 / jphysiol.2004.063388. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. Neufeld KM, Kang N., Bienenstock J., Foster JA Reducerea comportamentului asociat anxietății și schimbarea neurochimică centrală la șoarecii fără germeni. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 23 : 255–264. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2010.01620.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
160. Gareau MG, Wine E., Rodrigues DM, Cho JH, Whary MT, Philpott DJ, Macqueen G., Sherman PM Infecția bacteriană provoacă disfuncție de memorie indusă de stres la șoareci. Intestin. 2011; 60 : 307–317. doi: 10.1136 / gut.2009.202515. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Sampson TR, Mazmanian SK Controlul dezvoltării, funcției și comportamentului creierului de către microbiom. Microbul gazdă celulară. 2015; 17 : 565–576. doi: 10.1016 / j.chom.2015.04.011. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Sudo N. Rolul microbiomului în reglarea axei HPA și relevanța sa pentru alergie. Chem. Immunol. Alergie. 2012; 98 : 163–175. PubMed ] Google Scholar ]
163. Desbonnet L., Clarke G., Shanahan F., Dinan TG, Cryan JF Microbiota este esențială pentru dezvoltarea socială la șoareci. Mol. Psihiatrie. 2014; 19 : 146–148. doi: 10.1038 / mp.2013.65. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. Wong AC-N., Holmes A., Ponton F., Lihoreau M., Wilson K., Raubenheimer D., Simpson SJ Behavioral Microbiomics: A Multidimensional Approach to Microbial Influence on Behavior. Față. Microbiol. 2015; 6 : 1359. doi: 10.3389 / fmicb.2015.01359. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
165. Stilling RM, Ryan FJ, Hoban AE, Shanahan F., Clarke G., Claesson MJ, Dinan TG, Cryan JF Microbes și neurodevelopment – Absența microbiotei în timpul vieții timpurii crește căile transcripționale legate de activitate în amigdala. Creierul Behav. Immun. 2015; 50 : 209–220. PubMed ] Google Scholar ]
166. Desbonnet L., Clarke G., Traplin A., O’Sullivan O., Crispie F., Moloney RD, Cotter PD, Dinan TG, Cryan JF Gut epuizarea microbiotei din adolescența timpurie la șoareci: implicații pentru creier și comportament. Creierul Behav. Immun. 2015; 48 : 165–173. doi: 10.1016 / j.bbi.2015.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
167. Erny D., Hrabě de Angelis AL, Jaitin D., Wieghofer P., Staszewski O., David E., Keren-Shaul H., Mahlakoiv T., Jakobshagen K., Buch T., și colab. Microbiota gazdă controlează constant maturizarea și funcția microgliei în SNC. Nat. Neurosci. 2015; 18 : 965–977. doi: 10.1038 / n.4030. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
168. Forsythe P., Bienenstock J. Imunomodarea prin bacterii comensale și probiotice. Immunol. Investig. 2010; 39 : 429–448. doi: 10.3109 / 08820131003667978. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
169. Barrett E., Ross RP, O’Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. Producția de acid γ-amobobutiric prin bacterii cultivabile din intestinul uman. J. Appl. Microbiol. 2012; 113 : 411–417. doi: 10.1111 / j.1365-2672.2012.05344.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
170. De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A., Gobbetti M. Tulburări ale spectrului autismului și microbiotei intestinale. Microbi Gut. 2015; 6 : 207–213. doi: 10.1080 / 19490976.2015.1035855. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
171. Kang D.-W., Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J., McDonough-Means S., Caporaso JG, Krajmalnik-Brown R. Beneficiul pe termen lung al Microbiota Transfer Therapy pe simptomele autismului și microbiota intestinală . Sci. Rep. 2019; 9 : 5821. doi: 10.1038 / s41598-019-42183-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
172. Dinan TG, Cryan JF Microbi melancolici: O legătură între microbiota intestinală și depresie? Neurogastroenterol. Motil. 2013; 25 : 713–719. doi: 10.1111 / nmo.12198. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
173. Srikantha P., Mohajeri MH Posibilul rol al axei microbiota-gut-creier în tulburarea spectrului de autism. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 : 2115. doi: 10.3390 / ijms20092115. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
174. Byrne CS, Chambers ES, Morrison DJ, Frost G. Rolul acizilor grași cu lanț scurt în reglarea apetitului și homeostazie energetică. Int. J. Obes. 2015; 39 : 1331–1338. doi: 10.1038 / ijo.2015.84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
175. Thomas RH, Meeking MM, Mepham JR, Tichenoff L., Possmayer F., Liu S., MacFabe DF Acidul propionic metabolit bacterian enteric modifică speciile moleculare ale fosfolipei cerebrale și plasmatice: dezvoltarea suplimentară a unui model de rozătoare de tulburări ale spectrului de autism. J. Neuroinflamm. 2012; 9 : 153. doi: 10.1186 / 1742-2094-9-153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
176. MacFabe DF Acizi grași cu lanț scurt cu lanț scurt: mesageri microbieni ai metabolismului, mitocondriilor și minții: implicații în tulburările din spectrul autismului. Microb. Ecol. Health Dis. 2015; 26 : 28177. doi: 10.3402 / mehd.v26.28177. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
177. Al-Lahham SH, Peppelenbosch MP, Roelofsen H., Vonk RJ, Venema K. Efectele biologice ale acidului propionic la om; metabolism, aplicații potențiale și mecanisme de bază. Biochim. Biophys. Acta. 2010; 1801 : 1175–1183. doi: 10.1016 / j.bbalip.2010.07.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
178. Liu F., Li J., Wu F., Zheng H., Peng Q., Zhou H. Compoziția modificată și funcția microbiotei intestinale în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică. Transl. Psihiatrie. 2019; 9 : 43. doi: 10.1038 / s41398-019-0389-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
179. Kratsman N., Getselter D., Elliott E. Butiratul de sodiu atenuează deficitul de comportament social și modifică transcrierea genelor inhibitoare / excitatoare din cortexul frontal al unui model de autism. Neuropharmacology. 2016; 102 : 136–145. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.11.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
180. Wang L., Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA Concentrații crescute ale acidului gras și ale amoniacului cu catenă scurtă fecală la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Săpa. Dis. Sci. 2012; 57 : 2096–2102. doi: 10.1007 / s10620-012-2167-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
181. Conn AR, Fell DI, Steele RD Caracterizarea transportului de acid alfa-ceto prin bariera sânge-creier la șobolani. A.m. J. Physiol. 1983; 245 : E253 – E260. doi: 10.1152 / ajpendo.1983.245.3.E253. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
182. Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JF, Szurszewski JH, Linden DR, Sonnenburg JL, Farrugia G., Kashyap PC Micro microbii promovează producția de serotonină colonică printr-un efect al acizilor grași cu catenă scurtă asupra celulelor enterochromaffinei. FASEB J. 2015; 29 : 1395–1403. doi: 10.1096 / fj.14-259598. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
183. El-Ansary A., Al-Ayadhi L. Abundența relativă a acizilor grași cu catenă scurtă și polinesaturați în caracteristicile autiste induse de acid propionic la puii de șobolan ca markeri potențiali în autism. Sănătatea lipidelor Dis. 2014; 13 : 140. doi: 10.1186 / 1476-511X-13-140. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
184. Al-Ghamdi M., Al-Ayadhi L., El-Ansary A. Biomarceri selectați ca instrumente predictive în testarea eficacității melatoninei și a coenzimei Q pe acid propionic — Neurotoxicitate indusă în modelul de rozătoare al autismului. Neuroci BMC. 2014; 15 : 34. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-34. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
185. Persico AM, Napolioni V. p-cresol urinar în tulburarea spectrului de autism. Neurotoxicol. Teratol. 2013; 36 : 82–90. doi: 10.1016 / j.ntt.2012.09.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
186. Ming X., Stein TP, Barnes V., Rhodes N., Guo L. Perturbații metabolice în tulburările din spectrul autismului: Un studiu metabolomic. J. Proteome Res. 2012; 11 : 5856–5862. doi: 10.1021 / pr300910n. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
187. Shimmura C., Suda S., Tsuchiya KJ, Hashimoto K., Ohno K., Matsuzaki H., Iwata K., Matsumoto K., Wakuda T., Kameno Y. și colab. Alterarea nivelurilor plasmatice de glutamat și glutamină la copiii cu autism funcțional ridicat. Plus unu. 2011; 6 : e25340. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0025340. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
188. Muller CL, Anacker AMJ, Veenstra-VanderWeele J. Sistemul de serotonină în tulburarea spectrului de autism: De la biomarker la modele animale. Neuroscience. 2016; 321 : 24–41. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.11.010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
189. Gheorghe CE, Martin JA, Manriquez FV, Dinan TG, Cryan JF, Clarke G. Concentrați-vă asupra esențialului: metabolismul triptofanului și axa microbiomului-intestin-creier. Curr. Opin. Pharmacol. 2019; 48 : 137-145. doi: 10.1016 / j.coph.2019.08.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
190. Israelyan N., Margolis KG Serotonina ca legătură între axa intestin-creier-microbiom în tulburările din spectrul autismului. Pharmacol. Res. 2018; 132 : 1–6. doi: 10.1016 / j.phrs.2018.03.020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
191. Chugani DC, Muzik O., Behen M., Rothermel R., Janisse JJ, Lee J., Chugani HT Schimbări de dezvoltare ale capacității de sinteză a serotoninei creierului la copiii autiști și nonautici. Ann. Neural. 1999; 45 : 287–295. doi: 10.1002 / 1531-8249 (199903) 45: 3 <287 :: AID-ANA3> 3.0.CO; 2-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
192. Melke J., Goubran Botros H., Chaste P., Betancur C., Nygren G., Anckarsäter H., Rastam M., Ståhlberg O., Gillberg IC, Delorme R., și colab. Sinteza anormală de melatonină în tulburările din spectrul autismului. Mol. Psihiatrie. 2008; 13 : 90–98. doi: 10.1038 / sj.mp.4002016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
193. Gabriele S., Sacco R., Persico AM Niveluri de serotonină din sânge în tulburarea spectrului de autism: O revizuire sistematică și meta-analiză. Euro. Neuropsychopharmacol. 2014; 24 : 919–929. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
194. Schain RJ, Freedman DX Studii asupra metabolismului 5-hidroxindolului la autism și alți copii cu retard mintal. J. Pediatr. 1961; 58 : 315–320. doi: 10.1016 / S0022-3476 (61) 80261-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
195. Anderson GM, Freedman DX, Cohen DJ, Volkmar FR, Hoder EL, McPhedran P., Minderaa RB, Hansen CR, Young JG Serotonină din sânge integral la subiecții autiști și normali. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 1987; 28 : 885–900. doi: 10.1111 / j.1469-7610.1987.tb00677.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
196. Hanley HG, Stahl SM, Freedman DX Hiperserotonemia și metaboliții aminei la copiii cu autism și retard. Arc. Gen. Psihiatrie. 1977; 34 : 521–531. doi: 10.1001 / archpsyc.1977.01770170031002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
197. Yano JM, Yu K., Donaldson GP, ​​Shastri GG, Ann P., Ma L., Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY Bacteriile indigene din microbiota intestinală reglează biosinteza serotoninei gazdă. Cell. 2015; 161 : 264–276. doi: 10.1016 / j.cell.2015.02.047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
198. Marler S., Ferguson BJ, Lee EB, Peters B., Williams KC, McDonnell E., Macklin EA, Levitt P., Gillespie CH, Anderson GM și colab. Raport scurt: niveluri de serotonină din sânge integral și simptome gastro-intestinale în tulburarea spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2016; 46 : 1124–1130. doi: 10.1007 / s10803-015-2646-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
199. McDougle CJ, Naylor ST, Cohen DJ, Aghajanian GK, Heninger GR, Preț LH Efectele epuizării triptofanului la adulți fără droguri cu tulburări autiste. Arc. Gen. Psihiatrie. 1996; 53 : 993–1000. doi: 10.1001 / archpsyc.1996.01830110029004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
200. Bischoff SC, Mailer R., Pabst O., Weier G., Sedlik W., Li Z., Chen JJ, Murphy DL, Gershon MD Rolul serotoninei în inflamația intestinală: Ridicarea transportorului de recaptare a serotoninei se accentuează 2,4, 6-trinitrobenzen colita acidului sulfonic la șoareci. A.m. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol hepatic. 2009; 296 : G685 – G695. doi: 10.1152 / ajpgi.90685.2008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
201. Kraneveld AD, Szklany K., de Theije CGM, Garssen J. Gut-to-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders: Central rol for Microbiome. Int. Rev. Neurobiol. 2016; 131 : 263–287. PubMed ] Google Scholar ]
202. Fattorusso A., Di Genova L., Dell’Isola GB, Mencaroni E., Esposito S. Tulburări ale spectrului de autism și Microbiota Gut. Nutrienți. 2019; 11 : 521. doi: 10.3390 / nu11030521. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la substanțe nutritive sunt furnizate aici cu amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Efectele electromiostimulării întregului corp combinate cu suport nutritiv individualizat asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot controlat

Abstract

fundal

Exercițiile fizice și tratamentul nutrițional sunt măsuri promițătoare pentru a preveni irosirea/risipa musculară care se observă frecvent la pacienții cu stadiu avansat. Cu toate acestea, exercițiul convențional nu este întotdeauna potrivit pentru acești pacienți din cauza slăbiciunii fizice și a efectelor secundare terapeutice.În acest studiu pilot, am examinat efectul unei abordări combinate a noii metode de formare electromiostimulare a întregului corp (WB-EMS) și sprijin nutrițional individualizat asupra compoziției corpului, cu accent principal pe masa musculară scheletică la pacienții cu cancer avansat sub tratament oncologic.

metode

Într-un studiu controlat non-randomizat, pacienții (56,5% bărbați; 59,9 ± 12,7 ani) cu tumori solide avansate (UICC III / IV, N = 131) supuse terapiei anti-cancer au fost alocați unui grup de control de îngrijire obișnuit ( n = 35 ) primirea de ajutor nutrițional individualizat sau la un grup de intervenție ( n = 96) care a efectuat suplimentar un program de exerciții fizice supravegheate sub formă de 20 min sesiuni WB-EMS (bipolar, 85 Hz) 2 × / săptămână timp de 12 săptămâni. Rezultatul principal al masei musculare scheletice și rezultatele secundare ale compoziției corpului, greutatea corporală și rezistența la apucarea mâinilor au fost măsurate la nivelul inițial, în săptămânile 4, 8 și 12, prin analiza impedanței bioelectrice și dinamometrul mâinii. Efectele WB-EMS au fost estimate prin modele mixte liniare. Rezultatele secundare ale funcției fizice, parametrii hematologici și ai chimiei sângelui, calitatea vieții și oboseala au fost evaluați la începutul și săptămâna 12. Modificările au fost analizate prin teste t, teste Wilcoxon semnate sau teste Mann-Whitney-U.

Rezultate

Douăzeci și patru de pacienți ai controlului și 58 ai grupului WB-EMS au finalizat studiul de 12 săptămâni.Pacienții grupului WB-EMS au avut o masă musculară scheletică semnificativ mai mare (0,53 kg [0,08, 0,98]; p = 0,022) și greutate corporală (1,02 kg [0,05, 1,98]; p = 0,039) comparativ cu controalele de la sfârșitul intervenţie. De asemenea, WB-EMS a îmbunătățit semnificativ funcția fizică și starea performanței ( p <0.05). După 12 săptămâni nu au fost detectate diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții, oboseala și parametrii sângelui.

concluzii

Antrenamentul supravegheat WB-EMS este o metodă sigură de formare a forței și combinată cu sprijinul nutrițional, arată efecte promițătoare împotriva irosirii musculare și asupra funcției fizice la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament.

Înregistrarea procesului

ClinicalTrials.gov NCT02293239 (Data: 18 noiembrie 2014).

fundal

Un procent ridicat de pacienți cu cancer solid care urmează tratament oncologic prezintă pierderi în greutate în concordanță cu o scădere progresivă a masei musculare scheletice, un semn distinctiv al cașexiei cancerului [ 1 , 2 ]. În special pierderea musculară este responsabilă pentru o toleranță mai slabă și pentru complicații mai mari în timpul terapiei, ceea ce duce la o progresie mai mare și a ratelor de mortalitate ale pacienților afectați [ 3 – 7 ]. Activitățile inflamatorii sistemice cresc procesele catabolice și efectele secundare gastrointestinale legate de terapie, iar o activitate fizică scăzută indusă de oboseală îmbunătățește risipa de pacienți, ceea ce duce la o deteriorare a calității vieții [ 8 – 11 ]. Caracterul multi-factorial al acestui sindrom îi determină pe cercetători să dezvolte măsuri de combatere adecvate și eficiente și subliniază necesitatea abordărilor multimodale [ 12 ]. Efectele musculare și beneficiile funcționale ale exercițiului fizic sunt bine cunoscute și chiar sunt susținute de studii de cancer care arată îmbunătățiri ale compoziției corpului, funcției fizice și inflamației13 – 16 ]. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au inclus pacienți cu cancer de sân și de prostată în stadiu incipient, în timp ce studiile efectuate cu pacienți cu cancer avansat sunt rare datorită capacității lor reduse de a efectua antrenamentele de forță convenționale13 , 17 ]. O opțiune de economisire a timpului și ușor de efectuat poate fi oferită de noua metodă de formare a electromiostimulării întregului corp (WB-EMS). Aplicarea sa include exerciții fizice ușoare și permite o activare simultană a aproape toți mușchii mari de către electrozi integrați în vestă și curele. Eficacitatea WB-EMS în creșterea forței musculare și a masei la sportivi [ 18 ], a fost demonstrată și la vârstnici, persoane sedentare și pacienți cu insuficiență cardiacă cronică [ 19 – 24 ], dar studiile cu pacienții cu cancer încă lipsesc. Exercitarea fizica periodică necesită un aport adecvat de nutrienți și energie pentru a permite creșterea mușchilor și pentru a preveni degradarea musculară. Datorită sarcinii catabolice a pacienților cu cancer, ghidurile dietetice sugerează un aport zilnic ridicat de proteine ​​de 1,0-2,0 g / kg greutate corporală pentru a acoperi necesarul individual de proteine ​​[ 25 , 26 ]. Cu toate acestea, un aport echilibrat de proteine ​​ar putea fi demonstrat doar ca un efect pe termen scurt al aportului mare de aminoacizi, dar rezultatele au fost nesatisfăcătoare în studiile pe termen lung, în special în cancerul avansat [ 27 , 28 ]. O eficacitate anabolică mai bună este sugerată atunci când antrenamentul de rezistență este combinat cu suplimentarea de proteine ​​[ 29 ], constatare care a fost demonstrată și într-un model de șobolan cachectic de șobolan [ 30 ]. Astfel, un beneficiu superior al unei abordări care combină exercițiile fizice și nutriția în pierderea musculară legată de cancer este evident, dar studiile care abordează această teză încă lipsesc.

Prezentul studiu pilot raportează efectul unei intervenții combinate de suport nutrițional individualizat și WB-EMS asupra masei musculare scheletice la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament. Am emis ipoteza că această dublă terapie are un impact mai puternic asupra stabilizării masei musculare scheletice, rezultatul nostru principal, decât nutriția singură. Au fost de asemenea analizate efectele asupra greutății și compoziției corporale, funcției și performanței fizice, parametrii hematologici și chimia sângelui, calitatea vieții raportată de pacient și oboseala.

metode

pacienţii

Pacienții (≥ 18 ani) diagnosticați cu tumori solide avansate (stadiul III și IV al UICC), o terapie anti-cancer continuă și un indice de performanță Karnofsky între 60 și 100 de ani au fost considerați eligibili pentru includerea în studiu, după ce au declarat consimțământul scris în scris pentru a participa . Protocolul studiului a fost aprobat de Comitetul de etică al Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) (Nr. De înregistrare155_13B) și înregistrat retrospectiv la clinictrials.gov ( NCT02293239 ; 13 noiembrie 2014). În noiembrie 2013 și martie 2016, pacienții cu cancer au fost recrutați din diferite secții ale Spitalului Universitar Erlangen care tratează pacienți oncologici. Instruirea WB-EMS, evaluările și colectarea datelor au fost efectuate în Departamentul de Medicină 1 – Gastroenterologie, Pneumologie și Endocrinologie a Spitalului Universitar Erlangen. Pacienții au fost excluși din cauza includerii concomitente a studiilor în alte studii de nutriție sau exerciții fizice, au apărut recent evenimente cardio-vasculare acute, aport de medicamente anabolice, sarcină, epilepsie, boli neurologice severe, leziuni ale pielii în zona electrozilor, chirurgie oncologică în ultima 3 luni, tromboză venoasă acută și prezența stimulator cardiac sau implanturi conductoare care ar afecta aplicarea WB-EMS.

Design de studiu

Studiul pilot a fost realizat ca un studiu clinic controlat prospectiv cu două arme. După evaluarea de bază, pacienții au fost alocați unui grup de exerciții fizice efectuând un antrenament regulat WB-EMS (grup WB-EMS). Pacienților interesați de studiu, dar care nu au putut să urmeze pregătirea WB-EMS de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, din cauza unei călătorii foarte lungi către centrul de studiu, au fost rugați să se alăture grupului de control. Astfel, s-a acordat o atenție specială caracteristicilor pacienților echilibrați. Ambele grupuri au primit sprijin nutrițional în timpul studiului. Pentru fiecare pacient, durata intervenției de studiu a fost de 12 săptămâni; în grupul WB-EMS, măsura rezultatelor compoziției corpului și testelor funcției fizice au fost efectuate la 1 săptămână după ultima sesiune de antrenament pentru a permite regenerarea mușchilor. Datorită tipului de intervenție de studiu nu a fost făcută nici o orbire a pacienților și nici a persoanelor care administrează intervenția și evaluarea rezultatului.

Suport dietetic

În ambele grupuri, aportul nutrițional a fost monitorizat prin 24 de înregistrări dietetice (Freiburger Ernährungsprotokoll; Nutri-Science GmbH, Freiburg) evaluat la 3 zile la rând la intrarea în studiu și în ultima săptămână a intervenției studiului. În timpul studiului, pacienții și-au documentat aportul nutrițional timp de 1 zi pe săptămână. Analiza computerizată a aportului mediu de calorii și nutrienți a fost făcută de expertul Prodi®6 (Nutri-Science GmbH, Freiburg). Pe baza acestor date, un dietetician a dat sfaturi individuale la începutul procesului prin conversație față în față. Apoi, aportul nutrițional al ambelor grupuri de studiu a fost controlat în fiecare a patra săptămână, în conformitate cu celelalte măsuri intermediare.Pacienților li sa recomandat să obțină un aport proteic zilnic de> 1,0 g / kg în urma recomandărilor dietetice curente pentru pacienții cu boală malignă care urmează tratament anti-cancer [ 25 , 26 ]. Aportul total de energie a fost calculat în funcție de necesarul de energie în repaus (folosind ecuația Harris-Benedict) [ 31 ], nivelul activității fizice și starea nutrițională. A fost prevăzut un aport minim de energie de 25 kcal / kg / zi [ 25 ]. Pacienților care prezintă insuficiență renală li s-a cerut să nu depășească un aport zilnic de proteine ​​de 1,0 g / kg în acut sau 1,2 g / kg în boala cronică [ 32 ]. Aportul nutrițional pentru persoanele supraponderale (IMC ≥ 25 kg / m2) a fost ajustat la greutatea lor normală calculată prin indicele Broca (= înălțime [cm] – 100) pentru a preveni consumul excesiv de calorii și proteine. În ceea ce privește rutina de îngrijire obișnuită, pacienții al căror aport alimentar este redus din cauza cașexiei canceroase, efectele secundare ale tratamentului farmacologic și / sau afecțiunile gastro-intestinale au fost susținute de alimentația suplimentară sub formă de suplimente orale bogate în proteine ​​/ aminoacizi sau enterale sau parenterale nutriție (Olimel 5,7% E, Baxter Germania, Munchen). La început, riscul nutrițional al pacienților studiați a fost documentat prin screeningul riscului nutrițional din 2002 (NRS 2002), clasificând pacienții cu un scor ≥3 ca fiind expuși riscului nutrițional [ 33 ].

Program de exerciții fizice

Grupul de intervenție cu exerciții fizice a efectuat un antrenament WB-EMS de două ori pe săptămână pentru o perioadă de 12 săptămâni (un număr total de 24 de antrenamente). Pentru a permite recuperarea musculară a fost programată o pauză de cel puțin 2 zile între fiecare sesiune. Pacienții au fost adaptați la WB-EMS cu o durată de formare inițială de 12 min / sesiune, care a fost crescută progresiv cu 2 min pe săptămână până la timpul țintă de 20 min / sesiune. Aceasta a fost menținută până la ultima sesiune de antrenament. Antrenamentul WB-EMS a inclus exerciții fizice ușoare dinamice, conform unui tutorial video și fiecare pacient a fost supravegheat individual de către instructorii certificați. Șapte exerciții dinamice diferite – repetate fiecare de șase ori pe o perioadă de 1 min – au fost efectuate într-o ordine succesivă (tabelul 1 ).

tabelul 1

Exerciții efectuate în timpul aplicării WB-EMS

Exerciții în timpul aplicării WB-EMS
1. (geno) flexiune / Squat combinat cu retroversiunea brațelor întinse
2. Squat combinat cu fluture-exercitarea brațelor
3. Lunge combinată cu anteversiunea brațelor
4. Lunge combinată cu retroversiunea brațelor inflectate
5. Poziția în poziție verticală, combinată cu o îndoire minimă înainte și o rotație interioară / exterioară a brațului
6. Echipa combinată cu îndoire oblică înainte
7. Squat combinat cu răpirea orizontală a brațelor

Exerciții dinamice ușoare au susținut activarea mușchilor de către WB-EMS

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

 

Exercițiile selectate au fost mișcări ușoare care susțin activarea musculară a membrelor superioare, ale membrelor inferioare, ale mușchilor gluteali și ale spatelui. Exercitiile sunt foarte usor de efectuat si potrivite chiar si pentru persoanele slabite fizic. Exercițiile au fost adăugate doar pentru a susține efectul de activare musculară al WB-EMS și au fost ajustate la capacitatea pacienților în efectuarea secvenței de mișcare. Protocolul WB-EMS a fost adaptat studiilor anterioare de Kemmler și colab. 19 , 20 ].Stimularea musculară electrică a fost aplicată de impulsuri bipolare la o frecvență de 85 Hz și o lățime a pulsului de 350 µs, care induce o stimulare musculară de 6 s, urmată de un timp de repaus de 4 s. În timpul primei aplicații WB-EMS, intensitatea curentului electric a fost stabilită pentru a genera o contracție musculară vizibilă, dar confortabilă; ulterior intensitatea curent a fost crescută până la un prag între a fi confortabil și a induce disconfort / durere. În timpul pacienților cu WB-EMS au purtat o vestă, o centură de șold și manșete superioare ale brațului și ale coapsei cu electrozi integrați pentru a media stimularea mușchilor picioarelor superioare, brațelor superioare, inferioare, abdomenului, pieptului, partea superioară și partea inferioară a spatelui și mușchiul mare al spatelui, așa cum este descris în detaliu de Kemmler și colab. 21]. Echipamentele au fost utilizate de la Miha bodytec (Miha bodytec GmbH, Gersthofen).

Rezultatele studiului

Rezultatul principal a fost modificarea masei musculare scheletice evaluată prin analiza impedanței bioelectrice – BIA (seca mBCA 515; Seca GmbH & Co. KG, Hamburg). BIA a fost efectuat la început și după 4, 8 și 12 săptămâni de la intrarea în studiu. S-a demonstrat că masa musculară scheletică calculată de BIA se corelează pozitiv cu masa musculară determinată prin imagistica prin rezonanță magnetică la adulți sănătoși [ 34 ]. Obiectivele secundare ale compoziției corpului au inclus greutatea corporală, procentul de masă de grăsime, raportul dintre fluidul extracelular și fluidul intracelular (hidratare) și unghiul de fază care au fost, de asemenea, evaluate de BIA la punctele de timp indicate.

Rezultatele secundare suplimentare includ funcția fizică (rezistența la prindere a mâinii, distanța de mers pe jos de șase minute), starea performanței, calitatea vieții și oboseala. În timpul vizitelor de la început și după 4, 8 și 12 săptămâni de la intrarea în studiu, rezistența izometrică a mâinii a fost măsurată de un dinamometru hidraulic al mâinii (SH5001, SAEHAN Corporation, Masan, Coreea de Sud) în kg cu o precizie de 0,5 kg [ 35 ] . Pacienții au fost instruiți să aplice puterea maximă pe dinamometru cu cotul flexat la 90 °, cu 3 repetări pentru fiecare mână. Valoarea maximă a celor 3 măsurători a fost notată și pentru calcule ale rezultatului a fost utilizată rezistența la prindere a mâinii dominante. Capacitatea funcțională și rezistența pacienților studiați au fost evaluate prin testul de șase minute de mers la început și săptămâna 12 [ 36 ]. Starea performanței a fost determinată de indexul Karnofsky [ 37 ].

Starea psiho-socială a pacienților a fost evaluată prin chestionare la început și după 12 săptămâni. Prin urmare, calitatea vieții participanților la studiu a fost evaluată de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Chestionarului privind Calitatea Vieții Cancerului – C30 (EORTC QLQ-C30) [ 38 ]. Pentru o evaluare precisă a oboselii s-a utilizat Evaluarea funcțională a terapiei bolii cronice – scară de oboseală (scară de oboseală FACIT cu 13 piese) [ 39 ].

Rata de aderență la exerciții a pacienților care au terminat perioada de intervenție de 12 săptămâni a fost calculată folosind numărul de antrenamente efectuate în raport cu numărul prevăzut de 24 de antrenamente WB-EMS.

Analiza probelor de sânge

Probele de sânge au fost colectate la început și după 12 săptămâni de la intervenția studiului, fie prin puncția venei brațului, fie valorile corespunzătoare ale sângelui au fost extrase din eșantionarea de sânge de rutină documentată efectuată în timpul tratamentului oncologic. Analiza pentru markeri inflamatori și nutritivi ai sângelui (proteină C-reactivă, CRP, valoare normală <5 mg / l; albumină, 35–55 g / l; proteină totală, 66–83 g / l), parametru al funcției renale (creatinină , 0,51-1,17 mg / dl) și parametri hematologici (leucocite, 4,4–11,3 × 10 3 / µl, trombocite 150–300 × 10 3 / µl, hematocrit 35–48%, hemoglobină, 11,5–18,0 g / dl, eritrocite 4,1. –6,0 × 10 6 / µl) au fost realizate de laboratoarele de diagnostic ale Spitalului Universitar Erlangen.

Măsurarea leziunilor musculare și a parametrilor funcției renale

Pentru a evalua gradul de deteriorare musculară, enzimele musculare, inclusiv creatina kinază (CK; valoarea normală: <190 UI / l), mioglobina (Mb; <70 μg / l), lactat dehidrogenază (LDH; <250 U / l) , AST (<50 U / l), ALT (<50 U / l) și indicatori ai funcționării renale incluzând potasiu (3,7–5,5 mmol / l), sodiu (146-157 mmol / l), fosfat anorganic (2,5– 4,5 mmol / l), uree (17–43 mg / dl), acid uric (2,4–7,0 mg / dl), osmolalitate (280 – 300 mosmol / kg), creatinină (0,51 – 1,17 mg / dl) și rata de filtrare glomerulară (GFR estimată prin formula MDRD;> 60 ml / min) au fost măsurate la săptămânile 0, 2, 4, 8 și 12 într-un subset al grupului WB-EMS [ 40 , 41 ]. Pentru a evalua dacă parametrii sângelui scad la nivelurile de bază după 12 săptămâni de intervenție WB-EMS, a fost efectuată o analiză suplimentară a sângelui în săptămâna 13 efectuată de Laboratorul Central al Spitalului Universitar Erlangen.

analize statistice

Datele pentru comparația de bază a celor două grupuri de studiu sunt prezentate ca numere și procente totale sau ca medie ± abatere standard (SD). Parametrii sângelui sunt prezentați ca mediană și interval (minim până la maxim). Pe baza testului pentru distribuția normală (testul Shapiro-Wilk), diferențele de grup ale variabilelor continue au fost analizate prin teste independente de probe t sau test Mann-Whitney-U. Variabilele categorice au fost analizate prin testul pătrat Chi-Paredon.

În ceea ce privește ratele de abandon relativ mici sau vizitele ratate în studiul nostru, care au dus la date lipsă, am utilizat modele mixte liniare (LMM) pentru a estima efectele WB-EMS asupra parametrilor compoziției corporale și a rezistenței la prindere a mâinii în timp, comparativ cu grupul de control. . LMM nu are nevoie de datele fiecărei vizite de la fiecare individ și astfel permite includerea pacienților recrutați, chiar dacă o vizită a fost ratată în perioada de studiu de 12 săptămâni, fără a fi nevoie de imputare [ 42 , 43]. Deci, nu a fost aplicată nicio imputare pentru datele lipsă în acest studiu. Am adaptat un LMM la fiecare rezultat folosind un intercept aleatoriu pentru fiecare individ. Pentru fiecare rezultat, valoarea de bază a fost inclusă în model, precum și timpul variabil și o interacțiune timp-grup pentru a estima efectul intervenției asupra rezultatului studiului în timp. Efectele estimate sunt prezentate ca diferență medie între grupurile de studiu și 95% intervale de încredere și mijloace marginale estimate cu SEM. Rezultatele secundare ale calității vieții, oboseală, funcție fizică și performanță, precum și chimie a sângelui și hematologie au fost analizate pentru pacienții cu evaluări la nivelul de bază și după 12 săptămâni de intervenție prin teste pereche testate sau testul non-parametric Wilcoxon pentru modificări în cadrul grupului. Probele independente de test t sau Mann-Whitney-U-test au fost utilizate pentru a compara diferențele dintre valoarea inițială și modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupurile de studiu. Datorită caracterului explorator al acestui studiu pilot, nu a fost aplicată nicio corecție pentru testarea multiplă.

Pentru a evalua efectul antrenamentului WB-EMS asupra indicatorilor serici ai afectării musculare și a funcției renale în timpul cursului de studiu, testul Friedman pentru comparații de măsuri repetate non-parametrice urmate de testul post-hoc de comparație multiplă Dunn a fost aplicat. Analiza corelației a fost realizată prin corelația de rang Spearman.

Analiza statistică a fost realizată în versiunea R 3.3.1 (Fundația R pentru statistică de calcul, Viena, Austria), versiunea SPSS 21 (IBM SPSS Statistics, Ehningen, Germania) și GraphPad Prism 6.07 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, SUA ). Rezultatele au fost considerate statistic semnificative atunci când p ≤ 0,05.

Rezultate

Participanți

Un total de 139 de pacienți au fost recrutați după screeningul de eligibilitate. Opt pacienți nu au fost supuși evaluării inițiale din cauza deteriorării rapide și neașteptate, a decesului sau a dezinteresului. Astfel, 131 de participanți au fost alocați unui grup de control ( n = 35) sau WB-EMS ( n = 96) (Fig. 1 ). Caracteristicile pacienților sunt prezentate în tabelul 2 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 12885_2018_4790_Fig1_HTML.jpg

Organigrama pacientului. Organigrama arată numărul de pacienți recrutați și alocați, numărul de pacienți care au refuzat să participe înainte de evaluarea inițială, numărul de pacienți care au abandonat în timpul cursului de studiu menționând motive specifice și numărul de pacienți care au finalizat întreaga perioadă de intervenție de 12 săptămâni. . Abrevieri: WB-EMS, electromiostimulare a întregului corp

tabel 2

Caracteristicile demografice și ale bolii pacienților incluși b

Parametru WB-EMS n Control n p -valoare
Sex 0,270 c
Masculin 57 (59,4%) 17 (48,6%)
Femeie 39 (40,6%) 18 (51,4%)
Vârstă 60,3 ± 13,1 96 59,1 ± 11,6 35 0,541 d
Stare funcțională
Starea performanței [indexul Karnofsky] 75,7 ± 10,1 96 76,6 ± 10,0 35 0,517 d
Rezistența la prindere a mâinii [kg] 36,5 ± 12,0 88 38,8 ± 15,0 33 0,616 d
Distanță de mers pe șase minute [m] 505,7 ± 118,0 78 483,1 ± 126,8 31 0,378 e
Starea nutrițională 96 35
Greutate corporală [kg] 74,4 ± 14,9 74,9 ± 16,9 0,773 d
IMC [kg / m 2 ] 24,9 ± 3,8 25,5 ± 5,2 0,707 d
Masa grasa [%] 29,6 ± 7,5 29,9 ± 8,6 0,833 e
Indicele de masă liberă de grăsimi [kg / m 2 ] 17,5 ± 2,6 17,4 ± 3,2 0,864 e
Unghiul de fază [°] 4,5 ± 0,8 4,5 ± 0,7 0,898 e
Hidratare [%] 86,4 ± 11,5 86,3 ± 9,2 0,970 d
Masa musculară scheletică [kg] 23,5 ± 6,0 23,6 ± 7,0 0,950 d
Screeningul riscului nutritiv 0,210 c
35 (36,5%) 17 (48,6%)
≥ 3 61 (63,5%) 18 (51,4%)
Terapia nutrițională 0,539 c
Numai consiliere dietetică 65 (67,7%) 21 (60,0%)
Suplimentare orală 25 (26,0%) 11 (31,4%)
Tub de alimentare 2 (2,1%) 0 (0,0%)
Parenteral 4 (4,2%) 3 (8,6%)
Media aportului zilnic de nutrienți / calorii în timpul participării [per kg greutate corporală] 89 29
Carbohidrati [g] 3,4 ± 1,2 3,4 ± 1,5 0,567 d
Grăsime [g] 1,2 ± 0,5 1,3 ± 0,6 0,841 d
Proteine ​​[g] 1,3 ± 0,6 1,3 ± 0,5 0,604 d
Calorii [kcal] 30,9 ± 9,3 32,1 ± 13,1 0,988 d
Caracteristicile bolii
Site-uri de cancer
Cap și gât 4 (4,2%) 0 (0,0%)
Esofag 1 (1,0%) 2 (5,7%)
Stomac 9 (9,4%) 1 (2,9%)
Colon 13 (13,5%) 8 (22,9%)
Rect 6 (6,3%) 5 (14,3%)
Pancreas 5 (5,2%) 7 (20,0%)
Ficat 3 (3,1%) 1 (2,9%)
Canal biliar 2 (2,1%) 1 (2,9%)
plămân 15 (15,6%) 3 (8,6%)
prostată 11 (11,5%) 0 (0,0%)
Rinichi 7 (7,3%) 0 (0,0%)
sân 12 (12,5%) 4 (11,4%)
Ovar 3 (3,1%) 1 (2,9%)
Alții 5 (5,2%) 2 (5,7%)
Etapa UICC 0,165 c
III 28 (29,2%) 6 (17,1%)
IV 68 (70,8%) 29 (82,9%)
Terapia anti-cancer continuă 0,082 c
chimioterapia 46 (47,9%) 21 (60,0%)
Radioterapie 7 (7,3%) 0 (0,0%)
chimioradiant 3 (3,1%) 0 (0,0%)
Terapie vizată 14 (14,6%) 1 (2,9%)
Terapia hormonală 6 (6,3%) 1 (2,9%)
Chimioterapie + Terapie vizată 11 (11,5%) 10 (28,6%)
Chimioterapie + terapie hormonală 4 (4,2%) 1 (2,9%)
Radioterapie + terapie hormonală 3 (3,1%) 0 (0,0%)
Alții 2 (2,1%) 1 (2,9%)
Chirurgie anterioară legată de cancer 68 (70,8%) 20 (57,1%) 0,140 c
Numărul de medicamente actuale 3,3 ± 2,7 96 3,8 ± 2,6 35 0,328 d
Comorbidități a
Boala cardiovasculara 30 (31,3%) 7 (20,0%) 0,206 c
Boala tiroidiană 27 (28,1%) 10 (28,6%) 0,960 c
Boala de plamani 20 (20,8%) 11 (31,4%) 0,230 c
Diabetul zaharat 12 (12,5%) 4 (11,4%) 0,838 c
Insuficiență renală 5 (5,2%) 2 (5,7%) 0,919 c
Boală de ficat 3 (3,1%) 3 (8,8%) 0,187 c
pancreatita 2 (2,1%) 1 (2,9%) 0,800 c
Valori de laborator
Eritrocite [× 10 6 / μl] 4,18 (2,62–5,30) 85 4,18 (3,48–5,10) 32 0,176 e
Hemoglobina [g / dl] 12.7 (7.7-15.0) 85 12.3 (8.8-15.4) 32 0,588 d
Hematocrit [%] 37,1 (22,8–45,7) 85 36,5 (28,2–44,8) 32 0,739 e
Leucocite [× 10 3 / μl] 5.1 (1.2–18.9) 85 5.8 (3.1–8.8) 32 0,349 d
Trombocite [× 10 3 / μl] 209.0 (84.0-1014.0) 85 198.0 (74.0–444.1) 32 0,342 d
Creatinină [mg / dl] 0,85 (0,47–1.41) 81 0,82 (0,51–1,01) 30 0,120 e
Proteine ​​totale [g / l] 66.3 (49.9–80.5) 65 68,5 (39,7–82,6) 22 0,232 d
Albumină [g / l] 40,7 (26.7–48.1) 66 41,7 (28,4–46,7) 22 0,528 d
CRP [mg / l] 5,2 (0,2-155,2) 78 5,2 (1,0–48,9) 30 0,880 d

Abrevieri: proteină C-reactivă CRP , CUP Cancer de primar necunoscut, WB-EMS Electromiostimulare a întregului corp

a Notă: numărul de pacienți pentru comorbidități include, de asemenea, pacienți cu mai multe comorbidități

b Datele sunt prezentate în numere și proporții (%) și ca medie ± abatere standard. Valorile de laborator sunt exprimate ca mediană și interval (valoare minimă până la maxim). Diferențele semnificative statistic sunt indicate de p ≤ 0,05

c Testul lui Pearson Chi-patrat

d Testul Mann-Whitney-U

e Test de teste independente

 

Evaluarea de bază nu a arătat diferențe semnificative de grup în stadiul de cancer și regimurile de tratament, numărul de medicamente sau comorbidități. Pacienții din diferite locații de cancer au fost recrutați cu cea mai mare proporție de cancer gastrointestinal, ginecologic și cancer pulmonar în ambele grupuri de studiu. Datorită varietății mari de site-uri diferite de cancer, aici nu este prezentată nicio valoare p . Pacienții ambelor grupuri de studiu nu au fost diferiți semnificativ de starea funcțională la valoarea de bază indicată printr-o stare de performanță comparabilă Karnofsky și teste de funcții fizice (test de mers pe șase minute, rezistență la apucarea mâinilor). Participanții la grupul de control și WB-EMS au arătat indici normali de masă corporală la momentul inițial. Cu toate acestea, compoziția corporală a fost caracterizată printr-un procent mare de grăsimi și un indice de masă scăzut de grăsimi [ 44 ]. Valorile inițiale ale masei musculare scheletice nu au fost diferite între grupul de control și grupul WB-EMS. Valorile unghiului de fază scăzute în WB-EMS și grupul de control indicat pentru starea funcțională nutrițională și funcțională a pacienților cu cancer [ 45 ]. Aproximativ 60% dintre participanții la grupul WB-EMS și 50% dintre pacienții din grupul de control aveau un risc nutrițional la intrarea în studiu, așa cum este indicat de un scor ≥ 3 puncte evaluat de screeningul riscului nutrițional (SNR) [ 45 ].

În perioada de studiu, aportul zilnic mediu de proteine ​​a fost> 1,0 g / kg, iar aportul caloric mediu> 30,0 kcal / kg pentru toți pacienții cu date nutriționale disponibile în ambele grupuri de studiu, fără diferențe semnificative (tabelul ( tabelul 2 ). 2 ). O evaluare mai detaliată a aportului de nutrienți a fiecărui grup a relevat că 32,6% și 31,0% dintre participanții la WB-EMS și, respectiv, la grupul de control, au arătat un aport proteic de ≤ 1,0 g / kg / zi. Un aport zilnic ridicat de proteine ​​de> 1 g / kg la 1,5 g / kg a fost obținut de 44,9% dintre pacienții din ambele grupuri de studiu. Un aport foarte ridicat de proteine ​​de> 1,5 g / kg a fost realizat de 22,5% dintre pacienții din grupul de instruire și de 24,1% din controale. Nu au fost observate diferențe semnificative între cele două grupuri de studiu în ceea ce privește nivelul diferit de consum de proteine ​​( p = 0.979). La 25,8%, respectiv 24,1% din WB-EMS și, respectiv, la participanții la control, s-a observat un aport caloric zilnic de <25 kcal / kg. Aportul caloric de 25-30 kcal / kg / d a fost realizat de 27,0% dintre pacienții cu EM-WS și de 31,0% din controale. A fost observat un aport caloric zilnic mai mare de> 30 kcal / kg pentru 47,2% și 44,8% dintre participanți la antrenament și, respectiv, grupul de control. Nu au fost detectate diferențe semnificative de grup pentru nivelul de aport caloric ( p = 0.914). Procentul de pacienți cu un aport inadecvat de nutrienți care a trebuit să fie susținut de nutriția enterală sau parenterală în ceea ce privește ghidurile de îngrijire uzuale a fost echilibrat între grupurile de studiu.

La momentul inițial, nu au fost observate diferențe semnificative în parametrii sângelui (tabelul ( tabelul 2 2 ).

În timpul studiului, 29, 12 și 8 participanți s-au retras din studiu la săptămânile 4, 8 și, respectiv, (Fig. Fig.1).1 ).Abandonul prematur s-a datorat progresiei bolii ( n = 11), decesului ( n = 7), lipsei timpului ( n = 6), intervenției chirurgicale neplanificate ( n = 4), stresului mental (n = 4), infecției ( n = 3) ), efecte secundare puternice ale tratamentului anti-cancer ( n = 2) și alte motive ( n = 12) (Fig. Fig.1).1 ). Motivele de abandon nu au fost diferite între grupurile de studiu ( p = 0,594). Rata abandonului abandonului grupului WB-EMS nu a fost semnificativ diferită de controale (39,6% și 31,4%, p = 0,393). Niciun pacient nu s-a retras din studiu din cauza disconfortului sau a evenimentelor adverse legate de antrenamentul WB-EMS.

Pacienții din ambele grupuri care au încheiat prematur studiul ( n = 49), au avut concentrații serice semnificativ mai mari de CRP și număr de leucocite, albumină mai mică, proteine ​​totale și concentrații mai mici de hemoglobină la nivelul inițial comparativ cu pacienții care au finalizat studiul (CRP, 22,1 ± 31,0 mg / l vs. 8,4 ± 15,3 mg / l; p <0,001; număr de leucocite, 6,6 ± 3,4 × 10 3 / µl vs. 5,2 ± 1,7 × 10 3 / µl; p = 0,044; albumină, 38,4 ± 5,0 g / l vs. 40,7 ± 4,0 g / l; p = 0,025; proteine ​​totale, 63,5 ± 8,3 g / l vs. 68,7 ± 5,5 g / l; p = 0,004; hemoglobină, 11,9 ± 1,6 g / dl vs. 12,5 ± 1,6 g / dl ; p = 0,034). În comparație cu participanții care au încheiat perioada de intervenție, pacienții renunțați după tendință au arătat un rol mai limitat (50,5 ± 32,3 față de 59,8 ± 29,3; p = 0,137), cognitiv (70,4 ± 27,1 față de 78,9 ± 21,4; p = 0,102) și funcționare socială (48,4 ± 33,5 față de 57,0 ± 29,2; p = 0,108). Mai mult, acestea s-au caracterizat printr-un nivel de simptomă tendențial mai mare de dispnee (38,4 ± 39,0 față de 24,1 ± 28,1; p = 0,081). Aportul zilnic de medicamente a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la pacienții renunțați (4,2 ± 2,6) decât la pacienții care au finalizat studiul (3,3 ± 2,6; p = 0,030).

La momentul inițial, pacienții din grupul WB-EMS care nu au finalizat evaluarea finală au arătat scoruri semnificativ mai mici în funcționarea cognitivă (66,6 ± 26,7 față de 85,4 ± 24,3; p = 0,036) și au tendință de sănătate globală mai slabă (49,5 ± 22,8 vs. 61,4 ± 16,7; p = 0,177) comparativ cu pacienții care au abandonat grupul de control. Parametrii stării performanței și compoziția corporală a pacienților renunțați la ambele grupuri nu diferă la intrarea în studiu.

În timpul studiului, 7 participanți la WB-EMS și 6 participanți ai grupului de control au ratat vizita de urmărire în săptămâna 4. Astfel, 65 de pacienți cu WB-EMS și 24 de pacienți de control au fost măsurați de BIA în acest moment. În săptămâna 8, doi pacienți ai WB-EMS și 6 pacienți ai grupului martor au ratat evaluarea compoziției corporale. Astfel, 61 de pacienți WB-EMS și 21 de pacienți de control au fost evaluați de BIA la a treia vizită. Un număr de 82 de pacienți au finalizat perioada de studiu de 12 săptămâni, în care 58 de participanți ai grupului de instruire și 24 din grupul de control au avut evaluarea rezultatului final. Pentru un participant WB-EMS, parametrii compoziției corpului nu au putut fi determinați după 12 săptămâni de intervenție din cauza unor probleme tehnice cu măsurarea BIA.

Participanții grupului WB-EMS care au finalizat întreaga perioadă de intervenție de 12 săptămâni au trecut de 20,8 ± 2,6 (între 13 și 24 de instruiri) din cele 24 de sesiuni de antrenament programate, care au dus la o rată de aderență de 86,6 ± 10,9% (interval de la 54,2 la 100 %).

Pe lângă simptomele slabe ale durerilor musculare, nu au fost observate efecte secundare ale antrenamentului WB-EMS.

Compozitia corpului

Figura 2 ilustrează mijloacele marginale estimate calculate de modelele mixte liniare. Tabelul 3 prezintă efectele estimate ale intervenției WB-EMS în comparație cu controlul ca diferență medie între grupurile de studiu cu 95% intervale de încredere pentru fiecare timp de măsurare.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 12885_2018_4790_Fig2_HTML.jpg

Mijloace marginale estimate de la LMM pentru parametrii compoziției corpului și rezistența la apucarea mâinilor. a – f Mijloacele marginale estimate din modelele mixte liniare (barele de eroare arată SEM) pentru compoziția corpului și rezistența la apucarea mâinilor sunt ilustrate ale grupului de control și ale grupului WB-EMS la diferitele perioade de măsurare în perioada de intervenție de 12 săptămâni. Abrevieri: ECW, apă extracelulară; ICW, apă intracelulară; LMM, modele lineare mixte; WB-EMS, electromiostimulare a întregului corp

Tabelul 3

Efectul estimat al WB-EMS asupra compoziției corpului și a rezistenței la apucarea mâinilor, calculată prin LMM

Efectul estimat al intervenției WB-EMS în comparație cu controalele a
Săptămâna 4 p Săptămâna 8 p Săptămâna 12 p
Estimare [IC 95%] Estimare [IC 95%] Estimare [IC 95%]
Compozitia corpului
SMM [kg] −0.04 [- 0.49, 0.40] 0.848 0,31 [- 0,16, 0,78] 0,201 0,53 [0,08, 0,98] 0.022
Greutate corporală [kg] −0,02 [- 0,97, 0,93] 0.966 0,87 [- 0,13, 1,87] 0.077 1,02 [0,05, 1,98] 0.039
FM [%] 0,75 [−0,20, 1,70] 0.121 0,14 [−0,87, 1,14] 0.789 0,51 [−0,46, 1,47] 0.302
PhA [°] 0,04 [−0,09, 0,016] 0.557 −0.01 [- 0.14, 0.13] 0.946 0,07 [- 0,06, 0,19] 0.320
Hidratare [%] b – 0,98 [- 2,97, 1,01] 0.334 – 0,48 [- 2,58, 1,62] 0.655 – 2,73 [- 4,76, – 0,71] 0.008
Stare funcțională
Rezistența la prindere a mâinii [kg] −0.20 [- 2.24, 1.84] 0,847 – 0,64 [- 2,68, 1,39] 0.535 0,60 [- 1,08, 2,27] 0.484

Efectele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp, masa musculară scheletică SMM , masa de grăsime FM , unghiul de fază PhA , apa extracelulară ECW , apa intracelulară ICW

o analiză liniară a modelului mixt care estimează efectul (grupul x timp) al SME combinată cu WB și intervenția nutrițională asupra rezultatului principal al masei musculare scheletice și a rezultatelor secundare ale compoziției corpului și a rezistenței la apariția mâinilor pe parcursul studiului de 12 săptămâni, comparativ cu obișnuitul grup de control de îngrijire. Datele sunt prezentate ca diferență medie estimată între grupurile de studiu și 95% intervale de încredere [95% CI]

b Hidratarea reprezintă ECW: ICW în%

În timpul studiului, masa musculară scheletică a crescut în grupul WB-EMS (valoarea marginală estimată ± SEM; Fig. 2a ). În controlul, masa pacienților mușchilor scheletici au avut tendința de a crește în săptămâna 4, dar a scăzut sub valorile inițiale în săptămâna 8 și 12 (Fig. (Fig.2A).2a ). După 12 săptămâni , o masa semnificativ mai mare musculaturii scheletice de 0,53 kg a fost estimată prin LMM pentru grupul BM-EMS , comparativ cu martorii (Tabelul (Tabelul 3).3 ). Modificările masei musculare scheletice au fost reflectate prin modificări ale greutății corporale (Fig. (Fig.2b).2b). Compararea modificărilor greutății corporale între grupuri a fost observat un efect semnificativ estimat de 1,02 kg în favoarea grupului WB-EMS. Procent de masă de grăsime nu a arătat o schimbare distinctă în grupul de control, în timp ce în grupul BM-EMS a fost detectată o creștere moderată în timpul perioadei de intervenție (Fig. (2C).2c ). Pentru a evalua starea de sănătate și nutriție, unghiul de fază a fost măsurat de BIA. Grupul BM-EMS a arătat o creștere constantă a unghiului de fază, în timp ce acesta a rămas neschimbat în grupul de control după 12 săptămâni (Fig. (Fig.2d).2d ). Cu toate acestea, efectul estimat al BM-EMS asupra unghiului de fază nu a fost semnificativă statistic comparativ cu martorii (Tabelul (Tabelul 3).3). În conformitate cu analiza unghiului de fază, au fost observate modificări ale stării de hidratare evaluate de BIA. Hidratarea reflectă distribuția între apa extracelulară și intracelulară și, astfel, în mod semnificativ corelat negativ cu unghiul de fază (corelația de rang Spearman, s = 0,901; p <0,0001). Starea de hidratare (creșterea lichidului extracelular comparativ cu lichidul intracelular) au avut tendința de a crește în controale și a scăzut în grupul BM-EMS (Fig. (Fig.2e).2e ). Dupa 12 saptamani de interventie pacienti BM-EMS au aratat o stare semnificativ mai scăzută de hidratare , în contrast cu martorii (Tabelul (Tabelul 33 ).

Rezistența izometrică la mâna, funcția fizică și starea performanței

Pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, participanții de control și grupul BM-EMS a crescut în puterea de strângere de mână (Fig. (Fig.2f).2f ). Deși formarea BM-EMS pare să aibă un efect mai pronunțat asupra rezistenței de prindere mână în comparație cu controalele neinstruit, modelul nu a relevat un efect semnificativ statistic (tabelul (Tabelul 3).3 ). Cu toate acestea, funcția fizică evaluată prin distanță de mers (test de mers pe jos de șase minute) a fost îmbunătățită semnificativ după 12 săptămâni în grupul WB-EMS, comparativ cu grupul de control (tabelul 4) chiar dacă ambele grupuri de studiu au arătat creșteri semnificative ale distanței de mers. Mai mult, starea de performanță evaluată de indicele Karnofsky a arătat o creștere semnificativă în cadrul grupului WB-EMS după 12 săptămâni. Această modificare a fost semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control (Tabelul (tab.44 ).

Tabelul 4

Funcția fizică și starea performanței grupurilor de studiu la început și săptămâna 12 a

Măsura rezultatului Grup de studiu n De bază Săptămâna 12 Diferența săptămâna 12 b c
Funcția fizică
Distanța SMWT [m] Control 21 484,30 ± 135,0 504,6 ± 116,8 20,3 ± 48,2 0.024 0.036
WB-EMS 51 521,6 ± 104,5 577,1 ± 95,4 55,4 ± 75,2 <0,001
Starea performanței
Indexul Karnofsky Control 24 75,4 ± 10,6 73,8 ± 12,1 −1.7 ± 10.5 0,412 0,025
WB-EMS 57 76,4 ± 10,9 81,6 ± 12,4 5,2 ± 11,7 0,002

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: SMWT Test de șase minute de mers, WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

a Include pacienți cu date de bază și post-intervenție. Datele sunt prezentate ca medie ± SD

b Comparația diferențelor intragrup în datele de referință și post-intervenție (testul de rang semnat Wilcoxon)

c Comparația diferențelor de la nivelul inițial la modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupuri (testul Mann-Whitney-U)

Parametrii hematologici și ai chimiei sângelui

Parametrii de sânge ai inflamației reprezentate de albumină și concentrația serică a CRP nu au fost afectați semnificativ statistic de antrenamentul WB-EMS după 12 săptămâni (test de teste pereche, schimbare de albumină 0,1 ± 3,1 g / l, n = 36; p = 0,904; semnat Wilcoxon – test testat, modificare CRP – 2,5 ± 17,9 mg / l; p = 0,291; n = 45) și, de asemenea, nu s-a modificat semnificativ în grupul de control (test Wilcoxon cu rang semnat, schimbare albumină 0,8 ± 4,2 g / l, p = 0,460, n = 15; test de teste pereche pereche, modificare CRP – 1,9 ± 7,6 mg / l; p = 0,122, n = 18). Nu s-au observat diferențe semnificative între ambele grupuri după 12 săptămâni (testul Mann-Whitney-U; albumină, p= 0,476; CRP, p = 0.411). Pe lângă o reducere semnificativă a numărului de eritrocite în grupul martor (testul de probe pereche; schimbarea numărului de eritrocite – 0,2 ± 0,4 × 10 6 / μl; p = 0,045; n = 19), nu au fost modificări semnificative nici în cadrul grupului de studiu, nici între grupurile de studiu detectate în număr de sânge și parametrii biochimici serici.

Calitatea vieții și oboseala

Conform EORTC QLQ – C30, participanții grupului de control au raportat o reducere semnificativă a durerii și oboseală și îmbunătățirea sănătății globale (tabelul 5 ). În cadrul grupurilor WB-EMS, funcționarea emoțională a participanților a fost îmbunătățită semnificativ, iar funcționarea socială a fost îmbunătățită în funcție de tendință. Simptomele de greață și vărsături au fost semnificativ diminuate. Determinarea mai precisă a oboselii de către scala de oboseală FACIT a relevat o îmbunătățire semnificativă a oboselii în ambele grupuri de studiu, dar o semnificație statistică a fost atinsă doar pentru grupul de control. Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce modificări ale parametrilor calității vieții și a oboselii între cele două grupuri de studiu după 12 săptămâni (Tabelul (tab.55 ).

Tabelul 5

Oboseala și calitatea vieții grupurilor de studiu la început și săptămâna 12 a

Măsura rezultatului Grup de studiu n De bază Săptămâna 12 Diferența săptămâna 12 b / c d
FACIT-Scara de oboseală Control 18 33,11 ± 11,49 39,61 ± 7,69 6,50 ± 10,01 0,014 c 0.077
WB-EMS 52 36,81 ± 10,76 38,58 ± 9,74 1,77 ± 8,62 0,058b
Scări funcționale EORTC QLQ-C30
Funcționarea fizică Control 19 74,37 ± 20,81 77,32 ± 15,51 2,95 ± 16,54 0,623b 0.542
WB-EMS 55 78,55 ± 20,12 80,47 ± 20,90 1,93 ± 17,11 0,276b
Funcționarea rolului Control 17 54,94 ± 27,56 66,65 ± 22,86 11,71 ± 31,79 0,149c 0.242
WB-EMS 55 63,62 ± 28,89 62,18 ± 30,15 – 1,44 ± 24,29 0,863b
Funcționarea emoțională Control 19 63,53 ± 25,57 63,53 ± 25,86 0,00 ± 23,69 0,850b 0.096
WB-EMS 53 66,62 ± 21,26 73,06 ± 21,41 6,43 ± 16,82 0,007 c
Funcționarea cognitivă Control 19 80,63 ± 21,71 85,05 ± 19,95 4,42 ± 20,69 0,265b 0.791
WB-EMS 53 78,00 ± 22,27 79,19 ± 24,01 1,19 ± 18,46 0,739b
Funcționarea socială Control 19 50,89 ± 30,24 61,37 ± 28,88 10,47 ± 27,96 0,096b 0.501
WB-EMS 53 58,89 ± 28,80 65,42 ± 28,42 6,53 ± 22,88 0,054b
EORTC QLQ-C30 Scări de simptome
Durere Control 19 37,68 ± 30,81 16,58 ± 25,39 −21,11 ± 34,48 0,016 c 0.072
WB-EMS 54 25,24 ± 26,41 21,89 ± 28,87 – 3,35 ± 26,34 0,254b
Dispneea Control 18 27,78 ± 32,92 22.11 ± 27.98 −5,67 ± 26,20 0,196b 0.166
WB-EMS 55 22,95 ± 27,13 27,82 ± 31,31 4,87 ± 25,98 0,156b
Insomnie Control 18 36,89 ± 30,07 29,61 ± 32,19 −7.28 ± 37,21 0.418 c 0.606
WB-EMS 55 28.45 ± 32.40 25.38 ± 29.40 −3.07 ± 35.39 0.379 b
Pierderea apetitului Control 18 40.72 ± 37.22 24.06 ± 32.00 − 16.67 ± 46.45 0.193 b 0.051
WB-EMS 55 21.20 ± 31.06 15.72 ± 28.59 −5.47 ± 27.81 0.119 b
Constipație Control 19 22.84 ± 33.52 19.26 ± 30.08 −3.58 ± 35.12 0.619 b 0.522
WB-EMS 53 16.32 ± 28.97 14.40 ± 24.87 −1.92 ± 30.94 0.617 b
Diaree Control 18 25.94 ± 29.39 25.94 ± 33.53 0.00 ± 25.70 1.000 b 0.563
WB-EMS 53 21.32 ± 27.87 17.58 ± 25.03 −3.74 ± 28.25 0.591 b
Financial difficulties Control 19 22.79 ± 31.58 33.32 ± 38.54 10.53 ± 29.42 0.107 b 0.206
WB-EMS 52 21.79 ± 27.21 21.12 ± 28.83 − 0.67 ± 29.87 0.711 b
Nausea/Vomiting Control 18 21.39 ± 24.06 15.72 ± 25.17 − 5.67 ± 37.00 0,524c 0.752
WB-EMS 55 12.72 ± 17.17 6,69 ± 13,06 −6,04 ± 18,19 0,032 b
Oboseală Control 18 51,17 ± 22,49 33,89 ± 22,87 −17,28 ± 28,58 0,020 c 0.135
WB-EMS 55 43,05 ± 28,23 39,96 ± 27,89 −3.09 ± 25,01 0,185b
Sănătate globală Control 18 54,17 ± 19,52 66,67 ± 20,20 12,50 ± 24,77 0,047 c 0.157
WB-EMS 53 59,40 ± 18,19 61,49 ± 20,78 2,09 ± 19,63 0,247b

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

a Include pacienți cu date de bază și post-test. Datele sunt prezentate ca medie ± SD

b Comparația diferențelor intragrup în datele de referință și post-intervenție (testul de rang semnat Wilcoxon)

c Compararea diferențelor intragrup în modificările inițiale cu modificările post-intervenție de 12 săptămâni (testul de probe pereche)

d Compararea diferențelor dintre valorile de bază și modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupuri (testul Mann-Whitney-U)

Afectarea musculară și funcția renală

Pentru a colecta efectul WB-EMS asupra indicatorilor serici ai afectării musculare și a impactului acestora asupra funcționării renale, a fost efectuată o măsurare în serie a parametrilor sângelui într-un subset de pacienți. Cincisprezece participanți au finalizat toate măsurătorile la cele 6 puncte de timp programate și, prin urmare, au fost evaluate pentru compararea măsurilor repetate; un pacient a fost exclus din analiză datorită concentrațiilor severe de mioglobină cronică crescută. Astfel, 14 participanți au fost analizați, inclusiv 11 bărbați și 3 femei (61,1 ± 9,5 ani) cu diferite locații de cancer (urologice n = 7, n = 6 gastrointestinale , n = 1) și stadii de boală avansată (UICC III / IV, n= 1/13). Un pacient nu a avut prima măsurare a concentrației de Mb, astfel încât datele Mb reprezintă valorile a 13 pacienți. După cum este prezentat în Tabelul tab.5,5 , gama de elevație valorii CK ca raspuns la formarea WB-EMS au aratat diferente individuale puternice. Pe parcursul studiului, intervenția WB-EMS a dus la creșterea valorilor CK (tabelul 6 ). Testele de comparații multiple între fiecare punct de timp au evidențiat o creștere semnificativă de 2,9 ori a concentrațiilor serice de CK de la valoarea inițială la 8 săptămâni de WB-EMS ( p = 0,002). Această creștere de 2,9 ori de la nivelul de bază a rămas până la săptămâna 12 ( p = 0,043). La o săptămână după ultima sesiune WB-EMS, valorile CK au scăzut semnificativ în comparație cu valorile săptămânii 8 (p = 0,043) și a fost observată doar o creștere medie nesemnificativă de 1,4 ori față de valoarea inițială. Concentrațiile serice de Mb au fost descrise a fi crescute ca răspuns la antrenamentul de rezistență și WB-EMS [ 40 , 41 ]. Deși nivelul seric Mb nu a diferit semnificativ în cele 12 săptămâni de la intervenția noastră, concentrația Mb s-a corelat pozitiv cu creșterea CK în timpul cursului de studiu într-o manieră semnificativă ( s = 0,943, p = 0,017). Nivelurile Mb au fost , de asemenea , cea mai mare în săptămâna 8 și 12 (creștere de 1,3 ori față de momentul inițial; Tabelul tab.5).5). Concentrația altor indicatori serici de afectare musculară, inclusiv LDH, AST și ALT nu s-au modificat semnificativ pe parcursul studiului (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 6

Indicatori serici de afectare musculară în perioada de intervenție WB-EMS

Parametru Săptămâna de studiu p-valoareb
De bază săptămâna 2 săptămâna 4 săptămâna 8 săptămâna 12 săptămâna 13
CK [U / l] a
medie ± SD 104,2 ± 50,29 195.1 ± 204.4 209,9 ± 272,0 272,1 ± 211,4 ** 234,5 ± 181,5 * 128,1 ± 66,5 0,002
median 103.0 122.0 141.5 178.0 195.5 135,5
gamă 33-192 34-817 39-1130 56-626 55-713 43-233
Mb [μg / l] a
medie ± SD 76,5 ± 15,8 92,5 ± 33,3 90,5 ± 30,2 100,4 ± 32,7 93,5 ± 34,0 81,4 ± 24,4 0.080
median 78,0 86,0 80.0 90.0 91.0 75.0
gamă 42-102 52-182 42-166 73-190 62-187 48-136

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: CK Creatină kinază, Mb Myoglobin, WB-EMS Electromiostimulare a întregului corp

a Valori normale: CK <190 U / l, Mb <70 μg / l.

b Comparația măsurilor repetate nonparametrice în timp (testul Friedman) în grupul WB-EMS ( n = 14). Valorile CK s-au schimbat semnificativ statistic în timp ( p <0.05) cu diferențe semnificative de valori CK în săptămâna 8 și 12 comparativ cu valoarea de bază (testul de comparații multiple al lui Dunn; * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01). La o săptămână după ultima sesiune WB-EMS (săptămâna 13), valorile CK au scăzut semnificativ în comparație cu săptămâna 8 ( † p≤ 0,05). Datele sunt prezentate ca medie ± SD, median și interval (valoare minimă până la maxim)

Mai mult, analiza repetată a măsurilor de parametri ai sângelui care specifică funcția renală și electroliți nu a arătat diferențe semnificative în perioada de încercare (datele nu sunt prezentate). Nu a fost observată o corelație semnificativă între creatinină și concentrații crescute de CK ( s = 0,314; p = 0,564). În plus, concentrațiile de creatinină de la un total de 48 de pacienți cu evaluare la nivelul inițial și săptămâna 13 nu au fost afectate de intervenția WB-EMS, astfel cum a fost analizată prin testul de probă pereche (media ± SD; valoarea inițială 0,88 ± 0,19 mg / dl, după 13 săptămâni 0,88 ± 0,22 mg / dl; p = 0,800).

Discuţie

Prezentăm aici primul studiu, din cunoștințele noastre, investigând efectul antrenamentului de forță sub formă de WB-EMS, combinat cu sprijin nutrițional individualizat la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament oncologic. Rezultatele acestui studiu pilot sugerează WB-EMS combinat cu o nutriție bogată în proteine ​​la fel de sigură și mai eficientă în susținerea masei musculare scheletice decât o terapie dietetică exclusivă care, de asemenea, potențial îmbunătățește funcția fizică și starea de performanță la pacienții cu cancer.

Până în prezent, doar câteva studii de exercițiu au analizat masa musculară scheletică ca rezultat principal la pacienții cu cancer și nu există date disponibile pentru pacienții cu boală avansată [ 46 ], care prezintă adesea o pierdere musculară severă și malnutriție [ 4 , 47 ], și astfel slăbiciune fizică ca urmare a proceselor catabolice multiple și a terapiei oncologice3 , 4 , 48 , 49 ]. Într-o revizuire sistemică realizată de Stene și colab., Care rezumă efectele exercițiului fizic asupra stării musculare la pacienții cu cancer sub tratament, 6 studii au raportat modificări ale masei musculare, dar au inclus doar cancer mamar, prostatic sau hematologic în stadiu incipient [ 13 ,50 – 54 ]. Două studii au demonstrat o creștere a masei corpului slab la pacienții care efectuează un antrenament aerobic / de rezistență combinat și o scădere a grupurilor de îngrijire obișnuite52 , 53 ]. Un alt studiu a raportat un rol superior al antrenamentului de rezistență asupra masei corporale slabe în comparație cu exercițiile aerobe după o medie de 17 săptămâni54 ], în timp ce 3 studii nu au evidențiat un efect semnificativ [ 50]]. Aceste rezultate sugerează mai degrabă o menținere decât un efect în creștere a exercițiului fizic asupra masei musculare, cel puțin la pacienții cu stadiu incipient de cancer. Cu toate acestea, studiile nu au abordat aspecte nutritive, în special aportul de proteine, așa cum am făcut-o noi. Referindu-ne la aceste date, am putut demonstra că este posibil să inducem o masă musculară semnificativ mai mare combinând noua tehnică de antrenament WB-EMS cu nutriție adaptată, chiar și la pacienții cu cancer avansat. EMS local a fost deja testat pentru boli benigne cronice și este considerat sigur și benefic în îmbunătățirea masei musculare55 ]. Cu toate acestea, pacienții cu cancer pulmonar avansat nu au beneficiat de această formă de aplicare locală și pasivă a EMS într-un cadru la domiciliu [ 56]. Speculăm că descompunerea musculară sistemică în cancer nu poate fi contracarată stimulând mușchii singuri și că, în schimb, o aplicație supravegheată a întregului corp pare a fi mai puternică în creșterea masei musculare și are o rată bună de aderență la exerciții fizice (86,6%) la pacienții care au fost capabil să finalizeze procesul. Remarcabil, această aderență a fost mai mare decât într-un alt studiu de exercițiu, incluzând pacienții cu diferite tipuri de cancer avansat în stadiu avansat (69%), care au avut pre și post-teste [ 57 ] și pot fi legate de caracteristicile fără efort și de economisire a timpului WB-EMS . Studiile viitoare ar trebui să investigheze dacă formarea WB-EMS poate fi mai eficientă și mai potrivită pentru pacienții cu cancer avansat decât tehnicile convenționale de rezistență.

Slăbiciunea fizică, oboseala, depresia, efectele secundare terapeutice și simptomele progresiei bolii sunt principalele motive pentru o retragere prematură a pacienților cu cancer din programele de exerciții fizice [ 11 ]. În studiul nostru, evoluția bolii legată de o deteriorare fizică rapidă a fost principala cauză a abandonului. Cu toate acestea, ratele de încetare de 39,6% în exercițiu și 31,4% în grupul de control au fost comparabile cu alte procese de exercitiu fizic raportând rate de 35% în intervenție și 22% în grupul de îngrijire obișnuit din motive similare [ 57 ]. Ca explicație pentru ratele mai mari de abandon abandonat în grupul de exerciții, este posibil să fi fost mai puțin împovărătoare pentru pacienții de control să participe la măsuri intermediare lunare decât să participe regulat la un program de exerciții de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni [ 57]. Terapiile citotoxice și efectele secundare ale acestuia, precum și oboseala, slăbiciunea musculară și depresia ar fi putut să interfereze cu programul de antrenament al pacienților care duce la retragerea prematură din studiu. Subliniind acest lucru, pacienții noștri renunțați au prezentat valori semnificativ mai mari ale CRP și număr de leucocite, mai puțin albumină serică, proteine ​​totale și concentrații scăzute de hemoglobină, indicând o sarcină inflamatorie mai mare, severitatea bolii și cachexia avansată [ 26 ]. Important, nicio retragere nu a fost cauzată de disconfortul legat de WB-EMS sau de evenimentele adverse care pun accentul pe WB-EMS ca metodă de instruire sigură pentru acest tip de pacienți.

Ca un semn distinctiv al cașexiei, pacienții cu cancer prezintă adesea simptome de anorexie care duc la scăderea aportului alimentar și, prin urmare, a malnutriției. Ambele, malnutriția și pierderea în greutate au un impact negativ semnificativ asupra prognosticului și rezultatului pacienților cu cancer și pot fi prevenite prin tratament nutrițional adaptat individual 58 – 61 ]. Prevalența malnutriției la pacienții cu cancer este foarte mare, iar terapia nutrițională este adesea folosită prea târziu [ 62 , 63 ]. Prin urmare, aici am monitorizat aportul nutrițional pentru a asigura un aport adecvat de energie și proteine ​​și am testat impactul acestui sprijin și în grupul de control [