Arhive etichetă | angiogeneza

Melatonina, un agent anti-cancer de servicii complete: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor

Abstract

Există dovezi foarte credibile că melatonina atenuează cancerul în fazele de inițiere, progresie și metastază. În multe cazuri, au fost propuse mecanisme moleculare care stau la baza acestor acțiuni inhibitoare. Ceea ce este mai degrabă perplex, este numărul mare de procese prin care se presupune că melatonina restricționează dezvoltarea și creșterea cancerului. Aceste acțiuni diverse sugerează că ceea ce este observat este doar epifenomene ale unei acțiuni fundamentale mai fundamentale ale melatoninei care rămâne de dezvăluit. Unele dintre acțiunile de arestare a melatoninei asupra cancerului sunt mediate în mod clar de receptorii membranei, în timp ce altele sunt independente de receptorii membranei și implică acțiuni intracelulare directe ale acestei molecule distribuite ubicuit. Deși accentul cercetării asupra melatoninei / cancerului a fost pus pe rolul indoleaminei în limitarea cancerului de sân, aceasta se schimbă rapid, deoarece multe tipuri de cancer s-au dovedit a fi susceptibile la inhibarea melatoninei. Există mai multe aspecte ale acestei cercetări care ar putea avea aplicații imediate la nivel clinic. Multe studii au arătat că administrarea concomitentă de melatonină îmbunătățește sensibilitatea cancerelor la inhibarea medicamentelor convenționale. Și mai importante sunt concluziile conform cărora melatonina face ca cancerul să fie anterior rezistent la tratament sensibil la aceleași terapii. Melatonina inhibă, de asemenea, procesele moleculare asociate cu metastaza, limitând intrarea celulelor canceroase în sistemul vascular și împiedicându-le să stabilească creșteri secundare la locuri îndepărtate. Aceasta este de o importanță deosebită, deoarece metastaza cancerului contribuie adesea semnificativ la moartea pacientului. Un alt domeniu care merită să fie luat în considerare este legat de capacitatea melatoninei în reducerea consecințelor toxice ale medicamentelor anti-cancer, în timp ce crește eficacitatea acestora. Deși aceste informații sunt disponibile de mai bine de un deceniu, nu au fost exploatate în mod adecvat la nivel clinic. Chiar dacă singurele acțiuni benefice ale melatoninei la pacienții cu cancer sunt capacitatea sa de a atenua toxicitatea acută și pe termen lung a medicamentelor, melatonina trebuie utilizată pentru a îmbunătăți bunăstarea fizică a pacienților. Descoperirile experimentale sugerează însă că avantajele utilizării melatoninei ca un co-tratament cu terapii convenționale de cancer ar depăși cu mult îmbunătățirile în bunăstarea pacienților.

Cuvinte cheie: 
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2017 Apr; 18 (4): 843.
Publicat online 2017 aprilie 17. doi: 10.3390 / ijms18040843
PMCID: PMC5412427
PMID: 28420185

Andrzej Slominski, redactor academic

1. Introducere

În 2004, a fost publicat un scurt comentariu legat de mecanismele explorate atunci prin care melatonina modulează inițierea și progresia cancerului [ 1 ]. În acel rezumat, au fost recunoscute mai multe procese prin care melatonina poate proteja împotriva riscului de cancer. Primul dintre acestea se referă la inițierea cancerului în care melatonina, din cauza acțiunilor sale radicale de epurare [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ], previne deteriorarea ADN-ului nuclear [ 7 , 8 , 9 , 10 ] care rezultă atunci când întâlnește oxigen reactiv. sau specii de azot [ 11 , 12 , 13 ]. ADN-ul mutilat prin orice mijloace poate suferi mutație și poate trece la cancer [ 14 , 15 ]; o astfel de deteriorare apare persistent și, dacă nu este reparată, ea continuă să se acumuleze pe parcursul unei vieți și este probabil o cauză primară de cancer la vârstnici [ 16 ].

La momentul în care a fost scris acest scurt articol, melatonina a fost, de asemenea, raportată să folosească mai multe mijloace pentru a restrânge promovarea cancerului. De exemplu, Blask și colab. 17 ] a descoperit că, prin procese care implică unul dintre cei doi receptori clasici cunoscuți ai membranei (MT1) [ 18 , 19 ], melatonina a limitat absorbția celulară a unui acid gras care favorizează creșterea, adică acidul linoleic (LA). După intrarea sa în celulă, LA este transformată în acid 13-hidroxoctadecadienoic (13-HODE) ceea ce provoacă o serie de evenimente intracelulare care culminează cu proliferarea celulelor canceroase. Unele dintre aceste evenimente implică factorul de creștere epitelială (EGF), fosforilarea și stimularea moleculelor de semnalizare în aval și kinazele activate de mitogen, proteina kinazei kinazei (MEK) și kinazei reglate semnal extracelular (ERK) 1 și 2. Aceste descoperiri au atras interesul, deoarece LA, o grăsime n- 6, este în concentrații mult mai mari în dietele moderne, în comparație cu cea a strămoșilor noștri, iar incidența anumitor tipuri de cancer este în creștere în zonele lumii unde n -6 grăsimi sunt disproporționate. -eliberat în dietă [ 20 , 21 ]. Blask și colab. 22 ] a menționat, de asemenea, că melatonina dietetică, care a fost identificată în alimentele comestibile cu aproximativ un deceniu mai devreme [ 23 , 24 ], poate fi un factor în reducerea riscului de cancer.

În plus față de capacitatea sa de a modifica creșterea tumorii prin reducerea absorbției și metabolizarea LA, până în 2004, s-a constatat, de asemenea, că melatonina inhibă activitatea telomerazei și restrânge creșterea xenogrefelor de cancer de sân uman MCF-7 care cresc la șoareci imunocompromisi [ 25 ]. Această enzimă este cunoscută a fi esențială pentru sinteza proteinelor ribonucleare specializate (telomerele) care extind capetele cromozomilor eucarioti liniari. Aceste extensii moleculare sunt esențiale pentru stabilizarea structurii cromozomiale [ 26 , 27 ] și, întrucât se scurtează cu fiecare diviziune celulară, așa cum apare în celulele normale [ 28 , 29 ], structura cromozomială este slăbită, ceea ce duce la instabilitate genetică și îmbătrânire celulară. Dimpotrivă, reglarea obișnuită a activității telomerazei în celulele canceroase le permite să mențină stabilitatea ADN-ului și să contribuie la imortalizarea acestora, chiar dacă acestea sunt frecvente în mitoze. Astfel, observațiile conform cărora melatonina a reprimat activitatea telomerazei în celulele canceroase ale sânului are implicații pentru inhibarea acestui tip de cancer comun.

Acțiunea antiestrogenică a melatoninei ar putea îmbunătăți, de asemenea, capacitatea indolului de a limita proliferarea cancerului de sân sensibil la hormoni. Această acțiune a fost documentată în experimente care au folosit celule de cancer de sân uman care posedă receptorul de estrogen α (ERα) și au implicat receptorul de membrană MT1 și, eventual, și un loc de legare nucleară (RZRα) [ 30 , 31 ]. Acest efect al melatoninei ca agent oncostatic a apărut, în general, mai puțin robust decât cel care rezultă dintr-o reducere a absorbției LA, dar în cadrul studiilor a fost extrem de reproductibil.

În cele din urmă, mai multe dovezi indirecte au identificat încă un mecanism care ar putea contribui la capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului. Kilic and coworkers [ 32 ], într-o publicație care nu implică cancer, a arătat că melatonina inhibă semnificativ nivelurile de endotelină-1 (ET-1) în creierul pacienților care suferă de un accident vascular cerebral. ET-1, un agent important în promovarea angiogenezei, a fost implicat în controlul extinderii cancerului [ 33 ]. ET-1 este adesea crescut în plasma pacienților cu cancer [ 34 ]; nu numai că promovează ingerarea vaselor de sânge, un proces esențial pentru celulele canceroase pentru a obține nutrienții necesari pentru o creștere rapidă și pentru metastaze, ET-1 protejează, de asemenea, celulele canceroase de apoptoza.

Pe baza concluziilor rezumate mai sus, la concluzia comentariului din 2004 [ 1 ], s-a solicitat utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer. La acel moment, au existat unele studii necontrolate, parțial de succes, de către grupul Lissoni [ 35 , 36 , 37 ], care sugerau că melatonina ar fi utilă în reducerea creșterii cancerului și în îmbunătățirea bunăstării pacientului, dar datele erau foarte fragmentare și neconcludente. În intervalul dintre 2004 și prezent, acest domeniu de cercetare s-a extins rapid, iar datele de astăzi sunt esențial copleșitor de convingătoare că melatonina are utilitate semnificativă ca agent care are un impact negativ asupra mai multor caracteristici ale cancerului experimental [ 38 , 39 , 40 ]. Aceste date sunt revizuite aici și, din nou, rațiunea pentru efectuarea studiilor clinice cu melatonină ca terapie pentru cancer este evident evidentă. Această revizuire nu evaluează toate rapoartele publicate care au confirmat capacitatea melatoninei ca agent anticancer. Mai degrabă, au fost selectate lucrări pentru a ilustra varietatea tipurilor de tumori modulate de melatonină și mai ales unele dintre mecanismele propuse implicate.

2. Inițierea cancerului: Daune și instabilitate genomice

Lezarea genomică și determinarea instabilității nucleotidului contribuie la probabilitatea ca o celulă să devină canceroasă. Având în vedere că aceste tulburări sunt un preludiu al cancerului, agenții / procedurile care slăbesc structura ADN-ului participă la inițierea cancerului [ 41 ]. O mare varietate de agenți atacă din păcate genomul și perturbă stabilitatea acestuia, crescând probabilitatea unei mutații și a unei transformări a cancerului.

2.1.  deteriorarea ADN-ului indusa de radiații ionizate

Un contribuitor major la dezvoltarea cancerului este radiația ionizantă [ 42 ]. În ceea ce privește oncogeneza, consecințele biologice ale radiațiilor ionizante sunt experimentate inițial la nivel genomic atunci când ADN-ul absoarbe energia. O astfel de radiație ionizantă apare în mod normal în natură și a fost dezvoltată din terapii și din alte motive. În timpul expunerii la radiații ionizante, fotonii sau electronii cu energie mare sunt absorbiți de ADN care provoacă excitații sau ionizări, acesta din urmă fiind mai probabil să conducă la mutații și inițierea tumorii ( Figura 1 ) [ 43 ]. Ionizarea moleculelor generează specii moleculare denumite radicali liberi sau specii reactive de oxigen (ROS) sau specii de azot (RNS), care conțin adesea electroni neperecheți, ceea ce le face foarte reactive și dăunătoare [ 44 ]. Radicalii liberi / speciile reactive produse în imediata apropiere a ADN-ului induc ionizarea acestuia care îi modifică funcțiile biologice. Deteriorarea rezultată din expunerea la radiații ionizante este denumită efect direct al acesteia; dacă daunele nu sunt reparate, ADN-ul poate muta [ 43 ]. Pe lângă efectele directe, produsele radiolitice rezultate în urma expunerii la radiații ionizante pot provoca leziuni moleculare și perturbări fiziologice grave. Acestea sunt denumite efectele indirecte ale radiațiilor ionizante.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g001.jpg

Procese chimice implicate în leziuni celulare mediate de radiații ionizante, deoarece acestea se referă la un risc crescut de cancer. Deteriorarea ADN-ului grupat și generarea de radicali hidroxil (• OH) sunt consecințe directe ale expunerii la radiații ionizante. Deteriorarea rezultată în ADN, în special, dar nu exclusiv, sporește posibilitatea mutațiilor genetice, stimulând astfel inițierea cancerului. Atenuarea daunelor aduse ADN-ului și altor molecule în timpul expunerii la radiații cu energie ridicată la nivelul Pământului și în spațiu are implicații importante asupra sănătății. După cum este rezumat în text, melatonina administrată suplimentar are capacitatea semnificativă de a reduce deteriorarea moleculară datorită expunerii la radiații.

Agenții care limitează sau pot reduce distrugerea radiațiilor ionizante sunt identificați ca radioprotectori [ 45 ]. Acestea există în mod natural în circumstanțe endogene și multe au fost fabricate sintetic. Unele radioprotectoare pe care le produc celulele includ enzime antioxidante și agenți de detoxifiere a radicalilor liberi cu greutate moleculară și citoprotectori, adică, scavengerii cu radicali liberi. Există, de asemenea, o serie de protectorii / protectorul ADN-ului produs farmaceutic, de exemplu, benzimidazolii, aminotiolii, aminoglicozidele [ 46 ] etc. detoxifierea directă a radicalilor liberi / speciilor reactive, îmbunătățirea rezistenței la mutageneză, stabilizarea ADN-ului și promovarea reparației ADN-ului. Pe măsură ce leziunea ADN-ului se acumulează, poate precipita mutațiile care conduc la transformarea malignă.

2.2. Melatonina ca RadioProtector

La scurt timp după ce melatonina a fost descoperită ca un exfoliant de radicali liberi direct [ 2 , 3 ], s-a intuit curând că va fi utilă ca agent de radioprotector și anti-cancer [ 47 ]. Această presupunere a fost consolidată de observațiile potrivit cărora melatonina neutralizează foarte eficient radicalul hidroxil devastator (• OH), care teoretic reprezintă până la 70% din daunele genomice care apar la celulele expuse radiațiilor cu energie ridicată. Pomparea ADN-ului prin radiații ionizante produce o serie de daune, de exemplu, pauze ADN cu o singură și cu două fire, legături încrucișate de ADN-proteine ​​etc., toate acestea pot avea ca rezultat negativ rezultatul inițierii cancerului [ 48 ]. .

Că melatonina asigură protecție împotriva radiațiilor ionizante a fost inițial documentată in vivo de Blickenstaff și colegii [ 47 ], în anul următor descoperirii melatoninei ca scutier • OH [ 2 , 49 ]. Acest grup a raportat că jumătate din șoareci iradiați cu o doză normală letală de radiații ionizante (950 cGy întregul corp) au fost protejați de moarte atunci când li s-a administrat melatonină (moartea a fost determinată la 30 de zile după expunerea la radiații). În mod similar, [ 50 ] am observat că melatonina a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea pe 30 de zile a șoarecilor expuși la radiații ionizante de 815 cGy. Într-un studiu asociat, am descoperit că melatonina administrată înainte de expunerea la radiații a întregului corp proteja celulele măduvei osoase sensibile de daunele genomice [ 51 ]. Această observație are o importanță deosebită în discuția actuală, având în vedere că celulele măduvei osoase sunt ușor afectate de o astfel de radiație, iar consecințele în ceea ce privește disfraziile celulelor sanguine sunt semnificative [ 52 ]. Vijayalaxmi și colaboratorii [ 53 , 54 , 55 ] au publicat date suplimentare care verifică faptul că melatonina servește ca agent citoprotector al limfocitelor din sânge expuse la radiații de 150 cGy. Pe baza capacității melatoninei de a reduce procentul de celule care exprimă daune genetice, inclusiv fragmente acentrice, aberații de schimb și micronuclei, s-a dedus în mod justificabil că melatonina funcționează ca un radioprotector eficient și rezistă mutațiilor ADN și inițierea cancerului. Aceste observații au fost extinse la om într-un studiu in vivo / ex vivo [ 55 ]. În acest caz, voluntarilor umani li s-a administrat melatonină oral și, ulterior, s-au colectat limfocite circulante și expuse la radiații ionizante ex vivo. Folosind această paradigmă de tratament cu melatonină, frecvența leziunilor cromozomiale și formarea de micronuclei a fost redusă cu 60-65% în limfocitele prelevate de la indivizii care au fost hrăniți cu melatonină în comparație cu celulele similare colectate din sângele de zi a persoanelor care nu sunt tratate cu melatonină. De asemenea, important, melatonina, într-o gamă foarte mare de doze, este lipsită de citotoxicitate (în celulele normale) și nu influențează negativ frecvența mutației [ 56 , 57 , 58 ].

Rezultatele acestor studii și conexe care documentează acțiunile de protecție a melatoninei de la deteriorarea radiațiilor ionizante la nivelul genomului au fost detaliate pe alte părți [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Capacitatea melatoninei de a proteja ADN-ul nuclear de daunele mediate de radicalii liberi este în concordanță cu capacitatea melatoninei de a se localiza în nucleu [ 64 , 65 , 66 ] și, probabil, în apropierea foarte mare a ADN-ului unde ar trebui să fie protejarea nucleotide de la extrem de distructive • OH; acest agent, din cauza reactivității sale extrem de ridicate, dăunează întotdeauna moleculelor în imediata apropiere a locului unde este produs, adică daunele sunt „la fața locului” [ 67 , 68 ].

Capacitatea melatoninei de a reduce daunele ADN-ului (și asta altor molecule) derivă cu siguranță, cel puțin parțial, din acțiunile de epurare directă a moleculei părinte, precum și a metabolitelor sale [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ]. În plus, acest indol stimulează enzimele antioxidante care îndepărtează ROS-ul înainte de a putea provoca daune [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 ] și ajută la repararea ADN-ului deteriorat [ 80 , 81 ]. Fiecare dintre aceste acțiuni ar limita probabilitatea de distrugere a ADN-ului și, ca urmare, mutageneza, reducând astfel probabilitatea de cancer.

Importanța potențială a melatoninei în reducerea incidenței cancerului datorită acțiunii sale de bază ca radioprotector are, de asemenea, implicații pentru utilizarea sa posibilă în circumstanțe de expunere prelungită la radiații cu doze mici [ 82 , 83 ], cum ar fi apărut în Europa în urma accidentului de la Cernobâl sau, în eventualitate, a detonării unei „bombe murdare radiologice” [ 84 ]. În condiții precum acestea, intensitatea expunerii la radiații este scăzută, dar persistă ani de zile și poate afecta frecvența cancerului pentru zeci sau generații [ 85 ].

La fel ca în cazul radiațiilor cu energie mare, non-vizibile, care se produce pe Pământ (cea care se produce în mod natural și cea din proceduri și terapii de imagistică medicală), radiațiile spațiale cu energie ridicată, mai ales în această eră a călătoriei interplanetare de lungă durată, vor promova probabil celularul prematur îmbătrânire datorită acumulării mai rapide de molecule de stres oxidativ în călătorii spațiali. Cu siguranță, posibilitatea creșterii cancerului de colon, ca exemplu, datorită radiațiilor liniare de transfer liniar de energie (LET) care apar în spațiu este o preocupare [ 86 , 87 ]. Se știe că daunele mediate de radicalii liberi se acumulează mai rapid în celulele / organismele expuse radiațiilor LET, o situație care conduce la creșterea frecvenței mutației și la dezvoltarea cancerului. Este necesar să aveți un scut fizic sau intern fiziologic împotriva unei astfel de deteriorări moleculare în călătorii spațiali. Am propus utilizarea melatoninei ca o astfel de garanție internă pentru a minimiza acțiunile distructive ale iradierii spațiale [ 88 ]. Utilizarea regulată a melatoninei ar putea avea și alte aplicații practice în spațiu, de exemplu, promovarea somnului odihnitor și a stării de bine [ 89 ], stabilizarea ritmurilor circadiene [ 90 , 91 ] și menținerea osului optim [ 92 , 93 ] și a sănătății musculare. [ 94 , 95 , 96 ]. Mai mult decât atât, utilizarea de rutină a iluminatului policromatic pe ambarcațiunea spațială care maximizează producția endogenă de melatonină în călătorii spațiali ar putea fi o soluție parțială pentru reducerea incidenței cancerului, precum și pentru corectarea altor condiții descrise mai sus [ 81 , 97 , 98 ]. În mod clar, este esențial să se găsească mijloace de atenuare a acțiunilor dăunătoare ale radiațiilor cosmice, care pot fi mai complexe decât au dezvăluit studii până în prezent din cauza circumstanțelor unice ale mediului spațial, de exemplu, microgravitate [ 99 ]. Propunem că melatonina ar fi un candidat acceptabil în acest scop, având în vedere că este o moleculă produsă endogen, cu o absență virtuală de toxicitate; această din urmă trăsătură nu este adesea împărtășită de antioxidanții sintetici.

2.3. Alți agenți / procese dăunătoare ADN-ului

În plus față de radiațiile ionizante, o serie de alți factori exogeni și endogeni contribuie la deteriorarea genetică care poate fi un precursor al inițierii cancerului. La fel ca în cazul radiațiilor ionizante, acești factori induc în mod obișnuit vătămarea prin promovarea generarii excesive de specii de oxigen parțial reduse, distructive, adică ROS [ 100 ]. Unii contribuitori exogeni la deteriorarea ADN-ului celular includ poluanți de mediu [ 101 , 102 ], expunerea la metale grele [ 103 , 104 ], medicamente toxice [ 105 , 106 ], substanțe chimice [ 107 , 108 ] ( Figura 2 ), etc. Intracelular, endogen procesele pot, de asemenea, să producă ROS în măsura în care depășește capacitatea rețelei de apărare a antioxidanților de a elimina daunele asociate cu acești metaboliți ai oxigenului. Mai ales, fluxul electoral greșit între complexele respiratorii ale membranei mitocondriale interne face ca electronii să fie direcționați greșit, permițându-le să reducă chimic moleculele de oxigen aflate la sol în apropiere pentru a genera O2 •  [ 109 , 110 , 111 , 112 ]. Acest lucru apare în special la complexele I și III. În mod similar, activitatea metabolică, în special în timpul proceselor enzimatice, determină producerea de ROS dăunătoare ( Figura 2 ) [ 113 ]. ROS / RNS sunt implicate în mod evident în leziunile moleculare care preced o mutație și inițierea cancerului. Deși este bine demonstrat faptul că speciile reactive atacă în mod direct și afectează genomul, alte specii parțial reduse, de exemplu, hidroxynonenal, un produs al peroxidării lipidelor, au și potențial cancerigen [ 114 ]. Astfel, orice agent sau proces care limitează formarea lor sau neutralizează rapid ROS / RNS ar reduce de asemenea incidența cancerului. Aceste acțiuni intră în joc mai ales în mitocondrii, deoarece sunt un sit principal al generației de radicali liberi.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g002.jpg

Așa cum este ilustrat aici, există numeroși factori / procese exogene și endogene care duc la formarea intracelulară a derivaților de oxigen redus. Un contribuitor major la generarea de radicali liberi endogeni este scăparea de electroni (e  ) din complexele respiratorii ale lanțului de transport de electroni. Aceasta generează O2 •  care este rapid dismutat la H2O2 și, prin reacția Haber-Weiss / Fenton, acest derivat de oxigen este transformat în • OH. În plus, O2 •  produs în mitocondrii se poate difuza și în citosol prin canale anionice dependente de tensiune (VDAC, cunoscut și sub numele de porin). ROS-urile marcate cu un X sunt depistate direct de melatonină și metaboliții săi. De asemenea, melatonina stimulează (↑) activitățile enzimelor care metabolizează H 2 O 2 în molecule inofensive, H 2 O și O2. Enzimele care se dovedesc a fi stimulate sau protejate de deteriorarea prin melatonină includ glutationa peroxidază (GPx), glutation reductază (GRd) și catalază (CAT).  , electron; + , atom de hidrogen; GSH, glutation redus; GSSG, glutation oxidat; NADP + , nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (redus); NADPH, fosfat de nucleotidă adenină nicotinamidă (oxidată); PRx, tiaredoxin peroxidază; SOD2, disoxida superoxid mitocondrial; TM, metal de tranziție; TRx, tioredoxină (oxidată / redusă); TRxP, tioredoxin reductază.

Având în vedere concentrația mai mare de melatonină a epatică a radicalilor liberi în mitocondrii în raport cu unele alte organele subcelulare [ 65 ], capacitatea melatoninei de a detoxifica ROS atât în ​​spațiul intermembran cât și în matrice este cu siguranță posibilă și a fost documentată [ 115 ]. Judecând după eficacitatea mai mare în protejarea mitocondriilor împotriva daunelor, în comparație cu antioxidanții vizați de mitocondrie, produși sintetic [ 116 , 117 ], melatonina însăși a fost clasificată ca un antioxidant țintit mitocondriei [ 73 , 81 , 118 ] și poate avea și un transportor pentru a ajuta transferul său în celulă și, eventual, în matricea mitocondrială [ 119 , 120 ], ceea ce îi permite să se concentreze în acest organel [ 65 , 73 , 81 ]. Activitățile superioare de epurare radicală [ 115 , 121 , 122 , 123 ], precum și capacitatea lor de a promova activitățile enzimelor antioxidante [ 75 , 76 , 78 , 79 ], permit melatoninei și metaboliților săi să protejeze mai multe macromolecule, inclusiv ADN-ul, de deteriorarea acestora procesele de atenuare care sunt un precursor al cancerului.

2.4. Elemente transpunibile și daune ADN

Stabilitatea genomică este de asemenea sub influența elementelor transpuse. Unul dintre acestea, elementul lung intercalat (L1), care este prezent în genomul uman, există ca sute de mii de copii, cu până la 100 dintre aceste loci rămase funcționale [ 124 , 125 ]. După cum s-a observat în neuroni, Evrony și colegii [ 126 ] au arătat că expresia unui procent mic din L1-urile active fixate și poate unele loci polimorfe determină inserții de 0,04–0,07 de novo pe celulă normală [ 40 ]. Un locus L1 funcțional cu lungime completă poate induce producția de mRNA și proteine ​​ORF1p și ORF2p. Aceste proteine ​​se leagă de mRNA L1 nou generat pentru a forma o ribonucleoproteină activă retrotranspozițional (RNP). Ca o capperonă endogenă, Belancio și colaboratorii [ 127 ] au verificat că ORF1p funcționează ca o proteină structurală care stabilizează acizii nucleici. Mai mult, acest grup a raportat, de asemenea, că ORF2p conține o endonuclează care poate tăia ADN-ul, precum și o transcriptază inversă care este capabilă să sintetizeze ADNc L1 în nucleu [ 127 ]. În cele din urmă, L1 dăunează și ADN-ului genomic, provocând rupturi de catenă dublă, care probabil ar avea potențial mutagen.

Rezultatele lui de Haro et al. 128 ] se referă direct la acest lucru și documentează rolul important al melatoninei în influențarea expresiei L1, care este de obicei reglementată în cazurile de cancer uman. Așa cum s-a menționat mai sus, L1 promovează instabilitatea genomică prin producerea de rupturi de catenă dublă și prin mutageneză inserțională. Melatonina, printr-un proces care necesită interacțiunea sa cu receptorul de melatonină al membranei MT1, reduce mobilitatea L1 în celulele canceroase cultivate prin reglarea mRNA L1 și a proteinei ORF1. Important, acest grup a observat, de asemenea, că sângele bogat în melatonină, colectat de la indivizi noaptea, a inhibat ARNm L1 în xenografe de cancer uman. În schimb, sângele sărac în melatonină, care a fost colectat de la persoane expuse la lumină noaptea, nu a avut niciun efect asupra mRNA L1 sau a proteinei ORF1. Din aceasta, grupul a dedus că orice proces care reduce nivelul de melatonină nocturnă, de exemplu, poluarea ușoară sau vârsta înaintată, ar îmbunătăți, de asemenea, probabilitatea de exprimare a L1 și de deteriorare a ADN-ului ( Figura 3 ). Pentru detalii suplimentare despre procesele prin care retrotranspozonii au impact asupra stabilității genomice, cititorii sunt încurajați să vadă recenzii de Belancio și colab. 129 , 130 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g003.jpg

Această figură ilustrează rolul probabil al melatoninei în influențarea expresiei L1 și a afectării ADN-ului. În timpul zilei ( stânga ), care nivelurile de melatonină circulante sunt la nivelul lor mai mic, ARNm L1 cauzează leziuni ADN mediate de L1. Noaptea în întuneric ( centru ), creșterea melatoninei în sânge acționează asupra receptorului de melatonină MT1 pentru a suprima mRNA L1 și proteina ORF1 (cadru deschis de citire). Prin acest mijloc, melatonina reduce stabilitatea genomică asociată L1 reducând astfel riscul de cancer. Contaminarea nopții cu lumină reduce nivelul de melatonină care duce la mRNA ridicat de L1 și la exprimarea proteinelor provocând leziuni ale ADN-ului mediate de L1 ( dreapta ).

2.5. Melatonina si Reparatie  ADN

Odată deteriorat, ADN-ul poate fi reparat [ 131 , 132 ]; aceste procese de renovare sunt importante și în reducerea riscului de inițiere a cancerului. Această reconstrucție a ADN-ului rănit este un proces continuu și este inițiată atunci când genomul prezintă oricare dintre o varietate de leziuni, de exemplu, modificări oxidative, produse de alchilare, baze modificate și pauze cu un singur fir (SSB) și cu două fire (DSB) [ 133 , 134 ] etc. Această din urmă depreciere este cea mai gravă formă de deteriorare a ADN-ului [ 135 ]. Un genom desfigurat este stimulul care inițiază procesele de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) [ 136 , 137 ]. Acestea constau într-o serie de evenimente complexe care vindecă leziunile ADN. Cu toate acestea, dacă daunele sunt extrem de dăunătoare, aceasta poate depăși capacitatea DDR de a repara leziunile și are loc moartea celulară [ 132 , 138 ]. Eliminarea celulelor afectate grav oferă, de asemenea, protecție împotriva inițierii cancerului atunci când apare înainte ca celula să se dubleze [ 139 ]. În timp ce o discuție extinsă a proceselor de reparație a ADN-ului nu depășește scopul acestei revizuiri [ 140 , 141 , 142 ], acestea sunt importante în recuperarea unui genom sănătos și în evitarea patologiilor ulterioare [ 137 , 138 ], de exemplu, cancer. Deși sunt încă preliminare, există date care atestă faptul că melatonina avansează procesele de reparare a ADN-ului [ 81 , 143 , 144 , 145 ]. Rolul central pe care DDR îl are în menținerea stabilității genomice îl justifică ca o țintă importantă pentru terapia anticancerigenă [ 146 ].

3. Melatonina și progresia cancerului

Au existat o multitudine de studii publicate care confirmă faptul că melatonina deferează evoluția cancerelor experimentale atât în ​​condiții in vitro, cât și in vivo, în carcinogeneza chimică și în xenografe de cancer uman. Multe tipuri de cancer au fost studiate și au fost propuse multiple mecanisme de bază [ 40 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 ]. Acest domeniu de cercetare are o istorie investigativă foarte lungă, cu unele dintre cele mai vechi studii apărute în urmă cu aproape 40 de ani [ 151 , 152 , 153 , 154 , 155 ]. Mai mult, unele dintre rezultatele experimentale pot explica rezultatul rapoartelor epidemiologice care au observat un risc crescut de cancer la persoanele ale căror niveluri de melatonină sunt compromise [ 156 , 157 ]. Printre o gamă largă de experți, există un acord solid potrivit căruia melatonina este capabilă să retardeze evoluția cancerului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, utilizarea sa în acest scop la nivel clinic a fost remarcabil de redusă [ 158 , 159 ]. Acest lucru este deosebit de dezamăgitor, deoarece melatonina este o moleculă generată endogen care nu are toxicitate notabilă sau efecte secundare negative la aproape orice doză [ 57 , 58 , 81 ]. Se pare că lipsa testării, utilizării sau promovării rezultă din faptul că, ca o moleculă ieftină, care nu este brevetabilă, câștigurile financiare asociate utilizării sale ar fi minime. În SUA, NIH continuă să susțină minim studiile de melatonină / cancer, multe dintre acestea manifestând o inhibare substanțială a cancerului; Cu toate acestea, aceste descoperiri nu au fost traduse la nivel clinic.

Probabil ca o consecință a unui defect în metabolismul oxidativ în membrana mitocondrială interioară, multe celule canceroase prezintă o producție crescută de ROS [ 160 ]. Aceste creșteri ale semnalizării oxidative au fost implicate în avansarea unei varietăți de tipuri de cancer [ 161 ]. Mai mult decât atât, li sa propus ca ROS să fie implicat în inițierea cancerului (așa cum este rezumat mai sus), precum și în transformarea malignă (așa cum este rezumat mai jos) și în rezistența la chimioterapii. În cel puțin unele celule canceroase, o creștere compensatorie a enzimelor antioxidante îndepărtează excesul de ROS din mediul intracelular.

Există câteva dovezi care au determinat speculația că nivelurile speciilor mai ridicate decât normal parțial reduse ar promova de fapt proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru, teoretic, s-ar realiza prin capacitatea ROS de a inactiva fosfatazele PI3K / AKT (serină / treonină proteină kinas B) incluzând fosfaza și tensin omolog (PTEN), precum și proteina tirozină fosfatază 1B (PTP1B) [ 162 , 163 ]; aceste modificări pot accelera semnalizarea P13K / AKT pro-proliferativă [ 164 ]. Pe lângă faptul că ajută la proliferarea celulelor, perturbațiile PI3K / AKT au fost legate de supraviețuirea celulelor tumorale, inclusiv rezistența lor la unele chimioterapii [ 162 ]. De asemenea, ROS poate fi implicat în avansarea creșterii de noi a vaselor de sânge în tumori cu progres rapid [ 165 ]; angiogeneza este o față necesară a creșterii tumorii pentru a furniza nutrienți și a ajuta metastaza [ 166 ].

În ciuda studiilor delimitate în paragraful anterior, de departe marea majoritate a datelor susține ideea că nivelurile ridicate de ROS suprimă creșterea și funcționarea tumorii [ 100 ]. Astfel, stimularea suplimentară a generarii speciilor de oxigen reactiv (sau reducerea activităților enzimelor antioxidante) împinge celulele canceroase până la punctul de a nu se întoarce cauzând o încetare a proliferării și morții celulare. Acțiunile ROS-urilor foarte ridicate intră în joc în sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapii [ 100 ].

Există o serie de mijloace prin care ROS compromite supraviețuirea celulelor tumorale. 2 •  declanșează eliberarea rapidă a citocromului c din mitocondrie, ceea ce contribuie la seria de procese care mediază apoptoza celulelor canceroase; aceasta implică o permeabilizare dependentă de VDAC a mitocondriilor ( figura 4 ) [ 167 ]. În mitocondrii, citocromul c este în mod normal complexat cu cardiolipină; acest complex trebuie încălcat pentru a permite translocarea citocromului c în citosol. În prezența H 2 O 2 , cardiolipina este oxidată, astfel se disociază de citocromul C, permițând acesteia din urmă să iasă din mitocondrie unde continuă procesul de apoptoză.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g004.jpg

Figura ilustrează unele dintre procesele prin care melatonina poate media apoptoza celulelor canceroase. În celulele canceroase, spre deosebire de celulele normale, melatonina îmbunătățește generarea reactivă a speciilor de oxigen (ROS), ceea ce duce la moartea celulară prin apoptoză. Textul trebuie consultat pentru detalii.

Alte mijloace prin care speciile reduse parțial de oxigen elimină celulele canceroase este prin promovarea autofagiei [ 168 , 169 , 170 ], prin stimularea necroptozei, adică, moartea celulelor programate de tip III [ 171 ], ferroptoza descrisă recent, care depinde de concentrațiile de fier intracelulare. dar este ne-apoptotică [ 172 ] și chemosensibilizarea celulelor tumorale la chimioterapii convenționale [ 173 , 174 ]. Pentru o analiză detaliată a proceselor prin care aceste căi de semnalizare mediază moartea celulelor canceroase, cititorul trebuie să consulte Galadari și colaboratorii [ 100 ].

3.1. Cancer mamar

Întreruperea creșterii nocturne a producției și secreției de melatonină din cauza expunerii excesive la lumină în perioada normală întunecată, adică a poluării luminoase, este cunoscută de mult timp în corelație cu un risc mai mare de cancer [ 175 , 176 , 177 , 178 , 179 , 180 ] . Orice modificare a creșterii nocturne a melatoninei circulante este totuși inevitabil însoțită și de o perturbare generală a ritmurilor circadiene, care sunt rezultatul unei defecțiuni a activității ceasului biologic principal, nucleul suprachiasmatic (SCN). Având în vedere că SCN influențează organizarea circadiană a ceasurilor celulare în țesuturile periferice, lumina noaptea, de asemenea, reglează aceste celule. Ca urmare, nu este întotdeauna posibil să descifreze dacă creșterea frecvenței canceroase care se observă la omul care trăiește într-un mediu artificial luminat nocturn este un rezultat al suprimării melatoninei sau din cauza tulburărilor circadiene (cronodisecție) [ 181 , 182 , 183 , 184 ]. Este posibilă implicarea potențială a ritmurilor biologice perturbate ca cauzatoare în cancer, prin faptul că expresia a două gene de ceas, Perioada 1 (Per1) și Perioada 2 (Per2), sunt cunoscute supresoare tumorale în multe țesuturi, inclusiv în epiteliul mamar [ 185 ].

Există multiple mijloace prin care melatonina poate influența creșterea cancerului de sân; unele dintre aceste acțiuni sunt mediate de receptori renumiți de melatonină, în timp ce alții sunt independenți de receptori [ 181 ]. Există doi receptori ai membranei melatoninei care sunt membri ai familiei receptorilor cuplată de proteine ​​G, 7-transmembrană. Ele sunt cel mai frecvent denumite receptori MT1 și MT2 și sunt codificate de genele MTNR1A și, respectiv, MTNR1B [ 19 , 186 ]. Ambii receptori sunt exprimați în multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale ale sânului. Sunt legate de o varietate de căi de transducție a semnalului diferite și prin diferite proteine ​​G [ 187 , 188 , 189 ]. Receptorul MT1, în special, a făcut obiectul unei investigații ample în ceea ce privește implicarea sa în cancerul de sân [ 40 ]. În plus, melatonina influențează cancerul de sân prin procese care nu implică receptorii membranei MT1 / MT2. Capacitatea sa de a intra în celule prin difuzie sau, eventual, prin intermediul transportorului de glucoză [ 119 ] îi permite să se lege de calmodulina proteinei reglatoare Ca2 + [ 190 , 191 ]. Aceasta duce la abilitatea melatoninei de a spori fosfoactivarea și transactivarea unui număr de factori de transcripție și a site-urilor de legare nucleare care sunt implicate în modularea sa de proliferare a celulelor canceroase de sân [ 192 , 193 ]. Melatonina modulează, de asemenea, transcripția RORα după ce indoleamina interacționează cu receptorul membranei MT1 [ 40 ]; acest lucru poate avea legătură și cu cancerul de sân.

Alte acțiuni independente de receptor ale melatoninei care ajută la explicarea activității sale oncostatice adesea marcate includ capacitatea sa de a modula starea redox a celulelor canceroase și, eventual, prin modificarea metabolismului intracelular al glutationului [ 194 ]. Există, de asemenea, dovezi că melatonina stimulează capacitatea celulelor canceroase de sân să-și reînnoiască telomerele de scurtare, ceea ce ar ajuta la imortalizarea acestor celule [ 25 ]. În cele din urmă, atenția a fost recent orientată asupra capacității melatoninei de a influența micro-mediu imunitar al celulelor canceroase [ 195 ]; acesta ar putea fi un mijloc major prin care melatonina controlează creșterea celulelor canceroase. Acțiunile epigenetice ale melatoninei au fost, de asemenea, propuse să fie implicate în reglarea cancerului de sân, dar acest domeniu de cercetare nu a fost explorat pe larg [ 196 ].

Rezultatele rapoartelor atât clinice cât și experimentale au fost utilizate pentru a justifica concluzia că melatonina este un agent produs endogen capabil să reprime cancerul de sân [ 197 , 198 , 199 , 200 ]. Această concluzie este consolidată de dovezi indirecte conform cărora cancerul de sân este mai frecvent la femeile de vârstă mijlocie / vârstnice și la cele expuse în mod repetat la lumină noaptea [ 178 , 181 ], ambele fiind asociate de obicei cu niveluri mai mici decât cele normale de melatonină201 ]. .

În esență, fiecare aspect al capacității melatoninei de a obstrucționa creșterea tumorii mamare a fost examinat. Melatonina, inclusiv la concentrații fiziologice (1 nM), exercită acțiuni citotoxice, anti-mitotice și pro-apoptotice în aceste celule [ 40 , 202 , 203 ]. Că melatonina are funcții antiproliferative au fost validate atât în ​​linii celulare de cancer de sân ER-pozitive, cât și ERa-negative [ 179 , 204 ]. În majoritatea acestor rapoarte, melatonina a acționat prin intermediul receptorului de membrană MT1 pentru a împiedica proliferarea celulelor canceroase de sân. Un singur raport [ 205 ] a afirmat că atât receptorii MT1 cât și MT2 au fost necesari pentru melatonină pentru a preveni deteriorarea ADN-ului mediată de p53. Alte acțiuni ale melatoninei care sunt probabil legate de capacitatea melatoninei de a împiedica activitatea mitotică a celulelor canceroase mamare include capacitatea sa de a opri ciclul celular în faza G1 [ 206 ], de a reduce activitatea aromatazei [ 207 ], de a menține controlul aerobic glicoliză (efect Warburg) și de a restrânge absorbția n -6 grăsime, acid linoleic (LA), un factor de creștere pentru celulele canceroase ale sânului [ 208 ].

În comparație cu metabolismul celulelor normale, cel al cancerului de sân ar trebui clasificat ca neregulat. Nicăieri nu este mai evident acest lucru decât în ​​cazul metabolismului glucozei. Multe celule canceroase, așa cum este descris inițial de Warburg [ 209 ], prezintă un nivel neobișnuit de ridicat de absorbție a glucozei cu metabolismul său prin glicoliză, chiar și atunci când oxigenul este disponibil în abundență. Acest fenomen, denumit efect Warburg, este însoțit de o creștere mare a utilizării glutaminei care este transformată în cele din urmă în α-cetoglutarat în mitocondrii; această moleculă intră apoi în ciclul acidului tricarboxilic (TAC). Atât glucoza, cât și glutamina ajută la creșterea accelerată a celulelor canceroase, deoarece furnizează substraturi pentru nucleotide prin șuntul de fosfat pentoză (glucoză) și proteine ​​și lipide generate în timpul metabolismului glutaminei în TAC.

Cel mai probabil modelul cel mai amplu investigat, care ilustrează capacitatea melatoninei de a inhiba creșterea cancerului de sân este cel care folosește xenografe de cancer de sân uman care cresc la șobolani nude imunocompromisi. În acest model, xenografe izolate de țesut pot fi monitorizate cu atenție, deoarece artera unică care furnizează tumora și singura venă care o scurge poate fi canulată. Aceasta permite ca toți nutrienții sau medicamentele care intră în tumoră și toți metaboliții care ies să fie monitorizați [ 210 ].

În 2004, Blask și colaboratorii [ 17 ] au publicat un raport semnal care a confirmat că nivelurile nocturne de melatonină din sânge uman sunt adecvate pentru a forța închiderea xenogrefelor de cancer de sân uman care cresc la șobolani imunosupresați. Ei au perfuzat tumorile care cresc în aceste condiții, fie cu sânge uman în timpul zilei (conținând niveluri scăzute de melatonină), fie cu sânge nocturn (conținând valori crescute de melatonină) și au observat că probele de sânge în timpul zilei nu au avut un efect măsurabil asupra metabolismului xenogrefelor. În schimb, perfuzia lor cu sânge noaptea a inhibat nivelurile CAMP, absorbția acidului linoleic (un factor de creștere a tumorilor) și transformarea acestuia în acid 13-hidroxi-octadecadienoic (13-HODE), un stimul mitogen pentru tumori. Și mai interesant, dacă donatorii de sânge au fost expuși la lumină noaptea, care au suprimat parțial nivelurile ridicate de sânge nocturn (cu aproximativ o treime), când au fost perfuzate în xenografe de cancer de sân, acele probe au fost incapabile să reprime metabolismul tumorii [ 17 ]. Acea melatonină a fost molecula din sânge care a fost responsabilă pentru inhibarea cancerului a fost demonstrată atunci când efectele asupra tumorilor au fost blocate prin utilizarea unui antagonist al receptorului melatoninei MT1 / MT2. Mai mult decât atât, adăugarea de melatonină suplimentară la probele de sânge care conțin valori de melatonină parțial suprimate a restabilit capacitatea lor de a inhiba metabolismul transplanturilor de cancer.

Studiul lui Blask și colab. 17 ] a fost urmată de o serie de rapoarte ale aceluiași grup care au confirmat capacitatea melatoninei de a valorifica metabolismul și proliferarea celulară în acest model de xenograft unic. Blask și colab. 211 ] a testat recent dacă melatonina ar modifica glicoliza aerobă (efect Warburg) în xenografturile cancerului de sân. Efectul Warburg este comun pentru numeroase tumori, inclusiv cancerul de sân și rezultă atunci când sursa principală de ATP în celulele canceroase este rezultatul glicolizei aerobe, spre deosebire de fosforilarea oxidativă mitocondrială în țesuturile normale. Ceea ce au descoperit a fost că parametrii care caracterizau glicoliza aerobă (absorbția de glucoză și conversia acesteia în lactat) și caracteristicile metabolice (nivelurile CAMP și metabolismul acizilor grași) au fost puternic afectate de lumină: mediu întunecat în care au fost menținute animalele care dețin xenografe. Când șobolanii au fost păstrați sub o lumină de 12:12: ciclu întunecat (cu întuneric noaptea), s-au menținut ritmuri circadiene marcate ale nivelurilor de cAMP tumorii, nivelurile totale de acizi grași, absorbția acidului linoleic și conversia acestuia în 13-HODE. Fiecare dintre acești indici a fost suprimat noaptea și crescut în timpul zilei, când nivelurile de melatonină din sânge erau la nadir. În mod similar, absorbția de glucoză, producția de lactat, încorporarea de H3-timidină și ADN-ul total în xenogrefele tumorale au fost mari în timpul zilei și scăzute noaptea, adică invers corelate cu ciclul melatoninei [ 211 ]. Când lumina 12:12: ciclul întunecat a fost contaminat cu lumină de joasă intensitate noaptea, a apărut o imagine semnificativ diferită. Astfel, cu nivelurile scăzute de melatonină pe parcursul perioadei de 24 de ore, toți markerii tumorii măsurați au rămas persistent într-o stare ridicată de activitate; aceste creșteri au fost corelate cu creșterea accelerată a tumorii.

Aceste descoperiri pot avea implicații importante pentru situația din lumea reală. Dacă necesită doar o inhibare modestă a nivelului de melatonină nocturnă pentru a promova creșterea cancerului de sân, femeile care trăiesc într-un mediu luminat artificial (de exemplu, în orașe sau lucrători de noapte) pot fi predispuse la tumori ale sânului cu creștere mai rapidă, așa cum s-a observat deja în epidemiologie studii [ 177 , 178 , 181 ]. De asemenea, din moment ce producția de melatonină scade odată cu vârsta la majoritatea indivizilor, pierderea acesteia poate contribui și la riscul crescut de cancer de sân tipic la femeile în vârstă. În cele din urmă, pot exista femei care suferă de hipomelatoninemie endogenă, care pot avea o tendință crescută de a dezvolta cancer de sân. Din același motiv, un vârf de melatonină nocturnă atenuat poate fi un biomarker pentru a prezice probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer de sân sau cancer în general.

O recenzie recentă a lui Hill et al. 40 ] rezumă elegant rapoartele care au definit în mod cuprinzător rolul melatoninei în controlul metabolismului tumorii și creșterea modelului de xenografe transplantate la șobolani imunocompromisi. Acest sondaj subliniază, de asemenea, mecanismele moleculare care mediază acțiunile de inhibare a melatoninei asupra acestor tumori. Deoarece acești oameni de știință sunt singurul grup care folosește acest model unic, toate rapoartele publicate în acest domeniu provin din laboratorul lor.

Acțiunile inhibitoare ale melatoninei asupra cancerului de sân experimental au fost evident confirmate în multe rapoarte [ 39 , 40 ] și au fost propuse o varietate de acțiuni diferite pentru a explica efectele antiproliferative ale melatoninei în aceste celule. Cel puțin pentru celulele cancerului de sân uman MCF7, acțiunile supresive ale melatoninei par să depindă, în parte, de semnalizarea estrogenului; astfel, este necesar receptorii de estrogen α (ERα). BRAC1 , o genă care influențează sensibilitatea la cancerul de sân, funcționează ca ligază ubiquitină, ceea ce sugerează că sistemul ubiquitină-proteazom poate fi implicat în susceptibilitatea la cancerul de sân [ 212 ]. După cum o imaginăm, ERα, proteinele apoptotice și proteinele ciclului celular sunt toate substraturile ligazelor ubiquitină cheie (SCF skp2 ; E6AP; SCF B-Trcp ) și sunt sub influența melatoninei. Având în vedere că sistemul ubiquitină-proteozom, atunci când este disfuncțional, este un factor de risc pentru cancerul de sân, modelul propus ne sugerează utilizarea posibilă a melatoninei, precum și a medicamentelor care inhibă proteazomul, de exemplu, bortezomib, pentru a suprima cancerul [ 212 ]. Pentru o descriere detaliată a ipotezei prin care melatonina poate utiliza sistemul ubiquitină-proteazom pentru a modula proliferarea celulelor canceroase de sân, cititorul trebuie să consulte Vriend și Reiter [ 212 ]. Utilizarea combinată a melatoninei și a inhibitorului proteazomului pentru a limita proliferarea cancerului de sân poate avea, de asemenea, avantajul reducerii toxicității medicamentelor care inhibă proteazomul [ 213 ]. Capacitatea melatoninei de a limita toxicitatea multor medicamente a fost verificată în mod repetat [ 214 , 215 , 216 ].

Teoria referitoare la melatonină și sistemul proteazom implicat în acțiunile anticancerigene ale melatoninei a fost extinsă recent pentru a include o acțiune probabilă asupra proteinei 1 de morfogeneză constitutivă (COP1) [ 217 ]. Această teorie oferă, de asemenea, un context pentru acțiunile antioxidante ale melatoninei datorită interacțiunilor sale potențiale cu super-complexul format din COP9, senzorul de stres oxidativ Keap1 și deubiquitinaza USP15 [ 217 ] ( Figura 5 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g005.jpg

Un rezumat al acțiunilor teoretice ale melatoninei asupra proteinei fotomorfogene constitutive 1 (COP1), deoarece poate avea legătură cu cancerul. COP1, care presupunem că este influențat de melatonină, controlează expresia mai multor ținte în caseta albastră (verifică culoarea), impactând astfel tumorigeneza, precum și metabolismul glucidelor și lipidelor. Includerea COP9 poate avea legătură cu acțiunile antioxidante ale melatoninei. Se presupune că se presupune efectul direct al melatoninei asupra proteazomului.

3.2. Acțiuni sinergice ale melatoninei în cancerul de sân

În 2002, am susținut utilizarea doxorubicinei în combinație cu melatonina ca tratament pentru cancer, anticipând că acțiunile acestor medicamente ar reprima sinergic creșterea tumorii [ 105 ], deoarece ambele medicamente blochează independent proliferarea celulelor canceroase. O justificare suplimentară pentru a sugera utilizarea lor combinată a fost aceea că melatonina poate împiedica toxicitatea doxorubicinei în alte locuri, de exemplu, inima, fără a afecta eficacitatea antraciclinei la nivelul tumorii. În cele din urmă, am propus că dacă melatonina ar reduce toxicitatea colaterală a doxorubicinei, doxorubicina ar putea fi administrată la o doză mai mare de tratament, deoarece cantitatea administrată este în mod normal limitată de acțiunile sale negative asupra țesuturilor normale.

În combinație cu o varietate de tratamente anti-cancer, melatonina s-a dovedit invariabil a sinergiza cu acești agenți în uciderea celulelor canceroase. De exemplu, melatonina a stimulat în continuare moartea celulelor apoptotice promovată de trioxidul de arsen; aceasta a implicat o producție mărită de ROS intracelular, reglarea expresiei Redd1 și o activare a căii p38 / JNK (c-JUN-N-kinaza terminală) în celulele canceroase ale sânului uman [ 218 ]. De asemenea, atunci când este combinată cu puromicină, melatonina a avut sinergic un efect inhibitor asupra celulelor canceroase de sân MDA-MB 231; aceasta a inclus o reducere a expresiei preRRNA 45S în timp ce o reglementare în jos a factorilor de legare în amonte XPO1 și IPO7, procaspază 3 și Bcl-xl [ 219 ]. Când a fost utilizată cu acid retinoic trans-trans și somatostatină, melatonina a fost un ajutor pentru aceste molecule în reducerea viabilității și creșterii celulelor MCF-7 [ 220 ]. În mod similar, în combinație cu vitamina D3, arestarea de creștere a celulelor amplificate de melatonină a celulelor canceroase ale sânului uman.

Kosar și colegii [ 221 ] au cuplat doxorubicina și melatonina pentru a investiga în mod specific dacă combinațiile ar fi un tratament îmbunătățit pentru cancer. Ei au anticipat că ambele medicamente împreună ar avea o acțiune mai mare de ucidere asupra celulelor canceroase ale sânului uman (MCF-7) decât ar face individual. Interesul lor deosebit a fost dacă potențialul receptor tranzitoriu vanilloid 1 (TRPV1), un canal permeabil la calciu, care este modulat de melatonină și îngrădit de stresul oxidativ, este implicat în doxorubicină plus moartea celulelor cancerului de sân mediate de melatonină. Pentru a certifica o interacțiune, acești lucrători au măsurat o varietate de parametri incluzând nivelurile intracelulare de ROS, depolarizarea membranei mitocondriale, procaspasa 9 și activitățile poli (ADP riboză) polimerază (PARP), activitățile caspazei 9 și caspasei 3 și gradul de apoptoză. Tratamentul combinat a exagerat aceste modificări, dincolo de cea cauzată de singurul tratament. Autorii au ajuns la concluzia că melatonina a susținut acțiunile doxorubicinei datorită rolului său de reglare pe canalul TRPV1, care a dus la un nivel crescut de apoptoză al celulelor MCF-7.

Două studii realizate de același grup au comparat capacitatea radiațiilor ionizante singure sau cuplate cu melatonina în raport cu moartea celulelor canceroase. În ambele cazuri, melatonina a sensibilizat celulele canceroase la deteriorarea radiațiilor, așa cum este exemplificat printr-un efect inhibitor mai puternic asupra proliferarii celulare, a stopării ciclului celular și a inhibării proteinelor implicate în vindecarea cu două fire a ADN-ului [ 222 ]. În acest caz, animalele au fost tratate cu melatonină înainte de radioterapia. Al doilea studiu a dat rezultate similare și a sugerat că acțiunea de îmbunătățire a melatoninei în cancerele tratate cu radiații legate de modularea sa p53 [ 223 ].

Una dintre preocupările care au fost adesea exprimate în raport cu utilizarea melatoninei cu terapii anti-cancer a fost aceea că indoleamina poate păstra celulele canceroase, așa cum face țesuturile normale, adică ar scădea eficacitatea medicamentelor care combate cancerul. După cum au relevat studiile rezumate mai sus, însă, în fiecare situație în care melatonina a fost utilizată ca tratament complementar, s-a dovedit a fi benefică prin îmbunătățirea terapiei anti-cancer. Aceste constatări sunt în concordanță cu specificul contextului acțiunilor melatoninei, și anume faptul că protejează celulele normale de deteriorare în timp ce dăunează în continuare celulelor canceroase. Acest răspuns diferențial a fost observat într-o serie de rapoarte224 ].

3.3. Cancer ovarian

Cancerul ovarian, printre tumorile maligne ginecologice, prezintă de obicei un prognostic slab și este adesea mortal [ 225 , 226 , 227 ]. În lipsa metodelor de detectare precoce, acest cancer este frecvent într-un stadiu avansat când este descoperit. Astfel, există mari urgențe pentru noi strategii de tratament.

Concluziile lui Kim et al. 228 ] sunt în concordanță cu utilitatea potențială a utilizării melatoninei ca strategie de inhibare a cancerului ovarian. Acest grup a raportat că combinarea cisplatinei și melatoninei a provocat un efect inhibitor sinergic asupra viabilității celulelor canceroase ovariene (SK-OV-3) în timp ce melatonina, așa cum s-a raportat și în alte părți, a protejat celulele ovariene normale de citotoxicitatea mediată de cisplatină. Melatonina plus cisplatina au crescut conținutul de ADN sub-G1 și numărul de celule canceroase ovariene pozitive TUNEL față de cel cauzat fie de singurul tratament. Combinația a ridicat, de asemenea, sinergic clivajul caspazei 3 și polimerazei polipo (ADP riboză) (PARP), inhibând în același timp fosforilarea kinazei reglate cu semnal extracelular (ERK) și defosforilarea cenazei ribozomale S6 90-kDa (p90RSK) și șocului termic proteine ​​care sunt în mod normal induse de cisplatină [ 228 ]. Pe baza acestor măsuri, autorii au ajuns la concluzia că melatonina poate fi utilă ca tratament al co-tratamentului cancerului ovarian cu cisplatină pentru a suprima evoluția cancerului și pentru a ameliora efectele secundare toxice ale chimioterapiei.

Chuffa și colegii [ 229 ] au examinat pe larg capacitatea melatoninei de a inhiba cancerul ovarian indus de substanțe chimice într-un model de șobolan care preferă etanolul, dezvoltat la instituția lor. Aceste animale au fost selectate pentru studiu, deoarece alcoolul poate fi co-cancerigen pentru cancerul ovarian. Tumorile mediate chimic au fost induse prin injectarea de 7, 12-dimetil-benz [ a ] antracen direct sub bursa ovariană. În acest model, melatonina a redus frecvența carcinoamelor ovariene, sarcoamelor și teratoamelor chistice, diagnosticate pe baza subtipului histologic [ 229 ]. Studii ulterioare au confirmat faptul că evenimentele moleculare asociate în mod normal cu acest tip de cancer ovarian experimental au fost inversate prin tratament cu melatonină [ 230 , 231 , 232 ]. Cel mai recent, profilarea cantitativă a acestor tumori a verificat acțiunile largi de modulare a melatoninei pe căile de semnalizare esențiale în celulele canceroase ovariene [ 233 ], ceea ce sugerează posibilitatea ca melatonina să fie considerată o oportunitate terapeutică pentru femeile cu această boală mortală. La nivel clinic, melatonina nu a fost utilizată ca tratament adjuvant pentru cancerul ovarian. Pe de altă parte, nivelurile de melatonină serică sunt mai scăzute la femeile cu cancer ovarian, comparativ cu controalele de sex feminin cu potrivire la vârstă. Aceasta oferă dovezi slabe că melatonina endogenă scăzută poate fi un factor contributiv la cancerul ovarian.

3.4. leiomiosarcom

Folosind un cancer izolat țesut care crește la șobolani nude, Dauchy și colab. 234 ] a raportat că melatonina, furnizată în apa de băut, a inhibat semnificativ creșterea tumorilor de leiomiosarcom; acesta este un cancer muscular rar, mezenchimic, derivat. La animalele hrănite cu melatonină, tumorile au regresat în decurs de 10 zile, în timp ce la animalele tratate cu non-melatonină tumorile au continuat să crească. Calculând cantitatea de melatonină consumată zilnic, autorii au simțit că valorile melatoninei din sânge sunt în intervalul farmacologic. Melatonina, așa cum se întâmplă în xenografe de cancer de sân descrise mai sus, a inhibat absorbția LA și acumularea de 13-HODE intracelular. Mai mult, activarea ERK1 / 2, MEK, AKT și absorbția de 3H-timidină de către cancere au fost deprimate ca urmare a consumului de melatonină. Aceste schimbări sunt foarte probabil legate de mecanismele prin care melatonina a suprimat mărirea leiomiosarcomului. Deoarece acțiunile melatoninei au fost blocate folosind antagonistul receptorului melatoninei, S20928, autorii au estimat în mod just că acțiunile melatoninei asupra celulelor canceroase au fost mediate de receptori. S20928 blochează atât receptorul de melatonină al membranei MT1 cât și MT2.

Același grup a efectuat studii similare câțiva ani mai târziu. Folosind același tip de tumoare, au fost perfuzate cu sânge în timpul zilei (melatonină scăzută) sau noaptea (melatonină ridicată) colectate de la femeile sănătoase pre-menopauză. La fel ca în studiul lor anterior, autorii raportează că infuzia de sânge nocturn în xenogrefe de leiomiosarcom a suprimat toate aspectele creșterii tumorii, adică absorbția LA, nivelul ERK1 / 2 și MEK și acumularea de 13-HODE intracelular [ 235 ]. De asemenea, la fel ca în primul raport, punctele finale măsurate au fost inhibate de antagonistul receptorului neselectiv, S20928. Spre deosebire de studiul inițial, ei [ 234 , 235 ] au descoperit, de asemenea, că melatonina suprima glicoliza aerobă (efectul Warburg) în tumorile musculare netede.

3.5. Cancer pancreatic

Cancerul pancreatic, dacă este frecvent letal, deoarece este diagnosticat târziu din cauza absenței simptomelor precoce și, atunci când este descoperit, poate fi rezistent la radioterapie și chimioterapii. Chimioterapiile convenționale pentru cancerul pancreatic sunt gemcitabina (2,2-difluoro-2-dezoxicitidină), care se administrează frecvent în combinație cu 5-fluorouracil sau capecitabina prodrog [ 236 , 237 ]. Că melatonina poate îmbunătăți sensibilitatea celulelor canceroase pancreatice la chimioterapii este sugerată de rezultatele Uguz și colaboratori [ 238 ]. Au incubat celule tumorale pancreatice de șobolan (AR42J) cu chimioterapii convenționale (5-fluorouracil, cisplatină sau doxorubicină) în prezența melatoninei și au observat că acest tratament a provocat depolarizarea membranei mitocondriale mai mare și a crescut numărul de celule care au suferit apoptoză în raport cu celulele tratate numai cu medicamentele farmaceutice. În mod similar, mai puțini hamsteri injectați cu N-nitrosobis (2-oxopropil) amină (BOP) au dezvoltat cancer pancreatic dacă li s-a administrat concomitent melatonină și cei care au dezvoltat cancer au supraviețuit mai mult [ 239 , 240 ]. Autorii au atribuit efectele benefice ale melatoninei capacității sale de a regla echilibrul redox celular. Aceste descoperiri indică faptul că melatonina poate interfera atât cu inițierea, cât și cu progresia cancerului pancreatic, cel puțin atunci când tumorile sunt consecința administrării BOP. Acțiunile pro-oxidante ale melatoninei au fost, de asemenea, sugerate ca mijloc prin care melatonina a ucis celulele pancreatice umane [ 241 ].

Un aspect major al utilizării melatoninei în combinație cu medicamentele chimioterapeutice la animalele care prezintă tumori pancreatice este faptul că indoleamina a îmbunătățit semnificativ funcția normală a celulelor prin scăderea nivelului de peroxidare a lipidelor și restabilirea activităților enzimelor antioxidante [ 242 , 243 ]. Aceste acțiuni singure, indiferent de capacitatea melatoninei de a avea activitate sinergică de a ucide cancerul cu chimioterapii, ar justifica utilizarea ei la pacienții tratați cu aceste cancere devastatoare.

Clinic, numai Lissoni și colaboratorii [ 244 ] au utilizat melatonina ca o terapie pentru cancerul pancreatic. Aceste studii necontrolate au indicat că melatonina, în general, părea să aibă efecte favorabile în ceea ce privește amplificarea eficacităților chimioterapeutice ale medicamentelor și modularea stării imunologice a pacienților. Numai pe baza acestor descoperiri, nu există date suficiente pentru a sugera utilizarea melatoninei în studiile clinice la pacienții cu cancer pancreatic. Cu toate acestea, atunci când este luată în considerare împreună cu rezultatele studiilor la animale, importanța utilizării clinice a melatoninei la pacienții cu cancer pancreatic devine mai evidentă.

3.6. Cancerul hepatic

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă boală hepatobiliară din lume și are o rată mare de mortalitate. În momentul în care acest cancer este diagnosticat, acesta a avansat adesea până la stadiul în care tratamentele disponibile prezintă o eficacitate limitată și, în multe cazuri, aceste tumori sunt rezistente la apoptoză, astfel încât tratamentul eficient nu este posibil. Rezistența HCC la apoptoză pare să implice inhibitori ai proteinelor apoptozei (IAP) [ 245 , 246 , 247 ] care, în mod normal, împiedică moartea celulelor prin limitarea activării caspazei [ 248 ].

Pe baza rezultatelor studiilor care au precedat investigația lor, Fan et al. 249 ] a considerat că, eventual, melatonina poate depăși rezistența HCC la apoptoză. Inițial, HCC au fost obținute de la 100 de pacienți pentru a le examina pentru prezența mai multor membri IAP (XIAP, cIAP-1, cIAP-2, survivin și levin) folosind imunocitochimie. IAP-urile identificate cel mai frecvent în aceste epruvete au fost XIAP, cIAP-1, cIAP-2 și supraviețuitor. Pentru a determina efectul melatoninei asupra acestor proteine, au fost utilizate două linii celulare de hepatom uman, Hep G2 și SMMC-7721. Primul efect evident al melatoninei a fost faptul că indolul a inhibat în mod semnificativ creșterea ambelor linii celulare de hepatom. Această modificare a fost asociată cu inducerea apoptozei însoțită de reglarea XIAP și supraviețuire. Melatonina a redus, de asemenea, expresia COX-2 și a redus activarea AKT atât în ​​celulele Hep G2, cât și în SMMC-7721. Cu ajutorul unui inhibitor selectiv al COX-2, LY 294002, Fan și colegii [ 249 ] au documentat că apoptoza mediată de melatonină a vizat calea COX-2 / PI3K / AKT, ceea ce duce la suprimarea IAPs, supraviețuire și XIAP. Autorii sugerează că abilitatea melatoninei de a inversa rezistența la apoptoză în celulele hepatomului poate face din acest agent o terapie valoroasă pentru HCC. Acțiunea inhibitoare a melatoninei asupra creșterii celulelor canceroase hepatice ar fi putut fi și mai dramatică dacă a fost administrată în combinație cu terapii convenționale pentru această afecțiune.

Cu presupunerea că utilizarea melatoninei cu un medicament convențional ar ucide celule suplimentare de hepatom, Lin și coworkers [ 250 ] au combinat sorafenib, singurul agent farmaceutic aprobat pentru tratamentul HCC și melatonină. Fiecare medicament, în mod independent și în funcție de doză, a redus proliferarea celulelor de hepatom HuH7. Când este utilizat ca tratament de co-tratament, melatonina plus sorafenibul au îmbunătățit sinergic efectul inhibitor al creșterii asupra celulelor hepatomului, incluzând o scădere a clonogenității lor și o apoptoză crescută. Aceste modificări au fost corelate cu activarea caspasei 3 și a căii JNK / c-iun. Inhibitorul fosforilării c-Jun, SP600125, a prevenit apoptoza crescută indusă de tratamentul combinat. Calea JNK / c-Jun poate fi activată de mai mulți agenți / procese, dintre care unul este ROS. Astfel, melatonina poate să fi îmbunătățit capacitatea de a ucide celulele canceroase în timpul tratamentului combinat, funcționând ca un pro-oxidant, lucru pe care îl face adesea în celulele canceroase [ 224 , 251 ]. Există, totuși, și alte explicații potențiale [ 252 ].

Având în vedere cât de comună și cât de serioasă este HCC la nivel mondial, opțiunile de tratament sunt o nevoie destul de neîndeplinită. Pe baza eficacității ridicate a melatoninei în inhibarea carcinomului hepatocelular experimental însoțit de absența esențială a evenimentelor adverse atunci când este utilizat de om, trebuie încercat ca un co-tratament la pacienții cu această boală catastrofală.

3.7. Cancer colorectal

Cancerul colorectal este de mare îngrijorare, deoarece este o malignitate comună și este a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la nivel mondial [ 226 ]. În general, acest cancer este considerat a fi legat de dietă, și anume, o dietă constând din cantități mari de carne și legume și fructe bogate în fibre. Wei și colegii [ 253 ] au examinat capacitatea melatoninei de a promova apoptoza celulelor canceroase de colon și au încercat să definească mecanismele prin care melatonina a obținut acest lucru într-o linie de celule colorectale umane (LoVo). Ei au descoperit că abilitatea melatoninei de a stimula apoptoza acestor celule canceroase a fost asociată cu defosforilarea și inhibarea importului de histon deacetilază (HDAC4) în nucleu. Apoptoza mediată de melatonină a fost prevenită atunci când celulele au fost tratate cu siRNA specific HDAC4. Wei și colab. 253 ] a observat, de asemenea, că proteina kinazei II α (CaMKIIα) dependentă de Ca-C2 activă în mod constitutiv, a redus translocația nucleară a HDAC4 și a limitat moartea celulelor canceroase colorectale. Acest studiu nu numai că documentează capacitatea melatoninei de a spori distrugerea celulelor canceroase de colon, așa cum s-a arătat și într-un studiu anterior [ 254 ], dar oferă și câteva informații legate de posibilul mecanism implicat. Deoarece acest cancer poate fi influențat de dietă, rezultatele prezintă un interes special, deoarece legumele și fructele bogate în fibre, care nu sunt o parte majoră a dietei occidentale, conțin în mod normal cantități semnificativ mai mari de melatonină decât produsele de origine animală [ 255 , 256 , 257 ].

Leon și colab. 258 ] a investigat și rolul melatoninei în controlul creșterii celulelor canceroase colorectale. Folosind linii celulare de cancer de colon Caco-2 și TP4, ambele de origine umană, au explorat endoteliul-1 (ET-1) ca un factor care influențează creșterea și invazia celulelor colorectale. ET-1, o peptidă secretată de numeroase tumori solide, funcționează ca un factor de supraviețuire a celulelor canceroase prin stimularea proliferării celulelor, a ingestiunii vaselor de sânge și a reprimării apoptozei. Când s-a adăugat la mediul de cultură, melatonina a inhibat expresia ARNm edn-1 (care este etapa inițială în sinteza ET-1) și eliberarea de ET-1 din celulele canceroase colorectale. Reducerea expresiei edn-1 a fost legată de o inactivare a transcrierii FoxO și NF-κB. Autorii au luat aceste descoperiri ca dovezi că melatonina, care este sintetizată în mod normal în tractul gastrointestinal, poate fi implicată în inhibarea cancerului de colon prin influențarea producției de ET-1.

3.8. Cancer de plamani

Am propus recent că melatonina trebuie încercată ca terapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 120 ]. Acesta este un cancer obișnuit, cu o rată de supraviețuire slabă de 5 ani de 10% -20% [ 259 ]. Eliminarea chirurgicală a tumorii și chimiradioterapia sunt cele mai frecvente paradigme de tratament, dar au o eficiență limitată. Mai mult decât atât, aceasta din urmă terapie are efecte secundare grave asupra celulelor non-canceroase, care reduc și utilizarea acesteia [ 260 ]. Astfel, există o căutare agresivă de agenți non-toxici care pot fi un tratament direct pentru NSCLC sau ca co-adjuvant care ar reduce consecințele nedorite ale tratamentelor convenționale.

Melatonina, după cum s-a menționat aici, inhibă o varietate de tipuri de cancer care include cancerul pulmonar la șoarecii induși de uretan [ 261 , 262 ]. Antigenul nuclear cu celule proliferate (PCNA) este considerat un marker al moleculelor pentru proliferarea cu inhibarea PCNA fiind considerat o strategie anticancer rezonabilă [ 263 ]. Fan și colab. 264 ] au arătat că melatonina reglează expresia PCNA și crește moartea celulelor canceroase pulmonare A549 și PC9. Există, de asemenea, dovezi că melatonina poate reduce metastaza NSCLC [ 265 ]. Reducerea potențialului metastazic al celulelor canceroase pulmonare a fost asociată cu exprimarea scăzută a miosinei catenei ușoare kinazei (MLCK) și osteopontinei (OPN) și fosforilării lanțului ușor miosin (MLC) împreună cu reglarea expresiei ocludinei, care este implicată calea kinezei c-jun-N-terminale (JNK). În lumina acestor descoperiri, Fan and coworkers [ 264 ] au sugerat melatonina ca tratament pentru NSCLC și, de asemenea, ca co-tratament cu chimioterapie sau radioterapie. Sugestia de co-tratament a fost făcută cu speranța de a reduce efectele secundare nocive ale acestor medicamente convenționale, îmbunătățind astfel bunăstarea pacienților.

3.9. Cancer osos

S-a demonstrat că melatonina inhibă proliferarea celulelor osteosarcomului MG-63, dar mecanic această acțiune rămâne inexplicabilă [ 266 , 267 ]. Având în vedere alte studii care arată că inhibarea melatoninei a creșterii celulelor canceroase implică kinazele activate cu mitogen și semnalizarea AKT, Liu și colab. 268 ] a examinat modificările acestor căi de semnalizare în încercarea de a determina dacă acestea se referă și la mecanismele prin care melatonina interferează cu proliferarea celulelor osteosarcomului. În celulele umane de osteosarcom MG-63, melatonina a inhibat semnificativ fofoactivarea ERK1 / 2, dar nu a avut efect nici asupra p38, JNK sau AKT. Această acțiune a melatoninei a fost duplicată atunci când celulele au fost tratate cu un inhibitor selectiv, PD98059, al MEK. De asemenea, când celulele MG-63 au fost incubate cu o combinație de melatonină și PD98059, aceasta a blocat foarte eficient activarea ERK1 / 2. Astfel, inhibarea ERK1 / 2 este probabil implicată în procesul prin care melatonina arestează celulele osteosarcomului MG-63 în fazele G1 și G2 / M ale ciclului celular [ 268 ]. În schimb, din moment ce p38, JNK și AKT nu au fost modificate prin tratament cu melatonină, s-a ajuns la concluzia că aceste căi nu sunt implicate.

3.10. glioblastomul

Celulele stem asemănătoare glioblastomului au fost izolate de tumorile multiforme ale glioblastomului pacienților în scopul explorării posibilului rol al melatoninei în modularea creșterii lor [ 269 ]. Aceste culturi primare au fost tratate cu 1 mol / L melatonină, o concentrație arătată anterior că interferează cu progresia malignă a acestor celule [ 270 , 271 ]. Melatonina a avut un efect inhibitor semnificativ asupra proliferării celulelor canceroase și interacțiunea EZH2-STAT3 în aceste celule, împreună cu fosforilarea acestui complex, fiind de asemenea afectată ca urmare a tratamentului cu melatonină. În mod clar, melatonina a avut acțiuni inhibitoare asupra celulelor stem ale glioblastomului în cultură; dacă aceste interacțiuni apar în tumorile de glioblastom multiforme in vivo, melatonina se poate dovedi utilă în țintirea acestui tip de cancer. Autorii nu au testat dacă capacitatea melatoninei de a modifica creșterea celulelor stem de tip glioblastom a implicat receptorii clasici ai membranei pentru indoleamină. Dacă este aplicabil nivelului clinic, rezultatele lui Chen și colab. 269 ] ar fi extrem de importante, având în vedere că glioblastomul multiforme este cel mai frecvent dintre tumorile gliale și este extrem de agresiv.

3.11. leucemie

Acea melatonină a modulat inducerea apoptozei în celulele leucemiei umane tratate cu hipertermie (0937) a fost verificată de Quintana și colaboratori [ 272 ]. Hipertermia a apărut ca o abordare comună pentru a ajuta la uciderea celulelor canceroase; de obicei este combinat cu radioterapia sau chimioterapia [ 273 , 274 ]. În studiul actual, melatonina, care de la sine este un agent anti-cancer, atunci când este combinată cu hipertermie (43 ° C) a sporit răspunsurile apoptotice ale celulelor leucemiei mieloide acute umane. Hipertermia a declanșat apoptoza prin mecanisme care implică caspaza 8, hidroliza Bid, eliberarea citocromului C din mitocondrie, urmată de activarea caspazei 9 și a caspazei 3 [ 272 ]. Atunci când melatonina a fost adăugată la mediul de incubare, a amplificat foarte mult moartea celulelor canceroase mediate de hipertermie, exagerand calea apoptotică intrinsecă. Deși melatonina este bine recunoscută pentru toxicitatea scăzută sub temperaturile corpului euthermiei, efectele sale în timpul hipertermiei induse de întregul corp, care este utilizat pentru tratarea mai multor situri metastatice, încă au fost testate.

3.12. Cancer de prostată

Nivelurile de melatonină din sânge sunt invers legate de evoluția cancerului de prostată [ 275 ]. Pacienții cu concentrații crescute ale metabolitului principal de melatonină urinară, 6-hidroximelatonină sulfat, au o probabilitate semnificativ mai mică de a avea o etapă avansată a bolii [ 276 ], iar aportul oral al indoleaminei pineale a încetinit recidiva biochimică a tumorii de prostată independent de androgeni într-un caz clinic [ 277 ]. Aceste descoperiri indică un rol central al melatoninei în reprimarea progresiei cancerului de prostată și sugerează în continuare promisiunea melatoninei ca agent anticancer. Potențialul terapeutic al acestui produs secretor pineal este atribuit diferitelor sale funcții fiziologice care restricționează comportamentele agresive ale celulelor canceroase de prostată [ 278 ].

Dovezi experimentale abundente demonstrează că melatonina exercită un efect anti-proliferativ atât asupra celulelor canceroase umane sensibile la rogen, cât și a celor hormonare-refractare [ 279 , 280 ], și că tratamentul in vivo cu melatonină reduce dimensiunea tumorilor xenografe la un animal intact sau castrat modele [ 281 , 282 ]. Acțiunea inhibitoare a creșterii melatoninei implică inducerea apoptozei [ 283 ] sau a stopului ciclului celular [ 284 ]. În plus, administrarea de melatonină a demonstrat că limitează densitatea microvessel și afectează vascularizarea modelelor de xenografă LNCaP [ 285 , 286 , 287 ]. Aceste observații sugerează că melatonina interferează cu procesele de angiogeneză în tumorile de prostată, ceea ce este un factor major care determină progresia cancerului [ 288 ]. Melatonina controlează, de asemenea, generarea de specii de oxigen reactiv (ROS) și crește semnificativ conținutul total de glutation în celulele canceroase de prostată [ 289 , 290 ]. Datorită acțiunilor sale în reglarea redox, melatonina modulează stresul oxidant intracelular și determină astfel evoluția malignă a bolii. În plus, indoleamina influențează producerea de citokine și chemokine de către celulele canceroase de prostată umane [ 291 ] și la pacienții cu tumori avansate de prostată [ 292 ]. Aceste descoperiri sugerează fie funcții antiinflamatorii sau imunostimulatoare ale melatoninei în mărirea apărării gazdei împotriva progresiei cancerului. Interesant este că s-a dovedit că melatonina promovează diferențierea de neuroendocrine (NE) a celulelor canceroase de prostată [ 293 , 294 ]. În general, transdiferențierea celulară NE susține creșterea agresivă a tumorilor de prostată existente într-un mod independent de androgeni și facilitează dezvoltarea rezistenței la terapia anticancerigenă [ 295 ]. Astfel, achiziția fenotipului NE după tratamentul cu melatonină pare să fie contradictorie cu proprietățile oncostatic ale indolului. Melatonina a indus apariția unor extensii lungi asemănătoare dendriticului și a corpurilor celulare rotunjite mai mici, o modificare morfologică similară cu cea care apare atunci când celulele canceroase de prostată suferă o diferențiere NE. Cu toate acestea, caracteristici moleculare distincte, inclusiv markeri NE și tipare de expresie genică nu au fost detectate ca răspuns la melatonină în comparație cu semnalele de diferențiere regulate, cum ar fi retragerea de androgeni [ 294 ]. Administrarea de melatonină a prelungit durata de viață a șoarecilor TRAMP (adenocarcinom transgenic al prostatei de șoarece), care este un model clasic al carcinomului NE [ 296 ] și a blocat eficient creșterea tumorii [ 294 ]. Astfel, modul în care exact melatonina declanșează diferențierea NE a celulelor canceroase de prostată și dacă acest proces contribuie la activitatea supresivă a tumorii a indoleaminei este încă o dezbatere.

Spectrul larg de efecte biologice determinate de melatonină subliniază mecanismele diverse ale acțiunii sale de combatere a evoluției cancerului de prostată. Acum este în general acceptat faptul că melatonina își exercită funcția anticancer, fie printr-o interacțiune cu receptorii săi specifici, fie într-o manieră independentă de receptori. Două forme de receptori proteici (MT1 și MT2) au fost identificate la om, cu afinitate de legare diferită pentru melatonină. Ambii sunt receptori cuplate cu proteina G și promovează o cascadă de semnalizare în aval după o interacțiune cu indolul.

Descoperirea receptorilor de melatonină pe celulele canceroase de prostată, în special MT1, a îmbunătățit în mod semnificativ înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza activității antitumorale a melatoninei în cancerul de prostată avansat. Expresia MT1 a fost detectată în liniile de celule de cancer de prostată umană [ 279 , 280 , 297 ], țesuturi xenografe [ 281 ], precum și în probele de pacient [ 277 ]. Când celulele LNCaP cu cancer de prostată sensibile la androgeni au fost tratate cu analogul melatoninei, 2- [ 125 I] -amatonină, care este de asemenea un agonist MT1 cu afinitate ridicată, proliferarea celulară a fost dramatic inhibată [ 277 , 280 ]. Mai mult, efectele 2-iodomelatoninei au fost în mod specific deprimate de luzindol, un antagonist neselectiv atât al MT1 cât și al MT2, dar nu au fost influențate de antagonistul selectiv MT2 4-fenil-2-propionamidotetralină (4-P-PDOT) [ 298 ]. Dovada acumulată susține cu tărie că implicarea receptorului de melatonină, în special MT1, în medierea efectelor inhibitoare ale melatoninei asupra creșterii celulelor canceroase de prostată. MT1 acționează pe mai multe căi de semnalizare, de exemplu, activează proteinele kinazelor A și C (PKA și PKC) în paralel, ceea ce duce la reglarea transcripțională a inhibitorului ciclului celular p27 Kip1 [ 297 , 299 ]. În același timp, axa melatonină-MT1 reprimă efectele de stimulare a creșterii factorului de creștere a epidermei (EGF) prin atenuarea expresiei de ciclină D1 indusă de EGF, blocând astfel progresia ciclului celular, deși faza G1 [ 282 ].

Una dintre cele mai importante interacțiuni MT1 activată se referă la semnalizarea receptorului de androgeni (AR). Este bine cunoscut faptul că programul transcripțional reglat prin AR joacă un rol esențial în conducerea progresiei cancerului de prostată [ 300 ]. Tratamentul cu melatonină nu modulează nivelurile de proteine ​​AR, legarea AR cu androgenul său ligand sau recrutarea AR la elementele sale de reglare pe cromatină. Mai degrabă, MT1 determină translocarea AR de la nucleu la citoplasmă, care depinde de activarea semnalizării PKC și astfel scade activitatea transcripțională a receptorului nuclear [ 301 , 302 , 303 ]. Aceste acțiuni variate pe care le efectuează receptorii melatoninei reprezintă colectiv pentru activitatea anti-proliferativă a melatoninei și întârzie dezvoltarea tumorilor de prostată la stadii mai avansate.

Cu toate acestea, există încă controverse cu privire la rolul exact al receptorilor de melatonină în protecția mediată de melatonină împotriva progresiei cancerului de prostată. Deși au fost identificate pe celulele AR-pozitive LNCaP, siturile de legare pentru 2- [ 125 I] -amatonină au fost nedetectabile pe membrana celulelor canceroase de prostată AR-negative, cum ar fi PC3 și DU145 [ 279 , 282 ]. Aceste descoperiri au sugerat niveluri scăzute sau chiar absența receptorilor melatoninei și, astfel, efectele biologice ale melatoninei în aceste modele celulare nu au fost posibil mediate de activitatea receptorilor specifici. Interesant este că mecanismele dependente de MT1 ale acțiunii melatoninei au fost defecte în celulele canceroase de prostată AR-nule, dar nu AR-intacte, ceea ce poate implica și o interacțiune funcțională între axa melatonină-MT1 și semnalizarea AR. În mod surprinzător într-un test radioreceptor, site-urile de legare pentru 2- [ 125 I] -amatonină, au fost găsite în extracte nucleare de celule DU145 [ 279 ], implicând prezența receptorilor de melatonină în compartimentul nuclear. Sunt necesare dovezi suplimentare pentru a confirma această observație, iar funcția acestui receptor de melatonină localizat în nucleu în evoluția cancerului de prostată necesită explorare suplimentară.

Mecanismele fără implicarea receptorilor proteici pentru melatonină au fost, de asemenea, demonstrate în cancerul de prostată. În aceste scenarii, indolul declanșează direct o serie de cascade de semnalizare care în cele din urmă împiedică creșterea progresivă a celulelor canceroase de prostată avansate. De exemplu, kinazul p38 și c-JUN N-terminalul kinazei (JNK) au fost ambele activate și au contribuit direct la moartea apoptotică indusă de melatonină în celulele LNCaP [ 304 ]. P53 a fost, de asemenea, raportat să participe la acțiunea pro-apoptotică a melatoninei în celulele canceroase de prostată, întrucât indoleamina a reprimat nivelurile de regulatori negativi ai p53, inclusiv MDM2 și Sirt1 [ 224 , 283 ]. Diferențierea NE declanșată prin tratamentul cronic cu melatonină a fost independentă de receptorii membranei melatoninei sau de activitatea PKA [ 293 ], dar a necesitat activarea persistentă a căii ERK / MAPK [ 294 ]. Mai mult, melatonina a atenuat nivelurile de proteine ​​HIF-1 a prin abrogarea căii p70S6K / RPS6 / eIF4B [ 305 ], care este responsabilă pentru traducerea genei HIF-1α [ 306 ]. În afară de transducția semnalului, melatonina a îmbunătățit expresia miRNA3195 și miRNA374b, un mecanism epigenetic pentru a reduce la tăcere factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) și genele HIF-1α [ 287 ]. Prin urmare, melatonina a restricționat abundența factorilor angiogeni, provocând efecte anti-angiogene și antioxidante pentru a interfera cu progresia cancerului de prostată [ 305 ]. Luate împreună, aceste evenimente de semnalizare în aval conduc la o multitudine de efecte biologice ale melatoninei, care contribuie probabil la proprietățile oncostatic ale melatoninei în cancerul de prostată avansat ( Figura 6 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g006.jpg

Mecanisme de acțiune oncostatică a melatoninei în timpul progresiei cancerului de prostată; acestea sunt fie independente de funcțiile receptorilor de melatonină ( stânga ), fie mediate prin interacțiunea specifică a indoleaminei cu receptorii săi ( dreapta ). Cascate multiple de semnalizare sunt induse sau inactivate în celulele canceroase de prostată după tratamentul cu melatonină, ceea ce duce la o varietate de efecte biologice ale produsului secretor pineal. Consultați textul pentru detalii suplimentare. T, testosteron; P, fosforilare.

4. Melatonina: provocarea cancerului rezistent la tratament pentru a deveni sensibil la tratament

Rezistența tumorilor la terapiile legate de endocrine complică adesea tratamentul cu succes. Ca exemplu, cancerul de sân este frecvent rezistent la tratamentele anti-estrogen. Studiile in vitro au arătat că celulele canceroase ale sânului ERα + MCF-7 devin receptive la tratamentul anti-estrogen dacă se adaugă melatonină la mediul de cultură [ 307 ]. În plus, în situațiile în care întunericul este contaminat cu lumina (poluare ușoară) sau la persoanele în vârstă (unde nivelul de melatonină este scăzut), rezistența cancerului la medicamente poate fi o consecință.

Pe baza observațiilor ca acestea, Dauchy și colegii [ 308 ] au testat dacă un ritm de melatonină circadiană amortizată a contribuit la rezistența tumorală la o terapie convențională, în acest caz tamoxifen (TAM), într-un model animal. Șobolanii nudiți atimici care poartă celule canceroase de sân MCF ERα + implantate subcutanat au fost adăpostiți într-o lumină: ciclul întunecat de la 12:12 unde noaptea era întunecată sau contaminată cu lumină de intensitate scăzută (denumită expunere la lumină slabă noaptea sau dLAN), care a restrâns substanțial creșterea nocturnă a nivelului de melatonină circulantă. Așa cum s-a arătat în studiile anterioare [ 309 , 310 ], dLAN a avansat latența până la debutul tumorilor în comparație cu cele la șobolani expuși la întunericul nocturn. Când animalelor expuse dLAN au primit TAM, tumorile au fost rezistente la medicament și au continuat să se mărească. În schimb, la șobolanii păstrați sub lumină în timpul zilei și la întuneric de 12 ore pe timp de noapte, tratamentul cu TAM a determinat încetarea creșterii tumorii, adică nu au fost rezistenți la tratamentul cu TAM ( figura 7 ). Prin urmare, suprimarea nocturnă a melatoninei din cauza dLAN a fost probabil consecință în scăderea sensibilității tumorilor la TAM [ 308 ]. Tulburările circadiene nu au putut fi însă respinse complet ca factor contribuitor la rezistența TAM, deoarece, în timp ce sistemul circadian a continuat să funcționeze, funcția sa a fost grav compromisă.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g007.jpg

Răspunsuri diferențiale ale tumorilor mamare umane în creștere subcutanată la tamoxifen (TAM) zilnic injectat intraperitoneal (TAM) sau simultan cu melatonină (MLT, administrată în apa potabilă) la șobolani expuși la lumină slabă noaptea (dLAN). Lumina: ciclul întunecat a fost 12:12. dLAN a suprimat creșterea nocturnă ( A ) a melatoninei endogene care a fost restaurată prin adăugarea de melatonină în apa de băut. dLAN (puncte roșii și linie) a avansat latența până la creșterea tumorii recunoscută ( B ) în comparație cu cea a șobolanilor expuși la 12:12 unde noaptea era întunecată (puncte negre și linie). De asemenea, TAM administrat la șobolani expuși la dLAN nu a reușit să inhibe creșterea tumorii (puncte și linii albastre), adică au fost rezistenți la TAM. Prin comparație, când tratamentul TAM a fost instituit la șobolani cărora li s-a administrat melatonină, mărirea tumorii a fost inhibată (puncte verzi și linii), adică au devenit sensibile la TAM. Mecanismele speculate pentru a explica sensibilitatea crescută a tumorilor la TAM sunt multiple și sunt rezumate în text. Figura extrasă din datele publicate de Dauchy și colab. 308 ].

Pe lângă monitorizarea extinderii cancerului, la concluzia studiului lor, Dauchy și colab. 308 ] a măsurat, de asemenea, o varietate de parametri fiziologici, metabolici și moleculari ai acestor tumori. Deși rezultatele nu au identificat mecanismele specifice care reprezintă rezistența TAM (o sensibilitate crescută după tratamentul cu melatonină), se pare că aceste procese sunt complexe și implică încă căi de semnalizare, precum și evenimente transcripționale și metabolice. Tratamentul cu melatonină a avut, totuși, consecințe metabolice și moleculare în tumorile care ar putea să-și schimbe sensibilitatea la TAM. De exemplu, a suprimat glicoliza aerobă (efectul Warburg), absorbția LA și transformarea acesteia în agent mitogen, 13-HODE. Melatonina a atenuat de asemenea foarte mult expresia ERK1 / 2 fosforilată totală și fosforilată, AKT, SRC, cAMP, STAT3, FAK, LPEB și NK-κB. Unele dintre aceste procese au fost implicate anterior în rezistența tumorii la TAM [ 311 , 312 ]. STAT3 poate merita o atenție specială în această situație, deoarece este un punct de convergență a unui număr de semnale care inhibă cancerul și este implicat în proliferarea celulelor, activitatea metabolică și supraviețuirea multor tumori [ 311 ]. STAT3, care este inhibat de melatonină, promovează expresia genelor importante pentru creșterea tumorii, adică Myc și ciclina D1 [ 313 ]. Cu siguranță, opera lui Dauchy și colab. 308 ] este cel mai aproape de a explica procesele moleculare prin care melatonina modulează sensibilitatea cancerului de sân uman la TAM în mod specific și, eventual, la chimioterapii mai general.

Acest grup consideră că melatonina suprimată datorată dLAN este contribuția majoră la pierderea sensibilității acestor tumori la TAM. Dacă da, acest lucru are implicații evidente pentru tratamentul cancerului uman, deoarece, în orașele din întreaga lume, contaminarea perioadei întunecate zilnice (poluarea luminoasă) este răspândită. De fapt, studiile epidemiologice au arătat că anumite tipuri de cancer sunt mai frecvente într-un mediu urban, în care contaminarea nopții cu lumină artificială este frecventă, decât în ​​mediul rural, unde poluarea luminoasă este redusă [ 314 ]. Alte tipuri de cancer care s-au dovedit a fi rezistente la diferite terapii convenționale, dar devin sensibile atunci când sunt expuse la melatonină sunt rezumate în tabelul 1 .

tabelul 1

Studii în care administrarea de melatonină a depășit rezistența tumorilor la terapiile convenționale.

Tip de cancer Celulele rezistente la Acțiune propusă de melatonină Referinţă
Gliom uman (celule A172 și U87MG) Ligandul receptorului de deces (TRAIL) Sensibilitate crescută a receptorului de deces (DR5) 315 ]
Sarcom Ewing uman (celule SK-N-Mc) Vincristine sau ifosofamidă Potențializarea căii apoptotice extrinseci 316 ]
Carcinom hepatocelular (probe de țesut de la pacienți cu cancer) Diferite chimioterapii sau radioterapii Inhibarea supraviețuitorului și a XIAP 249 ]
Adenocarcinom pulmonar uman (celule SK-LU-1) cisplatina Oprirea ciclului celular în faza S 260 ]
Xenografe de cancer de sân uman (celule MCF-7) doxorubicina Inhibarea kinazei reglate circadian 317 ]
Xenografe de cancer de sân uman (celule MCF-7) tamoxifenul Inhibarea kinazei reglate circadian 308 ]
Cancer de sân uman (celule MCF-7) Radiații ionizante Reducerea reparației ADN 222 ]
Cancer de sân uman (celule MCF-7) Radiații ionizante Modularea p53 223 ]

5. Rolul melatoninei în metastaza cancerului

Metastaza cancerului, responsabilă pentru majoritatea deceselor din cauza malignității, este un proces pe mai multe etape care necesită celulele canceroase să scape din locația primară, să supraviețuiască în circulație și să crească în locuri îndepărtate [ 318 ]. Datorită gamei largi de funcționalități ale melatoninei, eforturile de a înțelege rolul oncostatic al melatoninei s-au mutat recent spre procesul de metastaze tumorale. Evidența crescândă a legat acțiunile melatoninei la numeroase mecanisme celulare și organice de metastaze realizate atât de cancer, cât și de celulele neoplazice din microambientul tumoral [ 319 ]. Acestea includ reglarea interacțiunii celulă-celulă-matrice, matricea extracelulară (ECM), remodelarea prin metaloproteinaze matriciale (MMPs), reorganizarea citoscheletelor, tranziția epitelial-mezenchimală și angiogeneza.

O caracteristică caracterizată a celulelor tumorale diseminate este flexibilitatea substanțială a interacțiunilor lor adezive cu celulele vecine sau elementele ECM. Deoarece celulele canceroase sunt invazive, întreruperea joncțiunilor celulă-celule permite celulelor să se despartă de masa tumorii primare, iar modificările interacțiunii celulă-matrice permit celulelor să pătrundă în stroma adiacentă [ 320 ]. O varietate de structuri epiteliale distincte din punct de vedere compozițional și funcțional, cum ar fi joncțiunile strânse (TJs), joncțiunile adherens (AJs), joncțiunile gap (GJs), desmosomii și hemidesmosomii sunt responsabili de menținerea polarizării celulare, păstrând colectiv arhitectura celulară a epiteliului. Dintre acestea, s-a demonstrat că melatonina a exercitat un efect inhibitor asupra invaziei cancerului prin modularea expresiei moleculelor de adeziune celulară asociate cu TJ și AJ. Un exemplu notabil este faptul că melatonina s-a dovedit a converti o linie de celule de cancer de sân uman, MCF-7, într-un fenotip redus invaziv prin creșterea expresiei E-cadherinei, un membru prototipic al cadherinelor clasice tip 1 găsite la AJs [ 321 ].

Pierderea E-cadherinei în celulele canceroase este considerată o modificare caracteristică a joncțiunii celulare în faza timpurie a metastazelor [ 322 ]. Pe lângă afectarea interacțiunilor intercelulare, pierderea E-cadherinei duce la diseminarea metastatică prin reglarea numeroase căi de semnal și inducerea multor factori de transcripție prin partenerul său de legătură intracelulară, β-catenină [ 323 , 324 ]. Recent, într-un studiu de diseminare a cancerului gastric, acțiunea melatoninei asupra reglării E-cadherinei a fost controlată prin întreruperea interacțiunii NF-κB cu C / EBPβ [ 325 ]. O altă joncțiune dintre celule și celule implicate în efectele negative ale melatoninei asupra răspândirii tumorii și metastazelor este TJs. Ca un control pentru difuzarea paracelulară a ionilor și a diverselor molecule, TJ-urile ocupă roluri pivot în menținerea integrității celulare. În timp ce coeziunea arhitecturii TJ este perturbată de expresia modificată și / sau distribuția proteinelor TJ, celulele canceroase pot deveni extrem de mobile și invazive [ 326 ]. Nivelurile crescute de ocludină, o proteină transmembranară prezentă în TJs, au fost observate, deoarece melatonina a combătut eficient migrația unei linii celulare de cancer pulmonar uman, A549 [ 327 ]. S-a arătat că ocludina reglează activarea localizată cu membrană a PI3K și localizarea de vârf a proteinelor de polaritate, aPKC-Par3 și PATJ, pentru a promova migrarea direcțională a celulelor epiteliale [ 328 ].

Expresia rafinată a genelor care codifică moleculele de adeziune implicate în interacțiunea dintre celule și ECM a fost legată de acțiunile melatoninei asupra celulelor canceroase invadatoare. Un exemplu vizibil este receptorul de integrină, o familie de glicoproteine ​​heterodimerice care conectează indicii de la mediul extracelular la aparatul de semnalizare intracelular [ 329 ]. S-a raportat că expresia α v β 3 integrină a fost amortizată în timp ce melatonina și-a exercitat efectele inhibitoare asupra invaziei celulelor de gliom în condiții hipoxice [ 330 ]. Nivelul de expresie al α v integrină a fost demonstrat a fi nu numai corelat cu, ci și implicat funcțional în păstrarea unui statut extrem de invaziv în cancerul de prostată și gât [ 331 , 332 ]. În schimb, răspunsul migrator al celulelor canceroase de sân a fost reprimat de melatonină prin inducerea integrinei β1 [ 321 ]. Aceste rezultate reflectă faptul că melatonina mediază o interacțiune bine coordonată între adeziunea celulă-celulă și matricea celulară, împiedicând celulele neoplastice să scape de masa tumorii primare și să invadeze stroma vecină.

În plus față de un micro-mediu local care susține celulele tumorale primare să migreze, metastaza are nevoie și de o nișă pre-metastatică pentru ca celulele tumorale circulante să se depună și să se colonizeze în locuri îndepărtate [ 333 ]. Componenta principală a unui astfel de „sol străin” este ECM, o structură extrem de dinamică, care este prezentă în toate organele și este în continuă remodelare. Cele mai semnificative enzime responsabile de remodelarea ECM sunt MMPs [ 334 , 335 ]. ECM furnizează nu numai schele fizice esențiale pentru moleculele de adeziune de atașat, dar servește și ca un rezervor de ligand prin înlăturarea diverși factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere a fibroblastului de bază (bFGF) și factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) [ 336 ]. Degradarea ECM de către MMPs eliberează aceste indicii biochimice cruciale, care la rândul lor stimulează diseminarea cancerului prin inducerea angiogenezei și a limfangogenezei [ 337 , 338 , 339 ]. S-a demonstrat că melatonina modulează funcția și nivelul de exprimare al MMP-urilor [ 334 ]. Se raportează că melatonina a prezentat un efect represiv asupra activității catalitice a MMP-9 prin fixarea directă în situsul său activ într-o linie de celule adenocarcinom gastric [ 340 ]. În plus, s-a constatat că reglarea descendentă a MMP-9 mediată de melatonină este asociată unei reglementări transcigenale epigenetice sau NF-κB în investigarea migrației orale a celulelor canceroase [ 341 ], metastazei cancerului renal [ 342 ] și migrației celulelor carcinomului nazofaringian [ Respectiv 335 ]. Aceste descoperiri dezvăluie un rol predominant pentru melatonină în combaterea metastazelor tumorale prin remodelarea ECM mediată de MMP-9.

Așa cum s-a menționat mai sus, rafinarea creșterii dintre interacțiunile celulă și celulă-matrice controlează flexibilitatea celulelor canceroase care le permite să primească indicii extracelulare, fie de la ECM în sine, fie de la moleculele care interacționează ECM. Aceste semnale externe guvernează organizarea proteinelor cito-scheletice, care sunt centrale pentru mișcarea celulară directă. A fost verificat un efect inhibitor al melatoninei asupra migrației celulelor canceroase de sân și metastazelor prin rearanjarea microfilamentului și microtubulilor reglată de ROCK (Rho-asociat protein protein-kinase). În plus față de împiedicarea activității enzimatice a ROCK kinazei, melatonina a frânat constant invazia cancerului prin atenuarea expresiei mai multor regulatori cheie ai citoscheletului, cum ar fi ROCK-1 [ 343 , 344 ] și MLCK [ 326 ]; acest lucru identifică o capacitate de melatonină în reorganizarea cito-scheletului prin orchestrarea diferitelor molecule de semnalizare în timpul metastazelor tumorale.

Dovezile acumulare au sugerat că manipularea tranziției epiteliale-mezenchimale (EMT), un proces prin care celulele epiteliale se îndreaptă spre fenotipul mezenchimal și devin extrem de mobile [ 345 ], influențează în mod semnificativ dezvoltarea cancerului și metastaza [ 345 , 346 , 347 ]. Un astfel de schimbător în polaritatea, morfologia și comportamentul celulelor este controlat de o multitudine de evenimente transcripționale și de semnalizare declanșate de numeroși stimuli externi [ 174 ]. Cascade de semnalizare, cum ar fi NF-κB, Wnt, Notch, Hedgehog, AP-1 și factorul de creștere [ 348 , 349 , 350 ], precum și factorii de transcripție în aval (de exemplu, Melc, Slug, Twist și Zeb) [ 346 ] s-a dovedit a fi reglementată în celulele metastazice care sunt supuse EMT. S-a documentat că melatonina împiedică diseminarea EMT și a celulelor canceroase prin interferența semnalizării NF-κB [ 325 ].

Un alt regulator major al EMT care a fost implicat în acțiunile melatoninei este calea Wnt / β-catenină. Datorită capacității sale de a se lega de E-cadherină, β-catenina reprezintă un element constitutiv central al joncțiunilor adherens [ 351 ]. Pe măsură ce EMT continuă, reglarea în jos a E-cadherinei eliberează β-catenina din structura joncțională, permițând translocarea β-cateninei în nucleele unde β-catenina acționează ca un factor de transcripție pentru a activa expresia genelor Wnt țintă, inclusiv Melcul și Melc. Surplusul de β-catenină citoplasmatică este fosforilat și vizat proteasomului pentru degradare printr-un complex de distrugere format din glicogen sintaza kinază 3 β (GSK3β), axină, polipoză coli adenomatoasă (APC) și cazeina kinază 1, ca semnal Wnt este oprit. Este documentat faptul că melatonina activează GSK3β prin interferarea cu fosforilarea Akt pentru a promova descompunerea β-cateninei și a împiedica EMT într-un model xenogref de metastază a cancerului de sân [ 352 ], sugerând un control circadian al EMT în răspândirea malignității prin reglarea GSK3β. În plus, un semnal de factor oncogenic de creștere, calea HER-2 (receptorul uman al factorului de creștere epidermică-2) / calea MAPK / Erk, a fost raportat recent ca a fost implicat în represiunea prin EMAT și metastaza cu stadiul târziu în celulele canceroase ale sânului Rsk2 [ 353 ]. Acest rezultat deschide o posibilitate pentru utilizarea favorabilă a melatoninei în tratamentul cancerului de sân HER2 pozitiv.

În timpul dezvoltării și evoluției cancerului, se dezvoltă structuri capilare extinse pentru a furniza nu numai oxigen și nutrienți, ci și o cale pentru ca celulele neoplastice să scape de situl primar. Procesul de angiogeneză, definit ca fiind formarea de noi vase de sânge din vasculatura preexistentă necesită interacțiuni complexe între celulele endoteliale și microambientul [ 354 ]. Mai multe căi cheie de semnalizare, incluzând, dar fără a se limita la, factori de creștere, integrine, receptori de suprafață celulară, citokine, chemokine, lipide și ECM, sunt recunoscute a fi cruciale pentru angiogeneză [ 355 ]. Printre acestea, VEGF este un puternic factor de creștere pro-angiogen, care joacă un rol cheie în angiogeneza tumorală și metastaza [ 356 ] și a apărut ca o țintă terapeutică a terapiei cancerului [ 357 ]. S-a dovedit că impactul melatoninei asupra inhibării angiogenezei este legat de o reducere a secreției de VEGF la pacienții cu tumori progresive [ 36 ]. Un astfel de efect inhibitor poate fi explicat prin observațiile din numeroase studii asupra cancerului, conform cărora melatonina a promovat cifra de afaceri a factorului 1-inductibil de hipoxie (HIF-1α), un factor de transcriere cunoscut pentru a influența expresia genică a VEGF [ 271 , 287 , 358 , 359 ].

S-a arătat, de asemenea, că melatonina atenuează expresia și eliberarea endotelinei-1 (ET-1) în celulele cancerului de colon prin inactivarea FoxO1 și NF-[B [ 258 ]. ET-1 funcționează ca un vasoconstrictor care influențează mai multe etape ale angiogenezei tumorale [ 360 ]. Aceste descoperiri evidențiază un rol suplimentar al melatoninei în metastaza tumorii prin contracararea răspunsurilor angiogene. Aceste și alte acțiuni ale melatoninei în determinarea invaziei și metastazelor celulelor canceroase sunt rezumate în Figura 8 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g008.jpg

Reprezentarea schematică a multiplelor mecanisme implicate în inhibarea metastazei cancerului mediată de melatonină. EMT: tranziție epitelial-mezenchimală; ET1: Endothelin-1; GSK3β: Glicogen sintaza kinază 3β; HER-2: Receptor de factor de creștere a epidermei uman-2; MAPK: Proteina kinaza activată cu mitogen; MLCK: Minoza lanțului kinazei; MMP-9: Metaloproteinază matricială-9; ROCK1: proteina kinaza 1 asociată cu Rho; VEGF: factor de creștere endotelială vasculară.

6. Observații și perspective finale

Cantitatea de date publicate care susțin activitatea oncostatică a melatoninei asupra cancerului experimental este mare. Ceea ce este oarecum deranjant, însă, sunt mecanismele foarte variate care au fost propuse pentru a explica procesele prin care melatonina realizează aceste activități ( Figura 9 ). Se pare că există tot atâtea mecanisme profunzite, precum există tipuri de tumori despre care s-a raportat că este constrâns de indoleamină. De exemplu, următoarele acțiuni ale melatoninei au fost propuse în mod tentativ pentru a explica activitatea anti-cancer: anti-angiogeneză, modularea proceselor de transducție a semnalului receptorilor de membrană MT1 și MT2, activități pro-oxidante și antioxidante, reducerea absorbției factorului de creștere, inhibarea directă a enzimelor care metabolizează inactivi către cancerigenii activi indirecti, inversarea efectului Warburg, acțiuni de inhibare a telomerazei, inducerea proceselor epigenetice, antiinflamare, etc. Dacă există unul, numitorul comun pentru aceste acțiuni diferențiale nu a fost dezvăluit. Acțiuni multiple ale melatoninei sunt la fel de comune în celulele normale ca în țesuturile canceroase. Din această cauză, am propus recent că funcția de bază a melatoninei la nivel molecular rămâne neidentificată și ceea ce se măsoară sunt doar epifenomene ale funcției fundamentale a melatoninei [ 73 , 81 ]. Acest situs / mecanism de acțiune necunoscut speculat al melatoninei este o reminiscență a bosonului Higgs al științelor fizice înainte de a fi identificat.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g009.jpg

Sunt enumerate multiplele mijloace care au fost propuse prin care melatonina poate interfera cu creșterea tumorilor experimentale. Casetele albastre identifică procesul care este afectat de melatonină în timp ce casetele verzi enumeră posibilele mecanisme implicate. Informațiile din roșu menționează acțiunile sinergice ale melatoninei cu radioterapie sau chimioterapii ( stânga ) și pe dreapta se observă că unele tipuri de cancer rezistente la terapie pot fi sensibile prin tratamentul cu melatonină.

Una dintre cele mai extraordinare dezvăluiri recente cu privire la activitatea melatoninei în referire la biologia celulelor canceroase este capacitatea sa de a converti cancerele rezistente la radio sau chimioterapie într-o stare sensibilă la terapie. Din nou, bazele care au stat la baza acestei transformări au scăpat de identificare. Se pare că o explicație potențială pentru acest fenomen este capacitatea melatoninei de a sincroniza sau de a desincroniza procesele de ceas din celulele canceroase. Starea ritmurilor metabolice moleculare din celulele individuale modifică probabil răspunsul lor la stimuli externi, inclusiv la medicamente. Din același motiv, capacitatea melatoninei de a ridica sensibilitatea celulelor canceroase la inhibarea medicamentelor oncostatice poate provoca din efectele sale asupra ritmurilor biologice celulare. Cu toate acestea, chiar înainte de clarificarea mecanismelor implicate, s-ar părea convenabil să se utilizeze melatonina pentru a modula sensibilitatea cancerului la medicamentele convenționale, precum și pentru a reduce toxicitatea acestora.

Celulele mutate care sunt destinate să se dezvolte în țesutul canceros sunt capabile să înflorească într-un microambient puternic inflamat. În plus, aceștia pot evita recunoașterea imunității și își pot limita reactivitatea imună [ 361 ]. Dacă aceste caracteristici ale tumorilor recent definite pot fi depășite cu contramăsuri adecvate, poate fi evitată probabilitatea ca o tumoră să câștige dominația și să suferă o evoluție a cancerului. Este documentat faptul că activarea leucocitelor în microambientul tumoral extinde deteriorarea celulară deja experimentată de celulele mutate contribuind la transformarea neoplazică suplimentară. Mecanismele care contribuie la această deteriorare sporită intensifică radicalii liberi și cresc creșterea și factorii angiogeni [ 362 ]. Activarea genei citokine de către celule adecvate crește concentrațiile de citokine în microambientul tumoral care promovează proliferarea celulară și progresia tumorii [ 195 ]. Studiile au arătat că renunțarea la răspunsul inflamator local prin inhibarea NF-B este un ajutor pentru limitarea expansiunii tumorii [ 363 , 364 , 365 ].

Că melatonina modulează translocarea NF-B în nucleu și legarea sa la ADN a fost adesea observată [ 366 , 367 , 368 ]. Aceste acțiuni ar putea fi relevante pentru capacitatea melatoninei de a evolua la progresia tumorii, deoarece ar putea influența statutul redox și micro-mediu imunitar al tumorii. Deși s-a arătat că melatonina inhibă NF-κB în celulele normale, luând în considerare specificul contextului acțiunilor indoleaminei [ 224 ], pentru a presupune că îndeplinește aceeași funcție în celulele canceroase, cu toate acestea, este probabil că nu este prudent. În cele din urmă, melatonina suprimă răspunsurile inflamatorii a fost confirmată de rutină [ 368 , 369 , 370 , 371 ].

Exozomii sunt vezicule mici legate de membrană, care sunt evacuate din celule în microambientul lor; aceste pachete conțin o gamă largă de proteine, cum ar fi mARN și miRNAs [ 372 ]. Datorită locației lor în afara și între celule, acestea pot juca un rol esențial în comunicarea dintre celule și celule [ 373 ]. Prin schimbarea stării imune a microambientului, exosomii eliberați din celulele tumorale pot transmite informații metastatice celulelor normale adiacente; aceste informații cred că, în parte, ajută celulele canceroase în realizarea unei scăpări imune [ 374 ]. De asemenea, în microambientul tumoral, se găsesc celule capabile de imunitate, inclusiv celule T, celule T reglatoare (Tregs), celule dendritice, macrofage și celule stromale. Aceste componente afectează starea tumorii, precum și modalitatea de tratament a tumorii [ 375 ]. Se cunoaște că melatonina are potențial imunomodulator semnificativ [ 369 ] și, prin urmare, poate influența conversația dintre celulele imune și celulele tumorale. În acest sens, melatonina influențează proliferarea celulelor tumorale, invazia, etc. În timp ce acțiunile imunologice ale melatoninei sunt bine documentate în multe condiții experimentale, acțiunile sale asupra celulelor imune specifice și exosomilor microambientului tumoral au fost neinvestigate. Într-un studiu menit să examineze eliberarea veziculelor din celulele interstițiale normale ale veziculei seminale, melatonina a influențat vărsarea exosomilor (de asemenea, a ectosomilor și a corpurilor multivesiculare), ceea ce duce la modificări ale semnalizării paracrine a celulelor adiacente [ 376 ]. Având în vedere importanța sistemului imunitar pentru biologia celulelor tumorale, examinarea stării imune a celulelor și a exosomilor din microambientul celulelor tumorale ar fi informativă în ceea ce privește înțelegerea rolului melatoninei în determinarea progresiei tumorii [ 377 ].

Sinuciderea celulară datorată apoptozei este acceptată ca un mijloc comun prin care chimioterapiile, radiațiile ionizante etc., omoară celulele. Mai mult, odată ce această cale de moarte celulară este inițiată și caspazele călăului sunt activate, s-a crezut că acest proces s-a finalizat, adică celula va imploda. Totuși, se pare că unele celule extrem de rezistente nu au decât o experiență aproape de moarte, deoarece mențin o linie de viață în cazul în care microambientul devine mai favorabil. Astfel, chiar dacă unele celule pot fi la un pas de moarte, acestea sunt capabile să recupereze aproape în totalitate dacă circumstanțele în care există există se îmbunătățesc; procesul de recuperare nou descoperit a fost numit anastază.

Anastazia apare atât în ​​celulele canceroase, cât și în celule normale. Celulele canceroase care supraviețuiesc tratamentului pot da naștere recurenței tumorilor, astfel încât tratamentul, în esență, nu reușește. Deși mecanismele moleculare care guvernează anastazia sunt încă definite pe deplin [ 378 ], există un mare interes în identificarea moleculelor care vor împiedica recuperarea celulelor canceroase, permițându-le să continue pe calea apoptozei. În schimb, există un interes la fel de puternic pentru a identifica molecule care ar grăbi anastazia în celulele normale, permițându-le să supraviețuiască și să își recapete funcția. De exemplu, revitalizarea celulelor normale care au fost aproape de moarte ar avea implicații importante pentru cardiomiocite care au prezentat leziune de ischemie / reperfuzie sau neuroni și glia la pacienții cu accident vascular cerebral.

Pe baza a ceea ce se cunoaște despre specificul contextual al acțiunilor melatoninei, se pare că melatonina poate fi utilă în uciderea celulelor canceroase deja deteriorate, promovând în același timp supraviețuirea țesutului normal rănit, adică atât prevenirea, fie promovarea anastazei în funcție de tipul sau circumstanțele celulare ( figura 10 ). Desigur, se știe că acțiunile melatoninei variază între cancer și celule normale [ 81 , 224 ]. Dacă se consideră că melatonina are astfel de acțiuni diferențiale în celulele care supraviețuiesc celor mai grele afecțiuni, aceasta ar avea implicații importante în terapiile de cancer, precum și la pacienții cu atac de cord și accident vascular cerebral etc.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-18-00843-g010.jpg

Anastasis, o funcție celulară recent descoperită, descrie recuperarea pe care o suferă o celulă după ce apoptoza a fost inițiată, dar apoi stimulul care a lansat procesul de apoptoză este retras. După cum este ilustrat aici, pe baza a ceea ce se cunoaște despre specificul contextului acțiunilor melatoninei, funcția melatoninei asupra anastazei va diferi între celulele normale și cele canceroase. Astfel, adăugarea melatoninei la celulele canceroase într-un moment în care apoptoza inițiată este retrasă va împinge celulele canceroase pe calea apoptozei, în timp ce sub același tratament, celulele normale vor fi induse să se recupereze mai rapid.

Toxicitatea colaterală și letalitatea colaterală a chimioterapiei și radioterapiilor sunt îngrijorări serioase cu privire la utilizarea lor. Deteriorarea țesuturilor normale cauzate de chimioterapii sunt acute și cronice. Melatonina, în numeroase paradigme experimentale, s-a dovedit a atenua leziunile acute, normale ale celulelor, de exemplu, mucozita orală datorată radiațiilor ionizante [ 379 ], precum și toxicitatea cardio-hepatică și renală a multor medicamente [ 105 , 380 ]. În raport cu consecințele cronice, leziunile cardiace rezultate din administrarea chimioterapiei pot duce la o funcție cardiacă compromisă pe termen lung. Deoarece melatonina protejează inima de la mai multe procese adverse [ 381 , 382 , 383 , 384 , 385 , 386 ], este foarte probabil ca insuficiența cardiacă cronică, care să pună viața în viață, să poată fi evitată. În ciuda descoperirilor ca acestea, aplicarea acestor informații în situații clinice a fost îndoielnică și, probabil, neetică. Melatonina este, în esență, o moleculă non-toxică produsă endogen, care este disponibilă la o puritate de grad farmaceutic pentru a fi utilizată la om și ar trebui pusă în aplicare imediată, sau minim, testare imediată, în situații în care apare o deteriorare normală a țesutului colateral. Există multe persoane care ar putea beneficia de asemenea co-tratamente.

Recunoasteri

Shun-Fa Yang, grant # CHS-2016-E-002-Y2.

Contribuții ale autorilor

Russel J. Reiter, a organizat recenzia, a scris porțiuni din recenzie, a editat manuscrisul și a aprobat manuscrisul final; Sergio A. Rosales-Corral, a pregătit figurile, a citit și a aprobat manuscrisul final; Dun-Xian Tan, a scris porțiuni ale recenziei, a verificat referințele citite și a aprobat manuscrisul final; Lilan Qin, a verificat acuratețea citărilor citite și revizuirea finală aprobată; Shun-Fa Yang, A scris porțiuni din subvenție, a citit și aprobat manuscrisul final; Kexin Xu, a scris porțiuni din manuscris, a citit și aprobat manuscrisul final. Dario Acuna-Castroviejo a examinat lucrările pentru includere și a citit și aprobat manuscrisul final.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Reiter RJ Mecanisme de inhibare a cancerului de melatonină. J. Pineal Res. 2004; 37 : 213–214. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2004.00165.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Tan DX, Chen LD, Poeggeler B., Manchester LC, Reiter RJ Melatonina: un potențial și endogenă spargător de radicali hidroxil. J. Pineal Res. 1993; 1 : 57–60. Academic Google ]
3. Poeggeler B., Saarela S., Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC, Barlow-Walden L. Melatonina – Un puternic potențial sondator de radicali endogeni și donator de electroni: Noi aspecte ale chimiei de oxidare a indolului evaluate în vitro. Ann. NY Acad. Sci. 1994; 738 : 419–420. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1994.tb21831.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Allegra M., Reiter RJ, Tan DX, Gentile C., Tesoriere L., Livrea MA Chimia interacțiunilor melatoninei cu speciile reactive. J. Pineal Res. 2003; 34 : 1-10. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.02112.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Zavodnik IB, Domanski AV, Lapshina EA, Bryszewska M., Reiter RJ Melatonina elimină direct radicalii liberi generați în globulele roșii și într-un sistem fără celule: măsurători de chemiluminiscență și calcule teoretice. Știința vieții 2006; 79 : 391–400. doi: 10.1016 / j.lfs.2006.01.030. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Velkov ZA, Velkov YZ, Galunska BT, Paskalev DN, Tadjer AV Melatonină: investigație chimico-chimică și biochimică a activității antioxidante. Euro. J. Med. Chem. 2009; 44 : 2834–2839. doi: 10.1016 / j.ejmech.2008.12.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Reiter RJ, Tan DX, Kim SJ, Qi W. Melatonina ca agent farmacologic împotriva afectării oxidative a lipidelor și ADN-ului. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1998; 41 : 229–236. PubMed ] Google Scholar ]
8. Reiter RJ Deteriorarea oxidativă a ADN-ului nuclear: Ameliorarea prin melatonină. Neuro Endocrinol. Lett. 1999; 20 : 145–150. PubMed ] Google Scholar ]
9. Karbownik M., Tan DX, Reiter RJ Melatonina reduce oxidarea ADN-ului nuclear și a lipidelor de membrană induse de acidul carcinogen δ-aminolevulinic. Int. J. Cancer. 2000; 88 : 7–11. doi: 10.1002 / 1097-0215 ​​(20001001) 88: 1 <7: AID-IJC2> 3.0.CO; 2-T. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Qi W., Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC, Siu AW, Garcia JJ Nivele crescute de ADN deteriorat oxidativ indus de crom (III) și H 2 O 2 : Protecție de melatonină și molecule înrudite. J. Pineal Res. 2000; 29 : 54–61. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2000.290108.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Reiter RJ Melatonina: scăderea prețului ridicat al radicalilor liberi. Știri Physiol. Sci. 2000; 15 : 246-250. PubMed ] Google Scholar ]
12. Karbownik M., Lewinski A., Reiter RJ Acțiuni anticarcinogene ale melatoninei care implică procese antioxidante: Comparație cu alți antioxidanți. Int. J. Biochem. Biol celular. 2001; 33 : 735–753. doi: 10.1016 / S1357-2725 (01) 00059-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Karbownik M., Reiter RJ Melatonina protejează împotriva stresului oxidativ cauzat de acidul δ-aminolevulinic: implicații pentru cancer. Investigarea cancerului. 2002; 20 : 276–286. doi: 10.1081 / CNV-120001154. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Lane DP, Benchimol S. p53: Oncogene sau anti-oncogene? Gene Dev. 1990; 4 : 1–8. doi: 10.1101 / gad.4.1.1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Aschauer L., Muller PA Novel ținte și parteneri de interacțiune a câștigului funcției mutante p53. Biochem. Soc. Trans. 2016; 44 : 460–466. doi: 10.1042 / BST20150261. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Cerutti P., Ghosh R., Oya Y., Amstad P. Rolul apărării antioxidanților celulari în carcinogeneza oxidantă. Environ. Perspectiva sanatatii. 1994; 102 (supliment. S10): 123–129. doi: 10.1289 / ehp.94102s10123. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, Hanifin JP, Davidson LK, Krause JA, Sauer LA, Rivera-Bermudez MA, Dubocovich ML, Jasser SA, și colab. Sângele epuizat de melatonină de la femeile aflate în premenopauză expuse la lumină noaptea stimulează creșterea xenogrefelor de cancer de sân uman la șobolani nudi. Cancer Res. 2005; 65 : 11174–11184. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1945. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Dubocovich ML, Rivera-Bermudez MA, Gerdin MJ, Masana MI Farmacologie moleculară, reglarea și funcția receptorilor de melatonină de mamifere. Față. Biosci. 2003; 8 : d1093 – d1108. doi: 10.2741 / 1089. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor de melatonină cuplat la proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. doi: 10.1124 / pr.110.002832. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Sauer LA, Dauchy RT, Blask DE, Armstrong BJ, Scalici S. 13-Acidul hidroxyoctadecadienoic este un semnal mitogen pentru creșterea dependentă de acid linoleic a hepatomului 7288CTL in vivo. Cancer Res. 1999; 59 : 4688–4692. PubMed ] Google Scholar ]
21. Burdge G. Metabolismul α-linoleic la bărbați și femei: implicații nutriționale și biologice. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2004; 7 : 137–144. doi: 10.1097 / 00075197-200403000-00006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, Krause JA Asimilarea melatoninei și prevenirea creșterii în hepatomul de șobolan 7288CTC, ca răspuns la melatonina dietetică: inhibiția linoleică a tumorii și metabolizarea mediată de receptorul de melatonină la molecula de semnal de creștere 13-acid hidroxoctadecadienic și potențialul rolul fitomelatoninei. Carcinogeneza. 2004; 25 : 951–960. PubMed ] Google Scholar ]
23. Dubbels R., Reiter RJ, Klenke E., Goebel A., Schnakenberg E., Ehlers C., Schiwara HW, Schloot W. Melatonina în plantele comestibile identificate prin radioimunotestare și cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă. J. Pineal Res. 1995; 18 : 28–31. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1995.tb00136.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Hattori A., Migitaka H., Iigo M., Itoh M., Yamamato K., Ohtani-Kaneko R., Hara M., Suzuki T., Reiter RJ Identificarea melatoninei la plante și efectele acesteia asupra nivelurilor plasmatice de melatonină și se leagă de receptorii melatoninei la vertebrate. Biochem. Mol. Biol. Int. 1995; 35 : 627–634. PubMed ] Google Scholar ]
25. Leon-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ, Calvo JR, Pozo D. Melatonina inhibă activitatea telomerazei în linia celulelor tumorale MCF-7 atât in vivo cât și in vitro. J. Pineal Res. 2003; 35 : 204–211. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.00077.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Manuelidis L. Stabilitatea și instabilitatea genomică în diferite tumori neuroepiteliale: un rol pentru structura cromozomilor? J. Neurooncol. 1994; 18 : 225–239. doi: 10.1007 / BF01328957. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Chan SR, Backburn EH Telomeres și telomerase. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2004; 359 : 109–121. doi: 10.1098 / rstb.2003.1370. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Masutomi K., Hahn WC Telomeraza și tumorigeneză. Cancer Lett. 2003; 194 : 163–172. doi: 10.1016 / S0304-3835 (02) 00703-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Ishikawa N., Nakamura K., Izumiyama-Shimomura N., Aida J., Matsuda Y., Arai T., Takubo K. Modificări ale stării telomerilor odată cu îmbătrânirea: O actualizare. Geriatr. Gerontol. Int. 2016; 16 : 30–42. doi: 10.1111 / ggi.12772. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Girgert R., Bartsch C., Hill SM, Kreienberg R., Hanf V. Urmarirea efectului antiestrogenic evaziv al melatoninei: O noua abordare metodologica. Neuroendocrinol. Lett. 2003; 24 : 440–444. PubMed ] Google Scholar ]
31. Sanchez-Barcelo EJ, Cos S., Mediavilla D., Martinez-Campa C., Gonzalez A., Alonso-Gonzalez C. Interacțiuni melatonină-estrogen în cancerul de sân. J. Pineal Res. 2005; 38 : 217–222. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2004.00207.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Kilic E., Kilic U., Reiter RJ, Bassetti CL, Hermann DM Utilizarea profilactică a melatoninei protejează împotriva ischemiei cerebrale focale la șoareci: Rolul endotelinei care transformă enzima-1. J. Pineal Res. 2004; 37 : 247–251. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2004.00162.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Ahmed M., Rghigh A. Polimorfismele genei endotelinei-1: o imagine de ansamblu. Curr. Clin. Pharmacol. 2016; 11 : 191–210. doi: 10.2174 / 1574884711666160701000900. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Yan XB, Peng TC, Huang D. Corelațiile dintre endotelina plasmatică-1 și durerea progresivă la pacienții cu cancer. OncoTargets Ther. 2015; 8 : 3703–3706. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P., Ardizzoia A., Barni S., Brivio F., Tsi E., Rovelli F., Tancini G., Maestroni GJ, Fumagalli L. Eficacitatea și tolerabilitatea neuroimunoterapiei cancerului cu interleukină cu doze mici subcutanate-2 și melatonina hormonală pineală – Un raport de progres a 200 de pacienți cu neoplasm solid solid. Oncol. Rep. 1995; 2 : 1063–1068. doi: 10.3892 / sau.2.6.1063. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Lissoni P., Rovelli F., Malugani F., Bucovec R., Conti A., Maestroni GJ Activitate anti-angiogenă a melatoninei la pacienții cu cancer avansat. Neuroendocrinol. Lett. 2001; 22 : 45–47. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P., Chilelli M., Villa S., Cerizza L., Tancini G. Cinci ani de supraviețuire a pacienților cu cancer pulmonar metastatic, cu celule mici, tratate cu chimioterapie sau chimioterapie și melatonină: un studiu randomizat. J. Pineal Res. 2003; 35 : 12–15. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.00032.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Jung-Hynes B., Reiter RJ, Ahmad N. Sirtuine, melatonină și ritmuri circadiene: Construirea unei punți între îmbătrânire și cancer. J. Pineal Res. 2010; 48 : 9–19. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2009.00729.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ Mecanisme de bază implicate în efectele anti-cancer ale melatoninei. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 4462–4481. doi: 10.2174 / 092986710794183015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hill SM, Belancio VP, Dauchy RT, Xiang S., Brimer S., Mao L., Hauch A., Lundberg PW, Summers W., Yuan L., și colab. Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân. Endocr. Reiat. Cancer. 2015; 22 : R183 – R204. doi: 10.1530 / ERC-15-0030. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Foss EJ, Lao U., Dalrymple E., Adrianse RL, Loe T., Bedalov A. SIR2 suprimă lacunele de replicare și instabilitatea genomului prin echilibrarea replicării între secvențe repetitive și unice. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : 552–557. doi: 10.1073 / pnas.1614781114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Sholl LM, Barletta JA, Hornick JL Neoplazie asociată radiațiilor: corelații clinice, patologice și genomice. Histopatologie. 2017; 70 : 70–80. doi: 10.1111 / his.13069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Sage E., Skikazono N. Leziuni de ADN grupate induse de radiații: Reparare și mutageneză. Radica gratuită. Biol. Med. 2016 doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.12.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Halliwell B. Stresul oxidativ și cancerul: Am mers mai departe? Biochem. J. 2007; 401 : 1–11. doi: 10.1042 / BJ20061131. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Kamran MZ, Ranjan A., Kaur N., Sur S., Tandon Z. Agenți radioprotectori: Strategii și avansuri translaționale. Med. Res. Rev. 2016; 36 : 461–493. doi: 10.1002 / med.21386. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Rosen EM, Ziua R., Singh VK Noi abordări ale protecției împotriva radiațiilor. Font. Oncol. 2014; 4 : 381. doi: 10.3389 / fonc.2014.00381. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Blickenstaff RT, Brandstadter SM, Reddy S., Witt R. Agenți radioprotectori potențiali: 1. Omologi ai melatoninei. J. Pharm. Sci. 1994; 83 : 216–218. doi: 10.1002 / jps.2600830220. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Nakano T., Xu X., Salem AMH, Shoulkamy ML, Ide H. Legături încrucișate de ADN-proteine ​​induse de radiație: mecanisme și semnificație biologică. Radica gratuită. Biol. Med. 2017 doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.11.041. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Poeggeler B., Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC Melatonina, deteriorare oxidativă mediată de radicalii hidroxil și îmbătrânire: O ipoteză. J. Pineal Res. 1993; 14 : 151–168. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1993.tb00498.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Vijayalaxmi, Meltz ML, Reiter RJ, Herman TS, Kumar S. Melatonin și protecție împotriva iradierii întregului corp: Studii de supraviețuire la șoareci. Mutat. Res. 1999; 425 : 21–27. doi: 10.1016 / S0027-5107 (98) 00246-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Vijayalazmi, Meltz ML, Reiter RJ, Herman TS Melatonina și protecția împotriva daunelor genetice ale sângelui și măduvei osoase: studii de radiații ale întregului corp la șoareci. J. Pineal Res. 1999; 27 : 221–225. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1999.tb00618.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Malaker K. Experiență clinică cu radioprotectoare. În: Bump EA, Malaker K., editori. Radioprotectoare: perspective chimice, biologice și clinice. CRC Press; Boca Raton, FL, SUA: 1998. p. 373–409. Academic Google ]
53. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Meltz ML Melatonina protejează limfocitele din sângele uman de deteriorarea cromozomilor induse de radiații. Mutat. Res. 1995; 346 : 23–31. doi: 10.1016 / 0165-7992 (95) 90065-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Leal BZ, Meltz ML Efectul indiciilor mitotici și proliferativi de melatonină și schimburi de cromatide surori în limfocitele de sânge uman. Mutat. Res. 1996; 351 : 187–192. doi: 10.1016 / 0027-5107 (95) 00238-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Herman TS, Meltz ML Melatonină și radioprotecție din deteriorarea genetică: studii in vivo / in vitro cu voluntari umani. Mutat. Res. 1996; 371 : 221–228. doi: 10.1016 / S0165-1218 (96) 90110-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Neville S., Arendt J., Ioannides G. Un studiu privind mutagenitatea melatoninei și 6-hidroximelatoninei. J. Pineal Res. 1989; 6 : 73–76. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1989.tb00404.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Jahnke G., Marr M., Myers C., Wilson R., Travlos G., Preț C. Evaluarea toxicității materne și de dezvoltare a melatoninei administrată oral la șobolani Sprague-Dawley gravide. Toxicol. Sci. 1999; 50 : 271–279. doi: 10.1093 / toxsci / 50.2.271. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Andersen LP, Gogenur I., Rosenberg J., Reiter RJ Siguranța melatoninei la om. Clin. Investigarea drogurilor 2016; 36 : 169–175. doi: 10.1007 / s40261-015-0368-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Karbownik M., Reiter RJ Efecte antioxidante ale melatoninei în protecția împotriva daunelor celulare cauzate de radiațiile ionizante. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000; 225 : 9–22. doi: 10.1046 / j.1525-1373.2000.22502.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Sainz RM, Mayo JC, Rodriguez C., Tan DX, Lopez-Burillo S., Reiter RJ Melatonina și moartea celulelor: acțiuni diferențiale asupra apoptozei în celulele normale și canceroase. Cell. Mol. Știința vieții 2003; 60 : 1407–1426. doi: 10.1007 / s00018-003-2319-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Vijayalaxmi, Thomas CR, Reiter RJ, Herman TS Melatonin: De la cercetările de bază la clinicile de tratament pentru cancer. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 2595–2601. doi: 10.1200 / JCO.2002.11.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Herman TS, Thomas CR, Jr. Melatonina ca agent radioprotector: o revizuire. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 59 : 639–653. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2004.02.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Zetner D., Andersen LP, Rosenberg J. Melatonin ca protecție împotriva leziunilor împotriva radiațiilor: O revizuire sistematică. Medicamente Res. 2016; 66 : 281–296. doi: 10.1055 / s-0035-1569358. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: importanță relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1993.tb00511.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Venegas C., Garcia JA, Escames G., Ortiz F., Lopez A., Doerrier C., Garcia-Corzo L., Lopez LC, Reiter RJ, Acuna-Castroviejo D. Melatonină extrapineală: analiza distribuției sale subcelulare și fluctuații zilnice. J. Pineal Res. 2012; 52 : 217–227. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00931.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Venegas C., Diaz-Casado ME, Rosales-Corral SA, Tan DX, Reiter RJ Melatonină extrapineală: surse, reglare și funcții potențiale. Cell. Mol. Știința vieții 2014; 71 : 2997–3025. doi: 10.1007 / s00018-014-1579-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Shao B., Mao L., Qu N., Wang YF, Gao HY, Li F., Qin L., Shao J., Huang CH, Xu D., și colab. Mecanisme de deteriorare sinergică a ADN-ului induse de metabolitul hidrochinonei a poluanților fenolici de mediu bromați și Cu (II): Formarea complexului ADN-Cu și producția specifică a sitului de radicali hidroxilici. Radica gratuită. Biol. Med. 2017; 104 : 54–63. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.12.050. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Roginskaya M., Moore TJ, Ampadu-Boateng D., Razskazovskiy Y. Eficacitatea și specificitatea locului a abstracției de hidrogen din ADN-2-dezoxiriboza de către radicalii carbonatici. Radica gratuită. Res. 2015; 49 : 1431–1437. doi: 10.3109 / 10715762.2015.1081187. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Neurosignals. 1999; 8 : 70–74. doi: 10.1159 / 000014571. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Hardeland R., Tan DX, Reiter RJ Kinuraminele, metaboliții melatoninei și alți indoli: Învierea unei clase aproape uitate de amine biogenice. J. Pineal Res. 2009; 47 : 109–126. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2009.00701.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Pe activitățile de epurare a radicalilor liberi ai metaboliților melatoninei, AFMK și AMK. J. Pineal Res. 2013; 54 : 245–257. doi: 10.1111 / jpi.12010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Reiter RJ, Tan DX, Galano A. Melatonina reduce peroxidarea lipidelor și vâscozitatea membranei. Față. Physiol. 2014; 5 : 377. doi: 10.3389 / fphys.2014.00377. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Reiter RJ, Tan DX, Galano A. Melatonin: așteptări depășite. Fiziologie. 2014; 29 : 325–332. doi: 10.1152 / fiziol.00011.2014. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Manchester LC, Coto-Montes A., Boga JA, Andersen LPH, Zhou Z., Galano A., Vriend J., Tan DX, Reiter RJ Melatonina: o moleculă antică care face oxigenul să fie tolerabil din punct de vedere metabolic. J. Pineal Res. 2015; 59 : 409–419. doi: 10.1111 / jpi.12267. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Barlow-Walden LR, Reiter RJ, Abe M., Pablos MI, Menendez-Pelaez A. Melatonina stimulează activitatea glutationului peroxidazei creierului. Neurochem. Int. 1995; 26 : 497–502. doi: 10.1016 / 0197-0186 (94) 00154-M. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Pablos MI, Agapito MT, Gutierrez R., Recio JM, Reiter RJ, Barlow-Walden LR, Acuna-Castroviejo D., Menendez-Pelaez A. Melatonina stimulează activitatea enzimei detoxifiante glutation peroxidază în mai multe țesuturi de pui. J. Pineal Res. 1995; 19 : 111–115. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1995.tb00178.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Pablos MI, Reiter RJ, Ortiz GG, Guerrero JM, Agapito MT, Chuang JI, Sewerynek E. Ritmuri de glutation peroxidază și glutation reductază în creierul puiului și inhibarea lor prin lumină. Neurochem. Int. 1998; 32 : 69–75. doi: 10.1016 / S0197-0186 (97) 00043-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Reiter RJ, Tan DX, Osuna C., Gitto E. Acțiuni ale melatoninei în reducerea stresului oxidativ: O revizuire. J. Biomed. Sci. 2000; 7 : 444–458. doi: 10.1007 / BF02253360. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolin I., Herrora F., Martin V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. doi: 10.1046 / j.1600-079X.2003.00092.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Sliwinski T., Rozej W., Morawiec-Bajda A., Morawiec Z., Reiter RJ, Blasiak J. Acțiunea de protecție a deteriorarii ADN-ului pe melatonină oxidativă – Inactivare chimică față de repararea bazei-excizie. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2007; 634 : 220–227. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2007.07.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M., Oin L. Melatonina ca antioxidant: Sub promisiuni, dar peste livrări. J. Pineal Res. 2016; 61 : 253–278. doi: 10.1111 / jpi.12360. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A. Dezastrul din Japonia: Utilitatea melatoninei în asigurarea protecției împotriva radiațiilor ionizante. J. Pineal Res. 2011; 50 : 357–358. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00881.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Reiter RJ, Korkmaz A., Ma S., Rosales-Corral SA, Tan DX Protecție împotriva melatoninei împotriva radiațiilor ionizante de nivel scăzut. Mutat. Res. 2012; 751 : 7–14. doi: 10.1016 / j.mrrev.2011.12.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Williams G., O’Malley M., Nocera A. Asigurarea siguranței echipelor chirurgicale atunci când gestionează victime ale unei bombe murdare radiologice. Leziuni. 2010; 41 : 938–942. doi: 10.1016 / j.injury.2010.02.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Dropkin G. Riscuri reduse de radiații pentru femeile care supraviețuiesc bombelor din Japonia: Model aditiv generalizat. Environ. Sănătate. 2016; 15 : 112. doi: 10.1186 / s12940-016-0191-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Suman S., Rodriguez OC, Winters TA, Fornace AJ, Jr., Albanese C., Datta K. Expunerea la radiații terapeutice și spațiale a creierului de șoarece produce o reacție deteriorată a reparației ADN-ului și senescență prematură prin producția de oxidanți cronici. Îmbătrânire. 2013; 5 : 607–622. doi: 10.18632 / îmbătrânire.100587. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Cheema AK, Suman S., Kaur P., Singh R., Fornace AJ, Jr., Datta K. Schimbări diferențiale pe termen lung în metabolomica intestinală a șoarecilor după expunerea la radiații ionice grele. Plus unu. 2014; 9 : e87079. doi: 10.1371 / journal.pone.0087079. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Freitas I., Vairetti M., Ferrigno A., Bertone V., Guarnaschelli C., Rizzo V., Boncompagni E., Reiter RJ Rationale pentru utilizarea melatoninei ca agent de protecție împotriva radiațiilor cosmice și a ischemiei-reperfuziei daune în spațiu pe termen lung. J. Br. Interplanet. Soc. 2006; 59 : 124–129. Academic Google ]
89. DP Cardinali, Srinivasan V., Brzezinski A., Melatonină GM GM și analogii săi în insomnie și depresie. J. Pineal Res. 2012; 52 : 365–373. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00962.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Hardeland R., Madrid JA, Tan DX, Reiter RJ Melatonina, sistemul multadicilator circadian și sănătate: Necesitatea analizelor detaliate ale semnalizării periferice de melatonină. J. Pineal Res. 2012; 52 : 139–166. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2011.00934.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Vriend J., Reiter RJ Feed-uri pe melatonină asupra genelor ceasului: o teorie care implică proteazomul. J. Pineal Res. 2015; 58 : 1–11. doi: 10.1111 / jpi.12189. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Maria S., Witt-Enderby PA Efecte de melatonină asupra oaselor: Utilizare potențială pentru prevenirea și tratamentul osteopeniei, osteoporozei și bolilor parodontale și pentru utilizarea în procedurile de grefare osoasă. J. Pineal Res. 2014; 56 : 115–125. doi: 10.1111 / jpi.12116. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Amstrup AK, Sikjaer T., Heickendorff L., Mosekilde L., Rejnmark L. Melatonina îmbunătățește densitatea mineralelor osoase la nivelul gâtului femural la femeile aflate în postmenopauză cu osteopenie: Un studiu randomizat, controlat. J. Pineal Res. 2015; 59 : 221–229. doi: 10.1111 / jpi.12252. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Hong Y., Kim JH, Jin Y., Lee S., Park K., Lee Y., Chang KT, Hong Y. Tratamentul cu melatonină combinat cu exercițiul de alergare accelerează adaptarea musculară prin inhibarea precoce a autofagiei mediate de CHOP în gastrocnemius de șobolani cu laxitatea genunchiului indusă de colagenază intra-articulară. J. Pineal Res. 2014; 56 : 175–188. doi: 10.1111 / jpi.12110. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Da Silva Borges L., Dermargos A., Pinto da Silva Junior E., Weimann E., Lambertucci RH, Hatanaka E. Melatonina scade stresul oxidativ muscular și inflamația indusă de exerciții fizice și stimulează sinteza factorului de creștere. J. Pineal Res. 2015; 58 : 166–172. doi: 10.1111 / jpi.12202. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Coto-Montes A., Boga JA, Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca agent potențial în tratamentul sarcopeniei. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1771. doi: 10.3390 / ijms17101771. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Dauchy RT, Wren MS, Dauchy EM, Hanifin JP, Jablonski MR, Warfield B., Brainard GC, Hill SM, Mao L., Dupepe LM și alții. Efectele transmitenței spectrale prin cuști de laborator standard pe metabolismul circadian și fiziologia șobolanilor nude. J. Am. Conf. Lab. Anim. Sci. 2013; 52 : 146–156. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Brainard GC, Hanifin JP, Warfield B., Stone MK, James ME, Ayers M., Kubey A., Byrne B., Rollag MD Îmbogățirea pe lungime de undă a luminii policromatice îmbunătățește puterea de suprimare a melatoninei umane. J. Pineal Res. 2015; 58 : 352–361. doi: 10.1111 / jpi.12221. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Durante M., Cucinotta FA Carcinogeneza cu ioni grei și explorarea spațiului uman. Nat. Rev. Cancer. 2008; 8 : 465–472. doi: 10.1038 / nrc2391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Galadari S., Rahman A., Pallichankandy S., Thayyullathil F. Specii de oxigen reactiv și paradoxul cancerului: Pentru a promova sau a suprima? Radica gratuită. Biol. Med. 2017; 104 : 144–164. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2017.01.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Bai Y., Feng W., Wang S., Zhang X., Zhang W., He M., Zhang X., Wu T., Guo H. Metalele esențiale zinc, seleniu și stronțiu protejează împotriva afectării cromozomilor cauzate de expuneri de hidrocarburi aromatice policiclice. Environ. Sci. Technol. 2016; 50 : 551–560. doi: 10.1021 / acs.est.5b03945. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Yang L., Hou XY, Wei Y., Thai P., Choi F. Biomarkeri ai rezultatelor de sănătate asociate cu expunerea mediului înconjurător. Sci. Total mediu. 2017; 579 : 1446–1459. doi: 10.1016 / j.scitotenv.2016.11.146. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX Neurotoxine: mecanisme împotriva radicalilor liberi și protecție împotriva melatoninei. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 194–210. doi: 10.2174 / 157015910792246236. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Assi MA, Hezmee MN, Haron AW, Sabri MY, Rajion MA Efectele dăunătoare ale plumbului asupra sănătății umane și animale. Veterinar. Lume. 2016; 9 : 660–671. doi: 10.14202 / vetworld.2016.660-671. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, Mayo JC, Lopez-Burillo S. Melatonina: Reducerea toxicității și creșterea eficacității medicamentelor. J. Pharm. Pharmacol. 2002; 54 : 1299–1321. doi: 10.1211 / 002235702760345374. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Korkina L. Bariere metabolice și redox la nivelul pielii expuse la medicamente și xenobiotice. Opinia experților. Metab de droguri. Toxicol. 2016; 12 : 377–388. doi: 10.1517 / 17425255.2016.1149569. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Asghari MH, Moloudizargari M., Bahadar H., Abdollahi M. O revizuire a efectului protector al melatoninei este toxicitatea indusă de pesticide. Opinia experților. Metab de droguri. Toxicol. 2016; 29 : 1–10. doi: 10.1080 / 17425255.2016.1214712. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Wang X., Martinez MA, Dai M., Chen D., Ares I., Romero A., Castellano V., Martinez M., Rodriguez JL, Martinez-Larranaga MR, Anadon A., Yuan Z. Permethrin- stres oxidativ indus și toxicitate și metabolism: O revizuire. Environ. Res. 2016; 149 : 86–104. doi: 10.1016 / j.envres.2016.05.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Saybasili M., Yuksel G., Haklar G., Yalcin AS Efectul inhibitorilor lanțului de transport al electronilor mitocondriali asupra generației de radicali superoxid în felii de hipocamp și șoarece. Antioxid. Redox Semnal. 2001; 3 : 1099–1104. doi: 10.1089 / 152308601317203602. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Staniek K., Gille L., Kozlov AV, Nohl H. Formarea radicalilor superoxid mitocondriali este controlată prin bifurcația electronilor către căile potențialului înalt și redus. Radica gratuită. Res. 2002; 36 : 381–387. doi: 10.1080 / 10715760290021225. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Muller FL, Liu Y., van Remmen H. Complexul III eliberează superoxid pe ambele părți ale membranei mitocondriale interne. J. Biol. Chem. 2004; 279 : 49064–49073. doi: 10.1074 / jbc.M407715200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Li X., Fang P., Mai J., Choi ET, Wang H., Yang XF Direcția speciilor de oxigen mitocondrial ca o terapie nouă pentru bolile inflamatorii și cancerul. J. hematol. Oncol. 2013; 6 : 19. doi: 10.1186 / 1756-8722-6-19. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Newsholme P., Cruzal VF, Keane KM, Carlessi R., de Bittencourt PI, Jr. Mecanisme moleculare de producție ROS și stres oxidativ în diabet. Biochem. J. 2016; 473 : 4527–4550. doi: 10.1042 / BCJ20160503C. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Mutlu E., Gao L., Collins LB, Walker NJ, Hartwell HJ, Olson JR, Sun W., Gold A., Ball LM, Swenberg JA Bifenilii policlorurați induc aducțiuni ADN oxidative la șobolani Sprague-Dawley. Chem. Res. Toxicol. 2016; 29 : 1335–1344. doi: 10.1021 / acs.chemrestox.6b00146. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Jou MJ, Peng TI, Hsu LF, Jou SB, Reiter RJ, Yang LM, Chiao CC, Li YF, Chen CC Vizualizarea nivelurilor multiple de melatonină de protecție mitocondrială împotriva mitocondrialului Ca 2+ și tranziția de permeabilitate mediată și dincolo de creierul de șobolan astrocite. J. Pineal Res. 2010; 48 : 20–38. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2009.00721.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Lowes DA, Webster MR, Murphy MP, Galley HF Antioxidantii care protejează mitocondria reduc interleukina-6 și stresul oxidativ, îmbunătățesc funcția mitocondrială și reduc markerii biochimici ai disfuncției organului la un model de șobolan al sepsisului acut. Br. J. Anaesth. 2013; 110 : 472–480. doi: 10.1093 / bja / aes577. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Ramis MR, Esteban S., Miralles A., Tan DX, Reiter RJ Efectele protectoare ale melatoninei și antioxidanților vizați de mitocondrie împotriva stresului oxidativ: O revizuire. Curr. Med. Chem. 2015; 22 : 2690–2711. doi: 10.2174 / 0929867322666150619104143. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Tan DX, Manchester LC, Qin L., Reiter RJ Melatonina: o moleculă de țintă mitocondrială care implică protecție și dinamică mitocondrială. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2124. doi: 10.3390 / ijms17122124. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Hevia D., Gonzalez-Menendez P., Quiros-Gonzalez I., Miar A., ​​Rodriguez-Garcia A., Tan DX, Reiter RJ, Mayo JC, Sainz RM Asimilarea melatoninei prin transportorii de glucoză: o nouă țintă pentru melatonină inhibarea cancerului. J. Pineal Res. 2015; 58 : 234–250. doi: 10.1111 / jpi.12210. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Ma Z., Yang Y., Fan C., Han J., Wang D., Di S., Hu W., Liu D., Li X., Reiter RJ, Yan X. Melatonină ca anticarcinogen potențial pentru cancer cu celule mici. Oncotarget. 2016; 7 : 46768–46784. doi: 10.18632 / oncotarget.8776. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Hardeland R. Protecție antioxidantă prin melatonină: Multiplicitatea mecanismelor de la detoxifierea radicală la evitarea radicală. Endocrin. 2005; 27 : 119–130. doi: 10.1385 / ENDO: 27: 2: 119. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Galano A., Medina ME, Tan DX, Reiter RJ Melatonina și metaboliții săi ca agenți de chelare a cuprului și rolul lor în inhibarea stresului oxidativ: O analiză fizico-chimică. J. Pineal Res. 2015; 58 : 107–116. doi: 10.1111 / jpi.12196. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Tan DX, Hardeland R., Manchester LC, Galano A., Reiter RJ Cyclic-3-hydroxymelatonin (C3OHM), un puternic antioxidant, elimină radicalii liberi și suprimă reacțiile oxidative. Curr. Med. Chem. 2014; 21 : 1557–1565. doi: 10.2174 / 0929867321666131129113146. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Brouha B., Badge R., Schustak J., Lutz-Prigge S., Farley AH, Moran JV, Kayazian HH, Jr. Transpoziuni active L1 în genomul uman. A.m. J. Hum. Genet. 2002; 71 : 410. Academic Google ]
125. Brouha B., Schustak J., Badge RM, Lutz-Prigge S., Farley AH, Moran JV, Kazazian HH, Jr. Hot L1s au raportat cea mai mare parte a retrotranspoziției la populația umană. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2003; 100 : 5280–5285. doi: 10.1073 / pnas.0831042100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Evrony GD, Cai X., Lee E., Hills LB, Elhosary PC, Lehmann HS, Parker LL, Atabay KD, Gilmore EC, Poduri A., și colab. Analiza de secvențiere a unui singur neuron a retrotranspoziției L1 și a mutației somatice în creierul uman. Cell. 2012; 15 : 483–496. doi: 10.1016 / j.cell.2012.09.035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Belancio VP, Blask DE, Deininger P., Hill SM, Jazwinski SM Ceasul de îmbătrânire și controlul circadian al metabolismului și stabilității genomice. Față. Genet. 2015; 5 : 445–463. doi: 10.3389 / fgene.2014.00455. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. De Haro D., Kines KJ, Sokolowski M., Dauchy RT, Streva VA, Hill SM, Hanifin JP, Brainard GC, Blask DE, Belancio VP Regulamentul expresiei L1 și retro-transpunerea de melatonină și receptorul acesteia: Implicații pentru risc de cancer asociat cu expunerea la lumină noaptea. Acizii nucleici Res. 2014; 42 : 7694–7707. doi: 10.1093 / nar / gku503. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Belancio VP, Roy-Engel AM, Deininger PL Toți trebuie să știe „retroelemente de combatere a cancerului. Semin. Cancer Biol. 2010; 20 : 200–210. doi: 10.1016 / j.semcancer.2010.06.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Belancio VP, Roy-Engel AM, Pochampally RR, Deininger JP Expresia somatică a elementelor LINE-1 în țesuturile umane. Acizii nucleici Res. 2010; 38 : 3909–3922. doi: 10.1093 / nar / gkq132. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Howard SM, Yanez DA, Stark JM factorii de reacție la ADN de pe diferite căi, inclusiv repararea reticulelor ADN, mediază alăturarea finală alternativă. PLoS Genet. 2015; 11 : e1004943. doi: 10.1371 / journal.pgen.1004943. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Zhang C., Peng G. ARN-uri care nu codifică: Un jucător emergent în răspunsul la deteriorarea ADN-ului. Mutat. Res. 2015; 763 : 202–211. doi: 10.1016 / j.mrrev.2014.11.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Vriend LE, Krawczyk PM Recombinarea omologă inițiată de Nick: protejarea genomului, un singur fir la un moment dat. Repararea ADN-ului. 2017; 50 : 1–13. doi: 10.1016 / j.dnarep.2016.12.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Gherardini L., Sharma A., Capobianco E., Cinti C. Direcționarea cancerului cu epi-medicamente: O perspectivă a medicinii de precizie. Curr. Pharm. Biotechnol. 2016; 17 : 856–865. doi: 10.2174 / 1381612822666160527154757. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Goldstein M., Kastan MB Răspunsul la deteriorarea ADN-ului: implicații pentru răspunsurile tumorii la radiații și chimioterapie. Annu. Rev. Med. 2015; 66 : 129–143. doi: 10.1146 / annurev-med-081313-121208. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Majidinia M., Yousefi B. Reglarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului de către microRNA-uri ca țintă terapeutică în cancer. Repararea ADN-ului. 2017; 47 : 1–11. doi: 10.1016 / j.dnarep.2016.09.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. O’Connor MJ Direcția răspunsului la deteriorarea ADN în cancer. Mol. Cell. 2015; 60 : 547–560. doi: 10.1016 / j.molcel.2015.10.040. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Pearl LH, Schiery AC, Ward SE, Al-Lazibani B., Pearl FM Oportunități terapeutice cu răspuns la dauna ADN-ului. Nat. Rev. Cancer. 2015; 15 : 166–180. doi: 10.1038 / nrc3891. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Tian H., Gao Z., Li H., Zhang B., Wang G., Zhang Q., Pei D., Zheng J. Răspuns la daunele ADN-o sabie cu două tăișuri în prevenirea cancerului și terapia cancerului. Cancer Lett. 2015; 358 : 8–16. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.12.038. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Harper JW, Elledge SJ Răspunsul la daune ADN: Zece ani mai târziu. Mol. Cell. 2007; 28 : 739–745. doi: 10.1016 / j.molcel.2007.11.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Matsuoka S., Ballif BA, Smogorzewska A., McDonald EF, Hurov KE, Luo J., Bakalarski CE, Zhao Z., Solimini N., Lerenthal Y. și colab. Analiza substratului ATM și ATR relevă rețele de proteine ​​extinse care răspund la deteriorarea ADN-ului. Ştiinţă. 2007; 316 : 1160–1166. doi: 10.1126 / știință.1140321. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Lord CJ, Ashworth A. Răspunsul la daune ADN și terapia cancerului. Natură. 2012; 481 : 287–294. doi: 10.1038 / nature10760. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Sun FY, Lin X., Mao LZ, Ge WH, Zhang LM, Huang YL, Gu J. Neuroprotecția prin melatonină împotriva leziunii neuronale ischemice asociate cu modularea daunelor ADN și repararea la șobolan în urma ischemiei cerebrale tranzitorii. J. Pineal Res. 2002; 33 : 48–56. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2002.01891.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Blasiak J., Synowiec E., Tarnawska J., Czarny P., Poplawski T., Reiter RJ Metacrilatele dentare pot exercita efecte genotoxice prin inducerea oxidativă a pauzelor cu ADN dublu și prin inhibarea reparației lor. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 : 7487–7496. doi: 10.1007 / s11033-012-1582-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Martinez-Alfaro M., Hernandez-Cortes D., Wrobél K., Crug-Jimenez G., Rivera-Leyvax JC, Pina-Zentella RM, Carabez-Trejo A. Efectul administrării melatoninei asupra afectării ADN-ului și a răspunsurilor la reparații din limfocite de șobolani expuse subcronic la plumb. Mutat. Res. 2012; 742 : 37–42. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2011.11.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Dai Y., Grant S. Noi perspective asupra punctului de control kinazei 1 în rețeaua de semnalizare a răspunsului la daunele ADN-ului. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 376–383. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1029. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Mayo JC, Sainz RM, Gonzalez-Menendez P., Cepas V., Tan DX, Reiter RJ Melatonina și sirtuine: O relație „nu atât de neașteptată”. J. Pineal Res. 2017; 62 doi: 10.1111 / jpi.12391. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Li W., Fan M., Chen Y., Zhao Q., Song C., Yan Y., Jin Y., Huang Z., Lin C., Mu J. Melatonina induce apoptoza celulară în celulele AGS prin activarea JNK și p58 MAPK și suprimarea factorului nuclear κB: o nouă implicație terapeutică pentru cancerul gastric. Cell. Physiol. Biochem. 2015; 37 : 2323–2338. doi: 10.1159 / 000438587. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Xin Z., Jiang S., Jiang P., Yan X., Fan C., Di S., Wu G., Yang Y., Reiter RJ, Ji G. Melatonin ca tratament pentru cancerul gastro-intestinal: o recenzie . J. Pineal Res. 2015; 58 : 375–387. doi: 10.1111 / jpi.12227. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Tuntapakul S., Kitkhuandee A., Kanpittaya J., Johns J., Johns NP Calcifierea pineală este asociată cu o tumoră cerebrală primară pediatrică. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2016; 12 : e405 – e410. doi: 10.1111 / ajco.12519. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Buswell RS Glanda pineală și neoplazie. Lancet. 1975; 1 : 34–35. doi: 10.1016 / S0140-6736 (75) 92390-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Karamali RA, Horrobin DF, Ghagur T. Rolul glandei pineale în etiologia și tratamentul cancerului de sân. Lancet. 1978; 2 : 1002. Academic Google ]
153. Bartsch H., Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timp de administrare. J. Transmul neural. 1981; 52 : 269–279. doi: 10.1007 / BF01256752. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
154. Lapin V., Frowein A. Efectele creșterii tumorii asupra nivelului de melatonină la șobolani. J. Transmul neural. 1981; 52 : 343. doi: 10.1007 / BF01253104. CrossRef ] Google Scholar ]
155. Blask DE Glanda pineală: o glandă oncostatică? În: Reiter RE, editor. Glanda Pineală. Naven Press; New York, NY, SUA: 1984. p. 253–284. Academic Google ]
156. Stevens RJ Lucrând împotriva ceasului nostru circadian endogen: cancerul de sân și iluminarea electrică în societatea modernă. Mutat. Res. 2009; 680 : 106–108. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2009.08.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Zhao M., Wan J., Zeng K., Tony M., Lee AL, Ding J., Chen Q. Reducerea nivelului de melatonină circulantă poate contribui la patogeneza cancerului ovarian: Un studiu retrospectiv. J. Cancer. 2016; 7 : 831–836. doi: 10.7150 / jca.14573. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Sanchez-Barcello E., Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evoluția studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. doi: 10.2174 / 092986710791233689. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. Sookprasert A., Johns NP, Phunmanee A., Pongthai P., Cheawchanwattana A., Johns J., Konsil J., Plaimee P., Porasuphatana S., Jitpimolmard S. Melatonină la pacienții cu cancer care au primit chimioterapie: A randomizat , proces dublu-orb controlat cu placebo Anticancer Res. 2014; 34 : 7327–7337. PubMed ] Google Scholar ]
160. Tatani M., Sansone L., Limana F., Arcangeli T., de Santis E., Polese M., Fini M., Russo MA Interacțiunea speciilor reactive de oxigen, hipoxie, inflamație și sirtuine în inițierea și progresia cancerului . Oxid. Med. Cell. Longev. 2016; 2016 : 3907147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
161. Prasad S., Gupta SC, Tyagi AK Specii reactive de oxigen (ROS) și cancer: Rolul substanțelor nutritive antioxidante. Cancer Lett. 2016; 387 : 95–105. doi: 10.1016 / j.canlet.2016.03.042. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Fresno Vara JA, Casado E., de Castro J., Cejas P., Belda-Investa C., Gonzales-Baron M. PI3K / AKT cale de semnalizare și cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2004; 30 : 193–204. doi: 10.1016 / j.ctrv.2003.07.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
163. Dhillon AS, Hagan S., Rath O., Kolch W. Căile de semnalizare ale kinazei MAP în cancer. Oncogene. 2007; 26 : 3279–3290. doi: 10.1038 / sj.onc.1210421. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. Kwon J., Lee SR, Yang KS, Ahn Y., Kim YJ, Stadlman ER, Rhee SG Oxidare și inactivare reversibilă a PTEN supresoare tumorale în celule stimulate cu factori de creștere peptidică. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2004; 101 : 16419–16424. doi: 10.1073 / pnas.0407396101. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
165. Peshavariya H., Dusting GJ, Jiang F., Halmos LR, Sobey CG, Drummond GR, Selemidis S. NADPH oxidaza reglarea izoformă a proliferarii și supraviețuirii celulelor endoteliale. Arcul lui Naunyn Schmiedeberg Pharmacol. 2009; 380 : 193–204. doi: 10.1007 / s00210-009-0413-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
166. Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Aspecte de bază și terapeutice ale angiogenezei. Cell. 2011; 146 : 873–887. doi: 10.1016 / j.cell.2011.08.039. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
167. Madesh M., Hajnoczky G. Permeabilizarea dependentă de VDAC a membranei mitocondriale externe prin superoxid induce eliberarea rapidă și masivă a citocromului c. J. Biol celular. 2001; 155 : 1003–1015. doi: 10.1083 / jcb.200105057. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
168. Ordonez R., Fernandez A., Prieto-Dominguez N., Martinez L., Garcia-Ruiz C., Fernandez-Checa JC, Mauriz JL, Gonzalez-Gallego J. Metabolismul ceramică reglează autofagia și moartea celulelor apoptotice indusă de melatonină în celulele canceroase hepatice. J. Pineal Res. 2015; 59 : 179–189. doi: 10.1111 / jpi.12249. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
169. Li L., Ishdorj G., Gibson SB Reglarea reactivă a speciilor de oxigen a autofagiei în cancer: implicații pentru tratamentul cancerului. Radica gratuită. Biol. Med. 2012; 53 : 1399–1410. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.07.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
170. Thayyullathil F., Rahman A., Pallichankandy S., Patel S., Galadari S. Răspunsul de apoptoză dependent de prostată-4 (Par-4) și reglarea creșterii de ceramidă sunt evenimentele principale de semnalizare asociate cu curcumina. moartea celulelor autofage în gliomul malign. FEBS Open Biol. 2014; 4 : 763–776. doi: 10.1016 / j.fob.2014.08.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
171. Galluzzi L., Kroemer G. Necroptoza: o cale specializată de necroză programată. Cell. 2008; 135 : 1161–1163. doi: 10.1016 / j.cell.2008.12.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
172. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R., Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantely AM, Yang WS și colab. Ferroptoza: o formă dependentă de fier de moarte celulară neapoptotică. Cell. 2012; 149 : 1060–1072. doi: 10.1016 / j.cell.2012.03.042. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
173. Terada Y., Ogura J., Tsujimoto T., Kuwayama K., Koizumi T., Sasaki H., Maruyama H., Kobayashi M., Yamaguchi H., Iseki K. Expresia P-glicoproteinei intestinale este reglată multimodal de ischemie-reperfuzie intestinală. J. Pharm. Pharmacol. Sci. 2014; 17 : 266–276. doi: 10.18433 / J3JG7D. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
174. Lamouille S., Xu J., Derynck R. Mecanisme moleculare ale tranziției epitelial-mezenchimale. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014; 15 : 178–196. doi: 10.1038 / nrm3758. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
175. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. doi: 10.1016 / 0303-7207 (91) 90087-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
176. Claustrat B., Brun H., Chagot G. Fiziologia de bază și fiziopatologia melatoninei. Somn Med. Rev. 2005; 9 : 11–24. doi: 10.1016 / j.smrv.2004.08.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
177. Jasser SA, Blask DE, Brainard GC Light în timpul întunericului și cancerului: relații în fotorecepția circadiană și biologia tumorilor. Cancerul provoacă controlul. 2006; 17 : 515–523. doi: 10.1007 / s10552-005-9013-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
178. Stevens RG, Blask DE, Brainard GC, Hansen J., Lockley SW, Provencio I., Rea MS, Reinlib I. Raport de ședință: Rolul iluminatului de mediu și perturbarea circadiană în cancer și alte boli. Environ. Perspectiva sanatatii. 2007; 115 : 1357–1362. doi: 10.1289 / ehp.10200. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
179. Hill SM, Blask DE, Xiang S., Yuan L., Mao L., Dauchy RT, Dauchy EM, Frash T., Duplesis T. Melatonin și căi de semnalizare asociate care controlează epiteliul mamar normal și cancerul de sân. J. Biol glandei mamare. Neoplazia. 2011; 16 : 235–245. doi: 10.1007 / s10911-011-9222-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
180. Reglarea în jos a Bim-ului mediată de melatonină și reglarea în jos a ciclooxigenazei-2 (COX-2), Woo SM, Min KJ, Kwon TK îmbunătățește apoptoza indusă de tunicamicină în celulele MDA-MB-231. J. Pineal Res. 2015; 58 : 310–320. doi: 10.1111 / jpi.12217. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
181. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A., Erren TC, Piekarski C., Tamura H., Manchester LC Light-at-night, cronodisrupt, suprimarea melatoninei și riscul de cancer: o recenzie. Crit. Rev. Oncog. 2007; 13 : 303–328. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v13.i4.30. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
182. Erren TC, Pape HG, Reiter RJ, Piekarski D. Cronodisecție și cancer. Naturwissenschaften. 2008; 95 : 367–382. doi: 10.1007 / s00114-007-0335-an. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
183. Erren TC, Reiter RJ Revizuirea cronicizării: Atunci când nexusul fiziologic dintre timpul intern și cel extern se împarte la oameni. Naturwissenschaften. 2013; 100 : 291–293. doi: 10.1007 / s00114-013-1026-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
184. Greene MW Ritmuri circadiene și creșterea tumorii. Cancer Lett. 2012; 318 : 115–123. doi: 10.1016 / j.canlet.2012.01.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
185. Tu P., Wood PA, Xiong Y., Kobayashi M., Du-Quiton J., Hrushesky WJ Coordonarea zilnică a creșterii cancerului și a expresiei genice a ceasului circadian. Cancerul de sân Res. Trata. 2005; 91 : 47–60. doi: 10.1007 / s10549-004-6603-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
186. Baydon L., Roka F., Petit L., de Coppet P., Tirsot M., Barrett P., Morgan PJ, Nanoff C., Strosberg AD, Jackers R. Semnalizare dublă a receptorilor umani de melatonină Mel1a prin Gi2, Proteine ​​Gi3 și Gq / 11. Mol. Endocrinol. 1999; 13 : 2025–2038. PubMed ] Google Scholar ]
187. Kiefer T., Yuan L., Ram P., Hill SM Melatonina inhibă transactivarea receptorului de estrogen și nivelul cAMP în celulele canceroase ale sânului. Cancerul de sân Res. Trata. 2002; 71 : 37–45. doi: 10.1023 / A: 1013301408464. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
188. Dinit V., Korf HW Impactul receptorilor de melatonină asupra pCREB și a nivelurilor de proteine ​​genice ceas în retina murină. Țesut celular Rez. 2007; 330 : 29–34. doi: 10.1007 / s00441-007-0468-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
189. Lai L., Yuan L., Cheng Q., Dong C., Mao L., Hill SM Alterarea genei receptorului MT1 melatonină și expresia acesteia în tumorile primare ale sânului uman și liniile de celule ale cancerului de sân. Cancerul de sân Res. Trata. 2009; 118 : 293–305. doi: 10.1007 / s10549-008-0220-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
190. Pozo D., Reiter RJ, Calvo JR, Guerrero JM Inhibarea oxidelor sintazei cerebeloase și producția de AMP ciclică prin melatonină prin formare complexă cu calmodulină. J. Cell. Biochem. 1997; 65 : 430–442. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (19970601) 65: 3 <430 :: AID-JCB12> 3.0.CO; 2-J. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
191. Dai J., Inscho EW, Yuan L., Hill SM Modularea calciului intracelular și calmodulina prin melatonină în celulele canceroase ale sânului MCF-7. J. Pineal Res. 2002; 32 : 112–119. doi: 10.1034 / j.1600-079x.2002.1844.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
192. Del Rio B., Garcia Pedrero JM, Martinez-Campa C., Zuazua P., Lazo PS, Ramos S. Melatonin, un inhibitor specific endogen al receptorului estrogenului α prin calmodulină. J. Clin. Oncol. 2004; 279 : 38294–38302. doi: 10.1074 / jbc.M403140200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
193. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Rueda N. Terapia cancerului de sân bazat pe melatonină. Pat recent. Endocr. Metab. Imunitatea drogurilor Discov. 2012; 6 : 108–116. doi: 10.2174 / 187221412800604581. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
194. Blask DE, Wilson ST, Zalaton F. Inhibarea fiziologică a melatoninei a creșterii celulelor cancerului de sân uman in vitro: dovezi pentru o cale mediată de glutation. Cancer Res. 1997; 57 : 1909–1914. PubMed ] Google Scholar ]
195. Calogero RA, Cordero F., Forni G., Cavallo F. Inflamație și cancer de sân. Componenta inflamatorie a carcinogenezei mamare la șoarecii transgenici ErbB2. Cancerul de sân Res. 2007; 9 : 211. doi: 10.1186 / bcr1745. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
196. Korkmaz A., Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Reiter RJ Rolul melatoninei în reglarea epigenetică a cancerului de sân. Cancerul de sân Res. Trata. 2009; 115 : 13–27. doi: 10.1007 / s10549-008-0103-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
197. Tamarkin L., Cohen M., Roselle D., Reichert C., Lippman M., Chabner B. Inhibarea melatoninei și îmbunătățirea pinealectomiei la 7, 12-dimetilbenz (a) tumori mamare induse de antracen la șobolan. Cancer Res. 1981; 41 : 4432–4443. PubMed ] Google Scholar ]
198. Blask DE, Pelletier DB, Hill SM, Lemus-Wilson A., Grosso DS, Wilson ST, Wise ME Inhibarea melatoninei pineale a progresiei tumorii în N- nitroso- N- metilurea modelului carcinogenezei mamare: implicarea potențială a mecanismelor antiestrogenice in vivo. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1991; 117 : 526–533. doi: 10.1007 / BF01613283. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
199. Teplitzky SR, Kiefer TL, Cheng Q., Dwivedi PD, Moroz K., Myers L., Anderson MB, Collins A., Dai J., Yuan I. Chemoprevenția carcinomului mamar de șobolan indus de NMU cu combinația de melatonină și acidul 9- cis -retinoic. Cancer Lett. 2001; 168 : 155–163. doi: 10.1016 / S0304-3835 (01) 00548-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
200. Mao L., Yuan L., Xiang S., Zeringue SB, Dauchy RT, Blask DE, Hauch A., Hill SM Deficiențe moleculare ale căilor de semnalizare melatonină MT1 stau la baza fenotipului care nu răspunde melatonină în MDA-MB- 231 celule de cancer de sân uman. J. Pineal Res. 2014; 56 : 246–253. doi: 10.1111 / jpi.12117. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
201. Reiter RJ Glanda pineală și melatonina în raport cu îmbătrânirea: un rezumat al teoriilor și a datelor. Exp. Gerontol. 1995; 30 : 199-212. doi: 10.1016 / 0531-5565 (94) 00045-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
202. Nooshinfar E., Safaroghli-Azar A., ​​Bashash D., Akbari ME Melatonina: agent inhibitor în cancerul de sân. Cancer mamar. 2017; 24 : 42–51. doi: 10.1007 / s12282-016-0690-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
203. Vriend J., Reiter RJ Melatonina și von Hippel-Lindau / HIF-1 mecanismul de detectare a oxigenului: o revizuire. Biochem. Biophys. Acta. 2016; 1865 : 176–183. doi: 10.1016 / j.bbcan.2016.02.004. PubMed ] [ CrossRef ]