Arhive etichetă | Annona muricata

Graviola în cancerul ovarian metastatic: un raport de caz de stabilitate a bolii susținute

ABSTRACT

Tratamentele pentru cancerul ovarian metastazat până în prezent au fost limitate de stadiile avansate de diagnostic, toxicitate și rezistență la medicamente. Pacienții cu cancer se uită tot mai mult la terapii complementare și alternative. Graviola (Annona muricata) a fost utilizată în mod tradițional în multe condiții, inclusiv în cancer, și atât studiile in vivo, cât și in vitro au arătat dovezi ale efectelor anticanceroase. Prezentăm un caz al unui pacient cu cancer ovarian metastatic care a progresat prin mai multe linii de chimioterapie, dar a avut un răspuns și stabilitate susținută la nivelurile de Ca-125 în timp ce lua comprimate de graviola. Cercetări clinice suplimentare sunt justificate pentru a evalua rolul graviolei în terapia cancerului.

INTRODUCERE

Cancerul ovarian ocupă locul șase în rândul deceselor provocate de cancer în rândul femeilor din Australia, reprezentând mai multe decese decât orice alt cancer al sistemului reproductiv feminin [1]. Tratamentul cancerului ovarian rămâne o provocare; este de obicei avansat la diagnostic, cu două treimi din cazuri diagnosticate în stadiile III sau IV [2]. În plus, multe tratamente actuale sunt limitate de toxicitate și rezistența la medicamente. Prin urmare, trebuie explorate noi strategii de tratament integrativ. A crescut interesul pentru modalitățile de tratament alternative care includ medicina complementară sau alternativă, utilizată singură sau în combinație cu alte terapii sistemice. Graviola (Annona muricata) este un pom fructifer care este răspândit în pădurile tropicale din Africa, Asia de Sud-Est și America de Sud și a fost utilizat în mod tradițional pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancer,afecțiuni inflamatorii, reumatism, diabet și infecții parazitare [3]. În ciuda utilizării sale pe scară largă de diferite culturi timp de secole, cercetările științifice privind beneficiile sale pentru sănătate rămân extrem de limitate. Prezentăm un caz care demonstrează o perioadă semnificativă de stabilitate clinică folosind graviola la un pacient cu cancer ovarian metastatic, a cărui boală recidivase anterior pe mai multe linii de tratament.

RAPORT DE CAZ

Doamna MD avea 68 de ani când a fost diagnosticată cu cancer ovarian metastatic în 2011, confirmată printr-o laparotomie care relevă ascită semnificativă, o tumoare ovariană solidă de 15 cm dreaptă mare și chistică, o iliacă externă dreaptă mărită și un ganglion limfatic aortic. Ea a avut o intervenție chirurgicală optimă de debulking, inclusiv salpingooforectomie bilaterală, prelevare de probe de ganglioni limfatici pelvieni, disecție a ganglionilor para-aortici și omentectomie infra colică. Histologia a fost în concordanță cu un carcinom slab diferențiat care favorizează histologia seroasă papilară. Terapia inițială a pacientului a inclus 6 cicluri de carboplatină / paclitaxel din martie-iulie 2011 urmate de carboplatină / gemcitabină atunci când a recidivat 6 luni mai târziu. Ea a continuat să aibă niveluri crescute de Ca-125 în ciuda carboplatinei / gemcitabinei, confirmând refractaritatea platinei.Tratamentul suplimentar a fost reținut din cauza lipsei de simptome. În această perioadă, în decembrie 2012, doamna MD a început să ia un medicament complementar care conține Annona muricata, cunoscută și sub numele de graviola. A experimentat o scădere rapidă și dramatică a Ca-125 de la 404 kU / L la 296 kU / L în 6 luni. Ea a continuat să aibă un răspuns susținut cu scăderea continuă a Ca-125 în decurs de 26 de luni până la 47 kU / L, în ciuda altei terapii anti-cancer concomitente (Figura 1). O a doua recidivă a avut loc în februarie 2015, cu un Ca-125 în creștere și o metastază cerebelară stângă simptomatică care necesită rezecție chirurgicală și radioterapie adjuvantă. Ea și-a mărit comprimatele de graviola de la 2 la 4 comprimate pe zi. O scădere constantă a Ca-125 a fost din nou observată până la niveluri normale (vezi Figura 1) și a experimentat din nou stabilitatea bolii numai pe comprimatele de graviola timp de 15 luni.

Ea a dezvoltat o a treia recidivă cu creșterea blocării grăsimii mezenterice și a limfadenopatiei în martie 2017. Graviola a fost reluată după un alt curs de chimioterapie (carboplatină / doxorubicină lipozomală), iar Ca-125 a rămas stabilă din nou aproape 12 luni. Din păcate, o a patra recidivă cu o nouă leziune cerebelară stângă și simptome de greață, plenitudine abdominală și modificări ale intestinului a avut loc în septembrie 2018. Ea a avut încă 6 cicluri de carboplatină / doxorubicină lipozomală, cu graviola reluată după ciclul final, din nou cu Ca stabilă. -125 nivele. La momentul publicării, doamna MD a finalizat un curs de radioterapie pentru a cincea recidivă cu boală nodală inghinală stângă. Ea continuă pe graviola deocamdată cu monitorizarea Ca-125, acum până la 9 kU / L.Cazul nostru evidențiază faptul că, în ciuda unei boli avansate cu un carcinom slab diferențiat la diagnostic, perioadele relativ lungi de stabilitate a bolii, în timp ce se afla pe graviola, au experimentat pacientul nostru rămâne un fenomen remarcabil. Între recidivele sale multiple, ea a continuat să arate răspuns la graviola. Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).Un astfel de model de stabilitate și răspuns obținut numai cu graviola în aceste perioade justifică investigații suplimentare. Un grafic al tendinței Ca-125 de la diagnostic până la momentul publicării este prezentat în (Figura 1).

Depozit științific

Figura 1: Tendința serică Ca-125 la pacient de la diagnostic până la momentul publicării. S-a observat o scădere a nivelului de Ca-125 și a stabilității relative după inițierea și terapia exclusivă cu graviola (A. muricata). Cursul ei a fost interpus cu recăderi multiple, dar niveluri de Ca-125 stabile între ele.Mărește imaginea

DISCUŢIE

Annona muricata, cunoscută și sub denumirea de graviola, guanabana și guanabana, este un arbore tropical, semi-de foioase, din familia Annonacae [3]. Este larg distribuit și este originar din Africa subsahariană și este o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională. O gamă largă de proprietăți medicinale a fost atribuită mult timp diferitelor părți ale plantei A. muricata, inclusiv activități anti-cancer, anticonvulsivant, antiartritic, antiparazitar, antipaludic și antidiabetic [3-5] . Astăzi, rămâne printre cele mai frecvente remedii pe bază de plante folosite la pacienții cu cancer [6]. În mod curios, o mare varietate de investigații științifice recente au confirmat multe dintre aceste afirmații, mai multe dintre beneficii fiind demonstrate atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro. Ingredientul bioactiv major al A. muricata este considerat a fi acetinogenine anonacee (AGE),fitochimicale care au fost izolate din plantă [3]. Într-adevăr, specia Annona este bogată într-o gamă largă de AGE-uri, cu peste 100 de AGE-uri diferite deja identificate în A. muricata [7]. Activitatea antiproliferativă a extractelor AGE de graviola a fost raportată către o gamă largă de linii celulare canceroase, în special celule de prostată, ficat, colon și cancer pulmonar. Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.Mecanismele propuse includ reglarea metabolismului celular și inducerea directă a apoptozei celulare.

I Reglarea metabolismului celular

Efectele anticancerigene ale AGE-urilor se caracterizează prin efecte inhibitoare împotriva complexului mitocondrial I care este implicat în sinteza adenozin trifosfatului (ATP) [3]. Un studiu a demonstrat afectarea metabolismului celular atunci când extractele de graviola au fost tratate împotriva celulelor cancerului pancreatic. Exprimarea moleculelor legate de hipoxie și glicoliză au fost reglate în jos când au fost tratate cu extracte de graviola. De asemenea, au inhibat expresia HIF-1α, NF-κB, a transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice, rezultând o absorbție scăzută a glucozei și producția de ATP în aceste aceleași celule [8]. Un alt studiu asupra celulelor cancerului mamar uman a demonstrat că graviola a indus inhibarea creșterii in vitro și in vivo prin calea de semnalizare EGFR / ERK,reglând în jos expresia EGFR și creșterea celulelor canceroase de sân selectiv peste celulele epiteliale mamar normale [9]. De asemenea, s-a arătat că extractele de graviola blochează accesul celulelor adenocarcinomului mamar uman la ATP și inhibă acțiunile glicoproteinei membranei plasmatice [10]. Efecte similare s-au arătat în studii asupra liniei celulare HeLa, în care creșterea a 80% din celulele HeLa tratate cu un extract de frunze brute de A. muricata au fost inhibate [11].

II Inducerea directă a apoptozei

S-a propus inducerea directă a apoptozei cancerului prin extracte de graviola ca un mecanism major pentru efectele sale antiproliferative. Extractul de frunze de graviola, acetat de etil, s-a demonstrat că induce direct apoptoza în cancerul de colon și pulmonar în studiile in vitro. În aceste studii, apoptoza a apărut datorită opririi ciclului celular în faza G1 prin reglarea în sus a Bax și reglarea în jos a proteinelor Bcl-2 [5]. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în studiile in vitro și in vivo asupra celulelor canceroase de prostată [12]. În aceste studii, s-a demonstrat că dimensiunile prostatei de șobolan scad după tratamentul cu frunze de A. muricata timp de 2 luni. Inducerea apoptozei a fost demonstrată și în celulele K562 de leucemie mielogenă [13]. În liniile celulare HepG2 de cancer hepatic, s-au observat efecte anti-proliferative dependente de doză prin ROS crescută,o altă cale către apoptoza celular㬠[14]. Efectul supresiv atât asupra liniilor celulare de cancer de prostată cât și de cel de sân a fost demonstrat în continuare în modele suplimentare de șoareci [3]. În cancerul de prostată, studiile au arătat că NAPDH oxidaza, care este asociată cu progresia cancerului de prostată la modelele de șoareci, este direct inhibată de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].este direct inhibat de acetinoginele unice din extractul de pulpă de graviola. S-a demonstrat că extractul de pulpă de Graviola inhibă puternic activitatea NOX indusă de hipoxie în celulele canceroase de prostată și duce la o reducere a potențialului proliferativ al acestor celule [15].

III Alte dovezi

În afară de studiile in vivo și in vitro, alte rapoarte de caz izolate au furnizat dovezi pentru efecte anti-cancer similare. Hansra și colab. raportați un caz al unei femei în vârstă de 66 de ani, cu cancer de sân metastatic, care a atins stabilizarea bolii sale timp de 5 ani prin consumul de frunze uscate de graviola fierte în apă o dată pe zi împreună cu capecitabina orală [16].

IV Efecte adverse

Utilizarea graviolei nu este lipsită de propriile sale efecte adverse. La modelele de rozătoare cu cancer hepatic, acetogenina bullatacină a provocat atât toxicitate hepatică, cât și renală, cu tratamente repetate [17]. Componentele sale alcaloide au fost, de asemenea, asociate cu neurotoxicitatea, inclusiv tulburări de mișcare asemănătoare bolii Parkinson, mieloneuropatie și accelerarea bolilor neurodegenerative [18, 19]. Numărul mai mic de trombocite și volumele de celule împachetate au fost, de asemenea, observate într-un studiu asupra șobolanilor cărora li s-a administrat graviola [20].

CONCLUZIE

Studiile timpurii cu graviola au arătat efecte anticancerigene pozitive, însă acestea au fost făcute pe linia celulară și pe modelele murine. Tratamentul la pacienții cu cancer a fost limitat la rapoarte de caz precum al nostru, cu toate acestea există efecte clinice promițătoare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mecanismele de acțiune, doză, formulare și potențiale efecte adverse și interacțiuni pentru a permite graviola să fie utilizată la pacienții cu cancer, fie singuri, fie făcând parte dintr-o abordare holistică, integrată a tratamentului.

Declarație de interes și recunoaștere

Dorim să confirmăm că nu există conflicte de interese cunoscute cu această publicație și că nu a existat un sprijin financiar semnificativ pentru această lucrare.

Consimțământul informat a fost obținut de la pacient în scopul publicării.

https://www.sciencerepository.org/graviola-in-metastatic-ovarian-cancer-a-case-report-of-sustained-disease-stability_COR-2019-6-103

Imunoterapia psihoneuroendocrină a cancerului: evoluție istorică și rezultate clinice

Abstract

Prognosticul bolilor neoplazice depinde nu numai de caracteristicile biogenetice ale celulelor canceroase, ci și de răspunsul imunologic al pacienților, care pot influența caracteristicile biologice ale celulelor canceroase, precum și procesele angiogene. Mai mult decât atât, sistemul imunitar in vivo se află sub un regulament fiziologic psioneuroendocrin (PNE), mediatizat în principal de sistemul opioid cerebral și de glanda pineală. Mai detaliat, imunitatea anticancer este stimulată de melatonina hormonală pineală (MLT) și inhibată de sistemul opioid și anume printr-un receptor mu-opioid. Mai multe modificări care implică funcția endocrină pineală și sistemul opioid au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar putea juca un rol în evoluția tumorii în sine. Prin urmare, corecția farmacologică a anomaliilor legate de evoluția cancerului ar putea contribui la controlul difuziei cancerului, și anume, deficiența endocrină pineală și hiperactivitatea sistemului opioid cerebral. De fapt, administrarea de doze farmacologice a singurului MLT a fost deja dovedită că prelungește supraviețuirea de un an la pacienții cu cancer metastatic necurabil. Rezultate mai bune pot fi obținute prin asocierea altor indoli pineali cu MLT, antagoniști mu-opioizi, canabinoizi, beta-carboline. Mai mult decât atât, aceste combinații de neuroendocrine pot fi asociate cu succes cu citokine antitumorale, cum ar fi interleukină (IL) -2 și IL-12, ca terapie pentru cancerul imun PNE, precum și cu PLANTE antitumorale, ca PNE-fitoterapie a cancerului în încercarea de a propune posibile tratamente anticanceroase, de asemenea, la pacienții cu cancer diseminat și care nu sunt tratabili conform oncologiei standard.

INTRODUCERE

Toate strategiile oncologice medicale disponibile până în prezent în tratamentul neoplasmelor umane au fost elaborate în încercarea de a contracara diseminarea cancerului printr-o inhibare a proliferării celulelor canceroase prin inducerea apoptozei prin blocarea proceselor angiogenetice, esențiale pentru malignitatea biologică tumorală . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea tumorii nu depinde doar de caracteristicile genetice ale celulelor canceroase, ci și de starea imunitară a pacienților cu cancer. [ 1 , 2 , 3 ] Apoi, limita terapiilor convenționale anticanceroase disponibile până la acum, inclusiv cele mai recente terapii țintă, constă în excluderea importanței stării imune a bolnavilor de cancer în determinarea prognosticului lor. De fapt, un număr mare de modificări imune au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar juca un rol în influențarea istoricului clinic al bolii neoplastice. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Mai mult, din cauza existenței unei reglementări neuroendocrine. a sistemului imunitar, așa cum se arată în progresele recente în cunoașterea imunologiei psioneuroendocrine (PNEI), [ 5 , 6 ] modificările imune asociate cancerului care au avut loc la începutul bolii ar putea fi datorate cel puțin în parte unei modificări controlul psihoneuroendocrinului (PNE) al răspunsului imun antitumoral. Apoi, cel puțin din punct de vedere teoretic, ar putea fi posibilă corectarea modificărilor imunitare legate de cancer, acționând asupra reglării PNE a sistemului imunitar.

Terapia cu PNE a cancerului constă în înlocuirea condițiilor psihoneuroimune ale stării de sănătate printr-o corecție farmacologică a modificărilor majore legate de progresia cancerului care implică reglarea neuroendocrine a imunității anticancerigene. Acest proiect este justificat de faptul că starea imunosupresivă legată de cancer ar depinde, cel puțin la începutul dezvoltării cancerului, de o modificare neuroendocrină modificată a sistemului imunitar, întrucât numai cu diseminarea cancerului, masa tumorii în sine poate produce substanțe imunosupresoare, cum ar fi interleukina IL-10 și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, [ 7 ] care suprimă și mai mult funcția deja modificată a sistemului imunitar. Apoi, o corecție farmacologică a modificărilor neuroendocrine asociate cancerului implicate în controlul imunității antitumoare ar putea îmbunătăți imunitatea funcțională a pacienților cu cancer. Mai multe modificări neuroendocrine au fost descrise la pacienții cu cancer avansat, cum ar fi dispariția ritmului circadian cortizol în multe histotipuri tumorale [ 8 ] și niveluri anormal de mari de prolactină, și anume, în carcinoamele mamare și prostatei [ 9 ], dar principala evoluție a cancerului – deficiența neuroendocrină aferentă constă într-o scădere progresivă a producției nocturne de melatonină (MLT)10 ], care reprezintă cel mai investigat, dar nu singurul hormon indol, furnizat de activitatea anticanceră produsă de glanda pineală. 

Mecanismele acțiunii antitumorale ale MLT au fost bine cercetate, iar în prezent, MLT ar reprezenta singura moleculă existentă în natură, care este în măsură să inhibe fazele generale ale dezvoltării și evoluției cancerului, [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] constând din (1) existența unui statut imunosupresiv anterior datorat unui control neuroendocrin alterat al sistemului imunitar legat de stres și depresie; (2) transformarea malignă spontană sau indusă de carcinogen într-o singură celulă; (3) modificarea joncțiunilor intracelulare; (4) modificarea matricei intercelulare în urma unei modificări a joncțiunilor intercelulare, care stimulează angiogeneza; (5) invazia și diseminarea cancerului indusă de angiogeneză, cu producerea de tumori de substanțe imunosupresoare; (6) expresia tumorii a ligandului FAS, care poate induce apoptoza limfocitelor T care exprimă FAS.

metode

În acest articol de recenzie, am folosit cuvinte cheie, cum ar fi „MLT”, „neuroimunomodulare” sau „glandă pineală” în PubMed pentru a evalua posibile tratamente anticanceroase pentru pacienții cu cancer diseminat și care nu pot fi tratate conform oncologiei standard.

FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂȚII ANTICANCERULUI

Se știe că distrugerea celulelor canceroase indusă de sistemul imunitar este mediată în principal de limfocitele citotoxice T (CD8 +) și, respectiv, de celulele NK (CD16 +), prin intermediul unui antigen specific și o citotoxicitate nespecifică a antigenului. [ 16 ] Celulele NK sunt stimulate în principal. de IL -2 eliberat de limfocitele T helper-1 (TH1) (CD4 +), în timp ce limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt anume sub un control stimulator eliberat de IL-12 produs de celulele dendritice. [ 17 ] Pe de altă parte, imunitatea anticancer este inhibată de activarea sistemului macrofag prin producerea de citokine supresive, cum ar fi limfocitele reglatoare IL-6 și T (CD4 + CD25 +), care contracarează imunitatea anticancer prin producerea de citokine imunosupresoare care inhibă secreția de atât IL-2 cât și IL-12, inclusiv TGF-beta și IL-10, sau printr-un contact direct între celule și celule. [ 18 , 19 , 20 ] Prin urmare, cunoașterea mecanismelor responsabile pentru imunitatea anticancer este esențială pentru identificarea care imunobiolog Modificările icale pot avea o semnificație prognostică în influențarea istoricului clinic al bolii neoplazice.

CONTROLUL PSIHONEUROENDOCRINULUI DE CREȘTEREA CANCERULUI ȘI IMUNITATEA ANTITUMORALA

De-a lungul istoriei îndelungate a războiului uman împotriva cancerului, au fost elaborate mai multe strategii experimentale pentru a promova debutul cancerului spontan și indus de cancerigen și pentru a stimula diseminarea cancerului la animalele purtătoare de tumori, cea mai importantă dintre ele fiind reprezentată de condițiile de stres [ 21 ] și prin pinealectomie. [ 22 ] Fiecare hormon, neurohormon și neurotransmițător poate influența potențial sistemul imunitar, dar descoperirile recente ale PNEI [ 23 , 24 , 25 ] au permis identificarea a trei structuri anatomice principale responsabile de reglarea fiziologică a PNE a răspunsurile imune, constând din sistemul opioid cerebral, sistemul cannabinergic cerebral și glanda pineală. Glanda pineală și sistemul cannabinergic ar constitui o axă funcțională [ 23 ], care joacă un rol important în stimularea imunității anticanceroase, și anume, prin promovarea directă a producției de IL-2 cu limfocite TH-1. [ 24 ] În schimb, opioidul creierului. sistemul poate inhiba răspunsul imunitar anticancer prin stimularea funcției imunosupresive a limfocitelor T reg. [ 25 ] Stare de stres – promovarea creșterii cancerului s-ar datora unei producții cronice îmbunătățite de cortizol, ale cărui efecte imunosupresoare sunt bine cunoscute și unei îmbunătățiri activitatea sistemului cerebral opioid [ 21 ], care poate fi abrogată prin administrarea de antagoniști mu-opioizi. Pe de altă parte, se știe, de mai bine de 50 de ani, că îndepărtarea chirurgicală a glandei pineale sau inhibarea farmacologică a acesteia poate spori frecvența tumorilor spontane sau induse de cancerigen [ 22 , 26 ] Efectul de promovare a pinealectomiei asupra  creșterii tumorii poate fi abrogată parțial doar prin administrarea de MLT [ 27 ], sugerând că hormonii pineali, altele decât MLT, sunt implicați în activitatea anticanceră a glandei pineale.28 ] Este confirmată importanța stării neuroendocrine a pacienților în evoluția cancerului. prin faptul că, în condiții experimentale, neutralizarea farmacologică a modificărilor asociate dezvoltării cancerului în neurotransmisie se poate opune debutului tumorii. [ 29 ] Prin urmare, modificările neuroendocrine legate de cancer nu ar reprezenta un simplu epifenomen, dar ar putea juca un rol fiziopatologic în cancer progresie.

DEFICIENȚA ENDOCRINĂ PINEALĂ ȘI PROGRESIA CANCERULUI

Cea mai frecventă modificare neuroendocrină care apare cu progresia cancerului este reprezentată de declinul progresiv al producției nocturne de MLT [ 30 ], cu o dispariție următoare a luminii fiziologice / a ritmului circadian întunecat. Din cauza activității sale antitumoare, deficiența de MLT legată de progresia cancerului [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] ar putea contribui cel puțin parțial la diseminarea tumorii. Scăderea progresivă a nivelului de sânge MLT ar depinde de producerea tumorii de enzimă indoleamină-2,3-dioxigenază [ 31 ], care poate induce o epuizare a triptofanului, adică esențială atât pentru sinteza MLT, cât și pentru imunitatea anticancer, deoarece deficitul de triptofan inhibă Limfocitele TH1 funcționează și stimulează activarea limfocitelor T reg, cu o suprimare a răspunsului imun anticancer. În plus, alterații histologice ale glandei pineale au fost deja descrise la pacienții care au murit din cauza cancerului încă de acum mai bine de 50 de ani. [ 32 ] Prin urmare, deficiența de MLT nu ar constitui singurul defect endocrin care apare în istoricul clinic al bolii neoplastice. De fapt, s-a dovedit că glanda pineală produce mai multe molecule naturale anticancerigene, altele decât MLT; în special, hormonul indolor 5-metoxitriptamină, care in vitro a părut să exercite o activitate antiproliferativă anticancerigentă superioară celei MLT în sine [ 33 ] și o mare varietate de beta-carboline, care pot juca atât efecte antitumoare cât și psihotrope în termeni. de expansiune a minții, cea mai activă dintre ele este 6-metoxi-1,2,3,4 tetrahidro-beta-carbolină, numită și pinolina sau pinealină. [ 34 ] În prezent, însă, singurele proprietăți anticanceroase bine investigate. sunt cele ale MLT. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]

ISTORIA CLINICĂ A TERAPIEI PSIHONEUROENDOCRINE A CANCERULUI

Pe baza faptului că creșterea cancerului este inhibată de glanda pineală și este stimulată de sistemul opioid cerebral, și anume, prin activarea receptorilor mu-opioizi, [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Terapia cu PNE a cancerului constă în administrarea de molecule neuroendocrine umane endogene furnizate de activitatea anticancerigene, datorită unei acțiuni antiproliferative directe și / sau a unei stimulări a imunității anticancer, în asociere cu strategiile farmacologice efectuate pentru a contracara suprimarea acestuia, cum ar fi utilizarea a naltrexonei antagoniste mu-opioide (NTX).

Din punct de vedere istoric, evoluția abordării PNE în terapia cancerului poate fi rezumată în 5 faze clinice principale consecutive, constând în

(1) administrarea orală a dozelor farmacologice de melatonina MLT în perioada întunecată a zilei [ 35 ]. după cum arată Bartsch și Bartsch [ 36 ] corespunzând perioadei zilnice a producției sale endogene maxime;

(2) administrarea altor hormoni indol antitumorali pineali în asociere cu MLT, și anume, 5-metoxi-triptamină (5-MTT) în faza ușoară a zilei, în încercarea de a reproduce farmacologic ritmul fiziologic / întunecat al ritmului glanda pineală; [ 37 ]

(3) administrarea antagonistului mu-opioid NTX pentru a bloca sistemul opioid, care joacă un rol stimulator în creșterea cancerului și unul inhibitor asupra imunității anticanceroase; [ 38 ]

(4) agoniști canabinoizi pentru combaterea hiperactivității legate de cancer a sistemului macrofag [ 39 ], care poate suprima imunitatea anticancer și poate stimula creșterea cancerului prin producerea factorilor de creștere a tumorilor și a moleculelor angiogene;

(5) administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina.

Toate datele clinice sunt menționate la pacienți cu cancer metastatic care nu sunt tratabili, pentru care nu a fost disponibil niciun alt tratament antitumoral standard și cu speranță de viață <1 an.40 ] Mai mult, majoritatea studiilor au fost efectuate doar cu MLT și cu o doză farmacologică ușoară constând din 20 mg / zi în faza întunecată a zilei.35 , 40 ] MLT în doză zilnică de 20 mg a părut să inducă o durată de supraviețuire mai mare de 1 an la aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer avansat cu speranță de viață <1 an , [ 35 ] în asociere cu o îmbunătățire a stării lor clinice, în special în tratamentul cașexiei, depresiei și trombocitopeniei. 

Efectul Antidepresiv și proprietățile trombopoietice ale MLT par să fie îmbunătățite printr-o administrare concomitentă a celuilalt indol pineal 5-MTT. [ 37 ] Mai mult, s-a demonstrat recent că activitatea anticanceră a MLT la om este un fenomen dependent de doză. întrucât MLT la 100 mg / zi a apărut că induce o stabilizare a bolii la pacienții cu cancer, care au progresat sub o doză de 20 mg și a determinat un timp de supraviețuire> 1 an la aproximativ 50% dintre pacienții cu speranță de viață <1 an,41 ] în asociere cu un procent de regresii tumorale obiective de aproximativ 10%, în timp ce acestea sunt extrem de rare la o doză de 20 mg / zi.

Dimpotrivă, rolul terapeutic al antagoniștilor mu-opioizi în terapia cancerului este încă controversat, deoarece au fost propuse două scheme diferite, constând în doze mici și doză mare NTX. [ 42 , 43 ]

Rezultatele clinice preliminare ar sugera administrarea concomitentă de doze mari de NTX poate spori activitatea anticanceră a MLT, cel puțin în tratamentul tumorilor cerebrale.44 ]

În ceea ce privește utilizarea clinică a canabinoizilor în terapia cancerului, aceasta este încă la început. Cu toate acestea, datele preliminare ar sugera că canabinoizii pot fi eficienți în terapia paliativă a tumorilor pentru a vindeca cachexia, anorexia, vărsăturile și, de asemenea, durerea în asociere cu opioidele. [ 45 ] Mai mult, datele preliminare par să arate că agoniștii canabinoizi pot crește eficacitatea MLT în terapia glioblastomului creierului. [ 44 ]

În sfârșit, administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina, în asociere cu MLT și cu ceilalți indoli pinieni ar îmbunătăți și mai mult starea de conștiință a pacienților tratabili cu metastaze tratabile și a acestora modul (date nepublicate).

EVOLUȚII VIITOARE A TERAPIEI CANCERULUI PSIHONEUROENDOCRINE

Eficacitatea anticancer a unei abordări PNE în terapia cancerului poate fi îmbunătățită în continuare prin cel puțin două strategii principale, constând în asocierea acesteia cu citokine anticancerigene, și anume, cu IL-2 și IL-12, ca terapie cu cancer PNEI sau cu administrarea plantelor naturale anticanceroase și anume Aloe vera , Aloe Arborescens  , Myrrh ( Smirna )  ,  Magnolia  , Boswellia ( tamaie )  ,  Curcuma , Annona muricata ( Graviola )  ca fitoterapie PNE a tumorilor.

Principalele molecule anticanceroase sunt reprezentate de aloe-emodină pentru Aloe , Guggulsterone pentru Myrrh și Honokiol pentru Magnolia . [ 45 , 46 , 47 ] MLT pare să îmbunătățească eficacitatea antitumorală a IL-2 în doze mici în ceea ce privește atât răspunsul tumoral. și timpul de supraviețuire în ceea ce privește IL-2 singur [ 48 ], cu activitate potențială în majoritatea histotipurilor tumorale, în timp ce IL-2 este în general eficientă numai în tratamentul cancerului renal și a melanomului. Mai mult, în prezent, limfocitoza maximă obținută la tratament a fost obținută cu IL-2 plus IL-12 sub o modulație neuroendocrină cu MLT.49 ]

Pe același mod, eficacitatea antitumorală a MLT la pacienții tratabili cu tratament cu speranță de viață < Un an poate fi crescut prin administrarea concomitentă de Aloe , Myrrh , Magnolia și Boswellia , cu un procent mai mare de regresii tumorale și o supraviețuire de un an de aproximativ 50% dintre pacienți.50 ]

În cele din urmă, datorită rolului său imunoregulator fundamental, [ 5 , 6 ] MLT ar putea fi asociat cu succes cu imunoterapiile recente cu inhibitori ai punctului de control [ 51 ] pentru a pilota răspunsul imun într-un mod antitumoral, stimulând proliferarea limfocitelor și contracararea monocitelor care, în contrast, pot suprima imunitatea antitumorală, cu o creștere consecventă a raportului limfocite / monocite care reprezintă unul dintre cei mai simpli parametri clinici, capabili să prezică eficacitatea diferitelor terapii anticancerigene. [ 52 ]

Prin urmare, în concluzie, este posibil să se afirme că abordarea PNEI în terapia cancerului poate oferi noi strategii terapeutice la pacienții cu cancer diseminat, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticancer standard.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese.

J Res Med Sci . 2017; 22: 45.
Publicat online 2017 aprilie 26. doi: 10.4103 / jrms.JRMS_255_16
PMCID: PMC5426095
PMID: 28567065

REFERINȚE

1. Riley V. Psychoneuroendocrine influențează imunocompetența și neoplazia. Ştiinţă. 1981; 212 : 1100–9. PubMed ] Google Scholar ]
2. Foon KA. Modificatori de răspuns biologic: noua imunoterapie. Cancer Res. 1989; 49 : 1621–39. PubMed ] Google Scholar ]
3. Lissoni P, Barni S, Rovelli F, Tancini G. Supraviețuire mai mică la pacienții cu cancer metastatic cu concentrații reduse de sânge de interleucină-2. Raport preliminar. Oncologie. 1991; 48 : 125–7. PubMed ] Google Scholar ]
4. Antoni MH. Psihoneuroendocrinologie și psioneuroimunologie a cancerului: Mecanisme plauzibile care merită urmărite? Creierul Behav Immun. 2003; 17 (Supliment 1): S84–91. PubMed ] Google Scholar ]
5. Maestroni GJ. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res. 1993; 14 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lissoni P. Glanda pineală ca regulator central al rețelei de citokine. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20 : 343–9. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorii și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295–307. PubMed ] Google Scholar ]
8. Mormont MC, Lévi F. Modificări ale sistemului circadian în timpul proceselor de cancer: o revizuire. Int J Rac. 1997; 70 : 241–7. PubMed ] Google Scholar ]
9. Holtkamp W, Nagel GA, Wander HE, Rauschecker HF, von Heyden D. Hiperprolactinemia este un indicator al bolii progresive și prognostic deficitar în cancerul mamar avansat. Int J Rac. 1984; 34 : 323–8. PubMed ] Google Scholar ]
10. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Danielczyk K, Dziegiel P. receptorii de melatonină MT1 și rolul lor în acțiunea oncostatică a melatoninei. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63 : 425–34. PubMed ] Google Scholar ]
12. Efectele Cos S, Fernández R. Melatonina asupra comunicării joncționale intercelulare în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2000; 29 : 166–71. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanisme moleculare ale efectelor anticancerigene ale melatoninei. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 337–46. PubMed ] Google Scholar ]
14. Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, și colab. Melatonina suprimă angiogeneza tumorală prin inhibarea stabilizării HIF-1 alfa sub hipoxie. J Pineal Res. 2010; 48 : 178–84. PubMed ] Google Scholar ]
15. Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonina: o moleculă multitasking. Prog Brain Res. 2010; 181 : 127–51. PubMed ] Google Scholar ]
16. Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigene activate de limfochinină Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași de către limfocitele de sânge periferic uman autolog activate de interleukină. J Exp Med. 1982; 155 : 1823–41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Regele IL, Segal BM. Bord de tăiere: IL-12 induce activarea celulelor T CD4 + CD25-T în prezența celulelor T reglatoare. J Immunol. 2005; 175 : 641–5. PubMed ] Google Scholar ]
18. Thornton AM, Shevach EM. Funcția efector supresor al celulelor T imunoregulatoare CD4 + CD25 + este nespecifică antigen. J Immunol. 2000; 164 : 183–90. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shevach EM. Celule T supresor CD4 + CD25 +: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol. 2002; 2 : 389–400. PubMed ] Google Scholar ]
20. Gallimore AM, Simon AK. Influențe pozitive și negative ale celulelor T reglatoare asupra imunității tumorii. Oncogene. 2008; 27 : 5886–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Implicarea aparentă a peptidelor opioide în creșterea creșterii tumorii indusă de stres. Peptidele. 1983; 4 : 635–8. PubMed ] Google Scholar ]
22. Buswell RS. Scrisoare: Pineala și neoplazia. Lancet. 1975; 1 : 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
23. Guerrero JM, Reiter RJ. Relațiile dintre melatonină și sistemul imunitar. Curr Top Med Chem. 2002; 2 : 167–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, și colab. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra secreției de melatonină la om. Horm Metab Res. 1986; 18 : 77–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sacerdote P, Panerai AE. Rolul opioidelor în modularea răspunsurilor TH1 / TH2. Neuroimmunomodulation. 1999; 6 : 422–3. Academic Google ]
26. Lapin V. Glanda pineală și malignitate. Osterr Z Onkol. 1976; 3 : 51–60. PubMed ] Google Scholar ]
27. El-Domeiri AA, Das Gupta TK. Reversarea prin melatonină a efectului pinealectomiei asupra creșterii tumorii. Cancer Res. 1973; 33 : 2830–3. PubMed ] Google Scholar ]
28. Starr KW. Creștere și creștere nouă: cancerigeni de mediu în procesul de ontogenie umană. Cancer Prog Clin. 1970; 4 : 1–29. PubMed ] Google Scholar ]
29. Jankovic BD. Neuroimmunomodulation. De la fenomenologie la dovezi moleculare. Ann NY Acad Sci. 1994; 741 : 1–38. PubMed ] Google Scholar ]
30. Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med. 1997; 336 : 186–95. PubMed ] Google Scholar ]
31. Carbone DP, Gandara DR, Antonia SJ, Zielinski C, Paz-Ares L. Cancerul pulmonar cu celule mici: Rolul sistemului imunitar și potențialul imunoterapiei. J Thorac Oncol. 2015; 10 : 974–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 : 379–85. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sze SF, Ng TB, Liu WK. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor de celule tumorale cultivate. J Pineal Res. 1993; 14 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. Alcaloizi beta-carbolinici: funcții biochimice și farmacologice. Curr Med Chem. 2007; 14 : 479–500. PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? Sprijinirea cancerului 2002; 10 : 110–6. PubMed ] Google Scholar ]
36. Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transmul neural. 1981; 52 : 269–79. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P, Mandalà M, Mandelli A, Fumagalli L. Neuroimunoterapie cu interleucină-2 cu doze mici subcutanate, plus hormoni oncostatici pineali melatonină și 5-metoxitriptamină la pacienți cu neoplasmă solidă avansată, tratabili, cu stare clinică foarte slabă. Int J Immunother. 1999; XV : 35–8. Academic Google ]
38. Plotnikoff NP, Miller GC. Encefaline ca imunomodulatoare. Int J Immunopharmacol. 1983; 5 : 437–41. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 : 14–23. PubMed ] Google Scholar ]
40. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin în tratamentul cancerului: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate și meta-analize. J Pineal Res. 2005; 39 : 360–6. PubMed ] Google Scholar ]
41. Lissoni P, Porro G, Messina G, Porta E, Rovelli F, Roselli MG, și colab. Morfină, melatoninm marijuana, magnolie și smirnă, ca graficul de cinci M în tratamentul durerilor de cancer și posibilele dependențe de doză ale antitumoralului și efectelor analgezice ale hormonului melatonin. Anticancer Res. 2014; 34 : 6033–4. Academic Google ]
42. Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA / N (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexona) pentru persoanele cu cancer de pancreas metastatic și nemetastatic: Un raport de 3 cazuri noi. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 416–22. PubMed ] Google Scholar ]
43. Lissoni P, Malugani F, Bordin V, Conti A, Maestroni G, Tancini G. O nouă strategie neuroimunoterapeutică pentru interleukin-2 cu doze mici subcutanate, plus naltrexona cu antagonist opioid cu acțiune lungă, la pacienții cu cancer metastatic, care progresează doar pe interleukin-2 . Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23 : 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
44. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V și colab. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia numai. Oncologie. 1996; 53 : 43–6. PubMed ] Google Scholar ]
45. Guo JM, Xiao BX, Liu Q, Zhang S, Liu DH, Gong ZH. Efectul anticancer al aloe-emodinei asupra celulelor canceroase cervicale implică arestarea G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 1991–5. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hanus LO, Rezanka T, Dembitsky VM, Moussaieff A. Myrrh – Chimie comiforă. Biomed Pap. 2005; 149 : 3–27. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent antiangiogen și antitumoral multifuncțional. Semnal Redox Antioxid. 2009; 11 : 1139–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, și colab. Neuroimunomodularea în oncologie medicală: Aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză scăzută subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res. 2008; 28 : 1377–81. PubMed ] Google Scholar ]
49. Lissoni P, Pittalis S, Rovelli F, Vigorè L, Roselli MG, Brivio F. Interleukin-2, melatonină și interleukină-12 ca posibilă combinație neuroimună în bioterapia cancerului. J Biol Regul Homeost Agenți. 1995; 9 : 63–6. PubMed ] Google Scholar ]
50. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, Trabattoni P, Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonina plus Aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat Immun. 1998; 16 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
51. Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab în NSCLC: Ultimele dovezi și potențialul clinic. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7 : 85–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Manson G, Norwood J, Marabelle A, Kohrt H, Houot R. Biomarkeri asociați cu inhibitori ai punctului de control. Ann Oncol. 2016; 27 : 1199–206. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetare în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan este oferit aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications