Arhive etichetă | ANOREXIE

Efectele electromiostimulării întregului corp combinate cu suport nutritiv individualizat asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot controlat

Abstract

fundal

Exercițiile fizice și tratamentul nutrițional sunt măsuri promițătoare pentru a preveni irosirea/risipa musculară care se observă frecvent la pacienții cu stadiu avansat. Cu toate acestea, exercițiul convențional nu este întotdeauna potrivit pentru acești pacienți din cauza slăbiciunii fizice și a efectelor secundare terapeutice.În acest studiu pilot, am examinat efectul unei abordări combinate a noii metode de formare electromiostimulare a întregului corp (WB-EMS) și sprijin nutrițional individualizat asupra compoziției corpului, cu accent principal pe masa musculară scheletică la pacienții cu cancer avansat sub tratament oncologic.

metode

Într-un studiu controlat non-randomizat, pacienții (56,5% bărbați; 59,9 ± 12,7 ani) cu tumori solide avansate (UICC III / IV, N = 131) supuse terapiei anti-cancer au fost alocați unui grup de control de îngrijire obișnuit ( n = 35 ) primirea de ajutor nutrițional individualizat sau la un grup de intervenție ( n = 96) care a efectuat suplimentar un program de exerciții fizice supravegheate sub formă de 20 min sesiuni WB-EMS (bipolar, 85 Hz) 2 × / săptămână timp de 12 săptămâni. Rezultatul principal al masei musculare scheletice și rezultatele secundare ale compoziției corpului, greutatea corporală și rezistența la apucarea mâinilor au fost măsurate la nivelul inițial, în săptămânile 4, 8 și 12, prin analiza impedanței bioelectrice și dinamometrul mâinii. Efectele WB-EMS au fost estimate prin modele mixte liniare. Rezultatele secundare ale funcției fizice, parametrii hematologici și ai chimiei sângelui, calitatea vieții și oboseala au fost evaluați la începutul și săptămâna 12. Modificările au fost analizate prin teste t, teste Wilcoxon semnate sau teste Mann-Whitney-U.

Rezultate

Douăzeci și patru de pacienți ai controlului și 58 ai grupului WB-EMS au finalizat studiul de 12 săptămâni.Pacienții grupului WB-EMS au avut o masă musculară scheletică semnificativ mai mare (0,53 kg [0,08, 0,98]; p = 0,022) și greutate corporală (1,02 kg [0,05, 1,98]; p = 0,039) comparativ cu controalele de la sfârșitul intervenţie. De asemenea, WB-EMS a îmbunătățit semnificativ funcția fizică și starea performanței ( p <0.05). După 12 săptămâni nu au fost detectate diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții, oboseala și parametrii sângelui.

concluzii

Antrenamentul supravegheat WB-EMS este o metodă sigură de formare a forței și combinată cu sprijinul nutrițional, arată efecte promițătoare împotriva irosirii musculare și asupra funcției fizice la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament.

Înregistrarea procesului

ClinicalTrials.gov NCT02293239 (Data: 18 noiembrie 2014).

fundal

Un procent ridicat de pacienți cu cancer solid care urmează tratament oncologic prezintă pierderi în greutate în concordanță cu o scădere progresivă a masei musculare scheletice, un semn distinctiv al cașexiei cancerului [ 1 , 2 ]. În special pierderea musculară este responsabilă pentru o toleranță mai slabă și pentru complicații mai mari în timpul terapiei, ceea ce duce la o progresie mai mare și a ratelor de mortalitate ale pacienților afectați [ 3 – 7 ]. Activitățile inflamatorii sistemice cresc procesele catabolice și efectele secundare gastrointestinale legate de terapie, iar o activitate fizică scăzută indusă de oboseală îmbunătățește risipa de pacienți, ceea ce duce la o deteriorare a calității vieții [ 8 – 11 ]. Caracterul multi-factorial al acestui sindrom îi determină pe cercetători să dezvolte măsuri de combatere adecvate și eficiente și subliniază necesitatea abordărilor multimodale [ 12 ]. Efectele musculare și beneficiile funcționale ale exercițiului fizic sunt bine cunoscute și chiar sunt susținute de studii de cancer care arată îmbunătățiri ale compoziției corpului, funcției fizice și inflamației13 – 16 ]. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au inclus pacienți cu cancer de sân și de prostată în stadiu incipient, în timp ce studiile efectuate cu pacienți cu cancer avansat sunt rare datorită capacității lor reduse de a efectua antrenamentele de forță convenționale13 , 17 ]. O opțiune de economisire a timpului și ușor de efectuat poate fi oferită de noua metodă de formare a electromiostimulării întregului corp (WB-EMS). Aplicarea sa include exerciții fizice ușoare și permite o activare simultană a aproape toți mușchii mari de către electrozi integrați în vestă și curele. Eficacitatea WB-EMS în creșterea forței musculare și a masei la sportivi [ 18 ], a fost demonstrată și la vârstnici, persoane sedentare și pacienți cu insuficiență cardiacă cronică [ 19 – 24 ], dar studiile cu pacienții cu cancer încă lipsesc. Exercitarea fizica periodică necesită un aport adecvat de nutrienți și energie pentru a permite creșterea mușchilor și pentru a preveni degradarea musculară. Datorită sarcinii catabolice a pacienților cu cancer, ghidurile dietetice sugerează un aport zilnic ridicat de proteine ​​de 1,0-2,0 g / kg greutate corporală pentru a acoperi necesarul individual de proteine ​​[ 25 , 26 ]. Cu toate acestea, un aport echilibrat de proteine ​​ar putea fi demonstrat doar ca un efect pe termen scurt al aportului mare de aminoacizi, dar rezultatele au fost nesatisfăcătoare în studiile pe termen lung, în special în cancerul avansat [ 27 , 28 ]. O eficacitate anabolică mai bună este sugerată atunci când antrenamentul de rezistență este combinat cu suplimentarea de proteine ​​[ 29 ], constatare care a fost demonstrată și într-un model de șobolan cachectic de șobolan [ 30 ]. Astfel, un beneficiu superior al unei abordări care combină exercițiile fizice și nutriția în pierderea musculară legată de cancer este evident, dar studiile care abordează această teză încă lipsesc.

Prezentul studiu pilot raportează efectul unei intervenții combinate de suport nutrițional individualizat și WB-EMS asupra masei musculare scheletice la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament. Am emis ipoteza că această dublă terapie are un impact mai puternic asupra stabilizării masei musculare scheletice, rezultatul nostru principal, decât nutriția singură. Au fost de asemenea analizate efectele asupra greutății și compoziției corporale, funcției și performanței fizice, parametrii hematologici și chimia sângelui, calitatea vieții raportată de pacient și oboseala.

metode

pacienţii

Pacienții (≥ 18 ani) diagnosticați cu tumori solide avansate (stadiul III și IV al UICC), o terapie anti-cancer continuă și un indice de performanță Karnofsky între 60 și 100 de ani au fost considerați eligibili pentru includerea în studiu, după ce au declarat consimțământul scris în scris pentru a participa . Protocolul studiului a fost aprobat de Comitetul de etică al Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) (Nr. De înregistrare155_13B) și înregistrat retrospectiv la clinictrials.gov ( NCT02293239 ; 13 noiembrie 2014). În noiembrie 2013 și martie 2016, pacienții cu cancer au fost recrutați din diferite secții ale Spitalului Universitar Erlangen care tratează pacienți oncologici. Instruirea WB-EMS, evaluările și colectarea datelor au fost efectuate în Departamentul de Medicină 1 – Gastroenterologie, Pneumologie și Endocrinologie a Spitalului Universitar Erlangen. Pacienții au fost excluși din cauza includerii concomitente a studiilor în alte studii de nutriție sau exerciții fizice, au apărut recent evenimente cardio-vasculare acute, aport de medicamente anabolice, sarcină, epilepsie, boli neurologice severe, leziuni ale pielii în zona electrozilor, chirurgie oncologică în ultima 3 luni, tromboză venoasă acută și prezența stimulator cardiac sau implanturi conductoare care ar afecta aplicarea WB-EMS.

Design de studiu

Studiul pilot a fost realizat ca un studiu clinic controlat prospectiv cu două arme. După evaluarea de bază, pacienții au fost alocați unui grup de exerciții fizice efectuând un antrenament regulat WB-EMS (grup WB-EMS). Pacienților interesați de studiu, dar care nu au putut să urmeze pregătirea WB-EMS de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, din cauza unei călătorii foarte lungi către centrul de studiu, au fost rugați să se alăture grupului de control. Astfel, s-a acordat o atenție specială caracteristicilor pacienților echilibrați. Ambele grupuri au primit sprijin nutrițional în timpul studiului. Pentru fiecare pacient, durata intervenției de studiu a fost de 12 săptămâni; în grupul WB-EMS, măsura rezultatelor compoziției corpului și testelor funcției fizice au fost efectuate la 1 săptămână după ultima sesiune de antrenament pentru a permite regenerarea mușchilor. Datorită tipului de intervenție de studiu nu a fost făcută nici o orbire a pacienților și nici a persoanelor care administrează intervenția și evaluarea rezultatului.

Suport dietetic

În ambele grupuri, aportul nutrițional a fost monitorizat prin 24 de înregistrări dietetice (Freiburger Ernährungsprotokoll; Nutri-Science GmbH, Freiburg) evaluat la 3 zile la rând la intrarea în studiu și în ultima săptămână a intervenției studiului. În timpul studiului, pacienții și-au documentat aportul nutrițional timp de 1 zi pe săptămână. Analiza computerizată a aportului mediu de calorii și nutrienți a fost făcută de expertul Prodi®6 (Nutri-Science GmbH, Freiburg). Pe baza acestor date, un dietetician a dat sfaturi individuale la începutul procesului prin conversație față în față. Apoi, aportul nutrițional al ambelor grupuri de studiu a fost controlat în fiecare a patra săptămână, în conformitate cu celelalte măsuri intermediare.Pacienților li sa recomandat să obțină un aport proteic zilnic de> 1,0 g / kg în urma recomandărilor dietetice curente pentru pacienții cu boală malignă care urmează tratament anti-cancer [ 25 , 26 ]. Aportul total de energie a fost calculat în funcție de necesarul de energie în repaus (folosind ecuația Harris-Benedict) [ 31 ], nivelul activității fizice și starea nutrițională. A fost prevăzut un aport minim de energie de 25 kcal / kg / zi [ 25 ]. Pacienților care prezintă insuficiență renală li s-a cerut să nu depășească un aport zilnic de proteine ​​de 1,0 g / kg în acut sau 1,2 g / kg în boala cronică [ 32 ]. Aportul nutrițional pentru persoanele supraponderale (IMC ≥ 25 kg / m2) a fost ajustat la greutatea lor normală calculată prin indicele Broca (= înălțime [cm] – 100) pentru a preveni consumul excesiv de calorii și proteine. În ceea ce privește rutina de îngrijire obișnuită, pacienții al căror aport alimentar este redus din cauza cașexiei canceroase, efectele secundare ale tratamentului farmacologic și / sau afecțiunile gastro-intestinale au fost susținute de alimentația suplimentară sub formă de suplimente orale bogate în proteine ​​/ aminoacizi sau enterale sau parenterale nutriție (Olimel 5,7% E, Baxter Germania, Munchen). La început, riscul nutrițional al pacienților studiați a fost documentat prin screeningul riscului nutrițional din 2002 (NRS 2002), clasificând pacienții cu un scor ≥3 ca fiind expuși riscului nutrițional [ 33 ].

Program de exerciții fizice

Grupul de intervenție cu exerciții fizice a efectuat un antrenament WB-EMS de două ori pe săptămână pentru o perioadă de 12 săptămâni (un număr total de 24 de antrenamente). Pentru a permite recuperarea musculară a fost programată o pauză de cel puțin 2 zile între fiecare sesiune. Pacienții au fost adaptați la WB-EMS cu o durată de formare inițială de 12 min / sesiune, care a fost crescută progresiv cu 2 min pe săptămână până la timpul țintă de 20 min / sesiune. Aceasta a fost menținută până la ultima sesiune de antrenament. Antrenamentul WB-EMS a inclus exerciții fizice ușoare dinamice, conform unui tutorial video și fiecare pacient a fost supravegheat individual de către instructorii certificați. Șapte exerciții dinamice diferite – repetate fiecare de șase ori pe o perioadă de 1 min – au fost efectuate într-o ordine succesivă (tabelul 1 ).

tabelul 1

Exerciții efectuate în timpul aplicării WB-EMS

Exerciții în timpul aplicării WB-EMS
1. (geno) flexiune / Squat combinat cu retroversiunea brațelor întinse
2. Squat combinat cu fluture-exercitarea brațelor
3. Lunge combinată cu anteversiunea brațelor
4. Lunge combinată cu retroversiunea brațelor inflectate
5. Poziția în poziție verticală, combinată cu o îndoire minimă înainte și o rotație interioară / exterioară a brațului
6. Echipa combinată cu îndoire oblică înainte
7. Squat combinat cu răpirea orizontală a brațelor

Exerciții dinamice ușoare au susținut activarea mușchilor de către WB-EMS

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

 

Exercițiile selectate au fost mișcări ușoare care susțin activarea musculară a membrelor superioare, ale membrelor inferioare, ale mușchilor gluteali și ale spatelui. Exercitiile sunt foarte usor de efectuat si potrivite chiar si pentru persoanele slabite fizic. Exercițiile au fost adăugate doar pentru a susține efectul de activare musculară al WB-EMS și au fost ajustate la capacitatea pacienților în efectuarea secvenței de mișcare. Protocolul WB-EMS a fost adaptat studiilor anterioare de Kemmler și colab. 19 , 20 ].Stimularea musculară electrică a fost aplicată de impulsuri bipolare la o frecvență de 85 Hz și o lățime a pulsului de 350 µs, care induce o stimulare musculară de 6 s, urmată de un timp de repaus de 4 s. În timpul primei aplicații WB-EMS, intensitatea curentului electric a fost stabilită pentru a genera o contracție musculară vizibilă, dar confortabilă; ulterior intensitatea curent a fost crescută până la un prag între a fi confortabil și a induce disconfort / durere. În timpul pacienților cu WB-EMS au purtat o vestă, o centură de șold și manșete superioare ale brațului și ale coapsei cu electrozi integrați pentru a media stimularea mușchilor picioarelor superioare, brațelor superioare, inferioare, abdomenului, pieptului, partea superioară și partea inferioară a spatelui și mușchiul mare al spatelui, așa cum este descris în detaliu de Kemmler și colab. 21]. Echipamentele au fost utilizate de la Miha bodytec (Miha bodytec GmbH, Gersthofen).

Rezultatele studiului

Rezultatul principal a fost modificarea masei musculare scheletice evaluată prin analiza impedanței bioelectrice – BIA (seca mBCA 515; Seca GmbH & Co. KG, Hamburg). BIA a fost efectuat la început și după 4, 8 și 12 săptămâni de la intrarea în studiu. S-a demonstrat că masa musculară scheletică calculată de BIA se corelează pozitiv cu masa musculară determinată prin imagistica prin rezonanță magnetică la adulți sănătoși [ 34 ]. Obiectivele secundare ale compoziției corpului au inclus greutatea corporală, procentul de masă de grăsime, raportul dintre fluidul extracelular și fluidul intracelular (hidratare) și unghiul de fază care au fost, de asemenea, evaluate de BIA la punctele de timp indicate.

Rezultatele secundare suplimentare includ funcția fizică (rezistența la prindere a mâinii, distanța de mers pe jos de șase minute), starea performanței, calitatea vieții și oboseala. În timpul vizitelor de la început și după 4, 8 și 12 săptămâni de la intrarea în studiu, rezistența izometrică a mâinii a fost măsurată de un dinamometru hidraulic al mâinii (SH5001, SAEHAN Corporation, Masan, Coreea de Sud) în kg cu o precizie de 0,5 kg [ 35 ] . Pacienții au fost instruiți să aplice puterea maximă pe dinamometru cu cotul flexat la 90 °, cu 3 repetări pentru fiecare mână. Valoarea maximă a celor 3 măsurători a fost notată și pentru calcule ale rezultatului a fost utilizată rezistența la prindere a mâinii dominante. Capacitatea funcțională și rezistența pacienților studiați au fost evaluate prin testul de șase minute de mers la început și săptămâna 12 [ 36 ]. Starea performanței a fost determinată de indexul Karnofsky [ 37 ].

Starea psiho-socială a pacienților a fost evaluată prin chestionare la început și după 12 săptămâni. Prin urmare, calitatea vieții participanților la studiu a fost evaluată de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Chestionarului privind Calitatea Vieții Cancerului – C30 (EORTC QLQ-C30) [ 38 ]. Pentru o evaluare precisă a oboselii s-a utilizat Evaluarea funcțională a terapiei bolii cronice – scară de oboseală (scară de oboseală FACIT cu 13 piese) [ 39 ].

Rata de aderență la exerciții a pacienților care au terminat perioada de intervenție de 12 săptămâni a fost calculată folosind numărul de antrenamente efectuate în raport cu numărul prevăzut de 24 de antrenamente WB-EMS.

Analiza probelor de sânge

Probele de sânge au fost colectate la început și după 12 săptămâni de la intervenția studiului, fie prin puncția venei brațului, fie valorile corespunzătoare ale sângelui au fost extrase din eșantionarea de sânge de rutină documentată efectuată în timpul tratamentului oncologic. Analiza pentru markeri inflamatori și nutritivi ai sângelui (proteină C-reactivă, CRP, valoare normală <5 mg / l; albumină, 35–55 g / l; proteină totală, 66–83 g / l), parametru al funcției renale (creatinină , 0,51-1,17 mg / dl) și parametri hematologici (leucocite, 4,4–11,3 × 10 3 / µl, trombocite 150–300 × 10 3 / µl, hematocrit 35–48%, hemoglobină, 11,5–18,0 g / dl, eritrocite 4,1. –6,0 × 10 6 / µl) au fost realizate de laboratoarele de diagnostic ale Spitalului Universitar Erlangen.

Măsurarea leziunilor musculare și a parametrilor funcției renale

Pentru a evalua gradul de deteriorare musculară, enzimele musculare, inclusiv creatina kinază (CK; valoarea normală: <190 UI / l), mioglobina (Mb; <70 μg / l), lactat dehidrogenază (LDH; <250 U / l) , AST (<50 U / l), ALT (<50 U / l) și indicatori ai funcționării renale incluzând potasiu (3,7–5,5 mmol / l), sodiu (146-157 mmol / l), fosfat anorganic (2,5– 4,5 mmol / l), uree (17–43 mg / dl), acid uric (2,4–7,0 mg / dl), osmolalitate (280 – 300 mosmol / kg), creatinină (0,51 – 1,17 mg / dl) și rata de filtrare glomerulară (GFR estimată prin formula MDRD;> 60 ml / min) au fost măsurate la săptămânile 0, 2, 4, 8 și 12 într-un subset al grupului WB-EMS [ 40 , 41 ]. Pentru a evalua dacă parametrii sângelui scad la nivelurile de bază după 12 săptămâni de intervenție WB-EMS, a fost efectuată o analiză suplimentară a sângelui în săptămâna 13 efectuată de Laboratorul Central al Spitalului Universitar Erlangen.

analize statistice

Datele pentru comparația de bază a celor două grupuri de studiu sunt prezentate ca numere și procente totale sau ca medie ± abatere standard (SD). Parametrii sângelui sunt prezentați ca mediană și interval (minim până la maxim). Pe baza testului pentru distribuția normală (testul Shapiro-Wilk), diferențele de grup ale variabilelor continue au fost analizate prin teste independente de probe t sau test Mann-Whitney-U. Variabilele categorice au fost analizate prin testul pătrat Chi-Paredon.

În ceea ce privește ratele de abandon relativ mici sau vizitele ratate în studiul nostru, care au dus la date lipsă, am utilizat modele mixte liniare (LMM) pentru a estima efectele WB-EMS asupra parametrilor compoziției corporale și a rezistenței la prindere a mâinii în timp, comparativ cu grupul de control. . LMM nu are nevoie de datele fiecărei vizite de la fiecare individ și astfel permite includerea pacienților recrutați, chiar dacă o vizită a fost ratată în perioada de studiu de 12 săptămâni, fără a fi nevoie de imputare [ 42 , 43]. Deci, nu a fost aplicată nicio imputare pentru datele lipsă în acest studiu. Am adaptat un LMM la fiecare rezultat folosind un intercept aleatoriu pentru fiecare individ. Pentru fiecare rezultat, valoarea de bază a fost inclusă în model, precum și timpul variabil și o interacțiune timp-grup pentru a estima efectul intervenției asupra rezultatului studiului în timp. Efectele estimate sunt prezentate ca diferență medie între grupurile de studiu și 95% intervale de încredere și mijloace marginale estimate cu SEM. Rezultatele secundare ale calității vieții, oboseală, funcție fizică și performanță, precum și chimie a sângelui și hematologie au fost analizate pentru pacienții cu evaluări la nivelul de bază și după 12 săptămâni de intervenție prin teste pereche testate sau testul non-parametric Wilcoxon pentru modificări în cadrul grupului. Probele independente de test t sau Mann-Whitney-U-test au fost utilizate pentru a compara diferențele dintre valoarea inițială și modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupurile de studiu. Datorită caracterului explorator al acestui studiu pilot, nu a fost aplicată nicio corecție pentru testarea multiplă.

Pentru a evalua efectul antrenamentului WB-EMS asupra indicatorilor serici ai afectării musculare și a funcției renale în timpul cursului de studiu, testul Friedman pentru comparații de măsuri repetate non-parametrice urmate de testul post-hoc de comparație multiplă Dunn a fost aplicat. Analiza corelației a fost realizată prin corelația de rang Spearman.

Analiza statistică a fost realizată în versiunea R 3.3.1 (Fundația R pentru statistică de calcul, Viena, Austria), versiunea SPSS 21 (IBM SPSS Statistics, Ehningen, Germania) și GraphPad Prism 6.07 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, SUA ). Rezultatele au fost considerate statistic semnificative atunci când p ≤ 0,05.

Rezultate

Participanți

Un total de 139 de pacienți au fost recrutați după screeningul de eligibilitate. Opt pacienți nu au fost supuși evaluării inițiale din cauza deteriorării rapide și neașteptate, a decesului sau a dezinteresului. Astfel, 131 de participanți au fost alocați unui grup de control ( n = 35) sau WB-EMS ( n = 96) (Fig. 1 ). Caracteristicile pacienților sunt prezentate în tabelul 2 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 12885_2018_4790_Fig1_HTML.jpg

Organigrama pacientului. Organigrama arată numărul de pacienți recrutați și alocați, numărul de pacienți care au refuzat să participe înainte de evaluarea inițială, numărul de pacienți care au abandonat în timpul cursului de studiu menționând motive specifice și numărul de pacienți care au finalizat întreaga perioadă de intervenție de 12 săptămâni. . Abrevieri: WB-EMS, electromiostimulare a întregului corp

tabel 2

Caracteristicile demografice și ale bolii pacienților incluși b

Parametru WB-EMS n Control n p -valoare
Sex 0,270 c
Masculin 57 (59,4%) 17 (48,6%)
Femeie 39 (40,6%) 18 (51,4%)
Vârstă 60,3 ± 13,1 96 59,1 ± 11,6 35 0,541 d
Stare funcțională
Starea performanței [indexul Karnofsky] 75,7 ± 10,1 96 76,6 ± 10,0 35 0,517 d
Rezistența la prindere a mâinii [kg] 36,5 ± 12,0 88 38,8 ± 15,0 33 0,616 d
Distanță de mers pe șase minute [m] 505,7 ± 118,0 78 483,1 ± 126,8 31 0,378 e
Starea nutrițională 96 35
Greutate corporală [kg] 74,4 ± 14,9 74,9 ± 16,9 0,773 d
IMC [kg / m 2 ] 24,9 ± 3,8 25,5 ± 5,2 0,707 d
Masa grasa [%] 29,6 ± 7,5 29,9 ± 8,6 0,833 e
Indicele de masă liberă de grăsimi [kg / m 2 ] 17,5 ± 2,6 17,4 ± 3,2 0,864 e
Unghiul de fază [°] 4,5 ± 0,8 4,5 ± 0,7 0,898 e
Hidratare [%] 86,4 ± 11,5 86,3 ± 9,2 0,970 d
Masa musculară scheletică [kg] 23,5 ± 6,0 23,6 ± 7,0 0,950 d
Screeningul riscului nutritiv 0,210 c
35 (36,5%) 17 (48,6%)
≥ 3 61 (63,5%) 18 (51,4%)
Terapia nutrițională 0,539 c
Numai consiliere dietetică 65 (67,7%) 21 (60,0%)
Suplimentare orală 25 (26,0%) 11 (31,4%)
Tub de alimentare 2 (2,1%) 0 (0,0%)
Parenteral 4 (4,2%) 3 (8,6%)
Media aportului zilnic de nutrienți / calorii în timpul participării [per kg greutate corporală] 89 29
Carbohidrati [g] 3,4 ± 1,2 3,4 ± 1,5 0,567 d
Grăsime [g] 1,2 ± 0,5 1,3 ± 0,6 0,841 d
Proteine ​​[g] 1,3 ± 0,6 1,3 ± 0,5 0,604 d
Calorii [kcal] 30,9 ± 9,3 32,1 ± 13,1 0,988 d
Caracteristicile bolii
Site-uri de cancer
Cap și gât 4 (4,2%) 0 (0,0%)
Esofag 1 (1,0%) 2 (5,7%)
Stomac 9 (9,4%) 1 (2,9%)
Colon 13 (13,5%) 8 (22,9%)
Rect 6 (6,3%) 5 (14,3%)
Pancreas 5 (5,2%) 7 (20,0%)
Ficat 3 (3,1%) 1 (2,9%)
Canal biliar 2 (2,1%) 1 (2,9%)
plămân 15 (15,6%) 3 (8,6%)
prostată 11 (11,5%) 0 (0,0%)
Rinichi 7 (7,3%) 0 (0,0%)
sân 12 (12,5%) 4 (11,4%)
Ovar 3 (3,1%) 1 (2,9%)
Alții 5 (5,2%) 2 (5,7%)
Etapa UICC 0,165 c
III 28 (29,2%) 6 (17,1%)
IV 68 (70,8%) 29 (82,9%)
Terapia anti-cancer continuă 0,082 c
chimioterapia 46 (47,9%) 21 (60,0%)
Radioterapie 7 (7,3%) 0 (0,0%)
chimioradiant 3 (3,1%) 0 (0,0%)
Terapie vizată 14 (14,6%) 1 (2,9%)
Terapia hormonală 6 (6,3%) 1 (2,9%)
Chimioterapie + Terapie vizată 11 (11,5%) 10 (28,6%)
Chimioterapie + terapie hormonală 4 (4,2%) 1 (2,9%)
Radioterapie + terapie hormonală 3 (3,1%) 0 (0,0%)
Alții 2 (2,1%) 1 (2,9%)
Chirurgie anterioară legată de cancer 68 (70,8%) 20 (57,1%) 0,140 c
Numărul de medicamente actuale 3,3 ± 2,7 96 3,8 ± 2,6 35 0,328 d
Comorbidități a
Boala cardiovasculara 30 (31,3%) 7 (20,0%) 0,206 c
Boala tiroidiană 27 (28,1%) 10 (28,6%) 0,960 c
Boala de plamani 20 (20,8%) 11 (31,4%) 0,230 c
Diabetul zaharat 12 (12,5%) 4 (11,4%) 0,838 c
Insuficiență renală 5 (5,2%) 2 (5,7%) 0,919 c
Boală de ficat 3 (3,1%) 3 (8,8%) 0,187 c
pancreatita 2 (2,1%) 1 (2,9%) 0,800 c
Valori de laborator
Eritrocite [× 10 6 / μl] 4,18 (2,62–5,30) 85 4,18 (3,48–5,10) 32 0,176 e
Hemoglobina [g / dl] 12.7 (7.7-15.0) 85 12.3 (8.8-15.4) 32 0,588 d
Hematocrit [%] 37,1 (22,8–45,7) 85 36,5 (28,2–44,8) 32 0,739 e
Leucocite [× 10 3 / μl] 5.1 (1.2–18.9) 85 5.8 (3.1–8.8) 32 0,349 d
Trombocite [× 10 3 / μl] 209.0 (84.0-1014.0) 85 198.0 (74.0–444.1) 32 0,342 d
Creatinină [mg / dl] 0,85 (0,47–1.41) 81 0,82 (0,51–1,01) 30 0,120 e
Proteine ​​totale [g / l] 66.3 (49.9–80.5) 65 68,5 (39,7–82,6) 22 0,232 d
Albumină [g / l] 40,7 (26.7–48.1) 66 41,7 (28,4–46,7) 22 0,528 d
CRP [mg / l] 5,2 (0,2-155,2) 78 5,2 (1,0–48,9) 30 0,880 d

Abrevieri: proteină C-reactivă CRP , CUP Cancer de primar necunoscut, WB-EMS Electromiostimulare a întregului corp

a Notă: numărul de pacienți pentru comorbidități include, de asemenea, pacienți cu mai multe comorbidități

b Datele sunt prezentate în numere și proporții (%) și ca medie ± abatere standard. Valorile de laborator sunt exprimate ca mediană și interval (valoare minimă până la maxim). Diferențele semnificative statistic sunt indicate de p ≤ 0,05

c Testul lui Pearson Chi-patrat

d Testul Mann-Whitney-U

e Test de teste independente

 

Evaluarea de bază nu a arătat diferențe semnificative de grup în stadiul de cancer și regimurile de tratament, numărul de medicamente sau comorbidități. Pacienții din diferite locații de cancer au fost recrutați cu cea mai mare proporție de cancer gastrointestinal, ginecologic și cancer pulmonar în ambele grupuri de studiu. Datorită varietății mari de site-uri diferite de cancer, aici nu este prezentată nicio valoare p . Pacienții ambelor grupuri de studiu nu au fost diferiți semnificativ de starea funcțională la valoarea de bază indicată printr-o stare de performanță comparabilă Karnofsky și teste de funcții fizice (test de mers pe șase minute, rezistență la apucarea mâinilor). Participanții la grupul de control și WB-EMS au arătat indici normali de masă corporală la momentul inițial. Cu toate acestea, compoziția corporală a fost caracterizată printr-un procent mare de grăsimi și un indice de masă scăzut de grăsimi [ 44 ]. Valorile inițiale ale masei musculare scheletice nu au fost diferite între grupul de control și grupul WB-EMS. Valorile unghiului de fază scăzute în WB-EMS și grupul de control indicat pentru starea funcțională nutrițională și funcțională a pacienților cu cancer [ 45 ]. Aproximativ 60% dintre participanții la grupul WB-EMS și 50% dintre pacienții din grupul de control aveau un risc nutrițional la intrarea în studiu, așa cum este indicat de un scor ≥ 3 puncte evaluat de screeningul riscului nutrițional (SNR) [ 45 ].

În perioada de studiu, aportul zilnic mediu de proteine ​​a fost> 1,0 g / kg, iar aportul caloric mediu> 30,0 kcal / kg pentru toți pacienții cu date nutriționale disponibile în ambele grupuri de studiu, fără diferențe semnificative (tabelul ( tabelul 2 ). 2 ). O evaluare mai detaliată a aportului de nutrienți a fiecărui grup a relevat că 32,6% și 31,0% dintre participanții la WB-EMS și, respectiv, la grupul de control, au arătat un aport proteic de ≤ 1,0 g / kg / zi. Un aport zilnic ridicat de proteine ​​de> 1 g / kg la 1,5 g / kg a fost obținut de 44,9% dintre pacienții din ambele grupuri de studiu. Un aport foarte ridicat de proteine ​​de> 1,5 g / kg a fost realizat de 22,5% dintre pacienții din grupul de instruire și de 24,1% din controale. Nu au fost observate diferențe semnificative între cele două grupuri de studiu în ceea ce privește nivelul diferit de consum de proteine ​​( p = 0.979). La 25,8%, respectiv 24,1% din WB-EMS și, respectiv, la participanții la control, s-a observat un aport caloric zilnic de <25 kcal / kg. Aportul caloric de 25-30 kcal / kg / d a fost realizat de 27,0% dintre pacienții cu EM-WS și de 31,0% din controale. A fost observat un aport caloric zilnic mai mare de> 30 kcal / kg pentru 47,2% și 44,8% dintre participanți la antrenament și, respectiv, grupul de control. Nu au fost detectate diferențe semnificative de grup pentru nivelul de aport caloric ( p = 0.914). Procentul de pacienți cu un aport inadecvat de nutrienți care a trebuit să fie susținut de nutriția enterală sau parenterală în ceea ce privește ghidurile de îngrijire uzuale a fost echilibrat între grupurile de studiu.

La momentul inițial, nu au fost observate diferențe semnificative în parametrii sângelui (tabelul ( tabelul 2 2 ).

În timpul studiului, 29, 12 și 8 participanți s-au retras din studiu la săptămânile 4, 8 și, respectiv, (Fig. Fig.1).1 ).Abandonul prematur s-a datorat progresiei bolii ( n = 11), decesului ( n = 7), lipsei timpului ( n = 6), intervenției chirurgicale neplanificate ( n = 4), stresului mental (n = 4), infecției ( n = 3) ), efecte secundare puternice ale tratamentului anti-cancer ( n = 2) și alte motive ( n = 12) (Fig. Fig.1).1 ). Motivele de abandon nu au fost diferite între grupurile de studiu ( p = 0,594). Rata abandonului abandonului grupului WB-EMS nu a fost semnificativ diferită de controale (39,6% și 31,4%, p = 0,393). Niciun pacient nu s-a retras din studiu din cauza disconfortului sau a evenimentelor adverse legate de antrenamentul WB-EMS.

Pacienții din ambele grupuri care au încheiat prematur studiul ( n = 49), au avut concentrații serice semnificativ mai mari de CRP și număr de leucocite, albumină mai mică, proteine ​​totale și concentrații mai mici de hemoglobină la nivelul inițial comparativ cu pacienții care au finalizat studiul (CRP, 22,1 ± 31,0 mg / l vs. 8,4 ± 15,3 mg / l; p <0,001; număr de leucocite, 6,6 ± 3,4 × 10 3 / µl vs. 5,2 ± 1,7 × 10 3 / µl; p = 0,044; albumină, 38,4 ± 5,0 g / l vs. 40,7 ± 4,0 g / l; p = 0,025; proteine ​​totale, 63,5 ± 8,3 g / l vs. 68,7 ± 5,5 g / l; p = 0,004; hemoglobină, 11,9 ± 1,6 g / dl vs. 12,5 ± 1,6 g / dl ; p = 0,034). În comparație cu participanții care au încheiat perioada de intervenție, pacienții renunțați după tendință au arătat un rol mai limitat (50,5 ± 32,3 față de 59,8 ± 29,3; p = 0,137), cognitiv (70,4 ± 27,1 față de 78,9 ± 21,4; p = 0,102) și funcționare socială (48,4 ± 33,5 față de 57,0 ± 29,2; p = 0,108). Mai mult, acestea s-au caracterizat printr-un nivel de simptomă tendențial mai mare de dispnee (38,4 ± 39,0 față de 24,1 ± 28,1; p = 0,081). Aportul zilnic de medicamente a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la pacienții renunțați (4,2 ± 2,6) decât la pacienții care au finalizat studiul (3,3 ± 2,6; p = 0,030).

La momentul inițial, pacienții din grupul WB-EMS care nu au finalizat evaluarea finală au arătat scoruri semnificativ mai mici în funcționarea cognitivă (66,6 ± 26,7 față de 85,4 ± 24,3; p = 0,036) și au tendință de sănătate globală mai slabă (49,5 ± 22,8 vs. 61,4 ± 16,7; p = 0,177) comparativ cu pacienții care au abandonat grupul de control. Parametrii stării performanței și compoziția corporală a pacienților renunțați la ambele grupuri nu diferă la intrarea în studiu.

În timpul studiului, 7 participanți la WB-EMS și 6 participanți ai grupului de control au ratat vizita de urmărire în săptămâna 4. Astfel, 65 de pacienți cu WB-EMS și 24 de pacienți de control au fost măsurați de BIA în acest moment. În săptămâna 8, doi pacienți ai WB-EMS și 6 pacienți ai grupului martor au ratat evaluarea compoziției corporale. Astfel, 61 de pacienți WB-EMS și 21 de pacienți de control au fost evaluați de BIA la a treia vizită. Un număr de 82 de pacienți au finalizat perioada de studiu de 12 săptămâni, în care 58 de participanți ai grupului de instruire și 24 din grupul de control au avut evaluarea rezultatului final. Pentru un participant WB-EMS, parametrii compoziției corpului nu au putut fi determinați după 12 săptămâni de intervenție din cauza unor probleme tehnice cu măsurarea BIA.

Participanții grupului WB-EMS care au finalizat întreaga perioadă de intervenție de 12 săptămâni au trecut de 20,8 ± 2,6 (între 13 și 24 de instruiri) din cele 24 de sesiuni de antrenament programate, care au dus la o rată de aderență de 86,6 ± 10,9% (interval de la 54,2 la 100 %).

Pe lângă simptomele slabe ale durerilor musculare, nu au fost observate efecte secundare ale antrenamentului WB-EMS.

Compozitia corpului

Figura 2 ilustrează mijloacele marginale estimate calculate de modelele mixte liniare. Tabelul 3 prezintă efectele estimate ale intervenției WB-EMS în comparație cu controlul ca diferență medie între grupurile de studiu cu 95% intervale de încredere pentru fiecare timp de măsurare.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 12885_2018_4790_Fig2_HTML.jpg

Mijloace marginale estimate de la LMM pentru parametrii compoziției corpului și rezistența la apucarea mâinilor. a – f Mijloacele marginale estimate din modelele mixte liniare (barele de eroare arată SEM) pentru compoziția corpului și rezistența la apucarea mâinilor sunt ilustrate ale grupului de control și ale grupului WB-EMS la diferitele perioade de măsurare în perioada de intervenție de 12 săptămâni. Abrevieri: ECW, apă extracelulară; ICW, apă intracelulară; LMM, modele lineare mixte; WB-EMS, electromiostimulare a întregului corp

Tabelul 3

Efectul estimat al WB-EMS asupra compoziției corpului și a rezistenței la apucarea mâinilor, calculată prin LMM

Efectul estimat al intervenției WB-EMS în comparație cu controalele a
Săptămâna 4 p Săptămâna 8 p Săptămâna 12 p
Estimare [IC 95%] Estimare [IC 95%] Estimare [IC 95%]
Compozitia corpului
SMM [kg] −0.04 [- 0.49, 0.40] 0.848 0,31 [- 0,16, 0,78] 0,201 0,53 [0,08, 0,98] 0.022
Greutate corporală [kg] −0,02 [- 0,97, 0,93] 0.966 0,87 [- 0,13, 1,87] 0.077 1,02 [0,05, 1,98] 0.039
FM [%] 0,75 [−0,20, 1,70] 0.121 0,14 [−0,87, 1,14] 0.789 0,51 [−0,46, 1,47] 0.302
PhA [°] 0,04 [−0,09, 0,016] 0.557 −0.01 [- 0.14, 0.13] 0.946 0,07 [- 0,06, 0,19] 0.320
Hidratare [%] b – 0,98 [- 2,97, 1,01] 0.334 – 0,48 [- 2,58, 1,62] 0.655 – 2,73 [- 4,76, – 0,71] 0.008
Stare funcțională
Rezistența la prindere a mâinii [kg] −0.20 [- 2.24, 1.84] 0,847 – 0,64 [- 2,68, 1,39] 0.535 0,60 [- 1,08, 2,27] 0.484

Efectele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp, masa musculară scheletică SMM , masa de grăsime FM , unghiul de fază PhA , apa extracelulară ECW , apa intracelulară ICW

o analiză liniară a modelului mixt care estimează efectul (grupul x timp) al SME combinată cu WB și intervenția nutrițională asupra rezultatului principal al masei musculare scheletice și a rezultatelor secundare ale compoziției corpului și a rezistenței la apariția mâinilor pe parcursul studiului de 12 săptămâni, comparativ cu obișnuitul grup de control de îngrijire. Datele sunt prezentate ca diferență medie estimată între grupurile de studiu și 95% intervale de încredere [95% CI]

b Hidratarea reprezintă ECW: ICW în%

În timpul studiului, masa musculară scheletică a crescut în grupul WB-EMS (valoarea marginală estimată ± SEM; Fig. 2a ). În controlul, masa pacienților mușchilor scheletici au avut tendința de a crește în săptămâna 4, dar a scăzut sub valorile inițiale în săptămâna 8 și 12 (Fig. (Fig.2A).2a ). După 12 săptămâni , o masa semnificativ mai mare musculaturii scheletice de 0,53 kg a fost estimată prin LMM pentru grupul BM-EMS , comparativ cu martorii (Tabelul (Tabelul 3).3 ). Modificările masei musculare scheletice au fost reflectate prin modificări ale greutății corporale (Fig. (Fig.2b).2b). Compararea modificărilor greutății corporale între grupuri a fost observat un efect semnificativ estimat de 1,02 kg în favoarea grupului WB-EMS. Procent de masă de grăsime nu a arătat o schimbare distinctă în grupul de control, în timp ce în grupul BM-EMS a fost detectată o creștere moderată în timpul perioadei de intervenție (Fig. (2C).2c ). Pentru a evalua starea de sănătate și nutriție, unghiul de fază a fost măsurat de BIA. Grupul BM-EMS a arătat o creștere constantă a unghiului de fază, în timp ce acesta a rămas neschimbat în grupul de control după 12 săptămâni (Fig. (Fig.2d).2d ). Cu toate acestea, efectul estimat al BM-EMS asupra unghiului de fază nu a fost semnificativă statistic comparativ cu martorii (Tabelul (Tabelul 3).3). În conformitate cu analiza unghiului de fază, au fost observate modificări ale stării de hidratare evaluate de BIA. Hidratarea reflectă distribuția între apa extracelulară și intracelulară și, astfel, în mod semnificativ corelat negativ cu unghiul de fază (corelația de rang Spearman, s = 0,901; p <0,0001). Starea de hidratare (creșterea lichidului extracelular comparativ cu lichidul intracelular) au avut tendința de a crește în controale și a scăzut în grupul BM-EMS (Fig. (Fig.2e).2e ). Dupa 12 saptamani de interventie pacienti BM-EMS au aratat o stare semnificativ mai scăzută de hidratare , în contrast cu martorii (Tabelul (Tabelul 33 ).

Rezistența izometrică la mâna, funcția fizică și starea performanței

Pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, participanții de control și grupul BM-EMS a crescut în puterea de strângere de mână (Fig. (Fig.2f).2f ). Deși formarea BM-EMS pare să aibă un efect mai pronunțat asupra rezistenței de prindere mână în comparație cu controalele neinstruit, modelul nu a relevat un efect semnificativ statistic (tabelul (Tabelul 3).3 ). Cu toate acestea, funcția fizică evaluată prin distanță de mers (test de mers pe jos de șase minute) a fost îmbunătățită semnificativ după 12 săptămâni în grupul WB-EMS, comparativ cu grupul de control (tabelul 4) chiar dacă ambele grupuri de studiu au arătat creșteri semnificative ale distanței de mers. Mai mult, starea de performanță evaluată de indicele Karnofsky a arătat o creștere semnificativă în cadrul grupului WB-EMS după 12 săptămâni. Această modificare a fost semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control (Tabelul (tab.44 ).

Tabelul 4

Funcția fizică și starea performanței grupurilor de studiu la început și săptămâna 12 a

Măsura rezultatului Grup de studiu n De bază Săptămâna 12 Diferența săptămâna 12 b c
Funcția fizică
Distanța SMWT [m] Control 21 484,30 ± 135,0 504,6 ± 116,8 20,3 ± 48,2 0.024 0.036
WB-EMS 51 521,6 ± 104,5 577,1 ± 95,4 55,4 ± 75,2 <0,001
Starea performanței
Indexul Karnofsky Control 24 75,4 ± 10,6 73,8 ± 12,1 −1.7 ± 10.5 0,412 0,025
WB-EMS 57 76,4 ± 10,9 81,6 ± 12,4 5,2 ± 11,7 0,002

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: SMWT Test de șase minute de mers, WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

a Include pacienți cu date de bază și post-intervenție. Datele sunt prezentate ca medie ± SD

b Comparația diferențelor intragrup în datele de referință și post-intervenție (testul de rang semnat Wilcoxon)

c Comparația diferențelor de la nivelul inițial la modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupuri (testul Mann-Whitney-U)

Parametrii hematologici și ai chimiei sângelui

Parametrii de sânge ai inflamației reprezentate de albumină și concentrația serică a CRP nu au fost afectați semnificativ statistic de antrenamentul WB-EMS după 12 săptămâni (test de teste pereche, schimbare de albumină 0,1 ± 3,1 g / l, n = 36; p = 0,904; semnat Wilcoxon – test testat, modificare CRP – 2,5 ± 17,9 mg / l; p = 0,291; n = 45) și, de asemenea, nu s-a modificat semnificativ în grupul de control (test Wilcoxon cu rang semnat, schimbare albumină 0,8 ± 4,2 g / l, p = 0,460, n = 15; test de teste pereche pereche, modificare CRP – 1,9 ± 7,6 mg / l; p = 0,122, n = 18). Nu s-au observat diferențe semnificative între ambele grupuri după 12 săptămâni (testul Mann-Whitney-U; albumină, p= 0,476; CRP, p = 0.411). Pe lângă o reducere semnificativă a numărului de eritrocite în grupul martor (testul de probe pereche; schimbarea numărului de eritrocite – 0,2 ± 0,4 × 10 6 / μl; p = 0,045; n = 19), nu au fost modificări semnificative nici în cadrul grupului de studiu, nici între grupurile de studiu detectate în număr de sânge și parametrii biochimici serici.

Calitatea vieții și oboseala

Conform EORTC QLQ – C30, participanții grupului de control au raportat o reducere semnificativă a durerii și oboseală și îmbunătățirea sănătății globale (tabelul 5 ). În cadrul grupurilor WB-EMS, funcționarea emoțională a participanților a fost îmbunătățită semnificativ, iar funcționarea socială a fost îmbunătățită în funcție de tendință. Simptomele de greață și vărsături au fost semnificativ diminuate. Determinarea mai precisă a oboselii de către scala de oboseală FACIT a relevat o îmbunătățire semnificativă a oboselii în ambele grupuri de studiu, dar o semnificație statistică a fost atinsă doar pentru grupul de control. Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce modificări ale parametrilor calității vieții și a oboselii între cele două grupuri de studiu după 12 săptămâni (Tabelul (tab.55 ).

Tabelul 5

Oboseala și calitatea vieții grupurilor de studiu la început și săptămâna 12 a

Măsura rezultatului Grup de studiu n De bază Săptămâna 12 Diferența săptămâna 12 b / c d
FACIT-Scara de oboseală Control 18 33,11 ± 11,49 39,61 ± 7,69 6,50 ± 10,01 0,014 c 0.077
WB-EMS 52 36,81 ± 10,76 38,58 ± 9,74 1,77 ± 8,62 0,058b
Scări funcționale EORTC QLQ-C30
Funcționarea fizică Control 19 74,37 ± 20,81 77,32 ± 15,51 2,95 ± 16,54 0,623b 0.542
WB-EMS 55 78,55 ± 20,12 80,47 ± 20,90 1,93 ± 17,11 0,276b
Funcționarea rolului Control 17 54,94 ± 27,56 66,65 ± 22,86 11,71 ± 31,79 0,149c 0.242
WB-EMS 55 63,62 ± 28,89 62,18 ± 30,15 – 1,44 ± 24,29 0,863b
Funcționarea emoțională Control 19 63,53 ± 25,57 63,53 ± 25,86 0,00 ± 23,69 0,850b 0.096
WB-EMS 53 66,62 ± 21,26 73,06 ± 21,41 6,43 ± 16,82 0,007 c
Funcționarea cognitivă Control 19 80,63 ± 21,71 85,05 ± 19,95 4,42 ± 20,69 0,265b 0.791
WB-EMS 53 78,00 ± 22,27 79,19 ± 24,01 1,19 ± 18,46 0,739b
Funcționarea socială Control 19 50,89 ± 30,24 61,37 ± 28,88 10,47 ± 27,96 0,096b 0.501
WB-EMS 53 58,89 ± 28,80 65,42 ± 28,42 6,53 ± 22,88 0,054b
EORTC QLQ-C30 Scări de simptome
Durere Control 19 37,68 ± 30,81 16,58 ± 25,39 −21,11 ± 34,48 0,016 c 0.072
WB-EMS 54 25,24 ± 26,41 21,89 ± 28,87 – 3,35 ± 26,34 0,254b
Dispneea Control 18 27,78 ± 32,92 22.11 ± 27.98 −5,67 ± 26,20 0,196b 0.166
WB-EMS 55 22,95 ± 27,13 27,82 ± 31,31 4,87 ± 25,98 0,156b
Insomnie Control 18 36,89 ± 30,07 29,61 ± 32,19 −7.28 ± 37,21 0.418 c 0.606
WB-EMS 55 28.45 ± 32.40 25.38 ± 29.40 −3.07 ± 35.39 0.379 b
Pierderea apetitului Control 18 40.72 ± 37.22 24.06 ± 32.00 − 16.67 ± 46.45 0.193 b 0.051
WB-EMS 55 21.20 ± 31.06 15.72 ± 28.59 −5.47 ± 27.81 0.119 b
Constipație Control 19 22.84 ± 33.52 19.26 ± 30.08 −3.58 ± 35.12 0.619 b 0.522
WB-EMS 53 16.32 ± 28.97 14.40 ± 24.87 −1.92 ± 30.94 0.617 b
Diaree Control 18 25.94 ± 29.39 25.94 ± 33.53 0.00 ± 25.70 1.000 b 0.563
WB-EMS 53 21.32 ± 27.87 17.58 ± 25.03 −3.74 ± 28.25 0.591 b
Financial difficulties Control 19 22.79 ± 31.58 33.32 ± 38.54 10.53 ± 29.42 0.107 b 0.206
WB-EMS 52 21.79 ± 27.21 21.12 ± 28.83 − 0.67 ± 29.87 0.711 b
Nausea/Vomiting Control 18 21.39 ± 24.06 15.72 ± 25.17 − 5.67 ± 37.00 0,524c 0.752
WB-EMS 55 12.72 ± 17.17 6,69 ± 13,06 −6,04 ± 18,19 0,032 b
Oboseală Control 18 51,17 ± 22,49 33,89 ± 22,87 −17,28 ± 28,58 0,020 c 0.135
WB-EMS 55 43,05 ± 28,23 39,96 ± 27,89 −3.09 ± 25,01 0,185b
Sănătate globală Control 18 54,17 ± 19,52 66,67 ± 20,20 12,50 ± 24,77 0,047 c 0.157
WB-EMS 53 59,40 ± 18,19 61,49 ± 20,78 2,09 ± 19,63 0,247b

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: WB-EMS Electromiostimularea întregului corp

a Include pacienți cu date de bază și post-test. Datele sunt prezentate ca medie ± SD

b Comparația diferențelor intragrup în datele de referință și post-intervenție (testul de rang semnat Wilcoxon)

c Compararea diferențelor intragrup în modificările inițiale cu modificările post-intervenție de 12 săptămâni (testul de probe pereche)

d Compararea diferențelor dintre valorile de bază și modificările post-intervenție de 12 săptămâni între grupuri (testul Mann-Whitney-U)

Afectarea musculară și funcția renală

Pentru a colecta efectul WB-EMS asupra indicatorilor serici ai afectării musculare și a impactului acestora asupra funcționării renale, a fost efectuată o măsurare în serie a parametrilor sângelui într-un subset de pacienți. Cincisprezece participanți au finalizat toate măsurătorile la cele 6 puncte de timp programate și, prin urmare, au fost evaluate pentru compararea măsurilor repetate; un pacient a fost exclus din analiză datorită concentrațiilor severe de mioglobină cronică crescută. Astfel, 14 participanți au fost analizați, inclusiv 11 bărbați și 3 femei (61,1 ± 9,5 ani) cu diferite locații de cancer (urologice n = 7, n = 6 gastrointestinale , n = 1) și stadii de boală avansată (UICC III / IV, n= 1/13). Un pacient nu a avut prima măsurare a concentrației de Mb, astfel încât datele Mb reprezintă valorile a 13 pacienți. După cum este prezentat în Tabelul tab.5,5 , gama de elevație valorii CK ca raspuns la formarea WB-EMS au aratat diferente individuale puternice. Pe parcursul studiului, intervenția WB-EMS a dus la creșterea valorilor CK (tabelul 6 ). Testele de comparații multiple între fiecare punct de timp au evidențiat o creștere semnificativă de 2,9 ori a concentrațiilor serice de CK de la valoarea inițială la 8 săptămâni de WB-EMS ( p = 0,002). Această creștere de 2,9 ori de la nivelul de bază a rămas până la săptămâna 12 ( p = 0,043). La o săptămână după ultima sesiune WB-EMS, valorile CK au scăzut semnificativ în comparație cu valorile săptămânii 8 (p = 0,043) și a fost observată doar o creștere medie nesemnificativă de 1,4 ori față de valoarea inițială. Concentrațiile serice de Mb au fost descrise a fi crescute ca răspuns la antrenamentul de rezistență și WB-EMS [ 40 , 41 ]. Deși nivelul seric Mb nu a diferit semnificativ în cele 12 săptămâni de la intervenția noastră, concentrația Mb s-a corelat pozitiv cu creșterea CK în timpul cursului de studiu într-o manieră semnificativă ( s = 0,943, p = 0,017). Nivelurile Mb au fost , de asemenea , cea mai mare în săptămâna 8 și 12 (creștere de 1,3 ori față de momentul inițial; Tabelul tab.5).5). Concentrația altor indicatori serici de afectare musculară, inclusiv LDH, AST și ALT nu s-au modificat semnificativ pe parcursul studiului (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 6

Indicatori serici de afectare musculară în perioada de intervenție WB-EMS

Parametru Săptămâna de studiu p-valoareb
De bază săptămâna 2 săptămâna 4 săptămâna 8 săptămâna 12 săptămâna 13
CK [U / l] a
medie ± SD 104,2 ± 50,29 195.1 ± 204.4 209,9 ± 272,0 272,1 ± 211,4 ** 234,5 ± 181,5 * 128,1 ± 66,5 0,002
median 103.0 122.0 141.5 178.0 195.5 135,5
gamă 33-192 34-817 39-1130 56-626 55-713 43-233
Mb [μg / l] a
medie ± SD 76,5 ± 15,8 92,5 ± 33,3 90,5 ± 30,2 100,4 ± 32,7 93,5 ± 34,0 81,4 ± 24,4 0.080
median 78,0 86,0 80.0 90.0 91.0 75.0
gamă 42-102 52-182 42-166 73-190 62-187 48-136

Diferențele semnificative statistic sunt marcate cu caractere aldine și indicate de p <0.05

Abrevieri: CK Creatină kinază, Mb Myoglobin, WB-EMS Electromiostimulare a întregului corp

a Valori normale: CK <190 U / l, Mb <70 μg / l.

b Comparația măsurilor repetate nonparametrice în timp (testul Friedman) în grupul WB-EMS ( n = 14). Valorile CK s-au schimbat semnificativ statistic în timp ( p <0.05) cu diferențe semnificative de valori CK în săptămâna 8 și 12 comparativ cu valoarea de bază (testul de comparații multiple al lui Dunn; * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01). La o săptămână după ultima sesiune WB-EMS (săptămâna 13), valorile CK au scăzut semnificativ în comparație cu săptămâna 8 ( † p≤ 0,05). Datele sunt prezentate ca medie ± SD, median și interval (valoare minimă până la maxim)

Mai mult, analiza repetată a măsurilor de parametri ai sângelui care specifică funcția renală și electroliți nu a arătat diferențe semnificative în perioada de încercare (datele nu sunt prezentate). Nu a fost observată o corelație semnificativă între creatinină și concentrații crescute de CK ( s = 0,314; p = 0,564). În plus, concentrațiile de creatinină de la un total de 48 de pacienți cu evaluare la nivelul inițial și săptămâna 13 nu au fost afectate de intervenția WB-EMS, astfel cum a fost analizată prin testul de probă pereche (media ± SD; valoarea inițială 0,88 ± 0,19 mg / dl, după 13 săptămâni 0,88 ± 0,22 mg / dl; p = 0,800).

Discuţie

Prezentăm aici primul studiu, din cunoștințele noastre, investigând efectul antrenamentului de forță sub formă de WB-EMS, combinat cu sprijin nutrițional individualizat la pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament oncologic. Rezultatele acestui studiu pilot sugerează WB-EMS combinat cu o nutriție bogată în proteine ​​la fel de sigură și mai eficientă în susținerea masei musculare scheletice decât o terapie dietetică exclusivă care, de asemenea, potențial îmbunătățește funcția fizică și starea de performanță la pacienții cu cancer.

Până în prezent, doar câteva studii de exercițiu au analizat masa musculară scheletică ca rezultat principal la pacienții cu cancer și nu există date disponibile pentru pacienții cu boală avansată [ 46 ], care prezintă adesea o pierdere musculară severă și malnutriție [ 4 , 47 ], și astfel slăbiciune fizică ca urmare a proceselor catabolice multiple și a terapiei oncologice3 , 4 , 48 , 49 ]. Într-o revizuire sistemică realizată de Stene și colab., Care rezumă efectele exercițiului fizic asupra stării musculare la pacienții cu cancer sub tratament, 6 studii au raportat modificări ale masei musculare, dar au inclus doar cancer mamar, prostatic sau hematologic în stadiu incipient [ 13 ,50 – 54 ]. Două studii au demonstrat o creștere a masei corpului slab la pacienții care efectuează un antrenament aerobic / de rezistență combinat și o scădere a grupurilor de îngrijire obișnuite52 , 53 ]. Un alt studiu a raportat un rol superior al antrenamentului de rezistență asupra masei corporale slabe în comparație cu exercițiile aerobe după o medie de 17 săptămâni54 ], în timp ce 3 studii nu au evidențiat un efect semnificativ [ 50]]. Aceste rezultate sugerează mai degrabă o menținere decât un efect în creștere a exercițiului fizic asupra masei musculare, cel puțin la pacienții cu stadiu incipient de cancer. Cu toate acestea, studiile nu au abordat aspecte nutritive, în special aportul de proteine, așa cum am făcut-o noi. Referindu-ne la aceste date, am putut demonstra că este posibil să inducem o masă musculară semnificativ mai mare combinând noua tehnică de antrenament WB-EMS cu nutriție adaptată, chiar și la pacienții cu cancer avansat. EMS local a fost deja testat pentru boli benigne cronice și este considerat sigur și benefic în îmbunătățirea masei musculare55 ]. Cu toate acestea, pacienții cu cancer pulmonar avansat nu au beneficiat de această formă de aplicare locală și pasivă a EMS într-un cadru la domiciliu [ 56]. Speculăm că descompunerea musculară sistemică în cancer nu poate fi contracarată stimulând mușchii singuri și că, în schimb, o aplicație supravegheată a întregului corp pare a fi mai puternică în creșterea masei musculare și are o rată bună de aderență la exerciții fizice (86,6%) la pacienții care au fost capabil să finalizeze procesul. Remarcabil, această aderență a fost mai mare decât într-un alt studiu de exercițiu, incluzând pacienții cu diferite tipuri de cancer avansat în stadiu avansat (69%), care au avut pre și post-teste [ 57 ] și pot fi legate de caracteristicile fără efort și de economisire a timpului WB-EMS . Studiile viitoare ar trebui să investigheze dacă formarea WB-EMS poate fi mai eficientă și mai potrivită pentru pacienții cu cancer avansat decât tehnicile convenționale de rezistență.

Slăbiciunea fizică, oboseala, depresia, efectele secundare terapeutice și simptomele progresiei bolii sunt principalele motive pentru o retragere prematură a pacienților cu cancer din programele de exerciții fizice [ 11 ]. În studiul nostru, evoluția bolii legată de o deteriorare fizică rapidă a fost principala cauză a abandonului. Cu toate acestea, ratele de încetare de 39,6% în exercițiu și 31,4% în grupul de control au fost comparabile cu alte procese de exercitiu fizic raportând rate de 35% în intervenție și 22% în grupul de îngrijire obișnuit din motive similare [ 57 ]. Ca explicație pentru ratele mai mari de abandon abandonat în grupul de exerciții, este posibil să fi fost mai puțin împovărătoare pentru pacienții de control să participe la măsuri intermediare lunare decât să participe regulat la un program de exerciții de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni [ 57]. Terapiile citotoxice și efectele secundare ale acestuia, precum și oboseala, slăbiciunea musculară și depresia ar fi putut să interfereze cu programul de antrenament al pacienților care duce la retragerea prematură din studiu. Subliniind acest lucru, pacienții noștri renunțați au prezentat valori semnificativ mai mari ale CRP și număr de leucocite, mai puțin albumină serică, proteine ​​totale și concentrații scăzute de hemoglobină, indicând o sarcină inflamatorie mai mare, severitatea bolii și cachexia avansată [ 26 ]. Important, nicio retragere nu a fost cauzată de disconfortul legat de WB-EMS sau de evenimentele adverse care pun accentul pe WB-EMS ca metodă de instruire sigură pentru acest tip de pacienți.

Ca un semn distinctiv al cașexiei, pacienții cu cancer prezintă adesea simptome de anorexie care duc la scăderea aportului alimentar și, prin urmare, a malnutriției. Ambele, malnutriția și pierderea în greutate au un impact negativ semnificativ asupra prognosticului și rezultatului pacienților cu cancer și pot fi prevenite prin tratament nutrițional adaptat individual 58 – 61 ]. Prevalența malnutriției la pacienții cu cancer este foarte mare, iar terapia nutrițională este adesea folosită prea târziu [ 62 , 63 ]. Prin urmare, aici am monitorizat aportul nutrițional pentru a asigura un aport adecvat de energie și proteine ​​și am testat impactul acestui sprijin și în grupul de control [ 25]. La momentul inițial, aproximativ 60% din WB-EMS și 50% dintre pacienții de control aveau risc de malnutriție (NRS ≥ 3), ceea ce sugerează scăderea în greutate anterioară și / sau scăderea aportului alimentar. În cadrul studiului nostru, o rată similară de 67,4% din WB-EMS recrutată și 69,0% dintre pacienții de control au realizat un aport proteic țintă de> 1,0 g / kg / zi. Trei sferturi din pacienții studiați au reușit să atingă un aport caloric de 25 până la 30 kcal / kg / zi și mai mare, în care aproximativ o treime a trebuit să fie susținut de suplimentarea nutrițională din cauza scăderii aportului alimentar legat de cachexia și / sau tulburări gastrointestinale. Cu toate acestea, grupurile nu diferă în mod semnificativ în aportul zilnic de nutrienți și energie și nici în procentul de pacienți suplimentați suplimentar, ceea ce sugerează o eficacitate aproximativ egală a consilierii dietetice în ambele grupuri. Prin urmare,diferențele semnificative de masă musculară și greutate corporală la sfârșitul studiului pot să nu fi fost cauzate de aportul de nutrienți dezechilibrat. Față de un studiu recent în care aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer au atins obiectivul dietetic de 30 kcal / kg / d și 1,2 g proteine ​​/ kg / d, eficacitatea consilierii noastre nutriționale pare a fi satisfăcătoare [64 ]. Studiile au sugerat că o dietă bogată în energie și proteine ​​poate declanșa o creștere a greutății corporale și a masei grase, dar nu și în masa corporală slabă, în special la pacienții cu cancer avansat2 , 46 ]. Rezultatele noastre susțin aceste descoperiri. Deși s-a observat o tendință spre creșterea greutății corporale și a masei musculare în primele 4 săptămâni la controale, masa musculară a scăzut progresiv până în săptămâna 12, în timp ce procentul de masă grasă a fost relativ bine conservat. Efectul semnificativ observat asupra masei musculare și a greutății corporale poate fi astfel cauzat în principal de stimulul anabolic al intervenției de exercițiu fizic atenuând rezistența anabolică65 ].

În continuare, am evaluat efectul asupra funcției fizice. Rezistența la prindere a mâinilor a crescut în WB-EMS, dar și la pacienții de control. S-a dovedit că rezistența la apucarea mâinilor este asociată independent cu prognosticul și caracteristicile funcționale ale pacienților cu cancer avansat [ 35 ] și a fost identificată, de asemenea, ca marker al stării nutriționale [ 66]]. Aproximativ 50% din populația studiată a fost predispusă la a fi sau a fost deja subnutrită, astfel încât o creștere a rezistenței la prindere a mâinilor în ambele grupuri sub suport nutrițional nu este surprinzătoare. Cu toate acestea, nu am putut detecta o rezistență semnificativ mai mare la apucarea mâinilor la pacienții cu WB-EMS. O dimensiune mai mare a eșantionului poate confirma un efect superior al WB-EMS asupra rezistenței la prindere. Pentru determinarea efectului asupra forței mușchilor antrenați, am dorit să evaluăm puterea membrelor inferioare, abdomenului și a musculaturii spatelui prin teste de rezistență izokinetică și izometrică folosind plăci de forță. Cu toate acestea, mulți pacienți studiați nu au putut efectua acest test din cauza prezenței herniei abdominale post-chirurgicale, osteoporozei sau metastazelor osoase. Puterea membrelor inferioare se corelează cu funcția fizică, astfel încât am evaluat modificările funcției musculare prin distanța maximă de mers prin testul de mers pe șase minute [36 , 67 ]. Important, a fost remarcată o distanță semnificativ mai mare de șase minute de mers în WB-EMS, comparativ cu grupul de control, subliniind utilitatea ridicată a WB-EMS în ameliorarea întregului statut muscular și a capacității funcționale.

Ambele grupuri de studiu au arătat parametrii calității vieții în mod marginal mai bune la finalul studiului. Se raportează că starea nutrițională este un predictor important pentru calitatea vieții pacienților cu cancer68 ]. Acest lucru poate explica îmbunătățirile semnificative ale calității vieții și a oboselii observate în cadrul grupului de îngrijire obișnuit. Pacienții grupului WB-EMS s-au îmbunătățit semnificativ în funcționarea emoțională, în timp ce pacienții cu îngrijire obișnuită nu. Această observație este în concordanță cu alte studii care arată un impact pozitiv al exercițiului fizic asupra stării psiho-sociale a pacienților cu cancer [ 69 – 71]. Considerăm că efectele pozitive asupra pacienților antrenati /instruiți pot fi atribuite unei mai bune manipulări a sarcinilor din viața de zi cu zi datorită funcției fizice și rezistenței îmbunătățite semnificativ, atât documentate aici printr-o distanță crescută de mers cât și o stare de performanță îmbunătățită (indexul Karnofsky).

Exercițiul fizic, în special antrenamentul de rezistență intens și, de asemenea, WB-EMS pot deteriora fibrele musculare afișate prin eliberarea metaboliților musculari, cum ar fi CK și mioglobina [ 40 , 41 ]. Deoarece acei markeri de sânge pot influența funcționarea renală, am monitorizat efectul WB-EMS asupra afectării musculare la un subgrup al pacienților noștri în perioada de studiu. Din fericire, am observat doar o creștere moderată a enzimelor musculare, fără restricții semnificative în funcționarea renală, subliniind din nou că antrenamentul supravegheat WB-EMS este o terapie de exerciții sigure.

Am utilizat BIA în locul metodei standard de aur pentru absorbttiometria cu raze X cu energie dublă (DXA) pentru a evalua compoziția corpului la pacienții studiați. S-a demonstrat că BIA se corelează cu rezultatele obținute din DXA și tomografia prin rezonanță magnetică [ 34 , 72 , 73 ]. Investigațiile care estimează fiabilitatea parametrilor compoziției corporale măsurate de către BIA și gama largă de aplicare a acestei tehnologii, de asemenea la pacienții cu cancer, au justificat utilizarea în cadrul studiului nostru [ 50 , 74 , 75]. Un avantaj uriaș al instrumentului seca pe care l-am folosit în acest studiu este că BIA poate fi efectuată cu ușurință și foarte rapid de către personalul clinic, fără a supăra pacienții prin tehnici de măsurare elaborate și consumatoare de timp sau expunându-le la radiografii [ 76 ]. Am evaluat compoziția corpului de patru ori în 12 săptămâni și cu DXA, pacienții ar fi fost expuși la o frecvență foarte mare de radiații. Astfel, BIA poate fi metoda mai inovatoare și practicabilă pentru practica clinică și îngrijirea integrantă a bolnavilor de cancer.

Studiul nostru are unele limitări care ar putea afecta rezultatele. Principalul punct de critică poate fi non-randomizarea pacienților studiați și dimensiunea inegală a grupului care poate duce la diferențe detectate și nedetectate între cele două grupuri de studiu, chiar dacă caracteristicile pacienților au fost bine echilibrate la nivelul inițial. Acest lucru poate să fi crescut șansa de a detecta diferențele de rezultat între grupurile de studiu. Procedura de alocare și faptul că evaluatorii nu au fost orbiți au putut induce prejudecăți în evaluarea rezultatelor. De asemenea, ar trebui luată în considerare aici posibilitatea ca mai mulți indivizi motivați să fie incluși în grupul de exerciții decât în ​​grupul de control. Pacienții au fost alocați în ceea ce privește capacitatea lor de a participa la antrenament la exercițiu de două ori pe săptămână. In orice caz,Motivația individuală ca prejudecată potențială nu poate fi exclusă întrucât un nivel mai ridicat de entuziasm ar fi putut influența evaluarea personală pentru a reconcilia o cale lungă de călătorie și participarea periodică la instruirea WB-EMS. Cu toate acestea, acest studiu a fost realizat ca un studiu pilot cu un caracter explorator. O viitoare contabilitate randomizată controlată pentru aceste limitări este necesară pentru a confirma rezultatele noastre promițătoare.

Concluzie

În concluzie, aceste rezultate preliminare ale studiului nostru pilot oferă dovezi că exercițiile fizice sub formă de WB-EMS sunt sigure și pot fi o tehnică de exercițiu eficientă pentru pacienții cu cancer în stadiu avansat care urmează tratament. Intervenția noastră terapeutică combinată a WB-EMS și suportul nutrițional demonstrează efecte promițătoare asupra menținerii și funcționării musculare, și va fi de mare interes să examinăm în continuare acest impact al WB-EMS în viitoarele studii controlate randomizate la scară mai mare, cu accent suplimentar pe evoluția bolii. și supraviețuire.

Recunoasteri

Mulțumiri speciale tuturor pacienților care au participat la studiu, lui Kathinka Faustka și Julia Kratzer pentru îngrijirea și asistența pacientului în colectarea datelor în timpul studiului și Veronika Pelka pentru supravegherea sesiunilor de exercițiu.

Finanțarea

Studiul a fost susținut de subvenții de la Fundația HW & J. Hector, Fundația Manfred-Roth, Forschungsstiftung Medizin la Spitalul Universitar Erlangen și Bürgerstiftung Erlangen, precum și de Baxter Germania.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Abrevieri

ALT Alanina transaminază
AST Aspartat transaminază
BIA Analiza impedanței bioelectrice
CK Creatină kinază
CRP proteina C-reactiva
CEAȘCĂ Cancer de primar necunoscut
DXA Absorbtiometrie cu raze X cu energie dublă
ECW Apa extracelulară
EORTC QLQ-C30 Chestionarul pentru cercetarea și tratarea cancerului privind calitatea vieții – C30
FACIT Evaluarea funcțională a terapiei bolilor cronice
FFMI Indicele de masă fără grăsimi
FM Masa grasa
GFR Rată de filtrare glomerulară
ICW Apa intracelulară
LDH Lactat dehidrogenază
LMM Modele liniare mixte
Mb mioglobina
MDRD Modificarea dietei în boala renală
NRS 2002 Screeningul riscului nutrițional 2002
PhA Unghiul de fază
SMM Masa musculară scheletică
SMWT Test de șase minute de mers
UICC Union international contra le cancer
WB-EMS Electromiostimularea întregului corp
Logo-ul bmccanc

BioMed Central web site this article Search Manuscript submission Registration Journal front page
Cancer BMC . 2018; 18: 886.
Publicat online 2018 septembrie 12. doi: 10.1186 / s12885-018-4790-an
PMCID: PMC6134788
PMID: 30208857

Contribuțiile autorilor

KS, HJH și YZ au fost responsabili pentru proiectarea studiului și au contribuit substanțial la conducerea studiului; KS și TO au fost responsabili pentru achiziția de date; KS, EW și JM au analizat datele; KS, HJH, RS și YZ au scris manuscrisul; WK ne-a sfătuit în stabilirea instruirii WB-EMS; TO, AK, DL, CH, JS și MN au contribuit la achiziția pacientului; BW, RF, DL, MB, WK, JS și MN au revizuit manuscrisul critic și au furnizat contribuții intelectuale importante; KS și YZ au avut responsabilitatea principală pentru conținutul final. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

notițe

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Înainte de includerea studiului, declarația consimțământului scris pentru a participa a fost obținută de la fiecare pacient. Studiul a fost realizat conform liniilor directoare ale Declarației de la Helsinki, iar protocolul studiului a fost aprobat de Comitetul de etică al Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) (Reg.Nr.155_13B).

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informații pentru contribuabili

Kristin Schink, telefon: +49 9131 85-45198, ed.negnalre-ku@knihcS.nitsirK .

Hans J. Herrmann, Telefon: +49 9131 85-45017, ed.negnalre-ku@nnamrreH.snaH .

Raphaela Schwappacher, telefon: +49 9131 85-45225, ed.negnalre-ku@rehcappawhcS.aleahpaR .

Julia Meyer, telefon: +49 9131 85-45220, ed.negnalre-ku@reyeM.ailuJ .

Till Orlemann, telefon: +49 9131 85-45204, ed.negnalre-ku@nnamelrO.lliT .

Elisabeth Waldmann, telefon: +49 9131 85-22722, ed.uaf@nnamdlaw.htebasile .

Bernd Wullich, telefon: +49 9131 822-3178, ed.negnalre-ku@hcilluw.dnreb .

Andreas Kahlmeyer, telefon: +49 9131 822-3178, ed.negnalre-ku@reyemlhak.saerdna .

Rainer Fietkau, telefon: +49 9131 85-33405, ed.negnalre-ku@uakteif.reniar .

Dorota Lubgan, telefon: +49 9131 85-33968, ed.negnalre-ku@nagbul.atorod .

Matthias W. Beckmann, telefon: +49 9131 85-33451, ed.negnalre-ku@nnamkceb.saihttam .

Carolin Hack, telefon: +49 9131 85-33553, ed.negnalre-ku@kcah.nilorac .

Wolfgang Kemmler, telefon: +49 9131 85-23999, ed.negnalre-inu.pmi@relmmek.gnagflow .

Jürgen Siebler, telefon: +49 9131 85-35268, ed.negnalre-ku@relbeis.negreuj .

Markus F. Neurath, telefon: +49 9131 85-35204, ed.negnalre-ku@htaruen.sukram .

Yurdagül Zopf, Telefon: +49 9131 85-45218, ed.negnalre-ku@fpoz.leugadruy .

Referințe

1. von Haehling S, Anker SD. Prevalență, incidență și impactul clinic al cașexiei: fapte și numere – actualizare 2014. J cachexia Sarcopenia musculară. 2014; 10.1007 / s13539-014-0164-8.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
2. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia cancerului: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 (11): 754–762. doi: 10.1038 / nrc3829. [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
3. Zhang LL, Wang XJ, Zhou GQ, Tang LL, Lin AH, Ma J, și colab. Relații doză-volum pentru atrofia musculară a gâtului moderată sau severă după radioterapie modulată de intensitate la pacienții cu carcinom nazofaringian. Sci Rep. 2015; 5 : 18415. doi: 10.1038 / srep18415. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Blauwhoff-Buskermolen S, Versteeg KS, de van der Schueren MA, den Braver NR, Berkhof J, Langius JA, et al. Pierderea masei musculare în timpul chimioterapiei este predictivă pentru supraviețuirea slabă a pacienților cu cancer colorectal metastatic. J Clin Oncol. 2016; 34 (12): 1339–1344. doi: 10.1200 / JCO.2015.63.6043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Choi Y, Oh DY, Kim TY, Lee KH, Han SW, Im SA și colab. Epuizarea mușchiului schelet prezice prognosticul pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei paliative, independent de indicele masei corporale. Plus unu. 2015; 10 (10): e0139749. doi: 10.1371 / journal.pone.0139749. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Kurashige J, și colab. Impactul negativ al pierderii musculare scheletice după chimioterapia sistemică la pacienții cu cancer colorectal nerezecabil.Plus unu. 2015; 10 (6): e0129742. doi: 10.1371 / journal.pone.0129742. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Jung HW, Kim JW, Kim JY, Kim SW, Yang HK, Lee JW și colab. Efectul masei musculare asupra toxicității și supraviețuirii la pacienții cu cancer de colon supus chimioterapiei adjuvante. Sprijinirea cancerului de îngrijire. 2015; 23 (3): 687–694. doi: 10.1007 / s00520-014-2418-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Van Cutsem E, Arends J. Cauzele și consecințele malnutriției asociate cancerului. Eur J Oncol Nurs.2005; 9 (supliment 2): S51 – S63. doi: 10.1016 / j.ejon.2005.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
9. Escamilla DM, Jarrett P. Impactul pierderii în greutate asupra pacienților cu cancer. Timpurile asistentei.2016; 112 (11): 20–22. PubMed ] Google Scholar ]
10. Powers SK, Lynch GS, Murphy KT, Reid MB, Zijdewind I. Atrofie și oboseală musculară scheletică indusă de boală. Exercitiul sportiv Med Sci. 2016; 48 (11): 2307–2319. doi: 10.1249 / MSS.0000000000000975. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Albrecht TA, Taylor AG. Activitatea fizică la pacienții cu cancer în stadiu avansat: o revizuire sistematică a literaturii. Clin J Oncol Nurs. 2012; 16 (3): 293–300. doi: 10.1188 / 12.CJON.293-300. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22 : 100–106. doi: 10.1016 / j.coph.2015.04.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, Riphagen II, Kaasa S, Oldervoll LM. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a forței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 88 (3): 573–593. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2013.07.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Johns N, Greig C, Fearon KC. Este importantă vorbirea încrucișată de țesut în cachexia cancerului? Crit Rev Oncog. 2012; 17 (3): 263–276. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v17.i3.40. [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
15. Onesti JK, Guttridge DC. Reglarea bazată pe inflamație a cașexiei cancerului. Biomed Res Int. 2014;2014 : 168407. doi: 10.1155 / 2014/168407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
16. Mustian KM, Fisher S, Adams J, Janelsins M, Palesh O, Darling T și colab. Modificări mediate de citokine asociate cu îmbunătățiri ale oboselii legate de cancer induse de exerciții fizice: rezultate dintr-un studiu pilot randomizat la pacienții cu cancer care au primit radioterapie. J Clin Oncol. 2009; 27(15_suppl): 9632. Academic Google ]
17. Al-Majid S, Waters H. Mecanismele biologice ale pierderii musculare scheletice legate de cancer: rolul exercițiului progresiv de rezistență. Biol Res Nurs. 2008; 10 (1): 7–20. doi: 10.1177 / 1099800408317345. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Filipovic A, Kleinoder H, Dormann U, Mester J. Electromiostimulare – o revizuire sistematică a efectelor diferitelor metode de electromiostimulare asupra parametrilor de rezistență selectați la sportivi instruiți și de elită. J Rezistență Cond Res. 2012; 26 (9): 2600–2614. doi: 10.1519 / JSC.0b013e31823f2cd1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Kemmler W, Schliffka R, Mayhew JL, von Stengel S. Efectele electromiostimulării întregului corp asupra ritmului metabolic în repaus, al compoziției corporale și a forței maxime la femeile aflate în postmenopauză: antrenamentul și studiul ElectroStimulation. J Rezistență Cond Res. 2010; 24 (7): 1880–1887. doi: 10.1519 / JSC.0b013e3181ddaeee. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Kemmler W, von Stengel S. Electromiostimularea întregului corp, ca mijloc de impact asupra masei musculare și a grăsimii abdominale la adulți femei slabe, sedentare, în vârstă: subanaliza studiului TEST-III. Îmbătrânirea cu intervale clinice. 2013; 8 : 1353–1364. doi: 10.2147 / CIA.S52337. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Kemmler W, Bebenek M, Engelke K, von Stengel S. Impactul electromiostimulării întregului corp asupra compoziției corpului la femeile în vârstă cu risc de sarcopenie: instruirea și studiul ElectroStimulation (TEST-III) Vârsta (Dordr) 2014; 36 (1): 395–406. doi: 10.1007 / s11357-013-9575-2.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. van Buuren F, Mellwig KP, Prinz C, Korber B, Frund A, Fritzsche D, și colab. Miostimularea electrică îmbunătățește funcția ventriculului stâng și consumul maxim de oxigen la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: rezultă din studiul exEMS care compară diferite strategii de stimulare. Clin Res Cardiol. 2013; 102(7): 523–534. doi: 10.1007 / s00392-013-0562-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. van Buuren F, Mellwig KP, Frund A, Bogunovic N, Oldenburg O, Kottmann T, și colab. Miostimularea electrică: îmbunătățirea calității vieții, absorbția de oxigen și funcția ventriculului stâng în insuficiența cardiacă cronică. Reabilitare (Stuttg) 2014; 53 (5): 321–326. PubMed ] Google Scholar ]
24. Fritzsche D, Fruend A, Schenk S, Mellwig KP, Kleinoder H, Gummert J, și colab.Electromiostimularea (EMS) la pacienții cardiaci. Pregătirea EMS va fi de ajutor în prevenirea secundară?Herz. 2010; 35 (1): 34–40. doi: 10.1007 / s00059-010-3268-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin Nutr. 2016; 10.1016 / j.clnu.2016.07.015.
26. Arends J, Bertz H, Bischoff SC, Fietkau R, Herrmann HJ, Holm E și colab. Ghidul S3 al Societății Germane pentru Medicină Nutritională (DGEM) în cooperare cu DGHO, ASORS și AKE nutriție clinică în oncologie. Aktuel Ernahrungsmed. 2015; 40 (05): e1 – e74. doi: 10.1055 / s-0035-1552741. CrossRef ] Google Scholar ]
27. Fearon KC. Cachexia cancerului: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională. Eur J Cancer. 2008; 44 (8): 1124–1132. doi: 10.1016 / j.ejca.2008.02.033. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Chevalier S, Iarna A. Pacienții cu cancer avansat au potențial de anabolism proteic ca răspuns la terapia cu aminoacizi? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014; 17 (3): 213–218. doi: 10.1097 / MCO.0000000000000047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB. Reglarea nutrițională și contractilă a sintezei proteinelor musculare scheletice umane și semnalizare mTORC1. J Appl Physiol (1985) 2009; 106(4): 1374–1384. doi: 10.1152 / japplphysiol.91397.2008. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Salomao EM, Gomes-Marcondes MC. Exercițiul fizic aerobic ușor în combinație cu leucina și / sau dieta bogată în glutamină poate îmbunătăți compoziția corpului și metabolismul proteinelor musculare la șobolanii tineri purtători de tumori. J Fiziol Biochem. 2012; 68 (4): 493–501. doi: 10.1007 / s13105-012-0164-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Schofield WN. Prezicerea ratei metabolice bazale, noile standarde și revizuirea lucrărilor anterioare.Hum Nutr Clin Nutr. 1985; 39 (supliment 1): 5–41. PubMed ] Google Scholar ]
32. Cano N, Fiaccadori E, Tesinsky P, Toigo G, Druml W, Kuhlmann M, și colab. Ghiduri ESPEN privind nutriția enterală: insuficiență renală la adulți. Clin Nutr. 2006; 25 (2): 295–310. doi: 10.1016 / j.clnu.2006.01.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O, Stanga Z. Screeningul riscului nutrițional (NRS 2002): o nouă metodă bazată pe o analiză a studiilor clinice controlate. Clin Nutr. 2003; 22 (3): 321–336. doi: 10.1016 / S0261-5614 (02) 00214-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Bosy-Westphal A, ulterior W, Hitze B, Sato T, Kossel E, Gluer CC și colab. Precizia dispozitivelor consumatoare de impedanță bioelectrică pentru măsurarea compoziției corpului în comparație cu imagistica prin rezonanță magnetică a întregului corp și cu absorbttiometria dublă cu raze X. Fapte Fapte. 2008; 1 (6): 319–324. doi: 10.1159 / 000176061. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Kilgour RD, Vigano A, Trutschnigg B, Lucar E, Borod M, Morais JA. Puterea Handgrip prezice supraviețuirea și este asociată cu markeri ai rezultatelor clinice și funcționale la pacienții cu cancer avansat.Sprijinirea cancerului de îngrijire. 2013; 21 (12): 3261–3270. doi: 10.1007 / s00520-013-1894-4. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Schmidt K, Vogt L, Thiel C, Jager E, Banzer W. Valabilitatea testului de șase minute de mers la pacienții cu cancer. Int J Sports Med. 2013; 34 (7): 631–636. doi: 10.1055 / s-0032-1323746. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Karnofsky DBJ. Evaluarea agenților chimioterapeutici. 1949. Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancer; p. 191–205. Academic Google ]
38. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate al vieții pentru utilizarea în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993; 85 (5): 365–376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Lai JS, Cella D, Chang CH, Bode RK, Heinemann AW. Servicii bancare pentru îmbunătățirea, scurtarea și computerizarea oboselii auto-raportate: o ilustrare a pașilor pentru crearea unei bănci elementare de bază de la scara FACIT. Calitatea vieții 2003; 12 (5): 485–501. doi: 10.1023 / A: 1025014509626. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Clarkson PM, Kearns AK, Rouzier P, Rubin R, Thompson PD. Nivelurile de creatină kinază serică și funcția renală măsoară în afectarea musculară la efort. Exercitiul sportiv Med Sci. 2006; 38 (4): 623–627.doi: 10.1249 / 01.mss.0000210192.49210.fc. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Kemmler W, Teschler M, Bebenek M, von Stengel S. (Foarte) concentrație ridicată a Creatinkinazei după aplicarea efortului de electromiostimulare a întregului corp: riscuri pentru sănătate și adaptări longitudinale. Wien Med Wochenschr. 2015; 165 (21–22): 427–435. doi: 10.1007 / s10354-015-0394-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Peters SA, Bots ML, den Ruijter HM, Palmer MK, Grobbee DE, Crouse JR, 3rd, și colab. Imputarea multiplă a măsurătorilor repetate ale rezultatelor lipsă nu s-a adăugat la modelele liniare cu efecte mixte. J Clin Epidemiol. 2012; 65 (6): 686–695. doi: 10.1016 / j.jclinepi.2011.11.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Chakraborty H, Gu H. O abordare model mixtă pentru analiza intenției de a trata în studiile clinice longitudinale cu valori lipsă. Parc triunghi de cercetare: RTI Press; 2009. Google Scholar ]
44. Gonzalez MC, CA Pastore, Orlandi SP, Heymsfield SB. Paradoxul obezității în cancer: perspective noi oferite de compoziția corpului. Am J Clin Nutr. 2014; 99 (5): 999–1005. doi: 10.3945 / ajcn.113.071399. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Norman K, Stobaus N, Zocher D, Bosy-Westphal A, Szramek A, Scheufele R și colab. Procentajele cutanate ale unghiului de fază bioelectric prezic funcționalitatea, calitatea vieții și mortalitatea la pacienții cu cancer. Am J Clin Nutr. 2010; 92 (3): 612–619. doi: 10.3945 / ajcn.2010.29215. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și a opțiunilor de tratament în cachexia cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 (2): 90–99. doi: 10.1038 / nrclinonc.2012.209. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Yamaoka Y, Fujitani K, Tsujinaka T, Yamamoto K, Hirao M, Sekimoto M. Pierderi musculare scheletice după gastrectomie totală, exacerbate de chimioterapie adjuvantă. Cancer gastric. 2015; 18 (2): 382–389. doi: 10.1007 / s10120-014-0365-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Chang D, Joseph DJ, Ebert MA, Galvao DA, Taaffe DR, Denham JW și colab. Efectul terapiei privative de androgeni asupra atenuării musculare la bărbații cu cancer de prostată. J Med Imaging Radiat Oncol. 2014; 58 (2): 223–228. doi: 10.1111 / 1754-9485.12124. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Matsubara H, Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament.World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 (4): 17–29. doi: 10.4251 / wjgo.v7.i4.17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Mustian KM, Peppone L, Darling TV, Palesh O, Heckler CE, Morrow GR. Un program de exerciții aerobice și de rezistență la domiciliu de 4 săptămâni în timpul radioterapiei: un studiu clinic randomizat pilot. J Suport Oncol. 2009; 7 (5): 158–167. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Demark-Wahnefried W, Cazul LD, Blackwell K, Marcom PK, Kraus W, Aziz N, și colab. Rezultatele unui studiu de fezabilitate la dietă / exerciții fizice pentru a preveni modificarea adversă a compoziției corpului la pacienții cu cancer de sân la chimioterapie adjuvantă. Clin de cancer de sân. 2008; 8 (1): 70–79.doi: 10.3816 / CBC.2008.n.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Battaglini C, Bottaro M, Dennehy C, Rae L, Shields E, Kirk D și colab. Efectele unei intervenții de exercițiu individualizate asupra compoziției corpului la pacienții cu cancer de sân care urmează tratament.Sao Paulo Med J. 2007; 125 (1): 22–28. doi: 10.1590 / S1516-31802007000100005. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
53. Coleman EA, Coon S, Hall-Barrow J, Richards K, Gaylor D, Stewart B. Fezabilitatea exercitării în timpul tratamentului pentru mielom multiplu. Asistenta de cancer. 2003; 26 (5): 410–419. doi: 10.1097 / 00002820-200310000-00012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Courneya KS, Segal RJ, Mackey JR, Gelmon K, Reid RD, Friedenreich CM și colab. Efectele exercițiului aerob și de rezistență la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie adjuvantă: un studiu controlat randomizat multicentric. J Clin Oncol. 2007; 25 (28): 4396–4404. doi: 10.1200 / JCO.2006.08.2024. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Jones S, Man WD, Gao W, Higginson IJ, Wilcock A, Maddocks M. Stimulare electrică neuromusculară pentru slăbiciune musculară la adulți cu boală avansată. Baza de date Cochrane Syst Rev. 2016; 10 : Cd009419. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
56. Maddocks M, Halliday V, Chauhan A, Taylor V, Nelson A, Sampson C și colab. Stimularea electrică neuromusculară a cvadricepsului la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici care primesc chimioterapie paliativă: studiu randomizat în faza II. Plus unu. 2013; 8 (12): e86059. doi: 10.1371 / journal.pone.0086059. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Oldervoll LM, Loge JH, Lydersen S, Paltiel H, Asp MB, Nygaard UV, și colab. Exercițiu fizic pentru pacienții cu cancer cu boală avansată: un studiu randomizat controlat. Oncolog. 2011; 16 (11): 1649–1657.doi: 10.1634 / theoncologist.2011-0133. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR și colab. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer Grup de oncologie cooperativă de est.Am J Med. 1980; 69 (4): 491–497. doi: 10.1016 / S0149-2918 (05) 80001-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. De ce pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru afecțiuni maligne gastro-intestinale? Eur J Cancer.1998; 34 (4): 503–509. doi: 10.1016 / S0959-8049 (97) 10090-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Paccagnella A, Morassutti I, Rosti G. Intervenție nutrițională pentru îmbunătățirea toleranței la tratament la pacienții cu cancer. Curr Opin Oncol. 2011; 23 (4): 322–330. doi: 10.1097 / CCO.0b013e3283479c66. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. van Dijk DP, van de Poll MC, Moses AG, Preston T, Olde Damink SW, Rensen SS și colab. Efectele hrănirii făinii orale asupra descompunerii proteinelor din organism și a sintezei proteinelor la pacienții cu cancer pancreatic cachectic. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015; 6 (3): 212–221. doi: 10.1002 / jcsm.12029. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Capra S, Ferguson M, Ried K. Cancer: impactul rezultatului intervenției nutriționale – probleme de nutriție pentru pacienți. Nutriție. 2001; 17 (9): 769–772. doi: 10.1016 / S0899-9007 (01) 00632-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Ravasco P, Monteiro Grillo I, Camilo M. Irosirea cancerului și calitatea vieții reacționează la consilierea nutrițională timpurie individualizată! Clin Nutr. 2007; 26 (1): 7–15. doi: 10.1016 / j.clnu.2006.10.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Bourdel-Marchasson I, Blanc-Bisson C, Doussau A, Germain C, Blanc JF, Dauba J și colab. Sfaturi nutriționale la pacienții vârstnici cu risc de malnutriție în timpul tratamentului pentru chimioterapie: un studiu controlat randomizat de doi ani. Plus unu. 2014; 9 (9): e108687. doi: 10.1371 / journal.pone.0108687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. McGlory C, Devries MC, Phillips SM. Antrenament musculare scheletice și rezistență; rolul sintezei proteinelor în recuperare și remodelare. J Appl Physiol (1985). 2016; 10.1152 / japplphysiol.00613.2016: jap.00613.02016.
66. Norman K, Stobäus N, Gonzalez MC, Schulzke JD, Pirlich M. Forța de prindere a mâinii: predictor de rezultat și marker al stării nutriționale. Clin Nutr. 2011; 30 (2): 135–142. doi: 10.1016 / j.clnu.2010.09.010.PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Andrews JS, Trupin L, Schmajuk G, Barton J, Margaretten M, Yazdany J, și colab. Forța musculară prezice modificări ale funcției fizice la femeile cu lupus eritematos sistemic. Îngrijirea Artritei Res. 2015;67 (8): 1070–1077. doi: 10.1002 / acr.22560. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Lis CG, Gupta D, Lammersfeld CA, Markman M, Vashi PG. Rolul statutului nutrițional în prezicerea rezultatelor calității vieții în cancer – o revizuire sistematică a literaturii epidemiologice. Nutr J. 2012; 11 : 27. doi: 10.1186 / 1475-2891-11-27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Turner K, Tookman A, Bristowe K, Maddocks M. „Fac de fapt ceva pentru a păstra bine. Asta se simte cu adevărat bine ”: experiențe de exerciții fizice în cadrul îngrijirii de ospiciu. Prog Palliat Care. 2016; 24(4): 204–212. doi: 10.1080 / 09699260.2015.1123441. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Leach LM, Kleski A, Spencer K, Anthony J, LaLonde M, Sweeney TJ și colab. Eficacitatea unui program structurat de exercițiu și educație privind rezultatele clinice și de calitate a vieții la pacienții cu cancer care urmează activ terapie în comparație cu pacienții care nu primesc în prezent terapie. J Clin Oncol. 2011; 29 (15_suppl): 9140. doi: 10.1200 / jco.2011.29.15_suppl.9140. CrossRef ] Google Scholar ]
71. Oechsle K, Jensen W, Schmidt T, Reer R, Braumann KM, de Wit M, și colab. Activitatea fizică, calitatea vieții și interesul pentru programele de exerciții fizice la pacienții supuși chimioterapiei paliative.Sprijinirea cancerului de îngrijire. 2011; 19 (5): 613–619. doi: 10.1007 / s00520-010-0862-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Bosy-Westphal A, Schautz B, Later W, Kehayias JJ, Gallagher D, Muller MJ. Ce face o ecuație BIA unică? Valabilitatea BIA multifrecvență cu opt electrozi pentru a estima compoziția corpului la o populație adultă sănătoasă. Eur J Clin Nutr. 2013; 67 (supliment 1): S14 – S21. doi: 10.1038 / ejcn.2012.160. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Bosy-Westphal A, Jensen B. Cuantificarea masei musculare scheletice a întregului corp și a segmentului folosind dispozitive medicale cu impedanță bioelectrică cu 8 electrozi sensibili la fază. Eur J Clin Nutr. 2017; 71 (9): 1061–1067. doi: 10.1038 / ejcn.2017.27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Janssen I, Heymsfield SB, Baumgartner RN, Ross R. Estimarea masei musculare scheletice prin analiza impedanței bioelectrice. J Appl Physiol (1985) 2000; 89 (2): 465–471. doi: 10.1152 / jappl.2000.89.2.465. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Wladysiuk MS, Mlak R, Morshed K, Surtel W, Brzozowska A, Malecka-Massalska T. Unghiul de fază impedanță bioelectrică ca indicator prognostic al supraviețuirii în cancerul capului și gâtului. Curr Oncol.2016; 23 (5): e481 – e487. doi: 10.3747 / co.23.3181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Sergi G, De Rui M, Stubbs B, Veronese N, Manzato E. Măsurarea masei corpului slab folosind analiza impedanței bioelectrice: o analiză a argumentelor pro și contra. Aging Clin Clin Res. 2016; 10.1007 / s40520-016-0622-6. PubMed ]

Articole de la BMC Cancer sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

Un studiu de fază II privind titrarea dozei de talidomidă pentru anorexia asociată cancerului

Abstract

Context

Șaizeci și cinci la sută dintre persoanele cu cancer avansat suferă de pierderea apetitului. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace pierderea apetitului la modelele animale. Thalidomida este un medicament imunomodulator care a fost asociat cu îmbunătățirea apetitului la cei cu infecții HIV și cancer.

Obiective

Am finalizat un studiu de fază II, în două faze, privind titrarea dozei de talidomidă, al cărui scop principal era de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului.

metode

Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. Preclinarea înainte de tratament a inclus istoricul medical, examinarea neurologică și simptomele de către SNR și scala categorică (CAT). 

Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

Concluzie

Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

Introducere

Șaizeci și cinci la sută dintre pacienții cu cancer avansat suferă de anorexie, iar peste jumătate vor avea pierderi neintenționate în greutate mai mari de 10% din greutatea corporală premorbidă. 1 
Majoritatea celor care raportează anorexie vor avea simptome gastrointestinale (GI) concurent, cum ar fi balonare, constipație, modificări diurne în consumul alimentar, saturație precoce și un sentiment modificat de miros și gust. 2 
Prezența anorexiei și scăderea semnificativă a greutății involuntare prezintă o supraviețuire scurtă și o povară mare a simptomelor. 3 
Anorexia face parte dintr-un grup de simptome, alături de slăbiciune, oboseală și lipsă de energie. Tratamentul unui simptom din cadrul acestui grup ar putea, de asemenea, să amelioreze alte simptome de cluster. 4 
Gestionarea eficientă a apetitului și scăderea în greutate ar trebui să reducă sarcina simptomelor și, probabil, să influențeze în mod favorabil supraviețuirea

Dezvoltarea unui instrument validat pentru a măsura cu exactitate anorexia este importantă pentru cercetarea și managementul clinic. Recent, am validat un instrument cu două elemente care măsoară apetitul pe o scală numerică (NRS) (0 este pierderea completă a poftei de mâncare și 10 este apetitul normal) și severitatea percepută de pacient pe o scală categorică (CAT). 5 
Acest chestionar simplificat a avut o valabilitate concurentă și predictivă înaltă comparativ cu validarea evaluării funcționale a anorexiei și a terapiei cu cașexie, scurtată în 12 întrebări. 5 
A avut sensibilitate moderată la modificările apetitului în decurs de șapte zile, comparativ cu scala validată.

Mecanismele de pierdere a apetitului și scăderea neintenționată a greutății sunt proteine. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace anorexie și cașexie la modelele animale. 6 
Nivelurile serice de interleukină (IL) -1 și -6, factorul de necroză tumorală (TNF) alfa, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) -A și VEGF-C sunt crescute în cancer și asociate cu scăderea în greutate. 7 
Sistemele de prognostic bazate pe inflamații sistemice, cum ar fi Scorul prognostic Glasgow (GPS), prezic declinul nutrițional și prognosticul independent de stadiul cancerului. 8 
Aceasta oferă o țintă terapeutică bine definită pentru studiile clinice. 8 

Thalidomida este un medicament imunomodulator care inhibă VEGF și TNF alfa. 9 
Acesta a fost inițial autorizat pentru eritem nodosum leprosum în 1997. Cu toate acestea, studiile au arătat că talidomida reduce pierderea asociată cu infecțiile cu HIV. 9 
Creșterea semnificativă a greutății a fost observată în cazul administrării de talidomid 100 mg zilnic atunci când este administrată la cei care au pierdut din infecția cu HIV. Cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre participanți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, inclusiv somnolență, erupție cutanată tranzitorie, neutropenie, neuropatie și amețeli. 9 
Într-un alt studiu randomizat mic de 28 de persoane cu pierdere asociată cu HIV, creșterea în greutate a fost mai mare la dozele mici de talidomidă comparativ cu placebo; indicele Karnofsky sa îmbunătățit și în comparație cu placebo. 10 
Somnolența și erupțiile cutanate au fost mai frecvente cu talidomida.

Răspunsul a fost observat la 63% (22 din 35) dintre pacienții evaluabili cu cașexie asociată cancerului. Insomnia, greața și bunăstarea s-au îmbunătățit de asemenea. 11 
Toxicitatea raportată a fost în principal somnolență și amețeli.

Am finalizat un studiu de titrare a dozei de talidomid.

 Scopul principal a fost de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului. De asemenea, am evaluat siguranța.

În al doilea rând, am vrut să determinăm dacă a avut loc o creștere a greutății cu talidomidă și dacă scorul de performanță influențat de talidomidă a fost măsurat de scorul de performanță al Grupului de cooperare orientală de oncologie (ECOG-PS).

Schimbările în masa corporală slabă (LBM), măsurate prin impedanța bioelectrică (BIA), oboseala, satietatea timpurie, insomnia, durerea și calitatea vieții (QOL) au fost rezultate secundare.

metode

Douăzeci de indivizi (minim) și 32 de indivizi (maximi) cu cancer avansat urmau să fie înscriși în acest studiu de titrare a dozei. Pacienții au fost recrutați din sesizările la Serviciul de Medicină Paliativă și de la Departamentul de Oncologie Tumorală Solidă din Clinica Cleveland Taussig Cancer Institute. Criterii de includere au fost vârsta mai mare de 18 ani, cancer activ, anorexie prin SNR (0 fără pofta de mâncare și 10 apetit normal), speranță de viață de cel puțin patru săptămâni, ECOG-PS de 0-3 și abilitatea de a înțelege și de a comunica în limba engleză. Acesta a fost un studiu aprobat de consiliul de evaluare instituțional. Pacienții au trebuit să fie dispuși și capabili să se conformeze programului Sistemului pentru educația și prescrierea talidomidei (STEPS) mandatat de Administrația pentru Alimentație și Medicamente înainte de intrarea în studiu. Femeile cu potențial fertil care au refuzat să utilizeze două metode de control al nașterii (începând cu patru săptămâni înainte de talidomidă) au fost excluse. Pacienții de sex masculin cu parteneri de sex feminin cu potențial fertil au fost excluși dacă au refuzat să poarte prezervative latex în timpul întâlnirilor sexuale. Alte criterii de excludere au fost următoarele: neuropatia periferică mai mare de două, publicată de Feldman și Stevens, 12 
chimioterapie sau radiații, hemoragii hematologice, aceia care nu pot lua medicamente orale sau alimente sau cei care necesită alimentație parenterală sau alimentarea parenterală și utilizarea stimulentelor pentru apetit, cum ar fi corticosteroizi, dronabinol, hormon de creștere, megestrol acetat, oxandrolon sau pentoxifilină.Persoanele care, în opinia anchetatorului, erau la risc inacceptabil dacă au participat, de asemenea, au fost excluse.

Studiul de tratament a constat în talidomidă 50 mg administrată pe cale orală la culcare timp de două săptămâni.Cei care au răspuns s-au menținut pe talidomidă timp de șase săptămâni la discreția investigatorului și dorința pacientului de a continua terapia. Persoanele care nu au răspuns la doze de 50 mg și nu aveau toxicitate limitatoare a dozei au fost doze crescute la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni; răspunsul a fost apoi reevaluat. Pacienții care nu au răspuns la 100 mg și nu au avut toxicitate limitată la doză ar putea fi doza crescută la 200 mg la culcare. Cei care au prezentat evenimente adverse grave sau grave au fost retrase din studiu.

Evenimentele adverse care ar putea duce la întreruperea tratamentului au fost următoarele: sedarea inacceptabilă și somnolență, după cum au fost judecate de către pacient sau de către medic, neuropatia periferică, apariția unei erupții cutanate exfoliative, purpurii sau buloase, febră> 38 ° C documentate pe măsurători clinice separate de 24 ore sau crize convulsive. Alte reacții adverse, care au fost, de asemenea, monitorizate de CAT (0 absente, 1 ușoară, 2 moderate și 3 severe), au inclus constipație, confuzie, prurit, durere și umflarea membrelor sau a feței. Tratamentul a fost întrerupt dacă efectele secundare au fost considerate severe sau grave de către medicul curant.

Thalidomida a fost obținută de la Celgene Pharmaceuticals (Destin, Florida) după pacienții înscriși în programul STEPS. Thalidomide 50 mg capsule conține celuloză microcristalină National Formulary (NF) (60 mg), povidonă 90 F USP (12 mg), acid stearic NF (4 mg), dioxid de siliciu coloidal NF (0,8 mg), crospovidonă NF și lactoză anhidră NF (257,2 mg). Pacienții au fost instruiți să își ia doza înainte de culcare.

Evaluarea răspunsului și a toxicității

Preclinarea înainte de tratament a inclus următoarele: istoricul medical, examenul neurologic, apetitul din partea SNR (0 = fără poftă de mâncare și 10 = apetit normal) și CAT (0 = apetit normal, nivelul 1 = 75% din consumul normal, nivelul 2 = 50% din consumul normal, 3 = <50% din consumul normal și 4 = nu mănâncă deloc), puterea de către SNR (0 = nici o forță și 10 = forța normală), durerea de către NRS (0 = nici o durere și 10 = durere severă), insomnie prin NRS (0 = dormind bine și 10 = nu dormi deloc), transpirația de către SNR (0 = fără transpirație și 10 = transpirație severă), greață de către SNR (0 = fără greață și 10 = greață severă), oboseală prin CAT (0 = fără oboseală și 5 = nu pot avea grijă de mine), satietate timpurie de CAT (0 = senzația de plângere normală după mese și 3 = întotdeauna plin) și QOL de un singur articol CAT (0 = calitatea vieții foarte proastă și 4 = foarte bine). Toxicitățile au fost evaluate utilizând un CAT (absent = 0, ușoară = 1, moderată = 2, și severă = 3), nu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) și includ durerea, crampe musculare, confuzie, constipație, amețeli, somnolență, uscăciune gurii, dureri de cap, pierderea interesului pentru sex, nervozitate, dureri în stomac sau prurit și umflarea membrelor. Scorul de performanță a fost măsurat prin ECOG-PS (scorul mai mare este mai rău). Greutatea a fost măsurată în kilograme, LBM de către BIA, proteina C reactivă (CRP) prin CRP standard, nu foarte sensibil. Testele de sarcină au fost efectuate conform protocolului STEPS. Pacienții au fost supuși unui examen săptămânal și examen fizic și au fost evaluați pentru răspuns și toxicitate prin telefon la fiecare 48 de ore. După șase săptămâni, persoanele au fost urmărite în ambulatoriu la fiecare două săptămâni.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o creștere în două puncte a SNR fără evenimente adverse grave sau grave. Rezultatele secundare au fost modificări ale scorului în starea de performanță (un punct), durere (două puncte), insomnie (două puncte), greață (două puncte), transpirații nocturne (două puncte), oboseală (un punct) , și QOL (un punct). Punctele mai mari au fost mai rău pentru toți, cu excepția QOL. Monitorizarea conformității nu a fost efectuată.

Considerații statistice

Statisticile statistice sintetizează variabilele la fiecare punct de evaluare. Variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe și procente. Analiza eficacității sa bazat pe cele administrate cel puțin două săptămâni de talidomidă. Eligibilitatea pentru evaluarea toxicității sa bazat pe primirea unei singure doze de talidomidă.Succesul tratamentului a fost stabilit dacă 60% dintre persoanele tratate au îmbunătățit pofta de mâncare. Eșecul a fost o rată de răspuns mai mică sau egală cu 40%. Douăzeci de pacienți au fost inițial înscriși în studiu. Dacă opt sau mai puțin dintre aceștia au răspuns, studiul a fost oprit. În cazul în care au răspuns nouă sau mai multe, s-ar adăuga încă 12. Dacă 16 persoane sau mai puțin au răspuns în perioada de probă de două săptămâni, studiul ar fi considerat negativ. Puterea pentru măsurarea rezultatului primar a fost de 0,83, cu un nivel de semnificație de 0,09.

Modificările gravității simptomelor față de valoarea inițială au fost analizate prin testul Wilcoxon W. Comparația răspunsurilor cu non-respondenții a fost făcută cu testul Mann-Whitney. Variabilele au fost comparate utilizând testul Wilcoxon W. Variabilele categorice au fost comparate utilizând fie testul exact al lui Fisher, fie testul McNemar. Intervalele de încredere (IC) din eroarea standard a mijloacelor au fost calculate pentru toate valorile semnificative ale P. Toate testele statistice au fost bidimensionale, iar nivelul de semnificație a fost P < 0.05.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au dat consimțământul și au fost înscriși în studiu. Două persoane nu au terminat două săptămâni de tratament și au fost excluse din analiză; 33 de pacienți au efectuat cel puțin 14 zile de tratament și au fost evaluați atât pentru răspuns cât și pentru toxicitate. Demografiile populației de pacienți sunt prezentate în Tabelul 1 .

În ziua 14, 17 din 33 de persoane si-au îmbunătățit apetitul. Nouă din cele 16 non-respondere au fost apoi titrate la 100 mg talidomidă; șapte dintre aceștia s-au retras după două săptămâni (patru au refuzat titrarea și trei au avut efecte secundare severe așa cum este descris mai jos). În ziua 21, patru dintre celelalte nouă persoane au răspuns; cinci au fost non-respondenți. Șaizeci și patru la sută dintre persoanele care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul. Mai mult, satietatea timpurie, insomnia, durerea și QOL s-au îmbunătățit semnificativTabelul 2 ).

Tabelul 1Date demografice ( nr= 33)
Caracteristicile pacientului Media (SD) Median (interval)
Vârsta, an 68 (13) 69 (43-87)
n %
Gen
Masculin 17 51
ECOG PS-
0 1 3
1 15 47
2 14 41
3 3 9
4 0 0
Diagnostic
Cancer de plamani 13 39
GI cancer 12 36
Cancer mamar 2 6
Cap și gât 2 6
Alții 4 12

Vizualizați tabelul în HTML

Toate numerele sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

Tabelul 2Scorurile simptomului mediu la momentul inițial și zilele 14-21 ( n= 33)
Simptom De bază Ziua 14 sau 21 P -valuează
Media (SD) (CI 95%) Media (SD) (CI 95%)
Apetitul b (de NRS) 3.5 ± 2.0 (2.8-4.2) 5.7 ± 2.6 (4.8-6.5) <0,001
Apetitul c (de CAT) 2.5 ± 0.6 (2,3-2,7) 1.9 ± 0.9 (1,6-2,2) <0,001
Alte simptome c
Transpiraţie 0.1 ± 0.3 NS 0.5 ± 1.7 NS NS
Durere 1.7 ± 2.5 (0.9-2.6) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0,05
Somn de noapte 2.5 ± 3.0 (1.5-3.5) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0.01
Greaţă 0.5 ± 1.7 NS 0.6 ± 1.6 NS NS
Obosit 2.7 ± 1.3 NS 2.7 ± 1.4 NS NS
Satisfacție timpurie 1.2 ± 1.1 (0.8-1.6) 0,8 ± 1.0 (0,5-1,1) <0,05
QOL
QOL (CAT) 1.2 ± 0.7 (0,5-0,9) 1.7 ± 0.7 (1,4-1,9) <0.01

Vizualizați tabelul în HTML

NS = valori P nesemnificative (CI calculat numai pentru valori P semnificative).

un Wilcoxon W.
b Scoruri mai mari.
c Scorurile mai mari sunt mai rele.

Efectele secundare au fost neglijabile pentru cele mai multe cazuriTabelul 3 ). Scorul mediu al celor 13 simptome potențiale de efecte secundare monitorizate de CAT nu a crescut semnificativ pentru întregul grup. Două persoane au renunțat din cauza efectelor secundare înainte de terminarea celor 14 zile de tratament și nu au fost reflectate în scorul mediu de toxicitate. Trei s-au retras după 14 zile din cauza efectelor secundare: unul din constipație severă, altul din constipație severă și prurit și unul cu gură uscată severă.

Tabelul 3Efecte secundare asociate cu Thalidomide
Efecte secundare Linia de bază a ( n , medie [SD]) Thalidomida a ( n , medie [SD]) P -value
Neuropatie periferica 4, 0,2 (0,5) 3, 0,1 (0,4) NS
Somnolent 13, 0,5 (0,7) 5, 0,2 (0,6) <0,05 b
Confuzie 7, 0,3 (0,7) 4, 0,3 (0,7) NS
Nervozitate 8, 0,3 (0,7) 5, 0,2 (0,5) NS
Pierderea libidoului 6, 0,9 (1,3) (15 lipsă) 1, 0,2 (0,7) (18 lipsă) = 0,1
Durere de cap 2, 0,1 (0,2) 0, 0 (0) NS
Gură uscată 15, 1,3 (1,4) 16, 1.1 (1.3) NS
Durere abdominală 5, 0,3 (0,7) 3, 0,2 (0,5) = 0,08
Constipație 11, 0,8 (1,2) 13, 0,8 (1,1) NS
Pruritul 3, 0,3 (0,8) 3, 0,3 (0,9) NS
Umflarea membrelor / feței 6, 0,3 (0,8) 6, 0,3 (0,6) NS
Ameţit 7, 0,4 (0,8) 5, 0,3 (0,6) NS
Erupții cutanate 0 1 NS
Febră 0 0 NS
Edem 5, 0,3 (0,9) 6, 0,6 (1,3) NS

Vizualizați tabelul în HTML

o medie mai mare scoruri mai rău.
b Wilcoxon W
Discuţie

Thalidomida are un spectru larg de acțiuni, incluzând activitatea antiinflamatorie, antiangiogenică și antiemetică, sedarea și imunomodularea. 13 
Efectele anti-inflamatorii și imunomodulatoare sunt în mare parte atribuite reglajului în jos al ARN-ului mesager TNF alfa. 14 
Acțiunea anticachectică este strâns legată de modularea TNF alfa. 15 
TNF alfa și IL-1 reglează sistemul melanocortin hipotalamic și reglează în jos neuropeptida Y, provocând anorexie. 16 
, 17 
scaderea al TNF alfa ar îmbunătăți apetitul în tulburările inflamatorii, cum ar fi infecțiile cu HIV și cancerul.18 
, 19 
, 20 

Am constatat că talidomidă a îmbunătățit apetitul, somnul și QOL-ul la un nivel semnificativ și a redus saturația și durerea timpurie, dar mai puțin (demonstrat prin suprapunerea IC pentru măsurarea rezultatelor).

 Alte patru studii au investigat talidomida pentru tratamentul anorexiei și / sau cașexieitabelul 4 ).

Două au fost studii randomizate controlate (RCTs), dintre care unul a fost dublu-orb și a comparat talidomida cu placebo. 21 

Acest studiu mai mic, deși dublu orb, a avut o rată ridicată de abandon la prima evaluare (17 din 47 de persoane). LBM măsurat prin circumferința mijlocului brațului sa îmbunătățit la două săptămâni. 21 
Greutatea, de asemenea, îmbunătățit. Nu a existat nici o schimbare în puterea mânerului (un marker surogat pentru oboseală și / sau pentru masa musculară).

 

 În cel de-al doilea studiu, talidomida a fost comparată cu diferite anticachexine. 22 
Acest studiu nu a demonstrat beneficii la nivelul apetitului prin scala vizuală analogică. 22 
Nu a existat nici o îmbunătățire a LBM (prin analize BIA sau cu emisie cu emisie duală cu emisie de dioxid de carbon [DXA]), oboseală, cheltuieli cu energia de repaus (REE), mâner sau apetit pe parcursul celor patru luni numai cu talidomidă. Scorurile IL-1 și GPS s-au îmbunătățit cu talidomidă. 22 
Scorurile globale de sănătate nu s-au îmbunătățit în nici un studiu. 21 
, 22 
Efectele secundare au fost neglijabile în al doilea studiu, în timp ce prima a prezentat neuropatie, erupție cutanată, somnolență, insomnie îmbunătățită și constipație la unii. 21 

Tabelul 4Comparația studiilor cu Thalidomide
Studiu Nr. De subiecți Proiecta Doza rezultate Uzură Rezultate Toxicitate
Mantovani și colab.22  332 (87 pe talidomidă în monoterapie, 88 în combinație cu talidomidă) RCT, nu dublu orb

Durată de 4 luni

200 mg / zi LBM, REE, pofta de mâncare, mâner, QOL, BIA, LBM, IL-6, TNF-α, GPS, oboseală 3/87 (un singur braț de talidomidă al studiului) ↓ ECOG-PS

↓ IL-6

GPS ↓

Nicio îmbunătățire a apetitului, oboseală, LBM, REE, mâner

Neglijabil
Khan și colab. 23  11 Un singur braț

GI de cancer

Doua saptamani

200 mg LBM, REE, Karnofsky Index 1/10 ↑ Greutatea corporală

↑ LBM

↑ QOL

Nu există îmbunătățiri în REE

N / A
Gordon și colab. 21  47 RCT / dublu-orb

Cancer pancreatic

Patru saptamani

200 mg Greutatea Δ, manerul circumferintei bratului superior, supravietuirea, scorul global de sanatate 17/47 la patru săptămâni, 27/47 la opt săptămâni ↑ Creșterea în greutate și menținerea LBM.

Nici o schimbare în mâner, scor global de sănătate, supraviețuire

neuropatia

Eczemă

Somnolenţă

Constipație

↓ Insomnie

Bruera și colab. 11  37 Un singur braț

10 zile

100 mg Dificultăți la adormire, neliniște în dimineața, insomnie, greață, apetit, bunăstare 35/72 ↑ Insomnie

↑ Apetitul

↓ Greață

↑ Bunăstare

Ameţeală

Somnolenţă

Gură uscată

Amețeală

Davis și colab.(studiu prezent) 33 Un singur braț

Toate cancerele

Doua saptamani

50/100 mg Apetitul, pierderea în greutate, greață, transpirații nocturne, oboseală, somn mai devreme, durere, insomnie 2/35 (14 zile) ↑ Apetitul

↓ Insomnie

↓ Satisfacție precoce

↓ Durere

↑ QOL

Nu se ameliorează greutatea, ECOG-PS, greață, oboseală

Neglijabilă de CAT

În trei studii cu un singur braț (pentru a include studiul nostru), au fost tratați 83 de pacienți. 23 
, 24 
Dozele au fost de 50-200 mg. Un mic studiu a tratat 11 persoane cu cancer esofagian. În comparație cu pierderea în greutate în timpul unei perioade de două săptămâni înainte de începerea tratamentului, talidomida a redus rata pierderii în greutate după două săptămâni de 200 mg pe zi. 23 
LBM prin scanarea DXA a crescut cu talidomidă. Indicele QOL de Karnofsky sa îmbunătățit și el. Rata metabolică bazală a fost redusă, dar diferențele dintre mijloace au fost suprapuse de CI. Sedarea ușoară a fost experimentată de cele mai multe, dar a dispărut după două până la trei zile. 23 

În studiul mai amplu cu un singur braț, 37 dintre 72 de persoane care au început studiul au fost evaluate. 11 
Doza inițială de talidomidă a fost de 100 mg pe zi, iar răspunsurile au fost evaluate la aproximativ 10 zile după inițierea tratamentului. O severitate a SNR a măsurat dificultatea adormirii, neliniștea dimineața, insomnia, greața, pofta de mâncare și bunăstarea ca rezultate primare. O reducere de 30% a SNR a fost considerată drept un răspuns. Caracteristicile demografice seamănă cu studiul nostru. raspunsul Apetitului a fost identic. În plus, insomnia și bunăstarea s-au îmbunătățit la peste 50% din persoanele tratate. Greata sa imbunatatit in 44%. Cei mai mulți au ales să continue talidomida după studiul de 10 zile. Amețeli, somnolență și gât uscat au dus la întreruperea tratamentului la cinci persoane. Cele mai multe efecte adverse au fost ușoare. 11 

Două studii cu design similar (care includ și pe noi) au demonstrat un apetit îmbunătățit cu talidomidă. 11 
Experiența noastră validează studiul anterior. Faptul că răspunsul procentual a fost același și că semnificația statistică a apărut fără suprapunerea IC prin măsurătorile CAT (ca în studiul nostru) oferă dovezi de confirmare că talidomida îmbunătățește apetitul la cancer. 

Contrar celor două studii cu un singur braț, studiul mare randomizat nu a evidențiat ameliorarea apetitului atunci când talidomida a fost adăugată la o dietă specializată pe bază de polifenoli. 22 
Apetitul a fost un obiectiv secundar, iar comparațiile au fost făcute la 16 săptămâni după începerea talidomidei.

Apetitul se îmbunătățește atunci când se adaugă la talidomidă un supliment bogat în acid omega-3, L-carnitină și progesteron.

 Poate că au fost pierdute apetitul beneficii cu talidomidă în timp, dieta specializată de polifenoli (plus vitamine) poate stimula apetitul similar cu talidomida sau există beneficii adiționale la pofta de mâncare cu combinații de agenți.

Insomnia s-a îmbunătățit în ambele studii care au folosit-o ca rezultat. Îmbunătățirea insomniei cu talidomidă a fost raportată de peste 40 de ani în urmă 24 
25 
dar nu și în cancer până de curând. Insomnia este unul dintre simptomele majore în cancerul avansat, 26 
astfel încât un medicament care îmbunătățește apetitul, dar reduce și insomnia este valoroasă.

Ameliorarea masei corporale slabe LBM raportată cu talidomidă este controversată. Procesul mai mare randomizat (mai mult timp de urmărire decât studiile mai mici) nu a demonstrat îmbunătățirea LBM. 22 
În studiul mai mic, randomizat, care folosea măsurători antropometrice, LBM a fost stabil pentru îmbunătățirea talidomidei la patru și opt săptămâni, mai bine decât la placebo. 21 
Acest studiu a avut o rată ridicată de abandon școlar, o metodă LBM imprecisă și unele biasuri de eșantionare și măsurare. Celălalt studiu cu un singur braț a demonstrat o îmbunătățire a LBM prin scanări DXA, dar a avut o dimensiune mică a eșantionului. 23 
Timpul de tratament a fost de două săptămâni. Probabilitatea eșantionului este probabilă. Chiar dacă indivizii sunt sănătoși și suferă antrenament de rezistență pentru a mări masa musculară, mărimea și zonele transversale ale fibrelor nu cresc timp de opt săptămâni. 8 
Ar fi dificil să vezi o masă musculară îmbunătățită și LBM într-un timp atât de scurt în cancerul avansat. Prin urmare, este probabil ca LBM îmbunătățită în aceste două studii mici să reflecte variația și selecția părtinilor sau a eșantionului și măsurarea imprecisă. Thalidomida poate preveni sau împiedica pierderea LBM; prin urmare, sunt necesare dovezi de confirmare pentru a dovedi că se îmbunătățește cu talidomida.

Nici oboseala și mantaua nu s-au îmbunătățit cu talidomidă.

Două studii au demonstrat o îmbunătățire a bunăstării și QOL și una nu. Instrumentele QOL diferă, iar influențele asupra QOL pot reflecta diferite domenii măsurate. Acest lucru necesită investigații suplimentare.

Efectele secundare ale talidomidei au fost ușoare, au apărut într-o minoritate în toate studiile și au dus la întreruperea consumului de droguri la câțiva indivizi. Aceasta poate fi în parte dependentă de doză, deoarece doza cea mai mare a fost de 200 mg. Cu toate acestea, analiza majorității studiilor sa bazat pe tratamentul dat și nu pe intenția de a trata. Procesul mare randomizat a avut cel mai lung tratament și puțini abandonați; toxicitatea a fost neglijabilă. Prin urmare, majoritatea indivizilor au tolerat talidomida. Cele mai frecvente plângeri au fost sedarea, somnolența și amețelile. Erupțiile cutanate, constipația și neuropatia au fost rare. Cele mai multe studii au avut o durată mai mică de patru săptămâni, ceea ce poate juca un rol în profilul reacțiilor adverse raportate. Acest lucru poate fi deosebit de important cu neuropatia (care necesită, de obicei, mai multe luni să se dezvolte).

GPS-ul sa îmbunătățit cu talidomidă în cele mai mari RCT-uri. 22 
IL-1, de asemenea, a fost redus cu talidomidă. 22 
GPS-ul se bazează pe CRP și albumină serică. Poate că apetitul nu se poate îmbunătăți cu talidomidă, în ciuda reducerii markerilor inflamatori sistemici. 8 
22 
Trebuie luate în considerare alte mecanisme de talidomidă pentru modularea apetitului.

În studiul nostru au existat puncte slabe. Rezultatele secundare au implicat CRP și BIA, care nu au fost finalizate. Un CAT nevalidat a fost folosit pentru toxicitate mai degrabă decât CTCAE. Se credea că CTCAE ar fi inadecvat pentru a evalua toxicitatea talidomidei. Durerea și satietatea timpurie s-au îmbunătățit semnificativ ( P-valorile), dar IC s-au suprapus, slăbind concluzia că îmbunătățirile au fost de la talidomidă. Nu a fost posibilă separarea placebo de la un beneficiu de medicament în acest studiu cu un singur braț deschis. Un efect placebo este cunoscut ca fiind semnificativ pentru durere; acest lucru este, probabil, adevărat și pentru anorexie. Modificările scorului mediu al simptomelor (chiar dacă sunt semnificative) pot indica fie un răspuns mare la câțiva indivizi, fie un răspuns minim în majoritatea cazurilor. Procentul celor din studiul nostru care au avut o schimbare în două puncte de către SNR indică faptul că majoritatea au beneficiat. Persoanele fizice din studiul nostru au prezentat mai multe medicamente, inclusiv opiaceele; durerea s-ar fi putut îmbunătăți ca rezultat al titrării analgezice, independent de răspunsul talidomidei. Același lucru ar putea fi valabil și pentru QOL. Această eșantion nonconsecutiv a fost mic și poate să nu reprezinte populația pacienților din practica noastră, deși vârsta,sexul și distribuția locurilor de cancer ale celor care au studiat au semnalat populația noastră obișnuită de pacienți. Am exclus afecțiunile maligne hematologice, deoarece talidomida este tratamentul principal pentru mielomul multiplu.27 
Simptomul ameliorării tulburărilor limfoplasmacytoide ar putea fi mai degrabă de răspunsul tumoral decât de stimularea apetitului. Toxicitatea a fost scăzută, dar acest lucru poate fi rezultatul timpului scurt de tratament și al dozei scăzute de talidomidă. Aceste constatări generează ipoteze. Insomnia, satietatea timpurie, durerea și QOL au fost rezultate secundare. Studiul nu a fost alimentat pentru rezultate secundare și nici nu a fost randomizat.

Thalidomida trebuie studiată în continuare în studii randomizate, atât ca un singur medicament, cât și ca parte a terapiei asociate. Pentru aceste studii, trebuie luate în considerare multiple obiective finale multiple, având în vedere beneficiile aparente ale talidomidei în apetitul, insomnia și QOL. Nu poate fi recomandată pentru utilizarea clinică de rutină pe baza informațiilor noastre curente.

concluzii

Thalidomida îmbunătățește adesea pofta de mâncare, insomnia și QOL în cancerul avansat. Toxicitatea a fost, în general, scăzută. 

Doza terapeutică pentru răspunsul la simptome este necunoscută: din experiența noastră, răspunsurile au apărut cu doze mici (50-100 mg). Studiile viitoare randomizate ar trebui să confirme aceste constatări și să exploreze diferite doze. 

Terapia combinată (talidomidă cu acizii grași omega 3, L-carnitină, progesteron) poate avea promisiuni22 

Dezvăluiri și recunoștințe

Acest studiu a fost susținut în parte printr-un grant de la sediul central al companiei Celgene, Summit, NJ, SUA . Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

  1. Walsh, D., Donnelly, S. și Rybicki, L. Simptomele cancerului avansat: relația cu vârsta, sexul și starea de performanță la 1000 de pacienți. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2000 ; 8 : 175-179

    |

  2. Yauvzsen, T., Walsh, D., Davis, MP și colab. Componentele sindromului anorexie-cașexie: simptomele gastro-intestinale se corelează cu anorexia cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2009 ; 17 : 1531-1541

    |

  3. Lasheen, W. și Walsh, D. Sindromul anorexiei cancerului-cachexie: mit sau realitate ?. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2010 ; 18 : 265-272

    |

  4. Walsh, D. și Rybicki, L. Gruparea simptomelor în cancerul avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2006 ; 14 : 831-836

    |

  5. Davis, M., Yauvzsen, T., Kirkova, J. și colab. Validarea unui chestionar simplificat privind anorexia. J Pain Symptom Manage . 2009 ; 38 : 691-697

    |

  6. Rebeca, R., Bracht, L., Noleto, GR și colab. Producerea mediatorilor de cașexie de către celulele Walker 256 din tumori ascetice. Cell Biochem Funct . 2008 ; 26 : 731-738

    |

  7. Krzystek-Korpacka, M., Matusiewicz, M., Diakowska, D. și colab. Impactul pierderii în greutate asupra IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, VEGF-A, VEGF-C și midkine circulante la pacienții cu cancer gastroesofagian. Clin Biochem . 2007 ; 40 : 1353-1360

    |

  8. McMillan, D. Inflamația sistemică, starea nutrițională și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire . 2009 ; 12 : 223-226

    |

  9. Bruyn, GA Thalidomide Celgene Corp. IDrugs . 1998 ; 1 : 190-500

    |

  10. Reyes-Terán, G., Sierra-Madero, JG, Martinez del Cerro, V. și colab. Efectele talidomidei asupra sindromului de risipire asociat cu HIV: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat.SIDA . 1996 ; 10 : 1501-1507

    |

  11. Bruera, E., Neumann, CM, Pituskin, E. și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol . 1999 ; 10 : 857-859

    |

  12. Feldman, EL și Stevens, MJ Teste clinice la neuropatia periferică diabetică. Can J Neurol Sci . 1994 ;21 : S3-S7

    |

  13. Baidas, S., Tfayli, A. și Bhargava, P. Thalidomide: un medicament vechi cu noi aplicații clinice.Cancer Invest . 2002 ; 20 : 835-848

    |

  14. Moreira, AL, Sampaio, EP, Zmuidzinas, A. și colab. Thalidomida își exercită acțiunea inhibitoare asupra factorului de necroză tumorală alfa prin creșterea degradării mRNA. J Exp Med . 1993 ; 177 : 1675-1680

    |

  15. Hashimoto, Y. Dezvoltarea structurală a modificatorilor de răspuns biologic bazați pe retinoizi și talidomidă. Mini Rev Med Chem . 2002 ; 2 : 543-551

    |

  16. Laviano, A., Inui, A., Marks, DL și colab. Controlul neuronal al sindromului anorexie-cașexie. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2008 ; 295 : 1000-1008

    |

  17. Joglekar, S. și Levin, M. Promisiunea talidomidei: evoluția indicațiilor. Medicamentele de azi (Barc) .2004 ; 40 : 197-204

    |

  18. Powell, RJ Thalidomide: probleme actuale. BioDrugs . 1999 ; 11 : 409-416

    |

  19. Stroud, M. Thalidomide și cachexia cancerului: o problemă veche, o nouă speranță ?. Gut . 2005 ;54 : 447-448

    |

  20. Wilkes, EA și Freeman, JG Thalidomide: un agent anabolic eficient în cazexia cancerului gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther . 2006 ; 23 : 445-447

    |

  21. Gordon, JN, Trebble, TM, Ellis, RD și colab. Thalidomidă în tratamentul cazexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Gut . 2005 ; 54 : 540-545

    |

  22. Mantovani, G., Macciò, A., Madeddu, C. și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog . 2010 ; 15 : 200-211

    |

  23. Khan, ZH, Simpson, EJ, Cole, AT și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther . 2003 ; 17 : 677-682

    |

  24. Cohen, S. Reglarea somnului cu talidomidă. Am J Psihiatrie . 1960 ; 116 : 1030-1031

    |

  25. Mandarino, MP Thalidomidă în tratamentul insomniei: un studiu al utilizării sale la 87 de pacienți ortopedici. J Abdom Surg . 1961 ; 3 : 171-174

    |

  26. Johnsen, AT, Petersen, MA, Pedersen, L. și Groenvold, M. Simptome și probleme la un eșantion reprezentativ la nivel național de pacienți cu cancer avansat. Palliat Med . 2009 ; 23 : 491-501

    |

  27. Minarik, J., Scudla, V., Bacovsky, J. și colab. Thalidomida și bortezomibul depășesc semnificația prognostică a indicelui proliferativ în mielomul multiplu. Neoplasma . 2010 ; 57 : 8-14

    |

Centrul de Medicină Paliativă Harry R. Horvitz este un Proiect de demonstrație a Organizației Mondiale a Sănătății în Medicina Paliativă și o Societate Europeană pentru Oncologie Medicală desemnată Centrul de Oncologie Integrată și Îngrijiri Paliative.

Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociata cancerului

Abstract

 OBIECTIVE:

Un studiu de fază III, randomizat, de non-inferioritate, a fost efectuat pentru a compara o combinație de două medicamente (inclusiv nutraceuticale, adică antioxidanți) cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru tratamentul  anorexiei / sindromului de cașexie induse de cancer (CACS) obiectivele finale au fost creșterea masei corporale slabe (LBM) și îmbunătățirea activității fizice totale zilnice. Rezultatul secundar a fost: creșterea performanței fizice testată prin rezistența la strângere și testul de mers pe jos de 6 minute.

METODE:

60 de pacienți eligibili au fost repartizați aleatoriu pentru: braț 1, L-carnitină 4 g / zi + Celecoxib 300 mg / zi sau braț 2, L-carnitină 4 g / zi + celecoxib 300 mg / zi + megestrol acetat 320 mg / oral.

Toți pacienții au primit ca tratament de bază polifenoli 300 mg / zi, acid lipoic 300 mg / zi, carbocisteină 2,7 g / zi, vitamina E, A, C. Durata tratamentului a fost de 4 luni. Dimensiunea estimată a eșantionului a fost de 60 de pacienți.

REZULTATE:

Rezultatele nu au evidențiat o diferență semnificativă între brațele terapeutice atât la nivelul primar cât și la cel secundar.

Analiza modificărilor de la valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în ambele brațe, precum și performanța fizică evaluată det6MinuteWalkTesr.

Toxicitatea era destul de neglijabilă și comparabilă între brate.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului prezent au arătat o non-inferioritate a brațului 1 (combinație de două medicamente) față de brațul 2 (combinație de două medicamente + megestrol acetat). Prin urmare, în practica clinică ar putea fi sugerată această modalitate simplă, fezabilă, eficientă, sigură, ieftină, cu un profil favorabil cost-beneficiu, abordarea cu două medicamente pentru punerea în aplicare a tratamentului cu CACS.

Clin Nutr. 2012 Apr; 31 (2): 176-82. doi: 10.1016 / j.clnu.2011.10.005. Epub 2011 1 noiembrie.

Informatia autorului

1
Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia.
PMID: 
22047681 
DOI: 
10.1016 / j.clnu.2011.10.005

BCAA,CASEXIE SI ANABOLISM

Abstract

SCOPUL REVIZUIREI:

Sindromul anorexie-caSexie este foarte răspândit la pacienții care suferă de boli acute și cronice, inclusiv cancer, insuficiență renală cronică și ciroză hepatică. După ce s-a dezvoltat, influențează în mod semnificativ cursul clinic al bolii de bază, afectând simultan calitatea vieții pacienților. Din păcate, strategiile terapeutice disponibile în prezent nu par să aibă un impact semnificativ asupra morbidității, mortalității și calității vieții pacienților. Sunt necesare terapii mai eficiente pentru a promova pofta de mâncare și aportul alimentar, pentru a menține masa corporală slabă și pentru a ameliora stresul psihologic al pacienților.

RECOMANDĂRI RECENTE:

Aminoacizii cu catenă ramificată sunt aminoacizi neutri cu efecte metabolice relevante și clinic relevante. Rolul lor potențial ca agenți antianorexie și anticaSexie a fost propus cu mulți ani în urmă, dar numai studiile experimentale recente și studiile clinice au testat capacitatea lor de a stimula consumul de alimente și de a contracara pierderea musculară la pacienții anorectic, care pierd greutatea. Prin interferarea cu activitatea serotoninergică a creierului și prin inhibarea supraexprimării căilor proteolitice musculare critice, s-a demonstrat că aminoacizii cu catenă ramificată BCAA induc efecte benefice metabolice și clinice în diferite condiții patologice.

REZUMAT:

Pe baza datelor disponibile, aminoacizii cu catenă ramificată BCAA par să producă efecte antianarectice și anticasetice semnificative, iar suplimentele BCAA pot reprezenta o intervenție viabilă nu numai pentru pacienții care suferă de boli cronice, ci și pentru acei indivizi expuși riscului de sarcopenie din cauza vârstei, imobilitate sau repaus prelungit în pat, incluzând traumă, pacienți ortopedici sau neurologici.

Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2005 Jul; 8 (4): 408-14.
Aminoacizi cu catenă ramificată: cel mai bun compromis pentru a realiza anabolismul?

Informatia autorului

1
Departamentul de Medicină Clinică, Universitatea La Sapienza, Roma, Italia. alessandro.laviano@uniroma1.it
PMID: 
15930966

Acidul eicosapentaenoic(EPA) di ulei peste în cancer îmbunătățește compoziția corporală și modulează metabolismul

Abstract

OBIECTIVE:

Obiectivul acestui articol este de a prezenta cele mai recente studii de intervenție cu EPA  din ulei peste asupra rezultatelor nutriționale la pacienții cu cancer, de exemplu starea nutrițională, greutatea corporală și compozitia corporală.

METODE:

În acest scop, au fost efectuate cercetări PubMed (®) și MedLine (®) ale literaturii publicate până în ianuarie 2014, care conțineau cuvintele cheie: cancer, sarcopenie, EPA, acizi grași omega-3, greutate, . Datele colectate au fost rezumate și scrise în format text și în tabele care conțineau: proiectul studiului, populația pacientului, dimensiunea eșantionului, semnificația statistică și rezultatele intervenției.Lucrarea va acoperi malignitatea, compoziția corporală, intervenția cu EPA, mecanismele fiziologice de acțiune ale EPA, efectul EPA asupra greutății și compoziției corporale, cercetări viitoare.

REZULTATE:

La pacienții cu cancer, deteriorarea masei musculare poate fi prezentă indiferent de greutatea corporală sau de indicele de masă corporală (IMC). Astfel, sarcopenia la pacienții cu cancer cu masă excesivă de grăsime (FM), denumită obezitate sarcopenică, a dobândit o relevanță mai mare în practica clinică; poate afecta negativ starea funcțională a pacienților, toleranța la tratamente și prognosticul bolii.

Căutarea unei intervenții nutriționale eficiente care să îmbunătățească compoziția corpului (conservarea masei musculare și a calității musculare) este de cea mai mare importanță pentru clinicieni și pacienți. Îmbunătățirea calității musculare reprezintă o zonă și mai recentă de interes, deoarece are implicații probabile în prognosticul pacienților. 

Acidul eicosapentaenoic (EPA) a fost identificat ca un nutrient promițător cu beneficiile clinice largi. Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica beneficiile potențiale ale EPA asupra compoziției corporale: inhibarea stimulilor catabolici prin modularea producției de citokine proinflamatorii și creșterea sensibilității la insulină care induce sinteza proteinelor; de asemenea, EPA poate atenua deteriorarea stării nutriționale care rezultă din terapiile antineoplazice prin îmbunătățirea consumului de calorii și proteine.

CONCLUZII:

Într-adevăr, sarcopenia / cachexia asociată cancerului este un sindrom multifactorial caracterizat prin inflamație, anorexie, pierderea în greutate și pierderea țesutului muscular / adipos mediată de citokine proinflamatorii, de exemplu TNF-α și IL-6, rezultând o toxicitate chimioterapică crescută, și mortalitate. Cu această analiză am constatat că EPA poate reduce inflamația și are potențialul de a modula starea nutrițională / compoziția corporală.

Având în vedere beneficiile modeste de supraviețuire ale chimioterapiei / radioterapiei în unele tipuri de cancer, probleme importante pentru medici sunt optimizarea bunăstării, calitatea vieții prin starea nutrițională și compoziția corporală adecvată. Astfel, îmbunătățirea stării nutriționale este un rezultat central.

Nutriție. 2015 Apr; 31 (4): 549-55. doi: 10.1016 / j.nut.2014.12.002. Epub 2014 Dec 12.
Pappalardo G 1 , Almeida A 1 , Ravasco P 2 .

Informatia autorului

1
Laboratorul de Nutriție al Facultății de Medicină a Universității din Lisboa, Lisboa, Portugalia.
2
Laboratorul de Nutriție al Facultății de Medicină a Universității din Lisboa, Lisboa, Portugalia. Adresă electronică: p.ravasco@medicina.ulisboa.pt.

PMID: 
25770317 
DOI: 
10.1016 / j.nut.2014.12.002

Tratamentul cu METMORFINA modulează efectele de risipire induse de tumori în metabolismul proteinelor musculare, minimizând cașexia la șobolanii care poartă tumori

  • André G. Oliveira 1 și
  • Maria Cristina C. Gomes-Marcondes 1  E-mail autor
BMC Cancer 2016 16 : 418

https://doi.org/10.1186/s12885-016-2424-9

 

Abstract

fundal

Starea de cancer-cașexie în mod frecvent induce atât pierderea grăsimii, cât și a proteinelor, ducând la deces. În acest fel, cunoașterea mecanismului medicamentelor și a efectelor secundare poate fi o trăsătură nouă pentru a trata și a avea succes, contribuind la o mai bună calitate a vieții pentru acești pacienți.Metformina este un medicament pe cale orală utilizat în diabetul zaharat de tip 2, prezentând un efect inhibitor asupra proliferării în unele celule neoplazice. Din acest motiv, am evaluat efectul său modulativ asupra evoluției tumorii Walker-256 și, de asemenea, asupra metabolismului proteic în mușchiul gastrocnemius și în compoziția corporală.

metode

Șobolanii Wistar au primit sau nu tratament cu implant tumoral și cu metformină și au fost distribuite în patru grupe, după cum urmează: control (C), purtător de tumori Walker 256 (W), tratat cu metformină (M) și purtător de tumori tratat cu metformin (WM) . Animalele au fost cântărite de trei ori pe săptămână, și după detectarea stării de cașexie, șobolanii au fost eutanasiatI și mușchii și tumorile excizate și analizate prin analize biochimice și moleculare.

Rezultate

Creșterea tumorilor a favorizat unele efecte dăunătoare asupra compoziției organismului chimic, creșterea cantității de apă și scăderea procentului de grăsimi și reducerea masei corporale slabe. În țesutul muscular, tumoarea a dus la o sinteză scăzută de proteine ​​și la o proteoliză crescută, prezentând activitatea mai mare a căii ubiquitin-proteazomale. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină a minimizat starea de risipire indusă de tumori; în acest mod, acest tratament a ameliorat compoziția corpului chimic, a redus activitățile superioare ale enzimelor proteolitice și a scăzut deșeurile de proteine.

Concluzie

Tratamentul cu metformină nu numai că diminuează creșterea tumorii, ci și îmbunătățește metabolismul proteinelor în musculatura gastrocnemius la șobolanii care poartă tumori.

fundal

Cancerul este una dintre principalele cauze ale deceselor la nivel mondial [ 1 ], iar mulți pacienți cu cancer prezintă malnutriție și scădere în greutate din cauza stresului catabolic asociat tumorii, în curs de dezvoltare a stării de cancer-casexie. Casexia este un sindrom metabolic complex asociat cu alte afecțiuni care stau la baza, caracterizat prin inducerea pierderii masei corporale slabe, cu sau fără pierderea masei de grăsime [ 2 ]. În funcție de tipul de cancer, mai mult de 50% dintre pacienții cu cancer prezintă cașexie și aceasta este una dintre cele mai frecvente cauze de morbiditate și mortalitate [ 3 ]. În cazul cașexiei de cancer, calea principală responsabilă de degradarea proteinelor musculare este calea ubiquitin-proteazomală (UPP)4 ] care constă dintr-un set de enzime care cuplează proteinele țintă la moleculele ubiquitin, care sunt degradate de proteazomul 26S [ 5 ]. În celulele tumorale, țintă de fosfoinozitidă 3-kinază (PI3K) -actual mamifer de rapamicină (mTOR) este întotdeauna pornit datorită mutației genelor cheie în această cale. Pe de altă parte, în celulele musculare, această cale este responsabilă în principal pentru procesul de sinteză și degradare a proteinei de control [ 6 ]. Activarea Akt de către insulină a fost legată de suprimarea activității FOXO (caseta cu căptușeală O) și a activității caspase-3 și de o scădere a expresiei liganzilor ubiquitin [ 7 ]. În acest fel, mulți pacienți cu cancer suferă de o rezistență la insulină într-o oarecare măsură, ceea ce duce, în anumite cazuri, la o degradare crescută a proteinelor prin FOXO și o activitate UPP mai mare7 ].

AMP-proteina kinaza activată (AMPK) joacă un rol esențial în menținerea stării energetice celulare, acționând ca un indicator al consumului de combustibil.Acest proces ajută celulele să se ocupe de condițiile de stres energetic și să le aducă înapoi în homoeostază [ 8 ], procese de control cum ar fi sinteza proteinelor. Metformina (1,1-dimetilbiguanida) este un medicament pe cale orală utilizat pe scară largă în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM), fiind prescris la peste 120 de milioane de persoane din întreaga lume [ 8 ] și multe studii arată că pacienții T2DM tratați cu metformin au un nivel mai scăzut riscul apariției cancerului9 , 10 ]. Mecanismul prin care acioneaza metformin nu este complet înțeles, dar se pare că este prin intermediul fosforilării și activării AMPK.Totuși, acest efect asupra activării AMPK este indirect și ar putea fi un efect inhibitor asupra complexului mitocondrial al lanțului respirator 1 [ 11-13 ].

În ciuda faptului că metformina poate scădea nivelul insulinei și proliferarea celulelor tumorale14 ], puține studii analizează acțiunea metforminei asupra mușchilor scheletici în modelele de cașexie. Prin urmare, aici am presupus că metforminul ar putea scădea efectul inhibitor asupra semnalizării insulinei în țesutul muscular cauzat de creșterea tumorii.

metode

Animale și implant tumoral

Șobolani masculi Wistar cântăriți în intervalul 60-70 g (cu vârsta de 3 săptămâni) au fost obținuți de la instalația de animale CEMIB / Universitatea de Stat din Campinas și adăpostiți într-o cușcă colectivă, menținută la 22 ± 2 ° C și 12 ore cicluri lumină / întuneric. Animalele au fost lăsate la o dietă normoproteină semi-purificată (18% din sursa de proteină, conform recomandărilor AIN-93G) [ 15 ] și apă ad libitum. Celulele Walker 256 au fost obținute inițial de la Spitalul Christ (SUA) și menținute în laboratorul nostru prin pasaje intraperitoneale consecutive;1 x 106 celule tumorale viabile, în suspensie de 0,2 ml de NaCI, au fost implantate subcutanat în flanșa dreaptă, în timp ce șobolanii fără tumoare au primit 0,2 ml soluție injectabilă de NaCI 0,9% ca procedură falsă. Au fost respectate regulamentele generale UKCCCR [ 16 , 17 ], iar protocolul experimental (# 895-1) a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității de Stat din Campinas.

Tratamentul cu metformină și procedurile experimentale

Metforminul a fost dizolvat în apă potabilă (100 mg / l), care corespundea greutății corporale de 33 mg / kg. Concentrația metforminului a fost estimată utilizând scalarea alometrică [ 18 , 19 ] din datele la om, utilizând doza inițială recomandată pentru pacienții T2DM (500 mg / zi). Animalele au fost distribuite în patru grupe: martor (C), purtător de tumori Walker 256 (W), tratat cu metformină (M) și purtător de tumori tratați cu metformină (WM). S-a măsurat greutatea tumorii așa cum s-a descris mai sus [ 20 ] și atunci când masa tumorală la animalele W a atins 10% din masa corporală, animalele au fost supuse unei perioade de repaus peste noapte (12 ore) și au fost eutanasate prin dislocare cervicală. O probă de sânge a fost colectată prin puncție cardiacă. Greutatea carcasei a fost obținută prin cântărirea animalelor fără tractul gastro-intestinal și masa tumorală. Atât mușchiul gastrocnemius, cât și țesutul tumoral au fost exprimate ca procent din greutatea carcasei.

Analiza compoziției biochimice a corpului a fost descrisă anterior [ 21 ].Eșantioanele carcaselor uscate și extrase din grăsimi au fost analizate pentru azot total spectrofotometric [ 22 ]. O altă probă a fost supusă digestiei alcaline pentru determinarea azotului de colagen [ 22 ]. Azotul fără colagen a fost calculat prin scăderea azotului de colagen din azotul total.

Concentrația proteinelor serice

Proteinele serice totale și albumina au fost cuantificate spectrofotometric [ 23 ] (Laborlab, Brazilia), iar diferența dintre conținutul total de proteine ​​serice și albumină a determinat conținutul seric de globulină.

Eșantionarea mușchiului Gastrocnemius și testele enzimatice

Imediat după eutanasie, musculatura gastrocnemius a fost disecată, înghețată în azot lichid și menținută la -80 ° C. O probă a fost apoi omogenizată în soluție salină tampon fosfat (PBS) (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 10 mM Na2HP04, 1,8 mM KH2P04), pH 7,4, 0,1% Triton X-100 și s-a utilizat supernatantul pentru concentrația proteică [ 24 ] și pentru toate testele de activitate enzimatică.Calpainul [ 25 ], catepsina B și H [ 26 ] și activitatea chimotripsinei [ 27 ] au fost analizate așa cum s-a descris anterior fără modificări.

Degradarea și sinteza proteinei musculare

Mucusul gastrocnemiusului drept a fost disecat și incubat cu 0,5 uCi / ml L- [2,3,4,5,6-3H] fenilalanină (Amersham, UK) pentru analiza de sinteză a proteinei, în timp ce mușchiul stâng a fost incubat cu cicloheximidă 0,5 mM pentru degradarea proteinei test. Fenilalanina radioactivă încorporată în mușchi și tirozină eliberată în tampon de incubare a fost analizată așa cum s-a descris [ 28 ].Cifra de proteine ​​a fost definită ca raportul dintre sinteza proteinelor și degradarea proteinelor.

imunoblotare

Imunoblottingul a fost efectuat așa cum s-a descris anterior [ 20 ]. Proteinele au fost analizate cu anticorpi primari GAPDH (sc-25778), Ubiquitin (sc-6085), UBE2A / B (sc-10479) (Santa Cruz Biotechnology, USA); 20S (PW8195), 19S (PW8165), 11S (PW8185) (Enzo-Biomol, USA); AMPK (2603), fosfo-AMPKα Thr172 (2535), Akt (4685), fosfo-Akt Thr308 (4056), anti-iepure de capră (7074) (AP106P) (MerckMillipore, USA). Imaginile au fost capturate folosind Alliance 2.7 (UVItec, UK) și intensitatea benzii a fost cuantificată folosind UVIband-D (UVItec, UK).

analize statistice

Testarea non-parametrică a fost utilizată pentru compararea între două grupuri.Comparație între grupuri, am folosit ANOVA One-way urmată de post-test Bonferroni, utilizând programul GraphPad Prism versiunea 5.00 (GraphPad, SUA) și rezultatele au fost prezentate ca medie ± deviație standard (SD). Semnificația a fost definită ca p <0,05.

Rezultate

Tratamentul cu metformină atenuează efectele creșterii tumorale asupra compoziției corporale

Pentru a analiza dacă creșterea tumorii a condus la cașexie și dacă tratamentul cu metformină, la o doză terapeutică atentă utilizată la pacienții cu T2DM, a fost capabil să reducă efectul nociv al tumorii, am analizat parametrii biochimici ai compoziției corporale. După cum se poate observa în tabelul 1 , animalele W au dezvoltat cașexie. 
Deși greutatea corporală finală a scăzut în ambele grupe tumorale, greutatea grupului W a fost cu aproximativ 10% mai mică decât șobolanii C, în timp ce grupul WM nu a avut nicio diferență față de C.
Conținutul de apă în corp a crescut în ambele grupuri care purtau tumori; în mod opus, grăsimea corporală este redusă în grupurile W și WM. 
Masa moleculara masiva in grupul W a fost de aproximativ 89% din grupul C in timp ce WM a avut o valoare similara in comparatie cu C.
Comparand ambele grupuri care purtau tumori, rezultatele au aratat ca WM a avut o masa corporala scazuta de aproximativ 8% mai mare decat W.
In plus, carcasa proteina redusă în W (cu 15% mai mică) și WM (cu 12% mai puțin) în comparație cu grupul de control.
 De asemenea, azotul de colagen din carcasă a fost redus de efectele tumorale, fiind cu 35% mai mic în grupul W, în timp ce în grupul WM a scăzut în jur de 13%; acest rezultat a arătat că tratamentul cu metformină a dus la menținerea azotului de colagen în WM în comparație cu grupul W. 
Scăderea greutății gastrocnemius sa întâmplat în ambele grupuri care prezintă tumori, fiind cu 22% mai puțin în W și doar 14% în WM;
comparând ambele grupuri care poartă tumori, în WM masa musculară a fost cu 10% mai mare decât în ​​grupul W. Conținutul de proteine ​​musculare a scăzut cu aproximativ 15% în W, în timp ce grupul WM a fost similar cu C.
Greutatea tumorală nu a fost diferită între W și WM, deși greutatea relativă a tumorii a fost cu aproximativ 23% mai mică în WM comparativ cu W.

tabelul 1

Efectele creșterii tumorale asupra compoziției corporale, a greutății țesuturilor și a marcatorilor de cașexie serică

C ( n = 12)

W ( n = 12)

M ( n = 12)

WM ( n = 12)

Greutatea inițială a corpului (g)

65,8 ± 13,4

67,1 ± 11,3

67,2 ± 14,1

67,9 ± 11,2

Greutatea corporală finală (g)

131,5 ± 14,3

119,5 ± 11,6 *

135,2 ± 14,1

123,2 ± 11,5

Apa corpului (%)

69,1 ± 1,8

73,6 ± 2,1 ***

69,1 ± 1,0

72,9 ± 2,7 ***

Grăsime corporală (%)

5,6 ± 1,9

2,9 ± 1,3 ***

6,3 ± 0,9

3,4 ± 1,6 **

Masa corporală (%)

24,0 ± 2,9

21,3 ± 3,2 *

23,5 ± 3,3

23,0 ± 3,4

Proteina carcasei (mg / g)

30,9 ± 1,8

26,4 ± 2,1 ***

30,9 ± 1,0

27,1 ± 2,7 ***

Azotul de colagen (mg / 100 g)

21,7 ± 5,6

14,2 ± 5,9 **

19,2 ± 6,7

18,8 ± 4,8 #

Azotul fără colagen (mg / 100 g)

83,5 ± 7,2

88,4 ± 6,4

87,5 ± 6,2

84,8 ± 3,7

Azot total (mg / 100 g)

105,2 ± 7,1

100,1 ± 5,7

100,7 ± 11,0

103,3 ± 5,1

Greutatea relativă a mușchilor (%)

0,62 ± 0,05

0,48 ± 0,08 ***

0,62 ± 0,05

0,53 ± 0,07 ***

Proteina musculară (μg / pl)

5,3 ± 0,2

4,5 ± 0,1 *

5,5 ± 0,3

5,0 ± 0,2 #

Tumora de greutate (g)

11,4 ± 3,1

10,1 ± 3,3

Tumora relativa in greutate (g)

14,1 ± 4,0

10,9 ± 2,8 #

Proteine ​​plasmatice totale (g / dl)

5,4 ± 0,3

4,6 ± 0,4 *

5,7 ± 0,9

5,0 ± 0,5 #

Albumin (g / dl)

3,0 ± 0,1

2,3 ± 0,2 ***

2,9 ± 0,1

2,3 ± 0,3 ***

Globulină (g / dl)

3,2 ± 0,5

2,4 ± 0,3 *

3,1 ± 0,9

2,6 ± 0,3

Legenda: C, șobolani de control; W, șobolani Walker 256 care poartă tumori; M, șobolani tratați cu metformină (33 mg / kg); WM, Walker 256 de șobolani purtători de tumori tratați cu metformină (33 mg / kg). Numărul de animale pe grup = 12. Datele sunt prezentate ca medie ± SD. p <0,05 vs C; ** p<0,01 vs C; *** p <0,001 față de C; p <0,05 vs W; ## p <0,01 vs W

Proteinele serice totale au scăzut cu 15% în W comparativ cu C, în timp ce WM a avut un conținut similar cu șobolanii C și a crescut cu 11% în comparație cu W. Conținutul de albumină a scăzut cu aproximativ 23% în fiecare grup W și WM, W (cu 22% mai mic) (Tabelul 1 ).

Metforminul scade degradarea proteinei induse de tumori și ameliorează metabolismul proteinelor

Odată ce mulți parametri corporali (Tabelul 1 ) au arătat că animalele care poartă tumori au fost casectice, s-ar putea aștepta ca sinteza proteinelor să fie afectată asociată cu o degradare crescută a proteinei. Pentru a aborda această întrebare, am analizat atât sinteza proteinelor, cât și degradarea acestora. Tumoarea a condus la o scădere a sintezei proteinelor musculare gastrocnemius, fiind cu 90% mai mică în W și 60% în grupul WM comparativ cu grupul C (figura 1a ). În paralel, creșterea tumorii a determinat o creștere semnificativă a degradării proteinei în grupul W (cu 90% mai mare) și, de asemenea, în grupul WM (74%, Fig.1b ). În ciuda faptului că au avut o tumoare, tratamentul cu metformină (grupul WM) a indus o reducere mai mică a sintezei proteinelor asociată cu o degradare a proteinelor ne-modificată ( p = 0,0571). Astfel, raportul dintre sinteza proteinelor musculare și degradarea a fost redus profund în W (93% mai puțin), în timp ce în WM acest efect a fost modulat de metformin, fiind de 4 ori mai mare în WM decât în ​​grupul W ( fig.1c ).

Figura 1
Figura 1

Metforminul crește cantitatea de proteine ​​din mușchiul gastrocnemius al șobolanilor care suferă de tumori Walker 256. un mușchi gastrocnemius drept a fost pre-incubat timp de 30 de minute la 37 ° C, în tampon KHB. Apoi, mușchiul a fost incubat timp de 2 h la 37 ° C în KHB conținând 0,5 uCi / ml L- [2,3,4,5,6-3H] fenilalanină. Fenilalanina încorporată în proteinele musculare reprezintă rata de sinteză a proteinei. b Musculatura gastrocnemius stânga a fost preincubată timp de 30 de minute la 37 ° C în tampon KHB; apoi incubare suplimentară (2 ore la 37 ° C) în KHB conținând cicloheximid 0,5 mM; tirozina eliberată în mediu de incubare reprezintă viteza de degradare a proteinei. c Raportul dintre fenilalanina încorporată și tirozina eliberată a fost definit ca rata de rotație a proteinelor.Legenda: C, șobolani de control; W, șobolani Walker 256 care poartă tumori; M, șobolani tratați cu metformină (33 mg / kg); WM, Walker 256 de șobolani purtători de tumori tratați cu metformină (33 mg / kg). Numărul de animale pe grup = 6. Coloanele reprezintă media ± SD. p <0,05 vs C; ** p <0,01 vs C; ## p <0,01 vs W

Proteazomul este calea principală pentru degradarea proteinelor în mușchiul gastrocnemius al animalelor care poartă tumori

Pentru a aborda care cale de degradare a proteinei a afectat masa musculară și conținutul de proteine ​​din gastrocnemius, am analizat cele trei căi majore de degradare a proteinelor. Activitățile calpainului, catepsinei B și catepsinei H au fost similare în toate grupele experimentale (figura 2a – c ). Activitatea asemănătoare cu cea a chemotripsinei a fost cu 64% mai mare în W, în timp ce în WM această activitate enzimatică a fost similară cu cea din C (figura 2d ).Comparația dintre grupurile care au prezentat tumori a arătat că tratamentul cu metformin a modulat activitatea asemănătoare cu cea a chymotrypsinei cu 38% mai puțin comparativ cu grupul care nu a fost tratat (Figura 2d ).

Fig. 2
Fig. 2

Proteinele musculare sunt în principal degradate prin calea proteazomului la șobolanii care poartă tumora Walker 256 și metformina modulează acest lucru. Sa analizat activitatea enzimatică a trei căi diferite de degradare a proteinei: ( a ) calea dependentă de calciu, calea lizozomală ( b și c ) și calea ( d ) ubiquitin-proteazom. Metforminul modulează activitatea asemănătoare cu chymotrypsin în șobolanii Walker 256 care poartă tumori aduce valoarea aproape de C. Legendă: C, șobolani de control; W, șobolani Walker 256 care poartă tumori;M, șobolani tratați cu metformină (33 mg / kg); WM, Walker 256 de șobolani purtători de tumori tratați cu metformină (33 mg / kg). Numărul de animale pe grup = 8. Coloanele reprezintă media ± SD. p <0,05 vs C; p <0,05 vs W

Metforminul minimizează efectele creșterii tumorale atât în ​​căile de sinteză, cât și în cele de degradare în mușchiul gastrocnemius

Tratamentul cu metformină a influențat în mare măsură expresia proteinelor responsabile pentru coordonarea proceselor de sinteză și de degradare în mușchi.Raportul p-AMPK / AMPK a crescut de două ori în W în timp ce WM a arătat o valoare similară cu C. Comparația dintre ambele grupuri care poartă tumori a indicat faptul că efectul tratamentului cu metformină a fost remarcabil; WM a avut o expresie p-AMPK / AMPK mai mică cu 61% decât W ( fig.3a și b ). Raportul dintre p-Akt / Akt a scăzut cu aproximativ 63% în W și nu a fost afectat în WM. Pe de altă parte, activarea Akt în WM a crescut cu aproximativ 118% comparativ cu W ( fig.3a și c ).

Figura 3
Figura 3

Metforminul scade efectele inhibitoare asupra sintezei proteinelor din mușchiul gastrocnemius cauzată de creșterea tumorii. Două proteine ​​amonte mTOR diferite au fost analizate prin imunoblotting. o imagine reprezentativă din cel puțin patru experimente independente. b AMPK a fost activat în W, dar nu în WM, așa cum a arătat expresia p-AMPK.c Fosforilarea Akt a fost inhibată la animalele purtătoare de tumori netratate (W), în timp ce în cazul animalelor tratate cu metformină activarea a fost similară cu grupurile martor.Graficele ( b ) și ( c ) reprezintă benzi cuantificate și normalizate prin expresia GAPDH.Valorile sunt procentuale relative ale grupului C, denumite 100%. Legenda: C, șobolani de control; W, șobolani Walker 256 care poartă tumori; M, șobolani tratați cu metformină (33 mg / kg); WM, Walker 256 de șobolani purtători de tumori tratați cu metformină (33 mg / kg). Coloanele reprezintă media ± SD. ** p <0,01 vs C; *** p <0,001 față de C; p <0,05 vs W;### p <0,001 vs W

Ambele subunități de proteazom 20S (32 și 28 KDa) au crescut în W, dar nu în WM (Figurile 4a , b și c ). Subunitatea de 32 kDa a crescut cu aproximativ 52% în W, în timp ce în WM nu a avut nici o schimbare în comparație cu C. În comparație cu W, expresia subunității de 32 kDa a redus în jur de 36% în WM ( fig.4a și b ).Subunitatea de 28 kDa a crescut cu 20% în W și nu a avut nici o schimbare în WM.Comparând ambele grupuri purtătoare de tumori, expresia subunității de 28 kDa a scăzut cu aproximativ 22% în WM (Figurile 4a și c ). Expresia subunității 19S a crescut cu 57% doar în grupul W, în timp ce WM a avut o valoare similară față de C ( fig.4a și d ). Expresia de subunitate 11S a crescut cu aproximativ 31% în W, dar nu a avut nici o schimbare în WM (Figurile 4a și e ). Expresia UBE2A / B a crescut cu aproximativ 90% în W comparativ cu C, în timp ce grupul WM nu a avut nici o schimbare ( fig.4a și f ). Expresia ubiquitinei nu a fost afectată nici de tratamentul cu tumori sau cu metformină ( fig.4a și g ).

Figura 4
Figura 4

Expresia proteinelor de cale ubiquitin-proteazom este crescută la șobolanii care poartă tumora Walker 256, iar metformina este capabilă să restabilească niveluri similare cu grupul C. o imagine reprezentativă din cel puțin patru experimente independente.Exprimarea subunității proteazom 20S, a subunității de 32 KDa ( b ) și a subunității 28 kDa ( c ) a fost analizată prin imunoblotting. Subunitățile proteasomice 19S ( d ) și 11S ( e ) de asemenea au fost analizate prin imunoblotare, de asemenea, enzima E2 ( f ) de conjugare cu ubiquitină și ubiquitin ( g ). Graficele de la ( b ) la ( g ) reprezintă benzi cuantificate și normalizate prin expresia GAPDH. Valorile sunt exprimate ca procent relativ din grupul C, denumit 100%. Legenda: C, șobolani de control; W, șobolani Walker 256 care poartă tumori;M, șobolani tratați cu metformină (33 mg / kg); WM, Walker 256 de șobolani purtători de tumori tratați cu metformină (33 mg / kg). Coloanele reprezintă media ± SD. p <0,05 vs C; p <0,05 vs W

Discuţie

Casexia este o caracteristică comună a multor tipuri de cancer, fiind responsabilă de un prognostic mai rău la pacienții cu diferite tipuri de cancer [ 29] și este caracterizat ca o pierdere involuntară în greutate, reducerea greutății corporale și, în principal, masa corporală slabă [ 2 ]. Am verificat faptul că metforminul, la o concentrație similară cu cea prescrisă pacienților cu T2DM, a reușit să minimizeze pierderea masei corporale slabe și conținutul de proteine a fost ​​conservat în musculatura gastrocnemius. Multe studii au arătat că metforminul poate reduce proliferarea celulelor în diferite tipuri de celule tumorale [ 30 , 31 ], iar rezultatele prezentate aici nu se datorează exclusiv unei mase tumorale reduse la animalele tratate cu metformină.

Unele tumori eliberează factori care pot schimba metabolismul gazdei și pot induce scăderea în greutate, în principal masa corporală slabă [ 32 ]. Pe lângă deșeurile de masa corporală slabă, animalele purtătoare de tumori au prezentat, de asemenea, o modificare semnificativă a altor parametri care indică stabilirea stării casectice, cum ar fi masa de grăsime, conținutul de apă și concentrația albuminei serice. Tratamentul cu metformină a fost capabil să amelioreze unele dintre aceste efecte, posibil să nu diminueze niciun factor eliberat de tumoare, dar să diminueze impactul acestor factori asupra celulelor gazdă.

Celulele tumorale au o rată de metabolizare crescută în comparație cu celulele non-tumorale, probabil datorită activității celulare proliferative, care depinde de o bună furnizare a nutrienților mobilizați din țesuturile gazdă. Datorită acestui fapt, reprogramarea tumorilor metabolice a fost descrisă ca un semn distinctiv pentru cancer [ 33 ], iar posibilitatea de a explora aceste modificări utilizând tratamentul cu metformină pare a fi o excelentă oportunitate terapeutică.Generarea ATP prin glicoliză aerobă, care a fost descrisă ca efect Warburg [ 34 ], este un mod eficient prin care celulele tumorale pot obține energie. Pe de altă parte, aceste celule necesită, de asemenea, o sursă de carbon și azot furnizate din alte surse, cum ar fi ciclul acidului tricarboxilic (TCA) [ 35 ], în timp ce, paralel cu sursa de energie pentru celulele tumorale, lanțul respirator este încă necesar pentru a furniza căi biosintetice cu molecule precursoare cum ar fi lactat și alanină. Energia necesară pentru aceste activități ale celulelor neoplazice provine în principal din glicoliza aerobă, rata crescută a precursorilor biosintetici și menținerea stării redox sunt cele mai importante nevoi ale celulelor foarte proliferative [ 36 ]. 

Am arătat în lucrarea noastră anterioară că animalele purtătoare de tumori Walker 256 au o producție crescută de lactat, în timp ce animalele purtătoare de tumori tratate cu metformină au avut o reducere a concentrației serice a lactatului [ 20 ]. Lactatul produs de metabolismul tumoral este transportat în ficat și apoi transformat înapoi în glucoză prin gluconeogeneză, consumând trei molecule ATP pentru a genera glucoză pentru fiecare moleculă de lactat. În același mod, când apare proteoliza musculară, alanina generată este transportată prin fluxul sanguin către ficat, unde este transformată în glucoză. Această reacție, cunoscută sub numele de Cori Ciclu, ar putea reprezenta o pierdere suplimentară de energie la pacienții cu cancer, fiind de cel puțin 300 Kcal / zi [ 37 ].

Animalele care poartă tumora Walker 256 au o secreție redusă de insulină38 ].Un raport scăzut de insulină-glucagon indică o stare asemănătoare foamei și, din acest motiv, celulele sau țesuturile gazdă nu sunt capabile să prevină degradarea proteinelor, existând o pierdere de masă corporală slabă. Am demonstrat că creșterea tumorii a condus la o scădere a sintezei proteinelor și la o degradare crescută a proteinei, reducând greutatea relativă a gastrocnemiei asociată cu o concentrație scăzută de proteine ​​musculare, precum și masa corporală slabă.Pierderea netă a proteinei din mușchiul gastrocnemius este probabil datorată unei activări scăzute a Akt și unei activări crescute a AMPK. Akt este fosforilat și activat într-o cale declanșată de insulină, care controlează procese cum ar fi creșterea celulelor, metabolismul, proliferarea, absorbția glucozei, supraviețuirea și angiogeneza [ 39 ]. Insulina circulantă redusă înseamnă o reducere a activării Akt, conducând la inhibarea mTORC1; în timp ce fosforilarea prin Akt, mTORC1 este activată, conducând la procesul de sinteză a proteinelor [ 40 ]. În schimb, AMPK este activat când raportul AMP: ATP este ridicat și inhibă mTOR, împiedicând astfel cheltuieli suplimentare de energie. Creșterea tumorii promovează o masă slabă în combinație într-o manieră pentru a obține substraturi care să mențină creșterea și să susțină cerințele metabolice ridicate ale celulelor tumorale. În acest sens, tratamentul cu metformină a fost eficient în reducerea depleției proteinelor în musculatura gastrocnemius.

Am demonstrat că căile de degradare citosolică, inclusiv calpaina și catepsina, nu au fost activate în mușchiul animalelor purtătoare de tumori Walker 256, dar UPP este calea principală prin care proteina musculară a fost degradată la aceste animale. UPP se ocupă de degradarea proteinelor musculare atât la omul [ 41 ], cât și la șoarecele [ 42 ] care are o tumoare. În lucrarea noastră anterioară, sa demonstrat că tumora Walker 256 eliberează un factor cachectic similar cu factorul de inducere a proteolizei (PIF) [ 43 ] și acest factor a fost capabil să inducă degradarea proteinelor și să inhibe sinteza proteinelor în culturile miotubelor43 ]. Deși expresia PIF-like nu a fost analizată în această lucrare, probabil metforminul a condus la un efect modulator minimizând efectele nocive asupra țesutului gastrocnemius. PIF induce celulelor musculare să sporească expresia proteinelor UPP și, prin urmare, creșterea degradării proteinelor. O analiză recentă a evidențiat importanța ligazelor ubiquitin în procesul de degradare a proteinei și modul în care activarea Akt stimulată de insulină a fost capabilă să o moduleze [ 7 ]. În activitatea noastră, am demonstrat că tratamentul cu metformină la animalele care poartă tumori a reușit să mențină nivelurile de proteine ​​UPP similare cu grupul martor și, prin urmare, reducerea efectelor tumorale în mușchii scheletici. Este posibil ca metforminul să mențină nivelul insulinei aproape de valorile grupului de control; în descoperirile noastre anterioare, am verificat menținerea conținutului de insulină la șobolanii care sufereau de tumori tratați cu o doză mai mare de metformină. În acest mod, insulina activează Akt și, prin urmare, fosforilează FoxO3a păstrându-l în citozol, inhibând să acționeze ca un factor de transcripție pentru ubiquitin-ligaze.

În ansamblu, tratamentul cu metformină a fost capabil să diminueze creșterea tumorii (ca raportul tumorii / greutatea corporală) și, de asemenea, capabil să diminueze efectele dăunătoare ale tumorii asupra metabolismului proteinelor în mușchiul scheletic. După cum s-a menționat anterior, tratamentul cu metformin este, de asemenea, cunoscut că inhibă complexul mitocondrial I și, prin urmare, poate fi implicat în scăderea intermediarilor TCA [ 44 ]. În acest scenariu, ca un mecanism probabil de acțiune, metformina poate fi o taxă pentru tratamentul cancerului prin scăderea fluxului de molecule către căile biosintetice și generarea de specii reactive de oxigen (ROS) asupra celulelor tumorale. Cu toate acestea, ROS acționează ca o sabie cu două tăișuri în progresia cancerului; în anumite limite, poate acționa ca agent de stimulare a creșterii, dar în acest caz sub tratament cu metformină, poate a existat o acțiune directă la moartea celulelor [ 45 ]. Aceasta demonstrează complexitatea utilizării metodei metabolice împotriva creșterii tumorii datorită plasticității ridicate și eterogenității sale [ 46 ].

În ciuda faptului că mecanismul de acțiune al metforminei nu este complet înțeles, utilizarea acestuia pe modele de animale de laborator a demonstrat efecte antineoplazice remarcabile47 ]. Cu toate acestea, sunt necesare alte date moleculare pentru a clarifica această întrebare, sporind șansa utilizării metforminei ca medicament terapeutic, deoarece dovezile că metforminul poate fi utilizat ca adjuvant în tratamentul cancerului sunt încă incipiente și aplicabilitatea acestuia trebuie confirmată în studii clinice.

Concluzie

Luând toate datele împreună, concluzionăm că starea cachectică dezvoltată de efectele tumorale, care afectează în principal țesutul muscular, ca o consecință a activității mai mari a căii ubiquitin-proteazomale, poate fi redusă la minim în tratamentul cu metformină, deoarece acest tratament ameliorează compoziția chimică a corpului, calea ubiquitin-proteazom, care a redus deșeurile de proteine.În concluzie, metformina rămâne un instrument promițător în studiile privind cancerul și cum ar putea atenua cașexia în cazul animalelor care poartă tumori este un subiect de cercetare ulterioară.

declaraţii

Recunoasteri

Carbohidrații și dextrina au fost donați cu generozitate de Ingredion Products (Sao Paulo, Brazilia), iar L-leucina și L-cisteina au fost donați cu amabilitate de către Ajinomoto Brazil (Sao Paulo, Brazilia).

Această activitate a fost susținută de un grant de la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP, # 2010 / 00209-9; # 2013 / 16115-1, # 2014 / 13334-7 și Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq, # 304604 / 2010-0, # 302863 / 2013-3. AGO este un coleg de cercetare susținut de Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP, Grant # 2008 / 07737-0, São Paulo, Brazilia.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Articolul detaliind în cazul în care datele care susțin rezultatele pot fi partajate după publicarea manuscrisului și pot fi găsite în https://osf.io/s269w/ .

Contribuțiile autorilor

AGO a realizat proiectarea experimentală și toate procedurile experimentale in vivo, a efectuat toate testele biochimice / enzimatice și moleculare și a contribuit la interpretarea și discutarea rezultatelor și la prepararea manuscrisului. MCCGM a fost responsabilă pentru proiectarea, interpretarea și discutarea experimentală a rezultatelor, precum și pentru pregătirea și revizuirea finală a manuscrisului.Ambii autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Concurenți interesați

Andre Gustavo de Oliveira și Maria Cristina Cintra Gomes-Marcondes declară că nu au interese concurente.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Acest studiu a angajat animale și au fost respectate liniile directoare generale ale UKCCCR privind bunăstarea animalelor, iar protocoalele experimentale au fost aprobate de Comitetul instituțional pentru etică în cercetarea pe animale (CEEA / IB / UNICAMP, protocol nr. 895-1).

Acces liber Acest articol este distribuit în termenii Creative Commons Attribution 4.0 International License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să dați un credit adecvat autorului original (originale) și sursei, să furnizeze o legătură cu licența Creative Commons și să indice dacă au fost făcute schimbări. Declarația de renunțare la Dedicarea domeniului public Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor furnizate în acest articol, dacă nu se specifică altfel.

Referințe

  1. Organizația Mondială a Sănătății – Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului [Internet]. 2014 [citată în 2015 19 iunie 19]. Disponibil de la: http://www.who.int/gho/database/en/ . Accesat la 19 iunie 2015.
  2. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, și colab. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27: 793-9.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  3. Choudry HA, Pan M, Karinch AM, Souba WW. Suport alimentar îmbogățit cu aminoacizi cu catenă ramificată la pacienții cu afecțiuni chirurgicale și de cancer. J Nutr. 2006; 136: 314S-8.PublGoogle Scholar
  4. Lecker SH, Solomon V, Mitch WE, Goldberg AL. Distrugerea proteinei musculare și rolul critic al căii ubiquitin-proteazom în stările normale și de boală. J Nutr. 1999; 129: 227S-37.PublGoogle Scholar
  5. Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE. Degradarea proteinei prin calea ubiquitin-proteazom în stări normale și de boală. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 1807-1819.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  6. Schiaffino S, Mammucari C. Reglarea creșterii mușchilor scheletici prin calea IGF1-Akt / PKB: intuiții din modelele genetice. Skelet Muscle. 2011; 1: 4.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  7. Onoruri MA, Kinzig KP. Rolul rezistenței la insulină în dezvoltarea pierderii musculare în timpul cazusei de cancer. J Cachex Sarcopenie Muscle. 2012; 3: 5-11.Vizualizați articolulGoogle Scholar
  8. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Metodele celulare și moleculare ale metforminei: o prezentare generală. Clinica științifică (Londra). 2012; 122: 253-70.Vizualizați articolulGoogle Scholar
  9. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, și colab. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila). 2010; 3: 1451-1461.Vizualizați articolulGoogle Scholar
  10. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JMM. Utilizatorii noi de metformină au un risc scăzut de cancer de incidență: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2. Îngrijirea diabetului. 2009; 32: 1620-5.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  11. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avereret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimethylbiguanida inhibă respirația celulară printr-un efect indirect vizat asupra complexului de lanț respirator I. J Biol Chem. 2000; 275: 223-8.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  12. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Dovezile că metforminul își exercită efectele antidiabetice prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial. Biochem J. 2000; 348 (Pt3): 607-14.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  13. Brunmair B, Staniek K, Gras F, Scharf N, Althaym A, Clara R și colab. Tiazolidindionele, cum ar fi metformina, inhibă complexul respirator I: un mecanism comun care contribuie la acțiunile lor antidiabetice? Diabet. 2004; 53: 1052-9.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  14. Ben Sahra I, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F. Metformin în tratamentul cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi? Mol Cancer Ther. 2010; 9: 1092-9.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  15. Reeves PG, Nielsen FH, Fahey Jr GC. AIN-93 diete purificate pentru rozătoarele de laborator: raport final al Comitetului ad-hoc al American Institute of Nutrition privind reformularea dieta AIN-76A pentru rozătoare. J Nutr. 1993; 123: 1939-1951.PublGoogle Scholar
  16. Vale C, Stewart L, Tierney J. Cancer UKCC pentru CRNR din. Tendinte in testele de cancer din Regatul Unit: rezultate de la Comitetul de Coordonare din Regatul Unit pentru Cancer Research National Registru de studii clinice de Cancer. Br J Cancer. 2005; 92: 811-4.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  17. Workman P, Aboagye EO, Balkwill F, Balmain A, Bruder G, Chaplin DJ, și colab. Linii directoare pentru bunăstarea și utilizarea animalelor în cercetarea cancerului. Br J Cancer.2010; 102: 1555-1577.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  18. Mahmood I. Aplicarea principiilor alometrice pentru predicția farmacocineticii în dezvoltarea medicamentului uman și veterinar. Adv Drug Deliv Rev. 2007; 59: 1177-92.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  19. Caldwell GW, Masucci JA, Yan Z, Hageman W. Scalarea alometrică a parametrilor farmacocinetici în descoperirea de medicamente: pot fi prezenți oameni CL, Vss și t1 / 2 din datele șobolanilor in vivo? Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 29: 133-43.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  20. Oliveira AG, MCC Gomes-Marcondes. Metforminul îmbunătățește metabolismul carbohidraților și micșorează creșterea tumorilor Walker la șobolanii tineri. Biochem Pharmacol. 2014; 3: 125. doi: 10.4172 / 2167-0501.1000125 .
  21. Ventrucci G, Mello MAR, MCC Gomes-Marcondes. Efectul unei dietă suplimentată cu leucină asupra modificărilor compoziției corporale la șobolanii gravidă care poartă tumora Walker 256. Braz J Med Biol Res. 2001; 34: 333-8.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  22. Albanese AA, LAO În: Albanese AA, redactor. Metode noi de biochimie nutrițională: cu aplicații și interpretări. New York: Academid Press; 1963.Google Scholar
  23. Doumas BT, Watson WA, Biggs HG. Standardele albuminei și măsurarea albuminei serice cu bromcresol verde. Clin Chim Acta. 1971; 31: 87-96.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  24. Bradford MM. O metodă rapidă și sensibilă pentru cuantificarea cantităților de micrograme de proteine ​​utilizând principiul de legare a colorantului de proteine. Anal Biochem. 1976; 72: 248-54.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  25. Jiang ST, Wang JH, Chang T, Chen CS. O metodă continuă de măsurare a activității calpainului.Anal Biochem. 1997; 244: 233-8.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  26. Barrett AJ. Analiza fluorometrică pentru catepsina B și catepsina H cu substraturi de metilcoumaramidă. Biochem J. 1980; 187: 909-12.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  27. Orgi E, Tanaka K, Tamura T, Sone S, Ogura T, Ichihara A. Asocierea reversibilă dependentă de proteazomi ATP cu multiple componente proteice pentru a forma complexe 26S care degradează proteine ​​ubiquitinate în celulele HL-60 umane. FEBS Lett. 1991; 284: 206-10.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  28. Fedele MJ, Vary TC, Farrell PA. Contribuție selectată: Anticorpul IGF-I previne creșterea sintezei proteinelor în mușchii epitrochlearis de la șobolani diabetici, cu șobolani diabetici. J Appl Physiol. 2001; 90: 1166-1173. discuție 1165.PubMedGoogle Scholar
  29. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 862-71.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  30. Queiroz EAIF, Puukila S, Eichler R, Sampaio SC, Forsyth HL, Lees SJ și colab. Metformin induce apoptoza și stoparea ciclului celular mediată de stresul oxidativ, AMPK și FOXO3a în celulele cancerului de sân MCF-7. Plus unu. 2014; 9: e98207.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  31. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, FA Rossato, Vercesi AE și colab. Metforminul amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res.2011; 17: 3993-4005.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  32. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, Coles B, Fearon K, Tisdale M. Caracterizarea unui factor cachectic al cancerului. Natură. 1996; 379: 739-42.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  33. Hanahan D, Weinberg RA. Etichete de cancer: următoarea generație. Cell. 2011; 144: 646-74.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  34. Warburg O. Despre insuficiența respiratorie în celulele canceroase. Știință (New York, NY).1956; 124: 269-70.Google Scholar
  35. Dang CV. Regândirea efectului Warburg cu metabolizarea micromanagerilor de glutamină Myc. Cancer Res. 2010; 70: 859-62.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  36. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Reglarea metabolismului celulelor canceroase. Nat Rev Cancer.2011; 11: 85-95.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  37. Eden E, Edström S, Bennegård K, Scherstén T, Lundholm K. Fluxul de glucoză în ceea ce privește cheltuielile cu energia la pacienții subnutriți cu și fără cancer în timpul perioadelor de post și hrănire. Cancer Res. 1984; 44: 1718-1724.PublGoogle Scholar
  38. Fernandes LC, Machado UF, Nogueira CR, Carpinelli AR, Curi R. Secreția insulinei în cașexia tumorii Walker 256. Am J Phys. 1990; 258: E1033-6.Google Scholar
  39. Manning BD, Cantley LC. Semnalizare AKT / PKB: navigare în aval. Cell. 2007; 129: 1261-1274.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  40. Laplante M, Sabatini DM. mTOR semnalizare în controlul creșterii și a bolii. Cell. 2012; 149: 274-93.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  41. Khal J, Hine AV, Fearon KC, Dejong CH, Tisdale MJ. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer cu pierdere în greutate. Int J Biochem Cell Biol. 2005; 37: 2196-206.Vizualizați articolulGoogle ScholarPubMed
  42. Lorite MJ, Thompson MG, Drake JL, Carling G, Tisdale MJ. Mecanismul de degradare a proteinelor musculare indus de un factor de cachectică a cancerului. Br J Cancer. 1998; 78: 850-6.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  43. Yano CL, Ventrucci G, Field WN, Tisdale MJ, Gomes-Marcondes MCC. Schimbări metabolice și morfologice induse de factorul de inducere a proteolizei de la șobolani purtători de tumori Walker în miotubele C2C12. BMC Cancer. 2008; 8: 24.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  44. Janzer A, NJ germană, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformin și ciclul acidului tricarboxilic de fenformină epuizată și intermediarii glicolitici în timpul transformării celulelor și NTP în celule stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014; 111: 10574-9.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  45. Hammoudi N, Ahmed KBR, Garcia-Prieto C, Huang P. Alterarea metabolică a celulelor canceroase și implicațiile terapeutice. Chin J Cancer. 2011; 30: 508-25.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  46. Phan LM, Yeung S-CJ, Lee MH. Reprogramarea metabolică a cancerului: importanța, trăsăturile principale și potențialele pentru terapiile precise împotriva cancerului vizate.Cancer Biol Med. 2014; 11: 1-19.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
  47. Pollak M. Aplicații potențiale pentru biguanide în oncologie. J Clin Invest. 2013; 123: 3693-700.Vizualizați articolulPubMedPubMed CentralGoogle Scholar

Modularea metabolismului pentru ameliorarea pierderii musculare / casexiei induse de cancer

Pierderea musculară este una din principalele caracteristici ale cașexiei de cancer, un sindrom multifactorial care apare frecvent la pacienții oncologici. Debutul cașexiei este asociat cu o toleranță redusă și un răspuns slab la tratamente antineoplazice, ceea ce duce în cele din urmă la condiții clinice care nu sunt compatibile cu supraviețuirea. Printre mecanismele care stau la baza cașexiei, dismetabolismul proteinelor și energiei joacă un rol major. În acest sens, s-au propus mai multe tratamente potențiale, în principal pe baza rezultatelor promițătoare obținute în modelele preclinice. Cu toate acestea, în prezent, nici un tratament nu a ajuns încă la validare pentru a fi utilizat în practica clinică, deși mai multe medicamente sunt în prezent testate în studiile clinice pentru capacitatea lor de a îmbunătăți metabolismul muscular la pacienții cu cancer. Pe această linie, rezultatele obținute atât în ​​studiile experimentale, cât și în cele clinice arată clar că cașexia poate fi abordată eficient printr-o strategie multidirecțională care vizează în același timp spargerea ciclului casexie, detoxifierea de acid lactic din sange ,alimentația, inflamația, catabolismul și inactivitatea.

pentru inceput va rog sa cititi aceste articole pentru a intele ce e casexia , de ce apare si ce se poate face la baza – casexia – click aici

am sa rezum ce scrie desi va rog sa il cititi tot:

O cauză majoră de slabiciune este „ciclul cori” dintre celulele canceroase si ficat, care consumă cantități enorme de energie și lasă cantități mari de acid lactic în sânge: 

Celulele canceroase consumă glucoză și excreta acid lactic, care ajunge în sangeAcidul lactic calatoreste la ficatFicatul transformă acidul lactic în glucoză (cu ajutorul unei enzime)Ficatul eliberează glucoza si celulele canceroase sunt cele mai susceptibile a capta glucoza, deoarece celulele canceroase consuma aproximativ de 15 de ori mai multa glucoza decat celulele normale deci ciclul reîncepe. Ambele capete ale acestui ciclu consuma cantitati mari de energie, care pot slabi pacientul cu cancer.( a se vedea CAUZELE CANCERULUI(click aici))

În timp ce acest lucru poate părea ca un ciclu inofensiv, există două motive care asa multi bolnavi cancer MOR DIN CAUZA CASEXIEI.

  1. Conversia glucozei in acid lactic a celulelor canceroase și conversia acid lactic in glucoza in ficatconsumă cantități masive de energie.
  2. Acidul lactic în sine, în timp ce acesta este în sange, poate bloca substantele nutritive cheie de a ajunge la celulele sănătoase (celulele non-canceroase) – CELE CARE VA TIN IN VIATA.

Observati va rog ca ACIDUL LACTIC este responsabil pentru ambele motive de slabiciune de mai sus.

Toti bolnavii de cancer au acid lactic in sange dar nu toti sufera de casexie(sau nu inca).

a se vedea suport pentru cele de mai sus prin cateva studii clinice umane

PREVENIREA si COMBATEREA CASEXIEI

Bazat pe cele de mai sus, combaterea prevenirea casexiei se face, SIMULTAN:

  1. neutralizarea acidului lactic rau secretat de celule cancer cu acid lactic bun, dextrorotator-detalii aici

    • se recomanda utilizarea alimentelor bogate in acid lactic detrorotator: „Alimentele fermentate, bogate în acid lactic precum (zeama de )varza murată, borșul crud, brânza de vaci și iaurt/kefir/sana, neutralizează acidul lactic produs de celulele tumorale.”
    • cantități zilnice suficiente (pentru pacienții cu cancer, aproximativ jumătate din consumul total de alimente), alimente naturale neprelucrate fermentate cu acid lactic – printre alte alimente, printre acestea se numără și iaurturile făcute din lapte și lapte de nuci, kombucha, kiwi, kimchi, alte legume fermentate („culturale”) și sucurile lor, pâine sourdough, miso și în țările în care acest lucru este obișnuit pește și fructe fermentate. Acidul lactic se găsește, de asemenea, în germeni în anumite etape ale procesului de germinare (cel puțin la grâu și alte cereale care au un gust dulce în momentul în care conținutul de acid lactic de vârf – ceea ce înseamnă că ierbivorele vor consuma în mod inevitabil o mulțime de acid lactic ). Chiar și mărul trebuie inclus într-o mică măsură oțetul de cidru de mere (care este pe bună dreptate laudR pentru numeroasele sale  și beneficii de vindecare) sunt surse de acid lactic. Rețineți că dacă, în ciuda respectării normelor corecte de alimentație și a unei mânjiri atente , ar trebui să vă simțiți agravarea inițială a simptomelor după ce ați început cu alimentele cu acid lactic (un eveniment frecvent cu o serie de modalități puternice de vindecare naturală). să reducă cantitatile ingerate și să crească treptat până la nivelurile de toleranță.Precauția pentru pacienții cu cancer de colon : în opinia dr. Kuhl, persoanele care suferă de acest tip de cancer ar trebui să renunțe la alimentele lactate pe bază de lactate și să se bazeze pe cele pe bază de legume și fructe.Printre alte abordări, ” Budwig Diet”: Protocolul de vindecare a uleiului de proteine ​​al Dr. Johanna Budwig, dieta  Moerman și tratamentul anticancer kombucha se bazează pe includerea acidului lactic detrorotator
    • doctorul Fryda explică mecanismul acidului lactic dextrootator (o substanță naturală din organism) și cum, atunci când este ingerat în formă homeopatică, poate re-alcalina țesuturile și celulele organismului o perioadă de 5 săptămâni. Doctorul Fryda recomandă pacientului să ingereze 30 de picături de trei ori pe zi de această substanță homeopatică pe stomacul gol [disponibil comercial și cunoscut sub numele de Pleo-Sanuvis Drops 4X, 6X, 12X, 30X, 200X]. Veți avea nevoie de aproximativ 3 sticle pentru perioada de 5 săptămâni și apoi continuați cu o doză de întreținere de 30 de picături o dată pe zi. Este, de asemenea, relevant să știm că acidul lactic dextrorotator se găsește în cantități mari în zer, produsul secundar lăptos de brânză de vaci, care se întâmplă să fie unul dintre cele două ingrediente principale ale Dietei de Cancer Johanna Budwig.
    • Bacteriile benefice lactice-LACTOBACILLUS- inhibă cașexia

    • Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

     

  2. Acidul lactic este tot o toxina. Orice lucru ajuta cu detoxifierea vor ajuta cu eliminarea acidului lactic din organism, deci atat prevenirea cat si combaterea casexiei.Incepand de la vitamina CMSMzeolitialge marine  ( Spirulina si Chlorella), orice detoxifiant puternic luat in dozele adecvate, inclusiv clisme de cafea;

    Magneziul este un mineral esențial ce ajuta sa scapati de acid lactic.

    MSM(sulf organic ) ajuta si cu detoxifierea de acid lactic. detalii despre ceea ce fac tratamentele cancer cu MSM :

    1.Curata vasele de sange de acid lactic si alte toxineMSM poate bloca, în esență, acidul lactic de a ajunge la ficat(pentru ca il scoate afara din sange ) Astfel, MSM poate ajuta la blocarea ciclului casexie.

    2.principalele motives pentru care pacientii cu cancer sunt slabiti se datorează faptului că acidul lactic in cantitati mari in sange  impiedica  nutrientii sa ajunga la celulele !! Deci MSM,prin scoaterea de acid lactic din sange MSM de asemenea, permite substante nutritive pentru a ajunge la celule.

    3 Ca si mierea , MSM ar trebui să fie întotdeauna combinat cu un anticancerigen sau o substanta ce ucide microbi(de exemplu, vitamina Cși MSM este folosit pentru a duce această substanță de ucidere microorganisme in interiorul celulelor canceroase , la fel ca glucoza (de exemplumierea) MSM duce ucigasi de cancer” în interiorul celule cancer . MSM (sau DMSO,deoarece  MSM se transformă partial în DMSO in sange), în esență, deschide porturile” celulelelor canceroase, astfel substante antimicrobiene (cum ar fi vitamina Cargint coloidaldioxid de cloretc), pot ajunge mai ușor în interiorul celulelor canceroase pentru a ucide microbii-mai putine celule cancer implica mai putine „fabrici de acid lactic”.
    exista mai multe beneficii ale MSM in cancer insa problema acid lactic singura ar fi suficienta pentru  utilizarea MSM !! Dar MSM este, de asemenea, utilizat cu o substanță de ucidere microbi pentru a crește utilitatea sa.

    Nota: in timp ce MSM functioneaza prin scoaterea de acid lactic din sange (se leaga de acesta), apa ionizata alcalina are de asemena proprietatile de neutralizare acid lactic

    urmatorul articol decrie tratamente cancer pe baza de MSM asa cum au fost dezvoltate de ICRF

     

    Un alt domeniu de interes în ceea ce privește acumularea de acid lactic este faptul că mulți sportivi înainte de un antrenament intens, si după antrenament, vor consuma MSM cu vitamina C. Această combinație este cunoscută pentru a neutraliza acidul lactic acumulat după antrenament și oprește durerea.

    MSM si vitamina C, împreună, lucrează sinergic, ar trebui să aibă aceeași capacitate de a neutraliza acidul lactic la bolnavi cancer cu casexie.

    MSM și vitamina C pot fi cumparate de la magazin de produse alimentare de sănătate.

    „MSM previne cristalizarea și acumularea de acid lactic Il elimina din sistemul dumneavoastra, împreună cu toate celelalte toxine rele. Prin luarea unor cantități mari de MSM mai multe toxine ce cauzeaza durerea sunt eliminate din sistem . Amintiți-vă, acidul lactic nu este nimic mai mult decat o toxina, si poate fi detoxifiat la fel ca orice alta toxina din organism -. prin MSM ”                http://www.bulkmsm.com/research/msm/msm7.htm

    Vitamina C este insa foarte importanta pentru problema de acid lactic, deci trebuie să fie luata(la 30 minute dupe ce luati apa cu MSM luati cateva grame vitamina C lipozomala).

    Incercati sa obtineti vitamina C mai multa din hrana neprocesata termic bogata in vitamina C (patrunjel, catina, macese, fructe, legume, etc.) dar mai ales supliment sub forma lipozomala

    Foarte importante pentru detoxifiere sunt clisme de cafea (click aici) care pot ajuta si la controlul greutatii in casexie .ATENTIE:

    CLISMELE DE CAFEA NU se folosesc NICIODATA in CHIMIOTERAPIE.POATE FI FATAL(datorita toxicitatii chimio). Chimioterapia oricum NU face nimic pentru prevenirea si nici pentru stoparea casexiei ci afecteaza tractul digestiv.

     

  3. Pentru bolnavii avansati (care NU iau vitamina C), care prezinta deja semne de casexie severa exista o substanta, care va bloca formarea glucozei din acidul lactic IN FICAT numita SULFAT DE HIDRAZINA (click aici).

    Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

    După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

    În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

    Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

    Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer ,sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

    Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

    Una dintre cele mai vechi anomalii metabolice descrise la pacienții cu cancer cu scădere în greutate (casexie) a fost INTOLERANTA la glucoza, identificată mai întâi de peste 60 de ani in urma(60 ani in 1985) . În plus,  crescuta producție totală de glucoză, precum și  crescuta reciclare a glucozei prin lactat (ciclul Cori : cel ce reface glucoza din acidul lactic din sange in ficat si o repune in sange ) sau alanină sunt observate la pacienții cu cancer cu casexie/ pierdere in greutate

    S-a sugerat că activarea necorespunzătoare din aceste căi de gluconeogeneza(din acid lactic) ar putea duce la ciclism energetic inutil și pierderi de energie a gazdei

    Dacă această ipoteză este corecta, ameliorarea metabolismul carbohidratului anormal în gazda care poartă cancerul ar putea oferi o abordare terapeutică a casexiei de cancer. 

    de aceea o analiză randomizată(studiu clinic uman), controlat cu placebo, studiu dublu-orb conceput pentru a evalua capacitatea sulfatului de hidrazină de a corecta  metabolismul anormal al glucozei asociat cu scăderea în greutate la pacienții cu cancer.Treizeci și opt pacienți cu evoluție avansată a cancerului si pierderea in greutate au suferit o evaluare initiala 3 zile fiecare pacient,incluzând glucoza orală ,testarea toleranței la glucoza și rata totală de producție a glucozei- evaluarea prin perfuzie de 6-3H-glucoză. depa 30 zile administrare   fie placebo, fie hidrazina-sulfat într-o doză de 60 mg, de 3 ori pe zi, această evaluare a pacienților a fost repetată. La evaluarea finală, toleranța anormală la glucoză a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat sulfat de hidrazină comparativ cu placebo. În plus, rata producției totale de glucoză a scăzut semnificativ după 30 de zile de hidrazina-sulfat în comparație cu tratamentul cu placebo(2,46 mg / kg / min. 3,07 mg / kg / min, respectiv, P <0,05).

    Într-o serie recent expusă de pacienți cu cancer de către tratamentul cu sulfat hidrazină, a fost observată o asociere între îmbunătățirea toleranței la glucoză și întreținerea greutății.

    Capacitatea sulfatului de hidrazină de a influența paciențiicu pierderea în greutate in ceea ce priveste anomalii ale metabolizarii de glucoză  și cancerul sugerează un studiu suplimentar al acestui agent, în special în studiile prospective clinice corelate metabolice, nutriționale și parametrii clinici ai rezultatelor în populațiile de pacienți omogene. Corectarea metabolismului anormal asociat cu cașexia cancerului utilizând hidrazina-sulfat sau alt agent poate provoca, prin urmare, o abordare alternativă a furnizării suportului nutrițional la pacientul cu cancer, cu pierdere în greutate(CASEXIE).

    hiperalimentia calorica in chimioterapie si rolul benefic al sulfatului hidrazina in reglarea nivelului glucoza-studii ; Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia ROWAN T. CHLEBOWSKI, MD, PhD

  4. blocarea ciclului direct in celulele de cancer cu CLORURA DE CESIU (acolo unde NU este pusa viata in pericol de umflarea temporara a tumorii cu aprox 50% – nota-unii furnizori clorura cesiu cu aplicare externa, transdermica in combinatie cu crema de MSM sustin ca nu se va produce aceasta inflamatie initiala cu 50% din dimensiunea tumorii) 

    Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

    Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
    1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
    2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
    3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
    4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

  5. Orice lucru care distruge celulele canceroase sau care reface din celulele canceroase -> celule normale, de asemenea, ajuta la blocarea ciclului casexie (celulele canceroase mai puține înseamnă mai puțin acid lactic produs), inclusiv tratamente anticancer pe baza de MSM, demiere ca transportor/cal troian -de exemplu miere si curcuma si tamaie raport 1 la 1 la 1 de 3 ori pe zi inainte de mese HighIntensityFocusedUltrasound HIFU -avem si in tara ,  SonoPhotoDinamicTherapy SPDT (vor aduce si la imunomedica in Bucuresti din ce stiu) ,Hipertermie, febra indusa, RIFE etc.

  6. limitarea aportului de glucoza (in special zahar , cereale si amidonoase) implica mai putin acid lactic secretat de celulele de cancer ;inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de 2DGflorizină, fluoretină sau analogii acesteia

  7.  La pacienții cu cancer de greutate care suferă de pierdere în greutate și cu rezistență la insulină, recomandăm creșterea raportului de energie între grăsimi(omega 3) și energie din carbohidrați. Aceasta are rolul de a crește densitatea energetică a dietei și de a reduce încărcătura glicemică.
  8. Este foarte important, dincolo de blocajul acidului lactic, pentru a obține  NUTRIENTI BENEFICI pentru a HRANI celulele sanatoase IMEDIAT( aici suplimente de calitate ce ofera nutrienti de calitate sunt necesare, incepand de la aminoacizi si grasimi esentiale omega 3 din ulei peste sau fosfolipide marine , sucuri de legume ,verdeturi si fructe, alge marine si alte suplimente nutritive de calitate, alaturi de o alimentatia de cancer– alcalina si DIVERSIFICATA – este foarte IMPORTANT, ca, alaturi de sucuri de legume, ierburi, verdeturi, fructe si alte suplimente lichide  (algele marine, etc.) , bolnavul de cancer sa manance DIVERS, din TOATE grupele de alimente PERMISE in cancer,  atat cat poate, pentru ai asigura organismului TOT CE TREBUIE pentru a functiona corect si a se pune pe picioare (INCLUSIV leguminoase(fasole, linte, mazare, etc.),uleiuri si grasimi esentiale omega 3 inclusiv avocado, nucifere ,samburi si seminte(migdale, nuci, nuca de cocos, samburi caise,  seminte in,  dovleac GERMINATE, etc.  ), oua ecologice/de tara fierte, etc. -a se vedea alimentatia in cancer )!

vedeti

Dieta Budwig bolnavi cancer avansati si slabiti

Nutriția  cu acizi grași omega-3 , micronutrienți și probiotice, ajută la stabilizarea greutății corporale în casexia:

68 de pacienți cancer cap si gat HNC au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie un regim Ethanwell / Ethanzyme (EE) îmbogățit cu acizi grași omega-3, micronutrienți și probiotice, fie control (Isocal) pentru o perioadă de 3 luni. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre variația BW și variabilele.Pacienții cu indicele de masă corporală (IMC) <19 și cei care primesc regimul EE au consumat mai puține calorii zilnice, dar au arătat o valoare semnificativ mai mare a greutatii corp BW și au menținut niveluri mai ridicate de albumină serică și prealbumină decât alți pacienți (P <.05).Modificările lor in greuatile corporale BW au fost asociate în mod semnificativ cu modificări ale nivelelor serice de albumină și prealbumină.Regimul EE a îmbunătățit nivelul greutatii corporale BW, precum și valorile albuminei serice și prealbuminei la pacienții cu cancer cap si gat HNC cu IMC <19.

 

 un studiu pilot cu 36 de subiecți pentru a evalua siguranța și eficacitatea administrării a 4-g Lovaza® (esteri etilici ai acidului omega-3) timp de 6 săptămâni, la pacienții cu cancer (> 65% de plămân) din CasexiaCancer (pierderea in greutate neplanificată de 5% din greutatea corporală în ultimele 3 luni) și modificările observate în markerii de toxicitate, statusul proteinelor viscerale și scheletice, consumul nutrițional, citokine, statutul funcțional și activitatea fizică. Lovaza®, este un agent aprobat de FDA (GlaxoSmithKline IND # 45.998), care oferă potență și puritate numai pe bază de prescripție medicală, conține în fiecare capsulă de gel Lovaza® (omega-3-acid etilic) 1 g acid 90% omega-3 acid esterii etilici, esterii etilici ai acidului eicosapentanoic 84% (EPA) și acidului docosahexaenoic (DHA).

Subiecții au fost predominant caucazieni și masculi, cu 63% diagnosticați cu cancer pulmonar.31% au raportat consumul de alcool cel puțin o băutură pe săptămână, iar 60% dintre subiecți au raportat istoricul fumatului, cu 8,6% raportând că fumează în prezent. Numărătoarea pilulelor și jurnalele agenților de studiu au indicat o conformare medie de 93% din agentul de studiu și 86% conformitatea cu recomandările nutriționale de admisie. Măsurătorile antropometrice, cum ar fi înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), măsurătorile tricepsului piele și mediul brațului, au rămas stabile, fără scăderi observate la acești markeri în timpul perioadei de intervenție de 6 săptămâni.

S-a observat o creștere ușoară a caloriilor, a carbohidraților și a consumului de grăsimi și a aportului stabil de proteine ​​înregistrat în perioada de intervenție de 6 săptămâni. Cel mai important, am observat creșteri semnificative statistic ale albuminei serice ( P <0,0001), o creștere moderată semnificativă a transferinei serice ( P <0,07) (Tabelul 1), ameliorarea stării funcționale și a activității fizice fără toxicitate legată de medicamentul de studiu doza.Deși nivelurile serice ale citokinelor TNF-a (Cohen’s d 0,248) au crescut progresiv și IL6 a scăzut ușor (Cohen’s d -0,019), deoarece pacienții au fost tratați activ cu agenți citotoxici, acestea au fost dificil de interpretat.

 Rezultatele au demonstrat că activitatea proteazomilor a fost inhibată la nouă din paisprezece pacienți (64%) în intervalul 6% -29% 

Pe baza dovezilor din aceste studii preliminare realizate de grupul nostru, este evident că suplimentarea standardizată cu acizii grași omega– 3 par a fi agenți promițători care pot atenua degradarea proteinelor prin țintirea proteazomilor, îmbunătățirea proteinelor scheletale și viscerale, statutul funcțional și fizic activitate și să dispună de suficiente dovezi care să justifice utilizarea în studii clinice bine pregătite, randomizate, pentru a examina în continuare siguranța, eficacitatea și validarea mecanismelor prin care modulează anomaliile metabolice asociate cu CasexiaCancer.

 

Efectele suplimentelor de acizi grasi omega-3 la pacienții cu cancer biliar sau cancer pancreatic in casexie supuși chimioterapiei – Abe K, și colab. Anticancer Res. 2018: Acizii grași omega-3 pot îmbunătăți starea in cașexia cancerului, dar numai la pacienții cu cancer pancreatic și biliar. Pacienții cu cancer pancreatic suferă de obicei de insuficiență pancreatică exocrină, iar ingestia suplimentelor enzimatice digestive poate îmbunătăți absorbția. Racol®, un nutrient enteric formulat cu acizi grași omega-3, a fost administrat pacienților cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil. Masa mușchilor scheletici și datele privind testele de sânge au fost luate înainte de administrare și la 4 și 8 săptămâni după. Pacienților cu cancer pancreatic li s-a administrat suplimente de enzime digestive LipaCreon® din a cincea săptămână după începerea administrării.La TOTI cei 27 de pacienți, masa musculară scheletică a fost semnificativ crescută atât la 4, cât și la 8 săptămâni după începerea administrării față de administrarea prenatală (p = 0,006, p = 0,002).Suplimentarea cu acid gras omega-3 la pacienții cu cancer pancreatic și cancer biliar inoperabil poate îmbunătăți cașexia cancerului.

Efectul unui supliment nutrițional oral îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic:

Douăzeci de pacienți cu adenocarcinom pancreatic inoperabil au fost rugați să consume două zile de supliment alimentar îmbogățit pe bază de ulei de pește în plus față de consumul normal de alimente

.Fiecare poate conține 310 kcal, 16,1 g proteină și 1,09 g EPA.

Pacienții au fost evaluați pentru greutate, compoziția corporală, consumul alimentar, cheltuielile pentru energia de repaus (REE) și starea de performanță.

Pacienții au consumat o medie de 1,9 cutii pe zi -1 .

Toți pacienții au scăzut în greutate la momentul inițial la o rată medie de 2,9 kg lună -1 .

După administrarea suplimentului îmbogățit cu ulei de pește, pacienții au avut o creștere semnificativă a greutății la ambele 3 (median 1 kg, P = 0,024) și 7 săptămâni (median 2 kg, P = 0,033).

Aportul alimentar a crescut semnificativ cu aproape 400 kcal ziua -1 ( P = 0,002).

REE pe kg greutate corporală și pe kg de masă corporală slabă a scăzut semnificativ.

Starea de performanță și apetitul au fost îmbunătățite semnificativ la 3 săptămâni.

Spre deosebire de studiile anterioare privind suplimentele nutriționale convenționale orale la pacienții cu cancer de greutate, acest studiu sugerează că un supliment îmbogățit cu EPA poate inversa cașexia în cancerul pancreatic avansat