Arhive etichetă | Calciu

Revizuirea și metaanaliza sistematică arată un profil specific de micronutrienți la persoanele cu sindrom Down: calciu sanguin , seleniu și zinc mai scăzute , celule roșii din cupru și zinc și calciu și sodiu salivar crescute

Abstract

Diferite profiluri metabolice, precum și comorbidități sunt frecvente la persoanele cu sindrom Down (DS). Prin urmare, este relevant să știm dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt de asemenea diferite. Această revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele de vârstă și potrivite de sex fără DS. Am identificat șaizeci și nouă de studii din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin principalele baze de date medicale electronice PubMed, Scopus și Web of knowledge. Am efectuat metaanaliza datelor pe patru oligoelemente esențiale (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și cinci vitamine (vitamina A, B9 , B12, D și E). Persoanele cu DS au prezentat niveluri sanguine mai mici de Ca (diferență medie standard (SMD) = −0,63; 95% interval de încredere (CI): -1,16 până la –0,09), Se (SMD = -0,99; IC 95%: -1,55 până la – 0,43) și Zn (SMD = -1,30; IC 95%: -1,75 până la -0,84), în timp ce nivelurile de celule roșii ale Zn (SMD = 1,88; IC 95%: 0,48 la 3,28) și Cu (SMD = 2,77; 95% CI: 1,96 la 3,57) au fost mai mari. Au avut, de asemenea, niveluri salivare mai mari de Ca (SMD = 0,85; IC 95%: 0,38 la 1,33) și Na (SMD = 1,04; IC 95%: 0,39 la 1,69). Descoperirile noastre conform cărora nivelurile de micronutrienți sunt diferite la persoanele cu DS ridică întrebarea dacă aceste diferențe sunt legate de diferitele profiluri metabolice, comorbidități comune sau doar reflectă DS.

Introducere

Sindromul Down (DS) sau trisomia 21 este o afecțiune congenitală caracterizată prin trăsături fenotipice, precum și creșterea și dezvoltarea scăzute. Factorii majori de risc matern sunt vârsta înaintată [ 1 ] și deteriorarea metabolismului folat-homocisteinei [ 2 ]. Femeile însărcinate pot fi examinate dacă transportă un făt cu DS [ 3 ]. Dacă aceste rezultate sunt în afara liniei, medicii pot confirma diagnosticul prenatal [ 4 , 5 ]. La nivel global, majoritatea sarcinilor confirmate se încheie; Ratele medii de încetare a sarcinii DS sunt de 67% și 85% [ 6 ]. Cu toate acestea, DS rămâne cea mai frecventă cauză genetică recunoscută de întârziere mentală și se raportează că afectează aproximativ 1 din 732 de sugari americani născuți pe viață (∼0.14%) [ 7 ]. Niveluri similare se găsesc în Olanda (între 0,14 și 0,15%) [ 8 ]. Din cauza unei tendințe în creștere a vârstei materne avansate, frecvența DS a fost mai mult decât dublată în ultimele decenii [ 9 ]. Mai mult, prevalența acestei condiții de viață crește pe măsură ce speranța de viață a persoanelor cu DS a crescut la 60 de ani [ 10 ].

DS este asociat cu diverse comorbidități care limitează viața sau pot pune viața în pericol. Boala cardiacă congenitală este cea mai frecventă cauză de deces la vârsta adultă, pneumonie și alte infecții respiratorii atât la copil, cât și la senescență [ 9 ]. În plus, persoanele cu DS suferă frecvent de alte complicații care le afectează calitatea vieții (QoL). Ei suferă de diferite grade de deficiență cognitivă care le pot împiedica funcția de memorie [ 11 ] și tulburări neurodezvoltate, cum ar fi tulburările din spectrul autismului. Boli neurologice cu debut precoce, cum ar fi demența și convulsia, sunt relativ frecvente [ 12 , 13 ]. Viteza metabolică de repaus este redusă la persoanele cu DS, făcându-le mai predispuse la dezvoltarea tulburărilor metabolice, ca excesul de greutate, obezitatea și diabetul [ 14 – 16 ]. Afecțiunile mediate imun, cum ar fi boala celiacă și tulburările tiroidiene (hipo- sau hipertiroidism, și tiroidită autoimună), afectează mai frecvent și persoanele cu DS [ 17 ]. Datorită ratelor ridicate de comorbiditate, ghiduri clinice specifice sunt elaborate pentru a gestiona sănătatea și calitatea vieții persoanelor cu DS (4).

Pe lângă aceste stări clinice, mai multe profiluri metabolice sunt diferite la persoanele cu DS: profilul aminoacizilor (serotonină scăzută [ 18 , 19 ] și serină [ 20 ], lizină ridicată [ 21 ] și cisteină [ 20 ] în sânge), gama scăzută Niveluri de acid amobutiric și glutamat în sistemul nervos central [ 22 ]. De asemenea, apar modificări hormonale, în special disfuncția tiroidiană (T-4 și TSH ridicat) și disfuncția gonadală (FSH și LH ridicat) [ 23 , 24 ]. În ciuda acestor observații, studiile clinice nu au furnizat dovezi că normalizarea aminoacizilor sau a profilului hormonilor tiroidieni îmbunătățește sănătatea, creșterea sau QoL [ 23 , 25 ].

Micronutrienții îndeplinesc funcții metabolice complexe pentru a păstra echilibrul metabolic [ 26 ]: Fe și oligoelementele Zn, Cu și Se acționează ca coenzime, în timp ce vitaminele A, C și E, acționează ca epiderme cu radicali liberi. Deficiența sau supraîncărcarea lor poate contribui la lezarea celulelor. Deoarece există o prevalență ridicată a comorbidităților și a diferențelor profilurilor metabolice, realizăm studiul actual pentru a evalua dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt diferite. Prin urmare, efectuăm o revizuire sistematică și un studiu de meta-analiză privind starea micronutrienților la persoanele cu DS.

materiale si metode

Utilizăm elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și meta-analize (PRISMA) [ 27 ] pentru a îmbunătăți actuala revizuire sistematică și meta-analiză ( S1 PRISMA Checklist și S1 Fig ). Înainte autorii (AS și NR) au elaborat protocolul de studiu care este disponibil la cerere.

Căutare de literatură și metaanaliză

Am efectuat actuala revizuire sistematică și meta-analiză pentru a recunoaște toate studiile care măsoară concentrațiile a cinci oligoelemente (Cu, Fe, Mn, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P), și șase vitamine (vitaminele A, B9, B12, C, D și E) în sânge întreg, celule roșii, plasmă, ser, păr sau salivă în rândul persoanelor cu DS și simultan la vârstă, sex și rase potrivite controale sănătoase. Am identificat studii relevante din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin căutarea bazelor de date medicale electronice, PubMed, Scopus și Web of knowledge ( text S1 ). Pentru a găsi studii suplimentare, am verificat și listele de referință ale tuturor articolelor relevante.

Articole originale au fost incluse dacă îndeplineau ambele criterii; 1) au măsurat nivelurile de micronutrienți în eșantioanele pe care le studiem (sânge integral, plasmă, ser, celule roșii, păr și salivă) la persoanele cu DS și controale sănătoase și 2) au furnizat rezultate, inclusiv numărul total de subiecți și controale cu medie și abatere standard (SD). De asemenea, am inclus studii care furnizează suficiente date (cum ar fi mediana, primul quartil și al treilea quartile, sau mediana și intervalul, sau eroarea mediană și standard) pentru a calcula media și SD. Am exclus studiile care au măsurat expresia proteinei sau ARNm a micronutrienților în țesuturi sau probe, altele decât celulele roșii.

Am extras din fiecare publicație inclusă; primul nume autor, anul publicării, locația studiului, testul care a fost utilizat pentru măsurarea micronutrienților, tipul specimenului prelevat de la subiecți, numărul subiecților și controalele, caracteristicile demografice, media ± SD a nivelurilor de micronutrienți și scara utilizată a niveluri de micronutrienți.

Am efectuat toate analizele statistice folosind Review Manager Version (versiunea 5.3. Copenhaga: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Așa cum am explicat în altă parte [ 28 ], am creat tipul continuu de rezultat și am introdus numărul de participanți la grupurile de subiect și de control și media și SD a nivelurilor de micronutrienți. Efectele fixe și efectele aleatorii au fost utilizate în mod interschimbabil ca model de analiză. Heterogeneitatea a fost determinată folosind testele statistice Q și indicele I 2 . Conform ghidurilor Cochrane, un I 2 mai mic de 40% ar însemna că incoerența dintre studii nu este importantă. În acest caz, am planificat să utilizăm modelul cu efecte fixe. Dacă estimările I 2 au fluctuat mai mult de 40%, am intenționat să folosim procedura de efecte aleatoare ca model de analiză. De asemenea, diferența medie standardizată (SMD) și diferența medie (MD) au fost utilizate în mod interschimbabil pentru măsurarea efectului. SMD a fost aplicat dacă studiile au utilizat diferite scale de măsurare sau analize. În caz contrar, am folosit MD pentru măsurarea efectului. Diferența de publicare a fost evaluată atunci când au existat cinci sau mai mult de cinci studii folosind gradul de asimetrie a complotului pâlniei. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Selectarea studiului și extragerea datelor

Așa cum se recomandă în ghidurile PRISMA și ilustrate grafic în Fig 1 , selecția studiului este o procedură compusă din patru etape principale: identificare, screening, eligibilitate și includere. Etapa de „identificare” care vizează achiziția tuturor lucrărilor relevante este un proces care include căutări înainte și înapoi și apoi eliminarea înregistrărilor duplicate. Etapa „ecranizare” constă în ecranizarea rezultatelor pe baza titlului și / sau a abstractului. Lucrările aparent relevante sunt examinate de autori pentru „eligibilitate”. Ultima etapă este includerea articolelor care îndeplinesc criteriile eligibile în revizuirea sistematică și în meta-analiză, dacă este cazul. Căutarea inițială a dus la 4.656 de înregistrări ( Fig. 1 ). După eliminarea publicațiilor duplicate (n = 1.450) și excluderea recenziilor, scrisorilor, editorialelor sau capitolelor de carte (n = 701), au fost identificate 2.505 de manuscrise discrete pentru revizuire. Dintre acestea, 2.388 de publicații au fost excluse pe baza titlului și / sau a rezumatului. Am revizuit restul de 117 publicații. Pe baza revizuirii amănunțite, am exclus 40 de publicații suplimentare: opt articole au fost excluse deoarece nu au raportat date adecvate [ 29 – 36 ] alte opt pentru că un grup de control sănătos nu avea [ 37 – 44 ]. Una era o înregistrare duplicată [ 45 ]. Este posibil ca unele rezumate sau titluri să fie înrudite, dar textele complete nu erau disponibile pentru a obține date suficiente pentru analiză sau pentru a se asigura că sunt relevante [ 46 – 76 ]. În cele din urmă, au fost incluse șaizeci și nouă de studii [ 77 – 145 ]. Meta-analiza a fost efectuată atunci când au existat trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. Astfel, nu am putut efectua sinteza cantitativă atunci când au existat mai puțin de trei comparații. Caracteristicile studiilor incluse sunt rezumate în tabelele S1 , S2 și S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g001.jpg

Rezultatele căutării și selectarea studiului.

Evaluarea calitatii

Am evaluat calitatea studiilor incluse folosind Newcastle – Ottawa Scale (NOS) concepute pentru studii observaționale [ 146 ]. NOS este compus pentru evaluarea a trei aspecte principale ale studiilor observaționale; selectarea eșantionului, comparabilitatea cazurilor și controalelor și expunerea. Folosind această scală, scorurile posibile variază de la 0 la 9. Studiile cu scoruri de 7–9 stele au cel mai mic risc de părtinire și reprezintă cea mai înaltă calitate, în timp ce studiile cu scoruri mai mici de 4 stele au cel mai mare risc de părtinire și cea mai mică calitate . Studiile cu scoruri de 4-6 stele au un risc moderat de părtinire și calitate.

Rezultate

Au fost efectuate mai mult de treizeci de meta-analize și Tabelul S4 oferă o imagine de ansamblu asupra tuturor acestor meta-analize și a rezultatelor relevante. Aici, datorită limitărilor de spațiu, rezultatele metaanalizelor asociate cu valoarea p semnificativă sunt exprimate în tabelul 1 . Rezultate semnificative au fost obținute pentru oligoelementele Cu, Se și Zn și pentru mineralele Ca și Na (Fig. (Fig. 2 – 14 )) Cu toate acestea, rezultatele cele mai frapante au fost legate de oligoelementul Zn. Treizeci și unu de studii au fost preluate pe Măsurări Zn [ 77 – 107 ]. Au fost publicate între 1970 și 2014 și toate, cu excepția celor patru, efectuate în Europa [ 81 – 88 , 90 – 98 , 102 ] sau în America. nivelurile de sânge de Zn la persoanele cu DS decât la subiecții de control. De asemenea, valorile plasmatice, serice și celulele roșii ale valorilor Zn au fost mai mici, dar nivelurile de păr Zn au fost mai mari la persoanele cu DS. s-au evidențiat concentrații mai scăzute de sânge la persoanele cu DS. În plus, sângele Ca a fost scăzut, dar nivelurile salivare de Ca și Na au fost crescute ( tabelul 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g002.jpg

Metaanaliza nivelului sanguin de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g014.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare de sodiu.

tabelul 1

Rezumatul metaanalizelor asociate valorii p semnificative.
Rezultat Comparații (n) Cazuri (n) Controale (n) Heterogeneitate valoarea chi 2 p Incoerența I 2 % Masura efect SMD 95% CI Valoarea generală a efectului Z p
Sânge Zn 30 794/768 405.87 (<.00001) 93 −1.30 [−1.75, −0.84] 5.59 (<.00001)
Plasma Zn 17 343/356 234,06 (0,0005) 93 −1.23 [−1.93, −0.54] 3,47 (0,0005)
Ser Zn 13 451/412 107.29 (<.00001) 89 −1.44 [−1.93, −0.95] 5.75 (<.00001)
RBC Zn 6 95/123 69,70 (<.00001) 93 1,88 [0,48, 3,28] 2,63 (0,009)
RBC Zn 4 78/95 15.95 (0.001) 81 2,62 [1,59, 3,66] 4.97 (<.00001)
Păr Zn 3 155/97 4.58 (0.1) 56 −0.54 [−0.97, −0.12] 2,50 (0,01)
RBC Cu 5 83/125 13,88 (0,008) 71 2,77 [1,96, 3,57] 6.74 (<.00001)
Sânge Se 16 287/517 162.31 (<.00001) 91 −0.99 [−1.55, −0.43] 3,44 (0,0006)
Ser Se 4 108/115 5,35 (0,15) 44 −0.60 [−0.97, −0.23] 3,21 (0,001)
Sânge întreg Se 3 32/124 3,22 (0,20) 38 −2.60 [−3.32, −1.89] 7.11 (<.00001)
Sânge Ca 4 98/154 9,92 (0,02) 70 −0.63 [−1.16, −0.09] 2,28 (0,02)
Saliva Ca 8 274/243 104.04 (<.00001) 93 0,85 [0,38, 1,33] 3,53 (0,0004)
Saliva Na 8 203/173 56,99 (<.00001) 88 1,04 [0,39, 1,69] 3,14 (0,002)

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g003.jpg

Metaanaliza nivelurilor plasmatice de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g004.jpg

Metaanaliza nivelurilor serice ale zincului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g005.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g006.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g007.jpg

Metaanaliza nivelurilor de zinc ale părului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g008.jpg

Meta-analiza nivelului intra-eritrocitelor de cupru.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g009.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g010.jpg

Metaanaliza nivelului seric al seleniului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g011.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g012.jpg

Metaanaliza nivelului de calciu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g013.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare ale calciului.

Discuţie

Prezenta revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura curentă la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele. Am identificat șaizeci și nouă de studii efectuate de baze de date medicale electronice până în aprilie 2016. Meta-analiza a fost efectuată dacă există trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. În consecință, am putut efectua meta-analiza datelor privind patru oligoelemente (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și patru vitamine (vitamina A , B9, B12, D și E). Așa cum s-a menționat în tabelul 1 , persoanele cu DS au avut niveluri mai mici de sânge pentru Zn, Se și Ca și niveluri mai mari de celule roșii pentru Cu și Zn (Figs. ( Fig. 2 – 14 )). s-au găsit niveluri de Ca și Na. Nu s-au constatat diferențe între cazuri și controale în ceea ce privește nivelurile de Cl, Fe, K, Mg, P și vitamine.

Am găsit dovezi că starea micronutrienților este diferită la persoanele cu DS pentru oligoelementele Cu, Se și Zn, precum și pentru mineralele Ca și Na. Anomaliile aminoacizilor și nivelurile ridicate de hormon paratiroidian (PTH) pot fi implicate în modificările micronutrienților la persoanele cu DS. Consecințele importante (inclusiv disfuncția tiroidiană, tulburările imunitare și anomaliile de creștere) care vor urma acestei afecțiuni sunt printre cele mai frecvente comorbidități la persoanele cu DS.

cauze

Anomalii de aminoacizi

Analiza lichidului amniotic a indicat creșteri ale nivelului de aminoacizi esențiali din grupul DS comparativ cu grupul sănătos. Acest lucru ar putea reflecta o deficiență profundă de aminoacizi la făturile cu DS, așa cum s-a demonstrat în țesuturile corticale [ 147 ]. Deficitul de aminoacizi esențiali persistă la persoanele în vârstă cu DS [ 148 ]. Prin urmare, persoanele cu DS afișează profilul modificat de aminoacizi de la gestație de-a lungul vieții. Metabolizarea anormală a aminoacizilor ar putea predispune indivizii la probleme grave de sănătate, important la tulburări cerebrale și de comportament. Acest lucru ar putea explica de ce demența apare mai frecvent și mai devreme la persoanele cu DS [ 149 ]. În plus, aminoacizii și legarea lor la oligoelemente (în special Zn) ajută la menținerea nivelurilor adecvate de oligoelemente [ 150 , 151 ]. Histidina se numără printre aminoacizii care contribuie în special la formarea complexului aminoacid-metal. Studiile au arătat reducerea nivelului de histidină în țesuturile creierului persoanelor cu DS [ 152 ]. Astfel, anomaliile de aminoacizi ar putea crește excreția urinară de Zn și, prin urmare, să producă deficiență de Zn la persoanele cu DS. Pe de altă parte, din moment ce elementul de urmărire Se ia parte la formarea unor aminoacizi [ 153 ], la rândul său, deficiența sa poate agrava anomaliile de aminoacizi legate de DS și sechele relevante, de exemplu deficiența de Zn. În timp ce absorbția de metale în globulele roșii pare să crească pe măsură ce nivelurile de Zn și Cu pe globulele roșii au fost crescute. Creșterea acestor metale implică o creștere a activității enzimei CuZn superoxid dismutaza în globulele roșii de la persoanele cu DS [ 154 ].

Hormonul paratiroidian (PTH)

Este capabil să inhibe reabsorbția proximă a ionilor precum Ca și Na [ 155 ] și să inducă secreția salivară a acestor electroliți [ 156 ]. Prin urmare, nivelurile salivare ridicate de Ca și Na ar putea reflecta niveluri ridicate de PTH care au fost găsite la indivizii cu DS [ 142 ]. În plus, sunt sugerate concentrații salivare ridicate de calciu ca indicator al osteoporozei [ 157 ], iar problemele ortopedice și densitatea minerală osoasă scăzută (BMD) sunt printre cele mai frecvent întâlnite probleme la persoanele cu DS [ 158 ]. Prin urmare, nivelurile ridicate de calciu salivar pot reprezenta concentrații scăzute de calciu în fluidul extracelular, ceea ce duce la creșterea nivelului de PTH și, prin urmare, la reducerea DMO la persoanele cu DS. Așa cum era de așteptat, suplimentarea cu Ca ar putea fi eficientă în reducerea concentrațiilor de PTH și în îmbunătățirea densitatii osoase la persoanele cu DS [ 159 ].

Alte

Există și alte caracteristici fiziologice legate de DS care pot produce modificări ale oligoelementului. De remarcat, multe proteine ​​[ 160 ] participă la homeostazia Zn [ 161 ] și, prin urmare, orice modificări legate de aceste proteine ​​sunt reflectate de concentrațiile de Zn alterate. În special metalotioneinele care au proteine ​​de legare a metalelor cu greutate moleculară mică au afinitate cu metale specifice (favorabil Cu și Zn) și, prin urmare, afectează absorbția, distribuția și metabolismul acestor metale [ 162 ].

Modelul animal al DS a arătat că nivelurile mai ridicate de metalotioneină 3 în astrocitele trisomice [ 163 ] ar putea justifica concentrații mai mici de Zn liberă. Transportul Cu este mediat de transportatori, în special de transportorul de Cu (Ctr) 1. Malabsorbția intestinală a Cu indusă de deficiența genei Ctr1 în celulele intestinale murine a dus la acumularea de cupru tisulară [ 164 ]. Trebuie investigat dacă absorbția intestinală de Cu la persoanele cu DS este afectată. Între timp, concentrațiile de superoxid dismutaza (SOD1) sunt crescute în celulele roșii de la persoanele cu DS [ 144 ]. Nivelurile ridicate de Cu și SOD1 în celulele roșii ar putea duce la stres oxidativ și degenerare celulară [ 165 ]. Deoarece chiar și exercițiile fizice obișnuite nu au fost de ajutor în reducerea nivelurilor de SOD1 [ 166 ], se pare că efortul trebuie direcționat spre prevenirea acumulării de Cu / Zn în celulele roșii. Cu toate acestea, în ceea ce privește Se, aportul alimentar este sugerat ca fiind cel mai bun factor determinant al stării de Se și Se, cu câteva excepții (de exemplu, nutriția parenterală și sindromul imunodeficienței dobândite), este bine absorbit [ 167 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de Se la persoanele cu DS par să fie rezultatul unui aport inadecvat. În total, în acest moment, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare evaluarea micronutrienților (în special Zn) în gestionarea comorbidităților și în prevenirea unor complicații potențiale cu persoanele cu DS. Când se prescriu suplimente nutritive, medicii ar trebui să fie conștienți de toate medicamentele pe care le ia pacientul și să fie vigilenți pentru apariția efectelor toxice [ 168 , 169 ].

Consecințe

Disfuncție tiroidiană

Persoanele cu DS sunt un grup vulnerabil la tulburările tiroidiene [ 170 ]. Disfuncția tiroidiană poate fi o cauză a funcției intelectuale mai scăzute [ 171 ] și a ratei metabolice bazale inferioare [ 172 ]. Prin urmare, este important să se identifice cauzele responsabile de această afecțiune. Deficiența fie oligoelementului Zn [ 172 , 173 ] sau Se [ 173 , 174 ] poate provoca deteriorarea metabolismului hormonilor tiroidieni. Suplimentarea cu Zn s-a dovedit a fi promițătoare în îmbunătățirea funcției tiroidiene la persoanele cu DS și niveluri scăzute de Zn175 , 176 ]. În ceea ce privește suplimentarea Se, efectul a fost modest în populația generală [ 177 ]. Nu s-a evaluat încă dacă terapia Se poate îmbunătăți funcția tiroidiană la persoanele cu DS sau nu.

Tulburări imune

Imunodeficiența, bolile infecțioase și tulburările autoimune sunt frecvent observate la persoanele cu DS [ 178 ], în măsura în care DS este exprimată ca model de imunodeficiență [ 179 ]. Deficiența persistentă de Zn poate duce la inflamație, exacerbând starea clinică a pacienților care suferă de boli inflamatorii și autoimune [ 180 ]. În timp ce deficiența de Se a fost frecvent legată de dezvoltarea și exacerbarea infecțiilor virale și a complicațiilor aferente, de exemplu cardiomiopatie [ 181 , 182 ].

Anomalii de creștere și probleme ortopedice

Ca joacă un rol crucial în creșterea oaselor și în mineralizarea musculară, iar deficiența acesteia poate provoca osteoporoză sau osteomalacia [ 183 ]. În plus, Zn este implicat în activitatea osteogenă, iar deficiența acesteia poate provoca sau agrava anomalii de creștere la persoanele cu DS [ 184 ].

Efecte posibile ale vârstei și sexului

Printre studiile incluse în metaanaliza prezentă, puține studii au examinat efectul vârstei [ 78 , 82 – 84 , 185 ] și / sau a genului [ 78 , 82 , 93 , 107 ] asupra stării de micronutrien la persoanele cu DS, dintre care majoritatea erau legate de măsurile de Zn din sânge. Aceste studii au arătat că femeile și bărbații cu DS nu diferă la nivelul Zn. Cu toate acestea, dovezile nu au fost concludente în ceea ce privește efectul vârstei la nivelurile de Zn. Un studiu a arătat că, comparativ cu copiii sănătoși fără DS, copiii cu DS aveau niveluri mai mici de Zn, care erau aproape comparabile cu cele observate la persoanele în vârstă sănătoase fără DS [ 84 ]. În plus, un studiu a demonstrat că concentrațiile de Se în plasmă și eritrocite tind să crească odată cu vârsta la persoanele cu și fără DS. De asemenea, acestea tind să fie mai mari la femei decât la bărbați [ 108 ]. Alte studii nu au indicat niciun efect al vârstei sau al genului.

Directii viitoare

O limitare a tuturor acestor meta-analize este aceea că acestea nu pot clarifica direct cauza și efectul. Mai clar nu s-a răspuns încă dacă diferențele de micronutrienți la persoanele cu DS sunt rezultatul comportamentului sedentar și al aportului nutrițional, deoarece DS este o afecțiune asociată cu necesitățile scăzute de nutrienți și capacitatea de exercițiu limitată [ 186 ] sau o caracteristică a sindromului. ca modelul lor de creștere diferit. În primul caz, studii longitudinale de monitorizare a măsurilor de micronutrienți și relația lor cu starea clinică și aportul la persoanele cu DS pot aborda această problemă. Ultimul caz ridică o serie de întrebări fundamentale bazate pe experiențe anterioare despre anomalii de aminoacizi și disfuncții tiroidiene, care, așa cum am menționat mai sus, sunt considerate o caracteristică a DS, care normalizarea prin tratament s-a dovedit ineficientă în îmbunătățirea stării lor clinice. Astfel, studii fundamentale, observaționale sau clinice pot releva a. dacă profilul micronutrienților din DS este corelat cu starea clinică sau QoL, b. dacă suplimentele cu micronutrienți sunt capabile să le îmbunătățească. Deoarece rămâne o posibilă posibilitate ca un model fiziologic specific diferit de aminoacizi, hormoni și micronutrienți să reflecte DS.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2017; 12 (4): e0175437.
Publicat online 2017 aprilie 19. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0175437
PMCID: PMC5396920
PMID: 28422987
Amene Saghazadeh , 1, 2 Maryam Mahmoudi , 3, 4 Atefeh Dehghani Ashkezari , 1, 5 Nooshin Oliaie Rezaie , 1, 6 și Nima Rezaei 1, 6, 7, *
Jacobus P. van Wouwe, editor

Informatii justificative

Lista de verificare SIS PRISMA

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

S1 Text

Strategia de căutare.

(DOCX)

S1 Tabel

Urmele și sindromul Down.

(DOCX)

S2 Tabel

Minerale și sindrom Down.

(DOCX)

S3 Tabel

Vitaminele și sindromul Down.

(DOCX)

S4 Tabel

Rezumatul metaanalizelor.

(DOCX)

S1 Fig

Diagrama de flux PRISMA

(DOC)

Declarație de finanțare

Autorul (autorii) nu a primit nicio finanțare specifică pentru această lucrare.

Disponibilitatea datelor

Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele de informații de sprijin.

Referințe

1. Allen EG, Freeman SB, Druschel C, Hobbs CA, O’Leary LA, Romitti PA, și colab. Vârsta maternă și riscul de trisomie 21, evaluată prin originea nondisuncției cromozomiale: un raport al proiectelor de sindrom Down și Atlanta . Genetica umană . 2009; 125 ( 1 ): 41–52. doi: 10.1007 / s00439-008-0603-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, și colab. Metabolizarea anormală a folatului și mutația genei metilenetetrahidrofolat reductazei pot fi factori de risc matern pentru sindromul Down . Revista americană de nutriție clinică . 1999; 70 ( 4 ): 495–501. PubMed ] Google Scholar ]
3. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, și colab. Screeningul prenatal pentru sindromul Down cu utilizarea markerilor serici materni . Jurnalul de medicină din New England . 1992; 327 ( 9 ): 588–93. doi: 10.1056 / NEJM199208273270902 [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Roizen NJ, sindromul Patterson D. Down . Lancetul . 2003; 361 ( 9365 ): 1281–9. PubMed ] Google Scholar ]
5. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, Haddow JE, Neveux LM, Ehrich M, și colab. Secvențiere ADN a plasmei materne pentru detectarea sindromului Down: un studiu internațional de validare clinică . Genetica în medicină . 2011; 13 ( 11 ): 913–20. doi: 10.1097 / GIM.0b013e3182368a0e [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Natoli JL, Ackerman DL, McDermott S, Edwards JG. Diagnosticul prenatal al sindromului Down: o revizuire sistematică a ratelor de încetare (1995–2011) . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 2 ): 142–53. doi: 10.1002 / pd.2910 [ PubMed ] Scholar Google ]
7. Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiologia sindromului Down . Retardări mentale și analize de cercetare privind dizabilitățile de dezvoltare . 2007; 13 ( 3 ): 221–7. doi: 10.1002 / mrdd.20157 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. van Gameren ‐ Oosterom H, Buitendijk SE, Bilardo CM, Pal ‐ de Bruin KM, Van Wouwe JP, Mohangoo AD. Prevalența neschimbată a sindromului Down în Olanda: rezultă dintr-o cohortă națională de 11 ani la nivel național . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 11 ): 1035–40. doi: 10.1002 / pd.3951 [ PubMed ] Scholar Google ]
9. Bittles AH, Bower C, Hussain R, Glasson EJ. Cele patru vârste ale sindromului Down . Jurnalul European de Sănătate Publică . 2007; 17 ( 2 ): 221–5. doi: 10.1093 / eurpub / ckl103 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Englund A, Jonsson B, Zander CS, Gustafsson J, Annerén G. Modificări ale mortalității și cauzelor de deces la populația sindromului Down suedez . American Journal of Medical Genetics Partea A. 2013; 161 ( 4 ): 642–9. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lott IT, Dierssen M. Deficitele cognitive și complicațiile neurologice asociate la persoanele cu sindrom Down . Neurologie Lancet . 2010; 9 ( 6 ): 623–33. doi: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70112-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbiditatea tulburărilor din spectrul autist la copiii cu sindrom Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1999; 41 ( 3 ): 153–8. PubMed ] Google Scholar ]
13. Lai F, Williams RS. Un studiu prospectiv al bolii Alzheimer în sindromul Down . Arhivele de neurologie . 1989; 46 ( 8 ): 849–53. PubMed ] Google Scholar ]
14. Rubin SS, Rimmer JH, Chicoine B, Braddock D, McGuire DE. Prevalența excesului de greutate la persoanele cu sindrom Down . Retard mintal . 1998; 36 ( 3 ): 175–81. doi: 10.1352 / 0047-6765 (1998) 036 <0175: OPIPWD> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Cronk C, Crocker AC, Pueschel SM, Shea AM, Zackai E, Pickens G, și colab. Diagrame de creștere pentru copiii cu sindrom Down: vârsta de la o lună la 18 ani . Pediatrie . 1988; 81 ( 1 ): 102–10. PubMed ] Google Scholar ]
16. Milunsky A, Neurath PW. Diabetul zaharat în sindromul Down . Arhivele sănătății mediului: un jurnal internațional . 1968; 17 ( 3 ): 372–6. PubMed ] Google Scholar ]
17. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Annerén G. Disfuncția tiroidiană în sindromul Down: relație cu vârsta și autoimunitatea tiroidă . Arhivele bolii în copilărie . 1998; 79 ( 3 ): 242–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Tu J- B, Zellweger H. DEFICIENȚA DE SÂNGER-SEROTONIN ÎN SINDROMUL DOWN . Lancetul . 286 ( 7415 ): 715–7. PubMed ] Google Scholar ]
19. Rosner F, Ong B, Paine R, Mahanand D. ACTIVITATEA Sângelui-SEROTONIN ÎN SINDROMUL TRISOMIC ȘI DE TRADUCERARE . Lancetul . 1965; 285 ( 7397 ): 1191–3. PubMed ] Google Scholar ]
20. Lejeune J, Rethore MO, de Blois MC, Peeters M, Naffah J, Megarbane A și colab. [ Aminoacizi și trisomie 21 ]. Annales de genetique . 1992; 35 ( 1 ): 8–13. Epub 1992/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
21. Heggarty HJ, Ball R, Smith M, Henderson MJ. Profilul de aminoacizi în sindromul Down . Arhivele bolii în copilărie . 1996; 74 ( 4 ): 347–9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Reynolds GP, Warner CEJ. Deficitul de neurotransmițător de aminoacizi în țesutul creierului cu sindrom Down . Scrisori de neuroștiință . 1988; 94 ( 1–2 ): 224–7. PubMed ] Google Scholar ]
23. Van Trotsenburg ASP, Vulsma T, van Rozenburg-Marres SLR, van Baar AL, Ridder JCD, Heymans HSA și colab. Efectul tratamentului cu tiroxină a început în perioada neonatală asupra dezvoltării și creșterii copiilor cu sindrom Down de doi ani: un studiu clinic randomizat . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 2005; 90 ( 6 ): 3304–11. PubMed ] Google Scholar ]
24. Hsiang YHH, Berkovitz GD, Bland GL, Migeon CJ, Warren AC, Opitz JM și colab. Funcția gonadală la pacienții cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1987; 27 ( 2 ): 449–58. doi: 10.1002 / ajmg.1320270223 [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Partington MW, MacDonald MRA, Tu JB. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) în sindromul Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1971; 13 ( 3 ): 362–72. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fang YZ, Yang S, Wu G. Radicali liberi, antioxidanți și nutriție . Nutriție (Burbank, județul Los Angeles, Calif) . 2002; 18 ( 10 ): 872–9. PubMed ] Google Scholar ]
27. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și metaanalize: declarația PRISMA . Analele medicinii interne . 2009; 151 ( 4 ): 264–9. PubMed ] Google Scholar ]
28. Saghazadeh A, Rezaei N. Niveluri de factor neurotrofic derivate din creier în autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of Autism and Developmental Disorders . 2017; 47 ( 4 ): 1018–29. doi: 10.1007 / s10803-016-3024-x [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Garaiova I, Muchova J, Sustrova M, Blazicek P, Sivonova M, Kvasnicka P, și colab. Relația dintre sistemele antioxidante și unii markeri ai stresului oxidativ la persoanele cu sindrom Down . Biologia . 2004; 59 ( 6 ): 787–94. Academic Google ]
30. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarcerii stresului oxidativ sunt semnificativ crescuți în sindromul Down . Biologie și medicină radicală gratuită . 1998; 25 ( 9 ): 1044–8. Epub 1998/12/31. PubMed ] Google Scholar ]
31. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpenè E, Guidicini G, Rangoni A, și colab. Starea imun-endocrină și boala celiacă la copiii cu sindrom Down: Relații cu zinc și eficiență cognitivă . Buletinul de cercetare a creierului . 2001; 55 ( 2 ): 313–7. PubMed ] Google Scholar ]
32. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Starea nutrițională a zincului la copiii cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2010; 133 ( 1 ): 20–8. Epub 2009/05/27. doi: 10.1007 / s12011-009-8408-8 [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Lloret A, Calzone R, Dunster C, Manini P, d’Ischia M, Degan P, și colab. Diferite modele de stări pro-oxidante in vivo într-un set de boli genetice legate de cancer sau de îmbătrânire . Biologie și medicină radicală gratuită . 2008; 44 ( 4 ): 495–503. Epub 2007/12/07. PubMed ] Google Scholar ]
34. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, și colab. Modificări legate de vârstă ale imunității mediate de umor și de celule la copiii cu sindrom Down care trăiesc acasă . Cercetare pediatrică . 1987; 22 ( 5 ): 536–40. Epub 1987/11/01. doi: 10.1203 / 00006450-198711000-00013 [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Roizen NJ, Amarose AP. Anomalii hematologice la copiii cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1993; 46 ( 5 ): 510–2. Epub 1993/06/15. doi: 10.1002 / ajmg.1320460509 [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Furtuna W. Hipercarotenemia la copiii cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 283–6. Epub 1990/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
37. Biselli JM, Zampieri BL, Goloni-Bertollo EM, Haddad R, Fonseca MF, Eberlin MN și colab. Polimorfismele genetice modulează metabolismul folat al indivizilor brazilieni cu sindrom Down . Rapoarte biologie moleculară . 2012; 39 ( 10 ): 9277–84. Epub 2012/08/21. doi: 10.1007 / s11033-012-1629-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
38. El-Gendy H, Mokhtar HM. Homocisteina, un indicator al alternării căii de metilare în sindromul Down și reglarea acestuia prin terapia cu acid folic . Revista de cercetare în științe medicale . 2007; 12 ( 2 ): 86–9. Academic Google ]
39. Jackson CV, Holland AJ, Williams CA, Dickerson JW. Vitamina E și boala Alzheimer la subiecții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 6 ): 479–84. Epub 1988/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
40. Marreiro DdN, de Sousa AF, Nogueira NdN, Oliveira FE. Efectul suplimentării zincului asupra metabolizării hormonilor tiroidieni la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2009; 129 ( 1–3 ): 20–7. doi: 10.1007 / s12011-008-8280-y [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Mendes CC, Raimundo AM, Oliveira LD, Zampieri BL, Marucci GH, Biselli JM și colab. Ștergerea DHFR 19-bp și polimorfismele SHMT C1420T și concentrațiile de metabolit ale căii folate la indivizii cu sindrom Down . Testare genetică și biomarkeri moleculari . 2013; 17 ( 4 ): 274–7. Epub 2013/02/21. PubMed Central PMCID: PMCPMC3609604. doi: 10.1089 / gtmb.2012.0293 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Nordstrom M, Paus B, Andersen LF, Kolset SO. Aspecte dietetice legate de sănătate și obezitate în sindromul Williams, sindrom Down și sindrom Prader-Willi . Cercetări alimentare și nutriție . 2015; 59 : 25487. Epub 2015/02/06. PubMed Central PMCID: PMCPMC4317472. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Soler Marin A, Xandri Graupera JM. Starea nutrițională a persoanelor cu dizabilități intelectuale cu sindrom Down . Nutricion hospitalaria . 2011; 26 ( 5 ): 1059–66. Epub 2011/11/11. doi: 10.1590 / S0212-16112011000500021 [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Tenenbaum A, Malkiel S, Wexler ID, Levy-Khademi F, Revel-Vilk S, Stepensky P. Anemia la copiii cu sindromul down . Revista internațională de pediatrie . 2011; 2011 : 813541 Epub 2011/09/24. PubMed Central PMCID: PMCPMC3173951. doi: 10.1155 / 2011/813541 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Neve J, Molle L, Hanocq M, Sinet PM, Van Geffel R. Eritrocitele și concentrațiile plasmatice ale elementelor plasmatice în evaluările clinice: zinc, cupru și seleniu la normali și pacienți cu sindrom Down și fibroză chistică . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1983; 5 ( 2 ): 75–9. Epub 1983/04/01. doi: 10.1007 / BF02916627 [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Anneren G, Gebre-Medhin M. Urmărește elementele și transportă proteinele în serul copiilor cu sindrom Down și ale fraților sănătoși care trăiesc în același mediu . Nutriția umană Nutriția clinică . 1987; 41 ( 4 ): 291–9. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
47. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH. Concentrații crescute de seleniu plasmatic și eritrocit, dar scăderea activității peroxidazei glutationului de eritrocit după suplimentarea cu seleniu la copiii cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1989; 78 ( 6 ): 879–84. Epub 1989/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
48. Baeteman MA, Mattei MG, Baret A, Mattei JF. Superoxid-dismutaza cupru-zinc imunoreactiv (SOD-1) în trisomia mozaic 21 și subiecții normali . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 3 ): 341–4. Epub 1984/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zincul și funcția imună în sindromul Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1980; 69 ( 2 ): 183–7. Epub 1980/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
50. Bruhl HH, Foni J, Lee YH, Madow A. Concentrații plasmatice de magneziu, plumb, litiu, cupru și zinc la persoanele cu retard mintal . Jurnal american de deficiență mentală . 1987; 92 ( 1 ): 103–11. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
51. Carratelli M, Porcaro L, Ruscica M, De Simone E, Bertelli AA, Corsi MM. Metaboliți reactivi ai oxigenului și statutul prooxidant la copiii cu sindromul Down . Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică . 2001; 21 ( 2 ): 79–84. Epub 2002/02/05. PubMed ] Google Scholar ]
52. Cengiz M, Șapte M, Cengiz S, Yuksel A, Iscan MY. Vitamina și starea mineralelor în sindromul Down . Elemente de urmărire și electrocite . 2000; 17 ( 3 ): 156–60. Academic Google ]
53. Centrul J, Beange H, McElduff A. Persoanele cu retard mental au o prevalență crescută a osteoporozei: un studiu al populației . Revista americană de retard mental: AJMR . 1998; 103 ( 1 ): 19–28. Epub 1998/07/25. doi: 10.1352 / 0895-8017 (1998) 103 <0019: PWMRHA> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Ciaccio M, Piccione M, Giuffre M, Macaione V, Vocca L, Bono A și colab. Profilul aminoacizilor și starea oxidativă la copiii afectați de sindromul Down înainte și după tratamentul nutrițional suplimentar . Revista italiană de biochimie . 2003; 52 ( 2 ): 72–9. Epub 2003/12/18. PubMed ] Google Scholar ]
55. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. [ Vitamina C la copiii cu trisomie 21 ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. Epub 1989/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
56. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. Acid ascorbic la copiii cu sindrom Down . Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. PubMed ] Google Scholar ]
57. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. [ Zinc din sânge la pacienții cu sindrom Down și relațiile sale cu statutul lor imunitar ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 2 ): 71–5. Epub 1989/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
58. Concolino D, La Gamba G, Pelaggi P, Pascuzzi A, Pietragalla E, Bonapace G, și colab. Macrocitoză în ciuda concentrațiilor scăzute de fier și feritină în sindromul Down . Revista italiană de pediatrie . 2001; 27 ( 5 ): 791–3. Academic Google ]
59. Frischer H, Chu LK, Ahmad T, Justice P, Smith GF. Superoxid dismutază și anomalii de glutation peroxidază în eritrocite și celule limfoide din sindromul Down . Progrese în cercetarea clinică și biologică . 1981; 55 : 269–89. Epub 1981/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
60. Gericke GS, Hesseling PB, Brink S, Tiedt FC. Ultrastructura leucocitelor și metabolismul folatului în sindromul Down . Jurnal medical din Africa de Sud = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde . 1977; 51 ( 12 ): 369–74. Epub 1977/03/19. PubMed ] Google Scholar ]
61. Ibarra B, Rivas F, Medina C, Franco Ma E, Romero-Garcia F, Enriquez C, și colab. Studii hematologice și biochimice la copii cu sindrom Down . Annales de genetique . 1990; 33 ( 2 ): 84–7. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kamiński K, Oyanagui Y, Królak B, Schuścik M. Superoxidul activitate de dismutază în plasmă și eritrocite a copiilor cu trisomie 21 și a părinților lor . Pediatrie și subiecte conexe . 1996; 35 ( 1 ): 49–53. Academic Google ]
63. Licastro F, Mocchegiani E, Masi M, Fabris N. Modularea sistemului neuroendocrin și a funcțiilor imune prin suplimentarea zincului la copiii cu sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 4 ): 237–9. Epub 1993/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
64. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JWT. Starea de vitamine și zinc în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( 2 ): 121–6. PubMed ] Google Scholar ]
65. Palmer S. Influența nutriției de vitamina A asupra răspunsului imun: descoperiri la copiii cu sindromul Down . Revista internațională pentru cercetarea vitaminelor și nutriției Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungsforschung Journal international de vitaminologie și nutrition . 1978; 48 ( 2 ): 188–216. Epub 1978/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
66. Purice M, Maximilian C, Dumitriu I, Ioan D. Zinc și cupru în plasma și eritrocitele copiilor cu sindromul Down . Endocrinologie . 1988; 26 ( 2 ): 113–7. Epub 1988/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
67. Schmid F, Christeller S, Rehm W. [ Studii privind starea vitaminelor B1, B2 și B6 în sindromul Down ]. Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. Epub 1975/09/11. PubMed ] Google Scholar ]
68. Schmid F, Christeller S, Rehm W. Vitamina B1, B2 și B6 în sindromul Down . Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. PubMed ] Google Scholar ]
69. Shah SN, Johnson RC, Singh VN. Niveluri de vitamine antioxidante, peroxidare lipidică și statut imun la subiecții cu sindrom Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1990; 587 : 313–5. Academic Google ]
70. Sinet PM, Neve J, Nicole A, Molle L. Seleniu plasmatic scăzut în sindromul Down (trisomie 21) . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 2 ): 275–7. PubMed ] Google Scholar ]
71. Solomon BD. Comentariu la: Expresia beta-sintazei cistathioninei și observații histopatologice la placentele pacienților cu sindrom Down . Journal of Neonatal-Perinatal Medicine . 2015; 8 ( 2 ): 73–5. doi: 10.3233 / NPM-15915031 [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Cântecul C, He J, Chen J, Liu Y, Xiong F, Wang Y și colab. Efectul ciclului unitar de carbon asupra metilării ADN-ului global la copiii cu sindrom Down . Rapoarte de medicină moleculară . 2015; 12 ( 6 ): 8209–14. doi: 10.3892 / mmr.2015.4439 [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Šustrová M, Krivošíková Z, Spustová V, Štefíková K. Deficitul de vitamina D la persoanele cu sindrom în jos și prevalență precoce a osteoporozei . Reumatologia . 2008; 22 ( 3 ): 87–94. Academic Google ]
74. Varga P, Oláh AV, Oláh É. Modificări biochimice la pacienții cu sindrom Down . Orvosi hetilap . 2008; 149 ( 26 ): 1203–13. doi: 10.1556 / OH.2008.28327 [ PubMed ] Scholar Google ]
75. Wachowicz B, Kdziora J. [ Conținut scăzut de fier de sânge la copiii cu sindrom Down ]. Endokrynologia Polska . 1974; 25 ( 1 ): 9–13. Epub 1974/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
76. Westermarck T, Antila E, Johansson E, Lindh U, Nordberg UR. Suplimentarea cu seleniu și modificarea oligoelementelor în sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 2 ): 125–6. Academic Google ]
77. Halsted J, Smith JC Jr. PLASMA-ZINC ÎN SĂNĂTATE ȘI Boli . Lancetul . 1970; 295 ( 7642 ): 322–4. PubMed ] Google Scholar ]
78. Milunsky A, Hackley BM, Halstead JA. Niveluri de zinc plasmatice, eritrocite și leucocite în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1970; 14 ( 2 ): 99–105. PubMed ] Google Scholar ]
79. Cutress TW. Compoziția, debitul și pH-ul salivelor mixte și parotide de la trisomic 21 și alți subiecți cu retard mintal . Arhivele de biologie orală . 1972; 17 ( 7 ): 1081–94. PubMed ] Google Scholar ]
80. McBean LD, Smith JC Jr, Berne BH, Halsted JA. Concentrație serică de zinc și alfa-macroglobulină în infarct miocardic, ulcer de decubit, mielom multiplu, carcinom prostatic, sindrom down și sindrom nefrotic . Clinica Chimica Acta . 1974; 50 ( 1 ): 43–51. PubMed ] Google Scholar ]
81. Tukiainen E, Tuomisto J, Westermarck T, Kupiainen H. Natura scăderii prelevării de 5 hidroxitriptamine prin trombocitele pacienților cu sindrom Down . Acta pharmacologica și toxicologica . 1980; 47 ( 5 ): 365–70. Epub 1980/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
82. Barlow PJ, Sylvester PE, Dickerson JW. Nivelurile de metale ale părului la pacienții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( Pt 3 ): 161–8. Epub 1981/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
83. Neve J, Sinet PM, Molle L, Nicole A. Seleniu, zinc și cupru în sindromul Down (trisomia 21): niveluri de sânge și relații cu glutation peroxidază și superoxid dismutaza . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1983; 133 ( 2 ): 209–14. Epub 1983/09/30. PubMed ] Google Scholar ]
84. Fabris N, Amadio L, Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Franceschi C. timic HORMONI DEFICIENȚA IN NORMAL îmbătrânită și sindromul Down: ESTE O PRIMARĂ EȘECUL timusul? Lancetul . 1984; 323 ( 8384 ): 983-6. PubMed ] Google Scholar ]
85. Neve J, Vertongen F, Cauchie P, Gnat D, Molle L. Seleniu și glutationă peroxidază la pacienții cu plasmă și eritrocite ale sindromului Down (trisomie 21) . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1984; 28 ( Pt 4 ): 261–8. Epub 1984/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
86. Anneren G, Johansson E, Lindh U. Profilele de elemente ale celulelor sanguine individuale de la pacienții cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 2 ): 259–63. Epub 1985/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
87. Franceschi C, Chiricolo M, Licastro F, Zannotti M, Masi M, Mocchegiani E, și colab. Suplimentarea orală de zinc în sindromul Down: refacerea activității endocrine timice și a unor defecte imune . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 169–81. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
88. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Studii imunologice ale pacienților cu sindrom Down. Măsurători de autoanticorpi și anticorpi serici la antigene dietetice în raport cu nivelurile de zinc . Acta medica Scandinavica . 1988; 224 ( 5 ): 473–7. Epub 1988/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
89. Noble RL, Warren RP. Analiza populațiilor de celule din sânge, zinc plasmatic și activitate de celule ucigașe naturale la copiii mici cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 193-201. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
90. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, și colab. Imunodeficiența și concentrațiile plasmatice de zinc la copiii cu sindrom Down: o monitorizare pe termen lung a suplimentării orale de zinc . Imunologie clinică și imunopatologie . 1991; 58 ( 2 ): 207–16. Epub 1991/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
91. Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Arena G, Masi M, Fabris N. Zincul afectează metabolismul hormonilor tiroidieni la copiii cu sindromul Down: normalizarea hormonului stimulant al tiroidei și a inversării nivelurilor plasmatice ale triiodotironinei prin suplimentarea dietetică de zinc . Revista internațională de neuroștiință . 1992; 65 ( 1–4 ): 259–68. Epub 1992/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
92. Rascon Trincado MV, Lorente Toledano F, Salazar -Villalobos AV. Evaluarea nivelurilor de zinc plasmatic la pacienții cu sindrom Down . Anales espanoles de pediatria . 1992; 37 ( 5 ): 391–3. PubMed ] Google Scholar ]
93. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, și colab. Suplimentarea orală cu zinc la subiecții cu sindrom Down a scăzut infecțiile și a normalizat unii parametri imunitari umorali și celulari . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1994; 38 ( Pt 2 ): 149–62. Epub 1994/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
94. Sustrova M, Strbak V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și terapiei cu zinc . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. Epub 1994/06/01. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] Scholar Google ]
95. Kadrabova J, Madaric A, Sustrova M, Ginter E. Schimbarea profilului de oligoel seric în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1996; 54 ( 3 ): 201–6. Epub 1996/09/01. doi: 10.1007 / BF02784431 [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Toledo C, Alembik Y, Dott B, Finck S, Stoll C. [ Anomalii ale funcției tiroidiene la copiii cu sindrom Down ]. Archives de pediatrie: organe officiel de la Societe francaise de pediatrie . 1997; 4 ( 2 ): 116–20. Epub 1997/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
97. Teksen F, Sayli BS, Aydin A, Sayal A, Isimer A. Metabolismul antioxidant în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1998; 63 ( 2 ): 123–7. Epub 1998/11/21. doi: 10.1007 / BF02778871 [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Kanavin JO, Aaseth J, Birketvedt GS. Hipofuncția tiroidiană în sindromul Down: este legată de stresul oxidativ? Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2000; 78 ( 1–3 ): 35–42. Epub 2001/04/21. doi: 10.1385 / BTER: 78: 1-3: 35 [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Meguid NA, Kholoussi NM, Afifi HH. Evaluarea enzimelor superoxid dismutase și glutation peroxidază și cofactorii acestora la copiii egipteni cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2001; 81 ( 1 ): 21–8. Epub 2001/08/18. doi: 10.1385 / BTER: 81: 1: 21 [ PubMed ] Google Scholar ]
100. Soto-Quintana M, Alvarez-Nava F, Rojas-Atencio A, Granadillo V, Fernandez D, Ocando A, și colab. [ Diminuarea concentrațiilor plasmatice de zinc și modificarea numărului de subpopulații limfocite la pacienții cu sindrom Down ]. Investigacion clinica . 2003; 44 ( 1 ): 51–60. Epub 2003/04/22. PubMed ] Google Scholar ]
101. Siqueira WL, de Oliveira E, Mustacchi Z, Nicolau J. Concentrații de electroliți în saliva copiilor cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani cu sindrom Down . Chirurgie orală, medicină orală, patologie orală, radiologie orală și endodontie . 2004; 98 ( 1 ): 76–9. Epub 2004/07/10. doi: 10.1016 / S107921040400277X [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Yenigun A, Ozkinay F, Cogulu O, Coker C, Cetiner N, Ozden G și colab. Nivelul de zinc al părului în sindromul Down . Sindromul Down, cercetare și practică: revista Sarah Duffen Center / Universitatea din Portsmouth . 2004; 9 ( 2 ): 53–7. Epub 2004/08/31. PubMed ] Google Scholar ]
103. Fernández DR, Vásquez ADC, Hernández M, Ocando AM, Manzanilla JG, Soto M și colab. Aplicarea medicală a programului de cuptor rapid utilizat în determinarea ETA-AAS de Cu și Zn în plasma de sânge a copiilor cu sindromul down . Spectroscopia atomică . 2005; 26 ( 3 ): 117–24. Academic Google ]
104. Marques RC, de Sousa AF, do Monte SJ, Oliveira FE, do Nascimento Nogueira N, Marreiro DN. Starea nutritivă a zincului la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2007; 120 ( 1–3 ): 11–8. Epub 2007/10/06. doi: 10.1007 / s12011-007-0061-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Siqueira WL, Siqueira MF, Mustacchi Z, de Oliveira E, Nicolau J. Parametri salivari la sugarii cu vârsta cuprinsă între 12 și 60 de luni cu sindrom Down . Îngrijiri speciale în stomatologie: publicația oficială a Asociației Americane a Medicilor Dentiști din Spital, a Academiei de Stomatologie pentru Handicapi și a Societății Americane pentru Stomatologie Geriatrică . 2007; 27 ( 5 ): 202–5. Epub 2007/11/10. PubMed ] Google Scholar ]
106. Meguid NA, Dardir AA, EM El-Sayed, Ahmed HH, Hashish AF, Ezzat A. Homocisteină și stres oxidativ la copiii egipteni cu sindrom Down . Biochimie clinică . 2010; 43 ( 12 ): 963–7. Epub 2010/05/11. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2010.04.058 [ PubMed ] Google Scholar ]
107. Farzin L, Sajadi F, Kupai L. Studiul profilurilor de urme serice în sindromul Down . Zahedan Journal of Research in Medical Sciences . 2014; 16 ( 6 ): 77–9. Academic Google ]
108. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH, Plantin LO. Seleniu în plasmă și eritrocite la pacienții cu sindrom Down și controale sănătoase. Variația în raport cu vârsta, sexul și activitatea peroxidazei de glutation în eritrocite . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 4 ): 508–14. Epub 1985/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
109. Areias C, Sampaio-Maia B, Macho V, Leal I, Melo P, de Andrade C. Chimica din saliva copiilor cu sindromul Down explică prevalența cariei lor scăzută? Revista europeană de stomatologie pediatrică: jurnal oficial al Academiei Europene de Medicină Pediatrică . 2013; 14 ( 1 ): 23–6. Epub 2013/04/20. PubMed ] Google Scholar ]
110. Barden HS. Valorile de vitamina A și caroten ale subiecților cu retard mintal instituționalizați cu și fără sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1977; 21 ( 1 ): 63–74. Epub 1977/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
111. Barden HS. Vitamina A și nivelurile de caroten din sindromul Down și alți subiecți retardați care prezintă anomalii ale smalțului din stomatologie permanentă . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1978; 22 ( 3 ): 213–21. Epub 1978/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
112. Bras A, Monteiro C, Rueff J. Stresul oxidativ în trisomie 21. Un posibil rol în cataractogeneză . Pediatrie și genetică oftalmică . 1989; 10 ( 4 ): 271–7. Epub 1989/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
113. Chapman MJ, Donoghue CE, Saggers BA, Stern J. Parotid saliva sodică în boala Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1967; 11 ( 3 ): 185–93. PubMed ] Google Scholar ]
114. Chávez CJ, Ortega P, Leal J, D’Escrivan A, González R, Miranda LE. Deficitul de vitamina A și starea nutrițională la pacienții cu sindrom Down . Anales de Pediatria . 2010; 72 ( 3 ): 185–90. doi: 10.1016 / j.anpedi.2009.10.024 [ PubMed ] Google Scholar ]
115. Coburn SP, Schaltenbrand WE, Mahuren JD, Clausman RJ, Townsend D. Efectul tratamentului cu megavitamină asupra performanței mentale și a concentrațiilor plasmatice de vitamina B6 la adulți tineri cu retard mental . Revista americană de nutriție clinică . 1983; 38 ( 3 ): 352–5. Epub 1983/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
116. David O, Fiorucci GC, Tosi MT, Altare F, Valori A, Saracco P și colab. Studii hematologice la copii cu sindrom Down . Hematologie și oncologie pediatrică . 1996; 13 ( 3 ): 271–5. Epub 1996/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
117. Davidovich E, DJ Aframian, Shapira J, Peretz B. O comparație a sialochimiei, a pH-ului oral și a stării de sănătate orală a copiilor cu sindrom Down cu copii sănătoși . Revista internațională de stomatologie pediatrică / British Paedodontic Society [și] Asociația Internațională de Stomatologie pentru Copii . 2010; 20 ( 4 ): 235–41. Epub 2010/06/12. PubMed ] Google Scholar ]
118. De Sousa MC, Vieira RB, Dos Santos DS, Carvalho CAT, Camargo SEA, Mancini MNG, și colab. Antioxidantii si biomarkerii daunelor oxidative la saliva pacientilor cu sindrom Down . Arhivele de biologie orală . 2015; 60 ( 4 ): 600–5. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2014.09.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
119. Del Arco C, Riancho JA, Luzuriaga C, Gonzalez-Macias J, Florez J. Starea de vitamina D la copiii cu sindrom Down . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1992; 36 ( Pt 3 ): 251–7. Epub 1992/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
120. Ercis M, Balci S, Atakan N. Manifestări dermatologice a 71 de copii cu sindrom Down internați într-o unitate de genetică clinică . Genetica clinică . 1996; 50 ( 5 ): 317–20. Epub 1996/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
121. Fillon-Emery N, Chango A, Mircher C, Barbe F, Blehaut H, Herbeth B și colab. Concentrații de homocisteină la adulți cu trisomie 21: efectul vitaminelor B și al polimorfismelor genetice . Revista americană de nutriție clinică . 2004; 80 ( 6 ): 1551–7. Epub 2004/12/09. PubMed ] Google Scholar ]
122. Garcez ME, Peres W, Salvador M. Stresul oxidativ și parametrii hematologici și biochimici la persoanele cu sindrom Down . Procesul clinicii Mayo . 2005; 80 ( 12 ): 1607–11. Epub 2005/12/14. doi: 10.4065 / 80.12.1607 [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Garlet TR, Parisotto EB, GdS de Medeiros, Radin Pereira LC, Dison Machado Moreira EA, Dalmarco EM, și colab. Stres oxidativ sistemic la copii și adolescenți cu sindrom Down . Științele vieții . 2013; 93 ( 16 ): 558–63. doi: 10.1016 / j.lfs.2013.08.017 [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Gromadzińska J, Wasowicz W, Sklodowska M. Activitatea peroxidazei de glutation, peroxizii lipidici și starea de seleniu la sânge la pacienții cu sindrom Down . Chimie clinică și medicină de laborator . 1988; 26 ( 5 ): 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
125. Hestnes A, Stovner LJ, Husoy O, Folling I, Fougner KJ, Sjaastad O. Tulburări hormonale și biochimice în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1991; 35 ( Pt 3 ): 179–93. Epub 1991/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
126. Howell A, Mason AS, Brown E, Watts RW, Chanarin I, McPherson K și colab. Mărimea celulelor roșii și acidul uric în sindromul Down . Revista Scandinavă de Hematologie . 1973; 11 ( 2 ): 140–7. PubMed ] Google Scholar ]
127. Jara L, Ondarza A, Blanco R, Rivera L. Compoziția salivei parotide la copiii chilieni cu sindrom Down . Arhivele de biologie și medicină experimentală . 1991; 24 ( 1 ): 57–60. Epub 1991/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
128. Kedziora J, Bartosz G, Gromadzinska J, Sklodowska M, Wesowicz W, Scianowski J. Peroxizii lipidici în plasma sanguină și apărarea antioxidantă enzimatică a eritrocitelor în sindromul Down . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1986; 154 ( 3 ): 191–4. Epub 1986/02/15. PubMed ] Google Scholar ]
129. Licastro F, Marocchi A, Penco S, Porcellini E, Lio D, Dogliotti G, și colab. Sindromul Down susține teoria homocisteinei aterogenezei? Experiență la subiecți vârstnici cu trisomie 21 . Arhive de gerontologie și geriatrie . 2006; 43 ( 3 ): 381–7. Epub 2006/03/15. doi: 10.1016 / j.archger.2006.01.003 [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Mallet B, Poulet P, Ayme S, Mattei MG, Mattei JF, Rebuffel P. Eritrocitele niveluri de cupru la copiii cu trisomie 21 . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1979; 23 ( 3 ): 219–25. Epub 1979/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
131. Nandha Kumar S, Gane B, Ramachandra Rao K, Bhat VB. Metabolismul folatului și al homocisteinei la copiii indieni cu sindrom Down . Cercetări pediatrice curente . 2014; 18 ( 1 ): 11–4. Academic Google ]
132. Obermann-Borst SA, van Driel LM, Helbing WA, de Jonge R, Wildhagen MF, Steegers EA și colab. Defecte cardiace congenitale și biomarkeri de metilare la copii: un studiu de caz de control . Revista europeană de investigații clinice . 2011; 41 ( 2 ): 143–50. Epub 2010/09/28. doi: 10.1111 / j.1365-2362.2010.02388.x [ PubMed ] Google Scholar ]
133. Pallardo FV, Degan P, d’Ischia M, Kelly FJ, Zatterale A, Calzone R și colab. Mai multe dovezi pentru o stare pro-oxidantă de vârstă fragedă la pacienții cu sindrom Down . Biogerontologie . 2006; 7 ( 4 ): 211–20. Epub 2006/04/14. doi: 10.1007 / s10522-006-9002-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
134. Parisotto EB, Garlet TR, de Liz Oliveira Cavalli VL, Zamoner A, da Rosa JS, Bastos J, și colab. Intervenția antioxidantă atenuează stresul oxidativ la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2014; 35 ( 6 ): 1228–36. doi: 10.1016 / j.ridd.2014.03.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
135. Parisotto EB, Giaretta AG, Zamoner A, Moreira EAM, Fröde TS, Pedrosa RC, și colab. Persistența beneficiului unei terapii antioxidante la copii și adolescenți cu sindrom Down . Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare . 2015; 45–46 : 14–20. doi: 10.1016 / j.ridd.2015.07.010 [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Pastor MC, Sierra C, Dolade M, Navarro E, Brandi N, Cabre E și colab. Enzimele antioxidante și starea acidului gras la eritrocitele pacienților cu sindrom Down . Chimie clinică . 1998; 44 ( 5 ): 924–9. Epub 1998/05/20. PubMed ] Google Scholar ]
137. Pueschel SM, Hillemeier C, Caldwell M, Senft K, Mevs C, Pezzullo JC. Vitamina A absorbție gastrointestinală la persoanele cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 269–75. Epub 1990/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
138. Real de Asua D, Parra P, Costa R, Moldenhauer F, Suarez C. Studiu transversal al fenotipurilor obezității și rezistenței la insulină la adulții cu sindromul down . Jurnal pentru diabet și metabolism . 2014; 38 ( 6 ): 464–71. Epub 2014/12/30. PubMed Central PMCID: PMCPMC4273033. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
139. Sakadamis A, Angelopoulou N, Matziari C, Papameletiou V, Souftas V. Masa osoasă, funcția gonadală și evaluarea biochimică la bărbații tineri cu trisomie 21 . Revista europeană de obstetrică, ginecologie și biologie reproductivă . 2002; 100 ( 2 ): 208–12. Epub 2001/12/26. PubMed ] Google Scholar ]
140. Schwertner C, Santos Moreira MJ, Faccini LS, Hashizume LN. Compoziția biochimică a salivei și biofilmei dentare a copiilor cu sindrom Down . Revista internațională de stomatologie pediatrică . 2016; 26 ( 2 ): 134–40. doi: 10.1111 / ipd.12168 [ PubMed ] Scholar Google ]
141. Shah SN, Johnson RC. Vitamina antioxidantă (A și E) la subiecții sindromului Down . Cercetarea nutriției . 1989; 9 ( 7 ): 709–15. Academic Google ]
142. Stagi S, Lapi E, Romano S, Bargiacchi S, Brambilla A, Giglio S, și colab. Determinanți ai nivelului de vitamina d la copii și adolescenți cu sindromul down . Revista internațională de endocrinologie . 2015; 2015 : 896758 Epub 2015/02/17. PubMed Central PMCID: PMCPMC4320854. doi: 10.1155 / 2015/896758 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
143. Sukla KK, Jaiswal SK, Rai AK, Mishra OP, Gupta V, Kumar A, și colab. Rolul polimorfismelor genice ale căilor folate-homocisteine ​​și cofactorilor nutriționali în sindromul Down: Un studiu de triadă . Reproducerea umană (Oxford, Anglia) . 2015; 30 ( 8 ): 1982–93. Epub 2015/06/05. PubMed ] Google Scholar ]
144. Torsdottir G, Kristinsson J, Hreidarsson S, Snaedal J, Johannesson T. Copper, ceruloplasmină și superoxid dismutaza (SOD1) la pacienții cu sindrom Down . Farmacologie și toxicologie . 2001; 89 ( 6 ): 320–5. Epub 2002/03/21. PubMed ] Google Scholar ]
145. Yamato F, Takaya J, Yasuhara A, Teraguchi M, Ikemoto Y, Kaneko K. Creșterea calciului intracelular la neutrofile la pacienții cu sindrom Down . Pediatrics international: jurnal oficial al Societatii Japonia de Pediatrie . 2009; 51 ( 4 ): 474–7. Epub 2009/04/30. PubMed ] Google Scholar ]
146. Wells GA, Shea B, O’connell D, Peterson JEA, Welch V, Losos M, și colab. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor non-recunoscute în meta-analize. 2000.
147. Whittle N, Sartori SB, Dierssen M, Lubec G, Singewald N. Creierul sindromului fetal Down prezintă niveluri aberante de neurotransmițători critici pentru dezvoltarea creierului normal . Pediatrie . 2007; 120 ( 6 ): e1465–71. Epub 2007/11/14. doi: 10.1542 / peds.2006-3448 [ PubMed ] Google Scholar ]
148. Coppus AW, Fekkes D, Verhoeven WM, Tuinier S, Egger JI, van Duijn CM. Aminoacizi plasmatici și neopterină la persoanele sănătoase cu sindrom Down . Jurnalul transmisiei neuronale (Viena, Austria: 1996) . 2007; 114 ( 8 ): 1041–5. Epub 2007/04/03. PubMed Central PMCID: PMCPMC2794348. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
149. Wisniewski KE, Wisniewski HM, Wen GY. Apariția modificărilor neuropatologice și a demenței bolii Alzheimer în sindromul Down . Analele neurologiei . 1985; 17 ( 3 ): 278–82. doi: 10.1002 / ana.410170310 [ PubMed ] Google Scholar ]
150. Giroux EL, Henkin RI. Concurență pentru zinc între albumina serică și aminoacizi . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Subiecte generale . 1972; 273 ( 1 ): 64–72. PubMed ] Google Scholar ]
151. Sharma SS, Dietz KJ. Semnificația aminoacizilor și moleculelor derivate de aminoacizi în răspunsurile plantelor și adaptarea la stresul metalelor grele . Journal of Experimental Botany . 2006; 57 ( 4 ): 711–26. doi: 10.1093 / jxb / erj073 [ PubMed ] Google Scholar ]
152. Weitzdoerfer R, Stolzlechner D, Dierssen M, Ferreres J, Fountoulakis M, Lubec G. Reducerea nucleozidului difosfat kinazei B, inhibitorului de PIB-Rab al disocierii PIB-ului și proteinei de legare a nucleotidelor de triadă histidină în creierul sindromului Down fetal . Expresie proteică în creierul sindromului Down . 2001; 61 : 347–59. PubMed ] Google Scholar ]
153. Bottino NR, Banks CH, Irgolic KJ, Micks P, Wheeler AE, Zingaro RA. Seleniu care conține aminoacizi și proteine ​​din algele marine . Phytochemistry . 1984; 23 ( 11 ): 2445–52. Academic Google ]
154. Sinet PM. Metabolismul derivaților de oxigen din sindromul Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1982; 396 ( 1 ): 83–94. PubMed ] Google Scholar ]
155. Agus ZS, Gardner LB, Beck LH, Goldberg M. Efectele hormonului paratiroid asupra reabsorbției tubulare renale de calciu, sodiu și fosfat . Jurnalul American de Fiziologie – Conținut moștenit . 1973; 224 ( 5 ): 1143. PubMed ] Google Scholar ]
156. Schneider P, Paunier L, Sizonenko PC, Wyss M. Efectele hormonului paratiroid asupra proteinei totale, a calciului, magneziului, fosforului, a sodiului și a potasiului din saliva parotidă normală a omului . Revista europeană de investigații clinice . 1977; 7 ( 2 ): 121–6. PubMed ] Google Scholar ]
157. Rabiei M, Masooleh IS, Leyli EK, Nikoukar LR. Concentrația salivară de calciu ca instrument de screening pentru osteoporoza postmenopauză . Revista internațională de boli reumatice . 2013; 16 ( 2 ): 198–202. doi: 10.1111 / 1756-185X.12003 [ PubMed ] Google Scholar ]
158. Angelopoulou N, Matziari C, Tsimaras V, Sakadamis A, Souftas V, Mandroukas K. Densitatea minerală osoasă și forța musculară la bărbații tineri cu retard mental (cu și fără sindromul Down) . Tissue International calificat . 2000; 66 ( 3 ): 176–80. PubMed ] Google Scholar ]
159. Zubillaga P, Garrido A, Mugica I, Ansa J, Zabalza R, Emparanza JI. Efectul suplimentării de vitamina D și calciu asupra cifrei de afaceri osoase la adulți instituționalizați cu sindrom Down . Revista europeană de nutriție clinică . 2006; 60 ( 5 ): 605–9. Epub 2006/01/05. doi: 10.1038 / sj.ejcn.1602357 [ PubMed ] Google Scholar ]
160. Coleman JE. Proteine ​​de zinc: enzime, proteine ​​de stocare, factori de transcripție și proteine ​​de replicare . Revizuirea anuală a biochimiei . 1992; 61 ( 1 ): 897–946. PubMed ] Google Scholar ]
161. Tapiero H, Tew KD. Urme de element în fiziologia și patologia umană: zinc și metalotioneine . Biomedicină și farmacoterapie . 2003; 57 ( 9 ): 399–411. PubMed ] Google Scholar ]
162. Ștefanidou M, Maravelias C, Dona A, Spiliopoulou C. Zinc: un oligoelement polivalent . Arhivele de toxicologie . 2006; 80 ( 1 ): 1–9. Epub 2005/09/28. doi: 10.1007 / s00204-005-0009-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
163. Ballestin R, Blasco-Ibanez JM, Crespo C, Nacher J, Lopez-Hidalgo R, Gilabert-Juan J, și colab. Astrocitele modelului murin pentru sindromul Down Ts65Dn afișează zinc ionic intracelular redus . Neurochimie internațională . 2014; 75 : 48–53. Epub 2014/06/10. doi: 10.1016 / j.neuint.2014.05.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
164. Nose Y, Kim B-E, Thiele DJ. Ctr1 conduce la absorbția intestinală a cuprului și este esențial pentru creștere, metabolismul fierului și funcția cardiacă neonatală . Metabolism celular . 2006; 4 ( 3 ): 235–44. doi: 10.1016 / j.cmet.2006.08.009 [ PubMed ] Google Scholar ]
165. IT Lott, Head E, Doran E, Busciglio J. Beta-amiloid, stres oxidativ și sindromul down . Cercetări actuale Alzheimer . 2006; 3 ( 5 ): 521–8. Epub 2006/12/16. PubMed ] Google Scholar ]
166. Ordonez FJ, Rosety M, Rosety-Rodriguez M. Exercițiul regulat nu a modificat în mod semnificativ activitatea de dismutază a superoxidului la adolescenții cu sindrom Down . Jurnalul britanic de medicină sportivă . 2006; 40 ( 8 ): 717–8. Epub 2006/07/26. PubMed Central PMCID: PMCPMC2579468. doi: 10.1136 / bjsm.2005.024315 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
167. Daniels LA. Metabolizarea seleniului și biodisponibilitatea . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1996; 54 ( 3 ): 185–99. doi: 10.1007 / BF02784430 [ PubMed ] Google Scholar ]
168. Schrauzer GN. Selenometionina: o revizuire a semnificației sale nutritive, a metabolizării și a toxicității . The Journal of Nutrition . 2000; 130 ( 7 ): 1653–6. PubMed ] Google Scholar ]
169. Prun LM, Rink L, Haase H. Toxina esențială: impactul zincului asupra sănătății umane . Revista internațională de cercetare ecologică și sănătate publică . 2010; 7 ( 4 ): 1342 doi: 10.3390 / ijerph7041342 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
170. Fort P, Lifshitz F, Bellisario R, Davis J, Lanes R, Pugliese M, și colab. Anomalii ale funcției tiroidiene la sugarii cu sindrom Down . Jurnalul de pediatrie . 1984; 104 ( 4 ): 545–9. PubMed ] Google Scholar ]
171. Pueschel SM, Pezzullo JC. Disfuncția tiroidiană în sindromul descendent . Jurnalul american al bolilor copiilor . 1985; 139 ( 6 ): 636–9. PubMed ] Google Scholar ]
172. Regele JC. Efectul aportului scăzut de zinc asupra ratei metabolice bazale, a hormonilor tiroidieni și a utilizării proteinelor la bărbații adulți . J Nutr . 1986; 116 : 1045–53. PubMed ] Google Scholar ]
173. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Influența deficitului de zinc și seleniu asupra parametrilor legate de metabolismul hormonilor tiroidieni . Cercetări hormonale și metabolice . 1996; 28 ( 05 ): 223–6. PubMed ] Google Scholar ]
174. Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Deficiența de seleniu, metabolismul hormonilor tiroidieni și deiodinazele hormonilor tiroidieni . The American Journal of Clinical Nutrition . 1993; 57 ( 2 ): 236S – 9S. PubMed ] Google Scholar ]
175. Bucci I, Napolitano G, Giuliani C, Lio S, Minnucci A, Giacomo FD și colab. Suplimentarea cu sulfat de zinc îmbunătățește funcția tiroidiană la copii hipozincemici . Cercetarea elementelor de urme biologice . 1999; 67 ( 3 ): 257–68. PubMed ] Google Scholar ]
176. Napolitano G, Palka G, Lio S, Bucci I, De Remigis P, Stuppia L, și colab., Editori. Deficitul de zinc este o cauză a hipotiroidismului subclinic în sindromul Down? 1989.
177. Berger M, Reymond M, Shenkin A, Rey F, Wardle C, Cayeux C și colab. Influența suplimentelor de seleniu asupra modificărilor post-traumatice ale axei tiroidiene: un studiu controlat cu placebo . Medicină pentru terapie intensivă . 2001; 27 ( 1 ): 91–100. PubMed ] Google Scholar ]
178. Ram G, Chinen J. Infecții și imunodeficiență în sindromul Down . Imunologie clinică și experimentală . 2011; 164 ( 1 ): 9–16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
179. Burgio GR, Ugazio A, Nespoli L, Maccario R. Sindromul Down: un model de imunodeficiență . Serii de articole originale defecte de naștere . 1983; 19 ( 3 ): 325 [ PubMed ] Google Scholar ]
180. Bonaventura P, Benedetti G, Albarède F, Miossec P. Zinc și rolul său în imunitate și inflamație . Recenzii autoimunitate . 2015; 14 ( 4 ): 277–85. doi: 10.1016 / j.autrev.2014.11.008 [ PubMed ] Google Scholar ]
181. Beck MA, Levander OA, Handy J. Deficiență de seleniu și infecție virală . The Journal of nutrition . 2003; 133 ( 5 ): 1463S – 7S. PubMed ] Google Scholar ]
182. Dworkin BM. Deficiența de seleniu în infecția cu HIV și sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) . Interacțiuni chimico-biologice . 1994; 91 ( 2 ): 181–6. PubMed ] Google Scholar ]
183. Harrison M, Fraser R. STRUCTURA osoasă ȘI METABOLISMUL LA RATURILE DE CALCUM-DEFICIENT . Jurnalul de Endocrinologie . 1960; 21 ( 2 ): 197–205. PubMed ] Google Scholar ]
184. Vogt K, Mellor J, Tong G, Nicoll R. Acțiunile zincului eliberat sinaptic la sinapsele de fibre de mușchi hipocampal . Neuron . 2000; 26 ( 1 ): 187–96. PubMed ] Google Scholar ]
185. Šustrová M, Štrbák V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și zinoterapiei . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] Scholar Google ]
186. Millar AL, Fernhall B, Burkett LN. Efectele antrenamentului aerob la adolescenții cu sindrom Down . Medicină și știință în sport și exerciții fizice . 1993; 25 ( 2 ): 270–4. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt oferite aici, prin intermediul Bibliotecii Publice de Știință

Suplimente de calciu pentru prevenirea adenoamelor colorectale

ISTORIC ȘI METODE

Dovezi de laborator, clinice și epidemiologice sugerează că calciul poate ajuta la prevenirea adenoamelor colorectale. Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, al efectului suplimentării cu carbonat de calciu asupra reapariției adenoamelor colorectale. Am alocat la întâmplare 930 de subiecți (vârsta medie, 61 de ani; 72 la sută bărbați) cu istoric recent de adenoame colorectale pentru a primi fie carbonat de calciu (3 g [1200 mg calciu elementar] zilnic), fie placebo, cu colonoscopii de urmărire și la patru ani de la examenul de calificare. Punctul final principal a fost proporția de subiecți la care a fost depistat cel puțin un adenom după prima endoscopie de urmărire, dar până la a doua examinare (inclusiv).Raporturile de risc pentru reapariția adenoamelor au fost ajustate în funcție de vârstă, sex, numărul de adenoame pe viață înainte de studiu, centrul clinic și durata perioadei de supraveghere.

REZULTATE

Subiecții din grupa de calciu au avut un risc mai mic de adenoame recurente. Printre cei 913 subiecți care au suferit cel puțin o colonoscopie de studiu, raportul de risc ajustat pentru orice recidivă de adenom cu calciu în comparație cu placebo a fost de 0,85 (95% interval de încredere, 0,74 până la 0,98; P = 0,03). Analiza principală s-a bazat pe cei 832 de subiecți (409 în grupul de calciu și 423 în grupul placebo) care au finalizat ambele examene de urmărire. Cel puțin un adenom a fost diagnosticat între prima și a doua endoscopie de urmărire la 127 de subiecți din grupul de calciu (31 la sută) și 159 de subiecți din grupul placebo (38 la sută); raportul risc ajustat a fost 0,81 (95% interval de încredere, 0,67 până la 0,99; P = 0,04). Raportul ajustat al numărului mediu de adenoame din grupul de calciu față de cel din grupul placebo a fost de 0,76 (95% interval de încredere, 0,60 până la 0,96; P = 0,02). Efectul calciului a fost independent de aportul inițial de grăsimi și de calciu.

CONCLUZII

Suplimentarea cu calciu este asociată cu o reducere semnificativă – deși moderată – a riscului de adenoame colorectale recurente.

 

Tiparele dietetice au fost asociate în mod repetat cu riscul de neoplazie colorectală: o dietă bogată în legume și fructe este asociată cu un risc mai mic, în timp ce aportul de grăsimi animale și carne roșie pare să crească. 1 Mecanismele de bază nu sunt clare, dar schimbările riscului se pot datora în parte modificărilor acizilor biliari, care sunt cancerigene la modelele animale. 2

Newmark și colegii 3 au propus că calciul leagă acizii biliari în lumenul intestinal, inhibând efectele lor proliferative și cancerigene. În sprijinul acestei ipoteze, studiile la animale au indicat un efect protector al calciului alimentar asupra afectării mucoasei induse de bilă și a carcinogenezei intestinale experimentale. 4,5 Cu toate acestea, rezultatele cercetărilor epidemiologice au fost inconsecvente; în unele studii, un risc scăzut de cancer colorectal a fost asociat cu aportul de calciu, în timp ce în altele nu a fost găsită nicio asociere. 6,7 De asemenea, s-au raportat rezultate mixte în ceea ce privește adenoamele intestinului gros, 6,7 , care sunt probabil precursorii celor mai multe tipuri de cancer colorectal. 8

Pentru a clarifica efectul aportului de calciu asupra carcinogenezei colorectale, am efectuat un studiu clinic al efectului suplimentării cu carbonat de calciu pe riscul reapariției adenoamelor colorectale. Am emis ipoteza că subiecții repartizați aleatoriu pentru a primi calciu ar avea un risc redus de adenoame recurente, precum și un număr redus de adenoame.

metode

Studiul de prevenire a calciului Polyp a implicat șase centre clinice: Fundația clinică Cleveland, Centrul medical Dartmouth – Hitchcock, Universitatea din California de Sud – Grupul Medical Permanent din California de Sud, Universitatea din Iowa, Universitatea din Minnesota și Universitatea din Carolina de Nord. Dartmouth a fost centrul de coordonare, iar Universitatea din Minnesota a fost centrul de patologie. Comitetele de subiecte umane din fiecare centru au aprobat protocolul de studiu; un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței a revizuit studiul de două ori pe an.

RECRUTARE ȘI RANDOMIZARE

Personalul de la fiecare centru clinic a monitorizat înregistrările de colonoscopie și patologie la unitățile de endoscopie asociate pentru a identifica subiecții care au cel puțin un adenom intestinal gros confirmat în termen de trei luni înainte de recrutare și a cărui întreagă mucoasă a intestinului gros a fost ulterior examinată și judecată fără polipi. Subiecții eligibili aveau vârsta mai mică de 80 de ani, într-o stare de sănătate bună și fără istoric de polipoză familială, cancer invaziv de intestin gros, sindroame de malabsorbție sau orice condiție care ar putea fi agravată de calciu suplimentar. Scopul nostru a fost ca 860 de subiecți să se supună randomizării, pentru ca studiul să aibă o putere de 80 la sută pentru a detecta o reducere de 25% a recurenței adenoamelor.

Am revizuit datele despre 2918 subiecți aparent eligibili. Nu am putut contacta 223, 1066 au refuzat să participe, 510 s-au dovedit a fi neeligibili și 1 nu s-a înscris din motive necunoscute. După obținerea consimțământului scris în scris, restul de 1118 subiecți au început o perioadă de trei luni de administrare a placebo pentru a evalua aderarea la regimul de studiu al unui comprimat de două ori pe zi, cu mese. La sfârșitul perioadei de derulare, 930 de subiecți luaseră cel puțin 80 la sută din comprimatele prescrise, doreau să continue studiul și erau considerate adecvate pentru randomizare. Am atribuit acești subiecți la calciu sau placebo folosind numere aleatorii generate de computer, blocate în funcție de centrul de studiu. Tabletele de studiu au conținut un total de 3 g de carbonat de calciu (1200 mg de calciu elementar) sau un placebo cu celuloză-zaharoză cu aspect identic. Procesul a fost dublu orb: nici subiecții, nici personalul de studiu nu au fost conștienți de sarcinile de tratament.

PROTOCOLUL DE STUDIU

Subiectii au fost supusi a doua colonoscopii de urmarire ca parte a ingrijirilor lor de rutina, de obicei de catre acelasi medic care a efectuat examinarea initiala. Prima examinare de urmărire a fost planificată timp de aproximativ 1 an după colonoscopia calificată (aproximativ 9 luni de la randomizare), iar cea de-a doua examinare a fost planificată timp de 36 de luni după aceea. În caz contrar, endoscopia intestinului gros a fost descurajată dacă nu este indicată clinic (de exemplu, pentru sângerare rectală). Examinările de urmărire au fost considerate adecvate dacă s-a vizualizat întreaga mucoasă a intestinului gros și nu au rămas polipi la sfârșitul procedurii. Am desemnat perioada de la randomizare până la prima examinare de urmărire ca primul interval de studiu, și perioada care a urmat primei examinări de urmărire și prin a doua ca al doilea interval de studiu (principala perioadă de risc).

La fiecare colonoscopie, endoscopistul a înregistrat dimensiunea și locația tuturor leziunilor mucoasei, folosind tehnica clinică standard. Conform protocolului, toți polipii au fost îndepărtați și examinați histologic la centrul clinic și de către patologul de studiu, care a clasificat polipii ca fiind neoplastici (adenoame) sau neoplazici (de exemplu, polipi hiperplastici sau foliculi limfoizi). De asemenea, patologul studiat a revizuit polipii detectați prin examenul endoscopic calificativ pentru un eșantion de 25 la sută dintre subiecți. Patologul de studiu și centrul clinic au convenit cu privire la prezența sau absența neoplaziei în 2349 din 2541 de exemplare analizate (92 la sută). În cazuri de dezacord, am acceptat diagnosticul patologului de studiu.

La înscriere și la fiecare dintre cele două colonoscopii de urmărire, am obținut exemplare de sânge venos în tuburile fără minerale. Serul a fost inițial depozitat la –20 ° C sau mai jos, în așteptarea expedierii către Dartmouth pentru depozitare la –70 ° C până la analiză. La înscriere și la sfârșitul studiului, am evaluat, de asemenea, dieta subiecților cu un chestionar validat de frecvență alimentară. 9 La fiecare șase luni, am trimis chestionare subiecților cu privire la respectarea lor la tratamentul de studiu; utilizarea lor de medicamente, medicamente fără vânzare și suplimente nutritive; și apariția simptomelor, bolilor și spitalizărilor. Recrutarea a început în noiembrie 1988 și s-a încheiat în aprilie 1992. Urmărirea sa încheiat în decembrie 1996.

PUNCTE FINALE

Măsura principală a rezultatului a fost proporția subiecților la care a fost depistat cel puțin un adenom în timpul celui de-al doilea interval de studiu – adică după prima colonoscopie de urmărire, până la a doua examinare de urmărire (inclusiv adenoame detectate în timpul interimului endoscopia). Acest punct final prevedea eliminarea adenoamelor trecute cu vederea la colonoscopia calificată (minimizând astfel numărul de polipi prezenți la începutul perioadei principale de risc) și a permis o perioadă latentă de acțiune a calciului. Dacă un subiect nu a fost supus examenelor de urmărire așa cum a fost planificat, am folosit cele două colonoscopii indicate clinic la cel puțin un an de distanță, care au furnizat cel mai lung interval de urmărire.

ANALIZE STATISTICE

Pentru analizele noastre statistice, am comparat proporțiile folosind testul exact al lui Fisher și datele măsurate folosind teste t sau teste de rang. 10 Analiza noastră principală a avut în vedere două rezultate conexe: dacă subiecții din cele două grupuri de tratament au probabilități diferite de a avea cel puțin un adenom și dacă diferă numărul mediu de adenoame din cele două grupuri. Pentru a aborda prima întrebare, am folosit modele de cvasi-probabilitate liniar-excesive, programate în SPlus (MathSoft, Seattle) pentru a oferi estimări și intervale de încredere neajustate și ajustate pentru riscul relativ de cel puțin un adenom recurent. 11 modele similare (cu variație proporțională cu media) au fost utilizate pentru a analiza raporturile numărului mediu de adenoame din cele două grupuri de tratament. 11

Covariatele au inclus vârsta (ca termen liniar), sexul, numărul de viață al adenoamelor înainte de intrarea în studiu, centrul clinic și durata perioadei de supraveghere. Interacțiunile posibile au fost luate în considerare cu utilizarea termenilor de interacțiune a produsului. Analizele subgrupului au inclus cercetarea subiecților ale căror diete au fost peste și sub mediana pentru aportul ajustat de calorii 12 de nutrienți selectați. Pentru a evalua posibile distorsiuni introduse de subiecții care nu au finalizat studiul, am efectuat, de asemenea, analize de sensibilitate prin imputarea tiparelor de recurență pentru acești subiecți pentru a determina rezultate care ar fi modificat concluziile noastre, dacă ar fi fost observate.Toate valorile P erau pe două fețe; P <0.05 a fost luat pentru a indica semnificația.

Rezultate

Tabelul 1.Caracteristicile liniei de bază a celor 930 de subiecți.

Un total de 930 de subiecți, ale căror caracteristici sunt rezumate în tabelul 1 , au fost supuse randomizării; nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce privește caracteristicile demografice, tiparele dietetice sau istoricul adenoamelor. Vârsta medie (± SD) a fost 61 ± 9 ani, iar 72 la sută au fost bărbați.Majoritatea subiecților au avut doar unul sau două adenoame scoase din intestinul gros înainte de a intra în studiu. Diametrul mediu estimat al celui mai mare adenom calificativ a fost de 0,7 ± 0,6 cm; în eșantionul trimis pentru revizuire patologică, 99 la sută dintre exemplare au avut atipie ușoară sau moderată. Media estimată zilnic a aportului dietetic de calciu la intrarea în studiu a fost similară în cele două grupuri de studiu și a fost mai mică de trei sferturi din cantitatea oferită ulterior sub formă de suplimente prin intervenția de studiu. Mai puțin de 3 la sută dintre subiecți au luat suplimente de calciu la începutul studiului; toți au fost de acord să-i întrerupă pe parcursul studiului.

tabel 2.Număr de subiecți de studiu care au completat examinările.

Dintre cei 930 de subiecți care au suferit randomizare, 832 (89 la sută) au finalizat două colonoscopii de urmărire ( Tabelul 2 ). Nu am putut include 98 de subiecți (43 în grupul placebo și 55 în grupul de calciu) în principalele analize: 47 au murit, 25 nu mai doreau să participe, 18 nu au putut fi examinați pentru că erau prea bolnavi sau s-au mutat și 8 abandonat din motive necunoscute. În plus față de colonoscopiile mandatate de studiu, a fost efectuată o colonoscopie de intervale sau sigmoidoscopie în perioada principală de risc (al doilea interval de studiu) la 86 de subiecți. Proporțiile subiecților cu colonoscopii de studiu inadecvate sau cu endoscopii interimare nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament ( tabelul 2 ).

Tabelul 3.Respectarea auto-raportată la tratamentul de studiu, în conformitate cu atribuirea tratamentului și anul de studiu.

Respectarea auto-raportată la regimul studiului a scăzut treptat în timpul studiului ( Tabelul 3 ). Cu toate acestea, chiar în timpul celui de-al patrulea an, peste 80 la sută dintre subiecți au luat agenții de studiu 90 până la 100 la sută din timp, iar alte 7 la sută le-au luat între 50 și 89 la sută din timp. Utilizarea calciului suplimentar a fost raportată cel puțin o dată de doar 19 subiecți (2%) în timpul studiului (9 în grupul placebo și 10 în grupul de calciu).

Tabelul 4.Rezultate în ceea ce privește reapariția adenoamelor.

Dintre cei 832 de subiecți care au finalizat studiul, cel puțin un adenom colorectal a fost diagnosticat în perioada de risc principal (al doilea interval de studiu) la 127 de subiecți din grupul de calciu (31 la sută) și 159 subiecți din grupul placebo (38 la sută) ( Tabelul 4 ). Mărimea medie a adenomului cel mai mare a fost aceeași la cele două grupuri (0,4 cm; P = 0,43), dar mai multe adenoame au fost găsite în grupul placebo (numărul mediu per pacient, 0,73 vs. 0,55; P = 0,03). Raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom în grupul de calciu în comparație cu grupul placebo a fost de 0,83 (95% interval de încredere, 0,68 până la 1,00; P = 0,05);după ajustare, raportul de risc a fost 0,81 (95% interval de încredere, 0,67 până la 0,99; P = 0,04). Raportul neajustat al numărului mediu de adenoame din grupul de calciu față de cel din grupul placebo a fost de 0,75 (95% interval de încredere, 0,58 până la 0,97; P = 0,03); după ajustare a fost 0,76 (95% interval de încredere, 0,60 până la 0,96; P = 0,02). În perioada de risc principal, s-a găsit cancer invaziv de intestin gros la patru subiecți (trei în grupul placebo și unul în grupul de calciu), dar nu s-au găsit adenoame cu atipie severă (P = 0,62 pentru diferența de proporții cu severă atipie sau cancer).Analiza adenoamelor detectate la al doilea examen de urmărire (excluzând descoperirile la endoscopiile cu interval) a arătat rezultate similare ( Tabelul 4 ).

Un efect similar al calciului a fost găsit în primul interval de studiu. Printre subiecții care au finalizat studiul, cel puțin un adenom a fost găsit în perioada de până la și a inclus primul examen de urmărire la 103 subiecți din grupul de calciu (25 la sută) și 138 subiecți din grupul placebo (33 la sută) ( Tabelul 4 ). Raportul de risc neajustat pentru cel puțin un adenom în acest interval timpuriu a fost 0,77 (95% interval de încredere, 0,62 până la 0,96; P = 0,02); raportul neajustat al numărului mediu de adenoame a fost de 0,73 (interval de încredere de 95 la sută, 0,54 la 0,97; P = 0,03). Aceste estimări au fost practic neschimbate după ajustarea multivariaților.Analiza adenoamelor detectate la primul examen de urmărire a obținut rezultate similare. La sau înainte de primul examen de urmărire, cancerul invaziv a fost găsit la patru subiecți (doi în grupul de calciu și doi în grupul placebo) și un adenom cu atipie severă a fost eliminat de la un subiect din fiecare grup.

Un total de 913 subiecți au suferit cel puțin o colonoscopie de studiu. Raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom după randomizare a fost 0,85 (95% interval de încredere, 0,74 până la 0,98; P = 0,03); raportul corespunzător al numărului mediu de adenoame a fost 0,74 (95% interval de încredere, 0,59 la 0,92; P <0,001). Restricția analizei la adenoamele depistate la examinările de monitorizare și ajustarea pentru vârstă, centru clinic, sex, durata perioadei de supraveghere și numărul adenoamelor anterioare au lăsat aceste modificări substanțial neschimbate ( tabelul 4 ).

De asemenea, am evaluat dacă efectul suplimentării calciului diferă în funcție de mărimea sau locația adenoamelor. În timpul celui de-al doilea interval de studiu, un adenom de 0,5 cm sau diametru mai mare a fost găsit la 120 de subiecți (63 în grupul placebo și 57 în grupul de calciu); raportul de risc neajustat pentru a avea cel puțin un adenom de această dimensiune a fost 0,87 (95% interval de încredere, 0,63 până la 1,21; P = 0,70). La 166 de subiecți, cel mai mare adenom a avut mai puțin de 0,5 cm în diametru (96 în grupul placebo și 70 în grupul de calciu); raportul de risc neajustat corespunzător a fost de 0,75 (95% interval de încredere, 0,57 până la 0,98; P = 0,03). Pe parcursul celui de-al doilea interval, 144 de subiecți au avut cel puțin un adenom în flexura splenică sau mai mult distal și 200 au avut cel puțin un adenom proximal cu flexura splenică. Calciul a avut un efect similar asupra reapariției adenomului în ambele regiuni ale intestinului (datele nu sunt prezentate).

Analiza de sensibilitate a sugerat că este extrem de puțin probabil ca rezultatele celor 98 de subiecți care nu au finalizat studiul să fi anulat concluziile noastre dacă ar fi putut fi incluse. Dintre acești subiecți, adenoamele recurente ar fi trebuit să fie cel puțin de două ori mai frecvente în grupul de calciu decât în ​​grupul placebo pentru a elimina semnificația statistică a efectului general al calciului.

Nu a existat nicio dovadă de modificare a efectului calciului în funcție de vârstă, sex, sau aportul dietetic de linie de bază de calciu, grăsime sau fibre (datele nu sunt prezentate). Efectul calciului a fost nesemnificativ mai puternic în rândul subiecților care au raportat luarea tuturor agenților de studiu și în rândul celor care nu au raportat nicio utilizare de aspirină sau alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 5.Evenimente medicale după randomizare.

Simptomele și complicațiile medicale nu au fost asociate cu atribuirea tratamentului. Proporții similare de subiecți din grupurile de calciu și placebo au fost spitalizate din orice motiv, au fost spitalizate cu cancer sau au oprit tratamentul din cauza efectelor secundare percepute ( Tabelul 5 ). Frecvența simptomelor digestive (inclusiv constipația) nu a diferit substanțial între cele două grupuri de tratament. Doi subiecți repartizați în calciu și unul repartizat cu placebo s-au dovedit a avea pietre urinare definite sau probabile în timpul studiului.

Discuţie

În acest studiu clinic randomizat, alocarea la suplimentarea cu calciu a fost asociată cu o reducere semnificativă – deși moderată – a riscului de adenoame recurente. Riscul redus a devenit evident încă de la prima monitorizare colonoscopică, după aproximativ nouă luni de tratament. Nu a existat niciun indiciu cu privire la un efect mai mare la subiecții cu un aport scăzut de calciu în linia de bază sau un aport mare de grăsimi. Intervenția a fost bine acceptată și fără toxicitate majoră.

Datele epidemiologice privind asocierea dintre calciul alimentar și riscul de cancer colorectal au variat considerabil, dar în total sunt în concordanță cu efectul observat. 6,7 Multe studii 13-18 au găsit cel puțin sugestii ale unei asocieri inverse, dar altele nu au găsit nicio relație 19,20 sau chiar posibilitatea unui risc crescut cu un aport mai mare. 21,22 Rezultatele investigațiilor privind aportul de calciu și riscul adenoamelor colorectale au fost, de asemenea, contradictorii, 20,23-25 ​​la fel ca și studiile care au considerat suplimentarea calciului separat. 16,21,26

Aceste descoperiri mixte pot reflecta dificultățile epidemiologiei dietetice. Efectele aportului de calciu sunt probabil confundate de factori precum aportul de calorii, grăsimi dietetice și fosfați și poate utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale, aspirină sau alți agenți cu efecte anticarcinogene. Mai mult, eroarea de măsurare inerentă evaluării dietetice ar avea tendința de a ascunde orice asociere între aportul de calciu și riscul de neoplazie. 12

Cercetări ample la animale sprijină existența unui efect antineoplastic al calciului în intestinul gros.Calciul inhibă lezarea mucoasei și hiperproliferarea indusă de acizii biliari sau cancerigeni, 4 și majoritatea studiilor care au utilizat diete bogate în grăsimi au raportat o incidență mai mică a tumorilor cu suplimentarea. 4,5 Efectele calciului au fost absente sau mai puțin pronunțate în rândul animalelor hrănite cu diete sărace în grăsimi. 27,28 Un studiu experimental a sugerat că calciul dietetic a inhibat în special tumorile cu mutații ras , 29 și un studiu epidemiologic recent a raportat efecte similare. 30

Studiile publicate anterior de suplimentarea calciului s-au concentrat pe markeri biologici; unele dintre aceste studii au susținut ipoteza că calciul poate acționa prin precipitare a acizilor biliari sau acizilor grași din scaune, poate în complexe cu fosfat de calciu. 31 Suplimentarea cu calciu a fost observată pentru a reduce citotoxicitatea apei fecale, a reduce proporția de acizi biliari secundari din bazinul de acid biliar și a reduce concentrațiile de acid biliar fecal. 31-34 Cu toate acestea, alte studii nu au sugerat astfel de beneficii, raportând nicio modificare 35,36 sau o creștere efectivă a 37,38 a concentrației de acizi biliari în faza apei a scaunului. Rezultatele studiilor privind efectul calciului asupra proliferării mucoasei rectale au fost contradictorii. 32,36,37,39-43

Studiul nostru s-a concentrat pe reapariția adenoamelor pe o perioadă de patru ani. Prin urmare, nu abordează în mod direct dacă suplimentarea cu calciu afectează riscul unui prim adenom sau al progresiei către cancerul invaziv. Totuși, asemănarea factorilor de risc pentru cancerul colorectal, adenoamele recurente și primele adenoame 44 sugerează că un agent care afectează stadiile timpurii ale neoplaziei intestinale poate avea implicații asupra neoplaziei mai avansate. Pe de altă parte, datele noastre pot sugera că suplimentarea cu calciu are un efect mai slab asupra adenoamelor mai mari decât asupra celor mai mici, un model consecvent cu o eficacitate limitată a suplimentării la pacienții cu neoplazie mai avansată.

Alte probleme nerezolvate sunt momentul și persistența acțiunii antineoplastice a calciului. În studiul nostru, o reducere a riscului de adenoame recurente a devenit evidentă la mai puțin de un an de la randomizare, dar efectul nu a devenit mai puternic cu timpul. Concebabil, eficacitatea crescândă a tratamentului în timp a fost contrabalansată prin scăderea conformității. Pentru a clarifica aceste probleme sunt necesare studii cu tratament mai lung și perioade de urmărire.

Datele noastre oferă dovezi că carbonatul de calciu poate avea activitate chimiopreventivă împotriva neoplaziei colorectale. Efectul pe care l-am găsit este în concordanță cu datele epidemiologice și este susținut de un corp mare de date experimentale la om și la animale. Întrucât toxicitatea acestui agent simplu și ieftin pare a fi minimă și deoarece poate avea alte beneficii (de exemplu, reducerea riscului de osteoporoză 45 ), echilibrul risc-beneficiu poate fi favorabil. Cu toate acestea, înainte ca o recomandare generală să poată fi făcută cu încredere, ar fi de dorit să se confirme aceste constatări, să se obțină mai multe informații despre efectele asupra cancerelor reale sau a displaziei severe și să se documenteze echilibrul risc-beneficiu în diferite grupuri de populație.

Sprijinit în parte de subvenții (CA37287 și CA23108) de la Institutele Naționale de Sănătate. Tabletele de calciu și placebo au fost furnizate de Lederle (acum Whitehall – Robins), Pearl River, NY

Suntem îndatorați de subiecții studenților și de medicii lor pentru cooperarea și entuziasmul acestora, precum și coordonatorilor de studiu de la site-urile clinice și personalul de procesare a datelor, farmacie și laborator din centrul de coordonare pentru eforturile lor pe parcursul acestei investigații.

Afilierile Autorului

De la departamentele de medicină (JAB, RR), medicină comunitară și de familie (JAB), și anestezie (MB) și Norris Cotton Cancer Center (ERG), Dartmouth – Hitchcock Medical Center, Liban, NH; Centrul medical pentru veterani, White River Junction, Vt. (MB); Departamentul de Sănătate a Mediului și Muncii, Școala de Sănătate Publică și Școala de Medicină (JSM), și Departamentele de Patologie (DCS) și Medicină (JHB), Școala de Medicină, Universitatea din Minnesota, și Centrul Medical pentru Veteranii (JHB) ), Minneapolis; Centrul pentru polipi de colon și cancer de colon, Departamentul de Gastroenterologie (RUS) și Departamentul de Biostatistică și Epidemiologie (GJB), Fundația Clinică Cleveland, Cleveland; Departamentul de Medicină Preventivă, Școala de Medicină a Universității din sudul Californiei, Los Angeles (RWH); Departamentul de Medicină, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC (RSS); Centrul James A. Clifton pentru Boli Digestive, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Iowa Colegiul de Medicină, Iowa City (RWS); și Departamentul de patologie, Fairview Southdale Hospital, Minneapolis (DCS).

Adresați cererile de reimprimare către Dr. Baron la 7927 Rubin Bldg., Dartmouth – Hitchcock Medical Center, 1 Medical Center Dr., Liban, NH 03756.

În apendicele sunt enumerate anchetatorii de studiu suplimentare.

Alți autori au fost H. Frankl, MD, Departamentul de medicină internă, sudul California Permanente Group, Los Angeles; și L. Pearson, M.Phil., Departamentul de Medicină Comunitară și de Familie, Dartmouth – Hitchcock Medical Center, Liban, NH

Lista autorilor.

  • JA Baron, MD,
  • M. Beach, MD, Ph.D.,
  • JS Mandel, Ph.D.,
  • RU van Stolk, MD,
  • RW Haile, Dr.PH,
  • RS Sandler, MD, MPH,
  • R. Rothstein, MD,
  • RW Summers, MD,
  • DC Snover, MD,
  • GJ Beck, doctorat,
  • JH Bond, MD,
  • H. Frankl, MD,
  •  și colab.,
  • pentru grupul de studiu Prevenirea Polipului de Calciu *

Apendice

În plus față de autori, Grupul de studiu pentru prevenirea calciului Polyp a inclus următorii investigatori: LA Mott, DW Nierenberg, MM Stevens, T. Stukel și TD Tosteson (Dartmouth Medical School); D. Howell (Centrul Medical Maine); J. Church (Cleveland Clinic Foundation); și J. Truszkowski (Universitatea din Iowa). Coordonatorii studiului au fost H. Hasson și J. Bauman (Cleveland Clinic); K. Wood (Centrul Medical Dartmouth – Hitchcock); B. Cheyne, R. Thompson și D. Finke (Universitatea din Iowa); J. Blomquist și S. Waldemar (Universitatea din Minnesota); C. McAuliffe și B. Schliebe (Universitatea din Carolina de Nord); și P. Harmon (Universitatea din sudul Californiei).Membrii comisiei de monitorizare a datelor și siguranței au fost S. Greenhouse (George Washington University), J. Grizzle (Fred Hutchinson Cancer Research Center), R. Hunt (McMaster University), G. Luk (Wayne State University), FM Giardiello ( Johns Hopkins University) și WC Willett (Universitatea Harvard).

Referințe (45)

  1. 1.Sandler RS. Epidemiologie și factori de risc pentru cancerul colorectal. Clinica Gastroenterol North Am 1996 ; 25: 717 – 735

    Google Scholar. opens in new tab

  2. 2.Nagengast FM, Grubben MJAL, van Munster IP. Rolul acizilor biliari în carcinogeneza colorectală. Eur J Cancer 1995 ; 31: 1067 – 1070

    Google Scholar. opens in new tab

  3. 3.Newmark HL, Wargovich MJ, Bruce WR. Cancer de colon și grăsimi dietetice, fosfat și calciu: o ipoteză. J Natl Cancer Inst 1984 ; 72: 1323 – 1325

    Google Scholar. opens in new tab

  4. 4.Pence BC. Rolul calciului în prevenirea cancerului de colon: studii experimentale și clinice. Mutat Res 1993 ; 290: 87 – 95

    Google Scholar. opens in new tab

  5. 5.Pence BC, Buddingh F. Inhibarea carcinogenezei colonului promovată în grăsimi la dietă, la șobolani, prin calciu suplimentar sau vitamina D 3 . Carcinogeneza 1988 ; 9: 187 – 190

    Google Scholar. opens in new tab

  6. 6.JA Bergsma-Kadijk, van’t Veer P, Kampman E, Burema J. Calciul nu protejează împotriva neoplaziei colorectale. Epidemiologie 1996 ; 7: 590 – 597

    Google Scholar. opens in new tab

  7. 7.Martinez ME, WC Willett. Calciu, vitamina D și cancer colorectal: o revizuire a dovezilor epidemiologice.Biomarkeri de cancer Epidemiol Anterior 1998 ; 7: 163 – 168

    Google Scholar. opens in new tab

  8. 8.Hill MJ, Morson BC, Bussey HJ. Etiologia adenomului – secvență de carcinom în intestinul gros. Lancet 1978 ; 1: 245 – 247

    Google Scholar. opens in new tab

  9. 9.Block G, Hartman AM, Dresser CM, Carroll MD, Gannon J, Gardner L. O abordare bazată pe date privind proiectarea și testarea chestionarului alimentar. Am J Epidemiol 1986 ; 124: 453 – 469

    Google Scholar. opens in new tab

  10. 10.Snedecor GW, Cochran WG. Metode statistice. A 7-a ed. Ames: Iowa State University Press, 1980.

    Google Scholar. opens in new tab

  11. 11.McCullagh P, Nelder JA. Modele liniare generalizate. A 2-a ed. Londra: Chapman & Hall, 1989.

    Google Scholar. opens in new tab

  12. 12.Willett W. Epidemiologie nutrițională. New York: Oxford University Press, 1990.

    Google Scholar. opens in new tab

  13. 13.Slattery ML, Sorenson AW, Ford MH. Aportul dietetic de calciu ca factor atenuant în cancerul de colon. Am J Epidemiol 1988 ; 128: 504 – 514

    Google Scholar. opens in new tab

  14. 14.Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M și colab. Dieta, activitatea fizică și cancerul colorectal în rândul chinezilor din America de Nord și China. J Natl Cancer Inst 1990 ; 82: 915 – 926

    Google Scholar. opens in new tab

  15. 15.Garland CF, Shekelle RB, Barrett-Connor E, Criqui MH, Rossof AH, Paul O. Vitamina D dietetică și calciu și risc de cancer colorectal: un studiu prospectiv de 19 ani la bărbați. Lancet 1985 ; 1: 307 – 309

    Google Scholar. opens in new tab

  16. 16.Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Folsom AR. Relația de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă: Studiul de sănătate al femeilor din Iowa. Am J Epidemiol 1993 ; 137: 1302 – 1317

    Google Scholar. opens in new tab

  17. 17.Kearney J, Giovannucci E, Rimm EB și colab. Calciu, vitamina D și alimente lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. Am J Epidemiol 1996 ; 143: 907 – 917

    Google Scholar. opens in new tab

  18. 18.Martinez ME, Giovannucci EL, Colditz GA și colab. Calciul, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J Natl Cancer Inst 1996 ; 88: 1375 – 1382

    Google Scholar. opens in new tab

  19. 19.Graham S, Marshall J, Haughey B și colab. Epidemiologie dietetică a cancerului de colon în vestul New York-ului. Am J Epidemiol 1988 ; 128: 490 – 503

    Google Scholar. opens in new tab

  20. 20.Boutron MC, Faivre J, Marteau P, Couillault C, Senesse P, Quipourt V. Calciu, fosfor, vitamina D, produse lactate și carcinogeneză colorectală: un studiu francez de control de caz. Br J Cancer 1996 ; 74: 145 – 151

    Google Scholar. opens in new tab

  21. 21.Kampman E, Boldbohm RA, van den Brandt PA, van ‘t Veer P. Produse lactate fermentate, calciu și cancer colorectal în Studiul de Cohortă din Olanda. Cancer Res 1994 ; 54: 3186 – 3190

    Google Scholar. opens in new tab

  22. 22.Pritchard RS, JA Baron, Gerhardsson de Verdier M. Calciu dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal la Stockholm, Suedia. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev 1996 ; 5: 897 – 900

    Google Scholar. opens in new tab

  23. 23.Little J, Logan RFA, Hawtin PG, Hardcastle JD, Turner ID. Adenoamele și dieta colorectală: un studiu de caz de control al subiecților participanți la programul de screening al sângelui fecal de la Nottingham. Br J Cancer 1993; 67: 177 – 184

    Google Scholar. opens in new tab

  24. 24.Kampman E, Giovannucci E, van ‘t Veer P și colab. Calciul, vitamina D, alimentele lactate și apariția adenoamelor colorectale la bărbați și femei în două studii potențiale. Am J Epidemiol 1994 ; 139: 16 – 29

    Google Scholar. opens in new tab

  25. 25.Tseng M, Murray SC, Kupper LL, Sandler RS. Micronutrienți și riscul adenoamelor colorectale. Am J Epidemiol 1996 ; 144: 1005 – 1014

    Google Scholar. opens in new tab

  26. 26.Neugut AI, Horvath K, Whelan RL și colab. Efectul suplimentelor de calciu și vitamine asupra incidenței și recurenței polipilor adenomatoși colorectali. Rac 1996 ; 78: 723 – 728

    Google Scholar. opens in new tab

  27. 27.McSherry CK, Cohen BI, Bokkenheuser VD și colab. Efectele hrănirii calciului și acidului biliar asupra tumorilor de colon la șobolan. Cancer Res 1989 ; 49: 6039 – 6043

    Google Scholar. opens in new tab

  28. 28.MD Sitrin, Halline AG, Abrahams C, Brasitus TA. Calciul dietetic și vitamina D modulează carcinogeneza colonică indusă de 1,2-dimetilhidrazină la șobolan. Cancer Res 1991 ; 51: 5608 – 5613

    Google Scholar. opens in new tab

  29. 29.Llor X, Jacoby RF, Teng BB, Davidson NU, Sitrin MD, Brasitus TA. Mutații K-ras în tumorile colonice induse de 1,2-dimetilhidrazină: efecte ale suplimentelor dietetice de calciu și deficiență de vitamina D. Cancer Res1991 ; 51: 4305 – 4309

    Google Scholar. opens in new tab

  30. 30.Bautista D, Obrador A, Moreno V și colab. Mutația Ki-ras modifică efectul protector al grăsimii și calciului monoinsaturate dietetice asupra cancerului colorectal sporadic. Biomarkeri cu cancer de epidemiol Prev 1997 ; 6: 57 – 61

    Google Scholar. opens in new tab

  31. 31.Van der Meer R, Lapre JA, Govers MJAP, Kleibeuker JH. Mecanisme ale efectelor intestinale ale grăsimilor alimentare și produselor lactate asupra carcinogenezei colonului. Cancer Lett 1997 ; 114: 75 – 83

    Google Scholar. opens in new tab

  32. 32.Pisicile A, Kleibeuker JH, van der Meer R și colab. Studiu de intervenție randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu calciu suplimentar în familiile cu cancer colorectal ereditar nonpolyposis. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87: 598 – 603

    Google Scholar. opens in new tab

  33. 33.Lupton JR, Steinbach G, Chang WC și colab.Suplimentarea cu calciu modifică cantitățile relative de acizi biliari din bilă și afectează aspecte cheie ale fiziologiei colonului uman. J Nutr 1996 ; 126: 1421 – 1428

    Google Scholar. opens in new tab

  34. 34.Alberts DS, Ritenbaugh C, Story JA și colab. Studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, al efectului fibrei de tărâțe de grâu și a calciului asupra acizilor biliari fecali la pacienții cu polipi de colon adenomatoși rezecți. J Natl Cancer Inst 1996 ; 88: 81 – 92

    Google Scholar. opens in new tab

  35. 35.JA Lapre, De Vries HT, Termont DSML, Kleibeuker JH, De Vries EGE, Van der Meer R. Mecanismul efectului protector al calciului alimentar suplimentar asupra activității citolitice a apei fecale. Cancer Res 1993 ; 53: 248 – 253

    Google Scholar. opens in new tab

  36. 36.Stern HS, Gregoire RC, Kashtan H, Stadler J, Bruce RW. Efectele pe termen lung ale calciului alimentar asupra markerilor de risc pentru cancerul de colon la pacienții cu polipoză familială. Chirurgie 1990 ; 108: 528 – 533

    Google Scholar. opens in new tab

  37. 37.Gregoire RC, Stern HS, Yeung KS și colab. Efectul suplimentării calciului asupra proliferării celulelor mucoase la pacienții cu risc ridicat pentru cancer de colon. Gut 1989 ; 30: 376 – 382

    Google Scholar. opens in new tab

  38. 38.Alder RJ, McKeown-Eyssen G, Bright-See E. Studiu randomizat al efectului suplimentării calciului asupra factorilor de risc fecal pentru cancerul colorectal. Am J Epidemiol 1993 ; 138: 804 – 814

    Google Scholar. opens in new tab

  39. 39.Lipkin M, Newmark H. Efectul suplimentar de calciu dietetic asupra proliferarii celulelor epiteliale colonice la subiecții cu risc ridicat de cancer de colon familial. N Engl J Med 1985 ; 313: 1381 – 1384

    Google Scholar. opens in new tab

  40. 40.Wargovich MJ, Isbell G, Shabot M și colab. Suplimentarea cu calciu scade proliferarea celulelor epiteliale rectale la subiecții cu adenom sporadic. Gastroenterologie 1992 ; 103: 92 – 97

    Google Scholar. opens in new tab

  41. 41.Baron JA, Tosteson TD, Wargovich MJ și colab. Suplimentarea de calciu și proliferarea mucoasei rectale: un studiu controlat randomizat. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87: 1303 – 1307

    Google Scholar. opens in new tab

  42. 42.Bostick RM, Fosdick L, Wood JR și colab. Proliferarea celulelor epiteliale de calciu și colorectală la pacienții cu adenom sporadic: un studiu clinic randomizat, dublu orbit, controlat cu placebo. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87: 1307 – 1315

    Google Scholar. opens in new tab

  43. 43.Armitage NC, Rooney PS, Gifford KA, Clarke PA, Hardcastle JD. Efectul suplimentelor de calciu asupra proliferării mucoasei rectale. Br J Cancer 1995 ; 71: 186 – 190

    Google Scholar. opens in new tab

  44. 44.Peipins LA, Sandler RS. Epidemiologia adenoamelor colorectale. Epidemiol Rev 1994 ; 16: 273 – 297

    Google Scholar. opens in new tab

  45. 45.Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Efectul suplimentării de calciu și vitamina D asupra densității osoase la bărbați și femei cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. N Engl J Med 1997 ; 337: 670 – 676

    Google Scholar

 

Poate fi redusă incidența cancerului de colon și ratele de deces cu calciu și vitamina D?

 1991 iulie; 54 (1 supliment): 193S-201S. doi: 10.1093 / ajcn / 54.1.193S.

1
Departamentul de Medicină Comunitară și de Familie, Universitatea din California, San Diego, La Jolla 92093-0607.

Abstract

În 1980, s-a propus ca vitamina D și calciu să poată reduce riscul de cancer de colon. Această afirmație s-a bazat pe gradientul scăzut al ratelor mortalității de la nord la sud, ceea ce sugerează un mecanism legat de o influență favorabilă a metaboliților de vitamina D indusă de ultraviolete asupra metabolismului calciului. Un studiu prospectiv de 19 ani realizat în 1954 de bărbați din Chicago a descoperit că un aport dietetic mai mare de 3,75 micrograme vitamina D / zi a fost asociat cu o reducere cu 50% a incidenței cancerului colorectal, în timp ce un aport mai mare sau egal cu 1200 mg Ca / zi a fost asociată cu o reducere de 75%. Studiile clinice și de laborator susțin în continuare aceste constatări. Un studiu de caz controlat bazat pe ser extras dintr-o cohortă de 25.620 de persoane a raportat că concentrații moderat crescute de 25-hidroxivitamină D, în intervalul 65-100 nmol / L, au fost asociate cu reduceri mari (P mai puțin de 0.05) în incidența cancerului colorectal.

PMID: 
2053561 
DOI: 
10.1093 / AJCN / 54.1.193S
[Indexat pentru MEDLINE]

Calciul și prevenirea cancerului de colon

 1995; 22: 65-73.

1Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, SUA.

Abstract

Studiile de chemoprevenție care utilizează calciu au progresat acum de la măsurători de bază la studii clinice. Efectele calciului asupra celulelor epiteliale au demonstrat o scădere a proliferării și diferențierea indusă a celulelor cu niveluri crescânde de calciu in vitro, efecte similare in vivo în rozătoare și colon uman și scăderea formării tumorii colonice indusă de cancer în rozătoare. Studiile curente încearcă să inhibe formarea adenomului colonic la subiecții umani. Cele mai multe, dar nu toate studiile epidemiologice, de asemenea, leagă creșterea calciului alimentar cu un risc scăzut de cancer de colon. La modelele de animale, calciul alimentar suplimentar a scăzut hiperplazia celulelor epiteliale mamare și hiperproliferarea și hiperproliferarea celulelor colonice atunci când acesta din urmă a fost indus de acizi biliari, acizi grași și rezecție parțială a intestinului subțire. Calciul dietetic suplimentar a scăzut, de asemenea, tumorile colonice induse de cancerigen în mai multe modele de rozătoare. La șoarecii normali și la șoarecii care poartă o mutație a genei APC țintită, am crescut recent hiperplaziile polipoide coloniale printr-o dietă în stil occidental care conține calciu scăzut și vitamina D. La subiecții umani cu risc crescut de cancer de colon, suplimentarea orală de calciu a redus semnificativ epiteliul colonic proliferarea celulelor în majoritatea studiilor, incluzând patru studii clinice randomizate. Aceste studii au avansat acum la studii clinice umane pe termen scurt, inclusiv studii care măsoară regăsirea celulelor adenomului transformat. Studiile clinice de regenerare a adenomului pe termen scurt, cu toate acestea, sunt limitate în capacitatea lor de a măsura dacă agenții chemopreventivi inhibă evenimentele genotoxice timpurii, activitățile metabolice celulare anormale implicate în promovarea tumorii pe parcursul mai multor ani sau progresia celulelor adenomului spre carcinom.

PMID: 
8538212 
DOI: 
10.1002 / jcb.240590810
[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu ecologic multicanal al factorilor de reducere a riscului pentru mortalitatea prin cancer de prostată

William B. Grant ∗, ‘Informații despre corespondență despre autor William B. GrantE-mail pe autor William B. Grantlink
12 Sir Francis Wyatt Place, Newport News, VA 23606-3660, SUA
Metrici PlumX
DOI: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2003.08.018
Abstract

Abstract
Obiectiv: Scopul acestei cercetări este de a identifica și determina importanța relativă a riscurilor dietetice și  de mediu și a factorilor de reducere a riscului pentru mortalitatea prin cancer de prostată

Materiale și metode: O abordare ecologică multi-țară a fost utilizată în analizele de regresie multivariate cu rate de mortalitate prin cancer de prostată și factori dietetici și radiații solare ultraviolete B (UV-B). Ratele mortalității prin cancer de prostată pentru 32 de țări predominant caucaziene la sfârșitul anilor 1990 au fost obținute de la Organizația Mondială a Sănătății. Datele de aprovizionare dietetică au fost obținute de la Organizația pentru Alimentație și Agricultură. Datele anuale solare UV-B privind doza au fost obținute de la stațiile terestre europene și au fost utilizate pentru a estima valorile în altă parte. Au fost efectuate analize de regresie liniară și multiplă pentru toate cele 32 de țări, precum și pentru cele 20 de țări europene.

Rezultate: Cel mai puternic factor de risc pentru mortalitatea prin cancer de prostată au fost produsele de origine animală, porțiunea de lapte slab și alcool fiind ceva mai slabe; cei mai puternici factori de reducere a riscului au fost ceapa, alte produse vegetale de protecție (exclusiv alcoolul, uleiurile și îndulcitorii) și radiațiile solare UV-B(lumina solara ce induce vitamina D3). Datele dietetice pentru 1979–81 au dat cele mai mari corelații.

Concluzii: Aceste rezultate sunt în concordanță cu factorul I de creștere asemănător insulinei (IGF-I), fiind un factor de risc important pentru cancerul de prostată, alcoolul și calciul fiind factori de risc mai puțin importanți și legumele de familie alium(ceapa usturoi) și vitamina D fiind factori importanți de reducere a riscului. Aceste rezultate ar trebui să ofere îndrumări pentru studii suplimentare privind legăturile dietetice și de mediu cu cancerul de prostată.

 

Efectele calciului asupra incidenței adenoamelor colorectale recurente

Abstract

Fundal:

Efectele protectoare ale suplimentelor de calciu împotriva adenoamelor colorectale au fost documentate în revizuiri sistematice; totuși, rezultatele nu au fost concludente. Obiectivul nostru a fost să actualizăm și să evaluăm în mod sistematic dovezile privind suplimentele de calciu, luând în considerare riscurile de eroare sistematică și aleatorie și să evaluăm dovezile.

metode:

Studiul a inclus o revizuire sistematică cu meta-analiză și analiza secvențială a studiilor (TSA) a studiilor randomizate controlate (RCTs). Am căutat RCT-uri publicate până în septembrie 2016. Studiile recuperate au fost evaluate utilizând riscul de părtinire. Rezultatele primare au fost incidența oricăror adenoame recurente și a adenoamelor avansate. Estimările meta-analitice au fost calculate cu modelul cu efecte aleatorii și erorile aleatorii au fost evaluate prin analize secvențiale de încercare (TSA).

Rezultate:

Au fost incluse cinci studii randomizate (2234 pacienți cu antecedente de adenom). Două din cele 5 studii au arătat fie riscuri nejustificate, fie înalte de părtinire, în majoritatea criteriilor. Meta-analiza RCT de bună calitate sugerează un efect moderat de protecție a suplimentării cu calciu asupra recurenței adenoamelor (risc relativ [RR], 0,88 [95% CI 0,79-0,99]); totuși, efectele sale asupra adenoamelor avansate nu au evidențiat semnificație statistică (RR, 1,02 [95% CI 0,67-1,55]). Analiza subgrupurilor a demonstrat un efect protector mai mare asupra recurenței adenoamelor cu doze elementare de calciu ≥ 1600 mg / zi (RR, 0,74 [95% CI 0,56-0,97]) față de ≤1200 mg / zi (RR, 0,84 [95% CI 0,73- 0,97]).(daca tot vorbim de alcalinitate…) 

Nu au fost asociate reacții adverse grave majore cu utilizarea de calciu, dar a existat o creștere a incidenței hipercalcemiei ( P = .0095).

TSA a indicat o lipsă de dovezi ferme pentru un efect benefic. Preocupările legate de directitate și imprecizie au determinat calitatea dovezilor să fie „scăzute”.

Concluzie:

RCT-urile de bună calitate disponibile sugerează un posibil efect benefic al suplimentelor de calciu asupra recurenței adenoamelor; totuși, TSA a indicat că dovezile acumulate sunt încă neconcludente. Folosind metodologia GRADE, concluzionăm că calitatea dovezilor este scăzută. Sunt necesare studii clinice bine elaborate, randomizate, cu risc scăzut de părtinire.

 

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și este a patra cauză principală a deceselor provocate de cancer la nivel mondial. 1 ] Deși există mai multe strategii de screening pentru detectarea și eliminarea adenoamelor asimptomatice și pentru găsirea stadiilor inițiale ale cancerului colorectal, acceptarea lor continuă să fie redusă. 2 ] În plus, chiar și după eliminarea adenoamelor, rata de recurență este relativ ridicată. 3 – 5 ] Prin urmare, se concentrează mai mult atenția asupra utilizării potențiale a agenților chimio-preventivi pentru a reduce incidența adenoamelor colorectale recurente și a cancerului colorectal.

Efectele mai multor medicamente și micronutrienți pentru prevenirea cancerului colorectal și a precursorului său (adenom) sau ambelor, la populații cu riscuri diferite au fost investigate în mai multe studii epidemiologice, incluzând studii clinice randomizate (RCTs). 6 – 8 ] Rezultatele meta-analizelor anterioare privind asocierea dintre aportul de calciu și riscul de adenom colorectal nu au fost întotdeauna coerente. 8 – 11 ] Patru meta-analize anterioare ale RCT 8-11 ] care au examinat efectul calciului suplimentar comparativ cu placebo asupra recurenței adenomului au demonstrat efecte protectoare moderate până la mai mari (20-26% reducere a riscului relativ). Cu toate acestea, cel mai recent 12 ] nu demonstrează un efect de protecție mai mare (doar reducerea riscului relativ de 11-13%) pentru calciu.

Analizele meta-analizate, inclusiv cele mai recente, considerând doar anumite componente de părtinire 10], au inclus studii cu risc ridicat sau neclar de părtinire în meta-analize 10 , 12 ] și nu au evidențiat dovezile.9 – 11 ] Se recomandă ca autorii examinării să nu combine studii care prezintă un risc diferit de părtinire în analize. Atunci când riscurile de polarizare variază în funcție de studii într-o meta-analiză, abordarea majoră în ceea ce privește încorporarea riscului de apreciere a prejudecăților este limitarea meta-analizelor la studii cu risc scăzut (sau mai scăzut) de părtinire sau pentru stratificarea studiilor în funcție de riscul de părtinire. 13 , 14 ] Deoarece rezultatele generale benefice ale meta-analizelor au fost influențate în mod nejustificat de studii de calitate scăzută, este important să se ia în considerare oricare dintre aceste abordări pentru a ușura luarea deciziilor într-o analiză.

În plus, cea mai recentă meta-analiză 12 ] a utilizat toți subiecții dintr-un studiu recent randomizat controlat (RCT) 15 ] care a primit calciu și placebo cu sau fără vitamina D, mai degrabă decât numărul de subiecți care au primit doar calciu și placebo analiză. Întrucât datele privind numărul de subiecți care au primit doar calciu și placebo au fost disponibile din RCT recent, utilizarea acestor date într-o meta-analiză care compară calciul cu placebo pare să fie mai semnificativă. 16 ] În plus, riscul de erori de tip I nu a fost evaluat anterior în acest domeniu, dar dovezile în creștere sugerează acest lucru ca fiind una dintre problemele majore ale rezultatelor false în cadrul unei meta-analize care cuprinde un număr mic de RCT și pacienți. Unele rezultate meta-analitice „pozitive” se datorează mai degrabă jocului hazardului (eroare aleatorie) decât datorită unui efect de intervenție „adevărat” care stă la baza. 17 , 18 ] Analiza secvențială a testelor (TSA) analizează riscurile de erori aleatorii și oferă dimensiunea eșantionului necesar pentru meta-analiză și limitele care determină dacă dovezile dintr-o meta-analiză sunt concludente. 18 ]

Din aceste motive, rezultatele obținute din meta-analizele anterioare nu pot justifica concluzia. Prin urmare, am efectuat o revizuire sistematică actualizată cu meta-analiză a RCT-urilor cu privire la eficacitatea clinică a suplimentelor de calciu în comparație cu placebo în reducerea recurenței adenoamelor colorectale la subiecții cu istoric de adenom colorectal, luând în considerare riscurile de erori sistematice ) și erori aleatorii (joc de noroc). Pentru a cuantifica efectul estimat al calciului, am efectuat meta-analize 14] și analize secvențiale de încercare (TSA). 18 ] Am rezumat, de asemenea, dovezile folosind GRADE. 19]

2. Metode

2.1. Proiectare și surse de date

Acest studiu a fost realizat ca parte a unei revizuiri sistematice și a meta-analizei de rețea a intervențiilor chimiopreventive pentru cancerul colorectal care a fost înregistrată (numărul de înregistrare: CRD42015025849) cu PROSPERO (Registrul internațional prospectiv al evaluărilor sistematice), anterior.O descriere completă a designului și metodelor studiului părinte a fost publicată în altă parte. 20 ] Am urmărit Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice de intervenții pentru planificarea și desfășurarea acestei meta-analize. 14 ] Raportarea a urmat elementelor de raportare preferate pentru orientările sistematice de analiză și metaanaliză (PRISMA). 21 ]

Am identificat studii relevante printr-o căutare sistematică a MEDLINE 2008 până în septembrie 2016 (Via Ovid), a citărilor MEDLINE In-Process și a altor necoziții (Via Ovid), Embase 2008 până în septembrie 2016 (Via Ovid), Registrul Cochrane CENTRAL al studiilor controlate (Septembrie 2016, Via Ovid), CINAHL plus (ianuarie 2008-septembrie 2016), International Pharmaceutical Abstracts (septembrie 2016) și site-ul clintritrials.gov (septembrie 2016). Am dezvoltat strategia de căutare în MEDLINE și am modificat-o pentru alte baze de date (Tabelul suplimentar 1). Căutarea a fost limitată la studiile publicate începând cu 2008, deoarece studiile publicate până în 2007 ar putea fi identificate din recenziile anterioare.8 , 10 , 11 ] Pentru a identifica studiile nerecuperate de căutările bazei de date, am verificat manual listele de referințe ale recenziilor sistematice publicate și articolelor identificate.

Studiile au inclus RCT care au îndeplinit următoarele criterii: participanții au fost adulți cu antecedente de cancer colorectal sau adenoame; intervențiile au fost suplimentare de calciu la orice doză timp de cel puțin 1 an; comparatorii au fost cu placebo sau fără tratament; iar rezultatele primare au fost incidența oricăror adenoame recurente și a adenoamelor avansate. Am exclus RCT-urile au raportat eficacitatea combinației de calciu suplimentar cu alți agenți chemopreventivi, cu dovezi de eficacitate împotriva adenoamelor colorectale recurente și a studiilor la adulți cu antecedente de sindroame de cancer familial (cum ar fi sindromul Lynch).

2.2. Extragerea datelor și evaluarea calității

Datele necesare au fost extrase independent și în dublu exemplar de către 2 recenzori într-o formă de extragere a datelor (SKV, SMC). Doi examinatori (SKV, SMC) au evaluat independent riscul de părtinire în cadrul fiecărui studiu prin utilizarea unui risc de cochranare a unui instrument de prejudecată. 13 , 14 ] Am evaluat generarea de secvențe, ascunderea alocărilor, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, datele rezultatelor incomplete, raportarea selectivă a rezultatelor și alte surse de părtinire. Referentii au soluționat dezacordurile prin discuții, iar unul din cei doi arbitri a pronunțat toate neînțelegerile nerezolvate. Când riscurile de polarizare variază în cadrul studiilor incluse, am efectuat studii stratificate în funcție de riscul de prejudecăți și am efectuat analizele de sensibilitate separat pentru studiile cu risc scăzut de risc, riscurile ridicate sau neclare ale studiilor de bias și toate studiile. 13 , 14 ]

2.3. analize statistice

Toate metaanalizele au fost efectuate utilizând un model de efecte aleatorii pentru a estima mărimea efectului cum ar fi riscul relativ (RR) și intervalele de încredere de 95% (CI) care încorporează în cadrul și între eterogeneitatea studiului. Dacă nu este adecvată din cauza eterogenității și / sau a numărului mic de studii, o prezentare narativă a rezultatelor studiilor incluse a fost prezentată cu rezumate tabulare ale datelor extrase. Heterogeneitatea dintre trialuri a fost evaluată luând în considerare statistica I 2 alături de Chi 2 . O estimare I 2 mai mare sau egală cu 50%, însoțită de statistici semnificative statistice Chi, a fost interpretată ca o dovadă a unui nivel substanțial de eterogenitate. 14 ] Analizele au fost efectuate utilizând software-ul STATA 14.1. Am evaluat tendința de publicare utilizând testarea de asimetrie a planurilor de funie și testul de regresie al lui Egger. 22 ]

Meta-analizele pot duce la erori de tipul I datorită unui risc crescut de eroare aleatorie atunci când sunt implicate mai puține RCT și pacienți și datorită testelor de semnificație repetate atunci când o meta-analiză cumulativă este actualizată cu noi studii. Astfel, pentru a evita erorile aleatorii, am efectuat analize secvențiale de încercare folosind pachetul software TSA (disponibil la http://www.ctu.dk ), 23 ] care combină estimarea mărimii informațiilor pentru meta-analiză (proba cumulată mărimea testelor incluse) cu un prag ajustat pentru semnificația statistică în meta-analiza cumulativă. TSA oferă dimensiunea eșantionului necesar pentru meta-analiza și limitele noastre care determină dacă dovezile din meta-analiza noastră sunt fiabile și concludente. 18 ] În cazul în care studiul nu a raportat datele reale ale evenimentelor sau dacă am observat o meta-analiză cu niveluri substanțiale de eterogenitate, am evitat efectuarea TSA.

Metoda de clasificare a recomandărilor, evaluării, dezvoltării și evaluării (GRADE) a fost utilizată pentru a evalua calitatea dovezilor estimărilor (ridicate, moderate, scăzute și foarte scăzute) derivate din metaanalize folosind software-ul GRADEpro GDT. Referentii au evaluat în mod independent estimările de încredere în efect pentru toate rezultatele utilizând următoarele categorii: riscul de prejudecăți, inconsecvență, indirectitate, imprecizie și prejudecăți ale publicării (Tabelul suplimentar 2). 24 , 25 ]

3. Rezultate

3.1. Descrierea proceselor incluse

Cinci RCT 15 , 26-29 ] care au comparat calciul suplimentar cu placebo pentru prevenirea adenomelor colorectale recurente la populația cu risc crescut (subiecți cu antecedente de cancer colorectal sau adenoam) au îndeplinit criteriile de eligibilitate și au fost incluse. Un alt RCT 30 ] a fost identificat pentru calciu suplimentar, dar nu a îndeplinit criteriile de eligibilitate și a fost exclus din motiv (tabelul suplimentar 3). Figura 1 ilustrează procesul de căutare. Tabelul1 descrie caracteristicile studiilor incluse.Un total de 2234 de participanți care au finalizat colonoscopia de urmărire în cele 5 studii au fost incluși în meta-analiză. Toate cele 5 studii au inclus atât bărbați, cât și femei cu istoric de adenoame. Durata urmăririi de la recrutare la studiu a fost de 3 ani în 2 studii, 27 , 28 ] 4 ani în 1 studiu, 26 ] și 5 ani în studiile rămase.15 , 29 ] Toate studiile au efectuat comparații ale calciului cu placebo, cu excepția studiului Hofstad 28 ],care a examinat intervenția mixtă constând din calciu și antioxidanți față de placebo. Deoarece antioxidanții nu au avut efecte semnificative asupra recurenței adenomului așa cum este descris în reviziile anterioare, 8 , 31 ] rezultatele studiului Hofstad pot reprezenta efectul calciului numai asupra adenoamelor;prin urmare, am inclus acest studiu în revizuirea noastră. Doza zilnică de calciu elementar 32 ] utilizat în 3 studii a variat de la 720 29 ] la 1200 mg 15 , 26 ] și în studiile rămase a fost de 1600 28 ] până la 2000 mg 27 ] . Toate cele 5 studii au folosit un punct final adenom. În toate studiile, conformitatea cu tratamentele studiului a fost în general bună, cu o rată medie de administrare a pilulelor în intervalul aproximativ de 69% până la 80%.

tabelul 1

Caracteristicile RCT care compară calciu suplimentar față de placebo pentru eficacitatea în reducerea recurenței adenoamelor colorectale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este medi-96-e7661-g001.jpg

3.2. Evaluarea calității studiilor

Riscul tabelului de părtinire pentru toate studiile și riscul de fracționare a erorilor sunt ilustrate în tabelul suplimentar 4 și în figura suplimentară 2. Printre 5 RCT, 3 15 , 26 , 27 ] prezintă risc scăzut de părtinire în toate criteriile, iar celelalte două studii 28 , 29 ] au prezentat fie riscuri nejustificate, fie înalte, de prejudecăți în majoritatea criteriilor. Dintre aceste 2 RCT 28 , 29 ] , ascunderea alocării nu a fost probabil efectuată în studiul pilot de chemoprevență asupra calciului SWOG 29 ] și nu a fost clar în studiul Hofstad. 28 ] Metodele de randomizare și orbire au fost inadecvate în ambele studii. Mai mult, rata evenimentelor de control a fost considerabil ridicată în aceste două studii, comparativ cu RCT mari, de înaltă calitate (vezi Fig.1). 1 ). În toate cele 5 studii, între 9,6% și 20% dintre participanții randomizați au fost excluși din analiză și au fost echilibrați în număr și motive în cadrul grupurilor de intervenție.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-96-e7661-g002.jpg

Incidența adenoamelor recurente la subiecții cu antecedente de adenom randomizat la calciu.

Din cauza diferențelor în ceea ce privește riscul de prejudecată, prezentăm estimările efectului calciului în studiile cu risc scăzut de părtinire, riscuri ridicate sau neclare ale părtinii separat, dar și o meta-analiză a tuturor studiilor folosind un model de efecte aleatorii.

3.3. Recurența oricăror adenoame

Figura 11 rezumă meta-analiza cu efecte aleatoare care compară calciul suplimentar cu placebo. Dintre cei 2234 de participanți pentru care rezultatele colonoscopiei de urmărire au fost disponibile din toate cele 5 RCT, adenoame de orice tip au fost găsite la 865 (38,7%) participanți. În meta-analiza noastră (datele au fost furnizate de către autor la cerere), au fost utilizate ratele evenimentelor de la subiecții (participanți la brațul factorial) care au primit suplimentul de calciu singur și placebo din studiul Baron et al (2015) 15 ] .

Ponderea cantitativă a rezultatelor obținute de la toate RCT a indicat faptul că utilizarea calciului suplimentar cu durata de 3-5 ani a demonstrat o reducere statistic semnificativă de 17% a riscului de apariție a oricăror adenomuri recurente (RR, 0,83 [95% CI 0,75-0,93]), studiile (I2 = 8,5%, P = 0,36).

3.4. Analiză de sensibilitate bazată pe riscul părtinitor al studiilor

În analiza de sensibilitate a 3 studii cu risc scăzut de părtinire fig.1,1 ), am constatat o reducere moderată de 12% a recurenței oricărui adenom (RR, 0,88 [95% CI 0,79-0,99]) la pacienții cărora li s-a administrat suplimentar calciu comparativ cu placebo, fără eterogenitate ( I 2 = 0%, P = .54). Cu toate acestea, a fost observată o reducere mai mare de 29% (RR, 0,71 [95% CI 0,57-0,88]) în analiza subgrupului a 2 studii cu risc ridicat de părtinire, fără heterogenitate ( I 2 = 0%, P =. Fig. ( Fig. 11 ).

3.5. Recurența adenoamelor avansate

Figura Figura2 2 rezumă meta-analiza cu efecte aleatoare comparând calciul suplimentar cu placebo pe adenoamele avansate. Nici unul dintre studii nu a raportat un efect benefic semnificativ statistic pentru calciu asupra recurenței adenoamelor avansate. Apariția lor globală în toate cele 4 RCT a fost de 8,9% în grupurile de calciu și de 8,8% în grupurile placebo.

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este medi-96-e7661-g003.jpg

Incidența adenoamelor recurente avansate la subiecții cu istoric de adenom randomizat la calciu.

În meta-analiză, asocierea dintre calciul suplimentar și recurența adenoamelor avansate în studiile cu risc scăzut de părtinire (RR, 1,02 [95% CI 0,67-1,55]) și utilizând toate studiile (RR, 1,01 [95% CI 0,74-1,38 ) nu a atins semnificația statistică. Nivelul de heterogenitate scăzut (I2 = 17,5%) a fost moderat (I2 = 44,9%) pentru ambele analize.

3.6. Analiza subgrupurilor

În cadrul analizei subgrupurilor (3 faze suplimentare) a 3 studii cu doză elementară de calciu ≤ 1200 mg / zi, am descoperit o reducere de 16% a recurenței oricărui adenom (RR, 0,84 [95% CI 0,73-0,97] un nivel moderat de heterogenitate (I2 = 38,5%, P = .19). Cu toate acestea, în analiza subgrupului a două studii cu doză elementară de calciu ≥ 1600 mg / zi, s-a observat o reducere mai mare , de 26% (RR, 0,74 [95% CI 0,56-0,97]), fără heterogenitate ( I 2 = 0% P = .70). Analiza subgrupurilor nu a demonstrat o asociere semnificativă statistic cu reducerea adenoamelor avansate în orice doză (figura 4 suplimentară).

3.7. Analiza secvențială a procesului

Pentru calciu suplimentar, TSA pentru orice adenom recurent, bazat pe dimensiunea informațiilor de ajustare pentru prezența heterogenității în 3 studii cu risc scăzut de părtinire este prezentat în Fig . 3 .Mărimea informațiilor ajustate cu privire la eterogenitate necesară pentru a demonstra sau a respinge o reducere de 12% a riscului relativ de recurență a oricăror adenoame pe baza studiilor cu un risc scăzut de părtinire utilizând o proporție de eveniment de control de 38,5%, o alfa (eroare de tip 1) 5% față-verso și beta-20% (putere = 80%) este de 3504 pacienți. Numărul de pacienți incluși în metaanaliză nu a depășit mărimea informațiilor necesare și nu a fost atinsă sau depășită limita de monitorizare a alfuzelor, indicând faptul că dovezile cumulate nu sunt concludente pentru reducerea cu 12% a riscului relativ a oricăror adenoame recurente.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-96-e7661-g004.jpg

Analiza secvențială de analiză (TSA) care evaluează efectul calciului suplimentar asupra incidenței recurente a adenomului. Mărimea informației necesară pentru a demonstra sau a respinge o reducere relativă de 12% (estimarea traiectoriei de risc scăzut) bazată pe o ipoteză de 38,5% din proporția evenimentelor din grupul de control (proporția mediană a incidenței adenoamelor recurente în grupul martor) de eroare de 5% față-verso și de tip II de 20% este de 3504 pacienți. Curba Z cumulată (albastră) traversează limita tradițională, dar nu și limita de monitorizare secvențială a procesului, indicând lipsa dovezilor ferme pentru un efect benefic al reducerii riscului relativ de 12% a intervenției atunci când analiza este ajustată pentru testarea repetitivă a datelor acumulate. Nu există informații suficiente pentru respingerea sau detectarea efectului de intervenție anticipat (12%), deoarece mărimea informațiilor necesare nu este încă atinsă. TSA = analiza secvențială a procesului.

Nu am efectuat TSA pentru calciu suplimentar pe incidența adenoamelor recurente avansate datorită efectului nesemnificativ și a eterogenității substanțiale identificate în timpul metaanalizei.

3.8. Efecte adverse

Studiile incluse au raportat date despre constipație, diaree, hipercalcemie, evenimente adverse cardiovasculare, hipercreatininemie și urolitiază (Tabelul suplimentar 5). Incidența hipercalcemiei a fost statistic semnificativ mai mare în grupul de calciu decât grupul martor ( P = .0095). Suplimentarea cu calciu a fost asociată cu mult mai puține infarcturi miocardice decât participanții care nu au fost alocați suplimente de calciu ( P = 0,375) în 1 studiu. 15 ] Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupuri în ceea ce privește alte efecte adverse.

3.9. GRADE Rezumatul dovezilor pentru calciu

Studiile randomizate fără limite importante sunt evaluate pe scara GRADE. Deoarece am inclus numai studiile cu risc redus de prejudiciu pentru GRADE rezumatul dovezilor, nu a existat nici un risc serios de părtinire în studiile. Nu a fost identificată nicio incoerență gravă între procese. Intervențiile au fost furnizate în doze diferite, iar durata de urmărire a variat printre aceste studii ( vezi tabelul Tabelul1 1 ) . Prin urmare, am retrogradat ratingul din cauza direcției discutabile în rezumat. În contextul dovezilor din partea TSA, criteriul de dimensiune optimă a informației nu este îndeplinit ( vezi Fig.33 ) ; prin urmare, am ales să scădem de imprecizie.

Aplicarea metodei GRADE ne-a determinat să concluzionăm că dovezile acumulate pentru suplimentarea cu calciu sunt de o calitate scăzută pentru prevenirea adenomului. Un rezumat al concluziilor și tăria probelor este prezentat în (Tabelul Tabelul22 ).

tabel 2

Rezumatul constatărilor (SoF).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este medi-96-e7661-g005.jpg

3.10. Dezvaluiri privind publicarea

Pe baza examinării vizuale a parcelelor de pâlnie și a măsurătorilor cantitative care au utilizat testarea de regresie Egger, au existat dovezi slabe privind tendința de publicare (figurile suplimentare 5 și 6). 14 , 33 ]

4. Discutie

Am identificat 5 recenzii sistematice anterioare cu meta-analize 8-12 ] ale RCT care examinează efectele suplimentării cu calciu asupra prevenirii adenomului colorectal. Efectele suplimentelor de calciu asupra recurenței adenomului din aceste studii nu au fost întotdeauna consecvente. Utilizând 2 studii asemănătoare de bună calitate 26 , 27 ] în meta-analize, o recenzie efectuată de Cooper et al 8 ] a constatat o reducere semnificativă a riscului de 18% a oricăror adenoame recurente; cu toate acestea, un efect de protectie mai mare de 26% a fost raportat in revista Weingarten si altii 11 ] . Deși ambele meta-analize au utilizat aceleași studii, explicația posibilă a acestei discrepanțe ar putea fi utilizarea numerelor de pacienți randomizați ca numitor în analiză, mai degrabă decât numărul de pacienți care au terminat studiul de urmărire (colonoscopie) în Weingarten et al. Această abordare presupune că niciunul dintre pacienții care au fost pierduți în urma urmăririi nu a prezentat recurența adenomului în studiul Weingarten et al. De aceea, incidența relativă a recurenței adenomului în brațul de calciu din revizuirea Weingarten et al a fost mai mică decât cea raportată în analiza inițială de tratament intenționat și astfel a contribuit la efectul protector mai mare al calciului suplimentare așa cum se vede în revizuirea Weingarten și colab. În plus față de cele două studii utilizate în revizuirile anterioare, Carroll și colaboratorii 9 ] și Shaukat et al 10 ] auefectuat meta-analize 3-trial 15 , 26 , 28 ] , incluzând încă un studiu (Hofstad et al doilea studiu) 28 ] ; au constatat o reducere semnificativă a riscului de 20% asociată cu calciul. Pe de altă parte, ultima revizuire efectuată de Bonovas et al 12 ] utilizând 4 studii, inclusiv studiul Baron et al (2015) 15 ] și Studiul Pilotului de Chimoprevență Colorectală 29 ] și excluzând studiul Hofstad et al. ] a constatat doar un efect modest de protecție a suplimentelor de calciu în prevenirea adenomelor recurente (reducerea riscului cu 11-13%).

Cu toate acestea, în analiza noastră, am identificat un risc neclar sau ridicat de părtinire pentru unul sau mai multe domenii-cheie, în funcție de riscul Cochrane de instrument bias în ambele studii Hofstad et al 28 ] și studiul pilot de chemoprevență colorectală. 29 ] Deoarece rezultatele generale benefice ale meta-analizei au fost influențate în mod necorespunzător de aceste studii, am clasificat aceste studii drept studii cu risc ridicat de părtinire în meta-analiza noastră și le-am analizat separat. 13 , 14 ] Mai mult decât atât, revizuirea făcută de Bonovas și colaboratorii a folosit date de eveniment pentru toți subiecții care au primit calciu și placebo cu sau fără vitamina D, după cum sa raportat în studiul Baron et al 15 ] (2015) dintre subiecții care au primit doar calciu și placebo în meta-analiza lor. Deoarece datele au fost furnizate de autor la cerere, am folosit ratele de evenimente de la subiecții care au primit calciu singur și placebo din studiul Baron et al 15 ] (2015) în meta-analiza noastră. În plus, riscul de erori de tip I nu a fost evaluat anterior în acest domeniu, dar dovezile în creștere sugerează acest lucru ca fiind una dintre problemele majore ale constatărilor falsificate datorate meta-analizelor 17 , 36 ] și, prin urmare, pot oferi un plus de valoare.

Din aceste motive, am realizat o revizuire sistematică actualizată cu meta-analiză, ținând cont de riscurile de prejudecată, de erorile aleatorii evaluate și de încorporarea ratingului GRADE, lărgind astfel baza pentru o judecată bine fundamentată a probelor. Dintre cele 5 RCT 15 , 26-29 ] identificate pentru suplimente de calciu pentru a descrie efectele asupra incidenței recurente a adenomului, 3 15 , 26 , 27 ] au fost de bună calitate, cu o înaltă conformitate și în general cu rate mari de urmărire; cu toate acestea, altele 28 , 29 ] au fost asociate cu un risc substanțial de părtinire. Rezumatul actualizat al efectelor calciului din studiile de înaltă calitate sugerează că utilizarea regulată a suplimentelor de calciu de 3-5 ani pare să reducă incidența adenomelor colorectale recurente, cu o reducere a riscului relativ de 12% la pacienții cu antecedente anterioare istoric al adenoamelor colorectale. Cu toate acestea, asocierea dintre suplimentele de calciu și adenoamele avansate nu a atins semnificația statistică. Acest lucru este similar cu rezultatele raportate de o revizuire sistematică recentă. Cu toate acestea, meta-analizele din toate studiile 15 , 26-29 ], indiferent de riscurile de prejudecată și de încercări 28 , 29 ], cu risc ridicat de prejudecată, au demonstrat un efect protector mai substanțial, de 17% și 29% în recidiva oricăror adenoame, respectiv. Acest lucru este în concordanță cu observația obișnuită, în care efectele de intervenție sunt, de obicei, supraestimate în studiile cu risc ridicat de părtinire. 14 ]

Analiza subgrupurilor a demonstrat că riscul de recurență a adenomului a continuat să scadă odată cu creșterea consumului de calciu, o concluzie conformă meta-analizei dozelor-răspuns publicate anterior a studiilor observaționale prospective. 37 ] 

Deși nu am observat evenimente adverse grave cu utilizarea de calciu (doza elementară de calciu a fost cuprinsă între 720 și 2000 mg / zi) cu o durată de 3 până la 5 ani la pacienții cu antecedente de adenom, mai multe dovezi de înaltă calitate au arătat că calciul suplimentele (elementar calciu ≥500 mg / zi) poate crește riscul de evenimente cardiovasculare, 38 , 39 ] în special infarct miocardic (un risc crescut de aproximativ 30%). 38 ]Cu toate ca suplimente de calciu cresc modest densitatea oaselor 40 ] și au o eficacitate marginală împotriva ruperii, 41 , 42 ] riscul de evenimente cardiovasculare sugerează că o reevaluare a rolului de calciu (calciu elementar <500 mg / zi) , ca agent de chemopreventive este justificată.

Prezenta meta-analiză, bazată pe studiile cu risc scăzut de risc, cuprinde doar câteva RCT și nu a inclus un număr substanțial de pacienți. Prin urmare, efectul chimiopreventiv modest al suplimentelor de calciu asupra adenoamelor colorectale observate în analiza noastră ar putea fi din cauza unor erori aleatorii. TSA a arătat că nu există dovezi ferme pentru un efect benefic și o dimensiune insuficientă a informațiilor pentru a accepta efectul de intervenție anticipat. Astfel, întrebarea dacă calciul este benefic pentru prevenirea recurenței adenomului rămâne fără răspuns. Folosind metodologia GRADE, am ajuns să concluzionăm că calitatea dovezilor este scăzută.

Există unele limitări la această revizuire sistematică. Numărul studiilor disponibile de înaltă calitate a fost limitat. RCT incluse în această revizuire a calciului au fost similare, dar nu identice în ceea ce privește urmărirea și doza. Deoarece urmărirea studiilor nu a fost suficient de lungă, nu am putut explora efectele pe termen lung ale suplimentelor de calciu asupra recurenței adenoamelor și asupra progresului la cancer. TSA a demonstrat că numărul pacienților incluși în metaanaliză nu a depășit dimensiunea necesară a informațiilor și nu avem dovezi concludente în favoarea suplimentării cu calciu în cazul recurenței adenomului.

În concluzie, studiile randomizate disponibile de bună calitate sugerează un posibil efect benefic al suplimentelor de calciu asupra recurenței adenoamelor fără efecte adverse semnificative importante, dar dovezile acumulate sunt încă neconcludente pe baza studiilor privind riscul de părtinire scăzută. Folosind metodologia GRADE, concluzionăm că calitatea dovezilor este scăzută. Cu toate acestea, lipsa dovezilor de bună calitate nu este întotdeauna o dovadă a absenței unui efect. Au fost necesare studii clinice mari, de înaltă calitate, randomizate care au comparat calciu cu placebo. Mai mult, efectele adverse cardiovasculare asociate cu suplimentele de calciu în lumina unor noi dovezi sugerează că beneficiul chemoprevenței de calciu ar trebui să fie cântărit cu atenție împotriva efectelor negative ale acesteia.

Recunoasteri

Autorii doresc să-i mulțumească profesorului Brian L Furman, Institutul de Farmacie și Științe Biomedicale Strathclyde, Glasgow, Marea Britanie, pentru comentariile și sprijinul său valabil, care au contribuit la îmbunătățirea manuscrisului. Autorii doresc să le mulțumească doctorului Prof Dato (Doamna) Kew Siang Tong, Școala de Medicină, Universitatea Medicală Internațională și Dr. Muhammad Radzi bin Abu Hassan, Șeful Serviciului de Gastroenterologie al Ministerului Sănătății, Malaezia, pentru expertiza și consilierea acestora în timpul dezvoltării din acest protocol. Autorii doresc, de asemenea, să le mulțumim domnului Razman Shah Mohd Razali, bibliotecar de referință, Universitatea Internațională Medicală pentru furnizarea articolelor complete de text ori de câte ori este necesar.

Material suplimentar

Conținut digital suplimentar:

Note de subsol

Abrevieri: CI = interval de încredere, CRC = cancer colorectal, PRISMA = articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și metaanalize, RCT = studiu controlat randomizat, RR = risc relativ, TSA = analiză secvențială de încercare.

Autorii nu au conflicte de interese pentru a dezvălui.

Autor: SKV a elaborat protocolul. NC a revizuit protocolul. SKV și KGL au coordonat identificarea studiilor. SKV și SMC au efectuat selecția procesului și extragerea datelor. SKV și SMC au evaluat independent riscul de prejudecăți. SKV, SS și NC au efectuat analizele statistice standard. SKV și SMC au efectuat analizele secvențiale de încercare. SKV, KGL și PP au elaborat și revizuit revizuirea. KGL, SMC, SS, PP și NC au revizuit revizuirea. Toți autori au participat la interpretarea analizelor, au examinat și au comentat articolul și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Revizuirea etică: nu este necesară nicio aprobare etică, deoarece acest studiu nu include date confidențiale personale sau intervenții cu pacienții.

Conținutul digital suplimentar este disponibil pentru acest articol.

Referințe

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R și colab. Incidența și mortalitatea de cancer la nivel mondial: surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012 . Int J Cancer J Int Cancer 2015; 136 : E359-386.PubMed ]
[2] CDC. Rata de screening a cancerului colorectal rămâne scăzută. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) .; 2013. Disponibil la: http://www.cdc.gov/media/releases/2013/p1105-colorectal-cancer-screening.html . Accesat la 5 ianuarie 2017.
[3] Neugut AI, Jacobson JS, Ahsan H, și colab. Incidenta si rata de recurenta a adenoamelor colorectale: un studiu prospectiv . Gastroenterology 1995; 108 : 402-8. PubMed ]
[4] Bonithon-Kopp C, Piard F, Fenger C, și colab. Valorile adenomului colorectal ca predictori ai recurențeiDis Colon Rectum 2004; 47 : 323-33. PubMed ]
[5] Wegener M, Börsch G., Schmidt G. Adenoame colorectale. Distribuția, incidența transformării maligne și rata de recurență . Dis Colon Rectum 1986; 29 : 383-7. PubMed ]
[6] Gustin DM, Brenner DE. Chemoprevenirea cancerului de colon: starea actuală și perspectivele viitoareCancer Metastasis Rev 2002; 21 : 323-48. PubMed ]
[7] Benetou V, Lagiou A, Lagiou P. Chemoprevenirea cancerului: dovezi actuale și perspective . F1000Research 2015; 4 (F1000 Rev.) : 916. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[8] Cooper K, Squires H, Carroll C, și colab. Chemoprevenirea cancerului colorectal: revizuire sistematică și evaluare economică . Sănătate Technol Evaluați Winch Engl 2010; 14 : 1-206. PubMed ]
[9] Carroll C, Cooper K, Papaioannou D, și colab. Calciul suplimentar în chemoprevenirea cancerului colorectal: o analiză sistematică și o meta-analiză . Clin Ther 2010; 32 : 789-803. PubMed ]
[10] Shaukat A, Scouras N, Schünemann HJ. Rolul calciului suplimentar în reapariția adenoamelor colorectale: o metaanaliză a studiilor controlate randomizate . Am J Gastroenterol 2005; 100 : 390-4.PubMed ]
[11] Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J. Suplimente de calciu dietetice pentru prevenirea cancerului colorectal și a polipilor adenomatoși . Cochrane Database Syst Rev 2008; 3 : CD003548.doi: 10.1002 / 14651858.CD003548.pub4. PubMed ]
[12] Bonovas S, Fiorino G, Lytras T, și colab. Suplimentarea cu calciu pentru prevenirea adenoamelor colorectale: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . World J Gastroenterol 2016; 22 : 4594-603. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[13] Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, și colab. Instrumentul Cochrane Collaboration pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate . BMJ 2011; 343 : d5928. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
[14] Higgins JPT, Green S. Cochrane Manual pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor Versiunea 5.1.0 [Actualizat în martie 2011]. Colaborarea Cochrane .; 2011. Disponibil la: http://handbook.cochrane.org/ . Accesat la 10 ianuarie 2017.
[15] Baronul JA, Barry EL, Mott LA, et al. Un studiu al calciului și al vitaminei D pentru prevenirea adenoamelor colorectale . N Engl J Med 2015; 373 : 1519-30. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[16] Grupul de examinare a consumatorilor și comunicării Ryan R. Cochrane . „Cochrane Consumers and Communication Group Review: meta-analiză. Disponibil la: http://cccrg.cochrane.org . Accesat la 10 ianuarie 2017. PubMed ]
[17] Brok J, Thorlund K, Wetterslev J, și colab. Aparent meta-analizele concludente pot fi neconcludente – Analiza secvențială a analizei de probă a riscului de eroare aleatorie datorată testelor repetitive ale datelor acumulate în metaanalize neonatale aparent concludente . Int J Epidemiol 2009; 38 : 287-98. PubMed ]
[18] Wetterslev J, Thorlund K, Brok J, și colab. Analiza secvențială a procesului poate fi stabilită atunci când se realizează dovezi ferme în metaanaliză cumulativă . J Clin Epidemiol 2008; 61 : 64-75. PubMed ]
[19] Atkins D, Best D, Briss PA, și colab. Gradarea calității probelor și a recomandărilor . BMJ 2004; 328 : 1490. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[20] Veettil SK, Saokaew S, Lim KG și colab. Eficacitatea comparativă a intervențiilor chimiopreventive pentru cancerul colorectal: protocol pentru o revizuire sistematică și meta-analiza de rețea a studiilor randomizate controlate . J Gastrointest Oncol 2016; 7 : 595-602. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[21] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, și colab. Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA . Ann Intern Med 2009; 151 : 264-9. W64.PubMed ]
[22] Egger M, Davey Smith G, Schneider M, și colab. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic . BMJ 1997; 315 : 629-34. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[23] Thorlund K, Engstrøm J, Wetterslev J, și colab. Manual de utilizare pentru Analiza Sequential Trial (TSA). Unitatea de testare din Copenhaga . 2011, Copenhaga, Danemarca: Centrul de cercetare clinică de intervenție, 1-115.
[24] Atkins D, Best D, Briss PA și colab. Gradarea calității probelor și a recomandărilor . BMJ 2004; 328 : 1490. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[25] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, și colab. GRADE: un consens în curs de apreciere cu privire la calitatea probelor de evaluare și forța recomandărilor . BMJ 2008; 336 : 924-6. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
[26] Baronul JA, Plaja M, Mandel JS, et al. Suplimente de calciu pentru prevenirea adenoamelor colorectale. Grupul de studiu privind prevenirea polipilor de calciu . N Engl J Med 1999; 340 : 101-7.PubMed ]
[27] Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A și colab. Suplimentarea calciului și a fibrelor în prevenirea recurenței adenomului colorectal: un studiu de intervenție randomizat. Grupul de studiu al Organizației Europene de Prevenire a Cancerului . Lancet Londru 2000; 356 : 1300-6. PubMed ]
[28] Hofstad B, Almendingen K, Vatn M, și colab. Creșterea și recurența polipilor colorectali: o intervenție dublu orb de 3 ani cu calciu și antioxidanți . Digestion 1998; 59 : 148-56. PubMed ]
[29] Chu DZJ, Hussey MA, Alberts DS și colab. Studiu pilot de chimioprevență colorectală (SWOG-9041), controlat randomizat și controlat cu placebo: importanța mai multor leziuni luminale . Clin Colorectal Cancer 2011; 10 : 310-6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[30] Pommergaard HC, Burcharth J, Rosenberg J, și colab. Aspirina, calcitriolul și calciul nu împiedică recurența adenomului într-un studiu controlat, randomizat . Gastroenterologie 2016; 150 : 114-22.PubMed ]
[31] Bjelakovic G, Nagorni A, Nikolova D, et al. Meta-analiză: suplimente antioxidante pentru prevenirea primară și secundară a adenomului colorectal . Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 : 281-91. doi: 10.1111 / j.1365-2036.2006.02970.x. PubMed ]
[32] Linii H, Vanessa A F. Suplimente de calciu Extensia de cooperare CALS. 2011. Disponibil la: https://extension.arizona.edu/pubs/calcium-supplement-guidelines . Accesat la 7 martie 2017.
[33] Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA și colab. Recomandări pentru examinarea și interpretarea asimetriei complotului funingin în meta-analizele studiilor controlate randomizate . BMJ 2011; 343 : d4002. PubMed ]
[34] Montori VM, Guyatt GH. Principiul „Intenția de tratare” . CMAJ poate Med Assoc JJ Assoc Medicale Can 2001; 165 : 1339-41. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[35] Hollis S, Campbell F. Ce se înțelege prin intenția de a trata analiza? Studiul studiilor controlate randomizate controlate . BMJ 1999; 319 : 670-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[36] Borm GF, Lemmers O, Fransen J, și colab. Dovezile furnizate de un singur studiu sunt mai puțin fiabile decât sugerează analizele sale statistice . J Clin Epidemiol 2009; 62 : 711-5.e1. PubMed ]
[37] Keum N, Lee DH, Greenwood DC, și colab. Aportul de calciu și riscul de adenom colorectal: meta-analiza dozei-răspuns a studiilor prospective prospective . J Cancer 2015; 136 : 1680-7. PubMed ]
[38] Bolland MJ, Avenell A, Baron JA și colab. Efectul suplimentelor de calciu asupra riscului de infarct miocardic și evenimente cardiovasculare: meta-analiză . BMJ 2010; 341 : c3691. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
[39] Bolland MJ, Gray A, Avenell A și colab. Suplimentele de calciu cu sau fără vitamina D și riscul evenimentelor cardiovasculare: reanaliza setului de date privind accesul limitat și meta-analiza din cadrul inițiativei privind sănătatea femeii . BMJ 2011; 342 : d2040. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[40] Tai V, Leung W, Grey A și colab. Consumul de calciu și densitatea minerală osoasă: revizuire sistematică și meta-analiză . BMJ 2015; 351 : h4183. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[41] Bolland MJ, Leung W, Tai V și colab. Aportul de calciu și riscul de fractură: revizuire sistematică . BMJ 2015; 351 : h4580. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
[42] Tang BMP, Eslick GD, Nowson C, și colab. Utilizarea calciului sau calciului în asociere cu suplimentele de vitamina D pentru a preveni fracturile și pierderea osoasă la persoanele cu vârsta de 50 de ani și peste: o meta-analiză . Lancet Londru 2007; 370 : 657-66. PubMed ]

Articolele de la Medicină sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wolters Kluwer Health

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5556213/

Logo de medicină

Home Search Submit a Manuscript Medicine
Medicină (Baltimore) . 2017 Aug; 96 (32): e7661.
Publicat online 2017 Aug 11. doi: [ 10.1097 / MD.0000000000007661 ]
PMCID: PMC5556213
PMID: 28796047
Efectele calciului asupra incidenței adenoamelor colorectale recurente
O revizuire sistematică cu meta-analiză și analiza secvențială a studiilor clinice randomizate controlate
Sajesh K. Veettil , MPharm, Siew Mooi Ching , MD, b, c Dr. Kean Ghee Lim , FRCS, Dr. Surasak Saokaew , PhD, PhD, Ph. , Ph.Phamamana Phisalprapa MD și Nathorn Chaiyakunapruk , PharmD, Doctorat f, g, j, k, *
Editor de monitorizare: Won Sup Lee.

Date asociate

Materiale suplimentare
Suplimentar conținut digital

Clorură de Cesiu

Tot in urma chestionarelor completate de dvs.(pe cei care inca nu le-au completat, ii invit sa isi exprime dorintele):

http://cristigologan.polldaddy.com/s/mic-chestionar

http://cristigologan.polldaddy.com/s/scurt-chestionar-depre-carte-pret-calitate-etc

pentru ca multi dintre dvs m-ati rugat sa actualizez si traducerile din engleza, am sa incerc in limita timpului si incep cu artciolelel mai importante.Astazi CESIU.

For ENGLISH click here

O alta alternativa ce creeaza alcalinitatea foarte rapid in organism , prin urmare impiedica raspandirea cancerului; unul din cele mai vechi tratamente alternative de cancer dar si unul din cele mai eficiente tratamente cancer.Acest tratament de cancer a fost în fruntea medicinii alternative pentru mai mult de trei decenii.

Acesta este atât puternic cat și cu acțiune rapidă.
Creeaza alcalinitate rapid si ucide atat celulele canceroase(indirect, cu ajutor de la sistemul imunitar) cat si microbii din interiorul acestora(mult mai sigur), dad acestora posibilitatea sa isi reia metabolismul si functiile normale si sa revina celule normale in prezenta oxigenului.
Când vine vorba de tratarea cancerului avansat, Etapa IV, cancere cu creștere rapidă, tipuri de cancer care s-au răspândit în mod semnificativ, tipuri de cancer cu mortalitate inalta sau tipuri de cancer care s-au extins la oase s.a. PROTOCOLUL axat pe clorură de cesiu este una dintre cele mai dovedite combinatii de  tratamente de cancer existente.

Acest tratament poate fi utilizat si de pacienții cu cancer nou diagnosticat sau de catre pacienți alimentati prin tuburile de alimentare sau de pacienții alimentati IntraVenos.

Aciditatea(natura celulelor canceroase), este lucrul tratat in primul rand de clorură de cesiu!

Cesiul este un mineral foarte alcalin(precum si Potasiul,Calciu Coral, etc )!

În special, în ceea ce privește stoparea răspândirii cancerului, clorură de cesiu este unul dintre tratamentele cele mai bune cancer.

Protocolul de clorură de cesiu vizează în mod direct celulele canceroase. Celulele normale NU ingera clorură de cesiu.

Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), deci OPRESTE ciclul casexie in ceulele de cancer
4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

 

CE ESTE clorură de cesiu

Cesiul este un , element rar natural de metal alcalin , similar ca structură chimică cu litiu , sodiu , potasiu și . Clorura de cesiu este o formă de sare a acestui element .
Clorură de cesiu este cel mai frecvent asociata cu terapia ANTIcancer de ridicare pH cellular(ridicare nivel oxigen celular), ca urmare a activității lui Keith Brewer , Otto Warburg , și H E Sartori , printre altii.

Ei au descoperit ca celulele canceroase se dezvolta într-un mediu anaerob ( de oxigen scăzut) mediu cu valori scăzute ale pH-ului , și că ridicarea pH-ul celular face greu pt celulele canceroase de a supravietui .

Cesiu , fiind unul dintre cele mai alkaline elemente , are o mare valoare pH-ului și este , de asemenea, ușor de preluat de celulele canceroase , ridicând astfel pH-ul lor la un nivel la care nu mai pot supraviețui

CE ESTE TERAPIA RIDICARE PH

Celulele corpului pot trăi doar într-un anumit interval de pH sau vor muri . Mâncarea , lichidele,inclusiv  psihicul , ne afectează valorile pH-ului organismului nostru . Când ingeram ceva acid , sau de pH scăzut ( de oxigen scazut ), corpul fie compenseaza cu minerale alcaline de la sine (din reserve , daca are)pentru a neutraliza acidul , sau stocheaza acidul undeva in tesuturi. Dacă bei un suc acid , la pH 2,5 , este nevoie de 32 de pahare cu apă la pH 10 pentru a neutraliza acidul . Și , cu scaderea pHului celular, nivelul de oxigen celular scade , precum și capacitatea sa de a funcționa în mod corespunzător și autovindecare scade drastic

Numărul de pH este un număr exponent de 10 , de aceea , o mică diferență de pH se traduce într-o diferență mare a numărului de oxigen sau OH- ioni . O diferență de 1 la o valoare a pH înseamnă zece ori diferența dintre numărul de ioni OH- , o diferență de 2 înseamnă o sută de ori diferența dintre numărul de ioni OH- . Cu alte cuvinte , sângele cu o valoare pH de 7,45 conține 64,9 % mai mult oxigen decât sângele cu o valoare pH de 7,30 . http://www.stopcancer.com/toc.htm

Cum actioneaza Clorura de cesiu

” O celula normala suferă o modificare adversă atunci când nu se mai poate folosi oxigenul pentru a transforma glucoza in energie prin oxidare .. În absența oxigenului revine de celule la un program nutritional primitiv de a se susține , de conversie de glucoza , prin fermentare . Acidul lactic produs prin fermentarea scade pH-ul celular ( echilibrul acid / alcalin ) și distruge capacitatea de a ADN-ului și ARN-ului pentru a controla diviziunea celulară * .. + celulele canceroase incep sa se inmulteasca necontrolat și acid lactic produce simultan dureri locale intense și distruge enzimele celulare .. prin urmare, , cancerul apare ca o masă creștere rapidă a celulelor , la exterior, cu un miez de celule moarte . „

http://www.cancer-coverup.com/fighters/cesium-science.htm

În absența oxigenului , glucoza este supusa fermentației și se creează acid lactic . Acest lucru face ca pH-ul să scadă în celula între 7.3 – 7.2 , până la 7-6.5 , și în stadii mai avansate de cancer și site-uri de metastaze pH-ul poate fi mai mică de 6,0 și chiar 5,7 . http://www.alkalizeforhealth.net/Loxygen3.htm

Scara pH-ului variază de la 0 la 14, cu numere mai mici de 7 , reprezentând o ( de oxigen scăzut ) condiții acide și peste 7 reprezintă un alcalin , sau stare oxigenata . Când cesiu este preluat de celulele canceroase , se ridică pH-ul , sau conținutul de oxigen , a celulei . Celulele care mor sunt absorbite și eliminate de către organism .

Cesiul a fost folosit pentru a ridica pH-ul corpului ca un tratament alternativ sau complementar cancer sau terapie pentru cancer mamar , cancer pulmonar , cancer de prostată , cancer de colon , cancer pancreatic , cancer de ficat , cancer de piele , cancerul ovarian , cancerul de stomac , cancerul de col uterin , cancer cerebral , cancer renal , cancer testicular , cancer osos , cancer la gât , cancer tiroidian , cancer gastrointestinal , cancer alvezicii urinare și vezicii biliare , melanomul metastatic , cancer și la animale , inclusiv feline , canine , cabaline și cancerul .

Keith Brewer , Otto Warburg , și HESartori toate au contribuit la conceptul de terapie pH ridicat .
Țesuturi canceroase sunt acide , în timp ce țesuturile sănătoase sunt alcaline . La un pH ușor peste 7.4 celulele canceroase devin latente și la un pH de 8,5 celulele canceroase vor muri în timp ce celulele sanatoase vor trăi . Potasiu , rubidiu,și în special  Cesiu  sunt luate mai eficient de celulele canceroase .

ATENTIE: Glucoza poate intra într-o celula de cancer , dar de oxigenul nu poate, datorita stratului proteic protector al celulelor de cancer care impieica oxigenul sa intre (de aceea tehnici cu ozon si  suplimene de calciu nu pot functiona la capacitate maxima daca nu suunt laut in corelatie cu enzime proteolitice(protease) care sa digerea acel invelis proteic ). Celula devine astfel anaeroba .

În absența oxigenului ,glucoza este supusa fermentării în acid lactic . PH-ul celulei scade apoi la 7 și în final până la 6,5 . cesiu , rubidiu și potasiu , toate au valori ridicate ale pH-ului care au posibilitatea de a intra în celulele cancer și crește pH-ul lor .

http://www.mwt.net/ ~ drbrewer / highpH.htm

Aciditatea ( natura celulelor canceroase ) , este ceea ce clorură de cesiu tratează în primul rând !

Cesiul este un mineral foarte alcalin ( precum rubidiu , potasiu și calciu ) ! În special , în ceea ce privește oprirea răspândirii cancerului , clorură de cesiu este una dintre cele mai bune tratamente pentru cancer .
Protocolul Clorură de cesiu vizeaza direct celulele canceroase . Celulele normale nu ingera clorură de cesiu .
Cesiu a fost dovedit de a intra in celulele canceroase, atunci când alte elemente nutritive nu pot:
1) face celulele canceroase alcaline (sangele nu se face alcalin, doar interiorul celulelor canceroase),
2) limitează aportul de glucoză în celula canceroasa (infometand si „imbolnavind” celula canceroasa din cauza lipsei de alimente),
3) neutralizează acidul lactic (cauza multiplicarii necontrolate a celulelor), DECI OPRESTE ciclul CASEXIE,
4) oprește procesul de fermentare (efect secund la limitarea glucozei).

Teoria din spatele anti – cancer de site-ul de tratament de cesiu este în mare parte rezultatul de Dr. A. Keith Brewer , PhD .
KEITH BREWER
Fragmente din „Terapia pH-ului de mare de teste de cancer la soareci si la om ”
Etapele care conduc la formarea de cancer celule :
1 . Glucoză poate intra încă celula , dar de oxigen nu poate . Celula devine astfel anaerob .
2 . Înabsența oxigenului ,glucoza este supusa fermentării în acid lactic . PH-ul celulei scade apoi la 7 și în final până la 6,5 .
3 . In mediu acid ADN pierde secvența sa pozitivă și negativă radical . In plus , aminoacizii care intră în celulă sunt modificati . În consecință ,ARN-ul este schimbat și celula pierde complet mecanismul său de control . Pot apărea aberații cromozomiale .
4 . In mediu acid diferite enzime celulare sunt complet schimbate în compuși foarte toxici . Aceste toxine ucid celulele dincorpul principal al masei tumorale . Prin urmare, o tumoare constă dintr-un strat subțire de celulele cu creștere rapidă înconjoară masa moarta . Toxinele acide (micotoxine, acid lactic) se scurg din masa tumorii și otrăvesc gazda. Ele dau astfel naștere unor dureri , în general, asociate cu cancerul .

Studiile spectografice Masa și izotopi au aratat ca potasiu , rubidiu , și mai ales cesiu sunt cel mai eficient preluat de celule canceroase . Această absorbție a fost îmbunătățită prin vitaminele A și C , precum și săruri de zinc și seleniu . Cantitatea de cesiu preluat a fost suficientă pentru a ridica celula la domeniul de pH 8 , în care mitoza celulară încetează și durata de viață a celulei este scurta .

Testele efectuate pe soareci hraniti de cesiu și rubidiu au arătat contracție semnificativă a maselor tumorale în termen de 2 săptămâni. De asemenea , șoarecii nu au aratat nici unul dintre efectele secundare ale cancerului .

In testele pe soareci , tumorile implantate au fost în mod semnificativ mai mici la sfârșitul testului la șoarecii hrăniți cu rubidiu decât controalele . In plus , animalele de test nu au afișate nici unul dintre efectele adverse de a avea cancer .

Experimente similare cu clorură de cesiu au avut rezultate de succes similare .
Testele au fost efectuate pe mai mult de 30 de oameni . În fiecare caz, masele tumorale au dispărut .
De asemenea , toate durerile și efecte asociate cu cancerul dispărut între 12 până la 36 ore .

Cu cat mai multa chimioterapie si morfina pacientul a luat , cu atat mai lunga perioada de retragere .

Multe teste pe oameni au fost realizate de către H. Nieper în Hanovra , Germania, și de H. Sartori în Washington , DC .
S-a observat că toate durerile asociate cu cancerul dispar în decurs de 12 până la 24 ore.
În aceste teste doze 2 grame de clorură de cesiu au fost administrate de trei ori pe zi, dupa masa . In cele mai multe cazuri 5 până la 10 grame de vitamina C și 100.000 unități de vitamina A , impreuna cu 50 la 100 mg zinc , au fost administrate . Nieper și Sartori , de asemenea,au administrat nitriloside în formă de laetrile(vitamia B17) . Există motive întemeiate de a crede că Laetrile pot fi mai eficienta decât alte vitamine datorita creșterii „pick-up” de catre cesiu de celule .

IMPORTANT: Cele de mai sus au rol INFORMATIV. A NU se folosi acasa fara suport de specialitate. Astazi cesiu se gaseste sub forma de lichid ionic, are cu totul alta concentratie si eficienta.Detalii mai j9s

În plus față de pierderea de dureri , rezultatele fizice sunt o contracție rapidă a maselor tumorale .
Materialul cuprinde tumorilor este secretată sub formă de acid uric in urina , conținutul de acid uric dinurina creste pliul mulți .

Aproximativ 50 % dintre pacienti au fost pronunțate terminale , și nu au fost capabili de a lucra . Dintre acestea , majoritatea s-au întors la locul de muncă .
Două reacții adverse au fost observate la unii pacienți . Acestea sunt mai întâi greața , diareea șial doilea . Ambele depind destarea generala a tractului digestiv .

Există o serie de domenii în care incidența de cancer sunt foarte mici .

Indienii Hopi din Arizona au o incidență foarte scăzută a cancerului : 1 din 1000 comparativ cu 1 la 4 pentru SUA în ansamblu . Analiza dietwi lor arată că acestia îndeplinește cerințele pentru terapia pH ridicat . Alimentele Hopi sunt foarte ridicate în potasiu și extrem de ridicate în rubidiu . Deoarece solul este vulcanic trebuie să fie , de asemenea , foarte bogat în cesiu .
În urmă cu aproximativ 20 de ani, incidenta de cancer in randul indienilor Pueblo a fost aceeași ca și pentru indienii Hopi , dar cand ei au adoptat o dieta modernă americană și au acum aceeași rată de cancer ca și restul Statelor Unite . Alimente supermarket sunt lipsite de esență, rubidiu și cesiu și a scăzut în potasiu .

Aceeași , Hunza de Nord Pakistan și dieta lor îndeplinește , de asemenea, cerințele de terapie marirea pH-ului . Sunt, în esență vegetarieni , și sunt mancatorii de fructe de mare , mananca de obicei de 40 de caise pe zi , ei mănâncă întotdeauna nucleele/samburii ( Laetrile ) , fie direct, fie ca o masă . Ei beau cel puțin 4 litri de apă de izvor minerale care abundă în zonă și a fost găsit pentru a fi foarte bogat în cesiu . Deoarece solul vulcanic este în natură , trebuie să se concluzioneze că acesta va fi bogat în cesiu și rubidiu , precum și potasiu .

Indienii din America Centrală și de pe Highland de Peru și Equador au , de asemenea, incidente foarte mici de cancer . Solului în aceste zone este vulcanic cu fructele din zona foarte ridicate în rubidiu și cesiu . Cazuri au fost raportate în mod fiabil în cazul în care persoanele cu avans cancer inoperabil au plecat să trăiască cu acesti indieni , și a constatat că toate masele tumorale dispar în foarte puține luni . În mod clar produsele alimentare nu îndeplinesc cerințele ridicate ale pH-ului .

În 1978 Conferința de la Stockholm pentru alimentație și de Cancer sa ajuns la concluzia că există cu siguranță o legătură între cancer și terapia de marire PH ( + minerale la alimente alcaline : Cesiu , rubidiu , potasiu ) .

Cesiu și rubidiu (ca săruri) , atunci când sunt prezente în fluidele adiacente ,pH-ul celulelor canceroase se va ridica până la punctul în care durata de viață a celulei este scurta , și acestea vor neutraliza , de asemenea, toxinele acide formate în masa tumorii și le face netoxice .
Studii de ingestia de alimente în zonele unde incidenta de cancer sunt foarte mici au arătat că îndeplinesc cerințele pentru terapia pH ridicat .

Cesiu , rubidiu și potasiu cationi (ioni incarcati pozitiv ) sunt toate receptori de electroni puternice, care pot fi atrase în membrana din cauza gradientului de potențial negativ care există în toate membranele vii .

Asimilarea de cesiu și rubidiu de celulele canceroase duc la terapia de marirea pH-ului . Aceasta constă în hrănirea pacientului aproape de 6 g de clorură de cesiu și rubidiu pe zi . Este suficient însă pentru a da naștere la pH-ul din celulele canceroase , crescându-i în câteva zile până la opt sau mai sus în cazul în care durata de viață a celulei este scurta . În plus , prezența sărurilor de cesiu și rubidiu în fluidele corpului neutralizeaza toxinele acide scurg din masa tumorii și le face netoxice .

Mai târziu , Dr. Brewer a scris : . ” Scopul terapiei pH ridicat este transportul unor cantități mari de Cs + Rb + și – glucoză liberă K + în membranele celulelor canceroase în timpul terapiei cu pH ridicat ,
Dr. H. Nieper , MD , a observat o pierdere de potasiu care trebuie înlocuita . „

Două broșuri discuta teorii finale