Arhive etichetă | canabinoide

Canabinoidele în terapia cu glioblastom: noi aplicații pentru medicamentele vechi

Glioblastomul (GBM) este cea mai malignă tumoare cerebrală și unul dintre cele mai periculoase tipuri de cancer solid. În ciuda abordărilor terapeutice agresive constând în rezecție chirurgicală maximă sigură și radiochimoterapie, mai mult de 95% dintre pacienții cu GBM mor în 5 ani de la diagnosticare. Astfel, există încă o necesitate urgentă de a dezvolta noi strategii terapeutice împotriva acestei boli. Dovezile acumulate indică faptul că canabinoidele au funcții puternice anti-tumorale și ar putea fi utilizate cu succes în tratamentul GBM. Acest articol de revizuire rezumă cele mai recente descoperiri privind efectele moleculare ale canabinoizilor asupra GBM, atât in vitro , cât și în studiile (pre-) clinice efectuate pe modele animale și pacienți. Efectul terapeutic al canabinoizilor se bazează pe reducerea creșterii tumorale prin inhibarea proliferării tumorale și a angiogenezei, dar și prin inducerea morții celulelor tumorale. În plus, canabinoizii s-au dovedit a inhiba invazivitatea și proprietățile celulelor stem asemănătoare tumorilor GBM. Studiile clinice de fază II recente au arătat rezultate pozitive privind supraviețuirea pacienților cu GBM la tratamentul cu canabinoizi. Luate împreună, aceste constatări subliniază importanța elucidării eficacității farmacologice complete și a mecanismelor moleculare ale sistemului canabinoid în patofiziologia GBM.

glioblastomul

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori primare ale sistemului nervos central. Jumătate dintre glioamele recent diagnosticate sunt glioblastoame (GBM), cu o incidență la adulți de 0,59-3,69 cazuri la 100 000 de ani de viață (Ostrom et al., 2014 ). Marea majoritate a GBM dezvoltă de novo (GBM primar); cu toate acestea, GBM poate evolua, de asemenea, din glioame de grad inferior (GBM secundar). GBM primare apar mai frecvent la pacienții de sex masculin, în timp ce inversul este cazul GBM secundar (Adamson et al., 2009 ). Vârsta medie a pacienților GBM primari și secundari este de 62 și respectiv 45 de ani (Adamson et al., 2009 ).

GBM este un tip extrem de agresiv de cancer. Aceste tumori sunt caracterizate de o proliferare celulară mare și de angiogeneză care are ca rezultat o creștere rapidă a tumorii și, în consecință, necroza. Celulele GBM prezintă, de asemenea, migrații mari și proprietăți invazive, care le permit să producă leziuni metacronice și chiar să se răspândească prin parenchimul creierului. Mai mult, tumorile GBM conțin o subpopulație a celulelor stem asemănătoare gliomului (GSC), care, cel puțin parțial, țin cont de rezistența ridicată la terapie și la rata de recurență a acestor tumori (Louis et al., 2016 ).

În prezent, standardul tratamentului de îngrijire pentru GBM constă în rezecție chirurgicală maximă sigură urmată de radioterapie plus chimioterapie concomitentă și adjuvantă cu temozolomidă (TMZ, Stupp et al., 2005 ). În ciuda acestui regim terapeutic agresiv, pacienții GBM au un prognostic slab, doar 0,05% -4,7% dintre pacienți au supraviețuit 5 ani după diagnosticul inițial (Ostrom et al., 2014 ). Progresele recente în patologia moleculară au identificat diverse subtipuri de GBM și, astfel, au deschis calea unor strategii terapeutice mai individualizate. Cu toate acestea, GBM rămâne incurabil în prezent și există încă o nevoie urgentă de a caracteriza în continuare și de a viza mecanismele moleculare implicate în progresia sa.

Canabinoidele

Termenul „canabinoide” a descris inițial constituenții bioactivi ai plantei Cannabis sativa . Ingredientele de canabis au fost folosite în mod tradițional pentru scopuri medicinale, dar și pentru proprietățile lor recreaționale. În plus față de cannabinoidul Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) cu canabinoide psihoactive, au fost extrase cu succes o serie de alte fitocannabinoide, cum ar fi cannabinolul, cannabidiolul (CBD), cannabigerolul sau agentul de aromatizare beta-cariofilină (BCP, Mechoulam 1970 ; Gertsch și colab. ., 2008 ). Majoritatea canabinoizilor se leagă de receptorii canabinoizi cuplați cu proteină G, CB1 și CB2, și acționează ca agoniști sau agoniști invers. De interes special în scopuri terapeutice sunt canabinoidele care nu conțin efecte de intoxicare, cum ar fi BCP selectiv CB2 și CBD (Sharma și colab., 2016 ; Russo, 2017 ).Componenta CBD constituentă a canabisului nu are activitate agonistă semnificativă asupra receptorilor canabinoizi (Howlett et al., 2002 ; Pertwee, 2005 ), dar vizează un număr de receptori cuplați de proteină G, cum ar fi GPR12, GPR6, GPR3, GPR55 și 5-HT1A și, de asemenea, receptorul potențial vanilloid TRPV1 și TRPV2 (Espejo-Porras și colab., 2013 , Nabissi și colab., 2013 , Hassan și colab., 2014 , Brown și colab., 2017 , Kaplan și colab., 2017 , Laun și Song, 2017 ) . Receptorii canabinoizi pot fi, de asemenea, activi selectiv prin cannabinoide sintetice eficiente farmacologic. Mai mult, receptorii canabinoizi sunt activi de derivații acidului arahidonic produs endogen. Așa-numitele endocannabinoide, anandamidă și 2-arachidonoilglicerol (2-AG) sunt sintetizate din fosfolipide ale membranei celulare de enzime specifice. În GBM au fost identificate nivele crescute de anandamidă și activitate redusă a enzimei de sinteză N-acilglicerol fosfatidiletanolamină-fosfolipază D (NAPE-PLD) și hidrolază amidică a acidului gras amidon degradant (FAAH) (Petersen et al., 2005 ).

Activarea receptorilor canabinoizi cuplați cu G-alfa / o inhibă ciclazele adenilate, semnale prin ceramidă și induce fosforilarea kinazei a kinazei de adeziune focală (FAK), a protein kinazei activate mitogen (MAPK) și a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K ). Receptorii canabinoizi reglează de asemenea expresia genelor imediate imediate și reglează producerea de oxid nitric (Howlett et al., 2002 ). În plus, anumite canale de calciu dependente de tensiune și canalele de potasiu rectificabile în interior pot fi modulate prin intermediul semnalizării receptorilor canabinoizi (Lu și Mackie, 2016 ). Astfel, activarea receptorilor CB1 sau CB2 exercită diverse consecințe asupra biologiei și funcțiilor celulare (Lu și Mackie, 2016 ).

Mecanismele moleculare ale canabinoizilor în GBM

Tumorile GBM sunt cunoscute pentru a exprima ambii receptori specifici canabinoizi CB1 și CB2.Expresia acestor receptori a fost detectată în liniile celulare GBM, în celulele tumorale primare ex-vivoderivate din pacienții GBM și in situ , în biopsii de țesut GBM. Există un consens general că glioamele de grad înalt, inclusiv GBM, exprimă niveluri ridicate de CB2. Mai mult, expresia CB2 corelează pozitiv cu gradul de malignitate (revizuit în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). În schimb, expresia CB1 necesită încă caracterizare, deoarece a fost raportată fie neschimbată (Schley et al., 2009 ), a scăzut (De Jesús et al., 2010 ) sau chiar a crescut (Wu et al., 2012 ; Ciaglia și colab., 2015 ) în GBM comparativ cu gliomurile de grad scăzut sau cu țesuturile de control non-tumorale.

Identificarea expresiei alterate a receptorilor canabinoizi în glioame și GBM a condus la ipoteza că agoniștii receptorilor canabinoizi ar putea fi utilizați ca agenți anticanceroși. Într-adevăr, un studiu clinic pilot a fost deja dezvoltat cu mai mult de un deceniu în urmă pentru a investiga activitatea antitumorală a THC la pacienții cu gliom. Studiul a avut rezultate promițătoare deoarece a arătat o scădere a proliferării celulelor tumorale la administrarea de THC la doi din nouă pacienți (Guzmán et al., 2006 ). De atunci, un număr tot mai mare de studii au căutat să elucideze mecanismele moleculare declanșate prin axa receptorilor canabinoizi-canabinoizi în glioame și GBM. Principalele constatări sunt descrise mai jos și un rezumat este prezentat în Figura 1 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este fnmol-11-00159-g0001.jpg

Rezumatul principalelor mecanisme moleculare implicate în modularea fiziopatologiei glioblastomului (GBM) de către canabinoide.

Canabinoidele și creșterea GBM a tumorilor

Cel mai bine studiat efect al canabinoizilor asupra fiziopatologiei GBM este inhibarea creșterii tumorilor.Un număr de studii in vivo au demonstrat că canabinoidele pot reduce în mod semnificativ volumul tumorii în modelele gliomului ortotopic și subcutanat la animale (pentru o revizuire completă, vezi Rocha et al., 2014 ). Mecanismele care intermediază acest fenomen pot fi grupate în trei categorii: (1) mecanisme de inducere a morții celulare (apoptoză și autofagie citotoxică); (2) mecanisme de inhibare a proliferării celulare; și (3) mecanisme anti-angiogenice.

Moartea celulară indusă de canabinoid apare în principal prin calea apoptotică intrinsecă (dependentă de mitocondrie) (revizuită în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). Pe scurt, membrul de familie Bap-2 pro-apoptotic Bad este fosforilat ca răspuns la tratamentul cu canabinoide și translocă la mitocondriile. Aceasta are ca rezultat pierderea integrității membranei mitocondriale exterioare, eliberarea citocromului c și activarea caspazelor de apoptoză-executor. Activarea canalului de apoptoză intrinsecă de către canabinoide se presupune că este mediată de o creștere a ceramidei intracelulare care, la rândul său, inhibă căile de pro-supraviețuire PI3K / Akt și Raf1 / MEK / ERK, permițând astfel Bad să translocheze la mitocondrii.Interesant, ceramida a fost de asemenea implicată în autofagia indusă de canabinoide a celulelor gliomului prin calea p8 / TRB3 și inhibarea ulterioară a axei Akt / mTORC1 (Carracedo et al., 2006 ; Salazar et al., 2009 ). Studii recente au arătat că THC a modificat echilibrul dintre ceramide și dihidroceramide în autofagozomi și autolizozomi care au promovat permeabilizarea membranei organeliare, eliberarea catepsinelor în citoplasmă și activarea ulterioară a morții celulelor apoptotice (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ).

În plus față de moartea celulară mediată de ceramidă, canabinoizii au demonstrat de asemenea că declanșează apoptoza prin stres oxidativ (revizuit în Massi și colab., 2010 ). În mod specific, celulele gliomice tratate cu CBD au răspuns cu o producție reactivă de specii de oxigen (ROS), de degradare a GSH și de activare a caspazei-9, -8 și -3. Mai mult, tratamentul combinat al celulelor GBM cu THC și CBD a indus o creștere semnificativă a formării ROS, care a fost legată de o inducere ulterioară a apoptozei (Marcu et al., 2010 ). Recent, cu toate acestea, Scott și colab. 2015 ) a arătat că, în timp ce tratamentul CBD al celulelor gliomice a determinat o creștere semnificativă a producției de ROS, acest fenomen a fost însoțit de o reglare în sus a unui număr mare de gene aparținând super-familiei proteinei de șoc termic (HSP). Deoarece modificarea ulterioară a proteinelor clienților HSP a diminuat efectul citotoxic al CBD, autorii au propus includerea inhibitorilor HSP să îmbunătățească efectele antitumorale ale canabinoizilor în regimurile de tratament gliom / GBM (Scott și colab., 2015 ).

În afară de efectul direct de ucidere asupra celulelor tumorale, canabinoidele pot induce stoparea ciclului celular prin inhibarea proliferării celulelor tumorale. De exemplu, tratamentul celulelor GBM cu THC și / sau CBD crește populația celulelor în faza G0-G1 și în faza G2-GM, în timp ce scăderea numărului de celule în faza S (Marcu și colab. 2010 ). În mod similar, Galanti și colab. 2008 ) a constatat că administrarea THC la liniile celulare GBM umane a provocat stoparea fazei G0-G1. Autorii au caracterizat de asemenea unele dintre mecanismele moleculare implicate in stoparea ciclului celular indus de canabinoizi si au descoperit ca THC a scazut nivelurile de E2F1 si ciclina A (doua proteine ​​care promoveaza progresia ciclului celular) in timp ce creste nivelul de inhibitor al ciclului celular p16 INK4AGalanti și colab., 2008 ).

Efectele inhibitoare ale canabinoizilor asupra creșterii GBM nu sunt, totuși, limitate la modularea directă a căilor moarte / supraviețuire sau proliferare ale celulelor tumorale. Mai multe studii au arătat că canabinoizii au fost, de asemenea, capabili să inhibe angiogeneza tumorală. De exemplu, Blázquez et al. 2003 ) a constatat că administrarea locală a canabinoidului non-psihotic JWH-133 la șoareci a inhibat angiogeneza glioamelor maligne, deoarece tumorile tratate cu canabinoide au avut o vascularizare mică, diferențiată și impermeabilă, în timp ce vasculatura tumorilor de control a fost mare, Blázquez și colab., 2003 ). Același grup a demonstrat ulterior că administrarea locală a THC a dus la scăderea nivelurilor pro-angiogenice ale VEGF la doi pacienți cu GBM recurente (Blázquez et al., 2004 ). In vitro , canabinoizii au inhibat migrarea celulelor endoteliale prin calea ERK și supraviețuirea celulelor endoteliale prin căile proteinkinazei C (PKC) și p38-MAPK (Blázquez et al., 2003 ). În mod similar, Solinas și colab. 2012 ) a demonstrat că citostaza celulelor endoteliale induse de CBD, inhibă migrarea celulelor endoteliale și germinarea in vitro și inhibă angiogeneza in vivo . Aceste efecte au fost însoțite de o reglare în jos a factorilor proangiogenici cum ar fi metaloproteaza matrice-2 și -9 (MMP2 și MMP9), activatorul de plasminogen de tip urokinază (uPA), endotelina-1 (ET-1) -AA (PDGF-AA) și chemokine (motivul cxc) 16 (CXCL16; Solinas și colab., 2012 ).

În timp ce majoritatea studiilor au constatat că stimularea agonistă prin intermediul receptorilor CB este responsabilă de efectele antitumorale ale canabinoizilor, dovezi recente sugerează că antagoniștii CB1 ar putea fi, de asemenea, utili în terapia gliomului. În mod specific, Ciaglia și colab. 2015 ) a constatat că inactivarea farmacologică a CB1 de către SR141716 a inhibat creșterea celulelor gliomului prin stoparea ciclului celular și prin inducerea apoptozei dependente de caspază. Interesant, totuși, SR141716 a crescut în mod suplimentar expresia liganzilor NKG2D (MICA și MICB) pe suprafața celulelor gliomului prin inactivarea STAT3. Creșterea nivelurilor de MICA / B a îmbunătățit ulterior recunoașterea și uciderea celulelor gliomului de către celulele NK. În special, reglarea MICA / B indusă de SR141716 a corelat direct cu gradul expresiei CB1 și a apărut numai în celulele gliomului malign, dar nu în astrocitele umane normale (Ciaglia și colab., 2015 ). Luate împreună, aceste constatări sugerează că antagoniștii specifici CB1 ar putea fi utili în strategiile terapeutice multimodale, cel puțin pentru anumite subseturi de GBM cu expresie ridicată a CB1.

Canabinoidele și invazia GBM

Deși glioamele și GBM rareori metastazează, aceste celule tumorale sunt foarte abilitate să infiltreze țesutul cerebral înconjurător sănătoasă și să se răspândească prin parenchimul creierului (revizuit în Manini et al., 2018 ). Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează inhibarea migrației și invaziei celulelor GBM au o mare relevanță clinică în gestionarea acestei boli.

Rolul canabinoidelor în migrația și invazia GBM este încă slab caracterizat. Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează că canabinoidele au efecte antiinvazive puternice asupra celulelor gliomului atât in vitro, cât și in vivo . De exemplu, Soroceanu și colab. 2013 ) a arătat că CBD a inhibat invazia celulelor GBM prin felii de creier organotipic. Acest efect antiinvaziv a fost atribuit inhibării expresiei Id-1 prin CBD și a fost observat în mai multe linii celulare GBM, în celule GBM primare ex-vivo și într-un model murin xenograft ortotopic (Soroceanu et al., 2013 ). Solinas și colab. a constatat că CBD inhiba semnificativ invazia GBM chiar și la concentrații scăzute, care altfel nu erau suficiente pentru a induce moartea celulelor tumorale (Solinas et al., 2013 ). Autorii au demonstrat in continuare ca tratamentul CBD al celulelor GBM a scazut semnificativ proteinele majore asociate cu invazia tumorii, in special MMP-9 si TIMP-4 (Solinas et al., 2013 ). Mai mult, MMP și TIMP suplimentare au fost legate de efectele antiinvazive ale canabinoizilor în gliom. În mod specific, atît TIMP-1, cît și MMP-2 s-au reglat în jos prin tratamentul THC al celulelor gliomului. Aceste efecte au fost mediate prin acumularea de ceramide și activarea proteinei de stres p8 și, interesant, au fost observate la șoarecii purtători de gliom, precum și la doi pacienți cu GBM recurenți care au primit injecții intra-tumorale cu THC (Blázquez et al., 2008a , b ).

Canabinoidele și celulele asemănătoare gliomului (GSC)

O provocare majoră pentru tratamentul GBM este rezistența tumorii recurente la terapie. Dovezile acumulate indică faptul că o subpopulație a GSC contribuie la acest fenomen prin mecanisme multiple, cum ar fi modificarea răspunsului la deteriorarea ADN, micromediul hipoxic, calea de semnalizare Notch sau rezistența multidrog (revizuită în Liebelt et al., 2016 ).

GSC exprimă atât receptorii canabinoizi majori, CB1 și CB2, cât și alte componente ale sistemului endocannabinoid (Aguado et al., 2007 ). Studiile privind gena exploratorie au constatat că agoniștii canabinoizi au modificat expresia genelor implicate în proliferarea și diferențierea celulelor stem. Cancerul ganglionar tratat cu canabinoizi a răspuns cu creșterea expresiei S-100ß și GFAP și cu reglarea simultană în jos a markerului progenitor neuroepitelial nestin. Mai mult, provocarea canabinoidă a redus eficiența GSC pentru inițierea formării gliomului in vivo , așa cum este indicat prin reducerea formării neurosferei și a proliferării celulare în xenogrefe secundare (Aguado și colab., 2007 ). Diferențierea GSC a fost recent legată de nivelurile de expresie ale factorului de transcripție Aml-1a. Nabissi și colab. 2015 ) a constatat că Aml-1a a fost reglat în timpul diferențierii GSC, în timp ce distrugerea Aml-1a a restabilit un fenotip de celule stem în GSC diferențiate. Interesant, tratamentul GSC cu CBD a reglat expresia Aml-1a într-o manieră dependentă de TRPV2- și PI3K / Akt, determinând astfel autofagia și abrogând rezistența chimică a GSC la terapia BCNU (Nabissi et al., 2015 ).

Un alt mecanism potențial care reglementează „tulpinile” GSC asupra tratamentului cu canabinoide implică creșterea intracelulară a ROS. În mod specific, sa demonstrat că CBD inhibă auto-reînnoirea GSC prin activarea căii p38-MAPK și downregularea mediatorilor cheie ai celulelor stem cum ar fi Sox2, Id1 și p-STAT3, în timp ce co-tratamentul cu antioxidanți a abrogat aceste efecte. In vivo , tratamentul tumorilor derivate din GSCs intracraniene cu CBD a inhibat proliferarea celulelor tumorale, a activat caspaza-3 pro-apoptotică și a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea șoarecilor care poartă tumori. Chiar dacă un subgrup al GSC-urilor a fost adaptat la tratamentul CBD și a condus la regrowth tumor, acest fenomen ar putea fi abrogat prin terapia combinată cu CBD și cu modulatori moleculari mici ai ROS (Singer et al., 2015 ).

Relevanța clinică și perspectiva viitoare a canabinoizilor în terapia GBM

Efectele antineoplazice ale canabinoizilor au fost investigate într-o serie de studii in vitro și in vivo(revizuite în Ladin et al., 2016 ). Un studiu clinic pilot de fază I pentru tratamentul pacienților cu GBM a indicat un profil de siguranță bun pentru THC (Velasco et al., 2007 ). Administrarea intra-tumorală a THC la nouă pacienți cu GBM recurentă în creștere activă a redus proliferarea celulelor tumorale (Guzmán et al., 2006 ) și a apoptozei induse (Carracedo et al., 2006 ). În contrast, canabinoidele au promovat supraviețuirea oligodendrocitelor sănătoase (Molina-Holgado și colab., 2002 ), astrocite (Gómez Del Pulgar et al., 2002 ) și neuroni (Howlett et al., 2002 , Mechoulam 2002 ). Un efect citostatic / citotoxic specific tumorii de canabinoide ar avea, prin urmare, o mare relevanță pentru tratamentul GBM.

Studiile preclinice au investigat, de asemenea, efectele antitumorale ale combinațiilor canabinoide (în special THC: CBD) și au constatat că efectul anti-neoplazic al THC a fost sporit atunci când a fost combinat cu CBD (revizuit în Ladin et al., 2016 ). Potențialul terapeutic al combinațiilor THC: CBD a fost, de asemenea, testat în asociere cu chimioterapia GBM standard, cum ar fi medicamentul anti-neoplastic alchilant TMZ sau radioterapia ionizantă. Într-un model xenograft GBM la șoareci nudi, reducerea dimensiunii tumorii poate fi sporită prin coadministrarea THC cu CBD și TMZ în comparație cu efectele THC, CBD și TMZ în monoterapie (Torres și colab., 2011 ). Într-un studiu ulterior, co-tratamentul CBD cu tumori ortometrice GBM la șoareci C57BL / 6 a amplificat efectul de ucidere al radiațiilor ionizante (Scott și colab., 2014 ; Ladin și colab., 2016 ).

Aceste efecte benefice ale preparatelor THC: CBD în modele preclinice au condus la un studiu clinic cu fază II controlată cu placebo, care a investigat un amestec THC: CBD în asociere cu TMZ intensivă la doză la pacienții GBM (studiu clinic NCT01812603 ). Compania GW Pharmaceuticals a raportat rezultate pozitive în studiul lor privind medicamentele orfane în tratamentul GBM (Schultz and Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Acest studiu a inclus 21 de pacienți adulți cu GBM confirmat histopatologic și cu o scală de performanță Karnofsky de 60% sau mai mare (studiu clinic NCT01812603 ; Schultz și Beyer, 2017 ).

Pacienții au primit pe cale orală maxim 12 spray-uri pe zi, furnizând 100 μl dintr-o soluție care conține 27 mg / ml THC și 25 mg / ml CBD. 

Grupul de control a primit numai TMZ și a avut o rată de supraviețuire de 1 an de 44%. În contrast, grupul THC: CBD plus TMZ a prezentat o rată de supraviețuire de un an de 83% cu o supraviețuire mediană de peste 662 de zile, comparativ cu 369 de zile în grupul de control.(Schultz și Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Aceste prime rezultate ale investigațiilor clinice sunt promițătoare și indică importanța cercetării translaționale cannabinoide care conduce la studii clinice relevante. În viitor, enzima MAGL degradantă endocannabinoid ar putea fi, de asemenea, o țintă interesantă, deoarece modifică rețeaua de acizi grași a celulelor canceroase modulând patogenitatea acestora (Nomura et al., 2010 ).

În concluzie, canabinoidele prezintă funcții pro-neoplazice promițătoare în GBM prin vizarea semnelor multiple de cancer cum ar fi rezistența la moartea celulară programată, neoangiogeneza, invazia țesuturilor sau imortalitatea replicativă indusă de celulele stem. Efectele canabinoidelor pot fi potențial îmbunătățite prin combinarea diferitelor canabinoide între ele sau cu agenți chimioterapeutici. Aceasta necesită totuși o înțelegere detaliată a mecanismelor moleculare induse de canabinoizi și a efectelor farmacologice. În cele din urmă, aceste constatări ar putea favoriza dezvoltarea de strategii terapeutice îmbunătățite împotriva GBM și, probabil, a altor boli ale sistemului nervos, de asemenea.

Contribuțiile autorului

CD-ul, IES și MK au scris manuscrisul.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de către Werner Otto Stiftung (grant pentru CD și MK, proiect 8/92).

Logo-ul frontmolneuro

Link to Publisher's site
Front Mol Neurosci . 2018; 11: 159.
Publicat online 2018 Mai 16. doi: 10.3389 / fnmol.2018.00159
PMCID: PMC5964193
PMID: 29867351

Referințe

  • Adamson C., Kanu OO, Mehta AI, Di C., Lin N., Mattox AK, și colab. . (2009). Glioblastomul multiform: o analiză a locului în care am fost și unde mergem . Expert Opin. Investig. Drugs 18 , 1061-1083. 10.1517 / 13543780903052764 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Aguado T., Carracedo A., Julien B., Velasco G., Milman G., Mechoulam R., și colab. . (2007).Canabinoizii induc diferențierea celulelor stem asemănătoare gliomului și inhibă gliomageneza . J. Biol. Chem. 282 , 6854-6862. 10.1074 / jbc.M608900200 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Casanova ML, Planas A., Gómez Del Pulgar T., Villanueva C., Fernández-Aceüero MJ, et al. . (2003). Inhibarea angiogenezei tumorale de canabinoide . FASEB J. 17 , 529-531. 10.1096 / fj.02-0795fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Carracedo A., Salazar M., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008a).Reglarea în jos a inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor-1 în glioame: un nou marker al activității antitumorale cannabinoide? Neuropharmacology 54 , 235-243. 10.1016 / j.neuropharm.2007.06.021 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Salazar M., Carracedo A., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008b).Canabinoizii inhibă invazia celulară a gliomului prin exprimarea în jos a expresiei metaloproteinazei-matrice matrice . Cancer Res. 68 , 1945-1952. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5176 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., González-Feria L., Alvarez L., Haro A., Casanova ML, Guzmán M. (2004).Canabinoizii inhibă calea factorului de creștere endotelial vascular în glioame . Cancer Res. 64 , 5617-5623. 10.1158 / 0008-5472.can-03-3927 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Brown KJ, Laun AS, Song ZH (2017). Cannabidiol, un nou agonist invers pentru GPR12 . Biochem.Biophys. Res. Commun. 493 , 451-454. 10.1016 / j.bbrc.2017.09.001 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Carracedo A., Lorente M., Egia A., Blázquez C., García S., Giroux V., și colab. . (2006). Proteina p8 reglementată de stres mediază apoptoza indusă de canabinoide a celulelor tumorale . Cancer Cell 9 , 301-312. 10.1016 / j.ccr.2006.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ciaglia E., Torelli G., Pisanti S., Picardi P., D’Alessandro A., Laezza C., și colab. . (2015).Receptorul canabinoid CB1 reglează activitatea STAT3 și expresia sa dictează răspunsul la tratamentul cu SR141716 în celulele pacienților cu gliom uman . Oncotarget 6 , 15464-15481.10.18632 / oncotarget.3895 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • De Jesús ML, Hostalot C., Garibi JM, Sallés J., Meana JJ, Callado LF (2010). Modificări opuse în exprimarea receptorilor canabinoizi CB1 și CB2 în gliomul uman . Neurochem. Int. 56 , 829-833.10.1016 / j.neuint.2010.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ellert-Miklaszewska A., Ciechomska I., Kaminska B. (2013). Semnalarea canabinoidului în celulele gliomului . Adv. Exp. Med. Biol. 986 , 209-220. 10.1007 / 978-94-007-4719-7_11 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Espejo-Porras F., Fernández-Ruiz J., Pertwee RG, Mechoulam R., García C. (2013). Efectele motoare ale canabidiolului non-psihotropic fitocannabinoid care sunt mediate de receptorii 5-HT1A .Neuropharmacology 75 , 155-163. 10.1016 / j.neuropharm.2013.07.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Galanti G., Fisher T., Kventsel I., Shoham J., Gallily R., Mechoulam R. și colab. . (2008). Delta 9-tetrahidrocanabinolul inhibă progresia ciclului celular prin reglarea în jos a E2F1 în celulele multiforme ale glioblastomului uman . Acta Oncol. 47 , 1062-1070. 10.1080 / 02841860701678787 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gertsch J., Leonti M., Raduner S., Racz I., Chen JZ, Xie XQ, și colab. . (2008). Beta-cariofilina este un cannabinoid dietetic . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 , 9099-9104. 10.1073 / pnas.0803601105 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gómez Del Pulgar T., De Ceballos ML, Guzmán M., Velasco G. (2002). Canabinoizii protejează astrocitele de apoptoza indusă de ceramidă prin calea fosfatidilinozitol 3-kinază / protein kinaza B. J. Biol. Chem. 277 , 36527-36533. 10.1074 / jbc.M205797200 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Guzmán M., Duarte MJ, Blázquez C., Ravina J., Rosa MC, Galve-Roperh I., și colab. . (2006). Un studiu clinic pilot de Δ9-tetrahidrocanabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent . Br. J. Cancer 95 , 197-203. 10.1038 / sj.bjc.6603236 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hassan S., Eldeeb K., Millns PJ, Bennett AJ, Alexander SP, Kendall DA (2014). Canabidiolul amplifică fagocitoza microglială prin activarea canalului receptorului tranzitoriu (TRP) . Br. J. Pharmacol. 171 , 2426-2439. 10.1111 / bph.12615 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hernández-Tiedra S., Fabriàs G., Dávila D., Salanueva IJ, Casas J., Montes LR, și colab. . (2016).Acumularea de dihidroceramidă mediază autofagia citotoxică a celulelor canceroase prin destabilizarea autolizozomului . Autophagy 12 , 2213-2229. 10.1080 / 15548627.2016.1213927 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Howlett AC, Barth F., Bonner TI, Cabral G., Casellas P., Devane WA, și colab. . (2002). Uniunea Internațională de Farmacologie. XXVII. Clasificarea receptorilor canabinoizi . Pharmacol. Rev. 54 , 161-202. 10.1124 / pr.54.2.161 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kaplan JS, Stella N., Catterall WA, Westenbroek RE (2017). Cannabidiolul atenuează crizele și deficitele sociale într-un model de șoarece de sindrom Dravet . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114 , 11229-11234. 10.1073 / pnas.1711351114 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ladin DA, Soliman E., Griffin L., Van Dross R. (2016). Evaluarea preclinică și clinică a canabinoizilor ca agenți anti-cancer . Față. Pharmacol. 7 : 361. 10.3389 / fphar.2016.00361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Laun AS, Song ZH (2017). GPR3 și GPR6, ținte moleculare noi pentru canabidiol . Biochem.Biophys. Res. Commun. 490 , 17-21. 10.1016 / j.bbrc.2017.05.165 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Liebelt BD, Shingu T., Zhou X., Ren J., Shin SA, Hu J. (2016). Gliomul celulelor stem: semnalizare, micromediul și terapia . Stem Cells Int. 2016 : 7849890. 10.1155 / 2016/7849890 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Louis DN, Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee WK, și colab.. (2016). Clasificarea mondială a organizațiilor de sănătate din 2016 a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat . Acta Neuropathol. 131 , 803-820. 10.1007 / s00401-016-1545-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lu HC, Mackie K. (2016). O introducere la sistemul cannabinoid endogen . Biol. Psychiatry 79 , 516-525. 10.1016 / j.biopsych.2015.07.028 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Manini I., Caponnetto F., Bartolini A., Ius T., Mariuzzi L., Di Loreto C. și colab. . (2018). Rolul micromediul în invazia gliomului: ceea ce am învățat din modelele in vitro . Int. J. Mol. Sci. 19 : E147. 10.3390 / ijms19010147 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Marcu JP, Christian RT, Lau D., Zielinski AJ, MP Horowitz, Lee J. și colab. . (2010). Cannabidiolul sporește efectele inhibitoare ale delta9-tetrahidrocanabinolului asupra proliferării și supraviețuirii celulelor glioblastomului uman . Mol. Cancer Ther. 9 , 180-189. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0407 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Massi P., Valenti M., Solinas M., Parolaro D. (2010). Mecanisme moleculare implicate în activitatea antitumorală a canabinoizilor asupra glioamelor: rolul stresului oxidativ . Cancer 2 , 1013-1026.10.3390 / Cancer2021013 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mechoulam R. (1970). Marijuana chimie . Science 168 , 1159-1166. 10.1126 / science.168.3936.1159 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mechoulam R. (2002). Descoperirea endocannabinoidelor și a unor gânduri aleatorii despre posibilele lor roluri în neuroprotecție și agresiune . Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași 66 , 93-99. 10.1054 / plef.2001.0340 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Molina-Holgado E., Vela JM, Arévalo-Martin A., Almazán G., Molina-Holgado F., Borrell J., și colab. . (2002). Canabinoizii promovează supraviețuirea progenitorilor oligodendrocitelor: implicarea receptorilor canabinoizi și semnalizarea fosfatidilinozitol-3 kinazei / Akt . J. Neurosci. 22, 9742-9753. 10.1523 / JNEUROSCI.22-22-09742.2002 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nabissi M., Morelli MB, Amantini C., Liberati S., Santoni M., Ricci-Vitiani L., și colab. . (2015).Cannabidiolul stimulează diferențierea glială dependentă de Aml-1a și inhibă proliferarea celulelor stem asemănătoare gliomului prin inducerea autofagiei într-o manieră dependentă de TRPV2 . Int. J. Cancer 137 , 1855-1869. 10.1002 / ijc.29573 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nabissi M., Morelli MB, Santoni M., Santoni G. (2013). Triggerarea canalului TRPV2 de către canabidiol sensibilizează celulele glioblastomului la agenții chimioterapeutici citotoxici .Carcinogeneza 34 , 48-57. 10.1093 / carcin / bgs328 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nomura DK, Long JZ, Niessen S., Hoover HS, Ng SW, Cravatt BF (2010). Monoacilglicerol lipaza reglează o rețea de acizi grași care promovează patogeneza cancerului . Cell 140 , 49-61. 10.1016 / j.cell.2009.11.027 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ostrom QT, Bauchet L., Davis FG, Deltour I., Fisher JL, Langer CE, și colab. . (2014).Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire a „stării științei” . Neuro Oncol. 16 , 896-913. 10.1093 / neuonc / nou087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Pertwee RG (2005). ” Actiuni farmacologice ale canabinoizilor „, in canabinoizi. Handbook of Pharmacology Experimental , ed. Pertwee RG, redactor. (Berlin, Heidelberg: Springer;), 1-51. PubMed ]
  • Petersen G., Moesgaard B., Schmid PC, Schmid HH, Broholm H., Kosteljanetz M., și colab. .(2005). Metabolismul endocanabinoidic în glioblastoame și meningioame umane, comparativ cu țesutul cerebral uman non-tumoral . J. Neurochem. 93 , 299-309. 10.1111 / j.1471-4159.2005.03013.x [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Rocha, Dos Santos Júnior JG, Stefano SC, Da Silveira DX (2014). Revizuirea sistematică a literaturii de specialitate privind studiile clinice și experimentale privind efectele antitumorale ale canabinoizilor în glioame . J. Neurooncol. 116 , 11-24. 10.1007 / s11060-013-1277-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Russo EB (2017). Cannabidiol susține și concepții greșite . Trends Pharmacol. Sci. 38 , 198-201.10.1016 / j.tips.2016.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Salazar M., Carracedo A., Salanueva IJ, Hernández-Tiedra S., Lorente M., Egia A., și colab. .(2009). Acțiunea canabinoidă induce moartea celulară mediată de autofagie prin stimularea stresului ER în celulele gliomului uman . J. Clin. Investi. 119 , 1359-1372. 10.1172 / jci37948 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Schley M., Ständer S., Kerner J., Vajkoczy P., Schüpfer G., Dusch M., și colab. . (2009).Predominarea expresiei receptorului CB2 în celulele endoteliale ale glioblastomului la om . Brain Res. Taur. 79 , 333-337. 10.1016 / j.brainresbull.2009.01.011 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Schultz S. (2018). GW Pharmaceuticals plc prezentarea investitorului – februarie 2018 . Disponibil online la: http://ir.gwpharm.com/static-files/e7afbad8-ab2c-4c8a-8e21-b9d3a7d36c70
  • Schultz S., Beyer M. (2017). GW farmaceutice obține rezultate pozitive în faza 2 dovada studiului de concept în gliom . Disponibil online la: http://ir.gwpharm.com/static-files/cde942fe-555c-4b2f-9cc9-f34d24c7ad27
  • Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM (2014). Combinația dintre canabidiol și Delta9-tetrahidrocanabinol mărește efectele anticanceroase ale radiației într-un model gliom murin ortotopic. Mol. Cancer Ther. 13 , 2955-2967. 10.1158 / 1535-7163.mct-14-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Scott KA, Dennis JL, Dalgleish AG, Liu WM (2015). Inhibarea proteinelor de șoc termic poate potența efectul citotoxic al canabidiolului în celulele gliomului uman . Anticancer Res. 35 , 5827-5837. PubMed ]
  • Sharma C., Al Kaabi JM, Nurulain SM, Goyal SN, Kamal MA, Ojha S. (2016). Proprietățile polifarmacologice și potențialul terapeutic al beta-cariofilinei: un fitocannabinoid dietetic de promisiune farmaceutică . Curr. Pharm. Des. 22 , 3237-3264. 10.2174 / 1381612822666160311115226 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Singer E., Judkins J., Salomonis N., Matlaf L., Soteropoulos P., Mcallister S., și colab. . (2015).Răspunsul terapeutic mediat de speciile de oxigen reactiv și rezistența la glioblastom . Death Death Cell. 6 : e1601. 10.1038 / cddis.2014.566 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Solinas M., Massi P., Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R., Bartolini D., și colab. . (2012).Cannabidiolul inhibă angiogeneza prin mecanisme multiple . Br. J. Pharmacol. 167 , 1218-1231.10.1111 / j.1476-5381.2012.02050.x articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Solinas M., Massi P., Cinquina V., Valenti M., Bolognini D., Gariboldi M., și colab. . (2013).Cannabidiolul, un compus cannabinoid non-psihoactiv, inhibă proliferarea și invazia în celulele gliom U87-MG și T98G printr-un efect multitarget . PLoS One 8 : e76918. 10.1371 / journal.pone.0076918 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Soroceanu L., Murase R., Limbad C., Singer E., Allison J., Adrados I., și colab. . (2013). Id-1 este un regulator cheie transcripțional al agresivității glioblastomului și o nouă țintă terapeutică . Cancer Res.73 , 1559-1569. 10.1158 / 0008-5472.can-12-1943 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Stupp R., Mason WP, Van Den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, și colab. . (2005).Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl. J. Med. 352, 987-996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Torres S., Lorente M., Rodriguez-Fornes F., Hernández-Tiedra S., Salazar M., Garcia-Taboada E. și colab. . (2011). O terapie preclinică combinată a canabinoizilor și temozolomidei împotriva gliomului . Mol. Cancer Ther. 10 , 90-103. 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0688 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Velasco G., Carracedo A., Blázquez C., Lorente M., Aguado T., Haro A., și colab. . (2007).Canabinoidele și glioamele . Mol. Neurobiol. 36 , 60-67. 10.1007 / s12035-007-0002-5 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wu X., Han L., Zhang X., Li L., Jiang C., Qiu Y., și colab. . (2012). Modificarea sistemului endocannabinoid în gliomul uman . J. Neurochem. 120 , 842-849. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07625.x [ PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din Frontiers in Molecular Neuroscience sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Evaluarea preclinică și clinică a canabinoizilor ca agenți anti-cancer

Abstract

Cancerul este a doua cauză principală de deces în Statele Unite, cu 1,7 milioane de cazuri noi estimate să fie diagnosticate în 2016. Această boală rămâne o provocare clinică formidabilă și reprezintă o povară financiară substanțială pentru sistemul de sănătate din SUA. Prin urmare, cercetarea și dezvoltarea de noi terapeutice pentru tratamentul cancerului este de o prioritate ridicată. Canabinoizii și derivații lor au fost utilizați pentru proprietățile lor medicinale și terapeutice de-a lungul istoriei. Activitatea canabinoidă este reglementată de sistemul endocannabinoid (ECS), care este alcătuit din receptorii canabinoizi, transportatorii și enzimele implicate în sinteza și defalcarea canabinoizilor. Mai recent, canabinoidele au câștigat o atenție deosebită pentru rolul lor în proliferarea celulelor canceroase și moartea. Cu toate acestea, multe studii au investigat aceste efecte utilizând modele in vitro care nu pot imita în mod adecvat creșterea tumorală și metastazarea. Ca atare, acest articol urmărește să revizuiască rezultatele studiului care au evaluat efectele canabinoizilor asupra originilor plantelor, sintetice și endogene asupra dezvoltării cancerului la modelele animale preclinice și pentru a examina starea curentă a canabinoizilor care sunt testate la pacienții cu cancer uman.

Efectele antineoplazice ale canabinoizilor la om

Studiile la om care investighează beneficiile farmacoterapeutice asociate cu utilizarea liganzilor canabinoizi se concentrează pe reducerea durerilor, a spasticității și a deficitelor cognitive într-un număr de tulburări ale sistemului nervos central și periferic (Velasco și colab., 2016 ). Până în prezent, doar câțiva agenți farmacologici bazați pe canabis sunt autorizați pentru utilizare clinică.

În Europa, Sativex® este aprobat pentru tratamentul spasticității asociate cu scleroza multiplă, iar în Canada este adițional aprobat ca adjuvant analgezic pentru durerea cauzată de cancer. Rimonabantul antagonist CB1 (Acomplia®) a fost autorizat pentru utilizare în Europa pentru a trata obezitatea și condițiile asociate, dar a fost întrerupt din cauza efectelor adverse (Fijal și Filip, 2016). În Statele Unite și Europa, nabilona (Cesamet®) și dronabinol (Marinol®) sunt compuși aprobați pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor provocate de chimioterapie. Apariția unor studii preclinice care demonstrează efectele antitumorale ale canabinoizilor crește în număr și a constituit baza unor studii clinice limitate, care încep să lumineze valoarea de translație a lucrării preclinice.

Guzman si colegii au fost primul grup de a raporta un studiu de faza I uman de efectele anti-Δ de fază de metastază 9 -THC. In acest din două părți studiu clinic deschis-etichetat, nouă pacienți cu glioblastom recurent refractari la chirurgie si radioterapie au fost tratati cu Δ intracranian 9 -THC în combinație cu agent doze mari de chimioterapice, temozolomida (Temodar®). Ca urmare a unei faze de eliminare (o perioadă într – un studiu clinic în care pacienții primesc nici un medicament activ), siguranta si tolerabilitatea Δ 9 -THC a fost apoi comparata cu placebo (studiu clinic ID # NCT01812603 ). Rezultatul principal măsurat a fost incidența efectelor adverse la pacienții care primesc asocierea de Δ 9-THC și Temodar®. Măsurile secundare au fost supraviețuirea fără progresie la 6 luni și supraviețuirea globală. Rezultatele studiilor suplimentare nu au fost încă raportate. Δ 9 -THC a fost gasit pentru a reduce creșterea celulelor tumorale in vitro , de la 2 participanți la studiu și pentru a reduce imunocolorarea celulelor tumorale la aceiași pacienți. Important, administrarea intracraniană a Δ 9 -THC sa dovedit a fi o abordare sigură și tolerabila fără efecte psihoactive aparenta (Guzman et al., 2006).

Într-un raport de caz din 2011 al lui Foroughi et al. doi copii cu septum pellucidum / astrocytomas politica fornicala au prezentat regresie tumorala in urma craniotomiilor si exciziei parțiale. Regresia tumorii a avut loc în timpul inhalării de către pacienți a canabisului (Foroughi et al., 2011 ). Într-un alt studiu, un pacient de 14 ani, care a fost tratat fără succes cu terapie „tradițională” (de exemplu, chimioterapie, transplant de măduvă osoasă și radiații) pentru leucemie limfoblastică acută, a prezentat o administrare dependentă de doză a afecțiunii administrarea orală a extractului de canabinoizi (Singh and Bali, 2013).

O limitare clară a studiilor curente la om care evaluează efectele anticanceroase ale compușilor canabinoizi este dimensiunea mică a pacientului. Până în prezent, nu s-au replicat concluzii în mai multe cohorte. Mai mult, rezultatele măsurate și studiile de studiu sunt adesea variabile în cadrul studiilor, ceea ce face dificilă compararea constatărilor acestora. Cu toate acestea, în ciuda acestor provocări, dovezile generate în aceste studii la om sunt încă informative și, împreună cu datele puternice in vivo privind animalele care demonstrează efectele antitumorale ale canabinoizilor, oferă promisiuni pentru rolul clinic al canabinoizilor în eradicarea tumorilor.

Canabinoidele și cancerul

Canabinoizii sunt o clasă de molecule hidrofobe care se leagă tipic receptorilor canabinoizi cuplați cu proteină G, receptorului canabinoid tip 1 (CB1R) sau receptorului canabinoid de tip 2 (CB2R).Canabinoidele endocan sintetizate (endocannabinoide), receptorii canabinoizi și enzimele implicate în formarea și defalcarea canabinoizilor sunt colectiv cunoscute sub numele de sistemul endocannabinoid (ECS). Sa demonstrat că acest sistem influențează diferite procese neurologice și imunologice (Zhu, 2006 ; Tanasescu și Constantinescu, 2010 ). În plus, numeroase rapoarte demonstrează că endocannabinoidele și receptorii lor presupuși joacă un rol în dezvoltarea diferitelor malignități (Fujimura et al., 1989 ). Multe studii care investighează efectele canabinoizilor asupra progresiei tumorale au fost efectuate în cultura celulară. Cu toate acestea, datorită complexității micromediului tumoral, aceste constatări nu se traduc întotdeauna la modelele de animale întregi. Ca atare, scopul acestei revizuiri a fost de a compila și analiza rezultatele studiilor care au evaluat efectele canabinoizilor asupra dezvoltării cancerului la modelele animale Tabelul1 ) și pentru a examina cunoștințele actuale privind impactul canabinoizilor asupra creșterii tumorii în oameni.

tabelul 1

Evaluarea pre-clinică a canabinoizilor asupra dezvoltării tumorilor .

Tipul de cancer Tipul modelului – linia de celule Specii / sușă de animale canabinoizi Doză (rută) constatări Referințe
gliom Xenograft-C6.9 Șoarecii cu deficit imun Delta-9-THC 500 ug / zi (pt) Dimensiunea tumorii diminuată și expresia TIMP-1 tumorală Blázquez și colab., 2008b
JWH-133 50 ug / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii și exprimarea tumorală TIMP, inhibarea ceramidei a crescut creșterea tumorilor
Xenograft-C6 Rag 2 – / – șoareci WIN 55,212-2 50 ug / zi (it) Scăderea dimensiunii tumorii Galve-Roperh și colab., 2000
Delta-9-THC 500 ug / zi (it)
Ortotopic-C6 Wistar șobolan WIN 55,212-2 50-250 ug / zi (it) Creșterea supraviețuirii
Delta-9-THC 500-2500 ug / zi (it)
Xenograft-U87MG Șoareci șoareci Delta-9-THC 15 mg / kg / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii, nivelurile TUNEL și p8 au crescut în tumoare Jenkins și colab., 2006
Orthotopic-U87MG CB-17 șoareci SCID KM-233 2-12 mg / kg de două ori pe zi (ip) Scăderea dimensiunii tumorii Gurley și colab., 2012
Xenograft derivat de la pacient Aromatic Balb / c (nu / nu) KM-233 12 mg / kg, de două ori pe zi (ip) Întârzierea creșterii tumorii
Xenograft-C6 Rag 2 – / – șoareci JWH-133, WIN55,212-2 50 ug / zi (it) Dimensiunea diminuată a tumorii, efectul lui JWH-133 împiedicat de antagonismul CB2R Sánchez și colab., 2001
Celule de xenogrefă-astrocitom Rag 2 – / – șoareci JWH-133 50 ug / zi (it) Scăderea dimensiunii tumorii
Xenograft-U87MG Șoareci șoareci Delta-9-THC + TMZ 15 mg / kg THC, 5 mg / kg TMZ (pt) Reducerea mai mare a dimensiunii tumorii decât THC sau TMZ în monoterapie Torres și colab., 2011
Delta-9-THC + CBD 7,5 mg / kg THC 7,5 mg / kg CBD (pt) Reducerea mai mare a dimensiunii tumorii decât THC sau CBD în monoterapie
Delta-9-THC + CBD + TMZ 3,7 mg / kg THC 3,7 mg / kg CBD 5,0 mg / kg TMZ (pt) Reducerea mai mare a dimensiunii tumorii decât THC, CBD sau TMZ în monoterapie
Xenograft-T98G Șoareci șoareci Delta-9-THC + TMZ 15 mg / kg THC 5,0 mg / kg TMZ (pt) Reducerea mai mare a dimensiunii tumorii decât THC sau TMZ în monoterapie
Xenograft-C6.9 Șoarecii cu deficit imun Delta-9-THC 500 ug / zi (pt) Scăderea creșterii tumorii și exprimarea tumorii MMP-2 Blázquez și colab., 2008a
JWH-133 50 ug / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii și exprimarea tumorală MMP-2, inhibarea ceramidelor reduce creșterea tumorală
Xenograft-C6 Rag2 – / – șoareci JWH-133 50 ug / zi (it) Micșorarea dimensiunii tumorii și exprimarea tumorală a VEGFR Blázquez și colab., 2004
Xenograft-U87MG Amitic CD1 nud (nu / nu) CBD 0,5 mg / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii Massi și colab., 2004
Celule Xenograft-C6 sau astrocitom primar Rag2 – / – șoareci JWH-133 50 ug / zi (it) Scăderea dimensiunii tumorii și mărimea și funcționalitatea vaselor sanguine Blázquez și colab., 2003
Orthotopic-U251 Amitic nud (nu / nu) CBD 15 mg / kg (ip) Dimensiunea tumorii a scăzut, a scăzut expresia Id-1 și Ki67 în tumoră Aguado și colab., 2007
xenogrefă Amitic nud (nu / nu) CBD 15 mg / kg (ip) Scăderea dimensiunii tumorii, scăderea expresiei Id-1 și K167 în tumoare Aguado și colab., 2007
Xenograft-U87MG Șoareci șoareci Delta-9-THC 15 mg / kg / zi (pt) Dimensiunea tumorilor a fost redusă și a crescut TRB1, LC3, caspaza 3 și scăderea S6 în tumori Jenkins și colab., 2006 ;Salazar și colab., 2009
Xenograft-T98G Amitic nud Delta-9-THC 1,5 sau 15 mg / kg / zi (pt) Scăderea mărimii tumorii și efectul anti-tumoral inversat prin scăderea GRP55 Sánchez și colab., 2001
Celule ortotopice 3832 sau 387 Amitic nud (nu / nu) CBD 15 mg / kg, 5 zile / săptămână (ip) Scăderea inițială a mărimii tumorii urmată de rezistență Singer și colab., 2015
Orthotopic-GL261 C57BI / 6 CBD + Delta-9-THC 2 mg / kg fiecare (ip) CBD și THC îmbunătățit efectul de ucidere a radiațiilor ionizante Scott și colab., 2014
Xenograft-celule stem gliomice Amitic nud HU-210, JWH-133 30 uM înainte de inoculare (pt) Scăderea ratei de creștere a tumorii și mărirea dimensiunilor markerilor de celule stem a mărit markerii de diferențiere în tumoră Duntsch și colab., 2006
Xenograft-C6.9 Șoarecii cu deficit imun Delta-9-THC 500 ug / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii și exprimarea MMP în tumoare Blázquez și colab., 2008a
JWH-133 50 ug / zi (pt) Scăderea dimensiunii tumorii și exprimarea MMP în tumoră, inhibarea ceramidei a împiedicat regresia tumorii
Cancer de colon Model de cancer de colon indus de azoximetan Șoareci ICR masculi CBD 5 mg / kg 3 ori pe săptămână (ip) Reducerea focarelor aberante de cripte (ACF), numărul polipilor și tumorilor Aviello și colab., 2012
Model de cancer de colon indus de azoximetan Șoareci ICR masculi Extract de canabis bogat în CBD 5 mg / kg (ip) Reducerea focarelor aberante de cripte (ACF), numărul polipilor și tumorilor Romano și colab., 2014
Xenograft-HCT-116 Amiic nud feminin CBG 3 și 10 mg / kg (ip) A redus creșterea Borrelli și colab., 2014
Modele de cancer de colon induse de azoximetan Șoareci ICR masculi 5 mg / kg (ip) ACF redus, număr de tumori / șoarece
Xenogrefei-HT-29 Șoareci șoareci HU-331 5 mg / kg (ip) Angiogeneza redusă Kogan și colab., 2006
Xenogrefei-HT-29 Șoareci șoareci HU-331 5 mg / kg (ip, sc, it) Creșterea tumorală redusă Kogan și colab., 2004
Generalitate toxicitate in vivo Șoareci Sabra, șoareci SCID-NOD HU-331 7,5 mg / kg (ip) Mai puțină toxicitate decât doxorubicina Kogan și colab., 2007
Xenogrefei-HT-29 masculi șoareci nudi 5 mg / kg (ip) Creșterea tumorală redusă și mai puțin cardiotoxică decât doxorubicina
Modelul de colon de colonie indus (azoximetan, AOM + sulfat de dextran sodic, DSS) Masculi CD1 masculi O-1602 3 mg / kg (ip) Numărul redus și zona tumorilor reduse. Scăderea încărcării tumorii histoscore și exprimarea markerului de proliferare PCNA.Mediatorii cheie reduși care leagă inflamația cu cancerul colorectal cum ar fi: mediatorul inflamator TNF-α și factorii de transcripție oncogeni STAT3 și NFκB Kargl și colab., 2013
Cancer de ficat Xenograft-HepG2 Bărbat athymic mascul Delta-9-THC 15 mg / kg (pt) Creșterea exprimării gamma PPAR Vara și colab., 2013
JWH-015 1,5 mg / kg (pt) Reducerea dependentă de PPAR în creșterea tumorii
Xenograft-HepG2- și HuH-7 Șoareci atymic Delta-9-THC 15 mg / kg (pt) Creșterea pAMPK, pAKT redus, pS6.Reducerea autoghidică dependentă de creșterea tumorii Vara și colab., 2011
JWH-015 1,5 mg / kg (pt)
Orthotopic-HepG2 Șoareci atymic Delta-9-THC 15 mg / kg (ip) Scăderea formării ascitei, creșterea pAMPK, pAKT redus, pS6. Nivele alfa fetoproteinice reduse Vara și colab., 2011
JWH-015 1,5 mg / kg (ip)
Xenograft-Mz-ChA-1 (cholangiocarcinom) Șoareci șoareci AEA 10 mg / kg (ip) Reducerea dependentă de GPR55 a creșterii tumorii Huang și colab., 2011b
O-1602 10 mg / kg (ip)
Șoareci atymic AEA 10 mg / kg (ip) Reducerea creșterii tumorii și a expresiei VEGF DeMorrow et al., 2008
Pancreatic Xenograft-MiaPaCa2 Șoareci șoareci Delta-9-THC 15 mg / kg (pt) Creșterea tumorală redusă Carracedo și colab., 2006
JWH-133 1,5 mg / kg (pt)
Orthotopic-MiaPaCa2 WIN 55,212-2 1,5 mg / kg (2 zile), apoi 2,25 mg / kg (2 zile), apoi 3,0 mg / kg (10 zile) (ip) Reducerea creșterii și răspândirea celulelor tumorale pancreatice
sân Orthotopic-4T1.2 MVT-1 BALB / c CBD 10 mg / kg (pt) Creșterea tumorilor a scăzut.Niveluri scăzute ale pAkt și EGFR Elbaz și colab., 2015
Ortotopic-MVT-1 FVB
Xenogrefei-MBA-MD-321 Atmică nu / nu Extract CBD bogat 6,5 mg / kg (it) Creșterea tumorilor a scăzut Ligresti și colab., 2006
Intraplanar-MBA-MD-321 BALB / c CBD 5,0 mg / kg (ip) Scaderea metastazelor tumorale
Orthotopic-4T1 BALB / c CBD 1,0, 5,0 mg / kg (ip) Scăderea creșterii tumorii și a metastazelor McAllister și colab., 2011
Orthotopic-4T1 BALB / c CBD O-1663 0,5, 1,0, 10 mg / kg CBD;1,0 mg / kg O-1663 (ip) Scăderea creșterii tumorii și a metastazelor Murase și colab., 2014
Xenogrefei-MDA-MB-231 Atmică nu / nu CBD O-1663 0,5, 1,0, 10 mg / kg CBD;1,0 mg / kg O-1663 (ip) Scaderea metastazelor tumorale. O-1663 a demonstrat o potență mai mare comparativ cu CBD
Xenograft-4T1 BALB / c Delta-9-THC 12,5, 25, 50 mg / kg (sc) Creșterea creșterii tumorilor și a metastazelor McKallip și colab., 2005
SCID-NOD Delta-9-THC 25 mg / kg (sc) Nu are efect asupra creșterii tumorilor
Xenograft (intraplanar) -EMT6 BALB / c Delta-9-THC 25, 50 mg / kg (ip) Nu are efect asupra răspunsului imun
Xenograft (intraplanar) -4T1 BALB / c Delta-9-THC 25, 50 mg / kg (ip) Scăderea răspunsului imunitar anti-tumoral în mod dependent de CB2
CFUGEMM-MMTV-neu MMTV-neu Delta-9-THC 0,5 mg / animal (pt) Scăderea creșterii tumorale, multiplicitatea și metastazele.Scăderea nivelului Akt Caffarel și colab., 2010
JWH-133 0,05 mg / animal (pt)
Xenograft-N202.1 Atmică nu / nu Delta-9-THC 0,5 mg / animal (pt) Scăderea creșterii tumorale este mediată de Akt
JWH-133 0,05 mg / animal (pt)
Xenogrefei-MDA-MB-231 SCID WIN-55,212-2, JWH-133 5,0 mg / kg (ip) Scăderea creșterii tumorale, angiogeneza și metastazarea Qamri și colab., 2009
CFUGEMM-MMTV-PyMT MMTV-PyMT WIN-55,212-2, JWH-133 5,0 mg / kg (ip) Scăderea creșterii și progresiei tumorale
CFUGEMM-MMTV-PYMT MMTV-PyMT JWH-015 5,0 mg / kg (pt) Volumul și greutatea tumorilor au scăzut. Scăderea fosforilării CXCR4 Nasser și colab., 2011
Orthotopic-NT2.5 FVB
Orthotopic-SUM159 Nude Mice JWH-015 10,0 mg / kg (pt) Volumul și greutatea tumorilor au scăzut. Scăderea semnalizării EGFR și IGF-1R McKallip și colab., 2005
Ortotopic-MCF-7
Xenogrefei-MDA-MB-231 Atmică nu / nu Agonist CB2 sintetic 2,0 mg / kg (ip) Scăderea creșterii tumorii Morales și colab., 2015
Alogrefă-TSA-E1 C57BL / 6 Met-F-AEA 0,5 mg / kg (ip) Scade metastazele Grimaldi și colab., 2006
prostată Xenograft-LNCaP MF-1 nud CBD 1,0, 10, 100 mg / kg (ip) Creșterea tumorilor a scăzut De et al., 2013
Xenogrefei-DU-145 MF-1 nud CBD 1,0, 10, 100 mg / kg (ip) Creșterea potențială a tumorii
Xenogrefei-PC-3 Atmică nu / nu JWH-015 0,15 mg / kg (sc) Creșterea tumorilor a scăzut Olea-Herrero și colab., 2009
plămân Xenograft-A549 NMRI nu / nu CBD 5,0 mg / kg (sc) Scăderea creșterii tumorii, inhibitor de activator de plasminogen – 1 Ramer și colab., 2010a
Xenograft-A549 NMRI nu / nu CBD 5,0 mg / kg (ip) Scaderea metastazelor tumorale Ramer și colab., 2010b
Xenograft-A549 NMRI nu / nu CBD 5,0 mg / kg (ip) CBD upregulate ICAM-1 și TIMP-1. ICAM-1 a fost necesar pentru proprietățile anti-metastatice ale CBD Ramer și colab., 2012
Xenograft-A549 NMRI nu / nu CBD 5,0 mg / kg (ip) CBD a redus creșterea tumorii, aceasta a fost inversată prin administrarea concomitentă cu antagonist PPAR-y Ramer și colab., 2013
Alogrefă-LL2 C57BL / 6 Delta-9-THC 5,0 mg / kg (pt) Nu a avut un efect semnificativ asupra creșterii tumorilor Martin-Banderas și colab., 2015
Alogrefă-3LL C57BL / 6 Delta-9-THC 5,0 mg / kg (ip) Creșterea creșterii tumorii în modul imunocompetent Zhu și colab., 2000
Xenograft-L1C2 BALB / c Delta-9-THC 5,0 mg / kg (ip) Nu are efect asupra creșterii tumorii în modelul imunosupresat
Xenograft-A549 SCID Delta-9-THC 5,0 mg / kg (pt) Scăderea creșterii tumorilor și a metastazelor. Akt scăzut Preet și colab., 2008
Xenograft-3LL C57BL / 6 Met-F-AEA 0,5 mg / kg (ip) Scaderea metastazelor tumorale Bifulco și colab., 2001
Alogrefă-3LL C57BL / 6 Met-AEA 5,0 mg / kg (ip) Creșterea creșterii tumorale într-o manieră dependentă de COX-2
Xenograft-L1C2 BALB / c Met-AEA 5,0 mg / kg (ip) Creșterea creșterii tumorale într-o manieră dependentă de COX-2 Gardner și colab., 2003
Glanda tiroida Xenograft-KiMol Amitic Nud VDM-11 5,0 mg / kg (it) Scăderea dimensiunii tumorii Bifulco și colab., 2004
AA-5-HT 5,0 mg / kg (it)
Met-AEA 0,7 mg / kg (pt) Dimensiunea diminuată a tumorii, efectul anti-tumoral blocat de antagonistul CB1 Bifulco și colab., 2001
Met-AEA 0,5 mg / kg (pt) Dimensiunea diminuată a tumorii, efectul anti-tumoral blocat de antagonistul CB1, exprimarea VEGF a scăzut în tumoare
Celule Xenograft-ARO Balb / c (nu / nu) șoareci nudi JWH-133 50 ug / ml (it) Celulele ARO suprapresive CB2 au redus greutatea tumorii față de celulele vectorului ARO-gol
melanomul Xenograft-CHL-1 Șoareci ami șoareci ami Delta-9-THC 15 mg kg (po) Creșterea tumorilor reduse, Ki67 și creșterea celulelor TUNEL pozitive Armstrong și colab., 2015
Xenograft-HCmel12 (intracutanat) Șoarecii Cnr1 / 2 – / – s-au încrucișat în modelul de șoarece de melanom Hgf-Cdk 4R24C pentru a genera șoareci cu un fenotip de piele închisă care dezvoltă melanoame cu deficit de receptor CB1 și CB2. Delta-9-THC 5 mg / kg (sc) Reducerea dependente de receptorii CB în creșterea tumorii Glodde și colab., 2015
Xenograft-B16 Șoareci C57BL / 6 și nud WIN-55,212-2 50 ug / zi (pt) Creșterea tumorilor reduse, proliferarea celulelor, apoptoza și angiogeneza Blázquez și colab., 2006
JWH-133
Xenograft B-16 (intraplantar) Șoareci C57BL / 6 WIN-55,212-2 50 ug / zi (pt) Reducerea metastazelor la nivelul plămânilor și ficatului
JWH-133 JWH-133
NMSC Xenograft-PDV.C57 Șoareci nud (NMRI nu) WIN-55,212-2 6,7 ug / ul (pompă de curgere – 0,52 uL / ​​h (11 zile) Inhibarea creșterii tumorilor cutanate, angiogenezei și activării EGFR Casanova și colab., 2003
JWH-133
DMBA / TPA model de carcinogeneză a pielii Șoareci ICR feminin JWH-018 0,02 și 0,2 uM (până la) Inflamația inhibată, promovarea papiloamelor cutanate, incidența tumorilor Nakajima și colab., 2013
JWH-122 0,2 și 2 uM (până la)
JWH-210 0,2 și 2 uM (până la)

pt, peritumor; intratumor; ip, intraperitoneal; sc, cubcutanat; la, actual; po oral.

Modele tumorale animale in vivo

Modelele tumorale pe animale au devenit un pilon în cercetarea cancerului preclinic datorită capacității lor de a produce o creștere tumorală destul de previzibilă. Primul model tumoral folosit pentru a studia tumorigenesis a fost modelul carcinogenezei chimice. Acest model utilizează utilizarea a doi carcinogeni cunoscuți, un inițiator și un promotor. Inițiatorii sunt de obicei utilizați într-o singură doză pentru a provoca leziuni ireversibile ale ADN-ului. Un promotor este dat în doze repetate pentru a crește proliferarea celulelor și a induce daune ADN ulterioare (Kociba și Schwetz, 1982 ). Modelele tumorale implantabile sau grefate sunt, de asemenea, utilizate în mod obișnuit. Subtipurile majore ale acestor modele sunt modelul (1) syngeneic (alogref), în care liniile de celule tumorale de origine gazdă sunt injectate subcutanat în animale imunodependente și (2) modelul de xenogrefă, unde celulele distincte de gazda de implantare sunt subcutanat injectat sau grefat în animale cu deficit imun (Teicher, 2006 ). Un tip de grefare tumorală mai provocator din punct de vedere tehnic este acela al modelului ortotopic în care celulele tumorale sau țesuturile sunt altoite direct în organul sau sistemul de origine tumorală (Peterson și Houghton, 2004 ).Xenograftele derivate de la pacient oferă o valoare translațională ridicată și sunt create atunci când țesutul tumoral al pacienților umani este implantat într-un animal imuno-compromis (Jin et al., 2010 ). Modelele de șoarece concepute genetic (GEMM) sunt de asemenea utilizate pentru studiul carcinogenezei. În GEMM, șoarecii transgenici care supraexprimă oncogene sau gene dominante negative ale supresoarelor tumorale sunt adesea mai susceptibili la inducerea tumorilor spontane (Sharpless și Depinho, 2006 ).Modelele knockout în care expresia genelor specifice este dezactivată la animale expuse la agenți cancerigeni oferă de asemenea informații valoroase despre mecanismele formării tumorilor (Rosenberg et al., 2009 ). Fiecare dintre aceste modele tumorale este distinctă și posedă avantaje și dezavantaje în funcție de obiectivele științifice și clinice.

Cancer la creier

Se estimează că mai mult de 23.000 de indivizi vor fi nou diagnosticați cu cancere ale sistemului nervos central (SNC) în 2016 (Siegel și colab., 2016 ). Există multe tipuri distincte de tumori neuronale și gliale care se dezvoltă în creier. Gliomele sunt un subtip tip tumoral al SNC care derivă din țesutul glial și reprezintă aproximativ 80% din toate tumorile cerebrale maligne primare (Ostrom și colab., 2015 ).Prognosticul pentru acest neoplasm este slab, cu o rată medie de 5 ani de supraviețuire de 5,1%. Ca atare, sunt necesare noi strategii pentru a influența abordările terapeutice actuale. ECS a fost examinat pe modele gliomice clinice și preclinice. Mai multe studii arată că țesuturile gliomice de la rozătoare și de la oameni exprimă componente ECS funcționale incluzând receptorii CB1 și CB2 (Sánchez et al., 2001 , Moreno și colab., 2014 ). Mai mult, expresia CB2 sa dovedit a fi ridicată în gliomurile de grad înalt (Sánchez et al., 2001 ; Ellert-Miklaszewska et al., 2007 ). Astfel, o serie de investigații informative efectuate în primul rând de grupul Guzman au examinat efectele canabinoidelor asupra supraviețuirii celulelor gliomice, cu scopul de a evalua fezabilitatea dezvoltării acestor agenți ca anti-neoplaști noi.

Numeroase studii indică faptul că Δ9-tetrahidrocanabinolul (Δ9-THC) este un inductor puternic al decesului gliom in vivo . Folosind un model xenograft de celule gliom C6, sa demonstrat că creșterea tumorii a fost semnificativ redusă prin Δ9-THC (Galve-Roperh și colab., 2000 ). După implantarea ortotopică a celulelor C6, supraviețuirea globală a animalelor tratate cu Δ9-THC a fost de asemenea crescută. Studiile in vitro cu linia celulară C6 au sugerat că reducerea indusă de Δ9-THC în creșterea tumorii a apărut ca o consecință a creșterii sintezei de ceramidă și a activării Erk. Un alt studiu a arătat că Δ9-THC a redus creșterea xenogrefelor gliomului U87MG (Jenkins et al., 2006 ). Experimentarea în linia de celule U87MG a determinat acumularea de ceramidă și inducerea proteinelor de stres ER p8, CHOP10 și TRB3, pentru decesul indus de Δ9-THC. Autorii au demonstrat în continuare importanța p8 în creșterea tumorii prin utilizarea fibroblastelor de embrion de șoarece transformate (MEF) în care dezvoltarea tumorii a fost redusă la animalele p8 + / + tratate cu Δ9-THC în comparație cu animalele tratate cu vehicul. În contrast, nu a fost observată o diferență semnificativă în creșterea tumorii la Δ9-THC sau la șoareci p8 – / –tratați cu vehicul, sugerând că p8 a fost necesară pentru moartea tumorală mediată de A9-THC. Într-un studiu ulterior efectuat de acest grup, s-a observat autofagia mediată de stările reticulului endoplasmatic și moartea celulară în gliomul tratat cu Δ9-THC. În mod specific, Δ9-THC a determinat o creștere a proteinei de stres ER, a TRB3, a proteinei autofagice, a LC3 și a apoptozei, precum și o scădere a proteinei mTORC, p-S6 în tumorile xenogrefate U87MG (Salazar et al., 2009 ). Acest model de expresie a proteinei a fost observat, de asemenea, în biopsiile gliomului de la 2 pacienți cu glioblastom multiform tratați prin administrare intracraniană cu Δ9-THC. Experimentele in vitro cu linia celulară U87MG au sugerat că activarea mediată de Δ9-THC a TRB3 a reprezentat o legătură critică între căile de stres ER și autofagie deoarece activarea TRB3 a fost necesară pentru inactivarea complexului Akt și mTORC1. Alte rapoarte au arătat că administrarea Δ9-THC îmbunătățește rezultatul terapeutic al gliomului anti-neoplazic, temezolamidă (TMZ) utilizată clinic (Torres și colab., 2011 ). În acest studiu, Δ9-THC a redus semnificativ creșterea tumorilor xenogrefă U87MG tratate cu TMZ în comparație cu TMZ sau Δ9-THC singur. În mod similar, administrarea Δ9-THC + canabidiol (CBD) sau Δ9-THC + CBD + TMZ a redus semnificativ tumorigeneza în comparație cu medicamentele individuale (Torres și colab., 2011 ). Schema combinată de medicamente a fost asociată cu expresia LC3 și moartea celulară predominantă în tumorile U87MG.Mecanismul morții celulare a fost, de asemenea, examinat în celule U87MG cultivate, unde inhibarea sintezei ceramidei și autofagia au împiedicat citotoxicitatea celulară (Torres și colab., 2011 ). Deoarece fiecare dintre aceste studii a determinat de asemenea că efectul citotoxic al Δ9-THC a fost dependent de receptorii canabinoizi, rezultatele acestor rapoarte indică faptul că sinteza ceramidei, stresul ER, autofagia și activarea receptorului canabinoid sunt probabil mecanismul comun al Δ9-THC- indusă de moartea gliomului.

Reglarea canabinoidă a proteinelor de remodelare a matricilor poate juca un rol și în activitatea anti-tumorală. Matrix metalloproteinazele (MMP) pot promova sau preveni invazia tumorală și metastazele prin degradarea matricei extracelulare și a altor proteine ​​asociate celulelor (Lukaszewicz-Zajac et al., 2014 ). În plus, efectele MMPs sunt contracarate de inhibitorii de țesut de metaloproteinaze (TIMP). MMP / TIMP reglează direct, de asemenea, creșterea tumorii, apoptoza tumorii și angiogeneza. O examinare a efectului Δ9-THC asupra creșterii xenogrefei de celule C6.9 a arătat că animalele tratate cu Δ9-THC conțineau tumori mai mici cu expresia MMP-2 redusă în comparație cu animalele de grup de control (Blázquez et al., 2008a ). Δ9-THC a redus de asemenea creșterea tumorală și exprimarea MMP-2 în tumorile pacienților tratați cu Δ9-THC. Studiile de cultură a celulelor cu celule C6.9 au confirmat că expresia MMP-2 și viabilitatea celulară au scăzut ca urmare a expunerii Δ9-THC (Blázquez et al., 2008a ). Un studiu diferit efectuat de acest grup de cercetare a indicat, de asemenea, participarea selectivă a TIMP-1 la activitatea anti-neoplazică a Δ9-THC (Blázquez et al., 2008b ). Similar cu MMP, TIMP au atât un impact pozitiv, cât și unul negativ asupra creșterii tumorilor (Lukaszewicz-Zajac et al., 2014 ). La xenogrefele C6.9, Δ9-THC a redus dezvoltarea tumorii și TIMP-1 tumorală, dar a avut un impact redus asupra exprimării TIMP-2 sau TIMP-3. Reglarea reglabilă selectivă TIMP-1 a fost observată, de asemenea, în probele de tumoare pacientă după administrarea Δ9-THC. Studiile de cultură celulară au arătat că Δ9-THC a scăzut expresia TIMP-1 prin creșterea stresului ER și a sintezei ceramidei și a demonstrat că Δ9-THC a redus migrarea celulelor C6.9 (Lukaszewicz-Zajac et al., 2014 ). Aceste studii sugerează că reglarea în jos a MMP-2 și TIMP-1 este importantă pentru reglarea Δ9-THC a mărimii tumorii, totuși este nevoie de o muncă suplimentară pentru a arăta dacă reducerea acestor proteine ​​care modulează matricea alterează și comportamentul metastatic și invaziv al celulelor tumorale in vivo .

O investigare a efectelor Δ9-THC asupra xenogrefelor umane glioblastom-T98G a demonstrat efecte dependente de concentrație cu concentrații scăzute de Δ9-THC, determinând o creștere modestă a creșterii tumorale și concentrații mari Δ9-THC care promovează moartea celulelor tumorale (Sánchez et al ., 2001 ).Experimentele din celulele T98G cultivate au sugerat că acest efect a fost mediat de formarea unui complex dimeric funcțional între receptorii GPR55 și CB2, astfel încât concentrațiile scăzute de Δ9-THC au activat receptorul CB2 și expresia Erk, promovând astfel creșterea celulelor tumorale. Cu toate acestea, în prezența concentrațiilor mari Δ9-THC, Δ9-THC a inhibat GPR55 care a blocat receptorul CB2 și activarea Erk, inhibând astfel creșterea celulelor tumorale. Această constatare este în concordanță cu rapoartele care arată că receptorul canabinoid asociat cu proteina G, GPR55, este supraexprimat în cazurile de cancer și promovează carcinogeneza (Falasca și Ferro, 2016 ).

Majoritatea agenților chimioterapeutici disponibili clinic demonstrează o toxicitate semnificativă față de cancer și celulele normale. Această lipsă de selectivitate produce deseori efecte secundare nedorite care limitează utilitatea terapeutică. Δ9-THC a indus preferențial moartea celulelor în tumorigen în comparație cu astrocitele non-tumorigenice (Jenkins et al., 2006 ). Mai mult, la șobolanii care nu poartă tumori, Δ9-THC (2500 μg) prezintă toxicitate limitată și nu afectează supraviețuirea animalelor, sănătatea, comportamentul sau parametrii hematopoietici (Galve-Roperh et al., 2000 ). Aceste constatări sugerează că Δ9-THC va provoca efecte adverse limitate, făcând astfel acest compus un candidat atractiv pentru utilizare terapeutică. În plus, efectele antiemetice, stimulatoare a apetitului și analgezice ale Δ9-THC și ale altor canabinoide pot oferi ajutor pentru co-morbidități importante asociate în mod obișnuit cu cancerul și chimioterapia cancerului.

Cannabidiolul (CBD) este un fitocannabinoid non-psihopropic al cărui efect asupra creșterii tumorale este explorat pe larg. CBD a redus semnificativ creșterea xenogrefei U87MG în comparație cu animalele de control vehicul (Massi et al., 2004 ). O examinare in vitro a mecanismului de acțiune a sugerat că inducerea de specii reactive de oxigen (ROS) și activarea receptorului CB2 a fost implicată în efectul anti-tumoral.Totuși, spre deosebire de Δ9-THC, toxicitatea CBD nu pare să fie reglementată de CB1 sau ceramidă. Mai mult, într-un model tumoral ortotopic și subcutanat, CBD a scăzut semnificativ creșterea tumorii celulelor U251 (Soroceanu et al., 2013 ). În tumorile generate de ambele metode, expresia markerului de proliferare, Ki67 și a inhibitorului proteinei de legare a ADN (Id-1) a fost redusă. Id-1 este un factor de transcripție care împiedică diferențierea celulelor tumorale, iar expresia sa este crescută în cazul tumorilor foarte agresive (Ling et al., 2006 ). Studiile de cultură a celulelor au arătat că CBD a inhibat expresia Id-1 care a avut loc coincid cu o reducere a invazivității celulare U251 (Soroceanu et al., 2013 ). Un studiu de urmărire efectuat de acest grup a demonstrat că CBD a inhibat creșterea tumorală și a crescut supraviețuirea animalelor implantate ortotopic cu celule primare 3832 și 387 de glioblastom (Singer și colab., 2015 ).Reducerea mărimii tumorii a fost însoțită de scăderea expresiei Id-1 și Sox-2 indicând o reducere a agresivității tumorii. Administrarea continuă a CBD în acest model a avut ca rezultat reducerea capacității de reacție la CBD, creșterea expresiei genelor de răspuns antioxidant și expresia crescuta a markerilor mezenchimali în tumori. Investigarea mecanismului in vitro a sugerat că rezistența la CBD a fost determinată în primul rând de activarea SCL7A11 (o țintă transcripțională a Nrf2) a semnalizării antioxidante ca inhibare a acestei ținte a scăzut supraviețuirea celulelor tumorale și a amplificat activitatea antitumorală a CBD. Un alt studiu a arătat că CBD a potențat efectul de ucidere al radiației ionizante (IR), o terapie clinică comună pentru glioblastom. Folosind un model xenograft ortotopic, CBD + Δ9-THC + IR a redus semnificativ dimensiunea glioamelor GL261 comparativ cu CBD + Δ9-THC sau IR singur (Scott et al., 2014 ). Creșterea celulelor TUNEL pozitive în tumorile izolate de la animale expuse la CBD + Δ9-THC + IR moarte celulară implicată ca mecanism de inhibare a creșterii tumorii. Astfel, activitatea antitumorală a Δ9-THC și CBD a fost demonstrată în diferite modele tumorale in vivo și căile diferite prin care acești agenți declanșează moartea par să favorizeze co-administrarea cu alți agenți chimioterapeutici.

Numeroase studii sugerează că canabinoidele sintetice cum ar fi JWH-133, WIN 55,212-2 și HU-210 sunt agenți chimioterapeutici promițători pentru tratamentul glioamelor. La xenogrefeele C6 murine, creșterea tumorilor solide ale gliomului a fost semnificativ inhibată de JWH-133 în comparație cu animalele de grup martor (Sánchez et al., 2001 ). Sa constatat că acest efect este mediat de CB2, dar nu de receptorul CB1. În același model animal, JWH-133 a inhibat, de asemenea, creșterea celulelor gliomului uman. Examinarea mecanismului de citotoxicitate în celulele C6 cultivate a arătat că s-au cerut sinteze de ceramidă pentru moartea celulelor tumorale mediate de JWH-133. Studiile ulterioare efectuate de acest grup au validat mecanismul in vitro demonstrând că blocarea sintezei ceramidei in vivo a scăzut activitatea anti-tumorală a lui JWH-133 (Blázquez et al., 2008a , b ). Aceste studii au arătat că ceramida a fost implicată în supresia indusă de JWH-133 a proteinelor asociate cu invazia, MMP-2 și TIMP-1. Rapoartele combinate sugerează că inducerea sintezei de ceramidă de către JWH-133 determină o supraviețuire și invazie a celulelor tumorale de reducere.

Efectul canabinoizilor sintetici asupra angiogenezei a fost, de asemenea, examinat. JWH-133 a redus creșterea glioamelor C6 care a fost însoțită de o scădere a VEGF tumoral, pro-angiogen și VEGFR (Blázquez et al., 2004 ). S-a determinat că nivelele VEGFR au fost, de asemenea, scăzute în biopsiile gliomului de la pacienții tratați cu Δ9-THC. Studiile in vitro cu celule C6 au demonstrat că atât JWH-133 cât și WIN 55,212-2 au scăzut fosforilarea VEGFR2 și nivelele VEGF prin creșterea producției de ceramidă. Reducerea semnalizării VEGF de către canabinoide a fost, de asemenea, dependentă de receptorii CB1 și CB2. O examinare mai detaliată a efectului canabinoidelor asupra angiogenezei a arătat că JWH-133 a scăzut permeabilitatea vaselor de sânge localizate la nivelul tumorilor, precum și creșterea celulelor gliomului C6 și a celulelor derivate de la pacient în studiile de tumori xenogrefe (Blázquez et al., 2003 ). În concordanță cu aceste rezultate, expresia mRNA a proteinelor VEGF, Ang2 și MMP-2 de angiogeneză și de promovare a metastazei a fost scăzută prin JWH-133. Mai mult, studiile in vitro utilizând celule HUVEC au demonstrat că JWH-133 a inhibat migrarea celulelor endoteliale și a declanșat moartea care a fost inversată prin antagonizarea receptorilor CB1 și CB2. Constatările acestor rapoarte indică faptul că prevenirea canabinoizilor de angiogeneză depinde de producția de ceramidă și de activarea receptorilor canabinoizi.

Dovezile acumulate sugerează că o subpopulație a tumorilor cerebrale provine din celule stem pluripotente (Singh et al., 2004 ). Aceste celule nediferențiate sunt adesea asociate cu prognostic slab și fenotipuri tumorale foarte agresive, în timp ce celulele gliale bine diferențiate sunt de obicei mai puțin agresive (Wan et al., 2011 ). Ca atare, populația de celule stem U87MG și gliomul uman au fost tratate cu JWH-133 sau HU-210 și apoi implantate subcutanat pentru a examina efectul canabinoidelor asupra acestui subtip de celule tumorale (Aguado et al., 2007 ). Celulele tratate cu canabinoide au format tumori mai mici, care au conținut niveluri scăzute de proteine ​​în stadiu asemănător cu tulpini, cum ar fi nestin și niveluri ridicate de proteine ​​asociate diferențierii, incluzând β-tubulina III și S-100β. În concordanță cu aceste constatări, JWH-133 și HU-210 au scăzut expresia nestin și au mărit expresia GFAP, S-100β și β-tubulinei III în celulele gliomice cultivate ca tulpini. Prin urmare, se pare că activitatea anti-neoplastică a canabinoizilor sintetici poate fi atribuită capacității lor de a preveni supraviețuirea celulelor tumorale, invazia și angiogeneza în timp ce promovează diferențierea celulelor tumorale.

KM-233 este un cannabinoid sintetic care semnalează prin receptorii CB1 și CB2 și este un derivat al Δ8-THC (Krishnamurthy et al., 2008 ). Activitatea anti-neoplazică a KM-233 a fost examinată într-un protocol ortotopic al celulelor tumorale U87MG în care a apărut o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii (Gurley și colab., 2012 ). Aceste rezultate au fost verificate într-un studiu de tumori xenogrefă utilizând țesut multiform de glioblastom derivat de la pacient. Studiile in vitro au arătat că moartea U87MG indusă de KM-233 a fost prevenită prin antagonizarea receptorului CB1. Un studiu ulterior al acestui grup a confirmat activitatea antitumorală a KM-233 împotriva tumorilor xenogrefei U87MG și a demonstrat de asemenea că KM-233 produce leziuni minime ale țesutului neuronal în intervalul de dozaj terapeutic (Duntsch et al., 2006 ). Ca atare, KM-233 poate fi un agent eficient împotriva gliomului cu un profil de siguranță acceptabil similar cu alte canabinoide.

Cea mai mare parte a cunoștințelor despre efectul canabinoizilor asupra creșterii cancerului în modelele in vivo derivă din studiile de gliom menționate mai sus. O mare parte din această activitate a demonstrat o activitate antitumorală puternică, a confirmat mecanismele in vitro de acțiune antitumorală de canabinoizi și a furnizat dovezi că aceste molecule au fost minim toxice și, prin urmare, au pavat calea pentru realizarea unui studiu clinic cu un număr mic de pacienți cu gliom NCT01812603 ). Cu toate acestea, sunt necesare experimente suplimentare la animale pentru a defini proprietățile farmacocinetice ale canabinoizilor înainte de efectuarea unor studii la om la scară largă. Va fi deosebit de important să se examineze acumularea de medicamente în tumorile și dispoziția medicamentului în compartimentele corpului după administrarea medicamentului prin căi diferite, deoarece majoritatea studiilor de gliom realizate până în prezent utilizează administrarea medicamentului intra / peri-tumoral. Astfel de investigații pot identifica mai multe căi de administrare convenabile din punct de vedere clinic, stabilesc amploarea stabilității medicamentului și a metabolismului, oferind în același timp indicii despre potențialele efecte adverse ale acestor agenți.

Cancerul sistemului digestiv

Cancerul sistemului digestiv include cancerul de colon, stomac, ficat și pancreatic. În Statele Unite, aceste afecțiuni maligne combinate reprezintă cea mai mare incidență a cancerului în afară de cancerul de piele și sunt a doua cauză principală de deces pentru ambele sexe. În 2016, aproximativ 304.930 de cazuri noi de cancer digestiv vor fi diagnosticate în SUA cu 153.030 decese estimate (Siegel et al., 2016 ).

Cancer colorectal

Cancerul colorectal (CRC) este cel mai letal tip de cancer digestiv urmat de cancer pancreatic și apoi de ficat. Studiile recente susțin că ECS joacă un rol critic în dezvoltarea CRC și, prin urmare, este considerată o țintă adecvată pentru inhibarea CRC. Nivelurile de endocannabinoid, anandamidă (AEA), enzimele care participă la biosinteza și degradarea AEA, precum și ținta moleculară CB2, sunt crescute în specimene tumorale ale pacienților cu CRC (Cianchi și colab., 2008 ; ). Mai mult, a existat o corelație pozitivă între exprimarea receptorului CB2 și creșterea cancerului de colon uman. În concordanță cu această constatare, receptorul CB2 a fost un marker prognostic slab în stadiile avansate ale cancerului de colon (etapa III și IV) (Martinez-Martinez și colab., 2015 ). Prin urmare, ECS poate avea un impact semnificativ asupra progresiei tumorilor de colon.Activitățile anti-cancer ale cannabinoidelor fito și sintetice în modelele de animale cu cancer de colon au fost, de asemenea, raportate. În cazul carcinogenezei colonului azoximetanic indusă chimic (AOM), extractul fitocannabinoid, CBD și Cannabis sativa (care conține un conținut ridicat de CBD, una dintre componentele principale ale medicamentului botanic, Nabiximols) a redus formarea aberantă a focarului cript (ACF) și numărul de polipi precanceroși și tumori (Aviello și colab., 2012 ; Romano și colab., 2014 ). Experimentele in vitro din aceleași studii au sugerat că citotoxicitatea a fost mediată de CB1, TRPV1 și PPARγ (CBD și extract de canabis) sau CB2 (extract de canabis) (Aviello et al., 2012 ; Romano et al., 2014). În plus, fitocannabinoidul non-psihoactiv, cannabigerol (CBG), a redus creșterea și dezvoltarea xenogrefei HCT-116 și a formării cancerului de colon indusă de AOM. Folosind liniile celulare HCT-116, moartea celulară a fost prevenită prin blocarea receptorilor TRPM8 dar nu CB1, CB2 sau TRPV1 (Borrelli și colab., 2014 ). Canabinoidele sintetice au prezentat, de asemenea, activitate anti-cancer în diferite modele animale. HU-331, un compus chinonă sintetizat din cannabidiol, angiogeneză redusă și creștere tumorală într-un model xenograft HT-29 (Kogan et al., 2004 , 2006 ). La xenograftele șoarecilor nud cu celule HT-29, HU-331 a prezentat, de asemenea, o inhibare mai mare a creșterii tumorale decât doza chomoterapeutică utilizată clinic, doxorubicina (Kogan et al., 2007). Mai mult, un studiu comparativ care utilizează modele multiple pe animale a arătat că HU-331 prezintă o mai mică cardiotoxicitate decât doxorubicina. Într-un studiu diferit, O-1662 un analog al cannabidiolului anormal, a redus numărul și dimensiunea tumorilor formate de AOM + dextran sulfat de sodiu în modelul de cancer de colon indus de colită. Această activitate a fost însoțită de reducerea inflamației, proliferării și inducerea apoptozei în țesutul tumoral (Kargl și colab., 2013 ). Deși numeroase studii au testat efectul canabinoizilor și derivaților lor în diferite modele CRC, rapoarte care utilizează agenți care se leagă selectiv la receptorii CB1 sau CB2 lipsesc. Ca atare, rolul direct al activării receptorului canabinoid în contextul tratamentului CRC nu a fost abordat in vivo .

Cancer de ficat

Există două tipuri majore de cancer la ficat, carcinom hepatocelular (HCC, cunoscut și ca hepatom), care provine din hepatocite și reprezintă aproximativ 75% din cancerele hepatice și cholangiocarcinomul care se dezvoltă în canalele biliare ale ficatului (Huang et al. , 2011a ). Xu și colab. a constatat că expresia receptorilor CB1 și CB2 a fost crescută în țesuturile HCC și a fost puternic asociată cu prognoza îmbunătățită și cu rate de supraviețuire fără boală (Xu și colab., 2006 ). În schimb, Mukhopadhyay și colab. au raportat că receptorii CB1 promovează inițierea și progresia HCC indusă de dietilnitrozamină (DEN) la șoareci (Mukhopadhyay și colab., 2015). Prin urmare, este oportun să se investigheze dacă receptorii canabinoizi sunt ținte potrivite pentru tratamentul cancerului hepatic. Phytocannabinoid, Δ 9 -THC și agonist al receptorului CB2 sintetic, JWH-015 a redus creșterea xenogrefe de tumori HepG2 și HuH-7-derivate și dezvoltarea ascita diminuat într – un model ortotopic de HCC. Activitățile anti-tumorale ale Δ 9-THC și JWH-015 în liniile celulare de carcinom hepatocelular (HepG2 și HuH-7) au fost mediate prin activarea receptorilor CB2 urmat de ceramide a crescut, ER-stres, activitatea PPAR-γ, și în cele din urmă inducerea autofagiei (Vara et al., 2011 , 2013). Mai mult, endocannabinoidul AEA a redus creșterea creșterii xenogrefelor de cholangiocarcinom derivate din Mz-ChA-1 și a reglat în jos expresia tumorală a factorilor angiogenici, VEGF-C, VEGF-R2 și VEGF-R3 în tumorile tratate cu AEA. Activitatea anti-neoplazică a AEA a fost mediată de receptorii GPR55 ( in vivo și in vitro ), activarea semnalizării Wnt / JNK ( in vitro ) și recrutarea receptorului de deces Fas în plute lipidice ( in vitro ) (DeMorrow et al. , 2008 ; Huang și colab., 2011b). Aceste studii oferă un sprijin puternic că canabinoizii fito, sintetici și endogeni conferă efecte anti-proliferative asupra celulelor tumorale hepatice, cu toate acestea, în aceste rapoarte xenogrefele sunt modelul primar utilizat. Perspective suplimentare ar putea fi obținute prin evaluarea efectului canabinoizilor asupra HCC utilizând modele de carcinogeneză chimică care evaluează creșterea tumorală cu carcinogeni relevanți din punct de vedere clinic în micromediul lor nativ.

Cancer pancreatic

ECS joacă un rol activ în carcinogeneza pancreatică. Sa raportat că expresia receptorilor CB1 și CB2 a fost crescută în tumorile pancreatice umane comparativ cu pancreasul normal (Carracedo et al., 2006 , Michalski și colab., 2008 ). Deși nivelurile de endocannabinoide, AEA, 1-AG și 2-AG au rămas nemodificate în cazul cancerului pancreatic comparativ cu pancreasul uman normal, niveluri ridicate de exprimare a receptorului CB1 și niveluri scăzute de enzime degradante endocannabinoide, FAAH și lipoză monoacil glicerol (MAGL) au fost asociate cu o supraviețuire mai scurtă (Michalski et al., 2008 ). Pe de altă parte, Carracedo et al., Au demonstrat că Δ 9-THC și JWH-133 au redus creșterea creșterii xenogrefelor derivate din MiaPaCa2. În plus, WIN-55,212-2 a redus creșterea tumorilor pancreatice MiaPaCa2 implantate orthotopic și a împiedicat răspândirea celulelor tumorale în organele distale (Carracedo et al., 2006 ). Studiile in vitro au arătat că activitatea anti-proliferativă a canabinoizilor a fost mediată de activarea receptorilor CB2, urmată de sinteza de novo a ceramidei și de inducerea stresului ER (Carracedo et al., 2006 ).

În mod colectiv, ECS joacă un rol important în progresia cancerelor digestive, incluzând cancerele de colon, ficat și pancreatic. Exprimarea receptorilor canabinoizi este crescută în tumori în comparație cu țesuturile normale, ceea ce indică faptul că canabinoidele endogene au activitate de promovare a cancerului. Cu toate acestea, studiile preclinice au arătat că exogene sintetice, fito-și endocannabinoide au redus incidența tumorală, creșterea și angiogeneza. Deși nu există suficiente dovezi pentru a explica acest efect, aceste evenimente aparent opuse pot fi explicate prin efectul bifazic al canabinoizilor. Deși concentrațiile scăzute de canabinoide (<10 uM) măresc progresia tumorii, concentrațiile mari (> 10 uM) reduc proliferarea celulelor canceroase (Martinez-Martinez și colab., 2015). Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a descoperi potențialele efecte bifazice in vivo și a determina concentrațiile optime de medicament necesare pentru a preveni creșterea cancerului pancreatic. Mai mult, din moment ce numărul studiilor privind tumora pancreatică cu canabinoide este extrem de limitat, sunt necesare mai multe cercetări pentru a demonstra eficacitatea canabinoidului.

Cancer mamar

Cancerul de sân este cel mai frecvent diagnosticat cancer la femei și a doua cauză principală a deceselor cauzate de cancerul feminin în Statele Unite (Siegel et al., 2016 ). Factorii de risc pentru dezvoltarea acestui tip de cancer includ: sexul feminin, antecedente familiale ale acestei boli, obezitatea și înlocuirea hormonului asociat menopauzei (Kaminska et al., 2015 ). Studiile recente au sugerat că canabinoizii și ECS au jucat un rol în progresia cancerului mamar și pot avea potențial terapeutic (Caffarel et al., 2012 ).

Cancerul de sân poate fi împărțit în trei subtipuri: cancer de sân sensibil la hormoni, care exprimă receptorii de estrogen (ER) și / sau receptorii de progesteron (PR); HER2-cancer de sân pozitiv, care exprimă receptorul factorului de creștere epidermal uman (ErbB2, membru al familiei EGFR); și cancerul de sân triple negativ (TNBC), un tip de cancer de sân care este dificil de tratat din cauza lipsei expresiei ER, PR și HER2. Expresia receptorilor canabinoizi diferă între aceste subtipuri de cancer mamar. Receptorii CB1 s-au raportat că sunt prezenți la 28% din toți pacienții cu carcinom mamar, 14% fiind HER2 pozitivi. Pe de altă parte receptorii CB2 s-au găsit la 72% din carcinoamele de sân și 91% din aceste tumori au fost HER2 pozitive, sugerând o posibilă legătură între expresia HER2 și CB2 (Qamri et al., 2009; Caffarel și colab., 2010 ; Pérez-Gómez și colab., 2015 ). De interes, sa sugerat o corelație între expresia receptorului CB2 și agresivitatea cancerului mamar (Caffarel et al., 2006 ). Ca atare, efectele canabinoizilor asupra creșterii tumorii mamare și a metastazelor folosind modele in vivo au ajutat la elucidarea potențialului lor terapeutic și prognostic.

Phytocannabinoids precum Δ 9 -THC și CBD induce atât regresia cancerului de san si progresia in vivo , ceea ce indică faptul că există o interacțiune complexă între acești compuși și cancer. CBD sa dovedit a diminua creșterea tumorii în mai multe modele de cancer mamar, incluzând: două modele ortotopice, un model de șoarece modificat genetic (GEMM) și un model de xenogrefă TNBC (Ligresti et al., 2006 ; McAllister et al., 2011 ; Murase et al. , 2014 ; Elbaz și colab., 2015). CBD a redus semnificativ incidența metastazelor pulmonare în modelele TNB xenografte metastatice și ortotopice de șoarece. Mai mult, două dintre aceste studii care au utilizat modele modificate genetic și xenografte au sugerat că CBD a provocat aceste efecte prin inhibarea activării EGFR, a secreției citokinice și a expresiei Akt (McAllister et al., 2011; Elbaz și colab., 2015 ). De asemenea, sa demonstrat că derivatul CBD, O-1663, diminuează creșterea xenogrefei TNBC printr-un mecanism care necesită generarea stresului oxidativ (Murase et al., 2014 ). În concordanță cu constatările pentru CBD, Δ 9 -THC afectarea creșterii tumorii, multiplicitate si metastazelor in ambele HER2 pozitiv soareci MMTV-neu (a GEMM) și HER2 șoareci xenografted pozitivi (Caffarel et al.,2010 ). Acest grup a constatat , de asemenea , că moderarea pro-tumorigen Akt a fost implicat în efectele anti-proliferative ale Δ 9 -THC (Caffarel et al., 2010 ). În contrast, fitocannabinoidele au promovat, de asemenea, dezvoltarea tumorii. Grupul Nagarkatti a constatat că șoarecii implantați cu 4T1 celule care au fost tratate cu Δ 9 -THC afișată mai mare potențial tumorigen și metastatic prin inhibarea gazdă antitumorale răspunsurilor imune (McKallip et al., 2005 ). Într-adevăr, suprimarea imunității indusă de fitocannabinoid a fost raportată ca fiind mediată de receptorul CB2 în modele similare tumorale (Zhu și colab., 2000 ).

Agoniștii sintetici ai receptorilor canabinoizi au fost, de asemenea, utilizați pentru a elucida rolul receptorilor CB1 și CB2 în creșterea cancerului mamar. Activarea receptorilor CB1 / CB2 utilizând WIN-55,212-2 a condus la scăderi semnificative ale creșterii tumorale și ale metastazei pulmonare la un xenogrefă TNBC și la un model de șoarece MMTV-PyTV (virusul tumorii mamare care codifică antigenul T al virusului polimer al virusului T) modelat genetic (Qamri et al., 2009 ). Mai mult, activarea receptorului CB2 selectiv cu JWH-133 a inhibat creșterea tumorilor și a metastazelor scăzute la șoareci MMTV-PyTV, șoareci MMTV-neu HER2 pozitivi și xenogrefe derivate de la MDA-MB231 (Qamri și colab., 2009 ; Caffarel și colab. 2010 ; Morales și colab., 2015 ). Urmărirea in vitroStudiile efectuate în MDA-MB231, MDA-MB468 și celulele N202.1 , de asemenea , a sugerat că activarea receptorului CB2 de canabinoide sintetice , cum ar fi JWH-133 downregulated pro-tumorigenă prostaglandina E 2 (PGE 2 ) sau Akt similar cu phytocannabinoids (Qamri et al. , 2009 ; Caffarel și colab., 2010 ). Un alt agonist al receptorului CB2, JWH-105, a descoperit că inhibă creșterea tumorală într-un model de șoarece NT2.5-ortotopic și modelul MMTV-PyMT și această observație corespundea nivelurilor pro-metastatice fosfo-CXCR4 și fosfo-ERK in vivo și in vitro (Nasser și colab., 2011). În plus, sa constatat că activarea receptorilor CB2 de către un compus similar, JWH-015, a scăzut creșterea tumorală și greutatea atât în ​​modelele ortotopice ER-pozitive cât și ER-negative (Elbaz și colab., 2016 ). Șoarecii tratați cu JWH-015 au prezentat scăderea semnalizării EGFR și IGF-1R și exprimarea Akt (Elbaz și colab., 2016 ). În cele din urmă, s-a demonstrat că analogul sintetic și metabolic stabil al AEA, 2-metil-2’F-anandamidă (Met-F-AEA) a scăzut metastazele pulmonare în xenogrefe derivate din celule TSA-E1 (Grimaldi et al., 2006 ). În cea mai mare parte, in vivostudiile indică faptul că fito-, sintetic- și endo- canabinoidele suprimă dezvoltarea tumorii în modele pozitive pentru receptorii hormonali, EGFR pozitiv și triple negativ pe modele de cancer de sân. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pe animale pentru a înțelege modul în care reglementarea canabinoidă a sistemului imunitar influențează creșterea tumorii mamare.

Cancer de prostată

Carcinomul prostatei este dezvoltarea de celule maligne în glanda de prostată reproductivă masculină. Este cel mai frecvent diagnosticat cancer la toți bărbații, cu aproximativ 180.000 de cazuri noi în 2016 (Siegel et al., 2016 ). Acest tip de cancer este, de asemenea, a doua cauză principală de decese cauzate de cancer la bărbați, care în primul rând pare să fie un rezultat al detectării târzii. Factorii de risc pentru dezvoltarea acestei boli sunt vârsta avansată, istoria familiei și rasa.

Canabinoizii și receptorii lor au arătat promisiunea ca terapeutici potențiali în cancerul de prostată. Exprimarea receptorilor CB1 și CB2 sa dovedit a fi crescută în cancerul de prostată în comparație cu țesutul prostatic normal și se sugerează că acestea sunt corelate pozitiv cu evoluția bolii slabe (Sarfaraz et al., 2005 ; Chung et al., 2009 ). Progresia cancerului de prostată depinde de activitatea androgenică și în timp ce ECS poate influența această semnalizare, interacțiunea dintre aceste sisteme în contextul cancerului este puțin înțeleasă (Sánchez et al., 2003a , b ). Deși numeroase studii au evaluat efectul canabinoizilor asupra cancerului de prostată în studiile privind cultura celulară, relativ puține rapoarte au determinat dacă aceste efecte apar în cazul in vivomodele animale. Grupul lui Di Marzo a constatat că extractele de canabis îmbogățite cu CBD au redus efectiv creșterea tumorii în xenogrefeele LNCaP pozitive la receptorul androgenului, dar au creat creșterea tumorală a xenogrefelor DU-145 negative pentru receptorii androgenici (De et al., 2013 ). Mai mult, experimentele in vitro care utilizează linii celulare PC-3, DU-145, 22RV1 și LNCaP în acest studiu au constatat că CBD a scăzut expresia receptorului androgen sugerând că diastransferul între căile de semnalizare CBD și androgen poate afecta creșterea tumorală. CBD a crescut, de asemenea, în mod semnificativ generarea expresiei ROS și pro-apoptotică CHOP10 în aceste patru linii celulare de cancer de prostată (De et al., 2013). În mod similar, JWH-015 a condus la scăderea proliferării tumorale în xenogrefele derivate din PC-3. Aceste efecte antiproliferative au fost examinate in vitro și au fost sugerate a fi mediate de sinteza indusă de CB2 a ceramidei (Olea-Herrero și colab., 2009 ). În timp ce aceste studii arată un rol promițător pentru canabinoizi în țintirea cancerului de prostată, sunt necesare mai multe cercetări pentru a stabili definitiv eficacitatea canabinoid in vivo și importanța semnalizării receptorilor androgenici în acest sistem.

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar este cel mai mortal neoplasm atât la bărbați, cât și la femei din Statele Unite, cu un număr de morți anticipat să depășească 150 000 de persoane în 2016 (Siegel et al., 2016 ). Cele două tipuri majore de cancer pulmonar sunt cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) și cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc pentru dezvoltarea acestei boli sunt fumatul tutunului, predispoziția genetică și expunerea la gaz radon. Numerele de supraviețuire din această boală demonstrează cu putere nevoia de intervenții noi. Ca atare, canabinoizii au fost evaluați in vivo pentru eficacitatea lor împotriva cancerului pulmonar.

Receptorii CB1 au fost exprimați în 24% din țesuturile NSCLC umane, în timp ce expresia receptorului CB2 a fost găsită la 55% din NSCLC, sugerând un rol pentru receptorii CB în dezvoltarea tumorii (Preet et al., 2011 ). Cannabinoids , cum ar fi Δ 9 -THC, CBD și Met-AEA obtina efecte diferite in modele animale de cancer pulmonar. Administrarea CBD la șoareci cu xenogrefe de celule A549 a redus creșterea tumorală, invazia și metastazarea (Ramer et al., 2010a , b , 2012 ). Urmăriți-vă in vitroexperimentele care au utilizat liniile celulare de cancer pulmonar A549, H358 și H460 au sugerat că efectul anti-metastatic al CBD a fost mediată de creșterea reglabilă a moleculei 1 de adeziune intracelulară (ICAM-1), o proteină anti-metastatică care a fost sugerată pentru a suprima creșterea tumorală printr-un mecanism de supraveghere imună (Wolfram et al., 2000 ; Ramer și colab., 2012 ). Într-un alt studiu, CBD a prezentat efecte anti-tumorale care au fost inversate prin administrarea concomitentă a unui antagonist PPARγ in vivo(Ramer și colab., 2013 ). În mod similar, Preet et.al. a constatat că phytocannabinoid, desaturazei 9 -THC, downregulated Akt în xenogrefe derivate din A549, care a corespuns cu scăderea creșterii tumorii și a metastazelor (Preet et al., 2008). În contrast, Zhu și colab. a arătat că Δ 9 -THC a crescut tumorigen celulelor cancerului pulmonar 3LL la șoareci imunocompetenți allografted și au demonstrat că CB2 inhibarea mediată de activitate a limfocitelor anti-tumorale a fost mecanismul primar pentru creșterea tumorală accelerată (Zhu și colab., 2000 ). Mai mult, acești investigatori și grupul Arevalo a constatat că Δ 9 -THC administrare a avut nici un efect asupra creșterii tumorii la șoarecii imunodeficienți xenografted (Zhu și colab. 2000 ;. Martin-Banderas și colab, 2015 ). Analogii stabili ai AEA au arătat, de asemenea, efecte diferențiate asupra progresiei cancerului pulmonar in vivo. Grupul Dubinett a constatat că meta-AEA a crescut creșterea tumorală într-un model murin xenograft și alogrefă și că inhibarea COX-2 a abrogat aceste efecte (Gardner et al., 2003 ). În schimb, Bifulco și colab. a constatat că tratamentul met-F-AEA a redus metastazele tumorale într-un model xenograft derivat din celula 3LL (Bifulco et al., 2001 ). Aceste studii sugerează că ECS joacă un rol atât în ​​progresia și suprimarea cancerului pulmonar. În consecință, mai multe dintre aceste studii indică faptul că imunitatea antitumorală este suprimată de anumite canabinoide, exacerbând creșterea tumorală la animalele cu imunitate competentă. Ca atare, explorarea interacțiunii dintre sistemul imunitar, ECS și dezvoltarea cancerului pulmonar poate fi critică pentru a determina dacă canabinoidele sunt potrivite pentru tratamentul cancerului pulmonar.

Cancer tiroidian

Cancerul tiroidian este cel mai frecvent diagnosticat malignitate endocrină în Statele Unite. Se estimează că mai mult de 64.000 de cazuri noi vor fi identificate, iar 1900 de decese vor rezulta din această boală (Siegel et al., 2016 ). Deși rata mortalității este relativ scăzută în comparație cu alte tipuri de cancer, sunt necesare opțiuni terapeutice pentru formele agresive ale acestei boli, a căror letalitate este considerată a fi asociată cu starea de diferențiere a tumorii (Lee și colab., 2016 ). Relativ puține studii au examinat efectul canabinoizilor asupra dezvoltării tumorilor tiroidiene in vivo , dar aceste rapoarte au arătat că ECS a fost exprimată și a fost capabilă să moduleze creșterea tumorii (Portella și colab., 2003 ; Bifulco și colab., 2004; Shi și colab., 2008 ). De exemplu, activitatea unei varietăți de modulatori ECS a fost examinată în celulele tiroidiene KiMol care generează tumori nediferențiate în modele xenografte (Bifulco și colab., 2004 ). În acest studiu, canabinoidul sintetizat endogen, 2-AG a redus dezvoltarea tumorii tiroidiene. În mod similar, agenții care au inhibat EMT (VDM-11) și au blocat hidroliza AEA (AA-5HT) prevenită in vivocreștere tumorală. De asemenea, moleculele stabile metabolic, arvanil și met-F-AEA au produs, de asemenea, o reducere semnificativă a creșterii tumorii. Rezultatele acestui studiu au sugerat că manipularea sistemului CE a fost o opțiune viabilă pentru a preveni propagarea celulelor tumorale tiroidiene. Studiile preclinice suplimentare au fost efectuate cu met-F-AEA. Utilizând modelul de xenogrefă cu celule KiMol sa determinat că met-F-AEA a prevenit creșterea tumorilor tiroidiene și că acest efect a fost inversat prin antagonismul receptorului CB1 (Bifulco et al., 2001 ). Alte studii cu celule KiMol au confirmat activitatea anti-tumorală a met-F-AEA și au indicat, de asemenea, că acest agent a reglat angiogeneza tumorală (Portella și colab., 2003). În mod specific, tumorile izolate din animale tratate cu met-F-AEA au conținut nivele reduse de receptori VEGF și VEGF comparativ cu animalele tratate cu vehicul. În plus, reducerea semnalizării VEGF ar putea fi prevenită prin blocarea activității receptorului CB1. Într-un alt studiu, canabinoidul sintetic, JWH-133, a fost testat în modelul de tumori foarte agresive ARO (Shi et al., 2008 ). Creșterea tumorii xenogrefă utilizând celule ARO / CB2 (o linie celulară de cancer tiroidian care supraexprimă receptorul CB2) a fost inhibată la șoarecii tratați cu JWH-133 în comparație cu vehiculul. Experiența culturii celulare a sugerat că toxicitatea JWH-133 a fost mediată de receptorul CB2, spre deosebire de met-F-AEA, care a fost raportat că inițiază moartea celulară a carcinomului tiroidian prin CB1 (Portella și colab., 2003). Datele colectate până acum sugerează că modulatorii sintetici ai sistemului EC reprezintă noi ținte terapeutice pentru cancerul tiroidian. Cu toate acestea, din cauza insuficienței studiilor in vivo privind cancerul tiroidian cu canabinoide, este necesară o evaluare mai amplă pentru a defini cu încredere rolul ECS în această malignitate.

Cancer de piele

Epiderma este compusă din diferite tipuri de celule, incluzând keratinocitele și melanocitele, care sunt sursa cancerului de piele non-melanom (NMSC) și, respectiv, melanomului. Cancerul de piele este cel mai frecvent cancer in Statele Unite , cu aproximativ 5,4 milioane de noi leziuni (3,3 milioane de cazuri) de NMSC și mai mult de 76.000 de cazuri noi de melanom diagnosticate in fiecare an (American Cancer Society, 2016 ; Siegel și colab,. 2016 ). Melanomul este mai mortal și mai agresiv decât NMSC. Se estimează că peste 10 000 de pacienți vor muri de melanom în 2016 (Siegel și colab., 2016 ). Mai multe in vitro și in vivostudiile sugerează că ECS joacă un rol vital în dezvoltarea melanomului și în dezvoltarea și progresia NMSC (revizuită în Soliman și colab., 2016a ). S-a raportat că receptorii CB1 și CB2 s-au exprimat în linii celulare de melanom uman, precum și în biopsii melanomului cutanat uman (Blázquez et al., 2006 ). În plus, nivelele circulante ale endocanabinoidului, 2-AG, au crescut în melanomul de șoarece B16F10 metastatic, precum și la pacienții cu melanom metastatic, sugerând o legătură între progresia ECS și melanom (Sailler și colab., 2014). Mai mult decât atât, în keratinocitele normale umane și murine și în tumorile de piele nemelanomice (de exemplu, papilom, carcinom bazocelular, carcinom cu celule scuamoase) au fost exprimate receptorii CB1 și CB2 și au fost necesari pentru dezvoltarea NMSC in vivo(Casanova et al., 2003 , Zheng și colab., 2008 ).

melanomul

Activitatea antitumorală a canabinoizilor fito-și sintetici împotriva melanomului a fost raportată în diferite studii in vivo utilizând modele de tumori xenogrefă. Phytocannabinoid, Δ 9 -THC a scăzut proliferarea, moartea a crescut și a redus creșterea xenogrefelor CHL-1 melanom (Armstrong și colab., 2015 ). Folosind soareci cu deficit CB1 / CB2-receptor (CB1 / 2 – / – ), grupul Glodde a demonstrat că efectul antitumoral al Δ 9 -THC pe xenogrefe HCmel12 a fost dependentă de receptorii canabinoizi (Glodde și colab. 2015). Cannabinoidele sintetice, cu afinități diferite pentru receptorii CB1 și CB2, au ajutat la aruncarea luminii asupra potențialului de țintire a receptorilor CB1 și CB2 în melanom. Agonistul CB1 / CB2 mixt, WIN-55212,2 a scăzut progresia și metastazarea celulelor melanomului B16F10 la șoareci după implantare subcutanată și intra-planară (Naeem et al., 2006 ). Deoarece efectele psihotrope ale WIN-55212,2 sunt mediate în primul rând de receptorul CB1, s-au examinat efectele antitumorale ale canabinoidului selectiv CB2, JWH-133. JWH-133 a fost la fel de eficace ca WIN55212,2 pentru inhibarea creșterii tumorilor melanomului, sugerând că activitatea antitumorală a canabinoizilor a fost mediată de activarea receptorului CB2 (Naeem et al., 2006). Prin urmare, datele generate până acum indică faptul că agoniștii receptorilor canabinoizi pot fi ținte terapeutice adecvate pentru melanom. Noile abordări clinice pentru combaterea melanomului implică mobilizarea celulelor T citotoxice cu anticorpi monoclonali cum ar fi ipilimumab și nivolumab. Deoarece canabinoizii sunt imunomodulatori cunoscuți, efectele canabinoizilor asupra imunosupravării cancerului trebuie abordate în studiile viitoare pentru a avea o înțelegere completă a potențialului terapeutic al acestor molecule.

Cancer de piele non-melanom

Mai multe studii arată că canabinoidele și endocannabinoidele au activitate anti-cancer împotriva NMSC prin căile dependente de receptorii canabinoizi sau independenți (Van Dross et al., 2013 ; Soliman și Van Dross, 2015 , Soliman și colab., 2016b ). Există două modele bine cunoscute de animale pentru NMSC, modelul de carcinogeneză a pielii induse de UVB (Fischer et al., 2007 ) sau protocolul de carcinogeneză chimică în două etape, utilizând un inițiator al tumorii, cum ar fi dimetilbenz [a] -antracina ) și un promotor al tumorii cum ar fi 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA) (Kiraly și colab., 2016 ). Folosind deficit de receptori CB1 și CB2 (CB1 / 2 – / – ) și de tip sălbatic (CB1 / 2 + / +), sa stabilit că receptorii CB1 și CB2 au fost necesari pentru formarea papilloma inițiată de UVB-lumină. În contrast, studii similare cu șoarecii CB1 / 2 + / + și CB1 / 2 – / – în modelul DMBA / TPA au demonstrat că receptorii canabinoizi nu au fost necesari pentru tumorigeneza pielii. Datele din aceste două studii diferite indică faptul că implicarea ECS în dezvoltarea cancerului de piele depinde de tipul stimulului (Zheng et al., 2008 , Gegotek et al., 2016 ). In vivoactivitățile anti-tumorale ale canabinoidelor sintetice diferite au fost, de asemenea, raportate. WIN-55,212-2 și JWH-133 au redus creșterea, vascularizația afectată și au redus expresia diferiților factori proangiogenici în modelul xenograft PDV.C57 al celulei tumorale epidermice (Casanova et al., 2003 ). Într-un alt studiu, activitatea antitumorală a altor canabinoide sintetice a fost analizată în modelul de carcinogeneză a pielii DMBA / TPA, unde JWH-018, JWH-122 și JWH-210 au redus incidența și multiplicitatea tumorilor în comparație cu animalele tratate cu vehicule (Nakajima et al., 2013). În mod colectiv, se pare că ECS este implicată în formarea NMSC indusă de UVB și că canabinoidele fito-și sintetice sunt capabile să scadă creșterea NMSC în diferite modele de tumori. Va fi important ca investigațiile viitoare să includă modele de țesuturi NMSC umane (cum ar fi PDX) în examinarea activității canabinoide, deoarece multe dintre rapoartele existente utilizează în primul rând xenogrefă de țesuturi de șoarece și modele cancerigene induse de cancer.

Concluzie

Pentru a obține o înțelegere cu privire la potențialul translațional și terapeutic al canabinoizilor, această revizuire sa axat pe examinarea eficacității globale a acestor molecule în studiile la animale și la om. Majoritatea in vivo studiile pe animale discutate aici indică faptul că canabinoizi din plantă, de sinteză și de origine endogenă sunt capabile să reducă în mod eficient creșterea tumorii și invazia (tabelul (Table1).1). În plus, studiile clinice care evaluează eficacitatea canabinoidă la subiecții umani sunt limitate, totuși aceste studii au arătat că canabinoidele pot fi anti-neoplazice sigure și eficiente. Deoarece studiile clinice la scară largă sunt lipsite, examinarea activității canabinoizilor în modele animale translatabile clinic (cum ar fi PDX) ar trebui să fie obiectivul cercetărilor viitoare, deoarece această abordare poate oferi o evaluare mai precisă a potențialului terapeutic al canabinoizilor.

Această revizuire a încercat, de asemenea, să cupleze studii in vivo pe animale cu experimente in vitropentru a examina mecanismele de acțiune cannabinoide de acțiune și pentru a identifica țintele celulare specifice. Studiile analizate aici indică faptul că canabinoidele generează activitate prin căile dependente de receptorul canabinoid și independente. Mai mult, procese precum producția de ceramidă, stresul ER, autofagia, angiogeneza și remodelarea matricei, par să reglementeze activitatea antitumorală a canabinoizilor. Prin urmare, aceste investigații aruncă o lumină asupra rolului canabinoizilor asupra creșterii tumorale in vivo și pot deschide în cele din urmă calea pentru dezvoltarea de noi terapeutici canabinoizi pentru tratamentul cancerului.

Contribuția autorului

DL, ES, LG și RV au contribuit la conceperea și proiectarea studiului, achiziționarea de date și analiza și interpretarea datelor. Toți autori au participat la redactarea sau revizuirea manuscrisului, iar toți autori au aprobat versiunea finală a manuscrisului pentru depunere.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută cu fonduri de la un grant al lui Golfer împotriva cancerului și o finanțare internă pentru semințe din cadrul diviziei de cercetare și studii postuniversitare, Universitatea din Carolina de Est.

Glosar

Abrevieri

ACF aberante focare de criptografie
1-AG 1-arachidonoil glicerol
2-AG 2-arachidonoil glicerol
ABDH domeniul alfa / beta-hidrolază; AEA arachidonoil etanolamidă
Akt proteina kinaza B
Ang2 angiopoietină-2 proteină
AOM azoxymethane
BBB sange-creier-bariera
CB1 receptorul canabinoid tip 1; CB2 receptor canabinoid de tip 2
CBD cannabidiol
CBG cannabigerol
CHOP10 Proteină omologă C / EBP
COX-2 2ciclooxigenazei
CNS sistem nervos central
CRC cancer colorectal
DEN dietilnitrozamină
DMBA dimetilbenz [a] -antracen
DNA acidul dezoxiribonucleic
ECS sistem endocannabinoid
EGFR receptorul factorului de creștere epidermică
EMT transportator de membrană endocannabinoid
ER receptori estrogeni
ER-stres stresul reticulului endoplasmatic
ERK kinaza reglată prin semnal extracelular
FAAH acid hidroxid de amidă de acid gras
Fas Superfamilia receptorului TNF
GEMMs modele de șoarece modificate genetic
ACGP proteină acidă fibrilată glială
GPR55 Receptorul cuplat cu proteină G 55
HCC carcinom hepatocelular
HER2 receptorul factorului de creștere epidermal uman de tip 2
ICAM-1 molecula de adeziune intracelulară-1
Id-1 inhibitor al proteinei de legare a ADN-ului
JNK c-jun kinază N-terminală
LC3 Microtubule asociate proteinei 1A / 1B-lanț ușor 3
MAGL monoacilglicerol lipaza
MEF fibroblaste de embrion de șoarece
MMP matrice metaloproteinază
mTORC mamifer de complex de rapamicină
NMSC cancerul de piele non-melanom
NSCLC carcinom pulmonar cu celule mici
P-450 citocromul P-450
pCXCR4 receptorul chemokin fosfo-CXC 4
PPARy receptorul activat de proliferatorul peroxizomului gamma
relatii cu publicul progesteron
p-S6 fosfo-S6 ribozomal
ROS specii reactive de oxigen
S-100B S100 proteina B de legare la calciu
SCLC carcinom pulmonar cu celule mici
THC de tetrahidrocanabinol
TIMP inhibitori de țesut al metaloproteinazelor
TMZ temezolamide
TPA 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat
TNBC cancerul de sân triple negativ
TRB3 tribbles proteina 3 homologă
TRPM8 receptorul cationic potențial receptorului potențial, subfamilia M, membrul 8
TRPV1 receptor potențial tranzitoriu de vanilloid
UVB lumină ultravioletă B
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
VEGFR receptorul factorului de creștere endotelial vascular.
Front Pharmacol . 2016; 7: 361.
Publicat online 2016 Oct 7 doi: 10.3389 / fphar.2016.00361
PMCID: PMC5054289
PMID: 27774065

Daniel A. Ladin , 1 Eman Soliman , 1, 2 LaToya Griffin , 1 și Rukiyah Van Dross 1, 3, *

Referințe

  • Aguado T., Carracedo A., Julien B., Velasco G., Milman G., Mechoulam R., și colab. . (2007). Canabinoizii induc diferențierea celulelor stem asemănătoare gliomului și inhibă gliomageneza . J. Biol. Chem. 282 , 6854-6862. 10.1074 / jbc.M608900200 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Societatea Americana de Cancer (2016). Statisticile cheie pentru cancerele cutanate bazale și scuamoase . Atlanta, GA: sursa online.
  • Armstrong JL, Hill DS, McKee CS, Hernandez-Tiedra S., Lorente M., Lopez-Valero I., și colab. .(2015). Exploatarea autofagiei citotoxice induse de canabinoizi pentru a determina moartea celulelor melanomului . J. Invest. Dermatol. 135 , 1629-1637. 10.1038 / jid.2015.45 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Aviello G., Romano B., Borrelli F., Capasso R., Gallo L., Piscitelli F. și colab. . (2012). Efectul chimiopreventiv al cannabidiolului non-psihotropic fitocannabinoid asupra cancerului de colon experimental . J. Mol. Med. 90 , 925-934. 10.1007 / s00109-011-0856-x [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Bifulco M., Laezza C., Portella G., Vitale M., Orlando P., De Petrocellis L, și colab. . (2001). Controlul sistemului cannabinoid endogen al creșterii tumorale dependente de oncogene ras . FASEB J. 15 , 2745-2747. 10.1096 / fj.01-0320fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Bifulco M., Laezza C., Valenti M., Ligresti A., Portella G., DI Marzo V. (2004). O nouă strategie de blocare a creșterii tumorale prin inhibarea inactivării endocannabinoide . FASEB J. 18 , 1606-1608. 10.1096 / fj.04-1754fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Carracedo A., Barrado L., Real PJ, Fernández-Luna JL, Velasco G., și colab. . (2006).Receptorii canabinoizi ca obiective noi pentru tratamentul melanomului . FASEB J. 20 , 2633-2635. 10.1096 / fj.06-6638fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Carracedo A., Salazar M., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008b). Reglarea în jos a inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor-1 în glioame: un nou marker al activității antitumorale cannabinoide? Neuropharmacology 54 , 235-243. 10.1016 / j.neuropharm.2007.06.021 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Casanova ML, Planas A., Gómez del PT, Villanueva C., Fernández-Aceñero MJ, et al. .(2003). Inhibarea angiogenezei tumorale de canabinoide . FASEB J. 17 , 529-531. 10.1096 / fj.02-0795fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., González-Feria L., Alvarez L., Haro A., Casanova ML, Guzmán M. (2004). Canabinoizii inhibă calea factorului de creștere endotelial vascular în glioame . Cancer Res. 64 , 5617-5623. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3927 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Salazar M., Carracedo A., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008a). Canabinoizii inhibă invazia celulară a gliomului prin exprimarea în jos a expresiei metaloproteinazei-matrice matrice . Cancer Res. 68 , 1945-1952. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5176 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Borrelli F., Pagano E., Romano B., Panzera S., Maiello F., Coppola D., și colab. . (2014). Carcinogeneza coloanei este inhibată de antagonistul TRPM8 cannabigerol, un cannabinoid non-psihopropic derivat din Cannabis . Carcinogeneza 35 , 2787-2797. 10.1093 / carcin / bgu205 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Caffarel MM, Andradas C., Mira E., Pérez-Gómez E., Cerutti C., Moreno-Bueno G., și colab. .(2010). Canabinoizii reduc progresia cancerului mamar condusă de ErbB2 prin inhibarea Akt . Mol. Cancer. 9 : 196. 10.1186 / 1476-4598-9-196 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Caffarel MM, Andradas C., Pérez-Gómez E., Guzmán M., Sanchez C. (2012). Canabinoidele: o nouă speranță pentru terapia cancerului de sân? Cancer Treat. Rev. 38 , 911-918. 10.1016 / j.ctrv.2012.06.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Caffarel MM, Sarrio D., Palacios J., Guzmán M., Sánchez C. (2006). Delta9-tetrahidrocanabinolul inhibă progresia ciclului celular în celulele cancerului de sân uman prin reglarea Cdc2 . Cancer Res. 66 , 6615-6621. 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4566 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Carracedo A., Gironella M., Lorente M., Garcia S., Guzmán M., Velasco G., și colab. . (2006).Canabinoizii induc apoptoza celulelor tumorale pancreatice prin intermediul genelor legate de stres reticulului endoplasmatic . Cancer Res. 66 , 6748-6755. 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0169 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Casanova ML, Blázquez C., Martinez-Palacio J., Villanueva C., Fernández-Aceñero MJ, Huffman JW, și colab. . (2003). Inhibarea creșterii tumorilor pielii și a angiogenezei in vivo prin activarea receptorilor canabinoizi . J. Clin. Investi. 111 , 43-50. 10.1172 / JCI200316116 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Chen L., Chen H., Li Y., Li L., Qiu Y., Ren J. (2015). Nivelurile endocannabinoidului și ceramidei sunt modificate la pacienții cu cancer colorectal . Oncol. Rep. 34 , 447-454. 10.3892 / sau.2015.3973 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Chung SC, Hammarsten P., Josefsson A., Stattin P., Granfors T., Egevad L., și colab. . (2009). O imunoreactivitate ridicată a canabinoizilor CB (1) este asociată cu severitatea bolii și rezultatul cancerului de prostată . Euro. J. Cancer 45 , 174-182. 10.1016 / j.ejca.2008.10.010 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Cianchi F., Papucci L., Schiavone N., Lulli M., Magnelli L., Vinci MC, și colab. . (2008). Activarea receptorului canabinoid induce apoptoza prin sinteza ceramică de novo mediată de factorul de necroză tumorală în celulele cancerului de colon . Clin. Cancer Res. 14 , 7691-7700. 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0799 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • De PL, Ligresti A., Schiano MA, Iappelli M., Verde R., Stott CG și colab. . (2013). Cannabinoidele non-THC inhibă creșterea carcinomului prostatic in vitro și in vivo : efecte pro-apoptotice și mecanisme de bază . Br. J. Pharmacol. 168 , 79-102. 10.1111 / j.1476-5381.2012.02027.x articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • DeMorrow S., Francis H., Gaudio E., Venter J., Franchitto A., Kopriva S., și colab. . (2008). Anandandida endocannabinoid inhibă creșterea cholangiocarcinomului prin activarea căii de semnalizare noncanonică Wnt . A.m. J. Physiol. Gastrointest. Fiziologia ficatului. 295 , G1150-G1158. 10.1152 / ajpgi.90455.2008 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Duntsch C., Divi MK, Jones T., Zhou Q., Krishnamurthy M., Boehm P., și colab. . (2006). Siguranța și eficacitatea unui nou chimioterapic cannabinoid, KM-233, pentru tratamentul gliomului de grad înalt . J. Neurooncol. 77 , 143-152. 10.1007 / s11060-005-9031-y [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Elbaz M., Ahirwar D., Ravi J., Nasser MW, Ganju RK (2016). Noul rol al receptorului canabinoid 2 în inhibarea căilor EGF / EGFR și IGF-I / IGF-IR în cancerul de sân . Oncotarget. [Epub înainte de imprimare]. 10.18632 / oncotarget.9408 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Elbaz M., Nasser MW, Ravi J., Wani NA, Ahirwar DK, Zhao H., și colab. . (2015). Modularea micromediul tumoral și inhibarea căii EGF / EGFR: noi mecanisme anti-tumorale ale cannabidiolului în cancerul de sân . Mol. Oncol. 9 , 906-919. 10.1016 / j.molonc.2014.12.010 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ellert-Miklaszewska A., Grajkowska W., Gabrusiewicz K., Kaminska B., Konarska L. (2007). Structura distinctivă a expresiei receptorului canabinoid de tip II (CB2) în tumorile creierului adult și pediatric . Brain Res. 1137 , 161-169. 10.1016 / j.brainres.2006.12.060 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Falasca M., Ferro R. (2016). Rolul axei lizofosfatidilinozitol / GPR55 în cancer . Adv. Biol. Regul. 60 , 88-93. 10.1016 / j.jbior.2015.10.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Fijal K., Filip M. (2016). Abordări clinice / terapeutice pentru liganzii canabinoizi în bolile sistemului nervos central și periferic: revizuire mini . Clin. Neuropharmacol. 39 , 94-101. 10.1097 / WNF.0000000000000132 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Fischer SM, Pavone A., Mikulec C., Langenbach R., Rundhaug JE (2007). Exprimarea ciclooxigenazei-2 este critică pentru carcinogeneza cronică a pielii induse de UV . Mol. Carcinog. 46, 363-371. 10.1002 / mc.20284 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Foroughi M., Hendson G., Sargent MA, Steinbok P. (2011). Regresia spontană a septumului pellucidum / astrocytomas pilocytic fornic – rolul posibil al inhalării canabisului . Childs. Nerv. Syst. 27 , 671-679. 10.1007 / s00381-011-1410-4 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Fujimura M., Saito M., Kurashima K., Miyake Y., Sakamoto S., Matsuda T. (1989). Proprietățile bronhoconstrictive și efectul de potențare asupra răspunsului bronșic al analogului inhalat de tromboxan A2 (STA2) la cobai . J. Asthma 26 , 237-242. 10.3109 / 02770908909073255 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Galve-Roperh I., Sánchez C., Cortés ML, Gómez del PT, Izquierdo M., Guzman M. (2000). Acțiunea antitumorală a canabinoizilor: implicarea acumulării ceramidei susținute și activarea kinazei reglată de semnal extracelular . Nat. Med. 6 , 313-319. 10.1038 / 73171 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gardner B., Zhu LX, Sharma S., Tashkin DP, Dubinett SM (2003). Methanandamida crește expresia COX-2 și creșterea tumorii în cancerul pulmonar murin . FASEB J. 17 , 2157-2159. 10.1096 / fj.03-0254fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gegotek A., Biernacki M., Ambrozewicz E., Surazynski A., Wronski A., Skrzydlewska E. (2016). Discuția încrucișată dintre electrofile, apărarea antioxidantă și sistemul endocannabinoid în fibroblaste și keratinocite după iradierea UVA și UVB . J. Dermatol. Sci. 81 , 107-117. 10.1016 / j.jdermsci.2015.11.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Glodde N., Jakobs M., Bald T., Tüting T., Gaffal E. (2015). Rolul diferențiat al canabinoidelor în patogeneza cancerului de piele . Life Sci. 138 , 35-40. 10.1016 / j.lfs.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Grimaldi C., Pisanti S., Laezza C., Malfitano AM, Santoro A., Vitale M., și colab. . (2006).Anandamida inhibă adeziunea și migrarea celulelor cancerului de sân . Exp. Cell Res. 312 , 363-373. 10.1016 / j.yexcr.2005.10.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gurley SN, Abidi AH, Allison P., Guan P., Duntsch C., Robertson JH, și colab. . (2012). Mecanismul activității anti-gliom și eficacitatea in vivo a ligandului cannabinoid KM-233 . J. Neurooncol. 110 , 163-177. 10.1007 / s11060-012-0958-5 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gúzman M., Duarte MJ, Blázquez C., Ravina J., Rosa MC, Galve-Roperh I., și colab. . (2006). Un studiu clinic pilot de Delta9-tetrahidrocanabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent . Br. J. Cancer. 95 , 197-203. 10.1038 / sj.bjc.6603236 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Huang L., Quinn MA, Frampton GA, Golden LE, DeMorrow S. (2011a). Evoluții recente în înțelegerea rolului sistemului endocannabinoid în bolile hepatice . Săpa. Ficat Dis. 43 , 188-193. 10.1016 / j.dld.2010.08.010 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Huang L., Ramirez JC, Frampton GA, LE Leu, Quinn MA, Pae HY și colab. . (2011b). Anandamida își exercită acțiunile antiproliferative asupra cholangiocarcinomului prin activarea receptorului GPR55 . Lab. Investi. 91 , 1007-1017. 10.1038 / labinvest.2011.62 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ]
  • Jenkins MA, Baglietto L., Dowty JG, Van Vliet CM, Smith L., Mead LJ, și colab. . (2006). Riscurile de cancer pentru reparațiile de mutație a genei de reparare a neconcordanței: un studiu de caz inițiat de familie pe bază de populație . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 , 489-498. 10.1016 / j.cgh.2006.01.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Jin K., Teng L., Shen Y., He K., Xu Z., Li G. (2010). Xenografte de țesut tumoral uman derivate de la șoareci imunodeficienți: o revizuire sistematică . Clin. Transl. Oncol. 12 , 473-480. 10.1007 / s12094-010-0540-6 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kaminska M., Ciszewski T., Lopacka-Szatan K., Miotla P., Staroslawska E. (2015). Factori de risc pentru cancerul de sân . Prz Menopauzalny 14 , 196-202. 10.5114 / pm.2015.54346 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kargl J., Haybaeck J., Stancic A., Andersen L., Marsche G., Heinemann A., și colab. . (2013). O-1602, un canabinoid atipic, inhibă creșterea tumorilor în cancerul de colon asociat colitei prin mecanisme multiple . J. Mol. Med. 91 , 449-458. 10.1007 / s00109-012-0957-1 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kiraly AJ, Soliman E., Jenkins A., Van Dross RT (2016). Apigenina inhibă COX-2, PGE2 și EP1 și, de asemenea, inițiază diferențierea terminală în epiderma șoarecilor care poartă tumori . Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 104 , 44-53. 10.1016 / j.plefa.2015.11.006 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kociba RJ, Schwetz BA (1982). Toxicitatea 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo-p-dioxinei (TCDD) . Drug Metab. Rev. 13 , 387-406. 10.3109 / 03602538209029986 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kogan NM, Blazquez C., Alvarez L., Gallily R., Schlesinger M., Guzman M., și colab. . (2006). O chinonă canabinoidă inhibă angiogeneza prin țintirea celulelor endoteliale vasculare . Mol.Pharmacol. 70 , 51-59. 10.1124 / mol.105101089 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kogan NM, Rabinowitz R., Levi P., Gibson D., Sandor P., Schlesinger M., și colab. . (2004). Sinteza și activitatea antitumorală a derivaților chinonoidici ai canabinoizilor . J. Med. Chem. 47 , 3800-3806. 10.1021 / jm040042o [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kogan NM, Schlesinger M., Peters M., Marincheva G., Beeri R., Mechoulam R. (2007). O chinonă antineoplazică cannabinoidă, HU-331, este mai puternică și mai puțin cardiotoxică decât doxorubicina: un studiu comparativ in vivo . J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 , 646-653. 10.1124 / jpet.107.120865 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Krishnamurthy M., Gurley S., Moore BM (2008). Explorarea efectelor substituentului asupra unei noi serii de analogi de Del’8-dimetil-aril Delta8-tetrahidrocanabinol . Bioorg. Med. Chem. 16 , 6489-6500. 10.1016 / j.bmc.2008.05.034 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lee DY, Won JK, Lee SH, Park DJ, Jung KC, Sung MW, și colab. . (2016). Modificări ale caracteristicilor clinicopatologice și ale rezultatelor supraviețuirii carcinomului tiroidian anaplazic și slab diferențiat . Tiroidiană 26 , 404-413. 10.1089 / ti.2015.0316 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ligresti A., Moriello AS, Starowicz K., Matias I., Pisanti S., De PL, et al. . (2006). Activitatea antitumorală a canabinoizilor din plante, cu accent pe efectul canabidiolului asupra carcinomului mamar uman . J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 , 1375-1387. 10.1124 / jpet.106.105247 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ling MT, Wang X., Zhang X., Wong YC (2006). Rolurile multiple ale Id-1 în progresia cancerului .Diferențierea 74 , 481-487. 10.1111 / j.1432-0436.2006.00083.x [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lukaszewicz-Zajac M., Mroczko B., Kornhuber J., Lewczuk P. (2014). Matrix metalloproteinaze (MMPs) și inhibitorii țesutului lor (TIMP) în tumorile sistemului nervos central (SNC) . J. Neural Transm. (Viena). 121 , 469-477. 10.1007 / s00702-013-1143-5 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Martín-Banderas L., Muñoz-Rubio I., Prados J., Álvarez-Fuentes J., Calderón-Montaño JM, López-Lázaro M., et al. . (2015). Evaluarea in vitro și in vivo a nanoparticulelor Delta (9) -tetrahidrocannabinol / PLGA pentru chimioterapia cancerului . Int. J. Pharm. 487 , 205-212. 10.1016 / j.ijpharm.2015.04.054 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Martínez-Martínez E., Gómez I., Martín P., Sánchez A., Román L., Tejerina E., et al. . (2015).Receptorul canabinoid de tip 2, CB2, expresia se corelează cu progresia cancerului de colon uman și prezice supraviețuirea pacienților . Oncoscience 2 , 131-141 . 10.18632 / oncoscience.119 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Massi P., Vaccani A., Ceruti S., Colombo A., Abbracchio MP, Parolaro D. (2004). Efectele antitumorale ale canabidiolului, un cannabinoid nonpsihocic, asupra liniilor celulare ale gliomului uman . J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 , 838-845. 10.1124 / jpet.103.061002 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • McAllister SD, Murase R., Christian RT, Lau D., Zielinski AJ, Allison J., și colab. . (2011). Căi care mediază efectele canabidiolului asupra reducerii proliferării celulelor cancerului mamar, a invaziei și a metastazelor . Breast Cancer Res. Trata. 129 , 37-47. 10.1007 / s10549-010-1177-4 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • McKallip RJ, Nagarkatti M., Nagarkatti PS (2005). Delta-9-tetrahidrocanabinolul îmbunătățește creșterea cancerului de sân și metastazele prin suprimarea răspunsului imunitar antitumoral . J. Immunol. 174 , 3281-3289. 10.4049 / jimmunol.174.6.3281 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Michalski CW, Oti FE, Erkan M., Sauliunaite D., Bergmann F., Pacher P., și colab. . (2008).Canabinoidele în cancerul pancreatic: corelație cu supraviețuirea și durerea . Int. J. Cancer. 122 , 742-750. 10.1002 / ijc.23114 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Morales P., Blasco-Benito S., Andradas C., Gómez-Cañas M., Flores JM, Goya P., și colab. . (2015).Selectiv, nontoxic CB (2) cannabinoid o-chinonă cu activitate in vivo împotriva cancerului de sân triple-negativ . J. Med. Chem. 58 , 2256-2264. 10.1021 / acs.jmedchem.5b00078 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Moreno E., Andradas C., Medrano M., Caffarel MM, Pérez-Gómez E., Blasco-Benito S., și colab. .(2014). Direcționarea heteromerelor receptorilor CB2-GPR55 modulează semnalizarea celulelor canceroase . J. Biol. Chem. 289 , 21960-21972. 10.1074 / jbc.M114.561761 articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mukhopadhyay B., Schuebel K., Mukhopadhyay P., Cinar R., Godlewski G., Xiong K., și colab. .(2015). Receptorul canabinoid 1 promovează inițierea și progresia carcinomului hepatocelular prin mecanisme multiple . Hepatology 61 , 1615-1626. 10.1002 / hep.27686 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Murase R., Kawamura R., Singer E., Pakdel A., Sarma P., Judkins J., și colab. . (2014). Direcționarea canalelor cannabinoide anti-tumorale multiple cu un derivat de resorcinol duce la inhibarea stadiilor avansate ale cancerului de sân . Br. J. Pharmacol. 171 , 4464-4477. 10.1111 / bph.12803 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Naeem N., Reed MD, Creger RJ, Youngner SJ, Lazarus HM (2006). Transferul pacientului cu transplant de celule stem hematopoietice la unitatea de terapie intensivă: are importanță?Transplantul măduvei osoase. 37 , 119-133. 10.1038 / sj.bmt.1705222 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nakajima J., Nakae D., Yasukawa K. (2013). Efectele inhibitorii structurale dependente de canabinoidele sintetice împotriva inflamației induse de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat și a promovării tumorii pielii la șoareci . J. Pharm. Pharmacol. 65 , 1223-1230. 10.1111 / jphp.12082 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nasser MW, Qamri Z., Deol YS, Smith D., Shilo K., Zou X., și colab. . (2011). Crosstalk între receptorul de chemokine CXCR4 și receptorul canabinoid CB2 în modularea creșterii și invaziei cancerului de sân . PLoS ONE 6 : e23901. 10.1371 / journal.pone.0023901 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Olea-Herrero N., Vara D., Malagarie-Cazenave S., Díaz-Laviada I. (2009). Inhibarea dezvoltării celulelor prostate tumorale umane PC-3 prin canabinoidele R (+) – metanandamida și JWH-015: implicarea CB2 . Br. J. Cancer. 101 , 940-950. 10.1038 / sj.bjc.6605248 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ostrom QT, Gittleman H., Fulop J., Liu M., Blanda R., Kromer C., și colab. . (2015). Raport statistic CBTRUS: creierul primar și tumorile sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în perioada 2008-2012 . Neuro Oncol . 17 ( Suppl. 4 ), iv1-iv62. 10.1093 / neuonc / nov189 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Pérez-Gómez E., Andradas C., Blasco-Benito S., Caffarel MM, García-Taboada E., Villa-Morales M., et al. . (2015). Rolul receptorului canabinoid CB2 în semnalizarea pro-oncogenă HER2 în cancerul de sân . J. Natl. Cancer Inst . 107 : djv077. 10.1093 / jnci / djv077 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Peterson JK, Houghton PJ (2004). Integrarea modelelor de farmacologie și in vivo în dezvoltarea preclinică și clinică a medicamentelor . Euro. J. Cancer 40 , 837-844. 10.1016 / j.ejca.2004.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Portella G., Laezza C., Laccetti P., De Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M. (2003). Efectele inhibitorii ale stimulării receptorului cannabinoid CB1 asupra creșterii tumorale și răspândirii metastatice: acțiuni asupra semnalelor implicate în angiogeneză și metastază . FASEB J. 17 , 1771-1773. 10.1096 / fj.02-1129fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Preet A., Ganju RK, Groopman JE (2008). Delta9-tetrahidrocannabinolul inhibă migrația celulară a cancerului pulmonar indus de factorul de creștere epitelial in vitro , precum și creșterea și metastazarea acestuia in vivo . Oncogene 27 , 339-346. 10.1038 / sj.onc.1210641 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Preet A., Qamri Z., Nasser MW, Prasad A., Shilo K., Zou X., și colab. . (2011). Receptorii canabinoizi, CB1 și CB2, ca ținte noi pentru inhibarea creșterii și metastazării cancerului pulmonar cu celule mici . Cancer Prev. Res. (Phila). 4 , 65-75. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0181 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Qamri Z., Preet A., Nasser MW, Bass CE, Leone G., Barsky SH, și colab. . (2009). Agonistul receptorului cannabinoid sintetic inhibă creșterea tumorală și metastazarea cancerului de sân . Mol.Cancer Ther. 8 , 3117-3129. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0448 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ramer R., Bublitz K., Freimuth N., Merkord J., Rohde H., Haustein M., și colab. . (2012).Cannabidiolul inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare și metastazarea prin intermediul moleculei de adeziune intercelulară-1 . FASEB J. 26 , 1535-1548. 10.1096 / fj.11-198184 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ramer R., Heinemann K., Merkord J., Rohde H., Salamon A., Linnebacher M., și colab. . (2013).COX-2 și PPAR-gamma conferă apoptoza indusă de canabidiol din celulele cancerului pulmonar uman . Mol. Cancer Ther. 12 , 69-82. 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0335 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ramer R., Merkord J., Rohde H., Hinz B. (2010b). Cannabidiolul inhibă invazia celulelor canceroase prin upregularea inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor matrice-1 . Biochem. Pharmacol. 79 , 955-966. 10.1016 / j.bcp.2009.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ramer R., Rohde A., Merkord J., Rohde H., Hinz B. (2010a). Reducerea inhibitorului activator de plasminogen-1 poate contribui la acțiunea antiinvazivă a canabidiolului asupra celulelor cancerigene umane . Pharm. Res. 27 , 2162-2174. 10.1007 / s11095-010-0219-2 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Romano B., Borrelli F., Pagano E., Cascio MG, Pertwee RG, Izzo AA (2014). Inhibarea carcinogenezei colonului de către un extract standardizat Cannabis sativa cu conținut ridicat de canabidiol . Phytomedicine 21 , 631-639. 10.1016 / j.phymed.2013.11.006 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Rosenberg DW, Giardina C., Tanaka T. (2009). Modele mouse pentru studiul carcinogenezei colonului . Carcinogeneza 30 , 183-196. 10.1093 / carcin / bgn267 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Sailler S., Schmitz K., Jäger E., Ferreiros N., Wicker S., Zschiebsch K., și colab. . (2014). Reglarea endocanabinoidelor circulante asociate cancerului și metastazelor la șoareci și oameni . Oncoscience1 , 272-282. 10.18632 / oncoscience.33 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Salazar M., Carracedo A., Salanueva IJ, Hernández-Tiedra S., Lorente M., Egia A., și colab. .(2009). Acțiunea canabinoidă induce moartea celulară mediată de autofagie prin stimularea stresului ER în celulele gliomului uman . J. Clin. Investi. 119 , 1359-1372. 10.1172 / JCI37948 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Sánchez C., de Ceballos ML, Gomez del PT, Rueda D., Corbacho C., Velasco G., și colab. . (2001).Inhibarea creșterii gliomului in vivo prin activarea selectivă a receptorului cannabinoid CB (2) .Cancer Res. 61 , 5784-5789. PubMed ]
  • Sánchez MG, Ruiz-Llorente L., Sánchez AM, Díaz-Laviada I. (2003a). Activarea căii 3-kinază / PKB a fosfoinositidei de către CB (1) și CB (2) receptorii canabinoizi exprimați în celule PC-3 ale prostatei. Implicarea în stimularea Raf-1 și inducerea NGF . Cell. Semnal. 15 , 851-859. 10.1016 / S0898-6568 (03) 00036-6 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Sánchez MG, Sánchez AM, Ruiz-Llorente L., Díaz-Laviada I. (2003b). Îmbunătățirea expresiei receptorului androgen indusă de (R) -metanandamida în celulele LNCaP de prostată . FEBS Lett.555 , 561-566. 10.1016 / S0014-5793 (03) 01349-8 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Sarfaraz S., Afaq F., Adhami VM, Mukhtar H. (2005). Receptorul canabinoid ca o țintă nouă pentru tratamentul cancerului de prostată . Cancer Res. 65 , 1635-1641. 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3410 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM (2014). Combinația dintre canabidiol și Delta9-tetrahidrocanabinol mărește efectele anticanceroase ale radiației într-un model gliom murin ortotopic. Mol. Cancer Ther. 13 , 2955-2967. 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Sharpless NE, Depinho RA (2006). Mouse-ul puternic: modele de șoarece genetic modificate în dezvoltarea medicamentelor pentru cancer . Nat. Rev. Drug Discov. 5 , 741-754. 10.1038 / nrd2110 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Shi Y., Zou M., Baitei EY, Alzahrani AS, Parhar RS, Al-Makhalafi Z., și colab. . (2008). Inducția receptorilor canabinoizi 2 de către IL-12 și potențialul său ca țintă terapeutică pentru tratamentul carcinomului tiroidian anaplastic . Cancer Gene Ther. 15 , 101-107. 10.1038 / sj.cgt.7701101 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Siegel RL, Miller KD, Jemal A. (2016). Statistica cancerului, 2016 . CA Cancer J. Clin. 66 , 7-30.10.3322 / caac.21332 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Singer E., Judkins J., Salomonis N., Matlaf L., Soteropoulos P., McAllister S., și colab. . (2015).Răspunsul terapeutic mediat de speciile de oxigen reactiv și rezistența la glioblastom . Death Death Cell. 6 : e1601. 10.1038 / cddis.2014.566 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Singh SK, Hawkins C., Clarke ID, Squire JA, Bayani J., Hide T., și colab. . (2004). Identificarea celulelor care inițiază tumori pe creierul uman . Natura 432 , 396-401. 10.1038 / nature03128 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Singh Y., Bali C. (2013). Tratamentul cu extract de canabis pentru leucemia limfoblastică acută terminală cu o mutație a cromozomului Philadelphia . Caz Rep. Oncol. 6 , 585-592. 10.1159 / 000356446 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Soliman E., Henderson KL, Danell AS, Van Dross R. (2016b). Arachidonoil-etanolamida activează apoptoza stării reticulului endoplasmatic în keratinocite tumorigene: rolul ciclooxigenazei-2 și al prostamidelor din seria J. Mol. Carcinog. 55 , 117-130. 10.1002 / mc.22257 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Soliman E., Ladin DA, Van Dross R. (2016a). Canabinoizii ca terapeutici pentru cancerul de piele non-melanom și melanom . J. Dermatol. Clin. Res. 4 , 1069-1076. Disponibil online la: http://www.jscimedcentral.com/Dermatology/dermatology-4-1069.pdf
  • Soliman E., Van Dross R. (2015). Stresul și apoptoza reticulului endoplasmatic indusă de anandamidă sunt mediate de stresul oxidativ în cancerul de piele non-melanom: semnalizarea endocanabinoidă independentă de receptor . Mol. Carcinog. [Epub înainte de imprimare]. 10.1002 / mc.22429 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Soroceanu L., Murase R., Limbad C., Singer E., Allison J., Adrados I., și colab. . (2013). Id-1 este un regulator cheie transcripțional al agresivității glioblastomului și o nouă țintă terapeutică . Cancer Res.73 , 1559-1569. 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1943 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Tanasescu R., CS Constantinescu (2010). Canabinoidele și sistemul imunitar: o imagine de ansamblu. Immunobiology 215 , 588-597. 10.1016 / j.imbio.2009.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Teicher BA (2006). Modele tumorale pentru determinarea eficacității . Mol. Cancer Ther. 5 , 2435-2443. 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0391 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Torres S., Lorente M., Rodríguez-Fornes F., Hernández-Tiedra S., Salazar M., García-Taboada E., și colab. . (2011). O terapie preclinică combinată a canabinoizilor și temozolomidei împotriva gliomului . Mol. Cancer Ther. 10 , 90-103. 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0688 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Van Dross R., Soliman E., Jha S., Johnson T., Mukhopadhyay S. (2013). Receptor dependent de endocannabinoid dependent de receptor si-independent de semnalizare: un obiectiv terapeutic pentru reglementarea cresterii cancerului . Life Sci. 92 , 463-466. 10.1016 / j.lfs.2012.09.025 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Vara D., Morell C., Rodríguez-Henche N., Diaz-Laviada I. (2013). Implicarea PPARgamma în acțiunea antitumorală a canabinoizilor asupra carcinomului hepatocelular . Death Death Cell. 4 : e618. 10.1038 / cddis.2013.141 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Vara D., Salazar M., Olea-Herrero N., Guzmán M., Velasco G., Diaz-Laviada I. (2011). Acțiunea antitumorală a canabinoizilor asupra carcinomului hepatocelular: rolul activării dependente de AMPK a autofagiei . Moartea celulelor diferă. 18 , 1099-1111. 10.1038 / cdd.2011.32 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Velasco G., Hernández-Tiedra S., Dávila D., Lorente M. (2016). Utilizarea canabinoizilor ca agenți anticancerigeni . Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie. 64 , 259-266. 10.1016 / j.pnpbp.2015.05.010 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wan F., Herold-Mende C., Campos B., Centner FS, Dictus C., Becker N., și colab. . (2011).Asocierea markerilor legați de celule stem și supraviețuirea în glioamele astrocite . Biomarkerii 16 , 136-143. 10.3109 / 1354750X.2010.536256 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wolfram RM, Budinsky AC, Brodowicz T., Kubista M., Köstler WJ, Kichler-Lakomy C., și colab. .(2000). Prezentarea defectuoasă a antigenului care rezultă din exprimarea letală a moleculelor costimulatorii în cancerul de sân . Int. J. Cancer. 88 , 239-244. 10.1002 / 1097-0215 ​​(20001015) 88: 2 <239 :: AID-IJC15> 3.0.CO; 2-Z [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Xu X., Liu Y., Huang S., Liu G., Xie C., Zhou J., și colab. . (2006). Supraexpresia receptorilor canabinoizi CB1 și CB2 se corelează cu prognoza îmbunătățită a pacienților cu carcinom hepatocelular . Cancer Genet. Cytogenet. 171 , 31-38. 10.1016 / j.cancergencyto.2006.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Zheng D., Bode AM, Zhao Q., Cho YY, Zhu F., Ma WY și colab. . (2008). Receptorii canabinoizi sunt necesari pentru inflamația indusă de ultraviolete și dezvoltarea cancerului de piele . Cancer Res.68 , 3992-3998. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6594 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Zhu LX, Sharma S., Stolina M., Gardner B., MD Roth, Tashkin DP, și colab. . (2000). Delta-9-tetrahidrocanabinolul inhibă imunitatea antitumorală printr-o cale dependentă de receptorul CB2, dependentă de citokine . J. Immunol. 165 , 373-380. 10.4049 / jimmunol.165.1.373 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Zhu PJ (2006). Semnalarea endocannabinoidă și plasticitatea sinaptică în creier . Crit. Rev. Neurobiol. 18 , 113-124. 10.1615 / CritRevNeurobiol.v18.i1-2.120 [ PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele de la Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

canabis si cancer

Planta de canabis ca sursă de medicamente nu este ceva nou . Cu toate acestea, politicile asociate acestei familii de plante este plină de controverse.

Cu toate acestea, adevărul trebuie spus, planta de canabis conține o serie de molecule  medicinale, care lucrează în cadrul  sistem de endocanabinoid uman. Motivul pentru America este acum in forjare înainte cu canabinoide își are originea în faptul că Big Pharma nu are surse noi pentru molecule de medicamente. structurile moleculare sunt, de obicei izolate din plante, care sunt utilizate de către practicieni naturali în păduri sau regiuni îndepărtate.

Iluzia că bioinginerii  Big Pharma sunt în măsură să conceapă molecule din nimic este doar o iluzie. Astăzi, Big Pharma recicleaza medicamente vechi sau le aplica la diagnostice diferite, în scopul de a proteja brevetele lor de competitori de temut – alte farmaceutice generice. Această amenințare de dispariție a forțat Big Pharma să-și reconsidere planta de marijuana ca viitorul pentru durabilitate și profituri.

Nu te teme, am toată credința din lume, ca Big Pharma, încă o dată, va strica compușii naturali pentru protecția prin brevet, având ca rezultat două caracteristici nedorite: reacții adverse în prezent, nevaute  în molecula nemodificată naturale de cânepă sau de canabis, și scaderea specificitatii și eficacitatii în comparație cu molecula nealterată. (Rețineți că nu se poate breveta un produs natural.) [2]

Termenul „endocanabinoid” – inițial inventat în mijlocul anilor 1990, după descoperirea receptorilor de membrană pentru principiul psihoactiv din canabis, Δ9-tetrahidrocanabinol și liganzii lor endogeni (atunci când o moleculă leagă  o alta , de exemplu  un receptor potențial de pornire sau completare a unui lanț de evenimente) – indică acum un întreg sistem de semnalizare care cuprinde receptorii canabinoizi, liganzi endogeni și enzime pentru biosinteza și inactivarea ligandului .

Sistemul endocanabinoid este un sistem al organismului care controlează mai multe funcții de bază. Sistemul endocanabinoid este alcătuit din molecule naturale, cunoscut sub numele de canabinoide și cai cu care interacționează . Împreună, aceste piese lucreaza pentru a reglementa o serie de activități, inclusiv starea de spirit, memoria, somnul si pofta de mancare. Sistemul endocanabinoid a fost studiat extensiv la Universitatea Ebraica din Israel. Instituțiile americane sunt neofiții prin comparație. [3]

Acest sistem pare să fie implicat într-un număr tot mai mare de stări patologice. Cu produse noi, deja în curs care vizează piața farmaceutică la puțin mai mult de un deceniu de la descoperirea receptorilor canabinoizi, sistemul endocanabinoid pare să dețină chiar mai multe promisiuni pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor terapeutice. Explorăm condițiile în care există un potențial de direcționare a sistemului endocanabinoid ce ar putea fi realizat în anii următori.

Tetrahidrocanabinol (THC) este cel mai  psihoactiv din canabinoizi. Este cel mai bine cunoscut pentru provocarea starii de „ridicat/ HIGH ” de la fumat marijuana. Cu toate acestea, se pare, de asemenea, să aibă un număr de aplicații medicale, cum ar fi neuropatia sau ameliorarea durerii asociate ale nervilor, beneficii pentru cei care suferă de tulburare de stres post-traumatic (PTSD).

Pentru cei care sufera de PTSD, THC-ul poate reduce numărul de flashback-uri și coșmaruri. THC pare sa imbunatateasca apetitul în timp ce scade greață și vărsături în special la pacienții bolnavi cancer care si-au pus credința lor in… chimioterapie. Alte cereri de THC par să fie în domeniul ameliorarii atacurilor astmatice. Se pare ca ajuta la scaderea presiunii intraoculare. De asemenea, aceasta poate ajuta pe cei diagnosticati cu apnee de somn sau insomnie, desi aceasta apare numai pentru a trata simptomele, nu ideologia sa.

Canabidiol (CBD) este a doua cea mai comuna din canabinoizii din planta de marijuana. Molecula CBD pare a avea efecte psihoactive. Pare a îmbunătăți starea de spirit și de a atenua durerea. CBD poate contracara efectul de fapt, psihotrop  al THC lui. CBD a primit o mulțime de atenție în ultima vreme, din cauza efectului său anti-psihotic. Receptorii CBD se găsesc în întregul sistem nervos. Un studiu sugereaza CBD poate fi de un ajutor profund cu acei oameni care suferă de schizofrenie epilepsie si o serie de alte boli pentru care medicina tradițională are o slabă înțelegere și este adesea neajutorat în tratamentul celor grav afectati. [4]

Nabinol (CNB) este creat de THC atunci când consumul de canabis este expus la aer. În chimie, acest lucru se face referire ca oxidare. CNB de la sine poate provoca efecte psihoactive ușoare. Se pare că CNB și THC au sinergie față de o relație antagonică. Asta este, dacă cineva ar fi să ingereze CNB cu THC, ar trebui să aibă un efect mai profund decât dacă ar lua cate unul individual, Δ9-tetrahidrocanabinol (THC-Δ9) și nabinol (CBN) – s-au facut studii la om

Studiul a implicat placebo, CNB, THC, și combinația dintre CNB cu THC. THC de la sine pare a spori anxietatea, adică a crește ritmul cardiac și a tensiunea arteriala. CBN de la sine pare să facă exact opusul. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, se pare că există o neutralizare a efectului anxietății cauzate de THC individual. Cu toate acestea, senzațiile de  drogat, amețeli și / sau somnolentă a fost mai profunde în comparație cu  THC singur. Interacțiunea canabinoidelor pare a fi o ramură fascinantă de medicamente sau farmacologie, care este în fază incipientă, în Statele Unite ale Americii.

Cannabigerol (CBG) este un canabinoid non-psihoactiv. Se pare a fi blocul de construcție pentru THC și CBD. Cannabigerol (CBG), împreună cu nabinol (CBN), s-au dovedit a scăderea presiunii intraoculare. Acesta este un cadou neașteptat potențial pentru acele persoane diagnosticate cu glaucom sau creșterea presiunii intraoculare, care, daca este lasata netratata poate duce la orbire. CBG e lipsit de toxicitate intraoculară și neurotoxicitate.

Întrucât Buzzul actual este că CBD și canabinoide sunt sfârșitul a toate  relele omenirii, rețineți că  par a fi unele derivate ale plantei de canabis, care par a fi toxice sau chiar letale, având în vedere doza adecvată, pentru om.

O notă finală, un fapt mai puțin cunoscut este faptul că CBD, aceleași substanțe vândute în mod legal , pot fi convertite la THC în stomacul nostru. Canabidiol (CBD), un produs de bază non-psihoactiv care s-a dovedit a fi convertit în 9α-hydroxyhexahydrocannabinol (9α-OH-HHC) și 8-hydroxyiso-hexahydrocannabinol (8-OH-izo-HHC), împreună cu Δ9 tetrahidrocanabinol (Δ9 -THC). Acei oameni care fumeaza marijuana in timp ce consuma uleiuri CBD pot avea niveluri de  THC din sânge mai mare decât era de așteptat .

Noțiunea comună că CBD este complet sigur si poate fi folosit cu abandon fara scrupule este un concept temerar in cel mai bun caz.

 

Dr. Carlos M. Garcia – a cărei misiune declarată este de a inlocui ingrijirea bolnav cu asistenta medicala – este directorul de Medicina de la Utopia Wellness, un centru medical de ultimă generație, care oferă tratamente holistice, medicale integratoare, orientate spre pacient 
Cancer Tutor Clinica Verificat
Utopia Wellness
Dr. Garcia Cancer Tutor

 

PENTRU CANCER, CANEPA E SIGURA :

Iată câteva discuții despre ajutor in vindecarea cancer cu ulei de canepa :
Discuții și Mărturii ale protocolului Rick Simpson

Un video YouTube ref tratament cancer cu ulei canepa, cu marturii:
Video YouTube de tratament cancer cu ulei canepa cu marturii

video de pe YouTube cu privire la modul de a face ulei de cânepă Rick Simpson:
YouTube videoclipuri cu modul de a face ulei cânepă Rick Simpson

O carte Rick Simpson:
Rick Simpson de carte
Rick Simpson  Raspunsul naturii la Cancer Kindle Versiune

Un site web cu privire la modul de a face Rick Simpson, Ulei de cânepă:
Cum sa faci Rick Simpson Ulei de cânepă

Un videoclip YouTube cu privire la modul de a face ulei de cânepă de Rick Simpson, în cazul în care nu se poate cumpăra:
Cum sa faci ulei de cânepă – Rick Simpson

 

Read More http://www.cancertutor.com/hemp_oil/