Arhive etichetă | cancer COL UTERIN

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

O estimare a mortalității premature de cancer în SUA din cauza dozelor inadecvate de radiații solare ultraviolete-B

 2002 15 martie; 94 (6): 1867-75.
Grant WB 1 .
1wbgrant@infi.net

Abstract

FUNDAL:

Există gradienți geografici mari ai ratelor de mortalitate pentru un număr de cancer în SUA (de exemplu, ratele sunt aproximativ de două ori mai mari în nord-est comparativ cu sud-vestul). Factorii de risc, cum ar fi dieta, nu explică această variație. Studii anterioare au demonstrat că distribuțiile geografice pentru cinci tipuri de cancer sunt legate invers de radiațiile solare. Scopul studiului actual a fost de a determina câte tipuri de cancer sunt afectate de radiațiile solare și câte decese premature cauzate de cancer se datorează radiațiilor ultraviolete (UV) insuficiente.

METODE:

Datele UV-B din iulie 1992 și ratele mortalității prin cancer în SUA pentru anii 1970-1994 au fost analizate într-un studiu ecologic.

REZULTATE:

Rezultatele studiului actual confirmă rezultatele anterioare că radiațiile solare UV-B sunt asociate cu un risc redus de cancer la sân, colon, ovar și prostată, precum și limfom non-Hodgkin. S-a constatat că alte malignități suplimentare prezintă o corelație inversă între ratele de mortalitate și radiațiile UV-B: vezică, esofagian, rinichi, plămâni, pancreatic, rectal, stomac și corpus uteri. Numărul anual de decese premature cauzate de cancer din cauza expunerilor mai mici la UV-B a fost de 21.700 (95% interval de încredere [95% CI], 20.400-23.400) pentru americanii albi, 1400 (95% CI, 1100-1600) pentru americanii de culoare, și 500 (IC 95%, 400-600) pentru americanii asiatici și alte minorități.

CONCLUZII:

Rezultatele studiului actual demonstrează că o mare parte din variația geografică a ratelor mortalității prin cancer în SUA poate fi atribuită variațiilor expunerii la radiații solare la radiații UV-B. Astfel, multe vieți ar putea fi prelungite printr-o expunere crescută atentă la radiațiile solare UV-B și mai în siguranță, suplimentarea cu vitamina D3, în special în lunile de non-vara.

PMID: 
11920550 
DOI: 
10.1002 / cncr.10427
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet

Utilizarea glucanilor și a proteoglucanilor ciupercilor medicinale în tratamentul cancerului.

Abstract

Imunoceuticele pot fi considerate substanțe cu eficacitate imunoterapeutică atunci când sunt administrate pe cale orală. Peste 50 de specii de ciuperci medicinale au dat potențial imunoceutic care prezintă activitate anticancer în vitro sau în modele animale și dintre acestea, șase au fost cercetate clinic  în cancerul uman. Toate sunt non-toxice și sunt foarte bine tolerate.

Lentinanul și schizofilanul au o activitate orală mică.

Compusul corelat cu hexos activ (AHCC) este slab definit, dar a arătat o promisiune clinică timpurie. 

Fracțiunea D Maitake are o dovadă limitată a eficacității clinice până în prezent, dar cercetările controlate sunt în desfășurare. 

Doi proteoglicani de la Coriolus versicolor – PSK (Polizaharidă-K) și PSP (Polizaharidă-Peptidă) au demonstrat cea mai mare promisiune.

În studiile japoneze începând cu 1970, PSK a extins semnificativ supraviețuirea la cinci ani sau mai mult în cancerele stomacului, colon-rect; esofag, nazofaringe și plămâni (tipuri de celule non-mici) și într-un subset de cancer de sân pozitiv HLA B40.PP a fost supus studiilor de faza II și faza III în China.

În studiile dublu-orb, PSP s-a prelungit semnificativ de cinci ani supraviețuirea în cancerul esofagian PSP a îmbunătățit în mod semnificativ calitatea vieții, a furnizat o ameliorare substanțială a durerii și îmbunătățirea statutului imunitar la 70-97 la sută dintre pacienții cu cancer de stomac, esofag, plămâni, ovar și col uterin. PSK și PSP au stimulat producția de celule imune , ameliorat simptomele chimioterapiei și îmbunătățirea infiltrării tumorii prin celulele T dendritice și citotoxice. terapia de scădere le face foarte potrivite pentru regimurile de gestionare a cancerului.

PMID: 
10696116
[Indexat pentru MEDLINE]

Deteriorarea stării nutriționale a pacienților cu cancer de col uterin avansat în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă.

Sánchez M și colab. J Hum Nutr Diet. 2019.

Abstract

CONTEXT: În Mexic, 80% dintre femeile cu cancer de col uterin sunt diagnosticate în stadii avansate local și sunt tratate cu chimioradioterapie concomitentă.Modalitatea de tratament și starea catabolică conferă un risc nutrițional. Studiul de față a urmărit să evalueze amănunțit starea nutrițională și schimbarea compoziției corporale a pacienților cu cancer de col uterin (LACC) local avansat pe parcursul tratamentului.

METODE: Un studiu de observație prospectiv, realizat la Institutul Național de Cancer Mexic, a cuprins 55 de pacienți LACC. Starea nutrițională a fost evaluată înainte, în timpul și după tratament, folosind măsurători antropometrice, dietetice și biochimice. Compoziția corpului a fost analizată folosind imagini tomografice calculate obținute la momentul diagnosticării și la aproximativ 4 luni după finalizarea tratamentului. Rezultatele clinice au fost asociate cu modificările compoziției corpului.

REZULTATE: La momentul diagnosticării, niciun pacient nu a fost subnutrit din punct de vedere clinic, deși 33,3% au prezentat sarcopenie și majoritatea erau supraponderali; la sfârșitul tratamentului, 69% au devenit subnutriți clinic și 58% au fost sarcopenice. Pierderea medie în greutate a fost de 7,4 kg (P = 0,001).Adecvarea aportului de energie a fost redusă la 54%, obținută în principal din carbohidrați. Până în săptămâna 9, 62,8% dintre pacienți au devenit anemici și 34,5% au avut un nivel scăzut de albumină. Analiza compoziției corporale a arătat că pacienții și-au pierdut atât țesutul muscular cât și cel adipos, deși 27% dintre pacienți au fost epuizați muscular la sfârșitul tratamentului. Pacienții care au pierdut ≥10% mușchi scheletici au prezentat o recurență tumorală mai mare (raportul de pericol = 2.957, P = 0.006) și o tendință spre diminuarea supraviețuirii globale (raportul de risc = 2.572, nu este semnificativ).

CONCLUZII: Starea nutrițională a pacienților cu cancer de col uterin se deteriorează în timpul tratamentului cu chimioradioterapie concomitentă și, cel mai important, pierderea musculară are impact asupra rezultatului clinic al pacienților.

© 2019 British Dietetic Association Ltd.

PMID

30938007 [- în proces]

Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III

Abstract

fundal

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu cele mai mari rate de morbiditate și mortalitate raportate în țările în curs de dezvoltare. Hipertermia ca chimio-radiosensibilizator a demonstrat că îmbunătățește rezultatele tratamentului. Aceasta este o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul cancerului de col uterin pozitiv și HIV pacienții aflați într-un cadru cu resurse reduse.

metode

Acest studiu  continuu randomizat de faza III, efectuat la un spital de stat din Johannesburg, Africa de Sud, a fost înregistrat la comitetul de etică corespunzător. După semnarea unui consimțământ informat, participanții cu fazele FIGO IIB până la IIIB carcinomul cu celule scuamoase ale colului uterin au fost randomizați pentru a primi chimioradioterapie cu / fără mEHT folosind un instrument sigur online de eșantionare aleatoriu (strat: statut HIV) pentru vârstă și stadiu. Medicii raportori au fost orbi de alocarea tratamentului. Au fost incluși participanți HIV pozitivi la tratamentul antiretroviral sau cu un număr de CD4> 200cell / µL.

mEHT a fost administrat 2 / săptămânal imediat înainte de radiația externă a fasciculului. Punctul final principal este controlul local al bolii (LDC), iar punctele finale secundare sunt toxicitatea; analiza calității vieții; și supraviețuire de doi ani. Raportăm despre LDC de șase luni, incluzând nodurile vizualizate în câmpul de radiații pe 18 PET-CT F-FDG (cenzurat pentru supraviețuire de șase luni) și supraviețuire fără boală locală (LDFS) (bazată pe intenția de a trata). Stare de încercare: Recrutare închisă (ClinicalTrials.gov: NCT03332069 ).

Rezultate

271 de participanți au fost recrutați între ianuarie 2014 și noiembrie 2017, dintre care 210 au fost randomizați pentru proces și 202 au fost disponibili pentru analiză la șase luni post-tratament (mEHT: n = 101; Control: n = 101). 

LDFS supraviețuire fără boală locală  de șase luni a fost mai mare în grupul mEHT (n = 39 [38,6%]), decât în ​​grupul de control (n = 20 [19,8%]); p = 0 . 003 ).

LDC controlul local al bolii a fost, de asemenea, mai mare în grupul mEHT (n = 40 [45,5%]) decât în ​​grupul de control (n = 20 [24,1%]); p = 0. 003 ).

Concluzie

Rezultatele noastre arată că mEHT este eficient ca chimio-radiosensibilizator pentru cancerul de col uterin, chiar și la risc ridicat pentru pacienți și setări limitate la resurse.

Introducere

Sarcina globală a cancerului de col uterin rămâne ridicată, cu 570 000 de cazuri noi și 311 000 de decese estimate să fi avut loc în 2018. Este al patrulea cancer cel mai frecvent și cancerul cu a patra cea mai mare rată a mortalității, în rândul femeilor. Rata mortalității cauzate de cancerul de col uterin este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 în țările dezvoltate și de aproximativ 18 la 100.000 în țările în curs de dezvoltare. [ 1 ]

Standardul actual de tratament de îngrijire pentru cancerul de col uterin avansat (LACC), care include Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO), etapele IB2 până la IVA, este o combinație de chimioterapie (cel mai frecvent bazată pe platină) și radioterapie (RT). [ 2 ] Tratamentul cancerului de col uterin în țările în curs de dezvoltare este complicat de resurse limitate, stadiul tardiv al bolii la prezentare, [ 3 ] și prevalența ridicată a virusului imunodeficienței umane (HIV) și a sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA). Din 54 de țări africane, 28 nu au acces la tratamente de radioterapie.Dintre cei cu acces la RT, doar 20 au acces la brahiterapie (BT). [ 4 ] În cazul în care RT este disponibila, tehnicile de planificare și livrare sunt adesea sub-optime, multe țări mizând în continuare pe mașini cu consum redus de energie, cum ar fi Cobalt60. De obicei, nu există suficiente dispozitive sau personal care să se ocupe de sarcina ridicată a pacientului, ceea ce duce la perioade lungi de așteptare pentru tratament. [ 5 ] Lipsa suportului radiologic limitează disponibilitatea tehnicilor de planificare sofisticate care necesită tomografie computerizată (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică IRM). Setările cu resurse reduse se bazează, prin urmare, pe tehnici de planificare 2D mai puțin consumatoare de forță de muncă care nu necesită imagini sofisticate pentru a gestiona sarcina volumelor mari de pacienți. În unitatea noastră, pacienții au acces la BT, cu toate acestea, tehnicile de imagistică nu sunt de rutină disponibile pentru planificarea tratamentelor oncologice. Rezultatele tratamentului în țările cu venituri mici sau medii (LMIC) sunt semnificativ mai grave decât în ​​setările mai puțin limitate de resurse, cu un procent estimat de 87% din decesele cauzate de cancerul de col uterin în LMIC-uri în 2018. [ 6 ] Există o rată de informații asupra rezultatelor și a factorilor prognostici confuzi unici LMIC-urilor. [ 7 ] Protocoalele și măsurile de rezultate utilizate sunt adesea sub-optime în setările limitate la resurse și, prin urmare, nu sunt comparabile cu literatura internațională. De exemplu, în Uganda, au fost evaluați 316 de pacienți cu cancer de col uterin, iar autorii au raportat că pacienții HIV-pozitivi (42%) aveau mai mult de două ori un risc mai mare de deces decât pacienții cu HIV-negativi. Mai mult de două treimi din pacienții care au murit în primul an, au decedat în primele 6 luni post-tratament și doar 32% dintre HIV-negativi și 35% dintre pacienții cu HIV pozitivi au fost în viață la un an după tratament . Deși acest studiu nu a raportat controlul local, evidențiază ratele mari de mortalitate observate în setările cu resurse reduse. [ 8 ] Infecția cu HIV este asociată cu un risc mai mare de întreruperi ale tratamentului și de boală reziduală, [ 9 ] un risc mai mare de a nu completarea protocolului de chimioterapie prescris, [ 10 ] și rate mai scăzute de supraviețuire pentru pacienții cu cancer de col uterin. [ 11 ] Sarcina ridicată a cancerului de col uterin asupra sistemelor de sănătate publică deja încordate din Africa Sub-Sahariană necesită investigarea unor chimio-radiosensibilizatoare fezabile care să fie eficiente, chiar și în condiții atât de dificile.

Hipertermia (HT) este binecunoscută pentru efectele sale radiosensibilizante și beneficiile adăugării sale la RT pentru gestionarea LACC au fost descrise în două meta-analize.12 , 13 ] Hipertermia (HT) a fost investigată ca chimio sau radiosensibilizator în numeroase studii asupra cancerului de col uterin. [ 14 – 17 ] Există dovezi că HT poate fi deosebit de eficient în tratamentul cancerelor pozitive cu virusul papiloma uman (HPV), deoarece promovează degradarea proteinelor oncogene. [ 18 ] HT ca radiosensibilizator a arătat că îmbunătățește supraviețuirea și controlul local al bolilor (LDC) la pacienții cu LACC, [ 19 ] cu toate acestea cel puțin un studiu a raportat o toxicitate mai slabă, fără îmbunătățirea controlului local al bolii. [ 20 ]

Ca un chimio-sensibilizator HT a demonstrat rezultate îmbunătățite. și o toxicitate acceptabilă combinată cu agenți citotoxici pe bază de platină în gestionarea cancerului de col uterin rezidual sau recurent. [ 14 ] Studiile de faza I / II au arătat că chimioterapie plus HT pentru tratamentul LACC este tolera bine, fără o creștere semnificativă a toxicității legate de tratament, care rezultă din adăugarea de HT.21 , 22 ] Două studii de fază III au fost publicate după începerea recrutării pentru acest studiu. Unul a fost închis din timp din cauza recrutării lente. [ 23 ] Niciunul dintre studiile nu a raportat o creștere a toxicității, cu toate acestea ambele studii nu au raportat niciun beneficiu semnificativ pentru adăugarea de HT la chimioterapie. Un studiu a utilizat încălzirea prin radiație, [ 23 ] și un studiu a folosit un dispozitiv de încălzire capacitiv cu o putere de 800-1500W. [ 24 ] Cu toate acestea, au început două studii în faza III publicate după recrutarea pentru acest studiu, nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT la chimioradioterapie. [ 23 , 24 ]

Hipertermia radiativă utilizează antene externe pentru a induce un câmp electromagnetic folosind 70 până la 120 MHz, care este cuplat la pacient folosind un bolus de apă. Au fost dezvoltate sisteme complexe de planificare a IRM și sisteme de termometrie pentru a sprijini aceste tratamente, pentru a reduce formarea nedorită a punctului fierbinte și pentru a concentra energia asupra tumorii. Dispozitivele de încălzire capacitive utilizează doi electrozi pentru a produce un câmp electromagnetic prin cuplarea capacitivă cu corpul uman, rezultând încălzirea. Ambele tehnici sunt utilizate pe scară largă clinic. [ 25 ] Provocările cu încălzirea prin radiație includ costurile mai mari, complexitatea și setarea sofisticată necesară administrării tratamentelor. În comparație, dispozitivele de încălzire capacitive sunt mai accesibile [ 25 ] și prezintă un risc mai mic de formare a punctelor fierbinți. Dispozitivele de încălzire capacitive folosesc frecvent termometre intra-tumorale sau senzori de temperatură aplicați local pentru a confirma temperaturile, deși invazivitatea procedurilor prezintă anumite riscuri. Provocările asociate încălzirii capacitive implică încălzirea eficientă a tumorilor adânci prin straturi groase de țesut adipos (> 2cm).

Hipertermia se confruntă cu provocări cu acceptare și consecvență în rezultate. Szasz și colab. Au propus o tehnică HT în care radiofrecvența modulată cu cuplare capacitivă de 13,56 MHz este aplicată pe celulele tumorale țintite selectiv pe baza diferențelor de conductivitate și permisivitate a țesutului malign în comparație cu țesutul sănătos. [ 26 , 27 ] Această tehnică selectivă, cunoscută sub formă de electrohipertermie modulată (mEHT), combină efectele încălzirii și ale câmpului electric pentru a sensibiliza tumorile la tratamente. [ 28 ] Tumora, având proprietăți biofizice diferite la țesutul sănătos, stochează o încărcare, astfel încălzindu-se selectiv. Odată ce energia maximă a fost absorbită, excesul de energie trece prin tumoră. Aceasta poate fi, de asemenea, descrisă ca încălzire extracelulară, unde matricea extracelulară este încălzită cu impact minim asupra mediului intracelular. Prin urmare, dispozitivul utilizează energia (măsurată în Kilojoules) care este introdusă în sistem, mai degrabă decât temperatura, ca doză măsurată. Puterea de energie de la primul electrod este comparată cu energia primită de al doilea electrod. Folosind algoritmi, energia absorbită poate fi determinată [ 29 – 31 ] și temperatura tumorii este calculată. Prin urmare, această tehnică nu necesită sisteme de supraveghere termică sau intratumorală RMN datorită calculului în timp real a temperaturii de către dispozitiv pe baza dozei de energie.Confirmarea capacității de încălzire a mEHT a fost demonstrată.32 , 33 ] Tehnicile sunt de asemenea capabile să încălzească în siguranță tumorile, indiferent de adâncimea tumorii sau grosimea stratului adipos.30 ]

Hipertermia interferează cu sinteza proteinelor, [ 26 , 34 ] și inhibă sinteza și repararea ADN-ului și ARN-ului [ 34 , 35 ] prin inducerea agregării de proteine ​​în nucleu și modificări în focarele de reparație ale ADN-ului care inhibă procesele de reparație a pauzelor ADN-ului dublu. Acest lucru este sinergic pentru RT și pentru anumiți agenți citotoxici care provoacă pauze de ADN dublu-catenare. [ 36 ]

Hipoxia este un factor cauzal central pentru radio-rezistență. [ 37 ] Încălzirea tumorii are ca rezultat modificări în perfuzia și reoxigenarea sângelui. 38 ] Perfuzia îmbunătățită are ca rezultat o oxigenare îmbunătățită în țesutul țintă, ceea ce îmbunătățește efectele speciilor de oxigen reactiv induse de IR. [ 39 ]

Temperaturile crescute duc la un răspuns imun crescut la locul încălzit. [ 27 , 40 ] hipertermia HT are acțiuni directe asupra sistemului imunitar prin uciderea directă a celulelor mediate de căldură și acțiuni indirecte prin modularea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. [ 41 ]

Metoda de încălzire extracelulară utilizată de mEHT minimizează stresul asupra mediului intracelular, reducând riscul de termo-toleranță. Încălzirea matricei extracelulare cu mEHT cu frecvență joasă are doar un impact minor asupra mediului intracelular, iar acțiunea primară și încălzirea are loc în matricea extracelulară și la membrana celulară. [ 42 ] Conform cercetărilor efectuate de Andocs și colab , stresul celular indus prin mEHT rezultă generarea de semnale DAMP și aplicarea mEHT ar putea induce moartea locală a celulelor imunogene. [ 43 ]

MEHT a dovedit, de asemenea, că induce apoptoza [ 44 ] mai ușor decât HT. 45 ] Andocs și colab. absorbția de energie la nivelul membranei celulare are ca rezultat o distribuție de energie neomogenă provocând pagube care activează căile de semnalizare legate de moarte celulelor în timpul mEHT. [ 45 ]

mEHT a arătat beneficii și siguranță ca un chimio-sensibilizator pentru tratamentul cancerului de col uterin recidivant sau rezidual [ 17 ], iar creșterea temperaturii obținute la tumorile de col uterin cu mEHT este similară cu temperatura crescută raportată folosind alte metode HT. [ 46 ]

Locații în care tehnica a demonstrat siguranță include creierul, [ 47 ] capul și gâtul, [ 48 ] plămânul, [ 49 ] și pancreasul, [ 50 ]

Sistemul diferit de monitorizare a dozei și calculele de temperatură înseamnă că nu este necesară monitorizarea RMN. Această tehnică este simplă de utilizat în comparație cu alte tehnologii, ceea ce o face potrivită pentru investigarea ca chimio-radiosensibilizator într-un cadru cu resurse reduse.

În Africa de Sud, cancerul de col uterin este principala cauză de deces prin cancer la femeile cu un risc de viață de 1 din 44 de a dezvolta cancer de col uterin. [ 51 ] Conform UNAIDS, în 2017, au existat 36,9 milioane de persoane infectate cu HIV la nivel mondial cu aproximativ 7,1 milioane dintre acei oameni care trăiesc în Africa de Sud [ 52 ] Riscul de cancer de col uterin este semnificativ crescut la pacienții cu HIV, probabil rezultat al suprimării imunitare asociate cu HIV [ 53 ] și a riscului ulterior crescut de cronică Infecția cu HPV. [ 54 ] Acest lucru, combinat cu resurse constrânse, face din Africa de Sud un cadru deosebit de dificil în care să testeze chimio-radiosensibilizatorii.

Raportăm la o analiză a rezultatelor controlului local la șase luni după tratamentul pacienților înscriși într-un studiu în curs de investigare a efectelor adăugării de electro-hipertermie modulată (mEHT) la chimiradioterapie pentru tratamentul pacienților cu LACC cu resurse reduse stabilire, cu interes specific pentru efectele asupra subgrupului HIV-pozitiv. Șase luni de supraviețuire locală fără boală (LDFS) este, de asemenea, raportată pentru a da în considerare participanții care nu au supraviețuit șase luni după tratament. După cunoștința noastră, acesta este primul studiu randomizat controlat în faza III (RCT) privind tratamentul cu trimodalitate a cancerului de col uterin folosind această formă de HT, primul studiu care aplică HT de două ori pe săptămână pentru LACC, primul studiu HT în Africa și prima etapă a studiului HT pentru a include pacienții HIV-pozitivi într-un cadru cu resurse reduse.

materiale si metode

Acesta este un singur centru, faza III, controlat la întâmplare (strat: statutul HIV; contabilizarea etapelor și a vârstei) proces de grup paralel, desfășurat la Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH), un spital public din Gauteng, Africa de Sud, de către radiație Departamentul de științe al Universității din Witwatersrand. Aprobarea de la Comitetul de etică al cercetării umane a fost obținută (M1704133) pe 5 iunie 2012. Conform cerințelor comisiei locale de etică, procesul a fost înregistrat în Registrul Național al Studiilor Clinice din Africa de Sud înainte de începerea recrutării (ID: 3012).Înregistrarea studiului ClinicalTrials.gov ( NCT03332069 ) a fost finalizată după începerea recrutării.Autorii confirmă faptul că toate studiile în curs și conexe pentru intervenție sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov.

Eligibilitate

Pacienții au fost recrutați de echipa multidisciplinară de specialiști în ginecologie și oncologie la CMJAH (ianuarie 2014 – decembrie 2017) după ce au fost supuși stadializării clinice în conformitate cu criteriile de stadializare FIGO, [ 55 ] prin radiografie toracică, ecografie și evaluare fizică. S-a obținut consimțământul scris scris, iar participanții au fost sesizați pentru investigații hematologice suplimentare (funcția hepatică; nivelul ureei și creatininei; număr complet de sânge; test de sarcină cu βHCG seric; test HIV; număr CD4 dacă este indicat) și tomografie cu emisie de pozitron / tomografie computerizată ( Scanare PET / CT) cu 18 F-Fluorodeoxyglucoză (FDG), ca parte a procesului de screening.

Criterii de eligibilitate

Carcinomul cu celule scuamoase sau adeno-scuamoase invazive primare, naiv de tratament, confirmat histologic; FIGO etapele IIB (cu invazia jumătății distale a parametrului), până la IIIB (stadializat clinic); Eligibil pentru CRT cu intenție radicală; > 18 ani vechime; Scorul Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG) <2; Clearance-ul creatininei> 60 ml / min; Hemoglobină, număr de trombocite și număr absolut de neutrofile în intervalul normal; Pacienți HIV pozitivi la terapie antiretrovirală sau cu un număr de CD4> 200cell / μL; Capacitatea de a înțelege și disponibilitatea de a semna un document scris de consimțământ informat; Speranța de viață> 12 luni; Pacienții care au suferit RT de urgență sub formă de brahiterapie pentru hemostază înainte de înscriere au fost examinați și înscriși cu condiția să îndeplinească toate celelalte criterii de eligibilitate; Indicele de masă corporală (IMC) în limite normale; Speranța de viață mai mare de 12 luni; Au fost incluși participanți cu noduri para-aortice și alte noduri în afara câmpului de radiații vizualizate pe cele 18 scanări F-FDG PET / CT.

Criteriu de excludere

Hidronefroza bilaterală; Al doilea malign primar; Boala viscerală extra-pelvină vizualizată pe 18 F-FDG PET / CT; Fistula vezicovaginală sau fistula vezicorectală care a necesitat o modificare a protocoalelor de tratament; Testele anormale ale funcției hepatice; În prezent, gravidă sau alăptare; Histerectomie anterioară; Malignitate anterioară tratată în anii precedenți; Bolile cardiovasculare (cu excepția hipertensiunii arteriale controlate); Infecții acute sau care pot pune viața în pericol pentru viață sau boli care definesc SIDA, altele decât cancerul de col uterin; Dovada rezistenței la terapia antiretrovirală la pacienții HIV-pozitivi; O boală medicală sau psihiatrică care împiedică participantul să poată semna un consimțământ informat sau care afectează capacitatea participantului de a respecta prevederile protocolului; Carcinomul ciotului cervical; Contraindicații pentru mEHT (stimulatoare cardiace, implanturi metalice mari în zona de tratament, incapacitate de a simți temperatura în zona de tratament, incapacitate de a exprima sau vocala durere); Orice alte contraindicații pentru oricare dintre tratamentele prescrise.Vizualizarea ganglionilor para-aortici pe planificarea CT a fost, de asemenea, un criteriu de excludere, însă pacienții nu au fost planificați 3D.

Randomizare și mascare/orbire

Odată ce participanții au trecut toate evaluările de screening, datele participanților au fost colectate și capturate de coordonatorul de cercetare folosind REDCap (Research Electronic Data Capture), o aplicație online sigură, bazată pe web, găzduită de Universitatea din Witwatersrand. Software-ul stratificat REDCap on-line generat instrument de eșantionare aleatorie a fost utilizat pentru a randomiza participanții pentru a primi fie CRT singur (Control Group), fie combinat cu mEHT (mEHT Group); strat: starea HIV.Randomizarea a reprezentat vârsta (<30 ani; 30–50 ani;> 50 ani) și etapa FIGO (IIB; IIIA; IIIB).Participanții au fost informați într-o consultare privată de către coordonatorul de cercetare al grupului de tratament la verificarea tratamentului. Co-coordonatorul cercetării nu a fost implicat în tratament sau evaluări clinice. Dubla orbire a participanților nu a fost posibilă datorită provocărilor logistice, cum ar fi crearea unui „tratament placebo” pe dispozitivul mEHT în care participantul va simți căldură la suprafață, dar nu va fi tratat de fapt. Clinicienii care au examinat participanții în timpul urmăririi au fost orbi de alocarea tratamentului. Medicii care au raportat cele 18 imagini F-FDG PET / CT au fost orbi de alocarea tratamentului și nu au interacționat cu participanții, eliminând riscul de raportare părtinitoare.

Tratament

Chimiohipertermoterapie (CHT)

Conform protocolului instituțional, au fost planificate două doze de cisplatină (80 mg / m 2 ) administrate la 21 de zile distanță în timpul radiațiilor cu fascicul extern (EBRT), sub rezerva capacității pacientului de a primi cisplatină (clearance al creatininei> 60mL / min; număr de sânge complet acceptabil; rezultate; stare acceptabilă ECOG). Toți participanții care au fost tratați cu cisplatină au primit prehidratare cu soluție salină normală și electroliți, precum și antiemetice profilactice intravenos, conform protocolului instituțional.

Radioterapie

Pentru EBRT a fost necesar un nivel de hemoglobină (Hb) peste 10g / dL, iar participanții au fost transferați la nevoie. Toți participanții li s-a prescris RT sub formă de EBRT (50Gy în 25 fracții de 2Gy) și brahiterapie cu doză mare (HDR) brahiterapie (BT) (3 fracțiuni de 8Gy). Studiul EMBRACE II vizează o doză EQD2> 85Gy. Totuși, acest lucru nu este ușor realizabil fără o brahiterapie ghidată de imagine. [ 56 ] Societatea Europeană pentru Ghiduri oncologice medicale privind tratamentul cancerului de col uterin listează tratamentul optim ca 80–90 Gy la punctul A. [ 2 ] Am planificat o doză totală de RT echivalentă intenționată de 86Gy. . Planificarea standard pentru EBRT în unitatea noastră este planificarea 2D, și nu tehnicile de planificare mai intensă a forței de muncă care sunt standard de îngrijire la nivel internațional. Acest lucru se datorează capacității limitate de personal și resurselor disponibile pentru a trata volumul mare de pacienți cu oncologie ginecologică observate în fiecare an și din cauza lipsei de acces la tehnici imagistice, precum RMN-urile, în scopuri de planificare. Participanții la acest studiu au fost planificați folosind simularea virtuală și au fost plasate câmpuri standard, dar volumele nu au fost conturate, așa cum este standardul de îngrijire pentru cancerul de col uterin. EBRT a fost planificată folosind ghidarea CT și volumele au fost determinate folosind reperele osoase pentru a cuprinde întregul pelvis, inclusiv margini de 2cm de la peretele lateral pelvin lateral. Limita superioară a fost linia mediană a L5, iar limita inferioară a fost extinsă la 2 cm sub tumoră. Bordera/frontiera posterioară înglobează sacrul până la a treia vertebră sacrală, iar frontiera anterioară se extinde până la limita inferioară a simfizei pubiene. Pentru planificare s-au folosit patru tehnici de câmp de câmp și doza prescrisă a fost normalizată la 95%. Doza la noduri a fost aceeași cu cea a centrului, deoarece a fost o distribuție omogenă a dozei pe întregul câmp.Pentru tehnica celor patru câmpuri au fost utilizate acceleratoare liniare cu energie fotonică de 15MV sau 18MV (Siemens Pty, Ltd). 18 imagini F-FDG PET / CT au fost adăugări la protocoalele standard cu scopul exclusiv de a monitoriza răspunsul la boli, iar costurile studiilor imagistice au fost acoperite de un grant de cercetare. Cele 18 imagini F-FDG PET / CT nu au fost utilizate pentru a planifica tratamentele. Nodurile paraortice văzute pe imaginile PET / CT nu au fost, prin urmare, vizate cu EBRT. Deși câmpurile extinse pentru a include nodurile para-aortice scad semnificativ riscul de metastaze îndepărtate și de eșec para-aortic, efectele asupra supraviețuirii globale nu sunt încă confirmate [ 57 ], iar câmpurile extinse nu sunt standard într-un cadru limitat de resurse, cum este al nostru .

HDR BT a fost furnizat conform protocolului instituțional. Pacienții au primit echivalent 36Gy (EQD2 – doză echivalentă în fracțiuni 2Gy pentru un raport alfa-beta de 10), la punctul A prin intracavitate BT folosind aplicatoare vaginale standard tandem sau tandem-ovoid vaginale (sursa folosită: Iridium 192).Calculele bidimensionale s-au făcut pe baza radiografiilor ortogonale. Nu a fost permisă chimioterapia în zilele în care s-a administrat BT. Pentru brahiterapia a fost utilizată o tehnică 2D, din cauza lipsei disponibilității tehnicilor imagistice. Dacă tumora a fost limitată la vaginul superior, a fost utilizat un aplicator inel-tandem. În cazul în care tumora s-a extins inferior sub jumătatea superioară a vaginului, s-a utilizat un aplicator de tandem ovoid Joss-Flynn pentru a acoperi întreaga extensie a vaginului. Partea inferioară a vaginului a fost păstrată în limitele de toleranță rectală atunci când tratați cu un aplicator Joss-Flynn ovoid-tandem. Punctele standard de IRCU38 ale vezicii urinare și ale dozei rectale au fost calculate pentru BT. Tehnicile BT mai sofisticate necesită tehnici imagistice sofisticate care nu sunt disponibile în setări cu resurse reduse. Prima BT a fost planificată să fie administrată după 10-13 fracții de EBRT cu o săptămână între fiecare doză ulterioară de BT, cu scopul de a finaliza toate tratamentele de radiații în 52 de zile.

hipertermia

Hipertermia a fost livrată printr-un dispozitiv de încălzire capacitiv (model: EHY2000 +; producător: Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) care utilizează energie de radiofrecvență modulată de 13,56MHz. Puterea a fost aplicată folosind doi electrozi, unul fixat în pat și unul într-un braț reglabil așezat peste zona de tratament. 58 ] Un aplicator cu diametru de 30 cm cu electrod a fost utilizat pentru a acoperi cât mai mult din câmpul pelvin. Participanții randomizați în grupul mEHT au primit două tratamente mEHT (pe săptămână la 42,5 ºC timp de minim 55 minute, plus CRT prescris. Un protocol de încălzire gradat a fost utilizat începând cu o putere de 60W și crescând la puterea planificată peste o perioadă de cinci minute. Puterea planificată pentru primul tratament a fost de 90 W, pentru cel de-al doilea tratament, puterea planificată a fost de 110 W, iar al treilea și tratamentele ulterioare au fost planificate pentru 130 W. O doză medie de energie de 360 ​​KJ pe zece tratamente a fost planificată. tratamentele au fost administrate la cel puțin 48 de ore distanță pentru a reduce riscul de a dezvolta termo-toleranță și EBRT a fost administrat în termen de 30 de minute de la completarea mEHT. mEHT nu a fost administrat în aceeași zi cu BT sau cisplatin.

Urmare

Participanții au fost examinați, iar evenimentele adverse au fost documentate, săptămânal la tratament și la șase săptămâni, trei luni și șase luni post-tratament. Au fost efectuate teste periodice complete de sânge, renale și hepatice. Toxicitatea a fost clasificată în conformitate cu criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4 și toxicități mai slabe decât gradul 2 au fost raportate anchetatorilor. Perioada de urmărire de șase luni s-a extins din februarie 2014 până în august 2018, cu participantul final care a finalizat tratamentul în ianuarie 2018.

Măsuri finale

Rezultatul principal este LDC la șase luni post-tratament. Rezultatele secundare raportate în această lucrare includ analiza modelului de boală, toxicitatea timpurie și calitatea vieții. Deoarece participanții au fost tratați cu EBRT la întregul pelvis și HT la pelvis, am considerat întreaga regiune care se afla în câmpul de tratament, evaluând controlul local al bolii și nu numai răspunsul tumorii. Prin urmare, LDC a fost considerat un eșec dacă prezența bolii în câmpul radiațiilor a fost notată pe oricare dintre metodele de evaluare post-tratament (Boala persistentă). Aceeași metodă de evaluare este descrisă în protocoalele studiului multicentric (inclusiv centrul nostru) de către Consorțiul pentru SIDA Malignancy Consortium (AMC) care evaluează EBRT, HDR BT și cisplatin 2D planificat la pacienții care primesc ART (ClinicaTrials.Gov ID: NCT01590017 ). [ 59 ] Rezultatele privind LDC din acest studiu nu sunt încă disponibile. De asemenea, se raportează LDFS de șase luni, luând în considerare decesul ca posibil factor de risc.

Toți participanții au fost planificați să efectueze o scanare 18 / F-FDG PET / CT la șase luni după tratament pentru a evalua răspunsul local la boală și prezentarea modelelor de boală folosind criteriile PERCIST 1.0 (Răspuns Metabolic Complet [CMR] SUV <2.5; Răspuns Metabolic Parțial [ PMR]> Reducere cu 30% a SUV; Boală metabolică stabilă [SMD] <Reducere cu 30% a SUV; Creștere progresivă a bolii metabolice [PMD] în SUV). [ 60 ]. 13 participanți nu au putut să urmărească 18 scanări F-FDG PET / CT din cauza stării ECOG slabe sau a disfuncției renale și au fost evaluate prin aspirația cu ace fine (FNA) a nodurilor palpabile (n = 1), prin scanare CT (n = 3) și prin examen clinic / frotiu PAP (n = 9). Dovada bolii la oricare dintre metodele de evaluare a fost considerată ca o eșec al tratamentului. LDFS de șase luni a fost analizat conform intenției de a trata principiul și a fost considerat un eșec dacă a existat o moarte legată de boală sau un eșec al LDC. Raportăm asupra răspunsului tumoral determinat clinic prin examinare și asupra nivelului de acord între răspunsul tumorii determinat prin examen clinic și vizualizat pe 18 imagini F-FDG PET / CT. Toxicitatea timpurie și calitatea vieții sunt raportate separat. Sunt planificate alte documente privind toxicitatea târzie și supraviețuirea a doi ani.

Statistici

Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza dimensiunilor probelor necesare pentru o comparație cu două probe a funcțiilor supraviețuitorilor la doi ani (puterea statistică de 90%). Am estimat o reducere preconizată a mortalității la doi ani de 50%, bazată pe supraviețuirea de 20% în grupul de control și 40% în grupul experimental. Semnificația statistică este definită ca o alfa cu două fețe <0,05 pentru un test de rang log, cu un raport constant Hazard de 0,5693. Inițial s-a prevăzut o rată de eșec de 15% a screeningului, cu toate acestea rata de eșec de screening a fost mai mare decât se aștepta (30%) și recrutarea a continuat până la numărul pre-determinat necesar de 200 de participanți eligibili.

Testul pătrat Chi Pearson și testele exacte ale lui Fisher au fost utilizate pentru a determina diferența de frecvențe între grupuri. Testul T a fost utilizat pentru a compara diferența de mijloace între grupuri.Regresia logistică a fost utilizată pentru a testa dacă factorii prognostici (brațul de tratament, numărul de doze de cisplatină; vârsta; timpul de tratament total; doza de RT; numărul de CD4; Indicele de masă corporală [IMC]; numărul de tratamente mEHT; doza de energie administrată), rezultate preconizate în mod semnificativ . Cei trei factori de stratificare au fost folosiți în modelul regresiei logistice multivariate.Două fețe p sunt raportate și valorile p <0,05 au fost considerate semnificative. Pentru a analiza datele, a fost utilizat programul STATA 13.0 Statistici (Stata Corporation, College Station, Texas, SUA).

Rezultate

Din 271 de participanți ecranizați în perioada ianuarie 2014 – noiembrie 2017, 210 au fost randomizați pentru proces ( Fig. 1 ). Cele mai frecvente motive pentru omiterea celui de-al doilea ciclu de cisplatină au fost disfuncția renală (mEHT: n = 19; Control: n = 11) și întârzierea administrării primului ciclu (mEHT: n = 10; Control: n = 7) , urmată de nerespectare, anemie, vărsături și deshidratare, sepsis, ECOG slab, imunosupresie și altele, inclusiv probleme de aprovizionare și tehnice. Motivele pentru toate eșecurile de screening pot fi găsite în S1 Fig . Prin stratificarea la stadiul tumorii, vârsta participantului și statutul HIV, numărul de participanți din fiecare grup a fost echilibrat. Patru participanți randomizați nu au ajuns pentru tratament și nu sunt disponibile alte date despre acești participanți. Au fost clasificate drept „pierdute pentru urmărire”. Caracteristicile pacientului, tumorii și ale tratamentului au fost echilibrate în ambele grupuri de tratament, fără o diferență semnificativă a mijloacelor sau a frecvențelor ( tabelul 1 ). Au fost 104 și 102 participanți tratați în grupurile de mEHT și, respectiv, de control. Patru participanți nu au putut fi evaluați pentru LDC la șase luni post-tratament (în îngrijire mare, cu perforație intestinală: n = 1; decedat la domiciliu și cauza decesului necunoscut: n = 1; prea rău pentru a călători: n = 2). 18 scanări FDG-PET / CT au fost efectuate la o medie de 186 de zile după finalizarea tuturor tratamentelor RT (interval 154–610 zile).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g001.jpg

Profil de încercare: diagrama fluxului de consort.

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată; LDFS: Supraviețuirea gratuită a bolilor locale.

tabelul 1

Caracteristicile participantului și ale tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Starea HIV Pozitiv 105 [51%] 51 [49%] 54 [53%] p = 575
Negativ 101 [49%] 53 [51%] 48 [47%]
FIGO Scenare IIB 75 [36%] 40 [38%] 35 [34%] p = 0 . 825
IIIA 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
IIIB 129 [63%] 63 [61%] 66 [65%]
ECOG 0 10 [5%] 3 [3%] 7 [7%] p = 0 . 184
1 196 [95%] 101 [97%] 95 [93%]
Cursă african 191 [93%] 96 [92%] 95 [93%] p = 0 . 035
caucazian 5 [2%] 4 [4%] 1 [1%]
Alte 10 [5%] 4 [4%] 6 [6%]
Vârsta [ani] medie 48,6 48,0 49.2 p = 0 . 388
SD 10.49 10.77 10.22
Gamă 26-72 26-68 28-72
IMC medie 27.45 27.81 27.08 p = 0 . 431
SD 6,68 6,95 6.41
Gamă 15-49 15-49 15-41.7
Hb [g / dL] medie 10,95 10.96 10.94 P = 0 . 924
SD 2.26 2.13 2,39
Gamă 5.2-16.2 5.7-16.2 5.2-15.2
Numărul CD4 [celule / μL] la HIV pozitiv medie 550 576.5 524.9 P = 0 . 315
SD 261.76 251.57 270.97
Gamă 95-1524 148-1204 95-1524

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; HIV: virusul imunodeficienței umane; FIGO: Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică; ECOG: Grupul de Oncologie Cooperativă de Est; SD: abatere standard; IMC: indicele de masă corporală; Hb: Hemoglobină.

Caracteristicile tratamentului

Caracteristicile tratamentului sunt rezumate în tabelul 2. Participanților cu o scădere a clearance-ului creatininei la <60mL / min și la care au eșuat măsurile de îmbunătățire a clearance-ului creatininei sau al căror număr de CD4 a scăzut la <150 celule / uL, nu li s-a prescris cisplatina planificată. Media zilelor pentru completarea tuturor radiațiilor a fost de 41,79 zile (interval 0–97). Șase participanți la Grupul mEHT și patru participanți la Grupul de control au primit EBRT sub 50 Gy. Trei participanți au murit în timpul tratamentului (mEHT: n = 1; Control: n = 2), doi nu au ajuns pentru tratament și doi au fost mutați la îngrijiri paliative din cauza progresiei tratamentului. Trei participanți care au ratat trei fracțiuni sau mai puțin de EBRT au menționat dificultățile de transport ca fiind motivele. Nu au existat diferențe semnificative de toxicitate timpurie între cele două grupuri. Doza medie de cisplatină primită a fost de 1,3.Principalele motive pentru care nu a primit nicio cisplatină, o primă doză întârziată de cisplatină sau anularea celei de-a doua doze de cisplatină sunt disfuncția renală (27 de participanți la Grupul mEHT și 22 de participanți la Grupul de control) și anemia (n = 7 în ambele grupuri de tratament). Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.Alte motive pentru a nu primi doza necesară de cisplatină includ leucopoenia; deshidratare; sepsis; ECOG sărac; și un număr scăzut de CD4. Trei participanți la grupul mEHT au avut o reducere a puterii în timpul tratamentelor cu mEHT cu peste 20% din cauza durerii raportate la locul de tratament.

tabel 2

Caracteristicile tratamentului.
PER TOTAL mEHT Control Valoarea P (testul t)
n 206 104[50,5%] 102[49,5%]
Doza totală de radiație medie 84.3Gy 84.7Gy 84Gy p = 0 . 624
SD 9,55 7.65 11.18
Gamă 2-86Gy 20-86Gy 2-86Gy
Radiația totală a fasciculului extern medie 48.2Gy 49.4Gy 48.0Gy p = 0 . 724
SD 8,47 7,74 9.19
Gamă 2-50Gy 20-86Gy 2-50Gy
Zile pentru completarea tuturor RT medie 41,79 41.46 42,13 P = 0 . 560
SD 8,16 5,88 9.98
Gamă 0–97 zile 12–65 zile 0–97 zile
Fără doze de Cisplatin medie 1.31 1,38 1.25 p = 0 . 179
SD 0.69 0.67 0,58
0 27 [13%] 11 [11%] 16 [16%]
1 88 [43%] 43 [41%] 45 [44%]
2 91 [44%] 50 [48%] 41 [40%]
medie 2,88 2,89 2,87 p = 0 . 778
SD 0,55 0,52 0,58
Fără fracții de brahiterapie 0 2 [1%] 1 [1%] 1 [1%]
1 2 [1%] 0 [0%] 2 [3%]
2 4 [2%] 3 [4%] 1 [1%]
3 198 [95%] 100 [95%] 98 [95%]
Fără doze de mEHT medie 9,09
SD 2,07
Gamă 1-10
Media administrată (KJ) medie 369.32KJ
SD 71.06
Gamă 237- 429KJ

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; SD: abatere standard; RT: Radioterapie; KJ: Kilojoules.

Controlul local al bolilor și supraviețuirea fara boala locala

În total, 202 de participanți au fost eligibili pentru analiza LDFS de șase luni (mEHT: n = 101; Control: n = 101), dintre care 171 de participanți (mEHT: n = 88 [87,1%]; Control: n = 83 [82.2%] ), erau în viață la șase luni post-tratament. Răspunsul metabolic complet (CMR) al tuturor bolilor locale din câmpul de radiații (LDC) la participanții care au supraviețuit la șase luni a fost asociat semnificativ cu administrarea mEHT cu un LDC observat la 40 [45,5%] dintre participanții la grupul mEHT comparativ cu 20 [ 24,1%] din grupul de control (Chi2 Pearson: p = 0 . 003 ). Într-un model de regresie logistică multivariată ajustat pentru starea HIV, stadiul și vârsta FIGO ( tabelul 3)), participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativă de a atinge un LDC decât participanții la Grupul de control (OR: 0,39, IC 95%: 0,20–0,77; p = 0,006). Vârsta a fost, de asemenea, un predictor al LDC (OR: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,040).

Tabelul 3

Rezultatul modelului de regresie logistică multivariată pentru a prezice LDC (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0,39 0,006 .20-0.77
Starea HIV 0,91 0.781 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.040 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.09 0,604 0.78-1.54

Abrevieri: HIV: virusul imunodeficienței umane

Intenția de a trata analiza a arătat o asociere semnificativă între supravietuirea fara boala locala LDFS de șase luni și administrarea de mEHT (LDFS șase luni în grupul mEHT: n = 39 [38,6%]; LDFS de șase luni în grupul de control: n = 20 [19,8%]; Pearson Chi2: p = 0 . 003 ). Un model de regresie logistică multivariată pentru LDFS de șase luni ( Tabelul 4 ) a arătat, de asemenea, că participanții la Grupul mEHT aveau o probabilitate semnificativ mai mare de a obține  LDFS de șase luni decât participanții la Grupul de control (OR: 0,36, IC 95%: 0,19–0,69; p = 0,002) și vârsta a fost, de asemenea, un predictor pentru LDFS de șase luni (SAU: 1,04, IC 95%: 1,00-1,08; p = 0,031).

Tabelul 4

Rezultatul analizei de regresie logistică pentru a prezice LDFS de șase luni (ajustat pentru statutul HIV, vârsta și stadiul).
Variabil Ratele cotei 
[OR]
P> | z | 95% Intervalul de încredere [CI]
Braţ 0.36 0,002 0.19-.69
Starea HIV 0,91 0.788 0.45-1.83
Vârsta (ani) 1.04 0.031 1,00-1,08
Etapa (II sau III) 1.04 0.830 0.75-1.44

Când s-a analizat starea HIV, LDFS de șase luni a apărut în n = 27 [26,5%] dintre participanții HIV pozitivi (n = 102) și n = 32 [32%] dintre participanții negativi HIV (n = 100). Asocierea dintre statutul HIV și șase luni LDFS nu a fost semnificativă (Pearson Chi2: p = 0 . 338 ). Când sunt analizate de statutul HIV și grupul de tratament, LDFS de șase luni este mai mare la participanții HIV-pozitivi și -negativi tratați cu mEHT, cu cel mai mare LDFS de șase luni observat în grupul mEHT negativ HIV. Asocierea dintre mEHT și șase luni LDFS a fost semnificativa in participantii HIV-negativi (Pearson Chi2 p = 0 . 006 ), dar nu a fost semnificativa in participantii HIV-pozitivi (Pearson Chi2 p = 0 . 174 ).

Răspunsul tumoral

CMR a tumorii la 158 de participanți (grup mEHT: n = 85 [HIV-pozitiv: n = 40; HIV-negativ: n = 45]; Grup de control: n = 73 [HIV-pozitiv: n = 35; HIV- negativ: n = 38), care au fost eligibili pentru 18 scanări F-FDG PET / CT la 6 luni post-tratament au fost mai mari în grupul mEHT (n = 49 [57,6%]) decât în ​​grupul de control (n = 26 [ 35,6%]), cu o asociere semnificativă între răspunsurile metabolice și administrarea mEHT (Fischer exact: p = 0 . 005 ). Aceste rezultate sunt reprezentate grafic în Fig . 2 . Răspunsul metabolic complet a fost mai mare la participanții HIV-pozitivi (n = 40 [53,3%]), decât la participanții HIV-negativi (n = 35 [42,2%], dar această asociere nu a fost semnificativă (exact Fisher: p = 0340 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g002.jpg

Răspunsul tumoral vizibil la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament.

mEHT: tabelul exact de asociere Fischer între toate cele patru răspunsuri metabolice și mEHT: p = 0 . 005 * .

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

 

Într-o analiză a statutului HIV și a grupului de tratament, CMR a fost mai mare în grupul mEHT decât în ​​grupul de control atât la participanții HIV-pozitivi, cât și la cei negativi cu HIV. Asocierea dintre ratele CMR și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi (mEHT: n = 25 [56,5%]; Control: n = 10 [26,3%]; Fisher exact: p = 0,006), decât la HIV participanți pozitivi (mEHT: n = 24 [60,0%], control: n = 16 [45,7%]; exact Fisher: p = 0,196), așa cum se vede în Fig . 3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0217894.g003.jpg

Răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT (PERCIST 1.0) de către grupul de tratament și starea HIV.

Total participanți la fiecare subgrup: mEHT pozitiv HIV: n = 40; Control pozitiv HIV: n = 35; MEHT negativ HIV: n = 45; Control HIV-Negativ: n = 38. Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată.

Variabile prognostice

Analizele de regresie arată că vârsta, numărul de doze de cisplatină, timpul de tratament, doza de RT și numărul de CD4 nu au fost predictori semnificativi ai LDFS de șase luni în studiul nostru ( tabelul S1 ).

Pentru a evalua în continuare eficacitatea mEHT, am luat în considerare efectul IMC [ 31 ] ( S2 Fig ), doza energetică ( S3 Fig ) și numărul de tratamente mEHT asupra răspunsului tumoral. Analizele de regresie multivariate au arătat că aceste variabile nu erau un predictor de LDFS de șase luni ( tabelul S2 ).

Analiza modelului de boală

In grupul mEHT (n = 95), au existat 15 [37,5%] participanti cu boala extra-pelvine viscerale vizualizat pe post-tratament 18 F-FDG PET / CT (HIV pozitiv: 9 [23%] din 40 ; HIV negativ: n = 6 [13%] din 45). Grupul de control (n = 73) a avut 16 [45,7%] participanți cu boală viscerală extra-pelvină vizualizată (HIV pozitiv: 7 [20%] din 35; HIV negativ: n = 9 [24%] din 38). Cel mai frecvent site pentru metastazarea îndepărtată la șase luni a fost plămânul (n = 20), urmat de ficat (n = 12), os (n = 9); țesut moale (n = 1) și creier (n = 1). Zece participanți au avut mai multe site-uri de metastaze viscerale îndepărtate.

54 participanți (64%) din grupul mEHT și 54 de participanți (74%) din grupul de control au avut noduri în afara câmpului de radiație vizualizate pe pretratarea 18 scanări F-FDG PET / CT. Locația nodurilor vizualizate pe scanările de pre-tratament sunt enumerate în tabelul 5 . Nodurile para aortice au fost vizualizate pe scanările de pre-tratament la 26 dintre participanții la grupul mEHT (25%) și 29 dintre participanții la Grupul de control (28%). Am comparat pretratamentul 18Scanări PET / CT F-FDG ale participanților cu noduri extra-pelvine la scanările post-tratament ale acelorași participanți pentru a determina răspunsul, dacă este cazul, al bolii în afara câmpului de radiații. Procentul de participanți care au arătat un răspuns sistemic la tratament, cu rezolvarea tuturor bolilor metabolice active (inclusiv ganglionilor extra-pelvieni care nu au fost în câmpurile RT sau mEHT, ganglionii pelvini și tumora primară), a fost semnificativ mai mare în grupul mEHT. : 24,1% (n = 13; HIV-pozitiv: n = 6; HIV-negativ: n = 7), față de Grupul de control: 5,6% (n = 3; HIV-pozitiv: n = 1; HIV-negativ: n = 2) (Chi2, Fisher exact: p = 0 . 007). Un participant la fiecare grup nu a primit cisplatin. Într-o analiză multivariată a vârstei, a dozelor de cisplatină, a dozei totale de radiație și a numărului de zile între tratamentul final cu radiații și urmărirea 18 F-FDG PET / CT, niciuna dintre variabile nu a fost un indicator al unui efect abscopal.

Tabelul 5

Numărul de pacienți cu noduri vizualizate în fiecare regiune pe scanări pre-tratament.
mEHT (n = 54) Control (n = 54)
Cap și gât 30 [56%] 26 [48%]
Torace 29 [54%] 30 [56%]
Abdomen 32 [59%] 39 [72%]
pelvis 43 [80%] 46 [85%]

Abrevieri: mEHT: Electro-hipertermie modulată

Toxicitate

În studiul nostru, mEHT nu a avut niciun efect asupra frecvenței toxicităților timpurii legate de CRT. Administrarea de mEHT nu a fost asociată cu un risc crescut în întârzierile RT (OR: 1.614; p = 0.381; IC 95%: 0.553–4.712). Toleranța participanților la tratamentele cu mEHT a fost excelentă, cu 95 din 104 (91,4%) participanți care au primit opt ​​sau mai multe (≥80%) din cele zece tratamente mEHT planificate. Motivele pentru care nu a primit mai mult de opt tratamente mEHT sunt arsuri adipoase (n = 2), blister de 1cm (n = 1), progresat la tratament (n = 1), descuamare umedă care rezultă în RT și întârziere mEHT (n = 2), sângerare care a dus la întârziere RT și mEHT (n = 1), nu a ajuns pentru RT sau mEHT (n = 1), decedat la tratament (n = 1). Doi participanți la grupul de control au murit și ei în timpul tratamentului. Unsprezece (10,6%) participanți la mEHT au raportat evenimente adverse:Arsuri de țesut adipos de gradul 1-2 (n = 10, 9,5%); arsuri de suprafață de gradul 1 (n = 2, 2,0%). Un participant la Grupul de control a raportat, de asemenea, o arsură subcutanată. O analiză multivariată a arătat creșterea IMC (OR: 1,78; p = 0,375; 95% CI: 0,499–6,335), nu au prezis evenimentele adverse asociate cu tratamentele cu mEHT.

Calitatea vieții

La trei luni după tratament, oboseala și durerea au fost semnificativ reduse în grupul mEHT și s-a observat o îmbunătățire semnificativă a funcționării sociale (p = 0.049) și a funcționării emoționale (p = 0.017) în grupul mEHT. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește calitatea vieții între grupuri în timpul tratamentului.

Discuţie

Rezultatele noastre arată că adăugarea de mEHT la protocoalele de chimioradioterapie pentru gestionarea pacienților cu LACC, duce la o creștere semnificativă mai mare a școlilor de șase luni și a LDFS a șase luni, într-un cadru limitat de resurse și la pacienții imunocompromisi. Hipertermia este un cunoscut radiosensibilizator [ 61 ], iar efectul de încălzire al mEHT în timpul tratamentelor este probabil cel mai mare contribuitor la rezultatele îmbunătățite observate la pacienții tratați cu mEHT în studiul nostru. Un alt factor care contribuie posibil este efectul imunomodulant al mEHT descris în literatura de specialitate, care poate contribui, de asemenea, la rezultatele îmbunătățite observate chiar și la pacienții imunocompromisi.

Datorită constrângerilor de resurse, standardul de program al cisplatinului de îngrijire (40 mg / m2 săptămânal) și standardul de îngrijire a planificării, folosind cel puțin radioterapie conformă 3D (3DCRT) și câmpuri extinse (para-aortic), unde este indicat, nu au fost utilizate . Nu este clar cât de mult ar putea îmbunătăți rezultatele în grupele de tratament planificarea 3DCRT și câmpurile de radiații extinse. Literatura arată că în timp ce câmpurile extinse asupra EBRT pentru a include ganglionii limfatici para aortic reduce semnificativ riscul de metastaze la distanță și rata de eșec para – aortic, efectele asupra supraviețuirii globale sunt mai puțin semnificative. [ 57 ] Resurse constrângeri de factori , de asemenea , afectate astfel ca timp pentru finalizarea tratamentului (enumerate ca probleme tehnice) și calendarul celor 18F-FDG PET / CT scanează în unele cazuri (PET / CT timp de încetare, probleme de alimentare sursă). Brațul martor din grupul nostru a avut un răspuns mai mic decât ceea ce se obține în general pentru pacienții cu LACC. Motivele posibile includ evaluarea CMR folosind 18 studii F-FDG PET / CT comparativ cu evaluările clinice ale răspunsului tumoral, un eșantion prelevat de la o populație cu risc ridicat, dintre care mulți dintre ei pot fi imunocompromisi și un cadru limitat de resurse, în cazul în care este disponibil îngrijirea pacientului. tratamentele sunt sub-standard în comparație cu setările mai puțin limitate de resurse. Sub-stadializarea pacienților cu cancer de col uterin este o provocare bine documentată în setările cu resurse reduse, unde nu sunt disponibile tehnici de imagistică. [ 62] Există un risc mare ca pacienții din mediul nostru să fie sub-stadializați folosind doar metode de stadializare clinică, în comparație cu pacienții înscriși cu studii imagistice utilizate în setări mai puțin limitate de resurse și este posibil ca mulți dintre pacienții noștri să fie de fapt în Etapa a IV-a, pe baza ganglionilor limfatici pozitivi observați la scanări pre-tratament 18 F-FDG PET / CT. Rata mare de eșec de screening a fost neașteptată și nu ne așteptam ca atât de mulți dintre pacienți să fie sub-stadializați și să existe atât de mulți pacienți cu metastaze viscerale și hidronefroză bilaterală pe imaginile PET / CT. Aceasta este o provocare nefericită în stabilirea resurselor reduse în care studiile imagistice pentru stadiul adecvat ale pacienților nu sunt de rutină disponibile.

Studiile revizuite asupra HT pentru tratamentul cancerului de col uterin, primar sau recurent, utilizează controlul local și nu controlul local al bolii, ca măsură a rezultatului, iar majoritatea studiilor se bazează doar pe evaluarea clinică a controlului local cu doar câteva utilizând studii de imagistică. [ 14 – 17 , 20 , 22– 24 , 63 – 67 ] Rezultatele obținute din cele două studii de fază III privind adăugarea de HT la CRT au raportat o rată CR de 76% față de 86% (p = 0,54) [ 23 ] și 77,6% față de 88% (p = 0,192) [ 24 ] în CRT față de grupurile CRT plus HT. În studiul Harima [ 24] raspunsul complet CR a fost obținut atunci când nu a fost detectată nicio tumoare la examinarea fizică sau RMN, evaluată la o lună după tratament, deși numărul de pacienți evaluați folosind RMN nu a fost raportat. Un model de regresie logistică multivariabilă a arătat că pacienții care au primit CRT combinat cu HT în studiul Harmia aveau mai multe șanse de a avea un raspuns complet CR ( p= 0,047). A fost aplicată radioterapia pelvisului integral, dar nu a fost raportat controlul local al bolii. Diferența dintre acest studiu și studiul nostru este tipul de încălzire capacitivă utilizat și frecvența tratamentelor HT pe săptămână (una pe săptămână în studiul Harmia și de două ori pe săptămână în studiul nostru). În studiul Harima, temperatura tumorii a fost monitorizată rectal și vaginal, nu intratumoral, comparativ cu calculele de temperatură în timp real utilizate de dispozitivul mEHT. Deși 92% dintre participanții la studiul Harmia au primit doar patru până la șase tratamente HT, motivele pentru care nu s-a finalizat HT (de exemplu, preocupările pacientului sau evenimentele adverse HT) nu sunt date [ 24]. Respectarea tratamentelor cu mEHT în studiul nostru a fost foarte bună indicând o bună toleranță a tratamentului, peste 90% primind opt sau mai multe tratamente mEHT în studiul nostru. În studiul de faza III de Flameling și colab., Rezultatele postate nu au inclus metode de evaluare, distribuție a etapelor bolii sau caracteristicile pacientului. Studiul a fost închis prematur din cauza recrutării lente și, prin urmare, a fost insuficient, făcând imposibil să tragem concluzii definitive. În studiul Flameling, HT a fost administrat o dată pe săptămână și răspunsul primar al tumorii a fost măsurat la trei luni după tratament. [ 23 ]

Provocările cu stadializare clinică includ evaluarea inadecvată a extinderii tumorii proximale sau a invaziei peretelui lateral și evaluarea inexactă a ganglionilor limfatici (în special ganglionii limfatici profunzi) [ 68 ] Cu o sensibilitate și specificitatea evaluării ganglionilor limfatici de 100% și respectiv 99,6%. pentru nodurile mai mari de 5mm și capacitatea de a detecta modificări metabolice înainte de apariția modificărilor anatomice, [ 69 , 70 ] 18 F-FDG PET / CT este mai eficient în detectarea implicării ganglionilor limfatici, [ 68 ] metastaze îndepărtate, [ 71 ] și tumori activitate. [ 72 ] LDC în studiul nostru a inclus ganglioni limfatici din câmpul de radiații, așa cum este vizualizat pe 18F-FDG PET / CT scanează și raportăm despre răspunsul metabolic loco-regional, nu răspunsul clinic al tumorii.

Provocările majore cu gestionarea tumorilor cervicale avansate sunt controlul loco-regional și metastazele îndepărtate. Brahiterapia adaptativă ghidată a imaginii (IGABT) a îmbunătățit ratele de control local și pelvin pentru boala în stadiul III / IVA până la 73% și 86%. Pötter et al. Raportează că controlul local și pelvin îmbunătățit în comparație cu bazele de date istorice este asociat cu un beneficiu global de supraviețuire de aproximativ 10%. [ 56 ] Aceste rezultate sunt semnificativ mai mari decât cele observate în studiul nostru. Datorită diferențelor dintre tehnicile de RT, resurse, personal, caracteristicile pacientului și factori confuzivi, cum ar fi malnutriția și suprimarea imunității, observate în setarea noastră comparativ cu setările mai puțin limitate de resurse, nu se poate face cu exactitate o comparație directă a rezultatelor între setări.

În studiul nostru, IMC și doza medie de energie nu au fost predictori de LDFS de șase luni, ceea ce indică faptul că tratamentele cu mEHT au fost capabile să țintească tumorile indiferent de grosimea stratului adipos și că temperatura și efectul necesare sunt încă obținute la pacienții la care puterea aplicată trebuia redusă pentru a atinge durata prescrisă a tratamentului. Într-un studiu de fază I / II care a investigat efectele HT combinat cu CRT pentru gestionarea a 68 de participanți la LACC, evenimentele adverse atribuite direct HT au inclus arsuri superficiale (n = 12 [18%]) și necroză grasă subcutanată (n = 5 [ 7%]). [ 22 ] Numărul de oase superficiale în studiul nostru a fost de doar două și fiecare a avut mai puțin de 1 cm în diametru.

Semnificația rezultatelor și beneficiilor HT pentru tratamentul LACC în literatura de specialitate revizuită variază considerabil. Un motiv posibil este lipsa unui punct de referință fix pentru calculele de temperatură și doză, precum și diferitele metode de încălzire. [ 73 ] Sunt utilizate diverse tehnici și protocoale de încălzire (durata tratamentului, frecvența și sincronizarea), care pot contribui în continuare la variația rezultate. Cele două studii de fază III pe CRT plus HT care nu au raportat niciun beneficiu la adăugarea de HT, au folosit un protocol de un tratament HT pe săptămână plus cisplatin săptămânal (40 mg / m2), [ 23 , 24 ] în comparație cu protocoalele noastre de două tratamente mEHT. pe săptămână plus două doze de cisplatină (80g / m2) trei pe săptămână. Franckena și colaba raportat că numărul de tratamente HT a apărut ca un predictor al rezultatelor la pacienții care au primit mai mult de trei tratamente HT care prezintă un CR mai ridicat.74 ] Studiul nostru nu a arătat o asociere între numărul de tratamente mEHT și CR, cu toate acestea numărul de participanții cu trei sau mai puține tratamente mEHT au fost doar trei, iar majoritatea (91,3%) dintre participanți ar putea tolera opt sau mai multe tratamente mEHT. Necesitatea întreruperii tratamentului cu MEHT a fost foarte mică. Deși nu toți participanții au putut primi cisplatină în studiul nostru, numărul de doze de cisplatină nu a fost, de asemenea, un predictor al rezultatelor.

Unele studii au raportat o creștere a ratelor metastazelor îndepărtate la participanții tratați cu radiație plus HT. [ 20 ] Nu am observat aceeași tendință. În studiul nostru am observat rezolvarea bolii nodale extra-pelvine împreună cu boala pelvină la unii dintre participanți. Această rată a fost semnificativ mai mare în cadrul grupului mEHT. Acest lucru se poate datora efectului abscopal potențat prin adăugarea de mEHT. O analiză suplimentară a acestor participanți este planificată.

Conform literaturii de specialitate, rezultatele tratamentului pentru pacienții HIV-pozitivi sunt de așteptat să fie mai slabe decât la pacienții cu HIV-negativ. [ 9 – 11 ] Cu toate acestea, în studiul nostru, participanții HIV-pozitivi au avut o rată mai mare de răspuns complet al tumorii metabolice la tratament decât participanții HIV-negativ, deși diferența CMR între participanții HIV-pozitivi si -negative nu a fost semnificativă (53,3% față de 42,2%; Fisher exact: p = 0 . 340). Într-o analiză de subgrupe a grupurilor de tratament la participanții HIV-pozitivi față de participanții negativi cu HIV, diferența dintre grupurile de control și mEHT a fost mai mare la participanții la HIV-negativi. Participanții HIV-pozitivi la fiecare grup de tratament au avut o rată CMR mai mare la șase luni. Acest lucru poate sugera fie un efect mai mic al mEHT la participanții HIV-pozitivi, fie o radiosensibilitate mai mare a tumorilor la participanții HIV-pozitivi. Există indicii în literatura de specialitate că pacienții HIV-pozitivi au o radiosensibilitate cromozomială mai mare [ 75 ] și acest lucru poate contribui la creșterea ratelor de răspuns tumoare observate la acești pacienți.

Diferența dintre mEHT și alte tehnici HT este conceptul de dozare care se bazează pe doza de energie aplicată pacientului în timpul tratamentului, iar temperatura este calculată pe baza dozei de energie aplicată. Prin urmare, nu sunt necesare sisteme de monitorizare termo-intraturială sau RMN, ceea ce face ca tehnica să fie mult mai simplă și mai accesibilă decât alte tehnici de pe piață, permițând integrarea mEHT în fluxul de muncă în cadrul limitării resurselor. Fără a fi nevoie de personal sporit pentru gestionarea tratamentelor sau necesitatea accesului la RMN-uri, teatre sau specialiști, utilizarea tehnicii de încălzire a fost viabilă. Deși dispozitivul a fost împrumutat echipei de cercetare în scopuri de cercetare, ar trebui ca departamentul să fie în măsură să achiziționeze dispozitivul,costul pentru achiziționarea dispozitivului este în prezent mai mic de jumătate din prețul unui dispozitiv BT și nu necesită acces la tehnici de imagistică pe care le necesită sistemele BT mai avansate. Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare. Ar fi meritată o comparație între rezultatele noastre cu mEHT și rezultatele utilizării mEHT într-o setare mai puțin restricționată de resurse. Deși ratele de răspuns au variat între studiul nostru și literatura de specialitate, diferența de CR între cele două grupuri din studiul nostru este de 22% și această îmbunătățire a rezultatelor, chiar și la pacienții cu risc ridicat, este un indicator puternic al beneficiului potențial pentru utilizare de mEHT.Deși mEHT nu este foarte clar un înlocuitor pentru planificarea și tratamentele adecvate ale EBRT și BT, poate fi o tehnică viabilă pentru a îmbunătăți rezultatele într-un cadru în care tehnicile RT sofisticate nu sunt probabil să fie disponibile pentru o perioadă următoare

Concluzie

Această etapă III RCT oferă primele dovezi pentru utilizarea mEHT pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului atunci când este adăugat la CRT pentru tratamentul LACC. Rezultatele oferă dovezi ale eficacității unei tehnici de încălzire care este fezabilă și poate fi pusă în aplicare într-un cadru de resurse scăzut la un eșantion de populație în care tratamentul și gestionarea LACC sunt deosebit de provocatoare. Rezultatele indică faptul că mEHT poate fi integrat în regimurile de tratament multimodal pentru pacienții cu LACC tratate cu radioterapie cu / fără cisplatină, îmbunătățind rezultatele și potențial ajutând la atenuarea sarcinii LACC asupra sistemelor de sănătate. Există, de asemenea, un beneficiu potențial la adăugarea de mEHT la CRT pentru tratamentul LACC în setări mai puțin limitate de resurse.Este necesară o perioadă mai lungă de urmărire pentru a evalua beneficiile de supraviețuire și sunt planificate alte documente pentru a raporta aceste rezultate. Proiectarea studiilor ulterioare în faza a III-a asupra mEHT ca chimio-radiosensibilizator pentru tratamentul altor maligne este justificată. Efectul abscopal potențial observat sugerează că sunt necesare investigații suplimentare privind utilizarea mEHT combinată cu imunoterapii.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2019; 14 (6): e0217894.
Publicat online 2019 iunie 19. doi: 10.1371 / journal.pone.0217894
PMCID: PMC6584021
PMID: 31216321
Efectul electrohipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitive și negative din Africa de Sud: Rezultate timpurii ale unui studiu controlat randomizat în faza III
Carrie Anne Minnaar , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Vizualizare , Scriere – proiect original , Redactare – revizuire și editare , 1Jeffrey Allan Kotzen , Conceptualizare , Curare de date , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Supraveghere , vizualizare , Scriere – revizuire și editare , 2 Olusegun Akinwale Ayeni , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 3 Thanushree Naidoo , Investigație , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 2 Mariza Tunmer , Investigație , Metodologie , Scriere – recenzie și editare , 2, 4 Vinay SharmaScriere – revizuire și editare , 4 Mboyo-Di-Tamba Vangu , Administrare de proiecte , Supraveghere , validare , Scriere – revizuire și editare , 3, 5 și Ans Baeyens , Conceptualizare , Date curare , Analiză formală , Achiziție de finanțare , Investigație , Metodologie , Administrarea proiectului , Resurse , Supervizare ision , validare , vizualizarescriere – revizuire și editare 1, 6, *
Stephen Chun, redactor

Informatii justificative

S1 Fig

Motive pentru eșecul de screening înainte de randomizare.

Abrevieri : VRF : fistula vezicorectala; PET / CT : Tomografie cu emisie de pozitron / Tomografie computerizată; ARV : Antiretrovirală * Sângerare: sângerare care nu a putut fi controlată prin brahiterapie hemostatică și necesită admiterea și modificarea protocoalelor înainte de finalizarea procesului de screening; ** Tehnic: 18 dificultăți de aprovizionare F-FDG.

(PDF)

S2 Fig

IMMI la pacient față de răspunsul tumoral la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: IMC: Indicele masei corporale; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S3 Fig

Doza medie de energie față de răspunsul tumorii la 18 F-FDG PET / CT.

Abrevieri: KJ: Kilojoules; CMR: Răspuns metabolic complet; PMR: Răspuns metabolic parțial; SMD: boală metabolică stabilă; PMD: Boli metabolice progresate.

(PDF)

S1 Tabel

Model de regresie logistică pentru variabile de prognostic și supraviețuire locală fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: RT: Radioterapie; HIV: virusul imunodeficienței umane.

(DOCX)

S2 Tabel

Modelul de regresie logistică a variabilelor prognostice legate de meht și supraviețuirea fără boală locală de șase luni.

Abrevieri: mEHT: electrohipertermie modulată; KJ: Kilojoules; IMC: Indicele masei corporale

(DOCX)

Apendic S1

Lista de verificare CONSORT.

(PDF)

Apendic S2

Protocolul de încercare LACC

(PDF)

Recunoasteri

18 F-FDG a fost furnizat la un tarif redus de Radioisotopes SOC Ltd. Dispozitivul de hipertermie a fost furnizat în scopul studiului de către Oncotherm GmbH. Autorii ar dori să le mulțumească tuturor pacienților care au participat la studiu.

Declarație de finanțare

Studiul a fost finanțat de Fundația Națională de Cercetare a Africii de Sud (NRF), URL: https://www.nrf.ac.za/ , Număr de grant: TP12082710852, acordat JAKotzen. Finanțatorul nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Disponibilitatea datelor

Toate datele care stau la baza studiului sunt disponibile pe baza de date Figshare, după cum urmează: Baeyens A, Minnaar CA. Plos local de control al bolilor Un articol.xlsx [Internet]. figshare; 2019. (DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.8187473.v1 ).

Referințe

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel R, Torre L, Jemal A. Statistici globale privind cancerul 2018: GLOBOCAN estimează incidența și mortalitatea la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări .CA AJ Clin . 2018; 6 ( 68 ): 394–424. PubMed ] Google Scholar ]
2. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N. Cancerul de col uterin: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire † . Ann Oncol . 2017; 28suppl_4 ): iv72 – iv83. 10.1093 / annonc / mdx220 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Denny L, Anorlu R. Cancerul de col uterin în Africa . Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev . 2012; 21 ( 9 ): 1434–8. 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0334 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Grover S, Xu MJ, Yeager A, Rosman L, Groen RS, Chackungal S și colab. O revizuire sistematică a capacității de radioterapie în țările cu venituri mici și medii . Front Oncol . 2015; 4 ( 380 ): 1–11.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Moodley M. Cancerul de col uterin în Africa de Sud: provocările . Sud-african J Gynaecol Oncol . 2009;1 ( 1 ): 11–3. Academic Google ]
6. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C și colab. Cancer Today (alimentat de GLOBOCAN 2018) [Internet]. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M și colab., Editori. IARC CancerBase nr. 15; 2018. Disponibil de la: http://publications.iarc.fr/577 Google Scholar ]
7. Shrestha AD, Neupane D, Vedsted P, Kallestrup P. Prevalența cancerului de col uterin, incidența și mortalitatea în țările cu venituri mici și mijlocii: o revizuire sistematică . Asiatic Pac J Cancer Prev . 2018;19 ( 2 ): 319–24. 10.22034 / APJCP.2018.19.2.319 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Coghill AE, Newcomb PA, Madeleine MM, Richardson BA, Mutyaba I, Okuku F și colab. Contribuția infecției cu HIV la mortalitatea în rândul bolnavilor de cancer din Uganda . Ajutoare . 2013; 27 ( 18 ): 2933–42. 10.1097 / 01.aids.0000433236.55937.cb articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Gichangi P, Bwayo J, Estambale B, Rogo K, Njuguna E, Ojwang S, și colab. Impactul HIV asupra morbidității acute și a controlului tumorii pelvine în urma radioterapiei pentru cancerul de col uterin .Gynecol Oncol . 2006; 100 ( 2 ): 405–11. 10.1016 / j.ygyno.2005.10.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Simonds HM, Neugu AI, Jacobson JS. Starea HIV și toxicitatea hematologică acută la pacienții cu cancer de col uterin care suferă de chimioradiere radicală . Int J Cancer Gynecol . 2015; 25 ( 5 ): 884–90.10.1097 / IGC.0000000000000441 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, Efstathiou JA, Grover S, Chiyapo S, și colab.Infecție HIV și supraviețuire în rândul femeilor cu cancer de col uterin . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 31 ): 3749–57. 10.1200 / JCO.2016.67.9613 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Lutgens L, Van Der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-kock D, Buijsen J, Mastrigt G, și colab.Utilizarea combinată a hipertermiei și radioterapiei pentru tratarea carcinomului cervical avansat local (Revizuire) . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2010; ( 1 ): Nr. Articol CD006377 10.1002 / 14651858.CD006377.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, Gómez S, Puric E, Bodis S. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu metaanalize convenționale și de rețea . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 809–21. PubMed ] Google Scholar ]
14. Franckena M, de Wit R, Ansink AC, Notenboom A, Canters RAM, Fatehi D și colab. Cisplatină sistemică săptămânală plus hipertermie locoregională: Un tratament eficient pentru pacienții cu carcinom cervical recurent într-o zonă anterior iradiată . Int J Hyperth . 2007; 23 ( 5 ): 443–50. PubMed ] Google Scholar ]
15. Rietbroek RC, Bakker PJM, Schilthuis MS, Postma AJ, Zum Vörde Sive Vörding PJ, Gonzalèz DG, et al. Fezabilitatea, toxicitatea și rezultatele preliminare ale hipertermiei loco-regionale săptămânale și ale cisplatinei la pacienții cu carcinom cervical recidivant anterior iradiat sau cancer la nivelul vezicii urinare avansate local . Int J Radiat Oncol Biol Phys Biol Phys . 1996; 34 ( 4 ): 887–93. PubMed ] Google Scholar ]
16. de Wit R, van der Zee J, poate der Burg M, Kruit W, Logmans A, van Rhoon G, și colab. Un studiu de fază I / II a cisplatinei sistemice săptămânale și hipertermiei locoregionale la pacienții cu carcinom recurent iradiat anterior al colului uterin . Br J Rac . 1999; 80 ( 9 ): 1387–91. 10.1038 / sj.bjc.6690533 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Lee S, Lee N, Cho D, Kim J. Analiza rezultatelor tratamentului chimioterapiei combinată cu electro-hipertermie modulată comparativ cu chimioterapia numai pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere . Oncol Lett . 2017; 14 ( 1 ): 73–8. 10.3892 / ol.2017.6117 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Oei AL, Van Leeuwen CM, Ten Cate R, Rodermond HM, Buist MR, Stalpers LJA, și colab.Hipertermia vizează selectiv papilomavirusul uman în tumorile cervicale prin apoptoza dependentă de p53. Cancer Res . 2015; 75 ( 23 ): 5120–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0816 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM, Wiggenraad RGJ, Hoogenraad WJ, van Dijk JDP și colab.Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterore avansat locoregional: o actualizare a procesului olandez de hipertermie profundă . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2008; 70 ( 4 ): 1176–82. 10.1016 / j.ijrobp.2007.07.2348 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, și colab. Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerul de col uterin: un studiu randomizat, multi-instituțional, randomizat al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2005; 61 ( 1 ): 145–53. 10.1016 / j.ijrobp.2004.04.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Sreenivasa G, Hildebrandt B, Kummel S, Jungnickel K, Cho CH, Tilly W, și colab. Radiochemoterapia combinată cu hipertermia pelvină regională induce rate ridicate de răspuns și rezectabilitate la pacienții cu cancer de col uterin nerezecabil> sau = FIGO IIB „voluminoasă” . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2006; 664 ): 1159–67. 10.1016 / j.ijrobp.2006.06.052 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Westermann AM, Jones EL, Schema B, Steen-banasik EM Van Der, Koper P, Mella O și colab. Primele rezultate ale tratamentului cu modalitate triplă care combină radioterapia, chimioterapia și hipertermia pentru tratamentul pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIB, III și IVA . Rac . 2005; 104 ( 4 ): 763–70. 10.1002 / cncr.21128 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Flameling B, Nordberg T, Ott O, Issels RD, Wust P, Crezee J, și colab. Un studiu internațional multicentric faza III a chimioradioterapiei comparativ cu chimioradioterapia plus hipertermia pentru cancerul de col uterin avansat local . J Clin Oncol [Internet]. 2016; 34 ( Suplimentul 15 ): 17023 Disponibil de la: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.e17023 [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, și colab. Un studiu clinic randomizat multicentric de chemoradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie la pacienții cu cancer de col uterin avansat local . Int J Hyperth . 2016; 32 ( 7 ): 801–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Kok HP, Navarro F, Strigari L, Cavagnaro M, Crezee J. Hipertermia locoregională a tumorilor cu adâncime aplicate cu sisteme capacitive și radiative: un studiu de simulare . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 6 ): 714–30. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther . 2006; 2 ( 2 ): 41–6. PubMed ] Google Scholar ]
27. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electro-hipertermia: o nouă paradigmă în Terapia Cancerului . Dtsch Zeitschrift blana Onkol . 2001; 33 ( 3 ): 91–9. Academic Google ]
28. Szasz O, Szasz A. Încălzirea, eficacitatea și doza de hipertermie locală . Oncotermia J. 2016; 17 : 38–47. Academic Google ]
29. GP Szigeti, Szasz O, Hegyi G. Dozare personalizată de hipertermie . J Diagnosticul de cancer . 2016; 11 ): 1–9. Academic Google ]
30. Szasz O, Szigeti GP, Vancsik T, Szasz A. Dozarea hipertermiei și profunzimea efectului . Deschide J Biophys . 2018; 8 ( 1 ): 31–48. Academic Google ]
31. D’Ambrosio V, Dughiero F. Model numeric pentru hipertermie profundă regională capacitivă RF în tumorile pelvine . Med Biol Eng Comput . 2007; 45 ( 5 ): 459–66. 10.1007 / s11517-007-0177-y [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Puternică sinergie a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkol . 2009; 185 ( 2 ): 120–6. PubMed ] Google Scholar ]
33. Szasz A, Szasz O, Szasz N. Principiile și practica oncotermiei . New York: Springer International Publishing; 2011. 194–196 p. Academic Google ]
34. Pandita TK, Pandita S, Bhaumik SR. Parametri moleculari ai hipertermiei pentru radiosensibilizare .Gene Rev Eucariote Gene Expr . 2009; 19 ( 3 ): 235–51. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Oei AL, Vriend LEM, Crezee J, Franken NAP, Krawczyk PM. Efectele hipertermiei asupra căilor de reparație a ADN-ului: Un singur tratament pentru a le inhiba pe toate . Radiat Oncol . 2015; 10 ( 1 ): 1-13.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Conexiuni între rata specifică de absorbție și temperatura locală .Deschide J Biophys . 2016; 6 ( 3 ): 53–74. Academic Google ]
37. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE, Combs SE. Integrarea hipertermiei în oncologia cu radiații moderne: Ce dovezi este necesară? Front Oncol . 2017; 7 (articolul 132 ): 1–17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică .Int J Hyperth . 2005; 21 ( 8 ): 779–90. PubMed ] Google Scholar ]
39. Hurwitz M, Stauffer P. Hipertermie, radiații și chimioterapie_ Rolul căldurii în îngrijirea multidisciplinară a cancerului . Semin Oncol . 2014; 41 ( 6 ): 714–29. 10.1053 / j.seminoncol.2014.09.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. van der Zee J. Încălzirea pacientului: o abordare promițătoare? Ann Oncol . 2002; 13 ( 8 ): 1173–84.10.1093 / annonc / mdf280 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Frey B, Rubner Y, Wunderlich R, Weiss E, Pockley AG, Fietkau R și colab. Inducerea imunității anti-tumorale abscopale și decesul imunogen al celulelor tumorale prin iradiere ionizantă – implicații pentru terapii de cancer . Curr Med Chem . 2012; 19 : 1751–64. PubMed ] Google Scholar ]
42. Papp E, Vancsik T, Kiss E, Szasz O. Absorbția de energie de către plutele de membrană din electro-hipertermia modulată (mEHT) . Deschide J Biophys . 2017; 7 : 216–29. Academic Google ]
43. Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S. Upregularea proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor moleculare asociate cu deteriorarea într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Chaperones de stres celular . 2015; 20 ( 1 ): 37–46. 10.1007 / s12192-014-0523-6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Tsang Y, Huang C, Yang K, Chi M, Chiang H, Wang Y și colab. Îmbunătățirea microambientului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . Cancer Biomed Cent . 2015; 15 : 708. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Andocs G, Rehman MU, Zhao Q, Tabuchi Y, Kanamori M, Kondo T. Compararea efectelor biologice ale electrohipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele U937 ale limfomului uman . Moartea celulară Discov . 2016; 2 ( 16039 ): 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Lee SY, Kim JH, Han YH, CHo DH. Efectul electrohipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului de sânge în carcinomul cervical uman . Int J Hyperth . 2018; 34 ( 7 ): 953–60. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fiorentini G, Patrizia D, Gina T, Carlo M. Studiul clinic de faza II pe gliomastre maligne recidivate cu electro-hipertermie . Ocotermia J. 2013; 7 ( 2 ): 2013. PubMed ] Google Scholar ]
48. Huilgol N, Gupta-dutta S, Sridhar CR. Hipertermie în managementul cancerului la nivelul capului și gâtului – Un studiu instituțional unic din India . Oncotermia J. 2014; 10 ( 2 ): 64–7. Academic Google ]
49. Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Chirurgia coreeană J Toracică J. 2014; 47 ( 2 ): 77–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Dani A, Varkonyi A, Magyar T, Kalden M, Szasz A. Studiu clinic pentru cancerul de pancreas avansat tratat prin oncotermie Studiu clinic pentru cancerul pancreasului avansat tratat de oncotermie . Oncotermia J. 2012; 6 ( 3 ): 11–25. Academic Google ]
51. Registrul Național al Cancerului. Rac în Africa de Sud 2013: Raport complet . Voi. 000 2014. Google Scholar ]
52. UNAIDS. Fișă tehnică – Ziua Mondială SIDA 2018 [Internet]. Ziua Mondială a SIDA. 2018 [citat 7 ianuarie 2019]. p. 1-6. Disponibil de pe: http://www.unaids.org
53. Ghebre RG, Grover S, Xu MJ, Chuang LT, Simonds H. Controlul cancerului de col uterin la femeile infectate cu HIV: trecut, prezent și viitor . Rapoarte Gynecol Oncol . 2017; 21 : 101–8.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Firnhaber C, Zungu K, Levin S, Michelow P, Montaner LJ, McPhail P, și colab. Prevalență diversă și ridicată a papilomavirusului uman asociat cu o rată semnificativă mare de displazie cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane din Johannesburg, Africa de Sud . Acta Citol . 2009; 53 ( 1 ): 10–7. 10.1159 / 000325079 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pecorelli S. Etapele FIGO revizuite pentru carcinomul vulvei, colului uterin și endometrului . Int J Obstet Gynecol . 2009; 105 ( 2 ): 103–4. PubMed ] Google Scholar ]
56. Pötter R, Tanderup K, Kirisits C, de Leeuw A, Kirchheiner K, Nout R și colab. Studiul EMBRACE II: Rezultatul și perspectiva a două decenii de evoluție în cadrul grupului de lucru GEC-ESTRO GYN și studiile EMBRACE . Clin Transl Radiat Oncol . 2018; 9 : 48–60. 10.1016 / j.ctro.2018.01.001 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Sapienza LG, Gomes MJL, Calsavara VF, Leitao MM, Baiocchi G. Iradierea para-aortică reduce riscul metastazelor îndepărtate în cancerul de col uterin avansat? O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate . Gynecol Oncol . 2017; 144 ( 2 ): 312–7. 10.1016 / j.ygyno.2016.11.044 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Bel A, Westermann AM și colab. Un interval scurt de timp între radioterapie și hipertermie reduce recurența pe teren și mortalitatea la femeile cu cancer de col uterin avansat . Radiat Oncol . 2017; 12 ( 1 ): 1–8. 10.1186 / s13014-016-0740-5 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Einstein MH, Ndlovu N, Lee J, Stier EA, Kotzen J, Garg M, și colab. Cisplatină și radioterapie la femeile HIV-pozitive cu cancer de col uterin avansat local în Africa sub-sahariană: Un studiu în faza II a consorțiului de malignitate SIDA . Gynecol Oncol . 2019; 153 ( 1 ): 20–5. 10.1016 / j.ygyno.2019.01.023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hyun JO, Loja MA, Wahl RL. PERCIST practic: un ghid simplificat de criterii de răspuns la PET în tumorile solide 1.0 . Radiologie . 2016; 280 ( 2 ): 576–84. 10.1148 / radiol.2016142043 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Elming PB, Sørensen BS, Oei AL, Franken NAP, Crezee J, Overgaard J, și colab. Hipertermie: Tratamentul optim pentru a depăși hipoxia rezistentă la radiații . Cancere (Basel) . 2019; 11 ( 60 ): 1–20.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Chhabra S, Devi S, Chopra S, Singh A. Probleme de stadializare în cancerul de col uterin . Cancer Surg. 2016; 01 ( 02 ): 1–5. Academic Google ]
63. van der Zee J, Gonzalez D, van Rhoon G și colab. Compararea radioterapiei singure cu radioterapie plus hipertermie în tumorile pelvine avansate local: Un studiu multicentric prospectiv, randomizat . Lancet. 2000; 355 : 1119–25. PubMed ] Google Scholar ]
64. Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko V V., Tanaka Y, Sawada S. Un studiu clinic randomizat al radioterapiei versus termoradioterapie în carcinomul cervical în stadiul IIIB . Int J Hyperth . 2009; 25 ( 5 ): 338–43. PubMed ] Google Scholar ]
65. Chen HW, Fan JJ, Luo W. Un studiu randomizat al hipertermoterapiei-radiochemoterapiei pentru cancerul uterin. Voi. 24 , Revista chineză de oncologie clinică . 1997. 249–251 p. Academic Google ]
66. Datta NR, Bose HK, Kapoor A. Termoradioterapie în tratamentul cancerului colului uterin (stadiul IIIB): studiu clinic controlat . Ind Med Gaz . 1987; ( 121 ): 68–71. Academic Google ]
67. Sharma S, Singhal S, Sandhu AP, Ghoshal S, Gupta BD, Yadav NS. Termo-radioterapie locală în colul uterin al carcinomului: control local îmbunătățit versus incidența crescută a metastazelor la distanță . Asia Ocean J Obstet Gynaecol . 1991; 17 ( 1 ): 5–12. PubMed ] Google Scholar ]
68. de la Peña MJ, de Vega Fernández VM, Rodríguez MR, Arranz JC, Herráiz Hidalgo L, Moreno EA.Modalități imagistice actuale în diagnosticul cancerului de col uterin . Gynecol Oncol . 2008; 110 (Supp): S49–54. 10.1016 / j.ygyno.2008.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Hansen HV, Loft A, Berthelsen AK, Christensen IJ, Høgdall C, Engelholm SA. Rezultate de supraviețuire la pacienții cu cancer de col uterin după includerea PET / CT în procedurile de stadializare .Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2015; 42 ( 12 ): 1833–9. 10.1007 / s00259-015-3113-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Magné N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magné J, și colab. Noi tendințe în evaluarea și tratamentul cancerului de col uterin: Rolul FDG PET . Tratamentul cancerului Rev. 2008. 1 decembrie; 348 ): 671–81. 10.1016 / j.ctrv.2008.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Morkel M, Ellmann A, Warwick J, Simonds H. Evaluarea rolului tomografiei cu emisie de positron fluorodeoxigloză f-18 / tomografie computerizată în scanarea pacienților cu carcinom cervical în stadiul IIIB și impactul asupra deciziilor de tratament . Int J Cancer Gynecol . 2018; 28 ( 2 ): 379–84. 10.1097 / IGC.0000000000001174 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Testa AC, Di Legge A, De Blasis I, Cristina Moruzzi M, Bonatti M, Collarino A, și colab. Tehnici imagistice pentru evaluarea cancerului de col uterin . Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol . 2014; 28 ( 5 ): 741–68. 10.1016 / j.bpobgyn.2014.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Fatehi D, Van der Zee J, Van der Wal E, Van Wieringen WN, Fatehi D, Van der Zee J, și colab. Analiza datelor de temperatură pentru 22 de pacienți cu carcinom cervical avansat tratați la Rotterdam cu ajutorul radioterapiei, hipertermiei și chimioterapiei: este necesar un punct de referință . Int J Hyperth . 2006; 22 ( 4): 353–63. PubMed ] Google Scholar ]
74. Franckena M, Lutgens LC, Koper PC, Kleynen CE, van der Steen-Banasik EM, Jobsen JJ și colab.Radioterapie și hipertermie pentru tratamentul cancerului de col uterin avansat local: Rezultate la 378 de pacienți . Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2009; 73 ( 1 ): 242–50. 10.1016 / j.ijrobp.2008.03.072 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. efectivul O, Francies F, Kotzen J, Smith T, Nxumalo Z, Muller X și colab. Radiosensibilitatea cromozomială a pacienților cu cancer de col uterin pozitiv / negativ la virusul imunodeficienței umane din Africa de Sud . Republica Mol Med . 2016; 13 ( 1 ): 130–6. 10.3892 / mmr.2015.4504 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Hipertermia-tratament cancer sistem imunitar

Un tip de tratament în care țesutul organismul este expus la temperaturi ridicate pentru a deteriora și distruge celulele canceroase, sau în cazul terapiei convenționale, pentru a face celulele canceroase mai sensibile la efectele radiațiilor și anumite medicamente anticanceroase.

Tratamentul hipertermie locală (termic aplicat la o zonă foarte mică, cum ar fi o tumora) este o metodă bine cunoscută de tratamentul cancerului cu un principiu de bază simplu: Dacă o creștere a temperaturii la 106 ° F poate fi obținuta  timp de o oră într-o tumoare cancer, celulele canceroase sunt distruse. Zona poate fi încălzita la exterior cu undele de înaltă frecvență care vizează o tumoare de la un dispozitiv afara corpului. Ultrasunete  pot fi concentrate mai ușor decât alte modalități de energie, și pot fi aplicate tumorilor localizate la 8 cm  de piele (aprox. 3 inch) în organism. Aceasta permite tratamentul tumorilor de neatins prin alte modalități externe.

Încălzirea întregului corp este utilizata pentru a trata cancerul metastatic, care sa răspândit pe tot corpul. Aceasta poate fi realizată folosind bai cu apa calda , sauna , paturi de apă caldă, ceara fierbinte,  pături electrice, sau camere termice (similar cu incubatoare de mari dimensiuni).

Căldura poate fi  si de o febra creata și controlata cu atenție sau de hipertermie livrata cu microunde, frecvențe radio sau cu ultrasunete – tot mai mult folosite ca un tratament de cancer.

 

Există două teorii de ce acest lucru ar putea să funcționeze:

În primul rând, o febra in organism produce o stare în care sistemul imunitar devine hipersensibil, detectează că celulele canceroase nu sunt normale si le ataca. Este posibil ca, în cazul în care avem un sistem imunitar puternic,  distrugerea celulelor canceroase in fiecare zi, dar, uneori,  cancerul se dezvolta si sitemul imunitar trebuie stimulat.

In SUA oamenii de știință au experimentat cu  pacientii cu cancer de col uterin o forma bio-inginerie de Listeria (nu e o boala reală) – atât ea, cât și Salmonella sunt ușor de recunoscut de către organism ca bacterii inamice – astfel, în speranța de a declanșa si crește capacitatea sistemul imunitar  de a lupta si cu cancerul.

 

A doua teorie, care se leagă cu multe marturii recente de pacientii a caror forme de cancer au dispărut pur și simplu peste noapte, este că acesta este temperatura ridicată în sine, care distruge cancerul. De asemenea, în Statele Unite ale Americii, pacientii cu cancer sunt plasati într-o „camera de caldura” infra-roșu timp de opt ore – sub sedare – la două zile după chimioterapie și s-au dupa ce au luat stimulatori-imunitari – de exemplu ciuperici imuno (click aici) dar exista si altele .

Acest tratament este mult mai blând decât radioterapie, înseamnă mai puțin chimioterapie este necesara și, prin urmare, pacientul va avea mai puține efecte secundare.

Se pare că tumorile maligne primare au o proasta circulatie a singelui, ceea ce le face mai sensibile la schimbările de temperatură. Deci, teoria experimentala este ca un grad de febra 40 de grade Celsius controlata va trezi sistemul imunitar.

 

Hipertermia tinde să fie utilizata în combinație cu radio sau chimioterapie, dar la o clinică privată din Mexic – numita Institutul Hope4Cancer – medicii îl folosesc ca o „abordare agresiva, ci firesc la tratament” fără terapiile conventionale.
Chimioterapia nu este o optiune buna deloc.Studiile confirma acest lucru(click aici)

Directorul Medical este Dr Antonio Jimenez, care este un cercetator oncologie și hotărât pentru a gasi tratamente non-invazive, non-chirurgicale si fara durere, fara efecte secundare.

El explica faptul ca aplica hipertermia, cu frecvențe specifice undelor sonore pentru a incalzi celulele canceroase si le distruge fara a afecta celulele normale – astfel încât nu există efecte secundare.

Pentru a elimina simptomele de detoxifiere care apar atunci cand celulele canceroase mor repede, Institutul Hope4Cancer utilizează terapie de lumină infraroșie, saune infrarosu, terapie de masaj, clisme de cafea organice și terapie IntraVenoasa, pentru a alunga celulele moarte. Întregului corp sau hipertermie locală este combinată cu Terapie SonoPhoto dinamic  și pacienții sunt încurajați să urmeze Dieta Aleluia Acres  (vegetariana și alimente integrale,crude, BIO).

Dr. Jimenez spune: „Ne adresăm tuturor aspectele legate de cancer – spirituale, emoționale și fizice  din cauza cancerului si ajutam  sistemul imunitar in lupta cu boala.”. Institutul are șase medici cu specialitati diferite, trateaza 200 de pacienti in fiecare an si pretinde a fi un succes deosebit cu cazuri de cancer de san. Argumentul său este că ” cancerul suferă mutații , ca si  gripa, dar tratamentele noastre conventionale de cancer sunt la fel astăzi cum au fost acum 25 de ani. Facem vaccinuri impotriva gripei noi în fiecare an, dar nu ne schimbăm abordarea noastră la cancer.”

Civilizatii antice au folosit căldura pentru a trata tumorile – în special cele de la san – și se pare că, încă o dată, suntem în căutarea de tratamente mai putin invazive din trecut. Lumina reflectoarelor pare să cadă pe rolul sistemului imunitar și necesitatea de a adapta tratament pentru fiecare pacient in parte.

Ar putea fi faptul că numărul tot mai mare de oameni dezvolta cancer  deoarece, în prezent, avem mai putine infectii si, prin urmare, mai puține febra? Acest lucru înseamnă că programul de imunizare, antibioticele și o mai bună igienă au creat monstrul cancer?

 

Alta clinica faimoasa, Issels foloseste un sistem terapeutic vechi de 50 ani originar din Europa. Dezvoltat de Dr. Josef Issels, terapia este bazata pe imunostimulare si mai include: hypertermie, detoxifiere, suport nutritional, suplimente de vitamine , minerale si enzime naturale, tratament chelator, acupunctura(evitati), masaj pentru tratarea cancerului si altele.

Abordările sale nu sunt în mod necesar trebuie să înlocuiască terapia convențională si pot fi folosite împreună cu ea, desi nu se recomanda.

Cu tratamentul Issels, așa-numitii pacientii cu cancere „incurabile” (cancere cu metastaze , care au dezvoltat rezistenta la tratamentele conventionale chimio/radio) au dus o viata fara cancer complete, unii de pana la 45 ani. Chiar si cand tratatementul imuno a fost aplicat dupa tratamentul conventional, rata de vindecare este la fel de mare ca 87% si este atestata de studii independente(click aici).

Cunoscut pentru succesele sale incredibile, în tratarea cazurilor „incurabile „, Dr. Issels spune acest lucru despre terapia prin caldura:

„febra artificial indus are cel mai mare potențial în tratamentul multor boli, inclusiv a cancerului.”

 

Revenind acum la aspecte mai „comune”, pentru ca exista tratamente mult mai eficiente chiar si decat Issels care se pot face cu usurinta acasa, ce ar trebui dvs. sa retineti sunt 2 lucruri:

a.Intarire imunitara , fie nutritional(click aici) , fie electromedical(click aici).

Voi reveni cu mai multe optiuni  de intarire imunitara.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

 

Doua aspecte cheie  la care trebuie avuta grija cand se urmeaza un tratament imunostimulator:

1. tratamentele imunostimulatoare au nevoie de timp ca sa devina eficiente( intarirea sistemului imunitar este un proces lent, de aceea NU trebuie sa stea la BAZA unei combinatii de tratamente pentru bolnavi in stadiu avansat!)

2. tratamentele imuno-stimulatoare se folosesc impreuna cu adjuvante pentru a preveni temporarerele umflaturi sau inflamatii ce pot apare cand sistemul imunitar identifica, ataca si omoara celulele canceroase.

Recomandari pentru a preveni umflarea și inflamațiile:

1.Suplimente de enzime foarte bune , in special cele ce contin Pancreatina, proteaza, amilaza si lipaza, Trypsina si Chymotripsina, dar si surse naturale foarte bune precum ananasul(bromelaina) si  papaya(papaian).

2.Alta sursa excelenta de enzime complementare celor de mai sus, total naturala,o puteti face acasa, sub forma de suc ( nu este nevoie de produse de orice tip), este descrisa in carte( chiar inainte de aceasta combinatie de tratamente si este bine de adaugat la orice tip de tratare – nu are interferente,nu creaza umflaturi sau umflari, creste  nivelul de oxigen in mai multe moduri (acest suc simplu de facut in casa contine atat clorofila in cantitati mari( ce descompune CO2 si elibereaza oxigenul), SuperoxidDismutaza(SOD) , CitocromOxidaza) si multe lucruri ce cresc oxigenarea si nu numai).

Enzimele vor ajuta si sistemul imunitar sa recunoasca celulele canceroase ca celulele canceroase si il vor ajuta sa se ocupe de ele, dizolvand invelisul ce le „protejeaza”.

A se vedea si terapiile Gerson(click aici) , Breuss(click aici)sau Kelley(click aici) pentru a intelege mai bine rolul enzimelor.

3. NU EXAGERATI CU TRATAMENTE CE OMOARA CELULE CANCEROASE, chiar daca sunt naturiste.

 

Alte optiuni mai eficiente atat electromedical(care sunt si mai rapide si nu cauzeza nici temporarele inflamatii/umflaturi) cat si nutritional  am descris in carte. 

 

b.HIPERTERMIE (bai calde, sauna, etc.)

Voi reveni cu instrucțiuni complete privind modul în care puteți face hipertermie la domiciliu in  cadă, sauna , hidromasaj, etc.

RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

 

DETOXIFIERE OBLIGATORIE!

 

Am plecat cu hipertermia de la tratarea durerilor si am ajuns la caldura- acum e cald afara si sezon de cirese. Voi scrie un articol despre  CIRESE ,cancer si dureri!


RECOMAND SA APASATI PE BUTONUL DE MAI JOS
(introduceti si adresa mail):

Introdu adresa de email pentru a te abona la acest blog și vei primi notificări prin email când vor fi publicate articole noi.

(nu uitati sa apasati pe buton!)

Veti primi pe mail ce public nou, inclusiv tratamente.

PROFITATI totusi de cirese ACUM pina scriu articolul.

Multa sanatate!

Cristian

 

Va astept cu comentarii mai jos!

Daca cele de aici vi se par utile sunt butoane imediat sub aceasta pagina prin care puteti spune si altora!

Tratare naturala CANCER PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

Tratamente naturale cancere PERITONEAL, CERVICAL,GINECOLOGIC, COL-UTERIN, UTERIN, OVARIAN, melanom, carcinom celule scuamoase, sarcom

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

Pentru cei(le) ce prezinta doar simptome de cancer (sau vor sa stie care sunt acestea) sa citeasca rubrica Simptome de cancer (click aici).

Pentru cei(le) ce  doresc sa detecteze atat EFICIENT, PRECIS, cu mult timp (ani inainte de diagnostic) in mod NON – toxic – utilizand tehnici non-invazive , sa citeasca rubrica  Detectia  cancer alternativa (click aici) 

Urmatoarele linkuri va arata toate articolele/tratamentele cu referire specifica la aceste  cancere de pe blog:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=peritoneal
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=cervical
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=col+uterin
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=ovarian
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=melanom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=sarcom
https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=celule+scuamoase

Introducere și prezentare generală

Cancerul cervical, peritoneal  – ovarian, cancerul de col uterin, cancerul uterin, carcinomul cu celule scuamoase , melanomul, diferite tipuri de sarcoame,  nu sunt similare cu alte tipuri de cancer.

Cele mai multe tipuri de cancer s-au răspândit prin divizarea celulelor canceroase , insa aceste tipuri de cancer s-au răspândit si altfel! Aceasta face ca aceste tipuri de cancer sa fie mai dificil de vindecat.

Continuă lectura