Arhive etichetă | cancer de colon

 Cancer Colon – Supraviețuire cu medicina pe bază de plante și vitamine, combinate cu terapia alopata standard într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scor de tendință

Abstract

Deși cancerul de colon localizat este adesea tratat cu succes cu intervenție chirurgicală, boala avansată necesită terapie sistemică agresivă, care are o eficacitate mai scăzută. Aproximativ 30% până la 75% dintre pacienții cu cancer de colon utilizează medicamente complementare și alternative (CAM), dar există dovezi oficiale limitate privind eficacitatea supraviețuirii. Într-o serie de cazuri consecutive, care au urmat 10 ani de urmărire a tuturor pacienților cu cancer de colon (n = 193) prezenți la un centru San Francisco Bay Area pentru medicina chineză (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA), autorii au comparat supraviețuirea pacienții care aleg tratamentul pe termen scurt, care durează durata chimioterapiei / radioterapiei, cu cei care continuă pe termen lung. Pentru a pune aceste date în contextul răspunsurilor la tratament observate în practica medicală alopata/convențională, acestea au comparat de asemenea supraviețuirea cu medicina plante pan-asiatică + vitamine (PAM + V) cu cea a controalelor externe concurente de la Kaiser Permanente din California de Nord și California Cancer Registries.

 Kaplan-Meier, regresia tradițională a Cox și metode mai moderne au fost utilizate pentru inferența cauzală – și anume, scorul de propulsie și modelele structurale marginale (MSM), care nu au fost folosite anterior în studiile privind supraviețuirea cancerului și medicina chineză pe bază de plante.

PAM + V combinat cu terapia alopata convențională, comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie, a redus riscul de deces în etapa I cu 95%, etapa II cu 64%, etapa III cu 29% și etapa IV cu 75%.

Nu a existat o diferență semnificativă între PAM + V pe termen scurt și pe termen lung.

Combinarea PAM + V cu terapia alopata/convențională a îmbunătățit supraviețuirea, comparativ cu terapia alopata/convențională în monoterapie, sugerând că studiile prospective care combină PAM + V cu terapia convențională sunt justificate.

fundal

Cancerul colorectal, cel de-al treilea cancer cel mai frecvent la bărbați și femei, este a doua cauză cea mai comună de deces prin cancer în Statele Unite. În 2008, au fost diagnosticate 148 810 cazuri noi, reprezentând 9% din decesele cauzate de cancer la femei și 8% la bărbați. 1 Supraviețuirea de 5 ani este de 90% pentru boala localizată, 68% dacă sunt implicați ganglioni limfatici, dar numai 10% dacă există dovezi de răspândire metastatică în momentul diagnosticului. 2

Rezecția chirurgicală este esențială. Examinarea a cel puțin 12 ganglioni limfatici de scurgere adiacente, în plus față de specimenul patologic primar, permite stadializarea cea mai precisă și definește necesitatea terapiei adjuvante. 3 Radioterapia adjuvantă este limitată la tratamentul tumorilor avansate localizate în porțiuni retroperitoneale ale colonului și pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al carcinoamelor rectale. 4 Deși trei sferturi dintre pacienți prezentă atunci când toată tumoarea gravă poate fi îndepărtată chirurgical, există încă un risc crescut ca pacienții să moară de boala metastatică.

5-fluorouracil (5-FU) a fost utilizat din 1957 în tratamentul adjuvant și în boala metastatică. Augmentarea eficacității 5-FU cu leucovorină a dus la utilizarea pe scară largă a regimurilor Clinica Mayo și Roswell Park pentru terapia adjuvantă în anii 1990. În ciuda unui deceniu de progrese în screening și tratament, nu a existat nici-o îmbunătățire evidentă a supraviețuirii în Statele Unite între 1986 și 1997, 7 perioada în care pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați. În acel moment, supraviețuirea mediană la pacienții cu boală metastatică după chimioterapia asociată cu 5-FU / leucovorină a fost de 11 luni, comparativ cu 5 luni cu cea mai bună asistență de susținere. 8

Furnizarea de 5-FU prin pompe de perfuzie continuă în ambulatoriu și combinarea acesteia cu alți agenți au dus la primele îmbunătățiri față de livrarea standard prin injecție bolus, ducând la rate mai ridicate de răspuns și supraviețuire prelungită. Inhibitorul de topoizomerază, irinotecanul și agentul platinic de generația a treia, oxaliplatina, au îmbunătățit răspunsurile atunci când au fost adăugate la 5-FU / leucovorină în setarea metastatică. Oxaliplatina și 5-FU / leucovorina în diferite regimuri FOLFOX au îmbunătățit ratele de răspuns și supraviețuirea comparativ cu 5-FU / leucovorină în monoterapie. 13 Pentru pacienții cu boală metastatică, secvențializarea FOLFOX cu regimul FOLFIRI bazat pe irinotecan oferă acum opțiuni chimioterapeutice puternice și prelungește supraviețuirea comparativ cu 5-FU în monoterapie. 14 , 15 Precursorul oral 5-FU, capecitabina, a extins în continuare alegerea chimioterapiei pentru carcinomul colorectal, de asemenea, în combinație fie cu irinotecan, fie cu oxaliplatină. Anticorpii monoclonali, incluzând bevacizumab, care vizează factorul de creștere endotelial vascular circulant, și cetuximab, îndreptate împotriva receptorului factorului de creștere epitelial, 17 , 18 oferă acum beneficii care nu au fost disponibile atunci când pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați.

Studiile randomizate din China sugerează că terapiile chinezești pe bază de plante combinate cu chimioterapia reduc grețurile 19 și îmbunătățesc ratele de supraviețuire în cancerul de colon metastatic la ficat, 20 comparativ cu chimioterapia în monoterapie.

Studii controlate randomizate în terapiile CAM

Studiile controlate randomizate sunt considerate standardul de aur în studiile clinice; totuși, acestea sunt rareori de dorit pacienților; mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer participă la studii. Succesul recrutării în studiile CAM este o chestiune puțin înțeleasă. 22 Medicamentele pe bază de plante sunt utilizate de 30% până la 75% dintre pacienții cu cancer de colon, 23-25 , iar disponibilitatea omniprezentă a terapiilor cu CAM poate reduce substanțial acceptabilitatea înscrierii în studiile randomizate CAM pentru pacienții cu cancer. Există modele de studiu care pot fi utilizate ca alternative la studiile randomizate. 26

În studiile observaționale se pot reduce diferențele de selecție și de confuzie prin utilizarea modelelor structurale marginale (MSM) 27-30 și a scorurilor de propulsie 31,32 care fac grupurile de tratament comparabile pe baza probabilității de a fi tratate caracteristicile individuale și pot fi astfel considerate instrumente de standardizare. În cazul datelor nonrandomizate, această metodă poate furniza rezultate comparabile cu studiile randomizate. 34 – 36 Metoda MSM nu a fost utilizată în studiile privind supraviețuirea cancerului 37 sau medicina chineză pe bază de plante, iar scorul de propulsie nu a fost utilizat în studiile chinezești cu medicamente pe bază de plante.

Obiective

Am efectuat acest studiu retrospectiv pentru a examina dacă terapia pan-asiatică + vitamine (PAM + V) poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer de colon. Ipotezele noastre au fost că (A) utilizarea pe termen lung a PAM + V ar conduce la o supraviețuire mai lungă decât utilizarea pe termen scurt care durează doar pe durata chimioterapiei / radioterapiei; și (B) PAM + V combinat cu terapia convențională ar îmbunătăți supraviețuirea, comparativ cu terapia convențională în monoterapie. Am urmărit orientările de raportare „Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE)”.

metode

pacienţii

Participantii (n = 193) din aceasta grupa au fost o serie de cazuri consecutive a tuturor pacientilor cu cancer de colon vazuti la o clinica de medicina chineza (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA) in perioada 1987-1992, care au fost, de asemenea,tratati in spitale de către oncologi medicali, chirurgicali și / sau cu radiații. Am urmarit pacienții timp de 10 ani sau până la moartea sau pierderea de urmărire. După stabilirea protocoalelor de tratament, am continuat monitorizarea în persoană și / sau telefonul pentru pacienții care au întreținut asistență la Clinica Pine Street și urmărirea telefonică pentru cei care au continuat la alte centre CAM.Urmărirea telefonică a pacienților urmărite în alte centre a avut loc în mod tipic la fiecare câteva luni și a avut rolul de a menține contactul și de a încuraja continuarea terapiei. Deși am constatat că această încurajare a fost benefică pentru a ajuta la menținerea aderenței la tratament, nu am proiectat studiul în mod specific pentru a studia acest efect. Cei care nu au continuat nici la Pine Street și nici nu au mers la alte centre CAM și, prin urmare, nu au putut fi urmăriți, au fost considerați pierduți în urma monitorizării.

Argumentarea tratamentului

Protocolul a fost conceput pe baza strategiilor chinezești din plante, care ghidează organismul prin cicluri alternative de atac și refacere. Calendarul de tratament este împărțit în 3 părți, cronoterapeutic, pentru a completa strategia de chimioterapie adjuvantă.

Partea I este definită ca ziua 1 până la 3 a ciclului de chimioterapie. Efortul esential in aceste 2 zile este de a imbunatati circulatia deoarece eficacitatea medicamentelor de chimioterapie depinde de circulatie pentru a le transporta pe tot corpul pentru a ajunge la celulele tinta. Dacă există zone ale corpului care, din orice motiv, au o circulație mai mică decât cea optimă, atunci aceste zone pot fi deservite de chimioterapie. De exemplu, zone ale corpului în care au existat intervenții chirurgicale anterioare, țesut cicatricial sau alte leziuni sunt toate locurile în care circulația sângelui poate fi inhibată. În plus, zonele corpului care dețin tensiunea sunt de asemenea zone în care circulația poate fi deosebit de săracă. Scopul din partea I, atunci, este de a folosi diferite tehnici, cum ar fi imagini, vizualizare, exerciții și Qi-Gong pentru a îmbunătăți circulația. Partea I este un timp pentru a fi odihnitor, cheie scăzută și pentru a evita stresul.

Partea a II-a este definită ca zilele 4 până la 7. În acest moment, chimioterapia a reușit să omoare numeroase celule, atât celule canceroase, cât și celule sănătoase. Aceste celule moarte trebuie apoi eliminate; cu toate acestea, cantitatea de celule moarte care se acumulează poate depăși adesea capacitatea naturală a organismului de a le elimina din sistem, ceea ce contribuie la persistența toxicității legate de chimioterapie. Obiectivul principal al părții a II-a, prin urmare, este acela de a ajuta corpul în evacuare și curățare, astfel încât aceste celule moarte și metaboliții chimioterapiei toxici rămași să nu se împiedice în timpul următoarei runde de terapie. În sugestiile pe bază de plante și suplimente, dozele și trecerea de sincronizare se ajustează și la această nouă parte. Curățirea poate fi, de asemenea, figurativă: curățarea dulapurilor, finalizarea proiectelor și rezolvarea problemelor personale și de afaceri și a relațiilor.

Partea a III-a este definită ca zilele 8 până la 30, înainte de începerea următorului ciclu de chimioterapie. În acest timp sângele va începe să apară, fiziologia va începe să se normalizeze, efectele secundare încep să se diminueze și energia începe să se întoarcă. Scopul în acest moment este consolidarea și sporirea sistemului imunitar. Tot ceea ce face o persoană ar trebui să înceapă să reflecte acest lucru și angajarea în activități care îi ajută să se simtă bine și cu adevărat fericit ar trebui să aibă prioritate în acest moment. Atunci când chimioterapia a fost furnizată pe un program săptămânal, am împărțit protocolul în două părți: partea I fiind zilele 1-3 și partea a II-a fiind zilele 4-7.

Strategia pentru pacienții a căror terapie convențională a constat din radiații a fost includerea elementelor protocolului pentru minimizarea efectelor secundare ale radiațiilor, minimizarea terapiilor antioxidante în faza de radiație și reluarea antioxidanților după radiații. Acupunctura a fost pusă la dispoziție în funcție de necesități, dar accentul principal asupra tratamentului a fost pus pe elementele din plante / nutraceutice.Porțiunea din medicamente pe bază de plante din protocolul PAM + V a fost administrată în metoda tradițională chineză de a oferi pacienților plante uscate pentru a lua acasă și decoct.

Dietă

Pentru toți pacienții, a fost discutată o dietă, inclusiv consiliere generală privind alimentația (o variație naturală a consumului de alimente pentru pacienții cu cancer de tip standard), recomandări pentru creșterea consumului de fibre, consumul de alimente naturale naturale atunci când este posibil și accentul pus pe prepararea personală a alimentelor atunci când este posibil.

Exercițiu fizic

Toți pacienții au primit recomandări de exerciții, începând cu treburile minime de mers pe jos, gospodăriile și grădinile, și apoi, acolo unde este posibil, procedând la exerciții moderate, jogging, activități de sănătate și cursuri formale de sporturi.

Preocupările privind subiectele umane

Înainte de inițierea acestui studiu, am primit aprobarea de la consiliile de evaluare instituțională (IRB) de la Universitatea California din Berkeley (Protocolul nr. 2004-6-279), Kaiser Permanente California de Nord (# CN-04LKush-01-H) Agenția pentru sănătate și servicii umane din California (# 07-08-55) și Fundația Pine Street (Independent Review Consulting, Corte Madera, CA, # EXE04-009-01).

Surse de date

Datele privind pacienții tratați cu PAM + V au fost obținute prin analiza grafică de la Clinica Pine Street (San Anselmo, CA). Timpul de supraviețuire în cohorta PAM + V a fost obținut direct din evidența pacienților și / sau confirmat prin urmărirea în persoană sau prin telefon a membrilor familiei pacienților.Medicamente China pe bază de plante și vitaminele au fost furnizate concomitent cu chimioterapie / tratament radiologic (utilizare pe termen scurt). După finalizarea chimioterapiei / radiațiilor, am monitorizat dacă pacienții au continuat terapia pe bază de plante / vitamine (pe termen lung). Pacientii care au fost pierduti de urmarire si pentru care aderenta de tratament a fost astfel necunoscuta au fost analizati ca parte a grupului de aderenta pe termen lung, in conformitate cu principiul intentiei de tratament. În plus, s-a observat aderența pe termen scurt și pe termen lung pentru ambele grupe pacienți care, după consultările inițiale de aici de la Pine Street, au ales să continue la centrul nostru sau să urmeze alte centre CAM. Astfel, fiecare dintre aceste două variabile a fost măsurat separat: locația (Pine Street sau CAM) și durata (pe termen scurt sau lung).

Datele privind controalele concurente externe, diagnosticate în același interval de timp ca și pacienții de pe Pine Street și care se potrivesc pe stadiul cancerului, au fost obținute prin extragerea bazei de date de la California Cancer Registry (CCR; www.ccrcal.org ) și divizia Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Registrul de cercetare al cancerului ( www.dor.kaiser.org ). Am selectat cazuri folosind coduri histologice pentru adenocarcinom (8010, 8020-8022, 8140-8145, 8210-8211, 8220-8221, 8230-8231, 8260-8263), carcinom cu celule scuamoase (8070-8078) și carcinom mucinos (8470 , 8480, 8481).Pacienții cu cancer colorectal cu celule scuamoase sau cu celule mucinoase au prognostic mai rău decât cei cu adenocarcinom. 41

Etapă

Pentru pacienții din Clinica Pine Street, stadializarea a fost identificată prin revizuirea înregistrărilor medicale legate de diagnosticul de cancer al pacienților: rapoarte de biopsie, rapoarte de scanare și note de dictare ale medicilor. Toți pacienții au fost cazuri dovedite cu biopsie. Pentru controalele de la Cancerul de Cancer din California (CCR), a fost utilizată stadializarea Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC). Pentru controalele Kaiser, stadiul AJCC nu a fost disponibil pentru anii de recrutare de studiu, asa ca am reconstruit stadiul AJCC de la extensia tumorii, implicarea nodului si metastaza. 43 Pentru un inventar detaliat de selecție a cazurilor, vezi Tabelul 1 .

tabelul 1

Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

PAM + V CCR KPNC
Setul de date original 193 37 970 3866
Cazuri excluse
Înregistrează duplicat 2877 26
Nu este înregistrată clasa analitică 68 93
Nu zona San Francisco Bay 9568 788
Diagnosticul nu este histologic
confirmat
396 52
A murit în termen de 2 săptămâni de la
diagnostic
1276 27
Nu este malign 2903
Nu adenocarcinom,
mucinoasă sau scuamoasă
757 49
Data necunoscută a nașterii,
diagnosticare sau urmărire
27 147
Necunoscut dacă este tratat
interventie chirurgicala
1
Necunoscut dacă este tratat
interventie chirurgicala
745 24
Necunoscut dacă este tratat
radiație
122
Stadiul necunoscut al AJCC sau
in situ cazuri
7057 119
Starea nodului SEER necunoscut 1
Scena nu a putut fi
determinat
552
Necunoscut dacă este folosit
CAM
496
Setul definitiv de date 193 1 1 678 1987

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; AJCC, Comitetul mixt american privind cancerul; SEER, supraveghere, epidemiologie și rezultate finale; CAM, medicină complementară și alternativă.

Analiza datelor

Punctul primar final a fost mortalitatea din toate cauzele. Principala noastră variabilă de tratament de interes a fost terapia pe termen lung pe termen scurt pe termen lung / vitamina (da / nu); (I, II, III sau IV), vârsta la diagnostic, sex, histologie (adenocarcinom, scuamoase sau mucoase) și tratamentul cu chirurgie, radiație sau chimioterapie (da / nu).

Am analizat datele în două faze: (1) în cadrul Clinicii Pine Street, comparând PAM+V termen lung cu PAM + V pe termen scurt și (2) comparând utilizatorii PAM + V cu controale externe concurente. Am folosit pachetul statistic Stata (versiunea 9.2, StataCorp, College Station, TX).

Am folosit regresia privind riscurile proporționale Cox 44 stratificată pe etape și ajustată de toate covariatele pentru analiza tradițională de supraviețuire. Timpul de risc a fost definit în funcție de lună / an de diagnostic și de deces. Pentru inferența cauzală am folosit riscuri proporționale Cox ponderate de probabilitatea inversă a fiecărui pacient care a primit tratament (probabilitate inversă stabilizată de ponderare a tratamentului [IPTW]) într-un MSM. IPTW echilibrează grupurile de expunere în ceea ce privește probabilitatea de a primi tratament 27 , 28 , 33 utilizând regresia logistică cu aceleași covariate utilizate în modelul standard de regresie Cox. Am folosit bootstrap 45 cu 1000 de repetări pentru estimarea intervalelor de încredere privind rata de risc (HR). Pentru această analiză, am construit propriul program folosind limba de programare statistică Stata.

De asemenea, am investigat inferența cauzală cu scorul de propulsie. Această metodă începe prin utilizarea modelului de regresie logistică multivariată pentru a estima probabilitatea primirii tratamentului utilizând boala individuală a persoanei și caracteristicile tratamentului 31 , 32 , 46 , 47 utilizând același set de covariate ca mai sus. Am estimat mai întâi scorul de propensitate și l-am împărțit în 5 sau mai multe niveluri sau straturi (o metodă demonstrată pentru a elimina până la 90% din părtinire dacă sunt disponibile informații covariate adecvate) 48 și apoi a folosit scorul de propensitate ca variabilă în regresia Cox. Am folosit programul pscore în software-ul statistic Stata. 49

Rezultate

Număr de pacienți

În cohorta Pine Street, am avut 193 pacienți cu cancer de colon ( Tabelul 1 ). Majoritatea pacienților din grupul Clinica Pine Street au prezentat chimioterapia de primă linie. Timpul de timp între diagnosticare și inițierea tratamentului cu PAM + V a fost cuprins între 30 și 34 de zile. Acest lucru este comparabil cu ceea ce se știe despre întârzierile în furnizarea îngrijirii celor cu cancer pulmonar în practica oncologică convențională: întârzierile care pot fi atribuite mediei pacientului 18 zile și întârzierile care pot fi atribuite sistemului de sănătate în medie de 62 de zile. 41

Din CCR, am obținut date pentru 11 678 de pacienți adecvați pentru analiză și de la Kaiser Permanente din California de Nord, date pentru pacienții din 1987. Tabelul 2 raportează caracteristicile pacientului și ale tratamentului. Tabelul 3 raportează componentele protocolului PAM + V și calendarul. Tabelul 4 raportează medicamentele din plante folosite.

tabel 2

Caracteristicile pacientului după grup

PAM + V CCR KPNC totaluri
Etapa I (numărul de pacienți) 19 3300 523 3842
Vârsta medie (ani) 63 72 66 71
Femeie (%) 58 47 43 46
Adenocarcinomul (%) 100 94 93 94
Carcinom cu celule scuamoase (%) 0 6 7 6
Tratate cu chirurgie (%) 95 99 100 99
Tratate cu chimioterapie (%) 0 2 3 2
Tratate cu radiații (%) 0 0 3 1
Etapa II (numărul de pacienți) 46 3697 568 4311
Vârsta medie (ani) 59 73 69 73
Femeie (%) 41 53 50 52
Adenocarcinomul (%) 93 86 84 86
Carcinom cu celule scuamoase (%) 7 14 16 14
Tratate cu chirurgie (%) 100 99 99 99
Tratate cu chimioterapie (%) 61 13 22 15
Tratate cu radiații (%) 17 2 12 3
Etapa III (număr de pacienți) 58 2767 434 3259
Vârsta medie (ani) 63 72 66 71
Femeie (%) 45 51 48 51
Adenocarcinomul (%) 95 86 84 86
Carcinom cu celule scuamoase (%) 5 14 16 14
Tratate cu chirurgie (%) 95 100 100 99
Tratate cu chimioterapie (%) 98 39 64 43
Tratate cu radiații (%) 29 2 22 6
Etapa IV (numărul de pacienți) 70 1914 462 2446
Vârsta medie (ani) 63 71 67 70
Femeie (%) 33 51 46 50
Adenocarcinomul (%) 99 86 86 86
Carcinom cu celule scuamoase (%) 1 14 14 14
Tratate cu chirurgie (%) 96 80 79 80
Tratate cu chimioterapie (%) 100 45 55 48
Tratate cu radiații (%) 6 5 12 6
Numărul total de pacienți 193 11 678 1987 13 858

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; KPNC, Kaiser Permanente, California de Nord.

Tabelul 3

Protocolul PAM + V Protocolul concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile a

Dozaj zilnic Partea I Partea a II-a Partea a III-a
Pentru protocoalele de chimioterapie de 7 zile Zile 1-3 Zilele 4-7
Pentru protocoalele de chimioterapie de 30 de zile Zile 1-3 Zilele 4-7 Zilele 8-30
Extract thymic 100-1000 mg
N-acetil cisteină 200-600 mg
Curcumina (ca turmeric) 100-800 mg
Propolis 500-1500 mg
Ulei de pește 3-10 g
Acid folic 400-1000 Mg
lăptișor de matcă 500-3000 mg
Coenzima Q10 90-150 mg
Bautura ceai verde 1-5 cești
Antioxidant combo
Vitamina A (5000-15000 UI)
Beta-caroten (25 000-75 000 UI)
Complexul B (50-100 mg cu B-12 și acid folic)
Vitamina C (3-10 g)
Vitamina D (1000-3000 UI)
Vitamina E (400-1200 UI)
Seleniu (100-400 Mg)
Citrat de zinc (20-75 mg)
Lactobacillus 1-3 capsule
Enzime digestive
Formula din China pe bază de plante (Vezi tabelul 4)
 proteine ​​din soia sau lapte 10-30 gm
melatonina 1-5 mg
 cartilagiu de bovine/Rechin  300-1200 mg

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

OBSERVATIE PERSONALA: OBSERVATI DOZELE MICI PENTRU MULTE SUPLIMENTE, SUB STANDARDUL NECESAR EFICIENTEI CLINICE

o zi 1 este definită ca ziua perfuziei cu chimioterapie. Protocoalele pentru pacienți au fost de obicei actualizate la vizitele de consultare trimestriale (sezoniere). Fiecare dintre plantele medicinale și suplimentele enumerate mai sus nu au fost utilizate simultan în cursul terapiei. Elementele au fost identificate dacă au fost utilizate pentru mai mult de 3 actualizări sezoniere ale protocolului în cursul tratamentului unui pacient de la Pine Street. După terminarea chimioterapiei, tratamentul pe termen lung continuă cu partea a III-a.

Tabelul 4

medicamente pe bază de plante China utilizate

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-603965-t0008.jpg

Comparând urmărirea pe termen lung cu  urmărirea pe termen scurt a

PAM + V

În analiza Kaplan-Meier, în stadiile I și II, supraviețuirea a fost comparabilă între grupurile de tratament pe termen scurt și lung ( figura 1 ). Nu au existat decese la pacienții cu stadiu I pe termen scurt (numitorul în această analiză), astfel încât estimarea unui HR nu a fost posibilă. Un avantaj modest dar nu statistic semnificativ în favoarea întreținerii pe termen lung a tratamentului cu PAM + V a fost găsit prin analiza cauzală multivariată cu scorul de propensitate în etapa a II-a (HR = 0,71; 95% CI = 0,06; 8,79) și MSM în stadiu IV (HR = 0,85; 95% CI = 0,10, 7,24). Unele dintre analizele noastre, prin contrast, au găsit o tendință nesemnificativă față de superioritatea tratamentului PAM + V pe termen scurt ( Tabelul 5 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0001.jpg

Supraviețuirea în cancerul de colon, PAM + V pe termen scurt și pe termen lung și controalele externe

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; PS, Clinica Pine Street; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; CCR, California Cancer Registry.

Tabelul 5

Colon Cancer Supravietuire a

Etapa I Etapa a II-a Etapă
III
Etapă
IV
Tratamentul PAM + V pe termen lung și pe termen scurt
Număr de pacienți
(PAM + V pe termen lung)
12 39 47 59
Număr de pacienți
(PAM + V pe termen scurt)
7 7 1 1 1 1
Cox regresie,
neajustate
____ d 0.92 [0,11, 7,69] 1,82 [0,63, 5,24] 1.28 [0,57, 2,90]
Cox regresie,
ajustat b
__ d 0,73 [0,06, 8,88] 1,77 [0,60, 5,23] 1.08 [0,47, 2,48]
Scorul de înclinare Cox,
neajustate b
__ d 0,52 [0,05, 5,99] 1,86 [0,63, 5,50] 1.01 [0,44, 2,32]
Scorul de înclinare Cox,
ajustat b
__ d 0,71 [0,06, 8,79] 1,95 [0,65, 5,86] 1.10 [0,47, 2,55]
Regresia MSM Cox c __ d 0,52 [0,00, 9,93] 1,49 [0.00, 4690.0] 0,85 [0,10, 7,24]
PAM + V și terapia standard față de CCR
Număr de pacienți
(PAM + V)
19 46 58 70
Numărul de pacienți (CCR) 3300 3697 2767 1914
Cox regresie,
neajustate
0,07 ** [0,01, 0,51] 0,19 *** [0,09, 0,40] 0,59 ** [0,41, 0,85] 0,24 *** [0,18, 0,33]
Cox regresie,
ajustat e
0,09 * [0,01, 0,65] 0,37 ** [0,17, 0,77] 0,78 [0,53, 1,16] 0,27 ** [0,19, 0,36]
Scorul de înclinare Cox,
neajustate
0,09 * [0,01, 0,63] 0,29 ** [0,14, 0,62] 0,82 [0,56, 1,20] 0,22 *** [0,16, 0,30]
Scorul de înclinare Cox,
ajustat e
0,05 * [0,00, 0,51] 0,36 ** [0,17, 0,76] 0,76 [0,51, 1,15] 0.20 *** [0,15, 0,28]
Regresia MSM Cox c 0,04 [0,00, 69,6] 0,71 * [0,51, 0,98] 0,25 *** [0,18, 0,35]
PAM + V și terapia standard față de KPNC
Număr de pacienți
(PAM + V)
19 46 58 70
Număr de pacienți
(KPNC)
523 568 434 462
Cox regresie,
neajustate
0,12 * [0,02, 0,87] 0,22 *** [0,10, 0,47] 0,70 [0,48, 1,03] 0,26 *** [0,19, 0,36]
Cox regresie,
ajustat e
0,11 * [0,02, 0,81] 0,31 ** [0,15, 0,67] 0,81 [0,54, 1,22] 0,26 *** [0,18, 0,37]
Scorul de înclinare Cox,
neajustate f
0,13 * [0,02, 0,93] 0,34 [0,11, 1,07] 0,70 [0,48, 1,04] 0,25 *** [0,17, 0,35]
Scorul de înclinare Cox,
e , f
0,01 [0,00, 2,61] 0,35 [0,11, 1,13] 0.69 [0,46, 1,04] 0,21 *** [0,15, 0,30]
MSM Cox regresie c , g 0,32 [0,02, 6,57] 0.44 [0,17, 1,11] 0,25 ** [0,19, 0,34]

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; MSM, model structural marginal; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; CCR: California Cancer Registry.

un raport de risc și un interval de încredere de 95%.
* P <.05;
** P <.01;
*** P <.001.
b Etapa II: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chimioterapie și radiații (toți au avut intervenții chirurgicale).Etapa III: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chirurgie și radiații (toate cu excepția celor cu 1 chimioterapie).Etapa IV: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chirurgie și radiații (toți aveau chimioterapie).
c Etapa I: Analiza MSM nu este fezabilă din cauza efectului unei dimensiuni mici a eșantionului asupra erorilor standard de bootstrap. Etapa a III-a: ajustată pentru vârstă, sex, chirurgie și medicină și radiații. Etapa IV: ajustată pentru vârstă, sex, chirurgie și radiații (toți aveau chimioterapie).
d Nu există decese în PAM + V pe termen scurt; prin urmare, estimarea raportului risc nu a fost fezabilă.
e Adaptabil pentru vârstă, sex, tip de celulă și tratament cu chirurgie, chimioterapie și radioterapie.
f Scorul de propensitate construit folosind covariate pentru vârstă, sex, tip de celulă și tratament cu chirurgie, chimioterapie și radioterapie. Etapa II: Scorul de propensitate include termenul de interacțiune pentru PAM + V și chimioterapie. Etapa III: Scorul de propensitate include vârsta, sexul, tipul celular, chirurgia și radiațiile (1 pacient nu a prezentat chimioterapie).
g MSM utilizează vârsta, sexul, tipul celular, chirurgia, chimioterapia și radioterapia.

Compararea pacienților tratați cu PAM + V cu controale externe concomitente

În loturile Kaplan-Meier am constatat că la pacienții cu toate stadiile de cancer de colon tratamentul cu PAM + V pe termen scurt și lung a determinat o supraviețuire mai lungă decât cea observată în controalele externe concurente atât de la Kaiser Permanente cât și de la CCR 1 ).

Folosind controalele externe concurente din CCR, am găsit o supraviețuire semnificativ mai bună cu PAM + V combinată cu terapia convențională, comparativ cu terapia convențională în monoterapie: utilizând analiza Cox, ajustată tradițional, în stadiul I (HR = 0,09, IC = 0,01, 0,65) stadiul II (HR = 0,37; 95% CI = 0,17; 0,77); și etapa IV (HR = 0,27; 95% IC = 0,19; 0,36);și utilizant MSMs în stadiul III (HR = 0.71; 95% CI = 0.51, 0.98) stadiul IV (HR = 0,25; 95% IC = 0,18, 0,35) A fost o tendință puternică, dar nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună ( Tabelul 5 ) în etapa a II-a (HR = 0,04; 95% CI = 0,00, 69,6) 0,51), stadiul II (HR = 0,36; 95% CI = 0,17, 0,76); și etapa IV (HR = 0,20; CI 95 = 0,15; 0,28).

 

Folosind controalele externe concomitente de la Kaiser Permanente, am găsit o supraviețuire semnificativ mai bună cu PAM + V combinată cu terapia convențională în comparație cu terapia convențională în monoterapie ( tabelul 5 ): utilizând analiza Cox ajustată tradițional, am găsit o supraviețuire mai bună în stadiul I (HR = 0,11; 95% CI = 0,02, 0,81), stadiul II (HR = 0,31, 95% CI = 0,15, 0,67) și  IV III (HR = 0,81; 95% IC = 0,54; 1,22); prin utilizarea analizei MSM, a existat o supraviețuire semnificativ mai mare în stadiul IV (HR = 0,25; 95% CI = 0,19, 0,34) și o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 0.32; 95% CI = 0.02, 6.57) si stadiu III (HR = 0,44; 95% IC = 0,17, 1,11). De asemenea, folosind o analiză ajustată a scorului de propensitate, a existat o supraviețuire semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu PAM + V, comparativ cu controalele externe concurente în stadiul IV (HR = 0,25; CI 95 = 0,15, 0,30).

Pentru a confirma valabilitatea controalelor noastre externe, am comparat ratele de supraviețuire dintre cele două grupuri de controale externe identificate în acest studiu cu ratele raportate de alți autori care utilizează, de asemenea, date privind epidemiologia de supraveghere și rezultatele finale (SEER). În studiul nostru, am estimat ( Tabelul 6 ) că supraviețuirea de 30 de luni în controalele din stadiul I a fost de 86% și de la Kaiser Permanente (KPNC) a fost de 90% (comparativ cu alți autori care au estimat 96%).Supraviețuirea de 30 de luni în controlul etapei a II-a de la CCR a fost de 78%, iar din KPNC a fost de 83% (față de 89%). 50 Supraviețuirea de 30 de luni în controlul etapei a III-a din datele CCR a fost de 64%, iar din KPNC 73% (comparativ cu 73%). 50 Supraviețuirea de 30 de luni în controlul din stadiul IV din CCR a fost de 16%, iar din KPNC a fost de 20% (comparativ cu 17%). 50

Tabelul 6

Rata absolută de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Etapă Mortalitate
Statistica
CCR KPNC Referinţă
Comparaţie
Date
Sursă
eu 30-Month
supravieţuire
86% 90% 96% SEER 50
II 30-Month
supravieţuire
78% 83% 89% SEER 50
III 30-Month
supravieţuire
64% 73% 73% SEER 50
IV 30-Month
supravieţuire
16% 20% 17% SEER 50

Abrevieri: CCR, estimările de supraviețuire din analiza datelor din California Cancer Registry; KPNC, estimări de supraviețuire din analiza datelor Kaiser Permanente.

Rata de supraviețuire bruta: Etapa I

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 95% în controalele Kaiser și 93% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 92% în controalele Kaiser și 88% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 81% în controalele Kaiser și 74% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

1-, 2- și 5 ani de supraviețuire

Etapa I Termen lung
PAM + V
Termen scurt
PAM + V
Kaiser
Permanente
California
Cancer
Registru
1 an 100% 100% 95% 93%
2 ani 100% 100% 92% 88%
5 ani 100% 100% 81% 74%
Etapa a II-a
1 an 100% 100% 93% 89%
2 ani 100% 100% 86% 81%
5 ani 92% 86% 65% 63%
Etapa III
1 an 100% 100% 91% 83%
2 ani 100% 100% 78% 69%
5 ani 61% 80% 52% 48%
Etapa IV
1 an 100% 100% 44% 40%
2 ani 93% 100% 25% 20%
5 ani 60% 82% 7% 8%

Rata de supraviețuire: Stadiul II

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 93% în controalele Kaiser și 89% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 86% în controalele Kaiser și 81% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 92% în grupul PAM + V pe termen lung, 86% în grupul PAM + V pe termen scurt, 65% în controalele Kaiser și 63% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa III

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 91% în controalele Kaiser și 83% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 78% în cazul controalelor Kaiser și 69% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 61% în grupul PAM + V pe termen lung, 80% în grupul PAM + V pe termen scurt, 52% în controalele Kaiser și 48% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IV

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 44% în controalele Kaiser și 40% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 100% în grupul PAM + V pe termen scurt, 25% în controalele Kaiser și 20% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 60% în grupul PAM + V pe termen lung, 82% în grupul PAM + V pe termen scurt, 7% în controalele Kaiser și 8% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Examinarea combinațiilor de tratamente

Deoarece tratamentele cu terapii convenționale erau variabile importante în analiza noastră, am încercat, de asemenea, să raportăm diferențele de supraviețuire între diferitele combinații ale acestor terapii.

Figura 2compară curbele de supraviețuire între pacienții care au primit PAM + V în asociere cu intervenția chirurgicală cu cei care au primit numai PAM + V, doar intervenția chirurgicală, sau nici PAM + V, nici intervenția chirurgicală. Aceste curbe de supraviețuire sunt stratificate în etapa de cancer și utilizează înregistrările bazei de date CCR ca și controale externe concurente.

 Figura 3 prezintă în mod similar toate cele 4 combinații posibile de tratament cu PAM + V și chimioterapie,

 Figura 4 pentru PAM + V și radioterapie și 

Figura 5 pentru toate combinațiile posibile de PAM + V și orice terapie standard.

În aproape toate aceste curbe de supraviețuire, am descoperit un efect de răspuns la doză, în care cel mai substanțial beneficiu de supraviețuire a fost realizat de pacienții care au primit combinația de tratament complet;răspunsul cel mai puțin favorabil la supraviețuire a fost observat la pacienții cărora nu li sa administrat nici un tratament, iar terapia cu PAM + V singura sau standard a fost, în mod tipic, în mijloc(sau chiar limita superioara- < va rog urmariti pe grafic mai ales la radioterapie si chimioterapie!!!)

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0002.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, prezentând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și intervenții chirurgicale, utilizând pacienții cu cancer de la California ca Registry extern Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0003.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, prezentând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și chimioterapie, utilizându-se pacienții din California pentru cancerul de control ca și controale externe Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

OBSERVATI CUM PENTRU STADIUL I CHIMIOTERAPIA REDUCE SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU NICI UN TRATAMENT!!!.PENTRU RESTUL ETAPELOR BENEFICIUL DE SUPRAVIETUIRE CU CHIMIOTERAPIE ESTE MINIM

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0004.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, arătând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și radioterapie, folosind pacienții din California de Cancer înregistrați sub formă de controale externe Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

OBSERVATI (PE GRAFIC) CUM PENTRU STADIUL II RADIOTERAPIA REDUCE SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU NICI UN TRATAMENT!!!BENEFIICIILE ADUSE DE RADIATII PENTRU RESTUL STADIILOR SUNT MINIME>RADIOTERAPIA REDUCE DRASTIC SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU PAN+V MONOTERAPIE(CARE ESTE (CF GRAFICELOR )CEA MI BUNA OPTIUNE PENTRU SUPRAVIETUIRE!!!)

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0005.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, arătând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și orice terapie convențională, utilizând pacienții cu cancer de la California ca Abrevieri externe: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

Compararea pacienților tratați cu PAM + V urmat la Clinica Pine Street cu cei urmăriți la alte centre CAM

De asemenea, am fost interesați de a determina dacă a existat un efect de centru-diferențe de supraviețuire bazat pe localizarea urmăririi. În analiza tabelului de viață Kaplan-Meier nu am găsit nici o diferență aparentă de supraviețuire între pacienții care au continuat la Pine Street Clinic pentru PAM + V pe termen lung și cei care au continuat la alte centre CAM ( Figura 6 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0006.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, comparând pacienții cu PAM + V inițial tratați la PS cu cei urmăriți la alte centre CAM Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine; PS, Clinica Pine Street; CAM, medicină complementară și alternativă.

Examinarea utilizării CAM în controalele externe

Am avut norocul să identificăm niște înregistrări din cadrul CCR în care clinicienii au documentat utilizarea de către pacienți a terapiilor CAM (codate în limbajul de timp ca „terapii nedovedite”). Prin urmare, am comparat supraviețuirea pacienților care au utilizat atât PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, cu cei ai utilizatorilor CAM și a celor care nu utilizează din baza de date CCR ( Figura 7 ).

În analiza Kaplan-Meier, am constatat că în stadiul IV cancer de colon, a existat o creștere substanțială a supraviețuirii atât pe termen lung, cât și pe termen scurt, ghidată de terapia PAM + V, comparativ cu utilizarea CAM în populația generală. Mai mult, la acei pacienți cu CCR din stadiul IV, nu a existat o diferență aparentă de supraviețuire între utilizatorii CAM și cei care nu utilizează CAM.

 La pacienții cu cancer de colon în stadiul III, a existat o similitudine între supraviețuirea pacienților tratați cu PAM + V și utilizatorii CAM din populația generală, în special după aproximativ 5 ani. 

Aceste rezultate pentru utilizarea și supraviețuirea CAM în controalele concurente externe ale CCR ar trebui interpretate cu prudență din cauza probabilității de raportare a raportării și / sau a erorii de măsurare în rândul acelor controale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este nihms-603965-f0007.jpg

Supraviețuirea cancerului de colon, comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung și pe termen scurt cu utilizatori CAM și non-utilizatori din cadrul bazei de date California Cancer Registry Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine; CAM, medicină complementară și alternativă.

Discuţie

Constatări principale

În această analiză retrospectivă a supraviețuirii cohortelor, am constatat beneficii semnificative de supraviețuire combinării PAM + V cu terapia convențională, comparativ cu terapia convențională în monoterapie la pacienții cu cancer de colon în stadiile I, II și IV. A existat o tendință spre supraviețuirea superioară în etapa a III-a, probabil din cauza dimensiunii mici a eșantionului în grupul PAM + V.Tratamentul PAM + V pe termen lung nu a evidențiat niciun avantaj de supraviețuire față de terapia pe termen scurt. MSM și analizele de scor de propulsie, ambele au arătat rezultate similare cu analiza de regresie multivariată Cox.

Punctele forte ale studiului

Articolul nostru este primul în care metodele moderne – scorul de propensitate și MSM – sunt folosite pentru inferența cauzală într-o analiză de supraviețuire a medicamentelor chinezești din plante în cancerul de colon. Utilizarea metodei moderne de inferență cauzală poate echilibra aceste diferențe între grupurile de tratament, făcând aceste grupuri comparabile în funcție de caracteristicile lor individuale și de istoricul tratamentului. Atunci când există o măsurătoare adecvată a covariatelor, acestea pot ajuta la controlul până la 90% dintre diferențele dintre grupurile de tratament. Cu toate că articolele despre MSM au afirmat presupunerea că nu există confuzii neobservate, această ipoteză nu poate fi verificată în practică. 51 , 52

În studiul nostru, am utilizat anumite produse pe bază de plante și vitamine disponibile în mod obișnuit pe piețele comerciale. Scopul nostru a fost de a maximiza accesibilitatea abordării noastre de tratament pentru alți clinicieni și cercetători.

Limitările studiului

Aceste date observaționale sunt predispuse la tendințe de selecție deoarece pacienții aleg tratamentul pe care îl primesc, spre deosebire de un studiu randomizat în care sunt atribuite alegeri. Nu am avut date care să ne permită să controlam posibile confuzii în funcție de statutul socio-economic (SES). SES este asociată cu utilizarea crescută a CAM, 53 un acces mai bun la terapia convențională a cancerului, 54 si a crescut de supravietuire cancer. De asemenea, nu am avut date privind rasa în grupul tratat cu PAM + V. Supraviețuirea cancerului de colon a fost demonstrată a fi mai mică la negri decât la albi; totuși, lucrările recente au arătat că aceasta ar putea fi în mare parte o funcție a SES, mai degrabă decât o rasă specifică. 55 ,56

De asemenea, este posibil ca eforturile depuse de pacienți să urmeze cu protocolul PAM + V foarte bine structurat, cum ar fi al nostru, pot contribui, într-un mod necunoscut, la aceste diferențe de supraviețuire. Efectele relative asupra supraviețuirii pacienților a granulelor / tincturilor față de decoctările de plante uscate sau a protocoalelor de tratament foarte structurate față de cele mai puțin structurate ar fi un punct final informativ pentru a fi conceput într-un studiu prospectiv urmărit care vizează în mod specific să răspundă la o astfel de întrebare.

In CCR si Kaiser Permanente din California de Nord seturi de date, nu am avut date disponibile cu privire la fumat, un important factor de risc pentru cancerul de colon care se agraveaza de supravietuire de 57 – 59la și contribuie la creșterea celulelor de cancer mai agresiv. 60 Cu toate ca datele de cancer de registru au limite, datele care sunt disponibile din aceste 2 registre sunt în general considerate a fi de înaltă calitate.

Nu am avut date cu privire la utilizarea CAM prin controale externe în baza de date Kaiser Permanente, astfel încât nu am reușit să explicăm această variabilă confuză în analiza noastră, care a comparat pacienții tratați cu PAM + V cu controale externe concurente. Cu toate acestea, chiar dacă ar fi la fel de ridicat ca în literatura de specialitate, acest lucru ar fi influențat rezultatele noastre față de nulă, iar beneficiul real de supraviețuire al PAM + V ar fi chiar mai puternic decât ceea ce am estimat.

S-ar putea să existe și alți factori care ar putea explica în parte diferențele de supraviețuire pe termen scurt pe termen lung PAM + V; de exemplu, pacienții care au ales terapia PAM + V pe termen scurt s-ar putea simți „mai sănătoși” și, prin urmare, nu au menținut tratamentul. Rezultatele noastre care arată o supraviețuire mai îndelungată cu utilizarea pe termen scurt a PAM + V decât cu utilizarea pe termen lung au fost contrare așteptărilor noastre. Acest lucru ar putea sugera că un beneficiu suficient de supraviețuire ar putea fi obținut prin utilizarea pe termen scurt a PAM + V care să dureze doar durata terapiilor convenționale. Cu toate acestea, în etapele a II-a, III și IV-au existat substanțial mai puțini pacienți cu PAM + V pe termen scurt, între 7 și 11 în fiecare etapă; este posibil ca acești câțiva indivizi în fiecare etapă să aibă alte caracteristici necunoscute sau factori care ar putea explica supraviețuirea lor mai lungă.Această observație ar putea fi testată și validată ulterior în studii prospective ulterioare, concepute special pentru a compara utilizarea pe termen scurt cu PAM + V pe termen lung.

În mod similar, pacienții care au ales PAM + V au putut fi mai sănătoși în general decât controalele externe și astfel au putut să mențină tratamentul. În plus, pacienții care aleg PAM + V ar putea să fi urmat deja o dietă mai bună, care este cunoscută pentru îmbunătățirea supraviețuirii cancerului de colon. 61 Mai mulți pacienți din grupurile de Pine Street Clinic au primit chimioterapie, cu toate că am controlat acest factor prin includerea ca variabilă în analiza multivariată. Alte cercetări privind utilizarea de terapii CAM de către pacienți cu cancer sugerează că pacienții bolnavi au mai multe șanse de a alege terapia PAM + V. 24 Pentru a pune această afirmație în context, este de asemenea important să o contrastăm cu constatarea că în terapia cancerului convențional, pacienții mai bolnavi sunt mai puțin susceptibili de a primi chimioterapie. 62Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat, de asemenea, o analiză conservatoare în care excludem toate cazurile în controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 6 luni și au constatat doar o mică diferență în RU cu câteva puncte procentuale.

Utilizarea imaginilor, vizualizării, exercițiilor și Qi-Gong de către pacienți a fost o parte integrantă a designului tratamentului și au fost încurajați să învețe și să practice aceste abordări pe cât posibil; acestea sunt tipurile de abordări studiate în cercetarea sistemelor integrate, unde accentul se pune pe efectul net al designului protocolului holistic. Cu toate acestea, studiul nostru ar fi fost îmbunătățit dacă am inclus monitorizarea conformității fiecăreia dintre părțile protocolului de tratament. Testarea în afara eficacității relative a fiecărei componente individuale PAM + V ar putea fi urmărită într-un viitor studiu prospectiv conceput pentru a răspunde la această întrebare. Protocoalele holistice, cum ar fi PAM + V, pot fi, de asemenea, studiate folosind o abordare denumită Trials Pragmatic,care evaluează o terapie așa cum este folosită în practica normală (în comparație cu abordarea mai fixă ​​și mai restrictivă utilizată în majoritatea studiilor clinice). 63

Terapiile convenționale existente și recent dezvoltate pentru cancerul de colon utilizate în timpul perioadei de colectare a datelor pentru acest studiu sunt cunoscute a avea toxicități semnificative. 64 – 66Îmbunătățirea respectării de către pacient și a toleranței la terapiile convenționale este un obiectiv adesea raportat al multor programe de tratament CAM. Nu am inclus acest rezultat ca parte a studiului actual; această întrebare ar fi studiată cel mai bine într-un proiect prospectiv, colectând, de asemenea, date privind calitatea vieții.

Metode de inferență cauzală utilizate în studiul nostru

Acest studiu utilizează două metode de analiză mai noi pentru ceea ce se numește inferență cauzală: scorul de propulsie și MSM. Inferența cauzală încearcă să analizeze mai atent datele analizate pentru a descoperi relațiile de cauzalitate. Acest lucru nu este întotdeauna posibil prin metode statistice tradiționale, care pot concluziona, de obicei, numai că asocierea observată între două variabile nu este rezultatul unei șanse și nu poate identifica ce variabilă cauzează cealaltă.

Atât metoda scorului de propulsie, cât și metodele MSM încep prin utilizarea analizei multivariabile pentru a identifica pentru fiecare individ în studiu, pe baza istoricului personal și a tratamentului, că persoana respectivă a ales un tratament sau altul. Scorul de înclinație și MSM estimează scorul cu abordări statistice similare, dar ușor diferite. Scorul de înclinație este utilizat ca variabilă în regresia Cox. MSM este folosit în mod similar pentru a cântări regresia Cox.

În practică, ambele metode de inferență cauzală vor echilibra grupurile de tratament, astfel încât pacienții din fiecare grup sunt comparabili cu variabilele de confuzie. Diferența practică principală între metodele MSM și scorul de propulsie este că MSM poate gestiona în mod adecvat efectele variabilelor de tratament care variază în timp, pe baza rezultatelor tratamentului. În cazul studiului nostru, totuși, această diferență nu este relevantă deoarece studiul nostru a fost de design punct de tratament, în cazul în care variabilele sunt măsurate numai la momentul inițial. Cu toate acestea, abordarea MSM este uneori instabilă atunci când mărimea eșantionului este mică, ceea ce duce la o variație considerabilă a estimatorului statistic.

Mecanisme posibile

Se pot lua în considerare mai multe mecanisme plauzibile pentru aceste constatări, pe baza cunoștințelor despre componentele specifice ale acestei abordări privind tratamentul combinat în ceea ce privește diferitele efecte.

Efectele ciclului celular asupra cancerului

Propolisul este o rășină bogată în antioxidanți, adunată de albinele albinelor din sămânța copacilor, și a demonstrat că induce apoptoza celulelor cancerului de colon, inhibă creșterea celulelor cancerului de colon, 67 , 68 induce stopul G (0) / G (1), 69 și inhibă angiogeneza, invazia tumorală și metastazarea. 70

Acidul folic și analogii săi pot preveni si inhiba dezvoltarea tumorilor colorectal. 71 , 72

N-acetil cisteina reduce indicele proliferativ la pacienții cu polipoză colonică anterioară. 73

Coenzima Q-10 poate preveni leziunile premaligne din colon. 74

Curcumina pare să fie sinergică cu FU în inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon 75și poate crește 5-FU și oxaliplatina prin modularea receptorului factorului de creștere epitelial, 76 induce apoptoza celulelor cancerului de colon, 77 și pot fi chemopreventiva împotriva cancerului de colon la om. 78

Uleiul de pește reduce proliferarea în celulele criptografice superioare ale pacienților cu antecedente de polipi colonici, 79 inhibă tumorile de colon, 80 în combinație cu fibrele reduc formarea de focare aberante de cripți, 81 și are efecte chemopreventive în cancerul de colon. 82

Zerul suprimă angiogeneza și dezvoltarea tumorii și induce apoptoza. 83

Cartilagiu de rechin este antiangiogenic, 84 deși 1 studiu uman gasit nici un beneficiu. 85

Ganoderma stimulează apoptoza celulelor cancerului de colon 86 și previne dezvoltarea celulelor cancerului de colon. 87 – 89

Coix inhibă creșterea celulelor cancerului de colon. 90

Efecte legate de chimioterapie

Acidul folic și analogii săi sunt utilizați în chimioterapia asociată. 91

 Ceaiul verde poate spori eficacitatea antitumorală a antracicline, cisplatină, și irinotecan. 92

Melatonina imbunatateste eficacitatea cisplatina, antracicline și 5-FU. 93

Reducerea toxicității chimioterapice și a efectelor secundare

Planta de ceai verde a fost dovedit a avea proprietăți neuroprotective 94 și de îmbunătățire a cunoașterii. 95

 N-acetil cisteină poate fi protector hepatic, cu 96 – de 98 toxicitate reducerea chimioterapie. 99 – 101

Coenzima Q-10 poate preveni cardiotoxicitatea FU 102 și hepatotoxicitatea. 103

Lactobacilul reduce frecvența diareei și a disconfortului abdominal din chimioterapia pe bază de 5-FU. 104

Reducerea toxicității radiațiilor și a efectelor secundare

Medicamentele din China pe bază de plante Radix angelicae și Radix paeoniae au demonstrat că protejează celulele intestinale de leziunile induse de iradiere. 105 Componentele găsite în rădăcina de ginseng protejează împotriva deteriorării ADN-ului prin expunerea la radiații 106 și reduc enterita indusă de radiații. 107

Radix atractylodes și cocosul Poria reduc leziunea radiațiilor celulelor sănătoase. 108 Într-un studiu de caz publicat, o formulă din plante care conține ginseng a fost utilizată pentru a rezolva cu succes enterita indusă de radiații. 107

Panax ginseng protejează împotriva letalității induse de radiații, peroxidării lipidelor și a deteriorării ADN. 106

Melatonina reduce daunele cauzate de radiații organice la șobolani prin creșterea nivelelor de malondialdehidă și a activității mieloperoxidazei și prin creșterea nivelelor de glutation. 109

Efectele sistemice mai generale, cum ar fi modularea sistemului imunitar

laptisorul de matca este nectarul bogat în nutrienți produs de albinele albinelor care cresc regina albină și poate fi imunomodulator și mieloprotector 110 și poate crește diferențierea celulară. 111 proteină timică induce maturarea celulelor T. 112

Raspunsuri fara raspuns si cercetari viitoare

O întrebare importantă fără răspuns este factorul pacient sau tratamentul care ar putea explica supraviețuirea modest mai bună, cu tratament pe termen scurt, decât pe termen lung, cu PAM + V în stadiile III și IV ale cancerului de colon. Rezultatele noastre observaționale care arată o supraviețuire îmbunătățită cu tratamentul cu PAM + V combinat cu terapiile convenționale sugerează că sunt cerute prospective studiile de intervenție.

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Integr Cancer Ther . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 4 iulie.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC4081504
NIHMSID: NIHMS603965
PMID: 21964510
 Cancer Colon – Supraviețuire cu medicina pe bază de plante și vitamine, combinate cu terapia alopata standard într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scor de tendință
Michael McCulloch , MAc, MPH, dr., 1, 2 Michael Broffman , doctor în medicină, 1 Dr. Mark van der Laan , 2 Dr. Alan Hubbard , 2 Lawrence Kushi , DSc, 3 Donald I. Abrams , Dr., 5 și John M. Colford, Jr , MD, PhD

Recunoasteri

Pentru instructorii mei de îndrumare, Dr. Ly Suhuai și Michael Broffman pentru inspirație, lui Louise Estupinian pentru asistență în obținerea de înregistrări, pentru membrii stataliști pentru sfatul lor și pentru familia mea pentru sprijinul lor iubitor.

Finanțarea

Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Fundația Pine Street, o universitate din California la Berkeley Epidemiology Block Grant Award și o universitate din California la Berkeley Research Fellowship.

Note de subsol

Nota autorilor

Contribuțiile autorului sunt după cum urmează: Concepție și design; MF McCulloch, MD Broffman, JM Colford Jr. Sprijin administrativ; MD Broffman, L. Kushi, J. Gao, JM Colford Jr. Furnizarea materialelor de studiu sau a pacienților; MF McCulloch, MD, Broffman, L. Kushi. Colectarea și asamblarea datelor; MF McCulloch, MD, Broffman, J. Gao. Analiza și interpretarea datelor; MF McCulloch, M. van der Laan, A. Hubbard, D. Abrams, JM Colford Jr. Scris de manuscris; MF McCulloch, D. Abrams, JM Colford Jr.

Declarația privind interesele conflictuale

Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, și colab. Statistici privind cancerul. O revista de Cancer pentru Clinicieni. 2008; 58(2): 71-96. PubMed ] Google Scholar ]
2. Ellenhorn JD, Cullinane CA, și colab. Pazdur R, Coia L, R, Hoskins WJ, Wagman LD, Lawrence Kansas, CMP Medica LLC [Accesat 8 mai 2011]; Colon, cancer rectal și anal. Managementul cancerului: o abordare multidisciplinară. 2007 http://www.cancernetwork.com/cancer-management/colorectal/article/10165/1802621 .
3. Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, și colab. Prognosticul cancerului de colon T3N0 depinde de numărul de ganglioni limfatici examinați. Ann Surg Oncol. 2003; 10 : 65-71. PubMed ] Google Scholar ]
4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, și colab. Chimoradioterapia preoperatorie versus postoperator pentru cancer rectal. N Engl J Med. 2004; 351 : 1731-1740. PubMed ] Google Scholar ]
5. Petrelli N, Douglass HO, Jr, Herrera L. și colab. Grupul de studiu pentru tumorile gastrointestinale Modularea fluorouracilului cu leucovorină în carcinomul colorectal metastatic: un studiu prospectiv randomizat de fază III. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1419-1426. PubMed ] Google Scholar ]
6. Poon MA, O’Connell MJ, Wieand HS, și colab. Modularea biochimică a fluorouracilului cu leucovorină: dovada confirmării eficienței terapeutice îmbunătățite în cancerul colorectal avansat. J Clin Oncol. 1991; 9: 1967-1972. PubMed ] Google Scholar ]
7. Rabeneck L, El-Serag HB, Davila JA, și colab. Rezultatele cancerului colorectal din Statele Unite: nici o schimbare în supraviețuire (1986-1997) Am J Gastroenterol. 2003; 98 : 471-477. PubMed ] Google Scholar ]
8. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV și colab. Compararea randomizată a chimioterapiei combinate cu o asistență de susținere numai cu asistență de susținere în monoterapie la pacienții cu cancer colorectal metastatic. BMJ. 1993; 306 : 752-755. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. de Gramont A, Fig. A, Seymour M, și colab. Leucovorin și fluorouracil cu sau fără oxaliplatin ca tratament de primă linie în cancerul colorectal avansat. J Clin Oncol. 2000; 18 : 2938-2947. PubMed ] Google Scholar ]
10. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD și colab. Irinotecanul combinat cu fluorouracil comparativ cu fluorouracil în monoterapie ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat multicentric. Lancet. 2000; 355 : 1041-1047. PubMed ] Google Scholar ]
11. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R și colab. Faza III, studiu randomizat multicentric al oxaliplatinei adăugat la fluorouracil crono-modulat leucovorină ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic. J Clin Oncol. 2000; 18 : 136-147. PubMed ] Google Scholar ]
12. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, și colab. Grupul de studiu Irinotecan Irinotecan plus fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2000; 343 : 905-914. PubMed ] Google Scholar ]
13. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L și colab. Oxaliplatin, fluorouracil și leucovorin ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon. N Engl J Med. 2004; 350 : 2343-2351. PubMed ] Google Scholar ]
14. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, și colab. Un studiu controlat, randomizat, al combinațiilor de fluorouracil plus leucovorină, irinotecan și oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal metastatic netratat anterior. J Clin Oncol. 2004; 22 : 23-30. PubMed ] Google Scholar ]
15. Tournigand C, Andre T, Achille E, și colab. FOLFIRI urmat de FOLFOX6 sau secvența inversă în cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat GERCOR. J Clin Oncol. 2004; 22 : 229-237. PubMed ] Google Scholar ]
16. Twelves C, Wong A, Nowacki MP și colab. Capecitabina ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon în stadiul III. N Engl J Med. 2005; 352 : 2696-2704. PubMed ] Google Scholar ]
17. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, și colab. Cetuximab în monoterapie și cetuximab plus irinotecan în cancerul colorectal metastatic refractar irinotecan. N Engl J Med. 2004; 351 : 337-345. PubMed ] Google Scholar ]
18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, și colab. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2004; 350 : 2335-2342. PubMed ] Google Scholar ]
19. Mok TS, Yeo W, Johnson PJ, și colab. Un studiu dublu-orb, controlat placebo, randomizat, al medicamentelor din plante chinezești ca terapie complementară pentru reducerea toxicității induse de chimioterapie. Ann Oncol. 2007; 18 : 768-774. PubMed ] Google Scholar ]
20. Meng ZQ, Xu YY, Liu LM, și colab. Evaluarea clinică a integrării chemoembolizării transatheter arteriale și a medicinii tradiționale chineze în tratarea cancerului hepatic metastatic [în limba chineză] Zhong Xi Yi Jie El Xue Bao. 2003; 1 : 187-188. 233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Murthy VH, Krumholz HM, Gross CP. Participarea la studiile clinice privind cancerul: disparități bazate pe rasă, sex și vârstă. JAMA. 2004; 291 : 2720-2726. PubMed ] Google Scholar ]
22. Smith CA, Coyle ME. Strategii de recrutare și implementare în studii clinice randomizate controlate de acupunctură și medicină pe bază de plante în sănătatea femeilor. Complement Ther Med. 2006; 14 : 81-86.PubMed ] Google Scholar ]
23. Patterson RE, Neuhouser ML, Hedderson MM, și colab. Tipuri de medicamente alternative folosite de pacienții cu cancer mamar, colon sau cancer de prostată: predictori, motive și costuri. J Altern Complement Med. 2002; 8 : 477-485. PubMed ] Google Scholar ]
24. Fouladbakhsh JM, Stommel M, dat BA și colab. Predictori ai terapiilor complementare și alternative în rândul pacienților cu cancer. Oncol Nurs Forum. 2005; 32 : 1115-1122. PubMed ] Google Scholar ]
25. Lawsin C, DuHamel K, Itzkowitz SH, și colab. Demografice, medicale și psihosociale se corelează cu utilizarea CAM printre supraviețuitorii cancerului colorectal. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007;15 : 557-564. PubMed ] Google Scholar ]
26. West SG, Duan N, Pequegnat W, și colab. Alternative la studiul controlat randomizat. Am J Sănătate publică. 2008; 98 : 1359-1366. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Hernan MA, Brumback B, Robins JM. Modele structurale marginale pentru a estima efectul cauzal comun al tratamentelor nonrandomizate. J Am Stat Assoc. 2001; 96 : 440-448. Google Scholar ]
28. Robins JM, Finkelstein DM. Corectarea pentru nerespectarea și cenzura dependentă într-un studiu clinic SIDA cu probabilitate inversă de a cenzura testele logarit (IPCW) log-rank. Biometrics. 2000; 56 : 779-788. PubMed ] Google Scholar ]
29. Mortimer KM, Neugebauer R, van der Laan M, și colab. Aplicarea procedurilor de modelare a modelelor structurale marginale. Am J Epidemiol. 2005; 162 : 382-388. PubMed ] Google Scholar ]
30. Robins JM, Hernan MA, Brumback B. Modele structurale marginale și inferența cauzală în epidemiologie. Epidemiologie. 2000; 11 : 550-560. PubMed ] Google Scholar ]
31. Rosenbaum PR, Rubin DB. Rolul central al scorului de propensitate în studiile observaționale privind efectele cauzale. Biometrika. 1983; 70 : 41-55. Google Scholar ]
32. Rosenbaum PR, Rubin DB. Reducerea prejudecății în studiile observaționale utilizând subclasificarea pe scorul de propulsie. J Am Stat Assoc. 1984; 79 : 516-524. Google Scholar ]
33. Sato T, Matsuyama Y. Modele structurale marginale ca instrument de standardizare. Epidemiologie.2003; 14 : 680-686. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cole SR, Hernan MA, Margolick JB și colab. Modele structurale marginale pentru estimarea efectului inițierii terapiei antiretrovirale înalt active asupra numărului de celule CD4. Am J Epidemiol. 2005; 162 : 471-478. PubMed ] Google Scholar ]
35. Petersen ML, Wang Y, van der Laan MJ, și colab. Evaluarea eficacității intervențiilor antiretrovirale de aderență: folosind modele structurale marginale pentru a replica rezultatele studiilor controlate randomizate. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 43 (suppl 1): S96-S103. PubMed ] Google Scholar ]
36. Delaney JA, Daskalopoulou SS, Suissa S. Modele tradiționale versus modele structurale marginale pentru a estima eficacitatea utilizării beta-blocantelor asupra mortalității după infarctul miocardic. Pharmacoepidemiol Saf de droguri. 2000; 18 : 1-6. PubMed ] Google Scholar ]
37. Yamaguchi T, Ohashi Y. Ajustarea pentru proporțiile diferențiale ale tratamentului de a doua linie în studiile clinice de cancer. Partea I: modele structurale imbricate și modele structurale marginale pentru testarea și estimarea efectelor asupra brațelor de tratament. Stat Med. 2004; 23 : 1991-2003. PubMed ] Google Scholar ]
38. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, și colab. Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): explicație și elaborare. PLoS Med. 2007; 4 : e297. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Newell DJ. Intenția de a trata analiza: implicații pentru cercetarea cantitativă și calitativă. Int J Epidemiol. 1992; 21 : 837-841. PubMed ] Google Scholar ]
40. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Ratele de supraviețuire la cancerul de colon cu noul Comitet mixt american privind stadializarea cancerului în a șasea ediție. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 1420-1425. PubMed ] Google Scholar ]
41. Cappell MS. Reducerea incidenței și mortalității cancerului de colon: screening în masă și polipectomie colonoscopică. Gastroenterol Clin North Am. 2008; 37 : 129-160. VII-VIII. PubMed ] Google Scholar ]
42. Comitetul mixt american privind cancerul, Societatea Americana pentru Cancer, Colegiul American de Chirurgi. AJCC Manual pentru stadializarea cancerului. Lippincott-Raven; Philadelphia, PA: 1997. Google Scholar ]
43. Institutul Național al Cancerului. Programul SEER: Ghid comparativ pentru cancer. Institute Naționale de Sănătate; Bethesda, MD: 1993. Google Scholar ]
44. Cox DR. Modele de regresie și tabele de viață (cu discuții) JR Stat Soc Soc. B Stat Metod. 1972; 34 : 187-220. Google Scholar ]
45. Metodele Efron B. Bootstrap: o altă privire la ciocan. Ann Stat. 1979; 7 : 1-26. Google Scholar ]
46. Rosenbaum PR, Rubin DB. Construirea unui grup de control utilizând metode de eșantionare compatibile multivariate care încorporează scorul de propensitate. Am Stat. 1985; 39 : 33-38.Google Scholar ]
47. Joffe MM, Rosenbaum PR. Comentariu invitat: scoruri de propulsie. Am J Epidemiol. 1999; 150 : 327-333. PubMed ] Google Scholar ]
48. Rubin DB. Estimarea efectelor cauzale din seturile de date mari folosind scoruri de propulsie. Ann Intern Med. 1997; 127 (8, pt2): 757-763. PubMed ] Google Scholar ]
49. Becker SO, Ichino A. Estimarea efectelor medii de tratament pe baza scorurilor de propulsie. Stata J.2002; 2 : 358-377. Google Scholar ]
50. O’Connell JB, Maggard MA, Liu JH, și colab. Pacienții cu cancer de colon tineri au rezultate mai grave. World J Surg. 2004; 28 : 558-562. PubMed ] Google Scholar ]
51. Lefebvre G, Delaney JA, Platt RW. Impactul specificării greșite a modelului de tratament asupra estimărilor dintr-un model structural marginal. Stat Med. 2008; 27 : 3629-3642. PubMed ] Google Scholar ]
52. Cole SR, Hernan MA. Construcția greutăților inverse de probabilitate pentru modelele structurale marginale. Am J Epidemiol. 2008; 168 : 656-664. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Helyer LK, Chin S, Chui BK și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer de sân la nivel local avansat: un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6 : 39.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Dejardin O, Bouvier AM, Faivre J, și colab. Accesul la îngrijire, deprivarea socio-economică și supraviețuirea cancerului de colon. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27 : 940-949. PubMed ] Google Scholar ]
55. Du XL, Fang S, Vernon SW, și colab. Disparitățile rasiale și statutul socio-economic în asociere cu supraviețuirea într-o populație mare bazată pe populație de pacienți vârstnici cu cancer de colon. Cancer.2007; 110 : 660-669. PubMed ] Google Scholar ]
56. Du XL, Meyer TE, Franzini L. Meta-analiza disparităților rasiale în supraviețuire în asociere cu statutul socioeconomic în rândul bărbaților și femeilor cu cancer de colon. Cancer. 2007; 109 : 2161-2170. PubMed ] Google Scholar ]
57. Batty GD, Kivimaki M, Gray L. și colab. Fumatul în țigări și mortalitatea la cancer specifice site-ului: testarea asociațiilor incerte utilizând o monitorizare extinsă a studiului original Whitehall. Ann Oncol.2008; 19 : 996-1002. PubMed ] Google Scholar ]
58. Chao A, Thun MJ, Jacobs EJ și colab. Fumatul de țigară și mortalitatea la cancerul colorectal în studiul de prevenire a cancerului II. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 1888-1896. PubMed ] Google Scholar ]
59. Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, și colab. Fumatul de țigară și mortalitatea carcinomului colorectal într-o cohorta cu urmărire pe termen lung. Cancer. 2004; 100 : 288-293. PubMed ] Google Scholar ]
60. Botteri E, Iodice S, Raimondi S, și colab. Fumatul de țigară și polipii adenomatoși: o meta-analiză.Gastroenterologie. 2008; 134 : 388-395. PubMed ] Google Scholar ]
61. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, și colab. Asocierea modelelor dietetice cu recurența și supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III. JAMA. 2007; 298 : 754-764. PubMed ] Google Scholar ]
62. Ananda S, Field KM, Kosmider S, și colab. Vârsta pacientului și comorbiditatea sunt determinanții majori ai utilizării chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de colon în stadiul III în practica clinică de rutină. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4516-4517. autor răspuns 4517-4518. PubMed ] Google Scholar ]
63. Macpherson H. Studii clinice pragmatice. Complement Ther Med. 2004; 12 : 136-140. PubMed ] Google Scholar ]
64. Grupul de metaanaliză în cancerul Toxicitatea fluorouracilului la pacienții cu cancer colorectal avansat: efect al schemei de administrare și al factorilor de prognostic. J Clin Oncol. 1998; 16 : 3537-3541. PubMed ] Google Scholar ]
65. Lo Bello L, Pistone G, Restuccia S, și colab. 5-fluorouracil singur față de 5-fluorouracil plus acid folinic în tratamentul carcinomului colorectal: meta-analiză. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 : 553-562.PubMed ] Google Scholar ]
66. Sloan JA, Goldberg RM, Sargent DJ, și colab. Femeile experimentează o toxicitate mai mare cu chimioterapia pe bază de fluorouracil pentru cancerul colorectal. J Clin Oncol. 2002; 20 : 1491-1498. PubMed ] Google Scholar ]
67. Xiang D, Wang D, He Y și colab. Cafeic esterul de fenetylester induce oprirea creșterii și apoptoza celulelor cancerului de colon prin intermediul semnalizării factorului beta-catenin / T-celulelor.Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 753-762. PubMed ] Google Scholar ]
68. Russo A, Cardile V, Sanchez F, și colab. Propolisul chilian: activitate antioxidantă și acțiune antiproliferativă în liniile celulare tumorale umane. Life Sci. 2004; 76 : 545-558. PubMed ] Google Scholar ]
69. Shimizu K, Das SK, Hashimoto T și colab. Artepilina C în propolisul brazilian induce stoparea G (0) / G (1) prin stimularea expresiei Cip1 / p21 în celulele cancerului de colon uman. Mol Carcinog. 2005; 44 : 293-299. PubMed ] Google Scholar ]
70. Liao HF, Chen YY, Liu JJ, și colab. Efectul inhibitor al fenetylesterului acidului cafeic asupra angiogenezei, invaziei tumorale și metastazelor. J Agric Food Chem. 2003; 51 : 7907-7912. PubMed ] Google Scholar ]
71. Majumdar AP, Kodali U, Jaszewski R. Rolul chemopreventiv al acidului folic în cancerul colorectal.Front Biosci. 2004; 9 : 2725-2732. PubMed ] Google Scholar ]
72. Strohle A, Wolters M, Hahn A. Prevenirea cancerului colorectal și a acidului folic: mecanisme moleculare și dovezi epidemiologice (Review) Int J Oncol. 2005; 26 : 1449-1464. PubMed ] Google Scholar ]
73. Estensen RD, Levy M, Klopp SJ, și colab. N-acetilcisteina suprimarea indicele proliferativ în colonul pacienților cu polipi colonici adenomatoși anteriori. Cancer Lett. 1999; 147 : 109-114. PubMed ] Google Scholar ]
74. Sakano K, Takahashi M, Kitano M, și colab. Suprimarea formării leziunilor coloanei premaligne induse de azoximetan prin coenzima Q10 la șobolani. Asian Pac J Cancer Prev. 2006; 7 : 599-603. PubMed ] Google Scholar ]
75. Du B, Jiang L, Xia Q și colab. Efectele inhibitorii sinergice ale curcuminei și 5-fluorouracilului asupra creșterii liniei celulare HT-29 a cancerului de colon uman. Chimioterapia. 2006; 52 : 23-28. PubMed ] Google Scholar ]
76. Patel BB, Sengupta R, Qazi S, și colab. Curcumina sporește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în medierea inhibării creșterii celulelor canceroase de colon prin modularea EGFR și IGF-1R. Int J Cancer.2008; 122 : 267-273. PubMed ] Google Scholar ]
77. Su CC, Lin JG, Li TM și colab. Apoptoza indusă de curcumină a celulelor colo-205 ale cancerului de colon uman prin producerea de ROS, Ca2 + și activarea caspazei-3. Anticancer Res. 2006; 26 : 4379-4389.PubMed ] Google Scholar ]
78. Johnson JJ, Mukhtar H. Curcumin pentru chemoprevenirea cancerului de colon. Cancer Lett. 2007; 255: 170-181. PubMed ] Google Scholar ]
79. Suplimentarea cu ulei de pește reduce hiperproliferarea intestinală la persoanele cu risc de cancer de colon. Nutr Rev. 1993; 51 : 241-243. PubMed ] Google Scholar ]
80. Lindner MA. O dietă de ulei de pește inhibă cancerul de colon la șoareci. Nutr Cancer. 1991; 15 : 1-11.PubMed ] Google Scholar ]
81. Coleman LJ, Landstrom EK, Royle PJ și colab. O dietă care conține alfa-celuloză și ulei de pește reduce formarea aberantă a focarului de criptă și modulează alți markeri posibili pentru riscul cancerului de colon la șobolanii tratați cu azoximetan. J Nutr. 2002; 132 : 2312-2318. PubMed ] Google Scholar ]
82. Zhou GD, Popovic N, Lupton JR și colab. Atenuarea specifică a țesutului compușilor endogeni ai compusului I la șobolani prin azoxietan carcinogen: rolul posibil al uleiului de pește dietă în prevenirea cancerului de colon. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14 : 1230-1235. PubMed ] Google Scholar ]
83. Parodi PW. Un rol pentru proteinele din lapte și peptidele lor în prevenirea cancerului. Curr Pharm Des.2007; 13 : 813-828. PubMed ] Google Scholar ]
84. Bargahi A, Rabbani-Chadegani A. Fragmente de proteine ​​inhibitoare angiogenice derivate din cartilajul rechinului. Biosci Rep. 2008; 28 : 15-21. PubMed ] Google Scholar ]
85. Miller DR, Anderson GT, Stark JJ și colab. Studiu de fază I / II privind siguranța și eficacitatea cartilajului rechin în tratamentul cancerului avansat. J Clin Oncol. 1998; 16 : 3649-3655. PubMed ] Google Scholar ]
86. Hong KJ, Dunn DM, Shen CL și colab. Efectele Ganoderma lucidum asupra funcției apoptotice și antiinflamatorii în celulele carcinomului colonic uman HT-29. Phytother Res. 2004; 18 : 768-770. PubMed ] Google Scholar ]
87. Lu H, Kyo E, Uesaka T și colab. Un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) suprimă inducerea de azoximetan a cancerelor de colon la șobolani masculi F344. Oncol Rep. 2003; 10 : 375-379. PubMed ] Google Scholar ]
88. Lu H, Kyo E, Uesaka T și colab. Prevenirea dezvoltării tumorilor de colon induse de N, N’-dimetilhidrazină printr-un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) la șoarecii masculi ICR. Int J Mol Med. 2002; 9 : 113-117. PubMed ] Google Scholar ]
89. Lu H, Uesaka T, Katoh O și colab. Prevenirea dezvoltării leziunilor preneoplazice, focarelor aberante de cript, printr-un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) la șobolani masculi F344. Oncol Rep. 2001; 8 : 1341-1345. PubMed ] Google Scholar ]
90. Lee MY, Lin HY, Cheng F și colab. Izolarea și caracterizarea noilor compuși lactamici care inhibă celulele canceroase pulmonare și de colon din tărâțele adlay (Coix lachryma-jobi L. var. Mayuen Stapf).Food Chem Toxicol. 2008; 46 : 1933-1939. PubMed ] Google Scholar ]
91. Hynes JB, Kumar A, Tomazic A, și colab. Sinteza analogilor 5-clor-5,8-dideazei ai acidului folic și aminopterinei vizați pentru adenocarcinomul de colon. J. Med. Chem. 1987; 30 : 1515-1519. PubMed ] Google Scholar ]
92. Sugiyama T, Sadzuka Y. Inhibitorii transporterului de theanină și glutamat sporesc eficacitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici. Biochim Biophys Acta. 2003; 1653 : 47-59. PubMed ] Google Scholar ]
93. Cerea G, Vaghi M, Ardizzoia A, și colab. Biomodularea chimioterapiei de cancer pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat al unei doze săptămânale de irinotecan cu doză unică față de irinotecan plus melatonina hormonului pineal oncostatic la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5-fluorouracil. Anticancer Res. 2003; 23 : 1951-1954. PubMed ] Google Scholar ]
94. Kakuda T. Efectele neuroprotectoare ale componentelor ceaiului verde și catechinelor din ceaiul verde.Biol Pharm Bull. 2002; 25 : 1513-1518. PubMed ] Google Scholar ]
95. Nathan PJ, Lu K, Gray M, și colab. Neurofarmacologia L-teaninei (N-etil- 1- glutamina): un posibil agent neuroprotector și cognitiv de creștere. J Herb Pharmacother. 2006; 6 : 21-30. PubMed ] Google Scholar ]
96. Ioannides C, Hall DE, Mulder DE, și colab. O comparație a efectelor protectoare ale N-acetil-cisteinei și S-carboximetilcisteinei împotriva hepatotoxicității induse de paracetamol. Toxicologie. 1983; 28 : 313-321. PubMed ] Google Scholar ]
97. Sprague CL, Elfarra AA. Protecția șobolanilor împotriva hepatotoxicității induse de 3-butenă-1, 2-diol și a hipoglicemiei prin N-acetil- 1- cisteină. Toxicol Appl Pharmacol. 2005; 207 : 266-274. PubMed ] Google Scholar ]
98. Varma PS, Aruna K, Rukkumani R, și colab. Alcoolul și stresul oxidativ indus de oxidarea termică a PUFA: rolul N-acetilcisteinei. Ital J Biochem. 2004; 53 : 10-15. PubMed ] Google Scholar ]
99. Berend N. Inhibarea toxicității pulmonare de bleomicină prin N-acetil cisteină la șobolan. Patologie.1985; 17 : 108-110. PubMed ] Google Scholar ]
100. Gon Y, Hashimoto S, Nakayama T, și colab. N-acetil- 1- cisteina inhibă secreția de interleukină-8 indusă de bleomicină de către celulele epiteliale bronșice. Respirology. 2000; 5 : 309-313. PubMed ] Google Scholar ]
101. Trizna Z, Schantz SP, Hsu TC. Efectele N-acetil- 1- cisteinei și a acidului ascorbic asupra sensibilității cromozomiale induse de mutagen la pacienții cu cancer de cap și gât. Am J Surg. 1991; 162 : 294-298. PubMed ] Google Scholar ]
102. Takimoto M, Sakurai T, Kodama K, și colab. Efectul de protecție al administrării CoQ 10 asupra toxicității cardiace în terapia FAC [în japoneză] Gan To Kagaku Ryoho. 1982; 9 : 116-121. PubMed ] Google Scholar ]
103. Okada K, Yamada S, Kawashima Y, și colab. Afectarea celulară de către agenții anti-neoplazici și influența coenzimei Q10 asupra activității celulare a potasiului și a diferenței de potențial între membrană în celulele ficatului de șobolan. Cancer Res. 1980; 40 : 1663-1667. PubMed ] Google Scholar ]
104. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R și colab. Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diareea legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br J Cancer. 2007; 97 : 1028-1034.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Kim SH, Lee HJ, Kim JS, și colab. Efectul de protecție al unui preparat din plante (HemoHIM) asupra leziunilor intestinale induse de radiații la șoareci. J Med alimentare. 2009; 12 : 1353-1358. PubMed ] Google Scholar ]
106. Jagetia GC. Potențialul radioprotector al plantelor și ierburilor împotriva efectelor radiațiilor ionizante. J Clin Biochem Nutr. 2007; 40 : 74-81. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
107. Takeda T, Kamiura S, Kimura T. Eficacitatea medicamentului din plante daikenchuto pentru enterita indusă de radiații. J Altern Complement Med. 2008; 14 : 753-755. PubMed ] Google Scholar ]
108. Tian YP, Wang QC. Rectal leziuni radiații tratate de Shen Ling Bai Zhu pulberi combinate cu administrarea rectală de droguri de vest [în chineză] Zhongguo Zhong Xi Yi Jie El Za Zhi. 2008; 28 : 159-160. PubMed ] Google Scholar ]
109. Sener G, Jahovic N, Tosun O, și colab. Melatonina ameliorează leziunile organice induse de radiații ionizante la șobolani. Life Sci. 2003; 74 : 563-572. PubMed ] Google Scholar ]
110. Bincoletto C, Eberlin S, Figueiredo CA, și colab. Efectele produse de laptisor matca asupra hematopoiezei: relația cu rezistența gazdă față de provocarea tumorii ascite Ehrlich. Int Immunopharmacol.2005; 5 : 679-688. PubMed ] Google Scholar ]
111. Salazar-Olivo LA, Paz-Gonzalez V. Screeningul activităților biologice prezente în lăptișorul roșu dealbine ( Apis mellifera ). Toxicol in vitro. 2005; 19 : 645-651. PubMed ] Google Scholar ]
112. Beardsley TR, Pierschbacher M, Wetzel GD și colab. Inducerea maturizării celulelor T de către o linie clonată de epiteliu timus (TEPI) Proc Natl Acad Sci US A. 1983; 80 : 6005-6009. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]

O formulă nouă pe bază de plante, SGE, induce moartea celulelor canceroase mediate de stres reticulului endoplasmatic și ameliorează simptomele de Cașexie induse de adenocarcinomul colonului-26

Abstract

Casexia la pacienții cu cancer, caracterizată printr-o pierdere gravă involuntară în greutate și o afectare a funcției fizice, este asociată cu un prognostic nesatisfăcător ca răspuns la tratamentul canceros alopat/ convențional și cu o creștere a mortalității legate de cancer. Prevenirea pierderii mușchilor scheletici în casexia indusă de cancer prin inhibarea factorilor pro-casectici, precum și o reducere a masei tumorale a fost considerată o intervenție farmacologică și nutrițională rezonabilă pentru tratarea pacienților cu cancer. În acest studiu, am construit o formulă de plante noua, SGE, care conține Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , și-a examinat eficacitatea anti-cancer și anti-casexia.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

În experimente in vitro , SGE a indus moartea celulelor carcinomului de colon murin CT-26 prin stresul reticulului endoplasmatic și a suprimat producția de citokine inflamatorii în celulele macrofage murine 264.7. În plus, tratamentul cu SGE a atenuat atrofia celulelor musculare scheletale C2C12 indusă de CT-26, precum și reducerea acumulării lipidelor în adipocit 3T3-L1 indusă de CT-26.

La șoarecii cu tumori CT-26, administrarea pe cale orală zilnică de 10 și 50 mg / kg SGE a atenuat remarcabil simptomele legate de cașexie, inclusiv greutatea corporală și pierderea mușchiului, comparativ cu tratamentul cu soluție salină, în timp ce aportul alimentar nu a fost afectat. Aceste date colectiv sugerează că SGE este benefic ca adjuvant anti-cancer pentru a trata pacienții cu cancer cu scădere gravă în greutate.

 

 

INTRODUCERE

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și a doua cauză principală a deceselor legate de cancer la adulți din SUA [ 1 , 2 ]. In 2017, Societatea Americana de Cancer a estimat 95.520 de cazuri noi de cancer de colon si 39.910 de cazuri noi de cancer rectal diagnosticate in SUA [ 3 ].Pe măsură ce tumorile cresc, pacienții cu CRC prezintă diferite simptome, cum ar fi sângerarea rectală, disconfortul persistent abdominal, modificări ale obiceiurilor intestinale, inclusiv constipație sau diaree, slăbiciune sau oboseală și scăderea apetitului [ 4 ]. În mod special, mai mult de 50% din pacienții cu CRC suferă o pierdere neintenționată în greutate, cu pierdere musculară severă, iar această afecțiune, distinctă de pierderea mușchilor și a mușchilor legați de vârstă, nu poate fi prevenită sau recuperată prin suport nutrițional convențional [ 5 , 6 ]. La pacienții cu cancer, sindromul de risipă, inclusiv anorexia, modificările metabolice și endocrine, oboseala și pierderea masei corporale slabe, este cunoscută sub denumirea de cașexie de cancer, iar această afecțiune diminuează eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei convenționale, reduce calitatea vieții și agravează prognosticul pacienților cu cancer. De fapt, cel puțin 20% dintre pacienții cu cancer mor din cauza simptomelor cachectice, cum ar fi pierderea în greutate [ 7 – 9]. Prin urmare, pentru a depăși cancerul de colon, este necesară suprimarea directă a celulelor canceroase și controlul simptomelor casectice induse de cancer, în special pentru conservarea masei corporale slabe.

În ultimii ani, mecanismele patofiziologice care stau la baza pierderii mușchilor scheletici și a țesutului adipos în timpul cașexiei de cancer au fost investigate intens și au fost identificate procese-cheie și ținte terapeutice, inclusiv mediatori pro-inflamatori (de exemplu, IL-6, TNF-a, IL 6, IL-1 și IFN-y) și mediatori de proteoliză (de exemplu, myostatin, factor de inducere a proteolizei, angiotensin II și sistemul proteazom ubiquitin) secretați din celulele tumorale și celulele gazdă ca răspuns la tumori [ , 10 , 11 ]. Au fost efectuate mai multe studii medicamentoase pentru a controla cașexia cancerului, utilizând medicamente sintetice care stimulează pofta de mâncare, suprimă răspunsul inflamator, reduc proteoliza și sporesc sinteza proteinelor [ 12-14 ]; cu toate acestea, utilizarea acestora este limitată datorită efectelor lor neașteptate și a eficacității scăzute in vivo . În plus, anticorpii sau peptidele sintetice care vizează mediatorii casectici au fost eficienți în inversarea condițiilor de cașexie15 , 16 ]; totuși, acești agenți au un cost ridicat și lipsa datelor clinice pentru eficacitatea și siguranța acestora. Recent, medicamentele pe bază de plante s-au dovedit a fi benefice pentru gestionarea simptomelor de cașexie induse de cancer, incluzând anorexia, scăderea în greutate, oboseala și pierderea musculară, la șoarecii purtători de tumori, datorită acțiunilor lor farmacologice multimodale și toxicității scăzute17-19 ] .

În acest studiu, am formulat un cocktail de plante noua, SGE, compus din Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen .

Ginseng Radix alba , rădăcină de ginseng neprocesată numită ginseng alb, a fost folosită de mii de ani ca tonic pentru a ridica starea de spirit și pentru a reduce oboseala și a fost raportată că are antidiabetic, antihipertensiv, anti-hiperglicemic, antidepresiv și efectele hemopoietice [ 20-22 ].

Atractylodis Rhizoma alba este o plantă medicinală frecvent utilizată cu activități antiinflamatorii, anti-osteoporotice, anti-canceroase și antimelanogene [ 23-25 ].

Hoelen este o ciupercă subterană care crește pe rădăcinile pinilor și a fost folosită de mult timp ca diuretic, sedativ și remediu pentru bolile gastrice în medicina tradițională orientală [ 26 ].

În ciuda numeroaselor proprietăți farmacologice, eficacitatea acestor componente împotriva cașexiei induse de cancer, fie singură, fie în combinație ca un cocktail pe bază de plante, nu a fost demonstrată.

În studiul de față, am analizat dacă SGE suprimă creșterea tumorală și ameliorează simptomele de cașexie la șoareci purtând carcinoame de colon CT-26. Mai mult, am elucidat în detaliu mecanismele anti-cancer și anti-casectice utilizând celule carcinom de colon CT-26 murine, celule asemănătoare macrofagelor 264.7, myoblaste C2C12 și adipocite 3T3-L1.

REZULTATE

SGE inhibă proliferarea și induce moartea celulelor apoptotice în celulele carcinomului de colon murin CT-26

Pentru a examina dacă SGE poate afecta proliferarea și viabilitatea celulelor CT-26, am măsurat celulele viabile prin analiza CCK-8 după tratarea celulelor cu concentrații crescătoare de SGE timp de 24 de ore.După cum se arată în Figura 1A 1A și 1B ,1B , SGE a inhibat proliferarea celulară și a indus o citotoxicitate severă într-o manieră dependentă de doză la concentrații de 100 pg / ml sau mai mare și morfologia celulelor a fost aproape complet prăbușită la o concentrație de 1000 pg / ml (F = 339,4, p <0,0001, ANOVA cu sens unic). În cadrul testului de imagine celulară LIVE / DEAD, tratamentul cu SGE a indus o scădere semnificativă a celulelor vii fluorescente verde și o creștere concomitentă a celulelor moarte fluorescente roșii (Figura 1C ). Western blot a arătat că SGE a stabilit în mod semnificativ nivelurile de proteine ​​anti-apoptotice, incluzând Bcl-2 și XIAP, și a reglat în sus nivelurile proteinelor pro-apoptotice, inclusiv Bax, Bad și PARP scindate, în doză și timp – maniere dependente (Figura 1D și 1E ). Deoarece SGE este un amestec de plante format din trei ierburi Ginseng Radix alba , Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , am examinat în continuare efectele extractelor de etanol din fiecare planta asupra viabilității celulare. După cum se arată în figura 1 , tratamentul cu extracte de etanol din fiecare plantă și co-tratamentul cu cele trei plante până la 500 μg / ml nu au determinat citotoxicitatea, indicând faptul că aceste plante exercită o activitate antiproliferativă mai mare atunci când sunt utilizate împreună într-un cocktail din plante .

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g001.jpg

SGE scade viabilitatea și induce moartea apoptotică în celulele carcinomului de colon murin CT-26

(A) Celulele CT-26 însămânțate în plăci de cultură cu 96 de godeuri au fost incubate cu SGE (10-1000 pg / ml) timp de 48 de ore și apoi a fost măsurată viabilitatea celulară utilizând kitul CCK-8. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente efectuate în triplicat și sunt exprimate ca mijloace ± SD. ** p <0,01 față de controlul netratat. (B) Modificările morfologice ale celulelor CT-26 tratate cu SGE au fost observate sub un microscop inversat la o mărire de x 200. (C) CT-26 celuloză pe plăci de cultură cu 12 godeuri au fost incubate cu SGE (0,500, 1000 pg / ml) timp de 36 ore. După etichetarea celulelor utilizând setul de imagistică celulară LIVE / DEAD, celulele vii (verde) și moarte (roșu) au fost observate sub un microscop fluorescent. (DE)Nivelurile proteinelor legate de moartea celulară au fost analizate prin Western blot în celulele tratate cu concentrațiile indicate de SGE timp de 24 ore (D) sau în celulele tratate cu SGE de 500 μg / ml timp de 24 și 36 ore (E). Intensitățile banda relativă au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la exprimarea tubulinei.

SGE induce fosforilarea MAPK și AMPK, precum și stresul ER, în celulele carcinomului de colon murin CT-26

S-a raportat că stresul ER prelungit poate declanșa moartea celulelor datorită unui răspuns defectuos al proteinei [ 27 ], iar activarea MAPK a fost implicată în moartea celulară indusă de stresul ER [ 28 ]. În plus, AMPK care cuprinde o subunitate catalitică a a și două subunități de reglare (β și γ) este activată sub stres metabolic, determinând în final moartea celulei [ 29 ]. Așa cum se arată în Figura 2A ,2A , Western blot a arătat că tratamentul cu SGE a crescut rapid nivelele de p38 și ERK fosforilate la 30 min după tratament și a scăzut treptat aceste niveluri după 1 h. Între timp, SGE a indus, de asemenea, fosforilarea JNK și AMPK, până la 24 ore. În plus, proteinele legate de stres ER, incluzând Bip, CHOP, Ero1-Lα, IRE1α și PERK, au fost remarcabil crescute prin SGE, dar PDI nu a fost afectat (Figura 2B ). Pentru a investiga rolul activării MAPK și AMPK în moartea celulară mediată de SGE, celulele CT-26 au fost pre-tratate cu inhibitori farmacologici ai p38 (SB203580), ERK (PD98059), JNK (SP600125) și AMPK Tratamentul cu SGE. După cum se arată în Figura 2C și Figura 2 , tratamentul prealabil cu compusul C protejează eficient celulele CT-26 de moartea celulară mediată de SGE la aproximativ 80% la 500 pg / ml SGE, în timp ce PD98059 și SP600125 au indus o protecție slabă și SB203580 efect mic. Aceste date indică faptul că activarea AMPK urmată de stresul ER este crucială pentru moartea celulară mediată de SGE în celulele CT-26.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g002.jpg

SGE creste fosforilarea MAPK si AMPK si induce stresul ER

(A) Celulele CT-26 au fost tratate cu 500 ug / ml SGE timp de 0,5, 1, 3 și 6 ore, iar nivelurile p38, ERK, JNK și AMPK totale și fosforilate au fost examinate prin Western blot. (B) Nivelurile de proteine ​​legate de stres ER au fost măsurate prin Western blot în celule CT-26 după tratarea cu SGE de 500 pg / ml timp de 3, 6, 12 și 18 ore. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente, iar intensitățile relative ale benzii au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la expresia tubulinei. (C) Celulele pretreate cu sau fără compusul C (5 pM) timp de 1 oră au fost tratate cu 250 și 500 pg / ml SGE. După incubare timp de 24 de ore, viabilitatea celulară a fost evaluată prin analiza CCK, iar morfologia celulară a fost observată sub un microscop inversat. ** p <0,01 față de controlul netratat.

SGE suprimă producția indusă de LPS a citokinelor inflamatorii și NO, exprimarea iNOS și activarea MAPK și NF-κB în macrofagele murine

S-a demonstrat că răspunsul inflamator cronic la pacienții cu cancer poate provoca și accelera simptomele de cașexie induse de cancer, inclusiv anorexia, pierderea în greutate, greața, lipoliza și pierderea musculară [ 8 , 30 ]. Prin urmare, limitarea răspunsului inflamator este considerată o strategie eficientă anti-casectică. Apoi am examinat dacă SGE poate inhiba producerea de citokine pro-inflamatorii și pro-cachectice cum ar fi IL-1, IL-6 și TNF-a în macrofagele stimulate cu LPS. Așa cum se arată în Figura 3A ,3A , SGE la concentrații de până la 100 pg / ml nu a induce citotoxicitate în macrofagele peritoneale murine; astfel, am tratat macrofagele cu 5, 10, 25 și 50 μg / ml SGE în acest studiu. Nivelurile mRNA de IL-1a, IL-6 și TNF-a au crescut semnificativ după stimularea cu LPS, în timp ce ele au scăzut considerabil prin pretratarea SGE într-o manieră dependentă de doză (IL-1; F = 6,574e + 008, p <0.0001, IL-6, F = 1.198e + 008, p <0.0001, TNF-a, F = 4.45e + 008, p <0.0001, ANOVA cu o singură cale). În supernatantele de cultură, nivelele secretate ale IL-1p, IL-6 și TNF-a au fost, de asemenea, remarcabil scăzute la celulele tratate cu SGE comparativ cu celulele martor netratate, similare cu efectele dexametazonei, utilizate ca martor pozitiv (IL- 1, F = 539,3, p <0,0001, IL-6, F = 206,3, p <0,0001, TNF-a, F = 111,6, p <0,0001, ANOVA unidirecțională ). În plus, în celulele 264.7 Raw, SGE a redus eficient producția de NO produsă de LPS și expresia iNOS atât la nivelul mRNA, cât și la nivelul proteinei, în măsurarea nivelurilor comparabile cu cele induse de dexametazonă (producția de NO, F = 2926, p <0,0001, mRNA iNOS, F = 258,0, p <0,0001, proteină iNOS, F = 132,6, p <0,0001, ANOVA cu sens unic) (Figura 4A și 4B ). După cum sa raportat în studiile anterioare, producția de citokine inflamatorii a fost inhibată considerabil prin tratamentul cu extract de etanol cu ​​plante unice, dar eficacitatea SGE a fost superioară celei a unei plante unice. În special, eficacitatea fiecărei plante la 16,7 μg / ml, adică concentrația corespunzătoare SGE 50 μg / ml, a fost nesemnificativă, ceea ce indică faptul că aceste plante au o activitate antiinflamatorie mai mare atunci când sunt utilizate ca un cocktail pe bază de plante ( Figura 3 ). S-a demonstrat că activarea MAPK și NF-κB este critică pentru producerea indusă de LPS a citokinelor proinflamatorii. Am constatat că stimularea LPS a crescut semnificativ nivelele p38, ERK și JNK fosforilate în celulele 264.7 Raw, în timp ce pre-tratamentul SGE a scăzut în mod eficient nivelurile lor într-o manieră dependentă de doză. În plus, fosforilarea indusă de LPS și degradarea IkBa au fost, de asemenea, remarcabil scăzute în celulele tratate cu SGE (p-p38, F = 75,28, p <0,0001, p-ERK, F = 70,46, p <0,0001, p-JNK; = 34,05, p <0,0001, pIkBa / IkBa; F = 144,7, p <0,0001, ANOVA cu sens unic) (Figura ( Figura 4C4C ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g003.jpg

SGE inhibă producția indusă de LPS a citokinelor inflamatorii în macrofagele peritoneale murine

(A) După însămânțarea macrofagelor peritoneale pe plăci de cultură cu 96 de godeuri, SGE (10-500 pg / ml) a fost adăugat în godeuri și incubat timp de 24 de ore. Viabilitatea celulelor a fost determinată utilizând kitul CCK-8. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) Celulele pretreate cu sau fără 10, 25 și 50 pg / ml SGE timp de 1 h au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 6 ore și nivelele mRNA ale IL-1a, IL-6 și TNF -α au fost determinate prin RT-PCR. Intensitățile benzii relative la cele ale celulelor netratate cu SGE au fost normalizate la GAPDH și au fost exprimate ca mijloace ± SD de la două experimente independente. (C) Celulele au fost pre-tratate cu sau fără 5, 10, 25 și 50 pg / ml SGE sau dexametazonă (10 pM) timp de 1 h și stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 24 de ore. După colectarea supernatanților de cultură, nivelele de IL-1p, IL-6 și TNF-a au fost măsurate prin ELISA și exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. # p <0,01 față de controlul netratat, ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g004.jpg

SGE inhibă producția de NO induse de LPS și activarea MAPK / NF-κB în celulele 264.7 Raw

(A) Celulele au fost pretratate cu sau fără concentrațiile indicate de SGE sau dexametazonă (10 uM) timp de 1 oră și apoi au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml). După 24 de ore, s-au măsurat nivelele de NO în supernatantele de cultură. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) nRNA și nivelurile de proteină ale iNOS în celulele tratate așa cum s-a descris în (A) au fost examinate prin RT-PCR și, respectiv, Western blotting. Datele au fost exprimate ca mijloace ± SD a două experimente independente. (C) Celule pre-tratate cu sau fără concentrațiile indicate de SGE timp de 1 oră au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 1 h și apoi supuse la Western blotting.Intensitățile benzii relative la celulele netratate cu SGE au fost determinate și reprezentate ca mijloace ± SD de la două experimente independente. # p <0,01 față de controlul netratat, * p <0,05 și ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

SGE atenuează inhibiția mediată de CT-26 CM a proliferării myoblastului C2C12 și a pierderii de miocub C2C12 mediată de CT-26 CM

În studiile anterioare, tratamentul cu CT-26 CM a suprimat proliferarea și diferențierea mioblastelor în miotuburi și degradarea miotubului accelerat, sugerând că factorii derivați de la tumori, cum ar fi myostatina și IL-6, promovează pierderea mușchilor scheletici [ 31 , 32 ]. Pentru a examina efectele SGE asupra pierderii musculare induse de tumori, am măsurat mai întâi proliferarea myoblastului C2C12 după tratamentul cu CT-26 CM tratat cu SGE sau CT-26 CM neautentic diluat 1: 5 în GM timp de 48 de ore.După cum este arătat în Figura Figura 5A ,5A , CT-26 CM netratată cu SGE a suprimat sever proliferarea myoblastului C2C12 cu aproximativ 65% comparativ cu martor GM, în timp ce tratamentul cu CT-26 CM tratat cu SGE de 10, 25 și 50 pg / nu afectează în mod semnificativ proliferarea myoblastului C2C12 (F = 523,4, p <0,0001, ANOVA cu sens unic). În mod special, celulele incubate în 25 și 50 pg / ml CM tratate cu SGE au fost afectate în mod similar cu cele incubate în martor GM. Apoi, am analizat dacă SGE atenuează atrofia musculară mediată de CT-26 CM prin inhibarea diferențierii mioblastelor C2C12 în miotuburi și miotuburi C2C12 degradante. Similar studiilor anterioare, am observat că CT-26 CM de control netratat cu SGE a afectat semnificativ diferențierea C2C12 în comparație cu DM de control, însoțită de numerele micotuburilor reduse și expresia MyH. Între timp, CT-26 CM tratată cu SGE nu a împiedicat sever diferențierea mioblastului C2C12, prezentând o formare a miotubului mai crescută și o expresie MyH în comparație cu CM controlul CT-26 (Figura 5B ). Când miotuburile C2C12 diferențiate au fost tratate cu CT-26 CM sau TNF-a, ele au fost remarcabil degradate în morfologie, iar nivelurile de MyH în miotuburi au fost reduse. Totuși, tratamentul cu CT-26 CM sau SGE tratat cu SGE înainte de stimularea cu TNF-a a împiedicat aproape complet degradarea miotuburilor și scăderea expresiei MyH (Figura 5C ).În plus, s-a evaluat efectul SGE asupra lipolizei mediate de CT-26 CM în adipocite bine diferențiate. După cum se arată în Figura 5D ,5D , incubarea adipocitelor 3T3-L1 cu CT-26 CM a scăzut acumularea de lipide la aproximativ 28% din nivelele lipidelor din adipocitele 3T3-L1 tratate cu mediu de cultură proaspăt, în timp ce CT-26 CM tratat cu SGE scăderea acumulării lipidelor la aproximativ 65-73%, sugerând că SGE inhibă lipoliza mediată de CT-26 CM (F = 50,17, p <0,0001, ANOVA cu sens unic).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g005.jpg

SGE atenuează atrofia musculară indusă de CT-26 CM în celulele C2C12 și lipoliza adipocitelor 3T3-L1

(A) Myoblastele C2C12 au fost tratate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate după diluare cu GM și incubate timp de 48 de ore. Celulele au fost observate sub un microscop inversat, iar celulele viabile au fost măsurate prin analiza CCK-8. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) Pentru a induce diferențierea miogenică, mioblastele C2C12 s-au incubat în DM sau în CT-26 CM tratate cu SGE sau după diluare cu DM. După 3 zile, celulele au fost observate sub un microscop inversat și expresia MyH a fost detectată prin Western blotting. (C) Miotubele C2C12 diferențiate în DM timp de 3 zile au fost incubate suplimentar în DM sau în CT-26 CM tratate cu SGE sau timp de 48 de ore. În plus, miotuburile C2C12 au fost tratate cu TNF-a (20 ng / ml) timp de 48 de ore în prezența sau absența SGE. S-au observat celule și expresia MyH a fost determinată prin Western blotting. Intensitățile benzii relative au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la tubulină. (D) Adipocitele mature 3T3-L1 au fost tratate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate timp de 48 de ore și acumularea de lipide în celule a fost măsurată prin colorarea Oil Red O. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. # p <0,01 față de controlul netratat CT-26 CM, ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

Administrarea orală zilnică a SGE la șoarecii purtători de tumori CT-26 a atenuat scăderea în greutate și creșterea tumorilor suprimate

În experimentele in vitro , SGE a indus moartea celulelor CT-26 și a inhibat pierderea musculară mediată de CT-26, lipoliza și răspunsul inflamator indus de LPS. Prin urmare, am examinat în continuare eficienta in vivo a tratamentului cu SGE în termenii efectelor sale anti-canceroase și anti-casectice la șoarecii purtători de tumori CT-26. Așa cum este arătat în Figura 6A ,6A , greutatea corporală a șoarecilor normali sănătoși a crescut constant în timpul perioadei experimentale, în timp ce sarcina tumorală CT-26 a redus greutatea corporală cu aproximativ 5,7% la 5 zile după injectarea tumorii; diferența de greutate corporală între șoarecii normali și cei care suferă de tumori a fost de aproximativ 10% indiferent de greutatea tumorii. Pe de altă parte, greutatea corporală a fost semnificativ crescută la șoarecii cu tumori CT-26 tratați cu SGE de 10 și 50 mg / kg, indicând o recuperare de aproximativ 95% și 93,3% din greutatea corporală a șoarecilor normali, respectiv 20). În concordanță cu efectul inhibitor al SGE asupra proliferării celulelor CT-26 in vitro , am observat că administrarea SGE de 10 și 50 mg / kg a suprimat în mod semnificativ creșterea tumorii cu 44,2% și, respectiv, 48,8% în șoarecii cu tumori CT-26, comparativ cu șoarecii de control tratați cu soluție salină în ziua 20 (Figura 6B ). Șoarecii de control au avut o greutate medie a tumorii de 1,88 ± 0,89 g, în timp ce șoarecii tratați cu 10 și 50 mg / kg SGE aveau greutăți medii ale tumorii de 0,79 ± 0,36 g și 0,84 ± 0,20 g, indicând suprimarea respectivă de 57,98% și respectiv 55,32% = 5.881, p = 0.0166, ANOVA cu sens unic). După cum se arată în figura 6C ,6C , în momentul sacrificării, parametrii legati de cașexie, inclusiv greutățile din masa corporală finală, carcasă, grăsime epididimală, grăsime subcutanată abdominală, mușchi gastrocnemius și inimă, doza / zi / șoarece au fost semnificativ reduse la șoarecii de control tratați cu soluție salină comparativ cu cei la șoarecii normali. În plus, nivelul IL-6 al serului a fost în mod dramatic crescut la soarecii tratați cu CT-26 cu șoareci purtători de tumori. Prin contrast, administrarea orală de SGE de 10 și 50 mg / kg a împiedicat considerabil pierderile în greutatea corporală finală (F = 6,270, p = 0,0137), greutatea carcasei (F = 6,862, p = 0,0103) , p = 0,0654), pierderea țesutului adipos (F = 9,562, p = 0,0033) și a mușchilor scheletici (F = 8,001, p = 0,0062) -26 soareci purtatori de tumori, in timp ce tratamentul cu SGE nu a restabilit pofta de mancare.Aceste rezultate arată în mod colectiv că SGE a redus povara tumorală, a reprimat răspunsurile inflamatorii și a atenuat simptomele de cașexie indusă de tumoarea CT-26.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g006.jpg

Administrarea SGE ameliorează scăderea în greutate și întârzie creșterea tumorii la șoarecii purtători de tumori CT-26

(A-B) Șoarecii BALB / c masculi (n = 15) au fost inoculați subcutanat cu celule CT-26 (3 x 106 / șoarece).După 5 zile, șoarecii purtători de tumori au fost repartizați aleatoriu în trei grupe (n = 5 per grup) și s-au administrat zilnic salină sau SGE în doze de 10 și 50 mg / kg timp de 15 zile. De asemenea, șoarecii normali cu șobolani fără șoareci (n = 5) au fost de asemenea administrați un volum egal de soluție salină zilnic în timpul experimentului. Greutatea corporală și volumul tumorii au fost măsurate la fiecare 3 zile și au fost exprimate ca mijloace ± SD pentru fiecare grup. * p <0,05 față de controlul tratat cu soluție salină. (C) în ziua 20 șoarecii au fost sacrificați, tumorile excizate și carcasa, grăsimea epididimală, grăsimea subcutanată abdominală, mușchiul gastrocnemius și inima cântărită. Nivelurile IL-6 din ser au fost determinate prin ELISA. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD pentru fiecare grup. # p<0,01 față de grupul normal, * p <0,05 și ** p <0,01 față de controlul tratat cu soluție salină.

DISCUŢIE

Cuvântul „cașexia” provine din cuvintele grecești kakos, ceea ce înseamnă rău și hexia, ceea ce înseamnă starea și descrie un sindrom de risipă multifactorială caracterizat prin pierderea excesivă în greutate și epuizarea grăsimii și a mușchilor scheletici. Casexia apare la 10-40% dintre pacienții cu afecțiuni cronice, inclusiv insuficiența renală și hepatică, boala pulmonară obstructivă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, artrita reumatoidă și cancerul și afectează mai mult de 5 milioane de persoane din SUA [ 5,33 ].În special, cașxia indusă de cancer este unul dintre factorii cei mai critici care reprezintă morbiditatea și mortalitatea ridicată la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și aproape 20% dintre pacienții cu cancer mor direct din pierderea în greutate indusă de cașexie. În plus, cașexia indusă de cancer cauzează răspunsuri slabe la chimioterapia convențională și la radioterapie în ceea ce privește eficacitatea și efectele adverse și scade supraviețuirea și calitatea vieții [ 34 , 35 ]. Mai mulți agenți prezintă eficacitate considerabilă în gestionarea cașexiei cancerului prin stimularea apetitului (de exemplu, acetat de megesterol, canabinoide, corticosteroizi și ghrelin) și reglarea mediatorilor pro-cachectici (de exemplu, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, acidul eicosapentaenoic și beta- β-metilbutirat) [ 7 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente au arătat limitări în ceea ce privește biodisponibilitatea lor scăzută și efectele secundare nedorite și până în prezent nu au existat tratamente aprobate pentru cașexia.

Există dovezi considerabile care arată că inversarea greutății și a pierderii masei musculare reprezintă obiectivul terapeutic pentru cașexia cancerului, mai degrabă decât stimularea apetitului [ 36-38 ]. Recent, câteva medicamente pe bază de plante, inclusiv Hochuekkito (TJ-41) și Coptidis rhizoma , au demonstrat atenuarea cașexiei cancerului prin reducerea producției de IL-6, care este un mediator critic al pierderii musculare [ 39 , 40 ]. În plus, ZBHP, cuprinzând ierburile Rhizoma Anemarrheana și Cortex Phellodendri , a crescut greutatea corporală și a suprimat atrofia musculară indusă de tumori prin inhibarea citokinelor proinflamatorii și a catabolismului muscular într-un model C2619 ]. În studiile noastre anterioare, extractul de coajă Citrus unshiu și formula tradițională orientală Sosiho-tang (Xiaochaihu-tang în chineză, Sho-saiko-to în japoneză) au îmbunătățit eficient simptomele legate de cașexie în șoarecii cu tumori CT-26 prin reducerea sistemică inflamația și degradarea mușchiului32 , 41 ]. În unele cazuri, simptomele de cașexie au fost atenuate prin inhibarea creșterii tumorale, stimularea apetitului și eliminarea factorilor proacachetici derivați din tumori, cum ar fi IL-6 și miostatina42 ]. Deoarece cașexia cancerului este un sindrom complex care implică factori diferiți de gazdă și tumori, medicamentele multidisciplinare pe bază de plante pot fi un remediu bun pentru tratamentul acestuia.

În studiul actual, am formulat un amestec de plante numit SGE, compus din Ginseng Radix alba , Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , bazat pe efectele anticanceroase, antiinflamatorii, anti-oboseală și imună pentru fiecare plante. S-a constatat că SGE la o concentrație mai mare de 100 pg / ml a determinat moartea celulelor CT-26 indusă eficient prin reglarea expresiei proteinelor anti- și pro-apoptotice și inducerea stresului ER, iar activarea AMPK a fost esențială pentru moartea celulară mediată de SGE Figurile1 și 2 ). Interesant, SGE a prezentat o activitate anti-proliferativă mai puternică ca amestec pe bază de plante, comparativ cu fiecare plante medicinale sau tratamentul lor co-tratament ( Figura 1 ). În plus, SGE a inhibat remarcabil producția citokinelor proinflamatorii prin suprimarea expresiei iNOS și activarea MAPK / NF-kB în celulele Raw 264.7 (Figura 3 și 4 ). Mai mult, CT-26 CM tratat cu SGE nu a afectat sever proliferarea sau diferențierea myoblastului C2C12, dar a împiedicat în mod eficient degradarea miocubului C2C12, într-o măsură similară cu cea indusă de GM sau DM normale. În plus, CT-26 CM tratat cu SGE a arătat un efect redus asupra acumulării lipidelor în adipocitele 3T3-L1 (Figura 5 ). Așa cum s-a demonstrat în experimentele in vitro în care SGE posedă activități anticanceroase, antiinflamatoare, anti-musculare și anti-lipoliză, administrarea SGE la șoarecii cu tumori CT-26 a dus la recuperarea considerabilă a greutății corporale și suprimarea semnificativă a în comparație cu tratamentul cu soluție salină (Figura 6A și 6B ).Masele musculare scheletice, masa de grăsime și greutatea inimii scăzute prin sarcina CT-26 au fost de asemenea crescute prin administrarea de SGE, în timp ce aportul de alimente a fost similar între șoarecii tratați cu soluție salină și SGE. În plus, nivelul serului IL-6 crescut de sarcina tumorală a fost, de asemenea, redus dramatic prin administrarea SGE, susținând efectele benefice ale SGE asupra simptomelor de cașexie indusă de cancer (Figura 6C ). Pe de altă parte, administrarea de SGE la șoareci normali sănătoși fără tumori nu a arătat niciun efect semnificativ al creșterii greutății corporale în comparație cu grupul martor administrat cu soluție salină ( Tabelul suplimentar 2 ). În plus, administrarea SGE a avut un efect redus asupra modificărilor de greutate ale organelor majore și a parametrilor asociați cu toxicitatea hepatică și renală, consolidând eficacitatea SGE pentru a atenua pierderea de greutate indusă de cancer, fără efecte adverse ( tabelele suplimentare 3 și 4 ).

În plus față de cașexia indusă de cancerul în sine, agenții anti-cancer provoacă, de asemenea, simptome de cașexie însoțite de greutate și pierdere de mușchi, care pot afecta eficacitatea agenților și rata de supraviețuire a pacienților. Cisplatina este un agent chimioterapeutic utilizat pe scară largă pentru tratamentul mai multor tumori solide. Recent, cisplatina a activat sistemul p38 / CEBP-β și proteome / autophagy, creșterea miostatinei și citokinelor inflamatorii și scăderea Akt și miogenin / myoD, ceea ce a dus în cele din urmă la proteoliză sporită, scăderea masei și a forței musculare, ]. Prin urmare, agenții care atenuează simptomele de cașexie induse de cisplatină pot fi aplicate chimioterapiei ca adjuvanți anti-cancer. În acest sens, medicamentele pe bază de plante care au activități farmacologice multimodale pot fi utile pentru depășirea acestor condiții și este justificată cercetarea eficacității preventive și terapeutice a SGE împotriva cașexiei induse de cisplatină.

În rezumat, studiul prezent a demonstrat că SGE reduce masa tumorală, inflamația sistemică și simptomele de cașexie la șoarecii purtători de tumori CT-26, urmată de prevenirea mușchilor induse de cancer și a degradării grăsimilor. Aceste date indică faptul că SGE este un tratament eficace pe bază de plante pentru pacienții cu cancer atunci când este combinat cu agenți chimioterapeutici anti-cancer.

MATERIALE SI METODE

Linii celule

Celulele carcinoame de colon murine CT-26 (ATCC) CRL-2638), celulele macrofage murine macrofage 264.7 (ATCC TIB-71), myoblastele murine C2C12 (ATCC CRL-1772) și pre-murine 3T3-L1 -adipocite (ATCC CL-173) au fost achiziționate de la ATCC (Manassas, VA, USA) și au fost menținute la 37 ° C într-o atmosferă de 5% C02. Mediul de mediu Eagle modificat de Dulbecco (DMEM) sau mediul Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Lonza, Walkersville, MD, USA) conținând 10% ser fetal de bovine (FBS, Biotechnics Research, Lake Forest, CA) a fost utilizat streptomicină (Cellgro, Manassas, VA, SUA) pentru celulele CT-26 și C2C12 sau, respectiv, celulele 264,7 Raw.

animale

Șoareci BALB / c de sex masculin în vârstă de șase săptămâni au fost achiziționați de la Taconic Farms (Samtako Bio Korea, Osan, Coreea) și au fost adăpostiți în condiții de patogeni specifici (ciclu de lumină / întuneric 12 h / 12 h, 22 ± 1 ° C, 55 ± 5% umiditate). Experimentele pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din Institutul Coreei de Medicină Orientală (KIOM, Daejeon, Coreea, numerele de referință 13-100, # 14-074 și # 15-011) și au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la KIOM.

Prepararea macrofagelor peritoneale murine

Pentru prepararea macrofagelor peritoneale, șoarecii BALB / c masculi au fost injectați fiecare intraperitoneal cu 300 ui de tioglicolat de sodiu 3% steril (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA). În ziua 3, macrofagele au fost recoltate prin irigarea cavității abdominale cu 10 ml soluție salină tamponată cu fosfat rece (PBS) și celulele roșii sanguine (RBCs) au fost lizate cu tampon de liză RBC și apoi celulele suspendate în mediu FBS / RPMI 10% au fost incubat într-un incubator de 5% C02 la 37 ° C peste noapte.După adăugarea unui mediu proaspăt, s-au utilizat celule atașate la suprafața plăcii de cultură.

Reactivi și anticorpi

Lipopolizaharida (LPS) din Escherichia coli și factorul de necroză tumorală murină recombinantă-a (rmTNF-a) au fost obținute de la Sigma Chemical Co. și Promokine (Heidelberg, Germania). Albuminul seric bovin alb (BSA) și Tween 20 au fost achiziționate de la GenDEPOT Inc. (Barker, TX, SUA) și AMRESCO (Solon, OH, SUA). Anticorpii împotriva polimerazei ribose polimerazice ADP polimerazice Bcl-2, XIAP, Bax, Bad, poly ADP ribose (PARP), sintaza oxidului nitric inductibil (iNOS), p38, p38 (Thr180 / Tyr182), kinaza reglată extracelulară (ERK) (AMPK), p-AMPK (Thr172), IkBa, pIkBa (Thr202 / Tyr204), kinaza N-terminală c-jun (JNK) Ser32) și tubulină au fost achiziționate de la Cell Signaling Technology (Danvers, MA, SUA). Un anticorp anti-miozin cu lanț greu (MyH) și kitul de anticorpi ER de stres, incluzând anticorpi împotriva Bip, ER oxidoreductază 1 (Ero1) -La, enzima care necesită inozitol (IRE) 1α, izomerază proteică disulfurică (PDI) Proteina omoloagă (CHOP) și kinaza ER de tip kinază de proteină kinază (PERK), au fost obținute de la R & D Systems (Minneapolis, MN, SUA) și Cell Signaling Technology, respectiv. Dexametazona și compusul C au fost achiziționate de la Sigma Chemical Co., și inhibitorii protein kinazei activate mitogen (MAPK), incluzând SP600125, SB203580 și PD98059, au fost achiziționați de la Calbiochem (San Diego, CA, SUA).

Prepararea SGE

Toate plantele uscate, inclusiv Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , au fost achiziționate de pe piața Yeoncheon Hyundai Herbal (Yeoncheon, Coreea), au confirmat identitatea profesorului Ki Hwan Bae (Universitatea Națională Chungnam, Coreea) bancă a Centrului de aplicare a medicamentelor coreene (Daegu, Coreea). Originea fiecărei plante este prezentată în tabelul suplimentar 1 .Pentru a prepara SGE, 16,67 g din fiecare planta se macină în pudră și apoi se extrage în 500 ml etanol 70% într-un incubator de agitare la 37 ° C la 100 rpm timp de 24 ore. Extractul s-a filtrat folosind hârtie de filtru de 185 mm (Whatman, Piscataway, NJ, SUA) și s-a concentrat folosind un evaporator rotativ vid (Buchi, Tokyo, Japonia). După uscarea prin congelare, pulberea SGE a fost colectată și cântărită la 1,96 g;prin urmare, randamentul a fost de 3,92%. Pentru experimentele in vitro , pulberea SGE a fost dizolvată în DMSO 10% (v / v) până la o concentrație finală de 50 mg / ml, filtrată printr-un filtru de disc de 0,22 pm și apoi depozitată la -20 ° C până la utilizare.

Testul viabilității celulare și colorarea celulelor vii / moarte

Efectul SGE asupra viabilității celulare a fost determinat utilizând Cell Counting Kit-8 (CCK, Donjindo Laboratories, Kumamoto, Japonia) conform instrucțiunilor producătorului. Pe scurt, celulele au fost însămânțate în plăci de cultură cu 96 de godeuri (0,5-1×104 / godeu / 100 pL), lăsate să se atașeze la plăci și apoi tratate cu concentrații variate de SGE timp de 24-48 ore. S-a adăugat o soluție CCK (10 uL / ​​godeu) în fiecare godeu și s-a măsurat absorbanța la 450 nm utilizând cititorul de microplăci SpectraMaxi3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) după o altă incubație timp de 1 oră. În plus, celulele vii și cele moarte au fost vizualizate utilizând Kitul de imagistică celulară LIVE / DEAD (Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA) conform protocolului producătorului. Celulele vii (verde) și moarte (roșu) au fost observate sub un microscop fluorescent (Nikon Eclipse Ti, Instrumente Nikon, Kanagawa, Japonia).

Analiza Western blot

După spălarea celulelor cu PBS, s-au preparat lizatele celulare utilizând reactivul de extragere a proteinelor M-PER Mammalian (Thermo Scientific, Rockford, IL, SUA) conform instrucțiunilor producătorului. Concentrația proteinei lizate a fost determinată utilizând Pierce Kitul pentru determinarea proteinei cu acid bicinchoninic (Thermo Scientific) și cantități egale din fiecare probă de proteină au fost amestecate cu tampon de probă NuPAGE 4 x dodecil sulfat de litiu (Invitrogen) și denaturați prin încălzire timp de 10 minute la 95 ° C. Probele au fost separate prin SDS-PAGE de 8-15% și transferate electro-pe o membrană de difluorură de poliviniliden (Immobilon-P, Millipore, DARMSTADT, Germania). Membranele au fost blocate într-o soluție salină 3% BSA Tris tamponată conținând 0,05% Tween 20 (TBST) timp de 1 oră la temperatura camerei și au fost incubate mai întâi cu anticorpi specifici peste noapte la 4 ° C și apoi cu anticorpi secundari conjugați HRP timp de 1 oră la temperatura camerei. După spălarea cu TBST, benzi imunoreactive au fost vizualizate folosind Substratul Western ECL Bio-Rad Clarity  sub ChemiDoc Touch Imaging System (Bio-Rad, Hercules, CA, SUA). Intensitatea benzii a fost măsurată utilizând software-ul ImageJ (Institutul Național de Sănătate, Bethesda, MD, SUA).

Reacția în lanț cu transcripție inversă-polimerază (RT-PCR)

ARN – ul total a fost extras folosind o soluție de extracție a ARN (bioexperimentul Co., Daejeon, Coreea) și transcris invers utilizând 1 st Strand cDNA Synthesis Kit (bioexperimentul Co.) în conformitate cu protocolul producătorului. s-a efectuat amplificarea cADN a iNOS, IL-6, TNF-a și IL-1a în Vertiti 96-well Thermal Cycler (Applied Biosystems, Foster City, CA, SUA) și produsele ADN au fost vizualizate pe agaroză 1% gel prin colorare cu GreenLight  (BioAssay Co.). Intensitatea benzii relative a fost calculată folosind software-ul ImageJ.

Determinarea nivelurilor de NO în supernatantele de cultură

Celulele au fost pre-tratate cu concentrațiile indicate de SGE timp de 1 oră și apoi au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 24 de ore. Supernatantele culturii au fost obținute după centrifugare la 12000 rpm timp de 10 minute pentru a îndepărta reziduurile celulare și au fost amestecate cu același volum de reactiv Griess (1% sulfanilamidă, 0,1% diclorhidrat de naftiletilendiamină și 2,5% acid fosforic). După incubare timp de 5 minute la temperatura camerei, absorbanța la 570 nm a fost măsurată utilizând cititorul Multi-mode SpectraMaxi3 (Molecular Devices).

Analiza imunosorbantă enzimatică legată de citokine (ELISA)

Nivelurile de proteine ​​ale IL-1β, IL-6 și TNF-a de șoarece în supernatantele de cultură și serurile de șoarece au fost evaluate utilizând kitul ELISA-Ready-SET-Go (eBioscience, San Diego, CA, SUA) .

Prepararea mediei condiționate CT-26 (CM)

CT-26 celule suspendate în 10% FBS / DMEM au fost însămânțate în vase de cultură de 100 mm la o densitate de 5 x 10 4 celule / cm 2 , lăsate să adere și apoi tratate cu concentrațiile indicate de SGE. După 24 ore, celulele au fost spălate de trei ori cu PBS, spălate suplimentar de două ori cu DMEM fără ser și apoi incubate timp de 24 de ore în DMEM fără ser. CM a fost colectat și centrifugat pentru a îndepărta resturile celulare, urmată de filtrare utilizând un filtru de disc de 0,22 pm.

Detectarea proliferării mioblastelor C2C12, a diferențierii miotuburilor și a degradării miotubului

CT-26 CM a fost diluat 1: 5 fie cu FBS / DMEM 10% (mediu de creștere GM), fie cu 5% ser de cal (HS, Gibco-BRL, Grand Island, NY, USA) / DMEM și au fost adăugate cantitățile corespunzătoare de FBS, HS și antibiotice pentru a compensa CM. Pentru a măsura proliferarea mioblaste C2C12, celule însămânțate în placa de cultură cu 96 de godeuri (1 x 10 3 celule / godeu) au fost tratate cu control al GM, SGE-tratate CT-26 CM, sau netratate CT-26 CM. După incubare timp de 48 ore la 37 ° C, proliferarea celulară a fost observată și măsurată utilizând kitul CCK-8. Pentru a induce diferențierea miogenică, mioblastele C2C12 la o confluență de aproximativ 80% au fost incubate în DM de control, CT-26 CM tratate cu SGE sau CT-26 CM netratate timp de 3-7 zile. Degradarea miotubului a fost indusă prin adăugarea de CT-26 CM sau TNF-a (20 ng / ml).

Măsurarea acumulării lipidelor în adipocitele 3T3-L1

Pentru a induce diferențierea adipogenică, celulele 3T3-L1 cultivate la confluență în FBS / DMEM 10% au fost incubate în DM adipocite constând din FBS / DMEM 10%, insulină (1 pg / ml), dexametazonă (1 pM) și 3-izobutil- 1-metilxantină (0,5 mM) timp de 3 zile. Ulterior, celulele au fost menținute în 10% FBS / DMEM conținând insulină (10 pg / ml) timp de 2 zile și în FBS / DMEM 10% timp de încă 2 zile, schimbând mediul zilnic. În lipoliza indusă de tumoare, adipocitele mature 3T3-L1 au fost incubate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate timp de 2 zile și apoi acumularea celulară de vacuole neutre a lipidelor a fost evaluată prin colorarea Oil Red O. Colorantul roșu reținut a fost eluat cu izopropanol și absorbanța a fost măsurată la 520 nm.

Experimente pentru cașexia indusă de cancer in vivo

Pentru a induce cancer induse cașexie, CT-26 celule (3 x 10 6celule / șoarece) au fost injectate subcutanat în regiunea abdominală a șoarecilor BALB / c masculi. În ziua 5 după injectarea tumorală, greutatea corporală și consumul de alimente au fost scăzute la șoarecii cu tumori cu aproximativ 10% comparativ cu cea a șoarecilor normali (fără tumori + salină). Șoarecii purtători de tumoare au fost împărțiți aleatoriu în trei grupe și s-a administrat zilnic salină (tumoare + salină, șoareci martor) sau SGE zilnic la doze de 10 și 50 mg / kg într-un volum de 100 uL timp de 15 zile. Șoareci normali sănătoși au fost de asemenea administrați un volum egal de soluție salină. În timpul experimentului, greutatea corporală, aportul alimentar și volumul tumorii au fost măsurate la fiecare 3 zile. În ziua 20 după injectarea tumorii, tumori, grăsime epididimală, grăsime subcutanată abdominală, mușchi gastrocnemius și inima au fost rezecați de la șoareci după sacrificare cu CO 2prin inhalare și apoi cântărit. În plus, probele de sânge integral s-au colectat și nivelele IL-6 în ser s-au determinat prin ELISA. Pentru a măsura greutatea carcasei, sângele a fost exsanguinat, iar viscerele rămase au fost șterse clar folosind un tampon de tifon.

Statistici

Datele sunt prezentate ca mijloace ± deviația standard (SD). Valorile semnificative diferite între cele două grupuri au fost analizate prin t- testul Student . Efectul tratamentului a fost analizat utilizând metoda ANOVA într-o singură direcție prin testul de comparație Dunnett. O p- valoare mai mică de 0,05 a fost considerată ca indicând semnificația statistică. Toate variabilele au fost analizate utilizând GraphPad Prism5 (GraphPad software Inc., La Jolla, CA, USA).

 

MATERIALE SUPLIMENTARE FIGURILE ȘI TABELELE

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2018 Mar 27; 9 (23): 16284-16296.
Publicat online 2018 Mar 27 doi: 10.18632 / oncotarget.24616
PMCID: PMC5893240
PMID: 29662645

Aeyung Kim , 1 Minju Im , 1 și Jin Yeul Ma 1

Note de subsol

Contribuit de

Contribuția autorului

AK și JYM au conceput cercetarea. AK și MI au proiectat și au efectuat experimentele. AK a analizat datele și a scris manuscrisul. Toți autori au analizat manuscrisul.

CONFLICTE DE INTERES

Toți autori declară că nu au conflicte de interese.

FINANȚAREA

Această lucrare a fost susținută de Grant K17281 acordat Institutului Coreei de Medicină Orientală (KIOM) din cadrul Ministerului Științei, TIC și Planificării Viitoare (MSIP), Republica Coreea.

REFERINȚE

1. Centrul MM, Jemal A, Smith RA, Ward E. Variații la nivel mondial în cancerul colorectal. CA Cancer J Clin. 2009; 59 : 366-78. https://doi.org/10.3322/caac.20038 . PubMed ]
2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Modele și tendințe globale în incidența și mortalitatea cancerului colorectal. Intestin. 2017; 66 : 683-91. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310912 . PubMed ]
3. Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, Jemal A. Statisticile cancerului colorectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67 : 177-93. https://doi.org/10.3322/caac.21395 . PubMed ]
4. Haggar FA, Boushey RP. Epidemiologia cancerului colorectal: incidența, mortalitatea, supraviețuirea și factorii de risc. Clin Colon Rectal Surg. 2009; 22 : 191-7. https://doi.org/10.1055/s-0029-1242458 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: fiziopatologie și relevanță clinică. Am J Clin Nutr.2006; 83 : 735-43. PubMed ]
6. Ali S, Garcia JM. Sarcopenie, cașexie și îmbătrânire: diagnostic, mecanisme și opțiuni terapeutice – un mini-revizuire. Gerontologie. 2014; 60 : 294-305. https://doi.org/10.1159/000356760 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Matsubara H, Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 17-29. https://doi.org/10.4251/wjgo.v7.i4.17 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
8. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice. Cell Metab. 2012; 16 : 153-66. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.011 . PubMed ]
9. Petruzzelli M, Wagner EF. Mecanismele de disfuncție metabolică în cazexia asociată cancerului. Genele Dev. 2016; 30 : 489-501. https://doi.org/10.1101/gad.276733.115 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Dodson S, Baracos VE, Jatoi A, Evans WJ, Cella D, Dalton JT, Steiner MS. Pierderea mușchilor în cazexia de cancer: implicații clinice, diagnostic și strategii de tratament emergente. Annu Rev Med. 2011;62 : 265-79. https://doi.org/10.1146/annurev-med-061509-131248 . PubMed ]
11. Carson JA, Baltgalvis KA. Interleukina 6 ca regulator cheie al masei musculare în timpul cașexiei. Exerc Sport Sci Rev. 2010; 38 : 168-76. https://doi.org/10.1097/JES.0b013e3181f44f11 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Kumar NB, Kazu A, Smith T, Crocker T, Yu D, Reich RR, Reddy K, Hastings S, Exterman M, Balducci L, Dalton K, Bepler G. Cachexia cancerului: terapii tradiționale și abordări bazate pe mecanisme moleculare noi la tratament. Curr Opțiuni de tratament Oncol. 2010; 11 : 107-17. https://doi.org/10.1007/s11864-010-0127-z . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Gagnon B, Bruera E. O analiză a tratamentului medicamentos al cașexiei asociate cu cancerul. Droguri.1998; 55 : 675-88. PubMed ]
14. Ruiz Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell Sanchis R, Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2013: CD004310. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004310.pub3 . PubMed ]
15. Haslett PA. Abordări anticotokine la tratamentul anorexiei și cașexiei. Seminar Oncol. 1998; 25 : 53-7.PubMed ]
16. DeBoer MD, Marks DL. Descrierea terapiei: utilizarea antagoniștilor de melanocortină în tratamentul cașexiei în cazul bolilor cronice. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006; 2 : 459-66. https://doi.org/10.1038/ncpendmet0221 . PubMed ]
17. Suzuki H, Asakawa A, Amitani H, Fujitsuka N, Nakamura N, Inui A. Fatofiziologia cașexiei de cancer și aspectul translațional al medicamentelor din plante. Jpn J Clin Oncol. 2013; 43 : 695-705. https://doi.org/10.1093/jjco/hyt075 . PubMed ]
18. Park B, Jun JH, Jung J, You S, Lee MS. Medicamente din plante pentru cașexia de cancer: protocol pentru o revizuire sistematică. BMJ deschis. 2014; 4 : e005016. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005016 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Zhuang P, Zhang J, Wang Y, Zhang M, Song L, Lu Z, Zhang L, Zhang F, Wang J, Zhang Y, Wei H, Li H. Reversarea atrofiei musculare de către pereții de plante Zhimu și Huangbai a semnalului IGF-1 / Akt și semnalul autofagiei în cazexia de cancer. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 : 1189-98. https://doi.org/10.1007/s00520-015-2892-5 . PubMed ]
20. Chung SH, Choi CG, Park SH. Comparații între radix ginseng alb și rădăcină pentru activitatea antidiabetică și mecanismul la șoarecii KKAy. Arch Pharm Res. 2001; 24 : 214-8. PubMed ]
21. Son CG, Han SH, Cho JH, Shin JW, Cho CH, Lee YW, Cho CK. Inducerea hemopoiezei de către saenghyuldan, un amestec de radix ginseng, paeoniae radix alba și extracte hominis placentă. Acta Pharmacol Sin. 2003; 24 : 120-6. PubMed ]
22. Parcul HJ, Kim DH, Parcul SJ, Kim JM, Ryu JH. Ginseng în rețetele tradiționale pe bază de plante. J Ginseng Res. 2012; 36 : 225-41. https://doi.org/10.5142/jgr.2012.36.3.225 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
23. Inhibarea melanogenezei de selina-4 (14), 7 (11) -dien-8-onă izolată din Atractylodis Rhizoma Alba. Biol Pharm Bull. 2007; 30 : 719-23. PubMed ]
24. Yu S, Yasukawa K, Takido M. Extractul de Atractylodis rhizoma și componenta sa, atractylon, inhibă promovarea tumorii în carcinogeneza în două etape a pielii de șoarece. Phytomedicine. 1994; 1 : 55-8. https://doi.org/10.1016/S0944-7113(11)80023-1 . PubMed ]
25. Li C, Li Q, Liu R, Niu Y, Pan Y, Zhai Y, Mei Q. Plante medicinale pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei. Am J Chin Med. 2014; 42 : 1-22. https://doi.org/10.1142/S0192415X14500013 . PubMed ]
26. Xu Z, Meng H, Xiong H, Bian Y. Caracteristici biologice ale teleomorfului și condiții optimizate de in vitro a fructelor din ciuperca Hoelen, Wolfiporia extensa (Basidiomycetes mai mari) Int J Med Mushrooms. 2014; 16 : 421-9. PubMed ]
27. Sano R, Reed JC. Mecanismele de moarte celulară induse de stresul ER. Biochim Biophys Acta. 2013;1833 : 3460-70. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.06.028 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Darling NJ, Cook SJ. Rolul căilor de semnalizare MAPK în răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic. Biochim Biophys Acta. 2014; 1843 : 2150-63. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.01.009 . PubMed ]
29. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeyy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, Cantley LC. LKB1 kinaza supresoare tumorale activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 3329-35. https://doi.org/10.1073/pnas.0308061100 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cazexia de cancer: mecanisme și implicații clinice. Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011 : 601434. https://doi.org/10.1155/2011/601434 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Elkina Y, von Haehling S, Anker SD, Springer J. Rolul myostatinului în pierderea musculară: o prezentare generală. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2 : 143-51. https://doi.org/10.1007/s13539-011-0035-5 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Kim A, Im M, Gu MJ, Ma JY. Extractul de coajă Citrus unshiu ameliorează pierderea de greutate indusă de cancer la șoareci care poartă adenocarcinom CT-26. Sci. Rep. 2016; 6 : 24214. https://doi.org/10.1038/srep24214 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
34. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, Jatoi A, Kalantar-Zadeh K, Lochs H, Mantovani G, Marks D, Mitch WE, Muscaritoli M, et al. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 : 793-9. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2008.06.013 . PubMed ]
35. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, grupul de studiu pentru cancerul de tip Cachexia Definirea cancerului de cachexie: efect al pierderii în greutate, aportul alimentar redus și inflamația sistemică asupra stării funcționale și a prognosticului. Am J Clin Nutr. 2006; 83 : 1345-50. PubMed ]
36. Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici. J Clin Invest. 2004; 114 : 370-8. https://doi.org/10.1172/JCI20174 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
37. Mueller TC, Bachmann J, Prokopchuk O, Friess H, Martignoni ME. Căile moleculare care duc la pierderea masei musculare scheletice în cazexia de cancer – pot fi traduse la om la pacienții cu rezultate din modele animale? BMC Cancer. 2016; 16 : 75. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2121-8 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Busquets S, Toledo M, Orpí M, Massa D, Porta M, Capdevila E, Padilla N, Frailis V, López-Soriano FJ, Han HQ, Argilés JM. Blocarea miostatinei utilizând antagonismul actRIIB la șoareci purtători ai carcinomului pulmonar Lewis are ca rezultat îmbunătățirea pierderii musculare și a performanței fizice. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2012; 3 : 37-43. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
39. Yae S, Takahashi F, Yae T, Yamaguchi T, Tsukada R, Koike K, Minakata K, Murakami A, Nurwidya F, Kato M, Tamada M, Yoshikawa M, Kobayashi H, et al. Hochuekkito (TJ-41), o formulă kampo, ameliorează cașexia indusă de adenocarcinomul de colon 26 la șoareci. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 976926. https://doi.org/10.1155/2012/976926 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Iizuka N, Hazama S, Yoshimura K, Yoshino S, Tangoku A, Miyamoto K, Okita K, Oka M. Efectele anticachectice ale plantei naturale Coptidis rhizoma și berberină asupra șoarecilor care suferă de adenocarcinom de colon 26 / clona 20. Int J Cancer. 2002; 99 : 286-91. https://doi.org/10.1002/ijc.10338 . PubMed ]
41. Kim A, Im M, Ma JY. Sosihotang ameliorează simptomele cachexiarelate la șoarecii care suferă de adenocarcinomul de colon 26 prin reducerea inflamației sistemice și a pierderii musculare. Oncol Rep.2016; 35 : 1841-50. https://doi.org/10.3892/or.2015.4527 . PubMed ]
42. Zhang Y, Wang S, Li Y, Xiao Z, Hu Z, Zhang J. Sophocarpina și matrina inhibă producerea de TNF-alfa și IL-6 în macrofagele murine și previne simptomele legate de cașexie induse de adenocarcinomul colon26 la șoareci. Int Immunopharmacol. 2008; 8 : 1767-72. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2008.08.008. PubMed ]
43. Barreto R, Waning DL, Gao H, Liu Y, Zimmers TA, Bonetto A. Cachexia cauzată de chimioterapie este asociată cu epuizarea mitocondrială și activarea MAPK-urilor ERK1 / 2 și p38. Oncotarget. 2016; 7 : 43442-60. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9779 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Chen JA, Splenser A, Guillory B, Luo J, Mendiratta M, Belinova B, Halder T, Zhang G, Li YP, Garcia JM. Ghrelin previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină: caracterizarea mecanismelor multiple implicate. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 : 132-43. https://doi.org/10.1002/jcsm.12023 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5893240/