Arhive etichetă | cancer gastric

Asocierea și mecanismul consumului de usturoi cu riscul de cancer gastrointestinal: o revizuire sistematică și meta-analiză

Autori:
- Yangyang Wang
- Ping Huang
- Yufei Wu
- Duanrui Liu
- Mingyu Ji
- Huanjie Li
- Yunshan Wang
Publicat online la: 17 februarie 2022 https://doi.org/10.3892/ol.2022.13245

Abstract

Cancerul gastrointestinal este unul dintre tipurile de cancer cel mai frecvent diagnosticate la nivel mondial, cu milioane de cazuri pe an. Scopul acestei revizuiri a fost de a investiga relația dintre consumul de usturoi și reducerea riscului de cancer gastrointestinal. Am efectuat extragerea de date saturate pe diferite baze de date din domeniul public, inclusiv PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Embase (https://www.embase.com/landing?status=grey) și Biblioteca Cochrane (https://www.cochranelibrary.com/), cu termeni cheie, inclusiv: „usturoi”, „allium”, „stomac”, „gastric”, „colon”, „neoplasme”, „cancer” și „tumoare” ‘. În plus, am identificat referințe suplimentare prin curatarea manuală de experți. În cele din urmă, a fost efectuată o meta-analiză pentru a determina dacă consumul de usturoi reduce riscul de cancer gastric și/sau colorectal. Asocierea dintre consumul de usturoi și reducerea riscului de cancer gastric [odds ratio (OR)=0,65, 95% interval de încredere (IC)=0,49-0,87, P<0,001] a fost clară. Nouă studii privind consumul de usturoi și cancerul colorectal au arătat că usturoiul a redus riscul de cancer cu o semnificație statistică (OR=0,75, 95% CI=0,65-0,87, P<0,001). Am rezumat că patru sulfuri organice principale din usturoi, disulfura de dialil (DADS), trisulfura de dialil (DATS), S-alilmercaptocisteina (SAMC) și alicină pot contribui la reglarea apoptozei celulelor tumorale, a migrației și a ciclului celular. Am identificat asocierea dintre consumul de usturoi și riscul redus de cancer gastric și colorectal și am emis ipoteza că ingredientele active din usturoi pot acționa pe căi multiple pentru a reduce riscul de tumori gastrointestinale, conform lucrărilor publicate.Foarte important, efectul potențial de prevenire a tumorilor al acestor ingrediente de usturoi justifică investigații suplimentare în ceea ce privește mecanismul specific al activităților antitumorale subiacente.

Introducere

Cancerul gastrointestinal este o problemă de sănătate cu îngrijorare la nivel mondial, dintre care cancerele gastrice și colorectale sunt cele mai frecvente tipuri ( 1 , 2 ). În ciuda scăderii incidenței și a mortalității, cancerul gastric rămâne a treia cauză de mortalitate legată de cancer în lume ( 1 , 3 ). Aproape un milion de cazuri de cancer gastric sunt diagnosticate anual în întreaga lume, dintre care aproximativ jumătate se găsesc în populația chineză ( 3 ). Incidența cancerului colorectal ocupă locul trei în lume, cu cea mai mare morbiditate și mortalitate în populațiile asiatice ( 4 ). Această distribuție poate fi legată de anumite obiceiuri alimentare, nivel crescut de stres și/sau Helicobacter pylori (H. pylori)prevalența infecției în populația asiatică ( 5 , 6 ). China și Coreea de Sud preferă alimente bogate în sare, cum ar fi murăturile și kimchi. Coreenii consumă mai mult de două ori aportul zilnic de sare recomandat de Organizația Mondială a Sănătății ( 7 , 8 ), iar o dietă bogată în sare poate duce la o serie de boli gastrointestinale. Aproximativ jumătate din populația lumii este infectată cu H. pylori , în timp ce mai mult de 55% se găsesc în China ( 9 , 10 ). Unele studii au arătat relația dintre consumul de legume, tumorile gastrointestinale și H. pylori ( 11 – 14), confirmând că consumul crescut de fibre care sunt abundente în fructele și legumele proaspete este corelat cu un risc redus de cancer gastrointestinal ( 11 ).

Din punct de vedere istoric, consumul de usturoi a fost asociat cu proprietăți medicinale în culturile antice din Indochina, Marea Mediterană și Africa de Nord ( 15 ). S-a demonstrat că usturoiul poate reduce riscul de carcinogeneză în modelele de cancer mamar, pancreatic și esofagian ( 16 – 18 ). S-alil cisteina, disulfura de dialil și alți compuși găsiți în usturoi s-au sugerat că au efecte anticancerigene în modelele celulare ( 15 , 19 , 20 ). Au fost propuse multe mecanisme potențiale anticancer ale acestor compuși, inclusiv inhibarea proliferării celulare, modificările activității enzimatice și reglarea imună ( 21 , 22 ).). Ingredientele active din uleiul de usturoi corespund în principal unei familii de molecule organosulfuroase, care cresc selectiv stresul redox în celulele canceroase, ducând la apoptoză și moarte ( 23 ).

Meta-analizele și recenziile anterioare care explorează relația dintre consumul de usturoi și riscul de cancer gastric și colorectal au ajuns la concluzii inconsistente ( 4 , 14 , 24 – 30 ). În timp ce unele studii au descoperit că consumul de usturoi ar putea reduce riscul de cancer gastric și colorectal ( 14 , 30 ), altele au arătat că acest efect poate fi supraestimat ( 28 ). Într-un studiu recent al lui Li et al ( 13) cu o urmărire de 22,3 ani, s-a constatat că suplimentarea cu usturoi este asociată cu o mortalitate redusă prin cancer gastric (OR=0,81, 95% CI=0,57-1,13), cu un efect întârziat asupra mortalității prin cancer gastric. Deși această constatare oferă o oportunitate potențială pentru prevenirea cancerului gastric, sunt necesare studii suplimentare de intervenție la scară largă pentru a confirma efectul. Pe baza datelor prospective din Studiul de Sănătate a Asistenților Medicali care a implicat 121.700 de asistente [risc relativ (RR)=1,21, 95% CI=0,94-1,57] și din Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (RR=1,00, 95% CI=0,71-). 1.42) care implică 512.529 de profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin, Meng și colab . ( 31) nu a găsit nicio asociere între consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal. Cu toate acestea, acest studiu a fost exclus din această cercetare din cauza lipsei datelor OR sau RR. Dietele diferite la diferite populații, diferite niveluri de consum de usturoi și diverse modele de aport de usturoi pot cauza rezultate inconsecvente din diferitele studii. Prin urmare, efectul usturoiului asupra cancerului gastrointestinal trebuie confirmat în continuare. Am efectuat această meta-analiză pentru a actualiza dovezile epidemiologice pentru asocierea dintre usturoi și cancerul gastrointestinal.

Materiale și metode

Strategia de căutare

Această revizuire sistemică și meta-analiză sunt raportate în conformitate cu declarația PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analises). Studiul a fost înregistrat în PROSPERO (CRD42020179464). Autorii au finalizat căutarea datelor în septembrie 2021. Toate studiile relevante referitoare la consumul de usturoi pentru cancerul gastric și colorectal din 1980 până în 2021 au fost identificate prin căutarea în următoarele baze de date: Pubmed ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/ ), Embase ( https://www.embase.com/landing?status=grey ) și Cochrane Library ( https://www.cochranelibrary.com/ ), cu termeni cheie inclusiv: „usturoi”, „allium” , „stomac”, „gastric”, „colon”, „neoplasme”, „cancer” și „tumoare”. Strategiile detaliate de căutare din fiecare bază de date sunt prezentate înTabelele SI-SIII . Toate studiile care au îndeplinit cerințele au fost revizuite. În plus, am extins câmpurile de căutare prin includerea referințelor articolelor analizate.

Selecția studiului

În timpul compilarii bazei de date, doi investigatori (YaW și DL) au revizuit textul integral al tuturor publicațiilor examinate pentru a determina dacă studiile au îndeplinit criteriile de selecție. O rafinare suplimentară a bazei de date a fost finalizată de un al treilea investigator (YuW). Studiile au fost selectate conform următoarelor criterii: i) studii controlate randomizate, studii caz-control sau cu design de cohortă; ii) studii care includ evaluarea asocierii dintre consumul de usturoi și cancerele gastrice sau colorectale pe o perioadă de aproape 30 de ani; iii) studii care oferă odds ratio (OR) sau risc relativ (RR) și cu un interval de încredere (IC) de 95% sau care oferă suficiente informații pentru calculul OR/RR și 95% CI; iv) studii publicate în ultimii 30 de ani. Criteriile de excludere au inclus: i) recenzii sau meta-analize; ii) literatura non-engleză; iii) studii care au lipsit de date OR sau RR, sau fără rezultate suficiente de estimare a datelor; iv) studii pentru care animal, celulă,au fost excluse experimentele in vitro și in vivo . Deoarece majoritatea studiilor conexe au fost publicate în limba engleză, am ales să nu includem studiile non-engleze care erau foarte puține și aveau lipsă de reprezentativitate. Studiile care au fost incluse au fost toate netrunchiate.

Extragerea datelor

Exploatarea datelor a fost efectuată de doi anchetatori. Neînțelegerile au fost rezolvate prin consultare cu un al treilea investigator. Au fost extrase următoarele informații: autor, anul publicării, perioada de studiu, tipul de studiu, țara, numărul de subiecți, estimările de risc și IC de 95% al acestora, descrierea categoriilor de aport de usturoi și variabile ajustate.

Evaluarea riscului de părtinire

Pentru studiile randomizate controlate (RCT), am evaluat riscul de părtinire utilizând instrumentul Cochrane de evaluare a riscului de părtinire ( 32 ).). Au fost evaluate următoarele caracteristici: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri. Conform recomandărilor Manualului Cochrane, o apreciere a riscului de părtinire a fost determinată în trei categorii, inclusiv risc scăzut, risc neclar și risc ridicat. Am folosit Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru a evalua riscul de părtinire în studiile nerandomizate și am punctat studiile în trei categorii: selecția (patru întrebări), comparabilitatea grupurilor de studiu (două întrebări) și stabilirea expunerii sau a rezultatului (trei). întrebări). În ceea ce privește comparabilitatea, grupelor de studiu li s-au acordat maximum două puncte; tuturor celorlalte întrebări li sa atribuit un punctaj de un punct ( 33).

analize statistice

Am colectat mai întâi OR al cancerului gastric în diferite studii. Deoarece incidența cancerului gastric și a cancerului colorectal este relativ scăzută, OR aproximativ a fost obținut pe baza RR. Apoi am explorat sursele de eterogenitate și am efectuat o analiză de subgrup în funcție de nivelul de consum de usturoi, zona geografică și tipul de studiu.

Eterogenitatea a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q și statistica I2 ^.Valorile p <0,1 și valorile I ² >50% sugerează existența eterogenității. Dacă a existat o eterogenitate semnificativă, a fost selectat un model cu efect aleatoriu; în caz contrar, a fost utilizat modelul cu efecte fixe. Între timp, valorile ^I2 de <30%, 30–60% și >60% au fost considerate a indica o eterogenitate scăzută, moderată și, respectiv, ridicată. Rezultatele au fost evaluate folosind parcele forestiere. Toate analiza datelor a fost efectuată de STATA 12.0 ( https://www.stata.com/ ).

Analiza de sensibilitate și analiza de subgrup

Analiza de sensibilitate a fost efectuată pentru a identifica sursele potențiale de eterogenitate în funcție de nivelul de consum de usturoi, tipul cercetării și zona geografică. Analiza subgrupurilor a fost efectuată pentru a identifica cauza eterogenității. Modelul cu efect aleator și modelul cu efect fix au fost selectate în funcție de diferite grade de eterogenitate.

Prejudecata de publicare

Prejudecățile de publicare a fost evaluată prin efectuarea testelor de asimetrie a graficului pâlniei lui Begg și Egger, o valoare P <0,1 a sugerat părtinire de publicare cu semnificație statistică.

Rezultate

Selecția studiului și caracteristicile

Au fost identificate inițial un total de 648 de articole, dintre care 226 de articole au fost excluse ca studii duplicate. Apoi am revizuit titlurile și rezumatele fiecărui studiu de literatură în funcție de criteriile de includere și excludere. Am exclus articole suplimentare, dintre care 323 au fost irelevante pentru acest studiu, 54 au fost meta-analize și recenzii și 14 au fost literatură non-engleză. După o revizuire atentă a textelor complete din restul de 31 de articole, am inclus în final 20 de articole după excluderea a 4 articole din același studiu și a 7 articole cu date insuficiente ( 12 , 13 , 18 , 34 – 50 ). Fluxul căutării literaturii este documentat în Fig. 1 .

Din cele 20 de articole incluse ( Tabelul I ), 11 au fost despre usturoi și cancerul gastric, iar 9 au fost despre usturoi și cancerul colorectal. Cele 11 studii privind usturoiul și cancerul gastric au fost publicate între 1989 și 2020, incluzând 3.299 de pacienți cu cancer gastric și 133.801 controale dintr-un studiu controlat randomizat ( 13 ), 8 studii caz-control ( 18 , 34 , 35 , 37 , 408 ) . , 41 , 47 ) și două studii de cohortă ( 36 , 39 ). Studiul lui Setiawan et al ( 35 ) a fost un studiu de caz-control mare, bazat pe populație, din Shanghai și Qingdao, astfel că am împărțit acest studiu în a și b pentru a reprezenta rezultatele din Shanghai și, respectiv, Qingdao. Studiul realizat de Kim și colab . ( 39 ) a fost compus din Studiul de sănătate a asistentelor (NHS) și Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS); prin urmare, împărțim rezultatele în două părți. Cele 9 studii privind usturoiul și cancerul colorectal includ 7 studii caz-control ( 12 , 43 , 44 , 46 , 48 – 50 ) și două studii de cohortă ( 42 , 45 )), publicată între 1994 și 2018, implicând 8.519 pacienți cu cancer colorectal și 52.423 martori. Din cele 9 studii, 4 au fost efectuate în Europa, 2 în Asia, 2 în SUA și 1 în Australia. Atât studiile Franceschi și colab . ( 46 ) cât și Dorant și colab . ( 42 ) au inclus cancerul de colon și cancerul rectal, prin urmare credem că este rezonabil să se separe cancerele de colon și cele rectale.

Tabelul I.Detalii despre toate cele 20 de studii incluse în această analiză.

Analiza generală și subgrupă a dovezilor

Am efectuat o estimare de ansamblu pe categorii de consum de usturoi ( Fig. 2 ). RUP-urile tuturor studiilor au fost extrase pentru meta-analiză. OR obţinut prin analiza grupată a fost 0,65 (95% CI=0,49-0,87, P<0,001), indicând faptul că aportul de usturoi a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer gastric la indivizi comparativ cu cei fără consum de usturoi ( Fig. 2A ). Participanții care au consumat usturoi în fiecare zi au avut un risc semnificativ mai mic de cancer gastric decât cei care nu au consumat usturoi.

În analiza subgrupurilor pe zone geografice ( Fig. S1 ), OR estimat al studiilor din Asia, Europa și America a fost de 0,53 (95% CI=0,38-0,73), 1,27 (95% CI=0,61-2,64), 0,87 ( 95% CI=0,52-1,47, respectiv P<0,05 ( Tabelul SIV ). În plus, analiza cuprinzătoare a studiilor prospective a arătat că consumul de usturoi a fost corelat cu o mică reducere a cancerului gastric (OR=1,07, 95% CI=0,79-1,47), în timp ce studiile retrospective au arătat că consumul de usturoi a avut un efect mai semnificativ (OR= 0,50, 95% CI=0,39-0,64) ( Fig. S2 ).

Am constatat că dintre cele 11 studii incluse, 2 studii ( 36 , 39 ) care au inclus 126.976 de subiecți au arătat că consumul de usturoi nu a avut nicio asociere semnificativă cu incidența cancerului gastric (OR=1,36, 95% CI=0,93-1,99), în timp ce 9 studii ( 13 , 18 , 34 , 35 , 37 , 38 , 40 , 41 , 47 ) care conțineau 9.944 de subiecți au arătat că aportul de usturoi ar putea reduce semnificativ incidența cancerului gastric (OR=0,54, 95% CI=0,41-0)(P<0. 0,05) ( Fig. 3 ).

Un total de 9 studii au estimat asocierea dintre consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal ( Fig. 2B ). Meta-analiza folosind modelul cu efecte aleatoare a arătat un OR estimat combinat de 0,75 (95% CI=0,65-0,87, P<0,001), sugerând că consumul de usturoi ar putea reduce semnificativ riscul de cancer colorectal. Dintre cele 9 studii de cercetare incluse, numai Dorant et al ( 42 ) și Franceschsi și colab ( 46 ) au estimat valorile OR pentru cancerul de colon și cancerul rectal separat, fără a furniza valoarea totală OR.

Comparativ cu studiile retrospective (OR=0,72, 95% CI=0,62-0,84, P<0,001), rezultatele studiului prospectiv (OR=1,01, 95% CI=0,62-1,65, P<0,1) au arătat un efect nesemnificativ a aportului de usturoi privind reducerea riscului de cancer colorectal ( Tabelul SV ; Fig. S3 ). Analizele de subgrup ale regiunilor geografice ( Fig. S4 ) au arătat că consumul de usturoi a redus semnificativ riscul de cancer colorectal în Asia, comparativ cu alte regiuni.

Evaluarea eterogenității și analiza sensibilității

Modelul cu efect aleatoriu a sugerat o heterogenitate puternică cu I ² = 69,8% și P<0,1 în studiile de usturoi și cancer gastric care au fost selectate pentru meta-analiză. Prin urmare, am efectuat testul Galbraith pentru a identifica în continuare sursa eterogenității. Rezultatul testului Galbraith a arătat că studiile lui Gao și colab . ( 40 ) și Kim și colab . ( 39 ) au fost principalele surse de eterogenitate ( Fig. 4A ). Rezultatul analizei de sensibilitate a arătat că rezultatele noastre au fost stabile și nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatele cumulate ( Fig. 5A ).

Pentru cele 9 studii de usturoi și cancer colorectal, a fost sugerată și o eterogenitate semnificativă (I ² = 71,4%, P<0,001). Conform rezultatelor testului Galbraith, trei studii [Wu și colab . ( 12 ), Levi și colab . ( 44 ) și Wang și colab . ( 43 )] au fost indicate ca surse principale de eterogenitate ( Fig. 4B ). Analiza de sensibilitate a fost utilizată pentru a estima impactul fiecărui studiu asupra estimării generale ( Fig. 5B). Rezultatele analizei de sensibilitate au arătat că niciun articol nu a depășit limitele și nu au existat diferențe semnificative între studii. Meta-analiza noastră a sugerat că usturoiul poate reduce riscul de cancer gastrointestinal și majoritatea studiilor incluse sunt în concordanță cu această concluzie ( Fig. 6 ).

Evaluarea riscului de părtinire

Un studiu controlat randomizat evaluat de instrumentul Cochrane de evaluare a riscului a fost evaluat ca risc scăzut, iar studiile controlate nerandomizate au fost evaluate utilizând o scală NOS, așa cum se arată în Tabelul SVI și Tabelul SVII .

Prejudecata de publicare

Potențiala părtinire de publicare a fost evaluată utilizând testele Begg ( Fig. 7 ) și Egger ( Tabelul SVIII ). Nu au existat dovezi semnificative de părtinire de publicare pentru cancerele gastrice și colorectale.

Discuţie

Această meta-analiză a combinat rezultatele a 20 de studii privind asocierea consumului de usturoi cu cancerul gastric (11 studii) și cancerul colorectal (9 studii). Rezultatele noastre au indicat că consumul de usturoi reduce semnificativ riscul de cancer gastric (OR=0,65, 95% CI=0,49-0,87, P<0,001) și cancer colorectal (OR=0,75, 95% CI=0,65-0,87, P<0,001) , în concordanță cu dovezile epidemiologice care susțin corelația dintre consumul de usturoi și un risc redus de cancer gastric și colorectal. Rezultatele analizei subgrupurilor geografice au arătat că o reducere mai mare a riscului are loc în regiunea asiatică, comparativ cu alte regiuni geografice. Bănuim că unul dintre posibilele motive este că consumul de usturoi este mai mare în Asia, în special în China,51 , 52 ). Unele studii au analizat și efectele alliumului și cepei asupra tumorilor gastrointestinale. Speculăm că ingredientele active pot fi aceleași sau similare cu usturoiul și că aceste alimente pot avea un efect suprapus asupra cancerelor gastrointestinale ( 12 , 18 , 38 , 40 , 41 ). În plus, populația europeană poate fi subreprezentată, deoarece a existat un singur studiu realizat în Europa. Meta-analiza noastră a încorporat rezultatele celor mai recente cercetări ale lui Li et al ( 13) și a rezumat studiile recente. Deși majoritatea studiilor incluse au fost studii caz-control retrospective, lipsite de control orb și randomizat ( 53 ), am constatat totuși că consumul de usturoi a fost asociat cu un risc redus de cancer gastric și colorectal. Comparativ cu meta-analiză anterioară a relației dintre usturoi și cancerul gastric și colorectal de către Fleischauer și colab . ( 28 ).), meta-analiza noastră a inclus mai multe studii și a efectuat o analiză de subgrup cu accent pe aportul de usturoi, rezultând concluzii mai fiabile. Datorită diferitelor modele alimentare din diferitele studii, nu putem exclude efectele altor factori, cum ar fi aportul de legume și fibre. În plus, fiecare studiu a avut diferiți factori de confuzie și majoritatea studiilor i-au ajustat, cum ar fi sexul, vârsta și altele. Din rezultatele analizei subgrupelor, s-a arătat că consumul de usturoi poate reduce probabilitatea de cancer gastric în comparație cu neaportul de usturoi. Deși o meta-analiză anterioară efectuată de alții a arătat că efectul protector al usturoiului asupra cancerului gastric și colorectal poate fi supraestimat ( 28), rezultatele analizei cuprinzătoare din acest studiu au indicat funcția preventivă a usturoiului în tumorile gastrointestinale.

O analiză suplimentară a fost efectuată asupra mecanismelor moleculare ale efectelor anticancer ale usturoiului ( Fig. 8). Pe baza literaturii anterioare, usturoiul conține o varietate de compuși organici ai sulfului, incluzând în principal S-alilmercaptocisteina (SAMC), disulfura de dialil (DADS), trisulfura de dialil (DATS) și alicină, care sunt principalele componente care produc efecte antitumorale potențiale. Am căutat în baza de date Pubmed cu termeni cheie, inclusiv „tumori gastrointestinale”, „usturoi”, „mecanism”, „căi” și am analizat funcțiile biologice ale acestor patru compuși organici ai sulfului. Acești compuși organici ai sulfului demonstrează activitate antitumorală potențială prin diferite mecanisme subiacente. În primul rând, compușii organici ai sulfului pot regla ciclul celular. DADS și DATS pot activa calea P53/P21, în timp ce DADS poate inhiba expresia proteinelor ciclinei B1, cdc2 și cdc25c, ducând la oprirea fazei G2/M în celulele tumorale ( 54 ,55 ). SAMC și DADS pot inhiba polimerizarea tubulinei și astfel pot afecta funcția fusului, ducând la stoparea mitotică ( 56 ). În plus, alicina induce oprirea ciclului celular în faza S a ciclului celular ( 57 ). În al doilea rând, sulfurile organice pot induce apoptoza celulară în următoarele moduri. DADS, DATS, SAMC și alicina promovează eliberarea citocromului c din mitocondrii, activând astfel proteinele familiei caspaze, cum ar fi caspaza 3 și caspaza 9, și inducând apoptoza ( 23 , 56 , 58 – 62 ); DADS, DATS și SAMC pot activa calea p53, rezultând scăderea expresiei Bcl-2 și creșterea expresiei Bax ( 54 )., 58 , 63 – 65 ); SAMC și DATS activează în mod semnificativ trei căi ale căii MAPK-uri, inclusiv ERK, JNK și p38 ( 63 , 64 ); Mai mult, DATS poate regla în mod semnificativ nivelul glicogen sintazei kinazei 3 β (GSK3β) pentru a crește digestia β-cateninei, indicând faptul că DATS poate inhiba calea Wnt/β-cateninei, o componentă cheie în apariția și dezvoltarea tumorilor. DATS poate crește, de asemenea, producția de specii reactive de oxigen (ROS) și poate activa calea AMPK ( 23 , 55 ).); Alicina poate reduce traductorul de semnal fosforilat și activatorul transcripției 3 (STAT3) pentru a inhiba calea STAT3, precum și a activa Nrf2 și a induce translocarea acestuia în nucleu ( 66 , 67 ). În al treilea rând, DADS poate inhiba căile metaloproteinazei matriceale (MMP)-2, MMP-9, inhibitor tisular al metaloproteinazelor-1 (TIMP-1), TIMP-2 și PI3K/AKT pentru a inhiba metastaza celulară ( 68 ).

Pentru a rezuma, DADS, DATS, SAMC și alicina participă la procesele biologice legate de tumoră prin diferite mecanisme, conducând în cele din urmă la apoptoză, oprirea ciclului celular și inhibarea migrației în celulele tumorale. Un compus medical care conține ingrediente active din usturoi poate exercita potențiale efecte preventive sau terapeutice tumorale prin mecanismele menționate mai sus în corpul uman, reprezentând o nouă alternativă de tratament antitumoral.

Această meta-analiză are următoarele limitări. i) Doar un set mic de studii randomizate controlate sunt incluse în dată, dintre care majoritatea sunt studii caz-control și studii de cohortă. În comparație cu studiile controlate randomizate, studiile de caz-control și de cohortă au mai mulți parametri necontabiliați în controlul orb și urmărire, ceea ce duce la o tendință mai mare de părtinire. ii) Această meta-analiză a inclus studii efectuate în diferite țări începând cu anii 1990. Nu toate studiile s-au bazat în principal pe legume cu ceapă și a existat o stratificare inconsecventă între studii. iii) Cele mai multe dintre studiile incluse au fost efectuate în China, unde incidența cancerului gastric este în general mai mare decât în restul lumii. În plus, consumul de usturoi este relativ ridicat în dieta chinezilor. iv) Multe studii nu au controlat alte diete, iar tipul de consum de usturoi rămâne nestandardizat. Este dificil de determinat aportul minim de usturoi pentru un efect protector împotriva tumorilor. Nivelurile minime și maxime de consum au variat foarte mult între diferitele studii.

Testul cuantificat I ² a arătat că studiile incluse au avut o eterogenitate semnificativă, iar testul Galbraith a sugerat că unele studii ar putea fi sursele. Prin urmare, am explorat posibila cauză a eterogenității. În primul rând, cele mai multe dintre studiile incluse au fost studii retrospective cu diverși factori de confuzie și este posibil ca prejudecățile de reamintire să fi produs rezultate diferite față de studiile prospective. În al doilea rând, cele mai multe studii au colectat date sub formă de chestionare în loc de măsurare obiectivă. În al treilea rând, studiile efectuate în Asia, în special în China, unde usturoiul este un aliment foarte consumat, pot duce la anumite părtiniri asupra rezultatelor atunci când sunt puse împreună cu studiile efectuate în alte locuri cu un consum mult mai scăzut de usturoi.

În rezumat, meta-analiza noastră oferă dovezi puternice că usturoiul poate reduce riscul de cancer gastric și colorectal. Concluzia s-a bazat în principal pe studii caz-control cu mulți potențiali factori de confuzie și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a o valida.

Material suplimentar

Date suport

Mulțumiri

Nu se aplică.

Finanțarea

Lucrarea de față a fost susținută financiar de granturi de la Fundația Națională pentru Științe Naturale din China [32000098, 31671468], Fundația pentru Științe Postdoctorale din China [2020M682167, 2020T130070ZX], Planul de Dezvoltare a Științei și Tehnologice al Comisiei Municipale de Sănătate din Jinan [2020-3-09] ], Planul de dezvoltare a inovației în știință și tehnologie Jinan 2020 [202019035] și Programul de promovare academică al Primei Universități Medicale din Shandong [2019QL024].

Disponibilitatea datelor și materialelor

Studiul a fost înregistrat în PROSPERO (CRD42020179464).

Contribuțiile autorilor

HJL a conceput revizuirea și meta-analiză. YYW și HJL au conceput și au scris recenzia. YFW și DRL au achiziționat și analizat datele. MYJ și PH au analizat și confirmat integritatea datelor găsite în literatură. YSW a fost implicat în redactarea manuscrisului. Toți autorii au contribuit la analiză, au revizuit rezultatele și au citit și au aprobat manuscrisul final.

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Informațiile autorilor

ORCID: Huanjie Li, orcid.org/0000-0002-4997-0927; Yunshan Wang, orcid.org/0000-0003-3767-6728.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Referințe

1	Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D și Bray F: Incidența cancerului și mortalitatea la nivel mondial: Surse, metode și modele majore în GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 136:E359–E386. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
2	Gausman V, Dornblaser D, Anand S, Hayes RB, O’Connell K, Du M și Liang PS: Factori de risc asociați cu cancerul colorectal cu debut precoce. Clin Gastroenterol Hepatol. 18:2752–2759.e2. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
3	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA și Jemal A: Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 68:394–424. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
4	Zhou X, Qian H, Zhang D și Zeng L: Consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal: O meta-analiză. Medicină (Baltimore). 99:e185752020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
5	Larsson SC, Orsini N și Wolk A: Consumul de carne procesată și riscul de cancer de stomac: O meta-analiză. J Natl Cancer Inst. 98:1078–1087. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
6	Sugano K: Efectul eradicării Helicobacter pylori asupra incidenței cancerului gastric: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer gastric. 22:435–445. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
7	Park HK, Lee Y, Kang BW, Kwon KI, Kim JW, Kwon OS, Cobb LK, Campbell NRC, Blakeman DE și Kim CI: Progrese privind reducerea sodiului în Coreea de Sud. BMJ Glob Health. 5:e0020282020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
8	Lee HS, Duffey KJ și Popkin BM: Modele și tendințe privind consumul de sodiu și potasiu în Coreea de Sud. J Hum Hipertens. 27:298–303. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
9	Ford AC, Yuan Y și Moayyedi P: Terapia de eradicare a Helicobacter pylori pentru prevenirea cancerului gastric: revizuire sistematică și meta-analiză. Intestin. 69:2113–2121. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
10	Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, Malfertheiner P, Graham DY, Wong VWS, Wu JCY și colab: Prevalența globală a infecției cu Helicobacter pylori: revizuire sistematică și meta-analiză. Gastroenterologie. 153:420–429. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
11	Hou N, Huo D și Dignam JJ: Prevenirea cancerului colorectal și managementul alimentar. Chin Clin Oncol. 2:132013. PubMed/NCBI
12	Wu X, Shi J, Fang WX, Guo XY, Zhang LY, Liu YP și Li Z: Legumele Allium sunt asociate cu un risc redus de cancer colorectal: Un studiu de caz-control comparat la spital în China. Asia Pac J Clin Oncol. 15:e132–e141. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
13	Li WQ, Zhang JY, Ma JL, Li ZX, Zhang L, Zhang Y, Guo Y, Zhou T, Li JY, Shen L și colab.: Efectele tratamentului cu Helicobacter pylori și suplimentării cu vitamine și usturoi asupra incidenței și mortalității cancerului gastric: Urmărirea unui studiu de intervenție randomizat. BMJ. 366:l50162019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
14	Li Z, Ying X, Shan F și Ji J: Asocierea usturoiului cu infecția cu Helicobacter pylori și riscul de cancer gastric: o revizuire sistematică și meta-analiză. Helicobacter. 23:e125322018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
15	Nicastro HL, Ross SA și Milner JA: Usturoiul și ceapa: proprietățile lor de prevenire a cancerului. Cancer Prev Res (Phila). 8:181–189. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
16	Desai G, Schelske-Santos M, Nazario CM, Rosario-Rosado RV, Mansilla-Rivera I, Ramírez-Marrero F, Nie J, Myneni AA, Zhang ZF, Freudenheim JL și Mu L: Consumul de ceapă și usturoi și cancerul de sân, a studiu caz-control în Puerto Rico. Nutr Cancer. 72:791–800. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
17	Chan JM, Wang F și Holly EA: Consumul de legume și fructe și cancerul pancreatic într-un studiu de caz-control bazat pe populație în zona golfului San Francisco. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 14:2093–2097. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
18	Takezaki T, Gao CM, Wu JZ, Ding JH, Liu YT, Zhang Y, Li SP, Su P, Liu TK și Tajima K: factori de protecție dietetic și de risc pentru cancerele esofagiene și de stomac într-o zonă cu epidemie scăzută pentru cancerul de stomac în Provincia Jiangsu, China: Comparație cu cei dintr-o zonă cu epidemie ridicată. Jpn J Cancer Res. 92:1157–1165. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
19	You WC, Chang YS, Heinrich J, Ma JL, Liu WD, Zhang L, Brown LM, Yang CS, Gail MH, Fraumeni JF Jr și Xu GW: Un studiu de intervenție pentru a inhiba progresia leziunilor gastrice precanceroase: Conformitate, micronutrienți serici și nivelurile de S-alil cisteină și toxicitatea. Eur J Cancer Prev. 10:257–263. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
20	Wang HR, Pan YM și Zhang L: Mecanism pentru alicină pentru a sensibiliza celulele canceroase gastrice la chimioterapie. World Chinese J Digestol. 27:1248–1255. 2019. Vezi articolul : Google Scholar
21	Wu S și Li Z: Efectul alicinei asupra proliferării și apoptozei celulelor canceroase gastrice SGC-7901 prin inhibarea autofagiei reticulului endoplasmatic. Farmacia Antitumorală. 9:226–230. 2019.
22	Arreola R, Quintero-Fabián S, López-Roa RI, Flores-Gutiérrez EO, Reyes-Grajeda JP, Carrera-Quintanar L și Ortuño-Sahagún D: Imunomodularea și efectele antiinflamatorii ale compușilor de usturoi. J Immunol Res. 2015:4016302015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
23	Yu CS, Huang AC, Lai KC, Huang YP, Lin MW, Yang JS și Chung JG: Trisulfura de dialil induce apoptoza în celulele cancerului colorectal primar uman. Oncol Rep. 28:949–954. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
24	Zhu B, Zou L, Qi L, Zhong R și Miao X: Legumele Allium și suplimentele de usturoi nu reduc riscul de cancer colorectal, pe baza meta-analizei studiilor prospective. Clin Gastroenterol Hepatol. 12:1991.2001.e1-4; testul e121. 2014. PubMed/NCBI
25	Turati F, Guercio V, Pelucchi C, La Vecchia C și Galeone C: Cancerul colorectal și polipii adenomatoși în relație cu consumul de legume allium: O meta-analiză a studiilor observaționale. Mol Nutr Food Res. 58:1907–1914. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
26	Kodali RT și Eslick GD: Meta-analiză: Consumul de usturoi reduce riscul de cancer gastric? Nutr Cancer. 67:1–11. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
27	Hu JY, Hu YW, Zhou JJ, Zhang MW, Li D și Zheng S: Consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal: O meta-analiză actualizată a studiilor prospective. World J Gastroenterol. 20:15413–15422. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
28	Fleischauer AT, Poole C și Arab L: Consumul de usturoi și prevenirea cancerului: Meta-analize ale cancerelor colorectale și stomacale. Am J Clin Nutr. 72:1047–1052. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
29	Chiavarini M, Minelli L și Fabiani R: Consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal la om: O revizuire sistematică și meta-analiză. Sănătate Publică Nutr. 19:308–317. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
30	Turati F, Pelucchi C, Guercio V, La Vecchia C și Galeone C: Aportul de legume Allium și cancerul gastric: Un studiu caz-control și meta-analiză. Mol Nutr Food Res. 59:171–179. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
31	Meng S, Zhang X, Giovannucci EL, Ma J, Fuchs CS și Cho E: Nicio asociere între consumul de usturoi și riscul de cancer colorectal. Epidemiol de cancer. 37:152–155. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
32	Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, Savovic J, Schulz KF, Weeks L, Sterne JAC și colab: Instrumentul de colaborare Cochrane pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate. BMJ. 343:d59282011. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
33	Stang A: Evaluarea critică a scalei Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize. Eur J Epidemiol. 25:603–605. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
34	De Stefani E, Correa P, Boffetta P, Ronco A, Brennan P, Deneo-Pellegrini H și Mendilaharsu M: Alimente vegetale și risc de cancer gastric: Un studiu caz-control în Uruguay. Eur J Cancer Prev. 10:357–364. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
35	Setiawan VW, Yu GP, Lu QY, Lu ML, Yu SZ, Mu L, Zhang JG, Kurtz RC, Cai L, Hsieh CC și Zhang ZF: Legumele Allium și riscul de cancer de stomac în China. Asian Pac J Cancer Prev. 6:387–395. 2005. PubMed/NCBI
36	Dorant E, van den Brandt PA, Goldbohm RA și Sturmans F: Consumul de ceapă și un risc redus de carcinom de stomac. Gastroenterologie. 110:12–20. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
37	Muñoz N, Plummer M, Vivas J, Moreno V, De Sanjosé S, Lopez G și Oliver W: Un studiu caz-control al cancerului gastric în Venezuela. Int J Cancer. 93:417–423. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
38	You WC, Blot WJ, Chang YS, Ershow A, Yang ZT, An A, Henderson BE, Fraumeni JF Jr și Wang TG: legume Allium și risc redus de cancer de stomac. J Natl Cancer Inst. 81:162–164. 1989. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
39	Kim H, Keum N, Giovannucci EL, Fuchs CS și Bao Y: Consumul de usturoi și riscul de cancer gastric: rezultate din două studii de cohortă prospective mari din SUA. Int J Cancer. 143:1047–1053. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
40	Gao CM, Takezaki T, Ding JH, Li MS și Tajima K: Efectul protector al legumelor allium împotriva cancerului esofagian și de stomac: un studiu de caz simultan al unei zone cu epidemie ridicată din provincia Jiangsu, China. Jpn J Cancer Res. 90:614–621. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
41	Pourfarzi F, Whelan A, Kaldor J și Malekzadeh R: Rolul dietei și al altor factori de mediu în cauzarea cancerului gastric în Iran – Un studiu bazat pe populație. Int J Cancer. 125:1953–1960. 2009. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
42	Dorant E, van den Brandt PA și Goldbohm RA: Un studiu de cohortă prospectiv privind relația dintre consumul de ceapă și praz, utilizarea suplimentelor de usturoi și riscul de carcinom colorectal în Țările de Jos. Carcinogeneza. 17:477–484. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
43	Wang W, Dong Z, Zhang X, Li W, Li P și Chen X: Dieta și riscul de cancer colorectal sporadic în China: un studiu caz-control. Iran J Sănătate Publică. 47:1327–1335. 2018. PubMed/NCBI
44	Levi F, Pasche C, La Vecchia C, Lucchini F și Franceschi S: Grupe de alimente și risc de cancer colorectal. Br J Cancer. 79:1283–1287. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
45	Steinmetz KA, Kushi LH, Bostick RM, Folsom AR și Potter JD: Legume, fructe și cancer de colon în studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Am J Epidemiol. 139:1–15. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
46	Franceschi S, Parpinel M, La Vecchia C, Favero A, Talamini R și Negri E: Rolul diferitelor tipuri de legume și fructe în prevenirea cancerului de colon, rect și sân. Epidemiologie. 9:338–341. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
47	Yuan P, Lin L, Zheng K, Wang W, Wu S, Huang L, Wu B, Chen T, Li X și Cai L: Factori de risc pentru cancerul gastric și nivelurile serologice aferente în Fujian, China: caz-control la spital studiu. BMJ Open. 10:e0423412020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
48	Galeone C, Pelucchi C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Giacosa A și La Vecchia C: Consumul de ceapă și usturoi și cancer uman. Am J Clin Nutr. 84:1027–1032. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
49	Witte JS, Longnecker MP, Bird CL, Lee ER, Frankl HD și Haile RW: Relația dintre consumul de legume, fructe și cereale cu polipii adenomatoși colorectali. Am J Epidemiol. 144:1015–1025. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
50	Annema N, Heyworth JS, McNaughton SA, Iacopetta B și Fritschi L: Consumul de fructe și legume și riscul de cancer de colon proximal, de colon distal și rectal într-un studiu caz-control în Australia de Vest. J Am Dieta Asoc. 111:1479–1490. 2011. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
51	Myneni AA, Chang SC, Niu R, Liu L, Swanson MK, Li J, Su J, Giovino GA, Yu S, Zhang ZF și Mu L: Consumul de usturoi crud și cancerul pulmonar la o populație chineză. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 25:624–633. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
52	Shi X, Lv Y, Mao C, Yuan J, Yin Z, Gao X și Zhang Z: Consumul de usturoi și mortalitatea de toate cauzele în rândul persoanelor în vârstă din China: Un studiu de cohortă bazat pe populație. Nutrienți. 11:15042019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
53	Powell JT și Sweeting MJ: studii retrospective. Eur J Vasc Endovasc Surg. 50:6752015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
54	Yin X, Zhang R, Feng C, Zhang J, Liu D, Xu K, Wang X, Zhang S, Li Z, Liu X și Ma H: disulfura de dialil induce stoparea G2/M și promovează apoptoza prin p53/p21 și MEK -Căile ERK în carcinomul esofagian uman cu celule scuamoase. Oncol Rep. 32:1748–1756. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
55	Choi YH: Trisulfura de dialil induce apoptoza și stoparea mitotică în celulele de carcinom gastric uman AGS prin activarea mediată de specii reactive de oxigen a protein kinazei activate de AMP. Biomed Pharmacother. 94:63–71. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
56	Xiao D, Pinto JT, Gundersen GG și Weinstein IB: Efectele unei serii de compuși organosulfurați asupra stopării mitotice și inducerii apoptozei în celulele canceroase de colon. Mol Cancer Ther. 4:1388–1398. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
57	Shang A, Cao SY, Xu XY, Gan RY, Tang GY, Corke H, Mavumengwana V și Li HB: Compuși bioactivi și funcții biologice ale usturoiului ( Allium sativum L.). Alimente. 8:2462019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
58	Yin X, Zhang J, Li X, Liu D, Feng C, Liang R, Zhuang K, Cai C, Xue X, Jing F și colab.: DADS suprimă tumorile xenogrefei esofagiene umane prin RAF/MEK/ERK și căi dependente de mitocondrii . Int J Mol Sci. 15:12422–12441. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
59	Zhang W, Ha M, Gong Y, Xu Y, Dong N și Yuan Y: Alicina induce apoptoza în celulele canceroase gastrice prin activarea ambelor căi extrinseci și intrinseci. Oncol Rep. 24:1585–1592. 2010. PubMed/NCBI
60	Zhang X, Zhu Y, Duan W, Feng C și He X: Alicina induce apoptoza liniei celulare de carcinom gastric uman MGC-803 prin calea de semnalizare protein kinaza/caspaza-3 activată de mitogen p38. Mol Med Rep. 11:2755–2760. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
61	Park SY, Cho SJ, Kwon HC, Lee KR, Rhee DK și Pyo S: Moartea celulară independentă de caspază de către alicină în celulele carcinomului epitelial uman: Implicarea PKA. Rac Lett. 224:123–132. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
62	Xiao D, Pinto JT, Soh JW, Deguchi A, Gundersen GG, Palazzo AF, Yoon JT, Shirin H și Weinstein IB: Inducerea apoptozei de către compusul derivat din usturoi S-alilmercaptocisteină (SAMC) este asociată cu depolimerizarea microtubulilor și c- Jun NH(2)-activarea kinazei 1 terminale. Cancer Res. 63:6825–6837. 2003. PubMed/NCBI
63	Jiang X, Zhu X, Huang W, Xu H, Zhao Z, Li S, Li S, Cai J și Cao J: compusul organosulfurat derivat din usturoi exercită eficacitate antitumorală prin activarea căii MAPK și modularea citokinelor în tumora SGC-7901. purtător de șoareci. Int Imunofarmacol. 48:135–145. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
64	Zhu X, Jiang X, Li A, Sun Y, Liu Y, Sun X, Feng X, Li S și Zhao Z: S-alilmercaptocisteina suprimă creșterea xenogrefelor de cancer gastric uman prin inducerea apoptozei și reglarea MAPK și PI3K/Akt căi de semnalizare. Biochem Biophys Res Commun. 491:821–826. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
65	Yan JY, Tian FM, Hu WN, Zhang JH, Cai HF și Li N: Apoptoza celulelor umane de cancer gastric linia SGC 7901 indusă de compusul S-alilmercaptocisteină (SAMC) derivat din usturoi. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 17:745–751. 2013. PubMed/NCBI
66	Li X, Ni J, Tang Y, Wang X, Tang H, Li H, Zhang S și Shen X: alicina inhibă tumorigeneza colorectală la șoarece prin suprimarea activării căii de semnalizare STAT3. Nat Prod Res. 33:2722–2725. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
67	Bat-Chen W, Golan T, Peri I, Ludmer Z și Schwartz B: Alicina purificată din căței de usturoi proaspeți induce apoptoza în celulele canceroase de colon prin Nrf2. Nutr Cancer. 62:947–957. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
68	Yin X, Feng C, Han L, Ma Y, Jiao Y, Wang J, Jia L, Jing F, Gao X, Zhang Y și Zhang J: Disulfura de dialil inhibă metastaza celulelor de tip II adenocarcinomului esofag-gastric prin intermediul NF- Căile de semnalizare κB și PI3K/AKT in vitro . Oncol Rep. 39:784–794. 2018. PubMed/NCBI

Terapia cu vâsc în carcinomul gastric si colorectal

feb.1

Calitatea vieții, modularea imună și siguranța terapiei adjuvante cu vâsc la pacienții cu cancer gastric – un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Calitatea vieții, modularea imună și siguranța terapiei adjuvante cu vâsc la pacienții cu cancer gastric – un studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat

Kim şi colab. 2012 [ 87 ]

Pacienți și metodologie

Acest studiu pilot prospectiv, randomizat, controlat și-a propus să determine dacă terapia aditivă cu vâsc poate îmbunătăți calitatea vieții și capacitatea de imunomodulare a pacienților cu cancer gastric și dacă este sigură. A fost efectuat pe 32 de pacienți coreeni rezecati în stadiul Ib sau II care au primit chimioterapie postoperatorie cu capecitabină (promedicament 5-FU oral) și au fost randomizați 1:1.

Un grup a primit abnobaVISCUM Quercus în plus față de chimioterapie, celălalt grup numai chimioterapie. Terapia cu vâsc a început în a șaptea zi postoperator; extractul a fost injectat subcutanat de trei ori pe săptămână în doze crescătoare începând de la 0,01 mg până la 20 mg. Durata tratamentului a fost de 24 de săptămâni.

Calitatea vieții a fost evaluată la momentul inițial și la 8, 16 și 24 de săptămâni mai târziu, folosind modulul de cancer gastric EORTC QLQ-C30 și STO22 al EORTC în versiunea coreeană validată. Concomitent au fost înregistrate hemoleucograme diferențiale, teste ale funcției hepatice și diferite niveluri de citokine (TNF-alfa, IL-2, CD16 ⁺ /CD56 ⁺ și CD19 ⁺ limfocite).

rezultate

Starea generală de sănătate sa îmbunătățit semnificativ în grupul de tratament (p < 0,01). Numărul de leucocite și eozinofile (p ≤ 0,01) a crescut, de asemenea, semnificativ în grupul de tratament comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate diferențe semnificative în nivelurile de citokine (limfocite TNF-alfa, IL-2, CD16 ⁺ -/CD56 ⁺ – și CD19 ⁺ ).

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc s-au plâns de diaree mult mai puțin frecvent decât în grupul de control (7% față de 50%, p = 0,014).

Terapia cu vâsc a fost bine tolerată în toate cazurile.

Concluzie

Tratamentul suplimentar cu extracte de vâsc este sigur și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții. În plus, numărul de leucocite și eozinofile crește în timpul tratamentului suplimentar cu vâsc.

Este de remarcat faptul că diareea severă, care apare frecvent ca efect secundar gastrointestinal al capecitabinei, a fost aproape inexistentă în grupul de tratament al acestui studiu.

Terapia cu vâsc în carcinomul colorectal

Eficacitatea și siguranța terapiei postoperatorii cu vâsc la pacienții cu cancer colorectal primar non-metastatic – un studiu de cohortă epidemiologic, multicentric, comparativ

Ultima actualizare: 11 iunie 2020/AB

Eficacitatea și siguranța terapiei postoperatorii cu vâsc la pacienții cu cancer colorectal primar non-metastatic – un studiu de cohortă epidemiologic, multicentric, comparativ

Friedel şi colab. 2009, Zänker et al. 2012, Bock et al. 2014 [ 42 , 103 , 104 ]

Acestea sunt trei publicații ale unui studiu care a fost publicat sub diferite aspecte în mai multe reviste științifice.

Pacienți și metodologie

În acest studiu multicentric, controlat, retrospectiv, de cohortă epidemiologică, realizat conform ghidurilor GEP (Good Epidemiological Practice), a fost examinată eficacitatea terapiei cu vâsc. Au fost incluși 804 pacienți cu carcinom colorectal primar, nemetastatic, din stadiile I până la III UICC din diferite centre din Germania și Elveția. Au fost examinate frecvența efectelor secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie și persistența simptomelor legate de boală și terapie în grupul de terapie cu vâsc comparativ cu grupul de control. Au fost înregistrate, de asemenea, indicele Karnofsky, durata spitalizării în timpul perioadei de observație și supraviețuirea fără tumori (DFS).

429 de pacienți au primit extractul de vâsc Iscador M sau Qu sc ca parte a terapiei de susținere pe termen lung după operație de două până la trei ori pe săptămână, în plus față de chimioterapia și/sau radioterapie convențională sau în îngrijirea postoperatorie oncologică.

Din analiza per-protocol din lotul verum, a fost evaluat și un subgrup de 106 pacienți care au primit un extract din vâsc de stejar. Cei 375 de pacienți din grupul de control au fost tratați numai cu terapii convenționale sau au primit doar îngrijiri de urmărire fără alte medicamente.

Perioada mediană de observare a fost de 58 de luni în grupul de terapie cu vâsc și de 51 de luni în grupul de control. Durata medie a terapiei cu vâsc a fost de 53 de luni.

Într-o a doua analiză, au fost selectați pacienți din grupul de studiu care au dezvoltat sindromul de oboseală asociat tumorii la începutul studiului. Au fost incluși 143 de pacienți fără și 181 cu terapie aditivă cu vâsc.

rezultate

Pacienții din grupul de terapie cu vâsc au prezentat semnificativ mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie și/sau radioterapie decât grupul de control: doar aproximativ 19% dintre pacienții din grupul de vâsc au dezvoltat aceste efecte secundare, în timp ce în grupul de control acestea au apărut la aproape 50 de pacienți. procent din pacienti *in interior in sus.

Analiza subgrupului a 106 pacienți a arătat o diferență și mai mare. Doar 7,5% din grupul Iscador Qu au dezvoltat aceste efecte secundare cauzate de chimioterapie/radioterapie, comparativ cu aproape 50% din grupul de control.

Pacienții cu terapie suplimentară cu vâsc au dezvoltat, de asemenea, mai puține simptome legate de boală și terapie, cum ar fi greață sau vărsături, pierderea poftei de mâncare, depresie, oboseală, iritabilitate sau epuizare, tulburări de somn, mucozită sau reacții cutanate. Indicele Karnofsky sa îmbunătățit semnificativ și în grupul de terapie cu vâsc (p < 0,001). Performanța pacienților din grupul de terapie cu vâsc a crescut continuu și semnificativ la 86,8% în timpul primului ciclu de chimioterapie și chiar a crescut la 93,7% după chimioterapie. În schimb, grupul de control a arătat o scădere ușoară a performanței după primul ciclu de terapie, care apoi aproape a revenit la valoarea inițială de 84,6 la sută după terapie.

Cu o medie de 35,5 zile, durata șederii în spital a fost, de asemenea, semnificativ mai scurtă în grupul de terapie cu vâsc (p = 0,015) decât în grupul de control, care a stat în spital pentru o medie de 41,2 zile.

În plus, a fost observat un beneficiu în supraviețuirea fără tumori (DFS). Rata de risc relativ ajustată (raportul de risc ajustat, HR) pentru DFS în grupul de terapie cu vâsc a fost de 0,68 (0,51-0,92, p = 0,013), ceea ce corespunde unei reduceri semnificative a riscului relativ estimat cu aproximativ 32% și corespunde cu o reducere a ratei de recurență cu aproximativ o treime.

Pentru a testa siguranța terapiei, au fost evaluate efectele medicamentoase nedorite cauzate de terapia cu vâsc. Zece pacienți (2,3%) au reacționat cu reacții adverse sistemice, cum ar fi amețeli, epuizare, depresie, tinitus, greață, febră ușoară sau mâncărime. Toate efectele secundare au fost ușoare până la moderate (gradul 1-2 OMS/CTC). Cinci pacienți au întrerupt tratamentul prematur din cauza acestor reacții adverse. Un pacient a prezentat o reacție alergică acută.

Reacții locale precum indurații, eritem, mâncărime sau edem în jurul locului de puncție au apărut la 100 de pacienți (23,3%), care au fost întotdeauna ușoare până la moderate și apoi s-au diminuat complet. Reacții adverse care pun viața în pericol nu au apărut.

Din cei 143 de pacienți care nu au primit terapie cu vâsc, 86 sufereau încă de sindromul de oboseală asociat tumorii la sfârșitul observației. În schimb, din cei 181 de pacienți care au primit terapie cu vâsc, doar 16 pacienți mai prezentau aceste simptome la sfârșitul observației.

Concluzie

Rezultatele acestor studii arată că terapia cu vâsc pe lângă tratamentul oncologic de bază convențional poate reduce semnificativ efectele secundare cauzate de aceste terapii și poate contribui la prelungirea timpului de supraviețuire. În plus, terapia cu vâsc este o măsură potrivită pentru a reduce sindromul de oboseală asociat tumorii.

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

aug.28

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7.

doi: 10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor

Note despre articol

Informații privind drepturile de autor și licență

Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura (Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separată figura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabelTabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor [ 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC [ 92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.	Proiectarea studiului și populația	Criterii de includere	Intervenții combinate / medicamente	Principalele descoperiri
			Grupuri de comparație	Estimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014	Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011	Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984	DM2 și subiecți fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015	Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012	Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139	Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011	Metaanaliza. 108161 pacienți DM2	Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015	Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2	Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2	Utilizator Metformin vs user sulfonilureice	HR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015	Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2	Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013	Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837	Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insulinici	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012	Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	Bărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013	Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHA	Utilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populație	Utilizator Biguanide vs non-diabetic	HR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018	Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2	DM2 și fără antecedente de cancer sau metformină	Utilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizator	Toată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017	Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortă	Studii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2	Metformin utilizator vs neutilizator	Adenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016	ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecați	Pacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopie	Metformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 an	Adenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016	Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metformină	Pacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabetice	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020	Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992	DM2 pacienți cu cancer gastric	Metformin utilizator vs neutilizator	SIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012	Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2	DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabetice	Utilizator Metformin vs user sulfonilureice	HR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014	Retrospective cohort study. 39978 DM2 patients	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user and non-insulin user vs nonuser	HR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019	Prospective Cohort study. 7266 DM2	DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GC	Metformin user vs nonuser	HR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014	Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureas	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user vs sulfonylurea user	HR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017	Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHA	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user vs nonuser	HR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019	Prospective Cohort study. 544130 DM2 patients	Diabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomy	Metformin user vs nonuser	Non-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020	Meta-analysis. 11 cohort studies	Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk	Metformin user vs nonuser	HR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017	Meta-analysis. 7 Cohort studies. n = 591077	Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk	Metformin user vs nonuser	HR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009	Retrospective cohort study. n = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulin	DM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residents	Metformin vs Sulfonylurea. Metformin vs Insulin	HR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009	Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulină	Subiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012	Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuri	Pacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfoniluree	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013	Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636	Pacienți cu DM2 în tratament	Metformin utilizator vs neutilizator	SRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010	Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359	Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoase	Metformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulină	SAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010	Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86	Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoase	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017	Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882	DM2 expus la metformină sau biguanidă	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013	Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594	Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi [ 94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metformină ( P = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice [ 95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii [ 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.	Proiectarea studiului și populația	Criterii de includere	Intervenții combinate / medicamente	Principalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016	Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRC	Pacienți cu CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013	Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect local	Adenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgie	Metformin utilizator vs neutilizator	pCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016	Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRC	Pacienți refractari cu CRC	Metformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m ² pe saptamana	PFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021	Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractară	Pacienți refractari cu CRC	Metformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m ² D1, D8, la fiecare 21 de zile	PFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018	Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRC	Pacienți în stadiu III CRC	FOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe zi	Neuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016	Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabetic	Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018	Cohorta retrospectivă. 371 Pacienti	Pacienți cu stadiul I-III GC	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019	Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GC	Pacienți cu sân, CRC, plămâni și GC	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019	Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabetic	Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012	Cohorta retrospectivă. n = 302	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 980	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 237	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreean	Utilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizator	HR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016	Studiu prospectiv de cohortă n = 44	Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 3393	Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populație	Utilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizator	HR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017	Cohorta prospectivă. n = 764	DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectată	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013	Cohorta retrospectivă. n = 516	Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediul	Utilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizator	HR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 183	Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreean	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015	RCT, n = 121	Local avansat și metastatic. Multicentric. Olanda	Gemcitabină-everolimus (1000 mg / m ² D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)	HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016	RCT. n = 60	Metastatic. Centru unic. Italiană	PEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m ² D1,14- 30 mg / m ² D1,14-2500 mg / m ² D1-28 – 800 mg / m ² D1-14) +/- metformină 2000 mg / zi	HR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017	Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017	Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018	Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015	Faza II cu un singur braț. n = 20	Local avansat sau metastatic. 2 ^nd linie de tratament. Centru unic. brazilian	Paclitaxel (80 mg / m ² D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / zi	DCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018	Cohorta retrospectivă. n = 445	Local avansat sau metastatic. Multicentric. Italiană	Fără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011	Cohorta retrospectivă. n = 53	DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. Taiwanez	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016	Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452	Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 250	DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină [ 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- ^lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri [ 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică [ 129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni [ 130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici [ 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

Test de proteină acidă imunosupresivă serică preoperatorie (IAP) pentru prognosticul cancerului gastric: un studiu statistic al nivelului pragului și evaluarea efectului modificatorului de răspuns biologic PSK

ian.13

1992; 22 (6): 530-6.

Sakamoto J ¹ , Koike A , Saji S , Teramukai S , Ohashi Y , Nakazato H.

Informatia autorului

1: Departamentul de Chirurgie Gastroenterologică, Centrul de Cancer Aichi, Nagoya, Japonia.

Abstract

Valoarea prognostică a proteinei acide imunosupresive (IAP), care este cunoscută pentru a suprima diferite răspunsuri imune la pacienții cu cancer, a fost studiată într-un studiu prospectiv randomizat la pacienți cu cancer gastric avansat, conceput pentru a evalua efectul PSK, un fel de modificator de răspuns biologic. cu polizaharide legate de proteine. Nivelurile IAP serice preoperatorii au fost determinate la 228 de pacienți care au primit rezecție gastrică radicală și teste efectuate într-un laborator prin metoda imunodifuziei radiale unice (SRID). Toți pacienții au fost urmăriți timp de 24 de luni sau mai mult. A existat o diferență semnificativă generală în timpul de supraviețuire fără boală în favoarea grupului tratat cu PSK comparativ cu grupul de control. Valorile IAP preoperatorii au fost puternic asociate cu timpul de supraviețuire fără boală. Analiza statistică pentru a defini un nivel de reducere corespunzător pentru IAP a fost efectuată folosind modelul de riscuri proporționale Cox. Cea mai semnificativă diferență a fost observată la valoarea de prag de 580 micrograme / ml, raportul de pericol fiind 2,13 cu un interval de încredere de 95% [1,17, 3,88] (P = 0,013). Pacienții din grupul tratat cu PSK cu un IAP preoperator mai mic de 580 micrograme / ml au prezentat o supraviețuire îmbunătățită fără boală (P = 0.029), cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență semnificativă între cele două grupuri atunci când PIA preoperator a depășit nivelul pragului. Din aceste rezultate, 580 micrograme / ml este postulat ca fiind cea mai potrivită valoare de prag pentru a prezice prognosticul pacienților cu cancer gastric avansat și se sugerează că PSK ar fi cel mai eficient la pacienții al căror nivel preoperator de IAP este mai mic decât nivelul pragului.

PMID:: 1472793
DOI:: 10.1007 / bf00308899

Imunomodulare prin polizaharide PSK administrate oral la pacienții cu cancer gastro-intestinal

ian.13

1992; 4 (2): 117-28.

Nio Y ¹ , Tsubono M , Tseng CC , Morimoto H , Kawabata K , Masai Y , Shiraishi T , Imai S , Ohgaki K , Tobe T.

Informatia autorului

1: Primul departament de chirurgie, Facultatea de Medicină a Universității Kyoto, Japonia.

Abstract

Studiul de față a fost conceput pentru a evalua efectele polizaharidului K legat de proteine PSK asupra stării imunologice a pacienților cu cancer gastro-intestinal. Douăzeci și nouă de pacienți cu cancer gastric și 18 colorectal au fost repartizați aleatoriu fie la grupul de control, fie la grupul PSK. Pacienților din grupul PSK li s-a administrat oral 3,0 g de PSK înainte de operație, zilnic . Pacienții din grupul de control nu au primit PSK. Datele limfocitelor din sângele periferic (PBL) au fost comparate înainte și după administrarea PSK, iar cele ale limfocitelor nodulare regionale (RNL) au fost comparate între control și grupul PSK. Rezultatele indică faptul că efectele PSK au fost influențate semnificativ de durata administrării, dar nu de frecvența de administrare. La pacienții aparținând grupului PSK pe termen scurt (administrare mai mică de 14 zile), răspunsul PBL la PSK și Con A devine semnificativ mai puternic în comparație cu administrarea de PSK, în timp ce citotoxicitatea împotriva K562 și KATO-3, și proporția de celule CD16 + a crescut semnificativ la acei pacienți aparținând grupului PSK pe termen lung (mai mare sau egal cu 14 zile). În plus, proporția de celule T CD9 + 11b + supresoare a scăzut în RNL a grupului PSK pe termen scurt, în timp ce proporția de celule T CD4 + Leu8 – ajutatoare în RNL a crescut în grupul PSK pe termen lung. Aceste rezultate sugerează că administrarea orală a PSK conduce la suprimarea celulelor supresoare din RNL. (REZUMAT TRUNCHIAT LA 250 DE CUVINTE).

PMID:: 1622733
DOI:: 10.1007 / bf02171756

[Indexat pentru MEDLINE]

Alternarea imunocimioterapiei carcinomului gastric avansat: o comparație randomizată de carbazilquinonă și PSK la carbazilquinona la pacienții cu rezecție gastrică curativă

ian.13

1991; 3 (4): 287-95.

Kondo T ¹ , Sakamoto J , Nakazato H.

Informatia autorului

1: Spitalul central Tokai, Gifu, Japonia.

Abstract

Un număr de 103 pacienți cu carcinom gastric avansat au fost randomizați după operația curativă pentru a primi o administrare alternativă de carbazilchinonă (CQ) și PSK (Krestin) sau carbazilquinona singure. Fiecare curs de terapii a început la 1 săptămână după operația chirurgicală și programele de terapie au constat din 9 cursuri. În fiecare curs de 6 săptămâni, CQ (2 mg / m2 / săptămână) a fost administrat în ziua 0, 8 și 15. În grupul imunochemoterapie combinată, Polizaharida K PSK a fost administrata oral în doze de 3 g / zi din 3 zile ziua celei de-a treia administrări CQ timp de 4 săptămâni consecutive. Rata de supraviețuire estimată și curba de supraviețuire cumulată au fost comparate utilizând datele până la 7 ani după operație. Nu a existat o diferență semnificativă generală a ratelor de supraviețuire între CQ plus grupul PSK și grupul CQ singur, dar un grup de pacienți a căror boală a fost clasificată ca S1 + S2 (N1-2) a supraviețuit semnificativ mai mult atunci când a fost tratat cu combinația de CQ și PSK. Nici în cazuri mai avansate (mai mare decât S3 sau mai mare decât N3) și nici în cazurile de cancer în stadii incipiente, adăugarea de PSK a furnizat un efect aditiv. Rezultatul favorabil obținut într-un subgrup tratat cu PSK sugerează că utilizarea acestui agent în tratarea cancerului gastric trebuie evaluată cu atenție în ceea ce privește infiltrația serosală și metastaza nodală.

PMID:: 1786194
DOI:: 10.1007 / bf02221321

Studiu de cooperare multi-instituțional al imunochimioterapiei adjuvante în cancerul gastric – rata de supraviețuire de cinci ani

ian.13

1989 Apr; 16 (4 Pt 1): 799-806.

[Articolul în japoneză]

Nakajima T ¹ , Inokuchi K , Hattori T , Inoue K , Taguchi T , Kondou T , Abe O , Kikuchi K , Tanabe T , Ogawa N.

Informatia autorului

1: Divizia de Chirurgie, Spitalul Institutului de Cancer.

Abstract

Grupul de studiu privind imunochimioterapia cancerului gastric, constituit din 412 instituții, a efectuat șase studii independente simultan în perioada 1978-1981. Un total de 4.456 de cazuri au fost supuse studiului, dintre care 826 cazuri (18,5%) au fost excluse din cauza violenței de intrare criterii. Gastrectomia curativă, urmată de o combinație de mitomicină C (MMC), Ftorafur (FT) și Krestin (polizaharida K / PSK) au produs supraviețuiri postoperatorii mai bune decât oricare dintre combinațiile de MMC și FT, sau MMC și PSK (rata de supraviețuire de 5 ani: 71,7% în MMC + FT + PSK, 64,1% în MMC + PSK, și 58,5% în MMC + FT). În subsetul de pacienți cu noduri negative (n (-)) și cu seroză implicată prin examen histologic (ps (+)), o combinație de FT și PSK după gastrectomie părea a fi mai favorabilă pentru supraviețuitorii postoperatorii decât utilizarea unică a fiecărui medicament. Patru combinații medicamentoase de MMC, FT, PSK și Picibanil (OK-432) au avut, de asemenea, un beneficiu clinic în grupul de pacienți cu adenocarcinom slab diferențiat, comparativ cu chimioterapia numai. Aceste rezultate, deși există prejudecăți datorate excluderii 18,5% din cazuri, sugerează unele beneficii clinice PSK în controlul recidivei cancerului după operație. Concluzia ar trebui confirmată printr-un proces detaliat.

PMID:: 2496668

[Indexat pentru MEDLINE]

Un efect al imunochimioterapiei adjuvante folosind PSK Krestina și 5-FU asupra pacienților cu cancer gastric cu intervenție chirurgicală radicală (primul raport) – un studiu controlat aleatoriu de către grupul de studiu cooperativ. Grup de studiu al imuno-chimioterapiei cu polizaharida PSK pentru cancer gastric

ian.13

1989 Aug; 16 (8 Pt 1): 2563-76.

[Articolul în japoneză]

Nakazato H ¹ , Koike A , Ichihashi H , Saji S , Danno M , Ogawa N.

Informatia autorului

1: Departamentul de Chirurgie Gastroenterologică, Centrul de Cancer Aichi.

Abstract

Pentru a evalua eficacitatea polizaharidei K PSK pentru imuno-chimioterapia adjuvantă la pacienții care au suferit gastrectomie radicală, a fost în curs de desfășurare un studiu randomizat controlat în colaborare cu 46 de instituții din districtul Chubu din Japonia. Un număr total de 262 de pacienți au fost înregistrați pentru acest studiu în cei doi ani, din iulie 1985 până în iunie 1987, cu un sistem de înregistrare centralizat și au fost repartizați în grupul 5-FU + PSK (Grup P) și grupul 5-FU singur (Grupul C ) prin metoda de minimizare urmând metoda blocurilor permutate aleatoriu. Între cele două grupuri, parametrii sexului, vârstei, invaziei serozale (S), metastazelor limfatice (N) și combinației de S. Nivelurile de factor N au fost distribuite fără diferențe semnificative. Un tratament cu inducție cu MMC 6 mg / m2 a fost administrat tuturor pacienților în urma gastrectomiei curative și în a șaptea zi postoperatorie. La două săptămâni de la intervenția chirurgicală, Grupul P a primit alternativ 3 grame PSK / zi timp de 4 săptămâni și 5-FU 150 mg / zi timp de 4 săptămâni ca un singur curs și 10 cure. Grupul C a primit 5-FU singur timp de 4 săptămâni folosind un interval de repaus alternativ timp de 4 săptămâni. Deoarece atât studiile experimentale, cât și cele clinice au sugerat că tratamentele alternative utilizând PSK și agenți anticanceri au fost eficiente, tratamentul în acest studiu a alternat PSK și 5-FU. Un studiu final de urmărire va fi finalizat în iunie 1992, când toți pacienții au supraviețuit mai mult de 5 ani după operație. Administrarea a 5-FU a fost finalizată până în ianuarie. 1989, dar PSK a fost administrat grupului P. Perioada cuprinsă între 18 și 42 de luni după intervenția chirurgicală la toți pacienții eligibili (253) la sfârșitul lui decembrie 1988. Curbele de supraviețuire fără boală și curbele de supraviețuire generale ale grupului P au fost semnificativ (p = 0,018 și p = 0,045,) mai bune decât cele ale grupului C.

PMID:: 2505682

[Indexat pentru MEDLINE]

Studiu multi-instituțional asupra imunochimioterapiei adjuvante postoperatorii a cancerului gastric (II)

ian.13

1987 mar; 14 (3 Pt 1): 716-22.

[Articolul în japoneză]

Tamada R , Inokuchi K , Hattori T , Inoue K , Taguchi T , Kondo T , Abe O , Kikuchi K , Tanabe T , Nakajima T , și colab.

Abstract

Un studiu cooperativ multi-instituțional al imunocimioterapiei postoperatorii pentru cancerul gastric a fost studiat folosind polizaharida K PSK și / sau OK-432 combinat cu Tegafur (FT) și / sau MMC. Un total de 3.630 de pacienți gastrectomizați din 412 instituții au fost incluși în studiu folosind 6 protocoale alocate aleatoriu. Cazurile de fond nepărtinitoare au fost analizate prin rate de supraviețuire de 4 ani sau 5 ani (SVR) pentru fiecare protocol. Eficacitatea PSK combinată cu FT a fost observată în toate cazurile de operare curativă macroscopic și în n (-) X ps (+) cazuri (4-y SVR). Combinația dintre MMC, FT și PSK a produs o supraviețuire mai bună decât MMC cu administrarea FT sau PSK în toate cazurile de operație curativă macroscopică (5-y SVR) și în operație non-curativă (4-y SVR). Combinația dintre MMC, FT, PSK și OK-432 a fost eficientă pentru cancerul slab diferențiat (4-y SVR). Imunochemoterapia cu MMC, FT, PSK și OK-432 a fost mai eficientă la pacienții cu test de piele PPD pozitiv preoperator decât la cei cu test de piele PPD negativ. Aceste rezultate au sugerat că imunocimioterapia adjuvantă folosind PSK și / sau OK-432 combinată cu MMC și FT este eficientă pentru supraviețuirea îmbunătățită a pacienților gastrectomizați cu cancer gastric.

PMID:: 3103540

[Indexat pentru MEDLINE]

Rezultate clinice ale unui studiu controlat aleatoriu asupra efectului imunochimioterapiei adjuvante folosind Esquinon și Krestin la pacienții cu cancer gastric cu rezecție curativă. Grupul de studiu de cooperare a imunochimioterapiei canceroase, grupul de oncologie gastrointestinală Tokai

ian.13

1986 Feb; 13 (2): 308-18.

[Articolul în japoneză]

Nakazato H , Ichihashi H , Kondo T.

Abstract

Din iulie 1977, un studiu clinic controlat la 168 de pacienți care au primit o intervenție chirurgicală pentru cancer la stomac și 111 tratate în mod similar pentru cancer colorectal a fost realizat sub forma unui studiu de cooperare care a implicat 22 de instituții. La o săptămână după operație, carboquon (CQ) a fost administrat la o doză de 2 mg / m2 o dată pe săptămână, urmat de polizaharida K PSK în doză de 2 g / m2 în fiecare zi timp de 4 săptămâni. Acest regim a fost repetat de 9 ori timp de 55 de săptămâni. Pentru cancerul de stomac, pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri; Grup A: CQ intermitent, Grupa B: CQ PSK în doze alternative, Grupa C: controale. Pentru cancerul colorectal, pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri; Grupa D: CQ + PSK în doze alternative, Grupa E: controale. Rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de stomac în stadiul III din grupa B a fost mai mare decât cea din grupa A, diferența fiind semnificativă statistic între 20 și 24 de luni după operație. În cazul cancerului colorectal, rata de supraviețuire a pacienților cu duci C în grupa D a fost statistică superioară celei din grupa E. Aceste diferențe au fost mult mai evidente în rândul pacienților care au primit mai mult de 6 cursuri ale regimului.