Arhive etichetă | cancer hepatic

mai multe despre TTF (tumor treating fields)

Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.

Fapte

TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.

studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea

studii clinice TTF

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic
Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic
Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic
Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic
Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic
Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic
Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic
Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic
Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic
Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic
Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic
Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic
Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic

În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3 ] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].

Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].

Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ]., 28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].

Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].

Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].

Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].

Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [ 59 ]. Între timp, inhibarea de către TTFields se corelează negativ cu timpul de dublare a celulelor [ 48 ]. Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor normale și celulelor tumorale reflectate în următoarele patru aspecte:

Proliferarea și moartea celulelor. TTFields inhibă proliferarea celulelor stem neuronale, dar nu a astrocitelor [ 45 ]. În mod similar, TTFields suprimă semnificativ proliferarea tumorii și induce apoptoza atunci când este aplicat pe piele sau pe abdomen [ 50 , 60 ] în timp ce celulele normale sunt neafectate [ 38 , 50 , 60 , 61 ]. Cu toate acestea, celulele normale HaCaT au proliferat ușor după TTFields [ 62 ].

Repararea leziunilor ADN și oprirea ciclului celular. TTFields inhibă celulele tumorale și provoacă leziuni ale ADN-ului [ 62 ], dar nu provoacă rupturi duble catene ale ADN-ului și oprirea ciclului celular în celulele normale [ 57 , 61 ]. Cu toate acestea, studiile arată că TTFields duce la oprirea G2/M în celulele normale IEC6 și celulele tumorale, dar gradul crescut variază cu durata TTFields (0–24 ore/zi) [ 57 ].

Durată. În termen de 12 ore de tratament al TTFields, nu există nicio schimbare semnificativă în celulele normale IEC6. Celulele de apoptoză cresc ușor la 24 de ore, dar sunt mult mai mici decât cele ale celulelor tumorale [ 57 ]. Când TTFields tratează timp de 3-12 ore/zi, inhibarea celulelor normale și a celulelor tumorale este destul de diferită. Cu toate acestea, atunci când durata este mai mare de 24 de ore/zi, gradul de inhibiție diferențială scade [ 45 ].

Permeabilitatea membranei celulare. TTFields crește numărul și diametrul porilor membranei în celulele tumorale, dar nu afectează membranele celulare normale [ 63 ].

Apoptoza

TTFields singure sau combinate cu hipertermie sau medicamente precum Paclitaxel, Sorafenib și MPS1-IN-3 (inhibitorul punctului de control al asamblarii fusului) cresc apoptoza în gliom sau GBM [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 ] . În general, porțiunea de celule de apoptoză variază între liniile celulare, este legată pozitiv de intensitate [ 20 ]. Cu toate acestea, unele studii indică faptul că TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare a câmpului și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ]. Inhibarea autofagiei duce la creșterea apoptozei și la moartea celulelor [ 58 ].

TTField singur sau în combinație cu medicamente (5-Fluorouracil, Paclitaxel) pe diferite tumori, cum ar fi cancerul ovarian [ 37 , 48 ], cancerul de colon [ 30 , 52 , 66 ], melanomul [ 53 , 61 ], MPM [ 28 ] și cancerul de sân [ 33 ] induce și apoptoza. Cu toate acestea, TTFields combinat cu medicamentele nu crește neapărat și sinergic apoptoza. Timidina atenuează apoptoza indusă de TTFields în celulele gliomului [ 62 ]. TTFields restrânge apoptoza indusă de Osimertinib în celulele de adenocarcinom pulmonar și reduce eficacitatea Osimertinib [ 29 ].

Autofagie

Mitoza aberantă, aneuploidia și granularitatea celulară crescută induc adesea autofagie proeminentă [ 67 ]. Monitorizarea microscopică în timp a indexului mitotic, a duratei mitotice și a formării autofagozomului intracelular în timpul TTFields demonstrează că TTFields induce autofagie din cauza mitozei anormale și a stresului reticulului endoplasmatic [ 58 ]. TTFields induce autofagie în glioame sau GBM [ 21 , 55 ], care se manifestă de obicei ca autofagozomi crescuti și flux autofagic, umflarea matricei mitocondriale sau extinderea reticulului endoplasmatic, creșterea expresiei LC3, Atg5, Beclin1 și a altor gene legate de autofagie, [ 2620 ] . , 55]. Kim şi colab. demonstrează că TTFields induce autofagie în GBM prin axa AKT2/miR-29b [ 55 ]. Cu toate acestea, autofagia poate fi un mecanism de protecție pentru celulele tumorale împotriva TTFields [ 58 ]. Eliminarea AMPK sau ATG7 inhibă autofagia indusă de TTFields și are ca rezultat moartea celulelor, sugerând că autofagia indusă de TTFields depinde de activarea AMPK [ 58 ]. Cancerul de colon tratat cu TTFields singur sau în combinație cu 5-Fluorouracil, sau cancerul pancreatic tratat cu TTFields combinat cu hipertermie induce în mod evident autofagia [ 30 , 60 ].

Oprirea ciclului celular

Prin analiza bioinformatică, TTFields afectează procesele legate de mitoză, cum ar fi replicarea ADN-ului și ciclul celular [ 55 , 60 ]. TTFields funcționează în anafaza mitozei. TTFields previne diviziunea celulară prin producerea de intensitate eterogenă la brazda de clivaj a celulelor în diviziune, rezultând apocite [ 66 ]. Giladi şi colab. [ 35 ] demonstrează că proliferarea celulară este inhibată cu expunerea prelungită la câmpurile TTF, iar celulele devin semnificativ mai mari [ 41 ]. Viteza de formare a plăcilor metafazate se menține indiferent dacă se aplică sau nu TTFields. Între timp, odată cu susținerea mitozei, conținutul de ADN crește după expunerea la TTFields, ceea ce demonstrează că TTFields acționează în anafaza mitozei [ 66 ].].

Efectul TTFields depinde de ciclul celular. Aplicarea TTFields în faza G1 nu afectează porțiunea fazei G1; în mod similar, la fel ca în faza M [ 66 ]. Pentru celula de blocare a fazei G1/S, TTFields nu ar putea induce moartea celulei, apoptoza și deteriorarea ADN-ului [ 62 ], ceea ce indică faptul că intrarea în faza G1/S este necesară pentru ca TTFields să inhibe tumorile.

Efectul TTFields are ca rezultat oprirea diferită a ciclului celular. Oprirea G2/M apare adesea în celulele gliomului [ 26 , 55 , 56 ]. Modificările în faza G2/M pot fi legate de durata și frecvența câmpurilor TTF. Jo și colab. [ 57 ] explodează gradientul de timp al TTFields (0, 3, 6, 12, 24 ore/zi). Odată cu prelungirea duratei, celulele normale cu stop G2/M cresc ușor, în timp ce creșterea celulelor gliomului este semnificativă. Cu toate acestea, există o contradicție în alte studii. Nu se găsește nicio diferență în faza G2 atunci când TTFields tratează timp de 5 zile, în timp ce unele studii raportează că faza G2 crește atunci când TTFields tratează la frecvența optimă timp de 72 de ore [ 45]. Fazele G1 și S prezintă tendințe diferite în diferite studii [ 20 , 26 , 45 , 65 ]. TTFields nu are o regularitate aparentă de blocare a ciclului în alte tumori [ 25 , 28 , 35 , 37 , 48 ].

TTFields duce la apoptoză, formarea de fragmente de ADN de dimensiune specifică, care se reflectă în apariția vârfului Sub G1 în ciclul celular. Cu toate acestea, sincronizarea vârfului Sub G1 pare inconsecventă între liniile celulare [ 20 , 21 , 25 ]. Lee şi colab. [ 68 ] detectează modificările genelor legate de ciclu după tratamentul TTFields în celule cu stări diferite de TP53, care au furnizat date de cercetare pentru a elucida mecanismul.

Cu toate acestea, unele studii indică TTFields induce necroză, moarte imunogenă și necroptoză. TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ], dar induce autofagie și necroză [ 20 ]. Celulele canceroase pancreatice tratate cu TTFields timp de 144 de ore nu prezintă apoptoză și necroză, dar apoptoză crescută după TTFields și radioterapie [ 50 ]. TTFields induce eliberarea de ATP prin inducerea autofagiei, ducând la moarte imunogenă [ 52 ]. În plus, necroptoza indusă de TTFields duce, de asemenea, la moartea celulelor [ 20 ].

Studiile in vitro și in vivo au arătat că TTFields cresc moartea celulară prin căi dependente de P53 [ 57 ], creșterea speciilor reactive de oxigen [ 30 ], căi dependente/independente de caspază și căi independente de ^O6 -metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) [ 20 , 41 , 42 ].

Permeabilitatea (membrană nucleară, membrana celulară, permeabilitatea barierei hematoencefalice, anti-angiogeneză) și infiltrarea medicamentului

TTFields provoacă ruptura locală și perforarea învelișului nuclear, care sunt asociate cu ciclul celular. Intrarea în faza S este necesară pentru ca TTFields să inducă ruperea anvelopei nucleare și formarea micronucleului [ 69 , 70 ]. Între timp, întreruperea membranei nucleare, formarea micronucleilor și eliberarea fragmentată a ADN-ului după TTFields activează Caspase1 pentru a scinda GSDMD, care induce piroptoza și distrugerea membranei [ 69 , 70 ].

TTFields îmbunătățește în mod limitat permeabilitatea membranei celulare și este dificil pentru substanțele cu greutate moleculară mai mare să pătrundă în membrana celulară. TTFields provoacă modificări morfologice semnificative în citoplasmă și membrane, inclusiv întreruperea integrității membranei plasmatice și vacuolizare marcată, cu permeabilitate crescută a membranei [ 20 , 55 ]. Studiile anterioare au arătat că expunerea la câmpurile TTF la 4 V/cm și 200 kHz timp de 6-24 ore crește porii membranei în celulele GBM, iar aria porilor membranei este aproximativ dublată (240,6 ± 91,7 nm ² față de 129,8 ± 31,9 nm ²). TTFields crește doar absorbția speciilor cu greutate moleculară relativ mică, cum ar fi dextran-FITC de 4–20 kDa, acid 5-aminolevulinic și etidio D. Cu toate acestea, nu se observă absorbție la speciile cu greutate moleculară relativ mai mare (≥50 kDa) [ 63 ] .

Efectul TTFields asupra permeabilității membranei este reversibil. La douăzeci și patru de ore după terminarea TTFields, numărul și diametrul porilor membranei scad și nu se observă nicio acumulare de 7-aminoactinomicină D în celule, ceea ce indică faptul că integritatea membranei celulare este reparată [ 71 ]. Gera și colab. [ 66 ] demonstrează că TTFiled-urile care au ca rezultat ruperea membranei și vacuolizarea strâns legate de momentul diviziunii celulare, care apare de obicei după formarea plăcii mitotice.

Frecvența TTFields care induce permeabilitatea membranei celulare sau a barierei hematoencefalice nu a fost în concordanță cu frecvența optimă de inhibare. Frecvențele diferite (50-500 kHz) ale câmpurilor TTF au arătat o acumulare intracelulară crescută a 7-aminoactinomicinei D între diferite linii de celule tumorale. În total, TTFields de 100 kHz modifică permeabilitatea barierei hematoencefalice la șobolani și crește concentrația de paclitaxel în GBM. Cu toate acestea, în studiile și aplicațiile clinice actuale, frecvența optimă pentru tratarea GBM este de 200 kHz [ 41 , 42 , 72 ].

Deși TTFields crește permeabilitatea, puține cercetări studiază mecanismul. TTFields induce deschiderea canalului ionic, cum ar fi Cav1.2, prin depolarizare celulară [ 65 , 73 ]. Cu toate acestea, frecvența TTFields a deschiderii porilor membranei este incompatibilă cu deschiderea canalului ionic. Între timp, dimensiunea porilor pe care o provoacă TTFields este diferită de deschiderea canalului ionic [ 63 , 74 ]. Prin urmare, deschiderea canalului ionic pare a fi secundară. Pe baza modelelor bio-electroreologice, modificările induse de TTFields ale tensiunii de forfecare a membranei sau modelele bazate pe electroporare, modificările induse de TTFields în membrana celulară și citoschelet pot clarifica și mai mult mecanismul modificărilor permeabilității [ 73 ].

TTFields deschide, de asemenea, bariera hematoencefalică reversibil, dar relația cu frecvența este neclară. Bariera hemato-encefalică este o structură vitală pentru menținerea stabilității mediului intern al creierului. Chimioterapia pentru tumorile cerebrale este de obicei lipsită de eficacitate, deoarece majoritatea medicamentelor chimioterapeutice sunt greu de pătruns în bariera hemato-encefalică [ 75 ]. Experimentele in vivo arată că Evans Blue, TRITC-dextran și agentul de contrast de rezonanță magnetică Gd-DTPA cresc în creier [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Între timp, experimentele in vitro au arătat că translocarea Claudin-5 și Occludin în celulele endoteliale capilare [ 76 , 79 ]] subliniază că TTFields crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Studiile actuale au arătat că 100 kHz este cea mai bună frecvență pentru deschiderea barierei hematoencefalice la șobolan [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Permeabilitatea este în general cea mai pronunțată la 24 de ore după expunerea la TTFields [ 80 ]. Recuperarea barierei hematoencefalice începe la 48 de ore după terminarea TTFields și este recuperată complet la 96 de ore [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ].

TTFields exercită efecte antiangiogenice și îmbunătățește penetrarea medicamentului. TTFields atenuează formarea tubului [ 26 ] și inhibă angiogeneza prin reglarea în jos a expresiei HIF1α, VEGF [ 47 ] și MMP2 [ 81 ]. În modelul de melanom subcutanat de șoarece, TTFields reduce expresia CD34 și VEGF, posibil normalizarea vasculară și creșterea fluxului sanguin în tumorile solide [ 53 ]. Mai mult, Kim și colab. demonstrează că TTFields facilitează pătrunderea trastuzumab în tumori [ 33 ].

Modularea imunității

Efectele TTFields asupra celulelor imune in vitro. Similar cu efectul pernicios al celulelor tumorale, TTFields inhibă proliferarea celulelor RAW264.7 și T. Cu toate acestea, ei mențin și starea de activare funcțională (modificări morfologice, modificări moleculare, cum ar fi CD107a, PD-1 și factori secretați, cum ar fi speciile reactive de oxigen, NO, IL-1β, TNF-α, IFNγ) [ 82 , 83 ].

Activarea imună a TTFields. TTFields nu numai că afectează ADN-ul, ci modifică și funcțiile reticulului mitocondrial și endoplasmatic, inclusiv transportul de electroni, metabolismul, semnalizarea ionilor și plierea proteinelor [ 68 ]. După aceea, TTFields se ridică la un nou mod de moarte celulară. Voloshin și colab. [ 52 ] demonstrează că TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale (creșterea expresiei HMGB1, eliberarea de ATP, CRT). În continuare, produsul morții imunogene activează celulele dendritice (indicele fagocitar crescut al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă, expresia moleculelor co-stimulatoare cum ar fi MHCII, CD40 și CD80) și induce îmbogățirea leucocitelor CD45+.

TTFields crește infiltrarea celulelor imune. Deși nu se găsește nicio modificare în leucocitele din sângele periferic, se observă creșterea celulelor T CD8 după tratarea TTFields timp de 14 zile [ 41 ]. În modelul tumoral VX2, TTFields inhibă metastaza pulmonară a melanomului. Între timp, parenchimul tumoral și țesutul înconjurător sunt infiltrate cu celule imune, cum ar fi monocite, CD4, CD8 și celule T CD45 +. În plus, printre TIL, celulele T CD4 sunt mai răspândite decât celulele T CD8 [ 84 ]. Rezultatele secvenței unicelulare ale GBM ale lui Chen și colab. [ 69 ] demonstrează în mod constant rolul de modulare imună a TTFields. TTFields crește DC totale și activate (CD80/CD86 +), precoce (CD69+) sau efectoare (CD44+/CD62L−) CD4+CD8+.

Ținte posibile ale TTFields care modulează imunitatea. TP53 poate fi o țintă dependentă a TTFields care reglează sistemul imunitar. Printre genele induse de TTFields implicate în răspunsurile imune și inflamatorii, genele reglate dependente/independente de TP53 au fost identificate prin analiza bioinformatică [ 68 ]. În plus, RhoA este un factor crucial în reglarea diferențierii și funcției leucocitelor. Voloshin și colab. [ 51 ] demonstrează că TTFields activează semnificativ și tranzitoriu semnalizarea RhoA prin reglarea GEF-H1, rezultând reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderență focală în adenocarcinomul pulmonar. Cu toate acestea, nu se observă nicio modificare a celulelor T și a celulelor dendritice.

TTFields conduce la grupuri micronucleare anormale în GBM, adenocarcinom pulmonar și celule canceroase pancreatice, care recrutează cGAS și AIM2 [ 69 ]. În cele din urmă, TTFields crește citokinele proinflamatorii și interferonul de tip I prin calea cGAS-STING sau eliberarea inflamazomului AIM2/caspase1, ducând la activarea imunității adaptive [ 70 ]. Rezultatele secvenței cu o singură celulă indică faptul că o proporție mai mare de monocite care exprimă pDC și T1IRG, celule XCL1/2 + KLRC1 + NK, se găsesc în celulele mononucleare din sângele periferic după câmpurile TTF. TTFields promovează activarea celulelor T, formarea celulelor T de memorie și expansiunea clonală a celulelor T periferice [ 69 ].

TTFields reglează de obicei punctele de control imun. Secvența unicelulară arată că expresia PD-L1, CTLA-4 și TIGIT crește după TTFields, care a oferit o bază teoretică pentru imunoterapie [ 69 ]. În plus, TTFields crește semnificativ CLEC9, IRF8, SMPD3 în cDC și pDC, CD8A, IFNG, GZMB, PRF1, CXCR1, CCL4 în TIL [ 69 ]. Mai mult, experimentul pe animale a demonstrat că TTFields combinate cu terapia anti-PD-1 suprimă eficient tumorile. Cu toate acestea, mecanismul molecular rămâne necunoscut [ 52 ].

TTFfields combinate cu radioterapie

Radioterapia (RT) provoacă leziuni ale ADN-ului, ducând la moartea celulelor prin apoptoză, mitoză, autofagie sau oprirea creșterii [ 85 ]. Indiferent de secvența în care sunt aplicate radiațiile ionizante (IR) și TTFields (TTFields [ 22 , 23 ] sau IR [ 20 , 21 , 24 , 25 ] mai întâi), majoritatea studiilor arată un efect combinat. Când sunt combinate cu TTFields, dozele relativ mari, cum ar fi 4 Gy, 2 Gy sunt mai eficiente decât 2 Gy, 1 Gy [ 22 ]. Mai mult, terapia cu protoni este mai izbitoare decât cu raze X [ 21 ]. Celulele NSCLC sunt mai susceptibile la radiații atunci când sunt expuse la câmpuri TTF înainte de tratamentul IR [ 22]. Administrarea TTFields după 1 oră de RT este mai pronunțată decât cea după 4 ore și 24 de ore de RT [ 24 ]. Există puține studii privind aplicarea combinată a IR și TTFields, concentrându-se în principal pe deteriorarea și repararea ADN-ului [ 25 , 28 , 56 , 86 , 87 ]. Parametrii TTFields combinați cu RT pentru a inhiba tumorile sunt prezentați în Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei, dozei de radiații și ratei dozei, secvenței și efectului radiației combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

TTFfields combinate cu medicamente

Gliom sau glioblastom. TTFields combinate cu medicamente precum Paclitaxel, Mebendazol [ 45 ], Dacarbazine [ 31 ], MPS1-IN-3 [ 49 ] și Sorafenib [ 26 , 32 ] cresc semnificativ sensibilitatea. Starea MGMT este adesea o indicație a utilizării Temozolomidei. Experimentele pe celule primare cu diferite stări MGMT au arătat că Temozolomida și TTFields au doar un efect aditiv (dar o altă linie celulară cu un fenomen de sensibilizare [ 20 ]). Cu toate acestea, statutul MGMT nu afectează eficacitatea TTFields [ 54 ]. În plus, TTFields este sinergic cu medicamentele numai într-un interval de frecvență specific [ 36]. Dexametazona este cel mai frecvent corticosteroid utilizat pentru tratarea edemului la pacienții cu GBM. Linder şi colab. demonstrează că dexametazona limitează eficacitatea radioterapiei, dar nu face nicio diferență în moartea celulelor GBM indusă de TTFields. Mai mult, o analiză retrospectivă arată că dexametazona nu are niciun impact asupra supraviețuirii fără progresie și supraviețuirii globale atunci când este combinată cu terapia TTFields [ 44 ].

Cancer mamar. TTFields combinate cu Doxorubicină, Paclitaxel sau Ciclofosfamidă au efecte sinergice, manifestate ca o scădere a concentrației inhibitorii la jumătate (IC50) și a indicelui de reducere a dozei (DRI), inhibarea proliferării celulare și a formării de colonii și creșterea apoptozei [ 27 , 31 , 33 ] , 36 ]. Pentru celulele tumorale rezistente la medicamente, TTFields combinat cu terapia medicamentoasă îmbunătățește rezistența la medicamente [ 33 ] și are efecte similare asupra celulelor rezistente la medicamente sau sensibile la medicamente [ 27 ]. Continuarea propagării după 24 de ore de tratament cu TTFields combinată cu medicament arată că grupul de monoterapie a proliferat rapid, sugerând că tratamentul combinat poate avea un efect pe termen lung [ 31 ].].

Cancer de plamani. TTFields combinate cu medicamente chimioterapeutice, cum ar fi Cisplatin, Paclitaxel sau Pemetrexed, inhibă semnificativ proliferarea și formarea coloniilor [ 34 ]. Funcția inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic (EGRF) în combinație cu TTFields este controversată. Giladi şi colab. [ 34 ] raportează că Erlotinib combinat cu TTFields inhibă proliferarea tumorii, dar Li și colab. [ 29 ] dovedesc că TTFields atenuează efectul de supresie tumorală al Osimertinib. Karanam și colab. [ 22 ] raportează că TTFields combinat cu Olaparib și IR este mai inhibitor decât terapia combinată cu doi factori.

Alte tumori. MPM [ 28 ], tumorile abdominale precum cancerul de colon [ 30 ], cancerul pancreatic [ 35 ], cancerul hepatic [ 38 ], cancerul ovarian [ 37 ] și cancerul de col uterin [ 38 ], au raportat că TTFields îmbunătățește eficacitatea medicamentului. În plus, funcția TTFields combinată cu hipertermia este controversată [ 36 , 60 , 64 ]. Parametrii inhibării tumorii de către TTFields combinați cu medicamente sunt prezentați în Tabelul 3 .Tabelul 3 Rezumatul frecvenței, intensității, duratei, concentrației medicamentului și efectului medicamentelor combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Mecanismul molecular

TTFields conduce la distribuția anormală a septinelor și blocarea ansamblului tubulinei (Fig. 1B ). Septinele sunt componente integrante ale citoscheletului, adunându-se în oligomeri de ordin superior și polimeri filamentoși asociați cu filamente de actină, microtubuli și membrane celulare. Astfel, Septinele exprimate anormal pot destabiliza genomii [ 88 ]. Gera și colab. [ 66] constată că, după tratamentul TTFields, localizarea Septinei în linia mediană a fusului anafazei și a șanțurilor de diviziune cinetică celulară este semnificativ redusă și dezorganizată, rezultând celule descendențe anormale. Între timp, fusul mitotic este anormal în metafază și telofază, ducând la formarea de celule anormale, cum ar fi apocite și cromozomi anormali, iar numărul de celule în interfază și telofază este redus [ 35 , 48 , 56 ]. În plus, Voloshin, T și colab. [ 51 ] demonstrează că, în ciuda blocării ansamblării proteinelor tubulinei, TTFileds afectează direcționalitatea și polaritatea celulară a tubulinei. Micul GTPase RhoA reglează ansamblul fibrelor de stres și formarea aderenței focale [ 89 ,90 , 91 ]. Întreruperea tubulinei după TTFields activează semnalizarea RhoA prin modularea fosforilării GEF-H1, ducând la reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderențe focale (Fig. 1A, Ae ) [ 48 , 51 ].

figura 1 — **Fig. 1: Modificări ale căii moleculare cauzate de câmpurile TTF pe gliom, GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân Fig. 1A, Glioame și glioblastoame.**

Pe baza analizei bioinformatice, se găsesc numeroase modificări ale expresiei genelor și ale căilor, ceea ce conduce la studiul aprofundat al TTFields. Au fost confirmate PI3K-AKT, MAPK, replicarea ADN-ului, ciclul celular și alte căi.

TTFields încetinește furcile de replicare și a cauzat stres de replicare (Fig. 1C ). După 72 de ore de tratament TTFields, RPA crește și lungimea fibrei ADN scade. TTFields induce stresul de replicare cu reducerea expresiei genelor a regulatorilor cheie în stresul mitotic și de replicare [ 22 ]. ARN-ul în curs de dezvoltare se leagă de catena de ADN șablon în timpul transcripției, formând o structură hibridă ARN-ADN unică numită bucla R [ 92 ]. TTFields a crescut formarea buclei R.

Căile de semnalizare NF-kB, PI3K/AKT și MAPK. TTFields inhibă fosforilarea IκBα și translocarea NF-κB p65, care suprimă MMP2 și MMP9 prin reglarea în jos a semnalizării NF-κB [ 47 ] sau inhibă invazia și migrarea GBM prin tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) (Fig. 1A, Ad, 817 ) [ 817 ] ]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR este implicată în creșterea și supraviețuirea diferitelor tumori [ 93 ]. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR nu este doar o strategie esențială pentru tratarea tumorilor, ci joacă, de asemenea, un rol vital în îmbunătățirea sensibilității celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. TTFields atenuează eficacitatea Osimertinib prin activarea p-AKT și p-FOXO3a și inhibarea translocației nucleare a lui FOXO3a (Fig. 2A, Ad ) [ 29 ]. Cu toate acestea, alte studii au arătat că TTFields îmbunătățește sensibilitatea cancerului de sân la Trastuzumab (Fig. 2B, Ba ) și radiosensibilitatea GBM prin reglarea în jos a p38, p-JNK, p-AKT, p-ERK și p-HER2 (Fig. 2C, Ca) . ) [ 21 , 33 ]. În plus, TTFields activează celulele RAW 264.7 prin activarea căilor de semnalizare MAPK și NF-kB [ 83]. În plus, Shteingauz și colab. [ 58 ] demonstrează că TTFields induce autofagie prin activarea ULK1 într-o manieră dependentă de AMPK, rezultând rezistența TTFields (Fig. 1A. Af ).

figura 2 — **Fig. 2: Modificări ale căii moleculare cauzate de TTFields combinate cu radioterapie sau medicamente în GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân.**

TTFields influențează expresia AKT2, o țintă critică pentru reglarea autofagiei. Kim şi colab. [ 55 ] raportează că după TTFields, complexul Beclin1-Atg14L/Vps34 crește și complexul Beclin1-Bcl-2 scade în celulele gliomului și celulele stem tumorale, ducând la autofagie prin axa AKT2/mTOR/p70S6K. Între timp, TTFields reglează în sus miR-29b-3p, legarea țintită AKT2, rezultând scăderea expresiei AKT2 (Fig. 1A, Aa ).

STAT3, un factor de transcripție citoplasmatic și o moleculă în aval a mTOR, este activat în diferite tipuri de cancer, inclusiv malignități hematologice și tumori solide, pentru a induce proliferarea, invazia, metastaza și angiogeneza [ 94 , 95 ]. TTFields singur, combinat cu Sorafenib sau hipertermia, reglează în jos STAT3 în GBM, rezultând o eficacitate sporită (Fig. 2C, Cb ) [ 32 , 64 ].

TTFields induce interferonul de tip I și citokinele proinflamatorii prin calea cGAS-STING, care poate duce la activarea imună. Calea cGAS-STING este implicată în piroptoză. În caz de infecție, stres celular și leziuni tisulare, calea de semnalizare cGAS-STING detectează deteriorarea ADN-ului și reglează infecția, bolile inflamatorii și imunitatea tumorală [ 96 , 97 , 98 ]. TTFields singure sau în combinație cu radioterapia distrug membrana nucleară și generează micronuclei și rupturi duble ale ADN-ului, care activează calea de semnalizare cGAS-STING pentru a crește expresia factorilor proinflamatori și a interferonului de tip I [ 28 ].]. Între timp, TTFields duce la piroptoză și activarea imună prin intermediul inflamazomului AIM2-Caspase1 care tăie GSDMD și eliberează LDH (Fig. 1A, Ac ) [ 69 ].

TTFields reglează repararea daunelor ADN, rezistența la radiații și la medicamente prin calea Fanconi Anemia-BRCA. Instabilitatea genomică este adesea asociată cu tumorigeneză, iar calea Anemia Fanconi-BRCA este implicată în repararea legăturilor încrucișate intercatenare și a ruperilor ADN dublu catenar prin recombinare omoloagă [ 86 , 87 ]. Efectul TTFields asupra expresiei BCRA1 este controversat. Jeong şi colab. [ 56 ] arată că TTFields crește expresia BRCA1, GADD45, TP53 și FOXO3A și scade expresia proteinei CDC2 și, respectiv, Ciclinei B1, confirmând apariția opririi fazei G2/M (Fig. 1A, Ah) .). Cu toate acestea, TTFields combinat cu IR reglează în jos expresia BRCA1 și reduce repararea ruperilor duble-catenari ale ADN-ului, rezultând sensibilitatea la radiațiile ionizante (Fig. 2A, Ab ) [ 25 ]. De asemenea, TTFields reglează în jos calea Anemia Fanconi-BRCA, promovând chemosensibilitatea în mezoteliom pleural malign (Fig. 2A, Ac ).

În plus, p21 și p27 sunt crescute după TTFields, care activează punctul de control al ciclului celular (Fig. 1D ) [ 28 , 56 ]. TTFields inhibă, de asemenea, angiogeneza prin suprimarea HIF1a și VEGF (Fig. 1A, Ag ) [ 47 ]. TTFields reglează în jos BCL2, reglează PARP și BAX clivate [ 33 ] și induce apoptoza în cancerul de sân, cancerul ovarian și celulele gliom printr-o cale dependentă de caspază (Fig. 1A, Ab ) [ 48 ].

Alte mecanisme arată că TTFields activează canalul ionic Cav1.2 rezultând permeabilitatea [ 65 ] și inhibă ciliogeneza, sporind astfel toxicitatea Temozolomidei (Fig. 2C. Cc ) [ 99 ]. Modificările căii moleculare ale TTFields singure sau în combinație cu alte tratamente sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .

Concluzie și perspective de viitor

TTFields este o terapie tumorală neinvazivă. Experimentele in vitro/vivo și studiile clinice au demonstrat efectele terapeutice ale TTFields singur sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie în diferite tumori [ 8 , 9 , 15 , 17 , 19 , 24 , 31 ]. Pentru prima dată, rezumăm parametrii relevanți ai TTFields utilizați în studiile curente, cum ar fi frecvența, intensitatea, durata. TTFields modifică efectul radioterapiei [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ] și chimioterapiei [ 26 ,27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. Prin urmare, rezumăm regimul combinat al cercetărilor curente, dar este dificil de clarificat cea mai bună schemă de combinație din cauza lipsei cercetărilor adecvate. Nu în ultimul rând, rezumăm mai întâi calea și alternanța moleculară a TTFields.

Studiile TTFields sunt relativ limitate, dar viitorul este luminos. În primul rând, ar trebui să luăm în considerare parametrii legați de TTFields. Mai multe studii ar trebui să se concentreze pe combinarea TTFields și radioterapie sau chimioterapie, clarificând cea mai bună formulă combinată [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 3 , 3 , 3 35 , 36 , 37 , 38]. În plus, TTFields promovează diferite moduri de moarte celulară (Fig. 3A ). TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale, eliberează factori proinflamatori, activează celulele imune și imunitatea adaptivă [ 69 ]. Ca terapie fizică non-invazivă, TTFields joacă un rol esențial în reglarea funcției imune (Fig. 3B ). Combinația sa cu anti-PD-1 inhibă semnificativ tumorile [ 52 ], ceea ce ne atrage să acordăm mai multă atenție combinației dintre TTFields și imunoterapie.

figura 3 — **Fig. 3: TTFields induce moartea celulelor, permeabilitatea și modularea imunității.**

În prezent, deși o mică parte din cercetările fundamentale studiază diferite tumori, cum ar fi cancerul pulmonar [ 25 , 34 , 48 , 52 , 58 ], cancerul de sân [ 1 , 27 , 31 , 36 , 48 ] și cancerul pancreatic [ 50 ] ], se concentrează în principal pe gliom [ 1 , 20 , 57 ] și GBM [ 1 , 36 , 44 , 45 , 47 , 48 , 49 , 51 ,54 , 55 , 56 , 63 ]. În plus, odată cu apariția rezistenței la medicamente sau la radioterapie, rolul TTFields nu este încă concludent. Așteptăm cu nerăbdare aplicarea TTFields în alte celule tumorale sau linii celulare rezistente la medicamente/radio și să clarificăm mecanismul și modificările căilor moleculare.

Efectul anti-mitotic al TTFields a fost descoperit pentru prima dată că inhibă diviziunea și proliferarea celulelor tumorale. Iar cercetările actuale au demonstrat, fără îndoială, că TTFields induce apoptoza [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 , 65 ] și autofagia [ 20 , 21 , 26 , 30 , 55 , 6 , 58 ] în celule. permeabilitatea membranei celulare [ 20 , 55 , 63 , 66 , 69 ., 70 , 71 ], reglarea imună [ 41 , 51 , 52 , 69 , 70 , 82 , 83 ], având ca rezultat distrugerea celulelor tumorale. În cercetarea căii moleculare, TTFields inhibă asamblarea și direcția tubulinei și modifică distribuția Septinei [ 51 , 66 ]. Astfel, stresul de replicare a ADN-ului și deteriorarea crește, activând căile legate de deteriorarea ADN-ului, cum ar fi calea cGAS-STING [ 69 ] și calea anemia Fanconi-BRCA [ 25 , 56 ]]. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulară și promovează sensibilitatea la radiații sau medicamente prin căile de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT [ 21 , 29 , 33 , 47 , 55 , 58 , 81 , 83 , 93 ]. Așteptăm cu nerăbdare analiza bioinformatică, cum ar fi secvența unicelulară, pentru a descoperi noi mecanisme moleculare.

Disponibilitatea datelor

Date disponibile în mod deschis într-un depozit public.

Referințe

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic
Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic
Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic
Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic
Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic
Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic
Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic
Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic
Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic
Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic
Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic
Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic
Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic
Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic
Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele de gliom preclinic. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2753.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Lee WS, Seo SJ, Chung HK, Park JW, Kim JK, Kim EH. Câmpuri de tratare a tumorilor ca sensibilizator al fasciculului de protoni pentru terapia glioblastomului. Am J Cancer Res. 2021;11:4582–94.PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Karanam NK, Ding L, Aroumougame A, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: Implicații pentru terapia cancerului. Transl Res. 2020;217:33–46.Articol PubMed CAS Google Academic
Jo Y, Oh G, Gi Y, Sung H, Joo EB, Lee S și colab. Tratamentul câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF) îmbunătățește apoptoza indusă de radiații în celulele canceroase pancreatice. Int J Radiat Biol. 2020;96:1528–33.Articol PubMed CAS Google Academic
Giladi M, Munster M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Blat R, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat Oncol. 2017;12:206.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Karanam NK, Srinivasan K, Ding L, Sishc B, Saha D, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și capacitatea redusă de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2711.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Jo Y, Kim EH, Sai S, Kim JS, Cho JM, Kim H și colab. Activitatea biologică funcțională a sorafenibului ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii pentru terapia glioblastomului. Int J Mol Sci. 2018;19:3684.
Schneiderman RS, Shmueli E, Kirson ED, Palti Y. TTFields singure și în combinație cu agenți chimioterapeutici reduc în mod eficient viabilitatea subliniilor de celule MDR care supraexprimă transportatorii ABC. BMC Cancer. 2010;10:229.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Mumblat H, Martinez-Conde A, Braten O, Munster M, Dor-On E, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reduc calea Anemia Fanconi-BRCA și măresc eficacitatea chimioterapiei în modelele preclinice de mezoteliom pleural malign. Cancer de plamani. 2021;160:99–110.Articol PubMed CAS Google Academic
Li L, Hu C, Lu C, Zhang K, Han R, Lin C și colab. Câmpurile electrice aplicate suprimă citotoxicitatea indusă de osimertinib prin inhibarea translocației nucleare FOXO3a prin activarea AKT. Carcinogeneza 2020;41:600–10.Articol PubMed CAS Google Academic
Lee YJ, Cho JM, Sai S, Oh JY, Park JA, Oh SJ și colab. 5-fluorouracil ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii în terapia cancerului de colon. cancere. 2019;11:1999.
Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, et al. Eficacitatea și sensibilitatea tratamentului chimioterapeutic sunt crescute de câmpurile electrice alternative adjuvante (TTFields). BMC Med Phys. 2009;9:1.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Kim JY, Jo Y, Oh HK, Kim EH. Sorafenib crește moartea celulară indusă de câmpurile de tratare a tumorii în glioblastom prin inhibarea STAT3. Am J Cancer Res. 2020;10:3475–86.PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Kim JS, Cho JM, Kim H, Jeong YK, Kim JK, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor pot depăși eficient multiplicarea cancerului de sân rezistent la trastuzumab. Am J Cancer Res. 2021;11:3935–45.PubMed PubMed Central Google Academic
Giladi M, Weinberg U, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Voloshin T, et al. Câmpurile electrice alternative (terapie cu câmpuri de tratare a tumorilor) pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului cu chimioterapie în cancerul pulmonar fără celule mici atât in vitro, cât și in vivo. Semin Oncol 2014;41:S35–41.Articol PubMed Google Academic
Giladi M, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Itzhaki A, Mordechovich D și colab. Perturbarea mitotică și clonogenitatea redusă a celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin câmpurile de tratare a tumorilor. Pancreatologie 2014;14:54–63.Articol PubMed Google Academic
Chang E, Pohling C, Beygui N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH și colab. Inhibarea sinergică a proliferării celulelor gliomului de către Withaferin A și câmpurile de tratare a tumorii. J Neurooncol. 2017;134:259–68.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Voloshin T, Munster M, Blatt R, Shteingauz A, Roberts PC, Schmelz EM, et al. Câmpurile electrice alternante (TTFields) în combinație cu paclitaxel sunt eficiente din punct de vedere terapeutic împotriva celulelor canceroase ovariane in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2016;139:2850–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Lei KF, Hsieh SC, Goh A, Kuo RL, Tsang NM. Oprirea proliferării, creșterea selectivității și a chimiosensibilității celulelor canceroase tratate printr-un câmp electric alternativ de intensitate scăzută. Microdispozitive Biomed. 2018;20:90.Articol PubMed CAS Google Academic
Stupp R, Kanner A, Engelhard H, Heidecke V, Taillibert S, Lieberman FS și colab. Un studiu clinic prospectiv, randomizat, deschis, de fază III al NovoTTF-100A versus cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu glioblastom recurent. J Clin Oncol. 2010;28:LBA2007–LBA.Articol Google Academic
Brozova H, Lucas A, Salmaggi A, Vymazal J. BMET-06COMET: un studiu randomizat de fază II al TTFields versus îngrijirea de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu 1-5 metastaze cerebrale – rezultate inițiale de siguranță. Neuro Oncol. 2015;17:v46–v.Articol PubMed Central Google Academic
Wu H, Yang L, Liu H, Zhou D, Chen D, Zheng X și colab. Explorarea eficacității terapiei cu câmp electric tumoral împotriva glioblastomului: un studiu in vivo și in vitro. CNS Neurosci Ther. 2021;27:1587–604.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Wu H, Wang C, Liu J, Zhou D, Chen D, Liu Z și colab. Evaluarea unui sistem de tratament cu câmp electric tumoral într-un model de gliom de șobolan. CNS Neurosci Ther. 2020;26:1168–77.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 2004;64:3288–95.Articol PubMed CAS Google Academic
Linder B, Schiesl A, Voss M, Rodel F, Hehlgans S, Gullulu O, et al. Tratamentul cu dexametazonă limitează eficacitatea radiațiilor, dar nu interferează cu moartea celulelor gliomului indusă de câmpurile de tratare a tumorii. Front Oncol. 2021;11:715031.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Branter J, Estevez-Cebrero M, Diksin M, Griffin M, Castellanos-Uribe M, May S, et al. Expresia la nivelul genomului și efectele anti-proliferative ale terapiei cu câmp electric asupra tumorilor cerebrale la copii și adulți. Int J Mol Sci. 2022;23:1982.
Porat Y, Giladi M, Schneiderman RS, Blat R, Shteingauz A, Zeevi E, et al. Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). J Vis Exp. 2017:55820.
Kim EH, Song HS, Yoo SH, Yoon M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 2016;7:65125–36.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, et al. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci Rep. 2015;5:18046.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Kessler AF, Frombling GE, Gross F, Hahn M, Dzokou W, Ernestus RI și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Discov. 2018;4:12.Articol PubMed CAS Google Academic
Pfeifer T, Bai L, Gladkich J, Gross W, Liu L, Herr I, et al. Terapia cancerului pancreatic cu câmpuri electrice alternante: limitări ale metodei. Bioelectrochemistry 2021;141:107881.Articol PubMed CAS Google Academic
Voloshin T, Schneiderman RS, Volodin A, Shamir RR, Kaynan N, Zeevi E, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) împiedică motilitatea celulelor canceroase prin reglarea microtubulilor și a dinamicii de acțiune. cancere. 2020;12:3016.
Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol Immunother. 2020;69:1191–204.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Chen H, Liu R, Liu J, Tang J. Inhibarea creșterii melanomului malign prin câmpuri electrice alternante de frecvență intermediară și mecanismele care stau la baza. J Int Med Res. 2012;40:85–94.Articol PubMed CAS Google Academic
Clark PA, Gaal JT, Strebe JK, Pasch CA, Deming DA, Kuo JS și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor și temozolomidei în celulele de glioblastom derivate de la pacient care exprimă și neexprimă MGMT. J Clin Neurosci. 2017;36:120–4.Articol PubMed CAS Google Academic
Kim EH, Jo Y, Sai S, Park MJ, Kim JY, Kim JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 2019;38:6630–46.Articol PubMed CAS Google Academic
Jeong H, Sung J, Oh SI, Jeong S, Koh EK, Hong S și colab. Inhibarea proliferării celulelor tumorale cerebrale prin câmpuri electrice alternante. Appl Phys Lett. 2014;105:5.Articol CAS Google Academic
Jo Y, Sung J, Jeong H, Hong S, Jeong YK, Kim EH și colab. Eficacitatea unei scheme de terapie fracționată în terapia câmpurilor de tratare a tumorilor. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819845008.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, et al. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). Moartea celulară Dis. 2018;9:1074.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Cell 2011;144:646–74.Articol PubMed CAS Google Academic
Bai L, Pfeifer T, Gross W, De La Torre C, Zhao S, Liu L, et al. Stabilirea câmpurilor de tratare a tumorilor combinate cu hipertermie ușoară ca terapie nouă de sprijin pentru cancerul pancreatic. Front Oncol. 2021;11:738801.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Jo Y, Hwang SG, Jin YB, Sung J, Jeong YK, Baek JH și colab. Toxicitatea selectivă a câmpurilor de tratare a tumorii la melanom: un studiu in vitro și in vivo. Moartea celulară Discov. 2018;4:46.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Jeong H, Jo Y, Yoon M, Hong S. Timidina scade deteriorarea ADN-ului și apoptoza cauzate de câmpurile de tratare a tumorii în liniile de celule canceroase. Genomica genelor. 2021;43:995–1001.Articol PubMed CAS Google Academic
Chang E, Patel CB, Pohling C, Young C, Song J, Flores TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 2018;4:113.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Jo Y, Han YI, Lee E, Seo J, Oh G, Sung H și colab. Combinația dintre câmpurile de tratare a tumorilor și hipertermia are efecte terapeutice sinergice în celulele glioblastomului prin reglarea în jos a STAT3. Am J Cancer Res. 2022;12:1423–32.PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schuler U, Zips D și colab. Câmpurile electrice alternante (TTFields) activează canalele Cav1.2 în celulele de glioblastom uman. cancere. 2019;11:110.
Gera N, Yang A, Holtzman TS, Lee SX, Wong ET, Swanson KD. Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșire mitotică aberantă. Plus unu. 2015;10:e0125269.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Stingele S, Stoehr G, Storchova Z. Activarea autofagiei în celulele cu cariotip anormal. Autophagy 2013;9:246–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Lee YJ, Seo HW, Baek JH, Lim SH, Hwang SG, Kim EH. Profilul expresiei genice a liniilor celulare de glioblastom în funcție de starea TP53 după tratamentul câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields). Sci Rep. 2020;10:12272.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Chen D, Le SB, Hutchinson TE, Calinescu AA, Sebastian M, Jin D, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor activează dual inflamazomii STING și AIM2 pentru a induce imunitatea adjuvantă în glioblastom. J Clin Invest. 2022;132:e149258.
Lee J, Grabowski MM, Lathia JD. Câmpuri de tratare a tumorilor: uciderea a două păsări dintr-o singură lovitură. J Clin Invest. 2022;132:e159073.
Voloshin T, Koltun B, Koren L, Porat Y, Volodin A, Kaynan N, et al. EXTH-74. creșterea permeabilității membranei celulelor canceroase prin aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields). Neuro-Oncol. 2021;23:vi180–vi.Articol Google Academic
Salvador E, Kessler AF, Giniunaite A, Burek M, Brami CT, Voloshin T, et al. Aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) pentru a deschide bariera hematoencefalică (BBB) ca viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Brain Spine 2021;1:100536.Articol Google Academic
Pall ML. Câmpurile electromagnetice acționează prin activarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a produce efecte benefice sau adverse. J Cell Mol Med. 2013;17:958–65.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Aguilar AA, Ho MC, Chang E, Carlson KW, Natarajan A, Marciano T, et al. Permeabilizarea membranelor celulare cu câmpuri electrice. cancere. 2021;13:2283.
Salvador E, Kessler AF, Hörmann J, Burek M, Brami CT, Sela TV, et al. Rezumat 6251: Deschiderea barierei hematoencefalice de către TTFields: o viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Cancer Res 2020;80:6251.Articol Google Academic
Brami CT, Salvador E, Kessler AF, Burek M, Voloshin T, Giladi M, et al. Deschiderea tranzitorie a barierei hematoencefalice de către Tumor Treating Fields (TTFields). În: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 279.
Salvador E, Kessler A, Hoermann J, Domroese D, Schaeffer C, Burek M, et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor asupra barierei hematoencefalice in vitro și in vivo. J Clin Oncol. 2020;38:2551.Articol Google Academic
Schulz E, Kessler AF, Salvador E, Domröse D, Burek M, Tempel Brami C, et al. EXTH-02. Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) este modificată de câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) in vivo. Neuro-Oncol. 2019;21:vi82–vi.Articol PubMed Central Google Academic
Kessler AF, Schaeffer CM, Burek M, Ruschig U, Tempel-Brami C, Voloshin T, et al. Rezumat 252: Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) afectează integritatea barierei hematoencefalice (BBB) in vitro și in vivo. Cancer Res 2019;79:252.Articol Google Academic
Kessler AF, Schaeffer C, Burek M, Ruschig U, Ernestus R, Löhr M, et al. P04.33 Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) asupra permeabilității barierei hematoencefalice (BBB). Neuro Oncol. 2018;20:iii286–iii.Articol PubMed Central Google Academic
Oh JY, Lee YJ, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă potențialul metastatic al celulelor de osteosarcom. Technol Cancer Res Treat. 2020;19:1533033820947481.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Simchony H, Diamant D, Ram Z, Volovitz I. Evaluarea compatibilității câmpurilor de tratare a tumorii electrice cu funcțiile cheie ale celulelor T anti-tumorale. Isr Med Assoc J. 2019;21:503.PubMed Google Academic
Park JI, Song KH, Jung SY, Ahn J, Hwang SG, Kim J și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-kappaB/MAPK. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819868225.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin Exp Metastasis. 2009;26:633–40.Articol PubMed PubMed Central Google Academic
Thoms J, Bristow RG. Țintirea reparației ADN și radioterapie: un accent pe raportul terapeutic. Semin Radiat Oncol. 2010;20:217–22.Articol PubMed Google Academic
Stecklein SR, Jensen RA. Identificarea și exploatarea defectelor în calea anemiei Fanconi/BRCA în oncologie. Transl Res. 2012;160:178–97.Articol PubMed CAS Google Academic
Kim H, D’Andrea AD. Reglarea reparării legăturilor încrucișate ADN prin calea anemiei Fanconi/BRCA. Genes Dev. 2012;26:1393–408.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Spiliotis ET, Nakos K. Funcțiile celulare ale septinelor asociate cu actină și microtubuli. Curr Biol. 2021;31:R651–R66.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Basant A, Glotzer M. Reglarea spatiotemporală a RhoA în timpul citokinezei. Curr Biol. 2018;28:R570–R80.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Girouard MP, Pool M, Alchini R, Rambaldi I, Fournier AE. Proteoliza RhoA reglează citoscheletul de actină ca răspuns la stresul oxidativ. Plus unu. 2016;11:e0168641.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Birkenfeld J, Nalbant P, Yoon SH, Bokoch GM. Funcțiile celulare ale GEF-H1, un Rho-GEF reglat de microtubuli: activitatea GEF-H1 alterată este un determinant crucial al patogenezei bolii? Trends Cell Biol. 2008;18:210–9.Articol PubMed CAS Google Academic
Rinaldi C, Pizzul P, Longhese MP, Bonetti D. Sensing R-loop-asociate daune ADN pentru a proteja stabilitatea genomului. Front Cell Dev Biol. 2020;8:618157.Articol PubMed Google Academic
Xu Z, Han X, Ou D, Liu T, Li Z, Jiang G și colab. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR pentru terapia tumorală. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104:575–87.Articol PubMed CAS Google Academic
Siveen KS, Sikka S, Surana R, Dai X, Zhang J, Kumar AP și colab. Direcționarea căii de semnalizare STAT3 în cancer: rolul inhibitorilor sintetici și naturali. Biochim Biophys Acta. 2014;1845:136–54.PubMed CAS Google Academic
Kamran MZ, Patil P, Gude RP. Rolul STAT3 în metastaza cancerului și progresele translaționale. Biomed Res Int. 2013;2013:421821.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Wan D, Jiang W, Hao J. Cercetarea progresează în modul în care calea cGAS-STING controlează răspunsul inflamator celular. Front Immunol. 2020;11:615.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y și colab. cGAS-STING, o cale importantă în imunoterapia cancerului. J Hematol Oncol. 2020;13:81.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. Calea cGAS-STING ca țintă terapeutică în bolile inflamatorii. Nat Rev Immunol. 2021;21:548–69.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic
Shi P, Tian J, Ulm BS, Mallinger JC, Khoshbouei H, Deleyrolle LP și colab. Suprimarea câmpurilor de tratare a tumorii a ciliogenezei crește toxicitatea temozolomidei. Front Oncol. 2022;12:837589.Articol PubMed PubMed Central Google Academic

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim membrilor echipei pentru comentariile lor valoroase și constructive. De asemenea, mulțumim membrilor Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co., Ltd. pentru ajutorul acordat. Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale din Hunan (2022JJ30992 la RRZ).

Informatia autorului

Autori și afilieri

Departamentul de Oncologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaGuilong Tanzhu, Liu Chen, Gang Xiao, Wen Shi, Haiqin Peng și Rongrong Zhou
Hunan An Tai Kang Cheng Biotechnology Co., Ltd, Changsha, ChinaDikang Chen
Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Afecțiuni Geriatrice, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha, 410008, Provincia Hunan, PR ChinaRongrong Zhou
Centrul de cancer pulmonar Xiangya, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaRongrong Zhou

Contribuții

GT a contribuit la manuscris. LC a colectat și revizuit tabelele și cifrele. GX, WS, HP și DC au modificat gramatica și au șlefuit hârtia. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Rongrong Zhou .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Tanzhu, G., Chen, L., Xiao, G. şi colab. Schemele, mecanismele și modificările căii moleculare ale câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) singure sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie. Moartea celulară Discov. 8 , 416 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Descărcați citarea

Primit10 iulie 2022
Revizuit22 septembrie 2022
Admis28 septembrie 2022
Publicat11 octombrie 2022
DOIhttps://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF

nov.18

TOSHIO INUI , DAISUKE KUCHIIKE , KENTARO KUBO , MARTIN METTE , YOSHIHIRO UTO , HITOSHI HORI și NORIHIRO SAKAMOTO

Anticancer Research iulie 2013, 33 (7) 2917-2919;

Abstract

Context: Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei cancerului avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate. Prin urmare, susținem că imunoterapia cancerului ar trebui să fie personalizată pentru fiecare pacient în mod individual, în funcție de statutul său imunitar și propunem o abordare integrativă a imunoterapiei cu ser uman care conține factor de activare a macrofagelor (GcMAF) specific grupului de a doua generație. Pacienți și metode: Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative împotriva cancerului este următorul: i) 0,5 ml de ser uman care conține GcMAF este administrat intramuscular sau subcutanat o dată sau de două ori pe săptămână, pe durata terapiei pentru cancer, până când toate celulele canceroase sunt eradicate; ii) terapia cu celule hiper T/natural killer (NK) este administrată o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează zilnic pe cale orală. Rezultate: Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.

Cancerul este o boală complexă caracterizată prin creșterea și extinderea necontrolată a celulelor canceroase. Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancer. Deoarece cauzele patologice și starea clinică a fiecărui cancer variază semnificativ, terapia multimodală care combină chirurgia, chimioterapia, radioterapia și imunoterapia este considerată a fi mai eficientă.

Imunoterapia cancerului este utilizarea sistemului imunitar pentru eradicarea cancerului. În special, implică stimularea sistemului imunitar al pacientului pentru a localiza și elimina celulele care sunt canceroase. Mecanismele de protecție se împart în două mari categorii – imunitatea înnăscută și imunitatea adaptivă. Există mai multe tipuri de celule în sistemul imunitar înnăscut: neutrofile fagocitare, macrofage, celule dendritice, mastocite și celule natural killer (NK). Sistemul imunitar adaptiv este format din limfocite, celule T și celule B. Aceștia sunt capabili să recunoască și să-și amintească agenții patogeni specifici și produsele lor, inclusiv anticorpii.

Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei canceroase – cum ar fi celulele dendritice, celulele autologe ucigașe activate de limfocite (LAK), celulele NK autologe, anticorpii monoclonali, vaccinurile cu peptide canceroase, citokinele și modificatorii răspunsului biologic (BRM) – avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate.

Prin urmare, susținem că imunoterapia pentru cancer ar trebui să fie multimodală și personalizată pentru fiecare pacient în parte. Propunem o imunoterapie integrativă a cancerului bazată pe factorul de activare a macrofagelor componente specifice grupului de a doua generație (GcMAF) ca un candidat promițător pentru o imunoterapie împotriva cancerului prietenoasă cu pacientul.

Pacienți și Metode

La Saisei Mirai tratăm în prezent pacienți cu cancer cu imunoterapie pentru cancer pe bază de GcMAF. Folosim GcMAF în combinație cu alte terapii legate de sistemul imunitar, cum ar fi terapia cu celule hiper T/NK, terapia intravenoasă cu doze mari de vitamina C și acid alfa lipoic. Toate aceste terapii urmăresc să întărească și să activeze sistemul imunitar și să adopte o abordare holistică pentru combaterea cancerului, mai degrabă decât o abordare localizată, care este comună cu terapiile convenționale, cum ar fi radiațiile și chirurgia. Cu toate acestea, în cazurile în care există o încărcătură tumorală mare, terapiile localizate, de preferință cele cu efecte negative minime asupra sistemului imunitar, pot fi necesare pentru a reduce sarcina tumorală.

GcMAF. GcMAF este derivat din proteina componentă specifică grupului (Gc), un membru al superfamiliei albuminei ( 2 ). GcMAF, cunoscut și sub denumirea de factor de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge. Până de curând, GcMAF nu a fost utilizat în imunoterapia cancerului, în ciuda faptului că este un jucător cheie al sistemului imunitar înnăscut uman.

GcMAF activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid și activarea fagocitară ( 3 , 4 ) și s-a demonstrat că are activitate antiangiogenă și antitumorală in vivo ( 5 ). De asemenea, GcMAF inhibă în mod direct proliferarea și migrarea celulelor umane de cancer de prostată, precum și a celulelor umane de cancer de sân, independent de capacitatea sa de activare a macrofagelor ( 6 ).

GcMAF de prima generație. GcMAF de prima generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al proteinei Gc umane nespecifice, care este purificată prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. Acesta poate fi făcut din ser combinat din sângele multor oameni, constând dintr-un amestec de subtipuri de proteine Gc.

Au fost efectuate studii clinice folosind GcMAF de prima generație la pacienții cu cancer de sân metastatic ( 7 ), cancer de prostată ( 8 ) și cancer colorectal metastatic ( 9 ). Cancerul nu a recidivat pe o perioadă de patru până la șapte ani la toți cei cărora li sa administrat doze săptămânale de 100 ng de GcMAF timp de șapte până la 19 săptămâni.

GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al serului uman fără purificare prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. GcMAF este făcut din probe individuale de ser care nu sunt reunite.

Terapia GcMAF. Propunem o imunoterapie integrativă multimodală pe bază de GcMAF, care este caracterizată ca un preparat exogen artificial de GcMAF folosind o probă de ser care nu este purificată folosind o coloană de afinitate cu vitamina D.

Terapia cu celule hiper T/NK. Într-un studiu anterior, limfocitele cu infiltrare tumorală (TIL) au fost raportate a fi eficiente în cercetarea experimentală și clinică a cancerului avansat ( 10 , 11 ). TIL-urile recunosc antigenele specifice exprimate de celulele tumorale autologe. Sekine și colegii săi au dezvoltat o metodă fezabilă pentru a obține un număr mare de TIL-uri activate sau eficiente ( 12 ). Administrarea acestor TIL extinse demonstrează activitatea clinică la unii pacienți cu mai multe tipuri de cancer, ceea ce o face o imunoterapie adoptivă utilă.

Am dezvoltat o metodă de cultivare cu plasmă autologă de la pacienți cu anticorpi specifici pentru antigenele membranare ale celulelor NK pe baza tehnicilor lui Sekine și colab. și a propriilor rezultate clinice. Această metodă de cultivare este folosită nu numai pentru a obține limfocite T activate, ci și „hiper-celule T” și celule NK. Hyper-celulele T, un nume pe care l-am inventat, sunt celule T multipotente imature unice, cu diferite capacități. Hiper-celulele T au o specificitate mai largă pentru antigenele exprimate de celulele tumorale autologe, sunt capabile să prolifereze și să își mențină activitatea pe perioade lungi in vivo ( 13 ).). Prin urmare, extinderea celulelor hiper T are potențialul de a fi un factor adecvat și important în imunoterapia adoptivă împotriva cancerului. Celulele NK sunt un subset unic de limfocite, distinct de limfocitele T. Ele contribuie la sistemele imunitare esențiale, cum ar fi imunitatea antimicrobiană și antitumorală a gazdei, fără a fi necesară o sensibilizare imună prealabilă a gazdei ( 14). Celulele NK sunt celule efectoare promițătoare pentru imunoterapia împotriva cancerului. Pentru imunoterapie, trei tipuri de celule – limfocite T, celule hiper T și celule NK – sunt cultivate simultan. Am dezvoltat o metodă simplă de cultivare simultană a limfocitelor T, a celulelor hiper T și a celulelor NK, care împreună par a fi importante pentru o terapie imună eficientă. Utilizarea acestor celule în combinație oferă avantajul unui tip de celule pentru a compensa dezavantajul utilizării celuilalt singur – acțiunile lor sinergice contribuie la eradicarea celulelor tumorale.

Terapie cu doze mari de vitamina C. Doza alimentară recomandată (DZR) de vitamina C pentru femei este de 75 mg/zi, iar pentru bărbați este de 90 mg/zi. În timp ce doza obișnuită de vitamina C DZ este folosită ca supliment nutrițional, doza mare de vitamina C (50-100 g) este recomandată ca agent anticancer. Concentrațiile de 1.000-5.000 μmol/l sunt selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro ( 15 , 16 ). Concentrația plasmatică a vitaminei C după perfuzia intravenoasă a 50-100 g de vitamina C atinge aproximativ 3.000-4.000 μg/ml sau 17.000-22.700 μmol/l. Concentrațiile de ascorbat tumoricid pot fi atinse în corpul uman fără efecte secundare semnificative.

Acidul alfa-lipoic. Acidul alfa-lipoic este aprobat în Germania ca medicament pentru tratamentul polineuropatiilor, cum ar fi polineuropatiile diabetice și alcoolice, și a bolilor hepatice. Acidul alfa-lipoic are efecte antioxidante. Este redus intracelular la acid dihidrolipoic, care în cultura celulară se regenerează prin reducerea radicalilor antioxidanti, precum vitamina C și vitamina E ( 17 ). Acidul alfa-lipoic îmbunătățește eficacitatea antitumorală a ascorbatului până la punctul în care poate avea loc distrugerea semnificativă a celulelor tumorale la concentrații realizabile prin perfuzie intravenoasă ( 18 ).

Imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative pentru cancer este următorul: i) GcMAF (0,5 ml) se administrează intramuscular o dată sau de două ori pe săptămână; ii) terapia cu celule hiper T/NK se administrează o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; şi v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează pe cale orală zilnic.

Rezultate

La sfârșitul lunii aprilie 2011, Saisei Mirai a început să trateze pacienții cu cancer folosind GcMAF de a doua generație produs din ser uman. Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat 345 de pacienți folosind GcMAF. Printre acestea, prezentăm cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă.

Pacientul 1. Un bărbat de 71 de ani a fost diagnosticat cu carcinom timic cu metastaze pulmonare. Pacientul a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă. Nu a fost găsită nicio progresie a cancerului la 12 luni după terminarea terapiei.

Pacientul 2. Un bărbat de 74 de ani a fost diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple. A primit 12 săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu terapia de hipertermie. Rezultatele scintigramei osoase la nouă luni după inițierea terapiei au fost normale și tumorile metastatice au dispărut.

Pacienta 3. O femeie de 72 de ani a fost diagnosticată cu cancer hepatic metastatic după sigmoidectomie și ooforectomie bilaterală. Ea a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu 55 Gy de radiații. Nu au existat dovezi de recidivă locală sau boli metastatice la tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și tomografie computerizată (CT) la 12 luni după inițierea terapiei.

Discuţie

Am folosit această abordare bazată pe imunoterapie integrativă multimodală la aproape 400 de pacienți cu cancer. Rezultatele acestei imunoterapii integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să efectuăm un studiu clinic comparativ pentru a clarifica eficacitatea acestuia în comparație cu cea a mai multor alte imunoterapii integrative folosind diferite subtipuri de proteine Gc, diferite concentrații de GcMAF și diferite stări de macrofage pentru a găsi relația dintre fiecare terapie și efectul curativ al GcMAF- conţinând ser uman. Ne propunem să determinăm combinația optimă a imunoterapiei integrative din rezultatele acestor studii clinice și analitice.

Acest tip de imunoterapie integrativă poate fi benefică pentru pacienți și este un tratament promițător. Ne așteptăm ca imunoterapia descrisă folosind GcMAF de a doua generație să joace un rol central în viitoarele tratamente împotriva cancerului uman, atât singură, cât și în combinație cu alte terapii, cum ar fi terapia sonodinamică și fotodinamică.

Mulțumiri

Mulțumim personalului de la Saisei Mirai.

Note de subsol

Acest articol este accesibil online gratuit.

Primit 4 aprilie 2013.
Revizie primită la 31 mai 2013.
Acceptat 3 iunie 2013.
Copyright© 2013 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

↵
1. Millman I ,
2. Coukos G ,
3. Dranoff G
: Imunoterapia cancerului ajunge la majoritate . Natura 480 : 480 – 489 , 2011 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Homma S
: Proteina care leagă vitamina D ₃ (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Kumashiro R
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D ₃ (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Lindsay DD ,
3. Naraparaju VR ,
4. Irlanda RA ,
5. Popoff SN
: Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici . J Immunol 15 : 5100-5107 , 1994 . _Google Academic
↵
1. Micul O_ _
2. Onizuka S ,
3. Becker CM ,
4. Fannon M ,
5. Flynn E ,
6. D’ Amato R.
7. Zetter B ,
8. Folkman J ,
9. Ray R ,
10. Swamy N. _
11. Pirie-Shepherd S
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Pacini S ,
2. Punzi T ,
3. Morucci G ,
4. Gulisano M ,
5. Ruggiero M
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N ,
4. UshijimaN _
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N
: Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Nakazato H ,
4. Yamamoto N ,
5. Koga Y
: Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF . Cancer Immunol Immunother 57 : 1007 – 1016 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Rosenberg SA ,
2. spionii P ,
3. Lafreniere R
: O nouă abordare a imunoterapiei adoptive a cancerului cu limfocite infiltrante tumorale . Science 233 : 1318 – 1321 , 1986 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Rosenberg SA ,
2. Lotze MT ,
3. Alte LM ,
4. Chang AE ,
5. Avis FP ,
6. Leitman S ,
7. Linehan WM ,
8. Robertson CN ,
9. Lee RE ,
10. Rubin JT ,
11. Seipp CA ,
12. Simpson CG ,
13. Alb DE
: Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare . N Engl J Med 316 : 889-897 , 1987 .CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. opri T_ _
2. Shiraiwa H_ _
3. Yamazaki T.
: O metodă fezabilă pentru extinderea limfocitelor din sângele periferic prin cultură cu anticorp monoclonal anti-CD3 imobilizat și interleukină-2 pentru utilizare în imunoterapia adoptivă a pacienților cu cancer . Biomed Pharamocother 47 : 73 – 78 , 1993 . Google Academic
↵
1. Utsuyama M ,
2. Hirokawa K ,
3. Kurashima C ,
4. Fukayama M ,
5. Inamatsu T ,
6. Suzuki K ,
7. Hashimoto W ,
8. Sato K
: Schimbarea diferențială a vârstei în numărul de subseturi de celule T CD4 ⁺ CD45RA ⁺ și CD4 ⁺ CD29 ⁺ din sângele periferic uman . Mech Aging Dev 63 : 57 – 68 , 1992 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Ljunggren HG ,
2. Malmberg KJ
: Perspective pentru utilizarea celulelor NK în imunoterapia cancerului uman . Imunologie 7 : 329 – 339 , 2007 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Padayatty S.J. _
2. Riordan HD ,
3. Hewitt SM ,
4. Katz A ,
5. Hoffer LJ ,
6. Levine M
: Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: Trei cazuri . CMAJ 174 : 937 – 942 , 2006 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Chen Q ,
2. Espey MG ,
3. Krishna MC _
4. Mitchell JB ,
5. Corp. CP ,
6. Buettner GR ,
7. Shacter E ,
8. Levine M
: Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: Acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci USA 102 : 13604 – 13609 , 2005 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Ambalator L ,
2. Witt EH ,
3. Tritschler HJ
: acid α-lipoic ca antioxidant biologic . Free Rad Biol Med 19 : 227-250 , 1995 .CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Casciari JJ ,
2. Riordan NH ,
3. Schmidt TL ,
4. Meng XL ,
5. Jackson JA ,
6. Riordan HD
: Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro cu fibre goale . Br J Cancer 84 : 1544-1550 , 2001 .CrossRefPubMedGoogle Academic

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

aug.30

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( _{interacțiunea} P = 0,02 pentru deces, _{interacțiunea} P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9.

doi: 10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , ^1,²Mai Okuyama , ¹Taisuke Akutsu , ¹Hironori Ohdaira , ³Yutaka Suzuki , ³ și Mitsuyoshi Urashima ^1,^*Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer [ 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separată figura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m ² . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396	Vitamina D n = 244	Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / ml	n = 241	n = 152
median	21	21
IQR ^a (25-75%)	(17-27)	(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare	n = 208	n = 132
median	41	21
IQR ^a (25-75%)	(33–55)	(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml	n = 214	n = 136
median	1.8	1.6
IQR ^a (25-75%)	(1.2-2.8)	(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentare	n = 177	n = 117
median	5.0	2.2
IQR ^a (25-75%)	(3.4-7.5)	(1.6-3.3)
Sex, n (%)	n = 244	n = 152
Masculin	171 (70)	94 (62)
Femeie	73 (30)	58 (38)
Vârstă, y	n = 244	n = 152
median	67	64
IQR ^a (25-75%)	(61-75)	(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m ² )	n = 242	n = 151
median	21.9	22.1
IQR ^a (25-75%)	(19,8-24,0)	(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)	8 (3)	7 (5)
Stare comorbidă, n (%)	n = 244	n = 152
Hipertensiune	101 (41)	54 (36)
Diabetul zaharat	44 (18)	21 (14)
Boala endocrină	32 (13)	16 (11)
Boală arterială coronariană	16 (7)	2 (1)
Accident vascular cerebral	10 (4)	6 (4)
Boli renale cronice	4 (2)	1 (0,7)
Astm	3 (1)	0 (0)
Boala ortopedică	1 (0,4)	1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)	n = 244	n = 152
Esofag	22 (9)	15 (10)
Stomac	104 (43)	64 (42)
Intestinul subțire	1 (0,4)	1 (0,7)
Colorectal	117 (48)	72 (47)
Etapa, n (%)	n = 244	n = 152
Eu	113 (46)	61 (40)
II	61 (25)	43 (28)
III	70 (29)	48 (32)
Patologie ^b
Adenocarcinom, n (%)	n = 244	n = 152
Bine diferențiat	137 (56)	75 (49)
Moderat diferențiat	93 (38)	66 (43)
Slab diferențiat	43 (18)	32 (21)
Celula inelului sigiliu	18 (7)	22 (14)
Mucinoase	18 (7)	8 (5)
Papilar	11 (5)	4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)	20 (8)	11 (7)
Expresia P53, n (%)	n = 214	n = 140
Nici unul	35 (16)	28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%	43 (20)	31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%	30 (14)	26 (19)
Supraexprimat: ≥50%	106 (50)	55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)	n = 214	n = 140
Quartile 1,	59 (28)	33 (24)
Cvartila 2,	54 (25)	35 (25)
Quartile 3,	51 (24)	35 (25)
Quartile 4,	50 (23)	37 (26)
Ki67 expresie, n (%)	n = 214	n = 140
Quartile 1,	37 (17)	25 (18)
Cvartila 2,	76 (36)	40 (29)
Quartile 3,	30 (14)	29 (21)
Quartile 4,	71 (33)	46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)	84 (34)	56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

^a IQR = Interquartile range. ^b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separată Figura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

	Total n = 396	Q1 n = 79	Q2 n = 80	Q3 n = 79	Q4 n = 79	Q5 n = 79
Mediană (IQR ^b ), pg / ml	55,5 (44,2-70,2)	34,4 (26,1–38,7)	45,7 (44,2–49,1)	55,5 (53,4-58,7)	67,3 (64,7-70,2)	86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)	244 (62)	54 (68)	41 (51)	44 (56)	48 (61)	57 (72)
Placebo, n (%)	152 (38)	25 (32)	39 (49)	35 (44)	31 (39)	22 (28)
25 (OH) D ^c , ng / mL mediană (IQR ^b )
Toate	21 (16-27)	22 (17-28)	20 (17-27)	20 (14-25)	22 (17-28)	20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D	21 (17-27)	23 (18-28)	22 (18-28)	19 (15-25)	23 (19-30)	20 (14-26)
Suplimentarea placebo	21 (15-26)	21 (16-25)	20 (15-27)	22 (13-26)	21 (14-28)	19 (15-26)
25 (OH) D ^c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR ^b )
Toate	33 (21–47)	32 (20–47)	32 (19–42)	32 (21–41)	31 (22–47)	37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.	41 (33-55)	40 (30-54)	40 (35-54)	40 (33-54)	35 (45-58)	44 (35-60)
Suplimentarea placebo	21 (15-27)	23 (17-30)	19 (13-28)	22 (16-29)	22 (18-25)	16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D ^c , ng / mL mediană (IQR ^b )
Toate	1,71 (1,18-2,59)	1,73 (1,33-2,73)	1,79 (1,28-2,62)	1,75 (1,04-2,31)	1,94 (1,26-2,87)	1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D	1,80 (1,23-2,79)	1,97 (1,17-3,06)	1,95 (1,54-2,74)	1,70 (1,14-2,22)	2,17 (1,57-3,12)	1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo	1,63 (1,08-2,28)	1,68 (1,53-2,02)	1,71 (1,25-2,42)	1,90 (0,97-2,62)	1,47 (0,97-2,40)	1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D ^c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR ^b )
Toate	3,62 (2,16-6,20)	3,59 (2,43-5,05)	3,48 (2,00-6,25)	3,35 (1,82-5,71)	3,93 (2,07–6,94)	4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.	5,05 (3,37-7,51)	4,31 (3,25-7,13)	4,85 (3,60-7,58)	5,21 (3,28–6,96)	5,58 (3,43-8,36)	6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo	2,25 (1,60-3,32)	2,43 (1,76-3,64)	2,21 (1,27-3,31)	2,22 (1,66-3,74)	2,84 (1,64-3,55)	2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin	265 (67)	48 (61)	47 (59)	58 (73)	50 (63)	62 (78)
Femeie	131 (33)	31 (39)	33 (41)	21 (27)	29 (37)	17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR ^b )	66 (60-74)	63 (57-70)	64 (59–73)	64 (57-70)	70 (62-75)	72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m ² ) ^d
mediană (IQR ^b )	21,9 (19,8-23,8)	22,4 (20,0-24,0)	21,4 (20,0–23,5)	21,7 (20,4-24,2)	21,9 (20,0–23,7)	21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)	15 (3,8)	4 (5.1)	3 (3,8)	5 (6,3)	2 (2,5)	1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) ^a
Hipertensiune	155 (39)	25 (32)	25 (32)	41 (52)	28 (35)	36 (46)
Diabetul zaharat	65 (16)	11 (14)	11 (14)	13 (16)	12 (15)	18 (23)
Boala endocrină	48 (12)	9 (11)	13 (16)	11 (14)	7 (8,9)	8 (10)
Boală arterială coronariană	18 (4,5)	2 (2,5)	3 (3,8)	3 (3,8)	2 (2,5)	8 (10,1)
Accident vascular cerebral	16 (4,0)	1 (1,3)	2 (2,5)	4 (5.1)	3 (3,8)	6 (7,6)
Boli renale cronice	5 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	2. (2,5)	3 (3,8)
Astm	3 (0,8)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,3)	2 (2,5)
Boala ortopedică	2 (0,5)	0 (0,0)	1 (1,3)	1 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) ^a
Esofag	37 (9,3)	3 (3,8)	6 (7,5)	7 (8,9)	11 (13,9)	10 (12,7)
Stomac	168 (42,4)	39 (49,4)	37 (46,3)	29 (36,7)	28 (35,4)	35 (44,3)
Intestinul subțire	2 (0,5)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,3)	1 (1,3)	0 (0,0)
Colorectal	189 (47,7)	37 (46,8)	37 (46,3)	42 (53,2)	39 (49,4)	34 (43,0)
Etapa, n (%) ^a
Eu	174 (43,9)	40 (50,6)	29 (36,3)	38 (48,1)	36 (45,6)	31 (39,2)
II	104 (26,3)	19 (24,1)	23 (28,8)	18 (22,8)	21 (26,6)	23 (29,1)
III	118 (29,8)	20 (25,3)	28 (35,0)	23 (29,1)	22 (27,8)	25 (31,6)
Patologie, n (%) ^e
Adenocarcinom
Bine diferențiat	212 (53,5)	41 (51,9)	36 (45,0)	47 (59,5)	41 (51,9)	47 (59,5)
Moderat diferențiat	159 (40,2)	33 (41 8)	34 (42,5)	25 (31,6)	38 (48,1)	29 (36,7)
Slab diferențiat	75 (18,9)	18 (22,8)	22 (27,5)	11 (13,9)	11 (13,9)	13 (16,5)
Celula inelului sigiliu	40 (10,1)	14 (17,7)	9 (11,3)	9 (11,4)	5 (6,3)	3 (3,8)
Mucinoase	26 (6,6)	3 (3,8)	7 (8,8)	7 (8,9)	1 (1,3)	8 (10,1)
Papilar	15 (3,8)	3 (3,8)	2 (2,5)	2 (2,5)	4 (5.1)	4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)	31 (7,8)	2 (2,5)	5 (6,3)	7 (8,9)	9 (11,4)	8 (10,1)
Expresia P53, n (%) ^a
Nici unul	63 (17,8)	13 (19,7)	16 (22,5)	13 (18,3)	13 (17,3)	8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%	74 (20,9)	14 (21,2)	19 (26,8)	11 (15,5)	13 (17,3)	17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%	56 (15,8)	13 (19,7)	14 (19,7)	12 (16,9)	10 (13,3)	7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%	161 (45,5)	26 (39,4)	22 (31,0)	35 (49,3)	39 (52,0)	39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) ^a
Q1,	92 (26,0)	20 (30,3)	22 (31,0)	17 (23,9)	17 (22,7)	16 (22,5)
Q2,	89 (25,1)	15 (22,7)	17 (23,9)	15 (21,1)	19 (25,3)	23 (32,4)
Q3,	86 (24,3)	18 (27,3)	15 (21,1)	20 (28,2)	17 (22,7)	16 (22,5)
Q4,	87 (24,6)	13 (19,7)	17 (23,9)	19 (26,8)	22 (29,3)	16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) ^a
Q1,	62 (17,5)	15 (22,7)	16 (22,5)	10 (14,1)	10 (13,3)	11 (15,5)
Q2,	116 (32,8)	21 (31,8)	24 (33,8)	28 (39,4)	18 (24,0)	25 (32,2)
Q3,	59 (16,7)	15 (22,7)	8 (11,3)	11 (15,5)	15 (20,0)	10 (14,1)
Q4,	117 (33,1)	15 (22,7)	23 (32,4)	22 (31,0)	32 (42,7)	25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) ^a	140 (35,4)	28 (35,4)	29 (36,3)	28 (35,4)	25 (31,6)	30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

^a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. ^b IQR = gama interquartilă. ^c Nu se măsoară la unii pacienți. ^d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. ^e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separată Figura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separată Figura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separată Figura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer [ 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Metformina pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

aug.28

Abstract

Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.

Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.

Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.

World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7.

doi: 10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira

Informații despre autor

Note despre articol

Informații privind drepturile de autor și licență

Disclaimer

INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].

Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura (Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJG-27-1883-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separată figura 1

Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.

Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].

Efecte dependente de insulină sau indirecte

O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].

Efecte directe sau independente de insulină

Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].

Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].

Alte mecanisme

Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].

Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].

Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:

STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV

Metformina în cancerul colorectal

Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].

Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].

În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].

Utilizarea clinică a metforminei

Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabelTabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor [ 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC [ 92 ].

tabelul 1

Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv

Ref.	Proiectarea studiului și populația	Criterii de includere	Intervenții combinate / medicamente	Principalele descoperiri
			Grupuri de comparație	Estimări de risc și IC 95%
Cancer colorectal
Cardel și colab. [ 82 ], 2014	Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,83 (0,68-1,00)
Lee și colab. [ 83 ], 2011	Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984	DM2 și subiecți fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,36 (0,13-0,98)
Sehdev și colab. [ 84 ], 2015	Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,85 (0,76-0,95)
Tseng și colab. [ 84 ]., 2012	Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139	Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,64 (0,49-0,84)
Zhang și colab. [ 86 ], 2011	Metaanaliza. 108161 pacienți DM2	Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,63 (0,47-0,84)
Kowall et al [ 87 ], 2015	Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2	Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2	Utilizator Metformin vs user sulfonilureice	HR: 1,04 (0,82-1,31)
Lin și colab. [ 88 ], 2015	Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2	Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,74 (0,53-1,03)
Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013	Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837	Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insulinici	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,93 (0,73-1,18)
Bodmer și colab. [ 90 ], 2012	Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519	Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	Bărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58)
Knapen și colab. [ 91 ], 2013	Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHA	Utilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populație	Utilizator Biguanide vs non-diabetic	HR: 1,19 (1,08-1,30)
Bradley și colab. [ 92 ], 2018	Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2	DM2 și fără antecedente de cancer sau metformină	Utilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizator	Toată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94)
Liu și colab. [ 175 ], 2017	Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortă	Studii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2	Metformin utilizator vs neutilizator	Adenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87)
Higurashi și colab. [ 94 ], 2016	ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecați	Pacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopie	Metformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 an	Adenom: RR 0,60 (0,39-0,92)
Cancer gastric
Tseng și colab. [ 107 ], 2016	Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metformină	Pacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabetice	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,36-0,56)
Dulskas și colab. [ 108 ], 2020	Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992	DM2 pacienți cu cancer gastric	Metformin utilizator vs neutilizator	SIR: 0,75 (0,66-0,86)
Ruiter și colab. [ 109 ], 2012	Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2	DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabetice	Utilizator Metformin vs user sulfonilureice	HR: 0,90 (0,88-0,91)
Kim et al[110], 2014	Retrospective cohort study. 39978 DM2 patients	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user and non-insulin user vs nonuser	HR: 0.73 (0.53-1.01)
Cheung et al[112], 2019	Prospective Cohort study. 7266 DM2	DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GC	Metformin user vs nonuser	HR: 0.49 (0.24-0.98)
Tsilidis et al[113], 2014	Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureas	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user vs sulfonylurea user	HR: 0.96 (0.60-1.56)
de Jong et al[114], 2017	Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHA	DM2 receiving oral antidiabetic drugs	Metformin user vs nonuser	HR: 0.97 (0.82-1.15)
Zheng et al[115], 2019	Prospective Cohort study. 544130 DM2 patients	Diabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomy	Metformin user vs nonuser	Non-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02)
Shuai et al[116], 2020	Meta-analysis. 11 cohort studies	Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk	Metformin user vs nonuser	HR: 0.79 (0.62-1.00)
Zhou et al[117], 2017	Meta-analysis. 7 Cohort studies. n = 591077	Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk	Metformin user vs nonuser	HR: 0.76 (0.64-0.91)
Pancreatic ductal adenocarcinoma
Currie et al[123], 2009	Retrospective cohort study. n = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulin	DM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residents	Metformin vs Sulfonylurea. Metformin vs Insulin	HR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38)
Li et al[124], 2009	Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulină	Subiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,38 (0,22-0,69)
Soranna și colab. [ 126 ], 2012	Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuri	Pacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfoniluree	Metformin utilizator vs neutilizator	RR: 0,38 (0,14-0,91)
Zhang și colab. [ 125 ], 2013	Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636	Pacienți cu DM2 în tratament	Metformin utilizator vs neutilizator	SRR: 0,54 (0,35-0,83)
Carcinom hepatocelular
Donadon și colab. [ 159 ], 2010	Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359	Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoase	Metformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulină	SAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42)
Hassan și colab. [ 158 ], 2010	Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86	Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoase	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,30 (0,20-0,60)
Ma și colab. [ 160 ], 2017	Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882	DM2 expus la metformină sau biguanidă	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,52 (0,40-0,68)
Colangiocarcinom intrahepatic
Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013	Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594	Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancer	Metformin utilizator vs neutilizator	SAU: 0,40 (0,20-0,90)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.

În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi [ 94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.

Tratamentul cu metformină și CRC

tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metformină ( P = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice [ 95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii [ 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.

tabela 2

Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv

Ref.	Proiectarea studiului și populația	Criterii de includere	Intervenții combinate / medicamente	Principalele descoperiri
Cancer colorectal
Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016	Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRC	Pacienți cu CRC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,81 (0,60-1,08)
Skinner și colab. [ 100 ], 2013	Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect local	Adenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgie	Metformin utilizator vs neutilizator	pCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022)
Miranda și colab. [ 101 ], 2016	Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRC	Pacienți refractari cu CRC	Metformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m ² pe saptamana	PFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni
Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021	Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractară	Pacienți refractari cu CRC	Metformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m ² D1, D8, la fiecare 21 de zile	PFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni
El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018	Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRC	Pacienți în stadiu III CRC	FOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe zi	Neuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009)
Cancer gastric
Lee și colab. [ 118 ], 2016	Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabetic	Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98)
Lacroix și colab. [ 120 ], 2018	Cohorta retrospectivă. 371 Pacienti	Pacienți cu stadiul I-III GC	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33)
Baglia și colab. [ 121 ], 2019	Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GC	Pacienți cu sân, CRC, plămâni și GC	Metformin utilizator vs neutilizator	OS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43)
Seo și colab. [ 119 ], 2019	Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabetic	Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,30-0,66)
PDAC
Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012	Cohorta retrospectivă. n = 302	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,64 (0,48-0,86)
Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 980	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,93 (0,81-1,07)
Lee și colab. [ 133 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 237	Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreean	Utilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizator	HR: 0,61 (0,46-0,81)
Ambe și colab. [ 130 ], 2016	Studiu prospectiv de cohortă n = 44	Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,54 (0,16-1,86)
Cerullo și colab. [ 131 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 3393	Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populație	Utilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizator	HR: 0,79 (0,67-0,93)
Jang și colab. [ 132 ], 2017	Cohorta prospectivă. n = 764	DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectată	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,73 (0,61-0,87)
Hwang și colab. [ 135 ], 2013	Cohorta retrospectivă. n = 516	Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediul	Utilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizator	HR: 1,11 (0,89-1,38)
Choi și colab. [ 134 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 183	Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreean	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,69 (0,49-0,97)
Kordes și colab. [ 137 ], 2015	RCT, n = 121	Local avansat și metastatic. Multicentric. Olanda	Gemcitabină-everolimus (1000 mg / m ² D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi)	HR: 1,05 (0,72-1,55)
Reni și colab. [ 138 ], 2016	RCT. n = 60	Metastatic. Centru unic. Italiană	PEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m ² D1,14- 30 mg / m ² D1,14-2500 mg / m ² D1-28 – 800 mg / m ² D1-14) +/- metformină 2000 mg / zi	HR: 1,56 (0,87-2,80)
Zhou și colab. [ 136 ], 2017	Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,77 (0,68-0,87)
Li și colab. [ 139 ], 2017	Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,86 (0,76-0,97)
Wan și colab. [ 140 ], 2018	Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791	Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43)
Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015	Faza II cu un singur braț. n = 20	Local avansat sau metastatic. 2 ^nd linie de tratament. Centru unic. brazilian	Paclitaxel (80 mg / m ² D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / zi	DCR la 8 săptămâni 31, 6%
Tumora neuroendocrină pancreatică
Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018	Cohorta retrospectivă. n = 445	Local avansat sau metastatic. Multicentric. Italiană	Fără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69)
Carcinom hepatocelular
Chen și colab. [ 163 ], 2011	Cohorta retrospectivă. n = 53	DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. Taiwanez	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,24 (0,07-0,90)
Ma și colab. [ 164 ], 2016	Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452	Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCC	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,59 (0,42-0,83)
Colangiocarcinom intrahepatic
Yang și colab. [ 169 ], 2016	Cohorta retrospectivă. n = 250	DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor Unite	Metformin utilizator vs neutilizator	HR: 0,80 (0,60-1,20)

Deschideți într-o fereastră separată

PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.

Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină [ 100 ].

Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.

Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- ^lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri [ 103 ].

Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).

Metformina și cancerul gastric

Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].

În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].

Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].

Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].

Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.

Metformina și cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.

În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică [ 129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni [ 130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].

Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici [ 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.

Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.

un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.

Metformina și carcinomul hepatocelular

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.

Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].

Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.

Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare

Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.

În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].

Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:

PERSPECTIVE

Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.

Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.

În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:

CONCLUZIE

S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.

Note de subsol

Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.

Sursa manuscrisului: manuscris invitat

Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021

Prima decizie: 28 februarie 2021

Articol în presă: 7 aprilie 2021

Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie

Țara / teritoriul de origine: Brazilia

Clasificarea științifică a raportului peer-review

Gradul A (excelent): A

Gradul B (Foarte bine): B

Gradul C (bun): C, C

Gradul D (corect): 0

Gradul E (slab): 0

P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:

Informații despre colaboratori

Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.

Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.

José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:

Referințe

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.

HIFU – ÎN TRATAMENTUL TUMORILOR

aug.27

Introducerea metodei HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) în România de către Centrul Clinic HIFU Terramed Conformal a reprezentat răspunsul firesc la necesitatea unui tratament conformaţional neinvaziv care să abordeze fără dureri şi fără alte costuri biologice eliminarea definitivă a tumorilor . În prezent, România este cea de-a cincea ţară din Europa unde funcţionează un astfel de echipament şi unde se practică ablaţia prin hipertermie conformaţională cu ultrasunete.

Aria de aplicabilitate a tratamentului HIFU include: fibromul uterin, neoplasmul benign la sân, tumorile benigne ale ţesuturilor moi, tratamentul paliativ pentru tumorile si metastazele hepatice precum şi tratament paliativ pentru cancerul de pancreas.

Ce înseamnă tratamentul HIFU?

Acest tratament medical foloseşte ultrasunete de înaltă intensitate (similare ca natură celor folosite in ecografie) pentru a vizualiza şi încălzi minivolum cu minivolum tumora. Această încălzire distruge instantaneu ţesutul tumoral fără a afecta structurile tisulare învecinate.

Tratamentul este aplicat din afara corpului, fără a provoca cicatrici, infecţii sau efecte secundare, cu dureri minimale. De asemenea, nu este necesară transfuzia de sânge iar şansele păstrării integrităţii şi funcţionalităţii organelor cresc semnificativ. Un beneficiu important este durata de spitalizare redusă, unii pacienţi fiind gata să se întoarcă la activităţile cotidiene chiar şi a doua zi după tratament!

În funcţie de patologia abordată, tratamentul se face sub anestezie locală sau generală, pentru a evita orice disconfort al pacientului şi pentru a asigura precizia procedurii prin imobilizarea pacientului în poziţia adecvată tratamentului.

Celulele tratate prin această metodă mor instantaneu, iar, după o perioadă de timp, resturile lor se dizolvă în organism fără efecte secundare notabile.

Metoda reprezintă o alternativă la chirurgia clasică, fiind folosită cu excelente rezultate în ablaţia tumorilor localizate precum şi pentru prelungirea şi creşterea calităţii vieţii pacientului în cazul tumorilor secundare ori a metastazelor.

Siguranţă

Testele clinice extensive au demonstrat nu doar eficacitatea ci şi siguranţa tehnologiei HIFU. Tratamentele prin intermediul acestei metode sunt atât de sigure încât pot fi repetate de numeroase ori, întrucât ultrasunetele nu se acumulează în ţesuturi. Rareori au fost raportate uşoare arsuri la nivelul pielii, cu un caracter temporar de doar câteva zile, de către un număr mic de pacienţi cu sensibilitate tegumentară crescută. De asemenea, în urma testării riguroase, tehnologia a primit certificarea CE pentru utilizarea asupra ţesuturilor tumorale moi, benigne şi maligne.

Informaţii suplimentare detaliate privind tratamentul HIFU sunt disponbile fie prin accesarea paginii de internet www.hifu.ro sau direct la sediul Centrului Clinic HIFU Terramed Conformal din Bucureşti

Vitamina K: o modalitate potențială de tratament al cancerului hepatic

aug.20

Sofia Dahlberg ¹ și Ulf Schött ^{1,2 *}

Informații despre autor și articol

Abstract

Textul articolului principal

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă formă de cancer hepatic primar și aproximativ 75% din cazuri sunt atribuite infecțiilor virale cu hepatită B sau C [1]. Mai mult, HCC este a doua cauză principală de deces prin cancer depășită doar de tumori maligne pulmonare [2] și este adesea de nerezecat la diagnostic. Cel mai frecvent utilizat marker tumoral pentru HCC este alfa-fetoproteina (AFP), dar eficiența sa de diagnostic este slabă, în special la persoanele infectate cu hepatită [3]. Prin urmare, mai buni markeri de diagnostic și prognostic ar ajuta la detectarea timpurie și tratamentul HCC.

Vitamina K este cunoscută mai ales pentru implicarea sa în hemostază, unde funcționează ca un cofactor în γ-carboxilarea factorilor de coagulare hepatică II, VII, IX și X, precum și a proteinelor C, S, Z și M. Această modificare post-traductivă induce o schimbare conformațională care permite proteinei să lege ionii de calciu, un pas crucial pentru implicarea lor în hemostază [4]. În plus față de factorii de coagulare menționați anterior, au fost identificate mai multe proteine dependente de vitamina K provenite din țesuturi hepatice suplimentare și sunt denumite în mod colectiv proteine Gla. Dovezile acumulate din studiile preclinice sugerează că vitamina K și proteinele Gla sunt implicate într-o gamă largă de boli, cum ar fi bolile cardiovasculare, osteoporoza și cancerul [5].

Proteinele induse de absența vitaminei K pentru factorul II (PIVKA-II sau protrombină des-gamma-carboxi, DCP) este o măsură a protrombinei hipocarboxilate și s-a sugerat că funcționează ca un marker tumoral pentru HCC. În secțiunile următoare, sunt discutate eficacitatea PIVKA-II ca marker tumoral și rolul vitaminei K în tratamentul HCC.

Performanța PIVKA-II ca marker tumoral HCC

Studii multiple au arătat creșterea PIVKA-II la pacienții cu HCC, iar PIVKA-II este considerat un complement valoros al AFP. În timp ce măsura AFP reflectă sarcina tumorală intrahepatică, PIVKA-II se corelează cu invazia vasculară și cu boala extrahepatică [6]. Un mecanism de acțiune sugerat al PIVKA-II este acela că facilitează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) 9 și MMP-2 prin calea ERK1 / 2MAPK [7]. Aceste enzime proteolitice au capacitatea de a degrada matricea extracelulară și de a facilita metastaza [8]. PIVKA-II a fost, de asemenea, sugerat să funcționeze ca un mitogen autocrin / paracrin pentru celulele HCC prin stimularea căii Met-JAK-STAT [9]. Mecanismul care stă la baza creșterii PIVKA-II nu este înțeles complet, dar au fost propuse mai multe explicații. De exemplu,experimentele pe animale au arătat o activitate gamma-carboxilază scăzută în țesutul tumoral hepatic [10]. Alte sugestii sunt insuficiența vitaminei K în celulele tumorale [11], absorbția defectuoasă a vitaminei K [12] și sinteza excesivă a precursorilor protrombinei [13].

Există mai multe studii care compară capacitatea de diagnostic a diferiților biomarkeri pentru HCC. S-a raportat că utilizarea PIVKA-II în combinație cu AFP îmbunătățește precizia [14]. Alte studii privind exclusiv persoanele infectate cu hepatita B sugerează că PIVKA-II este superior AFP și că combinația ambelor măsuri poate spori detectarea precoce [15]. Un studiu recent cuprinzând aproximativ 2 000 de participanți a concluzionat că 230 de cazuri de HCC ar fi fost neglijate dacă se utilizează AFP singură și că nivelurile de PIVKA-II au crescut cu peste un an înainte de descoperirea imaginii [16]. De asemenea, nivelurile ridicate de PIVKA-II au fost asociate cu un risc mai mare de a dezvolta HCC într-o perioadă de 2 ani la populațiile cu risc ridicat cu hepatită cronică B.care este un factor de prognostic major în HCC [18]. În plus față de PIVKA-II și AFP, au fost propuși și alți câțiva biomarkeri HCC. Datorită eterogenității HCC, se pare că o combinație de biomarkeri este favorabilă, dar în prezent nu au fost efectuate studii la scară largă care să investigheze combinația optimă de biomarkeri [19].

În plus față de hepatita virală, afectarea hepatică indusă de alcool este un factor major de risc pentru dezvoltarea CHC [20]. Într-un studiu care a investigat nivelurile de PIVKA-II la pacienții cu boală hepatică alcoolică benignă (ALD), 21% din cazuri au avut niveluri de PIVKA-II peste valoarea limită utilizată în mod obișnuit pentru markerul tumoral [21]. Rezultate similare au fost demonstrate într-un studiu mai recent [22]. Mecanismul cauzal al creșterii PIVKA-II este necunoscut. S-a sugerat deficitul de vitamina K [23], dar nu a fost demonstrată nicio corelație între nivelurile plasmatice de vitamina K și PIVKA-II [21, 24]. Efectul confuz al ALD asupra nivelurilor PIVKA-II ar trebui să fie luat în considerare la interpretarea nivelurilor PIVKA-II și ar putea fi necesară o valoare diferită pentru a evita rezultatele fals pozitive la pacienții cu ALD.

Tratamentul HCC cu vitamina K

Datorită efectelor menționate mai sus ale PIVKA-II asupra celulelor tumorale HCC și că PIVKA-II pare să predispună la boli mai agresive [25], studiile au investigat dacă administrarea vitaminei K ar putea afecta evoluția bolii. Vitamina K apare în mod natural în două forme, vitamina K1 și vitamina K2, care se subdivizează în funcție de lungimea și saturația lanțului său lateral [26]. În plus, există forme sintetice de vitamina K3-K5. Vitamina K2 subspecie MK-4 este un ligand la receptorul de steroizi și xenobiotice (SXR) care reglează creșterea celulară. Studiile in vitro au demonstrat suprimarea proliferării și motilității celulelor HCC dependente de vitamina K2 [27]. Mai mult, administrarea de vitamina K la pacienții cu HCC a scăzut ulterior nivelurile plasmatice de PIVKA-II [28].Acest studiu a demonstrat, de asemenea, că nivelurile PIVKA-II nu au fost corelate cu nivelurile plasmatice ale derivaților de vitamina K, sugerând că creșterea nu se datorează deficitului de vitamina K, ci mai degrabă legată de metabolismul tumorii.

În 2004, s-a raportat că suplimentarea cu vitamina K2 previne HCC la femeile cu ciroză virală [29]. De atunci, s-au efectuat mai multe studii de suplimentare cu MK-4 la pacienții cu HCC, cu rezultate mixte. Deși câteva studii mai mici au demonstrat o reducere a recurenței HCC la administrarea MK-4 [30], acest efect nu a fost confirmat la populațiile mai mari de studiu care utilizează MK-4 [31]. Într-o meta-analiză recentă a cinci studii randomizate de control care au evaluat efectul vitaminei K2 asupra recurenței HCC după rezecție, supraviețuirea nu a fost îmbunătățită [32]. Cu toate acestea, s-au observat efecte sinergice atunci când MK-4 și inhibitorul multikinazei sorafenib au fost administrate împreună [33]. Derivatul de vitamina K2 MK-7 are un timp de înjumătățire mai lung și o biodisponibilitate mai bună atât pentru proteinele Gla hepatice, cât și pentru cele extrahepatice [34].Mai multe studii clinice care investighează efectele MK-7 asupra bolilor vasculare sunt în curs de desfășurare [35], dar efectele sale asupra HCC nu au fost investigate.

Vitamina K3 a fost investigată în mai multe studii datorită capacității sale raportate de a genera ROS. Într-un studiu clinic în care vitamina K3 a fost administrată pacienților cu reducere avansată a HCC a dimensiunii tumorii a fost demonstrată la 17% din populația de pacienți. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, un timp mediu de supraviețuire crescut, dar mortalitatea generală nu a fost afectată [36]. Vitamina K3 a fost, de asemenea, utilizată ca radio-sensibilizant, iar studiile mai vechi au demonstrat un timp de supraviețuire crescut comparativ cu radioterapia singură la pacienții cu carcinom bronșic [37]. Potențierea similară a fost demonstrată în experimentele pe animale [38, 39], dar dacă acest lucru poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la oameni nu a fost studiat în ultimii ani.Vitamina K3 nu a fost studiată pe larg la om din cauza toxicităților sale hematologice legate de metabolismul glutationului eritrocitar [40]. Cu toate acestea, dacă se administrează concomitent cu vitamina C, doza necesară scade din cauza efectelor sinergice. Un mic studiu clinic care a investigat efectul vitaminei K3 și vitaminei C asupra cancerului de prostată rezistent la terapie a demonstrat o scădere a ratei de creștere a antigenului specific prostatei (PSA) după 12 săptămâni [41],

Figura 1:

Referințe

Drepturi de autor

Vizualizați articole similare

Împărtășiți-vă gândurile și experiențele

https://www.peertechzpublications.com/articles/AHR-3-117.php

Efectul D-fracției Maitake (Grifola frondosa) asupra activării celulelor NK la pacienții cu cancer

iul.19

Abstract

Maitake D-Fraction, extras din ciuperci Maitake, a fost raportat că își exercită efectul antitumoral asupra șoarecilor purtători de tumori prin creșterea sistemului imunitar prin activarea macrofagelor, a celulelor T și a celulelor naturale ucigașe (NK).

Într-un studiu clinic anterior, combinația de imunoterapie cu D-fracția maitake și chimioterapia a sugerat că fracțiunea D poate avea potențialul de a diminua dimensiunea tumorilor pulmonare, hepatice și de sân la pacienții cu cancer. În studiul de față, am administrat D-Fractie Maitake la pacienții cu cancer fără medicamente anticanceroase și, în același timp, activitatea celulelor NK a fost monitorizată pentru a investiga dacă activitatea este strâns legată de progresia bolii. Numărul de celule CD4 (+) și CD8 (+) din sângele periferic a fost măsurat la 10 pacienți și activitatea celulelor NK a fost evaluată utilizând celulele K-562 ca celule țintă. Nivelurile receptorilor interleukin-2 solubili în ser (sIL-2R) la trei pacienți și expresia markerilor tumorali la patru pacienți au fost determinate prin testul imunosorbant legat de enzimă. Modificările ușoare observate în numărul de celule CD4 (+) și CD8 (+) au fost independente de severitatea sau stadiul bolii, precum și de nivelele serului sIL-2R. În contrast, D-Fraction Maitake a împiedicat progresul metastatic, a diminuat exprimarea markerilor tumorali și a crescut activitatea celulelor NK la toți pacienții examinați. Astfel, D-Fraction maitake pare să reprime progresia cancerului și, în primul rând, își exercită efectul prin stimularea activității NK. În plus, concluzionăm că măsurarea activității celulelor NK poate fi un parametru clinic util în monitorizarea progresiei bolii în timpul și după imunoterapia cu D-Fraction maitake.

PMID:

14977447

DOI:

10.1089 / 109662003772519949

2003 Winter; 6 (4): 371-7.

Efectul D-fracției Maitake (Grifola frondosa) asupra activării celulelor NK la pacienții cu cancer.

Kodama N ¹ , Komuta K , Nanba H.

Informatia autorului

1: Departamentul de Chimie Microbiană, Kobe University of Pharmaceutical, Kobe, Japonia. n-kodama@kobepharma-u.ac.jp

Medicină tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic

aug.16

https://patents.google.com/patent/CN101041043A/zh

https://patents.google.com/patent/CN101041043A/en

abstract

Un medicament tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic, care implică un medicament tradițional chinezesc. Obiectul prezentei invenții este de a rezolva problema că chirurgia, radioterapia și chimioterapia pacienților cu cancer hepatic provoacă leziuni ale corpului. Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic în prezenta invenție cuprinde 10-20 părți de acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți de arme, 5-15 părți gandaci, 10-20 părți de stupoare, 10 – 20 părți Corydalis, 10-15 părți ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți Pampas, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 părți Prunella, 10-20 părți spută, 10-15 părți Saponin, 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți de efectiv, 10-15 părți din uter, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți notoginseng, 15-30 părți bujor alb 10-20 părți de iarbă de gheare, 5-15 părți salvie de munte, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 părți de armură, 10-20 părți tulpini, 10-20 părți de crustă uscată 20-30 părți astragalus, 20-30 părți capilare, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying. Prezenta invenție poate elimina tumora și anticancerul, iar rata efectivă totală poate ajunge la 96,7%, iar rata de vindecare totală poate ajunge la 63,4% sau mai mult.

wood louse 10-20, buthus martensi kirsch 10-20, pangolin scales 10-20, centipede 5-15, wasp’s nest 10-20, corydalis tuber 10-20, burred tuber 5-15, rhizoma zedoariae 5-15, scrophularia root 15-20, selfheal 15-20, Chinese honey locust 10-15, green tangerine orange peel 10-15, blister bug 0.5-2, Sichuan fritillary bulb 10-20, notoginseng 20-30, bletilla striata 15-30, pleione rhizome 10-20, leech 15-20, dragon’s blood resin 10-20, turtle shell 20-30, astragalus root 20-30, capilary Artemisia 20-30, bupleurum root 10-20 and black nightshade 15-20.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

descriere

Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepaticDomeniul tehnic

Invenția se referă la o medicină tradițională chineză.

Tehnologie de fundal

Cu poluarea crescândă a mediului, oamenii sunt afectați de factori chimici, fizici, biologici și alți factori (cum ar fi fumatul, alcoolul, radiațiile ionizante, radiațiile ultraviolete și radiațiile ultraviolete, poluarea aerului), incidența cancerului devine tot mai mare. Printre acestea, cancerul hepatic este unul dintre tumorile comune maligne din China. Rata mortalității este ridicată, clasându-se pe locul trei în clasa de decese tumorale maligne după cancerul gastric și cancerul esofagian, iar al doilea în zonele rurale în unele zone. Rata anuală a morții din China de la cancer la ficat este de aproximativ 110.000, reprezentând 45% din numărul de decese cauzate de cancer la ficat. Medicina moderna trateaza cancerul in principal prin interventii chirurgicale, radioterapie si chimioterapie, dar aceste metode sunt defecte, numai pacientii in varsta pot fi supusi unei interventii chirurgicale. Tratamentul chirurgical este un mijloc de tratament local pentru celulele tumorale transferate in sange sau alte tesuturi. Nici un efect, radioterapia și chimioterapia nu pot ucide în mod eficient celulele canceroase, dar, în același timp, va distruge celulele normale și va determina inhibarea funcției imune a pacientului și vor apărea mai multe complicații, provocând mari daune corpului pacientului. În prezent, există și câteva medicamente tradiționale chinezești pentru tratarea cancerului la ficat, dar toate acestea sunt utilizate în principal pentru ameliorarea durerii și ameliorarea simptomelor și nu pot juca un rol în lupta împotriva cancerului și a eliminării tumorilor.

Rezumatul invenției

Scopul prezentei invenții este de a rezolva problema că metodele existente de chirurgie, radioterapie și chimioterapie dăunează organismului uman în timpul tratamentului cancerului hepatic și oferă un medicament tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic este 10-20 părți acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți gunsam, 5-15 părți gandacii, 10-20 părți apicole, 10-20 părți Corydalis. 10-15 părți vierme de ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți scutellaria, 15-20 părți Scrophulariaceae, 15-20 părți Prunella vulgaris, 10-20 părți spută, 10-15 părți saponină 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți de pășunat, 10-15 părți de gardian, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți de notoginseng, 15-30 părți de bujor alb, 10- 20 părți din iarba ghearelor, 5-15 părți din salvie de munte, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 părți de armură, 10-20 părți de tulpini, 10-20 părți de sable uscate, 30 părți Astragalus, 20-30 părți capilare, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying. Invenția este un medicament pur natural chinezesc, nu are efecte secundare și nu dăunează corpului uman. Prin utilizarea clinică, invenția are un efect curativ semnificativ asupra tratamentului cancerului de ficat și a cirozei hepatice, iar efectul este bun, rata efectivă totală fiind de 96,7%, iar rata de vindecare totală este mai mare de 63,4%.

Medicamentul tradițional chinezesc al invenției este preparat conform teoriei de rupere a flegmei, ameliorarea durerii și reducerea inflamației și generarea de sânge și qi. Utilizarea este după cum urmează: măcinarea pe suprafața fină, amestecarea prin 90-120 ochiuri, sterilizarea sterilă și umplerea în capsule. Oral, de trei ori pe zi, 3-5 capsule de fiecare dată, fiecare greutate fiind de 0,5g. 1 lună este un curs de tratament.

Invenția este aplicabilă în special pacienților care nu sunt potriviți pentru intervenții chirurgicale și recurențe după chimioterapie, chimioterapie sau chirurgie.

Acarienii chinezi din soluri medicinale (lăcuste de pământ, elemente de pământ) – funcție și indicații: spargerea sângelui, continuarea oaselor. Pentru fracturi de fascie, stază de sânge și spută.

Întregul vierme (spută completă) – funcția și indicațiile: stingeți vântul și sputa, antiinflamatorii și otrăvirea, durerea Tongluo.

Gunshan A (conține pangolină) – Indicații: prin laptele inferior, umflarea și drenajul, căutați vântul și rețeaua. Pentru simptomele menstruației, laptele matern, răni umflate, dureri articulare, amorțeală și reținere.

蜈蚣 – Indicații mecanice: Uraganul, Soluția, Atacul, Dispersia.

Procesul de rouă – funcția principală: uraganul, atacul otrăvurilor, uciderea insectelor.

Yan Husuo (Yuan Hu) – Indicații: sânge, dilatat, qi, durere. Tratamentul inimii, abdomenului, durerii genunchiului, menstruație neregulată, simptome, colaps, halou de sânge postpartum, rouă nesfârșită, vânătăi.

Viermele de mătase – funcția principală: uraganul este fix, flegma este împrăștiată. Pentru convulsii convulsive, dureri în gât, limfadenită submandibulară, paralizie nervoasă facială, piele toracică.

Trei margini – indicații: ruperea sângelui și eliminarea qi. Pentru simptomele sputei, stagnarea sângelui, mâncarea și umflarea.

Chirurgie Puffy – funcția principală: qi și sânge, elimina durerea.

Scrophulariaceae – Indicații: hranirea yinului, reducerea incendiului, eliminarea problemelor, detoxifierea.

Prunella – indicații: foc limpede, vedere, împrăștiate, umflături. Pentru ochi roșii și umflături, dureri de cap ale oaselor, dureri de cap, amețeli, convulsii, spută, umflarea chilotoraxului, goiter, tuberculoză a nodului limfatic, hiperplazie mamară, hipertensiune arterială.

蚤休 – Indicații mecanice: Îndepărtarea căldurii și detoxifierea, ameliorarea astmului și ameliorarea tusei, oprirea vântului și șocul.

Saponin ghimpe – funcție Indicatii: căutați vânt, trageți otravă, reduceți umflarea, puroi de evacuare.

Piele verde – principala funcție: Shugan gaz spart, noduri împrăștiate pentru a elimina flegma.

Stridii – Indicații: Concentrația Yin, Qianyang, antiperspirant, flegma, flegma, moale și fermă. Tratamentul vertijului, transpirației spontane, transpirațiilor nocturne, emisiei nocturne, turbidității, sângerării uterine, centurii, sputei, tumorii.

Indicarea funcției palatului gardian (gecko): uragan, șoc fix, risipit, detoxifiere. Tratând un accident vascular cerebral, vântul este dureros, spută și durere.

Spotted 蝥功功功 virtu

Chuan Fritillaria – Indicații: Runfei Sanjie, opriți flegma și flegma. Tratamentul oboselii, tusei, vărsăturilor și hemoptiziei, stagnarea inimii și a pieptului, sputa pulmonară, sputa pulmonară, spută, spută, gât, chila.

Sanqi – indicații: opriți sângerarea, dilatarea, umflarea și durerea. Tratamentul sângelui vărsături, hemoptizie, stază de sânge, sânge în scaun, stază de sânge, sângerare uterină, halou de sânge postpartum, lochie, stază de sânge, sângerare traumatică, dureri umflate.

Bujor alb (alb și) – Indicații: umpleți plămânii, opriți sângerarea, reduceți umflarea, mușchi, durere. Tratamentul leziunilor pulmonare, hemoptizia, starea sângelui, sângerarea la nivelul aurului, otrăvirea umflată, durerea ulcerală, arsurile din focul supei, fisurile la nivelul mâinilor și picioarelor.

Pisica cu gheare de pisică – principalele indicații: flegma vindecătoare, tuberculoză, malarie.

Shan Ci Gu – Funcție și indicații: umflare, dispersare, flegm, detoxificare. Tratamentul tumefacției, inflamației, durerilor în gât, șerpi, insecte, răniți de rabie.

Ottere – Indicații: sânge, spută, treci. Tratamentul stării de sânge, simptome, dureri abdominale, acumulare, amenoree la femei, sânge uscat în spută, cădere și dăunătoare, ochi roșii, du-te la spută.

Epuizare – funcția principală: sputa dilatativă, stoparea sângerării și a mușchilor. Tratamentul căderilor și pauzelor, leziuni interne și dureri, sângerarea traumatică nu este limitată, hemoroizii, colapsul hemoroizilor pentru o lungă perioadă de timp.

Armor – Indicații: Yin hrănit și căldură de curățare, Pinggan Xifeng, moale și fermă. Tratamentul de abur de muncă și de căldură în oase, deficit de yin și vânt, malarie malarie, scurgeri menstruale, șoc pediatric.

Lobelia (jumătate din lotus) – Indicații: Lishui, umflare, detoxificare. Tratamentul icterului, bronșitei, cirozei, ascitei, edemului, umflăturilor, diareei, dizenteriei, rănilor de șarpe, intepăturilor de albine, hemoroizilor umflați, otrăvii umflate, eczeme, dizenterie, vânătăi și entorse.

Nurca uscată – principalele indicații: căldură și detoxifiere, apă și umflături. Tratamentul flegmului, otravă umflată, flegm, tumoare, hărțuire, bronșită, bronșită cronică.

Astragalus (Huang Wei) – Indicații: Sănătate: masă solidă Yiwei, diureză, umflare, otrăvire și mușchi. Tratamentul transpirației, transpirații nocturne, staza de sânge, edem, spută nu se prăbușesc sau se prăbușesc pentru o lungă perioadă de timp.Utilizare: Buzhong Yiqi. Tratamentul leziunilor interne și a oboselii, deficiența splinei, diaree, prolaps rectal, deficit de qi și pierderi de sânge, colaps și toate bolile de deficit de qi și deficit de sânge.

Yin Chen (Yin Chen Artemisia) – Indicații: curățarea căldurii și amestecarea. Tratamentul icterului cu căldură umedă, feței urinare, mancarimii vântului.

Bupleurum – Indicații: Reconciliere, ficat, soare. Tratamentul de frig și fierbinte, piept plin de durere hipocondrică, amărăciune în gură, dureri de cap, amețeli, malarie, inferior anal, menstruație neregulată, ptoză uterină.

Solanum nigrum – Indicații: indicații: căldură, detoxifiere, circulația sângelui, umflături. Tratamentul hemoroizilor, carbuncilor, erizipetelor, vânătăi, bronșite cronice, nefritei acute.

Bai Ying (Bai Mao Teng) – Indicații: căldură, umezeală, uragan, detoxifiere. Tratamentul malariei, icterului, edemului, gonoreei, artralgiei reumatoide, erizipetelor, hemoroizilor.

Implementare detaliată

Particulară de realizare 1: Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic conform prezentei variante cuprinde 10-20 părți de acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți de arme, 5-15 părți de gândaci, 10-20 în greutate. Stoc ascuns, 10-20 părți Corydalis, 10-15 părți ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți Poncho, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 părți Prunella, 10-20 părți Hugh, 10-15 părți saponin, 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți pășunat, 10-15 părți Guardian, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți notoginseng 15-30 părți de bujor alb, 10-20 părți de iarbă de gheare, 5-15 părți de salvie, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 părți de armură, 10-20 părți tulpini, 10 -20 părți de nurca uscată, 20-30 părți astragalus, 20-30 părți capillaris, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying.

Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic conform prezentei variante se bazează pe teoria ruperii flegmei, ameliorarea durerii și reducerea inflamației și producerea de sânge și qi. Medicamentul tradițional chinez din prezenta variantă de realizare poate fi pulverizat într-o pulbere mai mică de 90 … 120 mesh și apoi amestecat uniform. După dezinfecția sterilă, capsula este luată într-o capsulă de 0,5 g pulbere de cereale.

Dozaj: oral, de trei ori pe zi, câte 3-5 capsule de fiecare dată. 3 luni este un curs de tratament. Femeile gravide sunt spânzurate.

Implementare detaliată

Două: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 11-19 părți de acarieni de sol, 11-19 părți de viermi întregi, 11-19 părți de arme, 6-14 părți de gândaci, 11-19 părți din stup, în raport greutate. 11,19 părți Corydalis, 10,5-14,5 părți ghimbir, 6-14 părți triunghiulare, 6-14 părți Pampas, 15,5-19,5 părți Scrophularia, 15,5-19,5 bucăți de Prunella, 11-19 părți spută, 10,5- 14,5 părți saponin, 10,5-14,5 părți de piele verde, 11-19 părți pășunat, 10,5-14,5 părți Guardian, 0,7-1,9 părți variegata, 11-19 bucăți Fritillaria, 21-29 părți notoginseng, 18-28 Bujor alb, 11-19 părți de iarbă de gheare, 6-14 părți salvie de munte, 15,5-19,5 părți de lipitori, 11-19 părți de sânge, 21-29 părți de armură, 11-19 părți tulpini, 11-19 părți uscate Suede, 21-29 părți Astragalus, 21-29 părți Yinchen, 11-19 părți Bupleurum, 16,5-19,5 bucăți de Solanum nigrum L. și 16,5-19,5 părți Baiying.

Implementare detaliată

3: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 12-18 părți de acarieni de sol, 12-18 părți de viermi întregi, 12-18 părți de arme, 7-13 părți de gândaci, 12-18 părți de stupină, în funcție de raportul în greutate. 12-18 părți de Corydalis, 11-14 părți de ghimbir, 7-13 părți trigonometrice, 7-13 părți Pampas, 16-19 părți Scrophularia, 16-19 bucăți de Prunella, 12-18 părți, 11- 14 părți saponin, 11-14 părți de piele verde, 12-18 părți de pășunat, 11-14 părți Guardian, 0,9-1,8 părți variegata, 12-18 părți Fritillaria, 22-28 părți notoginseng, 19-27 părți Bujorul alb, 12-18 părți de iarbă de gheare, 7-13 părți de salvie de munte, 16-19 părți de lipitori, 12-18 părți de sânge, 22-28 părți de armură, 12-18 părți de tulpini, 12-18 părți de coniac Fabricat din 22-28 părți astragalus, 22-28 părți capillaris, 12-18 părți Bupleurum, 16-19 bucăți de Solanum nigrum L. și 16-19 părți din Baiying.

Implementare detaliată

Patru: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 13-17 părți de acarieni de sol, 13-17 părți de viermi întregi, 13-17 părți de arme, 8-12 părți gandaci, 13-17 părți ale stupului, în funcție de raportul în greutate. 13-17 părți Corydalis, 11,5-13,5 părți ghimbir, 8-12 părți trigonal, 8-12 părți Pleurotus ostreatus, 16,5-18,5 părți Scrophulariae, 16,5-18,5 părți Prunella vulgaris, 13-17 părți spută, 11,5- 13,5 părți de saponină, 11,5-13,5 părți de piele verde, 13-17 părți de pășunat, 11,5-13,5 părți Guardian, 1-1,7 părți variegata, 13-17 bucăți de Fritillaria, 23-27 părți de notoginseng, 20-26 Bujorul alb, 13-17 părți de iarbă de gheare, 8-12 părți de salvie de munte, 16,5-18,5 părți de lipitori, 13-17 părți de sânge, 23-27 părți de armură, 13-17 părți tulpini, 13-17 părți Suede, 23-27 părți Astragalus, 23-27 părți Yinchen, 13-17 părți Bupleurum, 16,5-18,5 părți Solanum nigrum L. și 6,5-18,5 părți Baiying.

Implementare detaliată

V: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 14-16 părți de acarieni de sol, 14-16 părți de viermi întregi, 14-16 părți de arme, 9-13 părți gandaci, 14-16 părți din stup, în funcție de raportul în greutate. 14-16 părți Corydalis, 12-13 părți ghimbir, 9-11 părți trigonal, 9-11 părți Pampas, 17-18 părți Scrophularia, 17-18 bucăți de Prunella, 14-16 părți, 12- 13 părți de saponină, 12-13 părți de piele verde, 14-16 părți de pășunat, 12-13 părți din gardian, 1,2-1,6 părți plăci, 14-16 bucăți de Fritillaria, 24-26 părți din cele șapte, 21-25 Bujor alb, 14-16 părți de iarbă de gheare, 8-11 părți de salvie de munte, 17-18 părți de lipitori, 14-16 părți de sânge, 24-26 părți de armură, 14-16 părți tulpini, 14-16 părți Suede, 24-26 părți Astragalus, 24-26 părți Yinchen, 14-16 părți Bupleurum, 17-18 bucăți de Solanum nigrum L. și 17-18 părți Baiying.

Implementare detaliată

Șase: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 15 părți de acarieni de sol, 15 părți de viermi întregi, 15 părți de arme, 10 părți de gandaci, 15 părți de gândac, 15 părți de Corydalis, 12 părți de viermi de ghimbir, 10 părți în greutate. Trigeminal, 10 părți Pompon, 17,5 părți Scrophulariaceae, 17 părți Prunella vulgaris, 15 părți scorpion, 12,5 părți saponin, 12,5 părți pielii verzi, 15 părți pășunat, 12,5 părți Guardian, 1,5 părți pestrițe, 15 părți Chuan Fritillaria, 25 părți din Sanqi, 23 părți de bujor alb, 15 părți de iarbă de gheare, 10 părți de salvie de munte, 17,5 părți de lipitori, 15 părți de sânge, 25 de părți de armură, 15 bucăți de tulpini, 15 părți de sable uscate, 25 Astragalus, 25 părți Yinchen, 15 părți Bupleurum, 17,5 părți Solanum nigrum L. și 17,5 părți Baiying.

Rezumatul experimentelor farmacodinamice: 1. Criterii pentru selectarea cazurilor: Un total de 30 de pacienți cu cancer și pacienți cu ciroză cu manifestări clinice au fost selectați aleatoriu, incluzând cei mai tineri 36 de ani, cei mai mari 73 de ani, iar vârsta medie a fost de 54 de ani. Cel mai mic diametru al tumorii este de 10 cm, cel mai mic este de 5 cm, iar media este de 7,7 cm. Cursul cel mai scurt este de 1 an, cel mai lung este de 5 ani, iar cursul mediu al bolii este stadiul mediu și tardiv al cancerului hepatic. 28 dintre acestea au un istoric de tratament.

2, criteriile de diagnostic ale bolii: manifestate în principal ca dureri în zona ficatului, anorexie, oboseală, scădere în greutate, distensie abdominală, masă abdominală, febră, simptome comune ale icterului.

3, medicamente: oral, de trei ori pe zi, câte patru comprimate de fiecare dată, luați apă caldă. 1 lună este un curs de tratament.

4 ingrediente de medicamente: 15 acarieni de sol, 15 viermi întregi, 15 arme, 10 gandacii, 15 părți ale stupului, 15 părți Corydalis, 12 bucăți de ghimbir, 10 părți din cele trei margini, 10 părți ale sputei, 17,5 Scrophulariaceae, 17 prunella vulgaris L., 15 calamari, 12,5 saponine, 12,5 calmar, 15 calmar, 12,5 sacru sacru, 1,5 scorpion, 15 Fritillaria, 25 s. Bujorul alb, 15 părți din iarba ghearelor, 10 părți de salvie, 17,5 părți de lipitori, 15 părți de sânge, 25 de părți de armură, 15 bucăți de tulpini, 15 părți de sable uscate, 25 de părți din scutellaria, 25 de părți de salvie, Bupleurum, 17,5 părți Solanum nigrum L. și 17,5 părți Baiying.

5, criteriile de evaluare a eficacității: 1 vindecare: simptomele și examinarea obiectivă a semnelor pozitive au dispărut, observația continuă timp de șase luni până la un an fără recurență, 2 semnificativ: tumora este semnificativ redusă, alte simptome sunt clar disparute, durata vieții este prelungită; Îmbunătățirea, leziunile canceroase au fost reduse cu mai mult de jumătate, iar alte examinări obiective s-au îmbunătățit în mod semnificativ; 4 invalid: nu sa înregistrat o ameliorare a simptomelor și a examinării obiective sau doar o îmbunătățire pe termen scurt, dar sa agravat rapid.

6, manifestările clinice ale pacienților cu cancer hepatic sunt împărțite în cinci tipuri (propuse de Berman în 1958): 1 tip tumoră evidentă, 2 tip abdomen acut, 3 tip ocult, 4 tip febră, 5 tip transfer.

7. Analiza rezultatelor efectului curativ: Tabelul 1 tratează 30 de pacienți cu cancer hepatic și ciroză hepatică în vârstă de 36-73 ani și diagnostichează raportul bolii eliberat de spitalul obișnuit.

Tabelul 1 (unitate: persoană)

Dupa 2-5 cursuri, 19 persoane au fost vindecate, reprezentand 63,4%, 4 au fost foarte eficiente, reprezentand 13,3%, 6 au fost eficiente, reprezentand 20%, 1 ineficient, reprezentand 3,3%, rata efectiva totala a fost de 96,7%, rata totala de vindecare a fost de 63,4% %.

Dovezile clinice ale invenției demonstrează că luarea preparatului poate îmbunătăți în mod evident constituția pacientului, în mod evident crește pofta de mâncare, previne cancerul și elimină tumora, iar utilizarea pe termen lung poate inhiba și preveni efectele citopatice, îmbunătăți funcția imunitară umană și nu are efecte secundare.

Revendicări ( 6 )

1. Un medicament tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic, caracterizat prin aceea că medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic este 10-20 părți în greutate de afide, 10-20 părți insecte întregi, 10-20 părți de arme, 5-15 părți spute, 10- 20 părți din stup, 10-20 părți Corydalis, 10-15 bucăți de ghimbir, 5-15 părți triunghiulare, 5-15 părți Poncho, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 părți Prunella, 10-20 părți蚤休, 10-15 părți saponin, 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți de pășunat, 10-15 părți gardian, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți din trei Șapte, 15-30 părți de bujor alb, 10-20 părți de iarbă de gheare, 5-15 părți de salvie, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 părți de armură, 10-20 părți tulpini, 10-20 părți de nurca uscată, 20-30 părți astragalus, 20-30 părți capilare, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying.

2. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului de ficat conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic este de 11-19 părți în greutate de afide, 11-19 părți insecte întregi, 11-19 părți de arme, 6 -14 părți de gandaci, 11-19 părți ale stupului, 11-19 părți de Corydalis, 10,5-14,5 bucăți de ghimbir, 6-14 părți de triunghiuri, 6-14 părți de scoici, 15,5-19,5 părți Scrophularia, 15,5-19,5 părți Prunella vulgaris, 11-19 părți spută, 10,5-14,5 părți saponin, 10,5-14,5 părți de piele verde, 11-19 părți de pășunat, 10,5-14,5 părți Guardian, 0,7-1,9 părți pestrițe, 11-19 bucăți de chuanbei Mama, 21-29 părți Sanqi, 18-28 părți de bujor alb, 11-19 părți de iarbă de gheare, 6-14 părți de salvie de munte, 15,5-19,5 părți de lipitori, 11-19 părți de sânge, 21-29 bucăți de armură, 11-19 părți de tulpini, 11-19 părți de scallions uscate, 21-29 părți scutellaria, 21-29 părți Yinchen, 11-19 părți Bupleurum, 16,5-19,5 bucăți de Solanum nigrum L. și 16,5-19,5 părți din Baiying .

2. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic este de 12-18 părți în greutate de afide, 12-18 părți insecte întregi, 12-18 părți de arme, 7 -13 părți, 12-18 părți ale stupului, 12-18 părți Corydalis, 11-14 bucăți de ghimbir, 7-13 părți triunghiulare, 7-13 părți Poncho, 16-19 părți Scrophularia, 16-19 părți Prunella vulgaris, 12-18 părți spută, 11-14 părți saponin, 11-14 părți de piele verde, 12-18 părți de pășunat, 11-14 părți Guardian, 0,9-1,8 părți scorpion, 12-18 bucăți de Chuanbei Mamă, 22-28 părți Sanqi, 19-27 părți de bujor alb, 12-18 părți de iarbă de gheare, 7-13 părți de salvie de munte, 16-19 părți de lipitori, 12-18 părți de sânge, 22-28 bucăți de armură, 12-18 părți de tulpini, 12-18 părți de nurca uscată, 22-28 părți astragalus, 22-28 părți capillaris, 12-18 părți Bupleurum, 16-19 bucăți de Solanum nigrum L. și 16-19 părți din Baiying .

2. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic este 13-17 părți în greutate de afide, 13-17 părți insecte întregi, 13-17 părți arme, 8 – 12 părți 蜈蚣, 13-17 părți ale stupului, 13-17 părți Corydalis, 11,5-13,5 părți ghimbir, 8-12 părți trigonal, 8-12 părți Pleurotus ostreatus, 16,5-18,5 părți Scrophulariae, 16,5-18,5 părți Prunella vulgaris, 13-17 părți spută, 11,5-13,5 părți saponină, 11,5-13,5 părți pielii verzi, 13-17 părți pășunat, 11,5-13,5 părți Guardian, 1-1,7 părți scorpion, 13-17 bucăți de Chuanbei Mamă, 23-27 părți Sanqi, 20-26 părți bujor alb, 13-17 părți de iarbă de gheare, 8-12 părți Shanzi, 16,5-18,5 părți de lipitori, 13-17 părți de sânge, 23-27 bucăți de armură, 13-17 părți tulpini, 13-17 părți scallions uscate, 23-27 părți scutellaria, 23-27 părți Yinchen, 13-17 părți Bupleurum, 16,5-18,5 bucăți de Solanum nigrum L. și 6,5-18,5 părți din Baiying .

2. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului de ficat conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic cuprinde 14-16 părți de acarieni de sol, 14-16 părți de viermi întregi, 14-16 părți de arme și 9 părți în greutate. – 13 părți, 14-16 părți ale stupului, 14-16 părți de Corydalis, 12-13 bucăți de ghimbir, 9-11 părți ale triunghiului, 9-11 părți scorpion, 17-18 părți scrophularia, 17-18 părți Prunella vulgaris, 14-16 porții de spută, 12-13 părți saponină, 12-13 părți de piele verde, 14-16 părți pășunat, 12-13 părți Guardian, 1,2-1,6 părți scorpion, 14-16 bucăți de Chuanbei Mama, 24-26 părți de notoginseng, 21-25 părți de bujor alb, 14-16 părți de iarbă de gheare, 8-11 părți de salvie de munte, 17-18 părți de lipitori, 14-16 părți de sânge, 24-26 părți de armură, 14-16 părți de tulpină, 14-16 părți de sable uscate, 24-26 părți scutellaria, 24-26 părți Yinchen, 14-16 părți Bupleurum, 17-18 bucăți de Solanum nigrum L. și 17-18 părți din Baiying .

2. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului de ficat conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic cuprinde 15 părți de acarieni de sol, 15 părți de viermi întregi, 15 părți de arme, 10 părți de gândaci, 15 părți de rouă. Stup, 15 părți Corydalis, 12 bucăți de ghimbir, 10 părți trigonal, 10 părți Pampas, 17,5 părți Scrophularia, 17 bucăți de Prunella, 15 părți scorpion, 12,5 părți saponin, 12,5 părți pielii verzi, 15 părți pășunat 12,5 exemplare ale uterului, 1,5 bucăți de scoici, 15 bucăți de Fritillaria, 25 de părți de notoginseng, 23 de părți de bujor alb, 15 părți din iarba ghearelor, 10 părți din salvia de munte, 17,5 părți din lipitori, 15 părți din sânge, 25 de părți din armură, 15 părți de tulpină, 15 părți sorg uscat, 25 părți scutelare, 25 părți capilare, 15 părți Bupleurum, 17,5 părți Solanum nigrum L. și 17,5 părți Baiying.

CN 200710072056 2007-04-19 2007-04-19 Medicina traditionala chineza pentru tratarea cancerului hepatic CN100556446C ( zh )

Aplicații prioritare (1)

Numărul de aplicație	Data priorității	Data de depozit	titlu
CN 200710072056 CN100556446C ( ro )	2007-04-19	2007-04-19	Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic

Aplicații care solicită prioritate (1)

Numărul de aplicație	Data priorității	Data de depozit	titlu
CN 200710072056 CN100556446C ( ro )	2007-04-19	2007-04-19	Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic

Publicații (2)

Numărul publicării	Data publicării
CN101041043A true true CN101041043A ( ro )	2007-09-26
CN100556446C CN100556446C ( ro )	2009-11-04

familie

ID = 38806972

Aplicații pentru familie (1)

Numărul de aplicație	titlu	Data priorității	Data de depozit
CN 200710072056 CN100556446C ( ro )	2007-04-19	2007-04-19	Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic

Statutul țării (1)

țară	legătură
CN ( 1 )	CN100556446C ( zh )

Citat de (7)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare	Data priorității	Data publicării	cesionar	titlu
CN101342338B ( zh )	2008-08-29	2011-01-26	Shao Lihong	Medicină pentru tratarea bolilor hepatice
CN101411744B ( zh )	2007-10-19	2011-04-27	Li Tingshu	Un medicament pentru tratarea bolilor tumorale
CN102228504A ( zh ) *	2011-06-12	2011-11-02	Li Xianhua	Formulă de medicamente tradiționale chinezești împotriva cancerului și procesul de preparare a acestora
CN102302567A ( zh ) *	2011-08-11	2012-01-04	Mao Shunqing	Descompunerea medicinei chinezești
CN102389559A ( zh ) *	2011-11-21	2012-03-28	Xu Congyu	Compoziția tradițională a medicinii chinezești și aplicarea acesteia ca radiosensibilizator
CN103505500A ( zh ) *	2013-07-17	2014-01-15	Guangzhou Sishunshan Medicina Chineza de Cercetare și Dezvoltare Co, Ltd.	Compoziție medicamentoasă tradițională chineză pentru tratarea hepatitei B și metodă de preparare a acesteia
CN104000910A ( zh ) *	2014-05-30	2014-08-27	Jin Xin	Compoziția anti-hepatocarcinom și aplicarea acesteia

Familii Citând această familie (1)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare	Data priorității	Data publicării	cesionar	titlu
CN103977351A ( zh ) *	2014-05-23	2014-08-13	Li Shaoli	Compoziție farmaceutică pentru tratarea cancerului hepatic

Familie Citeste Familii (3)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare	Data priorității	Data publicării	cesionar	titlu
CN100460008C ( zh ) *	2003-08-28	2009-02-11	Xiao Houjie	Compoziția tradițională de medicină chineză pentru tratarea cancerului
CN1323711C ( zh ) *	2005-09-27	2007-07-04	Han Yunchao	Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului de ficat și a cancerului pancreatic
CN1323710C ( zh ) *	2005-09-27	2007-07-04	Han Yunchao	Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului pulmonar

Citat de (7)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare	Data priorității	Data publicării	cesionar	titlu
CN101411744B ( zh )	2007-10-19	2011-04-27	Li Tingshu	Un medicament pentru tratarea bolilor tumorale
CN101342338B ( zh )	2008-08-29	2011-01-26	Shao Lihong	Medicină pentru tratarea bolilor hepatice
CN102228504A ( zh ) *	2011-06-12	2011-11-02	Li Xianhua	Formulă de medicamente tradiționale chinezești împotriva cancerului și procesul de preparare a acestora
CN102302567A ( zh ) *	2011-08-11	2012-01-04	Mao Shunqing	Descompunerea medicinei chinezești
CN102389559A ( zh ) *	2011-11-21	2012-03-28	Xu Congyu	Compoziția tradițională a medicinii chinezești și aplicarea acesteia ca radiosensibilizator
CN103505500A ( zh ) *	2013-07-17	2014-01-15	Guangzhou Sishunshan Medicina Chineza de Cercetare și Dezvoltare Co, Ltd.	Compoziție medicamentoasă tradițională chineză pentru tratarea hepatitei B și metodă de preparare a acesteia
CN104000910A ( zh ) *	2014-05-30	2014-08-27	Jin Xin	Compoziția anti-hepatocarcinom și aplicarea acesteia

De asemenea, publicat ca

Numărul de publicare	Data publicării	tip
CN100556446C ( zh )	2009-11-04	acorda

Documente similare

publicare	Data publicării	titlu
CN101366919A ( zh )	2009-02-18	Medicament tradițional chinezesc pentru tratarea bolilor reumatice
CN101041033A ( zh )	2007-09-26	Medicină tradițională chineză pentru tratarea hepatitei B
CN1911340A ( zh )	2007-02-14	Medicină tradițională chineză pentru tratarea cancerului
CN101721658A ( zh )	2010-06-09	Chineză pilula pentru medicamente pe bază de plante pentru tratarea infertilității și a afecțiunilor ginecologice
CN102319314A ( zh )	2012-01-18	Medicina tradițională chineză pentru tratarea eczemelor
CN102258627A ( zh )	2011-11-30	Vinul de sănătate pentru bărbați și metoda de preparare a acestuia
CN101085308A ( zh )	2007-12-12	Medicina tradițională chineză decoction pentru tratamentul oral al cancerului de sân
CN101168036A ( zh )	2008-04-30	Compoziția tradițională de medicină chineză pentru tratamentul orală a migrenei
CN101085332A ( zh )	2007-12-12	Aplicarea externă a sacului medicamentos pentru tratarea bolii inflamatorii pelviene cronice
CN101129927A ( zh )	2008-02-27	Compoziție tradițională de medicină chineză pentru tratarea bolii pelvine inflamatorii
CN101773585A ( zh )	2010-07-14	Medicina chineza traditionala pentru tratarea paraliziei faciale
CN101190310A ( zh )	2008-06-04	Compoziția tradițională de medicină chineză pentru tratarea bolilor mamare
CN102657795A ( zh )	2012-09-12	Preparate tradiționale chinezești pentru promovarea vindecării postoperatorii
CN102357155A ( zh )	2012-02-22	Compoziție tradițională de medicină chineză pentru tratarea herpesului zoster
CN104324217A ( zh )	2015-02-04	Huayu, Zhike lichid oral
CN101530516A ( zh )	2009-09-16	Medicina tradițională chineză pentru tratarea apendicitei
CN101085143A ( zh )	2007-12-12	Chimioterapie tradițională chineză pentru tratarea dismenoreei
CN103007191A ( zh )	2013-04-03	Compoziția tradițională de medicină chineză pentru tratarea icterului
CN102716295A ( zh )	2012-10-10	Pulbere albă Preparatul chinezesc pentru tratarea durerii hipocondriale și metoda de preparare a acesteia
CN101953930A ( zh )	2011-01-26	Medicina chineza externa pentru tratarea paduchilor de cap
CN1820773A ( zh )	2006-08-23	Compoziție tradițională de medicină chineză pentru tratarea inflamației orale și prepararea acesteia
CN101590187A ( zh )	2009-12-02	Capsule de medicină tradițională chineză pentru tratarea sinuzitei frontale, sinuzitei etmoide și sinuzitei maxilare
CN104258066A ( zh )	2015-01-07	Preparate de medicină tradițională chineză pentru tratarea sângerării uterine disfuncționale tip yin și a metodei de preparare a acesteia
CN103550439A ( zh )	2014-02-05	Medicament pentru tratamentul herpesului zoster și metoda de preparare a acestuia
CN103263642A ( zh )	2013-08-28	Medicină pentru tratarea tulburărilor și metoda de preparare a acestora

CN101041043A – – brevete Google

Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic Descărcați PDF

Info

Numărul de publicare: CN101041043A

CN101041043A CN 200710072056 CN200710072056A CN101041043A CN 101041043 A CN101041043 A CN 101041043A CN 200710072056 CN200710072056 CN 200710072056 CN 200710072056 A CN200710072056 A CN 200710072056A CN 101041043 A CN101041043 A CN 101041043A

autoritate: CN
Statutul de acordare: cerere
Tip de brevet
Cuvinte cheie anterioare: Piese; Cancer la ficat; insecte; parte; sânge
Data artei anterioare: 2007-04-19

Numărul de aplicațieCN 200710072056Alte limbiRomână ( ro )Alte versiuniCN100556446C ( ro )inventatorHan ShuguangCesionarul originalHan ShuguangData priorității (Data priorității este o ipoteză și nu este o concluzie legală. Google nu a efectuat o analiză juridică și nu face nicio reprezentare cu privire la exactitatea datei menționate.)2007-04-19Data depunerii2007-04-19Data publicării2007-09-26

Link-uri

plante din Medicina traditionala chineza pentru tratarea cancerului hepatic

aug.16

abstract

Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului hepatic în prezenta invenție cuprinde 10-20 părți de acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți de arme, 5-15 părți gandaci, 10-20 părți de stupoare, 10 – 20 părți Corydalis, 10-15 părți ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți Pampas, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 părți Prunella, 10-20 părți spută, 10-15 părți Saponină, 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți stridii, 10-15 părți uterine, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți notoginseng, 15-30 părți bujor alb, 10-20 părți de iarbă de pisică, 5-15 părți de salvie de munte, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 de părți de armură, 10-20 părți de tulpini, 10-20 părți de sable uscate, 20-30 părți astragalus, 20-30 părți capilare, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying.

in engleza (va las linkul in engleza -cred ca exista erori de traducere -este si versiunea in chineza https://patents.google.com/patent/CN100556446C/en

https://patents.google.com/patent/CN100556446C/zh)

Eupolyphaga, all insects 10-20 parts, 10-20 parts Shanjia gun, centipede 5-15 parts, 10-20 parts of Honeycomb, 10- 20 parts of fumaric, 10-15 parts of ginger insects, 5-15 parts triangular, 5-15 parts phaeocaulis, 15-20 parts of figwort, 15-20 parts Prunella, flea 10-20, 10-15 parts stings, peel 10-15 parts, 10-20 parts of oysters, 10-15 parts of gecko, 0.5-2 parts cantharidin, Fritillaria 10-20 parts, 20-30 parts seven, Bletilla 15-30 parts, 10-20 parts Maozhaocao, 5-15 parts of arrowhead mountain, 15-20 parts leech, 10-20 parts blood, turtle shell parts 20-30, 10-20 lobelia, 10-20 parts dry toad skin, 20-30 parts of astragalus, wormwood 20-30 parts, 10-20 parts of Bupleurum, Solanum nigrum and made of 15-20 parts 15-20 parts of white England

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

Prezenta invenție poate elimina tumora și anticancerul, iar rata efectivă totală poate ajunge la 96,7%, iar rata de vindecare totală poate ajunge la 63,4% sau mai mult.

descriere

Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepaticDomeniul tehnic

Invenția se referă la o medicină tradițională chineză. Conform poluării mediului înconjurător, oamenii sunt afectați de factori chimici, fizici, biologici și de alți factori (cum ar fi fumatul, alcoolul, radiațiile ionizante, radiațiile solare și radiațiile ultraviolete, poluarea aerului), iar incidența cancerului devine tot mai mare. Printre acestea, cancerul hepatic este unul dintre tumorile comune maligne din China. Rata mortalității este ridicată, clasându-se pe locul trei în clasa de decese tumorale maligne după cancerul gastric și cancerul esofagian, iar al doilea în zonele rurale în unele zone. Decesul anual al Chinei din cauza cancerului la ficat este de aproximativ 11 milioane, reprezentând 45% din numărul de decese cauzate de cancer la ficat. Medicina moderna trateaza cancerul in principal prin interventii chirurgicale, radioterapie si chimioterapie, dar aceste metode sunt defecte, numai pacientii in varsta pot fi supusi unei interventii chirurgicale. Tratamentul chirurgical este un mijloc de tratament local pentru celulele tumorale transferate in sange sau alte tesuturi.

Nici un efect, radioterapia și chimioterapia nu pot ucide în mod eficient celulele canceroase, dar, în același timp, va distruge celulele normale și va determina inhibarea funcției imune a pacientului și vor apărea mai multe complicații, provocând mari daune corpului pacientului.

În prezent, există și câteva medicamente tradiționale chinezești pentru tratarea cancerului la ficat, dar toate acestea sunt utilizate în principal pentru ameliorarea durerii și ameliorarea simptomelor și nu pot juca un rol în lupta împotriva cancerului și a eliminării tumorilor.

REZUMATUL INVENȚIEI Obiectul prezentei invenții este de a furniza un medicament tradițional chinez pentru tratarea cancerului de ficat, care este capabil să rezolve problema că metodele existente de chirurgie, radioterapie și chimioterapie sunt dăunătoare corpului uman în timpul tratamentului cancerului hepatic. Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic este 10-20 părți acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți gunsam, 5-15 părți gandacii, 10-20 părți de stupină, 10-20 părți în greutate. Corydalis, 10-15 părți ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți Pampas, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 părți Prunella, 10-20 părți spută, 10-15 părți saponină ─ 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți de stridii, 10-15 părți de scoici, 0,5-2 părți de variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți de notoginseng, 15-30 părți de bujor alb, 20 pietre de iarbă, 5-15 părți de salvie de munte, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 de părți de armură, 10 părți de tulpini, 10-20 părți de sămânță uscată, 30 părți Astragalus, 20-30 părți capilare, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying. Invenția este un medicament pur natural chinezesc, nu are efecte secundare și nu dăunează corpului uman. Prin utilizarea clinică, invenția are un efect curativ semnificativ asupra tratamentului cancerului de ficat și a cirozei hepatice, iar efectul este bun, rata efectivă totală fiind de 96,7%, iar rata de vindecare totală este mai mare de 63,4%.

Invenția este aplicabilă în special pacienților care nu sunt potriviți pentru intervenții chirurgicale și recurențe după chimioterapie, chimioterapie sau chirurgie.

Acarienii chinezi din soluri medicinale (lăcuste de pământ, elemente de pământ) – funcție și indicații: spargerea sângelui, continuarea oaselor.

Pentru fracturi de fascie, stază de sânge și spută.

Întregul vierme (spută completă) – funcția și indicațiile: stingeți vântul și sputa, antiinflamatorii și otrăvirea, durerea Tongluo. Gunshan A (conținând pangolin) ^ „indicații cu o funcție: prin laptele inferior, umflarea și drenajul, căutarea vântului și a colaterului. Pentru simptomele herniei, descărcări vaginale, dureri în articulații, dureri articulare, amorțeală și restrângere.蜈蚣功功主主祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛祛露露露露露

Trei margini – indicații: ruperea sângelui și eliminarea qi. Pentru simptomele sputei, stagnarea sângelui, mâncarea și umflarea.

Chirurgie Puffy – funcția principală: qi și sânge, elimina durerea.

Scrophulariaceae – Indicații: hranirea yinului, reducerea incendiului, eliminarea problemelor, detoxifierea.

Indicatii pentru sputa: eliminarea caldurii si a detoxifierii, ameliorarea astmului, ameliorarea tusei si oprirea vantului. Saponin ghimpe – funcție Indicatii: căutați vânt, trageți otravă, reduceți umflarea, puroi de evacuare. Piele verde – principala funcție: Shugan gaz spart, noduri împrăștiate pentru a elimina flegma.

Oyster ~ ~ o funcție indicații: convergență Yin, Qianyang, antiperspirant, flegma, flegma, moale și fermă. Tratamentul vertijului, transpirației spontane, transpirațiilor nocturne, emisiei nocturne, turbidității, sângerării uterine, centurii, sputei, tumorii.

Indicarea funcției palatului gardian (gecko): uragan, șoc fix, risipit, detoxifiere. Gestionarea accidentului, a vântului, a durerii, a ciumei.

Spotted 蝥功功功 virtu

Sanqi – indicații: opriți sângerarea, dilatarea, umflarea și durerea. Tratamentul vărsăturilor de sânge, hemoptizie, stază de sânge, sânge în scaun, stază de sânge, sângerare uterină, halou de sânge postpartum, lochie, stază de sânge, sângerare traumatică, umflături și durere.

Bujor alb (alb și) – Indicații: umpleți plămânii, opriți sângerarea, reduceți umflarea, mușchi, durere. Tratamentul leziunilor pulmonare, hemoptizie, stază de sânge, sângerări de ciumă aurică, otrăvire umflată, durere ulcerală, arsuri de foc de supă, intestin

gheara mitei – principalele indicații: flegma vindecătoare, tuberculoză, malarie.

Shan Cigu indicații unice: umflare, dispersare, flegm, detoxificare. Tratamentul tumefacției, inflamației, durerilor în gât, șerpi, insecte, răniți de rabie.

Lobelia (semi-maro) ~~ „Indicații: Li 7jC, umflare, detoxifiere Tratamentul icterului, bronșitei, cirozei, ascitei, edemului, umflăturii, diareei, dizenteriei, rănilor de șarpe, Umflare, eczeme, dizenterie, vânătăi și vânătăi.

Nurca uscată – principalele indicații: căldură și detoxifiere, apă și umflături. Tratamentul flegmului, otravă umflată, flegm, tumoare, hărțuire, bronșită, bronșită cronică.

Huang- 芪 (Huangqi) – Indicații: Sănătate: masă solidă Yiwei, diureză, umflare, otrăvire și mușchi. Tratamentul transpirației, transpirații nocturne, staza de sânge, edem, spută nu se prăbușesc sau se prăbușesc pentru o lungă perioadă de timp. Utilizare: Buzhong Yiqi.Tratamentul leziunilor interne și a oboselii, splina și diareea, prolapsul rectal, deficitul qi și pierderea de sânge, prăbușirea și toate simptomele deficitului de qi și a deficitului de sânge.

Yin Chen (Yin Chen Artemisia) – Indicații: curățarea căldurii și amestecarea. Tratamentul icterului cu căldură umedă, feței urinare, mancarimii vântului.

Bupleurum este folosit ca o inscripție: în tabelul de reconciliere, liniștirea ficatului și ascensiunea soarelui. Tratarea frigului și a căldurii, piept plin de durere hipocondrială, amărăciune în gură, dureri de cap, orbire, malarie, inferior anal, menstruație neregulată, ptoză uterină.

Solanum nigrum – Indicații: indicații: căldură, detoxifiere, circulația sângelui, umflături. Tratamentul sputei, umflat, erizipel, vânătăi, bronșită cronică, nefrită acută.

Bai Ying (Bai Mao Teng) – Indicații: căldură, umezeală, uragan, detoxifiere. Tratamentul malariei, icterului, edemului, gonoreei, artralgiei reumatoide, erizipetelor, hemoroizilor.

DESCRIEREA DETALIATĂ A PRELIMINARELOR PREFERATE Prima implementare: Medicina tradițională chineză pentru tratarea cancerului hepatic conform prezentei variante cuprinde 10-20 părți de acarieni de sol, 10-20 părți de viermi întregi, 10-20 părți de arme, 5-15 părți gandaci în raport greutate. 10-20 părți din stup, 10-20 părți Corydalis, 10-15 bucăți de ghimbir, 5-15 părți trigonal, 5-15 părți Poncho, 15-20 părți Scrophularia, 15-20 Prunella, 10-20 părți蚤休, 10-15 părți saponin, 10-15 părți de piele verde, 10-20 părți stridii, 10-15 părți uterine, 0,5-2 părți variegata, 10-20 părți Fritillaria, 20-30 părți din trei șapte 15-30 părți de bujor alb, 10-20 părți de iarbă de gheare de pisică, 5-15 părți de salvie, 15-20 părți de lipitori, 10-20 părți de sânge, 20-30 de părți de armură, 10-20 părți tulpini, 10 -20 părți de nurca uscată, 20-30 părți astragalus, 20-30 părți capillaris, 10-20 părți Bupleurum, 15-20 părți Solanum nigrum L. și 15-20 părți Baiying.

Dozaj: oral, de trei ori pe zi, câte 3-5 capsule de fiecare dată. 3 luni este un curs de tratament. Femeile gravide sunt spânzurate.

Implementare detaliată

Două: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 11-19 părți de acarieni de sol, 11-19 părți de viermi întregi, 11-19 părți de arme, 6-14 părți de pitioni, 11-19 părți raport de greutate. 11,19 părți Corydalis, 10,5-14,5 părți ghimbir, 6-14 părți triunghiulare, 6-14 părți Pampas, 15,5-19,5 părți Scrophularia, 15,5-19,5 bucăți de Prunella, 11-19 părți spute, 10,5 -14,5 părți saponin, 10,5-14,5 părți de piele verde, 11-19 părți stridii, 10,5-14,5 părți Guardian, 0,7-1,9 părți variegata, 11-19 bucăți de Fritillaria, 21-29 părți notoginseng, 18-28 Bujor alb, 11-19 părți din iarbă de pisică, 6-14 părți salvie de munte, 15,5-19,5 părți de lipitori, 11-19 părți de sânge, 21-29 părți de armură, 11-19 părți tulpini, 11-19 părți uscate Suede, 21-29 părți astragalus, 21-29 părți capillaris, 11-19 părți Bupleurum, 16,5-19,5 bucăți de Solanum nigrum L. și 16,5-19,5 părți Baiying.

Implementare detaliată

Păstrăvul de gheață al pisicii, 7-13 părți de salvie de munte, 16-19 părți de lipitori, 12-18 părți de sânge, 22-28 părți de armură, 12-18 părți de tulpini, 12-18 părți de sable uscate, 22-28 Astragalus, 22-28 părți capillaris, 12-18 părți Bupleurum, 16-19 bucăți de Solanum nigrum L. și 16-19 părți din Baiying.

Implementare detaliată

Patru: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 13-17 părți de acarieni de sol, 13-17 părți de viermi întregi, 13-17 părți de arme, 8-12 părți gandaci, 13-17 părți ale stupului, în funcție de raportul în greutate. 13-17 părți Corydalis, 11,5-13,5 părți ghimbir, 8-12 părți trigonal, 8-12 părți scutellaria, 16,5-18,5 părți Scrophulariae, 16,5-18,5 părți Prunella, 13-17 părți, 11,5- 13,5 părți saponină, 11,5-13,5 părți de piele verde, 13-17 părți stridii, 11,5-13,5 părți Guardian, 1-1,7 părți variegata, 13-17 bucăți de Fritillaria, 23-27 părți notoginseng, 20-26 părți Bujorul alb, 13-17 părți de iarbă de pisică, 8-12 părți de salvie de munte, 16,5-18,5 părți de lipitori, 13-17 părți de sânge, 23-27 părți de armură, 13-17 părți de tulpini, 13-17 părți de coniac Piele, 23-27 părți Astragalus, 23-27 părți Yinchen, 13-17 părți Bupleurum, 16,5-18,5 părți Solanum nigrum L. și 6,5-18,5 părți Baiying.

Implementare detaliată

V: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 14-16 părți de acarieni de sol, 14-16 părți de viermi întregi, 14-16 părți de arme, 9-13 părți de pin, 14-16 părți din stup în funcție de raportul în greutate. , 14-16 părți Corydalis, 12-13 părți ghimbir, 9-11 părți trigonal, 9-11 părți Pampas, 17-18 părți Scrophularia, 17-18 bucăți de Prunella, 14-16 părți, 12 – 13 părți de pachet de saponină ij, 12-13 părți de piele verde, 14-16 părți stridii, 12-13 părți uterine, 1,2-1,6 părți variegata, 14-16 bucăți de Fritillaria, 24-26 părți de notoginseng, 25 bujori albe, 14-16 pisică de gheață, 8-lea salvă de munte, 17-18 lipitori, 14-16 sânge, 24-26 armură, 14-16 tulpini, 14-16 Suede uscate, 24-26 părți astragalus, 24-26 părți capillaris, 14-16 părți Bupleurum, 17-18 bucăți de Solanum nigrum L. și 17-18 părți Baiying.

Implementare detaliată

Șase: Medicamentul tradițional chinez pentru tratarea cancerului conform prezentei variante cuprinde 15 părți de acarieni de sol, 15 părți de viermi întregi, 15 părți de arme, părți IO, 15 părți de stupină, 15 părți Corydalis, 12 bucăți de viermi de ghimbir, IO în greutate. Trigonium, 10 părți Pompon, 17,5 părți Scrophulariaceae, 17 părți Prunella, 15 părți Sfânt Hugh, 12,5 părți saponin, 12,5 părți de piele verde, 15 părți stridii, 12,5 părți Guardian, 1,5 părți scorpion, 15 părți Sichuan Fritillaria, 25 părți de notoginseng, 23 părți de bujor alb, 15 părți de iarbă de pisică, IO părți de salvie de munte, 17,5 părți de lipitori, 15 părți de sânge, 25 de părți de armură, 15 bucăți de tulpini, 15 părți de sable uscate, Astragalus, 25 părți Yinchen, 15 părți Bupleurum, 17,5 părți Solanum nigrum L. și 17,5 părți Baiying.

Rezumatul experimentelor farmacodinamice: 1. Criterii pentru selectarea cazurilor: 30 pacienți cu cancer și ciroză care au fost selectați aleator pentru manifestarea clinică, incluzând vârsta de 8 ani

Cel mai tânăr este de 36 de ani, cel mai în vârstă este de 73 de ani, iar vârsta medie este de 54 de ani. Diametrul maxim al tumorii este de 10 cm, minimul este de 5 cm, iar media este de 7,7 cm. Cursul cel mai scurt este de 1 an, cel mai lung este de 5 ani, iar cursul mediu al bolii este stadiul intermediar și tardiv al cancerului hepatic. 28 dintre acestea au un istoric de tratament.

2, criteriile de diagnostic ale bolii: manifestate în principal ca dureri în zona ficatului, anorexie, oboseală, flegm, distensie abdominală, masă abdominală, febră, simptome comune ale icterului.

3, medicamente: oral, de trei ori pe zi, câte patru comprimate de fiecare dată, luați apă caldă. 1 lună este un curs de tratament.

4 ingrediente de medicamente: 15 acarieni de sol, 15 viermi întregi, 15 arme, părți IO, 15 părți ale stupului, 15 părți Corydalis, 12 bucăți de ghimbir, părți IO ale celor trei margini, 10 părți ale sputei, 17,5 Scrophulariaceae, 17 Prunella vulgaris, 15,5 cm saponin, 12,5 părți de piele verde, 15 părți stridii, 12,5 părți uterine, 1,5 părți scallion, 15 bucăți de Fritillaria, 25 de părți de notoginseng, 23 părți Bujorul alb, 15 părți din iarbă de pisică, 10 părți de salvie, 17,5 părți de lipitori, 15 părți de sânge, 25 de părți de armură, 15 bucăți de tulpini, 15 părți de sable uscate, 25 de părți de scutellarie, 25 de părți de salvie, 15 părți de lemn de foc Hu, 17,5 părți Solanum nigrum L. și 17,5 părți Bai Ying.

5, criteriile de evaluare a eficacității: 1 tratament: simptomele și examinarea obiectivă a semnelor pozitive au dispărut, observația continuă timp de șase luni până la un an fără recurență, 2 semnificativ eficace: tumorile sunt reduse semnificativ, alte simptome sunt clar disparute, durata vieții este prelungită; Îmbunătățirea, leziunile canceroase au fost reduse cu mai mult de jumătate, iar alte examinări obiective s-au îmbunătățit semnificativ; 4 Invalid: nu sa înregistrat o ameliorare a simptomelor și a examinării obiective sau doar o ameliorare pe termen scurt, dar sa agravat rapid.

6, manifestările clinice ale pacienților cu cancer hepatic sunt împărțite în cinci tipuri (propuse de Berman în 1958): 1 tip de tumoare evidentă, 2 tip abdomen acut, 3 tip ocult, 2 tip de febră, 5 tip de transfer.

7. Analiza rezultatelor efectului curativ: Tabelul 1 tratează 30 de pacienți cu cancer hepatic și ciroză hepatică în vârstă de 36-73 ani și diagnostichează raportul bolii eliberat de spitalul obișnuit.

Tabelul l (unitate: persoană)

2 42 femele evidente tip 3 tumora 3 36 mascul evident tipul tumorii 2 semnificativ eficace 4 39 tipul de tumoare evident mascul 4 4 vindecat 5 38 feminin tipul tumorii evidente 3 vindecat 6 56 masculul evident tumora tip 3 eficace 7 60 mascul abdomen acut tip 2 eficace 8 48 abdomen acut tip 2 întărire 9 60 mascul abdomen acut tip 3 eficace 10 58 mascul abdomen acut tip 4 puternic eficace 11 49 mascul abdomen acut tip 2 întărit 12 49 feminin ocult 2 vindecat 13 50 mascul ocult 4 întărit 14 56 Mascul ocult 3 efectiv 15 44 mascul ocult 2 vindecat 16 48 mascul ocult 4 eficace 17 44 febra masculină tip 3 întărire 18 38 febră masculă tip 4 vindecare 19 58 febră febră tip 4 întărire 20 54 tip transfer de sex masculin 5 întărire 21 55 feminin Tipul transferului 5 vindecare 22 51 transfer de tip masculin 2 vindecare 23 49 tip transfer de sex masculin 2 semnificativ semnificativ 24 53 ciroză masculină 4 vindecare 25 53 ciroză hepatică feminină 3 vindecare 26 42 ciroză masculină 3 vindecare 27 73 ciroză masculină 2 ineficient 28 49 ficat de sex masculin Încercarea 3 vindecare 29 47 ciroză hepatică feminină 3 vindecare 10

30 62 ciroză masculină 4 foarte eficientă după 2-5 cursuri, 19 persoane au fost vindecate, reprezentând 63,4%, 4 au fost foarte eficiente, reprezen

Fapte

studii clinice TTF

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Apoptoza

Autofagie

Oprirea ciclului celular

Permeabilitatea (membrană nucleară, membrana celulară, permeabilitatea barierei hematoencefalice, anti-angiogeneză) și infiltrarea medicamentului

Modularea imunității

TTFfields combinate cu radioterapie

TTFfields combinate cu medicamente

Mecanismul molecular

Concluzie și perspective de viitor

Disponibilitatea datelor

Referințe

Mulțumiri

Informatia autorului

Autori și afilieri

Contribuții

autorul corespunzator

Declarații de etică

Interese concurente

Informații suplimentare

Drepturi și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Pacienți și Metode

Rezultate

Discuţie

Mulțumiri

Note de subsol

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Date asociate

1. Introducere

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

2.2. Participanți

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

2.4. Evaluarea altor Covariate

2.5. Analize statistice

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

tabelul 1

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

tabela 2

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

4. Discutie

5. Concluzii

Mulțumiri

Contribuțiile autorului

Finanțarea

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Declarație de consimțământ informat

Declarație privind disponibilitatea datelor

Conflicte de interes

Note de subsol

Referințe

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Abstract

Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal

INTRODUCERE

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER

Efecte dependente de insulină sau indirecte

Efecte directe sau independente de insulină

Alte mecanisme

Sofia Dahlberg ¹ și Ulf Schött ^{1,2 *}